EP3082759A1 - Dermale und/oder transdermale pharmazeutische zusammensetzung enthaltend eine terpenoide verbindung - Google Patents

Dermale und/oder transdermale pharmazeutische zusammensetzung enthaltend eine terpenoide verbindung

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Publication number
EP3082759A1
EP3082759A1 EP14784183.7A EP14784183A EP3082759A1 EP 3082759 A1 EP3082759 A1 EP 3082759A1 EP 14784183 A EP14784183 A EP 14784183A EP 3082759 A1 EP3082759 A1 EP 3082759A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
mixture
compound
skin
solvent
dermal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP14784183.7A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hans-Michael Thiede
Wolfgang Kehr
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Epinamics GmbH
Original Assignee
Epinamics GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Epinamics GmbH filed Critical Epinamics GmbH
Publication of EP3082759A1 publication Critical patent/EP3082759A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
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    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on

Definitions

  • the invention relates to a method for the Inlosungbringung a pharmaceutical composition and the
  • the invention further relates to pharmaceutical
  • compositions containing such a compound are provided.
  • Aerosol dispenser containing such a composition and a method for producing such
  • Another dosage form of drug compositions includes, for example, oral
  • Active ingredient composition applied to the skin of a human or animal and resorbed more or less rapidly depending on the design of the transdermal system.
  • Active ingredients can act locally or systemically.
  • CONFIRMATION COPY Inhalation or oral administration include better tolerability, localized drug targeting, controlled rates of absorption, and thus avoidance of reduced bioavailability of the drug.
  • Transdermal systems can be formed, for example, as an adhesive patch, ie in the core consist of a sticker to be stuck to the skin, which is a substrate in or on which the active ingredient composition
  • the transdermal preparation is applied to a transfer film or sprayed on.
  • closing is arranged, and comprises an adhesive layer through which the active ingredient composition by permeation reaches the skin and is absorbed there.
  • An example here is a nicotine patch according to WO2000 / 033812 A.
  • the transdermal preparation is applied to a transfer film or sprayed on.
  • coatings on the skin are also referred to as a patch, which are sprayed onto a target surface of the skin as an aerosol and form a coating adhering to the target surface.
  • the aerosol compositions contain a film-forming polymer as a matrix, which forms the actual patch, as well as an active ingredient composition which is embedded in the matrix as it is sprayed onto the skin.
  • Polymer of the matrix is selected and
  • the aerosol composition also includes at least one solvent, typically a volatile, pharmacologically acceptable and solvent-compatible and polymer-compatible organic solvent.
  • the aerosol also contains a propellant, for example if the aerosol dispenser is designed as a spray bottle.
  • the propellant can also act as a solvent
  • composition for spraying to form a patch is described in WO 2001/037890.
  • the patch whether generated on a transfer sheet or generated directly on the skin by spraying, will contain a fairly small amount of active ingredient. Then high doses are transdermally unavailable. In addition, the patches need to be made unnecessarily large area.
  • dermal applications ie, where the active substance contained exerts its effect on the site of the application.
  • the invention is based on the further problem of specifying means which the
  • the invention teaches a method for the release of a pharmaceutical active ingredient in an aqueous and / or organic solvent
  • Solvent wherein the solvent is a compound of Formula I or a mixture of various such
  • R1 to R5 are independently, the same or different, selected from the group consisting of -H, -OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isopropenyl and alkoxy, wherein R6 is selected from -O-R7 and -CO -R7, with R7 selected from -H, C1-C3-alkyl, C6-aryl and C7-C10-aralkyl, substituted or unsubstituted, and wherein the aromatic ring of the representation of the formula I can be replaced by C6-cycloalkyl, saturated or mono- or diunsaturated, at any position of the cycloalkyl ring.
  • At least one (random) radical Rl to R5 as methyl at least one (random) radical Rl to R5 as methyl.
  • the invention teaches the use of such a process for the preparation of a pharmaceutical composition in the form of a dermal or transdermal preparation, wherein a pharmaceutically active substance is dissolved in the compound in a pharmacologically effective amount.
  • Alkoxy here includes in particular alkyl radicals having 1, 2, 3, 4, or 5 C atoms, linear or branched.
  • the invention is based on the surprising finding that a great many pharmaceutical active compounds dissolve considerably better in such compounds than in solvents customary for dermal or transdermal systems.
  • the compound used according to the invention thus does not constitute an active ingredient in the context of the invention, but functions as a solvent in the nucleus and optionally additionally as a penetration-promoting galenic adjuvant. It follows that with an inventive
  • Contain amounts of active ingredient, smaller than previous patches can be designed, or both.
  • a dermal and / or transdermal preparation comprises, in addition to the compound of the formula I with the active ingredient dissolved therein, typically, but by no means necessarily, nor at least one film-forming polymer. If no such polymer is provided, the preparation does not form a patch after application to the skin;
  • Transfer film evaporates the compound and it forms from the polymer a film in which the active ingredient
  • the active ingredient and the polymer are adapted to each other to ensure predetermined release rates to the skin.
  • the choice of the polymer is fundamentally irrelevant since it is either dissolved in the compound or, in the case of the poor
  • Solubility emulsified or suspended therein.
  • another customary organic additional solvent for example for improving the reaction
  • the pharmaceutical composition can be as follows
  • Components contain: a) at least one compound of formula I or a mixture of various such
  • the preparation typically contains at least 1% by weight, 5% by weight or 10% by weight, for example at least 20% by weight, 30% by weight, 40% by weight, 50% by weight, 60% by weight, 70
  • the other components are included in the customary amounts in the preparation. This comprises for example 2 to 30 wt .-%, in particular 5 to 20 wt .-%, preferably 5 to 10 wt .-% polymer, the remainder to 100 wt .-% then by active ingredient or active ingredients and the others elsewhere mentioned optional components, in particular additional solvent, is formed.
  • organic solvents such as benzyl alcohol, ethanol, methanol, butanol, isobutanol, diacetone alcohol, methylene chloride, carbon tetrachloride, trichlorethylene, chlorothene, ethyl acetate, n-propyl acetate, n-butyl acetate, isobutyl acetate, amyl acetate, duPont DBE, Exxate 500, 700, 900, glycol and ether / ester derivatives, ethylene glycol, PM acetates, butyl cellosolve, carbitol acetate,
  • organic solvents such as benzyl alcohol, ethanol, methanol, butanol, isobutanol, diacetone alcohol, methylene chloride, carbon tetrachloride, trichlorethylene, chlorothene, ethyl acetate, n-propyl acetate, n-butyl acetate
  • the solvent is preferably selected from the group consisting of methanol, ethanol, butanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-bromopropane, 1-octanol, dimethyl ether, diethyl ether,
  • the insert is at least one
  • Additional solvent which reduces the volatility of the compound of formula I, i.e. ensures that this compound escapes as slowly as possible from the applied preparation or the patch, if appropriate in admixture with other additional solvents which per se do not reduce the volatility of the compound of the formula I.
  • the additional solvent can also act as a volatility reducing agent with respect to the compound of the formula I. This is advantageous because on the one hand unwanted crystallization of the present (in high concentration due to the compound of formula I) active ingredient in the preparation or the sprayed patch is prevented and on the other hand penetration-promoting (in relation to the penetration of the active ingredient through the skin )
  • Examples of preferred additional solvents therefore include propylene carbonate, propylene glycol and isopropyl myristate. According to the preliminary example of example 2, it is not difficult for the person skilled in the art to identify other particularly suitable additional solvents.
  • a reduction in volatility refers to a
  • Additional solvents which by at least 5%, preferably at least 10%, most preferably at least 20%,
  • the additional solvent is aqueous or if it is water or contains water, it is recommended that the pH be adjusted by customary additives in a range from 4.0 to 9.5, preferably 6.0 to 9.0, in particular 6.0 to 8.0, is set.
  • Solubility of the active ingredient in the mixture is significantly higher than in the solvent or the additional solvent alone. This applies, for example, especially for ethanol as an additional solvent.
  • Solvent can be critical in that the solvent without the use of an additional solvent at
  • Room temperature (20 ° C) should be liquid.
  • the melting point is below 10 ° C, for example below 0 ° C.
  • the melting point is then preferably below 150 ° C., for example below 120 ° C., in particular below 100 ° C., or below 80 ° C., 60 ° C. or 50 ° C.
  • Solvent and additional solvent is dissolved.
  • the invention is particularly useful in the context of pharmaceutical compositions for treatment
  • nail fungus especially nail fungus (here also the high penetration enhancement of the compound according to formula I has an advantageous effect).
