WO2017153235A1 - Substituted n-cyclo-3-aryl-1-naphthamides and use thereof - Google Patents

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WO2017153235A1
WO2017153235A1 PCT/EP2017/054874 EP2017054874W WO2017153235A1 WO 2017153235 A1 WO2017153235 A1 WO 2017153235A1 EP 2017054874 W EP2017054874 W EP 2017054874W WO 2017153235 A1 WO2017153235 A1 WO 2017153235A1
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PCT/EP2017/054874
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Hartmut Beck
Tobias THALER
Raimund Kast
Mark Meininghaus
Carsten TERJUNG
Hideki MIYATAKE ONDOZABAL
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Bayer Pharma Aktiengesellschaft
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Definitions

  • the present application relates to novel substituted N-cyclo-3-aryl-1-naphthamide derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the production of medicaments for treatment and / or disease prevention, in particular for the treatment and / or prevention of fibrotic and inflammatory diseases.
  • Prostaglandin F2alpha belongs to the family of bioactive prostaglandins, which are derivatives of arachidonic acid. After release from membrane phospholipids by A2 phospholipases, the arachidonic acid is oxidized by cyclooxygenases to the prostaglandin H2 (PGH2), which is further converted to PGF2a by PGF synthase. To a much lesser extent PGF2a may also be formed enzymatically from other prostaglandins such as PGE2 or PGD2 [Watanabe et al., J. Biol. Chem. 1985, 260, 7035-7041]. PGF2a is not stored, but released immediately after synthesis, causing its effects locally.
  • PGF2a is an unstable molecule (ti / 2 ⁇ 1 minute) which rapidly rearranges enzymatically into the lung, liver and kidney to an inactive metabolite, 15-ketodihydro-PGF2a [Basu et al, Acta Chem. Scand. 1992, 46, 108-1 10]. 15- Ketodihydro PGF2a is detectable in large quantities in plasma and later in urine both under physiological and pathophysiological conditions.
  • the biological effects of PGF2a come about through the binding and activation of a membrane receptor, the PGF2a receptor or the so-called FP receptor.
  • the FP receptor belongs to the G protein-coupled receptors that are characterized by seven transmembrane domains.
  • the mouse and rat FP receptors could also be cloned [Abramovitz et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 2632-2636; Sugimoto et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 1356-1360; Kitanaka et al., Prostaglandins 1994, 48, 31-41].
  • the FP receptor In humans, there are two isoforms of the FP receptor, FPA and FPB. Of the prostanoid receptors, the FP receptor is the least selective, as PGD2a binds PGD2 and PGE2 with nanomolar affinities [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011, 63, 471-538]. Stimulation of the FP receptor leads primarily to Gq-dependent activation of phospholipase C, resulting in release of calcium and activation of diacylglycerol-dependent protein kinase C (PKC). The elevated intracellular calcium level leads to calmodulin-mediated stimulation of myosin-linked chain kinase (MLCK).
  • MLCK myosin-linked chain kinase
  • the FP receptor can also activate the Rho / Rhokinase signaling cascade via G12 / G13 and alternatively stimulate the Raf / MEK / MAP signaling pathway via Gi coupling [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011, 63, 471-538].
  • PGF2a is involved in the regulation of numerous physiological functions such as ovarian function, embryonic development, changes in the lining of the uterus, uterine contraction, luteolysis and the induction of labor and delivery. PGF2a is also synthesized in the endometrium in epithelial cells where it stimulates cellular proliferation [Woodward et al., Pharmacol. Rev.
  • PGF2a is a potent stimulator of smooth muscle, vascular and bronchoconstriction and is involved in acute and chronic inflammatory processes [Basu, Mol. Cells 2010, 30, 383-391]. It was shown that 15-keto-dihydro-PGF2a, a stable metabolite of PGF2a, could be systemically detected in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthrosis and osteoarthrosis. In kidney PGF2a is involved in water absorption, natriuresis and diuresis. In the eyes, PGF2a regulates the intraocular pressure.
  • PGF2a also plays an important role in bone metabolism: prostaglandin stimulates the sodium-dependent transport of inorganic phosphate into osteoblasts and increases the release of interleukin-6 and vascular endothelial growth factor (VEGF) into osteoblasts; In addition, PGF2a is a potent mitogen and survival factor for osteoblasts [Agas et al., J. Cell Physiol. 2013, 228, 25-29].
  • PGF2a / FP receptor plays a multifactorial role in endometallic adenocarcinomas (Yang et al., 2013 J Recept Signal Transduct, 33 (1): 14-27 / Increased expression of the FP receptor in progenitor cells of oligodendrocytes (OPCs) may be a marker for damage to oligodendrocyte and active myelin (Soldan et al., Neurology 2015, 84).
  • FP receptor-deficient mice and treatment with the FP antagonist AI-8810 have been shown to have significant neuroprotective effects after cerebral artery occlusion (Kim et al., 2012, Neurobiol Disease 48, 58-65).
  • PGF2a FP receptor activation is involved in various cardiovascular dysfunctions such as myocardial fibrosis, myocardial infarction and hypertension [Zhang et al., Frontiers in Pharmacol. 2010, 1, 1-7; Ding et al., Int. J. Biochem. Cell.
  • PGF2a 15-keto-dihydro-PGF2a in humans with living conditions at increased cardiovascular risk, such as in smokers (Helmersson et al., 2005 Atherosclerosis 181, 201-207), obesity (Sinaiko et al., 2005 Circulation 1 1 1, 1985-91), Type I diabetes (Basu et al., 2005), and Type II diabetes (Helmersson et al., 2004, Circulation 109, 1729-1734). (Zhang et al., Frontiers in Pharmacol 2010, 1: 1-7).
  • PGF2a receptor participates in joint inflammation and in the regulation of the signaling cascade of the bone morphogenetic protein (BMP) and promotes the differentiation of chondrocytes [Kim et al., Biochim. Biophys. Acta, 2015, 1853, 500-512]. More stable analogues of PGF2a have been developed for estrus synchronization and for influencing human reproductive functions, as well as for reducing intraocular pressure for the treatment of glaucoma [Basu, Mol. Cells 2010, 30, 383-391]. In the latter application, as a side effect the stimulation of hair growth, eg that of eyelashes, by the chemically more stable PGF2a analogues such as latanoprost was observed.
  • the genes of the FP receptor are expressed in human hair follicles of the scalp (Khidhir et al., J Invest Dermatol, 2009, Abstr 607). These findings suggest that the FP receptor is involved in the regulation of hair growth, and also in diseases such as, e.g. Hirsutism may be involved.
  • FP - / - mice bleomycin administration showed a significant reduction in hydroxyproline content as well as decreased induction of profibrotic genes in lung tissue.
  • the function of the lung in FP - / - mice was significantly improved compared to the wild-type mice.
  • PGF2a stimulates proliferation and collagen production via the FP receptor. Since this occurs independently of the profibrotic mediator TGF ⁇ , the PGF2a / FP receptor signaling cascade represents an independent pathway in the development of pulmonary fibrosis [Oga et al., Nat. Med. 2009, 15, 1426-1430].
  • the FP receptor plays an important role in many diseases, injuries and pathological changes whose genesis and / or progression is associated with inflammatory events and / or proliferative and fibroproliferative tissue and vascular remodeling. These may be, in particular, diseases and / or damage to the lung, the cardiovascular system or the kidney, or it may be a blood disorder, a cancerous disease or other inflammatory diseases.
  • idiopathic pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension, bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma and cystic fibrosis are inflammatory and fibrotic diseases and lung damage to be named in this connection.
  • Diseases and damages of the cardiovascular system in which the FP receptor is involved are, for example, tissue changes after a myocardial infarction and in heart failure.
  • Kidney diseases include kidney failure and kidney failure.
  • a disease of the blood is, for example, sickle cell anemia.
  • tissue degradation and remodeling in cancer processes are the invasion of cancer cells into the healthy tissue (metastasis) and the reformation of supplying blood vessels (neo-angiogenesis).
  • Other inflammatory diseases in which the FP receptor plays a role are, for example, osteoarthritis and multiple sclerosis.
  • Idiopathic pulmonary fibrosis or idiopathic pulmonary fibrosis is a progressive lung disease that, if left untreated, leads to an average death within 2.5 to 3.5 years after diagnosis. Patients are usually older than 60 years of age at the time of diagnosis, and men are more likely to be affected than women. Of the Onset of IPF is insidious and characterized by an increased shortness of breath and dry irritated cough. IPF belongs to the group of idiopathic interstitial pneumonias (IIP), a heterogeneous group of lung diseases characterized by varying degrees of fibrosis and inflammation, which are distinguished by clinical, imaging and histologic criteria.
  • IIP idiopathic interstitial pneumonias
  • IPF idiopathic pulmonary fibrosis
  • idiopathic pulmonary fibrosis is of particular importance due to its frequency and its aggressive nature [Ley et al, Am. J. Respir. Cht. Care Med. 2011, 183, 431-440].
  • IPF can be either sporadic or familial. The causes are currently not clear. In recent years, however, numerous indications have been found that chronic damage to the alveolar epithelium results in the release of profibrotic cytokines / mediators, followed by increased fibroblast proliferation and increased collagen fiber formation, resulting in patchy fibrosis and the typical honeycomb structure of the Lung comes [Strieter et al., Chest 2009, 136, 1364-1370].
  • Pulmonary hypertension is a progressive lung disease that, if left untreated, leads to death on average within 2.8 years of diagnosis.
  • chronic pulmonary hypertension has a pulmonary arterial mean pressure (mPAP) of> 25 mmHg at rest or> 30 mmHg under exercise (normal value ⁇ 20 mmHg).
  • mPAP pulmonary arterial mean pressure
  • the pathophysiology of pulmonary hypertension is characterized by vasoconstriction and remodeling of the pulmonary vessels.
  • Chronic PH neo- muscularizes primarily non-muscularized pulmonary vessels, and the vascular musculature of already muscularized vessels increases in size.
  • idiopathic (or primary) pulmonary arterial hypertension is a very rare disease
  • secondary pulmonary hypertension is widespread and it is currently believed that PH is the third most common cardiovascular disease Disease group after coronary heart disease and systemic hypertension is [Naeije, in: AJ Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation.
  • New combination therapies are one of the most promising future treatment options for the treatment of pulmonary hypertension.
  • the exploration of new pharmacological mechanisms for the treatment of PH is of particular interest [Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E. B. Rosenzweig, Expert Opinion. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733].
  • new therapeutic approaches which can be combined with the therapy concepts already on the market, could form the basis of a more efficient treatment and thus bring a great advantage for the patients.
  • pulmonary hypertension includes both primary and secondary subforms (NPAHPH), as defined by the Dana Point classification according to their respective etiology [D. Montana and G. Simonneau, in: AJ Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and Their treatment, 3 rd edition, Hodder Arnold Publ, 201 1, 197-206. Hoeper et al., J. Am. Coli. Cardio!., 2009, 54 (1), Suppl. S, S85- S96].
  • group 1 includes pulmonary arterial hypertension (PAH), which includes idiopathic and familial forms (IPAH and FPAH, respectively).
  • PAH also includes persistent pulmonary hypertension in newborns and associated pulmonary arterial hypertension (APAH), which is associated with collagenosis, congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infection, use of certain drugs and medications (eg Appetite suppressants), with diseases with significant venous / capillary involvement such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis, or with other diseases such as thyroid disorders, glycogen storage disorders, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, and splenectomy.
  • APAH pulmonary arterial hypertension
  • diseases with significant venous / capillary involvement such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis
  • other diseases such as thyroid disorders, glycogen storage disorders, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, and sple
  • Group 2 of the Dana Point classification summarizes PH patients with causative left ventricular disease, such as ventricular, atrial or valvular disease.
  • Group 3 includes forms of pulmonary hypertension associated with a lung disease, such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial lung disease (ILD), pulmonary fibrosis (IPF), and / or hypoxemia (eg sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness, plant-related Malformations) are associated.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ILD interstitial lung disease
  • IPF pulmonary fibrosis
  • hypoxemia eg sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness, plant-related Malformations
  • Group 4 includes PH patients with chronic thrombotic and / or embolic diseases, eg in thromboembolic obstruction of proximal and distal pulmonary arteries (CTEPH) or in non-thrombotic embolization (eg as a result of tumor diseases, parasites, foreign bodies).
  • CTEPH proximal and distal pulmonary arteries
  • non-thrombotic embolization eg as a result of tumor diseases, parasites, foreign bodies.
  • Rarer forms of pulmonary hypertension such as in patients with sarcoidosis, histiocytosis X or lymphangiomatosis, are summarized in Group 5.
  • Bronchiolitis obliterans syndrome is a chronic rejection reaction after lung transplantation. Within the first five years after lung transplantation, approximately 50-60% of all patients are affected and over 90% of patients within the first nine years [Estenne et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 166, 440-444]. The cause of the disease is not clear. Despite many advances in the treatment of transplant patients, BOS case numbers have barely changed in recent years. BOS is the most important long-term complication of lung transplants and is considered the main reason that survival rates are still significantly lower than those of other organ transplants. BOS is an inflammatory event associated with changes in the lung tissue, especially those affecting the small airways.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the first symptoms of the disease usually appear from the fourth to fifth decade of life. In the following years, the shortness of breath is often aggravated and it manifests cough, associated with an extensive and sometimes purulent sputum and a stenosis breathing to a dyspnea.
  • COPD is primarily a disease of smokers: smoking is responsible for 90% of all COPD cases and 80-90% of all COPD deaths. COPD is a major medical problem and is the sixth most common cause of death worldwide. About 4-6% of over-45s are affected.
  • the object of the present invention is to identify and provide novel substances which are potent, chemically and metabolically stable, non-prostanoid antagonists of the FP receptor and are suitable as such for the treatment and / or prevention, in particular of fibrotic and inflammatory diseases.
  • WO 95/32948-A1, WO 96/02509-A1, WO 97/19926-A1 and WO 2000/031038-A1 disclose 2-arylquinoline-4-carboxamides as NK 3 - or dual NK 2 / NK 3 - Antagonists are known which are suitable for the treatment of diseases of the lung and the central nervous system.
  • WO 2016/004035 discloses 2-arylquinoline-4-carboxamides as TSH receptor agonists which can be used to treat dysfunctions and malignant thyroid changes.
  • WO 2000/064877 discloses quinoline-4-carboxamide derivatives. which can be used as NK 3 antagonists for the treatment of various diseases, including the lungs and the central nervous system.
  • quinoline derivatives are disclosed as sirtuin modulators, which can be used for the treatment of various diseases.
  • WO 2011/153553-A2 various bicyclic heteroaryl compounds are claimed as kinase inhibitors for the treatment of particular cancers.
  • WO 2013/074059 A2 lists various quinoline-4-carboxamide derivatives which can serve as inhibitors of cytosine deaminases for enhancing a DNA transfection of cells.
  • WO 2013/164326-A1 discloses ⁇ / 3-diphenylnaphthalene-1-carboxamides as agonists of the EP2 prostaglandin receptor for the treatment of respiratory diseases.
  • WO 2014/117090-A1 various 2-aryl quinoline derivatives are described as inhibitors of metalloenzymes.
  • WO 2012/122370-A2 discloses quinoline-4-carboxamide derivatives which can be used for the treatment of autoimmune and cancer diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • # 1 represents the point of attachment to R 6 .
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • R 7 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine,
  • R 8 is (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted by hydroxy, methoxy or ethoxy or up to three times by fluorine
  • n is the number 0, 1 or 2
  • G is CR G or N
  • R D and R E independently of one another are hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy or trifluoromethoxy
  • R G is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl
  • R 1 is halogen, up to five times fluorine-substituted (C 1 -C 4 ) -alkyl, up to three times fluorine-substituted methoxy, (trifluoromethyl) sulfanyl, pentafluorosulfanyl, trimethylsilyl, ethynyl, cyclopropyl, or cyclobutyl,
  • R 2 , R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, halogen or up to three times fluorine-substituted methyl
  • R 5 is halogen, up to five times fluorine-substituted (C 1 -C 4 ) -alkyl, up to three times fluorine-substituted methoxy, hydroxyl, methylsulfanyl, cyano, ethenyl, cyclopropyl or cyclobutyl,
  • R 9 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine,
  • R 10 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, which may be substituted up to three times by fluorine, or phenyl
  • R 11A and R 11 B independently of one another denote hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine,
  • Ar is phenyl which may be substituted up to three times, identically or differently, by fluorine, chlorine, methyl substituted up to three times by fluorine and methoxy substituted up to three times by fluorine, or by thienyl which is mono- or di-methyl or may simply be substituted by chlorine or bromine, or represents thiazolyl or pyridyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts encompassed by formula (I) and also those of the formula (I) encompassed, hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds encompassed by formula (I) below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Compounds of the invention are also N-oxides of the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used, for example, for the isolation, purification or storage of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include, in particular, the salts derived from customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (eg sodium and potassium salts), alkaline earth salts (eg calcium and magnesium salts), zinc salts and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 C atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, DIPEA, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dimethylaminoethanol, diethylaminoethanol, tris (hydroxymethyl) aminomethane, choline (2-hydroxy- / V, / V, / V-trimethylethane - aminium), procaine, dicyclohexylamine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, arginine, lysine and 1, 2-ethylenedi
  • physiologically acceptable salts of the compounds of the invention also include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, benzoic acid and pamoic.
  • mineral acids e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, n
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in the case of atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers as well as their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform insulate components in a known manner.
  • chromatographic methods are used, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral separation phases.
  • separation may also be via diastereomeric salts using chiral amine bases.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number, but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 CI, 82 Br, 123 l, 124 l, 129 l and 131 1.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • modifications of the compounds of the invention may, therefore, optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by generally customary processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs here denotes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body by, for example, metabolic or hydrolytic routes to compounds of the invention.
  • esters which can be hydrolyzed in physiological media, under the conditions of the biological tests described hereinafter, and in particular in vivo enzymatically or chemically to the free carboxylic acids, as the biologically predominantly active compounds.
  • esters (C 1 -C 4 ) -alkyl esters in which the alkyl group may be straight-chain or branched are preferred. Particularly preferred are methyl, ethyl or tert-butyl esters.
  • (C 1 -C 4) -alkyl is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • (C 1 -C 4 ) -alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Particularly preferred is the substitution with a substituent.
  • Y is a group of the formula -C (H) (OH) - or -CHF-,
  • n is the number 0 or 2
  • R D is hydrogen or fluorine
  • G is CR G or N, in which
  • R G is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 4 independently of one another represent hydrogen, chlorine or methyl
  • Ar is phenyl which may be mono- or di-substituted by fluorine, thienyl which may be mono- or di-substituted by methyl or simply by chlorine or bromine, or by a group of the formula
  • # 3 represents the point of attachment to the quinoline ring
  • R 12 is chlorine or methyl
  • R 13 is chlorine or methoxy
  • # 1 represents the point of attachment to R 6 .
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • R 8 is methyl or trifluoromethyl
  • n is the number 0 or 2
  • G is CR G or N, in which
  • R G is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 1 is chlorine, bromine, iodine, methyl, tert-butyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trimethylsilyl, ethynyl or cyclopropyl,
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, chlorine or methyl
  • R 3 and R 4 are in each case hydrogen
  • R 5 is fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy, hydroxy, methylsulfanyl or cyclopropyl,
  • Ar represents phenyl, which may simply be substituted by fluorine,
  • # 1 represents the point of attachment to R 6 .
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • R 1 is bromine
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen
  • R 5 is methyl, cyclopropyl or chlorine
  • Ar is phenyl
  • # 1 represents the point of attachment to R 6 .
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • R 1 is bromine
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen
  • R 5 is methyl, cyclopropyl or chlorine
  • Ar is phenyl
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
  • # 1 represents the point of attachment to R 6 .
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
  • # 1 represents the point of attachment to R 6 .
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • R A is fluorine
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
  • # 1 represents the point of attachment to R 6 .
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
  • # 1 represents the point of attachment to R 6 .
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
  • # 1 represents the point of attachment to R 6 .
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
  • # 1 represents the point of attachment to R 6 .
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
  • # 1 represents the point of attachment to R 6 .
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • Y represents a group of the formula -O-
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of formula (I) in which R 6 is a group of formula
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 1 is bromine, and R 2 , R 3 and R 4 are each hydrogen,
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 5 is methyl
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • Ar is phenyl
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • radicals which are mentioned as being preferred, particularly preferred and very particularly preferred apply both to the compounds of the formula (I) and, correspondingly, to all intermediates.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the compounds of formula (I) according to the invention, characterized in that either
  • T is an ester protective group, in particular (C 1 -C 4 ) -alkyl, benzyl or 4-methylphenylsulfonylethyl,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 9 , Q and Ar have the meanings given above, and the compounds according to the invention thus obtained are optionally converted with the corresponding (i) solvents and / or (ii) acids or bases into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • hydrocarbons such as benzene, toluene are (VI) -> (1H) and (VII) -> (II) , Xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, trichlorethylene, chlorobenzene or chlorotoluen
  • Suitable bases for process steps (IV) -> (IC), (IV) -> (ID) and (IV) -> (IF) are - depending on the process used - conventional inorganic or organic bases.
  • These include preferably alkali hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as lithium or potassium bis (trimethylsilyl) - amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, / V-diisopropylethylamine, pyridine, 4-N, / V-dimethylaminopyridine, 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non- 5-ene (DBN), 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO
  • organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, / V-diisopropyl-ethylamine, pyridine, 4- / V, / V-dimethylaminopyridine, 1, 5 -Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1, 4- diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®) or 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) , Preference is given to pyridine for process step (IV) -> (IC), DBU for process steps (IV) -> (I-D) and (IV) -> (IF) and triethylamine for process step (VII) -> (lJ ) used.
  • DBN non-5-ene
  • DBU diazabicyclo [2.2.2] octane
  • DBU 8-diazabicyclo [5.4.0] undec
  • the reactions mentioned are generally carried out, depending on the reactivity of the participating reactants, in a temperature range of 0 ⁇ bi s + 140 ⁇ .
  • the process steps (III) -> (IB) and (VI) -> (IH) are preferably in a temperature range of 80 ° carried out to 140 ⁇ .
  • Process steps (IV) -> (IC), (IV) -> (ID), (IV) -> (IE), (IV) -> (IF), (V) -> (LG) and (VII) -> (lJ) are preferably carried out in a temperature range of CC to 60 ⁇ .
  • the reactions can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • some process steps may preferably be carried out under an argon atmosphere.
  • suitable ester protecting groups T are generally all protective groups known to the person skilled in the art, for example (C 1 -C 4 ) -alkyl, suitably substituted methyl, such as methylthiomethyl (MTM), tetrahydropyranyl (THP), 2- ( Trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM), benzyloxymethyl (BOM), phenacyl and N-phthalimidomethyl, suitable 2-substituted ethyl, such as 4-methylphenylsulfonylethyl (TSE), 2,2,2-trichloroethyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl and 2- ( 2 '-pyridyl) ethyl (PET), allyl, benzyl, appropriately substituted benzyl such as diphenylmethyl (DPM), bis (ortho-nitrophenyl) methyl, 9-anthrylmethyl, 2,4,6-trimethylbenzyl,
  • the cleavage of the ester is carried out by customary methods by treating the ester in an inert solvent with an acid or base, wherein in the latter variant, the initially formed salt of the carboxylic acid by subsequent treatment with acid in the free carboxylic acid is transferred.
  • the ester cleavage is preferably carried out with an acid.
  • Methyl and ethyl esters are preferably cleaved by means of a base.
  • benzyl esters can also be cleaved off by hydrogenation (hydrogenolysis) in the presence of a suitable catalyst, for example palladium on activated carbon.
  • Silyl esters can be obtained by treatment with acids or fluorides, e.g. Tetrabutylammonium fluoride are cleaved.
  • suitable inert solvents for these reactions are water and the organic solvents customary for ester cleavage.
  • these include in particular alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents such as dichloromethane, acetonitrile, N, / V-dimethylformamide or dimethylsulfoxide. It is also possible to use mixtures of these solvents.
  • Suitable bases are the inorganic bases customary for a hydrolysis reaction. These include in particular alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as lithium, sodium, potassium or barium hydroxide, or alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Preference is given to using aqueous lithium hydroxide solution or sodium hydroxide solution (sodium hydroxide solution).
  • Suitable acids for ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water.
  • hydrochloric acid or trifluoroacetic acid are used.
  • the ester cleavage is usually carried out in a temperature range from -20 ⁇ to + 100 ⁇ , preferably at 0 ⁇ C to +80 ⁇ C.
  • Suitable azide compounds include, for example, sodium azide, trimethylsilyl azide, dialkylaluminum azide and hydrazoic acid.
  • the reaction can be carried out with the addition of an additive or catalyst such as tributyltin oxide, tributyltin chloride, ammonium halide, copper sulfate, nickel ferrite (NiFe 2 0 4 ) or other metal compounds such as copper, zinc, zirconium, scandium salts or with the addition of acetic acid become.
  • reaction step (III) -> (IB) is preferably carried out either with sodium azide and ammonium chloride in DMF or with trimethylsilyl azide and di-butyltin oxide in toluene.
  • Suitable additives for process step (IV) -> (I-D) are DBU or other amine bases, such as triethylamine or diisopropylethylamine.
  • Suitable additives for process step (IV) -> (I-E) are Lewis acids such as, for example, silica gel or boron trifluoride diethyl etherate.
  • ⁇ /, ⁇ / '- thiocarbonyldiimidazole can alternatively be replaced by chlorocarbonyl sulfenyl chloride.
  • phosgene or suitable phosgene analogues are used.
  • Suitable phosgen analogues for process steps (IV) -> (IF) and (V) -> (IG) are, for example, diphosgene, phenyl chloroformate, methyl chloroformate, ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, 2-ethylhexyl chloroformate, 2-ethylcyclohexyl chloroformate, triphosgene, diphenyl carbonate, Dimethyl carbonate or diethyl carbonate.
  • the process step (VI) -> (lH) is preferably carried out with (phenylsulfonyl) acetonitrile in N, N-dimethylformamide (DMF) and a solution of sodium azide in water, [see. Tetrahedron Letters 2012, 53 (1), 59-63]
  • the amide formation in process step (VII) -> (lK) is usually carried out in the presence of a larger excess of the amine component of the formula (VIII), optionally with the addition of a customary tertiary amine base as auxiliary base, such as triethylamine, DIPEA, N- Methylmorpholine (NMM), N-methylpiperidine (NMP), pyridine, 2,6-dimethylpyridine or 4- ⁇ /, ⁇ / -dimethylaminopyridine (DMAP).
  • a customary tertiary amine base such as triethylamine, DIPEA, N- Methylmorpholine (NMM), N-methylpiperidine (NMP), pyridine, 2,6-dimethylpyridine or 4- ⁇ /, ⁇ / -dimethylaminopyridine (DMAP).
  • Inert solvents for this reaction are, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, Xylene, pentane, hexane or cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, polar aprotic solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, butyronitrile, pyridine, dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-di
  • mixtures of such solvents can be used.
  • the preferred solvents differ depending on R 9 . If R 9 is hydrogen, the reaction of the compound of the formula (VII) preferably takes place in water, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methanol or ethanol or a mixture of these solvents. If R 9 is one of the other abovementioned substituents except hydrogen, preference is given to using tetrahydrofuran or dichloromethane. The reaction is usually carried out at a temperature of 0 ⁇ to + 40 ⁇ .
  • reaction is preferably carried out using sodium hydride as base in tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide as an inert solvent at a temperature of 0 ⁇ C to +80 ⁇ C.
  • the coupling reaction (IX) + (XII) -> (II) [amide formation] can be carried out with the aid of a condensation or activating agent or via the intermediate of a carboxylic acid chloride or carboxylic imidazolide obtainable from (IX).
  • Carbodiimides such as ⁇ /, ⁇ / '- diethyl, ⁇ /, ⁇ /' - dipropyl, ⁇ /, ⁇ / '- diisopropyl-, ⁇ /, ⁇ /' - dicyclohexylcarbodiimide are suitable as such condensation or activating agents.
  • DCC or ⁇ / (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as ⁇ , ⁇ '- Carbonyldiimidazole (CDI) or isobutyl chloroformate, 1, 2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, acylamino compounds such 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, ⁇ -chloroeneamines such as 1-chloro-N, N, 2-trimethylprop-1 -ene-1-amine, 1, 3,5-triazine derivatives, such as 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride, phosphorus compounds such as n-prop
  • inert solvents for the stated coupling reactions are, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ether , Hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, pentane, hexane or cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or polar aprotic solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, butyronitrile, pyridine , Dimethyl sulfoxide
  • N, / V-dimethylformamide is used.
  • the couplings are generally in a temperature range of 0 ⁇ to +1 10 (C, preferably at + 20 ⁇ performed to +80 ⁇ C.
  • the carboxylic acid imidazolides themselves are prepared by the reaction of (IX) with ⁇ /, ⁇ / '- carbonyldiimidazole (CDI) at elevated temperature (+ 60 ⁇ to +150 ( C) in a correspondingly higher-boiling solvent such as N, / V-).
  • Dimethylformamide (DMF) The carboxylic acid chlorides are prepared in a conventional manner by treatment of (IX) with thionyl chloride or oxalyl chloride in an inert solvent such as dichloromethane.
  • the preparation of the acid chloride in process steps (IA) -> (VII) is carried out in a conventional manner by treatment of a carboxylic acid of formula (IA) with oxalyl chloride or thionyl chloride in an inert solvent such as dichloromethane, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, optionally using a small amount of N, / V-dimethylformamide as a catalyst.
  • the reaction is generally carried out at a temperature of 0 ⁇ to + 30 ⁇ .
  • compounds of formula (III) can be prepared under similar reaction conditions directly via amide coupling of a compound of formula (IX) with a compound of formula (XIII) (Scheme 1 b).
  • compounds of formula (III-A) or (VI-A) can be catalyzed via a nucleophilic substitution reaction of a haloaromatic of formula (XV) or via a palladium-catalyzed Coupling reaction of a haloaromatic of the formula (XVI) with a quinolinecarboxamide of the formula (XIV) are prepared (Scheme 2).
  • the process step (XIV) + (XVI) -> (VI-A) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • Suitable solvents are, for example, ethers, such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, diethyl ether, di-n-butyl ether, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols, such as tert-butanol or amyl alcohols, or other solvents such as dimethylformamide (US Pat. DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylacetamide (DMA), toluene or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, diethyl ether, di-n-butyl ether, glycol
  • the process step (XIV) + (XVI) -> (VI-A) is carried out in the presence of a suitable palladium catalyst.
  • a suitable palladium catalyst for example, palladium on activated carbon, palladium (II) acetate, bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, bis (acetonitrile) palladium (II) chloride, [1, 1 'bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), optionally in combination with additional phosphine ligands such as for example, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (BINAP), (2-biphenyl)
  • precatalysts such as chloro- [2- (dicyclohexylphosphine) -3,6-dimethoxy-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1, 1'-biphenyl] [2- (2-aminoethyl) phenyl ] - palladium (II) (BrettPhos precatalyst) optionally in combination with additional phosphine ligands such as 2- (dicyclohexylphosphine) -3,6-dimethoxy-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1 '-biphenyl (Brett Phos ) [cf.
  • Suitable bases for this reaction are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as sodium, potassium or barium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal phosphates such as potassium phosphate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium -fert-butoxide and sodium methoxide, alkali phenolates such as sodium phenolate, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide or organic amines such as 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5 -EN (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU).
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate
  • the process step (XIV) + (XVI) -> (VI-A) is generally carried out in a temperature range from 0 ⁇ to + 200 ⁇ , preferably at + 10 ⁇ to + 150 ⁇ .
  • the reactions can also be carried out in closed vessels (microwave tubes) in a microwave apparatus.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). In general, working at atmospheric pressure or in closed vessels (microwave tubes) below or above the boiling point of the solvent used.
  • Suitable solvents are, for example, ethers, such as diethyl ether, Methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylenglykoldi- methyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions or other solvents such as dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), ⁇ /, ⁇ / ' -Dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP) or acetonitrile.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMF dimethylformamide
  • DMPU dimethylpyrrolidone
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • the process step (XVI) + (XVII) -> (II-A) is carried out in the presence of a suitable base, for example sodium hydride, and generally runs in a temperature range from -20 ⁇ to 50 ⁇ .
  • the subsequent substitution step is generally carried out in a temperature range of 20 ⁇ to 150 ⁇ C.
  • Compounds of formula (IV) can be prepared by reacting compounds of formula (III) with hydroxylammonium chloride in the presence of bicarbonate; compounds of formula (VI) can be prepared by reacting compounds of formula (III) with diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H) (Scheme 3).
  • DIBAL-H diisobutylaluminum hydride
  • the compounds of the formula (IX) can be prepared starting from compounds of the formula (XVII) (Scheme 5).
  • the acid chloride of formula (XVII) is reacted with an ester-substituted triphenylphosphine phosphorane (XVIII) with addition of a base such as triethylamine or N, / V-diisopropylethylamine (via the corresponding ketene intermediate) in a Wittig reaction to the allene (XX ) implemented.
  • a base such as triethylamine or N, / V-diisopropylethylamine (via the corresponding ketene intermediate)
  • a base such as triethylamine or N, / V-diisopropylethylamine (via the corresponding ketene intermediate)
  • a base such as triethylamine or N, / V-diisopropylethylamine (via the corresponding ketene intermediate)
  • the acid chloride (XVII) can also be reacted in a Horner-Wa
  • XXIII is carried out with the addition of a base such as sodium, lithium or cesium hydroxide.
  • the cyclization to the naphthalene derivative (XXIV) is carried out by adding potassium or sodium acetate and acetic anhydride or acetic acid to the carboxylic acid of the formula (XXIII).
  • the acetate group in compound (XXIV) is cleaved off by adding potassium carbonate or a base such as sodium, lithium or cesium hydroxide to the phenol of the formula (XXV).
  • the compound of formula (XXV) can also be prepared in one step from the carboxylic acid of formula (XXIII) using trifluoroacetic acid or methanesulfonic acid or via a trifluoroacetate intermediate (analogous to the acetate of formula (XXIV)) using triethylamine and Trifluoroacetic anhydride, followed by subsequent alkaline Versei- tion to be prepared.
  • the phenol (XXV) can also be prepared in one step from the allene (XX) [Chemistry - A European Journal 2009, 15 (42), 1 1083-1 1086].
  • triflate (XXVI) is prepared using trifluoroacetic acid and pyridine or trifluoroacetic anhydride and pyridine.
  • the triflate (XXVI) is converted into the carboxylic acid (IX) either in a one-step or a three-step process. In the one-step process, carbon monoxide is reacted under pressure under palladium or nickel catalysis.
  • Palladium catalysis is carried out with palladium acetate, 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf) and potassium carbonate or triethylamine [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2006, 16 (1), 142-145], or another suitable palladium system, eg Tetrakis ( triphenylphosphine) palladium (0).
  • 1, 1 '- bis (diphenylphosphanyl) ferrocene nickel (II) chloride / 1, 1' - bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf) can be used as the nickel system [Journal of the American Chemical Society 2014, 136 (3), 1062-1069].
  • the amine functionality of the compounds of the formula (XII) can also be represented by the known Curtius rearrangement from the corresponding carboxylic acid azide (Scheme 6).
  • the carboxylic acid is first reacted with sodium azide to form the acid azide.
  • the carboxylic acid can be reacted with diphenylphosphoryl azidate (DPPA) under basic conditions, for example with triethylamine as base, and in the presence of an alcohol such as ferric butanol or benzyl alcohol at elevated temperatures [cf. J. Am. Chem. Soc., 1972, 94 (17), 6203-6205].
  • DPPA diphenylphosphoryl azidate
  • the resulting protected amines can then be deprotected, usually in the case of a Boc protective group by acid hydrolysis with the addition of hydrochloric acid or trifluoroacetic acid or in the case of a Z-protecting group by hydrogenation to the corresponding amine.
  • the temperature range in the Curtius rearrangement is typically in the range + 40 ⁇ bi s + 120 ⁇ . Inert solvents such as toluene or THF may be used. Other variants of the rearrangement of carboxylic acid to the amine are readily available to those skilled in the relevant literature.
  • transformations are carried out by customary methods known to the person skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic or electrophilic substitution reactions, transition metal-mediated coupling reactions, preparation and addition reactions of organometallic compounds (eg Grignard compounds or lithium organyls), oxidation and reduction reactions, hydrogenation, Halogenation (eg fluorination, bromination), dehalogenation, amination, alkylation and acylation, the formation of carboxylic acid esters, carboxylic acid amides and sulfonamides, the ester cleavage and hydrolysis and the introduction and removal of temporary protecting groups.
  • reactions such as nucleophilic or electrophilic substitution reactions, transition metal-mediated coupling reactions, preparation and addition reactions of organometallic compounds (eg Grignard compounds or lithium organyls), oxidation and reduction reactions, hydrogenation, Halogenation (eg fluorination, bromination), dehalogenation, amination, alkylation and acylation, the formation of carboxylic acid esters
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are potent, chemically and metabolically stable antagonists of the FP receptor and are therefore suitable for the treatment and / or prevention of diseases and pathological processes, in particular those in which in the course of an inflammatory event and / or a tissue or Vascular remodeling of the FP receptor is involved.
  • these include, in particular, diseases such as the group of interstitial idiopathic pneumonia, including idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), acute interstitial pneumonia, non-specific interstitial pneumonia, lymphoid interstitial pneumonia, respiratory bronchiolitis with interstitial lung disease, cryptogenic organizing pneumonia Pneumonia, desquamative interstitial pneumonia, and non-classifiable idiopathic interstitial pneumonia, granulomatous interstitial lung disease, interstitial lung disease of known cause, and other interstitial lung diseases of unknown cause, pulmonary arterial hypertension (PAH), and other forms of pulmonary hypertension (PH) Bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), pulmonary sarcoidosis, acute respiratory tract syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin Deficiency (AATD), pulmonary emphysema (e.g.
  • IPPF idiopathic pulmonary
  • pulmonary emphysema induced by cigarette smoke cystic fibrosis (CF), inflammatory and fibrotic kidney diseases, chronic enteritis (IBD, Crohn's disease, ulcerative colitis), peritonitis, peritoneal fibrosis, rheumatoid diseases, multiple sclerosis, inflammatory and fibrotic skin diseases, sickle cell anemia, and inflammatory and fibrotic eye diseases.
  • the compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment and / or prevention of asthmatic diseases of different degrees of severity intermittent or persistent course (refractory asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, medication or dust-induced asthma), various forms of bronchitis (chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis), bronchiectasis, pneumonia, Farmer's and related diseases, cough and cold sores (chronic inflammatory cough, iatrogenic cough), nasal mucosal inflammation (including medicinal rhinitis, vasomotor rhinitis and seasonal, allergic rhinitis, eg hay fever) and polyps.
  • bronchitis chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis
  • bronchiectasis bronchiectasis
  • pneumonia Farmer's and related diseases
  • the compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases, such as hypertension, cardiac insufficiency, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, renal hypertension, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, arrhythmias Atria and ventricles, as well as conduction disorders such as grade I-III atrio-ventricular blockages, supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular tachyarrhythmia, torsade de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, AV-junctional Extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope, AV node reentry tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathy), boxer cardio
  • cardiac insufficiency includes both acute and chronic manifestations of heart failure as well as specific or related forms thereof, such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, diabetic cardiomyopathy , congenital heart disease, valvular heart failure, heart failure in valvular heart failure, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid regurgitation, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined heart valve defects, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, and diastolic and
  • kidney diseases in particular renal insufficiency and kidney failure.
  • renal insufficiency and renal failure include both acute and chronic manifestations thereof as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulointerstitial Diseases, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as renal transplant rejection and immune complex-induced kidney disease, nephropathy induced by toxic substances, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and non-diabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis and nephrotic syndrome, which are diagnostically
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of sequelae of renal insufficiency, such as hypertension, pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (e.g., hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as hypertension, pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (e.g., hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prevention of diseases of the urogenital system, such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostate hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder emptying disorders (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS).
  • BPS benign prostatic syndrome
  • BPH benign prostate hyperplasia
  • BPE benign prostate enlargement
  • BOO bladder emptying disorders
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • MUI neurogenic overactive bladder
  • UUI UUI
  • SUI stress or overflow incontinence
  • pelvic pain as well as erectile dysfunction and female sexual dysfunction.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment of diseases of the female reproductive system such as uterine fibroids, endometriosis, dysmenorrhea and early labor pains, to be used. Furthermore, they are suitable for the prophylaxis or treatment of hirsutism and hypertrichosis.
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory activity and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prevention of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic intestinal inflammation (IBD, Crohn's disease, ulcerative colitis ), Pancreatitis, peritonitis, cystitis, urethritis, prostatitis, epidymitis, oophoritis, salpingitis, vulvovaginitis, rheumatoid diseases, arthrosis, inflammatory diseases of the central nervous system, multiple sclerosis, inflammatory skin diseases and inflammatory eye diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • MOF multiple organ failure
  • IBD chronic intestinal inflammation
  • IBD chronic intestinal inflammation
  • Crohn's disease chronic intestinal inflammation
  • ulcerative colitis ulcerative colitis
  • Pancreatitis peritonitis
  • cystitis cystitis
  • urethritis prostatiti
  • the compounds according to the invention are furthermore suitable for the treatment and / or prevention of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular such diseases as liver fibrosis, liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a consequence of diabetes, bone marrow fibrosis, peritoneal fibrosis and similar fibrotic disorders, Scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring, nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitororetinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds of the invention may also be used to promote wound healing, to combat postoperative scarring, e.g. after glaucoma surgery, and for cosmetic purposes on aging or keratinizing skin.
  • the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prevention of anemias, such as hemolytic anemias, especially hemoglobinopathies such as sickle cell anemia and thalassemias, megaloblastic anemias, iron deficiency anemias, acute blood loss anemia, crowding anaemias and aplastic anemias.
  • anemias such as hemolytic anemias, especially hemoglobinopathies such as sickle cell anemia and thalassemias, megaloblastic anemias, iron deficiency anemias, acute blood loss anemia, crowding anaemias and aplastic anemias.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment of cancers, such as skin cancers, brain tumors, breast cancers, bone marrow tumors, leukemias, liposarcomas, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas, lung, kidney, ureter, prostate and genital tract, and of malignant tumors of the lymphoproliferative system, such as Hodgkin's and Non-Hodgkin's Lymphoma.
  • cancers such as skin cancers, brain tumors, breast cancers, bone marrow tumors, leukemias, liposarcomas, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas, lung, kidney, ureter, prostate and genital tract
  • malignant tumors of the lymphoproliferative system such as Hodgkin's and Non-Hodgkin's Lymphoma.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment and / or prevention of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders and dyslipidemias (hypolipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, combined hyperlipidemias, hypercholesterolemia, abetalipoproteinemia, sitosterolemia), xanthomatosis, Tangier's disease, Obesity, obesity, metabolic disorders (metabolic syndrome, hyperglycemia, insulin-dependent diabetes, non-insulin-dependent diabetes, gestational diabetes, hyperinsulinemia, insulin resistance, glucose intolerance and diabetic sequelae such as retinopathy, nephropathy and neuropathy); diseases of the gastrointestinal tract and the abdomen (glossitis, gingivitis, periodontitis, esophagitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease, colitis, proctitis, pruritis ani, diarrhea, celiac disease, hepatitis, liver
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prevention of interstitial lung diseases, in particular idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), as well as pulmonary hypertension (PH), bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), inflammatory and fibrosis skin and eye diseases and fibrotic diseases of the internal organs.
  • interstitial lung diseases in particular idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), as well as pulmonary hypertension (PH), bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), inflammatory and fibrosis skin and eye diseases and fibrotic diseases of the internal organs.
  • IPF idiopathic pulmonary fibrosis
  • PH pulmonary hypertension
  • BOS bronchiolitis obliterans syndrome
  • inflammatory and fibrosis skin and eye diseases and fibrotic diseases of the internal organs in particular idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), as well as pulmonary hypertension (PH), bronchiolitis o
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, an unfolding or to get, experience, suffer, or have the progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • Another object of the present invention is thus the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a pharmaceutical composition containing at least one of the compounds of the invention, for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention in a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects.
  • the present invention therefore further relates to medicaments comprising at least one of the compounds according to the invention and one or more further active compounds, in particular for the treatment and / or prevention of the abovementioned disorders.
  • Suitable combination active ingredients for this purpose are by way of example and preferably mentioned:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • sGC soluble guanylate cyclase
  • sGC soluble guanylate cyclase
  • Prostacyclin analogs and IP receptor agonists such as, for example, and preferably louprost, beraprost, treprostinil, epoprostenol, or selexipag;
  • Endothelin receptor antagonists such as by way of example and preferably bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan; Compounds that inhibit human neutrophil elastase (HNE), such as by way of example and preferably Sivelestat or DX-890 (Reltran);
  • HNE human neutrophil elastase
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds by way of example and preferably from the group of kinase inhibitors, in particular from the group of tyrosine kinase and / or serine / threonine kinase inhibitors, such as, by way of example and by way of preference, ninetanib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, regorafenib, Sorafenib, sunitinib, cediranib, axitinib, telatinib, imatinib, brivanib, pazopanib, vatalanib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, canertinib, lestaurtinib, pelitinib, semaxanib or tandutinib;
  • MMPs matrix metalloproteases
  • stromelysin a group consisting of stromelysin, collagenases, gelatinases and aggrecanases
  • MMP-12 metallo-elastase
  • Antagonists of growth factors, cytokines and chemokines by way of example and preferably antagonists of TGF- ⁇ , CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 and integrins;
  • Rho kinase inhibiting compounds such as exemplified and preferably Fasudil, Y-27632, SLx-21 19, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 or BA-1049;
  • the energy metabolism of the heart affecting compounds such as by way of example and preferably etomoxir, dichloroacetate, ranolazine or trimetazidine;
  • anti-obstructive agents e.g. for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or bronchial asthma
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • bronchial asthma e.g. for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or bronchial asthma
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • bronchial asthma e.g. for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or bronchial asthma
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • bronchial asthma bronchial asthma
  • anti-inflammatory, immunomodulatory, immunosuppressive and / or cytotoxic agents by way of example and preferably from the group of systemic or inhaled corticosteroids, and acetylcysteine, montelukast, azathioprine, cyclophosphamide, hydroxycarbamide, azithromycin, pirfenidone or
  • antifibrotic agents such as, by way of example and by way of illustration, adenosine A2b receptor antagonists, sphingosine 1-phosphate receptor 3 (S1 P3) antagonists, autotaxine inhibitors, lysophosphatidic acid receptor 1 (LPA-1) and lysophosphatidic acid Receptor 2 (LPA-2) -Ant- agonists, lysyl oxidase (LOX) inhibitors, lysyl oxidase-like 2 inhibitors, CTGF inhibitors, IL-4 antagonists, IL-13 antagonists, ctvsse integrin antagonists, TGF- ⁇ antagonists, Wnt signaling pathway inhibitors or CCR2 antagonists;
  • adenosine A2b receptor antagonists such as, by way of example and by way of illustration, adenosine A2b receptor antagonists, sphingosine 1-phosphate receptor 3 (S1 P3) antagonists, autotaxine inhibitors, lysophosphati
  • antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of thrombocyte aggregation inhibitors, anticoagulants and profibrinolytic substances; antihypertensive agents, by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin all-antagonists, ACE inhibitors, vasopeptidase inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, ⁇ -receptor blockers, ⁇ -receptor blockers, Mi - Neralocorticoid receptor antagonists and diuretics;
  • lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-a , PPAR- ⁇ and / or PPAR-8 agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists; and or
  • Chemotherapeutic agents as described e.g. used for the treatment of neoplasms of the lungs or other organs.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a ⁇ -adrenergic receptor agonist, by way of example and preferably albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol, formoterol, repro sterol, salbutamol or salmeterol.
  • a ⁇ -adrenergic receptor agonist by way of example and preferably albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol, formoterol, repro sterol, salbutamol or salmeterol.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an anti-muscarinergic substance, such as by way of example and preferably ipratropium bromide, tiotropium bromide or oxitropium bromide.
  • an anti-muscarinergic substance such as by way of example and preferably ipratropium bromide, tiotropium bromide or oxitropium bromide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a corticosteroid, such as by way of example and preferably prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, beclomethasone, betamethasone, flunisolide, budesonide or fluticasone.
  • a corticosteroid such as by way of example and preferably prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, beclomethasone, betamethasone, flunisolide, budesonide or fluticasone.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants and profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin or clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, by way of example and with preference tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaraban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaraban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin all-antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, ⁇ -receptor blocker, ⁇ -receptor blocker, mineralocorticoid receptor Antagonists and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cti receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a ⁇ -receptor blocker, by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
  • a ⁇ -receptor blocker by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pin
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin all-antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin all-antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone, eplerenone or finerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone, eplerenone or finerenone.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quinethazone, Acetazolamide, dichlorophenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
  • a diuretic such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethia
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-a- , PPAR- ⁇ and / or PPAR-8 agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • cholesterol absorption inhibitors polymeric bile acid adsorbents
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, by way of example and with preference torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor by way of example and with preference torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • T3 3,5,3'-triiodothyronine
  • CGS 23425 CGS 23425
  • axitirome CGS 26214
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastat
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor, such as by way of example and preferably implants, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as by way of example and preferably implants, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-.gamma.-agonist, such as by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-.gamma.-agonist such as by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-8 agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • AS BT IBAT
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one inventive compound are pharmaceutical compositions containing at least one inventive compound, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the inventive compounds rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates
  • capsules e.g. Soft gelatin capsules
  • dragees granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., inhalation, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., inhalation, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers, metered aerosols
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg patches)
  • milk pastes, foams, powdered powders, Implants or stents.
  • oral and parenteral administration in particular oral, intravenous and intrapulmonary (inhalative) administration.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • These adjuvants include, among others.
  • Carrier substances for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Carrier substances for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • the amount is generally about 0.1 to 50 mg per inhalation.
  • Method 3 Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1 .9 ⁇ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A; Oven: 50 ⁇ ; Flow: 0.3 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • the compounds according to the invention can be obtained in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt if the compounds according to the invention contain sufficiently basic or acid functionalities.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • Purity specifications usually refer to corresponding peak integrations in the LC / MS chromatogram, but may additionally have been determined with the aid of the 1 H NMR spectrum. Compounds may still contain residual solvents, which was not necessarily taken into account in the indication of purity. If no purity is specified, it is either a 100% purity according to automatic peak integration in the LC / MS chromatogram or the purity was not explicitly determined. Data on yields in% d. Th. Are purity-corrected as a rule, provided that a purity of ⁇ 100% is specified. For solvent-containing or contaminated batches, the yield may be formally ">100%"; in these cases, the yield is not solvent or purity corrected.
  • the 1 H NMR data of selected examples are noted in terms of 1 H NMR peaks. For each signal peak, first the ⁇ value in ppm and then the signal intensity in round brackets are listed. The ⁇ value signal intensity number pairs of different signal peaks are listed separated by commas.
  • the peak list of an example therefore has the form: ⁇ (intensity), ⁇ 2 (intensity 2 ), ..., ⁇ , (intensity,), ..., ⁇ ⁇ (intensity).
  • the intensity of sharp signals correlates with the height of the signals in a printed example of an NMR spectrum in cm and shows the true ratios of the signal intensities compared to other signals. For broad signals, multiple peaks or the center of the signal and their relative intensity can be shown compared to the most intense signal in the spectrum.
  • the lists of 1 H NMR peaks are similar to the classical 1 H NMR prints and thus usually contain all the peaks listed in a classical NMR interpretation. Moreover, like classical 1 H NMR prints, they can show solvent signals, signals from stereoisomers of the target compounds, which are also the subject of the invention, and / or peaks of impurities.
  • the peaks of stereoisomers of the target compounds and / or peaks of impurities usually have on average a lower intensity than the peaks of the target compounds (for example with a purity of> 90%). Such stereoisomers and / or impurities may be typical of the particular preparation process. Their peaks can thus help identify the reproduction of our manufacturing process by "by-product fingerprints.”
  • An expert calculating the peaks of the target compounds by known methods can isolate the peaks of the target compounds as needed, using additional intensity filters if necessary. This isolation would be similar to peak-picking in the classical 1 H NMR interpretation.
  • DIPEA (175 ⁇ , 1 .0 mmol) was added again and the mixture was stirred at 60 ⁇ for a further 2 h. Then again DIPEA (175 ⁇ , 1 .0 mmol) was added and the mixture was stirred for a further 3 h at 60 ⁇ . Then, the mixture was left to stand at RT overnight and then poured into 10% aqueous citric acid solution (50 ml) and shaken.
  • Example 1 Exemplary embodiments: Example 1
  • the PGF2a-induced calcium flux was used in FP-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS093C).
  • 3000 cells in 25 ⁇ M complete medium [DMEM F12, 10% FCS, 1 .35 mM sodium pyruvate, 20 mM HEPES, 4 mM GlutaMAX TM, 2% sodium bicarbonate, 1% Pen / Strep, 1% 100x nonessential amino acids] are added per well seeded a 384 multi-well plate (Greiner, TC plate, black with a clear bottom) and incubated at 37 ⁇ / 5% CO 2 for 24 hours.
  • DMEM F12, 10% FCS, 1 .35 mM sodium pyruvate, 20 mM HEPES, 4 mM GlutaMAX TM, 2% sodium bicarbonate, 1% Pen / Strep, 1% 100x nonessential amino acids are added per well seeded a 384 multi-well plate (Greiner, TC plate, black with a clear bottom) and incubated at 37 ⁇ / 5% CO 2 for 24 hours.
  • the medium Prior to measurement, the medium is passed through 30 ⁇ M Fluo-8 AM loading buffer [calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCOs, pH 7.4), 2 mM CaCl 2 , 1 x SmartBlock (CANDOR Bioscience GmbH), 4.5 mM Probenecid, 5 ⁇ Fluo-8 AM, 0.016% Pluronic®, 0.04% Brilliant black] and incubated at 37 ⁇ C / 5% C0 2 for 30 minutes.
  • Fluo-8 AM loading buffer [calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCOs, pH 7.4), 2 mM CaCl 2 , 1 x SmartBlock (CANDOR Bioscience GmbH), 4.5 mM Probenecid, 5
  • the test substance is prepared in DMSO in various concentrations as a dose-response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and prediluted 1:50 with calcium-free Tyrode / 2 mM CaCl 2 . 10 ⁇ of the prediluted substance solution are added to the Fluo-8-loaded cells and incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 10 minutes.
  • the FP receptor is activated by addition of 20 ⁇ 3 nM (final concentration) of PGF2a in calcium-free Tyrode / 2 mM CaCl 2 / 0.04% Brilliant black, and the calcium flux is determined by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds in a fluorescence meter (FLIPR Tetra®, Molecular Devices).
  • FP receptor binding assay human recombinant prostanoid FP receptors expressed in HEK293 cells are used in modified MES buffer, pH 6.0. The performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268510). 80 ⁇ g of membrane are incubated with 1 nM [ 3 H] -PGF2a for 60 minutes at 25 °. The amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed. Non-specific binding is determined in the presence of 1 ⁇ cloprostenol. The membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -PGF2a.
  • human recombinant prostanoid CRTH2 receptors expressed in CHO-K1 cells are used in modified Tris-HCl buffer, pH 7.4.
  • the performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268030).
  • 4 ⁇ g of membrane are incubated with 1 nM [ 3 H] -PGD2 for 120 minutes at 25 °.
  • the amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed.
  • Non-specific binding is determined in the presence of 1 ⁇ PGD2.
  • the membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] PGD2.
  • Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 ⁇ or in the form of a dose-response curve [Lit .: Sugimoto et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305 (1): 347].
  • Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 ⁇ or in the form of a dose-response curve [Lit .: Wright et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 123 (7): 1317; Sharif et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 131 (6): 1025].
  • human recombinant prostanoid EP1 receptors expressed in HEK293 cells are used in modified MES buffer, pH 6.0.
  • the performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 2681 10).
  • 14 ⁇ g of membrane are incubated with 1 nM [ 3 H] -PGE2 for 60 minutes at 25 °.
  • the amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed.
  • Non-specific binding is determined in the presence of 10 ⁇ PGE2.
  • the membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -PGE2.
  • human recombinant prostanoid EP2 receptors expressed in HEK293 cells are used in modified MES / KOH buffer, pH 6.0.
  • the performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268200).
  • 25 mg / ml membrane are incubated with 4 nM [ 3 H] -PGE2 for 120 minutes at 25 °.
  • the amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed.
  • Non-specific binding is determined in the presence of 10 ⁇ PGE2.
  • the membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -PGE2.
  • Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 ⁇ or in the form of a dose-response curve [Ref. Bastien et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 1 1873; Boie et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 340 (2-3): 227].
  • human recombinant prostanoid EP3 receptors expressed in HEK293 cells are used in modified MES buffer, pH 6.0.
  • the performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268310).
  • 3 ⁇ g of membrane are incubated with 0.5 nM [ 3 H] -PGE2 for 120 minutes at 25 °.
  • the amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed.
  • Non-specific binding is determined in the presence of 10 ⁇ PGE2.
  • the membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -PGE2.
  • Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 ⁇ or in the form of a dose-response curve [Lit .: Schmidt et al., Eur. J. Biochem. 1995, 228 (1): 23].
  • human recombinant prostanoid IP receptors expressed in HEK293 cells are used in modified HEPES buffer, pH 6.0.
  • the implementation of this Tests are commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268600).
  • 15 ⁇ g of membrane are incubated with 5 nM [ 3 H] -loprotect for 60 minutes at 25 °.
  • the amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed. Unspecific binding is determined in the presence of 10 ⁇ l of lloprost.
  • the membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -loprostone.
  • Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 ⁇ or in the form of a dose-response curve [Ref. : Armstrong et al. , Br. J. Pharmacol. 1989, 97 (3): 657; Boie et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 12173].
  • human recombinant prostanoid TP receptors expressed in HEK-293 EBNA cells are used in modified Tris / HCl buffer, pH 7.4.
  • the performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 285510).
  • 18.4 ⁇ g of membrane are incubated with 5 nM [ 3 H] -SQ-29,548 for 30 minutes at 25 °.
  • the amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed.
  • Non-specific binding is determined in the presence of 1 ⁇ SQ-29,548.
  • the membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -SQ-29,548.
  • DP-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS091 C): 3000 cells in 25 ⁇ M complete medium [DMEM, 4.5 g / l glucose, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x non-essential amino acids, 10 mM HEPES, 0.25 mg / ml Geneticin (G418), 100 U / ml penicillin and streptomycin] are incubated per well of a 384 multititer plate (Greiner, Co.). Plate, black with a clear bottom) and incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 24 hours.
  • DMEM complete medium
  • FCS 1% 100x non-essential amino acids
  • 10 mM HEPES 0.25 mg / ml Geneticin (G418), 100 U / ml penicillin and streptomycin
  • the medium Prior to measurement, the medium is replaced with 30 ⁇ M Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ⁇ / 5% CO 2 for 60 minutes.
  • the test substance is prepared in DMSO in various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4) / 2 mM CaCl 2 prediluted.
  • DP agonism measurement in a fluorescence meter (FLI PR Tetra ®, Molecular Devices) 10 ⁇ the prediluted substance solution is added to the loaded Caicium dye cells and calcium flux by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em 525 nm for 120 seconds. Thereafter, the cells are incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 10 minutes.
  • DP Antagonism measurement is the DP receptor in the FLIPR Tetra ® by addition of 20 ⁇ -76 nM (2 x EC 5 o, final concentration) PGD2 in, for example, calcium-free Tyrode / 2 mM CaCl 2 activated and the calcium flux through Measurement of fluorescence at Ex.
  • EP1-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS099C): 3000 cells in 25 ⁇ M complete medium [DMEM, 4.5 g / l glucose, 10 % Heat-inactivated FCS, 1% 100x non-essential amino acids, 10 mM HEPES, 0.25 mg / ml geneticin (G418), 100 U / ml penicillin and streptomycin] are per well of a 384 multititer plate (Greiner, TC Plate, black with a clear bottom) and incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 24 hours.
