EP3066098A1 - Substituted uracils and use thereof - Google Patents

Substituted uracils and use thereof

Info

Publication number
EP3066098A1
EP3066098A1 EP14799129.3A EP14799129A EP3066098A1 EP 3066098 A1 EP3066098 A1 EP 3066098A1 EP 14799129 A EP14799129 A EP 14799129A EP 3066098 A1 EP3066098 A1 EP 3066098A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hydrogen
mmol
methyl
ethyl
trifluoromethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP14799129.3A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Chantal FÜRSTNER
Jens Ackerstaff
Alexander Straub
Heinrich Meier
Hanna Tinel
Katja Zimmermann
Adrian Tersteegen
Dmitry Zubov
Raimund Kast
Jens Schamberger
Martina SCHÄFER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Priority to EP14799129.3A priority Critical patent/EP3066098A1/en
Publication of EP3066098A1 publication Critical patent/EP3066098A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • the present application relates to novel substituted uracil derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
  • Chymase is a chymotrypsin-like serine protease that is stored as a macromolecular complex with heparin proteoglycans in secretory vesicles of mast cells. After activation of the mast cells, chymase is released into the extracellular matrix and activated.
  • mast cells play an important role in wound healing and inflammatory processes, e.g. Fibrosis of wounds, angiogenesis and cardiac remodeling (Miyazaki et al., Pharmacol. Ther. 112 (2006), 668-676; Shiota et al., Hypertens. 21 (2003), 1823-1825).
  • An increase in the number of mast cells has been observed in heart failure, myocardial infarction and ischemia, in human atherosclerotic plaques and in the abdominal aortic aneurysm (Kovanen et al., Circulation 92 (1995), 1084-1088, Libby and Shi, Circulation 115 (2007), 2555) Bacani and Frishman, Cardiol. Rev.
  • Chymase-positive mast cells may also play an important role in respiratory vascular remodeling in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. An increased number of mast cells has been found in endobronchial biopsies of asthmatic patients (Zanini et al., Aller -gy Clin Immunol 120 (2007), 329-333). In addition, chymase is suspected of contributing to the development of many renal diseases such as diabetic nephropathy and polycystic kidney disease (Huang et al., Am Soc. Nephrol 14 (7) (2003), 1738-1747, McPherson et al., Am. Soc. Nephrol. 15 (2) (2004), 493-500).
  • Chymase is involved predominantly in the production of angiotensin II in the heart, in the wall of the arteries and in the lungs, whereas the angiotensin converting enzyme is responsible for the formation of the peptide in the circulatory system (Fleming I., Circ.Res 98 (2006 ), 887-896).
  • chymase cleaves a number of other substrates of pathological importance. Chymase degrades extracellular matrix proteins, such as fibronectin, procollagen, and vitronectin, and tears off focal adhesions. It causes activation and release of TGF ⁇ from its latent form, which plays an important role in the development of cardiac hypertrophy and cardiac fibrosis.
  • the enzyme acts atherogenously by breaking down apolipoproteins and preventing the absorption of cholesterol by HDL.
  • the action of chymase leads to release and activation of the cytokine interleukin 1 with its pro-inflammatory properties. In addition, it contributes to the production of endothelin 1 (Bacani and Frishman, Cardiol. Rev. 14 (4) (2006), 187-193).
  • An accumulation of chymase-positive mast cells has been reported in biopsies from patients with atopic dermatitis, Crohn's disease, chronic hepatitis and liver cirrhosis, and idiopathic interstitial pneumonia (Dogrell SA, Expert Opin. Ther. Patents 18 (2008), 485-499).
  • chymase inhibitors for the treatment of various diseases has been demonstrated in numerous animal studies. Inhibition of chymase may be useful for the treatment of myocardial infarction. Jin et al. (Pharmacol. Exp. Ther. 309 (2004), 409-417) showed that ligation of the coronary artery in the dog has resulted in ventricular arrhythmias as well as increased production of angiotensin II and chymase activity in the heart. Intravenous administration of the chymase inhibitor TY-501076 reduced plasma chymase activity and angiotensin II concentration and suppressed the occurrence of arrhythmias.
  • chymase inhibition with SUN-C82257 has led to a reduction in the number of mast cells and fibrosis in the heart.
  • the diastolic function of the heart after treatment was improved (Matsumoto et al., Circulation 107 (2003), 2555-2558). Inhibition of chymase thus represents an effective principle in the treatment of cardiovascular diseases, inflammatory and allergic as well as different fibrotic diseases.
  • WO 2007/150011 and WO 2009/049112 disclose a process for the preparation of pyrimidine trinions having glycine substituents.
  • WO 2008/056257 describes triazinediones as GABA-B receptor modulators for the treatment of CNS diseases.
  • WO 2008/103277 discloses various nitrogen heterocycles for the treatment of cancer.
  • WO 2009/156182 describes uracil derivatives for the suppression or reduction of resistance formation in the treatment of cytostatics.
  • the object of the present invention was to provide novel substances which act as inhibitors of chymase and are suitable as such for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 2 is a group of the formula
  • A is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 - ## or oxygen, where ## is the point of attachment to the phenyl ring, m is a Number 0, 1 or 2 stands,
  • R 8 represents hydrogen, halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 -alkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or (C 1 -C 4 -alkoxy),
  • R 9A is hydrogen or deuterium
  • R 9B is hydrogen, deuterium or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R i of ur is hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 -alkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, nitro or (C 1 -C 4 ) -alkylthio
  • R 11 represents hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, nitro or (C 1 -C 4 ) -alkylthio
  • R 12 is hydrogen or halogen
  • R 13 is hydrogen or halogen
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • R 5 is (Ci-C 4) alkyl, (Ci-C 4) alkoxy, (Ci-C 4) alkylthio, (Ci-C 4) alkylsulfinyl, (Ci-C4) - alkylsulfonyl or -N (R 14 R 15 ), where (C 1 -C 4 ) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, 4- to 7-membered heterocyclyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • R 14 is (C 1 -C 4) -alkyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl or (C 1 -C 4 ) -alkylaminocarbonyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl is substituted by hydroxyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy can, and wherein (Ci-C 4 ) -alkylaminocarbonyl may be substituted by hydroxy or (Ci-C 4 ) alkoxy, is hydrogen or (Ci-C 4 ) alkyl, or R 5 represents 4- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 6-membered heteroaryl, where 4- to 7-membered heterocyclyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) - Alkyl, hydroxy, oxo, amino and (Ci-C 4 ) alkoxycarbonyl may be
  • R 7 represents hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy, and also their salts, solvates and solvates of the salts.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I) in which R 1 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, R 2 is a group of the formula stands, where
  • A is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 - ## or oxygen, where ## is the point of attachment to the phenyl ring, m is a Number 0, 1 or 2 stands,
  • R 8 represents hydrogen, halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • R 9A is hydrogen or deuterium
  • R 9B is hydrogen, deuterium or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 10 represents hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, nitro or (C 1 -C 4 ) -alkylthio,
  • R 11 is hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, nitro or (C 1 -C 4 ) -alkylthio,
  • R 12 is hydrogen or halogen
  • R 13 is hydrogen or halogen
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen, halogen, (Ci-C 4) -alkyl or (Ci-C 4) -alkoxy, is (Ci-C 4) -alkyl, (GC 4) alkoxy, (Ci-C 4) - Alkylthio, (C 1 -C 4 ) -alkylsulfinyl, (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonyl or -N (R 14 R 15 ), where (C 1 -C 4 ) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another is selected from the group consisting of halogen , Hydroxy, 4- to 7-membered heterocyclyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl and di- (C 1 -C 4) -al
  • R 15 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, or
  • R 5 is 4- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 6-membered heteroaryl, wherein 4- to 7-membered heterocyclyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, (Ci-C4) alkyl , Hydroxy, oxo, amino and (Ci-C4) alkoxycarbonyl, wherein (Ci-C4) alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group halogen, hydroxy or -N (R 16 R 17 ) substituted in which R 16 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl, in which R 17 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, where 5 to 6 heteroaryl having 1 or 2 substituents independently selected from the group halogen, trifluoromethyl, (Ci-C4) alkyl, hydroxy, amino and (Ci-C4) alkoxy
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas listed below and their salts, solvates and solvates of the salts and those of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of chlorinated water.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body into compounds according to the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkylcarbonyloxy is a linear or branched alkylcarbonyl radical which is bonded via a nitrogen atom and carries 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain.
  • alkylcarbonyloxy represents a linear or branched alkoxy radical of 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkoxycarbonyl in the context of the invention are a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and an oxygen-bonded carbonyl group.
  • Preferred is a linear or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy group. Examples which may be mentioned by way of example include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert. Butoxycarbonyl.
  • Alkoxycarbonylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group to the nitrogen atom. Examples which may be mentioned by preference include: methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, "-butoxycarbonylamino,” o-butoxycarbonylamino and tert-butoxycarbonylamino.
  • Alkylthio in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms which is bonded via a sulfur atom.
  • methylthio ethylthio, propylthio, isopropylthio, 1-methylpropylthio, n-butylthio, o-butylthio and tert-butylthio.
  • Alkylsulfinyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms which is bonded via a sulfoxide group.
  • Alkylsulfonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, which is bonded via a sulfonyl group.
  • Mono-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms.
  • Di-alkylamino is in the context of the invention an amino group having two identical or different linear or branched alkyl substituents, each 1 to 4 Have carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-N-n-propylamino and N-tert-butyl-N methylamino.
  • Mono-alkylaminocarbonyl in the context of the invention represents an amino group which is linked via a carbonyl group and which has a linear or branched alkyl substituent having 1 to 4 carbon atoms.
  • Di-alkylaminocarbonyl is in the context of the invention an amino group which is linked via a carbonyl group and which has two identical or different linear or branched alkyl substituents each having 1 to 4 carbon atoms.
  • Mono-alkylaminocarbonylamino in the context of the invention represents an amino group which carries a linear or branched alkylaminocarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group.
  • Di-alkylaminocarbonylamino in the context of the invention represents an amino group which carries a linear or branched di-alkylaminocarbonyl substituent which has in each case 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain, which may be identical or different, and linked via the carbonyl group is.
  • N N-dimethylaminocarbonylamino
  • N N-diethylaminocarbonylamino
  • N-ethyl-N-methylaminocarbonylamino N-methyl-N- ⁇ -propylaminocarbonylamino
  • N- ⁇ -butyl-N-methylaminocarbonylamino N-teri.-butyl-N-methylaminocarbonylamino.
  • Heterocyclyl or heterocycle is in the context of the invention for a saturated or partially unsaturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms containing 1 to 3 ring heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S and via a ring carbon atom or optionally a Ring nitrogen is linked.
  • azetidinyl pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolidinyl, dihydroimidazolyl, pyrazolidinyl, dihydrotriazolyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, thiazolidinyl, dihydrooxadiazolyl, Piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxazinanyl, hexahydropyrimidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and azepanyl.
  • 5- or 6-membered heterocyclyl radicals having 1 to 3 ring heteroatoms.
  • exemplary and preferred are: imidazolidinyl, dihydroimidazolyl, pyrazolidinyl, dihydrotriazolyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, piperazinyl and morpholinyl.
  • Heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms containing up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom.
  • heterocycle monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms containing up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom.
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • An oxo group is in the context of the invention for a Sauerers toffatom, which is bound via a double bond to a carbon atom.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • R 1 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 2 is a group of the formula stands, where
  • A is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 - or oxygen
  • R 8a is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or methyl
  • R 8b is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or methyl
  • R 9A is hydrogen
  • R 9B is hydrogen, methyl or ethyl
  • R i of ur is hydrogen, fluorine, chlorine, difluoromethyl, trifluoromethyl or methyl
  • R 11 is hydrogen, fluorine, chlorine, difluoromethyl, trifluoromethyl or methyl
  • R 12 is hydrogen
  • R 13 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen .
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine or methoxy
  • R 5 is (C 1 -C 4 -alkoxy, 5- or 6-membered heterocyclyl or 5-membered heteroaryl, where 5- to 6-membered heterocyclyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group trifluoromethyl, methyl, ethyl, hydroxy , Oxo and (Ci-C-alkoxycarbonyl may be substituted, wherein methyl and ethyl may be substituted with -N (R 16 R 17 ), wherein R 16 is (Ci-C alkylcarbonyl, wherein R 17 is hydrogen, where 5-membered heteroaryl can be substituted by fluorine, chlorine, trifluoromethyl, methyl, hydroxyl, amino or (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl,
  • R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine, or methyl
  • R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 2 is a group of the formula
  • A is -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -
  • R 8a is hydrogen, chlorine, trifluoromethyl or methyl
  • R 8b is hydrogen
  • R 9A is hydrogen
  • R 9B is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 10 is hydrogen, chlorine, trifluoromethyl or methyl
  • R 11 is fluorine, chlorine, difluoromethyl, trifluoromethyl or methyl
  • R 12 is hydrogen
  • R 13 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine or methoxy
  • R 5 is 5- or 6-membered heterocyclyl or 5-membered heteroaryl wherein 5- to 6-membered heterocyclyl may be substituted with 1 or 2 substituents methyl, ethyl or oxo wherein 5-membered heteroaryl may be substituted with methyl or amino in which methyl may be substituted by hydroxy
  • R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine, or methyl
  • R 7 is hydrogen, fluorine or methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • A is -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -
  • R 8a is chlorine or trifluoromethyl
  • R 8b is hydrogen
  • R 9A is hydrogen
  • R 9B is hydrogen
  • R 10 is chlorine, trifluoromethyl or methyl
  • R 11 is fluorine, chlorine, difluoromethyl, trifluoromethyl or methyl
  • R 12 is hydrogen
  • R 13 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 5 is a group of the formula
  • R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 7 is hydrogen, fluorine or methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 1 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 2 is a group of the formula
  • A is -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -
  • R 8 is chlorine or trifluoromethyl
  • R 8b is hydrogen, R 3 is hydrogen, R 4 is hydrogen, R 5 is a group of the formula
  • (d-1) stands, R 6 is hydrogen, R 7 is hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 2 is a group of the formula
  • A is -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -
  • R 8a is chlorine or trifluoromethyl
  • R 8b is hydrogen
  • their salts, solvates and solvates of the salts are examples of the salts.
  • R 5 is a group of the formula
  • (d-1) stands, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • the invention further provides a process for preparing compounds of the formula (I) according to the invention, which comprises reacting a compound of the formula (II)
  • T 3 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, in an inert solvent or else without solvent with a compound of formula (III) in a compound of formula (VII)
  • T 5 is (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • T 6 is hydrogen, (Ci-C-alkyl or both radicals T 6 together form a -C (CH 3 ) 2 -C (CH 3 ) 2 - converts to a compound of formula (II), or
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each as defined above, and
  • R 1B is hydrogen, hydrolyzed, optionally splits off any protecting groups and / or the compounds of formulas (II) and (1-2) optionally with the corresponding () solvents and / or (ii) bases or acids in their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • Inert solvents for process steps (II) + (III) - »(IV), (VI) + (III) -» (VII) and (VIII) + (IX) -> (X) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane , Tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or n-butanol, or other solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidinone (
  • Suitable bases for process steps (II) + (III) - »(IV) and (VIII) + (IX) -» (X) are alkali metal alkoxides, such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert .-Butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5- ene (DBN), l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®), or phosphazene base, such as l- [N-tert.
  • the base is in this case generally used in an amount of 1 to 5 mol, preferably in an amount of 1.2 to 3 mol, based on 1 mol of the compound of formula (II) or (IX).
  • the reactions (II) + (III) - »(IV), (VI) + (III) -» (VII) and (VIII) + (IX) - »(X) are generally carried out in a temperature range of 0 ° C. to + 150 ° C, preferably at + 20 ° C to + 120 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • DPPE 2-bis (diphenylphosphino) ethane
  • Ph 2 P-Py diphenyl (2-pyridyl) phosphine
  • DAP-DP p-dimethylaminophenyl) diphenylphosphine
  • tris-DAP tris (4-dimethylaminophenyl) phosphine
  • a suitable dialkyl azodicarboxylate such as, for example, diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), di-tert-butyl-azodicarboxylate, ⁇ , ⁇ , ⁇ ' ⁇ '-tetramethyl azodicarboxamide (TMAD), 1,1'-azodicarbonyl-dipiperidine (ADDP) or 4,7-dimethyl-3,5,7-hexahydro-l, 2,4,7-tetrazocine-3,8-dione (DHTD).
  • Inert solvents for the Mitsunobu reaction (IV) + (V) -> (1-1) are, for example, ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane or other solvents such as Acetonitrile or dimethylformamide (DMF). It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, THF or a mixture of THF and DMF is used.
  • the Mitsunobu reaction (IV) + (V) -> (1-1) is generally carried out in a temperature range from -78 ° C to + 180 ° C, preferably at 0 ° C to + 50 ° C, optionally in a microwave , The reactions may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar).
  • Inert solvents for process step (IV) + (V) -> (1-1) are then, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons, such as Dichloromethane, trichloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidinone ( ⁇ ), pyridine, acetone, 2-butanone or
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene
  • Suitable bases for process step (IV) + (V) -> (1-1) are customary inorganic bases. These include in particular alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, optionally with the addition of an alkali metal iodide such as potassium iodide, alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or potassium tert.-butylate, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide. Preference is given to using potassium carbonate with potassium iodide or sodium hydride.
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate
  • an alkali metal iodide such as potassium iodide
  • alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or potassium tert.-buty
  • the base is in this case generally used in an amount of 1 to 5 mol, preferably in an amount of 1.2 to 3 mol, based on 1 mol of the compound of formula (IV).
  • the reaction (IV) + (V) -> (1-1) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 100 ° C, preferably at + 20 ° C to + 80 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (VII) -> (IV) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or others Solvents such as chlorobenzene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidinone ( ⁇ ), pyridine, acetone, 2-butanone or acetonitrile.
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane,
  • reaction (VII) -> (IV) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 150 ° C, preferably at + 20 ° C to + 120 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Process step (X) + (XI) -> (1-1) is similar to a reaction referred to in the literature as Chan-Lam coupling.
  • Inert solvents for process step (X) + (XI) -> (1-1) are ethers, such as 1,4-dioxane or tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, 1,2-dichloroethane, or other solvents, such as dimethylformamide (DMF). , N-methylpyrrolidone (NMP), acetonitrile or dimethyl sulfoxide (DMSO). It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • the addition of molecular sieve is advantageous.
  • Suitable bases for process step (X) + (XI) -> (1-1) are pyridine, pyridine derivatives such as. B. DMAP or organic tertiary amines such. For example, diisopropylethylamine or triethylamine. Triethylamine is preferred when (XI) corresponds to a boronic ester or a trifluoroborate salt, or pyridine when (XI) is a boronic acid.
  • Suitable catalysts for process step (X) + (XI) -> (1-1) are copper (II) salts, such as, for example, copper (II) acetate or copper (II) triflate; copper (II )-Acetate.
  • the process step (X) + (XI) -> (1-1) is carried out in air or under an oxygen-containing atmosphere.
  • the reaction (X) + (XI) -> (1-1) is generally carried out in a temperature range of 0 ° C to + 150 ° C, preferably at + 20 ° C to + 80 ° C.
  • the hydrolysis of the ester group R 1A of the compound (1-1) to compounds of the formula (1-2) is carried out by treating the esters in inert solvents with acids or bases, wherein the latter salts by treatment with acid in the free carboxylic acids are transferred.
  • the ester hydrolysis is preferably carried out with acids.
  • Suitable inert solvents for these reactions are water, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetonitrile, acetic acid, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • Suitable acids for ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, if appropriate with the addition of water.
  • Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid in the case of the tert-butyl ester and hydrochloric acid in admixture with acetic acid, and sulfuric acid in admixture with acetic acid and water in the case of methyl esters and ethyl esters are preferred.
  • the ester cleavage is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to 180 ° C, preferably at + 20 ° C to 120 ° C.
  • the reactions mentioned can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are inhibitors of chymase and are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, inflammatory, allergic and / or fibrotic disorders.
  • diseases of the cardiovascular system or cardiovascular diseases are to be understood as meaning, for example, the following diseases: acute and chronic heart failure, arterial hypertension, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, myocardial ischemia, myocardial infarction, shock, atherosclerosis, cardiac hypertrophy, Cardiac fibrosis, atrial and ventricular arrhythmias, transient and ischemic attacks, stroke, pre-eclampsia, inflammatory cardiovascular diseases, peripheral and cardiac vascular diseases, peripheral circulatory disorders, arterial pulmonary hypertension, spasms of the coronary arteries and peripheral arteries, thrombosis, thromboembolic disorders, edema formation such as Pulmonary edema, cerebral edema, renal edema or heart failure-related edema, as well as restenoses such as after thrombolytic therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), transluminal coronary angioplasties (PTCA), heart transplants and bypass
  • cardiac failure also encompasses more specific or related forms of disease such as acutely decompensated heart failure, right heart failure, left ventricular failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, congenital heart defects, valvulopathy, heart insufficiency in valvular heart failure, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, Tricuspid stenosis, tricuspid regurgitation, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined heart valve defects, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac disease, diastolic heart failure, and systolic heart failure.
  • ischemic cardiomyopathy dilated cardiomyopathy
  • congenital heart defects valvulopathy
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of polycystic kidney disease (PCKD) and of the syndrome of inadequate ADH secretion (SIADH). Furthermore, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of kidney diseases, in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure.
  • PCKD polycystic kidney disease
  • SIADH syndrome of inadequate ADH secretion
  • the term acute renal insufficiency includes acute manifestations of kidney disease, renal failure and / or renal insufficiency with and without dialysis, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, volume depletion (eg dehydration, blood loss), shock, acute glomerulonephritis, hemolytic uremic syndrome (HUS), vascular catastrophe (arterial or venous thrombosis or embolism), cholesterol embolism, acute Bence Jones kidney in plasmocytoma, acute supravesical or subvesical drainage obstruction, immunological kidney disease such as renal transplant rejection, immune complex-induced kidney disease , tubular dilatation, hyperphosphatemia and / or acute kidney disease, which may be characterized by the need for dialysis, as well as in partial resections of the kidney, dehydration by forced diuresis, uncontrolled Blu Increased pressure with malignant hypertension, urinary obstruction and infection and amyloidosis and systemic disorders with glomerular glomerular graft
  • chronic renal insufficiency includes chronic manifestations of kidney disease, renal failure and / or renal insufficiency with and without dialysis, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerular and tubular proteinuria, Renal edema, hematuria, primary, secondary and chronic glomerulonephritis, membranous and membranoproliferative glomerulonephritis, Alport syndrome, glomerulosclerosis, tubulointerstitial diseases, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as kidney transplant rejection, immune complex-induced kidney disease, diabetic and non-diabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis and nephrotic
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia), and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia), and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds of the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory syndrome (ARDS), the acute Lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke induced emphysema), cystic fibrosis (CF), acute coronary syndrome (ACS), heart muscle inflammation (myocarditis) and others autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathy), cardiogenic shock, aneurysms, sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory kidney disease, chronic enteritis (IBD, Crohn's Disease, UC), Pancreatitis, peritonitis, rheumatoid diseases
  • the compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic disorders of varying degrees of severity with intermittent or persistent course (refractive asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, medication induced or dust-induced asthma), of various forms of bronchitis (chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis), bronchiolitis obliterans, bronchiectasis, pneumonia, idiopathic interstitial pneumonia, farmer's lung and related diseases, cough and cold diseases (chronic inflammatory cough, iatrogenic cough), nasal mucosal inflammation (including medicinal Rhinitis, vasomotor rhinitis and season-dependent allergic rhinitis, eg hay fever) and polyps.
  • bronchitis chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular the following terms: liver fibrosis, liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, cardiomyopathy, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, Hypertrophic scarring (also after surgical procedures), nevi, diabetic retinopathy and proliferative vitroretinopathy.
  • the compounds of the invention are useful for controlling postoperative scarring, e.g. as a result of glaucoma surgery.
  • the compounds according to the invention can also be used cosmetically on aging and keratinizing skin.
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of dyslipidemias (hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, elevated levels of postprandial plasma triglycerides, hypoalphalipoproteinemia, combined hyperlipidemias), nephropathy and neuropathy), cancers (skin cancer, brain tumors, breast cancer, bone marrow tumors , Leukemia, liposarcoma, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas, lung, kidney, ureter, prostate and genital tract, as well as malignant tumors of the lymphoprohferative system such as Hodgkin's and Non-Hodgkin's Lymphoma), diseases of the gastrointestinal tract and the Abdomen (glossitis, gingivitis, periodontitis, esophagitis, eosinophilic gastroenteritis
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are furthermore suitable for the treatment and / or prophylaxis of ophthalmological diseases such as, for example, glaucoma, normotensive glaucoma, ocular hypertension and combinations thereof, age-related macular degeneration (AMD), dry or non-exudative AMD, moist or exudative or neovascular AMD, choroidal neovascularization (CNV), retinal detachment, diabetic retinopathy, atrophic retinal pigment epithelium (RPE), hypertrophic retinal pigment epithelium (RPE), diabetic macular edema, retinal vein occlusion, choroidal retinal vein occlusion, macular edema, macular edema due to retinal vein occlusion, angiogenesis at the Anterior to the eye such as corneal angiogenesis for example after keratitis, corneal transplantation or keratoplasty, corneal angiogenesis due to
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, renal insufficiency, nephropathies, fibrotic disorders of the internal organs and dermatological fibroses.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the above mentioned diseases.
  • suitable combination active ingredients which may be mentioned are those which inhibit signal transduction cascade, by way of example and preferably from the group of kinase inhibitors, in particular from the group of tyrosine kinase and / or serine / threonine kinase inhibitors;
  • MMPs matrix metalloproteases
  • stromelysin in particular inhibitors of stromelysin, collagenases, gelatinases and aggrecanases (here in particular of MMP-1, MMP-3, MMP-8), inhibit the degradation and remodeling of the extracellular matrix , MMP-9, MMP-10, MMP-11 and MMP-13) as well as the metallo-elastase (MMP-12);
  • Prostacyclin analogs such as by way of example and preferably iloprost, beraprost, treprostinil or epoprostenol;
  • phodiesterases 1, 2, 3, 4 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil; antithrombotic agents, by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances; antihypertensive agents, by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, vasopeptidase inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid Receptor antagonists, Rho kinase inhibitors and diuretics;
  • PDE phodiesterases
  • antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances
  • antihypertensive agents by way of example and preferably from the
  • Vasopressin receptor antagonists such as, and preferably, conivaptan, tolvaptan, lixivaptan, mozavaptan, satavaptan, SR-121463, RWJ 676070 or BAY 86-8050; bronchodilatory agents, by way of example and preferably from the group of beta-adrenergic receptor agonists, in particular albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, formoterol or salmeterol, or from the group of anticholinergics, in particular ipratropium bromide; anti-inflammatory agents, by way of example and with preference from the group of glucocorticoids, in particular prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, beclomethasone, betamethasone, flunisolide, budesonide or fluticasone; and / or lipid metabolism-alter
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a kinase inhibitor such as, for example and preferably, bortezomib, canertinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafarnib, pegaptinib, pelitinib, semaxanib, sorafenib, Regorafenib, sunitinib, tandutinib, tipifarnib, vatalanib, fasudil, lonidamine, leflunomide, BMS-3354825 or Y-27632.
  • a kinase inhibitor such as, for example and preferably, bortezomib, canertinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafarnib,
  • the compounds according to the invention are used in combination with a serotonin receptor antagonist, such as by way of example and preferably PRX-08066.
  • a serotonin receptor antagonist such as by way of example and preferably PRX-08066.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaraban, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982 , EMD-503982, MCM-17, mLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaraban, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982 , EMD-503982, MCM-17, mLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists , Rho kinase inhibitors and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, Caroteneol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucinolol.
  • a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin AII antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a rho-kinase inhibitor such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A or BA-1049.
  • a rho-kinase inhibitor such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A or BA-1049.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide.
  • the lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates
  • capsules e.g. Soft gelatin capsules
  • dragees granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration may be by circumvention of an absorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by absorption (e.g., inhalation, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • absorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., inhalation, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers, aerosols
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • transdermal therapeutic systems eg plasters
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers (eg antioxidants such as Ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Method 1 Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 l water + 0.5 mL 50% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.5 mL 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »0.1 min 90% A -» 1.5 min 10% A - »2.2 min 10% A; Flow: 0.33 mL / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 2 Instrument: Waters (Micromass) Quattro Micro MS with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 mL of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 mL of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A - »3.0 min 10% A -» 4.0 min 10% A - »4.01 min 100% A (flow 2.5 mL / min) -» 5.00 min 100% A; Oven: 50 ° C; Flow: 2 mL / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 ⁇ 50 x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 mL of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 mL of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 mL / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 4 Device Type MS: Waters ZQ; Device Type HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l water + 0.5 mL 50% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.5 mL 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A -> 4.1 min 100% flow: 2.5 mL / min, oven: 55 ° C; Flow 2 / ml; UV detection: 210 nm.
  • Method 5a (preparative HPLC): column: Reprosil C18 ⁇ , 250x30; Flow 50 mL / min; Runtime: 18 minutes; Detection at 210nm; Injection after 3 min runtime; Eluent: water + 0.1% formic acid (A), methanol (B); Gradient: up to 4.25 min 40% B, 4.50 min 60% B, 11.50 min 80% B, 12.00-14.50 min 100% B, 14.75-18.00 min 40% B.
  • Method 5b (preparative HPLC): Same as method 5a but with the following Eluent: water (A), methanol (B); Gradient: until 4.25 min 50% B, 4.50 min 70% B, 11.50 min 90% B, 12.00-14.50 min 100% B, 14.75-18.00 min 50% B.
  • Method 6a (preparative HPLC): column: Reprosil C18 ⁇ , 250 ⁇ 30, flow 50 ml / min, runtime: 38 min, detection at 210 nm, eluent acetonitrile (A), water (B); Gradient: 3 minutes 10% A, 27 minutes 95% A, 34 minutes 95% A, 34-38 minutes 10% A.
  • Method 6b (preparative HPLC): as method 6a but eluent B is 0.1% formic acid in water.
  • Method 7a (preparative HPLC): column: Reprosil C18, 10 ⁇ m, 250 mm ⁇ 30 mm.
  • Eluent A formic acid 0.1% in water
  • eluent B methanol
  • Flow 50 ml / min;
  • Program 0 to 4.25 min: 60% A / 40% B; 4.25 to 4.50 min: gradient to 60% B; 4.50 min to 17 min gradient to 100% B; 17 min to 19.50 min 100% B; 19.50 min to 19.75 min gradient to 40% B; 19.75 to 22 minutes (end): 60% A / 40% B.
  • Method 7b (preparative HPLC): same as Method 7a but with the following gradient: 0 to 7.25 min: 60% A / 40% B; 7.25 to 7.50 min: gradient to 60% B; 7.50 min to 20 min gradient to 100% B; 20 minutes to 32.50 minutes 100% B; 32.50 min to 32.75 min gradient to 40% B; 32.75 to 35 min (end): 60% A / 40% B.
  • Method 7c (preparative HPLC): similar to Method 7a but with pure water as eluent A.
  • Method 8 (preparative HPLC): column: Reprosil C18, 10 ⁇ m, 250 mm ⁇ 30 mm.
  • Eluent A formic acid 0.1% in water
  • eluent B acetonitrile
  • Flow 50 ml / min;
  • Method 9 (preparative HPLC): column: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 ⁇ , SNr. 3331, 250 mm x 30 mm.
  • Eluent A TFA 0.1% in water
  • eluent B acetonitrile
  • Flow 50 ml / min program: 0-1 min: 10% B; 1-25 min: gradient to 95% B; 25-39 minutes: 95% B; 39-45 minutes: 10% B.
  • Method 10 Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ x 0.33 ⁇ ; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Met: 250 ° C; Gradient: 70 ° C, 30 ° C / min 310 ° C (hold for 3 min).
  • Method 11 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A 2.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow: 0.60 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 13 (preparative HPLC): column: Kromasil C18 5 ⁇ , 250x20mm, eluent: methanol (B) / water + 0.1% TFA (A), gradient: 0 to 4.25 min 60% A, 4.5 min 40% A, 11.5 min 20% A, 12 min 0% A, 14.5 min 0% A, 14.75 min 60% A, 18 min 60% A, flow: 25mL / min, detection: 210 nm.
  • Method 14 (preparative HPLC ): As method 8 but with column Chromatorex C18 5 ⁇ , 250x20mm.
  • Example 1A (2-chloroethyl) -3- (2-fluoro-4-nitrophenyl) urea
  • Example 15A In analogy to Example 15A, the following substances were prepared from the respectively mentioned anilines. In some cases, to improve the reaction after addition of potassium tert. b tylate the reaction mixture gently heated for a few hours (50 ° C). In some cases, the product was obtained by extraction of the acidified mixture with ethyl acetate, drying of the organic phases over sodium sulfate and concentration in vacuo.
  • Example 15A The preparation and purification were carried out analogously to Example 15A from 4 g (20.5 mmol) of 1- (4-amino-2-fluorophenyl) imidazolidin-2-one (Example 9A). Yield: 3.96 g (53% of theory).
  • Example 25A Ethyl 2,4-dioxo-3- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
  • the mixture was concentrated under reduced pressure, admixed with 305 ml of water and 305 g of ice, adjusted to pH 1 with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase was dried with sodium sulfate, concentrated in vacuo and dried under high vacuum.
  • the residue was stirred ten times with diethyl ether and the liquid was decanted off. After drying the residue in a high vacuum, 47.8 g (39% of theory, purity 84%) of the target compound were obtained
  • Example 28A Ethyl 1- [4- (2-amino-2-oxoethoxy) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
  • Example 14A The preparation and purification were carried out analogously to Example 29A from 4.41 g (17 mmol) of tert-butyl-3- (4-aminophenyl) -1H-pyrazole-1-carboxylate (Example 14A). Yield: 1.97 g (13% of theory, purity: 48%).
  • Example 12A The preparation and purification were carried out analogously to Example 29A from 1.11 g (3.54 mmol) of tert-butyl-5- (4-aminophenyl) -1,2,5-thiadiazolidine-2-carboxylate-1,1-dioxide (Example 12A ). Yield: 0.72 g (33% of theory, purity: 79%).
  • Example 11A The preparation and purification were carried out in analogy to Example 29A from 3.37 g (12.2 mmol) of tert-butyl 4- (4-aminophenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazole 1-carboxylate (Example 11A). Yield: 1.66 g (40% of theory, purity: 72%).
  • Example 29A The preparation and purification were carried out analogously to Example 29A from 2.16 g (11.24 mmol) of 3- (4-aminophenyl) -1,3-oxazinan-2-one (WO 2009/064835, p. 85). Yield: 2.06 g (41% of theory, purity: 80%).
  • Example 43A 1- (4-Azidophenyl) -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
  • Example 46A 1- [4- (Methylsulfanyl) phenyl] -2,4-dioxo-3- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
  • reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator to a residual volume of about 100 ml and then poured onto 600 ml of an ice / water mixture.
  • the resulting solid was isolated by filtration, washed twice with water and twice with diethyl ether and then dried under high vacuum. 3.91 g (79% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 50A Ethyl 3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
  • Example 52A Ethyl 3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
  • Example 55A Ethyl 1- [4- (teri-butoxycarbonyl) phenyl] -3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
  • Example 56A Analogously to Example 56A, 220 mg (0.31 mmol) of the compound from Example 54A were treated with trifluoroacetic acid in dichloromethane. The solid formed by the addition of ether was filtered off, washed with ether and dried under high vacuum. 153 mg (78% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 56A Analogously to Example 56A, from 232 mg (0.45 mmol) of the compound from Example 55A, 202 mg (97% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 60A Ethyl 3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1- [4- (hydrazinocarbonyl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
  • Example 59 A Analogously to Example 59 A, 200 mg (0.43 mmol) of the compound from Example 58 A and 25 ⁇ (0.51 mmol) of hydrazine hydrate gave 127 mg (60% of theory) of the title compound.
  • the cooled reaction mixture was acidified with 1 N aqueous hydrochloric acid and diluted with water. The mixture was concentrated on a rotary evaporator and the remaining suspension was filtered. The solid was washed with water and ethyl acetate and dried in vacuo at 50 ° C. 692.6 mg (41% of theory, purity 70%) of the title compound were obtained.
  • Example 67A The title compound was prepared and purified analogously to Example 67A with a reaction time of 3 h. Starting from 1.25 g (4.13 mmol) of 1- (4-amino-2,6-dichlorophenyl) -3-tert-butylimidazolidin-2-one from Example 70A, 759 mg (74% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 90A Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 90A. Starting from 1.42 g (6.42 mmol) of 4-methyl-1- (4-nitrophenyl) imidazolidin-2-one from Example 94A, 1.13 g (92% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 90A Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 90A. Starting from 1.11 g (5.28 mmol) of methylmethyl (4-nitrophenyl) carbamate from Example 99A and after additional purification by flash chromatography (cyclohexane / ethyl acetate 5: 1), 726 mg (76% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 102A Ethyl 1- (4-nitrophenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
  • Example 106A Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 106A and a reaction time of 2.5 h. Starting from 526 mg (3.95 mmol) of indan-1-amine (racemate) and 949 mg (15.79 mmol) of urea, 563 mg (80% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 117A Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 117A. Starting from 1.15 g (5.24 mmol) of 1- (2-chloro-3,6-difluorobenzyl) urea from Example 118A and 1.59 ml (7.86 mmol) of diethyl ethoxymethylenemalonate, 851 mg (45% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 1 Exemplary embodiments: Example 1

Abstract

The present application relates to novel substituted uracil derivatives of formula (I), to a method for the production thereof, to the use thereof either alone or in combination for treating and/or preventing diseases, and to the use thereof for producing pharmaceuticals for the treatment and/or prevention of diseases.

Description

Substituierte Uracile und ihre Verwendung  Substituted uracils and their use
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Uracil-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. The present application relates to novel substituted uracil derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
Chymase ist eine Chymotrypsin-ähnliche Serinprotease, die als makromolekularer Komplex mit Heparin-Proteoglykanen in sekretorischen Vesikeln von Mastzellen gespeichert wird. Nach einer Aktivierung der Mastzellen wird Chymase in die extrazelluläre Matrix freigesetzt und aktiviert. Chymase is a chymotrypsin-like serine protease that is stored as a macromolecular complex with heparin proteoglycans in secretory vesicles of mast cells. After activation of the mast cells, chymase is released into the extracellular matrix and activated.
Aktivierte Mastzellen spielen eine wichtige Rolle in Wundheilung und inflammatorischen Prozessen, wie z.B. Fibrosierung von Wunden, Angiogenese und kardialem Remodeling (Miyazaki et al., Pharmacol. Ther. 112 (2006), 668-676; Shiota et al., . Hypertens. 21 (2003), 1823-1825). Eine Erhöhung der Anzahl der Mastzellen wurde beobachtet bei Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt und Ischämie, in humanen atherosklerotischen Plaques sowie in abdominalem Aortenaneurysma (Kovanen et al., Circulation 92 (1995), 1084-1088; Libby and Shi, Circulation 115 (2007), 2555-2558; Bacani and Frishman, Cardiol. Rev. 14(4) (2006), 187-193). Chymase- positive Mastzellen können auch eine wichtige Rolle in dem vaskulären Remodeling der Atemwege bei Asthma und chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen spielen. Eine erhöhte Anzahl der Mastzellen wurde in endobronchialen Biopsien von Asthmapatienten gefunden (Zanini et al., . Aller -gy Clin. Immunol. 120 (2007), 329-333). Außerdem steht die Chymase im Verdacht, für die Entstehung von vielen Nierenerkrankungen, wie diabetischer Nephropathie und polyzystischer Nierenerkrankung, mitverantwortlich zu sein (Huang et al., . Am. Soc. Nephrol. 14(7) (2003), 1738-1747; McPherson et al., . Am. Soc. Nephrol. 15(2) (2004), 493-500). Activated mast cells play an important role in wound healing and inflammatory processes, e.g. Fibrosis of wounds, angiogenesis and cardiac remodeling (Miyazaki et al., Pharmacol. Ther. 112 (2006), 668-676; Shiota et al., Hypertens. 21 (2003), 1823-1825). An increase in the number of mast cells has been observed in heart failure, myocardial infarction and ischemia, in human atherosclerotic plaques and in the abdominal aortic aneurysm (Kovanen et al., Circulation 92 (1995), 1084-1088, Libby and Shi, Circulation 115 (2007), 2555) Bacani and Frishman, Cardiol. Rev. 14 (4) (2006), 187-193). Chymase-positive mast cells may also play an important role in respiratory vascular remodeling in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. An increased number of mast cells has been found in endobronchial biopsies of asthmatic patients (Zanini et al., Aller -gy Clin Immunol 120 (2007), 329-333). In addition, chymase is suspected of contributing to the development of many renal diseases such as diabetic nephropathy and polycystic kidney disease (Huang et al., Am Soc. Nephrol 14 (7) (2003), 1738-1747, McPherson et al., Am. Soc. Nephrol. 15 (2) (2004), 493-500).
Chymase ist überwiegend beteiligt an der Produktion von Angiotensin II im Herzen, in der Wand der Arterien sowie in der Lunge, wogegen das Angiotensin-konvertierende Enzym für die Entstehung des Peptides im Kreislaufsystem verantwortlich ist (Fleming I., Circ. Res. 98 (2006), 887-896). Darüber hinaus spaltet Chymase eine Reihe von anderen Substraten von pathologischer Bedeutung. Chymase führt zum Abbau von extrazellulären Matrixproteinen, wie Fibronektin, Prokollagen und Vitronektin, und zum Abreißen von fokalen Adhäsionen. Sie bewirkt Aktivierung und Freisetzung von TGFß aus seiner latenten Form, das eine wichtige Rolle in der Entstehung von Herzhypertrophie und Herzfibrose spielt. Das Enzym wirkt atherogen, indem es Apolipoproteine abbaut und die Aufnahme von Cholesterol durch HDL verhindert. Die Wirkung von Chymase führt zu Freisetzung und Aktivierung von dem Zytokin Interleukin 1 mit seinen pro-inflammatorischen Eigenschaften. Darüber hinaus trägt sie zur Produktion von Endothelin 1 bei (Bacani and Frishman, Cardiol. Rev. 14(4) (2006), 187-193). Eine Ansammlung von Chymase-positiven Mastzellen hat man in Biopsien von Patienten mit atopischer Dermatitis, Morbus Crohn, chronischer Hepatitis und Leberzirrhose sowie idiopatischer interstitieller Pneumonie gefunden (Dogrell S. A., Expert Opin. Ther. Patents 18 (2008), 485-499). Chymase is involved predominantly in the production of angiotensin II in the heart, in the wall of the arteries and in the lungs, whereas the angiotensin converting enzyme is responsible for the formation of the peptide in the circulatory system (Fleming I., Circ.Res 98 (2006 ), 887-896). In addition, chymase cleaves a number of other substrates of pathological importance. Chymase degrades extracellular matrix proteins, such as fibronectin, procollagen, and vitronectin, and tears off focal adhesions. It causes activation and release of TGFβ from its latent form, which plays an important role in the development of cardiac hypertrophy and cardiac fibrosis. The enzyme acts atherogenously by breaking down apolipoproteins and preventing the absorption of cholesterol by HDL. The action of chymase leads to release and activation of the cytokine interleukin 1 with its pro-inflammatory properties. In addition, it contributes to the production of endothelin 1 (Bacani and Frishman, Cardiol. Rev. 14 (4) (2006), 187-193). An accumulation of chymase-positive mast cells has been reported in biopsies from patients with atopic dermatitis, Crohn's disease, chronic hepatitis and liver cirrhosis, and idiopathic interstitial pneumonia (Dogrell SA, Expert Opin. Ther. Patents 18 (2008), 485-499).
Die Möglichkeit, Chymase-Inhibitoren für die Therapie unterschiedlicher Krankheiten zu verwenden, wurde in zahlreichen tierexperimentellen Studien nachgewiesen. Inhibition der Chymase kann nützlich sein für die Behandlung des Myokardinfarktes. Jin et al. (Pharmacol. Exp. Ther. 309 (2004), 409-417) zeigten, dass eine Ligatur der Koronararterie im Hund zu ventrikulären Arrhythmien sowie erhöhter Produktion von Angiotensin II und Chymaseaktivität im Herzen geführt hat. Eine intravenöse Gabe des Chymase-Inhibitors TY-501076 reduzierte die Chymaseaktivität sowie die Angiotensin II-Konzentration im Plasma und unterdrückte das Auftreten von Arrhythmien. Positive Wirkung der Chymase-Inhibition wurde in einem in vivo Model für Myokardinfarkt in Hamster gezeigt. Behandlung der Tiere mit dem Chymase-Inhibitor BCEAB reduzierte die Chymaseaktivität, verbesserte die Hämodynamik und reduzierte die Mortalität (Jin et al., Life Sei. 71 (2002), 437-446). Im kardiomyopatischen Syrischen Hamster, wo die Anzahl der Mastzellen im Herzen erhöht ist, hat eine orale Behandlung der Tiere mit dem Chymase-Inhibitor die Herzfibrose um 50% reduziert (Takai et al., Jpn. J. Pharmacol. 86 (2001), 124-126). In einem Tachykardie-induzierten Herzinsuffizienzmodel im Hund hat die Chymase- Inhibition mit SUN-C82257 zu Reduktion der Anzahl der Mastzellen und der Fibrose im Herzen geführt. Darüber hinaus war die diastolische Funktion des Herzens nach der Behandlung verbessert (Matsumoto et al., Circulation 107 (2003), 2555-2558). Inhibition von Chymase stellt somit ein wirksames Prinzip in der Behandlung von Herzkreislauferkrankungen, entzündlichen und allergischen sowie unterschiedlichen fibrotischen Erkrankungen dar. The ability to use chymase inhibitors for the treatment of various diseases has been demonstrated in numerous animal studies. Inhibition of chymase may be useful for the treatment of myocardial infarction. Jin et al. (Pharmacol. Exp. Ther. 309 (2004), 409-417) showed that ligation of the coronary artery in the dog has resulted in ventricular arrhythmias as well as increased production of angiotensin II and chymase activity in the heart. Intravenous administration of the chymase inhibitor TY-501076 reduced plasma chymase activity and angiotensin II concentration and suppressed the occurrence of arrhythmias. Positive effect of chymase inhibition has been demonstrated in an in vivo model of myocardial infarction in hamsters. Treatment of animals with the chymase inhibitor BCEAB reduced chymase activity, improved hemodynamics and reduced mortality (Jin et al., Life Sci. 71 (2002), 437-446). In the cardiomyopathic Syrian hamster, where the number of mast cells in the heart is increased, oral treatment of the animals with the chymase inhibitor has reduced cardiac fibrosis by 50% (Takai et al., Jpn. J. Pharmacol., 86 (2001), 124 -126). In a tachycardia-induced heart failure model in dogs, chymase inhibition with SUN-C82257 has led to a reduction in the number of mast cells and fibrosis in the heart. In addition, the diastolic function of the heart after treatment was improved (Matsumoto et al., Circulation 107 (2003), 2555-2558). Inhibition of chymase thus represents an effective principle in the treatment of cardiovascular diseases, inflammatory and allergic as well as different fibrotic diseases.