  • Active ingredients include: antidiarrhoeal agents, such as
  • Diphenoxylates, loperamides and hyoscyamines Diphenoxylates, loperamides and hyoscyamines; Cardiovascular agents such as hydralazine, minoxidil, captopril, enalapril, ramipril, clonidine, prazosin, debrisoquine, diazoxide, guanethidone, methyldopa, reserpine, trimetaphan,
  • Pentaerythritol tetranitrates mannitol hexanitrates
  • Perhexilene isosorbide dinitrates nicorandil, alprenolol, atenolol, bupranolol, carteolol, labetalol, metoprolol, nadolol, nadoxolol, oxprenolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol and timolol maleates, digoxin, adrenaline, ephedrine, fenoterol, isoprenaline, orciprenaline,
  • Glyceryl trinitrates pentaerythritol tetranitrates
  • thrombolytic agents such as warfarin, dicoumarol, low molecular weight heparins such as noxaparin,
  • Plasminogen activators such as streptokinase, t-pA, and hemostatic agents such as aprotinin, tranexamic acid and protamine; CNS agents such as buprenorphins, dextromoramides, dextropropoxyphenes, fentanyl, alfentanil, sufentarlil, hydromorphone, methadone, morphine, oxycodone,
  • Benzodiazepines lprazolam, bromazepam, chlordiazepoxides, clobazam, chlorazepates, diazepam, flunitrazepam,
  • Methylphenobarbitones carbamazepines, ethosuximides,
  • Phenothiazines Prochloperazine, Thiethylperazine,
  • Hyoscine Hydrobromide Hyoscine Hydrochloride, Clebopride, Compride
  • Anti-inflammatory agents such as ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, aclofenac, diclofenac,
  • Aloxiprine Aloxiprine, Aproxene, Diflunisal, Fenoprofen, Indomethacin, Mefenarnic Acid, Naproxen, Phenylbutazone, Piroxicam, Salicylamide, Salicylic Acid, Sulindac, Desoxysulindac, Tenoxicam, Tramadol, Ketoralac, Flufenisal, Salsalates, Triethanolamine Salicylates, Aminopyrins, Antipyrins,
  • Colchicine demecolcine, allopurinol, oxypurinol
  • Tetrydamine Tetrydamine, benzindopyrine hydrochloride, fluprofen, ibufenac, naproxol, fenbufen, cinchophen, diflumidone sodium, fenamole, flutiazine, metazamide,
  • Colchicine Colchicine, probenecid and sulphinpyrazone; Hormones, steroids and steroidal substances, such as oestradiol,
  • Stilboestrol dienoestrol, epioestriol, estropipate and zeranol, allyloestrenol, dydrogesterone, lynoestrenol, norgestrel, norethyndrel, norethisterone, norethisterone acetate, gestodene, levonorgestrel, medroxyprogesterone, megestrole, cyproterone acetate, danazol, epitestanol, exemestane, 4-hydroxy-androstenedione, testosterone, Methyltestosterone, Clostebol acetate, Drostanolone, Furazabol, Nandroloneoxandrolone, Stanozolol,
  • Trenbolone acetates Dihydrotestosterone, 17-alpha-methyl-19-nortestosterone, Fluoxymesterone, Finasteride,
  • Betamethasone valerates Cortisone, Dexamethasone,
  • Fluocinolones fluocinolone acetonide, fluocortolone, halcinonide, halopredone, hydrocortisone, hydrocortisone 17-valerate, hydrocortisone 17-butyrate, hydrocortisone 21-acetate methylprednisolone, prednisolone, prednisolone 21-phosphate, prednisone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, cortodoxone, fluoroacetonide, fludrocortisone, difluoronediacetate, fluorandrenolone acetonide,
  • Nivazole corticotrophin, thyrotropin, follicle stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), gonadotrophin releasing hormone (GnRH), insulin, chlorpropamide,
  • Glibenclamide gliclazide, glipizide, tolazarnide
  • Chlorthalidones dopamine, cyclopenthiazides
  • Meiycholthiazide Metolazone, Quinethazone, Bumetanide, Ethacrynic Acid, Frusemide, Spironolactone, Amiloride, Triamterene, Desmopressin, Lypressin An, Vasopressin, Ergometrine, Oxytocin, Gemeprost, Prostaglandins,
  • Prostaglandin F2 -alpha misoprostol
  • antimicrobial, antifungal or antiseptic agents such as cephalosporins, cephalexin, cefoxytin, cephalothin, penicillins,
  • Tinidazole fusidic acid, trimethoprim, 2-thiopyridine N-oxide, iodine-PVP complex, diiodohydroxyquin, Hexachlorophenes, chlorhexidines, chloroamines, benzoyl peroxides, ethambutol, isoniazid, pyrazinamides.
  • Cyclophosphamide dacarbazine. Fluorouracil, procarbazine, 6-mercaptopurine, mucophenolic acid, alcohols, ethanol, isopropanol, quaternary ammonium compounds,
  • Chlorhexidine chlorhexidine acetate, PMMB
  • Chloramines sodium dichloroisocyanate, sodium hypochlorite
  • Metabolics such as dexfenfluramine, fenfluramine diethylpropion, mazindol, phentermine, calcitriol,
  • Active substances for the immune system such as meclozine, cyclizines, chlorcyclizines, hydroxyzines,
  • Cyproheptadine Dexchlorpheniraraine, Diphenhydramine, Diphenylamine, Doxylamine, Mebhydroline, Mepyramine,
  • Phenirarnine tripolidine, azatadine, diphenylpyraline, methdilazine, terfenadine, astemizole, loratidine,
  • Cetirizine Cetirizine
  • Anesthetics such as bupivacaine, amethocaine, lignocaine, cinchocaine, dibucaine, mepivacaine,
  • Gallamines, tubocurarines, vecuronium; Smoking article substitutes, such as nicotine, bupropion,
  • dermatological agents such as vitamin A, vitamin E, vitamin E acetate, vitamin E sorbate, vitamin D;
  • Allergens for desensitization such as pollen or house dust allergens; Anti-acne remedies like
  • Isotretinoin, tretinoin, benzoyl peroxide Anti-psoriasis agents, such as etretinate, cyclosporin, calcipotriol; Anti-itching agents, such as capsaicin or nonivamide;
  • Antiperspirant agents such as methatropine nitrate
  • antimycotics such as
  • Bexarotene, oxybutinin, or tolterodine Bexarotene, oxybutinin, or tolterodine.
  • Dose levels for an active ingredient may range from 0.01 ng to 50 g, especially 0.01 mg to 10 g,
  • Monomer / polymer for film formation are for example in question: acrylic acid, methacrylic acid and derivatives,
  • Polyacrylates and polyacrylate derivatives such as
  • Cetyl alcohol and its derivatives microcystalline wax, poloxamer, polyethylene glycol, polyurethanes,
  • Polyvinyl acetates polyvinyl acetate phthalate, polyvinyl alcohol, povidone, silicone gums and its derivatives,
  • Shellac, triglyceride derivatives are also usable.
  • derivatives, mixtures and / or copolymers of such polymers in particular mixtures or copolymers of polyurethane or polyurethane derivatives and polymethacrylate or
  • Polymethacrylatderivaten optionally, at least one plasticizer is included to establish the required elasticity.
  • plasticizer examples include polybutyl phthalate, benzyl benzoate, dibutyl sebacate, dimethyl phthalate,
  • the monomers / polymers used may be in the form of solutions in the preparation of the composition
  • solutions may themselves be aqueous and / or contain customary organic solvents, for example those mentioned above, or consist thereof.
  • Suitable galenic adjuvants and / or diluents are all customary adjuvants for transdermal systems in accordance with the dosage form and / or release rates. Quantity and type of excipients should of course with the other component used
  • Preservative, stabilizer examples of galenic adjuvants are paraffin oils, isopropyl esters, yristates, ethanol, silicone oils and oils obtained, for example, from olives, peanuts or sesame.
  • Suitable surfactants are ethoxylated fatty acids, glycerol monostearate, phosphate esters and other customary emulsifiers and surfactants.
  • An example of a preservative is hydroxybenzoate ester.
  • Typical cosolvents and adjuvants are ethanol, propanol, isopropanol, acetone,
  • the pharmaceutical composition may be applied to the skin or a substrate in any manner. This includes painting, brushing, knife coating or spraying.
  • the pharmaceutical composition may be in a
  • Aerosol dispenser for spraying the composition onto the skin of a human or an animal. Possibly. the composition also contains a propellant when the aerosol dispenser pressure is to be applied.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition for dermal and / or transdermal
  • Polymers optionally at least one aqueous or organic additional solvent or a mixture of different such additional solvents, optionally at least one galenic excipient or a mixture of various such
  • Excipients optionally at least one skin cosmetic additive or a mixture of various such additives.
  • the invention further includes an aerosol dispenser with a pharmaceutical according to the invention
  • aerosol also includes spray.
  • a particularly suitable aerosol dispenser for the application of transdermally active pharmaceutical active ingredients has a pharmaceutical active ingredient in one
  • liquid solution vessel whose interior is under pressure by means of a propellant gas or the interior of which is pressurizable by means of a pumping device, one with the interior of the vessel
  • Atomizer device preferably directs the aerosol jet towards the landing lip, i.e. the
  • Sputtering device has an outlet opening facing in the direction of the Aufsetzlippe.
  • the aerosol can not leave this interior of the attachment hood. Contamination of adjacent skin areas, clothing, third persons or the environment can not take place. In particular, unwanted inhalation of the aerosol is excluded.
  • a patch with a defined circumference is formed by the edge of the placement lip, wherein, in addition, the thickness of the patch is formed almost homogeneously over the surface of the patch thus formed.
  • the attachment hood can be formed from any medically compatible material.
  • an organic polymer is used,
  • a thermoplastic such as polyolefins such as PE or PP, or a thermoplastic elastomer, as given below.
  • a thermoplastic such as polyolefins such as PE or PP, or a thermoplastic elastomer, as given below.
  • the Aufsetzlippe or Aufsetzhaube is formed entirely from one or more different rubber-elastic material.
  • these include, for example, natural rubber, modified natural rubber, silicone rubber, EPDM, olefin-based thermoplastic elastomers such as PP / EPDM, urethane-based thermoplastic elastomers,
  • thermoplastic polyester elastomers or copolyesters thermoplastic polyester elastomers or copolyesters
  • Styrene block polymers such as SBS, SEBS, SEPS, SEEPS, or MBS, and thermoplastic copolyamides such as PEBAX.
  • Target area on the skin is suitable. While are
  • the cross-sectional area of the landing lip is greater than the cross-sectional area of the vessel opening, i. the
  • Attachment hood widens from the container opening to
  • the Aufsetzhaube may be formed with a substantially conical shell surface, with a cross-section in the plane of the central axis of the cone straight, convex or concave conical surface. It will be useful if the
  • the Aufsetzlippe in the field of Aufsetzlippe has a lower hardness than in the area outside the Aufsetzlippe.
  • the Aufsetzlippe can for example have a Shore A hardness of up to 10, while the Aufsetzhaube
  • the attachment hood can be firmly or reversibly connectable to the vessel.
  • Aerosol dispenser connected to the vessel, through
  • vessel and attachment hood can be made available separately to the operator, who then the Aufsetzhaube, for example via a clamp connection or a
  • Latching connection touches on the vessel and possibly also decreases again, for example, a space-saving
  • the cross-sections of the container opening and the application opening may be aligned parallel to one another or angled relative to each other, i.e. the
  • the invention further relates to a dermal or
  • transdermal patch for sticking to the skin of a
  • a dermal or transdermal patch can be produced on the skin of a human or animal by applying or spraying a pharmaceutical composition according to the invention onto the skin.
  • a pharmaceutical composition according to the invention can be prepared by having at least one dermally acting and / or transdermally absorbable pharmaceutical
  • Active substance in pharmacologically effective amount with at least one compound according to formula I and optionally with at least one film-forming organic monomer or polymer, at least one aqueous or organic
  • Example 1 Solubilities of various classes of active substances in carvacrol or carvacrol-containing formulations.
  • Carvacrol or carvacrol-containing formulations measured.