  • DMEM 4.5 g / l glucose
  • 10 % Heat-inactivated FCS 1% 100x non-essential amino acids
  • 10 mM HEPES 0.25 mg / ml geneticin (G418), 100 U / ml penicillin and streptomycin
  • the medium Prior to measurement, the medium is replaced with 30 ⁇ M Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 60 minutes.
  • the test substance is prepared in DMSO at various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCOs, pH 7.4) / 2 mM CaCl 2 prediluted.
  • EP2-expressing CHEM9 cells (Millipore, HTS185C): 3000 cells in 25 ⁇ l plating medium [DMEM, 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin) are per well of a 384 multititer plate (Greiner, TC plate, black with clear soil) and at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 24 hours incubated.
  • DMEM 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin
  • the medium Prior to measurement, the medium is replaced with 30 ⁇ M Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 60 minutes.
  • the test substance is prepared in DMSO at various concentrations as a dose-response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4) / 2 mM CaCl 2 prediluted.
  • EP3 splice variant 6
  • CHEM1 cells (Millipore, HTS092C): 3000 cells in 25 ⁇ l plating medium [DMEM, 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin] are incubated per well of a 384 multititer plate (Greiner, Co.). Plate, black with a clear bottom) and incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 24 hours.
  • DMEM 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin
  • the medium Prior to measurement, the medium is replaced with 30 ⁇ M Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ° C / 5% CO 2 for 60 minutes.
  • the test substance is prepared in DMSO in various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4) / 2 mM CaCl 2 prediluted.
  • EP4-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS142C): 3000 cells in 25 ⁇ l plating medium [DMEM, 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin) are added to each well of a 384 multititer plate (Greiner, TC plate, black with clear bottom ) and incubated at 37 ⁇ / 5% CO 2 for 24 hours.
  • DMEM 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin
  • the medium Prior to measurement, the medium is replaced with 30 ⁇ M Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 60 minutes.
  • the test substance is prepared in DMSO in various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3, pH 7.4) / 2 mM CaCl 2 prediluted.
  • EP4 agonism measurement in a fluorescence meter 10 ⁇ the prediluted substance solution is added to the loaded Caicium dye cells and calcium flux by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em 525 nm for 120 seconds. Thereafter, the cells are incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 10 minutes.
  • EP4- measurement of the EP4 receptor in the FLIPR Tetra ® is prepared by adding 20 ⁇ -26 nM (2 x EC50, final concentration) PGE2 activated in, for example, calcium-free Tyrode / 2 mM CaCl 2 and the calcium Flux determined by measurement of fluorescence at Ex.
  • IP-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS131 C): 3000 cells in 25 ⁇ plating medium [DMEM, 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin) are each well of a 384 multititer plate (Greiner, TC plate, black with clear Soil) and incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 24 hours.
  • DMEM 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin
  • the medium Prior to measurement, the medium is replaced with 30 ⁇ M Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 60 minutes.
  • the test substance is prepared in DMSO at various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4) / 2 mM CaCl 2 prediluted.
  • IP agonism measurement in a fluorescence meter FLIPR Tetra ®, Molecular Devices
  • FLIPR Tetra ® Fluorescence meter
  • Molecular Devices For the IP agonism measurement in a fluorescence meter (FLIPR Tetra ®, Molecular Devices) is added 10 ⁇ the prediluted substance solution to the loaded Caicium dye cells and calcium flux by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds. Thereafter, the cells are incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 10 minutes.
  • IP antagonism measurement of IP receptor in the FLIPR Tetra ® is prepared by adding 20 ⁇ -106 nM (2 x EC50, final concentration) iloprost in, for example, calcium-free Tyrode / 2 mM CaCl 2 activated and the calcium Flux determined by measuring the fluorescence at Ex.
  • TP-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS081C): 3000 cells in 25 ⁇ plating medium [DMEM, 10% heat-inactivated FCS , 100% non-essential amino acids, 10 mM HEPES, 0.25 mg / ml Geneticin (G418), 100 U / ml penicillin and streptomycin] are per well of a 384 multititer plate (Greiner, TC plate, black with clear bottom ) and incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 24 hours.
  • DMEM 10% heat-inactivated FCS , 100% non-essential amino acids
  • 10 mM HEPES 0.25 mg / ml Geneticin (G418), 100 U / ml penicillin and streptomycin

Abstract

The invention relates to novel substituted N-cyclo-3-aryl-1-naphthamide derivatives, to methods for producing same, to the use thereof, either alone or in combination, for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for producing drugs for the treatment and/or prevention of diseases, especially for the treatment and/or prevention of fibrotic and inflammatory diseases.

Description

SUBSTITUIERTE N-CYCLO-3-ARYL-1-NAPHTHAMIDE UND IHRE VERWENDUNG  SUBSTITUTED N-CYCLO-3-ARYL-1-NAPHTHAMIDES AND THEIR USE
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte N-Cyclo-3-aryl-1 -naphthamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arznei- mittein zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von fibrotischen und inflammatorischen Erkrankungen. The present application relates to novel substituted N-cyclo-3-aryl-1-naphthamide derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the production of medicaments for treatment and / or disease prevention, in particular for the treatment and / or prevention of fibrotic and inflammatory diseases.
Prostaglandin F2alpha (PGF2a) gehört zur Familie der bioaktiven Prostaglandine, die Derivate der Arachidonsäure darstellen. Nach Freisetzung aus Membranphospholipiden durch A2- Phospholipasen wird die Arachidonsäure durch Cyclooxygenasen zu dem Prostaglandin H2 (PGH2) oxidiert, welches durch die PGF-Synthase weiter zu PGF2a umgewandelt wird. Zu einem wesentlich geringeren Anteil kann PGF2a auch aus anderen Prostaglandinen wie PGE2 oder PGD2 enzymatisch gebildet werden [Watanabe et al., J. Biol. Chem. 1985, 260,7035- 7041 ]. PGF2a wird nicht gespeichert, sondern nach der Synthese sofort freigesetzt, wodurch es lokal seine Wirkungen entfaltet. PGF2a ist ein instabiles Molekül (ti/2 < 1 Minute), welches schnell enzymatisch in Lunge, Leber und Niere zu einem inaktiven Metaboliten, 15- Ketodihydro-PGF2a, umgelagert wird [Basu et ai, Acta Chem. Scand. 1992, 46, 108-1 10]. 15- Ketodihydro-PGF2a ist in größeren Mengen im Plasma und später auch im Urin sowohl unter physiologischen als auch pathophysiologischen Bedingungen detektierbar. Prostaglandin F2alpha (PGF2a) belongs to the family of bioactive prostaglandins, which are derivatives of arachidonic acid. After release from membrane phospholipids by A2 phospholipases, the arachidonic acid is oxidized by cyclooxygenases to the prostaglandin H2 (PGH2), which is further converted to PGF2a by PGF synthase. To a much lesser extent PGF2a may also be formed enzymatically from other prostaglandins such as PGE2 or PGD2 [Watanabe et al., J. Biol. Chem. 1985, 260, 7035-7041]. PGF2a is not stored, but released immediately after synthesis, causing its effects locally. PGF2a is an unstable molecule (ti / 2 <1 minute) which rapidly rearranges enzymatically into the lung, liver and kidney to an inactive metabolite, 15-ketodihydro-PGF2a [Basu et al, Acta Chem. Scand. 1992, 46, 108-1 10]. 15- Ketodihydro PGF2a is detectable in large quantities in plasma and later in urine both under physiological and pathophysiological conditions.
Die biologischen Effekte von PGF2a kommen durch die Bindung und Aktivierung eines memb- ranständigen Rezeptors, des PGF2a- Rezeptors oder auch so genannten FP-Rezeptors, zustande. Der FP-Rezeptor gehört zu den G- Protein-gekoppelten Rezeptoren, die durch sieben Transmembrandomänen charakterisiert sind. Neben dem humanen FP-Rezeptor konnten auch die FP-Rezeptoren von Maus und Ratte kloniert werden [Abramovitz et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 2632-2636; Sugimoto et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 1356-1360; Kitanaka et al., Prosta- glandins 1994, 48, 31 -41 ]. Im Menschen existieren zwei Isoformen des FP-Rezeptors, FPA und FPB. Von den Prostanoid-Rezeptoren ist der FP-Rezeptor am wenigsten selektiv, da an ihn neben PGF2a noch PGD2 und PGE2 mit nanomolaren Affinitäten binden [Woodward et al., Phar- macol. Rev. 2011 , 63, 471 -538]. Stimulation des FP-Rezeptors führt primär zur Gq-abhängigen Aktivierung der Phospholipase C, was in Freisetzung von Calcium und einer Aktivierung der Di- acylglycerol-abhängigen Proteinkinase C (PKC) resultiert. Der erhöhte intrazelluläre Calcium- spiegel führt zur Calmodulin-vermittelten Stimulation der Myosin-Ieichte Ketten-Kinase (MLCK). Neben der Kopplung an das G-Protein Gq kann der FP-Rezeptor über G12/G13 auch die Rho/Rhokinase-Signaltransduktionskaskade aktivieren sowie über Gi-Kopplung alternativ den Raf/MEK/MAP-Signalweg stimulieren [Woodward et at., Pharmacol. Rev. 2011 , 63, 471 -538]. PGF2a ist an der Regulation zahlreicher physiologischer Funktionen, wie z.B. Ovarialfunktio- nen, Embryonalentwicklung, Veränderungen in der Gebärmutterschleimhaut, Gebärmutterkontraktion, Luteolyse und in der Induktion von Geburtswehen und der Entbindung, beteiligt. PGF2a wird auch im Endometrium in Epithelialzellen synthetisiert, wo es die zelluläre Prolife- ration stimuliert [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011 , 63, 471 -538]. Außerdem ist PGF2a ein potenter Stimulator der Glattmuskel-, Gefäß- und Bronchokonstriktion und ist in akuten und chronischen inflammatorischen Prozessen involviert [Basu, Mol. Cells 2010, 30, 383-391 ]. So konnte gezeigt werden, dass 15-keto-dihydro-PGF2a, ein stabiler Metabolit von PGF2a, systemisch in Patienten mit rheumathoider Arthrose, psoriatischer Arthrose und Osteoarthrose, detektiert werden konnte. In der Niere ist PGF2a an der Wasserabsorption, Natriurese und Di- urese beteiligt. In den Augen reguliert PGF2a den intraokularen Druck. PGF2a spielt auch eine wichtige Rolle im Knochenmetabolismus: Das Prostaglandin stimuliert den Natriumabhängigen Transport von anorganischem Phosphat in Osteoblasten und es steigert die Freisetzung von lnterleukin-6 und des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) in Os- teoblasten; außerdem ist PGF2a ein starkes Mitogen und ein Überlebensfaktor für Osteoblasten [Agas et at., J. Cell Physiol. 2013, 228, 25-29]. The biological effects of PGF2a come about through the binding and activation of a membrane receptor, the PGF2a receptor or the so-called FP receptor. The FP receptor belongs to the G protein-coupled receptors that are characterized by seven transmembrane domains. In addition to the human FP receptor, the mouse and rat FP receptors could also be cloned [Abramovitz et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 2632-2636; Sugimoto et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 1356-1360; Kitanaka et al., Prostaglandins 1994, 48, 31-41]. In humans, there are two isoforms of the FP receptor, FPA and FPB. Of the prostanoid receptors, the FP receptor is the least selective, as PGD2a binds PGD2 and PGE2 with nanomolar affinities [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011, 63, 471-538]. Stimulation of the FP receptor leads primarily to Gq-dependent activation of phospholipase C, resulting in release of calcium and activation of diacylglycerol-dependent protein kinase C (PKC). The elevated intracellular calcium level leads to calmodulin-mediated stimulation of myosin-linked chain kinase (MLCK). In addition to being coupled to G protein Gq, the FP receptor can also activate the Rho / Rhokinase signaling cascade via G12 / G13 and alternatively stimulate the Raf / MEK / MAP signaling pathway via Gi coupling [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011, 63, 471-538]. PGF2a is involved in the regulation of numerous physiological functions such as ovarian function, embryonic development, changes in the lining of the uterus, uterine contraction, luteolysis and the induction of labor and delivery. PGF2a is also synthesized in the endometrium in epithelial cells where it stimulates cellular proliferation [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011, 63, 471-538]. In addition, PGF2a is a potent stimulator of smooth muscle, vascular and bronchoconstriction and is involved in acute and chronic inflammatory processes [Basu, Mol. Cells 2010, 30, 383-391]. It was shown that 15-keto-dihydro-PGF2a, a stable metabolite of PGF2a, could be systemically detected in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthrosis and osteoarthrosis. In kidney PGF2a is involved in water absorption, natriuresis and diuresis. In the eyes, PGF2a regulates the intraocular pressure. PGF2a also plays an important role in bone metabolism: prostaglandin stimulates the sodium-dependent transport of inorganic phosphate into osteoblasts and increases the release of interleukin-6 and vascular endothelial growth factor (VEGF) into osteoblasts; In addition, PGF2a is a potent mitogen and survival factor for osteoblasts [Agas et al., J. Cell Physiol. 2013, 228, 25-29].
Erhöhte PGF2a / FP Rezeptor Aktivität führte auch zur Hochregulation von tumorigenen und angiogenen Genen wie COX-2 (Sales et al., 2007, Endocrinology 148:3635-44), FGF-2 und VEGF (Sales et al., 2010 Am J Pathol 176:431 ) was darauf hinweist, daß der FP Rezeptor en- dometriales Tumorwachstum durch Regulation von vaskulären Funktionen stimuliert. Darüber hinaus ist der FP Rezeptor an der Regulation der Proliferation endometrialer Epithelialzellen beteiligt und kann deren Adhäsion an die extrazelluläre Matrix und Motilität beeinflussen. Die Befunde deuten darauf hin, daß PGF2a / FP Receptor eine multifaktorielle Rolle in endomet- rialen Adenokarzinomen spielt (Yang et al., 2013 J Recept Signal Transduct, 33(1 ): 14-27/ Erhöhte Expression des FP Rezeptors in Vorläuferzellen von Oligodendrozyten (OPCs) könnte ein Marker für Schädigung von Oligodendrozyteng und aktivem Myelin sein (Soldan et al., Neurology 2015, 84). Nach Autopsie konnte in Geweben von Patienten mit multipler Sklerose (MS) die Expression des FP Rezeptors auf OPCs in der Nähe der Ränder von MS Plaques beobachtet werden. Keine FP Rezeptorexpression wurde in Kontrollproben weißer Gehirnsub- stanz gefunden. Dies deutet darauf hin, daß der FP Rezeptor eine Rolle in der Entstehung von multipler Sklerose spielt (Carlson et al., 2015, Mult. Sclerosis. 23 (1 1 ) 467-468).  Increased PGF2a / FP receptor activity also led to up-regulation of tumorigenic and angiogenic genes such as COX-2 (Sales et al., 2007, Endocrinology 148: 3635-44), FGF-2 and VEGF (Sales et al., 2010 Am J Pathol 176: 431) indicating that FP receptor stimulates endometrial tumor growth by regulation of vascular functions. In addition, the FP receptor is involved in the regulation of endometrial epithelial cell proliferation and may affect its adhesion to the extracellular matrix and motility. The findings indicate that PGF2a / FP receptor plays a multifactorial role in endometallic adenocarcinomas (Yang et al., 2013 J Recept Signal Transduct, 33 (1): 14-27 / Increased expression of the FP receptor in progenitor cells of oligodendrocytes (OPCs) may be a marker for damage to oligodendrocyte and active myelin (Soldan et al., Neurology 2015, 84). After autopsy, expression of the FP receptor on tissues of multiple sclerosis (MS) patients was found to be close to that of OPCs No FP receptor expression was found in control samples of white matter, suggesting that the FP receptor plays a role in the development of multiple sclerosis (Carlson et al., 2015, Mult. Sclerosis (1 1) 467-468).
Verletzungen des Gehirns führen zur Hochregulation von Prostaglandinen, vor allem des proinflammatorischen PGF2a und zur Überaktivierung des FP Rezeptors. So konnte mit FP Rezeptor defizienten Mäusen und Behandlung mit dem FP-Antagonisten AI-8810 signifikante neuroprotektive Effekte nach Okklusion der Zerebralarterie gezeigt werden (Kim et al., 2012, Neurobiol Disease 48, 58-65). Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die PGF2a-FP-Rezeptoraktivierung in verschiedenen kardiovaskulären Dysfunktionen, wie z.B. Myokardialer Fibrose, Myokardinfarkt und Hypertension, involviert ist [Zhang et al., Frontiers in Pharmacol. 2010, 1, 1 -7; Ding et al., Int. J. Biochem. Cell. Biol., 2012, 44, 1031 -1039; Ding et ai, J. Mol. Med, 2014, 6, 629-640]. So ist der Hauptmetabolit von PGF2a, 15-keto-dihydro-PGF2a bei Menschen mit Lebensbedingungen mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko, wie z.B. bei Rauchern (Helmersson et al., 2005 Atherosclerosis 181 , 201-207), Fettleibigkeit (Sinaiko et al., 2005 Circulation 1 1 1 , 1985- 1991 ), Diabetes Typ I (Basu et al., 2005) und Diabetes Typ II (Helmersson et al., 2004, Circulation 109, 1729-1734) erhöht. (Zhang et al., Frontiers in Pharmacol 2010, 1 :1 -7). Auch konnte gezeigt werden, daß ein genetischer Polymorphismus in einer chinesischen Subpopulation zu erhöhter Transkription des FP Genes und erhöhter Vasokontraktilität führt (Xiao et al., 2015, Arterioscler Thromb Vase Biol. 35:1687-1695). Injuries to the brain lead to upregulation of prostaglandins, especially the proinflammatory PGF2a and overactivation of the FP receptor. Thus, FP receptor-deficient mice and treatment with the FP antagonist AI-8810 have been shown to have significant neuroprotective effects after cerebral artery occlusion (Kim et al., 2012, Neurobiol Disease 48, 58-65). In addition, it has been demonstrated that PGF2a FP receptor activation is involved in various cardiovascular dysfunctions such as myocardial fibrosis, myocardial infarction and hypertension [Zhang et al., Frontiers in Pharmacol. 2010, 1, 1-7; Ding et al., Int. J. Biochem. Cell. Biol., 2012, 44, 1031-1039; Ding et al., J. Mol. Med. 2014, 6, 629-640]. Thus, the major metabolite of PGF2a is 15-keto-dihydro-PGF2a in humans with living conditions at increased cardiovascular risk, such as in smokers (Helmersson et al., 2005 Atherosclerosis 181, 201-207), obesity (Sinaiko et al., 2005 Circulation 1 1 1, 1985-91), Type I diabetes (Basu et al., 2005), and Type II diabetes (Helmersson et al., 2004, Circulation 109, 1729-1734). (Zhang et al., Frontiers in Pharmacol 2010, 1: 1-7). It has also been shown that a genetic polymorphism in a Chinese subpopulation leads to increased transcription of the FP gene and increased vasoconstriction (Xiao et al., 2015, Arterioscler Thromb Vase Biol. 35: 1687-1695).
Außerdem ist der PGF2a- Rezeptor (FP) bei Gelenksentzündungen und der Regulation der Signalkaskade des des knochenmorphogenetischen Proteins (BMP) beteiligt und fördert die Diffe- renzierung von Chondrozyten [Kim et al., Biochim. Biophys. Acta, 2015, 1853, 500-512]. Stabilere Analoga von PGF2a wurden zur Östrussynchronisierung und zur Beeinflussung humaner Reproduktionsfunktionen entwickelt sowie zur Reduktion des intraokularen Drucks für die Behandlung des Glaukoms eingesetzt [Basu, Mol. Cells 2010, 30, 383-391]. Bei letzterer Anwendung wurde als Nebenwirkung die Stimulation von Haarwachstum, zB das von Wimpern, durch die chemisch stabileren PGF2a Analoga wie zB Latanoprost beobachtet. (Johnston et al., Am J Ophthalmol 1997, 124-544-547). Auch werden die Gene des FP Rezeptors in menschlichen Haarfollikeln der Kopfhaut exprimiert (Khidhir et al., J Invest Dermatol, 2009, Abstr 607). Diese Befunde legen die Vermutung nahe, daß der FP Rezeptor an der Regulation des Haarwachstums beteiligt ist und auch bei Erkrankungen wie z.B. Hirsutismus beteiligt sein kann.  In addition, the PGF2a receptor (FP) participates in joint inflammation and in the regulation of the signaling cascade of the bone morphogenetic protein (BMP) and promotes the differentiation of chondrocytes [Kim et al., Biochim. Biophys. Acta, 2015, 1853, 500-512]. More stable analogues of PGF2a have been developed for estrus synchronization and for influencing human reproductive functions, as well as for reducing intraocular pressure for the treatment of glaucoma [Basu, Mol. Cells 2010, 30, 383-391]. In the latter application, as a side effect the stimulation of hair growth, eg that of eyelashes, by the chemically more stable PGF2a analogues such as latanoprost was observed. (Johnston et al., Am J Ophthalmol 1997, 124-544-547). Also, the genes of the FP receptor are expressed in human hair follicles of the scalp (Khidhir et al., J Invest Dermatol, 2009, Abstr 607). These findings suggest that the FP receptor is involved in the regulation of hair growth, and also in diseases such as, e.g. Hirsutism may be involved.
In Patienten mit idiopathischer pulmonaler Fibrose (IPF) konnte gezeigt werden, dass der stabile PGF2a-Metabolit 15-Ketodihydro-PGF2a im Plasma signifikant erhöht ist und dass die Spiegel von 15-Ketodihydro-PGF2a mit funktionalen Parametern, wie z.B. der forcierten Vitalkapazität (FVC), der Diffusionsstrecke von Kohlenmonoxid in der Lunge (DLCO) und dem 6-Minuten- Gehtest, korrelieren. Außerdem konnte ein Zusammenhang zwischen erhöhtem Plasma-15- Ketodihydro-PGF2a und der Mortalität der Patienten festgestellt werden [Aihara et al, PLoS One 2013, 8, 1 -6]. In Übereinstimmung damit wurde auch gezeigt, dass die Stimulation von humanen Lungenfibroblasten mit natürlich vorkommenden Silikastäuben, die im Menschen bei chronischer Inhalation zu Silikose und als Folge Lungenfibrose führen können, eine starke Hochregulation der PGF2a-Synthese bewirkt [O'Reilly et al, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2005, 288, L1010-L1016]. In der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose in Mäusen führte das Ausschalten des FP-Rezeptors durch Knock-down (FP-/-) zu deutlich reduzierter pulmonaler Fib- rose im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen [Oga et al., Nat. Med. 2009, 15, 1426-1430]. In FP-/- Mäusen war nach Bleomycin-Gabe eine signifikante Reduktion des Hydroxyprolingehalts sowie ein verminderte Induktion von profibrotischen Genen im Lungengewebe zu sehen. Außerdem war die Funktion der Lunge in FP-/- Mäusen im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen deutlich verbes- sert. In humanen Lungenfibroblasten stimuliert PGF2a die Proliferation und die Kollagenproduktion über den FP-Rezeptor. Da dies unabhängig von dem profibrotischen Mediator TGFß erfolgt, stellt die PGF2a/ FP-Rezeptor-Signalkaskade einen eigenständigen Weg bei der Entstehung der Lungenfibrose dar [Oga et al., Nat. Med. 2009, 15, 1426-1430]. Diese Befunde zeigen, dass der FP-Rezeptor ein therapeutisches Zielprotein zur Behandlung von IPF ist [Olman, Nat. Med. 2009, 15, 1360-1361 ]. Die Beteiligung von PGF2a bei der Induktion von fibrotischen Veränderungen konnte auch an kardialen Maus- Fibroblasten [Ding et al., Int. J. Biochem. & Cell Biol.In patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), it has been shown that the stable PGF2a metabolite 15-ketodihydro-PGF2a is significantly elevated in plasma and that the levels of 15-ketodihydro-PGF2a are correlated with functional parameters, such as forced vital capacity (FVC ), the diffusion distance of carbon monoxide in the lung (DLCO) and the 6-minute walking test correlate. In addition, an association between increased plasma 15-ketodihydro PGF2a and patient mortality was found [Aihara et al, PLoS One 2013, 8, 1-6]. Consistent with this, it has also been shown that stimulation of human lung fibroblasts with naturally occurring silica fumes, which in humans lead to silicosis in chronic inhalation and pulmonary fibrosis, causes strong up-regulation of PGF2a synthesis [O'Reilly et al, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2005, 288, L1010-L1016]. In bleomycin-induced lung fibrosis in mice, switching off the FP receptor by knock-down (FP - / -) resulted in markedly reduced pulmonary fibrosis. rose compared to wild-type mice [Oga et al., Nat. Med. 2009, 15, 1426-1430]. In FP - / - mice bleomycin administration showed a significant reduction in hydroxyproline content as well as decreased induction of profibrotic genes in lung tissue. In addition, the function of the lung in FP - / - mice was significantly improved compared to the wild-type mice. In human lung fibroblasts, PGF2a stimulates proliferation and collagen production via the FP receptor. Since this occurs independently of the profibrotic mediator TGFβ, the PGF2a / FP receptor signaling cascade represents an independent pathway in the development of pulmonary fibrosis [Oga et al., Nat. Med. 2009, 15, 1426-1430]. These findings indicate that the FP receptor is a therapeutic target protein for the treatment of IPF [Olman, Nat. Med. 2009, 15, 1360-1361]. The involvement of PGF2a in the induction of fibrotic changes has also been found in mouse cardiac fibroblasts [Ding et al., Int. J. Biochem. & Cell Biol.
2012, 44, 1031 -1039], in einem Tiermodell der Sklerodermie [Kanno et al., Arthritis Rheum.2012, 44, 1031-1039], in an animal model of scleroderma [Kanno et al., Arthritis Rheum.
2013, 65, 492-502] sowie an Synoviozyten aus Patienten mit Kniegelenksarthrose [Bastiaansen et al. Arthritis Rheum. 2013, 65, 2070-2080] gezeigt werden. 2013, 65, 492-502] as well as synoviocytes from patients with knee arthrosis [Bastiaansen et al. Arthritis Rheum. 2013, 65, 2070-2080].
Es wird daher angenommen, dass der FP-Rezeptor bei vielen Erkrankungen, Verletzungen und pathologischen Veränderungen, deren Entstehung und/oder Progression mit einem entzündlichen Geschehen und/oder einem proliferativen und fibroproliferativen Gewebe- und Gefäßumbau in Zusammenhang steht, eine wichtige Rolle spielt. Dies können insbesondere Erkrankungen und/ oder Schädigungen der Lunge, des Herz-Kreislauf-Systems oder der Niere sein, oder es kann sich hierbei um eine Erkrankung des Blutes, eine Krebs-Erkrankung oder um andere entzündliche Erkrankungen handeln. Therefore, it is believed that the FP receptor plays an important role in many diseases, injuries and pathological changes whose genesis and / or progression is associated with inflammatory events and / or proliferative and fibroproliferative tissue and vascular remodeling. These may be, in particular, diseases and / or damage to the lung, the cardiovascular system or the kidney, or it may be a blood disorder, a cancerous disease or other inflammatory diseases.
In diesem Zusammenhang zu nennende inflammatorische und fibrotische Erkrankungen und Schädigungen der Lunge sind insbesondere die idiopathische Lungenfibrose, die pulmonale Hypertonie, das Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS), die chronisch-obstruktive Lungenerkran- kung (COPD), Asthma und zystische Fibrose. Erkrankungen und Schädigungen des Herz- Kreislauf-Systems, in denen der FP-Rezeptor involviert ist, sind zum Beispiel Gewebeveränderungen nach einem Myokardinfarkt und bei der Herzinsuffizienz. Erkrankungen der Niere sind zum Beispiel Niereninsuffizienz und Nierenversagen. Eine Erkrankung des Blutes ist zum Beispiel die Sichelzellanämie. Beispiele für einen Gewebeab- und -umbau bei Krebsprozessen sind das Einwandern von Krebszellen in das gesunde Gewebe (Metastasenbildung) und die Neuausbildung von versorgenden Blutgefäßen (Neo-Angiogenese). Andere entzündliche Krankheiten, bei denen der FP-Rezeptor eine Rolle spielt, sind zum Beispiel Arthrose und Multiple Sklerose. In particular, idiopathic pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension, bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma and cystic fibrosis are inflammatory and fibrotic diseases and lung damage to be named in this connection. Diseases and damages of the cardiovascular system in which the FP receptor is involved are, for example, tissue changes after a myocardial infarction and in heart failure. Kidney diseases include kidney failure and kidney failure. A disease of the blood is, for example, sickle cell anemia. Examples of tissue degradation and remodeling in cancer processes are the invasion of cancer cells into the healthy tissue (metastasis) and the reformation of supplying blood vessels (neo-angiogenesis). Other inflammatory diseases in which the FP receptor plays a role are, for example, osteoarthritis and multiple sclerosis.
Die idiopathische Lungenfibrose oder idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) ist eine progrediente Lungenerkrankung, die unbehandelt durchschnittlich innerhalb von 2.5 bis 3.5 Jahren nach Diagnosestellung zum Tode führt. Die Patienten sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung meist älter als 60 Jahre, und Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Der Krankheitsbeginn der IPF ist schleichend und durch eine zunehmende Atemnot und trockenen Reizhusten gekennzeichnet. IPF gehört zur Gruppe der idiopathischen interstitiellen Pneumonien (IIP), einer heterogenen Gruppe von Lungenerkrankungen, die durch Fibrose und In- flammation unterschiedlichen Grades charakterisiert sind und die mit Hilfe klinischer, bildge- bender und feingeweblicher Kriterien unterschieden werden. Innerhalb dieser Gruppe hat die idiopathische pulmonale Fibrose aufgrund ihrer Häufigkeit und des aggressiven Verlaufs eine besondere Bedeutung [Ley et ai, Am. J. Respir. Cht. Care Med. 2011 , 183, 431 -440]. Die IPF kann entweder sporadisch oder familiär gehäuft auftreten. Die Ursachen sind derzeit nicht geklärt. In den letzten Jahren wurden jedoch zahlreiche Hinweise dafür gefunden, dass eine chronische Schädigung des Alveolarepithels zur Freisetzung von profibrotischen Zytoki- nen/Mediatoren führt, gefolgt von einer gesteigerten Fibroblastenproliferation und einer vermehrten Kollagenfaserbildung, wodurch es zu einer fleckenförmigen Fibrose und der typischen honigwabenartigen Struktur der Lunge kommt [Strieter et al.,Chest 2009, 136, 1364-1370]. Die klinischen Folgen der Fibrosierung sind eine Abnahme der Elastizität des Lungengewebes, ei- ne Verminderung der Diffusionskapazität sowie die Entwicklung einer schweren Hypoxie. Lun- genfunktionell kann entsprechend eine Verschlechterung der forcierten Vitalkapazität (FVC) und der Diffusionskapazität (DLCO) festgestellt werden. Wesentliche und prognostisch bedeutende Komorbiditäten der IPF sind die akute Exazerbation und die pulmonale Hypertonie [von der Beck et al., Der Pneumologe 2013, 10(2), 105-1 1 1 ]. Die Prävalenz der pulmonalen Hyper- tonie bei interstitiellen Lungenerkrankungen liegt bei 10-40% [Lettieri et ai, Chest 2006, 129, 746-752; Behr et ai, Eur. Respir. J. 2008, 31, 1357-1367]. Es gibt gegenwärtig keine kurative Behandlung für die IPF - mit Ausnahme der Lungentransplantation. Idiopathic pulmonary fibrosis or idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a progressive lung disease that, if left untreated, leads to an average death within 2.5 to 3.5 years after diagnosis. Patients are usually older than 60 years of age at the time of diagnosis, and men are more likely to be affected than women. Of the Onset of IPF is insidious and characterized by an increased shortness of breath and dry irritated cough. IPF belongs to the group of idiopathic interstitial pneumonias (IIP), a heterogeneous group of lung diseases characterized by varying degrees of fibrosis and inflammation, which are distinguished by clinical, imaging and histologic criteria. Within this group, idiopathic pulmonary fibrosis is of particular importance due to its frequency and its aggressive nature [Ley et al, Am. J. Respir. Cht. Care Med. 2011, 183, 431-440]. IPF can be either sporadic or familial. The causes are currently not clear. In recent years, however, numerous indications have been found that chronic damage to the alveolar epithelium results in the release of profibrotic cytokines / mediators, followed by increased fibroblast proliferation and increased collagen fiber formation, resulting in patchy fibrosis and the typical honeycomb structure of the Lung comes [Strieter et al., Chest 2009, 136, 1364-1370]. The clinical consequences of fibrosis are a decrease in the elasticity of the lung tissue, a reduction in the diffusion capacity and the development of severe hypoxia. In terms of lung function, a worsening of forced vital capacity (FVC) and diffusion capacity (DLCO) can be detected. Significant and prognostically significant comorbidities of IPF are acute exacerbations and pulmonary hypertension [Beck et al., The Pneumologist 2013, 10 (2), 105-1 1 1]. The prevalence of pulmonary hypertension in interstitial lung disease is 10-40% [Lettieri et al, Chest 2006, 129, 746-752; Behr et ai, Eur. Respir. J. 2008, 31, 1357-1367]. There is currently no curative treatment for IPF, except for lung transplantation.
Die Pulmonale Hypertonie (PH) ist eine progrediente Lungenerkrankung, die unbehandelt durchschnittlich innerhalb von 2.8 Jahren nach Diagnosestellung zum Tode führt. Definitions- gemäß liegt bei einer chronischen pulmonalen Hypertonie ein pulmonal-arterieller Mitteldruck (mPAP) von > 25 mmHg in Ruhe oder > 30 mmHg unter Belastung vor (Normalwert < 20 mmHg). Die Pathophysiologie der pulmonalen Hypertonie ist gekennzeichnet durch Vaso- konstriktion und ein Remodeling der Pulmonalgefäße. Bei der chronischen PH kommt es zu einer Neomuskularisierung primär nicht muskularisierter Lungengefäße, und die Gefäßmus- kulatur der bereits muskularisierten Gefäße nimmt an Umfang zu. Durch diese zunehmende Obliteration der Lungenstrombahn kommt es zu einer progredienten Belastung des rechten Herzens, die zu einer verminderten Auswurfleistung des rechten Herzens führt und letztlich in einem Rechtsherzversagen endet [M. Humbert et al., J. Am. Coli Carülol. 2004, 43, 13S-24S]. Wenn auch die idiopathische (oder primäre) pulmonal-arterielle Hypertonie (IPAH) eine sehr seltene Erkrankung ist, so ist die sekundäre pulmonale Hypertonie (non-PAH PH, NPAHPH) weit verbreitet, und es wird zur Zeit angenommen, dass PH die dritthäufigste kardiovaskuläre Krankheitsgruppe nach koronarer Herzkrankheit und systemischem Bluthochdruck ist [Naeije, in: A. J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011 , 3]. Die Einteilung der pulmonalen Hypertonie in verschiedene Gruppen gemäß der jeweiligen Ätiologie erfolgt seit 2008 nach der Dana Point-Klassifikation [D. Montana und G. Simonneau, in: A. J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseas- es and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011 , 197-206]. Pulmonary hypertension (PH) is a progressive lung disease that, if left untreated, leads to death on average within 2.8 years of diagnosis. By definition, chronic pulmonary hypertension has a pulmonary arterial mean pressure (mPAP) of> 25 mmHg at rest or> 30 mmHg under exercise (normal value <20 mmHg). The pathophysiology of pulmonary hypertension is characterized by vasoconstriction and remodeling of the pulmonary vessels. Chronic PH neo- muscularizes primarily non-muscularized pulmonary vessels, and the vascular musculature of already muscularized vessels increases in size. As a result of this increasing obstruction of the pulmonary circulation, there is a progressive load on the right heart, which leads to a reduced output of the right heart and ultimately ends in right heart failure [M. Humbert et al., J. Am. Coli Carulol. 2004, 43, 13S-24S]. Although idiopathic (or primary) pulmonary arterial hypertension (IPAH) is a very rare disease, secondary pulmonary hypertension (non-PAH PH, NPAHPH) is widespread and it is currently believed that PH is the third most common cardiovascular disease Disease group after coronary heart disease and systemic hypertension is [Naeije, in: AJ Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3 rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011, 3]. The classification of pulmonary hypertension into different groups according to the respective etiology has been carried out since 2008 according to the Dana Point classification [D. Montana and G. Simonneau, in: AJ Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Disease and their treatment, 3 rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011, 197-206].
Trotz aller Fortschritte in der Therapie der PH gibt es bisher keine Aussicht auf Heilung dieser schwerwiegenden Erkrankung. Auf dem Markt befindliche Therapien (z.B. Prostacyclin-Ana- loga, Endothelinrezeptor-Antagonisten, Phosphodiesterase-Inhibitoren) sind in der Lage, die Lebensqualität, die körperliche Belastbarkeit und die Prognose der Patienten zu verbessern. Hierbei handelt es sich um systemisch applizierte, primär hämodynamisch wirkende Therapieprinzipien, die den Gefäßtonus beeinflussen. Die Anwendbarkeit dieser Medikamente ist durch die z. T. gravierenden Nebenwirkungen und/oder aufwendigen Applikationsformen eingeschränkt. Der Zeitraum, über den unter einer spezifischen Monotherapie die klinische Situation der Patienten stabilisiert oder verbessert werden kann, ist begrenzt (z.B. aufgrund einer Tole- ranzentwicklung). Es erfolgt schließlich eine Therapieeskalation und somit eine Kombinationstherapie, bei der mehrere Medikamente gleichzeitig gegeben werden müssen. Zur Zeit sind diese Standardtherapeutika nur zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) zugelassen. Bei sekundären Formen der PH, wie z.B. PH-COPD, scheiterten diese Therapieprinzipien (z.B. Sildenafil, Bosentan) in klinischen Studien, da sie infolge einer un- selektiven Vasodilatation zu einer Absenkung (EntSättigung) des arteriellen Sauerstoffgehalts bei den Patienten führten. Ursache hierfür ist wahrscheinlich eine ungünstige Beeinflussung der Ventilations-Perfusions-Anpassung innerhalb der Lunge bei heterogenen Lungenerkrankungen aufgrund der systemischen Gabe unselektiver Vasodilatatoren [I. Blanco et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 181, 270-278; D. Stolz et al., Eur. Respir. J. 2008, 32, 619-628]. Neue Kombinationstherapien sind eine der aussichtsreichsten zukünftigen Therapieoptionen zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie. In diesem Zusammenhang ist die Erkundung neuer pharmakologischer Mechanismen zur Behandlung der PH von besonderem Interesse [Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E. B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733]. Vor allem solche neuen Therapieansätze, die mit den bereits auf dem Markt befindlichen Therapiekonzepten kombinierbar sind, könnten Grundlage einer effizienteren Behandlung sein und somit einen großen Vorteil für die Patienten bringen.  Despite advances in PH treatment, there is no prospect of healing for this serious condition. Marketed therapies (e.g., prostacyclin analogs, endothelin receptor antagonists, phosphodiesterase inhibitors) are able to improve the quality of life, exercise tolerance, and prognosis of patients. These are systemically applied, primarily hemodynamically acting therapeutic principles that influence vascular tone. The applicability of these drugs is determined by the z. T. serious side effects and / or complicated application forms limited. The period over which the clinical situation of patients can be stabilized or improved under specific monotherapy is limited (for example due to tolerance development). Finally, there is a therapy escalation and thus a combination therapy in which several drugs have to be given at the same time. At present, these standard therapies are only approved for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH). For secondary forms of PH, such as e.g. PH-COPD failed these therapeutic principles (e.g., sildenafil, bosentan) in clinical trials as they resulted in a decrease (desaturation) of arterial oxygen content in patients due to nonselective vasodilation. The reason for this is probably an unfavorable influence on the ventilation-perfusion adaptation within the lungs in heterogeneous lung diseases due to the systemic administration of unselective vasodilators [I. Blanco et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 181, 270-278; D. Stolz et al., Eur. Respir. J. 2008, 32, 619-628]. New combination therapies are one of the most promising future treatment options for the treatment of pulmonary hypertension. In this context, the exploration of new pharmacological mechanisms for the treatment of PH is of particular interest [Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E. B. Rosenzweig, Expert Opinion. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733]. Above all, such new therapeutic approaches, which can be combined with the therapy concepts already on the market, could form the basis of a more efficient treatment and thus bring a great advantage for the patients.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung schließt der Begriff pulmonale Hypertonie sowohl primäre als auch sekundäre Unterformen (NPAHPH) ein, wie sie nach der Dana Point-Klassifikation ge- mäß ihrer jeweiligen Ätiologie definiert worden sind [D. Montana und G. Simonneau, in: A. J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 201 1 , 197-206; Hoeper et al., J. Am. Coli. Cardio!., 2009, 54 (1), Suppl. S, S85- S96]. Hierzu gehört insbesondere in Gruppe 1 die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH), zu der unter anderem die idiopathischen und die familiären Formen zählen (IPAH bzw. FPAH). Des weiteren umfasst PAH auch die persistierende pulmonale Hypertonie bei Neugeborenen sowie die assoziierte pulmonal-arterielle Hypertonie (APAH), welche assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV-Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente (z.B. von Appetitzüglern), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/kapillären Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, oder mit anderen Erkrankungen wie Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrankheiten, Morbus Gaucher, hereditärer Teleangie- ktasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferativen Erkrankungen und Splenektomie. In Gruppe 2 der Dana Point-Klassifikation werden PH-Patienten mit einer ursächlichen Linksherzerkrankung, wie ventrikulären, atrialen oder valvulären Erkrankungen, zusammengefasst. Gruppe 3 umfasst Formen der pulmonalen Hypertonie, die mit einer Lungenerkrankung, wie z.B. chronischobstruktiver Lungenerkrankung (COPD), interstitieller Lungenkrankheit (ILD), Lungenfibrose (IPF), und/oder einer Hypoxämie (z.B. Schlafapnoe-Syndrom, alveoläre Hypoventilation, chronische Höhenkrankheit, anlagebedingte Fehlbildungen) assoziiert sind. Zur Gruppe 4 zählen PH- Patienten mit chronisch-thrombotischen und/oder embolischen Erkrankungen, z.B. bei thrombo- embolischer Obstruktion von proximalen und distalen Lungenarterien (CTEPH) oder bei nichtthrombotischen Embolisierungen (z.B. infolge von Tumorerkrankungen, Parasiten, Fremdkör- pern). Seltenere Formen der pulmonalen Hypertonie, wie z.B. bei Patienten mit Sarkoidose, His- tiozytose X oder Lymphangiomatose, sind in der Gruppe 5 zusammengefasst. For the purposes of the present invention, the term pulmonary hypertension includes both primary and secondary subforms (NPAHPH), as defined by the Dana Point classification according to their respective etiology [D. Montana and G. Simonneau, in: AJ Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and Their treatment, 3 rd edition, Hodder Arnold Publ, 201 1, 197-206. Hoeper et al., J. Am. Coli. Cardio!., 2009, 54 (1), Suppl. S, S85- S96]. In particular, group 1 includes pulmonary arterial hypertension (PAH), which includes idiopathic and familial forms (IPAH and FPAH, respectively). In addition, PAH also includes persistent pulmonary hypertension in newborns and associated pulmonary arterial hypertension (APAH), which is associated with collagenosis, congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infection, use of certain drugs and medications (eg Appetite suppressants), with diseases with significant venous / capillary involvement such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis, or with other diseases such as thyroid disorders, glycogen storage disorders, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, and splenectomy. Group 2 of the Dana Point classification summarizes PH patients with causative left ventricular disease, such as ventricular, atrial or valvular disease. Group 3 includes forms of pulmonary hypertension associated with a lung disease, such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial lung disease (ILD), pulmonary fibrosis (IPF), and / or hypoxemia (eg sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness, plant-related Malformations) are associated. Group 4 includes PH patients with chronic thrombotic and / or embolic diseases, eg in thromboembolic obstruction of proximal and distal pulmonary arteries (CTEPH) or in non-thrombotic embolization (eg as a result of tumor diseases, parasites, foreign bodies). Rarer forms of pulmonary hypertension, such as in patients with sarcoidosis, histiocytosis X or lymphangiomatosis, are summarized in Group 5.
Beim Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS) handelt es sich um eine chronische Abstoßungsreaktion nach erfolgter Lungentransplantation. Innerhalb der ersten fünf Jahre nach Lungentransplantation sind ca. 50-60% aller Patienten, innerhalb der ersten neun Jahre über 90% der Patienten betroffen [Estenne et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 166, 440-444]. Die Ursache der Erkrankung ist nicht geklärt. Trotz vieler Fortschritte bei der Behandlung von Transplantationspatienten haben sich die BOS-Fallzahlen in den vergangenen Jahren kaum verändert. Das BOS ist die wichtigste langfristige Komplikation bei Lungentransplantationen und gilt als Hauptgrund dafür, dass die Überlebensraten nach wie vor deutlich unter denen an- derer Organtransplantationen liegen. Beim BOS handelt es sich um ein entzündliches Geschehen, das mit Veränderungen des Lungengewebes einhergeht, die vor allem die kleinen Atemwege betreffen. Die Schädigung und entzündlichen Veränderungen der Epithelzellen sowie der subepithelialen Strukturen der kleineren Atemwege führen aufgrund einer nicht effektiven Regeneration des Epithels und einer aberrierenden Gewebereparation zu einer exzessi- ven Fibroproliferation. Es kommt zur Vernarbung und schließlich Zerstörung der Bronchiolen sowie zu Pfropfen von Granulationsgewebe in den kleinen Atemwegen und Alveolen, gelegentlich auch mit vaskulärer Beteiligung. Die Diagnose wird aufgrund der Lungenfunktion ge- stellt. Beim BOS kommt es zu einer Verschlechterung des FEV1 im Vergleich zum Durchschnitt der zwei besten postoperativ gemessenen Werte. Gegenwärtig gibt es keine kurative Behandlung für BOS. Ein Teil der Patienten verbessert sich unter intensivierter Immunsuppression, bei den nicht darauf ansprechenden Patienten kommt es zu einer anhaltenden Ver- schlechterung, so dass eine erneute Transplantation (Retransplantation) indiziert ist. Bronchiolitis obliterans syndrome (BOS) is a chronic rejection reaction after lung transplantation. Within the first five years after lung transplantation, approximately 50-60% of all patients are affected and over 90% of patients within the first nine years [Estenne et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 166, 440-444]. The cause of the disease is not clear. Despite many advances in the treatment of transplant patients, BOS case numbers have barely changed in recent years. BOS is the most important long-term complication of lung transplants and is considered the main reason that survival rates are still significantly lower than those of other organ transplants. BOS is an inflammatory event associated with changes in the lung tissue, especially those affecting the small airways. The damage and inflammatory changes in the epithelial cells and the subepithelial structures of the smaller airways lead to excessive fibroproliferation due to ineffective regeneration of the epithelium and aberrant tissue repair. There is scarring and eventually destruction of the bronchioles as well as grafting of granulation tissue in the small airways and alveoli, sometimes with vascular involvement. Diagnosis is based on lung function. provides. BOS worsens FEV1 compared to the average of the two best measured postoperatively. At present, there is no curative treatment for BOS. Part of the patients improves under intensified immunosuppression, non-responsive patients experience a persistent deterioration, so that a new transplantation (retransplantation) is indicated.
Die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine langsam fortschreitende Lungenerkrankung, die durch eine Behinderung der Atemströmung charakterisiert ist, welche durch ein Lungenemphysem und/oder eine chronische Bronchitis hervorgerufen wird. Die ersten Symptome der Erkrankung zeigen sich in der Regel ab dem vierten bis fünften Lebens- jahrzehnt. In den darauffolgenden Lebensjahren verschlimmert sich häufig die Kurzatmigkeit und es manifestiert sich Husten, verbunden mit einem ausgiebigen und stellenweise eitrigen Auswurf und einer Stenose-Atmung bis hin zu einer Atemnot (Dyspnoe). COPD ist in erster Linie eine Krankheit von Rauchern: Rauchen ist verantwortlich für 90% aller COPD-Fälle und 80-90% aller COPD-Todesfälle. COPD ist ein großes medizinisches Problem und stellt welt- weit die sechsthäufigste Todesursache dar. Von den über 45-jährigen Menschen sind ca. 4- 6% betroffen. Obwohl die Behinderung der Atemströmung nur partiell und zeitlich befristet sein kann, ist COPD nicht heilbar. Behandlungsziel ist folglich eine Verbesserung der Lebensqualität, die Linderung der Symptome, die Verhinderung akuter Verschlechterungen und die Verlangsamung der fortschreitenden Beeinträchtigung der Lungenfunktion. Bestehende Pharma- kotherapien, die sich seit den letzten zwei bis drei Jahrzehnten kaum geändert haben, sind das Verwenden von Bronchodilatoren, um blockierte Atemwege zu öffnen, und in bestimmten Situationen Kortikosteroide, um die Entzündung der Lunge einzudämmen [P. J. Barnes, N. Engl. J. Med. 2000, 343, 269-280]. Die chronische Entzündung der Lunge, hervorgerufen durch Zigarettenrauch oder andere Reizstoffe, ist die treibende Kraft der Krankheitsentwick- lung. Der zugrunde liegende Mechanismus beinhaltet Immunzellen, die im Zuge der inflammatorischen Reaktion der Lunge Proteasen und verschiedene Zytokine ausschütten, die zu einem Lungenemphysem und Remodeling der Bronchien führen.  Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a slowly progressive lung disease characterized by obstruction of respiratory flow, which is caused by pulmonary emphysema and / or chronic bronchitis. The first symptoms of the disease usually appear from the fourth to fifth decade of life. In the following years, the shortness of breath is often aggravated and it manifests cough, associated with an extensive and sometimes purulent sputum and a stenosis breathing to a dyspnea. COPD is primarily a disease of smokers: smoking is responsible for 90% of all COPD cases and 80-90% of all COPD deaths. COPD is a major medical problem and is the sixth most common cause of death worldwide. About 4-6% of over-45s are affected. Although the obstruction of the respiratory flow can be only partially and temporally limited, COPD is not curable. The aim of the treatment is thus to improve the quality of life, alleviate the symptoms, prevent acute worsening and slow down the progressive impairment of lung function. Existing pharmaceutical therapies, which have barely changed over the past two to three decades, include the use of bronchodilators to open blocked airways and, in certain situations, corticosteroids to control the inflammation of the lungs [P. J. Barnes, N. Engl. J. Med. 2000, 343, 269-280]. The chronic inflammation of the lungs, caused by cigarette smoke or other irritants, is the driving force behind the development of the disease. The underlying mechanism involves immune cells that release proteases and various cytokines as a result of the lung's inflammatory response, leading to pulmonary emphysema and bronchial remodeling.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der Identifizierung und Bereitstellung neuer Substanzen, die potente, chemisch und metabolisch stabile, nicht-prostanoide Antagonisten des FP-Rezeptors darstellen und sich als solche zur Behandlung und/oder Prävention insbesondere von fibrotischen und inflammatorischen Erkrankungen eignen.  The object of the present invention is to identify and provide novel substances which are potent, chemically and metabolically stable, non-prostanoid antagonists of the FP receptor and are suitable as such for the treatment and / or prevention, in particular of fibrotic and inflammatory diseases.
Unter anderem aus WO 95/32948-A1 , WO 96/02509-A1 , WO 97/19926-A1 und WO 2000/031038-A1 sind 2-Arylchinolin-4-carboxamide als NK3- oder duale NK2/NK3-Antagonisten bekannt, welche sich zur Behandlung von Erkrankungen der Lunge und des Zentralnervensys- tems eignen. WO 2016/004035 offenbart 2-Arylchinolin-4-carboxamide als TSH-Rezeptor- Agonisten, welche zur Behandlung von Funktionsstörungen und malignen Veränderungen der Schilddrüse dienen können. In WO 2000/064877 werden Chinolin-4-carboxamid-Derivate bean- sprucht, welche als NK3-Antagonisten zur Behandlung verschiedenartiger Erkrankungen, u.a. der Lunge und des Zentralnervensystems, eingesetzt werden können. In WO 2006/094237-A2 werden Chinolin-Derivate als Sirtuin-Modulatoren offenbart, die zur Behandlung verschiedenartiger Erkrankungen eingesetzt werden können. In WO 2011/153553- A2 werden verschiedene bicyclische Heteroaryl-Verbindungen als Kinase-Inhibitoren für die Behandlung insbesondere von Krebserkrankungen beansprucht. In WO 2013/074059-A2 werden verschiedene Chinolin-4- carboxamid-Derivate aufgeführt, die als Inhibitoren von Cytosin-Deaminasen zur Verstärkung einer DNA-Transfektion von Zellen dienen können. In WO 2013/164326-A1 werden Λ/,3- Diphenylnaphthalin-1 -carboxamide als Agonisten des EP2-Prostaglandin-Rezeptors zur Be- handlung von Atemwegserkrankungen offenbart. In WO 2014/117090-A1 werden verschiedene 2-Arylchinolin-Derivate als Inhibitoren von Metalloenzymen beschrieben. In WO 2012/122370-A2 sind Chinolin-4-carboxamid-Derivate offenbart, die zur Behandlung von Autoimmun- und Krebserkrankungen eingesetzt werden können. WO 95/32948-A1, WO 96/02509-A1, WO 97/19926-A1 and WO 2000/031038-A1, inter alia, disclose 2-arylquinoline-4-carboxamides as NK 3 - or dual NK 2 / NK 3 - Antagonists are known which are suitable for the treatment of diseases of the lung and the central nervous system. WO 2016/004035 discloses 2-arylquinoline-4-carboxamides as TSH receptor agonists which can be used to treat dysfunctions and malignant thyroid changes. WO 2000/064877 discloses quinoline-4-carboxamide derivatives. which can be used as NK 3 antagonists for the treatment of various diseases, including the lungs and the central nervous system. In WO 2006/094237-A2 quinoline derivatives are disclosed as sirtuin modulators, which can be used for the treatment of various diseases. WO 2011/153553-A2 various bicyclic heteroaryl compounds are claimed as kinase inhibitors for the treatment of particular cancers. WO 2013/074059 A2 lists various quinoline-4-carboxamide derivatives which can serve as inhibitors of cytosine deaminases for enhancing a DNA transfection of cells. WO 2013/164326-A1 discloses Λ / 3-diphenylnaphthalene-1-carboxamides as agonists of the EP2 prostaglandin receptor for the treatment of respiratory diseases. In WO 2014/117090-A1 various 2-aryl quinoline derivatives are described as inhibitors of metalloenzymes. WO 2012/122370-A2 discloses quinoline-4-carboxamide derivatives which can be used for the treatment of autoimmune and cancer diseases.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)  The present invention relates to compounds of the general formula (I)
Figure imgf000010_0001
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in welcher  in which
der Ring Q für eine Gruppe der Formel  the ring Q for a group of the formula
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steht, wobei
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stands, where
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht, # 1 represents the point of attachment to R 6 ,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom,
Y für eine Gruppe der Formel -O-, -CF2-, -C(H)(OH)-, -CHF- oder -C(=0)- stehtY represents a group of the formula -O-, -CF 2 -, -C (H) (OH) -, -CHF- or -C (= O) - stands
RA für Wasserstoff, Halogen, Pentafluorsulfanyl, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, Hydro- xy, (Ci -C4)-Alkoxy, Amino oder eine Gruppe der Formel -NH-C(=0)- R7, -NH-C(=0)-NH-R7 oder -S(=0)n-R8 steht, R A is hydrogen, halogen, pentafluorosulfanyl, cyano, nitro, (Ci-C 4) alkyl, hydro- xy, (Ci -C 4) -alkoxy, amino or a group of the formula -NH-C (= 0) - R 7 , -NH-C (= O) -NH-R 7 or -S (= O) n -R 8 ,
wobei (Ci-C4)-Alkyl und (Ci -C4)-Alkoxy bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, where (C 1 -C 4 ) -alkyl and (C 1 -C 4 ) -alkoxy can be substituted up to three times by fluorine,
und worin  and in which
R7 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet, R 7 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine,
R8 (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet R 8 is (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted by hydroxy, methoxy or ethoxy or up to three times by fluorine
und  and
n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,  n is the number 0, 1 or 2,
D für C-RD oder N steht, D is CR D or N,
E für C-RE oder N steht, E is CR E or N,
G für C-RG oder N steht, G is CR G or N,
wobei maximal zwei der Ringglieder D, E und G zugleich für N stehen, und worin  wherein a maximum of two of the ring members D, E and G are also N, and wherein
RD und RE unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Trifluor- methyl, Methoxy oder Trifluormethoxy bedeuten R D and R E independently of one another are hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy or trifluoromethoxy
und  and
RG Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet,R G is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl,
R1 für Halogen, bis zu fünffach mit Fluor substituiertes (Ci-C4)-Alkyl, bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methoxy, (Trifluormethyl)sulfanyl, Pentafluorsulfanyl, Trimethylsilyl, Ethinyl, Cyclopropyl, oder Cyclobutyl steht, R 1 is halogen, up to five times fluorine-substituted (C 1 -C 4 ) -alkyl, up to three times fluorine-substituted methoxy, (trifluoromethyl) sulfanyl, pentafluorosulfanyl, trimethylsilyl, ethynyl, cyclopropyl, or cyclobutyl,
wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können, where cyclopropyl and cyclobutyl can be substituted up to fourfold by fluorine,
R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methyl stehen, R5 für Halogen, bis zu fünffach mit Fluor substituiertes (Ci-C4)-Alkyl, bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl, Cyano, Ethenyl, Cyclopropyl o- der Cyclobutyl steht, R 2 , R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, halogen or up to three times fluorine-substituted methyl, R 5 is halogen, up to five times fluorine-substituted (C 1 -C 4 ) -alkyl, up to three times fluorine-substituted methoxy, hydroxyl, methylsulfanyl, cyano, ethenyl, cyclopropyl or cyclobutyl,
wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können, where cyclopropyl and cyclobutyl can be substituted up to fourfold by fluorine,
R6 für -C(=0)OH, -C(=0)NH-R9, oder -C(=0)NH-S02-R1°, -C(=0)NH-S02-NR11AR11 B oder eine Gruppe der Formel R 6 is -C (= O) OH, -C (= O) NH-R 9 , or -C (= O) NH-SO 2 -R 1 °, -C (= O) NH-SO 2 -NR 11A R 11 B or a group of the formula
Figure imgf000012_0001
steht, wobei
Figure imgf000012_0001
stands, where
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht, * stands for the point of attachment to the ring Q,
R9 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet, R 9 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine,
R10 (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder Phenyl bedeutet R 10 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, which may be substituted up to three times by fluorine, or phenyl
und  and
R11A und R11 B unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeuten, R 11A and R 11 B independently of one another denote hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine,
und and
Ar für Phenyl, das bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, bis zu dreifach mit Fluor substituiertem Methyl und bis zu dreifach mit Fluor substituiertem Me- thoxy substituiert sein kann, oder für Thienyl, das ein- oder zweifach mit Methyl oder einfach mit Chlor oder Brom substituiert sein kann, oder für Thiazolyl oder Pyridyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Ar is phenyl which may be substituted up to three times, identically or differently, by fluorine, chlorine, methyl substituted up to three times by fluorine and methoxy substituted up to three times by fluorine, or by thienyl which is mono- or di-methyl or may simply be substituted by chlorine or bromine, or represents thiazolyl or pyridyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend ge- nannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts encompassed by formula (I) and also those of the formula (I) encompassed, hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds encompassed by formula (I) below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind ebenso N-Oxide der Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.  Compounds of the invention are also N-oxides of the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung, Reinigung oder Lagerung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.  Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used, for example, for the isolation, purification or storage of the compounds according to the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen insbesondere die von üblichen Basen abgeleiteten Salze, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze), Zinksalze sowie Ammoniumsalze abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, DIPEA, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dimethylaminoethanol, Diethyl- aminoethanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Cholin (2-Hydroxy-/V,/V,/V-trimethylethan- aminium), Procain, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, Arginin, Lysin und 1 ,2-Ethylendiamin. Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include, in particular, the salts derived from customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (eg sodium and potassium salts), alkaline earth salts (eg calcium and magnesium salts), zinc salts and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 C atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, DIPEA, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dimethylaminoethanol, diethylaminoethanol, tris (hydroxymethyl) aminomethane, choline (2-hydroxy- / V, / V, / V-trimethylethane - aminium), procaine, dicyclohexylamine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, arginine, lysine and 1, 2-ethylenediamine.
