EP3191452A1 - Substituted n,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents - Google Patents

Substituted n,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents

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Publication number
EP3191452A1
EP3191452A1 EP15757299.1A EP15757299A EP3191452A1 EP 3191452 A1 EP3191452 A1 EP 3191452A1 EP 15757299 A EP15757299 A EP 15757299A EP 3191452 A1 EP3191452 A1 EP 3191452A1
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EP
European Patent Office
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mmol
methyl
mixture
compound
stirred
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP15757299.1A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Hartmut Beck
Tobias THALER
Raimund Kast
Daniel Meibom
Mark Meininghaus
Carsten TERJUNG
Martina Delbeck
Klemens Lustig
Uwe Muenster
Britta Olenik
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present application relates to novel substituted / V, 2-diarylquinoline-4-carboxamide derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or Prevention of diseases, in particular for the treatment and / or prevention of fibrotic and inflammatory diseases.
  • Prostaglandin F2alpha belongs to the family of bioactive prostaglandins, which are derivatives of arachidonic acid. After release from membrane phospholipids by A2 phospholipases, the arachidonic acid is oxidized by cyclooxygenases to the prostaglandin H2 (PGH2), which is further converted by the PGF synthase to PGF2a. To a much smaller extent, PGF2a can also be formed enzymatically from other prostaglandins such as PGE2 or PGD2 [Watanabe et al., /. Biol. Chem. 1985, 260: 7035-7041].
  • PGF2a is not stored, but released immediately after synthesis, causing its effects locally.
  • PGF2a is an unstable molecule (tm ⁇ 1 minute) which rapidly rearranges enzymatically into the lung, liver and kidney to an inactive metabolite, 15-ketodihydro-PGF2a [Basu et al., Acta Chem. Scand. 1992, 46: 108-110].
  • 15-Ketodihydro-PGF2a is detectable in larger amounts in plasma and later also in urine under physiological as well as pathophysiological conditions.
  • the biological effects of PGF2a come about through the binding and activation of a membrane-bound receptor, the PGF2a receptor or the so-called FP receptor.
  • the FP receptor belongs to the G protein-coupled receptors that are characterized by seven transmembrane domains.
  • the mouse and rat FP receptors could also be cloned [Abramovitz et al., /. Biol. Chem. 1994, 269: 2632-2636; Sugimoto et al., /. Biol. Chem. 1994, 269: 1356-1360; Kitanaka et al., Prostaglandins 1994, 48: 31-41].
  • the FP receptor In humans, there are two isoforms of the FP receptor, FPA and FPB. Of the prosta- toidic receptors, the FP receptor is the least selective, since PGD2a and PGD2 and PGE2 bind to it with nanomolar affinities [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011, 63: 471-538]. Stimulation of the FP receptor leads primarily to Gq-dependent activation of phospholipase C, resulting in release of calcium and activation of diacylglycerol-dependent protein kinase C (PKC). The increased intracellular calcium level leads to calmodulin-mediated stimulation of myosin light chain kinase (MLCK).
  • MLCK myosin light chain kinase
  • the FP receptor can also activate the Rho / Rhokinase signal transduction cascade via G12 / G13 and alternatively stimulate the Raf / MEK / MAP signaling pathway via Gi coupling [Woodward et al., Pharmacol , Rev. 2011, 63: 471-538].
  • PGF2a is involved in the regulation of numerous physiological functions, such as ovarian functions, embryonic development, changes in the lining of the uterus, uterine contraction, luteolysis and the induction of labor and delivery. PGF2a is also synthesized in the endometrium in epithelial cells where it stimulates cellular proliferation [Woodward et al., Pharmacol. Rev.
  • PGF2a is a potent stimulator of smooth muscle, vascular and bronchoconstriction and is involved in acute and chronic inflammatory processes [Basu, Mol. Cells 2010, 30: 383-391].
  • PGF2a is involved in water absorption, natriuresis and diuresis.
  • PGF2a regulates the intraocular pressure.
  • PGF2a also plays an important role in bone metabolism: prostaglandin stimulates sodium-dependent transport of inorganic phosphate into osteoblasts and increases the release of interleukin-6 and vascular endothelial growth factor (VEGF) into osteoblasts; PGF2a is also a potent mitogen and survival factor for osteoblasts [Agas et al., /. Cell Physiol. 2013, 228: 25-29].
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • PGF2a FP receptor activation is involved in various cardiovascular dysfunctions, such as myocardial infarction and hypertension [Zhang et al., Frontiers in Pharmacol. 2010, 1: 1-7].
  • PGF2a More stable analogues of PGF2a have been developed for ostro-synchronization and for influencing human reproductive functions, as well as for reducing intraocular pressure for the treatment of glaucoma [Basu, Mol. Cells 2010, 30: 383-391].
  • IPF idiopathic pulmonary fibrosis
  • FVC forced vital capacity
  • DLCO diffusion distance of carbon monoxide in the lung
  • 6-minute walking test correlate.
  • bleomycin-induced lung fibrosis in mice, switching off the FP receptor by knock-down (FP - / -) resulted in markedly reduced pulmonary fibrosis compared to wild-type mice [Oga et al., Nat. Med. 2009, 15: 1426-1430].
  • FP - / - mice bleomycin administration showed a significant reduction in hydroxyproline content as well as decreased induction of profibrotic genes in lung tissue.
  • the function of the lung in FP - / - mice was significantly improved compared to the wild-type mice.
  • PGF2a stimulates proliferation and collagen production via the FP receptor.
  • the PGF2 / FP receptor signaling cascade represents an independent pathway in the development of pulmonary fibrosis [Oga et al., Nat. Med. 2009, 15: 1426-1430]. These findings indicate that the FP receptor is a therapeutic target protein for the treatment of IPF [Olman, Nat. Med. 2009, 15: 1360-1361].
  • the involvement of PGF2a in the induction of fibrotic changes has also been found in mouse cardiac fibroblasts [Ding et al., Int. J. Biochem. & Cell Biol. 2012, 44: 1031-1039], in an animal model of scleroderma [Kanno et al., Arthritis Rheum. 2013, 65: 492-502] as well as synoviocytes from patients with knee arthrosis [Bastiaansen et al. Arthritis Rheum. 2013, 65: 2070-2080].
  • the FP receptor plays an important role in many diseases, injuries and pathological changes whose genesis and / or progression is associated with inflammatory events and / or proliferative and fibroproliferative tissue and vascular remodeling. These may be, in particular, diseases and / or damage to the lung, the cardiovascular system or the kidney, or it may be a blood disorder, a cancerous disease or other inflammatory diseases.
  • idiopathic pulmonary fibrosis pulmonary hypertension, bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma and cystic fibrosis are diseases and disorders of the lung to be named in this connection.
  • Diseases and damages of the cardiovascular system in which the FP receptor is involved are, for example, tissue changes after a myocardial infarction and in heart failure.
  • Kidney diseases include kidney failure and kidney failure.
  • a disease of the blood is, for example, sickle cell anemia.
  • tissue degradation and remodeling in cancer processes are the invasion of cancer cells into the healthy tissue (metastasis) and the reformation of supplying blood vessels (neo-angiogenesis).
  • Other inflammatory diseases in which the FP receptor plays a role are, for example, osteoarthritis and multiple sclerosis.
  • Idiopathic pulmonary fibrosis or idiopathic pulmonary fibrosis is a progressive lung disease that, if left untreated, leads to an average death within 2.5 to 3.5 years after diagnosis. Patients are usually older than 60 years of age at the time of diagnosis, and men are more likely to be affected than women. The onset of the disease is gradual and characterized by an increased shortness of breath and dry, irritating cough. IPF belongs to the group of idiopathic interstitial pneumoniae (IIP), a heterogeneous Group of lung diseases characterized by varying degrees of fibrosis and inflammation, which are distinguished by clinical, imaging and histologic criteria.
  • IIP idiopathic interstitial pneumoniae
  • IPF idiopathic pulmonary fibrosis
  • idiopathic pulmonary fibrosis is of particular importance due to its frequency and its aggressive nature [Ley et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 183, 431-440 (2011)].
  • IPF can be either sporadic or familial. The causes are currently not clear. In recent years, however, much evidence has been found that chronic damage to the alveolar epithelium results in the release of profibrotic cytokines / mediators, followed by increased fibroblast proliferation and increased collagen fiber formation, resulting in a patchy fibrosis and the typical honeycomb-like Structure of the lung comes [Strieter et al., Chest 136, 1364-1370 (2009)].
  • fibrosis The clinical consequences of fibrosis are a decrease in the elasticity of the lung tissue, a reduction in the diffusion capacity and the development of severe hypoxia. Pulmonary functionally a deterioration of the forced vital capacity (FVC) and the diffusion capacity (DLCO) can be detected.
  • FVC forced vital capacity
  • DLCO diffusion capacity
  • Significant and prognostically important comorbidities of IPF are acute exacerbations and pulmonary hypertension [Beck et al., Pneumologen 10, 105-111 (2013)].
  • the prevalence of pulmonary hypertension in interstitial lung disease is 10-40% [Lettieri et al, Chest 129, 746-752 (2006); Behr et al, Eur. Respir. J. 31, 1357-1367 (2008)].
  • Pulmonary hypertension is a progressive lung disease that, if left untreated, leads to death on average within 2.8 years of diagnosis.
  • pulmonary arterial mean pressure mPAP
  • mPAP pulmonary arterial mean pressure
  • chronic pulmonary hypertension normal value ⁇ 20 mmHg.
  • the pathophysiology of pulmonary hypertension is characterized by vasoconstriction and remodeling of the pulmonary vessels.
  • chronic PH there is a neomuscularization of primarily non-muscularized pulmonary vessels, and the vascular musculature of the already muscularized vessels increases in size.
  • these standard therapies are only approved for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH).
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • these therapeutic principles e.g., sildenafil, bosentan
  • the reason for this is probably an unfavorable influence on the ventilation-perfusion adaptation within the lung in heterogeneous lung diseases due to the systemic administration of unselective vasodilatators [I. Blanco et al, Am. J. Respir. Grit. Care Med. 2010, 181, 270-278; D. Stolz et al, Eur. Respir. J. 2008, 32, 619-628].
  • New combination therapies are one of the most promising future treatment options for the treatment of pulmonary hypertension.
  • the exploration of new pharmacological mechanisms for the treatment of PH is of particular interest [Ghofrani et al, Herz 2005, 30, 296-302; EB Rosenzweig, Expert Opinion. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al, Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733].
  • new therapeutic approaches which can be combined with the therapy concepts already on the market, could form the basis of a more efficient treatment and thus bring a great advantage for the patients.
  • pulmonary hypertension includes both primary and secondary subforms (NPAHPH) as defined by the Dana Point classification according to their respective etiology [D. Montana and G. Simonneau, in: AJ Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and Their treatment, 3 rd edition, Hodder Arnold Publ, 2011, pp 197-206. Hoeper et al, J. Am. Coli. Cardiol, 2009, 54 (1), Suppl. S, S85- S96].
  • group 1 includes pulmonary arterial hypertension (PAH), which includes idiopathic and familial forms (IPAH and FPAH, respectively).
  • PAH also includes persistent pulmonary hypertension in neonates and associated pulmonary arterial hypertension (AP AH), which is associated with collagenosis, congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infection, the use of certain drugs and medications (eg of appetite suppressants), with diseases with a significant venous / capillary involvement such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis, or with other diseases such as thyroid disorders, glycogen storage diseases, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders and splenectomy.
  • AP AH pulmonary arterial hypertension
  • Group 2 of the Dana Point classification summarizes PH patients with causative left ventricular disease, such as ventricular, atrial or valvular disease.
  • Group 3 includes forms of pulmonary hypertension associated with a lung disease such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial lung disease (ILD), pulmonary fibrosis (IPF), and / or hypoxemia (eg sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness , plant-related malformations) are associated.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ILD interstitial lung disease
  • IPF pulmonary fibrosis
  • hypoxemia eg sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness , plant-related malformations
  • Group 4 includes PH patients with chronic thrombotic and / or embolic diseases, eg in thromboembolic obstruction of proximal and distal pulmonary arteries (CTEPH) or in non-thrombotic embolization (eg as a result of tumor diseases, parasites, foreign bodies).
  • CTEPH proximal and distal pulmonary arteries
  • non-thrombotic embolization eg as a result of tumor diseases, parasites, foreign bodies.
  • Rarer forms of pulmonary hypertension such as in patients with sarcoidosis, histiocytosis X or lymphangiomatosis, are summarized in Group 5.
  • Bronchiolitis obliterans syndrome is a chronic rejection reaction after lung transplantation. Within the first five years after lung transplantation, approximately 50-60% of all patients are affected and over 90% of patients within the first nine years [Estenne et al, Am. J. Respir. Grit. Care Med. 166, 440-444 (2003)]. The cause of the disease is not clear. Despite many advances in the treatment of transplant patients, BOS case numbers have barely changed in recent years. BOS is the most important long-term complication of lung transplantation and is considered the main reason that survival rates are still significantly lower than those of other organ transplants. BOS is an inflammatory event associated with changes in the lung tissue, especially those affecting the small airways.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the first symptoms of the disease usually appear from the fourth to fifth decade of life. In the following years, the shortness of breath is often aggravated and it manifests cough, associated with an extensive and sometimes purulent sputum and a stenosis breathing to a dyspnea.
  • COPD is primarily a disease of smokers: smoking is responsible for 90% of all COPD cases and 80-90% of all COPD deaths. COPD is a major medical problem and is the sixth most common cause of death worldwide. About 4-6% of those over 45 years old are affected.
  • the object of the present invention is to identify and provide new substances which are potent, chemically and metabolically stable, non-prostanoid antagonists of the FP receptor and are suitable as such for the treatment and / or prevention, in particular of fibrotic and inflammatory diseases.
  • WO 95/32948-A1 disclose 2-arylquinoline-4-carboxamides as NK 3 or dual NK / NKs antagonists which are suitable for treatment diseases of the lung and the central nervous system.
  • certain quinolinecarboxamides are used as glucokinase ligands for the treatment of diamonds. betes described.
  • quinoline derivatives are disclosed as sirtuin modulators, which can be used for the treatment of various diseases.
  • WO 2011/009540-A2 bicyclic carboxamides are described with pesticidal activity.
  • WO 2011/153553-A2 various bicyclic heteroaryl compounds are claimed as kinase inhibitors for the treatment, in particular, of cancers.
  • Quinoline derivatives which are suitable for the treatment of diseases which are associated with the activity of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) are described inter alia in EP 2 415 755-A1.
  • WO 2013/074059-A2 lists various quinoline-4-carboxamide derivatives which can serve as inhibitors of cytosine deaminases for enhancing DNA transfection of cells.
  • 3-diphenylnaphthalene-1-carboxamides are disclosed as agonists of the EP2 prostaglandin receptor for the treatment of respiratory diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 6 is hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine,
  • R 7 is (C 1 -C 4 -alkyl which may be substituted by hydroxyl, methoxy or ethoxy or up to three times by fluorine, and n is the number 0, 1 or 2, D is CR D or N, E is CR E or N, G is CR G or N, wherein a maximum of two of the ring members D, E and G are both N, and wherein
  • R D and R E independently of one another are hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy or trifluoromethoxy and
  • R G is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl
  • Z is OH or a group of the formula -NH-R 8 , -NH-SO 2 -R 9 or -NH-SO 2 -NR 10A R 10B in which
  • R 8 is hydrogen or (C 1 -C 4 -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine,
  • R 9 is (C 1 -C 4 -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine, or phenyl and
  • R 10A and R 10B independently of one another denote hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine
  • R 1 is halogen, trifluoromethoxy, (trifluoromethyl) sulfanyl, pentafluorosulfanyl
  • (Ci-C4) alkyl trimethylsilyl, cyclopropyl or cyclobutyl, wherein (Ci-C alkyl up to three times with fluorine and cyclopropyl and cyclobutyl up to two times with fluorine can be substituted
  • R 2 , R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 5 is (C 1 -C 4 -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine, or is fluorine, chlorine, methoxy or cyclopropyl, and
  • Ar is phenyl which may be monosubstituted or disubstituted, identically or differently, by fluorine and chlorine, or represents pyridyl or thienyl, and their oxides, salts, solvates, salts of oxides and solvates of oxides and salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Compounds of the invention are also oxides of the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used, for example, for the isolation, purification or storage of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include, in particular, the salts derived from customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (eg sodium and potassium salts), alkaline earth salts (eg calcium and magnesium salts), zinc salts and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 C- Atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, / V, / V-diisopropylethylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dimethylaminoethanol, diethylaminoethanol, tris (hydroxymethyl) aminomethane, choline, procaine, dicyclohexylamine, dibenzylamine, / V-methylmorpholine, / V-methylpiperidine, arginine, lysine and 1,2-ethylenediamine.
  • physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenedisulfonic, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, succinic and fumaric acids Maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, benzoic acid and embonic acid.
  • mineral acids for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenedisulfonic
  • succinic and fumaric acids Maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid,
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers).
  • the present invention therefore encompasses the enantiomers and diastereoisomers as well as their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral separation phases.
  • separation may also be via diastereomeric salts using chiral amine bases.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which are incorporated in a compound according to the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as ⁇ (deuterium), ⁇ (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 L
  • Certain isotopic variants of a compound according to the invention, in particular those in which one or more radioactive isotopes are incorporated may be useful, for example, to study the mechanism of action or distribution of drug in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by generally customary processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules reproduced in the exemplary embodiments by using corresponding isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs here denotes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body by, for example, metabolic or hydrolytic routes to compounds of the invention.
  • esters which can be hydrolyzed in physiological media, under the conditions of the biological tests described below, and in particular enzymatically or chemically in vivo, to the free carboxylic acids, as the biologically mainly active compounds.
  • preference is given to (C 1 -C -alkyl esters in which the alkyl group may be straight-chain or branched.)
  • Particular preference is given to methyl, ethyl or ethyl-butyl esters.
  • (C 1 -C 4 -alkyl in the context of the invention represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, by way of example and preferably: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and ieri-butyl.
  • (C 1 -C 4) -alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and ieri-butoxy.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine, fluorine or bromine, more preferably fluorine or chlorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Particularly preferred is the substitution with a substituent.
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 7 is methyl or trifluoromethyl and n is the number 0 or 2, D is CR D or N, in which
  • R D is hydrogen or fluorine
  • E is CH
  • G is CR G or N, in which
  • R G is hydrogen, fluorine or chlorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 7 is methyl or trifluoromethyl and n is the number 0, 1 or 2,
  • D is C-H
  • E is C-H
  • R G is CR G or N, where R G is hydrogen, fluorine or chlorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • Z is OH, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 1 is chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (trifluoromethyl) sulfanyl, pentafluorosulfanyl or trimethylsilyl
  • R 2 and R 3 are each hydrogen
  • R 4 is hydrogen, fluorine or chlorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which R 1 is bromine and
  • R 2 , R 3 and R 4 are each hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 1 and R 4 are each chlorine and
  • R 2 and R 3 are each hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 5 is methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • Ar is phenyl which may be simply fluorine-substituted or pyridyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 7 is methyl or trifluoromethyl and n is the number 0 or 2, D is CR D or N, in which
  • R D is hydrogen or fluorine
  • E is CH
  • G is CR G or N, in which R G is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 1 represents chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (trifluoromethyl) sulfanyl, pentafluorosulfanyl or trimethylsilyl,
  • R 2 and R 3 are each hydrogen, R 4 is hydrogen, fluorine or chlorine,
  • R 5 is methyl, chloro or cyclopropyl
  • Ar is phenyl which may be simply fluorine-substituted or pyridyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Particularly preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which
  • R 7 is methyl or trifluoromethyl and n is 0 or 2, D is CH, E is CH, G is CR G or N, wherein R G is hydrogen, fluorine or chlorine,
  • Z is OH, chlorine, bromine, methyl, trifluoromethyl or trimethylsilyl
  • R 2 and R 3 are each hydrogen, R 4 is hydrogen or chlorine, R 5 is methyl, and
  • Ar is phenyl which may be simply fluorine-substituted or is 4-pyridyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • residue definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of residues are also replaced by residue definitions of other combinations, regardless of the particular combinations of the residues indicated.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds according to the invention, which comprises reacting a compound of the formula (II)
  • T is (C 1 -C 4 ) -alkyl or benzyl
  • R A , D, E, G, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Ar have the abovementioned meanings, and optionally the carboxylic acid (IA) in the corresponding acid chloride of the formula (V )
  • R 8 has the abovementioned meaning, to the carboxylic acid amide of the formula (IB) according to the invention in which R A , D, E, G, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 8 and Ar have the abovementioned meanings, and the compounds of the formulas (IA) and (II) thus obtained IB), if appropriate, with the appropriate (i) solvents and / or (ii) bases or acids in their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • the coupling reaction (II) + (III) - (IV) [amide formation] can be carried out either directly by means of a condensation or activating agent or via the intermediate of a carboxylic acid chloride or carboxylic acid imidazolide obtainable from (II).
  • Suitable condensation or activating agents are, for example, carbodiimides, such as N, N'-diethyl, N, N'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or Dimethylaminopropyl ⁇ -ZV-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as' carbonyldiimidazole (CDI) or isobutyl chloroformate, 1,2-oxazolium compounds such as
  • PPA n-propanephosphonic anhydride
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • 3-oxazolidinyl) -phosphoryl chloride benzotriazole-1-ynyloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate or benzotriazol-1-yloxy-tris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), or uronium compounds such as ( ⁇ - (Benzotriazolyl) - A './V'./V'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), 0- (Benzotriazol-1-yl-A './V'./V'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU ), 0- (li-6-chlorobenzotriazol-1-yl) -1,3,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TCTU), ( ⁇ - (T-azabenzotriazole-1-yl)
  • the condensation or activation agent used is preferably l-chloro-AyV, 2-trimethylprop-1-en-1-amine in combination with pyridine or ( ⁇ - (T-azabenzotriazol-1-yl) / V '. / V'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) in combination with -Diisopropylefhylamin.
  • the coupling with the amine component (II) is carried out in the presence of a customary base, such as, for example, sodium or potassium carbonate, triethylamine, N, N-isopropyl iodopropylamine, N-methylmorpholine (NMM), N-methylpiperidine (NMP), pyridine, 2,6-dimethylpyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine (DMAP), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide, sodium or potassium ieri-butoxide or sodium or potassium hydride.
  • a customary base such as, for example, sodium or potassium carbonate, triethylamine, N, N-isopropyl iodopropylamine, N-methylmorpholine (NMM), N-methylpiperidine (
  • inert solvents for the stated coupling reactions are, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl-ieri-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ether , Hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, pentane, hexane or cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or polar aprotic solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, butyronitrile , Pyridine, dimethyl sulfoxide
  • ethers such
  • Preferred coupling method is the reaction of a derived from (II) Carbonklareimidazo- lids with the amine compound (III).
  • the carboxylic acid imidazolides themselves are obtainable by a known method by reacting (II) with '-carbonyldiimidazole (CDI) at elevated temperature (+ 60 ° C. to + 150 ° C.) in a correspondingly higher-boiling solvent such as dimethylformamide (DMF).
  • CDI '-carbonyldiimidazole
  • DMF dimethylformamide
  • the preparation of the carboxylic acid chlorides is carried out in the usual way by treating (II) with thionyl chloride or oxalyl chloride in an inert solvent such as dichloromethane.
  • the cleavage of the ester group T in process step (IV) - (IA) is carried out by customary methods by treating the ester in an inert solvent with an acid or base, wherein in the latter variant, the initially formed salt of the carboxylic acid by subsequent treatment is converted into the free carboxylic acid with acid.
  • the ester cleavage is preferably carried out with an acid.
  • Methyl and ethyl esters are preferably cleaved by means of a base.
  • Benzyl esters can alternatively also be removed by hydrogenation (hydrogenolysis) in the presence of a suitable catalyst, for example palladium on activated carbon.
  • Suitable inert solvents for these reactions are water and the organic solvents customary for ester cleavage. These include in particular alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or ieri.-butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents such as dichloromethane, acetonitrile, -Dimefhylformamid or dimethyl sulfoxide. It is also possible to use mixtures of these solvents.
  • Suitable bases are the inorganic bases customary for a hydrolysis reaction. These include in particular alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as lithium, sodium, potassium or barium hydroxide, or alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Preferably, lithium or sodium hydroxide is used.
  • Suitable acids for ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, if appropriate with the addition of water. Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferably used.
  • the ester cleavage is usually carried out in a temperature range from -20 ° C to + 100 ° C, preferably at 0 ° C to + 80 ° C.
  • the acid chloride (V) is prepared in the usual way by treating the carboxylic acid (IA) with oxalyl chloride or thionyl chloride in an inert solvent such as dichloromethane, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, optionally with a small amount of / V, / V-dimethylformamide as a catalyst.
  • the reaction is generally carried out at a temperature of 0 ° C to + 30 ° C.
  • the subsequent amide formation in process step (V) + (VI) -> (IB) is usually carried out in the presence of a larger excess of the amine component (VI).
  • a conventional tertiary amine base can be used as auxiliary base, such as triethylamine, / V, / V-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine (NMM), N-methylpiperidine (NMP), pyridine, 2,6-dimethylpyridine or 4- / V , / V-dimethylaminopyridine (DMAP).
  • auxiliary base such as triethylamine, / V, / V-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine (NMM), N-methylpiperidine (NMP), pyridine, 2,6-dimethylpyridine or 4- / V , / V-dimethylaminopyridine (DMAP).
  • Inert solvents for this reaction are, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert. -b tyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or bis (2-meth- oxyethyl) ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, pentane, hexane or cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride , 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, polar aprotic solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, butyronitrile, pyridine, dimethyl sulfoxide (DMSO), N
  • mixtures of such solvents can be used.
  • water or a mixture of water with tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or acetone is used.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of 0 ° C to + 40 ° C.
  • reaction is preferably carried out using sodium hydride as base in tetrahydrofuran or -Dimefhylformamid as an inert solvent at a temperature of 0 ° C to + 50 ° C.
  • reactions are carried out by customary methods known to the person skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic or electrophilic substitution reactions, transition metal-mediated coupling reactions, preparation and addition reactions of metal organometallics (eg Grignard compounds or lithium organyls), oxidation and reduction reactions, hydrogenation , Halogenation (eg, fluorination, bromination), dehalogenation, amination, alkylation and acylation, formation of carboxylic acid esters, carboxylic acid amides and sulfonamides, ester cleavage and hydrolysis, and introduction and removal of temporary protecting groups.
  • reactions such as nucleophilic or electrophilic substitution reactions, transition metal-mediated coupling reactions, preparation and addition reactions of metal organometallics (eg Grignard compounds or lithium organyls), oxidation and reduction reactions, hydrogenation , Halogenation (eg, fluorination, bromination), dehalogenation, amination, alkylation and acylation, formation of carboxylic acid
  • the compounds of the formula (II) can be prepared by reacting either analogously to processes known from the literature
  • R, R, R, R, R, R and Ar have the abovementioned meanings, or an ori ⁇ o-Aminophenylessigklaester of formula ( ⁇ )
  • the condensation of the isatin derivative (VII) with the ketomethylene compound (VIII) to quinoline-4-carboxylic acid (II) in variant [A] can be carried out by heating the reactants in the presence of an aqueous acid, such as sulfuric acid or concentrated hydrochloric acid, or in the presence of an aqueous base such as sodium or potassium hydroxide solution.
  • an aqueous acid such as sulfuric acid or concentrated hydrochloric acid
  • an aqueous base such as sodium or potassium hydroxide solution.
  • an acid acetic acid is preferably used as the solvent for the reaction; in basic reaction
  • an alcoholic solvent such as methanol or ethanol.
  • the condensation is generally carried out in a temperature range from + 70 ° C to + 120 ° C [cf. eg, K.
  • ori ⁇ o-Aminophenylessigklander (IX) in turn, based on a method described in the literature by base-mediated reaction of the ⁇ -chloroacetic acid ester (XI)
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are potent, chemically and metabolically stable antagonists of the FP receptor and are therefore suitable for the treatment and / or prevention of diseases and pathological processes, in particular those in which in the course of an inflammatory event and / or a tissue or vascular remodeling FP receptor is involved.
  • these include, in particular, diseases such as the group of interstitial idiopathic pneumonia, including idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), acute interstitial pneumonia, non-specific interstitial pneumonia, lymphoid interstitial pneumonia, respiratory bronchiolitis with interstitial lung disease, cryptogenic organizing pneumonia Pneumonia, desquamative interstitial pneumonia and non-classifiable idiopathic interstitial pneumonia, granulomatous interstitial lung disease, interstitial lung disease of known cause and other interstitial lung diseases of unknown cause, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH) Bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), pulmonary sarcoidosis, acute respiratory tract syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin def (AATD), pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke induced pulmonary e
  • diseases such as the group
  • the compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment and / or prevention of asthmatic diseases of varying degrees of severity with intermittent or persistent course (refractory asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, medications or dust-induced asthma), of various forms of bronchitis (chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis), bronchiectasis, pneumonia, farmer's lung and related diseases, cough and cold diseases (chronic inflammatory cough, iatrogenic cough), nasal mucosal inflammation (including medicinal rhinitis, vasomotor rhinitis and seasonal, allergic rhinitis, eg hay fever) and of polyps.
  • bronchitis chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis
  • bronchiectasis bronchiectasis
  • pneumonia farmer's lung and related diseases
  • the compounds of the invention may also be used for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases, such as hypertension, heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina, renal hypertension, peripheral and cardial vascular diseases, arrhythmias, atrial arrhythmia and of the ventricles as well as conduction disorders such as atrio-ventricular blockades of grade I-III, supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular flutter, ventricular tachyarrhythmia, torsades de pointes tachycardia, extrasystoles of the atrium and ventricle, atrioventricular extrasystoles, Sick sinus syndrome, syncope, AV node reentry tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathy), box
  • cardiac failure encompasses both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency as well as specific or related forms of disease thereof, such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, diabetic cardiomyopathy, congenital heart defects, heart valve defects, heart failure in heart valve defects, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspidal stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic myocarditis , acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders and diasto
  • kidney diseases in particular renal insufficiency and kidney failure.
  • renal insufficiency and renal failure include both acute and chronic manifestations thereof as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulointerstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as kidney graft rejection and immune complex-induced kidney disease, toxicology-induced nephropathy, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and nondiabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis, and nephrotic syndrome.
  • kidney cancer which diagnostically, for example, by abnormally reduced creatinine and / or water excretion, abnormally increased blood concentration urea, nitrogen, potassium and / or creatinine, altered activity of renal enzymes such as e.g. Glutamyl synthase, altered urinary or urinary output, increased microalbuminuria, macroalbuminuria, glomerular and arteriolar lesions, tubular dilation, hyperphosphatemia, and / or the need for dialysis.
  • renal enzymes such as e.g. Glutamyl synthase, altered urinary or urinary output, increased microalbuminuria, macroalbuminuria, glomerular and arteriolar lesions, tubular dilation, hyperphosphatemia, and / or the need for dialysis.
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of sequelae of renal insufficiency such as hypertension, pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (e.g., hyperkalemia, hyponatremia), and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as hypertension, pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (e.g., hyperkalemia, hyponatremia), and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prevention of diseases of the genitourinary system, such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostatic hyperplasia (BPE), bladder emptying disorders (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS) , neurogenic overactive bladder (OAB), incontinence such as mixed, urgency, stress or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), pelvic pain, as well as erectile dysfunction and female sexual dysfunction.
  • BPS benign prostatic syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostatic hyperplasia
  • BOO bladder emptying disorders
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • OAB neurogenic overactive bladder
  • incontinence such as mixed, urgency, stress or overflow incontinence
  • MUI UUI, SUI, OUI
  • pelvic pain as well as erectile dysfunction and female sexual dysfunction.
  • the compounds of the invention may
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory activity and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prevention of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic intestinal inflammation (IBD, Crohn's disease, ulcerative colitis ), Pancreatitis, peritonitis, cystitis, urethritis, prostatitis, epidymitis, oophoritis, salpingitis, vulvovaginitis, rheumatoid diseases, osteoarthritis, inflammatory diseases of the central nervous system, multiple sclerosis, inflammatory skin diseases and inflammatory ocular diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • IBD chronic intestinal inflammation
  • IBD chronic intestinal inflammation
  • Crohn's disease chronic intestinal inflammation
  • ulcerative colitis ulcerative colitis
  • Pancreatitis peritonitis
  • cystitis cystitis
  • urethritis prostatitis
  • the compounds according to the invention are furthermore suitable for the treatment and / or prevention of fibrous diseases of the internal organs, such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibroid diseases of the eye .
  • the term fibrotic disorders includes in particular such diseases as liver fibrosis, liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial kidney fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis, peritoneal fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, Keloids, hypertrophic scar formation, nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds of the invention may also be used to promote wound healing, to combat
  • the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prevention of anemias, such as hemolytic anemias, especially hemoglobinopathies such as sickle cell anemia and thalassemias, megaloblastic anemias, iron deficiency anemias, acute blood loss anemia, crowding anaemias and aplastic anemias.
  • anemias such as hemolytic anemias, especially hemoglobinopathies such as sickle cell anemia and thalassemias, megaloblastic anemias, iron deficiency anemias, acute blood loss anemia, crowding anaemias and aplastic anemias.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of cancers, such as, for example, skin cancer, brain tumors, breast cancer, bone marrow tumors, leukemias, liposarcomas, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas, lung, kidney, ureter, prostate and Genital tract as well as malignant tumors of the lymphoproliferative system, such as Hodgkin's and Non-Hodgkin's Lymphoma.
  • cancers such as, for example, skin cancer, brain tumors, breast cancer, bone marrow tumors, leukemias, liposarcomas, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas, lung, kidney, ureter, prostate and Genital tract as well as malignant tumors of the lymphoproliferative system, such as Hodgkin's and Non-Hodgkin's Lymphoma.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment and / or prevention of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders and dyslipidemias (hypolipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, combined hyperlipidemias, hypercholesterolemia, abetalipoproteinemia, sitosterolemia), xanthomatosis, Tangier's disease, fatty addiction (Obesity), obesity, metabolic disorders (metabolic syndrome, hyperglycemia, insulin-dependent diabetes, non-insulin-dependent diabetes, gestational diabetes, hyperinsulinemia, insulin resistance, glucose intolerance and diabetic sequelae such as retinopathy, nephropathy and neuropathy) Diseases of the gastrointestinal tract and the abdomen (glossitis, gingivitis, periodontitis, esophagitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn 's disease, colitis, proctitis, pruritis ani, diarrhea, celiac disease, he
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prevention of interstitial lung diseases, in particular idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), as well as pulmonary hypertension (PH), bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), inflammatory and fibrotic skin and eye diseases and fibrotic disorders of the internal organs.
  • interstitial lung diseases in particular idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), as well as pulmonary hypertension (PH), bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), inflammatory and fibrotic skin and eye diseases and fibrotic disorders of the internal organs.
  • IPF idiopathic pulmonary fibrosis
  • PH pulmonary hypertension
  • BOS bronchiolitis obliterans syndrome
  • inflammatory and fibrotic skin and eye diseases and fibrotic disorders of the internal organs in particular idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), as well as pulmonary hypertension (PH), bronchiolitis obliterans
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • Another object of the present invention is thus the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a pharmaceutical composition containing at least one of the compounds of the invention, for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention in a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects.
  • Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients include: organic nitrates and NO donors, such as, for example, sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • sildenafil Vardenafil, Tadalafil, Udenafil, Dasantafil, Avanafil, Mirodenafil or Lodenafil
  • NO- and heme-independent activators of soluble guanylate cyclase (sGC) in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510 ;
  • sGC soluble guanylate cyclase
  • Prostacyclin analogs and IP receptor agonists such as by way of example and preferably iloprost, beraprost, treprostinil, epoprostenol or selexipag;
  • Endothelin receptor antagonists such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan;
  • HNE human neutrophil elastase
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds by way of example and preferably from the group of kinase inhibitors, in particular from the group of tyrosine kinase and / or
  • Serine / threonine kinase inhibitors such as, by way of example and by way of illustration, nintedanib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, regorafenib, sorafenib, sunitinib, cediranib, axitinib, telatinib, imatinib, brivanib, pazopanib, vatalanib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, canertinib, lestaurtinib, Pelitinib, semaxanib or tandutinib; Compounds which inhibit the degradation and remodeling of the extracellular matrix, by way of example and preferably inhibitors of matrix metalloproteases (MMPs), in particular inhibitors of stromelysin, collagenases, gelatinases and aggrecanases (in this case in particular MMP-1, MMP-3, M
  • Antagonists of growth factors, cytokines and chemokines by way of example and preferably antagonists of TGF- ⁇ , CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 and integrins;
  • Rho kinase inhibiting compounds such as by way of example and preferably Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 or BA-1049; Compounds which inhibit the soluble epoxide hydrolase (sEH), such as N, N'-cycloalkyloxyurea, 12- (3-adamantan-1-yl-ureido) -dodecanoic acid or 1-adamantan-1-yl-3 ⁇ 5- [2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy] pentyl ⁇ urea;
  • SEH soluble epoxide hydrolase
  • Anti-obstructive agents as e.g. used for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or bronchial asthma, by way of example and preferably from the group of inhaled or systemically applied ⁇ -adrenergic receptor agonists ( ⁇ -mimetics) and the inhaled anti-muscarcinogenic substances;
  • Anti-inflammatory, immunomodulatory, immunosuppressive and / or cytotoxic agents by way of example and preferably from the group of systemic or inhaled corticosteroids, and acetylcysteine, montelukast, azathioprine, cyclophosphamide, hydroxycarbamide, azithromycin, pirfenidone or etanercept;
  • Antifibrotic agents such as, by way of example and by way of preference, adenosine A2b receptor antagonists, sphingosine 1-phosphate receptor 3 (S1P3) antagonists, autotaxine inhibitors,
  • Lysophosphatidic Acid Receptor 1 LPA-1 and Lysophosphatidic Acid Receptor 2 (LPA-2) Antagonists, Lysyl Oxidase (LOX) Inhibitors, Lysyl Oxidase Like-2 Inhibitors, CTGF Inhibitors, IL-4 Antagonists, IL-13 antagonists, ⁇ v ⁇ 6 integrin antagonists, TGF- ⁇ antagonists, Wnt signaling inhibitors or CCR2 antagonists;
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants and profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, vasopeptidase inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, ⁇ -receptor blockers, ⁇ -receptor blockers, Mineralocorticoid receptor antagonists and diuretics;
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors a, PPAR- ⁇ and / or PPAR-8 agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, bile acid resorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists; and or • Chemotherapeutic agents, such as those used for the treatment of neoplasms (neoplasms) of the lungs or other organs.
  • cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors a, PPAR- ⁇ and / or
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a ⁇ -adrenergic receptor agonist, by way of example and preferably albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol, formoterol, repro sterol, salbutamol or salmeterol.
  • a ⁇ -adrenergic receptor agonist by way of example and preferably albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol, formoterol, repro sterol, salbutamol or salmeterol.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an anti-muscarinergic substance, such as by way of example and preferably ipratropium bromide, tiotropium bromide or oxitropium bromide.
  • an anti-muscarinergic substance such as by way of example and preferably ipratropium bromide, tiotropium bromide or oxitropium bromide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a corticosteroid, such as by way of example and preferably prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, beclomethasone, betamethasone, flunisolide, budesonide or fluticasone.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants and profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPITb / nia antagonist, by way of example and with preference tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaraban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA -1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaraban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA -1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, ⁇ -receptor blockers, ⁇ -receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cti-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a ⁇ -receptor blocker, by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucindolol.
  • a ⁇ -receptor blocker by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pin
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin AII antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone, eplerenone or finerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone, eplerenone or finerenone.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quinethazone, Acetazolamide, dichlorophenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or tri
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-a- , PPAR- ⁇ and / or PPAR-8 agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoproteins antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • cholesterol absorption inhibitors polymeric bile acid adsorbers
  • bile acid reabsorption inhibitors
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-.gamma.-agonist, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-8 agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as, for example and preferably, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, for example and preferably, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • Particularly preferred are combinations of the compounds according to the invention with one or more further active compounds selected from the group consisting of PDE 5 inhibitors, sGC activators, sGC stimulators, prostacyclin analogs, IP receptor agonists, endothelin antagonists, the signal transduction cascade inhibiting compounds and pirfenidone.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings, which control the release of the compound of the invention
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (for example Hart - or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarly) or using absorption (for example by inhalation, intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally).
  • a resorption step eg intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarly
  • absorption for example by inhalation, intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally.
  • suitable application forms include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers, metered aerosols
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous Suspensions (lotions, shake mixtures), lipo- phile suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • oral and parenteral administration in particular oral, intravenous and intrapulmonary (inhalative) administration.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • These adjuvants include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • the amount is generally about 0.1 to 50 mg per inhalation.
  • Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume. Purity specifications usually refer to corresponding peak integrations in the LC / MS chromatogram, but may additionally have been determined with the help of the--NMR spectrum. If no purity is specified, it is usually a 100% purity according to automatic peak integration in the LC / MS chromatogram, or purity was not explicitly determined. Data on yields in% d. Th. Are purity-corrected as a rule, provided that a purity of ⁇ 100% is specified. For solvent-containing or contaminated batches, the yield formally ">100%"; In these cases, the yield is not corrected for solvent or purity.
  • Example 21A From 10.0 g (46.29 mmol) of a regioisomer mixture of 4,5-dichloro-li7-indole-2,3-dione and 5,6-dichloro-li7-indole-2,3-dione (about 1: 1) 300 mg (1.9% of theory, purity 100%) of the title compound.
  • Example 52A Dimethyl 3,3'-disulfanediylbis (4- ⁇ [(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino ⁇ benzoate)
  • the mixture was then stirred at RT for 30 min and then the volatiles were removed in vacuo.
  • the residue was mixed with 4 ml of a mixture of methanol and 6 M hydrochloric acid and stirred at 50 ° C for 20 min. It was then concentrated, and the residue was taken up in ethyl acetate and the mixture was washed once with water. The aqueous phase was back-extracted once with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • Example 72A The fractions containing the compound listed as Example 72A were concentrated and purified by preparative HPLC (column: Sunfire C18, 5 ⁇ m, 100 mm ⁇ 30 mm, eluent: water / acetonitrile / 2% formic acid in water, gradient: 50: 30: 20-> 5: 90: 5, 10 min, injection volume: 1.0 ml, flow: 75 ml / min, temperature: 40 ° C, detection: 210 nm). 210 mg (9% of theory, purity 100%) of the by-product were obtained (for analysis see Example 72A).
  • Example 53A Example 53A
  • the mixture was treated with 5 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, stirred for a few minutes and then treated with 1 ml of 10% sodium thiosulfate solution. After standing at RT for ca. 80 h, it was diluted with dichloromethane and water, and after phase separation the aqueous phase was extracted once with dichloromethane. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (Method 5). After drying in vacuo, 48 mg (52% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
  • the solid was washed twice with water, suspended in ethyl acetate and the suspension extracted three times with 75 ml of 1 M sodium hydroxide solution.
  • the combined sodium hydroxide phases were then adjusted to pH 4 with concentrated hydrochloric acid.
  • the precipitated solid was filtered off, washed twice with water and dried in vacuo to give a first intermediate charge of the title compound.
  • the previously obtained ethyl acetate phase was extracted twice with 100 ml of water, the two aqueous phases were adjusted to pH 1 with concentrated hydrochloric acid and extracted twice with 100 ml of ethyl acetate.
  • the combined ethyl acetate phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • reaction mixture was then treated with water and ethyl-butyl methyl ether.
  • the phases were separated and the aqueous phase was extracted three times with ferric butyl methyl ether.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate. After removal of the solvent, the residue was dried in vacuo overnight. 520 mg (52% of theory, purity 95%) of the title compound were obtained.
  • Example 1 Exemplary embodiments: Example 1

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Abstract

The invention relates to novel substituted N,2-diarylquinoline-4-carboxamide derivatives, to methods for producing the same, to the use thereof either alone or in combination in the treatment and/or prevention of diseases and to their use for producing drugs for the treatment and/or prevention of diseases, especially for the treatment and/or prevention of fibrotic and inflammatory diseases.

Description

SUBSTITUIERTE N.2-D I ARYLCHI NOLI N-4-CARBOXAM IDE UND IHRE  SUBSTITUTED N.2-D I ARYLCHI NOLI N-4 CARBOXAM IDE AND ITS
ANTI-INFLAM MATORISCHE VERWENDUNG  ANTI-INFLAM MATERIAL USE
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte /V,2-Diarylchinolin-4-carboxamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von fibrotischen und inflammatorischen Erkrankungen. The present application relates to novel substituted / V, 2-diarylquinoline-4-carboxamide derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or Prevention of diseases, in particular for the treatment and / or prevention of fibrotic and inflammatory diseases.
Prostaglandin F2alpha (PGF2a) gehört zur Familie der bioaktiven Prostaglandine, die Derivate der Arachidonsäure darstellen. Nach Freisetzung aus Membranphospholipiden durch A2-Phospho- lipasen wird die Arachidonsäure durch Cyclooxygenasen zu dem Prostaglandin H2 (PGH2) oxi- diert, welches durch die PGF-Synthase weiter zu PGF2a umgewandelt wird. Zu einem wesentlich geringeren Anteil kann PGF2a auch aus anderen Prostaglandinen wie PGE2 oder PGD2 enzyma- tisch gebildet werden [Watanabe et al., /. Biol. Chem. 1985, 260:7035-7041] . PGF2a wird nicht gespeichert, sondern nach Synthese sofort freigesetzt, wodurch es lokal seine Wirkungen entfaltet. PGF2a ist ein instabiles Molekül (tm < 1 Minute), welches schnell enzymatisch in Lunge, Leber und Niere zu einem inaktiven Metaboliten, 15-Ketodihydro-PGF2a, umgelagert wird [Basu et al., Acta Chem. Scand. 1992, 46: 108-110]. 15-Ketodihydro-PGF2a ist in größeren Mengen im Plasma und später auch im Urin sowohl unter physiologischen als auch pathophysiologischen Bedingungen detektierbar. Prostaglandin F2alpha (PGF2a) belongs to the family of bioactive prostaglandins, which are derivatives of arachidonic acid. After release from membrane phospholipids by A2 phospholipases, the arachidonic acid is oxidized by cyclooxygenases to the prostaglandin H2 (PGH2), which is further converted by the PGF synthase to PGF2a. To a much smaller extent, PGF2a can also be formed enzymatically from other prostaglandins such as PGE2 or PGD2 [Watanabe et al., /. Biol. Chem. 1985, 260: 7035-7041]. PGF2a is not stored, but released immediately after synthesis, causing its effects locally. PGF2a is an unstable molecule (tm <1 minute) which rapidly rearranges enzymatically into the lung, liver and kidney to an inactive metabolite, 15-ketodihydro-PGF2a [Basu et al., Acta Chem. Scand. 1992, 46: 108-110]. 15-Ketodihydro-PGF2a is detectable in larger amounts in plasma and later also in urine under physiological as well as pathophysiological conditions.
Die biologischen Effekte von PGF2a kommen durch die Bindung und Aktivierung eines membran- ständigen Rezeptors, des PGF2a-Rezeptors oder auch so genannten FP-Rezeptors, zustande. Der FP-Rezeptor gehört zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die durch sieben Transmembrandomänen charakterisiert sind. Neben dem humanen FP-Rezeptor konnten auch die FP-Rezeptoren von Maus und Ratte Moniert werden [Abramovitz et al., /. Biol. Chem. 1994, 269:2632-2636; Sugimoto et al., /. Biol. Chem. 1994, 269: 1356-1360; Kitanaka et al., Prostaglandins 1994, 48:31- 41]. Im Menschen existieren zwei Isoformen des FP-Rezeptors, FPA und FPB. Von den Prosta- noid-Rezeptoren ist der FP-Rezeptor am wenigsten selektiv, da an ihn neben PGF2a noch PGD2 und PGE2 mit nanomolaren Affinitäten binden [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011, 63:471- 538]. Stimulation des FP-Rezeptors führt primär zur Gq-abhängigen Aktivierung der Phospho- lipase C, was in Freisetzung von Calcium und einer Aktivierung der Diacylglycerol-abhängigen Proteinkinase C (PKC) resultiert. Der erhöhte intrazelluläre Calciumspiegel führt zur Calmodulin- vermittelten Stimulation der Myosin-leichte Ketten-Kinase (MLCK). Neben der Kopplung an das G-Protein Gq kann der FP-Rezeptor über G12/G13 auch die Rho/Rhokinase-Signaltransduktions- kaskade aktivieren sowie über Gi-Kopplung alternativ den Raf/MEK/MAP-Signalweg stimulieren [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011, 63:471-538]. PGF2a ist an der Regulation zahlreicher physiologischer Funktionen, wie z.B. Ovarialfunktionen, Embryonalentwicklung, Veränderungen in der Gebärmutterschleimhaut, Gebärmutterkontraktion, Luteolyse und in der Induktion von Geburtswehen und der Entbindung, beteiligt. PGF2a wird auch im Endometrium in Epithelialzellen synthetisiert, wo es die zelluläre Proliferation stimuliert [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011, 63:471-538]. Außerdem ist PGF2a ein potenter Stimu- lator der Glattmuskel-, Gefäß- und Bronchokonstriktion und ist in akuten und chronischen inflammatorischen Prozessen involviert [Basu, Mol. Cells 2010, 30:383-391] . In der Niere ist PGF2a an der Wasserabsorption, Natriurese und Diurese beteiligt. In den Augen reguliert PGF2a den intraokularen Druck. PGF2a spielt auch eine wichtige Rolle im Knochenmetabolismus: Das Prosta- glandin stimuliert den Natrium-abhängigen Transport von anorganischem Phosphat in Osteoblasten und es steigert die Freisetzung von Interleukin-6 und des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) in Osteoblasten; außerdem ist PGF2a ein starkes Mitogen und ein Überlebensfaktor für Osteoblasten [Agas et al., /. Cell Physiol. 2013, 228:25-29]. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die PGF2a-FP-Rezeptoraktivierung in verschiedenen kardiovaskulären Dys- funktionen, wie z.B. Myokardinfarkt und Hypertension, involviert ist [Zhang et al., Frontiers in Pharmacol. 2010, 1 : 1-7]. Stabilere Analoga von PGF2a wurden zur Ostrussynchronisierung und zur Beeinflussung humaner Reproduktionsfunktionen entwickelt sowie zur Reduktion des intraokularen Drucks für die Behandlung des Glaukoms eingesetzt [Basu, Mol. Cells 2010, 30:383- 391]. In Patienten mit idiopathischer pulmonaler Fibrose (IPF) konnte gezeigt werden, dass der stabile PGF2a-Metabolit 15-Ketodihydro-PGF2a im Plasma signifikant erhöht ist und dass die Spiegel von 15-Ketodihydro-PGF2a mit funktionalen Parametern, wie z.B. der forcierten Vitalkapazität (FVC), der Diffusionsstrecke von Kohlenmonoxid in der Lunge (DLCO) und dem 6-Minuten- Gehtest, korrelieren. Außerdem konnte ein Zusammenhang zwischen erhöhtem Plasma-15-Keto- dihydro-PGF2a und der Mortalität der Patienten festgestellt werden [Aihara et al., PLoS One 2013, 8: 1-6] . In Übereinstimmung damit wurde auch gezeigt, dass die Stimulation von humanen Lungenfibroblasten mit natürlich vorkommenden Silikastäuben, die im Menschen bei chronischer Inhalation zu Silikose und als Folge Lungenfibrose führen können, eine starke Hochregulation der PGF2a-Synthese bewirkt [O'Reilly et al., Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2005, 288: L1010-L1016]. In der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose in Mäusen führte das Ausschalten des FP-Rezeptors durch Knock-down (FP-/-) zu deutlich reduzierter pulmonaler Fibrose im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen [Oga et al., Nat. Med. 2009, 15: 1426-1430] . In FP-/- Mäusen war nach Bleomycin-Gabe eine signifikante Reduktion des Hydroxyprolingehalts sowie ein verminderte Induktion von profibrotischen Genen im Lungengewebe zu sehen. Außerdem war die Funktion der Lunge in FP-/- Mäusen im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen deutlich verbessert. In humanen Lungenfibroblasten stimuliert PGF2a die Proliferation und die Kollagenproduktion über den FP- Rezeptor. Da dies unabhängig von dem profibrotischen Mediator TGFß erfolgt, stellt die PGF2 / FP-Rezeptor-Signalkaskade einen eigenständigen Weg bei der Entstehung der Lungenfibrose dar [Oga et al., Nat. Med. 2009, 15: 1426-1430] . Diese Befunde zeigen, dass der FP-Rezeptor ein thera- peutisches Zielprotein zur Behandlung von IPF ist [Olman, Nat. Med. 2009, 15: 1360-1361]. Die Beteiligung von PGF2a bei der Induktion von fibrotischen Veränderungen konnte auch an kardialen Maus-Fibroblasten [Ding et al., Int. J. Biochem. & Cell Biol. 2012, 44: 1031-1039], in einem Tiermodell der Sklerodermie [Kanno et al., Arthritis Rheum. 2013, 65: 492-502] sowie an Syn- oviozyten aus Patienten mit Kniegelenksarthrose [Bastiaansen et al. Arthritis Rheum. 2013, 65: 2070-2080] gezeigt werden. The biological effects of PGF2a come about through the binding and activation of a membrane-bound receptor, the PGF2a receptor or the so-called FP receptor. The FP receptor belongs to the G protein-coupled receptors that are characterized by seven transmembrane domains. In addition to the human FP receptor, the mouse and rat FP receptors could also be cloned [Abramovitz et al., /. Biol. Chem. 1994, 269: 2632-2636; Sugimoto et al., /. Biol. Chem. 1994, 269: 1356-1360; Kitanaka et al., Prostaglandins 1994, 48: 31-41]. In humans, there are two isoforms of the FP receptor, FPA and FPB. Of the prosta- toidic receptors, the FP receptor is the least selective, since PGD2a and PGD2 and PGE2 bind to it with nanomolar affinities [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011, 63: 471-538]. Stimulation of the FP receptor leads primarily to Gq-dependent activation of phospholipase C, resulting in release of calcium and activation of diacylglycerol-dependent protein kinase C (PKC). The increased intracellular calcium level leads to calmodulin-mediated stimulation of myosin light chain kinase (MLCK). In addition to coupling to the G protein Gq, the FP receptor can also activate the Rho / Rhokinase signal transduction cascade via G12 / G13 and alternatively stimulate the Raf / MEK / MAP signaling pathway via Gi coupling [Woodward et al., Pharmacol , Rev. 2011, 63: 471-538]. PGF2a is involved in the regulation of numerous physiological functions, such as ovarian functions, embryonic development, changes in the lining of the uterus, uterine contraction, luteolysis and the induction of labor and delivery. PGF2a is also synthesized in the endometrium in epithelial cells where it stimulates cellular proliferation [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011, 63: 471-538]. In addition, PGF2a is a potent stimulator of smooth muscle, vascular and bronchoconstriction and is involved in acute and chronic inflammatory processes [Basu, Mol. Cells 2010, 30: 383-391]. In kidney PGF2a is involved in water absorption, natriuresis and diuresis. In the eyes, PGF2a regulates the intraocular pressure. PGF2a also plays an important role in bone metabolism: prostaglandin stimulates sodium-dependent transport of inorganic phosphate into osteoblasts and increases the release of interleukin-6 and vascular endothelial growth factor (VEGF) into osteoblasts; PGF2a is also a potent mitogen and survival factor for osteoblasts [Agas et al., /. Cell Physiol. 2013, 228: 25-29]. In addition, it has been shown that PGF2a FP receptor activation is involved in various cardiovascular dysfunctions, such as myocardial infarction and hypertension [Zhang et al., Frontiers in Pharmacol. 2010, 1: 1-7]. More stable analogues of PGF2a have been developed for ostro-synchronization and for influencing human reproductive functions, as well as for reducing intraocular pressure for the treatment of glaucoma [Basu, Mol. Cells 2010, 30: 383-391]. In patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), it has been shown that the stable PGF2a metabolite 15-ketodihydro-PGF2a is significantly elevated in plasma and that the levels of 15-ketodihydro-PGF2a are correlated with functional parameters, such as forced vital capacity (FVC ), the diffusion distance of carbon monoxide in the lung (DLCO) and the 6-minute walking test correlate. In addition, there was an association between elevated plasma 15-keto- dihydro-PGF2a and patient mortality [Aihara et al., PLoS One 2013, 8: 1-6]. Consistent with this, it has also been shown that stimulation of human lung fibroblasts with naturally occurring silica fumes, which in humans lead to silicosis in chronic inhalation and pulmonary fibrosis, causes strong up-regulation of PGF2a synthesis [O'Reilly et al., Am , J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2005, 288: L1010-L1016]. In bleomycin-induced lung fibrosis in mice, switching off the FP receptor by knock-down (FP - / -) resulted in markedly reduced pulmonary fibrosis compared to wild-type mice [Oga et al., Nat. Med. 2009, 15: 1426-1430]. In FP - / - mice bleomycin administration showed a significant reduction in hydroxyproline content as well as decreased induction of profibrotic genes in lung tissue. In addition, the function of the lung in FP - / - mice was significantly improved compared to the wild-type mice. In human Pulmonary fibroblasts, PGF2a stimulates proliferation and collagen production via the FP receptor. Since this occurs independently of the profibrotic mediator TGFβ, the PGF2 / FP receptor signaling cascade represents an independent pathway in the development of pulmonary fibrosis [Oga et al., Nat. Med. 2009, 15: 1426-1430]. These findings indicate that the FP receptor is a therapeutic target protein for the treatment of IPF [Olman, Nat. Med. 2009, 15: 1360-1361]. The involvement of PGF2a in the induction of fibrotic changes has also been found in mouse cardiac fibroblasts [Ding et al., Int. J. Biochem. & Cell Biol. 2012, 44: 1031-1039], in an animal model of scleroderma [Kanno et al., Arthritis Rheum. 2013, 65: 492-502] as well as synoviocytes from patients with knee arthrosis [Bastiaansen et al. Arthritis Rheum. 2013, 65: 2070-2080].
Es wird daher angenommen, dass der FP-Rezeptor bei vielen Erkrankungen, Verletzungen und pathologischen Veränderungen, deren Entstehung und/oder Progression mit einem entzündlichen Geschehen und/oder einem proliferativen und fibroproliferativen Gewebe- und Gefäßumbau in Zusammenhang steht, eine wichtige Rolle spielt. Dies können insbesondere Erkrankungen und/ oder Schädigungen der Lunge, des Herz-Kreislauf-Systems oder der Niere sein, oder es kann sich hierbei um eine Erkrankung des Blutes, eine Krebs-Erkrankung oder um andere entzündliche Erkrankungen handeln. Therefore, it is believed that the FP receptor plays an important role in many diseases, injuries and pathological changes whose genesis and / or progression is associated with inflammatory events and / or proliferative and fibroproliferative tissue and vascular remodeling. These may be, in particular, diseases and / or damage to the lung, the cardiovascular system or the kidney, or it may be a blood disorder, a cancerous disease or other inflammatory diseases.
In diesem Zusammenhang zu nennende Erkrankungen und Schädigungen der Lunge sind insbesondere die idiopathische Lungenfibrose, die pulmonale Hypertonie, das Bronchiolitis obliterans-Syn- drom (BOS), die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Asthma und zystische Fibrose. Erkrankungen und Schädigungen des Herz-Kreislauf-Systems, in denen der FP-Rezeptor involviert ist, sind zum Beispiel Gewebeveränderungen nach einem Myokardinfarkt und bei der Herzinsuffizienz. Erkrankungen der Niere sind zum Beispiel Niereninsuffizienz und Nierenversagen. Eine Erkrankung des Blutes ist zum Beispiel die Sichelzellanämie. Beispiele für einen Gewebeab- und -umbau bei Krebsprozessen sind das Einwandern von Krebszellen in das gesunde Gewebe (Metastasenbildung) und die Neuausbildung von versorgenden Blutgefäßen (Neo-Angiogenese). Andere entzündliche Krankheiten, bei denen der FP-Rezeptor eine Rolle spielt, sind zum Beispiel Arthrose und Multiple Sklerose. In particular, idiopathic pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension, bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma and cystic fibrosis are diseases and disorders of the lung to be named in this connection. Diseases and damages of the cardiovascular system in which the FP receptor is involved are, for example, tissue changes after a myocardial infarction and in heart failure. Kidney diseases include kidney failure and kidney failure. A disease of the blood is, for example, sickle cell anemia. Examples of tissue degradation and remodeling in cancer processes are the invasion of cancer cells into the healthy tissue (metastasis) and the reformation of supplying blood vessels (neo-angiogenesis). Other inflammatory diseases in which the FP receptor plays a role are, for example, osteoarthritis and multiple sclerosis.
Die idiopathische Lungenfibrose oder idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) ist eine progrediente Lungenerkrankung, die unbehandelt durchschnittlich innerhalb von 2.5 bis 3.5 Jahren nach Diagnosestellung zum Tode führt. Die Patienten sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung meist älter als 60 Jahre, und Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Der Krankheitsbeginn der IPF ist schleichend und durch eine zunehmende Atemnot und trockenen Reizhusten gekennzeichnet. IPF gehört zur Gruppe der idiopathischen interstitiellen Pneumonien (IIP), einer heterogenen Gruppe von Lungenerkrankungen, die durch Fibrose und Inflammation unterschiedlichen Grades charakterisiert sind und die mit Hilfe klinischer, bildgebender und feingeweblicher Kriterien unterschieden werden. Innerhalb dieser Gruppe hat die idiopathische pulmonale Fibrose aufgrund ihrer Häufigkeit und des aggressiven Verlaufs eine besondere Bedeutung [Ley et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 183, 431-440 (2011)]. Die IPF kann entweder sporadisch oder familiär gehäuft auftreten. Die Ursachen sind derzeit nicht geklärt. In den letzten Jahren wurden jedoch zahlreiche Hinweise dafür gefunden, dass eine chronische Schädigung des Alveolarepithels zur Freisetzung von profibrotischen Zytokinen/Mediatoren führt, gefolgt von einer gesteigerten Fibroblastenpro- liferation und einer vermehrten Kollagenfaserbildung, wodurch es zu einer fleckenförmigen Fibro- se und der typischen honigwabenartigen Struktur der Lunge kommt [Strieter et al., Chest 136, 1364-1370 (2009)]. Die klinischen Folgen der Fibrosierung sind eine Abnahme der Elastizität des Lungengewebes, eine Verminderung der Diffusionskapazität sowie die Entwicklung einer schweren Hypoxie. Lungenfunktionell kann entsprechend eine Verschlechterung der forcierten Vitalkapazität (FVC) und der Diffusionskapazität (DLCO) festgestellt werden. Wesentliche und pro- gnostisch bedeutende Komorbiditäten der IPF sind die akute Exazerbation und die pulmonale Hypertonie [Beck et al., Pneumologe 10, 105-111 (2013)]. Die Prävalenz der pulmonalen Hypertonie bei interstitiellen Lungenerkrankungen liegt bei 10-40% [Lettieri et al, Chest 129, 746-752 (2006); Behr et al, Eur. Respir. J. 31, 1357-1367 (2008)]. Es gibt gegenwärtig keine kurative Behandlung für die IPF - mit Ausnahme der Lungentransplantation. Die Pulmonale Hypertonie (PH) ist eine progrediente Lungenerkrankung, die unbehandelt durchschnittlich innerhalb von 2.8 Jahren nach Diagnosestellung zum Tode führt. Definitionsgemäß liegt bei einer chronischen pulmonalen Hypertonie ein pulmonal-arterieller Mitteldruck (mPAP) von > 25 mmHg in Ruhe oder > 30 mmHg unter Belastung vor (Normal wert < 20 mmHg). Die Pathophysiologie der pulmonalen Hypertonie ist gekennzeichnet durch Vasokonstriktion und ein Remodeling der Pulmonalgefäße. Bei der chronischen PH kommt es zu einer Neomuskularisierung primär nicht muskularisierter Lungengefäße, und die Gefäßmuskulatur der bereits muskularisierten Gefäße nimmt an Umfang zu. Durch diese zunehmende Obliteration der Lungenstrombahn kommt es zu einer progredienten Belastung des rechten Herzens, die zu einer verminderten Auswurfleistung des rechten Herzens führt und letztlich in einem Rechtsherzversagen endet [M. Humbert et al., /. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S] . Wenn auch die idiopathische (oder primäre) pulmonal-arterielle Hypertonie (ΓΡΑΗ) eine sehr seltene Erkrankung ist, so ist die sekundäre pulmonale Hypertonie (non-PAH PH, NPAHPH) weit verbreitet, und es wird zur Zeit angenommen, dass PH die dritthäufigste kardiovaskuläre Krankheitsgruppe nach koronarer Herzkrankheit und systemischem Bluthochdruck ist [Naeije, in: A. J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011, S. 3] . Die Einteilung der pulmonalen Hypertonie in verschiedene Gruppen gemäß der jeweiligen Ätiologie erfolgt seit 2008 nach der Dana Point-Klassifikation [D. Montana und G. Simonneau, in: A. J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011, S. 197-206]. Idiopathic pulmonary fibrosis or idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a progressive lung disease that, if left untreated, leads to an average death within 2.5 to 3.5 years after diagnosis. Patients are usually older than 60 years of age at the time of diagnosis, and men are more likely to be affected than women. The onset of the disease is gradual and characterized by an increased shortness of breath and dry, irritating cough. IPF belongs to the group of idiopathic interstitial pneumoniae (IIP), a heterogeneous Group of lung diseases characterized by varying degrees of fibrosis and inflammation, which are distinguished by clinical, imaging and histologic criteria. Within this group, idiopathic pulmonary fibrosis is of particular importance due to its frequency and its aggressive nature [Ley et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 183, 431-440 (2011)]. IPF can be either sporadic or familial. The causes are currently not clear. In recent years, however, much evidence has been found that chronic damage to the alveolar epithelium results in the release of profibrotic cytokines / mediators, followed by increased fibroblast proliferation and increased collagen fiber formation, resulting in a patchy fibrosis and the typical honeycomb-like Structure of the lung comes [Strieter et al., Chest 136, 1364-1370 (2009)]. The clinical consequences of fibrosis are a decrease in the elasticity of the lung tissue, a reduction in the diffusion capacity and the development of severe hypoxia. Pulmonary functionally a deterioration of the forced vital capacity (FVC) and the diffusion capacity (DLCO) can be detected. Significant and prognostically important comorbidities of IPF are acute exacerbations and pulmonary hypertension [Beck et al., Pneumologen 10, 105-111 (2013)]. The prevalence of pulmonary hypertension in interstitial lung disease is 10-40% [Lettieri et al, Chest 129, 746-752 (2006); Behr et al, Eur. Respir. J. 31, 1357-1367 (2008)]. There is currently no curative treatment for IPF, except for lung transplantation. Pulmonary hypertension (PH) is a progressive lung disease that, if left untreated, leads to death on average within 2.8 years of diagnosis. By definition, pulmonary arterial mean pressure (mPAP) of> 25 mmHg at rest or> 30 mmHg during exercise is present in chronic pulmonary hypertension (normal value <20 mmHg). The pathophysiology of pulmonary hypertension is characterized by vasoconstriction and remodeling of the pulmonary vessels. In chronic PH, there is a neomuscularization of primarily non-muscularized pulmonary vessels, and the vascular musculature of the already muscularized vessels increases in size. As a result of this increasing obstruction of the pulmonary circulation, there is a progressive load on the right heart, which leads to a reduced output of the right heart and ultimately ends in right heart failure [M. Humbert et al., /. At the. Coli. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S]. Although idiopathic (or primary) pulmonary arterial hypertension (ΓΡΑΗ) is a very rare disease, secondary pulmonary hypertension (non-PAH PH, NPAHPH) is widespread and it is currently believed that PH is the third most common cardiovascular disease Disease group after coronary heart disease and systemic hypertension is [Naeije, in: AJ Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and Their treatment, 3 rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011, p 3]. The classification of pulmonary hypertension into different groups according to the respective etiology has been carried out since 2008 according to the Dana Point classification [D. Montana and G. Simonneau, in: AJ Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and Their treatment, 3 rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011, pp 197-206].