  • the solubilities are consistently significantly higher than the solubilities of the same drugs in other conventional transdermal solvents.
  • Liqui-patch ® are formulations of finished products
  • Formulation contains Liqui-patch ® the following
  • Components Mixture of 10 g of triethyl citrate, 100 g
  • Thymoquinone carvacrol 100 mg / ml
  • Clotrimazole and testosterone are shown. One recognizes the comparatively much higher solubilities in
  • propylene carbonate propylene glycol or isopropyl myristate is advantageously reduced.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Inlösungbringung eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die Verwendung dieses Verfahrens zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Form einer dermalen und/oder transdermalen Zubereitung, eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend diese Verbindung sowie zumindest einen pharmazeutischen Wirkstoff, einen Aerosolspender mit einer solchen Zusammensetzung und ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung.

Description

Dermale und/oder transdermale pharmazeutische
Zusammensetzung enthaltend eine terpenoide Verbindung
Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft eine Verfahren zur Inlosungbringung einer pharmazeutischen Zusammensetzung sowie die
Verwendung eines solchen Verfahrens bzw. einer Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Form einer dermalen oder transdermalen Zubereitung, wobei ein pharmazeutischer Wirkstoff in pharmakologisch
wirksamer Menge in der Verbindung gelöst ist. Die
Erfindung betrifft des Weiteren pharmazeutische
Zusammensetzungen enthaltend eine solche Verbindung,
Aerosolspender enthaltend eine solche Zusammensetzung und ein Verfahren zur Herstellung einer solchen
Zusammensetzung .
Hintergrund der Erfindung und Stand der Technik
Eine andere Darreichungsform von WirkstoffZusammensetzungen umfasst neben beispielsweise der oralen
Darreichung, Inhalation, oder Injektion die sogenannten transdermalen Systeme. Hierbei wird die
WirkstoffZusammensetzung auf die Haut eines Menschen oder Tieres aufgetragen und je nach Auslegung des transdermalen Systems mehr oder weniger schnell resorbiert. Die
Wirkstoffe können dabei lokal oder systemisch wirken.
Vorteile der transdermalen Darreichung gegenüber der
BESTÄTIGUNGSKOPIE Inhalation oder auch der oralen Darreichung umfassen bessere Verträglichkeit, lokalisiertes Wirkstofftargeting, kontrollierte Resorbtionsraten und so eine Vermeidung reduzierter Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes.
Transdermale Systeme können beispielsweise als Klebe-Patch ausbildet sein, also im Kern aus einem auf die Haut aufzuklebenden Aufkleber bestehen, welcher ein Substrat, in oder auf welchem die WirkstoffZusammensetzung
angeordnet ist, und eine KlebstoffSchicht umfasst, durch welche die WirkstoffZusammensetzung im Wege der Permeation zur Haut gelangt und dort resorbiert wird. Ein Beispiel hier ist ein Nikotin-Patch gemäß WO2000/033812 A. Dabei wird die transdermale Zubereitung auf eine Transferfolie aufgetragen oder aufgesprüht. Hier schließt sich
typischerweise eine Beschichtung der getrockneten
transdermalen Zubereitung mit einer KlebstoffSchicht mit einem hautverträglichen Klebstoff an. So kann das Patch mit der der Transferfolie abgewandten Seite auf die Haut aufgesetzt und ausgeklebt werden. Solche Patches sind nachteilig, weil sie optisch stören (sie sind oft
flächenmäßig recht groß zwecks Zurverfügungstellung einer ausreichenden Menge an Wirkstoff zur transdermalen
Freisetzung) und zudem Probleme hinsichtlich der
Wasserfestigkeit sowie der sicheren Klebebefestigung auf der Haut entwickeln mit der Folge reduzierter
Wirkstoffaufnähme durch den Patienten, insbesondere der Folge verschlechterter Kontrollierbarkeit der
Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes über den vorgegebenen Behandlungszeitraum. Als Patch werden aber auch Beschichtungen auf der Haut bezeichnet, welche als Aerosol auf eine Zielfläche der Haut aufgesprüht werden und auf der Zielfläche eine dort haftende Beschichtung bilden. Typischerweise enthalten die Aerosolzusammensetzungen ein filmbildendes Polymer als Matrix, welche das eigentliche Patch bildet, sowie eine WirkstoffZusammensetzung, welche im Zuge des Aufspühens auf die Haut in dieser Matrix eingebettet wird. Das
Polymer der Matrix ist dabei so ausgewählt und
ausgebildet, dass die Abgaberate des Wirkstoffes an die Haut einer Vorgabe angepasst ist. Meist umfasst die
AerosolZusammensetzung auch noch zumindest ein Lösemittel, typischerweise ein leicht flüchtiges, pharmakologisch akzeptables und mit der WirkstoffZusammensetzung sowie dem Polymer kompatibles organisches Lösemittel. Mitunter enthält das Aerosol auch ein Treibmittel, beispielsweise wenn der Aerosolspender als Sprühflasche ausgebildet ist. Das Treibmittel kann dabei auch als Lösemittel
funktionieren. Ein Beispiel einer zum Aufsprühen zwecks Bildung eines Patches ausgebildeten Zusammensetzung ist in der Literaturstelle WO 2001/037890 beschrieben.
Ein Nachteil solcher transdermalen Zusammensetzungen ist, dass sehr viele Wirkstoffe in den für die Lösungen
eingesetzten Lösemitteln schlecht oder gar nicht lösbar sind. Infolge dessen wird das Patch, egal ob auf einer Transferfolie erzeugt, oder direkt auf der Haut im Wege des Aufsprühens generiert, eine recht geringe Menge an Wirkstoff enthalten. Dann sind hohe Dosen transdermal überhaupt nicht darreichbar. Zudem müssen die Patches unnötig großflächig hergestellt werden. Die vorstehenden Ausführungen gelten sinrigemaß analog auch für dermale Anwendungen, i.e., wo der enthaltene Wirkstoff an Ort und Stelle der Applikation seine Wirkung entfaltet.
Der Einsatz von Verbindungen, wie Carvacrol oder Thymol, als Biozid, als entzündungshemmender Arzneistoff, als Antibiotikum oder Antimykotikum ist aus der Praxis
bekannt, siehe beispielsweise
de . wikipedia . org/wiki/Carvacrol .
Technisches Problem der Erfindung Der Erfindung liegt daher das technische Problem zu
Grunde, Mittel anzugeben, mit welchen Zusammensetzungen zur Herstellung von Patches herstellbar sind, die
gegenüber dem Stand der Technik eine erhöhte Konzentration des Wirkstoffes enthalten. Der Erfindung liegt das weitere Problem zu Grunde, Mittel anzugeben, welche die
Herstellung kleiner Patches erlauben gegenüber dem Stand der Technik, bei unveränderter Menge an Wirkstoffgehalt (absolut) .
Grundzüge der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
Zur Lösung dieses technischen Problems lehrt die Erfindung ein Verfahren zur Inlösungbringung eines pharmazeutischen Wirkstoffes in einem wäßrigen und/oder organischen
Lösemittel, wobei das Lösemittel eine Verbindung der Formel I oder eine Mischung verschiedener solcher
Verbindungen, oder eine Mischung der Verbindung oder der Mischung der verschiedenen solcher Verbindungen mit einem Zusatzlösemittel ist, wobei der Wirkstoff zunächst in der Verbindung oder in dem die Verbindung enthaltenden
Lösemittel gelöst wird,
1
Formel I wobei Rl bis R5 unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -H, -OH, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isopropenyl und Alkoxy, wobei R6 ausgewählt ist aus -0-R7 und -CO-R7, mit R7 ausgewählt aus -H, Cl-C3-Alkyl, C6-Aryl und C7-C10- Aralkyl, substituiert oder unsubstituiert , und wobei der aromatische Ring der Darstellung der Formel I ersetzt sein kann durch C6-Cycloalkyl, gesättigt oder einfach oder zweifach ungesättigt, an beliebiger Stelle des Cycloalkylrings . Bevorzugt ist, bei R6 = -OH, wenn Rl Methyl oder Methoxy, R2 Isopropyl, Isopropenyl oder -H und R3 bis R5 -H sind, oder Rl Isopropyl, R2 Methyl und R3 bis R5 -H sind. Ebenso bevorzugt ist es wenn R6 = -0CH3 oder -C0-CH3, mit
zumindest einem (beliebigen) Rest Rl bis R5 als Methyl.
Die Erfindung lehrt insbesondere die Verwendung eines solchen Verfahrens zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Form einer dermalen oder transdermalen Zubereitung, wobei ein pharmazeutischer Wirkstoff in pharmakologisch wirksamer Menge in der Verbindung gelöst ist .
Alkoxy umfasst hierbei insbesondere Alkylreste mit 1, 2, 3, 4, oder 5 C-Atomen, linear oder verzweigt.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, dass sehr viele pharmazeutische Wirkstoffe sich in solchen Verbindungen erheblich besser lösen, als in für dermale oder transdermale Systeme bislang übliche Lösemittel. Die erfindungsgemäß eingesetzte Verbindung stellt also im Rahmen der Erfindung keinen Wirkstoff dar, sondern funktioniert im Kern als Lösemittel und ggf. zusätzlich als penetrationsvermittelndes galenisches Hilfsmittel. Hieraus folgt, dass mit einer erfindungsgemäßen
Zubereitung dermale und/oder transdermale Systeme
herstellbar sind, welche entweder deutlich höhere
Wirkstoffmengen enthalten, kleiner als bisherige Patches gestaltbar sind, oder beides. Hinzu kommt im Rahmen eines synergistischen Effektes, dass ein hoher Anteil an
Verbindung der Formel I die Wirkung einer besonders effektiven Penetrationsverstärkung hat, i.e. der
Durchtritt des pharmazeutischen Wirkstoffes durch die Haut und in den Körper wird verbessert . Eine dermale und/oder transdermale Zubereitung umfasst neben der Verbindung der Formel I mit dem darin gelösten Wirkstoff typischerweise, aber keineswegs zwingend, noch zumindest ein filmbildendes Polymer. Ist kein solches Polymer vorgesehen, so bildet die Zubereitung nach dem Auftrag auf die Haut kein Patch, vielmehr wird der
Wirkstoff unmittelbar in die Haut resorbiert. Nach dem Auftrag der Zubereitung auf die Haut oder auf eine
Transferfolie verdunstet die Verbindung und es bildet sich aus dem Polymer ein Film, in welchem der Wirkstoff
eingebettet ist und kontrolliert freigegeben wird. Dazu werden typischerweise Wirkstoff und Polymer aufeinander abgestimmt, um vorgegebene Freisetzungsraten an die Haut zu gewährleisten. Im Rahmen der Erfindung ist die Wahl des Polymers aber grundsätzlich irrelevant, da es entweder in der Verbindung gelöst, oder im Falle der schlechten
Löslichkeit, hierin emulgiert oder suspendiert sein kann. Bei einer erfindungsgemäßen Zubereitung kann neben der erfindungsgemäß eingesetzten Verbindung der Formel I auch noch ein anderes fachübliches organisches Zusatzlösemittel eingesetzt sein, beispielsweise zur Verbesserung der
Lösung des Polymers und/oder zur Reduktion der Volatilität der Verbindung der Formel I.
