EP3344618A1 - Substituted oxopyridine derivatives - Google Patents

Substituted oxopyridine derivatives

Info

Publication number
EP3344618A1
EP3344618A1 EP16757904.4A EP16757904A EP3344618A1 EP 3344618 A1 EP3344618 A1 EP 3344618A1 EP 16757904 A EP16757904 A EP 16757904A EP 3344618 A1 EP3344618 A1 EP 3344618A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
methoxy
mmol
methyl
hydrogen
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP16757904.4A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Nunez Eloisa JIMENEZ
Jens Ackerstaff
Pascal ELLERBROCK
Alexander Hillisch
Katharina MEIER
Stefan Heitmeier
Adrian Tersteegen
Jan Stampfuss
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of EP3344618A1 publication Critical patent/EP3344618A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to substituted oxopyridine derivatives and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, preferably of thrombotic or thromboembolic Erkrankun and edema, as well as of ophthalmic diseases.
  • Blood clotting is a protective mechanism of the organism that can quickly and reliably "seal" defects in the vessel wall, thus preventing or minimizing blood loss, and bleeding after vascular injury is essentially through the coagulation system, which involves an enzymatic cascade It involves numerous clotting factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor to its active form, transforming the soluble fibrinogen into the insoluble fibrin at the end of the cascade Traditionally, one differentiates between the intrinsic and the extrinsic system in blood coagulation, which culminate in a final common reaction pathway, where key factors belong to the factors Xa and Iaa (thrombin): Factor Xa bundles the signals of the two Coagulation pathways, as it results from Factor VIIa / Tissue Factor (extrinsic pathway) as well as the Tenase complex (intrinsic pathway) by reaction of Factor X. The activated serine protease Xa cleaves prothrombin to thrombin
  • Factor XIa A key component of the transition from initiation to amplification and propagation of coagulation is Factor XIa: Thrombin activates in positive feedback loops in addition to Factor V and Factor VII also Factor XI to Factor XIa, Factor IXa converts to Factor IXa and over the so generated Factor IXa / Factor VIIIa complex the factor X activation and thus in turn, strongly stimulates thrombin generation, leading to severe thrombus growth and stabilizing the thrombus.
  • the activation of the coagulation system can take place on, in particular, negatively charged surfaces, which include not only surface structures of foreign cells (for example bacteria) but also artificial surfaces such as vascular prostheses, stents and extracorporeal circuits.
  • negatively charged surfaces include not only surface structures of foreign cells (for example bacteria) but also artificial surfaces such as vascular prostheses, stents and extracorporeal circuits.
  • factor XI i FXII
  • factor XI la the activation of factor XI la first takes place, which subsequently activates cell surface-bound factor XI to factor XIa. This leads, as described above, to further activation of the coagulation cascade.
  • factor XI la also activates bound plasma pro-kallikrein to plasma kallikrein (PK) which, on the one hand, leads to further factor XII activation in the context of a potentiation loop, resulting in an overall increase in the initiation of the coagulation cascade.
  • PK is an important bradikinin-releasing protease, which among other things leads to an increase in endothelial permeability.
  • Other substrates described include prorenin and prourokinase, whose activation may affect the regulatory processes of the renin-angiotensin system and fibrinolysis.
  • the activation of PK is an important link between coagulative and inflammatory processes.
  • An uncontrolled activation of the coagulation system or a defective inhibition of the activation processes can cause the formation of local thromboses or embolisms in vessels (arteries, veins, lymphatics) or cardiac cavities.
  • systemic hypercoagulability can lead to system-wide thrombus formation and eventually to consumption coagulopathy in the context of disseminated intravascular coagulation.
  • Thromboembolic complications may also be found in extracorporeal blood circuits such. B. during hemodialysis, as well as in vascular or heart valve prostheses and stents occur.
  • thromboembolic diseases are therefore still among the most common causes of morbidity and mortality in most industrialized countries.
  • heparin In the therapy and prophylaxis of thromboembolic diseases, on the one hand, heparin is used, which is administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although increasingly low molecular weight heparin is nowadays increasingly preferred; however, this also the known disadvantages described below can not be avoided, which consist in the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life. In addition, there is a high risk of bleeding, in particular cerebral hemorrhage and bleeding may occur in the gastrointestinal tract, and it can lead to thrombocytopenia, alopecia medicomentosa or osteoporosis.
  • heparins Although low molecular weight heparins have a lower probability of developing heparin-induced thrombocytopenia, they can only be administered subcutaneously. This also applies to fondaparinux, a synthetically produced, selective factor Xa inhibitor with a long half-life.
  • a second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unselective in the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation inhibit factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency to / at 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, because of the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index but a complex individual attitude and observation of the patient is necessary. In addition, other side effects such as gastrointestinal disturbances, hair loss and skin necrosis are described.
  • factor XIa knockout models In various in vitro and in vivo models with, for example, antibodies as factor X ia inhibitors, but also in factor XIa knockout models, the anti-thrombotic effect was added low / no prolonged bleeding time or increase in blood volume. In clinical studies, increased factor XIa levels were associated with an increased event rate. In contrast, factor XI deficiency (hemophilia C) did not lead to spontaneous bleeding and was only noticeable during surgery and trauma, but showed protection against certain thromboembolic events.
  • PK plasma kaisercin
  • diabetic retinopathy is based primarily on microvascular weakness, as a result of which there is a basal membrane thickening of the vessels and / or loss of vascular sheathing pericytes, later vascular occlusion with retinal ischemia, which due to the induced retinal hypoxia to increased vascular permeability with subsequent formation of a Macular edema and, due to all the processes involved, may lead to blindness of the patient.
  • HAE hereditary angioedema
  • C 1 esterase inhibitor In hereditary angioedema (HAE), reduced formation of the physiological kallikrein inhibitor C 1 esterase inhibitor leads to uncontrolled plasma kallikrein activation and thus to inflammations with fulminant edema formation and severe pain. From animal experiments there is evidence that the inhibition of plasma kallikrein inhibits the increased vascular permeability and thus can prevent the formation of macular edema or diabetic retinopathy or improve the acute symptoms of HAE. Oral plasma stimulin inhibitors could also be used to prevent HAE.
  • antithrombotic and anti-inflammatory principles may also be particularly attractive for many diseases to prevent the mutual enhancement of coagulation and inflammation.
  • An object of the present invention is therefore to provide novel compounds for the treatment of cardiovascular diseases, in particular of thrombotic or thromboembolic diseases, and / or oedematous diseases, and / or ophthalmological diseases, in particular diabetic retinopathy or macular edema, in humans and animals, which have a wide therapeutic range.
  • WO 2006/030032 describes inter alia substituted pyridinones as allosteric modulators of the m (iluR2 receptor and WO 2008/079787 describes substituted pyridin-2-ones and their use as glucokinase activators WO 2014/154794, WO 2014/160592, WO 2015/011087 and WO 2015/063093 describe substituted pyridin-2-ones and their use as factor Xa inhibitors.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 1 is a group of the formula
  • R is 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy or 2-fluoroethoxy
  • R 8 is hydrogen
  • alkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, tert-butoxy, iso-propoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, C3-C12-cycloalkyl, 4-6 oxo-heterocyclyl, 1,4-dioxanyl, oxazolyl, pyrazolyl, 5,6-dihydro-4H-l, 2- oxazin-3-yl, phenyl, pyridyl, Cs-Ce-cycloalkyloxy and 4- to 6-membered oxo-heterocyclyloxy,
  • tert-butoxy and iso-propoxy may be substituted by 1 to 3 substituents fluoro,
  • cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy and trifluoromethoxy,
  • oxo-heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, methyl, ethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl,
  • pyrazolyl is substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, methyl and ethyl, and
  • cycloalkyloxy and oxo-heterocyclyloxy may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of
  • R 4 is hydrogen
  • R 9 is hydroxycarbonyl or 5-membered heterocyclyl
  • R 10 is hydrogen, fluorine or methoxy
  • heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, hydroxy, hydroxycarbonyl, methyl, difluoromethyl and trifluoromethyl,
  • R is hydrogen or fluorine
  • R 14 is hydrogen or fluorine
  • R 15 is hydrogen or fluorine
  • R 16 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or cyclopropyl
  • R 17 is hydrogen or fluorine
  • R 18 is hydroxy or -NHR 19 ,
  • R 19 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or cyclopropyl
  • R 20 is hydrogen or fluorine, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • Compounds of the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as those of formula (I), hereinafter referred to as embodiment (e) compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including with atropisomers).
  • the present invention therefore encompasses the enantiomers and diastereoisomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • enantiomerically pure is understood to mean that the relevant compound is present in an absolute configuration of the chiral center in an enantiomeric excess of more than 95%, preferably more than 97% , enantiomeric excess, ee value) is calculated by evaluating the corresponding HPLC chromatogram on chiral phase using the following formula:
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes that can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), II (tritium), 13 C , 14 C, 15 N, 17 O, ls O, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br ,! 23 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • Certain isotopic variants of a compound of the invention may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or distribution of the drug in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with ⁇ - or 14 C-isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolongation of the body's half-life or reduction of the required effective dose;
  • Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the methods known to the person skilled in the art, cf. for example, according to the methods described below and reproduced in the exemplary embodiments by appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds are used.
  • Salts which are preferred in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, by way of example and by way of preference alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 C atoms, for example, and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaln, dibenzylamine, V-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine, and choline.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are reacted during their residence time in the body to give compounds according to the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • treatment includes inhibiting, delaying. Stopping, alleviating, mitigating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, condition, illness, injury or disorder, the unfolding, course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is hereby understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • Alk vi is a linear or branched alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, 2-methyl-propyl 1-yl, n-butyl, tert-butyl and 2,2-dimethylprop-1-yl.
  • Alkoxy represents a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, 2-methyl-prop-l-oxy, n-butoxy and tert-butoxy.
  • Cycloalkyl represents a monocyclic cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • R ' 4- to 6-membered oxo-heterocyclic in the definition of the radical R ' is a saturated monocyclic radical having 4 to 6 ring atoms, in which a ring atom is an oxygen atom, by way of example and preferably for oxetanyl, tetrahydrofuranyl and tetrahydro-2H-pyranyl.
  • R ' 4- to 6-membered thio-heterocyclyl in the definition of the radical R 'is a saturated monocyclic radical having 4 to 6 ring atoms, in which a ring atom is a sulfur atom, by way of example and preferably for thicntanyl. Tetrahydrothienyl and T etrahydro-2H-thiopyranyl.
  • 5-membered heterocyclyl in the definition of the radical R 9 stands for a saturated, partially unsaturated or aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyi, oxazolyi, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, dihydrooxazolyl and dihydroimidazolyl.
  • R "and R 12 is a saturated, partially unsaturated or aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 3 Heteroatoms, preferably up to 2 heteroatoms, from the series S, O and N, wherein a nitrogen atom can also form an N-oxide.
  • This 5-membered heterocycle together with the phenyl ring to which it is attached is, by way of example and by way of preference, indolin-5-yl, isoindolin-5-yl, 2.3-dihydro-1H- in iia / o1 -5 2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl, 1,3-dihydro-2,1-benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl, 1,3-dihydro-2,1-benzothiazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzothiazol-5-yl, 1H-benzimidazol-5-yl, 1H-indazol-5-yl, 2H-indazole 5-yl, l, 2-benzoxazol-5-yl, benzotriazol-5-yl, benzofiiran-5-yl, benzothiophene
  • R 1 is a group of the formula
  • R ' is chlorine
  • R is 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy or 2-fluoroethoxy
  • R 8 represents hydrogen
  • CyCalkyl 3,3,3-trifluoro-2-methoxyprop-1-yl or 3,3,3-trifluoro-2-ethoxyprop-1-yl
  • Aikyi may be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, tert-butyl Butoxy, iso-propoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, 4- to 6-membered heterocyclyl-oxo, 1,4-dioxanyl, oxazolyl, Pyra / olyl.
  • a substituent selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, tert-butyl Butoxy, iso-propoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, 4- to 6-membered heterocyclyl-oxo, 1,4-dioxanyl, oxazolyl, Py
  • tert-butoxy and iso-propoxy may be substituted by 1 to 3 substituents fluoro,
  • cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy and trifluoromethoxy,
  • oxo-heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, methyl, ethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl,
  • pyrazolyl is substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, methyl and ethyl, and
  • Cycloaikyioxy and oxo-heterocyclyloxy may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is hydroxycarbonyl or 5-membered heterocyclyl
  • R 10 is hydrogen or fluorine
  • heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, hydroxy, hydroxycarbonyl, methyl, difluoromethyl and trifluoromethyl,
  • R is hydrogen or fluorine
  • R 14 is hydrogen or fluorine
  • R 15 is hydrogen or fluorine
  • R 16 is hydrogen, CVC is i-alkyl or cyclopropyl,
  • R ' 7 is hydrogen or fluorine
  • R 18 is hydroxy or -NHR 19 ,
  • R 19 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or cyclopropyl
  • R 1 is a group of the formula
  • R ' is chlorine
  • R 7 is 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy or 2-fluoroethoxy
  • R 8 is hydrogen
  • alkyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of methoxy, tert-butoxy, iso-propoxy, trifluoromethoxy, 4- to 6-membered oxo-heterocyclyl, 1,4-dioxanyl, pyrazolyl, 5,6-dihydroxy 4H-1,2-oxazin-3-yl and C3-C6-cycloalkyloxy,
  • cycloalkyloxy may be substituted with 1 to 2 substituents methyl
  • R is hydrogen
  • R is a group of the formula
  • R 9 is hydroxycarbonyl
  • R i o is hydrogen or fluorine
  • R 14 is hydrogen or fluorine
  • R 15 is hydrogen
  • R 16 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 17 is hydrogen or fluorine
  • R 18 stands for -NHR 19 ,
  • R 19 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 5 is 2H-indazo-5-yl
  • 5-membered heterocycle may be substituted in 2H-indazol-5-yl with a
  • R 6 is chlorine
  • R 7 is 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy or 2-fluoroethoxy
  • R 8 is hydrogen
  • R 2 is methoxy
  • R 3 is ethyl
  • ethyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of methoxy, tetrahydro-2H-pyranyl, 1,4-dioxanyl and pyrazolyi,
  • R is hydrogen
  • R is a group of the formula
  • R 10 is hydrogen
  • R 14 is fluorine
  • R 15 is hydrogen
  • R is hydrogen or methyl
  • R 17 is hydrogen
  • R 18 stands for -NHR 19 ,
  • R ' 9 is hydrogen or methyl
  • R 5 is 2H-indazol-5-yl
  • R 1 is a group of the formula
  • R ' is chlorine
  • R 7 is 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy or 2-fluoroethoxy
  • R 8 is hydrogen
  • Ci-Cs-alkyl wherein Alkvl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of methoxy, tert-butoxy, iso-propoxy, trifluoromethoxy, 4- to 6-membered oxo-heterocyclyl, 1, 4-dioxanyl, pyrazolyl, 5,6-dihydroxy 4H-1,2-oxazin-3-yl and C3-C6 cycloalkyloxy,
  • cycloalkyloxy may be substituted with 1 to 2 substituents methyl
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 10 is hydrogen or fluorine
  • R 14 is hydrogen or fluorine
  • R 15 is hydrogen
  • R 16 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 17 is hydrogen or fluorine
  • R 18 stands for -NHR ' 9 ,
  • R i9 is hydrogen, methyl or ethyl
  • IV is 2H-indazol-5-yl, wherein the 5-membered heterocycle may be substituted in 2H-indazol-5-yl having a substituent selected from the group consisting of methyl, difluoromethyl and trifluoromethyl,
  • R 1 is a group of the formula
  • R 7 is 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy or 2-fluoroethoxy
  • R 8 is hydrogen
  • methyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of tetrahydro-2H-pyranyl, 1, 4-dioxanyl and pyrazolyl,
  • R 9 is hydroxycarbonyl
  • R 10 is hydrogen
  • R '4 represents fluorine
  • R 1? stands for hydrogen
  • R 16 is hydrogen or methyl
  • R ' 7 is hydrogen
  • R 1S stands for -NHR ' 9 ,
  • R 19 is hydrogen or methyl
  • R 5 is 2H-indazol-5-yl
  • R 1 is a group of the formula
  • R 6 is chlorine
  • R ' is 2,2,2-trifluoroethoxy or 2,2-difluoroethoxy
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 is hydroxycarbonyl
  • R 10 is hydrogen
  • R 17 is hydrogen
  • R 18 stands for -NHR 19 ,
  • R 19 is hydrogen or methyl.
  • R 5 is a group of the formula
  • R ' 4 is fluorine
  • R 15 is hydrogen
  • R 16 is hydrogen or methyl.
  • R 1, RR ⁇ R 4 and R 5 are as defined above.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, wherein
  • R 1 , R ⁇ R ⁇ R 4 and R 10 have the abovementioned meaning
  • R 23 is tert-butyl
  • R 1 , R 2 , R 4 and R 10 are as defined above, R 9 is hydroxycarbonyl,
  • R 1 , R ⁇ R ⁇ R 4 and R 10 are as defined above, and R ? : is methyl or ethyl,
  • R 1 , R ⁇ R ⁇ R 4 and R '° have the abovementioned meaning, and R 9 is hydroxycarbonyl
  • R 2 , R ⁇ R 4 and R 5 have the abovementioned meaning
  • X 1 is chlorine, bromine or iodine
  • R ! has the meaning given above, and
  • reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, preferably in a high temperature range from room temperature to 60 ° C. under atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane or 1,2-dichloroethane, or ethers, such as tetrahydrazine or dioxane, preferably dichloromethane.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as tetrahydrazine or dioxane, preferably dichloromethane.
  • Acids are for example trifluoroacetic acid or hydrogen chloride in dioxane, preferred is trifluoroacetic acid.
  • reaction according to process [B] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents under normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane or 1, 2-dichloroethane, alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents such as dimethyl formamide, dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of solvents, or mixtures of solvent with water, preferred is a mixture of tetrahydrofuran and water or a mixture of methanol and water.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane or 1, 2-dichloroethane
  • alcohols such as methanol or ethanol
  • ethers such as diethyl ether,
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or alkoxides such as potassium or sodium tert-butoxide, preferably lithium hydroxide or cesium carbonate.
  • reaction according to process [C] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C. to room temperature at atmospheric pressure.
  • Suitable dehydrating reagents in this case are, for example, carbodiimides, such as, for example, N, A, P , diethyl, A ' . V'-dipropyl-, N, N'-diisopropyl-, NN'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylamino-isopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol ( PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulfate or 2 tert-butyl-5-methyl-isoxazolium
  • T3P trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide
  • the condensation is carried out with HATU or T3P.
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • the condensation is carried out with diisopropylethylamine.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons, such as benzene, or other solvents, such as nitromethane, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dimethylformamide.
  • reaction according to process [D] is generally carried out in inert solvents, in
  • a catalyst if appropriate in the presence of an additional reagent, if appropriate in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C. under atmospheric pressure to 3 bar.
  • catalysts are conventional palladium catalysts for Suzuki reaction conditions, preferably catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (diphenylphosphonferrocenyl) palladium (II) chloride, 1,3-bis (2,6-) diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) - (1,3-dimesityl-l, 3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II) acetate / Dicyclohexyl- (2 ', 4', 6
  • Additional reagents are, for example, potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium tert. Butylate, cesium fluoride or potassium phosphate, these in aqueous solution may be present, preference is given to additional reagents such as potassium carbonate or aqueous
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide or N-methylpyrrolidone or acetonitrile, or mixtures of Solvent with alcohols, such as methanol or ethanol and / or water, is preferably tetrahydrofuran, dioxane or acetonitrile.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene
  • carboxamides such as dimethylformamide or dimethylacetamide
  • alkylsulfoxides such as dimethylsulfoxide or N
  • the compounds of the formula (IV) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the compounds of the formula (VI) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
  • R 1 , R and R 3 have the abovementioned meaning
  • R 4 and R 10 have the abovementioned meaning
  • R 23 is methyl, ethyl or tert-butyl
  • the reaction is carried out as described for method [C].
  • the compounds of the formula (VII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • R and R 3 have the abovementioned meaning
  • R 24 is tert-butyl
  • R 1 , R 2 and R are as defined above, and
  • R 24 is methyl, ethyl or benzyl
  • reaction according to method [E] is carried out as described for method [A].
  • reaction according to method [F] is carried out as described for method [B].
  • R 1 and R - have the abovementioned meaning
  • R 3 has the meaning given above
  • R 1 is methyl, ethyl, benzyl or tert-butyl
  • X 2 represents chlorine, bromine, iodine, methanesulphonyloxy or t-fluoromethanesulphonyloxy
  • R and R 3 have the meaning given above
  • R 24 is methyl, ethyl, benzyl or tert-butyl
  • X 3 is chlorine, bromine or iodine
  • reaction according to method [G] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temp erature to Advances "! Ow the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane or 1,2-dichloroethane, alcohols, such as methanol or ethanol, E Iii he as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide,
  • bases are alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or potassium or sodium tert-butylate, sodium hydride or a mixture of these bases or a mixture of sodium hydride and lithium bromide is potassium carbonate or sodium hydride.
  • the compounds of formula (X) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • reaction according to process [H] is carried out as described for process [D].
  • R 1 and R - have the abovementioned meaning
  • the reaction generally takes place in inert solvents, preferably in a temperature range from 80 ° C. to 120 ° C. under atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, hydrocarbons such as benzene, or other solvents such as nitromethane, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dimethylformamide.
  • R - has the meaning given above, and X * represents chlorine, bromine or iodine,
  • the compounds of the formula (XIII) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
  • X 3 is chlorine, bromine or iodine
  • the compounds of the formula (XIV) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of the formula (V) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • R and R ' are as defined above, and
  • X 1 is chlorine, bromine or iodine
  • R 2 and R 3 have the abovementioned meaning
  • R 25 is tert-butyl
  • X 1 is chlorine, bromine or iodine
  • R 25 is methyl, ethyl or benzyl
  • X 1 is chlorine, bromine or iodine
  • reaction according to process [I] is carried out as described for process [A].
  • reaction according to method [J] is carried out as described for method [B].
  • the compounds of the formula (XVI) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula in softer
  • R - have the meaning given above, and
  • X 1 is chlorine, bromine or iodine
  • R 2i is methyl, ethyl, benzyl or tert-butyl
  • X 5 is chloro, bromo, iodo, methanesulphonyloxy or trifluoromethanesulphonyloxy.
  • the compounds of formula (VIII) can be prepared by reacting compounds of formula in which
  • R 1 and R have the abovementioned meaning
  • R 24 is methyl, ethyl, benzyl or tert-butyl
  • X 6 represents chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or para-toluenesulfonyloxy, be implemented.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -78 ° C. to room temperature at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1, 2-dichloroethane, alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents such as dimethylformamide , Dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of solvents, or mixtures of solvent with water, preferred is tetrahydrofuran.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1, 2-dichloroethane
  • alcohols such as methanol or ethanol
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxy
  • bases potassium or sodium tert-butylate, sodium hydride, n-butyl lithium or bis (trimethylsilyl) lithium amide; bis (trimethylsilyl) lithium amide is preferred.
  • the compounds of formula (XIX) are known or may be prepared by the methods described above, e.g. Method [G], synthesize from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of formula (XX) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of formula (VIII) can be prepared by reacting compounds of formula (VIII).
  • R 2 and R 3 have the abovementioned meaning
  • R 4 is methyl, ethyl, benzyl or tert-butyl
  • Q 2 is B (OH); a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF-, K,
  • R 1 has the meaning given above, and X is chlorine, bromine or iodine,
  • the compounds of the formula (XX!) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds, for example from compounds of the formula (XI).
  • the compounds of formula (III) can be prepared by reacting compounds of formula in softer
  • R 1 and R have the abovementioned meaning
  • X s is chlorine, bromine or iodine
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -10 ° C to 90 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1, 2-dichloroethane, alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents such as dimethylformamide , Dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of solvents, or mixtures of solvent with water, preferred is tetrahydrofuran.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1, 2-dichloroethane
  • alcohols such as methanol or ethanol
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxy
  • Bases are, for example, potassium or sodium tert-butylate, sodium hydride or bis (trimethylsilyl) -lithium amide or a mixture of magnesium di-tert-butylate and potassium tert-butoxide, preferably a mixture of magnesium di-tert-butylate and potassium tert-butoxide.
  • the compounds of formula (XV) can be prepared by reacting compounds of formula in which
  • R - have the meaning given above, and
  • X 1 is chlorine, bromine or iodine
  • X 9 is chlorine, bromine or iodine
  • the compounds of formula (XIX) can be prepared by reacting compounds of formula in softer
  • R- has the meaning given above
  • R 24 is methyl, ethyl, benzyl or tert-butyl
  • Q 3 is -B (OH) 2, a boronic acid ester, preferably boronic acid methyl ester, or -BF-. ,
  • R 1 has the meaning given above, and
  • X is chlorine, bromine or iodine
  • the compounds of the formula (XXV) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum and a good pharmacokinetic behavior. These are compounds which influence the proteolytic activity of the serine protease factor XIa (FXIa) and / or the serine protease plasma kakakrein (PK).
  • FXIa serine protease factor XIa
  • PK serine protease plasma kakakrein
  • the compounds of the present invention inhibit FXIa and / or PK-catalyzed enzymatic cleavage of substrates that play essential roles in activating blood clotting, platelet aggregation, reducing thrombin required for PAR-1 activation of platelets, and inflammatory Take processes that include in particular an increase in the Geflubpermeabiltician.
  • the present invention further provides for the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of cardiovascular diseases, preferably of thrombotic or thromboembolic ones Diseases and / or thrombotic or thromboembolic complications, and / or ophthalmological diseases, in particular diabetic retinopathy or macular edema, and / or inflammatory diseases, in particular those associated with excessive plasma kallikrein activity, such as hereditary angioedema (HAE) or chronic inflammatory diseases, in particular of the intestine, such as. Crohn's disease.
  • diseases in particular of cardiovascular diseases, preferably of thrombotic or thromboembolic ones Diseases and / or thrombotic or thromboembolic complications, and / or ophthalmological diseases, in particular diabetic retinopathy or macular edema, and / or inflammatory diseases, in particular those associated with excessive plasma kallikrein activity, such as hereditary an
  • Factor XIa is an important coagulation enzyme that can be activated by both thrombin and factor XI la (FXIIa) and is thus involved in two major processes of coagulation: it is a key component of the transition from initiation for amplification and propagation of coagulation: thrombin activates in positive remindpiungsschieifen in addition to Factor V and Factor VIII and Factor XI to Factor XIa, the Factor IX converts to Factor IXa and the thus generated Factor IXa / Factor Villa complex the Factor X activation and This in turn greatly stimulates thrombin formation, resulting in strong thrombus growth and stabilizing the thrombus.
  • factor XIa is an important component of the intrinsic initiation of coagulation: In addition to the stimulation via tissue factor (TF), the activation of the coagulation system can also be carried out on especially negatively charged surfaces, in addition to whether the surface structure of foreign lines (eg bacteria) It also includes surfaces such as vascular grafts, stents, and extracorporeal circuits. On the surface, factor XII (FXII) first activates to factor Xlia (FXIIa), which subsequently activates cell surface-bound FXI to FXIa. This leads, as described above, to further activation of the coagulation cascade.
  • tissue factor TF
  • FXII factor XII
  • factor I la also activates plasma pro-kallikrein into plasma kallikrein (PK) as part of intrinsic activation, which among other things leads to further factor XII activation in the context of a potentiation loop, resulting in an overall increase in the initiation of the coagulation cascade on surfaces.
  • PK plasma kallikrein
  • Inhibitory activity of a compound of the invention will therefore reduce coagulation via surface activation and thus act anticoagulant.
  • An advantage could be in the combination of factor Xla and PK inhibitory activity, which allows a balanced antithrombotic effect.
  • the compounds according to the invention are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases or complications which may arise due to clot formation.
  • thrombotic or thromboembolic diseases include diseases which occur both in the arterial and in the venous vascular bed and can be treated with the compounds according to the invention, in particular diseases in the coronary arteries of the heart, such as acute coronary syndrome (ACS ), Myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable angina pectoris, reocclusions and restenoses after coronary interventions such as angioplasty, stent placement or aortocoronary bypass, but also thrombotic respectively thromboembolic disorders in other vessels leading to peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism, venous thromboembolism, venous thrombosis, especially in deep leg veins and renal veins, transient ischemic attacks, and thrombotic stroke and thromboembolic stroke n.
  • ACS acute coronary syndrome
  • STEMI Myocardial infarction with ST segment elevation
  • Stimulation of the coagulation system can be caused by various causes or comorbidities.
  • the coagulation system in the context of surgical interventions, immobility, bed-rest, infections, inflammation or cancer or cancer therapy, the coagulation system can be greatly stimulated and there are thrombotic complications, especially venous thrombosis come.
  • the compounds according to the invention are therefore suitable for thromboprophylaxis in the context of surgical interventions in patients who have a cancer.
  • the compounds of the invention are therefore also suitable for Thrombo seprophyiaxe in patients with activated coagulation system, for example, under the described stimulation situations.
  • the compounds according to the invention are therefore also suitable for the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolisms, such as, for example, brain ischemia, stroke. and systemic thromboembolism and ischemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and in patients undergoing cardioversion, in patients with valvular heart disease, or with artificial valves.
  • cardiogenic thromboembolisms such as, for example, brain ischemia, stroke.
  • systemic thromboembolism and ischemia in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and in patients undergoing cardioversion, in patients with valvular heart disease, or with artificial valves.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and prevention of disseminated intravascular coagulation (DIC), which are used, inter alia, in the context of sepsis, but also as a result of operations, tumor diseases, burns or others Injuries occur and can lead to severe organ damage by microthrombosis.
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias and by contact of the blood with extraneous surfaces within extracorporeal blood circuits, such as hemodialysis, extracorporeal membrane oxygenation (ECMO), left ventricular assist device (LVAD), and similar procedures.
  • ECMO extracorporeal membrane oxygenation
  • LVAD left ventricular assist device
  • Fistulas, vascular and heart valve prostheses Fistulas, vascular and heart valve prostheses.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases in which micro clots or fibrin deposits occur in brain vessels, which can lead to dementia diseases such as, for example, vascular dementia or Alzheimer's disease.
  • dementia diseases such as, for example, vascular dementia or Alzheimer's disease.
  • the clot can contribute to the disease both via occlusions and via the binding of further disease-relevant factors.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases in which in addition to the procoagulant also the proinflammatory component plays an essential role.
  • the mutual enhancement of coagulation and inflammation can be prevented by the compounds according to the invention and therefore the probability of a thrombotic complication can be decisively reduced.
  • Both the factor XIa-inhibitory component (via inhibition of thrombin production) and the PK-inhibitory component can contribute to the anticoagulant and anti-inflammatory action (for example via bradikinin).
  • the treatment and / or prophylaxis in the context of atherosclerotic vascular diseases inflammation in the context of rheumatic diseases of the musculoskeletal system, inflammatory diseases of the lung, such as pulmonary fibrosis, inflammatory diseases of the kidney, such as glomerulonephritis, inflammatory diseases of the intestine, such as Crohn's disease or ulcerative colitis, or diseases that may be present as part of a diabetic underlying disease, such as diabetic retinopathy or nephropathy into consideration.
  • kinins generated by plasma kallikrein play a major role. Their pro-inflammatory effect via activation of bradykinin receptors induces and potentiates the disease process. Crohn's disease patients show a correlation between kallikrein concentration in the intestinal epithelium and the degree of bowel inflammation. Activation of the kalliitrein-kinin system has also been observed in animal studies. A Inhibition of bradykinin synthesis by kallikrcin inhibitors could accordingly also be used for the prophylaxis and / or treatment of inflammatory bowel diseases.
  • the compounds of the invention can be used to inhibit tumor growth and metastasis, and to prevent and / or treat thromboembolic complications such as venous thromboembolism in tumor patients, especially those undergoing major surgery or chemo- or radiotherapy.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of pulmonary hypertension.
  • pulmonary hypertension in the context of the present invention includes pulmonary arterial hypertension, pulmonary hypertension in diseases of the left heart, pulmonary hypertension in lung disease and / or hypoxia and pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism (CTEPH).
  • CTEPH chronic thromboembolism
  • Pulmonary Arterial Hypertension includes Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension (IPAH, formerly referred to as Primary Pulmonary Hypertension), Familial Pulmonary Arterial Hypertension (FPAH), and Associated Pulmonary Arterial Hypertension (AP AH), which is associated with collagenosis , congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HTV infections, the use of certain drugs and medications, with other diseases (childhood diseases, glycogen storage diseases, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, spiectomy), with diseases with significant venous / capillary involvement, such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary-capillary hemangiomatosis, as well as persistent pulmonary hypertension of newborns.
  • Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension (IPAH, formerly referred to as Primary Pulmonary Hypertension), Familial
  • Pulmonary hypertension in left heart disease includes left atrial or ventricular disease and mitral or aortic valve failure.
  • Pulmonary hypertension in pulmonary disease and / or hypoxia includes chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness, and plant-related malformations.
  • Pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism includes thromboembolic occlusion of proximal pulmonary arteries, thromboembolic occlusion of distal pulmonary arteries, and non-thrombotic pulmonary embolisms (tumor, parasites, foreign bodies).
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in sarcoidosis, histiocytosis X and Lymphangiomatosis.
  • the substances according to the invention are also suitable for the treatment of pulmonary and hepatic fibroses.
  • the compounds according to the invention also come for the treatment and / or prophylaxis of disseminated intravascular coagulation in the context of an infectious disease and / or systemic inflammatory syndrome (SIRS), septic organ dysfunction, septic organ failure and multi-organ failure, Acute lung injury (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), septic shock and / or septic organ failure.
  • SIRS systemic inflammatory syndrome
  • septic organ dysfunction septic organ dysfunction
  • septic organ failure and multi-organ failure multi-organ failure
  • ARDS Acute lung injury
  • ALI Acute Lung Injury
  • septic shock and / or septic organ failure septic shock and / or septic organ failure.
  • DIC Dispersed Intravascular Coagulation
  • Consumption Coagulopathy hereinafter referred to as "DIC”
  • endothelial damage can result in increased vascular permeability and leakage of fluid and proteins into the extravasal space.
  • organ failure e.g., renal failure, liver failure, respiratory failure, CNS deficits and cardiovascular failure
  • multiple organ failure may occur.
  • DIC causes massive activation of the coagulation system on the surface of damaged endothelial cells, foreign body surfaces or cross-linked extravascular tissue. As a result, it comes to coagulation in small vessels of various organs with hypoxia and subsequent Organdys function. Secondarily, coagulation factors (e.g., Factor X, prothrombin, and fibrinogen) and platelets are consumed, which lowers the coagulation ability of the blood and can cause severe bleeding.
  • coagulation factors e.g., Factor X, prothrombin, and fibrinogen
  • Compounds of the invention which inhibit plasma kallilcrein alone or in combination with factor Xla are additionally contemplated for the treatment and / or prophylaxis of diseases in the course of which plasma kallikrein is involved.
  • plasma kallilcrein is an important bradikinin-releasing protease, thus resulting inter alia in increasing endothelial permeability.
  • the compounds can thus be used for the treatment and / or prophylaxis of diseases associated with edema formation, such as ophthalmological diseases, especially diabetic retinopathy or macular edema, or hereditary angioedema.
  • ophthalmological diseases include in particular diseases such as diabetic retinopathy, diabetic macular edema (diabetic macular edema, DME), macular edema, macular edema associated with retinal venous occlusion, age-related macular degeneration (AMD), choroidal neovascularization (CNV), choroidal neovascular membranes (CNVM), cystoid macular edema (cystoid macula edema, CME), epiretinal membranes (ERM) and macular perforations, myopia-associated choroidal neovascularization, angioid or vascular streaks, retinal detachment, atrophic changes in retinal pigment epithelium, hypertrophic changes in retinal pigment epithelium, retinal venous occlusion, choroidal retinal venous occlusion, retinitis pigmentosa, Stargardt
  • the compounds of the invention for primary prophylaxis of thrombotic or thromboembolic diseases and / or inflammatory diseases and / or diseases with increased vascular permeability in patients in question in which gene mutations lead to increased activity of the enzymes or increased levels of zymogens and these by appropriate tests / measurements of the Enzyme activity or zymogen concentrations are detected.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a erfmdungswashe compound and one or more other active ingredients.
  • the compounds of the invention may also be used to prevent coagulation ex vivo, e.g. for the protection of organs to be transplanted against organ damage caused by clot formation and for the protection of the organ recipient from thromboemboli from the transplanted organ, for the preservation of blood and plasma products, for the cleaning / pre-treatment of catheters and other medical aids and equipment, for artificial coating
  • coagulation ex vivo e.g. for the protection of organs to be transplanted against organ damage caused by clot formation and for the protection of the organ recipient from thromboemboli from the transplanted organ, for the preservation of blood and plasma products, for the cleaning / pre-treatment of catheters and other medical aids and equipment, for artificial coating
  • Surfaces of in vivo or ex vivo medical devices and equipment or biological samples that may contain Factor XIa or Piasmakallikrein.
  • Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples containing factor X la or Piasmakallikrein or both enzymes, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a erfmdungswashe compound and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases. Suitable combinations of active compounds are given by way of example and preferably:
  • Lipid-lowering drugs in particular HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors such as lovastatin (Mevacor), simvastatin (Zocor), Pravas tatin
  • HMG-CoA 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors
  • lovastatin Mevacor
  • simvastatin Zocor
  • Coronary / vasodilators especially ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as captopril, lisinopril, enalapril, ramipril.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • Cilazapril, benazepril, fosinopril, quinapril and perindopril, or all- (angiotensin II) receptor antagonists such as embusartan, losartan, valsartan, irbesartan, candesartan,
  • Eprosartan and Temisarta or ⁇ -adrenoceptor antagonists such as carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol and timolol, or alpha-1-adrenoceptor antagonists such as prazosin, Bunazosin, doxazosin and terazosin, or diuretics such as hydrochlorothiazide, furosemide, bumetanide, piretanide, torasemide, amiloride and dihydralazine, or calcium channel blockers such as verapamil and diltiazem, or dihydropyridine derivatives such as nifedipine (adalate) and nitrendipine (bayotensin
  • Plasminogen activators thrombolytics / fibrinolytics
  • thrombolysis / fibrinolysis-enhancing compounds such as inhibitors of the plasminogen activator inhibitor (PAI inhibitors) or inhibitors of the thrombin-activated fibrinolysis inhibitor (TAFI inhibitors) such as, for example, tissue plasminogen activator (t-PA, for example Actiiyse ®), streptokinase, reteplase and urokinase or plasminogen modulating substances that lead to increased plasmin formation;
  • anticoagulant substances such as heparin (UFH), low molecular weight heparins (NM Ii! such as tinzaparin, certoparin,
  • DTI direct thrombin inhibitors
  • Pradaxa Dabigatran
  • Atecegatran Atecegatran
  • DP-4088 SSR-182289A
  • argatroban argatroban
  • bivalirudin and Tanogitran BIBT-986 and prodrug BIBT-101 1
  • direct factor Xa inhibitors such as rivaroxaban, apixaban, edoxaban (DU-176b), betrixaban (PRT-54021), R-1663, darexaban (YM-150), otamixaban (FXV-673 / RPR-130673), letaxaban (TAK -442), razaxaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, Tanogitran (BIBT-986, prodrug: BIBT-101 1), Idraparinux and fondaparinux,
  • direct factor Xa inhibitors such as rivaroxaban, apixaban, edoxaban (DU-176b), betrixaban (PRT-54021), R-1663, darexaban (YM-150), otamixaban (FXV-673 / RPR-130673), letaxaban (TAK -442), razaxaban (DPC-906),
  • antiplatelet agents such as, for example, aspirin, P2Y12 antagonists such as ticlopidine (Ticlid), clopidogrel (Plavix), prasugrel, ticagreior. Cangrelor, egginogrel, PAR-1 antagonists such as vorapaxar, PAR-4
  • EP3 antagonists such as 1041
  • Platelet adhesion inhibitors such as GPVI and / or GPIb antagonists such as
  • Fibrinogen receptor antagonists such as abciximab, eptifibatide, tirofiban, lamifiban, lefradafiban and fradafiban;
  • recombinant human activated protein C such as Xigris or recombinant thrombomodulin
  • Inhibitors of VEGF and / or PDGF signaling pathways such as aflibercept
  • Ranibizumab Bevacizumab, KI i -902, pegaptanib, ramucirumab, squalamine or Bevaziranib, apatinib, axitinib, brivanib, cediranib, doviunib, lenvatinib, linifanib. Motesanib, Pazopanib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Tivozanib, Vandetanib, Vatalanib, Vargatef and E-10030;
  • Inhibitors of Angiopoietin-Tie signaling pathways such as AMG386;
  • Inhibitors of integrin signaling pathways such as, for example, volociximab, cilengitide and ALG1001;
  • Inhibitors of PI3K Akt mTor signaling pathways such as XL-147. Perifosine, MK2206, sirolimus, temsirolimus and everolimus;
  • Corticosteroid such as anecortave, betamethasone, dexamethasone, triamcinolone, fluocinolone and fluocinolone acetonide;
  • inhibitors of the ALK 1 -Smadl / 5 signaling pathway such as ACE041;
  • Cyclooxygenase inhibitors such as bromfenac and nepafenac;
  • Inhibitors of the kallikrein kinin system such as safotibant and ecallantide
  • Inhibitors of sphingosine-1-phosphate signaling pathways such as sonepcizumab;
  • Inhibitors of the 5HTla receptor such as tandospirone
  • inhibitors of the Ras-Raf-Mek-Erk signaling pathway • inhibitors of the Ras-Raf-Mek-Erk signaling pathway; Inhibitor of MAPK signaling pathways; Inhibitor of FGF signaling pathways; Inhibitor of endothelial cell proliferation; Apoptosis-inducing agents;
  • Photodynamic therapy consisting of an active substance and the action of light, the active substance being, for example, verteporfin.
  • Combinations in the sense of the invention not only pharmaceutical forms containing all components (so-called. Fixed combinations) and combination packs containing the components separated from each other understood, but also simultaneously or temporally staggered applied components, if they are for prophylaxis and / or It is also possible to combine two or more active substances with each other, that is to say two or more combinations in each case.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. To this
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as Applikati ons forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Eye drops, sprays and lotions eg solutions, suspensions, vesicular / colloidal systems, emulsions, aerosols
  • powders for eye drops, sprays and lotions eg milled active ingredient, mixtures, lyophilisates, precipitated active substance
  • semisolid eye preparations eg hydrogels, in situ Hydrogels, creams and ointments
  • eyeliners solid and semi-solid preparations, eg bioadhesives, films / wafers, tablets, contact lenses.
  • Intraocular administration includes, for example, intravitreal subretinal, subscleral, intrachoroidal, subconjunctival, retrobulbar and subtenal administration.
  • intraocular administration are according to the prior art functioning fast and / or modified or controlled release the drug application forms containing the active ingredient in crystalline and / or amorphized and or dissolved form, such as injections and concentrates for injections (eg solutions, Suspensions, vesicular / colloidal systems, emulsions, powders for injections (eg milled active ingredient, mixtures, lyophilisates, precipitated active substance), gels for injections (semisolid preparations, eg hydrogels, in situ hydrogels) and implants (solid preparations, eg biodegradable and not biodegradable implants, implantable pumps). Oral application or, in the case of ophthalmological diseases, extraocular and intraocular administration is preferred.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), Milk, pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • These adjuvants include, among others. Carriers (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin ), Stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous agents.
  • Carriers for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodec
  • compositions containing at least one inventive compound preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, and their use for the purposes mentioned above.
  • Method 1 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A- ⁇ 1.2 min 5% A> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 2 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 water + 0.25 ml 99% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.25 ml 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 95% A 6.0 min 5% A - 7.5 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.35 ml / min; UV detection: 210-400 nm.
  • Method 3 Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 97% o A- 0.5 min 97% A ⁇ 3.2 min 5% A> 4.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.3 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 5 Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument H LC: Agilent 1100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0mm x 50mm 3.5-micron; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% o A-> 0.2 min 98% o A- 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 6 Instrument MS: Waters (Micromass) ZQ; Instrument H LC: Agilent 1100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0mm x 50mm 3.5-micron; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% o A-> 0.2 min 98% o A ⁇ 3.0 min 5% A> 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 7 Instrument: Thermo DFS, Trace GC Ultra; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ m ⁇ 0.33 ⁇ m; constant flow with helium: 1.20 ml / min; Oven: 60 ° C; Met: 220 ° C; Gradient: 60 ° C, 30 ° C / min 300 ° C (hold for 3.33 min).
  • Method 8 Instrument: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid,
  • Method 9 Instrument: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; Column: Restek RTX-35 MS, 15 m ⁇ 200 ⁇ m ⁇ 0.33 ⁇ m; constant flow with helium: 1.20 ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 220 ° C; Gradient: 60 ° C, 30 ° C / min - »300 ° C (hold for 3.33 min).
  • Method 10 Device Type MS: Thermo Scientific FT-MS; Device type UHPLC +: Thermo Scientific UltiMate 3000; Column: Waters HSST3. 2.1 mm x 75 mm, C18 1.8 ⁇ ; Eluent A: 1 liter of water + 0.01% of formic acid; Eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.01% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B - 2.5 min 95% B> 3.5 min 95% B; Oven: 50 ° C; Flow: 0.90 ml / min; UV detection: 210 nm / Optimum Integration Path 210-300 nm.
  • Method 1 Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument Waters UPLC Acquity; Column: Waters BEH C18 1.7 ⁇ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium formate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 95% A> 0.1 min 95% A ⁇ 2.0 min 15% A -> 2.5 min 15% A> 2.51 min 10% A - ⁇ 3.0 min 10% A; Oven: 40 ° C; Flow: 0.5 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Microwave reactor used was an Emrys TM Optimizer single mode device.
  • the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the compounds according to the invention contain a sufficiently basic or acidic functionality.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • the aqueous phase was acidified with aqueous hydrochloric acid (2M), usually precipitating, which was filtered, washed with water and dried.
  • the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were dried (sodium or magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo.
  • reaction mixture was treated with dioxane (about 6 ml / mmol) and stirred for several hours until essentially complete reaction at 1 10 ° C.
  • the reaction mixture was then filtered through Celite, the filtrate in Vacuum concentrated.
  • the residue was mixed with water.
  • ethyl acetate and phase separation the organic phase was washed once with water and once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (sodium or magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo.
  • the crude product was then purified either by normal phase chromatography (cyclohexane / ethyl acetate mixtures or dichloromethane / methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water / acetonitrile gradient or water / methanol gradient).
  • the crude product was then purified by either normal phase chromatography (cyclohexane-ethyl acetate mixtures or dichloromethane-methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
  • the crude product was then optionally purified either by normal phase chromatography (eluent: cyclohexane-ethyl acetate mixtures or dichloromethane-methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
  • the crude product was then purified either by normal phase chromatography (cyclohexane-ethyl acetate mixtures or dichloromethane-methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
  • the crude product was then purified by either normal phase chromatography (cyclohexane-acetic acid-ethyl ester mixtures or dichloromethane-methanol mixtures) or preparative RP-H 1.C (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
  • aqueous phase was extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were dried (sodium sulfate or magnesium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product was then purified either by normal-phase chromatography (cyclohexane-ethyl acetate mixture or dichloromethane-methanol mixtures) or by preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
  • the corresponding nitro compound was dissolved in an ethanol / water mixture (5: 1) (about 2-3M) and treated with concentrated hydrochloric acid (0.5-1 eq.) And iron powder (3-8 eq.).
  • the reaction mixture was heated to 80 to 100 ° C until complete reaction (about 1 to 6 hours).
  • the reaction mixture was then filtered hot through kieselguhr.
  • the filter cake was washed with methanol and the filtrate was concentrated in vacuo.
  • the crude product was then purified either by Normaiphasen chromatography (eluent: cyclohexane-ethyl acetate mixtures or dichloromethane-methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
  • the reaction mixture was diluted with 75 ml of diethyl ether and then acidified at 0 ° C with 4M hydrochloric acid.
  • the organic phase was separated and the aqueous phase extracted with 50 ml of diethyl ether.
  • the collected organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated at 30 ° C. under slight reduced pressure (100 mbar).
  • the crude product thus obtained (14.3 g, 50% purity) was taken up without further purification in 145.0 ml of THF and then added dropwise at 0 ° C 115.2 ml of lithium aluminum hydride (2.4M in TH F. 0.277 mol). The mixture was brought to RT and stirred for 30 min.
  • reaction mixture was cooled to 0 ° C and added 50 ml of water in portions.
  • the resulting suspension was diluted with 100 ml of THF, 50 ml of potassium hydroxide solution (15% in water) added and the mixture filtered through Celite.
  • the filter residue was washed with 200 ml of THF and the collected filtrate washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated at 20 ° C under a slight reduced pressure (80 mbar).
  • the residue was separated by normal phase chromatography (cyclohexane-ethyl acetate gradient) and the product fractions were concentrated at 20 ° C and 80 mbar. Yield: 3.29 g.
  • reaction mixture was again cooled to -70 ° C, dropwise with 4.9 ml (.OM in THF, 0.45 eq.) Bis (trimethylsilyl) -lithiumamid and after 15 min with 0.65 ml (4.2 mmol, 0.39 eq.) 2- Methoxyethyl trifluoromethanesulfonate, 15 min at -70 ° C and stirred for 3 h at RT.
  • the reaction mixture was first treated with 40 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 40 ml of water and 350 ml of ethyl acetate.
  • reaction mixture was again cooled to -70 ° C, dropwise with 0.5 ml (1.0M in THF) bis (trimethylsilyl) -lithiumamid and after 1 5 min with 1 55 mg (0.42 mmol) (2 R) -Tct rahydro- 2 H - pyran-2 -ylmethyltrifluormethansulfonat, stirred for 15 min at -70 ° C and 2.5 h at RT.
  • the reaction mixture was first treated with 20 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 20 ml of water and 60 ml of ethyl acetate.

Abstract

The invention relates to substituted oxopyridine derivatives and methods for the production thereof, as well as to the use thereof in the production of medicaments for treating and/or preventing diseases, especially diseases of the cardiovascular system, preferably thrombotic or thromboembolic diseases, as well as oedemas, and also ophthalmological diseases.

