EP3268339A1 - Method for synthesizing novel compounds derived from 3-hydroxy-cyclopentyl acetic acid - Google Patents

Method for synthesizing novel compounds derived from 3-hydroxy-cyclopentyl acetic acid

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EP3268339A1
EP3268339A1 EP16711192.1A EP16711192A EP3268339A1 EP 3268339 A1 EP3268339 A1 EP 3268339A1 EP 16711192 A EP16711192 A EP 16711192A EP 3268339 A1 EP3268339 A1 EP 3268339A1
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EP
European Patent Office
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radical
carbon atoms
linear
saturated
branched
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP16711192.1A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Maria Dalko
Xavier Marat
Julien Hitce
Chao-Jun Li
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LOreal SA
Original Assignee
LOreal SA
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Publication date
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of compounds derived from 3-hydroxy-cyclopentyl acetic acid as well as compounds derived from 3-hydroxy-cyclopentyl acetic acid and the use of compounds derived from 3-hydroxy-cyclopentyl acetic acid. to promote desquamation of the skin and / or stimulate epidermal renewal and / or fight against aging of the skin.
  • the invention also relates to compositions, in particular cosmetic compositions, which can be used to promote desquamation of the skin and / or stimulate epidermal renewal and / or fight against intrinsic and / or extrinsic skin aging.
  • the process according to the present invention is an environmentally friendly process, respecting the principles of Green Chemistry, among which may be mentioned a limited number of steps, an economy of atoms, the use of renewable solvents and the limited impact on the environment, a waste minimization more particularly in the case where steps a) and b) are carried out in the same reactor.
  • R23 represents a linear or branched, saturated or unsaturated divalent hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted with 1 to 3 -OH groups and / or optionally interrupted by 1 to 3 carbon atoms; non-adjacent oxygen, Ph representing a phenyl group;
  • the transition metal introduced in a catalytic amount is a palladium complex associated with trimethylphosphine.
  • the catalyst is Pd (OAc) 2 and the phosphine is PMe 3 . They are advantageously used in a molar ratio Pd (OAc) 2 / PMe 3 1/3.
  • the residue can be purified according to a conventional method such as column chromatography on silica gel.
  • the transition metal [Mt-b] introduced in a catalytic amount is a palladium complex associated with a phosphine, a rhodium complex associated with a phosphine, a ruthenium complex associated with a phosphine or an iridium complex. associated with a phosphine.
  • the transition metal introduced in a catalytic amount is a rhodium complex associated with a phosphine chosen from bidentate phosphines, such as ethylenebis (diphenylphosphine) (dppe), 1,4-bis (diphenylphosphino) propane (dppp), the l, 4-bis (diphenylphosphino) butane (dppb), the l, 4-bis (diphenylphosphino) ferrocene ( ⁇ ) * l a l, l '-binaphthalene-2,2'-diyl) bis ( diphenylphosphine) (BINAP), 2,2'-bis (di-p-tolylphosphino) -1,1-benzaphthyl (tol-BINAP).
  • a phosphine chosen from bidentate phosphines, such as ethylenebis (diphenylphosphine) (dppe), 1,4-
  • reaction medium is stirred for a period ranging from 5 to 120 min and then 1 equivalent of cyclopentonone B previously dissolved in the reaction solvent is added dropwise.
  • R2 denotes a radical chosen from:
  • RI represents a hydrogen atom, a phenyl radical or a hydrocarbon radical, linear or branched, saturated or unsaturated having 1 to 8 carbon atoms,
  • a radical -Ar-R22 with Ar is an aromatic nucleus chosen from phenyl or pyridyl groups, and R22 represents a substituent chosen from: hydrogen, - OR ', -NO 2 , halogens, -NH 2 , -CF 3 and -R ', with R' denoting a hydrogen atom, a linear hydrocarbon radical, branched or cyclic, saturated or unsaturated, containing 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl radical;
  • R2 is a -Ar-R22 radical with Ar is a phenyl or pyridyl aromatic ring and
  • retinol vitamin A
  • tocopherol vitamin E
  • essential fatty acids ceramides
  • essential oils salicylic acid and its derivatives.
  • Step a A 1M solution of PMe 3 in toluene (0.30 equiv, 0.15 mmol, 1 mL) is added to Pd (OAc) 2 (0.1 equiv, 0.05 mmol, 11, 2 mg). The mixture is heated at 110 ° C under argon for 10 minutes, so that Pd (OAc) 2 is completely dissolved. After returning to ambient temperature, the reaction medium is diluted by adding 0.5 ml of water and then a mixture of 1-decyne (1 equiv., 0.5 mmol) and acrolein (5 equiv., 2.5 mmol) is added. . The mixture is heated at 60 ° C for 17h (complete disappearance of 1-decyne TLC).
  • reaction mixture is stirred for 4 hours and then cooled to a temperature between -30 and 0 ° C.
  • the excess of base is neutralized by adding a saturated aqueous solution of NH 4 Cl and adduct C-9 is extracted 3 times with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by column chromatography on silica gel to isolate intermediate C-9.
  • reaction medium is stirred for 30 min and then 1 equivalent of cyclopentonone B-21 previously dissolved in the reaction solvent is added dropwise.
  • Step b
  • the malonate derivative is then treated, at 23 ° C., with 5 equivalents of a strong base: sodium methanolate.
  • reaction medium is stirred for 6 hours and then 1 equivalent of cyclopentonone B-1 previously dissolved in the reaction solvent is added dropwise.

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Abstract

The present invention relates to compounds of formula (I): in which R1 is a hydrogen atom, a phenyl radical, or a straight or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon radical having 1 to 8 carbon atoms.

Description

Procédé de synthèse de nouveaux composés dérivés d'acide 3-hydroxy-cyclopentyl acétique  Process for the synthesis of new compounds derived from 3-hydroxy-cyclopentyl acetic acid
La présente invention vise un procédé de préparation de composés dérivés d'acide 3-hydroxy-cyclopentyl acétique ainsi que des composés dérivés d'acide 3- hydroxy-cyclopentyl acétique et l'utilisation de composés dérivés d'acide 3-hydroxy- cyclopentyl acétique pour favoriser la desquamation de la peau et/ou stimuler le renouvellement épidermique et/ou lutter contre le vieillissement de la peau. L'invention concerne également des compositions, notamment cosmétiques, pouvant être employées pour favoriser la desquamation de la peau et/ou stimuler le renouvellement épidermique et/ou lutter contre le vieillissement cutané intrinsèque et/ou extrinsèque.  The present invention relates to a process for the preparation of compounds derived from 3-hydroxy-cyclopentyl acetic acid as well as compounds derived from 3-hydroxy-cyclopentyl acetic acid and the use of compounds derived from 3-hydroxy-cyclopentyl acetic acid. to promote desquamation of the skin and / or stimulate epidermal renewal and / or fight against aging of the skin. The invention also relates to compositions, in particular cosmetic compositions, which can be used to promote desquamation of the skin and / or stimulate epidermal renewal and / or fight against intrinsic and / or extrinsic skin aging.
La desquamation est un phénomène naturel lié au fait que l'épidémie, qui constitue la couche supérieure de la peau, est en constante régénération. L'épiderme est constitué de plusieurs assises de cellules, dont la plus profonde est l'assise basale constituée de cellules indifférenciées. Au cours du temps, ces cellules vont se différencier et migrer vers la surface de l'épiderme en constituant les différentes assises de celui-ci, jusqu'à former à la surface de l'épiderme les coméocytes qui sont des cellules mortes qui s'éliminent par desquamation. Cette perte en surface est compensée par la migration de cellules de l'assise basale vers la surface de l'épiderme. Il s'agit du renouvellement perpétuel de la peau. Une élimination forcée de la couche cornée accélère le renouvellement et permet de lutter contre le vieillissement.  Flaking is a natural phenomenon linked to the fact that the epidermis, which constitutes the upper layer of the skin, is in constant regeneration. The epidermis consists of several layers of cells, the deepest of which is the basal layer of undifferentiated cells. Over time, these cells will differentiate and migrate to the surface of the epidermis by constituting the different bases of it, to form on the surface of the epidermis comteocytes which are dead cells that eliminate by desquamation. This loss of surface is compensated by the migration of cells from the basal layer to the surface of the epidermis. It is the perpetual renewal of the skin. Forced removal of the stratum corneum accelerates the renewal and helps to fight against aging.
Dans le même temps ces cellules poursuivent leur différenciation dont le dernier stade est le cornéocyte. Il s'agit en fait de cellules mortes qui constituent la dernière couche de l'épiderme, c'est à dire la couche la plus externe encore appelée stratum comeum.  At the same time these cells continue their differentiation whose last stage is the corneocyte. It is in fact dead cells which constitute the last layer of the epidermis, ie the outermost layer still called stratum comeum.
Le vieillissement cutané résultant de facteurs intrinsèques ou extrinsèques se traduit par l'apparition de rides et ridules, par le jaunissement de la peau qui développe un aspect parcheminé accompagné de l'apparition de taches pigmentaires, par la désorganisation des fibres d'élastine et de collagène entraînant une perte d'élasticité, de souplesse et de fermeté ou par l'apparition de télangiectasies.  Skin aging resulting from intrinsic or extrinsic factors results in the appearance of fine lines and wrinkles, yellowing of the skin which develops a parchment-like appearance accompanied by the appearance of pigmentary spots, by the disorganization of the elastin fibers and collagen resulting in loss of elasticity, flexibility and firmness or the appearance of telangiectasia.
Certains de ces signes du vieillissement sont plus particulièrement liés au vieillissement intrinsèque ou physiologique, c'est-à-dire au vieillissement "normal" lié à l'âge ou chronobiologique, alors que d'autres sont plus spécifiques du vieillissement extrinsèque, c'est-à-dire du vieillissement provoqué d'une manière générale par l'environnement; il s'agit plus particulièrement du photovieillissement dû à l'exposition au soleil, à la lumière ou à tout autre rayonnement. Some of these signs of aging are more particularly related to intrinsic or physiological aging, that is to say to age-related "normal" or chronobiological aging, while others are more specific to extrinsic aging. that is to say aging generally caused by the environment; this is particularly photoaging due to exposure to the sun, light or other radiation.
L'invention s'intéresse au vieillissement intrinsèque ou physiologique ainsi qu'au vieillissement extrinsèque.  The invention is concerned with intrinsic or physiological aging as well as with extrinsic aging.
Les changements de la peau dus au vieillissement intrinsèque sont la conséquence d'une sénescence génétiquement programmée où interviennent des facteurs endogènes. Ce vieillissement intrinsèque provoque notamment un ralentissement du renouvellement des cellules de la peau, ce qui se traduit essentiellement par l'apparition d'altérations cliniques telles que la réduction du tissu adipeux sous-cutané et l'apparition de fines rides ou ridules, et par des changements histopathologiques tels qu'une augmentation du nombre et de l'épaisseur des fibres élastiques, une perte de fibres verticales de la membrane du tissu élastique, et la présence de grands fîbroblastes irréguliers dans les cellules de ce tissu élastique.  Skin changes due to intrinsic aging are the result of genetically programmed senescence involving endogenous factors. This intrinsic aging notably causes a slowing down of the renewal of the cells of the skin, which essentially results in the appearance of clinical alterations such as the reduction of the subcutaneous adipose tissue and the appearance of fine lines or wrinkles, and by histopathological changes such as an increase in the number and thickness of the elastic fibers, a loss of vertical fibers of the elastic tissue membrane, and the presence of large irregular fibroblasts in the cells of this elastic tissue.
Au contraire, le vieillissement extrinsèque entraîne des altérations cliniques telles que des rides épaisses et la formation d'une peau molle et tannée, et des changements histopathologiques tels qu'une excessive accumulation de matière élastique dans le derme supérieur et une dégénérescence des fibres de collagène.  On the contrary, extrinsic aging leads to clinical alterations such as thick wrinkles and soft, tanned skin formation, and histopathological changes such as excessive accumulation of elastic material in the upper dermis and degeneration of collagen fibers. .
On connaît dans l'art antérieur divers agents destinés à lutter contre le vieillissement cutané.  Various agents are known in the prior art for combating skin aging.
Ainsi, le brevet US-A-4603146 décrit l'emploi d'acide rétinoïque et de ses dérivés dans des compositions cosmétiques, en vue de lutter contre le vieillissement cutané.  Thus, US-A-4603146 discloses the use of retinoic acid and its derivatives in cosmetic compositions, to fight against skin aging.
Par ailleurs, de nombreux brevets et publications (voir par exemple la demande EP-A-413528) ainsi que de nombreuses compositions cosmétiques du commerce enseignent l'emploi des α-hydroxyacides comme l'acide lactique, l'acide glycolique ou encore l'acide citrique pour traiter le vieillissement cutané.  Moreover, numerous patents and publications (see for example the application EP-A-413528) as well as many commercial cosmetic compositions teach the use of α-hydroxy acids such as lactic acid, glycolic acid or the like. citric acid to treat skin aging.
On connaît enfin les β-hydroxy acides et plus spécialement l'acide salicylique ainsi que ses dérivés pour leur propriétés desquamantes (voir les documents WO-A-93/10756 et US-A-4 767 750).  Finally, β-hydroxy acids and more particularly salicylic acid and its derivatives are known for their desquamating properties (see WO-A-93/10756 and US-A-4,767,750).
Tous ces composés ont une action contre le vieillissement de la peau en favorisant la desquamation, c'est-à-dire l'élimination des cellules mortes situées à la surface de la couche cornée de l'épidémie. Cette propriété "desquamante" est aussi appelée, souvent à tort, propriété kératolytique. All these compounds have an action against aging skin by promoting desquamation, that is to say the removal of dead cells located on the surface of the stratum corneum of the epidemic. This "desquamating" property is also called, often erroneously, keratolytic property.
Mais ces composés de l'art antérieur présentent également des effets secondaires, qui consistent en des picotements, des tiraillements, des échauffements et des rougeurs désagréables pour l'utilisateur.  But these compounds of the prior art also have side effects, which consist of tingling, tugging, heating and redness unpleasant for the user.
On connaît également de la demande EP 1 333 021 des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques comprenant des dérivés de l'acide jasmonique ainsi que l'utilisation de ces dérivés pour favoriser la desquamation de la peau et/ou stimuler le renouvellement épidermique et/ou lutter contre le vieillissement de la peau.  Application EP 1 333 021 also discloses cosmetic or pharmaceutical compositions comprising derivatives of jasmonic acid, as well as the use of these derivatives to promote desquamation of the skin and / or to stimulate epidermal renewal and / or to fight against aging of the skin.
Le procédé selon la présente invention permet la synthèse de nouveaux composés dérivés d'acide 3-hydroxy-cyclopentyl acétique il permet la synthèse d'une famille de composés présentant une grande diversité structurale qui ne peut pas être obtenue au moyen des réactifs mis en œuvre dans les procédés de l'art antérieur, notamment par la mise en œuvre du jasmonate de méthyle utilisé dans les synthèses de la demande EP 1 333 02  The method according to the present invention allows the synthesis of new compounds derived from 3-hydroxy-cyclopentyl acetic acid it allows the synthesis of a family of compounds having a large structural diversity that can not be obtained by means of the reagents used in the processes of the prior art, in particular by the use of methyl jasmonate used in the syntheses of application EP 1 333 02
En outre le procédé selon la présente invention est un procédé respectueux de l'environnement, respectant les principes de la Chimie Verte parmi lesquels on peut citer un nombre limité d'étapes, une économie d'atomes, l'utilisation de solvants renouvelables et à l'impact limité sur l'environnement, une minimisation des déchets plus particulièrement dans le cas où les étapes a) et b) sont effectuées dans le même réacteur.  In addition, the process according to the present invention is an environmentally friendly process, respecting the principles of Green Chemistry, among which may be mentioned a limited number of steps, an economy of atoms, the use of renewable solvents and the limited impact on the environment, a waste minimization more particularly in the case where steps a) and b) are carried out in the same reactor.
En outre les composés synthétisés par le procédé selon l'invention présentent des propriétés satisfaisantes en termes de favorisation de la desquamation de la peau et/ou stimulation du renouvellement épidermique.  In addition, the compounds synthesized by the process according to the invention have satisfactory properties in terms of promoting desquamation of the skin and / or stimulating epidermal renewal.
En outre les composés selon la présente invention utilisés à titre d'agents antivieillissement présentent une action au moins aussi efficace que celle des composés de l'art antérieur, mais ne présentant pas leurs inconvénients.  In addition the compounds according to the present invention used as anti-aging agents have an action at least as effective as that of the compounds of the prior art, but not having their disadvantages.