Im Folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen der
Erfindung beschrieben. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann folgende
Komponenten enthalten: a) zumindest eine Verbindung nach Formel I oder eine Mischung verschiedener solcher
Verbindungen, b) zumindest einen dermal wirkenden und/oder transdermal resorbierbaren pharmazeutischen Wirkstoff oder eine Mischung verschiedener solcher Wirkstoffe, c) optional zumindest ein filmbildendes Polymer d) optional zumindest ein wäßriges oder organisches Zusatzlösemittel oder eine Mischung verschiedener solcher Zusatzlösemittel (dann liegt eine Lösung des Wirkstoffes oder der
Wirkstoffe in einer Mischung der Verbindung der Formel I und des bzw. der Zusatzlösemittel vor) , e) optional zumindest einen galenischen Hilfsstoff oder eine Mischung verschiedener solcher Hilfsstoffe, f) optional zumindest einen hautkosmetisch wirkenden Zusatzstoff oder eine
Mischung verschiedener solcher Zusatzstoffe. Der Einsatz zumindest eines Zusatzlösemittels empfiehlt sich
insbesondere in all jenen Fällen, wo die Verbindung der Formel I bei Raumtemperatur (20°C) nicht flüssig bzw. fest ist .
Typischerweise enthält die Zubereitung mindestens 1 Gew. - %, 5 Gew.-%, oder 10 Gew.-%, beispielsweise zumindest 20 Gew.-%, 30 Gew.-%, 40 Gew.-%, 50 Gew.-%, 60 Gew.-%, 70
Gew.-%, 80 Gew.-%, oder 90 Gew.% der Verbindung der Formel I (bezogen auf die Gesamtmenge der frisch zubereiteten Zubereitung) . Der Wirkstoff ist in üblicher Weise
mengenmäßig nach Maßgabe der gewünschten pharmakologischen Wirksamkeit darin gelöst. Die weiteren Komponenten sind in den fachüblichen Mengen in der Zubereitung enthalten. Dies umfasst beispielsweise 2 bis 30 Gew.-%, insbesondere 5 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 10 Gew.-% Polymer, wobei der Rest zu 100 Gew.-% dann durch Wirkstoff bzw. Wirkstoffe sowie die weiteren an anderer Stelle genannten optionalen Komponenten, wie insbesondere Zusatzlösemittel, gebildet ist .
Ein ggf. eingesetztes und von der Verbindung der Formel I verschiedenes organisches Zusatzlösemittel ist
typischerweise ein physiologisch verträgliches organisches oder wäßriges Zusatzlösemittel. Hierunter fallen
beispielsweise organische Lösemittel, wie Benzylalcohol , Ethanol, Methanol, Butanol, Isobutanol, Diacetonealcohol , Methylenchloride, Tetrachlorkohlenstoff, Trichloroethylen, Chlorothene, Ethylacetat, n-Propylacetate , n-Butylacetate, Isobutylacetat , Amylacetat, duPont DBE, Exxate 500, 700, 900, Glycol- and Ether- /Esterderivative, Ethylenglycol , PM-Acetate, Butyl-Celluosolve, Carbritolacetat ,
Butylcarbritolacetat , Ektapro EEP, toluol, Xylol, VM&P naphtha, mineralische Lösemittel, Aromatic 100, Aromatic 150, Aceton, Methylethylketon, Methylbutylketon,
Dimethylether, Benzylbenzoate, Isopropylmyristat ,
Acetonitril, Ethyloleate, Glycerol, Glycofurol
(tetraglycol) , Propylenglycol , Polyethylenglycol (PEG), Hexan, n-Hexan, Glycolether, Methylenchlorid,
Methylchlorid, Octyldodecanol , Trichlorethan
Diethylphthalat and Dibutylphthalate . Bevorzugt ist das Lösemittel ausgewählt aus aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Butanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1- Bromopropan, 1-Octanol, Dimethylether, Diethylether,
Methylethylether, Benzen, Chloroform, DMSO, Acetonitril, Aceton, Dioxan, Ethylenglykol , Propylenglykol ,
Dimethylformamid, Benzol, Ethylacetat, PEG400, Hexan, Trichloroethylen, Ethylecatat, N-Methyl-2-pyrrolidone, Toluol, DMSO, DMF, Pyridin, Isopropylmyristat ,
Dichlormethan, 1,4-Dioxane, und Anilin.
Bevorzugt ist der Einsatz zumindest eines
Zusatzlösemittels, welches die Volatilität der Verbindung der Formel I verringert, i.e. dafür sorgt, dass diese Verbindung aus der aufgetragenen Zubereitung bzw. dem Patch möglichst langsam entweicht, ggf. in Mischung mit anderen Zusatzlösemitteln, welche per se die Volatilität der Verbindung der Formel I nicht reduzieren. Insofern kann das Zusatzlösemittel auch als Volatilitätsreduktions- mittel bezüglich der Verbindung der Formel I wirken. Dies ist vorteilhaft, weil dadurch einerseits eine unerwünschte Kristallisation des (auf Grund der Verbindung der Formel I in hoher Konzentration vorliegenden) Wirkstoffes in der Zubereitung bzw. dem aufgesprühten Patch verhindert wird und andererseits die penetrationsvermittelnde (in Bezug auf die Penetration des Wirkstoffes durch die Haut)
Wirkung der Verbindung der Formel I lange erhalten bleibt . Beispiele bevorzugter Zusatzlösemittel umfassen daher Propylencarbonat , Propylenglykol und Isopropylmyristat. Gemäß der Vorgehendsweise des Beispiels 2 lassen sich für den Fachmann unschwer andere insofern besonders geeignete Zusatzlösemittel identifizieren.
Eine Verringerung der Volatilität bezeichnet eine
Volatilität der Verbindung in dem Lösemittel mit dem
Zusatzlösemittel, welche um zumindest 5%, vorzugsweise zumindest 10%, höchstvorzugsweise zumindest 20%,
insbesondere zumindest 50% reduziert ist gegenüber der Volatilität der Verbindung in einem Lösemittel ohne das Zusatzlösemittel .
Ist das Zusatzlösemittel wäßrig bzw. wenn es Wasser ist oder Wasser enthält, so empfiehlt es sich, wenn der pH durch fachübliche Zusatzstoffe in einem Bereich von 4,0 bis 9,5, vorzugsweise 6,0 bis 9,0, insbesondere 6,0 bis 8,0, eingestellt ist.
Das Mengenverhältnis (bezogen auf die Masse) zwischen Lösemittel zum Zusatzlösemittel, sofern ein
Zusatzlösemittel eingesetzt ist, kann zwischen 1:20 und 1000:1, insbesondere zwischen 1:10 und 10:1,
beispielsweise zwischen 1:5 oder 1:4 und 10:1, liegen. Dabei ist die Obergrenze des Bereiches nur definiert durch eventuelle Spuren eines Zusatzlösemittels, beispielsweise aus der Beimischung anderer Komponenten einer Zubereitung. Ein besonders interessante Feststellung der Erfindung ist es, dass bei solchen Mischungen oft ein erheblicher synergistischer Effekt zu beobachten ist, i.e. die
Löslichkeit des Wirkstoffes in der Mischung ist erheblich höher als in dem Lösemittel oder dem Zusatzlösemittel allein. Dies gilt beispielsweise insbesondere für Ethanol als Zusatzlösemittel.
Der Schmelzpunkt eines erfindungsgemäß eingesetzten
Lösemittels kann insofern kritisch sein, als dass das Lösemittel ohne Einsatz eines Zusatzlösemittels bei
Raumtemperatur (20°C) flüssig sein sollte. Vorzugsweise liegt der Schmelzpunkt unter 10°C, beispielsweise unter 0°C.
Im Falle des Einsatzes eines Zusätzlösemittels kann der Schmelzpunkt des Lösemittels aber auch oberhalb der
Raumtemperatur liegen. Vorzugsweise liegt der Schmelzpunkt dann unter 150°C, beispielsweise unter 120°C, insbesondere unter 100°C, oder unter 80°C, 60°C, oder 50°C.
Interessanterweise werden die erfindungsgemäßen Effekte also auch dann festgestellt, wenn ein bei Raumtemperatur festes Lösemittel zunächst in einem Zusatzlösemittel gelöst wird, bevor der Wirkstoff in der Mischung aus
Lösemittel und Zusatzlösemittel gelöst wird. Die Erfindung ist besonders gut einsetzbar im Rahmen von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung
bakterieller Entzündungen, von Pilzinfektionen,
insbesondere Nagelpilz (hier wirkt sich auch die hohe Penetrationsverstärkung der Verbindung nach Formel I vorteilhaft aus) .