Description

Substituierte Oxopvridin- Derivate  Substituted oxopvidine derivatives
Die Erfindung betrifft substituierte Oxopyridin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankun en sowie von Ödemen, als auch von ophthalmologischen Erkrankungen.  The invention relates to substituted oxopyridine derivatives and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, preferably of thrombotic or thromboembolic Erkrankun and edema, as well as of ophthalmic diseases.
Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig „abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden beziehungsweise minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im Wesentlichen durch das Gerinnungs System, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen System, die in einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei kommen den Faktoren Xa und I Ia (Thrombin) Schlüsselrollen zu: Faktor Xa bündelt die Signale der beiden Gerinnungs wege, da er sowohl über Faktor VIIa/Tissue Factor (extrinsischer Weg) wie auch den Tenase Komplex (intrisischer Weg) durch Umsetzung von Faktor X entsteht. Die aktivierte Serinprotease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin, das über eine Reihe von Umsetzungen die Impulse aus der Kaskade auf den Gerinnungsstatus des Blutes überträgt.  Blood clotting is a protective mechanism of the organism that can quickly and reliably "seal" defects in the vessel wall, thus preventing or minimizing blood loss, and bleeding after vascular injury is essentially through the coagulation system, which involves an enzymatic cascade It involves numerous clotting factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor to its active form, transforming the soluble fibrinogen into the insoluble fibrin at the end of the cascade Traditionally, one differentiates between the intrinsic and the extrinsic system in blood coagulation, which culminate in a final common reaction pathway, where key factors belong to the factors Xa and Iaa (thrombin): Factor Xa bundles the signals of the two Coagulation pathways, as it results from Factor VIIa / Tissue Factor (extrinsic pathway) as well as the Tenase complex (intrinsic pathway) by reaction of Factor X. The activated serine protease Xa cleaves prothrombin to thrombin, which transmits the cascade impulses to the coagulation status of the blood via a series of reactions.
in der jüngeren Vergangenheit ist die traditionelle Theorie der zwei getrennten Bereiche der Koagulationskaskade (extrinsischer beziehungsweise intrinsischer Pfad) aufgrund neuer Erkenntnisse modifiziert worden: In diesen Modellen wird die Koagulation durch Bindung von aktiviertem Faktor Vlla an Tissue Faktor (TF) initiiert. Der entstandene Komplex aktiviert Faktor X. was wiederum zur Thrombin-Generierung mit anschließender Herstellung von Fibrin und Thrombozyten- Aktivierung (via PAR- I ) als verletzungsv erschließende Endprodukte der Hämostase führt, im Vergleich zur anschließenden Amplifikations -/Propagationsphase ist die Ge s ch windigkeit der Thrombinherstellung in dieser ersten Phase klein und durch das Auftreten von TFPI als Hemmer des TF-FVIIa-FX-Komplexes zeitlich begrenzt. in the recent past, the traditional theory of the two separate areas of the coagulation cascade (extrinsic or intrinsic pathway) has been modified based on new findings: in these models, coagulation is initiated by binding of activated factor VIIa to tissue factor (TF). The resulting complex activates factor X. This in turn leads to the generation of thrombin with subsequent production of fibrin and platelet activation (via PAR-I) as end products of hemostasis which protect against injury, compared to the subsequent amplification / propagation phase, the gland windiness Thrombin production in this first phase is small and limited by the occurrence of TFPI as an inhibitor of the TF-FVIIa-FX complex.
Ein zentraler Bestandteil des Übergangs von der Initiation zur Amplifikat ion und Propagation der Koagulation ist Faktor XIa: Thrombin aktiviert in positiven Rückkopplungsschleifen neben Faktor V und Faktor VI Ii auch Faktor X I zu Faktor XIa, der Faktor IX zu Faktor IXa umsetzt und über den so generierten Faktor IXa/Faktor VIIIa-Komplex die Faktor X-Aktivierung und damit wiederum die Thrombinbildung stark stimuliert, was zu starkem Thrombuswachstum führt und den Thrombus stabilisiert. A key component of the transition from initiation to amplification and propagation of coagulation is Factor XIa: Thrombin activates in positive feedback loops in addition to Factor V and Factor VII also Factor XI to Factor XIa, Factor IXa converts to Factor IXa and over the so generated Factor IXa / Factor VIIIa complex the factor X activation and thus in turn, strongly stimulates thrombin generation, leading to severe thrombus growth and stabilizing the thrombus.
Darüber hinaus ist in den Blickpunkt gerückt, dass neben der Stimulation über Tissue Faktor die Aktivierung des Gerinnungs Systems an insbesondere negativ geladenen Oberflächen erfolgen kann, zu denen neben Oberflächenstrukturen körperfremder Zellen (z.B. Bakterien) auch artifizielle Oberflächen wie Gefaßprothesen, Stents und extrakorporale Kreisläufe gehören. Auf der Oberfläche findet zunächst die Aktivierung von Faktor XI i ( FXII ) zu Faktor XI la statt, der im Folgenden an Zelloberflächen gebundenen Faktor XI zu Faktor XIa aktiviert. Dieser führt wie zuvor beschrieben zur weiteren Aktivierung der Gerinnungskaskade. Daneben aktiviert Faktor XI la ebenfalls gebundenes Plasmaprokallikrein zu Plasmakallikrein (PK), das zum einen zu weiterer Faktor XII-Aktivierung im Rahmen einer Potentierungsschleife führt, was insgesamt eine Verstärkung der Initiation der Gerinnungskaskade zur Folge hat. Zusätzlich stellt PK eine wichtige Bradikinin-freisetzende Protease dar, die somit unter anderem zum Anstieg der endothelialen Permeabilität führt. Als weitere Substrate wurden Prorenin und Prourokinase beschrieben, deren Aktivierung die regulatorischen Prozesse des Renin-Angiotensin-Systems und der Fibrinolyse beeinflussen kann. Damit stellt die Aktivierung von PK ein wichtiges Bindeglied zwischen koagulativen und inflammatorischen Prozessen dar.  In addition, attention has been drawn to the fact that, in addition to the stimulation via tissue factor, the activation of the coagulation system can take place on, in particular, negatively charged surfaces, which include not only surface structures of foreign cells (for example bacteria) but also artificial surfaces such as vascular prostheses, stents and extracorporeal circuits. On the surface, the activation of factor XI i (FXII) to factor XI la first takes place, which subsequently activates cell surface-bound factor XI to factor XIa. This leads, as described above, to further activation of the coagulation cascade. In addition, factor XI la also activates bound plasma pro-kallikrein to plasma kallikrein (PK) which, on the one hand, leads to further factor XII activation in the context of a potentiation loop, resulting in an overall increase in the initiation of the coagulation cascade. In addition, PK is an important bradikinin-releasing protease, which among other things leads to an increase in endothelial permeability. Other substrates described include prorenin and prourokinase, whose activation may affect the regulatory processes of the renin-angiotensin system and fibrinolysis. Thus, the activation of PK is an important link between coagulative and inflammatory processes.
Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungs Systems oder eine defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Darüber hinaus kann eine systemische Hyper- koagulabilität zur systemweiten Bildung von Thromben und schließlich zu einer Verbrauchskoagulopathie im Rahmen einer disseminierten intravasalen Gerinnung führen. Thromboembolische Komplikationen können ferner in extrakorporalen Blutkreisläufen, wie z. B. während einer Hämodialyse, sowie in Gefäß- beziehungsweise Herzklappenprothesen und Stents auftreten.  An uncontrolled activation of the coagulation system or a defective inhibition of the activation processes can cause the formation of local thromboses or embolisms in vessels (arteries, veins, lymphatics) or cardiac cavities. In addition, systemic hypercoagulability can lead to system-wide thrombus formation and eventually to consumption coagulopathy in the context of disseminated intravascular coagulation. Thromboembolic complications may also be found in extracorporeal blood circuits such. B. during hemodialysis, as well as in vascular or heart valve prostheses and stents occur.
Im Verlauf vieler Herzkreislauf- und Stoffwechselerkrankungen kommt es infoige systemischer Faktoren, wie z.B. Hyperlipidämie, Diabetes oder Rauchen, infolge von Blutflußveränderungen mit Stase, wie z.B. beim Vorhofflimmern, oder infolge pathologischer Gefäßwandveränderungen, z.B. endothelialer Dysfunktionen oder Atherosklerose, zu einer erhöhten Neigung von Gerinnungs- und Thrombozytenaktivierung. Diese unerwünschte und überschießende Aktivierung der Gerinnung kann durch Bildung fibrin- und plättchenreicher Thromben zu thrombo embolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen. Hierbei können auch entzündliche Prozesse involviert sein. Thromboembolische Erkrankungen gehören daher nach wie vor zu den häufigsten Ursachen von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern. Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode beziehungsweise Prophylaxe von thrombotischen/thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend. In the course of many cardiovascular and metabolic diseases, systemic factors, such as hyperlipidaemia, diabetes or smoking, due to blood flow changes with stasis, such as in atrial fibrillation, or due to pathological vascular wall changes, eg endothelial dysfunction or atherosclerosis, lead to an increased tendency of coagulation. and platelet activation. This undesirable and excessive activation of coagulation can lead to thromboembolic disorders and thrombotic complications with life-threatening conditions by the formation of fibrin and platelet-rich thrombi. In this case, inflammatory processes may be involved. Thromboembolic diseases are therefore still among the most common causes of morbidity and mortality in most industrialized countries. The known from the prior art anticoagulants, ie substances for the inhibition or prevention of blood clotting, have various disadvantages. An efficient treatment method or prophylaxis of thrombotic / thromboembolic diseases therefore proves to be very difficult and unsatisfactory in practice.
in der Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im Folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen. Niedermolekulare Heparine besitzen zwar eine geringere Wahrscheinlichkeit zur Ausbildung einer Heparin-induzierten Thrombocytopenie, sind aber auch nur subkutan applizierbar. Dies gilt auch für Fondaparinux, einem synthetisch hergestellten, selektiven Faktor Xa Inhibitor mit einer langen Halbwertszeit. In the therapy and prophylaxis of thromboembolic diseases, on the one hand, heparin is used, which is administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although increasingly low molecular weight heparin is nowadays increasingly preferred; However, this also the known disadvantages described below can not be avoided, which consist in the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life. In addition, there is a high risk of bleeding, in particular cerebral hemorrhage and bleeding may occur in the gastrointestinal tract, and it can lead to thrombocytopenia, alopecia medicomentosa or osteoporosis. Although low molecular weight heparins have a lower probability of developing heparin-induced thrombocytopenia, they can only be administered subcutaneously. This also applies to fondaparinux, a synthetically produced, selective factor Xa inhibitor with a long half-life.
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K -Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin -Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungs faktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirk- mechanismus bedingt, setzt die Wirkung nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis /um Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben. A second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unselective in the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation inhibit factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency to / at 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, because of the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index but a complex individual attitude and observation of the patient is necessary. In addition, other side effects such as gastrointestinal disturbances, hair loss and skin necrosis are described.
Neuere Ansätze für orale Antikoagulantien befinden sich in verschiedenen Phasen der klinischen Erprobung beziehungsweise im klinischen Einsatz und haben ihre Wirksamkeit in verschiedenen Studien unter Beweis gestellt. Allerdings kann es auch unter der Einnahme dieser Arzneimittel insbesondere bei prädisponierten Patienten zu Blutungskomplikationen kommen. Daher ist bei antithrombotischen Arzneimitteln ist die therapeutische Breite von zentraler Bedeutung: Der Abstand zwischen der therapeutisch wirksamen Dosis zur Gerinnungshemmung und der Dosis, bei der Blutungen auftreten können, sollte möglichst groß sein, so dass eine maximale therapeutische Wirksamkeit bei minimalem Risikoprofil erreicht wird. More recent approaches to oral anticoagulants are at various stages of clinical trials and clinical trials, and have demonstrated efficacy in several studies. However, bleeding complications may occur even with the use of these drugs, especially in predisposed patients. Therefore, in the case of antithrombotic drugs, the therapeutic range is of central importance: The distance between the therapeutically effective dose for anticoagulation and the dose at which bleeding can occur should be as large as possible so that maximum therapeutic efficacy is achieved with minimal risk profile.
In verschiedenen in-vitro und in-vivo Modellen mit beispielsweise Antikörpern als Faktor X ia Inhibitoren, aber auch in Faktor XIa-Knock-out-Modellen, wurde der anti-thrombotische Effekt bei geringer/keiner Verlängerung der Blutungszeit oder Vergrößerung des Blutvolumens belegt. In klinischen Studien waren erhöhte Faktor XIa-Spiegel mit einer gesteigerten Ereignisrate assoziiert. Dagegen führte Faktor XI-Defizienz ( Hämophilie C) nicht zu spontanen Blutungen und fiel nur im Rahmen von Operationen und Traumen auf, zeigte aber eine Protektion gegenüber bestimmten thromboembolischen Ereignissen. In various in vitro and in vivo models with, for example, antibodies as factor X ia inhibitors, but also in factor XIa knockout models, the anti-thrombotic effect was added low / no prolonged bleeding time or increase in blood volume. In clinical studies, increased factor XIa levels were associated with an increased event rate. In contrast, factor XI deficiency (hemophilia C) did not lead to spontaneous bleeding and was only noticeable during surgery and trauma, but showed protection against certain thromboembolic events.
Daneben ist Plasmakai ükrcin (PK) mit weiteren Erkrankungen assoziiert, die mit erhöhten Ge fäßp ermeabilitäten oder chronisch-entzündlichen Erkrankungen einhergehen, wie es z.B. bei der diabetischen Retinopathie, dem Makuiaödem und dem hereditären Angioödem beziehungsweise chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen der Fall ist. Der diabetischen Retinopathie liegt in erster Linie eine Mikrogefäßschwäche zu Grunde, in deren Folge es zu einer Basalmembranverdickung der Gefäße und /um Verlust von gefäßummantelnden Perizyten, später zum Gefäßverschluss mit retinaler Ischämie kommt, welche aufgrund der hervorgerufenen retinalen Hypoxie zu verstärkter Gefäßpermeabilität mit nachfolgender Ausbildung eines Makulaödems und aufgrund aller vorliegender Prozesse zur Erblindung des Patienten führen kann. Beim Hereditären Angioödem (HAE) kommt es durch verminderte Bildung des physiologischen Kallikrein-Inhibitors C 1 -Esterase-Inhibitors zur unkontrollierten Plasmakallikrein- Aktivierung und damit zu Entzündungen mit fulminanter Ödembildung und starken Schmerzen. Aus tierexperimentellen Ansätzen gibt es Hinweise, dass die Inhibition von Plasmakallikrein die erhöhte Gefäßpermeabilität inhibiert und somit die Ausbildung eines Makulaödems beziehungsweise der diabetischen Retinopathie verhindern beziehungsweise die akute Symptomatik des HAE verbessern kann. Orale Plasmakai likrein-lnhibitorcn könnten ebenfalls zur Prophylaxe des HAE eingesetzt werden.  In addition, plasma kaisercin (PK) is associated with other diseases associated with increased vascular permeability or chronic inflammatory diseases, as described e.g. in diabetic retinopathy, macular edema and hereditary angioedema or inflammatory bowel disease. The diabetic retinopathy is based primarily on microvascular weakness, as a result of which there is a basal membrane thickening of the vessels and / or loss of vascular sheathing pericytes, later vascular occlusion with retinal ischemia, which due to the induced retinal hypoxia to increased vascular permeability with subsequent formation of a Macular edema and, due to all the processes involved, may lead to blindness of the patient. In hereditary angioedema (HAE), reduced formation of the physiological kallikrein inhibitor C 1 esterase inhibitor leads to uncontrolled plasma kallikrein activation and thus to inflammations with fulminant edema formation and severe pain. From animal experiments there is evidence that the inhibition of plasma kallikrein inhibits the increased vascular permeability and thus can prevent the formation of macular edema or diabetic retinopathy or improve the acute symptoms of HAE. Oral plasma stimulin inhibitors could also be used to prevent HAE.
Bei der Progression von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) haben vor allem die mittels Plasmakallikrein generierten Kinine eine tragende Rolle. Deren pro-inflammatorische Wirk ng über Aktivierung von Bradykinin-Rezeptoren induziert und potenziert den Krankheitsverlauf. Studien an Morbus Crohn -Patienten /eigen eine Korrelation zwischen der Kaliiltrein-Konzentration im Darmepithel und dem Grad der Darmentzündung. Eine Aktivierung des Kallikrein-Kinin-Systems wurde ebenfalls in tierexperimentellen Studien beobachtet. Eine Hemmung der Bradykinin- Synthe s e durch Kai likrein-lnhibitorcn könnte demnach auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von chronisch-entzündlichen Dan nerk ran k u ngen eingesetzt werden. In the progression of chronic inflammatory bowel disease (IBD), the kinakines generated by plasma kallikrein play a major role. Their pro-inflammatory action via activation of bradykinin receptors induces and potentiates the disease process. Studies on Crohn's disease patients / own a correlation between the concentration of pure potash in the intestinal epithelium and the degree of intestinal inflammation. Activation of the kallikrein-kinin system has also been observed in animal studies. An inhibition of bradykinin synthesis by Kai likrein inhibitors could therefore also be used for the prophylaxis and / or therapy of chronic inflammatory drugs.
Weiterhin kann auch die Kombination von antithrombotischen und antiinflammtorischen Prinzipien für viele Erkrankungen besonders attraktiv sein, um die wechselseitige Verstärkung von Koagulation und Inflammation zu unterbinden. Furthermore, the combination of antithrombotic and anti-inflammatory principles may also be particularly attractive for many diseases to prevent the mutual enhancement of coagulation and inflammation.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen, und/oder ödematösen Erkrankungen, und/oder ophthalmologischen Erkrankungen, insbesondere von diabetischer Retinopathie beziehungsweise des Makulaödems, bei Menschen und Tieren, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen.An object of the present invention is therefore to provide novel compounds for the treatment of cardiovascular diseases, in particular of thrombotic or thromboembolic diseases, and / or oedematous diseases, and / or ophthalmological diseases, in particular diabetic retinopathy or macular edema, in humans and animals, which have a wide therapeutic range.
WO 2006/030032 beschreibt unter anderem substituierte Pyridinone als allosterische Modulatoren des m( iluR2 Rezeptors und WO 2008/079787 beschreibt substituierte Pyridin-2-one und ihre Verwendung als Glucokinase Aktivatoren. WO 2014/154794, WO 2014/160592, WO 2015/011087 und WO 2015/063093 beschreiben substituierte Pyridin-2-one und ihre Verwendung als Faktor X la Inhibitoren. WO 2006/030032 describes inter alia substituted pyridinones as allosteric modulators of the m (iluR2 receptor and WO 2008/079787 describes substituted pyridin-2-ones and their use as glucokinase activators WO 2014/154794, WO 2014/160592, WO 2015/011087 and WO 2015/063093 describe substituted pyridin-2-ones and their use as factor Xa inhibitors.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel  The invention relates to compounds of the formula
in welcher in which
R1 für eine Gruppe der Formel R 1 is a group of the formula
steht,  stands,
wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,  where * is the point of attachment to the oxopyridine ring,
R" für Chlor steht,  R "is chlorine,
R für 2,2,2 -Trifluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy oder 2-Fluorethoxy steht,  R is 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy or 2-fluoroethoxy,
R8 für Wasserstoff steht, R 8 is hydrogen,
für Methoxy steht,  is methoxy,
für ( i-CVAlkyl, 3.3.3-Tritluor-2-meihoxyprop- 1 -yl oder 3.3.3-Tritliior-2-eihoxyprop-l -yl steht,  is (i-CValkyl, 3.3.3-trifluoro-2-meihoxyprop-1-yl or 3.3.3-trietloro-2-eihoxyprop-1-yl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Difiuomiethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, tert- Butoxy, iso-Propoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, C3-C«-Cycloalkyl, 4- bis 6- gliedriges Oxo-Heterocyclyl, 1,4-Dioxanyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, 5,6-Dihydro-4H-l,2- oxazin-3-yl, Phenyl, Pyridyl, Cs-Ce-Cycloalkyloxy und 4- bis 6-gliedriges Oxo- Heterocyclyloxy, wherein alkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, tert-butoxy, iso-propoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, C3-C12-cycloalkyl, 4-6 oxo-heterocyclyl, 1,4-dioxanyl, oxazolyl, pyrazolyl, 5,6-dihydro-4H-l, 2- oxazin-3-yl, phenyl, pyridyl, Cs-Ce-cycloalkyloxy and 4- to 6-membered oxo-heterocyclyloxy,
worin tert-Butoxy und iso-Propoxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Fluor,  wherein tert-butoxy and iso-propoxy may be substituted by 1 to 3 substituents fluoro,
und  and
worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy,  wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy and trifluoromethoxy,
und  and
worin Oxo-Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl,  wherein oxo-heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, methyl, ethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl,
und  and
worin Pyra/olyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Methyl und Ethyl, und  wherein pyrazolyl is substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, methyl and ethyl, and
worin Cycloalkyloxy und Oxo-Heterocyclyloxy substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus wherein cycloalkyloxy and oxo-heterocyclyloxy may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of
Fluor und Methyl, Fluorine and methyl,
R4 für Wasserstoff steht, R 4 is hydrogen,
ir für eine Gruppe der Formel ir for a group of the formula
sieht, sees
wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,  where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R9 für Hydroxycarbonyl oder 5-gliedriges Heterocyclyl steht, R 9 is hydroxycarbonyl or 5-membered heterocyclyl,
R10 für Wasserstoff, Fluor oder Methoxy steht, R 10 is hydrogen, fluorine or methoxy,
R" und R12 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, R "and R 12 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle,
wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Methyl, Difluormethyl und Trifluormethyl,  wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, hydroxy, hydroxycarbonyl, methyl, difluoromethyl and trifluoromethyl,
R " für Wasserstoff oder Fluor steht,  R "is hydrogen or fluorine,
R14 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 14 is hydrogen or fluorine,
R15 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 15 is hydrogen or fluorine,
R16 für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl oder Cyclopropyl steht, R 16 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or cyclopropyl,
R17 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 17 is hydrogen or fluorine,
R18 für Hydroxy oder -NHR19 steht, R 18 is hydroxy or -NHR 19 ,
worin  wherein
R19 für Wasserstoff, CVCVAlkyl oder Cyclopropyl steht, R 19 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or cyclopropyl,
R20 für Wasserstoff oder Fluor steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. R 20 is hydrogen or fluorine, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
Erfmdungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.  Compounds of the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as those of formula (I), hereinafter referred to as embodiment (e) compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich sol- cher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Dia- stereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler beziehungsweise chiraler Phase. Depending on their structure, the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including with atropisomers). The present invention therefore encompasses the enantiomers and diastereoisomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.  If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird der Begriff „enantiomerenrein" dahingehend verstanden, dass die betreffende Verbindung hinsichtlich der Absolutkonfiguration des chiralen Zentrums in einem Enantiomer enüb er s chus s von mehr als 95%, bevorzugt von mehr als 97% vorliegt. Der Enantiomerenüberschuss (engl, enantiomeric excess, ee-Wert) wird hierbei durch Auswertung des entsprechenden HPLC-Chromatogramms an chiraler Phase mit Hilfe der folgenden Formel berechnet:  In the context of the present invention, the term "enantiomerically pure" is understood to mean that the relevant compound is present in an absolute configuration of the chiral center in an enantiomeric excess of more than 95%, preferably more than 97% , enantiomeric excess, ee value) is calculated by evaluating the corresponding HPLC chromatogram on chiral phase using the following formula:
ee = [EA (Flächen%) - EB (Flächen%)] x 100% / [EA (Flächen %>) + EB (Flächen %>)] (EA: Enantiomer im Übers chuss, E : Enantiomer im Unterschuss) ee = [E A (area%) - E B (area%)] x 100% / [E A (area%>) + E B (area%>)] (E A : enantiomer in over, E: enantiomer in deficit)
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), II (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, lsO, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, !23I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer ernndungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit Ή- oder 14C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie bei- spielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verl ngerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausfüh- rungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der ernndungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausfuhrungs- beispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagenzien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. The present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention. An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature. Examples of isotopes that can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), II (tritium), 13 C , 14 C, 15 N, 17 O, ls O, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br ,! 23 I, 124 I, 129 I and 131 I. Certain isotopic variants of a compound of the invention, such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or distribution of the drug in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with Ή- or 14 C-isotopes in particular are suitable for this purpose. In addition, the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolongation of the body's half-life or reduction of the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention. Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the methods known to the person skilled in the art, cf. for example, according to the methods described below and reproduced in the exemplary embodiments by appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds are used.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.  Salts which are preferred in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlor- wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.  Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetalisalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C -Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokai n, Dibenzylamin, , V- Methyl - morpholin, Argin in. Lysin, Ethylendiamin, N-Methylpiperidin und Cholin.  Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, by way of example and by way of preference alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 C atoms, for example, and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaln, dibenzylamine, V-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine, and choline.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.  Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu er findungs gemäß en Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention. The term "prodrugs" includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are reacted during their residence time in the body to give compounds according to the invention (for example metabolically or hydrolytically).
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern. Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begri f "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden. Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben. For the purposes of the present invention, the term "treatment" or "treating" includes inhibiting, delaying. Stopping, alleviating, mitigating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, condition, illness, injury or disorder, the unfolding, course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions. The term "therapy" is hereby understood to be synonymous with the term "treatment". The terms "prevention", "prophylaxis" or "prevention" are used interchangeably in the context of the present invention and denote the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.  The treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:  Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
Alk vi steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, 2-Methyl-prop-l-yl, n-Butyl, teri.-Butyl und 2,2-Dimethylprop-l -yl. Alk vi is a linear or branched alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, 2-methyl-propyl 1-yl, n-butyl, tert-butyl and 2,2-dimethylprop-1-yl.
Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, iso-Propoxy, 2-Methyl-prop-l-oxy, n-Butoxy und tert.-Butoxy.  Alkoxy represents a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, 2-methyl-prop-l-oxy, n-butoxy and tert-butoxy.
Cycloalkyl steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.  Cycloalkyl represents a monocyclic cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
4- bis 6-gliedriges Oxo-Heterocvclvl in der Definition des Restes R' steht für einen gesättigten monocyclischen Rest mit 4 bis 6 Ringatomen, in dem ein Ringatom ein Sauerstoffatom ist, beispielhaft und vorzugsweise für Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydro-2H-pyranyl. 4- to 6-membered oxo-heterocyclic in the definition of the radical R 'is a saturated monocyclic radical having 4 to 6 ring atoms, in which a ring atom is an oxygen atom, by way of example and preferably for oxetanyl, tetrahydrofuranyl and tetrahydro-2H-pyranyl.
4- bis 6-gliedriges Thio -Hetero cy cly 1 in der Definition des Restes R' steht für einen gesättigten monocyclischen Rest mit 4 bis 6 Ringatomen, in dem ein Ringatom ein Schwefelatom ist, beispielhaft und vorzugsweise für Thicntanyl. Tetrahydrothienyl und T etrahydro -2H-thiopyranyl . 4- to 6-membered thio-heterocyclyl in the definition of the radical R 'is a saturated monocyclic radical having 4 to 6 ring atoms, in which a ring atom is a sulfur atom, by way of example and preferably for thicntanyl. Tetrahydrothienyl and T etrahydro-2H-thiopyranyl.
5- giiedriges Heterocyclyl in der Definition des Restes R9 steht für einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyi, Oxazolyi, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Dihydrooxazolyl und Dihydroimidazolyl . 5-membered heterocyclyl in the definition of the radical R 9 stands for a saturated, partially unsaturated or aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyi, oxazolyi, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, dihydrooxazolyl and dihydroimidazolyl.
5-gliedriger Heterocyclus in der Definition der Reste R" und R12 steht für einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 3 Heteroatomen, bevorzugt bis zu 2 Heteroatomen, aus der Reihe S, O und N, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Dieser 5-giiedrige Heterocyclus steht zusammen mit dem Phenylring, an den er gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für Indolin-5-yl, Isoindolin-5- yl, 2.3 - D i h yd ro - 1 H - i n iia/ο 1 -5 - y 1. 2,3-Dihydro-lH-benzimidazol-5-yl, l,3-Dihydro-2,l -benzoxazol- 5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-5-yl, l ,3-Dihydro-2,l -benzothiazol-5-yl, 2.3-Dihydro- l ,3- benzothiazol-5-yl, lH-Benzimidazol-5-yl, lH-Indazol-5-yl, 2H-Indazol-5-yl, l ,2-Benzoxazol-5-yl, Benzotriazol-5-yl, Benzofiiran-5-yl, Benzothiophen-5-yl, Indolin-6-yl, Isoindolin-6-yl, 2.3- Dihydro-lH-indazol-6-yi, 2,3-Dihydro-lH-benzimidazol-6-yl, l ,3-Dihydro-2,l -benzoxazol-6-yl, l ,3-Dihydro-2,l -benzothiazol-6-yl, 2.3-Dihvdro- l .3- benzothiazol-6-yl, lH-Benzimidazol-6-yi, lH-Indazol-6-yl, 2H-indazol-6-yl, 1 ,2-Benzoxazol-6-yi, Benzotriazol-6-yl, Benzofuran-6-yl und Benzothiophen-6-yl. 5-membered heterocycle in the definition of the radicals R "and R 12 is a saturated, partially unsaturated or aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 3 Heteroatoms, preferably up to 2 heteroatoms, from the series S, O and N, wherein a nitrogen atom can also form an N-oxide. This 5-membered heterocycle together with the phenyl ring to which it is attached is, by way of example and by way of preference, indolin-5-yl, isoindolin-5-yl, 2.3-dihydro-1H- in iia / o1 -5 2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl, 1,3-dihydro-2,1-benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl, 1,3-dihydro-2,1-benzothiazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzothiazol-5-yl, 1H-benzimidazol-5-yl, 1H-indazol-5-yl, 2H-indazole 5-yl, l, 2-benzoxazol-5-yl, benzotriazol-5-yl, benzofiiran-5-yl, benzothiophene-5-yl, indolin-6-yl, isoindolin-6-yl, 2,3-dihydro-lH- indazol-6-yl, 2,3-dihydro-1H-benzimidazol-6-yl, 1,3-dihydro-2, 1-benzoxazol-6-yl, 1,3-dihydro-2,1-benzothiazol-6-yl, 2,3-dihydro-1,3-benzothiazol-6-yl, 1H-benzimidazol-6-yl, 1H-indazol-6-yl, 2H-indazole 6-yl, 1, 2-benzoxazol-6-yl, benzotriazol-6-yl, benzofuran-6-yl and benzothiophene-6-yl.
In den Formeln der Gruppe, die für R1 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CI L-G nippe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R1 gebunden ist. In the formulas of the group which may stand for R 1 , the end point of the line next to each of which is * does not represent a carbon atom or a CI LG nippe but is part of the bond to the atom to which R 1 is bonded ,
In den Formeln der Gruppe, die für R5 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CTL-Gruppc sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R5 gebunden ist. In the formulas of the group which may stand for R 5 , the endpoint of the line next to each of which represents a # does not represent a carbon atom or a CTL group, but is part of the bond to the atom to which R 5 is attached ,
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher  Preference is given to compounds of the formula (I) in which
R1 für eine Gruppe der Formel R 1 is a group of the formula
steht,  stands,
wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,  where * is the point of attachment to the oxopyridine ring,
R' für Chlor steht,  R 'is chlorine,
R für 2,2,2 -Tri fluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy oder 2-Fluorethoxy steht,  R is 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy or 2-fluoroethoxy,
R8 für Wasserstoff steht, R 8 represents hydrogen,
für Methoxy steht,  is methoxy,
für CyCVAlkyl, 3,3,3-Tri tluor-2-methoxyprop- 1 -yl oder 3,3,3-Trifluor-2-ethoxyprop-l -yl steht,  is CyCalkyl, 3,3,3-trifluoro-2-methoxyprop-1-yl or 3,3,3-trifluoro-2-ethoxyprop-1-yl,
wobei Aikyi substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, tert- Butoxy, iso-Propoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, C3-C6 -Cycloalkyl, 4- bis 6- gliedriges Oxo-Heterocyclyl, 1,4-Dioxanyl, Oxazolyl, Pyra/olyl. 5,6-Dihydro-4H-l ,2- oxazin-3-yl, Phenyl, Pyridyl, C3 -Ce-Cycloalkyloxy und 4- bis 6-gliedriges Oxo- Heterocyclyloxy, where Aikyi may be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, tert-butyl Butoxy, iso-propoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, 4- to 6-membered heterocyclyl-oxo, 1,4-dioxanyl, oxazolyl, Pyra / olyl. 5,6-dihydro-4H-1, 2-oxazin-3-yl, phenyl, pyridyl, C3-C6-cycloalkyloxy and 4- to 6-membered oxo-heterocyclyloxy,
worin tert-Butoxy und iso-Propoxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Fluor,  wherein tert-butoxy and iso-propoxy may be substituted by 1 to 3 substituents fluoro,
und  and
worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy,  wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy and trifluoromethoxy,
und  and
worin Oxo-Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl,  wherein oxo-heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, methyl, ethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl,
und  and
worin Pyra/olyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Methyl und Ethyl, und  wherein pyrazolyl is substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, methyl and ethyl, and
worin Cycloaikyioxy und Oxo-Heterocyclyloxy substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus wherein Cycloaikyioxy and oxo-heterocyclyloxy may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of
Fluor und Methyl, Fluorine and methyl,
R4 für Wasserstoff steht, R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der Formel R 5 is a group of the formula
oder or
steht, stands,
wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,  where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R9 für Hydroxycarbonyl oder 5-gliedriges Heterocyclyl steht, R 9 is hydroxycarbonyl or 5-membered heterocyclyl,
R10 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 10 is hydrogen or fluorine,
R" und R12 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, R "and R 12 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle,
wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Methyl, Difluormethyl und Trifluormethyl,  wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, hydroxy, hydroxycarbonyl, methyl, difluoromethyl and trifluoromethyl,
R" für Wasserstoff oder Fluor steht,  R "is hydrogen or fluorine,
R14 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 14 is hydrogen or fluorine,
R15 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 15 is hydrogen or fluorine,
R16 für Wasserstoff, CVC i-Alkyl oder Cyclopropyl steht, R 16 is hydrogen, CVC is i-alkyl or cyclopropyl,
R' 7 für Wasserstoff oder Fluor steht, R ' 7 is hydrogen or fluorine,
R18 für Hydroxy oder -NHR 19 steht, R 18 is hydroxy or -NHR 19 ,
worin  wherein
R19 für Wasserstoff, CVCi-Alkyl oder Cyclopropyl steht, R 19 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or cyclopropyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (ΐ), in welcher Preference is also given to compounds of the formula (ΐ) in which
R1 für eine Gruppe der Formel R 1 is a group of the formula
steht,  stands,
wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridi nring ist,  where * is the point of attachment to the oxopyridine ring,
R' für Chlor steht,  R 'is chlorine,
R7 für 2,2,2 -Trifluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy oder 2-Fluorethoxy steht, R 7 is 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy or 2-fluoroethoxy,
R8 für Wasserstoff steht, R 8 is hydrogen,
für Methoxy steht, fur Ci-C -Alkyl steht, is methoxy, is C 1 -C 4 -alkyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, tert-Butoxy, iso-Propoxy, Trifluormethoxy, 4- bis 6-gliedriges Oxo-Heterocyclyl, 1,4-Dioxanyl, Pyrazolyl, 5,6-Dihydro-4H-l,2-oxazin-3-yl und C3-C6- Cycloalkyloxy,  wherein alkyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of methoxy, tert-butoxy, iso-propoxy, trifluoromethoxy, 4- to 6-membered oxo-heterocyclyl, 1,4-dioxanyl, pyrazolyl, 5,6-dihydroxy 4H-1,2-oxazin-3-yl and C3-C6-cycloalkyloxy,
worin Pyrazolyl substituiert ist mit einem Substituenten Methyl,  wherein pyrazolyl is substituted with a methyl substituent,
und  and
worin Cycloalkyloxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, wherein cycloalkyloxy may be substituted with 1 to 2 substituents methyl,
R für Wasserstoff steht, R is hydrogen,
R für eine Gruppe der Formel R is a group of the formula
steht, stands,
wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,  where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R9 für Hydroxycarbonyl steht, R 9 is hydroxycarbonyl,
Rio für Wasserstoff oder Fluor steht, R i o is hydrogen or fluorine,
R14 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 14 is hydrogen or fluorine,
R 15 für Wasserstoff steht, R 15 is hydrogen,
R16 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R 16 is hydrogen, methyl or ethyl,
R17 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 17 is hydrogen or fluorine,
R18 für -NHR19 steht, R 18 stands for -NHR 19 ,
worin  wherein
R19 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R 19 is hydrogen, methyl or ethyl,
oder or
R5 für 2H-Indazoi-5-yi steht, R 5 is 2H-indazo-5-yl,
wobei der 5-gliedrige Heterocyclus in 2H-Indazol-5-yl substituiert sein kann mit einem wherein the 5-membered heterocycle may be substituted in 2H-indazol-5-yl with a
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Difluormethyl und Trifluormethyl, und Substituents selected from the group consisting of methyl, difluoromethyl and trifluoromethyl, and
wobei der Benzylring in 2H-Indazol-5-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten wherein the benzyl ring may be substituted in 2H-indazol-5-yl with a substituent
Fluor, Fluorine,
-e Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze,  salts, their solvates and the solvates of their salts,
mgt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher  mgt are also compounds of formula (I), in which
für eine Gruppe der Formel for a group of the formula
steht,  stands,
wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,  where * is the point of attachment to the oxopyridine ring,
R6 für Chlor steht, R 6 is chlorine,
R7 für 2,2,2 -Trifluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy oder 2-Fluorethoxy steht, R 7 is 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy or 2-fluoroethoxy,
R8 für Wasserstoff steht, R 8 is hydrogen,
R2 für Methoxv steht, R 2 is methoxy,
R3 für Ethyl steht, R 3 is ethyl,
wobei Ethyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxv, Tetrahydro-2H-pyranyl, 1,4-Dioxanyl und Pyrazolyi,  wherein ethyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of methoxy, tetrahydro-2H-pyranyl, 1,4-dioxanyl and pyrazolyi,
worin Pyrazolyi substituiert ist mit einem Substituenten Methyl, oder  wherein pyrazolyi is substituted with a substituent methyl, or
für Propyl steht,  is propyl,
wobei Propyl substituiert ist mit einem Substituenten Methoxy,  where propyl is substituted by a methoxy substituent,
R für Wasserstoff steht,  R is hydrogen,
R für eine Gruppe der Formel R is a group of the formula
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, stands, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R ' für Hydroxycarbonyl steht,  R 'is hydroxycarbonyl,
R10 für Wasserstoff steht, R 10 is hydrogen,
R14 für Fluor steht, R 14 is fluorine,
R15 für Wasserstoff steht, R 15 is hydrogen,
R " für Wasserstoff oder Methyl steht,  R "is hydrogen or methyl,
R17 für Wasserstoff steht, R 17 is hydrogen,
R18 für -NHR19 steht, R 18 stands for -NHR 19 ,
worin  wherein
R'9 für Wasserstoff oder Methyl steht, R ' 9 is hydrogen or methyl,
oder or
R5 für 2H-indazol-5-yi steht, R 5 is 2H-indazol-5-yl,
wobei der 5-gliedrige Heterocyclus in 2H-Indazol-5-yl substituiert ist mit einem Substituenten Methyl,  wherein the 5-membered heterocycle is substituted in 2H-indazol-5-yl with a methyl substituent,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher  Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
R1 für eine Gruppe der Formel R 1 is a group of the formula
steht,  stands,
wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,  where * is the point of attachment to the oxopyridine ring,
R' für Chlor steht,  R 'is chlorine,
R7 für 2,2,2 -Trifluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy oder 2-Fluorethoxy steht, R 7 is 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy or 2-fluoroethoxy,
R8 für Wasserstoff steht, R 8 is hydrogen,
für Methoxy steht,  is methoxy,
für Ci-Cs-Alkyl steht, wobei Alkvl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gmppe bestehend aus Methoxy, tert-Butoxy, iso-Propoxy, Trifluormethoxy, 4- bis 6-gliedriges Oxo-Heterocyclyl, 1 ,4-Dioxanyl, Pyrazolyl, 5,6-Dihydro-4H-l,2-oxazin-3-yi und C3-C6- Cycloalkyloxy, is Ci-Cs-alkyl, wherein Alkvl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of methoxy, tert-butoxy, iso-propoxy, trifluoromethoxy, 4- to 6-membered oxo-heterocyclyl, 1, 4-dioxanyl, pyrazolyl, 5,6-dihydroxy 4H-1,2-oxazin-3-yl and C3-C6 cycloalkyloxy,
worin Pyrazolyl substituiert ist mit einem Substituenten Methyl,  wherein pyrazolyl is substituted with a methyl substituent,
und  and
worin Cycloalkyloxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, wherein cycloalkyloxy may be substituted with 1 to 2 substituents methyl,
R4 für Wasserstoff steht, R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der Formel R 5 is a group of the formula
steht, stands,
wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,  where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R' für Hydroxycarbonyl steht,  R 'is hydroxycarbonyl,
R10 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 10 is hydrogen or fluorine,
R14 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 14 is hydrogen or fluorine,
R15 für Wasserstoff steht, R 15 is hydrogen,
R16 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R 16 is hydrogen, methyl or ethyl,
R17 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 17 is hydrogen or fluorine,
R18 für -NHR'9 steht, R 18 stands for -NHR ' 9 ,
worin  wherein
Ri9 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R i9 is hydrogen, methyl or ethyl,
oder or
IV für 2H-indazol-5-yl steht, wobei der 5-giiedrige Heterocyclus in 2H-Indazol-5-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Difluormethyi und Trifluormethyl, IV is 2H-indazol-5-yl, wherein the 5-membered heterocycle may be substituted in 2H-indazol-5-yl having a substituent selected from the group consisting of methyl, difluoromethyl and trifluoromethyl,
und  and
wobei der Benzylring in 2H-Indazol-5-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten wherein the benzyl ring may be substituted in 2H-indazol-5-yl with a substituent
Fluor, Fluorine,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
R1 für eine Gruppe der Formel R 1 is a group of the formula
steht,  stands,
wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,  where * is the point of attachment to the oxopyridine ring,
R" für Chlor steht,  R "is chlorine,
R7 für 2,2,2 -Trifluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy oder 2-Fluorethoxy steht, R 7 is 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy or 2-fluoroethoxy,
R8 für Wasserstoff steht, R 8 is hydrogen,
für Methoxy steht,  is methoxy,
für Methyl steht,  stands for methyl,
wobei Methyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydro-2H-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl und Pyrazolyl,  wherein methyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of tetrahydro-2H-pyranyl, 1, 4-dioxanyl and pyrazolyl,
worin Pyrazolyl substituiert ist mit einem Substituenten Methyl, oder  wherein pyrazolyl is substituted with a substituent methyl, or
für Ethyl steht,  is ethyl,
wobei Ethyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy,  wherein ethyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of methoxy,
oder  or
für Propyi steht,  stands for Propyi,
wobei Propyi substituiert ist mit einem Substituenten Methoxy, für Wasserstoff steht, where Propyi is substituted by a methoxy substituent, stands for hydrogen,
für eine Gruppe der Formel  for a group of the formula
steht, stands,
wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,  where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R9 für Hydroxycarbonyl steht, R 9 is hydroxycarbonyl,
R10 für Wasserstoff steht, R 10 is hydrogen,
R'4 für Fluor steht, R '4 represents fluorine,
R1? für Wasserstoff steht, R 1? stands for hydrogen,
R16 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 16 is hydrogen or methyl,
R' 7 für Wasserstoff steht, R ' 7 is hydrogen,
R1S für -NHR'9 steht, R 1S stands for -NHR ' 9 ,
worin  wherein
R19 f ür Wasserstoff oder Methyl steht, R 19 is hydrogen or methyl,
oder or
R5 für 2H-Indazol-5-yl steht, R 5 is 2H-indazol-5-yl,
wobei der 5-gliedrige Heterocyclus in 2H-Indazol-5-yi substituiert ist mit einem Substituenten Methyl,  wherein the 5-membered heterocycle is substituted in 2H-indazol-5-yl with a methyl substituent,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Sal/e. and their salts, their solvates, and the solvates of their sal.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher  Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
R1 für eine Gruppe der Formel R 1 is a group of the formula
steht,  stands,
wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist, R6 für Chlor steht, where * is the point of attachment to the oxopyridine ring, R 6 is chlorine,
R ' für 2,2,2-Trifluorethoxy oder 2,2-Difluorethoxy steht,R 'is 2,2,2-trifluoroethoxy or 2,2-difluoroethoxy,
R8 für Wasserstoff steht. R 8 is hydrogen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Fonnel (I), in welcher \V für eine Gruppe der Formel Also preferred are compounds of formula (I) in which \ V is a group of formula
steht,  stands,
wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, R9 für Hydroxycarbonyl steht, where # is the point of attachment to the nitrogen atom, R 9 is hydroxycarbonyl,
R10 für Wasserstoff steht. R 10 is hydrogen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für eine Gruppe der Formel Compounds of the formula (I) in which R 5 is a group of the formula are preferred
steht,  stands,
wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,  where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R17 für Wasserstoff steht, R 17 is hydrogen,
R18 für -NHR19 steht, R 18 stands for -NHR 19 ,
worin  wherein
R19 für Wasserstoff oder Methyl steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R 19 is hydrogen or methyl. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
R5 für eine Gruppe der Formel R 5 is a group of the formula
steht, stands,
wobei # die Anknüpfsteile an das Stickstoffatom ist,  where # is the attachment parts to the nitrogen atom,
R'4 für Fluor steht, R ' 4 is fluorine,
R15 für Wasserstoff steht, R 15 is hydrogen,
R16 für Wasserstoff oder Methyl steht. R 16 is hydrogen or methyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen, welche die Formel (la) aufweisen Preference is also given to compounds which have the formula (Ia)
worin R1, R R\ R4 und R5 wie oben definiert sind. wherein R 1, RR \ R 4 and R 5 are as defined above.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei  The invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, wherein
[A] die Verbindungen der Formel  [A] the compounds of the formula
in weicher in softer
R1, R\ R\ R4 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben, und R 1 , R \ R \ R 4 and R 10 have the abovementioned meaning, and
R23 für tert-Butyl steht, R 23 is tert-butyl,
mit einer Säure zu Verbindungen der Formel in welcher with an acid to compounds of the formula in which
R1, R2, R\ R4 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben, R9 für Hydroxycarbonyl steht, R 1 , R 2 , R 4 and R 10 are as defined above, R 9 is hydroxycarbonyl,
umgesetzt werden, to be implemented
oder or
[B] die Verbindungen der Formel  [B] the compounds of the formula
in welcher in which
R1, R\ R \ R4 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben, und R? : für Methyl oder Ethyl steht, R 1 , R \ R \ R 4 and R 10 are as defined above, and R ? : is methyl or ethyl,
mit einer Base zu Verbindungen der Formel with a base to compounds of the formula
in welcher in which
R1, R\ R\ R4 und R'° die oben angegebene Bedeutung haben, und R9 für Hydroxycarbonyl steht, R 1 , R \ R \ R 4 and R '° have the abovementioned meaning, and R 9 is hydroxycarbonyl,
umgesetzt werden, to be implemented
oder or
[C] die Verbindungen der Formel in welcher [C] the compounds of the formula in which
R1, R und R ' die oben angegebene Bedeutung haben, R 1 , R and R 'have the meaning given above,
mit Verbindungen der Formel with compounds of the formula
R4 R 4
HN 5 (IV), in welcher HN 5 (IV), in which
R4 und I die oben angegebene Bedeutung haben, R 4 and I have the abovementioned meaning,
in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden, in the presence of a dehydration reagent to compounds of formula (I) are reacted,
oder or
[D] die Verbindungen der Formel  [D] the compounds of the formula
in welcher in which
R2, R \ R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, und R 2 , R \ R 4 and R 5 have the abovementioned meaning, and
X1 für Chlor, Brom oder Iod steht, X 1 is chlorine, bromine or iodine,
mit Verbindungen der Formel with compounds of the formula
R1— Q1 (VI), in welcher R 1 - Q 1 (VI) in which
R! die oben angegebene Bedeutung hat, und R ! has the meaning given above, and
Q' für -B( OH ):. einen Boronsäure -Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF ; steht, Q 'for -B (OH) :. a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF; stands,
unter Suzuki-Kupplungsbedingungen zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden. Die Verbindungen der Formel (Ib) sind eine Teilmenge der Verbindungen der Formel (I). be reacted under Suzuki coupling conditions to compounds of formula (I). The compounds of the formula (Ib) are a subset of the compounds of the formula (I).
Die Verbindungen der Formeln (IIa) und (IIb) bilden zusammen die Menge der Verbindungen der The compounds of the formulas (IIa) and (IIb) together form the amount of the compounds of the
Formel (II). Formula (II).
Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem T emp eraturb er eich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.  The reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, preferably in a high temperature range from room temperature to 60 ° C. under atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, T etrachlormethan oder 1,2-Dichiorethan, oder Ether wie T etrahy dro für an oder Dioxan, bevorzugt ist Dichlormethan.  Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane or 1,2-dichloroethane, or ethers, such as tetrahydrazine or dioxane, preferably dichloromethane.
Säuren sind beispielsweise Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in Dioxan, bevorzugt ist Trifluoressigsäure.  Acids are for example trifluoroacetic acid or hydrogen chloride in dioxane, preferred is trifluoroacetic acid.
Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem T emp eraturb er eich von Raumtemp eratur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.  The reaction according to process [B] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents under normal pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, T etrachlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Diethylether, Methyl -tert-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethyl formamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser oder ein Gemisch aus Methanol und Wasser.  Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane or 1, 2-dichloroethane, alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents such as dimethyl formamide, dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of solvents, or mixtures of solvent with water, preferred is a mixture of tetrahydrofuran and water or a mixture of methanol and water.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkali carbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkoholate wie Kalium- oder Natrium-tert-butylat, bevorzugt ist Lithiumhydroxid oder Cäsiumcarbonat.  Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or alkoxides such as potassium or sodium tert-butoxide, preferably lithium hydroxide or cesium carbonate.
Die Umsetzung nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemp eratur bei Normaldruck.  The reaction according to process [C] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C. to room temperature at atmospheric pressure.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,AP- Diethyl-, A'. V'-Diprop l-, N, N'-Diisopropyl -, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylamino- i sopropyl) -N - ethyl carbodiimid-Hydro chlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyi-l ,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazoiium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy- 1 -ethoxycarbonyl- 1 ,2-dihydrochinolin, oder Propanphos- phonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0-(Benzotria- zol- 1 -yl)-NNN',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l -(2H)-pyridyl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU), (Benzotriazol- 1 -yloxy)bisdimethylamino- methyliumfluoroborat (TBTU) oder 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-NNN',N'-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat (HATU), oder 1 -Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1 -yloxy- tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder 2,4,6-Tripropyl- ! ,3.5.2.4.6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (T3P), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU oder T3P durchgeführt. Suitable dehydrating reagents in this case are, for example, carbodiimides, such as, for example, N, A, P , diethyl, A ' . V'-dipropyl-, N, N'-diisopropyl-, NN'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylamino-isopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol ( PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulfate or 2 tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propan-phos- phonic anhydride, or isobutyl chloroformate, or bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl) -phosphoryl chloride or benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or 0- (benzotriazol-1-yl) -NNN ', N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-l- (2H) -pyridyl) -1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU), (benzotriazole-1-ylxy) bis-dimethylaminomethyl-fluoroborate (TBTU) or 0 - (7-azabenzotriazol-1-yl) -NNN ', N'-tetramethyl-uronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), or benzotriazole-1-ylxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP). , or 2,4,6-tripropyl! , 3.5.2.4.6- trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (T3P), or mixtures thereof, with bases. Preferably, the condensation is carried out with HATU or T3P.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Diisopropylethylamin durchgeführt. Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine. Preferably, the condensation is carried out with diisopropylethylamine.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.  Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons, such as benzene, or other solvents, such as nitromethane, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dimethylformamide.
Die Umsetzung nach Verfahren [D] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in The reaction according to process [D] is generally carried out in inert solvents, in
Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem T emp eraturb er eich von Raumtemperatur bis I 50°C bei Normaldruck bis 3 bar. The presence of a catalyst, if appropriate in the presence of an additional reagent, if appropriate in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C. under atmospheric pressure to 3 bar.
Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki -Reaktionsbedingungen übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, 1 ,3 -Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden( 1 ,4-napthtochinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)- (l ,3-dimesityl-l ,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/Dicyclohexyl- (2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin, [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1 : 1)], bevorzugt ist T etraki striphenylpho sphin-palladium( 0) , [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1 : 1)].  For example, catalysts are conventional palladium catalysts for Suzuki reaction conditions, preferably catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (diphenylphosphonferrocenyl) palladium (II) chloride, 1,3-bis (2,6-) diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) - (1,3-dimesityl-l, 3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II) acetate / Dicyclohexyl- (2 ', 4', 6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl) -phosphine, [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] -palladium (II) chloride monodichloromethane adduct or XPhos precatalyst [ (2'-Aminobiphenyl-2-yl) (chloro) -palladium-dicyclohexyl (2 ', 4', 6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl) -phosphine (1: 1)], preferably T etraki striphenylpho sphin-palladium (0 ), [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] -palladium (II) chloride monodichloromethane adduct or XPhos precatalyst [(2'-aminobiphenyl-2-yl) (chloro) palladium-dicyclohexyl (2 ', 4 ', 6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl) phosphine (1: 1)].
Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium-tert. -butylat, Cäsiumfluorid oder Kaliumphosphat, wobei diese in wässriger Lösung vorliegen können, bevorzugt sind Zusatzreagenzien wie Kaliumcarbonat oder wässrigeAdditional reagents are, for example, potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium tert. Butylate, cesium fluoride or potassium phosphate, these in aqueous solution may be present, preference is given to additional reagents such as potassium carbonate or aqueous
Kaliumphosphat-Lösung. Potassium phosphate solution.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, T etr ahy dr o furan oder 1 ,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon oder Acetonitril, oder Gemische der Lösungsmittel mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol und/oder Wasser, bevorzugt ist Tetrahydrofuran, Dioxan oder Acetonitril.  Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide or N-methylpyrrolidone or acetonitrile, or mixtures of Solvent with alcohols, such as methanol or ethanol and / or water, is preferably tetrahydrofuran, dioxane or acetonitrile.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.  The compounds of the formula (IV) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.  The compounds of the formula (VI) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel  The compounds of the formula (II) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
in welcher in which
R1, R- und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, R 1 , R and R 3 have the abovementioned meaning,
mit Verbindungen der Formel with compounds of the formula
in welcher in which
R4 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben, und R 4 and R 10 have the abovementioned meaning, and
R23 für Methyl, Ethyl oder tert-Butyl steht, R 23 is methyl, ethyl or tert-butyl,
in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes umgesetzt reacted in the presence of a dehydrating reagent
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [C] beschrieben. Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. The reaction is carried out as described for method [C]. The compounds of the formula (VII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem  The compounds of formula (III) are known or can be prepared by
[E] Verbindungen der Formel [E] Compounds of the formula
in welcher in which
1, R- und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, 1, R and R 3 have the abovementioned meaning,
R24 für tert-Butyl steht, R 24 is tert-butyl,
mit einer Säure umgesetzt werden, to be reacted with an acid,
oder or
[F] Verbindungen der Formel  [F] Compounds of the formula
in weicher in softer
R1, R2 und R " die oben angegebene Bedeutung haben, und R 1 , R 2 and R "are as defined above, and
R24 für Methyl, Ethyl oder Benzyl steht, R 24 is methyl, ethyl or benzyl,
mit einer Base umgesetzt werden. be reacted with a base.
Die Verbindungen der Formeln (Villa) und (Vlllb) bilden zusammen die Menge der Verbindungen der Formel (VIII).  The compounds of the formulas (Villa) and (VIIIb) together form the amount of the compounds of the formula (VIII).
Die Umsetzung nach Verfahren [E] erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben. The reaction according to method [E] is carried out as described for method [A].
Die Umsetzung nach Verfahren [F] erfolgt wie für Verfahren [B] beschrieben. The reaction according to method [F] is carried out as described for method [B].
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem The compounds of formula (VIII) are known or can be prepared by
[G] Verbindungen der Formel in weicher [G] Compounds of the formula in softer
R1 und R - die oben angegebene Bedeutung haben, R 1 and R - have the abovementioned meaning,
mit Verbindungen der Formel in welcher with compounds of the formula in which
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, R 3 has the meaning given above,
R 1 für Methyl, Ethyl, Benzyi oder tert-Butyl steht, und R 1 is methyl, ethyl, benzyl or tert-butyl, and
X2 für Chlor, Brom, lod, Methansulfonyloxy oder Tnfluormethansulfonyloxy steht, umgesetzt werden, X 2 represents chlorine, bromine, iodine, methanesulphonyloxy or t-fluoromethanesulphonyloxy,
oder or
[H] Verbindungen der Formel  [H] Compounds of the formula
in welcher in which
R- und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, R and R 3 have the meaning given above,
R24 für Methyl, Ethyl, Benzyi oder tert-Butyl steht, und R 24 is methyl, ethyl, benzyl or tert-butyl, and
X3 für Chlor, Brom oder lod steht, X 3 is chlorine, bromine or iodine,
mit Verbindungen der Formel (VI) unter SuzuM-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden. with compounds of formula (VI) under SuzuM coupling conditions.
Die Umsetzung nach Verfahren [G] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemp eratur bis zum Rückt"! uss der Lösungsmittel bei Normaldruck. The reaction according to method [G] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temp erature to Advances "! Ow the solvent at atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, E Iii er wie Diethylether, Methyl -tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethyl formamid, Dimethylacetamid,Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane or 1,2-dichloroethane, alcohols, such as methanol or ethanol, E Iii he as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide,
Acetonitrii oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist Dimethylformamid. Acetonitrile or pyridine, or mixtures of solvents, or mixtures of solvent with water, preferred is dimethylformamide.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkali carbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Kalium- oder Natrium- tert-butylat, Natriumhydrid oder eine Mischung aus diesen Basen oder eine Mischung aus Natriumhydrid und Lithiumbromid, bevorzugt ist Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid. Examples of bases are alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or potassium or sodium tert-butylate, sodium hydride or a mixture of these bases or a mixture of sodium hydride and lithium bromide is potassium carbonate or sodium hydride.
Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.  The compounds of formula (X) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
Die Umsetzung nach Verfahren [H] erfolgt wie für Verfahren [D] beschrieben.  The reaction according to process [H] is carried out as described for process [D].
Die Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in welcher The compounds of formula (IX) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula in which
R1 und R - die oben angegebene Bedeutung haben, R 1 and R - have the abovementioned meaning,
mit Pyridinium-Hydrochlorid oder Pyridinium-Hydrobromid umgesetzt werden. be reacted with pyridinium hydrochloride or pyridinium hydrobromide.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem T emp eraturber ei ch von 80°C bis 120°C bei Normaldruck.  The reaction generally takes place in inert solvents, preferably in a temperature range from 80 ° C. to 120 ° C. under atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitrii. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid. Inert solvents are, for example, hydrocarbons such as benzene, or other solvents such as nitromethane, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dimethylformamide.
Die Verbindungen der Formel (XII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in welcher The compounds of the formula (XII) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula in which
R - die oben angegebene Bedeutung hat, und X * für Chlor, Brom oder Iod steht, R - has the meaning given above, and X * represents chlorine, bromine or iodine,
mit Verbindungen der Formel (VI) unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden. be reacted with compounds of formula (VI) under Suzuki coupling conditions.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [D] beschrieben. The reaction is carried out as described for method [D].
Die Verbindungen der Formel (XIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.  The compounds of the formula (XIII) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in welcher The compounds of the formula (XI) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula in which
R die oben angegebene Bedeutung hat, und R has the meaning given above, and
X3 für Chlor, Brom oder Iod steht, X 3 is chlorine, bromine or iodine,
mit Verbindungen der Formel (X) umgesetzt werden. be reacted with compounds of formula (X).
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [G] beschrieben. The reaction is carried out as described for method [G].
Die Verbindungen der Formel (XIV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.  The compounds of the formula (XIV) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel  The compounds of the formula (V) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
in welcher in which
R- und R ' die oben angegebene Bedeutung haben, und R and R 'are as defined above, and
X1 für Chlor, Brom oder Iod steht, X 1 is chlorine, bromine or iodine,
mit Verbindungen der Formel (IV) in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes umgesetzt werden. with compounds of formula (IV) are reacted in the presence of a dehydrating reagent.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [C] beschrieben.  The reaction is carried out as described for method [C].
Die Verbindungen der Formel (XV) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem [I] Verbindungen der Formel The compounds of formula (XV) are known or can be prepared by: [I] Compounds of the formula
in welcher in which
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, R 2 and R 3 have the abovementioned meaning,
R25 für tert-Butyl steht, und R 25 is tert-butyl, and
X1 für Chlor, Brom oder Iod steht, X 1 is chlorine, bromine or iodine,
mit einer Säure umgesetzt werden, to be reacted with an acid,
oder or
[J] Verbindungen der Formel  [J] Compounds of the formula
in welcher in which
R2 und R ' die oben angegebene Bedeutimg haben, R 2 and R 'have the meaning given above,
R25 für Methyl, Ethyi oder Benzyi steht, und R 25 is methyl, ethyl or benzyl, and
X1 für Chlor, Brom oder Iod steht, X 1 is chlorine, bromine or iodine,
mit einer Base umgesetzt werden. be reacted with a base.
Die Verbindungen der Formeln (XVIa) und (XVIb) bilden zusammen die Menge der Verbindungen der Formel (XVI).  The compounds of formulas (XVIa) and (XVIb) together form the amount of compounds of formula (XVI).
Die Umsetzung nach Verfahren [I] erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben.  The reaction according to process [I] is carried out as described for process [A].
Die Umsetzung nach Verfahren [J] erfolgt wie für Verfahren [B] beschrieben.  The reaction according to method [J] is carried out as described for method [B].
Die Verbindungen der Formel (XVI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in weicher The compounds of the formula (XVI) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula in softer
R - die oben angegebene Bedeutung habt, und  R - have the meaning given above, and
X1 für Chlor, Brom oder lod steht, X 1 is chlorine, bromine or iodine,
mit Verbindungen der Formel with compounds of the formula
(XVIII), in welcher (XVIII) in which
R die oben angegebene Bedeutung hat,  R has the meaning given above,
R2i für Methyl, Ethyl, Benzyl oder tert-Butyl steht, und R 2i is methyl, ethyl, benzyl or tert-butyl, and
X5 für Chlor, Brom, lod, Methansulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy steht, umgesetzt werden. X 5 is chloro, bromo, iodo, methanesulphonyloxy or trifluoromethanesulphonyloxy.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [G] beschrieben.  The reaction is carried out as described for method [G].
Die Verbindungen der Formel (XVII) und (XVIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.  The compounds of formula (XVII) and (XVIII) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (VIII) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in welcher In an alternative method, the compounds of formula (VIII) can be prepared by reacting compounds of formula in which
R1 und R- die oben angegebene Bedeutung haben, und R 1 and R have the abovementioned meaning, and
R24 für Methyl, Ethyl, Benzyl oder tert-Butyl steht, R 24 is methyl, ethyl, benzyl or tert-butyl,
mit Verbindungen der Formel with compounds of the formula
R— X6 (XX), in welcher R-X 6 (XX), in which
R ' die oben angegebene Bedeutung hat, und  R 'has the meaning given above, and
X6 für Chlor, Brom, lod, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy oder para- Toluolsulfonyloxy steht, umgesetzt werden. X 6 represents chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or para-toluenesulfonyloxy, be implemented.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.  The reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -78 ° C. to room temperature at atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1 ,2-Dichiorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Diethylether, Methyl -tert-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethyl formamid, Dimethylacetamid, Acetonitnl oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1, 2-dichloroethane, alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents such as dimethylformamide , Dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of solvents, or mixtures of solvent with water, preferred is tetrahydrofuran.
Basen sind beispielsweise Kalium- oder Natrium-tert-butylat, Natriumhydrid, N-Butyllithium oder Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid, bevorzugt ist Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid.  Examples of bases are potassium or sodium tert-butylate, sodium hydride, n-butyl lithium or bis (trimethylsilyl) lithium amide; bis (trimethylsilyl) lithium amide is preferred.
Die Verbindungen der Formel ( XIX) sind bekannt oder lassen sich nach den oben beschriebenen Verfahren, z.B. Verfahren [G], aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren. Die Verbindungen der Formel (XX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.  The compounds of formula (XIX) are known or may be prepared by the methods described above, e.g. Method [G], synthesize from the corresponding starting compounds. The compounds of formula (XX) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (VIII) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel  In an alternative method, the compounds of formula (VIII) can be prepared by reacting compounds of formula
in welcher in which
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, R 2 and R 3 have the abovementioned meaning,
R 4 für Methyl, Ethyl, Benzyl oder tert-Butyl steht, und R 4 is methyl, ethyl, benzyl or tert-butyl, and
Q2 für B(OH );, einen Boronsäure -Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF-, K steht, Q 2 is B (OH); a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF-, K,
mit Verbindungen der Formel with compounds of the formula
R1— X7 (XXII), in welcher R 1 - X 7 (XXII), in which
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, und X für Chlor, Brom oder Iod steht, R 1 has the meaning given above, and X is chlorine, bromine or iodine,
unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden. be implemented under Suzuki coupling conditions.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [D] beschrieben.  The reaction is carried out as described for method [D].
Die Verbindungen der Formel ( XX!) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren, z.B aus Verbindungen der Formel (XI). The compounds of the formula (XX!) Are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds, for example from compounds of the formula (XI).
Die Verbindungen der Formel (XXII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren. The compounds of formula (XXII) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (III) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in weicher In an alternative method, the compounds of formula (III) can be prepared by reacting compounds of formula in softer
R1 und R- die oben angegebene Bedeutung haben, R 1 and R have the abovementioned meaning,
mit Verbindungen der Formel with compounds of the formula
( XXIII). in weicher (XXIII). in softer
R' die oben angegebene Bedeutung hat, und  R 'has the meaning given above, and
Xs für Chlor, Brom oder Iod steht, X s is chlorine, bromine or iodine,
umgesetzt werden. be implemented.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 90°C bei Normaldruck.  The reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -10 ° C to 90 ° C at atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Diethylether, Methyl -tert-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethyl formamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Basen sind beispielsweise Kalium- oder Natrium-tert-butylat, Natriumhydrid oder Bis- (trimethylsilyl)-lithiumamid oder ein Gemisch aus Magnesiumdi-tert-butylat und Kaiium-tert- butylat, bevorzugt ist ein Gemisch aus Magnesiumdi-tert-butylat und Kalium-tert-butylat. Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1, 2-dichloroethane, alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents such as dimethylformamide , Dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of solvents, or mixtures of solvent with water, preferred is tetrahydrofuran. Bases are, for example, potassium or sodium tert-butylate, sodium hydride or bis (trimethylsilyl) -lithium amide or a mixture of magnesium di-tert-butylate and potassium tert-butoxide, preferably a mixture of magnesium di-tert-butylate and potassium tert-butoxide.
Die Verbindungen der Formel ( XXIII ) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.  The compounds of formula (XXIII) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (XV) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in welcher In an alternative method, the compounds of formula (XV) can be prepared by reacting compounds of formula in which
R - die oben angegebene Bedeutung habt, und R - have the meaning given above, and
X1 für Chlor, Brom oder lod steht, X 1 is chlorine, bromine or iodine,
mit Verbindungen der Formel in welcher with compounds of the formula in which
R ' die oben angegebene Bedeutung hat, und R 'has the meaning given above, and
X9 für Chlor, Brom oder lod steht, X 9 is chlorine, bromine or iodine,
umgesetzt werden. be implemented.
Die Umsetzung erfolgt wie für die Umsetzung von Verbindungen der Formel (IX) mit Verbindungen der Formel (XXIII ) beschrieben.  The reaction is carried out as described for the reaction of compounds of the formula (IX) with compounds of the formula (XXIII).
Die Verbindungen der Formel ( XX IV ) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren. The compounds of formula (XX IV) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden.  The preparation of the starting compounds and the compounds of the formula (I) can be illustrated by the following synthesis scheme.
In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel ( XIX) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in weicher In an alternative method, the compounds of formula (XIX) can be prepared by reacting compounds of formula in softer
R- die oben angegebene Bedeutung hat,  R- has the meaning given above,
R24 für Methyl, Ethyl, Benzyl oder tert-Butyl steht, und R 24 is methyl, ethyl, benzyl or tert-butyl, and
Q3 für -B(OH)2, einen Boronsäure -Ester, bevorzugt Boronsäurepmakolester, oder -BF-. . Q 3 is -B (OH) 2, a boronic acid ester, preferably boronic acid methyl ester, or -BF-. ,
steht,  stands,
mit Verbindungen der Formel with compounds of the formula
R1— X7 ( XXII ), in welcher R 1 - X 7 (XXII), in which
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, und R 1 has the meaning given above, and
X für Chlor, Brom oder Iod steht,  X is chlorine, bromine or iodine,
unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden. be implemented under Suzuki coupling conditions.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [D] beschrieben.  The reaction is carried out as described for method [D].
Die Verbindungen der Formel (XXV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.  The compounds of the formula (XXV) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
Die Verbindungen der Formel ( XXII ) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverb indungen synthetisieren. The compounds of the formula (XXII) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharma- koiogisches Wirkspektrum und ein gutes pharmakokinetisches Verhalten. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die die proteolytische Aktivität der Serinprotease Faktor XIa (FXIa) und/oder der Serinprotease Plasmakailikrein (PK) beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die von FXIa und/oder PK katalysierte enzymatische Spaltung von Substraten, die wesentliche Rollen in der Aktivierung der Blutgerinnung, in der Aggregat ion von Blutplättchen via Reduktion des für die PAR-1 -Aktivierung der Plättchen notwendigen Thrombins, und in inflammatorischen Prozessen einnehmen, die insbesondere eine Steigerung der Gefaßpermeabilität miteinschiießen.The compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum and a good pharmacokinetic behavior. These are compounds which influence the proteolytic activity of the serine protease factor XIa (FXIa) and / or the serine protease plasma kakakrein (PK). The compounds of the present invention inhibit FXIa and / or PK-catalyzed enzymatic cleavage of substrates that play essential roles in activating blood clotting, platelet aggregation, reducing thrombin required for PAR-1 activation of platelets, and inflammatory Take processes that include in particular an increase in the Gefaßpermeabilität.
Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren. They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbin- düngen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere von Herz- Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen und/oder thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Komplikationen, und/oder ophthalmologischen Erkrankungen, insbesondere von diabetischer Retinopathie beziehungsweise des Makulaödems, und/oder entzündlichen Erkrankungen, insbesondere diejenigen, die mit übermäßiger Plasmakallikrein -Aktivität in Zusammenhang stehen, wie z.B. das hereditäre Angioödem (HAE) oder chronisch-entzündliche Erkrankungen, insbesondere des Darms, wie z. B. Morbus Crohn. The present invention further provides for the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of cardiovascular diseases, preferably of thrombotic or thromboembolic ones Diseases and / or thrombotic or thromboembolic complications, and / or ophthalmological diseases, in particular diabetic retinopathy or macular edema, and / or inflammatory diseases, in particular those associated with excessive plasma kallikrein activity, such as hereditary angioedema (HAE) or chronic inflammatory diseases, in particular of the intestine, such as. Crohn's disease.
Faktor XIa (FXIa) ist ein wichtiges Enzym im Rahmen der Koagulation, das sowohl durch Thrombin als auch Faktor XI la (FXIIa) aktiviert werden kann und somit in zwei wesentlichen Prozessen der Koagulation involviert ist: Es ist ein zentraler Bestandteil des Übergangs von der Initiation zur Amplifikation und Propagation der Koagulation: Thrombin aktiviert in positiven Rückkoppiungsschieifen neben Faktor V und Faktor VIII auch Faktor XI zu Faktor XIa, der Faktor IX zu Faktor IXa umsetzt und über den so generierten Faktor IXa/ Faktor Villa-Komplex die Faktor X-Aktivierung und damit wiederum die Thrombinbildung stark stimuliert, was zu starkem Thrombuswachstum führt und den Thrombus stabilisiert.  Factor XIa (FXIa) is an important coagulation enzyme that can be activated by both thrombin and factor XI la (FXIIa) and is thus involved in two major processes of coagulation: it is a key component of the transition from initiation for amplification and propagation of coagulation: thrombin activates in positive Rückkoppiungsschieifen in addition to Factor V and Factor VIII and Factor XI to Factor XIa, the Factor IX converts to Factor IXa and the thus generated Factor IXa / Factor Villa complex the Factor X activation and This in turn greatly stimulates thrombin formation, resulting in strong thrombus growth and stabilizing the thrombus.
Darüber hinaus ist Faktor XIa wichtiger Bestandteil der intrinsischen Initiation der Gerinnung: Neben der Stimulation über Gewebefaktor (tissue factor, TF) kann die Aktivierung des Gerinnungs Systems auch auf insbesondere negativ geladenen Oberflächen erfolgen, zu denen neben Ob erflächenstruktur en körperfremder Zeilen (z.B. Bakterien) auch artifi ziehe Oberflächen wie Gefäßprothesen, Stents und extrakorporale Kreisläufe gehören. Auf der Oberfläche findet zunächst die Aktivierung von Faktor XII (FXII) zu Faktor Xlia (FXIIa) statt, der im Folgenden an Zelloberflächen gebundenen FXI zu FXIa aktiviert. Dieser führt wie zuvor beschrieben zur weiteren Aktivierung der Gerinnungskaskade. In addition, factor XIa is an important component of the intrinsic initiation of coagulation: In addition to the stimulation via tissue factor (TF), the activation of the coagulation system can also be carried out on especially negatively charged surfaces, in addition to whether the surface structure of foreign lines (eg bacteria) It also includes surfaces such as vascular grafts, stents, and extracorporeal circuits. On the surface, factor XII (FXII) first activates to factor Xlia (FXIIa), which subsequently activates cell surface-bound FXI to FXIa. This leads, as described above, to further activation of the coagulation cascade.
Dagegen bleibt die Thrombingen erierung in der Initiationsphase über TF/Faktor Vlla und Faktor X-Aktivierung und letztlich Thrombinbildung, die physiologische Reaktion auf Gefäßverletzungen, unbeeinflußt. Dies könnte erklären, warum keine Verlängerungen der In contrast, thrombin generation in the initiation phase via TF / factor VIIa and factor X activation and ultimately thrombin formation, the physiological response to vascular injury, remains unaffected. This could explain why no extensions of the