In WO 2007/150011 und WO 2009/049112 wird ein Prozess zur Herstellung von Pyrimidin- trionen mit Glycin-Substituenten offenbart. WO 2008/056257 beschreibt Triazindione als GABA-B- Rezeptor Modulatoren zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen. In WO 2008/103277 werden verschiedene Stickstoff-Heterocyclen zur Behandlung von Krebs offenbart. WO 2009/156182 beschreibt Uracil-Derivate zur Unterdrückung oder Reduzierung der Resistenzbildung bei der Zytostatika-Behandlung. WO 2007/150011 and WO 2009/049112 disclose a process for the preparation of pyrimidine trinions having glycine substituents. WO 2008/056257 describes triazinediones as GABA-B receptor modulators for the treatment of CNS diseases. WO 2008/103277 discloses various nitrogen heterocycles for the treatment of cancer. WO 2009/156182 describes uracil derivatives for the suppression or reduction of resistance formation in the treatment of cytostatics.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Inhibitoren der Chymase wirken und sich als solche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere kardiovaskulären Erkrankungen eignen. The object of the present invention was to provide novel substances which act as inhibitors of chymase and are suitable as such for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) The present invention relates to compounds of the general formula (I)
in welcher in which
R1 für Wasserstoff oder (C i -C4)- Alkyl steht, R2 für eine Gruppe der Formel R 1 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, R 2 is a group of the formula
steht, wobei stands, where
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht, A für -CH2-, -CH2-CH2-, -0-CH2-## oder Sauerstoff steht, worin ## für die Anknüpfungsstelle an den Phenylring steht, m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht, * is the point of attachment to the uracil nitrogen, A is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 - ## or oxygen, where ## is the point of attachment to the phenyl ring, m is a Number 0, 1 or 2 stands,
R8 für Wasserstoff, Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder (Ci-C -Alkoxy steht, R 8 represents hydrogen, halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 -alkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or (C 1 -C 4 -alkoxy),
R9A für Wasserstoff oder Deuterium steht, R 9A is hydrogen or deuterium,
R9B für Wasserstoff, Deuterium oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R 9B is hydrogen, deuterium or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
Rio fur Wasserstoff, Halogen, (Ci-C -Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Nitro oder (Ci-C4)-Alkylthio steht, R11 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Nitro oder (Ci-C4)-Alkylthio steht, R i of ur is hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 -alkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, nitro or (C 1 -C 4 ) -alkylthio, R 11 represents hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, nitro or (C 1 -C 4 ) -alkylthio,
R12 für Wasserstoff oder Halogen steht, R 12 is hydrogen or halogen,
R13 für Wasserstoff oder Halogen steht, R3 für Wasserstoff steht, R 13 is hydrogen or halogen, R 3 is hydrogen,
R4 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, R 4 is hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
R5 für (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkylsulfinyl, (Ci-C4)- Alkylsulfonyl oder -N(R14R15) steht, wobei (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, (Ci-C4)-Alkoxy,R 5 is (Ci-C 4) alkyl, (Ci-C 4) alkoxy, (Ci-C 4) alkylthio, (Ci-C 4) alkylsulfinyl, (Ci-C4) - alkylsulfonyl or -N (R 14 R 15 ), where (C 1 -C 4 ) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, 4- to 7-membered heterocyclyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylamino- carbonyl und Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten Halogen oder Oxo substituiert sein kann, wobei (Ci-C4)-Alkoxy mit einem Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di- (Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl und Di-(Ci-C4)- alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, wobei Hydroxycarbonyl, (Ci-C 4 ) alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- (Ci-C 4 ) -alkylaminocarbonyl and di- (Ci-C 4 ) -alkylaminocarbonyl may be substituted, wherein 4- to 7-membered heterocyclyl with 1 or 2 substituents may be halogen or oxo, where (C 1 -C 4 ) -alkoxy having one substituent independently of one another selected from the group consisting of hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, amino, and mono- (C 1 -C 4 ) - alkylamino, di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, aminocarbonyl, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylaminocarbonyl and di- (C 1 -C 4 ) -alkylaminocarbonyl, wherein
R14 für (Ci-C )-Alkyl, (Ci-C )-Alkoxycarbonyl oder (Ci-C )-Alkylaminocarbonyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, und worin (Ci-C4)-Alkylaminocarbonyl mit Hydroxy oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder R5 für 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Amino und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy oder -N(R16R17) substituiert sein kann, worin R16 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)- Alkylcarbonyl steht, worin R17 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, wobei 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Amino und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy oder -N(R16R17) substituiert sein kann, worin R16 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)- Alkylcarbonyl steht, worin R17 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R6 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, R 14 is (C 1 -C 4) -alkyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl or (C 1 -C 4 ) -alkylaminocarbonyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl is substituted by hydroxyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy can, and wherein (Ci-C 4 ) -alkylaminocarbonyl may be substituted by hydroxy or (Ci-C 4 ) alkoxy, is hydrogen or (Ci-C 4 ) alkyl, or R 5 represents 4- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 6-membered heteroaryl, where 4- to 7-membered heterocyclyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) - Alkyl, hydroxy, oxo, amino and (Ci-C 4 ) alkoxycarbonyl may be substituted, wherein (Ci-C 4 ) alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group halogen, hydroxy or -N (R 16 R 17 ) in which R 16 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl, in which R 17 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, where to 6-membered heteroaryl having 1 or 2 substituents independently selected from the group halogen, trifluoromethyl, (Ci-C4) alkyl, hydroxy, amino and (Ci-C 4 ) alkoxycarbonyl may be substituted, wherein (Ci-C 4 ) Alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group halogen, hydroxy or -N (R 16 R 17 ) may be substituted, w orin R 16 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl, in which R 17 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, R 6 is hydrogen, halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
R7 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. R 7 represents hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy, and also their salts, solvates and solvates of the salts.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher R1 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R2 für eine Gruppe der Formel steht, wobei The present invention relates to compounds of the general formula (I) in which R 1 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, R 2 is a group of the formula stands, where
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht, A für -CH2-, -CH2-CH2-, -0-CH2-## oder Sauerstoff steht, worin ## für die Anknüpfungsstelle an den Phenylring steht, m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht, * is the point of attachment to the uracil nitrogen, A is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 - ## or oxygen, where ## is the point of attachment to the phenyl ring, m is a Number 0, 1 or 2 stands,
R8 für Wasserstoff, Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, R 8 represents hydrogen, halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
R9A für Wasserstoff oder Deuterium steht, R 9A is hydrogen or deuterium,
R9B für Wasserstoff, Deuterium oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R 9B is hydrogen, deuterium or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
R10 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Nitro oder (Ci-C4)-Alkylthio steht, R 10 represents hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, nitro or (C 1 -C 4 ) -alkylthio,
R11 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Nitro oder (Ci-C )-Alkylthio steht, R 11 is hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, nitro or (C 1 -C 4 ) -alkylthio,
R12 für Wasserstoff oder Halogen steht, R 12 is hydrogen or halogen,
R13 für Wasserstoff oder Halogen steht, R 13 is hydrogen or halogen,
R3 für Wasserstoff steht, R 3 is hydrogen,
R4 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, für (Ci-C4)-Alkyl, (G-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl oder -N(R14R15) steht, wobei (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C -Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylamino- carbonyl und Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten Halogen oder Oxo substituiert sein kann, wobei (Ci-C4)-Alkoxy mit einem Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di- (Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl und Di-(Ci-C4)- alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, wobei R14 für (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl oder (Ci-C4)-Alkylaminocarbonyl steht, worin (Ci-C4)-Alkylaminocarbonyl mit Hydroxy oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, R 4 is hydrogen, halogen, (Ci-C 4) -alkyl or (Ci-C 4) -alkoxy, is (Ci-C 4) -alkyl, (GC 4) alkoxy, (Ci-C 4) - Alkylthio, (C 1 -C 4 ) -alkylsulfinyl, (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonyl or -N (R 14 R 15 ), where (C 1 -C 4 ) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another is selected from the group consisting of halogen , Hydroxy, 4- to 7-membered heterocyclyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl and di- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl may be substituted, wherein 4 to 7-membered heterocyclyl having 1 or 2 substituents halogen or oxo may be substituted, where (C 1 -C 4) -alkoxy having one substituent independently selected from the group consisting of hydroxyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, amino, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino, and di- (C 1 -C 4) -alkyl. C4) -alkylamino, aminocarbonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl and di- (C 1 -C 4 ) -alkylaminocarbonyl, where R 14 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) - Alkoxycarbonyl or (C 1 -C 4 ) -alkylaminocarbonyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkylaminocarbonyl may be substituted by hydroxyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
R15 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder R 15 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, or
R5 für 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Amino und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy oder -N(R16R17) substituiert sein kann, worin R16 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)- Alkylcarbonyl steht, worin R17 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, wobei 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Amino und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy oder -N(R16R17) substituiert sein kann, worin R für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)- Alkylcarbonyl steht, worin R für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachstehend aufgeführten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Ver- bindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. R 5 is 4- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 6-membered heteroaryl, wherein 4- to 7-membered heterocyclyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, (Ci-C4) alkyl , Hydroxy, oxo, amino and (Ci-C4) alkoxycarbonyl, wherein (Ci-C4) alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group halogen, hydroxy or -N (R 16 R 17 ) substituted in which R 16 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl, in which R 17 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, where 5 to 6 heteroaryl having 1 or 2 substituents independently selected from the group halogen, trifluoromethyl, (Ci-C4) alkyl, hydroxy, amino and (Ci-C4) alkoxycarbonyl may be substituted, wherein (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxyl or -N (R 16 R 17 ), where R is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl, in which R is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, is hydrogen, halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy , represents hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy, and also their salts, solvates and solvates of the salts. Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas listed below and their salts, solvates and solvates of the salts and those of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren und Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren. The compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers). The present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms. Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasser- stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin. Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of chlorinated water. tartaric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids. Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Ver- bindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention. The term "prodrugs" includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body into compounds according to the invention (for example metabolically or hydrolytically).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, «-Propyl, Isopropyl, «-Butyl, wo-Butyl, sec.-Butyl und tert.-B tyl. In the context of the invention, alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. By way of example and by way of preference: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
Alkylcarbonyloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkyl- carbonylrest, der über ein Sauers toffatom gebunden ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette trägt. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, «-Propylcarbonyloxy, «o-Propylcarbonyloxy, «-Butylcarbonyloxy, iso- Butylcarbonyloxy und teri.-Butylcarbonyloxy. Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, «-Propoxy, Isopropoxy, «-Butoxy und tert. -Butoxy. In the context of the invention, alkylcarbonyloxy is a linear or branched alkylcarbonyl radical which is bonded via a nitrogen atom and carries 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain. By way of example and preferably mention may be made of: methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, propylcarbonyloxy, o-propylcarbonyloxy, n-butylcarbonyloxy, isobutylcarbonyloxy and tert-butylcarbonyloxy. Alkoxy in the context of the invention represents a linear or branched alkoxy radical of 1 to 4 carbon atoms. By way of example and preferably mention may be made of: methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and tert. Butoxy.
Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoff angebundenen Carbonylgruppe. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert. -Butoxycarbonyl. Alkoxycarbonyl in the context of the invention are a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and an oxygen-bonded carbonyl group. Preferred is a linear or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy group. Examples which may be mentioned by way of example include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert. Butoxycarbonyl.
Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxy- carbonylamino, «-Butoxycarbonylamino, «o-Butoxycarbonylamino und teri.-Butoxycarbonyl- amino. Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über ein Schwefelatom gebunden ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, «-Propylthio, Isopropylthio, 1-Methylpropylthio, n- Butylthio, «o-Butylthio und teri.-Butylthio. Alkoxycarbonylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group to the nitrogen atom. Examples which may be mentioned by preference include: methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, "-butoxycarbonylamino," o-butoxycarbonylamino and tert-butoxycarbonylamino. Alkylthio in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms which is bonded via a sulfur atom. Examples which may be mentioned are methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, 1-methylpropylthio, n-butylthio, o-butylthio and tert-butylthio.
Alkylsulfinyl steht in Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfoxidgruppe gebunden ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, «-Propylsulfinyl, «o-Propylsulfinyl, «-Butylsulfinyl und teri.-Butylsulfinyl. Alkylsulfinyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms which is bonded via a sulfoxide group. By way of example and by way of preference: methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, o-propylsulfinyl, n-butylsulfinyl and tert-butylsulfinyl.
Alkylsulfonyl steht in Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonylgruppe gebunden ist. Beispielhaft und vorzugsweise seinen genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, «-Propylsulfonyl, iso- Propylsulfonyl, «-Butylsulfonyl und tert. -Butylsulfonyl. Alkylsulfonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, which is bonded via a sulfonyl group. Exemplary and preferably its named: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, "-Propylsulfonyl, iso-propylsulfonyl,« -Butylsulfonyl and tert. -Butylsulfonyl.
Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, «-Propylamino, Isopropylamino und tert. -Butylamino. Mono-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms. By way of example and by way of preference: methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino and tert. Butylamino.
Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n- propylamino und N-teri.-Butyl-N-methylamino. Di-alkylamino is in the context of the invention an amino group having two identical or different linear or branched alkyl substituents, each 1 to 4 Have carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-N-n-propylamino and N-tert-butyl-N methylamino.
Mono-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl- aminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, «-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, «-Butyl- aminocarbonyl und teri.-Butylaminocarbonyl Mono-alkylaminocarbonyl in the context of the invention represents an amino group which is linked via a carbonyl group and which has a linear or branched alkyl substituent having 1 to 4 carbon atoms. By way of example and by way of preference: methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, "-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl,« -Butyl- aminocarbonyl and teri.-butylaminocarbonyl
Di-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die zwei gleiche oder verschiedene lineare oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl- N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-«-propylaminocarbonyl, N-«-Butyl-N-methyl- aminocarbonyl und N-teri.-Butyl-N-methylaminocarbonyl. Mono-alkylaminocarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die einen linearen oder verzweigten Alkylaminocarbonyl-Substituenten trägt, der 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonylamino, Ethylamino- carbonylamino, «-Propylaminocarbonylamino, Isopropylaminocarbonylamino, «-Butylamino- carbonylamino und teri.-Butylaminocarbonylamino. Di-alkylaminocarbonyl is in the context of the invention an amino group which is linked via a carbonyl group and which has two identical or different linear or branched alkyl substituents each having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example and with preference: N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-N-α-propylaminocarbonyl, N-β-butyl-N-methylaminocarbonyl and N- teri.-butyl-N-methylaminocarbonyl. Mono-alkylaminocarbonylamino in the context of the invention represents an amino group which carries a linear or branched alkylaminocarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group. By way of example and by way of preference: methylaminocarbonylamino, ethylaminocarbonylamino, "-Propylaminocarbonylamino, Isopropylaminocarbonylamino,« -Butylamino- carbonylamino and teri.-Butylaminocarbonylamino.
Di-alkylaminocarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die einen linearen oder verzweigten Di-alkylaminocarbonyl-Substituenten trägt, der jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist, die gleich oder verschieden, sein können, und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N- Dimethylaminocarbonylamino, N,N-Diethylaminocarbonylamino, N-Ethyl-N-methylamino- carbonylamino, N-Methyl-N-«-propylaminocarbonylamino, N-«-Butyl-N-methylaminocarbonyl- amino und N-teri.-Butyl-N-methylaminocarbonylamino. Di-alkylaminocarbonylamino in the context of the invention represents an amino group which carries a linear or branched di-alkylaminocarbonyl substituent which has in each case 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain, which may be identical or different, and linked via the carbonyl group is. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylaminocarbonylamino, N, N-diethylaminocarbonylamino, N-ethyl-N-methylaminocarbonylamino, N-methyl-N-α-propylaminocarbonylamino, N-β-butyl-N-methylaminocarbonylamino and N-teri.-butyl-N-methylaminocarbonylamino.
Heterocyclyl bzw. Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der 1 bis 3 Ring- Heteroatome aus der Reihe Ν, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Imidazolidinyl, Dihydroimidazolyl, Pyrazolidinyl, Dihydrotriazolyl, Oxazolidinyl, Dihydrooxazolyl, Thiazolidinyl, Dihydrooxadiazolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Oxazinanyl, Hexahydropyrimidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Azepanyl. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige Heterocyclylreste mit 1 bis 3 Ring-Heteroatomen. Beispiehaft und vorzugsweise seien genannt: Imidazolidinyl, Dihydroimidazolyl, Pyrazolidinyl, Dihydrotriazolyl, Oxazolidinyl, Dihydrooxazolyl, Piperazinyl und Morpholinyl. Heterocyclyl or heterocycle is in the context of the invention for a saturated or partially unsaturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms containing 1 to 3 ring heteroatoms from the series Ν, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally a Ring nitrogen is linked. Examples which may be mentioned are: azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolidinyl, dihydroimidazolyl, pyrazolidinyl, dihydrotriazolyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, thiazolidinyl, dihydrooxadiazolyl, Piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxazinanyl, hexahydropyrimidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and azepanyl. Preference is given to 5- or 6-membered heterocyclyl radicals having 1 to 3 ring heteroatoms. Exemplary and preferred are: imidazolidinyl, dihydroimidazolyl, pyrazolidinyl, dihydrotriazolyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, piperazinyl and morpholinyl.
Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Bevorzugt sind monocyclische 5-gliedrige Heteroaryl-Reste mit zwei oder drei Ring- Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie beispielsweise Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl und Thiadiazolyl. Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und lod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor. Heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms containing up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom. Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl. Preference is given to monocyclic 5-membered heteroaryl radicals having two or three ring heteroatoms from the series N, O and / or S, such as, for example, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxadiazolyl and thiadiazolyl. Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauers toffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist. An oxo group is in the context of the invention for a Sauerers toffatom, which is bound via a double bond to a carbon atom.
In den Formeln der Gruppe, für die A, R2 und R5 stehen können, steht der Endpunkt der Linie, an dem ein Zeichen * bzw. ## bzw. ### steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das A, R2 bzw. R5 gebunden sind. In the formulas of the group for which A, R 2 and R 5 may stand, the end point of the line on which a symbol * or ## or ### stands does not stand for a carbon atom or a CH 2 group but is part of the bond to the respective designated atom to which A, R 2 or R 5 are bonded.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Er- findung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Sub- stituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten. If radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher Preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which
R1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R2 für eine Gruppe der Formel steht, wobei R 1 is hydrogen, methyl or ethyl, R 2 is a group of the formula stands, where
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht, * represents the point of attachment to the uracil nitrogen atom,
A für -CH2-, -CH2-CH2- oder Sauerstoff steht, A is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 - or oxygen,
R8a für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht, R 8a is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or methyl,
R8b für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht, R 8b is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or methyl,
R9A für Wasserstoff steht, R 9A is hydrogen,
R9B für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R 9B is hydrogen, methyl or ethyl,
Rio fur Wasserstoff, Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder Methyl steht, R11 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder Methyl steht, R12 für Wasserstoff steht, R13 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff steht, R i of ur is hydrogen, fluorine, chlorine, difluoromethyl, trifluoromethyl or methyl, R 11 is hydrogen, fluorine, chlorine, difluoromethyl, trifluoromethyl or methyl, R 12 is hydrogen, R 13 is hydrogen, R 3 is hydrogen .
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methoxy steht, R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine or methoxy,
R5 für (Ci-C -Alkoxy, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo und (Ci-C -Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin Methyl und Ethyl mit -N(R16R17) substituiert sein können, worin R16 für (Ci-C -Alkylcarbonyl steht, worin R17 für Wasserstoff steht, wobei 5-gliedriges Heteroaryl mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Hydroxy, Amino oder (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, R 5 is (C 1 -C 4 -alkoxy, 5- or 6-membered heterocyclyl or 5-membered heteroaryl, where 5- to 6-membered heterocyclyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group trifluoromethyl, methyl, ethyl, hydroxy , Oxo and (Ci-C-alkoxycarbonyl may be substituted, wherein methyl and ethyl may be substituted with -N (R 16 R 17 ), wherein R 16 is (Ci-C alkylcarbonyl, wherein R 17 is hydrogen, where 5-membered heteroaryl can be substituted by fluorine, chlorine, trifluoromethyl, methyl, hydroxyl, amino or (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl,
worin Methyl mit Hydroxy substituiert sein kann,  wherein methyl may be substituted with hydroxy,
R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, oder Methyl steht, R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine, or methyl,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. and their salts, solvates and solvates of the salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, In the context of the present invention, preference is given to compounds of the formula (I) in which R 1 is hydrogen, methyl or ethyl,
R2 für eine Gruppe der Formel R 2 is a group of the formula
steht, wobei  stands, where
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht,  * represents the point of attachment to the uracil nitrogen atom,
A für -CH2- oder -CH2-CH2- steht, A is -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -,
R8a für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht, R 8a is hydrogen, chlorine, trifluoromethyl or methyl,
R8b für Wasserstoff steht, R 8b is hydrogen,
R9A für Wasserstoff steht, R 9A is hydrogen,
R9B für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R 9B is hydrogen, methyl or ethyl,
R10 für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht, R 10 is hydrogen, chlorine, trifluoromethyl or methyl,
R11 für Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder Methyl steht, R 11 is fluorine, chlorine, difluoromethyl, trifluoromethyl or methyl,
R12 für Wasserstoff steht, R13 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff steht, R 12 is hydrogen, R 13 is hydrogen, R 3 is hydrogen,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methoxy steht, R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine or methoxy,
R5 für 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl, Ethyl oder Oxo substituiert sein kann, wobei 5-gliedriges Heteroaryl mit Methyl oder Amino substituiert sein kann, worin Methyl mit Hydroxy substituiert sein kann, R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, oder Methyl steht, R7 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. R 5 is 5- or 6-membered heterocyclyl or 5-membered heteroaryl wherein 5- to 6-membered heterocyclyl may be substituted with 1 or 2 substituents methyl, ethyl or oxo wherein 5-membered heteroaryl may be substituted with methyl or amino in which methyl may be substituted by hydroxy, R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine, or methyl, R 7 is hydrogen, fluorine or methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R2 für eine Gruppe der Formel In the context of the present invention, preference is given to compounds of the formula (I) in which R 1 is hydrogen, methyl or ethyl, R 2 is a group of the formula
steht, wobei stands, where
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht, A für -CH2- oder -CH2-CH2- steht, R8a für Chlor oder Trifluormethyl steht, R8b für Wasserstoff steht, R9A für Wasserstoff steht, * is the point of attachment to the uracil nitrogen, A is -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -, R 8a is chlorine or trifluoromethyl, R 8b is hydrogen, R 9A is hydrogen,
R9B für Wasserstoff steht, R 9B is hydrogen,
R10 für Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht, R 10 is chlorine, trifluoromethyl or methyl,
R11 für Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder Methyl steht,R 11 is fluorine, chlorine, difluoromethyl, trifluoromethyl or methyl,
R12 für Wasserstoff steht, R 12 is hydrogen,
R13 für Wasserstoff steht, R 13 is hydrogen,
R3 für Wasserstoff steht, R 3 is hydrogen,
R4 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, R 4 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R5 für eine Gruppe der Formel R 5 is a group of the formula
(g-D (h-D  (g-D (h-D
steht, worin  stands in which
### für die Anknüpfungsstelle am Phenylring steht. R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, oder Methyl steht, R7 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. ### stands for the point of attachment to the phenyl ring. R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl, R 7 is hydrogen, fluorine or methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher Particularly preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which
R1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R2 für eine Gruppe der Formel R 1 is hydrogen, methyl or ethyl, R 2 is a group of the formula
steht, wobei stands, where
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht, * represents the point of attachment to the uracil nitrogen atom,
A für -CH2- oder -CH2-CH2- steht, A is -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -,
R8 für Chlor oder Trifluormethyl steht, R 8 is chlorine or trifluoromethyl,
R8b für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff steht, R4 für Wasserstoff steht, R5 für eine Gruppe der Formel, R 8b is hydrogen, R 3 is hydrogen, R 4 is hydrogen, R 5 is a group of the formula
(d-1) steht, R6 für Wasserstoff steht, R7 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. (d-1) stands, R 6 is hydrogen, R 7 is hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher In the context of the present invention, compounds of the formula (I) which are preferred are also preferred
R2 für eine Gruppe der Formel R 2 is a group of the formula
steht, wobei stands, where
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht, A für -CH2- oder -CH2-CH2- steht, * is the point of attachment to the uracil nitrogen, A is -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -,
R8a für Chlor oder Trifluormethyl steht, R8b für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. R 8a is chlorine or trifluoromethyl, R 8b is hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R5 für eine Gruppe der Formel, R 5 is a group of the formula
(d-1) steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. (d-1) stands, and their salts, solvates and solvates of the salts.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Reste -Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste -Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. The residue definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of residues are also replaced by residue definitions of other combinations, regardless of the particular combinations of the residues indicated. Very particular preference is given to combinations of two or more of the abovementioned preferred ranges.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) The invention further provides a process for preparing compounds of the formula (I) according to the invention, which comprises reacting a compound of the formula (II)
in welcher für (Ci-C4)-Alkyl steht, für (Ci-C4)-Alkyl steht, für (Ci-C4)-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III) in which is (C 1 -C 4 ) -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl, in an inert solvent, if appropriate in the presence of a suitable base, with a compound of the formula (III)
in welcher R3, R4, R5, R6und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel (IV) in which R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the abovementioned meaning, to a compound of the formula (IV)
in welcher R1A, R3, R4, R5, R6und R7 jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (V) in which R 1A , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 in each case have the meanings given above, then reacting these in an inert solvent in the presence of a suitable base with a compound of the formula (V)
X1— R2 (V), in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat, X 1 - R 2 (V), in which R 2 has the meaning indicated above,
für Hydroxy oder eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom oder Iod, steht is hydroxy or a suitable leaving group, in particular chlorine, bromine or iodine
Verbindung der Formel (1-1) Compound of the formula (1-1)
in welcher R , R , R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder eine Verbindung der Formel (VI) in which R, R, R, R, R, R and R each have the meanings given above, or a compound of the formula (VI)
in welcher R und T jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, und in which R and T each have the meanings mentioned above, and
T3 für (Ci-C4)-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel oder auch ohne Lösungsmittel mit einer Verbindung Formel (III) in eine Verbindung der Formel (VII) T 3 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, in an inert solvent or else without solvent with a compound of formula (III) in a compound of formula (VII)
in welcher R , R , R , R , R , R und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, diese im Folgenden in einem inerten Lösungsmittel mit Chlorsulfonylisocyanat zu einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt und diese anschließend analog zu Verfahren [A] in eine Verbindung der Formel (1-1) überführt, oder eine Verbindung der Formel (VIII) in welcher R2 die oben genannte Bedeutung hat, in which R, R, R, R, R, R and T in each case have the meanings given above, these are subsequently reacted in an inert solvent with chlorosulfonyl isocyanate to give a compound of the formula (IV) and these are then reacted analogously to process [A ] is converted into a compound of the formula (1-1), or a compound of the formula (VIII) in which R 2 has the abovementioned meaning,
in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (IX) in welcher R und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und in an inert solvent with a compound of the formula (IX) in which R and T each have the meanings given above, and
T5 für (Ci-C4)-Alkyl steht, T 5 is (C 1 -C 4 ) -alkyl,
umsetzt und in Gegenwart einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel (X) and in the presence of a suitable base to give a compound of the formula (X)
in welcher R und R jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, in which R and R each have the meanings given above,
cyclisiert, und diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (XI) cyclized, and then in an inert solvent in the presence of a suitable catalyst and a suitable base with a compound of formula (XI)
(xi), in welcher R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, und (Xi) in which R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the abovementioned meaning, and
T6 für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl steht oder beide Reste T6 zusammen eine -C(CH3)2- C(CH3)2- -Brücke bilden, zu einer Verbindung der Formel (I-l) umsetzt, oder T 6 is hydrogen, (Ci-C-alkyl or both radicals T 6 together form a -C (CH 3 ) 2 -C (CH 3 ) 2 - converts to a compound of formula (II), or
[D] eine Verbindung der Formel (I-l) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure oder Base zu einer Verbindung der Formel (1-2) [D] a compound of formula (I-1) in an inert solvent in the presence of a suitable acid or base to give a compound of formula (1-2)
in welcher R2, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, und in which R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each as defined above, and
R1B für Wasserstoff steht, hydrolysiert, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und/ oder die Verbindungen der Formeln (I-l) und (1-2) gegebenenfalls mit den entsprechenden ( ) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. R 1B is hydrogen, hydrolyzed, optionally splits off any protecting groups and / or the compounds of formulas (II) and (1-2) optionally with the corresponding () solvents and / or (ii) bases or acids in their solvates, salts and / or solvates of the salts.
Die Verbindungen der Formeln (I-l) und (1-2) bilden zusammen die Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I). The compounds of the formulas (I-I) and (I-2) together form the group of the compounds of the formula (I) according to the invention.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (II) + (III) -» (IV) , (VI) + (III) -» (VII) und (VIII) + (IX) — > (X) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykol- dimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1,2- Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol oder n-Butanol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidinon (ΝΜΡ), Pyridin, Aceton, 2- Butanon oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Ethanol verwendet. Inert solvents for process steps (II) + (III) - »(IV), (VI) + (III) -» (VII) and (VIII) + (IX) -> (X) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane , Tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or n-butanol, or other solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidinone (ΝΜΡ), pyridine, acetone, 2-butanone or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, ethanol is used.
Als Base für die Verfahrensschritte (II) + (III)— » (IV) und (VIII) + (IX)— » (X) eignen sich Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natriumoder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Basen wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®) oder Phosphazenbasen wie z.B. l-[N-tert.-Butyl-P,P-di(pyrrolidin-l-yl)phosphorimidoyl]pyrrolidin oder N"'-tert.-Butyl-N,N,N',N'-tetramethyl-N"-[tris(dimethylamino)-lambda5-phosphanyliden]phos- phorimidsäuretriamid. Bevorzugt sind Natriumethanolat und Kalium-tert.-butylat. Suitable bases for process steps (II) + (III) - »(IV) and (VIII) + (IX) -» (X) are alkali metal alkoxides, such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert .-Butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5- ene (DBN), l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®), or phosphazene base, such as l- [N-tert. Butyl-P, P-di (pyrrolidin-1-yl) phosphorimidoyl] pyrrolidine or N "'- tert -butyl-N, N, N', N'-tetramethyl-N" - [tris (dimethylamino) -lambda 5- phosphanylidene] phosphoramidic triamide. Preference is given to sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
Die Base wird hierbei im Allgemeinen in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1.2 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II) bzw. (IX) eingesetzt. Die Umsetzungen (II) + (III) -» (IV), (VI) + (III) -» (VII) und (VIII) + (IX) -» (X) erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt bei +20°C bis +120°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Reaktion kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Für den Fall X1 = OH erfolgt die Umsetzung (IV) + (V)— > (1-1) unter Mitsunobu-Bedingungen [siehe: a) Hughes, D. L.„The Mitsunobu Reaction" Organic Reactions; John Wiley & Sons, Ltd, 1992, vol. 42, p. 335. b) Hughes, D. L. Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127]. Die Mitsunobu- Reaktion erfolgt unter Verwendung von Triphenylphosphin, oder Tri-n-butylphosphin, 1,2- Bis(diphenylphosphino)ethan (DPPE), Diphenyl(2-pyridyl)phosphin (Ph2P-Py), p- Dimethylaminophenyl)diphenylphosphin (DAP-DP), tris(4-Dimethylaminophenyl)-phosphin (tris- DAP) und eines geeigneten Dialkylazodicarboxylats, wie beispielsweise Diethylazodicarboxylat (DEAD), Diisopropylazodicarboxylat (DIAD), Di-tert-butyl-azodicarboxylat, Ν,Ν,Ν'Ν'- Tetramethylazodicarboxamid (TMAD), l,l '-(Azodicarbonyl)-dipiperidin (ADDP) oder 4,7- Dimethyl-3,5,7-hexahydro-l,2,4,7-tetrazocin-3,8-dion (DHTD). Bervorzugt werden Triphenylphosphin und Diisopropylazodicarboxylat (DIAD) verwendet. The base is in this case generally used in an amount of 1 to 5 mol, preferably in an amount of 1.2 to 3 mol, based on 1 mol of the compound of formula (II) or (IX). The reactions (II) + (III) - »(IV), (VI) + (III) -» (VII) and (VIII) + (IX) - »(X) are generally carried out in a temperature range of 0 ° C. to + 150 ° C, preferably at + 20 ° C to + 120 ° C, optionally in a microwave. The reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure. For the case X 1 = OH, reaction (IV) + (V) → (1-1) under Mitsunobu conditions [see: a) Hughes, DL "The Mitsunobu Reaction" Organic Reactions, John Wiley & Sons, Ltd 42, p. 335. b) Hughes, DL Org., Prep., Proceed, Int, 1996, 28, 127]. 2-bis (diphenylphosphino) ethane (DPPE), diphenyl (2-pyridyl) phosphine (Ph 2 P-Py), p-dimethylaminophenyl) diphenylphosphine (DAP-DP), tris (4-dimethylaminophenyl) phosphine (tris-DAP), and a suitable dialkyl azodicarboxylate, such as, for example, diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), di-tert-butyl-azodicarboxylate, Ν, Ν, Ν'Ν'-tetramethyl azodicarboxamide (TMAD), 1,1'-azodicarbonyl-dipiperidine (ADDP) or 4,7-dimethyl-3,5,7-hexahydro-l, 2,4,7-tetrazocine-3,8-dione (DHTD). Preferably, triphenyl phosphine and diisopropyl azodicarboxylate (DIAD) are used.
Inerte Lösungsmittel für die Mitsunobu-Reaktion (IV) + (V)— > (1-1) sind beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichlorethan oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylformamid (DMF). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird THF oder ein Gemisch von THF und DMF verwendet. Inert solvents for the Mitsunobu reaction (IV) + (V) -> (1-1) are, for example, ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane or other solvents such as Acetonitrile or dimethylformamide (DMF). It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, THF or a mixture of THF and DMF is used.
Die Mitsunobu-Reaktion (IV) + (V)— > (1-1) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +180°C, bevorzugt bei 0°C bis +50°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). The Mitsunobu reaction (IV) + (V) -> (1-1) is generally carried out in a temperature range from -78 ° C to + 180 ° C, preferably at 0 ° C to + 50 ° C, optionally in a microwave , The reactions may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar).
Im Fall, dass X1 für eine geeignete Abgangsgruppe steht, erfolgt die Umsetzung (IV) + (V)— > (1-1) unter Bedingungen einer nucleophilen Substitution. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IV) + (V)— > (1-1) sind dann beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methyl- pyrrolidinon (ΝΜΡ), Pyridin, Aceton, 2-Butanon oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Acetonitril, DMF oder Acetonitril im Gemisch mit Dimethylformamid verwendet. In the case where X 1 is a suitable leaving group, the reaction (IV) + (V) -> (1-1) takes place under conditions of nucleophilic substitution. Inert solvents for process step (IV) + (V) -> (1-1) are then, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons, such as Dichloromethane, trichloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidinone (ΝΜΡ), pyridine, acetone, 2-butanone or acetonitrile , It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, acetonitrile, DMF or acetonitrile is used in admixture with dimethylformamide.
Als Base für den Verfahrensschritt (IV) + (V)— > (1-1) eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkaliiodids wie beispielsweise Kaliumiodid, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid. Bevorzugt werden Kaliumcarbonat mit Kaliumiodid oder Natriumhydrid verwendet. Suitable bases for process step (IV) + (V) -> (1-1) are customary inorganic bases. These include in particular alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, optionally with the addition of an alkali metal iodide such as potassium iodide, alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or potassium tert.-butylate, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide. Preference is given to using potassium carbonate with potassium iodide or sodium hydride.
Die Base wird hierbei im Allgemeinen in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1.2 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV) eingesetzt. The base is in this case generally used in an amount of 1 to 5 mol, preferably in an amount of 1.2 to 3 mol, based on 1 mol of the compound of formula (IV).
Die Umsetzung (IV) + (V)— > (1-1) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt bei +20°C bis +80°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Reaktion kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VII)— > (IV) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylen- harnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidinon (ΝΜΡ), Pyridin, Aceton, 2-Butanon oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Toluol verwendet. Die Umsetzung (VII)— > (IV) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt bei +20°C bis +120°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Reaktion kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. The reaction (IV) + (V) -> (1-1) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 100 ° C, preferably at + 20 ° C to + 80 ° C, optionally in a microwave. The reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure. Inert solvents for process step (VII) -> (IV) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or others Solvents such as chlorobenzene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidinone (ΝΜΡ), pyridine, acetone, 2-butanone or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, toluene is used. The reaction (VII) -> (IV) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 150 ° C, preferably at + 20 ° C to + 120 ° C, optionally in a microwave. The reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Der Verfahrensschritt (X) + (XI) — > (1-1) ähnelt eine in der Literatur als Chan-Lam Kupplung genannte Umsetzung. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (X) + (XI)— > (1-1) sind Ether wie 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, 1,2-Dichlorethan, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), N-Methylpyrrolidon (NMP), Acetonitril oder Dimethylsulfoxid (DMSO). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist ein Gemisch aus Acetonitril und DMSO wenn (XI) einem Boronsäureester oder einem Trifiuorborat-Salz entspricht, oder Dichlormethan wenn (XI) eine Boronsäure ist. In manchen Fällen ist die Zugabe von Molekularsieb vorteilhaft. Process step (X) + (XI) -> (1-1) is similar to a reaction referred to in the literature as Chan-Lam coupling. Inert solvents for process step (X) + (XI) -> (1-1) are ethers, such as 1,4-dioxane or tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, 1,2-dichloroethane, or other solvents, such as dimethylformamide (DMF). , N-methylpyrrolidone (NMP), acetonitrile or dimethyl sulfoxide (DMSO). It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is a mixture of acetonitrile and DMSO when (XI) corresponds to a boronic ester or a trifluoroborate salt, or dichloromethane when (XI) is a boronic acid. In some cases, the addition of molecular sieve is advantageous.
Als Basen für den Verfahrensschritt (X) + (XI)— > (1-1) eignen sich Pyridin, Pyridinderivate wie z. B. DMAP oder organische tertiäre Amine wie z. B. Diisopropylethylamin oder Triethylamin. Bevorzugt wird Triethylamin wenn (XI) einem Boronsäureester oder einem Trifluorborat-Salz entspricht, oder Pyridin wenn (XI) eine Boronsäure ist. Suitable bases for process step (X) + (XI) -> (1-1) are pyridine, pyridine derivatives such as. B. DMAP or organic tertiary amines such. For example, diisopropylethylamine or triethylamine. Triethylamine is preferred when (XI) corresponds to a boronic ester or a trifluoroborate salt, or pyridine when (XI) is a boronic acid.
Als Katalysator für den Verfahrensschritt (X) + (XI)— > (1-1) eignen sich Kupfer(II)-Salze wie zum Beispiel Kupfer-(II)-Acetat oder Kupfer(II)triflat, bevorzugt ist Kupfer-(II)-Acetat. Suitable catalysts for process step (X) + (XI) -> (1-1) are copper (II) salts, such as, for example, copper (II) acetate or copper (II) triflate; copper (II )-Acetate.
Der Verfahrensschritt (X) + (XI) — > (1-1) wird an der Luft durchgeführt oder unter einer sauerstoffhaltige Atmosphäre. Die Reaktion (X) + (XI)— > (1-1) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt bei +20°C bis +80°C durchgeführt. The process step (X) + (XI) -> (1-1) is carried out in air or under an oxygen-containing atmosphere. The reaction (X) + (XI) -> (1-1) is generally carried out in a temperature range of 0 ° C to + 150 ° C, preferably at + 20 ° C to + 80 ° C.
Die Hydrolyse der Ester-Gruppe R1A der Verbindung (1-1) zu Verbindungen der Formel (1-2) erfolgt indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei Letzterem die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Allgemeinen erfolgt die Ester-Hydrolyse bevorzugt mit Säuren. Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, Essigsäure, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran oder Acetonitril verwendet. Bei der Hydrolyse von tert- Butylestern wird im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan als Lösungsmittel verwendet. Bei der Hydrolyse von anderen Estern unter sauren Bedingungen wird Essigsäure oder ein Gemisch von Essigsäure und Wasser bevorzugt. Als Basen sind die Alkali- oder Erdalkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat geeignet. Bevorzugt ist Natriumhydrogencarbonat. The hydrolysis of the ester group R 1A of the compound (1-1) to compounds of the formula (1-2) is carried out by treating the esters in inert solvents with acids or bases, wherein the latter salts by treatment with acid in the free carboxylic acids are transferred. In general, the ester hydrolysis is preferably carried out with acids. Suitable inert solvents for these reactions are water, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetonitrile, acetic acid, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. In the case of basic ester hydrolysis, preference is given to using mixtures of water with dioxane, tetrahydrofuran or acetonitrile. In the case of the reaction with trifluoroacetic acid, preference is given in the hydrolysis of tert-butyl esters to dichloromethane and, in the case of reaction with hydrogen chloride, preferably tetrahydrofuran, diethyl ether or dioxane as solvent. In the hydrolysis of other esters under acidic conditions, acetic acid or a mixture of acetic acid and water is preferred. Suitable bases are the alkali metal or alkaline earth metal bicarbonates, such as sodium or potassium bicarbonate. Preference is given to sodium bicarbonate.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische, gege- benenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Gemisch mit Essigsäure, sowie Schwefelsäure im Gemisch mit Essigsäure und Wasser im Falle der Methylester und Ethylester. Suitable acids for ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, if appropriate with the addition of water. Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid in the case of the tert-butyl ester and hydrochloric acid in admixture with acetic acid, and sulfuric acid in admixture with acetic acid and water in the case of methyl esters and ethyl esters are preferred.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 180°C, bevorzugt bei +20°C bis 120°C. Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck. The ester cleavage is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to 180 ° C, preferably at + 20 ° C to 120 ° C. The reactions mentioned can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata (Schema 1 bis 3) beispielhaft veranschaulicht werden: The preparation of the compounds according to the invention can be exemplified by the following synthesis schemes (Schemes 1 to 3):
Schema 1: Scheme 1:
[a): 1) Ethanol, Rückfluss; 2) KOtBu, Ethanol, Rückfluss; b): K2C03, KI, Acetonitril; c): Essigsäure/ Salzsäure (3: 1); Rückfluss]. [a): 1) ethanol, reflux; 2) KOtBu, ethanol, reflux; b): K 2 C0 3 , KI, acetonitrile; c): acetic acid / hydrochloric acid (3: 1); Reflux].
Schema 2: Scheme 2:
[a): Toluol, Rückfluss; b): C1S02NC0, Toluol, Rückfluss; c): K2C03, KI, Acetonitril, 60°C]. [a): toluene, reflux; b): C1S0 2 NC0, toluene, reflux; c): K 2 C0 3 , KI, acetonitrile, 60 ° C].
Schema 3: Scheme 3:
[a): Ethanol, Natriumethanolat; b): Kupferacetat, Triethylamin, DMF, Molsieb; c): Oxone®, Methanol]. [a): ethanol, sodium ethanolate; b): copper acetate, triethylamine, DMF, molecular sieve; c): Oxone®, methanol].
Die Verbindungen der Formeln (II), (III), (V), (VI), (VIII), (IX) und (XI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. The compounds of the formulas (II), (III), (V), (VI), (VIII), (IX) and (XI) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter R5 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I).If appropriate, other compounds according to the invention can also be prepared by conversions of functional groups of individual substituents, in particular those listed under R 5 , starting from the compounds of the formula (I) obtained by the above processes.
Diese Umwandlungen werden wie im vorliegenden experimentellen Teil beschrieben, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, und umfassen beispielsweiseThese transformations are carried out as described in the present experimental part, according to customary methods known to the person skilled in the art, and include, for example
Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung,Reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenations, transition metal-catalyzed coupling reactions, elimination, alkylation,
Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen. Amination, esterification, ester cleavage, etherification, ether cleavage, formation of carbonamides, and introduction and removal of temporary protecting groups.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Inhibitoren der Chymase dar und eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prophylaxe kardiovaskulärer, entzündlicher, allergischer und/ oder fibrotischer Erkrankungen. The compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals. The compounds according to the invention are inhibitors of chymase and are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, inflammatory, allergic and / or fibrotic disorders.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems beziehungsweise kardiovaskulären Erkrankungen beispielsweise die folgenden Erkrankungen zu verstehen: akute und chronische Herzinsuffizienz, arterielle Hypertonie, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Schock, Atherosklerose, Herzhypertrophie, Herzfibrose, atriale und ventrikuläre Arrhythmien, transitorische und ischämische Attacken, Hirnschlag, Präeklampsie, entzündliche kardio- vaskuläre Erkrankungen, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, arterielle pulmonale Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Thrombosen, thromboembolische Erkrankungen, Ödembildung wie zum Beispiel pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, sowie Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makro vaskuläre Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, Herzinsuffizienzbedingtes Ödem, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1). For the purposes of the present invention, diseases of the cardiovascular system or cardiovascular diseases are to be understood as meaning, for example, the following diseases: acute and chronic heart failure, arterial hypertension, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, myocardial ischemia, myocardial infarction, shock, atherosclerosis, cardiac hypertrophy, Cardiac fibrosis, atrial and ventricular arrhythmias, transient and ischemic attacks, stroke, pre-eclampsia, inflammatory cardiovascular diseases, peripheral and cardiac vascular diseases, peripheral circulatory disorders, arterial pulmonary hypertension, spasms of the coronary arteries and peripheral arteries, thrombosis, thromboembolic disorders, edema formation such as Pulmonary edema, cerebral edema, renal edema or heart failure-related edema, as well as restenoses such as after thrombolytic therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), transluminal coronary angioplasties (PTCA), heart transplants and bypass operations, as well as micro- and macrovascular damage (vasculitis), reperfusion injury, arterial and venous thrombosis, microalbuminuria, myocardial insufficiency, endothelial dysfunction, peripheral and cardiovascular disease, peripheral circulatory disorders, heart failure edema, elevated levels of Fibrinogen and low-density LDL, as well as elevated levels of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1).