Trotz aller Fortschritte in der Therapie der PH gibt es bisher keine Aussicht auf Heilung dieser schwerwiegenden Erkrankung. Auf dem Markt befindliche Therapien (z.B. Prostacyclin-Analoga, Endothelinrezeptor-Antagonisten, Phosphodiesterase-Inhibitoren) sind in der Lage, die Lebensqualität, die körperliche Belastbarkeit und die Prognose der Patienten zu verbessern. Hierbei handelt es sich um systemisch applizierte, primär hämodynamisch wirkende Therapieprinzipien, die den Gefäßtonus beeinflussen. Die Anwendbarkeit dieser Medikamente ist durch die z. T. gravie- renden Nebenwirkungen und/oder aufwendigen Applikationsformen eingeschränkt. Der Zeitraum, über den unter einer spezifischen Monotherapie die klinische Situation der Patienten stabilisiert oder verbessert werden kann, ist begrenzt (z.B. aufgrund einer Toleranzentwicklung). Es erfolgt schließlich eine Therapieeskalation und somit eine Kombinationstherapie, bei der mehrere Medikamente gleichzeitig gegeben werden müssen. Zur Zeit sind diese Standardtherapeutika nur zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) zugelassen. Bei sekundären Formen der PH, wie z.B. PH-COPD, scheiterten diese Therapieprinzipien (z.B. Sildenafil, Bosentan) in klinischen Studien, da sie infolge einer unselektiven Vasodilatation zu einer Absenkung (Entsättigung) des arteriellen Sauerstoffgehalts bei den Patienten führten. Ursache hierfür ist wahrscheinlich eine ungünstige Beeinflussung der Ventilations-Perfusions-Anpassung innerhalb der Lunge bei hetero- genen Lungenerkrankungen aufgrund der systemischen Gabe unselektiver Vasodilatatoren [I. Blanco et al, Am. J. Respir. Grit. Care Med. 2010, 181, 270-278; D. Stolz et al, Eur. Respir. J. 2008, 32, 619-628]. Despite advances in PH treatment, there is no prospect of healing for this serious condition. Marketed therapies (e.g., prostacyclin analogs, endothelin receptor antagonists, phosphodiesterase inhibitors) are capable of improving the quality of life, exercise tolerance, and prognosis of patients. These are systemically applied, primarily hemodynamically acting therapeutic principles that influence vascular tone. The applicability of these drugs is determined by the z. T. grave side effects and / or complicated application forms limited. The period over which the clinical situation of patients can be stabilized or improved under a specific monotherapy is limited (for example due to tolerance development). Finally, there is a therapy escalation and thus a combination therapy in which several drugs have to be given at the same time. At present, these standard therapies are only approved for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH). For secondary forms of PH, such as e.g. PH-COPD, these therapeutic principles (e.g., sildenafil, bosentan) failed in clinical trials as they resulted in a decrease (desaturation) of arterial oxygen content in patients due to nonselective vasodilation. The reason for this is probably an unfavorable influence on the ventilation-perfusion adaptation within the lung in heterogeneous lung diseases due to the systemic administration of unselective vasodilatators [I. Blanco et al, Am. J. Respir. Grit. Care Med. 2010, 181, 270-278; D. Stolz et al, Eur. Respir. J. 2008, 32, 619-628].
Neue Kombinationstherapien sind eine der aussichtsreichsten zukünftigen Therapieoptionen zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie. In diesem Zusammenhang ist die Erkundung neuer pharmakologischer Mechanismen zur Behandlung der PH von besonderem Interesse [Ghofrani et al, Herz 2005, 30, 296-302; E. B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al, Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733]. Vor allem solche neuen Therapieansätze, die mit den bereits auf dem Markt befindlichen Therapiekonzepten kombinierbar sind, könnten Grundlage einer effizienteren Behandlung sein und somit einen großen Vorteil für die Patienten bringen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung schließt der Begriff pulmonale Hypertonie sowohl primäre als auch sekundäre Unterformen (NPAHPH) ein, wie sie nach der Dana Point-Klassifikation gemäß ihrer jeweiligen Ätiologie definiert worden sind [D. Montana und G. Simonneau, in: A. J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011, S. 197-206; Hoeper et al, J. Am. Coli. Cardiol, 2009, 54 (1), Suppl. S, S85- S96]. Hierzu gehört insbesondere in Gruppe 1 die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH), zu der unter anderem die idiopathischen und die familiären Formen zählen (IPAH bzw. FPAH). Des weiteren umfasst PAH auch die persistierende pulmonale Hypertonie bei Neugeborenen sowie die assoziierte pulmonal-arterielle Hypertonie (AP AH), welche assoziiert ist mit Kollagenosen, kon- genitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV -Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente (z.B. von Appetitzüglern), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/kapillären Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, oder mit anderen Erkrankungen wie Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrankheiten, Morbus Gaucher, hereditärer Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferativen Erkrankungen und Splenektomie. In Gruppe 2 der Dana Point-Klassifikation werden PH-Patienten mit einer ursächlichen Linksherzerkrankung, wie ventrikulären, atrialen oder valvulären Erkrankungen, zusammengefasst. Gruppe 3 umfasst Formen der pulmonalen Hypertonie, die mit einer Lungenerkrankung, wie z.B. chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), interstitieller Lungenkrankheit (ILD), Lungenfibrose (IPF), und/oder einer Hypoxämie (z.B. Schlafapnoe-Syndrom, alveoläre Hypoventilation, chronische Höhenkrankheit, anlagebedingte Fehlbildungen) assoziiert sind. Zur Gruppe 4 zählen PH-Patienten mit chronisch- thrombotischen und/oder embolischen Erkrankungen, z.B. bei thromboembolischer Obstruktion von proximalen und distalen Lungenarterien (CTEPH) oder bei nicht-thrombotischen Embolisie- rungen (z.B. infolge von Tumorerkrankungen, Parasiten, Fremdkörpern). Seltenere Formen der pulmonalen Hypertonie, wie z.B. bei Patienten mit Sarkoidose, Histiozytose X oder Lymphangio- matose, sind in der Gruppe 5 zusammengefasst. New combination therapies are one of the most promising future treatment options for the treatment of pulmonary hypertension. In this context, the exploration of new pharmacological mechanisms for the treatment of PH is of particular interest [Ghofrani et al, Herz 2005, 30, 296-302; EB Rosenzweig, Expert Opinion. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al, Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733]. Above all, such new therapeutic approaches, which can be combined with the therapy concepts already on the market, could form the basis of a more efficient treatment and thus bring a great advantage for the patients. For the purposes of the present invention, the term pulmonary hypertension includes both primary and secondary subforms (NPAHPH) as defined by the Dana Point classification according to their respective etiology [D. Montana and G. Simonneau, in: AJ Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and Their treatment, 3 rd edition, Hodder Arnold Publ, 2011, pp 197-206. Hoeper et al, J. Am. Coli. Cardiol, 2009, 54 (1), Suppl. S, S85- S96]. In particular, group 1 includes pulmonary arterial hypertension (PAH), which includes idiopathic and familial forms (IPAH and FPAH, respectively). In addition, PAH also includes persistent pulmonary hypertension in neonates and associated pulmonary arterial hypertension (AP AH), which is associated with collagenosis, congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infection, the use of certain drugs and medications (eg of appetite suppressants), with diseases with a significant venous / capillary involvement such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis, or with other diseases such as thyroid disorders, glycogen storage diseases, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders and splenectomy. Group 2 of the Dana Point classification summarizes PH patients with causative left ventricular disease, such as ventricular, atrial or valvular disease. Group 3 includes forms of pulmonary hypertension associated with a lung disease such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial lung disease (ILD), pulmonary fibrosis (IPF), and / or hypoxemia (eg sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness , plant-related malformations) are associated. Group 4 includes PH patients with chronic thrombotic and / or embolic diseases, eg in thromboembolic obstruction of proximal and distal pulmonary arteries (CTEPH) or in non-thrombotic embolization (eg as a result of tumor diseases, parasites, foreign bodies). Rarer forms of pulmonary hypertension, such as in patients with sarcoidosis, histiocytosis X or lymphangiomatosis, are summarized in Group 5.
Beim Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS) handelt es sich um eine chronische Abstoßungsreaktion nach erfolgter Lungentransplantation. Innerhalb der ersten fünf Jahre nach Lungentransplantation sind ca. 50-60% aller Patienten, innerhalb der ersten neun Jahre über 90% der Patienten betroffen [Estenne et al, Am. J. Respir. Grit. Care Med. 166, 440-444 (2003)]. Die Ursache der Erkrankung ist nicht geklärt. Trotz vieler Fortschritte bei der Behandlung von Transplantationspatienten haben sich die BOS-Fallzahlen in den vergangenen Jahren kaum verändert. Das BOS ist die wichtigste langfristige Komplikation bei Lungentransplantationen und gilt als Hauptgrund dafür, dass die Überlebensraten nach wie vor deutlich unter denen anderer Organtransplantationen liegen. Beim BOS handelt es sich um ein entzündliches Geschehen, das mit Veränderungen des Lungengewebes einhergeht, die vor allem die kleinen Atemwege betreffen. Die Schädigung und entzündlichen Veränderungen der Epithelzellen sowie der subepithelialen Strukturen der kleineren Atemwege führen aufgrund einer nicht effektiven Regeneration des Epithels und einer aberrierenden Gewebereparation zu einer exzessiven Fibroproliferation. Es kommt zur Vernarbung und schließlich Zerstörung der Bronchiolen sowie zu Pfropfen von Granulationsgewebe in den kleinen Atemwegen und Alveolen, gelegentlich auch mit vaskulärer Beteiligung. Die Diagnose wird auf- grund der Lungenfunktion gestellt. Beim BOS kommt es zu einer Verschlechterung des FEV1 im Vergleich zum Durchschnitt der zwei besten postoperativ gemessenen Werte. Gegenwärtig gibt es keine kurative Behandlung für BOS. Ein Teil der Patienten verbessert sich unter intensivierter Immunsuppression, bei den nicht darauf ansprechenden Patienten kommt es zu einer anhaltenden Verschlechterung, so dass eine erneute Transplantation (Retransplantation) indiziert ist. Bronchiolitis obliterans syndrome (BOS) is a chronic rejection reaction after lung transplantation. Within the first five years after lung transplantation, approximately 50-60% of all patients are affected and over 90% of patients within the first nine years [Estenne et al, Am. J. Respir. Grit. Care Med. 166, 440-444 (2003)]. The cause of the disease is not clear. Despite many advances in the treatment of transplant patients, BOS case numbers have barely changed in recent years. BOS is the most important long-term complication of lung transplantation and is considered the main reason that survival rates are still significantly lower than those of other organ transplants. BOS is an inflammatory event associated with changes in the lung tissue, especially those affecting the small airways. The damage and inflammatory changes of the epithelial cells as well as the subepithelial structures of the smaller airways lead to an excessive fibroproliferation due to an inadequate regeneration of the epithelium and an aberrant tissue repair. There is scarring and eventually destruction of the bronchioles as well as grafting of granulation tissue in the small airways and alveoli, sometimes with vascular involvement. The diagnosis is reason of lung function. BOS worsens FEV1 compared to the average of the two best measured postoperatively. At present, there is no curative treatment for BOS. Some of the patients improve under intensified immunosuppression, in the non-responsive patients there is a persistent deterioration, so that a new transplantation (retransplantation) is indicated.
Die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine langsam fortschreitende Lungenerkrankung, die durch eine Behinderung der Atemströmung charakterisiert ist, welche durch ein Lungenemphysem und/oder eine chronische Bronchitis hervorgerufen wird. Die ersten Symptome der Erkrankung zeigen sich in der Regel ab dem vierten bis fünften Lebensjahrzehnt. In den darauffolgenden Lebensjahren verschlimmert sich häufig die Kurzatmigkeit und es manifestiert sich Husten, verbunden mit einem ausgiebigen und stellenweise eitrigen Auswurf und einer Stenose-Atmung bis hin zu einer Atemnot (Dyspnoe). COPD ist in erster Linie eine Krankheit von Rauchern: Rauchen ist verantwortlich für 90% aller COPD-Fälle und 80-90% aller COPD-Todes- fälle. COPD ist ein großes medizinisches Problem und stellt weltweit die sechsthäufigste Todes- Ursache dar. Von den über 45-jährigen Menschen sind ca. 4-6% betroffen. Obwohl die Behinderung der Atemströmung nur partiell und zeitlich befristet sein kann, ist COPD nicht heilbar. Behandlungsziel ist folglich eine Verbesserung der Lebensqualität, die Linderung der Symptome, die Verhinderung akuter Verschlechterungen und die Verlangsamung der fortschreitenden Beeinträchtigung der Lungenfunktion. Bestehende Pharmakotherapien, die sich seit den letzten zwei bis drei Jahrzehnten kaum geändert haben, sind das Verwenden von Bronchodilatoren, um blockierte Atemwege zu öffnen, und in bestimmten Situationen Kortikosteroide, um die Entzündung der Lunge einzudämmen [P. J. Barnes, N. Engl. J. Med. 343, 269-280 (2000)] . Die chronische Entzündung der Lunge, hervorgerufen durch Zigarettenrauch oder andere Reizstoffe, ist die treibende Kraft der Krankheitsentwicklung. Der zugrunde liegende Mechanismus beinhaltet Immunzellen, die im Zuge der inflammatorischen Reaktion der Lunge Proteasen und verschiedene Zytokine ausschütten, die zu einem Lungenemphysem und Remodeling der Bronchien führen. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a slowly progressive lung disease characterized by obstruction of respiratory flow, which is caused by pulmonary emphysema and / or chronic bronchitis. The first symptoms of the disease usually appear from the fourth to fifth decade of life. In the following years, the shortness of breath is often aggravated and it manifests cough, associated with an extensive and sometimes purulent sputum and a stenosis breathing to a dyspnea. COPD is primarily a disease of smokers: smoking is responsible for 90% of all COPD cases and 80-90% of all COPD deaths. COPD is a major medical problem and is the sixth most common cause of death worldwide. About 4-6% of those over 45 years old are affected. Although the obstruction of the respiratory flow can be only partially and temporally limited, COPD is not curable. The aim of the treatment is thus to improve the quality of life, alleviate the symptoms, prevent acute worsening and slow down the progressive impairment of lung function. Existing pharmacotherapies, which have barely changed over the past two to three decades, are the use of bronchodilators to open blocked airways and, in certain situations, corticosteroids to control the inflammation of the lungs [P. J. Barnes, N. Engl. J. Med. 343, 269-280 (2000)]. The chronic inflammation of the lungs, caused by cigarette smoke or other irritants, is the driving force of disease development. The underlying mechanism involves immune cells that release proteases and various cytokines as a result of the lung's inflammatory response, leading to pulmonary emphysema and bronchial remodeling.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der Identifizierung und Bereitstellung neuer Substanzen, die potente, chemisch und metabolisch stabile, nicht-prostanoide Antagonisten des FP- Rezeptors darstellen und sich als solche zur Behandlung und/oder Prävention insbesondere von fibrotischen und inflammatorischen Erkrankungen eignen. The object of the present invention is to identify and provide new substances which are potent, chemically and metabolically stable, non-prostanoid antagonists of the FP receptor and are suitable as such for the treatment and / or prevention, in particular of fibrotic and inflammatory diseases.
Unter anderem aus WO 95/32948-A1, WO 96/02509-A1 und WO 97/19926-A1 sind 2-Arylchino- lin-4-carboxamide als NK3- oder duale NK/NKs-Antagonisten bekannt, welche sich zur Behandlung von Erkrankungen der Lunge und des Zentralnervensystems eignen. In WO 2004/045614-A1 werden bestimmte Chinolincarboxamide als Glucokinase-Liganden für die Behandlung von Dia- betes beschrieben. In WO 2006/094237-A2 werden Chinolin-Derivate als Sirtuin-Modulatoren offenbart, die zur Behandlung verschiedenartiger Erkrankungen eingesetzt werden können. In WO 2011/009540- A2 werden bicyclische Carboxamide mit pestizider Wirkung beschrieben. In WO 2011/153553-A2 werden verschiedene bicyclische Heteroaryl-Verbindungen als Kinase-Inhibito- ren für die Behandlung insbesondere von Krebserkrankungen beansprucht. In EP 2 415 755-A1 sind unter anderem Chinolin-Derivate beschrieben, die sich zur Behandlung von Erkrankungen eignen, welche mit der Aktivität des Plasminogen- Aktivator-Inhibitor- 1 (PAI-1) assoziiert sind. In WO 2013/074059-A2 werden verschiedene Chinolin-4-carboxamid-Derivate aufgeführt, die als Inhibitoren von Cytosin-Deaminasen zur Verstärkung einer DNA-Transfektion von Zellen dienen können. In WO 2013/164326- AI werden /V,3-Diphenylnaphthalin-1 -carboxamide als Agonisten des EP2-Prostaglandin-Rezeptors zur Behandlung von Atemwegserkrankungen offenbart. In WO 2014/117090-A1 werden verschiedene 2-Arylchinolin-Derivate als Inhibitoren von Metalloenzymen beschrieben. Zwischenzeitlich wurden in WO 2015/094912-A1 unter anderem substituierte /V,2-Diphenylchinolin-4-carboxamid-Derivate offenbart, die sich als Antagonisten des Prostaglan- din EP4-Rezeptors zur Behandlung von Arthritis und damit verbundenen Schmerzzuständen eignen. WO 95/32948-A1, WO 96/02509-A1 and WO 97/19926-A1, among others, disclose 2-arylquinoline-4-carboxamides as NK 3 or dual NK / NKs antagonists which are suitable for treatment diseases of the lung and the central nervous system. In WO 2004/045614-A1, certain quinolinecarboxamides are used as glucokinase ligands for the treatment of diamonds. betes described. In WO 2006/094237-A2 quinoline derivatives are disclosed as sirtuin modulators, which can be used for the treatment of various diseases. In WO 2011/009540-A2 bicyclic carboxamides are described with pesticidal activity. In WO 2011/153553-A2, various bicyclic heteroaryl compounds are claimed as kinase inhibitors for the treatment, in particular, of cancers. Quinoline derivatives which are suitable for the treatment of diseases which are associated with the activity of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) are described inter alia in EP 2 415 755-A1. WO 2013/074059-A2 lists various quinoline-4-carboxamide derivatives which can serve as inhibitors of cytosine deaminases for enhancing DNA transfection of cells. In WO 2013/164326-AI / V, 3-diphenylnaphthalene-1-carboxamides are disclosed as agonists of the EP2 prostaglandin receptor for the treatment of respiratory diseases. In WO 2014/117090-A1 various 2-aryl quinoline derivatives are described as inhibitors of metalloenzymes. In the meantime, inter alia, substituted / V, 2-diphenylquinoline-4-carboxamide derivatives have been disclosed in WO 2015/094912-A1 which are suitable as antagonists of the prostaglandin EP4 receptor for the treatment of arthritis and related pain conditions.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) The present invention relates to compounds of the general formula (I)
in welcher RA für Wasserstoff, Halogen, Pentafluorsulfanyl, Cyano, Nitro, (Ci-C -Alkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino oder eine Gruppe der Formel -NH-C(=0)-R6, -NH-C(=0)-NH-R6 oder -S(=0)„-R7 steht, wobei (Ci-C -Alkyl und (Ci-C -Alkoxy bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, und worin in which R A represents hydrogen, halogen, pentafluorosulfanyl, cyano, nitro, (C 1 -C 4 -alkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino or a group of the formula -NH-C (= O) -R 6 , -NH-C (= O) -NH-R 6 or -S (= O) "- R 7 , where (C 1 -C 4 -alkyl and (C 1 -C 4 -alkoxy can be substituted up to three times by fluorine, and in which
R6 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet, R 6 is hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine,
R7 (Ci-C- -Alkyl, das mit Hydro xy, Methoxy oder Ethoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet und n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, D für C-RD oder N steht, E für C-RE oder N steht, G für C-RG oder N steht, wobei maximal zwei der Ringglieder D, E und G zugleich für N stehen, und worin R 7 is (C 1 -C 4 -alkyl which may be substituted by hydroxyl, methoxy or ethoxy or up to three times by fluorine, and n is the number 0, 1 or 2, D is CR D or N, E is CR E or N, G is CR G or N, wherein a maximum of two of the ring members D, E and G are both N, and wherein
RD und RE unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Trifluormethoxy bedeuten und R D and R E independently of one another are hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy or trifluoromethoxy and
RG Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, R G is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl,
Z für OH oder eine Gruppe der Formel -NH-R8, -NH-SO2-R9 oder -NH-SO2-NR10AR10B steht, worin Z is OH or a group of the formula -NH-R 8 , -NH-SO 2 -R 9 or -NH-SO 2 -NR 10A R 10B in which
R8 Wasserstoff oder (Ci-C -Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet, R 8 is hydrogen or (C 1 -C 4 -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine,
R9 (Ci-C -Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder Phenyl bedeutet und R 9 is (C 1 -C 4 -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine, or phenyl and
R10A und R10B unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeuten, R1 für Halogen, Trifluormethoxy, (Trifluormethyl)sulfanyl, Pentafluorsulfanyl, (Ci-C4)-Alkyl, Trimethylsilyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, wobei (Ci-C -Alkyl bis zu dreifach mit Fluor und Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein können, R 10A and R 10B independently of one another denote hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine, R 1 is halogen, trifluoromethoxy, (trifluoromethyl) sulfanyl, pentafluorosulfanyl, (Ci-C4) alkyl, trimethylsilyl, cyclopropyl or cyclobutyl, wherein (Ci-C alkyl up to three times with fluorine and cyclopropyl and cyclobutyl up to two times with fluorine can be substituted
R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl stehen, R 2 , R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl,
R5 für (Ci-C -Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder für Fluor, Chlor, Methoxy oder Cyclopropyl steht, und R 5 is (C 1 -C 4 -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine, or is fluorine, chlorine, methoxy or cyclopropyl, and
Ar für Phenyl, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor und Chlor substituiert sein kann, oder für Pyridyl oder Thienyl steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. Ar is phenyl which may be monosubstituted or disubstituted, identically or differently, by fluorine and chlorine, or represents pyridyl or thienyl, and their oxides, salts, solvates, salts of oxides and solvates of oxides and salts.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Erfindungsgemäße Verbindungen sind ebenso -Oxide der Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze. Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts. Compounds of the invention are also oxides of the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung, Reinigung oder Lagerung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used, for example, for the isolation, purification or storage of the compounds according to the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen insbesondere die von üblichen Basen abgeleiteten Salze, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze), Zinksalze sowie Ammoniumsalze abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, /V,/V-Diisopro- pylethylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dimethylaminoethanol, Diethyl- aminoethanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Cholin, Procain, Dicyclohexylamin, Dibenzyl- amin, /V-Mefhylmorpholin, /V-Mefhylpiperidin, Arginin, Lysin und 1,2-Ethylendiamin. Darüber hinaus umfassen physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen auch Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milch- säure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Benzoesäure und Embonsäure. Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include, in particular, the salts derived from customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (eg sodium and potassium salts), alkaline earth salts (eg calcium and magnesium salts), zinc salts and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 C- Atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, / V, / V-diisopropylethylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dimethylaminoethanol, diethylaminoethanol, tris (hydroxymethyl) aminomethane, choline, procaine, dicyclohexylamine, dibenzylamine, / V-methylmorpholine, / V-methylpiperidine, arginine, lysine and 1,2-ethylenediamine. In addition, physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenedisulfonic, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, succinic and fumaric acids Maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, benzoic acid and embonic acid.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Dia- stereomere sowie ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren. Vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren angewandt, insbesondere die HPLC -Chromatographie an achiralen bzw. chiralen Trennphasen. Im Falle von Carbonsäuren als Zwischen- oder Endprodukten kann alternativ auch eine Trennung über diastereomere Salze mit Hilfe chiraler Amin-Basen erfolgen. The compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers). The present invention therefore encompasses the enantiomers and diastereoisomers as well as their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner. Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral separation phases. Alternatively, in the case of carboxylic acids as intermediates or end products, separation may also be via diastereomeric salts using chiral amine bases.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkor- poriert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie Ή (Deuterium), Ή (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131L Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radio- aktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff -Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C -Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Sta- bilität der Verbindung führen, wie beispielsweise zu einer Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder zu einer Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein gebräuchlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem hierbei entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. The present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention. An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature. Examples of isotopes which are incorporated in a compound according to the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as Ή (deuterium), Ή (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 L Certain isotopic variants of a compound according to the invention, in particular those in which one or more radioactive isotopes are incorporated may be useful, for example, to study the mechanism of action or distribution of drug in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose. In addition, incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention. Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by generally customary processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules reproduced in the exemplary embodiments by using corresponding isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper auf beispielsweise metabolischem oder hydrolytischem Wege zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden. In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention. The term "prodrugs" here denotes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body by, for example, metabolic or hydrolytic routes to compounds of the invention.
Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung als Prodrugs hydrolysierbare Ester-Derivate der erfindungsgemäßen Carbonsäuren der Formel (I) [mit Z = OH] . Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien, unter den Bedingungen der im weiteren beschriebenen biolo- gischen Tests und insbesondere in vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbonsäuren, als den biologisch hauptsächlich aktiven Verbindungen, hydrolysiert werden können. Als solche Ester werden (Ci-C -Alkylester, in welchen die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Methyl-, Ethyl- oder ieri.-Butylester. In particular, the present invention comprises, as prodrugs, hydrolyzable ester derivatives of the carboxylic acids of the formula (I) according to the invention [where Z = OH]. These are understood to mean esters which can be hydrolyzed in physiological media, under the conditions of the biological tests described below, and in particular enzymatically or chemically in vivo, to the free carboxylic acids, as the biologically mainly active compounds. As such esters, preference is given to (C 1 -C -alkyl esters in which the alkyl group may be straight-chain or branched.) Particular preference is given to methyl, ethyl or ethyl-butyl esters.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
(Ci -C Q-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl und ieri.-Butyl. (Ci-C4)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy und ieri.-Butoxy. (C 1 -C 4 -alkyl in the context of the invention represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, by way of example and preferably: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and ieri-butyl. In the context of the invention, (C 1 -C 4) -alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and ieri-butoxy.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und lod ein. Bevorzugt sind Chlor, Fluor oder Brom, besonders bevorzugt Fluor oder Chlor. Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine, fluorine or bromine, more preferably fluorine or chlorine.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Eine Substitution mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. If radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Particularly preferred is the substitution with a substituent.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher A particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
RA für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Methyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -S(=0)n-R7 steht, worin R A represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, methyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, trifluoromethoxy or a group of the formula -S (= O) n -R 7 , in which
R7 Methyl oder Trifluormethyl bedeutet und n die Zahl 0 oder 2 bedeutet, D für C-RD oder N steht, worin R 7 is methyl or trifluoromethyl and n is the number 0 or 2, D is CR D or N, in which
RD Wasserstoff oder Fluor bedeutet, E für C-H steht und R D is hydrogen or fluorine, E is CH and
G für C-RG oder N steht, worin G is CR G or N, in which
RG Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. R G is hydrogen, fluorine or chlorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindung Formel (I), in welcher RA für Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -S(=0)n-R7 steht, worin Another particular embodiment of the present invention comprises compound formula (I) in which R A represents fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy or a group of the formula -S (= O) n -R 7 , in which
R7 Methyl oder Trifluormethyl bedeutet und n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, R 7 is methyl or trifluoromethyl and n is the number 0, 1 or 2,
D für C-H steht, E für C-H steht und D is C-H, E is C-H and
G für C-RG oder N steht, worin RG Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. G is CR G or N, where R G is hydrogen, fluorine or chlorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
Z für OH steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Z is OH, and their salts, solvates and solvates of the salts.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
R1 für Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Tri- fluormethyl)sulfanyl, Pentafluorsulfanyl oder Trimethylsilyl steht, R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen und R 1 is chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (trifluoromethyl) sulfanyl, pentafluorosulfanyl or trimethylsilyl, R 2 and R 3 are each hydrogen, and
R4 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. R 4 is hydrogen, fluorine or chlorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Brom steht und Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which R 1 is bromine and
R2, R3 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher R 2 , R 3 and R 4 are each hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts. Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
R1 und R4 jeweils für Chlor stehen und R 1 and R 4 are each chlorine and
R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. R 2 and R 3 are each hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
R5 für Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher R 5 is methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts. Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
Ar für Phenyl, das einfach mit Fluor substituiert sein kann, oder für Pyridyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Ar is phenyl which may be simply fluorine-substituted or pyridyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher RA für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluor- methoxy oder eine Gruppe der Formel -S(=0)n-R7 steht, worin Preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which R A is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy or a group of the formula -S (= O) n R 7 is where
R7 Methyl oder Trifluormethyl bedeutet und n die Zahl 0 oder 2 bedeutet, D für C-RD oder N steht, worin R 7 is methyl or trifluoromethyl and n is the number 0 or 2, D is CR D or N, in which
RD Wasserstoff oder Fluor bedeutet, E für C-H steht, G für C-RG oder N steht, worin RG Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, R D is hydrogen or fluorine, E is CH, G is CR G or N, in which R G is hydrogen, fluorine or chlorine,
Z für OH steht, Z stands for OH,
R1 für Chlor, Brom, lod, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Tri- fluormethyl)sulfanyl, Pentafluorsulfanyl oder Trimethylsilyl steht, R 1 represents chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (trifluoromethyl) sulfanyl, pentafluorosulfanyl or trimethylsilyl,
R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen, R4 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, R 2 and R 3 are each hydrogen, R 4 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R5 für Methyl, Chlor oder Cyclopropyl steht, und R 5 is methyl, chloro or cyclopropyl, and
Ar für Phenyl, das einfach mit Fluor substituiert sein kann, oder für Pyridyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher Ar is phenyl which may be simply fluorine-substituted or pyridyl, and their salts, solvates and solvates of the salts. Particularly preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which
RA für Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -S(=0)n-R7 steht, worin R A represents fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy or a group of the formula -S (= O) n -R 7 , in which
R7 Methyl oder Trifluormethyl bedeutet und n die Zahl 0 oder 2 bedeutet, D für C-H steht, E für C-H steht, G für C-RG oder N steht, worin RG Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, R 7 is methyl or trifluoromethyl and n is 0 or 2, D is CH, E is CH, G is CR G or N, wherein R G is hydrogen, fluorine or chlorine,
Z für OH steht, für Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl oder Trimethylsilyl steht, Z is OH, chlorine, bromine, methyl, trifluoromethyl or trimethylsilyl,
R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen, R4 für Wasserstoff oder Chlor steht, R5 für Methyl steht, und R 2 and R 3 are each hydrogen, R 4 is hydrogen or chlorine, R 5 is methyl, and
Ar für Phenyl, das einfach mit Fluor substituiert sein kann, oder für 4-Pyridyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. Ar is phenyl which may be simply fluorine-substituted or is 4-pyridyl, and their salts, solvates and solvates of the salts. The residue definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of residues are also replaced by residue definitions of other combinations, regardless of the particular combinations of the residues indicated.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) Very particular preference is given to combinations of two or more of the abovementioned preferred ranges. The invention further provides a process for the preparation of the compounds according to the invention, which comprises reacting a compound of the formula (II)
in welcher R1, R2, R3, R4, R5 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Aktivierung der Carbonsäure-Funktion mit einer Amin- Verbindung der Formel (III) in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Ar have the abovementioned meanings, with activation of the carboxylic acid function with an amine compound of the formula (III)
in welcher RA, D, E und G die oben angegebenen Bedeutungen haben in which R A , D, E and G have the meanings given above
und and
T für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, T is (C 1 -C 4 ) -alkyl or benzyl,
zu einer Verbindung der Formel (IV) to a compound of the formula (IV)
in welcher RA, D, E, G, R1, R2, R3, R4, R5, Ar und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt und anschließend den Ester-Rest T zur erfindungsgemäßen Carbonsäure der Formel (I-A) in which R A , D, E, G, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Ar and T have the meanings given above, and then coupling the ester radical T to the carboxylic acid of the formula (IA )
in welcher RA, D, E, G, R1, R2, R3, R4, R5 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, abspaltet, sowie gegebenenfalls die Carbonsäure (I-A) in das entsprechende Säurechlorid der Formel (V) in which R A , D, E, G, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Ar have the abovementioned meanings, and optionally the carboxylic acid (IA) in the corresponding acid chloride of the formula (V )
in welcher RA, D, E, G, R1, R2, R3, R4, R5 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und dieses nachfolgend mit einer Verbindung der Formel (VI) in which R A , D, E, G, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Ar have the meanings given above, and this is subsequently reacted with a compound of the formula (VI)
H2N— R8 (VI), in welcher R8 die oben angegebene Bedeutung hat, zum erfindungsgemäßen Carbonsäureamid der Formel (I-B) in welcher RA, D, E, G, R1, R2, R3, R4, R5, R8 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formeln (I-A) und (I-B) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. H 2 N-R 8 (VI), in which R 8 has the abovementioned meaning, to the carboxylic acid amide of the formula (IB) according to the invention in which R A , D, E, G, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 8 and Ar have the abovementioned meanings, and the compounds of the formulas (IA) and (II) thus obtained IB), if appropriate, with the appropriate (i) solvents and / or (ii) bases or acids in their solvates, salts and / or solvates of the salts.
Die Kupplungsreaktion (II) + (III)— (IV) [Amid-Bildung] kann entweder auf direktem Weg mit Hilfe eines Kondensations- oder Aktivierungsmittels oder über die Zwischenstufe eines aus (II) erhältlichen Carbonsäurechlorids oder Carbonsäureimidazolids erfolgen. The coupling reaction (II) + (III) - (IV) [amide formation] can be carried out either directly by means of a condensation or activating agent or via the intermediate of a carboxylic acid chloride or carboxylic acid imidazolide obtainable from (II).
Als solche Kondensations- oder Aktivierungsmittel eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie N,N'-Diefhyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder ^-(S-Dimethylaminopropy^-ZV-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie '-Carbonyldiimidazol (CDI) oder Isobutylchlorformiat, 1,2-Oxazolium- Verbindungen wieSuitable condensation or activating agents are, for example, carbodiimides, such as N, N'-diethyl, N, N'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or Dimethylaminopropyl ^ -ZV-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as' carbonyldiimidazole (CDI) or isobutyl chloroformate, 1,2-oxazolium compounds such as
2- Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-ieri.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, Acyl- amino- Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, α-Chlorenamine wie l-Chlor-/V,/V,2-trimethylprop-l-en-l-amin, 1,3,5-Triazin-Derivate wie 4-(4,6-Dimefhoxy-l,3,5-tri- azin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid, Phosphor- Verbindungen wie n-Propanphosphonsäure- anhydrid (PPA), Cyanophosphonsäurediethylester, Diphenylphosphorylazid (DPPA), Bis-(2-oxo-2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulphate or 2-ieri.-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-dihydroquinoline , α-chloroeneamines such as 1-chloro- / V, / V, 2-trimethylprop-1-en-1-amine, 1,3,5-triazine derivatives such as 4- (4,6-dimefloxy-1,3, 5-triazine-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride, phosphorus compounds such as n-propanephosphonic anhydride (PPA), cyanophosphonic acid diethyl ester, diphenylphosphoryl azide (DPPA), bis (2-oxo)
3- oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexa- fluorophosphat oder Benzotriazol- l-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (Py- BOP), oder Uronium- Verbindungen wie (^-(Benzotriazol-l-y^- A'./V'./V'-tetramethyluronium- tetrafluoroborat (TBTU), 0-(Benzotriazol- 1 -y^- A'./V'./V'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 0-( lii-6-Chlorbenzotriazol-l -yl)- 1 , 1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TCTU), (^-(T-Azabenzotriazol-l-y^- A'./V'./V'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU) oder 2-(2- Oxo-l-(2 /)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), gegebenenfalls in Kom- bination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder -Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder tertiäre Amin- basen wie Triethylamin, N-Mefhylmorpholin (NMM), N-Mefhylpiperidin (NMP), N, N-Diisopro- pylethylamin, Pyridin oder 4-/V,/V-Dimethylaminopyridin (DMAP). Als Kondensations- oder Akti- vierungsmittel bevorzugt eingesetzt wird l-Chlor-AyV,2-trimethylprop-l-en-l-amin in Verbindung mit Pyridin oder (^-(T-Azabenzotriazol-l-y^-A'. /V'./V'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU) in Kombination mit -Diisopropylefhylamin. 3-oxazolidinyl) -phosphoryl chloride, benzotriazole-1-ynyloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate or benzotriazol-1-yloxy-tris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), or uronium compounds such as (^ - (Benzotriazolyl) - A './V'./V'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), 0- (Benzotriazol-1-yl-A './V'./V'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU ), 0- (li-6-chlorobenzotriazol-1-yl) -1,3,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TCTU), (^ - (T-azabenzotriazole-1-yl / V'./ V'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) or 2- (2-oxo-l- (2 /) -pyridyl) -1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU), optionally in combination with other excipients such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) or hydroxysuccinimide (HOSu), and as bases alkali carbonates, for example sodium or potassium carbonate, or tertiary amine bases such as triethylamine, N-methylmorpholine (NMM), N-methylpiperidine (NMP) , N, N-diisopropylethylamine, pyridine or 4- / V, / V-dimethylaminopyridine (DMAP). The condensation or activation agent used is preferably l-chloro-AyV, 2-trimethylprop-1-en-1-amine in combination with pyridine or (^ - (T-azabenzotriazol-1-yl) / V '. / V'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) in combination with -Diisopropylefhylamin.
Bei zweistufiger Reaktionsführung über die aus (Π) erhältlichen Carbonsäurechloride oder Carbon- säureimidazolide wird die Kupplung mit der Amin-Komponente (ΠΙ) in Gegenwart einer üblichen Base durchgeführt, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat, Triethylamin, N,N-Oiiso- propylethylamin, N-Mefhylmorpholin (NMM), N-Mefhylpiperidin (NMP), Pyridin, 2,6-Dimefhyl- pyridin, 4-N, N-Dimethylaminopyridin (DMAP), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kalium- ethanolat, Natrium- oder Kalium-ieri.-butylat oder Natrium- oder Kaliumhydrid. Im Falle der Car- bonsäurechloride wird für die Kupplung bevorzugt Pyridin und bei Carbonsäureimidazoliden bevorzugt Kalium-ieri.-butylat oder Natriumhydrid als Base verwendet. In the case of a two-stage reaction via the carboxylic acid chlorides or carboxylic acid imidazolides obtainable from (1), the coupling with the amine component (II) is carried out in the presence of a customary base, such as, for example, sodium or potassium carbonate, triethylamine, N, N-isopropyl iodopropylamine, N-methylmorpholine (NMM), N-methylpiperidine (NMP), pyridine, 2,6-dimethylpyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine (DMAP), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide, sodium or potassium ieri-butoxide or sodium or potassium hydride. In the case of carboxylic acid chlorides, preference is given to using pyridine for the coupling and, preferably, potassium-ieri-butoxide or sodium hydride as base in the case of carboxylic acid imidazolides.
Inerte Lösungsmittel für die genannten Kupplungsreaktionen sind - je nach eingesetztem Verfahren - beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-ieri.-butylether, Tetrahydro- furan, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan oder Bis(2-methoxyethyl)ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Hexan oder Cyclohexan, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor - methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder polar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Acetonitril, Butyronitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid (DMSO), Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF), W-Dimefhyl- propylenharnstoff (DMPU) oder /V-Methylpyrrolidinon (NMP). Auch können Gemische solcher Lösungsmittel eingesetzt werden. Bevorzugt werden Dichlormethan, Tetrahydrofuran, N,N-Oi- methylformamid oder Gemische hiervon verwendet. Die Kupplungen werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +60°C, bevorzugt bei 0°C bis +40°C durchgeführt. Depending on the process used, inert solvents for the stated coupling reactions are, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl-ieri-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ether , Hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, pentane, hexane or cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or polar aprotic solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, butyronitrile , Pyridine, dimethyl sulfoxide (DMSO), Ν, Ν-dimethylformamide (DMF), W-dimethylpropyleneurea (DMPU) or / V-methylpyrrolidinone (NMP). It is also possible to use mixtures of such solvents. Preference is given to using dichloromethane, tetrahydrofuran, N, N-methylmethylamide or mixtures thereof. The couplings are generally carried out in a temperature range from -20 ° C to + 60 ° C, preferably at 0 ° C to + 40 ° C.
Bevorzugte Kupplungsmethode ist die Umsetzung eines aus (II) abgeleiteten Carbonsäureimidazo- lids mit der Amin- Verbindung (III). Die Carbonsäureimidazolide selbst sind nach bekanntem Verfahren durch Umsetzung von (II) mit '-Carbonyldiimidazol (CDI) bei erhöhter Temperatur (+60°C bis +150°C) in einem entsprechend höhersiedenden Lösungsmittel wie -Dimefhylformamid (DMF) erhältlich. Die Herstellung der Carbonsäurechloride geschieht auf übliche Weise durch Behandlung von (II) mit Thionyl- chlorid oder Oxalylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan. Die Abspaltung der Ester-Gruppe T im Verfahrensschritt (IV)— (I-A) wird nach üblichen Methoden durchgeführt, indem man den Ester in einem inerten Lösungsmittel mit einer Säure oder Base behandelt, wobei bei letzterer Variante das zunächst entstehende Salz der Carbonsäure durch nachfolgende Behandlung mit Säure in die freie Carbonsäure überführt wird. Im Falle der tert.- Butylester erfolgt die Esterspaltung vorzugsweise mit einer Säure. Methyl- und Ethylester werden bevorzugt mittels einer Base gespalten. Benzylester können alternativ auch durch Hydrierung (Hydrogenolyse) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, abgespalten werden. Preferred coupling method is the reaction of a derived from (II) Carbonsäureimidazo- lids with the amine compound (III). The carboxylic acid imidazolides themselves are obtainable by a known method by reacting (II) with '-carbonyldiimidazole (CDI) at elevated temperature (+ 60 ° C. to + 150 ° C.) in a correspondingly higher-boiling solvent such as dimethylformamide (DMF). The preparation of the carboxylic acid chlorides is carried out in the usual way by treating (II) with thionyl chloride or oxalyl chloride in an inert solvent such as dichloromethane. The cleavage of the ester group T in process step (IV) - (IA) is carried out by customary methods by treating the ester in an inert solvent with an acid or base, wherein in the latter variant, the initially formed salt of the carboxylic acid by subsequent treatment is converted into the free carboxylic acid with acid. In the case of tert-butyl esters, the ester cleavage is preferably carried out with an acid. Methyl and ethyl esters are preferably cleaved by means of a base. Benzyl esters can alternatively also be removed by hydrogenation (hydrogenolysis) in the presence of a suitable catalyst, for example palladium on activated carbon.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser und die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu zählen insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder ieri.-Butanol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösungsmittel wie Dichlormethan, Acetonitril, -Dimefhylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Methanol und/oder Ethanol verwendet. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt 1,4-Dioxan, jeweils unter wasserfreien Bedingungen, verwendet. Suitable inert solvents for these reactions are water and the organic solvents customary for ester cleavage. These include in particular alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or ieri.-butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents such as dichloromethane, acetonitrile, -Dimefhylformamid or dimethyl sulfoxide. It is also possible to use mixtures of these solvents. In the case of basic ester hydrolysis, preference is given to using mixtures of water with tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methanol and / or ethanol. In the case of the reaction with trifluoroacetic acid, preference is given to using dichloromethane and, in the case of reaction with hydrogen chloride, preferably 1,4-dioxane, in each case under anhydrous conditions.
Als Basen sind die für eine Hydrolyse-Reaktion üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören insbesondere Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Bevorzugt wird Lithium- oder Natriumhydroxid eingesetzt. Suitable bases are the inorganic bases customary for a hydrolysis reaction. These include in particular alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as lithium, sodium, potassium or barium hydroxide, or alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Preferably, lithium or sodium hydroxide is used.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gege- benenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt werden Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure verwendet. Suitable acids for ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, if appropriate with the addition of water. Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferably used.
Die Esterspaltung wird in der Regel in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +80°C durchgeführt. The ester cleavage is usually carried out in a temperature range from -20 ° C to + 100 ° C, preferably at 0 ° C to + 80 ° C.
Die Herstellung des Säurechlorids (V) erfolgt auf übliche Weise durch Behandlung der Carbon- säure (I-A) mit Oxalylchlorid oder Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, gegebenenfalls unter Verwendung einer kleinen Menge an /V,/V-Dimethylformamid als Katalysator. Die Reaktion wird im Allgemeinen bei einer Temperatur von 0°C bis +30°C durchgeführt. Die nachfolgende Amid-Bildung im Verfahrensschritt (V) + (VI)— > (I-B) erfolgt gewöhnlich in Gegenwart eines größeren Überschusses an der Amin-Komponente (VI). Alternativ kann auch eine übliche tertiäre Aminbase als Hilfsbase eingesetzt werden, wie beispielsweise Triethylamin, /V,/V-Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin (NMM), N-Mefhylpiperidin (NMP), Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin oder 4-/V,/V-Dimethylaminopyridin (DMAP). The acid chloride (V) is prepared in the usual way by treating the carboxylic acid (IA) with oxalyl chloride or thionyl chloride in an inert solvent such as dichloromethane, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, optionally with a small amount of / V, / V-dimethylformamide as a catalyst. The reaction is generally carried out at a temperature of 0 ° C to + 30 ° C. The subsequent amide formation in process step (V) + (VI) -> (IB) is usually carried out in the presence of a larger excess of the amine component (VI). Alternatively, a conventional tertiary amine base can be used as auxiliary base, such as triethylamine, / V, / V-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine (NMM), N-methylpiperidine (NMP), pyridine, 2,6-dimethylpyridine or 4- / V , / V-dimethylaminopyridine (DMAP).
Inerte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropyl- ether, Methyl- tert. -b ty lether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan oder Bis(2-meth- oxyethyl)ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Hexan oder Cyclohexan, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlor- ethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, polar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Methylethyl- keton, Ethylacetat, Acetonitril, Butyronitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid (DMSO), NN-Dimethyl- formamid (DMF), N, N'-Dimefhylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Mefhylpyrrolidinon (NMP), oder auch Wasser. Ebenso können Gemische solcher Lösungsmittel eingesetzt werden. Bevorzugt wird Wasser oder ein Gemisch von Wasser mit Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan oder Aceton verwendet. Die Reaktion wird in der Regel bei einer Temperatur von 0°C bis +40°C durchgeführt. Inert solvents for this reaction are, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert. -b tyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or bis (2-meth- oxyethyl) ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, pentane, hexane or cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride , 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, polar aprotic solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, butyronitrile, pyridine, dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylformamide (DMF), N, N ' -Dimethylpropyleneurea (DMPU) or N-methylpyrrolidinone (NMP), or even water. Likewise, mixtures of such solvents can be used. Preferably, water or a mixture of water with tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or acetone is used. The reaction is usually carried out at a temperature of 0 ° C to + 40 ° C.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für eine Gruppe der Formel -NH-SO2-R9 oder -NH-SO2-NR10AR10B steht, können in Analogie zur oben beschriebenen Amid- Bildung (V) + (VI)— (I-B) durch basenvermittelte Umsetzung des Säurechlorids (V) mit einer Verbindung der Formel (VI-A) bzw. (VI-B) Compounds according to the invention of the formula (I) in which Z represents a group of the formula -NH-SO 2 -R 9 or -NH-SO 2 -NR 10A R 10B can be prepared analogously to the abovementioned amide formation (V) + (VI) - (IB) by base-mediated reaction of the acid chloride (V) with a compound of the formula (VI-A) or (VI-B)
(VI-A) (VI-B), in welchen R9, R10A und R10B die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von Natriumhydrid als Base in Tetrahydrofuran oder -Dimefhylformamid als inertem Lösungsmittel bei einer Tem- peratur von 0°C bis +50°C. (VI-A) (VI-B) in which R 9 , R 10A and R 10B have the meanings given above. The reaction is preferably carried out using sodium hydride as base in tetrahydrofuran or -Dimefhylformamid as an inert solvent at a temperature of 0 ° C to + 50 ° C.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können, falls zweckmäßig, auch durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Reste und Substituenten, insbesondere den unter RA, R1 und R5 aufgeführten, hergestellt werden, wobei von anderen, nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I) oder deren Vorstufen ausgegangen wird. Diese Umwand- lungen werden nach üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile oder elektrophile Substitutionsreaktionen, Übergangsmetall -vermittelte Kupplungsreaktionen, Herstellungs- und Additionsreaktionen von Metallorga- nylen (z.B. Grignard- Verbindungen oder Lithiumorganylen), Oxidations- und Reduktionsreak- tionen, Hydrierung, Halogenierung (z.B. Fluorierung, Bromierung), Dehalogenierung, Aminierung, Alkylierung und Acylierung, die Bildung von Carbonsäureestern, Carbonsäureamiden und Sulfonamiden, die Esterspaltung und -hydrolyse sowie die Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen. Further compounds of the formula (I) according to the invention can, if appropriate, also be prepared by conversions of functional groups of individual radicals and substituents, in particular those listed under R A , R 1 and R 5 , of other compounds obtained by the above processes Formula (I) or their precursors is assumed. This conversion These reactions are carried out by customary methods known to the person skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic or electrophilic substitution reactions, transition metal-mediated coupling reactions, preparation and addition reactions of metal organometallics (eg Grignard compounds or lithium organyls), oxidation and reduction reactions, hydrogenation , Halogenation (eg, fluorination, bromination), dehalogenation, amination, alkylation and acylation, formation of carboxylic acid esters, carboxylic acid amides and sulfonamides, ester cleavage and hydrolysis, and introduction and removal of temporary protecting groups.
Die Verbindungen der Formel (II) können in Abhängigkeit vom jeweiligen Substitutionsmuster da- durch hergestellt werden, dass man in Analogie zu literaturbekannten Verfahren entweder Depending on the particular substitution pattern, the compounds of the formula (II) can be prepared by reacting either analogously to processes known from the literature
[A] ein Isatin-Derivat der Formel (VII) [A] an isatin derivative of the formula (VII)
in welcher R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einer Säure- oder Base- vermittelten Kondensationsreaktion mit einer Ketomethylen- Verbindung der Formel (VIII) in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the meanings given above, in an acid- or base-mediated condensation reaction with a ketomethylene compound of the formula (VIII)
in welcher R5 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, zur Verbindung der Formel (Π) in which R 5 and Ar have the meanings given above, to the compound of the formula (Π)
in welcher R , R , R , R , R und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder einen oriÄo-Aminophenylessigsäureester der Formel (ΓΧ) in which R, R, R, R, R and Ar have the abovementioned meanings, or an oriÄo-Aminophenylessigsäureester of formula (ΓΧ)
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in einer Säure-induzierten Kondensationsreaktion mit einer Diketo-Verbindung der Formel in which R 1 has the abovementioned meaning, in an acid-induced condensation reaction with a diketo compound of the formula
(X) in welcher R5 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel (II-A) (X) in which R 5 and Ar have the abovementioned meanings, to give a compound of the formula (II-A)
in welcher R1, R5 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt. Die Kondensation des Isatin-Derivats (VII) mit der Ketomethylen- Verbindung (VIII) zur Chinolin- 4-carbonsäure (II) in Variante [A] kann durch Erhitzen der Reaktanden in Gegenwart einer wäss- rigen Säure, wie Schwefelsäure oder konzentrierte Salzsäure, oder in Gegenwart einer wässrigen Base, wie Natron- oder Kalilauge, erzielt werden. Bei Verwendung einer Säure wird für die Umsetzung vorzugsweise Essigsäure als Lösungsmittel eingesetzt; bei basischer Reaktionsführung wird bevorzugt ein alkoholisches Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol verwendet. Die Kondensation wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +70°C bis +120°C durchgeführt [vgl. z.B. K. Lackey und D. D. Sternbach, Synthesis, 993-997 (1993); A. N. Boa et al., Bioorg. Med. Chem. 13 (6), 1945-1967 (2005)]. Die Kondensationsreaktion nach Variante [B] zur Chinolin-4-carbonsäure (Π-Α) erfolgt auf analoge Weise durch Erhitzen des ori^o-Aminophenylessigsäureesters (ΓΧ) und des Diketons (X) mit wässriger Säure, insbesondere konzentrierter Salzsäure. Als inertes Lösungsmittel für die Umsetzung wird auch hier bevorzugt Essigsäure eingesetzt. in which R 1 , R 5 and Ar have the meanings given above, is reacted. The condensation of the isatin derivative (VII) with the ketomethylene compound (VIII) to quinoline-4-carboxylic acid (II) in variant [A] can be carried out by heating the reactants in the presence of an aqueous acid, such as sulfuric acid or concentrated hydrochloric acid, or in the presence of an aqueous base such as sodium or potassium hydroxide solution. When using an acid, acetic acid is preferably used as the solvent for the reaction; in basic reaction It is preferred to use an alcoholic solvent such as methanol or ethanol. The condensation is generally carried out in a temperature range from + 70 ° C to + 120 ° C [cf. eg, K. Lackey and DD Sternbach, Synthesis, 993-997 (1993); AN Boa et al., Bioorg. Med. Chem. 13 (6), 1945-1967 (2005)]. The condensation reaction according to variant [B] to quinoline-4-carboxylic acid (Π-Α) is carried out in an analogous manner by heating the ori ^ o-Aminophenylessigsäureesters (ΓΧ) and the diketone (X) with aqueous acid, in particular concentrated hydrochloric acid. As the inert solvent for the reaction, acetic acid is also preferably used here.
Der oriÄo-Aminophenylessigsäureester (IX) seinerseits kann in Anlehnung an ein in der Literatur beschriebenes Verfahren durch basenvermittelte Reaktion des α-Chloressigsäureesters (XI) The oriÄo-Aminophenylessigsäureester (IX) in turn, based on a method described in the literature by base-mediated reaction of the α-chloroacetic acid ester (XI)
mit dem Nitrophenyl-Derivat (ΧΠ) with the nitrophenyl derivative (ΧΠ)
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, zum oriÄo-Nitrophenylessigsäureester (ΧΠΙ) in which R 1 has the abovementioned meaning, to the oriÄo-Nitrophenylessigsäureester (ΧΠΙ)
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, und nachfolgende Reduktion der Nitro-Gruppe, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, erhalten werden [vgl. P. Beier et al., /. Org. Chem. 76, 4781-4786 (2011)] . Die Verbindungen der Formel (ΠΙ) sind kommerziell erhältlich oder ihre Herstellung ist in der Literatur beschrieben, oder sie können, ausgehend von anderen kommerziell erhältlichen Verbin- dungen, nach dem Fachmann geläufigen, literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Beispiele hierzu sind in den nachfolgenden Reaktionsschemata wiedergegeben. Detaillierte Vorschriften und weitere Literaturangaben befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate. Die Verbindungen der Formeln (VI), (VI-A), (VI-B), (VII), (VIII), (X), (XI) und (ΧΠ) sind gleichfalls kommerziell erhältlich oder als solche in der Literatur beschrieben, oder sie können, ausgehend von anderen kommerziell erhältlichen Verbindungen, auf einfache Weise in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. in which R 1 has the abovementioned meaning, and subsequent reduction of the nitro group, for example by catalytic hydrogenation, be obtained [see. P. Beier et al., /. Org. Chem. 76, 4781-4786 (2011)]. The compounds of the formula (ΠΙ) are commercially available or their preparation is described in the literature, or they can be prepared starting from other commercially available compounds. tion, according to those skilled in the literature known methods are produced. Examples of this are given in the following reaction schemes. Detailed instructions and further references can also be found in the Experimental Section in the section on the Preparation of Starting Compounds and Intermediates. The compounds of formulas (VI), (VI-A), (VI-B), (VII), (VIII), (X), (XI) and (ΧΠ) are also commercially available or described as such in the literature or, starting from other commercially available compounds, they can be prepared in a simple manner in analogy to processes known from the literature.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Reaktions- Schemata beispielhaft veranschaulicht werden: The preparation of the compounds of the invention can be exemplified by the following reaction schemes:
Schema 1 Scheme 1
Schema 10 Scheme 10
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. The compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen potente, chemisch und metabolisch stabile Antagonisten des FP-Rezeptors dar und eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen und pathologischen Prozessen, insbesondere solcher, bei denen im Zuge eines Entzündungsgeschehens und/oder eines Gewebe- oder Gefäßumbaus der FP-Rezeptor involviert ist. Dazu zählen im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere Erkrankungen wie die Gruppe der interstitiellen idiopathischen Pneumonien, zu denen die idiopathische pulmonale Fibrose (IPF), die akute interstitielle Pneumonie, nicht-spezifische interstitielle Pneumonien, lymphoide interstitielle Pneumonien, respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung, kryptogene organisierende Pneumonien, desquamative interstitielle Pneumonien und nicht-klassifizierbare idiopa- thische interstitielle Pneumonien gehören, ferner granulomatöse interstitielle Lungenerkrankungen, interstitielle Lungenerkrankungen bekannter Ursache und andere interstitielle Lungenerkrankungen unbekannter Ursache, die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) und andere Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), das Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS), die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Lungensarkoidose, das akute Atemwegssyndrom (ARDS), akute Lungenschädigung (ALI), alpha- 1-Antitrypsin-Defizienz (AATD), Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem), zystische Fibrose (CF), entzündliche und fibro- tische Erkrankungen der Niere, chronische Darmentzündungen (IBD, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Peritonitis, Peritonealfibrose, rheumatoide Erkrankungen, multiple Sklerose, entzündliche und fibrotische Hauterkrankungen, Sichelzellanämie sowie entzündliche und fibrotische Augen- erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin verwendet werden zur Behandlung und/ oder Prävention von asthmatischen Erkrankungen unterschiedlicher Schweregrade mit intermittierendem oder persistierendem Verlauf (refraktäres Asthma, bronchiales Asthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma, durch Medikamente oder durch Staub indu- ziertes Asthma), von verschiedenen Formen der Bronchitis (chronische Bronchitis, infektiöse Bronchitis, eosinophile Bronchitis), von Bronchiektasien, Pneumonie, Farmerlunge und verwandten Krankheiten, Husten- und Erkältungskrankheiten (chronischer entzündlicher Husten, iatrogener Husten), Nasenschleimhautentzündungen (einschließlich medikamentöse Rhinitis, vasomotorische Rhinitis und jahreszeitabhängige, allergische Rhinitis, z.B. Heuschnupfen) und von Polypen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen eingesetzt werden, wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, renale Hypertonie, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden des Grades I-III, supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhythmie, Torsade de pointes-Tachykar- die, Extrasystolen des Vorhofs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus- Syndrom, Synkopen, AV-Knoten-Reentry-Tachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, akutes Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Boxerkardiomyopathie, Aneurysmen, Schock wie kardiogener Schock, septischer Schock und anaphylaktischer Schock, ferner zur Behandlung und/oder Prävention von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorische und ischämische Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, periphere Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vaskulitis), sowie zur Verhinderung von Restenosen beispielsweise nach Thrombolyse-Therapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), per- cutan-transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operati- onen. The compounds according to the invention are potent, chemically and metabolically stable antagonists of the FP receptor and are therefore suitable for the treatment and / or prevention of diseases and pathological processes, in particular those in which in the course of an inflammatory event and / or a tissue or vascular remodeling FP receptor is involved. For the purposes of the present invention, these include, in particular, diseases such as the group of interstitial idiopathic pneumonia, including idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), acute interstitial pneumonia, non-specific interstitial pneumonia, lymphoid interstitial pneumonia, respiratory bronchiolitis with interstitial lung disease, cryptogenic organizing pneumonia Pneumonia, desquamative interstitial pneumonia and non-classifiable idiopathic interstitial pneumonia, granulomatous interstitial lung disease, interstitial lung disease of known cause and other interstitial lung diseases of unknown cause, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH) Bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), pulmonary sarcoidosis, acute respiratory tract syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin def (AATD), pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke induced pulmonary emphysema), cystic fibrosis (CF), inflammatory and fibrosis of the kidney, chronic enteritis (IBD, Crohn's disease, ulcerative colitis), peritonitis, peritoneal fibrosis, rheumatoid diseases, multiple sclerosis , inflammatory and fibrotic skin diseases, sickle cell anemia and inflammatory and fibrotic eye diseases. The compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment and / or prevention of asthmatic diseases of varying degrees of severity with intermittent or persistent course (refractory asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, medications or dust-induced asthma), of various forms of bronchitis (chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis), bronchiectasis, pneumonia, farmer's lung and related diseases, cough and cold diseases (chronic inflammatory cough, iatrogenic cough), nasal mucosal inflammation (including medicinal rhinitis, vasomotor rhinitis and seasonal, allergic rhinitis, eg hay fever) and of polyps. The compounds of the invention may also be used for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases, such as hypertension, heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina, renal hypertension, peripheral and cardial vascular diseases, arrhythmias, atrial arrhythmia and of the ventricles as well as conduction disorders such as atrio-ventricular blockades of grade I-III, supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular flutter, ventricular tachyarrhythmia, torsades de pointes tachycardia, extrasystoles of the atrium and ventricle, atrioventricular extrasystoles, Sick sinus syndrome, syncope, AV node reentry tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathy), boxer cardiomyopathy, aneurysms, scho such as cardiogenic shock, septic shock and anaphylactic shock, and for the treatment and / or prevention of thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial ischemia, myocardial infarction, stroke, cardiac hypertrophy, transitory and ischemic attacks, preeclampsia, inflammatory cardiovascular disease, coronary artery spasm and peripheral Arteries, edema formation such as pulmonary edema, cerebral edema, renal edema or congestive heart failure edema, peripheral circulatory disorders, reperfusion injury, arterial and venous thrombosis, microalbuminuria, myocardial insufficiency, endothelial dysfunction, microvascular and macrovascular lesions (vasculitis), and prevention of restenosis, for example after thrombolytic therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasties (PTCA), heart transplants and bypass surgeries.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz wie auch spezifische oder verwandte Krankheitsformen hiervon, wie akute dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Links- herzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, diabetische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappen- stenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspi- dalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kom- binierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen sowie diastolische und systolische Herzinsuffizienz. For the purposes of the present invention, the term cardiac failure encompasses both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency as well as specific or related forms of disease thereof, such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, diabetic cardiomyopathy, congenital heart defects, heart valve defects, heart failure in heart valve defects, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspidal stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic myocarditis , acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders and diastolic and systolic heart failure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich außerdem zur Behandlung und/oder Prävention von Nierenerkrankungen, insbesondere von Niereninsuffizienz und Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfassen die Begriffe Niereninsuffizienz und Nierenversagen sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen hiervon wie auch diesen zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen, wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantat-Abstoßung und Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Krea- tinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsyn- thetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbumin- urie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Hypertonie, Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus. The compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prevention of kidney diseases, in particular renal insufficiency and kidney failure. For the purposes of the present invention, the terms renal insufficiency and renal failure include both acute and chronic manifestations thereof as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulointerstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as kidney graft rejection and immune complex-induced kidney disease, toxicology-induced nephropathy, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and nondiabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis, and nephrotic syndrome. which diagnostically, for example, by abnormally reduced creatinine and / or water excretion, abnormally increased blood concentration urea, nitrogen, potassium and / or creatinine, altered activity of renal enzymes such as e.g. Glutamyl synthase, altered urinary or urinary output, increased microalbuminuria, macroalbuminuria, glomerular and arteriolar lesions, tubular dilation, hyperphosphatemia, and / or the need for dialysis. The present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of sequelae of renal insufficiency such as hypertension, pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (e.g., hyperkalemia, hyponatremia), and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen des Urogenitalsystems geeignet, wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostatahyperplasie (BPH), benigne Prostatavergrößerung (BPE), Blasenentleerungsstörungen (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS), neurogene überaktive Blase (OAB), Inkontinenz wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress- oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen sowie erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von Erkrankungen des weiblichen Reproduktionssystems, wie Uterusmyome, Endometriose, Dysmenorrhöe und vorzeitige Geburtswehen, verwendet werden. Weiterhin eignen sie sich zur Prophylaxe oder Behandlung von Hirsutismus und Hypertrichose. Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen anti-inflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prävention von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Pankreatitis, Peritonitis, Cystitis, Urethritis, Prostatitis, Epidimytitis, Oophoritis, Salpingitis, Vulvovaginitis, rheumatoiden Erkrankun- gen, Arthrose, entzündlichen Erkrankungen des Zentralnervensystems, multipler Sklerose, entzündlichen Hauterkrankungen und entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden. Moreover, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prevention of diseases of the genitourinary system, such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostatic hyperplasia (BPE), bladder emptying disorders (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS) , neurogenic overactive bladder (OAB), incontinence such as mixed, urgency, stress or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), pelvic pain, as well as erectile dysfunction and female sexual dysfunction. The compounds of the invention may also be used to treat disorders of the female reproductive system, such as uterine fibroids, endometriosis, dysmenorrhea, and premature labor pains. Furthermore, they are suitable for the prophylaxis or treatment of hirsutism and hypertrichosis. In addition, the compounds of the invention have anti-inflammatory activity and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prevention of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic intestinal inflammation (IBD, Crohn's disease, ulcerative colitis ), Pancreatitis, peritonitis, cystitis, urethritis, prostatitis, epidymitis, oophoritis, salpingitis, vulvovaginitis, rheumatoid diseases, osteoarthritis, inflammatory diseases of the central nervous system, multiple sclerosis, inflammatory skin diseases and inflammatory ocular diseases.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner zur Behandlung und/oder Prävention von fibro- tischen Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie von dermatologischen Fibrosen und fibro- tischen Erkrankungen des Auges geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff fibrotische Erkrankungen insbesondere solche Erkrankungen wie Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyokardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nieren- fibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose, Peritonealfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbil- dung, Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenso verwendet werden zur Förderung der Wundheilung, zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. nach Glaukom-Operationen, und zu kosmetischen Zwecken bei alternder oder verhornender Haut. The compounds according to the invention are furthermore suitable for the treatment and / or prevention of fibrous diseases of the internal organs, such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibroid diseases of the eye , For the purposes of the present invention, the term fibrotic disorders includes in particular such diseases as liver fibrosis, liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial kidney fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis, peritoneal fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, Keloids, hypertrophic scar formation, nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis). The compounds of the invention may also be used to promote wound healing, to combat postoperative scarring, e.g. after glaucoma surgery, and for cosmetic purposes on aging or keratinizing skin.