Ainsi, l'invention a pour but de proposer un nouveau procédé de synthèse de composés dérivés d'acide 3-hydroxy-cyclopentyl acétique à partir d'acroléine, d'un alcyne et d'un dérivé malonate. Ce procédé de synthèse permet l'obtention d'une large famille de composés parmi lesquels certains n'ont jamais été décrits.  Thus, the object of the invention is to propose a new process for the synthesis of compounds derived from 3-hydroxy-cyclopentyl acetic acid from acrolein, an alkyne and a malonate derivative. This synthetic process makes it possible to obtain a large family of compounds, some of which have never been described.
L'invention a également pour but de pallier les inconvénients des composés de l'art antérieur et de proposer de nouveaux composés susceptibles de favoriser la desquamation de la peau et/ou de stimuler le renouvellement épidermique, dont l'utilisation n'entraînerait pas de picotements, de tiraillements, d'échauffements ou de rougeurs désagréables pour l'utilisateur. Another object of the invention is to overcome the drawbacks of the compounds of the prior art and to propose novel compounds capable of favoring the desquamation of the skin and / or stimulate epidermal renewal, the use of which would not cause tingling, tightness, warm-up or unpleasant redness for the user.
Ainsi selon un premier aspect, la présente invention vise un procédé de préparation d'un composé de formule (I) :  Thus according to a first aspect, the present invention provides a process for preparing a compound of formula (I):
dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone,  in which RI represents a hydrogen atom, a phenyl radical or a hydrocarbon radical, linear or branched, saturated or unsaturated having 1 to 8 carbon atoms,
R2 désigne un radical choisi parmi :  R2 denotes a radical chosen from:
-un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR31, -NR31R41, -COOR31, -OCOR31 et les halogènes, avec R31 et R41 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone ;  a saturated hydrocarbon radical, linear, branched or cyclic, having 1 to 12 carbon atoms, optionally substituted with 1 to 3 groups, identical or different, chosen from -OR 31, -NR 31 R 41, -COOR 31, -OCOR 31 and the halogens, with R31 and R41 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a phenyl radical or a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms;
-un radical -Ar-R22 avec Ar est un noyau aromatique choisi parmi les groupes phényle ou pyridyle, et R22 représente un substituant du noyau aromatique Ar choisi parmi : l'hydrogène, -OR', -N02, les halogènes, -NH2, -CF3 et -R', avec R' désignant un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle ; a radical -Ar-R22 with Ar is an aromatic nucleus chosen from phenyl or pyridyl groups, and R22 represents a substituent of the aromatic ring Ar chosen from: hydrogen, -OR ', -NO 2 , halogens, -NH 2 , -CF 3 and -R ', with R' denoting a hydrogen atom, a linear hydrocarbon radical, branched or cyclic, saturated or unsaturated, having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl radical;
-un radical -R23-Ph dans lequel R23 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène non adjacents, Ph représentant un groupe phényle ;  a radical -R23-Ph in which R23 represents a linear or branched, saturated or unsaturated divalent hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted with 1 to 3 -OH groups and / or optionally interrupted by 1 to 3 carbon atoms; non-adjacent oxygen, Ph representing a phenyl group;
-un radical -R24-NH-R34 avec R24 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène ; R34 représente un substituant -COOR' ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un groupement NH, O, S, avec R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 6 atomes de carbone, tel qu'un radical tert-butyle, ou un radical phényle a radical -R24-NH-R34 with R24 represents a linear or branched, saturated or unsaturated divalent hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted with 1 to 3 -OH groups and / or optionally interrupted with 1 to 3 atoms oxygen; R34 represents a substituent -COOR 'or a hydrocarbon radical, linear or branched, saturated or unsaturated having 1 to 4 carbon atoms optionally interrupted by an NH, O, S group, with R 'represents a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic saturated hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms, such as a tert-butyl radical, or a phenyl radical
-un radical -CO-0-R25 dans lequel R25 représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone ;  a radical -CO-O-R25 in which R25 represents a hydrogen atom, a phenyl radical or a hydrocarbon radical, linear or branched, saturated or unsaturated having 1 to 8 carbon atoms;
ainsi que leurs isomères optiques, diastéréoisomères et/ou sels correspondants ; procédé dans lequel les étapes suivantes sont mises en œuvre :  as well as their optical isomers, diastereoisomers and / or corresponding salts; method in which the following steps are implemented:
a) addition 1,4 sur l'acroléine d'un alcyne de formule R2C≡CH avec R2 tel que défini dans la formule (I) ci-dessus;  a) 1,4-addition to acrolein of an alkyne of formula R2C≡CH with R2 as defined in formula (I) above;
b) cyclisation du produit obtenu à l'issu de l'étape à par hydroacylation intramoléculaire ;  b) cyclization of the product obtained at the end of the step with intramolecular hydroacylation;
c) addition 1,4 sur la cyclopenténone issue de l'étape b) du dérivé malonate CH2(CO2CH2Ph)(CO2R0) pour lequel, lorsque dans la formule (I) RI est un atome d'hydrogène, alors -R0 est -CH2Ph et lorsque dans la formule (I) Rln'est pas un atome d'hydrogène alors R0 est RI ; c) 1,4-addition to the cyclopentenone resulting from step b) of the malonate derivative CH 2 (CO 2 CH 2 Ph) (CO 2 R 0) for which, when in the formula (I) RI is a hydrogen atom then -R0 is -CH 2 Ph and when in formula (I) R1 is not hydrogen then R0 is R1;
d) réduction et décarboxylation du produit obtenu à l'étape c).  d) reduction and decarboxylation of the product obtained in step c).
Selon un deuxième aspect, la présente invention concerne l'utilisation pour favoriser la desquamation de la peau et/ou stimuler le renouvellement épidermique et/ou lutter contre le vieillissement de la peau d'un composé de formule (I) dans laquelle RI et R2 sont tels que définis ci-dessus à l'exclusion des composés de formule (I) pour lesquels R2 est un radical pentyle et RI est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. According to a second aspect, the present invention relates to the use to promote the desquamation of the skin and / or to stimulate the epidermal renewal and / or to combat aging of the skin of a compound of formula (I) in which R1 and R2 are as defined above with the exception of the compounds of formula (I) for which R 2 is a pentyl radical and R 1 is a hydrogen atom or a methyl group.
Selon encore un autre de ses aspects, la présente invention concerne les composés de formule (I) :  According to yet another of its aspects, the present invention relates to the compounds of formula (I):
dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone, in which RI represents a hydrogen atom, a linear or branched, saturated or unsaturated phenyl radical or hydrocarbon having 1 to 8 carbon atoms,
R2 désigne un radical choisi parmi : - un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR31, -NR31R41, -COOR31,-OCOR31 et les halogènes, avec R31 et R41 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone à l'exclusion des composés de formule (I) pour lesquels R2 est un radical pentyle et RI est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; R2 denotes a radical chosen from: a saturated hydrocarbon radical, linear, branched or cyclic, having 1 to 12 carbon atoms, optionally substituted with 1 to 3 groups, identical or different, chosen from -OR 31, -NR 31 R 41, -COOR 31, -OCOR 31 and the halogens, with R31 and R41 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a phenyl radical or a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, excluding compounds of formula (I) wherein R2 is a pentyl radical and R1 is a hydrogen atom or a methyl group;
-un radical -Ar-R22 avec Ar est un noyau aromatique choisi parmi les groupes phényle ou pyridyle, et R22 représente un substituant choisi parmi : l'hydrogène, -OR', - N02, les halogènes, -NH2, -CF3 et -R', avec R' désignant un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle ; a radical -Ar-R22 with Ar is an aromatic nucleus chosen from phenyl or pyridyl groups, and R22 represents a substituent chosen from: hydrogen, -OR ', - N0 2 , halogens, -NH 2 , -CF 3 and -R ', with R' denoting a hydrogen atom, a linear hydrocarbon radical, branched or cyclic, saturated or unsaturated, containing 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl radical;
-un radical -R23-Ph dans lequel R23 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène non adjacents, Ph représentant un groupe phényle ; à l'exclusion des composés  a radical -R23-Ph in which R23 represents a linear or branched, saturated or unsaturated divalent hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted with 1 to 3 -OH groups and / or optionally interrupted by 1 to 3 carbon atoms; non-adjacent oxygen, Ph representing a phenyl group; excluding compounds
-un radical -R24-NH-R34 avec R24 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène ; R34 représente un substituant -COOR' ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un groupement NH, O, S avec R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle ; -un radical -CO-0-R25 dans lequel R25 représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone à l'exclusion du composé a radical -R24-NH-R34 with R24 represents a linear or branched, saturated or unsaturated divalent hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted with 1 to 3 -OH groups and / or optionally interrupted with 1 to 3 atoms oxygen; R34 represents a -COOR 'substituent or a linear or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms optionally interrupted by an NH, O, S group with R' represents a hydrogen atom or a saturated hydrocarbon radical; linear, branched or cyclic, having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl radical; a radical -CO-O-R25 in which R25 represents a hydrogen atom, a phenyl radical or a hydrocarbon radical, linear or branched, saturated or unsaturated having 1 to 8 carbon atoms, excluding the compound
ainsi que leurs isomères optiques, diastéréoisomères et/ou sels correspondants. as well as their optical isomers, diastereoisomers and / or corresponding salts.
Les sels utilisables selon l'invention sont en particulier choisis parmi les sels de métal alcalin ou alcalino -terreux tels que le sodium, le potassium, le calcium, ou encore parmi les sels de zinc, de magnésium, de strontium, d'une aminé organique tels que les acides aminés naturels, notamment la lysine et l'arginine, ou les sels d'ammonium quaternaires. The salts which can be used according to the invention are in particular chosen from alkali metal or alkaline-earth metal salts such as sodium, potassium, calcium, or from the salts of zinc, magnesium, strontium and an amine. organic such as natural amino acids, especially lysine and arginine, or quaternary ammonium salts.
La présente invention vise encore une composition, notamment cosmétique comprenant un composé de formule (I) selon la présente invention.  The present invention also relates to a composition, in particular a cosmetic composition comprising a compound of formula (I) according to the present invention.
L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée et des exemples qui suivent.  The invention will be better understood on reading the detailed description and the examples which follow.
Description détaillée detailed description
Par « radical hydrocarboné ayant 1 à 12 atomes de carbone », on entend un radical hydrocarboné ayant 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 lou 12 atomes de carbone. By "hydrocarbon radical having 1 to 12 carbon atoms" is meant a hydrocarbon radical having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 or 12 carbon atoms.
Par « un atome d'halogène », on entend un atome choisi parmi F, Cl, Br, I. By "a halogen atom" is meant an atom selected from F, Cl, Br, I.
La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse de composés dérivés d'acide 3-hydroxy-cyclopentyl acétique à partir d'acroléine, d'un alcyne et d'un dérivé malonate, procédé dans lequel les étapes suivantes sont mises en œuvre : The present invention relates to a novel process for the synthesis of compounds derived from 3-hydroxy-cyclopentyl acetic acid from acrolein, an alkyne and a malonate derivative, the process in which the following steps are carried out:
a) addition 1,4 sur l'acroléine d'un alcyne de formule R2C≡CH avec R2 tel que défini dans la formule (I) ci-dessus;  a) 1,4-addition to acrolein of an alkyne of formula R2C≡CH with R2 as defined in formula (I) above;
b) cyclisation du produit obtenu à l'issu de l'étape a) par hydroacylation intramo léculaire;  b) cyclization of the product obtained at the end of step a) by intramecular hydroacylation;
c) addition 1,4 sur la cyclopenténone issue de l'étape b) du dérivé malonate CH2(CO2CH2Ph)(CO2R0) pour lequel, lorsque dans la formule (I) RI est un atome d'hydrogène , alors -R0 est -CH2Ph et lorsque dans la formule (I) RI n'est pas un atome d'hydrogène alors R0 est RI ; c) 1,4-addition to the cyclopentenone resulting from step b) of the malonate derivative CH 2 (CO 2 CH 2 Ph) (CO 2 R 0) for which, when in the formula (I) RI is an atom of hydrogen, then -R0 is -CH 2 Ph and when in the formula (I) RI is not a hydrogen atom then R0 is RI;
d) réduction et décarboxylation du produit obtenu à l'étape c).  d) reduction and decarboxylation of the product obtained in step c).
Le procédé selon l'invention est particulièrement respectueux de l'environnement, il respecte les principes de la Chimie Verte : nombre limité d'étapes, économie d'atomes afin de minimiser les ressources consommées, mise en œuvre de certains réactifs en quantité catalytique plutôt que stœchio métrique, utilisation de solvants renouvelables et à l'impact limité sur l'environnement, minimisation des déchets dans le cas notamment où les étapes a) et b) sont enchaînées dans le même réacteur.  The process according to the invention is particularly respectful of the environment, it respects the principles of Green Chemistry: limited number of steps, saving atoms to minimize the resources consumed, implementation of certain reagents in catalytic quantity rather stoichi metric, use of renewable solvents and limited impact on the environment, minimization of waste in the case where the steps a) and b) are chained in the same reactor.
En outre, les substrats de départ, en particulier l'acroléine, sont facilement accessibles.  In addition, the starting substrates, in particular acrolein, are easily accessible.
Ce procédé se caractérise par le fait que la voie de synthèse globale est très directe et qu'il met en œuvre l'acroléine comme produit de départ pour l'addition 1,4 d'un alcyne or l'acroléine est un substrat "difficile" à utiliser car peu stable, très réactif : il tend à polymériser.  This process is characterized by the fact that the overall synthesis route is very direct and that it implements acrolein as a starting material for the 1,4-addition of an alkyne or acrolein is a "difficult" substrate. "to use because unstable, very reactive: it tends to polymerize.
Par ailleurs, les conditions opératoires et notamment le système catalytique Pd(OAc)2/PMe3 permet justement de favoriser l'addition 1 ,4 par rapport à la décomposition de l'acroléine. Furthermore, the operating conditions and in particular the catalytic system Pd (OAc) 2 / PMe 3 makes it possible to favor the addition 1, 4 with respect to the decomposition of acrolein.
Ce procédé est résumé dans le schéma 1 ci-dessous This process is summarized in Figure 1 below
Etape a) Step a)
A l'étape a) est effectuée une addition 1,4 de l'alcyne vrai de formule R2C≡CH sur l'acroléine. L'alcyne et Pacroléine sont chauffés à une température comprise entre 30 °C et 140 °C, de préférence entre 100 et 120 °C, dans l'eau ou dans un solvant organique ou dans un mélange d'au moins deux solvants miscibles ou non, en présence d'un catalyseur. De préférence, le solvant est l'eau, l'acétone, un mélange toluène/eau ou un mélange toluène/acétone  In step a) is carried out a 1,4-addition of the true alkyne of formula R2C≡CH on acrolein. The alkyne and acrolein are heated at a temperature between 30 ° C and 140 ° C, preferably between 100 and 120 ° C, in water or in an organic solvent or in a mixture of at least two miscible solvents or no, in the presence of a catalyst. Preferably, the solvent is water, acetone, a toluene / water mixture or a toluene / acetone mixture
Plus particulièrement l'acroléine et l'alcyne R2C≡CH sont chauffés à 30-140 °C en présence d'un métal de transition, nommé Mt-a, introduit en quantité catalytique allant de 0.001 équivalent (équiv.) à 0,5 équiv., pendant une durée allant de 5 min à 24 h dans un solvant organique qui est de préférence un mélange d'au moins 2 solvants miscibles ou non choisis parmi le toluène, le benzène, l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, le THF, le Me-THF, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le dichlorométhane et l'acétonitrile.  More particularly acrolein and R2C≡CH alkyne are heated to 30-140 ° C in the presence of a transition metal, called Mt-a, introduced in catalytic amount ranging from 0.001 equivalents (equivalent) to 0.5 equiv., for a time ranging from 5 min to 24 h in an organic solvent which is preferably a mixture of at least 2 miscible solvents or non-selected from toluene, benzene, water, methanol, ethanol isopropanol, acetone, methyl ethyl ketone, THF, Me-THF, diethyl ether, diisopropyl ether, dichloromethane and acetonitrile.