Beispiele von im Rahmen der Erfindung einsetzbaren dermal und/oder transdermal wirkenden pharmazeutischen
Wirkstoffen umfassen: Antidiarrhoemittel , wie
Diphenoxylate, Loperamide and Hyoscyamine; Herz-Kreislauf - Mittel, wie Hydralazine, Minoxidil, Captopril, Enalapril, Ramipril, Clonidine, Prazosin, Debrisoquine, Diazoxide, Guanethidne, Methyldopa, Reserpine, Trimetaphan,
Diltiazem, Felodopine, Amlodipine, Nitrendipine,
Nifedipine and Verapamil, Amiodarone, Flecainide,
Disopyramide, Procainamide, Mexiletene, Quinidine, Glyceryltrinitrate , Erythritoltetranitrate ,
Pentaerythritoltetranitrate , Mannitolhexanitrate ,
Perhexilene, Isosorbidedinitrate Nicorandil, Alprenolol, Atenolol, Bupranolol, Carteolol, Labetalol, Metoprolol, Nadolol, Nadoxolol, Oxprenolol, Pindolol, Propranolol, Sotalol, Timolol and Timololmaleate, Digoxin, Adrenaline, Ephedrine, Fenoterol, Isoprenaline, Orciprenaline,
Rimeterol, Salbutamol, Salmeterol, Terbutaline, Dobutambe, Phenylephrine, Phenylpropanolamine , Pseudoephedrine, Dopamine, Cyclandelate, Isoxsuprine, Papaverine,
Dipyrimadole, Isosorbidedinitrate, Phentolamine,
Nicotinylalcohol, co-Dergocrine , Nikotinsäure,
Glyceryltrinitrate , Pentaerythritoltetranitrate ,
Xanthinol, Ergotamine, Dihydroergotamine, Methysergide, Pizotifen and Sumatriptan; Anticoagulantien und
thrombolytische Mittel, wie Warfarin, Dicoumarol, low molecular weight Heparine, wie Noxaparin,
Plasminogenaktivatoren, wie Streptokinase, t-pA, und haemostatische Mittel, wie Aprotinin, Tranexamic acid und Protamine; ZNS-Mittel, wie Buprenorphine, Dextromoramide , Dextropropoxyphene , Fentanyl, Alfentanil, Sufentarlil, Hydromorphone, Methadone, Morphine, Oxycodone,
Papaveretum, Pentazocine, Pethidine, Phenoperidine,
Codein, Dihydrocodein, Acetylsalicylsäure (ASS) ,
Paracetamol, Phenazone, Barbiturate, Amylobarbitone, Butobarbitone, Pentobarbitone, Choralhydrate,
Chlormethiazole, Hydroxyzine, Meprobamate,
Benzodiazepines, lprazolam, Bromazepam, Chlordiazepoxide, Clobazam, Chlorazepate , Diazepam, Flunitrazepam,
Flurazepam, Lorazepam, Nitrazepam, Oxazepam, Temazepam, Triazolam, Phenothiazines, Chlorpromazine, Fluphenazine, Pericyazine, Perphenazine, Promazine, Thiopropazate ,
Thioridazine and Trifluoperazine , Butyrophenone ,
Droperidol, Haloperidol, Pimozide, Thiothixene, Lithium, tricyclische Antidepressiva, Amitryptyline , Clomipramine , Desipramine, Dothiepin, Doxepin, Imipramine,
Nortriptytine, Opipramol, Protriptyline, Trimipramine, tetracyclische Antidepressiva, Mianserin, Monoaminoxidase Inhibitoren, Isocarboxazid, Phenelizine, Tranylcypromine , Moclobemide, Fluoxetine, Paroxetine, Citalopram,
Fluvoxamine, Sertraline, Coffein, Tacrine, Amantadine,
Benserazide, Carbidopa, Levodopa, Benztropine, Biperiden, Benzhexol, Procyclidine , S ( - ) -2- (N-propyl-N-2- thienylethylamino) -5-hydroxytetralin (N-0923), Phenytoin, Valproic acid, Primidone, Phenobarbitone,
Methylphenobarbitone, Carbamazepine , Ethosuximide ,
Methsuximide, Phensuximide, Sulthiame, Clonazepam,
Phenothiazines , Prochloperazine , Thiethylperazine ,
Ondansetron, Granisetron, Dimenhydrinate, Diphenhydramine, Metoclopramide, Domperidone, Hyoscine,
Hyoscinehydrobromide, Hyoscinehydrochloride , Clebopride, Compride; Antiinflammatorische Mittel, wie Ibuprofen, Flurbiprofen, Ketoprofen, Aclofenac, Diclofenac,
Aloxiprin, Aproxen, Diflunisal, Fenoprofen, Indomethacin, Mefenarnic acid, Naproxen, Phenylbutazone, Piroxicam, Salicylamide, Salicylic acid, Sulindac, Desoxysulindac , Tenoxicam, Tramadol, Ketoralac, Flufenisal, Salsalate, Triethanolaminsalicylate , Aminopyrine, Antipyrine,
Oxyphenbutazone , Apazone, Cintazone, Flufenamie acid, Clonixeril, Clonixin, Meclofenarnie acid, Flunixin,
Colchicine, Demecolcine, Allopurinol, Oxypurinol,
Benzydaminehydrochloride, Dimefadane, Indoxole, Intrazole, Mimbanehydrochloride , Paranylenehydrochloride ,
Tetrydamine, Benzindopyrinehydrochloride, Fluprofen, Ibufenac, Naproxol, Fenbufen, Cinchophen, Diflumidone sodium, Fenamole, Flutiazin, Metazamide,
Letimidehydrochloride, Nexeridinehydrochloride,
Octazamide, Molinazole, Neocinchophen, Nimazole,
Proxazolecitrate, Tesicam, Tesimide, Tolmetin,
Triflumidale, Penicillamine, Aurothioglucose, Sodium aurothiomalate, Methotrexate, Auranofm, Baclofen,
Diazepam, Cyclobenzaprinehydrochloride, Dantrolene,
Methocarbamol, Orphenadrine , Quinine, Allopurinol,
Colchicine, Probenecid und Sulphinpyrazone; Hormone, Steroide und steroidale Substanzen, wie Oestradiol,
Oestriol, Oestrone, Ethinyloestradiol , Mestranol,
Stilboestrol, Dienoestrol, Epioestriol, Estropipate und Zeranol, Allyloestrenol , Dydrogesterone, Lynoestrenol , Norgestrel, Norethyndrel , Norethisterone, Norethisterone acetate, Gestodene, Levonorgestrel , Medroxyprogesterone , Megestrole, Cyproterone acetate, Danazol, Epitiostanol , Exemestane, 4-Hydroxy-androstenedione, Testosterone, Methyltestosterone , Clostebol acetate, Drostanolone , Furazabol, Nandroloneoxandrolone , Stanozolol,
Trenboloneacetate, Dihydrotestosterone, 17 -alpha-Methyl- 19-nortestosterone, Fluoxymesterone , Finasteride,
Turosteride, LY-191704, MK-306, Betamethasone ,
Betamethasonevalerate , Cortisone, Dexamethasone,
Dexamethasone 21 -phosphate, Fludrocortisone,
Flumethasone , Fluocinonide , Fluocinonide desonide,
Fluocinolone, Fluocinolone acetonide, Fluocortolone, Halcinonide, Halopredone, Hydrocortisone, Hydrocortisone 17-valerate, Hydrocortisone 17-butyrate, Hydrocortisone 21-acetate Methylprednisolone, Prednisolone, Prednisolone 21 -phosphate, Prednisone, Triamcinolone, Triamcinolone acetonide, Cortodoxone, Fluoracetonide, Fludrocortisone, Difluorsonediacetate, Fluorandrenoloneacetonide ,
Medrysone, Arncinafel, Amcinafide, Betamethasone,
Chloroprednisone, Clorcortelone, Descinolone, Desonide, Dichlorisone, Difluprednate, Flucloronide, Flumethasone, Flunisolide, Flucortolone, Fluoromethalone, Fluperolone, Fluprednisolone, Meprednisone, Methylmeprednisolone, Paramethasone, Cortisone acetate, Hydrocortisone
cyclopentylpropionate, Cortodoxone, Flucetonide,
Fludrocortisone acetate, Flurandrenolone acetonide,
Medrysone, Amcinafal, Amcinafde, Betamethasone,
Betamethasone benzoate, Chloroprednisone acetate,
Clocortolone acetate, Descinolone acetonide,
Desoximetasone, Dichlorisone acetate, Difluprednate, Flucloronide, Flumethasone pivalate, Flunisolide acetate, Fluperolone acetate, Fluprednisolone valerate,
Paramethasone acetate, Prednisolamate, Prednival,
Triamcinolone hexacetonide, Cortivazol, Formocortal,
Nivazol, Corticotrophin, Thyrotropin, follicle stimulating hormone (FSH) , luteinising hormone (LH) , gonadotrophin releasing hormone (GnRH) , Insulin, Chlorpropamide,
Glibenclamide, Gliclazide, Glipizide, Tolazarnide,
Tolbutamide and Metformin, Calcitonin, Thyroxine,
Liothyronine, Carbimazole, Propylthiouracil, Octreotide, Bromocriptine, Clomiphene; Diuretica und Antidiuretica, wie Thiazide, Bendrofluazide, Chlorothiazide,
Chlorthalidone, Dopamine, Cyclopenthiazide ,
Hydrochlorothiazide, Indapamide, Mefruside,
Meiycholthiazide, Metolazone, Quinethazone, Bumetanide, Ethacrynic acid, Frusemide, Spironolactone, Amiloride, Triamterene, Desmopressin, Lypressin an, Vasopressin, Ergometrine, Oxytocin, Gemeprost, Prostaglandine,
Alprostadil (PGE1) , Prostacyclin (PGI2) , Dinoprost
(Prostaglandin F2 -alpha) , Misoprostol; antimikrobielle, antifungale oder antiseptische Mittel, wie Cephalosporine, Cephalexin, Cefoxytin, Cephalothin, Penicilline,
Amoxycillin, Amoxycillin + clavulanic acid, Ampicillin, Bacampicillin, Benzathine penicillin, Benzylpenicillin, Carbenicillin, Cloxacillin, Methicillin, Phenethicillin, Phenoxymethylpenicillin, Flucloxacillin, Mezlocillin, Piperacillin, Ticarcillin, Azlocillin, Tetracycline, Minocycline, Chlortetracycline, Demeclocyeline,
Doxycycline, Methaeycline, Oxytetracycline, Amikacin, Gentamicin, Kanamycin, Neomycin, Netilmicin, Tobramycin, Amorolfine, Isoconazole, Clotrimazole, Econazole,
miconazole, Nystatin, Terbinafine, Bifonazole,
Amphotericin, Griseofulvin, Ketoconazole , Fluconazole, Flucytosine, Fezatione, Ticlatone, Tolnaftate, Triacetin, Zinc, Pyrithione, Sodium pyrithione, Quinolone, Nalidixie acid, Cinoxacin, Ciprofloxacin, Enoxacin, Norfloxacin, Sulphonamide, Phthalylsulphthiazole, Sulfadoxine,
Sulphadiazine, Sulphamethizole, Sulphamethoxazole,
Sulphone, Dapsone, Chloramphenicol , Clindamycin,
Erythromycin, Erythromycin ethyl carbonate, Erythromycin estolate, Erythromycin glucepate, Erythromycin
ethylsuccinate , Erythromycin lactobionate, Roxithromycin, Lincomycin, Natamycin, Nitrofurantoin, Spectinomycin, Vancomycin, Aztreonam, Colistin IV, Metronidazole,
Tinidazole, Fusidic acid, Trimethoprim, 2-thiopyridine N- Oxidem, Jod-PVP Komplex, Diiodohydroxyquin, Hexachlorophene , Chlorhexidine , Chloroamine , Benzoylperoxide, Ethambutol, Isoniazid, Pyrazinamide .
