EP3328357B1 - Konzentrat enthaltend alprostadil - Google Patents

Konzentrat enthaltend alprostadil Download PDF

Info

Publication number
EP3328357B1
EP3328357B1 EP16759665.9A EP16759665A EP3328357B1 EP 3328357 B1 EP3328357 B1 EP 3328357B1 EP 16759665 A EP16759665 A EP 16759665A EP 3328357 B1 EP3328357 B1 EP 3328357B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alprostadil
solution
infusion
composition
arteries
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
EP16759665.9A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP3328357A1 (de
Inventor
Ernst Hesse
Bernhard HANSBAUER
Franz HÄUSLER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gebro Holding GmbH
Original Assignee
Gebro Holding GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gebro Holding GmbH filed Critical Gebro Holding GmbH
Publication of EP3328357A1 publication Critical patent/EP3328357A1/de
Application granted granted Critical
Publication of EP3328357B1 publication Critical patent/EP3328357B1/de
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Definitions

  • the invention relates to a liquid pharmaceutical composition in the form of a concentrate for the preparation of an infusion solution, containing, in particular consisting of, alprostadil (prostaglandin E1) as active ingredient, dissolved in a pharmaceutically acceptable organic solvent or in a solvent mixture of at least one pharmaceutically acceptable organic solvent and water , for use in the treatment of peripheral arterial occlusive disease (PAD).
  • alprostadil prostaglandin E1
  • PAD peripheral arterial occlusive disease
  • Peripheral arterial occlusive disease is a disorder of the arterial blood flow in the extremities.
  • the disease is a chronic circulatory disorder of the arteries, mainly caused by arteriosclerosis, which mostly manifests itself in the lower extremities. It is caused by constriction (stenosis) or closure (occlusion) of the arteries supplying the extremities.
  • Peripheral arterial occlusive disease is a common disease, the prevalence of which increases sharply with age. According to the German Society for Angiology - Society for Vascular Medicine, around 4.5 million people suffer from PAD in Germany alone. For those affected, it is associated with severe impairments such as pain and restricted mobility and causes high social costs through hospital stays, incapacity for work and early retirement. There are a number of external and genetic risk factors for the occurrence of the disease and the disease is particularly considered to be a secondary disease of inhalative smoking and diabetes mellitus.
  • Intermittent claudication is manifested by pain in the legs, which occurs under stress, e.g. occur while walking, forcing patients to stop. After a certain period of rest, the pain sensation decreases and those affected can walk a certain distance painlessly.
  • the milder form of these symptoms is also known as the Fontaine II a stage and is characterized by a discomfort-free walking distance of more than 200 m; in the more difficult form, Fontaine stage II b, the symptom-free walking distance is shorter than 200 m.
  • stage III there is a severe, poorly compensated circulatory disorder, which is caused by numerous arterial occlusions and constrictions located at different heights. Patients experience constant pain that is not limited to a specific region. Usually the small arteries on the feet are particularly affected, so that the toes and the soles of the feet in particular are painfully changed and further complications tend to occur there as well.
  • Fontaine stage IV is characterized by more or less pronounced necrotic ulcers, which lead to irreversible tissue loss. Ulcers are particularly common on the lower legs, ankles, and feet, including the toes. This can be a dry tissue destruction, which is accompanied by a black coloration of the tissue, or weeping gangrene occur, which are often massively infected with bacteria. Without antibiotic treatment, these infections can lead to life-threatening sepsis. In an uncontrollable stage IV of PAOD, amputation of the affected limb is the last therapeutic alternative.
  • Prophylaxis and therapy of PAOD in all stages and as a basic treatment include the elimination of the essential risk factors, i.e. quitting smoking, reducing obesity and optimally setting blood pressure and any existing metabolic diseases, especially diabetes mellitus.
  • the essential risk factors i.e. quitting smoking
  • any existing metabolic diseases especially diabetes mellitus.
  • stages I and II and in the higher stages as far as possible, physical and physiotherapeutic treatment measures are added.
  • the possibilities of influencing the course of the disease favorably with medication are limited. Medicines are used that improve blood rheology and prevent thrombosis, e.g. B. Anticoagulants or agents for lowering fibrinogen.
  • Prostacyclin descendants are used almost exclusively, especially the prostaglandins PGI2 (epoprostenol) and PGE1 (alprostadil). Both substances cause severe dilation of the arteries and at the same time act as potent platelet aggregation inhibitors. Both effective qualities are desirable in the treatment of PAD. Prostaglandins are indicated with restriction in stage IIb and clearly in stages III and IV.
  • Alprostadil is an active ingredient from the group of prostaglandin analogues described in the European Pharmacopoeia. It is identical to the body's own prostaglandin E1. Its main physiological effects are vasodilation and inhibition of platelet aggregation.
  • the treatment of erectile dysfunction, the treatment of peripheral arterial occlusive diseases and the short-term treatment of certain heart defects in newborns are derived from this action profile.
  • the pharmaceutical dosage forms available are mainly parenteral and, for the treatment of erectile dysfunction, also topical dosage forms.
  • Alprostadil is a chemically extremely unstable active ingredient, which is broken down into prostaglandin A 1 (PGA1), in particular by splitting off water. This reaction is accelerated by the presence of acids or bases; oral administration of alprostadil is therefore not possible.
  • PGA1 prostaglandin A 1
  • alprostadil undergoes rapid metabolism and distribution. It is bound to serum albumin and other protein fractions and distributed to the various tissues. In the first step, metabolism is oxidative and takes place mainly in the lungs. All metabolites are less effective than the alprostadil itself. Excretion is mainly via the kidneys. The elimination half-life is only a few minutes. The therapeutic use is therefore - with the exception of the treatment of erectile dysfunction - exclusively in the form of continuous infusions.
  • parenteral preparations that are intended to get directly into the bloodstream are in most cases intravenously (iv) injected or infused. This form of application is the most comfortable for the patient and the risk of complications, in particular bleeding that is difficult to stop, is low.
  • the active substance is rapidly diluted by the blood flowing in from the other veins, which affects the local tolerance the epithelia improved.
  • the active ingredient is distributed relatively quickly evenly in the entire plasma volume via the bloodstream and from there the active ingredient-typical distribution into the other tissues and compartments takes place.
  • the arterial vascular system is the site of action for the medicinal substance and a high concentration of active substance in the arteries, in particular in the arterial end vessels of the lower extremities, is desired.
  • alprostadil can therefore often not achieve the required high concentration of active substance specifically and directly at the site of action, namely the arteries of the lower extremities, and therapeutically effective concentrations can only be achieved with i.a. Achieve administration.
  • alprostadil for parenteral use is only offered in the form of concentrates, which are diluted or reconstituted to a ready-to-use infusion solution by dissolving them in a suitable sterile solution (e.g. physiological saline solution) shortly before use.
  • a suitable sterile solution e.g. physiological saline solution
  • Either non-aqueous, specifically ethanolic solutions or lyophilizates are currently used as concentrates.
  • Non-aqueous, special ethanolic Alprostadil concentrate Alprostadil concentrates for the production of infusion solutions in the form of non-aqueous solutions are essentially solutions of the active ingredient in absolute ethanol.
  • Alprostadil for the treatment of arterial occlusive disease is already known in the form of an ethanolic concentrate from the prior art. Trade names of such products are, for example, Pridax® (Gebro, Pharmore) or Alprestil® (Gebro).
  • the only form of administration approved for this and similar products is intravenous (iv) administration after dilution into an infusion solution. These preparations have not yet been approved for intra-arterial use and are therefore not available for intra-arterial administration in the treatment of peripheral arterial occlusive disease.
  • a usual dosage for the treatment of peripheral arterial occlusive disease in the intravenous (i.v.) administration of such an ethanolic alprostadil solution is the infusion of 20 ⁇ g alprostadil per hour for a total of 2 to 3 hours per day.
  • Pridax® ampoules, this corresponds to a maximum intake of 2.4 g of ethanol per day or a rate of 0.8 g of ethanol per hour for 2 to 3 hours.
  • This amount of alcohol leads to blood alcohol concentrations which usually remain below 0.2 ⁇ and which, apart from special patient groups, are mostly uncritical from a toxicological point of view.
  • the second fear was that the relatively highly concentrated ethanolic solution caused local intolerance on and in the vessels in the immediate vicinity of the intra-arterial entrance, caused on the one hand by damage to the sensitive, single-layer vascular endothelium and on the other hand by damage to blood cells, especially blood cells Erythrocytes (hemolysis) and platelets (formation of thrombosis).
  • Lyophilized Alprostadil Concentrate The prior art also discloses the use of a lyophilized, ie a solid, powdery Alprostadil concentrate, for example the product Prostavasin®. This is dissolved in physiological saline solution for use and the infusion solution therefore does not contain any alcohol or organic solvent. Heider et al.
  • the medication was given in the form of an intravenous infusion of 40 ⁇ g alprostadil in isotonic saline solution over 2 hours.
  • the primary clinical endpoints evaluated were the complete healing of necroses and ulcers and the number of amputations that became necessary; in addition, ten further secondary clinical endpoints were taken into account in the evaluation.
  • the study showed no statistically significant advantage of alprostadil treatment over placebo treatment.
  • consideration was given to deleting Prostavasin® dry substance for infusion preparation, intravenous administration in stage IV of chronic occlusive disease as a recommended form of administration for the preparation used.
  • Prostavasin® for the treatment of arterial occlusive disease in stage IV should only be given in the form of an intra-arterial infusion.
  • the Prostavasin® product used in the above-mentioned study is a lyophilisate, i.e. a solid, powdery concentrate that was produced by freeze-drying the active ingredient together with stabilizing auxiliaries.
  • Prostavasin® (UCB Pharma) uses alpha-cyclodextrin (Alfadex) as a stabilizing adjuvant. Further trade names for such products containing alpha-cyclodextrin are, for example, Vasoprost® and Sugiran®.
  • Alprostadil injection preparations for the treatment of erectile dysfunction are also manufactured using this technology, e.g. Caverject® (Pfizer, Pharmacia) or Viridal® (UCB Pharma).
  • the CN 102688203 describes a lyophilizate containing alprostadil, in which a mixture of dextran and hydroxypropyl-beta-cyclodextrin is used for stabilization.
  • Cyclodextrins are auxiliary substances monographed in the European Pharmacopoeia, and when used in medicinal products, no special information is currently required in the package insert for the medicinal product. Nevertheless, there are safety concerns about this excipient, which have led to the current discussion within the EMA (European Medicines Agency) that a warning must be made mandatory in the package insert when cyclodextrins are used in drugs.
  • EMA European Medicines Agency
  • the assessment of the toxicological profile of cyclodextrins has to be differentiated according to the different types of application and the different types of cyclodextrins.