De façon préférée, l'étape a) est effectuée en présence d'un catalyseur qui est un complexe de palladium en particulier choisi parmi Pd(OAc)2 , Pd(TFA)2, Pd(OPiv)2, PdCl2, Pd2dba3 éventuellement associé à une phosphine ou complexe de rhodium éventuellement associé à une phosphine Preferably, step a) is carried out in the presence of a catalyst which is a palladium complex, in particular chosen from Pd (OAc) 2 , Pd (TFA) 2 , Pd (OPiv) 2 , PdCl 2 and Pd 2. dba 3 optionally combined with a phosphine or rhodium complex optionally combined with a phosphine
Le métal de transition Mt-a peut également être un complexe de rhodium associé à une phosphine.  The transition metal Mt-a may also be a rhodium complex associated with a phosphine.
Avantageusement, le complexe de palladium est associé à une phosphine telle que PMe3, PPh3, P(n-Bu)3 PCy3. Advantageously, the palladium complex is associated with a phosphine such as PMe 3 , PPh 3 , P (n-Bu) 3 PCy 3 .
De façon particulièrement préférée, le métal de transition introduit en quantité catalytique est un complexe de palladium associé à la triméthylphosphine. De préférence, le catalyseur est Pd(OAc)2 et la phosphine est PMe3. Ils sont avantageusement mise en œuvre dans un rapport molaire Pd(OAc)2 / PMe3 1/3. In a particularly preferred manner, the transition metal introduced in a catalytic amount is a palladium complex associated with trimethylphosphine. Preferably, the catalyst is Pd (OAc) 2 and the phosphine is PMe 3 . They are advantageously used in a molar ratio Pd (OAc) 2 / PMe 3 1/3.
Selon une variante, le catalyseur est préalablement formé par chauffage à une température allant de 40à 140 °C de Pd(OAc)2 en une quantité allant de 0.001 à 0.1 équiv. et PMe3 en une quantité allant de 0.00 là 0.3 équiv. dans le toluène pendant une durée allant de 2 à 60 min. According to a variant, the catalyst is previously formed by heating at a temperature ranging from 40 ° to 140 ° C. of Pd (OAc) 2 in an amount ranging from 0.001 to 0.1 equiv. and PMe 3 in an amount ranging from 0.00 to 0.3 equiv. in toluene for a time ranging from 2 to 60 min.
Selon une variante, la réaction est conduite dans un mélange de 2 solvants choisis parmi le toluène, le benzène, l'eau, le méthanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, le THF, le Me-THF, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le dichlorométhane et l'acétonitrile, avantageusement dans un mélange de toluène et d'un solvant plus polaire tel que l'eau, le méthanol, l'acétone, l'acétonitrile. According to one variant, the reaction is carried out in a mixture of two solvents chosen from toluene, benzene, water, methanol, acetone, methyl ethyl ketone, THF, Me-THF, diethyl ether, diisopropyl ether, dichloromethane and acetonitrile, advantageously in a mixture of toluene and a more polar solvent such as water, methanol, acetone, acetonitrile.
De façon particulièrement préférée, la réaction est conduite dans un mélange de toluène et d'eau ou un mélange de toluène et d'acétone.  In a particularly preferred manner, the reaction is carried out in a mixture of toluene and water or a mixture of toluene and acetone.
En fin de réaction, le mélange réactionnel est dilué dans un solvant organique tel que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, l'acétate d'éthyle ou l'acétate d'isopropyle et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite, par exemple 3 fois avec le même solvant organique et les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgS04 et concentrées sous pression réduite.  At the end of the reaction, the reaction mixture is diluted in an organic solvent such as diethyl ether, diisopropyl ether, ethyl acetate or isopropyl acetate and the phases are separated. The aqueous phase is extracted, for example 3 times with the same organic solvent and the organic phases are combined, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure.
En fin de réaction, le produit obtenu peut être isolé ou non avant de passer à l'étape b.  At the end of the reaction, the product obtained can be isolated or not before going to step b.
Dans une variante préférée de l'invention, l'étape a et l'étape b sont réalisées dans le même réacteur sans isoler l'intermédiaire issu de l'étape a. Selon cette variante, de façon encore plus préférée, l'étape a et l'étape b sont réalisées dans le même système de solvants.  In a preferred variant of the invention, stage a and stage b are carried out in the same reactor without isolating the intermediate resulting from stage a. According to this variant, even more preferably, step a and step b are carried out in the same solvent system.
Alternativement, si l'on souhaite isoler le produit de la réaction de l'étape a) (intermédiaire A), le résidu peut être purifié selon une méthode classique telle que la chromatographie colonne sur gel de silice.  Alternatively, if it is desired to isolate the product of the reaction of step a) (intermediate A), the residue can be purified according to a conventional method such as column chromatography on silica gel.
Etape b)  Step b)
A l'étape b) est effectuée une hydroacylation intramoléculaire conduisant à la cyclisation du produit issu de l'étape a). En fin d'étape b) une cyclopenténone est obtenue.  In step b) is performed intramolecular hydroacylation leading to the cyclization of the product from step a). At the end of step b) a cyclopentenone is obtained.
L'intermédiaire A, produit issu de l'étape a) est chauffé à une température comprise entre 40 °C et 140 °C dans un solvant organique en présence d'un catalyseur.  Intermediate A, product from step a) is heated to a temperature between 40 ° C and 140 ° C in an organic solvent in the presence of a catalyst.
L'adduit issu de l'étape a est chauffé à 40-140 °C en présence d'un métal de transition, nommé Mt-b, identique ou différent de celui utilisé à l'étape a, et introduit en quantité catalytique, de préférence allant de 0,001 équiv. à 0.5 équiv., de préférence pendant une durée allant de 5 min à 24 h dans au moins un solvant. Avantageusement le solvant est choisi parmi le toluène, le benzène, l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, le THF, le Me-THF, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le dichlorométhane et l'acétonitrile. De façon préférée, le métal de transition [Mt-b] introduit en quantité catalytique est un complexe de palladium associé à une phosphine, un complexe de rhodium associé à une phosphine, un complexe de ruthénium associé à une phosphine ou un complexe d'iridium associé à une phosphine. The adduct resulting from step a is heated to 40-140 ° C. in the presence of a transition metal, called Mt-b, which is identical to or different from that used in step a, and introduced in a catalytic amount, from preferably ranging from 0.001 equiv. at 0.5 equiv., preferably for a time ranging from 5 min to 24 h in at least one solvent. Advantageously, the solvent is chosen from toluene, benzene, water, methanol, ethanol, isopropanol, acetone, methyl ethyl ketone, THF, Me-THF, diethyl ether and ether. diisopropyl, dichloromethane and acetonitrile. Preferably, the transition metal [Mt-b] introduced in a catalytic amount is a palladium complex associated with a phosphine, a rhodium complex associated with a phosphine, a ruthenium complex associated with a phosphine or an iridium complex. associated with a phosphine.
De façon particulièrement préférée, le métal de transition introduit en quantité catalytique est un complexe de rhodium associé à une phosphine choisie parmi les phosphines bidentates, telles que l'éthylènebis(diphenylphosphine) (dppe), le 1,4- bis(diphenylphosphino)propane (dppp), le l,4-bis(diphenylphosphino)butane (dppb), le l,4-Bis(diphenylphosphino)ferrocène ( ρί)* la l,l '-binaphthalene-2,2'- diyl)bis(diphenylphosphine) (BINAP), le 2,2'-Bis(di-p-tolylphosphino)-l, -binaphthyl (tol-BINAP). Les conditions de cette réaction d'hydroacylation intramoléculaire catalysée par le rhodium sont en particulier décrites dans Tanaka et Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492). In a particularly preferred manner, the transition metal introduced in a catalytic amount is a rhodium complex associated with a phosphine chosen from bidentate phosphines, such as ethylenebis (diphenylphosphine) (dppe), 1,4-bis (diphenylphosphino) propane (dppp), the l, 4-bis (diphenylphosphino) butane (dppb), the l, 4-bis (diphenylphosphino) ferrocene (ρί) * l a l, l '-binaphthalene-2,2'-diyl) bis ( diphenylphosphine) (BINAP), 2,2'-bis (di-p-tolylphosphino) -1,1-benzaphthyl (tol-BINAP). The conditions of this rhodium catalyzed intramolecular hydroacylation reaction are in particular described in Tanaka and Fu (J. Am Chem Soc 2001, 123, 11492).
Selon une réalisation particulière, le complexe de rhodium [Rh(dppe)]2(BF4)2 (0.001 équiv. 0.5 équiv.) et l'intermédiaire A (1 équiv.) sont mis en solution dans un solvant tel que l'eau, le toluène, le dichlorométhane, le THF, le Me-THF, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthanol, l'éthanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, l'acétonitrile, sous atmosphère inerte. Le mélange réactionnel est agité pendant une durée allant de 5 min à 72h à une température comprise entre 18 et 150 °C. Après retour à température ambiante, de l'acétonitrile est ajouté et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié selon une méthode classique telle que la distillation et chromatographie colonne sur gel de silice. La cyclopenténone de formule B est ainsi obtenue.  In a particular embodiment, the rhodium complex [Rh (dppe)] 2 (BF4) 2 (0.001 equiv 0.5 equiv) and the intermediate A (1 equiv) are dissolved in a solvent such as water toluene, dichloromethane, THF, Me-THF, diethyl ether, diisopropyl ether, methanol, ethanol, acetone, methyl ethyl ketone and acetonitrile under an inert atmosphere. The reaction mixture is stirred for a period ranging from 5 minutes to 72 hours at a temperature between 18 and 150 ° C. After returning to ambient temperature, acetonitrile is added and the solvents are evaporated under reduced pressure. The residue is purified according to a conventional method such as distillation and column chromatography on silica gel. Cyclopentenone of formula B is thus obtained.
Etape c)  Step c)
A l'étape c) est effectuée une addition 1,4 du dérivé malonate M sur la cyclopenténone de formule B issue de l'étape b). Le dérivé malonate est traité par une base forte dans un solvant organique, puis il est mis en présence de la cyclopenténone.  In step c), a 1,4-addition of the malonate derivative M to the cyclopentenone of formula B resulting from step b) is carried out. The malonate derivative is treated with a strong base in an organic solvent, then it is brought into the presence of cyclopentenone.
Plus particulièrement, le dérivé malonate M est traitée par une base forte pendant une durée allant de 5 min à 24 h dans au moins un solvant organique de préférence choisi parmi le Ν,Ν-diméthylformamide, le Ν,Ν-diméthylacétamide, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le tert-butanol, le THF, le Me-THF, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le dichlorométhane, puis mis en présence de la cyclopenténone issue de l'étape b)). More particularly, the malonate derivative M is treated with a strong base for a period ranging from 5 min to 24 h in at least one organic solvent preferably chosen from Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, THF, Me-THF, diethyl ether, ether diisopropyl, dichloromethane, then brought into the presence of cyclopentenone from step b)).
De préférence, la base forte est le diéthanolate de magnésium, le tert-butanolate de potassium, le méthylate de sodium, le diisopropylamidure de lithium.  Preferably, the strong base is magnesium diethanolate, potassium tert-butanolate, sodium methoxide, lithium diisopropylamide.
De façon préférée, le solvant est le méthanol, le Ν,Ν-diméthylformamide, le tert-butanol ou le THF.  Preferably, the solvent is methanol, Ν, Ν-dimethylformamide, tert-butanol or THF.
Selon une mise en œuvre préférée de l'invention, 1 équivalent de malonate CH2(CO2CH2Pli)(CO2R0) est dissous dans un solvant organique qui est de préférence le Ν,Ν-diméthylformamide, le Ν,Ν-diméthylacétamide, le THF ou l'éther diéthylique. According to a preferred embodiment of the invention, 1 equivalent of malonate CH 2 (CO 2 CH 2 P 1) (CO 2 R 0) is dissolved in an organic solvent which is preferably Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν dimethylacetamide, THF or diethyl ether.
Puis le malonate M, en quantité allant de 1 à 10 équivalent, est traité, à une température comprise entre -78 °C et 30 °C, par une quantité allant de 1 à 5 équivalents d'un base forte, qui est de préférence choisie parmi le diéthanolate de magnésium, le tert- butanolate de potassium, le méthylate de sodium ou le diisopropylamidure de lithium.  Malonate M, in an amount ranging from 1 to 10 equivalents, is treated, at a temperature of between -78 ° C. and 30 ° C., with an amount ranging from 1 to 5 equivalents of a strong base, which is preferably selected from magnesium diethanolate, potassium tert-butanolate, sodium methoxide or lithium diisopropylamide.
Le milieu réactionnel est agité pendant une durée allant de 5 à 120 min puis 1 équivalent de la cyclopentéonone B préalablement dissous dans le solvant de réaction est ajouté goutte-à-goutte.  The reaction medium is stirred for a period ranging from 5 to 120 min and then 1 equivalent of cyclopentonone B previously dissolved in the reaction solvent is added dropwise.
Le mélange réactionnel est agité pendant une durée allant de 5 minutes à 24 h puis refroidi à une température comprise entre-30 et 0 °C. L'excès de base est neutralisé par ajout d'une solution aqueuse saturée en NH4C1 et l'adduit C est extrait, de 1 à 4 fois, à l'aide d'un solvant organique tel que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, l'acétate d'éthyle ou l'acétate d'isopropyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2S04 et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par une méthode classique telle qu'une chromatographie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire C. The reaction mixture is stirred for a period of from 5 minutes to 24 hours and then cooled to a temperature between -30 and 0 ° C. The excess of base is neutralized by addition of a saturated aqueous solution of NH 4 Cl and the adduct C is extracted, from 1 to 4 times, using an organic solvent such as diethyl ether, diisopropyl ether, ethyl acetate or isopropyl acetate. The organic phases are combined, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by a conventional method such as column chromatography on silica gel to isolate intermediate C.
Etape d  Step d
A l'étape d) une réduction et une décarboxylation de l'intermédiaire C sont effectuées de façon concomitante. L'intermédiaire C est mis au contact d'un donneur d'hydrures en présence d'un catalyseur d'hydrogénation dans au moins un solvant organique. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à une température comprise entre 50 et 200 °C, de préférence entre 100 et 200 °C.  In step d) reduction and decarboxylation of intermediate C are carried out concomitantly. Intermediate C is brought into contact with a hydride donor in the presence of a hydrogenation catalyst in at least one organic solvent. The reaction mixture is then heated to a temperature between 50 and 200 ° C, preferably between 100 and 200 ° C.
L'adduit C issu de l'étape c) est mis au contact d'un donneur d'hydrures en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, nommé Mt-d, introduit en quantité catalytique allant deO.001 équiv. à 0,5 équiv., pendant une durée allant de 5 min à 24 heures dans au moins un solvant choisi de préférence parmi le toluène, le benzène, l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, le THF, le Me-THF, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le dichlorométhane et Pacétonitrile. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à une température comprise entre 50 et 200 °C pendant une durée allant de 5 min à 24 heures dans un autoclave. The adduct C resulting from stage c) is brought into contact with a hydride donor in the presence of a hydrogenation catalyst, named Mt-d, introduced in a catalytic amount. ranging from 0.001 equiv. at 0.5 equiv., for a time ranging from 5 min to 24 hours in at least one solvent chosen preferably from toluene, benzene, water, methanol, ethanol, isopropanol, acetone methyl ethyl ketone, THF, Me-THF, diethyl ether, diisopropyl ether, dichloromethane and acetonitrile. The reaction mixture is then heated at 50-200 ° C for 5 minutes to 24 hours in an autoclave.
De façon préférée, le donneur d'hydrure est le dihydrogène ou le cyclohexène, le solvant est choisi parmi l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, le THF, le Me-THF, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le dichlorométhane .  Preferably, the hydride donor is dihydrogen or cyclohexene, the solvent is selected from water, methanol, ethanol, isopropanol, acetone, methyl ethyl ketone, THF, Me-THF , diethyl ether, diisopropyl ether, dichloromethane.
De façon préférée, le catalyseur d'hydrogénation est à base d'au moins un métal choisi parmi le palladium, le ruthénium, l'iridium, le rhodium. De façon particulièrement préférée, le catalyseur d'hydrogénation est le palladium sur charbon.  Preferably, the hydrogenation catalyst is based on at least one metal chosen from palladium, ruthenium, iridium and rhodium. In a particularly preferred manner, the hydrogenation catalyst is palladium on carbon.