Blutungszeiten in FXIa-Knock- out-Mäusen, wie auch in Kaninchen und anderen Spezies unter FXIa-Inhibitor-Gabe gefunden wurde. Diese niedrige durch die Substanz hervorgerufene Blutungsneigung ist für die Anwendung am Menschen insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko von großem Vorteil. Bleeding times were found in FXIa knockout mice, as well as in rabbits and other species on FXIa inhibitor administration. This low bleed tendency caused by the substance is of great advantage for human use, especially in patients with an increased risk of bleeding.
Daneben aktiviert Faktor I la im Rahmen der intrinsischen Aktivierung ebenfalls Plasmaprokallikrein zu Plasmakallikrein (PK), das unter anderem zu weiterer Faktor XII- Aktivierung im Rahmen einer Potentierungsschleife führt, was insgesamt eine Verstärkung der Initiation der Gerinnungskaskade an Oberflächen zur Folge hat. Eine PK. -hemmende Aktivität einer erfindungsgemäßen Verbindung wird also die Gerinnung via Oberflächenaktivierung reduzieren und somit antikoagulatorisch wirken. Ein Vorteil könnte in der Kombination von Faktor Xla- und PK-inhibitorischer Aktivität liegen, die eine balancierte antithrombotische Wirkung zuläßt. In addition, factor I la also activates plasma pro-kallikrein into plasma kallikrein (PK) as part of intrinsic activation, which among other things leads to further factor XII activation in the context of a potentiation loop, resulting in an overall increase in the initiation of the coagulation cascade on surfaces. A PK. Inhibitory activity of a compound of the invention will therefore reduce coagulation via surface activation and thus act anticoagulant. An advantage could be in the combination of factor Xla and PK inhibitory activity, which allows a balanced antithrombotic effect.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Komplikationen, die durch Gerinnselbildung entstehen können.  The compounds according to the invention are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases or complications which may arise due to clot formation.
Zu den„thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen Erkrankungen, die sowohl im arteriellen als auch im venösen Gefäßbett auftreten und mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, insbesondere Erkrankungen in den Koronararteri en des Herzens, wie das akute Koronarsyndrom (ACS), Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non- STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, aber auch thrombotische beziehungsweise thromboembolische Erkrankungen in weiteren Gefäßen, die zu peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, venösen Thromboembolien, venösen Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer Hirnschlag und thromboembolischer Hirnschlag führen. For the purposes of the present invention, "thrombotic or thromboembolic diseases" include diseases which occur both in the arterial and in the venous vascular bed and can be treated with the compounds according to the invention, in particular diseases in the coronary arteries of the heart, such as acute coronary syndrome (ACS ), Myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable angina pectoris, reocclusions and restenoses after coronary interventions such as angioplasty, stent placement or aortocoronary bypass, but also thrombotic respectively thromboembolic disorders in other vessels leading to peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism, venous thromboembolism, venous thrombosis, especially in deep leg veins and renal veins, transient ischemic attacks, and thrombotic stroke and thromboembolic stroke n.
Die Stimulation des Gerinnungs Systems kann durch verschiedene Ursachen beziehungsweise Begleiterkrankungen erfolgen. Unter anderem kann im Rahmen von chirurgischen Eingriffen, Immobilität, Bettlägerigkeit, Infektionen, Inflammation oder einer Krebserkrankung beziehungsweise Krebstherapie das Gerinnungssystem stark angeregt sein und es zu thrombotischen Komplikationen, insbesondere venösen Thrombosen, kommen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher zur Thrombo s eprophy laxe im Rahmen von chirurgischen Eingriffen bei Patienten, die eine Krebserkrankung haben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Thrombo seprophyiaxe in Patienten mit aktiviertem Gerinnungs System, beispielsweise unter den beschriebenen Stimulations Situationen .  Stimulation of the coagulation system can be caused by various causes or comorbidities. Among other things, in the context of surgical interventions, immobility, bed-rest, infections, inflammation or cancer or cancer therapy, the coagulation system can be greatly stimulated and there are thrombotic complications, especially venous thrombosis come. The compounds according to the invention are therefore suitable for thromboprophylaxis in the context of surgical interventions in patients who have a cancer. The compounds of the invention are therefore also suitable for Thrombo seprophyiaxe in patients with activated coagulation system, for example, under the described stimulation situations.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfal! und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und bei Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen -Erkrankungen oder mit künstlichen Her/klappen.  The compounds according to the invention are therefore also suitable for the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolisms, such as, for example, brain ischemia, stroke. and systemic thromboembolism and ischemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and in patients undergoing cardioversion, in patients with valvular heart disease, or with artificial valves.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prävention einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet, die unter anderem im Rahmen einer Sepsis, aber auch infolge von Operationen, Tumorerkrankungen, Verbrennungen oder anderen Verletzungen auftreten und durch Mikrothrombosierungen zu schweren Organschäden führen kann. In addition, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and prevention of disseminated intravascular coagulation (DIC), which are used, inter alia, in the context of sepsis, but also as a result of operations, tumor diseases, burns or others Injuries occur and can lead to severe organ damage by microthrombosis.
Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien und durch Kontakt des Blutes mit körperfremden Oberflächen im Rahmen von extrakorporalen Blutkreisläufen, wie zum Beispiel Hämodialyse, ECMO ("extracorporal membrane oxygenation"), LVAD ("left ventricular assist device") und ähnlichen Verfahren, AV- Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias and by contact of the blood with extraneous surfaces within extracorporeal blood circuits, such as hemodialysis, extracorporeal membrane oxygenation (ECMO), left ventricular assist device (LVAD), and similar procedures. AV
Fisteln, Gefäß- sowie Herzklappenprothesen. Fistulas, vascular and heart valve prostheses.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen in Betracht, bei denen Mikrogerinnselbildungen beziehungsweise Fibrinablagerungen in Gehirngefaßen auftreten, die zu Demenzerkrankungen, wie beispielsweise vaskulärer Demenz oder Morbus Alzheimer fuhren können. Hierbei kann das Gerinnsel sowohl über Okklusionen als auch über die Bindung weiterer krankheitsrelevanter Faktoren zur Erkrankung beitragen.  In addition, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases in which micro clots or fibrin deposits occur in brain vessels, which can lead to dementia diseases such as, for example, vascular dementia or Alzheimer's disease. In this case, the clot can contribute to the disease both via occlusions and via the binding of further disease-relevant factors.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen in Betracht, bei denen neben der prokoaguianten auch die proinflammatorische Komponente eine wesentliche Rolle spielt. Insbesondere die gegenseitige Verstärkung von Koagulation und mflammation kann durch die erfindungsgemäßen Verbindungen unterbunden und daher die Wahrscheinlichkeit für eine thrombotische Komplikation entscheidend gesenkt werden. Dabei können sowohl die Faktor XIa-inhibitorische Komponente (über Hemmung der Thrombinproduktion) als auch die PK-inhibitorische Komponente zur antikoagulanten und antiinflammatorischen Wirkung (z.B. via Bradikinin) beitragen. Daher kommen unter anderem die Behandlung und/oder Prophylaxe im Rahmen von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen, Entzündungen im Rahmen von rheumatischen Erkrankungen des Bewegungsapparates, entzündlichen Erkrankungen der Lunge, wie beispielsweise Lungenfibrosen, entzündliche Erkrankungen der Niere, wie beispielsweise Glomerulonephritiden, entzündliche Erkrankungen des Darms, wie beispielsweise Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, oder Erkrankungen, die im Rahmen einer diabetischen Grunderkrankung vorliegen können, wie beispielsweise diabetische Retinopathie beziehungsweise Nephropathie in Betracht.  In addition, the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases in which in addition to the procoagulant also the proinflammatory component plays an essential role. In particular, the mutual enhancement of coagulation and inflammation can be prevented by the compounds according to the invention and therefore the probability of a thrombotic complication can be decisively reduced. Both the factor XIa-inhibitory component (via inhibition of thrombin production) and the PK-inhibitory component can contribute to the anticoagulant and anti-inflammatory action (for example via bradikinin). Therefore, inter alia, the treatment and / or prophylaxis in the context of atherosclerotic vascular diseases, inflammation in the context of rheumatic diseases of the musculoskeletal system, inflammatory diseases of the lung, such as pulmonary fibrosis, inflammatory diseases of the kidney, such as glomerulonephritis, inflammatory diseases of the intestine, such as Crohn's disease or ulcerative colitis, or diseases that may be present as part of a diabetic underlying disease, such as diabetic retinopathy or nephropathy into consideration.
Bei der Progression von chronisch -entzündli chen Darmerkrankungen (CED) haben unter anderem mittels Plasmakallikrein generierten Kinine eine tragende Rolle. Deren pro-inflammatorische Wirkung über Aktivierung von Bradykinin-Rezeptoren induziert und potenziert den Krankheitsverlauf. Studien an Morbus Crohn -Patienten zeigen eine Korrelation zwischen der Kallikrein-Konzentration im Darmepithel und dem Grad der Darmentzündung. Eine Aktivierung des Kalliitrein-Kinin-Systems wurde ebenfalls in tierexperimentellen Studien beobachtet. Eine Hemmung der Bradykinin-Synthese durch kallikrcin-lnhibitorcn könnte demnach auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen eingesetzt werden.In the progression of chronic inflammatory bowel disease (IBD), kinins generated by plasma kallikrein, among others, play a major role. Their pro-inflammatory effect via activation of bradykinin receptors induces and potentiates the disease process. Crohn's disease patients show a correlation between kallikrein concentration in the intestinal epithelium and the degree of bowel inflammation. Activation of the kalliitrein-kinin system has also been observed in animal studies. A Inhibition of bradykinin synthesis by kallikrcin inhibitors could accordingly also be used for the prophylaxis and / or treatment of inflammatory bowel diseases.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, sowie zur Prophylaxe und/oder Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden. In addition, the compounds of the invention can be used to inhibit tumor growth and metastasis, and to prevent and / or treat thromboembolic complications such as venous thromboembolism in tumor patients, especially those undergoing major surgery or chemo- or radiotherapy.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von pulmonaler Hypertonie in Betracht.  In addition, the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of pulmonary hypertension.
Der Begriff „pulmonale Hypertonie" umfasst im Rahmen der vorliegenden Erfindung die pulmonale arterielle Hypertonie, die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens, die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie und die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH). The term "pulmonary hypertension" in the context of the present invention includes pulmonary arterial hypertension, pulmonary hypertension in diseases of the left heart, pulmonary hypertension in lung disease and / or hypoxia and pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism (CTEPH).
Die „pulmonale arterielle Hypertonie" beinhaltet die Idiopathische Pulmonale Arterielle Hypertonie (IPAH, früher auch als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet), die Familiär bedingte Pulmonale Arterielle Hypertonie (FPAH) und die Assoziierte Pulmonal-Arterielle Hypertonie (AP AH), die assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HTV-Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente, mit anderen Erkrankungen ( S childdrüs enerkrankungen, Glykogenspeicherkrank- heiten, Morbus Gaucher, hereditäre Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferative Erkrankungen, Spien ektomie), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/kapillären Beteiligung wie der pulmonal -venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, sowie die persistierende pulmonale Hypertonie der Neugeborenen.  "Pulmonary Arterial Hypertension" includes Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension (IPAH, formerly referred to as Primary Pulmonary Hypertension), Familial Pulmonary Arterial Hypertension (FPAH), and Associated Pulmonary Arterial Hypertension (AP AH), which is associated with collagenosis , congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HTV infections, the use of certain drugs and medications, with other diseases (childhood diseases, glycogen storage diseases, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, spiectomy), with diseases with significant venous / capillary involvement, such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary-capillary hemangiomatosis, as well as persistent pulmonary hypertension of newborns.
Die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens beinhaltet die Erkrankung des linken Vorhofes oder Ventrikels und Mitral- oder Aortenklappenfehler.  Pulmonary hypertension in left heart disease includes left atrial or ventricular disease and mitral or aortic valve failure.
Die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie beinhaltet chronisch obstruktive Lungenerltrankungen, interstitielle Lungenerkrankung, Schlafapnoe-Syndrom, alveolärer Hypoventilation, chronische Höhenkrankheit und anlagebedingte Fehlbildungen.  Pulmonary hypertension in pulmonary disease and / or hypoxia includes chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness, and plant-related malformations.
Die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH) beinhaltet den thrombembolischen Verschluss proximaler Lungenarterien, den thrombembolischen Verschluss distaler Lungenarterien und nicht-thrombotische Lungenembolien (Tumor, Parasiten, Fremdkörper). Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie bei Sarkoidose, Histiozytose X und Lymphangiomatosis. Pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism (CTEPH) includes thromboembolic occlusion of proximal pulmonary arteries, thromboembolic occlusion of distal pulmonary arteries, and non-thrombotic pulmonary embolisms (tumor, parasites, foreign bodies). Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in sarcoidosis, histiocytosis X and Lymphangiomatosis.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Substanzen auch zur Behandlung von pulmonalen und hepatischen Fibrosen in Betracht.  In addition, the substances according to the invention are also suitable for the treatment of pulmonary and hepatic fibroses.
Außerdem kommen die erfmdungsgemäßen Verbindungen auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe einer Disseminierten intravasalen Koagulation im Rahmen einer Infektionserkrankung und/oder von Systemic Inflammatory Syndrome (SIRS), septischer Organdysfunktion, septischem Organversagen und Multiorganversagen, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), Septischer Schock und/oder des septischen Organversagens in Betracht.  In addition, the compounds according to the invention also come for the treatment and / or prophylaxis of disseminated intravascular coagulation in the context of an infectious disease and / or systemic inflammatory syndrome (SIRS), septic organ dysfunction, septic organ failure and multi-organ failure, Acute lung injury (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), septic shock and / or septic organ failure.
Im Verlauf einer Infektion kann es zur generalisierten Aktivierung des Gerinnungs Systems kommen ("Disseminated Intravascular coagulation", oder "Verbrauchskoagulopathie", nachfolgend als "DIC" bezeichnet) mit Mikrothrombosierung in verschiedenen Organen und sekundärer Blutungskomplikationen. Außerdem kann es zur endothelialen Schädigung mit Erhöhung der Gefäßpermeabilität und Austritt von Flüssigkeit und Proteinen in den Extravasalraum kommen. Im weiteren Verlauf kann ein Versagen eines Organs (z.B. Nierenversagen, Leberversagen, Atemversagen, zentralnervöse Defizite und Herz- /Kreislaufversagen) oder zum Multiorganversagen kommen.  In the course of an infection, there may be generalized activation of the coagulation system ("Disseminated Intravascular Coagulation", or "Consumption Coagulopathy", hereinafter referred to as "DIC") with microthrombosis in various organs and secondary bleeding complications. In addition, endothelial damage can result in increased vascular permeability and leakage of fluid and proteins into the extravasal space. Subsequently, organ failure (e.g., renal failure, liver failure, respiratory failure, CNS deficits and cardiovascular failure) or multiple organ failure may occur.
Bei der DIC kommt es an der Oberfläche von geschädigten Endothelzellen, Fremdkörperoberflächen oder vernetztem extravaskulärem Gewebe zur massiven Aktivierung des Gerinnungs Systems . Als Folge kommt es zur Gerinnung in kleinen Gefäßen verschiedener Organe mit Hypoxie und anschließender Organdys funktion . Sekundär kommt es zum Verbrauch von Gerinnungs faktoren (z.B. Faktor X, Prothrombin und Fibrinogen) und Plättchen, wodurch die Gerinnungs fähigkeit des Blutes herabgesetzt wird und schwere Blutungen auftreten können.  DIC causes massive activation of the coagulation system on the surface of damaged endothelial cells, foreign body surfaces or cross-linked extravascular tissue. As a result, it comes to coagulation in small vessels of various organs with hypoxia and subsequent Organdys function. Secondarily, coagulation factors (e.g., Factor X, prothrombin, and fibrinogen) and platelets are consumed, which lowers the coagulation ability of the blood and can cause severe bleeding.
Erfindungsgemäße Verbindungen, die Plasmakallilcrein alleine oder in Kombination mit Faktor Xla hemmen, kommen zusätzlich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen in Betracht, in deren Verlauf Plasmakallikrein involviert ist. Zusätzlich zur antikoagulanten Aktivität stellt Plasmakallilcrein eine wichtige Bradikinin-freisetzende Protease dar, die somit unter anderem zum Anstieg der endothelialen Permeabilität führt. Die Verbindungen können somit zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen eingesetzt werden, die mit Ödembildungen einhergehen, wie zum Beispiel ophthalmologi s che Erkrankungen, insbesondere die diabetische Retinopathie oder das Makulaödem, oder das hereditäre Angioödem. Compounds of the invention which inhibit plasma kallilcrein alone or in combination with factor Xla are additionally contemplated for the treatment and / or prophylaxis of diseases in the course of which plasma kallikrein is involved. In addition to anticoagulant activity, plasma kallilcrein is an important bradikinin-releasing protease, thus resulting inter alia in increasing endothelial permeability. The compounds can thus be used for the treatment and / or prophylaxis of diseases associated with edema formation, such as ophthalmological diseases, especially diabetic retinopathy or macular edema, or hereditary angioedema.
Zu den„ophthalmologischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie diabetische Retinopathie, diabetisches Makulaödem (diabetic macular edema, DME), Makulaödem, Makulaödem assoziiert mit retinalem Venenverschluss, altersbedingte Makula-Degeneration (AMD), choroidale Neovaskularisierung (CNV), choroidale neovaskuläre Membranen (CNVM), zystoides Makulaödem (cystoid macula edema, CME), epiretinale Membranen (ERM) und Makula-Perforationen, Myopie-assoziierte choroidale Neovaskularisierung, angioide beziehungsweise vaskuläre Streifen (angioid streaks, vascular streaks), Retina-Ablösung, atrophische Veränderungen des retinalen Pigmentepitheis, hypertrophische Veränderungen des retinalen Pigmentepitheis, retinaler Venenverschluss, choroidaler retinaler Venenverschluss, Retinitis pigmentosa, Stargardt'sche Erkrankung, Frühgeborenen-Retinopathie, Glaukom, entzündliche Erkrankungen des Auges wie z.B. Uveitis, Skleritis oder Endophthalmitis, Katarakt, Refraktionsanomalien wie z.B. Myopie, Hyperopie oder Astigmatismus und Keratokonus, Erkrankungen des vorderen Auges wie z.B. korneale Angiogenese als Folge von z.B. Keratitis, Hornhaut-Transplantation oder Keratoplastie, korneale Angiogenese als Folge von Hypoxie (z.B. durch zu langes Tragen von Kontaktlinsen), Pterygium conjunctivae, subkorneales Ödem und intrakorneales Ödem. For the purposes of the present invention, "ophthalmological diseases" include in particular diseases such as diabetic retinopathy, diabetic macular edema (diabetic macular edema, DME), macular edema, macular edema associated with retinal venous occlusion, age-related macular degeneration (AMD), choroidal neovascularization (CNV), choroidal neovascular membranes (CNVM), cystoid macular edema (cystoid macula edema, CME), epiretinal membranes (ERM) and macular perforations, myopia-associated choroidal neovascularization, angioid or vascular streaks, retinal detachment, atrophic changes in retinal pigment epithelium, hypertrophic changes in retinal pigment epithelium, retinal venous occlusion, choroidal retinal venous occlusion, retinitis pigmentosa, Stargardt 'disease, prematurity retinopathy, glaucoma, inflammatory diseases of the eye such as uveitis, scleritis or endophthalmitis, cataract, refractive anomalies such as myopia, hyperopia or astigmatism and keratoconus, diseases of the anterior eye such as corneal angiogenesis as a result of eg Kerati tis, corneal transplantation or keratoplasty, corneal angiogenesis as a result of hypoxia (eg, prolonged wearing of contact lenses), pterygium conjunctivae, subcorneal edema, and intracorneal edema.
Weiterhin kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Primärprophylaxe thrombotischer oder thromboembolischer Erkrankungen und/oder inflammatorischer Erkrankungen und/oder Erkrankungen mit erhöhter Gefäßpermeabilität in Patienten in Frage, in denen Genmutationen zu verstärkter Aktivität der Enzyme oder erhöhten Spiegeln der Zymogene führen und diese durch entsprechende Tests/Messungen der Enzymaktivität bzw. Zymogenkonzentrationen festgestellt werden. Furthermore, the compounds of the invention for primary prophylaxis of thrombotic or thromboembolic diseases and / or inflammatory diseases and / or diseases with increased vascular permeability in patients in question in which gene mutations lead to increased activity of the enzymes or increased levels of zymogens and these by appropriate tests / measurements of the Enzyme activity or zymogen concentrations are detected.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.  Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.  Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.  Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfmdungs- gemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe. Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a erfmdungsgemäße compound and one or more other active ingredients.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zum Schutz von zu transplantierenden Organen vor durch Gerinnselbildung verursachten Organschäden und zum Schutz des Organ-Empfängers vor Thromboemboli aus dem transplantierten Organ, zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/V orbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Faktor XIa oder Piasmakallikrein enthalten könnten.  In addition, the compounds of the invention may also be used to prevent coagulation ex vivo, e.g. for the protection of organs to be transplanted against organ damage caused by clot formation and for the protection of the organ recipient from thromboemboli from the transplanted organ, for the preservation of blood and plasma products, for the cleaning / pre-treatment of catheters and other medical aids and equipment, for artificial coating Surfaces of in vivo or ex vivo medical devices and equipment or biological samples that may contain Factor XIa or Piasmakallikrein.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor X la oder Piasmakallikrein oder beide Enzyme enthalten könnten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfmdungs- gemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinations Wirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:  Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples containing factor X la or Piasmakallikrein or both enzymes, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a erfmdungsgemäße compound and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases. Suitable combinations of active compounds are given by way of example and preferably:
* Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3 -Hydroxy-3 -methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase- Inhibitoren wie beispielsweise Lovastatin (Mevacor), Simvastatin (Zocor), Pravas tatin * Lipid-lowering drugs, in particular HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors such as lovastatin (Mevacor), simvastatin (Zocor), Pravas tatin
(Pravachol), Fluvastatin (Lescol) und Atorvas tatin (Lipitor); (Pravachol), fluvastatin (Lescol) and Atorvas tatin (Lipitor);
* Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)- Inhibitoren wie beispielsweise Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipril. Cilazapril, Benazepril, Fosinopril, Quinapril und Perindopril, oder All -(Angiotensin II)-Rezeptor- Antagonisten wie beispielsweise Embusartan, Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan, * Coronary / vasodilators, especially ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as captopril, lisinopril, enalapril, ramipril. Cilazapril, benazepril, fosinopril, quinapril and perindopril, or all- (angiotensin II) receptor antagonists such as embusartan, losartan, valsartan, irbesartan, candesartan,
Eprosartan und Temisarta, oder ß -Adrenozeptor- Antagonisten wie beispielsweise Carvedilol, Alprenolol, Bisoprolol, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Carteolol, Metoprolol, Nadolol, Penbutolol, Pindolol, Propanolol und Timolol, oder alpha- 1 -Adrenozeptor- Antagonisten wie beispielsweise Prazosin, Bunazosin, Doxazosin und Terazosin, oder Diuretika wie beispielsweise Hydro chloro thiazid, Furosemid, Bumetanid, Piretanid, Torasemid, Amilorid und Dihydralazin, oder Calciumkanal-Blocker wie beispielsweise Verapamil und Diltiazem, oder Dihydropyridin-Derivate wie beispielsweise Nifedipin (Adalat) und Nitrendipin (Bayotensin), oder Nitropräparate wie beispielsweise Isosorbid-5-mononitrat, Isosorbid- dinitrat und Glyceroltrinitrat, oder Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosin- monophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie beispielsweise Riociguat; Eprosartan and Temisarta, or β-adrenoceptor antagonists such as carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol and timolol, or alpha-1-adrenoceptor antagonists such as prazosin, Bunazosin, doxazosin and terazosin, or diuretics such as hydrochlorothiazide, furosemide, bumetanide, piretanide, torasemide, amiloride and dihydralazine, or calcium channel blockers such as verapamil and diltiazem, or dihydropyridine derivatives such as nifedipine (adalate) and nitrendipine (bayotensin ), or nitro preparations such as isosorbide-5-mononitrate, isosorbide dinitrate and glycerol trinitrate, or substances which increase cyclic guanosine. monophosphate (cGMP), such as soluble guanylate cyclase stimulators, such as riociguat;
Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigernde Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-Inhibi- toren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren) wie beispielsweise Gewebsplasminogen -Aktivator (t-PA, beispielsweise Actiiyse®), Streptokinase, Reteplase und Urokinase oder Plasminogen-modulierende Substanzen, die zu verstärkter Plasmin-Bildung führen; Plasminogen activators (thrombolytics / fibrinolytics) and thrombolysis / fibrinolysis-enhancing compounds such as inhibitors of the plasminogen activator inhibitor (PAI inhibitors) or inhibitors of the thrombin-activated fibrinolysis inhibitor (TAFI inhibitors) such as, for example, tissue plasminogen activator ( t-PA, for example Actiiyse ®), streptokinase, reteplase and urokinase or plasminogen modulating substances that lead to increased plasmin formation;
antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien) wie beispielsweise Heparin (UFH), niedermolekulare Heparine ( NM Ii ! wie beispielsweise Tinzaparin. Certoparin,anticoagulant substances (anticoagulants) such as heparin (UFH), low molecular weight heparins (NM Ii! such as tinzaparin, certoparin,
Parnaparin, Nadroparin, Ardeparin, Enoxaparin, Reviparin, Dalteparin, Danaparoid, Semuloparin (AVE 5026), Adomiparin (Ml 18) und EP-42675/ORG42675; Parnaparin, nadroparin, ardeparin, enoxaparin, reviparin, dalteparin, danaparoid, semuloparin (AVE 5026), adomiparin (Ml 18) and EP-42675 / ORG42675;
direkte Thrombin Inhibitoren (DTI) wie beispielsweise Pradaxa (Dabigatran), Atecegatran (AZD-0837), DP-4088, SSR-182289A, Argatroban, Bivalirudin und Tanogitran (BIBT-986 und prodrug BIBT-101 1), Hirudin; direct thrombin inhibitors (DTI) such as Pradaxa (Dabigatran), Atecegatran (AZD-0837), DP-4088, SSR-182289A, argatroban, bivalirudin and Tanogitran (BIBT-986 and prodrug BIBT-101 1), hirudin;
direkte Faktor Xa-Inhibitoren wie beispielsweise Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban (DU- 176b), Betrixaban (PRT-54021), R-1663, Darexaban (YM-150), Otamixaban (FXV-673/RPR- 130673), Letaxaban (TAK-442), Razaxaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, Tanogitran (BIBT-986, prodrug: BIBT-101 1), Idraparinux und Fondaparinux, direct factor Xa inhibitors such as rivaroxaban, apixaban, edoxaban (DU-176b), betrixaban (PRT-54021), R-1663, darexaban (YM-150), otamixaban (FXV-673 / RPR-130673), letaxaban (TAK -442), razaxaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, Tanogitran (BIBT-986, prodrug: BIBT-101 1), Idraparinux and fondaparinux,
plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer) wie beispielsweise Acetylsalicylsäure (wie beispielsweise Aspirin), P2Y12-Antagonisten wie beispielsweise Ticlopidin (Ticlid), Clopidogrel (Plavix), Prasugrel, Ticagreior. Cangrelor, Eiinogrel, PAR-1 -Antagonisten wie beispielsweise Vorapaxar, PAR-4antiplatelet agents (platelet aggregation inhibitors, platelet aggregation inhibitors) such as, for example, aspirin, P2Y12 antagonists such as ticlopidine (Ticlid), clopidogrel (Plavix), prasugrel, ticagreior. Cangrelor, egginogrel, PAR-1 antagonists such as vorapaxar, PAR-4
Antagonisten, EP3 -Antagonisten wie beispielsweise 1041 ; Antagonists, EP3 antagonists such as 1041;
Plättchenadhäsionshemmern wie GPVI- und/oder GPIb - Antagoni st en wie beispielsweise Platelet adhesion inhibitors such as GPVI and / or GPIb antagonists such as
Revacept oder Caplacizumab; Revacept or Caplacizumab;
Fibrinogen-Rezeptor- Antagonisten (Giycoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten) wie beispielsweise Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Lamifiban, Lefradafiban und Fradafiban;  Fibrinogen receptor antagonists (glycoprotein IIb / IIIa antagonists) such as abciximab, eptifibatide, tirofiban, lamifiban, lefradafiban and fradafiban;
rekombinantes humanes aktiviertes Protein C wie beispielsweise Xigris oder rekombinantes Thrombomodulin; recombinant human activated protein C such as Xigris or recombinant thrombomodulin;
sowie Antiarrhy thmika ; as well as antiarrhythmics;
Inhibitoren der VEGF- und/oder PDGF Signalwege wie beispielsweise Aflibercept, Inhibitors of VEGF and / or PDGF signaling pathways such as aflibercept,
Ranibizumab. Bevacizumab, K I i -902, Pegaptanib, Ramucirumab, Squalamin oder Bevasiranib, Apatinib, Axitinib, Brivanib, Cediranib, Doviünib, Lenvatinib, Linifanib. Motesanib, Pazopanib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Tivozanib, Vandetanib, Vatalanib, Vargatef und E-10030; Ranibizumab. Bevacizumab, KI i -902, pegaptanib, ramucirumab, squalamine or Bevaziranib, apatinib, axitinib, brivanib, cediranib, doviunib, lenvatinib, linifanib. Motesanib, Pazopanib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Tivozanib, Vandetanib, Vatalanib, Vargatef and E-10030;
• Hemmer der Angiopoietin-Tie Signalwege wie beispielsweise AMG386;  Inhibitors of Angiopoietin-Tie signaling pathways such as AMG386;
· Inhibitoren der Tie2 Rezep tortyro sinkinas e ; · Inhibitors of Tie2 Rezep tortyro sinkinas e;
• Hemmer der integrin-Signalwege wie beispielsweise Volociximab, Cilengitid und ALG1001 ; Inhibitors of integrin signaling pathways such as, for example, volociximab, cilengitide and ALG1001;
• Hemmer der PI3K-Akt-mTor Signalwege wie beispielsweise XL- 147. Perifosin, MK2206, Sirolimus, Temsirolimus und Everolimus; Inhibitors of PI3K Akt mTor signaling pathways such as XL-147. Perifosine, MK2206, sirolimus, temsirolimus and everolimus;
• Corticosteroid wie beispielsweise Anecortave, Betamethason, Dexamethason, Triamcinolon, Fluocinolon und Fluocinolonacetonid;  Corticosteroid such as anecortave, betamethasone, dexamethasone, triamcinolone, fluocinolone and fluocinolone acetonide;
• Inhibitoren des ALK 1 -Smadl/5 Signalweges wie beispielsweise ACE041 ;  • inhibitors of the ALK 1 -Smadl / 5 signaling pathway, such as ACE041;
• Cyclooxygenaseinhibitoren wie beispielsweise Bromfenac und Nepafenac;  Cyclooxygenase inhibitors such as bromfenac and nepafenac;
• Hemmer des Kallikrein-Kinin-Systems wie beispielsweise Safotibant und Ecallantid;  Inhibitors of the kallikrein kinin system such as safotibant and ecallantide;
• Inhibitoren der Sphingosin-l -phosphat-Signaiwege wie beispielsweise Sonepcizumab;  Inhibitors of sphingosine-1-phosphate signaling pathways, such as sonepcizumab;
« Inhibitoren des Kompiement-C5a Rezeptors wie beispielsweise Eculizumab; «Complex C5a receptor inhibitors such as eculizumab;
» Inhibitoren des 5HTla Rezeptors wie beispielsweise Tandospiron;  Inhibitors of the 5HTla receptor such as tandospirone;
• Hemmer des Ras-Raf-Mek-Erk Signalwegs; Hemmer der MAPK Signalwege; Hemmer der FGF-Signaiwege; Hemmer der Endothelzellproliferation; Apoptose-induzierende Wirkstoffe; • inhibitors of the Ras-Raf-Mek-Erk signaling pathway; Inhibitor of MAPK signaling pathways; Inhibitor of FGF signaling pathways; Inhibitor of endothelial cell proliferation; Apoptosis-inducing agents;
• Photodynamische Therapie, bestehend aus einem Wirkstoff und der Einwirkung von Licht, wobei der Wirkstoff beispielsweise Verteporfin ist. Photodynamic therapy consisting of an active substance and the action of light, the active substance being, for example, verteporfin.
Unter„Kombinationen" im Sinne der Erfindung werden nicht nur Darreichungsformen, die alle Komponenten enthalten (sog. Fixkombinationen) und Kombinationspackungen, die die Komponenten voneinander getrennt enthalten, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte Komponenten, sofern sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden. Ebenso ist es möglich, zwei oder mehr Wirkstoffe miteinander zu kombinieren, es handelt sich dabei also jeweils um zwei- oder mehrfach-Kombinationen.  "Combinations" in the sense of the invention not only pharmaceutical forms containing all components (so-called. Fixed combinations) and combination packs containing the components separated from each other understood, but also simultaneously or temporally staggered applied components, if they are for prophylaxis and / or It is also possible to combine two or more active substances with each other, that is to say two or more combinations in each case.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. To this
Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunetival, otisch oder als Implantat beziehungsweise Stent. F r diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. Purpose they can be applied in a suitable manner, such as oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or implant or stent. For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.  For the oral administration are according to the prior art functioning rapidly and / or modified compounds of the invention donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as. Tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), orally disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules ), Dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikati ons formen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.  Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal). For parenteral administration are suitable as Applikati ons forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Für die extraoculare (topische) Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert beziehungsweise kontrolliert den Wirkstoff abgebende Applikationsformen, die den Wirkstoff in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Augentropfen, Sprays und Lotionen (z.B. Lösungen, Suspensionen, vesikuläre/kolloidale Systeme, Emulsionen, Aerosole), Pulver für Augentropfen, Sprays und Lotionen (z.B. gemahlener Wirkstoff, Mischungen, Lyophilisate, gefällter Wirkstoff), halbfeste Augenzubereitungen (z.B. Hydrogele, in-situ Hydrogele, Cremes und Salben), Augeninserte (feste und halbfeste Zubereitungen, z.B. Bioadhesives, Filme/Wafer, Tabletten, Kontaktlinsen).  For the extraocular (topical) application are according to the prior art functioning fast and / or modified or controlled release the drug application forms containing the active ingredient in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such. Eye drops, sprays and lotions (eg solutions, suspensions, vesicular / colloidal systems, emulsions, aerosols), powders for eye drops, sprays and lotions (eg milled active ingredient, mixtures, lyophilisates, precipitated active substance), semisolid eye preparations (eg hydrogels, in situ Hydrogels, creams and ointments), eyeliners (solid and semi-solid preparations, eg bioadhesives, films / wafers, tablets, contact lenses).
Die intraoculare Applikation umfasst z.B. die intravitreale subretinale, subsclerale, intrachoroidale, subconjunctivale, retrobulbäre und subtenone Applikation. Für die intraoculare Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert beziehungsweise kontrolliert den Wirkstoff abgebende Applikationsformen, die den Wirkstoff in kristalliner und/oder amorphisierter und oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Injektionen und Konzentrate für Injektionen (z.B. Lösungen, Suspensionen, vesikuläre/kolloidale Systeme, Emulsionen, Pulver für Injektionen (z.B. gemahlener Wirkstoff, Mischungen, Lyophilisate, gefällter Wirkstoff), Gele für Injektionen (halbfeste Zubereitungen, z.B. Hydrogele, in-situ Hydrogele) und Implantate (feste Zubereitungen, z.B. bioabbaubare und nicht -bioabbaubare Implantate, implantierbare Pumpen). Bevorzugt ist die orale Applikation beziehungsweise bei ophthalmologischen Erkrankungen die extraokulare und die intraokulare Applikation. Intraocular administration includes, for example, intravitreal subretinal, subscleral, intrachoroidal, subconjunctival, retrobulbar and subtenal administration. For the intraocular administration are according to the prior art functioning fast and / or modified or controlled release the drug application forms containing the active ingredient in crystalline and / or amorphized and or dissolved form, such as injections and concentrates for injections (eg solutions, Suspensions, vesicular / colloidal systems, emulsions, powders for injections (eg milled active ingredient, mixtures, lyophilisates, precipitated active substance), gels for injections (semisolid preparations, eg hydrogels, in situ hydrogels) and implants (solid preparations, eg biodegradable and not biodegradable implants, implantable pumps). Oral application or, in the case of ophthalmological diseases, extraocular and intraocular administration is preferred.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhaiationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizie- rende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.  For the other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicines (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions, sprays; lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), Milk, pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthe- tische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.  The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include, among others. Carriers (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin ), Stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous agents.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfm- dungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.  Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one inventive compound, preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, and their use for the purposes mentioned above.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 500 mg je 24 Stunden.  In general, it has been found to be beneficial to administer amounts of about 5 to 250 mg per 24 hours when administered parenterally to achieve effective results. When administered orally, the amount is about 5 to 500 mg per 24 hours.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt beziehungsweise Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungs Verhältnis s e und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/V olumen). So bedeutet beispielsweise " 10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz. A) Beispiele The percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratio se and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume. The term "w / v" means "weight / volume". Thus, for example, "10% w / v" means: 100 ml of solution or suspension contains 10 g of substance. A) Examples
Abkürzungen:  Abbreviations:
Boc tert. -Butyloxycarbonyl  Boc tert. butyloxycarbonyl
Bsp. Beispiel Example. Example
ca. circa about circa
d Tag(e), Dublett (bei NMR ) d day (s), doublet (by NMR)
DC Dünnschicht-Chromatographie  TLC thin layer chromatography
DCM Dichlormethan  DCM dichloromethane
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)  DCI direct chemical ionization (in MS)
dd Doppeltes Dublett (bei N R ) dd double doublet (at N R)
DIC NN'-Diisopropylcarbodiimid  DIC NN'-diisopropylcarbodiimide
DIEA NN-Diisopropylethylamin  DIEA N, N-diisopropylethylamine
DM AP 4 -Dimethy laminopyridin  DM AP 4 -Dimethylaminopyridine
DMF A^N-Dimethylformamid  DMF A ^ N-dimethylformamide
DM SO Dimethylsulfoxid  DM SO dimethylsulfoxide
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) d. Th. Of theory (at yield)
eq. Äquivalent(e) eq. Equivalent (s)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)  ESI electrospray ionization (in MS)
h Stunde(n) h hour (s)
HATU 0-(7 -Azabenzotriazol -1 -yl) -N, N, N', N'-tetramethy luronium- I Icxatluorphosphat  HATU 0- (7 -azabenzotriazole-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie  HPLC high pressure, high performance liquid chromatography
H V Hochvakuum H V high vacuum
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie I . DA Lithiumdiisopropylamid  LC-MS Liquid Chromatography-Coupled Mass Spectroscopy I. DA lithium diisopropylamide
m Muitiplett (bei NMR) in the muitiplet (by NMR)
min Minute(n)min minute (s)
S Massenspektroskopie  S mass spectroscopy
NMR Kemre sonanzsp ektro skopie  NMR Kemre sonospectroscopy
Oxima Hydro xyiminocyanoessigsaeureethylester Oxima Hydro xyiminocyanoacetic acid ethyl ester
q Quartett oder Quadruplett (bei NMR) q Quartet or quadruplet (by NMR)
quant. quantitativ quant. quantitatively
quin Quintett (bei NMR) quin quintet (by NMR)
RP reverse phase (bei HPLC) RP reverse phase (on HPLC)
RT Raumtemperatur R, Retentionszeit (bei HPLC) RT room temperature R, retention time (by HPLC)
s Singulett (bei NMR) s singlet (by NMR)
sxt Sextett (bei NMR) sxt sextet (by NMR)
SFC superkritische Flüssigkeitschromatographie (mit überkritischem  SFC supercritical liquid chromatography (with supercritical
Kohlendioxid als mobile Phase)  Carbon dioxide as mobile phase)
t Triplett (bei NMR) t triplet (by NMR)
THF T etrahy dro furan  THF T etrahy dro furan
'I A Trifluoressigsäure  'I A trifluoroacetic acid
T3P 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid  T3P 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide
HPLC-, LC/MS- und GC-Methoden: HPLC, LC / MS and GC methods:
Methode 1 : Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A—► 1.2 min 5% A > 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.  Method 1: Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A-► 1.2 min 5% A> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
Methode 2: Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A 6.0 min 5% A - 7.5 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210-400 nm.  Method 2: Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 water + 0.25 ml 99% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.25 ml 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 95% A 6.0 min 5% A - 7.5 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.35 ml / min; UV detection: 210-400 nm.
Methode 3: Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%o ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97%o A— 0.5 min 97% A ► 3.2 min 5% A > 4.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 4; Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument H LC: Agilent 1100 Serie; Säule: YVtC-Triart C18 3μ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Method 3: Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 97% o A- 0.5 min 97% A ► 3.2 min 5% A> 4.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.3 ml / min; UV detection: 210 nm. Method 4; Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument H LC: Agilent 1100 series; Column: YVtC-Triart C18 3μ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 liter of water + 0.01 mol
Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 100%o A— >■ 2.75 min 5%o A ►Ammonium carbonate, eluent B: 1: 1 acetonitrile; Gradient: 0.0 min 100% o A-> ■ 2.75 min 5% o A ►
4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: ! .25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; River: ! 25 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 5: Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument H LC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98%o A— > 0.2 min 98%o A— 3.0 min 5% A ► 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.  Method 5: Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument H LC: Agilent 1100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0mm x 50mm 3.5-micron; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% o A-> 0.2 min 98% o A- 3.0 min 5% A ► 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 6: Instrument MS: Waters (Micromass) ZQ; Instrument H LC : Agilent 1100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98%o A— > 0.2 min 98%o A ► 3.0 min 5% A > 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Method 6: Instrument MS: Waters (Micromass) ZQ; Instrument H LC: Agilent 1100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0mm x 50mm 3.5-micron; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% o A-> 0.2 min 98% o A ► 3.0 min 5% A> 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 7: Instrument: Thermo DFS, Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 1.20 ml/min; Ofen: 60°C; Met: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min 300°C (3.33 min halten).  Method 7: Instrument: Thermo DFS, Trace GC Ultra; Column: Restek RTX-35, 15 m × 200 μm × 0.33 μm; constant flow with helium: 1.20 ml / min; Oven: 60 ° C; Met: 220 ° C; Gradient: 60 ° C, 30 ° C / min 300 ° C (hold for 3.33 min).
Methode 8: Instrument: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure,Method 8: Instrument: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid,
Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 9 % ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A ► 0.3 minEluent B: 1 liter acetonitrile + 0.25 ml 9% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ► 0.3 min
90% A—► 1.7 min 5% A ~ » 3.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 1.20 ml/min; UV-Detektion: 205 -90% A- ► 1.7 min 5% A ~ »3.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 1.20 ml / min; UV detection: 205 -
305 nm. 305 nm.
Methode 9: Instrument: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX-35 MS, 15 m x 200 μιη x 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 1.20 ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min -» 300°C (3.33 min halten). Method 9: Instrument: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; Column: Restek RTX-35 MS, 15 m × 200 μm × 0.33 μm; constant flow with helium: 1.20 ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 220 ° C; Gradient: 60 ° C, 30 ° C / min - »300 ° C (hold for 3.33 min).
Methode 10: Gerätetyp MS: Thermo Scientific FT-MS; Gerätetyp UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; Säule: Waters HSST3. 2.1 mm x 75 mm, C18 1.8 μιη; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01% Ameisensäure; Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.01 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B - 2.5 min 95% B > 3.5 min 95% B; Ofen: 50°C; Fluss: 0.90 ml/min; UV-Detektion: 210 nm/ Optimum Integration Path 210-300 nm.  Method 10: Device Type MS: Thermo Scientific FT-MS; Device type UHPLC +: Thermo Scientific UltiMate 3000; Column: Waters HSST3. 2.1 mm x 75 mm, C18 1.8 μιη; Eluent A: 1 liter of water + 0.01% of formic acid; Eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.01% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B - 2.5 min 95% B> 3.5 min 95% B; Oven: 50 ° C; Flow: 0.90 ml / min; UV detection: 210 nm / Optimum Integration Path 210-300 nm.
Methode 1 1 : Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument Waters UPLC Acquity; Säule: Waters BEH C18 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumformiat, Eluent B: 1 I Acetonitril; Gradient: 0.0 min 95% A > 0.1 min 95% A ► 2.0 min 15% A -» 2.5 min 15% A > 2.51 min 10% A -► 3.0 min 10% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.  Method 1: Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument Waters UPLC Acquity; Column: Waters BEH C18 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium formate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 95% A> 0.1 min 95% A ► 2.0 min 15% A -> 2.5 min 15% A> 2.51 min 10% A -► 3.0 min 10% A; Oven: 40 ° C; Flow: 0.5 ml / min; UV detection: 210 nm.
Mikrowelle: Als Mikrowellenreaktor wurde ein "single mode" Gerät vom Typ Emrys™ Optimizer verwendet. Microwave: The microwave reactor used was an Emrys ™ Optimizer single mode device.
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer H PLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische beziehungsweise saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base beziehungsweise Säure überführt werden. Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base beziehungsweise Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel -Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten. When purifying compounds of the invention by preparative H PLC according to the methods described above, in which the eluants contain additives such as trifluoroacetic acid, formic acid or ammonia, the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the compounds according to the invention contain a sufficiently basic or acidic functionality. Such a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art. When a compound in the form of a salt of the corresponding base or acid is listed in the below-described synthesis intermediates and embodiments of the invention, the exact stoichiometric composition of such a salt as obtained by the respective preparation and / or purification process was not known, as a rule. Unless specifically specified, name and structural formula additions such as "hydrochloride", "trifluoroacetate", "sodium salt" or "x HCl", "x CF 3 COOH", "x Na + " are therefore not stoichiometric for such salts but solely descriptive of the contained salt-forming components.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.  The same applies mutatis mutandis to the case where synthesis intermediates or embodiments or salts thereof according to the described preparation and / or purification processes in the form of solvates, such as hydrates, were obtained, the stoichiometric composition (if defined type) is not known.
Ausgangsverbindungen starting compounds
Allgemeine Methode 1A: Darstellung einer Boronsäure  General Method 1A: Preparation of Boronic Acid
Eine Lösung des entsprechenden Pyridinderivates in T etrahy dro für an (ca. 3 ml/mmol) wurde bei -78°C mit Lithiumdiisopropylamid (2M in T etrahy dro furan/Heptan/Ethylb enzol) versetzt, 2 bis 4 Ii gerührt und anschließend zügig mit Triisopropylborat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 2 bis 3 h bei -78°C gehalten und anschließend langsam über Nacht auf RT aufgetaut. Nach Zugabe von Wasser wurde das T etrahy dro furan im Vakuum entfernt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit wässriger Salzsäure (2M) angesäuert, wobei in der Regel ein Niederschlag ausfiel, der filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natrium- oder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt.  A solution of the corresponding pyridine derivative in T etrahy dro for (about 3 ml / mmol) was added at -78 ° C with lithium diisopropylamide (2M in T etrahy dro furan / heptane / Ethylb enzol), stirred for 2 to 4 Ii and then briskly mixed with triisopropyl borate. The reaction mixture was kept at -78 ° C for a further 2 to 3 h and then thawed slowly to RT overnight. After addition of water, the tetrahydrofuran was removed in vacuo and the aqueous phase extracted twice with ethyl acetate. The aqueous phase was acidified with aqueous hydrochloric acid (2M), usually precipitating, which was filtered, washed with water and dried. The aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried (sodium or magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo.
Allgemeine Methode 2A: Suzuki-Kupplung  General Method 2A: Suzuki coupling
In einem ausgeheizten, mit Argon gespülten Kolben wurden 1.0 eq. der entsprechenden Boronsäuren, 1.0 eq. des Arylbromides oder Aryliodides, 3.0 eq. Kaliumcarbonat und 0.1 eq. [1 ,1- Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]-paliadium(II)chiorid-Monodichlormethan-addukt oder Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) vorgelegt. Der Kolben wurde anschließend dreimal evakuiert und immer wieder mit Argon belüftet. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dioxan (ca. 6 ml/mmol) versetzt und für mehrere Stunden bis zur weitgehend vollständigen Umsetzung bei 1 10°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend über Celite filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Nach Zugabe von Essigsäureethylester und Phasentrennung wurde die organische Phase einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natrium- oder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Normalphasen-Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanoi-Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser- Acetonitril- Gradient oder Was s er-Methanol-Gradi ent) aufgereinigt. In a heated argon purged flask, 1.0 eq. the corresponding boronic acids, 1.0 eq. of aryl bromide or aryl iodide, 3.0 eq. Potassium carbonate and 0.1 eq. [1, 1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] -palladium (II) chiorid monodichloromethane adduct or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) submitted. The flask was then evacuated three times and aerated with argon again and again. The reaction mixture was treated with dioxane (about 6 ml / mmol) and stirred for several hours until essentially complete reaction at 1 10 ° C. The reaction mixture was then filtered through Celite, the filtrate in Vacuum concentrated. The residue was mixed with water. After addition of ethyl acetate and phase separation, the organic phase was washed once with water and once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (sodium or magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo. The crude product was then purified either by normal phase chromatography (cyclohexane / ethyl acetate mixtures or dichloromethane / methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water / acetonitrile gradient or water / methanol gradient).
Allgemeine Methode 3A: Methoxypyridin Spaltung  General Method 3A: Methoxypyridine Cleavage
Eine Lösung des entsprechenden Methoxypyridins in Dimethylformamid (10-12.5 ml/mmol) wurde mit 20 eq. Pyridinium-Hydrochlorid oder Pyridinium-Hydrobromid versetzt und bei 100°C für mehrere Stunden bis Tage gerührt, eventuell mit weiterem Pyridinium-Hydrochlorid oder A solution of the corresponding methoxypyridine in dimethylformamide (10-12.5 ml / mmol) was treated with 20 eq. Pyridinium hydrochloride or pyridinium hydrobromide and stirred at 100 ° C for several hours to days, possibly with further pyridinium hydrochloride or
Pyridinium-Hydrobromid versetzt, bis zur weitgehend vollständigen Umsetzung. Anschließend wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser verrührt. Der anfallende Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Pyridinium hydrobromide is added until almost complete reaction. Subsequently, the reaction solution was concentrated in vacuo and the residue was stirred with water. The resulting precipitate was filtered, washed with water and dried in vacuo.
Allgemeine Methode 4A: V-Alkylierung von 2-Pyridinon- Derivat n mit den entsprechenden 2-ßrom- oder 2-Chlorpropansäureesterderivaten in Gegenwart von KaliumcarbonatGeneral Method 4A: V-alkylation of 2-pyridinone derivative n with the corresponding 2-.beta.-or 2-chloropropanoic acid ester derivatives in the presence of potassium carbonate
Eine Lösung von 1.0 eq. des entsprechenden 2-Pyridinon-Derivates in Dimethylformamid (5-10 ml/mmol) wurde unter Argon bei RT mit 1.2 eq. des entsprechenden 2-Brom- oder 2- Chlorpropansäureesterderivates und 1.5 eq. Kaliumcarbonat versetzt und bei 100°C gerührt. Nach Entfernen des Dimethylformamids und Zugabe von Wasser/Essigsäureethylester und Phasentrennung wurde die organische Phase mit Wasser und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natrium- oder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mitteis Normalphasen- Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol- Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril -Gradient oder Wasser-Methanol- Gradient) aufgereinigt. A solution of 1.0 eq. of the corresponding 2-pyridinone derivative in dimethylformamide (5-10 ml / mmol) under argon at RT with 1.2 eq. of the corresponding 2-bromo or 2-chloropropanoic ester derivative and 1.5 eq. Added potassium carbonate and stirred at 100 ° C. After removal of the dimethylformamide and addition of water / ethyl acetate and phase separation, the organic phase was washed with water and with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (sodium or magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo. The crude product was then purified by either normal phase chromatography (cyclohexane-ethyl acetate mixtures or dichloromethane-methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
Allgemeine Methode 5A: Amid-Kupplung mit T P/Pyridin  General Method 5A: Amide coupling with T P / pyridine
Eine Lösung der entsprechenden Carbonsäure (1 eq.) und des entsprechenden Amins (1.1 -1.5 eq.) in Pyridin (ca. 0.1M) wurde auf 60 bis 80°C erwärmt und tropfenweise mit T3P (50%ig in Essigsäureethylester, 1.5 bis 4 eq.) versetzt. Alternativ wurde T3P bei RT hinzugefügt und danach bei RT gerührt oder auf RT bis 90°C erhitzt. Nach 1 -20 h wurde das Reaktionsgemisch auf RT gekühlt und mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger Puffer- Lösung (pH=5), mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat -Lösung und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde gegebenenfalls anschließend entweder mittels Normalphasen- Chromatographie (Eluent: Cyciohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan- Methanol-Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser- Methanol-Gradient) aufgereinigt. A solution of the corresponding carboxylic acid (1 eq.) And the corresponding amine (1.1-1.5 eq.) In pyridine (about 0.1M) was heated to 60 to 80 ° C and treated dropwise with T3P (50% in ethyl acetate, 1.5 to 4 eq.). Alternatively, T3P was added at RT and then stirred at RT or heated to RT to 90 ° C. After 1 to 20 hours, the reaction mixture was cooled to RT and treated with water and ethyl acetate. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with aqueous buffer solution (pH = 5), with saturated, aqueous sodium bicarbonate solution and with saturated, washed aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was then optionally purified either by normal phase chromatography (eluent: cyclohexane-ethyl acetate mixtures or dichloromethane-methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
Allgemeine Methode 5B: Amid-Kupplung mit HATU/DIEA  General Method 5B: Amide coupling with HATU / DIEA
Eine Lösung der entsprechenden Carbonsäure (1.0 eq.) in Dimethyl formamid (7-15 ml/mmol) wurde unter Argon bei RT mit dem Amin (1.1 eq.), mit NN-Diisopropylethylamin (2.2 eq.) und einer Lösung von HATU (1.2 eq.) in etwas Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT gerührt. Nach Zugabe von Wasser/Essigsäureethylester und Phasentrennung wurde die organische Phase mit Wasser und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Normalphasen -Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser -Methanol -Gradient) aufgereinigt.  A solution of the corresponding carboxylic acid (1.0 eq.) In dimethylformamide (7-15 ml / mmol) was added under argon at RT with the amine (1.1 eq.), With NN-diisopropylethylamine (2.2 eq.) And a solution of HATU ( 1.2 eq.) In some dimethylformamide. The reaction mixture was stirred at RT. After addition of water / ethyl acetate and phase separation, the organic phase was washed with water and with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (sodium sulfate or magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo. The crude product was then purified either by normal phase chromatography (cyclohexane-ethyl acetate mixtures or dichloromethane-methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
Allgemeine Methode 6A: Verseifung eines tert. -Butylesters oder eines Boc-geschützten Amins mitteis TFA  General Method 6A: Saponification of a tert. Butyl ester or a Boc-protected amine Mitteis TFA
Eine Lösung von 1.0 eq. des entsprechenden tert. -Butylesterderivates in Dichlormethan (ca. 5-10 ml/mmol) wurde bei RT mit 20 eq. TFA versetzt und bei RT für 1 bis 8 h gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand mehrmals mit Dichlormethan und Toluol koevaporiert und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde gegebenenfalls anschließend entweder mittels Normalphas en -Chromatographi e (Cyclohexan- Essigsäureethylester-Gemische oder Di chlormethan-Methanol -Gemische) oder präparativer RP- HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt.  A solution of 1.0 eq. the corresponding tert. Butyl ester derivatives in dichloromethane (about 5-10 ml / mmol) at RT with 20 eq. TFA and stirred at RT for 1 to 8 h. The reaction mixture was then concentrated in vacuo, the residue coevaporated several times with dichloromethane and toluene and dried in vacuo. The crude product was then optionally purified either by Normalphas en-Chromatographi e (cyclohexane-ethyl acetate mixtures or dichloromethane-methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
Allgemeine Methode 6B: Verseifung eines Methy!-/Ethyl- oder Benzylesters mit Lithiumhydroxid  General Method 6B: Saponification of a methyl / ethyl or benzyl ester with lithium hydroxide
Eine Lösung von 1.0 eq. des entsprechenden Methyl- oder Ethylesters in T etrahy dro uran/ Was s er (3 : 1, ca. 7-15 ml/mmol) wurde bei RT mit Lithiumhydroxid (2-4 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT bis 60°C gerührt und anschließend mit wässriger Salzsäure (IN) auf pH 1 gestellt. Nach Zugabe von Wasser/Essigsäureethylester und Phasentrennung wurde die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Normalphasen -Chromatographie (Cyclohexan- Essigsäureethylester-Gemische oder Di chlormethan-Methanol -Gemische) oder präparativer RP- HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanoi-Gradient) aufgereinigt. A solution of 1.0 eq. of the corresponding methyl or ethyl ester in T etrahy dro uran / What s he (3: 1, about 7-15 ml / mmol) was added at RT with lithium hydroxide (2-4 eq.). The reaction mixture was stirred at RT to 60 ° C and then adjusted to pH 1 with aqueous hydrochloric acid (IN). After addition of water / ethyl acetate and phase separation, the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried (sodium sulfate or magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo. The crude product was then either purified by normal phase chromatography (cyclohexane). Ethyl acetate mixtures or dichloromethane-methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
Allgemeine Methode 6C: Verseifung eines fert-Butylesters mit Lithiumhydroxid  General Method 6C: Saponification of a Butyl Butyl Ester with Lithium Hydroxide
Eine Lösung von 1.0 eq. des entsprechenden terf.-Butylesters in Tetrahydrofuran/Ethanol (1 :2, 15- 50 ml/mmol) wurde bei RT mit Lithiumhydroxid oder Lithiumhydroxid Monohydrat ( 2-5 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT bis 60°C gerührt, anschließend mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit wässriger Salzsäure (IN) auf pH 1 gestellt. Nach Zugabe von Wasser/Essigsäureethylester und Phasentrennung wurde die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Normalphasen-Chromatographie (Cyclohexan- Essigsäureethyiester-Gemische oder Di chlormethan-Methanol -Gemische) oder präparativer RP- H 1.C (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Was s er-Methanol -Gradient) aufgereinigt.  A solution of 1.0 eq. of the corresponding tert-butyl ester in tetrahydrofuran / ethanol (1: 2, 15-50 ml / mmol) was treated at RT with lithium hydroxide or lithium hydroxide monohydrate (2-5 eq.). The reaction mixture was stirred at RT to 60 ° C, then treated with saturated aqueous ammonium chloride solution and adjusted to pH 1 with aqueous hydrochloric acid (IN). After addition of water / ethyl acetate and phase separation, the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried (sodium sulfate or magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo. The crude product was then purified by either normal phase chromatography (cyclohexane-acetic acid-ethyl ester mixtures or dichloromethane-methanol mixtures) or preparative RP-H 1.C (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
Aligemeine Methode 6D: Verseifung eines tert-Butylesters mittels Chlorwasserstoff in Dioxan  General method 6D: saponification of a tert-butyl ester by hydrogen chloride in dioxane
Eine Lösung von 1.0 eq. des entsprechenden tert. -Butylesterderivates in 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (Konzentration des tert. -Butylesterderivates ca. 0.1M) wurde entweder bei RT tur 2 bis 48 h gerührt oder in einem Ultraschallbad für 2 bis 5 h behandelt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand mehrmals mit Tetrahydrofuran coevaporiert und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.  A solution of 1.0 eq. the corresponding tert. Butylesterderivates in 4M hydrogen chloride in dioxane (concentration of the tert-butyl ester derivative about 0.1M) was stirred either at RT tur for 2 to 48 hours or treated in an ultrasonic bath for 2 to 5 hours. The reaction mixture was then concentrated in vacuo, the residue coevaporated several times with tetrahydrofuran and dried in vacuo. The crude product was reacted without further purification.
Allgemeine Methode 7A: Darstellung von Triflaten  General Method 7A: Representation of Triflates
Eine Lösung des entsprechenden Alkohols (1 eq.) wurde in Dichlormethan (0.1 -1M) vorgelegt und bei -78°C bis 0°C nacheinander mit Lutidin (1.1 -1.5 eq.) oder Triethylamin (1.1 -1.5 eq.) oder N,N- Diisopropylethylamin (1.1 -1.5 eq.) und mit Trifluonnethansulfonsäureanhydrid (1.05-1.5 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde f r 1 h bei -78°C bis 0°C nachgerülirt und anschließend mit der dreifachen Menge (bezogen aufs Reaktionsvolumen) Methyl -terf. -butylether verdünnt. Die organische Phase wurde dreimal mit einer 3: 1 -Mischung aus gesättigter, wässriger Natriumchlorid- Lösung/ IN Salzsäure und abschließend mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen, getrocknet (Natrium- oder Magnesiumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung im nächsten Schritt eingesetzt.  A solution of the corresponding alcohol (1 eq.) Was introduced in dichloromethane (0.1 -1M) and at -78 ° C to 0 ° C successively with lutidine (1.1 -1.5 eq.) Or triethylamine (1.1 -1.5 eq.) Or N , N-diisopropylethylamine (1.1-1.5 eq.) And trifluoromethanesulfonic anhydride (1.05-1.5 eq.). The reaction mixture was nachgerülirt for 1 h at -78 ° C to 0 ° C and then with three times the amount (based on the reaction volume) methyl-terf. Butyl ether diluted. The organic phase was washed three times with a 3: 1 mixture of saturated aqueous sodium chloride solution / IN hydrochloric acid and finally with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried (sodium or magnesium sulfate), filtered and the solvent removed under reduced pressure. The crude product was used in the next step without further purification.
Allgemeine Methode 8A: Alkyiierung von Essigsäureestern mit Triflaten  General Method 8A: Alkydation of Acetic Acid Esters with Triflates
Eine Lösung des entsprechenden Essigsäureesters (1 eq.) in Tetrahydrofuran (0.1 -0.2M) wurde unter Argon bei -78°C tropfenweise mit Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid (1.0M in THF, 1.1 - 1.3 eq.) versetzt und 15 min gerührt. Anschließend wurde das entsprechende Alkyltriflat (1.5- 2.0 eq.) als Reinsubstanz oder Lösung in THF hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 15 min bei -78°C und 1 h bei RT nachgerülirt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mitteis Normaiphasen-Chromatographie (Cyclohexan- E s sigsäure ethylester-Gemi s che oder Di chlormethan-Methanol -Gemische) oder präparativer RP- HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Was s er-Methanol -Gradient) aufgereinigt. A solution of the corresponding acetic acid ester (1 eq.) In tetrahydrofuran (0.1-0.2M) was added under argon at -78 ° C dropwise with bis (trimethylsilyl) -lithium amide (1.0M in THF, 1.1 - 1.3 eq.) And stirred for 15 min. Subsequently, the corresponding alkyl triflate (1.5-2.0 eq.) Was added as a pure substance or solution in THF. The resulting reaction mixture was post-fumigated for 15 minutes at -78 ° C. and for 1 h at RT. The reaction mixture was treated with saturated aqueous ammonium chloride solution. After phase separation, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried (sodium sulfate or magnesium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was then purified either by normal-phase chromatography (cyclohexane-ethyl acetate mixture or dichloromethane-methanol mixtures) or by preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
Allgemeine Methode 9A: Nitro- Reduktion mit Eisen  General Method 9A: Nitro reduction with iron
Die entsprechende Nitroverbindung wurde in einem Ethanol/Wasser-Gemisch (5: 1) gelöst (ca. 2- 3M) und mit konzentrierter Salzsäure (0.5-1 eq.) und Eisenpulver (3-8 eq.) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 80 bis 100°C erhitzt bis zur vollständigen Umsetzung (ca. 1 bis 6 h). Das Reaktionsgemisch wurde anschließend heiß über Kieselgur filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol gewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Normaiphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan- Essigsäureethylester-Gemische oder Di chlormethan-Methanol -Gemische) oder präparativer RP- HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanoi-Gradient) aufgereinigt.  The corresponding nitro compound was dissolved in an ethanol / water mixture (5: 1) (about 2-3M) and treated with concentrated hydrochloric acid (0.5-1 eq.) And iron powder (3-8 eq.). The reaction mixture was heated to 80 to 100 ° C until complete reaction (about 1 to 6 hours). The reaction mixture was then filtered hot through kieselguhr. The filter cake was washed with methanol and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was then purified either by Normaiphasen chromatography (eluent: cyclohexane-ethyl acetate mixtures or dichloromethane-methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
Beispiel 1.1 4 Example 1.1 4
2 -Fluor-4 -nitrob enzamid  2-fluoro-4-nitrobenzamide
Nach der allgemeinen Methode 5A wurden 5.00 g (27 mmol) 2-Fluor-4-nitrobenzoesäure und 2.17 g (40.5 mmol, 1.5 eq.) Ammoniumchlorid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels Normaiphasen-Chromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol 2-5%) aufgereinigt. Ausbeute: 2.65 g (53% d. Th.) According to general method 5A, 5.00 g (27 mmol) of 2-fluoro-4-nitrobenzoic acid and 2.17 g (40.5 mmol, 1.5 eq.) Of ammonium chloride were reacted. The crude product was purified by Normaiphasen chromatography (eluent: dichloromethane / methanol 2-5%). Yield: 2.65 g (53% of theory)
LC/MS [Methode 1 j : R, = 0.48 min; MS (ESIpos): m/z = 185 (M+H)+, LC / MS [Method 1 j: R, = 0.48 min; MS (ESIpos): m / z = 185 (M + H) + ,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.19 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.05 (br. s, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 7.86 (dd, 1H). Beispiel 1.1B Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.19 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.05 (br, s, 1H), 7.91 (br, s, 1H), 7.86 (dd, 1H). Example 1.1B
4-Amino-2-fluorbenzamid  4-amino-2-fluorobenzamide
Nach der allgemeinen Methode 9A wurden 2.65 g (14.4 mmol) 2-Fluor-4-nitrobenzamid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol 5-10%) aufgereinigt. Ausbeute: 1.64 g (74% d. Th.) According to general method 9A, 2.65 g (14.4 mmol) of 2-fluoro-4-nitrobenzamide were reacted. The crude product was purified by normal phase chromatography (eluent: dichloromethane / methanol 5-10%). Yield: 1.64 g (74% of theory)
LC/MS [Methode 5] : R» = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 155 (M+H)+, LC / MS [Method 5]: R »= 0.89 min; MS (ESIpos): m / z = 155 (M + H) + ,
Ή-NMR (400 MHz, DM SO-d, ): δ [ppm] = 7.48 (t, 1H), 7.15 (br. s, 1H), 6.97 (br. s, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.27 (dd, 1H), 5.93 (s, 2H ).  Ή NMR (400 MHz, DM SO-d,): δ [ppm] = 7.48 (t, 1H), 7.15 (br, s, 1H), 6.97 (br, s, 1H), 6.38 (dd, 1H) , 6.27 (dd, 1H), 5.93 (s, 2H).
Beispiel 1.2A  Example 1.2A
2-Fluor-N-methyl-4-nitrobenzamid  2-fluoro-N-methyl-4-nitrobenzamide
Nach der allgemeinen Methode 5A wurden 1.00 g (5.40 mmol) 2-Fluor-4-nitrobenzoesäure und 547 mg (8.10 mmol, 1.5 eq.) Methylamin-Hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute: 1.07 g (94% Reinheit, 94% d. Th.) According to general method 5A, 1.00 g (5.40 mmol) of 2-fluoro-4-nitrobenzoic acid and 547 mg (8.10 mmol, 1.5 eq.) Of methylamine hydrochloride were reacted. Yield: 1.07 g (94% purity, 94% of theory)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 199 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: Rt = 0.56 min; MS (ESIpos): m / z = 199 (M + H) + ,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d, ): δ [ppm] = 8.58 (br. s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 2.80 (d, 3H).  Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d,): δ [ppm] = 8.58 (br.s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 2.80 ( d, 3H).
Beispiel 1.2B  Example 1.2B
4-Amino-2-fiuor-iV-methylbenzamid 4-Amino-2-fluoro-iV-methylbenzamide
Nach der allgemeinen Methode 9A wurden 1.07 g (5.07 mmol) 2 -Fluor-N-methyl-4 -nitrob enzamid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mitteis Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol 5-10%) aufgereinigt. Ausbeute: 624 mg (72% d. Th. ) According to the general method 9A, 1.07 g (5.07 mmol) of 2-fluoro-N-methyl-4-nitrobenzamide were reacted. The crude product was purified by normal phase chromatography (eluent: Dichloromethane / methanol 5-10%). Yield: 624 mg (72% of theory)
LC/MS [Methode 5]: Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 169 (M+H)+, LC / MS [Method 5]: R t = 1.20 min; MS (ESIpos): m / z = 169 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d, ): δ [ppm] = 7.54 (br. s, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.27 (dd, 1H), 5.88 (s, 2H), 2.72 (d, 3H).  'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): δ [ppm] = 7.54 (br.s, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.27 (dd, 1H), 5.88 (s, 2H), 2.72 (d, 3H).
Beispiel 1.3A  Example 1.3A
5-Nitropyridin-2 -carboxamid  5-Nitropyridine-2-carboxamide
Nach der allgemeinen Methode 5A wurden 4.00 g (23.8 mmol) 5-Nitropyridin-2-carbonsäure und 1.91 g (35.7 mmol, 1.5 eq.) Ammoniumchlorid umgesetzt. Nach der Aufarbeitung wurde das Rohprodukt ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. According to general method 5A, 4.00 g (23.8 mmol) of 5-nitropyridine-2-carboxylic acid and 1.91 g (35.7 mmol, 1.5 eq.) Of ammonium chloride were reacted. After work-up, the crude product was used without further purification in the next stage.
LC/MS [Methode 1]: Rt = 0.39 min; MS (ESIpos): m/z = 168 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R t = 0.39 min; MS (ESIpos): m / z = 168 (M + H) + ,
Beispiel 1.3B  Example 1.3B
5-Aminopyridin-2 -carboxamid  5-aminopyridine-2-carboxamide
Nach der allgemeinen Methode 9A wurde das Rohprodukt (ca. 23.8 mmol) 5 -Nitropyridin-2- carboxamid umgesetzt. Das der erhaltene Produkt wurde mittels Normaiphasen-Chromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol (9:1) mit 1.5% konzentriertem Ammoniak) aufgereinigt. Ausbeute: 1 .40 g (42% d. Th.) After the general method 9A, the crude product (about 23.8 mmol) of 5 -nitropyridine-2-carboxamide was reacted. The product obtained was purified by normal phase chromatography (eluent: dichloromethane / methanol (9: 1) with 1.5% concentrated ammonia). Yield: 1 .40 g (42% of theory)
LC/MS [Methode 5]: R, = 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 138 (M+H)+, LC / MS [Method 5]: R, = 0.50 min; MS (ESIpos): m / z = 138 (M + H) + ,
»H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ [ppm] = 7.89 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.11 (br. s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 5.90 (s, 2H). "H-NMR (400 MHz, DMSO-d"): δ [ppm] = 7.89 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.64 (br, s, 1H), 7.11 (br, s, 1H) , 6.95 (dd, 1H), 5.90 (s, 2H).
Beispiel 1.4A  Example 1.4A
N-Methyl-5-nitropyridin-2 -carboxamid N-methyl-5-nitropyridine-2-carboxamide
Nach der allgemeinen Methode 5A wurden 500 mg (2.97 mmol) 5-Nitropyridin-2 -carbonsäure und 301 mg (4.46 mmol, 1 .5 eq.) Methylamin-Hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute: 459 mg (83% d. Th.) According to general method 5A, 500 mg (2.97 mmol) of 5-nitropyridine-2-carboxylic acid and 301 mg (4.46 mmol, 1 .5 eq.) Of methylamine hydrochloride were reacted. Yield: 459 mg (83% of theory)
LC/MS [Methode j : R, = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 181 (M+H)+, LC / MS [method j: R, = 1.26 min; MS (ESIpos): m / z = 181 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.36 (d, 1H), 9.11 -8.92 (m, 1H), 8.75 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 2.85 (d, 3H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 9:36 (d, 1H) 9.11 -8.92 (m, 1H), 8.75 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 2.85 (d, 3H).
Beispiel 1.4B  Example 1.4B
5-Amino-N-methylpyridin-2-carboxamid  5-amino-N-methylpyridine-2-carboxamide
Nach der allgemeinen Methode 9A wurden 487 mg (2.55 mmol, 1 eq.) iV-Methyl-5-nitropyridin-2- carboxamid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol 5-10%) aufgereinigt. Ausbeute: 225 mg (86% Reinheit, 50% d. Th.) Following General Method 9A, 487 mg (2.55 mmol, 1 eq.) Of iV-methyl-5-nitropyridine-2-carboxamide were reacted. The crude product was purified by normal phase chromatography (eluent: dichloromethane / methanol 5-10%). Yield: 225 mg (86% purity, 50% of theory)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.32-8.19 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 5.88 (s, 211 ), 2.75 (d, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.32-8.19 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 5.88 (s, 211), 2.75 (d, 3H).
Beispiel 2.1 A  Example 2.1 A
2-Brom-4-chlorphcnyl-2,2,2-t rifluoretliyletlier  2-bromo-4-chlorophenyl-2,2,2-t-rifluoro-thetylyl ether
Eine Lösung von 6.3 g (29.8 mmol) 2-Brom-4-chlorphenol in 52.5 ml DMF wurde mit 26.56 g (148.8 mmol, 5 eq.) Kaliumcarbonat und 8.0 g (31.2 mmol, 1.05 eq.) 2,2,2-Trifluorethyl-4- methylbenzolsulfonat versetzt und 18 h bei 110°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurden 300 ml A solution of 6.3 g (29.8 mmol) 2-bromo-4-chlorophenol in 52.5 ml DMF was treated with 26.56 g (148.8 mmol, 5 eq.) Of potassium carbonate and 8.0 g (31.2 mmol, 1.05 eq.) Of 2,2,2- Trifluoroethyl-4-methylbenzenesulfonate and stirred at 110 ° C for 18 h. After cooling to RT, 300 ml
Wasser und 300 ml Essigsäureethylester zugegeben. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase zuerst mit Wasser, dann mit wässriger 5%iger Lithiumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mitteis Normalphasen- Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-15%) gereinigt. Ausbeute 6.8 g (79% d. Th.) Water and 300 ml of ethyl acetate added. After phase separation, the organic phase was washed first with water, then with aqueous 5% strength lithium chloride solution, dried (sodium sulfate) and concentrated. The crude product was mixed with normal phase Chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate, 0-15%). Yield 6.8 g (79% of theory)
GC-MS (Methode 9): Rt = 3.75 min; MS (ESIpos): m/z = 290 (M+H)+, GC-MS (Method 9): R t = 3.75 min; MS (ESIpos): m / z = 290 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DM SO-d, ): δ [ppm] = 7.76 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.88 (q, 2H).  'H-NMR (400 MHz, DM SO-d,): δ [ppm] = 7.76 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.88 (q, 2H).
Beispiel 2.2A Example 2.2A
2-Brom-4-chlor-l -(2,2-difluorethoxy)benzol  2-bromo-4-chloro-1- (2,2-difluoroethoxy) benzene
800 mg (3.86 mmol) 2-Brom-4-chlorphcnol und 570 μΐ (4.2 mmol, 1.1 eq.) 2,2- Difluorethyltrifluormethansulfonat wurden in 10 ml DMF gelöst, 1.07 g (7.71 mmol, 2.0 eq.) Kaliumcarbonat hinzugegeben und die Reakti onsmi s chung auf 90°C erhitzt. Nach 16 h wurde die Reaktionsmischung auf RT abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10 ml 1 N Salzsäure versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert (dreimal 10 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchiorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde über Reversphasen - Chromatographie aufgereinigt (75 ml/min, 28 min, 10-95% Ac etonitril/ Was s er + 0.1 %800 mg (3.86 mmol) of 2-bromo-4-chlorophenol and 570 μΐ (4.2 mmol, 1.1 eq.) Of 2,2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate were dissolved in 10 ml of DMF, 1.07 g (7.71 mmol, 2.0 eq.) Of potassium carbonate were added and the Reaction mixture heated to 90 ° C. After 16 h, the reaction mixture was cooled to RT. The reaction mixture was treated with 10 ml of 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (3 times 10 ml). The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by reverse-phase chromatography (75 ml / min, 28 min, 10-95% acetonitrile / water + 0.1%
Ameisensäure). Ausbeute: 1.02 g (95% d. Th.). Formic acid). Yield: 1.02 g (95% of theory).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 2.12 min, LC / MS [Method 10]: R t = 2.12 min,
'H-NMR (400 MHz, CDC ): δ [ppm] = 7.57 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.14 (tt, 1H), 4.2 1 (td, 2H).  'H-NMR (400 MHz, CDC): δ [ppm] = 7.57 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.14 (tt, 1H), 4.2 1 (td, 2H ).
Beispiel 2.3A Example 2.3A
2-Brom-4-chlor-l -(2-fluorethoxy)benzol 2-bromo-4-chloro-1- (2-fluoroethoxy) benzene
Eine Lösung von 1.94 g (9.16 mmol) 2-Brom-4-chlorphenoi in 16 ml DMF wurde mit 6.33 g (45.8 mmol, 5 eq.) Kaliumcarbonat und 2.1 g (9.62 mmol, 1.05 eq.) 2-Fluorethyl-4-methylbenzolsulfonat versetzt und 18 h bei 1 10°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurden 90 ml Wasser und 90 ml Essigsäureethylester zugegeben. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase zuerst mit Wasser, dann mit wässriger 5%>iger Lithiumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe verwendet. Ausbeute 2.31 g (100% d. Th.) A solution of 1.94 g (9.16 mmol) of 2-bromo-4-chlorophenol in 16 ml of DMF was treated with 6.33 g (45.8 mmol, 5 eq.) Of potassium carbonate and 2.1 g (9.62 mmol, 1.05 eq.) Of 2-fluoroethyl-4-. methylbenzenesulfonate and stirred at 1 10 ° C for 18 h. After cooling to RT, 90 ml of water and 90 ml of ethyl acetate were added. After phase separation, the organic phase was washed first with water, then with aqueous 5% strength lithium chloride solution, dried (sodium sulfate). and concentrated. The crude product was used without further purification in the next step. Yield 2.31 g (100% of theory)
GC-MS (Methode 9): R, = 4.84 min; MS (ESIpos): m/z = 254 (M+H)+, GC-MS (Method 9): R, = 4.84 min; MS (ESIpos): m / z = 254 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 7.70 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.85-4.66 (m, 2H), 4.40-4.26 (m, 211 ).  'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 7.70 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.85-4.66 (m, 2H), 4.40- 4.26 (m, 211).
Beispiel 3.1A  Example 3.1A
2-tert -Butoxyethyi-trifluonnethansulfonat  2-tert-Butoxyethyi-trifluoromethanesulfonate
Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 473 mg (4.00 mmol) 2-tert. -Butoxyethanol bei -78°C mit 0.75 ml (4.40 mmol, 1.1 eq.) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von 0.61 lAfter the general method 7A 473 mg (4.00 mmol) of 2-tert. Butoxyethanol at -78 ° C with 0.75 ml (4.40 mmol, 1.1 eq.) Of trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of 0.61 l
(4.4 mmol, 1.1 eq.) Triethylamin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt. (4.4 mmol, 1.1 eq.) Triethylamine reacted. The crude product was reacted without further purification in the next step.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 4.38 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 1.19 (s, 9H).  'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 4.38 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 1.19 (s, 9H).
Beispiel .1.2.4 Example .1.2.4
2-(Trifluormethoxy)ethyl-trifiuormethansulfonat 2- (trifluoromethoxy) ethyl-trifiuormethansulfonat
F  F
J<rF J <r F
Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 200 mg (1.54 mmol) 2-(Trifluormethoxy)ethanol bei -78°C mit 0.29 ml (1.69 mmol, 1.1 eq.) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von 0.24 ml (1.69 mmol, 1.1 eq.) Triethylamin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt. According to general method 7A, 200 mg (1.54 mmol) of 2- (trifluoromethoxy) ethanol were reacted at -78 ° C. with 0.29 ml (1.69 mmol, 1.1 eq.) Of trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of 0.24 ml (1.69 mmol, 1.1 eq.) Of triethylamine , The crude product was reacted without further purification in the next step.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 4.59-4.52 (m, 2H), 4.41 -4.35 (m, 2H). Beispiel 3.3A 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 4.59-4.52 (m, 2H), 4.41-4.35 (m, 2H). Example 3.3A