Darüber hinaus umfassen physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbin- düngen auch Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Me- thansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalin- disulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Benzoesäure und Embonsäure.  In addition, physiologically acceptable salts of the compounds of the invention also include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, benzoic acid and pamoic.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfin- dung Hydrate bevorzugt.  Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere sowie ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Be- standteile in bekannter Weise isolieren. Vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren angewandt, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiralen bzw. chiralen Trennphasen. Im Falle von Carbonsäuren als Zwischen- oder Endprodukten kann alternativ auch eine Trennung über diastereomere Salze mit Hilfe chiraler Amin-Basen erfolgen. Depending on their structure, the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in the case of atropisomers). The present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers as well as their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform insulate components in a known manner. Preferably, for this purpose, chromatographic methods are used, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral separation phases. Alternatively, in the case of carboxylic acids as intermediates or end products, separation may also be via diastereomeric salts using chiral amine bases.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, um- fasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom inner- halb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und lod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36CI, 82Br, 123l, 124l, 129l und 1311. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-lsotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise zu einer Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder zu einer Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gege- benenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein gebräuchlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem hierbei entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Rea- gentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. The present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention. An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number, but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature. Examples of isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 CI, 82 Br, 123 l, 124 l, 129 l and 131 1. Certain isotopic variants of a compound of the invention, such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose. In addition, the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may, therefore, optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention. Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by generally customary processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper auf beispielsweise metabolischem oder hydrolytischem Wege zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden. Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung als Prodrugs hydrolysierbare Ester-Derivate der erfindungsgemäßen Carbonsäuren der Formel (I) [mit Z = OH]. Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien, unter den Bedingungen der im weiteren beschriebenen biologischen Tests und insbesondere in vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbonsäuren, als den biologisch hauptsächlich aktiven Verbindungen, hydrolysiert werden können. Als solche Ester werden (Ci-C4)-Alkylester, in welchen die Alkyl- gruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Methyl-, Ethyl- oder fert.-Butylester. In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention. The term "prodrugs" here denotes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body by, for example, metabolic or hydrolytic routes to compounds of the invention. In particular, the present invention comprises, as prodrugs, hydrolyzable ester derivatives of the carboxylic acids of the formula (I) according to the invention [where Z = OH]. These include esters which can be hydrolyzed in physiological media, under the conditions of the biological tests described hereinafter, and in particular in vivo enzymatically or chemically to the free carboxylic acids, as the biologically predominantly active compounds. As such esters, (C 1 -C 4 ) -alkyl esters in which the alkyl group may be straight-chain or branched are preferred. Particularly preferred are methyl, ethyl or tert-butyl esters.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:  Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
(Ci-C4)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl.  In the context of the invention, (C 1 -C 4) -alkyl is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
(Ci-C4)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alko- xyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und bevorzugt können die Folgenden erwähnt werden: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy und tert.-Butoxy. In the context of the invention, (C 1 -C 4 ) -alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. For example and preferably, the following may be mentioned: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und lod ein.  Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Eine Substitution mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. If radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Particularly preferred is the substitution with a substituent.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel Preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
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Figure imgf000015_0001
steht, wobei stands, where
für die Anknüpfstelle an R6 steht, is the point of attachment to R 6 ,
für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,  represents the point of attachment to the nitrogen atom,
Y für eine Gruppe der Formel -C(H)(OH)- oder -CHF- steht,  Y is a group of the formula -C (H) (OH) - or -CHF-,
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -S(=0)n-R8 steht, worin R8 Methyl oder Trifluormethyl bedeutet is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy or a group of the formula -S (= O) n -R 8 , in which R 8 is methyl or trifluoromethyl
und  and
n die Zahl 0 oder 2 bedeutet,  n is the number 0 or 2,
D für C-RD oder N steht, worin D is CR D or N, in which
RD Wasserstoff oder Fluor bedeutet, R D is hydrogen or fluorine,
E für C-H steht,  E stands for C-H,
G für C-RG oder N steht, worin G is CR G or N, in which
RG Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, R G is hydrogen, fluorine or chlorine,
für Chlor, Brom, lod, Methyl, Isopropyl, fert.-Butyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trif lu- ormethoxy, (Trifluormethyl)sulfanyl, Trimethylsilyl, Ethinyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,  is chlorine, bromine, iodine, methyl, isopropyl, tert-butyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (trifluoromethyl) sulfanyl, trimethylsilyl, ethynyl, cyclopropyl or cyclobutyl,
für Wasserstoff steht,  stands for hydrogen,
und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen, and R 4 independently of one another represent hydrogen, chlorine or methyl,
für Fluor, Chlor, Brom, lod, Methyl, Ethyl, Propyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl oder Cyclopropyl steht, für -C(=0)OH oder eine Gruppe der Formel  is fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, propyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, hydroxy, methylsulfanyl or cyclopropyl, represents -C (= O) OH or a group of the formula
Figure imgf000016_0001
steht, wobei
Figure imgf000016_0001
stands, where
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,  * stands for the point of attachment to the ring Q,
und and
Ar für Phenyl, das ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, für Thienyl, das ein- oder zweifach mit Methyl oder einfach mit Chlor oder Brom substituiert sein kann, oder für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000017_0001
Ar is phenyl which may be mono- or di-substituted by fluorine, thienyl which may be mono- or di-substituted by methyl or simply by chlorine or bromine, or by a group of the formula
Figure imgf000017_0001
steht, wobei  stands, where
#3 für die Anknüpfstelle an den Chinolinring steht, # 3 represents the point of attachment to the quinoline ring,
R12 Chlor oder Methyl bedeutet, und R 12 is chlorine or methyl, and
R13 Chlor oder Methoxy bedeutet, R 13 is chlorine or methoxy,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. and their salts, solvates and solvates of the salts.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel  Preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0002
steht, wobei  stands, where
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht, # 1 represents the point of attachment to R 6 ,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom,
RA für Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -S(=0)n-R8 steht, worin R A is fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy or a group of the formula -S (= O) n -R 8 , in which
R8 Methyl oder Trifluormethyl bedeutet R 8 is methyl or trifluoromethyl
und  and
n die Zahl 0 oder 2 bedeutet,  n is the number 0 or 2,
D für C-H steht,  D stands for C-H,
E für C-H steht,  E stands for C-H,
G für C-RG oder N steht, worin G is CR G or N, in which
RG Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, R G is hydrogen, fluorine or chlorine,
R1 für Chlor, Brom, lod, Methyl, fert.-Butyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trimethylsilyl, Ethinyl oder Cyclopropyl steht, R 1 is chlorine, bromine, iodine, methyl, tert-butyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trimethylsilyl, ethynyl or cyclopropyl,
R2 für Wasserstoff steht, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen, R 2 is hydrogen, R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, chlorine or methyl,
wobei wenigstens einer der Reste R3 und R4 jeweils für Wasserstoff steht, wherein at least one of R 3 and R 4 is in each case hydrogen,
R5 für Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl oder Cyclopropyl steht, R 5 is fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy, hydroxy, methylsulfanyl or cyclopropyl,
R6 für -C(=0)OH oder eine Gruppe der Formel R 6 is -C (= O) OH or a group of the formula
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Figure imgf000018_0001
O O  O O
o— s  os- s
N H NU N H NU [  N H NU N H NU [
steht, wobei stands, where
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht, * stands for the point of attachment to the ring Q,
und and
Ar für Phenyl, das einfach mit Fluor substituiert sein kann, steht, Ar represents phenyl, which may simply be substituted by fluorine,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. and their salts, solvates and solvates of the salts.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel  Particularly preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0002
steht, wobei  stands, where
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht, # 1 represents the point of attachment to R 6 ,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom,
RA für Wasserstoff, Fluor oder eine Gruppe der Formel -S(=0)2CH3 steht, R A is hydrogen, fluorine or a group of the formula -S (= O ) 2 CH 3 ,
D für C-H steht,  D stands for C-H,
E für C-H steht, G für C-H steht, E stands for CH, G stands for CH,
R1 für Brom steht, R 1 is bromine,
R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen, R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen,
R5 für Methyl, Cyclopropyl oder Chlor steht, R 5 is methyl, cyclopropyl or chlorine,
R6 für -C(=0)OH oder eine Gruppe der Formel R 6 is -C (= O) OH or a group of the formula
Figure imgf000019_0001
steht, wobei
Figure imgf000019_0001
stands, where
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,  * stands for the point of attachment to the ring Q,
und  and
Ar für Phenyl steht,  Ar is phenyl,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.  and their salts, solvates and solvates of the salts.
Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel  Very particularly preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0002
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht, # 1 represents the point of attachment to R 6 ,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom,
RA für Wasserstoff, Fluor oder eine Gruppe der Formel -S(=0)2CH3 steht, R A is hydrogen, fluorine or a group of the formula -S (= O ) 2 CH 3 ,
D für C-H steht, E für C-H steht, D stands for CH, E stands for CH,
G für C-H steht,  G stands for C-H,
R1 für Brom steht, R 1 is bromine,
R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen, R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen,
R5 für Methyl, Cyclopropyl oder Chlor steht, R 5 is methyl, cyclopropyl or chlorine,
R6 für -C(=0)OH oder eine Gruppe der Formel R 6 is -C (= O) OH or a group of the formula
Figure imgf000020_0001
steht, wobei
Figure imgf000020_0001
stands, where
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht, * stands for the point of attachment to the ring Q,
und and
Ar für Phenyl steht,  Ar is phenyl,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. and their salts, solvates and solvates of the salts.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel  A particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0002
steht, wobei  stands, where
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht, und # 1 represents the point of attachment to R 6 , and
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000021_0001
Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
Figure imgf000021_0001
steht, wobei  stands, where
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht, # 1 represents the point of attachment to R 6 ,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, und # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom, and
RA für Fluor steht, R A is fluorine,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0002
steht, wobei  stands, where
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht, und # 1 represents the point of attachment to R 6 , and
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000021_0003
steht, wobei  stands, where
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht, und # 1 represents the point of attachment to R 6 , and
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel and their salts, solvates and solvates of the salts. Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
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steht, wobei  stands, where
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht, und # 1 represents the point of attachment to R 6 , and
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
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steht, wobei  stands, where
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht, und # 1 represents the point of attachment to R 6 , and
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
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steht, wobei  stands, where
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht, und # 1 represents the point of attachment to R 6 , and
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts. Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
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steht, wobei  stands, where
für die Anknüpfstelle an R6 steht, is the point of attachment to R 6 ,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, und # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom, and
Y für eine Gruppe der Formel -O- steht,  Y represents a group of the formula -O-,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
R6 für eine Gruppe der Formel -C(=0)OH steht, R 6 is a group of the formula -C (= O) OH,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
R6 für eine Gruppe der Formel -C(=0)NH2 steht, R 6 represents a group of the formula -C (= O) NH 2 ,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für eine Gruppe der Formel Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of formula (I) in which R 6 is a group of formula
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steht, wobei
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stands, where
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,  * stands for the point of attachment to the ring Q,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
R1 für Brom steht, und R2, R3 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, R 1 is bromine, and R 2 , R 3 and R 4 are each hydrogen,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
R5 für Methyl steht, R 5 is methyl,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
Ar für Phenyl steht,  Ar is phenyl,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.The residue definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of residues are also replaced by residue definitions of other combinations, regardless of the particular combinations of the residues indicated.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. Very particular preference is given to combinations of two or more of the abovementioned preferred ranges.
Die als bevorzugt, besonders bevorzugt und ganz besonders bevorzugt genannten Restedefinitionen gelten sowohl für die Verbindungen der Formel (I) als auch in entsprechender Weise für alle Zwischenprodukte.  The definitions of radicals which are mentioned as being preferred, particularly preferred and very particularly preferred apply both to the compounds of the formula (I) and, correspondingly, to all intermediates.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man entweder  Another object of the invention is a process for the preparation of the compounds of formula (I) according to the invention, characterized in that either
[A] eine Verbindung der Formel (II)  [A] a compound of the formula (II)
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in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, und T für eine Ester-Schutzgruppe, insbesondere (Ci-C4)-Alkyl, Benzyl oder 4- Methylphenylsulfonylethyl, steht, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the meanings given above, and T is an ester protective group, in particular (C 1 -C 4 ) -alkyl, benzyl or 4-methylphenylsulfonylethyl,
durch Esterspaltung zu einer Verbindung der Formel (l-A) by ester cleavage to a compound of the formula (I-A)
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Figure imgf000025_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the meanings given above,
eine Verbindung der Formel (III) a compound of the formula (III)
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Figure imgf000025_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer geeigneten Azidverbindung zu einer Verbindung der Formel (l-B) in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the abovementioned meanings, with a suitable azide compound to give a compound of the formula (1B)
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(l-B), in welcher R\ R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
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(LB), in which R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the meanings given above,
oder or
eine Verbindung der Formel (IV)  a compound of the formula (IV)
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in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, entweder in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the meanings given above, either
[C-1 ] mit Thionylchlorid zu einer Verbindung der Formel (l-C)  [C-1] with thionyl chloride to give a compound of the formula (I-C)
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Figure imgf000026_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the meanings given above,
oder  or
[C-2] mit Λ/,Λ/'-Thiocarbonyldiimidazol und einem jeweils geeigneten Additiv zu einer Verbindung der Formel (l-D) oder (l-E) [C-2] with Λ /, Λ / '- thiocarbonyldiimidazole and a suitable additive in each case to give a compound of the formula (ID) or (IE)
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Figure imgf000027_0001
in welcher R\ R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, in which R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the meanings given above,
oder  or
[C-3] mit Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol, Phosgen oder einem geeigneten Phosgenanalo- gon zu einer Verbindung der Formel (l-F)  [C-3] with Λ /, Λ / '- carbonyldiimidazole, phosgene or a suitable phosgene analogue to give a compound of the formula (I-F)
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Figure imgf000027_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the meanings given above,
oder or
[D] eine Verbindung der Formel (V)
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[D] a compound of formula (V)
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in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol, Phosgen oder einem geeigneten Phosgenanalogon zu einer Verbindung der Formel (l-G) in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the abovementioned meanings, with Λ /, Λ / '- carbonyldiimidazole, phosgene or a suitable phosgene analogue to give a compound of the formula (I)
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Figure imgf000028_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the meanings given above,
eine Verbindung der Formel (VI) a compound of the formula (VI)
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Figure imgf000029_0001
in welcher R\ R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit (Phenylsulfonyl)acetonitril und Natriumazid zu einer Verbindung der Formel (l-H) in which R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the abovementioned meanings, with (phenylsulfonyl) acetonitrile and sodium azide to give a compound of the formula (1H)
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Figure imgf000029_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the meanings given above,
oder or
[F] eine Verbindung der Formel (VII)  [F] a compound of formula (VII)
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in welcher R\ R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, entweder
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in which R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the meanings given above, either
[F-1 ] mit Semicarbazid-Hydrochlorid zu einer Verbindung der Formel (l-J)  [F-1] with semicarbazide hydrochloride to give a compound of formula (I-J)
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Figure imgf000030_0001
in welcher R\ R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, in which R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the meanings given above,
oder or
[F-2] mit einer Verbindung der Formel (VIII)
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[F-2] with a compound of the formula (VIII)
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in welcher R9 die oben angegebene Bedeutung hat, in which R 9 has the abovementioned meaning,
zu einer Verbindung der Formel (l-K)  to a compound of the formula (I-K)
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Figure imgf000030_0003
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, R9, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und die so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 9 , Q and Ar have the meanings given above, and the compounds according to the invention thus obtained are optionally converted with the corresponding (i) solvents and / or (ii) acids or bases into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
Die Verbindungen der Formeln (l-A), (l-B), (l-C), (l-D), (l-E), (l-F), (l-G), (l-H), (l-J) und (l-K) bil- den zusammen die Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I).  The compounds of formulas (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (LG), (IH), (II) and (Ik) together form the amount of Compounds of the formula (I) according to the invention.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (III) (l-B), (IV) (l-C), (IV) (l-D), (IV) (l-E), (IV) -> (l-F), (V) -> (l-G), (VI) -> (l-H) und (VII) -> (l-J) sind - je nach eingesetztem Verfahren - beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl- fert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, Trichlor- ethylen, Chlorbenzol oder Chlortoluol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), Λ/,Λ/'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Dimethylformamid oder Toluol in Abhängigkeit von der Azidverbindung für die Verfahrensschritte (III) -> (l-B) und (VI) -> (l-H), Tetrahydrofuran für die Verfahrensschritte (IV) -> (l-C), (IV) -> (l-D), (IV) -> (l-E), (IV) -> (l-F) und (V) -> (l-G) und Dichlormethan für den Verfahrensschritt (VII) -> (l-J) oder Gemische dieser Lösungsmittel verwendet.  Inert solvents for process steps (III) (IB), (IV) (IC), (IV) (ID), (IV) (IE), (IV) -> (IF), (V) -> (LG) Depending on the process used, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene are (VI) -> (1H) and (VII) -> (II) , Xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, trichlorethylene, chlorobenzene or chlorotoluene, or other solvents such as dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), Λ /, Λ / '- dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP) or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to dimethylformamide or toluene, depending on the azide compound, for process steps (III) -> (IB) and (VI) -> (1H), tetrahydrofuran for process steps (IV) -> (IC), (IV) -> ( ID), (IV) -> (IE), (IV) -> (IF) and (V) -> (LG) and dichloromethane for process step (VII) -> (II) or mixtures of these solvents.
Als Basen für die Verfahrensschritte (IV) -> (l-C), (IV) -> (l-D) und (IV) -> (l-F) eignen sich - je nach eingesetztem Verfahren - übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalioder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)- amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methyl- morpholin, N-Methylpiperidin, N,/V-Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-N,/V-Dimethylaminopyridin, 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®) oder 1 ,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Für den Verfahrensschritt (VII) -> (l-J) eignen sich organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,/V-Diisopropyl- ethylamin, Pyridin, 4-/V,/V-Dimethylaminopyridin, 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1 ,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®) oder 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Bevorzugt werden Pyridin für den Verfahrensschritt (IV) -> (l-C), DBU für die Verfahrensschritte (IV) -> (I- D) und (IV) -> (l-F) und Triethylamin für den Verfahrensschritt (VII) -> (l-J) verwendet. Suitable bases for process steps (IV) -> (IC), (IV) -> (ID) and (IV) -> (IF) are - depending on the process used - conventional inorganic or organic bases. These include preferably alkali hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as lithium or potassium bis (trimethylsilyl) - amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, / V-diisopropylethylamine, pyridine, 4-N, / V-dimethylaminopyridine, 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non- 5-ene (DBN), 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®) or 1, 8- diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU). For the process step (VII) -> (lJ) are suitable organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, / V-diisopropyl-ethylamine, pyridine, 4- / V, / V-dimethylaminopyridine, 1, 5 -Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1, 4- diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®) or 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) , Preference is given to pyridine for process step (IV) -> (IC), DBU for process steps (IV) -> (I-D) and (IV) -> (IF) and triethylamine for process step (VII) -> (lJ ) used.
Die genannten Umsetzungen werden im Allgemeinen, je nach Reaktivität der beteiligten Reaktionspartner, in einem Temperaturbereich von 0Ό bi s +140Ό durchgeführt. Die Verfahrens- schritte (III) -> (l-B) und (VI) -> (l-H) werden bevorzugt in einem Temperaturbereich von 80Ό bis 140Ό durchgeführt. Die Verfahrensschritte (IV) -> (l-C), (IV) -> (l-D), (IV) -> (l-E), (IV) -> (l-F), (V) -> (l-G) und (VII) -> (l-J) erfolgen bevorzugt in einem Temperaturbereich von CC bis 60 Ό. Die Reaktionen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. In Abhängigkeit von der Re- aktivität der eingesetzten Verbindungen können einige Verfahrensschritte bevorzugt unter einer Argonatmosphäre durchgeführt werden. The reactions mentioned are generally carried out, depending on the reactivity of the participating reactants, in a temperature range of 0Ό bi s + 140Ό. The process steps (III) -> (IB) and (VI) -> (IH) are preferably in a temperature range of 80 ° carried out to 140Ό. Process steps (IV) -> (IC), (IV) -> (ID), (IV) -> (IE), (IV) -> (IF), (V) -> (LG) and (VII) -> (lJ) are preferably carried out in a temperature range of CC to 60 Ό. The reactions can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure. Depending on the reactivity of the compounds used, some process steps may preferably be carried out under an argon atmosphere.
Für Verbindungen der Formel (II) eignen sich als Ester-Schutzgruppe T im Allgemeinen alle dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, beispielsweise (Ci-C4)-Alkyl, geeignet substituiertes Methyl, wie Methylthiomethyl (MTM), Tetrahydropyranyl (THP), 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl (SEM), Benzyloxymethyl (BOM), Phenacyl und N-Phthalimidomethyl, geeignet 2-substituiertes Ethyl, wie 4-Methylphenylsulfonylethyl (TSE), 2,2,2-Trichlorethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl und 2- (2'-Pyridyl)ethyl (PET), Allyl, Benzyl, geeignet substituiertes Benzyl, wie Diphenylmethyl (DPM), Bis(ortho-nitrophenyl)methyl, 9-Anthrylmethyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, 4-Brombenzyl, 4- Methoxybenzyl (PMB), Piperonyl und geeignet substituiertes Silyl, wie Triethylsilyl (TES), tert- Butyldimethylsilyl (TBDMS) und Di-tert-butylmethylsilyl (DTBMS), insbesondere und bevorzugt wird im erfindungsgemäßen Verfahren als Ester-Schutzgruppe T Methyl eingesetzt. For compounds of the formula (II), suitable ester protecting groups T are generally all protective groups known to the person skilled in the art, for example (C 1 -C 4 ) -alkyl, suitably substituted methyl, such as methylthiomethyl (MTM), tetrahydropyranyl (THP), 2- ( Trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM), benzyloxymethyl (BOM), phenacyl and N-phthalimidomethyl, suitable 2-substituted ethyl, such as 4-methylphenylsulfonylethyl (TSE), 2,2,2-trichloroethyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl and 2- ( 2 '-pyridyl) ethyl (PET), allyl, benzyl, appropriately substituted benzyl such as diphenylmethyl (DPM), bis (ortho-nitrophenyl) methyl, 9-anthrylmethyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 4-bromobenzyl, 4- Methoxybenzyl (PMB), piperonyl and suitably substituted silyl, such as triethylsilyl (TES), tert-butyldimethylsilyl (TBDMS) and di-tert-butylmethylsilyl (DTBMS), especially and preferably used in the process according to the invention as ester protecting group T methyl.
Im Verfahrensschritt (II) -> (l-A) erfolgt die Spaltung des Esters nach üblichen Methoden, indem man den Ester in einem inerten Lösungsmittel mit einer Säure oder Base behandelt, wobei bei letzterer Variante das zunächst entstehende Salz der Carbonsäure durch nachfolgende Behandlung mit Säure in die freie Carbonsäure überführt wird. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung vorzugsweise mit einer Säure. Methyl- und Ethylester werden bevorzugt mittels einer Base gespalten. Benzylester können alternativ auch durch Hydrierung (Hyd- rogenolyse) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, abgespalten werden. Silylester können durch Behandlung mit Säuren oder Fluori- den, z.B. Tetrabutylammoniumfluorid gespalten werden .  In process step (II) -> (IA), the cleavage of the ester is carried out by customary methods by treating the ester in an inert solvent with an acid or base, wherein in the latter variant, the initially formed salt of the carboxylic acid by subsequent treatment with acid in the free carboxylic acid is transferred. In the case of the tert-butyl ester, the ester cleavage is preferably carried out with an acid. Methyl and ethyl esters are preferably cleaved by means of a base. Alternatively, benzyl esters can also be cleaved off by hydrogenation (hydrogenolysis) in the presence of a suitable catalyst, for example palladium on activated carbon. Silyl esters can be obtained by treatment with acids or fluorides, e.g. Tetrabutylammonium fluoride are cleaved.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich - je nach eingesetztem Verfahren - für diese Reaktionen Wasser und die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu zählen insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.- Butanol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan oder 1 ,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösungsmittel wie Dichlormethan, Acetonitril, N,/V-Dimethylformamid oder Dimethyl- sulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester- Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Tetrahydrofuran, 1 ,4- Dioxan, Methanol und/oder Ethanol verwendet. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt 1 ,4-Dioxan, jeweils unter wasserfreien Bedingungen, verwendet. Als Basen sind die für eine Hydrolyse-Reaktion üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören insbesondere Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kaliumoder Calciumcarbonat. Bevorzugt werden wässrige Lithiumhydroxid-Lösung oder Natriumhyd- roxid-Lösung (Natronlauge) eingesetzt. Depending on the process used, suitable inert solvents for these reactions are water and the organic solvents customary for ester cleavage. These include in particular alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents such as dichloromethane, acetonitrile, N, / V-dimethylformamide or dimethylsulfoxide. It is also possible to use mixtures of these solvents. In the case of basic ester hydrolysis, preference is given to using mixtures of water with tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methanol and / or ethanol. In the case of the reaction with trifluoroacetic acid, preference is given to using dichloromethane and, in the case of reaction with hydrogen chloride, preferably 1,4-dioxane, in each case under anhydrous conditions. Suitable bases are the inorganic bases customary for a hydrolysis reaction. These include in particular alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as lithium, sodium, potassium or barium hydroxide, or alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Preference is given to using aqueous lithium hydroxide solution or sodium hydroxide solution (sodium hydroxide solution).
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trif- luoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt werden Chlorwasser- Stoff oder Trif luoressigsäure verwendet.  Suitable acids for ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water. Preferably, hydrochloric acid or trifluoroacetic acid are used.
Die Esterspaltung wird in der Regel in einem Temperaturbereich von -20Ό bis +100Ό, bevorzugt bei 0<C bis +80<C durchgeführt. The ester cleavage is usually carried out in a temperature range from -20Ό to + 100Ό, preferably at 0 < C to +80 < C.
Im Verfahrensschritt (III) -> (l-B) werden geeignete Azidverbindungen eingesetzt. Geeignete Azidverbindungen sind beispielsweise Natriumazid, Trimethylsilylazid, Dialkylaluminiumazid und Stickstoffwasserstoffsäure. Die Reaktion kann unter Zugabe eines Additivs bzw. Katalysators, wie Tributylzinnoxid, Tributylzinnchlorid, Ammoniumhalogenid, Kupfersulfat, Nickelferrit (NiFe204) oder weiterer Metallverbindungen, wie Kupfer-, Zink-, Zirkonium-, Scandium-Salze oder unter Zugabe von Essigsäure durchgeführt werden. Die Reaktion kann beispielsweise in Lösungsmitteln wie N,/V-Dimethylformamid (DMF), N-Methylpyrrolidon (NMP), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Toluol durchgeführt werden. Der Verfahrensschritt (III) -> (l-B) erfolgt bevorzugt entweder mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in DMF oder mit Trimethylsilylazid und Di- butylzinnoxid in Toluol. In process step (III) -> (IB) suitable azide compounds are used. Suitable azide compounds include, for example, sodium azide, trimethylsilyl azide, dialkylaluminum azide and hydrazoic acid. The reaction can be carried out with the addition of an additive or catalyst such as tributyltin oxide, tributyltin chloride, ammonium halide, copper sulfate, nickel ferrite (NiFe 2 0 4 ) or other metal compounds such as copper, zinc, zirconium, scandium salts or with the addition of acetic acid become. The reaction can be carried out, for example, in solvents such as N, / V-dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone (NMP), dimethyl sulfoxide (DMSO) or toluene. Process step (III) -> (IB) is preferably carried out either with sodium azide and ammonium chloride in DMF or with trimethylsilyl azide and di-butyltin oxide in toluene.
Im Verfahrensschritt (IV) -> (l-D) und (IV) -> (l-E) kann die Konstitution des entstehenden Produkts durch die Wahl eines geeigneten Additivs beeinflusst werden. Geeignete Additive für den Verfahrensschritt (IV) -> (l-D) sind DBU oder andere Amin-Basen, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin. Geeignete Additive für den Verfahrensschritt (IV) -> (l-E) sind Lewis- Säuren wie beispielsweise Kieselgel oder Bortrifluorid-diethyletherat. In dem Verfahrensschritt (IV) -> (l-E) kann Λ/,Λ/'-Thiocarbonyldiimidazol alternativ durch Chlorcarbonyl-sulfenylchlorid ersetzt werden.  In process step (IV) -> (I-D) and (IV) -> (I-E), the constitution of the resulting product can be influenced by the choice of a suitable additive. Suitable additives for process step (IV) -> (I-D) are DBU or other amine bases, such as triethylamine or diisopropylethylamine. Suitable additives for process step (IV) -> (I-E) are Lewis acids such as, for example, silica gel or boron trifluoride diethyl etherate. In process step (IV) -> (I-E), Λ /, Λ / '- thiocarbonyldiimidazole can alternatively be replaced by chlorocarbonyl sulfenyl chloride.
In den Verfahrensschritten (IV) -> (l-F) und (V) -> (l-G) werden N,/V-Carbonyldiimidazol, Phosgen oder geeignete Phosgenanaloga eingesetzt. Geeignete Phosgenanaloga für die Verfahrensschritte (IV) -> (l-F) und (V) -> (l-G) sind beispielsweise Diphosgen, Phenylchlorformiat, Me- thylchlorformiat, Ethylchlorformiat, Isobutylchlorformiat, 2-Ethylhexylchlorformiat, 2-Ethyl- cyclohexylchlorformiat, Triphosgen, Diphenylcarbonat, Dimethylcarbonat oder Diethylcarbonat. Der Verfahrensschritt (VI) -> (l-H) erfolgt bevorzugt mit (Phenylsulfonyl)acetonitril in N,N- Dimethylformamid (DMF) und einer Lösung aus Natriumazid in Wasser, [vgl. Tetrahedron Let- ters 2012, 53 (1 ), 59-63] In the process steps (IV) -> (lF) and (V) -> (lG) N, / V-carbonyldiimidazole, phosgene or suitable phosgene analogues are used. Suitable phosgen analogues for process steps (IV) -> (IF) and (V) -> (IG) are, for example, diphosgene, phenyl chloroformate, methyl chloroformate, ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, 2-ethylhexyl chloroformate, 2-ethylcyclohexyl chloroformate, triphosgene, diphenyl carbonate, Dimethyl carbonate or diethyl carbonate. The process step (VI) -> (lH) is preferably carried out with (phenylsulfonyl) acetonitrile in N, N-dimethylformamide (DMF) and a solution of sodium azide in water, [see. Tetrahedron Letters 2012, 53 (1), 59-63]
Für den Verfahrensschritt (VII) -> (l-J) kann anstatt des Säurechlorids der Formel (VII) auch ein entsprechender Carbonsäureester oder ein entsprechender Carbonsäureorthoester mit dem Semicarbazid umgesetzt werden. Alternativ kann zur Herstellung einer Verbindung der Formel (l-J) aus einer Cyano-Verbindung der Formel (III) durch Umsetzung mit Hydrazin-hydrat ein Hyd- razonamid generiert werden, welches durch Umsetzung mit Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol oder einem Phosgenanalogon zu dem gewünschten Triazolon umgesetzt werden kann.  For process step (VII) -> (I-J), instead of the acid chloride of formula (VII), it is also possible to react a corresponding carboxylic acid ester or a corresponding carboxylic acid orthoester with the semicarbazide. Alternatively, for the preparation of a compound of the formula (I) from a cyano compound of the formula (III) by reaction with hydrazine hydrate, a hydrazine amide can be generated which, by reaction with Λ /, Λ / '- carbonyldiimidazole or a phosgene analogue the desired triazolone can be implemented.
Die Amid-Bildung im Verfahrensschritt (VII) -> (l-K) erfolgt gewöhnlich in Gegenwart eines größeren Überschusses an der Amin-Komponente der Formel (VIII), gegebenenfalls unter Zusatz einer üblichen tertiären Aminbase als Hilfsbase, wie beispielsweise Triethylamin, DIPEA, N-Methylmorpholin (NMM), N-Methylpiperidin (NMP), Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin oder 4-Λ/,Λ/- Dimethylaminopyridin (DMAP). The amide formation in process step (VII) -> (lK) is usually carried out in the presence of a larger excess of the amine component of the formula (VIII), optionally with the addition of a customary tertiary amine base as auxiliary base, such as triethylamine, DIPEA, N- Methylmorpholine (NMM), N-methylpiperidine (NMP), pyridine, 2,6-dimethylpyridine or 4-Λ /, Λ / -dimethylaminopyridine (DMAP).
Inerte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopro- pylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan oder Bis(2- methoxyethyl)ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Hexan oder Cyclo- hexan, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2- Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, polar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Acetonitril, Butyronitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N- Dimethylformamid (DMF), Λ/,Λ/'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (NMP), oder auch Wasser. Ebenso können Gemische solcher Lösungsmittel eingesetzt werden. Die bevorzugten Lösungsmittel unterscheiden sich in Abhängigkeit von R9. Steht R9 für Wasserstoff, findet die Umsetzung der Verbindung der Formel (VII) bevorzugt in Wasser, Tet- rahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, Methanol oder Ethanol oder einem Gemsich dieser Lösungsmittel statt. Steht R9 für einen der anderen oben genannten Substituenten außer Wasserstoff, wird bevorzugt Tetrahydrofuran oder Dichlormethan verwendet. Die Reaktion wird in der Regel bei einer Temperatur von 0Ό bis +40Ό durchgeführt. Inert solvents for this reaction are, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, Xylene, pentane, hexane or cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, polar aprotic solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, butyronitrile, pyridine, dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylformamide (DMF), Λ /, Λ / '- dimethylpropyleneurea (DMPU) or N-methylpyrrolidinone (NMP), or else water. Likewise, mixtures of such solvents can be used. The preferred solvents differ depending on R 9 . If R 9 is hydrogen, the reaction of the compound of the formula (VII) preferably takes place in water, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methanol or ethanol or a mixture of these solvents. If R 9 is one of the other abovementioned substituents except hydrogen, preference is given to using tetrahydrofuran or dichloromethane. The reaction is usually carried out at a temperature of 0Ό to + 40Ό.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für eine Gruppe der Formel -C(=0)-NH-S02-R1° oder -C(=0)NH-S02-NR11AR11 B steht, können in Analogie zur oben beschriebenen Amid-Bildung (VII) -> (l-K) durch basenvermittelte Umsetzung des Säurechlorids (VII) mit einer Verbindung der Formel (Vlll-A) bzw. (VI II-B) 11A Compounds of the formula (I) according to the invention in which R 6 is a group of the formula -C (= O) -NH-SO 2 -R 1 ° or -C (= O) NH-SO 2 -NR 11A R 11 B , in analogy to the amide formation described above (VII) -> (lK) by base-mediated reaction of the acid chloride (VII) with a compound of the formula (VIII-A) or (VI II-B) 11A
10 H 2N 10 H 2 N
H 2N R I 11 B H 2 NRI 11 B
(Vlll-A) (Vlll-B) (VIII-A) (VIII-B)
in welchen R10, R11 A und R11 B die oben angegebenen Bedeutungen haben, in which R 10 , R 11 A and R 11 B have the meanings given above,
erhalten werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von Natriumhydrid als Base in Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid als inertem Lösungsmittel bei einer Tem- peratur von 0<C bis +80<C. to be obtained. The reaction is preferably carried out using sodium hydride as base in tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide as an inert solvent at a temperature of 0 < C to +80 < C.
Verbindungen der Formel (II), (III) und (VII) können ausgehend von Chinolincarbonsäuren der Formel (IX) hergestellt werden (Schema 1 a). Unter Aktivierung der Carbonsäurefunktion der Verbindung der Formel (IX) und Kupplung mit einer Amin-Verbindung der Formel (XII) werden Esterverbindung der Formel (II) erhalten, die durch dem Fachmann geläufige Transformatio- nen in entsprechende Carbonsäurechlorid-Verbindung der Formel (VII) oder Cyano- Verbindung der Formel (III) umgewandelt werden können. Compounds of the formula (II), (III) and (VII) can be prepared from quinolinecarboxylic acids of the formula (IX) (Scheme 1 a). Activation of the carboxylic acid function of the compound of the formula (IX) and coupling with an amine compound of the formula (XII) give ester compounds of the formula (II) which are converted by the person skilled in the art into corresponding carboxylic acid chloride compounds of the formula (VII) or cyano compound of formula (III) can be converted.
Schema 1 a: Scheme 1 a:
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Die Kupplungsreaktion (IX) + (XII) -> (II) [Amid-Bildung] kann mit Hilfe eines Kondensations- oder Aktivierungsmittels oder über die Zwischenstufe eines aus (IX) erhältlichen Carbonsäurechlorids oder Carbonsäureimidazolids erfolgen. The coupling reaction (IX) + (XII) -> (II) [amide formation] can be carried out with the aid of a condensation or activating agent or via the intermediate of a carboxylic acid chloride or carboxylic imidazolide obtainable from (IX).
Als solche Kondensations- oder Aktivierungsmittel eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie Λ/,Λ/'-Diethyl-, Λ/,Λ/'-Dipropyl-, Λ/,Λ/'-Diisopropyl-, Λ/,Λ/'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder Λ/-(3- Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie Ν,Ν'- Carbonyldiimidazol (CDI) oder Isobutylchlorformiat, 1 ,2-Oxazolium-Verbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-1 ,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, Acylamino- Verbindungen wie 2-Ethoxy-1 -ethoxycarbonyl-1 ,2-dihydrochinolin, α-Chlorenamine wie 1 -Chlor- N,N,2-trimethylprop-1 -en-1 -amin, 1 ,3,5-Triazin-Derivate wie 4-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)- 4-methylmorpholiniumchlorid, Phosphor-Verbindungen wie n-Propanphosphonsäureanhydrid (PPA), Cyanophosphonsäurediethylester, Diphenylphosphorylazid (DPPA), Bis-(2-oxo-3-oxazoli- dinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol-1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophos- phat oder Benzotriazol-1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), oder Uronium-Verbindungen wie 0-(Benzotriazol-1 -yl)-/V,/V,/V' /\/-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), 0-(Benzotriazol-1 -yl)-N,N,/\/',/\/-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 0-(1 H- 6-Chlorbenzotriazol-1 -yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TCTU), 0-(7-Azabenzo- triazol-1 -yl)-N,N,/\/',/\/-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU) oder 2-(2-Oxo-1 -(2H)- pyridyl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1 -Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu), so- wie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder tertiäre Aminbasen wie Triethylamin, N-Methylmorpholin (NMM), N-Methylpiperidin (NMP), N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA), Pyridin oder 4-N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP). Carbodiimides such as Λ /, Λ / '- diethyl, Λ /, Λ /' - dipropyl, Λ /, Λ / '- diisopropyl-, Λ /, Λ /' - dicyclohexylcarbodiimide are suitable as such condensation or activating agents. DCC) or Λ / (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as Ν, Ν'- Carbonyldiimidazole (CDI) or isobutyl chloroformate, 1, 2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, acylamino compounds such 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, α-chloroeneamines such as 1-chloro-N, N, 2-trimethylprop-1 -ene-1-amine, 1, 3,5-triazine derivatives, such as 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride, phosphorus compounds such as n-propanephosphonic anhydride (PPA), cyanophosphonic acid diethyl ester, diphenylphosphoryl azide (DPPA), bis (2-oxo-3 -oxazolidinyl) -phosphoryl chloride, benzotriazole-1-ynyloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate or benzotriazole-1-ynyloxy-tris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), or uronium compounds such as 0- (benzotriazole -1 -yl) - / V, / V, / V '/ \ / - tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), 0- (benzotriazol-1-yl) -N, N, / \ /', / \ / tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 0- (1H-6-chlorobenzotriazol-1-yl) -1, 1, 3,3-tetramethylur onium tetrafluoroborate (TCTU), O- (7-azabenzo-triazol-1-yl) -N, N, / \ / ', / \ / -tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) or 2- (2-oxo-1 - (2H) -pyridyl) -1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU), if appropriate in combination with other auxiliaries, such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) or N-hydroxysuccinimide (HOSu), and as bases, alkali metal carbonates, for example, sodium or potassium carbonate, or tertiary amine bases such as triethylamine, N-methylmorpholine (NMM), N-methylpiperidine (NMP), N, N-diisopropylethylamine (DIPEA), pyridine or 4-N, N-dimethylaminopyridine (DMAP).
Bei zweistufiger Reaktionsführung über die aus (IX) erhältlichen Carbonsäurechloride der Formel (XI) oder Carbonsäureimidazolide der Formel (X) wird die Kupplung mit der Amin- Komponente der Formel (XII) in Gegenwart einer üblichen Base durchgeführt, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat, Triethylamin, N,/V-Diisopropylethylamin (DIPEA), N- Methylmorpholin (NMM), N-Methylpiperidin (NMP), Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin, 4-N,N-D\- methylaminopyridin (DMAP), 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1 ,5-Diazabicyclo- [4.3.0]non-5-en (DBN), Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat, Nat- rium- oder Kalium-tert.-butylat oder Natrium- oder Kaliumhydrid. Im Verfahrensschritt (X) + (XII) -> (II) wird bevorzugt Kalium-tert.-butylat verwendet. Im Verfahrensschritt (XI) + (XII) -> (II) wird bevorzugt Pyridin verwendet.  In the case of a two-stage reaction over the carboxylic acid chlorides of the formula (XI) or carboxylic imidazolides of the formula (X) obtainable from (IX), the coupling with the amine component of the formula (XII) is carried out in the presence of a customary base, for example sodium or potassium carbonate, Triethylamine, N, / V-diisopropylethylamine (DIPEA), N-methylmorpholine (NMM), N-methylpiperidine (NMP), pyridine, 2,6-dimethylpyridine, 4-N, ND-methylaminopyridine (DMAP), 1, 8- Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate, sodium or Potassium tert-butoxide or sodium or potassium hydride. In process step (X) + (XII) -> (II) it is preferred to use potassium tert-butoxide. In process step (XI) + (XII) -> (II) pyridine is preferably used.
Inerte Lösungsmittel für die genannten Kupplungsreaktionen sind - je nach eingesetztem Verfahren - beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Tetra- hydrofuran, 1 ,4-Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan oder Bis(2-methoxyethyl)ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Hexan oder Cyclohexan, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder polar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Acetonitril, Butyronitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylformamid (DMF), Ν,Ν'- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (NMP). Auch können Gemische solcher Lösungsmittel eingesetzt werden. Bevorzugt wird N,/V-Dimethylformamid verwendet. Die Kupplungen werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0Ό bis +1 10(C, bevorzugt bei +20Ό bis +80<C durchgeführt. Depending on the process used, inert solvents for the stated coupling reactions are, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ether , Hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, pentane, hexane or cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or polar aprotic solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, butyronitrile, pyridine , Dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylformamide (DMF), Ν, Ν'-dimethylpropyleneurea (DMPU) or N-methylpyrrolidinone (NMP). It is also possible to use mixtures of such solvents. Preferably, N, / V-dimethylformamide is used. The couplings are generally in a temperature range of 0Ό to +1 10 (C, preferably at + 20Ό performed to +80 <C.
Die Carbonsäureimidazolide selbst sind nach bekanntem Verfahren durch Umsetzung von (IX) mit Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol (CDI) bei erhöhter Temperatur (+60Ό bis +150(C) in einem ent- sprechend höhersiedenden Lösungsmittel wie N,/V-Dimethylformamid (DMF) erhältlich. Die Herstellung der Carbonsäurechloride geschieht auf übliche Weise durch Behandlung von (IX) mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan. The carboxylic acid imidazolides themselves are prepared by the reaction of (IX) with Λ /, Λ / '- carbonyldiimidazole (CDI) at elevated temperature (+ 60Ό to +150 ( C) in a correspondingly higher-boiling solvent such as N, / V-). Dimethylformamide (DMF) The carboxylic acid chlorides are prepared in a conventional manner by treatment of (IX) with thionyl chloride or oxalyl chloride in an inert solvent such as dichloromethane.
Die im Schema 1 a dargestellte Esterspaltung (II) -> (l-A) und Amidbildung (VII) -> (l-K-A) erfolgt unter ähnlichen Bedingung wie zuvor für die den Verfahrensschritt (II) -> (l-A) und (VII) -> (l-K) beschrieben.  The ester cleavage (II) -> (IA) and amide formation (VII) -> (IKA) shown in scheme 1 a are carried out under a similar condition as before for the process step (II) -> (IA) and (VII) -> ( lK).
Die Herstellung des Säurechlorids im Verfahrensschritt (l-A) -> (VII) erfolgt auf übliche Weise durch Behandlung einer Carbonsäure der Formel (l-A) mit Oxalylchlorid oder Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Trichlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, gegebenenfalls unter Verwendung einer kleinen Menge an N,/V-Dimethylformamid als Katalysator. Die Reaktion wird im Allgemeinen bei einer Temperatur von 0Ό bis +30Ό durchgeführt.  The preparation of the acid chloride in process steps (IA) -> (VII) is carried out in a conventional manner by treatment of a carboxylic acid of formula (IA) with oxalyl chloride or thionyl chloride in an inert solvent such as dichloromethane, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, optionally using a small amount of N, / V-dimethylformamide as a catalyst. The reaction is generally carried out at a temperature of 0Ό to + 30Ό.
Alternativ können Verbindungen der Formel (III) unter ähnlichen Reaktionsbedingungen direkt über eine Amid-Kupplung einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (XIII) hergestellt werden (Schema 1 b).  Alternatively, compounds of formula (III) can be prepared under similar reaction conditions directly via amide coupling of a compound of formula (IX) with a compound of formula (XIII) (Scheme 1 b).
Schema 1 b:  Scheme 1 b:
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(XI)  (XI)
Alternativ können Verbindungen der Formel (lll-A) oder (Vl-A) über eine nukleophile Substitutionsreaktion eines Halogenaromaten der Formel (XV) oder über eine Palladium-katalysierte Kupplungsreaktion eines Halogenaromaten der Formel (XVI) mit einem Chinolincarboxamid der Formel (XIV) hergestellt werden (Schema 2). Alternatively, compounds of formula (III-A) or (VI-A) can be catalyzed via a nucleophilic substitution reaction of a haloaromatic of formula (XV) or via a palladium-catalyzed Coupling reaction of a haloaromatic of the formula (XVI) with a quinolinecarboxamide of the formula (XIV) are prepared (Scheme 2).
Schema 2:  Scheme 2:
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(lll-A) (Vl-A)  (III-A) (VI-A)
[(X1): F, Cl; (X2): Br, I]. [(X 1 ): F, Cl; (X 2 ): Br, I].
Der Verfahrensschritt (XIV) + (XVI) -> (Vl-A) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie 1 ,4-Dioxan, Tetra- hydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Diethylether, Di-n-butylether, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Alkohole wie fert.-Butanol oder Amylalkohole oder anderen Lösungs- mittein wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylacetamid (DMA), Tolu- ol oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Für den Verfahrensschritt (XIV) + (XVI) -> (Vl-A) wird bevorzugt 1 ,4-Dioxan verwendet.  The process step (XIV) + (XVI) -> (VI-A) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions. Suitable solvents are, for example, ethers, such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, diethyl ether, di-n-butyl ether, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols, such as tert-butanol or amyl alcohols, or other solvents such as dimethylformamide (US Pat. DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylacetamide (DMA), toluene or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. For process step (XIV) + (XVI) → (VI-A), preference is given to the use of 1,4-dioxane.
Der Verfahrensschritt (XIV) + (XVI) -> (Vl-A) erfolgt in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators. Als Palladium-Katalysator ist beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium(ll)- acetat, Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0), Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Bis- (triphenylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, Bis-(acetonitril)-palladium(ll)-chlorid, [1 ,1 '-Bis(di- phenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(ll), gegebenenfalls in Verbindung mit zusätzlichen Phosphanliganden wie beispielsweise 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1 ,1 '-binaphthyl (BINAP), (2- Biphenyl)di-fert.-butylphosphin, Dicyclohexyl[2',4',6'-tris(1 -methylethyl)biphenyl-2-yl]phosphan (XPhos), Bis(2-phenylphosphinophenyl)ether (DPEphos) oder 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9- dimethylxanthen (Xantphos), 2-(Dicyclohexylphosphin)-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1 ,1 '- biphenyl (BrettPhos), 2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl (SPhos), 2-Dicyclo- hexylphosphino-2',6'-diisopropoxybiphenyl (RuPhos), 2-(Di-t-butylphosphino)-3-methoxy-6- methyl-2',4',6'-tri-i-propyl-1 ,1 '-biphenyl (RockPhos) und 2-Di-tert-butylphosphino-2',4',6'- triisopropylbiphenyl (fert-ButylXPhos) geeignet [vgl. z.B. Hassan J. et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469]. Weiterhin ist es möglich entsprechende Präkatalysatoren wie Chlor-[2- (dicyclohexylphosphin)-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1 ,1 '-biphenyl][2-(2-aminoethyl)-phenyl]- palladium(ll) (BrettPhos Präkatalysator) gegebenenfalls in Verbindung mit zusätzlichen Phosphanliganden wie 2-(Dicyclohexylphosphin)-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1 ,1 '-biphenyl (Brett- Phos) einzusetzen [vgl. z.B. S. L. Buchwald et al., Chem. Sei. 2013, 4, 916]. Für den Verfahrensschritt (XIV) + (XVI) -> (Vl-A) wird bevorzugt Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium in Kombination mit 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen verwendet. The process step (XIV) + (XVI) -> (VI-A) is carried out in the presence of a suitable palladium catalyst. As a palladium catalyst, for example, palladium on activated carbon, palladium (II) acetate, bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, bis (acetonitrile) palladium (II) chloride, [1, 1 'bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), optionally in combination with additional phosphine ligands such as for example, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (BINAP), (2-biphenyl) di-tert-butylphosphine, dicyclohexyl [2 ', 4', 6'-tris (1-methylethyl) biphenyl-2-yl] phosphine (XPhos), bis (2-phenylphosphinophenyl) ether (DPEphos) or 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (xanthphos), 2- (dicyclohexylphosphine) -3,6- dimethoxy-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1, 1'-biphenyl (BrettPhos), 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl (SPhos), 2-dicyclohexylphosphino-2', 6'- diisopropoxybiphenyl (RuPhos), 2- (di-t-butylphosphino) -3-methoxy-6-methyl-2 ', 4', 6'-tri-i-propyl-1,1'-biphenyl (Rock Phos) and 2- Di-tert-butylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (fert-ButylXPhos) suitable [see. eg Hassan J. et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469]. Furthermore, it is possible corresponding precatalysts such as chloro- [2- (dicyclohexylphosphine) -3,6-dimethoxy-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1, 1'-biphenyl] [2- (2-aminoethyl) phenyl ] - palladium (II) (BrettPhos precatalyst) optionally in combination with additional phosphine ligands such as 2- (dicyclohexylphosphine) -3,6-dimethoxy-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1 '-biphenyl (Brett Phos ) [cf. eg SL Buchwald et al., Chem. 2013, 4, 916]. For process step (XIV) + (XVI) -> (VI-A) it is preferred to use tris (dibenzylideneacetone) dipalladium in combination with 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene.
Der Verfahrensschritt (XIV) + (XVI) -> (Vl-A) erfolgt in Gegenwart einer geeigneten Base. Geeignete Basen für diese Umsetzung sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, Alkali- oder Erdalkaliphosphate wie Kaliumphosphat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kalium-fert.-butylat und Natriummethanolat, Alkaliphenolate wie Natriumphenolat, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithium- diisopropylamid oder organische Amine wie 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1 ,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Für den Verfahrensschritt (XIV) + (XVI) -> (Vl-A) wird bevorzugt Cäsiumcarbonat verwendet.  The process step (XIV) + (XVI) -> (VI-A) is carried out in the presence of a suitable base. Suitable bases for this reaction are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as sodium, potassium or barium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal phosphates such as potassium phosphate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium -fert-butoxide and sodium methoxide, alkali phenolates such as sodium phenolate, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide or organic amines such as 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5 -EN (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU). For the process step (XIV) + (XVI) -> (VI-A) cesium carbonate is preferably used.
Der Verfahrensschritt (XIV) + (XVI) -> (Vl-A) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0Ό bis +200Ό, bevorzugt bei +10Ό bis +150Ό durchgeführt. Die Umsetzungen können auch in geschlossenen Gefäßen (Mikrowellenröhren) in einer Mikrowellenapparatur durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck oder in geschlossenen Gefäßen (Mikrowellenröhren) unter- oder oberhalb des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels.  The process step (XIV) + (XVI) -> (VI-A) is generally carried out in a temperature range from 0Ό to + 200Ό, preferably at + 10Ό to + 150Ό. The reactions can also be carried out in closed vessels (microwave tubes) in a microwave apparatus. The reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). In general, working at atmospheric pressure or in closed vessels (microwave tubes) below or above the boiling point of the solvent used.
Der Verfahrensschritt (XIV) + (XV) -> (lll-A) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldi- methylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder andere Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), Λ/,Λ/'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methyl-pyrrolidon (NMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Der Verfahrensschritt (XVI) + (XVII) -> (ll-A) erfolgt in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Natriumhydrid, und verläuft im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20 Ό bis 50 Ό. Der nachfolgende Substitutionsschritt wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 20 Ό bis 150 <C durchgeführt. The process step (XIV) + (XV) -> (III-A) is carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions. Suitable solvents are, for example, ethers, such as diethyl ether, Methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylenglykoldi- methyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions or other solvents such as dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), Λ /, Λ / ' -Dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP) or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. The process step (XVI) + (XVII) -> (II-A) is carried out in the presence of a suitable base, for example sodium hydride, and generally runs in a temperature range from -20 Ό to 50 Ό. The subsequent substitution step is generally carried out in a temperature range of 20 Ό to 150 <C.
Verbindungen der Formel (IV) können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (III) mit Hydroxylammoniumchlorid in Gegenwart von Hydrogencarbonat hergestellt werden, Verbindungen der Formel (VI) können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (III) mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) hergestellt werden (Schema 3). Compounds of formula (IV) can be prepared by reacting compounds of formula (III) with hydroxylammonium chloride in the presence of bicarbonate; compounds of formula (VI) can be prepared by reacting compounds of formula (III) with diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H) (Scheme 3).
Schema 3:  Scheme 3:
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Verbindungen der Formel (V) können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (VII) mit wässriger Hydrazinhydrat-Lösung hergestellt werden (Schema 4). Compounds of formula (V) can be prepared by reacting compounds of formula (VII) with aqueous hydrazine hydrate solution (Scheme 4).
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Die Verbindungen der Formel (IX) können ausgehend von Verbindungen der Formel (XVII) hergestellt werden (Schema 5). The compounds of the formula (IX) can be prepared starting from compounds of the formula (XVII) (Scheme 5).
Schema 5: Scheme 5:
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Das Säurechlorid der Formel (XVII) wird mit einem Ester-substituierten Triphenylphosphin- phosphoran (XVIII) unter Zusatz einer Base wie Triethylamin oder N,/V-Diisopropylethylamin (über die korrespondierende Keten-Zwischenstufe) in einer Wittig-Reaktion zu dem Allen (XX) umgesetzt. Alternativ kann das Säurechlorid (XVII) auch in einer Horner- Wadsworth-Emmons- Reaktion zu dem Allen (XX) umgesetzt werden. Das dabei verwendete Ester-substituierte Phosphonat der Formel (XIX) wird durch eine Base wie Natriumhydrid oder Natriumethanolat deprotoniert. Als zusätzliche Base kann Triethylamin Verwendung finden, um das Säurechlorid in die korrespondierende Keten-Zwischenstufe zu überführen. Die Darstellung des AlkensThe acid chloride of formula (XVII) is reacted with an ester-substituted triphenylphosphine phosphorane (XVIII) with addition of a base such as triethylamine or N, / V-diisopropylethylamine (via the corresponding ketene intermediate) in a Wittig reaction to the allene (XX ) implemented. Alternatively, the acid chloride (XVII) can also be reacted in a Horner-Wadsworth-Emmons reaction to the allene (XX). The ester-substituted used Phosphonate of the formula (XIX) is deprotonated by a base such as sodium hydride or sodium ethanolate. As an additional base, triethylamine can be used to convert the acid chloride to the corresponding ketene intermediate. The representation of the alkene
(XXII) erfolgt durch Michael-Addition einer Aryl-Grignardverbindung der Formel (XXI) an das Allen (XX) unter Zusatz eines Kupferkatalysators. Die anschließende Verseifung zur Säure(XXII) is carried out by Michael addition of an aryl Grignard compound of formula (XXI) to the allene (XX) with the addition of a copper catalyst. The subsequent saponification to the acid
(XXIII) erfolgt unter Zugabe einer Base wie Natrium-, Lithium- oder Cäsiumhydroxid. Die Cycli- sierung zum Naphthalin-Derivat (XXIV) erfolgt durch Zugabe von Kalium- oder Natriumacetat und Acetanhydrid oder Essigsäure zur Carbonäure der Formel (XXIII). Die Acetatgruppe in Verbindung (XXIV) wird durch Zugabe von Kaliumcarbonat oder einer Base wie Natrium-, Li- thium- oder Cäsiumhydroxid zum Phenol der Formel (XXV) abgespalten. Alternativ kann die Verbindung der Formel (XXV) auch in einem Schritt aus der Carbonsäure der Formel (XXIII) unter Verwendung von Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure oder über eine Triflu- oracetat-Zwischenstufe (analog zum Acetat der Formel (XXIV)) unter Verwendung von Triethylamin und Trifluoressigsäureanhydrid, gefolgt von anschließender alkalischer Versei- fung, hergestellt werden. Unter Verwendung von Phenyl-Zinkiodid oder Diphenylzink kann das Phenol (XXV) auch in einem Schritt aus dem Allen (XX) hergestellt werden [Chemistry - A European Journal 2009, 15 (42), 1 1083-1 1086]. Aus dem Phenol (XXV) wird unter Verwendung von Trifluoressigsäure und Pyridin oder Trifluoressigsäureanhydrid und Pyridin das Triflat (XXVI) hergestellt. Das Triflat (XXVI) wird entweder in einem einstufigen oder einem dreistufi- gen Verfahren in die Carbonsäure (IX) überführt. In dem einstufigen Verfahren wird Kohlen- monoxid unter Druck unter Palladium- oder Nickel-Katalyse umgesetzt. Die Palladiumkatalyse wird mit Palladiumacetat, 1 ,1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (dppf) und Kaliumcarbonat oder Triethylamin [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2006, 16 (1 ), 142-145], oder einem anderen geeigneten Palladiumsystem, z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) durchge- führt. Als Nickel-System kann 1 ,1 '-Bis(diphenylphosphanyl)ferrocennickel(ll)chlorid / 1 ,1 '-Bis- (diphenylphosphino)ferrocen (dppf) verwendet werden [Journal of the American Chemical Society 2014, 136 (3), 1062-1069]. In dem dreistufigen Verfahren wird zunächst das Triflat der Formel (XXVI) mit Hilfe einer Cyanid-Quelle wie Zinkcyanid und unter Palladium-Katalyse (z.B. Pd2(dba)3) und 1 ,1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (dppf)) gegen Cyanid ausgetauscht. Die entstandene Verbindung der Formel (XXVII) wird anschließend mit DIBAL-H zum Aldehyd der Formel (XXVIII) reduziert, welcher dann unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmit- tels, wie beispielsweise Natriumchlorit, zur Carbonsäure der Formel (IX) oxidiert wird. (XXIII) is carried out with the addition of a base such as sodium, lithium or cesium hydroxide. The cyclization to the naphthalene derivative (XXIV) is carried out by adding potassium or sodium acetate and acetic anhydride or acetic acid to the carboxylic acid of the formula (XXIII). The acetate group in compound (XXIV) is cleaved off by adding potassium carbonate or a base such as sodium, lithium or cesium hydroxide to the phenol of the formula (XXV). Alternatively, the compound of formula (XXV) can also be prepared in one step from the carboxylic acid of formula (XXIII) using trifluoroacetic acid or methanesulfonic acid or via a trifluoroacetate intermediate (analogous to the acetate of formula (XXIV)) using triethylamine and Trifluoroacetic anhydride, followed by subsequent alkaline Versei- tion to be prepared. Using phenyl-zinc iodide or diphenylzinc, the phenol (XXV) can also be prepared in one step from the allene (XX) [Chemistry - A European Journal 2009, 15 (42), 1 1083-1 1086]. From the phenol (XXV), triflate (XXVI) is prepared using trifluoroacetic acid and pyridine or trifluoroacetic anhydride and pyridine. The triflate (XXVI) is converted into the carboxylic acid (IX) either in a one-step or a three-step process. In the one-step process, carbon monoxide is reacted under pressure under palladium or nickel catalysis. Palladium catalysis is carried out with palladium acetate, 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf) and potassium carbonate or triethylamine [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2006, 16 (1), 142-145], or another suitable palladium system, eg Tetrakis ( triphenylphosphine) palladium (0). 1, 1 '- bis (diphenylphosphanyl) ferrocene nickel (II) chloride / 1, 1' - bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf) can be used as the nickel system [Journal of the American Chemical Society 2014, 136 (3), 1062-1069]. In the three-stage process, first the triflate of the formula (XXVI) with the aid of a cyanide source such as zinc cyanide and under palladium catalysis (eg Pd 2 (dba) 3 ) and 1, 1 'bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf)) exchanged for cyanide. The resulting compound of formula (XXVII) is then reduced with DIBAL-H to the aldehyde of formula (XXVIII) which is then oxidized to the carboxylic acid of formula (IX) using a suitable oxidizing agent such as sodium chlorite.