Selon une mise en œuvre préférée de l'invention, l'intermédiaire C, préalablement dissous dans un solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le THF, le Me-THF, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique ou le dichlorométhane, est agité à une température comprise entre 18 et 100 °C, sous atmosphère de dihydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium sur charbon, pendant une durée allant de 5 min à 24 h. L'hydrogène est ensuite éliminé par passage d'un flux d'argon et le mélange est chauffé à une température comprise entre 50 etl80 °C. Après retour à température ambiante, le catalyseur d'hydrogénation est filtré sur celite. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour l'isoler le composé (I).  According to a preferred embodiment of the invention, the intermediate C, previously dissolved in an organic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, THF, Me-THF, diethyl ether, diisopropyl ether or dichloromethane is stirred at a temperature of between 18 and 100 ° C, under an atmosphere of dihydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium on charcoal, for a period ranging from 5 min to 24 h. The hydrogen is then removed by passing an argon stream and the mixture is heated to a temperature between 50 and 180 ° C. After returning to ambient temperature, the hydrogenation catalyst is filtered on celite. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography on silica gel to isolate the compound (I).
Le procédé selon la présente invention permet, en particulier, l'obtention des composés décrits ci-après de manière générale ainsi que l'obtention des familles préférées de composés nouveaux selon la présente invention et des composés individuels nouveaux décrits ci-après, ainsi que de leurs isomères optiques, diastéréoisomères et sels correspondants.  The process according to the present invention makes it possible, in particular, to obtain the compounds described below in a general manner and to obtain the preferred families of novel compounds according to the present invention and the novel individual compounds described below, as well as of their optical isomers, diastereoisomers and corresponding salts.
Le procédé selon la présente invention permet, avantageusement, l'obtention des composés de formule (I) pour lesquels RI est l'hydrogène ou un groupe éthyle, R2 étant tel que défini ci-dessus. Le procédé selon la présente invention permet, en particulier, l'obtention des composés de formule (I) pour lesquels RI représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'un radical éthyle et R2 est un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique ayant 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 ou 2 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR31, NR31R41, COOR31, halogène avec R31 et R41 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels, isomères et solvates. The process according to the present invention advantageously makes it possible to obtain compounds of formula (I) for which R 1 is hydrogen or an ethyl group, R 2 being as defined above. The process according to the present invention makes it possible, in particular, to obtain compounds of formula (I) for which R 1 represents a hydrogen atom or a linear or branched saturated hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms, such as an ethyl radical and R 2 is a linear, branched or cyclic saturated hydrocarbon radical having 1 to 12 carbon atoms, optionally substituted with 1 or 2 groups, identical or different, chosen from -OR 31, NR 31 R 41, COOR 31, halogen with R 31 and R 41 representing, independently of one another, a hydrogen atom or a saturated hydrocarbon radical, linear or branched having 1 to 4 carbon atoms, as well as their salts, isomers and solvates.
Le procédé selon la présente invention permet, en particulier, l'obtention des composés suivants présentés dans le tableau 1 ci-dessous.  The process according to the present invention makes it possible, in particular, to obtain the following compounds presented in Table 1 below.
Tableau 1  Table 1
 
 
20 20
21 21
ainsi que leurs isomères optiques, diastéréoisomères et/ou sels correspondants. as well as their optical isomers, diastereoisomers and / or corresponding salts.
Le procédé de préparation selon la présente invention permet également l'obtention des composés décrits dans toutes les variantes présentées dans la suite de la description. The preparation process according to the present invention also makes it possible to obtain the compounds described in all the variants presented in the remainder of the description.
La présente invention vise encore l'utilisation cosmétique pour favoriser la desquamation de la peau, stimuler le renouvellement épidermique, lutter contre les signes du vieillissement cutané, améliorer l'éclat du teint et/ou lisser la peau du visage, d'au moins un composé de formule (I)  The present invention also aims at the cosmetic use to promote desquamation of the skin, stimulate epidermal renewal, fight against the signs of skin aging, improve the radiance of the complexion and / or smooth the skin of the face, at least one compound of formula (I)
dans laquelle RI et R2 sont tels que décrits ci-dessus ainsi que leurs isomères optiques, diastéréoisomères et sels correspondants, in which R 1 and R 2 are as described above as well as their optical isomers, diastereoisomers and corresponding salts,
à l'exclusion des composés de formule (I) pour lesquels  excluding the compounds of formula (I) for which
lorsque R2 est un radical pentyle, RI est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.  when R2 is a pentyl radical, R1 is a hydrogen atom or a methyl group.
Plus précisément, la présente invention vise l'utilisation cosmétique pour favoriser la desquamation de la peau, stimuler le renouvellement épidermique, lutter contre les signes du vieillissement cutané, améliorer l'éclat du teint et/ou lisser la peau du visage, d'au moins un composé de formule (I)  More specifically, the present invention relates to the cosmetic use to promote desquamation of the skin, stimulate epidermal renewal, fight against the signs of skin aging, improve the radiance of the complexion and / or smooth the skin of the face, from to at least one compound of formula (I)
dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone, in which RI represents a hydrogen atom, a phenyl radical or a hydrocarbon radical, linear or branched, saturated or unsaturated having 1 to 8 carbon atoms,
R2 désigne un radical choisi parmi :  R2 denotes a radical chosen from:
-un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR31, -NR31R41, -COOR31, -OCOR31 et les halogènes, avec R31 et R41 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone ;  a saturated hydrocarbon radical, linear, branched or cyclic, having 1 to 12 carbon atoms, optionally substituted with 1 to 3 groups, identical or different, chosen from -OR 31, -NR 31 R 41, -COOR 31, -OCOR 31 and the halogens, with R31 and R41 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a phenyl radical or a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms;
-un radical -Ar-R22 avec Ar est un noyau aromatique choisi parmi les groupes phényle ou pyridyle, et R22 représente un substituant choisi parmi : l'hydrogène, - OR', -NO2, les halogènes, -NH2, -CF3 et -R', avec R' désignant un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle ; a radical -Ar-R22 with Ar is an aromatic nucleus chosen from phenyl or pyridyl groups, and R22 represents a substituent chosen from: hydrogen, - OR ', -NO 2 , halogens, -NH 2 , -CF 3 and -R ', with R' denoting a hydrogen atom, a linear hydrocarbon radical, branched or cyclic, saturated or unsaturated, containing 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl radical;
-un radical -R23-Ph dans lequel R23 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène non adjacents;  a radical -R23-Ph in which R23 represents a linear or branched, saturated or unsaturated divalent hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted with 1 to 3 -OH groups and / or optionally interrupted by 1 to 3 carbon atoms; non-adjacent oxygen;
un radical -R24-NH-R34 avec R24 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène ; R34 représente un substituant -COOR' ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un groupement NH, O, S, avec R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle, a radical -R24-NH-R34 with R24 represents a divalent linear or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted with 1 to 3 -OH groups and / or optionally interrupted with 1 to 3 carbon atoms; oxygen; R34 represents a substituent -COOR 'or a hydrocarbon radical, linear or branched, saturated or unsaturated having 1 to 4 carbon atoms optionally interrupted by a group NH, O, S, with R' represents a hydrogen atom, a hydrocarbon radical linear, branched or cyclic saturated, having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl radical,
-un radical -CO-0-R25 dans lequel R25 représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone,  a radical -CO-O-R25 in which R25 represents a hydrogen atom, a phenyl radical or a hydrocarbon radical, linear or branched, saturated or unsaturated having 1 to 8 carbon atoms,
l'exclusion -des composés de formule (I) pour lesquels R2 est un radical pentyle et RI est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. excluding compounds of formula (I) for which R 2 is a pentyl radical and R 1 is a hydrogen atom or a methyl group.
De manière particulière les composés utilisés dans le contexte de l'invention correspondent à la formule (I) pour laquelle RI représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone, et In particular, the compounds used in the context of the invention correspond to the formula (I) for which R 1 represents a hydrogen atom, a phenyl radical or a linear or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon radical having 1 to 8 atoms. carbon, and
R2 désigne un radical choisi parmi :  R2 denotes a radical chosen from:
-un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, ayant de 1 à 7 ou 9 à 11 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR31, -NR31R41, -COOR31, -OCOR31 et les halogènes, avec R31 et R41 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone ;  a saturated hydrocarbon radical, linear, branched or cyclic, having from 1 to 7 or 9 to 11 carbon atoms, optionally substituted with 1 to 3 groups, identical or different, chosen from -OR31, -NR31R41, -COOR31, -OCOR31 and halogens, with R 31 and R 41 representing, independently of one another, a hydrogen atom, a phenyl radical or a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms;
-un radical hydrocarboné saturé cyclique ayant 5 à 7 atomes de carbone, ou un radical hydrocarboné saturé linéaire ayant 1, 2, 3, 4 ou 6 atomes de carbone ces radicaux pouvant être substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi - OR31, -NHR31, -COOR31, -OCOR31 et les halogènes avec R31 représentant un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone,  a cyclic saturated hydrocarbon radical having 5 to 7 carbon atoms, or a linear saturated hydrocarbon radical having 1, 2, 3, 4 or 6 carbon atoms, these radicals being able to be substituted with 1 to 3 groups, identical or different, chosen from OR31, -NHR31, -COOR31, -OCOR31 and the halogens with R31 representing a hydrogen atom, a phenyl radical or a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms,
ou leurs isomères optiques, diastéréoisomères et/ou sels correspondants.  or their optical isomers, diastereoisomers and / or corresponding salts.
La présente invention vise également les composés de formule (I) :  The present invention also relates to the compounds of formula (I):
dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone,  in which RI represents a hydrogen atom, a phenyl radical or a hydrocarbon radical, linear or branched, saturated or unsaturated having 1 to 8 carbon atoms,
R2 désigne un radical choisi parmi :  R2 denotes a radical chosen from:
-un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR31, -NR31R41, -COOR31, -OCOR31 et les halogènes, avec R31 et R41 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone ; a saturated hydrocarbon radical, linear, branched or cyclic, having 1 to 12 carbon atoms, optionally substituted with 1 to 3 groups, which are identical or different, chosen from -OR31, -NR31R41, -COOR31, -OCOR31 and halogens, with R31 and R41 representing, independently of one another, a hydrogen atom, a phenyl radical or an alkyl radical, linear or branched, saturated or unsaturated having 1 to 4 carbon atoms;
l'exclusion excluding
-des composés de formule (I) pour lesquels R2 est un radical pentyle et RI est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle  compounds of formula (I) for which R 2 is a pentyl radical and R 1 is a hydrogen atom or a methyl group
-un radical -Ar-R22 avec Ar est un noyau aromatique choisi parmi les groupes phényle ou pyridyle, et R22 représente un substituant choisi parmi : l'hydrogène, - OR', -NO2, les halogènes, -NH2, -CF3 et -R', avec R' désignant un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle ; a radical -Ar-R22 with Ar is an aromatic nucleus chosen from phenyl or pyridyl groups, and R22 represents a substituent chosen from: hydrogen, - OR ', -NO 2 , halogens, -NH 2 , -CF 3 and -R ', with R' denoting a hydrogen atom, a linear hydrocarbon radical, branched or cyclic, saturated or unsaturated, containing 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl radical;
-un radical -R23-Ph dans lequel R23 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène non adjacents ; à l'exclusion des composés a radical -R23-Ph in which R23 represents a linear or branched, saturated or unsaturated divalent hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted with 1 to 3 -OH groups and / or optionally interrupted by 1 to 3 carbon atoms; non-adjacent oxygen; excluding compounds
et -un radical -R24-NH-R34 avec R24 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène ; R34 représente un substituant -COOR' ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un groupement NH, O, S, avec R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle, -un radical -CO-0-R25 dans lequel R25 représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone,and a radical -R24-NH-R34 with R24 represents a linear or branched, saturated or unsaturated divalent hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted with 1 to 3 -OH groups and / or optionally interrupted by 1 to 3 oxygen atoms; R34 represents a substituent -COOR 'or a hydrocarbon radical, linear or branched, saturated or unsaturated having 1 to 4 carbon atoms optionally interrupted by a group NH, O, S, with R' represents a hydrogen atom, a hydrocarbon radical linear, branched or cyclic saturated, having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl radical, a radical -CO-O-R25 in which R25 represents a hydrogen atom, a phenyl radical or a hydrocarbon radical, linear or branched, saturated or unsaturated having 1 to 8 carbon atoms,
'exclusion du composé  exclusion of the compound
Un premier groupe de composés préférés est choisi parmi les composés de formule (I) dans laquelle RI est tel que défini ci-dessus, de préférence RI est l'hydrogène ou un groupe éthyle, et  A first group of preferred compounds is chosen from the compounds of formula (I) in which R 1 is as defined above, preferably R 1 is hydrogen or an ethyl group, and
R2 désigne un radical hydrocarboné saturé linéaire ayant 3 à 12, de carbone substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR31, - NHR31, -COOR31,-OCOR31 et les halogènes avec R31 représentant un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou  R2 denotes a linear saturated hydrocarbon radical having 3 to 12, carbon substituted with 1 to 3 groups, identical or different, selected from -OR31, -NHR31, -COOR31, -OCOR31 and the halogens with R31 representing a hydrogen atom, a phenyl radical or a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, or
R2 désigne un radical choisi parmi un radical hydrocarboné saturé cyclique ayant 5 à 7 atomes de carbone pouvant être substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR31, -NHR31, -COOR31,-OCOR31 et les halogènes avec R31 représentant un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone ;  R2 denotes a radical chosen from a cyclic saturated hydrocarbon radical having 5 to 7 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 identical or different groups chosen from -OR31, -NHR31, -COOR31, -OCOR31 and the halogens with R31 representing a hydrogen atom, a phenyl radical or a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms;
R2 désigne un radical hydrocarboné saturé ramifié ayant 3 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR31, -NHR31, -COOR31,-OCOR31 et les halogènes avec R31 représentant un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone. En particulier, sont cités les composés préférés suivants : R2 denotes a branched saturated hydrocarbon radical having 3 to 12 carbon atoms optionally substituted with 1 to 3 groups, which are identical or different, chosen from -OR 31, -NHR 31, -COOR 31, -OCOR 31 and the halogens with R 31 representing a hydrogen atom; a phenyl radical or a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. In particular, the following preferred compounds are mentioned:
Un deuxième groupe de composés préférés est choisi parmi les composés de formule (I) dans laquelle RI est tel que défini ci-dessus, de préférence RI est l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence l'éthyle, A second group of preferred compounds is chosen from the compounds of formula (I) in which R 1 is as defined above, preferably R 1 is hydrogen or a linear or branched saturated hydrocarbon group comprising from 1 to 4 carbon atoms. carbon, preferably ethyl,
et R2 est un radical -Ar-R22 avec Ar est un noyau aromatique phényle ou pyridyle et  and R2 is a -Ar-R22 radical with Ar is a phenyl or pyridyl aromatic ring and
R22 représente un substituant du noyau aromatique Ar choisi parmi l'hydrogène, - OR', -N02, -F, -Br, -NH2, -CF3, -R', avec R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle.  R22 represents a substituent of the aromatic ring Ar chosen from hydrogen, - OR ', -NO2, -F, -Br, -NH2, -CF3, -R', with R 'representing a hydrogen atom, a hydrocarbon radical saturated linear, branched or cyclic, having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical.
En particulier, sont cités les composés préférés suivants :  In particular, the following preferred compounds are mentioned:
Un troisième groupe de composés préférés est choisi parmi les composés de formule (I) dans laquelle RI est tel que défini ci-dessus, de préférence RI est l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence l'éthyle, A third group of preferred compounds is chosen from the compounds of formula (I) in which R 1 is as defined above, preferably R 1 is hydrogen or a linear or branched saturated hydrocarbon group comprising from 1 to 4 carbon atoms. carbon, preferably ethyl,
et R2 est un radical -R23Ph avec R23 représente un radical hydrocarboné linéaire saturé ou insaturé ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 groupement -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 atome d'oxygène. En particulier, sont cités les composés préférés suivants : and R2 is a radical -R23Ph with R23 represents a linear hydrocarbon radical saturated or unsaturated having 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted with 1 -OH group and / or optionally interrupted by 1 oxygen atom. In particular, the following preferred compounds are mentioned:
Un quatrième groupe de composés préférés est choisi parmi les composés de formule (I) dans laquelle RI est tel que défini ci-dessus, de préférence RI est l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence l'éthyle, - et R2 est un radical -R24-NH-R34 avec R24 représente un radical hydrocarboné divalent, linéaire, saturé ayant 1 à 4 atomes de carbone et R34 représente un substituant -COOR' ou un radical hydrocarboné, linéaire saturé ayant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un atome d'oxygène, R' représente un radical hydrocarboné saturé linéaire, ramifié, ayant 1 à 4 atomes de carbone. A fourth group of preferred compounds is chosen from the compounds of formula (I) in which R 1 is as defined above, preferably R 1 is hydrogen or a saturated, linear or branched hydrocarbon-based group comprising from 1 to 4 carbon atoms. carbon, preferably ethyl, and R2 is a -R24-NH-R34 radical with R24 represents a divalent, linear, saturated hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms and R34 represents a -COOR 'substituent or a saturated linear hydrocarbon radical having 1 to 4 atoms. of carbon optionally interrupted by an oxygen atom, R 'represents a linear, branched, saturated hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms.