2-[(Benzyloxy)methyl]tetrahydro-2 /-pyran (Racemat)  2 - [(benzyloxy) methyl] tetrahydro-2 / pyran (racemate)
Zu einer Suspension von 9.47 g (237 mmol, 60% in Mineralöl) Natriumhydrid in 500 ml TH F wurde bei 0°C eine Lösung von 25.0 g (215 mmol) Tetrahydro-2i7-pyran-2-ylmethanol (Racemat) in 500 ml TH F langsam zugetropft und nach vollständiger Zugabe 30 min bei 0°C nachgerührt. Anschließend wurden 25.7 ml (215 mmol) Benzylbromid zugegeben und für 30 min bei 0°C und 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 200 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lö sung beendet und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit 200 ml Methyl -tert. -butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Essigsäureethylester- Cyclohexan-Gradient, 340 g Silica Kartusche, Fluss: 100 ml/min) und die Titelverbindung erhalten. Ausbeute: 41.9 g (94% d. Th.) To a suspension of 9.47 g (237 mmol, 60% in mineral oil) of sodium hydride in 500 ml of THF at 0 ° C was a solution of 25.0 g (215 mmol) of tetrahydro-2i7-pyran-2-ylmethanol (racemate) in 500 ml THF slowly added dropwise and stirred after complete addition at 0 ° C for 30 min. Then 25.7 ml (215 mmol) of benzyl bromide were added and stirred for 30 min at 0 ° C and 1 h at room temperature. The reaction was stopped by adding 200 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and the phases were separated. The aqueous phase was washed twice with 200 ml of methyl tert. -butyl ether extracted. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (ethyl acetate-cyclohexane gradient, 340 g silica cartridge, flow: 100 ml / min) to give the title compound. Yield: 41.9 g (94% of theory)
LC/MS [Methode 3] : Rt = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 207 (M+H)+, LC / MS [Method 3]: R t = 2.18 min; MS (ESIpos): m / z = 207 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 7.37-7.25 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.47-3.28 (m, 4H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.58-1.37 (m, 4H), 1.25-1.13 (m, 1H).  'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 7.37-7.25 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.47-3.28 (m, 4H ), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.58-1.37 (m, 4H), 1.25-1.13 (m, 1H).
Beispiel 3.3 B  Example 3.3 B
(S)-2 - [ (B enzyioxy)methyl] tetrahydro -2//-pyi an  (S) -2 - [(B enzyioxy) methyl] tetrahydro -2 // pyi
Enantiomerentrennung von 41.9 g des Racemates aus Beispiel 3.3A ergab [neben 16.7 g des (R)- Enantiomers (Enantiomer 1): Chirale HPLC: Rt = 5.28 min; 99% ee, 93% Reinheit, Drehwert: [α]5892αο = +14.9° (c 0.43 g/100 cm3, Chloroform)] 17.0 g der Titelverbindung Beispiel 3.3B (Enantiomer 2): Chirale HPLC: = 7.36 min; 96% ee. Enantiomer separation of 41.9 g of the racemate from Example 3.3A gave [in addition to 16.7 g of the (R) -enantiomer (enantiomer 1): Chiral HPLC: R t = 5.28 min; 99% ee, 93% purity, rotation: [α] 58 9 2αο = + 14.9 ° (c 0.43 g / 100 cm 3 , chloroform)] 17.0 g of the title compound Example 3.3B (enantiomer 2): Chiral HPLC: = 7.36 min ; 96% ee.
Drehwert: [ajW0 0 = -13.9° (c 0.61 g/100 cm3, Chloroform) Rotation: [ajW 0 0 = -13.9 ° (c 0.61 g / 100 cm 3 , chloroform)
Trennmethode: Säule: OD-H 5 μιη 250 mm x 20 mm; Eluent: 95%o iso-Hexan, 5%> 2-Propanol; Temperatur: 25°C; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Analytik: Säule: OD-H 5 μιη 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 95% iso-Hexan, 5% 2-Propanol; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm. Separation method: column: OD-H 5 μιη 250 mm x 20 mm; Eluent: 95% iso-hexane, 5%>2-propanol; Temperature: 25 ° C; Flow: 25 ml / min; UV detection: 210 nm. Analysis: Column: OD-H 5 μιη 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 95% iso-hexane, 5% 2-propanol; Flow: 1 ml / min; UV detection: 220 nm.
Beispiel 3.3C  Example 3.3C
(2S)-Tetrahydro-2H-pyran-2 -ylmethanol  (2S) -Tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethanol
Zu einer Lösung von 17.0 g (82.4 mmol) (5)-2-[(Benzyloxy)methyi]tetrahydro-2//-pyran (96% ee) in 120 ml Ethanol wurde 3.51 g (3.30 mmol) Palladium auf Kohle (10%oig) gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Anschließend wurde noch einmal 1.75 g (1.65 mmol) Palladium auf Kohle (10%>ig) hinzugegeben und für weitere 72 h bei Raumtemp eratur hydriert. Anschließend wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (Silica, Dichlormethan/Methanol-Gradient) gereinigt und die Produktfraktionen bei < 25°C und > 50 mbar vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 8.23 g (86% d. Th.)  To a solution of 17.0 g (82.4 mmol) of (5) -2 - [(benzyloxy) methyl] tetrahydro-2-pyran (96% ee) in 120 ml of ethanol was added 3.51 g (3.30 mmol) of palladium on carbon (10 % oig) and hydrogenated overnight at room temperature and atmospheric pressure. Then another 1.75 g (1.65 mmol) of palladium on carbon (10% strength) was added and the mixture was hydrogenated for a further 72 h at room temperature. Subsequently, the reaction mixture was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The residue was purified by chromatography (silica, dichloromethane / methanol gradient) and the product fractions were freed from the solvent at <25 ° C. and> 50 mbar. Yield: 8.23 g (86% of theory)
Drehwert: [α]5892αο = + 9.Γ (c 0.36 g/100 cm3, Chloroform), vgl. A. Aponick, B. Biannic, Org. Lett. 201 1. 13, 1330-1333. Rotation value: [α] 58 9 2αο = + 9.Γ (c 0.36 g / 100 cm 3 , chloroform), cf. A. Aponick, B. Biannic, Org. Lett. 201 1. 13, 1330-1333.
GC/MS [Methode 7]: = 1.82 min; MS: m/z = 116 (M)+, GC / MS [Method 7]: = 1.82 min; MS: m / z = 116 (M) + ,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.5 ! (t, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.37-3.18 (m, 4H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 3H), 1.19-1.05 (m, 1H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 4.5! (t, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.37-3.18 (m, 4H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 3H) , 1.19-1.05 (m, 1H).
Beispiel 3.3P  Example 3.3P
(21S)-Tetrahydro-2/ -pyran-2-ylmethyltrifluormethansulfonat (2 1 S) -tetrahydro-2 / -pyran-2-ylmethyltrifluormethansulfonat
Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 330 mg (2.84 mmol) (25)-Tetrahydro-2i7-pyran-2- ylmethanol mit 0.57 ml (3.41 mmol, 1.2 eq.) Trifiuormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von 0.48 ml (3.41 mmol, 1.2 eq.) Triethylamin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.32 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.60- 3.52 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.56-1.41 (m, 4H ). 1.28-1.14 (m, 1H). According to general method 7A, 330 mg (2.84 mmol) of (25) -tetrahydro-2i-pyran-2-ylmethanol were mixed with 0.57 ml (3.41 mmol, 1.2 eq.) Trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of 0.48 ml (3.41 mmol, 1.2 eq.). Triethylamine reacted. The crude product was reacted without further purification in the next step. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 4.32 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.60- 3.52 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.56-1.41 (m, 4H). 1.28-1.14 (m, 1H).
Beispiel 3.4A  Example 3.4A
(R)-2-[(Benzyloxy)methyl]tetrahydro-2 /-pyran  (R) -2 - [(Benzyloxy) methyl] tetrahydro-2 / pyran
Enantiomerentrennung von 41.9 g des Racemates aus Beispiel 3.3A ergab 16.7 g der Titelverbindung Beispiel 3.4A (Enantiomer 1): Chirale HPLC: R, = 5.28 min; 99% ee, 93% Reinheit. Enantiomer separation of 41.9 g of the racemate from Example 3.3A gave 16.7 g of the title compound. Example 3.4A (Enantiomer 1): Chiral HPLC: R, = 5.28 min; 99% ee, 93% purity.
Drehwert: [ajW0 0 = +14.9° (c 0.43 g/100 cm3, Chloroform) Rotation: [ajW 0 0 = + 14.9 ° (c 0.43 g / 100 cm 3 , chloroform)
Trennmethode: Säule: OD-H 5 μm 250 mm x 20 mm; Eluent: 95% iso-Hexan, 5% 2-Propanol; Temperatur: 25°C; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Separation method: Column: OD-H 5 μm 250 mm x 20 mm; Eluent: 95% iso-hexane, 5% 2-propanol; Temperature: 25 ° C; Flow: 25 ml / min; UV detection: 210 nm.
Analytik: Säule: OD-H 5 μm 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 95% iso-Hexan, 5% 2-Propanol; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm.  Analysis: Column: OD-H 5 μm 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 95% iso-hexane, 5% 2-propanol; Flow: 1 ml / min; UV detection: 220 nm.
Beispiel 3.4B  Example 3.4B
(2Ä) -T etrahydro -27 -pyran-2 -ylmethanol (2A) -tetrahydro-27-pyran-2-ylmethanol
Zu einer Lösung von 10.0 g (48.5 mmol) (Ä)-2-[(Benzyloxy)methyl]tetrahydro-2/ -pyran (99% ee) in 70 ml Ethanol wurde 2.06 g (1.94 mmol) Palladium auf Kohle (10%ig) gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Anschließend wurde noch einmal 1.03 g (0.97 mmol) Palladium auf Kohle (10%ig) hinzugegeben und für weitere 72 h bei Raumtemp eratur hydriert. Anschließend wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 5.36 g (95% d. Th.)  To a solution of 10.0 g (48.5 mmol) of (Ä) -2 - [(benzyloxy) methyl] tetrahydro-2 / pyran (99% ee) in 70 ml of ethanol was added 2.06 g (1.94 mmol) of palladium on carbon (10%). ig) and hydrogenated overnight at room temperature and atmospheric pressure. Then another 1.03 g (0.97 mmol) of palladium on carbon (10%) was added and hydrogenated for a further 72 h at room temperature. Subsequently, the reaction mixture was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The residue was used without further purification in the next step. Yield: 5.36 g (95% of theory)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.51 (t, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.37-3.18 (m, 4M ), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 3H), 1.19-1.05 (m, 1H). Beispiel 3.4C 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 4:51 (t, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3:37 to 3:18 (m, 4M), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 3H), 1.19-1.05 (m, 1H). Example 3.4C
(2R)-T etrahydro -2//-pyran-2 -ylmethyltrifluormethansul fonat  (2R) -Tetrahydro -2 // - pyran-2-ylmethyl trifluoromethanesulphonate
Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 2.50 g (21.5 mmol) ( 2/? )-Tctrahvdro-2//-pyran-2- ylmethanol mit 3.98 ml (23.7 mmol, 1.1 eq.) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von According to the general method 7A, 2.50 g (21.5 mmol) of (2 /?) -Tctrahvdro-2 // - pyran-2-ylmethanol with 3.98 ml (23.7 mmol, 1.1 eq.) Trifluoromethansulfonsäureanhydrid in the presence of
3.3 ml (23.7 mmol, 1.1 eq.) Triethylamin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt. Ausbeute: 5.4 g (99% d. Th.). 3.3 ml (23.7 mmol, 1.1 eq.) Triethylamine reacted. The crude product was reacted without further purification in the next step. Yield: 5.4 g (99% of theory).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.32 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.60- 3.52 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.56-1.41 (m, 4H), 1.28-1.14 (m, 1H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 4:32 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.60- 3:52 (m, 1H) , 3.48-3.39 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.56-1.41 (m, 4H), 1.28-1.14 (m, 1H).
Beispiel 3.5A Example 3.5A
Gemisch aus: 3-(Brommethyl)-5,6-dihydro-4H-l ,2-oxazin und 3-(Chlomiethyi)-5,6-dihydro-4H- 1 ,2-oxazin Mixture of: 3- (bromomethyl) -5,6-dihydro-4H-1,2-oxazine and 3- (Chlomiethyi) -5,6-dihydro-4H-1,2-oxazine
Unter Argon wurden 330 mg (2.81 mmol) 5,6-Dihydro-4H-l ,2-oxazin-3-ylmethanol (Synthetisiert wie in V. J. Lee, R. B. Woodward, J. Org. Chem., 1979, 44, 2487-2491) und 0.509 ml (3.65 mmol, 1.3 eq.) Triethylamin in 5 ml DMF gelöst und auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 0.283 ml (3.65 mmol, 1.3 eq.) Methansulfonylchlorid hinzugetropft und 1 h bei 0°C gerührt. Anschließend wurden 683 mg (7.86 mmol, 2.8 eq.) Lithiumbromid hinzugegeben und 1 h bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurden mit 60 ml Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 5%iger wässriger Lithiumchlorid-Lö sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Biotage -Isolera (Eluent: Dichlormethan) gereinigt. Ausbeute: 330 mg (65% d. Th.)Under argon, 330 mg (2.81 mmol) of 5,6-dihydro-4H-1,2-oxazin-3-ylmethanol (synthesized as in VJ Lee, RB Woodward, J. Org. Chem., 1979, 44, 2487-2491 ) and 0.509 ml (3.65 mmol, 1.3 eq.) of triethylamine were dissolved in 5 ml of DMF and cooled to 0 ° C. At this temperature, 0.283 ml (3.65 mmol, 1.3 eq.) Of methanesulfonyl chloride were added dropwise and stirred at 0 ° C for 1 h. Subsequently, 683 mg (7.86 mmol, 2.8 eq.) Of lithium bromide were added and stirred at 0 ° C for 1 h. The reaction mixture was added with 60 ml of water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with 5% aqueous lithium chloride solu tion, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by Biotage isolera (eluent: dichloromethane). Yield: 330 mg (65% of theory)
1 H-NMR (400 MHz, DM SO-il, ): δ [ppm] = 4.22 und 4.12 (2x s, 2H), 3.92-3.84 (m, 2H), 2.35-2.22 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DM SO-il,): δ [ppm] = 4.22 and 4.12 (2x s, 2H), 3.92-3.84 (m, 2H), 2.35-2.22 (m, 2H), 1.89- 1.76 (m, 2H).
Beispiel 3.6.4 Example 3.6.4
1 ,4-Dioxan-2-ylmethyl-trifluormethansulfonat (Racemat) 1, 4-dioxan-2-ylmethyl-trifluoromethanesulfonate (racemate)
Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 1.0 g (8.04 mmol) 1 ,4-Dioxan-2-ylmethanol mit 1.42 ml (8.44 mmol, 1.05 eq.) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von 1.34 ml (9.65 mmol, 1.2 eq.) Triethylamin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt.  According to general method 7A, 1.0 g (8.04 mmol) of 1,4-dioxan-2-ylmethanol was reacted with 1.42 ml (8.44 mmol, 1.05 eq.) Of trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of 1.34 ml (9.65 mmol, 1.2 eq.) Of triethylamine. The crude product was reacted without further purification in the next step.
GC/MS [Methode 9]: R, = 2.91 min; MS: m/z = 250 (M)+. GC / MS [Method 9]: R, = 2.91 min; MS: m / z = 250 (M) + .
Beispiel 3.7A  Example 3.7A
3 -(Brommethyl)- 1 -methyi-1 H-pyrazol und 3 -(Chlormethyl)- 1 -methyl-1 H-pyrazol 3 - (bromomethyl) -1-methyl-1H-pyrazole and 3 - (chloromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole
H, Unter Argon wurden 1.0 g (8.47 mmol) ( 1 -Methyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)methanol und 1.53 ml (1 1.0 mmol, 1.3 eq.) Triethylamin in 15 ml DMF gelöst und auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 0.852 ml (1 1.0 mmol, 1.3 eq.) Methansulfonylchlorid hinzugetropft und 1 h bei 0°C gerührt. Anschließend wurden 2.06 g (23.7 mmol, 2.8 eq.) Lithiumbromid hinzugegeben und 1 h bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 45 ml Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 3%iger wässriger Lithiumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Biotage -Isolera (Eluent: Dichlormethan) gereinigt. Ausbeute: 1.04 g (67% d. Th.)H, Under argon, 1.0 g (8.47 mmol) of (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) methanol and 1.53 ml (1 1.0 mmol, 1.3 eq.) Of triethylamine were dissolved in 15 ml of DMF and cooled to 0 ° C. At this temperature 0.852 ml (1 1.0 mmol, 1.3 eq.) Of methanesulfonyl chloride were added dropwise and stirred at 0 ° C for 1 h. Subsequently, 2.06 g (23.7 mmol, 2.8 eq.) Lithium bromide were added and stirred at 0 ° C for 1 h. The reaction mixture was mixed with 45 ml of water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with 3% aqueous lithium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by Biotage isolera (eluent: dichloromethane). Yield: 1.04 g (67% of theory)
'H-NMR (400 MHz, D SO-d, ): δ [ppm] = 7.65-7.61 (m, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 4.66 und 4.58 (2x s, 2H), 3.81 und 3.80 (2x s, 3H). 'H-NMR (400 MHz, D SO-d,): δ [ppm] = 7.65-7.61 (m, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 4.66 and 4.58 (2x s, 2H), 3.81 and 3.80 (2x s, 3H).
Beispiel 3.8A Example 3.8A
2-Isopropoxyethyl-trifluormethansulfonat  2-isopropoxyethyl trifluoromethanesulfonate
Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 1.00 g (9.60 mmol) 2-Isopropoxyethanol mit 2.44 ml (14.40 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von 1.68 ml (14.40 mmol) Lutidin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt. According to general method 7A, 1.00 g (9.60 mmol) of 2-isopropoxyethanol were reacted with 2.44 ml (14.40 mmol) of trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of 1.68 ml (14.40 mmol) of lutidine. The crude product was reacted without further purification in the next step.
GC/MS [Methode 9]: Rt = 1.81 min; MS: m/z = 177 (M-OCH(CH3)2)+. GC / MS [Method 9]: Rt = 1.81 min; MS: m / z = 177 (M-OCH (CH 3 ) 2 ) + .
Beispiel 3.9A Example 3.9A
2-(Trifluormethoxy)ethyi-trifluormethansulfonat  2- (trifluoromethoxy) ethyl trifluoromethanesulfonate
Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 500 mg (3.84 mmol) 3 -(Triiluormethoxy)propan- 1 -ol mit 0.72 ml (4.23 mmol) Trifluonnethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von 0.59 ml (4.23 mmol) Triethylamin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt.  Following the general method 7A, 500 mg (3.84 mmol) of 3- (tri-1-methoxy) propane-1-ol were reacted with 0.72 ml (4.23 mmol) of trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of 0.59 ml (4.23 mmol) of triethylamine. The crude product was reacted without further purification in the next step.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 4.59-4.52 (m, 2H), 4.42-4.34 (m, 2 H ).  'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 4.59-4.52 (m, 2H), 4.42-4.34 (m, 2H).
Beispiel 3.10A Example 3.10A
1 -Methylcyclobutanol 1 -methylcyclobutanol
5.00 g (71.34 mmol) Cyclobutanon wurden bei -10°C unter Argon vorgelegt, anschließend 29.72 ml Methylmagnesiumiodid (1.25 M in Diethylether, 1 .25 eq.) innerhalb 1 h zugetropft und die Mischung 1 h bei RT nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 20 ml Diethylether verdünnt, unter Eiskühlung langsam mit 100 ml Salzsäure (IM) versetzt und anschließend mit 100 ml Diethylether weiter verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlö sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 20°C unter leichtem Unterdruck (150 mbar) eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt. Ausbeute: 5.87 g (90% Reinheit, 86% d.Th.).  5.00 g (71.34 mmol) of cyclobutanone were initially charged at -10 ° C. under argon, then 29.72 ml of methylmagnesium iodide (1.25 M in diethyl ether, 1.25 eq.) Were added dropwise within 1 h, and the mixture was stirred at RT for 1 h. The reaction mixture was diluted with 20 ml of diethyl ether, slowly added under ice-cooling with 100 ml of hydrochloric acid (IM) and then further diluted with 100 ml of diethyl ether. The organic phase was separated and the aqueous phase extracted twice with 50 ml of diethyl ether. The collected organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solu tion, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated at 20 ° C under a slight reduced pressure (150 mbar). The crude product thus obtained was reacted without further purification. Yield: 5.87 g (90% purity, 86% of theory).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 3.32 (br.s., 1H), 2.03-1.91 (m, 211 ). 1.87-1.77 (m, 2H), 1.61-1.34 (m, 2H), 1.21 (s, 3H). Beispiel 3.1 OB 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 3.32 (br.s., 1H), 2.03-1.91 (m, 211). 1.87-1.77 (m, 2H), 1.61-1.34 (m, 2H), 1.21 (s, 3H). Example 3.1 OB
2-[( 1 -Methylcy clobutyl)oxy ] ethanol  2 - [(1-methylcyclobutyl) oxy] ethanol
6.43 g (95%ig, 0.254 mol) Natriumhydrid wurden unter Argon in 30.0 ml TH F vorgelegt und auf 0°C gebracht. Anschließend wurde eine Lösung von 6.1 1 ml (0.085 mol) Bromessigsäure in 30.0 ml THF zugetropft und die Reaktionsmischung weitere 30 min bei 0°C nachgerührt. Danach wurde eine Lösung von 4.87 g (0.057 mol) 1 -Methylcyclobutanol in 30.0 ml THF bei 0°C zugetropft und die Mischung 30 min bei 0°C sowie über Nacht bei RT nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 75 ml Diethylether verdünnt und anschließend bei 0°C mit 4M Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit 50 ml Diethylether extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 30°C unter leichtem Unterdruck (100 mbar) eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt (14.3 g, 50% Reinheit) wurde ohne weitere Reinigung in 145.0 ml TH F aufgenommen und bei 0°C anschließend 115.2 ml Lithiumaluminiumhydrid (2.4M in TH F. 0.277 mol) zugetropft. Die Mischung wurde auf RT gebracht und 30 min nachgerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf 0°C gekühlt und 50 ml Wasser portionsweise zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde mit 100 ml THF verdünnt, mit 50 ml Kaliumhydroxidlösung (15%ig in Wasser) versetzt und die Mischung durch Celite filtriert. Der Filterrückstand wurde mit 200 ml THF nachgewaschen und das gesammelte Filtrat mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 20°C unter leichtem Unterdruck (80 mbar) eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gradient) getrennt und die Produkt fraktionen bei 20°C und 80 mbar eingeengt. Ausbeute: 3.29 g.  6.43 g (95% pure, 0.254 mol) of sodium hydride were placed under argon in 30.0 ml of THF and brought to 0 ° C. Subsequently, a solution of 6.1 1 ml (0.085 mol) of bromoacetic acid in 30.0 ml of THF was added dropwise and the reaction mixture stirred for a further 30 min at 0 ° C. Thereafter, a solution of 4.87 g (0.057 mol) of 1-methylcyclobutanol in 30.0 ml of THF was added dropwise at 0 ° C and the mixture stirred for 30 min at 0 ° C and overnight at RT. The reaction mixture was diluted with 75 ml of diethyl ether and then acidified at 0 ° C with 4M hydrochloric acid. The organic phase was separated and the aqueous phase extracted with 50 ml of diethyl ether. The collected organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated at 30 ° C. under slight reduced pressure (100 mbar). The crude product thus obtained (14.3 g, 50% purity) was taken up without further purification in 145.0 ml of THF and then added dropwise at 0 ° C 115.2 ml of lithium aluminum hydride (2.4M in TH F. 0.277 mol). The mixture was brought to RT and stirred for 30 min. Subsequently, the reaction mixture was cooled to 0 ° C and added 50 ml of water in portions. The resulting suspension was diluted with 100 ml of THF, 50 ml of potassium hydroxide solution (15% in water) added and the mixture filtered through Celite. The filter residue was washed with 200 ml of THF and the collected filtrate washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated at 20 ° C under a slight reduced pressure (80 mbar). The residue was separated by normal phase chromatography (cyclohexane-ethyl acetate gradient) and the product fractions were concentrated at 20 ° C and 80 mbar. Yield: 3.29 g.
'H-NMR (400 MHz, DM SO-d,, ): δ [ppm] = 3.44 (q, 2H), 3.31 (s, 1H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.81 -1.71 (m, 2H), 1.69-1.47 (m, 2H), 1.26 (s, 3H).  'H-NMR (400 MHz, DM SO-d ,,): δ [ppm] = 3.44 (q, 2H), 3.31 (s, 1H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.69-1.47 (m, 2H), 1.26 (s, 3H).
Beispiel 3.10  Example 3.10
2-[( 1 -Methylcyclobutyl)oxy]ethyl-trif!uormethansulfonat 2 - [(1-methylcyclobutyl) oxy] ethyl trifluoromethanesulfonate
91 1 mg (7.00 mmol) 2-[( 1 -Methyl cyclobutyl)oxy] ethanol wurden in 10 ml Dichlormethan vorgelegt, anschließend 1.07 ml (7.7 mmol) Triethylamin bei -70°C zugegeben und schließlich 1.24 ml (7.35 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugetropft. Die Mischung wurde 30 min bei -70°C nachgerührt und danach mit 30 ml einer Mischung von wässriger gesättigter Natriumchloridlösung und IN Salzsäure (3 : 1) versetzt. Danach wurde bei RT mit 50 ml Diethylether extrahiert, die Phasen getrennt und die wässrige Phase erneut mit Diethylether extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden dreimal mit je 50 ml einer Mischung von wässriger gesättigter Natriumchloridlösung und IN Salzsäure (3 : 1) sowie einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 20°C unter leichtem Unterdruck (100 mbar) eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.  91 1 mg (7.00 mmol) of 2 - [(1-methylcyclobutyl) oxy] ethanol were initially charged in 10 ml of dichloromethane, then 1.07 ml (7.7 mmol) of triethylamine was added at -70 ° C. and finally 1.24 ml (7.35 mmol) of trifluoromethanesulfonic anhydride were added dropwise , The mixture was stirred for 30 min at -70 ° C and then treated with 30 ml of a mixture of aqueous saturated sodium chloride solution and 1N hydrochloric acid (3: 1). Thereafter, it was extracted at RT with 50 ml of diethyl ether, the phases were separated and the aqueous phase extracted again with diethyl ether. The collected organic phases were washed three times with 50 ml of a mixture of aqueous saturated sodium chloride solution and 1N hydrochloric acid (3: 1) and once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated at 20 ° C under a slight reduced pressure (100 mbar) , The crude product thus obtained was reacted further without further purification.
Beispiel 3.11A  Example 3.11A
(2S)-2-Methoxypropyltrifluormethansulfonat  (2S) -2-Methoxypropyltrifluormethansulfonat
Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 700 mg (7.77 mmol) (S)-(+)-2-Methoxypropanol mit 1.38 ml (8.16 mmol, 1.05 eq.) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von 1.19 ml (8.54 mmol, 1.10 eq.) Triethylamin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt.  According to general method 7A, 700 mg (7.77 mmol) of (S) - (+) - 2-methoxypropanol were reacted with 1.38 ml (8.16 mmol, 1.05 eq.) Of trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of 1.19 ml (8.54 mmol, 1.10 eq.) Of triethylamine , The crude product was reacted without further purification in the next step.
Beispiel 4.1A  Example 4.1A
tert.-Butyl-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yi)acetat tert-butyl (4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H) -yl) acetate
12.0 g (58.8 mmol) 4 -Brom-5 -methoxypyridin-2 ( 1 H) -on und 12.2 g (88.2 mmol, 1.5 eq.) Kaliumcarbonat wurden in 267 ml DMF vorgelegt, mit 10.6 ml (70.6 mmol, 1.2 eq.) teri.-Butyl- bromacetat versetzt und 80 min bei 50°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wurde mit 120 ml Wasser versetzt, 5 min verrührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Acetonitril aufgeschlämmt und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol, 0-12%) gereinigt. Ausbeute: 15.0 g (80% d. Th.). 12.0 g (58.8 mmol) of 4-bromo-5-methoxypyridine-2 (1 H) -one and 12.2 g (88.2 mmol, 1.5 eq.) Of potassium carbonate were initially charged in 267 ml of DMF with 10.6 ml (70.6 mmol, 1.2 eq. ) tert-Butyl- bromoacetate and stirred at 50 ° C for 80 min. Subsequently, the reaction mixture was concentrated. The residue was mixed with 120 ml of water, stirred for 5 min, filtered off, washed with water, slurried in acetonitrile and concentrated. The crude product was purified by normal phase chromatography (eluent: dichloromethane / methanol, 0-12%). Yield: 15.0 g (80% of theory).
LC/MS [Methode 10]: = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 318 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: = 1.49 min; MS (ESIpos): m / z = 318 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.53 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.69 (s, 1.42 (s, 9H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 7.53 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4:53 (s, 2H), 3.69 (s, 1:42 (s, 9H) ,
Beispiel 4.1 B  Example 4.1 B
teri-Butyl-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyi-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-l (2H)- yljacetat teri-butyl [5-methoxy-2-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-1 (2H) -yl acetate
4.00 g (12.6 mmol) tert. -Butyl-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl)acetat, 3.5 1 g (13.8 mmol, 1.1 eq.) Bis(pinacoiato)diboron und 3.7 g (37.7 mmol, 3 eq.) Kaliumacetat wurden unter Argon in 120 ml Dioxan vorgelegt, mit 308 mg (0.377 mmol, 0.03 eq) [1,1 -Bis- (Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichloφalladium-Dichlormethan-Komplex versetzt und 16 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und mit Dichlormethan und Acetonitril nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und bei 40°C im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 7.39 g (62% Reinheit, quant). 4.00 g (12.6 mmol) of tert. Butyl (4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl) -acetate, 3.51 g (13.8 mmol, 1.1 eq.) Of bis (pinacoatido) diboron and 3.7 g (37.7 mmol, 3 eq .) Potassium acetate were placed under argon in 120 ml of dioxane, with 308 mg (0.377 mmol, 0.03 eq) [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] -Dichloφalladium-dichloromethane complex and stirred at 80 ° C for 16 h , The reaction mixture was cooled, filtered through kieselguhr and washed with dichloromethane and acetonitrile. The filtrate was concentrated and dried at 40 ° C under high vacuum. Yield: 7.39 g (62% purity, quant).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.24 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.57 (s, 1.41 (s, 9H), 1.26 (s, 12H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 7.24 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.57 (s, 1.41 (s, 9H), 1.26 (s, 12H).
Beispiel 4.2A  Example 4.2A
tert. -Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl)-4-methoxybutanoat (Racemat) tert. Butyl 2- (4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl) -4-methoxybutanoate (racemate)
Eine Lösung von 3.6 g (10.9 mmol) tert. -Butyl-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl)acetat in 138 ml T etrahy dro für an wurde unter Argon bei -70°C tropfenweise mit 15 ml (l .OM in THF, 1.35 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 20 min gerührt. Anschließend wurden 1.93 ml (12.5 mmol, 1.15 eq.) 2-Methoxyethyl-trifluormethansulfonat hinzugetropft und 15 min bei -70°C und 1 .5 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wieder auf -70°C gekühlt, tropfenweise mit 4.9 ml (l .OM in THF, 0.45 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid und nach 15 min mit 0.65 ml (4.2 mmol, 0.39 eq.) 2-Methoxyethyl-trifluormethansulfonat versetzt, 15 min bei -70°C und 3 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zuerst mit 40 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und anschließend mit 40 ml Wasser und 350 ml Essigsäureethylester versetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumchlori d-Lö sung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen -Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäure- ethylester, 0-60%) gereinigt. Ausbeute 3.09 g (95% Reinheit, 72% d. Th.)  A solution of 3.6 g (10.9 mmol) of tert. Butyl (4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl) -acetone in 138 ml of tetrahydrofuran was added dropwise under argon at -70 ° C with 15 ml (I.OM in THF , 1.35 eq.) Of bis (trimethylsilyl) -lithiumamid and stirred for 20 min. Subsequently, 1.93 ml (12.5 mmol, 1.15 eq.) Of 2-methoxyethyl trifluoromethanesulfonate were added dropwise and stirred at RT for 15 min at -70 ° C. and for 1 .5 h. The reaction mixture was again cooled to -70 ° C, dropwise with 4.9 ml (.OM in THF, 0.45 eq.) Bis (trimethylsilyl) -lithiumamid and after 15 min with 0.65 ml (4.2 mmol, 0.39 eq.) 2- Methoxyethyl trifluoromethanesulfonate, 15 min at -70 ° C and stirred for 3 h at RT. The reaction mixture was first treated with 40 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 40 ml of water and 350 ml of ethyl acetate. After phase separation, the organic phase was washed with saturated, aqueous sodium chloride solution, dried (sodium sulfate) and concentrated. The crude product was purified by normal phase chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate, 0-60%). Yield 3.09 g (95% purity, 72% of theory)
LC/MS [Methode 1]: Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 376 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R t = 0.94 min; MS (ESIpos): m / z = 376 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d, ): δ [ppm] = 7.36 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.04 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.39-3.29 (m, 1H), 3.20-3.03 (m, 4H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).  'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): δ [ppm] = 7.36 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.04 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.39-3.29 (m, 1H), 3.20-3.03 (m, 4H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
Beispiel 4.2B  Example 4.2B
iert-Butyl-4-methoxy-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyi-l,3,2-dioxaborolan-2-yi)pyridin- l(2H)-yl]butanoat (Racemat) iert-butyl-4-methoxy-2- [5-methoxy-2-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridinol (2H) -yl] butanoate (racemate)
6.00 g (15.5 mmol) iert.-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl)-4-methoxybutanoat (Racemat), 4.32 g (17.0 mmol, 1.1 eq.) Bis(pinacolato)diboron und 4.55 g (46.4 mmol, 3 eq.) Kaliumacetat wurden unter Argon in 84 ml Dioxan vorgelegt, mit 379 mg (0.464 mmol, 0.03 eq) [1 ,1 -Bis-(Diphenylphosphino)-ferrocen] -Dichlorpalladium-Dichlormethan -Komplex versetzt und 6 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemiseh wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und mit Dioxan nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und bei 40°C im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 9.90 g (66% Reinheit, quant). Butane-2- (4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl) -4-methoxybutanoate (racemate), 4.32 g (15.5 mmol), 4.32 g (17.0 mmol, 1.1 eq. ) Bis (pinacolato) diboron and 4.55 g (46.4 mmol, 3 eq.) Potassium acetate was initially charged under argon in 84 ml of dioxane, combined with 379 mg (0.464 mmol, 0.03 eq) of [1, 1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium dichloromethane complex and stirred at 80 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was cooled, filtered through kieselguhr and washed with dioxane. The filtrate was concentrated and dried at 40 ° C under high vacuum. Yield: 9.90 g (66% purity, quant).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.09 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.00 (dd, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.36-3.27 (m, 3H), 3.17 (s, 311 ). 3.14-3.05 (in, 1H), 2.30-2.21 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (s, 12H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 7.09 (s, 1H), 6:49 (s, 1H), 5.00 (dd, 1H), 3.60 (s, 3H), 3:36 to 3:27 (m, 3H), 3.17 (s, 311). 3.14-3.05 (in, 1H), 2.30-2.21 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (s, 12H).
Beispiel 4.3A  Example 4.3A
tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl)-4-tert-butoxybutanoat (Racemat) tert -Butyl 2- (4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl) -4-tert-butoxybutanoate (racemate)
Eine Lösung von 5.4 g (16.9 mmol) tert. -Butyl-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2 /)-yl)acetat in 250 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei -70°C tropfenweise mit 22.9 ml (1.0M in THF, 1 .35 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-iithiumamid versetzt und 20 min gerührt. Anschließend wurden 5.3 g (92% Reinheit, 19.5 mmol, 1.15 eq.) 2-ierf.-Butoxyethyl-trifluormethansulfonat hinzugetropft und 1 5 min bei -70°C und 1 .5 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zuerst mit 100 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und anschließend mit 100 ml Wasser und 300 ml Essigsäureethylester versetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lö sung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normaiphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäure- ethylester, 0-50%) gereinigt. Ausbeute 4.73 g (65% d. Th.) A solution of 5.4 g (16.9 mmol) tert. Butyl (4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2 /) -yl) acetate in 250 ml of tetrahydrofuran was added dropwise under argon at -70 ° C with 22.9 ml (1.0M in THF, 1 .35 eq.) bis (trimethylsilyl) -iithiumamid added and stirred for 20 min. 5.3 g (92% purity, 19.5 mmol, 1.15 eq.) Of 2-uf-butoxyethyl trifluoromethanesulfonate were subsequently added dropwise and the mixture was stirred at RT for 1.5 h at -70 ° C. and for 1.5 h. The reaction mixture was first treated with 100 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 100 ml of water and 300 ml of ethyl acetate. After phase separation, the organic phase was washed with saturated, aqueous sodium chloride solution, dried (sodium sulfate) and concentrated. The crude product was purified by Normaiphasen chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate, 0-50%). Yield 4.73 g (65% of theory)
LC/MS [Methode 1] : = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 418 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: = 1.14 min; MS (ESIpos): m / z = 418 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 7.36 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.08 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.37-3.22 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.37-2. 1 5 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.04 (s, 9H).  'H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 7.36 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.08 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.37-3.22 ( m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.37-2. 1 5 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.04 (s, 9H).
Beispiel 4.3B  Example 4.3B
tert-Butyl-4-tert-butoxy-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaboroian-2- yl)pyridin-l (2H)-yl]butanoat (Racemat) tert-Butyl-4-tert-butoxy-2- [5-methoxy-2-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboroan-2-yl) pyridine-1 ( 2H) -yl] butanoate (racemate)
4.7 g (11.3 mmol) tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl)-4-tert-butoxybutanoat (Racemat), 3.15 g (12.4 mmol, 1.1 eq.) Bis(pinacolato)diboron und 3.32 g (33.9 mmol, 3 eq.) Kaliumacetat wurden unter Argon in 110 ml Dioxan vorgelegt, mit 277 mg (0.339 mmol, 0.03 eq) [1 ,1 -ΒΪ8-(Βϊ Η6ηγ1 Ηθ8 Ηϊηο)-Γ6ΓΓθθ6η]-ΒϊοΜο 3ΠΕάϊιπη-ΒϊοΜο™6ΰιαη -Komplex versetzt und 16 h bei 80°C gerührt. Bas Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und mit Bichlormethan und Acetonitril nachgewaschen. Bas Filtrat wurde eingeengt und bei 40°C im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 7.68 g (68% Reinheit, quant).  4.7 g (11.3 mmol) of tert-butyl 2- (4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl) -4-tert-butoxybutanoate (racemate), 3.15 g (12.4 mmol, 1.1 eq .) Bis (pinacolato) diboron and 3.32 g (33.9 mmol, 3 eq.) Of potassium acetate were placed under argon in 110 ml of dioxane, with 277 mg (0.339 mmol, 0.03 eq) of [1, 1 -8- (Βϊ Η6ηγ1 Ηθ8 Ηϊηο ) -Γ6ΓΓθθ6η] -ΒϊοΜο 3ΠΕάϊιπη-ΒϊοΜο ™ 6ΰιαη complex and stirred at 80 ° C for 16 h. The reaction mixture was cooled, filtered through diatomaceous earth and washed with Bichlormethan and acetonitrile. Bas filtrate was concentrated and dried at 40 ° C under high vacuum. Yield: 7.68 g (68% purity, quant).
'H-NMR (400 MHz, BMSO-A): δ [ppm] = 7.08 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.03 (dd, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.31 -2.1 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.26 (s, 12H), 1.05 (s, 9H). 'H-NMR (400 MHz, BMSO-A): δ [ppm] = 7.08 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.03 (dd, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.35-3.25 ( m, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.31-2.1 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.26 (s, 12H), 1.05 (s, 9H).
Beispie! 4.4A Step Example! 4.4A
tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl)-3-(l,4-dioxan-2-yi)propanoat tert-butyl 2- (4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H) -yl) -3- (l, 4-dioxan-2-yl) propanoate
(Biastereomerengemisch) (Biastereomerengemisch)
Eine Lösung von 1.64 g (4.95 mmol) tert. -Butyl-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl)acetat in 63 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei -70°C tropfenweise mit 6.7 ml (1.0M in THF, 1 .35 eq.) Bis-(trimethylsilyi)-lithiumamid versetzt und 20 min gerührt. Anschließend wurden 1.5 g (5.7 mmol, 1.15 eq.) l,4-Bioxan-2-ylmethyl-trifluormethansulfonat hinzugetropft und 15 min bei -70°C und 1 .5 h bei rt nachgerührt. Bas Reaktionsgemisch wurde zuerst mit 30 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und anschließend mit 30 ml Wasser und 150 ml Essigsäureethylester versetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lö sung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Bas Rohprodukt wurde mittels Normalphasen -Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäure- ethylester, 0-65%) gereinigt. Ausbeute 1.59 g (73% d. Th.) A solution of 1.64 g (4.95 mmol) of tert. Butyl (4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl) -acetone in 63 ml of tetrahydrofuran was added dropwise under argon at -70 ° C with 6.7 ml (1.0M in THF, 1 .35 eq .) Bis (trimethylsilyi) -lithiumamid added and stirred for 20 min. Subsequently, 1.5 g (5.7 mmol, 1.15 eq.) Of 1,4-Bioxan-2-ylmethyl trifluoromethanesulfonate were added dropwise and stirred at rt for 15 min at -70 ° C and for 1 .5 h. Bas reaction mixture was first treated with 30 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 30 ml of water and 150 ml of ethyl acetate. After phase separation, the organic phase was washed with saturated, aqueous sodium chloride solution, dried (sodium sulfate) and concentrated. Bas crude product was purified by normal phase chromatography (eluent: cyclohexane / acetic acid). ethyl ester, 0-65%). Yield 1.59 g (73% of theory)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.64 min; MS (ESIpos): m/z = 420 (M+H)+. LC / MS [Method 10]: R t = 1.64 min; MS (ESIpos): m / z = 420 (M + H) + .
Beispiel 4.4B  Example 4.4B
tert-Butyl-3-{l,4-dioxan-2-yl)-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)pyridin-l (2H)-yl]propanoat (Diastereomerengemisch) tert-Butyl-3- {l, 4-dioxan-2-yl) -2- [5-methoxy-2-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl-l, 3,2-dioxaborolan- 2-yl) pyridin-1 (2H) -yl] propanoate (mixture of diastereomers)
560 mg (1.3 mmol) tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl)-3 -( 1 ,4-dioxan-2- yl)propanoat (Diastereomerengemisch), 366 mg (1.44 mmol, 1.1 eq.) Bis(pinacolato)diboron und 386 mg (3.9 mmol, 3 eq.) Kaliumacetat wurden unter Argon in 13.6 ml Dioxan vorgelegt, mit 32 mg (39 μιηοΐ, 0.03 eq) [l ,l -Bis-(Diphenyiphosphino)-fen cen]-DichloiT3alladium-Dichlormethan- Komplex versetzt und 4.5 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und mit Dioxan nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und bei 40°C im Hochvakuum getrocknet. Das Rohproduct wurde ohne weitere Reinigug in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 1.13 g (53% Reinheit, 98% d. Th.).  560 mg (1.3 mmol) of tert-butyl 2- (4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl) -3- (1,4-dioxan-2-yl) propanoate (mixture of diastereomers) , 366 mg (1.44 mmol, 1.1 eq.) Of bis (pinacolato) diboron and 386 mg (3.9 mmol, 3 eq.) Of potassium acetate were placed under argon in 13.6 ml of dioxane, with 32 mg (39 μιηοΐ, 0.03 eq) [l, 1-bis (diphenyiphosphino) -fencenedichloridium-dichloromethane complex and stirred at 80 ° C. for 4.5 h. The reaction mixture was cooled, filtered through diatomaceous earth and washed with dioxane. The filtrate was concentrated and dried at 40 ° C under high vacuum. The crude product was used without further purification in the next stage. Yield: 1.13 g (53% purity, 98% of theory).
Beispiel 4.5A Example 4.5A
tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl)-3-(5,6-dihydro-4H-l,2-oxazin-3- yl)propanoat (Racemat) tert -Butyl 2- (4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl) -3- (5,6-dihydro-4H-1,2-oxazin-3-yl) -propanoate ( racemate)
Eine Lösung von 642 mg (1.94 mmol) iert.-Butyi-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2i7)- yl)acetat in 24.7 ml T etrahy dro für an wurde unter Argon bei -70°C tropfenweise mit 2.62 ml (1.0M in THF, 1.35 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 20 min gerührt. Anschließend wurden 329 mg (2.2 mmol, 1.15 eq.) eines Gemisches von 3-(Brommethyl)-5,6-dihydro-4H-l ,2- oxazin und 3-(Chlormethyl)-5,6-dihydi -4H-l ,2-oxazin zugegeben und 15 min bei -70°C und 2 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zuerst mit 20 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und anschließend mit 20 ml Wasser und 100 ml Essigsäureethylester versetzt. Nach Phas entrennung wurde die organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen -Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-55%) gereinigt. Ausbeute 200 mg (80% Reinheit, 20% d. Th.) A solution of 642 mg (1.94 mmol) of tert-butyi (4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2i7) -yl) -acetate in 24.7 ml of tetrahy dro was added under argon at -70 ° C added dropwise with 2.62 ml (1.0M in THF, 1.35 eq.) Of bis (trimethylsilyl) -lithiumamide and stirred for 20 min. Subsequently, 329 mg (2.2 mmol, 1.15 eq.) Of a mixture of 3- (bromomethyl) -5,6-dihydro-4H-1, 2-oxazine and 3- (chloromethyl) -5,6-dihydyl-4H-1 , 2-oxazine and 15 min at -70 ° C and 2 h stirred at RT. The reaction mixture was first treated with 20 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 20 ml of water and 100 ml of ethyl acetate. After phase separation, the organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (sodium sulfate) and concentrated. The crude product was purified by normal phase chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate, 0-55%). Yield 200 mg (80% purity, 20% of theory)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R t = 1.62 min; MS (ESIpos): m / z = 417 (M + H) + ,
Beispiel 4.5B  Example 4.5B
tert-Butyl-3-(5,6-dihydro-4H-l,2-oxazin-3-yl)-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-l(2H)-yl]propanoat (Racemat) tert-Butyl-3- (5,6-dihydro-4H-l, 2-oxazin-3-yl) -2- [5-methoxy-2-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl- l, 3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-1 (2H) -yl] propanoate (racemate)
200 mg (80% Reinheit, 0.385 mmol) tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyi-idin-l(2H)-yl)-3- (5,6-dihydro-4H-l,2-oxazin-3-yl)propanoat (Racemat), 107 mg (0.42 mmol, 1.1 eq.) Bis(pinacolato)diboron und 113 mg (1.16 mmol, 3 eq.) Kaliumacetat wurden unter Argon in 4 ml Dioxan vorgelegt, mit 9.4 mg (12 μιηοΐ, 0.03 eq) [1,1 -Bis-(Diphenylphosphino)-ferrocen]- 200 mg (80% pure, 0.385 mmol) of tert-butyl 2- (4-bromo-5-methoxy-2-oxo-pyidin-idin-1 (2H) -yl) -3- (5,6-dihydro-4H- l, 2-oxazin-3-yl) propanoate (racemate), 107 mg (0.42 mmol, 1.1 eq.) Bis (pinacolato) diboron and 113 mg (1.16 mmol, 3 eq.) of potassium acetate were placed under argon in 4 ml of dioxane , with 9.4 mg (12 μιηοΐ, 0.03 eq) of [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] -
Dichlorpalladium-Dichlormethan-Kompiex versetzt und 5 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und mit Dioxan nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und bei 40°C im Hochvakuum getrocknet. Das Rohmaterial wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 360 mg (ca. 49% Reinheit, 99% d. Th.). Dichlorpalladium-dichloromethane Kompiex added and stirred at 80 ° C for 5 h. The reaction mixture was cooled, filtered through diatomaceous earth and washed with dioxane. The filtrate was concentrated and dried at 40 ° C under high vacuum. The crude material was used without further purification in the next step. Yield: 360 mg (about 49% purity, 99% of theory).
Beispiel 4.6A  Example 4.6A
tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yi)-4-isopropoxybutanoat (Racemat) tert -Butyl 2- (4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yi) -4-isopropoxybutanoate (racemate)
Eine Lösung von 1.00 g (3.14 mmol) tert. -Butyl-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl)acetat in 25.0 ml THF wurde unter Argon bei -78°C tropfenweise mit 4.09 ml Bis-(trimethylsilyl)- lithiumamid (1.0M in THF. 4.09 mmol) versetzt und 15 min nachgerührt. Anschließend wurden 0.89 g (3.77 mmol) 2-Isopropoxyethyl-trifluormethansulfonat in 10 ml THF hinzugetropft und 15 min bei -78°C nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren auf RT gebracht und 1 h nachgerührt. Anschließend wurden 50 ml gesättigte wässrige Ammoni umchloridlö sung zugefügt und dreimal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumchlori dlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gradient) gereinigt. Ausbeute 813 mg (63% d. Th.)  A solution of 1.00 g (3.14 mmol) of tert. Butyl (4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl) -acetone in 25.0 ml of THF was added dropwise under argon at -78 ° C with 4.09 ml of bis (trimethylsilyl) -lithiumamide (1.0M in THF 4.09 mmol) and stirred for 15 min. Subsequently, 0.89 g (3.77 mmol) of 2-isopropoxyethyl trifluoromethanesulfonate were added dropwise in 10 ml of THF and stirred at -78 ° C for 15 min. The reaction mixture was brought to RT with stirring and stirred for 1 h. Subsequently, 50 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution were added and extracted three times with 50 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases were washed with 30 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by normal phase chromatography (cyclohexane-ethyl acetate gradient). Yield 813 mg (63% of theory)
LC/MS [Methode 1]: Rt = 1.98 min; MS (ESIpos): m/z = 404 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R t = 1.98 min; MS (ESIpos): m / z = 404 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-</, ): δ [ppm] = 7.35 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 3.72 (s, 3H ). 3.45-3.34 (m, 2H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.36-2.16 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.07-0.96 (m, 611 ). 'H-NMR (400 MHz, DMSO - </,): δ [ppm] = 7.35 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 3.72 (s, 3H). 3.45-3.34 (m, 2H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.36-2.16 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.07-0.96 (m, 611).
Beispiel 4.6B Example 4.6B
tert-Butyl-4-isopropoxy-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)pyridin-l (2H)-yl]butanoat (Racemat) tert -Butyl 4-isopropoxy-2- [5-methoxy-2-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine-1 (2H) -yl] butanoate (racemate)
350 mg (0.87 mmol) tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl)-4-isopropoxy- butanoat (Racemat), 242 mg (0.95 mmol) Bis(pinacoiato)diboron und 255 mg (2.60 mmol) Kaliumacetat wurden unter Argon in 10.0 ml Dioxan vorgelegt, mit 21 mg (0.03 mmol) [1 ,1 -Bis- versetzt und 3 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und dreimal mitTert-Butyl 2- (4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl) -4-isopropoxy-butanoate (racemate) 350 mg (0.87 mmol), 242 mg (0.95 mmol) bis ( pinacoiato) diboron and 255 mg (2.60 mmol) Potassium acetate was initially charged under argon in 10.0 ml of dioxane, with 21 mg (0.03 mmol) of [1, 1 added and stirred at 80 ° C for 3 h. The reaction mixture was cooled, filtered through diatomaceous earth and washed three times
Dioxan nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 606 mg (64% Reinheit, quant). Dioxane washed. The filtrate was concentrated and dried under high vacuum. Yield: 606 mg (64% purity, quant).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-</„): δ [ppm] = 7.10 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.44-3.33 (m, 2H), 3. 1 3-3.03 (m, 1H), 2.31 -2.17 (m, 2H), 1.39-1.34 (m, 9H), 1.16 (s, 12H), 1.05-0.98 (m, 6H).  'H-NMR (400 MHz, DMSO - </ "): δ [ppm] = 7.10 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.44-3.33 (m, 2H), 3. 1 3-3.03 (m, 1H), 2.31-2.17 (m, 2H), 1.39-1.34 (m, 9H), 1.16 (s, 12H), 1.05-0.98 ( m, 6H).
Beispiel 4.7A  Example 4.7A
tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl)-4-(trifluormethoxy)butanoat (Racemat) tert -Butyl 2- (4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl) -4- (trifluoromethoxy) butanoate (racemate)
Eine Lösung von 850 mg (2.67 mmol) ieri.-Butyl-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)- yl)acetat in 27.0 ml THF wurde unter Argon bei -78°C tropfenweise mit 3.48 ml Bis- (trimethylsilyl)-lithiumamid (1.0M in THF, 3.48 mmol) versetzt und 15 min nachgerührt. Anschließend wurden 841 mg 3-(Trifluormethoxy)propyl-trifiuormethansuifonat (3.21 mmol) in 10 ml TH F hinzugetropft und 15 min bei -78°C nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren auf RT gebracht und 2 h nachgerührt. Anschließend wurden 80 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugefügt und dreimal mit je 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlö sung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Normaiphasen-Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gradient) gereinigt. Ausbeute 658 mg (56% d. Th.)  A solution of 850 mg (2.67 mmol) of ethyl-butyl (4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl) acetate in 27.0 ml of THF was added dropwise under argon at -78 ° C with 3.48 ml bis (trimethylsilyl) -lithium amide (1.0M in THF, 3.48 mmol) and stirred for 15 min. Subsequently, 841 mg of 3- (trifluoromethoxy) propyl trifluoromethanesulfonate (3.21 mmol) in 10 ml of THF were added dropwise and stirred at -78 ° C for 15 min. The reaction mixture was brought to RT with stirring and stirred for 2 h. Subsequently, 80 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution were added and extracted three times with 100 ml of ethyl acetate. The combined organic phases were washed with 100 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by normal phase chromatography (cyclohexane-ethyl acetate gradient). Yield 658 mg (56% of theory)
LC/MS [Methode 1] : R, = 2.01 min; MS (ESIpos): m/z = 430 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R, = 2.01 min; MS (ESIpos): m / z = 430 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 7.45-7.39 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.20-4.09 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.55 -2.40 (m, 2H, teilweise verdeckt), 1.38 (s, 9H).  'H NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 7.45-7.39 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.20-4.09 (m, 1H ), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.55 -2.40 (m, 2H, partially obscured), 1.38 (s, 9H).
Beispiel 4.7B  Example 4.7B
tert-Butyl-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaboroian-2-yi)pyridin-l (2H)-yi]-4- (trifluormethoxy)butanoat (Racemat) tert -Butyl 2- [5-methoxy-2-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboroiane-2-yl) pyridine-1 (2H) -yi] - 4 (trifluoromethoxy) butanoate (racemate)
350 mg (0.81 mmol) tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyiidin-l (2H)-yl)-4-(trifluormethoxy)- butanoat (Racemat), 227 mg (0.90 mmol) Bis(pinacoiato)diboron und 240 mg ( 2.44 mmol) Kaliumacetat wurden unter Argon in 10.0 ml Dioxan vorgelegt, mit 20 mg (0.02 mmol) [1 ,1 -Bis- (Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Kompiex versetzt und 3 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und dreimal mit Dioxan nachgewas chen . Das Filtrat wurde eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 578 mg (67% Reinheit, quant).  Tert-Butyl 2- (4-bromo-5-methoxy-2-oxopyiidin-1 (2H) -yl) -4- (trifluoromethoxy) butanoate (racemate) 350 mg (0.81 mmol), 227 mg (0.90 mmol). Bis (pinacoiato) diboron and 240 mg (2.44 mmol) of potassium acetate were initially charged under argon in 10.0 ml of dioxane, admixed with 20 mg (0.02 mmol) of [1, 1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium-dichloromethane complex and Stirred at 80 ° C for 3 h. The reaction mixture was cooled, filtered through kieselguhr and washed three times with dioxane. The filtrate was concentrated and dried under high vacuum. Yield: 578 mg (67% purity, quant).
! Fl -NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 7.17 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.57 (s, 3 i ). 2.47-2.42 (m, 2H, teilweise verdeckt), 1.37 (s, 9H), 1.28! Fl-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 7.17 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.97 -3.89 (m, 1H), 3.57 (s, 3i). 2.47-2.42 (m, 2H, partially obscured), 1.37 (s, 9H), 1.28
(s, 12H). (s, 12H).
Beispiel 4.8A  Example 4.8A
tert-Butyl-(4S)-2-(4-brom-5-methoxy-2 -oxo-1 -pyridy!)-4-methoxy-pentanoat (Racemat) tert -Butyl (4S) -2- (4-bromo-5-methoxy-2-oxo-1-pyridyl) -4-methoxy-pentanoate (racemate)
Eine Lösung von 2.00 g (6.27 mmol) tert. -Butyl-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2 /)-yl)acetat in 40.0 ml TH F wurde unter Argon bei -70°C tropfenweise mit 8.49 ml Bis-(trimethylsilyl)- lithiumamid (1.0M in THF, 8.49 mmol) versetzt und 30 min nachgerührt. Anschließend wurden 1.79 g (2S)-2-Methoxypropyltrifluormethansulfonat (90% Reinheit, 7.23 mmol) hinzugetropft und 30 min bei -70°C nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren auf RT gebracht und 30 min nachgerührt. Anschließend wurden 50 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugefügt und zweimal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gradient) gereinigt. Ausbeute 1 .45 g (80% Reinheit, 47% d. Th.) A solution of 2.00 g (6.27 mmol) tert. Butyl (4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2 /) -yl) acetate in 40.0 ml of THF was added dropwise under argon at -70 ° C. with 8.49 ml of bis (trimethylsilyl) lithium amide ( 1.0M in THF, 8.49 mmol) and stirred for 30 min. Subsequently, 1.79 g of (2S) -2-Methoxypropyltrifluormethansulfonat (90% purity, 7.23 mmol) were added dropwise and stirred at -70 ° C for 30 min. The reaction mixture was brought to RT with stirring and stirred for 30 min. Subsequently, 50 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution were added and extracted twice with 50 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases were washed with 30 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, over Dried magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by normal phase chromatography (cyclohexane-ethyl acetate gradient). Yield 1 .45 g (80% purity, 47% of theory)
LC/MS [Methode l]: Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 390 (M+H)+, LC / MS [Method I]: R t = 0.95 min; MS (ESIpos): m / z = 390 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 7.44-7.33 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 5.18-5.06 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.16-3.09 (m, 3.5H), 2.96-2.85 (m, 0.5H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.25- 1 .96 (m, 211 ), 1.41-1.34 (m, 9H), 1.10-1.02 (m, 3H ). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 7.44-7.33 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 5.18-5.06 (m, 1H), 3.72 (s, 3H ), 3.16-3.09 (m, 3.5H), 2.96-2.85 (m, 0.5H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.25-1.96 (m, 211), 1.41-1.34 (m, 9H) , 1.10-1.02 (m, 3H).
Beispiel 4.8B  Example 4.8B
tert-Butyl-(4S)-4-methoxy-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyi-l,3-dioxolan-2-yl)-l- pyridyl]pentanoat (Racemat) tert -Butyl (4S) -4-methoxy-2- [5-methoxy-2-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolan-2-yl) -l-pyridyl ] pentanoate (racemate)
1.45 g (3.72 mmol) tert-Butyl-(4S)-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxo-l-pyridyi)-4-methoxy-pentanoat (Racemat), 1.04 g (4.09 mmol) Bis(pinacolato)diboron und 1.09 g (11.15 mmol) Kaliumacetat wurden unter Argon in 45.0 ml Dioxan vorgelegt, mit 0.09 g (0.03 mmol) [1,1 -Bis- ( iphenylph()spluni))-f n)cen]-Diclui)rpalladiiun-Dichk)nTiethan-lvi)niple\ versetzt und 3 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und mit 100 ml Dioxan nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 2.98 mg (40% Reinheit, 90% d. Th.).  1.45 g (3.72 mmol) of tert -butyl- (4S) -2- (4-bromo-5-methoxy-2-oxo-1-pyridyl) -4-methoxy-pentanoate (racemate), 1.04 g (4.09 mmol) Bis (pinacolato) diboron and 1.09 g (11.15 mmol) of potassium acetate were placed under argon in 45.0 ml of dioxane, with 0.09 g (0.03 mmol) of [1,1-bis (iphenylph () spluni)) - fn) cen] -Diclui) rpalladiun-Dichk) nTiethan-lvi) niple \ and stirred at 80 ° C for 3 h. The reaction mixture was cooled, filtered through diatomaceous earth and washed with 100 ml of dioxane. The filtrate was concentrated and dried under high vacuum. Yield: 2.98 mg (40% purity, 90% of theory).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 356 (M+H)+. LC / MS [Method 10]: R t = 1.26 min; MS (ESIpos): m / z = 356 (M + H) + .
Beispiel 4.9A Example 4.9A
tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl)-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2- yljpropanoat (Diastereomerengemisch) tert -Butyl 2- (4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl) -3 - [(2S) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl] propanoate (mixture of diastereomers)
Eine Lösung von 1.75 g (5.50 mmol) tert. -Butyl-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl)acetat in 80 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei -70°C tropfenweise mit 7.4 ml (1.0M in THF, 1.35 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 20 min gerührt. Anschließend wurden 1.62 g (6.33 mmol, 1.15 eq.) (2S)-Tetrahydro-2H-pyi'an-2-ylmethyltrifluormethansulfonat hinzugetropft und ! 5 min bei -70°C und 1 .5 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zuerst mit 30 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und anschließend mit 30 ml Wasser und 100 ml Essigsäureethylester versetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumchlori d-Lö sung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen -Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 20-35%) gereinigt. Ausbeute 1.77 g (94% Reinheit, 72% d. Th.) A solution of 1.75 g (5.50 mmol) of tert. Butyl (4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl) acetate in 80 ml of tetrahydrofuran was added dropwise under argon at -70 ° C. with 7.4 ml (1.0M in THF, 1.35 eq.). Bis (trimethylsilyl) -lithiumamid added and stirred for 20 min. Subsequently, 1.62 g (6.33 mmol, 1.15 eq.) Of (2S) -tetrahydro-2H-pyi'an-2-ylmethyltrifluormethansulfonat were added dropwise and! Stirred for 5 min at -70 ° C and for 1 .5 h at RT. The reaction mixture was first treated with 30 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 30 ml of water and 100 ml of ethyl acetate. After phase separation, the organic phase was washed with saturated, aqueous sodium chloride solution, dried (sodium sulfate) and concentrated. The crude product was purified by normal phase chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate, 20-35%). Yield 1.77 g (94% purity, 72% of theory)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 416 (M+H)+. LC / MS [Method 1]: R t = 1.04 min; MS (ESIpos): m / z = 416 (M + H) + .
Beispiel 4.9B  Example 4.9B
tert-Butyl-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-l (2H)-yl]-3- [(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoat (Diastereomerengemisch) tert -Butyl 2- [5-methoxy-2-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-1 (2H) -yl] - 3- [(2S) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl] -propanoate (mixture of diastereomers)
1.77 g (3.98 mmol, 94% Reinheit) tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yi)-3- [(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoat (Diastereomerengemisch), 1.1 1 g (4.37 mmol, 1.1 eq.) Bis(pinacolato)diboron und 1.17 g (1 1.9 mmol, 3 eq.) Kaliumacetat wurden unter Argon in 40 ml Dioxan vorgelegt, mit 97.4 mg (1 19 μιηοΐ, 0.03 eq) [1 ,1 -Bis-(Diphenylphosphino)-ferrocen]- Dichlorpaüadium-DichlonTietiian- oinplex versetzt und 18 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und mit Dioxan nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und bei 40°C im Hochvakuum getrocknet. Das Rohproduct wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 2.74 g (67%> Reinheit, 100%o d. 1.77 g (3.98 mmol, 94% pure) of tert-butyl 2- (4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yi) -3- [(2S) -tetrahydro-2H-pyran] 2-yl] propanoate (mixture of diastereomers), 1.1 g (4.37 mmol, 1.1 eq.) Bis (pinacolato) diboron and 1.17 g (1.9 mmol, 3 eq.) Of potassium acetate were placed under argon in 40 ml of dioxane, with 97.4 mg (1 19 μιηοΐ, 0.03 eq) [1, 1 -Bis (diphenylphosphino) ferrocene] - Dichlorpaadium-DichlonTietiian- oinplex and stirred for 18 h at 80 ° C. The reaction mixture was cooled, filtered through diatomaceous earth and washed with dioxane. The filtrate was concentrated and dried at 40 ° C under high vacuum. The crude product was used without further purification in the next stage. Yield: 2.74 g (67%> purity, 100% or d.
Th.). Th.).
Beispiel 4.10A Example 4.10A
tert-Butyi-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yi)-4-[(l -methylcyclobutyi)oxy]butanoattert-Butyl-2- (4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yi) -4 - [(1-methylcyclobutyi) oxy] butanoate
(Racemat) (Racemate)
Eine Lösung von 1.80 g (5.66 mmol) tert. -Butyl-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl)acetat in 36 l T etrahy dro für an wurde unter Argon bei -70°C tropfenweise mit 7.64 ml (1.0M in THF, 1.35 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 30 min naehgerührt. Anschließend wurden 1.71 g (6.51 mmol, 1.15 eq.) 2-[(l -Methyl cyclobutyl)oxy]ethyl-trifluormethansulfonat hinzugetropft, die Mischung 30 min bei -70°C sowie 1.5 h bei RT nachgemhrt und über Nacht bei RT stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 30 ml gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) gereinigt. Ausbeute 1 .35 g (55% d. Th.) A solution of 1.80 g (5.66 mmol) tert. Butyl (4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl) -acetate in 36 l of T etrahy dro for 2 was added dropwise at -70 ° C. under argon with 7.64 ml (1.0M in THF, 1.35 eq.) Bis- (trimethylsilyl) -lithiumamid added and stirred for 30 min. Thereafter, 1.71 g (6.51 mmol, 1.15 eq.) Of 2 - [(1-methylcyclobutyl) oxy] ethyl trifluoromethanesulfonate were added dropwise, the mixture was stirred at -70 ° C. for 30 min and at RT for 1.5 h and allowed to stand at RT overnight , The reaction mixture was admixed with 50 ml of saturated, aqueous ammonium chloride solution and extracted twice with 50 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases were washed with 30 ml of saturated, aqueous sodium chloride solution, dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated. The crude product was purified by normal phase chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate gradient). Yield 1 .35 g (55% of theory)
LC/MS [Methode 1] : R, = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 430 (M+H)+. LC / MS [Method 1]: R, = 1.12 min; MS (ESIpos): m / z = 430 (M + H) + .
»H-NMR (400 MHz, DMSO-(A ): δ [ppm] = 7.38 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.32-3.25 (m, teilweise verdeckt), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.37-2.19 (m, 2H), 2.04-1.82 (m, 2H), 1.74-1.45 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.18 (s, 3H).  »H NMR (400 MHz, DMSO- (A): δ [ppm] = 7.38 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.32 -3.25 (m, partially obscured), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.37-2.19 (m, 2H), 2.04-1.82 (m, 2H), 1.74-1.45 (m, 4H), 1.38 (s, 9H ), 1.18 (s, 3H).
Beispiel 4.1 OB  Example 4.1 OB
tert-Butyl-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyi-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-l (2H)-yl]-4- [( 1 -methylcyclobutyi)oxy]butanoat (Racemat) tert -Butyl 2- [5-methoxy-2-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-1 (2H) -yl] - 4- [(1-methylcyclobutyi) oxy] butanoate (racemate)
1.35 g (3.14 mmol) tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl)-4-[( 1 -methyl- cyclobutyl)oxy]buianoat (Racemat), 0.88 g (3.45 mmol) Bis(pinacolato)diboron und 0.92 g (9.41 mmol) Kaliumacetat wurden unter Argon in 38.6 ml Dioxan vorgelegt, mit 0.077 g (0.09 mmol) [l ,l -Bis-(Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichlo^aUadiiun-Dichlormetha -Komplex versetzt, 3 h bei 80°C gerührt und über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und dreimal mit Dioxan nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt. Ausbeute: 2.23 mg (56% Reinheit, quantitativ). Tert-Butyl 2- (4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl) -4 - [(1-methyl) cyclobutyl) oxy] buianoate (racemate), 0.88 g (3.45 mmol) of bis (pinacolato) diboron and 0.92 g (9.41 mmol) of potassium acetate were placed under argon in 38.6 ml of dioxane, 0.077 g (0.09 mmol) [l, l -Bis - (Diphenylphosphino) ferrocene] -Dichlo ^ aUadiiun-dichlorometha complex, stirred for 3 h at 80 ° C and allowed to stand overnight. The reaction mixture was cooled, filtered through diatomaceous earth and washed three times with dioxane. The filtrate was concentrated and dried under high vacuum. The crude product thus obtained was reacted without further purification. Yield: 2.23 mg (56% purity, quantitative).
LC/MS [Methode 1] : R, = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 395 (M+H)+. LC / MS [Method 1]: R, = 0.91 min; MS (ESIpos): m / z = 395 (M + H) + .
Beispiel 5 J A  Example 5 J A
tert-Butyl-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifiuorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}acetat tert -Butyl {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} acetate
1.8 g (6.22 mmol) 2-rirom-4-clilorphenyl-2,2,2-tritluorethylether, 3.66 g (6.22 mmol, 62% Reinheit, 1 eq.) tert-Butyl-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yi)- pyridin-1 (2H)-yl]acetat und 2.58 g (18.7 mmol, 3 eq.) Kaliumcarbonat wurden mit 5.5 ml Dioxan versetzt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet. Anschließend wurden 152 mg (0.187 mmol, 0.03 eq) [1 ,1 -Bis-(Diphenylphosphino)-ferrocen] -Dichloφalladium-Dichlormethan- Komplex hinzugegeben und über Nacht bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Dichiormethan und Acetonitril gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/ Essigsäureethylester, 0-50%) gereinigt. Das Produkt wurde in Essigsäureethylester gelöst und die organische Phase wurde zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonat -Lösung gewaschen, anschließend mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Dieses Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Ausbeute: 800 mg (29% d. Th.).  1.8 g (6.22 mmol) of 2-rirom-4-chlorophenyl-2,2,2-trifluoroethyl ether, 3.66 g (6.22 mmol, 62% purity, 1 eq.) Of tert-butyl [5-methoxy-2-oxo-4 - (4,4,5,5-tetramethyl-l, 3,2-dioxaborolan-2-yl) - pyridine-1 (2H) -yl] -acetate and 2.58 g (18.7 mmol, 3 eq.) Of potassium carbonate were washed with 5.5 ml of dioxane. Argon was passed through the reaction mixture for 5 minutes. Subsequently, 152 mg (0.187 mmol, 0.03 eq) of [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] -dichlorophthalate-dichloromethane complex were added and the mixture was stirred overnight at 80.degree. The reaction mixture was filtered through kieselguhr, washed with dichloromethane and acetonitrile, and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by normal phase chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate, 0-50%). The product was dissolved in ethyl acetate and the organic phase was washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, then washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (sodium sulfate) and concentrated. This product was purified by preparative HPLC. Yield: 800 mg (29% of theory).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.98 min; MS (ESIpos): m/z = 448 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R t = 1.98 min; MS (ESIpos): m / z = 448 (M + H) + ,
'H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 7.49 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.30 (s, 1 H), 4.76 (q, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.43 (s, 911 ).  'H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 7.49 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.30 (s, 1 H), 4.76 (q, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.43 (s, 911).
Beispiel 5.2A  Example 5.2A
tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-4- methoxybutanoat (Racemat) tert -Butyl 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -4- methoxybutanoate (racemate)
240 mg (0.83 mmol) 2-Brom-4-chlorphenyl-2,2,2-trifluorethylether, 532 mg (0.83 mmol, 66% Reinheit, 1 eq.) teri.-Butyl-4-methoxy-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-l(2/ )-yl]butanoat (Racemat) und 344 mg (2.49 mmol, 3 eq.) Kaliumcarbonat wurden mit 8.4 ml Dioxan versetzt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet. Anschließend wurden 20 mg (25 μιηοΐ, 0.03 eq) [l,l -Bis-(Diphenylphosphino)- fen cenJ-Dichlorpalladium-DichloriOethan -Komplex hinzugegeben und 7 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Dichlormethan und Acetonitril gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Nonnaiphasen -Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-45%) gereinigt. Ausbeute: 412 mg (75% Reinheit, 74% d. Th.).  240 mg (0.83 mmol) of 2-bromo-4-chlorophenyl-2,2,2-trifluoroethyl ether, 532 mg (0.83 mmol, 66% purity, 1 eq.) Of tert-butyl-4-methoxy-2- [5- methoxy-2-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-l (2 /) -yl] butanoate (racemate) and 344 mg (2.49 mmol, 3 eq.) of potassium carbonate were mixed with 8.4 ml of dioxane. Argon was passed through the reaction mixture for 5 minutes. Subsequently, 20 mg (25 μιηοΐ, 0.03 eq) [l, l -Bis (diphenylphosphino) - fen cenJ-dichloropalladium-dichloroethane complex was added and stirred at 80 ° C for 7 h. The reaction mixture was filtered through kieselguhr, washed with dichloromethane and acetonitrile, and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by nonnaiphase chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate, 0-45%). Yield: 412 mg (75% purity, 74% of theory).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 506 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R t = 2.12 min; MS (ESIpos): m / z = 506 (M + H) + ,
Beispiel 5.2 B  Example 5.2 B
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifSuorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yi}-4- methoxybutansäure (Racemat) 2- {4- [5-Chloro-2- (2,2,2-trifluorooethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -xy} -4-methoxybutanoic acid (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 6D wurden 550 mg (0.815 mmol, 75% Reinheit) tert-Butyl-2-{4-[5- chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-methoxybutanoat (Racemat) in 9 ml Chlorwasserstoff in Dioxan (4M) umgesetzt. Ausbeute: 445 mg (75% Reinheit, 91% d. Th.) LC/MS [Methode 10] : R, = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 450 (M+H)+, According to general method 6D, 550 mg (0.815 mmol, 75% purity) of tert-butyl 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine -l (2H) -yl} -4-methoxybutanoate (racemate) in 9 ml of hydrogen chloride in dioxane (4M). Yield: 445 mg (75% purity, 91% of theory) LC / MS [Method 10]: R, = 1.58 min; MS (ESIpos): m / z = 450 (M + H) + ,
Beispiel 5.2 Example 5.2
Methyl-4-[(2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4- methoxybutanoyl)amino]benzoat (Racemat)  Methyl 4 - [(2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} -4-methoxybutanoyl) amino] benzoate (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5A wurden 1 45 mg (0.24 mmol, 75% Reinheit) 2-{4-[5-Chlor-2- (2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-4-methoxybutansäure (Racemat) und 54.8 mg (0.363 mmol) Methyl -4-aminobenzoat in 2.1 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 123 mg (87% d. Th.).  According to general method 5A, 1 45 mg (0.24 mmol, 75% purity) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 ( 2H) -yl} -4-methoxybutanoic acid (racemate) and 54.8 mg (0.363 mmol) of methyl -4-aminobenzoate in 2.1 ml of pyridine. Yield: 123 mg (87% of theory).
LC/MS [Methode 10]: R, = 2.05 min; MS (ESIpos): m/z = 583 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R, = 2.05 min; MS (ESIpos): m / z = 583 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DM SO-d, ): δ [ppm] = 10.73 (s, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.81 -7.75 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.76-5.70 (m, 1H), 4.81 -4.70 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.43-2.34 (m, 2H). 'H-NMR (400 MHz, DM SO-d,): δ [ppm] = 10.73 (s, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H ), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.76-5.70 (m, 1H), 4.81-4.70 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.43-2.34 (m, 2H).
Beispiel S.3A Example p.3A
tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-(l ,4- dioxan-2-yl)propanoat (Diastereomerengemisch) tert -Butyl 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3- (1,4-dicarboxylic acid) - dioxan-2-yl) propanoate (mixture of diastereomers)
186 mg (0.64 mmol) 2-Brom-4-chloiphenyl-2,2,2-trifluorethylether, 565 mg (0.64 mmol, 53% Reinheit, 1 eq.) tert-Butyl-3-(l ,4-dioxan-2-yl)-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-l (2H)-yl]propanoat (Diastereomerengemisch) und 267 mg (1.93 mmol, 3 eq.) Kaliumcarbonat wurden mit 6.5 ml Dioxan versetzt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet. Anschließend wurden 15.7 mg (19 μιηοΐ, 0.03 eq) [1 ,1 -Bis- (Diphenylphosphino)-ferrocen] -Dichlorpalladi m-Dichlormeihan-komplex hinzugegeben und 16 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Dichlormethan und Acetonitril gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mitteis Normalphasen-Chromatographie (Eiuent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-50%) gereinigt. Dieses Produkt wurde mitteis präparativer HPLC aufgereinigt. Ausbeute: 150 mg (42% d. Th.).186 mg (0.64 mmol) of 2-bromo-4-chloro-phenyl-2,2,2-trifluoroethyl ether, 565 mg (0.64 mmol, 53% purity, 1 eq.) Of tert-butyl-3- (l, 4-dioxane-2 -yl) -2- [5-methoxy-2-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-1 (2H) -yl] -propanoate (Mixture of diastereomers) and 267 mg (1.93 mmol, 3 eq.) Potassium carbonate was treated with 6.5 ml of dioxane. Argon was passed through the reaction mixture for 5 minutes. Subsequently, 15.7 mg (19 μιηοΐ, 0.03 eq) [1, 1 -Bis (diphenylphosphino) ferrocene] -Dichlorpalladi m-dichloromethane complex was added and stirred at 80 ° C for 16 h. The reaction mixture was filtered through kieselguhr, washed with dichloromethane and acetonitrile, and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by means of normal phase chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate, 0-50%). This product was purified by preparative HPLC. Yield: 150 mg (42% of theory).
LC/MS [Methode 10]: R, = 2.07 min; MS (ESIpos): m/z = 548 (M+Fff , LC / MS [Method 10]: R, = 2.07 min; MS (ESIpos): m / z = 548 (M + Fff,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 7.49 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.17 (s, IH), 6.28 (s, 1H), 5.06-4.96 (m, IH), 4.73 (q, 2H), 3.77-3.69 (d, 1H), 3.63-3.52 (m, 511 ). 3.50-3.37 (m, 2H), 3.26-3. 1 7 (m, IH), 3. 1 5-3.05 (m, IH), 2.33-2.23 (m, IH), 2.04- 1 .94 (m, IH), 1.38 (s, 911 ). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 7.49 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.17 (s, IH), 6.28 (s, 1H), 5.06-4.96 (m, IH), 4.73 (q, 2H), 3.77-3.69 (d, 1H), 3.63-3.52 (m, 511). 3.50-3.37 (m, 2H), 3.26-3. 1 7 (m, IH), 3. 1 5-3.05 (m, IH), 2.33-2.23 (m, IH), 2.04-1.94 (m, IH), 1.38 (s, 911).
Beispiil 5.3 B Example 5.3 B
2- {4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 ,4-dioxan-2- yl)propansäure (Diastereomerengemisch)  2- {4- [5-Chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3- (1,4-dioxane-2 - yl) propanoic acid (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 6D wurden 150 mg (0.274 mmol) tert-Butyi-2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l ,4-dioxan-2-yl)propanoat According to general method 6D, 150 mg (0.274 mmol) of tert-butyl-2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H ) -yl} -3- (1,4-dioxan-2-yl) propanoate
(Diastereomerengemisch) in 10 ml Chlorwasserstoff in Dioxan (4M) umgesetzt. Ausbeute: 134 mg (100% d. Th.)  (Mixture of diastereomers) in 10 ml of hydrogen chloride in dioxane (4M) implemented. Yield: 134 mg (100% of theory)
LC/MS [Methode 10]: R, = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)+. LC / MS [Method 10]: R, = 1.57 min; MS (ESIpos): m / z = 492 (M + H) + .
Beispiel 5.3C  Example 5.3C
Methyl -4- { [2- {4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 - ( 1 ,4-dioxan-2-yi)propanoyl]amino}benzoat (Diastereomerengemisch) Methyl -4- {[2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3- (1 , 4-dioxan-2-yl) propanoyl] amino} benzoate (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 5A wurden 54 mg (0.110 mmol) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l ,4-dioxan-2-yl)propansäure (Diastereomerengemisch) und 25 mg (0.165 mmol) Methyl -4 -aminob enzoat in 1 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 57 mg (83% d. Th.). According to general method 5A, 54 mg (0.110 mmol) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3- (l, 4-dioxan-2-yl) propanoic acid (mixture of diastereomers) and 25 mg (0.165 mmol) of methyl -4-amino benzoate reacted in 1 ml of pyridine. Yield: 57 mg (83% of theory).
LC/MS [Methode 11 ]: Rt = 1.05/1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 625/625 (M+H)+, LC / MS [Method 11]: R t = 1.05 / 1.06 min; MS (ESIpos): m / z = 625/625 (M + H) + ,
Beispiel 5.4A Example 5.4A
tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3- [(2R)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoat (Diastereomerengemisch) tert -Butyl 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} -3- [(2R) tetrahydro-2H-pyran-2-yl] propanoate (mixture of diastereomers)
Eine Lösung von 330 mg (0.737 mmol) tert-Butyl-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5- methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } acetat in 10 ml T etrahy dro für an wurde unter Argon bei -70°C tropfenweise mit 0.995 ml (1.0M in THF, 1.35 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 20 min gerührt. Anschließend wurden 2 15 mg (0.85 mmol, 1.15 eq.) (2R)-Tetrahydro-2H-pyran-2- ylmethyltrifluormethansulfonat hinzugetropft und 15 min bei -70°C und 1 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wieder auf -70°C gekühlt, tropfenweise mit 0.5 ml (1.0M in TH F ) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid und nach 1 5 min mit 1 55 mg (0.42 mmol) ( 2 R )-Tct rahydro-2 H - pyran-2 -ylmethyltrifluormethansulfonat versetzt, 1 5 min bei -70°C und 2.5 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zuerst mit 20 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und anschließend mit 20 ml Wasser und 60 ml Essigsäureethylester versetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen- Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-45%) gereinigt. Ausbeute 137 mg (70% Reinheit, 24% d. Th.) A solution of 330 mg (0.737 mmol) of tert-butyl {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} acetate in 10 ml of tetrahydrofuran was added dropwise under argon at -70 ° C. to 0.995 ml (1.0M in THF, 1.35 eq.) of bis (trimethylsilyl) -lithiumamide and stirred for 20 min. Subsequently, 2 15 mg (0.85 mmol, 1.15 eq.) (2R) -Tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyltrifluoromethanesulfonate were added dropwise and stirred at -70 ° C for 15 min and 1 h at RT. The reaction mixture was again cooled to -70 ° C, dropwise with 0.5 ml (1.0M in THF) bis (trimethylsilyl) -lithiumamid and after 1 5 min with 1 55 mg (0.42 mmol) (2 R) -Tct rahydro- 2 H - pyran-2 -ylmethyltrifluormethansulfonat, stirred for 15 min at -70 ° C and 2.5 h at RT. The reaction mixture was first treated with 20 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 20 ml of water and 60 ml of ethyl acetate. After phase separation, the organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (sodium sulfate) and concentrated. The crude product was purified by normal phase chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate, 0-45%). Yield 137 mg (70% purity, 24% of theory)
LC/MS [Methode ! ]: R, = 1 .22 min; MS (ESIpos): m/z = 546 (M+H)+. LC / MS [Method! ]: R, = 1 .22 min; MS (ESIpos): m / z = 546 (M + H) + .
Beispiel 5.4B Example 5.4B
2- {4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl] -5-methoxy-2-oxopyi-idin- 1 (2H)-yl } -3-[(2R tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propansäure (Diastereomerengemisch)  2- {4- [5-Chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyi-idyn-1 (2H) -yl} -3 - [(2R-tetrahydro-2H -pyran-2-yl] propanoic acid (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 6D wurden 245 mg (0.359 mmol, 80% Reinheit) tert-Butyl-2-{4-[5- chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2R)-tetrahydro-2H- pyran-2-yl]propanoat (Diastereomerengemisch) in 5 ml Chlorwasserstoff in Dioxan (4M) umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Ausbeute: 110 mg (63% d. Th.)  According to general Method 6D, 245 mg (0.359 mmol, 80% purity) of tert -butyl 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine -l (2H) -yl} -3 - [(2R) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl] propanoate (mixture of diastereomers) in 5 ml of hydrogen chloride in dioxane (4M). The crude product was purified by preparative HPLC. Yield: 110 mg (63% of theory)
LC/MS [Methode 10]: R» = 1.79/1.81 min; MS (ESIpos): m/z = 490/490 (M+H)+. LC / MS [Method 10]: R »= 1.79 / 1.81 min; MS (ESIpos): m / z = 490/490 (M + H) + .
Beispiel 5.4C Example 5.4C
Methyl-4-[(2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3- [(2R)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl)amino]benzoat (Diastereomerengemisch)  Methyl 4 - [(2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} -3- [( 2R) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl] propanoyl) amino] benzoate (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 5A wurden 35 mg (71 μιηοΐ) 2- |4-[5-Ch!or-2-( 2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2R)-tetrahydro-2H-pyran-2- yljpropansäure (Diastereomerengemisch) und 1 6.5 mg (107 μιηοΐ) Methyl -4 -aminob enzoat in 1 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 39 mg (88% d. Th.). According to general method 5A, 35 mg (71 μιηοΐ) of 2- | 4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) - yl} -3 - [(2R) -tetrahydro-2H-pyran-2- Yljpropansäure (diastereomer mixture) and 1 6.5 mg (107 μιηοΐ) methyl -4-amino benzoate in 1 ml of pyridine. Yield: 39 mg (88% of theory).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 2.21/2.24 min; MS (ESIpos): m/z = 623/623 (M+H)+. LC / MS [Method 10]: R t = 2.21 / 2.24 min; MS (ESIpos): m / z = 623/623 (M + H) + .
Beispiel 5.5A Example 5.5A
tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-(l - methyl- 1 H-pyrazoi-3 -yl)propanoat (Racemat) tert -Butyl 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} -3- (1-methyl - 1H-pyrazoi-3-yl) propanoate (racemate)
Eine Lösung von 510 mg (1.12 mmol) tert-Butyl-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5- methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } acetat in 8.4 ml T etrahy dro furan wurde unter Argon bei -70°C tropfenweise mit 1.4 ml (1.0M in THF, 1.25 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 20 min gerührt. Anschließend wurden 251 mg (ca. 1.5 mmol.) von einem 1 : 1 Gemisch aus 3- (Brommethyl)- 1 -methyl- 1 H-pyrazol und 3 -(Chlormethyl)- 1 -methyl- 1 H-pyrazol hinzugetropft und 15 min bei -70°C und 90 min bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zuerst mit 15 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und anschließend mit 15 ml Wasser und 60 ml Essigsäureethylester versetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen -Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäure- ethylester, 0-80%) gereinigt. Ausbeute 340 mg (56% d. Th. )  A solution of 510 mg (1.12 mmol) of tert-butyl {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} acetate in 8.4 ml of tetrahydrofuran was added dropwise under argon at -70 ° C. to 1.4 ml (1.0M in THF, 1.25 eq.) of bis (trimethylsilyl) -lithiumamide and stirred for 20 min. Subsequently, 251 mg (about 1.5 mmol.) Of a 1: 1 mixture of 3- (bromomethyl) - 1 -methyl-1 H-pyrazole and 3 - (chloromethyl) - 1 -methyl-1 H-pyrazole added dropwise and 15 Stirred at -70 ° C and 90 min at RT. The reaction mixture was first treated with 15 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 15 ml of water and 60 ml of ethyl acetate. After phase separation, the organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (sodium sulfate) and concentrated. The crude product was purified by means of normal phase chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate, 0-80%). Yield 340 mg (56% of theory)
LC/MS [Methode 10]: = 1.99 min; MS (ESIpos): m z = 542 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: = 1.99 min; MS (ESIpos): mz = 542 (M + H) + ,