Auch können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Anämien verwendet werden, wie hämolytischen Anämien, insbesondere Hämoglobinopathien wie Sichelzell anämie und Thalassämien, megaloblastären Anämien, Eisenmangel-Anämien, Anämien durch akuten Blutverlust, Verdrängungsanämien und aplastischen Anämien. Also, the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prevention of anemias, such as hemolytic anemias, especially hemoglobinopathies such as sickle cell anemia and thalassemias, megaloblastic anemias, iron deficiency anemias, acute blood loss anemia, crowding anaemias and aplastic anemias.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zudem zur Behandlung von Krebserkrankungen geeignet, wie beispielsweise von Hautkrebs, Hirntumoren, Brustkrebs, Knochenmarktumoren, Leuk- ämien, Liposarcomen, Karzinomen des Magen-Darm- Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes sowie von bösartigen Tumoren des lymphoproliferativen Systems, wie z.B. Hodgkin's und Non-Hodgkin's Lymphom. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prävention von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen und Dyslipidämien (Hypo- lipoproteinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie, kombinierte Hyperlipidämien, Hyper- cholesterolämie, Abetalipoproteinämie, Sitosterolämie), Xanthomatose, Tangier-Krankheit, Fett- sucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas), metabolischen Erkrankungen (Metabolisches Syndrom, Hyperglykämie, Insulin-abhängiger Diabetes, nicht-Insulin-abhängiger Diabetes, Gestationsdiabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie), von Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und des Abdomen (Glossitis, Gingivitis, Periodontitis, Oesophagitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis, Proctitis, Pruritis ani, Diarrhöe, Zöliakie, Hepatitis, Leber - fibrose, Leberzirrhose, Pankreatitis und Cholecystitis), von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems und von neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkin- son'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), Immunerkrankungen, Schilddrüsenerkrankungen (Hyperthyreose), Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neuro- dermitis, vielfältige Formen der Dermatitis wie z.B. Dermatitis abacribus, Dermatitis actinica, Dermatitis allergica, Dermatitis ammoniacalis, Dermatitis artefacta, Dermatitis autogenica, Dermatitis atrophicans, Dermatitis calorica, Dermatitis combustionis, Dermatitis congelationis, Dermatitis cosmetica, Dermatitis escharotica, Dermatitis exfoliativa, Dermatitis gangraenose, Dermatitis haemostatica, Dermatitis herpetiformis, Dermatitis lichenoides, Dermatitis linearis, Dermatitis maligna, Dermatitis medimencatosa, Dermatitis palmaris et plantaris, Dermatitis parasitaria, Dermatitis photoallergica, Dermatitis phototoxica, Dermatitis pustularis, Dermatitis seborrhoica, Dermatitis solaris, Dermatitis toxica, Dermatitis ulcerosa, Dermatitis veneata, infektiöse Dermatitis, pyogene Dermatitis und Rosazea-artige Dermatitis, sowie Keratitis, Bullosis, Vasculitis, Cellulitis, Panniculitis, Lupus erythematodes, Erythema, Lymphome, Hautkrebs, Sweet-Syndrom, Weber- Christian-Syndrom, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), von entzündlichen Augenerkrankungen (Saccoidosis, Blepharitis, Conjunctivitis, Iritis, Uveitis, Chorioiditis, Ophthalmitis), viralen Erkrankungen (durch Influenza-, Adeno- und Coronaviren, wie z.B. HPV, HCMV, HIV, SARS), von Erkrankungen des Skelettknochens und der Gelenke sowie der Skelettmuskel (vielfältige Formen der Arthritis wie z.B. Arthritis alcaptonurica, Arthritis ankylosans, Arthritis dys- enterica, Arthritis exsudativa, Arthritis fungosa, Arthritis gonorrhoica, Arthritis mutilans, Arthritis psoriatica, Arthritis purulenta, Arthritis rheumatica, Arthritis serosa, Arthritis syphilitica, Arthritis tuberculosa, Arthritis urica, Arthritis villonodularis pigmentosa, atypische Arthritis, hämophile Arthritis, juvenile chronische Arthritis, rheumatoide Arthritis und metastatische Arthritis, des weiteren das Still-Syndrom, Felty-Syndrom, Sjörgen-Syndrom, Clutton-Syndrom, Poncet-Syndrom, Pott-Syndrom und Reiter- Syndrom, vielfältige Formen der Arthropathien wie z.B. Arthropathie deformans, Arthropathie neuropathica, Arthropathie ovaripriva, Arthropathie psoriatica und Arthropathie tabica, systemische Sklerosen, vielfältige Formen der entzündlichen Myopathien wie z.B. Myopathie epidemica, Myopathie fibrosa, Myopathie myoglobinurica, Myopathie ossificans, Myopathie ossificans neurotica, Myopathie ossificans progressiva multiplex, Myopathie purulenta, Myopathie rheumatica, Myopathie trichinosa, Myopathie tropica und Myopathie typhosa, sowie das Günther-Syndrom und das Münchmeyer-Syndrom), von entzündlichen Arterienveränderungen (vielfältige Formen der Arteritis wie z.B. Endarteritis, Mesarteritis, Periarteritis, Panarteritis, Arteritis rheumatica, Arteritis deformans, Arteritis temporalis, Arteritis cranialis, Arteritis giganto- cellularis und Arteritis granulomatosa, sowie das Horton-Syndrom, Churg-Strauss-Syndrom und die Takayasu-Arteritis), des Muckle-Well-Syndroms, der Kikuchi-Krankheit, von Polychondritis, Sklerodermia sowie von weiteren Erkrankungen mit einer entzündlichen oder immunologischen Komponente, wie beispielsweise Katarakt, Kachexie, Osteoporose, Gicht, Inkontinenz, Lepra, Sezary-Syndrom und paraneoplastisches Syndrom, bei Abstossungsreaktionen nach Organtransplantationen und zur Wundheilung und Angiogenese insbesondere bei chronischen Wunden. The compounds according to the invention are also suitable for the treatment of cancers, such as, for example, skin cancer, brain tumors, breast cancer, bone marrow tumors, leukemias, liposarcomas, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas, lung, kidney, ureter, prostate and Genital tract as well as malignant tumors of the lymphoproliferative system, such as Hodgkin's and Non-Hodgkin's Lymphoma. In addition, the compounds according to the invention can be used for the treatment and / or prevention of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders and dyslipidemias (hypolipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, combined hyperlipidemias, hypercholesterolemia, abetalipoproteinemia, sitosterolemia), xanthomatosis, Tangier's disease, fatty addiction (Obesity), obesity, metabolic disorders (metabolic syndrome, hyperglycemia, insulin-dependent diabetes, non-insulin-dependent diabetes, gestational diabetes, hyperinsulinemia, insulin resistance, glucose intolerance and diabetic sequelae such as retinopathy, nephropathy and neuropathy) Diseases of the gastrointestinal tract and the abdomen (glossitis, gingivitis, periodontitis, esophagitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn 's disease, colitis, proctitis, pruritis ani, diarrhea, celiac disease, hepatitis, liver fibrosis, liver cirrhosis, pancreatitis and Cholecystitis), diseases of the central nervous system and neurodegenerative disorders (stroke, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, dementia, epilepsy, depression, multiple sclerosis), immune diseases, thyroid diseases (hyperthyroidism), skin diseases (psoriasis, acne, Eczema, neurodermatitis, multiple forms of dermatitis such as abacribus dermatitis, dermatitis actinica, dermatitis allergica, ammoniacal dermatitis, dermatitis artefacta, autogenica dermatitis, dermatitis atrophicans, dermatitis calorica, dermatitis, dermatitis congelationis, dermatitis cosmetica, dermatitis escharotica, dermatitis exfoliativa , Dermatitis gangrenous, Dermatitis haemostatica, Dermatitis herpetiformis, Dermatitis lichenoides, Dermatitis linearis, Malignant dermatitis, Medimencatosa dermatitis, Palmaris et plantaris dermatitis, Dermatitis parasitaria, Dermatitis photoallergica, Dermatitis phototoxica, Dermatitis pustularis, Dermatitis sebo rrhoica, dermatitis solaris, dermatitis toxica, ulcerative colitis, dermatitis veneata, infectious dermatitis, pyogenic dermatitis and rosacea-like dermatitis, as well as keratitis, bullosis, vasculitis, cellulitis, panniculitis, lupus erythematosus, erythema, lymphoma, skin cancer, Sweet syndrome, Weber - Christian syndrome, scarring, wart formation, frostbite), inflammatory eye diseases (saccoidosis, blepharitis, conjunctivitis, iritis, uveitis, choroiditis, ophthalmitis), viral diseases (by influenza, adeno and coronaviruses, such as HPV, HCMV, HIV , SARS), diseases of the skeletal bone and joints and skeletal muscle (various forms of arthritis such as arthritis alcaptonurica, arthritis ankylosans, arthritis dysenterica, arthritis exsudativa, arthritis fungosa, arthritis gonorrhoica, arthritis mutilans, arthritis psoriatica, arthritis purulenta, Arthritis rheumatica, Arthritis serosa, Arthritis syphilitica, Arthritis tuberculosa, Arthritis u rica, arthritis villonodularis pigmentosa, atypical arthritis, haemophilic arthritis, juvenile chronic arthritis, rheumatoid arthritis and metastatic arthritis, in addition to the Still syndrome, Felty syndrome, Sjörgen syndrome, Clutton syndrome, Poncet syndrome, Pott syndrome and Reiter Syndrome, diverse forms of arthropathies such as arthropathy deformans, neuropathic arthropathy, ovaripriva arthropathy, psoriatic arthropathy and Arthropathy tabica, systemic sclerosis, multiple forms of inflammatory myopathies such as myopathy epidemica, myopathy fibrosa, myopathy myoglobinurica, myopathy ossificans, myopathy ossificans neurotica, myopathy ossificans progressiva multiplex, myopathy purulenta, myopathy rheumatica, myopathy trichinosa, myopathy tropica and myopathy typhosa, and the Günther syndrome and the Münchmeyer syndrome), of inflammatory arterial changes (various forms of arteritis such as endarteritis, mesarteritis, periarteritis, panarteritis, rheumatoid arthritis, arteritis deformans, temporal arteritis, cranial arteritis, gigantocellular arteritis and granulomatous arteritis, as well Horton's syndrome, Churg-Strauss syndrome and Takayasu's arteritis), muckle-well syndrome, Kikuchi's disease, polychondritis, scleroderma, and other diseases with an inflammatory or immunological component such as cataract, cachexia , Osteoporosis, gout, incontinence, leprosy, Sezary syndrome and paraneoplastic syndrome, rejection after organ transplantation, and wound healing and angiogenesis especially in chronic wounds.
Aufgrund ihres biochemischen und pharmakologischen Eigenschaftsprofils eignen sich die erfin- dungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von interstitiellen Lungenerkrankungen, vor allem der idiopathischen Lungenfibrose (IPF), sowie von pulmonaler Hypertonie (PH), Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS), entzündlichen und fibrotischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe. Because of their biochemical and pharmacological property profile, the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prevention of interstitial lung diseases, in particular idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), as well as pulmonary hypertension (PH), bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), inflammatory and fibrotic skin and eye diseases and fibrotic disorders of the internal organs.
Die zuvor genannten, gut charakterisierten Krankheiten des Menschen können mit vergleichbarer Ätiologie auch in anderen Säugetieren vorkommen und dort ebenfalls mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden. The aforementioned well-characterized human diseases of similar etiology may also be present in other mammals and also be treated there with the compounds of the present invention.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden. For the purposes of the present invention, the term "treatment" or "treating" includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions. The term "therapy" is understood to be synonymous with the term "treatment".
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben. Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen. The terms "prevention", "prophylaxis" or "prevention" are used interchangeably in the context of the present invention and denote the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions. The treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Another object of the present invention is thus the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Another object of the present invention is a pharmaceutical composition containing at least one of the compounds of the invention, for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention in a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases. Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als hierfür geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: · organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO; The compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects. Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases. Examples of suitable combination active ingredients include: organic nitrates and NO donors, such as, for example, sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil, Udenafil, Dasantafil, Avanafil, Mirodenafil oder Lodenafil; • NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC), wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen; Compounds which inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) and / or cyclic adenosine monophosphate (cAMP), such as inhibitors of phosphodiesterases (PDE) 1, 2, 3, 4 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, Vardenafil, Tadalafil, Udenafil, Dasantafil, Avanafil, Mirodenafil or Lodenafil; • NO- and heme-independent activators of soluble guanylate cyclase (sGC), in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510 ;
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC), wie insbesondere Riociguat, Nelociguat und Vericiguat sowie die in WO 00/06568, WO 00/NO-independent, but heme-dependent stimulators of soluble guanylate cyclase (sGC), in particular riociguat, nelociguat and vericiguat, as well as those described in WO 00/06568, WO 00 /
06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 und WO 2012/059549 beschriebenen Verbindungen; 06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 and WO 2012/059549 described compounds;
• Prostacyclin-Analoga und IP-Rezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Iloprost, Beraprost, Treprostinil, Epoprostenol oder Selexipag; · Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan; Prostacyclin analogs and IP receptor agonists, such as by way of example and preferably iloprost, beraprost, treprostinil, epoprostenol or selexipag; Endothelin receptor antagonists such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan;
• Verbindungen, die die humane neutrophile Elastase (HNE) inhibieren, wie beispielhaft und vorzugsweise Sivelestat oder DX-890 (Reltran); Compounds that inhibit human neutrophil elastase (HNE), such as by way of example and preferably Sivelestat or DX-890 (Reltran);
• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oderThe signal transduction cascade inhibiting compounds, by way of example and preferably from the group of kinase inhibitors, in particular from the group of tyrosine kinase and / or
Serin/Threoninkinase-Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Nintedanib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Cediranib, Axitinib, Telatinib, Imati- nib, Brivanib, Pazopanib, Vatalanib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Canertinib, Lestaurtinib, Pelitinib, Semaxanib oder Tandutinib; · Verbindungen, die den Ab- und Umbau der Extrazellulärmatrix inhibieren, beispielhaft und vorzugsweise Inhibitoren der Matrix-Metalloproteasen (MMPs), insbesondere Inhibitoren von Stromelysin, Kollagenasen, Gelatinasen und Aggrecanasen (hierbei vor allem von MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 und MMP-13) sowie der Metallo-Elastase (MMP-12); · Verbindungen, die die Bindung von Serotonin an dessen Rezeptor blockieren, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten des 5 -HT2B -Rezeptors wie PRX -08066; Serine / threonine kinase inhibitors such as, by way of example and by way of illustration, nintedanib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, regorafenib, sorafenib, sunitinib, cediranib, axitinib, telatinib, imatinib, brivanib, pazopanib, vatalanib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, canertinib, lestaurtinib, Pelitinib, semaxanib or tandutinib; Compounds which inhibit the degradation and remodeling of the extracellular matrix, by way of example and preferably inhibitors of matrix metalloproteases (MMPs), in particular inhibitors of stromelysin, collagenases, gelatinases and aggrecanases (in this case in particular MMP-1, MMP-3, MMP) 8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 and MMP-13) and metallo-elastase (MMP-12); Compounds that block the binding of serotonin to its receptor, by way of example and preferably antagonists of the 5-HT2B receptor, such as PRX-08066;
• Antagonisten von Wachstumsfaktoren, Zytokinen und Chemokinen, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten von TGF-ß, CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 und Integrinen; Antagonists of growth factors, cytokines and chemokines, by way of example and preferably antagonists of TGF-β, CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 and integrins;
• die Rho-Kinase inhibierende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA-1049; • Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise N,N'-Oi- cyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-l-yl-ureido)-dodecansäure oder l-Adamantan-l-yl-3-{5- [2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl } -harnstoff ; The Rho kinase inhibiting compounds, such as by way of example and preferably Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 or BA-1049; Compounds which inhibit the soluble epoxide hydrolase (sEH), such as N, N'-cycloalkyloxyurea, 12- (3-adamantan-1-yl-ureido) -dodecanoic acid or 1-adamantan-1-yl-3 { 5- [2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy] pentyl} urea;
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vor- zugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazin oder Trimetazidin; Compounds affecting the energy metabolism of the heart, such as by way of example and preferably etomoxir, dichloroacetate, ranolazine or trimetazidine;
• anti-obstruktiv wirkende Mittel, wie sie z.B. zur Therapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) oder eines Asthma bronchiale eingesetzt werden, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der inhalativ oder systemisch angewendeten ß-adrenergen Rezeptor- Agonisten (ß-Mimetika) und der inhalativ angewendeten anti-muscarinergen Substanzen; · entzündungshemmende, immunmodulierende, immunsuppressive und/oder zytotoxische Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der systemisch oder inhalativ angewendeten Corticosteroide sowie Acetylcystein, Montelukast, Azathioprin, Cyclophosphamid, Hydroxy- carbamid, Azithromycin, Pirfenidon oder Etanercept; Anti-obstructive agents, as e.g. used for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or bronchial asthma, by way of example and preferably from the group of inhaled or systemically applied β-adrenergic receptor agonists (β-mimetics) and the inhaled anti-muscarcinogenic substances; Anti-inflammatory, immunomodulatory, immunosuppressive and / or cytotoxic agents, by way of example and preferably from the group of systemic or inhaled corticosteroids, and acetylcysteine, montelukast, azathioprine, cyclophosphamide, hydroxycarbamide, azithromycin, pirfenidone or etanercept;
• antifibrotisch wirkende Mittel, wie beispielhaft und vorzugsweise Adenosin-A2b-Rezeptor- Antagonisten, Sphingosin-l-phosphat-Rezeptor 3 (S1P3) -Antagonisten, Autotaxin-Inhibitoren,Antifibrotic agents, such as, by way of example and by way of preference, adenosine A2b receptor antagonists, sphingosine 1-phosphate receptor 3 (S1P3) antagonists, autotaxine inhibitors,
Lysophosphatidsäure-Rezeptor 1 (LPA-1)- und Lysophosphatidsäure-Rezeptor 2 (LPA-2)-Ant- agonisten, Lysyloxidase (LOX) -Inhibitoren, Lysyloxidase-like-2-Inhibitoren, CTGF-Inhibito- ren, IL-4-Antagonisten, IL- 13- Antagonisten, avß6-Integrin-Antagonisten, TGF-ß -Antagonisten, Inhibitoren des Wnt-Signalwegs oder CCR2-Antagonisten; · antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Substanzen; Lysophosphatidic Acid Receptor 1 (LPA-1) and Lysophosphatidic Acid Receptor 2 (LPA-2) Antagonists, Lysyl Oxidase (LOX) Inhibitors, Lysyl Oxidase Like-2 Inhibitors, CTGF Inhibitors, IL-4 Antagonists, IL-13 antagonists, α v β6 integrin antagonists, TGF-β antagonists, Wnt signaling inhibitors or CCR2 antagonists; Antithrombotic agents, by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants and profibrinolytic substances;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Vasopeptidase-lnhibitoren, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, α-Rezeptoren-Blocker, ß-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; Antihypertensive agents, by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, vasopeptidase inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, α-receptor blockers, β-receptor blockers, Mineralocorticoid receptor antagonists and diuretics;
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese -Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-a-, PPAR-γ- und/oder PPAR-8-Agonisten, Cholesterin- Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure -Reab- sorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten; und/oder • Chemotherapeutika, wie sie z.B. zur Therapie von Neubildungen (Neoplasien) der Lunge oder anderer Organe eingesetzt werden. Lipid metabolism-altering agents, by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors a, PPAR-γ and / or PPAR-8 agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, bile acid resorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists; and or • Chemotherapeutic agents, such as those used for the treatment of neoplasms (neoplasms) of the lungs or other organs.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ß-adrenergen Rezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vor- zugsweise Albuterol, Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Fenoterol, Formoterol, Repro- terol, Salbutamol oder Salmeterol, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a β-adrenergic receptor agonist, by way of example and preferably albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol, formoterol, repro sterol, salbutamol or salmeterol.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer anti-muscarinergen Substanz, wie beispielhaft und vorzugsweise Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid oder Oxitropiumbromid, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Corticosteroid, wie beispielhaft und vorzugsweise Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Beclomethason, Betamethason, Flunisolid, Budesonid oder Fluticason, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an anti-muscarinergic substance, such as by way of example and preferably ipratropium bromide, tiotropium bromide or oxitropium bromide. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a corticosteroid, such as by way of example and preferably prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, beclomethasone, betamethasone, flunisolide, budesonide or fluticasone.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Substanzen verstanden. Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants and profibrinolytic substances.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Dabigatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin or Clexane.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPITb/nia-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a GPITb / nia antagonist, by way of example and with preference tirofiban or abciximab.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, Apixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR- 126512 oder SSR-128428, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaraban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA -1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, α-Rezeptoren-Blocker, ß-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden. Among the antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, α-receptor blockers, β-receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists and diuretics.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem cti-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a cti-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ß -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipra- nolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a β-receptor blocker, by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucindolol.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs- weise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton, Eplerenon oder Finerenon, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth- azon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone, eplerenone or finerenone. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quinethazone, Acetazolamide, dichlorophenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-a-, PPAR-γ- und/oder PPAR-8-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polyme- ren Gallensäureadsorber, Gallensäure -Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoproteine-Antagonisten verstanden. Among the lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-a- , PPAR-γ and / or PPAR-8 agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoproteins antagonists understood.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant). In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-y-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglita- zone oder Rosiglitazone, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-.gamma.-agonist, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-8-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-8 agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin- Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure -Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI- 1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are used in combination with a bile acid reabsorption inhibitor such as, by way of example and preferably, ASBT (= IBAT) inhibitors such as e.g. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 or SC-635.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht. Besonders bevorzugt sind Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PDE 5 -Inhibitoren, sGC- Aktivatoren, sGC-Stimulatoren, Prostacyclin-Analoga, IP-Rezeptor-Agonisten, Endothelin-Antagonisten, die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen und Pirfenidon. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as, for example and preferably, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid. Particularly preferred are combinations of the compounds according to the invention with one or more further active compounds selected from the group consisting of PDE 5 inhibitors, sGC activators, sGC stimulators, prostacyclin analogs, IP receptor agonists, endothelin antagonists, the signal transduction cascade inhibiting compounds and pirfenidone. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat oder Stent. The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Frei- setzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms. For the oral administration are according to the prior art working, the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such. Tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings, which control the release of the compound of the invention), tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (for example Hart - or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. inhalativ, intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer, Dosieraerosole), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipo- phile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarly) or using absorption (for example by inhalation, intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally). For parenteral administration, suitable application forms include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders. For other routes of administration are, for example inhalation medicines (including powder inhalers, nebulizers, metered aerosols), nasal drops, solutions or sprays, lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous Suspensions (lotions, shake mixtures), lipo- phile suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
Bevorzugt sind die orale und die parenterale Applikation, insbesondere die orale, die intravenöse und die intrapulmonale (inhalative) Applikation. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. Preference is given to oral and parenteral administration, in particular oral, intravenous and intrapulmonary (inhalative) administration. The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include, among others. Excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), Stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Bei intrapulmonaler Applikation beträgt die Menge im Allgemeinen etwa 0.1 bis 50 mg je Inhalation. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. In general, it has proven to be advantageous, when administered parenterally, to administer amounts of about 0.001 to 1 mg kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg kg body weight, in order to achieve effective results. When administered orally, the dosage is about 0.01 to 100 mg kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight. For intrapulmonary administration, the amount is generally about 0.1 to 50 mg per inhalation. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out. Thus, in some cases it may be sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases, the said upper limit must be exceeded. In the case of the application of larger quantities, it may be advisable to distribute these in several single doses throughout the day.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt. A. Beispiele The following embodiments illustrate the invention. The invention is not limited to the examples. A. Examples
Abkürzungen und Akronyme: abs. absolut Abbreviations and acronyms: abs. absolutely
Ac Acetyl  Ac acetyl
AIBN 2,2'-Azobis(2-methylpropionitril), Azoisobuttersäurenitril aq. wässrig, wässrige Lösung  AIBN 2,2'-azobis (2-methylpropionitrile), azoisobutyronitrile aq. Aqueous, aqueous solution
br. breit (bei NMR-Signal) br. wide (at NMR signal)
Bsp. Beispiel  Example. Example
Bu Butyl  Bu Butyl
c Konzentration c concentration
ca. circa, ungefähr about circa, about
cat. katalytisch cat. catalytic
CDI N,N'-Carbonyldiimidazol  CDI N, N'-carbonyldiimidazole
CI chemische Ionisation (bei MS)  CI chemical ionization (in MS)
d Dublett (bei NMR) d doublet (by NMR)
d Tag(e) d day (s)
DAST -Diethylaminoschwefeltrifluorid  DAST-diethylaminosulfur trifluoride
DC Dünnschichtchromatographie  TLC thin layer chromatography
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)  DCI direct chemical ionization (in MS)
dd Dublett von Dublett (bei NMR) dd doublet of doublet (by NMR)
DMF N, N-Dimefhylformamid  DMF N, N-Dimethylformamide
DMSO Dimethylsulfoxid  DMSO dimethyl sulfoxide
dt Dublett von Triplett (bei NMR) dt doublet of triplet (by NMR)
AT Erwärmung, Temperaturerhöhung (in Reaktionsschemata) d. Th. der Theorie (bei chemischer Ausbeute)  AT heating, temperature increase (in reaction schemes) d. Th. Of theory (in chemical yield)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)  EI electron impact ionization (in MS)
eq. Äquivalent(e) eq. Equivalent (s)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)  ESI electrospray ionization (in MS)
Et Ethyl  Et ethyl
h Stunde(n) h hour (s)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-/V,/V,/V',/V'-tetramethyluronium- hexafluorophosphat  HATU 0- (7-azabenzotriazol-1-yl) - / V, / V, / V ', / V'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
HOAc Essigsäure  HOAc acetic acid
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie iPr Isopropyl konz. konzentriert (bei Lösung) HPLC high pressure, high performance liquid chromatography iPr isopropyl conc. concentrated (at solution)
LC Flüssigchromatographie  LC liquid chromatography
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie LC / MS liquid chromatography-coupled mass spectrometry
Lit. Literatur(stelle) Literature (position)
m Multiplett (bei NMR) m multiplet (by NMR)
MCPBA meta-Chlorperbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoesäure MCPBA meta-chloroperbenzoic acid, 3-chloroperbenzoic acid
Me Methyl Me methyl
min Minute(n) min minute (s)
MS Massenspektrometrie  MS mass spectrometry
NBS /V-Bromsuccinimid  NBS / V bromosuccinimide
NMR Kernresonanzspektrometrie  NMR nuclear magnetic resonance spectrometry
Pd/C Palladium auf Aktivkohle  Pd / C palladium on charcoal
Pr Propyl  Pr Propyl
q (oder quart) Quartett (bei NMR) q (or quart) quartet (by NMR)
qd Quartett von Dublett (bei NMR) qd Quartet by Dublett (by NMR)
quant. quantitativ (bei chemischer Ausbeute) quant. quantitative (at chemical yield)
quint Quintett (bei NMR) quint quintet (by NMR)
Rf Retentionsindex (bei DC)  Rf Retention Index (at DC)
RP reverse phase (Umkehrphase, bei HPLC)  RP reverse phase (reversed phase, for HPLC)
RT Raumtemperatur  RT room temperature
Rt Retentionszeit (bei HPLC, LC/MS) R t retention time (for HPLC, LC / MS)
s Singulett (bei NMR) s singlet (by NMR)
sept Septett (bei NMR) sept septet (by NMR)
t Triplett (bei NMR) t triplet (by NMR)
tBu teri.-Butyl tBu teri-butyl
td Triplett von Dublett (bei NMR) td triplet of doublet (by NMR)
TFA Trifluoressigsäure  TFA trifluoroacetic acid
THF Tetrahydrofuran  THF tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie  UV ultraviolet spectrometry
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung) zus. zusammen HPLC- und LC/MS-Methoden: v / v volume to volume ratio (of a solution) together HPLC and LC / MS methods:
Methode 1 (LC/MS): Method 1 (LC / MS):
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.  Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
Methode 2 (LC/MS): Method 2 (LC / MS):
Instrument MS: Waters Micromass QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agilent ZORBAX Extend-C18, 3.0 x 50 mm, 3.5 μ; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.  Instrument MS: Waters Micromass QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: Agilent ZORBAX Extend-C18, 3.0 x 50 mm, 3.5 μ; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 3 (LC/MS): Method 3 (LC / MS):
Instrument MS: Agilent MS Quad 6150; Instrument HPLC: Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.3 min 90% A -> 1.7 min 5% A -> 3.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 1.20 ml/min; UV-Detektion: 205-305 nm.  Instrument MS: Agilent MS Quad 6150; Instrument HPLC: Agilent 1290; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.3 min 90% A -> 1.7 min 5% A -> 3.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 1.20 ml / min; UV detection: 205-305 nm.
Methode 4 (LC/MS): Method 4 (LC / MS):
Instrument MS: Agilent 6130; Instrument HPLC: Agilent 1200; UV DAD; Säule: Waters XBridge BEH XP 2.5 μιη, 2.1 x 50 mm; Eluent A: Ammoniumacetat (10 mM) + Wasser/Methanol/ Acetonitril (9.0:0.6:0.4), Eluent B: Ammoniumacetat (10 mM) + Wasser/Methanol/Acetonitril (1.0:5.4:3.6); Gradient A/B: 80/20 (0.0 min) -> 80/20 (1.5 min) -> 0/100 (2.5 min); Fluss: 0.6 ml/ min; Temperatur: 35°C; UV-Detektion: 215 und 238 nm.  Instrument MS: Agilent 6130; Instrument HPLC: Agilent 1200; UV DAD; Column: Waters XBridge BEH XP 2.5 μιη, 2.1 x 50 mm; Eluent A: ammonium acetate (10mM) + water / methanol / acetonitrile (9.0: 0.6: 0.4), eluent B: ammonium acetate (10mM) + water / methanol / acetonitrile (1.0: 5.4: 3.6); Gradient A / B: 80/20 (0.0 min) -> 80/20 (1.5 min) -> 0/100 (2.5 min); Flow: 0.6 ml / min; Temperature: 35 ° C; UV detection: 215 and 238 nm.
Methode 5 (präparative HPLC): Method 5 (preparative HPLC):
Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 125 x 30 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% TFA; Gradient: 0- 5.00 min 10:90, Probeninjektion bei 3.00 min, 5.00-23.00 min bis 95:5, 23.00-30.00 min 95:5, 30.00-30.50 min bis 10:90, 30.50-31.20 min 10:90.  Column: Reprosil C18, 10 μm, 125 × 30 mm; Eluent: acetonitrile / water with 0.1% TFA; Gradient: 0-5:00 min 10:90, sample injection at 3.00 min, 5.00-23.00 min to 95: 5, 23.00-30.00 min 95: 5, 30.00-30.50 min to 10:90, 30.50-31.20 min 10:90.
Methode 6 (präparative HPLC): Method 6 (preparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18, 125 x 40 mm; Eluent A: Wasser + 0.05% TFA, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 20% B -> 4.0 min 20% B -> 30 min 95% B -> 35 min 95% B -> 36 min 20% B; Fluss: 50 ml/min. Methode 7 (präparative HPLC): Column: Chromatorex C18, 125 x 40 mm; Eluent A: water + 0.05% TFA, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0.0 min 20% B -> 4.0 min 20% B -> 30 min 95% B -> 35 min 95% B -> 36 min 20% B; Flow: 50 ml / min. Method 7 (preparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18, 250 x 30 mm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 60% B -> 4.5 min 80% B -> 11.5 min 100% B -> 12 min 100% B -> 14.75 min 60% B; Fluss: 50 ml/min. Methode 8 (präparative HPLC):  Column: Chromatorex C18, 250 x 30 mm; Eluent A: water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0.0 min 60% B -> 4.5 min 80% B -> 11.5 min 100% B -> 12 min 100% B -> 14.75 min 60% B; Flow: 50 ml / min. Method 8 (preparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18, 250 x 30 mm; Eluent A : Wasser, Eluent B : Acetonitril; Gradient: 0.0 min 40% B -> 4.5 min 60% B -> 11.5 min 80% B - -> 12 min 100% B - -> 14.75 min 40% B; Fluss: 50 ml/min.  Column: Chromatorex C18, 250 x 30 mm; Eluent A: water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0.0 min 40% B -> 4.5 min 60% B -> 11.5 min 80% B - -> 12 min 100% B - -> 14.75 min 40% B; Flow: 50 ml / min.
Methode 9 (präparative HPLC): Method 9 (preparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18, 250 x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% TFA, Eluent B : Acetonitril; Gradient: 0.0 min 40% B -> 4.5 min 60% B -> 11.5 min 80% B -> 12 min 100% B -> 14.75 min 40% B; Fluss: 50 ml/min. Column: Chromatorex C18, 250 x 30 mm; Eluent A: water + 0.1% TFA, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0.0 min 40% B -> 4.5 min 60% B -> 11.5 min 80% B -> 12 min 100% B -> 14.75 min 40% B; Flow: 50 ml / min.
Methode 10 (präparative HPLC): Method 10 (preparative HPLC):
Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 250 x 30 mm; Fluss: 50 ml/min; Laufzeit: 18 min; Detektion: 210 nm; Eluent: Wasser + 0.1% Ameisensäure/Methanol; Gradient: 20% Methanol (4.25 min)— > 40% Methanol (4.5 min) -> 60% Methanol (11.5 min) -> 100% Methanol (12 min) -> 100% Methanol (14.5 min) -> 20% Methanol (14.75 min) -> 20% Methanol (18 min).  Column: Reprosil C18, 10 μm, 250 × 30 mm; Flow: 50 ml / min; Duration: 18 minutes; Detection: 210 nm; Eluent: water + 0.1% formic acid / methanol; Gradient: 20% methanol (4.25 min) -> 40% methanol (4.5 min) -> 60% methanol (11.5 min) -> 100% methanol (12 min) -> 100% methanol (14.5 min) -> 20% methanol (14.75 min) -> 20% methanol (18 min).
Methode 11 (präparative HPLC): Method 11 (preparative HPLC):
Säule: GromSil C18, 250 x 30 mm, 10 μιη; Fluss: 50 ml/min; Eluent A: Wasser, Eluent B: Aceto- nitril; Gradient: 0 min 30% B -> 4.25 min 30% B -> 4.5 min 50% B -> 11.5 min 70% B -> 12 min 100% B -> 14.5 min 100% B -> 14.75 min 30% B -> 18 min 30% B; Detektion: 210 nm.  Column: GromSil C18, 250 × 30 mm, 10 μm; Flow: 50 ml / min; Eluent A: water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 30% B -> 4.25 min 30% B -> 4.5 min 50% B -> 11.5 min 70% B -> 12 min 100% B -> 14.5 min 100% B -> 14.75 min 30% B - > 18 min 30% B; Detection: 210 nm.
Methode 12 (präparative HPLC): Method 12 (preparative HPLC):
Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 125 x 30 mm; Eluent: AcetonitrilAVasser mit 0.1% TFA; Gradient: 0- 5.00 min 10:90, Probeninjektion bei 3.00 min, 5.00-23.00 min bis 95:5, 23.00-30.00 min 95:5, 30.00-30.50 min bis 10:90, 30.50-31.20 min 10:90.  Column: Reprosil C18, 10 μm, 125 × 30 mm; Eluent: acetonitrile / water with 0.1% TFA; Gradient: 0-5:00 min 10:90, sample injection at 3.00 min, 5.00-23.00 min to 95: 5, 23.00-30.00 min 95: 5, 30.00-30.50 min to 10:90, 30.50-31.20 min 10:90.
Methode 13 (präparative HPLC): Method 13 (preparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18, 250 x 30 mm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 30% B -> 4.5 min 50% B -> 11.5 min 70% B -> 12 min 100% B -> 14.75 min 30% B; Fluss: 50 ml/min. Methode 14 (präparative HPLC): Column: Chromatorex C18, 250 x 30 mm; Eluent A: water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0.0 min 30% B -> 4.5 min 50% B -> 11.5 min 70% B -> 12 min 100% B -> 14.75 min 30% B; Flow: 50 ml / min. Method 14 (preparative HPLC):
Säule: Kinetex 5 μιη C18 100 A, 150 x 21.2 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 70% A, 30% B, isokratisch; Fluss: 25 ml/min.  Column: Kinetex 5 μιη C18 100 A, 150 × 21.2 mm; Eluent A: water + 0.2% formic acid, eluent B: acetonitrile; Gradient: 70% A, 30% B, isocratic; Flow: 25 ml / min.
Methode 15 (präparative HPLC): Method 15 (preparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18, 125 x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.05% TFA, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 20% B -> 3.2 min 20% B -> 18 min 95% B -> 23 min 95% B -> 24 min 20% B; Fluss: 50 ml/min. Column: Chromatorex C18, 125 x 30 mm; Eluent A: water + 0.05% TFA, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0.0 min 20% B -> 3.2 min 20% B -> 18 min 95% B -> 23 min 95% B -> 24 min 20% B; Flow: 50 ml / min.
Methode 16 (präparative HPLC): Method 16 (preparative HPLC):
Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 125 x 30 mm; Eluent: AcetonitrilAVasser mit 0.1% TFA; Gradient: 0- 6.00 min 5:95, Probeninjektion bei 3.00 min, 6.00-27.00 min bis 35:65, 27.00-30.00 min 95:5, 30.00-33.00 min bis 5:95.  Column: Reprosil C18, 10 μm, 125 × 30 mm; Eluent: acetonitrile / water with 0.1% TFA; Gradient: 0-6.00 min 5:95, sample injection at 3.00 min, 6.00-27.00 min to 35:65, 27.00-30.00 min 95: 5, 30.00-33.00 min to 5:95.
Methode 17 (präparative HPLC): Method 17 (preparative HPLC):
Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 250 x 30 mm; Fluss: 50 ml/min; Laufzeit: 18 min; Detektion: 210 nm; Eluent: Wasser + 0.1% Ameisensäure/Methanol; Gradient: 20% Methanol (4.25 min)— > 40% Methanol (4.5 min) -> 60% Methanol (11.5 min) -> 100% Methanol (12 min) -> 100% Methanol (14.5 min) -> 20% Methanol (14.75 min) -> 20% Methanol (18 min).  Column: Reprosil C18, 10 μm, 250 × 30 mm; Flow: 50 ml / min; Duration: 18 minutes; Detection: 210 nm; Eluent: water + 0.1% formic acid / methanol; Gradient: 20% methanol (4.25 min) -> 40% methanol (4.5 min) -> 60% methanol (11.5 min) -> 100% methanol (12 min) -> 100% methanol (14.5 min) -> 20% methanol (14.75 min) -> 20% methanol (18 min).
Methode 18 (präparative HPLC): Method 18 (preparative HPLC):
Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 125 x 30 mm; Eluent: AcetonitrilAVasser mit 0.1% TFA; Fluss: 75 ml/min; Gradient: 0-5.50 min 10:90, Probeninjektion bei 3.00 min, 5.50-17.65 min bis 95:5, 17.65- 19.48 min 95:5, 19.48-19.66 min bis 10:90, 19.66-20.72 min 10:90.  Column: Reprosil C18, 10 μm, 125 × 30 mm; Eluent: acetonitrile / water with 0.1% TFA; Flow: 75 ml / min; Gradient: 0-5.50 min 10:90, sample injection at 3.00 min, 5.50-17.65 min to 95: 5, 17.65- 19.48 min 95: 5, 19.48-19.66 min to 10:90, 19.66-20.72 min 10:90.
Methode 19 (präparative HPLC): Method 19 (preparative HPLC):
Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 125 x 30 mm; Eluent: AcetonitrilAVasser mit 0.1% TFA; Gradient: 0- 6.00 min 35:65, Probeninjektion bei 3.00 min, 6.00-27.00 min bis 80:20, 27.00-30.00 min 95:5, 30.00-33.00 min bis 35:65. Methode 20 (präparative HPLC):  Column: Reprosil C18, 10 μm, 125 × 30 mm; Eluent: acetonitrile / water with 0.1% TFA; Gradient: 0-6.00 min 35:65, sample injection at 3.00 min, 6.00-27.00 min to 80:20, 27.00-30.00 min 95: 5, 30.00-33.00 min to 35:65. Method 20 (preparative HPLC):
Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 125 x 30 mm; Eluent: AcetonitrilAVasser mit 0.1% TFA; Gradient: 0- 6.00 min 35:65, Probeninjektion bei 3.00 min, 6.00-27.00 min bis 80:20, 27.00-51.00 min 95:5, 51.00-53.00 min bis 35:65. Methode 21 (LC/MS): Column: Reprosil C18, 10 μm, 125 × 30 mm; Eluent: acetonitrile / water with 0.1% TFA; Gradient: 0-6.00 min 35:65, sample injection at 3.00 min, 6.00-27.00 min to 80:20, 27.00-51.00 min 95: 5, 51.00-53.00 min to 35:65. Method 21 (LC / MS):
Instrument: Agilent MS Quad 6150 mit HPLC Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μιη, 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 0.3 min 90% A— > 1.7 min 5% A -> 3.0 min 5% A; Fluss: 1.20 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 205-305 nm.  Instrument: Agilent MS Quad 6150 with HPLC Agilent 1290; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μιη, 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A-> 0.3 min 90% A-> 1.7 min 5% A -> 3.0 min 5% A; Flow: 1.20 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 205-305 nm.
Methode 22 (LC/MS): Method 22 (LC / MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μιη, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A— > 0.5 min 97% A— > 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.30 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.  Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μιη, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 97% A-> 0.5 min 97% A-> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.30 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 23 (LC/MS): Method 23 (LC / MS):
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μιη, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A -> 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210-400 nm.  Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μιη, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 95% A -> 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.35 ml / min; UV detection: 210-400 nm.
Methode 24 (präparative HPLC): Method 24 (preparative HPLC):
Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 250 x 40 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% TFA; Gradient: 0- 6.00 min 10:90, Probeninjektion bei 3.00 min, 6.00-27.00 min bis 95:5, 27.00-38.00 min 95:5, 38.00-39.00 min bis 10:90, 39.00-40.20 min 10:90. Weitere Angaben:  Column: Reprosil C18, 10 μm, 250 × 40 mm; Eluent: acetonitrile / water with 0.1% TFA; Gradient: 0-6.00 min 10:90, sample injection at 3.00 min, 6.00-27.00 min to 95: 5, 27.00-38.00 min 95: 5, 38.00-39.00 min to 10:90, 39.00-40.20 min 10:90. More information:
Die Prozentangaben in den folgenden Beispiel- und Testbeschreibungen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Reinheitsangaben beziehen sich in der Regel auf entsprechende Peak-Integrationen im LC/MS- Chromatogramm, können aber zusätzlich auch unter Zuhilfenahme des ^-NMR-Spektrums ermittelt worden sein. Wenn keine Reinheit angegeben ist, handelt es sich in der Regel um eine 100%-Reinheit laut automatischer Peak-Integration im LC/MS-Chromatogramm oder die Reinheit wurde nicht explizit ermittelt. Angaben zu Ausbeuten in % d. Th. sind in der Regel reinheitskorrigiert, sofern eine Reinheit <100% angegeben ist. Bei lösungsmittelhaltigen oder verunreinigten Chargen kann die Ausbeute formal ">100%" betragen; in diesen Fällen ist die Ausbeute nicht lösungsmittel- bzw. reinheits- korrigiert. The percentages in the following example and test descriptions are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume. Purity specifications usually refer to corresponding peak integrations in the LC / MS chromatogram, but may additionally have been determined with the help of the--NMR spectrum. If no purity is specified, it is usually a 100% purity according to automatic peak integration in the LC / MS chromatogram, or purity was not explicitly determined. Data on yields in% d. Th. Are purity-corrected as a rule, provided that a purity of <100% is specified. For solvent-containing or contaminated batches, the yield formally ">100%"; In these cases, the yield is not corrected for solvent or purity.
Die nachfolgenden Beschreibungen der Kopplungsmuster von ^-NMR-Signalen wurden teilweise direkt den Vorschlägen des ACD SpecManagers (ACD/Labs Release 12.00, Product version 12.5) entnommen und nicht notwendigerweise streng hinterfragt. Teilweise wurden die Vorschläge des SpecManagers manuell angepasst. Manuell angepasste bzw. zugewiesene Beschreibungen orientieren sich in der Regel an dem optischen Erscheinungsbild der betreffenden Signale und entsprechen nicht notwendigerweise einer strengen, physikalisch korrekten Interpretation. In der Regel bezieht sich die Angabe zur chemischen Verschiebung auf das Zentrum des betreffenden Signals. Bei brei- ten Multipletts erfolgt die Angabe eines Intervalls. Durch Lösungsmittel oder Wasser verdeckte Signale wurden entweder tentativ zugeordnet oder sind nicht aufgeführt. Stark verbreiterte Signale - z.B. verursacht durch schnelle Rotation von Molekülteilen oder aufgrund von austauschenden Protonen - wurden ebenfalls tentativ zugeordnet (oft als breites Multiplett oder breites Singulett bezeichnet) oder sind nicht aufgeführt. Schmelzpunkte und Schmelzbereiche, soweit angegeben, sind nicht korrigiert. The following descriptions of the coupling patterns of ^ -NMR signals were partly taken directly from the suggestions of the ACD SpecManager (ACD / Labs Release 12.00, Product version 12.5) and not necessarily rigorously questioned. In part, the suggestions of the SpecManager were adapted manually. Manually customized descriptions are usually based on the visual appearance of the signals in question and do not necessarily correspond to a rigorous, physically correct interpretation. As a rule, the indication of the chemical shift refers to the center of the relevant signal. For wide multiplets, an interval is specified. Solvent or water concealed signals were either tentatively assigned or are not listed. Strongly broadened signals - e.g. caused by rapid rotation of moieties or due to exchanging protons - have also been tentatively assigned (often referred to as broad multiplet or broad singlet) or are not listed. Melting points and melting ranges, where indicated, are not corrected.
Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist und die nicht kommerziell erhältlich waren oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allge- mein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist. For all reactants or reagents, the preparation of which is not explicitly described below, it is true that they were obtained commercially from generally available sources. For all other reactants or reagents, the preparation of which is also not described below and which were not commercially available or obtained from sources that are not generally available, reference is made to the published literature describing their preparation ,
Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Formiat", "Acetat", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x HCOOH", "x CH3COOH", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten. Ausgangsverbindungen und Intermediate: Beispiel 1A When a compound in the form of a salt of the corresponding base or acid is listed in the synthesis intermediates and embodiments of the invention described below, the exact stoichiometric composition of such a salt, as according to the respective preparation and / or purification process was received, usually unknown. Unless specifically specified, therefore, name and structural formula additives such as "hydrochloride", "formate", "acetate", "trifluoroacetate", "sodium salt" or "x HCl", "x HCOOH", "x CH 3 COOH "," x CF 3 COOH "," x Na + "for such salts are not stoichiometric to understand, but have only descriptive character with respect to the salt-forming components contained. Starting Compounds and Intermediates: Example 1A
6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure 6-bromo-3-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid
100.0 g (398.16 mmol, Reinheit 90%) 5-Brom-l#-indol-2,3-dion und 59.4 g (442.41 mmol) 1-Phenylpropan-l-on wurden mit 1.2 Liter Essigsäure versetzt und 20 min bei 75°C gerührt. Danach wurden zur Reaktionsmischung 400 ml konz. Salzsäure gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann unter Rühren in ein Gemisch aus 10 Liter 1 N Salzsäure, 9.2 Liter Wasser und 840 ml konz. Salzsäure gegeben. Die Mischung wurde mit 1 Liter Eiswasser versetzt, und der Niederschlag wurde mit Hilfe einer Fritte abfiltriert. Der Filterrückstand wurde zweimal mit 500 ml Wasser gewaschen, danach zweimal mit jeweils 150 ml eines 3: 1-Gemisches aus ieri.-Butylmethy lether und Aceton ausgerührt und erneut abfiltriert. Der Rückstand wurde noch dreimal mit jeweils 100 ml feri.-Butylmethylether ausgerührt, erneut abfiltriert und schließlich im Vakuum getrocknet. Es wurden 117.96 g (78% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. 100.0 g (398.16 mmol, purity 90%) of 5-bromo-1-indole-2,3-dione and 59.4 g (442.41 mmol) of 1-phenylpropan-1-one were admixed with 1.2 liters of acetic acid and 75 min at 20 min C stirred. Thereafter, to the reaction mixture 400 ml of conc. Hydrochloric acid, and the mixture was stirred overnight at 105 ° C on. The reaction solution was then added with stirring to a mixture of 10 liters of 1 N hydrochloric acid, 9.2 liters of water and 840 ml of conc. Hydrochloric acid. The mixture was added with 1 liter of ice-water and the precipitate was filtered off by means of a frit. The filter residue was washed twice with 500 ml of water, then stirred twice with 150 ml of a 3: 1 mixture of ieri.-Butylmethy ether and acetone and filtered again. The residue was stirred three more times with 100 ml each time of ferric butyl methyl ether, filtered off again and finally dried in vacuo. There were obtained 117.96 g (78% of theory, purity 100%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14.39 (br. s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 3H), 2.40 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 14.39 (br.s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.63-7.61 (m, 2H ), 7.56-7.49 (m, 3H), 2.40 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 343 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.76 min, m / z = 343 [M + H] + .
Beispiel 2A (6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)( 1 ii-imidazol- 1 -yl)methanon Example 2A (6-Bromo-3-methyl-2-phenyl-quinolin-4-yl) (1-imidazol-1-yl) -methanone
100.0 g (292.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A wurden in 1.5 Liter DMF suspendiert und bei RT mit 95.0 g (584.45 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst 4 h bei 60°C und dann über Nacht bei RT gerührt. Unter Eisbadkühlung wurden 1.5 Liter Eiswasser langsam zugegeben und die Mischung dann für drei Tage in den Kühlschrank gestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde über eine Fritte abfiltriert, dreimal mit 250 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 103.41 g (85% d. Th., Reinheit 94%) der Titelverbindung erhalten. 100.0 g (292.23 mmol) of the compound from Example 1A were suspended in 1.5 liters of DMF and treated at RT with 95.0 g (584.45 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole. The reaction mixture was initially stirred at 60 ° C. for 4 h and then at RT overnight. Under ice-bath cooling, 1.5 liters of ice-water were added slowly and the mixture was then placed in the refrigerator for three days. The precipitated solid was filtered through a frit, washed three times with 250 ml of water and dried in vacuo. There were obtained 103.41 g (85% of theory, purity 94%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 8.6-8.0 (br. m, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.0-7.5 (br. m, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.22 (br. s, 1H), 2.25 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 8.6-8.0 (br, m, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.0-7.5 (br, m, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.22 (br, s, 1H), 2.25 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.16 min, m/z = 392/394 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.16 min, m / z = 392/394 [M + H] + .
Beispiel 3A Example 3A
6-Fluor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure 6-fluoro-3-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid
OO g (6.06 mmol) 5-Fluor-li7-indol-2,3-dion wurden in 16.5 ml Essigsäure vorgelegt und mit 813 mg (6.06 mmol) 1-Phenylpropan-l-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 5.5 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde 3 h bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 200 ml 1 M Salzsäure gegeben und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Der Feststoff wurde mit Wasser ge- waschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 670 mg (Reinheit 35%, 14% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.64 min, m/z = 282 [M+H]+. Beispiel 4A OO g (6.06 mmol) of 5-fluoro-li7-indole-2,3-dione were initially charged in 16.5 ml of acetic acid and treated with 813 mg (6.06 mmol) of 1-phenylpropan-1-one. The reaction mixture was stirred at 75 ° C for 5 min. Subsequently, 5.5 ml of conc. Hydrochloric acid, and the mixture was further stirred at 105 ° C for 3 hours. After cooling to RT, the reaction mixture was added to 200 ml of 1 M hydrochloric acid and the precipitated solid was filtered off with suction. The solid was washed with water and dried in vacuo. 670 mg (purity 35%, 14% of theory) of the title compound were obtained. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.64 min, m / z = 282 [M + H] + . Example 4A
(6-Fluor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)(lii-imidazol-l-yl)methanon (6-fluoro-3-methyl-2-phenylquinoline-4-yl) methanone (lii-imidazol-l-yl)
Zu einer Lösung von 1.50 g (5.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A in 23 ml DMF wurden bei RT 951 mg (5.87 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol gegeben, und das Gemisch wurde 3 h bei 60°C gerührt. Anschließend wurden weitere 300 mg (1.07 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 15 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch unter Rühren in 100 ml Wasser eingetragen und mit etwas Eis versetzt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1.57 g (89% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 1.50 g (5.33 mmol) of the compound of Example 3A in 23 mL of DMF at RT was added 951 mg (5.87 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole and the mixture was stirred at 60 ° C for 3 h. Subsequently, another 300 mg (1.07 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole were added and the mixture was stirred at 60 ° C for a further 15 h. After cooling to RT, the mixture was added with stirring to 100 ml of water and mixed with a little ice. The resulting solid was filtered off and dried in vacuo. There were obtained 1.57 g (89% of theory, purity 100%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.5-8.0 (br. m, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.0-7.5 (br. m, 1H), 7.76 (td, 1H), 7.69 (dd, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H), 7.21 (br. s, 1H), 2.25 (s, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.5-8.0 (br, m, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.0-7.5 (br, m, 1H), 7.76 (td , 1H), 7.69 (dd, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 2.25 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.05 min, m/z = 332 [M+H]+. Beispiel 5A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.05 min, m / z = 332 [M + H] + . Example 5A
6-Iod-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure 6-iodo-3-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid
20.0 g (73.25 mmol) 5-Iod-li7-indol-2,3-dion wurden in 200 ml Essigsäure vorgelegt und mit 9.83 g (73.25 mmol) 1-Phenylpropan-l-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Danach wurden 66 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung vorsichtig unter Rühren in Wasser eingetragen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und zweimal mit Wasser und zweimal mit wenig ieri.-Butylmethylether gewaschen. Nach Trocknen über Nacht im Vakuum wurden 11.10 g (32% d. Th., Reinheit 82%) der Titelverbindung erhalten. 20.0 g (73.25 mmol) of 5-iodo-li7-indole-2,3-dione were initially charged in 200 ml of acetic acid and admixed with 9.83 g (73.25 mmol) of 1-phenylpropan-1-one. The reaction mixture was stirred at 75 ° C for 5 min touched. Thereafter, 66 ml of conc. Hydrochloric acid, and the mixture was further stirred overnight at 105 ° C. Subsequently, the reaction solution was carefully added with stirring in water. The resulting precipitate was filtered off and washed twice with water and twice with a little ieri.-butylmethyl ether. After drying overnight in vacuo, 11.10 g (32% of theory, purity 82%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14.36 (br. s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.57-7.41 (m, 3H), 2.39 (s, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 14.36 (br.s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66- 7.57 (m, 2H), 7.57-7.41 (m, 3H), 2.39 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.78 min, m/z = 390 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.78 min, m / z = 390 [M + H] + .
Beispiel 6A (l f-Imidazol-l-yl)(6-iod-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)methanon Example 6A (1-Imidazol-1-yl) (6-iodo-3-methyl-2-phenyl-quinolin-4-yl) -methanone
600 mg (1.23 mmol, Reinheit 80%) der Verbindung aus Beispiel 5A wurden in 5.5 ml DMF gelöst und bei RT mit 400 mg (2.47 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt und anschließend nach Abkühlen auf RT mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (80 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 5: 1, Biotage). Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand über Nacht im Vakuum getrocknet. Es wurden 568 mg (98% d. Th., Reinheit 94%) der Titelverbindung erhalten. 600 mg (1.23 mmol, purity 80%) of the compound from Example 5A were dissolved in 5.5 ml of DMF and treated at RT with 400 mg (2.47 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole. The reaction mixture was stirred overnight at 60 ° C and then after cooling to RT with water and ethyl acetate. The phases were separated and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (80 g silica gel, eluent cyclohexane / ethyl acetate 5: 1, Biotage). After removal of the solvent in vacuo, the residue was dried in vacuo overnight. 568 mg (98% of theory, purity 94%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.50-6.00 (br. m, 2H), 8.10 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.60-7.42 (m, 3H), 7.22 (br. s, 1H), 2.24 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 9.50-6.00 (br, m, 2H), 8.10 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.60-7.42 (m, 3H), 7.22 (br s, 1H), 2.24 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.13 min, m/z = 440 [M+H]+. Beispiel 7A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.13 min, m / z = 440 [M + H] + . Example 7A
3,6-Dimethyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure 3,6-dimethyl-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid
2.00 g (12.41 mmol) 5-Mefhyl-li7-indol-2,3-dion wurden in 33.7 ml Essigsäure vorgelegt und mit 1.66 g (12.41 mmol) 1-Phenylpropan-l-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 11.3 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 400 ml 1 M Salzsäure gegeben und dieses Gemisch dann drei Tage bei RT stehen gelassen. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 700 mg (20% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. 2.00 g (12.41 mmol) of 5-methyl-7-indole-2,3-dione were initially charged in 33.7 ml of acetic acid and admixed with 1.66 g (12.41 mmol) of 1-phenylpropan-1-one. The reaction mixture was stirred at 75 ° C for 5 min. Subsequently, 11.3 ml of conc. Hydrochloric acid, and the mixture was further stirred overnight at 105 ° C. After cooling to RT, the reaction mixture was added to 400 ml of 1 M hydrochloric acid and this mixture was allowed to stand at RT for three days. The precipitated solid was filtered off, washed with water and dried in vacuo. There were obtained 700 mg (20% of theory, purity 100%) of the title compound.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.53 min, m/z = 278 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.53 min, m / z = 278 [M + H] + .
Beispiel 8A Example 8A
(3,6-Dimethyl-2-phenylchinolin-4-yl)( 1 ii-imidazol- 1 -yl)methanon (3,6-dimethyl-2-phenyl-quinolin-4-yl) (1-imidazol-1-yl) -methanone
Zu einer Lösung von 464 mg (1.68 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A in 7 ml DMF wurden bei RT 299 mg (1.84 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol gegeben, und das Gemisch wurde 4 h bei 60°C gerührt. Anschließend wurden weitere 30 mg (0.18 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol hinzugefügt und das Gemisch eine weitere Stunde bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wur- den einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, fil- triert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, erneut eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 505 mg (92% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 464 mg (1.68 mmol) of the compound from Example 7A in 7 mL of DMF at RT was added 299 mg (1.84 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole and the mixture was stirred at 60 ° C for 4 h. Then another 30 mg (0.18 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole were added and the mixture was stirred at 60 ° C. for a further hour. After cooling to RT, water was added and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered. truncated and concentrated. The residue was taken up in dichloromethane, reconcentrated and dried in vacuo. 505 mg (92% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.5-8.0 (br. m, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.0-7.5 (br. m, 1H), 7.98-7.59 (m, 3H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.26-7.09 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.5-8.0 (br, m, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.0-7.5 (br, m, 1H), 7.98-7.59 (m, 3H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.26-7.09 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.05 min, m/z = 328 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.05 min, m / z = 328 [M + H] + .
Beispiel 9A Example 9A
6-Ethyl-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure 6-ethyl-3-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid
1.00 g (5.71 mmol) 5-Efhyl-li7-indol-2,3-dion wurden in 15.5 ml Essigsäure vorgelegt und mit 766 mg (5.71 mmol) 1-Phenylpropan-l-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 5.2 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 200 ml 1 M Salzsäure gegeben und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 780 mg (46% d. Th., Reinheit 99%) der Titelverbindung erhalten. 1.00 g (5.71 mmol) of 5-ethyl-7-indole-2,3-dione were initially charged in 15.5 ml of acetic acid and treated with 766 mg (5.71 mmol) of 1-phenylpropan-1-one. The reaction mixture was stirred at 75 ° C for 5 min. Subsequently, 5.2 ml of conc. Hydrochloric acid, and the mixture was further stirred overnight at 105 ° C. After cooling to RT, the reaction mixture was added to 200 ml of 1 M hydrochloric acid and the precipitated solid was filtered off. The solid was washed with water and dried in vacuo. 780 mg (46% of theory, purity 99%) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.63 min, m/z = 292 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.63 min, m / z = 292 [M + H] + .
Beispiel 10A Example 10A
(6-Ethy 1-3 -methyl-2-phenylchinolin-4-yl) ( 1 ii-imidazol- 1 -yl)methanon (6-Ethy-1, 3-methyl-2-phenyl-quinolin-4-yl) (1-imidazol-1-yl) -methanone
Zu einer Lösung von 640 mg (2.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A in 10 ml DMF wurden bei RT 392 mg (2.42 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol gegeben, und das Gemisch wurde 3.5 h bei 60°C gerührt. Anschließend wurde das Gemisch auf RT abgekühlt, mit Wasser versetzt und drei- mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (50 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 7:3, Biotage). Es wurden 362 mg (46% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 8.5-8.0 (br. m, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.0-7.5 (br. m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.32 (br. s, 1H), 7.22 (br. s, 1H), 2.76 (q, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.19 (t, 3H). 392 mg (2.42 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole were added to a solution of 640 mg (2.20 mmol) of the compound from Example 9A in 10 ml of DMF at RT and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3.5 h. The mixture was then cooled to RT, treated with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated, and the residue was dried in vacuo. The residue was purified by column chromatography (50 g silica gel, eluent cyclohexane / ethyl acetate 7: 3, Biotage). There were obtained 362 mg (46% of theory, purity 95%) of the title compound. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 8.5-8.0 (br, m, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.0-7.5 (br, m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.32 (br, s, 1H), 7.22 (br, s, 1H), 2.76 (q, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.19 (t, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.18 min, m/z = 342 [M+H]+. Beispiel IIA 6-Isopropyl-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.18 min, m / z = 342 [M + H] + . Example IIA 6-Isopropyl-3-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid
2.50 g (13.21 mmol) 5-rsopropyl-li7-indol-2,3-dion wurden mit 36 ml Essigsäure und 1.77 g (13.21 mmol) 1-Phenylpropan-l-on versetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Dann wurden 12 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 500 ml 1 M Salzsäure gegeben und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewa- schen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 2.04 g (31% d. Th., Reinheit 62%) der Titelverbindung erhalten. 2.50 g (13.21 mmol) of 5-isopropyl-7-indole-2,3-dione were admixed with 36 ml of acetic acid and 1.77 g (13.21 mmol) of 1-phenylpropan-1-one, and the reaction mixture was stirred at 75 ° C. for 5 min touched. Then 12 ml of conc. Hydrochloric acid, and the mixture was further stirred overnight at 105 ° C. After cooling to RT, the reaction mixture was added to 500 ml of 1 M hydrochloric acid and the precipitated solid was filtered off. The solid was washed with water. and dried in vacuo. There were obtained 2.04 g (31% of theory, purity 62%) of the title compound.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.66 min, m/z = 306 [M+H]+. Beispiel 12A 3-Methyl-2-phenyl-6-(trifluormethyl)chinolin-4-carbonsäure LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.66 min, m / z = 306 [M + H] + . Example 12A 3-Methyl-2-phenyl-6- (trifluoromethyl) quinoline-4-carboxylic acid
1.00 g (4.65 mmol) 5-(Trifluormethyl)-li7-indol-2,3-dion wurden mit 12.6 ml Essigsäure und 624 mg (4.65 mmol) 1-Phenylpropan-l-on versetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Dann wurden 4.2 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 200 ml 1 M Salzsäure gegeben und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1.17 g (75% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. 1.00 g (4.65 mmol) of 5- (trifluoromethyl) -li7-indole-2,3-dione were admixed with 12.6 ml of acetic acid and 624 mg (4.65 mmol) of 1-phenylpropan-1-one, and the reaction mixture was stirred at 75 ° for 5 min ° C stirred. Then 4.2 ml of conc. Hydrochloric acid, and the mixture was further stirred overnight at 105 ° C. After cooling to RT, the reaction mixture was added to 200 ml of 1 M hydrochloric acid and the precipitated solid was filtered off. The solid was washed with water and dried in vacuo. There were obtained 1.17 g (75% of theory, purity 100%) of the title compound.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.91 min, m/z = 332 [M+H]+. Beispiel 13A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.91 min, m / z = 332 [M + H] + . Example 13A
3-Methyl-2-phenyl-6-(trifluormethoxy)chinolin-4-carbonsäure 3-methyl-2-phenyl-6- (trifluoromethoxy) quinoline-4-carboxylic acid
Zu einem Gemisch von 2.5 g (10.82 mmol) 5-(Trifluormefhoxy)-li7-indol-2,3-dion in 25 ml Essigsäure wurden 1.45 g (10.82 mmol) 1-Phenylpropan-l-on gegeben. Nach 5 min Rühren bei 75°C wurde mit 8 ml konz. Salzsäure versetzt, und das Gemisch wurde 5 h bei 110°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT und Stehenlassen über Nacht wurde das Gemisch unter Rühren in 500 ml 1 M Salzsäure eingetragen. Nach einigen Minuten wurde der entstandene Feststoff abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 3.16 g (77% d. Th., Reinheit 92%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14.41 (br. s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 2.41 (s, 3H). To a mixture of 2.5 g (10.82 mmol) of 5- (trifluoromefloxy) -li7-indole-2,3-dione in 25 ml of acetic acid was added 1.45 g (10.82 mmol) of 1-phenylpropan-1-one. After 5 min stirring at 75 ° C was concentrated with 8 ml. Hydrochloric acid, and the mixture was further stirred at 110 ° C for 5 h. After cooling to RT and standing overnight, the mixture was added with stirring in 500 ml of 1 M hydrochloric acid. After a few minutes, the resulting solid was filtered off, washed twice with water and dried in vacuo. There were obtained 3.16 g (77% of theory, purity 92%) of the title compound. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 14.41 (br.s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.66- 7.58 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 2.41 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 348 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.97 min, m / z = 348 [M + H] + .
Beispiel 14A Example 14A
(l i-Imidazol-l-yl)[3-methyl-2-phenyl-6-(trifluormethoxy)chinolin-4-yl]methanon (1-Imidazol-1-yl) [3-methyl-2-phenyl-6- (trifluoromethoxy) quinolin-4-yl] -methanone
Zu einer Lösung von 1.50 g (3.97 mmol, Reinheit 92%) der Verbindung aus Beispiel 13A in 15 ml DMF wurden bei RT 709 mg (4.37 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol gegeben, und das Gemisch wurde 3 h bei 60°C gerührt. Anschließend wurden weitere 709 mg (4.37 mmol) NN'-Carbonyl- diimidazol hinzugefügt, und das Gemisch wurde weitere 4 h bei 60°C gerührt. Nach Stehenlassen über Nacht bei RT wurde zunächst eine weitere Stunde bei 80°C gerührt. Danach wurden nochmals 709 mg (4.37 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol hinzugegeben, und das Gemisch wurde erneut für 4 h bei 100°C gerührt. Nach Stehenlassen über Nacht bei RT wurde das Gemisch unter Rühren in Eiswasser eingetragen und mittels 10%-iger wässriger Zitronensäure -Lösung auf pH 4 gestellt. Anschließend wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie vorgereinigt (100 g Kieselgel, Lauf mittel Cyclohexan/Ethylacetat 7:3, Bio tage). Das so erhaltene Produkt wurde in Pentan verrührt, und der vorhandene Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1.28 g (81 % d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 8.5-8.0 (br. m, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.0-7.5 (br. m, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 4H), 7.21 (br. s, 1H), 2.26 (s, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 398 [M+H]+. Beispiel 15A To a solution of 1.50 g (3.97 mmol, purity 92%) of the compound from Example 13A in 15 ml of DMF was added at RT 709 mg (4.37 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole, and the mixture was at 60 for 3 h ° C stirred. Then a further 709 mg (4.37 mmol) of NN'-carbonyldiimidazole were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for a further 4 h. After standing overnight at RT, stirring was then continued for a further hour at 80.degree. Thereafter, 709 mg (4.37 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole were added again, and the mixture was again stirred at 100 ° C for 4 hours. After standing overnight at RT, the mixture was added with stirring in ice water and adjusted to pH 4 by means of 10% aqueous citric acid solution. It was then extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was pre-purified by column chromatography (100 g of silica gel, mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 7: 3, Bio days). The product thus obtained was stirred in pentane and the solid which was present was filtered off and dried in vacuo. 1.28 g (81% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 8.5-8.0 (br, m, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.0-7.5 (br, m, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 4H), 7.21 (br.s, 1H), 2.26 (s, 3H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.15 min, m / z = 398 [M + H] + . Example 15A
6-Brom-3-ethyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure 6-bromo-3-ethyl-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid
1.00 g (4.42 mmol) 5-Brom-li7-indol-2,3-dion wurden in 12.0 ml Essigsäure vorgelegt und mit 656 mg (4.42 mmol) 1-Phenylbutan-l-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 4.0 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 200 ml 1 M Salzsäure gegeben und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1.20 g (55% d. Th., Reinheit 72%) der Titelverbindung erhalten. 1.00 g (4.42 mmol) of 5-bromo-7-indol-2,3-dione were initially charged in 12.0 ml of acetic acid and treated with 656 mg (4.42 mmol) of 1-phenylbutan-1-one. The reaction mixture was stirred at 75 ° C for 5 min. Subsequently, 4.0 ml of conc. Hydrochloric acid, and the mixture was further stirred overnight at 105 ° C. After cooling to RT, the reaction mixture was added to 200 ml of 1 M hydrochloric acid and the precipitated solid was filtered off with suction. The solid was washed with water and dried in vacuo. 1.20 g (55% of theory, purity 72%) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.88 min, m/z = 357 [M+H]+. Beispiel 16A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.88 min, m / z = 357 [M + H] + . Example 16A
(6-Brom-3-ethyl-2-phenylchinolin-4-yl)(lii-imidazol-l-yl)methanon (6-bromo-3-ethyl-2-phenylquinoline-4-yl) (lii-imidazol-l-yl) methanone
Zu einer Lösung von 500 mg (1.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15 A in 6 ml DMF wurden bei RT 250 mg (1.54 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol gegeben, und das Gemisch wurde 5 h bei 60°C Badtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit jeweils 100 ml Wasser und Ethylacetat versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat extra- hiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlor - methan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie gereinigt (50 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 7:3, Biotage). Es wurden 259 mg (45% d. Th., Reinheit 100%) der Titel- Verbindung erhalten. 250 mg (1.54 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole were added to a solution of 500 mg (1.40 mmol) of the compound from Example 15A in 6 ml of DMF at RT, and the mixture was heated at 60 ° C. for 5 h touched. Then, the mixture was added with 100 ml each of water and ethyl acetate. After phase separation, the aqueous phase was washed once with ethyl acetate. hiert. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was taken up in dichloromethane and purified by column chromatography (50 g of silica gel, mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 7: 3, Biotage). 259 mg (45% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.5-7.5 (br. m, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.22 (br. s, 1H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.53-2.44 (m, 1H, teilweise verdeckt), 0.81 (t, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.5-7.5 (br, m, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.77 (br, s, 1H ), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.22 (brs s, 1H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.53-2.44 (m, 1H, partially obscured), 0.81 (t, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.16 min, m/z = 406/408 [M+H]+. Beispiel 17A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.16 min, m / z = 406/408 [M + H] + . Example 17A
6-Brom-2-phenyl-3-propylchinolin-4-carbonsäure 6-bromo-2-phenyl-3-propylquinoline-4-carboxylic acid
300 mg (1.33 mmol) 5-Brom-li7-indol-2,3-dion wurden in 3.6 ml Essigsäure vorgelegt und mit 237 mg (1.46 mmol) 1-Phenylpentan-l-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 1.2 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 200 ml 1 M Salzsäure gegeben und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 246 mg (35% d. Th., Reinheit 70%) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 371 [M+H]+. 300 mg (1.33 mmol) of 5-bromo-7-indol-2,3-dione were initially charged in 3.6 ml of acetic acid and admixed with 237 mg (1.46 mmol) of 1-phenylpentan-1-one. The reaction mixture was stirred at 75 ° C for 5 min. Subsequently, 1.2 ml of conc. Hydrochloric acid, and the mixture was further stirred overnight at 105 ° C. After cooling to RT, the reaction mixture was added to 200 ml of 1 M hydrochloric acid and the precipitated solid was filtered off with suction. The solid was washed with water and dried in vacuo. 246 mg (35% of theory, purity 70%) of the title compound were obtained. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.97 min, m / z = 371 [M + H] + .
Beispiel 18A Example 18A
(6-Brom-2-phenyl-3-propylchinolin-4-yl)(lii-imidazol-l-yl)methanon (6-bromo-2-phenyl-3-propylquinoline-4-yl) (lii-imidazol-l-yl) methanone
Zu einer Lösung von 500 mg (1.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A in 6 ml DMF wurden bei RT 241 mg (1.49 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol gegeben, und das Gemisch wurde 5 h bei 60°C Badtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit jeweils 100 ml Wasser und Ethylacetat versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlor - methan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie gereinigt (50 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 7:3, Biotage). Es wurden 355 mg (62% d. Th., Reinheit 100%) der Titel- Verbindung erhalten. To a solution of 500 mg (1.35 mmol) of the compound of Example 17A in 6 ml of DMF at RT was added 241 mg (1.49 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole and the mixture was stirred for 5 h at 60 ° C bath temperature , Then, the mixture was added with 100 ml each of water and ethyl acetate. After phase separation, the aqueous phase was extracted once with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was taken up in dichloromethane and purified by column chromatography (50 g of silica gel, mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 7: 3, Biotage). There were obtained 355 mg (62% of theory, purity 100%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.5-7.5 (br. m, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.22 (br. s, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 1.30-1.08 (m, 2H), 0.55 (t, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.5-7.5 (br, m, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.77 (br, s, 1H ), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.22 (br s, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 1.30-1.08 (m, 2H), 0.55 (t, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 420/422 [M+H]+. Beispiel 19A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.25 min, m / z = 420/422 [M + H] + . Example 19A
6-Brom-7-chlor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure 6-bromo-7-chloro-3-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid
Zu einem Gemisch von 521 mg (2.00 mmol) 5-Brom-6-chlor-li7-indol-2,3-dion in 4.5 ml Essigsäure wurden 268 mg (2.00 mmol) Propiophenon gegeben. Nach 5 min Rühren bei 75°C wurde mit 1.5 ml konz. Salzsäure versetzt, und das Gemisch wurde 6 h bei 110°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT und Stehenlassen über Nacht wurde das Gemisch weitere 6 h bei 110°C gerührt. Danach wurde das Gemisch unter Rühren in 100 ml 1 N Salzsäure eingetragen. Nach einigen Minuten wurde der entstandene Feststoff abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 612 mg (58% d. Th., Reinheit 71%) der Titelverbindung erhalten. To a mixture of 521 mg (2.00 mmol) of 5-bromo-6-chloro-li7-indole-2,3-dione in 4.5 ml of acetic acid was added 268 mg (2.00 mmol) of propiophenone. After 5 min stirring at 75 ° C was concentrated with 1.5 ml. Hydrochloric acid, and the mixture was further stirred at 110 ° C for 6 h. After cooling to RT and standing overnight, the mixture was stirred at 110 ° C for a further 6 h. Thereafter, the mixture was added with stirring in 100 ml of 1 N hydrochloric acid. After a few minutes, the resulting solid was filtered off, washed twice with water and dried in vacuo. 612 mg (58% of theory, purity 71%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14.45 (br. s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 3H), 2.40 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 14.45 (br.s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 3H), 2.40 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 376/378 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.08 min, m / z = 376/378 [M + H] + .