  • parenteral administration elimination via the kidneys is relatively rapid with a half-life of 20-100 minutes.
  • the nephrotoxicity of the substances is of particular relevance. While the nephrotoxicity of hydroxypropyl-ß-cyclodextrin and of sulfobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin appears to be relatively low, the ⁇ -cyclodextrin used in Prostavasin® and especially ⁇ -cyclodextrin are nephrotoxic even in low concentrations.
  • the object of the present invention was therefore to create a composition and its use for the treatment of peripheral arterial occlusive disease which has good local tolerance and which has a high concentration of active ingredient is guaranteed specifically and directly at the site of action, namely the arteries of the lower extremities.
  • the local tolerance of the infusion solution prepared from the Pridax® ampoules was tested in comparison to the local tolerance of the purely aqueous infusion solution prepared from Prostavasin® (concentrate stabilized with ⁇ -cyclodextrin).
  • the comparative test was carried out using animal experiments in accordance with EMA guideline CPMP / SWP / 2145/00 (Note for Guidance on Non-Clinical Local Tolerance Testing of Medicinial Products).
  • This guideline describes the testing of the local tolerance of medicinal products at the part of the body that comes into contact with the medicinal product in the course of clinical use.
  • the guideline suggests testing the central artery of the rabbit ear as a test model for the compatibility test with parenteral, intra-arterial application.
  • a liquid pharmaceutical composition in the form of a concentrate for the preparation of an infusion solution containing alprostadil (prostaglandin E1) as active ingredient, dissolved in a pharmaceutically acceptable organic solvent or in a solvent mixture of at least one pharmaceutically acceptable organic solvent and water, for Use in the treatment of peripheral arterial occlusive disease (PAOD) by means of intra-arterial (ia) infusion can advantageously be used and that the above problem can be solved in this way.
  • the invention thus relates to such a liquid pharmaceutical composition for use in the treatment or for use in a method for the treatment or in the therapy of peripheral arterial occlusive disease (PAD) by means of intra-arterial (i.a.) infusion.
  • the active ingredient quickly and undiluted reaches the arterial end vessels and thus to its site of action.
  • the i.a. Application thus represents a targeted form of application for the alprostadil, while the i.v. Application is equivalent to a non-specific systemic application.
  • the i.a. Administration of higher local plasma levels that can be achieved also go with a stronger effect, i.e. a more pronounced vascular dilatation, which justifies the higher clinical effort associated with this application form and the higher burden on the patient.
  • the ready-to-use infusion solution prepared according to the invention from a purely alcoholic or an alcoholic / aqueous concentrate by dilution with physiological saline solution is advantageously suitable for the treatment of all PAOD Disease conditions in which the intra-arterial administration of alprostadil is indicated, i.e. for the treatment of stages IIb, III and especially IV of peripheral arterial occlusive disease.
  • the intra-arterial infusion of the solution is advantageously carried out into the inguinal artery, but can also take place via the pelvic artery (s), lower leg artery (s), femoral artery (s) or knee artery (s).
  • Disposable catheters or indwelling catheters can be used.
  • the infusion time is usually at least 1 hour when using a syringe pump (e.g. perfusor), but the infusion time can be extended to 12 hours or more when using a continuous infusion pump.
  • the dosage for the intra-arterial administration of alprostadil is advantageously about 10 ⁇ g alprostadil / day.
  • the optimal total dose can advantageously vary between 5 and 40 ⁇ g, in particular between 10 and 20 ⁇ g, alprostadil / day, with the administration advantageously taking place once a day.
  • Dosages over 20 ⁇ g alprostadil / day are given in particular in cases where the infusion by means of an infusion pump over a longer period of e.g. 12 hours. Even higher or lower dosages are not excluded, but are reserved for individual cases in therapeutic practice. Due to the higher therapeutic availability, the doses given intraarterially are in any case smaller than those usually given intravenously.
  • a feed rate corresponding to a maximum of 0.8 g of organic solvent, in particular ethanol, per hour is advantageous.
  • the proportion of the organic solvent in the solvent mixture is at least 1% by weight based on the total amount of the solvent mixture. Higher proportions of organic solvents in the solvent mixture are also possible, for example of at least 40% by weight or at least 80% by weight based on the total amount of the solvent mixture. Corresponding proportions of organic solvents ensure better solubility of the active ingredient and increase stability.
  • the use of a purely organic solvent is therefore also provided, as is implemented in the concentrates currently available, eg Pridax®
  • pharmaceutically acceptable organic solvent encompasses organic solvents which are miscible with water in the concentration ranges used, which are physiologically tolerable for humans and which are pharmaceutically acceptable in terms of their quality.
  • organic solvents also subsumes those organic solvents that contain water as an impurity due to their hygroscopicity, e.g. absolute ethanol, or which inherently contain a certain proportion of water, e.g. the frequently used azeotropic 96% (V / V) ethanol.
  • the details of the total water content or the water content in% by weight are always the effective water content, that is to say the actual water content in the solvent mixture. Any water inherently already contained in the organic solvent in the above sense is taken into account and included in the data in% by weight.
  • the total water content in the solvent mixture in particular in a mixture with absolute ethanol. or ethanol 96% as solvent, in the range from 10 to 60% by weight H 2 O, preferably from 20 to 60% by weight H 2 O, in particular from 45 to 55% by weight H 2 O, preferably at 50% by weight H 2 O, based on the total amount of the solvent mixture.
  • these mixing ratios especially in the range of around 50% by weight H 2 O, the stability of the concentrate is even superior to the current purely ethanolic state of the art and the expected medical advantages of reducing the organic solvent in the area of local tolerance are already significant .
  • Such a composition with a lower alcohol content also has a longer shelf life because of the improved stability and contains a lower concentration of degradation products.
  • the, in particular any, organic solvent is completely miscible with water in the concentration ranges used and / or that the solvent mixture of the at least one organic solvent and water is a true single-phase solution in the concentration ranges used.
  • organic solvents are ethanol 96% PhEur (95.1-96.9% (V / V) corresponding to 92.6-95.2% by weight) or anhydrous ethanol PhEur (min. 99.5% (V / V) correspondingly min. 99.2 wt .-%) or absolute ethanol can be used, the sole or partial use of organic solvents from the group propylene glycol, 1,3 butanediol, ethyl acetate and Dimethyl isosorbide, as applicable, in accordance with the definitions and requirements of the European Pharmacopoeia. All these solvents can be used in parenteral preparations because of their toxicological profile and the active ingredient alprostadil is soluble in them in sufficient concentration. Mixtures of these solvents can also be used advantageously.
  • solubilizers such as polyethylene glycol or polysorbate can also be added to the solvent.
  • a particularly advantageous embodiment provides a liquid pharmaceutical composition in the form of a concentrate for the preparation of an infusion solution, consisting exclusively and exclusively of alprostadil (prostaglandin E1) as active ingredient, dissolved in a pharmaceutically acceptable organic solvent or in a solvent mixture of at least one pharmaceutically acceptable organic solvent and water.
  • alprostadil prostaglandin E1
  • the composition is free from cyclodextrins, in particular from ⁇ -cyclodextrin and ⁇ -cyclodextrin.
  • a particularly advantageous composition which deliberately avoids the toxicological burden inevitable according to the previous state of the art from auxiliaries from the group of cyclodextrins, compared to the state of the art, in particular compared to a solution produced from the lyophilizate Prostavasin® - dry substance for infusion preparation, containing alprostadil in the form of an ⁇ -cyclodextrin inclusion compound, has better local tolerance after intraarterial application, in particular a lower tendency to cause intraarterial thrombosis.
  • the improvement in tolerability observed is significant.
  • the progress compared to the prior art consists on the one hand in the better local tolerance and on the other hand in the avoidance of the toxicological, in particular the nephrotoxic, risks associated with the parenteral administration of ⁇ -cyclodextrin as an adjuvant.
  • alprostadil is contained in a concentration of 1-1000 ⁇ g / ml, preferably 5-750 ⁇ g / ml, in particular 20-500 ⁇ g / ml.
  • the concentration of the active ingredient in alprostadil solutions is given in units of ⁇ g / ml.
  • a conversion into the unit ⁇ g / g can be made at any time by dividing by the density of the solvent mixture.
  • the concentrate according to the invention is filled into suitable primary packaging.
  • primary packaging means packaging that is in direct contact with the drug.
  • they must meet the requirements of the relevant pharmacopoeias and must also be selected so that they contain as few substances as possible that are harmful to the stability of the content, such as e.g. basic impurities.
  • Suitable materials from which primary packaging can be used for sensitive parenterals are known to the person skilled in the art.
  • tubular glass or metallurgical glass of hydrolytic class I or hydrolytic class II with internal coating are conceivable.
  • plastics such as COP, COC, PP, PE, HDPE, Teflon, PA can also be used.
  • Preferred primary containers are glass ampoules or vials, consisting of tubular glass of hydrolytic class I.
  • the primary closure material for vials are stoppers made of bromobutyl rubber or chlorobutyl rubber, preferably coated.
  • Further possible primary containers are, for example, but not exclusively, cartridges or pre-filled syringes.
  • composition according to the invention is filled or contained in a tightly closed glass ampoule, glass vial, carpule or pre-filled syringe.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is advantageously a concentrate for the preparation of an infusion solution to be administered parenterally, which can be prepared or prepared into the ready-to-use infusion solution for parenteral administration in particular by a dilution step.
  • the ready-to-use parenteral infusion solution can then be obtained by dilution, for example with, if appropriate, isotonized, aqueous solution, preferably with physiological saline solution, in particular in a ratio of 1:10 to 1: 250, preferably 1:50.
  • concentration data given above, for example for alprostadil etc. refer to such a concentrate and not to the ready-to-use, diluted infusion solution.
  • a ready-to-use infusion solution is also provided, obtainable by diluting the composition according to the invention with a suitable carrier solution, in particular with isotonized, aqueous solution, preferably with physiological saline solution, aqueous glucose solution or isotonic electrolyte infusion solutions, for example Ringer's solution or Ringer's lactate solution, in particular in a ratio of 1:10 to 1: 250, preferably 1:50, for use in the treatment of peripheral arterial occlusive disease (PAD) by means of intra-arterial (generally speaking) infusion.
  • a ready-to-use infusion solution for the production of a medicament for the treatment of peripheral arterial occlusive disease (PAD) by means of intra-arterial (i.a.) infusion is likewise provided according to the invention.
  • the ready-to-use infusion solution contains alprostadil in a concentration of 0.04 to 2 ⁇ g / ml, preferably 0.05 to 1 ⁇ g / ml, in particular 0.08 to 0.8 ⁇ g / ml.
  • the Alprostadil concentrate is particularly preferably diluted in such a way that an Alprostadil concentration of 0.4 ⁇ g / ml is established in the infusion solution. In special cases this concentration can be increased to 0.8 ⁇ g / ml or reduced to 0.08 ⁇ g / ml. Higher or even lower concentrations are not excluded, but are reserved for individual cases in therapeutic practice.