Rifampicin, Clofazimine, Primaquine, Pyrimethamine ,
Chloroquine, Hydroxychloroquine , Quinine, Mefloquine, Halofantrine, Acyclovir, Acyclovir prodrugs, Famciclovir, Penciclovir, Zidovudine, Didanosinc, Stavudine,
Lamivudine, Zalcitabine, Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, n-Docosanol, Tromantadine , Idoxuridine, Mebendazole,
Thiabendazole, Niclosamide, Praziquantel, Pyrantel
embonate, Diethylcarbamazine , Plicamycin,
Cyclophosphamide, Dacarbazine. Fluorouracil, Procarbazine , 6-Mercaptopurine, Mucophenolic acid, Alkohole, Ethanol, Isopropanol, quartärnäres Ammoniumverbindungen,
Benzalkonium Chloride, Detrimide, Cetypyridinium Chloride, Bisdequalinium diacetate, Dequalinium Chloride,
Chlorhexidine, Chlorhexidineacetate , PMMB; Chloramine, Sodiumdichloroiscyanuate , Sodiumhypochlorite ;
Stoffwechselmittel , wie Dexfenfluramine , Fenfluramine Diethylpropion, Mazindol, Phentermine, Calcitriol,
Dihydrotachysterol; Wirkstoffe für das Immunsystem, wie Meclozine, Cyclizine, Chlorcyclizine , Hydroxyzine,
Brompheniramine , Chlorpheniramine , Clemastine,
Cyproheptadine , Dexchlorpheniraraine , Diphenhydramine , Diphenylamine, Doxylamine, Mebhydrolin, Mepyramine ,
Phenirarnine , Tripolidine, Azatadine , Diphenylpyraline , Methdilazine , Terfenadine, Astemizole, Loratidine,
Cetirizine; Anaestetica, wie Bupivacaine, Amethocaine, Lignocaine, Cinchocaine, Dibucaine, Mepivacaine,
Prilocaine, Etidocaine; Neuromusculäre Blocker, wie
Suxamethonium, Alcuronium, Pancuronium, Atracurium,
Gallamine, Tubocurarine , Vecuronium; Rauchartikelersatzmittel, wie Nicotine, Bupropion,
Ibogaine; dermatologische Mittel, wie Vitamin A, Vitamin E, Vitamin E Acetat, Vitamin E Sorbat, Vitamin D;
Allergene für die Desensibilisierung, beispielsweise Pollen oder Hausstaub Allergene; Anti-Akne Mittel wie
Isotretinoin, Tretinoin, Benzoyl peroxide; Anti-psoriasis Mittel, wie Etretinate, Cyclosporin, Calcipotriol ; Anti- Juckmittel, wie Capsaicin oder Nonivamide;
Antiperspirantmittel , wie Methatropine nitrate,
Propantheline bromide, Scopolamine, Methscopolamine bromide ; Physiologisch aktive Peptide und Proteine, beispielsweise Vasopressin oder human growth hormone.
Bevorzugt sind insbesondere Antimykotika, wie
beispielsweise Terbinafin, Amorolfin, Itraconazol,
Ciclopirox, oder Clotramizol Einsetzbar sind auch
Bexaroten, Oxybutinin, oder Tolterodin.
Dosierungsmengen für einen Wirkstoff können im Bereich von 0,01 ng bis 50 g, insbesondere 0,01 mg bis 10 g,
beispielsweise 0,1 mg bis 1 g oder 1 mg bis 300 mg je Applikation liegen.
Als physiologisch verträgliches organisches
Monomer/Polymer zur Filmbildung kommen beispielsweise in Frage: Acrylsäure, Methacrylsäure und Derivate,
Polyacrylate und Polyacrylatderivate, wie
Polybutylmethacrylat und Polymethacrylsäure ,
Polymethacrylat , Ascorbylpalmitat , Carbomer, Carnaubawax, Cellulose Derivative, wie Celluloseacetatphthalat , Rosca mellose sodium, Hydroxyethylcellulose ,
Hydroxypropylcellulose , Hydroxypropylmethylcellulose , Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat , Hypromellosephthalat , Crospovidon seine Derivate,
Cetylalcohol und seine Derivate, microcystallines Wax, Poloxamer, Polyethyleneglycol, Polyurethane,
Polyvinylacetate, Polyvinylacetatephthalat , Polyvinyl alkohol, Povidone, Silikongummis und seine Derivate,
Schellack, Triglyceridederivate . Einsetzbar sind auch Derivate, Mischungen und/oder Copolymere solcher Polymere, insbesondere Mischungen oder Copolymere von Polyurethan bzw. Polyurethanderivaten und Polymethacrylat bzw.
Polymethacrylatderivaten. Optional ist mindestens ein Weichmacher zur Einrichtung der erforderlichen Elastizität enthalten. Beispiele hierfür sind: Polybutylphthalat , Benzylbenzoat , Dibutylsebacat , Dimethylphthalat ,
Dibutylphthalat , Triacetin, Glycol und seine Derivate, Benzylbenzoat, Glycerin, Mineralöl, Lanolin, Alkohole (z.B. C8 -Alkohole ) , Petroleum, Lanolin alkohole,
Polyethyleneglycol, Sorbitol, Triethylencitrate ,
Propylenglycol , Chlorbutanol, Castoröl und Gelatine.
Die eingesetzten Monomere/Polymere können in Form von Lösungen bei der Herstellung der Zusammensetzung
eingesetzt werden. Diese Lösungen können ihrerseits wäßrig sein und/oder fachübliche, beispielsweise vorstehend genannte organische Lösemittel enthalten oder hieraus bestehen.
Als galenische Hilfsstoffe und/oder Vedünnungsmittel kommen alle fachüblichen Hilfsstoffe für transdermale Systeme in Frage nach Maßgabe der Dosierungsform und/oder Freisetzungsraten. Menge und Art der Hilfsstoffe sollten natürlich mit der eingesetzten anderen Komponente
kompatibel sein. Beispiele umfassen: Colösemittel,
Tenside, Emulgiermittel, Antioxidantien,
Konservierungsmittel, Stabilisierer. Beispiele für galenische Hilfsstoffe sind Paraffinöle, Isopropylester , yristate, Ethanol, Siliconöle und Öle beispielsweise aus Oliven, Erdnüssen oder Sesam gewonnen. Als Tenside kommen in Frage ethoxylierte Fettsäuren, Glycerolmonostearat , Phosphatester und andere fachübliche Emulgiermittel und Tenside. Ein Beispiel für einen Konservierungsstoff sind Hydroxybenzoatester . Typische Colösemittel und Adjuvans sind Ethanol, Propanol, Isopropanol, Aceton,
Dimethylether, Glycolether, wie
Diethylenglycolmonoethylether . Diese Hilfsstoffe sollten natürlich kompatibel mit der Anforderung sein, dass die Zusammensetzung nach der Applikation auf die Haut oder eine Transferfolie in hinreichend kurzer Zeit,
typischweise 10 s bis 10 min. , einen berührtrockenen Film bildet.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in beliebiger Weise auf die Haut oder ein Substrat aufgetragen werden. Dies umfasst das Aufstreichen, Aufpinseln, Aufrakeln oder Aufsprühen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in einem
Aerosolspender zum Aufsprühen der Zusammensetzung auf die Haut eines Menschen oder eines Tieres zubereitet sein. Ggf. enthält die Zusammensetzung auch ein Treibmittel, sofern der Aerosolspenderdruckbeaufschlagt arbeiten soll. Die Erfindung betrifft insofern auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur dermalen und/oder transdermalen
Applikation enthaltend zumindest eine Verbindung nach Formel I oder eine Mischung verschiedener solcher
Verbindungen, zumindest einen dermal wirkenden und/oder transdermal resorbierbaren pharmazeutischen Wirkstoff oder eine Mischung verschiedener solcher Wirkstoffe, optional zumindest ein filmbildendes organisches Monomer oder
Polymer oder eine Mischung solcher Monomere und/oder
Polymere, optional zumindest ein wäßriges oder organisches Zusatzlösemittel oder eine Mischung verschiedener solcher Zusatzlösemittel, optional zumindest einen galenischen Hilfsstoff oder eine Mischung verschiedener solcher
Hilfsstoffe, optional zumindest einen hautkosmetisch wirkenden Zusatzstoff oder eine Mischung verschiedener solcher Zusatzstoffe.
Die Erfindung umfasst des Weiteren einen Aerosolspender mit einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzung. Im Prinzip kommen hierfür alle
fachüblichen Aerosolspender in Frage, wobei der Begriff des Aerosols auch Sprühnebel umfasst.