En particulier, sont cités les composés préférés suivants :  In particular, the following preferred compounds are mentioned:
Un quatrième groupe de composés préférés est choisi parmi les composés de formule (I) dans laquelle RI est tel que défini ci-dessus, de préférence RI est l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence l'éthyle, A fourth group of preferred compounds is chosen from the compounds of formula (I) in which R 1 is as defined above, preferably R 1 is hydrogen or a saturated, linear or branched hydrocarbon-based group comprising from 1 to 4 carbon atoms. carbon, preferably ethyl,
et R2 est un radical -CO-0-R25 et -R25 représente, un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone. En particulier, sont cités les composés préférés suivants : and R2 is -CO-O-R25 and -R25 is a hydrogen atom or a linear or branched, saturated hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms. In particular, the following preferred compounds are mentioned:
La présente invention vise aussi une composition, en particulier cosmétique, comprenant au moins un composé selon l'invention. The present invention also relates to a composition, in particular a cosmetic composition, comprising at least one compound according to the invention.
La quantité de composé de formule (I) utilisable dans les composition selon l'invention dépend bien évidemment de l'effet recherché et doit être en une quantité efficace pour favoriser la desquamation de la peau et/ou stimuler le renouvellement épidermique et donc lutter contre le vieillissement cutané intrinsèque et/ou extrinsèque.  The amount of compound of formula (I) that can be used in the compositions according to the invention obviously depends on the desired effect and must be in an amount that is effective for promoting desquamation of the skin and / or for stimulating epidermal renewal and therefore for combating intrinsic and / or extrinsic skin aging.
A titre d'exemple, la quantité de composé de formule (I) utilisable selon l'invention peut aller par exemple de 0,001 à 20 % et de préférence de 0, 1 à 10 %, et notamment de 0,5 à 5 % en poids, par rapport au poids total de la composition.  By way of example, the amount of compound of formula (I) that can be used according to the invention can range, for example, from 0.001% to 20% and preferably from 0.1% to 10%, and especially from 0.5% to 5% by weight. weight, relative to the total weight of the composition.
La composition comprenant les composés selon l'invention, seuls ou en mélange, peut comprendre par ailleurs un milieu physio logiquement acceptable, c'est-à- dire un milieu compatible avec toutes les matières kératiniques telles que la peau, le cuir chevelu, les ongles, les muqueuses, les yeux et les cheveux ou toute autre zone cutanée du corps. Cette composition peut être une composition cosmétique et peut donc comprendre un milieu cosmétiquement acceptable.  The composition comprising the compounds according to the invention, alone or as a mixture, may also comprise a physiologically acceptable medium, that is to say a medium that is compatible with all the keratin materials such as the skin, the scalp, the nails, mucous membranes, eyes and hair or any other skin area of the body. This composition may be a cosmetic composition and may therefore comprise a cosmetically acceptable medium.
Le milieu physio logiquement acceptable peut comprendre de l'eau, des solvants organiques tels qu'un alcool en Ci-Cs, notamment l'éthanol, l'isopropanol, le tert- butanol, le n-butanol; un polyol tel que la glycérine ; un glycol comme le butylène glycol, l'isoprène glycol, le propylène glycol, le pentylèneglycol, les polyéthylène glycols tels que le PEG-8 ; les éthers de polyol. La composition peut également comprendre une phase grasse, qui peut comprendre des huiles, des gommes, des cires usuellement utilisées dans le domaine d'application considéré. Comme huiles ou cires utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales, les huiles végétales, les huiles animales, les huiles de synthèse, les huiles ou cires siliconées et les huiles fluorées, les alcools gras en C12-C30 et les acides gras en C12-C30, les esters gras en C12-C50. The physiologically acceptable medium may comprise water, organic solvents such as a Ci-Cs alcohol, especially ethanol, isopropanol, tert-butanol, n-butanol; a polyol such as glycerine; a glycol such as butylene glycol, isoprene glycol, propylene glycol, pentylene glycol, polyethylene glycols such as PEG-8; polyol ethers. The composition may also comprise a fatty phase, which may comprise oils, gums, waxes usually used in the field of application under consideration. As oils or waxes that may be used in the invention, mention may be made of mineral oils, vegetable oils, animal oils, synthetic oils, silicone oils or waxes and fluorinated oils, C12-C30 fatty alcohols and acids. C12-C30 fatty acids, C12-C50 fatty esters.
Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 0,1 % à 80 % en poids, et de préférence de 5 % à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les cires, les émulsionnants et les co- émulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 % à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsion peut, en outre, contenir des vésicules lipidiques.  When the composition is an emulsion, the proportion of the fatty phase can range from 0.1% to 80% by weight, and preferably from 5% to 50% by weight relative to the total weight of the composition. The oils, the waxes, the emulsifiers and the co-emulsifiers used in the composition in emulsion form are chosen from those conventionally used in the cosmetics field. The emulsifier and the coemulsifier are present in the composition in a proportion ranging from 0.3% to 30% by weight, and preferably from 0.5% to 20% by weight relative to the total weight of the composition. The emulsion may further contain lipid vesicles.
La composition peut contenir également des adjuvants cosmétiques habituels dans le domaine considéré, tels que les tensioactifs, les émulsionnants, les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes, les actifs cosmétiques. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine cosmétique, et par exemple de 0,01 % à 10 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse et/ou dans la phase aqueuse.  The composition may also contain cosmetic adjuvants customary in the field under consideration, such as surfactants, emulsifiers, hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic additives, preservatives, antioxidants, solvents, perfumes, fillers, filters, odor absorbers and dyestuffs, cosmetic actives. The amounts of these various adjuvants are those conventionally used in the cosmetics field, and for example from 0.01% to 10% of the total weight of the composition. These adjuvants, depending on their nature, can be introduced into the fatty phase and / or into the aqueous phase.
Parmi les actifs hydrophiles, on peut citer les protéines ou les hydrolysats de protéine, les acides aminés, les polyols, l'urée, l'allantoïne, les sucres et les dérivés de sucre, les vitamines hydrosolubles, les extraits végétaux et les hydroxyacides. Hydrophilic active agents include proteins or protein hydrolysates, amino acids, polyols, urea, allantoin, sugars and sugar derivatives, water-soluble vitamins, plant extracts and hydroxy acids.
Comme actifs lipophiles, on peut utiliser le rétinol (vitamine A) et ses dérivés, le tocophérol (vitamine E) et ses dérivés, les acides gras essentiels, les céramides, les huiles essentielles, l'acide salicylique et ses dérivés.  As lipophilic active agents, it is possible to use retinol (vitamin A) and its derivatives, tocopherol (vitamin E) and its derivatives, essential fatty acids, ceramides, essential oils, salicylic acid and its derivatives.
Selon l'invention la composition peut associer au moins un composé de formule (I) à d'autres agents actifs, tels que : - les agents améliorant la repousse et/ou sur le ralentissement de la chute des cheveux, les agents favorisant la repousse des cheveux; According to the invention, the composition may combine at least one compound of formula (I) with other active agents, such as: agents that improve regrowth and / or slow down hair loss, agents that promote hair regrowth;
- les agents modulant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée ;  agents that modulate differentiation and / or proliferation and / or cutaneous pigmentation;
- les antibactériens ;  - antibacterials;
- les antiparasitaires ;  - antiparasitic agents;
- les antifongiques ;  - antifungals;
- les agents antiviraux ;  antiviral agents;
- les agents anti-inflammatoires stéroïdiens ou non-stéroïdiens;  steroidal or non-steroidal anti-inflammatory agents;
- les agents anesthésiques ;  anesthetic agents;
- les agents antiprurigineux ;  antipruritic agents;
- les agents kératolytiques;  keratolytic agents;
- les agents anti-radicaux libres;  anti-free radical agents;
- les anti-séborrhéiques;  anti-seborrhoeic agents;
- les antipelliculaires;  - anti-dandruff;
- les antiacnéiques;  - anti-acne drugs;
- les extraits d'origine végétale, marine ou bactérienne.  - extracts of vegetable, marine or bacterial origin.
La composition peut se présenter sous toutes les formes galéniques envisageables.  The composition may be in any conceivable galenic form.
Notamment, la composition peut avoir la forme de solution aqueuse, alcoolique, hydroalcoolique ou huileuse; de dispersion du type lotion ou sérum; d'émulsion eau-dans-huile, huile-dans-eau ou multiple; de suspension; de microcapsules ou microparticules; de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique; de lotion aqueuse, huileuse ou sous forme de sérum; de capsules, de granulés, de sirops, de comprimés; de mousse, de préparation solide; de composition pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression.  In particular, the composition may have the form of aqueous, alcoholic, hydroalcoholic or oily solution; dispersion of the lotion or serum type; water-in-oil, oil-in-water or multiple emulsion; suspension; microcapsules or microparticles; vesicular dispersions of ionic and / or nonionic type; aqueous, oily or serum lotion; capsules, granules, syrups, tablets; foam, solid preparation; aerosol composition composition also comprising a propellant under pressure.
La composition peut se présenter sous la forme d'une composition de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps par exemple crèmes de jour, crème de nuit, crème démaquillante, composition anti-solaire, lait corporels de protection ou de soin, laits après-solaire, lotion, gel ou mousse pour le soin de la peau, comme des lotion de nettoyage, composition de bronzage artificiel; une composition de maquillage du corps ou du visage telle qu'un fond de teint; une composition pour le bain; une composition désodorisante comprenant par exemple un agent bactéricide; une composition après- rasage; une composition épilatoire; une composition contre les piqûres d'insectes;. The composition may be in the form of a composition for cleaning, protecting, treating or caring for the face, for the hands, for the feet, for large anatomical folds or for the body, for example, day creams, night cream, make-up remover, sunscreen composition, body protection or care milk, after-sun milks, lotion, gel or mousse for skin care, such as cleaning lotion, artificial tanning composition; a makeup composition of the body or face such as a foundation; a bath composition; a deodorant composition comprising, for example, a bactericidal agent; an after-shave composition; an epilatory composition; a composition against insect bites;
La composition selon l'invention trouve une application toute particulière comme composition cosmétique destinée au soin de la peau du corps, du visage et/ou du cuir chevelu, notamment pour favoriser la desquamation de la peau, stimuler le renouvellement épidermique, lutter contre les signes du vieillissement cutané, améliorer l'éclat du teint et/ou lisser la peau du visage.  The composition according to the invention finds a very particular application as a cosmetic composition intended for the care of the skin of the body, face and / or scalp, in particular to promote desquamation of the skin, stimulate epidermal renewal, fight against the signs skin aging, improve the radiance of the complexion and / or smooth the skin of the face.
Les exemples qui suivant illustrent l'invention sans en limiter la portée.  The examples which follow illustrate the invention without limiting its scope.
EXEMPLES EXAMPLES
I. Préparation des composés  I. Preparation of the compounds
Exemple 1 : préparation du composé 5  Example 1 Preparation of Compound 5
Etape a : Une solution 1M de PMe3 dans le toluène (0,30 équiv., 0,15 mmol, 1 mL) est additionnée à du Pd(OAc)2 (0,1 équiv., 0,05 mmol, 11,2 mg). Le mélange est chauffé à 110 °C sous argon pendant 10 min, de manière à ce que Pd(OAc)2 soit complètement dissous. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué par ajout de 0,5 mL d'eau puis un mélange de 1-décyne (1 équiv., 0.5 mmol) et d'acroléine (5 équiv., 2.5 mmol) est additionné. Le mélange est chauffé à 60 °C pendant 17h (disparition complète du 1-décyne en CCM). Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est dilué dans de l'éther diéthylique et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec de l'éther diéthylique puis les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgS04 et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice (hexane/acétate d'éthyle : 95/5) pour isoler l'intermédiaire A-5 avec un rendement de 62 %. Step a: A 1M solution of PMe 3 in toluene (0.30 equiv, 0.15 mmol, 1 mL) is added to Pd (OAc) 2 (0.1 equiv, 0.05 mmol, 11, 2 mg). The mixture is heated at 110 ° C under argon for 10 minutes, so that Pd (OAc) 2 is completely dissolved. After returning to ambient temperature, the reaction medium is diluted by adding 0.5 ml of water and then a mixture of 1-decyne (1 equiv., 0.5 mmol) and acrolein (5 equiv., 2.5 mmol) is added. . The mixture is heated at 60 ° C for 17h (complete disappearance of 1-decyne TLC). After returning to room temperature, the The reaction mixture is diluted in diethyl ether and the phases are separated. The aqueous phase is extracted 3 times with diethyl ether and then the organic phases are combined, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate 95/5) to isolate the intermediate A-5 with a yield of 62%.
Etape b :  Step b:
L'intermédiaire A-5 est cyclisé par réaction d'hydroacylation intramoléculaire catalysée par le rhodium selon les conditions décrites par Tanaka et Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492) pour ce type de réaction.  Intermediate A-5 is cyclized by rhodium catalyzed intramolecular hydroacylation reaction under the conditions described by Tanaka and Fu (J. Am Chem Soc 2001, 123, 11492) for this type of reaction.
Le complexe de rhodium [Rh(dppe)]2(BF4)2 (0.1 équiv.) et l'intermédiaire A-5Rhodium complex [Rh (dppe)] 2 (BF 4 ) 2 (0.1 equiv.) And intermediate A-5
(1 équiv.) sont mis en solution dans l'acétone, dans un tube de Schlenk, sous atmosphère inerte. Le tube est scellé et le mélange réactionnel est agité à une température de 90 °C pendant 16h. Après retour à température ambiante, de l'acétonitrile est ajouté et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire B-5. (1 equiv.) Are dissolved in acetone in a Schlenk tube under an inert atmosphere. The tube is sealed and the reaction mixture is stirred at a temperature of 90 ° C for 16h. After returning to ambient temperature, acetonitrile is added and the solvents are evaporated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel to isolate intermediate B-5.
Etape c :  Step c:
5 équivalents du dérivé malonate CH2(C02CFÎ2Ph)(C02CFÎ2Ph) sont dissous dans le THF. 5 equivalents of the malonate derivative CH 2 (C0 2 CF 2 Ph) (C0 2 CF 2 Ph) are dissolved in THF.
Puis le dérivé malonate est traité, à une température comprise entre -78 °C et 30 °C, par 5 équivalents d'une base forte : le diéthanolate de magnésium.  The malonate derivative is then treated, at a temperature between -78 ° C. and 30 ° C., with 5 equivalents of a strong base: magnesium diethanolate.
Le milieu réactionnel est agité pendant 30min puis 1 équivalent de la cyclopentéonone B-5 préalablement dissous dans le solvant de réaction est ajouté goutte-à- goutte.  The reaction medium is stirred for 30 min and then 1 equivalent of cyclopentonone B-5 previously dissolved in the reaction solvent is added dropwise.
Le mélange réactionnel est agité pendant 4h puis refroidi à une température comprise entre -30 et 0 °C. L'excès de base est neutralisé par ajout d'une solution aqueuse saturée en NH4C1 et l'adduit C-5 est extrait de 3 fois à l'aide d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2S04 et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire C-5. The reaction mixture is stirred for 4 hours and then cooled to a temperature between -30 and 0 ° C. The excess of base is neutralized by adding a saturated aqueous solution of NH 4 Cl and the adduct C-5 is extracted 3 times with ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel to isolate intermediate C-5.
Etape d :  Step d:
L'intermédiaire C-5, préalablement dissous dans l'éthanol, est agité à une température comprise entre 18 et 100 °C, sous atmosphère de dihydrogène en présence d'un catalyseur palladium sur charbon, pendant 4 h. L'hydrogène est ensuite éliminé par passage d'un flux d'argon et le mélange est chauffé à 150 °C pendant 4 heures. Après retour à température ambiante, le catalyseur d'hydrogénation est filtré sur celite. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour l'isoler le composé 5. Intermediate C-5, previously dissolved in ethanol, is stirred at a temperature of between 18 and 100 ° C., under a dihydrogen atmosphere in the presence of of a palladium on charcoal catalyst for 4 hours. The hydrogen is then removed by passing an argon stream and the mixture is heated at 150 ° C for 4 hours. After returning to ambient temperature, the hydrogenation catalyst is filtered on celite. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography on silica gel to isolate compound 5.