  • composition according to the invention is used in a dilution with 50 ml of isotonic sodium chloride solution.
  • a feed rate or administration rate corresponding to a maximum of 0.8 g of organic solvent, in particular ethanol, per hour is advantageous.
  • the rate of infusion depends on many factors, in particular on the dose to be administered, the severity of the disease, the constitution of the patient and the individual tolerance and the type of intra-arterial catheter used and the type of delivery of the infusion solution.
  • the administration takes place at a feed rate of 20-500 ng alprostadil per minute and / or at an infusion rate of 0.1 to 1 ml infusion solution / min.
  • 10 ⁇ g of alprostadil are diluted in 25 ml of physiological saline solution and generally infused over 60-120 min using a perfusor. This results in an infusion rate of approximately 160 ng / min for an infusion time of 60 minutes and an infusion rate of approximately 80 ng / min for an infusion time of 120 minutes.
  • the dosage of alprostadil can be increased to 20 ⁇ g.
  • the active ingredient is preferably dissolved in 50 ml of physiological saline solution and the infusion time is left at 60-120 minutes. This results in infusion speeds that are twice as high of approx. 320 and 160 ng / min.
  • Another possibility is to infuse the medication through an indwelling catheter using an infusion pump.
  • the infusion time is limited to e.g. Extended for 12 h and the resulting infusion rate is 0.1-0.6 ng / kg / min, depending on the dose and patient.
  • An ampoule of an ethanolic alprostadil concentrate containing 20 ⁇ g of alprostadil dissolved in 1 ml of anhydrous ethanol is diluted with 50 ml of physiological saline solution. 25.5 ml of this active ingredient-containing infusion solution with a concentration of approx. 0.4 ⁇ g / ml are infused into the inguinal artery within 60 minutes by means of a perfusor. This corresponds to a single dose of 10 ⁇ g alprostadil, which is administered at an infusion rate of approx. 0.425 ml / min or approx. 167 ng / min.
  • An ampoule of an ethanolic alprostadil concentrate containing 20 ⁇ g of alprostadil dissolved in 1 ml of anhydrous ethanol is diluted with 50 ml of physiological saline solution. 38.2 ml of this active ingredient-containing infusion solution with a concentration of approx. 0.4 ⁇ g / ml are infused into the inguinal artery within 90 minutes by means of a perfusor. This corresponds to a single dose of 15 ⁇ g alprostadil, which is administered at an infusion rate of approx. 0.425 ml / min or approx. 167 ng / min.
  • An ampoule of an ethanolic alprostadil concentrate containing 20 ⁇ g of alprostadil dissolved in 1 ml of anhydrous ethanol is diluted with 50 ml of lactated Ringer's infusion solution.
  • This active ingredient-containing infusion solution with a concentration of approx. 0.4 ⁇ g / ml is Infused into the inguinal artery using a perfusor within 120 minutes. This corresponds to a single dose of 20 ⁇ g alprostadil, which is administered at an infusion rate of approx. 0.425 ml / min or approx. 167 ng / min.
  • An ampoule of an ethanolic / aqueous alprostadil concentrate containing 20 ⁇ g alprostadil dissolved in 1 ml of a mixture of 50% by weight anhydrous ethanol and 50% by weight water is diluted with 50 ml of physiological saline solution. 25.5 ml of this active ingredient-containing infusion solution with a concentration of approx. 0.4 ⁇ g / ml are infused into the inguinal artery within 120 minutes by means of a perfusor. This corresponds to a single dose of 10 ⁇ g alprostadil, which is administered at an infusion rate of approx. 0.21 ml / min or approx. 83 ng / min.
  • An ampoule of an ethanolic alprostadil concentrate containing 20 ⁇ g of alprostadil dissolved in 1 ml of ethanol 96% (V / V) is diluted with 50 ml of physiological saline solution.
  • This active ingredient-containing infusion solution with a concentration of approx. 0.4 ⁇ g / ml is infused into the inguinal artery using a perfusor within 60 minutes. This corresponds to a single dose of 20 ⁇ g alprostadil, which is administered at an infusion rate of approx. 0.85 ml / min or approx. 333 ng / min.
  • Half an ampoule of an ethanolic alprostadil concentrate containing 10 ⁇ g of alprostadil dissolved in 0.5 ml of anhydrous ethanol are diluted with 50 ml of physiological saline solution.
  • This active ingredient-containing infusion solution with a concentration of approx. 0.2 ⁇ g / ml is infused into the inguinal artery within 120 minutes using a perfusor.
  • Two ampoules of an ethanolic alprostadil concentrate containing 40 ⁇ g of alprostadil dissolved in 2 ml of anhydrous ethanol are diluted with 50 ml of physiological saline solution.
  • This active ingredient-containing infusion solution with a concentration of approx. 0.8 ⁇ g / ml is Infused into the inguinal artery using a perfusor within 120 minutes. This corresponds to a single dose of 40 ⁇ g alprostadil, which is administered at an infusion rate of approx. 0.433 ml / min or approx. 333 ng / min.
  • An ampoule of an ethanolic alprostadil concentrate containing 20 ⁇ g of alprostadil dissolved in 1 ml of anhydrous ethanol is diluted with 250 ml of physiological saline solution. 125.5 ml of this active ingredient-containing infusion solution with a concentration of approx. 0.08 ⁇ g / ml are infused into the inguinal artery within 360 minutes using an infusion pump. This corresponds to a dose of 10 ⁇ g alprostadil, which are administered at an infusion rate of approx. 0.35 ml / min or approx. 27.8 ng / min.
  • Two ampoules of an ethanolic alprostadil concentrate containing 40 ⁇ g of alprostadil dissolved in 2 ml of anhydrous ethanol are diluted with 100 ml of physiological saline solution.
  • This active ingredient-containing infusion solution with a concentration of approx. 0.4 ⁇ g / ml is infused into the inguinal artery within 12 hours using an infusion pump.
  • An ampoule of an ethanolic alprostadil concentrate containing 20 ⁇ g of alprostadil dissolved in 1 ml of anhydrous ethanol is diluted with 50 ml of physiological saline solution. 12.75 ml of this active ingredient-containing infusion solution with a concentration of approx. 0.4 ⁇ g / ml are infused into the inguinal artery within 60 minutes by means of a perfusor. This corresponds to a single dose of 5 ⁇ g alprostadil, which is administered at an infusion rate of approx. 0.21 ml / min or approx. 83 ng / min.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung, enthaltend, insbesondere bestehend aus, Alprostadil (Prostaglandin E1) als Wirkstoff, gelöst in einem pharmazeutisch annehmbaren organischen Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittelgemisch aus zumindest einem pharmazeutisch annehmbaren organischen Lösungsmittel und Wasser, zur Verwendung in der Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK).
  • Bei der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) handelt es sich um eine Störung der arteriellen Durchblutung der Extremitäten. Die Krankheit stellt eine im Wesentlichen durch eine Arteriosklerose verursachte, chronische Durchblutungsstörung der Arterien dar, die sich meistens an den unteren Extremitäten manifestiert. Sie entsteht durch Einengung (Stenose) oder Verschluss (Okklusion) der die Extremitäten versorgenden Arterien. Die periphere arteriellen Verschlusskrankheit ist eine häufige Erkrankung, deren Prävalenz mit dem Alter stark zunimmt. Allein in Deutschland leiden nach Angaben der Deutschen Gesellschaft für Angiologie - Gesellschaft für Gefäßmedizin rund 4,5 Millionen Menschen an einer pAVK. Sie ist für die Betroffenen mit schwerwiegenden Beeinträchtigungen, wie Schmerz und Einschränkung der Mobilität, verbunden und verursacht hohe gesellschaftliche Kosten durch Krankenhausaufenthalte, Arbeitsunfähigkeit und Frühverrentung. Für das Auftreten der Erkrankung gibt es eine Reihe äußerer und genetischer Risikofaktoren und die Erkrankung gilt insbesondere als Folgeerkrankung des inhalativen Rauchens und des Diabetes mellitus.
  • Die Entwicklung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit verläuft langsam und schleichend und wird in den meisten Fällen erst durch das Auftreten des typischen Beschwerdebildes erkannt. Dementsprechend wird die Erkrankung auch entsprechend ihrem Beschwerdebild nach Fontaine in vier Stadien eingeteilt. Tabelle 1: pAVK Stadien nach Fontaine
    Stadium Symptomatik
    Fontaine I Minderdurchblutung ohne Symptomatik
    Fontaine II Claudicatio intermittens
    Fontaine III Ruheschmerz
    Fontaine IV Trockene oder feuchte Gangrän
  • Die Claudicatio intermittens zeigt sich durch Schmerzen in den Beinen, die unter Belastung, z.B. beim Gehen auftreten, und die Patienten zum Stehenbleiben zwingen. Nach einer gewissen Ruhepause geht die Schmerzempfindung zurück und die Betroffenen können eine gewisse Strecke schmerzfrei weitergehen. Die leichterte Form dieser Symptomatik wird auch als Stadium Fontaine II a bezeichnet und zeichnet sich durch ein beschwerdefreie Gehstrecke von mehr als 200 m aus; bei der schwereren Form, Fontaine Stadium II b, ist die beschwerdefreie Gehstrecke kürzer als 200 m.
  • Beim Stadium III nach Fontaine liegt eine schwere, schlecht kompensierte Durchblutungsstörung vor, die durch zahlreiche, in unterschiedlicher Höhe lokalisierte arterielle Verschlüsse und Verengungen verursacht wird. Die Patienten leiden unter ständigen Schmerzen, die nicht auf eine bestimmte Region beschränkt sind. Meist sind die kleinen Arterien an den Füssen besonders betroffen, sodass insbesondere die Zehen und die Fußsohle schmerzhaft verändert sind und auch dort bevorzugt weitere Komplikationen auftreten.
  • Das Stadium IV nach Fontaine ist durch mehr oder weniger ausgeprägte nekrotische Ulzera geprägt, die zum irreversiblen Gewebsverlust führen. Geschwüre treten insbesondere am Unterschenkel, am Knöchel und an den Füssen, einschließlich der Zehen auf. Dabei kann es sich um einen trockenen Gewebsuntergang handelt, der mit einer Schwarzfärbung des Gewebes einhergeht, oder es treten nässende Gangränen auf, die häufig massiv bakteriell infiziert sind. Ohne antibiotische Behandlung können diese Infektionen zu einer lebensbedrohlichen Sepsis führen. In einem unbeherrschbaren Stadium IV der pAVK ist die Amputation der betroffenen Gliedmaßen die letzte therapeutische Alternative.
  • Die Prophylaxe und die Therapie der pAVK umfasst in allen Stadien und als Basisbehandlung die Elimination der wesentlichen Risikofaktoren, also das Einstellen des Rauchens, die Reduktion von Übergewicht und die optimale Einstellung des Blutdrucks und allenfalls bestehender Stoffwechselerkrankungen, insbesondere des Diabetes mellitus. Dazu kommen in den Stadien I und II und in den höheren Stadien, soweit das möglich ist, physikalische und physiotherapeutische Behandlungsmaßnahmen. Die Möglichkeiten, den Krankheitsverlauf medikamentös günstig zu beeinflussen, sind begrenzt. Eingesetzt werden Medikamente, die die Blutrheologie verbessern und einer Thrombose vorbeugen, z. B. Antikoagulantia oder Mittel zur Fibrinogen Senkung.
  • Der einzige direkt kausal wirkende, medikamentöse Therapieansatz ist die Gabe von gefäßerweiternden Substanzen, die den Gefäßwiderstand reduzieren und die Arterien dilatieren. Verwendet werden dazu fast ausschließlich Abkömmlinge des Prostazyklins, insbesondere die Prostaglandine PGI2 (Epoprostenol) und PGE1 (Alprostadil). Beide Substanzen bewirken eine starke Dilatation der Arterien und wirken gleichzeitig als potente Thrombozytenaggregationshemmer. Beide Wirkqualitäten sind bei der Behandlung der pAVK erwünscht. Prostaglandine sind mit Einschränkung im Stadium II b und klar in den Stadien III und IV indiziert.
  • Alprostadil (PGE1) ist ein im Europäischen Arzneibuch beschriebener Wirkstoff aus der Gruppe der Prostaglandin Analoga. Es ist identisch mit dem körpereigenen Prostaglandin E1. Seine hauptsächlichen physiologischen Effekte bestehen in einer Vasodilatation und in einer Hemmung der Thromozytenaggregation. Aus diesem Wirkprofil leiten sich als die wichtigsten Indikationen die Behandlung erektiler Dysfunktion, die Behandlung peripherer arterieller Verschlusskrankheiten und die kurzzeitige Behandlung bestimmter Herzfehler beim Neugeborenen ab. Als pharmazeutische Darreichungsformen stehen dafür hauptsächlich parenterale, zur Behandlung der erektilen Dysfunktion auch topische Arzneiformen zur Verfügung.
  • Alprostadil ist ein chemisch außerordentlich instabiler Wirkstoff, der insbesondere unter Abspaltung von Wasser zu Prostaglandin A1 (PGA1) abgebaut wird. Diese Reaktion wird durch die Anwesenheit von Säuren oder Basen noch beschleunigt; eine orale Gabe von Alprostadil ist deshalb nicht möglich.