Beispiel 20A Example 20A
(6-Brom-7-chlor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)(lii-imidazol-l-yl)methanon (6-Bromo-7-chloro-3-methyl-2-phenylquinoline-4-yl) methanone (lii-imidazol-l-yl)
Zu einer Lösung von 608 mg (1.15 mmol, Reinheit 71%) der Verbindung aus Beispiel 19A in 3 ml DMF wurden bei RT 204 mg (1.26 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol gegeben, und das Gemisch wurde 8 h bei 60°C gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit jeweils 100 ml Wasser und Ethylacetat versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung ge- waschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlor - methan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie gereinigt (50 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 7:3, Biotage). Es wurden 446 mg (86% d. Th., Reinheit 94%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 608 mg (1.15 mmol, purity 71%) of the compound of Example 19A in 3 mL of DMF at RT was added 204 mg (1.26 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole and the mixture was 60 for 8 h ° C stirred. Then, the mixture was added with 100 ml each of water and ethyl acetate. After phase separation, the aqueous phase was extracted once with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was taken up in dichloromethane and purified by column chromatography (50 g of silica gel, mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 7: 3, Biotage). 446 mg (86% of theory, purity 94%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.5-7.7 (br. m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.72- 7.65 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.21 (br. s, 1H), 2.24 (s, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.5-7.7 (br, m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H ), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.21 (br, s, 1H), 2.24 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.21 min, m/z = 426/428 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.21 min, m / z = 426/428 [M + H] + .
Beispiel 21 A Example 21A
6,7-Dichlor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure 6,7-dichloro-3-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid
10.0 g (46.29 mmol) eines Regioisomerengemisches aus 4,5-Dichlor-li7-indol-2,3-dion und 5,6- Dichlor-l#-indol-2,3-dion [ca. 1: 1, Darstellung beschrieben in /. Med. Chem. 2004, 47 (4), 935- 946] wurden in 136 ml Essigsäure vorgelegt und mit 6.21 g (46.29 mmol) 1-Phenylpropan-l-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Dann wurden 42 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung vorsichtig unter Rühren in Wasser eingetragen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mittels Säulenchromatographie vorgereinigt (Kieselgel, Laufmittel Ethylacetat/Methanol 10: 1). Das so erhaltene Produktgemisch wurde in 120 ml eines Acetonitril/ Methanol/W asser/Trifluoressigsäure-Gemisches in der Wärme gelöst und mittels präparativer HPLC in die Regioisomere aufgetrennt [Säule: Kinetix C18, 5 μιη, 100 x 21.2 mm; Fluss: 25 ml/ min; Detektion: 210 nm; Injektionsvolumen: 1.0 ml; Temperatur: 35°C; Eluent: 45% Wasser / 50% Acetonitril / 5% Ameisensäure (1% in Wasser), isokratisch; Laufzeit: 4.3 min]. Es wurden 380 mg (2.2% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung sowie 300 mg (1.9% d. Th., Reinheit 100%) der regioisomeren Verbindung aus Beispiel 23A erhalten. 10.0 g (46.29 mmol) of a regioisomer mixture of 4,5-dichloro-li7-indole-2,3-dione and 5,6-dichloro-1-indole-2,3-dione [ca. 1: 1, representation described in /. Med. Chem. 2004, 47 (4), 935-946] were initially charged in 136 ml of acetic acid and admixed with 6.21 g (46.29 mmol) of 1-phenylpropan-1-one. The reaction mixture was stirred at 75 ° C for 5 min. Then 42 ml of conc. Hydrochloric acid, and the mixture was further stirred overnight at 105 ° C. Subsequently, the reaction solution was carefully added with stirring in water. The resulting precipitate was filtered off and pre-purified by column chromatography (silica gel, eluent ethyl acetate / methanol 10: 1). The product mixture thus obtained was dissolved in 120 ml of an acetonitrile / methanol / water / trifluoroacetic acid mixture in the heat and separated by preparative HPLC into the regioisomers [column: Kinetix C18, 5 μm, 100 × 21.2 mm; Flow: 25 ml / min; Detection: 210 nm; Injection volume: 1.0 ml; Temperature: 35 ° C; Eluent: 45% water / 50% acetonitrile / 5% formic acid (1% in water), isocratic; Running time: 4.3 min]. 380 mg (2.2% of theory, purity 90%) of the title compound and 300 mg (1.9% of theory, purity 100%) of the regioisomeric compound from Example 23A were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14.54 (br. s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 3H), 2.40 (s, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 14.54 (br.s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 3H), 2.40 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 332 [M+H]+. Beispiel 22A (6,7-Dichlor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)(lii-imidazol-l-yl)methanon LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.99 min, m / z = 332 [M + H] + . Example 22A (6,7-dichloro-3-methyl-2-phenyl-quinolin-4-yl) (1-imidazol-1-yl) -methanone
Zu einer Lösung von 328 mg (0.99 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 A in 4.4 ml DMF wurden bei RT 320 mg (1.98 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (80 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1, Biotage). Es wurden so 295 mg (70% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 328 mg (0.99 mmol) of the compound from Example 21A in 4.4 ml of DMF was added at RT 320 mg (1.98 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole, and the mixture was stirred overnight at 60 ° C , Then, the mixture was added with water and ethyl acetate. After phase separation, the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (80 g silica gel, eluent cyclohexane / ethyl acetate 2: 1, Biotage). There were thus obtained 295 mg (70% of theory, purity 90%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 9.25-6.25 (br. m, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75- 7.63 (m, 2H), 7.63-7.38 (m, 3H), 7.21 (br. s, 1H), 2.24 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 9.25-6.25 (br, m, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75-7.63 (m, 2H) , 7.63-7.38 (m, 3H), 7.21 (br, s, 1H), 2.24 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 382 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.19 min, m / z = 382 [M + H] + .
Beispiel 23A Example 23A
5,6-Dichlor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure 5,6-dichloro-3-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid
Wie unter Beispiel 21A beschrieben, wurden aus 10.0 g (46.29 mmol) eines Regioisomeren- gemisches aus 4,5-Dichlor-li7-indol-2,3-dion und 5,6-Dichlor-li7-indol-2,3-dion (ca. 1: 1) 300 mg (1.9% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. As described in Example 21A, from 10.0 g (46.29 mmol) of a regioisomer mixture of 4,5-dichloro-li7-indole-2,3-dione and 5,6-dichloro-li7-indole-2,3-dione (about 1: 1) 300 mg (1.9% of theory, purity 100%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.92 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.58-7.43 (m, 5H), 2.29 (s, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.95 min, m/z = 332 [M+H]+. Beispiel 24A Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 7.92 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.58-7.43 (m, 5H), 2.29 (s, 3H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.95 min, m / z = 332 [M + H] + . Example 24A
(5,6-Dichlor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)(lii-imidazol-l-yl)methanon (5,6-dichloro-3-methyl-2-phenylquinoline-4-yl) (lii-imidazol-l-yl) methanone
Zu einer Lösung von 274 mg (0.83 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A in 3.7 ml DMF wurden bei RT 268 mg (1.65 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Anschließend wurde das Gemisch 3 h in einer Mikrowellenapparatur bei 150°C gerührt. Nach Zugabe von weiteren 268 mg (1.65 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol wurde das Gemisch nochmals 1 h in der Mikrowelle bei 150°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat versetzt, und nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einge- engt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (80 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1 -> Ethylacetat/Methanol 10: 1, Biotage). Es wurden 108 mg (32% d. Th., Reinheit 94%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 274 mg (0.83 mmol) of the compound of Example 23A in 3.7 mL of DMF at RT was added 268 mg (1.65 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole and the mixture was stirred at 60 ° C overnight. Subsequently, the mixture was stirred for 3 hours in a microwave apparatus at 150 ° C. After addition of a further 268 mg (1.65 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole, the mixture was again stirred in the microwave at 150 ° C for 1 h. After cooling to RT, the mixture was added with water and ethyl acetate, and after phase separation, the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (80 g silica gel, eluent cyclohexane / ethyl acetate 2: 1 → ethyl acetate / methanol 10: 1, Biotage). There were obtained 108 mg (32% of theory, purity 94%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.0-7.0 (br. m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.72- 7.65 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.28 (br. s, 1H), 2.25 (s, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 382 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 9.0-7.0 (br, m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H ), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.28 (br, s, 1H), 2.25 (s, 3H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.17 min, m / z = 382 [M + H] + .
Beispiel 25A Example 25A
6-Brom-2-(4-fluorphenyl)-3-methylchinolin-4-carbonsäure 6-bromo-2- (4-fluorophenyl) -3-methyl-quinolin-4-carboxylic acid
1.00 g (4.42 mmol) 5-Brom-li7-indol-2,3-dion wurden in 12.0 ml Essigsäure vorgelegt und mit 673 mg (4.42 mmol) l-(4-Fluorphenyl)propan-l-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 4.0 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 200 ml 1 M Salzsäure gegeben und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1.29 g (73% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung erhalten. 1.00 g (4.42 mmol) of 5-bromo-7-indol-2,3-dione were initially charged in 12.0 ml of acetic acid and 673 mg (4.42 mmol) of 1- (4-fluorophenyl) propan-1-one were added. The reaction mixture was stirred for 5 min stirred at 75 ° C. Subsequently, 4.0 ml of conc. Hydrochloric acid, and the mixture was further stirred overnight at 105 ° C. After cooling to RT, the reaction mixture was added to 200 ml of 1 M hydrochloric acid and the precipitated solid was filtered off. The solid was washed with water and dried in vacuo. 1.29 g (73% of theory, purity 90%) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.88 min, m/z = 360 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.88 min, m / z = 360 [M + H] + .
Beispiel 26A Example 26A
[6-Brom-2-(4-fluorphenyl)-3-methylchinolin-4-yl] ( 1 ii-imidazol- 1 -yl)methanon [6-Bromo-2- (4-fluorophenyl) -3-methylquinolin-4-yl] (1-imidazol-1-yl) methanone
Zu einer Lösung von 500 mg (1.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25 A in 6 ml DMF wurden bei RT 248 mg (1.53 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol gegeben, und das Gemisch wurde zunächst 5 h bei 60°C Badtemperatur und dann 14 h bei RT gerührt. Anschließend wurden weitere 124 mg (0.76 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol hinzugefügt, und das Gemisch wurde nochmals 7 h bei 60°C Badtemperatur gerührt. Danach wurde das Gemisch mit jeweils 100 ml Wasser und Ethyl- acetat versetzt, und nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Di- chlormethan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie gereinigt (50 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 7:3, Biotage). Es wurden 402 mg (71% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 500 mg (1.39 mmol) of the compound from Example 25A in 6 ml of DMF was added at RT 248 mg (1.53 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole, and the mixture was first 5 h at 60 ° C. Bath temperature and then stirred for 14 h at RT. Subsequently, another 124 mg (0.76 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole were added, and the mixture was stirred for a further 7 h at 60 ° C bath temperature. Thereafter, the mixture was added with 100 ml each of water and ethyl acetate, and after phase separation, the aqueous phase was extracted once with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was taken up in dichloromethane and purified by column chromatography (50 g of silica gel, mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 7: 3, Biotage). 402 mg (71% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.5-7.5 (br. m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.82 (br. s, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.37 (t, 2H), 7.21 (br. s, 1H), 2.25 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.5-7.5 (br, m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.82 (br, s, 1H ), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.37 (t, 2H), 7.21 (br, s, 1H), 2.25 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.13 min, m/z = 410/412 [M+H]+. Beispiel 27A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.13 min, m / z = 410/412 [M + H] + . Example 27A
6-Brom-2-(3-fluorphenyl)-3-methylchinolin-4-carbonsäure 6-bromo-2- (3-fluorophenyl) -3-methyl-quinolin-4-carboxylic acid
1.00 g (4.42 mmol) 5-Brom-li7-indol-2,3-dion wurden in 12.0 ml Essigsäure vorgelegt und mit 673 mg (4.42 mmol) l-(3-Fluorphenyl)propan-l-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 4.0 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 200 ml 1 M Salzsäure gegeben und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1.20 g (63% d. Th., Reinheit 83%) der Titelverbindung erhalten. 1.00 g (4.42 mmol) of 5-bromo-7-indol-2,3-dione were initially charged in 12.0 ml of acetic acid and 673 mg (4.42 mmol) of 1- (3-fluorophenyl) propan-1-one were added. The reaction mixture was stirred at 75 ° C for 5 min. Subsequently, 4.0 ml of conc. Hydrochloric acid, and the mixture was further stirred overnight at 105 ° C. After cooling to RT, the reaction mixture was added to 200 ml of 1 M hydrochloric acid and the precipitated solid was filtered off. The solid was washed with water and dried in vacuo. 1.20 g (63% of theory, purity 83%) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 360 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.94 min, m / z = 360 [M + H] + .
Beispiel 28A Example 28A
[6-Brom-2-(3-fluorphenyl)-3-methylchinolin-4-yl](lii-imidazol-l-yl)methanon [6-bromo-2- (3-fluorophenyl) -3-methyl-quinolin-4-yl] (lii-imidazol-l-yl) methanone
Zu einer Lösung von 500 mg (1.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27 A in 6 ml DMF wurden bei RT 248 mg (1.53 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol gegeben, und das Gemisch wurde 7 h bei 60°C Badtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit jeweils 100 ml Wasser und Ethylacetat versetzt, und nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie gereinigt (50 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 7:3, Biotage). Es wurden 344 mg (60% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 500 mg (1.39 mmol) of the compound from Example 27A in 6 ml of DMF was added at RT 248 mg (1.53 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole, and the mixture was 7 h at 60 ° C bath temperature touched. Then, the mixture was added with 100 ml each of water and ethyl acetate, and after phase separation, the aqueous phase was extracted once with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was in Dichloromethane and purified by column chromatography (50 g silica gel, mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 7: 3, Biotage). There were obtained 344 mg (60% of theory, purity 100%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.5-8.0 (br. m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.0-7.5 (br. m, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.84 (br. s, 1H), 7.64-7.49 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.22 (br. s, 1H), 2.27-2.22 (m, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.5-8.0 (br, m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.0-7.5 (br, m, 1H), 7.98 (dd , 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.64-7.49 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.22 (br s, 1H), 2.27-2.22 (m, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.16 min, m/z = 410/412 [M+H]+. Beispiel 29A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.16 min, m / z = 410/412 [M + H] + . Example 29A
6-Brom-2-(2-fluorphenyl)-3-methylchinolin-4-carbonsäure 6-bromo-2- (2-fluorophenyl) -3-methyl-quinolin-4-carboxylic acid
1.00 g (4.42 mmol) 5-Brom-li7-indol-2,3-dion wurden in 12.0 ml Essigsäure vorgelegt und mit 673 mg (4.42 mmol) l-(2-Fluorphenyl)propan-l-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 4.0 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 200 ml 1 M Salzsäure gegeben und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und dann mit Dichlormethan verrührt. Das Lösungsmittel wurde abgesaugt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 649 mg (37% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung erhalten. 1.00 g (4.42 mmol) of 5-bromo-7-indol-2,3-dione were initially charged in 12.0 ml of acetic acid and 673 mg (4.42 mmol) of 1- (2-fluorophenyl) propan-1-one were added. The reaction mixture was stirred at 75 ° C for 5 min. Subsequently, 4.0 ml of conc. Hydrochloric acid, and the mixture was further stirred overnight at 105 ° C. After cooling to RT, the reaction mixture was added to 200 ml of 1 M hydrochloric acid and the precipitated solid was filtered off. The solid was washed with water, dried in vacuo and then stirred with dichloromethane. The solvent was filtered off with suction and the residue was dried in vacuo. There were obtained 649 mg (37% of theory, purity 90%) of the title compound.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.90 min, m/z = 360 [M+H]+. Beispiel 30A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.90 min, m / z = 360 [M + H] + . Example 30A
[6-Brom-2-(2-fluorphenyl)-3-methylchinolin-4-yl] ( 1 ii-imidazol- 1 -yl)methanon [6-Bromo-2- (2-fluorophenyl) -3-methylquinolin-4-yl] (1-imidazol-1-yl) methanone
Zu einer Lösung von 500 mg (1.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A in 6 ml DMF wurden bei RT 248 mg (1.53 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol gegeben. Das Gemisch wurde 5 h bei 60°C Badtemperatur gerührt und anschließend 14 h bei RT stehen gelassen. Danach wurden weitere 124 mg (0.77 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol hinzugegeben, und das Gemisch wurde 8 h bei 80°C Badtemperatur gerührt und anschließend 14 h bei RT stehen gelassen. Danach wurden nochmals 162 mg (1.00 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 7 h bei 100°C Badtemperatur gerührt und anschließend 14 h bei RT stehen gelassen. Danach wurden wieder 162 mg (1.00 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol hinzugegeben, und das Gemisch wurde wei- tere 7 h bei 145°C Badtemperatur gerührt und anschließend 14 h bei RT stehen gelassen. Danach wurden erneut 162 mg (1.00 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 7 h bei 145°C Badtemperatur gerührt und anschließend 14 h bei RT stehen gelassen. Danach wurden abermals 162 mg (1.00 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 7 h bei 145°C Badtemperatur gerührt und anschließend 14 h bei RT stehen gelassen. Danach schließlich wurde das Gemisch mit jeweils 25 ml Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt, und nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit jeweils 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie gereinigt (100 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/ Ethylacetat 7:3, Biotage). Es wurden 405 mg (71% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 500 mg (1.39 mmol) of the compound from Example 29A in 6 ml of DMF at RT was added 248 mg (1.53 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole. The mixture was stirred for 5 h at 60 ° C bath temperature and then allowed to stand for 14 h at RT. Thereafter, a further 124 mg (0.77 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole were added, and the mixture was stirred for 8 h at 80 ° C bath temperature and then allowed to stand for 14 h at RT. Thereafter, 162 mg (1.00 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole were added again, and the mixture was stirred for a further 7 h at 100 ° C bath temperature and then allowed to stand for 14 h at RT. Thereafter, 162 mg (1.00 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole were again added, and the mixture was stirred for a further 7 h at a bath temperature of 145 ° C. and then allowed to stand at RT for 14 h. Thereafter, 162 mg (1.00 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole were added again, and the mixture was stirred for a further 7 hours at 145 ° C bath temperature and then allowed to stand at RT for 14 h. Thereafter, 162 mg (1.00 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole were added again, and the mixture was stirred at 145 ° C bath temperature for a further 7 h and then allowed to stand at RT for 14 h. Finally, the mixture was mixed with 25 ml of ethyl acetate and saturated aqueous sodium chloride solution, and after phase separation, the aqueous phase was extracted twice with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was taken up in dichloromethane and purified by column chromatography (100 g of silica gel, mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 7: 3, Biotage). 405 mg (71% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.5-7.5 (br. m, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.87 (br. s, 1H), 7.67-7.56 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.21 (br. s, 1H), 2.14 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.5-7.5 (br, m, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.87 (br, s, 1H ), 7.67-7.56 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.21 (br, s, 1H), 2.14 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.10 min, m/z = 410/412 [M+H]+. Beispiel 31 A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.10 min, m / z = 410/412 [M + H] + . Example 31A
6-Brom-3-methyl-2-(pyridin-4-yl)chinolin-4-carbonsäure 6-bromo-3-methyl-2- (pyridin-4-yl) quinoline-4-carboxylic acid
Methode A: Method A:
1.00 g (4.42 mmol) 5-Brom-li7-indol-2,3-dion wurden in 12.0 ml Essigsäure vorgelegt und mit 598 mg (4.42 mmol) l-(Pyridin-4-yl)propan-l-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 4.0 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 200 ml Wasser gegeben und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 17) gereinigt. Es wurden 200 mg (13% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14.56 (br. s, 1H), 8.79-8.70 (m, 2H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.66 (d, 2H), 2.40 (s, 3H). 1.00 g (4.42 mmol) of 5-bromo-7-indol-2,3-dione were initially charged in 12.0 ml of acetic acid and admixed with 598 mg (4.42 mmol) of 1- (pyridin-4-yl) propan-1-one. The reaction mixture was stirred at 75 ° C for 5 min. Subsequently, 4.0 ml of conc. Hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred for 16 h at 105 ° C on. After cooling to RT, the reaction mixture was added to 200 ml of water and the precipitated solid was filtered off. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was purified by preparative HPLC (Method 17). 200 mg (13% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 14.56 (br.s, 1H), 8.79-8.70 (m, 2H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.98-7.92 (m , 2H), 7.66 (d, 2H), 2.40 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.45 min, m/z = 343/345 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.45 min, m / z = 343/345 [M + H] + .
Methode B (allgemeine Versuchs Vorschrift): Method B (general experimental procedure):
Zu einer Lösung des entsprechenden Isatins (li7-Indol-2,3-dions) in Ethanol (Konzentration zwischen 0.5 und 0.75 M) wurden tropfenweise sechs Äquivalente einer 8.5 M wässrigen Kaliumhydroxid-Lösung gegeben. Anschließend wurde ein Äquivalent l-(Pyridin-4-yl)propan-l-on hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Anschließend wurde die wässrige Phase durch Zusatz von Salzsäure auf pH 4-5 eingestellt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Wasser und Ethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die betreffende Zielverbindung wurde in einer Ausbeute von 35-70% d. Th. erhalten.  To a solution of the corresponding isatin (li7-indole-2,3-dione) in ethanol (concentration between 0.5 and 0.75 M) was added dropwise six equivalents of an 8.5 M aqueous potassium hydroxide solution. Then one equivalent of 1- (pyridin-4-yl) propan-1-one was added and the mixture was stirred at reflux overnight. After cooling to RT and removal of the solvent in vacuo, the residue was taken up in water and the aqueous phase extracted with ethyl acetate. Subsequently, the aqueous phase was adjusted to pH 4-5 by addition of hydrochloric acid. The resulting solid was filtered off, washed with a little water and ethyl acetate and dried in vacuo. The target compound in question was in a yield of 35-70% d. Th. Received.
Beispiel 32A Example 32A
Ethyl-6-amino-2-chlor-5-fluornicotinat Ethyl 6-amino-2-chloro-5-fluoronicotinate
Ein Gemisch von 5.00 g (21.00 mmol) Efhyl-2,6-dichlor-5-fluornicotinat [beschrieben in US 2008/ 0171732, Example 44 (b)] und 105 ml (210 mmol) einer 2 M Lösung von Ammoniak in Ethanol wurde auf 5 Mikrowellengefäße verteilt und 1.5 h in einer Mikrowellenapparatur auf 120°C er- hitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat versetzt. Es wurde einmal mit Wasser gewaschen und die wässrige Phase danach einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit dem Rohprodukt eines analog durchgeführten Experiments [einge- setzte Menge an Ethyl-2,6-dichlor-5-fluornicotinat 1.00 g (4.20 mmol)] vereinigt. Dieses Material wurde dann mittels präparativer HPLC gereinigt [Säule: Daicel C18 Bio Spring Column, 10 μιη, 300 x 100 mm; Fluss: 250 ml/min; Detektion: 210 nm; Injektionsvolumen: 20 ml; Temperatur: 22°C; Eluent: Acetonitril/W asser-Gradient] . Es wurden 2.60 g der Titelverbindung erhalten (Reinheit 100%, 47% d. Th. bezogen auf insgesamt 6.0 g Ethyl-2,6-dichlor-5-fluornicotinat). Außerdem wurden 290 mg der isomeren Verbindung Ethyl-2-amino-6-chlor-5-fluornicotinat erhalten (Reinheit 100%, 5% d. Th. bezogen auf insgesamt 6.0 g Ethyl-2,6-dichlor-5-fluornicotinat). A mixture of 5.00 g (21.00 mmol) of efhyl-2,6-dichloro-5-fluoronicotinate [described in US 2008/0171732, Example 44 (b)] and 105 ml (210 mmol) of a 2 M solution of ammonia in ethanol distributed on 5 microwave vessels and heated to 120 ° C for 1.5 h in a microwave apparatus. After cooling to RT, the solvent was removed and the residue was treated with ethyl acetate. It was washed once with water and the aqueous phase was then extracted once with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product thus obtained was combined with the crude product of an experiment carried out by analogy [amount of ethyl 2,6-dichloro-5-fluoronicotinate 1.00 g (4.20 mmol)]. This material was then purified by preparative HPLC [column: Daicel C18 Bio Spring Column, 10 μm, 300 × 100 mm; Flow: 250 ml / min; Detection: 210 nm; Injection volume: 20 ml; Temperature: 22 ° C; Eluent: acetonitrile / water gradient]. 2.60 g of the title compound were obtained (purity 100%, 47% of theory based on a total of 6.0 g of ethyl 2,6-dichloro-5-fluoronicotinate). In addition, 290 mg of the isomeric compound ethyl 2-amino-6-chloro-5-fluoronicotinate were obtained (purity 100%, 5% of theory based on a total of 6.0 g of ethyl 2,6-dichloro-5-fluoronicotinate).
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.80 (d, 1H), 7.49 (br. s, 2H), 4.23 (q, 2H), 1.28 (t, 3H). Ή NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 7.80 (d, 1H), 7.49 (br.s, 2H), 4.23 (q, 2H), 1.28 (t, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.82 min, m/z = 219 [M+H]+. Beispiel 33A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.82 min, m / z = 219 [M + H] + . Example 33A
Ethyl-6-amino-5-fluornicotinat-Trifluoressigsäuresalz Ethyl 6-amino-5-fluoronicotinate, trifluoroacetic acid salt
Ein unter Argon angesetztes Gemisch von 500 mg (2.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A, 100 mg (94 mmol) Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) und 324 mg (3.20 mmol) Triethylamin in 20 ml Ethanol wurde 6 h bei RT unter Normaldruck hydriert. Anschließend wurden weitere 100 mg (94 mmol) Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) und 324 mg (3.20 mmol) Triethylamin hin- zugegeben, und es wurde weitere 16 h bei RT unter Normaldruck hydriert. Danach wurden nochmals 100 mg (94 mmol) Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) und 324 mg (3.20 mmol) Triethylamin hinzugefügt, und es wurde erneut 6 h bei RT unter Normaldruck hydriert. Danach wurde das Gemisch über Kieselgur filtriert und der Filterrückstand mit Ethanol und Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mit Wasser verrührt. Der vorhandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 16) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, erneut eingeengt und schließlich im Vakuum getrocknet. Es wurden 555 mg (81% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.37-8.35 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.4-5.5 (br. m, ~2H), 4.25 (q, 2H), 1.29 (t, 3H). A mixture of 500 mg (2.29 mmol) of the compound from Example 32A, 100 mg (94 mmol) of palladium on activated carbon (10% Pd) and 324 mg (3.20 mmol) of triethylamine in 20 ml of ethanol was added under argon for 6 h at RT Normal pressure hydrogenated. Subsequently, a further 100 mg (94 mmol) of palladium on activated carbon (10% Pd) and 324 mg (3.20 mmol) of triethylamine were added, and the mixture was hydrogenated at RT under normal pressure for a further 16 h. Thereafter, 100 mg (94 mmol) of palladium on activated carbon (10% Pd) and 324 mg (3.20 mmol) of triethylamine were again added, and it was again hydrogenated at RT under atmospheric pressure for 6 h. Thereafter, the mixture was filtered through kieselguhr and the filter residue was washed with ethanol and ethyl acetate. The filtrate was concentrated and the residue was stirred with water. The solid which was present was filtered off, washed with water and dried in vacuo. The crude product thus obtained was purified by preparative HPLC (Method 16). The combined product fractions were concentrated, the residue taken up in dichloromethane, concentrated again and finally dried in vacuo. 555 mg (81% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.37-8.35 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.4-5.5 (br. M, ~ 2H), 4.25 (q, 2H), 1.29 (t, 3H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.83 min, m/z = 185 [M+H]+. Beispiel 34A LC / MS (Method 2, ESIpos): R t = 1.83 min, m / z = 185 [M + H] + . Example 34A
Ethyl-4-{ [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}benzoat Ethyl 4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} benzoate
300 mg (0.88 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A wurden mit 16 ml Dichlormethan und dann mit 0.19 ml (1.40 mmol) l-Chlor-/V,/V,2-trimethylprop-l-en-l-amin versetzt. Das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt und dann mit 0.21 ml (2.63 mmol) Pyridin und 145 mg (0.88 mmol) Ethyl- 4-aminobenzoat, gelöst in 4 ml Dichlormethan, versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 30 min bei 50°C und danach 90 min bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 177 mg (41% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. 300 mg (0.88 mmol) of the compound from Example 1A were admixed with 16 ml of dichloromethane and then with 0.19 ml (1.40 mmol) of 1-chloro-V, / V, 2-trimethylprop-1-en-1-amine. The mixture was stirred at RT for 30 min and then treated with 0.21 ml (2.63 mmol) of pyridine and 145 mg (0.88 mmol) of ethyl 4-aminobenzoate, dissolved in 4 ml of dichloromethane, added. The reaction mixture was then stirred at 50 ° C. for 30 minutes and then at 70 ° C. for 90 minutes. After cooling to RT, the solvent was removed in vacuo and the residue was purified by preparative HPLC (Method 7) without further work-up. 177 mg (41% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 489/491 [M+H]+. Beispiel 35A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.31 min, m / z = 489/491 [M + H] + . Example 35A
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}benzoylchlorid 4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} benzoyl chloride
Zu einer Suspension von 200 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 in 5 ml Dichlormethan wurden nacheinander ein Tropfen DMF und langsam 110 mg (0.87 mmol) Oxalylchlorid gegeben. Nach 1 h Rühren bei RT wurden weitere 59 mg (0.46 mmol) Oxalylchlorid hinzugefügt, und das Gemisch wurde nochmals 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Die Titelverbindung wurde in einer Reinheit von 98% laut LC/MS erhalten (die analytische Probe wurde mit Methanol gequencht). To a suspension of 200 mg (0.43 mmol) of the compound from Example 1 in 5 ml of dichloromethane was added successively one drop of DMF and slowly 110 mg (0.87 mmol) of oxalyl chloride. After stirring at RT for 1 h, a further 59 mg (0.46 mmol) of oxalyl chloride were added, and the mixture was stirred for another 30 min at RT. The mixture was then concentrated and the residue was dried in vacuo. The title compound was obtained in 98% purity by LC / MS (the analytical sample was quenched with methanol).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.52 min, m/z = 475/477 [M-Cl+OCH3+H]+. Beispiel 36A LC / MS (Method 3, ESIpos): R t = 1.52 min, m / z = 475/477 [M-Cl + OCH 3 + H] + . Example 36A
Methyl-5-{ [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}pyrimidin-2-carboxylat Methyl 5- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} pyrimidine-2-carboxylate
150 mg (0.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 59 mg (0.38 mmol) Mefhyl-5-amino- pyrimidin-2-carboxylat wurden in 3 ml DMF gelöst. Das Gemisch wurde 15 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 64 mg (0.57 mmol) Kalium-ieri.-butylat hinzugegeben, und das Reaktions- gemisch wurde über Nacht bei RT weiter gerührt. Danach wurde das Gemisch ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Nach Entfernen des Lösungsmittel- Wasser-Gemisches wurde der Rückstand über Nacht im Vakuum getrocknet. Es wurden 23 mg (12% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten. 150 mg (0.38 mmol) of the compound from Example 2A and 59 mg (0.38 mmol) of methyl 5-aminopyrimidine-2-carboxylate were dissolved in 3 ml of DMF. The mixture was stirred at RT for 15 min. Subsequently, 64 mg (0.57 mmol) of potassium ieri.-butoxide were added, and the reaction mixture was stirred further at RT overnight. Thereafter, the mixture was purified without further workup by preparative HPLC (Method 6). After removing the solvent-water mixture, the residue was dried in vacuo overnight. 23 mg (12% of theory, purity 95%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.63 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.70-7.59 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.63 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.70-7.59 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.05 min, m/z = 477/479 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.05 min, m / z = 477/479 [M + H] + .
Beispiel 37A Example 37A
Ethyl-6-{ [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-5-fluornicotinat Ethyl 6- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -5-fluoronicotinate
Zu einer Lösung von 200 mg (0.51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 152 mg (0.51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A in 2 ml DMF wurden bei RT 114 mg (1.02 mmol) Kalium-ieri. -butylat in kleinen Portionen hinzugegeben. Das Gemisch wurde 15 min bei RT ge- rührt. Anschließend wurden weitere 29 mg (0.26 mmol) Kalium-ieri. -butylat in kleinen Portionen hinzugegeben und es wurde nochmals 15 min bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 5) gereinigt. Es wurden 195 mg (74% d. Th., Reinheit 99%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 200 mg (0.51 mmol) of the compound from Example 2A and 152 mg (0.51 mmol) of the compound from Example 33A in 2 ml of DMF were at RT 114 mg (1.02 mmol) of potassium ieri. Butylate added in small portions. The mixture was stirred at RT for 15 min. Subsequently, another 29 mg (0.26 mmol) of potassium ieri. Butylate was added in small portions and it was stirred for another 15 min at RT. Thereafter, the mixture was purified by preparative HPLC (Method 5) without further work-up. 195 mg (74% of theory, purity 99%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.66 (s, 1H), 8.89 (br. s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.09-7.91 (m, 3H), 7.67-7.49 (m, 5H), 4.39 (q, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.36 (t, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.66 (s, 1H), 8.89 (br.s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.09-7.91 (m, 3H), 7.67-7.49 (m, 5H), 4.39 (q, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.36 (t, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.18 min, m/z = 508/510 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.18 min, m / z = 508/510 [M + H] + .
Beispiel 38A Example 38A
Methyl-4-{ [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoat Methyl 4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoate
1.00 g (2.55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A wurden in 10 ml DMF gelöst. Zu der Lösung wurden 474 mg (2.80 mmol) Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat und 429 mg (3.82 mmol) Kalium- ieri.-butylat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei RT gerührt und dann in ein Gemisch aus 50 ml Eiswasser, 50 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und 100 ml Ethylacetat eingerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel 5% Ethylace tat/95% Cyclohexan -> 15% Ethylacetat/85% Cyclohexan -> 45% Ethyl- acetat/55% Cyclohexan, Biotage). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand in 10 ml ieri.-Butylmethylether verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit 5 ml ieri.-Butylmethylether gewaschen und anschließend drei Tage in 4 ml Ethylacetat verrührt. Der Feststoff wurde danach wieder abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 810 mg (64% d. Th., Reinheit 99%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.10 (s, 1H), 8.27 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). 1.00 g (2.55 mmol) of the compound from Example 2A were dissolved in 10 ml of DMF. To the solution were added 474 mg (2.80 mmol) of methyl 4-amino-3-fluorobenzoate and 429 mg (3.82 mmol) of potassium ieri-butoxide. The reaction mixture was stirred for 1 h at RT and then stirred into a mixture of 50 ml of ice-water, 50 ml of saturated ammonium chloride solution and 100 ml of ethyl acetate. The organic phase was separated, washed twice with water and once with saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by column chromatography (silica gel, eluent 5% ethyl acetate / 95% cyclohexane -> 15% ethyl acetate / 85% cyclohexane -> 45% ethyl acetate / 55% cyclohexane, Biotage). The product-containing fractions were concentrated and the residue was stirred in 10 ml of ethyl tert-butyl methyl ether. The solid was filtered off, washed twice with 5 ml of ethyl tert-butyl methyl ether and then stirred for 3 days in 4 ml of ethyl acetate. The solid was then filtered off again and dried in vacuo. 810 mg (64% of theory, purity 99%) of the title compound were obtained. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.10 (s, 1H), 8.27 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.95-7.90 ( m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 493/495 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.27 min, m / z = 493/495 [M + H] + .
Beispiel 39A tert. -Butyl-4- { [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl] amino } -3-fluorbenzoat Example 39A tert. Butyl 4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoate
Zu einem Gemisch von 1.00 g (2.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 in 50 ml THF wurden 912 mg (4.17 mmol) ieri.-Butyl-trichloracetimidat und 59 mg (0.42 mmol) Bortrifluorid-Diefhyl- ether-Komplex gegeben und das Gemisch 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurden weitere 912 mg (4.17 mmol) ieri.-Butyl-trichloracetimidat hinzugefügt und das Gemisch nochmals 1 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von Dichlormethan wurde das Gemisch mit Wasser gewaschen und die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 85: 15, Biotage). Es wurden 939 mg (84% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a mixture of 1.00 g (2.09 mmol) of the compound from Example 7 in 50 ml of THF was added 912 mg (4.17 mmol) of tert-butyl trichloroacetimidate and 59 mg (0.42 mmol) of boron trifluoride-diethyl ether complex and the mixture Stirred for 1 h at RT. Subsequently, a further 912 mg (4.17 mmol) of tert-butyl trichloroacetimidate were added and the mixture was stirred for a further 1 h at RT. After adding dichloromethane, the mixture was washed with water and the aqueous phase was extracted once with dichloromethane. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica gel, eluent cyclohexane / ethyl acetate 85:15, Biotage). 939 mg (84% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.06 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.57 (s, 9H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.41 min, m/z = 535/537 [M+H]+. Beispiel 40A Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.06 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.57 (s, 9H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.41 min, m / z = 535/537 [M + H] + . Example 40A
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoylchlorid 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoyl chloride
Zu einer Suspension von 250 mg (0.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 in 2.5 ml Dichlormethan wurden nacheinander ein Tropfen DMF und langsam 110 mg (0.87 mmol) Oxalylchlorid gegeben. Nach Verdünnen mit weiteren 2.5 ml Dichlormethan und 1 h Rühren bei RT wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Die Titelverbindung wurde in einer Reinheit von 94% laut LC/MS erhalten (die analytische Probe wurde mit Methanol gequencht). To a suspension of 250 mg (0.52 mmol) of the compound from Example 7 in 2.5 ml of dichloromethane were successively added a drop of DMF and slowly 110 mg (0.87 mmol) of oxalyl chloride. After dilution with a further 2.5 ml of dichloromethane and stirring at RT for 1 h, the mixture was concentrated and the residue was dried in vacuo. The title compound was obtained in 94% purity by LC / MS (the analytical sample was quenched with methanol).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.55 min, m/z = 493/495 [M-Cl+OCH3+H]+. LC / MS (Method 3, ESIpos): R t = 1.55 min, m / z = 493/495 [M-Cl + OCH 3 + H] + .
Beispiel 41 A Example 41A
Methyl-4-{ [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-2-fluorbenzoat Methyl 4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -2-fluorobenzoate
300 mg (0.88 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A wurden mit 3 ml Dichlormethan und dann mit 0.19 ml (1.40 mmol) l-Chlor-/V,/V,2-trimethylprop-l-en-l-amin versetzt. Das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt und dann mit 0.21 ml (2.63 mmol) Pyridin und 148 mg (0.88 mmol) Methyl-4-amino-2-fluorbenzoat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 3 h bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 124 mg (23% d. Th., Reinheit 81%) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 493/495 [M+H]+. 300 mg (0.88 mmol) of the compound from Example 1A were admixed with 3 ml of dichloromethane and then with 0.19 ml (1.40 mmol) of 1-chloro-V, / V, 2-trimethylprop-1-en-1-amine. The mixture was stirred at RT for 30 min and then with 0.21 ml (2.63 mmol) of pyridine and 148 mg (0.88 mmol). Methyl 4-amino-2-fluorobenzoate added. The reaction mixture was then stirred at 70 ° C for 3 h. After cooling to RT, the solvent was removed in vacuo and the residue was purified by preparative HPLC (Method 7) without further work-up. 124 mg (23% of theory, purity 81%) of the title compound were obtained. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.27 min, m / z = 493/495 [M + H] + .
Beispiel 42A Example 42A
Methyl-4-{ [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-chlorbenzoat Methyl 4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-chlorobenzoate
Zu einer Lösung von 1.50 g (3.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 710 mg (3.82 mmol) Methyl-4-amino-3-chlorbenzoat in 15 ml DMF wurden bei RT 430 mg (3.82 mmol) Kalium-ieri.- butylat in kleinen Portionen hinzugegeben. Das Gemisch wurde 15 min bei RT gerührt. Anschließend wurden nochmals 215 mg (1.91 mmol) Kalium-feri.-butylat in kleinen Portionen hinzugegeben und es wurde weitere 2 h bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch unter Rühren in 40 ml einer 10%-igen wässrigen Zitronensäure-Lösung eingetragen, woraufhin ein Feststoff ausfiel. Nach Verdünnen mit Wasser wurde der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (100 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 85: 15, Biotage). Es wurden 1.60 g (80% d. Th., Reinheit 98%) der Titel Verbindung erhalten. To a solution of 1.50 g (3.82 mmol) of the compound from Example 2A and 710 mg (3.82 mmol) of methyl 4-amino-3-chlorobenzoate in 15 ml of DMF at RT 430 mg (3.82 mmol) of potassium ieri-butoxide added in small portions. The mixture was stirred at RT for 15 min. Then a further 215 mg (1.91 mmol) of potassium feri.-butoxide were added in small portions and it was stirred for a further 2 h at RT. Thereafter, the mixture was added with stirring in 40 ml of a 10% aqueous citric acid solution, whereupon a solid precipitated. After dilution with water, the solid was filtered off, washed with water and dried in vacuo. The crude product thus obtained was purified by column chromatography (100 g of silica gel, eluent cyclohexane / ethyl acetate 85:15, Biotage). There were obtained 1.60 g (80% of theory, purity 98%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 10.96 (s, 1H), 8.14-8.08 (m, 3H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 10.96 (s, 1H), 8.14-8.08 (m, 3H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.66 -7.61 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.32 min, m/z = 509/511 [M+H]+. Beispiel 43A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.32 min, m / z = 509/511 [M + H] + . Example 43A
Methyl-3-brom-4-{ [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}benzoat Methyl 3-bromo-4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} benzoate
Zu einer Lösung von 200 mg (0.51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 129 mg (0.56 mmol) Methyl-4-amino-3-brombenzoat in 2 ml DMF wurden bei RT 57 mg (0.51 mmol) Kalium- ieri.-butylat in kleinen Portionen hinzugegeben. Das Gemisch wurde 15 min bei RT gerührt. Anschließend wurden nochmals 29 mg (0.26 mmol) Kalium-feri.-butylat in kleinen Portionen hinzugegeben und es wurde weitere 15 min bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch mit 4 ml einer 10%-igen wässrigen Zitronensäure -Lösung versetzt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Efhyl- acetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie vorgereinigt (25 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/ Ethylacetat 85: 15, Biotage) und anschließend mittels präparativer HPLC (Methode 5) nachgereinigt. Es wurden 145 mg (51% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.91 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.50 (s, 3H). To a solution of 200 mg (0.51 mmol) of the compound from Example 2A and 129 mg (0.56 mmol) of methyl 4-amino-3-bromobenzoate in 2 ml of DMF at RT 57 mg (0.51 mmol) of potassium ieri-butoxide added in small portions. The mixture was stirred at RT for 15 min. Subsequently, another 29 mg (0.26 mmol) of potassium feri.-butoxide were added in small portions and it was stirred for a further 15 min at RT. Thereafter, the mixture was added with 4 ml of a 10% aqueous citric acid solution, diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was pre-purified by column chromatography (25 g silica gel, eluent cyclohexane / ethyl acetate 85:15, Biotage) and then purified by preparative HPLC (Method 5). 145 mg (51% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 10.91 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 8.07- 8.02 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.33 min, m/z = 553/555/557 [M+H]+. Beispiel 44A Ethyl-4-{ [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3,5-dichlorbenzoat LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.33 min, m / z = 553/555/557 [M + H] + . Example 44A Ethyl 4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3,5-dichlorobenzoate
Zu einer Lösung von 200 mg (0.51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 119 mg (0.51 mmol) Ethyl-4-amino-3,5-dichlorbenzoat in 2 ml DMF wurden bei RT 57 mg (0.51 mmol) Kalium- ieri.-butylat in kleinen Portionen hinzugegeben. Das Gemisch wurde 15 min bei RT gerührt. An- schließend wurden nochmals 29 mg (0.26 mmol) Kalium-feri.-butylat in kleinen Portionen hinzugegeben und es wurde weitere 15 min bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch direkt mittels präparativer HPLC (Methode 5) gereinigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und bis auf ein Restvolumen an wäss- riger Phase eingeengt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 76 mg (24% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 200 mg (0.51 mmol) of the compound from Example 2A and 119 mg (0.51 mmol) of ethyl 4-amino-3,5-dichlorobenzoate in 2 ml of DMF at RT 57 mg (0.51 mmol) of potassium ieri. Butylate added in small portions. The mixture was stirred at RT for 15 min. Subsequently, another 29 mg (0.26 mmol) of potassium ferric acid was added in small portions and it was stirred at RT for a further 15 min. Thereafter, the mixture was purified directly by preparative HPLC (Method 5). The combined product-containing fractions were neutralized with saturated sodium bicarbonate solution and concentrated to a residual volume of aqueous phase. The resulting solid was filtered off, washed twice with water and dried in vacuo. There were obtained 76 mg (24% of theory, purity 90%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 11.26 (s, 1H), 8.43-8.37 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09- 8.02 (m, 1H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68-7.48 (m, 5H), 4.38 (q, 2H), 2.58 (s, 3H, teilweise verdeckt), 1.36 (t, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.41 min, m/z = 557/559/561 [M+H]+. Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 11.26 (s, 1H), 8.43-8.37 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.99 -7.92 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68-7.48 (m, 5H), 4.38 (q, 2H), 2.58 (s, 3H, partially occluded), 1.36 (t, 3H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.41 min, m / z = 557/559/561 [M + H] + .
Beispiel 45A Example 45A
Methyl-4-{ [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino }-3-methylbenzoat Methyl 4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-methylbenzoate
300 mg (0.88 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A wurden mit 3 ml Dichlormethan und dann mit 0.19 ml (1.40 mmol) l-Chlor-/V,/V,2-trimethylprop-l-en-l-amin versetzt. Das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt und dann mit 0.21 ml (2.63 mmol) Pyridin und 145 mg (0.88 mmol) Methyl-4-amino-3-methylbenzoat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 3 h bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 128 mg (25% d. Th., Reinheit 84%) der Titelverbindung erhalten. 300 mg (0.88 mmol) of the compound from Example 1A were admixed with 3 ml of dichloromethane and then with 0.19 ml (1.40 mmol) of 1-chloro-V, / V, 2-trimethylprop-1-en-1-amine. The mixture was stirred at RT for 30 min and then treated with 0.21 ml (2.63 mmol) of pyridine and 145 mg (0.88 mmol) of methyl 4-amino-3-methylbenzoate. The reaction mixture was then stirred at 70 ° C for 3 h. After cooling to RT, the solvent was removed in vacuo and the residue was purified by preparative HPLC (Method 7) without further work-up. There were obtained 128 mg (25% of theory, purity 84%) of the title compound.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 489/491 [M+H]+. Beispiel 46A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.27 min, m / z = 489/491 [M + H] + . Example 46A
Methyl-4-{ [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-methoxybenzoat Methyl 4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-methoxybenzoate
Zu einer Lösung von 820 mg (2.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 379 mg (2.09 mmol) Methyl-4-amino-3-methoxybenzoat in 8 ml DMF wurden bei RT 235 mg (2.09 mmol) Kalium-ieri. -butylat in kleinen Portionen hinzugegeben. Das Gemisch wurde 15 min bei RT gerührt. Anschließend wurden nochmals 117 mg (1.05 mmol) Kalium-ieri. -butylat in kleinen Por- tionen hinzugegeben und es wurde weitere 2 h bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch unter Rühren in 20 ml einer 10%-igen wässrigen Zitronensäure-Lösung eingetragen, woraufhin ein Feststoff ausfiel. Nach Verdünnen mit Wasser wurde der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (50 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 85: 15, Biotage). Es wurden 709 mg (67% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 820 mg (2.09 mmol) of the compound of Example 2A and 379 mg (2.09 mmol) of methyl 4-amino-3-methoxybenzoate in 8 ml of DMF at RT 235 mg (2.09 mmol) of potassium ieri. Butylate added in small portions. The mixture was stirred at RT for 15 min. Subsequently, 117 mg (1.05 mmol) of potassium ieri. Butylate was added in small portions and it was stirred for a further 2 h at RT. Thereafter, the mixture was added with stirring in 20 ml of a 10% aqueous citric acid solution, whereupon a solid precipitated. After dilution with water, the solid was filtered off, washed with water and dried in vacuo. The crude product thus obtained was purified by column chromatography (50 g of silica gel, eluent cyclohexane / ethyl acetate 85:15, Biotage). There were obtained 709 mg (67% of theory, purity 100%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.53 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.59-7.47 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 10.53 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.69 ( d, 1H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.59-7.47 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 505/507 [M+H]+. Beispiel 47A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.25 min, m / z = 505/507 [M + H] + . Example 47A
Ethyl-4-{ [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-(trifluormethoxy)benzoat Ethyl 4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3- (trifluoromethoxy) benzoate
150 mg (0.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 95 mg (0.38 mmol) Ethyl-4-amino-3- (trifluormethoxy)benzoat wurden in 3 ml DMF gelöst. Es wurden 86 mg (0.76 mmol) Kalium-ieri.- butylat hinzugegeben, und das Gemisch wurde 15 min bei RT gerührt. Danach wurden weitere 22 mg (0.19 mmol) Kalium-ieri. -butylat langsam hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT weiter gerührt und dann ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Nach Entfernen des Lösungsmittel-Wasser-Gemisches wurde der Rückstand über Nacht im Vakuum getrocknet. Es wurden 75 mg (34% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. 150 mg (0.38 mmol) of the compound from Example 2A and 95 mg (0.38 mmol) of ethyl 4-amino-3- (trifluoromethoxy) benzoate were dissolved in 3 ml of DMF. 86 mg (0.76 mmol) of potassium tert-butoxide were added and the mixture was stirred at RT for 15 min. Thereafter, an additional 22 mg (0.19 mmol) of potassium ieri. Butylate added slowly. The reaction mixture was stirred further at RT overnight and then purified by preparative HPLC (Method 6) without further work-up. After removal of the solvent-water mixture, the residue became dried overnight in vacuo. 75 mg (34% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.38 min, m/z = 573/575 [M+H]+. Beispiel 48A Methyl-4-{ [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino }-3-(methylsulfanyl)benzoat LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.38 min, m / z = 573/575 [M + H] + . Example 48A Methyl 4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3- (methylsulfanyl) benzoate
Zu einer Lösung von 500 mg (1.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 267 mg (1.28 mmol, Reinheit 94%) Methyl-4-amino-3-(methylsulfanyl)benzoat [beschrieben in Org. Prep. Proced. Int. 2003, 35 (5), 520-524] in 5 ml DMF wurden bei RT 144 mg (1.28 mmol) Kalium- ieri.-butylat in kleinen Portionen hinzugegeben. Das Gemisch wurde 15 min bei RT gerührt. Anschließend wurden weitere 72 mg (0.64 mmol) Kalium-feri.-butylat in kleinen Portionen hinzugegeben und es wurde weitere 15 min bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch mit 10 ml einer 10%-igen wässrigen Zitronensäure-Lösung versetzt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natrium- chlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (50 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/ Ethylacetat 85: 15, Biotage). Es wurden 418 mg (61 % d. Th., Reinheit 96%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 500 mg (1.28 mmol) of the compound of Example 2A and 267 mg (1.28 mmol, purity 94%) of methyl 4-amino-3- (methylsulfanyl) benzoate [described in Org. Prep. Proced. Int. 2003, 35 (5), 520-524] in 5 ml of DMF, 144 mg (1.28 mmol) of potassium iperi-butoxide were added in small portions at RT. The mixture was stirred at RT for 15 min. Subsequently, a further 72 mg (0.64 mmol) of potassium ferric acid were added in small portions and it was stirred for a further 15 min at RT. Thereafter, the mixture was added with 10 ml of a 10% aqueous citric acid solution, diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (50 g silica gel, eluent cyclohexane / ethyl acetate 85:15, Biotage). 418 mg (61% of theory, purity 96%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 10.73 (s, IH), 8.26 (d, IH), 8.04 (d, IH), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.88 (dd, IH), 7.74 (d, IH), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.52-2.50 (m, 3H, verdeckt). Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 10.73 (s, IH), 8.26 (d, IH), 8.04 (d, IH), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.88 (dd , IH), 7.74 (d, IH), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.52-2.50 (m, 3H , covered).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 521/523 [M+H] Beispiel 49A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.27 min, m / z = 521/523 [M + H] Example 49A
Methyl-4-{ [(6-brom-3-methyl-2^henylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-(methylsulfi Methyl 4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3- (methylsulfi
Zu einer Lösung von 150 mg (0.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A in 3 ml Dichlormethan wurden 71 mg (0.29 mmol, Reinheit 70%) 3-Chlorperbenzoesäure gegeben und das Gemisch 5 min bei RT gerührt. Anschließend wurden weitere 20 mg (0.08 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 5 min bei RT gerührt. Danach wurden erneut 20 mg (0.08 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure hinzugefügt, und das Gemisch wurde nochmals 5 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in Acetonitril aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 5) gereinigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, erneut eingeengt und dann im Vakuum getrocknet. Es wurden 150 mg (97% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 150 mg (0.29 mmol) of the compound from Example 48A in 3 ml of dichloromethane was added 71 mg (0.29 mmol, purity 70%) of 3-chloroperbenzoic acid and the mixture was stirred at RT for 5 min. Subsequently, another 20 mg (0.08 mmol) of 3-chloroperbenzoic acid were added, and the mixture was stirred for a further 5 min at RT. Thereafter, 20 mg (0.08 mmol) of 3-chloroperbenzoic acid was added again, and the mixture was stirred again at RT for 5 min. Subsequently, the solvent was removed. The residue was taken up in acetonitrile and purified by preparative HPLC (Method 5). The combined product-containing fractions were concentrated and the residue was taken up in dichloromethane, concentrated again and then dried in vacuo. 150 mg (97% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.24 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.09-8.04 (m, 2H), 8.01-7.93 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.61-7.49 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.50 (s, 3H, verdeckt). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.24 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.09-8.04 (m, 2H), 8.01- 7.93 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.61-7.49 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.50 (s, 3H, obscured).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.13 min, m/z = 537/539 [M+H] LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.13 min, m / z = 537/539 [M + H]
Beispiel 50A Example 50A
Methyl-4-{ [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-(methylsulfonyl)benzoat Methyl 4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3- (methylsulfonyl) benzoate
Methode A: Method A:
Zu einer Lösung von 150 mg (0.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A in 3 ml Dichlormethan wurden 141 mg (0.58 mmol, Reinheit 70%) 3-Chlorperbenzoesäure gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 5 ml 1 M Natronlauge versetzt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 106 mg (61% d. Th., Reinheit 92%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.76 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.42-8.32 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.50-2.48 (m, 3H, verdeckt). To a solution of 150 mg (0.29 mmol) of the compound of Example 48A in 3 ml of dichloromethane was added 141 mg (0.58 mmol, purity 70%) of 3-chloroperbenzoic acid. The mixture was stirred at RT for 30 min. Subsequently, the mixture was admixed with 5 ml of 1 M sodium hydroxide solution, diluted with water and extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. After drying the residue in vacuo, 106 mg (61% of theory, purity 92%) of the title compound were obtained. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 10.76 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.42-8.32 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.04 ( d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.50-2.48 (m, 3H, obscured).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 553/555 [M+H]+. Methode B: LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.23 min, m / z = 553/555 [M + H] + . Method B:
Zu einer Lösung von 1.00 g (1.86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49 A in 20 ml Dichlormethan wurden 917 mg (3.72 mmol, Reinheit 70%) 3-Chlorperbenzoesäure gegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 35 ml 1 M Natronlauge versetzt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock- net, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 881 mg (67% d. Th., Reinheit 78%) der Titel Verbindung erhalten. Beispiel 51 A To a solution of 1.00 g (1.86 mmol) of the compound of Example 49A in 20 ml of dichloromethane was added 917 mg (3.72 mmol, purity 70%) of 3-chloroperbenzoic acid. The mixture was stirred for 2 h at RT. Subsequently, the mixture was admixed with 35 ml of 1 M sodium hydroxide solution, diluted with water and extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. Drying of the residue in vacuo gave 881 mg (67% of theory, purity 78%) of the title compound. Example 51 A
Methyl-4-{ [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-5-(ethylsulfony oxybenzoat Methyl 4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -5- (ethylsulfony oxybenzoate
Zu einer Lösung von 200 mg (0.51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 139 mg (0.51 mmol) Methyl-4-amino-5-(ethylsulfonyl)-2-methoxybenzoat in 2 ml DMF wurden bei RT 57 mg (0.51 mmol) Kalium-ieri. -butylat in kleinen Portionen hinzugegeben, und das Gemisch wurde 15 min bei RT gerührt. Anschließend wurden weitere 29 mg (0.26 mmol) Kalium-ieri. -butylat in kleinen Portionen hinzugegeben und es wurde nochmals 15 min bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 5) gereinigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 235 mg (77% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.61 (s, 1H), 8.25 (br. s, 2H), 8.18 (br. s, 1H), 8.08- 8.01 (m, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.54 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.44 (q, 2H), 2.50 (s, 3H, verdeckt), 1.14 (t, 3H). To a solution of 200 mg (0.51 mmol) of the compound from Example 2A and 139 mg (0.51 mmol) of methyl 4-amino-5- (ethylsulfonyl) -2-methoxybenzoate in 2 ml of DMF at RT 57 mg (0.51 mmol) potassium ieri. butylate was added in small portions, and the mixture was stirred at RT for 15 min. Subsequently, another 29 mg (0.26 mmol) of potassium ieri. Butylate was added in small portions and it was stirred for another 15 min at RT. Thereafter, the mixture was purified by preparative HPLC (Method 5). The combined product-containing fractions were neutralized with saturated sodium bicarbonate solution and concentrated to a residual volume of aqueous phase. The resulting solid was filtered off, washed twice with water and dried in vacuo. There were obtained 235 mg (77% of theory, purity 100%) of the title compound. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 10.61 (s, 1H), 8.25 (br, s, 2H), 8.18 (br, s, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H ), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.54 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.44 (q, 2H), 2.50 ( s, 3H, obscured), 1.14 (t, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.32 min, m/z = 597/599 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.32 min, m / z = 597/599 [M + H] + .
Beispiel 52A Dimethyl-3,3'-disulfandiylbis(4-{ [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- benzoat) Example 52A Dimethyl 3,3'-disulfanediylbis (4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} benzoate)
Zu einem Gemisch von 2.24 g (4.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49A und 1.38 g (12.92 mmol) 2,6-Dimethylpyridin in 18.5 ml Acetonitril wurden bei -20°C 2.63 g (12.50 mmol) Trifluor- essigsäureanhydrid tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei -10°C bis 0°C gerührt. Danach wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde bei 0°C mit 14 ml eines auf 0°C gekühlten und entgasten Gemisches aus Methanol und Triethylamin (1: 1) versetzt. Anschließend wurde 30 min bei RT gerührt und dann die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 4 ml eines Gemisches aus Methanol und 6 M Salzsäure versetzt und 20 min bei 50°C gerührt. Anschließend wurde eingeengt, und der Rückstand wurde in Efhyl- acetat aufgenommen und das Gemisch einmal mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, auf 10 g neutrales Aluminiumoxid aufgezogen und mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 7:3, Biotage, mit Vorsäule). Es wurden Fraktionen erhalten, die die Titel Verbindung enthielten, sowie weitere Fraktionen, die die als Beispiel 72A aufgeführte Verbindung als Nebenprodukt der Reaktion enthielten. Die Fraktionen, die die Titelverbindung enthielten, wurden eingeengt und der Rückstand in Acetonitril verrührt. Der vorhandene Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden so 608 mg (13% d. Th., Reinheit ca. 90%) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.59 min, m/z = 1011/1013/1015 [M+H]+. To a mixture of 2.24 g (4.17 mmol) of the compound of Example 49A and 1.38 g (12.92 mmol) of 2,6-dimethylpyridine in 18.5 ml of acetonitrile was added dropwise at -20 ° C 2.63 g (12.50 mmol) of trifluoroacetic anhydride. The mixture was stirred at -10 ° C to 0 ° C for 1 h. Thereafter, the mixture was concentrated in vacuo and the residue was treated at 0 ° C with 14 ml of a cooled to 0 ° C and degassed mixture of methanol and triethylamine (1: 1). The mixture was then stirred at RT for 30 min and then the volatiles were removed in vacuo. The residue was mixed with 4 ml of a mixture of methanol and 6 M hydrochloric acid and stirred at 50 ° C for 20 min. It was then concentrated, and the residue was taken up in ethyl acetate and the mixture was washed once with water. The aqueous phase was back-extracted once with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was taken up in dichloromethane, applied to 10 g of neutral alumina and purified by column chromatography (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 7: 3, Biotage, with precolumn). Fractions were obtained containing the title compound and other fractions containing the compound listed as Example 72A as a byproduct of the reaction. The fractions containing the title compound were concentrated and the residue was stirred in acetonitrile. The resulting solid was filtered off and dried in vacuo. This gave 608 mg (13% of theory, purity about 90%) of the title compound. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.59 min, m / z = 1011/1013/1015 [M + H] + .
Die Fraktionen, die die als Beispiel 72A aufgeführte Verbindung enthielten, wurden eingeengt und mittels präparativer HPLC nachgereinigt (Säule: Sunfire C18, 5 μιη, 100 mm x 30 mm; Eluent: Wasser/ Acetonitril/2% Ameisensäure in Wasser; Gradient: 50:30:20— > 5:90:5, 10 min; Injektionsvolumen: 1.0 ml; Fluss: 75 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 nm). Es wurden 210 mg (9% d. Th., Reinheit 100%) des Nebenprodukts erhalten (Analytik siehe unter Beispiel 72A). Beispiel 53A The fractions containing the compound listed as Example 72A were concentrated and purified by preparative HPLC (column: Sunfire C18, 5 μm, 100 mm × 30 mm, eluent: water / acetonitrile / 2% formic acid in water, gradient: 50: 30: 20-> 5: 90: 5, 10 min, injection volume: 1.0 ml, flow: 75 ml / min, temperature: 40 ° C, detection: 210 nm). 210 mg (9% of theory, purity 100%) of the by-product were obtained (for analysis see Example 72A). Example 53A
Methyl-4-{ [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-[(trifluorm Methyl 4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3 - [(trifluoromethane
benzoat benzoate
Zu einem Gemisch von 300 mg (0.30 mmol, Reinheit 90%) der Verbindung aus Beispiel 52A in 3 ml DMF wurden 105 mg (0.89 mmol) Natriumhydroxymethansulfinat (Rongalit™) gegeben, und das Gemisch wurde 15 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 196 mg (0.59 mmol) 3,3- Dimethyl-l-(trifluormethyl)-l,2-benziodoxol hinzugefügt, und das Gemisch wurde weitere 30 min bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 5) gereinigt. Es wurden 140 mg (91% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a mixture of 300 mg (0.30 mmol, purity 90%) of the compound of Example 52A in 3 ml of DMF was added 105 mg (0.89 mmol) of sodium hydroxymethanesulfinate (Rongalit ™ ) and the mixture was stirred at RT for 15 min. Then, 196 mg (0.59 mmol) of 3,3-dimethyl-1- (trifluoromethyl) -1,2-benziodoxole was added and the mixture was stirred at RT for a further 30 min. Thereafter, the mixture was purified by preparative HPLC (Method 5) without further work-up. There were obtained 140 mg (91% of theory, purity 100%) of the title compound.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.40 min, m/z = 575/577 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.40 min, m / z = 575/577 [M + H] + .
Aus einem analog durchgeführten Experiment wurde das folgende H-NMR der Titelverbindung erhalten [eingesetzte Menge an Verbindung aus Beispiel 52A: 100 mg (0.10 mmol)]: Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.37 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.00-7.92 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.47 (s, 3H). From an experiment carried out analogously, the following H-NMR of the title compound was obtained [Amount of compound used in Example 52A: 100 mg (0.10 mmol)]: Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.37 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.00-7.92 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 2H ), 7.60-7.49 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
Beispiel 54A Example 54A
Methyl-3-fluor-4-{ [(6-fluor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}benzoat Methyl 3-fluoro-4- {[(6-fluoro-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} benzoate
Zu einer Lösung von 200 mg (0.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A und 102 mg (0.60 mmol) Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat in 2.5 ml DMF wurden bei RT 68 mg (0.60 mmol) Kalium- ieri.-butylat in kleinen Portionen hinzugegeben, und das Gemisch wurde 15 min bei RT gerührt. Anschließend wurden weitere 34 mg (0.31 mmol) Kalium-ieri.-butylat in kleinen Portionen hinzugefügt und es wurde weitere 15 min bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch mit 4 ml einer 10%-igen wässrigen Zitronensäure -Lösung versetzt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Efhyl- acetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wur- de mittels Säulenchromatographie gereinigt (25 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 85: 15, Biotage). Es wurden 198 mg (76% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 200 mg (0.60 mmol) of the compound from Example 4A and 102 mg (0.60 mmol) of methyl 4-amino-3-fluorobenzoate in 2.5 ml of DMF were at RT 68 mg (0.60 mmol) of potassium ieri-butoxide in small portions and the mixture was stirred at RT for 15 min. Subsequently, another 34 mg (0.31 mmol) of potassium ieri.-butoxide were added in small portions and it was stirred for a further 15 min at RT. Thereafter, the mixture was added with 4 ml of a 10% aqueous citric acid solution, diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (25 g silica gel, eluent cyclohexane / ethyl acetate 85:15, Biotage). 198 mg (76% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 11.07 (s, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.73 (td, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 11.07 (s, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H ), 7.73 (td, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.16 min, m/z = 433 [M+H]+. Beispiel 55A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.16 min, m / z = 433 [M + H] + . Example 55A
Methyl-4-{ [(3,6-dimethyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoat Methyl 4- {[(3,6-dimethyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoate
Zu einer Lösung von 200 mg (0.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 103 mg (0.61 mmol) Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat in 2.4 ml DMF wurden bei RT 69 mg (0.61 mmol) Kalium- ieri.-butylat in kleinen Portionen hinzugegeben, und das Gemisch wurde 15 min bei RT gerührt. Anschließend wurden weitere 34 mg (0.30 mmol) Kalium-feri.-butylat in kleinen Portionen hinzugefügt und es wurde weitere 15 min bei RT gerührt. Danach wurden 21 mg (0.12 mmol) Methyl- 4-amino-3-fluorbenzoat sowie 14 mg (0.12 mmol) Kalium-ieri. -butylat hinzugegeben, und das Gemisch wurde nochmals 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 4 ml einer 10%-igen wässrigen Zitronensäure -Lösung versetzt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Efhyl- acetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 5) gereinigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, erneut eingeengt und dann im Vakuum getrocknet. Es wurden 134 mg (47% d. Th., Reinheit 92%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 200 mg (0.61 mmol) of the compound from Example 8A and 103 mg (0.61 mmol) of methyl 4-amino-3-fluorobenzoate in 2.4 ml of DMF at RT 69 mg (0.61 mmol) of potassium ieri-butoxide in small portions and the mixture was stirred at RT for 15 min. Subsequently, a further 34 mg (0.30 mmol) of potassium ferric butylate were added in small portions and the mixture was stirred at RT for a further 15 min. Thereafter, 21 mg (0.12 mmol) of methyl 4-amino-3-fluorobenzoate and 14 mg (0.12 mmol) of potassium ieri. Butylate was added, and the mixture was stirred for another 30 min at RT. Subsequently, the mixture was admixed with 4 ml of a 10% aqueous citric acid solution, diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (Method 5). The combined product-containing fractions were concentrated and the residue was taken up in dichloromethane, concentrated again and then dried in vacuo. There were obtained 134 mg (47% of theory, purity 92%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.06 (s, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.59-7.48 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.06 (s, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.59-7.48 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.16 min, m/z = 429 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.16 min, m / z = 429 [M + H] + .