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herz- Insuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speicher- erkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz. For the purposes of the present invention, the term cardiac failure also encompasses more specific or related forms of disease such as acutely decompensated heart failure, right heart failure, left ventricular failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, congenital heart defects, valvulopathy, heart insufficiency in valvular heart failure, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, Tricuspid stenosis, tricuspid regurgitation, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined heart valve defects, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac disease, diastolic heart failure, and systolic heart failure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiter geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung der polyzystischen Nierenkrankheit (PCKD) und des Syndroms der inadäquaten ADH- Sekretion (SIADH). Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. The compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of polycystic kidney disease (PCKD) and of the syndrome of inadequate ADH secretion (SIADH). Furthermore, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of kidney diseases, in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff akute Niereninsuffizienz akute Erscheinungsformen der Nierenerkrankung, des Nierenversagens und/ oder der Niereninsuffizienz mit und ohne Dialysepflicht, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, Volumenmangel (z.B. Dehydratation, Blutverlust), Schock, akute Glomerulonephritis, hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), vaskuläre Kathastrophe (arterielle oder venöse Thrombose oder Embolie), Cholesterinembolie, akute Bence-Jones-Niere bei Plasmozytom, akute supravesikal oder subvesikale Abflussbehinderungen, immunlogische Nierenerkrankungen wie Nierentransplant- atabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, tubuläre Dilatation, Hyper- phosphatämie und/ oder akute Nierenerkrankungen, die durch die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können, sowie bei Teilresektionen der Niere, Dehydratation durch forcierte Diurese, unkontrolliertem Blutdruckanstieg mit maligner Hypertonie, Harnwegsobstruktion und -infekt und Amyloidose sowie Systemerkrankungen mit glomerulärer Beteiligung, wie rheumatologisch-immunologische Systemerkrankungen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, Nierenarterienthrombose, Nierenvenenthrombose, Analgetikanephropathie und renal-tubuläre Azidose, sowie Röntgen-Kontrastmittel- sowie Medikamenten-induzierte akute interstitielle Nierenerkrankungen. For the purposes of the present invention, the term acute renal insufficiency includes acute manifestations of kidney disease, renal failure and / or renal insufficiency with and without dialysis, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, volume depletion (eg dehydration, blood loss), shock, acute glomerulonephritis, hemolytic uremic syndrome (HUS), vascular catastrophe (arterial or venous thrombosis or embolism), cholesterol embolism, acute Bence Jones kidney in plasmocytoma, acute supravesical or subvesical drainage obstruction, immunological kidney disease such as renal transplant rejection, immune complex-induced kidney disease , tubular dilatation, hyperphosphatemia and / or acute kidney disease, which may be characterized by the need for dialysis, as well as in partial resections of the kidney, dehydration by forced diuresis, uncontrolled Blu Increased pressure with malignant hypertension, urinary obstruction and infection and amyloidosis and systemic disorders with glomerular involvement, such as rheumatologic-immunological systemic diseases such as lupus erythematosus, renal artery thrombosis, renal vein thrombosis, analgesic and nephropathic renal tubular acidosis, as well as x-ray contrast agent and drug-induced acute interstitial kidney disease.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff chronische Niereninsuffizienz chronische Erscheinungsformen der Nierenerkrankung, des Nierenversagens und/ oder der Niereninsuffizienz mit und ohne Dialysepflicht, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, glomeruläre und tubuläre Proteinurie, renale Ödeme, Hämaturie, primäre, sekundäre sowie chronische Glomerulonephritis, membranöse und membrano- proliferative Glomerulonephritis, Alport-Syndrom, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunlogische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/ oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/ oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können, sowie bei Nierenzellkarzinomen, nach Teilresektionen der Niere, Dehydratation durch forcierte Diurese, unkontrollierter Blutdruckanstieg mit maligner Hypertonie, Harnwegsobstruktion und -infekt und Amyloidose sowie Systemerkrankungen mit glomerulärer Beteiligung, wie rheumatologisch-immunologische Systemerkrankungen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, sowie Nierenarterienstenose, Nierenarterienthrombose, Nierenvenenthrombose, Analgetikanephropathie und renal-tubuläre Azidose zu verstehen. Weiterhin Röntgen-Kontrastmittel- sowie Medikamenten-induzierte chronische interstitielle Nierenerkrankungen, Metabolisches Syndrom und Dyslipidämie. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.. For the purposes of the present invention, the term chronic renal insufficiency includes chronic manifestations of kidney disease, renal failure and / or renal insufficiency with and without dialysis, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerular and tubular proteinuria, Renal edema, hematuria, primary, secondary and chronic glomerulonephritis, membranous and membranoproliferative glomerulonephritis, Alport syndrome, glomerulosclerosis, tubulointerstitial diseases, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as kidney transplant rejection, immune complex-induced kidney disease, diabetic and non-diabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis and nephrotic syndrome, which are diagnostic for example, abnormally decreased creatinine and / or water excretion, abnormally elevated blood levels of urea, nitrogen, potassium and / or creatinine, altered renal enzyme activity such as glutamyl synthetase, altered urinary or urinary output, increased microalbuminuria, macroalbuminuria, Lesions of glomeruli and arterioles, tubular dilatation, hyperphosphatemia and / or the need for dialysis can be characterized as well as in renal cell carcinoma, after partial resections of the kidney, dehydration by forced diuresis, uncontrolled blood pressure increase with malignant hypertension, urinary tract obstruction and infection and amyloidosis and systemic diseases glomerular involvement, such as rheumatologic-immunological systemic disorders, such as lupus erythematosus, and renal artery stenosis, renal artery thrombosis, renal vein thrombosis, analgesic nephropathy, and renal tubular acidosis. Furthermore, X-ray contrast agent and drug-induced chronic interstitial kidney disease, metabolic syndrome and dyslipidemia. The present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia), and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegs- syndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1-Antitrypsin-Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem), der zystischer Fibrose (CF), von akutem Koronarsyndrom (ACS), Herzmuskelentzündungen (Myokarditis) und anderen autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), kardiogenem Schock, Aneurysmen, Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn 's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie ent- zündlichen Augenerkrankungen. Furthermore, the compounds of the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory syndrome (ARDS), the acute Lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke induced emphysema), cystic fibrosis (CF), acute coronary syndrome (ACS), heart muscle inflammation (myocarditis) and others autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathy), cardiogenic shock, aneurysms, sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory kidney disease, chronic enteritis (IBD, Crohn's Disease, UC), Pancreatitis, peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases and inflammatory eye diseases.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin verwendet werden zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen unterschiedlicher Schweregrade mit intermittierendem oder persistierendem Verlauf (refraktives Asthma, bronchiales Asthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma, durch Medikamente oder durch Staub indu- ziertes Asthma), von verschiedenen Formen der Bronchitis (chronische Bronchitis, infektiöse Bronchitis, eosinophile Bronchitis), von Bronchiolitis obliterans, Bronchiektasie, Pneumonie, idiopathischer interstitieller Pneumonie, Farmerlunge und verwandten Krankheiten, Husten- und Erkältungskrankheiten (chronischer entzündlicher Husten, iatrogener Husten), Nasenschleimhautentzündungen (einschließlich medikamentöse Rhinitis, vasomotorische Rhinitis und jahreszeitabhängige, allergische Rhinitis, z.B. Heuschnupfen) und von Polypen. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Kardiomyopathie, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Skleroderma, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie und proliferative Vitroretinopathie. The compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic disorders of varying degrees of severity with intermittent or persistent course (refractive asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, medication induced or dust-induced asthma), of various forms of bronchitis (chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis), bronchiolitis obliterans, bronchiectasis, pneumonia, idiopathic interstitial pneumonia, farmer's lung and related diseases, cough and cold diseases (chronic inflammatory cough, iatrogenic cough), nasal mucosal inflammation (including medicinal Rhinitis, vasomotor rhinitis and season-dependent allergic rhinitis, eg hay fever) and polyps. Furthermore, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye. For the purposes of the present invention, the term fibrotic disorders includes in particular the following terms: liver fibrosis, liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, cardiomyopathy, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, Hypertrophic scarring (also after surgical procedures), nevi, diabetic retinopathy and proliferative vitroretinopathy.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukoma-Operationen. Furthermore, the compounds of the invention are useful for controlling postoperative scarring, e.g. as a result of glaucoma surgery.
Des weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien (Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, erhöhte Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, Hypoalphalipoproteinämie, kombinierte Hyperlipidämien), Nephropathie und Neuropathie), Krebserkrankungen (Hautkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Knochenmarktumore, Leukämien, Liposarcome, Karzinome des Magen- Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes sowie bösartige Tumore des lymphoprohferativen Systems wie z.B. Hodgkin's und Non-Hodgkin's Lymphom), von Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes und des Abdomen (Glossitis, Gingivitis, Periodontitis, Oesophagitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis, Proctitis, Pruritis ani, Diarrhöe, Zöliakie, Hepatitis, chronischer Hepatitis, Leberfibrose, Leberzirrhose, Pankreatitis und Cholecystitis), Hauterkrankungen (allergische Hauterkrankungen, Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, vielfältige Formen der Dermatitis, sowie Keratitis, Bullosis, Vasculitis, Cellulitis, Panniculitis, Lupus erythematodes, Erythema, Lymphome, Hautkrebs, Sweet-Syndrom, Weber-Christian-Syndrom, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), von Erkrankungen des Skelettknochens und der Gelenke sowie der Skelettmuskel (vielfältige Formen der Arthritis, vielfältige Formen der Arthropathien, Sklerodermia sowie von weiteren Erkrankungen mit einer entzündlichen oder immunologischen Komponente, wie beispielsweise paraneoplastisches Syndrom, bei Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen und zur Wundheilung und Angiogenese insbesondere bei chronischen Wunden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eignen sich weiterhin zur Behandlung und/oder Prophylaxe von ophthalmologischen Erkrankungen wie beispielsweise Glaukom, normotensivem Glaukom, Augenhochdruck und deren Kombinationen, von altersbedingter Makuladegeneration (AMD), trockener oder nicht-exsudativer AMD, feuchter oder exsudativer oder neovaskulärer AMD, choroidaler Neovascularization (CNV), Netzhautablösung, diabetischer Retinopathie, atrophischen Veränderungen des retinalen Pigmentepithels (RPE), hypertrophischen Veränderungen des retinalen Pigmentepithels (RPE), diabetischem Makulaödem, Netzhautvenenverschluss, choroidalem Netzhautvenenverschluss, Makulaödem, Makulaödem aufgrund von Netzhautvenenverschluss, Angiogenese an der Vorderseite des Auges wie kornealer Angiogenese beispielsweise nach Keratitis, Hornhauttransplantation oder Keratoplastik, korneale Angiogenese aufgrund von Hypoxie (extensives Tragen von Kontaktlinsen), Pterygium conjunctivae, subretinalem Ödem und intraretinalem Ödem. Furthermore, the compounds according to the invention can also be used cosmetically on aging and keratinizing skin. In addition, the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of dyslipidemias (hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, elevated levels of postprandial plasma triglycerides, hypoalphalipoproteinemia, combined hyperlipidemias), nephropathy and neuropathy), cancers (skin cancer, brain tumors, breast cancer, bone marrow tumors , Leukemia, liposarcoma, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas, lung, kidney, ureter, prostate and genital tract, as well as malignant tumors of the lymphoprohferative system such as Hodgkin's and Non-Hodgkin's Lymphoma), diseases of the gastrointestinal tract and the Abdomen (glossitis, gingivitis, periodontitis, esophagitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease, colitis, proctitis, pruritis ani, diarrhea, celiac disease, hepatitis, chronic hepatitis, liver fibrosis, liver cirrhosis, pancreatitis and cholecystitis), skin diseases n (allergic skin diseases, psoriasis, acne, eczema, neurodermatitis, multiple forms of dermatitis, and keratitis, bullosis, vasculitis, cellulitis, panniculitis, lupus erythematosus, erythema, lymphoma, skin cancer, sweet syndrome, Weber-Christian syndrome, scarring, Wart formation, chilblains), skeletal bone and joint and skeletal muscle disorders (multiple forms of arthritis, multiple forms of arthropathies, scleroderma and other diseases with an inflammatory or immunological component, such as paraneoplastic syndrome, organ transplant rejection, and wound healing and angiogenesis especially in chronic wounds. The compounds of the formula (I) according to the invention are furthermore suitable for the treatment and / or prophylaxis of ophthalmological diseases such as, for example, glaucoma, normotensive glaucoma, ocular hypertension and combinations thereof, age-related macular degeneration (AMD), dry or non-exudative AMD, moist or exudative or neovascular AMD, choroidal neovascularization (CNV), retinal detachment, diabetic retinopathy, atrophic retinal pigment epithelium (RPE), hypertrophic retinal pigment epithelium (RPE), diabetic macular edema, retinal vein occlusion, choroidal retinal vein occlusion, macular edema, macular edema due to retinal vein occlusion, angiogenesis at the Anterior to the eye such as corneal angiogenesis for example after keratitis, corneal transplantation or keratoplasty, corneal angiogenesis due to hypoxia (extensive wearing of contact lenses), pterygium conjunctivae, subretinal Edema and intraretinal edema.
Desweiteren eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erhöhten und hohem Augeninnendruck als Folge von traumatischem Hyphaema, periorbitalem Ödem, postoperativer viscoelastischer Retention, intraokularer Entzündung, Anwendung von Kortikosteroiden, Pupillarblock oder idiopathischen Ursachen sowie von erhöhtem Augeninnendruck nach Trabekulektomie und aufgrund von prä-operativen Zusätzen. Furthermore, the compounds of formula (I) according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of elevated and high intraocular pressure as a result of traumatic Hyphaema, periorbital edema, postoperative viscoelastic retention, intraocular inflammation, use of corticosteroids, Pupillarblock or idiopathic causes and increased intraocular pressure after trabeculectomy and due to pre-operative additions.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, pulmonaler Hypertonie, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Asthma, Niereninsuffizienz, Nephropathien, fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe und dermatologischen Fibrosen. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases. The present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, renal insufficiency, nephropathies, fibrotic disorders of the internal organs and dermatological fibroses.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oder Serin/Threoninkinase -Inhibitoren; The compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents. Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the above mentioned diseases. Examples of suitable combination active ingredients which may be mentioned are those which inhibit signal transduction cascade, by way of example and preferably from the group of kinase inhibitors, in particular from the group of tyrosine kinase and / or serine / threonine kinase inhibitors;
Verbindungen, die den Ab- und Umbau der Extrazellulärmatrix inhibieren, beispielhaft und vorzugsweise Inhibitoren der Matrix-Metalloproteasen (MMPs), insbesondere Inhibitoren von Stromelysin, Kollagenasen, Gelatinasen und Aggrecanasen (hierbei vor allem von MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 und MMP-13) sowie der Metallo-Elastase (MMP- 12); Exemplary and preferably inhibitors of the matrix metalloproteases (MMPs), in particular inhibitors of stromelysin, collagenases, gelatinases and aggrecanases (here in particular of MMP-1, MMP-3, MMP-8), inhibit the degradation and remodeling of the extracellular matrix , MMP-9, MMP-10, MMP-11 and MMP-13) as well as the metallo-elastase (MMP-12);
Verbindungen, die die Bindung von Serotonin an dessen Rezeptor blockieren, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten des 5-HT2b-Rezeptors; organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO; NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen; Compounds which block the binding of serotonin to its receptor, by way of example and preferably antagonists of the 5-HT 2b receptor; organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO; NO-independent, but heme-dependent, stimulators of soluble guanylate cyclase, in particular the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451;
NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen; NO and heme-independent activators of soluble guanylate cyclase, in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510;
Prostacyclin-Analoga, wie beispielhaft und vorzugsweise Iloprost, Beraprost, Treprostinil oder Epoprostenol; Prostacyclin analogs, such as by way of example and preferably iloprost, beraprost, treprostinil or epoprostenol;
Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise N,N'-Oi- cyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-l-yl-ureido)-dodecansäure oder l-Adamantan-l-yl-3-{5- [2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl}-harnstoff; den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine; Compounds which inhibit the soluble epoxide hydrolase (sEH), such as N, N'-cycloalkoxyurea, 12- (3-adamantan-1-yl-ureido) -dodecanoic acid or 1-adamantan-1-yl-3- {5 - [2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy] pentyl} urea; the energy metabolism of the heart affecting compounds, such as by way of example and preferably etomoxir, dichloroacetate, ranolazines or trimetazidines;
Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phos- phodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil; antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen; den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, Vasopeptidase-Inhibitoren, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren- Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika; Compounds which inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) and / or cyclic adenosine monophosphate (cAMP), such as, for example, phosphorous inhibitors. phodiesterases (PDE) 1, 2, 3, 4 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil; antithrombotic agents, by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances; antihypertensive agents, by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, vasopeptidase inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid Receptor antagonists, Rho kinase inhibitors and diuretics;
Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielsweise und vorzugsweise Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan, Mozavaptan, Satavaptan, SR-121463, RWJ 676070 oder BAY 86-8050; bronchodilatorisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der beta- adrenergen Rezeptor-Agonisten, wie insbesondere Albuterol, Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Formoterol oder Salmeterol, oder aus der Gruppe der Anticholinergika, wie insbesondere Ipratropiumbromid; anti-inflammatorisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Gluco- corticoide, wie insbesondere Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Beclomethason, Betamethason, Flunisolid, Budesonid oder Fluticason; und/ oder den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure -Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten. Vasopressin receptor antagonists such as, and preferably, conivaptan, tolvaptan, lixivaptan, mozavaptan, satavaptan, SR-121463, RWJ 676070 or BAY 86-8050; bronchodilatory agents, by way of example and preferably from the group of beta-adrenergic receptor agonists, in particular albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, formoterol or salmeterol, or from the group of anticholinergics, in particular ipratropium bromide; anti-inflammatory agents, by way of example and with preference from the group of glucocorticoids, in particular prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, beclomethasone, betamethasone, flunisolide, budesonide or fluticasone; and / or lipid metabolism-altering agents, by way of example and with preference from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as, by way of example and preferably, HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Bortezo- mib, Canertinib, Erlotinib, Gefitinib, Imatinib, Lapatinib, Lestaurtinib, Lonafarnib, Pegaptinib, Pelitinib, Semaxanib, Sorafenib, Regorafenib, Sunitinib, Tandutinib, Tipifarnib, Vatalanib, Fasudil, Lonidamin, Leflunomid, BMS-3354825 oder Y-27632, eingesetzt. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a kinase inhibitor such as, for example and preferably, bortezomib, canertinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafarnib, pegaptinib, pelitinib, semaxanib, sorafenib, Regorafenib, sunitinib, tandutinib, tipifarnib, vatalanib, fasudil, lonidamine, leflunomide, BMS-3354825 or Y-27632.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Serotonin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise PRX -08066, eingesetzt. Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a serotonin receptor antagonist, such as by way of example and preferably PRX-08066. Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Xime- lagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, DU-176b, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, mLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaraban, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982 , EMD-503982, MCM-17, mLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid- Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden. Among the antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists , Rho kinase inhibitors and diuretics understood.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, Caroteneol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucinolol. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK- 269962A oder BA-1049, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a rho-kinase inhibitor such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A or BA-1049. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT -Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure -Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht. Among the lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasi- mibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugs- weise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure -Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC- 435 oder SC-635, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are used in combination with a bile acid reabsorption inhibitor such as, by way of example and preferably, ASBT (= IBAT) inhibitors such as e.g. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 or SC-635. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent. For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. For the oral administration are according to the prior art working, the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such. Tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (e.g. Soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. inhalativ, intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Parenteral administration may be by circumvention of an absorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by absorption (e.g., inhalation, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal). For parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer, Aerosole), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. For the other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicaments (including powder inhalers, nebulizers, aerosols), nasal drops, solutions or sprays, lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg plasters), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale, die intravenöse und die inhalative Applikation. Preference is given to oral or parenteral administration, in particular oral, intravenous and inhalative administration.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispiels- weise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These excipients include excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers (eg antioxidants such as Ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. In general, it has proven to be advantageous, when administered parenterally, to administer amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg of body weight, in order to achieve effective results. When administered orally, the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out. Thus, in some cases it may be sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases, the said upper limit must be exceeded. In the case of the application of larger quantities, it may be advisable to distribute these in several single doses throughout the day. The following embodiments illustrate the invention. The invention is not limited to the examples.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, jeweils auf das Volumen. The percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume, unless stated otherwise.
A. Beispiele A. Examples
Abkürzungen: Abbreviations:
Ac Acetyl Ac acetyl
aq. wässrig, wässrige Lösung aq. aqueous, aqueous solution
br. breites br. broad
c Konzentration c concentration
cat. Katalytisch cat. catalytic
DC Dünnschichtchromatographie  TLC thin layer chromatography
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)  DCI direct chemical ionization (in MS)
dest. Destilliert least. distilled
DIEA N,N-Diisopropylethylamin  DIEA N, N-diisopropylethylamine
DM AP 4-N,N-Dimethylaminopyridin  DM AP 4-N, N-dimethylaminopyridine
DMF Dimethylformamid  DMF dimethylformamide
DMSO Dimethylsulfoxid  DMSO dimethyl sulfoxide
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) d. Th. Of theory (at yield)
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid ee Enantiomerenüberschuss  EDC N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride ee enantiomeric excess
ent enantiomerenrein, Enantiomer ent enantiomerically pure, enantiomer
eq. Äquivalent(e) eq. Equivalent (s)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)  ESI electrospray ionization (in MS)
Et Ethyl  Et ethyl
GC-MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie h Stunde(n)  GC-MS gas chromatography-coupled mass spectrometry h hour (s)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- hexalluorophosphat  HATU 0- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexallorophosphate
HOBt 1-Hydroxy-lH-benzotriazol-Hydrat  HOBt 1-hydroxy-1H-benzotriazole hydrate
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert  HPLC high pressure, high performance liquid chromatography conc. concentrated
LC-MS Flüssigchromatographie -gekoppelte Massenspektrometrie LC-MS liquid chromatography-coupled mass spectrometry
Me Methyl Me methyl
min Minute(n) min minute (s)
MS Massenspektrometrie  MS mass spectrometry
MTBE Methyl-teri.-butylether  MTBE methyl tertiary butyl ether
NMR Kernresonanzspektrometrie  NMR nuclear magnetic resonance spectrometry
Pd/C Palladium auf Aktivkohle Ph Phenyl Pd / C palladium on charcoal Ph phenyl
PyBOP Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluoro- phosphat  PyBOP benzotriazole-1-ynyloxy-tris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate
quant. quantitativ (bei Ausbeute) quant. quantitative (at yield)
rac racemisch, Racemat rac racemic, racemate
RT Raumtemperatur  RT room temperature
Rt Retentionszeit (bei HPLC) R t retention time (by HPLC)
Schmp. Schmelzpunkt  M.p. melting point
tBu tert. -Butyl tBu tert. butyl
tert. Tertiär tert. Tertiary
TFA Trifluoressigsäure  TFA trifluoroacetic acid
TFAA Trifluoressigsäureanhydrid  TFAA trifluoroacetic anhydride
THF Tetrahydrofuran  THF tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie  UV ultraviolet spectrometry
vgl. vergleiche see. compare
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung) v / v volume to volume ratio (of a solution)
HPLC-. GC-MS- und LC-MS-Methoden: HPLC. GC-MS and LC-MS methods:
Methode 1 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 mL 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 mL 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -» 0.1 min 90% A -» 1.5 min 10% A -» 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 mL/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm. Method 1 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 l water + 0.5 mL 50% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.5 mL 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »0.1 min 90% A -» 1.5 min 10% A - »2.2 min 10% A; Flow: 0.33 mL / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
Methode 2 (LC-MS): Instrument: Waters (Micromass) Quattro Micro MS mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 mL 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 mL 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A -» 3.0 min 10% A -» 4.0 min 10% A -» 4.01 min 100% A (Fluss 2.5 mL/min) -» 5.00 min 100% A; Ofen: 50°C; Fluss: 2 mL/min; UV-Detektion: 210 nm. Method 2 (LC-MS): Instrument: Waters (Micromass) Quattro Micro MS with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 mL of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 mL of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A - »3.0 min 10% A -» 4.0 min 10% A - »4.01 min 100% A (flow 2.5 mL / min) -» 5.00 min 100% A; Oven: 50 ° C; Flow: 2 mL / min; UV detection: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8μ 50 x 1mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 mL 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 mL 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 mL/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm. Method 3 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8μ 50 x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 mL of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 mL of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 mL / min; UV detection: 210 - 400 nm.
Methode 4 (LC-MS): Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 mL 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 mL 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A -> 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A -> 4.1 min 100% Fluss: 2,5 mL/min, Ofen: 55°C; Fluss 2/ml; UV-Detektion: 210 nm. Method 4 (LC-MS): Device Type MS: Waters ZQ; Device Type HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l water + 0.5 mL 50% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.5 mL 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A -> 4.1 min 100% flow: 2.5 mL / min, oven: 55 ° C; Flow 2 / ml; UV detection: 210 nm.
Methode 5a (präparative HPLC): Säule: Reprosil C18 ΙΟμιη, 250x30; Fluß 50 mL/min; Runtime: 18 min; Detektion bei 210nm; Injektion nach 3 min Runtime; Eluent: Wasser + 0.1 % Ameisensäure (A), Methanol (B); Gradient: bis 4.25min 40% B, 4.50 min 60% B, 11.50 min 80% B, 12.00-14.50min 100% B, 14.75-18.00 min 40% B. Methode 5b (präparative HPLC): Wie Methode 5a aber mit folgendem Eluent: Wasser (A), Methanol (B); Gradient: bis 4.25min 50% B, 4.50 min 70% B, 11.50 min 90% B, 12.00- 14.50min 100% B, 14.75-18.00 min 50% B. Method 5a (preparative HPLC): column: Reprosil C18 ΙΟμιη, 250x30; Flow 50 mL / min; Runtime: 18 minutes; Detection at 210nm; Injection after 3 min runtime; Eluent: water + 0.1% formic acid (A), methanol (B); Gradient: up to 4.25 min 40% B, 4.50 min 60% B, 11.50 min 80% B, 12.00-14.50 min 100% B, 14.75-18.00 min 40% B. Method 5b (preparative HPLC): Same as method 5a but with the following Eluent: water (A), methanol (B); Gradient: until 4.25 min 50% B, 4.50 min 70% B, 11.50 min 90% B, 12.00-14.50 min 100% B, 14.75-18.00 min 50% B.
Methode 6a (präparative HPLC): Säule: Reprosil C18 ΙΟμιη, 250x30, Fluß 50 mL/min, Runtime: 38 min, Detektion bei 210nm, Eluent Acetonitril (A), Wasser (B); Gradient: 3 min 10% A, 27 min 95% A, 34 min 95 % A, 34-38 min 10 % A. Methode 6b (präparative HPLC): wie Methode 6a aber Eluent B ist 0.1% Ameisensäure in Wasser. Method 6a (preparative HPLC): column: Reprosil C18 ΙΟμιη, 250 × 30, flow 50 ml / min, runtime: 38 min, detection at 210 nm, eluent acetonitrile (A), water (B); Gradient: 3 minutes 10% A, 27 minutes 95% A, 34 minutes 95% A, 34-38 minutes 10% A. Method 6b (preparative HPLC): as method 6a but eluent B is 0.1% formic acid in water.
Methode 7a (präparative HPLC): Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm. Eluent A: Ameisensäure 0.1% in Wasser, Eluent B: Methanol; Fluss: 50 ml/min; Programm: 0 bis 4.25 min: 60%A /40% B; 4.25 bis 4.50 min: Gradient bis 60% B; 4.50 min bis 17 min Gradient bis 100%B; 17 min bis 19.50 min 100%B; 19.50 min bis 19.75 min Gradient bis 40 %B; 19.75 bis 22 min (Ende): 60% A/ 40%B. Method 7a (preparative HPLC): column: Reprosil C18, 10 μm, 250 mm × 30 mm. Eluent A: formic acid 0.1% in water, eluent B: methanol; Flow: 50 ml / min; Program: 0 to 4.25 min: 60% A / 40% B; 4.25 to 4.50 min: gradient to 60% B; 4.50 min to 17 min gradient to 100% B; 17 min to 19.50 min 100% B; 19.50 min to 19.75 min gradient to 40% B; 19.75 to 22 minutes (end): 60% A / 40% B.
Methode 7b (präparative HPLC): wie Methode 7a aber mit folgendem Gradient: 0 bis 7.25 min: 60%A /40% B; 7.25 bis 7.50 min: Gradient bis 60% B; 7.50 min bis 20 min Gradient bis 100%B; 20 min bis 32.50 min 100%B; 32.50 min bis 32.75 min Gradient bis 40 %B; 32.75 bis 35 min (Ende): 60%A/ 40%B. Method 7b (preparative HPLC): same as Method 7a but with the following gradient: 0 to 7.25 min: 60% A / 40% B; 7.25 to 7.50 min: gradient to 60% B; 7.50 min to 20 min gradient to 100% B; 20 minutes to 32.50 minutes 100% B; 32.50 min to 32.75 min gradient to 40% B; 32.75 to 35 min (end): 60% A / 40% B.
Methode 7c (präparative HPLC): ähnlich Methode 7a aber mit reinem Wasser als Eluent A Method 7c (preparative HPLC): similar to Method 7a but with pure water as eluent A.
Methode 8 (präparative HPLC): Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm. Eluent A: Ameisensäure 0.1% in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Fluss: 50 ml/min; Programm: 0 bis 6 min: 90%A /10% B; 6 min bis 27 min: Gradient bis 95% B; 27 min bis 38 min 95%B; 38 min bis 39 min Gradient bis 10 %B; 39 min bis 43 min (Ende): 60% A/ 40%B. Geringe Abweichungen des Gradients sind möglich. Method 8 (preparative HPLC): column: Reprosil C18, 10 μm, 250 mm × 30 mm. Eluent A: formic acid 0.1% in water, eluent B: acetonitrile; Flow: 50 ml / min; Program: 0 to 6 min: 90% A / 10% B; 6 min to 27 min: gradient to 95% B; 27 minutes to 38 minutes 95% B; 38 min to 39 min gradient to 10% B; 39 min to 43 min (end): 60% A / 40% B. Small deviations of the gradient are possible.
Methode 9 (präparative HPLC): Säule: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 μιη, SNr. 3331, 250 mm x 30 mm. Eluent A: TFA 0.1% in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Fluss: 50 ml/min Programm: 0-1 min: 10% B; 1-25 min: Gradient bis 95% B; 25-39 min: 95% B; 39-45 min: 10% B. Method 9 (preparative HPLC): column: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 μιη, SNr. 3331, 250 mm x 30 mm. Eluent A: TFA 0.1% in water, eluent B: acetonitrile; Flow: 50 ml / min program: 0-1 min: 10% B; 1-25 min: gradient to 95% B; 25-39 minutes: 95% B; 39-45 minutes: 10% B.
Methode 10 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Met: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min 310°C (3 min halten). Method 10 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m × 200 μιη x 0.33 μιη; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Met: 250 ° C; Gradient: 70 ° C, 30 ° C / min 310 ° C (hold for 3 min).
Methode 11 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 1.2 min 5% A 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm. Method 11 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A 2.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow: 0.60 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
Methode 12 (chirale analytische HPLC): Stationäre Phase Daicel Chiralpak AD-H 5μιη, Säule: 250 mm x 4.6 mm; Temperatur: 30°C; UV-Detektion: 220 nm. Elutionsmittel: wo-Hexan / 2- Propanol 95: 5 (v/v); Fluss: 1 ml/min. Methode 13 (präparative HPLC): Säule: Kromasil C18 5μιη, 250x20mm, Eluent: Methanol (B) / Wasser + 0,1 % TFA (A), Gradient: 0 bis 4,25min 60%A, 4.5 min 40%A, 11.5 min 20%A, 12 min 0% A, 14,5 min 0% A, 14,75 min 60 % A, 18 min 60 % A, Fluss: 25mL/min, Detektion: 210 nm. Methode 14 (präparative HPLC): Wie Methode 8 aber mit Säule Chromatorex C18 5μιη, 250x20mm. Method 12 (chiral analytical HPLC): Stationary phase Daicel Chiralpak AD-H 5μιη, column: 250 mm x 4.6 mm; Temperature: 30 ° C; UV detection: 220 nm. Eluent: hexane-2-propanol 95: 5 (v / v); Flow: 1 ml / min. Method 13 (preparative HPLC): column: Kromasil C18 5μιη, 250x20mm, eluent: methanol (B) / water + 0.1% TFA (A), gradient: 0 to 4.25 min 60% A, 4.5 min 40% A, 11.5 min 20% A, 12 min 0% A, 14.5 min 0% A, 14.75 min 60% A, 18 min 60% A, flow: 25mL / min, detection: 210 nm. Method 14 (preparative HPLC ): As method 8 but with column Chromatorex C18 5μιη, 250x20mm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate: Starting compounds and intermediates:
Beispiel 1A l-(2-Chlorethyl)-3-(2-fluor-4-nitrophenyl)harnstoff Example 1A 1- (2-chloroethyl) -3- (2-fluoro-4-nitrophenyl) urea
10 g (64 mmol) 2-Fluor-4-nitroanilin wurden in 44.2 mL 1 ,2-Dimethoxyethan mit 5 mL 2- Chlorethylisocyanat versetzt. Die Mischung wurde 1.5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit weiteren 2 mL 2-Chlorethylisocyanat versetzt und dann weitere 1.5 h zum Rückfluss erhitzt. Es wurden nochmals 1.6 mL 2-Chlorethylisocyanat nachgegeben. Insgesamt wurden so 8.79 g (83 mmol) 2-Chlorethyloisocyanat zugegeben. Nach 1.5 h Erhitzen zum Rückfluss wurde abgekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand mit Toluol ko- evaporiert, dann mit Wasser versetzt, mit Essigsäureethylester extrahiert und der organische Extrakt eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrührt und abgesaugt. Man erhielt 10.16 g (61 % d. Th.) der Titelverbindung. 10 g (64 mmol) of 2-fluoro-4-nitroaniline were mixed in 44.2 ml of 1,2-dimethoxyethane with 5 ml of 2-chloroethyl isocyanate. The mixture was heated under reflux for 1.5 hours, treated with a further 2 mL of 2-chloroethyl isocyanate and then heated to reflux for a further 1.5 h. A further 1.6 ml of 2-chloroethyl isocyanate were added. In total, 8.79 g (83 mmol) of 2-chloroethoxyisocyanate were added in this way. After 1.5 h heating to reflux was cooled, filtered and the filtrate concentrated in vacuo. The residue was then coevaporated with toluene, then treated with water, extracted with ethyl acetate and the organic extract was concentrated. The residue was stirred with diethyl ether and filtered with suction. 10.16 g (61% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; m/z = 262 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.47 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.48 (t, 1H), 9.18 (s, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 1.01 min; m / z = 262 (M + H) + . ^ -NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 3.47 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.48 (t, 1H), 9.18 (s, 1H).
Beispiel 2A l-(2-Fluor-4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on Example 2A 1- (2-Fluoro-4-nitrophenyl) imidazolidin-2-one
10 g (38.2 mmol) l-(2-Chlorethyl)-3-(2-fluor-4-nitrophenyl)harnstoff aus Beispiel 1A wurden in 84.5 mL Dioxan gelöst, unter Argon-Schutzatmosphäre mit 2.45 g (61.2 mmol) 60%igem Natriumhydrid in Paraffin versetzt und zwei Stunden bei 20°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit 800 mL Wasser versetzt und der entstandene Feststoff abgesaugt. Dieser wurde mit Wasser gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 8.69 g (quantitative Ausbeute) der Zielverbindung. 10 g (38.2 mmol) of 1- (2-chloroethyl) -3- (2-fluoro-4-nitrophenyl) urea from Example 1A were dissolved in 84.5 ml of dioxane under argon protective atmosphere with 2.45 g (61.2 mmol) of 60% strength Sodium hydride added in paraffin and stirred for two hours at 20 ° C. Subsequently, the Reaction mixture is mixed with 800 mL of water and the resulting solid is filtered off with suction. This was washed with water and then dried under high vacuum. 8.69 g (quantitative yield) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.79 min; m/z = 226 (M+H)+. Beispiel 3A l-teri.-Butyl-3-(2,6-difluor-4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on LC-MS (Method 1): R t = 0.79 min; m / z = 226 (M + H) + . Example 3A l-tert-Butyl-3- (2,6-difluoro-4-nitrophenyl) imidazolidin-2-one
Zu 2.71 g (67.9 mmol) 60%igem Natriumhydrid in Paraffin in 105 mL Tetrahydrofuran wurden bei 0 °C 4.20 g (29.5 mmol) l-teri.-Butylimidazolidin-2-οη gegeben und dann wurde 20 min bei RT gerührt. Man fügte bei 0 °C 5.23 g (29.5 mmol) l,2,3-Trifluor-5-nitrobenzol in 7 mL Tetrahydrofuran zu und rührte weitere 20 min bei dieser Temperatur. Nach Quenchen des Reaktionsgemisches mit Wasser wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 10.9 g (75% d. Th., Reinheit 75%) der Zielverbindung erhalten. To 2.71 g (67.9 mmol) of 60% sodium hydride in paraffin in 105 mL of tetrahydrofuran were added at 0 ° C 4.20 g (29.5 mmol) l-terti.-butylimidazolidin-2-o and then stirred at RT for 20 min. 5.23 g (29.5 mmol) of 1,2,3-trifluoro-5-nitrobenzene in 7 ml of tetrahydrofuran were added at 0 ° C. and the mixture was stirred at this temperature for a further 20 min. After quenching the reaction mixture with water, it was extracted with ethyl acetate, and the organic phase was washed with saturated, aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, concentrated and dried in vacuo. 10.9 g (75% of theory, purity 75%) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.06 min; m/z = 300 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.06 min; m / z = 300 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.34 (s, 9H), 3.55 - 3.62 (m, 2H), 3.65 - 3.72 (m, 2H), 8.1 1 - 8.18 (m, 2H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.34 (s, 9H), 3.55-3.62 (m, 2H), 3.65-3.72 (m, 2H), 8.1 1 -8.18 (m, 2H).
Beispiel 4A 1 -(2,6-Difluor-4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on Example 4A 1 - (2,6-Difluoro-4-nitrophenyl) imidazolidin-2-one
10.9 g (27.3 mmol, Reinheit 75%) l-tert.-Butyl-3-(2,6-dilluor-4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on aus Beispiel 3A wurden in 100 mL halbkonzentrierter wässriger Salzsäure 5h bei 80 °C gerührt. Man stellte das Reaktionsgemisch mit wässriger Natronlauge neutral, extrahierte dreimal mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol-Gemischen (zunächst 100: 1 , dann 50: 1) gereinigt. Nach Einengen der geeigneten Fraktionen und Trocknen im Vakuum erhielt man so 3.87 g (58% d. Th.) der Zielverbindung. 10.9 g (27.3 mmol, purity 75%) of 1-tert-butyl-3- (2,6-dinororo-4-nitrophenyl) imidazolidin-2-one from Example 3A were dissolved in 100 ml of half-concentrated aqueous hydrochloric acid at 80 ° C. for 5 h touched. The reaction mixture was neutralized with aqueous sodium hydroxide solution, extracted three times with dichloromethane, the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel with dichloromethane / methanol mixtures (initially 100: 1, then 50: 1). Concentration of the appropriate fractions and drying in vacuo gave 3.87 g (58% of theory) of the target compound.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.43 min; m/z = 244 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 3.48 - 3.55 (m, 2H), 3.81 - 3.88 (m, 2H), 7.21 (br. s, 1H), 8.12 - 8.19 (m, 2H). LC-MS (Method 4): R t = 1.43 min; m / z = 244 (M + H) + . ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 3.48-3.55 (m, 2H), 3.81-3.88 (m, 2H), 7.21 (br.s, 1H), 8.12-8.19 (m, 2H).
Beispiel 5A l-(2-Fluor-4-nitrophenyl)-3-(2-methoxyethyl)harnstoff Example 5A 1- (2-Fluoro-4-nitrophenyl) -3- (2-methoxyethyl) urea
25.14 g (96 mmol) l-(2-Chlorethyl)-3-(2-fluor-4-nitrophenyl)harnstoff aus Beispiel 1A wurden in 150 mL Methanol und 37 mL DMF gelöst, filtriert, unter einer Argonatmosphäre mit einer Lösung von 8.3 g (153.7 mmol) Natriummethanolat in 62.5 mL Methanol versetzt und zwei Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde der Ansatz bei 20°C mit 300 mL Wasser versetzt, gerührt und der Feststoff abgesaugt. Dieser wurde dann erst mit 150 mL einer Methanol-Wasser-Mischung (1 : 1), dann mit 100 mL Wasser und schliesslich mit 100 mL Ethanol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 17.9 g (72% d. Th.) der Zielverbindung. 25.14 g (96 mmol) of 1- (2-chloroethyl) -3- (2-fluoro-4-nitrophenyl) urea from Example 1A were dissolved in 150 ml of methanol and 37 ml of DMF, filtered, under an argon atmosphere with a solution of 8.3 g (153.7 mmol) of sodium methoxide in 62.5 ml of methanol and heated at reflux for two hours with stirring. Subsequently, the mixture was mixed at 20 ° C. with 300 ml of water, stirred and the solid was filtered off with suction. This was then washed first with 150 ml of a methanol-water mixture (1: 1), then with 100 ml of water and finally with 100 ml of ethanol and dried under high vacuum. 17.9 g (72% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.82 min; m/z = 258 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 0.82 min; m / z = 258 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.12-3.20 (m, 2H), 3.28-3.35 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 6.88 (t, 1H), 7.08 (br. m, 1H), 7.26 (br. m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H). Beispiel 6A tert. -Butyl-3-(4-nitrophenyl)- 1 H-pyrazol- 1 -carboxylat ! H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 3.12-3.20 (m, 2H), 3.28-3.35 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 6.88 (t, 1H), 7.08 (br m, 1H), 7.26 (br, m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H). Example 6A tert. Butyl-3- (4-nitrophenyl) -1 H -pyrazole-1-carboxylate
5 g (26. 43 mmol) 3-(4-Nitrophenyl)-lH-pyrazol wurden mit 7.5 g (34.4 mmol) Oi-tert - butylcarbonat, 1.13 g (9.25 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 3.21 g (31.72 mmol) Triethylamin in 70.4 mL THF vier Stunden bei 20°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Essigsäureethylester wurde die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren im Vakuum eingeengt. Nach Trocknung des Rückstandes im Hochvakuum wurden 8.05 g der Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten. 5 g (26.43 mmol) of 3- (4-nitrophenyl) -1H-pyrazole were treated with 7.5 g (34.4 mmol) of oi-tert-butyl carbonate, 1.13 g (9.25 mmol) of 4-dimethylaminopyridine and 3.21 g (31.72 mmol) of triethylamine stirred in 70.4 mL THF at 20 ° C for four hours. After addition of water and ethyl acetate, the organic phase was separated, washed with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and concentrated by filtration in vacuo. After drying the residue in a high vacuum, 8.05 g of the title compound were obtained in quantitative yield.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.16 min; m/z = 290 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.16 min; m / z = 290 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.62 (s, 9H), 7.28 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.34 (d, 2H), 8.42 (d, 1H). Beispiel 7A teri.-Butyl-5-(4-nitrophenyl)- 1 ,2,5-thiadiazolidin-2-carboxylat-l , 1 -dioxid ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.62 (s, 9H), 7.28 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.34 (d, 2H), 8.42 (d, 1H). Example 7A teri-butyl-5- (4-nitrophenyl) -1,2,5-thiadiazolidine-2-carboxylate-1,1-dioxide
Die Herstellung erfolgte in Analogie zur Literatur (siehe Beispiel 132 aus Nicolaou, K.C. et al. Chem. Eur. J. (2004), 10, 5581-5606) aus 2 g (11 mmol) 2-[(4-Nitrophenyl)amino]ethanol und 7.4 g (26 mmol) l-(teri.-Butoxycarbonyl)-3,3,3-triethyldiazathian-3-ium-l-id-2,2-dioxid. The preparation was carried out in analogy to the literature (see Example 132 from Nicolaou, KC et al., Chem. Eur. J. (2004), 10, 5581-5606) from 2 g (11 mmol) of 2 - [(4-nitrophenyl) amino ] ethanol and 7.4 g (26 mmol) of 1- (tert-butoxycarbonyl) -3,3,3-triethyldiazathian-3-ium-1-id-2,2-dioxide.
Ausbeute: 1.2 g (29% d. Th.) Yield: 1.2 g (29% of theory)
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.08 min; m/z = 361 (M+NH4)+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.50 (s, 9H), 4.00-4.06 (m, 4H), 7.51 (d, 2H), 8.35 (d, 2H). Beispiel 8A teri.-Butyl-4-(4-nitrophenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-carboxylat LC-MS (Method 3): R t = 1.08 min; m / z = 361 (M + NH 4) +. ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.50 (s, 9H), 4.00-4.06 (m, 4H), 7.51 (d, 2H), 8.35 (d, 2H). Example 8A tert-butyl-4- (4-nitrophenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-1H-l, 2,4-triazole-1-carboxylate
4.75 g (23 mmol) 4-(4-Nitrophenyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (Darstellung: WO 2000037463, Seite 18) wurden mit 6.54 g (30 mmol) Di-tert.-butylcarbonat, 0.99 g (8.1 mmol) 4- Dimethylaminopyridin und 2.8 g (27.7 mmol) Triethylamin in 61.4 mL THF vier Stunden bei 20°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde der entstandene Feststoff abgesaugt, erst mit Wasser und dann mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 7.2 g der Zielverbindung in quantitativer Ausbeute. 4.75 g (23 mmol) of 4- (4-nitrophenyl) -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (preparation: WO 2000037463, page 18) were mixed with 6.54 g (30 mmol). Di-tert-butyl carbonate, 0.99 g (8.1 mmol) of 4-dimethylaminopyridine and 2.8 g (27.7 mmol) of triethylamine in 61.4 ml of THF were stirred at 20 ° C. for four hours. After addition of water, the resulting solid was filtered off with suction, washed first with water and then with diethyl ether and dried under high vacuum. 7.2 g of the target compound were obtained in quantitative yield.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.93 min; m/z = 307 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 0.93 min; m / z = 307 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.59 (s, 9H), 8.0 (d, 2H), 8.4 (d, 2H), 8.78 (s, 1H). Beispiel 9A l-(4-Amino-2-fluorphenyl)imidazolidin-2-on ! H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.59 (s, 9H), 8.0 (d, 2H), 8.4 (d, 2H), 8.78 (s, 1H). Example 9A 1- (4-Amino-2-fluorophenyl) imidazolidin-2-one
8.6 g (38.2 mmol) l-(2-Fluor-4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on aus Beispiel 2A wurden in 152 mL THF und 84 mL DMF gelöst, mit 0.813 g 10%igem Palladium auf Kohle versetzt und 24 Stunden bei 20°C unter Normaldruck hydriert. Nachdem der Katalysator über Kieselgur abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt worden war, erhielt man 7.71 g der Zielverbindung in quantitativer Ausbeute. 8.6 g (38.2 mmol) of 1- (2-fluoro-4-nitrophenyl) imidazolidin-2-one from Example 2A were dissolved in 152 mL of THF and 84 mL of DMF, treated with 0.813 g of 10% palladium on carbon and 24 hours at Hydrogenated at 20 ° C under atmospheric pressure. After the catalyst was filtered through kieselguhr and the filtrate was concentrated in vacuo, 7.71 g of the target compound were obtained in quantitative yield.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.34 min; m/z = 195 (M+H) Beispiel 10A l-(4-Amino-2,6-difluorphenyl)imidazolidin-2-on LC-MS (Method 3): R t = 0.34 min; m / z = 195 (M + H) Example 10A 1- (4-Amino-2,6-difluorophenyl) imidazolidin-2-one
4.29 g (17.6 mmol) l-(2,6-Difluor-4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on aus Beispiel 4A wurden in 50 mL Ethanol gelöst und in einer Durchfluss-Hydrierapparatur („H-Cube" der Firma Thaies Nano, Budapest, Ungarn) unter folgenden Bedingungen hydriert: Kartusche Palladium auf Kohle 10% (Thaies THSOl l l l), 1 bar Wasserstoffdruck, Temperatur 20 °C, 1 mL/min Fluß. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und getrocknet. Man erhielt so 3.71 g (99% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.14 min; m z = 214 (M+H)+. 4.29 g (17.6 mmol) of 1- (2,6-difluoro-4-nitrophenyl) imidazolidin-2-one from Example 4A were dissolved in 50 ml of ethanol and dissolved in a flow-through hydrogenation apparatus ("H-Cube" from Thaies Nano, Budapest, Hungary) under the following conditions: Cartridge palladium on charcoal 10% (Thaies THSOI lll), 1 bar hydrogen pressure, temperature 20 ° C., 1 mL / min flow The eluate was concentrated in vacuo and dried to give 3.71 g (99% of theory) of the target compound LC-MS (Method 4): R t = 1.14 min, mz = 214 (M + H) + .