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.50-7.46 (in, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.26 (dd, 1H), 4.72 (q, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (s, 311 ). 3.43-3.35 (m, 1H), 3.34-3.27 (m, 1H), 1.39 (s, 9H). 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 7:50 to 7:46 (in, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.26 (dd, 1H), 4.72 (q, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (s, 311). 3.43-3.35 (m, 1H), 3.34-3.27 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
Beispiel 5.5 B  Example 5.5 B
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-(l -methyl-lH- pyrazol-3-yl )propan säure (Racemat) 2- {4- [5-Chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} -3- (1-methyl-1H-pyrazole 3-yl) propanoic acid (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 6D wurden 340 mg (0.62 mmol) tert-Butyl-2- {4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 -methyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)propanoat (Racemat) in 7 ml Chlorwasserstoff in Dioxan (4M) umgesetzt. Ausbeute: 320 mg (97% d. Th.) LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 486 (M+H)+. According to general Method 6D, 340 mg (0.62 mmol) of tert-butyl 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H ) -yl} -3 - (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) propanoate (racemate) in 7 ml of hydrogen chloride in dioxane (4M). Yield: 320 mg (97% of theory) LC / MS [Method 10]: R t = 1.52 min; MS (ESIpos): m / z = 486 (M + H) + .
Beispiel 5.5  Example 5.5
Methyl -4- { [2- {4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 - methyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)propanoyl] amino }benzoat (Racemat)  Methyl -4- {[2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3- (1 - methyl-1H-pyrazol-3-yl) propanoyl] amino} benzoate (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5A wurden 125 mg (235 μιηοΐ) 2-{4-[5-Ch!or-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 -methyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)- propansäure (Racemat) und 54 mg (352 μιηοΐ) Methyl -4-aminobenzoat in 3.1 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 131 mg (90% d. Th.). According to general method 5A, 125 mg (235 μιηοΐ) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) - yl} -3 - (1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl) - propanoic acid (racemate) and 54 mg (352 μιηοΐ) methyl -4-aminobenzoate in 3.1 ml of pyridine. Yield: 131 mg (90% of theory).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 619 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R t = 1.04 min; MS (ESIpos): m / z = 619 (M + H) + ,
»H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.85 (s, IH), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.43 (s, IH), 7.29 (d, IH), 7.25 (d, I H), 6.26 (s, IH), 5.95-5.85 (m, 2 I I ), 4.82- 4.66 (m, 211 ). 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3 H ). 3.59 (s, 3 1 ). 3.52-3.36 (m, 2H). H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 10.85 (s, IH), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.43 (s, IH), 7.29 (d, IH), 7.25 (d, IH), 6.26 (s, IH), 5.95-5.85 (m, 2 II), 4.82- 4.66 (m, 211). 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3H). 3.59 (s, 3 1). 3.52-3.36 (m, 2H).
Beispiel 5.6A  Example 5.6A
tert-Butyl-4-tert-butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin- l (2H)-yl}butanoat (Racemat) tert-butyl 4-tert-butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin- l (2H) -yl} butanoate (racemate)
425 mg (1.47 mmol) 2-BiOm-4-chioi-phenyl-2,2,2-trifluorethylether, 1.0 g (1.47 mmol, 68% Reinheit, 1 eq.) tert-Butyl-4-tert-butoxy-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-l (2H)-yl]butanoat (Racemat) und 609 mg (4.41 mmol, 3 eq.) Kaliumcarbonat wurden mit 1 5.5 ml Dioxan versetzt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet. Anschließend wurden 36 mg (44 μηιοΐ, 0.03 eq) [1 ,1 -Bis-(Diphenylphosphino)- ferrocenj-Dichlorpailadium-Dichlormethan -Komplex hinzugegeben und 16 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Dichlormethan und Acetonitril gewaschen und das Fiitrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphas en- Chromatograpliie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-50%) gereinigt. Ausbeute: 480 mg (60% d. Th.).  425 mg (1.47 mmol) of 2-BiOm-4-chloro-phenyl-2,2,2-trifluoroethyl ether, 1.0 g (1.47 mmol, 68% purity, 1 eq.) Of tert-butyl-4-tert-butoxy-2- [5-methoxy-2-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-1 (2H) -yl] butanoate (racemate) and 609 mg (4.41 mmol, 3 eq.) Of potassium carbonate were mixed with 1 5.5 ml of dioxane. Argon was passed through the reaction mixture for 5 minutes. Subsequently, 36 mg (44 μηιοΐ, 0.03 eq) [1, 1 -Bis- (diphenylphosphino) - ferrocenj-Dichlorpailadium-dichloromethane complex was added and stirred at 80 ° C for 16 h. The reaction mixture was filtered through kieselguhr, washed with dichloromethane and acetonitrile, and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by Normalphas en-Chromatograpliie (eluent: cyclohexane / ethyl acetate, 0-50%). Yield: 480 mg (60% of theory).
LC/MS [Methode 10]: = 2.37 min; MS (ESIpos): m/z = 548 (M+H)+. LC / MS [Method 10]: = 2.37 min; MS (ESIpos): m / z = 548 (M + H) + .
Beispiel 5.6B Example 5.6B
4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl} butansäure (Racemat) 4-tert-Butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} butanoic acid (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 6C wurden 480 mg (0.876 mmol) tert-Butyl-4-tert-butoxy-2-{4-[5- chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}butanoat (Racemat) umgesetzt. Ausbeute: 439 mg (99% d. Th.) According to general Method 6C, 480 mg (0.876 mmol) of tert-butyl 4-tert-butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2 -oxopyridine-l (2H) -yl} butanoate (racemate). Yield: 439 mg (99% of theory)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)+. LC / MS [Method 1]: R t = 1.00 min; MS (ESIpos): m / z = 492 (M + H) + .
Beispiel 5.6 Example 5.6
Methyl -4-[(4-tert-butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2 -tri fluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl}butanoyl)amino]benzoat (Racemat)  Methyl -4 - [(4-tert-butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) - yl} butanoyl) amino] benzoate (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5A wurden 150 mg (0.296 mmol) 4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2- (2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}butansäure (Racemat) und 68 mg (0.444 mmol) Methyl-4-aminobenzoat in 2 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 167 mg (90% d. Th.).According to general method 5A, 150 mg (0.296 mmol) of 4-tert-butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} butanoic acid (racemate) and 68 mg (0.444 mmol) of methyl 4-aminobenzoate in 2 ml of pyridine reacted. Yield: 167 mg (90% of theory).
LC/MS [Methode 10]: R, = 2.29 min; MS (ESIpos): m/z = 625 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R, = 2.29 min; MS (ESIpos): m / z = 625 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.74 (s, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.26 (d, IH), 6.32 (s, 1H), 5.76 (dd, I H ). 4.85-4.65 (m, 2 H ). 3.82 (s, 311 ). 3.60 (s, 3 H ). 3.43-3.34 (m, I H), 3.28-3.19 (m, IH), 2.42-2.29 (m, 2H), 1.03 (s, 9H ). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 10.74 (s, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7:49 (dd, 1H) , 7.32 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.26 (d, IH), 6.32 (s, 1H), 5.76 (dd, IH). 4.85-4.65 (m, 2H). 3.82 (s, 311). 3.60 (s, 3H). 3.43-3.34 (m, IH), 3.28-3.19 (m, IH), 2.42-2.29 (m, 2H), 1.03 (s, 9H).
Beispiel 5.7A  Example 5.7A
tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-{5,6- dihydro-4H-l ,2-oxazin-3-yl)propanoat (Racemat) tert -Butyl 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} -3- {5,6 dihydro-4H-1,2-oxazin-3-yl) propanoate (racemate)
1 10 mg (0.38 mmol) 2-Brom-4-chlorphenyl-2,2,2-trifluorethylether, 360 mg (0.38 mmol, 49% Reinheit, 1 eq.) tert-Butyl-3-(5,6-dihydro-4H-l,2-oxazin-3-yl)-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5- tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-l (2H)-yl]propanoat (Racemat) und 158 mg (1.14 mmol, 3 eq.) Kaliumcarbonat wurden mit 3.9 ml Dioxan versetzt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet. Anschließend wurden 9.3 mg (11 μιηοί, 0.03 eq) [1 ,1 -Bis- (Diphenylphosphino)-ferrocen] -Dichlorpalladium-Dichlormcthan-Kompicx hinzugegeben und 16 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Dichlormethan und Acetonitril gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Es sigsäureethylester, 0-50%) gereinigt. Ausbeute: 20 mg (70% Reinheit, 7% d. Th.).  1 10 mg (0.38 mmol) of 2-bromo-4-chlorophenyl-2,2,2-trifluoroethyl ether, 360 mg (0.38 mmol, 49% purity, 1 eq.) Of tert-butyl-3- (5,6-dihydroxy) 4H-1,2-oxazin-3-yl) -2- [5-methoxy-2-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,2,3-dioxaborolan-2-yl) pyridine -l (2H) -yl] propanoate (racemate) and 158 mg (1.14 mmol, 3 eq.) of potassium carbonate were mixed with 3.9 ml of dioxane. Argon was passed through the reaction mixture for 5 minutes. Subsequently, 9.3 mg (11 μιηοί, 0.03 eq) [1, 1 -Bis (diphenylphosphino) ferrocene] -Dichlorpalladium-dichloromethane-Compicx was added and stirred at 80 ° C for 16 h. The reaction mixture was filtered through kieselguhr, washed with dichloromethane and acetonitrile, and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by normal phase chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate, 0-50%). Yield: 20 mg (70% purity, 7% of theory).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 2.05 min; MS (ESIpos): m/z = 545 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R t = 2.05 min; MS (ESIpos): m / z = 545 (M + H) + ,
Beispiel 5.7B Example 5.7B
2- {4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -(5,6-dihydro- 4H-l,2-oxazin-3-yl)propansäure (Racemat)  2- {4- [5-Chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3- (5,6-dihydro-4H -l, 2-oxazin-3-yl) propanoic acid (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 6D wurden 20 mg (70% Reinheit, 25.7 μιηοΐ) tert-Butyl-2-{4-[5- chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(5,6-dihydro-4H-l,2- oxazin-3 -yl)propanoat (Racemat) umgesetzt. Ausbeute: 18 mg (70% Reinheit, quant).  According to general method 6D, 20 mg (70% purity, 25.7 μιηοΐ) of tert-butyl 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine -l (2H) -yl} -3- (5,6-dihydro-4H-l, 2-oxazin-3-yl) propanoate (racemate). Yield: 18 mg (70% purity, quant).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 489 (M+H)+. Beispiel 5.8A LC / MS [Method 10]: R t = 1.56 min; MS (ESIpos): m / z = 489 (M + H) + . Example 5.8A
129 mg (0.475 mmol, 1 eq.) 2-Brom-4-chlor-l -(2,2-difluorethoxy)benzol, 325 mg (68% Reinheit 129 mg (0.475 mmol, 1 eq.) 2-bromo-4-chloro-1- (2,2-difluoroethoxy) benzene, 325 mg (68% purity
0.475 mmol) tert-Butyl-4-tert-butoxy-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-l (2H)-yl]butanoat (Racemat) und 197 mg (1.42 mmol, 3.0 eq.) Kaliumcarbonat wurden in 5.0 ml Dioxan vorgelegt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet und anschließend mit 1 1.6 mg (14.2 μιηοί, 0.03 eq.) [ 1 , 1 -Bis-( Diphenylphosphino )- feiTocenj-Dichlorpaiiadium-Dichlormethan-Komplex versetzt und 6 h bei 80°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselguhr filtriert, mit Dichlormethan und Acetonitril gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normaiphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 10: 1 bis 2: 1) gereinigt. Ausbeute: 197 mg (76% d. Th.)0.475 mmol) of tert-butyl-4-tert-butoxy-2- [5-methoxy-2-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine -l (2H) -yl] butanoate (racemate) and 197 mg (1.42 mmol, 3.0 eq.) of potassium carbonate were initially charged in 5.0 ml of dioxane. Argon was passed through the reaction mixture for 5 minutes and then treated with 1.6 mg (14.2 μιηοί, 0.03 eq.) Of [1, 1-bis (diphenylphosphino) -fibrato-dichloro-dichloro-dichloromethane complex and shaken at 80 ° C. for 6 h. The reaction mixture was filtered through kieselguhr, washed with dichloromethane and acetonitrile, and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by Normaiphasen chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate, 10: 1 to 2: 1). Yield: 197 mg (76% of theory)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 2.32 min; MS (ESIpos): m/z = 530 (M+H)+ , LC / MS [Method 10]: R t = 2.32 min; MS (ESIpos): m / z = 530 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d, ): δ [ppm] = 7.45 (dd, IH), 7.26 (d, IH), 7.22-7.17 (m, 2H), 6.27 (s, IH), 6.17 (tt, IH), 5.15-5.08 (m, IH), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.38-3.33 (m, 1 I I. teilweise verdeckt), 3.18-3.10 (m, IH), 2.33-2.18 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.07 (s, 9H).  'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): δ [ppm] = 7.45 (dd, IH), 7.26 (d, IH), 7.22-7.17 (m, 2H), 6.27 (s, IH), 6.17 (tt, IH), 5.15-5.08 (m, IH), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.38-3.33 (m, 1 I I. partially obscured), 3.18-3.10 (m , IH), 2.33-2.18 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.07 (s, 9H).
Beispiel 5.8B  Example 5.8B
4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2oxopyridin-l (2H)- yl} butansäure (Racemat) 4-tert-Butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} butanoic acid (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 6C wurden 197 mg (0.372 mmol) t ert-Butyl-4 -tert-butoxy-2 - { 4 - [ 5 - chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}butanoat (Racemat) in 39 ml Ethanol/Tetrahydrofuran (2:1) Mischung umgesetzt. Ausbeute: 134 mg (76% d. Th.).  According to general method 6C, 197 mg (0.372 mmol) of tert-butyl-4-tert-butoxy-2 - {4 - [5-chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-one were obtained. oxopyridin-l (2H) -yl} butanoate (racemate) in 39 ml ethanol / tetrahydrofuran (2: 1) mixture. Yield: 134 mg (76% of theory).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.84 min; MS (ESIpos): m/z = 474 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R t = 1.84 min; MS (ESIpos): m / z = 474 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.91 (brs, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.28-7.19 (m, 3H ). 6.26 (s, IH), 6.20 (tt, 1H), 5.18-5.11 (m, IH), 4.31 (td, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.18-3.10 (m, IH), 2.34-2.18'H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.91 (brs, 1H), 7:45 (dd, 1H), 7:28 to 7:19 (m, 3H). 6.26 (s, IH), 6.20 (tt, 1H), 5.18-5.11 (m, IH), 4.31 (td, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.18-3.10 (m, IH), 2.34-2.18
(m, 2H), 1.06 (s, 9H). (m, 2H), 1.06 (s, 9H).
Beispiel 5.8C  Example 5.8C
Methyl -4-[(4-tert-butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl) butanoyl)amino]benzoat (Racemat) Methyl -4 - [(4-tert-butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl) butanoyl ) amino] benzoate (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5A wurden 40 mg (0.084 mmol) 4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2- difluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butansäure (Racemat) und 19 mg (0.13 mmol) Methyl -4 -aminob enzoat in 0.5 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 48 mg (94% d. Th.).  According to General Method 5A, 40 mg (0.084 mmol) of 4-tert-butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H ) -yl} butanoic acid (racemate) and 19 mg (0.13 mmol) of methyl -4-aminobenzoate are reacted in 0.5 ml of pyridine. Yield: 48 mg (94% of theory).
LC/MS [Methode 10]: R, = 2.23 min; MS (ESIpos): m/z = 607 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R, = 2.23 min; MS (ESIpos): m / z = 607 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.75 (s, IH), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, IH), 7.34 (s, IH), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.33 (s, IH), 6.21 (tt, IH), 5.79-5.74 (m, IH), 4.41-4.25 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, I H. teilweise verdeckt), 2.39-2.3 1 (m, 2H), 1.04 (s, 9H ). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 10.75 (s, IH), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7:48 to 7:44 (m, IH), 7.34 (s, IH), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.33 (s, IH), 6.21 (tt, IH), 5.79-5.74 (m, IH), 4.41-4.25 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, I H. partially obscured), 2.39-2.3 1 ( m, 2H), 1.04 (s, 9H).
Beispiel S.9A  Example S.9A
tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H tert-butyl 2- {4- [5-chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H
dioxan-2-yl)propanoat (Diastereomerengemisch) dioxan-2-yl) propanoate (mixture of diastereomers)
285 mg (1.05 mmol) 2-Brom-4-chlor-l -(2,2-difluorethoxy)benzol, 920 mg (1.05 mmol, 53% Reinheit, 1 eq.) tert-Butyl-3-(l ,4-dioxan-2-yl)-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-l (2H)-yl]propanoat (Diastereomerengemisch) und 434 mg (3.14 mmol, 3 eq.) Kaliumcarbonat wurden mit 10.6 ml Dioxan versetzt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet. Anschließend wurden 51 mg (63 μιηοΐ, 0.06 eq) [1 ,1 -Bis- (Diphenylphosphino)-ferrocen] -Dichlorpalladium-Dichloi"methan-Komplex hinzugegeben und 18 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Dichlormethan und Acetonitril gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Nomialphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-50%) gereinigt. Dieses Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Ausbeute: 395 mg (80% Reinheit, 57% d. Th.).  285 mg (1.05 mmol) of 2-bromo-4-chloro-1- (2,2-difluoroethoxy) benzene, 920 mg (1.05 mmol, 53% purity, 1 eq.) Of tert-butyl-3- (1, 4). dioxan-2-yl) -2- [5-methoxy-2-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine-1 (2H) - yl] propanoate (mixture of diastereomers) and 434 mg (3.14 mmol, 3 eq.) of potassium carbonate were admixed with 10.6 ml of dioxane. Argon was passed through the reaction mixture for 5 minutes. Subsequently, 51 mg (63 μιηοΐ, 0.06 eq) of [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] -dichloropalladium-dichloro-methane complex were added and the mixture was stirred for 18 h at 80 ° C. The reaction mixture was filtered through kieselguhr, with The crude product was purified by standard phase chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate, 0-50%), this product was purified by preparative HPLC Yield: 395 mg (80% pure, 57% of theory) Th.).
LC/MS [Methode 11 ]: R, = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 530 (M+H)+, LC / MS [Method 11]: R, = 1.10 min; MS (ESIpos): m / z = 530 (M + H) + ,
Beispiel 5. B Example 5. B
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yi}-3-(l ,4-dii yi)propansäure (Diastereomerengemisch) 2- {4- [5-chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H) -yl} -3- (l, 4-di i yi) propanoic acid (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 6D wurden 385 mg (80% Reinheit, 0.596 mmol) tert-Butyl-2-{4-[5- chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l,4-dioxan-2-yl)- propanoat (Diastereomerengemisch) in 21.8 ml Chlorwasserstoff in Dioxan (4M) umgesetzt. Ausbeute: 340 mg (80% Reinheit, 96% d. Th.)  According to general method 6D, 385 mg (80% purity, 0.596 mmol) of tert-butyl 2- {4- [5-chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3- (l, 4-dioxan-2-yl) - propanoate (mixture of diastereomers) in 21.8 ml of hydrogen chloride in dioxane (4M) implemented. Yield: 340 mg (80% purity, 96% of theory)
LC/MS [Methode 10]: R, = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 474 (M+H)+. LC / MS [Method 10]: R, = 1.48 min; MS (ESIpos): m / z = 474 (M + H) + .
Beispiel 5. C  Example 5. C
Methyl-4-{[2-{4-[5-chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yi}-3-(l,4- dioxan-2-yl)propanoyl]amino}benzoat (Diastereomerengemisch)  Methyl 4 - {[2- {4- [5-chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H) -yl} -3- (l, 4 - dioxan-2-yl) propanoyl] amino} benzoate (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 5A wurden 50 mg (80% Reinheit, 0.084 mmol) tert-Butyl-2-{4-[5- chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l,4-dioxan-2-yl)- propanoat (Diastereomerengemisch) und 19 mg (0.127 mmol) Methyl -4 -aminob enzoat in 0.75 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 48 mg (94% d. Th.).  According to general method 5A, 50 mg (80% purity, 0.084 mmol) of tert-butyl 2- {4- [5-chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3- (l, 4-dioxan-2-yl) propanoate (mixture of diastereomers) and 19 mg (0.127 mmol) of methyl -4-amino benzoate reacted in 0.75 ml of pyridine. Yield: 48 mg (94% of theory).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.91/1.94 min; MS (ESIpos): m/z = 607/607 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R t = 1.91 / 1.94 min; MS (ESIpos): m / z = 607/607 (M + H) + ,
Beispiel 5.10A  Example 5.10A
tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4- isopropoxybutanoat (Racemat) tert -Butyl 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -4-isopropoxybutanoate (racemate)
248 mg (0.86 mmol) 2-lirom-4-clilorpheny!-2.2.2-trinuorethylether. 605 mg (64% Reinheit, 0.86 mmol) tert-Butyl-4-isopropoxy-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)pyridin-l (2H)-yl]butanoat (Racemat) und 355 mg (2.57 mmol, 3.0 eq.) Kaliumcarbonat wurden in 5.0 ml Dioxan vorgelegt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet, anschließend 21 mg (0.026 mmol, 0.03 eq.) [1,1 -Bis-(Diphenylphosphino)-ferrocen]- Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex zugefügt und die Mischung über Nacht bei 80°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieseiguhr filtriert, zweimal mit Dichlormethan- Acetonitril-Gemisch (1 :1) gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gradient) aufgereinigt. Ausbeute: 368 mg (80% d. Th.).  248 mg (0.86 mmol) of 2-lirom-4-clilorophenyl! -2.2.2-tri-methyl ether. 605 mg (64% pure, 0.86 mmol) tert-butyl-4-isopropoxy-2- [5-methoxy-2-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane 2-yl) pyridine-1 (2H) -yl] butanoate (racemate) and 355 mg (2.57 mmol, 3.0 eq.) Of potassium carbonate were charged in 5.0 ml of dioxane. Argon was passed through the reaction mixture for 5 minutes, then 21 mg (0.026 mmol, 0.03 eq.) Of [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] -dichloropalladium-dichloromethane complex were added and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight , The reaction mixture was filtered through silica gel, washed twice with dichloromethane-acetonitrile mixture (1: 1) and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by normal phase chromatography (cyclohexane-ethyl acetate gradient). Yield: 368 mg (80% of theory).
LC/MS [Methode 1]: Rt = 2.31 min; MS (ESIpos): m/z = 534 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R t = 2.31 min; MS (ESIpos): m / z = 534 (M + H) + ,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d„): δ [ppm] = 7.49 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.73 (q, 211 ). 3.55 (s, 3H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.11 (d, 1H), 2.38- 2.20 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.06-1.00 (in, 6H ).  Ή NMR (400 MHz, DMSO-d "): δ [ppm] = 7.49 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.73 (q, 211). 3.55 (s, 3H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.11 (d, 1H), 2.38-2.20 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.06-1.00 (in, 6H).
Beispiel 5.10B  Example 5.10B
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4- isopropoxybutansäure (Racemat)  2- {4- [5-Chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -4-isopropoxybutanoic acid (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 6C wurden 365 mg (0.68 mmol) tert-Butyl-2- {4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-isopropoxybutanoat (Racemat) und 3.42 ml (3.42 mmol) wässrige Lithiumhy droxidlö sung (IN) in 28 ml Ethanol -TH F (2: 1) umgesetzt. Ausbeute: 315 mg (97% d. Th.). According to general Method 6C, 365 mg (0.68 mmol) of tert-butyl 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H ) -yl} -4-isopropoxybutanoate (racemate) and 3.42 ml (3.42 mmol) of aqueous lithium hydroxide solution (IN) in 28 ml of ethanol -TH F (2: 1). Yield: 315 mg (97% of theory).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 478 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R t = 1.82 min; MS (ESIpos): m / z = 478 (M + H) + ,
»H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.88 (br. s., IH), 7.49 (dd, IH), 7.32 (d, IH), 7.28- 7.19 (m, 211 ). 6.27 (s, IH), 5.16-5.09 (m, I H), 4.74 (q, 2H ). 3.55 (s, 3 H ). 3.44-3.35 (m, 2H), 3. 12- 3.03 (m, IH), 2.43-2.22 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 6H). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 12.88 (br.s .., IH), 7.49 (dd, IH), 7.32 (d, IH), 7.28-7.19 (m, 211 ). 6.27 (s, IH), 5.16-5.09 (m, IH), 4.74 (q, 2H). 3.55 (s, 3H). 3.44-3.35 (m, 2H), 3. 12- 3.03 (m, IH), 2.43-2.22 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 6H).
Beispiel 5.10C  Example 5.10C
Methyl-4-[(2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4- isopropoxybutanoyl)amino]benzoat (Racemat) Methyl 4 - [(2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} -4-isopropoxybutanoyl) amino] benzoate (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5A wurden 100 mg (0.21 mmol) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-isopropoxybutansäure (Racemat) und 53 mg (89% Reinheit, 0.31 mmol) Methyl -4-aminobenzoat in 1.13 l Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 109 mg (85% d. Th.).  According to general method 5A, 100 mg (0.21 mmol) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} 4-isopropoxybutanoic acid (racemate) and 53 mg (89% pure, 0.31 mmol) of methyl 4-aminobenzoate were reacted in 1.13 L of pyridine. Yield: 109 mg (85% of theory).
LC/MS [Methode 1] : = 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 478 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: = 1.82 min; MS (ESIpos): m / z = 478 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.88 (br. s., IH), 7.49 (dd, IH), 7.32 (d, IH), 7.28- 7.19 (m, 211 ). 6.27 (s, IH), 5.16-5.09 (m, IH), 4.74 (q, 211 ). 3.55 (s, 311 ). 3.44-3.35 (m, 211 ). 3.12- 3.03 (m, IH), 2.43-2.22 (m, 211 ), 1.06-1.00 (m, 611 ). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.88, 7:49 (dd, IH), 7:32 (d, IH), 7.28- 7.19 (m, 211 (br s, IH.). ). 6.27 (s, IH), 5.16-5.09 (m, IH), 4.74 (q, 211). 3.55 (s, 311). 3.44-3.35 (m, 211). 3.12- 3.03 (m, IH), 2.43-2.22 (m, 211), 1.06-1.00 (m, 611).
Beispiel 5.1 1 A  Example 5.1 1 A
tert-Butyi-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-4- (trifluormethoxy)butanoat (Racemat) tert -Butyl 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -4- (trifluoromethoxy) butanoate (racemate)
234 mg (0.81 mmol) 2-lirom-4-clilorpheny!-2.2.2-trifluorethylether. 577 mg (67% Reinheit, 0.81 mmol) tert-Butyl-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyi-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyiidin- 234 mg (0.81 mmol) of 2-lirom-4-clilorophenyl! -2.2.2-trifluoroethyl ether. 577 mg (67% pure, 0.81 mmol) tert-butyl-2- [5-methoxy-2-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyiidin-
1 (2H)-yl] -4-(trifluormethoxy)butanoat (Racemat) und 335 mg (2.43 mmol, 3.0 eq.) Kaliumcarbonat wurden in 5.0 ml Dioxan vorgelegt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet, anschließend 20 mg (0.024 mmol, 0.03 eq.) [1,1 -Bis-(Diphenylphosphino)- ferniccn J-Dichkirpallailiinn-Dichlonnetlian-KiiiTiplex zugefügt und die Mischung über Nacht bei 80°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselguhr filtriert, zweimal mit Dichlormethan-Acetonitril-Gemisch (1 : 1) gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodulct wurde mittels Normaiphasen-Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gradient) aufgereinigt. Ausbeute: 226 mg (50% d. Th.). 1 (2H) -yl] -4- (trifluoromethoxy) butanoate (racemate) and 335 mg (2.43 mmol, 3.0 eq.) Of potassium carbonate were initially charged in 5.0 ml of dioxane. Argon was bubbled through the reaction mixture for 5 minutes, then 20 mg (0.024 mmol, 0.03 eq.) Of [1,1-bis (diphenylphosphino) -tetrahydrofuran dichlorodialdehyde-dichloronitrile KiiiTiplex were added and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight , The reaction mixture was filtered through kieselguhr, washed twice with dichloromethane-acetonitrile mixture (1: 1), and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by Normaiphasen chromatography (cyclohexane-ethyl acetate gradient). Yield: 226 mg (50% of theory).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 2.30 min; MS (ESIpos): m/z = 560 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R t = 2.30 min; MS (ESIpos): m / z = 560 (M + H) + ,
»H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.49 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.28-7.20 (m, 211 ), 6.30 (s, 1H), 5.12-5.03 (m, 1H), 4.72 (q, 2H ). 4.19-4.09 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.55-2.45 (m, 2H. teilweise verdeckt), 1.39 (s, 9H). »H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 7.49 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.28-7.20 (m, 211), 6.30 (s, 1H), 5.12 -5.03 (m, 1H), 4.72 (q, 2H). 4.19-4.09 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.55-2.45 (m, 2H, partially obscured), 1.39 (s, 9H).
Beispiel 5.1 1 B  Example 5.1 1 B
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-4- (trifluormethoxy)butansäure (Racemat)  2- {4- [5-Chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -4- (trifluoromethoxy) butanoic acid (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 6C wurden 225 mg (0.40 mmol) tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-(trifluormethoxy)butanoat (Racemat) und 2.01 ml (2.01 mmol) wässrige Lithiumhydroxidlösung (IN) in 16 ml Ethanol-THF (2: 1) umgesetzt. Ausbeute: 187 mg (89% d. Th.). According to general Method 6C, 225 mg (0.40 mmol) of tert-butyl 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H ) -yl} -4- (trifluoromethoxy) butanoate (racemate) and 2.01 ml (2.01 mmol) of aqueous lithium hydroxide solution (IN) in 16 ml of ethanol-THF (2: 1). Yield: 187 mg (89% of theory).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.86 min; MS (ESIpos): m/z = 504 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R t = 1.86 min; MS (ESIpos): m / z = 504 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.08 (br. s., 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.17-5.10 (m, 1H), 4.73 (q, 2H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.96-3.87 (in, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.58-2.55 (m, 2H, teilweise verdeckt). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.13, 7:49 (dd, 1H), 7:33 to 7:29 (m, 2H), 7.25 (d, 1H (br s, 1H.). ), 6.29 (s, 1H), 5.17-5.10 (m, 1H), 4.73 (q, 2H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.96-3.87 (in, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.58-2.55 (m, 2H, partially obscured).
Beispiel 5.12A  Example 5.12A
tert-Butyl-(4S)-2-[4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxo-l -pyridyl]-4- methoxy-pentanoat (Racemat) tert -Butyl (4S) -2- [4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxo-1-pyridyl] -4-methoxy-pentanoate (racemate)
0.97 g (3.36 mmol) 2-Brom-4-chlorphenyl-2,2,2-trifluorethylether, 2.98 g (40% Reinheit, 3.36 mmol) tert-Butyl-(4S)-4-methoxy-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3-dioxoian-2-yl)-l- pyridyljpentanoat (Racemat) und 1.39 g (10.07 mmol, 3.0 eq.) Kaliumcarbonat wurden in 50.0 ml Dioxan vorgelegt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet, anschließend 82 mg (0.101 mmol, 0.03 eq.) [l ,l -Bis-(Diphenyiphosphino)-ferrocen]~Dichiorpailadium-Dichlormethan- Komplex zugefügt und die Mischung über Nacht bei 80°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieseiguhr filtriert, mit 100 ml Dioxan gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen -Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester- Gradient) aufgereinigt. Ausbeute: 1.60 g (90% d. Th.).  0.97 g (3.36 mmol) of 2-bromo-4-chlorophenyl-2,2,2-trifluoroethyl ether, 2.98 g (40% purity, 3.36 mmol) of tert-butyl (4S) -4-methoxy-2- [5-methoxy 2-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxoian-2-yl) -l-pyridyl-pentanoate (racemate) and 1.39 g (10.07 mmol, 3.0 eq.) Of potassium carbonate were dissolved in 50.0 ml of dioxane. Argon was passed through the reaction mixture for 5 minutes, then 82 mg (0.101 mmol, 0.03 eq.) [L, l -Bis- (diphenyiphosphino) ferrocene] ~ Dichiorpailadium-dichloromethane complex was added and the mixture stirred at 80 ° C overnight , The reaction mixture was filtered through silica gel, washed with 100 ml of dioxane and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by normal phase chromatography (cyclohexane-ethyl acetate gradient). Yield: 1.60 g (90% of theory).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 520 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R t = 1.15 min; MS (ESIpos): m / z = 520 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d, ): δ [ppm] = 7.49 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H ). 6.29- 6.26 (m, 1H), 5.18-5.06 (m, 1H), 4.78-4.68 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.18-3.12 (m, 3H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.22-2. 1 6 (m, 0.5H), 2.10-2.01 (m, 0.5H), 1.39 (d, 9H ). 1.12-1.04 (m, 311 ). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): δ [ppm] = 7.49 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H). 6.29-6.26 (m, 1H), 5.18-5.06 (m, 1H), 4.78-4.68 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.18-3.12 (m, 3H), 2.94-2.84 (m, 1H ), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.22-2. 1 6 (m, 0.5H), 2.10-2.01 (m, 0.5H), 1.39 (d, 9H). 1.12-1.04 (m, 311).
Beispiel 5.12B Example 5.12B
(4S)-2-[4-[5-Chlor-2 -(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2 -oxo-1 -pyridyl]-4-methoxy- pentansäure (Racemat) (4S) -2- [4- [5-chloro-2 - (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxo-1-pyridyl] -4-methoxy pentanoic acid (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 6C wurden 1.60 g (3.08 mmol) tert-Butyl-(4S)-2-[4-[5-chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxo-l -pyridyl]-4-methoxy-pentanoat (Racemat) und 15.39 ml (15.39 mmol) wässrige Lithiumhydroxi dlö sung (IN) in 30 ml Ethanol-THF (1 :2) umgesetzt. Ausbeute: 1.32 g (91% d. Th.).  According to general Method 6C, 1.60 g (3.08 mmol) of tert-butyl (4S) -2- [4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxo -l-pyridyl] -4-methoxy-pentanoate (racemate) and 15.39 ml (15.39 mmol) of aqueous lithium hydroxide solution (IN) in 30 ml of ethanol-THF (1: 2). Yield: 1.32 g (91% of theory).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.07 (dd, 31 1 ). 2.38-2.04 (m, 2H), 2.93-2.82 (m, 1H), 3.13 (d, 31 1 ). 3.55 (s, 31 1 ). 4.81 -4.68 (m, 2H), 5.29-5.08 (m, 1H), 6.28-6.23 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.07 (dd, 31 1). 2.38-2.04 (m, 2H), 2.93-2.82 (m, 1H), 3.13 (d, 31 1). 3.55 (s, 31 1). 4.81 -4.68 (m, 2H), 5.29-5.08 (m, 1H), 6.28-6.23 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H ).
Beispiel 5.13.4 Example 5.13.4
tert-Butyi-2-{4-[5-chlor-2-(2-fluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-(l ,4- dioxan-2-yl)propanoat (Diastereomerengemisch) tert -Butyl 2- {4- [5-chloro-2- (2-fluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} -3- (1,4-dioxan-2 -yl) propanoate (mixture of diastereomers)
305 mg (1.20 mmol) 2-Brom-4-chlor-l -(2-iluorethoxy)benzol, 836 mg (1.20 mmol, 67% Reinheit, 1 eq.) tert-Butyi-3-(l ,4-dioxan-2-yl)-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxa- borolan-2-yl)pyridin- 1 (2H)-yl]propanoat (Diastereomerengemisch) und 498 mg (3.61 mmol, 3 eq.) Kaliumcarbonat wurden mit 12.2 ml Dioxan versetzt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet. Anschließend wurden 59 mg (72 μιηοΐ, 0.06 eq) [1,1 -Bis-(Diphenylphosphino)- fenOcenJ-Dichiorpaliadium-Dichlormethan-Komplex hinzugegeben und 18 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Dichlormethan und Acetonitril gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen- Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 50-100%) gereinigt. Ausbeute: 474 mg (75% d. Th.). 305 mg (1.20 mmol) of 2-bromo-4-chloro-1- (2-iluorethoxy) benzene, 836 mg (1.20 mmol, 67% purity, 1 eq.) Of tert-butyl-3- (1,4-dioxane). 2-yl) -2- [5-methoxy-2-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxa borolan-2-yl) pyridine-1 (2H) - yl] propanoate (mixture of diastereomers) and 498 mg (3.61 mmol, 3 eq.) of potassium carbonate were admixed with 12.2 ml of dioxane. Argon was passed through the reaction mixture for 5 minutes. Then, 59 mg (72 μιηοΐ, 0.06 eq) of [1,1-bis (diphenylphosphino) -fencecene-dichloro-palladium-dichloromethane complex was added and stirred at 80 ° C for 18 h. The reaction mixture was filtered through kieselguhr, washed with dichloromethane and acetonitrile, and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by means of normal phase Chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate, 50-100%). Yield: 474 mg (75% of theory).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 512 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R t = 1.02 min; MS (ESIpos): m / z = 512 (M + H) + ,
Beispiel 5.13B Example 5.13B
2-{4-[5-Chlor-2-(2-fluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-(l,4-dioxan-2- yl)propansäure (Diastereomerengemisch) 2- {4- [5-Chloro-2- (2-fluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3- (1,4-dioxan-2-yl) propanoic acid (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 6D wurden 473 mg (0.901 mmol) tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2-(2- fluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 ,4-dioxan-2-yl)propanoat According to general method 6D, 473 mg (0.901 mmol) of tert-butyl 2- {4- [5-chloro-2- (2-fluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} 3 - (1,4-dioxan-2-yl) propanoate
(Diastereomerengemisch) in 10 ml Chlorwasserstoff in Dioxan (4M) umgesetzt. Ausbeute: 445 mg (92% Reinheit, 100% d. Th.) (Mixture of diastereomers) in 10 ml of hydrogen chloride in dioxane (4M) implemented. Yield: 445 mg (92% purity, 100% of theory)
LC/MS [Methode 10]: Rs = 1.41 min; MS (ESIpos): m z = 456 (M+H)+. LC / MS [Method 10]: R s = 1.41 min; MS (ESIpos): mz = 456 (M + H) + .
Beispiel 5. I X Example 5. I X
Methyl -4- { [2- {4-[5-chlor-2-(2-fluorethoxy)phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 ,4- dioxan-2-yl)propanoyl]amino}benzoat (Diastereomerengemisch)  Methyl -4- {[2- {4- [5-chloro-2- (2-fluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3- (1,4-dioxane -2-yl) propanoyl] amino} benzoate (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 5A wurden 70 mg (92% Reinheit, 0.141 mmol) 2-{4-[5-Chior-2-(2- fluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l ,4-dioxan-2-yl)propansäure  According to general method 5A, 70 mg (92% purity, 0.141 mmol) of 2- {4- [5-chloro-2- (2-fluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3- (1,4-dioxan-2-yl) propanoic acid
(Diastereomerengemisch) und 32.7 mg (0.212 mmol) Methyl-4-aminobenzoat in 1 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 71 mg (85% d. Th.). (Diastereomerengemisch) and 32.7 mg (0.212 mmol) of methyl 4-aminobenzoate reacted in 1 ml of pyridine. Yield: 71 mg (85% of theory).
LC/MS [Methode 1] : = 0.99/1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 589/589 (M+H)+, Beispiel 5.144 LC / MS [Method 1]: = 0.99 / 1.01 min; MS (ESIpos): m / z = 589/589 (M + H) + , Example 5.144
tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phe tert-butyl 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy-) phe
[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoat (Diastereomerengemisch) [(2S) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl] -propanoate (mixture of diastereomers)
376 mg (1.3 mmol) 2-Brom-4-chlor-l -(2,2,2 -tri fluorethoxy)benzol, 899 mg (1.3 mmol, 67%376 mg (1.3 mmol) 2-bromo-4-chloro-1- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzene, 899 mg (1.3 mmol, 67%)
Reinheit, 1 eq.) tert-Butyl-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)pyridin-l (2H)-yl]-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoat (Diastereomerengemisch) und 539 mg (3.90 mmol, 3 eq.) Kaliumcarbonat wurden mit 13.2 ml Dioxan versetzt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet. Anschließend wurden 63.7 mg (78 μιηοΐ, 0.06 eq) [1,1 -Bis-(Diphenyiphosphino)-ferrocen] -Dichlorpallailiiiin-Dichlormcilian- .omplex hinzugegeben und 4 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Dichlormethan und Acetonitril gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-30%) gereinigt. Ausbeute: 640 mg (80% Reinheit, 72% d. Th.). Purity, 1 eq.) Tert -Butyl 2- [5-methoxy-2-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine-1 ( 2H) -yl] -3 - [(2S) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl] -propanoate (mixture of diastereomers) and 539 mg (3.90 mmol, 3 eq.) Of potassium carbonate were admixed with 13.2 ml of dioxane. Argon was passed through the reaction mixture for 5 minutes. Subsequently, 63.7 mg (78 μιηοΐ, 0.06 eq) of [1,1-bis (diphenyiphosphino) ferrocene] -Dichlorpallailiiiin-Dichlormcilian-. Complex was added and stirred at 80 ° C for 4 h. The reaction mixture was filtered through kieselguhr, washed with dichloromethane and acetonitrile, and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by normal phase chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate, 0-30%). Yield: 640 mg (80% purity, 72% of theory).
LC/MS [Methode 10]: R. = 2.30 min; MS (ESIpos): m/z = 546 (M+H)+. LC / MS [Method 10]: R. = 2.30 min; MS (ESIpos): m / z = 546 (M + H) + .
Beispiel 5.14B  Example 5.14B
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)- tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propansäure (Diastereomerengemisch)  2- {4- [5-Chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3 - [(2S) -tetrahydro-2H -pyran-2-yl] propanoic acid (mixture of diastereomers)
Gemäß allgememer Methode 6D wurden 640 mg (0.938 mmol, 80% Reinheit) tert-Butyl-2-{4-[5- chlor-2-(2,2,2 rifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2 )xopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)-tetrahydro-2H- pyran-2-yl]propanoat (Diastereomerengemisch) in 34 ml Chlorwasserstoff in Dioxan (4M) umgesetzt. Ausbeute: 530 mg (85% Reinheit, 98% d. Th.) According to general method 6D, 640 mg (0.938 mmol, 80% purity) of tert-butyl 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-rifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2) xopyridine l (2H) -yl} -3 - [(2S) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl] propanoate (mixture of diastereomers) in 34 ml of hydrogen chloride in dioxane (4M). Yield: 530 mg (85% purity, 98% of theory)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.79/1.81 min; MS (ESIpos): m/z = 490/490 (M+fff. LC / MS [Method 10]: R t = 1.79 / 1.81 min; MS (ESIpos): m / z = 490/490 (M + fff.
Beispie! 5.14C  Step Example! 5.14C
Methyl-4-[(2-{4-[5-chior-2-(2,2,2 rifluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yi}-3- [(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl)amino]benzoat (Diastereomerengemisch)  Methyl 4 - [(2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yi} -3- [(2S ) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl] propanoyl) amino] benzoate (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 5A wurden 130 mg (85% Reinheit, 226 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2- (2,2,2 rifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-[(2S) etrahydro-2H-pyran-2- yljpropansäure (Diastereomerengemisch) und 51.1 mg (338 μmol) Methyl -4 -aminob enzoat in 2 mlAccording to general method 5A, 130 mg (85% pure, 226 μmol) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3 - [(2S) -ethrahydro-2H-pyran-2-yl-propanoic acid (mixture of diastereomers) and 51.1 mg (338 μmol) of methyl -4-aminobenzoate in 2 ml
Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 135 mg (96% d. Th.). Pyridine reacted. Yield: 135 mg (96% of theory).
LC/MS [Methode 2] : R, = 3.86/3.93 min; MS (ESIpos): m/z = 623/623 (M+H)+. LC / MS [Method 2]: R, = 3.86 / 3.93 min; MS (ESIpos): m / z = 623/623 (M + H) + .
Beispiel 5.15A Example 5.15A
tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2 )xopyridin-l (2H)-yl}-4-[(l- methylcyclobutyl)oxy]butanoat (Racemat) tert -Butyl 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2) xopyridin-1 (2H) -yl} -4 - [(l- methylcyclobutyl) oxy] butanoate (racemate)
0.77 g (2.67 mmol) 2-Brom-4-chlor-l-(2,2,2-trifluorethoxy)benzol, 2.30 g (56% Reinheit, 2.67 mmol) tert-Butyl-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5 etramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin- l(2H)-yl]-4-[(l-methylcyclobutyl)oxy]butanoat (Racemat) und 1.11 g (8.02 mmol) Kaliumcarbonat wurden mit 30.0 ml Dioxan versetzt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 10 min Argon geleitet. Anschließend wurden 65.5 mg (0.08 mmol) [l,l -Bis-(Diphenylphosphino)- ferrocenJ-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex hinzugegeben und die Mischung 2.5 Ii bei 80°C sowie über Nacht bei RT nachgemhrt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Dichlormethan nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) gereinigt. Ausbeute: 1.11 g (74% d. Th.). 0.77 g (2.67 mmol) 2-bromo-4-chloro-1- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzene, 2.30 g (56% purity, 2.67 mmol) tert-butyl-2- [5-methoxy-2- oxo-4- (4,4,5,5-etramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridinol (2H) -yl] -4 - [(1-methylcyclobutyl) oxy] butanoate (racemate) and 1.11 g (8.02 mmol) of potassium carbonate were mixed with 30.0 ml of dioxane. Argon was bubbled through the reaction mixture for 10 minutes. Subsequently, 65.5 mg (0.08 mmol) of [1,1-bis (diphenylphosphino) -ferrocene-1-dichloropalladium-dichloromethane complex were added and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2.5 μl and also at RT overnight. The reaction mixture was filtered through kieselguhr, washed with dichloromethane and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by normal phase chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate gradient). Yield: 1.11 g (74% of theory).
LC/MS [Methode 1]: Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 560 (M+H)+. LC / MS [Method 1]: R t = 1.27 min; MS (ESIpos): m / z = 560 (M + H) + .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 7.49 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.26-7.18 (m, 2 Fi ), 6.28 (s, 1H), 5.15-5.09 (m, 1H), 4.77-4.68 (m, 2H ). 3.56 (s, 3 Fl ). 3.34-3.25 (in, teilweise verdeckt), 3.10- 3.03 (m, 1H), 2.40-2.21 (m, 2 Fl ). 2.08-1.90 (m, 2H), 1.76-1.46 (m, 4M ). 1.40 (s, 911 ).  'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 7.49 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.26-7.18 (m, 2 Fi), 6.28 (s, 1H), 5.15 -5.09 (m, 1H), 4.77-4.68 (m, 2H). 3.56 (s, 3 fl). 3.34-3.25 (in, partially obscured), 3.10- 3.03 (m, 1H), 2.40-2.21 (m, 2F). 2.08-1.90 (m, 2H), 1.76-1.46 (m, 4M). 1.40 (s, 911).
Beispiel 5.15B Example 5.15B
2- {4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyi] -5-methoxy-2-oxopyridin- 1 ( 2H )-yl } -4-[( 1 - methylcyclobutyl)oxy]butansäure (Racemat)  2- {4- [5-Chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -4 - [(1-methylcyclobutyl) oxy] butanoic acid (racemate)
1.11 g (1.98 mmol) tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifiuorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2- oxopyridin- 1 (2H)-yl } -4-[( 1 -methylcyclobutyl)oxy]butanoat (Racemat) wurden in 18 ml THF/Ethanol (2:1) vorgelegt, mit 9.92 ml wässriger Lithiumhydroxidlösung (IN, 5.0 eq.) versetzt und die Mischung für 4 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit IN Salzsäure auf pH 4 angesäuert und dreimal mit je 20 ml Essigsäuree thylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Ausbeute: 1.01 g (quantitativ).  1.11 g (1.98 mmol) of tert-butyl 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} - 4 - [(1 -methylcyclobutyl) oxy] butanoate (racemate) were initially charged in 18 ml of THF / ethanol (2: 1), admixed with 9.92 ml of aqueous lithium hydroxide solution (IN, 5.0 eq.) And the mixture was stirred at RT for 4 h , It was then acidified to pH 4 with 1N hydrochloric acid and extracted three times with 20 ml of ethyl acetate each time. The collected organic phases were washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. Yield: 1.01 g (quantitative).
LC/MS [Methode 1]: Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m z = 504 (M+Ff)+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 12.91 (br. s., 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.2 1 -5. 1 4 (m, 1H), 4.79-4.69 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.35-3.24 (m, 1H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.07-1.88 (m, 2H ). 1.75-1.46 (m, 4H), 1.20 (s, 311 ). LC / MS [Method 1]: R t = 1.03 min; MS (ESIpos): mz = 504 (M + Ff) + . Ή NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 12.91 (br, s, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H ), 6.28 (s, 1H), 5.2 1 -5. 1 4 (m, 1H), 4.79-4.69 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.35-3.24 (m, 1H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H) , 2.34-2.23 (m, 1H), 2.07-1.88 (m, 2H). 1.75-1.46 (m, 4H), 1.20 (s, 311).
Beispiel 5.16A Example 5.16A
tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)- yljpentanoat (Racemat) tert -Butyl 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl] pentanoate (racemate)
754 mg (57% Reinheit, 1.05 mmol) tert-Butyl-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-l (2H)-yl]pentanoat (Racemat) und 305 mg (1.05 mmol) 2-Brom-4- chlorphenyi-2,2,2-triiluorethyiether wurden mit 11 ml Dioxan versetzt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet. Anschließend wurden 86.1 mg (105 μιηοΐ) [1,1 - Bis-(Diphenyiphosphino)-ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex und 1.6 ml einer wässrigen Natriumcarbonat-Lösung (2.0 M, 3.2 mmol) hinzugegeben und bei 100°C 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Dichlormethan und Acetonitril gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphas en- Chromatographie (Eiuent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 20-35%) gereinigt. Ausbeute: 329 mg (62% d. Th.) 754 mg (57% purity, 1.05 mmol) of tert-butyl 2- [5-methoxy-2-oxo-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine-l (2H) -yl] pentanoate (racemate) and 305 mg (1.05 mmol) of 2-bromo-4-chlorophenyl-2,2,2-trifluoroethyl ether were admixed with 11 ml of dioxane. Argon was passed through the reaction mixture for 5 minutes. Subsequently, 86.1 mg (105 μιηοΐ) of [1,1-bis (diphenyiphosphino) ferrocene] dichloropalladium dichloromethane complex and 1.6 ml of an aqueous sodium carbonate solution (2.0 M, 3.2 mmol) were added and at 100 ° C for 2 hours touched. The reaction mixture was filtered through kieselguhr, washed with dichloromethane and acetonitrile, and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by normal phase chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate, 20-35%). Yield: 329 mg (62% of theory)
LC-MS (Methode 10): R, = 2.26 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+ LC-MS (Method 10): R, = 2.26 min; MS (ESIpos): m / z = 490 [M + H] +
Beispiel 5.16B Example 5.16B
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}pentansäure (Racemate) 2- {4- [5-Chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} pentanoic acid (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 6D wurden 329 mg (651 μιηοΐ) tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- tri fluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } entanoat (Racemat) in 6.5 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (4M) umgesetzt. Ausbeute: 279 mg (96% d. Th.). According to general method 6D, 329 mg (651 μιηοΐ) of tert-butyl 2- {4- [5-chloro-2 - (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 ( 2H) -yl} entanoate (racemate) in 6.5 ml of a solution of hydrogen chloride in dioxane (4M). Yield: 279 mg (96% of theory).
LC-MS (Methode 10): Rt = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+ LC-MS (Method 10): R t = 1.76 min; MS (ESIpos): m / z = 434 [M + H] +
Beispiel 5.17A  Example 5.17A
Ethyl-6-aminoimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-2-carboxylat  Ethyl 6-aminoimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate
Eine Lösung von 250 mg (1.01 mmol) 6-Nitroimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-2-carbonsäureethylester in 20 ml Ethanol wurde in Gegenwart von 30 mg Palladium (10%ig auf Aktivkohle) 5 h bei RT und Normaldruck hydriert. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch über Celite filtriert und der Rückstand mit Ethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt und getrocknet. Ausbeute: 215 mg (quant.) A solution of 250 mg (1.01 mmol) of ethyl 6-nitroimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate in 20 ml of ethanol was hydrogenated in the presence of 30 mg of palladium (10% on activated charcoal) at RT and normal pressure for 5 h. Subsequently, the reaction mixture was filtered through Celite and the residue was washed with ethanol. The combined filtrates were concentrated in vacuo and dried. Yield: 215 mg (quant.)
LC/MS (Methode 5): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 206 (M+Fff, LC / MS (method 5): R t = 1.40 min; MS (ESIpos): m / z = 206 (M + Fff,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.33 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 1.29 (t, 3 I i ). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8:33 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7:37 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 5.11 (s , 2H), 4.26 (q, 2H), 1.29 (t, 3 I i).
Beispiel 5.17B  Example 5.17B
Ethyl-6-{[4-tert-butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl}butanoyl]amino}imidazo[l,2-a]pyridin-2-carboxylat (Racemat) Ethyl 6 - {[4-tert-butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl } butanoyl] amino} imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5A wurden 95 mg (193 μιηοΐ) 4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butansäure (Racemat) und 60.1 mg (290 μιηοΐ, 1.5 eq.) Ethyl-6-aminoimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-2-carboxylat umgesetzt. Ausbeute: 1 16 mg (88% d. Th.). According to general method 5A 95 mg (193 μιηοΐ) of 4-tert-butoxy-2- {4- [5-chloro-2 - (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} butanoic acid (racemate) and 60.1 mg (290 μιηοΐ, 1.5 eq.) Ethyl 6-aminoimidazo [1, 2-a] pyridine-2-carboxylate reacted. Yield: 1 16 mg (88% of theory).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 679 [M+H]+ LC-MS (Method 1): R, = 1.12 min; MS (ESIpos): m / z = 679 [M + H] +
Beispiel 5 ÄJC  Example 5 ÄJC
Methyl -5-{ {2- {4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3- [(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl}amino)thiophen-2-carboxylat (Diastereomerengemisch)  Methyl -5- {2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3- [( 2S) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl] propanoyl} amino) thiophene-2-carboxylate (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 5A wurden 55.0 mg (80% Reinheit, 89.8 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2- (2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2- yljpropansäure (Diastereomerengemisch) und 21.2 mg (0.135 mmol) Methyl-5-aminothiophen-2- carboxylat in 1.0 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 55.2 mg (98% d. Th.) According to general method 5A 55.0 mg (80% purity, 89.8 μιηοΐ) 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H ) -yl} -3 - [(2S) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl-propanoic acid (mixture of diastereomers) and 21.2 mg (0.135 mmol) of methyl 5-aminothiophene-2-carboxylate in 1.0 ml of pyridine. Yield: 55.2 mg (98% of theory)
LC-MS (Methode 10): Rt = 2.13/2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 629/629 [M+H]+ LC-MS (Method 10): R t = 2.13 / 2.16 min; MS (ESIpos): m / z = 629/629 [M + H] +
Beispiel 5.171)  Example 5.171)
Ethyl-6-( {2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3- Ethyl 6- ({2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3-
[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl}amino)imidazo[l ,2-a]pyridin-2-carboxylat [(2S) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl] -propanoyl-amino) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate
(Diastereomerengemisch) (Mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 5A wurden 60.0 mg (85% Reinheit, 104 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2- (2,2,2-trifluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2- yljpropansäure (Diastereomerengemisch) und 34.2mg (0.156 mmol) Ethyl-6-aminoimidazo [ 1 ,2- a]pyridin-2-carboxylat in 0.92 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 60 mg (85% d. Th.). According to general method 5A, 60.0 mg (85% pure, 104 μιηοΐ) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H ) -yl} -3 - [(2S) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl-propanoic acid (mixture of diastereomers) and 34.2 mg (0.156 mmol) of ethyl 6-aminoimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate in 0.92 ml of pyridine reacted. Yield: 60 mg (85% of theory).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 677 [M+H]+ LC-MS (Method 1): R, = 1.07 min; MS (ESIpos): m / z = 677 [M + H] +
Ausführungsbeispiele embodiments
Allgemeine Methode 1 : Verseifung eines tert-But lesters oder eines Boc-geschützten Amins mittels TFA  General method 1: saponification of a tert-butyl ester or a Boc-protected amine by means of TFA
Eine Lösung des entsprechenden tert. -Butylestersderivates oder eines Boc-geschützten Amins (1.0 eq.) in Dichlormethan (ca. 25 ml/mmol) wurde bei 0°C bis RT mit TFA (10-20 eq.) versetzt und bei RT für 1 bis 8 h gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mehrmals mit Dichlormethan und/oder Toluol koevaporiert. Die Aufreinigung des Rohproduktes erfolgte anschließend entweder mittels Normalphas en- Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol- Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril -Gradient oder Wasser-Methanoi- Gradient).  A solution of the corresponding tert. Butylesterderivates or a Boc-protected amine (1.0 eq.) In dichloromethane (about 25 ml / mmol) was added at 0 ° C to RT with TFA (10-20 eq.) And stirred at RT for 1 to 8 h. Subsequently, the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was coevaporated several times with dichloromethane and / or toluene. The crude product was then purified either by normal phase chromatography (cyclohexane / ethyl acetate mixtures or dichloromethane / methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water / acetonitrile gradient or water / methanol gradient).
Allgemeine Methode 2: Verseifung eines Methyl- oder Ethylesters mit Lithiumhydroxid General Method 2: Saponification of a Methyl or Ethyl Ester with Lithium Hydroxide
Eine Lösung des entsprechenden Esters (1.0 eq.) in einem Gemisch aus T etrahy drofuran/ Was s er (3 : 1, ca. 7-15 ml/mmol) wurde bei RT mit Lithiumhydroxid (2-4 eq.) versetzt und bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit wässriger Salzsäure -Lösung (IN) auf pH 1 gestellt. Nach Zugabe von Was s er Es sigsäureethyl ester wurde die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumoder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Nomalphasen-Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser- Acetonitril- Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt. A solution of the corresponding ester (1.0 eq.) In a mixture of tetrahydrofuran / what s he (3: 1, about 7-15 ml / mmol) was added at RT with lithium hydroxide (2-4 eq.) And at RT stirred. Subsequently, the reaction mixture was adjusted to pH 1 with aqueous hydrochloric acid solution (IN). After addition of water of ethyl acetate, the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried (sodium or magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo. The crude product was then purified by either normal phase chromatography (cyclohexane-ethyl acetate mixtures or dichloromethane-methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
Allgemeine Methode 3: Amidkupplung mit HAU /DI E A  General Method 3: Amide Coupling with HAU / DI E A
Eine Lösung der entsprechenden Carbonsäure (1.0 eq.) in Dimethyl formamid (ca. 7-70 ml/mmol) wurde unter Argon bei RT mit dem entsprechenden Amin (1.1 -1.2 eq.), NN-Diisopropylethylamin (DIEA) (2.2-3.0 eq.) und einer Lösung aus HATU (1.2 eq.) in wenig Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT gerührt. Nach Zugabe von Wass er/E s sigsäur eethyle ster und Phas entr ennung wurde die organische Phase mit Wasser und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natrium- oder Magnesiumsulfat), nitriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Normalphasen- Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol- Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril -Gradient oder Wasser-Methanol- Gradient) aufgereinigt.  A solution of the corresponding carboxylic acid (1.0 eq.) In dimethylformamide (about 7-70 ml / mmol) under argon at RT with the corresponding amine (1.1 -1.2 eq.), NN-Diisopropylethylamin (DIEA) (2.2-3.0 eq.) and a solution of HATU (1.2 eq.) In a little dimethylformamide. The reaction mixture was stirred at RT. After addition of water / acetic acid ethyl ester and phase separation, the organic phase was washed with water and with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (sodium or magnesium sulfate), nitrated and concentrated in vacuo. The crude product was then purified either by normal phase chromatography (cyclohexane-ethyl acetate mixtures or dichloromethane-methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
Allgemeine Methode 4: Amid-Kupplung mit T3P/DIEA  General Method 4: Amide coupling with T3P / DIEA
Eine Lösung der Carbonsäure und des entsprechenden Amins (1.1 -1.5 eq.) in Dimethylformamid (0.15-0.05 mmol) wurde unter Argon bei 0°C oder RT tropfenweise mit N,N-Diisopropylethylamin (3 eq.) und Propylphosphonsäureanhydrid (T3P, 50%ig in Dimethyl formamid oder in Essigsäureethylester, 3 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von Was s er/Es sigsäureethyl ester und Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Flash- Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanoi- Gemische) oder präparativer HPLC (Reprosil C18, Wasser- Acetonitril-Gradient oder Wasser- Methanol-Gradient) aufgereinigt. A solution of the carboxylic acid and the corresponding amine (1.1-1.5 eq.) In dimethylformamide (0.15-0.05 mmol) under argon at 0 ° C or RT was added dropwise with N, N-diisopropylethylamine (3 eq.) And propylphosphonic (T3P, 50% in dimethylformamide or in ethyl acetate, 3 eq.). The reaction mixture was stirred at RT and then concentrated in vacuo. After addition of water / ethyl acetate and phase separation, the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were dried (sodium sulfate or magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo. The crude product was then purified either by flash chromatography (cyclohexane / ethyl acetate mixtures or dichloromethane / methanol mixtures) or preparative HPLC (Reprosil C18, water / acetonitrile gradient or water / methanol gradient).
Allgemeine Methode 5: Amid-Kupplun« mit T P/Pyridin  General Method 5: Amide Coupling with T P / Pyridine
Eine Lösung der entsprechenden Carbonsäure (1 eq.) und des entsprechenden Amins (1.0-2.5 eq.) in Pyridin (ca. 0.1M) wurde auf 60 bis 90°C erwärmt und tropfenweise mit T3P (50%ig in Dimethylformamid oder in Essigsäureethylester, 1.5 bis 4 eq.) versetzt. Alternativ wurde T3P (50%ig in Dimethylformamid oder in Essigsäureethylester, 1.5 bis 4 eq.) bei RT hinzugefügt und danach bei RT gerührt oder auf RT bis 90°C erhitzt. Nach 1 bis 20 h wurde das Reaktionsgemisch auf RT gekühlt und mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger Puffer- Lösung (pH=5), mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat -Lösung und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde gegebenenfalls anschließend entweder mittels Normalphasen- Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol- Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril -Gradient oder Wasser-Methanol- Gradient) aufgereinigt. Alternativ kann die Reaktionslösung auch ohne weitere Aufarbeitung mit Acetonitril verdünnt und mittels präparativer RP-HPLC getrennt werden. A solution of the corresponding carboxylic acid (1 eq.) And the corresponding amine (1.0-2.5 eq.) In pyridine (ca 0.1M) was heated to 60-90 ° C and added dropwise with T3P (50% in dimethylformamide or in ethyl acetate , 1.5 to 4 eq.). Alternatively, T3P (50% in dimethylformamide or in ethyl acetate, 1.5 to 4 eq.) Was added at RT and then stirred at RT or heated to RT to 90 ° C. After 1 to 20 h, the reaction mixture was cooled to RT and treated with water and ethyl acetate. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with aqueous buffer solution (pH = 5), with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was then optionally purified either by normal phase chromatography (cyclohexane-ethyl acetate mixtures or dichloromethane-methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient). Alternatively, the reaction solution can be diluted with acetonitrile without further workup and separated by preparative RP-HPLC.
Beispiel 1 example 1
Gemäß allgemeiner Methode 2 wurden 123 mg (0.211 mmol) Methyl -4-[(2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-methoxybutanoyl)amino]benzoat (Racemat) umgesetzt. Ausbeute: 90 mg (75% d. Th.) According to general Method 2, 123 mg (0.211 mmol) of methyl -4 - [(2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -4-methoxybutanoyl) amino] benzoate (racemate). Yield: 90 mg (75% of theory)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.75 min; MS (ESIpos): m/z = 569 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R t = 1.75 min; MS (ESIpos): m / z = 569 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 12.74 (br. s., 1H), 10.70 (s, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.49 (dd, IH), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.74 (dd, I H), 4.81-4.70 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, IH), 3.27-3.20 (m, IH), 3.19 (s, 3H), 2.44-2.35 (m, 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 12.74 (br, s, 1H), 10.70 (s, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.49 (dd, IH), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.74 (dd, IH), 4.81-4.70 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, IH), 3.27-3.20 (m, IH), 3.19 (s, 3H), 2.44-2.35 (m,
2H). 2H).
Beispiel 2  Example 2
4-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4- methoxybutanoyl)amino]benzoesäure (Enantiomer 2)  4 - [(2- {4- [5-Chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -4-methoxybutanoyl) amino] benzoic acid (enantiomer 2)
Enantiomerentrennung von 90 mg 4-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2- oxopyridin- 1 (2H)-yl } -4-methoxybutanoyl)amino]benzoesäure (Racemat) ergab 39 mg Enantiomer 1 (chirale HPLC: Rt = 3.1 min) und 40 mg der Titelverbindung Beispiel 2 (Enantiomer 2): Chirale HPLC: = 7.6 min; 100% ee. Trennmethode: Säule: Chiralpak AZ-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid 75%/ Ethanol 55%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 100 bar; UV-Detektion: 210 nm. Enantiomer separation of 90 mg of 4 - [(2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -4- methoxybutanoyl) amino] benzoic acid (racemate) gave 39 mg enantiomer 1 (chiral HPLC: R t = 3.1 min) and 40 mg of the title compound. Example 2 (Enantiomer 2): Chiral HPLC: = 7.6 min; 100% ee. Separation method: column: Chiralpak AZ-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: carbon dioxide 75% / ethanol 55%; Temperature: 40 ° C; Flow: 80 ml / min; Pressure: 100 bar; UV detection: 210 nm.
Analytik: Säule: Daicel AD 5μητ, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 80% Kohlendioxid, 20% Ethanol; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.  Analysis: Column: Daicel AD 5μητ, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 80% carbon dioxide, 20% ethanol; Flow: 3 ml / min; UV detection: 210 nm.
Beispiel 3 Example 3
4-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4- methoxybutanoyl)amino]-2-fluorbenzamid (Racemat)  4 - [(2- {4- [5-Chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -4-methoxybutanoyl) amino] -2-fluorobenzamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 60 mg (0.10 mmol, 75% Reinheit) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-methoxybutansäure (Racemat) und 23.8 mg (0.15 mmol, 1 .5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid umgesetzt. Ausbeute: 37 mg (63% d. Th.) According to general Method 5, 60 mg (0.10 mmol, 75% purity) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H ) -yl} -4-methoxybutanoic acid (racemate) and 23.8 mg (0.15 mmol, 1 .5 eq.) of 4-amino-2-fluorobenzamide. Yield: 37 mg (63% of theory)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.70 min; MS (ESIpos): m/z = 586 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R t = 1.70 min; MS (ESIpos): m / z = 586 (M + H) + ,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.76 (s, IH), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.43 (dd, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.26 (d, IH), 6.33 (s, IH), 5.74-5.66 (m, 1H), 4.81 -4.71 (m, 2H ). 3.60 (s, 3 H ). 3.40-3.33 (m, IH), 3.27-3.19 (in, IH), 3.19 (s, 3 H ). 2.44-2.34 (m, 2H).  Ή NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.76 (s, IH), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.43 (dd, 1H), 7.36 -7.31 (m, 2H), 7.26 (d, IH), 6.33 (s, IH), 5.74-5.66 (m, 1H), 4.81 -4.71 (m, 2H). 3.60 (s, 3H). 3.40-3.33 (m, IH), 3.27-3.19 (in, IH), 3.19 (s, 3 H). 2.44-2.34 (m, 2H).
5-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4- methoxybutanoyl)amino]-N-methylpyridin-2-carboxamid (Racemat) 5 - [(2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -4-methoxybutanoyl) amino] -N-methylpyridine-2-carboxamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 60 mg (0.10 mmol, 75% Reinheit) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-methoxybutansäure (Racemat) und 23.1 mg (0.15 mmol, 1.5 eq.) 5-Amino-N-methylpyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 40 mg (69% d. Th.) According to general Method 5, 60 mg (0.10 mmol, 75% purity) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H ) -yl} -4-methoxybutanoic acid (racemate) and 23.1 mg (0.15 mmol, 1.5 eq.) of 5-amino-N-methylpyridine-2-carboxamide. Yield: 40 mg (69% of theory)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.71 min; MS (ESIpos): m/z = 583 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R t = 1.71 min; MS (ESIpos): m / z = 583 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 10.83 (s, IH), 8.87 (d, IH), 8.65 (q, IH), 8.21 (dd, IH), 8.00 (d, IH), 7.50 (dd, IH), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.26 (d, IH), 6.33 (s, IH), 5.71 (dd, IH), 4.81 -4.71 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.43 -3.34 (m, IH), 3.27-3.20 (m, IH), 3.19 (s, 3H ). 2.80 (d, 3H), 2.46-2.36 (m, 2H).  'H NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.83 (s, IH), 8.87 (d, IH), 8.65 (q, IH), 8.21 (dd, IH), 8.00 (d, IH), 7.50 (dd, IH), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.26 (d, IH), 6.33 (s, IH), 5.71 (dd, IH), 4.81 -4.71 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.43-3.34 (m, IH), 3.27-3.20 (m, IH), 3.19 (s, 3H). 2.80 (d, 3H), 2.46-2.36 (m, 2H).
Beispiel 5 Example 5
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-4-methoxy-N-(2- methyl-2H-indazol-5 -yl)butanamid (Racemat)  2- {4- [5-Chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -4-methoxy-N- (2-methyl -2H-indazole-5-yl) butanamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 60 mg (0.10 mmol, 75% Reinheit) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-methoxybutansäure (Racemat) und 24.8 mg (0.15 mmol, 89% Reinheit, 1 .5 eq.) 2 - etliy I -2 H -inda/ol -5 -amin umgesetzt. Ausbeute: 30 mg (51% d. Th.)  According to general Method 5, 60 mg (0.10 mmol, 75% purity) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H ) -yl} -4-methoxybutanoic acid (racemate) and 24.8 mg (0.15 mmol, 89% purity, 1 .5 eq.) of 2-ethyl-2 H -inda / ol -5-amine. Yield: 30 mg (51% of theory)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.74 min; MS (ESIpos): m/z = 579 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R t = 1.74 min; MS (ESIpos): m / z = 579 (M + H) + ,
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 10.35 (s, IH), 8.25 (s, IH), 8.12 (d, IH), 7.54 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 7.39 (s, IH), 7.34 (d, IH), 7.31 (dd, IH), 7.26 (d, IH), 6.33 (s, IH), 5.77 (dd, IH), 4.81-4.71 (m, 2H), 4.13 (s, 3H ). 3.60 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, IH), 3.28-3.22 (m, IH), 3.20 (s, 3H), 2.44-2.29 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 10.35 (s, IH), 8.25 (s, IH), 8.12 (d, IH), 7.54 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 7.39 (s, IH), 7.34 (d, IH), 7.31 (dd, IH), 7.26 (d, IH), 6.33 (s, IH), 5.77 (dd, IH), 4.81-4.71 (m , 2H), 4.13 (s, 3H). 3.60 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, IH), 3.28-3.22 (m, IH), 3.20 (s, 3H), 2.44-2.29 (m, 2H).
Beispiel 6  Example 6
4-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yi}-4- methoxybutanoyl)amino]-2-fluor-N-methylbenzamid (Racemat) 4 - [(2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -xy} -4-methoxybutanoyl) amino] 2-fluoro-N-methylbenzamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 60 mg (0.10 mmol, 75% Reinheit) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl} -4-methoxybutansäure (Racemat) und 25.2 mg (0.15 mmol, 1 .5 eq.) 4 - Amino -2-fluor-N-methylb enzamid umgesetzt. Ausbeute: 40 mg (67% d. Th.)  According to general Method 5, 60 mg (0.10 mmol, 75% purity) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H ) -yl} -4-methoxybutanoic acid (racemate) and 25.2 mg (0.15 mmol, 1 .5 eq.) of 4-amino-2-fluoro-N-methylbenzamide. Yield: 40 mg (67% of theory)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.78 min; MS (ESIpos): m/z = 600 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R t = 1.78 min; MS (ESIpos): m / z = 600 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 10.75 (s, IH), 8.12-8.02 (m, IH), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.50 (dd, IH), 7.42 (dd, IH), 7.35-7.31 (m, 211 ). 7.26 (d, I H), 6.33 (s, IH), 5.73-5.66 (m, IH), 4.81-4.70 (m, 211 ). 3.60 (s, 3( 1 ). 3.40-3.33 (m, IH), 3.27-3.20 (m, IH), 3.19 (s, 311 ). 2.76 (d, 3H), 2.44-2..34 ( m. 2H ).  'H NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.75 (s, IH), 8.12-8.02 (m, IH), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.50 (dd, IH), 7.42 (dd, IH), 7.35-7.31 (m, 211). 7.26 (d, I H), 6.33 (s, IH), 5.73-5.66 (m, IH), 4.81-4.70 (m, 211). 3.60 (s, 3 (1), 3.40-3.33 (m, IH), 3.27-3.20 (m, IH), 3.19 (s, 311), 2.76 (d, 3H), 2.44-2..34 (m. 2H).
Beispiel 7  Example 7
4-[(4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl}butanoyl)amino]benzoesäure (Racemat)  4 - [(4-tert-Butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} butanoyl ) amino] benzoic acid (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 2 wurden 165 mg (0.264 mmol) Methyl -4-[(4-tert-butoxy-2-{4-[5- chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}butanoyl)amino]benzoat According to General Method 2, 165 mg (0.264 mmol) of methyl -4 - [(4-tert-butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy -2-oxopyridin-l (2H) -yl} butanoyl) amino] benzoate
(Racemat) umgesetzt. Ausbeute: 121 mg (75% d. Th.) (Racemate) implemented. Yield: 121 mg (75% of theory)
LC/MS [Methode 1]: Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 611 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R t = 1.07 min; MS (ESIpos): m / z = 611 (M + H) + ,
»H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 12.73 (br. s., IH), 10.70 (s, IH), 7.93-7.87 (m, 211 ). 7.80-7.74 (m, 2H), 7.49 (dd, IH), 7.32 (s, IH), 7.30 (d, IH), 7.26 (d, IH), 6.32 (s, IH), 5.80-5.73 (m, IH), 4.84-4.66 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.41 -3.34 (m, IH), 3.28-3.20 (m, IH), 2.40-2.29 (m, 2H), 1.03 (s, 9H ). »H NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 12.73 (br, ss, IH), 10.70 (s, IH), 7.93-7.87 (m, 211). 7.80-7.74 (m, 2H), 7.49 (dd, IH), 7.32 (s, IH), 7.30 (d, IH), 7.26 (d, IH), 6.32 (s, IH), 5.80-5.73 (m, IH), 4.84-4.66 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.41-3.34 (m, IH), 3.28-3.20 (m, IH), 2.40-2.29 (m, 2H), 1.03 (s, 9H).
Beispiel 8  Example 8
4-[(4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxopyiidin-l (2H)- yl}butanoyl)amino]benzoesäure (Enantiomer 2) 4 - [(4-tert-Butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyiidin-1 (2H) -yl} butanoyl ) amino] benzoic acid (enantiomer 2)
Enantiomerentrennung von 1 18 mg 4-[(4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)- phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}butanoyl)amino]benzoesäure (Racemat) ergab 50 mg Enantiomer 1 (chirale HPLC: R, = 2.6 min) und 43 mg der Titelverbindung Beispiel 8 (Enantiomer 2): Chirale HPLC: R. = 6.0 min; 100% ee. Enantiomer separation of 1 18 mg of 4 - [(4-tert-butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 ( 2H) -yl} butanoyl) amino] benzoic acid (racemate) gave 50 mg enantiomer 1 (chiral HPLC: R, = 2.6 min) and 43 mg of the title compound. Example 8 (enantiomer 2): Chiral HPLC: R. = 6.0 min; 100% ee.
Trennmethode: Säule: Daicel Chiraipak AZ-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eiuent: Kohlendioxid 80%/ Ethanol 20%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 90 bar; UV-Detektion: 210 nm. Separation method: column: Daicel Chiraipak AZ-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eiuent: carbon dioxide 80% / ethanol 20%; Temperature: 40 ° C; Flow: 80 ml / min; Pressure: 90 bar; UV detection: 210 nm.
Analytik: Säule: Daicel AZ 5μιη 250 mm x 4.6 mm; Eiuent: 70%o Kohlendioxid, 30%o Ethanol; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Analysis: Column: Daicel AZ 5μιη 250 mm x 4.6 mm; Ingredient: 70% o carbon dioxide, 30% o ethanol; Flow: 3 ml / min; UV detection: 210 nm.
Beispiei 9  Example 9
4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yi}-N- (2-methyl-2H-indazol-5-yl)butanamid (Racemat) 4-tert-Butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yi} -N- (2 -methyl-2H-indazol-5-yl) butanamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 35 mg (69 μηιοί) 4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butansäure (Racemat) und 15.2 mg (104 μmol, 1.5 eq.) 2-Methyl-2H-indazol-5-amin umgesetzt. Ausbeute: 24 mg (56% d. Tfa.)  According to general method 5 were 35 mg (69 μηιοί) of 4-tert-butoxy-2- {4- [5-chloro-2 - (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} butanoic acid (racemate) and reacted with 15.2 mg (104 .mu.mol, 1.5 eq.) Of 2-methyl-2H-indazol-5-amine. Yield: 24 mg (56% of theory)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 2.02 min; MS (ESIpos): m/z = 621 (M+fff , LC / MS [Method 10]: R t = 2.02 min; MS (ESIpos): m / z = 621 (M + fff,
"H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.33 (s, IH), 8.24 (s, IH), 8.13 (d, IH), 7.54 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 7.36 (s, IH), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.26 (d, IH), 6.32 (s, IH), 5.83-5.74 (m, IH), 4.84- 4.66 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.41 -3.33 (m, IH), 3.28-3.22 (m, IH), 2.39-2.29 (m, 2H), "H NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.33 (s, IH), 8.24 (s, IH), 8.13 (d, IH), 7.54 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 7.36 (s, IH), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.26 (d, IH), 6.32 (s, IH), 5.83-5.74 (m, IH), 4.84-4.66 (m, 2H) , 4.13 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.41-3.33 (m, IH), 3.28-3.22 (m, IH), 2.39-2.29 (m, 2H),
1.04 (s, 9H). 1.04 (s, 9H).
Beispiel 10 Example 10
4-[(4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl}butanoyl)amino]-2-fluorbenzamid (Racemat)  4 - [(4-tert-Butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} butanoyl ) amino] -2-fluorobenzamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 35 mg (69 μιηοΐ) 4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butansäure (Racemat) und 16.4 mg (104 μηιοΐ, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid umgesetzt. Ausbeute: 34 mg (78% d. Th.) According to general method 5 were 35 mg (69 μιηοΐ) of 4-tert-butoxy-2- {4- [5-chloro-2 - (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} butanoic acid (racemate) and 16.4 mg (104 μηιοΐ, 1.5 eq.) Reacted 4-amino-2-fluorobenzamide. Yield: 34 mg (78% of theory)
LC/MS [Methode 10]: R, = 1.98 min; MS (ESIpos): m/z = 628 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R, = 1.98 min; MS (ESIpos): m / z = 628 (M + H) + ,
»H-NMR (400 MHz, DMSO-ά): δ [ppm] = 10.76 (s, IH), 7.73-7.61 (m, 2H), 7.58-7.40 (m, 4H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.26 (d, IH), 6.32 (s, IH), 5.74 (dd, IH), 4.85-4.65 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.41 - 3.34 (m, I H ), 3.28-3.20 (m, IH), 2.41 -2.29 (m, 211 ). 1.03 (s, 9H). »H-NMR (400 MHz, DMSO-ά): δ [ppm] = 10.76 (s, IH), 7.73-7.61 (m, 2H), 7.58-7.40 (m, 4H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.26 (d, IH), 6.32 (s, IH), 5.74 (dd, IH), 4.85-4.65 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.41-3.34 ( m, IH), 3.28-3.20 (m, IH), 2.41 -2.29 (m, 211). 1.03 (s, 9H).
Beispiel 11  Example 11
5-[(4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)- yl } butanoyl)amino]pyridin-2-carboxamid (Racemat)  5 - [(4-tert-Butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} butanoyl ) amino] pyridine-2-carboxamide (racemate)
Gemäß allgememer Methode 5 wurden 35 mg (69 μιηοΐ) 4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butansäure (Racemat) und 14.6 mg (104 μιηοΐ, 1 .5 eq.) 5-Aminopyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 32 mg (76% d. Th.)  According to general method 5 were 35 mg (69 μιηοΐ) of 4-tert-butoxy-2- {4- [5-chloro-2 - (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} butanoic acid (racemate) and 14.6 mg (104 μιηοΐ, 1 .5 eq.) 5-aminopyridine-2-carboxamide reacted. Yield: 32 mg (76% of theory)
LC/MS [Methode 10]: R, = 1.92 min; MS (ESIpos): m/z = 611 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R, = 1.92 min; MS (ESIpos): m / z = 611 (M + H) + ,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.85 (s, IH), 8.90-8.83 (m, IH), 8.24 (dd, IH), 8.04- 7.97 (m, 21 1 ). 7.55-7.45 (m, 2H), 7.32 (s, IH), 7.30 (d, IH), 7.28-7.21 (m, IH), 6.33 (s, IH), 5.80- 5.72 (m, IH), 4.84-4.66 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.43-3.35 (m, IH), 3.27-3.20 (m, IH), 2.44-2.34 (m, 2H), 1.03 (s, 9H).  Ή NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.85 (s, IH), 8.90-8.83 (m, IH), 8.24 (dd, IH), 8.04-7.97 (m, 21 1). 7.55-7.45 (m, 2H), 7.32 (s, IH), 7.30 (d, IH), 7.28-7.21 (m, IH), 6.33 (s, IH), 5.80-5.72 (m, IH), 4.84- 4.66 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.43-3.35 (m, IH), 3.27-3.20 (m, IH), 2.44-2.34 (m, 2H), 1.03 (s, 9H).
Beispiel 12 Example 12
5-[(4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)- yl}butanoyl)amino]-N-methylpyridin-2-carboxamid (Racemat)  5 - [(4-tert-Butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} butanoyl ) amino] -N-methylpyridine-2-carboxamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 35 mg (69 μιηοΐ) 4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butansäure (Racemat) und 16 mg (104 μιηοί, 1.5 eq.) 5-Amino-N-methylpyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 33 mg (77% d. Th.) According to general method 5 were 35 mg (69 μιηοΐ) of 4-tert-butoxy-2- {4- [5-chloro-2 - (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} butanoic acid (racemate) and 16 mg (104 μιηοί, 1.5 eq.) 5-amino-N-methylpyridine-2-carboxamide reacted. Yield: 33 mg (77% of theory)
LC/MS [Methode 10]: R, = 2.00 min; MS (ESIpos): m/z = 625 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R, = 2.00 min; MS (ESIpos): m / z = 625 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.84 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.66 (q, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.80-5.72 (m, IH), 4.84-4.66 (m, 211 ). 3.60 (s, 3H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 2.80 (d, 3H), 2.44-2.34 (m, 2H), 1.03 (s, 9H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.84 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.66 (q, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.80-5.72 (m, IH), 4.84-4.66 (m, 211). 3.60 (s, 3H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 2.80 (d, 3H), 2.44-2.34 (m, 2H), 1.03 (s, 9H).
Beispiel 13  Example 13
4-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxop>oidin-l(2H)-yl}-3-(l-methyl- lH-pyrazol-3-yl)propanoyl]amino}benzoesäure (Racemat) 4 - {[2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxop> oidin-l (2H) -yl} -3- (l -methyl-1H-pyrazol-3-yl) propanoyl] amino} benzoic acid (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 2 wurden 33 mg (53 μιηοΐ) Methyi-4-{[2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyi] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 -methyl- 1 H-pyrazoi-3 - yl)propanoyl]amino}benzoat (Racemat) umgesetzt. Ausbeute: 16 mg (50% d. Th.) According to general method 2 were 33 mg (53 μιηοΐ) methyl-4 - {[2- {4- [5-chloro-2 - (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} -3 - (1-methyl-1 H-pyrazoi-3-yl) propanoyl] amino} benzoate (racemate). Yield: 16 mg (50% of theory)
LC/MS [Methode 10]: = 1.70 min; MS (ESIpos): m/z = 605 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: = 1.70 min; MS (ESIpos): m / z = 605 (M + H) + ,
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 12.74 (br. s., I H), 10.81 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.44 (s, IH), 7.30 (d, IH), 7.25 (d, IH), 6.26 (s, IH), 5.95- 5.86 (m, 2H), 4.80-4.69 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.36 (m, 2H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 12.74 (br, s, IH), 10.81 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.44 (s, IH), 7.30 (d, IH), 7.25 (d, IH), 6.26 (s, IH), 5.95-5.86 (m, 2H), 4.80 -4.69 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.36 (m, 2H).
Beispiel 14 Example 14
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yi}-N-(2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3 -( 1 -methyl- 1 H-pyra/ol-3 -yl)propanamid (Racemat) 2- {4- [5-Chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yi} -N- (2-methyl-2H-indazole -5-yl) -3 - (1-methyl-1 H -pyra-ol-3-yl) propanamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 40 mg (75 μηιοΐ) 2-{4-[5-Cfalor-2-(2,2,2- tri fluorethoxy)phenyl]-5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 -methyi- 1 H-pyrazol-3 -yl)- propansäure (Racemat) und 18.6 mg (113 μπιοΐ, 89% Reinheit, 1.5 eq.) 2-M ethyl -21 l-i nda/ol-5- amin umgesetzt. Ausbeute: 22 mg (47% d. Th.) According to general method 5, 40 mg (75 μmol) of 2- {4- [5-cfalor-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl } -3 - (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) -propanoic acid (racemate) and 18.6 mg (113 μπιοΐ, 89% purity, 1.5 eq.) 2-M ethyl-21 li nda / ol-5 - implemented amine. Yield: 22 mg (47% of theory)
LC/MS [Methode 1]: R, = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 615 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R, = 0.96 min; MS (ESIpos): m / z = 615 (M + H) + ,
»H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 10.44 (s, IH), 8.25 (s, IH), 8.13 (d, IH), 7.55 (d, IH), 7.5 1 -7.45 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.25 (d, IH), 6.26 (s, IH), 5.96-5.89 (m, 2H), 4.80-4.69 (m, 2H), 4.13 (s, 311 ). 3.74 (s, 311 ). 3.60 (s, 3H ). 3.47-3.35 (m, 2H).  »H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 10.44 (s, IH), 8.25 (s, IH), 8.13 (d, IH), 7.55 (d, IH), 7.5 1 -7.45 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.25 (d, IH), 6.26 (s, IH), 5.96-5.89 (m, 2H), 4.80-4.69 (m, 2H), 4.13 (s , 311). 3.74 (s, 311). 3.60 (s, 3H). 3.47-3.35 (m, 2H).
Beispiel 15 Example 15
5-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l-methyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)propanoyl] amino } -N-methylpyridin-2-carboxamid (Racemat)  5 - {[2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H) -yl} -3- (l-methyl 1-H-pyrazol-3-yl) propanoyl] amino} -N-methylpyridine-2-carboxamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 40 mg (75 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl ] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl }-3-(l -methyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)- propansäure (Racemat) und 17.5 mg (113 μιηοΐ, 1.5 eq.) 5-Amino-N-methylpyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 38 mg (81% d. Th.)  According to general method 5, 40 mg (75 μιηοΐ) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3- (l -methyl-1H-pyrazol-3-yl) -propanoic acid (racemate) and 17.5 mg (113 μιηοΐ, 1.5 eq.) 5-amino-N-methylpyridine-2-carboxamide reacted. Yield: 38 mg (81% of theory)