Beispiel 56A Methyl-4-{ [(6-ethyl-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoat Example 56A Methyl 4- {[(6-ethyl-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoate
Zu einer Lösung von 200 mg (0.59 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A und 99 mg (0.59 mmol) Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat in 2 ml DMF wurden bei RT 66 mg (0.59 mmol) Kalium- ieri.-butylat in kleinen Portionen hinzugegeben, und das Gemisch wurde 15 min bei RT gerührt. Anschließend wurden weitere 29 mg (0.26 mmol) Kalium-ieri.-butylat in kleinen Portionen hinzugefügt und es wurde weitere 15 min bei RT gerührt. Danach wurden 40 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A sowie 20 mg (0.12 mmol) Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat hinzugegeben, und das Gemisch wurde nochmals 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 4 ml einer 10%-igen wässrigen Zitronensäure-Lösung versetzt, mit Wasser verdünnt und zwei- mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 5) gereinigt. Die vereinigten produkt- haltigen Fraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, erneut eingeengt und dann im Vakuum getrocknet. Es wurden 195 mg (69% d. Th., Reinheit 91%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 200 mg (0.59 mmol) of the compound from Example 10A and 99 mg (0.59 mmol) of methyl 4-amino-3-fluorobenzoate in 2 ml of DMF at RT 66 mg (0.59 mmol) of potassium ieri-butoxide in small portions and the mixture was stirred at RT for 15 min. Subsequently, a further 29 mg (0.26 mmol) of potassium ieri.-butoxide were added in small portions and it was stirred for a further 15 min at RT. Thereafter, 40 mg (0.12 mmol) of the compound from Example 10A and 20 mg (0.12 mmol) of methyl 4-amino-3-fluorobenzoate were added, and the mixture was stirred for another 30 min at RT. Then, the mixture was added with 4 ml of a 10% aqueous citric acid solution, diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (Method 5). The combined product-containing fractions were concentrated and the residue was taken up in dichloromethane, concentrated again and then dried in vacuo. 195 mg (69% of theory, purity 91%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.06 (s, IH), 8.26 (t, IH), 8.03 (d, IH), 7.92 (dd, IH), 7.85 (dd, IH), 7.72 (dd, IH), 7.66-7.60 (m, 3H), 7.59-7.48 (m, 3H), 3.92-3.87 (m, 3H), 2.84 (q, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.26 (t, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.06 (s, IH), 8.26 (t, IH), 8.03 (d, IH), 7.92 (dd, IH), 7.85 (dd, IH), 7.72 (dd, IH), 7.66-7.60 (m, 3H), 7.59-7.48 (m, 3H), 3.92-3.87 (m, 3H), 2.84 (q, 2H), 2.41 (s, 3H) , 1.26 (t, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 443 [M+H]+. Beispiel 57A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.25 min, m / z = 443 [M + H] + . Example 57A
Methyl-3-fluor-4-{ [(6-isopropyl-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}benzoat Methyl 3-fluoro-4- {[(6-isopropyl-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} benzoate
670 mg (2.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA wurden mit 3 ml Dichlormethan und dann mit 0.46 ml (3.51 mmol) l-Chlor-/V,/V,2-trimethylprop-l-en-l-amin versetzt. Das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt und danach mit 0.53 ml (6.55 mmol) Pyridin und 371 mg (2.19 mmol) Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Es wurden 108 mg (10% d. Th., Reinheit 96%) der Titelverbindung erhalten. 670 mg (2.19 mmol) of the compound from Example I IA were admixed with 3 ml of dichloromethane and then with 0.46 ml (3.51 mmol) of 1-chloro-V, / V, 2-trimethylprop-1-en-1-amine. The mixture was stirred for 30 min at RT and then treated with 0.53 ml (6.55 mmol) of pyridine and 371 mg (2.19 mmol) of methyl 4-amino-3-fluorobenzoate. The reaction mixture was stirred at 60 ° C for 10 h. After cooling to RT, the solvent was removed in vacuo and the residue was purified by preparative HPLC (Method 8) without further work-up. 108 mg (10% of theory, purity 96%) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.32 min, m/z = 457 [M+H]+. Beispiel 58A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.32 min, m / z = 457 [M + H] + . Example 58A
Methyl-3-fluor-4-({ [3-methyl-2-phenyl-6-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)benzoat Methyl 3-fluoro-4 - ({[3-methyl-2-phenyl-6- (trifluoromethyl) quinolin-4-yl] carbonyl} amino) benzoate
300 mg (0.91 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A wurden mit 2 ml Dichlormethan und dann mit 0.19 ml (1.45 mmol) l-Chlor-AyV,2-trimethylprop-l-en-l-amin versetzt. Das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt und danach mit 0.22 ml (2.72 mmol) Pyridin und 153 mg (0.91 mmol) Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 105 mg (20% d. Th., Reinheit 83%) der Titelverbindung erhalten. 300 mg (0.91 mmol) of the compound from Example 12A were admixed with 2 ml of dichloromethane and then with 0.19 ml (1.45 mmol) of 1-chloro-AyV, 2-trimethylprop-1-en-1-amine. The mixture was stirred for 30 min at RT and then admixed with 0.22 ml (2.72 mmol) of pyridine and 153 mg (0.91 mmol) of methyl 4-amino-3-fluorobenzoate. The reaction mixture was stirred at 60 ° C for 4 h. After cooling to RT, the solvent was removed in vacuo and the residue was purified by preparative HPLC (Method 7) without further work-up. 105 mg (20% of theory, purity 83%) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.91 min, m/z = 483 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.91 min, m / z = 483 [M + H] + .
Beispiel 59A Methyl-3-fluor-4-({ [3-methyl-2-phenyl-6-(trifluormethoxy)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)benzoat Example 59A Methyl 3-fluoro-4 - ({[3-methyl-2-phenyl-6- (trifluoromethoxy) quinolin-4-yl] carbonyl} amino) benzoate
Zu einer Lösung von 200 mg (0.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A und 85 mg (0.50 mmol) Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat in 2 ml DMF wurden bei RT 56 mg (0.50 mmol) Kalium- ieri.-butylat in kleinen Portionen hinzugegeben, und das Gemisch wurde 15 min bei RT gerührt. Anschließend wurden weitere 28 mg (0.26 mmol) Kalium-ieri.-butylat in kleinen Portionen hinzugefügt und es wurde weitere 15 min bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch mit 4 ml einer 10%-igen wässrigen Zitronensäure -Lösung versetzt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethyl- acetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wur- de mittels Säulenchromatographie gereinigt (25 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 85: 15, Biotage). Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, erneut eingeengt und dann im Vakuum getrocknet. Es wurden 166 mg (60% d. Th., Reinheit 91%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.11 (s, 1H), 8.27-8.17 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.60-7.44 (m, 4H), 6.77 (t, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). To a solution of 200 mg (0.50 mmol) of the compound from Example 14A and 85 mg (0.50 mmol) of methyl 4-amino-3-fluorobenzoate in 2 ml of DMF at RT 56 mg (0.50 mmol) of potassium ieri-butoxide in small portions and the mixture was stirred at RT for 15 min. Subsequently, a further 28 mg (0.26 mmol) of potassium ieri.-butoxide were added in small portions and it was stirred for a further 15 min at RT. Thereafter, the mixture was added with 4 ml of a 10% aqueous citric acid solution, diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (25 g silica gel, eluent cyclohexane / ethyl acetate 85:15, Biotage). The combined product-containing fractions were concentrated and the residue was taken up in dichloromethane, concentrated again and then dried in vacuo. 166 mg (60% of theory, purity 91%) of the title compound were obtained. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.11 (s, 1H), 8.27-8.17 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.82 ( d, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.60-7.44 (m, 4H), 6.77 (t, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.26 min, m/z = 499 [M+H]+. Beispiel 60A ieri.-Butyl-3-fluor-4-({ [3-methyl-2-phenyl-6-(trimethylsilyl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)benzoat LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.26 min, m / z = 499 [M + H] + . Example 60A ieri-butyl-3-fluoro-4 - ({[3-methyl-2-phenyl-6- (trimethylsilyl) quinolin-4-yl] carbonyl} amino) benzoate
Zu einem Gemisch von 214 mg (0.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A und 64 mg (0.44 mmol) Hexamethyldisilan in einem Gemisch aus 1 ml Toluol und 1 ml Wasser wurden 7 mg (0.02 mmol) Allylpalladiumchlorid-Dimer, 11 mg (0.04 mmol) (2-Hydroxyphenyl)diphenylphosphan, 19 mg (0.48 mmol) Natriumhydroxid sowie 14 mg (0.044 mmol) Tetrabutylammoniumbromid gegeben. Das Gemisch wurde 5 h bei 100°C gerührt und danach 14 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurden weitere 64 mg (0.44 mmol) Hexamethyldisilan, 7 mg (0.02 mmol) Allylpalladiumchlorid-Dimer sowie 11 mg (0.04 mmol) (2-Hydroxyphenyl)diphenylphosphan hinzuge- fügt, und das Gemisch wurde nochmals 7 h bei 100°C gerührt. Nach anschließendem dreitägigen Stehenlassen bei RT wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat rückextrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 5) gerei- nigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, erneut eingeengt und dann im Vakuum getrocknet. Es wurden so 39 mg (18% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.03 (s, 1H), 8.10-7.99 (m, 3H), 7.94 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), 0.32 (s, 9H). To a mixture of 214 mg (0.40 mmol) of the compound of Example 39A and 64 mg (0.44 mmol) of hexamethyldisilane in a mixture of 1 mL toluene and 1 mL water was added 7 mg (0.02 mmol) allylpalladium chloride dimer, 11 mg (0.04 mmol ) (2-hydroxyphenyl) diphenylphosphine, 19 mg (0.48 mmol) sodium hydroxide and 14 mg (0.044 mmol) tetrabutylammonium bromide. The mixture was stirred for 5 h at 100 ° C and then allowed to stand for 14 h at RT. Subsequently, another 64 mg (0.44 mmol) of hexamethyldisilane, 7 mg (0.02 mmol) allylpalladium chloride dimer and 11 mg (0.04 mmol) of (2-hydroxyphenyl) diphenylphosphane were added, and the mixture was again stirred at 100 ° C. for 7 h. After standing at RT for three days, the mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water. The aqueous phase was back-extracted once with ethyl acetate and the combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (method 5). The combined product-containing fractions were concentrated and the residue was taken up in dichloromethane, concentrated again and then dried in vacuo. Thus, 39 mg (18% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.03 (s, 1H), 8.10-7.99 (m, 3H), 7.94 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.80 ( d, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), 0.32 (s, 9H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.51 min, m/z = 529 [M+H]+. Beispiel 61 A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.51 min, m / z = 529 [M + H] + . Example 61 A
Methyl-4-( { [6-brom-3-(brommethyl)-2-phenylchinolin-4-yl] carbonyl } amino)-3-fluorbenzoat Methyl 4- ({[6-bromo-3- (bromomethyl) -2-phenylquinolin-4-yl] carbonyl} amino) -3-fluorobenzoate
Zu einer Lösung von 1.07 g (2.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A in 10 ml Acetonitril unter Argon wurden bei RT 463 mg (2.60 mmol) /V-Bromsuccinimid (NBS) und 36 mg (0.22 mmol) 2,2'-Azobis(2-methylpropionitril) (AIBN) gegeben, und das Gemisch wurde auf 80°C Badtemperatur erhitzt. Sodann wurden 10 ml Tetrachlorkohlenstoff hinzugegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei 80°C Badtemperatur gerührt. Anschließend wurden weitere 232 mg (1.30 mmol) /V-Bromsuccinimid (NBS) sowie 21 mg (0.13 mmol) 2,2'-Azobis(2-methylpropionitril) (ΑΓΒΝ) hinzugefügt, und das Gemisch wurde weitere 8 h bei 80°C Badtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der vorhandene Feststoff abfiltriert und zweimal mit 2 ml Acetonitril gewaschen. Nach Trocknen des Feststoffs im Vakuum wurden 656 mg (44% d. Th., Reinheit 84%) einer ersten Charge der Titelverbindung erhalten. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand zusammen mit einem analog erhaltenen Rückstand aus einem vorhergehenden Experiment [eingesetzte Menge an Verbindung aus Beispiel 38A: 100 mg (0.20 mmol)] mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 9: 1). Es wurden so 260 mg einer zweiten Charge der Titelverbindung erhalten (Reinheit 90%, 17% d. Th. bezogen auf insgesamt 1.17 g (2.37 mmol) eingesetzter Menge an Verbindung aus Beispiel 38A). Darüber hinaus wurden als Nebenprodukt der Reaktion 194 mg (10% d. Th, Reinheit 70%) der Verbindung aus Beispiel 62A erhalten (siehe dort). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.23 (s, IH), 8.25 (t, IH), 8.10-8.01 (m, 3H), 7.93 (dd, IH), 7.87 (dd, IH), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.64-7.56 (m, 3H), 4.73 (dd, 2H), 3.90 (s, 3H). To a solution of 1.07 g (2.17 mmol) of the compound from Example 38A in 10 mL acetonitrile under argon at RT was 463 mg (2.60 mmol) / V-bromosuccinimide (NBS) and 36 mg (0.22 mmol) 2,2'-azobis (2-methylpropionitrile) (AIBN), and the mixture was heated to 80 ° C bath temperature. Then, 10 ml of carbon tetrachloride was added, and the mixture was stirred at 80 ° C bath temperature for 1 hour. Then, another 232 mg (1.30 mmol) / V-bromosuccinimide (NBS) and 21 mg (0.13 mmol) of 2,2'-azobis (2-methylpropionitrile) (ΑΓΒΝ) were added, and the mixture was further 8 h at 80 ° C Bath temperature stirred. After cooling to RT, the solid present was filtered off and washed twice with 2 ml of acetonitrile. After drying the solid in vacuo, 656 mg (44% of theory, purity 84%) of a first batch of the title compound were obtained. The filtrate was concentrated and the residue was purified by column chromatography (silica gel, eluent cyclohexane / ethyl acetate 9: 1) together with a residue obtained analogously from a previous experiment [used amount of compound of Example 38A: 100 mg (0.20 mmol)]. This gave 260 mg of a second batch of the title compound (purity 90%, 17% of theory based on a total of 1.17 g (2.37 mmol) of the amount of compound used in Example 38A). In addition, 194 mg (10% of theory, purity 70%) of the compound from Example 62A were obtained as by-product of the reaction (see there). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.23 (s, IH), 8.25 (t, IH), 8.10-8.01 (m, 3H), 7.93 (dd, IH), 7.87 ( dd, IH), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.64-7.56 (m, 3H), 4.73 (dd, 2H), 3.90 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 571/573/575 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.27 min, m / z = 571/573/575 [M + H] + .
Beispiel 62A Methyl-4-({ [6-brom-3-(dibrommethyl)-2-phenylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-3-fluorbenzoat Example 62A Methyl 4 - ({[6-bromo-3- (dibromomethyl) -2-phenylquinolin-4-yl] carbonyl} amino) -3-fluorobenzoate
Die Titelverbindung (194 mg, Reinheit 70%) wurde als Nebenprodukt der in Beispiel 61A beschriebenen Umsetzung erhalten. The title compound (194 mg, purity 70%) was obtained as a by-product of the reaction described in Example 61A.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.26 (s, IH), 8.38 (t, IH), 8.14-8.07 (m, 3H), 7.94 (dd, IH), 7.87 (dd, IH), 7.65-7.59 (m, 5H), 7.03 (s, IH), 3.90 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.26 (s, IH), 8.38 (t, IH), 8.14-8.07 (m, 3H), 7.94 (dd, IH), 7.87 ( dd, IH), 7.65-7.59 (m, 5H), 7.03 (s, IH), 3.90 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.32 min, m/z = 649/651/653/655 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.32 min, m / z = 649/651/653/655 [M + H] + .
Beispiel 63A Example 63A
Methyl-4-({ [6-brom-3-(fluormethyl)-2-phenylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-3-fluorbenzoat Methyl 4 - ({[6-bromo-3- (fluoromethyl) -2-phenylquinolin-4-yl] carbonyl} amino) -3-fluorobenzoate
Zu einem Gemisch von 232 mg (0.37 mmol, Reinheit 90%) der Verbindung aus Beispiel 61 A in 18 ml Acetonitril unter Argon wurden 130 mg (1.02 mmol) Silberfluorid gegeben, und das Gemisch wurde 1.5 h bei 80°C Badtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit jeweils 100 ml Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie gereinigt (25 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 9: 1, Biotage). Es wurden so 77 mg (41% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a mixture of 232 mg (0.37 mmol, purity 90%) of the compound from Example 61A in 18 ml of acetonitrile under argon was added 130 mg (1.02 mmol) of silver fluoride and the mixture was heated at 80 ° C bath temperature for 1.5 h. After cooling to RT, the mixture was treated with 100 ml of ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate solution. After phase separation, the aqueous phase was extracted once with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was taken up in dichloromethane and purified by column chromatography (25 g of silica gel, mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 9: 1, Biotage). There were thus obtained 77 mg (41% of theory, purity 100%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 11.19 (s, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 8.07 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 3H), 5.63 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.89 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 11.19 (s, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 8.07 (dd, 1H), 7.93 (dd , 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 3H), 5.63 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 511/513 [M+H]+. Beispiel 64A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.22 min, m / z = 511/513 [M + H] + . Example 64A
Methyl-4-({ [6-brom-3-(difluormethyl)-2-phenylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-3-fluorbenzoat Methyl 4 - ({[6-bromo-3- (difluoromethyl) -2-phenylquinolin-4-yl] carbonyl} amino) -3-fluorobenzoate
Zu einem Gemisch von 170 mg (0.18 mmol, Reinheit 70%) der Verbindung aus Beispiel 62A in 6 ml Acetonitril unter Argon wurden 93 mg (0.73 mmol) Silberfluorid gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei 80°C Badtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit jeweils 50 ml Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie gereinigt (25 g Kieselgel, Lauf mittel Cyclohexan/Ethylacetat 9: 1, Biotage). Es wurden so 28 mg (27% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten. To a mixture of 170 mg (0.18 mmol, purity 70%) of the compound from Example 62A in 6 ml of acetonitrile under argon was added 93 mg (0.73 mmol) of silver fluoride and the mixture was heated at 80 ° C bath temperature for 1 h. After cooling to RT, the mixture was mixed with 50 ml of ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate solution. After phase separation, the aqueous phase was extracted once with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was taken up in dichloromethane and purified by column chromatography (25 g silica gel, mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 9: 1, Biotage). There were thus obtained 28 mg (27% of theory, purity 95%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 11.16 (s, 1H), 8.34-8.28 (m, 1H), 8.17-8.11 (m, 3H), 7.92 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65-7.55 (m, 5H), 7.08 (t, 1H), 3.89 (s, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 11.16 (s, 1H), 8.34-8.28 (m, 1H), 8.17-8.11 (m, 3H), 7.92 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65-7.55 (m, 5H), 7.08 (t, 1H), 3.89 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 529/531 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.22 min, m / z = 529/531 [M + H] + .
Beispiel 65A Methyl-4-{ [(6-brom-3-ethyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoat Example 65A Methyl 4- {[(6-bromo-3-ethyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoate
Zu einer Lösung von 238 mg (0.59 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A und 99 mg (0.59 mmol) Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat in 2.3 ml DMF unter Argon wurden 0.88 ml (0.88 mmol) einer 1 M Lösung von Kalium-ieri.-butylat in THF gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 4 ml einer 10%-igen wässrigen Zitronensäure- Lösung versetzt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit jeweils 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 40 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlor - methan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie gereinigt (50 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 4: 1, Biotage). Es wurden 206 mg (69% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 238 mg (0.59 mmol) of the compound of Example 16A and 99 mg (0.59 mmol) of methyl 4-amino-3-fluorobenzoate in 2.3 ml of DMF under argon was added 0.88 ml (0.88 mmol) of a 1 M solution of potassium ethyl butoxide in THF, and the mixture was stirred at RT for 1 h. Then, the mixture was added with 4 ml of a 10% aqueous citric acid solution, diluted with water and extracted twice with 20 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases were washed once with 40 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was taken up in dichloromethane and purified by column chromatography (50 g silica gel, mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 4: 1, Biotage). 206 mg (69% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 11.13 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.06-7.89 (m, 4H), 7.85 (dd, 1H), 7.60-7.49 (m, 5H), 3.89 (s, 3H), 2.91-2.76 (m, 2H), 0.98 (t, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 11.13 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.06-7.89 (m, 4H), 7.85 (dd, 1H), 7.60-7.49 (m, 5H), 3.89 (s, 3H), 2.91-2.76 (m, 2H), 0.98 (t, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 507/509 [M+H]+. Beispiel 66A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.27 min, m / z = 507/509 [M + H] + . Example 66A
Methyl-4-{ [(6-brom-2-phenyl-3-propylchinolin-4-yl)carbonyl]amino }-3-fluorbenzoat Methyl 4- {[(6-bromo-2-phenyl-3-propylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoate
Zu einer Lösung von 170 mg (0.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A und 68 mg (0.40 mmol) Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat in 2 ml DMF unter Argon wurden 0.61 ml (0.61 mmol) einer 1 M Lösung von Kalium-ieri.-butylat in THF gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 4 ml einer 10%-igen wässrigen Zitronensäure- Lösung versetzt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit jeweils 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 40 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlor - methan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie gereinigt (25 g Kieselgel, Lauf mittel Cyclohexan/Ethylacetat 9: 1, Biotage). Es wurden 151 mg (72% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 170 mg (0.40 mmol) of the compound of Example 18A and 68 mg (0.40 mmol) of methyl 4-amino-3-fluorobenzoate in 2 ml of DMF under argon was added 0.61 ml (0.61 mmol) of a 1 M solution of potassium ethyl butoxide in THF, and the mixture was stirred at RT for 1 h. Then, the mixture was added with 4 ml of a 10% aqueous citric acid solution, diluted with water and extracted twice with 20 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases were washed once with 40 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was taken up in dichloromethane and purified by column chromatography (25 g silica gel, mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 9: 1, Biotage). 151 mg (72% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 11.11 (s, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.59-7.50 (m, 5H), 3.89 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 1.47-1.30 (m, 2H), 0.67 (t, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 521/523 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 11.11 (s, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.97-7.90 (m , 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.59-7.50 (m, 5H), 3.89 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 1.47-1.30 (m, 2H), 0.67 (t, 3H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.31 min, m / z = 521/523 [M + H] + .
Beispiel 67A Example 67A
Methyl-4-{ [(6-brom-7-chlor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino }-3-fluorbenzoat Methyl 4- {[(6-bromo-7-chloro-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoate
Zu einer Lösung von 200 mg (0.47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A und 87 mg (0.52 mmol) Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat in 1 ml DMF unter Argon wurden bei RT 53 mg (0.47 mmol) Kalium-ieri.-butylat in kleinen Portionen hinzugegeben, und das Gemisch wurde 15 min bei RT gerührt. Anschließend wurden weitere 26 mg (0.24 mmol) Kalium-ieri.-butylat in kleinen Portionen hinzugefügt und es wurde nochmals 15 min bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch mit 4 ml einer 10%-igen wässrigen Zitronensäure -Lösung versetzt und mit 6 ml Wasser verdünnt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde dann in Dichlormethan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie gereinigt (50 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 9: 1, Biotage). Es wurden 74 mg (30% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 200 mg (0.47 mmol) of the compound from Example 20A and 87 mg (0.52 mmol) of methyl 4-amino-3-fluorobenzoate in 1 ml of DMF under argon at RT 53 mg (0.47 mmol) of potassium ieri. butylate was added in small portions, and the mixture was stirred at RT for 15 min. Subsequently, a further 26 mg (0.24 mmol) of potassium ieri.-butoxide were added in small portions and it was stirred for another 15 min at RT. Thereafter, the mixture was added with 4 ml of a 10% aqueous citric acid solution and diluted with 6 ml of water. The resulting solid was filtered off, washed twice with water and dried in vacuo. The solid was then taken up in dichloromethane and purified by column chromatography (50 g silica gel, eluent cyclohexane / ethyl acetate 9: 1, Biotage). There were obtained 74 mg (30% of theory, purity 100%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 11.11 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 11.11 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H ), 7.85 (dd, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.32 min, m/z = 527/529 [M+H]+. Beispiel 68A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.32 min, m / z = 527/529 [M + H] + . Example 68A
Methyl-4-({ [6-brom-2-(4-fluorphenyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-3-fluorbenzoat Methyl 4 - ({[6-bromo-2- (4-fluorophenyl) -3-methylquinolin-4-yl] carbonyl} amino) -3-fluorobenzoate
Zu einer Lösung von 200 mg (0.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A und 82 mg (0.49 mmol) Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat in 2 ml DMF unter Argon wurden 0.73 ml (0.73 mmol) einer 1 M Lösung von Kalium-ieri.-butylat in THF gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 4 ml einer 10%-igen wässrigen Zitronensäure- Lösung versetzt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit jeweils 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 40 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlor - methan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie gereinigt (50 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 4: 1, Biotage). Es wurden 193 mg (77% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 200 mg (0.49 mmol) of the compound of Example 26A and 82 mg (0.49 mmol) of methyl 4-amino-3-fluorobenzoate in 2 mL of DMF under argon was added 0.73 mL (0.73 mmol) of a 1 M solution of potassium ethyl butoxide in THF, and the mixture was stirred at RT for 1 h. Then, the mixture was added with 4 ml of a 10% aqueous citric acid solution, diluted with water and extracted twice with 20 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases were washed once with 40 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was taken up in dichloromethane and purified by column chromatography (50 g silica gel, mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 4: 1, Biotage). 193 mg (77% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.08 (s, 1H), 8.27 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.96-7.88 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.08 (s, 1H), 8.27 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.96- 7.88 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 511/513 [M+H]+. Beispiel 69A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.25 min, m / z = 511/513 [M + H] + . Example 69A
Methyl-4-({ [6-brom-2-(3-fluorphenyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-3-fluorbenzoat Methyl 4 - ({[6-bromo-2- (3-fluorophenyl) -3-methylquinolin-4-yl] carbonyl} amino) -3-fluorobenzoate
Zu einer Lösung von 170 mg (0.41 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A und 70 mg (0.41 mmol) Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat in 2 ml DMF unter Argon wurden 0.62 ml (0.62 mmol) einer 1 M Lösung von Kalium-ieri.-butylat in THF gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 4 ml einer 10%-igen wässrigen Zitronensäure- Lösung versetzt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit jeweils 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie gereinigt (25 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 9: 1, Biotage). Es wurden 108 mg (51% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 170 mg (0.41 mmol) of the compound of Example 28A and 70 mg (0.41 mmol) of methyl 4-amino-3-fluorobenzoate in 2 ml of DMF under argon was added 0.62 ml (0.62 mmol) of a 1 M solution of potassium ethyl butoxide in THF, and the mixture was stirred at RT for 1 h. Then, the mixture was added with 4 ml of a 10% aqueous citric acid solution, diluted with water and extracted twice with 20 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was taken up in dichloromethane and purified by column chromatography (25 g of silica gel, mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 9: 1, Biotage). 108 mg (51% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 11.09 (s, 1H), 8.27 (t, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.01-7.90 (m 3H), 7.85 (dd, 1H), 7.66-7.55 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.44 (s 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 11.09 (s, 1H), 8.27 (t, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.01-7.90 (m 3H), 7.85 (dd, 1H), 7.66-7.55 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.44 (s 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 511/513 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.25 min, m / z = 511/513 [M + H] + .
Beispiel 70A Example 70A
Methyl-4-({ [6-brom-2-(2-fluorphenyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-3-fluorbenzoat Methyl 4 - ({[6-bromo-2- (2-fluorophenyl) -3-methylquinolin-4-yl] carbonyl} amino) -3-fluorobenzoate
Zu einer Lösung von 200 mg (0.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A und 82 mg (0.49 mmol) Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat in 2.4 ml DMF unter Argon wurden 0.73 ml (0.73 mmol) einer 1 M Lösung von Kalium-ieri.-butylat in THF gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 4 ml einer 10%-igen wässrigen Zitronensäure- Lösung versetzt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit jeweils 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 4 ml Acetonitril versetzt und das Gemisch im Ultraschallbad behandelt, woraufhin ein Feststoff ausfiel. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 4 ml Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 164 mg (63% d. Th., Reinheit 96%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 200 mg (0.49 mmol) of the compound of Example 30A and 82 mg (0.49 mmol) of methyl 4-amino-3-fluorobenzoate in 2.4 ml of DMF under argon was added 0.73 ml (0.73 mmol) of a 1 M solution of potassium ethyl butoxide in THF, and the mixture was stirred at RT for 1 h. Then, the mixture was added with 4 ml of a 10% aqueous citric acid solution, diluted with water and extracted twice with 20 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was treated with 4 ml of acetonitrile, and the mixture was sonicated, whereupon a solid precipitated. The solid was filtered off, washed with 4 ml of acetonitrile and dried in vacuo. 164 mg (63% of theory, purity 96%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.18 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.45- 7.37 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.54 min, m/z = 511/513 [M+H]+. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.18 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.99- 7.94 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 3.89 ( s, 3H), 2.32 (s, 3H). LC / MS (Method 3, ESIpos): R t = 1.54 min, m / z = 511/513 [M + H] + .
Beispiel 71 A Example 71 A
Ethyl-4-({ [6-brom-3-methyl-2-(pyridin-4-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-3-fluorbenzoat Ethyl 4 - ({[6-bromo-3-methyl-2- (pyridin-4-yl) quinolin-4-yl] carbonyl} amino) -3-fluorobenzoate
Zu einer Suspension von 500 mg (1.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31 A in 50 ml Dichlormethan wurden einige Tropfen DMF und dann 0.57 ml (6.56 mmol) Oxalylchlorid gegeben. Nach 15 min Rühren bei RT wurde das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wurde in 15 ml Pyri- din aufgenommen. Anschließend wurden 321 mg (1.75mmol) Ethyl-4-amino-3-fluorbenzoat hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 25 ml Dichlormethan aufgenommen. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Dichlormethan/ Methanol 97:3). Es wurden 90 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche direkt in der Folgestufe eingesetzt wurden. To a suspension of 500 mg (1.46 mmol) of the compound from Example 31A in 50 ml of dichloromethane was added a few drops of DMF and then 0.57 ml (6.56 mmol) of oxalyl chloride. After stirring at RT for 15 min, the solvent was removed and the residue was taken up in 15 ml of pyridine. Subsequently, 321 mg (1.75 mmol) of ethyl 4-amino-3-fluorobenzoate was added, and the mixture was stirred at 80 ° C overnight. After cooling to RT, the solvent was removed in vacuo and the residue taken up in 25 ml of dichloromethane. The solution was washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica gel, eluent dichloromethane / methanol 97: 3). 90 mg (12% of theory) of the title compound were obtained, which were used directly in the subsequent step.
Beispiel 72A Example 72A
Methyl-4-{ [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-[(methoxymethyl)- sulfanyl]benzoat Methyl 4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3 - [(methoxymethyl) sulfanyl] benzoate
Die Titelverbindung wurde als Nebenprodukt bei der Darstellung der Verbindung aus Beispiel 52A erhalten (Beschreibung siehe dort). The title compound was obtained as a by-product in the preparation of the compound of Example 52A (see description there).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.78 (s, 1H), 8.25 (dd, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (td, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.50 (s, 3H, verdeckt). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 10.78 (s, 1H), 8.25 (dd, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (td, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.50 (s, 3H, obscured) ,
LC/MS (Methode 21, ESIpos): Rt = 1.40 min, m/z = 551/553 [M+H]+. LC / MS (Method 21, ESIpos): R t = 1.40 min, m / z = 551/553 [M + H] + .
Beispiel 73A Example 73A
Methyl-4-amino-3-[(trifluormethyl)sulfanyl]benzoat benzoate [(trifluoromethyl) sulfanyl] - methyl-4-amino-3
Zu einem Gemisch von 400 mg (1.10 mmol) Dimethyl 3,3'-disulfandiylbis(4-aminobenzoat) [beschrieben in Org. Prep. Proc. Int. 2003, 35 (5), 520-524] in 10 ml DMF wurden 389 mg (3.29 mmol) Natriumhydroxymethansulfinat (Rongalit™) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 725 mg (2.20 mmol) 3,3-Dimethyl-l-(trifluor- methyl)-l,2-benziodoxol hinzugefügt. Nach 30 min Rühren bei RT wurde das Gemisch direkt mittels präparativer HPLC (Methode 5) aufgereinigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, die Lösung wurde erneut eingeengt und der Rückstand wurde abermals im Vakuum getrocknet. Es wurden 185 mg (67% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a mixture of 400 mg (1.10 mmol) of dimethyl 3,3'-disulfandiylbis (4-aminobenzoate) [described in Org. Prep. Proc. Int. 2003, 35 (5), 520-524] in 10 ml of DMF was added 389 mg (3.29 mmol) of sodium hydroxymethanesulfinate (Rongalit ™) and the reaction was stirred at RT for 15 min. Subsequently, 725 mg (2.20 mmol) of 3,3-dimethyl-1- (trifluoromethyl) -1,2-benziodoxole were added. After stirring for 30 min at RT, the mixture was purified directly by preparative HPLC (Method 5). The combined product-containing fractions were concentrated and dried in vacuo. The residue was taken up in dichloromethane, the solution was concentrated again and the residue was again dried in vacuo. 185 mg (67% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.94 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.71 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 7.94 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.71 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
LC/MS (Methode 22, ESIpos): Rt = 2.16 min, m/z = 252 [M+H]+. LC / MS (Method 22, ESIpos): R t = 2.16 min, m / z = 252 [M + H] + .
Beispiel 74A Example 74A
Methyl-4-amino-3-[(trifluormethyl)sulfonyl]benzoat benzoate [(trifluoromethyl) sulfonyl] - methyl-4-amino-3
Zu einem Gemisch von 200 mg (0.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73A in 5 ml Acetonitril wurden bei 0°C 3.3 mg (0.016 mmol) Ruthenium(III)chlorid und 511 mg (2.39 mmol) Natrium- periodat gegeben. Anschließend wurden 5 ml auf 0°C vorgekühltes Wasser hinzugegeben, und das Gemisch wurde 15 min bei 0°C und dann über Nacht bei RT gerührt. Danach wurden weitere 3.3 mg (0.016 mmol) Ruthenium(III)chlorid und 511 mg (2.39 mmol) Natriumperiodat hinzugegeben, und das Gemisch wurde nochmals 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat versetzt und einmal mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 18) gereinigt. Die vereinigten produkt- haltigen Fraktionen wurden eingeengt und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in Di- chlormethan aufgenommen, die Lösung wurde erneut eingeengt und der Rückstand wurde abermals im Vakuum getrocknet. Es wurden 50 mg (21 % d. Th., Reinheit 96%) der Titelverbindung erhalten. 3.3 mg (0.016 mmol) of ruthenium (III) chloride and 511 mg (2.39 mmol) of sodium periodate were added at 0 ° C. to a mixture of 200 mg (0.80 mmol) of the compound from Example 73A in 5 ml of acetonitrile. Subsequently, 5 ml of water pre-cooled to 0 ° C was added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 15 min and then at RT overnight. Thereafter, another 3.3 mg (0.016 mmol) of ruthenium (III) chloride and 511 mg (2.39 mmol) of sodium periodate were added, and the mixture was stirred for another 2 h at RT. Then, the mixture was added with ethyl acetate and washed once with water. The aqueous phase was back-extracted once with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (Method 18). The combined product-containing fractions were concentrated and dried in vacuo. The residue was taken up in dichloromethane, the solution was concentrated again and the residue was again dried in vacuo. 50 mg (21% of theory, purity 96%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.11 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.34 (br. s, 2H), 7.03 (d, 1H), 3.81 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.11 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.34 (br, s, 2H), 7.03 (d, 1H), 3.81 ( s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 284 [M+H]+. Beispiel 75A Methyl-4-{ [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino }-3-[(trifluormethyl)- sulfonyl]benzoat LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.94 min, m / z = 284 [M + H] + . Example 75A Methyl 4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3 - [(trifluoromethyl) sulfonyl] benzoate
Zu einer Lösung von 62 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 45 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 74A in 0.65 ml DMF unter Argon wurden 0.24 ml (0.24 mmol) einer 1 M Lösung von Kalium-ieri.-butylat in THF gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 0.018 ml (0.24 mmol) TFA versetzt und direkt mittels prä- parativer HPLC (Methode 18) gereinigt. Es wurden 45 mg (46% d. Th., Reinheit 96%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 62 mg (0.16 mmol) of the compound from Example 2A and 45 mg (0.16 mmol) of the compound from Example 74A in 0.65 ml of DMF under argon was added 0.24 ml (0.24 mmol) of a 1 M solution of potassium ieri. Butylate in THF. The mixture was stirred at RT for 30 min. Subsequently, the mixture was admixed with 0.018 ml (0.24 mmol) TFA and purified directly by preparative HPLC (Method 18). 45 mg (46% of theory, purity 96%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.03 (s, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.42 min, m/z = 607/609 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.03 (s, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.09-8.02 ( m, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.42 min, m / z = 607/609 [M + H] + .
Beispiel 76A Example 76A
Methyl-4- { [(6-brom-3-methyl- 1 -oxido-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl] amino } -3- [(trifluormethyl)- sulfanyl]benzoat Methyl 4- {[(6-bromo-3-methyl-1-oxo-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3- [(trifluoromethyl) sulfanyl] benzoate
Zu einer Lösung von 90 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53A in 5 ml Dichlormethan wurden 58 mg (0.24 mmol, Reinheit 70%) 3-Chlorperbenzoesäure gegeben, und das Gemisch wurde 3 h bei RT gerührt. Anschließend wurden weitere 39 mg (0.16 mmol, Reinheit 70%) 3-Chlor- perbenzoesäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde erneut 2.5 h bei RT gerührt. Danach wurden weitere 20 mg (0.08 mmol, Reinheit 70%) 3-Chlorperbenzoesäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde nochmals 1 h bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch mit 5 ml gesättigter wäss- riger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, einige Minuten verrührt und dann mit 1 ml 10%- iger Natriumthiosulfat-Lösung versetzt. Nach ca. 80 h Stehenlassen bei RT wurde mit Dichlor - methan und Wasser verdünnt, und nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 5) gereinigt. Nach Trocknen im Vakuum wurden 48 mg (52% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.28 (s, IH), 8.52 (d, IH), 8.34 (s, IH), 8.26 (dd, IH), 8.22 (d, IH), 8.01 (dd, IH), 7.98 (d, IH), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, IH), 7.44 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). To a solution of 90 mg (0.16 mmol) of the compound from Example 53A in 5 ml of dichloromethane was added 58 mg (0.24 mmol, purity 70%) of 3-chloroperbenzoic acid, and the mixture was stirred at RT for 3 h. Subsequently, a further 39 mg (0.16 mmol, purity 70%) of 3-chloroperbenzoic acid were added, and the mixture was again stirred at RT for 2.5 h. Thereafter, another 20 mg (0.08 mmol, purity 70%) of 3-chloroperbenzoic acid were added, and the mixture was stirred for another 1 h at RT. Thereafter, the mixture was treated with 5 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, stirred for a few minutes and then treated with 1 ml of 10% sodium thiosulfate solution. After standing at RT for ca. 80 h, it was diluted with dichloromethane and water, and after phase separation the aqueous phase was extracted once with dichloromethane. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (Method 5). After drying in vacuo, 48 mg (52% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.28 (s, IH), 8.52 (d, IH), 8.34 (s, IH), 8.26 (dd, IH), 8.22 (d, IH), 8.01 (dd, IH), 7.98 (d, IH), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, IH), 7.44 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.21 min, m/z = 591/593 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.21 min, m / z = 591/593 [M + H] + .
Beispiel 77A 6-Brom-5-chlor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure Example 77A 6-Bromo-5-chloro-3-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid
2.50 g (9.60 mmol) 5-Brom-4-chlor-li7-indol-2,3-dion wurden in 21.6 ml Essigsäure vorgelegt und mit 1.29 g (9.60 mmol) 1-Phenylpropan-l-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 7.2 ml konzentrierte Salzsäure hinzugegeben, und das Ge- misch wurde 28 h bei 105°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 100 ml 1 M Salzsäure gegeben, und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde zweimal mit Wasser gewaschen, in Ethylacetat suspendiert und die Suspension dreimal mit 75 ml 1 M Natronlauge extrahiert. Die vereinigten Natronlauge-Phasen wurden dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 gestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Was- ser gewaschen und im Vakuum unter Erhalt einer ersten Zwischencharge der Zielverbindung getrocknet. Die zuvor erhaltene Ethylacetat-Phase wurde zweimal mit 100 ml Wasser extrahiert, die beiden wässrigen Phasen wurden mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 gestellt und zweimal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalt einer zweiten Zwischencharge der Zielverbindung getrocknet. Beide Zwischenchargen wurden sodann vereinigt, erneut in 100 ml 1 M Natronlauge aufgenommen und zweimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 gestellt, und der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden so 2.23 g (53% d. Th., Reinheit 86%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14.17 (br. s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 3H), 2.39 (s, 3H). 2.50 g (9.60 mmol) of 5-bromo-4-chloro-li7-indole-2,3-dione were initially charged in 21.6 ml of acetic acid and admixed with 1.29 g (9.60 mmol) of 1-phenylpropan-1-one. The reaction mixture was stirred at 75 ° C for 5 min. Then, 7.2 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 105 ° C for 28 hours. After cooling to RT, the reaction mixture was added to 100 ml of 1 M hydrochloric acid, and the precipitated solid was filtered off. The solid was washed twice with water, suspended in ethyl acetate and the suspension extracted three times with 75 ml of 1 M sodium hydroxide solution. The combined sodium hydroxide phases were then adjusted to pH 4 with concentrated hydrochloric acid. The precipitated solid was filtered off, washed twice with water and dried in vacuo to give a first intermediate charge of the title compound. The previously obtained ethyl acetate phase was extracted twice with 100 ml of water, the two aqueous phases were adjusted to pH 1 with concentrated hydrochloric acid and extracted twice with 100 ml of ethyl acetate. The combined ethyl acetate phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was dried to obtain a second intermediate batch of the target compound. Both intermediate batches were then combined, taken up again in 100 ml of 1 M sodium hydroxide solution and extracted twice with 50 ml of ethyl acetate. The aqueous phase was adjusted to pH 4 with concentrated hydrochloric acid, and the resulting solid was filtered off, washed twice with 10 ml of water and dried in vacuo. There were thus obtained 2.23 g (53% of theory, purity 86%) of the title compound. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 14.17 (br.s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 3H), 2.39 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 376/378 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.97 min, m / z = 376/378 [M + H] + .
Beispiel 78A Example 78A
(6-Brom-5-chlor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)(lii-imidazol-l-yl)methanon (6-bromo-5-chloro-3-methyl-2-phenylquinoline-4-yl) (lii-imidazol-l-yl) methanone
Zu einer Lösung von 2.20 g (5.02 mmol, Reinheit 86%) der Verbindung aus Beispiel 77A in 12 ml DMF wurden bei RT 1.42 g (8.74 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol gegeben, und das Gemisch wurde 6 h bei 120°C Badtemperatur gerührt. Anschließend wurden weitere 552 mg (3.40 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol hinzugegeben, und das Gemisch wurde erneut 4 h bei 120°C Badtemperatur gerührt. Danach wurden nochmals 552 mg (3.40 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 5 h bei 140°C Badtemperatur gerührt. Danach wurde das Gemisch mit jeweils 100 ml Wasser und Ethylacetat versetzt, und nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden ein- mal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie gereinigt (100 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 7:3, Biotage). Es wurden 362 mg (17% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 2.20 g (5.02 mmol, purity 86%) of the compound from Example 77A in 12 ml of DMF was added 1.42 g (8.74 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole at RT and the mixture was stirred at 120 for 6 h ° C bath temperature stirred. Subsequently, a further 552 mg (3.40 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole were added, and the mixture was stirred again for 4 h at 120 ° C bath temperature. Thereafter, another 552 mg (3.40 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole were added, and the mixture was stirred for a further 5 hours at 140 ° C bath temperature. Thereafter, the mixture was added with 100 ml each of water and ethyl acetate, and after phase separation, the aqueous phase was extracted once with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was taken up in dichloromethane and purified by column chromatography (100 g of silica gel, mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 7: 3, Biotage). There were obtained 362 mg (17% of theory, purity 100%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.5-7.5 (br. m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.71- 7.66 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.27 (br. s, 1H), 2.25 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.5-7.5 (br, m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H ), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.27 (br s, 1H), 2.25 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 426/428 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.25 min, m / z = 426/428 [M + H] + .
Beispiel 79A Example 79A
Methyl-4-{ [(6-brom-5-chlor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoat Methyl 4- {[(6-bromo-5-chloro-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoate
Zu einer Lösung von 357 mg (0.84 mmol) der Verbindung aus Beispiel 78A und 156 mg (0.92 mmol) Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat in 1.0 ml DMF unter Argon wurden 0.84 ml (0.84 mmol) einer 1 M Lösung von Kalium-feri. -butylat in THF gegeben. Das Gemisch wurde 2.5 h bei RT gerührt. Anschließend wurden erneut 0.84 ml (0.84 mmol) einer 1 M Lösung von Kalium-ieri.- butylat in THF hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT weiter gerührt. Danach wurde das Gemisch mit 30 ml 10%-iger wässriger Zitronensäure-Lösung und 30 ml Wasser versetzt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 289 mg einer Produktcharge erhalten, in der die Titelverbindung laut LC/MS-Analytik zu 4% Reinheit (3% d. Th.) enthalten war. Dieses Material wurde ohne weitere Aufreinigung in Folgereaktionen eingesetzt. To a solution of 357 mg (0.84 mmol) of the compound of Example 78A and 156 mg (0.92 mmol) of methyl 4-amino-3-fluorobenzoate in 1.0 ml of DMF under argon was added 0.84 ml (0.84 mmol) of a 1 M solution of potassium -feri. butylate in THF. The mixture was stirred at RT for 2.5 h. Subsequently, 0.84 ml (0.84 mmol) of a 1 M solution of potassium tert-butoxide in THF was added again, and the mixture was further stirred at RT overnight. Thereafter, the mixture was added with 30 ml of 10% aqueous citric acid solution and 30 ml of water. The precipitate formed was filtered off, washed twice with 10 ml of water and dried in vacuo. There were obtained 289 mg of a product batch in which the title compound according to LC / MS analysis to 4% purity (3% of theory) was included. This material was used without further purification in subsequent reactions.
LC/MS (Methode 23, ESIpos): Rt = 4.16 min, m/z = 527/529 [M+H]+. LC / MS (Method 23, ESIpos): R t = 4.16 min, m / z = 527/529 [M + H] + .
Beispiel 80A Example 80A
Methyl-4-[( { 6-brom-3- [brom(difluor)methyl] -2-phenylchinolin-4-yl } carbonyl)amino] -3-fluor- benzoat Methyl 4 - [({6-bromo-3- [bromo (difluoro) methyl] -2-phenylquinolin-4-yl} carbonyl) amino] -3-fluorobenzoate
Zu einem Gemisch von 133 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64A in 4 ml Tetrachlormethan wurden 103 mg (0.58 mmol) /V-Bromsuccinimid und 2.1 mg (0.013 mmol) 2,2'-Azobis-2- methylpropannitril gegeben. Das Gemisch wurde 24 h mit einer UV -Lampe bei 300 W bestrahlt, wobei die Innentemperatur auf 80°-90°C anstieg. Nach dieser Zeit wurden erneut 103 mg (0.58 mmol) /V-Bromsuccinimid und 2.1 mg (0.013 mmol) 2,2'-Azobis-2-methylpropannitril hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 48 h mit einer UV-Lampe bei 300 W und einer Innentemperatur von 80°-90°C bestrahlt. Anschließend wurden nochmals 103 mg (0.58 mmol) /V-Brom- succinimid und 2.1 mg (0.013 mmol) 2,2'-Azobis-2-methylpropannitril hinzugefügt, und das Ge- misch wurde erneut 24 h mit einer UV-Lampe bei 300 W und einer Innentemperatur von 80°-90°C bestrahlt. Danach wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 20) gereinigt. Es wurden 35 mg (18% d. Th., Reinheit 76%) der Titelverbindung erhalten. To a mixture of 133 mg (0.25 mmol) of the compound from Example 64A in 4 ml of tetrachloromethane was added 103 mg (0.58 mmol) / V-bromosuccinimide and 2.1 mg (0.013 mmol) of 2,2'-azobis-2-methylpropanenitrile. The mixture was irradiated for 24 hours with a UV lamp at 300 W, the internal temperature rising to 80 ° -90 ° C. After this time, 103 mg (0.58 mmol) / V-bromosuccinimide and 2.1 mg (0.013 mmol) of 2,2'-azobis-2-methylpropanenitrile were added again, and the mixture was heated for a further 48 hours with a UV lamp at 300 W and an internal temperature of 80 ° -90 ° C irradiated. Subsequently, 103 mg (0.58 mmol) / V-bromosuccinimide and 2.1 mg (0.013 mmol) of 2,2'-azobis-2-methylpropanenitrile were again added, and the mixture was again heated for 24 h with a UV lamp at 300 ° W and an internal temperature of 80 ° -90 ° C irradiated. Thereafter, the solvent was removed and the residue was purified by preparative HPLC (Method 20). There were obtained 35 mg (18% of theory, purity 76%) of the title compound.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 607/609/611 [M+H]+. Beispiel 81 A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.31 min, m / z = 607/609/611 [M + H] + . Example 81A
Methyl-4-({ [6-brom-2-phenyl-3-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-3-fluorbenzoat Methyl 4 - ({[6-bromo-2-phenyl-3- (trifluoromethyl) quinolin-4-yl] carbonyl} amino) -3-fluorobenzoate
Eine Lösung von 32 mg (0.04 mmol, Reinheit 76%) der Verbindung aus Beispiel 80A in 1.6 ml Acetonitril unter Argon wurde mit 27 mg (0.21 mmol) Silber(I)fluorid versetzt und 30 min bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurden die Festbestandteile abfiltriert, und das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC (Methode 19) gereinigt. Es wurden 4.5 mg (18% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 32 mg (0.04 mmol, purity 76%) of the compound from Example 80A in 1.6 ml of acetonitrile under argon was treated with 27 mg (0.21 mmol) of silver (I) fluoride and stirred at 80 ° C for 30 min. After cooling to RT, the solid components were filtered off and the filtrate was purified by preparative HPLC (Method 19). 4.5 mg (18% of theory, 90% purity) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 23, ESIpos): Rt = 4.22 min, m/z = 547/549 [M+H]+. Beispiel 82A LC / MS (Method 23, ESIpos): R t = 4.22 min, m / z = 547/549 [M + H] + . Example 82A
Methyl-4-{ [(6-chlor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoat Methyl 4- {[(6-chloro-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoate
Zu einer Lösung von 210 mg (0.71 mmol) 6-Chlor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure in 5 ml DMF wurden bei RT 239 mg (1.41 mmol) Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat, 402 mg (1.06 mmol) HATU und 182 mg (1.41 mmol) /V,/V-Diisopropylethylamin gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch in 10%-ige wässrige Zitronensäure-Lösung eingetragen, und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, dreimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Material wurde in 4.5 ml DMF suspendiert, bei RT mit 117 mg (0.69 mmol) Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat und 0.94 ml (0.94 mmol) einer 1 M Lösung von Kalium-ieri.-butylat in THF versetzt und 30 min bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch in 30 ml 10%-ige Zitronensäure-Lösung eingetragen, und es wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus DMSO, Wasser und Acetonitril aufgenommen und nach Abfiltration einiger Schwebstoffe mittels präparativer HPLC (Methode 19) gereinigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt, und der wässrige Rückstand wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 78 mg (25% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.10 (s, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.15-8.07 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.88-7.79 (m, 3H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). To a solution of 210 mg (0.71 mmol) of 6-chloro-3-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid in 5 ml of DMF at RT 239 mg (1.41 mmol) of methyl 4-amino-3-fluorobenzoate, 402 mg (1.06 mmol) HATU and 182 mg (1.41 mmol) / V, / V-diisopropylethylamine. The mixture was Stirred at 60 ° C for 1 h. After cooling to RT, the mixture was introduced into 10% aqueous citric acid solution and the precipitate formed was filtered off, washed three times with water and dried in vacuo. The material thus obtained was suspended in 4.5 ml of DMF, admixed at RT with 117 mg (0.69 mmol) of methyl 4-amino-3-fluorobenzoate and 0.94 ml (0.94 mmol) of a 1 M solution of potassium ieri-butoxide in THF and stirred at RT for 30 min. Thereafter, the mixture was added to 30 ml of 10% citric acid solution and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was taken up in a mixture of DMSO, water and acetonitrile and, after filtering off some suspended solids, purified by preparative HPLC (Method 19). The combined product-containing fractions were concentrated to a residual volume of aqueous phase, and the aqueous residue was extracted twice with ethyl acetate. The combined ethyl acetate phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was dried in vacuo. There were obtained 78 mg (25% of theory, purity 100%) of the title compound. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.10 (s, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.15-8.07 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.88- 7.79 (m, 3H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 449 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.19 min, m / z = 449 [M + H] + .
Beispiel 83A Example 83A
Methyl-4-{ [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-[(methoxy: Methyl 4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3 - [(methoxy:
sulfonyl]benzoat sulfonyl] benzoate
Zu einer Lösung von 134 mg (0.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72A in 3.5 ml Dichlor - methan wurden 120 mg (0.49 mmol, Reinheit 70%) 3-Chlorperbenzoesäure gegeben. Das Gemisch wurde 15 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde einmal mit Dichlormethan rückextrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 18) gereinigt. Nach Trocknen im Vakuum wurden 77 mg (54% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 134 mg (0.24 mmol) of the compound from Example 72A in 3.5 ml of dichloromethane was added 120 mg (0.49 mmol, purity 70%) of 3-chloroperbenzoic acid. The mixture was stirred for 15 min at RT. The mixture was then diluted with dichloromethane and washed with saturated sodium bicarbonate solution. The aqueous phase was back-extracted once with dichloromethane and the combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (Method 18). After drying in vacuo, 77 mg (54% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.24 min, m/z = 583/585 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.24 min, m / z = 583/585 [M + H] + .
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.63 (s, 1H), 8.51-8.46 (m, 2H), 8.43 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.41 (s, 3H). Ή NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 10.63 (s, 1H), 8.51-8.46 (m, 2H), 8.43 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.05 ( d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.41 (s, 3H) ,
Beispiel 84A Example 84A
6-ieri. -Butyl-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure 6-ieri. -Butyl-3-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid
5.00 g (24.60 mmol) 5-ieri. -Butyl-li7-indol-2,3-dion wurden in 50 ml Essigsäure vorgelegt und mit 3.30 g (24.60 mmol) 1-Phenyl-l-propanon versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 18 ml konzentrierte Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 1 Liter 1 M Salzsäure gegeben und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und dann mit 50 ml Acetonitril verrührt. Der Feststoff wurde erneut abfiltriert und an der Luft und zuletzt im Vakuum getrocknet. Es wurden 4.85 g (61% d. Th., Reinheit 99%) der Titelverbindung erhalten. 5.00 g (24.60 mmol) of 5-egg. -Butyl-li7-indole-2,3-dione were placed in 50 ml of acetic acid and treated with 3.30 g (24.60 mmol) of 1-phenyl-l-propanone. The reaction mixture was stirred at 75 ° C for 5 min. Then, 18 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 105 ° C overnight. After cooling to RT, the reaction mixture was added to 1 liter of 1 M hydrochloric acid and the precipitated solid was filtered off. The solid was washed with water, dried in air and then stirred with 50 ml of acetonitrile. The solid was again filtered off and dried in air and finally in vacuo. 4.85 g (61% of theory, purity 99%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14.09 (br. s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.39 (s, 9H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 14.09 (br.s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.62- 7.57 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.69 min, m/z = 320 [M+H]+. Beispiel 85A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.69 min, m / z = 320 [M + H] + . Example 85A
Methyl-4-{ [(6-ter -butyl-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino }-3-fluorbenzoat Methyl 4- {[(6-tert-butyl-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoate
Zu einer Lösung von 200 mg (0.63 mmol) der Verbindung aus Beispiel 84A und 127 mg (0.75 mmol) Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat in 5.0 ml DMF unter Argon wurden 357 mg (0.94 mmol) HATU und 162 mg (1.25 mmol) /V,/V-Diisopropylefhylamin gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Anschließend wurden erneut 127 mg (0.51 mmol) Methyl-4-amino-3- fluorbenzoat hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 7.5 h bei 60°C gerührt und anschließend ca. 80 h bei RT stehen gelassen. Danach wurden 0.94 ml (0.94 mmol) einer 1 M Lösung von Kalium-ieri. -butylat in THF hinzugegeben, und das Gemisch wurde nach einigem Rühren eine weitere Nacht bei RT stehen gelassen. Es wurden erneut 0.94 ml (0.94 mmol) einer 1 M Lösung von Kalium-ieri. -butylat in THF hinzugegeben, und das Gemisch wurde zunächst 8 h bei RT gerührt und dann eine weitere Nacht bei RT stehen gelassen. Danach wurde das Gemisch in ca. 40 ml 5%-ige wässrige Zitronensäure -Lösung eingetragen, und es wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 18) gereinigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, erneut eingeengt und dann im Vakuum getrocknet. Es wurden 86 mg (28% d. Th., Reinheit 98%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.07 (s, 1H), 8.10 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.38 (s, 9H). To a solution of 200 mg (0.63 mmol) of the compound of Example 84A and 127 mg (0.75 mmol) of methyl 4-amino-3-fluorobenzoate in 5.0 ml of DMF under argon, 357 mg (0.94 mmol) of HATU and 162 mg (1.25 mmol) / V, / V-diisopropylethylamine. The mixture was stirred at 60 ° C overnight. Subsequently, 127 mg (0.51 mmol) of methyl 4-amino-3-fluorobenzoate were added again, and the mixture was stirred for a further 7.5 h at 60 ° C and then allowed to stand at RT for about 80 h. Thereafter, 0.94 ml (0.94 mmol) of a 1 M solution of potassium ieri. -butylate in THF, and the mixture was allowed to stand for a further one night at RT for a while. Again, 0.94 ml (0.94 mmol) of a 1 M solution of potassium ieri. -butylate in THF, and the mixture was first stirred at RT for 8 h and then allowed to stand at RT for a further night. Thereafter, the mixture was added to about 40 ml of 5% aqueous citric acid solution and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (Method 18). The combined product-containing fractions were concentrated, the residue was taken up in dichloromethane, concentrated again and then dried in vacuo. There were obtained 86 mg (28% of theory, purity 98%) of the title compound. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.07 (s, 1H), 8.10 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.28 min, m/z = 471 [M+H] Beispiel 86A ieri.-Butyl-[2-nitro-5-(pentafluor- 6-sulfanyl)phenyl]acetat LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.28 min, m / z = 471 [M + H] Example 86A ieri-butyl [2-nitro-5- (pentafluoro- 6- sulfanyl) phenyl] acetate
24.90 g (99.94 mmol) l-Nitro-4-(pentafluor- 6-sulfanyl)benzol wurden in 200 ml wasserfreiem DMF unter Argon vorgelegt. Die Lösung wurde auf -30°C gekühlt und mit 15.05 g (14.30 ml, 99.94 mmol) ieri.-Butyl-chloracetat versetzt. Dann wurde eine Lösung von 44.86 g (339.74 mmol) Kalium-ieri. -butylat in 400 ml wasserfreiem DMF langsam hinzugetropft. Es bildete sich eine tiefblaue Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, wobei es sich langsam auf Raumtemperatur erwärmte. Danach wurde die Reaktionslösung unter Rühren vorsichtig auf ein ieri.-Butylmethy lether/W asser-Gemisch gegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 20: 1). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Pentan verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 13.67 g (38% d. Th., Reinheit >99%) der Titelverbindung erhalten. 24.90 g (99.94 mmol) of 1-nitro-4- (pentafluoro- 6- sulfanyl) benzene were initially charged in 200 ml of anhydrous DMF under argon. The solution was cooled to -30 ° C and mixed with 15.05 g (14.30 ml, 99.94 mmol) ieri.-butyl-chloroacetate. Then, a solution of 44.86 g (339.74 mmol) of potassium ieri. Butylate in 400 ml of anhydrous DMF is slowly added dropwise. It formed a deep blue solution. The reaction mixture was stirred overnight, slowly warming to room temperature. Thereafter, the reaction solution was carefully added with stirring to a ieri.-Butylmethy lether / W water mixture. The phases were separated and the organic phase was washed once with water and dried over sodium sulfate. The solvent was removed and the residue was purified by column chromatography (silica gel, eluent cyclohexane / ethyl acetate 20: 1). After removal of the solvent, the residue was stirred in pentane. The solid was filtered off and dried in vacuo. 13.67 g (38% of theory, purity> 99%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 8.28 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 4.12 (s, 2H), 1.39 (s, 9H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 8.28 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 4.12 (s, 2H), 1.39 (s, 9H ).
LC/MS (Methode 22, ESIneg): Rt = 2.64 min, m/z = 362 [M-H]". LC / MS (Method 22, ES Ineg): R t = 2.64 min, m / z = 362 [MH] " .
Beispiel 87A ieri.-Butyl-[2-amino-5-(pentafluor- 6-sulfanyl)phenyl]acetat Example 87A ieri-butyl [2-amino-5- (pentafluoro- 6- sulfanyl) phenyl] acetate
13.67 g (37.63 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86A wurden zusammen mit 1.98 g (1.88 mmol) Palladium auf Aktivkohle (10%) in 500 ml Ethanol vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei RT unter Normaldruck hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Palladium-Kata- lysator über Celite abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit einem Pentan/ ieri.-Butylmethy lether-Gemisch verrührt, und der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 10 g (80% d. Th., Reinheit >99%) der Titelverbindung erhalten. 13.67 g (37.63 mmol) of the compound from Example 86A were initially charged together with 1.98 g (1.88 mmol) of palladium on activated carbon (10%) in 500 ml of ethanol. The reaction mixture was hydrogenated at RT under atmospheric pressure for 3 h. After completion of the reaction, the palladium catalyst was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. The residue was triturated with a pentane / ethyl-butyl methyl ether mixture and the solid was filtered off and dried in vacuo. 10 g (80% of theory, purity> 99%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.49-7.36 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.40 (s, 9H). LC/MS (Methode 22, ESIpos): Rt = 2.53 min, m/z = 278 [M-C4H8+H]+. Beispiel 88A Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 7.49-7.36 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.40 ( s, 9H). LC / MS (Method 22, ESIpos): R t = 2.53 min, m / z = 278 [MC 4 H 8 + H] + . Example 88A
3-Methyl-6-(pentafluor- 6-sulfanyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure 3-methyl-6- (pentafluoro- 6- sulfanyl) -2-phenylquinoline-4-carboxylic acid
4.79 g (14.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 87 A wurden in 71.4 ml Essigsäure vorgelegt. 2.13 g (1.94 ml, 14.38 mmol) l-Phenylpropan-l,2-dion wurden hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Dann wurden 23.8 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und es wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach unter Rühren vorsichtig auf ein Ethylacetat/W asser-Gemisch gegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wur- den über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit einem Pentan/ieri. -Butylmethy lether-Gemisch verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und dann mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Ethylacetat/Methanol 10: 1). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Feststoff im Vakuum getrocknet. Es wurden 980 mg (17% d. Th., Reinheit 99%) der Titelverbindung erhalten. 4.79 g (14.38 mmol) of the compound from Example 87 A were initially charged in 71.4 ml of acetic acid. 2.13 g (1.94 ml, 14.38 mmol) of 1-phenylpropane-1,2-dione were added and the reaction mixture was stirred at 75 ° C for 5 min. Then 23.8 ml conc. Hydrochloric acid was added, and it was stirred overnight at 105 ° C on. The reaction mixture was then added carefully with stirring to an ethyl acetate / water mixture. The phases were separated and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and the solvent was removed. The residue was treated with a pentane / ieri. -Butylmethy lether mixture stirred. The solid was filtered off and then purified by column chromatography (silica gel, eluent ethyl acetate / methanol 10: 1). After removal of the solvent, the solid was dried in vacuo. 980 mg (17% of theory, purity 99%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 15.02 (br. s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.26-8.14 (m, 2H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.58-7.48 (m, 3H), 2.40 (s, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 15.02 (br.s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.26-8.14 (m, 2H), 7.67-7.58 (m, 2H ), 7.58-7.48 (m, 3H), 2.40 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.00 min, m/z = 390 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.00 min, m / z = 390 [M + H] + .
Beispiel 89A l f-Imidazol-l-yl[3-methyl-6-(pentafluor- 6-sulfanyl)-2-phenylchinolin-4-yl]methanon Example 89A 1-Imidazol-1-yl [3-methyl-6- (pentafluoro- 6- sulfanyl) -2-phenylquinolin-4-yl] -methanone
838 mg (2.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 88A wurden in 5 ml DMF gelöst und bei RT mit 698 mg (4.30 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Danach wurden weitere 174 mg (1.08 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol hinzugegeben, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei 60°C gerührt. Es wurden nochmals 349 mg (2.15 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol hinzugefügt und erneut 3 h bei 60°C gerührt. Das Reak- tionsgemisch wurde dann mit Wasser und ieri.-Butylmethy lether versetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde dreimal mit feri.-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand über Nacht im Vakuum getrocknet. Es wurden 520 mg (52% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.90-7.37 (br. m, 2H), 8.36 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 7.78-7.67 (m, 2H), 7.63-7.49 (m, 3H), 7.23 (br. s, 1H), 2.28 (s, 3H). 838 mg (2.15 mmol) of the compound from Example 88A were dissolved in 5 ml of DMF and treated at RT with 698 mg (4.30 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole. The reaction mixture was stirred at 60 ° C overnight. Thereafter, another 174 mg (1.08 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole was added and the mixture was stirred at 60 ° C for an additional hour. A further 349 mg (2.15 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole were added and stirred again at 60 ° C for 3 h. The reaction mixture was then treated with water and ethyl-butyl methyl ether. The phases were separated and the aqueous phase was extracted three times with ferric butyl methyl ether. The combined organic phases were dried over sodium sulfate. After removal of the solvent, the residue was dried in vacuo overnight. 520 mg (52% of theory, purity 95%) of the title compound were obtained. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.90-7.37 (br, m, 2H), 8.36 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.04 (br, s, 1H ), 7.78-7.67 (m, 2H), 7.63-7.49 (m, 3H), 7.23 (br, s, 1H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.18 min, m/z = 440 [M+H]+. Beispiel 90A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.18 min, m / z = 440 [M + H] + . Example 90A
Methyl-3-fluor-4-({ [3-methyl-6-(pentafluor- 6-sulfanyl)-2-phenylchinolin-4-yl]carbonyl} benzoat Methyl 3-fluoro-4 - ({[3-methyl-6- (pentafluoro- 6- sulfanyl) -2-phenylquinolin-4-yl] carbonyl} benzoate
100 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 89A und 39 mg (0.23 mmol) Mefhyl-4-amino-3- fluorbenzoat wurden in 2 ml DMF gelöst. 0.57 ml (0.57 mmol) einer 1 M Lösung von Kalium- ieri.-butylat in THF wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Pentan/ieri.-Butylmethy lether-Gemisch verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 117 mg (87% d. Th., Reinheit 91%) der Titelverbindung erhalten. 100 mg (0.23 mmol) of the compound from Example 89A and 39 mg (0.23 mmol) of Mefhyl-4-amino-3-fluorobenzoate were dissolved in 2 ml of DMF. 0.57 ml (0.57 mmol) of a 1 M solution of potassium iperi-butylate in THF was added and the mixture was stirred at RT for 1 h. Subsequently, ethyl acetate and water were added. The phases were separated and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was stirred in a pentane / ethyl-butyl methyl ether mixture. The solid was filtered off and dried in vacuo. 117 mg (87% of theory, purity 91%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.17 (s, 1H), 8.35-8.22 (m, 3H), 8.15 (t, 1H), 7.96- 7.84 (m, 2H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.63-7.44 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.33 min, m/z = 541 [M+H]+. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.17 (s, 1H), 8.35-8.22 (m, 3H), 8.15 (t, 1H), 7.96-7.84 (m, 2H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.63-7.44 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.33 min, m / z = 541 [M + H] + .
Beispiel 91 A Example 91 A
Methyl-6-iod-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxylat Methyl-6-iodo-3-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxylate
22.4 g (57.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A wurden zusammen mit 28.1 g (86.23 mmol) Cäsiumcarbonat in 224 ml Acetonitril unter Argon vorgelegt. Es wurden 3.6 ml (57.5 mmol) Iod- methan bei RT hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 40°C erwärmt und 1 h gerührt. Anschließend wurden weitere 3.6 ml (57.5 mmol) Iodmethan hinzugegeben, und es wurde nochmals 2 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf RT abgekühlt und mit Ethyl- acetat und Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde einmal mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung gewaschen. Es bildete sich ein Niederschlag, welcher über Kieselgur abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einge- engt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclo- hexan/Ethylacetat 10: 1). Nach Trocknen im Vakuum wurden 12.7 g (55% d. Th., Reinheit 96%) der Titelverbindung erhalten. 22.4 g (57.5 mmol) of the compound from Example 5A were initially charged together with 28.1 g (86.23 mmol) of cesium carbonate in 224 ml of acetonitrile under argon. 3.6 ml (57.5 mmol) of iodomethane were added at RT. The reaction mixture was warmed to 40 ° C and stirred for 1 h. Subsequently, a further 3.6 ml (57.5 mmol) of iodomethane were added, and it was stirred for another 2 h at 40 ° C. The reaction mixture was then cooled to RT and treated with ethyl acetate and water. The phases were separated and the organic phase was washed once with saturated sodium carbonate solution. It formed a precipitate, which was filtered through diatomaceous earth. The filtrate was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica gel, mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 10: 1). After drying in vacuo, 12.7 g (55% of theory, purity 96%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.12 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 4.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.26 min, m/z = 404 [M+H]+. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.12 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.57- 7.47 (m, 3H), 4.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.26 min, m / z = 404 [M + H] + .
Beispiel 92A Example 92A
Methyl-6-formyl-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxylat Methyl-6-formyl-3-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxylate
5.0 g (12.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 91A wurden in 98 ml wasserfreiem THF unter Ar- gon gelöst und auf -50°C abgekühlt. Anschließend wurden langsam nacheinander 35.4 ml (37.2 mmol) einer 1.05 M Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid/Lithiumchlorid-Komplex in THF und 3.2 ml (37.2 mmol) 1,4-Dioxan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei -50°C gerührt und anschließend auf -78°C abgekühlt. Es wurden dann 9.5 ml (124 mmol) absolutes DMF zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rühren auf RT kommen gelassen und dann mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Beim Ver- 5 such, den Rückstand mittels Säulenchromatographie zu reinigen (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 6: 1), fiel das Produkt auf der Säule aus. Die chromatographische Reinigung wurde daraufhin abgebrochen und das Silicagel mit Ethylacetat verrührt. Nach Filtration wurde das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol verrührt und der Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 2.29 g (59% d. Th., Reinheit 98%) der Titelverbindung erhallt) ten. 5.0 g (12.4 mmol) of the compound from Example 91A were dissolved in 98 ml of anhydrous THF under argon and cooled to -50 ° C. Subsequently, 35.4 ml (37.2 mmol) of a 1.05 M solution of isopropylmagnesium chloride / lithium chloride complex in THF and 3.2 ml (37.2 mmol) of 1,4-dioxane were slowly added dropwise in succession. The reaction mixture was stirred at -50 ° C for 1 h and then cooled to -78 ° C. Then 9.5 ml (124 mmol) of absolute DMF were added dropwise. The reaction mixture was allowed to come to RT with stirring overnight, then ethyl acetate and water were added. The phases were separated and the organic phase was washed once with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. In an attempt to purify the residue by column chromatography (silica gel, eluent cyclohexane / ethyl acetate 6: 1), the product precipitated on the column. The chromatographic purification was then stopped and the silica gel stirred with ethyl acetate. After filtration, the filtrate was concentrated. The residue was stirred in methanol and the solid was filtered off and dried in vacuo. 2.29 g (59% of theory, purity 98%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.24 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.24-8.12 (m, 2H), 7.71- 7.60 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 4.12 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 10.24 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.24-8.12 (m, 2H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 4.12 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 306 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.06 min, m / z = 306 [M + H] + .