  • Nach parenteraler Gabe erfährt Alprostadil eine rasche Metabolisierung und Verteilung. Es wird an Serumalbumin und andere Proteinfraktionen gebunden und in die verschiedenen Gewebe verteilt. Der Metabolismus verläuft im ersten Schritt oxidativ und findet hauptsächlich in der Lunge statt. Alle Metaboliten sind weniger wirksam als das Alprostadil selbst. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Niere. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt nur wenige Minuten. Die therapeutische Verwendung erfolgt daher - mit Ausnahme in der Behandlung erektiler Dysfunktion - ausschließlich in Form von Dauerinfusionen.
  • Parenterale Zubereitungen, die direkt in die Blutbahn gelangen sollen, werden in den meisten Fällen intravenös (i.v.) injiziert oder infundiert. Diese Form der Applikation ist für die Patienten die angenehmste und die Gefahr von Komplikationen, insbesondere von schwer stillbaren Blutungen ist gering. Bei der i.v. Applikation wird der Wirkstoff durch das seitlich aus den anderen Venen zuströmende Blut rasch verdünnt, was die lokale Verträglichkeit an den Epithelien verbessert. Über den Blutkreislauf wird der Wirkstoff relativ rasch gleichmäßig im gesamten Plasmavolumen verteilt und es findet von dort aus die wirkstofftypische Verteilung in die anderen Gewebe und Kompartimente statt.
  • Im Fall der Verwendung von Alprostadil zur Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit liegt allerdings in zweifacher Hinsicht ein Sonderfall vor, der die i.v. Applikation als nachteilig und stattdessen eine intraarterielle (i.a.) Applikation vorteilhaft erscheinen lässt:
    Zum einen stellt in dieser Indikation gerade das arterielle Gefäßsystem den Wirkort für den Arzneistoff dar und eine hohe Wirkstoffkonzentration in den Arterien, insbesondere in den arteriellen Endgefäßen der unteren Extremitäten ist gewünscht.
  • Zum anderen geht bei der i.v. Applikation im Fall des Alprostadils wegen der sehr kurzen Plasmahalbwertszeit des Stoffes auch während des an sich kurzen Zeitraums bis zur gleichmäßigen Plasmaverteilung bereits ein erheblicher Teil des Wirkstoffes metabolisch verloren.
  • Durch die intravenöse (i.v.) Verabreichung von Alprostadil kann daher die notwendige hohe Wirkstoffkonzentration speziell und direkt am Wirkort, nämlich den Arterien der unteren Extremitäten, oft nicht im gewünschten Ausmaß erreicht werden und therapeutisch wirksame Konzentrationen lassen sich nur bei einer i.a. Verabreichung erreichen.
  • Alprostadil zur parenteralen Anwendung wird wegen der Instabilität des Wirkstoffes ausschließlich in Form von Konzentraten angeboten, die kurz vor der Anwendung durch Auflösung in einer geeigneten sterilen Lösung (z.B. physiologische Kochsalzlösung) zur gebrauchsfertigen Infusionslösung verdünnt bzw. rekonstituiert werden. Als Konzentrate werden derzeit im Wesentlichen entweder nicht-wässrige, speziell ethanolische Lösungen oder Lyophilisate verwendet.
  • Nicht-wässriges, speziell ethanolisches Alprostadil-Konzentrat:
    Als Alprostadil-Konzentrate zur Herstellung von Infusionslösungen in Form nicht-wässriger Lösungen werden im Wesentlichen Lösungen des Wirkstoffes in absolutem Ethanol verwendet. So ist aus dem Stand der Technik Alprostadil zur Behandlung der arteriellen Verschlusskrankheit bereits in Form eines ethanolischen Konzentrats bekannt. Handelsbezeichnungen solcher Produkte sind z.B. Pridax® (Gebro, Pharmore) oder Alprestil® (Gebro). Die einzige für diese und ähnliche Produkte zugelassene Applikationsform ist die intravenöse (i.v.) Verabreichung nach Verdünnung zu einer Infusionslösung. Für die intraarterielle Anwendung sind diese Zubereitungen bisher nicht zugelassen und sie stehen damit für die intraarterielle Verabreichung in der Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit nicht zur Verfügung.
  • Eine für die Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit übliche Dosierung bei der intravenösen (i.v.) Verabreichung einer derartigen ethanolischen Alprostadil-Lösung (Pridax®) ist die Infusion von 20 µg Alprostadil pro Stunde über insgesamt 2 bis 3 Stunden pro Tag. Dies entspricht bei Verwendung von Pridax®-Ampullen einer maximalen Zufuhrmenge von 2,4 g Ethanol pro Tag bzw. einer Zufuhrrate von 0,8 g Ethanol pro Stunde während 2 bis 3 Stunden. Diese Alkoholmenge führt zu Blutalkoholkonzentrationen, die üblicherweise unterhalb von 0,2 ‰ bleiben und die, von besonderen Patientengruppen abgesehen, toxikologisch meist unkritisch sind.
  • Obwohl auch diese geringe physiologische Belastung mit Ethanol per se unerwünscht ist, gilt sie bei intravenöser Verabreichung als akzeptabel und nur bei bestimmten Patientengruppen, z.B. bei Alkoholabhängigen, als problematisch. Im Gegensatz dazu gibt es jedoch gegenüber der intraarteriellen Anwendung einer alkoholhaltigen Infusionslösung, selbst bei geringen Alkoholgehalten, massive Vorbehalte, da bei dieser Applikationsform wegen der langsamen Verdünnung bzw. Verteilung der Wirkstofflösung im Plasma lokal am Wirkort wesentlich höhere Konzentrationen auftreten. Wegen der unveränderlichen Position des intraarteriellen Eingangs sind auch während der gesamten Infusion bzw. bei wiederholten Infusionen immer wieder die gleichen Gefäßregionen der maximalen Alkoholkonzentration ausgesetzt. Diese maximale Alkoholkonzentration ergibt sich direkt an der Zuflussstelle der Infusion aus der Alkoholkonzentration der Arzneistofflösung selbst, die bis zu 1,6 %, entsprechend 16 ‰ betragen kann.
  • Bedenken gegen die entstehenden, relativ hohen intraarteriellen Alkoholkonzentrationen bestanden bisher vor allem aus zwei Gründen:
    Die erste Befürchtung bestand darin, dass Alkohol selbst auf die arteriellen Gefäße eine gefäßverengende Wirkung hat, die der durch die Medikation angestrebten Gefäßerweiterung entgegengesetzt wäre. Diese Befürchtung einer therapeutischen Inkompatibilität zwischen dem Wirkstoff Alprostadil und dem Hilfsstoff Ethanol konnte allerdings weitgehend beseitigt werden, da gezeigt werden konnte, dass bei intraarterieller Verabreichung Ethanol alleine zwar die Gefäße verengt, dass der Ethanol aber in Kombination mit Vasodilatatoren (Methacholin, Nitroprussid, Verapamil) deren Wirkung sogar verstärkt (A. Tawakol et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol 286, H2468-H2473, 2004).
  • Die zweite Befürchtung bestand darin, dass die relativ hoch konzentrierte ethanolische Lösung eine lokale Unverträglichkeit an und in den Gefäßen in unmittelbarer Nähe des intraarteriellen Eingangs verursacht, einerseits verursacht durch eine Schädigung des empfindlichen, einschichtigen Gefäßendothels, andererseits verursacht durch die Schädigung von Blutzellen, insbesondere von Erythrozyten (Hämolyse) und Thrombozyten (Bildung von Thrombosen).
  • Lyophilisiertes Alprostadil Konzentrat:
    Weiters ist aus dem Stand der Technik die Verwendung eines lyophilisierten, also eines festen, pulverförmigen Alprostadil-Konzentrats, bekannt, z.B. das Produkt Prostavasin®. Dieses wird für den Gebrauch in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und die Infusionslösung enthält damit keinen Alkohol bzw. kein organisches Lösungsmittel. Heider et al. beschrieb 2009 (HEIDER P ET AL., "Improvement of microcirculation after percutaneous transluminal angioplasty in the lower limb with Prostaglandin E1 "(2009-01 -01)) eine Verbesserung der Mikrozirkulation bei Patienten mit PAOD (peripherer arterieller Verschlusskrankheit) gemäß Fontane Klassifikation Stadium IIb durch intra-arterielle Gabe von Prostavasin™, lyophilisiertem PGE1 (Alprostadil) gelöst in Kochsalzlösung. In Zusammenhang mit diesem Lyophilisat und seiner Anwendung wurde allerdings kürzlich folgendes festgestellt:
    In einer bisher unpublizierten, aber unter clincicaltrials.gov des "U.S. National Institutes of Health" (NCT00596752) einsehbaren und auf der 43. Jahrestagung der deutschen Gesellschaft für Angiologie im September 2014 vorgetragenen Studie (H. Lawall, Ergebnisse einer klinischen Studie mit Prostavasin® bei Patienten mit kritischer Extremitätenischämie) wurde die Wirksamkeit von Alprostadil bei der Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit im Stadium IV (nach Fontaine) gegen Placebo untersucht. An der Studie nahmen insgesamt 840 Patienten teil, 416 in der Alprostadil Gruppe, 423 in der Placebo Gruppe. Die Medikation wurde in Form einer intravenösen Infusion von 40 µg Alprostadil in isotonischer Kochsalzlösung über 2 Stunden gegeben. Als primäre klinische Endpunkte wurden die vollständige Abheilung von Nekrosen und Ulcera sowie die Zahl der nötig gewordenen Amputationen ausgewertet; darüber hinaus wurden zehn weitere sekundäre klinische Endpunkte bei der Auswertung berücksichtigt. Insgesamt zeigte die Studie keinen statistisch signifikanten Vorteil der Alprostadil Behandlung gegenüber der Placebo Behandlung.
    Als Folge dieses Ergebnisses wurde erwogen für die verwendete Zubereitung, Prostavasin® Trockensubstanz zur Infusionsbereitung, die intravenöse Verabreichung beim Stadium IV der chronischen Verschlusskrankheit als empfehlenswerte Applikationsform zu streichen. Nach dem Stand des Wissens sollte demnach Prostavasin® zur Behandlung der arteriellen Verschlusskrankheit im Stadium IV nur noch in Form einer intraarteriellen Infusion gegeben werden.
  • Bei dem in der oben genannten Studie verwendeten Produkt Prostavasin® handelt es sich um ein Lyophilisat, also um ein festes, pulverförmiges Konzentrat, das durch Gefriertrocknung des Wirkstoffes zusammen mit stabilisierenden Hilfsstoffen hergestellt wurde. Als stabilisierender Hilfsstoff wird bei Prostavasin® (UCB Pharma) alpha-Cyclodextrin (Alfadex) verwendet. Weitere Handelsbezeichnungen solcher alpha-cyclodextrinhaltiger Produkte sind z.B. Vasoprost® und Sugiran®. Auch Alprostadil Injektionspräparate zur Behandlung der erektilen Dysfunktion werden in dieser Technologie hergestellt, z.B. Caverject® (Pfizer, Pharmacia) oder Viridal® (UCB Pharma). Die CN 102688203 beschreibt ein Lyophilisat enthaltend Alprostadil, bei dem zur Stabilisierung eine Mischung von Dextran und Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin verwendet wird.
  • Cyclodextrine sind im Europäischen Arzneibuch monographierte Hilfsstoffe, bei deren Verwendung in Arzneimitteln derzeit kein besonderer Hinweis im Beipackzettel des Arzneimittels vorgeschrieben ist. Dennoch gibt es gegenüber diesem Hilfsstoff Sicherheitsbedenken, die dazu geführt haben, dass derzeit innerhalb der EMA (European Medicines Agency) diskutiert wird, bei Verwendung von Cyclodextrinen in Arzneimitteln einen Warnhinweis im Beipackzettel verpflichtend vorzuschreiben.
  • Die Bewertung des toxikologischen Profils der Cyclodextrine hat differenziert nach den verschiedenen Applikationsarten und den verschiedene Typen der Cyclodextrine zu erfolgen. Bei der parenteralen Applikation erfolgt eine relativ rasche Elimination über die Niere mit einer Halbwertszeit von 20 - 100 Minuten. Dabei ist die Nephrotoxizität der Substanzen von spezieller Relevanz. Während die Nephrotoxizität von Hydroxypropyl-ß-cyclodextrin und von Sulfobutylether-β-cyclodextrin relativ gering zu sein scheint, sind das im Prostavasin® verwendete α-Cyclodextrin und insbesondere das β-Cyclodextrin bereits in geringen Konzentrationen nephrotoxisch. In ihrem Positionspapier "Background review for cyclodextrines used as excipients" vom 20. November 2014 kommt die EMA deshalb zu folgendem Schluss "Sowohl α- als auch β-Cyclodextrin zeigen eine Nierentoxizität bei parenteraler Verabreichung und sind deshalb in der Regel nicht für Arzneimittel geeignet, die intravenös gegeben werden". Dieses Urteil gilt in gleicher Weise für die intraarterielle Anwendung, da die Elimination auf die gleiche Weise erfolgt.
  • In Zukunft ist deshalb damit zu rechnen, dass der Einsatz von Cyclodextrinen in Arzneimittel, insbesondere in parenteral anzuwenden Arzneimitteln, bei der Zulassung einer strengeren toxikologischen Bewertung unterzogen wird. Die Einführung eines verpflichtenden Warnhinweises im Beipackzettel für alle cyclodextrinhaltigen Arzneimittel ist sehr wahrscheinlich. Eine untere, unkritische Expositionsgrenze ist derzeit nicht bekannt und wird vermutlich nicht definiert werden; aus toxikologischer Sicht ist vielmehr die vollständige Vermeidung der Substanz (zero threshold) das Ziel.
  • Bei der Behandlung von Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit ist diese allgemeine Problematik der Nephrotoxizität von α-Cyclodextrin dadurch verschärft, dass viele dieser Patienten bereits eine vorgeschädigte Niere und dadurch eine zusätzliche Empfindlichkeit gegen weitere Noxen aufweisen. Zum einen können die gleichen Faktoren, die zur Ausbildung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit führen, auch zu einer renalen arteriellen Verschlusskrankheit führen, zum anderen gilt eine bestehende Niereninsuffizienz als Risikofaktor für die pAVK. Ganz allgemein ist darüber hinaus festzustellen, dass es eine Reihe von Risikofaktoren gibt, die sowohl die periphere arterielle Verschlusskrankheit als auch Funktionseinschränkungen der Niere begünstigen, sodass die Koinzidenz beider Krankheitsbilder nicht unwahrscheinlich ist.