Ein besonders geeigneter Aerosolspender zur Applikation von transdermal wirkenden pharmazeutischen Wirkstoffen weist ein den pharmazeutischen Wirkstoff in einer
flüssigen Lösung enthaltenden Gefäß, dessen Innenraum mittels eines Treibgases unter Druck steht oder dessen Innenraum mittels einer Pumpvorrichtung unter Druck setzbar ist, eine mit dem Innenraum des Gefäßes
verbundenen Zerstäubungsvorrichtung, eine zwischen dem Innenraum des Gefäßes und der Zerstäubungsvorrichtung angeordnetes betätigbaren Abgabeventil, und einen mit dem Abgabeventil verbundenen Sprühkopf auf, wobei optional eine Aufsetzhaube eingerichtet ist, welche eine
Behälteröffnung aufweist, die auf den Behälter aufsetzbar ist und wobei die Aufsetzhaube eine Applikationsöffnung mit einer Aufsetzlippe zum Aufsetzen der Aufsetzhaube auf die Haut aufweist. In der Ausführungsform mit Aufsetzhaube wird erreicht, dass bei Betätigung des Abgabeventils der Innenraum der Aufsetzhaube mit dem das Patch bildenen Aerosol bzw. Sprühnebel gefüllt wird, wobei die
Zerstäubervorrichtung den Aerosolstrahl vorzugsweise in Richtung der Aufsetzlippe richtet, i.e. die
Zerstäubungsvorrichtung eine Auslassöffnung aufweist, welche in Richtung der Aufsetzlippe weist. Dadurch dass die Aufsetzhaube mit der Behälteröffnung zum Gefäß und mit der Aufsetzlippe zur Haut praktisch dicht abschließt, kann das Aerosol diesen Innenraum der Aufsetzhaube nicht verlassen. Eine Kontamination benachbarter Hautbereiche, von Kleidung, dritter Personen oder der Umwelt kann nicht stattfinden. Insbesondere ist eine unerwünschte Inhalation des Aerosols ausgeschlossen. Zudem wird durch den Rand der Aufsetzlippe ein Patch mit definiertem Umfang gebildet, wobei zudem die Dicke des Patches über die so gebildete Fläche des Patches nahezu homogen ausgebildet wird.
Hierdurch wird eine besonders gut definierte Kinetik der Wirkstoffabgäbe an die Haut und folglich eine sehr gut kontrollierbar Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes erreicht. Grundsätzlich kann die Aufsetzhaube aus einem beliebigen medizinisch verträglichen Werkstoff gebildet sein.
Bevorzugt wird ein organisches Polymer eingesetzt, beispielsweise ein Thermoplast, wie z.B. Polyolefine wie PE oder PP, oder ein thermoplastisches Elastomer, wie folgend angegeben. Bevorzugt ist es, wenn zumindest die Aufsetzlippe oder die Aufsetzhaube insgesamt aus einem oder mehreren verschiedenen gummielastischen Werkstoff gebildet ist. Hierzu zählen beispielsweise Naturkautschuk, modifizierter Naturkautschuk, Silikonkautschuk, EPDM, thermoplastische Elastomere auf Olefinbasis, wie PP/EPDM, thermoplastische Elastomere auf Urethanbasis ,
thermoplastische Polyesterelastomere bzw. Copolyester,
Styrol-Blockpolymere wie SBS, SEBS, SEPS, SEEPS, oder MBS, und thermoplastische Copolyamide, wie PEBAX. Die
Aufsetzhaube kann im Bereich der Aufsetzlippe eine Form aufweisen, welche zur vollständigen Anlage an einer
Zielfläche auf der Haut geeignet ist. Zwar sind
grundsätzlich viele solche Formen denkbar, zweckmäßig sollte jedoch eine Ausbildung sein, welche kreisförmige oder ovale Ringform im Querschnitt aufweist. Vorzugsweise ist die Querschnittsfläche der Aufsetzlippe größer als die Querschnittsfläche der Behälteröffnung, i.e. die
Aufsetzhaube weitet sich von der Behälteröffnung zur
Aufsetzlippe hin auf. Dabei kann die Aufsetzhaube mit im Wesentlichen kegelförmig ausgebildeter Mantelfläche ausgebildet sein, mit im Querschnitt in der Ebene der Mittelachse des Kegels gerader, konvexer oder konkaver Kegelfläche. Zweckmäßig wird es sein, wenn die
Aufsetzhaube im Bereich der Aufsetzlippe eine niedrigere Härte aufweist als im Bereich außerhalb der Aufsetzlippe . Die Aufsetzlippe kann beispielsweise eine Shore A Härte von bis zu 10 aufweisen, während die Aufsetzhaube
ansonsten eine Shore A Härte von 20, insbesondere 40, bis zu 120 und mehr aufweisen kann. Die Aufsetzhaube kann fest oder reversibel mit dem Gefäß verbindbar sein. In ersterem Falle wird die Aufsetzhaube bei der Herstellung des
Aerosolspenders mit dem Gefäß verbunden, durch
Formschluss, Kraftschluss oder Stoffschluss . Sie ist dann nicht zerstörungsfrei entfernbar. In letzteren Falle können Gefäß und Aufsetzhaube separat der Bedienperson zur Verfügung gestellt werden, welche dann die Aufsetzhaube , beispielsweise über ein Klemmverbindung oder eine
Rastverbindung, auf das Gefäß aufsetzt und ggf. auch wieder abnimmt, beispielsweise um eine raumsparende
Lagerung des Aerosolspenders zu ermöglichen. Wenn die Zerstäubungsvorrichtung eine Auslassöffnung aufweist, welche in Richtung der Aufsetzlippe weist, ist
gewährleistet, dass der überwiegende Teil des Aerosols auf die Haut gelangt und nur ein geringer Teil sich an der Innenwandung der Aufsetzhaube niederschlägt und so
verloren geht. Die Querschnitte der Behälteröffnung und der Applikationsöffnung können parallel zueinander oder gegeneinander abgewinkelt ausgerichtet sind, i.e. die
Aufsetzhaube kann im Bereich der Behälteröffnung auch ein Winkelstück aufweisen.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein dermales bzw.
transdermales Patch zum Aufkleben auf die Haut eines
Menschen oder Tieres, erhältlich durch Aufsprühen oder Auftragen einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzung auf eine Subtratfolie (beispielsweise Transferfolie) . Ein dermales bzw. transdermales Patch ist auf der Haut eines Menschen oder Tieres dadurch herstellbar, dass eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung auf die Haut aufgetragen oder aufgesprüht wird.
Eine erfindungsgmeaße pharmazeutischen Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass zumindest ein dermal wirkender und/oder transdermal resorbierbarer pharmazeutischer
Wirkstoff in pharmakologisch wirksamer Menge mit zumindest einer Verbindung nach Formel I und optional mit zumindest einem filmbildenden organischen Monomer oder Polymer, zumindest einem wäßrigen oder organischen
Zusatzlösemittel, zumindest einem galenischen Hilfsstoff und/oder zumindest einem hautkosmetisch wirkenden
Zusatzstoff gemischt wird.
Ein Aspekt von selbstständiger Bedeutung im Rahmen der Erfindung betrifft den Einsatz der Verbindung nach Formel I in anderen Darreichungsformen als in
dermalen/transdermalen Systemen, beispielsweise in
Lösungen, welche körperinneren Schleimhäuten und/oder sonstigen Körperinnenwandungen appliziert werden. So ist es beispielsweise möglich, in der Tiermedizin übliche pharmazeutische Substanzen zur Behandlung der Mastitis bei Kühen in hoher Menge in Milch zu formulieren, insbesondere in Lösung zu bringen, wenn die Verbindung nach Formel I beigemischt wird, beispielsweise in einer Menge von bis zu 50 Volumen-%, insbesondere von 10 bis 45 Volumen-%, vorzugsweise von 20 bis 40 Volumen-%, der erhaltenen Mischung. Die so behandelte Milch kann dann wiederum in das Euter appliziert werden, wo der Wirkstoff dann seine heilende Wirkung entfaltet. Diese Wirkstoffe können aber auch, wie vorstehend beschrieben, transdermal durch
Auftrag einer transdermalen Zusammensetzung auf das Euter dargereicht werden.
Die Erläuterungen zu erfindungsgemäßen Verwendungen und Komponenten gelten entsprechend für alle vorstehenden Aspekte der Erfindung. Im Folgenden wird die Erfindung anhand von lediglich
Ausführungsbeispiele darstellenden Beispielen näher erläutert .
Beispiel 1: Löslichkeiten verschiedenster Wirkstoffklassen in Carvacrol oder Carvacrol-haltigen Formulierungen.
Es wurden die Löslichkeiten der in der Tabelle I genannten im Rahmen der Erfindung einsetzbaren Wirkstoffe in
Carvacrol bzw. Carvacrol-haltigen Formulierungen gemessen. Die Löslichkeiten sind durchweg erheblich höher als die Löslichkeiten der gleichen Wirkstoffe in anderen für transdermale Systeme üblichen Lösemitteln.
Mischungsverhältnisse sind stets als Volumenanteile angegeben. Liqui-patch ® sind Formulierungen fertiger
Mischungen von Polymeren und sonstigen Zusatzstoffen zur Herstellung von transdermalen Systemen und erhältlich von der Firma epinamics GmbH. In der hier eingesetzten
Formulierung enthält Liqui-patch ® die folgenden
Komponenten: Mischung aus 10 g Triethylcitrat , 100 g
Wasser (demineralisiert bzw. medizinisch) , 100 g DynamX ®, 790 g Ethanol. Folgende Tabellenelemente unter Einsatz von Liquipatch und in Mischung mit Carvacrol stellen folglich auch Beispiele erfindungsgemäßer Zubereitungen dar.
Ähnliche Ergebnisse werden auch beispielsweise mit dem Isomer Thymol erhalten, wie anhand einiger
Tabellenelemente ersichtlich.