Beispiel 93A Example 93A
15 Methyl-6-(difluormethyl)-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxylat 15 methyl 6- (difluoromethyl) -3-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxylate
1.0 g (3.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 92A wurden in 40 ml Dichlormethan gelöst. Das Gemisch wurde auf -78°C abgekühlt und langsam mit 1.4 g (7.86 mmol, Reinheit 90%) N-Ethyl-N- (trifluor- 4-sulfanyl)ethanamin (DAST) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt,1.0 g (3.2 mmol) of the compound of Example 92A was dissolved in 40 ml of dichloromethane. The mixture was cooled to -78 ° C and slowly added with 1.4 g (7.86 mmol, purity 90%) of N-ethyl-N- (trifluoro- 4- sulfanyl) ethanamine (DAST). The reaction mixture was stirred overnight,
20 wobei es sich auf RT erwärmte, und dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung versetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 5: 1). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand20, where it warmed to RT, and then treated with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The phases were separated and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica gel, eluent cyclohexane / ethyl acetate 5: 1). After removal of the solvent, the residue became
25 im Vakuum getrocknet. Es wurden 737 mg (69% d. Th., Reinheit >99%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.21 (d, 1H), 8.02 (br. s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.28 (t, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). 25 dried in vacuo. 737 mg (69% of theory, purity> 99%) of the title compound were obtained. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.21 (d, 1H), 8.02 (br.s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.28 (t, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 328 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.15 min, m / z = 328 [M + H] + .
Beispiel 94A 6-(Difluormethyl)-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure Example 94A 6- (Difluoromethyl) -3-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid
100 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93A wurden in 5 ml eines THF/Methanol- Gemisches (5: 1) gelöst und mit 1.53 ml (1.53 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 7 h bei 50°C gerührt und dann auf RT abgekühlt und mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit 1 M Salzsäure auf pH 1-2 gestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Pentan/ieri.-Butylmethy lether-Gemisch verrührt, und der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 61 mg (96% d. Th., Reinheit 99%) der Titelverbin- dung erhalten. 100 mg (0.31 mmol) of the compound from Example 93A were dissolved in 5 ml of a THF / methanol mixture (5: 1) and admixed with 1.53 ml (1.53 mmol) of a 1 M solution of lithium hydroxide in water. The reaction mixture was stirred for 7 h at 50 ° C and then cooled to RT and treated with ethyl acetate and water. The phases were separated and the aqueous phase was adjusted to pH 1-2 with 1 M hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was stirred in a pentane / ethyl-butyl methyl ether mixture and the solid was filtered off and dried in vacuo. 61 mg (96% of theory, purity 99%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14.37 (br. s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.33 (t, 1H), 2.42 (s, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 14.37 (br.s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.67- 7.61 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.33 (t, 1H), 2.42 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.72 min, m/z = 314 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.72 min, m / z = 314 [M + H] + .
Beispiel 95A Methyl-4-{ [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-2,3-difluorbenzoat Example 95A Methyl 4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -2,3-difluorobenzoate
150 mg (0.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 72 mg (0.38 mmol) Methyl-4-amino-2,3- difluorbenzoat wurden in 3.4 ml DMF gelöst. 0.96 ml (0.96 mmol) einer 1 M Lösung von Kalium- ieri.-butylat in THF wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Danach wurde mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 110 mg (50% d. Th., Reinheit 89%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.29 (s, 1H), 8.12-8.00 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.87-7.77 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). 150 mg (0.38 mmol) of the compound from Example 2A and 72 mg (0.38 mmol) of methyl 4-amino-2,3-difluorobenzoate were dissolved in 3.4 ml of DMF. 0.96 ml (0.96 mmol) of a 1 M solution of potassium iperi-butylate in THF was added and the mixture was stirred at RT for 1 h. Thereafter, ethyl acetate and water were added. The phases were separated and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent was removed on a rotary evaporator. The residue was dried in vacuo. 110 mg (50% of theory, purity 89%) of the title compound were obtained. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.29 (s, 1H), 8.12-8.00 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.87- 7.77 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
LC/MS (Methode 23, ESIpos): Rt = 4.00 min, m/z = 511/513 [M+H]+. LC / MS (Method 23, ESIpos): R t = 4.00 min, m / z = 511/513 [M + H] + .
Beispiel 96A Example 96A
Methyl-4-{ [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-2,5-difluorbenzoat Methyl 4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -2,5-difluorobenzoate
150 mg (0.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 72 mg (0.38 mmol) Mefhyl-4-amino-2,5- difluorbenzoat wurden in 3.4 ml DMF gelöst. 0.96 ml (0.96 mmol) einer 1 M Lösung von Kalium- ieri.-butylat in THF wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Danach wurde mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (25 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethyl- acetat 4: 1, Biotage Isolera™ One). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 102 mg (44% d. Th., Reinheit 85%) der Titelverbindung erhalten. 150 mg (0.38 mmol) of the compound from Example 2A and 72 mg (0.38 mmol) of methylamine-4-amino-2,5-difluorobenzoate were dissolved in 3.4 ml of DMF. 0.96 ml (0.96 mmol) of a 1 M solution of potassium iperi-butylate in THF was added and the mixture was stirred at RT for 1 h. Thereafter, ethyl acetate and water were added. The phases were separated and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent was removed. The residue was purified by column chromatography (25 g silica gel, eluent cyclohexane / ethyl acetate 4: 1, Biotage Isolera ™ One). After removal of the solvent, the residue was dried in vacuo. There was obtained 102 mg (44% of theory, purity 85%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.27 (s, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.27 (s, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 511/513 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.23 min, m / z = 511/513 [M + H] + .
Beispiel 97A 6-Brom-3-fluor-2-phenylchinolin-4-carbonsäure Example 97A 6-Bromo-3-fluoro-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid
O^OH 1.75 g (6.97 mmol, Reinheit 90%) 5-Brom-li7-indol-2,3-dion wurden in 15 ml Essigsäure vorgelegt und mit 0.96 g (6.97 mmol) 2-Fluor-l-phenylethanon versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 5 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 115°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktions- gemisch auf 100 ml 1 M Salzsäure gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 18) gereinigt. Es wurden 501 mg (20% d. Th., Reinheit 98%) der Titelverbindung erhalten. O ^ OH 1.75 g (6.97 mmol, purity 90%) of 5-bromo-7-indol-2,3-dione were initially charged in 15 ml of acetic acid and admixed with 0.96 g (6.97 mmol) of 2-fluoro-1-phenylethanone. The reaction mixture was stirred at 75 ° C for 5 min. Subsequently, 5 ml of conc. Hydrochloric acid, and the mixture was further stirred overnight at 115 ° C. After cooling to RT, the reaction mixture was added to 100 ml of 1 M hydrochloric acid. The precipitated solid was filtered off, washed twice with 10 ml of water and dried in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC (Method 18). 501 mg (20% of theory, purity 98%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 14.66 (br. s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.04-7.96 (m, 3H), 7.62-7.56 (m, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 14.66 (br.s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.04-7.96 (m, 3H), 7.62 -7.56 (m, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 346/348 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.98 min, m / z = 346/348 [M + H] + .
Beispiel 98A Example 98A
Methyl-4-{ [(6-brom-3-fluor-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoat Methyl 4- {[(6-bromo-3-fluoro-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoate
Zu einer Lösung von 200 mg (0.58 mmol) der Verbindung aus Beispiel 97A in 4.1 ml DMF wurden bei RT 195 mg (1.16 mmol) Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat, 330 mg (0.87 mmol) HATU und 149 mg (1.16 mmol) /V,/V-Diisopropylethylamin gegeben. Das Gemisch wurde zunächst 4.5 h bei 60°C gerührt und dann zwei Tage bei RT stehen gelassen. Danach wurde das Gemisch in 10%-ige wässrige Zitronensäure-Lösung eingetragen und zweimal mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die ver- einigten organischen Phasen wurden einmal mit 60 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in 3 ml DMSO und 3 ml Acetonitril aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 18) gereinigt. Es wurden 51 mg (16% d. Th., Reinheit 91%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.25 (s, 1H), 8.39 (t, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 8.09- 8.03 (m, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65-7.57 (m, 3H), 3.89 (s, 3H). To a solution of 200 mg (0.58 mmol) of the compound from Example 97A in 4.1 ml of DMF at RT 195 mg (1.16 mmol) of methyl 4-amino-3-fluorobenzoate, 330 mg (0.87 mmol) of HATU and 149 mg (1.16 mmol) / V, / V-diisopropylethylamine. The mixture was first stirred for 4.5 h at 60 ° C and then allowed to stand at RT for two days. Thereafter, the mixture was added to 10% aqueous citric acid solution and extracted twice with 30 ml of ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with 60 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was taken up in 3 ml of DMSO and 3 ml of acetonitrile and purified by preparative HPLC (Method 18). 51 mg (16% of theory, purity 91%) of the title compound were obtained. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.25 (s, 1H), 8.39 (t, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 8.09-8.03 (m, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65-7.57 (m, 3H), 3.89 (s, 3H).
LC/MS (Methode 23, ESIpos): Rt = 4.30 min, m/z = 497/499 [M+H]+. LC / MS (Method 23, ESIpos): R t = 4.30 min, m / z = 497/499 [M + H] + .
Beispiel 99A 3-Chlor-6-iod-2-phenylchinolin-4-carbonsäure Example 99A 3-chloro-6-iodo-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid
10.00 g (36.63 mmol) 5-Iod-li7-indol-2,3-dion wurden in 100 ml Essigsäure vorgelegt und mit 5.66 g (36.63 mmol) 2-Chlor-l-phenylethanon versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 5 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 200 ml 1 M Salzsäure gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde danach in 50 ml Acetonitril verrührt, erneut abfiltriert und wieder im Vakuum getrocknet. Es wurden 4.45 g (16% d. Th., Reinheit 54%) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 409 [M+H]+. 10.00 g (36.63 mmol) of 5-iodo-li7-indole-2,3-dione were initially charged in 100 ml of acetic acid and admixed with 5.66 g (36.63 mmol) of 2-chloro-1-phenylethanone. The reaction mixture was stirred at 75 ° C for 5 min. Subsequently, 5 ml of conc. Hydrochloric acid, and the mixture was further stirred overnight at 105 ° C. After cooling to RT, the reaction mixture was added to 200 ml of 1 M hydrochloric acid. The precipitated solid was filtered off, washed twice with water and dried in vacuo. The solid was then stirred in 50 ml of acetonitrile, filtered again and dried again in vacuo. There were obtained 4.45 g (16% of theory, purity 54%) of the title compound. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.94 min, m / z = 409 [M + H] + .
Beispiel 100A Example 100A
(3-Chlor-6-iod-2-phenylchinolin-4-yl)( 1 ii-imidazol- 1 -yl)methanon (3-Chloro-6-iodo-2-phenyl-quinolin-4-yl) (1-imidazol-1-yl) -methanone
Zu einer Lösung von 700 mg (0.92 mmol, Reinheit 54%) der Verbindung aus Beispiel 99A in 6 ml DMF wurden bei RT 165 mg (1.02 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei 60°C gerührt. Anschließend wurden weitere 165 mg (1.02 mmol) /V,/V'-Carbonyl- diimidazol hinzugegeben, und das Gemisch wurde nochmals 4 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch unter Rühren in 50 ml Wasser eingetragen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit jeweils 2 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 699 mg (">100%" d. Th., noch Lösungsmittel-haltig, Reinheit 81% laut LC/MS) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 700 mg (0.92 mmol, purity 54%) of the compound of Example 99A in 6 ml of DMF was added at RT 165 mg (1.02 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole and the mixture was 60 for 2 h ° C stirred. Subsequently, a further 165 mg (1.02 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole were added, and the mixture was stirred again at 60 ° C for 4 h. After cooling to RT, the mixture was added with stirring to 50 ml of water. The resulting solid was filtered off, washed twice with 2 ml of water and dried in vacuo. 699 mg ("> 100% of theory, still solvent-containing, purity 81% according to LC / MS) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 460 [M+H]+. Beispiel 101A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.17 min, m / z = 460 [M + H] + . Example 101A
Methyl-4-{ [(3-chlor-6-iod-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoat Methyl 4- {[(3-chloro-6-iodo-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoate
Zu einer Lösung von 110 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 100A und 61 mg (0.36 mmol) Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat in 2 ml DMF wurden 0.36 ml (0.36 mmol) einer 1 M Lösung von Kalium-ieri. -butylat in THF gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch direkt mittels präparativer HPLC (Methode 24) gereinigt. Es wurden 46 mg (31% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 110 mg (0.23 mmol) of the compound of Example 100A and 61 mg (0.36 mmol) of methyl 4-amino-3-fluorobenzoate in 2 ml of DMF was added 0.36 ml (0.36 mmol) of a 1 M solution of potassium ieri , -butylate in THF, and the mixture was stirred at RT for 1 h. Subsequently, the mixture was purified directly by preparative HPLC (Method 24). 46 mg (31% of theory, purity 90%) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 23, ESIpos): Rt = 4.26 min, m/z = 561 [M+H]+. LC / MS (Method 23, ESIpos): R t = 4.26 min, m / z = 561 [M + H] + .
Beispiel 102A 6-Brom-3-chlor-2-phenylchinolin-4-carbonsäure Example 102A 6-Bromo-3-chloro-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid
10.00 g (44.24 mmol) 5-Brom-li7-indol-2,3-dion wurden in 120 ml Essigsäure vorgelegt und mit 6.84 g (44.24 mmol) 2-Chlor-l-phenylethanon versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 5 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 200 ml 1 M Salzsäure gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde danach in 50 ml Acetonitril verrührt, erneut abfiltriert und wieder im Vakuum getrocknet. Es wurden 5.60 g (29% d. Th., Reinheit 82%) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.88 min, m/z = 362/364 [M+H]+. 10.00 g (44.24 mmol) of 5-bromo-7-indol-2,3-dione were initially charged in 120 ml of acetic acid and admixed with 6.84 g (44.24 mmol) of 2-chloro-1-phenylethanone. The reaction mixture was stirred at 75 ° C for 5 min. Subsequently, 5 ml of conc. Hydrochloric acid, and the mixture was further stirred overnight at 105 ° C. After cooling to RT, the reaction mixture was added to 200 ml of 1 M hydrochloric acid. The precipitated solid was filtered off, washed twice with water and dried in vacuo. The solid was then stirred in 50 ml of acetonitrile, filtered again and dried again in vacuo. There were obtained 5.60 g (29% of theory, purity 82%) of the title compound. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.88 min, m / z = 362/364 [M + H] + .
Beispiel 103A Example 103A
(6-Brom-3-chlor-2-phenylchinolin-4-yl)( 1 ii-imidazol- 1 -yl)methanon (6-bromo-3-chloro-2-phenyl-quinolin-4-yl) (1-imidazol-1-yl) -methanone
Zu einer Lösung von 500 mg (1.13 mmol, Reinheit 82%) der Verbindung aus Beispiel 102A in 5 ml DMF wurden bei RT 202 mg (1.24 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei 60°C gerührt. Anschließend wurden weitere 202 mg (1.24 mmol) Ν,Ν'- Carbonyldiimidazol hinzugegeben, und das Gemisch wurde nochmals 4 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 50 ml wässriger Zitronensäure-Lösung versetzt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit jeweils 2 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 553 mg (95% d. Th., Reinheit 80%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 500 mg (1.13 mmol, purity 82%) of the compound from Example 102A in 5 ml of DMF at RT was added 202 mg (1.24 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole and the mixture was 60 for 2 h ° C stirred. Subsequently, a further 202 mg (1.24 mmol) of Ν, Ν'-carbonyldiimidazole were added, and the mixture was stirred for another 4 hours at 60.degree. After cooling to RT, the mixture was mixed with 50 ml of aqueous citric acid solution. The resulting solid was filtered off, washed twice with 2 ml of water and dried in vacuo. 553 mg (95% of theory, purity 80%) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 412/414 [M+H]+. Beispiel 104A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.14 min, m / z = 412/414 [M + H] + . Example 104A
Methyl-4-{ [(6-brom-3-chlor-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoat Methyl 4- {[(6-bromo-3-chloro-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoate
Zu einem Gemisch von 80 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 103A und 49 mg (0.29 mmol) Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat in 2 ml DMF wurden 0.29 ml (0.29 mmol) einer 1 M Lösung von Kalium-ieri. -butylat in THF gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch direkt mittels präparativer HPLC (Methode 24) gereinigt. Es wurden 45 mg (38% d. Th., Reinheit 85%) der Titelverbindung erhalten. To a mixture of 80 mg (0.19 mmol) of the compound of Example 103A and 49 mg (0.29 mmol) of methyl 4-amino-3-fluorobenzoate in 2 ml of DMF was added 0.29 ml (0.29 mmol) of a 1 M solution of potassium ieri , -butylate in THF, and the mixture was stirred at RT for 1 h. Subsequently, the mixture was purified directly by preparative HPLC (Method 24). 45 mg (38% of theory, purity 85%) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 23, ESIpos): Rt = 4.19 min, m/z = 513/515 [M+H]+. Beispiel 105A LC / MS (Method 23, ESIpos): R t = 4.19 min, m / z = 513/515 [M + H] + . Example 105A
6-Brom-3-cyclopropyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure 6-bromo-3-cyclopropyl-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid
Methode A: Method A:
1.75 g (6.97 mmol, Reinheit 90%) 5-Brom-li7-indol-2,3-dion wurden in 15 ml Essigsäure vorge- legt und mit 1.12 g (6.97 mmol) 2-Cyclopropyl-l-phenylethanon [Darstellung beschrieben in WO 2009/143049-Al, S. 182, Compound 99 A] versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 5 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde 2.5 h bei 110°C und danach über Nacht bei RT weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 100 ml 1 M Salzsäure gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 2.23 g eines Rohprodukts erhalten. 200 mg dieses Rohprodukts wurden mittels präparativer HPLC (Methode 4) gereinigt. Daraus wurden 43 mg (1.5% d. Th. bezogen auf 6.97 mmol Edukt, Reinheit 93%) der Titelverbindung erhalten. 1.75 g (6.97 mmol, purity 90%) of 5-bromo-7-indol-2,3-dione were initially charged in 15 ml of acetic acid and treated with 1.12 g (6.97 mmol) of 2-cyclopropyl-1-phenylethanone [preparation described in WO 2009/143049-Al, p. 182, Compound 99 A]. The reaction mixture was stirred at 75 ° C for 5 min touched. Subsequently, 5 ml of conc. Hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred for a further 2.5 h at 110 ° C and then at RT overnight. The reaction mixture was then added to 100 ml of 1 M hydrochloric acid. The precipitated solid was filtered off, washed twice with 10 ml of water and dried in vacuo. 2.23 g of a crude product were obtained. 200 mg of this crude product were purified by preparative HPLC (Method 4). From this, 43 mg (1.5% of theory, based on 6.97 mmol starting material, purity 93%) of the title compound were obtained.
Methode B: Method B:
Zu einer Lösung von 2.03 g (8.12 mmol, Reinheit 90%) 5-Brom-li7-indol-2,3-dion in 20 ml Ethanol wurden bei RT 1.95 g (12.18 mmol) 2-Cyclopropyl-l-phenylethanon [Darstellung beschrieben in WO 2009/143049-A1, S. 182, Compound 99 A] und 2.05 g (36.56 mmol) Kaliumhydroxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 100°C Badtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 300 ml Wasser versetzt und mit konz. Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Es wurde zweimal mit je 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 30 ml DMSO und 10 ml Acetonitril suspendiert, und der verbliebene Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden so 107 mg (4% d. Th., Reinheit 100%) einer ersten Charge der Titelverbindung gewonnen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt, wodurch 750 mg (25% d. Th., Reinheit 100%) einer zweiten Charge der Titelverbindung erhalten wurden.  To a solution of 2.03 g (8.12 mmol, purity 90%) of 5-bromo-li7-indole-2,3-dione in 20 ml of ethanol were described at RT 1.95 g (12.18 mmol) of 2-cyclopropyl-l-phenyl-ethanone [representation in WO 2009/143049-A1, p. 182, Compound 99 A] and 2.05 g (36.56 mmol) of potassium hydroxide. The reaction mixture was stirred for 1 h at 100 ° C bath temperature. After cooling to RT, the mixture was mixed with 300 ml of water and acidified with conc. Hydrochloric acid adjusted to pH 2. It was extracted twice with 20 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was suspended in a mixture of 30 ml of DMSO and 10 ml of acetonitrile, and the remaining solid was filtered off and dried in vacuo. 107 mg (4% of theory, purity 100%) of a first batch of the title compound were thus obtained. The filtrate was concentrated and the residue purified by preparative HPLC (method 3) to give 750 mg (25% of theory, purity 100%) of a second crop of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14.22 (br. s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 3H), 2.38-2.28 (m, 1H), 0.76-0.66 (m, 2H), 0.33-0.25 (m, 2H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 14.22 (br.s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.76- 7.71 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 3H), 2.38-2.28 (m, 1H), 0.76-0.66 (m, 2H), 0.33-0.25 (m, 2H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.91 min, m/z = 368/370 [M+H]+. Beispiel 106A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.91 min, m / z = 368/370 [M + H] + . Example 106A
Methyl-4-{ [(6-brom-3-cyclopropyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoat Methyl 4- {[(6-bromo-3-cyclopropyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoate
Zu einer Lösung von 400 mg (1.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 105 A in 6 ml DMF wurden bei RT 367 mg (2.17 mmol) Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat, 620 mg (1.63 mmol) HATU und 281 mg (2.17 mmol) A^ -Diisopropylethylamin gegeben. Das Gemisch wurde 5 h bei 60°C ge- rührt. Danach wurden weitere 140 mg (1.09 mmol) /VyV-Diisopropylefhylamin hinzugegeben, und das Gemisch wurde nochmals 2 h bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden 2.17 ml (2.17 mmol) einer 1 M Lösung von Kalium-ieri.-butylat in THF hinzugefügt, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurden erneut 2.17 ml (2.17 mmol) einer 1 M Lösung von Kalium-ieri. -butylat in THF hinzugegeben, und das Gemisch wurde nochmals 2 h bei RT ge- rührt. Danach wurde das Gemisch in 80 ml einer 10%-igen wässrigen Zitronensäure -Lösung eingetragen, und es wurde zweimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus DMSO und Wasser aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 18) gereinigt. Es wurden 3.4 mg (0.6% d. Th., Reinheit 100%) einer ersten Charge der Titelverbindung sowie 33 mg (5% d. Th., Reinheit 77%) einer zweiten Charge der Titelverbindung erhalten. To a solution of 400 mg (1.09 mmol) of the compound from Example 105A in 6 ml of DMF, at room temperature, 367 mg (2.17 mmol) of methyl 4-amino-3-fluorobenzoate, 620 mg (1.63 mmol) of HATU and 281 mg ( 2.17 mmol) of A ^ diisopropylethylamine. The mixture was stirred for 5 h at 60 ° C. Thereafter, another 140 mg (1.09 mmol) / VyV-diisopropylethylamine was added and the mixture was stirred again at 60 ° C for 2 h. After cooling to RT, 2.17 ml (2.17 mmol) of a 1 M solution of potassium iperi-butoxide in THF was added and the mixture was stirred at RT for 18 h. Subsequently, again 2.17 ml (2.17 mmol) of a 1 M solution of potassium ieri. -butylate in THF, and the mixture was stirred for another 2 h at RT. Thereafter, the mixture was added to 80 ml of 10% aqueous citric acid solution, and extracted twice with 50 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was taken up in a mixture of DMSO and water and purified by preparative HPLC (Method 18). 3.4 mg (0.6% of theory, purity 100%) of a first batch of the title compound and 33 mg (5% of theory, purity 77%) of a second batch of the title compound were obtained.
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.04 (s, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.07-8.03 (m, 2H), 7.96- 7.91 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.76 (dd, 2H), 7.56-7.48 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.43-2.32 (m, 1H), 0.68 (d, 2H), 0.32 (d, 2H). Ή NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.04 (s, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.07-8.03 (m, 2H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.76 (dd, 2H), 7.56-7.48 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.43-2.32 (m, 1H), 0.68 (d, 2H), 0.32 (d, 2H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 519/521 [M+H]+. Beispiel 107 A LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.31 min, m / z = 519/521 [M + H] + . Example 107A
6-Brom-3,8-dimethyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure 6-bromo-3,8-dimethyl-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid
3.00 g (12.50 mmol) 5-Brom-7-methyl-li7-indol-2,3-dion wurden in 34 ml Essigsäure vorgelegt und mit 1.68 g (12.50 mmol) 1-Phenyl-l-propanon versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 11 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 115°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 200 ml 1 M Salzsäure gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 3.02 g (64% d. Th., Reinheit 94%) der Titelverbindung erhalten. 3.00 g (12.50 mmol) of 5-bromo-7-methyl-7-indol-2,3-dione were initially charged in 34 ml of acetic acid and admixed with 1.68 g (12.50 mmol) of 1-phenyl-1-propanone. The reaction mixture was stirred at 75 ° C for 5 min. Subsequently, 11 ml of conc. Hydrochloric acid, and the mixture was further stirred overnight at 115 ° C. After cooling to RT, the reaction mixture was added to 200 ml of 1 M hydrochloric acid. The precipitated solid was filtered off, washed twice with 10 ml of water and dried in vacuo. There was obtained 3.02 g (64% of theory, purity 94%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 14.31 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77-7.63 (m, 3H), 7.57- 7.49 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 14.31 (br.s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77-7.63 (m, 3H), 7.57-7.49 (m, 3H) , 2.70 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 356/358 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.15 min, m / z = 356/358 [M + H] + .
Beispiel 108A Example 108A
Methyl-4-{ [(6-brom-3,8-dimethyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoat Methyl 4- {[(6-bromo-3,8-dimethyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoate
Zu einer Lösung von 500 mg (1.32 mmol, Reinheit 94%) der Verbindung aus Beispiel 107A in 9 ml DMF wurden bei RT 448 mg (2.65 mmol) Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat, 755 mg (1.98 mmol) HATU und 342 mg (2.65 mmol) /VyV-Diisopropylefhylamin gegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei 60°C gerührt. Danach wurden weitere 171 mg (1.32 mmol) /V,/V-Diisopropylefhylamin hinzugegeben, und das Gemisch wurde nochmals 7 h bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden 2.65 ml (2.65 mmol) einer 1 M Lösung von Kalium-ieri.-butylat in THF hinzugefügt, und das Gemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurden erneut 2.65 ml (2.65 mmol) einer I M Lösung von Kalium-ieri.-butylat in THF hinzugegeben, und das Gemisch wurde für zwei Tage bei RT weiter gerührt. Danach wurde das Gemisch in 200 ml einer 10%-igen wässrigen Zitronensäure-Lösung eingetragen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 651 mg (78% d. Th., Reinheit 80%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 500 mg (1.32 mmol, purity 94%) of the compound from Example 107A in 9 ml of DMF at room temperature were 448 mg (2.65 mmol) of methyl 4-amino-3-fluorobenzoate, 755 mg (1.98 mmol) of HATU and Added 342 mg (2.65 mmol) / VyV-diisopropylethylamine. The mixture was Stirred at 60 ° C for 2 h. Thereafter, another 171 mg (1.32 mmol) / V, / V-diisopropylethylamine were added and the mixture was stirred again at 60 ° C for 7 h. After cooling to RT, 2.65 ml (2.65 mmol) of a 1 M solution of potassium iperi-butoxide in THF was added and the mixture was stirred at RT for 2 h. Subsequently, 2.65 ml (2.65 mmol) of an IM solution of potassium iperi.-butylate in THF was added again, and the mixture was further stirred at RT for two days. Thereafter, the mixture was added in 200 ml of a 10% aqueous citric acid solution. The resulting precipitate was filtered off and dried in vacuo. There were obtained 651 mg (78% of theory, purity 80%) of the title compound.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.35 min, m/z = 507/509 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.35 min, m / z = 507/509 [M + H] + .
Ausführungsbeispiele : Beispiel 1 Exemplary embodiments: Example 1
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}benzoesäure 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} benzoic acid
177 mg (0.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A wurden zunächst mit 4.5 ml THF und dann mit einer Lösung von 13 mg (0.54 mmol) Lithiumhydroxid in 1.5 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde acht Tage bei RT gerührt und anschließend mit 2 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 60°C getrocknet. Es wurden 109 mg (65% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. 177 mg (0.36 mmol) of the compound from Example 34A were first admixed with 4.5 ml of THF and then with a solution of 13 mg (0.54 mmol) of lithium hydroxide in 1.5 ml of water. The reaction mixture was stirred for eight days at RT and then adjusted to pH 1-2 with 2 M hydrochloric acid. The precipitated solid was filtered off, washed with water and dried in vacuo at 60 ° C overnight. There were obtained 109 mg (65% of theory, purity 100%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.25 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.92-7.87 (m, 3H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H), 2.41 (s, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 461/463 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.25 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.92- 7.87 (m, 3H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H), 2.41 (s, 3H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.08 min, m / z = 461/463 [M + H] + .
Beispiel 2 Example 2
6-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}nicotinsäure-Imidazolsalz 6- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} nicotinic acid imidazole salt
100 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A wurden nacheinander mit 2 ml THF, 47 mg (0.31 mmol) Methyl-6-aminonicotinat und 22 mg (0.56 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und danach ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Es wurden 15 mg (11% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.54 (br. s, IH), 11.65 (s, IH), 8.85 (d, IH), 8.43 (d, IH), 8.36 (dd, IH), 8.03 (d, IH), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 4H), 7.58-7.49 (m, 4H), 7.01 (s, IH), 2.40 (s, 3H). 100 mg (0.26 mmol) of the compound from Example 2A were admixed successively with 2 ml of THF, 47 mg (0.31 mmol) of methyl 6-aminonicotinate and 22 mg (0.56 mmol) of sodium hydride (60% in mineral oil). The reaction mixture was stirred at RT overnight and then purified by preparative HPLC (Method 8) without further work-up. 15 mg (11% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 12.54 (br.s, IH), 11.65 (s, IH), 8.85 (d, IH), 8.43 (d, IH), 8.36 ( dd, IH), 8.03 (d, IH), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 4H), 7.58-7.49 (m, 4H), 7.01 (s, IH), 2.40 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 462/464 [M+H] LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.07 min, m / z = 462/464 [M + H]
Beispiel 3 5-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}pyrazin-2-carbonsäure Example 3 5- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} pyrazine-2-carboxylic acid
100 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 43 mg (0.26 mmol) Efhyl-5-amino- pyrazin-2-carboxylat wurden in 2 ml DMF gelöst. Zu der Lösung wurden 72 mg (0.64 mmol) Kalium-ieri. -butylat portionsweise hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und danach mit 1.3 ml (1.3 mmol) 1 M Natronlauge versetzt. Nach 1 h Rühren bei 80°C und Abkühlen auf RT wurde mit 1 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand in wenig DMF aufgenom- men und mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Nach Entfernen des Lösungsmittel- Wasser-Gemisches wurde der Rückstand in wenig Acetonitril aufgenommen, mit Wasser versetzt und dann lyophilisiert. Da noch Lösungsmittelrückstände vorhanden waren, wurde das Lyophilisat in Dichlormethan und Ethylacetat umgelöst, wieder mit Wasser versetzt und erneut lyophilisiert. Das resultierende Lyophilisat wurde in Dichlormethan und ieri.-Butanol nochmals umgelöst und nach Versetzen mit Wasser wieder lyophilisiert. Das so erhaltene Lyophilisat wurde insgesamt 9 h im Hochvakuum bei 100°C getrocknet. Es wurden auf diese Weise 39 mg (29% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung erhalten. 100 mg (0.26 mmol) of the compound from Example 2A and 43 mg (0.26 mmol) of ethyl-5-amino-pyrazine-2-carboxylate were dissolved in 2 ml of DMF. To the solution was added 72 mg (0.64 mmol) of potassium ieri. Butylate added in portions. The reaction mixture was stirred overnight at RT and then treated with 1.3 ml (1.3 mmol) 1 M sodium hydroxide solution. After 1 h stirring at 80 ° C and cooling to RT was adjusted to pH 1-2 with 1 M hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was separated and washed with saturated sodium chloride solution. After drying the organic phase over sodium sulfate and removing the solvent on a rotary evaporator, the residue was taken up in a little DMF and purified by preparative HPLC (Method 6). After removal of the solvent-water mixture, the residue was taken up in a little acetonitrile, water was added and then lyophilized. Since solvent residues were still present, the lyophilizate was redissolved in dichloromethane and ethyl acetate, water again added and lyophilized again. The resulting lyophilizate was redissolved in dichloromethane and ieri.-butanol and lyophilized after adding water. The lyophilizate thus obtained was dried for a total of 9 hours under high vacuum at 100.degree. There were thus obtained 39 mg (29% of theory, purity 90%) of the title compound.
Ή-NMR (600 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 13.54 (br. s, 1H), 12.03 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 3H), 2.41 (s, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 463/465 [M+H]+. Ή-NMR (600 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 13.54 (br.s, 1H), 12.03 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.10 (i.e. , 1H), 8.04 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 3H), 2.41 (s, 3H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.96 min, m / z = 463/465 [M + H] + .
Beispiel 4 Example 4
5-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino }pyrimidin-2-carbonsäure 5- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} pyrimidine-2-carboxylic acid
Eine Lösung von 23 mg (0.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A in 0.7 ml eines THF/ Methanol-Gemisches (5: 1) wurde mit 0.24 ml (0.24 mmol) 1 M Natronlauge versetzt und 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Das Acetonitril-Wasser-Gemisch wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand über Nacht im Vakuum getrocknet. Es wurden 10 mg (22% d. Th., Reinheit 98%) der Titelverbindung erhalten. A solution of 23 mg (0.05 mmol) of the compound from Example 36A in 0.7 ml of a THF / methanol mixture (5: 1) was admixed with 0.24 ml (0.24 mmol) of 1 M sodium hydroxide solution and stirred under reflux for 1 h. After cooling to RT, the mixture was purified by preparative HPLC (Method 15) without further work-up. The acetonitrile-water mixture was removed on a rotary evaporator and the residue was dried in vacuo overnight. 10 mg (22% of theory, purity 98%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 9.41 (br. s, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.71-7.51 (m, 5H), 2.50 (s, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.90 min, m/z = 463/465 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ [ppm] = 9.41 (br.s, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.71-7.51 (m, 5H), 2.50 (s, 3H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.90 min, m / z = 463/465 [M + H] + .
Beispiel 5 Example 5
5-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-6-methylpyridin-2-carbonsäure 5- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenyl-quinolin-4-yl) -carbonyl] -amino} -6-methyl-pyridine-2-carboxylic acid
250 mg (0.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A wurden mit 10 ml THF, 127 mg (0.77 mmol) Methyl-5-amino-6-methylpyridin-2-carboxylat und 56 mg (1.40 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Tage bei RT gerührt, dann mit Wasser versetzt, mit Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abge- trennt und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mittels prä- parativer HPLC (Methode 11) gereinigt. Es wurden 41 mg (13% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. 250 mg (0.64 mmol) of the compound from Example 2A were mixed with 10 ml of THF, 127 mg (0.77 mmol) of methyl 5-amino-6-methylpyridine-2-carboxylate and 56 mg (1.40 mmol) of sodium hydride (60% in mineral oil). added. The reaction mixture was stirred at RT for two days, then treated with water, acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase was separated off and the solvent was removed on a rotary evaporator. The residue was purified by preparative HPLC (Method 11). 41 mg (13% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.76 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.07-8.02 (m, 3H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 476/478 [M+H]+. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 10.76 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.07-8.02 (m, 3H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.96 min, m / z = 476/478 [M + H] + .
Beispiel 6 Example 6
6-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-5-fluornicotinsäure 6- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -5-fluoronicotinic acid
Zu einer Lösung von 156 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A in 3.9 ml THF und 0.8 ml Methanol wurden bei RT 1.54 ml (1.54 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das organische Lösungsmittel entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, und das Gemisch wurde unter Rühren mit 1 M Salzsäure sauer gestellt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurden 131 mg (89% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. 1.54 ml (1.54 mmol) of 1 M sodium hydroxide solution were added at RT to a solution of 156 mg (0.31 mmol) of the compound from Example 37A in 3.9 ml of THF and 0.8 ml of methanol, and the mixture was stirred at reflux for 1 h. After cooling to RT, the organic solvent was removed. The remaining residue was diluted with water, and the mixture was made acidic with stirring with 1 M hydrochloric acid. The resulting solid was filtered off and washed twice with water. After drying in vacuo, 131 mg (89% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 13.67 (br. s, 1H), 11.60 (s, 1H), 8.86 (br. s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.10-7.89 (m, 3H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.58-7.49 (m, 3H), 2.47 (s, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 480/482 [M+H]+. Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 13.67 (br, s, 1H), 11.60 (s, 1H), 8.86 (br, s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.10 -7.89 (m, 3H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.58-7.49 (m, 3H), 2.47 (s, 3H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.99 min, m / z = 480/482 [M + H] + .
Beispiel 7 Example 7
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoesäure 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoic acid
100 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A wurden in 2.5 ml THF und 0.5 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung wurden 0.61 ml (0.61 mmol) 1 M Natronlauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Das Volumen der Lösung wurde dann am Rotationsverdampfer reduziert, und die aufkonzentrierte Lösung wurde mit 0.6 ml 1 M Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Es wurde mit 5 ml Wasser verdünnt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Der Fest- stoff wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 94 mg (97% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. 100 mg (0.20 mmol) of the compound from Example 38A were dissolved in 2.5 ml of THF and 0.5 ml of methanol. To the solution was added 0.61 ml (0.61 mmol) of 1M sodium hydroxide solution. The reaction mixture was stirred at reflux for 1 h. The volume of the solution was then reduced on a rotary evaporator and the concentrated solution was adjusted to pH 3 with 0.6 ml of 1 M hydrochloric acid. It was diluted with 5 ml of water and the precipitated solid was filtered off. The solid was washed with water and dried in vacuo. There were obtained 94 mg (97% of theory, purity 100%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 13.27 (br. s, IH), 11.04 (s, IH), 8.17 (t, IH), 8.05 (d, IH), 7.99 (d, IH), 7.94 (dd, IH), 7.88 (dd, IH), 7.80 (dd, IH), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 3H), 2.44 (s, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 479/481 [M+H]+. Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 13.27 (br s, IH), 11.04 (s, IH), 8.17 (t, IH), 8.05 (d, IH), 7.99 (i.e. , IH), 7.94 (dd, IH), 7.88 (dd, IH), 7.80 (dd, IH), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 3H), 2.44 (s, 3H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.08 min, m / z = 479/481 [M + H] + .
Beispiel 8 Example 8
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-2-fluorbenzoesäure 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -2-fluorobenzoic acid
95 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41A wurden mit 2 ml THF und 1.9 ml 4 M Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Danach wurde die organische Phase abgetrennt und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Me- thode 9) gereinigt. Es wurden 16 mg (17% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. 95 mg (0.19 mmol) of the compound from Example 41A were admixed with 2 ml of THF and 1.9 ml of 4 M sodium hydroxide solution. The reaction mixture was stirred at 80 ° C overnight. Thereafter, the organic phase was separated and purified by preparative HPLC (Method 9) without further work-up. 16 mg (17% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.38 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 3H), 7.85 (dd, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 4H), 2.40 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.38 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 3H), 7.85 (dd, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 4H), 2.40 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.11 min, m/z = 479/481 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.11 min, m / z = 479/481 [M + H] + .
Beispiel 9 4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-chlorbenzoesäure Example 9 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-chlorobenzoic acid
Zu einer Lösung von 1.53 g (3.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A in 38 ml THF und 8 ml Methanol wurden bei RT 15 ml (15 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das organische Lösungsmittel entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, und das Gemisch wurde unter Rühren mit 1 M Salzsäure sauer gestellt. Der vorhandene Feststoff wurde abfiltriert und zweimal mit Wasser und einmal mit tert. -Butylmethylether gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurden 1.40 g (94% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 1.53 g (3.00 mmol) of the compound of Example 42A in 38 ml of THF and 8 ml of methanol was added at RT 15 ml (15 mmol) of 1 M sodium hydroxide solution and the mixture was stirred for 1 h stirred under reflux. After cooling to RT, the organic solvent was removed. The remaining residue was diluted with water, and the mixture was made acidic with stirring with 1 M hydrochloric acid. The solid which was present was filtered off and washed twice with water and once with tert. -Butylmethylether washed. After drying in vacuo, 1.40 g (94% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.34 (br. s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.13-7.99 (m, 5H), 7.94 (dd, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 2.48 (s, 3H, teilweise verdeckt). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.34 (br.s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.13-7.99 (m, 5H), 7.94 (dd, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 2.48 (s, 3H, partially obscured).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.11 min, m/z = 495/497 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.11 min, m / z = 495/497 [M + H] + .
Beispiel 10 3-Brom-4-{ [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino }benzoesäure Example 10 3-Bromo-4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} benzoic acid
Zu einer Lösung von 120 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A in 2.5 ml THF und 0.5 ml Methanol wurde bei RT 1.0 ml (1.0 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch in 30 ml Wasser eingetragen und anschließend unter Rühren mit 1 M Salzsäure sauer gestellt. Der vorhandene Feststoff wurde abfiltriert und zweimal mit Wasser und einmal mit tert. -Butylmethylether gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurden 113 mg (95% d. Th., Reinheit 98%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 120 mg (0.22 mmol) of the compound from Example 43A in 2.5 ml of THF and 0.5 ml of methanol was added at RT 1.0 ml (1.0 mmol) 1 M sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred under reflux for 1 h. After cooling to RT, the mixture was added to 30 ml of water and then made acid with stirring with 1 M hydrochloric acid. The solid which was present was filtered off and washed twice with water and once with tert. -Butylmethylether washed. After drying in vacuo, 113 mg (95% of theory, purity 98%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.35 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 2.50 (s, 3H, verdeckt). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.35 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.09-8.02 ( m, 2H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 2.50 (s, 3H, obscured).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.13 min, m/z = 539/541/543 [M+H] Beispiel 11 LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.13 min, m / z = 539/541/543 [M + H] Example 11
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-iodbenzo 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-iodobenzo
100 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 71 mg (0.26 mmol) Mefhyl-4-amino-3- iodbenzoat wurden in 2 ml DMF gelöst. Anschließend wurden 72 mg (0.64 mmol) Kalium-ieri.- butylat portionsweise hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch mit 1.3 ml (1.3 mmol) 1 M Natronlauge versetzt und 1 h bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Nach Entfernen des Lösungsmittel-Wasser-Gemisches wurde der Rückstand über Nacht im Vakuum getrocknet. Es wurden 81 mg (53% d. Th., Reinheit 99%) der Titelverbindung erhalten. 100 mg (0.26 mmol) of the compound from Example 2A and 71 mg (0.26 mmol) of Mefhyl-4-amino-3-iodobenzoate were dissolved in 2 ml of DMF. Subsequently, 72 mg (0.64 mmol) of potassium ieri-butoxide were added in portions, and the reaction mixture was stirred at RT overnight. Thereafter, the mixture was admixed with 1.3 ml (1.3 mmol) of 1 M sodium hydroxide solution and stirred at 80 ° C. for 1 h. After cooling to RT, the mixture was purified by preparative HPLC (Method 6) without further work-up. After removal of the solvent-water mixture, the residue was dried overnight in vacuo. 81 mg (53% of theory, purity 99%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 13.30 (br. s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 2.53 (s, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.11 min, m/z = 586/588 [M+H]+. Beispiel 12 Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 13.30 (br.s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 2.53 (s, 3H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.11 min, m / z = 586/588 [M + H] + . Example 12
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3,5-difluorbenzoesäure 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3,5-difluorobenzoic acid
500 mg (1.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 286 mg (1.53 mmol) Mefhyl-4-amino- 3,5-difluorbenzoat wurden in 10 ml THF gelöst und bei RT mit 112 mg (2.80 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) versetzt. Nach Rühren über Nacht wurde das Lösungsmittel am Rota- tionsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Das so erhaltene Produkt wurde mit Acetonitril verrührt, und der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurden 124 mg (18% d. Th., Reinheit 94%) der Titelverbindung erhalten. 500 mg (1.28 mmol) of the compound from Example 2A and 286 mg (1.53 mmol) of Mefhyl-4-amino-3,5-difluorobenzoate were dissolved in 10 ml of THF and treated at RT with 112 mg (2.80 mmol) of sodium hydride (60% in Mineral oil). After stirring overnight, the solvent was removed on a rotary evaporator. The residue was purified by preparative HPLC (Method 13) without further work-up. The product thus obtained was stirred with acetonitrile and the resulting solid was filtered off and washed with acetonitrile. After drying in vacuo, 124 mg (18% of theory, purity 94%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.69 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.06-8.03 (d, 1H), 7.96- 7.94 (dd, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 5H), 2.48 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 10.69 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.06-8.03 (d, 1H), 7.96- 7.94 (dd, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 5H), 2.48 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 497/499 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.08 min, m / z = 497/499 [M + H] + .
Beispiel 13 Example 13
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3,5-dichlorbenzoesäure 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3,5-dichlorobenzoic acid
Zu einer Lösung von 62 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A in 1.4 ml THF und 0.3 ml Methanol wurden bei RT 0.56 ml (0.56 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das organische Lösungsmittel entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, und das Gemisch wurde unter Rühren mit 1 M Salzsäure sauer gestellt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen an der Luft wurde der Feststoff in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 5) gereinigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand wurde in Dichlormethan/Methanol aufgenommen und das Ge- misch wurde erneut eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 20 mg (34% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 62 mg (0.11 mmol) of the compound from Example 44A in 1.4 ml of THF and 0.3 ml of methanol was added at RT 0.56 ml (0.56 mmol) 1 M sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred under reflux for 1 h. After cooling to RT, the organic solvent was removed. The remaining residue was diluted with water, and the mixture was made acidic with stirring with 1 M hydrochloric acid. The resulting solid was filtered off and washed twice with water. After drying in air, the solid was taken up in DMSO and purified by preparative HPLC (Method 5). The combined product-containing fractions were concentrated, the residue was taken up in dichloromethane / methanol and the mixture was concentrated again. After drying the residue in vacuo, 20 mg (34% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 13.68 (br. s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.16-8.01 (m, 3H), 7.95 (dd, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 3H), 2.58 (s, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 13.68 (br.s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.16-8.01 (m, 3H), 7.95 (dd, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 3H), 2.58 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.10 min, m/z = 529/531/533 [M+H]+. Beispiel 14 LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.10 min, m / z = 529/531/533 [M + H] + . Example 14
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-methylbenzoesäure 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-methylbenzoic acid
128 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A wurden mit 3.3 ml THF und dann mit einer Lösung von 9 mg (0.39 mmol) Lithiumhydroxid in 1.1 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst zwei Tage bei RT gerührt, anschließend mit 2.6 ml 4 M Natronlauge versetzt und weitere 24 h bei RT gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch 3 h auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 70 mg (56% d. Th., Reinheit 99%) der Titelverbindung erhalten. 128 mg (0.26 mmol) of the compound from Example 45A were admixed with 3.3 ml of THF and then with a solution of 9 mg (0.39 mmol) of lithium hydroxide in 1.1 ml of water. The reaction mixture was initially stirred for two days at RT, then treated with 2.6 ml of 4 M sodium hydroxide solution and stirred for a further 24 h at RT. Thereafter, the reaction mixture was heated at 100 ° C for 3 h. After cooling to RT, it was adjusted to pH 1-2 with hydrochloric acid. The precipitated solid was filtered off, washed with water and dried in vacuo. There were obtained 70 mg (56% of theory, purity 99%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.57 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.92-7.87 (m, 3H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 10.57 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.92-7.87 ( m, 3H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 475/477 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.09 min, m / z = 475/477 [M + H] + .
Beispiel 15 Example 15
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-(trifluormethyl)benzoesäure 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3- (trifluoromethyl) benzoic acid
Zu einer Lösung von 300 mg (0.87 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A in 3 ml DMF wurden bei RT 267 mg (0.96 mmol) 4-(4,6-Dimethoxy-l,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid und 211 mg (0.96 mmol) Methyl-4-amino-3-(trifluormethyl)benzoat gegeben. Das Gemisch wurde 20 h bei RT gerührt. Anschließend wurden langsam ca. 100 mg (ca. 2.63 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) portionsweise hinzugegeben, und das Gemisch wurde zunächst 1 h bei RT gerührt und dann 2 Tage bei RT stehen gelassen. Danach wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und ein- geengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 5) gereinigt. Die vereinten pro- dukthaltigen Fraktionen wurden bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden wieder über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Methanol/Dichlor- methan-Gemisch aufgenommen, erneut eingeengt und schließlich im Vakuum getrocknet. Es wur- den 153 mg (33% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 300 mg (0.87 mmol) of the compound from Example 1A in 3 ml of DMF, 267 mg (0.96 mmol) of 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) were added at RT. Added 4-methylmorpholinium chloride and 211 mg (0.96 mmol) of methyl 4-amino-3- (trifluoromethyl) benzoate. The mixture was stirred at RT for 20 h. Subsequently, about 100 mg (about 2.63 mmol) of sodium hydride (60% dispersion in mineral oil) were added slowly in portions, and the mixture was stirred for 1 h at RT and then allowed to stand for 2 days at RT. It was then diluted with ethyl acetate and washed with water. The aqueous phase was extracted once with ethyl acetate and the combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (Method 5). The combined product-containing fractions were concentrated to a residual volume of aqueous phase and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were dried again over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was taken up in a methanol / dichloromethane mixture, reconcentrated and finally dried in vacuo. 153 mg (33% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.54 (br. s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.31- 8.29 (m, 1H), 8.08-8.00 (m, 3H), 7.95 (dd, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 2.50 (s, 3H, verdeckt). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.54 (br.s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 8.08-8.00 (m, 3H), 7.95 (dd, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 2.50 (s, 3H, obscured).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 529/531 [M+H]+. Beispiel 16 LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.17 min, m / z = 529/531 [M + H] + . Example 16
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-cyanobenzoesäure 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-cyanobenzoic acid
250 mg (0.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 133 mg (0.70 mmol) Efhyl-4-amino-3- cyanobenzoat wurden mit 2 ml THF und 56 mg (1.40 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Ge- misch mit Wasser versetzt, mit 2 M Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Acetonitril verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und dann mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Es wurden 102 mg (31% d. Th., Reinheit 96%) der Titelverbindung erhalten. 250 mg (0.64 mmol) of the compound from Example 2A and 133 mg (0.70 mmol) of ethyl-4-amino-3-cyanobenzoate were admixed with 2 ml of THF and 56 mg (1.40 mmol) of sodium hydride (60% in mineral oil). The reaction mixture was stirred at RT overnight. The mixture was then treated with water, acidified with 2 M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase was separated and washed with saturated sodium chloride solution. After drying the organic phase over sodium sulfate and removing the solvent, the residue was triturated with acetonitrile. The solid was filtered off, washed with acetonitrile and then purified by preparative HPLC (Method 8). There were obtained 102 mg (31% of theory, purity 96%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 13.54 (br. s, 1H), 11.54 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 3H), 2.49 (s, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 13.54 (br.s, 1H), 11.54 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.17 (i.e. , 1H), 8.06 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 3H), 2.49 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 486/488 [M+H]+. Beispiel 17 LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.07 min, m / z = 486/488 [M + H] + . Example 17
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-nitrobenzoesäure 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-nitrobenzoic acid
100 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 60 mg (0.31 mmol) Mefhyl-4-amino-3- nitrobenzoat wurden mit 2 ml THF versetzt. Dann wurden bei RT 22 mg (0.56 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) hinzugegeben. Nach Rühren über Nacht bei RT wurde das Reaktions- gemisch mit wenigen Tropfen Wasser versetzt und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Es wurden 110 mg (85% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. 100 mg (0.26 mmol) of the compound from Example 2A and 60 mg (0.31 mmol) of Mefhyl-4-amino-3-nitrobenzoate were admixed with 2 ml of THF. Then 22 mg (0.56 mmol) of sodium hydride (60% in mineral oil) were added at RT. After stirring overnight at RT, the reaction mixture was admixed with a few drops of water and purified by preparative HPLC (Method 8) without further work-up. There were obtained 110 mg (85% of theory, purity 100%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.62 (br. s, IH), 11.65 (s, IH), 8.45 (d, IH), 8.32-8.29 (dd, IH), 8.12 (d, IH), 8.06 (d, IH), 7.96 (dd, IH), 7.81 (d, IH), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 3H), 2.43 (s, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.62 (br.s, IH), 11.65 (s, IH), 8.45 (d, IH), 8.32-8.29 (dd, IH), 8.12 (d, IH), 8.06 (d, IH), 7.96 (dd, IH), 7.81 (d, IH), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 3H), 2.43 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 507 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.15 min, m / z = 507 [M + H] + .
Beispiel 18 Example 18
3-Amino-4- { [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl] amino Jbenzoesäure 3-Amino-4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino] benzoic acid
282 mg (0.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17 wurden mit 1.6 ml Essigsäure, 2.5 ml Ethanol, 2.5 ml Wasser und 628 mg (2.79 mmol) Zinn(II)chlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 80°C gerührt und dann ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Me- thode 13) gereinigt. Es wurden 211 mg (80% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. 282 mg (0.56 mmol) of the compound from Example 17 were admixed with 1.6 ml of acetic acid, 2.5 ml of ethanol, 2.5 ml of water and 628 mg (2.79 mmol) of tin (II) chloride. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 3 h and then purified by preparative HPLC (method 13) without further work-up. 211 mg (80% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.69 (br. s, IH), 10.30 (s, IH), 8.05 (d, IH), 8.01 (d, IH), 7.94 (dd, IH), 7.74 (d, IH), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.47 (d, IH), 7.28 (dd, IH), 5.25 (br. s, 2H), 2.46 (s, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 12.69 (br.s, IH), 10.30 (s, IH), 8.05 (d, IH), 8.01 (d, IH), 7.94 ( dd, IH), 7.74 (d, IH), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.47 (d, IH), 7.28 (dd, IH), 5.25 (br. 2H), 2.46 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 476/478 [M+H]+. Beispiel 19 LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.97 min, m / z = 476/478 [M + H] + . Example 19
3-Acetamido-4- { [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl] amino Jbenzoesäure 3-Acetamido-4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenyl-quinolin-4-yl) -carbonyl] -amino-benzoic acid
100 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18 wurden mit 1 ml DMF und 0.12 ml (0.84 mmol) Triethylamin versetzt. Bei 0°C wurden 0.02 ml (0.25 mmol) Acetylchlorid zugetropft. Nach 5 min wurde das Eisbad entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Gemisch wurde dann ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Das Acetonitril-Wasser-Gemisch wurde am Rotationsverdampfer entfernt, und der resultierende Rückstand wurde durch nochmalige präparative HPLC (Methode 13) nachgereinigt. Es wurden 14 mg (13% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. 100 mg (0.21 mmol) of the compound from Example 18 were admixed with 1 ml of DMF and 0.12 ml (0.84 mmol) of triethylamine. At 0 ° C 0.02 ml (0.25 mmol) of acetyl chloride were added dropwise. After 5 minutes, the ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at RT overnight. The mixture was then purified by preparative HPLC (Method 8) without further work-up. The acetonitrile-water mixture was removed on a rotary evaporator and the resulting residue was post-purified by repeated preparative HPLC (Method 13). 14 mg (13% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.07 (br. s, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.04-7.99 (m, 4H), 7.93 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.07 (br.s, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.04-7.99 (m, 4H), 7.93 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 518/520 [M+H]+. Beispiel 20 LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.99 min, m / z = 518/520 [M + H] + . Example 20
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-[(ethylcarbamoyl)amino]benzoe- 4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3 - [(ethylcarbamoyl) amino] benzoic acid
100 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18 wurden mit 1 ml DMF und 0.12 ml (0.84 mmol) Triethylamin versetzt. Bei 0°C wurden 0.02 ml (0.25 mmol) Ethylisocyanat zugetropft. Nach 5 min wurde das Eisbad entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde danach abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen, im Vakuum getrocknet und dann mittels präparativer HPLC (Methode 14) gereinigt. Es wurden 38 mg (33% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.72 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06-8.01 (m, 3H), 7.93 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.58-7.45 (m, 3H), 6.76 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 0.98 (t, 3H). 100 mg (0.21 mmol) of the compound from Example 18 were admixed with 1 ml of DMF and 0.12 ml (0.84 mmol) of triethylamine. At 0 ° C 0.02 ml (0.25 mmol) of ethyl isocyanate was added dropwise. After 5 minutes, the ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at RT for 3 h. The precipitated solid was then filtered off, washed with acetonitrile, dried in vacuo and then purified by preparative HPLC (Method 14). There were obtained 38 mg (33% of theory, purity 100%) of the title compound. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 10.72 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06-8.01 (m, 3H), 7.93 (dd, 1H), 7.83 ( d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.58-7.45 (m, 3H), 6.76 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.46 (s, 3H) , 0.98 (t, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 547/549 [M+H]+. Beispiel 21 LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.03 min, m / z = 547/549 [M + H] + . Example 21
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-methoxybenzoesäure 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-methoxybenzoic acid
Zu einer Lösung von 660 mg (1.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A in 16.5 ml THF und 3.5 ml Methanol wurden bei RT 6.6 ml (6.6 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das organische Lösungsmittel entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, und das Gemisch wurde unter Rühren mit 1 M Salzsäure sauer gestellt. Der vorhandene Feststoff wurde abfiltriert und zweimal mit Wasser und einmal mit ieri.-Butylmethylether gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurden 599 mg (93% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.02 (br. s, 1H), 10.50 (br. s, 1H), 8.17-7.84 (m, 4H), 7.75-7.43 (m, 7H), 3.93 (s, 3H), 2.43 (s, 3H, teilweise verdeckt). To a solution of 660 mg (1.31 mmol) of the compound from Example 46A in 16.5 ml of THF and 3.5 ml of methanol was added 6.6 ml (6.6 mmol) of 1 M sodium hydroxide solution at RT, and the mixture was stirred at reflux for 1 h. After cooling to RT, the organic solvent was removed. The remaining residue was diluted with water, and the mixture was made acidic with stirring with 1 M hydrochloric acid. The solid that was present was filtered off and washed twice with water and once with ethyl-butyl methyl ether. After drying in vacuo, 599 mg (93% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.02 (br. S, 1H), 10.50 (br. S, 1H), 8.17-7.84 (m, 4H), 7.75-7.43 (m , 7H), 3.93 (s, 3H), 2.43 (s, 3H, partially obscured).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 491/493 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.09 min, m / z = 491/493 [M + H] + .
Beispiel 22 Example 22
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-hydroxybenzoesäure 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-hydroxybenzoic acid
Zu einer Suspension von 90 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 in 2 ml Dichlor - methan wurden bei 0°C 0.55 ml (0.55 mmol) einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlor - methan gegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann mit einem analog erhaltenen Reaktionsgemisch aus einem vorhergehenden Experiment [eingesetzte Menge an Verbindung aus Beispiel 21: 10 mg (0.02 mmol)] vereinigt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 5) gereinigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und das Gemisch wurde erneut eingeengt. Nach Trocknen im Vakuum wurden 86 mg (Reinheit 100%, 89% d. Th., bezogen auf insgesamt 100 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21) der Titelverbindung erhalten. 0.55 ml (0.55 mmol) of a 1 M solution of boron tribromide in dichloromethane were added at 0.degree. C. to a suspension of 90 mg (0.18 mmol) of the compound from Example 21 in 2 ml of dichloromethane. The mixture was stirred for 2 h at RT. The reaction mixture thus obtained was then combined with an analogously obtained reaction mixture from a previous experiment [used amount of compound from Example 21: 10 mg (0.02 mmol)]. After removal of the solvent, the residue was taken up in DMSO and purified by preparative HPLC (Method 5). The combined product-containing fractions were concentrated, the residue was taken up in dichloromethane and the mixture was concentrated again. After drying in vacuo, 86 mg (purity 100%, 89% of theory, based on a total of 100 mg (0.20 mmol) of the compound from Example 21) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 12.79 (br. s, 1H), 10.37 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.09- 7.99 (m, 3H), 7.91 (dd, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.59-7.46 (m, 5H), 2.43 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 12.79 (br.s, 1H), 10.37 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.09-7.99 (m, 3H), 7.91 (dd, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.59-7.46 (m, 5H), 2.43 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 477/479 [M+H]+. Beispiel 23 LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.99 min, m / z = 477/479 [M + H] + . Example 23
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-(trifluormethoxy)benzoesäure 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3- (trifluoromethoxy) benzoic acid
Eine Lösung von 75 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47 A in 2 ml eines THF/ Methanol-Gemisches (5: 1) wurde mit 0.65 ml (0.65 mmol) 1 M Natronlauge versetzt und 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Das Acetonitril-W asser-Gemisch wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand über Nacht im Vakuum getrocknet. Es wurden 49 mg (69% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. A solution of 75 mg (0.13 mmol) of the compound from Example 47 A in 2 ml of a THF / methanol mixture (5: 1) was treated with 0.65 ml (0.65 mmol) of 1 M sodium hydroxide solution and stirred under reflux for 1 h. After cooling to RT, the mixture was purified by preparative HPLC (Method 6) without further work-up. The acetonitrile-water mixture was removed on a rotary evaporator and the residue was dried overnight in vacuo. 49 mg (69% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.42 (br. s, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.12-8.01 (m, 2H), 7.98-7.91 (m, 3H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 2.43 (s, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 545/547 [M+H] Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.42 (br.s, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.12-8.01 (m, 2H), 7.98-7.91 (m, 3H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 2.43 (s, 3H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.15 min, m / z = 545/547 [M + H]
Beispiel 24 Example 24
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-(methylsulfanyl)benzoesäure 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3- (methylsulfanyl) benzoic acid
Zu einer Lösung von 100 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48 A in 2.5 ml THF und 0.5 ml Methanol wurden bei RT 0.50 ml (0.50 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das organische Lösungsmittel entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, und das Gemisch wurde unter Rühren mit 1 M Salzsäure sauer gestellt. Nach einigen Minuten Rühren wurde der vorhandene Feststoff abfiltriert und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurden 88 mg (86% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 100 mg (0.19 mmol) of the compound from Example 48A in 2.5 ml of THF and 0.5 ml of methanol was added at RT 0.50 ml (0.50 mmol) 1 M sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred under reflux for 1 h. After cooling to RT, the organic solvent was removed. The remaining residue was diluted with water, and the mixture was made acidic with stirring with 1 M hydrochloric acid. After stirring for a few minutes, the resulting solid was filtered off and washed twice with water. After drying in vacuo, 88 mg (86% of theory, purity 95%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.17 (br. s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 2.56 (s, 3H, teilweise verdeckt), 2.50 (s, 3H, teilweise verdeckt). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.17 (br. S, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.96- 7.90 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 2.56 (s, 3H, partially occluded), 2.50 (s, 3H, partially obscured).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 507/509 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.09 min, m / z = 507/509 [M + H] + .
Beispiel 25 Example 25
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-(methylsulfinyl)benzoesäure 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3- (methylsulfinyl) benzoic acid
Zu einer Lösung von 140 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49A in 3.5 ml THF und 0.7 ml Methanol wurden bei RT 1.31 ml (1.31 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurden 0.10 ml (1.31 mmol) Trifluor- essigsäure zugesetzt. Anschließend wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 5) gereinigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und das Gemisch wurde erneut eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 126 mg (93% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.39 (br. s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.11-8.03 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.50 (s, 3H, verdeckt). 1.31 ml (1.31 mmol) of 1 M sodium hydroxide solution were added at RT to a solution of 140 mg (0.26 mmol) of the compound from Example 49A in 3.5 ml of THF and 0.7 ml of methanol, and the mixture was stirred at reflux for 1 h. After cooling to RT, 0.10 ml (1.31 mmol) of trifluoroacetic acid were added. Subsequently, the mixture was purified by preparative HPLC (Method 5). The combined product-containing fractions were concentrated, the residue was taken up in dichloromethane and the mixture was concentrated again. After drying the residue in vacuo, 126 mg (93% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.39 (br.s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.11- 8.03 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.50 (s, 3H, obscured).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 523/525 [M+H]+. Beispiel 26 LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.97 min, m / z = 523/525 [M + H] + . Example 26
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-(methylsulfonyl)benzoesäure 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3- (methylsulfonyl) benzoic acid
Zu einer Lösung von 100 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A in 2.5 ml THF und 0.5 ml Methanol wurden bei RT 0.91 ml (0.91 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurden 0.07 ml (0.91 mmol) Trifluor- essigsäure zugesetzt. Anschließend wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 5) gereinigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und das Gemisch wurde erneut eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 83 mg (85% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 13.55 (br. s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.32-8.24 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.50 (s, 3H, verdeckt). To a solution of 100 mg (0.18 mmol) of the compound from Example 50A in 2.5 ml of THF and 0.5 ml of methanol was added at RT 0.91 ml (0.91 mmol) 1 M sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred under reflux for 1 h. After cooling to RT, 0.07 ml (0.91 mmol) of trifluoroacetic acid was added. Subsequently, the mixture was purified by preparative HPLC (Method 5). The combined product-containing fractions were concentrated, the residue was taken up in dichloromethane and the mixture was concentrated again. After drying the residue in vacuo, 83 mg (85% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 13.55 (br.s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.32-8.24 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.50 (s, 3H , covered).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 539/541 [M+H]+. Beispiel 27 4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-5-(ethylsulfonyl)-2-methoxy- benzoe säure LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.08 min, m / z = 539/541 [M + H] + . Example 27 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -5- (ethylsulfonyl) -2-methoxybenzoic acid
Zu einer Lösung von 221 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51A in 4.7 ml THF und 1.0 ml Methanol wurden bei RT 1.86 ml (1.86 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das organische Lösungsmittel entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, und das Gemisch wurde unter Rühren mit 1 M Salzsäure sauer gestellt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurden 180 mg (84% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. 1.86 ml (1.86 mmol) of 1 M sodium hydroxide solution were added at RT to a solution of 221 mg (0.37 mmol) of the compound from Example 51A in 4.7 ml of THF and 1.0 ml of methanol, and the mixture was stirred at reflux for 1 h. After cooling to RT, the organic solvent was removed. The remaining residue was diluted with water, and the mixture was made acidic with stirring with 1 M hydrochloric acid. The resulting solid was filtered off and washed twice with water. After drying in vacuo, 180 mg (84% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.03 (br. s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.27-8.22 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.47-3.36 (m, 2H, teilweise verdeckt), 2.49 (s, 3H, verdeckt), 1.14 (t, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.03 (br.s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.27-8.22 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.47-3.36 (m, 2H, partial hidden), 2.49 (s, 3H, obscured), 1.14 (t, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.12 min, m/z = 583/585 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.12 min, m / z = 583/585 [M + H] + .
Beispiel 28 Example 28
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-[(trifluormethyl)sulfanyl]benzoe- säure 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3 - [(trifluoromethyl) sulfanyl] benzoic acid
Eine Gemisch von 50 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53A in 1.6 ml THF und 0.3 ml Methanol wurde mit 0.32 ml (0.32 mmol) 1 M Natronlauge versetzt und anschließend 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit ca. 0.03 ml Trifluoressigsäure auf pH 4 eingestellt und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 5) gereinigt. Nach Entfernen des Lösungsmittel-Wasser-Gemisches wurde der Rückstand in Dichlor- methan aufgenommen, das Gemisch wurde erneut eingeengt und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 35 mg (72% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. A mixture of 50 mg (0.09 mmol) of the compound from Example 53A in 1.6 ml of THF and 0.3 ml of methanol was treated with 0.32 ml (0.32 mmol) of 1 M sodium hydroxide solution and then stirred for 1 h under reflux. After cooling to RT, the mixture was adjusted to pH 4 with about 0.03 ml of trifluoroacetic acid and purified by preparative HPLC (method 5) without further work-up. After removal of the solvent-water mixture, the residue was taken up in dichloromethane, the mixture was concentrated again and the residue was dried in vacuo. There were obtained 35 mg (72% of theory, purity 100%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.46 (br. s, 1H), 11.34 (br. s, 1H), 8.50-7.80 (m, 6H), 7.73-7.33 (m, 5H), 2.47 (s, 3H, teilweise verdeckt). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.46 (br. S, 1H), 11.34 (br. S, 1H), 8.50-7.80 (m, 6H), 7.73-7.33 (m , 5H), 2.47 (s, 3H, partially obscured).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 561/563 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.19 min, m / z = 561/563 [M + H] + .