Ή-ΝΜΡν (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.35 - 3.42 (m, 2H), 3.52 - 3.59 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 6.18 - 6.26 (m, 2H), 6.65 (s, 1H). Ή-ΝΜΡν (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 3.35 - 3.42 (m, 2H), 3.52 - 3.59 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 6.18 - 6.26 (m, 2H), 6.65 ( s, 1H).
Beispiel IIA teri.-Butyl-4-(4-aminophenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-carboxylat Example IIA teri-butyl-4- (4-aminophenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-1H-l, 2,4-triazole-1-carboxylate
7.2 g (23.51 mmol) teri.-Butyl-4-(4-nitrophenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-carboxylat aus Beispiel 8A wurden mit 0.5 g 10%igem Palladium auf Kohle in 94 mL THF und 52 mL DMF 24 Stunden bei Normaldruck unter einer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Anschließend wurde vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 6.74 g der Zielverbindung in quantitativer Ausbeute. 7.2 g (23.51 mmol) of tert-butyl-4- (4-nitrophenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazole-1-carboxylate from Example 8A were mixed with 0.5 g of 10 % palladium on carbon in 94 mL THF and 52 mL DMF hydrogenated for 24 hours at atmospheric pressure under a hydrogen atmosphere. It was then filtered off from the catalyst and concentrated in vacuo. 6.74 g of the target compound were obtained in quantitative yield.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.08 min; m/z = 361 (M+NH4) LC-MS (Method 3): R t = 1.08 min; m / z = 361 (M + NH 4 )
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.52 (s, 9H), 5.39 (s, 2H), 6.6 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 8.30 (s, 1H). Beispiel 12A teri.-Butyl-5-(4-aminophenyl)- 1 ,2,5-thiadiazolidin-2-carboxylat-l , 1 -dioxid 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 1:52 (s, 9H), 5:39 (s, 2H), 6.6 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 8.30 (s, 1H) , Example 12A tert -butyl-5- (4-aminophenyl) -1,2,5-thiadiazolidine-2-carboxylate-1,1-dioxide
1.2 g (3.5 mmol) teri.-Butyl-5-(4-nitrophenyl)-l,2,5-thiadiazolidin-2-carboxylat-l,l-dioxid aus Beispiel 7A wurden mit 0.074 g 10%igem Palladium auf Kohle in 20 mL THF und 10 mL DMF 48 Stunden bei Normaldruck unter einer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Anschließend wurde vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 1.11 g der Zielverbindung, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde. 1.2 g (3.5 mmol) of tert-butyl-5- (4-nitrophenyl) -1,2,5-thiadiazolidine-2-carboxylate-1,1-dioxide from Example 7A were mixed with 0.074 g of 10% palladium on charcoal Hydrogenated 20 mL THF and 10 mL DMF at atmospheric pressure for 48 hours under a hydrogen atmosphere. It was then filtered off from the catalyst and concentrated in vacuo. This gave 1.11 g of the target compound, which was reacted further without purification.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.86 min; m/z = 314 (M+H)+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.48 (s, 9H), 3.68 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 5.3 (br. s, 2H), 6.6 (d, 2H), 7.02 (d, 2H). LC-MS (Method 3): R t = 0.86 min; m / z = 314 (M + H) + . ! H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.48 (s, 9H), 3.68 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 5.3 (br, s, 2H), 6.6 (d, 2H ), 7.02 (d, 2H).
Beispiel 13A l-(4-Amino-2-fluorphenyl)-3-(2-methoxyethyl)harnstoff Example 13A 1- (4-Amino-2-fluorophenyl) -3- (2-methoxyethyl) urea
17.9 g (69.6 mmol) l-(2-Fluor-4-nitrophenyl)-3-(2-methoxyethyl)harnstoff aus Beispiel 5A wurden in 326 mL THF und 163 mL DMF gelöst, mit 2.96 g 5%igem Palladium auf Kohle versetzt und 24 Stunden bei 20°C unter Normaldruck hydriert. Nachdem vom Katalysator über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt worden war, erhielt man 18.34 g der Zielverbindung in quantitativer Ausbeute. !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.12-3.20 (m, 2H), 3.09-3.20 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 4.42 (br. m, 1H), 4.53 (s, 2H), 6.25 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.5 (t, 1H), 7.13-7.23 (m, 1H). Beispiel 14A teri.-Butyl-3-(4-aminophenyl)-lH-pyrazol-l-carboxylat 17.9 g (69.6 mmol) of 1- (2-fluoro-4-nitrophenyl) -3- (2-methoxyethyl) urea from Example 5A were dissolved in 326 ml of THF and 163 ml of DMF, mixed with 2.96 g of 5% palladium on carbon and hydrogenated at 20 ° C under normal pressure for 24 hours. After the catalyst had been filtered off with suction through kieselguhr and the filtrate was concentrated under reduced pressure, 18.34 g of the target compound were obtained in quantitative yield. ! H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 3.12-3.20 (m, 2H), 3.09-3.20 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 4.42 (br, m, 1H), 4.53 (s, 2H), 6.25 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.5 (t, 1H), 7.13-7.23 (m, 1H). Example 14A teri-butyl-3- (4-aminophenyl) -1H-pyrazole-1-carboxylate
8.05 g (27.83 mmol) teri.-Butyl-3-(4-nitrophenyl)-lH-pyrazol-l-carboxylat aus Beispiel 6A wurden in 111 mL THF und 62 mL DMF gelöst, mit 0.59 g 10%igem Palladium auf Kohle versetzt und 24 Stunden bei 20°C unter Normaldruck in einer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Nachdem vom Katalysator über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt worden war, erhielt man 8.82 g der Ziel Verbindung in quantitativer Ausbeute. 8.05 g (27.83 mmol) of tert-butyl-3- (4-nitrophenyl) -1H-pyrazole-1-carboxylate from Example 6A were dissolved in 111 mL THF and 62 mL DMF, treated with 0.59 g of 10% palladium on carbon and hydrogenated at 20 ° C for 24 hours under atmospheric pressure in a hydrogen atmosphere. After the catalyst had been filtered off with suction through kieselguhr and the filtrate was concentrated under reduced pressure, 8.82 g of the target compound were obtained in quantitative yield.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.91 min; m/z = 260 (M+H)+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.6 (s, 9H), 5,38 (br. s, 2H), 6.50 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 8.2 (d, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 0.91 min; m / z = 260 (M + H) + . ! H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.6 (s, 9H), 5.38 (br, s, 2H), 6.50 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.54 (i.e. , 2H), 8.2 (d, 1H).
Beispiel 15A Example 15A
Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl-2,4-dioxo-l- [4- (2-oxoimidazolidin-l-yl) phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
15.96 g (61.6 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat (Darstellung siehe: Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1972), 20(7), 1380-8) und 12.0 g (67.7 mmol) l-(4-Aminophenyl)imidazolidin-2-on ( Herstellung siehe: P. Stabile et al., Tetrahedron Letters 2010, 51 (24), 3232-3235) wurden in 724 mL Ethanol zwei Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Man ließ auf 20°C abkühlen, gab 6.91 g (61.6 mmol) Kalium-teri.-butylat hinzu und rührte weitere 18 Stunden bei 20°C. Es wurde mit 1000 mL Wasser versetzt und mit 1 N wässriger Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser (200 ml), Essigsäureethylester (100 ml) und Diethylether (100 ml) gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 13.54 g (54% d. Th.) der Titelverbindung. 15.96 g (61.6 mmol) of ethyl 3-ethoxy-2 - [(ethoxycarbonyl) carbamoyl] acrylate (see: Senda, Shigeo, Hirota, Kosaku, Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1972), 20 (7), 1380-8) and 12.0 g (67.7 mmol) of 1- (4-aminophenyl) imidazolidin-2-one (for preparation see: P. Stabile et al., Tetrahedron Letters 2010, 51 (24), 3232-3235) were prepared in 724 mL of ethanol for two hours with stirring to reflux. The mixture was allowed to cool to 20 ° C, 6.91 g (61.6 mmol) of potassium tert-butoxide added and stirred for a further 18 hours at 20 ° C. It was mixed with 1000 mL of water and acidified to pH 3 with 1 N aqueous hydrochloric acid. The resulting solid was filtered off, with water (200 ml), ethyl acetate (100 ml) and diethyl ether (100 ml) and dried under high vacuum. 13.54 g (54% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.62 min; m/z = 345 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 0.62 min; m / z = 345 (M + H) + .
Ή-ΝΜΡν (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,21 (t, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.19 (q, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 8.23 (s, 1H), 11.65 (br. s, 1H). Ή-ΝΜΡν (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.21 (t, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.19 (q, 2H), 7.10 (s, 1H ), 7.40 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 8.23 (s, 1H), 11.65 (br, s, 1H).
In Analogie zu Beispiel 15A wurden aus den jeweils genannten Anilinen folgende Substanzen dargestellt. In einigen Fällen wurde zur Verbesserung der Umsetzung nach Zugabe von Kalium- tert. -b tylat die Reaktionsmischung einige Stunden leicht erhitzt (50°C). In einigen Fällen wurde das Produkt durch Extraktion der angesäuerten Mischung mit Essigsäureethylester, Trocknung der organischen Phasen über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum erhalten. In analogy to Example 15A, the following substances were prepared from the respectively mentioned anilines. In some cases, to improve the reaction after addition of potassium tert. b tylate the reaction mixture gently heated for a few hours (50 ° C). In some cases, the product was obtained by extraction of the acidified mixture with ethyl acetate, drying of the organic phases over sodium sulfate and concentration in vacuo.
Beispiel 16A Example 16A
Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxotetrahydropyrimidin-l(2H)-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat Ethyl 2,4-dioxo-1- [4- (2-oxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung und Reinigung erfolgte in Analogie zu Beispiel 15A aus 4.0 g (20.92 mmol) 1- (4-Aminophenyl)tetrahydropyrimidin-2(lH)-on (Herstellung: siehe WO 2007/053094, Seite 57). und 4.93 g (19.02 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat. Ausbeute: 5.88 g (68% d. Th., Reinheit: 86 %). The preparation and purification were carried out in analogy to Example 15A from 4.0 g (20.92 mmol) of 1- (4-aminophenyl) tetrahydropyrimidin-2 (1H) -one (preparation: see WO 2007/053094, page 57). and 4.93 g (19.02 mmol) of ethyl 3-ethoxy-2 - [(ethoxycarbonyl) carbamoyl] acrylate. Yield: 5.88 g (68% of theory, purity: 86%).
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.30 min; m/z = 359 (M+H)+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 1.98 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 4H), 8.24 (s, 1H), 11.64 (s, 1H). LC-MS (Method 2): R t = 1.30 min; m / z = 359 (M + H) + . Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.22 (t, 3H), 1.98 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 4H), 8.24 (s, 1H), 11.64 (s, 1H).
Beispiel 17A Example 17A
Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(4-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl-2,4-dioxo-l- [4- (4-oxoimidazolidin-l-yl) phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 15A aus 4.91 g (22.2 mmol, Reinheit 80%) l-(4-Aminophenyl)imidazolidin-4-on (Darstellung: siehe US 2004/0102494, Beispiel 2; Präparation 26). Ausbeute: 4.59 g (46 % d. Th., Reinheit: 77%). LC-MS (Methode 2): Rt = 1.25 min; m z = 345 (M+H)+. The preparation and purification were carried out in analogy to Example 15A from 4.91 g (22.2 mmol, purity 80%) of 1- (4-aminophenyl) imidazolidin-4-one (preparation: see US 2004/0102494, Example 2, Preparation 26). Yield: 4.59 g (46% of theory, purity: 77%). LC-MS (Method 2): R t = 1.25 min; mz = 345 (M + H) + .
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 3.78 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.63 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 11.60 (s, 1H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.22 (t, 3H), 3.78 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.63 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 11.60 (s, 1H).
Beispiel 18A Example 18A
Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin- 5-carboxylat Ethyl 2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl) -phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 15A aus 4 g (22.8 mmol) l-(4- Aminophenyl)-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on (UkrOrgSynthesis Building Blocks, Best.Nr. BBV- 057991). Ausbeute: 1.68 g (20% d. Th., Reinheit: 93 %). LC-MS (Methode 2): Rt = 1.93 min; m/z = 389 (M+H)+. The preparation and purification were carried out in analogy to Example 15A from 4 g (22.8 mmol) of 1- (4-aminophenyl) -l, 3-dihydro-2H-imidazol-2-one (UkrOrg synthesis block, Order No. BBV 057991 ). Yield: 1.68 g (20% of theory, purity: 93%). LC-MS (Method 2): R t = 1.93 min; m / z = 389 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.20 (t, 3H), 4.12 (q, 2H), 6.61 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.18 (s, 1H). Beispiel 19A ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.20 (t, 3H), 4.12 (q, 2H), 6.61 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.18 (s, 1H). Example 19A
Ethyl- 1 - [3-fluor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrimidin Ethyl 1 - [3-fluoro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 15A aus 4 g (20.5 mmol) l-(4- Amino-2-fluorphenyl)imidazolidin-2-on (Beispiel 9A). Ausbeute: 3.96 g (53% d. Th.). The preparation and purification were carried out analogously to Example 15A from 4 g (20.5 mmol) of 1- (4-amino-2-fluorophenyl) imidazolidin-2-one (Example 9A). Yield: 3.96 g (53% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.62 min; m/z = 363 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 0.62 min; m / z = 363 (M + H) + .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.20 (t, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 4.09 (q, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.95 (s, 1H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.20 (t, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 4.09 (q, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.95 (s, 1H).
Beispiel 20A Example 20A
Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(3-oxomo holin-4-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 2,4-dioxo-1- [4- (3-oxomo-holin-4-yl) -phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 15A aus 1 g (5.2 mmol) 4-(4- Aminophenyl)morpholin-3-on (WO 2005/026135, S.7). Ausbeute: 1.72 g (43% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 0.96 min; m/z = 406 (M+H)+. The preparation and purification were carried out in analogy to Example 15A from 1 g (5.2 mmol) of 4- (4-aminophenyl) morpholin-3-one (WO 2005/026135, p.7). Yield: 1.72 g (43% of theory). LC-MS (Method 3): Rt = 0.96 min; m / z = 406 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,22 (t, 3H), 3.78 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.22 (s, 2H), 7.5-7.6 (m, 4H), 8.30 (s, 1H), 11.70 (s, 1H). Beispiel 21A ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 3.78 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.22 (s, 2H) , 7.5-7.6 (m, 4H), 8.30 (s, 1H), 11.70 (s, 1H). Example 21A
Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-1 -oxazolidin-3-yl)phenyl]-l,2 ,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat Ethyl 2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1-oxazolidin-3-yl) -phenyl] -1,2,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
3.02 g (17 mmol) 3-(4-Aminophenyl)-l,3-oxazolidin-2-on (Herstellung: siehe WO2010/019903, S.222, Method 38; oder Farmaco Sei. Ed. (1969), 179) wurden mit 4.0 g (15.4 mmol) Ethyl-3- ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat (Herstellung siehe: Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1972), 20(7), 1380-8) in 170 ml Ethanol 2 h auf Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurden 1.73 g (15.4 mmol) Kali m-tert. - butylat hinzugefügt und die Mischung zuerst über Nacht bei RT, dann 5 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 1.4 1 IN wässrige Salzsäure gegossen und der entstandene Feststoff durch Filtration isoliert. Dieser wurde mit Diethylether verrührt und anschließend in Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 4.2 g (66 % d. Th., Reinheit 92%) der Titelverbindung. 3.02 g (17 mmol) of 3- (4-aminophenyl) -1,3-oxazolidin-2-one (preparation: see WO2010 / 019903, p.222, Method 38 or Farmaco Sci Ed. (1969), 179). were prepared with 4.0 g (15.4 mmol) of ethyl 3-ethoxy-2 - [(ethoxycarbonyl) carbamoyl] acrylate (preparation see: Senda, Shigeo, Hirota, Kosaku, Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1972), 20 (7 ), 1380-8) in 170 ml of ethanol for 2 h at reflux. After cooling to RT, 1.73 g (15.4 mmol) of potassium tert-tert. added - butylate and the mixture first at RT, then stirred for 5 h at 50 ° C. The reaction mixture was poured onto 1.4 l aqueous hydrochloric acid and the resulting solid was isolated by filtration. This was stirred with diethyl ether and then dried under high vacuum. 4.2 g (66% of theory, purity 92%) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.59 min; m z = 346 (M+H) +. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 4.06-4.14 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.43-4.51 (m, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 11.69 (s, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 0.59 min; mz = 346 (M + H) + . 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.22 (t, 3H), 4:06 to 4:14 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 4:43 to 4:51 (m, 2H), 7:51 ( d, 2H), 7.68 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 11.69 (s, 1H).
Beispiel 22A Example 22A
Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl-2,4-dioxo-l- [4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 15A aus 1 g (5.68 mmol) l-(4- Aminophenyl)pyrrolidin-2-on (Justus Liebigs Ann. Chem. (1955), 596). Ausbeute: 0.58 g (28 % d. Th.). The preparation and purification were carried out analogously to Example 15A from 1 g (5.68 mmol) of 1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-2-one (Justus Liebigs Ann. Chem. (1955), 596). Yield: 0.58 g (28% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.69 min; m/z = 344 (M+H) +. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (t, 3H), 2.08 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.11 (q, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.01 (s, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 0.69 min; m / z = 344 (M + H) + . ^ -NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.20 (t, 3H), 2.08 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.11 (q, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.01 (s, 1H).
Beispiel 23A Example 23A
(3-Chlor-4-methyl-2-thienyl)methanol (3-chloro-4-methyl-2-thienyl) methanol
Zu 3.40 ml (3.40 mmol) einer IM Boran-Tetrahydrof urankomplex bei RT unter Argon wurden 200 mg (1.13 mmol) 3-Chlor-4-methylthiophen-2-carbonsäure portionsweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde vorsichtig IN wässrige Salzsäure bis zum Ende der Gasentwicklung zugegeben. Die gesamte Mischung wurde durch präparative HPLC (Methode 7a) getrennt. Man erhielt 115 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung. GC-MS (Methode 10): Rt = 4.00 min; EP: m/z = 162 (M)+ To 3.40 ml (3.40 mmol) of an IM borane-tetrahydrofuran complex at RT under argon, 200 mg (1.13 mmol) of 3-chloro-4-methylthiophene-2-carboxylic acid were added in portions and the reaction mixture was stirred at RT for 1 h. It was then carefully added IN aqueous hydrochloric acid until the evolution of gas. The entire mixture was separated by preparative HPLC (Method 7a). 115 mg (62% of theory) of the title compound were obtained. GC-MS (Method 10): R t = 4.00 min; EP: m / z = 162 (M) +
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.12 (s, 3H), 4.58 (d, 2H), 5.57 (t, 1H), 7.25 (s, 1H). Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 2.12 (s, 3H), 4.58 (d, 2H), 5.57 (t, 1H), 7.25 (s, 1H).
Beispiel 24A Example 24A
1 - [3 -(Trifluormethyl)benzyl] harnstof f 1 - [3 - (trifluoromethyl) benzyl] urea f
54 g (308 mmol) 3-(Trifluormethyl)-benzylamin und 74 g (1.23 mol) Harnstoff wurden in 124 mL Wasser mit 3.9 g (39.5 mmol) konz. Salzsäure tropfenweise versetzt und drei Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschließend ließ man auf 20°C abkühlen und saugte den entstandenen Feststoff ab. Es wurde mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Man erhielt 66.6 g (95% d.Th.) der Zielverbindung. 54 g (308 mmol) of 3- (trifluoromethyl) benzylamine and 74 g (1.23 mol) of urea were dissolved in 124 mL of water with 3.9 g (39.5 mmol) of conc. Hydrochloric acid added dropwise and heated to reflux for three hours. Then allowed to cool to 20 ° C and sucked the resulting Solid off. It was washed with water and then dried in vacuo. This gave 66.6 g (95% of theory) of the target compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.73 min; m/z = 219 (M+H) +. LC-MS (Method 3): R t = 0.73 min; m / z = 219 (M + H) + .
Beispiel 25A Ethyl-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)benzyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Example 25A Ethyl 2,4-dioxo-3- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Eine Mischung aus 66.66 g (305.5 mmol) l-[3-(Trifluormethyl)benzyl]harnstoff aus Beispiel 24A und 66.1 g (305.5 mmol) Diethyl-(ethoxymethylen)malonat wurde bei 120°C 24 h gerührt. Man ließ abkühlen, fügte anschließend 611 mL Ethanol und 20.8 g (305.5 mmol) Natriumethanolat hinzu und rührte 24 Stunden bei 20°C. Dann wurden erneut 6 g Natriumethanolat zugegeben und weitere 24 h gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, mit 305 mL Wasser und 305 g Eis versetzt, mit Salzsäure auf pH 1 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde zehnmal mit Diethylether verrührt und die Flüssigkeit abdekantiert. Nach Trocknung des Rückstands im Hochvakuum erhielt man 47.8 g (39% d. Th., Reinheit 84%) der Zielverbindung A mixture of 66.66 g (305.5 mmol) of 1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] urea from Example 24A and 66.1 g (305.5 mmol) of diethyl (ethoxymethylene) malonate was stirred at 120 ° C. for 24 h. It was allowed to cool, then 611 ml of ethanol and 20.8 g (305.5 mmol) of sodium ethoxide were added and the mixture was stirred at 20.degree. C. for 24 hours. Then 6 g of sodium ethoxide were added again and stirred for a further 24 h. The mixture was concentrated under reduced pressure, admixed with 305 ml of water and 305 g of ice, adjusted to pH 1 with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried with sodium sulfate, concentrated in vacuo and dried under high vacuum. The residue was stirred ten times with diethyl ether and the liquid was decanted off. After drying the residue in a high vacuum, 47.8 g (39% of theory, purity 84%) of the target compound were obtained
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.96 min; m/z = 343 (M+H) +. LC-MS (method 2): R t = 1.96 min; m / z = 343 (M + H) + .
Beispiel 26A Example 26A
Ethyl-l-[4-(methylsulfanyl)phenyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)benzyl]-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1- [4- (methylsulfanyl) phenyl] -2,4-dioxo-3- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
800 mg (2.34 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)benzyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat aus Beispiel 25A wurden in 80 mL Dichlorethan mit 785.4 mg (4.68 mmol) 4- (Methylthio)phenylboronsäure, 424.5 mg (2.34 mmol) wasserfreiem Kupfer(II)acetat, 185 mg (2.34 mmol) Pyridin, 237 mg (2.34 mmol) Triethylamin und 1.4 g Molsieb (3 A) einen Tag bei 20°C an der Luft gerührt. Anschließend wurde abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung durch präparativer HPLC (Methode 6b) wurden 583 mg (40% d.Th.) der Zielverbindung erhalten. 800 mg (2.34 mmol) of ethyl 2,4-dioxo-3- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 25A were dissolved in 80 mL dichloroethane containing 785.4 mg ( 4.68 mmol) of 4- (methylthio) phenylboronic acid, 424.5 mg (2.34 mmol) of anhydrous copper (II) acetate, 185 mg (2.34 mmol) of pyridine, 237 mg (2.34 mmol) of triethylamine and 1.4 g of molecular sieve (3 A) for one day at 20 ° C stirred in the air. It was then filtered off and concentrated in vacuo. After purification by preparative HPLC (Method 6b), 583 mg (40% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.24 min; m/z = 465 (M+H) +. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.60-7.68 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.35 (s, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 1.24 min; m / z = 465 (M + H) + . ^ -NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.22 (t, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.60-7.68 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
Beispiel 27A Example 27A
Ethyl-l-[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat Ethyl 1- [3,5-difluoro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
3.70 g (17.4 mmol) l-(4-Amino-2,6-difluorphenyl)imidazolidin-2-on aus Beispiel 10A und 4.09 g (15.8 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat wurden in 250 mL Ethanol 3.25 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 1.77 g (15.8 mmol) Kalium-tert.- butylat zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 50 °C gerührt. Dann wurde mit Wasser verdünnt und mit IN wässriger Salzsäure sauer gestellt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 3.27 g (39% d. Th., Reinheit 79%) der Zielverbindung. 3.70 g (17.4 mmol) of 1- (4-amino-2,6-difluorophenyl) imidazolidin-2-one from Example 10A and 4.09 g (15.8 mmol) of ethyl 3-ethoxy-2 - [(ethoxycarbonyl) carbamoyl] acrylate in 250 mL ethanol Heated under reflux for 3.25 hours. After cooling to RT, 1.77 g (15.8 mmol) of potassium tert-butoxide were added and the reaction mixture was stirred overnight at 50.degree. It was then diluted with water and acidified with 1N aqueous hydrochloric acid. The resulting solid was filtered off and dried in vacuo. This gave 3.27 g (39% of theory, purity 79%) of the target compound.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.33 min; m/z = 381 (M+H)+. LC-MS (Method 4): R t = 1.33 min; m / z = 381 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 3.46 - 3.54 (m, 2H), 3.72 - 3.79 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 1 1.79 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 3.46-3.54 (m, 2H), 3.72-3.79 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 1.79 (s, 1H).
Beispiel 28A Ethyl-l-[4-(2-amino-2-oxoethoxy)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Example 28A Ethyl 1- [4- (2-amino-2-oxoethoxy) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
1 g (6.02 mmol) 2-(4-Aminophenoxy)acetamid und 1.34 g (5.47 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2- [(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat wurden in 50 mL Ethanol zwei Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf 20°C wurden zu der Suspension 20 mL Ethanol und 0.614 g (5.47 mmol) Kalium-teri.-butylat gegeben und 18 Stunden bei 20°C gerührt. Es wurden 300 mL Wassser zugegeben, mit 1 N wässriger Salzsäure leicht angesäuert und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 0.98 g (44% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung. 1 g (6.02 mmol) of 2- (4-aminophenoxy) acetamide and 1.34 g (5.47 mmol) of ethyl 3-ethoxy-2- [(ethoxycarbonyl) carbamoyl] acrylate were refluxed in 50 ml of ethanol for two hours with stirring. After cooling to 20 ° C, 20 mL of ethanol and 0.614 g (5.47 mmol) of potassium teri.-butoxide were added to the suspension and stirred at 20 ° C for 18 hours. 300 mL of water were added, acidified slightly with 1N aqueous hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. This gave 0.98 g (44% of theory, purity 90%) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.53 min; m/z = 334 (M+H) +. LC-MS (Method 3): R t = 0.53 min; m / z = 334 (M + H) + .
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.54 (br. s, 1H), 8.20 (s, 1H), 11.63 (s, 1H). Beispiel 29A Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.21 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.54 (br , 1H), 8.20 (s, 1H), 11.63 (s, 1H). Example 29A
Ethyl-l-(3-fluor-4-{ [(2-methoxyethyl)carbamoyl]amm^ Ethyl 1- (3-fluoro-4- {[(2-methoxyethyl) carbamoyl] amm ^
pyrimidin-5 -carboxylat pyrimidine-5-carboxylate
4 g (17.6 mmol) l-(4-Amino-2-fluorphenyl)-3-(2-methoxyethyl)harnstoff (Beispiel 13A) und 4.15 g (16 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat wurden in 188 mL Ethanol zwei Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf 20°C wurden zu der Suspension (1.8 g (16 mmol) Kalium-teri.-butylat gegeben und 4 Stunden bei 20°C gerührt. Es wurde 1 L Wasser zugegeben und mit 1 N wässriger Salzsäure leicht angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 50 mL Essigsäureethylester gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 4.73 g (66% d. Th.) der Titelverbindung. 4 g (17.6 mmol) of 1- (4-amino-2-fluorophenyl) -3- (2-methoxyethyl) urea (Example 13A) and 4.15 g (16 mmol) of ethyl 3-ethoxy-2 - [(ethoxycarbonyl) carbamoyl ] acrylate were heated to reflux in 188 mL of ethanol for two hours with stirring. After cooling to 20 ° C., 1.8 g (16 mmol) of potassium tert-butylate were added to the suspension and the mixture was stirred for 4 hours at 20 ° C. 1 l of water was added and the mixture was acidified slightly with 1 N aqueous hydrochloric acid was filtered off, washed with 50 ml of ethyl acetate and dried under high vacuum to give 4.73 g (66% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.74 min; m/z = 394 (M+H) +. LC-MS (Method 3): R t = 0.74 min; m / z = 394 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.20 (t, 3H), 3.1-3.23 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 5.80-5.88 (br. t, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 8.20 (s, 1H). In Analogie zu Beispiel 29A wurden hergestellt: ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.20 (t, 3H), 3.1-3.23 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 5.80-5.88 (br. t, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 8.20 (s, 1H). In analogy to Example 29A were prepared:
Beispiel 30A Example 30A
Ethyl-l-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl-l- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 29A aus 1.88 g (12.27 mmol) 2-(4-Aminophenoxy)ethanol und 2.89 g (11.16 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)- carbamoyl]acrylat. Ausbeute: 2.15 g (55% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 0.59 min; m/z = 321 (M+H) +. The preparation and purification were carried out analogously to Example 29A from 1.88 g (12.27 mmol) of 2- (4-aminophenoxy) ethanol and 2.89 g (11.16 mmol) of ethyl 3-ethoxy-2 - [(ethoxycarbonyl) carbamoyl] acrylate. Yield: 2.15 g (55% of theory). LC-MS (Method 3): R t = 0.59 min; m / z = 321 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.20 (t, 3H), 3.68-3.78 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.9 (t, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 8.20 (s, 1H), 11.62 (s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.20 (t, 3H), 3.68-3.78 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.9 (t, 1H) , 7.02 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 8.20 (s, 1H), 11.62 (s, 1H).
Beispiel 31A Example 31A
Ethyl- 1 - { 4- [(2-hydroxyethyl)amino]phenyl } -2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1 - {4- [(2-hydroxyethyl) amino] phenyl} -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 29A aus 1.88 g (12.35 mmol) 2- [(4-Aminophenyl)amino]ethanol. Ausbeute: 2.15 g (55% d. Th.). The preparation and purification were carried out in analogy to Example 29A from 1.88 g (12.35 mmol) of 2- [(4-aminophenyl) amino] ethanol. Yield: 2.15 g (55% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.68 min; m/z = 320 (M+H) +. LC-MS (Method 1): R t = 0.68 min; m / z = 320 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.20 (t, 3H), 3.05-3.16 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.12 (q, 2H), 5.9 (t, 1H), 6.60 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 8.12 (s, 1H), 11.5 (br. s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.20 (t, 3H), 3.05-3.16 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.12 (q, 2H), 5.9 (t, 1H) , 6.60 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 8.12 (s, 1H), 11.5 (br, s, 1H).
Beispiel 32A Example 32A
Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(5-oxopyrrolidin-2-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl-2,4-dioxo-l- [4- (5-oxopyrrolidin-2-yl) phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 29A aus 1 g (5.68 mmol) 5-(4- Aminophenyl)pyrrolidin-2-on (Liebigs Ann. Chem. (1955), 596, 158). Ausbeute: 2.16 g (82% d. Th., Reinheit: 74%). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min; m/z = 344 (M+H) +. The preparation and purification were carried out analogously to Example 29A from 1 g (5.68 mmol) of 5- (4-aminophenyl) pyrrolidin-2-one (Liebigs Ann. Chem. (1955), 596, 158). Yield: 2.16 g (82% of theory, purity: 74%). LC-MS (Method 1): R t = 0.71 min; m / z = 344 (M + H) + .
Beispiel 33A Example 33A
Ethyl- 1 - { 4- [ 1 -(tert. -butoxycarbonyl)- 1 H-pyrazol-3-yl]phenyl)-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro- pyrimidin-5 -carboxylat Ethyl 1 - {4- [1- (tert -butoxycarbonyl) -1 H -pyrazol-3-yl] phenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 29A aus 4.41 g (17 mmol) teri.-Butyl-3-(4-aminophenyl)-lH-pyrazol-l-carboxylat (Beispiel 14A). Ausbeute: 1.97 g (13% d. Th., Reinheit: 48%). The preparation and purification were carried out analogously to Example 29A from 4.41 g (17 mmol) of tert-butyl-3- (4-aminophenyl) -1H-pyrazole-1-carboxylate (Example 14A). Yield: 1.97 g (13% of theory, purity: 48%).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.98 min; m/z = 427 (M+H) +. Beispiel 34A Ethyl-1 - { 4-[5-(tert.-butoxycarbonyl)- 1 , 1 -dioxido-1 ,2,5-thiadiazolidin-2-yl]phenyl } -2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat LC-MS (Method 3): R t = 0.98 min; m / z = 427 (M + H) + . Example 34A Ethyl 1 - {4- [5- (tert-butoxycarbonyl) -1,1-dioxo-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl] -phenyl} -2,4-dioxo-l, 2 3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 29A aus 1.11 g (3.54 mmol) tert.-Butyl-5-(4-aminophenyl)-l,2,5-thiadiazolidin-2-carboxylat-l,l-dioxid (Beispiel 12A). Ausbeute: 0.72 g (33% d. Th., Reinheit: 79%). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; m/z = 481 (M+H) +. The preparation and purification were carried out analogously to Example 29A from 1.11 g (3.54 mmol) of tert-butyl-5- (4-aminophenyl) -1,2,5-thiadiazolidine-2-carboxylate-1,1-dioxide (Example 12A ). Yield: 0.72 g (33% of theory, purity: 79%). LC-MS (Method 1): R t = 1.07 min; m / z = 481 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 1.50 (s, 9H), 3.90-4.00 (m, 4H), 4.16 (q, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.30 (s, 1H), 11.70 (s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 1.50 (s, 9H), 3.90-4.00 (m, 4H), 4.16 (q, 2H), 7.45 (d, 2H) , 7.58 (d, 2H), 8.30 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).
Beispiel 35A Example 35A
Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(5-oxo-l,5-dihydro-4H-l,2,4-triazol-4-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat Ethyl-2,4-dioxo-l- [4- (5-oxo-l, 5-dihydro-4H-l, 2,4-triazol-4-yl) phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydro - pyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 29A aus 3.37 g (12.2 mmol) tert.-Butyl-4-(4-aminophenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-carboxylat (Beispiel 11A). Ausbeute: 1.66 g (40% d. Th., Reinheit: 72%). LC-MS (Methode 3): Rt = 0.5 min; m/z = 344 (M+H) +. The preparation and purification were carried out in analogy to Example 29A from 3.37 g (12.2 mmol) of tert-butyl 4- (4-aminophenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazole 1-carboxylate (Example 11A). Yield: 1.66 g (40% of theory, purity: 72%). LC-MS (Method 3): R t = 0.5 min; m / z = 344 (M + H) + .
Beispiel 36A Example 36A
Ethyl-l-(4-azidophenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl-l- (4-azidophenyl) -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 29 A aus 4 g (23.5 mmol) 4- Azidoanilin. Ausbeute: 7.90 g (100% d. Th., Reinheit: 90%). The preparation and purification were carried out in analogy to Example 29 A from 4 g (23.5 mmol) of 4-azidoaniline. Yield: 7.90 g (100% of theory, purity: 90%).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.80 min; m z = 302 (M+H) +. !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.28 (s, 1H), 11.70 (s, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 0.80 min; mz = 302 (M + H) + . ! H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.22 (t, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.28 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).
Beispiel 37A Example 37A
Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazinan-3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl-2,4-dioxo-l- [4- (2-oxo-l, 3-oxazinan-3-yl) phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 29A aus 2.16 g (11.24 mmol) 3- (4-Aminophenyl)-l,3-oxazinan-2-on (WO 2009/064835, S. 85). Ausbeute: 2.06 g (41% d. Th., Reinheit: 80%). The preparation and purification were carried out analogously to Example 29A from 2.16 g (11.24 mmol) of 3- (4-aminophenyl) -1,3-oxazinan-2-one (WO 2009/064835, p. 85). Yield: 2.06 g (41% of theory, purity: 80%).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.68 min; m/z = 360 (M+H) +. LC-MS (Method 1): R t = 0.68 min; m / z = 360 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.21 (t, 3H), 2.08-2.17 (m, 2H), 3.67-3.72 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.33-4.39 (m, 2H), 7.50 (s, 4H), 8.30 (s, 1H), 11.70 (s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.21 (t, 3H), 2.08-2.17 (m, 2H), 3.67-3.72 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.33-4.39 ( m, 2H), 7.50 (s, 4H), 8.30 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).
Beispiel 38A Example 38A
Ethyl-l-(4-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl-l- (4-methoxyphenyl) -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
5.00 g (17.0 mmol) Diethyl-{ [(4-methoxyphenyl)amino]methylen}malonat (hergestellt nach Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(4) 1010-1013; 2006) und 2.65 g (18.8 mmol) Chlorsulfonylisocyanat wurden in 30 mL Toluol 45 min in einer Mikrowellenapparatur (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 200W, Zieltemperatur 120 °C) gerührt. Nach Einengen wurde das Rohgemisch durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol- Gemischen steigenden Methanolgehalts (50: 1 - 30: 1 - 10: 1) getrennt. Man erhielt so nach Einengen und Trocknen der geeigneten Fraktionen im Vakuum 1.14 g (23% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.86 min; m/z = 291 (M+H)+. 5.00 g (17.0 mmol) of diethyl {[(4-methoxyphenyl) amino] methylene} malonate (prepared according to Bioorg. Med. Chem. Lett., 16 (4) 1010-1013; 2006) and 2.65 g (18.8 mmol) of chlorosulfonyl isocyanate were stirred in 30 ml of toluene for 45 min in a microwave apparatus (CEM Discover, initial irradiation power 200W, target temperature 120 ° C.). After concentration, the crude mixture was separated by chromatography on silica gel with increasing methanol content (50: 1 - 30: 1 - 10: 1) with dichloromethane / methanol mixtures. After concentration and drying of the appropriate fractions in vacuo, 1.14 g (23% of theory) of the target compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 0.86 min; m / z = 291 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.01 - 7.07 (m, 2H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 11.63 (br. s, 1H). Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.22 (t, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 11.63 (brs s, 1H).
Beispiel 39A Example 39A
Ethyl-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl-l- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
1 g (6.53 mmol) 3,4-Dimethoxyanilin und 1.54 g (5.9 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2- [(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat in 20 mL Ethanol wurden eine Stunde zum Rückfluss erhitzt und anschließend im Vakuum eingeengt. 0.5 g des so erhaltenen Rückstandes wurden in 40 mL Ethanol mit 0.153 g Kalium-teri.butylat zwei Stunden bei 20°C gerührt, mit 100 mL Wasser versetzt, mit IN wässriger Salzsäure angesäuert und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 262 mg (60% d. Th.) der Zielverbindung. 1 g (6.53 mmol) of 3,4-dimethoxyaniline and 1.54 g (5.9 mmol) of ethyl 3-ethoxy-2- [(ethoxycarbonyl) carbamoyl] acrylate in 20 ml of ethanol were heated to reflux for one hour and then concentrated in vacuo. 0.5 g of the residue thus obtained were stirred in 40 mL of ethanol with 0.153 g of potassium teri.butylat for two hours at 20 ° C, with 100 mL of water acidified, acidified with 1N aqueous hydrochloric acid and extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered, concentrated in vacuo and dried under high vacuum. This gave 262 mg (60% of theory) of the target compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.78 min; m/z = 321 (M+H) +. !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 6.98- 7.08 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 11.61 (s, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 0.78 min; m / z = 321 (M + H) + . ! H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.21 (t, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 6.98-7.08 (m, 2H ), 7.12 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 11.61 (s, 1H).
Beispiel 40A Example 40A
Diethyl-{ [(4-ethoxyphenyl)amino]methylen}malonat Diethyl {[(4-ethoxyphenyl) amino] methylene} malonate
20 g (145.8 mmol) 4-Ethoxyanilin und 31.53 g (145.8 mmol) Diethyl-2-(ethoxymethylen)malonat wurden 18 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wurde auf 20°C abgekühlt, im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen, auf Kieselgel aufgezogen, im Vakuum eingeengt und dann per Flash-Chromatographie durch Elution mit einem Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemisch (5: 1) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Man erhielt 41.8 g (93% d. Th.) der Titelverbindung. 20 g (145.8 mmol) of 4-ethoxyaniline and 31.53 g (145.8 mmol) of diethyl 2- (ethoxymethylene) malonate were heated to reflux for 18 hours with stirring. The reaction was cooled to 20 ° C, concentrated in vacuo, the residue taken up in ethyl acetate, grown on silica gel, concentrated in vacuo and then purified by flash chromatography eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (5: 1). The product-containing fractions were combined and concentrated. 41.8 g (93% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.4 min; m/z = 308 (M+H) +. LC-MS (Method 2): R t = 2.4 min; m / z = 308 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19-1.28 (m, 6H), 1.3 (t, 3H), 4.0 (q, 2H), 4.1 (q, 2H), 4.18 (q, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 8.3 (d, 1H), 10.70 (d, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.19-1.28 (m, 6H), 1.3 (t, 3H), 4.0 (q, 2H), 4.1 (q, 2H), 4.18 (q, 2H ), 7.92 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 8.3 (d, 1H), 10.70 (d, 1H).
Beispiel 41A Ethyl-l-(4-ethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Example 41A Ethyl 1- (4-ethoxyphenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Zu 41.83 g (136.1 mmol) Diethyl-{ [(4-ethoxyphenyl)amino]methylen}malonat aus Beispiel 40A in 200 mL Toluol wurden 21.19 g Chlor sulfonylisocyanat gegeben und die Mischung 19 Stunden bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf 20°C abgekühlt, im Vakuum eingeengt und dann per Flash-Chromatographie durch Elution mit einem Essigsäureethylester-Methanol Gemisch (100:0, dann 20: 1) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Man erhielt 15.23 g (37% d. Th.) der Titelverbindung. To 41.83 g (136.1 mmol) of diethyl {[(4-ethoxyphenyl) amino] methylene} malonate from Example 40A in 200 mL of toluene were added 21.19 g of chloro-sulfonyl isocyanate and the mixture was stirred at 120 ° C for 19 hours. The reaction was cooled to 20 ° C, concentrated in vacuo and then purified by flash chromatography eluting with an ethyl acetate-methanol mixture (100: 0 then 20: 1). The product-containing fractions were combined and concentrated. This gave 15.23 g (37% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.74 min; m/z = 305 (M+H) +. LC-MS (Method 2): R t = 1.74 min; m / z = 305 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.20 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 4.08 (q, 2H), 4.17 (q, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 8.22 (s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.20 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 4.08 (q, 2H), 4.17 (q, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 8.22 (s, 1H).
Beispiel 42A Example 42A
Ethyl-l-(4-azidophenyl)-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5 -carboxylat Ethyl 1- (4-azidophenyl) -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 7.9 g (26.2 mmol) Ethyl-l-(4- azidophenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 36A und 6.6 g (26.2 mmol) 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 8.07 g (61% d. Th., Reinheit: 93%). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 7.9 g (26.2 mmol) of ethyl 1- (4-azidophenyl) -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 36A and 6.6 g (26.2 mmol) 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl bromide. Yield: 8.07 g (61% of theory, purity: 93%).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.42 min; m/z = 474 (M+H) +. LC-MS (Method 1): R t = 1.42 min; m / z = 474 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 1H), 2.45 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 3H), 8.42 (s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 1H), 2.45 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.30 -7.40 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 3H), 8.42 (s, 1H).
Beispiel 43A l-(4-Azidophenyl)-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin- 5-carbonsäure Example 43A 1- (4-Azidophenyl) -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
8.07 g (17 mmol) Ethyl-l-(4-azidophenyl)-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 42A wurden 6 h in 240 ml Eisessig / konz. Salzsäure 2: 1 auf 60°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit 700 ml Wasser verdünnt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril verrührt, wieder abgesaugt und dann im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 4.97 g (62 % d. Th., Reinheit 94%) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.37 min; m/z = 446 (M+H) +. 8.07 g (17 mmol) of ethyl 1- (4-azidophenyl) -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 42A, 6 h in 240 ml of glacial acetic acid / conc. Hydrochloric acid 2: 1 heated to 60 ° C. The mixture was diluted with 700 ml of water. The resulting solid was filtered off with suction, stirred with acetonitrile, filtered off with suction again and then dried under high vacuum. 4.97 g (62% of theory, purity 94%) of the title compound were obtained. LC-MS (method 1): R t = 1.37 min; m / z = 446 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.45 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.30-7.42 (m, 2H), 7.55-7.63 (m, 3H), 8.45 (s, 1H), 12.72 (br. s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.45 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.30-7.42 (m, 2H), 7.55-7.63 (m, 3H), 8.45 (s, 1H), 12.72 (brs s, 1H).
Beispiel 44A l-Chlor-3-(chlormethyl)-2-[(2-nitrophenyl)disulfanyl]benzol Example 44A 1-chloro-3- (chloromethyl) -2 - [(2-nitrophenyl) disulphanyl] benzene
30.66 g (93.5 mmol) {3-Chlor-2-[(2-nitrophenyl)disulfanyl]phenyl}methanol wurden in 361 mL Toluol mit 23.37 g (196.4 mmol) Thionylchlorid und einem Tropfen DMF vier Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe eines weiteren Mol-Äquivalents Thionylchlorid wurde nochmals vier Stunden zum Rückfluss erhitzt und nach Abkühlen auf 20°C im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie über Kieselgel (Eluens: Dichlormethan) erhielt man 5.75 g einer Mischung der Titel Verbindung und des Dimeren l,l'-Disulfandiylbis[2-chlor-6-(chlormethyl)benzol] im Verhältnis 53 : 26. Die Mischung wurde direkt weiter umgesetzt. 30.66 g (93.5 mmol) of {3-chloro-2 - [(2-nitrophenyl) -disulfanyl] -phenyl} methanol were refluxed in 361 ml of toluene with 23.37 g (196.4 mmol) of thionyl chloride and one drop of DMF for four hours. After addition of a further molar equivalent of thionyl chloride, the mixture was refluxed for a further four hours and, after cooling to 20 ° C., concentrated in vacuo. Chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane) gave 5.75 g of a mixture of the title compound and dimer 1, 1'-disulfanediylbis [2-chloro-6- (chloromethyl) benzene] in the ratio 53:26. The mixture was passed on directly implemented.
DCI-MS (NH3): m/z = 363 (M+NH4) +. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.98 (s, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.52-7,65 ( m, 3H), 7.9 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.36 (d, 1H). DCI-MS (NH 3 ): m / z = 363 (M + NH 4 ) + . ^ -NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.98 (s, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.52-7.65 (m, 3H), 7.9 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.36 (d, 1H).