  • Aus den vorstehenden Ausführungen ergibt sich, dass es insbesondere für die Behandlung der Stadien III und IV der pAVK einen großen Bedarf für eine parenteral anwendbare Alprostadil Zubereitung gibt, die intraarteriell anwendbar ist und die frei von Cyclodextrinen ist. Dieser Bedarf wird durch die oben beschriebenen und durch die bisher im Markt verfügbaren Produkte aus den angeführten Gründen nicht befriedigt.
  • Auf Basis dieser Überlegungen und der im Stand der Technik dargestellten Vorurteile, Bedenken und Probleme sowohl bei der Verwendung von alkoholischen Alprostadil-Konzentraten, u.a. wegen vermeintlicher lokaler Unverträglichkeiten, als auch bei der Verwendung von cyclodextrinhaltigen Alprostadil-Lyophilisaten, u.a. wegen der neu erkannten renalen Toxizität, hat die Anmelderin das Risiko-Nutzen-Verhältnis von alkoholischen Alprostadil-Zubereitungen und insbesondere deren intraarteriellen Verwendung einer neuen Bewertung unterzogen.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es somit, eine Zusammensetzung und deren Verwendung zur Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit zu schaffen, die eine gute lokale Verträglichkeit aufweist und bei der eine hohe Wirkstoffkonzentration speziell und direkt am Wirkort, nämlich v.a. den Arterien der unteren Extremitäten, gewährleistet wird.
  • Bei den nachfolgend dargestellten Untersuchungen wurde insbesondere die lokale Verträglichkeit der ethanolischen Alprostadil Lösung, bzw. der aus dem ethanolischen Alprostadil Konzentrat durch Verdünnung hergestellten, alkoholhaltigen Infusionslösung, an den Gefäßen trotz der bestehenden negativen Vorurteile experimentell untersucht.
  • Die lokale Verträglichkeit der ausgehend von den Pridax®-Ampullen (ethanolisches Konzentrat) hergestellten Infusionslösung wurde im Vergleich zur lokalen Verträglichkeit der ausgehend von Prostavasin® (mit α-Cyclodextrin stabilisiertes Konzentrat) hergestellten rein wässrigen Infusionslösung getestet. Die vergleichende Prüfung erfolgte tierexperimentell entsprechend der EMA Richtlinie CPMP/SWP/2145/00 (Note für Guidance on Non-Clinical Local Tolerance Testing of Medicinial Products). Beschrieben wird in dieser Richtlinie die Prüfung der lokalen Verträglichkeit von Arzneimitteln an dem Ort des Körpers, der mit dem Arzneimittel im Zuge der klinischen Anwendung in Kontakt kommt. Für die Verträglichkeitsprüfung bei parenteraler, intraarterieller Applikation schlägt die Richtlinie die Prüfung an der Zentralarterie des Kaninchenohrs als Testmodell vor.
  • Die Studie wurde über 3 respektive über 8 Tage an jeweils 3 weißen New Zealand Kaninchen mit der Pridax® Medikation und der Prostavasin® Medikation durchgeführt (insgesamt 12 Tiere). Es wurden jeweils 1 Ampulle Pridax® oder Prostavasin®, enthaltend jeweils 20 µg Alprostadil, in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Diese Lösungen mit einer Wirkstoffkonzentration von jeweils 0,4 µg/ml wurden jeweils über 2 Stunden infundiert (0,417 ml/min). Als Ergebnisbefunde wurden klinische Beobachtungen herangezogen, die makroskopische Untersuchung der Infusionsstelle und eine histologische Untersuchung der Infusionsstelle und der wichtigsten inneren Organe.
  • Keines der Versuchstiere zeigte klinische Erkrankungs- oder Vergiftungssymptome; keines der Tiere starb.
  • Drei Tag nach der Infusion zeigten die Tiere eine lokale Irritation an der Einstichstelle und in einem gewissen Bereich entlang der Gefäße in Form einer Rötung des Epithelgewebes. Ein signifikanter Unterschied zwischen der Pridax® Gruppe und der Prostavasin® Gruppe wurde nicht beobachtet. Acht Tage nach der Infusion waren die Irritationen bei allen Tieren weitgehend abgeklungen.
  • Bei der histologischen Untersuchung der Arterienwand zeigten sich bei den meisten Tieren Hautirritationen an der Einstichstelle und arterielle Thrombosen. Die Bildung dieser Thrombosen war bei der Pridax® Gruppe signifikant geringer ausgeprägt als bei der Prostavasin® Gruppe.
  • Entgegen der Erwartung wurde also bei diesen Untersuchungen gefunden, dass zwar die intraarterielle Infusion beider Zubereitungen zu lokalen Irritationen der Arterienwand und der Bildung von arteriellen Thrombosen führt, dass dieser Effekt aber bei der Gabe der alkoholischen Pridax® Lösung geringer ausgeprägt war als bei der Gabe der α-cyclodextrinhaltigen Prostavasin® Lösung. Die lokale Verträglichkeit von Pridax® war also nicht nur genauso gut wie die von Prostavasin®, sondern überraschenderweise sogar besser.
  • Überraschend hat sich gezeigt, dass eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung, enthaltend Alprostadil (Prostaglandin E1) als Wirkstoff, gelöst in einem pharmazeutisch annehmbaren organischen Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittelgemisch aus zumindest einem pharmazeutisch annehmbaren organischen Lösungsmittel und Wasser, zur Verwendung in der Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) mittels intraarterieller (i.a.) Infusion vorteilhaft anwendbar ist und dass die oben gestellte Aufgabe auf diese Weise lösbar ist. Die Erfindung betrifft also eine derartige flüssige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Behandlung bzw. zur Anwendung in einem Verfahren für die Behandlung oder bei der Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) mittels intraarterieller (i.a.) Infusion.
  • Bei der intraarteriellen (i.a.) Infusion gelangt der Wirkstoff rasch und unverdünnt in die arteriellen Endgefäße und damit an seinen Wirkort. Die i.a. Applikation stellt somit für das Alprostadil eine zielgerichtete Applikationsform dar, während die i.v. Applikation einer unspezifischen systemischen Applikation gleich kommt. Die durch die i.a. Verabreichung erzielbaren höheren lokalen Plasmaspiegel gehen auch mit einer stärkeren Wirkung, d.h. einer ausgeprägteren Gefäßdilatation einher, was den mit dieser Applikationsform verbundenen höheren klinischen Aufwand und die höhere Belastung der Patienten rechtfertigt.
  • Die erfindungsgemäß aus einem rein alkoholischen bzw. einem alkoholisch/wässrigen Konzentrat durch Verdünnung mit physiologischer Kochsalzlösung hergestellte gebrauchsfertige Infusionslösung eignet sich vorteilhafterweise zur Behandlung aller pAVK Krankheitszustände, bei denen die intraarterielle Gabe von Alprostadil indiziert ist, also zur Behandlung der Stadien IIb, III und insbesondere IV der periphere arterielle Verschlusskrankheit.
  • Entsprechend der bei der Therapie der pAVK angestrebten Zielregion erfolgt die intraarterielle Infusion der Lösung vorteilhafterweise in die Leistenarterie, kann aber auch über die Beckenarterie(n), Unterschenkelarterie(n), Oberschenkelarterie(n) oder Kniearterie(n) erfolgen. Dabei können Einmalkatheter oder Dauerkatheter zum Einsatz kommen. Die Infusionsdauer beträgt normalerweise bei Einsatz einer Spritzenpumpe (z.B. Perfusor) mindestens 1 h, die Infusionsdauer kann aber bei Verwendung einer Dauerinfusionspumpe auch auf 12 Stunden oder mehr ausgedehnt werden.
  • Die Dosierung bei der intraarteriellen Gabe von Alprostadil beträgt vorteilhafterweise etwa 10 µg Alprostadil / Tag. Je nach Schwere der Erkrankung, Konstitution des Patienten und individueller Verträglichkeit kann die optimale Gesamtdosis vorteilhafterweise aber zwischen 5 und 40 µg, insbesondere zwischen 10 und 20 µg, Alprostadil / Tag schwanken, wobei die Verabreichung vorteilhafterweise einmal täglich erfolgt. Dosierungen über 20 µg Alprostadil / Tag werden insbesondere in Fällen gegeben, in denen die Infusion mittels einer Infusionspumpe über einen längeren Zeitraum von z.B. 12 Stunden erfolgt. Noch höhere oder noch niedrigere Dosierungen sind nicht ausgeschlossen, bleiben aber in der therapeutischen Praxis Einzelfällen vorbehalten. Aufgrund der höheren therapeutischen Verfügbarkeit sind die intraarteriell gegebenen Dosierungen jedenfalls kleiner als die üblicherweise intravenös gegebenen.
  • Vorteilhaft ist eine Zufuhrrate, entsprechend maximal 0,8 g organisches Lösungsmittel, insbesondere Ethanol, pro Stunde.
  • Vorteilhafterweise ist vorgesehen, dass der Anteil des organischen Lösungsmittels im Lösungsmittelgemisch zumindest 1 Gew.% bezogen auf die Gesamtmenge des Lösungsmittelgemisches, ist. Auch höhere Anteile an organischen Lösungsmitteln im Lösungsmittelgemisch sind möglich, beispielsweise von zumindest 40 Gew.% oder zumindest 80 Gew.% bezogen auf die Gesamtmenge des Lösungsmittelgemisches. Durch entsprechende Anteile an organischen Lösungsmitteln werden eine bessere Löslichkeit des Wirkstoffs gewährleistet und die Stabilität erhöht. Insbesondere vorgesehen ist deshalb auch die Verwendung eines rein organischen Lösungsmittels, wie sie bei den derzeit verfügbaren Konzentraten, z.B. Pridax®, realisiert ist
    Der Begriff "pharmazeutisch annehmbares organisches Lösungsmittel" umfasst mit Wasser in den verwendeten Konzentrationsbereichen mischbare, für den Menschen physiologisch verträgliche und hinsichtlich ihrer Qualität pharmazeutisch akzeptable organische Lösungsmittel. Unter dem Begriff "organische Lösungsmittel" werden dabei auch solche organische Lösungsmittel subsumiert, die Wasser wegen ihrer Hygroskopizität als Verunreinigung enthalten, z.B. absoluter Ethanol, oder die inhärent einen gewissen Anteil an Wasser enthalten, z.B. der häufig verwendete, azeotrope 96 %ige (V/V) Ethanol.
  • Bei den Angaben des Gesamt-Wasseranteils bzw. des Wassergehalts in Gew.% handelt es sich vorliegend stets um den effektiven Wassergehalt, also den tatsächlichen Wasseranteil im Lösungsmittelgemisch. Allenfalls inhärent im organischen Lösungsmittel bereits enthaltenes Wasser im obigen Sinn ist dabei berücksichtigt und von den Angaben in Gew.% umfasst.
  • In diesem Zusammenhang ist es möglich, dass der Gesamt-Wasseranteil im Lösungsmittelgemisch, insbesondere in einem Gemisch mit Ethanol abs. oder Ethanol 96% als Lösungsmittel, im Bereich von 10 bis 60 Gew.% H2O, vorzugsweise von 20 bis 60 Gew.% H2O, insbesondere von 45 bis 55 Gew.% H2O, vorzugsweise bei 50 Gew.% H2O, bezogen auf die Gesamtmenge des Lösungsmittelgemisches, liegt. Bei diesen Mischungsverhältnissen, vor allem im Bereich um etwa 50 Gew% H2O, ist die Stabilität des Konzentrats dem derzeitigen rein ethanolischen Stand der Technik sogar überlegen und die zu erwartenden medizinischen Vorteile einer Reduktion des organischen Lösungsmittels im Bereich der lokalen Verträglichkeit sind bereits signifikant. Eine solche Zusammensetzung mit einem geringeren Alkoholanteil besitzt zudem wegen der verbesserten Stabilität eine längere Haltbarkeit und enthält eine geringere Konzentration an Abbauprodukten.
  • In diesem Zusammenhang ist vorteilhaft vorgesehen, dass das, insbesondere jedes, organische Lösungsmittel, in den verwendeten Konzentrationsbereichen vollständig mit Wasser mischbar ist und/oder dass das Lösungsmittelgemisch aus dem zumindest einen organischen Lösungsmittel und Wasser in den verwendeten Konzentrationsbereichen eine echte einphasige Lösung ist.
  • Vorteilhafterweise und besonders bevorzugt sind als organische Lösungsmittel Ethanol 96 % PhEur (95.1 - 96.9 % (V/V) entsprechend 92,6 - 95,2 Gew.-%) oder Wasserfreies Ethanol PhEur (min. 99.5 % (V/V) entsprechend min. 99,2 Gew.-%) bzw. absoluter Ethanol einsetzbar, möglich ist auch die alleinige oder anteilsweise Verwendung von organischen Lösungsmitteln aus der Gruppe Propylenglycol, 1,3 Butandiol, Ethylacetat und Dimethylisosorbid, soweit zutreffend jeweils gemäß den Definitionen und Anforderungen der Europäischen Pharmakopöe. All diese Lösungsmittel sind in parenteralen Zubereitungen auf Grund ihres toxikologischen Profils anwendbar und der Wirkstoff Alprostadil ist darin in ausreichender Konzentration löslich. Auch Mischungen dieser Lösungsmittel sind vorteilhaft einsetzbar. Darüber hinaus können dem Lösungsmittel auch Lösungsvermittler wie Polyethylenglycol oder Polysorbat zugesetzt sein.
  • Eine besonders vorteilhafte Ausgestaltung sieht eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung vor, bestehend abschließend und ausschließlich aus Alprostadil (Prostaglandin E1) als Wirkstoff, gelöst in einem pharmazeutisch annehmbaren organischen Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittelgemisch aus zumindest einem pharmazeutisch annehmbaren organischen Lösungsmittel und Wasser.
    Vor allem ist es vorteilhaft, wenn keine weiteren Bestandteile, Exzipienten oder Additive umfasst sind bzw. wenn die Zusammensetzung frei von weiteren Bestandteilen, Exzipienten oder Additiven ist. Insbesondere ist es vorteilhaft, wenn sie frei von Salzen und/oder Isotonisierungszusätzen ist.