Beispiel 29 Example 29
3-Fluor-4- { [(6-fluor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl] amino Jbenzoesäure 3-Fluoro-4- {[(6-fluoro-3-methyl-2-phenyl-quinolin-4-yl) -carbonyl] -amino-benzoic acid
Zu einer Lösung von 184 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54A in 5.5 ml THF und 1.1 ml Methanol wurden bei RT 2.14 ml (2.14 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das organische Lösungsmittel entfernt. Die verbliebene wässrige Lösung wurde unter Rühren in 20 ml I M Salzsäure eingetragen. Nach einigen Minuten Rühren wurde der entstandene Feststoff abfiltriert und zweimal mit Wasser und einmal mit Pentan gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurden 148 mg (83% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 184 mg (0.43 mmol) of the compound from Example 54A in 5.5 ml of THF and 1.1 ml of methanol was added at RT 2.14 ml (2.14 mmol) 1 M sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred under reflux for 1 h. After cooling to RT, the organic solvent was removed. The remaining aqueous solution was added with stirring in 20 ml of I M hydrochloric acid. After stirring for a few minutes, the resulting solid was filtered off and washed twice with water and once with pentane. After drying in vacuo, 148 mg (83% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.24 (br. s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.73 (td, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 4H), 2.43 (s, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.24 (brs s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.88 ( dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.73 (td, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 4H), 2.43 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 419 [M+H]+. Beispiel 30 LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.99 min, m / z = 419 [M + H] + . Example 30
3-Fluor-4- { [(6-iod-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl] amino Jbenzoesäure 3-Fluoro-4- {[(6-iodo-3-methyl-2-phenyl-quinolin-4-yl) -carbonyl] -amino-benzoic acid
100 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 39 mg (0.23 mmol) Mefhyl-4-amino-3- fluorbenzoat wurden in 1.7 ml DMF gelöst. Zu der Lösung wurden 64 mg (0.57 mmol) Kalium- ieri.-butylat portionsweise hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei RT gerührt und dann mit 1.3 ml (1.3 mmol) 1 M Natronlauge versetzt. Das Gemisch wurde anschließend 1 h bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch ohne weitere Aufarbeitung mittels prä- parativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Nach Entfernen des Lösungsmittel-Wasser-Gemisches und Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 76 mg (62% d. Th., Reinheit 98%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.25 (br. s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.19 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.93-7.84 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 2.42 (s, 3H). 100 mg (0.23 mmol) of the compound from Example 6A and 39 mg (0.23 mmol) of Mefhyl-4-amino-3-fluorobenzoate were dissolved in 1.7 ml of DMF. To the solution was added 64 mg (0.57 mmol) of potassium tert.-butylate in portions. The reaction mixture was stirred for 1 h at RT and then treated with 1.3 ml (1.3 mmol) 1 M sodium hydroxide solution. The mixture was then stirred at 80 ° C for 1 h. After cooling to RT, the mixture was purified by preparative HPLC (Method 6) without further work-up. After removal of the solvent-water mixture and drying of the residue in vacuo, 76 mg (62% of theory, purity 98%) of the title compound were obtained. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.25 (br.s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.19 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.06 ( d, 1H), 7.93-7.84 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 2.42 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 527 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.07 min, m / z = 527 [M + H] + .
Beispiel 31 4-{ [(3,6-Dimethyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoesäure Example 31 4- {[(3,6-Dimethyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoic acid
Zu einer Lösung von 124 mg (0.27 mmol, Reinheit 93%) der Verbindung aus Beispiel 55A in 3.5 ml THF und 0.7 ml Methanol wurden bei RT 1.35 ml (1.35 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurden 0.10 ml (1.35 mmol) Trifluoressigsäure hinzugesetzt. Anschließend wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 5) gereinigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und das Gemisch wurde erneut eingeengt. Nach Trocknen im Vakuum wurden 83 mg (75% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 124 mg (0.27 mmol, purity 93%) of the compound from Example 55A in 3.5 ml of THF and 0.7 ml of methanol was added at RT 1.35 ml (1.35 mmol) 1 M sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred under reflux for 1 h , After cooling to RT, 0.10 ml (1.35 mmol) of trifluoroacetic acid was added. Subsequently, the mixture was purified by preparative HPLC (Method 5). The combined product-containing fractions were concentrated, the residue was taken up in dichloromethane and the mixture was concentrated again. After drying in vacuo, 83 mg (75% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.17 (br. s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.24 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.68-7.58 (m, 4H), 7.58-7.47 (m, 3H), 2.53 (s, 3H, teilweise verdeckt), 2.40 (s, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.17 (br.s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.24 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.88 ( dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.68-7.58 (m, 4H), 7.58-7.47 (m, 3H), 2.53 (s, 3H, partially occluded), 2.40 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 415 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.01 min, m / z = 415 [M + H] + .
Beispiel 32 Example 32
4-{ [(6-Ethyl-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoesäure 4- {[(6-Ethyl-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoic acid
Zu einer Lösung von 186 mg (0.38 mmol, Reinheit 91%) der Verbindung aus Beispiel 56A in 5.0 ml THF und 1.0 ml Methanol wurden bei RT 1.92 ml (1.92 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurden 0.15 ml (2.00 mmol) Trifluoressigsäure hinzugesetzt. Nach Stehenlassen über Nacht wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 5) gereinigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und das Gemisch wurde erneut eingeengt. Nach Trocknen im Vakuum wurden 139 mg (85% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.30 (br. s, 1H), 11.25-10.78 (m, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.66-7.60 (m, 3H), 7.59-7.49 (m, 3H), 2.84 (q, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.27 (t, 3H). To a solution of 186 mg (0.38 mmol, purity 91%) of the compound from Example 56A in 5.0 ml of THF and 1.0 ml of methanol was added 1.92 ml (1.92 mmol) of 1 M sodium hydroxide solution at RT and the mixture was stirred at reflux for 1 h , After cooling to RT, 0.15 ml (2.00 mmol) of trifluoroacetic acid was added. After standing overnight, the mixture was purified by preparative HPLC (Method 5). The combined product-containing fractions were concentrated, the residue was taken up in dichloromethane and the mixture was concentrated again. After drying in vacuo, 139 mg (85% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.30 (br.s, 1H), 11.25-10.78 (m, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.66-7.60 (m, 3H), 7.59-7.49 (m, 3H), 2.84 (q, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 429 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.06 min, m / z = 429 [M + H] + .
Beispiel 33 3-Fluor-4- { [(6-isopropyl-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl] amino Jbenzoesäure Example 33 3-Fluoro-4- {[(6-isopropyl-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] aminobenzoic acid
108 mg (0.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 57A wurden mit 2.4 ml THF und 2.4 ml 4 M Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 h bei 60°C gerührt. Danach wurde die organische Phase abgetrennt und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 9) gereinigt. Das Acetonitril-Wasser-Gemisch wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit Acetonitril verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 45 mg (43% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. 108 mg (0.24 mmol) of the compound from Example 57A were admixed with 2.4 ml of THF and 2.4 ml of 4 M sodium hydroxide solution. The reaction mixture was stirred at 60 ° C for 10 h. Thereafter, the organic phase was separated and purified by preparative HPLC (Method 9) without further work-up. The acetonitrile-water mixture was removed on a rotary evaporator and the residue was stirred with acetonitrile. The solid was filtered off and dried in vacuo. 45 mg (43% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.26 (br. s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.14 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.92-7.71 (m, 3H), 7.67-7.44 (m, 6H), 3.20-3.04 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.29 (d, 6H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.10 min, m/z = 443 [M+H]+. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.26 (brs s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.14 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.92- 7.71 (m, 3H), 7.67-7.44 (m, 6H), 3.20-3.04 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.29 (d, 6H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.10 min, m / z = 443 [M + H] + .
Beispiel 34 Example 34
3-Fluor-4-({ [3-methyl-2-phenyl-6-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)benzoesäure 3-Fluoro-4 - ({[3-methyl-2-phenyl-6- (trifluoromethyl) quinolin-4-yl] carbonyl} amino) benzoic acid
105 mg (0.22 mol) der Verbindung aus Beispiel 58A wurden mit 2.2 ml THF und 2.2 ml 4 M Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Danach wurde die organische Phase abgetrennt und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 9) gereinigt. Nach Entfernen des Lösungsmittel-Wasser-Gemisches wurde der Rückstand über Nacht im Vakuum bei 60°C getrocknet. Es wurden 97 mg (95% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. 105 mg (0.22 mol) of the compound from Example 58A were admixed with 2.2 ml of THF and 2.2 ml of 4 M sodium hydroxide solution. The reaction mixture was stirred at 60 ° C overnight. Thereafter, the organic phase was separated and purified by preparative HPLC (Method 9) without further work-up. After removal of the solvent-water mixture, the residue was dried in vacuo at 60 ° C overnight. 97 mg (95% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.30 (br. s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.18-8.14 (m, 2H), 8.08 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 3H), 2.48 (s, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.13 min, m/z = 469 [M+H]+. Beispiel 35 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.30 (br.s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.18-8.14 (m, 2H), 8.08 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 3H), 2.48 (s, 3H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.13 min, m / z = 469 [M + H] + . Example 35
3-Fluor-4-({ [3-methyl-2-phenyl-6-(trifluormethoxy)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)benzoesäure 3-Fluoro-4 - ({[3-methyl-2-phenyl-6- (trifluoromethoxy) quinolin-4-yl] carbonyl} amino) benzoic acid
Zu einer Lösung von 150 mg (0.27 mmol, Reinheit 91%) der Verbindung aus Beispiel 59A in 3.5 ml THF und 0.7 ml Methanol wurden bei RT 1.38 ml (1.38 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurden 0.11 ml (1.38 mmol) Trifluoressigsäure hinzugesetzt. Anschließend wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 5) gereinigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und das Gemisch wurde erneut eingeengt. Nach Trocknen im Vakuum wurden 115 mg (87% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 150 mg (0.27 mmol, purity 91%) of the compound from Example 59A in 3.5 ml of THF and 0.7 ml of methanol was added at RT 1.38 ml (1.38 mmol) 1 M sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred under reflux for 1 h , After cooling to RT, 0.11 ml (1.38 mmol) of trifluoroacetic acid was added. Subsequently, the mixture was purified by preparative HPLC (Method 5). The combined product-containing fractions were concentrated, the residue was taken up in dichloromethane and the mixture was concentrated again. After drying in vacuo, 115 mg (87% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 13.25 (br. s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.82 (dd, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 3H), 2.45 (s, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 485 [M+H]+. Beispiel 36 Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 13.25 (brs s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.89 (dd , 1H), 7.82 (dd, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 3H), 2.45 (s, 3H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.08 min, m / z = 485 [M + H] + . Example 36
3-Fluor-4-({ [3-methyl-2-phenyl-6-(trimethylsilyl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)benzoesäure 3-Fluoro-4 - ({[3-methyl-2-phenyl-6- (trimethylsilyl) quinolin-4-yl] carbonyl} amino) benzoic acid
Zu einem Gemisch von 34 mg (0.06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 60A in 1 ml Dichlor - methan wurden 0.5 ml (6.49 mmol) Trifluoressigsäure gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 5) gereinigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und das Ge- misch wurde erneut eingeengt. Nach Trocknen im Vakuum wurden 25 mg (81% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a mixture of 34 mg (0.06 mmol) of the compound from Example 60A in 1 ml of dichloromethane was added 0.5 ml (6.49 mmol) of trifluoroacetic acid, and the mixture was stirred at RT for 1 h. Subsequently, the mixture was concentrated. The residue was taken up in DMSO and purified by preparative HPLC (Method 5). The combined product-containing fractions were concentrated, the residue was taken up in dichloromethane and the mixture was concentrated again. After drying in vacuo, 25 mg (81% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 13.19 (br. s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.11-7.99 (m, 3H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.60-7.47 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 0.32 (s, 9H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 13.19 (br.s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.11-7.99 (m, 3H), 7.97-7.87 (m, 2H) , 7.83 (d, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.60-7.47 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 0.32 (s, 9H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 473 [M+H]+. Beispiel 37 LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.19 min, m / z = 473 [M + H] + . Example 37
4-({ [6-Brom-3-(fluormethyl)-2-phenylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-3-fluorbenzoesäure 4 - ({[6-Bromo-3- (fluoromethyl) -2-phenylquinolin-4-yl] carbonyl} amino) -3-fluorobenzoic acid
Zu einer Lösung von 60 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 63A in 1.5 ml THF und 0.3 ml Methanol wurden bei RT 0.59 ml (0.59 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 30 min unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurden 0.05 ml (0.60 mmol) Tri- fluoressigsäure hinzugesetzt. Anschließend wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 12) gereinigt. Es wurden 39 mg (66% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 60 mg (0.12 mmol) of the compound from Example 63A in 1.5 ml of THF and 0.3 ml of methanol was added at RT 0.59 ml (0.59 mmol) 1 M sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred under reflux for 30 min. After cooling to RT, 0.05 ml (0.60 mmol) of trifluoroacetic acid were added. Subsequently, the mixture was purified by preparative HPLC (Method 12). 39 mg (66% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.23 (br. s, IH), 11.16 (s, IH), 8.23 (t, IH), 8.15-8.10 (m, 2H), 8.07 (dd, IH), 7.90 (dd, IH), 7.82 (dd, IH), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 3H), 5.57Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.23 (br.s, IH), 11.16 (s, IH), 8.23 (t, IH), 8.15-8.10 (m, 2H), 8.07 (dd, IH), 7.90 (dd, IH), 7.82 (dd, IH), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 3H), 5.57
(dd, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.05 min, m/z = 497/499 [M+H]+. Beispiel 38 (dd, 2H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.05 min, m / z = 497/499 [M + H] + . Example 38
4-({ [6-Brom-3-(difluormethyl)-2-phenylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-3-fluorbenzoesäure 4 - ({[6-Bromo-3- (difluoromethyl) -2-phenylquinolin-4-yl] carbonyl} amino) -3-fluorobenzoic acid
Zu einer Lösung von 20 mg (0.04 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64A in 0.6 ml THF und 0.13 ml Methanol wurden bei RT 0.19 ml (0.19 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 30 min unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurden 0.015 ml (0.19 mmol) Trifluoressigsäure hinzugesetzt. Anschließend wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 5) gereinigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und das Gemisch wurde erneut eingeengt. Nach Trocknen im Vakuum wurden 11 mg (54% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 20 mg (0.04 mmol) of the compound from Example 64A in 0.6 ml of THF and 0.13 ml of methanol was added at RT 0.19 ml (0.19 mmol) 1 M sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred under reflux for 30 min. After cooling to RT, 0.015 ml (0.19 mmol) of trifluoroacetic acid were added. Subsequently, the mixture was purified by preparative HPLC (Method 5). The combined product-containing fractions were concentrated, the residue was taken up in dichloromethane and the mixture was concentrated again. After drying in vacuo, 11 mg (54% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.24 (br. s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.18-8.09 (m, 3H), 7.90 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.65-7.54 (m, 5H), 7.09 (t, 1H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.05 min, m/z = 515/517 [M+H]+. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.24 (br.s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.18-8.09 (m, 3H), 7.90 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.65-7.54 (m, 5H), 7.09 (t, 1H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.05 min, m / z = 515/517 [M + H] + .
Beispiel 39 Example 39
4- { [(6-Brom-3-ethyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl] amino } -3-fluorbenzoesäure 4- {[(6-Bromo-3-ethyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoic acid
Zu einer Lösung von 187 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65A in 5.8 ml THF und 1.2 ml Methanol wurden bei RT 1.86 ml (1.86 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 30 min unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das organische Lösungsmittel destillativ entfernt, und die verbliebene wässrige Phase wurde mit 0.14 ml (1.86 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit 1 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 178 mg (98% d. Th., Reinheit 100%) der Titelver- bindung erhalten. 1.86 ml (1.86 mmol) of 1 M sodium hydroxide solution were added at RT to a solution of 187 mg (0.37 mmol) of the compound from Example 65A in 5.8 ml of THF and 1.2 ml of methanol, and the mixture was stirred under reflux for 30 min. After cooling to RT, the organic solvent was removed by distillation, and 0.14 ml (1.86 mmol) of trifluoroacetic acid were added to the remaining aqueous phase. The resulting solid was filtered off, washed twice with 1 ml of water and dried in vacuo. 178 mg (98% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 10.99 (s, 1H), 8.05-7.97 (m, 3H), 7.94 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.60-7.48 (m, 5H), 2.83 (d, 2H), 0.99 (t, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 493/495 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 10.99 (s, 1H), 8.05-7.97 (m, 3H), 7.94 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.76 (dd , 1H), 7.60-7.48 (m, 5H), 2.83 (d, 2H), 0.99 (t, 3H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.07 min, m / z = 493/495 [M + H] + .
Beispiel 40 Example 40
4- { [(6-Brom-2-phenyl-3-propylchinolin-4-yl)carbonyl] amino } -3-fluorbenzoesäure 4- {[(6-Bromo-2-phenyl-3-propylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoic acid
Zu einer Lösung von 139 mg (0.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 66A in 4.2 ml THF und 0.9 ml Methanol wurden bei RT 1.34 ml (1.34 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 3 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das organische Lösungsmittel destillativ entfernt, und die verbliebene wässrige Phase wurde mit 0.10 ml (1.34 mmol) Trifluor- essigsäure versetzt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit 1 ml Wasser gewa- sehen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 86 mg (64% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 139 mg (0.27 mmol) of the compound from Example 66A in 4.2 ml of THF and 0.9 ml of methanol was added at RT 1.34 ml (1.34 mmol) 1 M sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred under reflux for 3 h. After cooling to RT, the organic solvent was removed by distillation, and the remaining aqueous phase was treated with 0.10 ml (1.34 mmol) of trifluoroacetic acid. The resulting solid was filtered off, washed twice with 1 ml of water and dried in vacuo. There were obtained 86 mg (64% of theory, purity 100%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 10.74 (s, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 5H), 2.88-2.74 (m, 2H), 1.40 (br. s, 2H), 0.69 (t, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 10.74 (s, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 5H), 2.88-2.74 (m, 2H), 1.40 (br, s, 2H), 0.69 (t, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 507/509 [M+H]+. Beispiel 41 LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.14 min, m / z = 507/509 [M + H] + . Example 41
4- { [(6-Brom-7-chlor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino} -3-fluorbenzoesäure 4- {[(6-Bromo-7-chloro-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoic acid
Zu einer Lösung von 52 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 67A in 1.3 ml THF und 0.25 ml Methanol wurden bei RT 0.49 ml (0.49 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 30 min unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurden 0.04 ml (0.50 mmol) Trifluoressigsäure hinzugesetzt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und zweimal mit 1 ml THF gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurden 13 mg (26% d. Th., Reinheit 100%) einer ersten Charge der Titelverbindung erhalten. Das Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus DMSO, THF und Wasser aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 12) gereinigt. Es wurden so 30 mg (60% d. Th., Reinheit 100%) einer zweiten Charge der Titelverbindung erhalten. To a solution of 52 mg (0.10 mmol) of the compound from Example 67A in 1.3 ml of THF and 0.25 ml of methanol was added at RT 0.49 ml (0.49 mmol) 1 M sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred under reflux for 30 min. After cooling to RT, 0.04 ml (0.50 mmol) of trifluoroacetic acid was added. The resulting solid was filtered off and washed twice with 1 ml of THF. After drying in vacuo, 13 mg (26% of theory, purity 100%) of a first batch of the title compound were obtained. The filtrate was concentrated and the residue was taken up in a mixture of DMSO, THF and water and purified by preparative HPLC (Method 12). This gave 30 mg (60% of theory, purity 100%) of a second batch of the title compound.
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.25 (br. s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 2.43 (s, 3H). Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.25 (br.s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.20 ( s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 2.43 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.16 min, m/z = 513/515 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.16 min, m / z = 513/515 [M + H] + .
Beispiel 42 4- { [(6,7-Dichlor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl] amino } -3-fluorbenzoesäure Example 42 4- {[(6,7-Dichloro-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoic acid
100 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A und 44.4 mg (0.26 mmol) Mefhyl-4-amino- 3-fluorbenzoat wurden in 2 ml DMF gelöst. Zu der Lösung wurden 73 mg (0.65 mmol) Kalium- ieri.-butylat portionsweise hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei RT gerührt und dann mit 1.3 ml (1.3 mmol) 1 M Natronlauge versetzt. Das Gemisch wurde anschließend 1 h bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch ohne weitere Aufarbeitung mittels prä- parativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Nach Entfernen des Lösungsmittel-Wasser-Gemisches und Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 78 mg (59% d. Th., Reinheit 93%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.25 (br. s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 3H), 2.43 (s, 3H). 100 mg (0.26 mmol) of the compound from Example 22A and 44.4 mg (0.26 mmol) of Mefhyl-4-amino-3-fluorobenzoate were dissolved in 2 ml of DMF. To the solution was added 73 mg (0.65 mmol) of potassium tert-butoxide portionwise. The reaction mixture was stirred for 1 h at RT and then treated with 1.3 ml (1.3 mmol) 1 M sodium hydroxide solution. The mixture was then stirred at 80 ° C for 1 h. After cooling to RT, the mixture was purified by preparative HPLC (Method 6) without further work-up. After removal of the solvent-water mixture and drying of the residue in vacuo, 78 mg (59% of theory, purity 93%) of the title compound were obtained. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.25 (br.s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.06 ( s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 3H), 2.43 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 469/471 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.15 min, m / z = 469/471 [M + H] + .
Beispiel 43 Example 43
4-({ [6-Brom-2-(4-fluorphenyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-3-fluorbenzoesäure 4 - ({[6-Bromo-2- (4-fluorophenyl) -3-methylquinolin-4-yl] carbonyl} amino) -3-fluorobenzoic acid
Zu einer Lösung von 173 mg (0.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 68A in 5.4 ml THF und 1.1 ml Methanol wurden bei RT 1.71 ml (1.71 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 30 min unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das organische Lösungs- mittel destillativ entfernt, und die verbliebene wässrige Phase wurde mit 0.13 ml (1.71 mmol) Tri- fluoressigsäure versetzt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit 1 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 166 mg (99% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. 1.71 ml (1.71 mmol) of 1 M sodium hydroxide solution were added at RT to a solution of 173 mg (0.34 mmol) of the compound from Example 68A in 5.4 ml of THF and 1.1 ml of methanol, and the mixture was stirred under reflux for 30 min. After cooling to RT, the organic solvent was removed by distillation, and 0.13 ml (1.71 mmol) of trifluoroacetic acid were added to the remaining aqueous phase. The resulting solid was filtered off, washed twice with 1 ml of water and dried in vacuo. 166 mg (99% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.20 (br. s, IH), 11.04 (s, IH), 8.19 (t, IH), 8.05 (d, IH), 7.99 (d, IH), 7.94 (dd, IH), 7.88 (dd, IH), 7.81 (dd, IH), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 2H), 2.44 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.20 (br.s, IH), 11.04 (s, IH), 8.19 (t, IH), 8.05 (d, IH), 7.99 ( d, IH), 7.94 (dd, IH), 7.88 (dd, IH), 7.81 (dd, IH), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 2H), 2.44 (s, 3H) ,
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 497/499 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.06 min, m / z = 497/499 [M + H] + .
Beispiel 44 Example 44
4-({ [6-Brom-2-(3-fluorphenyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-3-fluorbenzoesäure 4 - ({[6-Bromo-2- (3-fluorophenyl) -3-methylquinolin-4-yl] carbonyl} amino) -3-fluorobenzoic acid
Zu einer Lösung von 96 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 69A in 3.0 ml THF und 0.6 ml Methanol wurden bei RT 0.95 ml (0.95 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 3 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das organische Lösungsmittel destillativ entfernt, und die verbliebene wässrige Phase wurde mit 0.07 ml (0.95 mmol) Trifluor- essigsäure versetzt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit 1 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Anschließend wurde der Feststoff in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 12) gereinigt. Es wurden 68 mg (72% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.25 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 1H), 2.44 (s, 3H). To a solution of 96 mg (0.19 mmol) of the compound from Example 69A in 3.0 ml of THF and 0.6 ml of methanol was added at RT 0.95 ml (0.95 mmol) 1 M sodium hydroxide solution and the mixture was stirred under reflux for 3 h. After cooling to RT, the organic solvent was removed by distillation, and 0.07 ml (0.95 mmol) of trifluoroacetic acid were added to the remaining aqueous phase. The resulting solid was filtered off, washed twice with 1 ml of water and dried in vacuo. The solid was then taken up in DMSO and purified by preparative HPLC (Method 12). There were obtained 68 mg (72% of theory, purity 100%) of the title compound. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.25 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 1H) , 2.44 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 497/499 [M+H] LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.09 min, m / z = 497/499 [M + H]
Beispiel 45 4-({ [6-Brom-2-(2-fluorphenyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-3-fluorbenzoesäure Example 45 4 - ({[6-Bromo-2- (2-fluorophenyl) -3-methylquinolin-4-yl] carbonyl} amino) -3-fluorobenzoic acid
Zu einer Lösung von 95 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 70A in 3 ml THF und 0.6 ml Methanol wurden bei RT 0.94 ml (0.94 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 3 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das organische Lösungsmittel destilla- tiv entfernt, und die verbliebene wässrige Phase wurde mit 0.07 ml (0.94 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit 1 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 83 mg (86% d. Th., Reinheit 96%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 95 mg (0.19 mmol) of the compound from Example 70A in 3 ml of THF and 0.6 ml of methanol was added at RT 0.94 ml (0.94 mmol) of 1 M sodium hydroxide solution and the mixture was stirred under reflux for 3 h. After cooling to RT, the organic solvent was removed by distillation, and 0.07 ml (0.94 mmol) of trifluoroacetic acid were added to the remaining aqueous phase. The resulting solid was filtered off, washed twice with 1 ml of water and dried in vacuo. 83 mg (86% of theory, purity 96%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.25 (br. s, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.19 (t, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 2.32 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.25 (br.s, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.19 (t, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.02 ( d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 2.32 (s, 3H) ,
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 497/499 [M+H]+. LC / MS (Method 3, ESIpos): R t = 1.34 min, m / z = 497/499 [M + H] + .
Beispiel 46 Example 46
4-({ [6-Brom-3-methyl-2-(pyridin-4-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-3-fluorbenzoesäure 4 - ({[6-Bromo-3-methyl-2- (pyridin-4-yl) quinolin-4-yl] carbonyl} amino) -3-fluorobenzoic acid
Ein Gemisch von 90 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 71 A in 1 ml (1 mmol) 1 M Natronlauge, 1 ml Methanol und 1 ml THF wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch durch Zugabe einiger Tropfen 1 M Salzsäure auf pH 7 gestellt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer RP-HPLC gereinigt (Eluent: Gradient Acetonitril/10 mM aq. Ammoniumcarbonat). Es wurden 55 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A mixture of 90 mg (0.18 mmol) of the compound from Example 71A in 1 ml (1 mmol) of 1M sodium hydroxide solution, 1 ml of methanol and 1 ml of THF was stirred at RT overnight. The mixture was then adjusted to pH 7 by adding a few drops of 1 M hydrochloric acid and the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by preparative RP-HPLC (eluent: gradient acetonitrile / 10 mM aq. Ammonium carbonate). 55 mg (63% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.79 (d, 2H), 8.14 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 2.55 (s, 3H). LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.36 min, m/z = 479/481 [M+H]+. Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.79 (d, 2H), 8.14 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 2.55 (s, 3H). LC / MS (Method 4, ESIpos): R t = 1.36 min, m / z = 479/481 [M + H] + .
Beispiel 47 Example 47
6-Brom-/V-(4-carbamoylphenyl)-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid 6-bromo- / V- (4-carbamoylphenyl) -3-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxamide
Zu 208 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A wurden 3.5 ml (30 mmol) Ammoniak- Lösung (33% in Wasser) langsam hinzugegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt, und der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 5) gereinigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol aufgenommen und das Gemisch wurde erneut eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 113 mg (57% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To 208 mg (0.43 mmol) of the compound from Example 35A, 3.5 ml (30 mmol) of ammonia solution (33% in water) was slowly added and the mixture was stirred at RT for 1 h. Then, the mixture was diluted with water, and the resulting solid was filtered off, washed twice with water and dried in air. The crude product was purified by preparative HPLC (Method 5). The combined product-containing fractions were concentrated, the residue was taken up in a mixture of dichloromethane and methanol, and the mixture was concentrated again. Drying of the residue in vacuo gave 113 mg (57% of theory, purity 100%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 11.10 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.97-7.89 (m, 5H), 7.84 (d, 2H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.31 (br. s, 1H), 2.41 (s, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 11.10 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.97-7.89 (m, 5H), 7.84 (d, 2H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.31 (br, s, 1H), 2.41 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.92 min, m/z = 460/462 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.92 min, m / z = 460/462 [M + H] + .
Beispiel 48 Example 48
6-Brom-/V-(4-carbamoyl-2-fluorphenyl)-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid 6-bromo- / V- (4-carbamoyl-2-fluorophenyl) -3-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxamide
Zu 260 mg (0.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40 A wurden 4.0 ml (33.9 mmol) Ammoniak- Lösung (33% in Wasser) langsam hinzugegeben, und das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde der entstandene Feststoff abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 5) gereinigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol aufgenommen und das Gemisch wurde erneut eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 181 mg (73% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.96 (s, 1H), 8.12-8.02 (m, 3H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 4H), 2.44 (s, 3H). To 260 mg (0.52 mmol) of the compound from Example 40A, 4.0 ml (33.9 mmol) of ammonia solution (33% in water) was added slowly and the mixture was stirred at RT for 30 min. Subsequently, the resulting solid was filtered off, washed twice with water and dried in air. The crude product was purified by preparative HPLC (Method 5). The combined product-containing fractions were concentrated, the residue was taken up in a mixture of dichloromethane and methanol, and the mixture was concentrated again. After drying the residue in vacuo, 181 mg (73% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 10.96 (s, 1H), 8.12-8.02 (m, 3H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.87- 7.80 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 4H), 2.44 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 478/480 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.98 min, m / z = 478/480 [M + H] + .
Beispiel 49 4- { [(6-Brom-3-methyl- 1 -oxido-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl] amino } -3-fluorbenzoesäure Example 49 4- {[(6-Bromo-3-methyl-1-oxo-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoic acid
Zu einer Suspension von 100 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 in 3 ml Dichlormethan wurden bei RT 113 mg (0.46 mmol, Gehalt 70%, Rest Wasser) 3-Chlorperbenzoesäure, suspendiert in 1 ml Dichlormethan, gegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschlie- Bend wurden 0.5 ml THF hinzugegeben, und das Gemisch wurde 3 Tage bei RT stehen gelassen. Danach wurden nochmals 113 mg (0.46 mmol, Gehalt 70%) 3-Chlorperbenzoesäure, suspendiert in 1 ml Dichlormethan, hinzugefügt, und das Gemisch wurde einen weiteren Tag bei RT gerührt. Anschließend wurden weitere 57 mg (0.23 mmol, Gehalt 70%) 3-Chlorperbenzoesäure, suspendiert in 0.5 ml Dichlormethan, hinzufügt, und das Gemisch wurde nochmals einen Tag bei RT gerührt. Das Gemisch wurde dann mit jeweils 20 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Dichlormethan versetzt, und nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wurde durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure auf pH 1 gestellt und noch zweimal mit jeweils 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wur- de in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 12) gereinigt. Es wurden so 67 mg (65% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.24 (br. s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.63-7.48 (m, 3H), 7.43 (d, 2H), 2.16 (s, 3H). 113 mg (0.46 mmol, content 70%, balance water) of 3-chloroperbenzoic acid, suspended in 1 ml of dichloromethane, were added at RT to a suspension of 100 mg (0.21 mmol) of the compound from Example 7 in 3 ml of dichloromethane. The mixture was stirred for 2 h at RT. Then, 0.5 ml of THF was added, and the mixture was allowed to stand at RT for 3 days. Thereafter, 113 mg (0.46 mmol, content 70%) of 3-chloroperbenzoic acid suspended in 1 ml of dichloromethane was added again, and the mixture was stirred at RT for one more day. Subsequently, a further 57 mg (0.23 mmol, content 70%) of 3-chloroperbenzoic acid, suspended in 0.5 ml of dichloromethane, was added, and the mixture was again stirred at RT for one day. The mixture was then treated with 20 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and dichloromethane, and after phase separation, the aqueous phase was extracted once with 20 ml of dichloromethane. The aqueous phase was adjusted to pH 1 by adding concentrated hydrochloric acid and extracted twice more with 30 ml of dichloromethane each time. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was taken up in DMSO and purified by preparative HPLC (Method 12). This gave 67 mg (65% of theory, purity 100%) of the title compound. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.24 (br.s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.07 ( d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.63-7.48 (m, 3H), 7.43 (d, 2H), 2.16 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.87 min, m/z = 495/497 [M+H]+. Beispiel 50 LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 0.87 min, m / z = 495/497 [M + H] + . Example 50
Natrium-4-{ [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoat Sodium 4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoate
Methode A: Method A:
50 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 wurden in 1.5 ml THF gelöst und tropfenweise mit 1 M Natronlauge versetzt, bis pH 8 erreicht war. Das Gemisch wurde dann am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig Acetonitril und Methanol gelöst und über Nacht lyophilisiert. Es wurden 50 mg (95% d. Th., Reinheit 99%) der Titelverbindung erhalten.  50 mg (0.10 mmol) of the compound from Example 7 were dissolved in 1.5 ml of THF and treated dropwise with 1 M sodium hydroxide solution until pH 8 was reached. The mixture was then concentrated to dryness on a rotary evaporator. The residue was dissolved in a little acetonitrile and methanol and lyophilized overnight. 50 mg (95% of theory, purity 99%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 10.73 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.93-7.91 (d, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.66-7.62 (m, 3H), 7.57-7.50 (m, 3H), 2.44 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 10.73 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.93-7.91 (d, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.66 -7.62 (m, 3H), 7.57-7.50 (m, 3H), 2.44 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 479/481 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.07 min, m / z = 479/481 [M + H] + .
Methode B: Method B:
2.0 g (4.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 wurden mit 100 ml 1,4-Dioxan versetzt und das Gemisch kurz zum Sieden erhitzt. Zu der heißen Lösung wurde eine Lösung von 167 mg (4.18 mmol) Natriumhydroxid in 20 ml Wasser gegeben. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch an der Luft bei RT bis zum Verdunsten des Lösungsmittels stehengelassen. Nach Umfüllen wurden 2.3 g der Titelverbindung erhalten (quant., Reinheit 100%, noch wasserhaltig). 2.0 g (4.18 mmol) of the compound from Example 7 were mixed with 100 ml of 1,4-dioxane and the mixture was heated briefly to boiling. To the hot solution was added a solution of 167 mg (4.18 mmol) of sodium hydroxide in 20 ml of water. After cooling to RT, the mixture became the air at RT until the solvent evaporates. After transfer, 2.3 g of the title compound were obtained (quant., Purity 100%, still hydrous).
Beispiel 51 Example 51
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoesäure-L-Argininsalz 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoic acid L-arginine salt
1.1 g (2.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 wurden mit 200 ml Methanol und 5 ml DMF versetzt, und das Gemisch wurde kurz zum Sieden erhitzt. Zu der heißen Lösung wurde eine Lösung von 401 mg (2.30 mmol) L-(+)-Arginin in 30 ml Wasser gegeben. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch bei RT an der Luft bis zum Verdunsten des Lösungsmittels stehengelassen. Der verbliebene Rückstand wurde in 40 ml Wasser suspendiert und einen Tag bei RT gerührt. Danach wurde die Suspension filtriert und der Feststoff bei RT an der Luft getrocknet. Es wurden 1.0 g (73% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. 1.1 g (2.30 mmol) of the compound from Example 7 were admixed with 200 ml of methanol and 5 ml of DMF, and the mixture was heated briefly to boiling. To the hot solution was added a solution of 401 mg (2.30 mmol) of L - (+) - arginine in 30 ml of water. After cooling to RT, the mixture was left at RT in air until the solvent evaporated. The remaining residue was suspended in 40 ml of water and stirred for one day at RT. Thereafter, the suspension was filtered and the solid was dried in air at RT. There were obtained 1.0 g (73% of theory, purity 100%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 10.76 (br. s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.0-7.7 (br. m, ~2H), 7.93 (dd, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.55 (d, 3H), 3.30-3.03 (m, 2H, teilweise verdeckt), 2.44 (s, 3H), 1.81-1.53 (m, 4H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 10.76 (br, s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.0-7.7 (br, m, ~ 2H ), 7.93 (dd, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.55 (d, 3H), 3.30- 3.03 (m, 2H, partially obscured), 2.44 (s, 3H), 1.81-1.53 (m, 4H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 479/481 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.08 min, m / z = 479/481 [M + H] + .
Beispiel 52 Example 52
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-[(methoxymethyl)sulfanyl]- benzoe säure 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3 - [(methoxymethyl) sulfanyl] benzoic acid
Zu einer Lösung von 50 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72A in 1.5 ml THF und 0.4 ml Methanol wurden bei RT 0.46 ml (0.46 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 0.035 ml (0.46 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 18) gereinigt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in einem Dichlormethan/Methanol-Gemisch aufgenommen und die Lösung wieder eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 42 mg (87% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 50 mg (0.09 mmol) of the compound from Example 72A in 1.5 ml of THF and 0.4 ml of methanol was added at RT 0.46 ml (0.46 mmol) 1 M sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred under reflux for 1 h. After cooling to RT, the mixture was admixed with 0.035 ml (0.46 mmol) of trifluoroacetic acid and purified by preparative HPLC (Method 18). After removal of the solvent, the residue was taken up in a dichloromethane / methanol mixture and the solution was concentrated again. After drying the residue in vacuo, 42 mg (87% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.14 (br. s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.25 (dd, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 3.34 (s, 3H, verdeckt), 2.50 (s, 3H, verdeckt). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.14 (br.s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.25 (dd, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.97- 7.89 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 3.34 (s, 3H, obscured), 2.50 ( s, 3H, obscured).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.12 min, m/z = 537/539 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.12 min, m / z = 537/539 [M + H] + .
Beispiel 53 Example 53
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-[(trifluormethyl)sulfonyl]- benzoe säure 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3 - [(trifluoromethyl) sulfonyl] benzoic acid
Zu einer Lösung von 45 mg (0.07 mmol) der Verbindung aus Beispiel 75A in 1.2 ml THF und 0.3 ml Methanol wurden bei RT 0.37 ml (0.37 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 0.029 ml (0.37 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 18) gereinigt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in einem Dichlormethan/Methanol-Gemisch aufgenommen und die Lösung wieder eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 41 mg (94% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 45 mg (0.07 mmol) of the compound from Example 75A in 1.2 ml of THF and 0.3 ml of methanol was added at RT 0.37 ml (0.37 mmol) 1 M sodium hydroxide solution and the mixture was stirred under reflux for 2 h. After cooling to RT, the mixture was admixed with 0.029 ml (0.37 mmol) of trifluoroacetic acid and purified by preparative HPLC (Method 18). After removal of the solvent, the residue was taken up in a dichloromethane / methanol mixture and the solution was concentrated again. After drying the residue in vacuo, 41 mg (94% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.91 (br. s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.58- 8.55 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 2.48 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.91 (br.s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.58-8.55 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 2.48 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 593/595 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.25 min, m / z = 593/595 [M + H] + .
Beispiel 54 Example 54
4-{ [(6-Brom-3-methyl-l-oxido-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-[(trifluormethyl)- sulfanyl]benzoesäure 4- {[(6-Bromo-3-methyl-1-oxido-2-phenyl-quinolin-4-yl) -carbonyl] -amino} -3 - [(trifluoromethyl) -sulfanyl] -benzoic acid
Zu einer Lösung von 43 mg (0.07 mmol) der Verbindung aus Beispiel 76A in 1.5 ml THF und 0.3 ml Methanol wurden bei RT 0.37 ml (0.37 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 0.028 ml (0.37 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 5) gereinigt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und die Lösung wieder eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 33 mg (78% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 43 mg (0.07 mmol) of the compound from Example 76A in 1.5 ml of THF and 0.3 ml of methanol was added at RT 0.37 ml (0.37 mmol) 1 M sodium hydroxide solution and the mixture was stirred under reflux for 1 h. After cooling to RT, the mixture was admixed with 0.028 ml (0.37 mmol) of trifluoroacetic acid and purified by preparative HPLC (Method 5). After removal of the solvent, the residue was taken up in dichloromethane and the solution was concentrated again. Drying of the residue in vacuo gave 33 mg (78% of theory, purity 100%) of the title compound.
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.45 (br. s, 1H), 11.27 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25-8.21 (m, 2H), 8.01 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 2.19 (s, 3H). Ή NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.45 (br.s, 1H), 11.27 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25- 8.21 (m, 2H), 8.01 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 2.19 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.00 min, m/z = 577/579 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.00 min, m / z = 577/579 [M + H] + .
Beispiel 55 Example 55
4-{ [(6-Brom-5-chlor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoesäure 4- {[(6-Bromo-5-chloro-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoic acid
Zu einer Lösung von 285 mg (0.02 mmol, Reinheit 4%) der Verbindung aus Beispiel 79A in 7 ml THF und 1.5 ml Methanol wurden bei RT 0.09 ml (0.09 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 0.008 ml (0.11 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und ca. 80 h bei RT stehen gelassen. Danach wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert und zweimal mit 0.5 ml THF nachgewaschen. Der im Filtrat erneut entstandene Niederschlag wurde ebenso abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 19) vorgereinigt. Das so gewonnene Produkt wurde ein weiteres Mal mittels präparativer HPLC gereinigt [Säule: Sunfire C18, 5 μιη, 100 mm x 30 mm; Fluss: 75 ml/min; Detektion: 210 nm; Injektionsvolumen: 2.0 ml; Temperatur: 40°C; Eluent: Wasser/Acetonitril/(Acetonitril/2% Ameisensäure in Wasser 80:20); Gradient: 70: 10:20 -> 5:90:5, 10 min]. Es wurden auf diese Weise 6.1 mg (55% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 285 mg (0.02 mmol, purity 4%) of the compound from Example 79A in 7 ml of THF and 1.5 ml of methanol was added at RT 0.09 ml (0.09 mmol) 1 M sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred under reflux for 2 h , After cooling to RT, the mixture was admixed with 0.008 ml (0.11 mmol) of trifluoroacetic acid and allowed to stand at RT for about 80 h. Thereafter, the resulting precipitate was filtered off and washed twice with 0.5 ml of THF. The precipitate formed again in the filtrate was filtered off as well. The filtrate was concentrated and the resulting residue was prepurified by preparative HPLC (Method 19). The product thus obtained was purified a second time by means of preparative HPLC [column: Sunfire C18, 5 μm, 100 mm × 30 mm; Flow: 75 ml / min; Detection: 210 nm; Injection volume: 2.0 ml; Temperature: 40 ° C; Eluent: water / acetonitrile / (acetonitrile / 2% formic acid in water 80:20); Gradient: 70: 10:20 -> 5: 90: 5, 10 min]. 6.1 mg (55% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained in this manner.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 13.16 (br. s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.33 (t, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 3H), 2.44 (s, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 13.16 (br.s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.33 (t, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.02 (i.e. , 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 3H), 2.44 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.10 min, m/z = 513/515 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.10 min, m / z = 513/515 [M + H] + .
Beispiel 56 Example 56
6-Brom-/V-[2-fluor-4-(methylcarbamoyl)phenyl]-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid 6-bromo- / V- [2-fluoro-4- (methylcarbamoyl) phenyl] -3-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxamide
Zu 298 mg (0.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40A in 3 ml THF wurden bei 0°C langsam 1.90 ml (3.80 mmol) einer 2 M Lösung von Methylamin in THF gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurden weitere 3 ml THF und 1 ml (1.90 mmol) der Methyl- amin-Lösung hinzugegeben, und das Gemisch wurde in einer Mikrowellenapparatur 30 min auf 70°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde erneut 1 ml (1.90 mmol) der Methylamin-Lösung hinzugefügt, und das Gemisch wurde weitere 15 min bei 100°C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, Wasser und 1 M Salzsäure versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 1 M Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 12) gereinigt. Es wurden 43 mg (15% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To 298 mg (0.60 mmol) of the compound from Example 40A in 3 ml of THF was added slowly at 0 ° C 1.90 ml (3.80 mmol) of a 2 M solution of methylamine in THF and the mixture was stirred at RT for 2 h. Subsequently, a further 3 ml of THF and 1 ml (1.90 mmol) of the methylamine solution were added, and the mixture was heated to 70 ° C. in a microwave apparatus for 30 minutes. After cooling to RT, 1 ml (1.90 mmol) of the methylamine solution was added again, and the mixture was further heated in the microwave at 100 ° C for 15 minutes. After cooling to RT, the mixture was treated with saturated sodium chloride solution, water and 1 M hydrochloric acid and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with 1 M sodium hydroxide solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (Method 12). There were obtained 43 mg (15% of theory, purity 100%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.96 (s, 1H), 8.55 (q, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 3H), 2.81 (d, 3H), 2.44 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 10.96 (s, 1H), 8.55 (q, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 3H), 2.81 (d, 3H), 2.44 (s, 3H) ,
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.00 min, m/z = 492/494 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.00 min, m / z = 492/494 [M + H] + .
Beispiel 57 Example 57
4-({ [6-Brom-2-phenyl-3-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-3-fluorbenzoesäure 4 - ({[6-Bromo-2-phenyl-3- (trifluoromethyl) quinolin-4-yl] carbonyl} amino) -3-fluorobenzoic acid
Zu einer Lösung von 4.5 mg (0.008 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A in 1 ml THF und 0.5 ml Methanol wurden bei RT 0.03 ml (0.03 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 14 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 0.003 ml (0.035 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Phenomenex Luna C18, 5 μιη, 100 mm x 21.2 mm; Fluss: 25 ml/min; Eluent: Wasser mit 1% Ameisensäure/ Acetonitril; Gradient: 95:5— 5:95, 16 min). Es wurden so 4.5 mg (92% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung erhalten. Außerdem wurden als Nebenkomponente 0.5 mg (9% d. Th., Reinheit 92%) der als Beispiel 62 aufgeführten Verbindung iso- liert (Analytik siehe dort). To a solution of 4.5 mg (0.008 mmol) of the compound from Example 81A in 1 ml of THF and 0.5 ml of methanol was added 0.03 ml (0.03 mmol) of 1 M sodium hydroxide solution at RT, and the mixture was stirred under reflux for 14 h. After cooling to RT, the mixture was treated with 0.003 ml (0.035 mmol) of trifluoroacetic acid and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (column: Phenomenex Luna C18, 5 μm, 100 mm × 21.2 mm, flow: 25 ml / min, eluent: water with 1% formic acid / acetonitrile, gradient: 95: 5-5.595, 16 minutes). This gave 4.5 mg (92% of theory, purity 90%) of the title compound. In addition, 0.5 mg (9% of theory, purity 92%) of the compound listed as Example 62 were isolated as a minor component (for analysis see there).
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.27 (s, 1H), 8.28-8.10 (m, 4H), 7.91 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.56-7.54 (m, 5H). Ή NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.27 (s, 1H), 8.28-8.10 (m, 4H), 7.91 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.56- 7.54 (m, 5H).
LC/MS (Methode 23, ESIpos): Rt = 3.54 min, m/z = 533/535 [M+H]+. LC / MS (Method 23, ESIpos): R t = 3.54 min, m / z = 533/535 [M + H] + .
Beispiel 58 4-{ [(6-Brom-3,8-dimethyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}benzoesäure Example 58 4- {[(6-Bromo-3,8-dimethyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} benzoic acid
Zu einer Lösung von 42 mg (0.08 mmol, Reinheit 96%) Methyl-4-{ [(6-brom-3,8-dimethyl-2- phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}benzoat (kommerziell erhältlich) in 1.5 ml THF und 0.3 ml Methanol wurden bei RT 0.4 ml (0.4 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 0.03 ml (0.4 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 5) gereinigt. Es wurden so 30 mg (78% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 42 mg (0.08 mmol, purity 96%) of methyl 4- {[(6-bromo-3,8-dimethyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} benzoate (commercially available) in 1.5 0.4 ml (0.4 mmol) of 1 M sodium hydroxide solution were added at RT to 1 ml of THF and 0.3 ml of methanol, and the mixture was stirred at reflux for 1 h. After cooling to RT, the mixture was admixed with 0.03 ml (0.4 mmol) of trifluoroacetic acid and purified by preparative HPLC (Method 5). This gave 30 mg (78% of theory, purity 100%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.83 (br. s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 12.83 (br.s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.86- 7.84 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 475/477 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.23 min, m / z = 475/477 [M + H] + .
Beispiel 59 Example 59
4-{ [(6-Chlor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoesäure 4- {[(6-Chloro-3-methyl-2-phenyl-quinolin-4-yl) -carbonyl] -amino} -3-fluorobenzoic acid
Zu einer Lösung von 60 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 82A in 2.7 ml THF und 0.5 ml Methanol wurden bei RT 0.39 ml (0.39 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 0.045 ml (0.59 mmol) Trifluoressigsäure versetzt, mit 2 ml DMSO verdünnt und dann mittels präparativer HPLC (Methode 18) gereinigt. Es wurden 51 mg (88% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 60 mg (0.13 mmol) of the compound from Example 82A in 2.7 ml of THF and 0.5 ml of methanol was added at RT 0.39 ml (0.39 mmol) 1 M sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred under reflux for 1 h. After cooling to RT, the mixture was admixed with 0.045 ml (0.59 mmol) of trifluoroacetic acid, diluted with 2 ml of DMSO and then purified by preparative HPLC (Method 18). 51 mg (88% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.22 (br. s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.86-7.78 (m, 3H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 2.43 (s, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 435 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.22 (br.s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.86-7.78 (m, 3H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 2.43 (s, 3H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.06 min, m / z = 435 [M + H] + .
Beispiel 60 Example 60
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-[(methoxymethyl)sulfonyl]- benzoe säure 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3 - [(methoxymethyl) sulfonyl] benzoic acid
Zu einer Lösung von 70 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 83A in 2.6 ml THF und 0.5 ml Methanol wurden bei RT 0.60 ml (0.60 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 0.047 ml (0.61 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 18) gereinigt. Es wurden 64 mg (91% d. Th., Reinheit 98%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 70 mg (0.12 mmol) of the compound from Example 83A in 2.6 ml of THF and 0.5 ml of methanol was added at RT 0.60 ml (0.60 mmol) 1 M sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred under reflux for 1 h. After cooling to RT, the mixture was admixed with 0.047 ml (0.61 mmol) of trifluoroacetic acid and purified by preparative HPLC (Method 18). 64 mg (91% of theory, purity 98%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.50 (br. s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.46-8.37 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 569/571 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.50 (br.s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.46-8.37 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.15 min, m / z = 569/571 [M + H] + .
Beispiel 61 Example 61
4-{ [(6-ieri.-Butyl-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoesäure 4- {[(6-Ethyl-butyl-3-methyl-2-phenyl-quinolin-4-yl) -carbonyl] -amino} -3-fluorobenzoic acid
Zu einer Lösung von 80 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 85A in 3.5 ml THF und 0.7 ml Methanol wurden bei RT 0.86 ml (0.86 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 0.066 ml (0.86 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 5) gereinigt. Es wur- den 61 mg (77% d. Th., Reinheit 98%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 80 mg (0.17 mmol) of the compound from Example 85A in 3.5 ml of THF and 0.7 ml of methanol was added at RT 0.86 ml (0.86 mmol) 1 M sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred under reflux for 1 h. After cooling to RT, the mixture was treated with 0.066 ml (0.86 mmol) of trifluoroacetic acid and purified by preparative HPLC (Method 5). There were obtained 61 mg (77% of theory, purity 98%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.24 (br. s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.38 (s, 9H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.24 (br.s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 457 [M+H]+. Beispiel 62 LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.09 min, m / z = 457 [M + H] + . Example 62
3-Brom-4-({ [6-brom-2-phenyl-3-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-5-fluorbenzoe- säure 3-Bromo-4 - ({[6-bromo-2-phenyl-3- (trifluoromethyl) quinolin-4-yl] carbonyl} amino) -5-fluorobenzoic acid
Die Titelverbindung wurde als Nebenkomponente bei der Herstellung und Aufreinigung der Ver- bindung aus Beispiel 57 erhalten (Beschreibung siehe dort). The title compound was obtained as a minor component in the preparation and purification of the compound from Example 57 (description see there).
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.28 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.57-7.52 (m, 5H). Ή NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.28 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.13-8.10 ( m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.57-7.52 (m, 5H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 611/613/615 [M+H]+. Beispiel 63 LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.14 min, m / z = 611/613/615 [M + H] + . Example 63
3-Fluor-4-({ [3-methyl-6-(pentafluor- 6-sulfanyl)-2-phenylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)ben säure 3-Fluoro-4 - ({[3-methyl-6- (pentafluoro- 6- sulfanyl) -2-phenylquinolin-4-yl] carbonyl} amino) -benzoic acid
110 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 90A wurden in 4 ml eines THF/Methanol- Gemisches (5: 1) gelöst und mit 1.02 ml (1.02 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 50°C gerührt. Anschließend wurde das Gemisch auf RT abgekühlt, mit 4 M Salzsäure auf pH 1-2 gestellt und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 85 mg (79% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. 110 mg (0.20 mmol) of the compound from Example 90A were dissolved in 4 ml of a THF / methanol mixture (5: 1) and admixed with 1.02 ml (1.02 mmol) of a 1 M solution of lithium hydroxide in water. The reaction mixture was stirred at 50 ° C for 3 h. The mixture was then cooled to RT, adjusted to pH 1-2 with 4 M hydrochloric acid and purified by preparative HPLC (Method 6) without further work-up. The product fractions were concentrated and the residue was dried in vacuo. 85 mg (79% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.28 (br. s, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.35-8.22 (m, 3H), 8.09 (t, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 3H), 2.49 (s, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.28 (br.s, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.35-8.22 (m, 3H), 8.09 (t, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 3H), 2.49 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 527 [M+H]+. Beispiel 64 LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.14 min, m / z = 527 [M + H] + . Example 64
4-({ [6-(Difluormethyl)-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-3-fluorbenzoesäure 4 - ({[6- (Difluoromethyl) -3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl] carbonyl} amino) -3-fluorobenzoic acid
55 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 94A wurden in 2 ml DMF unter Argon gelöst und bei RT mit 57 mg (0.35 mmol) /V,/V'-Carbonyldiimidazol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C über Nacht gerührt und anschließend mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in 1.55 ml DMF gelöst und mit 29.8 mg (0.26 mmol) Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat versetzt. Anschließend wurden 0.44 ml (0.44 mmol) einer 1 M Lösung von Kalium-ieri. -butylat in THF hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und im Anschluss mit 0.88 ml (0.88 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 h bei 50°C gerührt. Das Gemisch wurde danach auf RT abgekühlt, mit 4 M Salzsäure auf pH 1-2 gestellt und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden so 20 mg (23% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.24 (br. s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.35-8.17 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.98-7.87 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.31 (t, 1H), 2.45 (s, 3H). 55 mg (0.18 mmol) of the compound from Example 94A were dissolved in 2 ml of DMF under argon and treated at RT with 57 mg (0.35 mmol) / V, / V'-carbonyldiimidazole. The reaction mixture was stirred at 60 ° C overnight and then treated with water and ethyl acetate. The phases were separated and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was dissolved in 1.55 ml of DMF and admixed with 29.8 mg (0.26 mmol) of methyl 4-amino-3-fluorobenzoate. Subsequently, 0.44 ml (0.44 mmol) of a 1 M solution of potassium ieri. butylate in THF. The reaction mixture was stirred overnight at RT and then admixed with 0.88 ml (0.88 mmol) of a 1 M solution of lithium hydroxide in water. The reaction mixture was then stirred at 50 ° C for 3 h. The mixture was then cooled to RT, adjusted to pH 1-2 with 4 M hydrochloric acid and purified by preparative HPLC (Method 6) without further work-up. The product fractions were concentrated and the residue was dried in vacuo. 20 mg (23% of theory, purity 90%) of the title compound were thus obtained. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.24 (br.s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.35-8.17 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.98-7.87 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.31 (t, 1H), 2.45 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 451 [M+H]+. Beispiel 65 4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-2,3-difluorbenzoesäure LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.03 min, m / z = 451 [M + H] + . Example 65 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -2,3-difluorobenzoic acid
105 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 95 A wurden in 5 ml eines THF/Methanol- Gemisches (5: 1) gelöst und mit 1.03 ml (1.03 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 50°C gerührt, danach auf RT abgekühlt und mit 4 M Salzsäure auf pH 1-2 gestellt. Anschließend wurde das Gemisch ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingeengt, der Rückstand wurde lyophilisiert und danach aus Wasser umkristallisiert. Nach Trocknen im Vakuum wurden 69 mg (68% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. 105 mg (0.21 mmol) of the compound from Example 95 A were dissolved in 5 ml of a THF / methanol mixture (5: 1) and admixed with 1.03 ml (1.03 mmol) of a 1 M solution of lithium hydroxide in water. The reaction mixture was stirred at 50 ° C for 3 h, then cooled to RT and adjusted to pH 1-2 with 4 M hydrochloric acid. The mixture was then purified by preparative HPLC (Method 6) without further work-up. The product fractions were concentrated, the residue was lyophilized and then recrystallised from water. After drying in vacuo, 69 mg (68% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.51 (br. s, 1H), 11.24 (s, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 8.03-7.96 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.85-7.74 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 3H), 2.43 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.51 (br.s, 1H), 11.24 (s, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 8.03-7.96 (m, 2H ), 7.93 (dd, 1H), 7.85-7.74 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 3H), 2.43 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 497/499 [M+H]+. Beispiel 66 LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.03 min, m / z = 497/499 [M + H] + . Example 66
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-2,5-difluorbenzoesäure 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -2,5-difluorobenzoic acid
99 mg (0.17 mmol, Reinheit 85%) der Verbindung aus Beispiel 96A wurden in 5 ml eines THF/ Methanol-Gemisches (5: 1) gelöst und mit 0.82 ml (0.82 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 50°C gerührt, danach auf RT abgekühlt und mit 4 M Salzsäure auf pH 1-2 gestellt. Anschließend wurde das Gemisch ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 81 mg (99% d. Th., Reinheit >99%) der Titelverbindung erhalten. 99 mg (0.17 mmol, purity 85%) of the compound from Example 96A were dissolved in 5 ml of a THF / methanol mixture (5: 1) and admixed with 0.82 ml (0.82 mmol) of a 1 M solution of lithium hydroxide in water. The reaction mixture was stirred at 50 ° C for 3 h, then cooled to RT and adjusted to pH 1-2 with 4 M hydrochloric acid. The mixture was then purified by preparative HPLC (Method 6) without further work-up. The product fractions were concentrated and the residue was dried in vacuo. 81 mg (99% of theory, purity> 99%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.47 (br. s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 3H), 2.41 (s, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.47 (br.s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.01 ( d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 3H), 2.41 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 497/499 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.07 min, m / z = 497/499 [M + H] + .
Beispiel 67 Example 67
6-Brom-/V-(2-fluor-4-{ [(trifluormethyl)sulfonyl]carbamoyl}phenyl)-3-methyl-2-phenylchinolin-4- carboxamid 6-Bromo / V- (2-fluoro-4- {[(trifluoromethyl) sulfonyl] carbamoyl} phenyl) -3-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxamide
Zu einer Suspension von 20 mg (0.50 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 2.5 ml THF wurden 75 mg (0.50 mmol) Trifluormethansulfonsäureamid gegeben, und das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 124 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40A hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 30 min bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 18) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol aufgenommen, erneut eingeengt und dann im Vakuum getrocknet. Es wurden 77 mg (50% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a suspension of 20 mg (0.50 mmol) of sodium hydride (60% in mineral oil) in 2.5 ml of THF was added 75 mg (0.50 mmol) of trifluoromethanesulfonic acid amide and the mixture was stirred at RT for 30 min. Subsequently, 124 mg (0.25 mmol) of the compound from Example 40A were added, and the mixture was stirred at RT for a further 30 min. Thereafter, the mixture was concentrated. The residue was taken up in DMSO and purified by preparative HPLC (Method 18). The product-containing fractions were concentrated and the residue was taken up in a mixture of dichloromethane and methanol, concentrated again and then dried in vacuo. There were obtained 77 mg (50% of theory, purity 100%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.90 (s, 1H), 8.07-7.98 (m, 3H), 7.95 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 2.44 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 10.90 (s, 1H), 8.07-7.98 (m, 3H), 7.95 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.75 ( dd, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 2.44 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.10 min, m/z = 610/612 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.10 min, m / z = 610/612 [M + H] + .
Beispiel 68 6-Brom-/V- { 4-[(dimethylsulf amoyl)carbamoyl] -2-fluorphenyl } -3 -methyl-2-phenylchinolin-4- carboxamid Example 68 6-Bromo- / V- {4 - [(dimethylsulfoamyl) carbamoyl] -2-fluorophenyl} -3-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxamide
Zu einer Suspension von 20 mg (0.50 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 2.5 ml THF wurden 62 mg (0.50 mmol) A^ -Dimefhylsulfonsäurediamid gegeben, und das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde 1 ml DMF zugesetzt und das Gemisch 2 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurden 124 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40 A hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 30 min bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 18) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol aufgenommen, erneut eingeengt und dann im Vakuum getrocknet. Es wurden 40 mg (27% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a suspension of 20 mg (0.50 mmol) of sodium hydride (60% in mineral oil) in 2.5 ml of THF, 62 mg (0.50 mmol) of A ^ -Dimefhylsulfonsäurediamid were added, and the mixture was stirred for 30 min at RT. Then 1 ml of DMF was added and the mixture was stirred at 50 ° C for 2 h. After cooling to RT, 124 mg (0.25 mmol) of the compound from Example 40A were added, and the mixture was stirred at RT for a further 30 min. Thereafter, the mixture was concentrated. The residue was taken up in DMSO and purified by preparative HPLC (Method 18). The product-containing fractions were concentrated and the residue was taken up in a mixture of dichloromethane and methanol, concentrated again and then dried in vacuo. There were obtained 40 mg (27% of theory, purity 100%) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.92 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 3H), 2.91 (s, 6H), 2.43 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.92 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 3H), 2.91 (s, 6H), 2.43 (s, 3H) ,
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.11 min, m/z = 585/587 [M+H]+. Beispiel 69 LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.11 min, m / z = 585/587 [M + H] + . Example 69
Kalium-4- { [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl] amino } -3-fluorbenzoat Potassium 4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoate
1.10 g (2.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 wurden mit 200 ml Methanol und 5 ml DMF versetzt und das Gemisch kurz zum Sieden erhitzt. In die heiße Lösung wurde eine Lösung von 129 mg (2.30 mmol) Kaliumhydroxid in 30 ml Wasser gegeben. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch bei RT an der Luft bis zum Verdunsten des Lösungsmittels stehengelassen. Ein Teil des Rückstandes wurde 1-1.5 h bei 200°C getempert. Nach Abkühlen auf RT und Umfüllen wurden daraus 0.50 g (42% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. 1.10 g (2.30 mmol) of the compound from Example 7 were mixed with 200 ml of methanol and 5 ml of DMF and the mixture was heated briefly to boiling. Into the hot solution was added a solution of 129 mg (2.30 mmol) of potassium hydroxide in 30 ml of water. After cooling to RT, the mixture was left at RT in air until the solvent evaporated. A portion of the residue was annealed at 200 ° C for 1-1.5 h. After cooling to RT and decanting, 0.50 g (42% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained therefrom.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 10.72 (br. s, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.67-7.60 (m, 3H), 7.59-7.49 (m, 3H), 2.45 (s, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.05 min, m/z = 479/481 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 10.72 (br.s, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.67-7.60 (m, 3H), 7.59-7.49 (m, 3H), 2.45 (s, 3H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.05 min, m / z = 479/481 [M + H] + .
Beispiel 70 Example 70
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoesäure-L-Lysinsalz 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoic acid L-lysine salt
2.0 g (4.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 wurden mit 100 ml 1,4-Dioxan versetzt und das Gemisch kurz zum Sieden erhitzt. In die heiße Lösung wurde eine Lösung von 610 mg (4.18 mmol) L-Lysin in 20 ml Wasser gegeben. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch bei RT an der Luft bis zum Verdunsten des Lösungsmittels stehengelassen. Der Rückstand wurde in 20 ml eines EthanolA asser-Gemisches (1: 1) suspendiert und eine Woche bei RT gerührt. Anschließend wurde der Feststoff abfiltriert und bei RT an der Luft getrocknet. Es wurden 2.2 g der Titelverbindung erhalten (84% d. Th., Reinheit 100%, noch Lösungsmittel-haltig). 2.0 g (4.18 mmol) of the compound from Example 7 were mixed with 100 ml of 1,4-dioxane and the mixture was heated briefly to boiling. Into the hot solution was added a solution of 610 mg (4.18 mmol) of L-lysine in 20 ml of water. After cooling to RT, the mixture was left at RT in air until the solvent evaporated. The residue was suspended in 20 ml of an ethanol-water mixture (1: 1) and stirred at RT for one week. The solid was then filtered off and dried at RT in air. 2.2 g of the title compound were obtained (84% of theory, purity 100%, still solvent-containing).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.70 (br. s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 3.16 (t, 1H), 2.75 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.79-1.29 (m, 6H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 10.70 (br.s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.82 ( t, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 3.16 (t, 1H), 2.75 (t, 2H) , 2.44 (s, 3H), 1.79-1.29 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.05 min, m/z = 479/481 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.05 min, m / z = 479/481 [M + H] + .
Beispiel 71 Example 71
2-Hydroxy-/V,/V,/V-trimethylethanaminium-4- { [(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl] - amino } -3-fluorbenzoat 2-Hydroxy- / V, / V, / V-trimethylethanamine-4- {[(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] -amino} -3-fluorobenzoate
2.0 g (4.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 wurden mit 100 ml 1,4-Dioxan versetzt und das Gemisch kurz zum Sieden erhitzt. In die heiße Lösung wurde ein Gemisch von 1.23 g (5.09 mmol) einer 50%-gewichtsprozentigen wässrigen Lösung von 2-Hydroxy-/V,/V,/V-trimethylethanaminium- hydroxid (Cholin-Hydroxid) und 20 ml Wasser gegeben. Nach Abkühlen auf RT wurde das Ge- misch bei RT an der Luft bis zum Verdunsten des Lösungsmittels stehengelassen. Es wurden 2.5 g der Titelverbindung erhalten (quant., Reinheit 100%, noch wasserhaltig). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.62 (br. s, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.96-7.87 (m, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 3H), 7.59-7.47 (m, 3H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.11 (s, 9H), 2.44 (s, 3H). 2.0 g (4.18 mmol) of the compound from Example 7 were mixed with 100 ml of 1,4-dioxane and the mixture was heated briefly to boiling. Into the hot solution was added a mixture of 1.23 g (5.09 mmol) of a 50% by weight aqueous solution of 2-hydroxy- / V, / V, / V-trimethylethane-amino-hydroxide (choline-hydroxide) and 20 ml of water. After cooling to RT, the mixture was allowed to stand at RT in air until the solvent evaporated. 2.5 g of the title compound were obtained (quant., Purity 100%, still hydrous). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 10.62 (br.s, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.96-7.87 (m, 1H), 7.74-7.65 (m , 2H), 7.65-7.59 (m, 3H), 7.59-7.47 (m, 3H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.11 (s, 9H), 2.44 (s , 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 479/481 [M+H]+. Beispiel 72 LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.06 min, m / z = 479/481 [M + H] + . Example 72
4-{ [(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoesäure-2-Amino-2- (hydroxymethyl)propan-l,3-diol-Salz 4- {[(6-Bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoic acid 2-amino-2- (hydroxymethyl) propane-1,3-diol salt
2.0 g (4.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 wurden mit 100 ml 1,4-Dioxan versetzt und das Gemisch kurz zum Sieden erhitzt. In die heiße Lösung wurde eine Lösung von 507 mg (4.18 mmol) 2-Amino-2-(hydroxymethyl)propan-l,3-diol (TRIS) in 20 ml Wasser gegeben. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch bei RT an der Luft bis zum Verdunsten des Lösungsmittels stehengelassen. Nach Umfüllen wurden 2.5 g der Titelverbindung erhalten (quant., Reinheit 100%, noch wasserhaltig). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.89 (br. s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 3.44 (s, 6H), 2.45 (s, 3H). 2.0 g (4.18 mmol) of the compound from Example 7 were mixed with 100 ml of 1,4-dioxane and the mixture was heated briefly to boiling. Into the hot solution was added a solution of 507 mg (4.18 mmol) of 2-amino-2- (hydroxymethyl) propane-1,3-diol (TRIS) in 20 ml of water. After cooling to RT, the mixture was left at RT in air until the solvent evaporated. After transfer, 2.5 g of the title compound were obtained (quant., Purity 100%, still hydrous). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 10.89 (br.s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 3.44 (s, 6H), 2.45 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 479/481 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.07 min, m / z = 479/481 [M + H] + .
Beispiel 73 4- { [(6-Brom-3-fluor-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl] amino } -3-fluorbenzoesäure Example 73 4- {[(6-Bromo-3-fluoro-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoic acid
Zu einer Lösung von 45 mg (0.06 mmol, Reinheit 69%) der Verbindung aus Beispiel 98A in 1.0 ml THF und 0.2 ml Methanol wurden bei RT 0.31 ml (0.31 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 1.5 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurden 0.03 ml (0.37 mmol) Trifluoressigsäure hinzugegeben. Anschließend wurde das Gemisch direkt mittels präpara- tiver HPLC (Methode 18) gereinigt. Es wurden 5 mg (16% d. Th., Reinheit 94%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 45 mg (0.06 mmol, purity 69%) of the compound from Example 98A in 1.0 ml of THF and 0.2 ml of methanol was added at RT 0.31 ml (0.31 mmol) 1 M sodium hydroxide solution and the mixture was stirred under reflux for 1.5 h , After cooling to RT, 0.03 ml (0.37 mmol) of trifluoroacetic acid was added. Subsequently, the mixture was purified directly by preparative HPLC (Method 18). 5 mg (16% of theory, purity 94%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.22 (br. s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.33 (t, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 8.09-8.04 (m, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.65-7.57 (m, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 483/485 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.22 (br.s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.33 (t, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 8.09-8.04 (m, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.65-7.57 (m, 3H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.14 min, m / z = 483/485 [M + H] + .