Exemple 2 : préparation du composé 9 Example 2 Preparation of Compound 9
Etape a : Step a:
L'intermédiaire A-9 est obtenu de façon strictement similaire à l'intermédiaire A-5 en substituant le 1-décyne par le 5-méthylhex-l-yne, avec un temps de réaction de 17h. Rendement 51 %.  Intermediate A-9 is obtained in exactly the same way as intermediate A-5 by substituting 1-decyne with 5-methylhex-1-yne, with a reaction time of 17h. Yield 51%.
Le spectre RMN 1H et le spectre de masse sont en accord avec la structure attendue.  The 1 H NMR spectrum and the mass spectrum are in agreement with the expected structure.
Etape b :  Step b:
L'intermédiaire A-9 est cyclisé par réaction d'hydroacylation intramoléculaire catalysée par le rhodium selon les conditions décrites par Tanaka et Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492) pour ce type de réaction.  Intermediate A-9 is cyclized by rhodium catalyzed intramolecular hydroacylation reaction according to the conditions described by Tanaka and Fu (J. Am Chem Soc 2001, 123, 11492) for this type of reaction.
Le complexe de rhodium [Rh(dppe)]2(BF4)2 (0.1 équiv.) et l'intermédiaire A-9Rhodium complex [Rh (dppe)] 2 (BF 4 ) 2 (0.1 equiv.) And intermediate A-9
(1 équiv.) sont mis en solution dans l'acétone, dans un tube de Schlenk, sous atmosphère inerte. Le tube est scellé et le mélange réactionnel est agité à une température de 90 °C pendant 16h. Après retour à température ambiante, de l'acétonitrile est ajouté et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire B-9. (1 equiv.) Are dissolved in acetone in a Schlenk tube under an inert atmosphere. The tube is sealed and the reaction mixture is stirred at a temperature of 90 ° C. during 16h. After returning to ambient temperature, acetonitrile is added and the solvents are evaporated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel to isolate intermediate B-9.
Etape c :  Step c:
5 équivalents du dérivé malonate CH2(C02CH2Ph)(C02CH2Ph) sont dissous dans le THF. 5 equivalents of the malonate derivative CH 2 (C0 2 CH 2 Ph) (C0 2 CH 2 Ph) are dissolved in THF.
Puis le dérivé malonate est traité, à une température comprise entre -78 °C et 30 °C, par 5 équivalents d'une base forte : le diéthanolate de magnésium.  The malonate derivative is then treated, at a temperature between -78 ° C. and 30 ° C., with 5 equivalents of a strong base: magnesium diethanolate.
Le milieu réactionnel est agité pendant 30 min puis 1 équivalent de la cyclopentéonone B-9 préalablement dissous dans le solvant de réaction est ajouté goutte-à- goutte.  The reaction medium is stirred for 30 min and then 1 equivalent of cyclopentonone B-9 previously dissolved in the reaction solvent is added dropwise.
Le mélange réactionnel est agité pendant 4h puis refroidi à une température comprise entre -30 et 0 °C. L'excès de base est neutralisé par ajout d'une solution aqueuse saturée en NH4C1 et l'adduit C-9 est extrait de 3 fois à l'aide d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2S04 et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire C-9. The reaction mixture is stirred for 4 hours and then cooled to a temperature between -30 and 0 ° C. The excess of base is neutralized by adding a saturated aqueous solution of NH 4 Cl and adduct C-9 is extracted 3 times with ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel to isolate intermediate C-9.
Etape d :  Step d:
L'intermédiaire C-9, préalablement dissous dans l'éthanol, est agité à une température comprise entre 18 et 100 °C, sous atmosphère de dihydrogène en présence d'un catalyseur palladium sur charbon, pendant 4 h. L'hydrogène est ensuite éliminé par passage d'un flux d'argon et le mélange est chauffé à 150 °C pendant 4 heures. Après retour à température ambiante, le catalyseur d'hydrogénation est filtré sur celite. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour l'isoler le composé 9. Intermediate C-9, previously dissolved in ethanol, is stirred at a temperature of between 18 and 100 ° C., under an atmosphere of dihydrogen in the presence of a palladium-on-charcoal catalyst, for 4 hours. The hydrogen is then removed by passing an argon stream and the mixture is heated at 150 ° C for 4 hours. After returning to ambient temperature, the hydrogenation catalyst is filtered on celite. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography on silica gel to isolate compound 9.
Exemple 3 : préparation du composé 12 Example 3 Preparation of Compound 12
Etape a : Step a:
L'intermédiaire A- 12 est obtenu de façon strictement similaire à l'intermédiaire A-5 en substituant le 1-décyne par le phénylacétylène, avec un temps de réaction de 3h. Rendement 70 %.  Intermediate A-12 is obtained in exactly the same way as intermediate A-5 by substituting 1-decyne with phenylacetylene, with a reaction time of 3h. Yield 70%.
Le spectre RMN 1H et le spectre de masse sont en accord avec la structure attendue.  The 1 H NMR spectrum and the mass spectrum are in agreement with the expected structure.
Etape b :  Step b:
L'intermédiaire A-12 est cyclisé par réaction d'hydroacylation intramoléculaire catalysée par le rhodium selon les conditions décrites par Tanaka et Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492) pour ce type de réaction.  Intermediate A-12 is cyclized by rhodium catalyzed intramolecular hydroacylation reaction under the conditions described by Tanaka and Fu (J. Am Chem Soc 2001, 123, 11492) for this type of reaction.
Le complexe de rhodium [Rh(dppe)]2(BF4)2 (0.1 équiv.) et l'intermédiaire A- 12 (1 équiv.) sont mis en solution dans l'acétone, dans un tube de Schlenk, sous atmosphère inerte. Le tube est scellé et le mélange réactionnel est agité à une température de 90 °C pendant 16h. Après retour à température ambiante, de l'acétonitrile est ajouté et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromato graphie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire B-12 (rendement 31 %). The rhodium complex [Rh (dppe)] 2 (BF 4 ) 2 (0.1 equiv.) And the intermediate A-12 (1 equiv.) Are dissolved in acetone, in a Schlenk tube, under an atmosphere inert. The tube is sealed and the reaction mixture is stirred at a temperature of 90 ° C for 16h. After returning to ambient temperature, acetonitrile is added and the solvents are evaporated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel to isolate intermediate B-12 (yield 31%).
Etape c :  Step c:
5 équivalents du dérivé malonate CF^CC^CFLPhXCC^CFLPh) sont dissous dans le THF. Puis le dérivé malonate est traité, à une température comprise entre -78 °C et 30 °C, par 5 équivalents d'une base forte : le diéthanolate de magnésium. 5 equivalents of the malonate derivative CF 4 CC 3 CFlHCCC (CFLPh) are dissolved in THF. The malonate derivative is then treated, at a temperature between -78 ° C. and 30 ° C., with 5 equivalents of a strong base: magnesium diethanolate.
Le milieu réactionnel est agité pendant 30 min puis 1 équivalent de la cyclopentéonone B-12 préalablement dissous dans le solvant de réaction est ajouté goutte- à-goutte.  The reaction medium is stirred for 30 min and then 1 equivalent of cyclopentonone B-12 previously dissolved in the reaction solvent is added dropwise.
Le mélange réactionnel est agité pendant 4h puis refroidi à une température comprise entre -30 et 0 °C. L'excès de base est neutralisé par ajout d'une solution aqueuse saturée en NH4C1 et l'adduit C-12 est extrait de 3 fois à l'aide d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2S04 et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire C-12. The reaction mixture is stirred for 4 hours and then cooled to a temperature between -30 and 0 ° C. The excess of base is neutralized by addition of a saturated aqueous solution of NH 4 Cl and adduct C-12 is extracted 3 times with ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel to isolate intermediate C-12.
Etape d :  Step d:
L'intermédiaire C-12, préalablement dissous dans l'éthanol, est agité à une température comprise entre 18 et 100 °C, sous atmosphère de dihydrogène en présence d'un catalyseur palladium sur charbon, pendant 4 h. L'hydrogène est ensuite éliminé par passage d'un flux d'argon et le mélange est chauffé à 150 °C pendant 4 heures. Après retour à température ambiante, le catalyseur d'hydrogénation est filtré sur celite. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour l'isoler le composé 12.  Intermediate C-12, previously dissolved in ethanol, is stirred at a temperature of between 18 and 100 ° C., under a dihydrogen atmosphere in the presence of a palladium-on-charcoal catalyst, for 4 hours. The hydrogen is then removed by passing an argon stream and the mixture is heated at 150 ° C for 4 hours. After returning to ambient temperature, the hydrogenation catalyst is filtered on celite. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography on silica gel to isolate compound 12.
Exemple 4 : préparation du composé 13 Example 4 Preparation of Compound 13
Etape a : Step a:
L'intermédiaire A- 13 est obtenu de façon strictement similaire à l'intermédiaire A-5 en substituant le 1-décyne par le (4-méthoxyphényl)acétylène, avec un temps de réaction de 3h. Rendement 73 %.  Intermediate A-13 is obtained in exactly the same way as intermediate A-5 by substituting 1-decyne for (4-methoxyphenyl) acetylene, with a reaction time of 3h. Yield 73%.
Le spectre RMN 1H et le spectre de masse sont en accord avec la structure attendue.  The 1 H NMR spectrum and the mass spectrum are in agreement with the expected structure.
Etape b :  Step b:
L'intermédiaire A-13 est cyclisé par réaction d'hydroacylation intramoléculaire catalysée par le rhodium selon les conditions décrites par Tanaka et Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492) pour ce type de réaction.  Intermediate A-13 is cyclized by rhodium catalyzed intramolecular hydroacylation reaction according to the conditions described by Tanaka and Fu (J. Am Chem Soc 2001, 123, 11492) for this type of reaction.
Le complexe de rhodium [Rh(dppe)]2(BF4)2 (0.1 équiv.) et l'intermédiaire A- 13 (1 équiv.) sont mis en solution dans l'acétone, dans un tube de Schlenk, sous atmosphère inerte. Le tube est scellé et le mélange réactionnel est agité à une température de 90 °C pendant 16h. Après retour à température ambiante, de l'acétonitrile est ajouté et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire B-13 The rhodium complex [Rh (dppe)] 2 (BF 4 ) 2 (0.1 equiv.) And the intermediate A-13 (1 equiv.) Are dissolved in acetone, in a Schlenk tube, under an atmosphere inert. The tube is sealed and the reaction mixture is stirred at a temperature of 90 ° C for 16h. After returning to ambient temperature, acetonitrile is added and the solvents are evaporated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel to isolate intermediate B-13
Etape c :  Step c:
5 équivalents du dérivé malonate CH2(C02CFÎ2Ph)(C02CFÎ2Ph) sont dissous dans le THF. 5 equivalents of the malonate derivative CH 2 (C0 2 CF 2 Ph) (C0 2 CF 2 Ph) are dissolved in THF.
Puis le dérivé malonate est traité, à une température comprise entre -78 °C et The malonate derivative is then treated at a temperature between -78.degree.
30 °C, par 5 équivalents d'une base forte : le diéthanolate de magnésium. 30 ° C, by 5 equivalents of a strong base: magnesium diethanolate.
Le milieu réactionnel est agité pendant 30 min puis 1 équivalent de la cyclopentéonone B-13 préalablement dissous dans le solvant de réaction est ajouté goutte- à-goutte.  The reaction medium is stirred for 30 min and then 1 equivalent of cyclopentonone B-13 previously dissolved in the reaction solvent is added dropwise.
Le mélange réactionnel est agité pendant 4h puis refroidi à une température comprise entre -30 et 0 °C. L'excès de base est neutralisé par ajout d'une solution aqueuse saturée en NH4C1 et l'adduit C-13 est extrait de 3 fois à l'aide d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2S04 et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire C-13. Etape d : The reaction mixture is stirred for 4 hours and then cooled to a temperature between -30 and 0 ° C. The excess of base is neutralized by adding a saturated aqueous solution of NH 4 Cl and adduct C-13 is extracted 3 times with ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel to isolate intermediate C-13. Step d:
L'intermédiaire C-13, préalablement dissous dans l'éthanol, est agité à une température comprise entre 18 et 100 °C, sous atmosphère de dihydrogène en présence d'un catalyseur palladium sur charbon, pendant 4 h. L'hydrogène est ensuite éliminé par passage d'un flux d'argon et le mélange est chauffé à 150 °C pendant 4 heures. Après retour à température ambiante, le catalyseur d'hydrogénation est filtré sur celite. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour l'isoler le composé 13.  Intermediate C-13, previously dissolved in ethanol, is stirred at a temperature of between 18 and 100 ° C., under an atmosphere of dihydrogen in the presence of a palladium-on-charcoal catalyst, for 4 hours. The hydrogen is then removed by passing an argon stream and the mixture is heated at 150 ° C for 4 hours. After returning to ambient temperature, the hydrogenation catalyst is filtered on celite. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography on silica gel to isolate compound 13.
Exemple 5 : préparation du composé 21 Example 5 Preparation of compound 21
Etape a : Step a:
L'intermédiaire A-21 est obtenu de façon strictement similaire à l'intermédiaire A-5 en substituant le 1-décyne par le ((4-trif uorométhyl)phényl)acétylène, avec un temps de réaction de 17h. Rendement 38 %.  Intermediate A-21 is obtained in exactly the same way as intermediate A-5 by substituting 1-decyne with ((4-trifluoromethyl) phenyl) acetylene, with a reaction time of 17 h. Yield 38%.
Le spectre RMN 1H et le spectre de masse sont en accord avec la structure attendue.  The 1 H NMR spectrum and the mass spectrum are in agreement with the expected structure.
Etape b :  Step b:
L'intermédiaire A-21 est cyclisé par réaction d'hydroacylation intramoléculaire catalysée par le rhodium selon les conditions décrites par Tanaka et Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492) pour ce type de réaction. Le complexe de rhodium [Rh(dppe)]2(BF4)2 (0.1 équiv.) et l'intermédiaire A- 21 (1 équiv.) sont mis en solution dans l'acétone, dans un tube de Schlenk, sous atmosphère inerte. Le tube est scellé et le mélange réactionnel est agité à une température de 90 °C pendant 16h. Après retour à température ambiante, de l'acétonitrile est ajouté et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire B-21 Intermediate A-21 is cyclized by rhodium catalyzed intramolecular hydroacylation reaction according to the conditions described by Tanaka and Fu (J. Am Chem Soc 2001, 123, 11492) for this type of reaction. The rhodium complex [Rh (dppe)] 2 (BF 4 ) 2 (0.1 equiv.) And the intermediate A-21 (1 equiv.) Are dissolved in acetone, in a Schlenk tube, under an atmosphere inert. The tube is sealed and the reaction mixture is stirred at a temperature of 90 ° C for 16h. After returning to ambient temperature, acetonitrile is added and the solvents are evaporated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel to isolate intermediate B-21
Etape c :  Step c:
5 équivalents du dérivé malonate CH2(C02CH2Ph)(C02CH2Ph) sont dissous dans le THF. 5 equivalents of the malonate derivative CH 2 (C0 2 CH 2 Ph) (C0 2 CH 2 Ph) are dissolved in THF.
Puis le dérivé malonate est traité, à une température comprise entre -78 °C et The malonate derivative is then treated at a temperature between -78.degree.
30 °C, par 5 équivalents d'une base forte : le diéthanolate de magnésium. 30 ° C, by 5 equivalents of a strong base: magnesium diethanolate.
Le milieu réactionnel est agité pendant 30 min puis 1 équivalent de la cyclopentéonone B-21 préalablement dissous dans le solvant de réaction est ajouté goutte- à-goutte.  The reaction medium is stirred for 30 min and then 1 equivalent of cyclopentonone B-21 previously dissolved in the reaction solvent is added dropwise.
Le mélange réactionnel est agité pendant 4h puis refroidi à une température comprise entre -30 et 0 °C. L'excès de base est neutralisé par ajout d'une solution aqueuse saturée en NH4C1 et l'adduit C-21 est extrait de 3 fois à l'aide d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2S04 et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire C-21. The reaction mixture is stirred for 4 hours and then cooled to a temperature between -30 and 0 ° C. The excess of base is neutralized by addition of a saturated aqueous solution of NH 4 Cl and adduct C-21 is extracted 3 times with ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel to isolate intermediate C-21.