Die Verbindungen der Formel (XII) sind kommerziell erhältlich oder ihre Herstellung ist in der Literatur beschrieben, oder sie können, ausgehend von anderen kommerziell erhältlichen Ver- bindungen, nach dem Fachmann geläufigen, literaturbekannten Methoden hergestellt werden. The compounds of the formula (XII) are commercially available or their preparation is described in the literature, or they can, starting from other commercially available compounds, be prepared by methods known to the person skilled in the art and known from the literature.
Die Aminfunktionalität der Verbindungen der Formel (XII) kann auch durch die bekannte Curti- us-Umlagerung aus dem korrespondierenden Carbonsäureazid dargestellt werden (Schema 6). Die Carbonsäure wird nach Aktivierung der Säurefunktionalität, beispielsweise als Carbonsäurechlorid oder -anhydrid, zunächst mit Natriumazid zum Säureazid umgesetzt. Alternativ kann die Carbonsäure mit Diphenylphosphorylazidat (DPPA) unter basischen Bedingungen, beispielsweise mit Triethylamin als Base, und in Anwesenheit eines Alkohols, wie ferf.-Butanol oder Benzylalkohol, bei erhöhten Temperaturen umgesetzt werden [vgl. J. Am. Chem. Soc, 1972, 94 (17), 6203-6205]. Die hierbei erhaltenen geschützten Amine können anschließend entschützt werden, üblicherweise im Falle einer Boc-Schutzgruppe durch saure Hydrolyse unter Zusatz von z.B. Salzsäure oder Trifluoressigsäure oder im Falle einer Z-Schutzgruppe durch Hydrierung zum korresponsierenden Amin. Der Temperaturbereich bei der Curtius- Umlagerung liegt typischerweise im Bereich +40Ό bi s +120Ό. Es können inerte Lösungsmittel wie Toluol oder THF verwendet werden. Weitere Varianten der Umlagerung von Carbonsäure zum Amin sind dem Fachmann durch einschlägige Literatur leicht zugänglich. The amine functionality of the compounds of the formula (XII) can also be represented by the known Curtius rearrangement from the corresponding carboxylic acid azide (Scheme 6). After activation of the acid functionality, for example as carboxylic acid chloride or anhydride, the carboxylic acid is first reacted with sodium azide to form the acid azide. Alternatively, the carboxylic acid can be reacted with diphenylphosphoryl azidate (DPPA) under basic conditions, for example with triethylamine as base, and in the presence of an alcohol such as ferric butanol or benzyl alcohol at elevated temperatures [cf. J. Am. Chem. Soc., 1972, 94 (17), 6203-6205]. The resulting protected amines can then be deprotected, usually in the case of a Boc protective group by acid hydrolysis with the addition of hydrochloric acid or trifluoroacetic acid or in the case of a Z-protecting group by hydrogenation to the corresponding amine. The temperature range in the Curtius rearrangement is typically in the range + 40Ό bi s + 120Ό. Inert solvents such as toluene or THF may be used. Other variants of the rearrangement of carboxylic acid to the amine are readily available to those skilled in the relevant literature.
Schema 6:  Scheme 6:
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(XXX) (XXXI)  (XXX) (XXXI)
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(XXXII) (XII) (XXXII) (XII)
Die Verbindungen der Formeln (VIII), (XIII), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XXI) und (XXIX) sind gleichfalls kommerziell erhältlich oder als solche in der Literatur beschrieben, oder sie können, ausgehend von anderen kommerziell erhältlichen Verbindungen, auf einfache Weise in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. The compounds of formulas (VIII), (XIII), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XXI) and (XXIX) are also commercially available or described as such in the literature or, starting from other commercially available compounds, they can be prepared in a simple manner in analogy to processes known from the literature.
Detaillierte Vorschriften und weitere Literaturangaben befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate.  Detailed instructions and further references can also be found in the Experimental Section in the section on the Preparation of Starting Compounds and Intermediates.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können, falls zweckmäßig, auch durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Reste und Substituenten, ins- besondere den unter R1 und R5 aufgeführten, hergestellt werden, wobei von anderen, nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I) oder deren Vorstufen ausgegangen wird. Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile oder elektrophile Sub- stitutionsreaktionen, Übergangsmetall-vermittelte Kupplungsreaktionen, Herstellungs- und Additionsreaktionen von Metallorganylen (z.B. Grignard-Verbindungen oder Lithiumorganylen), Oxidations- und Reduktionsreaktionen, Hydrierung, Halogenierung (z.B. Fluorierung, Bromie- rung), Dehalogenierung, Aminierung, Alkylierung und Acylierung, die Bildung von Carbonsäureestern, Carbonsäureamiden und Sulfonamiden, die Esterspaltung und -hydrolyse sowie die Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen. Further compounds of the formula (I) according to the invention can, if appropriate, also be obtained by conversions of functional groups of individual radicals and substituents, in particular particular those listed under R 1 and R 5 are prepared, starting from other, obtained by the above method compounds of formula (I) or their precursors. These transformations are carried out by customary methods known to the person skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic or electrophilic substitution reactions, transition metal-mediated coupling reactions, preparation and addition reactions of organometallic compounds (eg Grignard compounds or lithium organyls), oxidation and reduction reactions, hydrogenation, Halogenation (eg fluorination, bromination), dehalogenation, amination, alkylation and acylation, the formation of carboxylic acid esters, carboxylic acid amides and sulfonamides, the ester cleavage and hydrolysis and the introduction and removal of temporary protecting groups.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.  The compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen potente, chemisch und metabolisch stabile An- tagonisten des FP-Rezeptors dar und eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen und pathologischen Prozessen, insbesondere solcher, bei denen im Zuge eines Entzündungsgeschehens und/oder eines Gewebe- oder Gefäßumbaus der FP-Rezeptor involviert ist.  The compounds according to the invention are potent, chemically and metabolically stable antagonists of the FP receptor and are therefore suitable for the treatment and / or prevention of diseases and pathological processes, in particular those in which in the course of an inflammatory event and / or a tissue or Vascular remodeling of the FP receptor is involved.
Dazu zählen im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere Erkrankungen wie die Gruppe der interstitiellen idiopathischen Pneumonien, zu denen die idiopathische pulmonale Fibrose (IPF), die akute interstitielle Pneumonie, nicht-spezifische interstitielle Pneumonien, lymphoide interstitielle Pneumonien, respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung, kryptogene organisierende Pneumonien, desquamative interstitielle Pneumonien und nicht- klassifizierbare idiopathische interstitielle Pneumonien gehören, ferner granulomatöse intersti- tielle Lungenerkrankungen, interstitielle Lungenerkrankungen bekannter Ursache und andere interstitielle Lungenerkrankungen unbekannter Ursache, die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) und andere Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), das Bronchiolitis obliterans- Syndrom (BOS), die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Lungensarkoidose, das akute Atemwegssyndrom (ARDS), akute Lungenschädigung (ALI), alpha-1 -Antitrypsin- Defizienz (AATD), Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem), zystische Fibrose (CF), entzündliche und fibrotische Erkrankungen der Niere, chronische Darmentzündungen (IBD, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Peritonitis, Peritonealfibrose, rheumatoide Erkrankungen, multiple Sklerose, entzündliche und fibrotische Hauterkrankungen, Sichelzellanämie sowie entzündliche und fibrotische Augenerkrankungen.  For the purposes of the present invention, these include, in particular, diseases such as the group of interstitial idiopathic pneumonia, including idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), acute interstitial pneumonia, non-specific interstitial pneumonia, lymphoid interstitial pneumonia, respiratory bronchiolitis with interstitial lung disease, cryptogenic organizing pneumonia Pneumonia, desquamative interstitial pneumonia, and non-classifiable idiopathic interstitial pneumonia, granulomatous interstitial lung disease, interstitial lung disease of known cause, and other interstitial lung diseases of unknown cause, pulmonary arterial hypertension (PAH), and other forms of pulmonary hypertension (PH) Bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), pulmonary sarcoidosis, acute respiratory tract syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin Deficiency (AATD), pulmonary emphysema (e.g. pulmonary emphysema induced by cigarette smoke), cystic fibrosis (CF), inflammatory and fibrotic kidney diseases, chronic enteritis (IBD, Crohn's disease, ulcerative colitis), peritonitis, peritoneal fibrosis, rheumatoid diseases, multiple sclerosis, inflammatory and fibrotic skin diseases, sickle cell anemia, and inflammatory and fibrotic eye diseases.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin verwendet werden zur Behandlung und/ oder Prävention von asthmatischen Erkrankungen unterschiedlicher Schweregrade mit intermittierendem oder persistierendem Verlauf (refraktäres Asthma, bronchiales Asthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma, durch Medikamente oder durch Staub induziertes Asthma), von verschiedenen Formen der Bronchitis (chronische Bronchitis, infektiöse Bronchitis, eosinophile Bronchitis), von Bronchiektasien, Pneumonie, Farmer- lunge und verwandten Krankheiten, Husten- und Erkältungskrankheiten (chronischer entzündlicher Husten, iatrogener Husten), Nasenschleimhautentzündungen (einschließlich medikamentöse Rhinitis, vasomotorische Rhinitis und jahreszeitabhängige, allergische Rhinitis, z.B. Heuschnupfen) und von Polypen. The compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment and / or prevention of asthmatic diseases of different degrees of severity intermittent or persistent course (refractory asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, medication or dust-induced asthma), various forms of bronchitis (chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis), bronchiectasis, pneumonia, Farmer's and related diseases, cough and cold sores (chronic inflammatory cough, iatrogenic cough), nasal mucosal inflammation (including medicinal rhinitis, vasomotor rhinitis and seasonal, allergic rhinitis, eg hay fever) and polyps.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus zur Behandlung und/oder Prä- vention von kardiovaskulären Erkrankungen eingesetzt werden, wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, renale Hypertonie, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden des Grades l-lll, supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflim- mern, Vorhofflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhythmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhofs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus-Syndrom, Synkopen, AV-Knoten-Reentry- Tachykardie, Wolff- Parkinson-White-Syndrom, akutes Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Boxerkardiomyopathie, Aneurysmen, Schock wie kardiogener Schock, septischer Schock und anaphylaktischer Schock, ferner zur Behandlung und/oder Prävention von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorische und ischämische Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispiels- weise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, periphere Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vaskulitis), sowie zur Verhinderung von Restenosen beispielsweise nach Thrombolyse-Therapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), percutan-trans- luminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen. The compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases, such as hypertension, cardiac insufficiency, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, renal hypertension, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, arrhythmias Atria and ventricles, as well as conduction disorders such as grade I-III atrio-ventricular blockages, supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular tachyarrhythmia, torsade de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, AV-junctional Extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope, AV node reentry tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathy), boxer cardiomyopathy, aneurysms, S shock and cardiogenic shock, septic shock and anaphylactic shock, and for the treatment and / or prevention of thromboembolic disorders and ischaemias, such as myocardial ischemia, myocardial infarction, stroke, cardiac hypertrophy, transitory and ischemic attacks, preeclampsia, inflammatory cardiovascular diseases, coronary artery spasm and peripheral Arteries, edema such as pulmonary edema, cerebral edema, renal edema or congestive heart failure edema, peripheral circulatory disorders, reperfusion damage, arterial and venous thrombosis, microalbuminuria, myocardial insufficiency, endothelial dysfunction, microvascular and macrovascular lesions (vasculitis), and prevention of Restenoses, for example, after thrombolytic therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), percutaneous trans luminal coronary angioplasties (PTCA), heart transplants, and bypass surgeries.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz wie auch spezifische oder verwandte Krankheitsformen hiervon, wie akute dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, diabetische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aorten- klappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen sowie diastolische und systolische Herzinsuffizienz. For the purposes of the present invention, the term cardiac insufficiency includes both acute and chronic manifestations of heart failure as well as specific or related forms thereof, such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, diabetic cardiomyopathy , congenital heart disease, valvular heart failure, heart failure in valvular heart failure, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid regurgitation, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined heart valve defects, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, and diastolic and systolic heart failure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich außerdem zur Behandlung und/oder Prävention von Nierenerkrankungen, insbesondere von Niereninsuffizienz und Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfassen die Begriffe Niereninsuffizienz und Nierenversagen sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen hiervon wie auch diesen zu- grundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen, wie renale Hypoperfusion, intradialyti- sche Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantat-Abstoßung und Immunkomplex-induzierte Nie- renerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittelinduzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser- Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Hypertonie, Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.  The compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prevention of kidney diseases, in particular renal insufficiency and kidney failure. For the purposes of the present invention, the terms renal insufficiency and renal failure include both acute and chronic manifestations thereof as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulointerstitial Diseases, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as renal transplant rejection and immune complex-induced kidney disease, nephropathy induced by toxic substances, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and non-diabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis and nephrotic syndrome, which are diagnostically characterized, for example, by abnormally decreased creatinine and / or water excretion, abnormally increased blood concentration entrationen of urea, nitrogen, potassium and / or creatinine, altered activity of renal enzymes such. Glutamyl synthetase, altered urinary or urinary output, increased microalbuminuria, macroalbuminuria, glomerular and arteriolar lesions, tubular dilation, hyperphosphatemia, and / or the need for dialysis. The present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of sequelae of renal insufficiency, such as hypertension, pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (e.g., hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen des Urogenitalsystems geeignet, wie beispielsweise benignes Prostata- Syndrom (BPS), benigne Prostatahyperplasie (BPH), benigne Prostatavergrößerung (BPE), Blasenentleerungsstörungen (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS), neurogene überaktive Blase (OAB), Inkontinenz wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress- oder Überlauf- Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen sowie erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion.  In addition, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prevention of diseases of the urogenital system, such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostate hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder emptying disorders (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS). , neurogenic overactive bladder (OAB), incontinence such as mixed, urgency, stress or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), pelvic pain, as well as erectile dysfunction and female sexual dysfunction.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von Erkrankungen des weiblichen Reproduktionssystems, wie Uterusmyome, Endometriose, Dysmenorrhöe und vor- zeitige Geburtswehen, verwendet werden. Weiterhin eignen sie sich zur Prophylaxe oder Behandlung von Hirsutismus und Hypertrichose. The compounds according to the invention can also be used for the treatment of diseases of the female reproductive system such as uterine fibroids, endometriosis, dysmenorrhea and early labor pains, to be used. Furthermore, they are suitable for the prophylaxis or treatment of hirsutism and hypertrichosis.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen anti-inflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prävention von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Pankreatitis, Peritonitis, Cystitis, Urethritis, Prostatitis, Epidimytitis, Oophoritis, Salpingitis, Vulvovaginitis, rheumatoiden Erkrankungen, Arthrose, entzündlichen Erkrankungen des Zentralnervensystems, multipler Sklerose, entzündlichen Hauterkrankungen und entzündlichen Augenerkran- kungen eingesetzt werden.  In addition, the compounds of the invention have anti-inflammatory activity and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prevention of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic intestinal inflammation (IBD, Crohn's disease, ulcerative colitis ), Pancreatitis, peritonitis, cystitis, urethritis, prostatitis, epidymitis, oophoritis, salpingitis, vulvovaginitis, rheumatoid diseases, arthrosis, inflammatory diseases of the central nervous system, multiple sclerosis, inflammatory skin diseases and inflammatory eye diseases.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner zur Behandlung und/oder Prävention von fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie von dermatologischen Fibrosen und fibrotischen Erkrankungen des Auges geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfin- dung umfasst der Begriff fibrotische Erkrankungen insbesondere solche Erkrankungen wie Le- berfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyokardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochen- marksfibrose, Peritonealfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung, Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vit- roretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenso verwendet werden zur Förderung der Wundheilung, zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. nach Glaukom-Operationen, und zu kosmetischen Zwecken bei alternder oder verhornender Haut.  The compounds according to the invention are furthermore suitable for the treatment and / or prevention of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye. For the purposes of the present invention, the term fibrotic disorders includes in particular such diseases as liver fibrosis, liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a consequence of diabetes, bone marrow fibrosis, peritoneal fibrosis and similar fibrotic disorders, Scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring, nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitororetinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis). The compounds of the invention may also be used to promote wound healing, to combat postoperative scarring, e.g. after glaucoma surgery, and for cosmetic purposes on aging or keratinizing skin.
Auch können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Anämien verwendet werden, wie hämolytischen Anämien, insbesondere Hämoglobinopathien wie Sichelzellanämie und Thalassämien, megaloblastären Anämien, Eisenmangel-Anämien, Anämien durch akuten Blutverlust, Verdrängungsanämien und aplastischen Anämien.  Also, the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prevention of anemias, such as hemolytic anemias, especially hemoglobinopathies such as sickle cell anemia and thalassemias, megaloblastic anemias, iron deficiency anemias, acute blood loss anemia, crowding anaemias and aplastic anemias.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zudem zur Behandlung von Krebserkrankungen geeignet, wie beispielsweise von Hautkrebs, Hirntumoren, Brustkrebs, Knochenmarktumoren, Leukämien, Liposarcomen, Karzinomen des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes sowie von bösartigen Tumoren des lymphoproliferativen Systems, wie z.B. Hodgkin's und Non-Hodgkin's Lymphom.  The compounds of the invention are also useful in the treatment of cancers, such as skin cancers, brain tumors, breast cancers, bone marrow tumors, leukemias, liposarcomas, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas, lung, kidney, ureter, prostate and genital tract, and of malignant tumors of the lymphoproliferative system, such as Hodgkin's and Non-Hodgkin's Lymphoma.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prävention von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen und Dyslipidämien (Hypolipoproteinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie, kombinierte Hyperlipidämien, Hy- percholesterolämie, Abetalipoproteinämie, Sitosterolämie), Xanthomatose, Tangier-Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas), metabolischen Erkrankungen (Metabolisches Syndrom, Hyperglykämie, Insulin-abhängiger Diabetes, nicht-Insulin-abhängiger Diabetes, Gestationsdiabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie), von Erkrankungen des Gastrointesti- naltrakts und des Abdomen (Glossitis, Gingivitis, Periodontitis, Oesophagitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis, Proctitis, Pruritis ani, Diarrhöe, Zöliakie, Hepatitis, Leberfibrose, Leberzirrhose, Pankreatitis und Cholecystitis), von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems und von neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), Immun- erkrankungen, Schilddrüsenerkrankungen (Hyperthyreose), Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, vielfältige Formen der Dermatitis wie z.B. Dermatitis abacribus, Dermatitis actinica, Dermatitis allergica, Dermatitis ammoniacalis, Dermatitis artefacta, Dermatitis auto- genica, Dermatitis atrophicans, Dermatitis calorica, Dermatitis combustionis, Dermatitis congelationis, Dermatitis cosmetica, Dermatitis escharotica, Dermatitis exfoliativa, Dermatitis gangrae- nose, Dermatitis haemostatica, Dermatitis herpetiformis, Dermatitis lichenoides, Dermatitis linearis, Dermatitis maligna, Dermatitis medimencatosa, Dermatitis palmaris et plantaris, Dermatitis parasitaria, Dermatitis photoallergica, Dermatitis phototoxica, Dermatitis pustularis, Dermatitis seborrhoica, Dermatitis solaris, Dermatitis toxica, Dermatitis ulcerosa, Dermatitis veneata, infektiöse Dermatitis, pyogene Dermatitis und Rosazea-artige Dermatitis, sowie Keratitis, Bullosis, Vasculitis, Cellulitis, Panniculitis, Lupus erythematodes, Erythema, Lymphome, Hautkrebs, Sweet-Syndrom, Weber-Christian-Syndrom, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), von entzündlichen Augenerkrankungen (Saccoidosis, Blepharitis, Conjunctivitis, Iritis, Uveitis, Chorioiditis, Ophthalmitis), viralen Erkrankungen (durch Influenza-, Adeno- und Coronaviren, wie z.B. HPV, HCMV, HIV, SARS), von Erkrankungen des Skelettknochens und der Gelenke sowie der Skelettmuskel (vielfältige Formen der Arthritis wie z.B. Arthritis alcaptonurica, Arthritis anky- losans, Arthritis dysenterica, Arthritis exsudativa, Arthritis fungosa, Arthritis gonorrhoica, Arthritis mutilans, Arthritis psoriatica, Arthritis purulenta, Arthritis rheumatica, Arthritis serosa, Arthritis syphilitica, Arthritis tuberculosa, Arthritis urica, Arthritis villonodularis pigmentosa, atypische Arthritis, hämophile Arthritis, juvenile chronische Arthritis, rheumatoide Arthritis und metastatische Arthritis, des weiteren das Still-Syndrom, Felty-Syndrom, Sjörgen-Syndrom, Clutton-Syndrom, Poncet-Syndrom, Pott-Syndrom und Reiter-Syndrom, vielfältige Formen der Arthropathien wie z.B. Arthropathie deformans, Arthropathie neuropathica, Arthropathie ovaripriva, Arthropathie psoriatica und Arthropathie tabica, systemische Sklerosen, vielfältige Formen der entzündlichen Myopathien wie z.B. Myopathie epidemica, Myopathie fibrosa, Myopathie myoglobinurica, Myo- pathie ossificans, Myopathie ossificans neurotica, Myopathie ossificans progressiva multiplex, Myopathie purulenta, Myopathie rheumatica, Myopathie trichinosa, Myopathie tropica und Myopathie typhosa, sowie das Günther-Syndrom und das Münchmeyer-Syndrom), von entzündlichen Arterienveränderungen (vielfältige Formen der Arteritis wie z.B. Endarteritis, Mesarteritis, Periarteritis, Panarteritis, Arteritis rheumatica, Arteritis deformans, Arteritis temporalis, Arteritis cranialis, Arteritis gigantocellularis und Arteritis granulomatosa, sowie das Horton-Syndrom, Churg-Strauss-Syndrom und die Takayasu-Arteritis), des Muckle-Well-Syndroms, der Kikuchi- Krankheit, von Polychondritis, Sklerodermia sowie von weiteren Erkrankungen mit einer ent- zündlichen oder immunologischen Komponente, wie beispielsweise Katarakt, Kachexie, Osteoporose, Gicht, Inkontinenz, Lepra, Sezary-Syndrom und paraneoplastisches Syndrom, bei Ab- stossungsreaktionen nach Organtransplantationen und zur Wundheilung und Angiogenese insbesondere bei chronischen Wunden. In addition, the compounds according to the invention can be used for the treatment and / or prevention of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders and dyslipidemias (hypolipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, combined hyperlipidemias, hypercholesterolemia, abetalipoproteinemia, sitosterolemia), xanthomatosis, Tangier's disease, Obesity, obesity, metabolic disorders (metabolic syndrome, hyperglycemia, insulin-dependent diabetes, non-insulin-dependent diabetes, gestational diabetes, hyperinsulinemia, insulin resistance, glucose intolerance and diabetic sequelae such as retinopathy, nephropathy and neuropathy); diseases of the gastrointestinal tract and the abdomen (glossitis, gingivitis, periodontitis, esophagitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease, colitis, proctitis, pruritis ani, diarrhea, celiac disease, hepatitis, liver fibrosis, liver cirrhosis, pancreatitis and cholecystitis), diseases of the central nervous system and of neurodegenerative disorders (stroke, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, dementia, epilepsy, depression, multiple sclerosis), immune diseases, thyroid disorders (hyperthyroidism), skin diseases (psoriasis, acne, eczema, neurodermatitis, multiple Forms of dermatitis like eg dermatitis abacribus, dermatitis actinica, dermatitis allergica, ammoniacal dermatitis, dermatitis artefacta, dermatitis autogenica, dermatitis atrophicans, dermatitis calorica, dermatitis combustionis, dermatitis congelationis, dermatitis cosmetica, dermatitis escharotica, exfoliative dermatitis, dermatitis gangrenosis, dermatitis haemostatica, Dermatitis herpetiformis, Dermatitis lichenoides, Dermatitis linearis, Malignant dermatitis, Mederminal cat, Dermatitis palmaris et plantaris, Dermatitis parasitaria, Dermatitis photoallergica, Dermatitis phototoxica, Dermatitis pustularis, Seborrhoic dermatitis, Dermatitis solaris, Dermatitis toxica, Dermatitis ulcerosa, Dermatitis veneata, Infectious dermatitis, pyogenic dermatitis and rosacea-like dermatitis, as well as keratitis, bullosis, vasculitis, cellulitis, panniculitis, lupus erythematosus, erythema, lymphoma, skin cancer, sweet syndrome, Weber-Christian syndrome, scarring, warts, frostbite), of inflammatory ocular diseases (saccoidosis, blepharitis, conjunctivitis, iritis, uveitis, choroiditis, ophthalmitis), viral diseases (by influenza, adeno and coronaviruses, such as HPV, HCMV, HIV, SARS), skeletal and joint diseases and the like Skeletal muscle (various forms of arthritis such as arthritis alcaptonurica, arthritis ankylosans, arthritis dysenterica, arthritis exsudativa, arthritis fungosa, arthritis gonorrhoica, arthritis mutilans, psoriatic arthritis, arthritis purulenta, arthritis rheumatica, arthritis serosa, arthritis syphilitica, arthritis tuberculosa, arthritis urica, arthritis villonodularis pigmentosa, atypical arthritis, haemophilic arthritis, juvenile chronic arthritis, rheumatoid arthritis and metastatic arthritis, in addition to the Still syndrome, Felty syndrome, Sjörgen syndrome, Clutton syndrome, Poncet syndrome, Pott syndrome and Reiter Syndrome, multiple forms of arthropathies such as Arthropathy deformans, Arthropathi e neuropathica, ovarian arthropathy, psoriatic arthropathy and arthropathy tabica, systemic sclerosis, multiple forms of inflammatory myopathies such as myopathy epidemica, myopathy fibrosa, myopathy myoglobinurica, myopathy ossificans, myopathy ossificans neurotica, myopathy ossificans progressiva multiplex, myopathy purulenta, myopathy rheumatica , Myopathy trichinosa, myopathy tropica and myopathy typhosa, as well as the Günther syndrome and the Münchmeyer syndrome), of inflammatory arterial changes (various forms of arteritis such as endarteritis, mesarteritis, Periarteritis, panarteritis, rheumatoid arthritis, deformity of the arteritis, temporal arteritis, cranial arteritis, gigantocellular arteritis and granulomatous arteritis, as well as Horton's syndrome, Churg-Strauss syndrome and Takayasu's arteritis), the muckle-well syndrome, the kikuchi Disease, polychondritis, scleroderma and other diseases with an inflammatory or immunological component, such as cataract, cachexia, osteoporosis, gout, incontinence, leprosy, Sezary syndrome and paraneoplastic syndrome, in organ transplant rejection reactions and for wound healing, and Angiogenesis especially in chronic wounds.
Aufgrund ihres biochemischen und pharmakologischen Eigenschaftsprofils eignen sich die er- findungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von interstitiellen Lungenerkrankungen, vor allem der idiopathischen Lungenfibrose (IPF), sowie von pulmonaler Hypertonie (PH), Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS), entzündlichen und fibro- tischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe. Because of their biochemical and pharmacological property profile, the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prevention of interstitial lung diseases, in particular idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), as well as pulmonary hypertension (PH), bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), inflammatory and fibrosis skin and eye diseases and fibrotic diseases of the internal organs.
Die zuvor genannten, gut charakterisierten Krankheiten des Menschen können mit vergleich- barer Ätiologie auch in anderen Säugetieren vorkommen und dort ebenfalls mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden. The aforementioned well-characterized diseases of humans can occur with comparable aetiology in other mammals and there also be treated with the compounds of the present invention.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.  For the purposes of the present invention, the term "treatment" or "treating" includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions. The term "therapy" is understood to be synonymous with the term "treatment".
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risi- kos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.  The terms "prevention", "prophylaxis" or "prevention" are used interchangeably in the context of the present invention and denote the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, an unfolding or to get, experience, suffer, or have the progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.  The treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete. Another object of the present invention is thus the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases. Another object of the present invention is a pharmaceutical composition containing at least one of the compounds of the invention, for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.  Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention in a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbeson- dere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als hierfür geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:  Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention. The compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects. The present invention therefore further relates to medicaments comprising at least one of the compounds according to the invention and one or more further active compounds, in particular for the treatment and / or prevention of the abovementioned disorders. Suitable combination active ingredients for this purpose are by way of example and preferably mentioned:
organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1 , sowie inhalatives NO; organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyc- lischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1 , 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-lnhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil, Udenafil, Dasantafil, Avanafil, Mirodenafil oder Lodenafil;  Compounds which inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) and / or cyclic adenosine monophosphate (cAMP), such as inhibitors of phosphodiesterases (PDE) 1, 2, 3, 4 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil , Vardenafil, Tadalafil, Udenafil, Dasantafil, Avanafil, Mirodenafil or Lodenafil;
NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC), wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;  NO and heme-independent activators of soluble guanylate cyclase (sGC), in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510;
NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC), wie insbesondere Riociguat sowie die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 , WO 03/095451 , WO 201 1/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 und WO 2012/059549 beschriebenen Verbindungen;  NO-independent, but heme-dependent stimulators of soluble guanylate cyclase (sGC), in particular riociguat, as well as those described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 201 1/147809, WO 2012 / 004258, WO 2012/028647 and WO 2012/059549;
Prostacyclin-Analoga und IP-Rezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise lloprost, Beraprost, Treprostinil, Epoprostenol oder Selexipag; Prostacyclin analogs and IP receptor agonists such as, for example, and preferably louprost, beraprost, treprostinil, epoprostenol, or selexipag;
Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan; Verbindungen, die die humane neutrophile Elastase (HNE) inhibieren, wie beispielhaft und vorzugsweise Sivelestat oder DX-890 (Reltran); Endothelin receptor antagonists, such as by way of example and preferably bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan; Compounds that inhibit human neutrophil elastase (HNE), such as by way of example and preferably Sivelestat or DX-890 (Reltran);
die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosin- kinase- und/oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Ninte- danib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Cediranib, Axitinib, Telatinib, Imatinib, Brivanib, Pazopanib, Vatalanib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Canertinib, Lestaurtinib, Pelitinib, Semaxanib oder Tandutinib; the signal transduction cascade inhibiting compounds, by way of example and preferably from the group of kinase inhibitors, in particular from the group of tyrosine kinase and / or serine / threonine kinase inhibitors, such as, by way of example and by way of preference, ninetanib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, regorafenib, Sorafenib, sunitinib, cediranib, axitinib, telatinib, imatinib, brivanib, pazopanib, vatalanib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, canertinib, lestaurtinib, pelitinib, semaxanib or tandutinib;
Verbindungen, die den Ab- und Umbau der Extrazellulärmatrix inhibieren, beispielhaft und vor- zugsweise Inhibitoren der Matrix-Metalloproteasen (MMPs), insbesondere Inhibitoren von Stromelysin, Kollagenasen, Gelatinasen und Aggrecanasen (hierbei vor allem von MMP-1 , MMP- 3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 und MMP-13) sowie der Metallo-Elastase (MMP-12);  Examples of compounds inhibiting the degradation and remodeling of the extracellular matrix are inhibitors of matrix metalloproteases (MMPs), in particular inhibitors of stromelysin, collagenases, gelatinases and aggrecanases (in this case mainly of MMP-1, MMP-3, MMP -8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 and MMP-13) and metallo-elastase (MMP-12);
Verbindungen, die die Bindung von Serotonin an dessen Rezeptor blockieren, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten des 5-HT2B-Rezeptors wie PRX-08066; Compounds blocking the binding of serotonin to its receptor, by way of example and preferably antagonists of the 5-HT 2B receptor such as PRX-08066;
Antagonisten von Wachstumsfaktoren, Zytokinen und Chemokinen, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten von TGF-ß, CTGF, IL-1 , IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 und Integrinen; Antagonists of growth factors, cytokines and chemokines, by way of example and preferably antagonists of TGF-β, CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 and integrins;
die Rho-Kinase inhibierende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-21 19, BF-66851 , BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA-1049; the Rho kinase inhibiting compounds, such as exemplified and preferably Fasudil, Y-27632, SLx-21 19, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 or BA-1049;
Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise Λ/,Λ/'-Di- cyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-1 -yl-ureido)-dodecansäure oder 1 -Adamantan-1 -yl-3-{5- [2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl}-harnstoff;  Compounds which inhibit the soluble epoxide hydrolase (sEH), such as Λ /, Λ / '- dicyclohexylurea, 12- (3-adamantan-1-yl-ureido) -dodecanoic acid or 1-adamantan-1-yl-3 {5- [2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy] pentyl} urea;
den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazin oder Trimetazidin; the energy metabolism of the heart affecting compounds, such as by way of example and preferably etomoxir, dichloroacetate, ranolazine or trimetazidine;
anti-obstruktiv wirkende Mittel, wie sie z.B. zur Therapie der chronisch-obstruktiven Lungen- erkrankung (COPD) oder eines Asthma bronchiale eingesetzt werden, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der inhalativ oder systemisch angewendeten ß-adrenergen Rezep- tor-Agonisten (ß-Mimetika) und der inhalativ angewendeten anti-muscarinergen Substanzen; entzündungshemmende, immunmodulierende, immunsuppressive und/oder zytotoxische Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der System isch oder inhalativ angewende- ten Corticosteroide sowie Acetylcystein, Montelukast, Azathioprin, Cyclophosphamid, Hydroxy- carbamid, Azithromycin, Pirfenidon oder Etanercept; anti-obstructive agents, e.g. for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or bronchial asthma are used, by way of example and preferably from the group of inhaled or systemically applied .beta.-adrenergic receptor agonists (.beta.-mimetics) and the inhaled anti-muscarinergen substances; anti-inflammatory, immunomodulatory, immunosuppressive and / or cytotoxic agents, by way of example and preferably from the group of systemic or inhaled corticosteroids, and acetylcysteine, montelukast, azathioprine, cyclophosphamide, hydroxycarbamide, azithromycin, pirfenidone or etanercept;
antifibrotisch wirkende Mittel, wie beispielhaft und vorzugsweise Adenosin-A2b-Rezeptor-Ant- agonisten, Sphingosin-1 -phosphat-Rezeptor 3 (S1 P3)-Antagonisten, Autotaxin-Inhibitoren, Lysophosphatidsäure-Rezeptor 1 (LPA-1 )- und Lysophosphatidsäure-Rezeptor 2 (LPA-2)-Ant- agonisten, Lysyloxidase (LOX)-lnhibitoren, Lysyloxidase-like-2-lnhibitoren, CTGF-Inhibitoren, IL-4-Antagonisten, IL-13-Antagonisten, ctvße-Integrin-Antagonisten, TGF-ß-Antagonisten, Inhibitoren des Wnt-Signalwegs oder CCR2-Antagonisten; antifibrotic agents, such as, by way of example and by way of illustration, adenosine A2b receptor antagonists, sphingosine 1-phosphate receptor 3 (S1 P3) antagonists, autotaxine inhibitors, lysophosphatidic acid receptor 1 (LPA-1) and lysophosphatidic acid Receptor 2 (LPA-2) -Ant- agonists, lysyl oxidase (LOX) inhibitors, lysyl oxidase-like 2 inhibitors, CTGF inhibitors, IL-4 antagonists, IL-13 antagonists, ctvsse integrin antagonists, TGF-β antagonists, Wnt signaling pathway inhibitors or CCR2 antagonists;
antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombo- zytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Substanzen; den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin All-Antagonisten, ACE-Hemmer, Vasopeptidase-Inhibitoren, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, α-Rezeptoren-Blocker, ß-Rezeptoren-Blocker, Mi- neralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; antithrombotic agents, by way of example and preferably from the group of thrombocyte aggregation inhibitors, anticoagulants and profibrinolytic substances; antihypertensive agents, by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin all-antagonists, ACE inhibitors, vasopeptidase inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, α-receptor blockers, β-receptor blockers, Mi - Neralocorticoid receptor antagonists and diuretics;
den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-a-, PPAR-γ- und/oder PPAR-8-Agonisten, Cholesterin- Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reab- sorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten; und/oder lipid metabolism-altering agents, by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-a , PPAR-γ and / or PPAR-8 agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists; and or
Chemotherapeutika, wie sie z.B. zur Therapie von Neubildungen (Neoplasien) der Lunge oder anderer Organe eingesetzt werden.  Chemotherapeutic agents, as described e.g. used for the treatment of neoplasms of the lungs or other organs.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ß-adrenergen Rezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vor- zugsweise Albuterol, Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Fenoterol, Formoterol, Repro- terol, Salbutamol oder Salmeterol, verabreicht.  In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a β-adrenergic receptor agonist, by way of example and preferably albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol, formoterol, repro sterol, salbutamol or salmeterol.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer anti-muscarinergen Substanz, wie beispielhaft und vorzugsweise Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid oder Oxitropiumbromid, verabreicht.  In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an anti-muscarinergic substance, such as by way of example and preferably ipratropium bromide, tiotropium bromide or oxitropium bromide.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Corticosteroid, wie beispielhaft und vorzugsweise Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Beclomethason, Betame- thason, Flunisolid, Budesonid oder Fluticason, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a corticosteroid, such as by way of example and preferably prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, beclomethasone, betamethasone, flunisolide, budesonide or fluticasone.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Substanzen verstanden.  Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants and profibrinolytic substances.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Xime- lagatran, Melagatran, Dabigatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin or clexane.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem GPIIb/llla-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.  In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, by way of example and with preference tirofiban or abciximab.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, Apixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, DU-176b, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021 , DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR- 126512 oder SSR-128428, verabreicht.  In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaraban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.  In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin All-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin- Antagonisten, Renin-Inhibitoren, α-Rezeptoren-Blocker, ß-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorti- coid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.  Among the antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin all-antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, α-receptor blocker, β-receptor blocker, mineralocorticoid receptor Antagonists and diuretics understood.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.  In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem cti -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a cti receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ß-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin All-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a β-receptor blocker, by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin all-antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.  In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.  In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.  In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton, Eplerenon oder Finerenon, verabreicht.  In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone, eplerenone or finerenone.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth- azon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.  In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quinethazone, Acetazolamide, dichlorophenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-a-, PPAR-γ- und/oder PPAR-8-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, poly- meren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.  Among the lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-a- , PPAR-γ and / or PPAR-8 agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetra- pib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.  In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, by way of example and with preference torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-lnhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvasta- tin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214). In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasi- mibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.  In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapi- de, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.  In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor, such as by way of example and preferably implants, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-y-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pio- glitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.  In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-.gamma.-agonist, such as by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-8-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.  In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-8 agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.  In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise AS BT (= IBAT)-lnhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921 , AK-105, BARI-1741 , SC- 435 oder SC-635, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a bile acid reabsorption inhibitor such as, for example and preferably, AS BT (= IBAT) inhibitors such as AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 or SC-635. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PDE 5- Inhibitoren, sGC-Aktivatoren, sGC-Stimulatoren, Prostacyclin-Analoga, IP-Rezeptor-Agonisten, Endothelin-Antagonisten, die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen und Pirfenidon.  Particularly preferred are combinations of the compounds according to the invention with one or more further active compounds selected from the group consisting of PDE 5 inhibitors, sGC activators, sGC stimulators, prostacyclin analogs, IP receptor agonists, endothelin antagonists, the signal transduction cascade inhibiting compounds and pirfenidone.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfin- dungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.  Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one inventive compound, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat oder Stent.  The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.  For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfin- dungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.  For the oral administration are according to the prior art functioning, the inventive compounds rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such. Tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (e.g. Soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung ei- ner Resorption (z.B. inhalativ, intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.  Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., inhalation, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal). For parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinha- latoren, Nebulizer, Dosieraerosole), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohrenoder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. For other routes of administration are, for example, inhalation medicines (including powder inhalers, nebulizers, metered aerosols), nasal drops, solutions or sprays, lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, Implants or stents.
Bevorzugt sind die orale und die parenterale Applikation, insbesondere die orale, die intravenöse und die intrapulmonale (inhalative) Applikation. Preference is given to oral and parenteral administration, in particular oral, intravenous and intrapulmonary (inhalative) administration.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Träger- Stoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.  The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include, among others. Carrier substances (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), Stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Bei intrapulmonaler Applikation beträgt die Menge im Allgemeinen etwa 0.1 bis 50 mg je Inhalation.  In general, it has proven to be advantageous, when administered parenterally, to administer amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg of body weight, in order to achieve effective results. When administered orally, the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight. For intrapulmonary administration, the amount is generally about 0.1 to 50 mg per inhalation.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Ap- plikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.  Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application takes place. Thus, in some cases it may be sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases, the said upper limit must be exceeded. In the case of the application of larger quantities, it may be advisable to distribute these in several single doses throughout the day.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.  The following embodiments illustrate the invention. The invention is not limited to the examples.
A. Beispiele A. Examples
Abkürzungen und Akronyme: Abbreviations and acronyms:
br. breit (bei NMR-Signal) br. wide (at NMR signal)
c Konzentration ca. circa, ungefähr c concentration about circa, about
CDI Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol  CDI Λ /, Λ / '- carbonyldiimidazole
Cl chemische Ionisation (bei MS)  Cl chemical ionization (in MS)
d Dublett (bei NMR) d doublet (by NMR)
DC Dünnschichtchromatographie  TLC thin layer chromatography
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)  DCI direct chemical ionization (in MS)
dd Dublett von Dublett (bei NMR) dd doublet of doublet (by NMR)
DIBAL-H Diisobutylaluminiumhydrid  DIBAL-H Diisobutylaluminum hydride
DIPEA N,N-Diisopropylethylamin  DIPEA N, N-diisopropylethylamine
DMF N,N-Dimethylformamid  DMF N, N-dimethylformamide
DMSO Dimethylsulfoxid  DMSO dimethyl sulfoxide
DPPA Diphenylphosphoryl azid  DPPA diphenyl phosphoryl azide
dppf 1 , 1 '-Bis(diphenylphosphino)f errocen dppf 1, 1 'bis (diphenylphosphino) f errocene
dt Dublett von Triplett (bei NMR) dt doublet of triplet (by NMR)
ΔΤ Erwärmung, Temperaturerhöhung (in Reaktionsschemata) d. Th. der Theorie (bei chemischer Ausbeute)  ΔΤ heating, temperature increase (in reaction schemes) d. Th. Of theory (in chemical yield)
ee Enantiomerenüberschuss ee enantiomeric excess
El Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)  Electron impact ionization (in MS)
eq. Äquivalent(e) eq. Equivalent (s)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)  ESI electrospray ionization (in MS)
Et Ethyl  Et ethyl
h Stunde(n) h hour (s)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N-tetramethyluronium- hexafluorophosphat  HATU 0- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N-tetramethyluronium hexafluorophosphate
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie iPr Isopropyl  HPLC high pressure, high performance liquid chromatography iPr isopropyl
konz. konzentriert (bei Lösung) conc. concentrated (at solution)
LC Flüssigchromatographie  LC liquid chromatography
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie LC / MS liquid chromatography-coupled mass spectrometry
LDA Lithiumdiisopropylamid LDA lithium diisopropylamide
M molar  M molar
m Multiplett (bei NMR) m multiplet (by NMR)
Me Methyl  Me methyl
min Minute(n) min minute (s)
MS Massenspektrometrie  MS mass spectrometry
NMR Kernresonanzspektrometrie  NMR nuclear magnetic resonance spectrometry
Pd/C Palladium auf Aktivkohle Pd2(dba)3 Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) Pd / C palladium on charcoal Pd 2 (dba) 3 Tris (dibenzylideneacetones) dipalladium (0)
Ph2Zn Diphenylzink Ph 2 Zn diphenylzinc
PhZnl Phenyl-Zinkiodid  PhZnl phenyl-zinc iodide
Pr Propyl  Pr Propyl
q (oder quart) Quartett (bei NMR) q (or quart) quartet (by NMR)
qd Quartett von Dublett (bei NMR) qd Quartet by Dublett (by NMR)
quant. quantitativ (bei chemischer Ausbeute) quant. quantitative (at chemical yield)
quint Quintett (bei NMR) quint quintet (by NMR)
Rf Retentionsindex (bei DC)  Rf Retention Index (at DC)
RP reverse phase (Umkehrphase, bei HPLC)  RP reverse phase (reversed phase, for HPLC)
RT Raumtemperatur  RT room temperature
Rt Retentionszeit (bei HPLC, LC/MS) R t retention time (for HPLC, LC / MS)
s Singulett (bei NMR) s singlet (by NMR)
S. Seite  P. Page
sept Septett (bei NMR) sept septet (by NMR)
SFC Supercritical Fluid Chromatography  SFC Supercritical Fluid Chromatography
t Triplett (bei NMR) t triplet (by NMR)
tBu fert.-Butyl tBu fert. butyl
td Triplett von Dublett (bei NMR) td triplet of doublet (by NMR)
TEA Triethylamin  TEA triethylamine
tert. tertiär tert. tertiary
TFA Trifluoressigsäure  TFA trifluoroacetic acid
TFAA Trifluoressigsäureanhydrid  TFAA trifluoroacetic anhydride
THF Tetrahydrofuran  THF tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie  UV ultraviolet spectrometry
Andere Abkürzungen haben ihre dem Fachmann an sich geläufigen Bedeutungen.  Other abbreviations have their meanings known to those skilled in the art.
HPLC- und LC/MS-Methoden: HPLC and LC / MS methods:
Methode 1 (LC/MS):  Method 1 (LC / MS):
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1 .8 μ, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A 1.2 min 5% A 2.0 min 5% A; Ofen: 50<C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208-4 00 nm. Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1 .8 μ, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A 1.2 min 5% A 2.0 min 5% A; Oven: 50 < C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 208-4 00 nm.
Methode 2 (LC/MS): Method 2 (LC / MS):
Instrument: Thermo Scientific FT-MS; Gerätetyp UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; Säule: Waters, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1 .8 Mm; Eluent A: 1 I Wasser + 0.01 % Ameisensäure; Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.01 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B— > 2.5 min 95% B -> 3.5 min 95% B; Ofen: 50<C; Fluss: 0.90 ml/min; UV- Detektion: 210 nm/ Optimum Integration Path 210-300 nm. Instrument: Thermo Scientific FT-MS; Device type UHPLC +: Thermo Scientific UltiMate 3000; Column: Waters, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1 .8 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.01% formic acid; Eluent B: 1 L acetonitrile + 0.01% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B-> 2.5 min 95% B -> 3.5 min 95% B; Oven: 50 < C; Flow: 0.90 ml / min; UV detection: 210 nm / Optimum Integration Path 210-300 nm.
Methode 3 (LC/MS): Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1 .9 μιη 50 x 1 mm ; Eluent A: 1 I Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A; Ofen: 50Ό; Fluss: 0.3 ml/min; UV-De tektion: 210 nm. Method 3 (LC / MS): Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1 .9 μιη 50 x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A; Oven: 50Ό; Flow: 0.3 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 4 (LC/MS): Method 4 (LC / MS):
Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1 100 Serie; Säule : Agient ZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5 [im ; Eluent A: 1 I Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbo- nat, Eluent B: 1 I Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2min 98% A -> 3.0 min 5% A^ 4.5 min 5% A ; Ofen: 40Ό; Fluss: 1 .75 ml/min; UV-Detek tion: 210 nm Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1 100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5 [im; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A ^ 4.5 min 5% A; Oven: 40Ό; Flow: 1 .75 ml / min; UV detection: 210 nm
Methode 5 (LC/MS):  Method 5 (LC / MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System ; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1 .8 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A -> 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A Ofen: 50<C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm. Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1 .8 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 95% A -> 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A Furnace: 50 < C; Flow: 0.35 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
Methode 6 (GC/MS) :  Method 6 (GC / MS):
Instrument: Thermo DFS, Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη ; konstanter Fluss mit Helium : 1 .20 ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 220Ό; Gradient: 60Ό, 30Ό/ιτπη -^ 300<C (3.33 min halten). Instrument: Thermo DFS, Trace GC Ultra; Column: Restek RTX-35, 15 mx 200 μιη x 0.33 μιη; constant flow with helium: 1 .20 ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 220Ό; Gradient: 60Ό, 30Ό / ιτπη - ^ 300 < C (3.33 min hold).
Methode 7 (präparative HPLC):  Method 7 (preparative HPLC):
Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 125 x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.1 % TFA, Eluent B: Aceto- nitril; Injektion bei 3 min; Gradient: 0.0 min 10% B -> 5.5 min 10% B -> 17.65 min 95% B -> 19.48 min 95% B -> 19.66 min 10% B -> 20.51 min 10% B; Fluss: 75 ml/min. UV-Detektion: 210 nm.  Column: Reprosil C18, 10 μm, 125 × 30 mm; Eluent A: water + 0.1% TFA, eluent B: acetonitrile; Injection at 3 min; Gradient: 0.0 min 10% B -> 5.5 min 10% B -> 17.65 min 95% B -> 19.48 min 95% B -> 19.66 min 10% B -> 20.51 min 10% B; Flow: 75 ml / min. UV detection: 210 nm.
Methode 8 (präparative HPLC):  Method 8 (preparative HPLC):
Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 250 x 40 mm; Eluent A: Wasser + 0.1 % TFA, Eluent B: Aceto- nitril; Injektion bei 3 min; Gradient: 0.0 min 10% B -> 6.0 min 10% B -> 27 min 95% B -> 38 min 95% B -> 39 min 10% B -> 40.2 min 10% B; Fluss: 50 ml/min. UV-Detektion: 210 nm. Methode 9 (präparative HPLC): Column: Reprosil C18, 10 μm, 250 × 40 mm; Eluent A: water + 0.1% TFA, eluent B: acetonitrile; Injection at 3 min; Gradient: 0.0 min 10% B -> 6.0 min 10% B -> 27 min 95% B -> 38 min 95% B -> 39 min 10% B -> 40.2 min 10% B; Flow: 50 ml / min. UV detection: 210 nm. Method 9 (preparative HPLC):
Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 125 x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.1 % TFA, Eluent B: Aceto- nitril; Injektion bei 3 min; Gradient: 0.0 min 30% B -> 5.5 min 30% B -> 17.65 min 95% B -> 19.48 min 95% B -> 19.66 min 30% B -> 20.51 min 30% B; Fluss: 75 ml/min. UV-Detektion: 210 nm.  Column: Reprosil C18, 10 μm, 125 × 30 mm; Eluent A: water + 0.1% TFA, eluent B: acetonitrile; Injection at 3 min; Gradient: 0.0 min 30% B -> 5.5 min 30% B -> 17.65 min 95% B -> 19.48 min 95% B -> 19.66 min 30% B -> 20.51 min 30% B; Flow: 75 ml / min. UV detection: 210 nm.
Methode 10 (präparative HPLC) :  Method 10 (preparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18, 10 [im, 125 x 30 mm ; Eluent A: Wasser + 0.1 % TFA, Eluent B: Ace- tonitril; Injektion bei 3 min; Gradient: 0.0 min 30% B -> 5.5 min 30% B -> 17.65 min 95% B -> 19.48 min 95% B -> 19.66 min 30% B -> 20.51 min 30% B; Fluss: 75 ml/min. UV-Detektion: 210 nm.  Column: Chromatorex C18, 10 [in, 125 x 30 mm; Eluent A: water + 0.1% TFA, eluent B: acetonitrile; Injection at 3 min; Gradient: 0.0 min 30% B -> 5.5 min 30% B -> 17.65 min 95% B -> 19.48 min 95% B -> 19.66 min 30% B -> 20.51 min 30% B; Flow: 75 ml / min. UV detection: 210 nm.
Methode 1 1 (präparative HPLC) :  Method 1 1 (preparative HPLC):
Instrument: Waters Prep LC/MS System, Säule: Phenomenex Kinetex C18, 5 μιη 100x30 mm. Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril, Fluß: 65 ml/min plus 5ml 2%ige Ameisensäure in Wasser, Raumtemperatur, Wellenlänge 200-400 nm, At-Column Injektion (Komplettinjektion). Gradientenprofil: 0 bis 2 min 30% Eluent B, 2 bis 2.2 min auf 50% Eluent B, 2.2 bis 7 min auf 90% Eluent B, 7 bis 7.5 min auf 92% Eluent B, 7.5 bis 9 min bei 92% B.  Instrument: Waters Prep LC / MS system, column: Phenomenex Kinetex C18, 5 μιη 100x30 mm. Eluent A: water, eluent B: acetonitrile, flow: 65 ml / min plus 5 ml 2% formic acid in water, room temperature, wavelength 200-400 nm, at-column injection (complete injection). Gradient profile: 0 to 2 min 30% eluent B, 2 to 2.2 min to 50% eluent B, 2.2 to 7 min to 90% eluent B, 7 to 7.5 min to 92% eluent B, 7.5 to 9 min at 92% B.
Weitere Angaben:  More information:
Die Prozentangaben in den folgenden Beispiel- und Testbeschreibungen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Ver- dünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.  The percentages in the following example and test descriptions are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on the volume.
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluo- ressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Ver- bindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen ausreichend basische bzw. säure Funktionalitäten enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base bzw. Säure überführt werden.  When purifying compounds according to the invention by preparative HPLC according to the described methods in which the eluents contain additives such as trifluoroacetic acid, formic acid or ammonia, the compounds according to the invention can be obtained in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt if the compounds according to the invention contain sufficiently basic or acid functionalities. Such a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
Reinheitsangaben beziehen sich in der Regel auf entsprechende Peak-Integrationen im LC/MS-Chromatogramm, können aber zusätzlich auch unter Zuhilfenahme des 1 H-NMR- Spektrums ermittelt worden sein. Verbindungen können noch Lösungsmittelreste enthalten, welche bei der Angabe der Reinheit nicht notwendigerweise berücksichtigt wurde. Wenn keine Reinheit angegeben ist, handelt es sich entweder um eine 100%-Reinheit laut automatischer Peak-Integration im LC/MS-Chromatogramm oder die Reinheit wurde nicht explizit ermittelt. Angaben zu Ausbeuten in % d. Th. sind in der Regel reinheitskorrigiert, sofern eine Reinheit <100% angegeben ist. Bei lösungsmittelhaltigen oder verunreinigten Chargen kann die Ausbeute formal ">100%" betragen; in diesen Fällen ist die Ausbeute nicht lösungsmittel- bzw. reinheitskorrigiert. Purity specifications usually refer to corresponding peak integrations in the LC / MS chromatogram, but may additionally have been determined with the aid of the 1 H NMR spectrum. Compounds may still contain residual solvents, which was not necessarily taken into account in the indication of purity. If no purity is specified, it is either a 100% purity according to automatic peak integration in the LC / MS chromatogram or the purity was not explicitly determined. Data on yields in% d. Th. Are purity-corrected as a rule, provided that a purity of <100% is specified. For solvent-containing or contaminated batches, the yield may be formally ">100%"; in these cases, the yield is not solvent or purity corrected.
Die 1 H-NMR-Daten ausgewählter Beispiele werden in Form von 1 H-NMR-Peaklisten notiert. Zu jedem Signalpeak wird erst der δ-Wert in ppm und dann die Signalintensität in runden Klammem aufgeführt. Die δ-Wert-Signalintensitäts-Zahlenpaare von verschiedenen Signalpeaks werden durch Kommata voneinander getrennt aufgelistet. Die Peakliste eines Beispieles hat daher die Form: δι (Intensität), δ2 (lntensität2), ... , δ, (Intensität,), ... , δη (Intensität). The 1 H NMR data of selected examples are noted in terms of 1 H NMR peaks. For each signal peak, first the δ value in ppm and then the signal intensity in round brackets are listed. The δ value signal intensity number pairs of different signal peaks are listed separated by commas. The peak list of an example therefore has the form: δι (intensity), δ 2 (intensity 2 ), ..., δ, (intensity,), ..., δ η (intensity).
Die Intensität scharfer Signale korreliert mit der Höhe der Signale in einem gedruckten Beispiel eines NMR-Spektrums in cm und zeigt im Vergleich mit anderen Signalen die wirklichen Verhältnisse der Signalintensitäten. Bei breiten Signalen können mehrere Peaks oder die Mitte des Signals und ihre relative Intensität im Vergleich zum intensivsten Signal im Spektrum gezeigt werden. Die Listen der 1 H-NMR-Peaks sind ähnlich den klassischen 1 H-NMR-Ausdrucken und ent- halten somit gewöhnlich alle Peaks, die bei einer klassischen NMR- Interpretation aufgeführt werden. Darüber hinaus können sie wie klassische 1 H-NMR-Ausdrucke Lösungsmittelsignale, Signale von Stereoisomeren der Zielverbindungen, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind, und/oder Peaks von Verunreinigungen zeigen. Die Peaks von Stereoisomeren der Targetverbindungen und/oder Peaks von Verunreinigungen haben gewöhnlich im Durchschnitt eine geringe- re Intensität als die Peaks der Zielverbindungen (zum Beispiel mit einer Reinheit von >90%). Solche Stereoisomere und/oder Verunreinigungen können typisch für das jeweilige Herstellungsverfahren sein. Ihre Peaks können somit dabei helfen, die Reproduktion unseres Herstellungsverfahrens anhand von "Nebenprodukt-Fingerabdrücken" zu erkennen. Ein Experte, der die Peaks der Zielverbindungen mit bekannten Verfahren (MestreC, ACD-Simulation, oder unter Verwendung von empirisch ausgewerteten Erwartungswerten) berechnet, kann je nach Bedarf die Peaks der Zielverbindungen isolieren, wobei gegebenenfalls zusätzliche Intensitätsfilter eingesetzt werden. Diese Isolierung wäre ähnlich dem betreffenden Peak-Picking bei der klassischen 1 H-NMR-lnterpretation. Eine detaillierte Beschreibung der Darstellung von NMR-Daten in Form von Peaklisten kann der Publikation "Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applica- tions" entnommen werden (vgl. Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 1 . August 2014 oder http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures). In der Peak Picking Routine, die in der Research Disclosure Database Number 605005 beschrieben ist, kann der Parameter "MinimumHeight" zwischen 1 % und 4% eingestellt werden. Abhängig von der Art der chemischen Struktur und/oder abhängig von der Konzentration der zu vermessenden Verbin- dung kann es sinnvoll sein, den Parameter "MinimumHeight" auf Werte <1% einzustellen. The intensity of sharp signals correlates with the height of the signals in a printed example of an NMR spectrum in cm and shows the true ratios of the signal intensities compared to other signals. For broad signals, multiple peaks or the center of the signal and their relative intensity can be shown compared to the most intense signal in the spectrum. The lists of 1 H NMR peaks are similar to the classical 1 H NMR prints and thus usually contain all the peaks listed in a classical NMR interpretation. Moreover, like classical 1 H NMR prints, they can show solvent signals, signals from stereoisomers of the target compounds, which are also the subject of the invention, and / or peaks of impurities. The peaks of stereoisomers of the target compounds and / or peaks of impurities usually have on average a lower intensity than the peaks of the target compounds (for example with a purity of> 90%). Such stereoisomers and / or impurities may be typical of the particular preparation process. Their peaks can thus help identify the reproduction of our manufacturing process by "by-product fingerprints." An expert calculating the peaks of the target compounds by known methods (MestreC, ACD simulation, or using empirically evaluated expectation values) can isolate the peaks of the target compounds as needed, using additional intensity filters if necessary. This isolation would be similar to peak-picking in the classical 1 H NMR interpretation. A detailed description of the representation of NMR data in the form of peak lists can be found in the publication "Citation of NMR Peak Data within Patent Applications" (see Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 1 August 2014 or http: // www.researchdisclosure.com/searching-disclosures). In the Peak Picking Routine described in Research Disclosure Database Number 605005, the MinimumHeight parameter can be set between 1% and 4%. Depending on the type of chemical structure and / or depending on the concentration of the compound to be measured, it may be useful to set the parameter "MinimumHeight" to values <1%.