Beispiel 74 Example 74
4-{ [(6-Brom-3-methoxy-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoesäure 4- {[(6-Bromo-3-methoxy-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoic acid
Die Titelverbindung wurde als weiteres Produkt der in Beispiel 73 beschriebenen Umsetzung erhalten. Bei der Aufreinigung des Reaktionsgemisches durch präparative HPLC nach Methode 18 (siehe Beispiel 73) war eine weitere Produktfraktion gewonnen worden, welche durch erneute präparative HPLC nachgereinigt wurde [Säule: Kinetix C18, 5 μιη, 100 x 21.2 mm; Fluss: 60 ml/min; Detektion: 210 nm; Injektionsvolumen: 1.0 ml; Temperatur: 40°C; Eluent: Gradient 95% Wasser / 0% Acetonitril / 5% (Acetonitril/Wasser 80:20 + 2% Ameisensäure) -> 30% Wasser / 65% Aceto- nitril / 5% (Acetonitril/Wasser 80:20 + 2% Ameisensäure); Laufzeit: 10.8 min]. Es wurden auf diese Weise 9 mg (29% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. The title compound was obtained as a further product of the reaction described in Example 73. In the purification of the reaction mixture by preparative HPLC according to Method 18 (see Example 73), a further product fraction was recovered, which was purified by renewed preparative HPLC [column: Kinetix C18, 5 μm, 100 × 21.2 mm; Flow: 60 ml / min; Detection: 210 nm; Injection volume: 1.0 ml; Temperature: 40 ° C; Eluent: gradient 95% water / 0% acetonitrile / 5% (acetonitrile / water 80:20 + 2% formic acid) -> 30% water / 65% acetonitrile / 5% (acetonitrile / water 80:20 + 2% formic acid ); Running time: 10.8 min]. 9 mg (29% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained in this way.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 11.03 (s, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.02-7.98 (m, 3H), 7.91 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.61-7.53 (m, 3H), 3.65 (s, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 11.03 (s, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.02-7.98 (m, 3H), 7.91 (dd , 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.61-7.53 (m, 3H), 3.65 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 495/497 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.08 min, m / z = 495/497 [M + H] + .
Beispiel 75 Example 75
4-{ [(3-Chlor-6-iod-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoesäure 4- {[(3-Chloro-6-iodo-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoic acid
Zu einer Lösung von 46 mg (0.07 mmol, Reinheit 90%) der Verbindung aus Beispiel 101A in 2.3 ml THF und 0.5 ml Methanol wurden bei RT 0.44 ml (0.44 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 20 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Trifluoressigsäure auf pH 3 angesäuert und das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 18) gereinigt. Es wurden 32 mg (77% d. Th., Reinheit 98%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 13.24 (br. s, 1H), 11.20 (s, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.61-7.52 (m, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.11 min, m/z = 547 [M+H]+. To a solution of 46 mg (0.07 mmol, purity 90%) of the compound from Example 101A in 2.3 ml of THF and 0.5 ml of methanol was added at RT 0.44 ml (0.44 mmol) 1 M sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at RT for 20 h , It was then acidified to pH 3 with trifluoroacetic acid and the mixture was purified by preparative HPLC (Method 18). There were obtained 32 mg (77% of theory, purity 98%) of the title compound. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 13.24 (br.s, 1H), 11.20 (s, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.17 (dd , 1H), 7.94 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.61-7.52 (m, 3H). LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.11 min, m / z = 547 [M + H] + .
Beispiel 76 Example 76
4- { [(6-Brom-3-chlor-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl] amino } -3-fluorbenzoesäure 4- {[(6-Bromo-3-chloro-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoic acid
Zu einer Lösung von 45 mg (0.07 mmol, Reinheit 85%) der Verbindung aus Beispiel 104A in 2.3 ml THF und 0.5 ml Methanol wurden bei RT 0.44 ml (0.44 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 20 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Trifluoressigsäure auf pH 3 angesäuert und das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 18) vorgereinigt. Das so erhaltene Produkt wurde in 10 ml eines Acetonitril/Methanol/DMSO/Ameisensäure -Gemisches in der Wärme gelöst und durch erneute präparative HPLC nachgereinigt [Säule: Kinetix C18, 5 μιη, 100 x 21.2 mm; Fluss: 25 ml/min; Detektion: 210 nm; Injektionsvolumen: 2.75 ml; Temperatur: 35°C; Eluent: Gradient 50% Wasser / 45% Acetonitril / 5% Ameisensäure (1% in Wasser) -> 20% Wasser / 75% Acetonitril / 5% Ameisensäure (1% in Wasser); Laufzeit: 6.0 min]. Es wurden so 22 mg (56% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.24 (br. s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 3H). To a solution of 45 mg (0.07 mmol, purity 85%) of the compound from Example 104A in 2.3 ml of THF and 0.5 ml of methanol was added at RT 0.44 ml (0.44 mmol) 1 M sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at RT for 20 h , The mixture was then acidified to pH 3 with trifluoroacetic acid and the mixture was prepurified by preparative HPLC (Method 18). The resulting product was dissolved in 10 ml of an acetonitrile / methanol / DMSO / formic acid mixture while warm and then purified by renewed preparative HPLC [column: Kinetix C18, 5 μm, 100 × 21.2 mm; Flow: 25 ml / min; Detection: 210 nm; Injection volume: 2.75 ml; Temperature: 35 ° C; Eluent: gradient 50% water / 45% acetonitrile / 5% formic acid (1% in water) -> 20% water / 75% acetonitrile / 5% formic acid (1% in water); Running time: 6.0 min]. There were thus obtained 22 mg (56% of theory, purity 95%) of the title compound. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.24 (br.s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 499/501 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.09 min, m / z = 499/501 [M + H] + .
Beispiel 77 4- { [(6-Brom-3-cyclopropyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino} -3-fluorbenzoesäure Example 77 4- {[(6-Bromo-3-cyclopropyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoic acid
Zu einer Lösung von 33 mg (0.05 mmol, Reinheit 77%) der Verbindung aus Beispiel 106A in 1.5 ml THF und 0.3 ml Methanol wurden bei RT 0.073 ml (0.073 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch 5 h bei 60°C gerührt und dann wieder 2 Tage bei RT stehen gelassen. Nach Zugabe von weiteren 0.15 ml (0.15 mmol) 1 M Natronlauge wurde das Gemisch nochmals einen Tag bei 60°C gerührt. Danach wurde mit Trifluoressigsäure auf pH 3 angesäuert und das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 18) gereinigt. Es wurden 19 mg (75% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.24 (br. s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.76 (dd, 2H), 7.57-7.46 (m, 3H), 2.46-2.30 (m, 1H), 0.68 (d, 2H), 0.33 (d, 2H). To a solution of 33 mg (0.05 mmol, purity 77%) of the compound from Example 106A in 1.5 ml of THF and 0.3 ml of methanol was added at RT 0.073 ml (0.073 mmol) of 1 M sodium hydroxide solution and the mixture was at RT for 2 h calmly. Subsequently, the mixture was stirred for 5 h at 60 ° C and then allowed to stand for 2 days at RT. After addition of another 0.15 ml (0.15 mmol) of 1 M sodium hydroxide solution, the mixture was stirred again at 60 ° C. for one day. It was then acidified to pH 3 with trifluoroacetic acid and the mixture was purified by preparative HPLC (Method 18). 19 mg (75% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.24 (br.s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.76 (dd, 2H), 7.57-7.46 (m, 3H), 2.46-2.30 (m, 1H), 0.68 (d, 2H), 0.33 (d, 2H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 505/507 [M+H]+. Beispiel 78 4- { [(6-Brom-3,8-dimethyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl] amino } -3-fluorbenzoesäure LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.15 min, m / z = 505/507 [M + H] + . Example 78 4- {[(6-Bromo-3,8-dimethyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino} -3-fluorobenzoic acid
Zu einer Lösung von 649 mg (1.02 mmol, Reinheit 80%) der Verbindung aus Beispiel 108A in 13 ml THF und 2.6 ml Methanol wurden bei RT 4.3 ml (4.3 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 1.5 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Trifluoressigsäure auf pH 3 angesäuert und dann mittels präparativer HPLC gereinigt [Säule: Kinetix C18, 5 μιη, 100 x 21.2 mm; Fluss: 60 ml/min; Detektion: 210 nm; Injektionsvolumen: 1.0 ml; Temperatur: 40°C; Eluent: Gradient 50% Wasser / 30% Acetonitril / 20% (Acetonitril/ Wasser 80:20 + 2% Ameisensäure)— > 30% Wasser / 65% Acetonitril / 5% (Acetonitril/Wasser 80:20 + 2% Ameisensäure); Laufzeit: 5.7 min]. Es wurden 419 mg (83% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 649 mg (1.02 mmol, purity 80%) of the compound from Example 108A in 13 ml of THF and 2.6 ml of methanol was added 4.3 ml (4.3 mmol) of 1 M sodium hydroxide solution at RT and the mixture was stirred at reflux for 1.5 h , After cooling to RT, the mixture was acidified to pH 3 with trifluoroacetic acid and then purified by preparative HPLC [column: Kinetix C18, 5 μm, 100 × 21.2 mm; Flow: 60 ml / min; Detection: 210 nm; Injection volume: 1.0 ml; Temperature: 40 ° C; Eluent: gradient 50% water / 30% acetonitrile / 20% (acetonitrile / water 80:20 + 2% formic acid) -> 30% water / 65% acetonitrile / 5% (acetonitrile / water 80:20 + 2% formic acid); Running time: 5.7 min]. 419 mg (83% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 13.25 (br. s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.19 (t, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.81 (td, 2H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 13.25 (br.s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.19 (t, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.81 (td, 2H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 493/495 [M+H]+. LC / MS (Method 1, ESIpos): R t = 1.19 min, m / z = 493/495 [M + H] + .
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit B. Evaluation of Pharmacological Activity
Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in vitro- und in vzvo-Untersuchungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, nachgewiesen werden. Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken. The pharmacological activity of the compounds according to the invention can be detected by in vitro and in vzvo studies, as are known to those skilled in the art. The following application examples describe the biological activity of the compounds according to the invention without restricting the invention to these examples.
Abkürzungen und Akronyme: Abbreviations and acronyms:
BSA bovines Serumalbumin BSA bovine serum albumin
CRTH2 Chemoattractant Receptor-homologous molecule expressed on  CRTH2 chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on
T-Helper type 2 cells  T-Helper type 2 cells
DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium  DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium
DMSO Dimethylsulfoxid  DMSO dimethyl sulfoxide
DP PGD2-Rezeptor  DP PGD2 receptor
EC50 halbmaximale effektive Konzentration EC5 0 half maximum effective concentration
Em Emission  Em emission
EP PGE2-Rezeptor  EP PGE2 receptor
Ex Exzitation  Ex excitation
Fa. Firma (Bezugsquelle)  Company (source of supply)
FCS fötales Kälberserum  FCS fetal calf serum
FP PGF2a-Rezeptor  FP PGF2a receptor
HEPES 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-yl]ethansulfonsäure  HEPES 2- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] ethanesulfonic acid
IC50 halbmaximale inhibitorische Konzentration IC 50 half-maximal inhibitory concentration
IP PGI2-rezeptor  IP PGI2 receptor
MES 2-(/V-Morpholino)efhansulfonsäure  MES 2 - (/ V-morpholino) sulfonic acid
Pen/Strep Penicillin/Streptomycin  Pen / Strep penicillin / streptomycin
PGD2 Prostaglandin D2  PGD2 prostaglandin D2
PGE2 Prostaglandin E2  PGE2 prostaglandin E2
PGF2a Prostaglandin F2a  PGF2a prostaglandin F2a
PGI2 Prostaglandin Γ2  PGI2 prostaglandin Γ2
TC tissue culture  TC tissue culture
TP Thromboxan A2-Rezeptor  TP thromboxane A2 receptor
Tris Tris(hydroxymethyl)aminomethan  Tris tris (hydroxymethyl) aminomethane
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung) v / v volume to volume ratio (of a solution)
w/w Gewicht zu Gewicht- Verhältnis (einer Lösung) B-l. In νί Γο-Test auf Hemmung der humanen FP-Rezeptor- Aktivität Variante B-1A: w / w weight to weight ratio (of a solution) Bl. In νί Γο test for inhibition of human FP receptor activity variant B-1A:
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf FP-Antagonismus wurde der PGF2a-induzierte Calcium-Flux in FP-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS093C) verwendet. 3000 Zellen in 25 μΐ Vollmedium [DMEM F12, 10% FCS, 1.35 mM Natriumpyruvat, 20 mM HEPES, 4 mM GlutaMAX™, 2% Natriumbicarbonat, 1 % Pen/Strep, 1% lOOx nicht-essentielle Aminosäuren] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC -Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37°C / 5% CO2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΐ Fluo-8 AM-Beladungspuffer [Calcium-freie Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4), 2 mM CaCl2, lx Smart- Block (Fa. CANDOR Bioscience GmbH), 4.5 mM Probenecid, 5 μΜ Fluo-8 AM, 0.016% Plu- ronic®, 0.04% Brilliant black] ersetzt und bei 37°C / 5% C02 für 30 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCl2 vorverdünnt. 10 μΐ der vorverdünnten Substanzlösung werden zu den Fluo-8-beladenen Zellen gegeben und bei 37°C / 5% C02 für 10 Minuten inkubiert. Der FP-Rezeptor wird durch Zugabe von 20 μΐ 3 nM (finale Konzentration) PGF2a in Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCl2 / 0.04% Brilliant black aktiviert, und der Calcium-Flux wird durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) bestimmt. For the characterization of test substances for FP antagonism, the PGF2a-induced calcium flux was used in FP-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS093C). 3000 cells in 25 μM complete medium [DMEM F12, 10% FCS, 1.35 mM sodium pyruvate, 20 mM HEPES, 4 mM GlutaMAX ™, 2% sodium bicarbonate, 1% Pen / Strep, 1% 100x nonessential amino acids] are each made into a 384 Seeded (Greiner, TC plate, black with a clear bottom) and incubated at 37 ° C / 5% CO 2 for 24 hours. Prior to measurement, the medium is passed through 30 μM Fluo-8 AM loading buffer [calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4), 2 mM CaCl 2 substituted 2, lx smart block (Fa. CANDOR Bioscience GmbH), 4.5 mM probenecid, 5 μΜ Fluo-8 AM, 0.016% pluralization ronic ®, 0.04% to Brilliant black] and incubated at 37 ° C / 5% C0 2 for 30 Incubated for a few minutes. The test substance is prepared in DMSO in various concentrations as a dose-response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and prediluted 1:50 with calcium-free Tyrode / 2 mM CaCl 2 . 10 μΐ of the prediluted substance solution is added to the Fluo-8-loaded cells and incubated at 37 ° C / 5% C0 2 for 10 minutes. The FP receptor is activated by addition of 20 μΐ 3 nM (final concentration) of PGF2a in calcium-free Tyrode / 2 mM CaCl 2 / 0.04% Brilliant black, and the calcium flux is determined by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / em. 525 nm for 120 seconds in a fluorescence meter (FLIPR Tetra ®, Molecular Devices).
In der folgenden Tabelle 1A sind für individuelle Ausführungsbeispiele der Erfindung die IC50- Werte aus diesem Assay aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzelbestimmungen): In the following Table 1A, for individual embodiments of the invention, the IC 50 values from this assay are listed (in part as averages of several independent individual determinations):
Tabelle 1A Table 1A
Beispiel Nr. FP-Rezeptoraktivität Beispiel Nr. FP-Rezeptoraktivität Example No. FP Receptor Activity Example No. FP Receptor Activity
IC50 [μηιοΙ/L] IC50 [μηιοΙ/L]  IC50 [μηιοΙ / L] IC50 [μηιοΙ / L]
1 0.166 6 0.079  1 0.166 6 0.079
2 0.148 7 0.020  2 0.148 7 0.020
3 0.170 8 0.795  3 0.170 8 0.795
4 0.880 9 0.065  4 0.880 9 0.065
5 0.905 10 0.041 Beispiel Nr. FP-Rezeptoraktivität Beispiel Nr. FP-Rezeptoraktivität ICso [μηιοΙ/L] ICso [μηιοΙ/L]5 0.905 10 0.041 Example No. FP Receptor Activity Example No. FP Receptor Activity ICso [μηιοΙ / L] ICso [μηιοΙ / L]
11 0.053 40 0.56011 0.053 40 0.560
12 0.022 41 0.02512 0.022 41 0.025
13 0.150 42 0.03313 0.150 42 0.033
14 0.617 43 0.05214 0.617 43 0.052
15 0.045 44 0.03315 0.045 44 0.033
16 0.278 45 0.20516 0.278 45 0.205
17 0.060 46 0.14017 0.060 46 0.140
18 0.335 47 0.19718 0.335 47 0.197
19 0.650 48 0.10219 0.650 48 0.102
20 0.530 49 0.12020 0.530 49 0.120
21 0.204 50 0.03721 0.204 50 0.037
22 0.290 51 0.09122 0.290 51 0.091
23 0.057 52 0.01723 0.057 52 0.017
24 0.124 53 0.03124 0.124 53 0.031
25 0.720 54 0.10225 0.720 54 0.102
26 0.086 55 0.04926 0.086 55 0.049
27 0.097 56 0.28527 0.097 56 0.285
28 0.017 57 0.43728 0.017 57 0.437
29 0.890 58 0.55729 0.890 58 0.557
30 0.006 59 0.20330 0.006 59 0.203
31 0.165 60 0.02731 0.165 60 0.027
32 0.245 61 0.13132 0.245 61 0.131
33 0.272 62 0.30133 0.272 62 0.301
34 0.093 63 0.24634 0.093 63 0.246
35 0.290 64 0.36235 0.290 64 0.362
36 0.078 65 0.10536 0.078 65 0.105
37 0.039 66 0.28237 0.039 66 0.282
38 0.265 67 0.23938 0.265 67 0.239
39 0.190 68 0.318 Beispiel Nr. FP-Rezeptoraktivität Beispiel Nr. FP-Rezeptoraktivität ICso [μηιοΙ/L] ICso [μηιοΙ/L] 39 0.190 68 0.318 Example No. FP Receptor Activity Example No. FP Receptor Activity ICso [μηιοΙ / L] ICso [μηιοΙ / L]
69 0.104 75 0.009  69 0.104 75 0.009
70 0.089 76 0.017  70 0.089 76 0.017
71 0.090 77 0.027  71 0.090 77 0.027
72 0.079 78 0.154  72 0.079 78 0.154
74 0.220  74 0.220
Variante B-1B: Variant B-1B:
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf FP-Antagonismus wurde der PGF2a-induzierte Calcium-Flux in rekombinant FP-exprimierenden CHO-Zellen, die zusätzlich das Ca2+-Sensorpro- tein GCaMP6 exprimieren, verwendet. For the characterization of test substances for FP antagonism, the PGF2a-induced calcium flux was used in recombinantly FP-expressing CHO cells, which additionally express the Ca 2+ sensor protein GCaMP6.
3000 Zellen in 25 μΐ Vollmedium [DMEM F12, 10% FCS, 1.35 mM Natriumpyruvat, 20 mM HEPES, 4 mM GlutaMAX™, 2% Natriumbicarbonat, 1% Pen/Strep, 1% lOOx nicht-essentielle Aminosäuren] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC -Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37°C, 5% CO2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΐ Puffer [Calcium-freie Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4), 2 mM CaCl2, 0.01% BSA] ersetzt und bei 37°C, 5% CO2 für 30 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1:50 mit Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCh / 0.01% BSA vorverdünnt. 10 μΐ der vorverdünnten Substanzlösung werden zu den Zellen gegeben und bei 37°C, 5% CO2 für 10 Minuten inkubiert. Der FP-Rezeptor wird durch Zugabe von 20 μΐ 3 nM (finale Konzentration) PGF2a in Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCh aktiviert, und der Calcium-Flux wird durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, MolecularDevices) bestimmt. 3000 cells in 25 μM complete medium [DMEM F12, 10% FCS, 1.35 mM sodium pyruvate, 20 mM HEPES, 4 mM GlutaMAX ™ , 2% sodium bicarbonate, 1% Pen / Strep, 1% 100x nonessential amino acids] are each made into a 384 Seeded (Greiner, TC plate, black with a clear bottom) and incubated at 37 ° C, 5% CO 2 for 24 hours. Prior to measurement, the medium is replaced by 30 μM buffer [calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4), 2 mM CaCl 2 , 0.01% BSA ] and incubated at 37 ° C, 5% CO 2 for 30 minutes. The test substance is prepared in DMSO in various concentrations as a dose-response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and prediluted 1:50 with calcium-free Tyrode / 2 mM CaCh / 0.01% BSA. 10 μΐ of the prediluted substance solution is added to the cells and incubated at 37 ° C, 5% CO2 for 10 minutes. The FP receptor is activated by addition of 20 μM 3 nM (final concentration) of PGF2a in calcium-free Tyrode / 2 mM CaCh, and the calcium flux is determined by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds in a fluorescence meter (FLIPR Tetra ®, Molecular Devices).
In der folgenden Tabelle 1B sind für individuelle Ausführungsbeispiele der Erfindung die IC50- Werte aus diesem Assay aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzelbestimmungen): Tabelle 1B In the following Table 1B, for individual embodiments of the invention, the IC 50 values from this assay are listed (in part as averages of several independent individual determinations): Table 1B
B-2. In vitro FP-Rezeptorbindung-Inhibitionstest Für den FP-Rezeptorbindungstest werden humane rekombinante Prostanoid-FP-Rezeptoren, expri- miert in HEK293-Zellen, in modifiziertem MES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268510). 80 μg Membran werden mit 1 nM [3H]-PGF2a für 60 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in An- Wesenheit von 1 μΜ Cloprostenol bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGF2a zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Abramovitz et al., /. Biol. Chem. 1994, 269 (4): 2632] . B-2. In Vitro FP Receptor Binding Inhibition Test For the FP receptor binding assay, human recombinant prostanoid FP receptors expressed in HEK293 cells are used in modified MES buffer, pH 6.0. The performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268510). 80 μg of membrane are incubated with 1 nM [ 3 H] -PGF2a for 60 minutes at 25 ° C. The amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed. Non-specific binding is determined in the presence of 1 μΜ cloprostenol. The membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -PGF2a. Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 μΜ or in the form of a dose-response curve [Lit .: Abramovitz et al., /. Biol. Chem. 1994, 269 (4): 2632].
B-3. In vitro CRTH2-Rezeptorbindung-Inhibitionstest Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-CRTH2-Rezeptoren, exprimiert in CHO- Kl-Zellen, in modifiziertem Tris-HCl-Puffer, pH 7.4, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268030). 4 μg Membran werden mit 1 nM [3H]-PGD2 für 120 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1 μΜ PGD2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGD2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Sugimoto et al., /. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305 (1): 347] . B-4. In vitro DP-Rezeptorbindung-Inhibitionstest B-3. In vitro CRTH2 Receptor Binding Inhibition Assay For this assay, human recombinant prostanoid CRTH2 receptors expressed in CHO-Kl cells are used in modified Tris-HCl buffer, pH 7.4. The performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268030). 4 μg of membrane are incubated with 1 nM [ 3 H] -PGD2 for 120 minutes at 25 ° C. The amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed. Non-specific binding is determined in the presence of 1 μΜ PGD2. The membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] PGD2. Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 μΜ or in the form of a dose-response curve [Lit .: Sugimoto et al., /. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305 (1): 347]. B-4. In vitro DP receptor binding inhibition test
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-DP-Rezeptoren, exprimiert in Chem-1- Zellen, in modifiziertem HEPES-Puffer, pH 7.4, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268060). 10 μg Membran werden mit 2 nM [3H]-PGD2 für 120 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1 μΜ PGD2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGD2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Wright et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 123 (7): 1317; Sharif et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 131 (6): 1025] . For this assay, human recombinant prostanoid DP receptors expressed in Chem-1 cells are used in modified HEPES buffer, pH 7.4. The performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268060). 10 μg of membrane are incubated with 2 nM [ 3 H] -PGD2 for 120 minutes at 25 ° C. The amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed. Non-specific binding is determined in the presence of 1 μΜ PGD2. The membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] PGD2. Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 μΜ or in the form of a dose-response curve [Lit .: Wright et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 123 (7): 1317; Sharif et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 131 (6): 1025].
B-5. In vitro EP 1 -Rezeptorbindung-Inhibitionstest B-fifth In vitro EP 1 receptor binding inhibition test
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-EP 1 -Rezeptoren, exprimiert in HEK293- Zellen, in modifiziertem MES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268110). 14 μg Membran werden mit 1 nM [3H]-PGE2 für 60 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ PGE2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGE2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Abra- movitz et al., Biochim. Biophys. Acta 2000, 1483 (2): 285; Funk et al., /. Biol. Chem. 1993, 268 (35): 26767] . For this assay, human recombinant prostanoid EP 1 receptors expressed in HEK293 cells are used in modified MES buffer, pH 6.0. The performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268110). 14 μg membrane are incubated with 1 nM [ 3 H] -PGE2 for 60 minutes at 25 ° C. The amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed. Non-specific binding is determined in the presence of 10 μΜ PGE2. The membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -PGE2. Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 μΜ or in the form of a dose-response curve [Lit .: Abramovitz et al., Biochim. Biophys. Acta 2000, 1483 (2): 285; Funk et al., /. Biol. Chem. 1993, 268 (35): 26767].
B-6. In vitro EP2-Rezeptorbindung-Inhibitionstest B-sixth In vitro EP2 receptor binding inhibition test
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-EP2-Rezeptoren, exprimiert in HEK293- Zellen, in modifiziertem MES/KOH-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268200). 25 mg/ml Membran werden mit 4 nM [3H]-PGE2 für 120 Minuten bei 25 °C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ PGE2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermes- sen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGE2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Bastien et al., /. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 11873; Boie et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 340 (2-3): 227] . B-7. In vitro EP3-Rezeptorbindung-Inhibitionstest For this assay, human recombinant prostanoid EP2 receptors expressed in HEK293 cells are used in modified MES / KOH buffer, pH 6.0. The performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268200). 25 mg / ml membrane are incubated with 4 nM [ 3 H] -PGE2 for 120 minutes at 25 ° C. The amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed. Non-specific binding is determined in the presence of 10 μΜ PGE2. The membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -PGE2. Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 μΜ or in the form of a dose-response curve [Ref .: Bastien et al., /. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 11873; Boie et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 340 (2-3): 227]. B. 7 In vitro EP3 receptor binding inhibition test
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-EP3-Rezeptoren, exprimiert in HEK293- Zellen, in modifiziertem MES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268310). 3 μg Membran werden mit 0.5 nM [3H]-PGE2 für 120 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ PGE2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGE2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Schmidt et al., Eur. J. Biochem. 1995, 228 (1): 23] . For this assay, human recombinant prostanoid EP3 receptors expressed in HEK293 cells are used in modified MES buffer, pH 6.0. The performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268310). 3 μg of membrane are incubated with 0.5 nM [ 3 H] -PGE2 for 120 minutes at 25 ° C. The amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed. Non-specific binding is determined in the presence of 10 μΜ PGE2. The membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -PGE2. Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 μΜ or in the form of a dose-response curve [Lit .: Schmidt et al., Eur. J. Biochem. 1995, 228 (1): 23].
B-8. In vitro EP4-Rezeptorbindung-Inhibitionstest B-eighth In vitro EP4 receptor binding inhibition test
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-EP4-Rezeptoren, exprimiert in Chem-1- Zellen, in modifiziertem MES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268420). 3 μg Membran werden mit 1 nM [3H]-PGE2 für 120 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ PGE2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGE2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Davis et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 130 (8): 1919] . For this assay, human recombinant prostanoid EP4 receptors expressed in Chem-1 cells are used in modified MES buffer, pH 6.0. The performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268420). 3 μg of membrane are incubated with 1 nM [ 3 H] -PGE2 for 120 minutes at 25 ° C. The amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed. Non-specific binding is determined in the presence of 10 μΜ PGE2. The membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -PGE2. Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 μΜ or in the form of a dose-response curve [Lit .: Davis et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 130 (8): 1919].
B-9. In vitro IP-Rezeptorbindung-Inhibitionstest B. 9 In vitro IP receptor binding inhibition test
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-IP-Rezeptoren, exprimiert in HEK293- Zellen, in modifiziertem HEPES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268600). 15 μg Membran werden mit 5 nM [3H]-Hoprost für 60 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ Iloprost bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H] -Iloprost zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Armstrong et al., Br. J. Pharmacol. 1989, 97 (3): 657; Boie et al., /. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 12173] . B-10. In vitro TP-Rezeptorbindung-Inhibitionstest For this assay, human recombinant prostanoid IP receptors expressed in HEK293 cells are used in modified HEPES buffer, pH 6.0. The performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268600). 15 μg of membrane are incubated with 5 nM [ 3 H] -Hoprost for 60 minutes at 25 ° C. The amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed. Unspecific binding is determined in the presence of 10 μL iloprost. The membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -Iloprost. Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 μΜ or in the form of a dose-response curve [Lit .: Armstrong et al., Br. J. Pharmacol. 1989, 97 (3): 657; Boie et al., /. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 12173]. B-tenth In vitro TP receptor binding inhibition test
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-TP-Rezeptoren, exprimiert in HEK-293 EBNA-Zellen, in modifiziertem Tris/HCl-Puffer, pH 7.4, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #285510). 18.4 μg Membran werden mit 5 nM [3H] -SQ-29,548 für 30 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1 μΜ SQ-29,548 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-SQ-29,548 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosis- wirkungskurve getestet [Lit.: Saussy Jr. et al., /. Biol. Chem. 1986, 261 : 3025; Hedberg et al., /. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 245: 786] . For this assay, human recombinant prostanoid TP receptors expressed in HEK-293 EBNA cells are used in modified Tris / HCl buffer, pH 7.4. The performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 285510). 18.4 μg of membrane are incubated with 5 nM [ 3 H] -SQ-29,548 for 30 minutes at 25 ° C. The amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed. Non-specific binding is determined in the presence of 1 μΜ SQ-29,548. The membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -SQ-29,548. Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 μΜ or in the form of a dose-response curve [Lit .: Saussy Jr. et al., /. Biol. Chem. 1986, 261: 3025; Hedberg et al., /. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 245: 786].
B-l l . In νί Γο-Test auf DP-Agonismus und -Antagonismus B-l l. In νί Γο test for DP agonism and antagonism
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf DP-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGD2-induzierte Calcium-Flux in DP-exprimierenden CHEM 1 -Zellen (Millipore, HTS091C) ver- wendet: 3000 Zellen in 25 μΐ Vollmedium [DMEM, 4.5 g/1 Glucose, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1% lOOx nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 0.25 mg/ml Geneticin (G418), 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC- Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37°C / 5% CO2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΐ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37°C / 5% CO2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaC vorverdünnt. Für die DP-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΐ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Calcium- Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37°C / 5% CO2 für 10 Minuten inkubiert. Für die DP-Antagonismus-Messung wird der DP-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΐ -76 nM (2 x EC50, finale Konzentration) PGD2 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaC aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit.: T. Matsuoka et al. (2000) Science 287: 2013-2017; S. Narumiya und G. A. Fitzgerald (2001) /. Clin. Invest. 108: 25-30] . B-12. In νί Γο-Test auf EPl-Agonismus und -Antagonismus For the characterization of test substances for DP agonism and antagonism, the PGD2-induced calcium flux was used in DP-expressing CHEM 1 cells (Millipore, HTS091C): 3000 cells in 25 μM complete medium [DMEM, 4.5 g / l Glucose, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x non-essential amino acids, 10 mM HEPES, 0.25 mg / ml Geneticin (G418), 100 U / ml penicillin and streptomycin] are each well of a 384 multititer plate (Greiner, TC plate, black with clear bottom) and incubated at 37 ° C / 5% CO2 for 24 hours. Prior to measurement, the medium is replaced with 30 μM Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ° C / 5% CO 2 for 60 minutes. The test substance is prepared in DMSO at various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4) / 2 mM CaC prediluted. For the DP agonism measurement in a fluorescence meter are (FLIPR Tetra ®, Molecular Devices) 10 μΐ the prediluted substance solution to the loaded with calcium dye cells added and the calcium flux by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds. Thereafter, the cells are incubated at 37 ° C / 5% CO 2 for 10 minutes. For the DP antagonism measurement of the DP receptor in FLIPR Tetra ® is prepared by adding 20 μΐ -76 nM (2 x EC 50, final concentration), for example, PGD2 in calcium-free Tyrode / 2 mM CaC activated and the calcium Flux determined by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds [Lit .: T. Matsuoka et al. (2000) Science 287: 2013-2017; S. Narumiya and GA Fitzgerald (2001). Clin. Invest. 108: 25-30]. B-12th In νί Γο test for EPl agonism and antagonism
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf EPl-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGE2-induzierte Calcium-Flux in EPl-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS099C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΐ Vollmedium [DMEM, 4.5 g/1 Glucose, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1% lOOx nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 0.25 mg/ml Geneticin (G418), 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC- Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37°C / 5% CO2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΐ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37°C / 5% CO2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsub- stanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaC vorverdünnt. Für die EPl-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΐ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Calcium- Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37°C / 5% CO2 für 10 Minuten inkubiert. Für die EP 1 -Antagonismus-Messung wird der EPl-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΐ ~6 nM (2 x EC50, finale Konzentration) PGE2 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCL aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit.: Y. Matsuoka et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 102: 16066-16071; S. Narumiya und G. A. Fitzgerald (2001) /. Clin. Invest. 108: 25-30; K. Watanabe et al. (1999) Cancer Res. 59: 5093-5096]. For the characterization of test substances for EPl agonism and antagonism, the PGE2-induced calcium flux was used in EPl-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS099C): 3000 cells in 25 μM complete medium [DMEM, 4.5 g / l glucose, 10 % Heat-inactivated FCS, 1% 100x non-essential amino acids, 10mM HEPES, 0.25mg / ml Geneticin (G418), 100U / ml penicillin, and streptomycin] are plated per well of a 384 multititer plate (Greiner, TC Plate , black with clear soil) and incubated at 37 ° C / 5% CO2 for 24 hours. Prior to measurement, the medium is replaced with 30 μM Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ° C / 5% CO 2 for 60 minutes. The test substance is prepared in DMSO at various concentrations as a dose-response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4) / 2 mM CaC prediluted. For EPI agonism measurement in a fluorescence meter are (FLIPR Tetra ®, Molecular Devices) 10 μΐ the prediluted substance solution to the loaded with calcium dye cells added and the calcium flux by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds. Thereafter, the cells are incubated at 37 ° C / 5% CO 2 for 10 minutes. For the EP 1 antagonism measurement of the EPI receptor in FLIPR Tetra ® is prepared by adding 20 μΐ ~ 6 nM (2 x EC 50, final concentration) PGE2 in, for example, calcium-free Tyrode / 2 mM CaCl activated and the calcium Flux determined by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds [Lit .: Y. Matsuoka et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Be. USA 102: 16066-16071; S. Narumiya and GA Fitzgerald (2001). Clin. Invest. 108: 25-30; Watanabe et al. (1999) Cancer Res. 59: 5093-5096].
B-13. In vitro-Test auf EP2-Agonismus und -Antagonismus B. 13 In vitro test for EP2 agonism and antagonism
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf EP2-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGE2-induzierte Calcium-Flux in EP2-exprimierenden CHEM9-Zellen (Millipore, HTS 185C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΐ Plattiermedium [DMEM, 4.5 g/1 Glucose, 4 mM Glutamin, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1% lOOx nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37°C / 5% CO2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΐ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37°C / 5% CO2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCh, 4.8 mM NaHCOs, pH 7.4) / 2 mM CaCh vorverdünnt. Für die EP2-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΐ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Calcium- Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37°C / 5% CO2 für 10 Minuten inkubiert. Für die EP2- Antagonismus-Messung wird der EP2-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΐ -22 nM (2 x EC50, finale Konzentration) PGE2 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCh aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit.: C. R. Kennedy et al. (1999) Nat. Med. 5: 217-220; S. Narumiya und G. A. Fitzgerald (2001) /. Clin, luvest. 108: 25-30; N. Yang et al. (2003) /. Clin, luvest. 111 : 727-735] . For the characterization of test substances for EP2 agonism and antagonism, the PGE2-induced calcium flux was used in EP2-expressing CHEM9 cells (Millipore, HTS 185C): 3000 cells in 25 μl plating medium [DMEM, 4.5 g / 1 glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin) are each well of a 384 multititer plate (Greiner, TC plate, black with clear Soil) and incubated at 37 ° C / 5% CO 2 for 24 hours. Prior to measurement, the medium is replaced with 30 μM Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ° C / 5% CO 2 for 60 minutes. The test substance is prepared in DMSO at various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCh, 4.8 mM NaHCOs , pH 7.4) / 2 mM CaCh prediluted. For the EP2 agonism measurement in a fluorescence meter are (FLIPR Tetra ®, Molecular Devices) 10 μΐ the prediluted substance solution to the loaded with calcium dye cells added and the calcium flux by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds. Thereafter, the cells are incubated at 37 ° C / 5% CO 2 for 10 minutes. For the EP2 antagonism measurement of the EP2 receptor in FLIPR Tetra ® is prepared by adding 20 μΐ -22 nM (2 x EC 50, final concentration) PGE2 in, for example, calcium-free Tyrode / 2 mM CaCl activated and the calcium Flux determined by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds [Lit .: CR Kennedy et al. (1999) Nat. Med. 5: 217-220; S. Narumiya and GA Fitzgerald (2001). Clin, luvest. 108: 25-30; N. Yang et al. (2003) /. Clin, luvest. 111: 727-735].
B-14. In νί Γο-Test auf EP3-Agonismus und -Antagonismus B-14th In νί Γο test for EP3 agonism and antagonism
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf EP3-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGE2-induzierte Calcium-Flux in EP3 (splice- Variante 6)-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Milli- pore, HTS092C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΐ Plattiermedium [DMEM, 4.5 g/1 Glucose, 4 mM Glutamin, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1% lOOx nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multi titerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37°C / 5% CO2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΐ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37°C 1 5% CO2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaCh vorverdünnt. Für die EP3-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΐ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Cal- cium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37°C / 5% CO2 für 10 Minuten inkubiert. Für die EP3-Antagonismus-Messung wird der EP3-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΐ ~2 nM (2 x EC50, finale Konzentration) PGE2 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCh aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit.: M. Kotani et al. (1995) Mol. Pharmacol. 48: 869-879; M. Kotani et al. (1997) Genomics 40: 425-434; T. Kunikata et al. (2005) Nat. Immunol. 6: 524-531 ; S. Narumiya und G. A. Fitzgerald (2001) /. Clin. Invest. 108: 25-30; F. Ushikubi et al. (1998) Nature 395: 281-284]. B-15. In νί Γο-Test auf EP4-Agonismus und -Antagonismus For the characterization of test substances for EP3 agonism and antagonism, the PGE2-induced calcium flux was used in EP3 (splice variant 6) -expressing CHEM1 cells (milliseconds, HTS092C): 3000 cells in 25 μl plating medium [DMEM , 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x non-essential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin] are per well of a 384-Multi titerplatte (Greiner Seeded, TC plate, black with clear bottom) and incubated at 37 ° C / 5% CO 2 for 24 hours. Prior to measurement, the medium is replaced with 30 μM Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ° C for 1 5% CO 2 for 60 minutes. The test substance is prepared in DMSO at various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4) / 2 mM CaCh prediluted. For the EP3 agonism measurement in a fluorescence meter are (FLIPR Tetra ®, Molecular Devices) 10 μΐ the prediluted substance solution to the loaded with calcium dye cells added and the calcium flux by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds. Thereafter, the cells are incubated at 37 ° C / 5% CO2 for 10 minutes. For the EP3 antagonism measurement of EP3 receptor in the FLIPR Tetra ® by the addition of 20 μΐ ~ 2 nM (2 x EC50, final concentration) PGE2 activated in, for example, calcium-free Tyrode / 2 mM CaCl, and the calcium flux determined by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds [Lit .: M. Kotani et al. (1995) Mol. Pharmacol. 48: 869-879; M. Kotani et al. (1997) Genomics 40: 425-434; T. Kunikata et al. (2005) Nat. Immunol. 6: 524-531; S. Narumiya and GA Fitzgerald (2001). Clin. Invest. 108: 25-30; F. Ushikubi et al. (1998) Nature 395: 281-284]. B-15 °. In νί Γο test for EP4 agonism and antagonism
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf EP4-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGE2-induzierte Calcium-Flux in EP4-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS 142C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΐ Plattiermedium [DMEM, 4.5 g/1 Glucose, 4 mM Glutamin, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1% lOOx nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37°C 1 5% CO2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΐ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37°C / 5% CO2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsub- stanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaC vorverdünnt. Für die EP4-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΐ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Calcium- Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37°C / 5% CO2 für 10 Minuten inkubiert. Für die EP4- Antagonismus-Messung wird der EP4-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΐ -26 nM (2 x EC50, finale Konzentration) PGE2 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaC aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluores- zenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit.: S. Narumiya und G. A. Fitzgerald (2001) /. Clin. Invest. 108: 25-30; M. Nguyen et al. (1997) Nature 390: 78-81; K. Yoshida et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 99: 4580-4585] . For the characterization of test substances for EP4 agonism and antagonism, the PGE2-induced calcium flux was used in EP4-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS 142C): 3000 cells in 25 μl plating medium [DMEM, 4.5 g / 1 glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin) are each well of a 384 multititer plate (Greiner, TC plate, black with clear Soil) and incubated at 37 ° C 1 5% CO2 for 24 hours. Prior to measurement, the medium is replaced with 30 μM Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ° C / 5% CO 2 for 60 minutes. The test substance is prepared in DMSO at various concentrations as a dose-response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4) / 2 mM CaC prediluted. For EP4 agonism measurement in a fluorescence meter are (FLIPR Tetra ®, Molecular Devices) 10 μΐ the prediluted substance solution to the loaded with calcium dye cells added and the calcium flux by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds. Thereafter, the cells are incubated at 37 ° C / 5% CO 2 for 10 minutes. For the EP4 antagonism measurement, the EP4 receptor in the FLIPR Tetra ® is activated by addition of 20 μΐ -26 nM (2 × EC 50 , final concentration) PGE 2 in, for example, calcium-free Tyrode / 2 mM CaC and the calcium Flux determined by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds [Lit .: S. Narumiya and GA Fitzgerald (2001) /. Clin. Invest. 108: 25-30; M. Nguyen et al. (1997) Nature 390: 78-81; K. Yoshida et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Be. USA 99: 4580-4585].
B-16. In vitro-Test auf IP-Agonismus und -Antagonismus B-sixteenth In vitro test for IP agonism and antagonism
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf ΓΡ-Agonismus und -Antagonismus wurde der Iloprost-induzierte Calcium-Flux in ΓΡ-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS 131C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΐ Plattiermedium [DMEM, 4.5 g/1 Glucose, 4 mM Glutamin, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1% lOOx nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37°C / 5% CO2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΐ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37°C / 5% CO2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCh, 4.8 mM NaHCOs, pH 7.4) / 2 mM CaCh vorverdünnt. Für die IP-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΐ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Calcium- Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37°C / 5% CO2 für 10 Minuten inkubiert. Für die IP-Antagonismus-Messung wird der IP-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΐ -106 nM (2 x EC50, finale Konzentration) Iloprost in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaC aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit.: S. Narumiya et al. (1999) Physiol. Rev. 79: 1193-1226; T. Murata et al. (1997) Nature 388: 678-682; Y. Cheng et al. (2002) Science 296: 539-541 ; C. H. Xiao et al. (2001) Circulation 104: 2210-2215; G. A. Fitzgerald (2004) N. Engl. J. Med. 351 : 1709-1711]. For the characterization of test substances on ΓΡ-agonism and antagonism, the iloprost-induced calcium flux was used in ΓΡ-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS 131C): 3000 cells in 25 μΐ plating medium [DMEM, 4.5 g / 1 glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin) are each well of a 384 multititer plate (Greiner, TC plate, black with clear Soil) and incubated at 37 ° C / 5% CO 2 for 24 hours. Prior to measurement, the medium is replaced with 30 μM Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ° C / 5% CO 2 for 60 minutes. The test substance is prepared in DMSO at various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCh, 4.8 mM NaHCOs , pH 7.4) / 2 mM CaCh prediluted. For the IP agonism measurement in a fluorescence meter are (FLIPR Tetra ®, Molecular Devices) 10 μΐ the prediluted substance solution to the loaded with calcium dye cells added and the calcium flux by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds. Thereafter, the cells are incubated at 37 ° C / 5% CO 2 for 10 minutes. For the IP antagonism measurement of IP receptor in the FLIPR Tetra ® is prepared by adding 20 μΐ -106 nM (2 x EC 50, final concentration) in iloprost activated, for example, calcium-free Tyrode / 2 mM CaC and calcium Flux determined by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds [Lit .: S. Narumiya et al. (1999) Physiol. Rev. 79: 1193-1226; T. Murata et al. (1997) Nature 388: 678-682; Cheng, Y. et al. (2002) Science 296: 539-541; CH Xiao et al. (2001) Circulation 104: 2210-2215; GA Fitzgerald (2004) N. Engl. J. Med. 351: 1709-1711].
B-17. In vitro-Test auf TP-Agonismus und -Antagonismus B-17th In vitro test for TP agonism and antagonism
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf TP-Agonismus und -Antagonismus wurde der U46619-induzierte Calcium-Flux in TP-exprimierenden CHEMl-Zellen (Millipore, HTS081C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΐ Plattiermedium [DMEM, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1 % lOOx nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 0.25 mg/ml Geneticin (G418), 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37°C / 5% CO2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΐ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37°C / 5% CO2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaC vorverdünnt. Für die TP-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΐ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Calcium- Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37°C / 5% CO2 für 10 Minuten inkubiert. Für die TP- Antagonismus-Messung wird der TP-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΐ -88 nM (2 x EC50, finale Konzentration) U46619 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaC aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit.: S. Ali et al. (1993) /. Biol. Chem. 268: 17397-17403; K. Hanasaki et al. (1989) Biochem. Pharmacol. 38: 2967-2976; M. Hirata et al. (1991) Nature 349: 617-620] . B-18. Tiermodell der Bleomycin-iriduzierten pulmonalen Fibrose For the characterization of test substances for TP agonism and antagonism, U46619-induced calcium flux was used in TP-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS081C): 3000 cells in 25 μΐ plating medium [DMEM, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x non-essential amino acids, 10 mM HEPES, 0.25 mg / ml Geneticin (G418), 100 U / ml penicillin and streptomycin] are per well of a 384 multititer plate (Greiner, TC plate, black with a clear bottom) seeded and incubated at 37 ° C / 5% CO 2 for 24 hours. Prior to measurement, the medium is replaced with 30 μM Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ° C / 5% CO2 for 60 minutes. The test substance is prepared in DMSO at various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4) / 2 mM CaC prediluted. For the TP-agonism measurement in a fluorescence meter are (FLIPR Tetra ®, Molecular Devices) 10 μΐ the prediluted substance solution to the loaded with calcium dye cells added and the calcium flux by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds. Thereafter, the cells are incubated at 37 ° C / 5% CO2 for 10 minutes. For the TP antagonism measurement of TP-receptor in the FLIPR Tetra ® is prepared by adding 20 μΐ -88 nM (2 x EC50, final concentration) U46619 in, for example, calcium-free Tyrode / 2 mM CaC activated and the calcium flux determined by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds [Lit .: S. Ali et al. (1993). Biol. Chem. 268: 17397-17403; K. Hanasaki et al. (1989) Biochem. Pharmacol. 38: 2967-2976; M. Hirata et al. (1991) Nature 349: 617-620]. B-18th Animal model of bleomycin-induced pulmonary fibrosis
Die Bleomycin-induzierte Lungenfibrose bei der Maus oder Ratte ist ein weit verbreitetes Tiermodell für die Lungenfibrose. Bleomycin ist ein Glykopeptid-Antibiotikum, das in der Onkologie zur Therapie von Hodentumoren, Hodgkin- und Non-Hodgkin-Tumoren eingesetzt wird. Es wird renal eliminiert, besitzt eine Halbwertszeit von ca. 3 Stunden und beeinflusst als Zytostatikum verschiedene Phasen des Teilungszyklus [Lazo et ah, Cancer Chemother. Biol. Response Modif. 15, 44-50 (1994)]. Sein anti-neoplastischer Effekt beruht auf einer oxidativ-schädigenden Wirkung auf DNA [Hay et ah, Arch. Toxicol. 65, 81-94 (1991)] . Das Lungengewebe ist gegenüber Bleomycin in besonderer Weise gefährdet, da hier sog. Cysteinhydrolasen, welche in anderen Geweben zu einer Inaktivierung von Bleomycin führen, nur in geringer Anzahl vorhanden sind. Nach Gabe von Bleomycin kommt es bei den Tieren zu einem "acute respiratory distress Syndrome" (ARDS) mit anschliessender Entwicklung einer Lungenfibrose. Bleomycin-induced lung fibrosis in the mouse or rat is a widely used animal model of pulmonary fibrosis. Bleomycin is a glycopeptide antibiotic used in oncology for the treatment of testicular tumors, Hodgkin's and non-Hodgkin's tumors. It is eliminated renally, has a half-life of about 3 hours and as a cytostatic agent influences different phases of the division cycle [Lazo et al., Cancer Chemother. Biol. Response Modif. 15, 44-50 (1994)]. Its anti-neoplastic effect is based on an oxidative damaging effect on DNA [Hay et ah, Arch. Toxicol. 65, 81-94 (1991)]. The lung tissue is particularly endangered in comparison with bleomycin, since so-called cysteine hydrolases, which lead to inactivation of bleomycin in other tissues, are only present in small numbers. After administration of bleomycin, the animals develop an acute respiratory distress syndrome (ARDS) with subsequent development of pulmonary fibrosis.
Die Verabreichung des Bleomycins kann in einfacher oder mehrfacher Gabe intratracheal, inhalativ, intravenös oder intraperitoneal erfolgen. Die Behandlung der Tiere mit der Testsubstanz (per gavage, durch Zusatz im Futter oder Trinkwasser, per osmotischer Minipumpe, per subkutaner oder intraperitonealer Injektion oder per Inhalation) beginnt am Tag der ersten Applikation des Bleomycins oder therapeutisch 3-14 Tage später und erstreckt sich über einen Zeitraum von 2-6 Wochen. Am Studienende werden eine bronchio-alveoläre Lavage zur Bestimmung des Zellgehaltes und der pro-inflammatorischen und pro-fibrotischen Marker sowie eine histologische Beurtei- lung der Lungenfibrose durchgeführt. Administration of bleomycin may be single or multiple intratracheal, inhalational, intravenous or intraperitoneal. The treatment of the animals with the test substance (by gavage, by addition in food or drinking water, by osmotic minipump, by subcutaneous or intraperitoneal injection or by inhalation) starts on the day of the first application of bleomycin or therapeutically 3-14 days later and extends over a period of 2-6 weeks. At the end of the study, a bronchioalveolar lavage was performed to determine the cell content and the pro-inflammatory and pro-fibrotic markers as well as a histological evaluation of pulmonary fibrosis.
B-19. Tiermodell der D012-Quarz-induzierten pulmonalen Fibrose B-19th Animal model of D012 quartz-induced pulmonary fibrosis
DQ12-Quarz-induzierte Lungenfibrose an Maus und Ratte ist ein weit verbreitetes Tiermodell für Lungenfibrose [Shimbori et ah, Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)] . DQ12-Quarz ist ein durch Brechen beziehungsweise Mahlen hochaktiver Quarz. Die intratracheale oder inhalative Applika- tion von DQ12-Quarz führt bei Mäusen und Ratten zu einer Alveolarproteinose gefolgt von einer interstitiellen Lungenfibrose. Die Tiere erhalten eine einfache oder mehrfache intratracheale oder inhalative Instillation von DQ12-Quarz. Die Behandlung der Tiere mit der Testsubstanz (per gavage, durch Zusatz im Futter oder Trinkwasser, per osmotischer Minipumpe, per subkutaner oder intraperitonealer Injektion oder per Inhalation) beginnt am Tag der ersten Instillation des Sili- kats oder therapeutisch 3-14 Tage später und erstreckt sich über einen Zeitraum von 3-12 Wochen. Am Studienende werden eine bronchio-alveoläre Lavage zur Bestimmung des Zellgehalts und der pro-inflammatorischen und pro-fibrotischen Marker sowie eine histologische Beurteilung der Lungenfibrose durchgeführt. B-20. Tiermodell der DQ12-Quarz- oder FITC-induzierten pulmonalen Inflammation DQ12 quartz induced lung fibrosis in mouse and rat is a widely used animal model of pulmonary fibrosis [Shimbori et al., Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]. DQ12 quartz is a highly active quartz that breaks or grinds. The intratracheal or inhalational application of DQ12 quartz leads to alveolar proteinosis in mice and rats followed by interstitial pulmonary fibrosis. The animals receive a single or multiple intratracheal or inhaled instillation of DQ12 quartz. The treatment of the animals with the test substance (by gavage, by addition in the feed or drinking water, by osmotic minipump, by subcutaneous or intraperitoneal injection or by inhalation) starts on the day of the first instillation of the silicate or therapeutically 3-14 days later and extends over a period of 3-12 weeks. At the end of the study, a bronchioalveolar lavage is performed to determine the cell content and the pro-inflammatory and pro-fibrotic markers as well as a histological assessment of pulmonary fibrosis. B-twentieth Animal model of DQ12 quartz or FITC-induced pulmonary inflammation
Eine intratracheale Gabe von DQ12-Quarz oder Fluoresceinisothiocyanat (FITC) bei Maus und Ratte führt zu einer Inflammation in der Lunge [Shimbori et ah , Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)] . Die Tiere werden am Tag der Instillation von DQ12-Quarz oder FITC oder einen Tag später für eine Dauer von 24 h bis zu 7 Tagen mit der Testsubstanz behandelt (per gavage, durch Zusatz im Futter oder Trinkwasser, per osmotischer Minipumpe, per subkutaner oder intraperitonealer Injektion oder per Inhalation). Am Versuchsende wird eine bronchio-alveoläre Lavage zur Bestimmung des Zellgehaltes und der pro-inflammatorischen und pro-fibrotischen Marker durchgeführt. Intratracheal administration of DQ12-quartz or fluorescein isothiocyanate (FITC) to mouse and rat leads to lung inflammation [Shimbori et al., Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]. The animals are treated with the test substance on the day of instillation of DQ12 quartz or FITC or one day later for a period of 24 h to 7 days (by gavage, by addition in feed or drinking water, by osmotic minipump, by subcutaneous or intraperitoneal Injection or via inhalation). At the end of the experiment a bronchioalveolar lavage is performed to determine the cell content and the pro-inflammatory and pro-fibrotic markers.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen C. Embodiments of Pharmaceutical Compositions
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden: The compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette: Zusammensetzung: Tablet: composition:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.  100 mg of the compound according to the invention, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung: Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm. production:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.  The mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above). As a guideline for the compression, a pressing force of 15 kN is used.
Oral applizierbare Suspension: Orally administrable suspension:
Zusammensetzung: Composition:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. 1000 mg of the compound of the invention, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel ® (xanthan gum of the firm FMC, Pennsylvania, USA) and 99 g of water. A single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
Herstellung: production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.  The rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
Oral applizierbare Lösung: Orally administrable solution:
Zusammensetzung: Composition:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.  500 mg of the compound according to the invention, 2.5 g of polysorbate and 97 g of polyethylene glycol 400. A single dose of 100 mg of the compound according to the invention correspond to 20 g of oral solution.
Herstellung: production:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung:  The compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention. iv solution:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt. The compound of the invention is dissolved at a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%). The solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindung der Formel (I) 1. Compound of formula (I)
in welcher RA für Wasserstoff, Halogen, Pentafluorsulfanyl, Cyano, Nitro, (Ci-C -Alkyl, in which R A represents hydrogen, halogen, pentafluorosulfanyl, cyano, nitro, (C 1 -C 4 -alkyl,
Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino oder eine Gruppe der Formel -NH-C(=0)-R6, -NH-C(=0)-NH-R6 oder -S(=0)„-R7 steht, wobei (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, und worin Hydroxy, (C 1 -C 4) -alkoxy, amino or a group of the formula -NH-C (= O) -R 6 , -NH-C (= O) -NH-R 6 or -S (= O) "- R 7 is where (C 1 -C 4) -alkyl and (C 1 -C 4) -alkoxy may be substituted up to three times by fluorine, and wherein
R6 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet, R 6 is hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine,
R7 (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet und n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, D für C-RD oder N steht, E für C-RE oder N steht, G für C-RG oder N steht, wobei maximal zwei der Ringglieder D, E und G zugleich für N stehen, und worin R 7 is (C 1 -C 4) -alkyl which may be substituted by hydroxy, methoxy or ethoxy or up to three times by fluorine, and n is the number 0, 1 or 2, D is CR D or N, E is CR E or N, G is CR G or N, wherein a maximum of two of the ring members D, E and G are also N, and wherein
RD und RE unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Trifluor- methyl, Methoxy oder Trifluormethoxy bedeuten und R D and R E independently of one another are hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy or trifluoromethoxy and
RG Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, R G is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl,
Z für OH oder für eine Gruppe der Formel -NH-R8, -NH-SO2-R9 oder -NH-SO2-NR10AR10B steht, worin Z is OH or a group of the formula -NH-R 8 , -NH-SO 2 -R 9 or -NH-SO 2 -NR 10A R 10B in which
R8 Wasserstoff oder (Ci-C -Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet, R 8 is hydrogen or (C 1 -C 4 -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine,
R9 (Ci-C -Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder Phenyl bedeutet und R 9 is (C 1 -C 4 -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine, or phenyl and
R10A und R10B unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C -Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeuten, R 10A and R 10B independently of one another denote hydrogen or (C 1 -C 4 -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine,
R1 für Halogen, Trifluormethoxy, (Trifluormethyl)sulfanyl, Pentafluorsulfanyl, (Ci-C -Alkyl, Trimethylsilyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, wobei (Ci-C -Alkyl bis zu dreifach mit Fluor und Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein können, R 1 is halogen, trifluoromethoxy, (trifluoromethyl) sulfanyl, pentafluorosulfanyl, (Ci-C alkyl, trimethylsilyl, cyclopropyl or cyclobutyl, wherein (Ci-C alkyl substituted up to three times with fluorine and cyclopropyl and cyclobutyl up to two times with fluorine could be,
R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl stehen, R 2 , R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl,
R5 für (Ci-C -Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder für Fluor, Chlor, Methoxy oder Cyclopropyl steht, und Ar für Phenyl, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor und Chlor substituiert sein kann, oder für Pyridyl oder Thienyl steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. R 5 is (C 1 -C 4 -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine, or is fluorine, chlorine, methoxy or cyclopropyl, and Ar is phenyl which may be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with fluorine and chlorine, or pyridyl or thienyl, and their TV oxides, salts, solvates, salts of TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher RA für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy,2. A compound of the formula (I) according to claim 1, in which R A represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, trifluoromethyl, methoxy,
Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -S(=0)n-R7 steht, worin Trifluoromethoxy or a group of the formula -S (= 0) n -R 7 , wherein
R7 Methyl oder Trifluormethyl bedeutet und n die Zahl 0 oder 2 bedeutet, D für C-RD oder N steht, worin R 7 is methyl or trifluoromethyl and n is the number 0 or 2, D is CR D or N, in which
RD Wasserstoff oder Fluor bedeutet, R D is hydrogen or fluorine,
E für C-H steht, E stands for C-H,
G für C-RG oder N steht, worin G is CR G or N, in which
RG Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, Z für OH steht, R G is hydrogen, fluorine or chlorine, Z is OH,
R1 für Chlor, Brom, lod, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Trifluormethyl)sulfanyl, Pentafluorsultanyl oder Trimethylsilyl steht, R 1 is chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (trifluoromethyl) sulfanyl, pentafluorosulphon or trimethylsilyl,
R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen, R 2 and R 3 are each hydrogen,
R4 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, R5 für Methyl, Chlor oder Cyclopropyl steht, und R 4 is hydrogen, fluorine or chlorine, R 5 is methyl, chloro or cyclopropyl, and
Ar für Phenyl, das einfach mit Fluor substituiert sein kann, oder für Pyridyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Ar is phenyl which may be simply fluorine-substituted or pyridyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher RA für Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -S(=0)n-R7 steht, worin 3. A compound of the formula (I) according to claim 1 or 2, in which R A represents fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy or a group of the formula -S (= O) n -R 7 , in which
R7 Methyl oder Trifluormethyl bedeutet und n die Zahl 0 oder 2 bedeutet, R 7 is methyl or trifluoromethyl and n is the number 0 or 2,
D für C-H steht, D stands for C-H,
E für C-H steht, E stands for C-H,
G für C-RG oder N steht, worin G is CR G or N, in which
RG Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, Z für OH steht, R G is hydrogen, fluorine or chlorine, Z is OH,
R1 für Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl oder Trimethylsilyl steht, R 1 is chlorine, bromine, methyl, trifluoromethyl or trimethylsilyl,
R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen, R 2 and R 3 are each hydrogen,
R4 für Wasserstoff oder Chlor steht, R 4 is hydrogen or chlorine,
R5 für Methyl steht, und R 5 is methyl, and
Ar für Phenyl, das einfach mit Fluor substituiert sein kann, oder für 4-Pyridyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Ar is phenyl which may be simply fluorine-substituted or is 4-pyridyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (Π) 4. A process for preparing a compound as defined in claims 1 to 3, characterized in that a compound of formula (Π)
(II), in welcher R1, R2, R3, R4, R5 und Ar die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, unter Aktivierung der Carbonsäure -Funktion mit einer Amin-Verbindung der Formel (ΙΠ) (II) in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Ar have the meanings given in claims 1 to 3, with activation of the carboxylic acid function with an amine compound of the formula (ΙΠ)
in welcher RA, D, E und G die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben und in which R A , D, E and G have the meanings given in claims 1 to 3 and
T für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, zu einer Verbindung der Formel (IV) T is (C 1 -C 4 ) -alkyl or benzyl, to give a compound of the formula (IV)
in welcher RA, D, E, G, R1, R2, R3, R4, R5, Ar und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt und anschließend den Ester-Rest T zur erfindungsgemäßen Carbonsäure der Formel (I-A) in which R A , D, E, G, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Ar and T have the meanings given above, and then coupling the ester radical T to the carboxylic acid of the formula (IA )
in welcher RA, D, E, G, R1, R2, R3, R4, R5 und Ar die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, abspaltet, sowie gegebenenfalls die Carbonsäure (I-A) in das entsprechende Säurechlorid der Formel (V) in which R A , D, E, G, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Ar have the meanings given in claims 1 to 3, and optionally the carboxylic acid (IA) in the corresponding Acid chloride of the formula (V)
in welcher RA, D, E, G, R1, R2, R3, R4, R5 und Ar die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, überführt und dieses nachfolgend mit einer Verbindung der Formel (VI) in which R A , D, E, G, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Ar have the meanings given in claims 1 to 3, and this is subsequently reacted with a compound of the formula (VI)
H2N— R8 (VI), in welcher R8 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zum erfindungsgemäßen Carbonsäureamid der Formel (I-B) in welcher RA, D, E, G, R1, R2, R3, R4, R5, R8 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formeln (I-A) und (I-B) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. H 2 N-R 8 (VI), in which R 8 has the meaning given in claim 1, to the carboxylic acid amide of the formula (IB) according to the invention in which R A , D, E, G, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 8 and Ar have the abovementioned meanings, and the compounds of the formulas (IA) and (II) thus obtained IB), if appropriate, with the appropriate (i) solvents and / or (ii) bases or acids in their solvates, salts and / or solvates of the salts.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten. A compound as defined in any one of claims 1 to 3 for the treatment and / or prevention of diseases.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Hypertonie, Bronchiolitis obliterans-Syndrom, entzündlichen und fibrotischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe. A compound as defined in any one of claims 1 to 3 for use in a method for the treatment and / or prevention of idiopathic pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension, bronchiolitis obliterans syndrome, inflammatory and fibrotic skin and ocular disorders, and fibrotic disorders of the internal organs.
Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Hypertonie, Bronchiolitis obliterans-Syndrom, entzündlichen und fibrotischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe. Use of a compound as defined in any one of claims 1 to 3 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of idiopathic pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension, bronchiolitis obliterans syndrome, inflammatory and fibrotic skin and eye diseases and fibrotic disorders of the internal organs.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen. A pharmaceutical composition comprising a compound as defined in any one of claims 1 to 3 in combination with one or more inert non-toxic pharmaceutically acceptable excipients.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PDE 5 -Inhibitoren, sGC-Aktivatoren, sGC-Stimulatoren, Prostacyclin- Analoga, ΓΡ-Rezeptor-Agonisten, Endothelin-Antagonisten, die Signaltransduktionskaska- de inhibierenden Verbindungen und Pirfenidon. A medicament containing a compound as defined in any one of claims 1 to 3, in combination with one or more further active ingredients selected from the group consisting of PDE 5 inhibitors, sGC activators, sGC stimulators, prostacyclin analogues, ΓΡ receptor agonists, endothelin antagonists, the signal transduction cascade inhibiting compounds and pirfenidone.
Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prävention von idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Hypertonie, Bronchiolitis obliterans-Syndrom, entzündlichen und fibrotischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe. Medicament according to claim 8 or 9 for the treatment and / or prevention of idiopathic pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension, bronchiolitis obliterans syndrome, inflammatory and fibrotic skin and eye diseases and fibrotic disorders of the internal organs.
Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Hypertonie, Bronchiolitis obliterans-Syndrom, entzündlichen und fibrotischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe bei Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert. A method for the treatment and / or prevention of idiopathic pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension, bronchiolitis obliterans syndrome, inflammatory and fibrotic skin and eye diseases and fibrotic disorders of the internal organs in humans and animals by administering an effective amount of at least one compound as claimed in any one of the claims 1 to 3, or a drug as defined in any one of claims 8 to 10.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016037954A1 (en) * 2014-09-09 2016-03-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted n,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents
CN110730776A (en) 2017-04-10 2020-01-24 拜耳股份公司 Substituted N-arylethyl-2-arylquinoline-4-carboxamides and their use
TWI770157B (en) * 2017-04-10 2022-07-11 德商拜耳廠股份有限公司 Substituted n-arylethyl-2-aminoquinoline-4-carboxamides and use thereof
JP2023541601A (en) 2020-09-10 2023-10-03 プレシリックス・ナームローゼ・ベンノートシヤープ Antibody fragment against FAP
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2191352C (en) 1994-05-27 2001-01-30 Carlo Farina Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
IT1270615B (en) 1994-07-14 1997-05-07 Smithkline Beecham Farma USE OF QUINOLINE DERIVATIVES
AR004735A1 (en) 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa CHINOLEIN 4-AMIDO SUBSTITUTED, A PROCEDURE FOR ITS PREPARATION, A PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT CONTAINS THEM AND THE USE OF THE SAME FOR THE PREPARATION OF A MEDICINAL PRODUCT.
DE19834047A1 (en) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituted pyrazole derivatives
DE19834044A1 (en) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag New substituted pyrazole derivatives
DE19943636A1 (en) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Novel dicarboxylic acid derivatives with pharmaceutical properties
DE19943639A1 (en) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarboxylic acid derivatives with novel pharmaceutical properties
DE19943634A1 (en) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Novel dicarboxylic acid derivatives with pharmaceutical properties
DE19943635A1 (en) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Novel aminodicarboxylic acid derivatives with pharmaceutical properties
AR031176A1 (en) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag NEW DERIVATIVES OF PIRAZOLPIRIDINA SUBSTITUTED WITH PIRIDINE
DE10110749A1 (en) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituted aminodicarboxylic acid derivatives
DE10110750A1 (en) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Novel aminodicarboxylic acid derivatives with pharmaceutical properties
DE10220570A1 (en) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamate-substituted pyrazolopyridines
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1660811A (en) * 2004-02-27 2005-08-31 中国科学院上海药物研究所 Compound of 1,4-substituted benzenes and preparing method and application
WO2006094237A2 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Acridine and quinoline dervatives as sirtuin modulators
CA2724426A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
CN102378753B (en) 2009-03-31 2016-03-02 肾脏科学股份有限公司 Plasminogen activator-1 inhibitor
JP2011042643A (en) 2009-07-24 2011-03-03 Bayer Cropscience Ag Insecticidal carboxamides
DE102010021637A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted 5-fluoro-1H-pyrazolopyridines and their use
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
EP2590979A1 (en) 2010-07-09 2013-05-15 Bayer Intellectual Property GmbH Ring-fused pyrimidines and triazines and use thereof for the treatment and/or prophylaxis of cardiovascular diseases
DE102010040233A1 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclic aza heterocycles and their use
DE102010043379A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted 6-fluoro-1H-pyrazolo [4,3-b] pyridines and their use
WO2013074059A2 (en) 2010-11-05 2013-05-23 Regents Of The University Of Minnesota Cytosine deaminase modulators for enhancement of dna transfection
JP6120951B2 (en) 2012-05-03 2017-04-26 タケダ ゲー・エム・ベー・ハーＴａｋｅｄａ ＧｍｂＨ Novel EP2 receptor agonist
TWI572597B (en) * 2012-06-29 2017-03-01 美國禮來大藥廠 Dimethyl-benzoic acid compounds
CA2898615A1 (en) 2013-01-28 2014-07-31 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
TR201904327T4 (en) * 2013-12-17 2019-04-22 Lilly Co Eli Dimethylbenzoic acid compounds.
WO2016037954A1 (en) * 2014-09-09 2016-03-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted n,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
None *
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US20170260140A1 (en) 2017-09-14
US10189788B2 (en) 2019-01-29
CA2960324A1 (en) 2016-03-17
US20190002409A1 (en) 2019-01-03
JP6618530B2 (en) 2019-12-11
US10479765B2 (en) 2019-11-19
CN107074773A (en) 2017-08-18
JP2017526701A (en) 2017-09-14
WO2016037954A1 (en) 2016-03-17

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