Etape d :  Step d:
L'intermédiaire C-21, préalablement dissous dans l'éthanol, est agité à une température comprise entre 18 et 100 °C, sous atmosphère de dihydrogène en présence d'un catalyseur palladium sur charbon, pendant 4 h. L'hydrogène est ensuite éliminé par passage d'un flux d'argon et le mélange est chauffé à 150 °C pendant 4 heures. Après retour à température ambiante, le catalyseur d'hydrogénation est filtré sur celite. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour l'isoler le composé 21. Exemple 6 : préparation du composé 38 Intermediate C-21, previously dissolved in ethanol, is stirred at a temperature of between 18 and 100 ° C., under an atmosphere of dihydrogen in the presence of a palladium-on-charcoal catalyst, for 4 hours. The hydrogen is then removed by passing an argon stream and the mixture is heated at 150 ° C for 4 hours. After returning to ambient temperature, the hydrogenation catalyst is filtered on celite. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography on silica gel to isolate compound 21. Example 6 Preparation of Compound 38
Etape a : Step a:
L'intermédiaire A-38 est obtenu de façon strictement similaire à l'intermédiaire A-5 en substituant le 1-décyne par le l-hydroxy-l-phényl-prop-2-yne, avec un temps de réaction de 3h. Rendement 43 %.  Intermediate A-38 is obtained in exactly the same way as intermediate A-5 by substituting 1-decyne for 1-hydroxy-1-phenyl-prop-2-yne, with a reaction time of 3h. Yield 43%.
Le spectre RMN 1H et le spectre de masse sont en accord avec la structure attendue.  The 1 H NMR spectrum and the mass spectrum are in agreement with the expected structure.
Etape b :  Step b:
L'intermédiaire A-38 est cyclisé par réaction d'hydroacylation intramoléculaire catalysée par le rhodium selon les conditions décrites par Tanaka et Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492) pour ce type de réaction.  Intermediate A-38 is cyclized by rhodium catalyzed intramolecular hydroacylation reaction under the conditions described by Tanaka and Fu (J. Am Chem Soc 2001, 123, 11492) for this type of reaction.
Le complexe de rhodium [Rh(dppe)]2(BF4)2 (0.1 équiv.) et l'intermédiaire A- 38 (1 équiv.) sont mis en solution dans l'acétone, dans un tube de Schlenk, sous atmosphère inerte. Le tube est scellé et le mélange réactionnel est agité à une température de 90 °C pendant 16h. Après retour à température ambiante, de l'acétonitrile est ajouté et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromato graphie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire B-38. The rhodium complex [Rh (dppe)] 2 (BF 4 ) 2 (0.1 equiv.) And the intermediate A-38 (1 equiv.) Are dissolved in acetone, in a Schlenk tube, under an atmosphere inert. The tube is sealed and the reaction mixture is stirred at a temperature of 90 ° C for 16h. After returning to ambient temperature, acetonitrile is added and the solvents are evaporated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel to isolate intermediate B-38.
Etape c :  Step c:
5 équivalents du dérivé malonate CFLi^CC CFLPhXCC CFLPh) est dissous dans le THF. Puis le dérivé malonate est traité, à une température comprise entre -78 °C et 30 °C, par 5 équivalents d'une base forte : le diéthanolate de magnésium. 5 equivalents of the malonate derivative CFL1 ^ CC CFLPhXCC CFLPh) is dissolved in THF. The malonate derivative is then treated, at a temperature between -78 ° C. and 30 ° C., with 5 equivalents of a strong base: magnesium diethanolate.
Le milieu réactionnel est agité pendant 30min puis 1 équivalent de la cyclopentéonone B-38 préalablement dissous dans le solvant de réaction sont ajoutés goutte-à-goutte.  The reaction medium is stirred for 30 minutes and then 1 equivalent of cyclopentonone B-38 previously dissolved in the reaction solvent are added dropwise.
Le mélange réactionnel est agité pendant 4h puis refroidi à une température comprise entre -30 et 0 °C. L'excès de base est neutralisé par ajout d'une solution aqueuse saturée en NH4C1 et l'adduit C-38 est extrait de 3 fois à l'aide d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2S04 et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire C-38. The reaction mixture is stirred for 4 hours and then cooled to a temperature between -30 and 0 ° C. The excess of base is neutralized by adding a saturated aqueous solution of NH 4 Cl and adduct C-38 is extracted 3 times with ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel to isolate intermediate C-38.
Etape d :  Step d:
L'intermédiaire C-38, préalablement dissous dans l'éthanol, est agité à une température comprise entre 18 et 100 °C, sous atmosphère de dihydrogène en présence d'un catalyseur palladium sur charbon, pendant 4 h. L'hydrogène est ensuite éliminé par passage d'un flux d'argon et le mélange est chauffé à 150 °C pendant 4 heures. Après retour à température ambiante, le catalyseur d'hydrogénation est filtré sur celite. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour l'isoler le composé 38.  Intermediate C-38, previously dissolved in ethanol, is stirred at a temperature of between 18 and 100 ° C., under an atmosphere of dihydrogen in the presence of a palladium-on-charcoal catalyst, for 4 hours. The hydrogen is then removed by passing an argon stream and the mixture is heated at 150 ° C for 4 hours. After returning to ambient temperature, the hydrogenation catalyst is filtered on celite. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography on silica gel to isolate the compound 38.
Exemple 7 : préparation du composé 1 Example 7 Preparation of Compound 1
B-1  B-1
Etape a : Step a:
L'intermédiaire B-l (CAS : 24105-07-5) est obtenu de façon connue de l'homme de l'art par condensation entre la cyclopentanone et le butyraldéhyde en milieu basique. Rendement 60 %.  Intermediate B-1 (CAS: 24105-07-5) is obtained in a manner known to those skilled in the art by condensation between cyclopentanone and butyraldehyde in basic medium. Yield 60%.
Le spectre RMN 1H et le spectre de masse sont en accord avec la structure attendue.  The 1 H NMR spectrum and the mass spectrum are in agreement with the expected structure.
Etape c :  Step c:
5 équivalents du dérivé malonate CH2(C02Me)(C02Me) sont dissous dans le méthanol. 5 equivalents of the malonate derivative CH 2 (C0 2 Me) (C0 2 Me) are dissolved in methanol.
Puis le dérivé malonate est traité, à 23 °C, par 5 équivalents d'une base forte : le méthanolate de sodium.  The malonate derivative is then treated, at 23 ° C., with 5 equivalents of a strong base: sodium methanolate.
Le milieu réactionnel est agité pendant 6 heures puis 1 équivalent de la cyclopentéonone B-l préalablement dissoute dans le solvant de réaction est ajoutée goutte- à-goutte.  The reaction medium is stirred for 6 hours and then 1 equivalent of cyclopentonone B-1 previously dissolved in the reaction solvent is added dropwise.
Le mélange réactionnel est agité pendant 4h. L'excès de base est neutralisé par ajout d'une solution aqueuse saturée en NH4C1 et l'adduit C-l est extrait de 3 fois à l'aide d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2S04 et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire C-l (rendement 95%). The reaction mixture is stirred for 4 hours. The excess of base is neutralized by adding a saturated aqueous solution of NH 4 Cl and the adduct Cl is extracted 3 times with ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel to isolate the intermediate Cl (95% yield).
Etape d :  Step d:
L'intermédiaire C-l, préalablement dissous dans le méthanol, est agité à 23 °C en présence de borohydrure de sodium, ou sous atmosphère de dihydrogène en présence d'un catalyseur palladium sur charbon, pendant 4 h. Une fois cette partie de la réaction terminée et le brut réactionnel traité, le mélange est chauffé à 150 °C pendant 4 heures dans le DMSO. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour l'isoler le composé 1 (40% de rendement).  Intermediate C-1, previously dissolved in methanol, is stirred at 23 ° C. in the presence of sodium borohydride, or under a dihydrogen atmosphere in the presence of a palladium-on-charcoal catalyst, for 4 hours. After this portion of the reaction is complete and the reaction crude is treated, the mixture is heated at 150 ° C. for 4 hours in DMSO. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography on silica gel to isolate compound 1 (40% yield).
Le spectre RMN 1H et le spectre de masse sont en accord avec la structure attendue. IL Renouvellement épidermique et effet barrière  The 1 H NMR spectrum and the mass spectrum are in agreement with the expected structure. IT Epidermal renewal and barrier effect
L'influence du composé 5, en particulier obtenu selon le procédé de préparation décrit à l'exemple 1 ci-dessus, sur le renouvellement épidermique et l'effet barrière de la peau a été évaluée in vitro en mesurant l'expression des transcrits TGMl et TGM3 dans des kératinocytes. The influence of the compound 5, in particular obtained according to the preparation process described in Example 1 above, on the epidermal renewal and the effect skin barrier was evaluated in vitro by measuring the expression of transcripts TGM1 and TGM3 in keratinocytes.
La transglutaminase est une aminoacyltransférase. Elle est sous forme de polymères de protéines généralement insolubles dans l'eau. Ces polymères biologiques sont indispensables à l'organisme pour créer des barrières et structures stables. Ainsi la transglutaminase est impliquée entre autres dans la synthèse de peau et de cheveux. En particulier la Transglutaminase 3 (TGM3) est une Transglutaminase épidermique (cf Griffïn et al. Biochem. J. 2002, vol.368, 377-396). Protocole  Transglutaminase is an aminoacyltransferase. It is in the form of protein polymers generally insoluble in water. These biological polymers are essential for the body to create barriers and stable structures. Thus transglutaminase is involved inter alia in the synthesis of skin and hair. In particular Transglutaminase 3 (TGM3) is an epidermal transglutaminase (see Griffin et al., Biochem J. 2002, vol.368, 377-396). Protocol
Les kératinocytes épidermiques humains ont été incubés pendant 24 heures en présence ou non (Témoin) du composé à l'essai. A la fin de l'incubation, les ARNs totaux ont été extraits puis quantifiés. L'expression des transcrits TGMl et TGM3 a ensuite été mesurée par une méthode de RT-qPCR en 2 étapes à l'aide d'un système LightCycler® 480 et selon la technique d'incorporation du SYBR®Green (Qiagen). L'expression de ces transcrits a été normalisée par rapport à l'expression de 2 gènes de ménage, RPL13A et GAPDH. L'expérience a été reproduite 3 fois (N=3).  Human epidermal keratinocytes were incubated for 24 hours in the presence or absence (control) of the test compound. At the end of the incubation, total RNAs were extracted and quantified. The expression of TGM1 and TGM3 transcripts was then measured by a 2-step RT-qPCR method using a LightCycler® 480 system and using the SYBR®Green incorporation technique (Qiagen). The expression of these transcripts was normalized with respect to the expression of 2 housekeeping genes, RPL13A and GAPDH. The experiment was repeated 3 times (N = 3).
Tableau 2 : caractéristiques des amorces utilisées pour l'étape de PCR quantitative : Table 2: characteristics of the primers used for the quantitative PCR step:
Gène Réf Gene Ref
Gène Abréviation Nom Qiagen Gene Abbreviation Name Qiagen
ID QIAGEN  ID QIAGEN
Hs TGMl l SG  Hs TGMl l SG
Transglutaminase 1 TGMl 7051 QT00082320  Transglutaminase 1 TGM1 7051 QT00082320
QuantiTect Primer Assay  QuantiTect Primer Assay
Hs_TGM3_l_SG  Hs_TGM3_l_SG
Transglutaminase 3 TGM3 7053 QT00001295  Transglutaminase 3 TGM3 7053 QT00001295
QuantiTect Primer Assay  QuantiTect Primer Assay
Glyceraldehyde 3- Glyceraldehyde 3-
HS GAPDH 2 SG QT01192646 phosphate GAPDH 2597 HS GAPDH 2 SG QT01192646 Phosphate GAPDH 2597
QuantiTect Primer Assay  QuantiTect Primer Assay
dehydrogenase  dehydrogenase
60S ribosomal protein Hs_RPL13A_2_SG  60S ribosomal protein Hs_RPL13A_2_SG
RPL13A 23521 QT02321333 L13A QuantiTect Primer Assay Résultats RPL13A 23521 QT02321333 L13A QuantiTect Primer Assay Results
Les résultats sont exprimés en facteur de modulation (fc, fold change) par rapport au témoin.  The results are expressed in factor of modulation (fc, fold change) compared to the control.
Stimulation modérée : 1,5 < fc < 2  Moderate stimulation: 1.5 <fc <2
Stimulation nette : 2 < fc < 3  Net stimulation: 2 <fc <3
Stimulation forte : fc > 3  Strong stimulation: fc> 3
Inhibition modérée : 0,5 < fc < 0,7  Moderate inhibition: 0.5 <fc <0.7
Inhibition nette : fc < 0,5  Net Inhibition: fc <0.5
Le composé 5 (à 100 μιη) a stimulé de façon modérée l'expression des transcrits TGMl et TGM3. Compound 5 (at 100 μιη) moderately stimulated expression of TGM1 and TGM3 transcripts.
Ces résultats montrent que le composé 5 selon l'invention présente un effet significatif sur l'augmentation de l'expression des transglutaminases TGMl et TGM3.  These results show that the compound according to the invention has a significant effect on increasing the expression of TGM1 and TGM3 transglutaminases.
Cette augmentation dans l'expression des transglutaminases traduit un renforcement de la couche cornée de l'épiderme ainsi qu'une amélioration de la fonction barrière permettant de retarder le flétrissement et l'amincissement de la peau.  This increase in transglutaminase expression reflects a strengthening of the stratum corneum of the epidermis and an improvement of the barrier function to retard wilting and thinning of the skin.
Ces résultats montrent un effet anti-âge du composé 5 sur la peau notamment par le renforcement de la fonction barrière.  These results show an anti-aging effect of the compound 5 on the skin, in particular by reinforcing the barrier function.

Claims

REVENDICATIONS
Composé de formule (I) Compound of formula (I)
dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone,  in which RI represents a hydrogen atom, a phenyl radical or a hydrocarbon radical, linear or branched, saturated or unsaturated having 1 to 8 carbon atoms,
R2 désigne un radical choisi parmi :  R2 denotes a radical chosen from:
- un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR31, -NR31R41, -COOR31,-OCOR31 et les halogènes, avec R31 et R41 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone  a saturated hydrocarbon radical, linear, branched or cyclic, having 1 to 12 carbon atoms, optionally substituted with 1 to 3 groups, identical or different, chosen from -OR 31, -NR 31 R 41, -COOR 31, -OCOR 31 and the halogens, with R31 and R41 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a phenyl radical or a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms;
à l'exclusion  excluding
-des composés de formule (I) pour lesquels R2 est un radical pentyle et RI est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle;  compounds of formula (I) for which R 2 is a pentyl radical and R 1 is a hydrogen atom or a methyl group;
-un radical -Ar-R22 avec Ar est un noyau aromatique choisi parmi les groupes phényle ou pyridyle, et R22 représente un substituant choisi parmi : l'hydrogène, - OR', -NO2, les halogènes, -NH2, -CF3 et -R', avec R' désignant un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle ; a radical -Ar-R22 with Ar is an aromatic nucleus chosen from phenyl or pyridyl groups, and R22 represents a substituent chosen from: hydrogen, - OR ', -NO 2 , halogens, -NH 2 , -CF 3 and -R ', with R' denoting a hydrogen atom, a linear hydrocarbon radical, branched or cyclic, saturated or unsaturated, containing 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl radical;
-un radical -R23-Ph dans lequel R23 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène non adjacents ; à l'exclusion des composés a radical -R23-Ph in which R23 represents a linear or branched, saturated or unsaturated divalent hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted with 1 to 3 -OH groups and / or optionally interrupted by 1 to 3 carbon atoms; non-adjacent oxygen; excluding compounds
-un radical -R24-NH-R34 avec R24 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène ; R34 représente un substituant -COOR' ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un groupement NH, O, S avec R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle,  a radical -R24-NH-R34 with R24 represents a linear or branched, saturated or unsaturated divalent hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted with 1 to 3 -OH groups and / or optionally interrupted with 1 to 3 atoms oxygen; R34 represents a -COOR 'substituent or a linear or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms optionally interrupted by an NH, O, S group with R' represents a hydrogen atom or a saturated hydrocarbon radical; linear, branched or cyclic, having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl radical,
-un radical -CO-0-R25 dans lequel R25 représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone à l'exclusion du composé  a radical -CO-O-R25 in which R25 represents a hydrogen atom, a phenyl radical or a hydrocarbon radical, linear or branched, saturated or unsaturated having 1 to 8 carbon atoms, excluding the compound
ou leurs isomères optiques, diastéréoisomères et/ou sels correspondants.  or their optical isomers, diastereoisomers and / or corresponding salts.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle RI est tel que défini à la revendication 1, de préférence RI est l'hydrogène ou un groupe éthyle, et  2. Compound of formula (I) according to claim 1, wherein RI is as defined in claim 1, preferably RI is hydrogen or an ethyl group, and
R2 désigne un radical hydrocarboné saturé linéaire ayant 3 à 12, de carbone substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR31, -NHR31, -COOR31,- OCOR31 et les halogènes avec R31 représentant un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou  R2 denotes a linear saturated hydrocarbon radical having 3 to 12, carbon substituted with 1 to 3 groups, identical or different, chosen from -OR31, -NHR31, -COOR31, -OCOR31 and the halogens with R31 representing a hydrogen atom, a phenyl radical or a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, or
R2 désigne un radical choisi parmi un radical hydrocarboné saturé cyclique ayant 5 à 7 atomes de carbone pouvant être substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR31 , -NHR31 , -COOR31 ,-OCOR31 et les halogènes avec R31 représentant un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R2 denotes a radical chosen from a cyclic saturated hydrocarbon radical having 5 to 7 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 groups, which may be identical or different, chosen from -OR 31, -NHR 31, -COOR 31, -OCOR 31 and the halogens with R 31 representing a hydrogen atom, a phenyl radical or a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms;
R2 désigne un radical hydrocarboné saturé ramifié ayant 3 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi - OR31, -NHR31, -COOR31,-OCOR31 et les halogènes avec R31 représentant un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone.  R2 denotes a branched saturated hydrocarbon radical having 3 to 12 carbon atoms optionally substituted with 1 to 3 groups, which may be identical or different, chosen from - OR 31, -NHR 31, -COOR 31, -OCOR 31 and the halogens with R 31 representing a hydrogen atom a phenyl radical or a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, choisi parmi les composés suivants :  3. Compound of formula (I) according to claim 1 or 2, chosen from the following compounds:
4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , dans laquelle RI est tel que défini à la revendication 1 de préférence RI est l'hydrogène ou un groupe éthyle, et R2 désigne est un radical -Ar-R22 avec Ar est un noyau aromatique phényle ou pyridyle et R22 représente un substituant du noyau aromatique Ar choisi parmi l'hydrogène, - 4. Compound of formula (I) according to claim 1, wherein RI is as defined in claim 1, preferably R1 is hydrogen or an ethyl group, and R2 is a radical -Ar-R22 with Ar is a aromatic phenyl or pyridyl ring and R22 represents a substituent of the aromatic ring Ar selected from hydrogen;
OR', -N02, -F, -Br, -NH2, -CF3, -R', avec R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle. OR ', -NO 2, -F, -Br, -NH 2, -CF 3, -R', with R 'represents a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic saturated hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical.