Die nachfolgenden Beschreibungen der Kopplungsmuster von 1 H-NMR-Signalen wurden teilweise direkt den Vorschlägen des ACD SpecManagers (ACD/Labs Release 12.00, Product version 12.5) oder ACD/Spectrus Processor 2014 (File Version S20S41 , Build 72444, 21 Aug 2014) entnommen und nicht notwendigerweise streng hinterfragt. Teilweise wurden die Vorschläge des SpecManagers manuell angepasst. Manuell angepasste bzw. zugewiesene Beschreibungen orientieren sich in der Regel an dem optischen Erscheinungsbild der betreffen- den Signale und entsprechen nicht notwendigerweise einer strengen, physikalisch korrekten Interpretation. In der Regel bezieht sich die Angabe zur chemischen Verschiebung auf das Zentrum des betreffenden Signals. Bei breiten Multipletts erfolgt die Angabe eines Intervalls. Durch Lösungsmittel oder Wasser verdeckte oder teilweise verdeckte Signale wurden entweder tentativ zugeordnet oder sind nicht aufgeführt. Stark verbreiterte Signale - z.B. verursacht durch schnelle Rotation von Molekülteilen oder aufgrund von austauschenden Protonen - wurden ebenfalls tentativ zugeordnet (oft als breites Multiplett oder breites Singulett bezeichnet) oder sind nicht aufgeführt. The following descriptions of the coupling patterns of 1 H NMR signals have been partially directly followed by the suggestions of the ACD SpecManager (ACD / Labs Release 12.00, Product version 12.5) or ACD / Spectrus Processor 2014 (File Version S20S41, Build 72444, 21 Aug 2014) and not necessarily rigorously questioned. In part, the suggestions of the SpecManager were adapted manually. Manually adapted or assigned descriptions are usually based on the visual appearance of the signals concerned and do not necessarily correspond to a strict, physically correct interpretation. As a rule, the indication of the chemical shift refers to the center of the relevant signal. For wide multiplets, an interval is specified. Solvent or water concealed or partially obscured signals were either tentatively assigned or are not listed. Strongly broadened signals-caused, for example, by rapid rotation of moieties or by exchanging protons-have also been tentatively assigned (often referred to as broad multiplet or broad singlet) or are not listed.
Schmelzpunkte und Schmelzbereiche, soweit angegeben, sind nicht korrigiert.  Melting points and melting ranges, where indicated, are not corrected.
Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit be- schrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist und die nicht kommerziell erhältlich waren oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist.  For all reactants or reagents whose preparation is not explicitly described below, they are commercially sourced from generally available sources. For all other reactants or reagents, the preparation of which is also not described below and which were not commercially available or obtained from sources that are not generally available, reference is made to the published literature describing their preparation.
Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Struktur- formel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Formiat", "Acetat", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x HCOOH", "x CH3COOH", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten. When a compound in the form of a salt of the corresponding base or acid is listed in the synthesis intermediates and embodiments of the invention described below, the exact stoichiometric composition of such a salt, as according to the respective preparation and / or purification process was received, usually unknown. Unless otherwise specified, name and structural formula additives such as "hydrochloride", "formate", "acetate", "trifluoroacetate", "sodium salt" or "x HCl", "x HCOOH", "x CH 3 COOH", "x CF 3 COOH", "x Na + " for such salts are not stoichiometric to understand, but have only descriptive character with respect to the salt-forming components contained.
Ausgangsverbindungen und Intermediate: Beispiel 1 A: Starting Compounds and Intermediates: Example 1 A:
Ethyl-4-(4-bromphenyl)-2-methylbuta-2,3-dienoat (Racemat)
Figure imgf000065_0001
Zu einer Lösung aus Ethyl-2-(triphenylphosphoranyliden)propanoat (844 g, 2.33 mol) in Dich- lormethan (7 Liter) wurde bei 0 Ό unter Stickstoff tropfenweise eine Lösung aus Triethylamin (323 ml) in Dichlormethan (2 Liter) gegeben. Nach 10 min Rühren bei 0 Ό wurde das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung aus (4-Bromphenyl)acetylchlorid (543.7 g, 2.33 mol) in Dichlormethan (2 Liter) versetzt, und das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde bei 0 Ό gerührt und dann über Nacht bei 0 Ό gehalten. N ach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zunächst in Hexan (10 Liter) verrührt. Der vorhandene Feststoff wurde abfiltriert und danach zweimal mit Hexan (2.5 Liter) verrührt. Die vereinigten Mutterlaugen wurden im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Hep- tan-Diisopropylether-Gradient) gereinigt. Es wurden 228.76 g (35% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ethyl 4- (4-bromophenyl) -2-methylbuta-2,3-dienoate (racemate)
Figure imgf000065_0001
To a solution of ethyl 2- (triphenylphosphoranylidene) propanoate (844 g, 2.33 mol) in dichloromethane (7 liters) was added dropwise at 0 ° under nitrogen a solution of triethylamine (323 ml) in dichloromethane (2 liters). After stirring at 0 ° C. for 10 min, the mixture was added dropwise to a solution of (4-bromophenyl) acetyl chloride (543.7 g, 2.33 mol) in dichloromethane (2 liters), and the reaction mixture was stirred for a further 1 h at 0 ° and then Night at 0 Ό held. After removal of the solvent, the residue was first stirred in hexane (10 liters). The solid which was present was filtered off and then stirred twice with hexane (2.5 liters). The combined mother liquors were concentrated in vacuo and the residue was purified by column chromatography (silica gel, heptane-diisopropyl ether gradient). There were obtained 228.76 g (35% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ [ppm]: 7.6-7.4 (m, 2H), 7.25-7.1 (m, 2H), 6.45 (s, 1 H), 4.3-4.15 (q, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.4-1 .2 (m, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 7.6-7.4 (m, 2H), 7.25-7.1 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.3-4.15 (q, 2H) , 2.05 (s, 3H), 1.4-1 .2 (m, 3H).
Beispiel 2A: Example 2A:
Ethyl-4-(4-bromphenyl)-2-methyl-3-phenylbut-3-enoat (Racemat) Ethyl 4- (4-bromophenyl) -2-methyl-3-phenylbut-3-enoate (racemate)
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0001
Zu einem Gemisch aus Kupfer(l)chlorid (4 g, 40 mmol) und Ethyl-4-(4-bromphenyl)-2- methylbuta-2,3-dienoat (228.76 g, 810 mmol, Racemat, Beispiel 1 A) in Toluol (9 Liter) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei -70 Ό eine 1 M Phen ylmagnesiumbromid-Lösung in THF (975 ml, 975 mmol) tropfenweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei -70 Ό gerührt. Es wurde erneut 1 M Phenylmagnesiumbromid-Lösung in THF (495 ml, 495 mmol) tropfenweise hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 h bei -70 Ό gerührt. Anschließend wurde das Gemisch tropfenweise mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid- Lösung (3.5 Liter) versetzt (exotherme Reaktion) und das Gemisch über Nacht auf 0 Ό ge- kühlt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (3 Liter) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit 1 M Salzsäure (4 Liter), gesättigter wässriger Natriumdihydrogencarbonat-Lösung (4 Liter) und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (4 Liter) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Heptan- Diisopropylether-Gradient) gereinigt. Es wurden 21 1 .2 g (72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ [ppm]: 7.6-7.5 (m, 2H), 7.4-7.2 (m, 7H), 4.3-4.15 (q, 2H), 4.1 -4.0 (q, 1 H), 1 .4-1 .2 (m, 6H). To a mixture of copper (I) chloride (4 g, 40 mmol) and ethyl 4- (4-bromophenyl) -2-methylbuta-2,3-dienoate (228.76 g, 810 mmol, racemate, Example 1A) in Toluene (9 liters) was added dropwise under a nitrogen atmosphere at -70 ° C to a 1 M solution of phenol magnesium bromide in THF (975 mL, 975 mmol) and the reaction mixture was stirred at -70 ° C for 4 h. 1M phenylmagnesium bromide solution in THF (495 mL, 495 mmol) was added dropwise again, and the reaction was stirred at -70 ° C for a further 2 h. The mixture was then treated dropwise with saturated aqueous ammonium chloride solution (3.5 liters) (exothermic reaction) and the mixture was cooled to 0 ° overnight. The aqueous phase was separated and extracted with ethyl acetate (3 liters). The combined organic phases were washed successively with 1 M hydrochloric acid (4 liters), saturated aqueous sodium dihydrogencarbonate solution (4 liters) and saturated aqueous sodium chloride solution (4 liters), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (Silica gel, heptane-diisopropyl ether gradient). There were obtained 21 1 .2 g (72% of theory) of the title compound. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 7.6-7.5 (m, 2H), 7.4-7.2 (m, 7H), 4.3-4.15 (q, 2H), 4.1 -4.0 (q, 1 H), 1 .4-1 .2 (m, 6H).
Beispiel 3A: Example 3A:
4-(4-Bromphenyl)-2-methyl-3-phenylbut-3-ensäure (Racemat)  4- (4-bromophenyl) -2-methyl-3-phenylbut-3-enoic acid (racemate)
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0001
Zu einer Lösung aus Ethyl-4-(4-bromphenyl)-2-methyl-3-phenylbut-3-enoat (21 1.2 g, 588 mmol, Racemat, Beispiel 2A) in Ethanol (1 .7 Liter) wurde 1 M Natronlauge (705 ml, 705 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 80 Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Ethanol am Rotationsverdampfer entfernt, und die verbliebene wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan (jeweils 350 ml) extrahiert und anschließend bei 0 "C mit 6 M Salzsäure (300 ml) angesäuert. Die wässrige Phase wurde vom gebildeten Feststoff abdekantiert und der Feststoff in Ethylacetat (1.4 Liter) aufgenommen. Die entstandene organische Phase wurde zweimal mit Wasser (jeweils 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (150 ml) verrührt und der erhaltene Feststoff abfiltriert und getrocknet. Es wurden 73.3 g (37% d. Th., siehe Analytik) einer ersten Charge der Titelverbindung erhalten. Die Mutterlauge wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlorme- than-lsopropanol-Gradient) gereinigt. Es wurden 26 g (13% d. Th.) einer zweiten Charge, 43.5 g (22% d. Th.) einer dritten Charge und, nach Verrühren in Pentan, 8 g (4% d. Th.) einer vier- ten Charge der Titelverbindung erhalten. To a solution of ethyl 4- (4-bromophenyl) -2-methyl-3-phenylbut-3-enoate (21 1.2 g, 588 mmol, racemate, Example 2A) in ethanol (1 .7 liter) was added 1 M sodium hydroxide solution (705 mL, 705 mmol) and the mixture was stirred at 80 ° C overnight. After cooling to RT, the ethanol was removed on a rotary evaporator and the remaining aqueous phase was extracted twice with dichloromethane (350 ml each) then acidified at 0 ° C. with 6M hydrochloric acid (300 ml) The aqueous phase was decanted from the solid formed The resulting organic phase was washed twice with water (100 ml each time), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo, the residue was stirred in dichloromethane (150 ml) and the resulting solid 73.3 g (37% of theory, see analysis) of a first batch of the title compound were obtained, the mother liquor was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography (silica gel, dichloromethane-isopropanol gradient). There were 26 g (13% of theory) of a second batch, 43.5 g (22% of theory) of a third batch and, after stirring in pentane, 8 g (4% of theory) of a fourth batch of the title compound.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ [ppm]: 7.6-7.5 (m, 2H), 7.55-7.2 (m, 7H), 6.8 (s, 1 H), 1.35-1 .15 (m, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 7.6-7.5 (m, 2H), 7.55-7.2 (m, 7H), 6.8 (s, 1H), 1.35-1 .15 (m, 3H).
Beispiel 4A: Example 4A:
7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthyl-acetat  7-Bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthyl acetate
Figure imgf000067_0002
Eine Suspension aus 4-(4-Bromphenyl)-2-methyl-3-phenylbut-3-ensäure (150.85 g, 455 mmol, Beispiel 3A, Racemat) und Kaliumacetat (53.6 g, 546 mmol) in Essigsäureanhydrid (905 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre über Nacht bei 85 Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan verrührt. Fes- te Bestandteile wurden abfiltriert, und die Mutterlauge wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in einem Pentan-Diethylether-Gemisch (9:1 ) verrührt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Es wurden 145.7 g (90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Figure imgf000067_0002
A suspension of 4- (4-bromophenyl) -2-methyl-3-phenylbut-3-enoic acid (150.85 g, 455 mmol, Example 3A, racemate) and potassium acetate (53.6 g, 546 mmol) in acetic anhydride (905 mL) under nitrogen atmosphere overnight at 85 Ό stirred. After cooling to RT, the mixture was concentrated in vacuo and the residue was stirred in dichloromethane. Solid constituents were filtered off and the mother liquor was concentrated under reduced pressure and the residue was stirred in a pentane-diethyl ether mixture (9: 1). The resulting solid was filtered off and dried. There were obtained 145.7 g (90% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ [ppm]: 7.95 (s, 1 H), 7.8-7.35 (m, 8H), 2.6 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 7.95 (s, 1H), 7.8-7.35 (m, 8H), 2.6 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
Beispiel 5A: Example 5A:
7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthol 7-Bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthol
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0001
Zu einer Suspension aus 7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthyl-acetat (145.7 g, 410 mmol, Beispiel 4A) in einem Gemisch aus THF (1 .1 Liter) und Ethanol (1.1 Liter) wurde Kaliumcarbo- nat (85 g, 620 mmol) gegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 70 Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde erneut Kaliumcarbonat (28 g, 200 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 7 h bei 70 Ό und danach über N acht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (3 Liter) aufgenommen, und die Lösung wurde nacheinander zweimal mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung (jeweils 1 Liter) und zweimal mit Wasser (jeweils 1 Liter) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Pen- tan (1 .5 Liter) verrührt, und der vorhandene Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 108 g (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a suspension of 7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthyl-acetate (145.7 g, 410 mmol, Example 4A) in a mixture of THF (1 .1 liter) and ethanol (1.1 liter) became Kaliumcarbo - Nat (85 g, 620 mmol) and the mixture was stirred overnight at 70 Ό. After cooling to RT, potassium carbonate (28 g, 200 mmol) was added again, and the mixture was stirred at 70 ° C. for a further 7 h and then at RT for 8 h. Then the mixture was concentrated in vacuo. The residue was taken up in ethyl acetate (3 liters) and the solution was washed successively twice with saturated aqueous ammonium chloride solution (1 liter each) and twice with water (1 liter each) and dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was stirred in pentane (1.5 liters) and the resulting solid was filtered off and dried in vacuo. There were obtained 108 g (84% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ [ppm]: 8.4 (s, 1 H), 7.75-7.35 (m, 7H), 7.6-7.35 (m, 5H), 5.25 (br. s, 1 H), 2.35 (s, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.4 (s, 1H), 7.75-7.35 (m, 7H), 7.6-7.35 (m, 5H), 5.25 (br. S, 1H ), 2.35 (s, 3H).
Beispiel 6A: Example 6A:
7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthyl-trifluormethansulfonat
Figure imgf000069_0001
7-Bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthyl trifluoromethanesulfonate
Figure imgf000069_0001
Zu einer Lösung aus 7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthol (108 g, 340 mmol, Beispiel 5A) und Pyridin (41 ml, 510 mmol) in Dichlormethan (540 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei -5 "C tropfenweise Trifluormethansulfonsäure (69.5 ml, 410 mmol) gegeben (exotherme Reakti- on) und das Reaktionsgemisch wurde 15 min gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Dichlormethan (1 Liter) und Wasser (1 Liter) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase nacheinander mit 1 M Salzsäure (1 Liter) und gesättigter wässri- ger Natriumdihydrogencarbonat-Lösung (1 Liter) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Pentan (500 ml) verrührt und der vorhandene Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 73.1 g (48% d. Th., siehe Analytik) einer ersten Charge der Titelverbindung erhalten. Die Mutterlauge wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Heptan- Ethylacetat-Gradient) gereinigt. Es wurden so 67.4 g (45% d. Th.) einer zweite Charge der Titelverbindung erhalten. To a solution of 7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthol (108 g, 340 mmol, Example 5A) and pyridine (41 mL, 510 mmol) in dichloromethane (540 mL) under nitrogen atmosphere at -5 Trifluoromethanesulfonic acid (69.5 ml, 410 mmol) was added dropwise (exothermic reaction) and the reaction mixture was stirred for 15 min, then the mixture was admixed with dichloromethane (1 liter) and water (1 liter) and shaken The organic phase was washed successively with 1 M hydrochloric acid (1 liter) and saturated aqueous sodium dihydrogencarbonate solution (1 liter), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, the residue was triturated in pentane (500 ml) and the solid which was present was filtered off and dried in vacuo to give 73.1 g (48% of theory, see analysis) of a first batch of the title compound, the mother liquor was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography (silica gel, hept an ethyl acetate gradient). This gave 67.4 g (45% of theory) of a second batch of the title compound.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ [ppm]: 8.3 (s, 1 H), 7.85-7.6 (m, 3H), 7.6-7.35 (m, 5H), 2.45 (s, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.3 (s, 1H), 7.85-7.6 (m, 3H), 7.6-7.35 (m, 5H), 2.45 (s, 3H).
Beispiel 7A: Example 7A:
7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthonitril  7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthonitrile
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Zu einer Lösung aus 7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthyl-trifluormethansulfonat (50.0 g, 1 12 mmol, Beispiel 6A) in DMF (250 ml) wurden nacheinander Zink(ll)cyanid (4.0 g, 34 mmol) und dppf (6.2 g, 1 1 mmol) gegeben. Die Lösung wurde mit Stickstoff gespült, mit Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (Pd2(dba)3, 5.2 g, 6 mmol) versetzt und bei 70 Ό gerührt. Nachdem sich laut LC/MS ein Gemisch aus Edukt, Produkt und Dicyano-Derivat gebildet hatte, wurde das Gemisch auf RT abkühlen gelassen und mit Ethylacetat (1 Liter) und Wasser (1 Liter) versetzt. Nach Schütteln und Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert (jeweils 500 ml), und die vereinten organischen Phasen wurden dreimal mit gesättigter Calciumchlorid-Lösung (jeweils 1 Liter) gewaschen, über Magnesiumchlorid ge- trocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Pentan (1 .5 Liter) verrührt, und feste Bestandteile wurden abfiltriert. Die Mutterlauge wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Heptan-Ethylacetat-Gradient) gereinigt. Es wurden 5.59 g (15% d. Th., siehe Analytik) einer erste Charge der Titelverbindung und 1.84 g (5% d. Th.) einer zweiten Charge der Titelverbindung erhalten. To a solution of 7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthyl trifluoromethanesulfonate (50.0 g, 12 mmol, Example 6A) in DMF (250 ml) was added sequentially zinc (II) cyanide (4.0 g, 34 mmol) and dppf (6.2 g, 11 mmol). The solution was purged with nitrogen, treated with tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (Pd 2 (dba) 3, 5.2 g, 6 mmol) and stirred at 70 °. According to LC / MS, a mixture of starting material, product and dicyano derivative is formed The mixture was allowed to cool to RT and treated with ethyl acetate (1 liter) and water (1 liter). After shaking and phase separation, the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate (500 ml each time), and the combined organic phases were washed three times with saturated calcium chloride solution (1 liter each), dried over magnesium chloride, filtered and concentrated in vacuo. The residue was triturated in pentane (1.5 liters) and solid components were filtered off. The mother liquor was concentrated in vacuo and the residue was purified by column chromatography (silica gel, heptane-ethyl acetate gradient). 5.59 g (15% of theory, see analysis) of a first batch of the title compound and 1.84 g (5% of theory) of a second batch of the title compound were obtained.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ [ppm]: 8.45 (s, 1 H), 7.9 (m, 1 H), 7.8-7.6 (m, 2H), 7.6-7.45 (m, 3H), 7.45-7.3 (m, 2H), 2.7 (s, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.45 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.8-7.6 (m, 2H), 7.6-7.45 (m, 3H), 7.45-7.3 (m, 2H), 2.7 (s, 3H).
Beispiel 8A: Example 8A:
7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthaldehyd  7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthaldehyde
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Zu einer Lösung aus 7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthonitril (36.0 g, 1 10 mmol, Beispiel 7A) in Toluol (360 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde 1.2 M LDA in Toluol (1 16 ml, 140 mmol) tropfenweise bei -10 "C gegeben (exotherme Reaktion ), und das Gemisch wurde 2 h bei -4 "C gerührt. Anschließend wurde 3 M Salzsäure (erst 160 ml, danach weitere 40 ml) tropfenweise hinzugegeben (exotherme Reaktion), und die gebildete Suspension wurde einige Stunden bei RT gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) wurde das Gemisch geschüttelt und nach Phasentrennung die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat (jeweils 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit gesättigter wässri- ger Natriumchlorid-Lösung (jeweils 150 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Pentan (300 ml) verrührt und der er- haltene Feststoff abfiltriert und über Nacht in einem Gemisch aus Toluol (300 ml) und 1 M Salzsäure (300 ml) erneut verrührt. Anschließend wurde das Gemisch zweimal mit Ethylacetat und einmal mit Toluol extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es wurde so eine erste Charge der Titelverbindung (17.6 g, 50% d. Th.) erhalten. Die wässrige Phase wurde erneut mehrmals mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es wurde so eine zweite Charge der Titelverbin- dung (9.56 g, 27% d. Th.) erhalten. Die aus dem Verrühren mit Toluol erhaltene Mutterlauge wurde ebenfalls wie beschrieben mit 1 M Salzsäure verrührt, und der resultierende Rückstand wurde abfiltriert und anschließend in Pentan verrührt und ergab eine dritte Charge der Titelverbindung (3.29 g, 10% d. Th.).
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To a solution of 7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthonitrile (36.0 g, 110 mmol, Example 7A) in toluene (360 ml) under nitrogen atmosphere was added 1.2 M LDA in toluene (16 ml, 140 mmol) was added dropwise at -10 "C (exothermic reaction) and the mixture was stirred for 2 h at -4" C. Then 3 M hydrochloric acid (first 160 ml, then another 40 ml) was added dropwise (exothermic reaction), and the resulting suspension was stirred at RT for several hours. After addition of ethyl acetate (100 ml) and water (100 ml), the mixture was shaken and, after phase separation, the aqueous phase extracted twice with ethyl acetate (50 ml each). The combined organic phases were washed twice with saturated aqueous sodium chloride solution (in each case 150 ml), dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was triturated in pentane (300 ml) and the resulting solid filtered off and stirred again overnight in a mixture of toluene (300 ml) and 1 M hydrochloric acid (300 ml). The mixture was then extracted twice with ethyl acetate and once with toluene, and the combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. Thus, a first batch of the title compound (17.6 g, 50% of theory) was obtained. The aqueous phase was re-extracted several times with ethyl acetate and the combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. A second batch of the title (9.56 g, 27% of theory). The mother liquor obtained by stirring with toluene was also stirred as described with 1 M hydrochloric acid, and the resulting residue was filtered off and then stirred in pentane to give a third crop of the title compound (3.29 g, 10% of theory).
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ [ppm]: 1 1 .0 (s, 1 H), 9.2 (s, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 7.8-7.3 (m, 7H), 2.7 (s, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 1 1 .0 (s, 1 H), 9.2 (s, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 7.8-7.3 (m, 7H ), 2.7 (s, 3H).
Beispiel 9A: Example 9A:
7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoesäure  7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoic acid
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Zu einer Lösung aus Natriumchlorit (30.6 g, 338 mmol) in Wasser (130 ml) wurde Natriumphosphat (37.7 g, 241 mmol) portionsweise bei RT gegeben. Die entstandene Lösung wurde tropfenweise zu einer Suspension aus 7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthaldehyd (31 .4 g, 66 mmol, Beispiel 8A) und 2-Methyl-2-buten (82 ml, 773 mmol) in Aceton (130 ml) gegeben (exotherme Reaktion), und das Gemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurden flüchtige Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt, und die verbliebene wässrige Phase wurde mit Salzsäure (3 M, 60 ml) auf ca. pH 2 eingestellt und dreimal mit Ethylacetat (einmal 500 ml und zweimal 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in einem Pentan-Diethylether-Gemisch (8:2) verrührt. Der erhaltene Feststoff abfiltriert und an- schließend aus Toluol (200 ml) kristallisiert. Es wurden 20.1 g (100% Reinheit, 71 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
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To a solution of sodium chlorite (30.6 g, 338 mmol) in water (130 mL) was added sodium phosphate (37.7 g, 241 mmol) portionwise at RT. The resulting solution was added dropwise to a suspension of 7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthaldehyde (31.4 g, 66 mmol, Example 8A) and 2-methyl-2-butene (82 mL, 773 mmol ) in acetone (130 ml) (exothermic reaction) and the mixture was stirred at RT for 2 h. Subsequently, volatiles were removed on a rotary evaporator, and the remaining aqueous phase was adjusted to about pH 2 with hydrochloric acid (3 M, 60 ml) and extracted three times with ethyl acetate (once 500 ml and twice 300 ml). The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo, and the residue was stirred in a pentane-diethyl ether mixture (8: 2). The resulting solid was filtered off and then crystallized from toluene (200 ml). There were obtained 20.1 g (100% purity, 71% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .12 min; MS (ESIneg): m/z = 339/341 [M-H]+ LC-MS (Method 1): R t = 1 .12 min; MS (ES Ineg): m / z = 339/341 [MH] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.318 (16.00), 7.422 (3.93), 7.442 (6.55), 7.461 (2.29), 7.488 (4.14), 7.506 (3.87), 7.523 (1.44), 7.678 (1 .94), 7.700 (2.28), 7.902 (7.19), 7.964 (3.21 ), 7.986 (2.76), 13.798 (2.20). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.318 (16.00), 7.422 (3.93), 7.442 (6.55), 7.461 (2.29), 7.488 (4.14), 7.506 (3.87), 7.523 (1.44 ), 7,678 (1,94), 7,700 (2.28), 7,902 (7.19), 7,964 (3.21), 7,986 (2.76), 13,798 (2.20).
Beispiel 10A: Example 10A:
(7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthyl)(1 /-/-imidazol-1 -yl)methanon (7-Bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthyl) (1 / - / - imidazol-1-yl) methanone
Figure imgf000072_0001
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Zu einer Lösung aus 7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoesäure (200 mg, 586 μιηοΙ, Beispiel 9A) in DMF (2.3 ml) wurde CDI (143 mg, 879 μιηοΙ) gegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 80 Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch in 10%-ige wässrige Zitronensäure-Lösung gegeben, und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser (jeweils 30 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 203 mg (100% Reinheit, 88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoic acid (200 mg, 586 μιηοΙ, Example 9A) in DMF (2.3 ml) was added CDI (143 mg, 879 μιηοΙ) and the mixture was over Stirred at 80 Ό overnight. After cooling to RT, the mixture was poured into 10% aqueous citric acid solution, and the precipitate formed was filtered off, washed twice with water (30 ml each time) and dried in vacuo. 203 mg (100% purity, 88% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.37 min; MS (ESIpos): m/z = 391/393 [M+H]+ LC-MS (Method 2): R t = 2.37 min; MS (ESIpos): m / z = 391/393 [M + H] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.52), 0.008 (0.54), 2.164 (16.00), 2.732 (1 .41 ), 2.891 (1 .83), 5.754 (0.70), 7.194 (0.72), 7.444 (0.77), 7.449 (0.49), 7.456 (1.60), 7.468 (1 .40), 7.478 (1 .35), 7.488 (0.56), 7.502 (0.90), 7.51 1 (15.16), 7.522 (8.78), 7.675 (1.90), 7.735 (1 .91 ), 7.739 (1.67), 7.756 (2.10), 7.761 (1 .93), 8.062 (3.42), 8.084 (3.37), 8.091 (4.98). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.52), 0.008 (0.54), 2.164 (16.00), 2.732 (1.41), 2.891 (1.83), 5.754 (0.70 ), 7.194 (0.72), 7.444 (0.77), 7.449 (0.49), 7.456 (1.60), 7.468 (1.40), 7.478 (1.35), 7.488 (0.56), 7.502 (0.90), 7.51 1 (15.16 ), 7,522 (8.78), 7,675 (1.90), 7,735 (1,991), 7,739 (1.67), 7,756 (2.10), 7,761 (1,93), 8,062 (3.42), 8,084 (3.37), 8,091 (4.98) ,
Beispiel 11 A: Example 11 A:
Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3-fluorbenzoat  Methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3-fluorobenzoate
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Zu einer Lösung aus (7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthyl)(1 /-/-imidazol-1 -yl)methanon (150 mg, 383 Mmol, Beispiel 10A) und Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat (64.8 mg, 383 Mmol) in DMF (1 .5 ml) wurde eine Kalium-tert-butylat-Lösung in THF (960 μΙ, 1 .0 M, 960 Mmol) getropft und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung und gesättigter wässriger Ammoniumchlorid- Lösung versetzt, geschüttelt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 57 mg (100% Reinheit, 30% d. Th., siehe Analytik) einer ersten Charge und 50 mg (77% Reinheit, 20% d. Th.) einer zweiten Charge der Titelverbindung erhalten. To a solution of (7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthyl) (1 / - / - imidazol-1-yl) methanone (150 mg, 383 mmol, Example 10A) and methyl 4-amino 3-Fluorobenzoate (64.8 mg, 383 mmol) in DMF (1 .5 ml) was added dropwise a potassium tert-butylate solution in THF (960 μΙ, 1 .0 M, 960 mmol) and the mixture was allowed to stand for 1 h RT stirred. The mixture was then treated with water, saturated aqueous sodium chloride solution and saturated aqueous ammonium chloride. Solution, shaken and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo, and the residue was purified by preparative HPLC (Method 7). 57 mg (100% purity, 30% of theory, see analysis) of a first batch and 50 mg (77% purity, 20% of theory) of a second batch of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.86 min; MS (ESIpos): m/z = 492/494 [M+H]+ LC-MS (Method 3): R t = 2.86 min; MS (ESIpos): m / z = 492/494 [M + H] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.89), 0.008 (2.58), 1 .988 (0.45), 2.328 (0.41 ), 2.352 (14.81 ), 2.366 (0.94), 2.376 (0.47), 2.710 (0.65), 3.889 (16.00), 5.754 (1 .57), 7.438 (3.60), 7.454 (4.71 ), 7.458 (6.16), 7.477 (1 .53), 7.51 1 (3.26), 7.528 (3.32), 7.546 (1.18), 7.689 (1 .63), 7.694 (1 .67), 7.71 1 (1 .83), 7.716 (1 .93), 7.825 (1.49), 7.830 (1 .69), 7.853 (1.45), 7.857 (1 .71 ), 7.891 (1 .57), 7.896 (1 .32), 7.912 (1 .83), 7.916 (1.62), 7.938 (3.13), 7.942 (3.37), 7.947 (5.17), 7.995 (3.25), 8.017 (2.89), 8.162 (1 .54), 8.182 (2.41 ), 8.202 (1 .35), 10.944 (3.61 ). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.89), 0.008 (2.58), 1 .988 (0.45), 2.328 (0.41), 2.352 (14.81), 2.366 (0.94), 2.376 (0.47), 2.710 (0.65), 3.889 (16.00), 5.754 (1.57), 7.438 (3.60), 7.454 (4.71), 7.458 (6.16), 7.477 (1.53), 7.51 1 (3.26), 7,528 (3.32), 7,546 (1.18), 7,689 (1: 63), 7,694 (1 .67), 7,71 1 (1 .83), 7,716 (1 .93), 7,825 (1:49), 7,830 (1 .69) , 7.853 (1.45), 7.857 (1.71), 7.891 (1.57), 7.896 (1.32), 7.912 (1.83), 7.916 (1.62), 7.938 (3.13), 7.942 (3.37), 7.947 (5.17), 7.995 (3.25), 8.017 (2.89), 8.162 (1.54), 8.182 (2.41), 8.202 (1.35), 10.944 (3.61).
Beispiel 12A: Example 12A:
Methyl-4-amino-3-[(trifluormethyl)sulfanyl]benzoat  benzoate [(trifluoromethyl) sulfanyl] - methyl-4-amino-3
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Zu einer Lösung aus Dimethyl-3,3'-disulfandiylbis(4-aminobenzoat) (4.70 g, 12.9 mmol, Darstellung beschrieben in Organic Preparations and Procedures International 2003, 35 (5), 520- 524) in DMF (120 ml) wurde Natriumhydroxymethansulfinat (Rongalit™, 3.05 g, 25.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 15 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 3,3-Dimethyl-1 -(trifluormethyl)-1 ,2-benziodoxol (5.53 g, 16.8 mmol) versetzt, 30 min bei RT gerührt und dann über Nacht bei RT stehen gelassen. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan und Wasser aufgenommen und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (650 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 85:15) gereinigt. Es wurden 2.19 g (83% Reinheit, 56% d. Th., siehe LC-MS) der Titelverbindung erhalten. To a solution of dimethyl 3,3'-disulfandiylbis (4-aminobenzoate) (4.70 g, 12.9 mmol, presented in Organic Preparations and Procedures International 2003, 35 (5), 520-524) in DMF (120 mL) Sodium hydroxymethanesulfinate (Rongalit ™ , 3.05 g, 25.8 mmol) and the mixture was stirred at RT for 15 min. Subsequently, the mixture with 3,3-dimethyl-1 - (trifluoromethyl) -1, 2-benziodoxol (5.53 g, 16.8 mmol), stirred for 30 min at RT and then allowed to stand at RT overnight. The mixture was concentrated in vacuo and the residue taken up in dichloromethane and water and shaken. After phase separation, the aqueous phase was extracted once with dichloromethane. The combined organic phases were washed once with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by column chromatography (650 g silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 85:15). 2.19 g (83% purity, 56% of theory, see LC-MS) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 252 [M+H]+ Aus einem ähnlich durchgeführten Experiment wurden ausgehend von 400 mg (1 .10 mmol) Dimethyl-3,3'-disulfandiylbis(4-aminobenzoat) 185 mg (Reinheit 100%, 67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten (siehe 1 H-NMR): LC-MS (Method 1): R t = 0.96 min; MS (ESIpos): m / z = 252 [M + H] + (1 .10 mmol) (Th purity 100%, 67% d..) Of the title compound from a similar experiment performed starting from 400 mg of dimethyl-3,3'-disulfanediylbis (4-aminobenzoate) obtained 185 mg (see Figure 1 H NMR):
1 H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.92), 3.320 (15.39), 3.584 (0.41 ), 3.951 (0.43), 5.755 (0.41 ), 6.708 (13.57), 6.824 (15.49), 6.846 (16.00), 7.761 (7.57), 7.766 (7.65), 7.783 (7.08), 7.788 (7.18), 7.938 (9.82), 7.943 (8.79). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.92), 3.320 (15.39), 3.584 (0.41), 3.951 (0.43), 5.755 (0.41), 6.708 (13.57), 6.824 (15.49 ), 6,846 (16:00), 7,761 (7.57), 7,766 (7.65), 7,783 (7:08), 7,788 (7.18), 7,938 (9.82), 7,943 (8.79).
Beispiel 13A: Example 13A:
Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3-[(trifluormethyl)sulfanyl]benzoat  Methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3 - [(trifluoromethyl) sulfanyl] benzoate
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Zu einer Lösung aus (7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthyl)(1 /-/-imidazol-1 -yl)methanon (293 mg, 750 μιηοΙ, Beispiel 10A) und Methyl-4-amino-3-[(trifluormethyl)sulfanyl]benzoat (188 mg, 750 μιηοΙ, Beispiel 12A) in DMF (2.5 ml) wurde eine Kalium-tert-butylat-Lösung in THF (1 .9 ml, 1.0 M, 1.9 mmol) getropft und das Gemisch wurde 3 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch in 10%-ige wässrige Zitronensäure-Lösung (75 ml) gegeben und zweimal mit Ethylacetat (jeweils 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Dder Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 97:3 -> 8:2) gereinigt. Es wurden 101 mg (100% Reinheit, 23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .47 min; MS (ESIpos): m/z = 574/576 [M+H]+
Figure imgf000074_0001
To a solution of (7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthyl) (1 / - / - imidazol-1-yl) methanone (293 mg, 750 μιηοΙ, Example 10A) and methyl 4-amino 3 - [(trifluoromethyl) sulfanyl] benzoate (188 mg, 750 μιηοΙ, Example 12A) in DMF (2.5 ml) was added dropwise a potassium tert-butylate solution in THF (1 .9 ml, 1.0 M, 1.9 mmol) and the mixture was stirred at RT for 3 h. Then, the mixture was poured into 10% aqueous citric acid solution (75 ml) and extracted twice with ethyl acetate (50 ml each). The combined organic phases were washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was taken up in dichloromethane and purified by column chromatography (50 g silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 97: 3 → 8: 2). 101 mg (100% purity, 23% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 1 .47 min; MS (ESIpos): m / z = 574/576 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .398 (16.00), 1.610 (0.94), 2.380 (4.09), 3.917 (4.98), 7.446 (1 .07), 7.462 (1 .19), 7.466 (1.87), 7.516 (0.90), 7.533 (0.89), 7.870 (0.86), 7.891 (0.95), 7.978 (1 .29), 8.009 (0.90), 8.031 (0.79), 8.243 (0.59), 8.248 (0.64), 1 1.231 (1.03). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .398 (16.00), 1610 (0.94), 2380 (4.09), 3.917 (4.98), 7.446 (1.07), 7.462 (1. 19), 7.466 (1.87), 7.516 (0.90), 7.533 (0.89), 7.870 (0.86), 7.891 (0.95), 7.978 (1.29), 8.009 (0.90), 8.031 (0.79), 8.243 (0.59), 8,248 (0.64), 1 1,231 (1.03).
Beispiel 14A: Example 14A:
Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3-(trifluormethyl)benzoat
Figure imgf000075_0001
Methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3- (trifluoromethyl) benzoate
Figure imgf000075_0001
Zu einer Lösung aus (7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthyl)(1 /-/-imidazol-1 -yl)methanon (293 mg, 750 μιηοΙ, Beispiel 10A) und Methyl-4-amino-3-(trifluormethyl)benzoat (164 mg, 750 μmol, Darstellung beschrieben in Organic Letters 2014, 16 (6), 1768-1771 und in US2009/163552, S. 31 ) in DMF (2.5 ml) wurde eine Kalium-tert-butylat-Lösung in THF (1 .9 ml, 1 .0 M, 1.9 mmol) getropft und das Gemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch in 10%-ige wässrige Zitronensäure-Lösung (75 ml) gegeben und geschüttelt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser (jeweils 3 ml) gewaschen, in Dichlormethan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Cyclohe- xan/Ethylacetat 97:3 8:2) gereinigt. Es wurden 108 mg (100% Reinheit, 27% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of (7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthyl) (1 / - / - imidazol-1-yl) methanone (293 mg, 750 μιηοΙ, Example 10A) and methyl 4-amino -3- (trifluoromethyl) benzoate (164 mg, 750 .mu.mol, described in Organic Letters 2014, 16 (6), 1768-1771 and in US2009 / 163552, page 31) in DMF (2.5 ml) was a potassium tert -butylate solution in THF (1 .9 ml, 1 .0 M, 1.9 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred for 2 h at RT. Then the mixture was poured into 10% aqueous citric acid solution (75 ml) and shaken. The precipitate formed was filtered off, washed twice with water (3 ml in each case), taken up in dichloromethane and purified by column chromatography (50 g of silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 97: 3 8: 2). 108 mg (100% purity, 27% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .39 min; MS (ESIneg): m/z = 542/544 [M-H]-LC-MS (Method 1): R t = 1 .39 min; MS (ES Ineg): m / z = 542/544 [MH] -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .397 (2.97), 2.417 (15.12), 3.934 (16.00), 7.442 (3.49), 7.446 (2.09), 7.452 (1 .19), 7.459 (4.99), 7.462 (5.00), 7.466 (3.18), 7.481 (1.45), 7.484 (1 .60), 7.519 (3.47), 7.538 (3.60), 7.542 (1 .23), 7.555 (1.27), 7.558 (0.89), 7.695 (1.65), 7.700 (1 .66), 7.717 (1 .87), 7.721 (1 .92), 7.955 (4.98), 7.981 (3.05), 7.985 (3.05), 7.996 (3.43), 8.006 (2.44), 8.018 (3.06), 8.027 (2.63), 8.302 (2.75), 8.306 (3.14), 8.353 (1 .70), 8.358 (1.48), 8.374 (1 .49), 8.379 (1.34), 10.808 (3.97). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .397 (2.97), 2.417 (15.12), 3.934 (16.00), 7.442 (3.49), 7.446 (2.09), 7.452 (1.19) , 7.459 (4.99), 7.462 (5.00), 7.466 (3.18), 7.481 (1.45), 7.484 (1.60), 7.519 (3.47), 7.538 (3.60), 7.542 (1.23), 7.555 (1.27), 7.558 (0.89), 7.695 (1.65), 7.700 (1.66), 7.717 (1.87), 7.721 (1.92), 7.955 (4.98), 7.981 (3.05), 7.985 (3.05), 7.996 (3.43) , 8,006 (2.44), 8,018 (3.06), 8,027 (2.63), 8,302 (2.75), 8,306 (3.14), 8,353 (1 .70), 8,358 (1.48), 8,374 (1 .49), 8,379 (1.34), 10,808 (3.97).
Beispiel 15A: Example 15A:
Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3-(methylsulfanyl)benzoat Methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3- (methylsulfanyl) benzoate
Figure imgf000076_0001
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Zu einer Lösung aus (7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthyl)(1 /-/-imidazol-1 -yl)methanon (588 mg, 1.50 mmol, Beispiel 10A) und Methyl-4-amino-3-(methylsulfanyl)benzoat (297 mg, 1.50 mmol, Darstellung beschrieben in beschrieben in Org. Prep. Proced. Int. 2003, 35 (5), 520- 524) in DMF (6.0 ml) wurde eine Kalium-tert-butylat-Lösung in THF (2.3 ml, 1.0 M, 2.3 mmol) getropft und das Gemisch wurde 3 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch in 10%-ige wässrige Zitronensäure-Lösung (75 ml) gegeben und geschüttelt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser (jeweils 3 ml) gewaschen, in Dichlormethan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 97:3 -> 8:2) gerei- nigt. Es wurden 494 mg (98% Reinheit, 62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of (7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthyl) (1 / - / - imidazol-1-yl) methanone (588 mg, 1.50 mmol, Example 10A) and methyl 4-amino -3- (methylsulfanyl) benzoate (297 mg, 1.50 mmol, described in described in Org. Prep. Proced. Int. 2003, 35 (5), 520-524) in DMF (6.0 mL) was added a potassium tert. Butylate solution in THF (2.3 ml, 1.0 M, 2.3 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred for 3 h at RT. Then the mixture was poured into 10% aqueous citric acid solution (75 ml) and shaken. The precipitate formed was filtered off, washed twice with water (in each case 3 ml), taken up in dichloromethane and purified by column chromatography (50 g of silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 97: 3 → 8: 2). 494 mg (98% purity, 62% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.66 min; MS (ESIpos): m/z = 520/522 [M-H]+ LC-MS (Method 2): R, = 2.66 min; MS (ESIpos): m / z = 520/522 [MH] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.97), 0.008 (1.03), 2.428 (14.05), 3.287 (1.34), 3.899 (16.00), 5.754 (0.85), 7.435 (1 .84), 7.438 (3.44), 7.442 (2.10), 7.455 (4.73), 7.458 (4.91 ), 7.476 (1 .38), 7.479 (1 .52), 7.514 (3.27), 7.532 (3.13), 7.537 (1 .21 ), 7.549 (1.15), 7.553 (0.84), 7.683 (1 .78), 7.688 (4.16), 7.704 (2.16), 7.709 (5.08), 7.861 (1 .91 ), 7.866 (2.10), 7.882 (1 .44), 7.886 (1 .72), 7.930 (4.68), 7.935 (7.49), 7.982 (3.02), 8.004 (2.63), 8.251 (2.66), 8.256 (2.57), 10.544 (3.62). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.97), 0.008 (1.03), 2.428 (14.05), 3.287 (1.34), 3.899 (16.00), 5.754 (0.85), 7.435 ( 1 .84), 7,438 (3.44), 7,442 (2,10), 7,455 (4.73), 7,458 (4.91), 7,476 (1 .38), 7,479 (1 .52), 7,514 (3.27), 7,532 (3.13), 7,537 (1 .21), 7,549 (1.15), 7,553 (0.84), 7,683 (1 .78), 7,688 (4.16), 7,704 (2.16), 7,709 (5.08), 7,861 (1 .91), 7,866 (2.10), 7,882 (1 .44), 7,886 (1 .72), 7,930 (4.68), 7,935 (7.49), 7,982 (3.02), 8,004 (2:63), 8,251 (2.66), 8,256 (2.57), 10,544 (3.62).
Beispiel 16A: Example 16A:
Ethyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]benzoat Ethyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] benzoate
Figure imgf000077_0001
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Zu einer Lösung aus (7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthyl)(1 /-/-imidazol-1 -yl)methanon (293 mg, 750 μιηοΙ, Beispiel 10A) und Ethyl-4-aminobenzoat (124 mg, 750 μιηοΙ) in DMF (2.5 ml) wurde eine 1 .0 M Kalium-tert-butylat-Lösung in THF (1 .9 ml, 1 .9 mmol) getropft, und das Gemisch wurde 3 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch in 10%-ige wässri- ge Zitronensäure-Lösung (75 ml) gegeben, geschüttelt und zweimal mit Ethylacetat (jeweils 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Säulenchroma- tographie (50 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 97:3 -> 8:2) gereinigt. Es wurden 154 mg (100% Reinheit, 42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of (7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthyl) (1 / - / - imidazol-1-yl) methanone (293 mg, 750 μιηοΙ, Example 10A) and ethyl 4-aminobenzoate (124 mg, 750 μιηοΙ) in DMF (2.5 ml) was added dropwise a 1 .0 M potassium tert-butoxide solution in THF (1 .9 ml, 1 .9 mmol), and the mixture was stirred at RT for 3 h , Then the mixture was poured into 10% aqueous citric acid solution (75 ml), shaken and extracted twice with ethyl acetate (50 ml each). The combined organic phases were washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo and the residue was taken up in dichloromethane and purified by column chromatography (50 g silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 97: 3 → 8: 2) cleaned. 154 mg (100% purity, 42% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.58 min; MS (ESIpos): m/z = 488/490 [M+H]+ LC-MS (Method 2): R, = 2.58 min; MS (ESIpos): m / z = 488/490 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .316 (4.72), 1 .333 (9.70), 1 .351 (4.87), 2.324 (16.00), 4.294 (1 .49), 4.31 1 (4.57), 4.329 (4.52), 4.347 (1 .45), 7.439 (4.01 ), 7.455 (4.94), 7.459 (6.84), 7.476 (1 .81 ), 7.510 (3.61 ), 7.528 (3.47), 7.546 (1 .22), 7.691 (1.59), 7.696 (1 .76), 7.713 (1 .82), 7.718 (2.02), 7.849 (3.26), 7.854 (3.21 ), 7.940 (3.55), 7.945 (1 .69), 7.962 (1 1 .18), 7.999 (7.44), 8.004 (5.69), 8.021 (3.75), 8.026 (3.67), 1 1.108 (4.19). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .316 (4.72), 1 .333 (9.70), 1 .351 (4.87), 2,324 (4:00), 4,294 (1 .49), 4.31 1 (4.57), 4.329 (4.52), 4.347 (1.45), 7.439 (4.01), 7.455 (4.94), 7.459 (6.84), 7.476 (1.81), 7.510 (3.61), 7.528 (3.47), 7,546 (1 .22), 7,691 (1,59), 7,696 (1 .76), 7,713 (1 .82), 7,718 (2.02), 7,849 (3.26), 7,854 (3.21), 7,940 (3.55), 7,945 (1. 69), 7,962 (1,118), 7,999 (7.44), 8,004 (5.69), 8,021 (3.75), 8,026 (3.67), 1,108 (4.19).
Beispiel 17A: Example 17A:
Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3-chlorbenzoat Methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3-chlorobenzoate
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0001
Zu einer Lösung aus (7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthyl)(1 /-/-imidazol-1 -yl)methanon (293 mg, 750 μιηοΙ, Beispiel 10A) und Methyl-4-amino-3-chlorbenzoat (139 mg, 750 μιηοΙ) in DMF (2.5 ml) wurde eine 1 .0 M Kalium-tert-butylat-Lösung in THF (1 .9 ml, 1 .9 mmol) getropft, und das Gemisch wurde 3 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch in 10%-ige wässrige Zitronensäure-Lösung (75 ml) gegeben, geschüttelt und zweimal mit Ethylacetat (jeweils 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit- tels Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 97:3 -> 8:2) gereinigt. Es wurden 126 mg (98% Reinheit, 32% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of (7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthyl) (1 / - / - imidazol-1-yl) methanone (293 mg, 750 μιηοΙ, Example 10A) and methyl 4-amino 3-chlorobenzoate (139 mg, 750 μιηοΙ) in DMF (2.5 ml) was added dropwise a 1 .0 M potassium tert-butoxide solution in THF (1 .9 ml, 1 .9 mmol), and the mixture was 3 Stirred at RT. Then the mixture was poured into 10% aqueous citric acid solution (75 ml), shaken and extracted twice with ethyl acetate (50 ml each). The combined organic phases were washed once with saturated aqueous sodium chloride solution (100 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure and the residue was taken up in dichloromethane and purified by column chromatography (50 g silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 97: 3 -> 8: 2). 126 mg (98% purity, 32% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.68 min; MS (ESIpos): m/z = 508/510 [M+H]+ LC-MS (method 2): R, = 2.68 min; MS (ESIpos): m / z = 508/510 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .157 (1 .09), 1 .175 (2.21 ), 1 .193 (1 .12), 1 .397 (1 .44), 1 .988 (3.89), 2.403 (14.35), 3.899 (16.00), 4.021 (0.92), 4.039 (0.91 ), 7.442 (3.61 ), 7.446 (1 .78), 7.458 (4.39), 7.462 (6.33), 7.477 (1 .52), 7.480 (1.47), 7.514 (3.12), 7.519 (1.25), 7.528 (1 .52), 7.531 (3.19), 7.536 (1 .80), 7.550 (1 .12), 7.553 (0.83), 7.693 (1 .65), 7.698 (1.64), 7.715 (1 .83), 7.720 (1 .90), 7.954 (4.51 ), 7.997 (3.12), 8.019 (2.99), 8.038 (3.23), 8.042 (4.17), 8.047 (5.16), 8.070 (2.91 ), 8.075 (2.64), 8.085 (2.65), 8.089 (2.48), 10.805 (3.89). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .157 (1 .09), 1 .175 (2.21), 1 .193 (1 .12), 1 .397 (1 .44) , 1,988 (3.89), 2,403 (14:35), 3,899 (4:00 pm), 4,021 (0.92), 4,039 (0.91), 7,442 (3.61), 7,446 (1 .78), 7,458 (4.39), 7,462 (6.33), 7,477 (1: 52), 7,480 (1.47), 7,514 (3.12), 7,519 (1.25), 7,528 (1: 52), 7,531 (3.19), 7,536 (1: 80), 7,550 (1 .12), 7,553 ( 0.83), 7.693 (1.65), 7.698 (1.64), 7.715 (1.83), 7.720 (1.90), 7.954 (4.51), 7.997 (3.12), 8.019 (2.99), 8.038 (3.23), 8.042 (4.17), 8,047 (5.16), 8,070 (2.91), 8,075 (2.64), 8,085 (2.65), 8,089 (2.48), 10,805 (3.89).
Beispiel 18A: Example 18A:
Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3-methoxybenzoat Methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3-methoxybenzoate
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Zu einer Lösung aus (7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthyl)(1 /-/-imidazol-1 -yl)methanon (587 mg, 1.50 mmol, Beispiel 10A) und Methyl-4-amino-3-methoxybenzoat (272 mg, 1 .50 mmol) in DMF (5.0 ml) wurde eine 1 .0 M Kalium-tert-butylat-Lösung in THF (2.3 ml, 2.3 mmol) getropft, und das Gemisch wurde 3 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch in 10%-ige wässrige Zitronensäure-Lösung (75 ml) gegeben und geschüttelt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser (jeweils 10 ml) gewaschen, in Dichlorme- than gelöst und mittels Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 97:3 — > 8:2) gereinigt. Es wurden 348 mg (97% Reinheit, 45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): R, = 2.60 min; MS (ESIpos): m/z = 504/506 [M+H]+ To a solution of (7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthyl) (1 / - / - imidazol-1-yl) methanone (587 mg, 1.50 mmol, Example 10A) and methyl 4-amino 3-Methoxybenzoate (272 mg, 1 .50 mmol) in DMF (5.0 mL) was added dropwise to a 1 .0 M potassium tert -butylate solution in THF (2.3 mL, 2.3 mmol) and the mixture was added for 3 h RT stirred. Then the mixture was poured into 10% aqueous citric acid solution (75 ml) and shaken. The precipitate formed was filtered off, washed twice with water (10 ml in each case), dissolved in dichloromethane and purified by column chromatography (50 g of silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 97: 3 → 8: 2). There were obtained 348 mg (97% purity, 45% of theory) of the title compound. LC-MS (Method 2): R, = 2.60 min; MS (ESIpos): m / z = 504/506 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .397 (5.70), 2.347 (13.64), 3.313 (13.54), 3.933 (16.00), 7.435 (2.55), 7.438 (3.01 ), 7.451 (3.22), 7.456 (5.19), 7.468 (1 .74), 7.506 (3.16), 7.523 (2.70), 7.542 (1 .05), 7.615 (3.17), 7.620 (3.34), 7.670 (1.74), 7.675 (3.15), 7.679 (1.72), 7.692 (2.27), 7.696 (3.43), 7.700 (2.13), 7.915 (4.28), 7.975 (2.67), 7.997 (2.33), 8.034 (2.91 ), 8.039 (2.79), 8.105 (3.44), 8.125 (3.1 1 ), 10.302 (3.48). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .397 (5.70), 2,347 (13.64), 3,313 (13,54), 3,933 (16,00), 7,435 (2:55), 7,438 (3.01), 7,451 (3.22), 7.456 (5.19), 7.468 (1.74), 7.506 (3.16), 7.523 (2.70), 7.542 (1.05), 7.615 (3.17), 7.620 (3.34), 7.670 (1.74), 7.675 ( 3.15), 7.679 (1.72), 7.692 (2.27), 7.696 (3.43), 7.700 (2.13), 7.915 (4.28), 7.975 (2.67), 7.997 (2.33), 8.034 (2.91), 8.039 (2.79), 8.105 ( 3.44), 8.125 (3.1 1), 10.302 (3.48).
Beispiel 19A: Example 19A:
Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3-(methylsulfonyl)benzoat  Methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3- (methylsulfonyl) benzoate
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Zu einer Lösung aus Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3- (methylsulfanyl)benzoat (200 mg, 384 μιηοΙ, Beispiel 15A) in Dichlormethan (4 ml) wurde 3-Chlorperbenzoesäure (189 mg, 70% Reinheit, 769 μιηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 1 M Natronlauge (5 ml) und Wasser (30 ml) versetzt und zweimal mit Dichlormethan (jeweils 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 97:3 -> 8:2) gereinigt. Es wurden 188 mg (100% Reinheit, 89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
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To a solution of methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3- (methylsulfanyl) benzoate (200 mg, 384 μιηοΙ, Example 15A) in dichloromethane (4 ml ) was added 3-chloroperbenzoic acid (189 mg, 70% purity, 769 μιηοΙ), and the mixture was stirred for 2 h at RT. Then, the mixture was added with 1 M sodium hydroxide solution (5 ml) and water (30 ml) and extracted twice with dichloromethane (25 ml each). The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo, and the residue was taken up in dichloromethane and purified by column chromatography (50 g silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 97: 3 → 8: 2). 188 mg (100% purity, 89% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.54 min; MS (ESIpos): m/z = 552/554 [M+H]+ LC-MS (Method 2): R, = 2.54 min; MS (ESIpos): m / z = 552/554 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.407 (13.25), 3.412 (16.00), 3.933 (14.17), 7.448 (2.84), 7.453 (1 .59), 7.461 (3.08), 7.466 (5.07), 7.469 (4.25), 7.477 (1 .89), 7.512 (3.39), 7.527 (2.36), 7.530 (2.63), 7.533 (1 .86), 7.549 (1 .05), 7.697 (1.49), 7.702 (1 .47), 7.719 (1.69), 7.724 (1 .70), 7.977 (4.33), 7.996 (2.87), 8.018 (2.48), 8.173 (2.68), 8.177 (2.59), 8.372 (1.25), 8.377 (1 .29), 8.393 (1 .74), 8.399 (1 .84), 8.489 (3.38), 8.51 1 (2.46), 8.521 (3.09), 8.527 (2.82), 10.549 (3.78). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,407 (13.25), 3,412 (16,00), 3,933 (14:17), 7,448 (2.84), 7,453 (1,559), 7,461 (3.08), 7,466 (5.07), 7.469 (4.25), 7.477 (1.89), 7.512 (3.39), 7.527 (2.36), 7.530 (2.63), 7.533 (1.86), 7.549 (1.05), 7.697 (1.49), 7,702 (1 .47), 7,719 (1.69), 7,724 (1 .70), 7,977 (4.33), 7,996 (2.87), 8,018 (2.48), 8,173 (2.68), 8,177 (2.59), 8,372 (1.25), 8,377 (1 .29), 8,393 (1 .74), 8,399 (1 .84), 8,489 (3.38), 8.51 1 (2.46), 8,521 (3.09), 8,527 (2.82), 10,549 (3.78).
Beispiel 20A: Example 20A:
Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3-hydroxybenzoat  Methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3-hydroxybenzoate
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Zu einer Lösung aus Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3-methoxy- benzoat (208 mg, 412 μιηοΙ, Beispiel 18A) in Dichlormethan (5 ml) wurde bei 0 Ό eine 1 M Bortribromid-Lösung in Dichlormethan (1 .2 ml, 1 .2 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 1 .5 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch langsam mit Wasser (30 ml) versetzt. Danach wurde das Gemisch mit Dichlormethan (30 ml) und gesättigter wässriger Natriumhyd- rogencarbonat-Lösung (10 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Cyclohe- xan/Ethylacetat 97:3 -> 8:2) gereinigt. Es wurden 109 mg (100% Reinheit, 54% d. Th.) der Ti- telverbindung erhalten.
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To a solution of methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3-methoxybenzoate (208 mg, 412 μιηοΙ, Example 18A) in dichloromethane (5 ml). At 0 Ό a 1 M boron tribromide solution in dichloromethane (1 .2 ml, 1 .2 mmol) was added and the mixture was stirred at RT for 1.5 h. Then, the mixture was added slowly with water (30 ml). Then, the mixture was added with dichloromethane (30 ml) and saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution (10 ml) and shaken. After phase separation, the aqueous phase was extracted once with dichloromethane (30 ml) and the combined organic Phases were washed once with saturated aqueous ammonium chloride solution (50 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was taken up in dichloromethane and purified by column chromatography (50 g silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 97: 3 → 8: 2). 109 mg (100% purity, 54% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .24 min; MS (ESIpos): m/z = 490/492 [M+H]+ LC-MS (Method 1): R t = 1 .24 min; MS (ESIpos): m / z = 490/492 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .397 (0.76), 2.351 (14.25), 3.850 (16.00), 7.435 (2.61 ), 7.438 (2.99), 7.442 (1 .85), 7.450 (3.19), 7.455 (4.92), 7.458 (4.24), 7.466 (1.98), 7.503 (3.69), 7.51 1 (2.49), 7.516 (3.37), 7.521 (2.99), 7.531 (2.04), 7.536 (3.15), 7.540 (1.67), 7.549 (4.38), 7.554 (3.02), 7.663 (1 .67), 7.668 (1 .61 ), 7.685 (1.82), 7.690 (1 .77), 7.908 (4.50), 7.970 (3.01 ), 7.992 (2.62), 8.027 (3.06), 8.032 (2.92), 8.039 (3.42), 8.059 (2.98), 10.158 (3.31 ), 10.351 (4.17). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .397 (0.76), 2,351 (14,25), 3,850 (4:00 pm), 7,435 (2.61), 7,438 (2.99), 7,442 (1 .85) , 7.450 (3.19), 7.455 (4.92), 7.458 (4.24), 7.466 (1.98), 7.503 (3.69), 7.51.1 (2.49), 7.516 (3.37), 7.521 (2.99), 7.531 (2.04), 7.536 (3.15 ), 7,540 (1.67), 7,549 (4.38), 7,554 (3.02), 7,663 (1 .67), 7,668 (1 .61), 7,685 (1.82), 7,690 (1 .77), 7,908 (4.50), 7,970 ( 3.01), 7.992 (2.62), 8.027 (3.06), 8.032 (2.92), 8.039 (3.42), 8.059 (2.98), 10.158 (3.31), 10.351 (4.17).