Beispiel 45A Example 45A
Ethyl-3- { 3-chlor-2-[(2-nitrophenyl)disulf anyl]benzyl } - 1 -(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- {3-chloro-2 - [(2-nitrophenyl) disulfinyl] benzyl} -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5 carboxylate
1.04 g (3.25 mmol) Ethyl-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat aus Beispiel 39A wurden in 28.3 mL Acetonitril mit 1.47 g der Mischung aus 1- Chlor-3-(chlormethyl)-2-[(2-nitrophenyl)disulfanyl]benzol und l,l'-Disulfandiylbis[2-chlor-6- (chlormethyl)benzol] aus Beispiel 44A (3.25 mmol, Reinheit: 76.7%), 1.8 g (13 mmol) Kaliumcarbonat und 1.08 g (6.51 mmol) Kaliumiodid versetzt und 2 h bei 60°C gerührt. Man dampfte im Vakuum ein, nahm in 50 mL Wasser auf und extrahierte dreimal mit Essigsäureethylester. Nach dem Trocknen der vereinten Extrakte wurde im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2.33 g einer Mischung der Titelverbindung und Diethyl-3,3'-{disulfandiylbis[(3- chlorbenzol-2,l-diyl)methylen] }bis[l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat, die roh weiter umgesetzt wurde. 1.04 g (3.25 mmol) of ethyl 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 39A were dissolved in 28.3 ml of acetonitrile with 1.47 g of the mixture of 1-chloro-3- (chloromethyl) -2 - [(2-nitrophenyl) -disulfanyl] benzene and 1 -'-disulfandiylbis [2-chloro-6- (chloromethyl) benzene] from Example 44A (3.25 mmol, purity: 76.7%), 1.8 g (13 mmol) of potassium carbonate and 1.08 g (6.51 mmol) of potassium iodide were added and stirred at 60 ° C for 2 h. you Evaporated in vacuo, taken up in 50 mL of water and extracted three times with ethyl acetate. After drying the combined extracts was concentrated in vacuo. This gave 2.33 g of a mixture of the title compound and diethyl 3,3 '- {disulfandiylbis [(3-chlorobenzene-2, 1-diyl) methylene]} bis [1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate, which was further reacted crude.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.40 min mit m/z = 630 (M+H)+ und Rt =1.43 min mit m/z = 951 (M+H) +. LC-MS (Method 1): R t = 1.40 min with m / z = 630 (M + H) + and R t = 1.43 min with m / z = 951 (M + H) + .
Beispiel 46A l-[4-(Methylsulfanyl)phenyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)benzyl]-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 46A 1- [4- (Methylsulfanyl) phenyl] -2,4-dioxo-3- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
483.1 mg (ca. 0.944 mmol) Ethyl-l-[4-(methylsulfanyl)phenyl]-2,4-dioxo-3-[3- (trifluormethyl)benzyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 26A wurden in einer Mischung von 8.2 mL Eisessig und 4.1 mL konz. Salzsäure 1.5 h auf 70°C erhitzt, dann auf RT abkühlen gelassen und mit 100 mL Wasser verdünnt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 383 mg (85% d. Th., Reinheit 92%) der Titelverbindung. 483.1 mg (about 0.944 mmol) of ethyl 1- [4- (methylsulfanyl) phenyl] -2,4-dioxo-3- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5- carboxylate from Example 26A were dissolved in a mixture of 8.2 mL glacial acetic acid and 4.1 mL conc. Hydrochloric acid for 1.5 h at 70 ° C, then allowed to cool to RT and diluted with 100 mL of water. The resulting solid was filtered off, washed with water and dried under high vacuum. 383 mg (85% of theory, purity 92%) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.32 min; m/z = 437 (M+H) +. LC-MS (Method 1): R t = 1.32 min; m / z = 437 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.52 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.61-7.68 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 12.70 (br. s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.52 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.61 -7.68 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 12.70 (br s, 1H).
Beispiel 47 A l-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]harnstoff Example 47 A 1- [2-Chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] urea
4.00 g (19.2 mmol) 2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzaldehyd und 23.0 g (383.6 mmol) Harnstoff wurden in 250 ml Essigsäure bei RT vorgelegt und mit 2.50 g (2.92 ml, 23.0 mmol) Chlortrimethylsilan versetzt. Die Mischung wurde 1 h bei RT gerührt, dann mit 871 mg (23.0 mmol) Natriumborhydrid versetzt und weiter über Nacht gerührt. Da die Umsetzung laut HPLC noch unvollständig war, wurden noch 581 mg (15.4 mmol) Natriumborhydrid zugegeben und die Reaktion 2h bei RT weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer bis auf einem Restvolumen von ca. 100 ml eingeengt und dann auf 600 ml einer Eis /Wasser Mischung gegossen. Der entstandene Feststoff wurde durch Filtration isoliert, zweimal mit Wasser und zweimal mit Diethylether gewaschen und dann im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 3.91 g (79% d. Th) der Titelverbindung erhalten. 4.00 g (19.2 mmol) of 2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzaldehyde and 23.0 g (383.6 mmol) of urea were initially charged in 250 ml of acetic acid at RT and treated with 2.50 g (2.92 ml, 23.0 mmol) of chlorotrimethylsilane. The mixture was stirred for 1 h at RT, then treated with 871 mg (23.0 mmol) of sodium borohydride and further stirred overnight. Since the reaction was still incomplete according to HPLC, 581 mg (15.4 mmol) of sodium borohydride were added and the reaction was further stirred at RT for 2 h. The reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator to a residual volume of about 100 ml and then poured onto 600 ml of an ice / water mixture. The resulting solid was isolated by filtration, washed twice with water and twice with diethyl ether and then dried under high vacuum. 3.91 g (79% of theory) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 3): Rt = 0.79 min; m z = 253 (M+H)+ LC / MS (Method 3): R t = 0.79 min; mz = 253 (M + H) +
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4.31 (d, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.57 (t, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 1H), 7.76 (d, 1H). Beispiel 48A l-[2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]harnstoff ! H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 4.31 (d, 2H), 5.71 (s, 2H), 6:57 (t, 1H), 7:52 to 7:59 (m, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 1H), 7.76 (d, 1H). Example 48A 1- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] urea
Analog zu Beispiel 47A wurden aus 10.00 g (53.1 mmol) 2-Methyl-3- (trifluormethyl)benzaldehyd und 63.8 g (1.06 mol) Harnstoff 10.18 g der Titelverbindung erhalten (73% d. Th., Reinheit ca. 89%). Analogously to Example 47A, 10.00 g (53.1 mmol) of 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzaldehyde and 63.8 g (1.06 mol) of urea gave 10.18 g of the title compound (73% of theory, purity about 89%).
LC/MS (Methode 3): Rt = 0.78 min; m/z = 233 (M+H) LC / MS (Method 3): R t = 0.78 min; m / z = 233 (M + H)
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.36 (s, 3H), 4.24 (d, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.42 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.57 (d, 1H). Beispiel 49A ! H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 2.36 (s, 3H), 4.24 (d, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.42 (t, 1H), 7.37 (t, 1H ), 7.51 (d, 1H), 7.57 (d, 1H). Example 49A
1 -(2,3-Dichlorbenzyl)harnstoff 1 - (2,3-dichlorobenzyl) urea
Analog zu Beispiel 47A wurden aus 4.00 g (22.9 mmol) 2,3-Dichlorbenzaldehyd 3.50 g der Titelverbindung erhalten (49% d. Th., Reinheit 70%). Analogously to Example 47A, 4.50 g (22.9 mmol) of 2,3-dichlorobenzaldehyde gave 3.50 g of the title compound (49% of theory, purity 70%).
LC/MS (Methode 3): Rt = 0.74 min; m/z = 219 (M+H)+ LC / MS (Method 3): R t = 0.74 min; m / z = 219 (M + H) +
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 4.26 (d, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.54 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.53 (d, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 4.26 (d, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.54 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (t, 1H ), 7.53 (d, 1H).
Beispiel 50A Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Example 50A Ethyl 3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Eine Mischung von 3.9 g (15.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A und 6.7 g (31.0 mmol) Diethyl-(ethoxymethylen)malonat wurde auf 140°C (Badtemperatur) erhitzt. Nach 10 h wurde das Heizbad entfernt und man ließ abkühlen. Es wurden erst 31 ml Ethanol, dann 2.11 g (31 mmol) Natriumethylat hinzugefügt. Die Mischung wurde erhitzt und bei Rückfluss 1.5 h gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der Reaktionsinhalt auf 400 ml eisgekühlte 0.5 N wässrige Salzsäure getropft. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser und Cyclohexan gewaschen. Dann wurde in 100 ml einer Mischung Dichlormethan / Methanol 10: 1 gelöst, diese Lösung über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in 50 ml Diethylether 1 h verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 3.09 g (50% d. Th.) der Titelverbindung. A mixture of 3.9 g (15.5 mmol) of the compound of Example 47A and 6.7 g (31.0 mmol) of diethyl (ethoxymethylene) malonate was heated to 140 ° C (bath temperature). After 10 hours, the heating bath was removed and allowed to cool. It was first added 31 ml of ethanol, then 2.11 g (31 mmol) of sodium ethylate. The mixture was heated and stirred at reflux for 1.5 h. After cooling to RT, the reaction contents were added dropwise to 400 ml of ice-cooled 0.5 N aqueous hydrochloric acid. The resulting solid was filtered off and washed with water and cyclohexane. Then it was dissolved in 100 ml of a mixture of dichloromethane / methanol 10: 1, this solution was dried over sodium sulfate and the solvents were removed on a rotary evaporator. The residue was stirred in 50 ml of diethyl ether for 1 h. The solid was filtered off, washed with a little diethyl ether and dried under high vacuum. 3.09 g (50% of theory) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; m/z = 377 (M+H) !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 12.14 (s, 1H). LC / MS (Method 1): R t = 1.12 min; m / z = 377 (M + H) ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.49 (t, 1H ), 7.79 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 12.14 (s, 1H).
Beispiel 51A Example 51A
Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimM Ethyl 3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimM
Eine Mischung von 10.18 g (43.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A und 23.7 g (109.6 mmol) Diethyl-(ethoxymethylen)malonat wurde auf 140°C (Badtemperatur) erhitzt. Nach 6 h wurde das Heizbad entfernt und man ließ abkühlen. Es wurden erst 90 ml Ethanol, dann 7.46 g (109.6 mmol) Natriumethylat hinzugefügt, die Mischung erhitzt und bei Rückfluss 1.5 h weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der Reaktionsinhalt auf 1 1 eisgekühlte 0.5 N wässrige Salzsäure getropft, wobei sich ein Feststoff bildete. Die Mischung wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde 1 h in 200 ml Diethylether verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 15.6 g (59% d. Th.) der Titelverbindung. A mixture of 10.18 g (43.8 mmol) of the compound of Example 48A and 23.7 g (109.6 mmol) of diethyl (ethoxymethylene) malonate was heated to 140 ° C (bath temperature). After 6 hours, the heating bath was removed and allowed to cool. It was first added 90 ml of ethanol, then 7.46 g (109.6 mmol) of sodium ethylate, the mixture heated and stirred at reflux for 1.5 h further. After cooling to RT, the reaction contents were added dropwise to 1 l of ice-cooled 0.5 N aqueous hydrochloric acid, whereupon a solid formed. The mixture was extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and the solvent was removed on a rotary evaporator. The residue was stirred for 1 h in 200 ml of diethyl ether. The solid was filtered off, washed with a little diethyl ether and dried under high vacuum. This gave 15.6 g (59% of theory) of the title compound.
LC/MS (Methode 3): Rt = 0.95 min; m/z = 357 (M+H)+ LC / MS (Method 3): R t = 0.95 min; m / z = 357 (M + H) +
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.24 - 8.28 (m, 1H), 12.09 (d, 1H). ! H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2:45 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.18 (d, 1H ), 7.31 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.24 - 8.28 (m, 1H), 12.09 (d, 1H).
Beispiel 52A Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Example 52A Ethyl 3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Eine Mischung von 3.50 g (11.2 mmol, Reinheit 70%) der Verbindung aus Beispiel 49A und 3.6 g (16.8 mmol) Diethyl-(ethoxymethylen)malonat wurde auf 140°C (Badtemperatur) erhitzt. Die Mischung blieb fest und nicht rührbar, auch nach Zugabe von zusätzlichen 4.84 g (22.4 mmol) Diethyl-(ethoxymethylen)malonat. Bei 140°C wurden 8 ml Polyethylenglycol zugegeben, wobei eine rührbare Suspension entstand. Nach 10 h wurde das Heizbad entfernt und man ließ abkühlen. Es wurden erst 30 ml Ethanol, dann 1.90 g (28.0 mmol) Natriumethylat hinzugefügt, die Mischung erneut erhitzt und bei Rückfluss 1.5 h weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der Reaktionsinhalt auf 400 ml eisgekühlte 0.5 N wässrige Salzsäure getropft. Die Mischung wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde 1 h in 30 ml Diethylether verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1.70 g (43% d. Th.) der Titelverbindung. A mixture of 3.50 g (11.2 mmol, purity 70%) of the compound from Example 49A and 3.6 g (16.8 mmol) of diethyl (ethoxymethylene) malonate was heated to 140 ° C (bath temperature). The Mixture remained firm and not stirrable even after addition of additional 4.84 g (22.4 mmol) of diethyl (ethoxymethylene) malonate. At 140 ° C, 8 ml of polyethylene glycol were added to form a stirrable suspension. After 10 hours, the heating bath was removed and allowed to cool. There were first added 30 ml of ethanol, then 1.90 g (28.0 mmol) of sodium ethylate, the mixture was reheated and stirred at reflux for 1.5 h further. After cooling to RT, the reaction contents were added dropwise to 400 ml of ice-cooled 0.5 N aqueous hydrochloric acid. The mixture was extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and the solvent was removed on a rotary evaporator. The residue was stirred for 1 h in 30 ml of diethyl ether. The solid was filtered off, washed with a little diethyl ether and dried under high vacuum. This gave 1.70 g (43% of theory) of the title compound.
LC/MS (Methode 3): Rt = 0.92 min; m/z = 343 (M+H)+ LC / MS (Method 3): R t = 0.92 min; m / z = 343 (M + H) +
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 12.12 (d, 1H). Beispiel 53A ! H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 5:02 (s, 2H), 7:01 (d, 1H), 7.29 (t, 1H ), 7.57 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 12.12 (d, 1H). Example 53A
Ethyl-l-[4-(teri-butoxycarbonyl)phenyl]-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1- [4- (teri-butoxycarbonyl) phenyl] -3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Eine Mischung von 286 mg (0.76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A, 252 mg (1.14 mmol) [4-(teri-Butoxycarbonyl)phenyl]boronsäure, 207 mg (1.14 mmol) Kupfer(II)acetat, 184 μΐ (2.27 mmol) Pyridin und 675 mg Molsieb 3A in 8.1 ml Dichlormethan wurde an der Luft ca. 40 h bei RT gerührt und dann über Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC (Methode 7b) gereinigt. Man erhielt 260 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung. LC/MS (Methode 3): Rt = 1.34 min; m/z = 553 (M+H)+ !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 1.57 (s, 9H), 4.21 (q, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.51 (s, 1H). A mixture of 286 mg (0.76 mmol) of the compound of Example 50A, 252 mg (1.14 mmol) of [4- (teri-butoxycarbonyl) phenyl] boronic acid, 207 mg (1.14 mmol) of copper (II) acetate, 184 μΐ (2.27 mmol ) Pyridine and 675 mg Molsieb 3A in 8.1 ml of dichloromethane was stirred in air for about 40 h at RT and then filtered through kieselguhr. The filtrate was concentrated on a rotary evaporator and the residue was purified by preparative HPLC (method 7b). 260 mg (60% of theory) of the title compound were obtained. LC / MS (Method 3): R t = 1.34 min; m / z = 553 (M + H) + ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 1.57 (s, 9H), 4.21 (q, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.52 (t, 1H ), 7.61 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.51 (s, 1H).
Beispiel 54A Example 54A
Ethyl-l-[4-(te^butoxycarbonyl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,^ tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1- [4- (tert-butoxycarbonyl) phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,1-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Analog zu Beispiel 53A wurden aus 200 mg (0.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51 A und 187 mg (0.84 mmol) [4-(teri-Butoxycarbonyl)phenyl]boronsäure 163 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 3): Rt = 1.33 min; m/z = 533 (M+H)+ Analogously to Example 53A, 200 mg (0.56 mmol) of the compound from Example 51A and 187 mg (0.84 mmol) of [4- (tert-butoxycarbonyl) phenyl] boronic acid gave 163 mg (55% of theory) of the title compound. LC / MS (Method 3): R t = 1.33 min; m / z = 533 (M + H) +
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 1.57 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.38 - 7.43 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 8.48 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 1.57 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.08 (s, 2H ), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 8.48 (s, 1H).
Beispiel 55A Ethyl-l-[4-(teri-butoxycarbonyl)phenyl]-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Example 55A Ethyl 1- [4- (teri-butoxycarbonyl) phenyl] -3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Analog zu Beispiel 53A wurden aus 260 mg (0.76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A 232 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten (gereinigt nach Methode 8 statt Methode 7b). Analogously to Example 53A, from 260 mg (0.76 mmol) of the compound from Example 52A, 232 mg (59% of theory) of the title compound were obtained (purified by Method 8 instead of Method 7b).
LC/MS (Methode 3): Rt = 1.32 min; m z = 519 (M+H)+ !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 - 1.27 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 4.21 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.37 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 8.49 (s, 1H). LC / MS (Method 3): R t = 1.32 min; mz = 519 (M + H) + ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.21-1.27 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 4.21 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 8.49 (s, 1H).
Beispiel 56A Example 56A
4-{3-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-5-(ethoxycarbonyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin- 1 (2H)-yl } benzoesäure 4- {3- [2-Chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -5- (ethoxycarbonyl) -2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidine-1 (2H) -yl} benzoic acid
260 mg (0.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53 A wurden in 11.4 ml einer Dichlor- methan / Trifluoressigsäure Mischung (1 : 1 v/v) gelöst und 1 h bei RT gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der ölige Rückstand mit wenig Diethylether verrührt, wobei sich ein Feststoff bildete. Der Diethylether wurde am Rotationsverdampfer entfernt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 214 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung. 260 mg (0.46 mmol) of the compound from Example 53 A were dissolved in 11.4 ml of a dichloromethane / trifluoroacetic acid mixture (1: 1 v / v) and stirred at RT for 1 h. The volatile components were removed on a rotary evaporator and the oily residue was stirred with a little diethyl ether, forming a solid. The diethyl ether was removed on a rotary evaporator and the product was dried under high vacuum. 214 mg (90% of theory) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 1): Rt = 1.23 min; m/z = 497 (M+H)+ LC / MS (method 1): R t = 1.23 min; m / z = 497 (M + H) +
Beispiel 57A Example 57A
4-{3-[2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-5-(ethoxycarbonyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin- l(2H)-yl}benzoesäure 4- {3- [2-Methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -5- (ethoxycarbonyl) -2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl} benzoic acid
Analog zu Beispiel 56A wurden 220 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54A mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan behandelt. Der durch Zugabe von Ether gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 153 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung. Analogously to Example 56A, 220 mg (0.31 mmol) of the compound from Example 54A were treated with trifluoroacetic acid in dichloromethane. The solid formed by the addition of ether was filtered off, washed with ether and dried under high vacuum. 153 mg (78% of theory) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 3): Rt = 1.01 min; m/z = 477 (M+H)+ LC / MS (Method 3): R t = 1.01 min; m / z = 477 (M + H) +
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.69 (s, 2H), 8.09 (s, 2H), 8.51 (s, 1H), 13.25 (br. s, 1H). Beispiel 58A ! H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H) 2.46 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5:08 (s, 2H), 7:30 to 7:38 (m , 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.69 (s, 2H), 8.09 (s, 2H), 8.51 (s, 1H), 13.25 (br, s, 1H). Example 58A
4-[3-(2,3-Dichlorbenzyl)-5-(ethoxycarbonyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin- yl]benzoesäure 4- [3- (2,3-dichlorobenzyl) -5- (ethoxycarbonyl) -2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-yl] benzoic acid
Analog zu Beispiel 56A wurden aus 232 mg (0.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 55A 202 mg (97 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Analogously to Example 56A, from 232 mg (0.45 mmol) of the compound from Example 55A, 202 mg (97% of theory) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; m/z = 463 (M+H)+ Beispiel 59A LC / MS (Method 1): R t = 1.19 min; m / z = 463 (M + H) + Example 59A
Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[4-(hydrazinocarbonyl)phenyl]-2,4-d^ Ethyl 3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -l- [4- (hydrazinocarbonyl) phenyl] -2,4-d ^
tetrahydropyrimidin-5-carboxylat tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Eine Suspension von 210 mg (0.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 56A in 3 ml Acetonitril wurde bei RT mit 105 mg (0.55 mmol) EDC und 74 mg (0.55 mmol) HOBt versetzt und 20 min bei RT gerührt. Die entstandene Lösung wurde auf 0°C gekühlt und es wurden 25 μΐ (0.51 mmol) Hydrazinhydrat hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT weiter gerührt, dann mit 30 ml Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC (Methode 7a) gereinigt. Man erhielt 137 mg (55% d. Th., Reinheit 87%) der Titelverbindung. A suspension of 210 mg (0.42 mmol) of the compound from Example 56A in 3 ml of acetonitrile was treated at RT with 105 mg (0.55 mmol) EDC and 74 mg (0.55 mmol) HOBt and stirred at RT for 20 min. The resulting solution was cooled to 0 ° C and 25 μΐ (0.51 mmol) of hydrazine hydrate was added. The reaction mixture was further stirred for 1 h at RT, then treated with 30 ml of water and extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. The residue was purified by preparative HPLC (Method 7a). 137 mg (55% of theory, purity 87%) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 3): Rt = 0.90 min; m/z = 511 (M+H)+ LC / MS (Method 3): R t = 0.90 min; m / z = 511 (M + H) +
Beispiel 60A Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[4-(hydrazinocarbonyl)phenyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Example 60A Ethyl 3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1- [4- (hydrazinocarbonyl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Eine Suspension von 145 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 57A in 3 ml Acetonitril wurde mit 75 mg (0.40 mmol) EDC und 53 mg (0.40 mmol) HOBt versetzt und 20 min bei RT gerührt. Die entstandene Lösung wurde auf 0°C gekühlt und 18 μΐ (0.37 mmol) Hydrazinhydrat wurden hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde lh bei RT weitergerührt und dann mit 30 ml Wasser versetzt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 50°C getrocknet. Man erhielt 138 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 145 mg (0.30 mmol) of the compound from Example 57A in 3 ml of acetonitrile was mixed with 75 mg (0.40 mmol) EDC and 53 mg (0.40 mmol) HOBt and 20 min at RT touched. The resulting solution was cooled to 0 ° C and 18 μΐ (0.37 mmol) of hydrazine hydrate was added. The reaction mixture was stirred for 1 h at RT and then mixed with 30 ml of water. The resulting solid was filtered off, washed with water and dried in a vacuum oven at 50 ° C. 138 mg (92% of theory) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 3): Rt = 0.93 min; m/z = 491 (M+H)+ LC / MS (Method 3): R t = 0.93 min; m / z = 491 (M + H) +
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 4.55 (br. s., 2H), 5.08 (s, 2H), 7.30 - 7.42 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.48 (s, 1H), 9.91 (br. s, 1H). Beispiel 61A ! H NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 4.55 (br, s, 2H), 5.08 ( s, 2H), 7.30-7.42 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.48 (s, 1H), 9.91 (br, s, 1H) , Example 61A
Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-l-[4-(hydrazinocarbonyl)phenyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- (2,3-dichlorobenzyl) -1- [4- (hydrazinocarbonyl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Analog zu Beispiel 59 A wurden aus 200 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58 A und 25 μΐ (0.51 mmol) Hydrazinhydrat 127 mg (60 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Analogously to Example 59 A, 200 mg (0.43 mmol) of the compound from Example 58 A and 25 μΐ (0.51 mmol) of hydrazine hydrate gave 127 mg (60% of theory) of the title compound.
LC/MS (Methode 3): Rt = 0.86 min; m/z = 477 (M+H)+ LC / MS (Method 3): R t = 0.86 min; m / z = 477 (M + H) +
Beispiel 62A Example 62A
Ethyl-l-(4-cyanphenyl)-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1- (4-cyanophenyl) -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Eine Mischung von 1.00 g (2.81 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51A, 824 mg (5.6 mmol) 4- Cyanphenylboronsäure, 765 mg (4.21 mmol) Kupfer(II)acetat, 681 μΐ (8.42 mmol) Pyridin und 2.5 g mg Molsieb 3A in 30 ml Dichlormethan wurde an der Luft ca. 40 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, zweimal mit IM wässriger Salzsäure, dann einmal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer von den Lösungsmitteln befreit. Der Rückstand wurde in 10 ml Methanol im Ultraschallbad gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Methanol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1.07 g (78% d. Th.) der Titelverbindung. A mixture of 1.00 g (2.81 mmol) of the compound of Example 51A, 824 mg (5.6 mmol) of 4-cyanophenylboronic acid, 765 mg (4.21 mmol) of copper (II) acetate, 681 μΐ (8.42 mmol) of pyridine and 2.5 g mg of molecular sieve 3A in 30 ml of dichloromethane was stirred in the air for about 40 h at RT. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed twice with 1 M aqueous hydrochloric acid, then once with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and once with saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried over sodium sulfate and freed from the solvents on a rotary evaporator. The residue was stirred in 10 ml of methanol in an ultrasonic bath. The solid was filtered off, washed with a little methanol and dried under high vacuum. 1.07 g (78% of theory) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 3): Rt = 1.14 min; m/z = 458 (M+H)+ LC / MS (Method 3): R t = 1.14 min; m / z = 458 (M + H) +
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.75 - 7.82 (m, 2H), 8.01 - 8.08 (m, 2H), 8.54 (s, 1H). Ή NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.30-7.37 (m , 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.75-7.82 (m, 2H), 8.01-8.08 (m, 2H), 8.54 (s, 1H).
Beispiel 63A Example 63A
Ethyl-l-[4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1- [4- (N'-hydroxycarbamimidoyl) phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Aus 218 mg (3.14 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid in 7.8 ml wasserfreiem DMSO wurde durch Zugabe von 430 μΐ (3.14 mmol) Triethylamin die Base freigesetzt. Nach 10 min Rühren bei RT wurde Triethylaminhydrochlorid abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 287 mg (0.63 mmol) der Verbindung aus Beispiel 62A versetzt und 2 h bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch komplett durch präparative HPLC (Methode 8) getrennt. Das Produkt wurde im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 212 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung. From 218 mg (3.14 mmol) of hydroxylamine hydrochloride in 7.8 ml of anhydrous DMSO, the base was liberated by addition of 430 μΐ (3.14 mmol) of triethylamine. After stirring at RT for 10 min, triethylamine hydrochloride was filtered off. The filtrate was mixed with 287 mg (0.63 mmol) of the compound from Example 62A and stirred at 70 ° C for 2 h. After cooling to RT, the reaction mixture was completely separated by preparative HPLC (Method 8). The product was dried under high vacuum. 212 mg (69% of theory) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 1): Rt = 1.08 min; m/z = 491 (M+H)+ LC / MS (Method 1): R t = 1.08 min; m / z = 491 (M + H) +
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.93 (s, 2H), 7.29 - 7.42 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 8.46 (s, 1H), 9.79 (s, 1H). ! H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H) 2.46 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5:08 (s, 2H), 5.93 (s, 2H ), 7.29-7.42 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 8.46 (s, 1H), 9.79 (s, 1H).
Beispiel 64A Example 64A
Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat Ethyl 1- [3-chloro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
659.4 mg (3.10 mmol) 3-(4-Amino-2-chlorphenyl)-l,3-oxazolidin-2-on (beschrieben in: US2004/0087582 AI) und 804.0 mg (3.10 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2- [(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat wurden in 25 mL Ethanol 1.5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 348 mg (3.10 mmol) Kalium-teri.-butylat zugegeben und das Reaktionsgemisch erst 16 h bei RT, dann 2 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Reaktionsmischung mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Die Mischung wurde am Rotationsverdampfer aufkonzentriert und die verbliebene Suspension filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser sowie Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 692.6 mg (41% d. Th., Reinheit 70%) der Titelverbindung. 659.4 mg (3.10 mmol) of 3- (4-amino-2-chlorophenyl) -1,3-oxazolidin-2-one (described in: US2004 / 0087582 A1) and 804.0 mg (3.10 mmol) of ethyl 3-ethoxy-2 - [(ethoxycarbonyl) carbamoyl] acrylate were refluxed in 25 mL of ethanol for 1.5 h. After cooling to RT, 348 mg (3.10 mmol) of potassium tert-butoxide were added and the reaction mixture was stirred for 16 h at RT, then for 2 h at reflux temperature. For workup, the cooled reaction mixture was acidified with 1 N aqueous hydrochloric acid and diluted with water. The mixture was concentrated on a rotary evaporator and the remaining suspension was filtered. The solid was washed with water and ethyl acetate and dried in vacuo at 50 ° C. 692.6 mg (41% of theory, purity 70%) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 11): Rt = 0.62 min; m/z = 379 (M+H)+. LC-MS (Method 11): R t = 0.62 min; m / z = 379 (M + H) + .
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 4.00 (br. t, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.53 (t, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 11.76 (s, 1H). Beispiel 65A l-teri.-Butyl-3-(2-chlor-4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on ! H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 4.00 (br t, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.53 (t, 2H), 7.51 (d, 1H) , 7.59 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 11.76 (s, 1H). Example 65A 1-tert-butyl-3- (2-chloro-4-nitrophenyl) imidazolidin-2-one
Unter Argon wurde eine Lösung von 2.22 g (15.7 mmol) l-teri.-Butylimidazolidin-2-οη in THF (20 mL) auf 0°C abgekühlt, dann portionsweise mit 1.14 g (28.5 mmol) 60%igem Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt, anschließend mit einer Lösung von 2.50 g (14.2 mmol) 2-Chlor-l-fluor-4-nitrobenzol gelöst in THF (6 mL) versetzt und 1 h bei 0°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt. Die Mischung wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, auf Diatomeenerde absorbiert und mittels Flashchromatographie (Cyclohexan/Essigsäureethylester 7: 1 4: 1) gereinigt. Man erhielt 1.78 g (39% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 2.22 g (15.7 mmol) of 1-tert.-butyl-imidazolidin-2-one in THF (20 mL) was cooled to 0 ° C. under argon, then 1.14 g (28.5 mmol) of 60% sodium hydride were added in portions. The mixture was stirred for 30 min at RT, then treated with a solution of 2.50 g (14.2 mmol) of 2-chloro-l-fluoro-4-nitrobenzene dissolved in THF (6 mL) and stirred at 0 ° C for 1 h. For workup, the reaction mixture was diluted with water. The mixture was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dissolved in ethyl acetate, absorbed on diatomaceous earth and purified by flash chromatography (cyclohexane / ethyl acetate 7: 1 4: 1). 1.78 g (39% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.03 min; m/z = 297 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 9H), 3.55 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 1.03 min; m / z = 297 (M + H) + . Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.36 (s, 9H), 3.55 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H).
Beispiel 66A l-(4-Amino-2-chlorphenyl)-3-tert-butylimidazolidin-2-on Example 66A 1- (4-Amino-2-chlorophenyl) -3-tert-butyl-imidazolidin-2-one
3.33 g (11.2 mmol) l-teri.-Butyl-3-(2-chlor-4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on aus Beispiel 65A wurden in THF/Methanol 1 :2 (75 mL) vorgelegt, 332 mg (5.66 mmol) Raney-Nickel wurden zugegeben und das Gemisch wurde 3 h bei Normaldruck hydriert. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung über Kieselgur filtriert, mit THF gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in MTBE verrührt, der Feststoff abfiltriert und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhielt 2.24 g (74% d. Th.) der Titelverbindung. 3.33 g (11.2 mmol) of 1-tert-butyl-3- (2-chloro-4-nitrophenyl) imidazolidin-2-one from Example 65A were initially charged in THF / methanol 1: 2 (75 mL), 332 mg (5.66 g) mmol) Raney nickel was added and the mixture was hydrogenated at normal pressure for 3 h. For workup, the reaction mixture was filtered through kieselguhr, washed with THF and concentrated. The residue was stirred in MTBE, the solid was filtered off and dried at 50 ° C in a vacuum. 2.24 g (74% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.89 min; m/z = 268 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 0.89 min; m / z = 268 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.30 (s, 9H), 3.37 - 3.47 (m, 4H), 5.36 - 5.44 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.92 (d, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.30 (s, 9H), 3.37- 3.47 (m, 4H), 5.36-5.44 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.92 (d, 1H).
Beispiel 67A l-(4-Amino-2-chlorphenyl)imidazolidin-2-on Example 67A 1- (4-Amino-2-chlorophenyl) imidazolidin-2-one
2.23 g (8.36 mmol) l-(4-Amino-2-chlorphenyl)-3-teri.-butylimidazolidin-2-on aus Beispiel 66A wurden in halb-konzentrierter Salzsäure (45 mL, 18.5% w/w) vorgelegt und das Gemisch wurde 4 h bei 80°C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde die mit einem Eis-Wasser Bad gekühlte Reaktionsmischung mit konzentrierter Natronlauge basisch gestellt (pH 12). Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und Dichlormethan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 1.28 g (72% d. Th.) der Titelverbindung. Durch extraktive Aufarbeitung des Filtrats mit Dichlormethan konnten zusätzlich 453 mg der Titelverbindung erhalten werden. 2.23 g (8.36 mmol) of 1- (4-amino-2-chlorophenyl) -3-tert-butyl-imidazolidin-2-one from Example 66A were initially charged in half-concentrated hydrochloric acid (45 mL, 18.5% w / w) and the Mixture was heated at 80 ° C for 4 h. For workup, the reaction mixture cooled with an ice-water bath was basified with concentrated sodium hydroxide solution (pH 12). The resulting solid was filtered off, washed with water and dichloromethane and dried in vacuo. This gave 1.28 g (72% of theory) of the title compound. By extractive workup of the filtrate with dichloromethane, an additional 453 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.08 min; m/z = 212 (M+H)+. LC-MS (Method 2): R t = 1.08 min; m / z = 212 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.35 - 3.40 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 5.38 - 5.45 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.96 (d, 1H). Beispiel 68A Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 3.35-3.40 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 5.38-5.45 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.96 (d, 1H). Example 68A
Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat Ethyl 1- [3-chloro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
453 mg (2.14 mmol) l-(4-Amino-2-chlorphenyl)imidazolidin-2-on aus Beispiel 67A und 555 mg (2.14 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat wurden in 15 mL Ethanol 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 240 mg (2.14 mmol) Kalium-teri.-butylat zugegeben, das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt und anschließend 3 h bei 60°C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Reaktionsmischung mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 530 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung. 453 mg (2.14 mmol) of 1- (4-amino-2-chlorophenyl) imidazolidin-2-one from Example 67A and 555 mg (2.14 mmol) of ethyl 3-ethoxy-2 - [(ethoxycarbonyl) carbamoyl] acrylate were dissolved in 15 mL of ethanol heated under reflux for 2 h. After cooling to RT, 240 mg (2.14 mmol) of potassium tert-butoxide were added, the reaction mixture was stirred at RT for 16 h and then heated at 60 ° C. for 3 h. For workup, the cooled reaction mixture was acidified with 1 N aqueous hydrochloric acid and diluted with water. The solid was filtered off, washed with water and dried in vacuo at 50 ° C. 530 mg (62% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 11): Rt = 0.57 min; m/z = 379 (M+H)+. !H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 3.46 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.17 (q, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 11.74 (s, 1H). LC-MS (Method 11): R t = 0.57 min; m / z = 379 (M + H) + . ! H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 1.23 (t, 3H), 3:46 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.17 (q, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 11.74 (s, 1H).
Beispiel 69A l-teri.-Butyl-3-(2,6-dichlor-4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on Example 69A 1- tert -butyl-3- (2,6-dichloro-4-nitrophenyl) imidazolidin-2-one
Unter Argon wurde eine Lösung von 1.48 g (10.5 mmol) l-teri.-Butylimidazolidin-2-οη in THF (10 mL) auf 0°C abgekühlt, mit 1.60 g (14.3 mmol) Kalium-teri.-butylat portionsweise versetzt und 30 min bei RT gerührt. Eine Lösung von 2.00 g (9.52 mmol) l,3-Dichlor-2-fluor-5- nitrobenzol in THF (7 mL) wurde zugegeben und das Gemisch 2 h bei 0°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt. Die Mischung wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und am Rotationsverdampfer aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, auf Diatomeenerde absorbiert und mittels Flashchromatographie (Cyclohexan/Essigsäureethylester 9: 1 7: 1) gereinigt. Man erhielt 1.18 g (37% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 1.48 g (10.5 mmol) of 1-tert.-butylimidazolidin-2-one in THF (10 mL) was cooled to 0 ° C. under argon, 1.60 g (14.3 mmol) of potassium tert-butoxide were added in portions and Stirred for 30 min at RT. A solution of 2.00 g (9.52 mmol) of 1,3-dichloro-2-fluoro-5-nitrobenzene in THF (7 mL) was added and the mixture was stirred at 0 ° C for 2 h. For workup, the reaction mixture was diluted with water. The mixture was extracted three times with ethyl acetate, the organic phase dried with magnesium sulfate, filtered off and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dissolved in ethyl acetate, absorbed on diatomaceous earth and flash chromatographed (Cyclohexane / ethyl acetate 9: 1 7: 1). 1.18 g (37% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.11 min; m/z = 332 (M+H)+. Beispiel 70A 1 -(4-Amino-2,6-dichlorphenyl)-3-tert-butylimidazolidin-2-on LC-MS (Method 3): R t = 1.11 min; m / z = 332 (M + H) + . Example 70A 1- (4-Amino-2,6-dichlorophenyl) -3-tert-butyl-imidazolidin-2-one
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgte analog zum Beispiel 66A. Ausgehend von 1.40 g (4.22 mmol) l-teri.-Butyl-3-(2,6-dichlor-4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on aus Beispiel 69A erhielt man 1.24 g (98% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; m/z = 302 (M+H)+. The title compound was prepared and purified analogously to Example 66A. Starting from 1.40 g (4.22 mmol) of 1-tert-butyl-3- (2,6-dichloro-4-nitrophenyl) imidazolidin-2-one from Example 69A, 1.24 g (98% of theory) of the title compound were obtained , LC-MS (Method 1): R t = 1.13 min; m / z = 302 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.30 (s, 9H), 3.38 - 3.51 (m, 4H), 5.71 - 5.77 (m, 2H), 6.62 (s, 2H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.30 (s, 9H), 3.38- 3.51 (m, 4H), 5.71-5.77 (m, 2H), 6.62 (s, 2H).
Beispiel 71A l-(4-Amino-2,6-dichlorphenyl)imidazolidin-2-on Example 71A 1- (4-Amino-2,6-dichlorophenyl) imidazolidin-2-one
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgte analog zum Beispiel 67A mit einer Reaktionszeit von 3 h. Ausgehend von 1.25 g (4.13 mmol) l-(4-Amino-2,6-dichlorphenyl)-3-tert- butylimidazolidin-2-οη aus Beispiel 70A erhielt man 759 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung. The title compound was prepared and purified analogously to Example 67A with a reaction time of 3 h. Starting from 1.25 g (4.13 mmol) of 1- (4-amino-2,6-dichlorophenyl) -3-tert-butylimidazolidin-2-one from Example 70A, 759 mg (74% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min; m/z = 246 (M+H) Beispiel 72A LC-MS (Method 1): R t = 0.71 min; m / z = 246 (M + H) Example 72A
Ethyl- 1 - [3 ,5-dichlor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat Ethyl 1 - [3,5-dichloro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
758 mg (3.08 mmol) l-(4-Amino-2,6-dichlorphenyl)imidazolidin-2-on aus Beispiel 71A und 799 mg (3.08 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat wurden in 23 mL Ethanol 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 346 mg (3.08 mmol) Kali m-tert.- butylat zugegeben, das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt und anschließend 1 h zum RF erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Reaktionsmischung mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 863 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung. 758 mg (3.08 mmol) of 1- (4-amino-2,6-dichlorophenyl) imidazolidin-2-one from Example 71A and 799 mg (3.08 mmol) of ethyl 3-ethoxy-2 - [(ethoxycarbonyl) carbamoyl] acrylate in 23 mL of ethanol for 2 h under reflux. After cooling to RT, 346 mg (3.08 mmol) of potassium tert-butoxide were added, the reaction mixture was stirred for 16 h at RT and then heated for 1 h to RF. For workup, the cooled reaction mixture was acidified with 1 N aqueous hydrochloric acid and diluted with water. The solid was filtered off, washed with a little ethyl acetate and dried in vacuo at 50 ° C. 863 mg (67% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.80 min; m/z = 413 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 0.80 min; m / z = 413 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 4.17 (q, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 11.79 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 4.17 (q, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 11.79 (s, 1H).
Beispiel 73A Example 73A
2-Chlorethyl-(3-fluor-4-nitrophenyl)carbamat l 2-Chloroethyl (3-fluoro-4-nitrophenyl) carbamate 1
Eine Lösung von 2.00 g (12.8 mmol) 3-Fluor-4-nitroanilin und 1.14 mL (14.1 mmol) Pyridin in 15 mL THF wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 1.45 mL (14.1 mmol) Chlorameisensäure -2-chlorethylester in 5 mL THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 0.5 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung mit 20 mL Essigsäureethylester und 50 mL Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase zweimal mit 50 mL Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 3.36 g (98% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.97 min; m/z = 263 (M+H)+. A solution of 2.00 g (12.8 mmol) of 3-fluoro-4-nitroaniline and 1.14 mL (14.1 mmol) of pyridine in 15 mL of THF was cooled to 0 ° C and treated dropwise with a solution of 1.45 mL (14.1 mmol) of chloroformic acid. chloroethyl ester in 5 mL THF. The reaction mixture was stirred for 0.5 h at RT. For working up, the reaction mixture was mixed with 20 ml of ethyl acetate and 50 ml of water. The phases were separated, the aqueous Phase extracted twice with 50 ml of ethyl acetate, the combined organic phases washed once with water and once with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered off and concentrated on a rotary evaporator. 3.36 g (98% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 3): R t = 0.97 min; m / z = 263 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 3.89 - 3.93 (m, 2H), 4.39 - 4.45 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 8.18 (t, 1H), 10.75 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 3.89-3.93 (m, 2H), 4.39-4.45 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 8.18 (t, 1H), 10.75 (s, 1H).
Beispiel 74A Example 74A
3-(3-Fluor-4-nitrophenyl)-l,3-oxazolidin-2-on 3- (3-fluoro-4-nitrophenyl) -l, 3-oxazolidin-2-one
3.36 g (12.8 mmol) 2-Chlorethyl-(3-fluor-4-nitrophenyl)carbamat aus Beispiel 73A wurden in 35 mL Acetonitril vorgelegt, 2.12 g (15.4 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben und das Reaktionsgemisch 45 min auf Rückflusstemperatur erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Reaktionsmischung eingeengt und mit 20 mL Essigsäureethylester und 50 mL Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase zweimal mit 50 mL Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Man erhielt 2.83 g (96% d. Th.) der Titelverbindung. 3.36 g (12.8 mmol) of 2-chloroethyl (3-fluoro-4-nitrophenyl) carbamate from Example 73A were initially charged in 35 ml of acetonitrile, 2.12 g (15.4 mmol) of potassium carbonate were added and the reaction mixture was heated at reflux temperature for 45 min. For workup, the cooled reaction mixture was concentrated and mixed with 20 mL ethyl acetate and 50 mL water. The phases were separated, the aqueous phase extracted twice with 50 ml of ethyl acetate, the combined organic phases washed once with water and once with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered off and concentrated. 2.83 g (96% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.79 min; m/z = 227 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 4.10 - 4.17 (m, 2H), 4.47 - 4.54 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.24 (t, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 0.79 min; m / z = 227 (M + H) + . Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.10-4.17 (m, 2H), 4.47-4.54 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.24 (t, 1H).
Beispiel 75A Example 75A
3 -(4- Amino-3 -fluorphenyl) -1,3 -oxazolidin-2-οη 3 - (4-amino-3-fluorophenyl) -1,3-oxazolidin-2-one
2.83 g (12.5 mmol) 3-(3-Fluor-4-nitrophenyl)-l,3-oxazolidin-2-on aus Beispiel 74A wurden in THF/DMF 2: 1 (75 mL) vorgelegt, 1.33 g (1.25 mmol) 10%iges Palladium auf Aktivkohle wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 h bei Normaldruck hydriert. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung über Kieselgur filtriert. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen und das gesamte Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in MTBE ausgerührt, der Feststoff abfiltriert und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Die Mutterlauge wurde zur Hälfte eingeengt, der entstandene Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so eine Gesamtausbeute von 2.22 g (88% d. Th.) der Titelverbindung. 2.83 g (12.5 mmol) of 3- (3-fluoro-4-nitrophenyl) -1,3-oxazolidin-2-one from Example 74A were initially charged in THF / DMF 2: 1 (75 mL), 1.33 g (1.25 mmol). 10% palladium on activated carbon was added and the reaction mixture was hydrogenated at atmospheric pressure for 16 h. For workup, the reaction mixture was filtered through kieselguhr. The filter residue was washed with THF and the entire filtrate was concentrated. The residue was stirred in MTBE, the solid was filtered off and dried in vacuo at 50 ° C. The mother liquor was concentrated by half, the resulting solid was filtered off and dried in vacuo. This gave a total yield of 2.22 g (88% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.44 min; m z = 197 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 3.91 - 3.99 (m, 2H), 4.34 - 4.42 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.77 (t, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 0.44 min; mz = 197 (M + H) + . ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 3.91-3.99 (m, 2H), 4.34-4.42 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.77 (t, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H).