  • Ganz besonders vorteilhaft ist es, wenn die Zusammensetzung frei von Cyclodextrinen ist, insbesondere von α-Cyclodextrin und β-Cyclodextrin. Überraschenderweise wurde nämlich, wie einleitend beschrieben, gefunden, dass eine besonders vorteilhafte Zusammensetzung, die die nach dem bisherigen Stand der Technik unvermeidliche toxikologische Belastung durch Hilfsstoffe aus der Gruppe der Cyclodextrine bewusst vermeidet, im Vergleich zum Stand der Technik, insbesondere im Vergleich zu einer Lösung hergestellt aus dem Lyophilisat Prostavasin® - Trockensubstanz zur Infusionsbereitung, enthaltend Alprostadil in Form einer α-Cyclodextrin Einschlussverbindung, nach intraarterieller Applikation eine bessere lokale Verträglichkeit, insbesondere eine geringere Neigung intraarterielle Thrombosen zu verursachen, aufweist. Die beobachtete Verbesserung der Verträglichkeit ist signifikant. Der Fortschritt gegenüber dem Stand der Technik besteht dabei einerseits in der besseren lokalen Verträglichkeit und andererseits in der Vermeidung der toxikologischen, insbesondere der nephrotoxischen Risiken, die mit der parenteralen Gabe von α-Cyclodextrin als Hilfsstoff verbunden sind.
  • Ein vorteilhaftes Konzentrat liegt vor, wenn Alprostadil in einer Konzentration von 1-1000 µg/ml, vorzugsweise 5-750 µg/ml, insbesondere 20-500 µg/ml enthalten ist.
  • Dem Stand der Technik entsprechend wird die Konzentration des Wirkstoffes in Alprostadil-Lösungen in der Einheit µg/ml angegeben. Eine Umrechnung in die Einheit µg/g kann jederzeit vorgenommen werden, indem durch die Dichte des Lösungsmittelgemisches dividiert wird.
  • Die Abfüllung des erfindungsgemäßen Konzentrats erfolgt in geeignete Primärpackmittel. Als Primärpackmittel werden in diesem Zusammenhang Packmittel verstanden, welche in direktem Kontakt mit dem Arzneimittel stehen. Sie müssen einerseits den Anforderungen der einschlägigen Arzneibücher entsprechen und müssen darüber hinaus so ausgewählt werden, dass sie möglichst wenig für die Stabilität des Inhalts schädliche Substanzen, wie z.B. basische Verunreinigungen, abgeben. Geeignete Materialien, aus denen für empfindliche Parenteralia einsetzbare Primärpackmittel bestehen, sind dem Fachmann bekannt. Denkbar sind beispielsweise, aber nicht ausschließlich Röhrenglas oder Hüttenglas der hydrolytischen Klasse I oder der hydrolytischen Klasse II, mit Innenvergütung. Ebenso anwendbar sind beispielsweise, aber nicht ausschließlich Kunststoffe wie COP, COC, PP, PE, HDPE, Teflon, PA.
  • Bevorzugte Primärbehältnisse sind Glasampullen oder Durchstechflaschen (Vials), bestehend aus Röhrenglas der hydrolytischen Klasse I. Als primäres Verschlussmaterial für Durchstechflaschen kommen Stopfen aus Brombutyl-Kautschuk oder Chlorbutyl-Kautschuk, vorzugsweise beschichtet, in Frage. Weitere mögliche Primärbehältnisse sind beispielsweise, aber nicht ausschließlich, Karpulen oder Fertigspritzen.
  • Daraus ergibt sich eine vorteilhafte Kit-of-parts-Kombination, wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung abgefüllt bzw. enthalten in einer dicht verschlossenen Glasampulle, Glasvial, Karpule oder Fertigspritze, vorliegt.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist vorteilhafterweise ein Konzentrat für die Erstellung einer parenteral zu verabreichenden Infusionslösung, welches insbesondere durch einen Verdünnungsschritt, zu der gebrauchsfertigen Infusionslösung für die parenterale Verabreichung herrichtbar oder hergerichtet ist. Durch die Verdünnung, z.B. mit gegebenenfalls isotonisierter, wässriger Lösung, vorzugsweise mit physiologischer Kochsalzlösung, insbesondere in einem Verhältnis von 1:10 bis 1:250, vorzugsweise 1:50, ist dann die gebrauchsfertige parenterale Infusionslösung erhältlich.
    Die vorstehend angegebenen Konzentrationsangaben, z.B. für Alprostadil etc. beziehen sind auf ein solches Konzentrat und nicht auf die gebrauchsfertige, verdünnte Infusionslösung.
  • Erfindungsgemäß ist weiters auch eine gebrauchsfertige Infusionslösung vorgesehen, erhältlich durch Verdünnen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit einer geeigneten Trägerlösung, insbesondere mit isotonisierter, wässriger Lösung, vorzugsweise mit physiologischer Kochsalzlösung, wässriger Glucoselösung oder isotonen Elektrolyt-Infusionslösungen, beispielsweise Ringerlösung oder Ringer-Lactat-Lösung, insbesondere in einem Verhältnis von 1:10 bis 1:250, vorzugsweise 1:50, zur Verwendung in der Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) mittels intraarterieller (i.a.) Infusion. Gleichermaßen ist erfindungsgemäß auch die Verwendung einer solchen gebrauchsfertigen Infusionslösung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) mittels intraarterieller (i.a.) Infusion vorgesehen.
  • Dabei ist vorteilhafterweise vorgesehen, dass in der gebrauchsfertigen Infusionslösung Alprostadil in einer Konzentration von 0,04 bis 2 µg/ml, vorzugsweise 0,05 bis 1 µg/ml, insbesondere 0,08 bis 0,8 µg/ml, enthalten ist. Die Verdünnung des Alprostadil Konzentrats erfolgt besonders bevorzugt so, dass sich in der Infusionslösung eine Alprostadil Konzentration von 0,4 µg/ml einstellt. In speziellen Fällen kann diese Konzentration bis auf 0,8 µg/ml erhöht oder bis auf 0,08 µg/ml reduziert werden. Höhere oder noch niedrigere Konzentrationen sind nicht ausgeschlossen, bleiben aber in der therapeutischen Praxis Einzelfällen vorbehalten.
  • Besonders vorteilhaft ist es, wenn 1 ml der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Verdünnung mit 50 ml isotonischer Natriumchloridlösung verwendet wird.
  • Vorteilhaft ist eine Zufuhrrate bzw. Verabreichungsgeschwindigkeit, entsprechend maximal 0,8 g organisches Lösungsmittel, insbesondere Ethanol, pro Stunde.
  • Die Infusionsgeschwindigkeit ist von vielerlei Faktoren abhängig, insbesondere von der zu verabreichenden Dosis, der Schwere der Erkrankung, der Konstitution des Patienten und der individueller Verträglichkeit und der Art des verwendeten intraarteriellen Katheters sowie der Art der Zuführung der Infusionslösung. Vorteilhafterweise ist vorgesehen, dass die Verabreichung mit einer Zufuhrrate von 20 - 500 ng Alprostadil pro Minute und/oder mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 0,1 bis 1 ml Infusionslösung/min erfolgt.
  • Bei einer beispielhaften Standardtherapie werden 10 µg Alprostadil in 25 ml physiologischer Kochsalzlösung verdünnt und mittels Perfusor über 60 -120 min i.a. infundiert. Daraus ergibt sich bei einer Infusionsdauer von 60 min eine Infusionsgeschwindigkeit von etwa 160 ng/min, bei einer Infusionsdauer von 120 min eine Infusionsgeschwindigkeit von etwa 80 ng/min.
  • Bei Bedarf und guter Verträglichkeit kann die Alprostadil Dosierung auf 20 µg erhöht werden. In diesem Fall wird der Wirkstoff vorzugsweise in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst und die Infusionsdauer wird bei 60 - 120 min belassen. Daraus ergeben sich doppelt so hohe Infusionsgeschwindigkeiten von ca. 320 bzw. 160 ng/min.
  • Eine weitere Möglichkeit besteht darin, die Medikation über einen Verweilkatheter mittels Infusionspumpe zu infundieren. In diesem Fall wird die Infusionsdauer auf z.B. 12 h ausgedehnt und die resultierende Infusionsgeschwindigkeit liegt ja nach Dosierung und Patient bei 0,1 - 0,6 ng/kgKG/min.
    • Beispiele: Beispiel 1:
  • Eine Ampulle eines ethanolischen Alprostadil Konzentrats, enthaltend 20 µg Alprostadil gelöst in 1 ml wasserfreiem Ethanol werden mit 50 ml physiologischer Kochsalzlösung verdünnt. Von dieser wirkstoffhaltigen Infusionslösung mit einer Konzentration ca. 0,4 µg/ml werden 25,5 ml innerhalb von 60 Minuten mittels eines Perfusors in die Leistenarterie infundiert. Dies entspricht einer Einmaldosis von 10 µg Alprostadil, die mit einer Infusionsgeschwindigkeit von ca. 0,425 ml/min bzw. von ca. 167 ng/min verabreicht werden.
    • Beispiel 2:
  • Eine Ampulle eines ethanolischen Alprostadil Konzentrats, enthaltend 20 µg Alprostadil gelöst in 1 ml wasserfreiem Ethanol werden mit 50 ml physiologischer Kochsalzlösung verdünnt. Von dieser wirkstoffhaltigen Infusionslösung mit einer Konzentration ca. 0,4 µg/ml werden 38,2 ml innerhalb von 90 Minuten mittels eines Perfusors in die Leistenarterie infundiert. Dies entspricht einer Einmaldosis von 15 µg Alprostadil, die mit einer Infusionsgeschwindigkeit von ca. 0,425 ml/min bzw. von ca. 167 ng/min verabreicht werden.
    • Beispiel 3:
  • Eine Ampulle eines ethanolischen Alprostadil Konzentrats, enthaltend 20 µg Alprostadil gelöst in 1 ml wasserfreiem Ethanol werden mit 50 ml Ringer-Lactat Infusionslösung verdünnt. Diese wirkstoffhaltige Infusionslösung mit einer Konzentration ca. 0,4 µg/ml wird innerhalb von 120 Minuten mittels eines Perfusors in die Leistenarterie infundiert. Dies entspricht einer Einmaldosis von 20 µg Alprostadil, die mit einer Infusionsgeschwindigkeit von ca. 0,425 ml/min bzw. von ca. 167 ng/min verabreicht werden.
    • Beispiel 4:
  • Eine Ampulle eines ethanolischen/wässrigen Alprostadil Konzentrats, enthaltend 20 µg Alprostadil gelöst in 1 ml einer Mischung aus 50 % Gew. wasserfreiem Ethanol und 50 % Gew. Wasser werden mit 50 ml physiologischer Kochsalzlösung verdünnt. Von dieser wirkstoffhaltigen Infusionslösung mit einer Konzentration ca. 0,4 µg/ml werden 25,5 ml innerhalb von 120 Minuten mittels eines Perfusors in die Leistenarterie infundiert. Dies entspricht einer Einmaldosis von 10 µg Alprostadil, die mit einer Infusionsgeschwindigkeit von ca. 0,21 ml/min bzw. von ca. 83 ng/min verabreicht werden.
    • Beispiel 5:
  • Eine Ampulle eines ethanolischen Alprostadil Konzentrats, enthaltend 20 µg Alprostadil gelöst in 1 ml Ethanol 96 % (V/V) werden mit 50 ml physiologischer Kochsalzlösung verdünnt. Diese wirkstoffhaltige Infusionslösung mit einer Konzentration ca. 0,4 µg/ml wird innerhalb von 60 Minuten mittels eines Perfusors in die Leistenarterie infundiert. Dies entspricht einer Einmaldosis von 20 µg Alprostadil, die mit einer Infusionsgeschwindigkeit von ca. 0,85 ml/min bzw. von ca. 333 ng/min verabreicht werden.
    • Beispiel 6:
  • Eine halbe Ampulle eines ethanolischen Alprostadil Konzentrats, enthaltend 10 µg Alprostadil gelöst in 0,5 ml wasserfreiem Ethanol werden mit 50 ml physiologischer Kochsalzlösung verdünnt. Diese wirkstoffhaltige Infusionslösung mit einer Konzentration ca. 0,2 µg/ml wird innerhalb von 120 Minuten mittels eines Perfusors in die Leistenarterie infundiert. Dies entspricht einer Einmaldosis von 10 µg Alprostadil, die mit einer Infusionsgeschwindigkeit von ca. 0,42 ml/min bzw. von ca. 83 ng/min verabreicht werden.
    • Beispiel 7:
  • Zwei Ampullen eines ethanolischen Alprostadil Konzentrats, enthaltend 40 µg Alprostadil gelöst in 2 ml wasserfreiem Ethanol werden mit 50 ml physiologischer Kochsalzlösung verdünnt. Diese wirkstoffhaltige Infusionslösung mit einer Konzentration ca. 0,8 µg/ml wird innerhalb von 120 Minuten mittels eines Perfusors in die Leistenarterie infundiert. Dies entspricht einer Einmaldosis von 40 µg Alprostadil, die mit einer Infusionsgeschwindigkeit von ca. 0,433 ml/min bzw. von ca. 333 ng/min verabreicht werden.
    • Beispiel 8:
  • Eine Ampulle eines ethanolischen Alprostadil Konzentrats, enthaltend 20 µg Alprostadil gelöst in 1 ml wasserfreiem Ethanol werden mit 250 ml physiologischer Kochsalzlösung verdünnt. Von dieser wirkstoffhaltigen Infusionslösung mit einer Konzentration ca. 0,08 µg/ml werden 125,5 ml innerhalb von 360 Minuten mittels einer Infusionspumpe in die Leistenarterie infundiert. Dies entspricht einer Dosis von 10 µg Alprostadil, die mit einer Infusionsgeschwindigkeit von ca. 0,35 ml/min bzw. von ca. 27,8 ng/min verabreicht werden.
    • Beispiel 9:
  • Zwei Ampulle eines ethanolischen Alprostadil Konzentrats, enthaltend 40 µg Alprostadil gelöst in 2 ml wasserfreiem Ethanol werden mit 100 ml physiologischer Kochsalzlösung verdünnt. Diese wirkstoffhaltige Infusionslösung mit einer Konzentration ca. 0,4 µg/ml wird innerhalb von 12 Stunden mittels einer Infusionspumpe in die Leistenarterie infundiert. Dies entspricht einer Dosis von 40 µg Alprostadil, die mit einer Infusionsgeschwindigkeit von ca. 0,142 ml/min bzw. von ca. 55 ng/min verabreicht werden.
    • Beispiel 10:
  • Eine Ampulle eines ethanolischen Alprostadil Konzentrats, enthaltend 20 µg Alprostadil gelöst in 1 ml wasserfreiem Ethanol werden mit 50 ml physiologischer Kochsalzlösung verdünnt. Von dieser wirkstoffhaltigen Infusionslösung mit einer Konzentration ca. 0,4 µg/ml werden 12,75 ml innerhalb von 60 Minuten mittels eines Perfusors in die Leistenarterie infundiert. Dies entspricht einer Einmaldosis von 5 µg Alprostadil, die mit einer Infusionsgeschwindigkeit von ca. 0,21 ml/min bzw. von ca. 83 ng/min verabreicht werden.