Beispiel 21 A: Example 21 A:
Ethyl-6-amino-2-chlor-5-fluornicotinat  Ethyl 6-amino-2-chloro-5-fluoronicotinate
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Ein Gemisch aus Ethyl-2,6-dichlor-5-fluornicotinat [5.00 g, 21.00 mmol, beschrieben in US 2008/ 0171732, Example 44 (b)] und einer 2 M Lösung von Ammoniak in Ethanol (105 ml, 210 mmol) wurde auf 5 Mikrowellengefäße verteilt und 1.5 h in einer Mikrowellenapparatur auf 120 Ό erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Lösu ngsmittel entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat versetzt. Es wurde einmal mit Wasser gewaschen und die wässrige Phase danach einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit dem Rohprodukt eines analog durchgeführten Experiments [eingesetzte Menge an Ethyl-2,6-dichlor-5- fluornicotinat 1.00 g (4.20 mmol)] vereinigt. Dieses Material wurde dann mittels präparativer HPLC gereinigt [Säule: Daicel C18 Bio Spring Column, 10 Mm, 300 x 100 mm; Fluss: 250 ml/min; Detektion: 210 nm; Injektionsvolumen: 20 ml; Temperatur: 22Ό; Eluent: Aceto- nitril/Wasser-Gradient]. Es wurden 2.60 g der Titelverbindung erhalten (Reinheit 100%, 47% d. Th. bezogen auf insgesamt 6.0 g Ethyl-2,6-dichlor-5-fluornicotinat). Außerdem wurden 290 mg der isomeren Verbindung Ethyl-2-amino-6-chlor-5-fluornicotinat erhalten (Reinheit 100%, 5% d. Th. bezogen auf insgesamt 6.0 g Ethyl-2,6-dichlor-5-fluornicotinat). LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .83 min; MS (ESIpos): m/z = 185 [M+H]+ A mixture of ethyl 2,6-dichloro-5-fluoronicotinate [5.00 g, 21.00 mmol, described in US 2008/0171732, Example 44 (b)] and a 2 M solution of ammonia in ethanol (105 mL, 210 mmol). was distributed on 5 microwave vessels and heated for 1.5 h in a microwave oven to 120 Ό. After cooling to RT, the solvent was removed and the residue was combined with ethyl acetate. It was washed once with water and the aqueous phase was then extracted once with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude product thus obtained was combined with the crude product of an experiment carried out analogously [amount of ethyl 2,6-dichloro-5-fluoronicotinate 1.00 g (4.20 mmol)]. This material was then purified by preparative HPLC [column: Daicel C18 Bio Spring Column, 10 μm, 300 x 100 mm; Flow: 250 ml / min; Detection: 210 nm; Injection volume: 20 ml; Temperature: 22Ό; Eluent: acetonitrile / water gradient]. 2.60 g of the title compound were obtained (purity 100%, 47% of theory based on a total of 6.0 g of ethyl 2,6-dichloro-5-fluoronicotinate). In addition, 290 mg of the isomeric compound ethyl 2-amino-6-chloro-5-fluoronicotinate were obtained (purity 100%, 5% of theory based on a total of 6.0 g of ethyl 2,6-dichloro-5-fluoronicotinate). LC-MS (Method 1): R t = 1 .83 min; MS (ESIpos): m / z = 185 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.80 (d, 1 H), 7.49 (br. s, 2H), 4.23 (q, 2H), 1 .28 (t, 3H). Beispiel 22A: 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.80 (d, 1H), 7.49 (br.s, 2H), 4.23 (q, 2H), 1.28 (t, 3H). Example 22A:
Ethyl-6-amino-5-fluornicotinat-Trifluoressigsäuresalz  Ethyl 6-amino-5-fluoronicotinate, trifluoroacetic acid salt
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Ein unter Argonatmosphäre angesetztes Gemisch aus Ethyl-6-amino-2-chlor-5-fluornicotinat (500 mg, 2.29 mmol, Beispiel 21 A), Palladium auf Aktivkohle (10% Pd, 100 mg, 94 mmol) und Triethylamin (324 mg, 3.20 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde 6 h bei RT unter Normaldruck hydriert. Anschließend wurden erneut Palladium auf Aktivkohle (10% Pd, 100 mg, 94 mmol) und Triethylamin (324 mg, 3.20 mmol) hinzugegeben, und es wurde weitere 16 h bei RT unter Normaldruck hydriert. Danach wurden erneut Palladium auf Aktivkohle (10% Pd, 100 mg, 94 mmol) und Triethylamin (324 mg, 3.20 mmol) hinzugefügt, und es wurde erneut 6 h bei RT unter Normaldruck hydriert. Danach wurde das Gemisch über Kieselgur filtriert und der Filterrückstand mit Ethanol und Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser verrührt. Der vorhandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparati- ver HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, erneut im Vakuum eingeengt und schließlich im Vakuum getrocknet. Es wurden 555 mg (Reinheit 100%, 81 % d. Th.) der Titel- Verbindung erhalten. A mixture of ethyl 6-amino-2-chloro-5-fluoronicotinate (500 mg, 2.29 mmol, Example 21A) prepared under argon atmosphere, palladium on charcoal (10% Pd, 100 mg, 94 mmol) and triethylamine (324 mg , 3.20 mmol) in ethanol (20 ml) was hydrogenated at RT under atmospheric pressure for 6 h. Subsequently, palladium on charcoal (10% Pd, 100 mg, 94 mmol) and triethylamine (324 mg, 3.20 mmol) were added again, and hydrogenation was continued at RT under normal pressure for 16 h. Thereafter, palladium on charcoal (10% Pd, 100 mg, 94 mmol) and triethylamine (324 mg, 3.20 mmol) were added again, and hydrogenation was again carried out at RT under atmospheric pressure for 6 hours. Thereafter, the mixture was filtered through kieselguhr and the filter residue was washed with ethanol and ethyl acetate. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was stirred with water. The solid which was present was filtered off, washed with water and dried in vacuo. The crude product thus obtained was purified by preparative HPLC (Method 7). The combined product fractions were concentrated in vacuo, the residue taken up in dichloromethane, concentrated again in vacuo and finally dried in vacuo. 555 mg (purity 100%, 81% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): R, = 1 .83 min; MS (ESIpos): m/z = 185 [M+H]+ LC-MS (Method 4): R, = 1 .83 min; MS (ESIpos): m / z = 185 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.37-8.35 (m, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.4-5.5 (br. m, ~2H), 4.25 (q, 2H), 1.29 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.37-8.35 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.4-5.5 (br. M, ~ 2H), 4.25 (q , 2H), 1.29 (t, 3H).
Beispiel 23A: Example 23A:
Ethyl-6-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-5-fluornicotinat Ethyl 6 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -5-fluoronicotinate
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Zu einer Lösung aus (7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthyl)(1 /-/-imidazol-1 -yl)methanon (293 mg, 750 μιηοΙ, Beispiel 10A) und Ethyl-6-amino-5-fluornicotinat-Trifluoressigsäuresalz (224 mg, 750 μιηοΙ, Beispiel 22A) in DMF (2.5 ml) wurde eine 1 .0 M Kalium-tert-butylat-Lösung in THF (2.6 ml, 2.6 mmol) getropft, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch in 10%-ige wässrige Zitronensäure-Lösung (50 ml) gegeben und geschüttelt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser (jeweils 5 ml) gewaschen, in Dichlormethan gelöst und mittels Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Cyclohe- xan/Ethylacetat 97:3 -> 8:2) gereinigt. Es wurden 241 mg (94% Reinheit, 59% d. Th.) der Ti- telverbindung erhalten. To a solution of (7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthyl) (1 / - / - imidazol-1-yl) methanone (293 mg, 750 μιηοΙ, Example 10A) and ethyl 6-amino 5-Fluornicotinate-trifluoroacetic acid salt (224 mg, 750 μιηοΙ, Example 22A) in DMF (2.5 mL) was dropped a 1.0 M potassium tert -butylate solution in THF (2.6 mL, 2.6 mmol) and the mixture became Stirred at RT for 18 h. Then, the mixture was poured into 10% aqueous citric acid solution (50 ml) and shaken. The precipitate formed was filtered off, washed twice with water (5 ml each time), dissolved in dichloromethane and purified by column chromatography (50 g silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 97: 3 → 8: 2). 241 mg (94% purity, 59% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .33 min; MS (ESIpos): m/z = 507/509 [M+H]+ LC-MS (Method 1): R t = 1 .33 min; MS (ESIpos): m / z = 507/509 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.47), 0.008 (3.35), 1 .344 (6.38), 1 .362 (13.09), 1 .380 (6.59), 1.398 (7.53), 2.163 (2.41 ), 2.366 (1.06), 2.387 (16.00), 3.287 (3.37), 4.364 (1 .77), 4.382 (5.10), 4.400 (5.05), 4.418 (1 .68), 5.754 (1.65), 7.439 (5.56), 7.455 (7.87), 7.460 (9.55), 7.478 (3.22), 7.51 1 (8.24), 7.529 (6.20), 7.547 (2.12), 7.699 (2.51 ), 7.703 (2.51 ), 7.725 (2.96), 7.951 (6.50), 7.999 (5.88), 8.021 (4.08), 8.089 (0.74), 8.306 (1 .77), 8.333 (1 .77), 8.874 (1 .72), 1 1 .468 (8.39). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.47), 0.008 (3.35), 1 .344 (6.38), 1 .362 (13.09), 1 .380 (6.59), 1.398 (7.53), 2.163 (2.41), 2.366 (1.06), 2.387 (16.00), 3.287 (3.37), 4.364 (1.77), 4.382 (5.10), 4.400 (5.05), 4.418 (1.68), 5.754 ( 1.65), 7.439 (5.56), 7.455 (7.87), 7.460 (9.55), 7.478 (3.22), 7.51.1 (8.24), 7.529 (6.20), 7.547 (2.12), 7.699 (2.51), 7.703 (2.51), 7.725 (2.96), 7,951 (6.50), 7,999 (5.88), 8,021 (4.08), 8,089 (0.74), 8,306 (1 .77), 8,333 (1 .77), 8,874 (1 .72), 1 1 .468 ( 8:39).
Beispiel 24A: Example 24A:
Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3,5-difluorbenzoat Methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3,5-difluorobenzoate
Figure imgf000084_0001
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Zu einer Lösung aus (7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthyl)(1 /-/-imidazol-1 -yl)methanon (293 mg, 750 μιηοΙ, Beispiel 10A) und Methyl-4-amino-3,5-difluorbenzoat (140 mg, 750 μιηοΙ) in DMF (2.5 ml) wurde eine 1 .0 M Kalium-tert-butylat-Lösung in THF (1 .9 ml, 1 .9 mmol) ge- tropft, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch in 10%- ige wässrige Zitronensäure-Lösung (50 ml) gegeben, geschüttelt und zweimal mit Ethylacetat (jeweils 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 97:3 -> 2:8) gereinigt. Es wurden 57 mg (100% Reinheit, 15% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of (7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthyl) (1 / - / - imidazol-1-yl) methanone (293 mg, 750 μιηοΙ, Example 10A) and methyl 4-amino -3,5-difluorobenzoate (140 mg, 750 μιηοΙ) in DMF (2.5 ml) was added dropwise a 1 .0 M potassium tert-butoxide solution in THF (1 .9 ml, 1 .9 mmol), and the mixture was stirred at RT for 18 h. The mixture was then poured into 10% aqueous citric acid solution (50 ml), shaken and extracted twice with ethyl acetate (50 ml each). The combined organic phases were washed once with saturated aqueous sodium chloride solution (100 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was taken up in dichloromethane and purified by column chromatography (50 g silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 97: 3 → 2: 8). 57 mg (100% purity, 15% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.43 min; MS (ESIpos): m/z = 510/512 [M+H]+ LC-MS (Method 2): R, = 2.43 min; MS (ESIpos): m / z = 510/512 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.399 (14.99), 3.919 (16.00), 7.442 (3.65), 7.446 (2.42), 7.458 (4.95), 7.463 (5.59), 7.479 (1 .49), 7.482 (1.66), 7.514 (3.47), 7.533 (3.34), 7.550 (1 .21 ), 7.553 (0.92), 7.708 (1 .67), 7.713 (1 .73), 7.730 (1.88), 7.735 (1 .98), 7.806 (4.19), 7.826 (4.26), 7.963 (4.92), 8.006 (3.18), 8.028 (2.77), 8.052 (3.08), 8.057 (3.1 1 ), 10.901 (4.42). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.399 (14.99), 3.919 (16.00), 7.442 (3.65), 7.446 (2.42), 7.458 (4.95), 7.463 (5.59), 7.479 (1 .49), 7.482 (1.66), 7.514 (3.47), 7.533 (3.34), 7.550 (1.21), 7.553 (0.92), 7.708 (1.67), 7.713 (1.73), 7.730 (1.88), 7,735 (1,98), 7,806 (4.19), 7,826 (4.26), 7,963 (4.92), 8,006 (3.18), 8,028 (2.77), 8,052 (3.08), 8,057 (3.1 1), 10,901 (4.42).
Beispiel 25A: Example 25A:
Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3-methylbenzoat Methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3-methylbenzoate
Figure imgf000085_0001
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Zu einer Lösung aus (7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthyl)(1 /-/-imidazol-1 -yl)methanon (293 mg, 750 μιηοΙ, Beispiel 10A) und Methyl-4-amino-3-methylbenzoat (124 mg, 750 μιηοΙ) in DMF (2.5 ml) wurde eine 1 .0 M Kalium-tert-butylat-Lösung in THF (1 .9 ml, 1 .9 mmol) getropft, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch in 10%-ige wäss- rige Zitronensäure-Lösung (50 ml) gegeben und geschüttelt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser (jeweils 5 ml) gewaschen, in Dichlormethan gelöst und mittels Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 97:3 -> 8:2) gereinigt. Es wurden 160 mg (100% Reinheit, 44% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of (7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthyl) (1 / - / - imidazol-1-yl) methanone (293 mg, 750 μιηοΙ, Example 10A) and methyl 4-amino 3-methylbenzoate (124 mg, 750 μιηοΙ) in DMF (2.5 ml) was added dropwise a 1 .0 M potassium tert-butylate solution in THF (1 .9 ml, 1 .9 mmol) and the mixture became 18 Stirred at RT. Then the mixture was poured into 10% aqueous citric acid solution (50 ml) and shaken. The precipitate formed was filtered off, washed twice with water (5 ml each time), dissolved in dichloromethane and purified by column chromatography (50 g silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 97: 3 → 8: 2). 160 mg (100% purity, 44% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.50 min; MS (ESIpos): m/z = 488/490 [M+H]+ LC-MS (Method 2): R, = 2.50 min; MS (ESIpos): m / z = 488/490 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .397 (16.00), 2.390 (14.74), 2.401 (13.90), 3.869 (14.61 ), 7.444 (3.35), 7.449 (1 .67), 7.464 (5.61 ), 7.477 (1 .44), 7.480 (1 .35), 7.514 (2.98), 7.520 (1 .00), 7.532 (2.68), 7.535 (1 .93), 7.551 (0.98), 7.695 (1.45), 7.699 (1 .50), 7.717 (1.66), 7.721 (1 .74), 7.901 (7.97), 7.915 (3.24), 7.947 (4.38), 7.982 (2.72), 7.987 (2.70), 8.000 (2.87), 8.022 (2.47), 10.446 (3.62). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .397 (16.00), 2.390 (14.74), 2.401 (13.90), 3.869 (14.61), 7.444 (3.35), 7.449 (1.67) , 7.464 (5.61), 7.477 (1.44), 7.480 (1.35), 7.514 (2.98), 7.520 (1 .00), 7.532 (2.68), 7.535 (1.93), 7.551 (0.98), 7.695 (1.45), 7.699 (1.50), 7.717 (1.66), 7.721 (1.74), 7.901 (7.97), 7.915 (3.24), 7.947 (4.38), 7.982 (2.72), 7.987 (2.70), 8.000 ( 2.87), 8.022 (2.47), 10.446 (3.62).
Beispiel 26A: Example 26A:
7-Brom-/V-(4-cyan-2-fluorphenyl)-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthamid 7-Bromo- / V- (4-cyano-2-fluorophenyl) -2-methyl-3-phenyl-1-naphthamide
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Ein Gemisch aus (7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthyl)(1 /-/-imidazol-1 -yl)methanon (190 mg, 485 μιηοΙ, Beispiel 10A) und 4-Amino-3-fluorbenzonitril (66 mg, 485 μιηοΙ) in DMF (1 .6 ml) wurde bei RT über Nacht gerührt und anschließend unter Rühren mit einer 1 M Lösung aus Kalium-tert-butylat in THF (1 .6 ml, 1.6 mmol) langsam versetzt. Nach weiteren zwei Tagen Rühren bei RT wurde das Gemisch in eine 10%-ige wässrige Zitronensäure-Lösung (75 ml) gegeben und der vorhandene Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser (jeweils 3 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in DMSO gelöst und mittels prä- parativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 134 mg (97% Reinheit, 58% d. Th.) der Ti- telverbindung erhalten. A mixture of (7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthyl) (1 / - / - imidazol-1-yl) methanone (190 mg, 485 μιηοΙ, Example 10A) and 4-amino-3- Fluorobenzonitrile (66 mg, 485 μιηοΙ) in DMF (1 .6 ml) was stirred at RT overnight and then slowly added with stirring with a 1 M solution of potassium tert-butoxide in THF (1 .6 ml, 1.6 mmol) , After a further two days of stirring at RT, the mixture was poured into a 10% aqueous citric acid solution (75 ml) and the precipitate was filtered off, washed twice with water (3 ml each time) and dried in vacuo. The solid was dissolved in DMSO and purified by preparative HPLC (Method 7). 134 mg (97% purity, 58% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.46 min; MS (ESIpos): m/z = 459/461 [M+H]+ LC-MS (Method 2): R t = 2.46 min; MS (ESIpos): m / z = 459/461 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.340 (16.00), 5.754 (1 .49), 7.435 (4.07), 7.439 (2.62), 7.451 (5.68), 7.455 (5.66), 7.473 (1.73), 7.476 (1 .79), 7.509 (3.77), 7.528 (3.68), 7.545 (1 .32), 7.548 (0.91 ), 7.688 (1 .83), 7.693 (1.76), 7.710 (2.02), 7.715 (1.96), 7.781 (1 .72), 7.785 (1 .71 ), 7.802 (1 .82), 7.806 (1 .80), 7.926 (3.39), 7.930 (3.14), 7.952 (5.24), 7.982 (2.01 ), 7.987 (2.07), 7.994 (3.64), 8.009 (2.12), 8.015 (3.72), 8.251 (1 .71 ), 8.271 (2.79), 8.292 (1 .49), 1 1.049 (3.93). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2340 (16.00), 5,754 (1: 49), 7,435 (4,07), 7,439 (2.62), 7,451 (5.68), 7,455 (5.66), 7,473 (1.73), 7.476 (1.79), 7.509 (3.77), 7.528 (3.68), 7.545 (1.32), 7.548 (0.91), 7.688 (1.83), 7.693 (1.76), 7.710 (2.02), 7,715 (1.96), 7,781 (1 .72), 7,785 (1 .71), 7,802 (1 .82), 7,806 (1 .80), 7,926 (3.39), 7,930 (3.14), 7,952 (5.24), 7,982 ( 2.01), 7.987 (2.07), 7.994 (3.64), 8.009 (2.12), 8.015 (3.72), 8.251 (1.71), 8.271 (2.79), 8.292 (1.49), 1 1.049 (3.93).
Beispiel 27A: Example 27A:
Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]bicyclo[2.2.2]octan-1 -carboxylat Methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylate
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Zu einer Lösung aus 7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoesäure (1.50 g, 4.40 mmol, Beispiel 9A) in DMF (15 ml) wurden bei RT Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1 -carboxylat- Hydrochlorid (966 mg, 4.40 mmol), HATU (2.51 g, 6.59 mmol) und DIPEA gegeben (2.3 ml, 13 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch einen Tag bei 60 Ό, gefolgt von 4 h bei 10 0 Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch in 10%-ige wässrige Zitronensäure-Lösung (200 ml) gegeben und zweimal mit Ethylacetat (jeweils 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Methanol (insgesamt 16 ml) gelöst und mittels präparativer HPLC (Säule: Ki- netix EVO C18, 5 μιη, 150 x 21 .2 mm; Fluss: 50 ml/min; Detektion: 210 nm; Injektionsvolumen: 1 .0 ml; Temperatur: 40 Ό; Eluent: Gradient 50% Was ser / 45% Acetonitril / 5% (Aceto- nitril/Wasser 80:20 + 2% Ameisensäure) 5% Wasser / 90% Acetonitril / 5% (Aceto- nitril/Wasser 80:20 + 2% Ameisensäure); Laufzeit: 8 min) gereinigt. Es wurden 840 mg (100% Reinheit, 38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoic acid (1.50 g, 4.40 mmol, Example 9A) in DMF (15 mL) at RT was added methyl 4-aminobicyclo [2.2.2] octane. 1-Carboxylate hydrochloride (966mg, 4.40mmol), HATU (2.51g, 6.59mmol) and DIPEA (2.3mL, 13mmol) were added and the mixture was stirred at RT for 18h. The mixture was then stirred for one day at 60 ° C., followed by 4 hours at 10 ° C. After cooling to RT, the mixture was poured into 10% aqueous citric acid solution (200 ml) and extracted twice with ethyl acetate (100 ml each). The combined organic phases were washed once with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in a mixture of acetonitrile and methanol (16 ml in total) and purified by preparative HPLC (column: Kinetix EVO C18, 5 μιη, 150 x 21 .2 mm; flow: 50 ml / min; detection: 210 nm; injection volume: 1 .0 ml; temperature: 40 Ό; eluent: gradient 50% water / 45% acetonitrile / 5% (Acetonitrile / water 80:20 + 2% formic acid) 5% water / 90% acetonitrile / 5% (acetonitrile / water 80:20 + 2% formic acid), running time: 8 min). 840 mg (100% purity, 38% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.51 min; MS (ESIpos): m/z = 506/508 [M+H]+ LC-MS (Method 2): R t = 2.51 min; MS (ESIpos): m / z = 506/508 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .839 (3.38), 1 .856 (5.03), 1 .866 (4.38), 1 .878 (5.24), 2.026 (5.02), 2.037 (4.19), 2.049 (4.78), 2.066 (3.21 ), 2.249 (15.10), 3.590 (16.00), 7.381 (3.35), 7.392 (1 .13), 7.398 (4.41 ), 7.402 (3.74), 7.432 (2.14), 7.447 (1 .27), 7.450 (1.73), 7.481 (3.57), 7.500 (4.03), 7.517 (1 .36), 7.621 (1 .67), 7.625 (1.68), 7.642 (1 .87), 7.647 (1.93), 7.813 (5.01 ), 7.831 (3.05), 7.836 (3.10), 7.913 (3.26), 7.935 (2.82), 8.317 (3.73). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .839 (3.38), 1 .856 (5.03), 1 .866 (4.38), 1 .878 (5.24), 2.026 (5.02), 2,037 (4.19), 2,049 (4.78), 2,066 (3.21), 2,249 (15.10), 3,590 (4:00 pm), 7,381 (3.35), 7,392 (1: 13), 7,398 (4.41), 7,402 (3.74), 7,432 (2.14 ), 7,447 (1 .27), 7,450 (1.73), 7,481 (3,57), 7,500 (4.03), 7,517 (1 .36), 7,621 (1 .67), 7,625 (1.68), 7,642 (1 .87), 7,647 (1.93), 7,813 (5.01), 7,831 (3.05), 7,836 (3.10), 7,913 (3.26), 7,935 (2.82), 8,317 (3.73).
Beispiel 28A: Example 28A:
4-[(7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]bicyclo[2.2.2]octan-1 -carbonylchlorid
Figure imgf000088_0001
4 - [(7-Bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] bicyclo [2.2.2] octane-1-carbonyl chloride
Figure imgf000088_0001
Zu einer Lösung aus 4-[(7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]bicyclo[2.2.2]octan-1 - carbonsäure (709 mg, 1 .44 mmol, Beispiel 15) in Dichlormethan (13.8 ml) wurde bei RT langsam Oxalylchlorid (250 μΙ, 2.9 mmol), gefolgt von einem Tropfen DMF gegeben, und das Ge- misch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 770 mg („>100%" d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche direkt (ohne Analytik) für Folgechemie verwendet wurde. To a solution of 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid (709 mg, 1 .44 mmol, Example 15) in Dichloromethane (13.8 ml) was slowly added oxalyl chloride (250 μΙ, 2.9 mmol) at RT, followed by one drop of DMF, and the mixture was stirred at RT for 2 h. The mixture was then concentrated in vacuo and treated several times with dichloromethane and concentrated in vacuo. The resulting solid was dried in vacuo. This gave 770 mg ("> 100% of theory") of the title compound, which was used directly (without analysis) for subsequent chemistry.
Beispiel 29A: Example 29A:
4-[(ferf-Butoxycarbonyl)amino]-2-oxabicyclo[2.2.2]octan-1 -carbonsäure 4 - [(ferf-butoxycarbonyl) amino] -2-oxabicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000088_0002
Zu einer Lösung aus fert-Butyl-(1 -formyl-2-oxabicyclo[2.2.2]oct-4-yl)carbamat (1 .0 g, 3.92 mmol, Darstellung beschrieben in ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5, 609-614 und WO2013/3383 A1 , S. 76) in THF (30 ml) wurden bei RT 2-Methyl-2-buten (5.9 ml, 1 1 .75 mmol), sowie eine Lösung von Natriumchlorit (1.06 g, 1 1 .75 mmol) in Wasser und Natri- umdihydrogenphosphat (1 .83 g, 1 1 .75 mmol) in Wasser (15 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei RT gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtkontrolle verfolgt. Nach 4 h Rühren bei RT wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es wurden 1 .06 g (99% d. Th., Reinheit wurde nicht bestimmt) der Titelverbindung erhalten. Beispiel 30A: To a solution of fert-butyl (1-formyl-2-oxabicyclo [2.2.2] oct-4-yl) carbamate (1.0 g, 3.92 mmol, presented in ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5, 609- 614 and WO2013 / 3383 A1, p. 76) in THF (30 ml) at RT 2-methyl-2-butene (5.9 ml, 1 1 .75 mmol), and a solution of sodium chlorite (1.06 g, 1 1. 75 mmol) in water and sodium dihydrogen phosphate (1.83 g, 1175 mmol) in water (15 ml), and the mixture was stirred at RT. The course of the reaction was monitored by thin-layer control. After stirring at RT for 4 h, the mixture was diluted with water and extracted with dichloromethane. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. There were obtained 1.06 g (99% of theory, purity was not determined) of the title compound. Example 30A:
2-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]ethyl-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-oxabicyclo[2.2.2]octan-1 - carboxylat  2 - [(4-Methylphenyl) sulfonyl] ethyl 4 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-oxabicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylate
Figure imgf000089_0001
Zu einer Lösung aus 4-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-oxabicyclo[2.2.2]octan-1 -carbonsäure (1 .00 g, 3.69 mmol, Beispiel 29A) in Dichlormethan (21 ml) wurde bei RT CDI (908 mg, 5.53 mmol) gegeben und das Gemisch wurde 30 min bei 40 Ό gerührt. Anschließend wurde 2-(4-Toluolsulfonyl)-ethanol (1 .1 1 g, 5.53 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 55 Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit 1 M Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Es wurden 643 mg (98% Reinheit, 38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Figure imgf000089_0001
To a solution of 4 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-oxabicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid (1 .00 g, 3.69 mmol, Example 29A) in dichloromethane (21 mL) at RT was CDI (908 mg, 5.53 mmol) and the mixture was stirred at 40 ° for 30 min. Then, 2- (4-toluenesulfonyl) ethanol (1.11 g, 5.53 mmol) was added and the mixture was stirred at 55 ° overnight. After cooling to RT, the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1 M hydrochloric acid, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC (Method 8). 643 mg (98% purity, 38% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): R, = 1 .84 min; MS (ESIpos): m/z = 398  LC-MS (method 2): R, = 1.84 min; MS (ESIpos): m / z = 398
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .359 (16.00), 1.693 (1 .03), 1 .706 (1 .10), 1.714 (0.82), 2.438 (5.44), 3.685 (0.90), 3.698 (1.41 ), 3.712 (1 .01 ), 4.261 (0.97), 4.275 (1 .38), 4.288 (0.85), 7.467 (1 .49), 7.488 (1.66), 7.771 (2.05), 7.791 (1 .75). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .359 (16.00), 1.693 (1 .03), 1 .706 (1 .10), 1.714 (0.82), 2.438 (5.44), 3,685 (0.90), 3,698 (1.41), 3,712 (1 .01), 4,261 (0.97), 4,275 (1 .38), 4,288 (0.85), 7,467 (1 .49), 7,488 (1.66), 7,771 (2.05) , 7.791 (1.75).
Beispiel 31 A: Example 31 A:
2-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]ethyl-4-amino-2-oxabicyclo[2.2.2]octan-1 -carboxylat  2 - [(4-Methylphenyl) sulfonyl] ethyl 4-amino-2-oxabicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylate
Figure imgf000089_0002
Zu einer Suspension aus 2-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]ethyl-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2- oxabicyclo[2.2.2]octan-1 -carboxylat (560 mg, 1 .23 mmol, Beispiel 30A) in Dichlormethan (28 ml) wurde bei RT TFA (9.5 ml, 123.5 mmol) hinzugegeben und das Gemisch wurde 2 h bei 40 "C, gefolgt von 48 h bei RT gerührt. Anschließen d wurde das Gemisch im Vakuum einge- engt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 466 mg (ca. 100% d. Th., Reinheit ca. 95%) der Titelverbindung erhalten.
Figure imgf000089_0002
To a suspension of 2 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] ethyl 4 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-oxabicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylate (560 mg, 1.23 mmol, Example 30A) in dichloromethane (28ml) at RT was added TFA (9.5ml, 123.5mmol) and the mixture was stirred at 40 ° C for 2h, followed by 48h at RT After which the mixture was concentrated in vacuo and The residue was purified by preparative HPLC (method 7), giving 466 mg (about 100% of theory, purity about 95%) of the title compound.
LC-MS (Methode 2): R, = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+ Beispiel 32A: LC-MS (Method 2): R, = 0.67 min; MS (ESIpos): m / z = 354 [M + H] + Example 32A:
2-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]ethyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-2-oxa- bicyclo[2.2.2]octan-1 -carboxylat 2 - [(4-Methylphenyl) sulfonyl] ethyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -2-oxa-bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylate
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000090_0001
Zu einer Lösung aus 7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoesäure (120 mg, 352 μιηοΙ, Beispiel 9A) in DMF (1 .5 ml) wurden bei RT HATU (201 mg, 528 Mmol) und DIPEA (180 μΙ, 1 .1 mmol) gegeben und das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde 2-[(4- Methylphenyl)sulfonyl]ethyl-4-amino-2-oxabicyclo[2.2.2]octan-1 -carboxylat (196 mg, 95% Reinheit, 528 Mmol, Beispiel 31 A), gelöst in 1 ml DMF, hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 60Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT w urde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 88 mg (98% Reinheit, 36% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoic acid (120 mg, 352 μιηοΙ, Example 9A) in DMF (1 .5 ml) at RT HATU (201 mg, 528 mmol) and DIPEA (180 μΙ, 1 .1 mmol) and the mixture was stirred for 30 min at RT. Subsequently, 2 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] ethyl 4-amino-2-oxabicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylate (196 mg, 95% purity, 528 mmol, Example 31 A) dissolved in 1 ml of DMF, and the mixture was stirred at 60 ° overnight. After cooling to RT, the mixture was purified by preparative HPLC (Method 7). There were obtained 88 mg (98% purity, 36% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.80 min LC-MS (method 2): R t = 2.80 min
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .666 (1 .56), 1 .674 (1 .52), 1 .695 (1 .12), 1 .706 (1 .02), 1 .789 (0.97), 1 .802 (1 .04), 1 .817 (1.69), 1 .829 (1 .65), 1.845 (0.83), 1 .858 (0.82), 2.005 (1 .68), 2.015 (1 .61 ), 2.032 (1 .24), 2.049 (1.14), 2.085 (0.77), 2.180 (1.00), 2.246 (16.00), 3.169 (1 1 .79), 3.721 (2.96), 3.734 (4.40), 3.748 (3.32), 3.844 (0.83), 3.964 (0.56), 4.024 (1 .64), 4.045 (1 .65), 4.302 (2.60), 4.317 (3.71 ), 4.330 (2.29), 7.384 (3.82), 7.401 (4.93), 7.405 (4.26), 7.420 (0.76), 7.439 (2.42), 7.454 (1 .76), 7.457 (2.17), 7.487 (4.32), 7.498 (5.23), 7.502 (5.40), 7.506 (5.41 ), 7.518 (5.37), 7.639 (1 .84), 7.644 (1 .82), 7.661 (2.15), 7.666 (2.16), 7.795 (5.06), 7.799 (8.95), 7.820 (4.82), 7.838 (5.55), 7.929 (3.42), 7.951 (3.06), 8.472 (4.35). Beispiel 33A: 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .666 (1 .56), 1 .674 (1 .52), 1 .695 (1 .12), 1 .706 (1. 02), 1 .789 (0.97), 1 .802 (1 .04), 1 .817 (1.69), 1 .829 (1 .65), 1,845 (0.83), 1 .858 (0.82), 2,005 (1 .68), 2,015 (1 .61), 2,032 (1 .24), 2,049 (1.14), 2,085 (0.77), 2,180 (1:00), 2,246 (4:00 pm), 3,169 (1 1 .79), 3,721 (2.96) , 3,734 (4.40), 3,748 (3.32), 3,844 (0.83), 3,964 (0.56), 4,024 (1 .64), 4,045 (1.65), 4.302 (2.60), 4.317 (3.71), 4.330 (2.29), 7.384 (3.82), 7.401 (4.93), 7.405 (4.26), 7.420 (0.76), 7.439 (2.42), 7.454 (1. 76), 7.457 (2.17), 7.487 (4.32), 7.498 (5.23), 7.502 (5.40), 7.506 (5.41), 7.518 (5.37), 7.639 (1.84), 7.644 (1.82), 7.661 (2.15 ), 7,666 (2.16), 7,795 (5.06), 7,799 (8.95), 7,820 (4.82), 7,838 (5.55), 7,929 (3.42), 7,951 (3.06), 8,472 (4.35). Example 33A:
Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]adamantan-1 -carboxylat  Methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] adamantane-1-carboxylate
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0001
Zu einer Lösung aus 7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoesäure (350 mg, 1 .03 mmol, Beispiel 9A) und Methyl-4-aminoadamantan-1 -carboxylat (236 mg, 1 .13 mmol, Darstellung be- schrieben in US2006/148871 , S. 7; WO2008/101885, S. 55-56 und US2015/210635, S. 15) in DMF (3.4 ml) wurden HATU (585 mg, 1 .54 mmol) und DIPEA (360 μΙ, 2.1 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei 60 Ό gerührt. Nach Abkü hlen auf RT wurde das Gemisch in 10%-ige wässrige Zitronensäure-Lösung (50 ml) gegeben und geschüttelt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser (jeweils 5 ml) gewaschen, in Dichlormethan gelöst und mittels Säulenchromatographie (25 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 8:2) gereinigt. Es wurden 307 mg (93% Reinheit, 52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoic acid (350 mg, 1 .03 mmol, Example 9A) and methyl 4-aminoadamantane-1-carboxylate (236 mg, 1 .13 mmol, 7, WO2008 / 101885, pp. 55-56 and US2015 / 210635, p. 15) in DMF (3.4 ml) were HATU (585 mg, 1.54 mmol) and DIPEA (360 μΙ, 2.1 mmol) and the mixture was stirred at 60 Ό for 18 h. After cooling to RT, the mixture was poured into 10% aqueous citric acid solution (50 ml) and shaken. The resulting precipitate was filtered off, washed twice with water (5 ml each time), dissolved in dichloromethane and purified by column chromatography (25 g silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 8: 2). 307 mg (93% purity, 52% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.56 min; MS (ESIpos): m/z = 532/534 [M+H]+ LC-MS (Method 2): R, = 2.56 min; MS (ESIpos): m / z = 532/534 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .510 (0.92), 1 .836 (3.66), 1 .900 (1 .30), 1 .988 (4.26), 2.032 (1 .93), 2.067 (1.54), 2.135 (1 .02), 2.180 (1 .74), 2.261 (14.43), 2.750 (1 .62), 3.172 (1 .59), 3.616 (16.00), 4.222 (1.01 ), 4.231 (0.90), 4.240 (1 .02), 7.405 (3.09), 7.416 (1 .36), 7.422 (4.54), 7.426 (3.98), 7.431 (1 .19), 7.437 (2.42), 7.452 (1 .76), 7.455 (2.14), 7.490 (3.46), 7.508 (3.94), 7.525 (1 .31 ), 7.625 (1 .57), 7.629 (1.63), 7.646 (1 .73), 7.651 (1.90), 7.831 (3.10), 7.836 (3.19), 7.845 (4.81 ), 7.930 (2.99), 7.952 (2.86), 8.720 (1 .75), 8.738 (1.72). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .510 (0.92), 1 .836 (3.66), 1 .900 (1 .30), 1 .988 (4.26), 2,032 (1 .93), 2,067 (1.54), 2,135 (1 .02), 2,180 (1 .74), 2,261 (14.43), 2,750 (1 .62), 3,172 (1 .59), 3,616 (4:00 pm), 4,222 (1 .01 ), 4,231 (0.90), 4,240 (1 .02), 7,405 (3.09), 7,416 (1 .36), 7,422 (4.54), 7,426 (3.98), 7,431 (1 .19), 7,437 (2.42), 7,452 ( 1 .76), 7,455 (2.14), 7,490 (3.46), 7,508 (3.94), 7,525 (1 .31), 7,625 (1 .57), 7,629 (1.63), 7,646 (1 .73), 7,651 (1.90) , 7,831 (3.10), 7,836 (3.19), 7,845 (4.81), 7,930 (2.99), 7,952 (2.86), 8,720 (1 .75), 8,738 (1.72).
Beispiel 34A: Example 34A:
Methyl-3-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]bicyclo[1 .1 .1 ]pentan-1 -carboxylat
Figure imgf000092_0001
Methyl 3 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] bicyclo [1,11,1] pentane-1-carboxylate
Figure imgf000092_0001
Zu einer Lösung aus 7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoesäure (341 mg, 1 .00 mmol, Beispiel 9A) und Methyl-3-[(fe/t-butoxycarbonyl)amino]bicyclo[1 .1 .1 ]pentan-1 -carboxylat- Trifluoressigsäuresalz (Darstellung beschrieben in Eur. J. Org. Chem. 2004, 3, 493-498) in DMF (3.5 ml) wurden HATU (570 mg, 1 .50 mmol) und DIPEA (520 μΙ, 3.0 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei 60 Ό gerührt. Anschließe nd wurde erneut DIPEA (175 μΙ, 1 .0 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 2 h bei 60 Ό gerührt. Anschließend wurde erneut DIPEA (175 μΙ, 1 .0 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 3 h bei 60 Ό gerührt. Anschließend wurde das Gemisch b ei RT über Nacht stehen gelassen und danach in 10%-ige wässrige Zitronensäure-Lösung (50 ml) gegeben und geschüttelt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser (jeweils 5 ml) gewaschen, in Dich- lormethan gelöst und mittels Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 97:3 -> 8:2) gereinigt. Es wurden 232 mg (91 % Reinheit, 46% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoic acid (341 mg, 1 .00 mmol, Example 9A) and methyl 3 - [(fe / t-butoxycarbonyl) amino] bicyclo [1. 1 .1] pentane-1-carboxylate trifluoroacetic acid salt (described in Eur. J. Org. Chem. 2004, 3, 493-498) in DMF (3.5 ml) were HATU (570 mg, 1 .50 mmol) and DIPEA (520 μΙ, 3.0 mmol) and the mixture was stirred for 2 h at 60 Ό. Then, DIPEA (175 μΙ, 1 .0 mmol) was added again and the mixture was stirred at 60 Ό for a further 2 h. Then again DIPEA (175 μΙ, 1 .0 mmol) was added and the mixture was stirred for a further 3 h at 60 Ό. Then, the mixture was left to stand at RT overnight and then poured into 10% aqueous citric acid solution (50 ml) and shaken. The precipitate formed was filtered off, washed twice with water (in each case 5 ml), dissolved in dichloromethane and purified by column chromatography (50 g of silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 97: 3 → 8: 2). There was obtained 232 mg (91% purity, 46% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 5): Rt = 3.83 min; MS (ESIpos): m/z = 464/466 [M+H]+ LC-MS (Method 5): R t = 3.83 min; MS (ESIpos): m / z = 464/466 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .398 (10.89), 1 .606 (1 .05), 2.247 (6.17), 2.401 (16.00), 2.750 (0.75), 3.172 (0.74), 3.645 (7.21 ), 7.384 (0.85), 7.387 (1 .31 ), 7.404 (1 .78), 7.408 (1.48), 7.438 (1 .06), 7.453 (0.75), 7.456 (0.93), 7.486 (1.53), 7.501 (1 .07), 7.505 (1.63), 7.645 (0.68), 7.650 (0.74), 7.666 (0.81 ), 7.671 (0.85), 7.778 (1.16), 7.783 (1 .1 1 ), 7.851 (1.98), 7.935 (1.30), 7.957 (1.14), 9.318 (1.53). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .398 (10.89), 1 .606 (1 .05), 2.247 (6.17), 2.401 (16.00), 2,750 (0.75), 3,172 ( 0.74), 3.645 (7.21), 7.384 (0.85), 7.387 (1.31), 7.404 (1.78), 7.408 (1.48), 7.438 (1.06), 7.453 (0.75), 7.456 (0.93), 7.486 (1.53), 7.501 (1.07), 7.505 (1.63), 7.645 (0.68), 7.650 (0.74), 7.666 (0.81), 7.671 (0.85), 7.778 (1.16), 7.783 (1..11), 7.851 (1.98), 7.935 (1.30), 7.957 (1.14), 9.318 (1.53).
Beispiel 35A: Example 35A:
Methyl-4-[(fert-butoxycarbonyl)amino]cuban-1 -carboxylat  Methyl 4 - [(but-butoxycarbonyl) amino] cuban-1-carboxylate
Figure imgf000092_0002
Zu einem Gemisch aus 4-(Methoxycarbonyl)cuban-1 -carbonsäure (500 mg, 2.43 mmol, Darstellung beschrieben in Synthesis 1995, 5, 501 -502) in ferf.-Butanol (10 ml) und Triethylamin (0.36 ml, 2.55 mmol) wurde Diphenylphosphorazidat (0.57 ml, 2.55 mmol) langsam bei RT hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 1 10 Ό gerührt und nach Abkühlen auf RT langsam mit gesättigter wässriger Natriumsulfit-Lösung versetzt. Nach Zugabe von Ethylacetat wurden die Phasen getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 ) gereinigt. Es wurden 189 mg (82% Reinheit, 23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Figure imgf000092_0002
To a mixture of 4- (methoxycarbonyl) cuban-1-carboxylic acid (500 mg, 2.43 mmol, as described in Synthesis 1995, 5, 501-502) in ferric butanol (10 mL) and triethylamine (0.36 mL, 2.55 mmol ) Diphenylphosphorazidat (0.57 ml, 2.55 mmol) was added dropwise slowly at RT. The reaction mixture was stirred overnight at 110 ° C. and, after cooling to RT, slowly admixed with saturated aqueous sodium sulfite solution. After addition of ethyl acetate, the phases were separated and the organic phase was washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by column chromatography (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 5: 1). 189 mg (82% purity, 23% of theory) of the title compound were obtained.
GC-MS (Methode 6): Rt = 6.40 min; MS (ESIpos): m/z = 221 [M-C4H8]+ GC-MS (Method 6): R t = 6.40 min; MS (ESIpos): m / z = 221 [MC 4 H 8 ] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.8-7.5 (br. m, 1 H), 3.97 (br. s, 6 H), 3.61 (s, 3 H), 1 .38 (s, 9 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.8-7.5 (br, m, 1H), 3.97 (br, s, 6H), 3.61 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
Beispiel 36A: Example 36A:
Methyl-4-aminocuban-1 -carboxylat-Hydrochlorid Methyl 4-aminocubane-1-carboxylate hydrochloride
H3
Figure imgf000093_0001
H 3
Figure imgf000093_0001
Ein Gemisch aus Methyl-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cuban-1 -carboxylat (185 mg, Reinheit 82%, 550 μιηοΙ, Beispiel 35A) in einer 4 M Hydrogenchlorid-Lösung in Dioxan (3 ml) wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 141 mg (Reinheit 99%, 99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A mixture of methyl 4 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] cuban-1-carboxylate (185 mg, 82% purity, 550 μιηοΙ, Example 35A) in a 4 M hydrogen chloride solution in dioxane (3 ml) became overnight stirred at RT. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was dried in vacuo. 141 mg (purity 99%, 99% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.18 min; MS (ESIpos): m/z = 178 [M-HCI+H]+ LC-MS (Method 1): R t = 0.18 min; MS (ESIpos): m / z = 178 [M-HCI + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.81 (br. s, 3H), 4.11 (s, 6H), 3.63 (s, 3H). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.81 (br.s, 3H), 4.11 (s, 6H), 3.63 (s, 3H).
Beispiel 37A: Example 37A:
Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]cuban-1 -carboxylat Methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] cuban-1-carboxylate
Figure imgf000094_0001
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Zu einer Lösung aus 7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoesäure (350 mg, 1 .03 mmol, Beispiel 9A) und Methyl-4-aminocuban-1 -carboxylat-Hydrochlorid (219 mg, 1 .03 mmol, Beispiel 36A) in DMF (3.5 ml) wurden HATU (585 mg, 1 .54 mmol) und DIPEA (540 μΙ, 3.1 mmol) gege- ben, und das Gemisch wurde 18 h bei 60 Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde eine 1 M Kalium-tert-butylat-Lösung in THF (2.6 ml, 2.6 mmol) hinzugetropft und das Gemisch weitere zwei Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch in 10%-ige wässrige Zitronensäure-Lösung (100 ml) gegeben und zweimal mit Ethylacetat (jeweils 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie (25 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 8:2) vorgereinigt und mittels präparativer HPLC (Methode 7) nachgereinigt. Es wurden 1 16 mg (100% Reinheit, 23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoic acid (350 mg, 1, 03 mmol, Example 9A) and methyl 4-aminocuban-1-carboxylate hydrochloride (219 mg, 1 .03 mmol, Example 36A) in DMF (3.5 ml) were added HATU (585 mg, 1.54 mmol) and DIPEA (540 μΙ, 3.1 mmol) and the mixture was stirred at 60 ° for 18 h. After cooling to RT, a 1 M potassium tert-butylate solution in THF (2.6 ml, 2.6 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred for a further two days at RT. Then, the mixture was poured into 10% aqueous citric acid solution (100 ml) and extracted twice with ethyl acetate (100 ml each). The combined organic phases were washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in dichloromethane and purified by column chromatography (25 g silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 8: 2) and purified by preparative HPLC ( Method 7). 1 16 mg (100% purity, 23% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .22 min; MS (ESIpos): m/z = 500/502 [M+H]+ LC-MS (method 1): R t = 1 .22 min; MS (ESIpos): m / z = 500/502 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.282 (15.43), 3.652 (16.00), 4.166 (1 .39), 4.180 (4.29), 4.191 (6.18), 4.199 (1 .48), 4.206 (1 .52), 4.214 (6.29), 4.220 (3.12), 4.225 (4.33), 4.230 (3.26), 4.239 (1 .48), 7.396 (3.35), 7.413 (4.30), 7.442 (2.05), 7.459 (1 .72), 7.490 (3.54), 7.509 (3.89), 7.526 (1 .25), 7.655 (1 .53), 7.660 (1 .66), 7.677 (1.78), 7.681 (1 .91 ), 7.824 (3.45), 7.829 (3.33), 7.870 (5.00), 7.946 (2.99), 7.968 (2.56), 9.517 (4.09). Beispiel 38A: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.282 (15.43), 3.652 (16.00), 4.166 (1.39), 4.180 (4.29), 4.191 (6.18), 4.199 (1.48), 4,206 (1 .52), 4,214 (6.29), 4,220 (3.12), 4,225 (4.33), 4,230 (3.26), 4,239 (1 .48), 7,396 (3.35), 7,413 (4.30), 7,442 (2.05), 7,459 (1 .72), 7,490 (3.54), 7,509 (3.89), 7,526 (1 .25), 7,655 (1 .53), 7,660 (1 .66), 7,677 (1.78), 7,681 (1 .91), 7,824 (3.45), 7.829 (3.33), 7.870 (5.00), 7.946 (2.99), 7.968 (2.56), 9.517 (4.09). Example 38A:
Ethyl-5-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]bicyclo[3.2.2]nonan-1 -carboxylat Ethyl 5 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] bicyclo [3.2.2] nonane-1-carboxylate
Figure imgf000095_0001
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Zu einer Lösung aus 7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoesäure (350 mg, 1.03 mmol, Beispiel 9A) und Ethyl-5-aminobicyclo[3.2.2]nonan-1-carboxylat-Hydrochlorid (254 mg, 1.03 mmol) in DMF (3.5 ml) wurden HATU (585 mg, 1.54 mmol) und DIPEA (540 μΙ, 3.1 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei 60 Ό gerüh rt. Nach Abkühlen auf RT wurde eine 1 M Kalium-tert-butylat-Lösung in THF (2.6 ml, 2.6 mmol) hinzugetropft und das Gemisch weitere zwei Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch in 10%-ige wässrige Zitronensäure-Lösung (100 ml) gegeben und zweimal mit Ethylacetat (jeweils 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung (150 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 97:3 -> 8:2) vorgereinigt und mittels präparativer HPLC (Methode 7) nachgereinigt. Es wurden 128 mg (100% Reinheit, 23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoic acid (350 mg, 1.03 mmol, Example 9A) and ethyl 5-aminobicyclo [3.2.2] nonane-1-carboxylate hydrochloride (254 mg , 1.03 mmol) in DMF (3.5 mL) were added HATU (585 mg, 1.54 mmol) and DIPEA (540 μΙ, 3.1 mmol) and the mixture was stirred at 60 ° for 18 h. After cooling to RT, a 1 M potassium tert-butylate solution in THF (2.6 ml, 2.6 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred for a further two days at RT. Then, the mixture was poured into 10% aqueous citric acid solution (100 ml) and extracted twice with ethyl acetate (100 ml each). The combined organic phases were washed once with saturated aqueous sodium chloride solution (150 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was taken up in dichloromethane and pre-purified by column chromatography (50 g silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 97: 3 → 8: 2) and purified by preparative HPLC (Method 7). There were obtained 128 mg (100% purity, 23% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 534/536 [M+H]+ LC-MS (Method 1): R t = 1.41 min; MS (ESIpos): m / z = 534/536 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.28), 0.008 (0.71), 1.149 (5.77), 1.167 (12.06), 1.184 (5.71), 1.743(1.75), 1.759(1.80), 1.785 (2.90), 1.800 (2.37), 1.814(1.28), 1.849 (1.61), 1.861 (1.71), 1.894 (3.02), 1.922 (3.05), 1.936 (1.73), 1.949 (1.20), 2.203 (2.07), 2.251 (16.00), 2.277 (1.75), 3.686 (0.87), 4.013 (1.74), 4.032 (5.18), 4.049 (5.04), 4.067 (1.56), 7.378 (2.54), 7.381 (3.57), 7.385 (1.91), 7.392 (1.38), 7.398 (4.77), 7.402 (3.87), 7.412 (0.82), 7.431 (2.26), 7.445 (1.35), 7.449 (1.85), 7.453 (0.94), 7.476 (1.10), 7.481 (3.76), 7.484 (1.70), 7.496 (2.68), 7.499 (4.11), 7.504 (1.09), 7.516 (1.45), 7.520 (0.86), 7.617 (1.82), 7.622 (1.81), 7.639 (1.99), 7.643 (2.03), 7.807 (5.00), 7.843 (3.17), 7.848 (2.94), 7.910 (3.42), 7.932 (2.93), 8.344 (3.53). Beispiel 39A: 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.28), 0.008 (0.71), 1.149 (5.77), 1.167 (12.06), 1.184 (5.71), 1.743 (1.75), 1.759 ( 1.80), 1,785 (2.90), 1,800 (2.37), 1,814 (1.28), 1,849 (1.61), 1,861 (1.71), 1,894 (3.02), 1,922 (3.05), 1,936 (1.73), 1,949 (1.20), 2,203 ( 2.07), 2.251 (16.00), 2.277 (1.75), 3.686 (0.87), 4.013 (1.74), 4.032 (5.18), 4.049 (5.04), 4.067 (1.56), 7.378 (2.54), 7.381 (3.57), 7.385 ( 1.91), 7.392 (1.38), 7.398 (4.77), 7.402 (3.87), 7.412 (0.82), 7.431 (2.26), 7.445 (1.35), 7.449 (1.85), 7.453 (0.94), 7.476 (1.10), 7.481 ( 3.76), 7.484 (1.70), 7.496 (2.68), 7.499 (4.11), 7.504 (1.09), 7.516 (1.45), 7.520 (0.86), 7.617 (1.82), 7.622 (1.81), 7.639 (1.99), 7.643 ( 2.03), 7.807 (5.00), 7.843 (3.17), 7.848 (2.94), 7.910 (3.42), 7.932 (2.93), 8.344 (3.53). Example 39A:
7-Brom-/V-(4-cyanbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-2-methyl-3-phenyl-1-naphthamid
Figure imgf000096_0001
7-bromo- / V- (4-cyanbicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -2-methyl-3-phenyl-1-naphthamide
Figure imgf000096_0001
Zu einer Suspension aus 7-Brom-/V-(4-carbamoylbicyclo[2.2.2]oct-1 -yl)-2-methyl-3-phenyl-1 - naphthamid (418 mg, 851 μιηοΙ, Beispiel 16) in Dichlormethan (15 ml) wurde unter Argonatmosphäre Methoxycarbonylsulfamoyl)triethylammoniumhydroxid (Burgess-Reagenz, 304 mg, 1 .28 mmol) bei RT hinzugegeben und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Dichlormethan und 1 M Salzsäure (jeweils 100 ml) versetzt, geschüttelt, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Metho- de 8) gereinigt. Es wurden 361 mg (100% Reinheit, 89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.To a suspension of 7-bromo / V- (4-carbamoylbicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -2-methyl-3-phenyl-1-naphthamide (418 mg, 851 μιηοΙ, Example 16) in dichloromethane (15 mL) under argon atmosphere was added methoxycarbonylsulfamoyl) triethylammonium hydroxide (Burgess Reagent, 304 mg, 1.28 mmol) at RT and the mixture was stirred at RT for 18 h. Then, the mixture was added with dichloromethane and 1 M hydrochloric acid (each 100 ml), shaken, and the phases were separated. The aqueous phase was extracted once with dichloromethane (50 ml). The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo and the residue was purified by preparative HPLC (Method 8). 361 mg (100% purity, 89% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.40 min; MS (ESIpos): m/z = 473/475 [M+H]+ LC-MS (Method 2): R, = 2.40 min; MS (ESIpos): m / z = 473/475 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.013 (1 .75), 2.021 (2.17), 2.043 (11 .06), 2.053 (10.42), 2.076 (2.17), 2.241 (16.00), 3.866 (1 .09), 5.753 (0.73), 7.375 (2.38), 7.378 (3.48), 7.382 (1 .74), 7.389 (1 .16), 7.395 (4.75), 7.399 (3.74), 7.414 (0.68), 7.432 (2.24), 7.447 (1 .28), 7.451 (1 .85), 7.454 (0.87), 7.481 (3.69), 7.484 (1 .46), 7.496 (2.52), 7.500 (4.05), 7.504 (0.93), 7.517 (1 .45), 7.520 (0.83), 7.624 (1.78), 7.628 (1 .80), 7.646 (1.96), 7.650 (2.04), 7.809 (3.26), 7.814 (3.55), 7.818 (5.19), 7.916 (3.48), 7.938 (3.07), 8.370 (3.71 ). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.013 (1.75), 2.021 (2.17), 2.043 (11.06), 2.053 (10.42), 2.076 (2.17), 2.241 (16.00) , 3,866 (1, 09), 5,753 (0.73), 7,375 (2.38), 7,378 (3.48), 7,382 (1, 74), 7,389 (1, 16), 7,395 (4:75), 7,399 (3:74), 7,414 (0.68 ), 7,432 (2.24), 7,447 (1 .28), 7,451 (1 .85), 7,454 (0.87), 7,481 (3.69), 7,484 (1 .46), 7,496 (2.52), 7,500 (4.05), 7,504 ( 0.93), 7.517 (1.45), 7.520 (0.83), 7.624 (1.78), 7.628 (1.80), 7.646 (1.96), 7.650 (2.04), 7.809 (3.26), 7.814 (3.55), 7.818 (5.19 ), 7,916 (3.48), 7,938 (3.07), 8,370 (3.71).
Ausführungsbeispiele: Beispiel 1 Exemplary embodiments: Example 1
4-[(7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3-fluorbenzoesäure  4 - [(7-Bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3-fluorobenzoic acid
Figure imgf000097_0001
Zu einer Lösung aus Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3-fluorbenzoat (95 mg, 193 μιηοΙ, Beispiel 1 1 A) in THF (3 ml) und Methanol (0.6 ml) wurde 1 M Natronlauge (970 μΙ, 970 μιηοΙ) gegeben und das Gemisch wurde 4 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch über Nacht bei RT stehen gelassen und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 55 mg (100% Reinheit, 60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Figure imgf000097_0001
To a solution of methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3-fluorobenzoate (95 mg, 193 μιηοΙ, Example 11 A) in THF (3 ml). and methanol (0.6 ml) was added 1 M sodium hydroxide solution (970 μΙ, 970 μιηοΙ) and the mixture was stirred under reflux for 4 h. After cooling to RT, the mixture was allowed to stand at RT overnight and then concentrated in vacuo. The residue was taken up in DMSO and purified by preparative HPLC (Method 7). 55 mg (100% pure, 60% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .18 min; MS (ESIpos): m/z = 478/480 [M+H]+ LC-MS (Method 1): R t = 1 .18 min; MS (ESIpos): m / z = 478/480 [M + H] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.54), 0.008 (0.48), 2.356 (16.00), 5.754 (2.25), 7.439 (4.1 1 ), 7.443 (1 .96), 7.455 (4.81 ), 7.459 (7.17), 7.474 (1 .66), 7.477 (1.59), 7.51 1 (3.47), 7.528 (3.55), 7.547 (1 .26), 7.550 (0.92), 7.689 (1.59), 7.694 (1 .59), 7.71 1 (1.82), 7.715 (1 .94), 7.787 (1 .74), 7.791 (1 .91 ), 7.814 (1 .64), 7.819 (1.90), 7.864 (1 .65), 7.868 (1.37), 7.885 (1 .87), 7.889 (1 .68), 7.945 (9.32), 7.994 (3.98), 8.016 (3.29), 8.105 (1 .70), 8.125 (2.49), 8.145 (1 .46), 10.901 (3.87), 13.216 (1.05). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.54), 0.008 (0.48), 2.356 (16.00), 5.754 (2.25), 7.439 (4.1 1), 7.443 (1.96) , 7.455 (4.81), 7.459 (7.17), 7.474 (1.66), 7.477 (1.59), 7.51.1 (3.47), 7.528 (3.55), 7.547 (1.26), 7.550 (0.92), 7.689 (1.59) , 7,694 (1 .59), 7.71 1 (1.82), 7,715 (1 .94), 7,787 (1 .74), 7,791 (1 .91), 7,814 (1 .64), 7,819 (1.90), 7,864 (1 .65), 7,868 (1.37), 7,885 (1 .87), 7,889 (1 .68), 7,945 (9.32), 7,994 (3.98), 8,016 (3.29), 8,105 (1 .70), 8,125 (2.49), 8.145 (1.46), 10.901 (3.87), 13.216 (1.05).