Beispiel 76A Example 76A
Ethyl-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat Ethyl 1- [2-fluoro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
1.00 g (5.09 mmol) 3-(4-Amino-3-fluorphenyl)-l,3-oxazolidin-2-on aus Beispiel 75A und 1.32 g (5.09 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat wurden in 40 mL Ethanol 1.5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 572 mg (5.09 mmol) Kali m-tert.- butylat zugegeben und das Reaktionsgemisch 4 h zum RF erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Reaktionsmischung mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Das Ethanol wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der in der verbleibenden wässrigen Phase entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 30°C getrocknet. Man erhielt 1.27 g (67% d. Th.) der Titelverbindung. 1.00 g (5.09 mmol) of 3- (4-amino-3-fluorophenyl) -1,3-oxazolidin-2-one from Example 75A and 1.32 g (5.09 mmol) of ethyl 3-ethoxy-2 - [(ethoxycarbonyl) carbamoyl ] acrylate were refluxed in 40 mL of ethanol for 1.5 h. After cooling to RT, 572 mg (5.09 mmol) of potassium tert-butoxide were added and the reaction mixture was heated to the RF for 4 h. For workup, the cooled reaction mixture was acidified with 1 N aqueous hydrochloric acid and diluted with water. The ethanol was removed on a rotary evaporator. The solid formed in the remaining aqueous phase was filtered off with suction, washed with water and dried in vacuo at 30 ° C. 1.27 g (67% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.68 min; m/z = 364 (M+H) Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.49 (t, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 11.84 (s, 1H). Beispiel 77 A LC-MS (Method 3): R t = 0.68 min; m / z = 364 (M + H) Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.49 (t, 2H ), 7.47 (dd, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 11.84 (s, 1H). Example 77 A
3-(2-Methyl-4-nitrophenyl)- 1 ,3-oxazolidin-2-on 3- (2-Methyl-4-nitrophenyl) -1,3-oxazolidin-2-one
Eine Mischung von 1.50 g (9.85 mmol) 2-Methyl-4-nitroanilin und 1.49 g (10.84 mmol) Kaliumcarbonat in 5 mL THF wurde auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von 1.12 mL (10.84 mmol) Chlorameisensäure -2-chlorethylester in 5 mL THF tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 11 h bei RT gerührt. 406 mg (2.95 mmol) Kaliumcarbonat und 305 (2.95 mmol) Chlorameisensäure -2-chlorethylester wurden hinzugefügt und die Mischung 2 h zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden 1.10 g (9.85 mmol) Kalium-teri.-butylat zugegeben und die Mischung 1 h zum Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 2.20 g (96% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min; m/z = 223 (M+H)+. A mixture of 1.50 g (9.85 mmol) of 2-methyl-4-nitroaniline and 1.49 g (10.84 mmol) of potassium carbonate in 5 mL of THF was cooled to 0 ° C. and treated with a solution of 1.12 mL (10.84 mmol) of chloroformic acid 2-chloroethyl ester in 5 mL THF added dropwise. The reaction mixture was stirred at RT for 11 h. 406 mg (2.95 mmol) of potassium carbonate and 305 (2.95 mmol) of chloroformic acid 2-chloroethyl ester were added and the mixture heated to reflux for 2 h. Subsequently, 1.10 g (9.85 mmol) of potassium tert-butoxide were added and the mixture was heated to reflux for 1 h. For workup, the cooled reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. 2.20 g (96% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 0.83 min; m / z = 223 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.35 (s, 3H), 4.02 - 4.08 (m, 2H), 4.48 - 4.54 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H). Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.35 (s, 3H), 4.02 - 4.08 (m, 2H), 4.48 - 4.54 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H).
Beispiel 78A Example 78A
3 -(4- Amino-2-methylphenyl) -1,3 -oxazolidin-2-οη 3 - (4-amino-2-methylphenyl) -1,3-oxazolidin-2-one
2.20 g (9.90 mmol) 3-(2-Methyl-4-nitrophenyl)-l,3-oxazolidin-2-on aus Beispiel 77A wurden in Pyridin (50 mL) vorgelegt, 1.05 g (0.99 mmol) 10%iges Palladium auf Aktivkohle zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 h bei Normaldruck hydriert. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung über Kieselgur filtriert, mit Ethanol gewaschen und das gesamte Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester ausgerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt so 980 mg (51 % d. Th.) der Titelverbindung. 2.20 g (9.90 mmol) of 3- (2-methyl-4-nitrophenyl) -1,3-oxazolidin-2-one from Example 77A were initially charged in pyridine (50 ml), 1.05 g (0.99 mmol) 10% palladium Activated carbon was added and the reaction mixture hydrogenated at atmospheric pressure for 16 h. For workup, the reaction mixture was filtered through kieselguhr, washed with ethanol and the entire filtrate was concentrated. The residue was stirred in ethyl acetate. The solid became filtered off and dried in vacuo at 50 ° C. This gave 980 mg (51% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.26 min; m/z = 193 (M+H)+. LC-MS (Method 1): R t = 0.26 min; m / z = 193 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 3.74 - 3.82 (m, 2H), 4.34 - 4.43 (m, 2H), 5.1 1 (s, 2H), 6.36 - 6.45 (m, 2H), 6.90 (d, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 2.05 (s, 3H), 3.74-3.82 (m, 2H), 4.34-4.43 (m, 2H), 5.1 1 (s, 2H), 6.36-6.45 (m, 2H), 6.90 (d, 1H).
Beispiel 79A Example 79A
Ethyl-l-[3-methyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat Ethyl 1- [3-methyl-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
980 mg (5.09 mmol) 3-(4-Amino-2-methylphenyl)-l,3-oxazolidin-2-on aus Beispiel 78A und 1.32 g (5.09 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat wurden in 50 mL Ethanol 30 min unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 572 mg (5.09 mmol) Kalium-teri.-butylat zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Reaktionsmischung teilweise eingeengt, mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 30°C getrocknet. Das Filtrat wurde zum Teil eingeengt, der entstandene Feststoff abgesaugt, mit Wasser und MTBE gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt eine Gesamtausbeute von 1.06 g (58% d. Th.) der Titelverbindung. 980 mg (5.09 mmol) of 3- (4-amino-2-methylphenyl) -1,3-oxazolidin-2-one from Example 78A and 1.32 g (5.09 mmol) of ethyl 3-ethoxy-2 - [(ethoxycarbonyl) carbamoyl ] acrylate were refluxed in 50 mL of ethanol for 30 min. After cooling to RT, 572 mg (5.09 mmol) of potassium tert-butoxide were added and the reaction mixture was stirred at RT for 16 h. For workup, the cooled reaction mixture was partially concentrated, acidified with 1 N aqueous hydrochloric acid and diluted with water. The resulting solid was filtered off, washed with water and dried in vacuo at 30 ° C. The filtrate was partially concentrated, the resulting solid was filtered off with suction, washed with water and MTBE and dried in vacuo. An overall yield of 1.06 g (58% of theory) of the title compound was obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.63 min; m/z = 360 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.50 (t, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 1 1.71 (s, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 0.63 min; m / z = 360 (M + H) + . ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.50 (t, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 1.71 (s, 1H).
Beispiel 80A Example 80A
3-(3-Methyl-4-nitrophenyl)-l,3-oxazolidin-2-on .0 o 3- (3-methyl-4-nitrophenyl) -l, 3-oxazolidin-2-one .0 o
o CK  o CK
1.50 g (9.85 mmol) 3-Methyl-4-nitroanilin und 1.49 g (10.84 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 5 mL THF bei 0°C vorgelegt und tropfenweise mit einer Lösung von 1.12 mL (10.84 mmol) Chlorameisensäure-2-chlorethylester in 5 mL THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 11 h bei RT gerührt. Zusätzliche 1.35 g (9.85 mmol) Kaliumcarbonat wurden zur Reaktionsmischung gegeben und die Mischung wurde 12 h zum RF erhitzt. Anschließend wurden 1.10 g (9.85 mmol) Kalium-teri.-butylat zugegeben und die Mischung 10 min zum RF erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 2.08 g (92% d. Th.) der Titelverbindung. 1.50 g (9.85 mmol) of 3-methyl-4-nitroaniline and 1.49 g (10.84 mmol) of potassium carbonate were initially charged in 5 mL THF at 0 ° C. and treated dropwise with a solution of 1.12 mL (10.84 mmol) 2-chloroethyl chloroformate in 5 mL THF is added. The reaction mixture was stirred at RT for 11 h. An additional 1.35 g (9.85 mmol) of potassium carbonate was added to the reaction mixture and the mixture was heated to r.f. for 12 h. Subsequently, 1.10 g (9.85 mmol) of potassium teri.-butoxide were added and the mixture was heated for 10 minutes to RF. For workup, the cooled reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. This gave 2.08 g (92% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; m/z = 223 (M+H)+. LC-MS (Method 1): R t = 0.94 min; m / z = 223 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.58 (s, 3H), 4.10 - 4.16 (m, 2H), 4.45 - 4.52 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H). Beispiel 81A Ή NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 2.58 (s, 3H), 4.10-4.16 (m, 2H), 4.45- 4.52 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H). Example 81A
3 -(4- Amino-3 -methylphenyl) -1,3 -oxazolidin-2-οη 3 - (4-Amino-3-methylphenyl) -1,3-oxazolidin-2-one
2.08 g (9.36 mmol) 3-(3-Methyl-4-nitrophenyl)-l,3-oxazolidin-2-on aus Beispiel 80A wurden in Ethanol (25.81 mL) vorgelegt, 996 mg (0.93 mmol) 10%iges Palladium auf Aktivkohle wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 h bei Normaldruck hydriert. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung über Kieselgur filtriert, mit Ethanol gewaschen und das gesamte Filtrat wurrde eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester ausgerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt so 767 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.25 min; m/z = 1923(M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.05 (br. s., 3H), 3.93 (t, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.66 - 2H), 6.60 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.10 (s, 1H). 2.08 g (9.36 mmol) of 3- (3-methyl-4-nitrophenyl) -1,3-oxazolidin-2-one from Example 80A were initially charged in ethanol (25.81 mL), 996 mg (0.93 mmol) 10% palladium Activated carbon was added and the reaction mixture was hydrogenated at atmospheric pressure for 16 h. For workup, the reaction mixture was filtered through kieselguhr, washed with ethanol, and the entire filtrate was concentrated. The residue was stirred in ethyl acetate. The solid was filtered off and dried in vacuo at 50 ° C. This gave 767 mg (42% of theory) of the title compound. LC-MS (Method 1): R t = 0.25 min; m / z = 1923 (M + H) + . ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 2.05 (br, s, 3H), 3.93 (t, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.66 - 2H), 6.60 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.10 (s, 1H).
Beispiel 82A Example 82A
Ethyl-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]-3-{ [2-methyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl)phenyl] amino } acrylat Ethyl 2 - [(ethoxycarbonyl) carbamoyl] -3- {[2-methyl-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] amino} acrylate
767 mg (3.99 mmol) 3-(4-Amino-3-methylphenyl)-l,3-oxazolidin-2-on aus Beispiel 81A und 1.03 g (3.99 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat wurden in 120 mL Ethanol 30 min unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 448 mg (3.99 mmol) Kalium-teri.-butylat zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung teilweise eingeengt, mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 30°C getrocknet. Man erhielt 715 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.03 min; m/z = 406 (M+H)+. 767 mg (3.99 mmol) of 3- (4-amino-3-methylphenyl) -1,3-oxazolidin-2-one from Example 81A and 1.03 g (3.99 mmol) of ethyl 3-ethoxy-2 - [(ethoxycarbonyl) carbamoyl ] acrylate were refluxed in 120 mL of ethanol for 30 min. After cooling to RT, 448 mg (3.99 mmol) of potassium tert-butoxide were added and the reaction mixture was stirred at RT overnight. For workup, the reaction mixture was partially concentrated, acidified with 1 N aqueous hydrochloric acid and diluted with water. The resulting solid was filtered off, washed with water and dried in vacuo at 30 ° C. 715 mg (44% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 3): R t = 1.03 min; m / z = 406 (M + H) + .
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 1.29 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.06 (t, 2H), 4.14 (q, 2H), 4.22 (q, 2H), 4.44 (t, 2H), 7.46 - 7.60 (m, 3H), 8.58 (d, 1H), 11.23 (s, 1H), 12.12 (d, 1H). ! H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 1.29 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.06 (t, 2H), 4.14 (q, 2H), 4.22 (q, 2H), 4.44 (t, 2H), 7.46-7.60 (m, 3H), 8.58 (d, 1H), 11.23 (s, 1H), 12.12 (d, 1H).
Beispiel 83A Example 83A
Ethyl-l-[2-methyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin- carboxylat Ethyl 1- [2-methyl-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidinecarboxylate
767 mg (1.89 mmol) Ethyl-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]-3-{ [2-methyl-4-(2-oxo-l,3- oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}acrylat aus Beispiel 82A in 50 mL Ethanol wurden mit 318.4 mg (2.84 mmol) Kalium-teri.-butylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei RT gerührt und anschließend 1 h bei 60°C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Reaktionsmischung mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und fast vollständig eingeengt. Die restliche Menge wurde mit Wasser verdünnt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser mehrmals gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 502 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung. 767 mg (1.89 mmol) of ethyl 2 - [(ethoxycarbonyl) carbamoyl] -3- {[2-methyl-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] amino} acrylate from Example 82A in 50 mL ethanol were added 318.4 mg (2.84 mmol) of potassium tert-butoxide. The reaction mixture was stirred for 2 days at RT and then heated at 60 ° C for 1 h. For workup, the cooled reaction mixture was acidified with 1 N aqueous hydrochloric acid and almost completely concentrated. The remaining amount was diluted with water. The solid was filtered off with suction, washed several times with water and dried in vacuo. 502 mg (72% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.67 min; m/z = 360 (M+H)+. ^-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.47 (t, 2H), 7.40 - 7.47 (m, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 11.72 (s, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 0.67 min; m / z = 360 (M + H) + . ^ -NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.22 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.47 (t, 2H), 7.40 - 7.47 (m, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 11.72 (s, 1H).
Beispiel 84A Example 84A
3 -(2 ,6-Dichlor-4-nitrophenyl) -1,3 -oxazolidin-2-οη 3 - (2,6-dichloro-4-nitrophenyl) -1,3-oxazolidin-2-one
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 69A mit einer Reaktionzeit von 1 h. Ausgehend von 1.00 g (4.76 mmol) l,3-Dichlor-2-fluor-5-nitrobenzol und 456 mg (5.23 mmol) l,3-Oxazolidin-2-on erhielt man nach Reinigung mittels Flashchromatographie (Cyclohexan/Essigsäureethylester 7: 1 5: 1) 928.6 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.83 min; m/z = 277 (M+H)+. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 69A with a reaction time of 1 h. Starting from 1.00 g (4.76 mmol) of 1,3-dichloro-2-fluoro-5-nitrobenzene and 456 mg (5.23 mmol) of 1,3-oxazolidin-2-one, after purification by flash chromatography (cyclohexane / ethyl acetate 7: 1 5: 1) 928.6 mg (70% of theory) of the title compound. LC-MS (Method 3): R t = 0.83 min; m / z = 277 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.91 - 3.98 (m, 2H), 4.60 - 4.67 (m, 2H), 8.50 (s, 2H). Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 3.91-3.98 (m, 2H), 4.60-4.67 (m, 2H), 8.50 (s, 2H).
Beispiel 85A Example 85A
3-(4-Amino-2,6-dichlorphenyl)-l,3-oxazolidin-2-on 3- (4-amino-2,6-dichlorophenyl) -l, 3-oxazolidin-2-one
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 66A mit einer Reaktionszeit von 1 h. Ausgehend von 928 mg (3.35 mmol) 3-(2,6-Dichlor-4-nitrophenyl)-l,3- oxazolidin-2-οη aus Beispiel 84A erhielt man 657.4 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.75 min; m/z = 247 (M+H)+. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 66A with a reaction time of 1 h. Starting from 928 mg (3.35 mmol) of 3- (2,6-dichloro-4-nitrophenyl) -1,3-oxazolidin-2-one from Example 84A, 657.4 mg (79% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 0.75 min; m / z = 247 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.76 (t, 2H), 4.48 (t, 2H), 5.86 - 5.94 (m, 1H), 6.67 (s, 2H). Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 3.76 (t, 2H), 4.48 (t, 2H), 5.86-5.94 (m, 1H), 6.67 (s, 2H).
Beispiel 86A Example 86A
Ethyl-l-[3,5-dichlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin- 5-carboxylat Ethyl 1- [3,5-dichloro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
657 mg (2.65 mmol) 3-(4-Amino-2,6-dichlorphenyl)-l,3-oxazolidin-2-on aus Beispiel 85A und 689.4 mg (2.65 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat wurden in 20 mL Ethanol 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 298 mg (2.65 mmol) Kalium- tert. -b tylat zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser und wenig Essigsäureethylester/MTBE 1 : 1 gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 728.1 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung. 657 mg (2.65 mmol) of 3- (4-amino-2,6-dichlorophenyl) -1,3-oxazolidin-2-one from Example 85A and 689.4 mg (2.65 mmol) of ethyl 3-ethoxy-2 - [(ethoxycarbonyl ) carbamoyl] acrylate were refluxed in 20 mL of ethanol for 2 h. After cooling to RT, 298 mg (2.65 mmol) of potassium tert. Tb-butyl added and the reaction mixture stirred for 16 h at RT. For workup, the reaction mixture was acidified with 1 N aqueous hydrochloric acid and diluted with water. The resulting solid was filtered off with suction, washed with water and a little ethyl acetate / MTBE 1: 1 and dried in vacuo. 728.1 mg (66% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.75 min; m/z = 415 (M+H) LC-MS (Method 3): R t = 0.75 min; m / z = 415 (M + H)
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 3.92 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.62 (t, 2H), 7.92 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 11.82 (s, 1H). Beispiel 87A Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 3.92 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.62 (t, 2H), 7.92 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 11.82 (s, 1H). Example 87A
Ethyl-l-{4-[(5S)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1 -oxazolidin-3-yl]phenyl}-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (S-Enantiomer) Ethyl 1- {4 - [(5S) -5- (acetamidomethyl) -2-oxo-1-oxazolidin-3-yl] -phenyl} -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5 carboxylate (S-enantiomer)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 79A. Ausgehend von 500 mg (2.00 mmol) 3 N-{ [(5S)-3-(4-Aminophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl]methyl}acetamid (beschrieben in: Journal of Medicinal Chemistry, 1990, 33 (9), 2569-2578) und 473 mg (1.82 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat erhielt man 469 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.57 min; m/z = 417 (M+H)+. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 79A. Starting from 500 mg (2.00 mmol) of 3 N- {[(5S) -3- (4-aminophenyl) -2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl] methyl} acetamide (described in: Journal of Medicinal Chemistry , 1990, 33 (9), 2569-2578) and 473 mg (1.82 mmol) of ethyl 3-ethoxy-2 - [(ethoxycarbonyl) carbamoyl] acrylate gave 469 mg (56% of theory) of the title compound. LC-MS (Method 3): R t = 0.57 min; m / z = 417 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 1.84 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 3.75 - 3.82 (m, 1H), 4.12 - 4.22 (m, 3H), 4.71 - 4.80 (m, 1H), 7.49 - 7.54 (m, 2H), 7.63 - 7.69 (m, 2H), 8.23 - 8.29 (m, 2H), 11.68 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 1.84 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 3.75-3.82 (m, 1H), 4.12-4.22 (m, 3H), 4.71-4.80 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.63-7.69 (m, 2H), 8.23-2.29 (m, 2H), 11.68 (s, 1H).
Beispiel 88A 1 -( 1 -Hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-3-(4-nitrophenyl)harnstoff Example 88A 1 - (1-Hydroxy-2-methylpropan-2-yl) -3- (4-nitrophenyl) urea
1.03 g (6.30 mmol) l-Isocyanato-4-nitrobenzol und 0.59 g (6.61 mmol) 2-Amino-2-methyl-l- propanol wurden in 19.2 mL Dichlormethan gemischt. Nach einigen Minuten fiel ein Niederschlag aus. Die Suspension wurde 5 h bei RT gerührt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1.41 g (88% d. Th.) der Titelverbindung. 1.03 g (6.30 mmol) of 1-isocyanato-4-nitrobenzene and 0.59 g (6.61 mmol) of 2-amino-2-methyl-1-propanol were mixed in 19.2 mL of dichloromethane. After a few minutes, a precipitate fell out. The suspension was stirred at RT for 5 h, the resulting solid was filtered off, washed with dichloromethane and dried under high vacuum. 1.41 g (88% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min; m/z = 254 (M+H)+. LC-MS (Method 1): R t = 0.87 min; m / z = 254 (M + H) + .
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (s, 6H), 3.36 - 3.41 (m, 2H), 4.95 - 5.06 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 9.27 (s, 1H). ! H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ = 1.24 (s, 6H), 3:36 to 3:41 (m, 2H), 4.95 - 5:06 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 7:57 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 9.27 (s, 1H).
Beispiel 89A Example 89A
4,4-Dimethyl- 1 -(4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on 4,4-dimethyl-1 - (4-nitrophenyl) imidazolidin-2-one
1.41 g (5.56 mmol) l-(l-Hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-3-(4-nitrophenyl)harnstoff aus Beispiel 88A wurden unter Argon in 59.5 mL THF vorgelegt und mit 1.46 g (5.56 mmol) Triphenylphosphin versetzt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt, mit einer Lösung von 1.09 mL (5.56 mmol) Diisopropylazodicarboxylat in 10 mL THF tropfenweise versetzt und 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässrige Natriumhydrogencarbonat- Lösung versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in MTBE verrührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit MTBE gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 809.3 mg (52% d. Th., Reinheit 85%) der Titelverbindung. 1.41 g (5.56 mmol) of 1- (1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl) -3- (4-nitrophenyl) urea from Example 88A were initially charged under argon in 59.5 ml of THF and 1.46 g (5.56 mmol) of triphenylphosphine added. The mixture was cooled to 0 ° C., admixed dropwise with a solution of 1.09 ml (5.56 mmol) of diisopropyl azodicarboxylate in 10 ml of THF and stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was treated with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was stirred in MTBE. The resulting solid was filtered off, washed with MTBE and dried under high vacuum. 809.3 mg (52% of theory, purity 85%) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; m/z = 236 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (s, 6H), 3.70 (s, 2H), 7.74 - 7.82 (m, 2H), 8.16 - 8.23 (m, 2H). LC-MS (Method 1): R t = 0.96 min; m / z = 236 (M + H) + . Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.29 (s, 6H), 3.70 (s, 2H), 7.74-7.82 (m, 2H), 8.16 - 8.23 (m, 2H).
Beispiel 90A l-(4-Aminophenyl)-4,4-dimethylimidazolidin-2-on Example 90A 1- (4-Aminophenyl) -4,4-dimethylimidazolidin-2-one
809 mg (3.43 mmol) 4,4-Dimethyl-l-(4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on aus Beispiel 89 A wurden in 23 mL Ethanol vorgelegt, mit 37 mg (0.03 mmol) 10%igem Palladium auf Aktivkohle versetzt und das Gemisch 16 h bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgur filtriert, mit Ethanol gewaschen und das gesamte Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in MTBE verrührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit MTBE gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 529 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung. 809 mg (3.43 mmol) of 4,4-dimethyl-1- (4-nitrophenyl) imidazolidin-2-one from Example 89 A were initially charged in 23 ml of ethanol, treated with 37 mg (0.03 mmol) of 10% palladium on activated charcoal and the mixture hydrogenated at atmospheric pressure for 16 h. The reaction mixture was filtered through kieselguhr, washed with ethanol, and the entire filtrate was concentrated. The residue was stirred in MTBE. The resulting solid was filtered off, washed with MTBE and dried under high vacuum. 529 mg (74% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.27 min; m/z = 206 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 0.27 min; m / z = 206 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (s, 6H), 3.45 (s, 2H), 4.69 - 4.80 (m, 2H), 6.51 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.14 (d, 2H). Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (s, 6H), 3.45 (s, 2H), 4.69-4.80 (m, 2H), 6.51 (d, 2H), 6.75 (s, 1H) , 7.14 (d, 2H).
Beispiel 91A Example 91A
Ethyl-l-[4-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin- 5-carboxylat Ethyl 1- [4- (4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 79A. Ausgehend von 529 mg (2.57 mmol) l-(4-Aminophenyl)-4,4-dimethylimidazolidin-2-on aus Beispiel 90A und 668 mg (2.57 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat erhielt man 848 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 79A. Starting from 529 mg (2.57 mmol) of 1- (4-aminophenyl) -4,4-dimethylimidazolidin-2-one from Example 90A and 668 mg (2.57 mmol) of ethyl 3-ethoxy-2 - [(ethoxycarbonyl) carbamoyl] acrylate 848 mg (88% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.71 min; m/z = 373 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 1.29 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 2H), 7.61 - 7.67 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 11.65 (s, 1H). Beispiel 92A LC-MS (Method 3): R t = 0.71 min; m / z = 373 (M + H) + . Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 1.29 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 2H), 7.61 - 7.67 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 11.65 (s, 1H). Example 92A
Ethyl- 1 - [4-(3-methyl-2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat Ethyl 1 - [4- (3-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 72A. Ausgehend von 895 mg (4.68 mmol) l-(4-Aminophenyl)-3-methylimidazolidin-2-on und 1.21 g (4.68 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat erhielt man 1.58 g (94% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 72A. Starting from 895 mg (4.68 mmol) of 1- (4-aminophenyl) -3-methylimidazolidin-2-one and 1.21 g (4.68 mmol) of ethyl 3-ethoxy-2 - [(ethoxycarbonyl) carbamoyl] acrylate, 1.58 g of 94% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.68 min; m/z = 359 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.82 (t, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 8.24 (s, 1H), 11.65 (s, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 0.68 min; m / z = 359 (M + H) + . ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.22 (t, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.82 (t, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 8.24 (s, 1H), 11.65 (s, 1H).
Beispiel 93A Example 93A
1 -( 1 -Hydroxypropan-2-yl)-3-(4-nitrophenyl)harnstoff (Racemat) 1 - (1-Hydroxypropan-2-yl) -3- (4-nitrophenyl) urea (racemate)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 88A. Ausgehend von 1.79 g (10.90 mmol) l-Isocyanato-4-nitrobenzol und 0.86 g (11.45 mmol) 2-Amino-l- propanol (Racemat) erhielt man 2.39 g (91% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 88A. Starting from 1.79 g (10.90 mmol) of 1-isocyanato-4-nitrobenzene and 0.86 g (11.45 mmol) of 2-amino-1-propanol (racemate), 2.39 g (91% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.76 min; m/z = 240 (M+H)+. LC-MS (Method 1): R t = 0.76 min; m / z = 240 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H), 3.35 - 3.43 (m, 2H), 3.66 - 3.78 (m, 1H), 4.85 (t, 1H), 6.32 (d, 1H), 7.56 - 7.63 (m, 2H), 8.10 - 8.17 (m, 2H), 9.25 (s, 1H). Beispiel 94A ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.08 (d, 3H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.66-3.78 (m, 1H), 4.85 (t, 1H), 6.32 (d, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H), 8.10-8.17 (m, 2H), 9.25 (s, 1H). Example 94A
4-Methyl- 1 -(4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on (Racemat) 4-Methyl-1 - (4-nitrophenyl) imidazolidin-2-one (racemate)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 89A. Ausgehend von 2.39 g (9.99 mmol) l-(l-Hydroxypropan-2-yl)-3-(4-nitrophenyl)harnstoff aus Beispiel 93A, 2.62 g (9.99 mmol) Triphenylphosphin und 1.96 mL (9.99 mmol) Diisopropylazodicarboxylat erhielt man 1.42 g (64% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 89A. Starting from 2.39 g (9.99 mmol) of 1- (1-hydroxypropan-2-yl) -3- (4-nitrophenyl) urea from Example 93A, 2.62 g (9.99 mmol) of triphenylphosphine and 1.96 mL (9.99 mmol) of diisopropyl azodicarboxylate, 1.42 was obtained g (64% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; m/z = 222 (M+H)+. LC-MS (Method 1): R t = 0.89 min; m / z = 222 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.22 (d, 3H), 3.46 - 3.52 (m, 1H), 3.80 - 3.91 (m, 1H), 4.07 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.75 - 7.81 (m, 2H), 8.16 - 8.23 (m, 2H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.22 (d, 3H), 3.46- 3.52 (m, 1H), 3.80-3.91 (m, 1H), 4.07 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.75 - 7.81 (m, 2H), 8.16 - 8.23 (m, 2H).
Beispiel 95A Example 95A
1 -(4-Aminophenyl)-4-methylimidazolidin-2-on (Racemat) 1 - (4-Aminophenyl) -4-methylimidazolidin-2-one (racemate)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 90A. Ausgehend von 1.42 g (6.42 mmol) 4-Methyl- l-(4-nitrophenyl)imidazolidin-2-on aus Beispiel 94A erhielt man 1.13 g (92% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 90A. Starting from 1.42 g (6.42 mmol) of 4-methyl-1- (4-nitrophenyl) imidazolidin-2-one from Example 94A, 1.13 g (92% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.21 min; m/z = 192 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 0.21 min; m / z = 192 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H), 3.26 (dd, 1H), 3.67 - 3.77 (m, 1H), 3.81 (t, 1H), 4.70 - 4.82 (m, 2H), 6.48 - 6.55 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.11 - 7.18 (m, 2H). Beispiel 96A ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.16 (d, 3H), 3.26 (dd, 1H), 3.67-3.7 (m, 1H), 3.81 (t, 1H), 4.70-4.82 (m, 2H), 6.48-6.55 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H). Example 96A
Ethyl- 1 - [4-(4-methyl-2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat (Racemat) Ethyl 1 - [4- (4-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (racemate)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 79A. Ausgehend von 1.13 g (5.91 mmol) l-(4-Aminophenyl)-4-methylimidazolidin-2-on aus Beispiel 95A und 1.53 g (5.91 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat erhielt man 1.64 g (77% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 79A. Starting from 1.13 g (5.91 mmol) of 1- (4-aminophenyl) -4-methylimidazolidin-2-one from Example 95A and 1.53 g (5.91 mmol) of ethyl 3-ethoxy-2 - [(ethoxycarbonyl) carbamoyl] acrylate 1.64 g (77% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.66 min; m/z = 359 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 0.66 min; m / z = 359 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.18 - 1.25 (m, 6H), 3.42 (dd, 1H), 3.77 - 3.88 (m, 1H), 4.00 (t, 1H), 4.17 (q, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.61 - 7.67 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 11.65 (s, 1H). Beispiel 97A ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.18-1.25 (m, 6H), 3.42 (dd, 1H), 3.77-3.88 (m, 1H), 4.00 (t, 1H), 4.17 (q, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.61-7.67 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 11.65 (s, 1H). Example 97A
Ethyl-2,4-dioxo-l-{4-[2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)ethyl]phenyl}-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat Ethyl 2,4-dioxo-1- {4- [2- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) ethyl] phenyl} -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
996 mg (4.82 mmol) 3-[2-(4-Aminophenyl)ethyl]-l,3-oxazolidin-2-on und 1.25 g (4.82 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat wurden in 100 mL Ethanol 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 542 mg (4.82 mmol) Kalium-teri.-butylat zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 h bei RT sowie 5.5 h bei 60°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Reaktionsmischung mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser und Essigsäureethylester/MTBE 1 : 1 gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 1.58 g (88% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.65 min; m/z = 374 (M+H)+. 996 mg (4.82 mmol) of 3- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -1,3-oxazolidin-2-one and 1.25 g (4.82 mmol) of ethyl 3-ethoxy-2 - [(ethoxycarbonyl) carbamoyl] acrylate were refluxed in 100 mL of ethanol for 1 h. After cooling to RT, 542 mg (4.82 mmol) of potassium tert-butoxide were added and the reaction mixture was stirred at RT for 16 h and at 60 ° C. for 5.5 h. For workup, the cooled reaction mixture was acidified with 1 N aqueous hydrochloric acid and diluted with water. The resulting solid was filtered off with suction, washed with water and ethyl acetate / MTBE 1: 1 and dried in vacuo at 50 ° C. This gave 1.58 g (88% of theory) of the title compound. LC-MS (Method 3): R t = 0.65 min; m / z = 374 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 2.87 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.23 (t, 2H), 7.36 - 7.45 (m, 4H), 8.24 (s, 1H), 1 1.68 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.22 (t, 3H), 2.87 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.23 (t, 2H), 7.36-7.45 (m, 4H), 8.24 (s, 1H), 1.68 (s, 1H).
Beispiel 98A Ethyl-2,4-dioxo-l-{4-[(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)methyl]phenyl}-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat Example 98A Ethyl 2,4-dioxo-1- {4 - [(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) methyl] phenyl} -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
1.50 g (7.80 mmol) 3-(4-Aminobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-on und 2.02 g (7.80 mmol) Ethyl-3- ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat wurden in 40 mL Ethanol 30 min unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 876 mg (7.80 mmol) Kalium-teri.-butylat zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 h bei RT sowie 4.5 h bei 60°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Reaktionsmischung mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Anschließend wurde die Mischung teilweise eingeengt, der entstandene Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 2.08 g (74% d. Th.) der Titelverbindung. 1.50 g (7.80 mmol) of 3- (4-aminobenzyl) -1,3-oxazolidin-2-one and 2.02 g (7.80 mmol) of ethyl 3-ethoxy-2 - [(ethoxycarbonyl) carbamoyl] acrylate were dissolved in 40 mL of ethanol Heated under reflux for 30 min. After cooling to RT, 876 mg (7.80 mmol) of potassium tert-butoxide were added and the reaction mixture was stirred at RT for 16 h and at 60 ° C. for 4.5 h. For workup, the cooled reaction mixture was acidified with 1 N aqueous hydrochloric acid and diluted with water. The mixture was then partially concentrated, the resulting solid was filtered off with suction, washed with water and dried in vacuo at 50 ° C. This gave 2.08 g (74% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.57 min; m/z = 360 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 0.57 min; m / z = 360 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 3.48 (t, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.37 - 7.54 (m, 4H), 8.27 (s, 1H), 1 1.70 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.22 (t, 3H), 3.48 (t, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.37 - 7.54 (m, 4H), 8.27 (s, 1H), 1.70 (s, 1H).
Beispiel 99A Methyl-methyl(4-nitrophenyl)carbamat Example 99A Methyl methyl (4-nitrophenyl) carbamate
1.00 g (6.57 mmol) N-Methyl-4-nitroanilin wurden in THF (40 mL) vorgelegtund auf 0°C abgekühlt. 2.0 mL (24.7 mmol) Pyridin und 662 (7.88 mmol) Chlorameisensaeuremethylester wurden langsam zugetropft und das Reaktionsgemisch 1 h bei 0°C gerührt. Danach wurden bei 0°C 0.20 mL (2.47 ol) Chlorameisensaeuremethylester zugetropft und die Mischung 1 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit MTBE verrührt, der Feststoff abgesaugt, mit MTBE gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 267 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung. 1.00 g (6.57 mmol) of N-methyl-4-nitroaniline were initially charged in THF (40 mL) and cooled to 0 ° C. 2.0 mL (24.7 mmol) of pyridine and 662 (7.88 mmol) of methyl chloroformate were slowly added dropwise and the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 h. Thereafter, 0.20 mL (2.47 mmol) of methyl chloroformate were added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at RT for 1 h. For workup, the reaction mixture was mixed with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was stirred with MTBE, the solid was filtered off with suction, washed with MTBE and dried in vacuo at 50.degree. This gave 267 mg (19% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.81 min; m/z = 211 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 0.81 min; m / z = 211 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 7.61 - 7.67 (m, 2H), 8.17 - 8.26 (m, 2H). Beispiel 100A Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.54 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 7.61-7.67 (m, 2H), 8.17 - 8.26 (m, 2H). Example 100A
Methyl-(4-aminophenyl)methylcarbamat Methyl (4-aminophenyl) methylcarbamate
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 90A. Ausgehend von 1.11 g (5.28 mmol) Methyl-methyl(4-nitrophenyl)carbamat aus Beispiel 99A und nach zusätzlicher Reinigung mittels Flashchromatographie (Cyclohexan/Essigsäureethylester 5: 1) erhielt man 726 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 90A. Starting from 1.11 g (5.28 mmol) of methylmethyl (4-nitrophenyl) carbamate from Example 99A and after additional purification by flash chromatography (cyclohexane / ethyl acetate 5: 1), 726 mg (76% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.94 min; m/z = 181 (M+H) !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 3.09 (s, 3H), 3.53 (br. s., 3H), 5.01 - 5.13 (m, 2H), 6.48 - 6.54 (m, 2H), 6.83 - 6.91 (m, 2H). LC-MS (Method 2): R t = 0.94 min; m / z = 181 (M + H) ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 3.09 (s, 3H), 3.53 (br, s, 3H), 5.01 - 5.13 (m, 2H), 6.48 - 6.54 (m, 2H), 6.83 - 6.91 (m, 2H).
Beispiel 101A Example 101A
Ethyl- 1 - { 4- [(methoxycarbonyl)(methyl)amino]phenyl } -2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat Ethyl 1 - {4- [(methoxycarbonyl) (methyl) amino] phenyl} -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 79A. Ausgehend von 726 mg (4.03 mmol) Methyl-(4-aminophenyl)methylcarbamat aus Beispiel 100A und 1.04 g (4.03 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat erhielt man 1.23 g (88% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 79A. Starting from 726 mg (4.03 mmol) of methyl (4-aminophenyl) methylcarbamate from Example 100A and 1.04 g (4.03 mmol) of ethyl 3-ethoxy-2 - [(ethoxycarbonyl) carbamoyl] acrylate, 1.23 g (88% of theory) were obtained. Th.) Of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.67 min; m/z = 348 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 0.67 min; m / z = 348 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.42 - 7.52 (m, 4H), 8.29 (s, 1H), 11.70 (s, 1H). Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.42 - 7.52 (m, 4H) , 8.29 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).
Beispiel 102A Ethyl-l-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Example 102A Ethyl 1- (4-nitrophenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
2.00 g (14.48 mmol) 4-Nitroanilin und 3.75 g (14.48 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2- [(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat wurden in 109 mL Ethanol 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 1.62 g (14.48 mmol) Kalium-teri.-butylat zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 h bei RT sowie 5 h bei RF gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser und Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Das Filtrat wurde in MTBE/Essigsäureethylester ausgerührt, der Feststoff abgesaugt, mit MTBE/Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt eine Gesamtausbeute von 1.89 g (43% d. Th.) der Titelverbindung. 2.00 g (14.48 mmol) of 4-nitroaniline and 3.75 g (14.48 mmol) of ethyl 3-ethoxy-2- [(ethoxycarbonyl) carbamoyl] acrylate were refluxed in 109 mL of ethanol for 2 h. After cooling to RT, 1.62 g (14.48 mmol) of potassium tert-butoxide were added and the Reaction mixture stirred for 16 h at RT and 5 h for RF. For workup, the cooled reaction mixture was filtered, the filtrate acidified with 1 N aqueous hydrochloric acid and diluted with water. The resulting solid was filtered off, washed with water and ethyl acetate and dried in vacuo at 50 ° C. The filtrate was stirred in MTBE / ethyl acetate, the solid filtered off, washed with MTBE / ethyl acetate and dried in vacuo. An overall yield of 1.89 g (43% of theory) of the title compound was obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.72 min; m z = 306 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 0.72 min; mz = 306 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.78 - 7.84 (m, 2H), 8.34 - 8.42 (m, 3H), 1 1.81 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.78-7.84 (m, 2H), 8.34-8.42 (m, 3H), 1.81 (s , 1H).
Beispiel 103A Example 103A
Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1- (4-nitrophenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
1.89 g (6.22 mmol) Ethyl-l-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 102A wurden in 20 mL DMF vorgelegt. Es wurden 1.73 g (6.84 mmol) 2-Methyl-3- (trifluoromethyl)benzylbromid, 1.72 g (12.44 mmol) Kaliumcarbonat sowie 103 mg (0.62 mmol) Kaliumiodid zugegeben. Die Mischung wurde 5 h bei 60°C gerührt. Anschließend wurde das auf RT abgekühlte Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser und MTBE gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Filtrat wurde in Ethanol ausgerührt, der entstandene Feststoff abgesaugt, mit MTBE gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt so eine Gesamtausbeute von 2.02 g (68% d. Th.) der Titelverbindung. 1.89 g (6.22 mmol) of ethyl 1- (4-nitrophenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 102A were initially charged in 20 ml of DMF. There were added 1.73 g (6.84 mmol) of 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl bromide, 1.72 g (12.44 mmol) of potassium carbonate and 103 mg (0.62 mmol) of potassium iodide. The mixture was stirred for 5 h at 60 ° C. Water was then added to the reaction mixture which had been cooled to RT, and the resulting solid was filtered off, washed with water and MTBE and dried in vacuo. The filtrate was stirred in ethanol, the resulting solid was filtered off with suction, washed with MTBE and dried under high vacuum. This gave a total yield of 2.02 g (68% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.15 min; m/z = 478 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 8.40 (d, 2H), 8.57 (s, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 1.15 min; m / z = 478 (M + H) + . ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 8.40 (d, 2H), 8.57 (s, 1H).
Beispiel 104A Example 104A
Ethyl-l-(4-aminophenyl)-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2^ Ethyl-l- (4-aminophenyl) -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-l, 2 ^
tetrahydropyrimidin-5-carboxylat tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
2.01 g (4.22 mmol) Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 103A wurden in 24 mL THF/Methanol (1 :2) vorgelegt. Danach wurden 45 mg (0.04 mmol) 10%iges Palladium auf Aktivkohle zugegeben und die Mischung 4 h bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, durch Kieselgur filtriert und der Filterkuchen mit Dichlormethan/Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester ausgerührt und der entstandene Feststoff abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit MTBE gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 591 mg (27% d. Th., Reinheit 87%) der Titelverbindung. 2.01 g (4.22 mmol) of ethyl 3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1- (4-nitrophenyl) -2,4-dioxo, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 103A were initially charged in 24 mL THF / methanol (1: 2). Thereafter, 45 mg (0.04 mmol) of 10% palladium on activated carbon were added and the mixture was hydrogenated at atmospheric pressure for 4 h. The reaction mixture was diluted with dichloromethane, filtered through kieselguhr and the filter cake washed with dichloromethane / methanol. The filtrate was concentrated, the residue was stirred in ethyl acetate and the resulting solid was filtered off with suction. The filter residue was washed with MTBE and dried under high vacuum. 591 mg (27% of theory, purity 87%) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; m/z = 448 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.05 min; m / z = 448 (M + H) + .
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.58 - 6.64 (m, 2H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.27 - 7.37 (m, 2H), 7.56 - 7.63 (m, 1H), 8.30 (s, 1H). Beispiel 105A l-[3-(Difluormethyl)-2-methylphenyl]methanamin ! H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.58 - 6.64 (m, 2H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.27 - 7.37 (m, 2H), 7.56 - 7.63 (m, 1H), 8.30 (s, 1H). Example 105A 1- [3- (difluoromethyl) -2-methylphenyl] methanamine
35.9 mL (35.89 mmol) 1 M Boran-THF-Komplex wurden unter Eiskühlung vorgelegt.Eine Lösung von 2.00 g (11.96 mmol) 3-(Difluormethyl)-2-methylbenzonitril in THF (20 mL) wurde unter Argon zugetropft und die Reaktionsmischung 3 h bei Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, mit 60 mL 1 N wässriger Salzsäure versetzt und die Mischung eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 1 N wässriger Natronlauge auf pH 14 gestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 1.41 g (69% d. Th.) der Titelverbindung. !H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.64 - 1.88 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.72 - 3.78 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.53 (d, 1H). A solution of 2.00 g (11.96 mmol) of 3- (difluoromethyl) -2-methylbenzonitrile in THF (20 mL) was added dropwise under argon, and the reaction mixture was added dropwise 3.35 g (35.89 mmol) of 1M borane-THF complex Heated at reflux. The mixture was cooled to 0 ° C, treated with 60 mL of 1 N aqueous hydrochloric acid and the mixture was concentrated. The residue was diluted with water and washed twice with dichloromethane. The aqueous phase was adjusted to pH 14 with 1 N aqueous sodium hydroxide solution and extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 1.41 g (69% of theory) of the title compound were obtained. ! H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.64-1.88 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.72-3.78 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.38 ( d, 1H), 7.53 (d, 1H).
Beispiel 106A l-[3-(Difluormethyl)-2-methylbenzyl]harnstoff Example 106A 1- [3- (Difluoromethyl) -2-methylbenzyl] urea
700 mg (4.08 mmol) l-[3-(Difluormethyl)-2-methylphenyl]methanamin aus Beispiel 105A und 982 mg (16.35 mmol) Harnstoff wurden in 1.65 mL Wasser vorgelegt. 43 (0.52 mmol, Reinheit 37%) konz. Salzsäure wurden zugetropft und die Mischung 3 h zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, 30 min bei RT gerührt, der Feststoff abgesaugt, mit Wasser sowie MTBE gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 719 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung. 700 mg (4.08 mmol) of 1- [3- (difluoromethyl) -2-methylphenyl] methanamine from Example 105A and 982 mg (16.35 mmol) of urea were initially charged in 1.65 ml of water. 43 (0.52 mmol, purity 37%) conc. Hydrochloric acid was added dropwise and the mixture heated to reflux for 3 h. The cooled reaction mixture was diluted with water, stirred for 30 min at RT, the solid filtered off, washed with water and MTBE and dried in vacuo. 719 mg (82% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.71 min; m/z = 215 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.31 (s, 3H), 4.21 (d, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.35 (t, 1H), 7.03 - 7.22 (m, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 1H), 7.36 - 7.46 (m, 2H). LC-MS (Method 3): R t = 0.71 min; m / z = 215 (M + H) + . ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 2.31 (s, 3H), 4.21 (d, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.35 (t, 1H), 7.03 - 7.22 (m, 1H) , 7.25 - 7.34 (m, 1H), 7.36 - 7.46 (m, 2H).
Beispiel 107A Example 107A
Ethyl-3-[3-(difluormethyl)-2-methylbenzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrim Ethyl-3- [3- (difluoromethyl) -2-methylbenzyl] -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrim
719 mg (3.35 mmol) l-[3-(Difluormethyl)-2-methylbenzyl]harnstoff aus Beispiel 106A wurden mit 1.02 mL (5.03 mmol) Diethylethoxymethylenemalonat versetzt und die Mischung 16 h bei 140°C gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 5 mL Ethanol verdünnt, mit 343 mg (5.03 mmol) Natriumethylat versetzt und 1 h bei Rückfluß gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 200 mL eisgekühlter 0.5 M wässriger Salzsäure versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zur Hälfte eingeengt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit MTBE gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 797 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung. 719 mg (3.35 mmol) of 1- [3- (difluoromethyl) -2-methylbenzyl] urea from Example 106A were admixed with 1.02 ml (5.03 mmol) of diethylethoxymethylenemalonate and the mixture was stirred at 140 ° C. for 16 h. The cooled reaction mixture was diluted with 5 ml of ethanol, combined with 343 mg (5.03 mmol) of sodium ethylate and stirred at reflux for 1 h. The cooled reaction mixture was admixed with 200 ml of ice-cooled 0.5 M aqueous hydrochloric acid and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were concentrated by half, the resulting solid was filtered off, washed with MTBE and dried in vacuo. 797 mg (70% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.98 min; m/z = 339 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.00 - 7.11 (m, 1H), 7.20 - 7.38 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 12.06 (s, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 0.98 min; m / z = 339 (M + H) + . ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.00 - 7.11 (m, 1H) , 7.20 - 7.38 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 12.06 (s, 1H).
Beispiel 108A Example 108A
Dihydro- 1 H-inden- 1 -yl)harnstof f (Racemat) Dihydro-1H-inden-1-yl) urea f (racemate)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 106A und einer Reaktionsdauer von 2.5 h. Ausgehend von 526 mg (3.95 mmol) Indan-l-amin (Racemat) und 949 mg (15.79 mmol) Harnstoff erhielt man 563 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 106A and a reaction time of 2.5 h. Starting from 526 mg (3.95 mmol) of indan-1-amine (racemate) and 949 mg (15.79 mmol) of urea, 563 mg (80% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.62 min; m/z = 177 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.57 - 1.74 (m, IH), 2.30 - 2.42 (m, IH), 2.68 - 2.80 (m, IH), 2.82 - 2.94 (m, IH), 5.05 (q, IH), 5.46 (br. s., 2H), 6.28 (d, IH), 7.14 - 7.27 (m, 4H). LC-MS (Method 3): R t = 0.62 min; m / z = 177 (M + H) + . ! H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.57-1.74 (m, IH), 2.30-2.42 (m, IH), 2.68-2.80 (m, IH), 2.82-2.94 (m, IH), 5.05 (q, IH), 5.46 (brs., 2H), 6.28 (d, IH), 7.14 - 7.27 (m, 4H).