Claims (17)

  1. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung, enthaltend, insbesondere bestehend aus, Alprostadil (Prostaglandin E1) als Wirkstoff, gelöst in einem pharmazeutisch annehmbaren organischen Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittelgemisch aus zumindest einem pharmazeutisch annehmbaren organischen Lösungsmittel und Wasser, zur Verwendung in der Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) mittels intraarterieller (i.a.) Infusion.
  2. Zusammensetzung zur Anwendung nach Anspruch 1 zur Verwendung in der Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) im Stadium IIb, III und/oder IV gemäß der Klassifikation von Fontaine.
  3. Zusammensetzung zur Anwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, zur Verwendung für eine Verabreichung in die Beckenarterie(n), Unterschenkelarterie(n), Oberschenkelarterie(n), Kniearterie(n) und/oder Leistenarterie(n).
  4. Zusammensetzung zur Anwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, zur Verwendung einmal täglich, in einer Gesamtdosis von 5 bis 40 µg, insbesondere 10 bis 20 µg, Alprostadil pro Tag,
    und /oder
    zur Verwendung mit einer Zufuhrrate, entsprechend maximal 0,8 g organisches Lösungsmittel, insbesondere Ethanol, pro Stunde.
  5. Zusammensetzung zur Anwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil des organischen Lösungsmittels im Lösungsmittelgemisch zumindest 1 Gew.% bezogen auf die Gesamtmenge des Lösungsmittelgemisches, ist und/oder dass der Anteil des organischen Lösungsmittels im Lösungsmittelgemisch zumindest 40 Gew.% oder zumindest 80 Gew.% bezogen auf die Gesamtmenge des Lösungsmittelgemisches, ist.
  6. Zusammensetzung zur Anwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Gesamt-Wasseranteil im Lösungsmittelgemisch, insbesondere in einem Gemisch mit Wasserfreiem Ethanol und/oder Ethanol 96% als Lösungsmittel, im Bereich von 10 bis 60 Gew.% H2O, vorzugsweise von 20 bis 60 Gew.% H2O, insbesondere von 45 bis 55 Gew.% H2O, vorzugsweise bei 50 Gew.% H2O, bezogen auf die Gesamtmenge des Lösungsmittelgemisches, liegt.
  7. Zusammensetzung zur Anwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das, insbesondere jedes, organische Lösungsmittel, insbesondere vollständig, mit Wasser mischbar ist bzw. dass das Lösungsmittelgemisch aus dem zumindest einen organischen Lösungsmittel und Wasser eine echte einphasige Lösung ist.
  8. Zusammensetzung zur Anwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe von Propylenglycol, 1,3 Butandiol, Ethylacetat, Dimethylisosorbid, Ethanol 96 % PhEur (95.1 - 96.9 % (V/V)) oder Wasserfreies Ethanol PhEur (min. 99.5 % (V/V)) bzw. absoluter Ethanol oder Mischungen davon, wobei als organisches Lösungsmittel Ethanol 96 % PhEur (95.1 - 96.9 % (V/V)) und/oder Wasserfreies Ethanol PhEur (min. 99.5 % (V/V)) bzw. absoluter Ethanol besonders bevorzugt sind.
  9. Zusammensetzung zur Anwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung frei von Cyclodextrinen, insbesondere frei von α-Cyclodextrin und/oder β-Cyclodextrin, ist
    und/oder
    dass die Zusammensetzung frei von weiteren Bestandteilen, Exzipienten oder Additiven, insbesondere frei von Salzen und/oder Isotonisierungszusätzen ist.,
    und/oder
    dass Alprostadil in einer Konzentration von 1-1000 µg/ml, vorzugsweise 5-750 µg/ml, insbesondere 20-500 µg/ml enthalten ist.
  10. Zusammensetzung zur Anwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass diese ein Konzentrat zur Herstellung einer gebrauchsfertigen Infusionslösung für die parenterale Verabreichung, insbesondere durch einen Verdünnungsschritt mit einer geeigneten Trägerlösung, ist oder als Konzentrat zur weiteren Herstellung einer verdünnten, gebrauchsfertigen Infusionslösung für die parenterale Verabreichung hergerichtet ist und/oder
    dass diese in Glasampullen, Glasvials, Karpulen oder Fertigspritzen abgefüllt ist.
  11. Kit-of-parts, enthaltend die Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, enthalten in einer verschlossenen Glasampulle, Glasvial, Karpule oder Fertigspritze.
  12. Gebrauchsfertige Infusionslösung, erhältlich durch Verdünnen der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 mit einer geeigneten Trägerlösung, insbesondere mit isotonisierter, wässriger Lösung, vorzugsweise mit physiologischer Kochsalzlösung, wässriger Glucoselösung oder isotonen Elektrolyt-Infusionslösungen, beispielsweise Ringerlösung oder Ringer-Lactat-Lösung, insbesondere in einem Verhältnis von 1:10 bis 1:250, vorzugsweise 1:50 zur Verwendung in der Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) mittels intraarterieller (i.a.) Infusion.
  13. Infusionslösung zur Anwendung nach Anspruch 12, wobei Alprostadil in einer Konzentration von 0,04 bis 2 µg/ml, vorzugsweise 0,05 bis 1 µg/ml, insbesondere 0,08 bis 0,8 µg/ml, enthalten ist.
  14. Infusionslösung zur Anwendung nach Anspruch 12 oder 13, zur Verwendung in der Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) im Stadium IIb, III und/oder IV gemäß der Klassifikation von Fontaine.
  15. Infusionslösung zur Anwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, zur Verwendung für eine Verabreichung in die Beckenarterie(n), Unterschenkelarterie(n), Oberschenkelarterie(n), Kniearterie(n) und/oder Leistenarterie(n),
    und/oder
    zur Verwendung in einer Gesamtdosis von 5 bis 40 µg, insbesondere 10 bis 20 µg, Alprostadil pro Tag,
    und/oder
    zur Verwendung einmal täglich.
  16. Infusionslösung zur Anwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, zur Verwendung in einer Verdünnung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 von 1 ml des Konzentrats in 50 ml isotonischer Natriumchloridlösung.
  17. Infusionslösung zur Anwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 16, zur Verwendung mit einer Zufuhrrate entsprechend maximal 0,8 g organisches Lösungsmittel, insbesondere Ethanol, pro Stunde,
    und/oder
    zur Verwendung mit einer Zufuhrrate von 20 - 500 ng Alprostadil pro Minute,
    und/oder
    zur Verwendung mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 0,1 bis 1 ml Infusionslösung/min.
EP16759665.9A 2015-07-27 2016-07-25 Konzentrat enthaltend alprostadil Active EP3328357B1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ATA50664/2015A AT517555A1 (de) 2015-07-27 2015-07-27 Konzentrat enthaltend Alprostadil
PCT/AT2016/060019 WO2017015691A1 (de) 2015-07-27 2016-07-25 Konzentrat enthaltend alprostadil