Beispiel 2 Example 2
4-[(7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3-[(trifluormethyl)sulfanyl]benzoesäure 4 - [(7-Bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3 - [(trifluoromethyl) sulfanyl] benzoic acid
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0001
Zu einer Lösung aus Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3-[(trifluor- methyl)sulfanyl]benzoat (84 mg, 146 Mmol, Beispiel 13A) in THF (4.6 ml) und Methanol (920 μΙ) wurde 1 M Natronlauge (880 μΙ, 880 μιηοΙ) gegeben und das Gemisch wurde 20 h bei RT ste- hen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch mit TFA (79 μΙ, 1 .0 mmol) versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode: 12) gereinigt. Es wurden 65 mg (100% Reinheit, 79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3 - [(trifluoromethyl) sulfanyl] benzoate (84 mg, 146 mmol, Example 13A) in THF (4.6 ml) and methanol (920 μΙ) was added 1 M sodium hydroxide solution (880 μΙ, 880 μιηοΙ) and the mixture was allowed to stand for 20 h at RT. Subsequently, the mixture was admixed with TFA (79 μΙ, 1 .0 mmol) and purified by preparative HPLC (method: 12). There were obtained 65 mg (100% purity, 79% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .36 min; MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+ LC-MS (Method 1): R t = 1 .36 min; MS (ESIpos): m / z = 560/562 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.383 (16.00), 7.444 (2.52), 7.447 (4.31 ), 7.451 (2.17), 7.462 (4.58), 7.467 (7.27), 7.480 (1.80), 7.484 (1 .69), 7.517 (3.61 ), 7.522 (1 .35), 7.530 (1 .94), 7.534 (3.50), 7.538 (2.26), 7.553 (1.26), 7.556 (0.93), 7.705 (1.92), 7.709 (1 .93), 7.726 (2.1 1 ), 7.731 (2.23), 7.821 (3.32), 7.842 (3.63), 7.976 (5.29), 8.008 (3.59), 8.030 (3.14), 8.179 (3.16), 8.184 (3.09), 8.217 (2.25), 8.222 (2.37), 8.238 (1 .92), 8.243 (2.14), 8.337 (2.97), 1 1.207 (4.40). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2383 (16.00), 7.444 (2.52), 7.447 (4.31), 7.451 (2.17), 7.462 (4.58), 7.467 (7.27), 7.480 (1.80 ), 7,484 (1 .69), 7,517 (3.61), 7,522 (1 .35), 7,530 (1 .94), 7,534 (3.50), 7,538 (2.26), 7,553 (1.26), 7,556 (0.93), 7,705 ( 1.92), 7.709 (1.93), 7.726 (2.1.1), 7.731 (2.23), 7.821 (3.32), 7.842 (3.63), 7.976 (5.29), 8.008 (3.59), 8.030 (3.14), 8.179 (3.16) , 8.184 (3.09), 8.217 (2.25), 8.222 (2.37), 8.238 (1.92), 8.243 (2.14), 8.337 (2.97), 1 1.207 (4.40).
Beispiel 3 Example 3
4-[(7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3-(trifluormethyl)benzoesäure 4 - [(7-Bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3- (trifluoromethyl) benzoic acid
Figure imgf000098_0002
Zu einer Lösung aus Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3- (trifluormethyl)benzoat (94 mg, 173 μιηοΙ, Beispiel 14A) in THF (5.4 ml) und Methanol (1 .1 ml) wurde 1 M Natronlauge (1 .0 ml, 1.0 mmol) gegeben und das Gemisch wurde 20 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch mit TFA (93 μΙ, 1 .2 mmol) versetzt und mit- tels präparativer HPLC (Methode: 12) gereinigt. Es wurden 85 mg (100% Reinheit, 93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Figure imgf000098_0002
To a solution of methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3- (trifluoromethyl) benzoate (94 mg, 173 μιηοΙ, Example 14A) in THF (5.4 ml ) and methanol (1 .1 ml) was added 1 M sodium hydroxide solution (1 .0 ml, 1.0 mmol) and the mixture was allowed to stand at RT for 20 h. Then the mixture was admixed with TFA (93 μΙ, 1 .2 mmol) and purified by preparative HPLC (method: 12). 85 mg (100% purity, 93% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .28 min; MS (ESIpos): m/z = 528/530 [M+H]+ LC-MS (Method 1): R t = 1 .28 min; MS (ESIpos): m / z = 528/530 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.420 (16.00), 7.443 (4.00), 7.447 (2.62), 7.459 (5.69), 7.463 (5.82), 7.481 (1 .73), 7.484 (1.84), 7.519 (3.81 ), 7.538 (3.97), 7.555 (1 .42), 7.694 (1 .88), 7.699 (1 .84), 7.716 (2.09), 7.721 (2.16), 7.952 (5.77), 7.960 (2.91 ), 7.981 (3.10), 7.994 (6.55), 8.017 (3.07), 8.291 (3.32), 8.296 (3.82), 8.330 (2.01 ), 8.335 (1.74), 8.351 (1 .74), 8.355 (1 .60), 10.774 (4.42). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.420 (16.00), 7.443 (4.00), 7.447 (2.62), 7.459 (5.69), 7.463 (5.82), 7.481 (1.73), 7.484 (1.84), 7.519 (3.81), 7.538 (3.97), 7.555 (1.42), 7.694 (1.88), 7.699 (1.84), 7.716 (2.09), 7.721 (2.16), 7.952 (5.77), 7,960 (2.91), 7,981 (3.10), 7,994 (6.55), 8,017 (3.07), 8,291 (3.32), 8,296 (3.82), 8,330 (2.01), 8,335 (1.74), 8,351 (1 .74), 8,355 (1 .60), 10.774 (4.42).
Beispiel 4 Example 4
4-[(7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3-(methylsulfanyl)benzoesäure  4 - [(7-Bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3- (methylsulfanyl) benzoic acid
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0001
Zu einer Lösung aus Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3- (methylsulfanyl)benzoat (101 mg, 194 μιηοΙ, Beispiel 15A) in THF (2.4 ml) und Methanol (480 μΙ) wurde 1 M Natronlauge (1 .2 ml, 1 .2 mmol) gegeben und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit TFA (100 μΙ, 1 .4 mmol) versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode: 12) gereinigt. Es wurden 91 mg (100% Reinheit, 92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3- (methylsulfanyl) benzoate (101 mg, 194 μιηοΙ, Example 15A) in THF (2.4 ml ) and methanol (480 μΙ) were added 1 M sodium hydroxide solution (1 .2 ml, 1 .2 mmol) and the mixture was stirred at RT for 18 h. Subsequently, the mixture was admixed with TFA (100 .mu.l, 1 .4 mmol) and purified by preparative HPLC (method: 12). 91 mg (100% purity, 92% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .22 min; MS (ESIneg): m/z = 504/506 [M-H]-LC-MS (method 1): R t = 1 .22 min; MS (ES Ineg): m / z = 504/506 [MH] -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.432 (16.00), 7.439 (4.17), 7.443 (2.54), 7.455 (5.62), 7.460 (6.54), 7.476 (1 .78), 7.479 (1.77), 7.514 (3.65), 7.531 (3.75), 7.550 (1 .38), 7.553 (0.99), 7.646 (3.09), 7.666 (3.71 ), 7.681 (1.90), 7.686 (1 .80), 7.703 (2.07), 7.708 (2.06), 7.838 (2.24), 7.843 (2.35), 7.859 (1 .76), 7.863 (1.98), 7.924 (4.67), 7.930 (7.70), 7.981 (3.36), 8.003 (2.92), 8.266 (3.31 ), 8.270 (3.20), 10.513 (4.61 ), 13.136 (0.90). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.432 (16.00), 7.439 (4.17), 7.443 (2.54), 7.455 (5.62), 7.460 (6.54), 7.476 (1.78), 7.479 (1.77), 7.514 (3.65), 7.531 (3.75), 7.550 (1.38), 7.553 (0.99), 7.646 (3.09), 7.666 (3.71), 7.681 (1.90), 7.686 (1.80), 7.703 ( 2.07), 7.708 (2.06), 7.838 (2.24), 7,843 (2.35), 7,859 (1 .76), 7,863 (1.98), 7,924 (4.67), 7,930 (7.70), 7,981 (3.36), 8,003 (2.92), 8,266 (3.31), 8,270 (3.20), 10,513 (4.61 ), 13,136 (0.90).
Beispiel 5 Example 5
4-[(7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]benzoesäure  4 - [(7-Bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] benzoic acid
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Figure imgf000100_0001
Zu einer Lösung aus Ethyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]benzoat (132 mg, 270 Mmol, Beispiel 16A) in THF (8.5 ml) und Ethanol (1 .6 ml) wurde 1 M Natronlauge (1 .6 ml, 1 .6 mmol) gegeben und das Gemisch wurde 6 h bei 70 Ό gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit TFA (150 μΙ, 1 .9 mmol) versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 10) ge- reinigt. Es wurden 1 15 mg (100% Reinheit, 92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of ethyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] benzoate (132 mg, 270 mmol, Example 16A) in THF (8.5 ml) and ethanol (1. 6 ml) was added 1 M sodium hydroxide solution (1 .6 ml, 1 .6 mmol) and the mixture was stirred for 6 h at 70 Ό. Subsequently, the mixture was admixed with TFA (150 .mu.l, 1 .9 mmol) and purified by preparative HPLC (Method 10). There were obtained 15 mg (100% purity, 92% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 460/462 [M+H]+ LC-MS (Method 2): R t = 2.15 min; MS (ESIpos): m / z = 460/462 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.324 (16.00), 7.439 (4.06), 7.443 (2.01 ), 7.455 (5.08), 7.459 (6.90), 7.473 (1 .76), 7.477 (1.61 ), 7.510 (3.45), 7.514 (1.39), 7.527 (3.53), 7.546 (1 .25), 7.691 (1 .84), 7.696 (1 .80), 7.713 (2.04), 7.718 (2.05), 7.851 (3.43), 7.856 (3.28), 7.914 (3.53), 7.919 (1 .48), 7.931 (2.09), 7.937 (7.16), 7.957 (5.26), 7.972 (1.66), 7.977 (7.59), 7.982 (2.12), 7.994 (1 .64), 7.999 (4.48), 8.003 (4.09), 8.024 (2.93), 1 1 .074 (4.1 1 ), 12.793 (3.37). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2324 (16.00), 7.439 (4.06), 7.443 (2.01), 7.455 (5.08), 7.459 (6.90), 7.473 (1.76), 7.477 (1.61), 7,510 (3.45), 7,514 (1.39), 7,527 (3.53), 7,546 (1 .25), 7,691 (1 .84), 7,696 (1 .80), 7,713 (2.04), 7,718 (2.05), 7.851 (3.43), 7.856 (3.28), 7.914 (3.53), 7.919 (1.48), 7.931 (2.09), 7.937 (7.16), 7.957 (5.26), 7.972 (1.66), 7.977 (7.59), 7.982 (2.12 ), 7.994 (1.64), 7.999 (4.48), 8.003 (4.09), 8.024 (2.93), 1.104 (4.1.1), 12.793 (3.37).
Beispiel 6 Example 6
4-[(7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3-chlorbenzoesäure 4 - [(7-Bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3-chlorobenzoic acid
Figure imgf000101_0001
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Zu einer Lösung aus Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3-chlorbenzoat (101 mg, 199 Mmol, Beispiel 17A) in THF (6.2 ml) und Methanol (1 .2 ml) wurde 1 M Natronlauge (1 .2 ml, 1 .2 mmol) gegeben und das Gemisch wurde 20 h bei RT stehen gelassen. An- schließend wurde das Gemisch mit TFA (1 10 μΙ, 1 .4 mmol) versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Es wurden 89 mg (100% Reinheit, 90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3-chlorobenzoate (101 mg, 199 mmol, Example 17A) in THF (6.2 ml) and methanol (1 .2 ml) was added 1 M sodium hydroxide solution (1 .2 ml, 1 .2 mmol) and the mixture was allowed to stand for 20 h at RT. Subsequently, the mixture was admixed with TFA (1 × 10 μΙ, 1 × 4 mmol) and purified by preparative HPLC (Method 10). 89 mg (100% purity, 90% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.31 min; MS (ESIpos): m/z = 494/496 [M+H]+ LC-MS (method 2): R t = 2.31 min; MS (ESIpos): m / z = 494/496 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.407 (16.00), 7.443 (4.16), 7.459 (5.18), 7.463 (6.92), 7.477 (1 .71 ), 7.514 (3.61 ), 7.532 (3.51 ), 7.551 (1 .27), 7.693 (1.76), 7.697 (1 .76), 7.714 (1 .98), 7.719 (2.02), 7.952 (5.28), 7.997 (3.78), 8.006 (9.72), 8.019 (3.18), 8.060 (4.09), 8.082 (3.48), 8.087 (3.34), 10.775 (4.77), 13.313 (0.79). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,407 (16.00), 7.443 (4.16), 7.459 (5.18), 7.463 (6.92), 7.477 (1.71), 7.514 (3.61), 7.532 (3.51), 7.551 (1.27), 7.693 (1.76), 7.697 (1.76), 7.714 (1.98), 7.719 (2.02), 7.952 (5.28), 7.997 (3.78), 8.006 (9.72), 8,019 (3.18), 8,060 (4.09), 8,082 (3.48), 8,087 (3.34), 10,775 (4.77), 13,313 (0.79).
Beispiel 7 Example 7
4-[(7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3-methoxybenzoesäure  4 - [(7-Bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3-methoxybenzoic acid
Figure imgf000101_0002
Figure imgf000101_0002
Zu einer Lösung aus Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3- methoxybenzoat (104 mg, 206 Mmol, Beispiel 18A) in THF (2.6 ml) und Methanol (520 μΙ) wur- de 1 M Natronlauge (1 .2 ml, 1 .2 mmol) gegeben und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit TFA (1 10 μΙ, 1 .4 mmol) versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Es wurden 93 mg (100% Reinheit, 92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3-methoxybenzoate (104 mg, 206 mmol, Example 18A) in THF (2.6 mL) and methanol (520 μΙ) were 1 M sodium hydroxide solution (1 .2 ml, 1 .2 mmol) was added and the mixture was stirred at RT for 18 h. Subsequently, the mixture with TFA (1 10 μΙ, 1 .4 mmol) was added and purified by preparative HPLC (Method 10). 93 mg (100% pure, 92% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .19 min; MS (ESIpos): m/z = 490/492 [M+H]+ LC-MS (Method 1): R t = 1 .19 min; MS (ESIpos): m / z = 490/492 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.351 (12.54), 3.927 (16.00), 7.436 (2.31 ), 7.439 (2.74), 7.444 (1 .45), 7.451 (2.87), 7.457 (4.76), 7.459 (3.89), 7.469 (1 .66), 7.506 (2.97), 7.522 (2.22), 7.524 (2.44), 7.527 (1 .76), 7.543 (0.99), 7.61 1 (2.87), 7.616 (3.30), 7.648 (1.70), 7.652 (1 .36), 7.669 (2.75), 7.673 (2.52), 7.692 (1 .57), 7.697 (1.57), 7.912 (4.08), 7.974 (2.68), 7.996 (2.34), 8.043 (3.14), 8.051 (2.55), 8.056 (2.47), 8.064 (2.81 ), 10.263 (3.54), 12.972 (1 .54). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2351 (12.54), 3927 (16.00), 7.436 (2.31), 7.439 (2.74), 7.444 (1.45), 7.451 (2.87), 7.457 (4.76), 7.459 (3.89), 7.469 (1.66), 7.506 (2.97), 7.522 (2.22), 7.524 (2.44), 7.527 (1.76), 7.543 (0.99), 7.61 1 (2.87), 7.616 (3.30), 7.648 (1.70), 7.652 (1.366), 7.669 (2.75), 7.673 (2.52), 7.692 (1.57), 7.697 (1.57), 7.912 (4.08), 7.974 (2.68), 7.996 ( 2.34), 8.043 (3.14), 8.051 (2.55), 8.056 (2.47), 8.064 (2.81), 10.263 (3.54), 12.972 (1.54).
Beispiel 8 Example 8
4-[(7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3-(methylsulfonyl)benzoesäure  4 - [(7-Bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3- (methylsulfonyl) benzoic acid
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Zu einer Lösung aus Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3- (methylsulfonyl)benzoat (156 mg, 281 μιηοΙ, Beispiel 19A) in THF (3.5 ml) und Methanol (750 μΙ) wurde 1 M Natronlauge (1 .7 ml, 1 .7 mmol) gegeben und das Gemisch wurde 18 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch mit TFA (150 μΙ, 2.0 mmol) versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Es wurden 125 mg (100% Reinheit, 83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3- (methylsulfonyl) benzoate (156 mg, 281 μιηοΙ, Example 19A) in THF (3.5 ml ) and methanol (750 μΙ) were added 1 M sodium hydroxide solution (1 .7 ml, 1 .7 mmol) and the mixture was allowed to stand at RT for 18 h. Subsequently, the mixture was admixed with TFA (150 μΙ, 2.0 mmol) and purified by preparative HPLC (Method 10). 125 mg (100% purity, 83% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .21 min; MS (ESIpos): m/z = 538/540 [M+H]+ LC-MS (Method 1): R t = 1 .21 min; MS (ESIpos): m / z = 538/540 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.409 (12.99), 3.402 (16.00), 7.444 (1 .08), 7.447 (2.18), 7.450 (2.77), 7.454 (1 .65), 7.462 (2.89), 7.467 (4.76), 7.470 (4.20), 7.478 (1.98), 7.514 (3.45), 7.528 (2.14), 7.531 (2.66), 7.534 (1 .87), 7.550 (1.06), 7.553 (0.75), 7.697 (1.57), 7.702 (1 .60), 7.719 (1 .76), 7.724 (1 .82), 7.975 (4.36), 7.996 (2.99), 8.018 (2.59), 8.177 (2.67), 8.182 (2.59), 8.347 (1 .27), 8.353 (1 .32), 8.369 (1 .87), 8.374 (2.04), 8.441 (3.41 ), 8.462 (2.16), 8.51 1 (3.25), 8.516 (3.1 1 ), 10.530 (3.72). Beispiel 9 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.409 (12.99), 3.402 (16.00), 7.444 (1.08), 7.447 (2.18), 7.450 (2.77), 7.454 (1.65) , 7.462 (2.89), 7.467 (4.76), 7.470 (4.20), 7.478 (1.98), 7.514 (3.45), 7.528 (2.14), 7.531 (2.66), 7.534 (1.87), 7.550 (1.06), 7.553 ( 0.75), 7.697 (1.57), 7.702 (1.60), 7.719 (1.76), 7.724 (1.82), 7.975 (4.36), 7.996 (2.99), 8.018 (2.59), 8.177 (2.67), 8.182 (2.59), 8.347 (1.27), 8.353 (1.32), 8.369 (1.87), 8.374 (2.04), 8.441 (3.41), 8.462 (2.16), 8.51 1 (3.25), 8.516 (3.1 ), 10,530 (3.72). Example 9
4-[(7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3-hydroxybenzoesäure  4 - [(7-Bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3-hydroxybenzoic acid
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Zu einer Lösung aus Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3- hydroxybenzoat (83 mg, 170 Mmol, Beispiel 20A) in THF (2.1 ml) und Methanol (420 μΙ) wurde 1 M Natronlauge (1 .0 ml, 1 .0 mmol) gegeben und das Gemisch wurde zwei Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit TFA (92 μΙ, 1 .2 mmol) versetzt und mittels präpa- rativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Es wurden 72 mg (100% Reinheit, 89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3-hydroxybenzoate (83 mg, 170 mmol, Example 20A) in THF (2.1 ml) and methanol (420 μΙ) was added 1 M sodium hydroxide solution (1 .0 ml, 1 .0 mmol) and the mixture was stirred at RT for two days. Subsequently, the mixture was admixed with TFA (92 .mu.l, 1 .2 mmol) and purified by means of preparative HPLC (Method 10). 72 mg (100% purity, 89% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 476/478 [M+H]+ LC-MS (Method 2): R, = 2.09 min; MS (ESIpos): m / z = 476/478 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.355 (16.00), 7.439 (3.30), 7.450 (3.37), 7.457 (5.58), 7.467 (2.41 ), 7.486 (1 .94), 7.490 (2.23), 7.504 (4.79), 7.51 1 (3.16), 7.521 (3.38), 7.534 (5.22), 7.539 (4.71 ), 7.663 (1 .74), 7.668 (1.62), 7.685 (1 .97), 7.690 (1.88), 7.906 (5.19), 7.970 (3.26), 7.984 (3.74), 7.992 (2.98), 8.004 (3.29), 8.039 (3.33), 8.043 (3.23), 10.125 (4.56), 10.258 (5.66). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2355 (16.00), 7.439 (3.30), 7.450 (3.37), 7.457 (5.58), 7.467 (2.41), 7.486 (1.94), 7.490 (2.23), 7.504 (4.79), 7.51 1 (3.16), 7.521 (3.38), 7.534 (5.22), 7.539 (4.71), 7.663 (1.74), 7.668 (1.62), 7.685 (1.97), 7.690 (1.88), 7.906 (5.19), 7.970 (3.26), 7.984 (3.74), 7.992 (2.98), 8.004 (3.29), 8.039 (3.33), 8.043 (3.23), 10.125 (4.56), 10.258 (5.66).
Beispiel 10 Example 10
4-[(7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-2,5-dichlorbenzoesäure 4 - [(7-Bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -2,5-dichlorobenzoic acid
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Zu einer Lösung aus (7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthyl)(1 /-/-imidazol-1 -yl)methanon (293 mg, 750 μιηοΙ, Beispiel 10A) und Methyl-4-amino-2,5-dichlorbenzoat (165 mg, 750 μιηοΙ, darstellbar aus Methyl-2,4,5-trichlorbenzoat mittels Umsetzung mit Ammoniak ähnlich Bei- spiel 21 A) in DMF (2.5 ml) wurde eine 1 .0 M Kalium-tert-butylat-Lösung in THF (1 .9 ml, 1 .9 mmol) getropft, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch in 10%-ige wässrige Zitronensäure-Lösung (50 ml) gegeben, geschüttelt und zweimal mit Ethylacetat (jeweils 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat ge- trocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Es wurden 100 mg (100% Reinheit, 25% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Desweiteren wurden 137 mg des korrespondierenden Methylesters (Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-2,5-di- chlorobenzoat) erhalten. To a solution of (7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthyl) (1 / - / - imidazol-1-yl) methanone (293 mg, 750 μιηοΙ, Example 10A) and methyl 4-amino 2,5-dichlorobenzoate (165 mg, 750 μιηοΙ, preparable from methyl 2,4,5-trichlorobenzoate by reaction with ammonia similar to Example 21 A) in DMF (2.5 ml) was a 1 .0 M potassium tert Butylate solution in THF (1 .9 ml, 1 .9 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred for 18 h at RT. Then the mixture was poured into 10% aqueous citric acid solution (50 ml), shaken and extracted twice with ethyl acetate (50 ml each). The combined organic phases were washed once with saturated aqueous sodium chloride solution (100 ml), dried on sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was taken up in dichloromethane and purified by preparative HPLC (Method 10). 100 mg (100% purity, 25% of theory) of the title compound were obtained. Furthermore, 137 mg of the corresponding methyl ester (methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -2,5-dichloro-chlorobenzoate) were obtained.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.39 min; MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H]+ LC-MS (Method 2): R, = 2.39 min; MS (ESIpos): m / z = 530 [M + H] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.67), 0.008 (0.61 ), 1 .232 (0.47), 2.086 (0.80), 2.367 (0.51 ), 2.389 (16.00), 5.754 (0.78), 7.439 (4.08), 7.443 (2.44), 7.456 (5.60), 7.460 (5.78), 7.477 (1 .63), 7.480 (1 .74), 7.514 (3.72), 7.532 (3.56), 7.550 (1.34), 7.553 (0.96), 7.691 (1 .95), 7.695 (1 .94), 7.712 (2.15), 7.717 (2.22), 7.955 (5.26), 7.993 (3.61 ), 8.015 (3.32), 8.023 (8.30), 8.072 (3.21 ), 8.076 (3.10), 8.147 (7.38), 10.850 (4.83), 13.678 (0.60). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.67), 0.008 (0.61), 1 .232 (0.47), 2.086 (0.80), 2.367 (0.51), 2.389 (16.00), 5.754 (0.78), 7.439 (4.08), 7.443 (2.44), 7.456 (5.60), 7.460 (5.78), 7.477 (1.63), 7.480 (1.74), 7.514 (3.72), 7.532 (3.56), 7.550 (1.34), 7.553 (0.96), 7.691 (1.95), 7.695 (1.94), 7.712 (2.15), 7.717 (2.22), 7.955 (5.26), 7.993 (3.61), 8.015 (3.32), 8.023 ( 8.30), 8,072 (3.21), 8,076 (3.10), 8,147 (7.38), 10,850 (4.83), 13,678 (0.60).
Beispiel 11 Example 11
6-[(7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-5-fluornicotinsäure 6 - [(7-Bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -5-fluoronicotinic acid
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Zu einer Lösung aus Ethyl-6-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-5-fluornicotinat (21 1 mg, 416 Mmol, Beispiel 23A) in THF (5.2 ml) und Methanol (1 ml) wurde 1 M Natronlauge (2.5 ml, 2.5 mmol) gegeben und das Gemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit TFA (220 μΙ, 2.9 mmol) versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Es wurden 191 mg (100% Reinheit, 96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of ethyl 6 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -5-fluoronicotinate (21 1 mg, 416 mmol, Example 23A) in THF (5.2 ml) and Methanol (1 ml) was added to 1 M sodium hydroxide solution (2.5 ml, 2.5 mmol) and the mixture was stirred at RT for 2 h. Subsequently, the mixture was admixed with TFA (220 μΙ, 2.9 mmol) and purified by preparative HPLC (Method 10). 191 mg (100% pure, 96% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.04 min; MS (ESIpos): m/z = 479/481 [M+H]+ LC-MS (Method 2): R, = 2.04 min; MS (ESIpos): m / z = 479/481 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.391 (16.00), 3.169 (1 1 .04), 3.676 (2.15), 3.965 (0.98), 7.440 (5.61 ), 7.456 (7.75), 7.461 (9.39), 7.476 (2.96), 7.479 (2.91 ), 7.512 (6.06), 7.530 (6.03), 7.548 (2.10), 7.699 (2.51 ), 7.703 (2.40), 7.721 (2.76), 7.725 (2.74), 7.950 (6.37), 7.999 (4.50), 8.020 (7.74), 8.264 (1.78), 8.289 (1 .74), 8.852 (1.76), 1 1.427 (8.87). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.391 (16.00), 3.169 (1.104), 3.676 (2.15), 3.965 (0.98), 7.440 (5.61), 7.456 (7.75), 7,461 (9.39), 7,476 (2.96), 7,479 (2.91), 7,512 (6/6), 7,530 (6/03), 7,548 (2,10), 7,699 (2,51), 7,703 (2.40), 7,721 (2.76), 7,725 (2.74), 7,950 (6.37), 7,999 (4.50), 8,020 (7.74), 8,264 (1.78), 8,289 (1 .74), 8,852 (1.76), 1 1,427 (8.87).
Beispiel 12 Example 12
4-[(7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3,5-difluorbenzoesäure  4 - [(7-Bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3,5-difluorobenzoic acid
Figure imgf000105_0002
Zu einer Lösung aus Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3,5- difluorbenzoat (39 mg, 76.4 Mmol, Beispiel 24A) in THF (960 μΙ) und Methanol (190 μΙ) wurde 1 M Natronlauge (460 μΙ, 460 μιηοΙ) gegeben und das Gemisch wurde 5 h bei RT gerührt. An- schließend wurde das Gemisch mit TFA (41 μΙ, 530 μιηοΙ) versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Es wurden 35 mg (100% Reinheit, 92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Figure imgf000105_0002
To a solution of methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3,5-difluorobenzoate (39 mg, 76.4 mmol, Example 24A) in THF (960 μΙ) and methanol (190 μΙ) was added 1 M sodium hydroxide solution (460 μΙ, 460 μιηοΙ) and the mixture was stirred for 5 h at RT. At- closing the mixture with TFA (41 μΙ, 530 μιηοΙ) was added and purified by preparative HPLC (Method 10). There were obtained 35 mg (100% purity, 92% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 496/498 [M+H]+ LC-MS (Method 2): R, = 2.16 min; MS (ESIpos): m / z = 496/498 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.401 (16.00), 7.443 (4.00), 7.447 (2.37), 7.459 (5.31 ), 7.464 (6.38), 7.479 (1 .64), 7.483 (1.71 ), 7.515 (3.65), 7.532 (3.44), 7.551 (1 .28), 7.554 (0.92), 7.707 (1 .88), 7.712 (1 .86), 7.729 (2.09), 7.734 (2.14), 7.754 (1.01 ), 7.762 (4.79), 7.782 (4.79), 7.789 (0.85), 7.961 (5.24), 8.005 (3.44), 8.027 (2.98), 8.060 (3.31 ), 8.065 (3.21 ), 10.860 (4.99). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,401 (16:00), 7,443 (4,00), 7,447 (2.37), 7,459 (5.31), 7,464 (6.38), 7,479 (1, 64), 7,483 ( 1.71), 7.515 (3.65), 7.532 (3.44), 7.551 (1.28), 7.554 (0.92), 7.707 (1.88), 7.712 (1.86), 7.729 (2.09), 7.734 (2.14), 7.754 (1.01), 7.762 (4.79), 7.782 (4.79), 7.789 (0.85), 7.961 (5.24), 8.005 (3.44), 8.027 (2.98), 8.060 (3.31), 8.065 (3.21), 10.860 (4.99).
Beispiel 13 Example 13
4-[(7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3-methylbenzoesäure 4 - [(7-Bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3-methylbenzoic acid
Figure imgf000106_0001
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Zu einer Lösung aus Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-3- methylbenzoat (143 mg, 292 μιηοΙ, Beispiel 25A) in THF (3.7 ml) und Methanol (730 μΙ) wurde 1 M Natronlauge (1 .8 ml, 1 .8 mmol) gegeben und das Gemisch wurde einen Tag bei RT ge- rührt. Anschließend wurde das Gemisch mit TFA (160 μΙ, 2.0 mmol) versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Es wurden 1 16 mg (100% Reinheit, 84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -3-methylbenzoate (143 mg, 292 μιηοΙ, Example 25A) in THF (3.7 mL) and methanol (730 μΙ) was added 1 M sodium hydroxide solution (1 .8 ml, 1 .8 mmol) and the mixture was stirred at RT for one day. Subsequently, the mixture was admixed with TFA (160 μΙ, 2.0 mmol) and purified by preparative HPLC (Method 10). 1 16 mg (100% purity, 84% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 474/476 [M+H]+ LC-MS (Method 2): R t = 2.16 min; MS (ESIpos): m / z = 474/476 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .232 (0.73), 2.385 (16.00), 2.405 (15.90), 7.446 (3.84), 7.450 (1 .90), 7.465 (6.48), 7.478 (1 .91 ), 7.514 (3.64), 7.521 (1 .10), 7.532 (3.16), 7.551 (1 .23), 7.694 (1 .83), 7.699 (1 .74), 7.716 (2.01 ), 7.720 (1.97), 7.833 (1 .20), 7.855 (3.70), 7.869 (2.50), 7.874 (3.07), 7.893 (5.65), 7.944 (5.20), 7.989 (3.58), 7.994 (3.71 ), 8.000 (3.62), 8.022 (2.85), 10.421 (4.37). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .232 (0.73), 2,385 (16,00), 2,405 (15.90), 7,446 (3.84), 7,450 (1,90), 7,465 (6.48) , 7,478 (1,991), 7,514 (3.64), 7,521 (1,10), 7,532 (3.16), 7,551 (1 .23), 7,694 (1 .83), 7,699 (1 .74), 7,716 (2.01) , 7,720 (1.97), 7,833 (1,20), 7,855 (3.70), 7,869 (2.50), 7,874 (3.07), 7,893 (5.65), 7,944 (5.20), 7,989 (3.58), 7,994 (3.71), 8,000 ( 3.62), 8.022 (2.85), 10.421 (4.37).
Beispiel 14 Example 14
7-Brom-N-[2-fluor-4-(2/-/-tetrazol-5-yl)phenyl]-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthamid H 7-Bromo-N- [2-fluoro-4- (2 / - / - tetrazol-5-yl) phenyl] -2-methyl-3-phenyl-1-naphthamide H
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Zu 7-Brom-N-(4-cyan-2-fluorphenyl)-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthamid (106 mg, 232 μιηοΙ, Beispiel 26A) in Toluol (2.2 ml) wurde unter Argonatmosphäre Trimethylsilylazid (61 μΙ, 460 μιηοΙ) und Dibutylzinnoxid (6 mg, 23 μιηοΙ) hinzugegeben und das Gemisch wurde 4 h bei 120 Ό ge- rührt. Es wurden erneut Trimethylsilylazid (61 μΙ, 460 μιηοΙ) und Dibutylzinnoxid (6 mg, 23 μιηοΙ) hinzugegeben und das Gemisch wurde weitere 20 h bei 120 Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat (jeweils 50 ml) versetzt, geschüttelt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 90 mg (100% Reinheit, 77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To 7-bromo-N- (4-cyano-2-fluorophenyl) -2-methyl-3-phenyl-1-naphthamide (106 mg, 232 μιηοΙ, Example 26A) in toluene (2.2 ml) under argon atmosphere was added trimethylsilyl azide (61 μΙ, 460 μιηοΙ) and dibutyltin oxide (6 mg, 23 μιηοΙ) was added and the mixture was stirred for 4 h at 120 Ό. There were again trimethylsilyl azide (61 μΙ, 460 μιηοΙ) and dibutyltin oxide (6 mg, 23 μιηοΙ) was added and the mixture was stirred for a further 20 h at 120 Ό. After cooling to RT, the mixture was treated with water and ethyl acetate (50 ml each), shaken and the phases were separated. The aqueous phase was extracted once with ethyl acetate (30 ml). The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was taken up in DMSO and purified by preparative HPLC (Method 7). There were obtained 90 mg (100% purity, 77% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 502/504 [M+H]+ LC-MS (Method 2): R, = 2.18 min; MS (ESIpos): m / z = 502/504 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.086 (12.25), 2.380 (16.00), 7.447 (3.88), 7.451 (1 .87), 7.461 (3.95), 7.466 (6.49), 7.479 (1 .85), 7.482 (1.59), 7.515 (3.40), 7.517 (3.48), 7.523 (1 .09), 7.534 (3.19), 7.538 (2.23), 7.549 (0.79), 7.553 (1.24), 7.556 (0.92), 7.697 (1.88), 7.702 (1 .84), 7.719 (2.08), 7.724 (2.10), 7.954 (5.24), 7.971 (1.87), 7.975 (4.29), 7.979 (4.61 ), 7.985 (3.33), 8.001 (6.48), 8.024 (3.10), 8.172 (1 .13), 8.192 (2.01 ), 8.213 (0.92), 10.91 1 (3.35). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2086 (12.25), 2380 (16.00), 7.447 (3.88), 7.451 (1 .87), 7.461 (3.95), 7.466 (6.49), 7.479 (1.85), 7.482 (1.59), 7.515 (3.40), 7.517 (3.48), 7.523 (1.09), 7.534 (3.19), 7.538 (2.23), 7.549 (0.79), 7.553 (1.24), 7.556 ( 0.92), 7.697 (1.88), 7.702 (1.84), 7.719 (2.08), 7.724 (2.10), 7.954 (5.24), 7.971 (1.87), 7.975 (4.29), 7.979 (4.61), 7.985 (3.33), 8,001 (6.48), 8,024 (3.10), 8,172 (1 .13), 8,192 (2.01), 8,213 (0.92), and 10.91 1 (3.35).
Beispiel 15 Example 15
4-[(7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]bicyclo[2.2.2]octan-1 -carbonsäure
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4 - [(7-Bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid
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Zu einer Lösung aus Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]bicyclo[2.2.2]- octan-1 -carboxylat (838 mg, 1 .65 mmol, Beispiel 27A) in THF (20 ml) und Methanol (8.0 ml) wurde 1 M Natronlauge (9.9 ml, 9.9 mmol) gegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt, mit Wasser und mit TFA (160 μΙ, 2.0 mmol) versetzt, und der gebildete Niederschlag wurde zweimal mit Wasser (jeweils 20 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 807 mg (98% Reinheit, 97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylate (838 mg, 1.65 mmol, example 27A) in THF (20 mL) and methanol (8.0 mL) was added 1 M sodium hydroxide solution (9.9 mL, 9.9 mmol) and the mixture was allowed to stand at rt overnight. The mixture was then concentrated in vacuo, water and TFA (160 μΙ, 2.0 mmol) were added and the precipitate formed was washed twice with water (20 ml each time) and dried in vacuo. There were obtained 807 mg (98% purity, 97% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.17 min; MS (ESIpos): m/z = 492/494 [M+H]+ LC-MS (Method 2): R, = 2.17 min; MS (ESIpos): m / z = 492/494 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .808 (3.88), 1 .826 (5.79), 1 .848 (5.60), 2.009 (5.54), 2.020 (4.80), 2.032 (5.52), 2.049 (3.63), 2.250 (16.00), 3.316 (1 .03), 7.382 (3.81 ), 7.399 (4.80), 7.403 (4.36), 7.413 (0.83), 7.432 (2.33), 7.450 (1 .98), 7.482 (3.94), 7.500 (4.45), 7.518 (1 .46), 7.619 (1 .79), 7.624 (1 .87), 7.641 (2.00), 7.646 (2.15), 7.810 (5.45), 7.837 (3.63), 7.841 (3.62), 7.912 (3.41 ), 7.934 (2.94), 8.286 (3.79). Beispiel 16 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .808 (3.88), 1 .826 (5.79), 1 .848 (5.60), 2.009 (5.54), 2020 (4.80), 2.032 (5.52 ), 2,049 (3.63), 2,250 (16:00), 3,316 (1 .03), 7,382 (3.81), 7,399 (4.80), 7,403 (4.36), 7,413 (0.83), 7,432 (2.33), 7,450 (1 .98) , 7.482 (3.94), 7.500 (4.45), 7.518 (1.46), 7.619 (1.79), 7.624 (1.87), 7.641 (2.00), 7.646 (2.15), 7.810 (5.45), 7.837 (3.63 ), 7,841 (3.62), 7,912 (3.41), 7,934 (2.94), 8,286 (3.79). Example 16
7-Brom-/V-(4-carbamoylbicyclo[2.2.2]oct-1 -yl)-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthamid  7-Bromo / V- (4-carbamoylbicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -2-methyl-3-phenyl-1-naphthamide
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Zu einer Lösung von 4-[(7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]bicyclo[2.2.2]octan-1 - carbonylchlorid (736 mg, 1 .44 mmol, Beispiel 28A) in THF (15 ml) wurde langsam eine 33%-ige wässrige Ammoniaklösung (1 1 ml, 94 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Wasser (50 ml) versetzt und zweimal mit Ethylacetat (jeweils 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Dichlormethan aufgenommen und der gebildete Niederschlag abfiltriert, zweimal mit 1.5 ml Dichlormethan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 421 mg (96% Reinheit, 57% d. Th.) einer ersten Charge der Titelverbindung erhalten. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (100 g Kieselgel, Biotage, Dichlormethan/Methanol 20:1 ) gereinigt. Es wurden so 151 mg (100% Reinheit, 21 % d. Th., siehe Analytik) einer zweiten Charge der Titelverbindung erhalten.
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To a solution of 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] bicyclo [2.2.2] octane-1-carbonyl chloride (736 mg, 1.44 mmol, Example 28A) in THF (15 ml) was slowly added to a 33% aqueous ammonia solution (11 ml, 94 mmol) and the mixture was stirred at RT overnight. Then, the mixture was added with water (50 ml) and extracted twice with ethyl acetate (50 ml each). The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was taken up in 10 ml of dichloromethane and the precipitate formed was filtered off, washed twice with 1.5 ml of dichloromethane and dried in vacuo. There was obtained 421 mg (96% purity, 57% of theory) of a first batch of the title compound. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was purified by column chromatography (100 g silica gel, Biotage, dichloromethane / methanol 20: 1). There were thus obtained 151 mg (100% purity, 21% of theory, see analysis) of a second batch of the title compound.
LC-MS (Methode 2): R, = 1 .97 min; MS (ESIpos): m/z = 491/493 [M+H]+ LC-MS (method 2): R, = 1 .97 min; MS (ESIpos): m / z = 491/493 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .774 (4.03), 1 .792 (6.07), 1 .814 (5.90), 1 .992 (5.59), 2.004 (5.04), 2.015 (5.83), 2.032 (3.93), 2.251 (16.00), 3.288 (0.74), 5.754 (1 .40), 6.737 (2.03), 6.965 (2.12), 7.382 (3.62), 7.399 (4.95), 7.403 (4.00), 7.414 (0.80), 7.432 (2.20), 7.447 (1 .56), 7.451 (1 .84), 7.482 (3.76), 7.501 (4.18), 7.518 (1 .49), 7.620 (1.78), 7.625 (1 .73), 7.642 (2.02), 7.647 (1 .97), 7.810 (5.32), 7.840 (3.55), 7.844 (3.39), 7.912 (3.33), 7.934 (2.88), 8.263 (4.18). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .774 (4.03), 1 .792 (6.07), 1 .814 (5.90), 1 .992 (5.59), 2.004 (5.04), 2,015 (5.83), 2,032 (3.93), 2,251 (16:00), 3,288 (0.74), 5,754 (1:40), 6,737 (2.03), 6,965 (2.12), 7,382 (3.62), 7,399 (4.95), 7,403 (4:00 AM) ), 7.414 (0.80), 7.432 (2.20), 7.447 (1.56), 7.451 (1.84), 7.482 (3.76), 7.501 (4.18), 7.518 (1.49), 7.620 (1.78), 7.625 ( 1 .73), 7,642 (2.02), 7,647 (1 .97), 7,810 (5.32), 7,840 (3.55), 7,844 (3.39), 7,912 (3.33), 7,934 (2.88), 8,263 (4.18).
Beispiel 17 Example 17
4-[(7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]-2-oxabicyclo[2.2.2]octan-1 -carbonsäure 4 - [(7-Bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -2-oxabicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid
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Figure imgf000109_0001
Zu einer Lösung aus 2-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]ethyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 - naphthoyl)amino]-2-oxabicyclo[2.2.2]octan-1 -carboxylat (80 mg, 1 18 μιηοΙ, Beispiel 32A) in einem Gemisch aus THF (3.8 ml) und Methanol (750 μΙ) wurde 1 M Natronlauge (710 μΙ, 710 Mmol) gegeben und das Gemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 10%- iger wässriger Zitronensäure-Lösung (2 ml) versetzt und bei RT über Nacht stehen gelassen. Das Gemisch wurde danach ohne weitere Aufarbeitung direkt mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 43 mg (95% Reinheit, 70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 2 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] ethyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] -2-oxabicyclo [2.2.2] octane-1 -carboxylate (80 mg, 1 18 μιηοΙ, Example 32A) in a mixture of THF (3.8 ml) and methanol (750 μΙ) was added 1 M sodium hydroxide solution (710 μΙ, 710 mmol) and the mixture was stirred for 2 h at RT. Then the mixture was treated with 10% aqueous citric acid solution (2 ml) and allowed to stand at RT overnight. The Mixture was then purified directly by preparative HPLC (Method 7) without further work-up. There were obtained 43 mg (95% purity, 70% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.01 min; MS (ESIpos): m/z = 494/496 [M+H]+ LC-MS (Method 2): R, = 2.01 min; MS (ESIpos): m / z = 494/496 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .48), 0.008 (1 .07), 2.016 (1 .37), 2.028 (1 .64), 2.044 (2.43), 2.057 (3.13), 2.083 (2.60), 2.1 12 (2.27), 2.137 (1 .16), 2.252 (16.00), 3.916 (0.80), 4.1 18 (1 .50), 4.137 (1 .50), 7.385 (3.56), 7.396 (1 .31 ), 7.402 (4.78), 7.406 (3.85), 7.419 (0.71 ), 7.437 (2.29), 7.452 (1 .39), 7.455 (1.90), 7.486 (3.76), 7.501 (2.76), 7.505 (4.18), 7.522 (1 .44), 7.636 (1 .83), 7.641 (1 .85), 7.658 (2.01 ), 7.663 (2.14), 7.803 (3.23), 7.808 (3.04), 7.837 (5.34), 7.927 (3.49), 7.949 (3.03), 8.487 (4.12). Beispiel 18 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.48), 0.008 (1.07), 2.016 (1 .37), 2.028 (1.64), 2.044 (2.43) , 2.057 (3.13), 2.083 (2.60), 2.1.12 (2.27), 2.137 (1.16), 2.252 (16.00), 3.916 (0.80), 4.1.18 (1.50), 4.137 (1.50), 7.385 (3.56), 7.396 (1.31), 7.402 (4.78), 7.406 (3.85), 7.419 (0.71), 7.437 (2.29), 7.452 (1.39), 7.455 (1.90), 7.486 (3.76), 7.501 ( 2.76), 7.505 (4.18), 7.522 (1.44), 7.636 (1.83), 7.641 (1.85), 7.658 (2.01), 7.663 (2.14), 7.803 (3.23), 7.808 (3.04), 7.837 (5.34), 7.927 (3.49), 7.949 (3.03), 8.487 (4.12). Example 18
4-[(7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]adamantan-1 -carbonsäure  4 - [(7-Bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] adamantane-1-carboxylic acid
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Zu einer Lösung aus Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]adamantan-1 - carboxylat (275 mg, 516 μιηοΙ, Beispiel 33A) in einem Gemisch aus THF (10 ml) und Methanol (2.0 ml) wurde 1 M Natronlauge (2.1 ml, 2.1 mmol) gegeben und das Gemisch wurde 2 h bei 80 "C gerührt. Anschließend wurde das Gemisch im Va kuum eingeengt, mit Wasser (30 ml) und 1 M Salzsäure (ca. 3 ml) versetzt, und der gebildete Niederschlag wurde zweimal mit Wasser (jeweils 10 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde mittels präparativer HPLC (Methode 9) vorgereinigt und danach erneut mittels präparativer HPLC (Methode 1 1 ) nachgereinigt. Es wurden 85 mg (100% Reinheit, 32% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] adamantane-1-carboxylate (275 mg, 516 μιηοΙ, Example 33A) in a mixture of THF (10 ml) and methanol (2.0 ml) were added 1 M sodium hydroxide solution (2.1 ml, 2.1 mmol) and the mixture was stirred for 2 h at 80 ° C. The mixture was then concentrated in vacuo, washed with water (30 ml) and 1 M 3 ml) and the precipitate formed was washed twice with water (in each case 10 ml) and dried in vacuo.The solid was prepurified by preparative HPLC (Method 9) and then re-purified by preparative HPLC (Method 1). 85 mg (100% purity, 32% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .16 min; MS (ESIpos): m/z = 518/520 [M+H]+ LC-MS (Method 1): R t = 1 .16 min; MS (ESIpos): m / z = 518/520 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .496 (1 .12), 1 .817 (4.38), 1 .890 (1 .62), 1 .923 (0.83), 1 .959 (3.43), 1 .999 (0.87), 2.029 (2.02), 2.062 (1 .91 ), 2.123 (1 .27), 2.261 (16.00), 3.289 (1 .23), 4.217 (1 .23), 4.235 (1 .24), 7.405 (3.52), 7.422 (4.98), 7.426 (4.73), 7.437 (2.43), 7.455 (1 .92), 7.490 (3.86), 7.508 (4.32), 7.525 (1.41 ), 7.624 (1 .66), 7.629 (1.79), 7.646 (1 .88), 7.651 (2.08), 7.832 (3.57), 7.837 (3.87), 7.844 (5.65), 7.930 (3.38), 7.952 (3.03), 8.71 1 (2.1 1 ), 8.730 (2.06), 12.098 (0.88). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .496 (1 .12), 1 .817 (4.38), 1 .890 (1 .62), 1 .923 (0.83), 1 .959 (3.43), 1 .999 (0.87), 2,029 (2.02), 2,062 (1 .91), 2,123 (1 .27), 2,261 (4:00 pm), 3,289 (1 .23), 4,217 (1 .23) , 4,235 (1 .24), 7,405 (3.52), 7,422 (4.98), 7,426 (4.73), 7,437 (2.43), 7,455 (1,992), 7,490 (3.86), 7,508 (4.32), 7,525 (1.41), 7,624 (1 .66), 7,629 (1.79), 7,646 (1 .88), 7,651 (2:08), 7,832 (3.57), 7,837 (3.87), 7,844 (5.65), 7,930 (3.38), 7,952 (3.03), 8.71 1 (2.1 1), 8,730 (2.06), 12,098 (0.88).
Beispiel 19 Example 19
3-[(7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]bicyclo[1 .1 .1 ]pentan-1 -carbonsäure  3 - [(7-Bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] bicyclo [1 .1 .1] pentane-1-carboxylic acid
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0001
Zu einer Lösung aus Methyl-3-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]bicyclo[1 .1 .1 ]- pentan-1 -carboxylat (198 mg, 426 μιηοΙ, Beispiel 34A) in einem Gemisch aus THF (10 ml) und Methanol (2.0 ml) wurde 1 M Natronlauge (2.6 ml, 2.6 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 20 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch mit TFA (230 μΙ, 3.0 mmol) versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 9) gereinigt. Es wurden 146 mg (99% Reinheit, 75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of methyl 3 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] bicyclo [1 .1 .1] - pentane-1-carboxylate (198 mg, 426 μιηοΙ, Example 34A) in a mixture of THF (10 ml) and methanol (2.0 ml) was added 1 M sodium hydroxide solution (2.6 ml, 2.6 mmol) and the mixture was allowed to stand at RT for 20 h. Subsequently, the mixture was admixed with TFA (230 μΙ, 3.0 mmol) and purified by preparative HPLC (Method 9). 146 mg (99% purity, 75% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .09 min; MS (ESIpos): m/z = 450/452 [M+H]+ LC-MS (Method 1): R t = 1 .09 min; MS (ESIpos): m / z = 450/452 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .562 (1 .12), 2.085 (1 .08), 2.248 (6.32), 2.354 (16.00), 5.753 (0.68), 7.385 (0.94), 7.388 (1.37), 7.405 (1 .89), 7.409 (1.56), 7.438 (1 .00), 7.457 (0.75), 7.487 (1 .48), 7.502 (1 .03), 7.506 (1.64), 7.644 (0.72), 7.649 (0.74), 7.666 (0.79), 7.671 (0.86), 7.780 (1 .14), 7.785 (1.08), 7.849 (1.99), 7.934 (1 .37), 7.956 (1.20), 9.282 (1 .72). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.565 (1.12), 2.085 (1.08), 2.248 (6.32), 2.354 (16.00), 5.753 (0.68), 7.385 ( 0.94), 7.388 (1.37), 7.405 (1.89), 7.409 (1.56), 7.438 (1.00), 7.457 (0.75), 7.487 (1.48), 7.502 (1.03), 7.506 (1.64) , 7.644 (0.72), 7.649 (0.74), 7.666 (0.79), 7.671 (0.86), 7.780 (1.14), 7.785 (1.08), 7.849 (1.99), 7.934 (1.37), 7.956 (1.20), 9,282 (1 .72).
Beispiel 20 Example 20
4-[(7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]cuban-1 -carbonsäure
Figure imgf000112_0001
4 - [(7-Bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] cuban-1-carboxylic acid
Figure imgf000112_0001
Zu einer Lösung aus Methyl-4-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]cuban-1 - carboxylat (95 mg, 190 μιηοΙ, Beispiel 37A) in einem Gemisch aus THF (6.0 ml) und Methanol (1 .2 ml) wurde 1 M Natronlauge (1 .1 ml, 1 .1 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch mit TFA (100 μΙ, 1 .3 mmol) versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 9) gereinigt. Es wurden 82 mg (100% Reinheit, 88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of methyl 4 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] cuban-1-carboxylate (95 mg, 190 μιηοΙ, Example 37A) in a mixture of THF (6.0 ml) and methanol (1: 2 ml) was added 1 M sodium hydroxide solution (1 .1 ml, 1 .1 mmol), and the mixture was allowed to stand for 2 h at RT. Subsequently, the mixture was admixed with TFA (100 .mu.l, 1 .3 mmol) and purified by preparative HPLC (Method 9). 82 mg (100% purity, 88% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.01 min; MS (ESIpos): m/z = 486/488 [M+H]+ LC-MS (Method 2): R, = 2.01 min; MS (ESIpos): m / z = 486/488 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.285 (16.00), 4.121 (2.10), 4.132 (4.00), 4.136 (4.96), 4.141 (2.83), 4.147 (5.78), 4.155 (0.92), 4.181 (0.93), 4.189 (5.77), 4.194 (2.85), 4.200 (4.89), 4.203 (4.10), 4.214 (2.24), 7.395 (2.46), 7.398 (3.59), 7.402 (1.86), 7.409 (1 .25), 7.415 (4.93), 7.419 (4.21 ), 7.424 (1 .10), 7.443 (2.40), 7.457 (1 .39), 7.461 (1.94), 7.465 (0.96), 7.492 (3.90), 7.495 (1 .70), 7.507 (2.73), 7.510 (4.29), 7.515 (1 .14), 7.527 (1.50), 7.531 (0.91 ), 7.655 (1 .90), 7.660 (1 .94), 7.677 (2.10), 7.682 (2.22), 7.829 (3.26), 7.834 (3.1 1 ), 7.869 (5.26), 7.946 (3.54), 7.968 (3.07), 9.498 (4.35). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.285 (16.00), 4.121 (2.10), 4.132 (4.00), 4.136 (4.96), 4.141 (2.83), 4.147 (5.78), 4.155 (0.92 ), 4,181 (0.93), 4,189 (5.77), 4,194 (2.85), 4,200 (4.89), 4,203 (4.10), 4,214 (2.24), 7,395 (2.46), 7,398 (3.59), 7,402 (1.86), 7,409 (1 .25), 7.415 (4.93), 7.419 (4.21), 7.424 (1.10), 7.443 (2.40), 7.457 (1.39), 7.461 (1.94), 7.465 (0.96), 7.492 (3.90), 7.495 ( 1 .70), 7,507 (2.73), 7,510 (4.29), 7,515 (1 .14), 7,527 (1.50), 7,531 (0.91), 7,655 (1 .90), 7,660 (1 .94), 7,677 (2.10) , 7,682 (2.22), 7,829 (3.26), 7,834 (3.1 1), 7,869 (5.26), 7,946 (3.54), 7,968 (3.07), 9,498 (4.35).
Beispiel 21 Example 21
5-[(7-Brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]bicyclo[3.2.2]nonan-1 -carbonsäure  5 - [(7-Bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] bicyclo [3.2.2] nonane-1-carboxylic acid
Figure imgf000112_0002
Zu einer Lösung aus Ethyl-5-[(7-brom-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthoyl)amino]bicyclo[3.2.2]- nonan-1 -carboxylat (106 mg, 199 μιηοΙ, Beispiel 38A) in einem Gemisch aus THF (6.2 ml) und Ethanol (1 .8 ml) wurde 1 M Natronlauge (1 .2 ml, 1 .2 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei RT stehen gelassen und anschließend 8 h bei 80 Ό gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit TFA (1 10 μΙ, 1 .4 mmol) versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 9) gereinigt. Es wurden 90 mg (100% Reinheit, 90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Figure imgf000112_0002
To a solution of ethyl 5 - [(7-bromo-2-methyl-3-phenyl-1-naphthoyl) amino] bicyclo [3.2.2] nonane 1-carboxylate (106 mg, 199 μιηοΙ, Example 38A) in a mixture of THF (6.2 ml) and ethanol (1 .8 ml) was added 1 M sodium hydroxide solution (1 .2 ml, 1 .2 mmol) and the mixture was allowed to stand at RT for 1 h and then at 80 for 8 h Ό stirred. Subsequently, the mixture with TFA (1 10 μΙ, 1 .4 mmol) was added and purified by preparative HPLC (Method 9). 90 mg (100% purity, 90% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.20 min; MS (ESIpos): m/z = 506/508 [M+H]+ LC-MS (Method 2): R t = 2.20 min; MS (ESIpos): m / z = 506/508 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .737 (1 .74), 1 .753 (1 .71 ), 1 .766 (1 .01 ), 1 .788 (3.07), 1 .804 (2.82), 1 .821 (2.46), 1 .864 (1.54), 1 .889 (2.18), 1.895 (2.26), 1 .914 (3.23), 1.929 (1 .96), 1 .940 (1 .40), 2.085 (3.93), 2.196 (1 .87), 2.252 (16.00), 2.294 (0.97), 5.753 (1 .22), 7.381 (3.41 ), 7.398 (4.28), 7.402 (3.85), 7.431 (2.10), 7.448 (1 .72), 7.480 (3.57), 7.499 (3.97), 7.517 (1 .29), 7.617 (1 .60), 7.621 (1 .65), 7.638 (1.80), 7.643 (1 .92), 7.806 (5.08), 7.846 (3.36), 7.850 (3.29), 7.909 (3.08), 7.931 (2.66), 8.330 (3.72). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .737 (1 .74), 1 .753 (1 .71), 1 .766 (1 .01), 1 .788 (3.07) , 1 .804 (2.82), 1 .821 (2.46), 1 .864 (1.54), 1 .889 (2.18), 1.895 (2.26), 1 .914 (3.23), 1,929 (1 .96), 1. 940 (1.40), 2,085 (3.93), 2,196 (1 .87), 2,252 (4:00 pm), 2,294 (0.97), 5,753 (1 .22), 7,381 (3.41), 7,398 (4.28), 7,402 (3.85) , 7,431 (2.10), 7,448 (1 .72), 7,480 (3.57), 7,499 (3.97), 7,517 (1 .29), 7,617 (1 .60), 7,621 (1 .65), 7,638 (1.80), 7,643 (1.92), 7.806 (5.08), 7.846 (3.36), 7.850 (3.29), 7.909 (3.08), 7.931 (2.66), 8.330 (3.72).