5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , dans laquelle RI est tel que défini à la revendication 1, de préférence RI est l'hydrogène ou un groupe éthyle, et 5. Compound of formula (I) according to claim 1, wherein RI is as defined in claim 1, preferably RI is hydrogen or an ethyl group, and
R2 est un radical -R23Ph avec R23 représente un radical hydrocarboné linéaire saturé ou insaturé ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 groupement -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 atome d'oxygène R2 is a -R23Ph radical with R23 represents a saturated or unsaturated linear hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted with 1 -OH group and / or optionally interrupted by 1 oxygen atom;
à l'exclusion des composés excluding compounds
6. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , dans laquelle RI est tel que défini à la revendication 1, de préférence RI est l'hydrogène ou un groupe éthyle, et R2 est un radical -R24-NH-R34 avec R24 représente un radical hydrocarboné divalent, linéaire, saturé ayant 1 à 4 atomes de carbone et R34 représente un substituant -COOR' ou un radical hydrocarboné, linéaire saturé ayant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un atome d'oxygène, R' représente un radical hydrocarboné saturé linéaire, ramifié, ayant 1 à 4 atomes de carbone 6. Compound of formula (I) according to claim 1, wherein RI is as defined in claim 1, preferably RI is hydrogen or an ethyl group, and R2 is a -R24-NH-R34 radical with R24. represents a divalent, linear, saturated hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms and R34 represents a substituent -COOR 'or a saturated linear hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms optionally interrupted by an oxygen atom, R' represents a linear, branched, saturated hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms
7. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , dans laquelle RI est tel que défini à la revendication 1, de préférence RI est l'hydrogène ou un groupe éthyle, et R2 est un radical -CO-0-R25 et -R25 représente, un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone A compound of formula (I) according to claim 1, wherein R 1 is as defined in claim 1, preferably R 1 is hydrogen or ethyl, and R 2 is -CO-O-R 25 and - R 25 represents a hydrogen atom or a linear or branched saturated hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms
'exclusion du composé  exclusion of the compound
8 Composition, en particulier cosmétique, comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. Composition, in particular a cosmetic composition, comprising at least one compound according to any one of Claims 1 to 7.
9. Composition selon la revendication 8, dans laquelle le composé est présent en une quantité de 0,01 à 20 %, de préférence de 0,5 à 10 %, et notamment de 1 à 5 % en poids, par rapport au poids total de la composition.  9. Composition according to claim 8, wherein the compound is present in an amount of 0.01 to 20%, preferably 0.5 to 10%, and especially 1 to 5% by weight, relative to the total weight. of the composition.
10. Utilisation cosmétique pour favoriser la desquamation de la peau, stimuler le renouvellement épidermique, lutter contre les signes du vieillissement cutané, améliorer l'éclat du teint et/ou lisser la peau du visage, d'au moins un composé de formule (I) 10. Cosmetic use to promote desquamation of the skin, stimulate epidermal renewal, fight against the signs of skin aging, improve the radiance of the complexion and / or smooth the skin of the face, of at least one compound of formula (I )
dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone, in which RI represents a hydrogen atom, a phenyl radical or a hydrocarbon radical, linear or branched, saturated or unsaturated having 1 to 8 carbon atoms,
R2 désigne un radical choisi parmi :  R2 denotes a radical chosen from:
-un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR31, -NR31R41, -COOR31,-OCOR31 et les halogènes, avec R31 et R41 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone ;  a saturated hydrocarbon radical, linear, branched or cyclic, having 1 to 12 carbon atoms, optionally substituted with 1 to 3 groups, identical or different, chosen from -OR 31, -NR 31 R 41, -COOR 31, -OCOR 31 and the halogens, with R31 and R41 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a phenyl radical or a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms;
-un radical -Ar-R22 avec Ar est un noyau aromatique choisi parmi les groupes phényle ou pyridyle, et R22 représente un substituant choisi parmi : l'hydrogène, - OR', -NO2, les halogènes, -NH2, -CF3 et -R', avec R' désignant un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle ; a radical -Ar-R22 with Ar is an aromatic nucleus chosen from phenyl or pyridyl groups, and R22 represents a substituent chosen from: hydrogen, - OR ', -NO 2 , halogens, -NH 2 , -CF 3 and -R ', with R' denoting a hydrogen atom, a linear hydrocarbon radical, branched or cyclic, saturated or unsaturated, containing 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl radical;
-un radical -R23-Ph dans lequel R23 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène non adjacents, Ph représentant un groupe phényle ;  a radical -R23-Ph in which R23 represents a linear or branched, saturated or unsaturated divalent hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted with 1 to 3 -OH groups and / or optionally interrupted by 1 to 3 carbon atoms; non-adjacent oxygen, Ph representing a phenyl group;
-un radical -R24-NH-R34 avec R24 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène ; R34 représente un substituant -COOR' ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un groupement NH, O, S R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle, -un radical -CO-0-R25 dans lequel R25 représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone, a radical -R24-NH-R34 with R24 represents a linear or branched, saturated or unsaturated divalent hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted with 1 to 3 -OH groups and / or optionally interrupted with 1 to 3 atoms oxygen; R34 represents a substituent -COOR 'or a hydrocarbon radical, linear or branched, saturated or unsaturated having 1 to 4 carbon atoms optionally interrupted by an NH group, O, SR' represents a hydrogen atom, a linear saturated hydrocarbon radical, branched or cyclic, having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl radical, a radical -CO-O-R25 in which R25 represents a hydrogen atom, a phenyl radical or a hydrocarbon radical, linear or branched, saturated or unsaturated having 1 to 8 carbon atoms,
ou leurs isomères optiques, diastéréoisomères et/ou sels correspondants, à l'exclusion  or their optical isomers, diastereoisomers and / or corresponding salts, excluding
-des composés de formule (I) pour lesquels R2 est un radical pentyle et RI est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.  compounds of formula (I) for which R 2 is a pentyl radical and R 1 is a hydrogen atom or a methyl group.
11. Utilisation selon la revendication précédente d'au moins un composé de formule (I)  11. Use according to the preceding claim of at least one compound of formula (I)
dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone,  in which RI represents a hydrogen atom, a phenyl radical or a hydrocarbon radical, linear or branched, saturated or unsaturated having 1 to 8 carbon atoms,
R2 désigne un radical choisi parmi :  R2 denotes a radical chosen from:
-un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, ayant de 1 à 7 ou de 9 à 11 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR31, -NR31R41, -COOR31,-OCOR31 et les halogènes, avec R31 et R41 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone ;  a saturated hydrocarbon radical, linear, branched or cyclic, having from 1 to 7 or from 9 to 11 carbon atoms, optionally substituted with 1 to 3 groups, identical or different, chosen from -OR 31, -NR 31 R 41, -COOR 31, OCOR31 and halogens, with R31 and R41 representing, independently of one another, a hydrogen atom, a phenyl radical or a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms;
- un radical hydrocarboné saturé cyclique ayant 5 à 7 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné saturé linéaire ayant 1, 2, 3, 4, 6 atomes de carbone, ces radicaux pouvant être substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR31, -NHR31, -COOR31,-OCOR31 et les halogènes avec R31 représentant un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone  a cyclic saturated hydrocarbon radical having 5 to 7 carbon atoms or a linear saturated hydrocarbon radical having 1, 2, 3, 4 or 6 carbon atoms, these radicals possibly being substituted with 1 to 3 groups, which are identical or different, chosen from -OR31, -NHR31, -COOR31, -OCOR31 and the halogens with R31 representing a hydrogen atom, a phenyl radical or a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms
ou leurs isomères optiques, diastéréoisomères et/ou sels correspondants à l'exclusion -des composés de formule (I) pour lesquels R2 est un radical pentyle et RI est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. or their optical isomers, diastereoisomers and / or corresponding salts excluding compounds of formula (I) for which R 2 is a pentyl radical and R 1 is a hydrogen atom or a methyl group.
12. Utilisation selon la revendication 10, dans laquelle le composé de formule I) est choisi parmi :  The use according to claim 10, wherein the compound of formula I) is selected from:
dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone, in which RI represents a hydrogen atom, a phenyl radical or a hydrocarbon radical, linear or branched, saturated or unsaturated having 1 to 8 carbon atoms,
R2 désigne un radical choisi parmi :  R2 denotes a radical chosen from:
-un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OR31, -NR31R41, -COOR31, -OCOR31 et les halogènes, avec R31 et R41 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone ;  a saturated hydrocarbon radical, linear, branched or cyclic, having 1 to 12 carbon atoms, optionally substituted with 1 to 3 groups, identical or different, chosen from -OR 31, -NR 31 R 41, -COOR 31, -OCOR 31 and the halogens, with R31 and R41 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a phenyl radical or a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms;
-un radical -Ar-R22 avec Ar est un noyau aromatique choisi parmi les groupes phényle ou pyridyle, et R22 représente un substituant choisi parmi : l'hydrogène, - OR', -NO2, les halogènes, -NH2, -CF3 et -R', avec R' désignant un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle ; -un radical -R23-Ph dans lequel R23 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène non adjacents; a radical -Ar-R22 with Ar is an aromatic nucleus chosen from phenyl or pyridyl groups, and R22 represents a substituent chosen from: hydrogen, - OR ', -NO 2 , halogens, -NH 2 , -CF 3 and -R ', with R' denoting a hydrogen atom, a linear hydrocarbon radical, branched or cyclic, saturated or unsaturated, containing 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl radical; a radical -R23-Ph in which R23 represents a linear or branched, saturated or unsaturated divalent hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted with 1 to 3 -OH groups and / or optionally interrupted by 1 to 3 carbon atoms; non-adjacent oxygen;
-un radical -R24-NH-R34 avec R24 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène ; R34 représente un substituant -COOR' ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un groupement NH, O, S, avec R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle  a radical -R24-NH-R34 with R24 represents a linear or branched, saturated or unsaturated divalent hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted with 1 to 3 -OH groups and / or optionally interrupted with 1 to 3 atoms oxygen; R34 represents a substituent -COOR 'or a hydrocarbon radical, linear or branched, saturated or unsaturated having 1 to 4 carbon atoms optionally interrupted by a group NH, O, S, with R' represents a hydrogen atom, a hydrocarbon radical linear, branched or cyclic saturated, having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl radical
-un radical -CO-0-R25 dans lequel R25 représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone ;  a radical -CO-O-R25 in which R25 represents a hydrogen atom, a phenyl radical or a hydrocarbon radical, linear or branched, saturated or unsaturated having 1 to 8 carbon atoms;
ainsi que leurs isomères optiques, diastéréoisomères et/ou sels correspondants ; procédé dans lequel les étapes suivantes sont mises en œuvre :  as well as their optical isomers, diastereoisomers and / or corresponding salts; method in which the following steps are implemented:
a) addition 1,4 sur l'acroléine d'un alcyne de formule R2C≡CH avec R2 tel que défini dans la formule (I) ci-dessus;  a) 1,4-addition to acrolein of an alkyne of formula R2C≡CH with R2 as defined in formula (I) above;
b) cyclisation du produit obtenu à l'issu de l'étape a) par hydroacylation intramoléculaire ;  b) cyclization of the product obtained at the end of step a) by intramolecular hydroacylation;
c) addition 1,4 sur la cyclopenténone issue de l'étape b) du dérivé malonate CH2(CO2CH2Ph)(CO2R0) pour lequel, lorsque dans la formule (I) RI est un atome d'hydrogène, alors -R0 est -CH2Ph et lorsque dans la formule (I) Rln'est pas un atome d'hydrogène alors R0 est RI ; c) 1,4-addition to the cyclopentenone resulting from step b) of the malonate derivative CH 2 (CO 2 CH 2 Ph) (CO 2 R 0) for which, when in the formula (I) RI is a hydrogen atom then -R0 is -CH 2 Ph and when in formula (I) R1 is not hydrogen then R0 is R1;
d) réduction et décarboxylation du produit obtenu à l'étape c).  d) reduction and decarboxylation of the product obtained in step c).
14. Procédé selon la revendication 13 dans lequel l'étape a) est effectuée en présence d'un catalyseur qui est un complexe de palladium en particulier choisi parmi Pd(OAc)2 , Pd(TFA)2, Pd(OPiv)2, PdCl2, Pd2dba3 éventuellement associé à une phosphine ou complexe de rhodium éventuellement associé à une phosphine. 14. The method of claim 13 wherein step a) is carried out in the presence of a catalyst which is a palladium complex, in particular chosen from Pd (OAc) 2 , Pd (TFA) 2 , Pd (OPiv) 2 , PdCl 2 , Pd 2 dba 3 optionally combined with a phosphine or rhodium complex optionally combined with a phosphine.
15. Procédé selon la revendication 13 dans lequel ledit catalyseur est Pd(OAc)2 et la phosphine est PMe3, et en particulier mis en présence dans un rapport molaire Pd(OAc)2 / PMe3 d'environ 1/3. 15. The method of claim 13 wherein said catalyst is Pd (OAc) 2 and the phosphine is PMe 3 , and in particular brought into contact in a molar ratio Pd (OAc) 2 / PMe 3 of about 1/3.
16. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes dans lequel à l'étape a), l'alcyne et l'acroléine sont chauffés à une température comprise entre 30 °C et 140 °C dans un solvant organique qui est de préférence un mélange d'au moins 2 solvants miscibles ou non choisis parmi le toluène, le benzène, l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, le THF, le Me- THF, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le dichlorométhane et l'acétonitrile.  A process according to any one of the preceding claims wherein in step a), the alkyne and acrolein are heated to a temperature of between 30 ° C and 140 ° C in an organic solvent which is preferably a mixture of at least 2 miscible or non-miscible solvents selected from toluene, benzene, water, methanol, ethanol, isopropanol, acetone, methyl ethyl ketone, THF, Me-THF, diethyl ether, diisopropyl ether, dichloromethane and acetonitrile.
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