LC/MS [Methode 1]: Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m z = 619 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R t = 0.95 min; MS (ESIpos): mz = 619 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.95 (s, IH), 8.87 (d, IH), 8.70-8.62 (m, IH), 8.20 (dd, IH), 8.01 (d, IH), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.43 (s, IH), 7.29 (d, IH), 7.25 (d, IH), 6.27 (s, IH), 5.93 (d, IH), 5.87 (dd, IH), 4.80-4.69 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.53-3.40 (m, 2H), 2.80 (d, 3 I i ). 'H NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.95 (s, IH), 8.87 (d, IH), 8.70-8.62 (m, IH), 8.20 (dd, IH), 8.01 (d, IH), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.43 (s, IH), 7.29 (d, IH), 7.25 (d, IH), 6.27 (s, IH), 5.93 (d, IH), 5.87 (dd, IH), 4.80-4.69 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.53-3.40 (m, 2H), 2.80 (d, 3 I i).
Beispiel 16  Example 16
4-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3- lH-pyrazol-3-yl)propanoyl]amino}-2-fluorbenzamid (Racemat) 4 - {[2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3-lH-pyrazole 3-yl) propanoyl] amino} -2-fluorobenzamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 40 mg (75 μπιοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 -methyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)- propansäure (Racemat) und 17.9 mg (113 μιηοΐ, 1 .5 eq.) 4 -Amino -2 -fluorb enzamid umgesetzt. Ausbeute: 39 mg (83% d. Th.) According to general method 5, 40 mg (75 μπιοΐ) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3 - (1 -methyl-1H-pyrazol-3-yl) -propanoic acid (racemate) and 17.9 mg (113 μιηοΐ, 1 .5 eq.) 4-amino-2-fluorobenzamide reacted. Yield: 39 mg (83% of theory)
LC/MS [Methode ! ]: R, = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 622 (M+H)+, LC / MS [Method! ]: R, = 0.94 min; MS (ESIpos): m / z = 622 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.87 (s, IH), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.58-7.45 (m, 4H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.29 (d, IH), 7.25 (d, IH), 6.27 (s, IH), 5.92 (d, IH), 5.86 (dd, IH), 4.82-4.67 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.51-3.36 (m, 2H).  'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.87 (s, IH), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.58-7.45 (m, 4H), 7.45-7.38 (m, 2H ), 7.29 (d, IH), 7.25 (d, IH), 6.27 (s, IH), 5.92 (d, IH), 5.86 (dd, IH), 4.82-4.67 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.51-3.36 (m, 2H).
Beispiel 17  Example 17
4-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l,4- dioxan-2-yl)propanoyl]amino}benzoesäure (Diastereomerengemisch)  4 - {[2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H) -yl} -3- (l, 4 - dioxan-2-yl) propanoyl] amino} benzoic acid (mixture of diastereomers)
Gemäß allgememer Methode 2 wurden 35 mg (56 μιηοΐ) Methyl -4- {[2- {4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 ,4-dioxan-2-yl)propanoyl] - aminojbenzoat (Diastereomerengemisch) umgesetzt. Ausbeute: 29 mg (85% d. Th.) According to general method 2 were 35 mg (56 μιηοΐ) of methyl -4- {[2- {4- [5-chloro-2 - (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} -3 - (1, 4-dioxan-2-yl) propanoyl] - aminojbenzoate (mixture of diastereomers) reacted. Yield: 29 mg (85% of theory)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.73/1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 61 1/611 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R t = 1.73 / 1.76 min; MS (ESIpos): m / z = 61 1/611 (M + H) + ,
»H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 12.75 (br. s., IH), 10.71/10.68 (2x s, IH), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.79-7.70 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, IH), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, IH), 6.34/6.32 (2x s, IH), 5.82-5.69 (m, IH), 4.81 -4.70 (m, 211 ). 3.79-3.56 (m, 6H), 3.53-3.37 (m, 311 ). 3.29-3.18 (m, IH), 2.39-2.19 (m, IH), 2.19-2.06 (m, IH). »H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 12.75 (br, ss, IH), 10.71 / 10.68 (2xs, IH), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.79-7.70 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, IH), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, IH), 6.34 / 6.32 (2xs, IH), 5.82-5.69 (m, IH ), 4.81 -4.70 (m, 211). 3.79-3.56 (m, 6H), 3.53-3.37 (m, 311). 3.29-3.18 (m, IH), 2.39-2.19 (m, IH), 2.19-2.06 (m, IH).
Beispiel 18  Example 18
5-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxopyiidin-l(2H)  5 - {[2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyiidin-l (2H)
dioxan-2-yl)propanoyi]amino}pyridin-2-carboxamid (Diastereomerengemisch) dioxan-2-yl) propanoyi] amino} pyridine-2-carboxamide (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 40 mg (81 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l ,4-dioxan-2-yl)propansäure (Diastereomerengemisch) und 17.2 mg (122 μιτιοΐ, 1.5 eq.) 5 -Aminopyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 26 mg (52% d. Th.)  According to general method 5, 40 mg (81 μιηοΐ) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} -3- (l, 4-dioxan-2-yl) propanoic acid (diastereomer mixture) and 17.2 mg (122 μιτιοΐ, 1.5 eq.) 5 -Aminopyridin-2-carboxamide implemented. Yield: 26 mg (52% of theory)
LC/MS [Methode 10]: R, = 1.57/1.60 min; MS (ESIpos): m/z = 61 1/611 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R, = 1.57 / 1.60 min; MS (ESIpos): m / z = 61 1/611 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ [ppm] = 10.84 (br. s., IH), 8.83 (br. s., IH), 8.25-8.18 (m, IH), 8.05-7.94 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, IH), 6.35 und 6.33 (2x s, IH), 5.80-5.66 (m, IH), 4.81 -4.71 (m, 2H), 3.80-3.37 (m, 9H ). 3.28-3.19 (in, IH), 2.40-2.22 (m, IH), 2.22-2.06 (m, IH).  'H NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ [ppm] = 10.84 (br, ss, IH), 8.83 (br, s, IH), 8.25-8.18 (m, IH), 8.05-7.94 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, IH), 6.35 and 6.33 (2x s, IH), 5.80-5.66 (m, IH ), 4.81 -4.71 (m, 2H), 3.80-3.37 (m, 9H). 3.28-3.19 (in, IH), 2.40-2.22 (m, IH), 2.22-2.06 (m, IH).
Beispiel 19  Example 19
5-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l ,4- dioxan-2-yl)propanoyl]amino } -N-methylpyridin-2-carboxamid (Diastereomerengemisch) 5 - {[2- {4- [5-Chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3- (1, 4 - dioxan-2-yl) propanoyl] amino} -N-methylpyridine-2-carboxamide (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 40 mg (81 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l ,4-dioxan-2-yl)propansäure (Diastereomerengemisch) und 18.8 mg (122 μιηοί, 1.5 eq.) 5-Amino-N-methylpyridin-2- carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 35 mg (69% d. Th.)  According to general method 5, 40 mg (81 μιηοΐ) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} -3- (l, 4-dioxan-2-yl) propanoic acid (diastereomer mixture) and 18.8 mg (122 μιηοί, 1.5 eq.) 5-amino-N-methylpyridine-2-carboxamide reacted. Yield: 35 mg (69% of theory)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.90/0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 625/625 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R t = 0.90 / 0.92 min; MS (ESIpos): m / z = 625/625 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.84 und 10.81 (2x s, IH), 8.89-8.83 (m, IH), 8.70- 8.61 (m, IH), 8.24-8.17 (m, IH), 8.03-7.97 (m, IH), 7.52-7.47 (m, IH), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.29- 7.24 (m, IH), 6.35 und 6.33 (2x s, IH), 5.80-5.66 (m, IH), 4.81 -4.71 (m, 2H), 3.81 -3.35 (m, 9H), 3.28-3.19 (m, IH), 2.80 (d, 3H), 2.40-2.22 (m, IH), 2.22-2.06 (m, IH).  'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.84 and 10.81 (2xs, IH), 8.89-8.83 (m, IH), 8.70-8.61 (m, IH), 8.24-8.17 ( m, IH), 8.03-7.97 (m, IH), 7.52-7.47 (m, IH), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.29- 7.24 (m, IH), 6.35 and 6.33 (2x s, IH) , 5.80-5.66 (m, IH), 4.81-4.71 (m, 2H), 3.81-3.35 (m, 9H), 3.28-3.19 (m, IH), 2.80 (d, 3H), 2.40-2.22 (m, IH), 2.22-2.06 (m, IH).
Beispiel 20  Example 20
4-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2R)- tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl)amino]benzoesäure (Diastereomerengemisch)  4 - [(2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H) -yl} -3 - [(2R) - tetrahydro-2H-pyran-2-yl] propanoyl) amino] benzoic acid (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 2 wurden 39 mg (63 μιηοΐ) Methyl -4-[(2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2R)-tetrahydro-2H-pyran-2- yl]propanoyl)amino]benzoat (Diastereomerengemisch) umgesetzt. Ausbeute: 25 mg (66% d. Th.)According to general method 2 were 39 mg (63 μιηοΐ) of methyl -4 - [(2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-l (2H) -yl} -3 - [(2R) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl] propanoyl) amino] benzoate (mixture of diastereomers). Yield: 25 mg (66% of theory)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 609 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R t = 1.04 min; MS (ESIpos): m / z = 609 (M + H) + ,
! I -NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 12.73 (br. s., IH), 10.71 und 10.61 (2x s, IH), 7.94- 7.85 (m, 2 II ). 7.80-7.70 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, IH), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, IH), 6.33 und 6.30 (2x s, I H), 5.85-5.65 (m, 1H), 4.83-4.67 (m, 2H), 3.91 -3.76 (m, 1H), 3.60 und 3.60 (2x s, 3H), 3.28-2.99 (m, 211 ), 2.41 -2.1 1 (m, 211 ). 1.80-1.70 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 1H), 1.48-1.18 (m, 411 ). ! I NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 12.73 (br.s, IH), 10.71 and 10.61 (2xs, IH), 7.94-7.85 (m, 2 II). 7.80-7.70 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, IH), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, IH), 6.33 and 6.30 (2x s, IH), 5.85-5.65 (m, 1H), 4.83-4.67 (m, 2H), 3.91-3.76 (m, 1H), 3.60 and 3.60 (2x s, 3H), 3.28-2.99 ( m, 211), 2.41 -2.1 1 (m, 211). 1.80-1.70 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 1H), 1.48-1.18 (m, 411).
Beispiel 21  Example 21
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-N-(2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-[(2R)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanamid (Diastereomerengemisch) 2- {4- [5-Chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} -N- (2-methyl-2H-indazole -5-yl) -3 - [(2R) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl] -propanamide (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 25 mg (51 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2R)-tetrahydro-2H-pyran-2- yljpropansäure (Diastereomerengemisch) und 13.5 mg (92 μιηοΐ, 1.8 eq.) 2-M ethy 1 -2 H -inda/ol -5 - amin umgesetzt. Ausbeute: 23 mg (73% d. Th.)  According to general method 5, 25 mg (51 μιηοΐ) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} -3 - [(2R) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl-propanoic acid (mixture of diastereomers) and 13.5 mg (92 μιηοΐ, 1.8 eq.) Of 2-methyl-1 -2H -inda / ol -5-amine. Yield: 23 mg (73% of theory)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.93/1.96 min; MS (ESIpos): m/z = 619/619 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R t = 1.93 / 1.96 min; MS (ESIpos): m / z = 619/619 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ά): δ [ppm] = 10.36 und 10.27 (2x s, 1H), 8.29-8.19 (m, 1H), 8.16- 8.05 (m, 1H), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.42-7.29 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, IH), 6.33 und 6.31 (2x s, 1H), 5.88-5.68 (m, IH), 4.84-4.66 (m, 211 ). 4.13 und 4.12 (2x s, 311 ). 3.93-3.78 (m, IH), 3.60 und 3.60 (2x s, 3H), 3.22-2.98 (m, 2H), 2.39-2.1 0 (m, 211 ). 1.81 -1.52 (m, 211 ). 1.48-1.17 (m, 411 ).  'H-NMR (400 MHz, DMSO-ά): δ [ppm] = 10.36 and 10.27 (2x s, 1H), 8.29-8.19 (m, 1H), 8.16-8.05 (m, 1H), 7.58-7.46 ( m, 2H), 7.42-7.29 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, IH), 6.33 and 6.31 (2x s, 1H), 5.88-5.68 (m, IH), 4.84-4.66 (m, 211) , 4.13 and 4.12 (2x s, 311). 3.93-3.78 (m, IH), 3.60 and 3.60 (2x s, 3H), 3.22-2.98 (m, 2H), 2.39-2.1 0 (m, 211). 1.81 -1.52 (m, 211). 1.48-1.17 (m, 411).
Beispiel 22  Example 22
5_[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2R)- tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl)amino]-N-methylpyridin-2-carboxamid  5 _ [(2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H) -yl} -3 - [(2R) - tetrahydro-2H-pyran-2-yl] propanoyl) amino] -N-methylpyridine-2-carboxamide
(Diastereomerengemisch) (Mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 25 mg (51 μιηοί) 2- ;4-[5-Chl(ir-2-( 2.2.2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2 )xopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2R) etrahydro-2H-pyran-2- yljpropansäure (Diastereomerengemisch) und 1 1.9 mg (77 μmol, 1 .5 eq.) 5-Amino-N- methylpyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 25 mg (77% d. Th.)  According to general method 5, 25 mg (51 μιηοί) of 2-; 4- [5-chloro (ir-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2) xopyridin-1 (2H) -yl} -3 - [(2R) -etrahydro-2H-pyran-2-yl-propanoic acid (mixture of diastereomers) and 1: 1.9 mg (77 μmol, 1: 5 eq.) Of 5-amino-N-methylpyridine-2-carboxamide. Yield: 25 mg (77% of theory)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.91/1.93 min; MS (ESIpos): m/z = 623/623 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R t = 1.91 / 1.93 min; MS (ESIpos): m / z = 623/623 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 10.84 und 10.74 (2x s, 1H), 8.89-8.84 (m, 1H), 8.69- 8.60 (m, 1H), 8.26-8.14 (m, IH), 8.04-7.92 (m, 1H), 7.54-7.43 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H ). 7.28- 7.21 (m, IH), 6.33 und 6.31 (2x s, 1H), 5.82-5.63 (m, IH), 4.81 -4.69 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.60 und 3.60 (2x s, 3H), 3.23-2.96 (m, 21 1 ). 2.80 (d, 3H), 2.43-2. 1 3 (m, 2H), 1.80-1.51 (m, 2H), 1.48-1.18 (m, 4H).  'H NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.84 and 10.74 (2x s, 1H), 8.89-8.84 (m, 1H), 8.69-8.60 (m, 1H), 8.26-8.14 ( m, 1H), 7.54-7.43 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H). 7.28- 7.21 (m, IH), 6.33 and 6.31 (2x s, 1H), 5.82-5.63 (m, IH), 4.81-4.69 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.60 and 3.60 ( 2x s, 3H), 3.23-2.96 (m, 21 1). 2.80 (d, 3H), 2.43-2. 1 3 (m, 2H), 1.80-1.51 (m, 2H), 1.48-1.18 (m, 4H).
Beispiel 23  Example 23
4-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2R)- tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl)amino]-2-fluorbenzamid (Diastereomerengemisch)  4 - [(2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H) -yl} -3 - [(2R) - tetrahydro-2H-pyran-2-yl] propanoyl) amino] -2-fluorobenzamide (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 25 mg (51 μιηοΐ) 2- |4-[5-Chlor-2-< 2.2.2 trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2R)-tetrahydro-2H-pyran-2- yljpropansäure (Diastereomerengemisch) und 12.2 mg (77 μηιοΐ, 1 .5 eq.) 4-Amino-2 fluorbenzamid umgesetzt. Ausbeute: 20 mg (63% d. Th.)  According to general method 5, 25 mg (51 μιηοΐ) of 2- | 4- [5-chloro-2- <2.2.2 trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} -3- [(2R) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl-propanoic acid (mixture of diastereomers) and 12.2 mg (77 μηιοΐ, 1 .5 eq.) 4-Amino-2-fluorobenzamide reacted. Yield: 20 mg (63% of theory)
LC/MS [Methode 10]: R, = 1.91/1.89 min; MS (ESIpos): m/z = 626/626 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 10.77 und 10.67 (2x s, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.56- 7.47 (m, 3H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 211 ), 7.28-7.23 (m, IH), 6.33 und 6.31 (2x s, 1H), 5.80-5.63 (m, 1H), 4.81-4.69 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.27-2.97 (m, 2H), 2.41- 2.11 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, IH), 1.66-1.51 (m, IH), 1.47-1.18 (m, 4H). LC / MS [Method 10]: R, = 1.91 / 1.89 min; MS (ESIpos): m / z = 626/626 (M + H) + , Ή-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.77 and 10.67 (2x s, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.47-7.41 (m , 1H), 7.36-7.28 (m, 211), 7.28-7.23 (m, IH), 6.33 and 6.31 (2x s, 1H), 5.80-5.63 (m, 1H), 4.81-4.69 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.27-2.97 (m, 2H), 2.41-2.11 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, IH), 1.66-1.51 (m, IH ), 1.47-1.18 (m, 4H).
Beispiel 24 Example 24
2- {4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -(5,6-dihydro- 4H-l,2-oxazin-3-yl)-N-(2-methyl-2H-indazol-5-yi)propanamid (Racemat)  2- {4- [5-Chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3- (5,6-dihydro-4H -l, 2-oxazin-3-yl) -N- (2-methyl-2H-indazol-5-yl) propanamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 18 mg (26 μιηοί, 70% Reinheit) 2-{4-[5-Chior-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(5,6-dihydro-4H-l,2-oxazin-3- yl)propansäure (Racemat) und 6.4 mg (39 μmol, 89% Reinheit, 1.5 eq.) 2 -Methyl -2H-indazol-5- amin umgesetzt. Ausbeute: 5.8 mg (31 % d. Th.)  According to general method 5, 18 mg (26 μιηοί, 70% purity) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H ) -yl} -3- (5,6-dihydro-4H-1,2-oxazin-3-yl) -propanoic acid (racemate) and 6.4 mg (39 μmol, 89% purity, 1.5 eq.) of 2-methyl-2H -indazole-5-amine reacted. Yield: 5.8 mg (31% of theory)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.73 min; MS (ESIpos): m/z = 618 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R t = 1.73 min; MS (ESIpos): m / z = 618 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.40 (s, IH), 8.26 (s, IH), 8.12 (s, IH), 7.55 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 7.35-7.24 (m, 511 ). 6.35 (s, IH), 5.96 (dd, IH), 4.81 -4.71 (m, 2( 1 ). 4.13 (s, 3H), 3.81-3.72 (m, IH), 3.72-3.63 (m, IH), 3.59 (s, 3H), 3.14-2.84 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H), 1.86- 1.69 (m, 2H).  'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.40 (s, IH), 8.26 (s, IH), 8.12 (s, IH), 7.55 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 7.35-7.24 (m, 511). 6.35 (s, IH), 5.96 (dd, IH), 4.81 -4.71 (m, 2 (1), 4.13 (s, 3H), 3.81-3.72 (m, IH), 3.72-3.63 (m, IH), 3.59 (s, 3H), 3.14-2.84 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H), 1.86- 1.69 (m, 2H).
Beispiel 25  Example 25
4-[(4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl}butanoyl)amino]benzoesäure (Racemat) 4 - [(4-tert-Butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} butanoyl) -amino ] benzoic acid (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 2 wurden 48 mg (0.079 mmol) Methyl-4-[(-4-tert-butoxy-2-{4-[5- chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}butanoyl)amino]benzoat (Racemat) umgesetzt. In der Reaktion wurden 15 eq. Lithiumhydroxid eingesetzt. Ausbeute: 27.5 mg (59% d. Th.).  According to general method 2, 48 mg (0.079 mmol) of methyl 4 - [(- 4-tert-butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy 2-oxopyridin-1 (2H) -yl} butanoyl) amino] benzoate (racemate). In the reaction, 15 eq. Lithium hydroxide used. Yield: 27.5 mg (59% of theory).
LC/MS [Methode 10]: R, = 1.95 min; MS (ESIpos): m/z = 593 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R, = 1.95 min; MS (ESIpos): m / z = 593 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.73 (brs, 1H), 10.70 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 211 ), 7.79- 7.73 (m, 2H ). 7.47-7.43 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27-7.20 (m, 2 H ). 6.32 (s, 1H), 6.20 (tt, 1H), 5.80- 5.73 (m, 1H), 4.41 -4.24 (m, 2H), 3.62 (s, 311 ). 3.42-3.35 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1 I I. teilweise verdeckt), 2.40-2.28 (m, 2H), 1.04 (s, 9H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.73 (brs, 1H), 10.70 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 211), 7.79- 7.73 (m, 2H) , 7.47-7.43 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H). 6.32 (s, 1H), 6.20 (tt, 1H), 5.80-5.73 (m, 1H), 4.41 -4.24 (m, 2H), 3.62 (s, 311). 3.42-3.35 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1 I I. partially obscured), 2.40-2.28 (m, 2H), 1.04 (s, 9H).
Beispiel 26  Example 26
4-[(-4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)- yl}butanoyl)amino]-2-fluorbenzamid (Racemat)  4 - [(- 4-tert-Butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} butanoyl) amino] -2-fluorobenzamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 30 mg (0.063 mmol) 4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2- difluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butansäure (Racemat) und 14.6 mg (0.095 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid umgesetzt. Ausbeute: 34 mg (88% d. Th.). According to general method 5, 30 mg (0.063 mmol) of 4-tert-butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H ) -yl} butanoic acid (racemate) and 14.6 mg (0.095 mmol, 1.5 eq.) of 4-amino-2-fluorobenzamide. Yield: 34 mg (88% of theory).
LC/MS [Methode 10]: Rs = 1.91 min; MS (ESIpos): m/z = 610 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.78 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.48- 7.43 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 6.3.3 (s, IH), 6.21 (tt, 1H), 5.77-5.70 (m, 1H), 4.40- 4.26 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, IH, teilweise verdeckt), 2.39-2.32 (m, 2H), 1.04 (s, 9H). LC / MS [Method 10]: R s = 1.91 min; MS (ESIpos): m / z = 610 (M + H) + , Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 10.78 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 6.3.3 (s, IH), 6.21 (tt, 1H), 5.77-5.70 (m, 1H), 4.40-4.26 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, IH, partially obscured), 2.39-2.32 (m, 2H), 1.04 (s, 9H).
Beispiel 27 Example 27
5-[(4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)- yl } butanoyl)amino]pyridin-2-carboxamid (Racemat)  5 - [(4-tert-Butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} butanoyl) -amino ] pyridine-2-carboxamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 30 mg (0.063 mmol) 4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chior-2-(2,2- difluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butansäure (Racemat) und 13.0 mg (0.095 mmol, 1 .5 eq.) 5-Aminopyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 33 mg (88% d. Th.). According to general Method 5, 30 mg (0.063 mmol) of 4-tert-butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H ) -yl} butanoic acid (racemate) and 13.0 mg (0.095 mmol, 1 .5 eq.) of 5-aminopyridine-2-carboxamide. Yield: 33 mg (88% of theory).
LC/MS [Methode 10]: R, = 1.85 min; MS (ESIpos): m/z = 593 (M+fff, LC / MS [Method 10]: R, = 1.85 min; MS (ESIpos): m / z = 593 (M + fff,
»H-NMR (400 MHz, DM SO-d,,): δ [ppm] = 10.87 (s, IH), 8.89-8.86 (m, IH), 8.27-8.22 (m, 2H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, I H), 7.48-7.44 (m, IH), 7.34 (s, IH), 7.27 (d, IH), 7.23 (d, IH), 6.34 (s, IH), 6.21 (tt, IH), 5.80-5.74 (m, IH), 4.41 -4.25 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.44-3.37 (m, IH), »H-NMR (400 MHz, DM SO-d ,,): δ [ppm] = 10.87 (s, IH), 8.89-8.86 (m, IH), 8.27-8.22 (m, 2H), 8.04-7.99 ( m, 2H), 7.54-7.50 (m, IH), 7.48-7.44 (m, IH), 7.34 (s, IH), 7.27 (d, IH), 7.23 (d, IH), 6.34 (s, IH) , 6.21 (tt, IH), 5.80-5.74 (m, IH), 4.41-4.25 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.44-3.37 (m, IH),
3.30-3.25 (m, IH, teilweise verdeckt), 2.43-2.32 (m, IH), 1.05 (s, 9H). 3.30-3.25 (m, IH, partially obscured), 2.43-2.32 (m, IH), 1.05 (s, 9H).
Beispiel 28  Example 28
4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-N- (2-methyl-2H-indazol-5-yl)butanamid (Racemat) 4-tert-Butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -N- (2-methyl -2H-indazol-5-yl) butanamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 30 mg (0.063 mmol) 4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2- difluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butansäure (Racemat) und 14.0 mg (0.095 mmol, 1.5 eq.) 2-Methyi-2H-indazol-5-amin umgesetzt. Ausbeute: 5 mg (92% d. Th.). LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.96 min; MS (ESIpos): m/z = 603 (M+H)+, According to general method 5, 30 mg (0.063 mmol) of 4-tert-butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H ) -yl} butanoic acid (racemate) and 14.0 mg (0.095 mmol, 1.5 eq.) of 2-methyl-2H-indazol-5-amine. Yield: 5 mg (92% of theory). LC / MS [Method 10]: R t = 1.96 min; MS (ESIpos): m / z = 603 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48-7.43 (m, IH), 7.38 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, IH), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.21 (tt, 1H), 5.81-5.75 (m, IH), 4.41 -4.25 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.62 (s, 31 i ). 3.42-3.34 (m, IH), 2.38-2.24 (m, 2H), 1.05 (s, 9H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 10:34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8:15 to 8:12 (m, 1H), 7:54 (d, 1H), 7:48 -7.43 (m, IH), 7.38 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, IH), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.21 (tt, 1H), 5.81-5.75 (m, IH), 4.41 -4.25 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.62 (s, 31 i). 3.42-3.34 (m, IH), 2.38-2.24 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).
Beispiel 29 Example 29
4-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l,4-dioxan- 2-yl)propanoyl]amino}benzoesäure (Diastereomerengemisch)  4 - {[2- {4- [5-chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H) -yl} -3- (l, 4-dioxane - 2-yl) propanoyl] amino} benzoic acid (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 2 wurden 48 mg (79 μιηοΐ) Methyi-4-{[2-{4-[5-chlor-2-(2,2- difluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 ,4-dioxan-2-yl)propanoyl] amino } - benzoat (Diastereomerengemisch) umgesetzt. Ausbeute: 28 mg (60% d. Th.)  According to general method 2, 48 mg (79 μιηοΐ) of methyl-4 - {[2- {4- [5-chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H ) -yl} -3 - (1, 4-dioxan-2-yl) propanoyl] amino} - benzoate (mixture of diastereomers). Yield: 28 mg (60% of theory)
LC/MS [Methode 2]: Rt = 2.79/2.85 min; MS (ESIpos): m/z = 593/593 (M+H)+, LC / MS [Method 2]: R t = 2.79 / 2.85 min; MS (ESIpos): m / z = 593/593 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 12.76 (bs, IH), 10.72 und 10.69 (2x s, IH), 7.97-7.84 (m, 2H), 7.79-7.71 (dd, 2H), 7.50-7.41 (m, IH), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.24 und 7.22 (2x s, IH), 6.38- 6.06 (m, 2H), 5.86-5.66 (m, IH), 4.39-4.27 (m, 2H), 3.79-3.58 (m, 6H), 3.58-3.39 (m, 3H), 3.28- 3.18 (m, IH), 2.35-2.20 (m, IH), 2.20-2.04 (m, IH). 'H NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 12.76 (bs, IH), 10.72 and 10.69 (2x s, IH), 7.97-7.84 (m, 2H), 7.79-7.71 (dd, 2H), 7.50-7.41 (m, IH), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.24 and 7.22 (2x s, IH), 6.38- 6.06 (m, 2H), 5.86-5.66 (m, IH), 4.39-4.27 (m, 2H), 3.79-3.58 (m, 6H), 3.58-3.39 (m, 3H), 3.28-3.18 (m, IH ), 2.35-2.20 (m, IH), 2.20-2.04 (m, IH).
Beispiel 30  Example 30
5-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-me  5 - {[2- {4- [5-chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-me
2-yl)propanoyl] amino } pyridin-2-carboxamid (Diastereomerengemisch) 2-yl) propanoyl] amino} pyridine-2-carboxamide (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 40 mg (80% Reinheit, 68 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2- difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-(l ,4-dioxan-2-yl)propansäure (Diastereomerengemisch) und 14.3 mg (101 μιηοΐ, 1 .5 eq.) 5 -Aminopyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 31 mg (77% d. Th.)  According to general method 5, 40 mg (80% pure, 68 μιηοΐ) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) - yl} -3- (l, 4-dioxan-2-yl) propanoic acid (diastereomer mixture) and 14.3 mg (101 μιηοΐ, 1 .5 eq.) 5 -Aminopyridin-2-carboxamide implemented. Yield: 31 mg (77% of theory)
LC/MS [Methode 2] : R, = 2.51/2.57 min; MS (ESIpos): m z = 593/593 (M+H)+, LC / MS [Method 2]: R, = 2.51 / 2.57 min; MS (ESIpos): mz = 593/593 (M + H) + ,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 10.87 und 10.84 (2x s, IH), 8.87-8.83 (m, IH), 8.27- 8.18 (m, IH), 8.05-7.97 (m, 211 ), 7.56-7.49 (m, IH), 7.48-7.43 (m, IH), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.26- 7.20 (m, IH), 6.38-6.06 (m, 2H), 5.80-5.68 (m, IH), 4.39-4.28 (m, 2H), 3.80-3.58 (m, 6H), 3.56- 3.34 (m, 3H), 3.28-3.20 (in, IH), 2.38-2.24 (m, IH), 2.22-2.05 (m, IH).  Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 10.87 and 10.84 (2xs, IH), 8.87-8.83 (m, IH), 8.27-8.18 (m, IH), 8.05-7.97 (m , 211), 7.56-7.49 (m, IH), 7.48-7.43 (m, IH), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.26- 7.20 (m, IH), 6.38-6.06 (m, 2H), 5.80 -5.68 (m, IH), 4.39-4.28 (m, 2H), 3.80-3.58 (m, 6H), 3.56-3.34 (m, 3H), 3.28-3.20 (in, IH), 2.38-2.24 (m, IH), 2.22-2.05 (m, IH).
Beispiel 31  Example 31
5-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-(l,4-dioxan- 2-yl)propanoyl]amino} -N-methylpyridin-2-carboxamid (Diastereomerengemisch)  5 - {[2- {4- [5-Chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3- (1,4-dioxane - 2-yl) propanoyl] amino} -N-methylpyridine-2-carboxamide (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 40 mg (80% Reinheit, 68 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2- difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-(l ,4-dioxan-2-yl)propansäure (Diastereomerengemisch) und 15.6 mg (101 μιηοΐ, 1.5 eq.) 5-Amino-N-methylpyridin-2- carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 35 mg (85% d. Th.) According to general method 5, 40 mg (80% pure, 68 μιηοΐ) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) - yl} -3- (l, 4-dioxan-2-yl) propanoic acid (diastereomer mixture) and 15.6 mg (101 μιηοΐ, 1.5 eq.) 5-amino-N-methylpyridine-2-carboxamide reacted. Yield: 35 mg (85% of theory)
LC/MS [Methode 2] : Rt = 2.66/2.72 min; MS (ESIpos): m/z = 607/607 (M+H)+, LC / MS [Method 2]: R t = 2.66 / 2.72 min; MS (ESIpos): m / z = 607/607 (M + H) + ,
»H-NMR (400 MHz, DM SO-,/,. ): δ [ppm] = 10.85 und 10.82 (2x s, 1H), 8.92-8.81 (m, IH), 8.70- 8.60 (m, 1H), 8.27-8.15 (m, 1H), 8.05-7.93 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, IH), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.26- 7.19 (m, IH), 6.39-6.05 (m, 2H), 5.81 -5.61 (m, IH), 4.40-4.25 (td, 2H), 3.81 -3.39 (m, 9H), 3.28- 3.18 (m, 2H), 2.80 (d, 3H), 2.38-2.25 (m, IH), 2.23-2.04 (m, IH).  H [ppm] = 10.85 and 10.82 (2x s, 1H), 8.92-8.81 (m, IH), 8.70-8.60 (m, 1H), »H-NMR (400 MHz, DM SO-, /, ·) 8.27-8.15 (m, 1H), 8.05-7.93 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, IH), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.26- 7.19 (m, IH), 6.39-6.05 (m , 2H), 5.81-5.61 (m, IH), 4.40-4.25 (td, 2H), 3.81-3.39 (m, 9H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.80 (d, 3H), 2.38-2.25 (m, IH), 2.23-2.04 (m, IH).
Beispiel 32 Example 32
4-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-(l,4-dioxan- 2-yl)propanoyl] amino } -2-fluorbenzamid (Diastereomerengemisch)  4 - {[2- {4- [5-Chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3- (1,4-dioxane - 2-yl) propanoyl] amino} -2-fluorobenzamide (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 40 mg (80% Reinheit, 68 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chior-2-(2,2- difluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 ,4-dioxan-2-yl)propansäure According to general method 5, 40 mg (80% pure, 68 μιηοΐ) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) - yl} -3- (1,4-dioxan-2-yl) propanoic acid
(Diastereomerengemisch) und 16.1 mg (101 μιηοΐ, 1.5 eq.) 4 -Amino -2-fluorbenzamid umgesetzt. Ausbeute: 18 mg (44% d. Th.) (Diastereomerengemisch) and 16.1 mg (101 μιηοΐ, 1.5 eq.) 4 -Amino -2-fluorobenzamide reacted. Yield: 18 mg (44% of theory)
LC/MS [Methode 2j : R, = 2.65/2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 610/610 (M+H)+, LC / MS [Method 2j: R, = 2.65 / 2.70 min; MS (ESIpos): m / z = 610/610 (M + H) + ,
] H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.78-10.75 (2x s, IH), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, IH), 6.38-6.06 (m, 2H), 5.77-5.66 (m, IH), 4.39-4.28 (m, 211 ). 3.77-3.38 (m, 9H), 3.28-3.19 (m, IH), 2.35-2.2 1 (m, IH), 2.19-2.02 (m, IH). ] H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.78-10.75 (2xs, IH), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.49-7.40 ( m, 2H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, IH), 6.38-6.06 (m, 2H), 5.77-5.66 (m, IH), 4.39-4.28 (m, 211). 3.77-3.38 (m, 9H), 3.28-3.19 (m, IH), 2.35-2.2 1 (m, IH), 2.19-2.02 (m, IH).
Beispiel 33  Example 33
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-(l ,4-dioxan-2- yl)-N-(2-methyl-2H-indazol-5-yl)propanamid (Diastereomerengemisch) 2- {4- [5-Chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} -3- (1,4-dioxan-2-yl ) -N- (2-methyl-2H-indazol-5-yl) -propanamide (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 40 mg (80% Reinheit, 68 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2- difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-(l ,4-dioxan-2-yl)propansäure (Diastereomerengemisch) und 15.2 mg (101 μιηοί, 1.5 eq.) 2 -M ctliy 1 -2 I I -i nda/ol-5 -ami n umgesetzt. Ausbeute: 33 mg (81 % d. Th.)  According to general method 5, 40 mg (80% pure, 68 μιηοΐ) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) - yl} -3- (l, 4-dioxan-2-yl) propanoic acid (mixture of diastereomers) and 15.2 mg (101 μιηοί, 1.5 eq.) 2 -M ctliy 1 -2 II -i nda / ol-5 -ami n implemented , Yield: 33 mg (81% of theory)
LC/MS [Methode 2] : Rt = 2.72/2.78 min; MS (ESIpos): m/z = 603/603 (M+H)+, LC / MS [Method 2]: R t = 2.72 / 2.78 min; MS (ESIpos): m / z = 603/603 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 10.39 und 10.35 (2x s, IH), 8.29-8.21 (m, IH), 8.16- 8.07 (m, IH), 7.58-7.50 (m, IH), 7.48-7.43 (m, IH), 7.43-7.35 (m, IH), 7.34-7.28 (m, 211 ), 7.25- 7.20 (m, IH), 6.38-6.07 (m, 2H), 5.85-5.73 (m, IH), 4.39-4.27 (m, 211 ). 4.13 und 4.13 (2x s, 311 ), 3.80-3.40 (m, 9H), 3.39-3.34 (m, IH), 3.28-3.19 (m, IH), 2.35-2. 1 9 (m, IH), 2.19-2.00 (m, IH).  'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.39 and 10.35 (2xs, IH), 8.29-8.21 (m, IH), 8.16-8.07 (m, IH), 7.58-7.50 ( m, IH), 7.48-7.43 (m, IH), 7.43-7.35 (m, IH), 7.34-7.28 (m, 211), 7.25- 7.20 (m, IH), 6.38-6.07 (m, 2H), 5.85-5.73 (m, IH), 4.39-4.27 (m, 211). 4.13 and 4.13 (2xs, 311), 3.80-3.40 (m, 9H), 3.39-3.34 (m, IH), 3.28-3.19 (m, IH), 2.35-2. 1 9 (m, IH), 2.19-2.00 (m, IH).
Beispiel 34  Example 34
4-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4- isopropoxybutanoyl)amino]benzoesäure (Racemat)  4 - [(2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -4-isopropoxybutanoyl) amino] benzoic acid (racemate)
In 5.0 ml Tetrahydrofuran wurden 106 mg (0.17 mmol) Methyi-4-[(2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-isopropoxybutanoyl)amino]benzoat (Racemat) mit 0.87 ml Lithiumhydroxidlösung (IN in Wasser) versetzt und die Mischung 2 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 3.0 ml Acetonitril/Wasser-Gemisch (1 : 1) verdünnt und mittels präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril -Gradient mit 0.1 % Ameisensäure) getrennt. Das nach Lyophihsation erhaltene Rohprodukt wurde in Acetonitril gelöst, die Lösung mit IN Salzsäure auf pH 3 eingestellt und erneut mittels präparativer RP-HPLC (Wasser- Acetonitril-Gradient mit 0.1% Ameisensäure) getrennt. Ausbeute: 74 mg (71% d. Th.)In 5.0 ml of tetrahydrofuran, 106 mg (0.17 mmol) of methyl-4 - [(2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -4-isopropoxybutanoyl) amino] benzoate (racemate) with 0.87 ml of lithium hydroxide solution (IN in water) and the mixture was stirred for 2 days at RT. The reaction mixture was diluted with 3.0 ml of acetonitrile / water mixture (1: 1) and separated by preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient with 0.1% formic acid). The crude product obtained after lyophilization was dissolved in acetonitrile dissolved, the solution adjusted to pH 3 with 1N hydrochloric acid and again separated by preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient with 0.1% formic acid). Yield: 74 mg (71% of theory)
LC/MS [Methode 10]: R, = 1.94 min; MS (ESIpos): m/z = 597 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R, = 1.94 min; MS (ESIpos): m / z = 597 (M + H) + ,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 10.70-10.66 (m, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.81-5.73 (m, 1H), 4.83- 4.67 (m, 2H), 3.60 (s, 311 ). 3.47-3.36 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.42-2.3 1 (m, 2H), 1.02 (d, 3H), 0.99-0.95 (m, 3H).  Ή NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 10.70-10.66 (m, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 1H) , 7.36-7.29 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.81-5.73 (m, 1H), 4.83-4.67 (m, 2H), 3.60 (s, 311) , 3.47-3.36 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.42-2.3 1 (m, 2H), 1.02 (d, 3H), 0.99-0.95 (m, 3H).
Beispiel .15  Example .15
4-{[(4S)-2- {4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -4- methoxyp entanoyl ] amino } benzo esäure (Racemat)  4 - {[(4S) -2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -4- methoxyp entanoyl] amino} benzoic acid (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 100 mg (0.22 mmol) (4S)-2-[4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxo-l-pyridyl]-4-methoxy-pentansäure (Racemat) und 32.5 mg (0.24 mmol, 1.1 eq.) 4-Aminobenzoesäure umgesetzt. Ausbeute: 27 mg (21% d. Th.)  According to general Method 5, 100 mg (0.22 mmol) of (4S) -2- [4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxo-1-pyridyl ] -4-methoxy-pentanoic acid (racemate) and 32.5 mg (0.24 mmol, 1.1 eq.) Of 4-aminobenzoic acid. Yield: 27 mg (21% of theory)
LC/MS [Methode 1]: Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 583 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R t = 0.99 min; MS (ESIpos): m / z = 583 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 12.76 (br. s., 1H), 10.78-10.63 (m, 1H), 7.95-7.84 (m, 2H), 7.81-7.70 (m, 2H ), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.44-7.31 (m, 2H ). 7.29-7.21 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.87-5.76 (m, 1H), 4.81-4.68 (m, 211 ). 3.60 (s, 3H), 3.20-3.02 (m, 4H), 2.41 -2.29 (m, 1H), 2.25- 2.09 (m, 1H), 1.17-1.09 (m, 311 ).  'H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 12.76 (br, s, 1H), 10.78-10.63 (m, 1H), 7.95-7.84 (m, 2H), 7.81-7.70 ( m, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.44-7.31 (m, 2H). 7.29-7.21 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.87-5.76 (m, 1H), 4.81-4.68 (m, 211). 3.60 (s, 3H), 3.20-3.02 (m, 4H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.25- 2.09 (m, 1H), 1.17-1.09 (m, 311).
Beispiel 36 Example 36
5-{[(4S)-2-{4-[5-Chior-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4- methoxyp entanoyl ] amino } -N-methylpyridin-2-carboxamid (Racemat) 5 - {[(4S) -2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H) -yl} -4- methoxyp entanoyl] amino} -N-methylpyridine-2-carboxamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 100 mg (0.22 mmol) (4S)-2-[4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxo-l-pyridyl]-4-methoxy-pentansäure (Racemat) und 36 mg (0.24 mmol, 1.1 eq.) 5-Amino-N-methylpyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 32 mg (25% d. Th.)  According to general Method 5, 100 mg (0.22 mmol) of (4S) -2- [4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxo-1-pyridyl ] -4-methoxy-pentanoic acid (racemate) and 36 mg (0.24 mmol, 1.1 eq.) Of 5-amino-N-methylpyridine-2-carboxamide. Yield: 32 mg (25% of theory)
LC/MS [Methode 1]: R» = 0.98 min; MS (ESIpos): m z = 597 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R »= 0.98 min; MS (ESIpos): mz = 597 (M + H) + ,
»H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.90-10.78 (m, 1H), 8.91-8.86 (m, 1H), 8.70-8.61 (m, 1H), 8.26-8.19 (m, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.37-6.31 (m, 1H), 5.86-5.75 (m, 1H), 4.81-4.69 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.10 (s, 411 ), 2.84-2.76 (m, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1 .19-1.08 (m, 3H ).  ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.90-10.78 (m, 1H), 8.91-8.86 (m, 1H), 8.70-8.61 (m, 1H), 8.26-8.19 (m , 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.37-6.31 (m, 1H), 5.86 -5.75 (m, 1H), 4.81-4.69 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.10 (s, 411), 2.84-2.76 (m, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.27 -2.17 (m, 1H), 1 .19-1.08 (m, 3H).
Beispiel 37  Example 37
(4S)-2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-methoxy- N-(2-methyl-2H-indazol-5-yl)pentanamid (Racemat)  (4S) -2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -4-methoxy-N- (2-methyl-2H-indazol-5-yl) pentanamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 100 mg (0.22 mmol) (4S)-2-[4-[5-Chior-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxo-l-pyridyl]-4-methoxy-pentansäure (Racemat) und 39 mg (89% Remheit, 0.24 mmol, 1 .1 eq.) 2-Methyl-2H-indazol-5-amin umgesetzt. Ausbeute: 23 mg (18% d. Th.) According to general Method 5, 100 mg (0.22 mmol) of (4S) -2- [4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxo-1-pyridyl ] -4-methoxy-pentanoic acid (racemate) and 39 mg (89% remnant, 0.24 mmol, 1 .1 eq.) Of 2-methyl-2H-indazol-5-amine. Yield: 23 mg (18% of theory)
LC/MS [Methode 1]: Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 593 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R t = 1.02 min; MS (ESIpos): m / z = 593 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 10.43-10.30 (m, 1H), 8.27-8.22 (m, 1 H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.57-7.44 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.36-6.30 (m, 1H), 5.88-5.78 (in, IH), 4.81 -4.69 (m, 2H ). 4.13 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.1 1 (s, 4H), 2.36-2.25 (m, IH), 2.24-2. 1 0 (m, IH), 1.18-1.09 (m, 3H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 10.43-10.30 (m, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.57-7.44 ( m, 2H), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.36-6.30 (m, 1H), 5.88-5.78 (in, IH), 4.81 -4.69 (m, 2H). 4.13 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.1 1 (s, 4H), 2.36-2.25 (m, IH), 2.24-2. 1 0 (m, IH), 1.18-1.09 (m, 3H).
Bes i l 38  Bes i l 38
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-N-(2-methyl-2H- indazol-5-yl)-4-(trifluormethoxy)butanamid (Racemat)  2- {4- [5-Chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} -N- (2-methyl-2H-indazole -5-yl) -4- (trifluoromethoxy) butanamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 60 mg (0.12 mmol) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-(trifluormethoxy)butansäure  According to General Method 5, 60 mg (0.12 mmol) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -4- (trifluoromethoxy) butanoic acid
(Racemat) und 29.5 mg (89% Reinheit, 0.18 mmol, 1 .5 eq.) 2-Methyl-2H-indazoi-5-amin umgesetzt. Ausbeute: 50 mg (67% d. Th.) (Racemate) and 29.5 mg (89% purity, 0.18 mmol, 1 .5 eq.) Of 2-methyl-2H-indazoi-5-amine reacted. Yield: 50 mg (67% of theory)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 633 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R t = 1.04 min; MS (ESIpos): m / z = 633 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.39 (s, IH), 8.26 (s, IH), 8.1 1 (s, IH), 7.55 (d, IH), 7.46-7.52 (m, IH), 7.38 (s, IH), 7.34-7.23 (m, 3H), 6.35 (s, IH), 5.86-5.77 (m, IH), 4.80-4.69 (m, 2H), 4.17-4.07 (m, 4M ). 3.99-3.90 (m, IH), 3.60 (s, 3H), 2.64-2.55 (m, 2H).  'H NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.39 (s, IH), 8.26 (s, IH), 8.1 1 (s, IH), 7.55 (d, IH), 7.46-7.52 (m, IH), 7.38 (s, IH), 7.34-7.23 (m, 3H), 6.35 (s, IH), 5.86-5.77 (m, IH), 4.80-4.69 (m, 2H), 4.17-4.07 (m, 4M). 3.99-3.90 (m, IH), 3.60 (s, 3H), 2.64-2.55 (m, 2H).
Beispiel 39 Example 39
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-4-isopropoxy-N- (2-methyl-2H-indazol-5-yl)butanamid (Racemat)  2- {4- [5-Chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -4-isopropoxy-N- (2-methyl -2H-indazol-5-yl) butanamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 100 mg (0.21 mmol) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-isopropoxybutansäure (Racemat) und 51.9 mg (89% Reinheit, 0.31 mmol, 1.5 eq.) 2-Methyl-2H-indazol-5-amin umgesetzt. Ausbeute: 98 mg (73% d. Th.) According to general method 5, 100 mg (0.21 mmol) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} 4-isopropoxybutanoic acid (racemate) and 51.9 mg (89% purity, 0.31 mmol, 1.5 eq.) Of 2-methyl-2H-indazol-5-amine. Yield: 98 mg (73% of theory)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.95 min; MS (ESIpos): m/z = 607 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R t = 1.95 min; MS (ESIpos): m / z = 607 (M + H) + ,
»H-NMR (400 MHz, DM SO-</, ): δ [ppm] = 10.33 (s, IH), 8.25 (s, IH), 8.15-8.12 (m, IH), 7.56- 7.52 (m, IH), 7.46-7.5 1 (m, IH), 7.38 (s, IH), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.26 (d, IH), 6.33 (s, IH), 5.75- 5.83 (m, IH), 4.68-4.83 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.35-3.48 (m, 3H), 3.22-3.28 (m, IH), 2.31 -2.42 (m, 2H), 1.01 (dd, 6H).  »H-NMR (400 MHz, DM SO - </,): δ [ppm] = 10.33 (s, IH), 8.25 (s, IH), 8.15-8.12 (m, IH), 7.56- 7.52 (m, IH), 7.46-7.5 1 (m, IH), 7.38 (s, IH), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.26 (d, IH), 6.33 (s, IH), 5.75-5.83 (m, IH ), 4.68-4.83 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.35-3.48 (m, 3H), 3.22-3.28 (m, IH), 2.31-2.42 (m, 2H), 1.01 (dd, 6H ).
Beispiel 40 Example 40
4-{[(4S)-2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-4- methoxyp entanoyl ] amino } -2-fluorbenzamid (Racemat)  4 - {[(4S) -2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -4- methoxyp entanoyl] amino} -2-fluorobenzamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 100 mg (0.22 mmol) (4S)-2-[4-[5-Chior-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxo-l -pyridyl]-4-methoxy-pentansäure (Racemat) und 36.6 mg (0.24 mmol, 1.1 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid umgesetzt. Ausbeute: 22 mg (17%i d. Th.) According to general Method 5, 100 mg (0.22 mmol) of (4S) -2- [4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxo-1-pyridyl ] -4-methoxy-pentanoic acid (racemate) and 36.6 mg (0.24 mmol, 1.1 eq.) Of 4-amino-2-fluorobenzamide. Yield: 22 mg (17% i.d. Th.)
LC/MS [Methode 10] : R, = 1.78 min; MS (ESIpos): m/z = 600 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R, = 1.78 min; MS (ESIpos): m / z = 600 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 10.82-10.73 (m, IH), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.57-7.38 (m, 5H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 2H), 6.35-6.3 1 (m, IH), 5.81-5.74 (m, IH), 4.81 -4.69 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.20-3.01 (m, 4H), 2.39-2.3 ! (m, IH), 2.23-2.11 (m, IH), 1.17-1.08 (m, 3H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 10.82-10.73 (m, IH), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.57-7.38 (m, 5H), 7.36-7.31 (m , 2H), 7.29-7.21 (m, 2H), 6.35-6.3 1 (m, IH), 5.81-5.74 (m, IH), 4.81-4.69 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.20- 3.01 (m, 4H), 2.39-2.3! (m, IH), 2.23-2.11 (m, IH), 1.17-1.08 (m, 3H).
Beispiel 41 Example 41
4-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yi}-4- i sopropoxybutanoyl)amino ] -2 -fluorb enzamid (Racemat) 4 - [(2- {4- [5-Chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -xy} -4-i-s-propoxy-butanoyl) -amino ] -2-fluorobenzamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 100 mg (0.21 mmol) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-isopropoxybutansäure (Racemat) und 54.4 mg (89% Reinheit, 0.31 mmol, 1 .5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid umgesetzt. Ausbeute: 109 mg (85% d. Th.)  According to general method 5, 100 mg (0.21 mmol) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} 4-isopropoxybutanoic acid (racemate) and 54.4 mg (89% pure, 0.31 mmol, 1 .5 eq.) Of 4-amino-2-fluorobenzamide. Yield: 109 mg (85% of theory)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 614 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R t = 1.01 min; MS (ESIpos): m / z = 614 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.75 (s, IH), 7.71 -7.63 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 311 ). 7.46-7.41 (m, IH), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.26 (d, IH), 6.33 (s, IH), 5.77-5.70 (m, IH), 4.81 -4.69 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.27-3. 1 9 (m, IH), 2.4 1 -2.33 (m, 2H), 1.00 (dd, 6H).  'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.75 (s, IH), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 311). 7.46-7.41 (m, IH), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.26 (d, IH), 6.33 (s, IH), 5.77-5.70 (m, IH), 4.81-4.69 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.27-3. 1 9 (m, IH), 2.4 1 -2.33 (m, 2H), 1.00 (dd, 6H).
Beispiel 42 Example 42
4- { [2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl}-4- (trifluormethoxy)butanoyl]amino}-2-fluorbenzamid (Racemat)  4- {[2- {4- [5-Chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -4- (trifluoromethoxy) butanoyl ] amino} -2-fluorobenzamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 60 mg (0.21 mmol) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-(trifluormethoxy)butansäure  According to general method 5, 60 mg (0.21 mmol) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -4- (trifluoromethoxy) butanoic acid
(Racemat) und 27.5 mg (0.18 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid umgesetzt. Ausbeute: 58 mg (76% d. Th.)  (Racemate) and 27.5 mg (0.18 mmol, 1.5 eq.) Reacted 4-amino-2-fluorobenzamide. Yield: 58 mg (76% of theory)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 640 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO /, ): δ [ppm] = 10.78 (s, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.35 (s, IH), 5.78-5.71 (m, IH), 4.78-4.69 (m, 2H), 4.17-4.09 (m, IH), 3.97-3.89 (m, IH), 3.60 (s, 3H), 2.69-2.55 (m, 2H). LC / MS [Method 1]: R t = 1.02 min; MS (ESIpos): m / z = 640 (M + H) + , Ή-NMR (400 MHz, DMSO /,): δ [ppm] = 10.78 (s, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 1H) , 7.35-7.30 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.35 (s, IH), 5.78-5.71 (m, IH), 4.78-4.69 (m, 2H), 4.17-4.09 (m, IH) , 3.97-3.89 (m, IH), 3.60 (s, 3H), 2.69-2.55 (m, 2H).
Beispiel 43  Example 43
4-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl} 4 - {[2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H) -yl}
lH-pyrazol-3-yl)propanoyl]amino}benzoesäure (Enantiomer 2) 1H-pyrazol-3-yl) propanoyl] amino} benzoic acid (enantiomer 2)
Enantiomerentrennung von 90 mg 4-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)propanoyl]amino}benzoesäure (Racemat) ergab 33 mg Enantiomer 1 (chirale HPLC: R. = 1.75 min) und 33 mg der Titelverbindung Beispiel 43 (Enantiomer 2): Chirale HPLC: Rt = 3.55 min; 100% ee, 95% Reinheit. Enantiomer separation of 90 mg of 4 - {[2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) propanoyl] amino} benzoic acid (racemate) gave 33 mg enantiomer 1 (chiral HPLC: R. = 1.75 min) and 33 mg of the title compound. Example 43 (Enantiomer 2): Chiral HPLC : R t = 3.55 min; 100% ee, 95% purity.
Trennmethode: Säule: Chiralpak AD-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid 70%/ Ethanol 30%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 90 bar; UV-Detektion: 210 nm.  Separation method: Column: Chiralpak AD-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: carbon dioxide 70% / ethanol 30%; Temperature: 40 ° C; Flow: 80 ml / min; Pressure: 90 bar; UV detection: 210 nm.
Analytik: Säule: Daicel AD-H 5μιη, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 75%> Kohlendioxid, 25%> Ethanol; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.  Analysis: Column: Daicel AD-H 5μιη, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 75%> carbon dioxide, 25%> ethanol; Flow: 3 ml / min; UV detection: 210 nm.
Beispiel 44  Example 44
4-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2-fluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l,4-dioxan-2- yl)propanoyl]amino}benzoesäure (Diastereomerengemisch)  4 - {[2- {4- [5-chloro-2- (2-fluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H) -yl} -3- (l, 4-dioxan-2 - yl) propanoyl] amino} benzoic acid (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 2 wurden 70 mg (1 19 μιηοΐ) Methyl -4-{ [2- {4-[5-chlor-2-(2- fluorethoxy)phenyl]-5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 ,4-dioxan-2-yl)propanoyl] amino } - benzoat (Diastereomerengemisch) umgesetzt. Ausbeute: 52 mg (76% d. Th.) According to general method 2, 70 mg (1: 19 μmol) of methyl -4- {[2- {4- [5-chloro-2- (2-fluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3 - (1, 4-dioxan-2-yl) propanoyl] amino} - benzoate (mixture of diastereomers) reacted. Yield: 52 mg (76% of theory)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.90/0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 575/575 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R t = 0.90 / 0.91 min; MS (ESIpos): m / z = 575/575 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMS( )-</, ): δ [ppm] = I 2.75 (bs, IH), 10.72 und 10.69 (2x s, IH), 7.96-7.85 (m, 2H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, IH), 7.38-7.32 (m, IH), 7.30-7.26 (m, IH), 7.18-7.14 (m, IH), 6.34 und 6.32 (2x s, IH), 5.82-5.67 (m, IH), 4.70-4.53 (m, 2H), 4.32-4. 1 (m, 2H ). 3.78- 3.65 (m, 211 ), 3.65-3.58 (m, 4H ). 3.57-3.39 (m, 3H), 3.39-3.19 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, IH), 2.20- 2.04 (m, IH). 'H-NMR (400 MHz, DMS ( ) - </,): δ [ppm] = I 2.75 (bs, IH), 10.72 and 10.69 (2x s, IH), 7.96-7.85 (m, 2H), 7.79 7.7-7.41 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, IH), 7.38-7.32 (m, IH), 7.30-7.26 (m, IH), 7.18-7.14 (m, IH), 6.34 and 6.32 (2x s , IH), 5.82-5.67 (m, IH), 4.70-4.53 (m, 2H), 4.32-4. 1 (m, 2H). 3.78- 3.65 (m, 211), 3.65-3.58 (m, 4H). 3.57-3.39 (m, 3H), 3.39-3.19 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, IH), 2.20- 2.04 (m, IH).
Beispiel 45 Example 45
5-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2-fluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l ,4-dioxan-2- yl)propanoyl]amino}pyridin-2-carboxamid (Diastereomerengemisch)  5 - {[2- {4- [5-Chloro-2- (2-fluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3- (1,4-dioxane-2 - yl) propanoyl] amino} pyridine-2-carboxamide (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 50 mg (92% Reinheit, 101 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2- fluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l ,4-dioxan-2-yl)propansäure  According to general method 5, 50 mg (92% pure, 101 μιηοΐ) of 2- {4- [5-chloro-2- (2-fluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3- (1,4-dioxan-2-yl) propanoic acid
(Diastereomerengemisch) und 21.4 mg (151 μπιοΐ, 1 .5 eq.) 5 -Aminopyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 4 mg (84% d. Th.)  (Diastereomerengemisch) and 21.4 mg (151 μπιοΐ, 1 .5 eq.) 5 -Aminopyridin-2-carboxamide implemented. Yield: 4 mg (84% of theory)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.47/1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 575/575 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R t = 1.47 / 1.50 min; MS (ESIpos): m / z = 575/575 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSCW, ): δ [ppm] = 10.87 und 10.84 (2x s, IH), 8.87-8.83 (m, IH), 8.26- 8.19 (m, IH), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, IH), 7.46-7.41 (m, IH), 7.38-7.32 (m, IH), 7.30- 7.26 (m, IH), 7.19-7.14 (m, IH), 6.35 und 6.33 (2x s, IH), 5.81 -5.66 (m, IH), 4.7 1 -4.53 (m, 2H), 4.33-4. 1 (m, 2H), 3.79-3.57 (m, 6H), 3.56-3.34 (m, 3H), 3.28-3.19 (m, IH), 2.38-2.24 (m, IH), 2.22-2.0 (m, IH).  'H-NMR (400 MHz, DMSCW,): δ [ppm] = 10.87 and 10.84 (2xs, IH), 8.87-8.83 (m, IH), 8.26- 8.19 (m, IH), 8.04-7.98 (m , 2H), 7.55-7.49 (m, IH), 7.46-7.41 (m, IH), 7.38-7.32 (m, IH), 7.30- 7.26 (m, IH), 7.19-7.14 (m, IH), 6.35 and 6.33 (2xs, IH), 5.81-5.66 (m, IH), 4.7 1 -4.53 (m, 2H), 4.33-4. 1 (m, 2H), 3.79-3.57 (m, 6H), 3.56-3.34 (m, 3H), 3.28-3.19 (m, IH), 2.38-2.24 (m, IH), 2.22-2.0 (m, IH ).
Beispiel 46  Example 46
5-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2-fluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l ,4-dioxan-2- yl)propanoyl]amino } -N-methylpyridin-2-carboxamid (Diastereomerengemisch) 5 - {[2- {4- [5-Chloro-2- (2-fluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3- (1,4-dioxane-2 - yl) propanoyl] amino} -N-methylpyridine-2-carboxamide (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 50 mg (92% Reinheit, 101 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2- fluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 ,4-dioxan-2-yl)propansäure  According to general method 5, 50 mg (92% pure, 101 μιηοΐ) of 2- {4- [5-chloro-2- (2-fluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} 3 - (1,4-dioxan-2-yl) propanoic acid
(Diastereomerengemisch) und 23.3 mg (151 μιηοΐ, 1.5 eq.) 5-Amino-N-methyipyridin-2- carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 53 mg (89% d. Th.) (Diastereomerengemisch) and 23.3 mg (151 μιηοΐ, 1.5 eq.) 5-Amino-N-methylpyridine-2-carboxamide reacted. Yield: 53 mg (89% of theory)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.84/0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 589/589 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R t = 0.84 / 0.86 min; MS (ESIpos): m / z = 589/589 (M + H) + ,
»H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.85 und 10.82 (2x s, 1H), 8.91 -8.83 (m, 1H), 8.69- 8.61 (m, 1H), 8.25-8.17 (m, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.38-7.31 (in, 1H), 7.30- 7.25 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.35 und 6.33 (2x s, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 4.7 1 -4.53 (m, 2H), 4.32-4. 1 9 (m, 2H), 3.79-3.58 (m, 6H), 3.58-3.34 (m, 3H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.80 (d, 3H), 2.38- 2.24 (m, 1H), 2.23-2.04 (m, 1H).  ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.85 and 10.82 (2x s, 1H), 8.91-8.83 (m, 1H), 8.69-8.61 (m, 1H), 8.25-8.17 ( m, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.38-7.31 (in, 1H), 7.30-2.25 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.35 and 6.33 (2x s, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 4.7 1 -4.53 (m, 2H), 4.32-4. 1 9 (m, 2H), 3.79-3.58 (m, 6H), 3.58-3.34 (m, 3H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.80 (d, 3H), 2.38-2.24 (m, 1H) , 2.23-2.04 (m, 1H).
Beispiel 47  Example 47
4-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2-fluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyiidin-l(2H)-yl}-3-(l ,4-dioxan-2- yl)propanoyl]amino } -2-fluorbenzamid (Diastereomerengemisch)  4 - {[2- {4- [5-Chloro-2- (2-fluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxo-pyidin-1 (2H) -yl} -3- (1,4-dioxane-2 - yl) propanoyl] amino} -2-fluorobenzamide (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 50 mg (92% Reinheit, 101 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2- fluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 ,4-dioxan-2-yl)propansäure  According to general method 5, 50 mg (92% pure, 101 μιηοΐ) of 2- {4- [5-chloro-2- (2-fluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} 3 - (1,4-dioxan-2-yl) propanoic acid
(Diastereomerengemisch) und 24.1 mg (151 μmol, 1.5 eq.) 4 -Amino -2-fluorbenzamid umgesetzt. Ausbeute: 48 mg (80% d. Th.). (Diastereomerengemisch) and 24.1 mg (151 .mu.mol, 1.5 eq.) Implemented 4-amino-2-fluorobenzamide. Yield: 48 mg (80% of theory).
LC/MS [Methode 2j : R, = 2.53/2.59 min; MS (ESIpos): m/z = 592 592 (M+H)+, LC / MS [Method 2j: R, = 2.53 / 2.59 min; MS (ESIpos): m / z = 592,592 (M + H) + ,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 10.79 und 10.75 (2x s, 1H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.58- 7.47 (in, 2H), 7.47-7.40 (m, 211 ). 7.37-7.31 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.34 und 6.32 (2x s, 1H), 5.77-5.65 (m, 1H), 4.70-4.53 (m, 2H), 4.32-4.20 (m, 2H), 3.78-3.56 (m, 6H), 3.55-3.33 (m, 3H ). 3.28-3.18 (m, 1H), 2.36-2.2 ! (m, 1H), 2.19-2.03 (m, 1H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 10.79 and 10.75 (2x s, 1H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.58-7.47 (in, 2H), 7.47-7.40 (m , 211). 7.37-7.31 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.34 and 6.32 (2x s, 1H), 5.77-5.65 (m, 1H), 4.70-4.53 (m, 2H), 4.32-4.20 (m, 2H), 3.78-3.56 (m, 6H), 3.55-3.33 (m , 3H). 3.28-3.18 (m, 1H), 2.36-2.2! (m, 1H), 2.19-2.03 (m, 1H).
Beispiel 48  Example 48
2-{4-[5-Chlor-2-(2-fluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopy^^  2- {4- [5-chloro-2- (2-fluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopy ^^
(2-methyl-2H-indazol-5-yl)propanamid (Diastereomerengemisch) (2-methyl-2H-indazol-5-yl) propanamide (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 50 mg (92% Reinheit, 101 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chior-2-(2- fluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 ,4-dioxan-2-yl)propansäure  According to general method 5, 50 mg (92% pure, 101 μιηοΐ) of 2- {4- [5-chloro-2- (2-fluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} 3 - (1,4-dioxan-2-yl) propanoic acid
(Diastereomerengemisch) und 22.3 mg (151 μιηοΐ, 1.5 eq.) 2 -M ethyl-2 H -i nda/ol -5 -ami n umgesetzt. Ausbeute: 28 mg (48% d. Th.). (Diastereomerengemisch) and 22.3 mg (151 μιηοΐ, 1.5 eq.) 2 -M ethyl-2 H -i nda / ol -5-nami implemented n. Yield: 28 mg (48% of theory).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.58/1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 585/585 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R t = 1.58 / 1.61 min; MS (ESIpos): m / z = 585/585 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.39 und 10.35 (2x s, 1H), 8.28-8.23 (m, IH), 8.15- 8.09 (m, IH), 7.57-7.51 (m, IH), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.35 und 6.32 (2x s, IH), 5.84-5.73 (m, IH), 4.70-4.53 (m, 2H), 4.32-4.20 (m, 2H), 4.1 3 und 4.13 (2x s, 3H), 3.81-3.56 (in, 6H), 3.56-3.34 (m, 311 ). 3.29-3.18 (m, IH), 2.35-2.19 (m, IH), 2.19-2.00 (m, IH).  'H NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.39 and 10.35 (2x s, 1H), 8.28-8.23 (m, IH), 8.15-8.09 (m, IH), 7.57-7.51 ( m, IH), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.35 and 6.32 (2x s, IH), 5.84-5.73 (m, IH) , 4.70-4.53 (m, 2H), 4.32-4.20 (m, 2H), 4.1 3 and 4.13 (2x s, 3H), 3.81-3.56 (in, 6H), 3.56-3.34 (m, 311). 3.29-3.18 (m, IH), 2.35-2.19 (m, IH), 2.19-2.00 (m, IH).
Beispiel 49  Example 49
4-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)- tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl)amino]benzoesäure (Diastereomerengemisch)  4 - [(2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H) -yl} -3 - [(2S) - tetrahydro-2H-pyran-2-yl] propanoyl) amino] benzoic acid (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 2 wurden 135 mg (217 μιηοΐ) Methyl -4-[(2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2- yl]propanoyl)amino]benzoat (Diastereomerengemisch) umgesetzt. Ausbeute: 108 mg (82% d. According to general method 2 135 mg (217 μιηοΐ) of methyl -4 - [(2- {4- [5-chloro-2 - (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-l (2H) -yl} -3 - [(2S) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl] propanoyl) amino] benzoate (mixture of diastereomers). Yield: 108 mg (82% of theory).
Th.). Th.).
LC/MS [Methode 1 ] : Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 609 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R t = 1.04 min; MS (ESIpos): m / z = 609 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 12.74 (bs, 1H), 10.71 und 10.61 (2x s, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, IH), 7.38-7.29 (m, 21 1 ), 7.28-7.22 (m, IH), 6.33 und 6.30 (2x s, IH), 5.84-5.67 (m, IH), 4.83-4.67 (m, 210, 3.90-3.78 (m, IH), 3.60 und 3.60 (2x s, 31 1 ). 3.27-2.98 (m, 3 I i ). 2.41 -2.12 (m, 2H ), 1.80-1.70 (m, IH), 1.68-1.50 (m, IH), 1.49-1.14 (m, 41 1 ). Beispiel 50  'H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 12.74 (bs, 1H), 10.71 and 10.61 (2x s, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, IH), 7.38-7.29 (m, 21 1), 7.28-7.22 (m, IH), 6.33 and 6.30 (2x s, IH), 5.84-5.67 (m, IH), 4.83-4.67 (m, 210, 3.90-3.78 (m, IH), 3.60 and 3.60 (2x s, 31 1), 3.27-2.98 (m, 3 I i), 2.41 -2.12 (m, 2H), 1.80- 1.70 (m, IH), 1.68-1.50 (m, IH), 1.49-1.14 (m, 41 1) Example 50
4-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)- tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl)amino]benzoesäure (Diastereomer 2)  4 - [(2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H) -yl} -3 - [(2S) tetrahydro-2H-pyran-2-yl] propanoyl) amino] benzoic acid (diastereomer 2)
Enantiomerentrennung von 108 mg 4-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy- 2-oxopyridin-l (2H)-yi}-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl)amino]benzoesäure  Enantiomer separation of 108 mg of 4 - [(2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yi} -3- [(2S) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl] propanoyl) amino] benzoic acid
(Diastereomerengemisch) ergab 52 mg Diastereomer 1 (chirale HPLC: Rt = 4.0 min) und 44 mg der Titelverbindung Beispiel 50 (Diastereomer 2): Chirale HPLC: Rt = 7.9 min; 100% ee. (Mixture of diastereomers) gave 52 mg diastereomer 1 (chiral HPLC: R t = 4.0 min) and 44 mg of the title compound. Example 50 (Diastereomer 2): Chiral HPLC: R t = 7.9 min; 100% ee.
Trennmethode: Säule: Daicel Chiraipak AZ-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eiuent: Kohlendioxid 75%/ Ethanol 25%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 90 bar; UV-Detektion: 210 nm. Analytik: Säule: Daicel AZ-H 5μιη, 250 mm x 4.6 mm; Eiuent: 70% Kohlendioxid, 30% Ethanol; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.  Separation method: column: Daicel Chiraipak AZ-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eiuent: carbon dioxide 75% / ethanol 25%; Temperature: 40 ° C; Flow: 80 ml / min; Pressure: 90 bar; UV detection: 210 nm. Analysis: column: Daicel AZ-H 5μιη, 250 mm x 4.6 mm; Eiuent: 70% carbon dioxide, 30% ethanol; Flow: 3 ml / min; UV detection: 210 nm.
Beispiel 51  Example 51
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-N-(2-methyi-2H- indazol-5-yl)-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanamid (Diastereomerengemisch) 2- {4- [5-Chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -N- (2-methyl-2H-indazole -5-yl) -3 - [(2S) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl] -propanamide (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 40 mg (85% Reinheit. 69 μιηοί) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S) etrahydro-2H-pyran-2- yljpropansäure (Diastereomerengemisch) und 1 .6 mg (104 μmol, 1.5 eq.) 2 -M etil yl -2 H -i ndazol -5 - amin umgesetzt. Ausbeute: 34 mg (79% d. Th.).  According to general method 5, 40 mg (85% purity, 69 μιηοί) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H ) -yl} -3 - [(2S) etrahydro-2H-pyran-2-yl-propanoic acid (mixture of diastereomers) and 1 .6 mg (104 μmol, 1.5 eq.) of 2-methyl-2-yl-2-H-indazole-5 - reacted amine. Yield: 34 mg (79% of theory).
LC/MS [Methode 1]: Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 619 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R t = 1.03 min; MS (ESIpos): m / z = 619 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.36 und 10.27 (2x s, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 8.14- 8.09 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.42-7.29 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.33 und 6.31 (2x s, 1H), 5.85-5.71 (m, 1H), 4.83-4.68 (m, 211 ). 4.13 und 4.12 (2x s, 3H ). 3.92-3.80 (m, 1H), 3.60 und 3.60 (2x s, 3H ). 3.26-3.00 (m, 2H), 2.38-2.08 (m, 2H ), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 1H), 1.48-1.14 (m, 4H).  'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.36 and 10.27 (2x s, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.57-7.47 ( m, 2H), 7.42-7.29 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.33 and 6.31 (2x s, 1H), 5.85-5.71 (m, 1H), 4.83-4.68 (m, 211) , 4.13 and 4.12 (2x s, 3H). 3.92-3.80 (m, 1H), 3.60 and 3.60 (2x s, 3H). 3.26-3.00 (m, 2H), 2.38-2.08 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 1H), 1.48-1.14 (m, 4H).
Beispiel 52  Example 52
5-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)- tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl)amino]-N-methylpyridin-2-carboxamid  5 - [(2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H) -yl} -3 - [(2S) - tetrahydro-2H-pyran-2-yl] propanoyl) amino] -N-methylpyridine-2-carboxamide
(Diastereomerengemisch) (Mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 40 mg (85% Reinheit. 69 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]- propansäure (Diastereomerengemisch) und 16.1 mg (104 μιηοΐ, 1 .5 eq.) 5-Amino- - methylpyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 34 mg (79% d. Th.). LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 623 (M+H)+, According to general method 5, 40 mg (85% purity, 69 μιηοΐ) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H ) -yl} -3 - [(2S) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl] -propanoic acid (mixture of diastereomers) and 16.1 mg (104 μιηοΐ, 1 .5 eq.) 5-Amino - methylpyridine-2-carboxamide implemented. Yield: 34 mg (79% of theory). LC / MS [Method 1]: R t = 1.02 min; MS (ESIpos): m / z = 623 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.84 und 10.74 (2x s, IH), 8.89-8.86 (m, IH), 8.68- 8.62 (m, IH), 8.25-8.18 (m, IH), 8.02-7.97 (m, IH), 7.52-7.47 (m, IH), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.28- 7.23 (m, IH), 6.33 und 6.31 (2x s, IH), 5.82-5.64 (m, IH), 4.81 -4.69 (m, 211 ). 3.90-3.77 (m, IH), 3.60 und 3.60 (2x s, 3H), 3.26-2.97 (m, 2H), 2.80 (d, 3H), 2.43-2.1 3 (in, 2H), 1.80-1.71 (m, IH), 1.67-1.52 (m, IH), 1.48-1.14 (m, 4H).  'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.84 and 10.74 (2xs, IH), 8.89-8.86 (m, IH), 8.68-8.62 (m, IH), 8.25-8.18 ( m, IH), 8.02-7.97 (m, IH), 7.52-7.47 (m, IH), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.28- 7.23 (m, IH), 6.33 and 6.31 (2x s, IH) , 5.82-5.64 (m, IH), 4.81 -4.69 (m, 211). 3.90-3.77 (m, IH), 3.60 and 3.60 (2x s, 3H), 3.26-2.97 (m, 2H), 2.80 (d, 3H), 2.43-2.1 3 (in, 2H), 1.80-1.71 (m , IH), 1.67-1.52 (m, IH), 1.48-1.14 (m, 4H).
Beispiel 53  Example 53
4-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)- tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl)amino]-2-fluorbenzamid (Diastereomerengemisch)  4 - [(2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H) -yl} -3 - [(2S) - tetrahydro-2H-pyran-2-yl] propanoyl) amino] -2-fluorobenzamide (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 40 mg (85% Reinheit, 69 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2- yljpropansäure (Diastereomerengemisch) und 16.5 mg (104 μιηοΐ, 1 .5 eq.) 4-Amino-2- fluorbenzamid umgesetzt. Ausbeute: 33 mg (76% d. Th.).  According to general method 5 were 40 mg (85% purity, 69 μιηοΐ) 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H ) -yl} -3 - [(2S) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl-propanoic acid (mixture of diastereomers) and 16.5 mg (104 μιηοΐ, 1 .5 eq.) of 4-amino-2-fluorobenzamide. Yield: 33 mg (76% of theory).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 626/626 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R t = 1.01 min; MS (ESIpos): m / z = 626/626 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.77 und 10.67 (2x s, IH), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.58- 7.39 (m, 4H), 7.37-7.20 (m, 3H), 6.33 und 6.31 (2x s, IH), 5.80-5.62 (m, IH), 4.83-4.67 (m, 2H), 3.90-3.76 (m, IH), 3.60 (s, 3 H ). 3.23-2.97 (m, 211 ). 2.41 -2.10 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, IH), 1.67- 1.50 (m, IH), 1.48-1.14 (m, 4H).  'H NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.77 and 10.67 (2x s, IH), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.58-7.39 (m, 4H), 7.37-7.20 ( m, 3H), 6.33 and 6.31 (2xs, IH), 5.80-5.62 (m, IH), 4.83-4.67 (m, 2H), 3.90-3.76 (m, IH), 3.60 (s, 3H). 3.23-2.97 (m, 211). 2.41 -2.10 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, IH), 1.67-1.50 (m, IH), 1.48-1.14 (m, 4H).
Beispiel 54 Example 54
5-[(2-{4-[5-Chior-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yi}-3-[(2S)- tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl)amino]-N-methylpyridin-2-carboxamid  5 - [(2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H) -yl} -3 - [(2S) - tetrahydro-2H-pyran-2-yl] propanoyl) amino] -N-methylpyridine-2-carboxamide
(Diastereomerengemisch) (Mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 40 mg (85% Reinheit, 69 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2- yljpropansäure (Diastereomerengemisch) und 14.7 mg (104 μmol, 1.5 eq.) 5 -Aminopyridin-2- carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 32 mg (76% d. Th.).  According to general method 5 were 40 mg (85% purity, 69 μιηοΐ) 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H ) -yl} -3 - [(2S) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl-propanoic acid (mixture of diastereomers) and 14.7 mg (104 μmol, 1.5 eq.) of 5-aminopyridine-2-carboxamide. Yield: 32 mg (76% of theory).
LC/MS [Methode 1]: Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 609 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R t = 0.98 min; MS (ESIpos): m / z = 609 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-r/, ): δ [ppm] = 10.86 und 10.75 (2x s, IH), 8.89-8.82 (m, IH), 8.27- 8.17 (m, IH), 8.06-7.96 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, IH), 6.33 und 6.31 (2x s, IH), 5.83-5.65 (m, IH), 4.83-4.68 (m, 2H), 3.90-3.79 (m, IH), 3.60 und 3.60 (2x s, 3H), 3.27-2.98 (m, 2H), 2.43-2.1 2 (m, 2H ). 1.80-1.71 (m, IH), 1.67-1.51 (m, IH), 1.48-1.14 (m, 'H NMR (400 MHz, DMSO-r /,): δ [ppm] = 10.86 and 10.75 (2x s, IH), 8.89-8.82 (m, IH), 8.27- 8.17 (m, IH), 8.06- 7.96 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, IH), 6.33 and 6.31 (2x s, IH), 5.83-5.65 (m, IH), 4.83-4.68 (m, 2H), 3.90-3.79 (m, IH), 3.60 and 3.60 (2x s, 3H), 3.27-2.98 (m, 2H), 2.43-2.1 2 (m, 2H). 1.80-1.71 (m, IH), 1.67-1.51 (m, IH), 1.48-1.14 (m,
4H). 4H).
Beispiel 55  Example 55
4-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yi}-4-[(l- methylcyclobutyl)oxy]butanoyl)amino]benzoesäure (Racemat)  4 - [(2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H) -yl} -4 - [(l- methylcyclobutyl) oxy] butanoyl) amino] benzoic acid (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 120 mg (0.24 mmol) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-[( 1 -methyicyclobutyl)oxy]butansäure (Racemat) und 33 mg (0.24 mmol, 1.0 eq.) 4-Aminobenzoesäure umgesetzt. Ausbeute: 116 mg (78% d. Th.). According to general method 5, 120 mg (0.24 mmol) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} Reacted 4 - [(1-methylcyclobutyl) oxy] butanoic acid (racemate) and 33 mg (0.24 mmol, 1.0 eq.) Of 4-aminobenzoic acid. Yield: 116 mg (78% of theory).
LC/MS [Methode 10]: R, = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z = 623 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 12.73 (br. s., 1H), 10.73 (s, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.36-7.24 (m, 3 H ). 6.34 (s, 1H), 5.83-5.76 (m, 1H), 4.83-4.67 (m, 2H ). 3.60 (s, 3H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.41 -2.31 (m, 2H ). 2.04-1.84 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.61-1.41 (m, 2H), 1.17 (s, 3H). LC / MS [Method 10]: R, = 2.06 min; MS (ESIpos): m / z = 623 (M + H) + , Ή NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 12.73 (br, s, 1H), 10.73 (s, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H ), 7.49 (dd, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H). 6.34 (s, 1H), 5.83-5.76 (m, 1H), 4.83-4.67 (m, 2H). 3.60 (s, 3H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 2H). 2.04-1.84 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.61-1.41 (m, 2H), 1.17 (s, 3H).
Beispiel 56 Example 56
5-[[(4S)-2-[4-[5-Chlor-2-(2,2,2 -tri fluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2 -oxo-1 -pyridyl]-4-methoxy- pentanoyl]amino]pyridin-2-carboxamid (Diastereomerengemisch)  5 - [[(4S) -2- [4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxo-1-pyridyl] -4-methoxy pentanoyl] amino] pyridine-2-carboxamide (mixture of diastereomers)
100 mg (0.22 mmol) (4S)-2-[4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxo-l- pyridyl] -4-methoxy-pentansäure (Racemat) wurden in 2.5 ml Pyridin vorgelegt und die Mischung auf 50°C erwärmt. Anschließend wurden 0.10 ml Propylphosphonsäureanhydrid (50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) zugefügt und die Mischung 10 min nachgerührt. Anschließend wurden 32 mg (0.24 mmol, 1.1 eq.) 5-Aminopyridin-2-carboxamid zugefügt und die Mischung über Nacht bei 50°C gerührt. Danach wurden weitere 2.0 eq. Propylphosphonsäureanhydrid zugegeben und nach 30 min erneut 1.0 eq. 5-Aminopyridin-2-carboxamid zugefügt. Die Mischung wurde 30 min nachgerührt und dann auf RT gebracht. Die Mischung wurde mit 2 ml Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC (Wasser -Acetonitril-Gradient mit 0.1% Ameisensäure) getrennt. Ausbeute: 5 mg (93% Reinheit, 3% d. Th.).  100 mg (0.22 mmol) of (4S) -2- [4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxo-1-pyridyl] -4-methoxy -pentanoic acid (racemate) were placed in 2.5 ml of pyridine and the mixture was heated to 50 ° C. Subsequently, 0.10 ml of propylphosphonic anhydride (50% in ethyl acetate, 4.0 eq.) Was added and the mixture stirred for 10 min. Subsequently, 32 mg (0.24 mmol, 1.1 eq.) Of 5-aminopyridine-2-carboxamide were added and the mixture was stirred overnight at 50.degree. After that, another 2.0 eq. Propylphosphonsäureanhydrid added and after 30 min again 1.0 eq. 5-aminopyridine-2-carboxamide added. The mixture was stirred for 30 minutes and then brought to RT. The mixture was diluted with 2 ml of acetonitrile and separated by preparative HPLC (water-acetonitrile gradient with 0.1% formic acid). Yield: 5 mg (93% purity, 3% of theory).
LC/MS [Methode 1] : R- = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 583 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R = 0.96 min; MS (ESIpos): m / z = 583 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 10.94-10.82 (m, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.26-8.21 (m, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.55-7.21 (m, 5H), 6.34 (d, 1H), 5.86-5.76 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.20-3.03 (m, 4H), 2.42-2.3 1 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.17-1.10 (m, 3H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 10.94-10.82 (m, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.26-8.21 (m, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H ), 7.55-7.21 (m, 5H), 6.34 (d, 1H), 5.86-5.76 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.20-3.03 (m, 4H ), 2.42-2.3 1 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.17-1.10 (m, 3H).
Beispiel 57  Example 57
5-[[2-[4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxo-l -pyridyl]-4-(l - methylcyclobutoxy)butanoyi]amino]-N-methyl-pyridin-2-carboxamid (Racemat) 5 - [[2- [4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxo-1-pyridyl] -4- (1-methylcyclobutoxy) butanoyl] amino] -N-methyl-pyridine-2-carboxamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 120 mg (0.24 mmol) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-[( 1 -methyicyclobutyl)oxy]butansäure (Racemat) und 36 mg (0.24 mmol, 1.0 eq.) 5-Amino-N-methylpyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 123 mg (81 % d. Th.). According to general method 5, 120 mg (0.24 mmol) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} 4 - [(1-methylcyclobutyl) oxy] butanoic acid (racemate) and 36 mg (0.24 mmol, 1.0 eq.) Of 5-amino-N-methylpyridine-2-carboxamide. Yield: 123 mg (81% of theory).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 2.03 min; MS (ESIpos): m/z = 637 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: R t = 2.03 min; MS (ESIpos): m / z = 637 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, D SO-r/, ): δ [ppm] = 10.87 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.69-8.62 (m, 1H), 8.25- 8.19 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.36-7.23 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 5.83-5.75 (m, 1H), 4.83- 4.66 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 1H, teilweise verdeckt), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.80 (d, 3H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.03-1.84 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.60-1.42 (m, 2H), 1.17 (s, 3H).  'H-NMR (400 MHz, D SO-r /,): δ [ppm] = 10.87 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.69-8.62 (m, 1H), 8.25- 8.19 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.36-7.23 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 5.83-5.75 (m, 1H), 4.83-4.66 (m, 2H) , 3.61 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 1H, partially obscured), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.80 (d, 3H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.03-1.84 (m , 2H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.60-1.42 (m, 2H), 1.17 (s, 3H).
Beispiel 58  Example 58
2-[4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2 -oxo-1 -pyridyl]-4-(l-methyi cyclo- butoxy)-N-(2-methylindazol-5-yl)butanamid (Racemat)  2- [4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxo-1-pyridyl] -4- (1-methylcyclobutoxy) -N- (2-methylindazol-5-yl) butanamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 120 mg (0.24 mmol) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-[( 1 -methylcyclobutyi)oxy]butansäure (Racemat) und 35 mg (0.24 mmol, 1.0 eq.) 2 - M e t Ii y 1 - 2 H - i n ila/o 1 -5 -a m i n umgesetzt. Ausbeute: 130 mg (86% d. Th.). According to general method 5, 120 mg (0.24 mmol) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} 4 - [(1 -methylcyclobutyi) oxy] butanoic acid (racemate) and 35 mg (0.24 mmol, 1.0 eq.) Of 2-methyl and 1-2 H - reacted in ila / o 1 -5-amine. Yield: 130 mg (86% of theory).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z = 633 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DM SO-</, ): δ [ppm] = 10.36 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16-8.12 (m, 1H), 7.57- 7.52 (m, 1H), 7.51 -7.47 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 3 H ). 6.34 (s, 1H), 5.85-5.78 (m, I H), 4.84-4.67 (m, 2H), 4. 1 3 (s, 3 H ). 3.61 (s, 311 ). 3.2 1 -3. 1 2 (m, IH), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.05-1.87 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.61 -1.43 (m, 2H), 1.18 (s, 3H). LC / MS [Method 10]: R t = 2.06 min; MS (ESIpos): m / z = 633 (M + H) + , Ή NMR (400 MHz, DM SO - </,): δ [ppm] = 10.36 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16-8.12 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H ), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 3H). 6.34 (s, 1H), 5.85-5.78 (m, IH), 4.84-4.67 (m, 2H), 4. 1 3 (s, 3H). 3.61 (s, 311). 3.2 1 -3. 1 2 (m, IH), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.05-1.87 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.61-1.43 (m, 2H), 1.18 (s, 3H) ,
Beispiel 59 Example 59
4-[[2-[4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phra  4 - [[2- [4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phra
butoxy)butanoyl]amino]-2-fluor-benzamid (Racemat) butoxy) butanoyl] amino] -2-fluoro-benzamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 120 mg (0.24 mmol) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-[( 1 -methyicyclobutyl)oxy]butansäure (Racemat) und 37 mg (0.24 mmol, 1.0 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid umgesetzt. Ausbeute: 125 mg (82% d. Th.).  According to general method 5, 120 mg (0.24 mmol) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} 4 - [(1-methyicyclobutyl) oxy] butanoic acid (racemate) and 37 mg (0.24 mmol, 1.0 eq.) 4-amino-2-fluorobenzamide reacted. Yield: 125 mg (82% of theory).
LC/MS [Methode 10]: = 2.01 min; MS (ESIpos): m/z = 640 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: = 2.01 min; MS (ESIpos): m / z = 640 (M + H) + ,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.79 (s, IH), 7.72-7.41 (m, 6H), 7.34-7.24 (m, 3H), 6.34 (s, IH), 5.80-5.73 (m, IH), 4.84-4.66 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 1 H. teilweise verdeckt), 3.18-3.10 (m, IH), 2.44-2.3 1 (m, 2H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 2H), 1.17 (s, 311 ).  Ή NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.79 (s, IH), 7.72-7.41 (m, 6H), 7.34-7.24 (m, 3H), 6.34 (s, IH), 5.80 -3.73 (m, IH), 4.84-4.66 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 1H partially occluded), 3.18-3.10 (m, IH), 2.44-2.3 1 (m, 2H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 2H), 1.17 (s, 311).
Beispiel 60  Example 60
5-[[2-[4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxo-l -pyridyl]-4-(l -methylcyclo- butoxy)butanoyl]amino]pyridin-2-carboxamid (Racemat) 5 - [[2- [4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxo-1-pyridyl] -4- (1-methylcyclobutoxy) butanoyl] amino] pyridine-2-carboxamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 120 mg (0.24 mmol) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-[( 1 -methylcyclobutyl)oxy]butansäure (Racemat) und 33 mg (0.24 mmol, 1.0 eq.) 5 -Aminopyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 123 mg (83% d. Th.).  According to general method 5, 120 mg (0.24 mmol) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} 4 - [(1 -methylcyclobutyl) oxy] butanoic acid (racemate) and 33 mg (0.24 mmol, 1.0 eq.) Of 5-aminopyridine-2-carboxamide reacted. Yield: 123 mg (83% of theory).
LC/MS [Methode 10]: = 1.95 min; MS (ESIpos): m/z = 623 (M+H)+, LC / MS [Method 10]: = 1.95 min; MS (ESIpos): m / z = 623 (M + H) + ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 10.89 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.24 (dd, I H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.36-7.23 (m, 3H), 6.35 (s, I H), 5.83-5.76 (m, 1H), 4.83-4.67 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, IH, teilweise verdeckt), 3.19-3.1 1 (m, IH), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.03- 1.84 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 2H), 1.17 (s, 311 ).  'H NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.89 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.24 (dd, IH), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.54- 7.47 (m, 2H), 7.36-7.23 (m, 3H), 6.35 (s, IH), 5.83-5.76 (m, 1H), 4.83-4.67 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.37- 3.30 (m, IH, partially obscured), 3.19-3.1 1 (m, IH), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.03- 1.84 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 2H), 1.17 (s, 311).
Beispiel 61  Example 61
5-[[2-[4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxo-l -pyridyi]-4-(l -methyicyclo- butoxy)butanoyl]amino]-N-ethyl-pyridin-2-carboxamid (Racemat)  5 - [[2- [4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxo-1-pyridyl] -4- (1-methylcyclobutoxy) butanoyl] amino] -N-ethyl-pyridine-2-carboxamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 120 mg (0.24 mmol) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-[( 1 -methylcyclobutyl)oxy]butansäure (Racemat) und 39 mg (0.24 mmol, 1.0 eq.) 5-Amino-N-ethylpyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 130 mg (84% d. Th.). According to general method 5, 120 mg (0.24 mmol) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} 4 - [(1 -methylcyclobutyl) oxy] butanoic acid (racemate) and 39 mg (0.24 mmol, 1.0 eq.) Of 5-amino-N-ethylpyridine-2-carboxamide. Yield: 130 mg (84% of theory).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 2.12 min; MS (ESIpos): m z = 65 1 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 10.88 (s, IH), 8.89 (d, IH), 8.72-8.66 (m, IH), 8.23 (dd, IH), 8.00 (d, IH), 7.50 (dd, IH), 7.35-7.24 (m, 3H), 6.34 (s, IH), 5.83-5.75 (m, IH), 4.84-4.67 (m, 2H), 3.61 (s, 31 1 ). 3.40-3.25 (m, teilweise verdeckt), 3.19-3.10 (m, IH), 2.45-2.36 (m, 21 1 ). 2.03-1.85 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 2 H ). 1.17 (s, 3H ). 1.1 1 (t, 3H). LC / MS [Method 10]: R t = 2.12 min; MS (ESIpos): mz = 65 1 (M + H) + , Ή NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.88 (s, IH), 8.89 (d, IH), 8.72-8.66 (m, IH), 8.23 (dd, IH), 8.00 (i.e. , IH), 7.50 (dd, IH), 7.35-7.24 (m, 3H), 6.34 (s, IH), 5.83-5.75 (m, IH), 4.84-4.67 (m, 2H), 3.61 (s, 31 1 ). 3.40-3.25 (m, partially obscured), 3.19-3.10 (m, IH), 2.45-2.36 (m, 21 1). 2.03-1.85 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 2H). 1.17 (s, 3H). 1.1 1 (t, 3H).
Beispiel 62 Example 62
4-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)pte  pte {[2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) - 4
dioxan-2-yl)propanoyl]amino}benzoesäure (Diastereomer 3) dioxan-2-yl) propanoyl] amino} benzoic acid (diastereomer 3)