Tab. I: Löslichkeiten von Wirkstoffen in Carvacrol
Thymol- Zubereitungen
Wirkstoff Lösemittel gelöste Menge
Lidocaine HCl Carvacrol 260 mg/ml
Testosteron Carvacrol 220 mg/ml
Erythromycin Carvacrol 110 mg/ml
Harnsäure Carvacrol <20 mg/ml
8 -Hydroxychino1in Carvacrol >100 mg/ml
6 -Aminouracil Carvacrol <50 mg/ml
Cumarin Carvacrol >200 mg/ml
Rutin Carvacrol/
Methanol (1: 1) 20 mg/ml
Thymoquinone Carvacrol >100 mg/ml
Curcumin Carvacrol 20 mg/ml
Nalidixinsre . Carvacrol 108 mg/ml
Salicylsre . Carvacrol/
Methanol (1: :1) 240 mg/ml
Sulfamethoxazole Carvacrol 50 mg/ml
Bexarotene Carvacrol 60 mg/ml
Bexarotene Carvacrol/
Liqui-patch (1:1) 30 mg/ml
Laurinsre . Carvacrol 500 mg/ml
Laurinsre . Carvacrol/ Liqui-patch (1:1) mg/ml
Terbinafin Thymol/
Ethanol (1:1) mg/ml
Granisetron Carvacrol 62,5%
Methanol 31,25%
2M NaOH/H20 6, 25% 71,25 mg/ml
Clotrimazole Carvacrol 410 mg/ml
Haloperidol Carvacrol 100 mg/ml
Flunarizine*2HCl Carvacrol 60 mg/ml
Cromoglicinsre . -Na Carvacrol 50 mg/ml
Itraconazole Carvacrol 300 mg/ml (nach Erwärmer
Ketoconazole Carvacrol 140 mg/ml
Ciprofloxacin Carvacrol 80 mg/ml
Clotrimazol Carvacrol 410 mg/ml
5 -Fluorouracil Carvacrol 25 mg/ml
Ellagsäure Carvacrol 60 mg/ml
Protoporphyrin IX Carvacrol 64 mg/ml
Cromog1icinsäure
Dinatriumsalz Carvacrol 50 mg/ml
Beispiel 2: Löslichkeiten von zwei exemplarischen
Wirkstoffen in verschiedenen Lösemitteln
In Tabelle II sind die Löslichkeiten in mg/ml von
Clotrimazole und Testosteron dargestellt. Man erkennt die vergleichsweise erheblich höheren Löslichkeiten in
Lösemitteln mit erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen „LP" steht dabei für LiquiPatch ®. Tab. IIa
Löslichkeit Löslichkeit
Lösungsmittel Clotrimazole Testosteron Ethanol 70 mg/ml 90 mg/ml Carvacrol 410 mg/ml 230 mg/ml
20% Thymol/80% EtOH 230 mg/ml 330 mg/ml 20% Carvacrol/80% EtOH 240 mg/ml 260 mg/ml Guaiacol 250 mg/ml 270 mg/ml 20% Guaiacol/80% EtOH 260 mg/ml 300 mg/ml 20% Guaiacol/80% LP 270 mg/ml 270 mg/ml Aceton 110 mg/ml 60 mg/ml
20% Thymol/80% Aceton 240 mg/ml 180 mg/ml 20% Carvacrol/80% Aceton 240 mg/ml 170 mg/ml LP 50 mg/ml 190 mg/ml
20% Thymol/80% LP 250 mg/ml 300 mg/ml
20% Carvacrol/80% LP 240 mg/ml 250 mg/ml
Tab. IIb
Löslichkeit
Lösungsmittel Testosteron
Ethanol 90 mg/ml
Anisole <100 mg/ml
4 -Methyl-Anisole <250 mg/ml
Methylsalicylat (4MS) <100 mg/ml
20% Anisole/80% EtOH 500 mg/ml
20% 4MS/80% EtOH 335 mg/ml
p-Cymene unlöslich (<100)
20% p-Cymene/80% Ethanol 300
Gamma-Terpinene unlöslich (<100) Gamma-Terpinene/80% Ethal 200
(S) - (-) -Limonene unlöslich (<100)
20% (S) - (-) -Limonene/80% Ethanol 200
Beispiel 3 : Volatilität von Carvacrol
Zur Untersuchung, ob Carvacrol für transdermale Systeme geegnet ist bzw. ob Carvacrol ausreichend lange in
transdermalen Systemen enthalten ist, wurde die
Volatilität untersucht mit verschiedenen Beimischungen. Die Volatilität ist wichtig dafür, um die Wirkstoffe ausreichend lange im Film in Lösung zu halten. Für die Messungen wurden zwei Spots von 5μ1 einer jeden
Formulierung, enthaltend 1 mg Carvacrol, pro Zeitpunkt auf eine auf 35 °C temperierte Glasplatte aufgetragen. Zwei Spots eines jeweiligen Zeitpunktes (30 min. und 3 h nach Auftrag der Spots) wurden mit einem Watteträger
abgewischt. Die Menge an abgewischten Carvacrol wurde bestimmt. Die Differenz zur 100% Soll-Wiederfindung ist das volatile Carvacrol. Die Ergebnisse sind in der Tabelle III dargestellt. Die Abkürzung V. steht für „volatil", die Abkürzung C. für Carvacrol. Der Anteil Carvacrol ist stets 20%, die Restmenge zu der Summe aus Carvacrol und dem Additiv ist Ethanol. Mengenanteile sind in Volumen-% angegeben. Tab. III: Volatilität von Carvacrol
Additiv V.C. 30 min. V.C. 3 h
Isopropylmyristat 10% 26% 46%
Isopropylmyristat 20% 24% 32%
Ethylmethylketon 10% 33% 100%
Ethylmethylketon 20% 45% 100%
Propylenglykol 10%/Menthol 5% 40% 97%
Propylenglykol 20%/Menthol 10% 0% 46%
Wasser 10% 18% 94%
Wasser 20% 0% 94%
Propylencarbonat 10% 29% 49%
Propylencarbonat 20% 11% 24%
Glycerin 10% 28% 96%
Glycerin 20% 33% 88%
Propylenglykol 10% 40% 51%
Propylenglykol 20% 1% 33%
Man erkennt, dass die Volatilität von Carvacrol
beispielsweise durch Propylencarbonat, Propylenglycol oder Isopropylmyristat in vorteilhafter Weise reduziert wird.

Claims

Patentansprüche :
Verfahren zur Inlösungbringung eines pharmazeutischen Wirkstoffes in einem wäßrigen und/oder organischen Lösemittel, wobei das Lösemittel eine Verbindung der Formel I oder eine Mischung verschiedener solcher Verbindungen, oder eine Mischung der Verbindung oder der Mischung der verschiedenen solcher Verbindungen mit einem Zusatzlösemittel ist, wobei der Wirkstoff in der Verbindung oder in dem die Verbindung enthaltenden Lösemittel gelöst wird,
wobei Rl bis R5 unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -H, -OH, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isopropenyl und Alkoxy, wobei R6 ausgewählt ist aus -0-R7 und -CO-R7, mit ausgewählt aus -H, Cl-C3-Alkyl, C6-Aryl und C7-C10 Aralkyl, substituiert oder unsubstituiert , und wobei der aromatische Ring der Darstellung der Formel I ersetzt sein kann durch C6-Cycloalkyl, gesättigt oder einfach oder zweifach ungesättigt, an beliebiger Stelle des Cycloalkylrings .
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Rl Methyl oder
Methoxy, R2 Isopropyl, Isopropenyl oder -H und R3 bis R5 -H sind, oder Rl Isopropyl, R2 Methyl und R3 bis R5 -H sind.
Verwendung eines Verfahrens nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Form einer dermalen oder transdermalen Zubereitung, wobei der pharmazeutische Wirkstoff in pharmakologisch wirksamer Menge in dem Lösemittel gelöst ist.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung folgende Komponenten enthält: a) zumindest eine Verbindung nach Formel I oder eine Mischung verschiedener solcher Verbindungen,
b) zumindest einen dermal wirkenden und/oder transdermal resorbierbaren pharmazeutischen Wirkstoff oder eine Mischung verschiedener solcher Wirkstoffe, c) optional zumindest ein physiologisch
verträgliches filmbildendes Monomer oder Polymer oder eine Mischung verschiedener solcher Monomere und/oder
Polymere, d) optional zumindest ein wäßriges oder
organisches Zusatzlösemittel oder eine Mischung verschiedener solcher Zusatzlösemittel,
e) optional zumindest einen galenischen Hilfsstoff oder eine Mischung verschiedener solcher Hilfsstoffe, f) optional zumindest einen hautkosmetisch
wirkenden Zusatzstoff oder eine Mischung verschiedener solcher Zusatzstoffe.
Verwendung nach einem der Ansprüche 3 oder 4, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zum Aufsprühen auf die Haut hergerichtet ist.
Verwendung nach Anspruch 3 bis 5, wobei das organische Zusatzlösemittel ausgewählt ist aus der Gruppe
bestehend aus Methanol, Ethanol, Butanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Bromopropan, 1-Octanol, Dirnethylether, Diethylether, Methylethylether, Benzen, Chloroform, DMSO, Acetonitril, Aceton, Dioxan, Ethylenglykol , Propylenglykol , Dirnethylformamid, Benzol, Ethylacetat, PEG400, Hexan, Trichloroethylen, Ethylecatat, N- Methyl-2-pyrrolidone, Toluol, DMSO, DMF, Pyridin, Isopropylmyristat , Dichlormethan, 1,4-Dioxane,
Propylencarbonat und Anilin, oder Mischungen solcher Lösemittel, insbesondere ausgewählt aus die
Volatilität der Verbindung hemmenden
Zusatzlösemitteln, wie Propylencarbonat,
Propylenglykol , Isopropylmyristat . Verwendung nach einem der Ansprüche 3 bis 5, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in einem
Aerosolspender zum Aufsprühen der Zusammensetzung auf die Haut eines Menschen oder eines Tieres zubereitet
Pharmazeutische Zusammensetzung zur dermalen und/oder transdermalen Applikation enthaltend zumindest eine Verbindung nach Formel I oder eine Mischung
verschiedener solcher Verbindungen, zumindest einen dermal wirkenden und/oder transdermal resorbierbaren pharmazeutischen Wirkstoff oder eine Mischung
verschiedener solcher Wirkstoffe, optional zumindest ein filmbildendes organisches Monomer oder Polymer oder eine Mischung verschiedener solcher Monomere und/oder Polymere, optional zumindest ein wäßriges oder organisches Zusatzlösemittel oder eine Mischung verschiedener solcher Zusatzlösemittel, optional zumindest einen galenischen Hilfsstoff oder eine Mischung verschiedener solcher Hilfsstoffe, optional zumindest einen hautkosmetisch wirkenden Zusatzstoff oder eine Mischung verschiedener solcher Zusatzstoffe
9. Aerosolspender mit einer pharmazeutischen
Zusammensetzung nach Anspruch 8. Dermales oder transdermales Patch zum Aufkleben auf die Haut eines Menschen oder Tieres, erhältlich durch Aufsprühen oder Auftragen einer pharmazeutischen
Zusammensetzung nach Anspruch 8 auf eine Subtratfolie
Verfahren zur Herstellung eines dermalen oder
transdermalen Patches auf der Haut eines Menschen oder Tieres, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8 auf die Haut aufgetragen oder
aufgesprüht wird.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei zumindest ein dermal wirkender und/oder transdermal resorbierbarer pharmazeutischer Wirkstoff in pharmakologisch
wirksamer Menge mit zumindest einer Verbindung nach Formel I und jeweils optional mit zumindest einem wäßrigen oder organischen Zusatzlösemittel, zumindest einem galenischen Hilfsstoff und/oder zumindest einem hautkosmetisch wirkenden Zusatzstoff gemischt wird.
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