Beispiel 109A Example 109A
Ethyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylatEthyl-3- (2,3-dihydro-lH-inden-l-yl) -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
(Racemat) (Racemate)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 107A. Ausgehend von 563 mg (3.19 mmol) l-(2,3-Dihydro-lH-inden-l-yl)harnstoff aus Beispiel 108A und 0.96 mL (4.78 mmol) Diethylethoxymethylenmalonat erhielt man nach zusätzlicher Reinigung mittels Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol 99: 1 4: 1) 420 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 107A. Starting from 563 mg (3.19 mmol) of 1- (2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) urea from Example 108A and 0.96 ml (4.78 mmol) of diethyl ethoxymethylenemalonate, after additional purification by flash chromatography (dichloromethane / methanol 99: 1 4: 1) 420 mg (43% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.84 min; m/z = 301 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 0.84 min; m / z = 301 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.26 - 2.40 (m, 2H), 2.85 - 2.97 (m, IH), 3.10 - 3.20 (m, IH), 4.16 (q, 2H), 6.34 (t, IH), 7.01 (d, IH), 7.09 (t, IH), 7.16 (t, IH), 7.22 (d, IH), 8.14 (s, IH), 11.79 (br. s, IH). Beispiel 110A l-(3-Chlor-2-methylbenzyl)harnstoff Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 2.26-2.40 (m, 2H), 2.85-2.97 (m, IH), 3.10-3.20 (m, IH), 4.16 ( q, 2H), 6.34 (t, IH), 7.01 (d, IH), 7.09 (t, IH), 7.16 (t, IH), 7.22 (d, IH), 8.14 (s, IH), 11.79 (br s, IH). Example 110A 1- (3-chloro-2-methylbenzyl) urea
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 106A bei einer Reaktionsdauer von 6 h. Ausgehend von 2.00 g (12.85 mmol) 3-Chlor-2-methylbenzylamin und 3.08 g (51.40 mmol) Harnstoff erhielt man 2.36 g (92% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.72 min; m/z = 199 (M+H)+. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 106A with a reaction time of 6 h. Starting from 2.00 g (12.85 mmol) of 3-chloro-2-methylbenzylamine and 3.08 g (51.40 mmol) of urea, 2.36 g (92% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 3): R t = 0.72 min; m / z = 199 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.29 (s, 3H), 4.19 (d, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.36 (t, 1H), 7.14 - 7.22 (m, 2H), 7.28 - 7.35 (m, 1H). Ή NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 2.29 (s, 3H), 4.19 (d, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.36 (t, 1H), 7.14 - 7.22 (m, 2H) , 7.28 - 7.35 (m, 1H).
Beispiel 111A Example 111A
Ethyl-3-(3-chlor-2-methylbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl-3- (3-chloro-2-methylbenzyl) -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 107A. Ausgehend von 2.36 g (11.88 mmol) l-(3-Chlor-2-methylbenzyl)harnstoff aus Beispiel 110A und 3.60 mL (17.82 mmol) Diethylethoxymethylenmalonat erhielt man 2.20 g (57% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.90 min; m/z = 323 (M+H)+. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 107A. Starting from 2.36 g (11.88 mmol) of 1- (3-chloro-2-methylbenzyl) urea from Example 110A and 3.60 mL (17.82 mmol) of diethylethoxymethylenemalonate, 2.20 g (57% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 3): R t = 0.90 min; m / z = 323 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 12.06 (br. s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 12.06 (br, s, 1H).
Beispiel 112A l-(3-Fluor-2-methylbenzyl)harnstoff Example 112A 1- (3-Fluoro-2-methylbenzyl) urea
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 106A bei einer Reaktionsdauer von 2.5 h. Ausgehend von 1.27 g (9.15 mmol) 3-Fluor-2-methylbenzylamin und 2.74 g (45.76 mmol) Harnstoff erhielt man 1.40 g (84% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.59 min; m/z = 183 (M+H)+. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 106A with a reaction time of 2.5 h. Starting from 1.27 g (9.15 mmol) of 3-fluoro-2-methylbenzylamine and 2.74 g (45.76 mmol) of urea, 1.40 g (84% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 3): R t = 0.59 min; m / z = 183 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.16 (s, 3H), 4.18 (d, 2H), 5.53 (br. s., 2H), 6.34 (t, 1H), 6.99 - 7.09 (m, 2H), 7.13 - 7.22 (m, 1H). Ή NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 2.16 (s, 3H), 4.18 (d, 2H), 5.53 (br, s, 2H), 6.34 (t, 1H), 6.99 - 7.09 (m , 2H), 7.13 - 7.22 (m, 1H).
Beispiel 113A Example 113A
Ethyl-3-(3-fluor-2-methylbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl-3- (3-fluoro-2-methylbenzyl) -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 107A. Ausgehend von 1.40 g (7.72 mmol) l-(3-Fluor-2-methylbenzyl)harnstoff aus Beispiel 112A und 2.34 mL (11.58 mmol) Diethylethoxymethylenmalonat erhielt man 1.35 g (57% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.84 min; m/z = 307 (M+H)+. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 107A. Starting from 1.40 g (7.72 mmol) of 1- (3-fluoro-2-methylbenzyl) urea from Example 112A and 2.34 ml (11.58 mmol) of diethyl ethoxymethylenemalonate, 1.35 g (57% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 3): R t = 0.84 min; m / z = 307 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.73 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.13 (q, 1H), 8.24 (s, 1H), 12.05 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.73 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.13 (q, 1H), 8.24 (s, 1H), 12.05 (s, 1H).
Beispiel 114A l-{ l-[3-(Trifluormethyl)phenyl]propyl}harnstoff (Racemat) Example 114A 1- {1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] propyl} urea (racemate)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 106A bei einer Reaktionsdauer von 2.5 h. Ausgehend von 1.10 g (5.42 mmol) l-[3- (Trifluormethyl)phenyl]propylamin (Racemat) und 1.62 g (27.09 mmol) Harnstoff erhielt man 910 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 106A with a reaction time of 2.5 h. Starting from 1.10 g (5.42 mmol) of 1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] propylamine (racemate) and 1.62 g (27.09 mmol) of urea, 910 mg (68% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.79 min; m/z = 247 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 0.79 min; m / z = 247 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 0.82 (t, 3H), 1.58 - 1.70 (m, 2H), 4.58 (q, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 7.52 - 7.61 (m, 4H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 0.82 (t, 3H), 1.58-1.70 (m, 2H), 4.58 (q, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.57 (d, 1H) , 7.52 - 7.61 (m, 4H).
Beispiel 115A Ethyl-2,4-dioxo-3-{ l-[3-(trifluormethyl)phenyl]propyl}-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat) Example 115A Ethyl 2,4-dioxo-3- {1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] propyl} -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (racemate)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 107A. Ausgehend von 910 mg (3.69 mmol) l-{ l-[3-(Trifluormethyl)phenyl]propyl}harnstoff aus Beispiel 114A und 1.12 mL (5.54 mmol) Diethylethoxymethylenmalonat erhielt man nach zweifacher Reinigung mittels Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol 98:2, 99: 1) 300 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 107A. Starting from 910 mg (3.69 mmol) of 1- {1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] propyl} urea from Example 114A and 1.12 ml (5.54 mmol) of diethyl ethoxymethylenemalonate, the product was purified twice by flash chromatography (dichloromethane / methanol 98: 2). 99: 1) 300 mg (22% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.97 min; m/z = 371 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 0.86 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 2.25 - 2.35 (m, 1H), 2.36 - 2.47 1H), 4.16 (q, 2H), 5.87 - 5.97 (m, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 3H), 8.17 (s, ] 1 1.83 - 1 1.93 (m, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 0.97 min; m / z = 371 (M + H) + . ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 0.86 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.36-2.4H 1H), 4.16 (q, 2H), 5.87 - 5.97 (m, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 3H), 8.17 (s,] 1 1.83 - 1.93 (m, 1H).
Beispiel 116A l-(4-Methyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)harnstoff (Racemat) Example 116A 1- (4-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) urea (racemate)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 106A mit einer Reaktionsdauer von 3 h. Ausgehend von 220 mg (0.89 mmol, Reinheit 60%) 4-Methylindan-l- amin (Racemat) [beschrieben in: WO2008/9881 AI, 2008, p. 65] und 269 mg (4.48 mmol) Harnstoff erhielt man 124 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 106A with a reaction time of 3 h. Starting from 220 mg (0.89 mmol, purity 60%) of 4-methylindan-1-amine (racemate) [described in: WO2008 / 9881 Al, 2008, p. 65] and 269 mg (4.48 mmol) of urea gave 124 mg (72% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min; m/z = 191 (M+H)+. LC-MS (Method 1): R t = 0.87 min; m / z = 191 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.58 - 1.72 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.31 - 2.43 (m, 1H), 2.59 - 2.69 (m, 1H), 2.77 - 2.88 (m, 1H), 5.04 (q, 1H), 5.45 (br. s., 2H), 6.24 (d, 1H), 6.98 - 7.13 (m, 3H). Beispiel 117A Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.58-1.72 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.31-2.43 (m, 1H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.77 - 2.88 (m, 1H), 5.04 (q, 1H), 5.45 (br, s, 2H), 6.24 (d, 1H), 6.98 - 7.13 (m, 3H). Example 117A
Ethyl-3-(4-methyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat (Racemat) Ethyl 3- (4-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (racemate)
120 mg (0.63 mmol) l-(4-Methyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)harnstoff aus Beispiel 116A wurden mit 0.19 mL (0.94 mmol) Diethylethoxymethylenmalonat und 2 mL Ethanol versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h auf 140°C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde erst mit 2 mL Ethanol und dann mit 64 mg (0.94 mmol) Natriumethylat versetzt und 16 h zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden zum abgekühlten Gemisch 64 mg (0.94 mmol) Natriumethylat gegeben und die Mischung 1 h unter Rückfluß gerührt. Danach wurde auf RT abgekühlt und die Mischung in 100 mL eisgekühlte 0.5 M wässrige Salzsäure eingeleitet. Die Mischung wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen je einmal mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 7a) aufgetrennt. Das Rohprodukt wurde zusätzlich mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 70 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung. 120 mg (0.63 mmol) of 1- (4-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) urea from Example 116A were admixed with 0.19 ml (0.94 mmol) of diethylethoxymethylenemalonate and 2 ml of ethanol. The reaction mixture was heated to 140 ° C for 16 h. The cooled reaction mixture was first treated with 2 ml of ethanol and then with 64 mg (0.94 mmol) of sodium ethylate and heated to reflux for 16 h. 64 mg (0.94 mmol) of sodium ethylate were then added to the cooled mixture, and the mixture was stirred at reflux for 1 h. It was then cooled to RT and the mixture was introduced into 100 ml of ice-cooled 0.5 M aqueous hydrochloric acid. The mixture was extracted three times with ethyl acetate and the combined organic phases were washed once each with water and saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phases were concentrated and the residue was separated by preparative HPLC (Method 7a). The crude product was additionally purified by preparative HPLC (Method 8). 70 mg (35% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; m/z = 315 (M+H)+. LC-MS (method 1): R t = 1.19 min; m / z = 315 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.27 - 2.38 (m, 2H), 2.76 - 2.87 (m, 1H), 3.00 - 3.12 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 6.25 - 6.41 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.95 - 7.05 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 11.63 - 11.98 (m, 1H). ! H NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.22 (t, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.27-2.38 (m, 2H), 2.76-2.87 (m, 1H), 3.00-3.12 ( m, 1H), 4.15 (q, 2H), 6.25 - 6.41 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.95 - 7.05 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 11.63 - 11.98 (m, 1H).
Beispiel 118A Example 118A
1 -(2-Chlor-3 ,6-difluorbenzyl)harnstof f 1 - (2-chloro-3, 6-difluorobenzyl) urea f
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 106A mit einer Reaktionsdauer von 3.5 h. Ausgehend von 1.50 g (8.44 mmol) 2-Chlor-3,6-difluorbenzylamin und 2.02 g (33.78 mmol) Harnstoff erhielt man 1.15 g (62% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 106A with a reaction time of 3.5 h. Starting from 1.50 g (8.44 mmol) of 2-chloro-3,6-difluorobenzylamine and 2.02 g (33.78 mmol) of urea, 1.15 g (62% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.79 min; m/z = 221 (M+H)+. LC-MS (Method 1): R t = 0.79 min; m / z = 221 (M + H) + .
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 4.34 (dd, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.36 (t, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 1H), 7.39 - 7.48 (m, 1H). Beispiel 119A ! H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.34 (dd, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.36 (t, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 1H). Example 119A
Ethyl-3-(2-chlor-3,6-difluorbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrah^ Ethyl 3- (2-chloro-3,6-difluorobenzyl) -2,4-dioxo-l, 2,3,4-Tetrah ^
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 117A. Ausgehend von 1.15 g (5.24 mmol) l-(2-Chlor-3,6-difluorbenzyl)harnstoff aus Beispiel 118A und 1.59 mL (7.86 mmol) Diethylethoxymethylenmalonat erhielt man 851 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 117A. Starting from 1.15 g (5.24 mmol) of 1- (2-chloro-3,6-difluorobenzyl) urea from Example 118A and 1.59 ml (7.86 mmol) of diethyl ethoxymethylenemalonate, 851 mg (45% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.79 min; m/z = 345 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 0.79 min; m / z = 345 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 4.16 (q, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.20 - 7.29 (m, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 11.94 - 12.05 (m, 1H). Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.22 (t, 3H), 4.16 (q, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.20 - 7.29 (m, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 11.94 - 12.05 (m, 1H).
Beispiel 120A l-[4-(Trifluormethyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]harnstoff (Racemat) Example 120A 1- [4- (Trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] urea (racemate)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 106A mit einer Reaktionsdauer von 3 h. Ausgehend von 774 mg (2.27 mmol, 59% rein) 4-(Trifluormethyl)indan- 1-amin (Racemat) [beschrieben in: DE2812578, 1978; Chem. Abstr. Vol. 90, S.54730] und 682 mg (11.35 mmol) Harnstoff erhielt man 262 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 106A with a reaction time of 3 h. Starting from 774 mg (2.27 mmol, 59% pure) of 4- (trifluoromethyl) indan-1-amine (racemate) [described in: DE2812578, 1978; Chem. Abstr. Vol. 90, p.54730] and 682 mg (11.35 mmol) of urea gave 262 mg (47% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.81 min; m/z = 245 (M+H) !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.69 - 1.84 (m, 1H), 2.39 - 2.47 (m, 1H), 2.83 - 2.97 (m, 1H), 3.00 - 3.13 (m, 1H), 5.12 (q, 1H), 5.53 (br. s., 2H), 6.42 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.48 - 7.60 (m, 2H). LC-MS (Method 3): R t = 0.81 min; m / z = 245 (M + H) ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.69-1.84 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.83-2.97 (m, 1H), 3.00-3.13 (m, 1H), 5.12 (q, 1H), 5.53 (br, s, 2H), 6.42 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.48 - 7.60 (m, 2H).
Beispiel 121A Example 121A
Ethyl-2,4-dioxo-3-[4-(trifluormethyl)-2,3-dih^ Ethyl-2,4-dioxo-3- [4- (trifluoromethyl) -2,3-dih ^
carboxylat (Racemat) carboxylate (racemate)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 107A. Ausgehend von 3.00 g (12.28 mmol) l-[4-(Trifluormethyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]harnstoff aus Beispiel 120A und 3.72 mL (18.42 mmol) Diethylethoxy-methylenmalonat erhielt man nach zusätzlicher Reinigung mittels Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol 100: 1 98:2) 1.03 g (18% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 107A. Starting from 3.00 g (12.28 mmol) of 1- [4- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] urea from Example 120A and 3.72 ml (18.42 mmol) of diethylethoxymethylene malonate, the product was obtained after additional purification by flash chromatography (dichloromethane / methanol 100: 1, 98: 2) 1.03 g (18% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.94 min; m/z = 369 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 0.94 min; m / z = 369 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.20 - 1.27 (m, 3H), 2.29 - 2.38 (m, 1H), 2.39 - 2.47 (m, 1H), 3.01 - 3.14 (m, 1H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 6.28 - 6.49 (m, 1H), 7.29 - 7.39 (m, 2H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 8.14 - 8.19 (m, 1H), 11.66 - 12.12 (m, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.20-1.27 (m, 3H), 2.29-2.38 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 3.01-3.14 (m, 1H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 6.28 - 6.49 (m, 1H), 7.29 - 7.39 (m, 2H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 8.14 - 8.19 (m, 1H ), 11.66 - 12.12 (m, 1H).
Beispiel 122A l-(4-Chlor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)harnstoff (Racemat) Example 122A 1- (4-Chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) urea (racemate)
Darstellung und Reinigung der Titel Verbindung erfolgten analog zum Beispiel 106A bei einer Reaktionsdauer von 16 h. Ausgehend von 3.02 g (5.95 mmol, Reinehit 33%) 4-Chlorindan-l- amin (Racemat) [beschrieben in: US 2008/255230 AI, 2008, p. 14] und 1.79 g (29.77 mmol) Harnstoff erhielt man nach zusätzlicher Reinigung mittels Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol 100: 1 -> 95:5) 629 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 106A with a reaction time of 16 h. Starting from 3.02 g (5.95 mmol, pure hite 33%) of 4-chloroindan-1-amine (racemate) [described in: US 2008/255230 A1, 2008, p. 14] and 1.79 g (29.77 mmol) of urea were obtained after additional purification by flash chromatography (dichloromethane / methanol 100: 1 → 95: 5) 629 mg (47% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.77 min; m z = 211 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 0.77 min; mz = 211 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.66 - 1.79 (m, 1H), 2.35 - 2.46 (m, 1H), 2.71 - 2.82 (m, 1H), 2.87 - 2.98 (m, 1H), 5.13 (q, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.39 (d, 1H), 7.16 - 7.30 (m, 3H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.66-1.79 (m, 1H), 2.35-2.46 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 1H), 2.87-2.98 (m, 1H), 5.13 (q, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.39 (d, 1H), 7.16 - 7.30 (m, 3H).
Beispiel 123A Ethyl-3-(4-chlor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat) Example 123A Ethyl 3- (4-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (racemate)
820 mg (3.89 mmol) l-(4-Chlor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)harnstoff (Racemat) aus Beispiel 122A und 1.18 mL (5.84 mmol) Diethylethoxymethylenmalonat wurden 2 Tage bei 140°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei RT mit 9 mL Ethanol verdünnt, danach mit 397 mg (5.84 mmol) Natriumethylat versetzt und weitere 4 Tage bei Rückfluß gerührt. Das auf RT abgekühlte Gemisch wurde mit 1 M wässriger Salzsäure versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden je einmal mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC(Methode 7a) vor gereinigt und das Rohprodukt mittels Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol 98:2) gereinigt. Man erhielt 294 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung. 820 mg (3.89 mmol) of 1- (4-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) urea (racemate) from Example 122A and 1.18 ml (5.84 mmol) of diethyl ethoxymethylenemalonate were stirred at 140 ° C. for 2 days , The reaction mixture was diluted at RT with 9 ml of ethanol, then admixed with 397 mg (5.84 mmol) of sodium ethylate and stirred at reflux for a further 4 days. The mixture, cooled to RT, was treated with 1 M aqueous hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once each with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (method 7a) and the crude product purified by flash chromatography (dichloromethane / methanol 98: 2). 294 mg (22% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.95 min; m/z = 335 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 0.95 min; m / z = 335 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.26 - 2.35 (m, 1H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 2.88 - 2.98 (m, 1H), 3.08 - 3.19 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 6.30 - 6.51 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 1 1.69 - 12.03 (m, 1H). Beispiel 124A ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 2.26-2.35 (m, 1H), 2.36-2.46 (m, 1H), 2.88-2.98 (m, 1H), 3.08 3.19 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 6.30-6.51 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 8.15 (s, 1H) , 1 1.69 - 12.03 (m, 1H). Example 124A
1 - [2 ,3 -Bis(trifluormethyl)phenyl] methanamin 1 - [2,3-bis (trifluoromethyl) phenyl] methanamine
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 105A. Ausgehend von 5.53 g (23.12 mmol) 2,3-Bis(trifluormethyl)benzonitril erhielt man 4.07 g (70% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 105A. Starting from 5.53 g (23.12 mmol) of 2,3-bis (trifluoromethyl) benzonitrile, 4.07 g (70% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.49 min; m/z = 244 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 0.49 min; m / z = 244 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.99 (br. s., 2H), 3.88 - 3.98 (m, 2H), 7.83 - 7.94 (m, 2H), 8.20 (d, 1H). Beispiel 125A l-[2,3-Bis(trifluormethyl)benzyl]harnstoff ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.99 (br.s .., 2H), 3.88-3.98 (m, 2H), 7.83-7.94 (m, 2H), 8.20 (d, 1H). Example 125A 1- [2,3-bis (trifluoromethyl) benzyl] urea
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 106A bei einer Reaktionsdauer von 16 h. Ausgehend von 4.07 g (16.73 mmol) l-[2,3- Bis(trifluormethyl)phenyl]methanamin und 4.02 g (66.95 mmol) Harnstoff erhielt man 2.01 g (42% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 106A with a reaction time of 16 h. Starting from 4.07 g (16.73 mmol) of l- [2,3-bis (trifluoromethyl) phenyl] methanamine and 4.02 g (66.95 mmol) of urea, 2.01 g (42% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.79 min; m/z = 287 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 0.79 min; m / z = 287 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 4.37 - 4.47 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.60 (t, 1H), 7.85 - 7.90 (m, 2H), 7.91 - 7.96 (m, 1H). Beispiel 126A ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 4.37-4.47 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.60 (t, 1H), 7.85-7.90 (m, 2H), 7.91-7.96 ( m, 1H). Example 126A
Ethyl-3 - [2 ,3 -bis(trifluormethyl)benzyl] -2 ,4-dioxo- 1 ,2 ,3 ,4-tetr ahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3 - [2,3-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrhydropyrimidine-5-carboxylate
2.01 g (7.04 mmol) l-[2,3-Bis(trifluormethyl)benzyl]harnstoff aus Beispiel 125A und 2.13 mL (10.56 mmol) Diethylethoxymethylenmalonat wurden 4 Tage bei 140°C gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 20 mL Ethanol verdünnt, danach mit 719 mg (10.56 mmol) Natriumethylat versetzt und weitere 2.5 h bei Rückfluß gerührt. Das auf RT abgekühlte Gemisch wurde in 400 mL eisgekühlte 0.5 M wässrige Salzsäure getropft, der entstandene Feststoff abgesaugt, mit MTBE gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 1.92 g (66% d. Th.) der Titelverbindung. 2.01 g (7.04 mmol) of 1- [2,3-bis (trifluoromethyl) benzyl] urea from Example 125A and 2.13 ml (10.56 mmol) of diethyl ethoxymethylenemalonate were stirred at 140 ° C. for 4 days. The cooled reaction mixture was diluted with 20 ml of ethanol, then treated with 719 mg (10.56 mmol) of sodium ethylate and stirred for a further 2.5 h at reflux. The mixture, cooled to RT, was added dropwise to 400 ml of ice-cooled 0.5 M aqueous hydrochloric acid, the resulting solid was filtered off with suction, washed with MTBE and dried in vacuo. This gave 1.92 g (66% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.99 min; m/z = 411 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 0.99 min; m / z = 411 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.17 (br. s., 2H), 7.53 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 12.15 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.17 (br, s, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.79 (t, 1H ), 7.94 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 12.15 (s, 1H).
Beispiel 127A Ethyl-l-[4-(3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat Example 127A Ethyl 1- [4- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 79A. Ausgehend von 1 g (3.84 mmol) 4-(3,5-Dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)anilindihydrochlorid und 997 mg (3.84 mmol) Ethyl-3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat erhielt man nach zusätzlicher Reinigung mittels Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol 24: 1 9: 1) 838 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 79A. Starting from 1 g (3.84 mmol) of 4- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) aniline dihydrochloride and 997 mg (3.84 mmol) of ethyl 3-ethoxy-2 - [(ethoxycarbonyl) carbamoyl] acrylate was obtained after additional purification by flash chromatography (dichloromethane / methanol 24: 1, 9: 1) 838 mg (46% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; m/z = 355 (M+H)+. LC-MS (Method 1): R t = 0.93 min; m / z = 355 (M + H) + .
Beispiel 128A Example 128A
(S)-4-Trifluormethyl-indan- 1 -ol (S-Enantiomer) (S) -4-trifluoromethyl-indan-1-ol (S-enantiomer)
Eine Lösung von 50.0 g (249.8 mmol) 4-Trifluormethyl-l-indanon, 174 ml (1.249 mol) Triethylamin und 1.43 g (2.25 mmol) (S,S)-N-(p-Toluolsulfonyl)-l,2- diphenylethandiamin(chlor) [ 1 -methyl-4-(propan-2-yl)benzol] -ruthenium(II) [CAS-Nr : 192139- 90-5; RuCl(p-cymene) [(S,S)-TsDPEN]] in 231 ml Dichlormethan wurde auf 35°C erwärmt und bei dieser Temperatur langsam mit 47.1 ml (1.249 mol) Ameisensäure versetzt (Zugabezeit ca. 40 min). Die Temperatur in der Reaktionsmischung stieg dabei auf 42°C. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung weitere 2 h bei 38°C gerührt. Alle flüchtigen Bestandteile wurden am Rotationsverdampfer und im Hochvakuum entfernt. Anschließend wurde der Rückstand in wenig Dichlormethan gelöst und über 1 kg Kieselgel gereinigt (Eluens: zuerst 2.5 1 Cyclohexan / Essigsäureethylester 5: 1, dann 6 1 Cyclohexan / Essigsäureethylester 1 : 1). Die geeigneten Fraktionen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 45.0 g (89% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 50.0 g (249.8 mmol) of 4-trifluoromethyl-1-indanone, 174 ml (1.249 mol) of triethylamine and 1.43 g (2.25 mmol) of (S, S) -N- (p-toluenesulfonyl) -1,2-diphenylethanediamine (chloro) [1-methyl-4- (propan-2-yl) benzene] ruthenium (II) [CAS No: 192139-90-5; RuCl (p-cymene) [(S, S) -TsDPEN]] in 231 ml of dichloromethane was heated to 35 ° C and slowly added at this temperature with 47.1 ml (1.249 mol) of formic acid (addition time about 40 min). The temperature in the reaction mixture rose to 42 ° C. After complete addition, the mixture was stirred at 38 ° C for a further 2 h. All volatiles were removed on a rotary evaporator and under high vacuum. The residue was then dissolved in a little dichloromethane and purified over 1 kg of silica gel (eluent: first 2.5 1 cyclohexane / ethyl acetate 5: 1, then 6 1 cyclohexane / ethyl acetate 1: 1). The appropriate fractions were concentrated on a rotary evaporator and the product dried under high vacuum. This gave 45.0 g (89% of theory) of the title compound.
GC-MS (Methode 10): Rt = 3.43 min; MS (CI-pos): m/z = 202 (M)+. GC-MS (Method 10): R t = 3.43 min; MS (CI-pos): m / z = 202 (M) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.76 - 1.91 (m, 1H), 2.40 (ddt, 1H), 2.86 (dt, 1H), 3.01 - 3.13 (m, 1H), 5.09 (q, 1H), 5.45 (d, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.62 (d, 1H). Chirale analytische HPLC (Methode 12): Rt = 7.14 min; ee >99%. ! H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.76 - 1.91 (m, 1H), 2:40 (ddt, 1H), 2.86 (dt, 1H), 3:01 to 3:13 (m, 1H), 5:09 (q, 1H), 5.45 (d, 1H), 7.38-7.48 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.62 (d, 1H). Chiral analytical HPLC (Method 12): R t = 7.14 min; ee> 99%.
Beispiel 129A Example 129A
3-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on 3- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-l, 3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -l, 3-oxazolidin-2-one
42.7 g (168.36 mmol) 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolan und 0.8 g (2.24 mmol, Reinheit 70%) Dibenzoylperoxid wurden in Acetonitril (160 mL) vorgelegt, 20.0 g (1 12.24 mmol) 3-(4-Aminophenyl)-l,3-oxazolidin-2-on (beschrieben in: WO2005/54238 AI, 2005; Seite 105) und 19.3 g (168.36 mmol, 90% rein) teri-Butylnitrit zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde fast vollständig eingeengt, der Rückstand mit MTBE verrührt, der Feststoff abfiltriert, mit MTBE nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 21.4 g (61 % d. Th., Reinheit 92%) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 1 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 290 (M+H)+. 42.7 g (168.36 mmol) of 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octamethyl-2,2'-bi-1, 3,2-dioxaborolane and 0.8 g (2.24 mmol, purity 70%) of dibenzoyl peroxide were initially charged in acetonitrile (160 mL), 20.0 g (1 12.24 mmol) of 3- (4-aminophenyl) -1,3-oxazolidin-2-one (described in WO2005 / 54238 Al, 2005, page 105 ) and 19.3 g (168.36 mmol, 90% pure) of tert-butyl nitrite were added and the reaction mixture was stirred at RT overnight. The reaction mixture was almost completely concentrated, the residue was stirred with MTBE, the solid was filtered off, washed with MTBE and dried in vacuo. 21.4 g (61% of theory, purity 92%) of the target compound were obtained. LC-MS (Method 1 1): R t = 1.03 min; MS (ESIpos): m / z = 290 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.29 (s, 12H), 4.07 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.68 (d, 2H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.29 (s, 12H), 4.07 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.68 (d, 2H).
Beispiel 130A teri-Butyl-3-(4-nitrophenyl)-2-oxoimidazolidin- 1 -carboxylat Example 130A teri-butyl-3- (4-nitrophenyl) -2-oxoimidazolidine-1-carboxylate
2.0 g (7.24 mmol, Reinheit 75%) l-(4-Nitrophenyl)imidazolidin-2-on (Herstellung: siehe P. Stabile et al., Tetrahedron Letters (2010), 51(24), 3232) in 15 ml DMF und 15 ml THF wurden mit 8.8 mg (72 μιηοΐ) DMAP und 1.74 g (7.96 mmol) Di-teri-butyldicarbonat versetzt. Die Suspension wurde über Nacht bei RT gerührt. Es wurden 0.79 g Di-teri-butyldicarbonat und 8.8 mg DMAP hinzugefügt und die Mischung 24 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 50 ml Wasser addiert und der Feststoff abgesaugt. Dieser wurde mit 100 ml Wasser, dann mit 10 ml MTBE gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.49 g (95% d. Th, Reinheit 85%) der Titelverbindung. 2.0 g (7.24 mmol, purity 75%) of 1- (4-nitrophenyl) imidazolidin-2-one (preparation: see P. Stabile et al., Tetrahedron Letters (2010), 51 (24), 3232) in 15 ml of DMF and 15 ml of THF were mixed with 8.8 mg (72 μιηοΐ) of DMAP and 1.74 g (7.96 mmol) of di-terti-butyl dicarbonate. The suspension was stirred at RT overnight. 0.79 g of di-tert-butyl dicarbonate and 8.8 mg of DMAP were added and the mixture was stirred for 24 h. For workup, 50 ml of water were added and the solid was filtered off with suction. This was washed with 100 ml of water, then with 10 ml of MTBE and dried under high vacuum. This gave 2.49 g (95% of theory, purity 85%) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 307 (M+H)+, (ESIneg): m/z = 205 (M- H)\ Ή-ΝΜΡν (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.49 (s, 9H), 3.80 - 3.87 (m, 2H), 3.87 - 3.94 (m, 2H), 7.81 - 7.87 (m, 2H), 8.23 - 8.28 (m, 2H). LC-MS (Method 3): R t = 1.02 min; MS (ESIpos): m / z = 307 (M + H) + , (ESIneg): m / z = 205 (M-H) \ Ή-ΝΜΡν (400MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.49 (s, 9H), 3.80 - 3.87 (m, 2H), 3.87 - 3.94 (m, 2H), 7.81 - 7.87 (m, 2H) , 8.23 - 8.28 (m, 2H).
Beispiel 131A teri-Butyl-3-(4-aminophenyl)-2-oxoimidazolidin- 1 -carboxylat Example 131A teri-butyl-3- (4-aminophenyl) -2-oxoimidazolidine-1-carboxylate
1.00 g (3.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 130A wurden in Gegenwart von 35 mg 10%igem Palladium auf Kohle in 50 ml THF bei RT unter Normaldruck Wasserstoff hydriert. Nach vollständiger Umsetzung (3h) wurde der Katalysator über Kieselgur abfiltriert. Der Filter wurde mit 200 ml THF gewaschen und das gesamte Filtrat am Rotationsverdampfer vollständig eingeengt. Der verbleibende Feststoff wurde im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 982 mg (98% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung. 1.00 g (3.25 mmol) of the compound from Example 130A were hydrogenated in the presence of 35 mg of 10% palladium on carbon in 50 ml of THF at RT under normal pressure hydrogen. After complete reaction (3 h), the catalyst was filtered through kieselguhr. The filter was washed with 200 ml of THF and the entire filtrate was completely concentrated on a rotary evaporator. The remaining solid was dried under high vacuum. 982 mg (98% of theory, purity 90%) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 278 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 0.66 min; MS (ESIpos): m / z = 278 (M + H) + .
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.46 (s, 9H), 3.66 - 3.79 (m, 4H), 4.98 (s, 2H), 6.52 - 6.58 (m, 2H), 7.11 - 7.16 (m, 2H). Beispiel 132A ! H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1:46 (s, 9H), 3.66 - 3.79 (m, 4H), 4.98 (s, 2H), 6:52 to 6:58 (m, 2H), 7.11 - 7.16 (m, 2H). Example 132A
Ethyl-1 - { 4-[3-(teri-butoxycarbonyl)-2-oxoimidazolidin-l -yl]phenyl } -2,4-dioxo- 1 ,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1 - {4- [3- (tert-butoxycarbonyl) -2-oxoimidazolidin-1-yl] phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
980 mg (3.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 131A und 833 mg (3.21 mmol) Ethyl-3-ethoxy- 2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylat (Herstellung siehe: Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1972), 20(7), 1380-8) wurden 1 h in 30 ml Ethanol auf Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 360 mg (3.21 mmol) Kali m-tert.- butylat hinzugefügt und die Reaktionsmischung zuerst über Nacht bei RT und dann 7.5 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Lösung durch Zugabe von IN wässriger Salzsäure leicht angesäuert (pH 6) und mit 20 ml Wasser verdünnt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und über Nacht bei 50°C im Trockenschrank getrocknet. Man erhielt 940 mg (54% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung in. 980 mg (3.2 mmol) of the compound from Example 131A and 833 mg (3.21 mmol) of ethyl 3-ethoxy-2 - [(ethoxycarbonyl) carbamoyl] acrylate (preparation see: Senda, Shigeo, Hirota, Kosaku, Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1972), 20 (7), 1380-8) were incubated for 1 h in 30 ml Ethanol heated to reflux. After cooling to RT, 360 mg (3.21 mmol) of potassium tert-butoxide were added and the reaction mixture was stirred first at RT overnight and then at 60 ° C. for 7.5 h. After cooling to RT, the solution was slightly acidified by the addition of 1N aqueous hydrochloric acid (pH 6) and diluted with 20 ml of water. The resulting solid was filtered off, washed three times with 10 ml of water and dried overnight at 50 ° C in a drying oven. 940 mg (54% of theory, purity 90%) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 0.86 min; MS (ESIpos): m / z = 445 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 1.48 (s, 9H), 3.78 - 3.89 (m, 4H), 4.17 (q, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 8.24 (s, 1H), 11.68 (br. s., 1H). Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 1.48 (s, 9H), 3.78-3.89 (m, 4H), 4.17 (q, 2H), 7.48 (i.e. , 2H), 7.68 (d, 2H), 8.24 (s, 1H), 11.68 (br, s, 1H).
Beispiel 133A Example 133A
Ethyl-1 - { 4-[3-(tert-butoxycarbonyl)-2-oxoimidazolidin- 1 -yl]phenyl } -2,4-dioxo-3-[( lR)-4- (trifluormethyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1 - {4- [3- (tert-butoxycarbonyl) -2-oxoimidazolidin-1-yl] phenyl} -2,4-dioxo-3 - [(lR) -4- (trifluoromethyl) -2,3- dihydro-lH-inden-l-yl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
500 mg (1.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 132A und 885 mg (3.38 mmol) Triphenylphosphin wurden unter Argon in 12 ml THF/DMF 1 : 1 vorgelegt. 455 mg (2.25 mmol) Diisopropylazodicarboxylat und 273 mg (1.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 128A wurden hinzugefügt und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 1 ml IN wässrige Salzsäure und 50 ml Essigsäureethylester zugegeben. Nach Verrühren wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit IN wässriger Salzsäure und einmal mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde zuerst durch Flash-Chromatographie (Eluens Dichlormethan / Methanol 99: 1), dann über präparative HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 362 mg (40% d. Th., Reinheit 80%) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 629 (M+H)+. 500 mg (1.13 mmol) of the compound from Example 132A and 885 mg (3.38 mmol) of triphenylphosphine were initially charged under argon in 12 ml of THF / DMF 1: 1. 455 mg (2.25 mmol) of diisopropyl azodicarboxylate and 273 mg (1.35 mmol) of the compound of Example 128A were added and the mixture was stirred at RT overnight. For workup, 1 ml of 1N aqueous hydrochloric acid and 50 ml of ethyl acetate were added. After stirring, the phases were separated. The organic phase was washed twice with 1N aqueous hydrochloric acid and once with a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. The residue was purified first by flash chromatography (eluent dichloromethane / methanol 99: 1), then by preparative HPLC (Method 8). 362 mg (40% of theory, purity 80%) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 3): R t = 1.26 min; MS (ESIpos): m / z = 629 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, CD2C12): δ [ppm]= 1.23 (td, 3H), 1.37 - 1.50 (m, 9H), 2.27 - 2.43 (m, 1H), 2.43 - 2.59 (m, 1H), 2.97 - 3.15 (m, 1H), 3.30 - 3.46 (m, 1H), 3.67 - 3.90 (m, 4H), 4.20 (dq, 2H), 6.48-6.59 (m, 1H), 7.15 - 7.33 (m, 4H), 7.36 - 7.46 (m, 1H), 7.55 - 7.70 (m, 2H), 8.23 (s, 1H). ! H NMR (400 MHz, CD 2 C1 2 ): δ [ppm] = 1.23 (td, 3H), 1.37-1.50 (m, 9H), 2.27-2.43 (m, 1H), 2.43-2.59 (m, 1H) , 2.97-3.15 (m, 1H), 3.30-3.46 (m, 1H), 3.67-3.90 (m, 4H), 4.20 (dq, 2H), 6.48-6.59 (m, 1H), 7.15-7.33 (m, 4H), 7.36-7.46 (m, 1H), 7.55-7.70 (m, 2H), 8.23 (s, 1H).
Ausführungsbeispiele : Beispiel 1 Exemplary embodiments: Example 1
Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-l-(4-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat Ethyl 3- (2,3-dichlorobenzyl) -1- (4-methoxyphenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Zu 100 mg (0.34 mmol) Ethyl-l-(4-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat aus Beispiel 38A in Acetonitril gab man 95 mg (0.69 mmol) Kaliumcarbonat und 91 mg (0.38 mmol) 2,3-Dichlorbenzylbromid und ließ die Reaktionsmischung über Nacht bei 60 °C rühren. Man engte ein und reinigte den Rückstand durch Filtration über 500 mg Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester im Verhältnis 2: 1. Nach Einengen des Eluats und Trocknen im Vakuum wurden 137 mg (88% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. To 100 mg (0.34 mmol) of ethyl 1- (4-methoxyphenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 38A in acetonitrile was added 95 mg (0.69 mmol) of potassium carbonate and 91 mg (0.38 mmol) of 2,3-dichlorobenzylbromide, and the reaction mixture was allowed to stir overnight at 60 ° C. The residue was concentrated and the residue was purified by filtration over 500 mg of silica gel with cyclohexane / ethyl acetate in a ratio of 2: 1. After concentration of the eluate and drying in vacuo, 137 mg (88% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.19 min; m/z = 449 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.19 min; m / z = 449 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.04 - 7.09 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 8.39 (s, 1H). Beispiel 2 Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.04-7.09 (m, 2H) , 7.21 (dd, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 8.39 (s, 1H). Example 2
Ethyl-l-(4-methoxyphenyl)-3-[2-methyl-3-(trilluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5 -carboxylat Ethyl 1- (4-methoxyphenyl) -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Zu 200 mg (0.69 mmol) Ethyl-l-(4-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat aus Beispiel 38A in 6 ml Acetonitril gab man 190 mg (1.38 mmol) Kaliumcarbonat, 229 mg (1.38 mmol) Kaliumjodid und 174 mg (0.69 mmol) 2-Methyl-3- (trifluormethyl)benzylbromid und ließ die Reaktionsmischung über Nacht bei 60°C rühren. Man engte ein und reinigte über präparative HPLC (Methode 6a). Es wurden 211 mg (66% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. To 200 mg (0.69 mmol) of ethyl 1- (4-methoxyphenyl) -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 38A in 6 ml of acetonitrile was added 190 mg (1.38 mmol ) Potassium carbonate, 229 mg (1.38 mmol) of potassium iodide and 174 mg (0.69 mmol) of 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzylbromide, and the reaction mixture was allowed to stir overnight at 60 ° C. It was concentrated and purified by preparative HPLC (method 6a). 211 mg (66% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.21 min; m/z = 463 (M+H) +. LC-MS (Method 3): R t = 1.21 min; m / z = 463 (M + H) + .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.80 (s,3H), 4.19 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.60 (dd, 1H), 8.38 (s, 1H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.60 (dd, 1H), 8.38 (s, 1H).
Beispiel 3 Example 3
Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrimidine 5-carboxylate
Eine Mischung aus 400 mg (1.16 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 15A, 353 mg (1.39 mmol) 2-Methyl-3- (trilluormethyl)benzylbromid, 321 mg (2.32 mmol) Kaliumcarbonat und 193 mg (1.16 mmol) Kaliumiodid wurde in 16 mL Acetonitril 18 Stunden bei 60°C gerührt. Anschließend wurde die Mischung auf 20°C abgekühlt und mit 50 mL Wasser versetzt. Das entstandene Produkt wurde abgesaugt, mit wenig Diethylether gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 537 mg (89% d.Th.) der Zielverbindung erhalten. A mixture of 400 mg (1.16 mmol) of ethyl 2,4-dioxo-1- [4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 15A , 353 mg (1.39 mmol) of 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzylbromide, 321 mg (2.32 mmol) of potassium carbonate and 193 mg (1.16 mmol) of potassium iodide were stirred in 16 mL of acetonitrile at 60 ° C for 18 hours. The mixture was then cooled to 20 ° C and mixed with 50 mL of water. The resulting product was filtered off, washed with a little diethyl ether and dried under high vacuum. There were obtained 537 mg (89% of theory) of the target compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; m/z = 517 (M+H) +. LC-MS (Method 3): R t = 1.05 min; m / z = 517 (M + H) + .
Ή-ΝΜΡν (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.19 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.39 (s, 1H). Ή-ΝΜΡν (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.22 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.19 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.39 (s, 1H) ,
In Analogie zu Beispiel 3 wurden aus den zuvor beschriebenen l,2,3,4-Tetrahydropyrimidin-2,4- dion-5-carbonsäureestern (Uracil-5-carbonsäureestern) durch Umsetzung mit den jeweiligen Benzylchloriden oder Benzylbromiden in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kaliumiodid die folgenden Benzyl-substituierten Uracil- Verbindungen erhalten. Abweichend können auch 1-3 Äquivalente Kaliumcarbonat und 0.1 bis 2 Äquivalente Kaliumiodid eingesetzt werden. Als Lösungsmittel wurde Acetonitril verwendet, dem bei schwer löslichen Verbindungen Dimethylformamid zugesetzt wurde. In analogy to Example 3, l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-2,4-dione-5-carboxylic esters (uracil-5-carboxylic esters) described above were obtained by reaction with the respective benzyl chlorides or benzyl bromides in the presence of potassium carbonate and potassium iodide the following benzyl-substituted uracil compounds. Alternatively, 1-3 equivalents of potassium carbonate and 0.1 to 2 equivalents of potassium iodide can be used. The solvent used was acetonitrile, to which dimethylformamide was added in the case of sparingly soluble compounds.
Beispiel 4 Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5 -carboxylat Example 4 Ethyl 3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-imidazolidin-1-yl) -phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5 carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.58 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 15A und 136.3 mg (0.70 mmol) 2,3-Dichlorbenzylchlorid. Ausbeute: 78 mg (27% d. Th.). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.58 mmol) of ethyl 2,4-dioxo-l- [4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine. 5-carboxylate from Example 15A and 136.3 mg (0.70 mmol) of 2,3-dichlorobenzyl chloride. Yield: 78 mg (27% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 503 (M+H) +. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.40 (s, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 1.04 min; m / z = 503 (M + H) + . ^ -NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.22 (t, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.40 (s, 1H).
Beispiel 5 Example 5
Ethyl-3-(2 -dimethylbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- (2-dimethylbenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-imidazolidin-1-yl) -phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.58 mmol) aus Beispiel 15A und 90 mg (0.58 mmol) 2,3-Dimethylbenzylchlorid. Ausbeute: 102 mg (38% d. Th.). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.58 mmol) from Example 15A and 90 mg (0.58 mmol) of 2,3-dimethylbenzyl chloride. Yield: 102 mg (38% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.01 min; m/z = 463 (M+H) +. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (t, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 8.38 (s, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 1.01 min; m / z = 463 (M + H) + . ^ -NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.25 (t, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 8.38 (s, 1H).
Beispiel 6 Example 6
Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(4-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (4-oxo-imidazolidin-1-yl) -phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.58 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (4-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 17A und 136.3 mg (0.70 mmol) 2,3-Dichlorbenzylchlorid. Ausbeute: 45 mg (15% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.02 min; m/z = 503 (M+H) +. The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.58 mmol) of ethyl 2,4-dioxo-l- [4- (4-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine. 5-carboxylate from Example 17A and 136.3 mg (0.70 mmol) of 2,3-dichlorobenzyl chloride. Yield: 45 mg (15% of theory). LC-MS (Method 3): R t = 1.02 min; m / z = 503 (M + H) + .
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 3.80 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.65 (d, 2H), 7.20 (d, IH), 7.31 (t, IH), 7.38 (d, 2H), 7.66 (d, IH), 8.32 (s, IH), 8.70 (s, IH). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 3.80 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.65 (d, 2H), 7.20 (d, IH), 7.31 (t, IH), 7.38 (d, 2H), 7.66 (d, IH), 8.32 (s, IH), 8.70 (s, IH).