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EP3328357A1 EP3328357A1 (de) 2018-06-06
EP3328357B1 true EP3328357B1 (de) 2020-12-09

Family

ID=56852016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP16759665.9A Active EP3328357B1 (de) 2015-07-27 2016-07-25 Konzentrat enthaltend alprostadil

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP3328357B1 (de)
AR (1) AR105503A1 (de)
AT (1) AT517555A1 (de)
BR (1) BR112018000525A2 (de)
CO (1) CO2018000526A2 (de)
MX (1) MX2018001041A (de)
PE (1) PE20180606A1 (de)
WO (1) WO2017015691A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023119188A1 (en) * 2021-12-22 2023-06-29 As Kevelt Composition of compound comprising 3-hydroxycyclopentanone moiety and method of its stabilization

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4309579C3 (de) * 1993-03-24 2000-01-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Packung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
None *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023119188A1 (en) * 2021-12-22 2023-06-29 As Kevelt Composition of compound comprising 3-hydroxycyclopentanone moiety and method of its stabilization

Also Published As

Publication number Publication date
EP3328357A1 (de) 2018-06-06
MX2018001041A (es) 2018-06-07
AT517555A1 (de) 2017-02-15
CO2018000526A2 (es) 2018-04-19
PE20180606A1 (es) 2018-04-09
BR112018000525A2 (pt) 2018-09-18
WO2017015691A1 (de) 2017-02-02
AR105503A1 (es) 2017-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10688111B2 (en) Liquid formulations of compounds active at sulfonylurea receptors
DE3446873C2 (de)
DE69426334T2 (de) Parenterales Busulfan zur Behandlung von malignen Krankheiten
DD283934A5 (de) Intravenoes anwendbare pharmazeutische praeparate und verfahren zu ihrer herstellung
DE602004013035T2 (de) Suspension von loteprednol-etabonat und tobramycin für die topische ophthalmische anwendung
JPH01503146A (ja) 身体組織の治療方法および身体組織への医薬の投与方法
CN121465997A (zh) 一种齐考诺肽鼻脑递释制剂
EP1023075B1 (de) Flüssige darreichungsformen oxazaphosphorinhaltiger pharmazeutischer produkte
EP2076243B1 (de) Flüssigformulierung von g-csf
EP3737378B1 (de) Augentropfen enthaltend palonosetron zur behandlung oder vorbeugung von übelkeit und erbrechen
WO2017015691A1 (de) Konzentrat enthaltend alprostadil
AU2021332035A1 (en) Pharmaceutical compositions for the nasal administration of a cobalamin compound
CN113456654A (zh) 一种稳定的药物组合物
EP1156831B1 (de) Hydroxyethylstärke zur schmerzfreien und gewebeschonenden injektion von arzneimitteln
US10646439B2 (en) Aqueous pharmaceutical formulation comprising propofol
EP3099330B1 (de) Stabile alkoholische lösung von alprostadil
DE19732323C2 (de) Medikamentenkombination zur erhöhten Wirkstoffkonzentration in Geweben
EP3328356A1 (de) Konzentrat enthaltend alprostadil
DE10319837A1 (de) Verwendung von Edelgasen, insbesondere Argon oder Xenon, zur Prophylaxe oder Therapie von Innenohrerkrankungen
JP2026500956A (ja) ループ利尿薬を使用した治療の方法
EP3328358B1 (de) Konzentrat enthaltend alprostadil
RU2317082C1 (ru) Композиция с высокой осмотической активностью антимикробного, противовоспалительного и регенерационного действия
DE29711116U1 (de) Parenterale Anwendung von Oxaceprol
HK1198325B (en) Stable injectable pharmaceutical compositions comprising 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin and alfaxalone

Legal Events

Date Code Title Description
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE INTERNATIONAL PUBLICATION HAS BEEN MADE

PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: REQUEST FOR EXAMINATION WAS MADE

17P Request for examination filed

Effective date: 20180131

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: BA ME

DAV Request for validation of the european patent (deleted)
DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: EXAMINATION IS IN PROGRESS

17Q First examination report despatched

Effective date: 20190723

REG Reference to a national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: R079

Ref document number: 502016011936

Country of ref document: DE

Free format text: PREVIOUS MAIN CLASS: A61K0009000000

Ipc: A61K0031557500

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: GRANT OF PATENT IS INTENDED

RIC1 Information provided on ipc code assigned before grant

Ipc: A61K 31/5575 20060101AFI20200713BHEP

Ipc: A61P 7/00 20060101ALI20200713BHEP

Ipc: A61K 9/08 20060101ALI20200713BHEP

Ipc: A61K 9/00 20060101ALI20200713BHEP

Ipc: A61K 47/10 20170101ALI20200713BHEP

INTG Intention to grant announced

Effective date: 20200730

GRAS Grant fee paid

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR3

GRAA (expected) grant

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE PATENT HAS BEEN GRANTED

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: B1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

REG Reference to a national code

Ref country code: GB

Ref legal event code: FG4D

Free format text: NOT ENGLISH

REG Reference to a national code

Ref country code: AT

Ref legal event code: REF

Ref document number: 1342678

Country of ref document: AT

Kind code of ref document: T

Effective date: 20201215

Ref country code: CH

Ref legal event code: EP

REG Reference to a national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: R096

Ref document number: 502016011936

Country of ref document: DE

REG Reference to a national code

Ref country code: IE

Ref legal event code: FG4D

Free format text: LANGUAGE OF EP DOCUMENT: GERMAN

REG Reference to a national code

Ref country code: RO

Ref legal event code: EPE

REG Reference to a national code

Ref country code: EE

Ref legal event code: FG4A

Ref document number: E020260

Country of ref document: EE

Effective date: 20210113

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: RS

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20201209

Ref country code: NO

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20210309

Ref country code: FI

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20201209

Ref country code: GR

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20210310

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: BG

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20210309

Ref country code: LV

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20201209

Ref country code: SE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20201209

REG Reference to a national code

Ref country code: NL

Ref legal event code: MP

Effective date: 20201209

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NL

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20201209

Ref country code: HR

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20201209

REG Reference to a national code

Ref country code: LT

Ref legal event code: MG9D

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: PT

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20210409

Ref country code: SK

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20201209

Ref country code: CZ

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20201209

Ref country code: SM

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20201209

Ref country code: LT

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20201209

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: PL

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20201209

REG Reference to a national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: R097

Ref document number: 502016011936

Country of ref document: DE

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: IS

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20210409

PLBE No opposition filed within time limit

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: IT

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20201209

Ref country code: AL

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20201209

26N No opposition filed

Effective date: 20210910

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DK

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20201209

Ref country code: SI

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20201209

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: ES

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20201209

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: PL

GBPC Gb: european patent ceased through non-payment of renewal fee

Effective date: 20210725

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: MC

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20201209

REG Reference to a national code

Ref country code: BE

Ref legal event code: MM

Effective date: 20210731

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LI

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20210731

Ref country code: GB

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20210725

Ref country code: CH

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20210731

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: IS

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20210409

Ref country code: LU

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20210725

Ref country code: FR

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20210731

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: IE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20210725

Ref country code: BE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20210731

REG Reference to a national code

Ref country code: AT

Ref legal event code: MM01

Ref document number: 1342678

Country of ref document: AT

Kind code of ref document: T

Effective date: 20210725

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: AT

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20210725

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: HU

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT; INVALID AB INITIO

Effective date: 20160725

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CY

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20201209

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: MK

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20201209

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: TR

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20201209

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: MT

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20201209

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Payment date: 20250722

Year of fee payment: 10

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: EE

Payment date: 20250806

Year of fee payment: 10

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: RO

Payment date: 20250722

Year of fee payment: 10