Beispiel 22 Example 22
7-Brom-2-methyl-3-phenyl-N-[4-(2/-/-tetrazol-5-yl)bicyclo[2.2.2]oct-1 -yl]-1 -naphthamid 7-Bromo-2-methyl-3-phenyl-N- [4- (2 / - / - tetrazol-5-yl) bicyclo [2.2.2] oct-1-yl] -1-naphthamide
H H
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000113_0001
Zu 7-Brom-N-(4-cyanbicyclo[2.2.2]oct-1 -yl)-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthamid (298 mg, 629 μιηοΙ, Beispiel 39A) in Xylol (6.9 ml) wurde unter Argonatmosphäre Trimethylsilylazid (420 μΙ, 3.1 mmol) und Dibutylzinnoxid (156 mg, 629 μιηοΙ) hinzugegeben und das Gemisch wurde 5 h bei 130 Ό in einem geschlossenen Reaktionsgefäß (h inter einer Schutzscheibe) gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit einem ähnlich erhaltenen Gemisch aus einem Vorversuch (Ansatzgröße: 58 mg (123 μιηοΙ) 7-Brom-N-(4-cyanbicyclo[2.2.2]oct-1 -yl)-2-methyl- 3-phenyl-1 -naphthamid) vereinigt und mit Wasser und Ethylacetet (jeweils 50 ml) versetzt und geschüttelt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert, und die verei- nigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum ein- geengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (100 g Kieselgel, Dichlorme- than/Methanol 95:5) gereinigt. Es wurden 204 mg (100% Reinheit, 63% d. Th., bezogen auf 629 μιηοΙ 7-Brom-N-(4-cyanbicyclo[2.2.2]oct-1 -yl)-2-methyl-3-phenyl-1 -naphthamid) der Titelverbindung erhalten. To 7-bromo-N- (4-cyanobicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -2-methyl-3-phenyl-1-naphthamide (298 mg, 629 μιηοΙ, Example 39A) in xylene (6.9 ml) under argon atmosphere, trimethylsilyl azide (420 μΙ, 3.1 mmol) and dibutyltin oxide (156 mg, 629 μιηοΙ) was added and the mixture was stirred for 5 h at 130 Ό in a closed reaction vessel (h inter a protective screen). After cooling to RT, the mixture was treated with a similarly obtained mixture from a preliminary experiment (batch size: 58 mg (123 μιηοΙ) of 7-bromo-N- (4-cyanobicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -2-methyl). 3-phenyl-1-naphthamide) and combined with water and ethyl acetate (50 ml each) and shaken. The aqueous phase was extracted once with ethyl acetate (50 ml) and the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. geengt. The residue was purified by column chromatography (100 g silica gel, dichloromethane / methanol 95: 5). There were 204 mg (100% purity, 63% of theory, based on 629 μιηοΙ 7-bromo-N- (4-cyanbicyclo [2.2.2] oct-1-yl) -2-methyl-3-phenyl 1-naphthamide) of the title compound.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .15 min; MS (ESIpos): m/z = 516/518 [M+H]+ LC-MS (Method 1): R t = 1 .15 min; MS (ESIpos): m / z = 516/518 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.87), 1 .236 (1 .30), 2.019 (2.94), 2.035 (4.94), 2.048 (4.38), 2.058 (5.61 ), 2.148 (5.33), 2.159 (4.37), 2.173 (4.66), 2.188 (2.86), 2.274 (16.00), 7.389 (2.52), 7.392 (3.46), 7.396 (1.76), 7.404 (1 .21 ), 7.409 (4.70), 7.413 (3.89), 7.420 (0.85), 7.439 (2.26), 7.453 (1 .30), 7.457 (1.77), 7.461 (0.84), 7.489 (3.65), 7.504 (2.68), 7.508 (4.1 1 ), 7.512 (1 .04), 7.525 (1 .44), 7.528 (0.89), 7.632 (1 .76), 7.637 (1.75), 7.654 (2.00), 7.659 (2.03), 7.827 (5.16), 7.860 (3.18), 7.865 (3.03), 7.925 (3.44), 7.947 (3.03), 8.390 (3.94). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.87), 1 .236 (1.30), 2.019 (2.94), 2.035 (4.94), 2.048 (4.38), 2.058 (5.61 ), 2,148 (5.33), 2,159 (4.37), 2,173 (4.66), 2,188 (2.86), 2,274 (4:00 pm), 7,389 (2.52), 7,392 (3.46), 7,396 (1.76), 7,404 (1 .21), 7,409 (4.70), 7.413 (3.89), 7.420 (0.85), 7.439 (2.26), 7.453 (1.30), 7.457 (1.77), 7.461 (0.84), 7.489 (3.65), 7.504 (2.68), 7.508 (4.1 ), 7,512 (1 .04), 7,525 (1 .44), 7,528 (0.89), 7,632 (1 .76), 7,637 (1.75), 7,654 (2:00), 7,659 (2.03), 7,827 (5.16), 7,860 ( 3.18), 7.865 (3.03), 7.925 (3.44), 7.947 (3.03), 8.390 (3.94).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit B. Evaluation of Pharmacological Activity
Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in vitro- und in v/Vo-Untersuchungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, nachgewiesen werden. Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken. The pharmacological activity of the compounds of the invention can be demonstrated by in vitro and in vivo studies as known to those skilled in the art. The following application examples describe the biological activity of the compounds according to the invention without restricting the invention to these examples.
Abkürzungen und Akronyme: Abbreviations and acronyms:
CRTH2 Chemoattractant Receptor-homologous molecule expressed  CRTH2 chemoattractant receptor-homologous molecule expressed
on T-Helper type 2 cells  on T-Helper type 2 cells
DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium  DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium
DMSO Dimethylsulfoxid  DMSO dimethyl sulfoxide
DP PGD2-Rezeptor  DP PGD2 receptor
EC50 halbmaximale effektive Konzentration  EC50 half maximum effective concentration
Em Emission  Em emission
EP PGE2-Rezeptor  EP PGE2 receptor
Ex Exzitation  Ex excitation
Fa. Firma (Bezugsquelle)  Company (source of supply)
FCS fötales Kälberserum  FCS fetal calf serum
FP PGF2a-Rezeptor  FP PGF2a receptor
HEPES 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1 -yl]ethansulfonsäure  HEPES 2- [4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-yl] ethanesulfonic acid
IC50 halbmaximale inhibitorische Konzentration  IC50 half-maximal inhibitory concentration
IP PGI2-rezeptor  IP PGI2 receptor
Lit. Literatur(stelle)  Literature (position)
MES 2-(/V-Morpholino)ethansulfonsäure Pen/Strep Penicillin/Streptomycin MES 2 - (/ V-morpholino) ethanesulfonic acid Pen / Strep penicillin / streptomycin
PGD2 Prostaglandin D2  PGD2 prostaglandin D2
PGE2 Prostaglandin E2  PGE2 prostaglandin E2
PGF2a Prostaglandin F2a  PGF2a prostaglandin F2a
PGI2 Prostaglandin 12  PGI2 prostaglandin 12
TC tissue culture  TC tissue culture
TP Thromboxan A2-Rezeptor  TP thromboxane A2 receptor
Tris Tris(hydroxymethyl)aminomethan  Tris tris (hydroxymethyl) aminomethane
v/v Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung) v / v volume to volume ratio (of a solution)
w/w Gewicht zu Gewicht- Verhältnis (einer Lösung) w / w weight to weight ratio (of a solution)
B-1. In vitro-Test auf Hemmung der humanen FP-Rezeptor-Aktivität B-1. In vitro test for inhibition of human FP receptor activity
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf FP-Antagonismus wurde der PGF2a- induzierte Calcium-Flux in FP-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS093C) verwendet. For the characterization of test substances for FP antagonism, the PGF2a-induced calcium flux was used in FP-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS093C).
3000 Zellen in 25 μΙ Vollmedium [DMEM F12, 10% FCS, 1 .35 mM Natriumpyruvat, 20 mM HEPES, 4 mM GlutaMAX™, 2% Natriumbicarbonat, 1 % Pen/Strep, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37Ό / 5% CO 2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Fluo-8 AM-Beladungspuffer [Calcium-freie Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHCOs, pH 7.4), 2 mM CaCI2, 1 x SmartBlock (Fa. CANDOR Bioscience GmbH), 4.5 mM Probenecid, 5 μΜ Fluo-8 AM, 0.016% Pluronic®, 0.04% Brilliant black] ersetzt und bei 37<C / 5% C02 für 30 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit Caicium-freier Tyrode / 2 mM CaCI2 vorverdünnt. 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung werden zu den Fluo-8- beladenen Zellen gegeben und bei 37Ό / 5% C02 für 10 Minuten inkubiert. Der FP-Rezeptor wird durch Zugabe von 20 μΙ 3 nM (finale Konzentration) PGF2a in Caicium-freier Tyrode / 2 mM CaCI2 / 0.04% Brilliant black aktiviert, und der Calcium-Flux wird durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) bestimmt. 3000 cells in 25 μM complete medium [DMEM F12, 10% FCS, 1 .35 mM sodium pyruvate, 20 mM HEPES, 4 mM GlutaMAX ™, 2% sodium bicarbonate, 1% Pen / Strep, 1% 100x nonessential amino acids] are added per well seeded a 384 multi-well plate (Greiner, TC plate, black with a clear bottom) and incubated at 37Ό / 5% CO 2 for 24 hours. Prior to measurement, the medium is passed through 30 μM Fluo-8 AM loading buffer [calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCOs, pH 7.4), 2 mM CaCl 2 , 1 x SmartBlock (CANDOR Bioscience GmbH), 4.5 mM Probenecid, 5 μΜ Fluo-8 AM, 0.016% Pluronic®, 0.04% Brilliant black] and incubated at 37 < C / 5% C0 2 for 30 minutes. The test substance is prepared in DMSO in various concentrations as a dose-response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and prediluted 1:50 with calcium-free Tyrode / 2 mM CaCl 2 . 10 μΙ of the prediluted substance solution are added to the Fluo-8-loaded cells and incubated at 37Ό / 5% C0 2 for 10 minutes. The FP receptor is activated by addition of 20 μΙ 3 nM (final concentration) of PGF2a in calcium-free Tyrode / 2 mM CaCl 2 / 0.04% Brilliant black, and the calcium flux is determined by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds in a fluorescence meter (FLIPR Tetra®, Molecular Devices).
In der folgenden Tabelle 1 sind für individuelle Ausführungsbeispiele der Erfindung die IC5o- Werte aus diesem Assay aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzelbestimmungen): Tabelle 1 In the following Table 1, for individual embodiments of the invention, the IC 5 o values from this assay are listed (in part as averages of several independent individual determinations): Table 1
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B-2. In vitro FP-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest  B-2. In vitro FP receptor binding inhibition test
Für den FP-Rezeptorbindungstest werden humane rekombinante Prostanoid- FP- Rezeptoren, exprimiert in HEK293-Zellen, in modifiziertem MES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchfüh- rung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268510). 80 μg Membran werden mit 1 nM [3H]-PGF2a für 60 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1 μΜ Cloprostenol bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGF2a zu be- stimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit. : Abramovitz et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (4): 2632]. For the FP receptor binding assay, human recombinant prostanoid FP receptors expressed in HEK293 cells are used in modified MES buffer, pH 6.0. The performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268510). 80 μg of membrane are incubated with 1 nM [ 3 H] -PGF2a for 60 minutes at 25 °. The amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed. Non-specific binding is determined in the presence of 1 μΜ cloprostenol. The membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -PGF2a. Substances are reported to have inhibitory activity at a concentration of 10 μΜ or tested in the form of a dose-response curve [Lit. : Abramovitz et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (4): 2632].
B-3. In vitro CRTH2-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest B-3. In vitro CRTH2 receptor binding inhibition test
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-CRTH2-Rezeptoren, exprimiert in CHO-K1 -Zellen, in modifiziertem Tris-HCI-Puffer, pH 7.4, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268030). 4 μg Membran werden mit 1 nM [3H]-PGD2 für 120 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Men ge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1 μΜ PGD2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGD2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Sugimoto et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305 (1 ): 347]. For this assay, human recombinant prostanoid CRTH2 receptors expressed in CHO-K1 cells are used in modified Tris-HCl buffer, pH 7.4. The performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268030). 4 μg of membrane are incubated with 1 nM [ 3 H] -PGD2 for 120 minutes at 25 °. The amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed. Non-specific binding is determined in the presence of 1 μΜ PGD2. The membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] PGD2. Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 μΜ or in the form of a dose-response curve [Lit .: Sugimoto et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305 (1): 347].
B-4. In vitro DP-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest B-4. In vitro DP receptor binding inhibition test
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-DP-Rezeptoren, exprimiert in Chem-1 -Zellen, in modifiziertem HEPES-Puffer, pH 7.4, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268060). 10 μg Membran werden mit 2 nM [3H]-PGD2 für 120 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Men ge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1 μΜ PGD2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGD2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Wright et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 123 (7): 1317; Sharif et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 131 (6): 1025]. For this assay, human recombinant prostanoid DP receptors expressed in Chem-1 cells are used in modified HEPES buffer, pH 7.4. The performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268060). 10 μg of membrane are incubated with 2 nM [ 3 H] -PGD2 for 120 minutes at 25 °. The amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed. Non-specific binding is determined in the presence of 1 μΜ PGD2. The membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] PGD2. Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 μΜ or in the form of a dose-response curve [Lit .: Wright et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 123 (7): 1317; Sharif et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 131 (6): 1025].
B-5. In vitro EP1-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest B-fifth In vitro EP1 receptor binding inhibition assay
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-EP1 -Rezeptoren, exprimiert in HEK293-Zellen, in modifiziertem MES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #2681 10). 14 μg Membran werden mit 1 nM [3H]-PGE2 für 60 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Meng e an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ PGE2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGE2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Abramovitz et al., Biochim. Biophys. Acta 2000, 1483 (2): 285; Funk et al., J. Biol. Chem. 1993, 268 (35): 26767]. B-6. In vitro EP2-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest For this assay, human recombinant prostanoid EP1 receptors expressed in HEK293 cells are used in modified MES buffer, pH 6.0. The performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 2681 10). 14 μg of membrane are incubated with 1 nM [ 3 H] -PGE2 for 60 minutes at 25 °. The amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed. Non-specific binding is determined in the presence of 10 μΜ PGE2. The membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -PGE2. Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 μΜ or in the form of a dose-response curve [Lit .: Abramovitz et al., Biochim. Biophys. Acta 2000, 1483 (2): 285; Funk et al., J. Biol. Chem. 1993, 268 (35): 26767]. B-sixth In vitro EP2 receptor binding inhibition assay
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-EP2-Rezeptoren, exprimiert in HEK293-Zellen, in modifiziertem MES/KOH-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268200). 25 mg/ml Membran werden mit 4 nM [3H]-PGE2 für 120 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Men ge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ PGE2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGE2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit. : Bastien et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 1 1873; Boie et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 340 (2-3): 227]. For this assay, human recombinant prostanoid EP2 receptors expressed in HEK293 cells are used in modified MES / KOH buffer, pH 6.0. The performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268200). 25 mg / ml membrane are incubated with 4 nM [ 3 H] -PGE2 for 120 minutes at 25 °. The amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed. Non-specific binding is determined in the presence of 10 μΜ PGE2. The membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -PGE2. Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 μΜ or in the form of a dose-response curve [Ref. Bastien et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 1 1873; Boie et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 340 (2-3): 227].
B-7. In vitro EP3-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest B. 7 In vitro EP3 receptor binding inhibition assay
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-EP3-Rezeptoren, exprimiert in HEK293-Zellen, in modifiziertem MES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268310). 3 μg Membran werden mit 0.5 nM [3H]-PGE2 für 120 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Men ge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ PGE2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGE2 zu bestimmen. Substanzen wer- den auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Schmidt et al., Eur. J. Biochem. 1995, 228 (1 ): 23]. For this assay, human recombinant prostanoid EP3 receptors expressed in HEK293 cells are used in modified MES buffer, pH 6.0. The performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268310). 3 μg of membrane are incubated with 0.5 nM [ 3 H] -PGE2 for 120 minutes at 25 °. The amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed. Non-specific binding is determined in the presence of 10 μΜ PGE2. The membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -PGE2. Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 μΜ or in the form of a dose-response curve [Lit .: Schmidt et al., Eur. J. Biochem. 1995, 228 (1): 23].
B-8. In vitro EP4-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest B-eighth In vitro EP4 receptor binding inhibition test
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-EP4-Rezeptoren, exprimiert in Chem-1 -Zellen, in modifiziertem MES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268420). 3 μg Membran werden mit 1 nM [3H]-PGE2 für 120 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Men ge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ PGE2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGE2 zu bestimmen. Substanzen wer- den auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Davis et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 130 (8): 1919]. For this assay, human recombinant prostanoid EP4 receptors expressed in Chem-1 cells are used in modified MES buffer, pH 6.0. The performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268420). 3 μg of membrane are incubated with 1 nM [ 3 H] -PGE2 for 120 minutes at 25 °. The amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed. Non-specific binding is determined in the presence of 10 μΜ PGE2. The membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -PGE2. Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 μΜ or in the form of a dose-response curve [Lit .: Davis et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 130 (8): 1919].
B-9. In vitro IP-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest B. 9 In vitro IP receptor binding inhibition test
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-IP-Rezeptoren, exprimiert in HEK293-Zellen, in modifiziertem HEPES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268600). 15 μg Membran werden mit 5 nM [3H]-lloprost für 60 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ lloprost bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-lloprost zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit. : Armstrong et al. , Br. J. Pharmacol. 1989, 97 (3) : 657; Boie et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 12173]. For this assay, human recombinant prostanoid IP receptors expressed in HEK293 cells are used in modified HEPES buffer, pH 6.0. The implementation of this Tests are commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268600). 15 μg of membrane are incubated with 5 nM [ 3 H] -loprotect for 60 minutes at 25 °. The amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed. Unspecific binding is determined in the presence of 10 μl of lloprost. The membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -loprostone. Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 μΜ or in the form of a dose-response curve [Ref. : Armstrong et al. , Br. J. Pharmacol. 1989, 97 (3): 657; Boie et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 12173].
B-10. In vitro TP-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest B-tenth In vitro TP receptor binding inhibition test
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-TP-Rezeptoren, exprimiert in HEK- 293 EBNA-Zellen, in modifiziertem Tris/HCI-Puffer, pH 7.4, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #285510). 18.4 μg Membran werden mit 5 nM [3H]-SQ-29,548 für 30 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1 μΜ SQ-29,548 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-SQ-29,548 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit. : Saussy Jr. et al., J. Biol. Chem. 1986, 261 : 3025; Hedberg et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 245: 786]. B-11. In vitro-Test auf DP-Aqonismus und -Antagonismus For this assay, human recombinant prostanoid TP receptors expressed in HEK-293 EBNA cells are used in modified Tris / HCl buffer, pH 7.4. The performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 285510). 18.4 μg of membrane are incubated with 5 nM [ 3 H] -SQ-29,548 for 30 minutes at 25 °. The amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed. Non-specific binding is determined in the presence of 1 μΜ SQ-29,548. The membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -SQ-29,548. Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 μΜ or in the form of a dose-response curve [Ref. : Saussy Jr. et al., J. Biol. Chem. 1986, 261: 3025; Hedberg et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 245: 786]. B. 11 In vitro test for DP agonism and antagonism
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf DP-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGD2-induzierte Calcium-Flux in DP-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS091 C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Vollmedium [DMEM, 4.5 g/l Glucose, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 0.25 mg/ml Geneticin (G418), 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37Ό / 5% C02 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37Ό / 5% CO 2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungs- kurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaCI2 vorverdünnt. Für die DP-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLI PR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Caicium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37Ό / 5% C0 2 für 10 Minuten inkubiert. Für die DP- Antagonismus-Messung wird der DP-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ -76 nM (2 x EC5o, finale Konzentration) PGD2 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCI2 aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit. : T. Matsuoka et al. (2000) Science 287: 2013-2017; S. Narumiya und G. A. Fitzgerald (2001 ) J. Clin. Invest. 108: 25-30]. For the characterization of test substances for DP agonism and antagonism, PGD2-induced calcium flux was used in DP-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS091 C): 3000 cells in 25 μM complete medium [DMEM, 4.5 g / l glucose, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x non-essential amino acids, 10 mM HEPES, 0.25 mg / ml Geneticin (G418), 100 U / ml penicillin and streptomycin] are incubated per well of a 384 multititer plate (Greiner, Co.). Plate, black with a clear bottom) and incubated at 37Ό / 5% C0 2 for 24 hours. Prior to measurement, the medium is replaced with 30 μM Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37Ό / 5% CO 2 for 60 minutes. The test substance is prepared in DMSO in various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4) / 2 mM CaCl 2 prediluted. For the DP agonism measurement in a fluorescence meter (FLI PR Tetra ®, Molecular Devices) 10 μΙ the prediluted substance solution is added to the loaded Caicium dye cells and calcium flux by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em 525 nm for 120 seconds. Thereafter, the cells are incubated at 37Ό / 5% C0 2 for 10 minutes. For the DP Antagonism measurement is the DP receptor in the FLIPR Tetra ® by addition of 20 μΙ -76 nM (2 x EC 5 o, final concentration) PGD2 in, for example, calcium-free Tyrode / 2 mM CaCl 2 activated and the calcium flux through Measurement of fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm determined for 120 seconds [Lit. : T. Matsuoka et al. (2000) Science 287: 2013-2017; S. Narumiya and GA Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30].
B-12. In vitro-Test auf EP1 -Aqonismus und -Antagonismus B-12th In vitro test for EP1 activity and antagonism
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf EP1 -Agonismus und -Antagonismus wurde der PGE2-induzierte Calcium-Flux in EP1 -exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS099C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Vollmedium [DMEM, 4.5 g/l Glucose, 10% Hitze- inaktiviertes FCS, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 0.25 mg/ml Ge- neticin (G418), 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384- Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37Ό / 5% C02 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium- Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37Ό / 5% C02 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHCOs, pH 7.4) / 2 mM CaCI2 vorverdünnt. Für die EP1 - Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular De- vices) 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Caicium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37Ό / 5% C02 für 10 Minuten inkubiert. Für die EP1 -Antagonismus-Messung wird der EP1 -Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ ~6 nM (2 x EC50, finale Konzentration) PGE2 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCI2 aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit. : Y. Matsuoka et al. (2005) Proc. Natt. Acad. Sei. USA 102: 16066-16071 ; S. Narumiya und G. A. Fitzgerald (2001 ) J. Clin. Invest. 108: 25-30; K. Watanabe et al. (1999) Cancer Res. 59: 5093-5096]. For the characterization of test substances for EP1 agonism and antagonism, the PGE2-induced calcium flux was used in EP1-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS099C): 3000 cells in 25 μM complete medium [DMEM, 4.5 g / l glucose, 10 % Heat-inactivated FCS, 1% 100x non-essential amino acids, 10 mM HEPES, 0.25 mg / ml geneticin (G418), 100 U / ml penicillin and streptomycin] are per well of a 384 multititer plate (Greiner, TC Plate, black with a clear bottom) and incubated at 37Ό / 5% C0 2 for 24 hours. Prior to measurement, the medium is replaced with 30 μM Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37Ό / 5% C0 2 for 60 minutes. The test substance is prepared in DMSO at various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCOs, pH 7.4) / 2 mM CaCl 2 prediluted. For the EP1 - agonism measurement in a fluorescence meter (FLIPR Tetra ®, Molecular De- vices) are added 10 μΙ the prediluted substance solution to the loaded Caicium dye cells and calcium flux by measuring the fluorescence at Ex 470 nm /. Em. 525 nm for 120 seconds. Thereafter, the cells are incubated at 37Ό / 5% C0 2 for 10 minutes. For the EP1 antagonism measurement of the EP1 receptor in FLIPR Tetra ® is prepared by adding 20 μΙ ~ 6 nM (2 x EC50, final concentration) PGE2 activated in, for example, calcium-free Tyrode / 2 mM CaCl 2 and the calcium Flux determined by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds [Lit. : Y. Matsuoka et al. (2005) Proc. Natt. Acad. Be. USA 102: 16066-16071; S. Narumiya and GA Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30; Watanabe et al. (1999) Cancer Res. 59: 5093-5096].
B-13. In vitro-Test auf EP2-Aqonismus und -Antagonismus B. 13 In vitro test for EP2 activity and antagonism
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf EP2-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGE2-induzierte Calcium-Flux in EP2-exprimierenden CHEM9-Zellen (Millipore, HTS185C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Plattiermedium [DMEM, 4.5 g/l Glucose, 4 mM Glutamin, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Grei- ner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37Ό / 5% C02 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37Ό / 5% C02 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Bei- spiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaCI2 vorverdünnt. Für die EP2-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Caicium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37<C / 5% C02 für 10 Minuten inkubiert. Für die EP2- Antagonismus-Messung wird der EP2-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ -22 nM (2 x EC50, finale Konzentration) PGE2 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCI2 aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit. : C. R. Kennedy et al. (1999) Nat. Med. 5: 217-220; S. Narumi- ya und G. A. Fitzgerald (2001 ) J. Clin. Invest. 108: 25-30; N. Yang et al. (2003) J. Clin. Invest. 1 1 1 : 727-735]. For the characterization of test substances for EP2 agonism and antagonism, the PGE2-induced calcium flux was used in EP2-expressing CHEM9 cells (Millipore, HTS185C): 3000 cells in 25 μl plating medium [DMEM, 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin) are per well of a 384 multititer plate (Greiner, TC plate, black with clear soil) and at 37Ό / 5% C0 2 for 24 hours incubated. Prior to measurement, the medium is replaced with 30 μM Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37Ό / 5% C0 2 for 60 minutes. The test substance is prepared in DMSO at various concentrations as a dose-response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4) / 2 mM CaCl 2 prediluted. For the EP2 agonism measurement in a fluorescence meter (FLIPR Tetra ®, Molecular Devices) is added 10 μΙ the prediluted substance solution to the loaded Caicium dye cells and calcium flux by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds. Thereafter, the cells are incubated at 37 < C / 5% C0 2 for 10 minutes. For the EP2 antagonism measurement of the EP2 receptor in FLIPR Tetra ® is prepared by adding 20 μΙ -22 nM (2 x EC50, final concentration) PGE2 activated in, for example, calcium-free Tyrode / 2 mM CaCl 2 and the calcium Flux determined by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds [Lit. : CR Kennedy et al. (1999) Nat. Med. 5: 217-220; S. Narumiya and GA Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30; N. Yang et al. (2003) J. Clin. Invest. 1 1 1: 727-735].
B-14. In vitro-Test auf EP3-Aqonismus und -Antagonismus B-14th In vitro test for EP3 activity and antagonism
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf EP3-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGE2-induzierte Calcium-Flux in EP3 (splice-Variante 6)-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS092C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Plattiermedium [DMEM, 4.5 g/l Glucose, 4 mM Glutamin, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37Ό / 5% C02 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium-Farbstoff- Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37Ό / 5% CO 2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaCI2 vorverdünnt. Für die EP3-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Caicium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37Ό / 5% C02 für 10 Minuten inkubiert. Für die EP3- Antagonismus-Messung wird der EP3-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ -2 nM (2 x EC50, finale Konzentration) PGE2 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCI2 aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit. : M. Kotani et al. (1995) Mol. Pharmacol. 48: 869-879; M. Ko- tani et al. (1997) Genomics 40: 425-434; T. Kunikata et al. (2005) Nat. Immunol. 6: 524-531 ; S. Narumiya und G. A. Fitzgerald (2001 ) J. Clin. Invest. 108: 25-30; F. Ushikubi et al. (1998) Na- ture 395: 281 -284]. B-15. In vitro-Test auf EP4-Aqonismus und -Antagonismus For the characterization of test substances for EP3 agonism and antagonism, the PGE2-induced calcium flux was used in EP3 (splice variant 6) -expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS092C): 3000 cells in 25 μl plating medium [DMEM, 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin] are incubated per well of a 384 multititer plate (Greiner, Co.). Plate, black with a clear bottom) and incubated at 37Ό / 5% C0 2 for 24 hours. Prior to measurement, the medium is replaced with 30 μM Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ° C / 5% CO 2 for 60 minutes. The test substance is prepared in DMSO in various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4) / 2 mM CaCl 2 prediluted. For the EP3 agonism measurement in a fluorescence meter (FLIPR Tetra ®, Molecular Devices) is added 10 μΙ the prediluted substance solution to the loaded Caicium dye cells and calcium flux by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds. Thereafter, the cells are incubated at 37Ό / 5% C0 2 for 10 minutes. For the EP3 antagonism measurement of EP3 receptor in the FLIPR Tetra ® is prepared by adding 20 μΙ -2 nM (2 x EC50, final concentration) PGE2 activated in, for example, calcium-free Tyrode / 2 mM CaCl 2 and the calcium Flux by measurement of fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm determined for 120 seconds [Lit. : M. Kotani et al. (1995) Mol. Pharmacol. 48: 869-879; M. Carbani et al. (1997) Genomics 40: 425-434; T. Kunikata et al. (2005) Nat. Immunol. 6: 524-531; S. Narumiya and GA Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30; F. Ushikubi et al. (1998) Nature 395: 281-284]. B-15 °. In vitro test for EP4 activity and antagonism
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf EP4-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGE2-induzierte Calcium-Flux in EP4-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS142C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Plattiermedium [DMEM, 4.5 g/l Glucose, 4 mM Glutamin, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37Ό / 5% CO 2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37Ό / 5% C0 2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungs- kurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaCI2 vorverdünnt. Für die EP4-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLI PR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Caicium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37Ό / 5% C02 für 10 Minuten inkubiert. Für die EP4- Antagonismus-Messung wird der EP4-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ -26 nM (2 x EC50, finale Konzentration) PGE2 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCI2 aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit.: S. Narumiya und G. A. Fitzgerald (2001 ) J. Clin. Invest. 108: 25-30; M. Nguyen et al. (1997) Nature 390: 78-81 ; K. Yoshida et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 99: 4580-4585]. For the characterization of test substances for EP4 agonism and antagonism, the PGE2-induced calcium flux was used in EP4-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS142C): 3000 cells in 25 μl plating medium [DMEM, 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin) are added to each well of a 384 multititer plate (Greiner, TC plate, black with clear bottom ) and incubated at 37Ό / 5% CO 2 for 24 hours. Prior to measurement, the medium is replaced with 30 μM Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37Ό / 5% C0 2 for 60 minutes. The test substance is prepared in DMSO in various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3, pH 7.4) / 2 mM CaCl 2 prediluted. For EP4 agonism measurement in a fluorescence meter (FLI PR Tetra ®, Molecular Devices) 10 μΙ the prediluted substance solution is added to the loaded Caicium dye cells and calcium flux by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em 525 nm for 120 seconds. Thereafter, the cells are incubated at 37Ό / 5% C0 2 for 10 minutes. For the antagonism EP4- measurement of the EP4 receptor in the FLIPR Tetra ® is prepared by adding 20 μΙ -26 nM (2 x EC50, final concentration) PGE2 activated in, for example, calcium-free Tyrode / 2 mM CaCl 2 and the calcium Flux determined by measurement of fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds [Lit .: S. Narumiya and GA Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30; M. Nguyen et al. (1997) Nature 390: 78-81; K. Yoshida et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Be. USA 99: 4580-4585].
B-16. In vitro-Test auf IP-Aqonismus und -Antagonismus B-sixteenth In Vitro Test for IP Aqonism and Antagonism
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf IP-Agonismus und -Antagonismus wurde der lloprost-induzierte Calcium-Flux in IP-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS131 C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Plattiermedium [DMEM, 4.5 g/l Glucose, 4 mM Glutamin, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC- Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37Ό / 5% C02 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37Ό / 5% C02 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaCI2 vorverdünnt. Für die IP-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Caicium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37Ό / 5% C02 für 10 Minuten inkubiert. Für die IP- Antagonismus-Messung wird der IP-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ -106 nM (2 x EC50, finale Konzentration) lloprost in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCI2 aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit. : S. Narumiya et al. (1999) Physiol. Rev. 79: 1 193- 1226; T. Murata et al. (1997) Nature 388: 678-682; Y. Cheng et al. (2002) Science 296: 539- 541 ; C. H. Xiao et al. (2001 ) Circulation 104: 2210-2215; G. A. Fitzgerald (2004) N. Engl. J. Med. 351 : 1709-171 1]. For the characterization of test substances for IP agonism and antagonism, the Iloprost-induced calcium flux was used in IP-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS131 C): 3000 cells in 25 μΙ plating medium [DMEM, 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin) are each well of a 384 multititer plate (Greiner, TC plate, black with clear Soil) and incubated at 37Ό / 5% C0 2 for 24 hours. Prior to measurement, the medium is replaced with 30 μM Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37Ό / 5% C0 2 for 60 minutes. The test substance is prepared in DMSO at various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4) / 2 mM CaCl 2 prediluted. For the IP agonism measurement in a fluorescence meter (FLIPR Tetra ®, Molecular Devices) is added 10 μΙ the prediluted substance solution to the loaded Caicium dye cells and calcium flux by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds. Thereafter, the cells are incubated at 37Ό / 5% C0 2 for 10 minutes. For the IP antagonism measurement of IP receptor in the FLIPR Tetra ® is prepared by adding 20 μΙ -106 nM (2 x EC50, final concentration) iloprost in, for example, calcium-free Tyrode / 2 mM CaCl 2 activated and the calcium Flux determined by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds [Lit. : S. Narumiya et al. (1999) Physiol. Rev. 79: 1 193-1226; T. Murata et al. (1997) Nature 388: 678-682; Cheng, Y. et al. (2002) Science 296: 539-541; CH Xiao et al. (2001) Circulation 104: 2210-2215; GA Fitzgerald (2004) N. Engl. J. Med. 351: 1709-171 1].
B-17. In vitro-Test auf TP-Aqonismus und -Antagonismus B-17th In vitro test for TP agonism and antagonism
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf TP-Agonismus und -Antagonismus wurde der 1146619-induzierte Calcium-Flux in TP-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS081 C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Plattiermedium [DMEM, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 0.25 mg/ml Geneticin (G418), 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37Ό / 5% C02 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37Ό / 5% C02 für 60 Minuten in- kubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaCI2 vorverdünnt. Für die TP-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΙ der vorverdünnten Sub- Stanzlösung zu den mit Caicium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37Ό / 5% C02 für 10 Minuten inkubiert. Für die TP- Antagonismus-Messung wird der TP-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ -88 nM (2 x EC50, finale Konzentration) U46619 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCI2 aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit.: S. Ali et al. (1993) J. Biol. Chem. 268: 17397-17403; K. Hanasaki et al. (1989) Biochem. Pharmacol. 38: 2967-2976; M. Hirata et al. (1991 ) Nature 349: 617-620]. For the characterization of test substances for TP agonism and antagonism, the 1146619-induced calcium flux was used in TP-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS081C): 3000 cells in 25 μΙ plating medium [DMEM, 10% heat-inactivated FCS , 100% non-essential amino acids, 10 mM HEPES, 0.25 mg / ml Geneticin (G418), 100 U / ml penicillin and streptomycin] are per well of a 384 multititer plate (Greiner, TC plate, black with clear bottom ) and incubated at 37Ό / 5% C0 2 for 24 hours. Prior to measurement, the medium is replaced with 30 μM Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ° C / 5% C0 2 for 60 minutes. The test substance is prepared in DMSO at various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3, pH 7.4) / 2 mM CaCl 2 prediluted. For the TP-agonism measurement in a fluorescence meter (FLIPR Tetra ®, Molecular Devices) 10 μΙ the prediluted substance-solution are added to the laden Caicium dye cells and calcium flux by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds. Thereafter, the cells are incubated at 37Ό / 5% C0 2 for 10 minutes. For the TP antagonism measurement of TP-receptor in the FLIPR Tetra ® is prepared by adding 20 μΙ -88 nM (2 x EC50, final concentration) U46619 activated, for example, in calcium-free Tyrode / 2 mM CaCl 2 and the calcium Flux determined by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds [Lit .: S. Ali et al. (1993) J. Biol. Chem. 268: 17397-17403; K. Hanasaki et al. (1989) Biochem. Pharmacol. 38: 2967-2976; M. Hirata et al. (1991) Nature 349: 617-620].
B-18. Tiermodell der Bleomycin-induzierten pulmonalen Fibrose B-18th Animal model of bleomycin-induced pulmonary fibrosis
Die Bleomycin-induzierte Lungenfibrose bei der Maus oder Ratte ist ein weit verbreitetes Tier- modell für die Lungenfibrose. Bleomycin ist ein Glykopeptid- Antibiotikum, das in der Onkologie zur Therapie von Hodentumoren, Hodgkin- und Non-Hodgkin-Tumoren eingesetzt wird. Es wird renal eliminiert, besitzt eine Halbwertszeit von ca. 3 Stunden und beeinflusst als Zytostatikum verschiedene Phasen des Teilungszyklus [Lazo et al., Cancer Chemother. Biol. Response Modif. 15, 44-50 (1994)]. Sein anti-neoplastischer Effekt beruht auf einer oxidativ- schädigenden Wirkung auf DNA [Hay et al., Arch. Toxicol. 65, 81 -94 (1991 )]. Das Lungengewebe ist gegenüber Bleomycin in besonderer Weise gefährdet, da hier sog. Cystein- hydrolasen, welche in anderen Geweben zu einer Inaktivierung von Bleomycin führen, nur in geringer Anzahl vorhanden sind. Nach Gabe von Bleomycin kommt es bei den Tieren zu einem "acute respiratory distress Syndrome" (ARDS) mit anschliessender Entwicklung einer Lungenfibrose.  Bleomycin-induced lung fibrosis in the mouse or rat is a widely used animal model for pulmonary fibrosis. Bleomycin is a glycopeptide antibiotic used in oncology for the treatment of testicular tumors, Hodgkin's and non-Hodgkin's tumors. It is eliminated renally, has a half-life of about 3 hours and, as a cytostatic, influences different phases of the division cycle [Lazo et al., Cancer Chemother. Biol. Response Modif. 15, 44-50 (1994)]. Its anti-neoplastic effect is based on an oxidative damaging effect on DNA [Hay et al., Arch. Toxicol. 65, 81-94 (1991)]. The lung tissue is particularly endangered in comparison with bleomycin, since so-called cysteine hydrolases, which lead to inactivation of bleomycin in other tissues, are only present in small numbers. After administration of bleomycin, the animals develop an acute respiratory distress syndrome (ARDS) with subsequent development of pulmonary fibrosis.
Die Verabreichung des Bleomycins kann in einfacher oder mehrfacher Gabe intratracheal, inhalativ, intravenös oder intraperitoneal erfolgen. Die Behandlung der Tiere mit der Testsubstanz (per gavage, durch Zusatz im Futter oder Trinkwasser, per osmotischer Minipumpe, per subkutaner oder intraperitonealer Injektion oder per Inhalation) beginnt am Tag der ersten Ap- plikation des Bleomycins oder therapeutisch 3-14 Tage später und erstreckt sich über einen Zeitraum von 2-6 Wochen. Am Studienende werden eine bronchio-alveoläre Lavage zur Bestimmung des Zellgehaltes und der pro-inflammatorischen und pro-fibrotischen Marker sowie Messungen der Lungenfunktion und eine histologische Beurteilung der Lungenfibrose durchgeführt. B-19. Tiermodell der DQ12-Quarz-induzierten pulmonalen Fibrose  Administration of bleomycin may be single or multiple intratracheal, inhalational, intravenous or intraperitoneal. The treatment of the animals with the test substance (by gavage, by addition in food or drinking water, by osmotic minipump, by subcutaneous or intraperitoneal injection or by inhalation) starts on the day of the first application of bleomycin or therapeutically 3-14 days later and extends over a period of 2-6 weeks. At the end of the study, a bronchoalveolar lavage is performed to determine the cell content and the pro-inflammatory and pro-fibrotic markers as well as lung function measurements and histological assessment of pulmonary fibrosis. B-19th Animal model of DQ12-quartz-induced pulmonary fibrosis
DQ12-Quarz-induzierte Lungenfibrose an Maus und Ratte ist ein weit verbreitetes Tiermodell für Lungenfibrose [Shimbori et al., Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]. DQ12-Quarz ist ein durch Brechen beziehungsweise Mahlen hochaktiver Quarz. Die intratracheale oder inhalative Applikation von DQ12-Quarz führt bei Mäusen und Ratten zu einer Alveolarproteinose gefolgt von einer interstitiellen Lungenfibrose. Die Tiere erhalten eine einfache oder mehrfache intratracheale oder inhalative Instillation von DQ12-Quarz. Die Behandlung der Tiere mit der Testsubstanz (per gavage, durch Zusatz im Futter oder Trinkwasser, per osmotischer Minipumpe, per subkutaner oder intraperitonealer Injektion oder per Inhalation) beginnt am Tag der ersten Instillation des Silikats oder therapeutisch 3-14 Tage später und erstreckt sich über ei- nen Zeitraum von 3-12 Wochen. Am Studienende werden eine bronchio-alveoläre Lavage zur Bestimmung des Zellgehalts und der pro-inflammatorischen und pro-fibrotischen Marker sowie Messungen der Lungenfunktion und eine histologische Beurteilung der Lungenfibrose durchgeführt. Mouse and rat DQ12 quartz induced lung fibrosis is a widely used animal model of pulmonary fibrosis [Shimbori et al., Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]. DQ12 quartz is a highly active quartz that breaks or grinds. Intratracheal or inhaled administration of DQ12-quartz leads to alveolar proteinosis in mice and rats followed by interstitial pulmonary fibrosis. The animals receive a single or multiple intratracheal or inhaled instillation of DQ12 quartz. The treatment of the animals with the test substance (by gavage, by addition in the feed or drinking water, by osmotic minipump, by subcutaneous or intraperitoneal injection or by inhalation) starts on the day of the first instillation of the silicate or therapeutically 3-14 days later and extends over a period of 3-12 weeks. At the end of the study, a broncho-alveolar lavage is added Determination of cell content and pro-inflammatory and pro-fibrotic markers as well as lung function measurements and histological assessment of pulmonary fibrosis.
B-20. Tiermodell der DQ12-Quarz- oder FITC-induzierten pulmonalen Inflammation B-twentieth Animal model of DQ12 quartz or FITC-induced pulmonary inflammation
Eine intratracheale Gabe von DQ12-Quarz oder Fluoresceinisothiocyanat (FITC) bei Maus und Ratte führt zu einer Inflammation in der Lunge [Shimbori et al., Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]. Die Tiere werden am Tag der Instillation von DQ12-Quarz oder FITC oder einen Tag später für eine Dauer von 24 h bis zu 7 Tagen mit der Testsubstanz behandelt (per gavage, durch Zusatz im Futter oder Trinkwasser, per osmotischer Minipumpe, per subkutaner oder int- raperitonealer Injektion oder per Inhalation). Am Versuchsende wird eine bronchio-alveoläre Lavage zur Bestimmung des Zellgehaltes und der proinflammatorischen und pro-fibrotischen Marker durchgeführt. Intratracheal administration of DQ12-quartz or fluorescein isothiocyanate (FITC) to mouse and rat leads to lung inflammation [Shimbori et al., Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]. The animals are treated with the test substance on day of instillation of DQ12 quartz or FITC or one day later for a period of 24 h to 7 days (by gavage, by addition in feed or drinking water, by osmotic minipump, by subcutaneous or int - raperitoneal injection or by inhalation). At the end of the experiment a bronchoalveolar lavage is performed to determine the cell content and the proinflammatory and pro-fibrotic markers.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen C. Embodiments of Pharmaceutical Compositions
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zuberei- tungen überführt werden: The compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette: Tablet:
Zusammensetzung:  Composition:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.  100 mg of the compound according to the invention, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.  Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.
Herstellung:  production:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.  The mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above). As a guideline for the compression, a pressing force of 15 kN is used.
Oral applizierbare Suspension: Orally administrable suspension:
Zusammensetzung:  Composition:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. 1000 mg of the compound of the invention, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel ® (xanthan gum of the firm FMC, Pennsylvania, USA) and 99 g of water. A single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
Herstellung:  production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Sus- pension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.  The rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
Oral applizierbare Lösung: Orally administrable solution:
Zusammensetzung:  Composition:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.  500 mg of the compound according to the invention, 2.5 g of polysorbate and 97 g of polyethylene glycol 400. A single dose of 100 mg of the compound according to the invention correspond to 20 g of oral solution.
Herstellung:  production:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfin- dungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösunq:  The compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention. i.v. Lösunq:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslös- lichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.  The compound of the invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, 5% glucose solution, and / or 30% PEG 400 solution). The solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Claims

Patentansprüche claims
Verbindungen der Formel (I) Compounds of the formula (I)
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000127_0001
in welcher  in which
der Ring Q für eine Gruppe der Formel  the ring Q for a group of the formula
Figure imgf000127_0002
er -C(=0)- steht
Figure imgf000127_0002
he -C (= 0) - stands
für Wasserstoff, Halogen, Pentafluorsulfanyl, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino oder eine Gruppe der mel -NH-C(=0)-R7, -NH-C(=0)-NH-R7 oder -S(=0)n-R8 steht, wobei (Ci-C4)-Alkyl und (Ci -C4)-Alkoxy bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, und worin for hydrogen, halogen, pentafluorosulfanyl, cyano, nitro, (Ci-C 4 ) -alkyl, hydroxy, (Ci-C4) -alkoxy, amino or a group of mel -NH-C (= 0) -R 7 , -NH -C (= O) -NH-R 7 or -S (= O) n -R 8 , where (C 1 -C 4) -alkyl and (C 1 -C 4) -alkoxy may be substituted up to three times by fluorine, and in which
R7 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet, R 7 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine,
R8 (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet R 8 is (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted by hydroxy, methoxy or ethoxy or up to three times by fluorine
und  and
n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,  n is the number 0, 1 or 2,
D für C-RD oder N steht, D is CR D or N,
E für C-RE oder N steht, E is CR E or N,
G für C-RG oder N steht, G is CR G or N,
wobei maximal zwei der Ringglieder D, E und G zugleich für N stehen, und worin  wherein a maximum of two of the ring members D, E and G are also N, and wherein
RD und RE unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Trifluormethoxy bedeuten R D and R E independently of one another are hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy or trifluoromethoxy
und  and
RG Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, R G is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl,
R1 für Halogen, bis zu fünffach mit Fluor substituiertes (Ci-C4)-Alkyl, bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methoxy, (Trifluormethyl)sulfanyl, Pentafluorsulfanyl, Trimethylsilyl, Ethinyl, Cyclopropyl, oder Cyclobutyl steht, R 1 is halogen, up to five times fluorine-substituted (C 1 -C 4 ) -alkyl, up to three times fluorine-substituted methoxy, (trifluoromethyl) sulfanyl, pentafluorosulfanyl, trimethylsilyl, ethynyl, cyclopropyl, or cyclobutyl,
wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können, where cyclopropyl and cyclobutyl can be substituted up to fourfold by fluorine,
R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methyl stehen, R 2 , R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, halogen or up to three times fluorine-substituted methyl,
R5 für Halogen, bis zu fünffach mit Fluor substituiertes (Ci-C4)-Alkyl, bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl, Cyano, Ethenyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, R 5 is halogen, up to five times fluorine-substituted (C 1 -C 4 ) -alkyl, up to three times fluorine-substituted methoxy, hydroxyl, methylsulfanyl, cyano, ethenyl, cyclopropyl or cyclobutyl,
wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können,  where cyclopropyl and cyclobutyl can be substituted up to fourfold by fluorine,
R6 für -C(=0)OH, -C(=0)NH-R9, -C(=0)NH-S02-R1° oder -C(=0)NH-S02-NR11 AR11 B oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000129_0001
steht, wobei R 6 represents -C (= O) OH, -C (= O) NH-R 9 , -C (= O) NH-SO 2 -R 1 ° or -C (= O) NH-SO 2 -NR 11 A R 11 B or a group of the formula
Figure imgf000129_0001
stands, where
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht, * stands for the point of attachment to the ring Q,
R9 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet, R 9 is hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine,
R10 (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder Phenyl bedeutet R 10 is (C 1 -C 4) -alkyl, which may be substituted up to three times by fluorine, or phenyl
und  and
R11 A und R11 B unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeuten, und R 11 A and R 11 B independently of one another denote hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine, and
Ar für Phenyl, das bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, bis zu dreifach mit Fluor substituiertem Methyl und bis zu dreifach mit Fluor substituiertem Methoxy substituiert sein kann, oder für Thienyl, das ein- oder zweifach mit Methyl oder einfach mit Chlor oder Brom substituiert sein kann, oder für Thia- zolyl oder Pyridyl steht,  Ar is phenyl which may be substituted up to three times, identically or differently, by fluorine, chlorine, methyl substituted up to three times by fluorine and methoxy substituted up to three times by fluorine, or by thienyl which is mono- or di-methyl or monosubstituted may be substituted by chlorine or bromine, or represents thiazolyl or pyridyl,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.  and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher  2. Compounds of formula (I) according to claim 1, in which
der Ring Q für eine Gruppe der Formel  the ring Q for a group of the formula
Figure imgf000129_0002
steht, wobei
Figure imgf000129_0002
stands, where
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht, # 1 represents the point of attachment to R 6 ,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom,
Y für eine Gruppe der Formel -C(H)(OH)- oder -CHF- steht,  Y is a group of the formula -C (H) (OH) - or -CHF-,
RA für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Me- thoxy, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -S(=0)n-R8 steht, worin R A is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy or a group of the formula -S (= O) n -R 8 , in which
R8 Methyl oder Trifluormethyl bedeutet R 8 is methyl or trifluoromethyl
und  and
n die Zahl 0 oder 2 bedeutet,  n is the number 0 or 2,
D für C-RD oder N steht, worin D is CR D or N, in which
RD Wasserstoff oder Fluor bedeutet, R D is hydrogen or fluorine,
E für C-H steht,  E stands for C-H,
G für C-RG oder N steht, worin G is CR G or N, in which
RG Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, R G is hydrogen, fluorine or chlorine,
R1 für Chlor, Brom, lod, Methyl, Isopropyl, fert.-Butyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Trifluormethyl)sulfanyl, Trimethylsilyl, Ethinyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, R 1 is chlorine, bromine, iodine, methyl, isopropyl, tert-butyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (trifluoromethyl) sulfanyl, trimethylsilyl, ethynyl, cyclopropyl or cyclobutyl,
R2 für Wasserstoff steht, R 2 is hydrogen,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen,R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, chlorine or methyl,
R5 für Fluor, Chlor, Brom, lod, Methyl, Ethyl, Propyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl oder Cyclopropyl steht, R 5 is fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, propyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, hydroxy, methylsulfanyl or cyclopropyl,
R6 für -C(=0)OH oder eine Gruppe der Formel R 6 is -C (= O) OH or a group of the formula
Figure imgf000131_0001
steht, wobei
Figure imgf000131_0001
stands, where
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht, * stands for the point of attachment to the ring Q,
und  and
Ar für Phenyl, das ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, für Thienyl, das ein- oder zweifach mit Methyl oder einfach mit Chlor oder Brom substituiert sein kann, oder für eine Gruppe der Formel  Ar is phenyl which may be mono- or di-substituted by fluorine, thienyl which may be mono- or di-substituted by methyl or simply by chlorine or bromine, or by a group of the formula
Figure imgf000131_0002
Figure imgf000131_0002
steht, wobei  stands, where
#3 für die Anknüpfstelle an den Chinolinring steht, # 3 represents the point of attachment to the quinoline ring,
R12 Chlor oder Methyl bedeutet, und R 12 is chlorine or methyl, and
R13 Chlor oder Methoxy bedeutet, R 13 is chlorine or methoxy,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. and their salts, solvates and solvates of the salts.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher  3. Compounds of formula (I) according to claim 1 or 2, in which
der Ring Q für eine Gruppe der Formel  the ring Q for a group of the formula
Figure imgf000131_0003
Figure imgf000131_0003
steht, wobei #1 für die Anknüpfstelle an R6 steht, stands, where # 1 represents the point of attachment to R 6 ,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom,
RA für Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -S(=0)n-R8 steht, worin R A is fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy or a group of the formula -S (= O) n -R 8 , in which
R8 Methyl oder Trifluormethyl bedeutet R 8 is methyl or trifluoromethyl
und  and
n die Zahl 0 oder 2 bedeutet,  n is the number 0 or 2,
D für C-H steht,  D stands for C-H,
E für C-H steht,  E stands for C-H,
G für C-RG oder N steht, worin G is CR G or N, in which
RG Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, R G is hydrogen, fluorine or chlorine,
für Chlor, Brom, lod, Methyl, fert.-Butyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trimethyl- silyl, Ethinyl oder Cyclopropyl steht,  is chlorine, bromine, iodine, methyl, tert-butyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trimethylsilyl, ethynyl or cyclopropyl,
für Wasserstoff steht,  stands for hydrogen,
R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen, wobei wenigstens einer der Reste R3 und R4 jeweils für Wasserstoff steht,R 4 independently of one another are hydrogen, chlorine or methyl, where at least one of the radicals R 3 and R 4 is each hydrogen,
R5 für Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl oder Cyclopropyl steht, R 5 is fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy, hydroxy, methylsulfanyl or cyclopropyl,
R6 für -C(=0)OH oder eine Gruppe der Formel R 6 is -C (= O) OH or a group of the formula
Figure imgf000132_0001
steht, wobei
Figure imgf000132_0001
stands, where
*  *
für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,  stands for the point of attachment to the ring Q,
und Ar für Phenyl, das einfach mit Fluor substituiert sein kann, steht, and Ar represents phenyl, which may simply be substituted by fluorine,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.  and their salts, solvates and solvates of the salts.
4. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in welcher 4. Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 3, in which
der Ring Q für eine Gruppe der Formel  the ring Q for a group of the formula
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000133_0001
steht, wobei  stands, where
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht, # 1 represents the point of attachment to R 6 ,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom,
RA für Wasserstoff, Fluor oder eine Gruppe der Formel -S(=0)2CH3 steht,R A is hydrogen, fluorine or a group of the formula -S (= O ) 2 CH 3 ,
D für C-H steht, D stands for C-H,
E für C-H steht,  E stands for C-H,
G für C-H steht,  G stands for C-H,
R1 für Brom steht, R 1 is bromine,
R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen, R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen,
R5 für Methyl, Cyclopropyl oder Chlor steht, R 5 is methyl, cyclopropyl or chlorine,
R6 für -C(=0)OH oder eine Gruppe der Formel R 6 is -C (= O) OH or a group of the formula
Figure imgf000133_0002
steht, wobei
Figure imgf000133_0002
stands, where
für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht, und stands for the point of attachment to the ring Q, and
Ar für Phenyl steht,  Ar is phenyl,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.  and their salts, solvates and solvates of the salts.
5. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in welcher 5. Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 4, in which
der Ring Q für eine Gruppe der Formel  the ring Q for a group of the formula
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0001
steht, wobei  stands, where
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht, # 1 represents the point of attachment to R 6 ,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom,
RA für Wasserstoff, Fluor oder eine Gruppe der Formel -S(=0)2CH3 steht,R A is hydrogen, fluorine or a group of the formula -S (= O ) 2 CH 3 ,
D für C-H steht, D stands for C-H,
E für C-H steht,  E stands for C-H,
G für C-H steht,  G stands for C-H,
R1 für Brom steht, R 1 is bromine,
R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen, R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen,
R5 für Methyl, Cyclopropyl oder Chlor steht, R 5 is methyl, cyclopropyl or chlorine,
R6 für -C(=0)OH oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000134_0002
steht, wobei R 6 is -C (= O) OH or a group of the formula
Figure imgf000134_0002
stands, where
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,  * stands for the point of attachment to the ring Q,
und  and
Ar für Phenyl steht,  Ar is phenyl,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. and their salts, solvates and solvates of the salts.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder 6. A process for the preparation of a compound as defined in claims 1 to 5, characterized in that either
[A] eine Verbindung der Formel (II)  [A] a compound of the formula (II)
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, und in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the meanings given above, and
T für eine Ester-Schutzgruppe, insbesondere (Ci-C4)-Alkyl, Benzyl oder 4- Methylphenylsulfonylethyl, steht, T is an ester protective group, in particular (C 1 -C 4 ) -alkyl, benzyl or 4-methylphenylsulfonylethyl,
durch Esterspaltung zu einer Verbindung der Formel (l-A)  by ester cleavage to a compound of the formula (I-A)
Figure imgf000135_0002
Figure imgf000135_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the meanings given above,
eine Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000136_0001
a compound of the formula (III)
Figure imgf000136_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer geeigneten Azidverbindung zu einer Verbindung der Formel (I- B) in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the abovementioned meanings, with a suitable azide compound to give a compound of the formula (I-B)
Figure imgf000136_0002
Figure imgf000136_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the meanings given above,
oder or
[C] eine Verbindung der Formel (IV)  [C] a compound of the formula (IV)
Figure imgf000136_0003
in welcher R\ R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, entweder
Figure imgf000136_0003
in which R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the meanings given above, either
[C-1 ] mit Thionylchlorid zu einer Verbindung der Formel (l-C)  [C-1] with thionyl chloride to give a compound of the formula (I-C)
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000137_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the meanings given above,
oder or
[C-2] mit Λ/,Λ/'-Thiocarbonyldiimidazol und einem jeweils geeigneten Additiv zu einer Verbindung der Formel (l-D) oder (l-E)  [C-2] with Λ /, Λ / '- thiocarbonyldiimidazole and a suitable additive in each case to give a compound of the formula (I-D) or (I-E)
Figure imgf000137_0002
Figure imgf000137_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the meanings given above,
oder or
[C-3] mit Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol, Phosgen oder einem geeigneten Phos- genanalogon zu einer Verbindung der Formel (l-F) [C-3] with Λ /, Λ / '- carbonyldiimidazole, phosgene or a suitable phosgen analogue to give a compound of formula (IF)
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the meanings given above,
oder or
eine Verbindung der Formel (V)  a compound of the formula (V)
Figure imgf000138_0002
Figure imgf000138_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol, Phosgen oder einem geeigneten Phos- genanalogon in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the meanings given above, with Λ /, Λ / '- carbonyldiimidazole, phosgene or a suitable phosgen genogonogen
zu einer Verbindung der Formel (l-G) to a compound of formula (IG)
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000139_0001
in welcher R\ R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, in which R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the meanings given above,
oder or
[E] eine Verbindung der Formel (VI) [E] a compound of the formula (VI)
Figure imgf000139_0002
Figure imgf000139_0002
in welcher R\ R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit (Phenylsulfonyl)acetonitril und Natriumazid zu einer Verbindung der Formel (l-H) in which R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the abovementioned meanings, with (phenylsulfonyl) acetonitrile and sodium azide to give a compound of the formula (1H)
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0001
in welcher R\ R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, in which R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the meanings given above,
oder or
[F] eine Verbindung der Formel (VII) [F] a compound of formula (VII)
Figure imgf000140_0002
Figure imgf000140_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, entweder in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the meanings given above, either
[F-1 ] mit Semicarbazid-Hydrochlorid zu einer Verbindung der Formel (l-J) [F-1] with semicarbazide hydrochloride to give a compound of formula (IJ)
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000141_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the meanings given above,
oder  or
[F-2] mit einer Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000141_0002
[F-2] with a compound of the formula (VIII)
Figure imgf000141_0002
in welcher R9 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (l-K) in which R 9 has the meaning given in claim 1, to give a compound of formula (IK)
Figure imgf000141_0003
Figure imgf000141_0003
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, R9, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 9 , Q and Ar have the meanings given above,
und die so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. and the compounds according to the invention thus obtained are optionally converted with the corresponding (i) solvents and / or (ii) acids or bases into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
7. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten. A compound as defined in any one of claims 1 to 5 for the treatment and / or prevention of diseases.
8. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von idiopathischer Lungenfibrose, pul- monaler Hypertonie, Bronchiolitis obliterans-Syndrom, entzündlichen und fibrotischen 8. A compound as defined in any one of claims 1 to 5 for use in a method for the treatment and / or prevention of idiopathic pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension, bronchiolitis obliterans syndrome, inflammatory and fibrotic
Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe.Skin and eye diseases and fibrotic disorders of the internal organs.
9. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Hypertonie, Bronchiolitis obliterans-Syndrom, entzündlichen und fibrotischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe. Use of a compound as defined in any one of claims 1 to 5 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of idiopathic pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension, bronchiolitis obliterans syndrome, inflammatory and fibrotic skin and eye diseases and fibrotic disorders of the internal Organs.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.  10. A medicament containing a compound as defined in any one of claims 1 to 5, in combination with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
1 1 . Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PDE 5-lnhibitoren, sGC- Aktivatoren, sGC-Stimulatoren, Prostacyclin-Analoga, IP-Rezeptor-Agonisten, Endothelin-Antagonisten, die Signal- transduktionskaskade inhibierenden Verbindungen und Pirfenidon. 1 1. A pharmaceutical composition comprising a compound as defined in any one of claims 1 to 5 in combination with one or more further active ingredients selected from the group consisting of PDE 5 inhibitors, sGC activators, sGC stimulators, prostacyclin analogs, IP receptor Agonists, endothelin antagonists, signal transduction cascade inhibiting compounds and pirfenidone.
12. Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 1 1 zur Behandlung und/oder Prävention von idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Hypertonie, Bronchiolitis obliterans-Syndrom, entzündlichen und fibrotischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe. 12. Medicament according to claim 10 or 11 for the treatment and / or prevention of idiopathic pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension, bronchiolitis obliterans syndrome, inflammatory and fibrotic skin and eye diseases and fibrotic disorders of the internal organs.
13. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von idiopathischer Lungenfibrose, pul- monaler Hypertonie, Bronchiolitis obliterans-Syndrom, entzündlichen und fibrotischen 13. A method for the treatment and / or prevention of idiopathic pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension, bronchiolitis obliterans syndrome, inflammatory and fibrotic
Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe bei Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 10 bis 12 definiert. Skin and ocular diseases and fibrotic disorders of the internal organs in humans and animals by administration of an effective amount of at least one compound as defined in any one of claims 1 to 5, or a pharmaceutical composition as defined in any one of claims 10 to 12.
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