Diastereomerentrennung und Enanti omer entr ennung von 216 mg 4-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 ,4-dioxan-2-yl)propanoyl] amino } - benzoesäure (Diastereomerengemisch) ergab 30 mg Diastereomer 1 (chirale HPLC: R, = 6. 1 min), Diastereomer separation and enantiomer deprivation of 216 mg of 4 - {[2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) - yl} -3 - (1,4-dioxan-2-yl) propanoyl] amino} benzoic acid (mixture of diastereomers) gave 30 mg diastereomer 1 (chiral HPLC: R, = 6. 1 min),
28 mg Diastereomer 2 (chirale HPLC: Rt = 6.7 min), 18 mg Diastereomer 4 (chirale HPLC: Rt = 21.5 min) und 45 mg der Titelverbindung Beispiel 62 (Diastereomer 3): Chirale HPLC: Rt = 9.7 min; 100% ee. Diastereomer 3 wurde nach Trennung an chiraler Säule mittels präparativer RP- HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient) aufgereinigt. Ausbeute: 22 mg. 28 mg diastereomer 2 (chiral HPLC: R t = 6.7 min), 18 mg diastereomer 4 (chiral HPLC: R t = 21.5 min) and 45 mg of the title compound. Example 62 (Diastereomer 3): Chiral HPLC: Rt = 9.7 min; 100% ee. Diastereomer 3 was purified after separation on a chiral column by preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient). Yield: 22 mg.
Trennmethode: Säule: Daicel A -H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid 80%/ Ethanol 20%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 100 bar; UV-Detektion: 210 nm.  Separation method: Column: Daicel A-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: carbon dioxide 80% / ethanol 20%; Temperature: 40 ° C; Flow: 80 ml / min; Pressure: 100 bar; UV detection: 210 nm.
Analytik: Säule: Daicel AD-H 5μιη, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 80% Kohlendioxid, 20% Ethanol; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.  Analysis: Column: Daicel AD-H 5μιη, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 80% carbon dioxide, 20% ethanol; Flow: 3 ml / min; UV detection: 210 nm.
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m z = 61 1 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R t = 0.93 min; MS (ESIpos): mz = 61 1 (M + H) + ,
Ή-NMR (400 MHz, DM SO /, ): δ [ppm] = 12.76 (bs, IH), 10.71 (s, IH), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.78- 7.73 (m, 2H ), 7.49 (dd, IH), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.27 (d, IH), 6.34 (s, IH), 5.77 (dd, IH), 4.76 (q, 2H), 3.78-3.37 (m, 10H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, IH), 2.17-2.07 (m, IH).  Ή-NMR (400 MHz, DM SO /,): δ [ppm] = 12.76 (bs, IH), 10.71 (s, IH), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.49 (dd, IH), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.27 (d, IH), 6.34 (s, IH), 5.77 (dd, IH), 4.76 (q, 2H), 3.78-3.37 (m, 10H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, IH), 2.17-2.07 (m, IH).
Beispiel 63  Example 63
5-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l ,4- dioxan-2-yl)propanoyl]amino } -N-methylpyridin-2-carboxamid (Diastereomer 3) 5 - {[2- {4- [5-Chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} -3- (1, 4 - dioxan-2-yl) propanoyl] amino} -N-methylpyridine-2-carboxamide (diastereomer 3)
Diastereomerentrennung und Enantiomerentrennung von 284 mg 5-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 ,4-dioxan-2-yl)propanoyl] amino } - N-methylpyridin-2-carboxamid (Diastereomerengemisch) ergab 28 mg der Titelverbindung Beispiel 63 (Diastereomer 3): Chirale HPLC (zweite Trennmethode): Rt = 6.3 min; 100% ee.Diastereomer separation and enantiomer separation of 284 mg of 5 - {[2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} - 3 - (1,4-dioxan-2-yl) propanoyl] amino} - N -methylpyridine-2-carboxamide (mixture of diastereomers) gave 28 mg of the title compound. Example 63 (diastereomer 3): Chiral HPLC (second separation method): R t = 6.3 min; 100% ee.
Mit der ersten Trennmethode wurde Diastereomer 4 (chirale HPLC: R, = 6.8 min) von den Diastereomeren 1 bis 3 getrennt und mit der zweiten Trennmethode wurden Diastereomer 1 (chirale HPLC: Rt = 4.2 min), Diastereomer 2 (chirale HPLC: Rt = 5.2 min) und Diastereomer 3 (chirale HPLC: Rt = 6.3 min) getrennt. Diastereomer 4 (chiral HPLC: R, = 6.8 min) was separated from diastereomers 1 to 3 by the first separation method, and diastereomer 1 (chiral HPLC: Rt = 4.2 min), diastereomer 2 (chiral HPLC: Rt = 5.2 min) and diastereomer 3 (chiral HPLC: Rt = 6.3 min).
Erste Trennmethode: Säule: Daicel Chiralpak OD-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid 80%/ Methanol 20%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 90 bar; UV- Detektion: 210 nm. First separation method: Column: Daicel Chiralpak OD-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: carbon dioxide 80% / methanol 20%; Temperature: 40 ° C; Flow: 80 ml / min; Pressure: 90 bar; UV detection: 210 nm.
Zweite Trennmethode: Säule: Daicel IA 5 μπι, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid 75%>/ Isopropanol 25%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 90 bar; UV-Detektion: 210 nm. Analytik: Säule: Daicel OD-H 5μιη, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 80% Kohlendioxid, 20% Methanol; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.  Second separation method: column: Daicel IA 5 μπι, 250 mm x 20 mm; Eluent: carbon dioxide 75%> / isopropanol 25%; Temperature: 40 ° C; Flow: 80 ml / min; Pressure: 90 bar; UV detection: 210 nm. Analysis: Column: Daicel OD-H 5μιη, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 80% carbon dioxide, 20% methanol; Flow: 3 ml / min; UV detection: 210 nm.
LC/MS [Methode 1 ] : R, = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 625 (M+H)+, LC / MS [Method 1]: R, = 0.92 min; MS (ESIpos): m / z = 625 (M + H) + ,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 10.84 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.66 (q, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.38-7.25 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 5.79-5.71 (m, 1H), 4.76 (q, 2H), 3.79- 3.39 (m, 10H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.80 (d, 31 i ). 2.37-2.22 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H).  Ή-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.84 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.66 (q, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H ), 7.49 (dd, 1H), 7.38-7.25 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 5.79-5.71 (m, 1H), 4.76 (q, 2H), 3.79-3.39 (m, 10H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.80 (d, 31 i). 2.37-2.22 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H).
N-(Chinoxalin-6-yl)-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)- yljpentanamid (Racemat) N- (quinoxalin-6-yl) -2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl] pentanamide (racemate )
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 45.0 mg (101 μηιοί) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- tri fluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } pentansäure (Racemat) und 21.9 mg (0.151 mmol) Chinoxalin-6-amin in 1.0 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 47.8 mg (85% d. Tfa.). LC-MS (Methode 10): R, = 1.98 min; MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+ According to general method 5, 45.0 mg (101 μηιοί) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl } pentanoic acid (racemate) and 21.9 mg (0.151 mmol) of quinoxaline-6-amine were reacted in 1.0 ml of pyridine. Yield: 47.8 mg (85% of theory). LC-MS (method 10): R, = 1.98 min; MS (ESIpos): m / z = 561 [M + H] +
'H-NMR (400 MHz, DMS(>-</, ): δ [ppm] = 10.98 (s, IH), 8.90 (d, IH), 8.84 (d, IH), 8.54 (d, IH), 8.08 (d, IH), 7.99 (dd, IH), 7.50 (dd, IH), 7.39 (s, IH), 7.35 (d, IH), 7.27 (d, IH), 6.35 (s, IH), 5.78 (dd, IH), 4.76 (q, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.24-2.09 (m, 2H), 1.38-1.22 (m, 2H), 0.95 (t, 311 ).  'H-NMR (400 MHz, DMS (> - </,): δ [ppm] = 10.98 (s, IH), 8.90 (d, IH), 8.84 (d, IH), 8.54 (d, IH), 8.08 (d, IH), 7.99 (dd, IH), 7.50 (dd, IH), 7.39 (s, IH), 7.35 (d, IH), 7.27 (d, IH), 6.35 (s, IH), 5.78 (dd, IH), 4.76 (q, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.24-2.09 (m, 2H), 1.38-1.22 (m, 2H), 0.95 (t, 311).
Beispiel 65  Example 65
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-N-(2-methyl-2H- indazol-5-yl)pentanamid (Racemat) 2- {4- [5-Chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} -N- (2-methyl-2H-indazole -5-yl) pentanamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 45.0 mg (101 μηιοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } pentansäure (Racemat) und 22.2 mg (0.151 mmol) 2-Methyl-2H-indazol-5-amin in 1.0 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 39.8 mg (70% d. Th.). According to general method 5, 45.0 mg (101 μηιοΐ) of 2- {4- [5-chloro-2 - (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} pentanoic acid (racemate) and 22.2 mg (0.151 mmol) of 2-methyl-2H-indazol-5-amine were reacted in 1.0 ml of pyridine. Yield: 39.8 mg (70% of theory).
LC-MS (Methode 10): R, = 1.91 min; MS ( ESIpos): m/z = 563 [M+H]+ LC-MS (Method 10): R, = 1.91 min; MS (ESIpos): m / z = 563 [M + H] +
»H-NMR (400 MHz, DMSO-< ): δ [ppm] = 10.40 (s, IH), 8.25 (s, IH), 8.14 (d, IH), 7.55 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 7.39 (s, IH), 7.34 (d, IH), 7.31-7.24 (m, 211 ), 6.33 (s, IH), 5.75 (t, IH), 4.76 (q, 2 Ii ). 4.13 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.08 (q, 2H), 1.35-1.20 (m, 2H), 0.93 (t, 311 ). Beispiel 66 "H NMR (400 MHz, DMSO- <): δ [ppm] = 10.40 (s, IH), 8.25 (s, IH), 8.14 (d, IH), 7.55 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 7.39 (s, IH), 7.34 (d, IH), 7.31-7.24 (m, 211), 6.33 (s, IH), 5.75 (t, IH), 4.76 (q, 2 Ii). 4.13 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.08 (q, 2H), 1.35-1.20 (m, 2H), 0.93 (t, 311). Example 66
5-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2 rifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl } pentanoyl] amino } -N-methylpyri din-2-carboxamid (Racemat)  5 - {[2- {4- [5-Chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} pentanoyl] amino} -N-methylpyri din-2-carboxamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 45.0 mg (101 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } pentansäure (Racemat) und 23.3 mg (0.151 mmol) 5-Amino-N-methylpyridin-2-carboxamid in 1.0 l Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 39.6 mg (69% d. Th.). According to general method 5, 45.0 mg (101 μιηοΐ) of 2- {4- [5-chloro-2 - (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} pentanoic acid (racemate) and 23.3 mg (0.151 mmol) of 5-amino-N-methylpyridine-2-carboxamide in 1.0 l of pyridine. Yield: 39.6 mg (69% of theory).
LC-MS (Methode 10): R, = 1.88 min; MS (ESIpos): m/z = 567 [M+H]+ LC-MS (Method 10): R, = 1.88 min; MS (ESIpos): m / z = 567 [M + H] +
'H-NMR (400 MHz, DMSO- «): δ [ppm] = 10.91 (s, IH), 8.86 (d, 1H), 8.66 (q, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.34 (s, IH), 7.34 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.71 (dd, IH), 4.76 (q, 2H), 3.60 (s, 311 ). 2.80 (d, 3H), 2.21-2.06 (m, 2H), 1.35-1.19 (m, 2H), 0.93 (t, 3H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-'): δ [ppm] = 10.91 (s, IH), 8.86 (d, 1H), 8.66 (q, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.34 (s, IH), 7.34 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.71 (dd, IH), 4.76 (q, 2H ), 3.60 (s, 311). 2.80 (d, 3H), 2.21-2.06 (m, 2H), 1.35-1.19 (m, 2H), 0.93 (t, 3H).
Beispiel 67  Example 67
4-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}pentanoyl]- amino}benzoesäure (Racemat)  4 - {[2- [4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} pentanoyl] -amino} benzoic acid ( racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 45.0 mg (101 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } pentansäure (Racemat) und 14.5 mg (106 μιηοΐ) 4-Aminobenzoesäure in 0.5 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 41.9 mg (75% d. Th.).According to general method 5, 45.0 mg (101 μιηοΐ) of 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} pentanoic acid (racemate) and 14.5 mg (106 μιηοΐ) reacted 4-aminobenzoic acid in 0.5 ml of pyridine. Yield: 41.9 mg (75% of theory).
LC-MS (Methode 10): R = 1.92 min; MS ( ESIpos): m/z = 553 [M+H]+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 12.75 (br s, 1H), 10.76 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.73 (dd, IH), 4.76 (q, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.33-1.18 (m, 2H), 0.92 (t, 3H). LC-MS (Method 10): R = 1.92 min; MS (ESIpos): m / z = 553 [M + H] + Ή NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 12.75 (brs, 1H), 10.76 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.73 (dd, IH), 4.76 (q, 2H), 3.60 (s, 3H) , 2.17-2.02 (m, 2H), 1.33-1.18 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
Beispiel 68  Example 68
5-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}pentanoyl]- amino } pyridin-2-carboxamid (Racemat) 5 - {[2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} pentanoyl] -amino} -pyridine 2-carboxamide (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 45.0 mg (101 μηιοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } pentansäure (Racemat) und 21.8 mg (95% Reinheit, 151 μιηοΐ) 5 -Aminopyridin-2-carboxamid in 1.0 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 49.2 mg (88% d. Th.). According to general method 5, 45.0 mg (101 μηιοΐ) of 2- {4- [5-chloro-2 - (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} pentanoic acid (racemate) and 21.8 mg (95% purity, 151 μιηοΐ) 5 -aminopyridine-2-carboxamide reacted in 1.0 ml of pyridine. Yield: 49.2 mg (88% of theory).
LC-MS (Methode 10): Rt = 1.80 min; MS (ESIpos): m/z = 553 [M+H]+ LC-MS (Method 10): R t = 1.80 min; MS (ESIpos): m / z = 553 [M + H] +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 10.92 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.52 (br s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.34 (s, IH), 7.35 (d, 1H), 7.27 (d, 1 H), 6.34 (s, 1H), 5.72 (dd, IH), 4.76 (q, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.20-2.06 (in, 2H), 1.35-1.19 (m, 2H), 0.93 (t, 3H).  Ή NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.92 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.52 (br s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.34 (s, IH), 7.35 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.72 (dd, IH), 4.76 ( q, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.20-2.06 (in, 2H), 1.35-1.19 (m, 2H), 0.93 (t, 3H).
Bespiel 69  Example 69
5-{[4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl } butanoyljamino } thiophen-2-carbonsäure (Enantiomer 2)  5 - {[4-tert-Butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} butanoyl-amino } thiophene-2-carboxylic acid (enantiomer 2)
Enanti omerentrennung von 105 mg 5-{[4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)- phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butanoyl] amino } thiophen-2 -carbonsäure (Raeemat) ergab 45.6 mg Enantiomer 1 (chirale HPLC: R, = 1.9 min) und 43 mg der Titelverbindung Enantiomeric resolution of 105 mg of 5 - {[4-tert-butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 ( 2H) -yl} butanoyl] amino} thiophene-2-carboxylic acid (Raeemat) gave 45.6 mg of enantiomer 1 (chiral HPLC: R, = 1.9 min) and 43 mg of the title compound
Beispiel 69 (Enantiomer 2): Chirale HPLC: Rt = 4.1 min; 100% ee, 100% Reinheit. Example 69 (Enantiomer 2): Chiral HPLC: R t = 4.1 min; 100% ee, 100% purity.
Trennmethode: Säule: Chiralpak AD-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid 75%>/ Ethanol 25%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 100 bar; UV-Detektion: 210 nm. Separation method: Column: Chiralpak AD-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: carbon dioxide 75%> / ethanol 25%; Temperature: 40 ° C; Flow: 80 ml / min; Pressure: 100 bar; UV detection: 210 nm.
Analytik: Säule: Daicei AD 5μιη, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 80% Kohlendioxid, 20% Ethanol; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.  Analysis: Column: Daicei AD 5μιη, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 80% carbon dioxide, 20% ethanol; Flow: 3 ml / min; UV detection: 210 nm.
LC-MS (Methode 10): R, = 1.93 min; MS (ESIpos): m/z = 617 [M+H]+ LC-MS (Method 10): R, = 1.93 min; MS (ESIpos): m / z = 617 [M + H] +
Beispiel 70 Example 70
4-{[4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)- yl}butanoyl]amino}-2-methoxybenzoesäure (Enantiomer 2)  4 - {[4-tert-Butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} butanoyl ] amino} -2-methoxybenzoic acid (enantiomer 2)
Enanti omerentrennung von 84 mg 4-{[4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]- 5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}butanoyl]amino}-2-methoxybenzoesäure (Raeemat) ergab 2 mg Enantiomer 1 (chirale HPLC: Rt = 2.8 min) und 27 mg der Titelverbindung Beispiel 70 (Enantiomer 2): Chirale HPLC: R, = 14.9 min; 100% ee, 100% Reinheit. Enantiomeric resolution of 84 mg of 4 - {[4-tert-butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H ) -yl} butanoyl] amino} -2-methoxybenzoic acid (Raeemat) gave 2 mg enantiomer 1 (chiral HPLC: R t = 2.8 min) and 27 mg of the title compound. Example 70 (enantiomer 2): Chiral HPLC: R, = 14.9 min ; 100% ee, 100% purity.
Trennmethode: Säule: Chiralpak AZ-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid 75%/ Ethanol 25%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 100 bar; UV-Detektion: 210 nm.  Separation method: column: Chiralpak AZ-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: carbon dioxide 75% / ethanol 25%; Temperature: 40 ° C; Flow: 80 ml / min; Pressure: 100 bar; UV detection: 210 nm.
Analytik: Säule: Daicei AZ 5μΐΉ, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 70% Kohlendioxid, 30% Ethanol; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Analysis: Column: Daicei AZ 5μΐΉ, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 70% carbon dioxide, 30% ethanol; Flow: 3 ml / min; UV detection: 210 nm.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 641 [M+H]+ LC-MS (Method 1): R, = 1.09 min; MS (ESIpos): m / z = 641 [M + H] +
Beispiel 71 Example 71
6-{[4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)- yl}butanoyl]amino}imidazo[l ,2-a]pyridin-2-carbonsäure (Enantiomer 2) 6 - {[4-tert-Butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} butanoyl ] amino} imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (enantiomer 2)
Enantiomerentrennung von 100 mg 6-{[4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)- phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butanoyl] amino } imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-2 -carbonsäure (Racemat) ergab 36 mg Enantiomer 1 (chirale HPLC: R, = 8.0 min) und 33 mg der Titelverbindung Beispiel 71 (Enantiomer 2): Chirale HPLC: Rt = 31.5 min; 100% ee, 100% Reinheit. Enantiomer separation of 100 mg of 6 - {[4-tert-butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H ) -yl} butanoyl] amino} imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (racemate) gave 36 mg enantiomer 1 (chiral HPLC: R, = 8.0 min) and 33 mg of the title compound. Example 71 (enantiomer 2) : Chiral HPLC: R t = 31.5 min; 100% ee, 100% purity.
Trennmethode: Säule: Chiralpak AZ-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid 75%/ Ethanol 25%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 100 bar; UV-Detektion: 210 nm.  Separation method: column: Chiralpak AZ-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: carbon dioxide 75% / ethanol 25%; Temperature: 40 ° C; Flow: 80 ml / min; Pressure: 100 bar; UV detection: 210 nm.
Analytik: Säule: Daicel AZ 5μιη, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 80%> Kohlendioxid, 20% Ethanol; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.  Analysis: Column: Daicel AZ 5μιη, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 80%> carbon dioxide, 20% ethanol; Flow: 3 ml / min; UV detection: 210 nm.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 651 [M+H]+ LC-MS (Method 1): R t = 0.93 min; MS (ESIpos): m / z = 651 [M + H] +
Beispiel 72  Example 72
5-({2-{4-[5-Chior-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyiidin-l(2H)-yl}-3-[(2S)- tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl}amino)thiophen-2 -carbonsäure (Diastereomerengemisch)  5 - ({2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyiidin-l (2H) -yl} -3 - [(2S) tetrahydro-2H-pyran-2-yl] propanoyl} amino) thiophene-2-carboxylic acid (mixture of diastereomers)
Eine Lösung von 55.0 mg (87.4 μιτιοϊ) Methyl-5-({2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl}amino)thiophen-2- carboxylat (Diastereomerengemisch) in 4 ml THF/Wasser (3:1 Mischung) wurde in Gegenwart von 7.34 mg (175 μιηοΐ) Lithiumhydroxid-Monohydrat 18 Stunden bei Raumtemp eratur und 3 Tage bei 80°C gerührt. Anschließend wurde mit wässriger Salzsäure -Lösung (IN) auf pH 7 eingestellt und das THF im Vakuum entfernt. Der wässrige Rückstand wurde mit Acetonitril verdünnt und mittels präparativer RP-HPLC (Reprosil C18, 0.1 %ige Ameisensäure -Acetonitril- Gradient) aufgereinigt. Ausbeute: 32.3 mg (59% d. Th.) A solution of 55.0 mg (87.4 μιτιοϊ) of methyl 5 - ({2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H ) -yl} -3 - [(2S) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl] -propanoyl} -amino) thiophene-2-carboxylate (mixture of diastereomers) in 4 ml of THF / water (3: 1 mixture) was dissolved in the presence of 7.34 mg (175 μιηοΐ) lithium hydroxide monohydrate 18 hours at room temp and stirred at 80 ° C for 3 days. It was then adjusted to pH 7 with aqueous hydrochloric acid solution (IN) set and removed the THF in vacuo. The aqueous residue was diluted with acetonitrile and purified by preparative RP-HPLC (Reprosil C18, 0.1% formic acid-acetonitrile gradient). Yield: 32.3 mg (59% of theory)
LC-MS (Methode 10): Rt = 1.89 min; MS (ESIpos): m/z = 615 [M+H]+ LC-MS (Method 10): R t = 1.89 min; MS (ESIpos): m / z = 615 [M + H] +
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ [ppm] = 1 2.65 (br s, 2H), 12.00 (s, IH), 11.82 (s, IH), 7.53- 7.47 (m, 4H ). 7.36-7.32 (m, 3H), 7.31 (s, IH), 7.26 (dd, 2H), 6.82 (d, IH), 6.79 (d, IH), 6.33 (s, IH), 6.31 (s, IH), 5.79-5.73 (m, IH), 5.66-5.57 (m, IH), 4.80-4.71 (m, 4H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.60 (d, 6H), 3.28-3.11 (m, 4H), 2.96 (br t, IH), 2.46-2.37 (m, IH), 2.35-2.26 (m, IH), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, IH), 1.57-1.49 (m, IH), 1.46-1.31 (m, 6H), 1.30-1.19 (m, 2H). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ [ppm] = 1 2.65 (br s, 2H), 12.00 (s, IH), 11.82 (s, IH), 7.53-7.47 (m, 4H). 7.36-7.32 (m, 3H), 7.31 (s, IH), 7.26 (dd, 2H), 6.82 (d, IH), 6.79 (d, IH), 6.33 (s, IH), 6.31 (s, IH) , 5.79-5.73 (m, IH), 5.66-5.57 (m, IH), 4.80-4.71 (m, 4H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.60 (d, 6H), 3.28-3.11 (m, 4H), 2.96 (brt, IH), 2.46-2.37 (m, IH), 2.35-2.26 (m, IH), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, IH), 1.57-1.49 (m, IH), 1.46-1.31 (m, 6H), 1.30-1.19 (m, 2H).
Beispiel 73  Example 73
6-{[4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl}butanoyl]amino}imidazo[l,2-a]pyridin-2-carbonsäure (Racemat)  6 - {[4-tert-Butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} butanoyl ] amino} imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (racemate)
Eine Lösung von 116 mg (171 μιηοΐ) Ethyl-6-{[4-tert-butoxy-2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butanoyl] amino } imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- 2-carboxylat (Racemat) in 3.7 ml THF wurde mit 1.0 ml einer Lithiumhydroxid-Monohydrat- Lösung (0.50 M, 510 μιηοί) versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit wässriger Salzsäure -Lösung (IN) auf pH 7 eingestellt und das THF im Vakuum entfernt. Der wässrige Rückstand wurde mit Acetonitril verdünnt und mittels präparativer RP- HPLC (Reprosil C18, 0.1%ige Amei sensäur e -Ac etonitril -Gradient) aufgereinigt. Ausbeute: 100 mg (90% d. Th.). A solution of 116 mg (171 μιηοΐ) of ethyl 6 - {[4-tert-butoxy-2- {4- [5-chloro-2 - (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2 -oxopyridine-1 (2H) -yl} butanoyl] amino} imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate (racemate) in 3.7 ml of THF was mixed with 1.0 ml of a lithium hydroxide monohydrate solution (0.50 M, 510 μιηοί ) and stirred for 5 hours at room temperature. It was then adjusted to pH 7 with aqueous hydrochloric acid solution (IN) and the THF was removed in vacuo. The aqueous residue was diluted with acetonitrile and purified by preparative RP-HPLC (Reprosil C18, 0.1% Amei sensäur e -Ac etonitrile -Gradient). Yield: 100 mg (90% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 65 1 [M+H]+ LC-MS (Method 1): R t = 0.94 min; MS (ESIpos): m / z = 65 1 [M + H] +
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.63 (s, IH), 9.31-9.28 (m, IH), 8.53 (s, IH), 7.60 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 7.37 (dd, IH), 7.33 (s, IH), 7.30 (d, IH), 7.26 (d, IH), 6.33 (s, IH), 5.82-5.75 (m, IH), 4.82-4.67 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.40-2.34 (m, 2H), 1.04 (s, 9H). Beispiel 74 'H NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.63 (s, IH), 9.31-9.28 (m, IH), 8.53 (s, IH), 7.60 (d, IH), 7.49 ( dd, IH), 7.37 (dd, IH), 7.33 (s, IH), 7.30 (d, IH), 7.26 (d, IH), 6.33 (s, IH), 5.82-5.75 (m, IH), 4.82 -4.67 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.40-2.34 (m, 2H), 1.04 (s, 9H). Example 74
4-{[4 ert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2^2,2,2 rifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2 )xopyridin-l (2H)- yl }butanoyl]amino} -2-methoxybenzoesäure (Racemat)  4 - {[4-tert-butoxy-2- {4- [5-chloro-2 ^ 2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -5-methoxy-2) -xopyridin-1 (2H) -yl} -butanoyl] -amino 2-methoxybenzoic acid (racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 95.0 mg (193 μιηοΐ) 4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butansäure (Racemat) und 34.2 mg (203 μmol) 4-Amino-2-methoxybenzoesäure in 1.1 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 86 mg (69% d. According to general method 5 were 95.0 mg (193 μιηοΐ) of 4-tert-butoxy-2- {4- [5-chloro-2 - (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H) -yl} butanoic acid (racemate) and 34.2 mg (203 .mu.mol) reacted 4-amino-2-methoxybenzoic acid in 1.1 ml of pyridine. Yield: 86 mg (69% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.1 1 min; MS (ESIpos): m/z = 641 [ M+H] " LC-MS (method 1): R t = 1.1 1 min; MS (ESIpos): m / z = 641 [M + H] "
! I I -NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 12.31 (s, 1H), 10.64 (s, IH), 7.68 (d, IH), 7.56 (d, 1H), 7.49 (dd, IH), 7.32 (s, IH), 7.30 (d, IH), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.32 (s, IH), 5.75 (dd, IH), 4.83-4.67 (m, 2H), 3.78 (s, 311 ). 3.60 (s, 3 I I ). 3.41 -3.34 (m, IH), 3.28-3.20 (m, IH), 2.44-2.29 (m, 2H), 1.03 (s, 9H). ! II-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 12.31 (s, 1H), 10.64 (s, IH), 7.68 (d, IH), 7.56 (d, 1H), 7.49 (dd, IH ), 7.32 (s, IH), 7.30 (d, IH), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.32 (s, IH), 5.75 (dd, IH), 4.83-4.67 (m, 2H), 3.78 ( s, 311). 3.60 (s, 3 I I). 3.41-3.34 (m, IH), 3.28-3.20 (m, IH), 2.44-2.29 (m, 2H), 1.03 (s, 9H).
Beispiel 75  Example 75
5-{[4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)- yl } butanoyljamino } thiophen-2-carbonsäure (Racemat) 5 - {[4-tert-Butoxy-2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H) -yl} butanoyl-amino } thiophene-2-carboxylic acid (racemate)
Eine Lösung von 137 mg (217 μιηοΐ) Methyl-5-{[4-tert-butoxy-2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butanoyl] amino } thiophen-2-carboxylat (Racemat) in 4 ml THF/Wasser (3: 1 Mischung) wurde in Gegenwart von 18.2 mg (434 μιηοΐ) Lithiumhydroxid-Monohydrat 18 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend wurde mit wässriger Salzsäure-Lösung (IN) auf pH 7 eingestellt und das TH F im Vakuum entfernt. Der wässrige Rückstand wurde mit Acetonitril verdünnt und mittels präparativer RP-HPLC (Reprosil C18, 0.1 %ige Ameisensäure-Acetonitril-Gradient) aufgereinigt. Ausbeute: 108 mg (80% d. Th.) A solution of 137 mg (217 μιηοΐ) of methyl 5 - {[4-tert-butoxy-2- {4- [5-chloro-2 - (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2 -oxopyridine-1 (2H) -yl} butanoyl] amino} thiophene-2-carboxylate (racemate) in 4 ml of THF / water (3: 1 mixture) was added in the presence of 18.2 mg (434 μιηοΐ) of lithium hydroxide monohydrate for 18 hours 80 ° C stirred. It was then adjusted to pH 7 with aqueous hydrochloric acid solution (IN) and the THF was removed in vacuo. The aqueous residue was diluted with acetonitrile and purified by preparative RP-HPLC (Reprosil C18, 0.1% formic acid-acetonitrile gradient). Yield: 108 mg (80% of theory)
LC-MS (Methode 10): Rs = 1.96 min; MS (ESIpos): m/z = 617 [M+H]+ LC-MS (Method 10): R s = 1.96 min; MS (ESIpos): m / z = 617 [M + H] +
! I I -NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 12.64 (br s, IH), 1 1.98 (s, IH), 7.53 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.26 (d, IH), 6.81 (d, IH), 6.33 (s, IH), 5.73 (dd, IH), 4.84-4.67 (m, 2H), 3.61 (s, 311 ). 3.41 -3.34 (m, IH), 3.26-3.18 (m, IH), 2.44-2.28 (m, 211 ), 1.03 (s, 9H). ! II NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 12.64 (brs, IH), 1.98 (s, IH), 7.53 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.26 (d, IH), 6.81 (d, IH), 6.33 (s, IH), 5.73 (dd, IH), 4.84-4.67 (m, 2H), 3.61 (s, 311). 3.41-3.34 (m, IH), 3.26-3.18 (m, IH), 2.44-2.28 (m, 211), 1.03 (s, 9H).
Beispiel 76  Example 76
4-({2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)- tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl} amino)-2-methoxybenzoesäure (Diastereomerengemisch)  4 - ({2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H) -yl} -3 - [(2S) tetrahydro-2H-pyran-2-yl] propanoyl-amino) -2-methoxybenzoic acid (mixture of diastereomers)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 60 mg (85% Reinheit, 104 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2- yljpropansäure (Diastereomerengemisch) und 17.6 mg (104 μιηοΐ) 4-Amino-2- methoxybenzoesäure in 580 μΐ Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 35 mg (53% d. Th.). According to general method 5 were 60 mg (85% purity, 104 μιηοΐ) 2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin-1 (2H ) -yl} -3 - [(2S) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl-propanoic acid (mixture of diastereomers) and 17.6 mg (104 μιηοΐ) of 4-amino-2-methoxybenzoic acid in 580 μΐ pyridine. Yield: 35 mg (53% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 639 [M+H]+ LC-MS (Method 1): R t = 1.07 min; MS (ESIpos): m / z = 639 [M + H] +
'H-NMR (400 MHz, DMSO /,, ): δ [ppm] = 12.32 (br s, I H), 10.57 (2x s, IH), 7.69-7.65 (m, IH), 7.54-7.53 (m, IH), 7.52-7.47 (m, IH), 7.36-7.23 (m, 411 ). 6.33-6.30 (m, IH), 5.83-5.65 (m, IH), 4.81-4.70 (m, 2H), 3.90-3.80 (in, IH), 3.80-3.76 (m, 3 II ). 3.60 (s, 311 ). 3.21 -3.10 (m, IH), 3.07- 2.98 (m, IH), 2.43-2.32 (m, IH), 2.29-2.1 3 (m, IH), 1.79-1.71 (m, IH), 1.66-1.50 (m, IH), 1.47- 1.18 (m, 4H). Beispiel 77 'H-NMR (400 MHz, DMSO / ,,): δ [ppm] = 12.32 (brs, IH), 10.57 (2xs, IH), 7.69-7.65 (m, IH), 7.54-7.53 (m, IH), 7.52-7.47 (m, IH), 7.36-7.23 (m, 411). 6.33-6.30 (m, IH), 5.83-5.65 (m, IH), 4.81-4.70 (m, 2H), 3.90-3.80 (in, IH), 3.80-3.76 (m, 3 II). 3.60 (s, 311). 3.21 -3.10 (m, IH), 3.07-2.98 (m, IH), 2.43-2.32 (m, IH), 2.29-2.1 3 (m, IH), 1.79-1.71 (m, IH), 1.66-1.50 ( m, IH), 1.47-1.18 (m, 4H). Example 77
6-({2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin  6 - ({2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin
tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl} amino)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-2 -carbonsäure tetrahydro-2H-pyran-2-yl] propanoyl} amino) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid
(Diastereomerengemisch) (Mixture of diastereomers)
Eine Lösung von 60 mg (88.6 μιηοΐ) Ethyl-6-({2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl}amino)imidazo[l,2- a]pyridin-2-carboxylat (Diastereomerengemisch) in 1.9 ml THF wurde mit 530 μΐ (0.50 M, 270 μmol) wässriger Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und 6 Stunden bei RT gerührt. Anschließend wurde mit wässriger Salzsäure -Lösung (IN) auf pH 7 eingestellt. Die Lösung wurde mit Acetonitril verdünnt und mittels präparativer RP-HPLC (Reprosil C18, 0.1%ige Ameisensäure - Acetonitril-Gradient) aufgereinigt. Ausbeute: 50 mg (87% d. Th.) A solution of 60 mg (88.6 μιηοΐ) of ethyl 6 - ({2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridine-1 (2H ) -yl} -3 - [(2S) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl] -propanoyl} -amino) -imidazo [l, 2-a] pyridine-2-carboxylate (mixture of diastereomers) in 1.9 ml of THF was 530 μΐ (0.50 M, 270 .mu.mol) aqueous lithium hydroxide solution and stirred for 6 hours at RT. It was then adjusted to pH 7 with aqueous hydrochloric acid solution (IN). The solution was diluted with acetonitrile and purified by preparative RP-HPLC (Reprosil C18, 0.1% formic acid - acetonitrile gradient). Yield: 50 mg (87% of theory)
LC-MS (Methode 1): R, = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 649 [M+H]+ LC-MS (Method 1): R, = 0.89 min; MS (ESIpos): m / z = 649 [M + H] +
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.66 und 10.52 (2x s, 1H), 9.30-9.24 (m, 1H), 8.55- 8.50 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, I H), 6.34- 6.30 (m, 1H), 5.86-5.69 (m, IH), 4.80-4.71 (m, 2H), 3.92-3.80 (m, IH), 3.60 (s, 311 ). 3.20-2.99 (m, 2H ). 2.41-2.10 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, IH), 1.67-1.53 (m IH), 1.47-1.20 (m, 4H).  'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.66 and 10.52 (2x s, 1H), 9.30-9.24 (m, 1H), 8.55-8.50 (m, 1H), 7.62-7.57 ( m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, IH), 6.34-6.30 (m, 1H), 5.86-5.69 (m, IH), 4.80-4.71 (m, 2H), 3.92-3.80 (m, IH), 3.60 (s, 311). 3.20-2.99 (m, 2H). 2.41-2.10 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, IH), 1.67-1.53 (m IH), 1.47-1.20 (m, 4H).
Beispiel 78  Example 78
4-({2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxop>Tidin-l(2H)-yi}-3-[(2S)- tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl}amino)benzoesäure (Diastereomere 2) 4 - ({2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2-oxop> Tidin-l (2H) -yl} -3 - [( 2S) - tetrahydro-2H-pyran-2-yl] propanoyl} amino) benzoic acid (diastereomers 2)
Diastereomerentrennung von 108 mg 4-({2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5- methoxy-2 )xopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S) etTahydTO-2H-pyran-2-yl]propanoyl}amino)benzoesäure (Diastereomerengemisch) ergab 51.8 mg Diastereomer 1 (chirale I I PIX: Rt = 4.0 min) und 44 mg der Titelverbindung Beispiel 78 (Diastereomer 2): Chirale HPLC: R, = 7.9 min; 100% ee, 100% Reinheit. Diastereomer separation of 108 mg of 4 - ({2- {4- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-2) xopyridin-1 (2H) -yl} -3- [(2S) et-tahydo-2H-pyran-2-yl] propanoyl} amino) benzoic acid (mixture of diastereomers) gave 51.8 mg of diastereomer 1 (chiral II PIX: R t = 4.0 min) and 44 mg of the title compound. Example 78 (diastereomer 2): Chiral HPLC: R, = 7.9 min; 100% ee, 100% purity.
Trennmethode: Säule: Chi alpak AZ-H 5 μπι, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid 75%/ Separation method: Column: Chi alpak AZ-H 5 μπι, 250 mm x 20 mm; Eluent: carbon dioxide 75% /
Ethanol 25%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 90 bar; UV-Detektion: 210 nm. Ethanol 25%; Temperature: 40 ° C; Flow: 80 ml / min; Pressure: 90 bar; UV detection: 210 nm.
Analytik: Säule: Daicei AZ 5μπι, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 70%o Kohlendioxid, 30%o Ethanol; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.  Analysis: Column: Daicei AZ 5μπι, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 70% o carbon dioxide, 30% o ethanol; Flow: 3 ml / min; UV detection: 210 nm.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 608 [M+H]+ LC-MS (Method 1): R, = 1.04 min; MS (ESIpos): m / z = 608 [M + H] +
'H-NMR (400 MHz, DMSO-</„): δ [ppm] = 12.75 (br s, 1H), 10.71 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.80 (t, 1H), 4.76 (q, 2H), 3.90-3.82 (m, I H), 3.60 (s, 3H), 3.28-3.15 (in, 2H), 2.29-2.12 (m, 2H), 1.75 (br d, 1H), 1.63 (br d, 1H), 1.48-1.19 (m, 5H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO - </ "): δ [ppm] = 12.75 (brs, 1H), 10.71 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.80 (t, 1H), 4.76 (q, 2H), 3.90- 3.82 (m, IH), 3.60 (s, 3H), 3.28-3.15 (in, 2H), 2.29-2.12 (m, 2H), 1.75 (br d, 1H), 1.63 (br d, 1H), 1.48- 1.19 (m, 5H).
B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit B) Assessment of physiological efficacy
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen The suitability of the compounds of the invention for the treatment of thromboembolic
Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden: Diseases can be shown in the following assay systems:
a) Testbeschreibungen (in vitro\ a) Test descriptions (in vitro \
a. l) Messung der FXIa-Hemmung a. l) Measurement of FXIa inhibition
Zur Bestimmung der Faktor XIa-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Faktor Xla- Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Faktor Xla benutzt wird. Dabei spaltet Faktor Xla von dem peptischen Faktor XIa-Substrat das C -terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt.  To determine the factor XIa inhibition of the substances according to the invention, a biochemical test system is used in which the reaction of a peptidic factor Xla substrate is used to determine the enzymatic activity of human factor Xla. Factor Xla from the peptic factor XIa substrate cleaves the C-terminal aminomethylcoumarin (AMC) whose fluorescence is measured. The determinations are carried out in microtiter plates.
Prüfsubstanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Grein er (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mM Tris/HCl pH 7.4; 100 mM Natriumchlorid; 5 mM Calciumchlorid; 0,1 % bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Faktor Xla der Firma Kordia (0.45 n M in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Faktor Xla Substrates Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC (10 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit denen von Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle A aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzelbestimmungen):  Test substances are dissolved in dimethyl sulfoxide and serially diluted in dimethylsulfoxide (3000 μΜ to 0.0078 μΜ, resulting final concentrations in the test: 50 μΜ to 0.00013 μΜ). 1 μΐ each of the diluted substance solutions are placed in the wells of white microtiter plates from Grein er (384 wells). Subsequently, 20 μl of assay buffer (50 mM Tris / HCl pH 7.4, 100 mM sodium chloride, 5 mM calcium chloride, 0.1% bovine serum albumin) and 20 μΐ factor Xla from Kordia (0.45 nM in assay buffer) are added successively. After incubation for 15 min, the enzyme reaction is started by adding 20 μl of the factor Xla substrate Boc-Glu (OBzl) -Ala-Arg-AMC (10 μl in assay buffer) dissolved in assay buffer, for 30 min at room temperature (22 ° C) and then a fluorescence measurement carried out (excitation: 360 nM, emission: 460 nM). The measured emissions of the test mixtures with test substance are compared with those of control preparations without test substance (excluding dimethyl sulfoxide instead of test substance in dimethylsulfoxide) and calculated from the concentration-effect relationships IC 50 values. Effect data from this test are listed in Table A below (in part as averages of several independent individual determinations):
Tabelle A  Table A
Beispiel-Nr. ICso [nM] Beispiel-Nr. ICso [nM] Example no. ICso [nM] Example no. ICso [nM]
1 1.2 2 0.28  1 1.2 2 0.28
3 14 4 6.5  3 14 4 6.5
5 4.1 6 19  5 4.1 6 19
7 0.71 8 0.94  7 0.71 8 0.94
9 14 10 1 5  9 14 10 1 5
11 18 12 12 Beispiel-Nr. ICso [nM] Beispiel-Nr. ICSQ |n |11 18 12 12 Example no. ICso [nM] Example no. ICSQ | n |
13 1.3 14 9.313 1.3 14 9.3
15 6.4 16 1015 6.4 16 10
17 0.82 18 3.217 0.82 18 3.2
19 3.4 20 2.519 3.4 20 2.5
21 16 22 1821 16 22 18
23 34 24 3623 34 24 36
25 2.4 26 2525 2.4 26 25
27 18 28 2827 18 28 28
29 1.6 30 4.729 1.6 30 4.7
31 7.1 32 9.731 7.1 32 9.7
33 5.8 34 1.933 5.8 34 1.9
35 2.4 36 6.235 2.4 36 6.2
37 7.9 38 1337 7.9 38 13
39 16 40 1939 16 40 19
41 25 42 2941 25 42 29
43 0.96 44 3.043 0.96 44 3.0
45 14 46 8.945 14 46 8.9
47 29 48 1 547 29 48 1 5
49 0.9 50 0.4149 0.9 50 0.41
5 1 6.0 52 5.15 1 6.0 52 5.1
53 9.3 54 3.053 9.3 54 3.0
55 1.8 56 7.155 1.8 56 7.1
57 14 58 1457 14 58 14
59 14 60 1759 14 60 17
61 43 62 0.5261 43 62 0.52
63 1.3 64 3663 1.3 64 36
65 40 66 3665 40 66 36
67 2.8 68 3767 2.8 68 37
69 0.88 70 1.3069 0.88 70 1.30
71 0.93 72 1.6071 0.93 72 1.60
73 2.00 74 6.9073 2.00 74 6.90
75 2.50 76 2.2075 2.50 76 2.20
77 2.20 78 0.41 a.2) Bestimmung der Selektivität 77 2.20 78 0.41 a.2) Determination of selectivity
Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich FXIa-Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Faktor Xa, Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Faktor Xa (1.3 nmol/1 von Kordia), Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und PI asm in (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/1 Tri -Pu fer [C ,C ,C -Tri s(hydroxymethy 1) -aminomethan] , 100 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethyisulfoxid sowie mit Dimethyisulfoxid ohne Prüfsubstanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μιηοΐ/ΐ Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachem für Faktor Xa und Trypsin, 50 μιηοΐ/ΐ MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC von Bachem für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethyisulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethyisulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet.  To demonstrate the selectivity of the substances with respect to FXIa inhibition, the test substances are tested for their inhibition of other human serine proteases, such as factor Xa, trypsin and plasmin. To determine the enzymatic activity of factor Xa (1.3 nmol / l of Kordia), trypsin (83 mU / ml of Sigma) and PI asm in (0.1 μg / ml of Kordia), these enzymes are dissolved (50 mmol / 1 Tri-Pu fer [C, C, C-tris (hydroxymethyl-1-aminomethane], 100 mmol / l NaCl, 0.1% BSA [bovine serum albumin], 5 mmol / l calcium chloride, pH 7.4) and for 15 min with test substance in various concentrations in Dimethyisulfoxid and with Dimethyisulfoxid without test substance incubated. The enzymatic reaction is then started by addition of the appropriate substrates (5 μιηοΐ / ΐ Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC from Bachem for factor Xa and trypsin, 50 μιηοΐ / ΐ MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC from Bachem for plasmin). After an incubation period of 30 min at 22 ° C, the fluorescence is measured (excitation: 360 nm, emission: 460 nm). The measured emissions of the test mixtures with test substance are compared with the test batches without test substance (exclusively dimethyisulfoxide instead of test substance in dimethyl sulfoxide) and IC 50 values are calculated from the concentration-effect relationships.
a.3) Thrombin Generation Assay (Thrombogram) a.3) thrombin generation assay (thrombogram)
Die Wirkung der Prüfsubstanzen auf das Thrombogram (Thrombin Generation Assay nach Hemker) wird in vitro in Humanplasma (Octaplas® von der Firma Octapharma) bestimmt.  The effect of the test substances on the Thrombogram (thrombin generation assay according to Hemker) is determined in vitro in human plasma (Octaplas® from Octapharma).
Im Thrombin Generation Assay nach Hemker wird die Aktivität von Thrombin in gerinnendem Plasma durch die Messung der fluoreszenten Spaltprodukte des Substrats 1-1140 (Z-Giy-Gly-Arg- AMC, Bachem) bestimmt. Die Reaktionen werden in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel durchgeführt. Um die Reaktion zu starten werden Reagenzien der Firma Thrombinoscope verwendet (30 pM or 0.1 pM recombinant tissue factor, 24 μΜ phosphoiipids in HEPES). Außerdem wird ein Thrombin Calibrator der Firma Thrombinoscope verwendet, dessen amidolytische Aktivität zur Berechnung der Thrombinaktivität in einer Probe mit unbekannter Menge an Thrombin benötigt wird. Die Testdurchführung erfolgt nach Herstellerangaben (Thrombionsocpe BV): 4 μΐ der Prüfsubstanz oder des Lösungsmittels, 76 μΐ Plasma und 20 μΐ PPP -Reagenz oder Thrombin Calibrator werden 5 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 20 μΐ 2.5 mM Thrombinsubstrat in 20 mM Hopes, 60 mg/ml BSA, 102 mM Calciumchlorid wird die Thrombin Generierung 120 min alle 20 s gemessen. Die Messung wird mit einem Fluorometer (Fluoroskan Ascent) der Firma Thermo Electron durchgeführt, der mit einem 390/460 nM Filterpaar und einem Dispenser ausgestattet ist. In Hemker's thrombin generation assay, the activity of thrombin in clotting plasma is determined by measuring the fluorescent cleavage products of substrate 1-1140 (Z-Giy-Gly-Arg-AMC, Bachem). The reactions are carried out in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent. Reagents from the company Thrombinoscope are used to start the reaction (30 pM or 0.1 pM recombinant tissue factor, 24 μM phosphoiipids in HEPES). In addition, a Thrombin Calibrator from the company Thrombinoscope is used, whose amidolytic activity is required for calculating the thrombin activity in a sample with an unknown amount of thrombin. The test is carried out according to the manufacturer (Thrombionsocpe BV): 4 μΐ of the test substance or the solvent, 76 μΐ plasma and 20 μΐ PPP reagent or thrombin calibrator are incubated for 5 min at 37 ° C. After addition of 20 μM 2.5 mM thrombin substrate in 20 mM Hopes, 60 mg / ml BSA, 102 mM calcium chloride, the thrombin generation is measured every 20 seconds for 120 min. The measurement is carried out with a fluorometer (Fluoroskan Ascent) from Thermo Electron, which is equipped with a 390/460 nM filter pair and a dispenser.
Durch die Verwendung der„thrombinoscope Software" wird das Thrombogramm berechnet und graphisch dargestellt. Die folgenden Parameter werden berechnet: lag time, time to Peak, Peak, ETP (endogenous thrombin potential) und start tail. By using the "thrombinoscope software" the thrombogram is calculated and displayed graphically and the following parameters are calculated: lag time, time to peak, peak, ETP (endogenous thrombin potential) and start tail.
a.4) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung a.4) Determination of the anticoagulant effect
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human- und Rattenplasma bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mi s chungs Verhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert.  The anticoagulant effect of the test substances is determined in vitro in human and rat plasma. For this purpose, blood is taken off using a 0.11 molar sodium citrate solution as a template in a sodium citrate / blood 1/3 ratio. The blood is mixed well immediately after collection and centrifuged for 15 minutes at approximately 4000 g. The supernatant is pipetted off.
Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPlastin von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungs eintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.  The prothrombin time (PT, synonyms: thromboplastin time, quick test) is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent with a commercially available test kit (Neoplastin® from Boehringer Mannheim or Hemoliance® RecombiPlastin from Instrumentation Laboratory). The test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma. Subsequently, coagulation is triggered by adding thromboplastin and the time of coagulation is determined. The concentration of test substance is determined which causes a doubling of the prothrombin time.
Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (PTT Reagent von der Firma Roche) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma und dem PTT Reagenz (Cephalin, Kaolin) inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von 25 mM Calciumchlorid die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungs eintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine 50%ige Verlängerung beziehungsweise ein Verdoppelung der APTT bewirkt.  The activated partial thromboplastin time (APTT) is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent with a commercially available test kit (PTT Reagent from Roche). The test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma and the PTT reagent (cephalin, kaolin). Subsequently, coagulation is triggered by addition of 25 mM calcium chloride and the time of coagulation is determined. The concentration of test substance is determined which causes a 50% prolongation or a doubling of the APTT.
a.5) Bestimmung der Plasma-Kallikrein Aktivität a.5) Determination of plasma kallikrein activity
Zur Bestimmung der Plasma Kallikrein-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Plasma Kallikrein-Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Plasma Kallikrein benutzt wird. Dabei spaltet Plasma Kallikrein von dem peptischen Plasma Kallikrein -Substrat das C -terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt.  To determine the plasma kallikrein inhibition of the substances according to the invention, a biochemical test system is used in which the reaction of a peptidic plasma kallikrein substrate is used to determine the enzymatic activity of human plasma kallikrein. Plasma kallikrein separates from the peptic plasma kallikrein substrate the C-terminal aminomethyl coumarin (AMC) whose fluorescence is measured. The determinations are carried out in microtiter plates.
Prüfsubstanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Grein er (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mM Tris/HCl pH 7,4; 100 mM Natriumchlorid-Lösung; 5 mM Calciumchlorid-Lösung; 0.1 % bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Plasma-Kallikrein der Firma Kordia (0.6 nM in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Substrates H-Pro-Phe-Arg-AMC (10 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit denen von Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen IC r Wert berechnet. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle B aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzelbestimmungen): Test substances are dissolved in dimethyl sulfoxide and serially diluted in dimethylsulfoxide (3000 μΜ to 0.0078 μΜ, resulting final concentrations in the test: 50 μΜ to 0.00013 μΜ). 1 μΐ each of the diluted substance solutions are placed in the wells of white microtiter plates from Grein er (384 wells). Subsequently, 20 μM assay buffer (50 mM Tris / HCl pH 7.4, 100 mM sodium chloride solution, 5 mM Calcium chloride solution; 0.1% bovine serum albumin) and 20 μΐ plasma kallikrein from Kordia (0.6 nM in assay buffer). After incubation for 15 min, the enzyme reaction is started by addition of 20 .mu.l of the substrate dissolved in assay buffer H-Pro-Phe-Arg-AMC (10 .mu.in in assay buffer) from Bachem, incubated for 30 min at room temperature (22 ° C.) and then a fluorescence measurement carried out (excitation: 360 nM, emission: 460 nM). The measured emissions of the test mixtures with test substance are compared with those of control preparations without test substance (excluding dimethyl sulfoxide instead of test substance in dimethyl sulfoxide) and calculated from the concentration-effect relationships IC r value. Effect data from this test are listed in Table B below (in part as averages of several independent determinations):
Tabelle B  Table B
Beispiel-Nr. ICso [nM] Beispiel-Nr. IC50 [nM] Example no. ICso [nM] Example no. IC 50 [nM]
1 55 2 15  1 55 2 15
3 100 4 49  3 100 4 49
5 33 6 130  5 33 6 130
7 34 8 19  7 34 8 19
9 57 10 77  9 57 10 77
11 87 12 60  11 87 12 60
13 14 14 45  13 14 14 45
1 35 16 67  1 35 16 67
17 47 18 55  17 47 18 55
19 38 20 120  19 38 20 120
21 150 22 170  21 150 22 170
23 340 24 130  23 340 24 130
25 120 26 150  25 120 26 150
27 95 28 120  27 95 28 120
29 80 30 74  29 80 30 74
31 120 32 160  31 120 32 160
33 66 34 45  33 66 34 45
35 130 36 70  35 130 36 70
37 72 38 93  37 72 38 93
39 56 40 230  39 56 40 230
41 130 42 190  41 130 42 190
43 9.4 44 320  43 9.4 44 320
45 280 46 150 Beispiel-Nr. ICso [nM] Beispiel-Nr. ICSQ |n | 45 280 46 150 Example no. ICso [nM] Example no. ICSQ | n |
47 310 48 150  47 310 48 150
49 33 50 19  49 33 50 19
51 65 52 82  51 65 52 82
53 210 54 90  53 210 54 90
55 32 56 120  55 32 56 120
57 54 58 57  57 54 58 57
59 110 60 84  59 110 60 84
61 150 62 1 5  61 150 62 1 5
63 14 64 59  63 14 64 59
65 140 66 180  65 140 66 180
67 140 68 250  67 140 68 250
69 8.90 70 58  69 8.90 70 58
71 10 72 24  71 10 72 24
73 18 74 210  73 18 74 210
75 19 76 150  75 19 76 150
77 23 78 19 a.6) Bestimmung der Endothel Integrität  77 23 78 19 a.6) Determination of endothelial integrity
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen werden mittels eines in -vitro Permeabilitäts- Assays auf„human umbilical venous cells" (HUVEC) charakterisiert. Mittels des EOS Apparates (EC IS: Electric Cell-substrate Impedance Sensing; Applied Biophysics Inc; Troy, NY) können Unterschiede des trans endothelial en elektrischen Widerstandes (TEER) über einer endothelialen Zell-Monoschicht, die über Gold-Elektroden plattiert wurde, kontinuierlich gemessen werden. HUVECs werden auf einer 96-well sensor Elektrodenplatte (96 Wl E, Ibidi GmbH, Martinsried) ausgesäht. Eine Hyperpermeabilität der entstandenen konfluenten Zell-Monoschicht wird mittels Stimulation mit ininogen, Prekallikrein und Faktor XII (je 100 nM) induziert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vor der Zugabe der oben angegebenen Substanzen zugegeben. Die üblichen Konzentrationen der Verbindungen sind 1 x 10" 10 bis 1 x 10~6 M. The activity of the compounds of the invention can be characterized by an in vitro vitro human umbilical venous cell (HUVEC) permeability assay using the EOS apparatus (EC IS: Electric Cell-substrate Impedance Sensing; Applied Biophysics Inc; Troy, NY) Transverse endothelial electrical resistance (TEER) responses across an endothelial cell monolayer plated over gold electrodes are continuously measured HUVECs are seeded on a 96-well sensor electrode plate (96 WI E, Ibidi GmbH, Martinsried). hyperpermeability of the resulting confluent cell monolayer by means of stimulation with ininogen, prekallikrein and factor XII (100 nM) induced. the compounds of the invention may be added prior to the addition of the above substances. the usual concentrations of the compounds are 1 x 10 "10 to 1 x 10 ~ 6 m.
a.7) Bestimmung der in-vitro Permeabilität von Endothelzellen a.7) Determination of in vitro permeability of endothelial cells
In einem weiteren Hyperpermeabilitäts-Modell wird die Aktivität der Substanzen auf die Modulation der makromolekularen Permeabilität bestimmt. HUVECs werden auf einer Fibronektin-überzogenen Transwell Filter Membran (24 -well plates, 6.5 mm-Einsatz mit 0.4 μΜ Polykarbonat Membran; Costar #3413) ausgesäht. Die Filtermembran trennt den oberen von dem unteren Zeliloilturraum mit der konfluenten Endothelzellschicht auf dem Boden des oberen Zellkulturraumes . Dem Medium des oberen Raumes wird 250 g/ml 40 kDa FITC-Dextan (Invitrogen, DI 844) zugesetzt. Die Hyperpermeabilität der Monolayer-Schicht wird mittels Stimulation mit Kininogen, Prekallikrein und Faktor XII (je 100 nM) induziert. Medium Proben werden alle 30 min aus der unteren Kammer entnommen und die relative Fluoreszenz, als Parameter für die Veränderungen der makromolekularen Permeabilität in Abhängigkeit von der Zeit, mit einem Fluorimeter bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vor der Zugabe der oben angegebenen Substanzen zugegeben. Die üblichen Konzentationen der Verbindungen sind 1 x 10"!0 bis 1 x 10"6 M. In another hyperpermeability model, the activity of the substances on the modulation of the macromolecular permeability is determined. HUVECs are seeded on a fibronectin-coated Transwell filter membrane (24-well plates, 6.5 mm insert with 0.4 μΜ polycarbonate membrane, Costar # 3413). The filter membrane separates the upper cell space from the lower cell space with the confluent endothelial cell layer at the bottom of the upper cell space Cell culture room. 250 g / ml 40 kDa FITC-Dextan (Invitrogen, DI 844) is added to the medium of the upper room. The hyperpermeability of the monolayer layer is induced by stimulation with kininogen, prekallikrein and factor XII (100 nM each). Medium samples are taken every 30 minutes from the lower chamber and the relative fluorescence, as a parameter for the changes of the macromolecular permeability as a function of time, determined with a fluorimeter. The compounds according to the invention are added before the addition of the substances indicated above. The usual Konzentationen the compounds are 1 x 10 "! 0-1 x 10" 6 M.
bj Bestimmung der anlithronihotischen Wirkung (in vivo) Determination of the astrithronic effect (in vivo)
b. l) Arterielles Thrombose-Modell (Eisen(II)chlorid-induzierte Thrombose) in Kombination mitb. l) Arterial thrombosis model (iron (II) chloride-induced thrombosis) in combination with
Ohrblutungszeit im Kaninchen Ear bleeding time in the rabbit
Die antithrombotische Aktivität der FXIa-Inhibitoren wird in einem arteriellen Thrombose-Modell getestet. Dabei wird die Thrombusbildung durch chemische Beschädigung eines Bereichs der Arteria carotis im Kaninchen ausgelöst. Simultan wird die Ohrblutungszeit bestimmt.  The antithrombotic activity of FXIa inhibitors is tested in an arterial thrombosis model. The thrombus formation is triggered by chemical damage to a portion of the carotid artery in the rabbit. Simultaneously, the ear bleeding time is determined.
Männliche Kaninchen (Crl:KBL (NZW)BR, Charles River) unter normaler Diät mit einem Gewicht von 2.2 - 2.5 kg Körpergewicht werden durch intramuskuläre Applikation von Xylazin und Ketamin (Rompun, Bayer, 5 mg/kg und Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH, 40 mg/kg Köipergewicht) anästhesiert. Die Anästhesie wird weiterhin durch intravenöse Gabe derselben Präparate (bolus: Dauerinfusion) über die rechte Ohrvene unterstützt. Male rabbits (Crl: KBL (NZW) BR, Charles River) under a diet of 2.2-2.5 kg body weight are administered by intramuscular administration of xylazine and ketamine (Rompun, Bayer, 5 mg / kg and Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH , 40 mg / kg body weight) anesthetized. Anesthesia is further assisted by intravenous administration of the same preparations (bolus: continuous infusion) via the right ear vein.
Nach Freipräparation der rechten Arteria carotis wird der Gefaßschaden dadurch erzeugt, dass ein Stück Filterpapier (10 mm x 10 mm) auf einem Streifen Parafilm® (25 mm x 12 mm) um die A. carotis gewickelt wird, ohne den Biutfluß dadurch zu beeinträchtigen. Das Filterpapier enthält 100 \xL einer 13%igen Lösung von Eisen(II)chlorid (Sigma) in Wasser. Nach 5 min wird das Filterpapier entfernt und das Gefäß zweimal mit wässriger 0.9%iger Natriumchlorid-Lö sung gespült. 30 min nach der Verletzung wird die Arteria carotis im Bereich der Schädigung herauspräpariert und eventuell vorhandenes thrombotisches Material entnommen und gewogen.After free preparation of the right carotid artery, vascular damage is produced by wrapping a piece of filter paper (10 mm x 10 mm) on a Parafilm® (25 mm x 12 mm) strip around the carotid artery without affecting the blood flow. The filter paper contains 100 μl of a 13% solution of ferric chloride (Sigma) in water. After 5 minutes, the filter paper is removed and the vessel rinsed twice with aqueous 0.9% sodium chloride solution. 30 minutes after the injury, the carotid artery is dissected out in the area of the damage and any thrombotic material is removed and weighed.
Die Prüfsubstanzen werden entweder intravenös über die Vena femoralis den anästhesierten oder oral mittels Schlundsonde den wachen Tieren jeweils 5 min beziehungsweise 2 Ii vor Schädigung verabreicht. The test substances are administered either intravenously via the femoral vein to the anesthetized or oral by gavage to the awake animals each 5 min or 2 Ii before damage.
Die Ohrblutungszeit wird 2 min nach der Schädigung der Arteria carotis bestimmt. Hierzu wird das linke Ohr rasiert und ein definierter Schnitt von 3 mm Länge (Klinge Art.Nummer 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) parallel zur Ohrlängsachse gesetzt. Dabei wird darauf geachtet, kein sichtbares Gefäß zu verletzen. Eventuell austretendes Blut wird in 15 S ekunden -Intervallen mit genau gewogenen Filterpapierstücken aufgenommen, ohne die Wunde direkt zu berühren. Die Blutungszeit wird berechnet als die Zeitspanne vom Setzen des Schnitts bis zu dem Zeitpunkt, an dem am Filterpapier kein Blut mehr nachweisbar ist. Das ausgetretene Blutvolumen wird nach Wiegen der Filterpapierstücke berechnet. The ear bleeding time is determined 2 minutes after the injury to the carotid artery. For this purpose, the left ear is shaved and a defined section of 3 mm in length (blade Art.No. 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) is set parallel to the longitudinal axis of the ear. Care is taken not to injure any visible vessel. Any escaping blood is collected at 15-second intervals with accurately weighed pieces of filter paper, without touching the wound directly. The Bleeding time is calculated as the time from setting the incision to the time when blood is no longer detectable on the filter paper. The leaked blood volume is calculated after weighing the pieces of filter paper.
c) Bestimmung der Wirkung auf die Extravasation/Ödembildung und/oder Neovaskularisierung im Auge ( in vivo) c) Determination of the effect on extravasation / edema formation and / or neovascularization in the eye (in vivo)
c. l) Testung der Wirksamkeit von Substanzen im Laser -induzierten choroidalen Neovaskularisierungs-Modell c. l) Testing of the efficacy of substances in the laser-induced choroidal neovascularization model
Diese Studie dient dem Zweck, die Wirksamkeit einer Testsubstanz auf die Reduktion der Extravasation/Ödembildung und/oder der choroidalen Neovaskularisierung im Rattenmodell der Las er-induzi ert en choroidalen Neovaskularisierung zu untersuchen.  This study aims to investigate the efficacy of a test substance on the reduction of extravasation / edema formation and / or choroidal neovascularization in the rat model of laser-induced choroidal neovascularization.
Dafür werden pigmentierte Ratten vom Stamm Brown-Norway, die keine Anzeichen ophthalmologischer Erkrankungen aufweisen, ausgewählt und nach dem Zufallsprinzip Behandlungsgruppen zugeordnet. Am Tag 0 werden die Tiere mittels intraperitonealer Injektion narkotisiert (15 mg/kg Xylazin und 80 mg/kg Ketamin). Nach Instillation eines Tropfens einer 0.5%igen Tropicamid-Lösung zur Weitstellung der Pupillen wird die choroidale Neovaskularisierung mittels eines 532 nm Argon Laser Photokoagulators an sechs definierten Stellen um den Nervus opticus herum ausgelöst (50-75 μιη Durchmesser, 150 mW Intensität, 100 ms Dauer). Die Testsubstanz und das entsprechende Vehikel (z.B. PBS, isotone Kochsalzlösung) werden entweder systemisch oral beziehungsweise intraperitonal appliziert oder lokal am Auge durch mehrfache Gabe als Augentropfen beziehungsweise intravitreale Injektion verabreicht. Das Körpergewicht aller Tiere wird vor Beginn der Studie, und anschließend täglich während der Studie bestimmt.  For this purpose, pigmented rats of the Brown-Norway strain, which show no signs of ophthalmological diseases, are selected and randomly assigned to treatment groups. On day 0, the animals are anesthetized by intraperitoneal injection (15 mg / kg xylazine and 80 mg / kg ketamine). After instillation of a drop of 0.5% tropicamide solution to dilate the pupils, the choroidal neovascularization is triggered by means of a 532 nm argon laser photocoagulator at six defined locations around the optic nerve (50-75 μm diameter, 150 mW intensity, 100 ms duration) ). The test substance and the corresponding vehicle (for example PBS, isotonic saline) are administered either systemically orally or intraperitoneally or administered locally to the eye by multiple administration as an eye drop or intravitreal injection. The body weight of all animals is determined before the start of the study, and then daily during the study.
An Tag 21 wird eine Angiographie mittels einer Fluoreszenz-Funduskammera ( z.B. Kowe, HRA) durchgeführt. In Narkose und nach erneuter Pupiilenerweiterung wird ein 10%iger Natrium- Fluorescein-Farbstoff subkutan (s.c.) injiziert. 2-10 min später werden Bilder des Augenhintergrundes aufgenommen. Die Stärke der Extravasation/des Ödems, dargestellt durch die On day 21, angiography is performed using a fluorescence fundus chamber (e.g., Kowe, HRA). Under narcosis and after renewed pupil dilation, a 10% sodium fluorescein dye is injected subcutaneously (s.c.). 2-10 minutes later, images of the fundus are taken. The strength of extravasation / edema, represented by the
Leckage von Fluorescein, wird von zwei bis drei verbündeten Beobachtern beurteilt und in Schweregrade von 0 (keine Extravasation) bis 3 (starke Einfarbung über die eigentliche Läsion hinaus) eingeteilt. Leakage of fluorescein is assessed by two to three allied observers and graded in severity levels from 0 (no extravasation) to 3 (severe coloration beyond the actual lesion).
Nach Abtöten der Tiere an Tag 23 werden die Augen entnommen und in 4%iger Paraformaldehyd- Lösung für eine Stunde bei Raumtemp eratur fixiert. Nach einem Was chdur chgang wird die Retina vorsichtig herausgeschält, und der Sklera-Choroidea-Komplex wird mit einem FITC-Isolektin B4 Antikörper angefärbt und anschließend flach auf einen Objetträger aufgebracht. Die so erhaltenenAfter killing the animals on day 23, the eyes are removed and fixed in 4% paraformaldehyde solution for one hour at room temperature. After surgery, the retina is gently peeled out and the sclera-choroid complex is stained with a FITC-isolectin B4 antibody and then placed flat on an objet carrier. The thus obtained
Präparate werden mittels eines Fluoreszenz -Mikroskops (Apotom, Zeiss) bei einer Anregungs- Wellenlänge von 488 nm ausgewertet. Die Fläche beziehungsweise das Volumen der choroidalen Neovaskularisierung (in μιτι2 bzw. μιη3) wird durch morphometrische Analyse mittels Axiovision 4.6 Software berechnet. Preparations are prepared by means of a fluorescence microscope (Apotom, Zeiss) at an excitation Wavelength of 488 nm evaluated. The area or volume of the choroidal neovascularization (in μιτι 2 or μιη 3 ) is calculated by morphometric analysis using Axiovision 4.6 software.
c.2) Testung der Wirksamkeit von Substanzen im Sauerstoff-induzierten Retinopathie Modell Es wurde gezeigt, dass eine durch Sauerstoff induzierte Retinopathie ein wertvolles Tiermodell für die Untersuchung der pathologischen retinalen Angiogenese darstellt. Dieses Modell basiert auf der Beobachtung, dass eine Hyperoxie während der frühen postnatalen Entwicklung in der Retina zum Anhalten oder zur Verlangsamung des Wachstums von normalen retinalen Blutgefäßen führt. Sobald die Tiere nach einer 7-tägigen Hyperoxiephase zur normoxischen Raumluft zurückkehren. ist dieses gleichbedeutend einer relativen Hypoxie, da in der Retina die normalen Gefäße fehlen, welche erforderlich sind, um eine ausreichende Versorgung des neuralen Gewebes unter normoxischen Bedingungen zu gewährleisten. Die dadurch erzeugte ischämische Situation führt zur abnormen Neovaskularisation, die einige Ähnlichkeiten mit der pathophysiologischen Neovaskularisation in Augenerkrankungen wie der feuchten AMD aufzeigt. Darüber hinaus ist die hervorgerufene Neovaskularisierung sehr reproduzierbar, quantifizierbar und ein wichtiger Parameter für die Untersuchung der Krankheitsmechanismen und möglichen Behandlungen für verschiedenste Formen von Netzhauterkrankungen. c.2) Testing the efficacy of substances in the oxygen-induced retinopathy model It has been shown that oxygen-induced retinopathy is a valuable animal model for the study of pathological retinal angiogenesis. This model is based on the observation that hyperoxia during early postnatal development in the retina leads to the arrest or slow down of the growth of normal retinal blood vessels. Once the animals return to normoxic room air after a 7-day hyperoxia phase. this is equivalent to relative hypoxia because the retina lacks the normal vessels necessary to ensure adequate supply of neural tissue under normoxic conditions. The resulting ischemic situation leads to abnormal neovascularization, which bears some resemblance to pathophysiological neovascularization in ocular diseases such as wet AMD. In addition, the evoked neovascularization is highly reproducible, quantifiable, and an important parameter for the study of disease mechanisms and possible treatments for various forms of retinal diseases.
Das Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit von täglich systemisch verabreichten Dosen der Testverbindung auf das Wachstum der retinalen Gefäße im Sauerstoff-induzierten Retinopathie- Modell zu untersuchen. Neugeborene von C57B1 / 6 Mäusen und ihre Mütter werden am postnatalen Tag 7 (PD7) einer Hyperoxie (70% Sauerstoff) für 5 Tage ausgesetzt. Ab PD12, werden die Mäuse unter normoxischen Bedingungen (Raumluft, 21 %o Sauerstoff) bis zum PD17 gehalten. Von Tag 12 bis Tag 17 werden die Mäuse täglich mit der Testsubstanz oder dem entsprechenden Vehikel behandelt. Am Tag 17 werden alle Mäuse mit Isofluran narkotisiert und anschließend durch Genickbruch abgetötet. Die Augen werden entnommen und in 4%> Formalin fixiert. Nach dem Waschen in Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung wird die Netzhaut präpariert, ein Flachpräperat davon erzeugt und dieses mit Isolectin B4 Antikörper gefärbt. Die Quantifizierung der neugewachsenen Gefäße wird unter Verwendung eines Zeiss ApoTome durchgeführt. C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen The aim of this study is to investigate the efficacy of daily systemically administered doses of the test compound on the growth of retinal vessels in the oxygen-induced retinopathy model. Newborns of C57B1 / 6 mice and their mothers are exposed to hyperoxia (70% oxygen) on postnatal day 7 (PD7) for 5 days. As of PD12, the mice are kept under normoxic conditions (room air, 21% o oxygen) until PD17. From day 12 to day 17, the mice are treated daily with the test substance or the appropriate vehicle. On day 17, all mice are anesthetized with isoflurane and then killed by cervical dislocation. The eyes are removed and fixed in 4%> formalin. After washing in phosphate buffered saline, the retina is dissected, flattened and then stained with Isolectin B4 antibody. Quantification of the newly grown vessels is performed using a Zeiss ApoTome. C) Exemplary embodiments of pharmaceutical compositions
Die erfmdungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:  The substances according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette:  Tablet:
Zusammensetzung: Composition:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1 , 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.  100 mg of the compound of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch, 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
Tablettengewicht 2 1 2 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.  Tablet weight 2 1 2 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.
Hersiellun- :  Hersiellun:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1 , Lactose und Stärke wird mit einer 5% -igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). The mixture of the compound of Example 1, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 min. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
Orale Suspension:  Oral suspension:
Zusammensetzung: Composition:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.  1000 mg of the compound of Example 1, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of rhodigel (xanthan gum) (FMC, USA) and 99 g of water.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale A single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral
Suspension. Suspension.
Herstellung: production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.  The rhodigel is suspended in ethanol, the compound of Example 1 is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the swelling of the Rhodigels swirling is about 6 h stirred.
Lösung oder Suspension zur topischen Anwendung am Auge (Augentropfen):  Solution or suspension for topical use on the eye (eye drops):
Eine sterile pharmazeutische Zubereitung zur topischen Anwendung am Auge kann durch Rekonstitution eines Lyophilisats der erfindungsgemäßen Verbindung in steriler Kochsalz-Lösung hergestellt werden. Als Konservierungsmittel für eine solche Lösung oder Suspension ist beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Thiomersal oder Phenylquecksilbernitrat in einem Konzentrationsbereich von 0.001 bis 1 Gewi chtsprozent geeignet. A sterile pharmaceutical preparation for topical application to the eye can be prepared by reconstitution of a lyophilizate of the compound of the invention in sterile saline. As a preservative for such a solution or suspension, for example, benzalkonium chloride, thiomersal or Phenylquecksilbernitrat in a concentration range of 0.001 to 1 Gewi chtsprozent is suitable.
Lösung oder Suspension zur topischen Anwendung am Auge (Augentropfen): Solution or suspension for topical use on the eye (eye drops):
Eine sterile pharmazeutische Zubereitung zur topischen Anwendung am Auge kann durch Rekonstitution eines Lyophilisats der erfmdungsgemäßen Verbindung in steriler Kochsalz -Lösung hergestellt werden. Als Konservierungsmittel für eine solche Lösung oder Suspension ist beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Thiomersal oder Phenylquecksilbemitrat in einem Konzentrationsbereich von 0.001 bis 1 Gewichtsprozent geeignet. A sterile pharmaceutical preparation for topical application to the eye may be Reconstitution of a lyophilisate of the compound according to the invention in sterile saline solution. As a preservative for such a solution or suspension, for example, benzalkonium chloride, thiomersal or phenylmercury nitrate in a concentration range of 0.001 to 1% by weight is suitable.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindung der Formel  1. Compound of the formula
in welcher in which
R1 für eine Gruppe der Formel R 1 is a group of the formula
steht,  stands,
wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,  where * is the point of attachment to the oxopyridine ring,
R6 für Chlor steht, R 6 is chlorine,
R für 2,2,2-Trifluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy oder 2-Fluorethoxy steht, R is 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy or 2-fluoroethoxy,
R8 für Wasserstoff steht, R 8 represents hydrogen,
für Methoxy steht,  is methoxy,
für G-Cs-Aikyl, 3.3.3-Trifluor-2-methoxyprop- 1 -yl oder 3.3.3-Tri tluor-2- ethoxyprop-l-yl steht,  represents G-Cs-Aikyl, 3.3.3-trifluoro-2-methoxyprop-1-yl or 3.3.3-trifluoro-2-ethoxyprop-1-yl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Difluormethyi, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, tert-Butoxy, iso-Propoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, C3-C - Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Oxo-Heterocyclyl, 1 ,4-Dioxanyl, Oxa/olyl. Pyra/olyl, 5,6-Dihydro-4H-l ,2-oxazin-3-yl, Phenyl, Pyridyl, Cs-Ce-Cycloaikyloxy und 4- bis 6-gliedriges Oxo-Heterocyclyloxy,  wherein alkyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, Difluormethyi, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, tert-butoxy, iso-propoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, C3-C - cycloalkyl, 4- to 6-membered Oxo-heterocyclyl, 1,4-dioxanyl, oxa / olyl. Pyra / olyl, 5,6-dihydro-4H-1,2-oxazin-3-yl, phenyl, pyridyl, Cs-Ce-cycloalikxy and 4- to 6-membered oxo-heterocyclyloxy,
worin tert-Butoxy und iso-Propoxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Fluor,  wherein tert-butoxy and iso-propoxy may be substituted by 1 to 3 substituents fluoro,
und  and
worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy, wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, Hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy and trifluoromethoxy,
und  and
worin Oxo -Hetero cy clyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl,  wherein oxo-heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, methyl, ethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl,
und  and
worin Pyra/olyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Methyl und Ethyl,  wherein pyrazolyl is substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, methyl and ethyl,
und  and
worin Cycloalkyloxy und Oxo-Heterocyclyloxy substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der wherein cycloalkyloxy and oxo-heterocyclyloxy may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from
Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, Group consisting of fluorine and methyl,
für Wasserstoff steht, stands for hydrogen,
für eine Gruppe der Formel for a group of the formula
steht, stands,
wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R9 für Hydroxycarbonyl oder 5-gliedriges Heterocyclyl steht, R 9 is hydroxycarbonyl or 5-membered heterocyclyl,
R!0 für Wasserstoff, Fluor oder Methoxy steht, R" und R12 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, R ! 0 is hydrogen, fluorine or methoxy, R "and R 12 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle,
wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Methyl, Difluormethyi und Trifluormethyl, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, hydroxy, hydroxycarbonyl, methyl, difluoromethyl and trifluoromethyl,
R13 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 13 is hydrogen or fluorine,
R14 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 14 is hydrogen or fluorine,
R15 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 15 is hydrogen or fluorine,
R16 für Wasserstoff, G-CVAlkyl oder Cyclopropyl steht, R 16 is hydrogen, G-C-C alkyl or cyclopropyl,
R17 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 17 is hydrogen or fluorine,
R18 für Hydroxy oder NHRS ' steht, R 18 is hydroxy or NHR S ',
worin  wherein
R19 für Wasserstoff, C i -CVAlkyl oder Cyclopropyl steht,R 19 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or cyclopropyl,
R20 für Wasserstoff oder Fluor steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze. R 20 is hydrogen or fluorine, or one of their salts, their solvates or the solvates of their salts.
Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Connection according to claim 1, characterized in that
R1 für eine Gruppe der Formel R 1 is a group of the formula
steht,  stands,
wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,  where * is the point of attachment to the oxopyridine ring,
R" für Chlor steht,  R "is chlorine,
R für 2,2,2-Trifluorethoxy, 2,2-Difiuorethoxy oder 2-Fluorethoxy steht, R8 für Wasserstoff steht, R is 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy or 2-fluoroethoxy, R 8 is hydrogen,
für Methoxy steht,  is methoxy,
für Ci-Cs-Alkyl steht,  is Ci-Cs-alkyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, tert-Butoxy, iso-Propoxy, Trifluormethoxy, 4- bis 6-gliedriges Oxo-Heterocyclyl, 1,4-Dioxanyl, Pyra/.olyl, 5,6-Dihydro-4H-l,2- oxazin-3-yl und C3-C«-Cycloalkyloxy, wherein alkyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of methoxy, tert-butoxy, iso-propoxy, trifluoromethoxy, 4- to 6-membered oxo-heterocyclyl, 1,4-dioxanyl, pyra / .olyl, 5,6-dihydro-4H-1, 2-oxazin-3-yl and C 3 -C 10 -cycloalkyloxy,
worin Pyrazolyl substituiert ist mit einem Substituenten Methyl, und  wherein pyrazolyl is substituted with a substituent methyl, and
worin Cycloalkyloxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten wherein cycloalkyloxy may be substituted with 1 to 2 substituents
Methyl, Methyl,
R4 für Wasserstoff steht, R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der Formel R 5 is a group of the formula
steht, stands,
wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,  where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R9 für Hydroxycarbonyl steht, R 9 is hydroxycarbonyl,
R10 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 10 is hydrogen or fluorine,
R14 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 14 is hydrogen or fluorine,
R15 für Wasserstoff steht, R 15 is hydrogen,
R16 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R 16 is hydrogen, methyl or ethyl,
R17 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 17 is hydrogen or fluorine,
R18 für NHR steht, R 18 stands for NHR,
worin  wherein
R19 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R 19 is hydrogen, methyl or ethyl,
oder or
R5 für 2H-indazol-5-yl steht, wobei der 5-gliedrige Heterocyclus in 2H-Indazol-5-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Difluormethyl und Trifluormethyl, R 5 is 2H-indazol-5-yl, wherein the 5-membered heterocycle may be substituted in 2H-indazol-5-yl having a substituent selected from the group consisting of methyl, difluoromethyl and trifluoromethyl,
und  and
wobei der Benzylring in 2H-Indazol-5-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten Fluor,  wherein the benzyl ring may be substituted in 2H-indazol-5-yl with a substituent fluorine,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze. or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass  Connection according to one of claims 1 or 2, characterized in that
R1 f r eine Gruppe der Formel R 1 for a group of the formula
steht,  stands,
wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,  where * is the point of attachment to the oxopyridine ring,
R' für Chlor steht,  R 'is chlorine,
R für 2,2,2-Trifluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy oder 2-Fluorethoxy steht, I für Wasserstoff steht,  R is 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy or 2-fluoroethoxy, I is hydrogen,
für Methoxy steht,  is methoxy,
für Methyl steht,  stands for methyl,
wobei Methyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tctrahydro-2 H -py rany 1 , 1.4-Dioxanyl und Pyra/olyl,  wherein methyl is substituted by a substituent selected from the group consisting of tetrahydro-2H-pyranyl 1, 1,4-dioxanyl and pyra-olyl,
worin Pyra/olyl substituiert ist mit einem Substituenten Methyl, oder  wherein pyrazolyl is substituted by a substituent methyl, or
für Ethyl steht,  is ethyl,
wobei Ethyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy,  wherein ethyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of methoxy,
oder  or
für Propyl steht,  is propyl,
wobei Propyl substituiert ist mit einem Substituenten Methoxy, für Wasserstoff steht, where propyl is substituted by a methoxy substituent, stands for hydrogen,
für eine Gruppe der Formel  for a group of the formula
steht, stands,
wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,  where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R9 für Hydroxycarbonyl steht, R 9 is hydroxycarbonyl,
Rio Wasserstoff steht, R i o is hydrogen,
R14 für Fluor steht, R 14 is fluorine,
R15 für Wasserstoff steht, R 15 is hydrogen,
R'6 für Wasserstoff oder Methyl steht, R '6 is hydrogen or methyl,
R17 für Wasserstoff steht, R 17 is hydrogen,
R18 für -NHR19 steht, R 18 stands for -NHR 19 ,
worin  wherein
R19 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 19 is hydrogen or methyl,
oder or
R5 für 2H -lndaxol -5 - l steht, R 5 is 2H-indaxol- 5 - 1,
wobei der 5-gliedrige Heterocyclus in 2H-indazol-5-yl substituiert ist mit einem Substituenten Methyl,  wherein the 5-membered heterocycle is substituted in 2H-indazol-5-yl with a substituent methyl,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze. or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Fonnel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass entweder  Process for the preparation of a compound of formula (I) or one of its salts, of its solvates or of the solvates of its salts according to claim 1, characterized in that either
[A] eine Verbindung der Formel [A] a compound of the formula
in welcher in which
R1, R2, R3, R4 und R10 die in Anspruch I angegebene Bedeutung haben,R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 10 have the meaning given in claim I,
R23 für tert-Butyl steht, R 23 is tert-butyl,
mit einer Säure zu einer Verbindung der Formel with an acid to a compound of the formula
in welcher in which
R1, R ' . R3, R4 und R10 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R9 für Hydroxycarbonyl steht, R 1 , R '. R 3 , R 4 and R 10 are as defined in claim 1, R 9 is hydroxycarbonyl,
umgesetzt wird, is implemented,
oder or
[B] eine Verbindung der Formel  [B] a compound of the formula
in welcher in which
R1, R2, R3, R4 und R10 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, undR 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 10 have the meaning given in claim 1, and
R23 für Methyl oder Ethyl steht, R 23 is methyl or ethyl,
mit einer Base zu einer Verbindung der Formel in welcher with a base to a compound of the formula in which
R1, R2, R \ R4 und R10 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und R 1 , R 2 , R 4 and R 10 are as defined in claim 1, and
R9 für Hydroxycarbonyl steht, R 9 is hydroxycarbonyl,
umgesetzt wird, is implemented,
oder or
[C] eine Verbindung der Formel  [C] a compound of the formula
in welcher in which
R1, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R 1 , R and R have the meaning given in claim 1,
mit einer Verbindung der Formel with a compound of the formula
R R
II
HN (IV),HN (IV),
R5 in welcher R 5 in which
R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R 4 and R 5 have the meaning given in claim 1,
in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes zu einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird, is reacted in the presence of a dehydrating reagent to give a compound of formula (I),
oder or
[D] eine Verbindung der Formel  [D] a compound of the formula
in welcher R2, R ". R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und in which R 2 , R ", R 4 and R 5 have the meaning given in claim 1, and
für Chlor, Brom oder lod steht,  represents chlorine, bromine or iodine,
mit einer Verbindung der Formel in welcher with a compound of the formula in which
R! die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und R ! has the meaning given in claim 1, and
Q1 für ™B(OH)2, einen Boronsäure -Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF ; steht, Q 1 for ™ B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF; stands,
unter Suzuki-Kupplungsbedingungen zu einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird.is reacted under Suzuki coupling conditions to give a compound of formula (I).
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. A compound according to any one of claims 1 to 3 for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembo- lischen Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.  A compound according to any one of claims 1 to 3 for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of thrombotic or thromboembolic diseases, using a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 3.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Hersteilung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.  Use of a compound according to any one of claims 1 to 3 for the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Use of a compound according to any one of claims 1 to 3 for the preparation of a
Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen, von ophthalmologischen Erkrankungen, von hereditärem Angioödem oder entzündlichen Erkrankungen des Darms, wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa. Medicament for the treatment and / or prophylaxis of thrombotic or thromboembolic diseases, of ophthalmological diseases, of hereditary angioedema or inflammatory diseases of the intestine, such as Crohn's disease or ulcerative colitis.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff. A medicament containing a compound according to any one of claims 1 to 3 in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.
Arzneimittel nach Anspruch 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen, von ophthalmologischen Erkrankungen, von hereditärem Angioödem oder entzündlichen Erkrankungen des Darms, wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa. Medicament according to claim 9 for the treatment and / or prophylaxis of thrombotic or thromboembolic diseases, of ophthalmological diseases, of hereditary angioedema or inflammatory diseases of the intestine, such as Crohn's disease or ulcerative colitis.
EP16757904.4A 2015-09-04 2016-08-30 Substituted oxopyridine derivatives Withdrawn EP3344618A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15183941 2015-09-04
PCT/EP2016/070396 WO2017037051A1 (en) 2015-09-04 2016-08-30 Substituted oxopyridine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP3344618A1 true EP3344618A1 (en) 2018-07-11

Family

ID=54064237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP16757904.4A Withdrawn EP3344618A1 (en) 2015-09-04 2016-08-30 Substituted oxopyridine derivatives

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20180250280A1 (en)
EP (1) EP3344618A1 (en)
WO (1) WO2017037051A1 (en)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2722423T3 (en) * 2014-09-24 2019-08-12 Bayer Pharma AG Substituted oxopyridine derivatives
US20190119213A1 (en) * 2015-03-19 2019-04-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxo-pyridine-derivatives as factor xia inhibitors for the treatment of thrombosis
AU2019251699B2 (en) 2018-04-10 2024-02-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft A substituted oxopyridine derivative
MX2021000256A (en) * 2018-07-19 2021-03-25 Jiangsu Hengrui Medicine Co Method for preparing coagulation factor xia inhibitor and intermediate thereof.
JP2022514303A (en) 2018-12-21 2022-02-10 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト Substituted oxopyridine derivative
WO2020127508A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Bayer Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2008079787A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
WO2014160592A2 (en) 2013-03-27 2014-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIa INHIBITORS
TWI633089B (en) 2013-03-28 2018-08-21 拜耳製藥股份有限公司 Substituted oxopyridine derivatives
EP3024822B1 (en) 2013-07-23 2017-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives and their use as factor xia and plasma kallikrein inhibitors
CA2928867A1 (en) 2013-10-30 2015-05-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017037051A1 (en) 2017-03-09
US20180250280A1 (en) 2018-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3197891B1 (en) Factor xia-inhibiting pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives
EP3063150B1 (en) Substituted oxopyridine derivatives
EP3024822B1 (en) Substituted oxopyridine derivatives and their use as factor xia and plasma kallikrein inhibitors
EP3197889B1 (en) Substituted oxopyridine derivatives
EP3197872B1 (en) (2h)-2-oxopyridines as faktor xia-inhibitors for treating thrombotic diseases
AU2014242971B2 (en) Substituted oxopyridine derivatives and use thereof in the treatment of cardiovascular disorders
EP3197873B1 (en) Substituted oxopyridine derivatives
WO2017037051A1 (en) Substituted oxopyridine derivatives
EP3197880B1 (en) Substituted oxopyridine derivatives with anti-inflammatory and anti-thrombotic effect
WO2016146606A1 (en) Oxo-pyridine-derivatives as factor xia inhibitors for the treatment of thrombosis
EP3197896B1 (en) Substituted oxopyridine derivatives
EP3049407A1 (en) Substituted phenylalanine derivatives as modulators of factor xia

Legal Events

Date Code Title Description
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE INTERNATIONAL PUBLICATION HAS BEEN MADE

PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: REQUEST FOR EXAMINATION WAS MADE

17P Request for examination filed

Effective date: 20180404

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: BA ME

DAV Request for validation of the european patent (deleted)
DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: EXAMINATION IS IN PROGRESS

17Q First examination report despatched

Effective date: 20190115

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20190726