Beispiel 7 Example 7
Ethyl-3-[3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(4-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- [3-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (4-oxo-imidazolidin-1-yl) -phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrimidine 5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.58 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (4-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 17A und 179.2 mg (0.7 mmol) 3-Fluor-2-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 60 mg (20% d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; m/z = 521 (M+H) +. The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.58 mmol) of ethyl 2,4-dioxo-l- [4- (4-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine. 5-carboxylate from Example 17A and 179.2 mg (0.7 mmol) of 3-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl bromide. Yield: 60 mg (20% of theory). LC-MS (Method 1): R t = 1.12 min; m / z = 521 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 3.77 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.65 (d, 2H), 7.18 (d, IH), 7.33-7.45 (m, 3H), 7.62 (m, IH), 8.38 (s, IH), 8.70 (s, IH). Beispiel 8 ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 3.77 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.65 (d, 2H), 7.18 (d, IH), 7.33-7.45 (m, 3H), 7.62 (m, IH), 8.38 (s, IH), 8.70 (s, IH). Example 8
Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(4-oxoimidazolidm Ethyl 3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-l- [4- (4-oxoimidazolidm
l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.58 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (4-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 17A und 176.4 mg (0.697 mmol) 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 74 mg (24% d. Th.). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.58 mmol) of ethyl 2,4-dioxo-l- [4- (4-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine. 5-carboxylate from Example 17A and 176.4 mg (0.697 mmol) 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl bromide. Yield: 74 mg (24% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min; m/z = 517 (M+H) +. LC-MS (Method 1): R t = 1.17 min; m / z = 517 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.48 (s, IH), 3.80 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.68 (d, 2H), 7.30-7.41 (m, 4H), 7.61 (m, IH), 8.32 (s, IH), 8.70 (s, IH). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.48 (s, IH), 3.80 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.68 (d, 2H), 7.30-7.41 (m, 4H), 7.61 (m, IH), 8.32 (s, IH), 8.70 (s, IH).
Beispiel 9 Example 9
Ethyl-3-(2 -dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxotetrahydropyrimidin-l(2H)-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- (2-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.56 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (2-oxotetrahydropyrimidin-l(2H)-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 16A und 131 mg (0.67 mmol) 2,3-Dichlorbenzylchlorid. Ausbeute: 240 mg (83% d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; m/z = 517 (M+H) +. The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.56 mmol) of ethyl 2,4-dioxo-l- [4- (2-oxotetrahydropyrimidin-l (2H) -yl) phenyl] -l, 2,3,4 tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 16A and 131 mg (0.67 mmol) 2,3-dichlorobenzyl chloride. Yield: 240 mg (83% of theory). LC-MS (Method 1): R t = 1.14 min; m / z = 517 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 1.97 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.71 (s, IH), 7.23 (d, IH), 7.32 (t, IH), 7.47 (s, 4 H), 7.58 (d, IH), 8.42 (s, IH). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 1.97 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.71 (s, IH), 7.23 (d, IH), 7.32 (t, IH), 7.47 (s, 4H), 7.58 (d, IH), 8.42 (s, IH).
Beispiel 10 Ethyl-3-[3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxotetrahydropyrimidin-l(2H)- yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Example 10 Ethyl 3- [3-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -phenyl] -1,3,3 , 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.56 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (2-oxotetrahydropyrimidin-l(2H)-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 16A und 172.1 mg (0.67 mmol) 3-Fluor-2-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 75 mg (22% d. Th., Reinheit 88%). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.56 mmol) of ethyl 2,4-dioxo-l- [4- (2-oxotetrahydropyrimidin-l (2H) -yl) phenyl] -l, 2,3,4 Tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 16A and 172.1 mg (0.67 mmol) of 3-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl bromide. Yield: 75 mg (22% of theory, purity 88%).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; m/z = 535 (M+H) +. LC-MS (Method 1): R t = 1.13 min; m / z = 535 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 1.98 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.70 (s, IH), 7.20 (d, IH), 7.36 - 7.50 (m, 5H), 7.65 (m, 1 H), 8.45 (s, IH). Beispiel 11 ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 1.98 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.70 (s, IH), 7.20 (d, IH), 7.36 - 7.50 (m, 5H), 7.65 (m, 1H), 8.45 (s, IH). Example 11
Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-1 -oxazinan-3-yl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1-oxazinan-3-yl) phenyl] -1,3,3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 250 mg (ca. 0.56 mmol) Ethyl-2,4-dioxo- l-[4-(2-oxo-l,3-oxazinan-3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 37A und 140 mg (0.56 mmol) 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 184 mg (62% d. Th.). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 250 mg (about 0.56 mmol) of ethyl 2,4-dioxo- [4- (2-oxo-1,3-oxazinan-3-yl) phenyl] -1, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 37A and 140 mg (0.56 mmol) 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl bromide. Yield: 184 mg (62% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.21 min; m/z = 532 (M+H) +. LC-MS (Method 1): R t = 1.21 min; m / z = 532 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.67-3.72 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.32-4.40 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.48-7.62 (m, 5H), 8.42 (s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.67-3.72 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.32-4.40 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.48-7.62 (m, 5H), 8.42 (s, 1H).
Beispiel 12 Example 12
Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazinan-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazinan-3-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine -5-carboxylate
H,C H, C
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 250 mg (ca. 0.56 mmol) Ethyl-2,4-dioxo- l-[4-(2-oxo-l,3-oxazinan-3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 37A und 109 mg (0.56 mmol) 2,3-Dichlorbenzylchlorid. Ausbeute: 167 mg (58% d. Th.). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 250 mg (about 0.56 mmol) of ethyl 2,4-dioxo- [4- (2-oxo-1,3-oxazinan-3-yl) phenyl] -1, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 37A and 109 mg (0.56 mmol) 2,3-dichlorobenzyl chloride. Yield: 167 mg (58% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min; m/z = 518 (M+H) +. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 2.08-2.17 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.32-4.40 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.49-7.60 (m, 5H), 8.45 (s, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 1.17 min; m / z = 518 (M + H) + . ^ -NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.22 (t, 3H), 2.08-2.17 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.32-4.40 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.49-7.60 (m, 5H), 8.45 (s, 1H).
Beispiel 13 Example 13
Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5 -carboxylat Ethyl 3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 145 mg (0.42 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (2-oxopyrrolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 22A und 82.6 mg (0.42 mmol) 2,3-Dichlorbenzylchlorid. Ausbeute: 143 mg (61% d. Th.). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 145 mg (0.42 mmol) of ethyl 2,4-dioxo-l- [4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine. 5-carboxylate from Example 22A and 82.6 mg (0.42 mmol) of 2,3-dichlorobenzyl chloride. Yield: 143 mg (61% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.09 min; m/z = 502 (M+H) +. !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (t, 3H), 2.09 (m, 2H), 2.50 (durch DMSO verdecktes m), 3.88 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.43 (s, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 1.09 min; m / z = 502 (M + H) + . ! H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.25 (t, 3H), 2.09 (m, 2H), 2.50 (DMSO concealed m), 3.88 (m, 2H), 4.20 (q, 2H) , 5.07 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.43 (s, 1H).
Beispiel 14 Example 14
Ethyl-3-[3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- [3-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine 5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 145 mg (0.42 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (2-oxopyrrolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 22A und 108.6 mg (0.42 mmol) 3-Fluor-2-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 103 mg (45% d. Th.). LC-MS (Methode 4): Rt = 2.30 min; m/z = 520 (M+H) +. The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 145 mg (0.42 mmol) of ethyl 2,4-dioxo-l- [4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine. 5-carboxylate from Example 22A and 108.6 mg (0.42 mmol) of 3-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl bromide. Yield: 103 mg (45% of theory). LC-MS (Method 4): R t = 2.30 min; m / z = 520 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.24 (t, 3H), 2.03-2.11 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.79 (d, 2H), 8.42 (s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.24 (t, 3H), 2.03-2.11 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.18 (s, 2H) , 7.18 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.79 (d, 2H), 8.42 (s, 1H).
Beispiel 15 Ethyl-l-(4-ethoxyphenyl)-3-[3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5 -carboxylat Example 15 Ethyl 1- (4-ethoxyphenyl) -3- [3-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.66 mmol) Ethyl-l-(4- ethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 41A und 169 mg (0.66 mmol) 3-Fluor-2-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 195 mg (62% d. Th.). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.66 mmol) of ethyl 1- (4-ethoxyphenyl) -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 41A and 169 mg (0.66 mmol) 3-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl bromide. Yield: 195 mg (62% of theory).
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.54 min; m/z = 481 (M+H) +. !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 4.05 (q, 2H), 4.18 (q, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.63-7.66 (m, 1H), 8.41 (s, 1H). LC-MS (Method 2): R t = 2.54 min; m / z = 481 (M + H) + . ! H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.22 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 4.05 (q, 2H), 4.18 (q, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.63-7.66 (m, 1H), 8.41 (s, 1H).
Beispiel 16 Example 16
Ethyl-3-(2 -dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-yl)phenyl]-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- (2-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl) -phenyl] -l, 2,3,4 - tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.58 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (2-oxo-2 -dihydro-lH-imidazol-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 18A und 168.2 mg (0.70 mmol) 2,3-Dichlorbenzylchlorid. Ausbeute: 126 mg (43% d. Th.). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.58 mmol) of ethyl 2,4-dioxo-l- [4- (2-oxo-2-dihydro-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 18A and 168.2 mg (0.70 mmol) 2,3-dichlorobenzyl chloride. Yield: 126 mg (43% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.02 min; m/z = 501 (M+H) +. !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.64 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.55-7.63 (m, 3H), 7.9 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 10.4 (s, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 1.02 min; m / z = 501 (M + H) + . ! H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.22 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.64 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.55-7.63 (m, 3H), 7.9 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 10.4 (s, 1H).
Beispiel 17 Example 17
Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazol-l- yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl) -phenyl] - l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.58 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (2-oxo-2 -dihydro-lH-imidazol-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 18A und 177.4 mg (0.7 mmol) 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 152 mg (51% d. Th.). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.58 mmol) of ethyl 2,4-dioxo-l- [4- (2-oxo-2-dihydro-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 18A and 177.4 mg (0.7 mmol) 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl bromide. Yield: 152 mg (51% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 515 (M+H) +. LC-MS (Method 3): R t = 1.04 min; m / z = 515 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.65 (m, IH), 7.05 (m, IH), 7.35 (t, IH), 7.40 (d, IH), 7.60 (d, 2 H), 7.91 (d, 2H), 8.46 (s, IH), 10.4 (s, IH). Beispiel 18 ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.65 (m, IH), 7.05 (m, IH), 7.35 (t, IH), 7.40 (d, IH), 7.60 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.46 (s, IH), 10.4 (s, IH). Example 18
Ethyl-l-[3-fluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1- [3-fluoro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.55 mmol) Ethyl-l-[3-fluor-4-(2- oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 19A und 167.6 mg (0.66 mmol) 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 145 mg (45% d. Th., Reinheit 93%). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 535 (M+H) +. The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.55 mmol) of ethyl 1- [3-fluoro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 19A and 167.6 mg (0.66 mmol) 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl bromide. Yield: 145 mg (45% of theory, purity 93%). LC-MS (Method 3): R t = 1.07 min; m / z = 535 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.26 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.30-7.44 (m, 3H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 8.5 (s, ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.26 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.30-7.44 (m, 3H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 8.5 (s,
1H). 1H).
Beispiel 19 Ethyl-l-[3-fluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Example 19 Ethyl 1- [3-fluoro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -3- (2-methyl-3-nitrobenzyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4 - tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.55 mmol) Ethyl-l-[3-fluor-4-(2- oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 19A und 123 mg (0.66 mmol) 2-Methyl-3-nitrobenzylchlorid. Ausbeute: 108 mg (35% d. Th., Reinheit 92%). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.55 mmol) of ethyl 1- [3-fluoro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 19A and 123 mg (0.66 mmol) 2-methyl-3-nitrobenzyl chloride. Yield: 108 mg (35% of theory, purity 92%).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.96 min; m/z = 512 (M+H) +. LC-MS (Method 3): R t = 0.96 min; m / z = 512 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.32-7.48 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H). Beispiel 20 ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.32-7.48 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H). Example 20
Ethyl-3 -(2 ,3 -dichlorbenzyl)- 1 - [3 -fluor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2 ,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3 - (2, 3-dichlorobenzyl) -1- [3-fluoro-4- (2-oxo-imidazolidin-1-yl) -phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5 carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.55 mmol) Ethyl-l-[3-fluor-4-(2- oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 19A und 159 mg (0.66 mmol) 2,3-Dichlorbenzylchlorid. Ausbeute: 75 mg (25% d. Th.). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.55 mmol) of ethyl 1- [3-fluoro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 19A and 159 mg (0.66 mmol) 2,3-dichlorobenzyl chloride. Yield: 75 mg (25% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.03 min; m/z = 521 (M+H) +. LC-MS (Method 3): R t = 1.03 min; m / z = 521 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 8.50 (s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 8.50 (s, 1H).
Beispiel 21 Example 21
Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.56 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 20A und 217.6 mg (1.11 mmol) 2,3-Dichlorbenzylchlorid. Ausbeute: 207 mg (70% d. Th.). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.56 mmol) of ethyl 2,4-dioxo-l- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine. 5-carboxylate from Example 20A and 217.6 mg (1.11 mmol) of 2,3-dichlorobenzyl chloride. Yield: 207 mg (70% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 518 (M+H) +. LC-MS (Method 3): R t = 1.04 min; m / z = 518 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.23 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.58 (m, 5H), 8.48 (s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.23 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.58 (m, 5H), 8.48 (s, 1H).
Beispiel 22 Example 22
Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrimidine 5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.56 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 20A und 140.8 mg (0.56 mol) 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 228 mg (77 % d. Th.). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.56 mmol) of ethyl 2,4-dioxo-l- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine. 5-carboxylate from Example 20A and 140.8 mg (0.56 mol) of 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl bromide. Yield: 228 mg (77% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 532 (M+H) +. LC-MS (Method 3): R t = 1.07 min; m / z = 532 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.55-7.62 (m, 5H), 8.45 (s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.55-7.62 (m, 5H), 8.45 (s, 1H).
Beispiel 23 Example 23
Ethyl- 1 - [3 ,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -3- [2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl] - 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1 - [3,5-difluoro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2 3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
500 mg Ethyl- 1 - [3 ,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 27A (1.04 mmol, Reinheit 79%), 315 mg (1.25 mmol) 2- Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid, 287 mg (2.08 mmol) Kaliumcarbonat und 86 mg (0.52 mmol) Kaliumiodid wurden in 10 ml Acetonitril 6 h bei 60 °C gerührt und über Nacht bei RT stehen gelassen. Man verdünnte mit 20 mL Essigsäureethylester. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das verbleibende Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 80: 1 als Eluens gereinigt. Nach Einengen der geeigneten Fraktionen und Trocknen im Vakuum wurden 524 mg (91% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. 500 mg of ethyl 1 - [3, 5-difluoro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 27A (1.04 mmol, purity 79%), 315 mg (1.25 mmol) of 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzylbromide, 287 mg (2.08 mmol) of potassium carbonate and 86 mg (0.52 mmol) of potassium iodide were added in 10 ml of acetonitrile for 6 hours Stirred 60 ° C and allowed to stand at RT overnight. It was diluted with 20 ml of ethyl acetate. The organic phase was washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The remaining crude product was purified by chromatography on silica gel with dichloromethane / methanol 80: 1 as eluent. Concentration of the appropriate fractions and drying in vacuo afforded 524 mg (91% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.06 min; m/z = 553 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.06 min; m / z = 553 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.46 - 3.54 (m, 2H), 3.72 - 3.80 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.31 - 7.42 (m, 2H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 8.57 (s, 1H). Beispiel 24 ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.46-3.54 (m, 2H), 3.72-3.80 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.31 - 7.42 (m, 2H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 8.57 (s, 1H) , Example 24
Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)- 1 -[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- (2,3-dichlorobenzyl) -1- [3,5-difluoro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine -5-carboxylate
150 mg Ethyl- 1 - [3 ,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat (0.31 mmol, Reinheit 79%) aus Beispiel 27 A, 90 mg (0.37 mmol) 2,3- Dichlorbenzylbromid, 86 mg (0.62 mmol) Kaliumcarbonat und 26 mg (0.16 mmol) Kaliumiodid wurden in 3 ml Acetonitril 4 h bei 60 °C gerührt. Nach Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum und Reinigung des Rohprodukts durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol-Gemischen (100: 1 bis 50: 1) erhielt man 133 mg (79% d. Th.) der Zielverbindung. 150 mg of ethyl 1 - [3,5-difluoro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (0.31 mmol, purity 79%) from Example 27 A, 90 mg (0.37 mmol) of 2,3-dichlorobenzyl bromide, 86 mg (0.62 mmol) of potassium carbonate and 26 mg (0.16 mmol) of potassium iodide were stirred in 3 ml of acetonitrile at 60 ° C for 4 h , Concentration of the reaction mixture in vacuo and purification of the crude product by chromatography on silica gel with dichloromethane / methanol mixtures (100: 1 to 50: 1) gave 133 mg (79% of theory) of the target compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.03 min; m/z = 539 (M+H)+. ^-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 3.47 - 3.54 (m, 2H), 3.73 - 3.80 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 8.59 (s, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 1.03 min; m / z = 539 (M + H) + . ^ -NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 3.47 - 3.54 (m, 2H), 3.73 - 3.80 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 8.59 (s, 1H).
Beispiel 25 Example 25
Ethyl-3-(2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl)- 1 -[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- (2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl) -1- [3,5-difluoro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2 3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titel Verbindung erfolgten analog zu Beispiel 24 mit 5h Reaktionsdauer bei 60°C. Ausgehend von 150 mg Ethyl-l-[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin-l- yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-carboxylat (0.31 mmol, Reinheit 79%) aus Beispiel 27A und 86 mg (0.37 mmol) 2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzylbromid erhielt man 143 mg (76% d. Th.) der Zielverbindung. Preparation and Purification of the title Compound was carried out analogously to Example 24 with a reaction time of 5 hours at 60 ° C. Starting from 150 mg of ethyl 1- [3,5-difluoro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidine-5-carboxylate (0.31 mmol, purity 79%) from Example 27A and 86 mg (0.37 mmol) of 2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzylbromide gave 143 mg (76% of theory) of the target compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 573 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.07 min; m / z = 573 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 3.47 - 3.54 (m, 2H), 3.73 - 3.80 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.03 (br. s, IH), 7.49 - 7.56 (m, 3H), 7.58 (br. d, IH), 7.80 (br. d, IH), 8.60 (s, IH). Beispiel 26 ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.03 (br s, IH), 7.49 - 7.56 (m, 3H), 7.58 (br d, IH), 7.80 (br d, IH), 8.60 (s, IH). Example 26
Ethyl-l-[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1- [3,5-difluoro-4- (2-oxo-imidazolidin-1-yl) -phenyl] -3- [3-fluoro-2- (trifluoromethyl) -benzyl] -2,4-dioxo-1, 2, 3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 24 mit 6 h Reaktionsdauer bei 60°C. Ausgehend von 150 mg Ethyl-l-[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin-l- yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-carboxylat (0.31 mmol, Reinheit 79%) aus Beispiel 27A und 96 mg (0.37 mmol) 3-Fluor-2-(trifluormethyl)benzylbromid erhielt man 127 mg (74% d. Th.) der Zielverbindung. The preparation and purification of the title compound was carried out analogously to Example 24 with 6 h reaction time at 60 ° C. Starting from 150 mg of ethyl 1- [3,5-difluoro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidine-5-carboxylate (0.31 mmol, purity 79%) from Example 27A and 96 mg (0.37 mmol) of 3-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzylbromide gave 127 mg (74% of theory) of the target compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 557 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 3.47 - 3.54 (m, 2H), 3.73 - 3.80 (m, 2H), 4.21 (q, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.03 (s, IH), 7.20 (d, IH), 7.41 (dd, IH), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.65 (td, IH), 8.61 (s, IH). Beispiel 27 LC-MS (Method 3): R t = 1.04 min; m / z = 557 (M + H) + . Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 2H), 4.21 (q, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.03 (s, IH), 7.20 (d, IH), 7.41 (dd, IH), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.65 (td, IH), 8.61 (s, IH). Example 27
Ethyl-3-(2-chlor-3-methylbenzyl)-l-[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phe^ Ethyl 3- (2-chloro-3-methylbenzyl) -l- [3,5-difluoro-4- (2-oxoimidazolidin-l-yl) phe ^
l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zu Beispiel 24, wobei die Reaktionsdauer 6 h bei 60°C betrug nd wonach die Mischung noch 3 Tage bei RT stehen gelassen wurde. Ausgehend von 150 mg Ethyl-l-[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]- 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-carboxylat (0.31 mmol, Reinheit 79%)) aus Beispiel 27A und 82 mg (0.37 mmol) 2-Chlor-3-methylbenzylbromid erhielt man 53 mg (32% d. Th.) der Zielverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 24, wherein the reaction time was 6 h at 60 ° C and then the mixture was allowed to stand for 3 days at RT. Starting from 150 mg of ethyl 1- [3,5-difluoro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidine-5-carboxylate (0.31 mmol, purity 79%)) from Example 27A and 82 mg (0.37 mmol) of 2-chloro-3-methylbenzylbromide gave 53 mg (32% of theory) of the target compound.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.20 min; m/z = 519 (M+H)+. LC-MS (Method 4): R t = 2.20 min; m / z = 519 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (t, 3H), 2.37 (s, 2H), 3.46 - 3.54 (m, 2H), 3.72 - 3. (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.99 - 7.05 (m, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 11 7.49 - 7.58 (m, 2H), 8.57 (s, 1H). Beispiel 28 Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.25 (t, 3H), 2.37 (s, 2H), 3.46-3.54 (m, 2H), 3.72-3 (m, 2H), 4.20 (q , 2H), 5.09 (s, 2H), 6.99 - 7.05 (m, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 11 7.49 - 7.58 (m, 2H), 8.57 (s, 1H ) Example 28
Ethyl-3 3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(5-oxo-l,5-dihydro-4H-l,2,4-triazol-4- yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (5-oxo-1,1-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl ) phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.58 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (5-oxo-l,5-dihydro-4H-l,2,4-triazol-4-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 35A und 150 mg (0.583 mmol) 3-Fluor-2-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 24 mg (8% d. Th.). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.58 mmol) of ethyl-2,4-dioxo-l- [4- (5-oxo-l, 5-dihydro-4H-l, 2,4-triazole-4 -yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 35A and 150 mg (0.583 mmol) of 3-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl bromide. Yield: 24 mg (8% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.96 min; m/z = 520 (M+H) +. LC-MS (Method 3): R t = 0.96 min; m / z = 520 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.35- 7.45 (m, 1H), 7.61-7.72 (m, 3H), 7.85 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.05 (br. s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H) , 7.61-7.72 (m, 3H), 7.85 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.05 (br, s, 1H).
Beispiel 29 Ethyl-l-{4-[l-(tert.-butoxycarbonyl)-lH-pyrazol-3-yl]phenyl}-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Example 29 Ethyl 1- {4- [1- (tert-butoxycarbonyl) -1H-pyrazol-3-yl] -phenyl} -3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-l, 2, 3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.47 mmol) Ethyl-l-{4-[l-(tert.- butoxycarbonyl)-lH-pyrazol-3-yl]phenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 33A und 110 mg (0.56 mmol) 2,3-Dichlorbenzylchlorid. Ausbeute: 73 mg (25% d. Th., Reinheit 93%). LC-MS (Methode 2): Rt = 2.74 min; m/z = 585 (M+H) +. The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.47 mmol) of ethyl 1- {4- [1- (tert-butoxycarbonyl) -1H-pyrazol-3-yl] phenyl) -2,4-dioxo-l 1,2,3,4-Tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 33A and 110 mg (0.56 mmol) 2,3-dichlorobenzyl chloride. Yield: 73 mg (25% of theory, purity 93%). LC-MS (Method 2): R t = 2.74 min; m / z = 585 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 1.60 (s, 9H), 4.20 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.50 (s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 1.60 (s, 9H), 4.20 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.50 (s, 1H).
Beispiel 30 Example 30
Ethyl- 1 - { 4- [ 1 -(tert. -butoxycarbonyl)- 1 H-pyrazol-3-yl]phenyl } -3- [2-methyl-3-(trifluor- methyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1 - {4- [1- (tert -butoxycarbonyl) -1 H -pyrazol-3-yl] -phenyl} -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4- dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.47 mmol) Ethyl- l-{4-[l-(tert.- butoxycarbonyl)-lH-pyrazol-3-yl]phenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 33A und 142 mg (0.56 mmol) 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 67 mg (24% d. Th.). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.47 mmol) of ethyl 1- {4- [1- (tert-butoxycarbonyl) -1H-pyrazol-3-yl] phenyl) -2,4-dioxo-l , 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 33A and 142 mg (0.56 mmol) 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl bromide. Yield: 67 mg (24% of theory).
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.77 min; m/z = 599 (M+H) +. LC-MS (Method 2): R t = 2.77 min; m / z = 599 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.23 (t, 3H), 1.61 (s, 9H), 2.45 (teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 4.20 (q, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.31-7.43 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.60 (s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.23 (t, 3H), 1.61 (s, 9H), 2.45 (partially obscured by DMSO signal), 4.20 (q, 2H), 5.21 (s, 2H ), 7.13 (d, 1H), 7.31-7.43 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.60 (s, 1H).
Beispiel 31 Example 31
Ethyl-3-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- (2-methyl-3-nitrobenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -1,3,3,4 - tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.58 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 21A und 107.5 mg (0.58 mmol) 2-Methyl-3-nitrobenzylchlorid. Ausbeute: 28 mg (10% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 0.99 min; m/z = 494 (M+H) +. The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.58 mmol) of ethyl 2,4-dioxo-l- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -l, 2, 3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 21A and 107.5 mg (0.58 mmol) 2-methyl-3-nitrobenzyl chloride. Yield: 28 mg (10% of theory). LC-MS (Method 3): R t = 0.99 min; m / z = 494 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.25 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.47 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.41 (s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.25 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.47 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.41 (s, 1H).
Beispiel 32 Ethyl-3-[3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Example 32 Ethyl 3- [3-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) -phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.58 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 21A und 149 mg (0.58 mmol) 3-Fluor-2-(trifluormethyl)benzylchlorid. Ausbeute: 86 mg (28% d. Th.). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.58 mmol) of ethyl 2,4-dioxo-l- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -l, 2, 3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 21A and 149 mg (0.58 mmol) of 3-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl chloride. Yield: 86 mg (28% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; m/z = 522 (M+H) +. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.49 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 8.45 (s, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 1.05 min; m / z = 522 (M + H) + . ^ -NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.22 (t, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.49 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 8.45 (s, 1H).
Beispiel 33 Example 33
Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -1,2, 3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.58 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 21A und 146.6 mg (0.58 mmol) 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 37 mg (12% d. Th.). LC-MS (Methode 4): Rt = 2.36 min; m/z = 518 (M+H) +. The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.58 mmol) of ethyl 2,4-dioxo-l- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -l, 2, 3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 21A and 146.6 mg (0.58 mmol) 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl bromide. Yield: 37 mg (12% of theory). LC-MS (Method 4): R t = 2.36 min; m / z = 518 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.23 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.45 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.52-7.62 (m, 3H), 7.70 (d, 2H), 8.41 (s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.23 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.45 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.52-7.62 (m, 3H), 7.70 (d, 2H), 8.41 (s, 1H).
Beispiel 34 Example 34
Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) -phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine -5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.58 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4- (2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 21A und 113.2 mg (0.58 mmol) 2,3-Dichlorbenzylchlorid. Ausbeute: 173 mg (56% d. Th.,Reinheit 92%). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.58 mmol) of ethyl 2,4-dioxo-l- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -l, 2, 3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 21A and 113.2 mg (0.58 mmol) 2,3-dichlorobenzyl chloride. Yield: 173 mg (56% of theory, purity 92%).
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.31 min; m/z = 504 (M+H) +. LC-MS (Method 4): R t = 2.31 min; m / z = 504 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 4.05-15 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.45 (m, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.32 (t, 1Η),7.52-7.63 (m, 3H), 7.70 (d, 2H), 8.42 (s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 4.05-15 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.45 (m, 2H), 5.1 (s, 2H) , 7.21 (d, 1H), 7.32 (t, 1Η), 7.52-7.63 (m, 3H), 7.70 (d, 2H), 8.42 (s, 1H).
Beispiel 35 Ethyl-3-(3-Chlor-2-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Example 35 Ethyl 3- (3-chloro-2-nitrobenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) -phenyl] -l, 2,3 , 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
81.9 mg (0.44 mmol) 3-Chlor-2-nitrophenyl)methanol wurden in 5 mL Toluol mit 56.6 mg (0.48 mmol) Thionylchlorid und einem Tropfen DMF versetzt und drei Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde am Rotationsverdampfer teilweise eingeengt. Die restliche Lösung wurde zu einer Mischung von 137 mg (0.40 mmol) aus Beispiel 21A, 109.7 mg (0.79 mmol) Kaliumcarbonat und 32.9 mg (0.198 mmol) Kaliumiodid in 5 mL DMF gegeben und 2 Stunden bei 60°C gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum zum Teil eingeengt und anschließend über präparative HPLC (Methode 5a, aber mit reinem Wasser als Eluent A) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 118 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung. 81.9 mg (0.44 mmol) of 3-chloro-2-nitrophenyl) methanol were mixed in 5 ml of toluene with 56.6 mg (0.48 mmol) of thionyl chloride and one drop of DMF and heated to reflux for three hours. The mixture was then partially concentrated on a rotary evaporator. The remaining solution became too a mixture of 137 mg (0.40 mmol) from Example 21A, 109.7 mg (0.79 mmol) of potassium carbonate and 32.9 mg (0.198 mmol) of potassium iodide in 5 mL of DMF and stirred at 60 ° C for 2 hours. The mixture is partially concentrated in vacuo and then purified by preparative HPLC (method 5a, but with pure water as eluent A). The product fractions were combined, concentrated and dried under high vacuum. 118 mg (56% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 515 (M+H) +. LC-MS (Method 3): R t = 1.04 min; m / z = 515 (M + H) + .
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 4.05-4.15 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.42 - 4.52 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 8.42 (s, 1H). Beispiel 36 ^ -NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 4.05-4.15 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.42 - 4.52 (m, 2H), 5.01 (s , 2H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 8.42 (s, 1H). Example 36
Ethyl-l-[4-(2-amino-2-oxoethoxy)phenyl]-3-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1- [4- (2-amino-2-oxoethoxy) phenyl] -3- (2-methyl-3-nitrobenzyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.6 mmol) Ethyl-l-[4-(2-amino- 2-oxoethoxy)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 28A und 111.4 mg (0.6 mmol) 2-Methyl-3-nitrobenzylchlorid. Ausbeute: 204 mg (70% d. Th.). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.6 mmol) of ethyl 1- [4- (2-amino-2-oxoethoxy) phenyl] -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidin- 5-carboxylate from Example 28A and 111.4 mg (0.6 mmol) of 2-methyl-3-nitrobenzyl chloride. Yield: 204 mg (70% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.90 min; m/z = 583 (M+H) +. LC-MS (Method 3): R t = 0.90 min; m / z = 583 (M + H) + .
Ή-ΝΜΡν (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.31-7.42 (m, 3H), 7.48 (d, 2H), 7.50 (br. s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.38 (s, 1H). Beispiel 37 Ή-ΝΜΡν (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.22 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.31-7.42 (m, 3H), 7.48 (d, 2H), 7.50 (br, s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.38 (s, 1H). Example 37
Ethyl-l-[4-(2-amino-2-oxoethoxy)phenyl]-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5 -carboxylat Ethyl 1- [4- (2-amino-2-oxoethoxy) phenyl] -3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.6 mmol) Ethyl-l-[4-(2-amino- 2-oxoethoxy)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 28A und 234.6 mg (1.2 mmol) 2,3-Dichlorbenzylchlorid. Ausbeute: 213 mg (70% d. Th.). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.6 mmol) of ethyl 1- [4- (2-amino-2-oxoethoxy) phenyl] -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidin- 5-carboxylate from Example 28A and 234.6 mg (1.2 mmol) of 2,3-dichlorobenzyl chloride. Yield: 213 mg (70% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.98 min; m/z = 492 (M+H) +. LC-MS (Method 3): R t = 0.98 min; m / z = 492 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 4.48 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.40 (br. s, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 8.40 (s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 4.48 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.40 (br, s, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 8.40 (s, 1H).
Beispiel 38 Example 38
Ethyl-l-(3-fluor-4-{ [(2-methoxyethyl)carbamoyl]amino}phenyl)-3-[2-methyl-3- (trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1- (3-fluoro-4- {[(2-methoxyethyl) carbamoyl] amino} phenyl) -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-l, 2, 3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.51 mmol) Ethyl-l-(3-fluor-4- { [(2-methoxyethyl)carbamoyl]amino}phenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat aus Beispiel 29A und 154 mg (0.61 mmol) 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 180 mg (62% d. Th.). LC-MS (Methode 2): Rt = 2.37 min; m/z = 567 (M+H) The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.51 mmol) of ethyl 1- (3-fluoro-4- {[(2-methoxyethyl) carbamoyl] amino} phenyl) -2,4-dioxo-l, 2, 3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 29A and 154 mg (0.61 mmol) 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl bromide. Yield: 180 mg (62% of theory). LC-MS (Method 2): R t = 2.37 min; m / z = 567 (M + H)
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.23 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.12-3.25 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.83-5.91 (m, IH), 6.8-6.9 (m, IH), 7.18 (dd, IH), 7.21-7.38 (peak Cluster, 4H), 7.58-7.62 (m, IH), 8.35 (s, IH). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.23 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.12-3.25 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 4.20 (q, 2H) , 5.08 (s, 2H), 5.83-5.91 (m, IH), 6.8-6.9 (m, IH), 7.18 (dd, IH), 7.21-7.38 (peak clusters, 4H), 7.58-7.62 (m, IH ), 8.35 (s, IH).
Beispiel 39 Example 39
Ethyl-l-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-3-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -3- (2-methyl-3-nitrobenzyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
O  O
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.62 mmol) Ethyl-l-[4-(2- hydroxyethoxy)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 30A und 116 mg (0.62 mmol) 2-Methyl-3-nitrobenzylchlorid. Ausbeute: 188 mg (64% d. Th.). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.62 mmol) of ethyl 1- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate Example 30A and 116 mg (0.62 mmol) of 2-methyl-3-nitrobenzyl chloride. Yield: 188 mg (64% of theory).
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.03 min; m/z = 470 (M+H)+ LC-MS (Method 4): R t = 2.03 min; m / z = 470 (M + H) +
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.70-3.75 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.90 (t, IH), 5.08 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.32-7.48 (m, 4H), 7.71 (d, IH), 8.37 (s, IH). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.70-3.75 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.90 (t, IH), 5.08 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.32-7.48 (m, 4H), 7.71 (d, IH), 8.37 (s, IH).
Beispiel 40 Example 40
Ethyl-l-[4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluoromethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.62 mmol) Ethyl-l-[4-(2- hydroxyethoxy)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 30A und 158 mg (0.62 mmol) 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 197 mg (64% d. Th.). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.62 mmol) of ethyl 1- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate Example 30A and 158 mg (0.62 mmol) 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl bromide. Yield: 197 mg (64% of theory).
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.29 min; m/z = 493 (M+H) +. LC-MS (Method 4): R t = 2.29 min; m / z = 493 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.70-3.78 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.90 (t, 1H), 5.05 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.37 (s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.70-3.78 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.90 (t, 1H), 5.05 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.37 (s , 1H).
Beispiel 41 Example 41
Ethyl-l-{4-[(2-hydroxyethyl)amino]phenyl}-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1- {4 - [(2-hydroxyethyl) amino] phenyl} -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5 carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.63 mmol) Ethyl-l-{4-[(2- hydroxyethyl)amino]phenyl}-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 31A und 159 mg (0.63 mmol) 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 107 mg (35% d. Th.). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.63 mmol) of ethyl-l- {4 - [(2-hydroxyethyl) amino] phenyl} -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5 carboxylate from Example 31A and 159 mg (0.63 mmol) of 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl bromide. Yield: 107 mg (35% of theory).
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.27 min; m/z = 492 (M+H) +. LC-MS (Method 4): R t = 2.27 min; m / z = 492 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.09-3.16 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.70 (t, IH), 5.05 (s, 2H), 5.92 (t, IH), 6.62 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.55-7.61 (m, IH), 8.32 (s, IH). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.09-3.16 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.70 (t, IH), 5.05 (s, 2H), 5.92 (t, IH), 6.62 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.55-7.61 (m, IH), 8.32 (s, IH).
Beispiel 42 Example 42
Ethyl-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.62 mmol) Ethyl-l-(3,4- dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 39A und 189.6 mg (0.75 mmol) 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 252 mg (82% d. Th.). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 200 mg (0.62 mmol) of ethyl-l- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 39A and 189.6 mg (0.75 mmol) of 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl bromide. Yield: 252 mg (82% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.14 min; m/z = 493 (M+H) +. LC-MS (Method 3): R t = 1.14 min; m / z = 493 (M + H) + .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.21 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s,3H), 4.19 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.02-7.1 (m, 2H), 7.20 (m, IH), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.6 (dd, IH), 8.38 (s, IH). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.21 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.02-7.1 (m, 2H), 7.20 (m, IH), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.6 (dd, IH), 8.38 (s, IH).
Beispiel 43 Example 43
Ethyl-3-[3-chlor-2-(methylsulfanyl)benzyl]-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- [3-chloro-2- (methylsulfanyl) benzyl] -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
150 mg der Mischung aus Ethyl-3-{3-chlor-2-[(2-nitrophenyl)disulfanyl]benzyl}-l-(3,4- dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat und Diethyl-3,3'- {disulfandiylbis[(3-chlorbenzol-2,l-diyl)methylen] }bis[l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 45A wurden in 2.38 mL Methanol mit 27.9 mg (0.357 mmol) 2-Mercaptoethanol versetzt und 2 Stunden bei 20°C gerührt. Anschließend gab man 169 mg (1.19 mmol) Methyliodid und 64 mg (1.19 mmol) Natriummethanolat hinzu und rührte eine Stunde unter Rückfluss. Nach dem Erkalten der Mischung wurde mit Eisessig ein pH von 6 eingestellt, eingeengt und die Mischung per präparativer HPLC gereinigt (Methode 5b aber mit 0.1% Ameisensäure in Wasser als Eluent A). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 31.2 mg (26 % d. Th., Reinheit 93%) der Zielverbindung. 150 mg of the mixture of ethyl 3- {3-chloro-2 - [(2-nitrophenyl) disulfanyl] benzyl} -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4 tetrahydropyrimidine-5-carboxylate and diethyl-3,3'-disulfandiylbis [(3-chlorobenzene-2, 1-diyl) -methylene]} bis [1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo-1 , 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 45A were mixed in 2.38 ml of methanol with 27.9 mg (0.357 mmol) of 2-mercaptoethanol and stirred at 20 ° C for 2 hours. Then, 169 mg (1.19 mmol) of methyl iodide and 64 mg (1.19 mmol) of sodium methoxide were added and stirred for one hour under reflux. After cooling the mixture, a pH of 6 was set with glacial acetic acid, concentrated and the mixture purified by preparative HPLC (method 5b but with 0.1% formic acid in water as eluent A). The product-containing fractions were combined and concentrated in vacuo. 31.2 mg (26% of theory, purity 93%) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.11 min; m/z = 477 (M+H) +. LC-MS (Method 3): R t = 1.11 min; m / z = 477 (M + H) + .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.40 (s, 3H), 3.70, 3.75, 3.80 (3s, 3H), 5.32 (s, 2H), 7.06 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.38 (s, 1H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 2:40 (s, 3H), 3.70, 3.75, 3.80 (3s, 3H), 5:32 (s, 2H), 7:06 (s, 2H), 7.1 ( d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.38 (s, 1H).
Beispiel 44 Example 44
Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(5-oxopyrrolidin-2-yl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (5-oxopyrrolidin-2-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine 5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 250 mg (0.54 mmol, Reinheit 74%) Ethyl- 2,4-dioxo-l-[4-(5-oxopyrrolidin-2-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Beispiel 32A und 273 mg (1.08 mmol) 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzylbromid. Ausbeute: 131 mg (47% d. Th.). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 250 mg (0.54 mmol, purity 74%) of ethyl 2,4-dioxo-l- [4- (5-oxopyrrolidin-2-yl) phenyl] -l, 2,3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate Example 32A and 273 mg (1.08 mmol) of 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzylbromide. Yield: 131 mg (47% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.18 min; m/z = 516.0 (M+H) +. LC-MS (Method 1): R t = 1.18 min; m / z = 516.0 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.21 (t, 3H), 1.71-1.83 (m, 1H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.5 (m, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 4.18 (q, 2H), 4.71-4.78 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H). Beispiel 45 ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.21 (t, 3H), 1.71-1.83 (m, 1H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.5 (m, partially occluded by DMSO signal), 4.18 (q, 2H), 4.71-4.78 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.52 (i.e. , 2H), 8.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H). Example 45
Ethyl-l-{4-[(methoxycarbonyl)amino]phenyl}-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1- {4 - [(methoxycarbonyl) amino] phenyl} -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
200 mg (0.45 mmol) Ethyl-l-(4-aminophenyl)-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 104A wurden unter Argon in 5 mL THF vorgelegt, auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von 75 (0.53 mmol) Triethylamin und 38 (0.45 mmol) Chlorameisensaeuremethylester in 1 mL THF tropfenweise versetzt. Die Mischung wurde 30 min bei 0°C, dann 16 h bei RT gerührt. Dann wurden 1 mL Pyridin und 75 (0.88 mmol) Chlorameisensaeuremethylester zugegeben. Nach 30 min bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol verrührt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit wenig Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 147.9 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 506 (M+H)+. 200 mg (0.45 mmol) of ethyl 1- (4-aminophenyl) -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 104A were added under argon in 5 mL of THF submitted, cooled to 0 ° C and treated dropwise with a solution of 75 (0.53 mmol) of triethylamine and 38 (0.45 mmol) of methyl chloroformate in 1 mL of THF. The mixture was stirred for 30 min at 0 ° C, then for 16 h at RT. Then 1 mL of pyridine and 75 (0.88 mmol) of methyl chloroformate were added. After 30 min at RT, the reaction mixture was treated with water and extracted three times with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was stirred in ethanol, the resulting solid was filtered off, washed with a little ethanol and dried in vacuo. This gave 147.9 mg (65% of theory) of the title compound. LC-MS (Method 3): R t = 1.07 min; m / z = 506 (M + H) + .
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.55 - 7.62 (m, 3H), 8.40 (s, 1H). ! H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.55 - 7.62 (m, 3H), 8.40 (s, 1H).
Beispiel 46 l-[4-(Methylsulfinyl)phenyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)benzyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin- 5-carbonsäure Example 46 1- [4- (Methylsulfinyl) phenyl] -2,4-dioxo-3- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
100 mg (0.23 mmol) l-[4-(Methylsulfanyl)phenyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)benzyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure aus Beispiel 46A in 2 mL Methanol wurden bei 5°C innerhalb von 0.5 h mit einer Lösung von 77.6 mg Oxone® in 1 mL Wasser versetzt und es wurde 3 h gerührt. Dann wurden 33 mg Oxone® und nach 1 h nochmals 33 mg Oxone® zugegeben. Nach 0.5 h wurde eingeengt und der Rückstand über präparative HPLC (Methode 6b) gereinigt. Es wurden 22.1 mg (19 % d. Th., Reinheit 91%) der gewünschten Verbindung erhalten. 100 mg (0.23 mmol) of 1- [4- (methylsulfanyl) phenyl] -2,4-dioxo-3- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid from Example 46A in 2 mL of methanol at 5 ° C within 0.5 h with a solution of 77.6 mg Oxone® in 1 mL of water and it was stirred for 3 h. Then 33 mg Oxone® and after 1 h 33 mg Oxone® were added. After 0.5 h, the mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (Method 6b). 22.1 mg (19% of theory, purity 91%) of the desired compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.93 min; m/z = 453 (M+H) !H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.80 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.71-7.78 (m, 3H), 7.75 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 12.70 (br. s, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 0.93 min; m / z = 453 (M + H) ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.80 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.71-7.78 (m, 3H), 7.75 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 12.70 (br s, 1H).
Beispiel 47 Example 47
Ethyl-1 - { 4-[5-(tert.-butoxycarbonyl)- 1 , 1 -dioxido-1 ,2,5-thiadiazolidin-2-yl]phenyl } -3-(2-methyl- 3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1 - {4- [5- (tert -butoxycarbonyl) -1,1-dioxo-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl] -phenyl} -3- (2-methyl-3-nitrobenzyl) - 2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3 aus 180 mg (0.375 mmol) Ethyl-l-{4-[5-(tert.- butoxycarbonyl)-l,l-dioxido-l,2,5-thiadiazolidin-2-yl]phenyl}-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 34A und 69 mg (0.375 mmol) 2-Methyl-3- nitrobenzylchlorid. Ausbeute: 156 mg (60% d. Th., Reinheit 91 %). The preparation was carried out in analogy to Example 3 from 180 mg (0.375 mmol) of ethyl 1- {4- [5- (tert-butoxycarbonyl) -1,1-dioxo-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl]. phenyl} -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 34A and 69 mg (0.375 mmol) 2-methyl-3-nitrobenzyl chloride. Yield: 156 mg (60% of theory, purity 91%).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.18 min; m/z = 630 (M+H) +. LC-MS (Method 3): R t = 1.18 min; m / z = 630 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 1.5 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 3.90-4.00 (m, 4H), 4.20 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.48 (s, 1H). Beispiel 48 ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 1.5 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 3.90-4.00 (m, 4H), 4.20 (q, 2H) , 5.09 (s, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.48 (s, 1H). Example 48
Ethyl-l-[4-(l,l-dioxido-l,2,5-thiadiazolidin-2-yl)phenyl]-3-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1- [4- (1,1-dioxo-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl) phenyl] -3- (2-methyl-3-nitrobenzyl) -2,4-dioxo-1,2-d , 3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
118 mg (0.187 mmol) Ethyl-l-{4-[5-(tert.-butoxycarbonyl)-l,l-dioxido-l,2,5-thiadiazolidin-2- yl]phenyl}-3-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 47 wurden in 2 mL Eisessig, 1 mL konz. Salzsäure und 1 mL Wasser vier Stunden bei 60°C gerührt. Man verdünnte mit 50 mL Wasser und saugte den entstandenen Niederschlag ab. Dieser wurde mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 31 mg (28% d. Th., Reinheit 91%) der gewünschten Verbindung. 118 mg (0.187 mmol) of ethyl 1- {4- [5- (tert-butoxycarbonyl) -l, l-dioxo-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl] -phenyl} -3- (2-methyl 3-nitrobenzyl) -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 47 were dissolved in 2 mL glacial acetic acid, 1 mL conc. Hydrochloric acid and 1 mL of water for four hours at 60 ° C stirred. It was diluted with 50 ml of water and sucked off the resulting precipitate. This was washed with water and dried under high vacuum. 31 mg (28% of theory, purity 91%) of the desired compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.99 min; m/z = 530 (M+H) +. LC-MS (Method 3): R t = 0.99 min; m / z = 530 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.38 (t, IH), 7.92 (d, IH), 7.55 (d, 2H), 7.72 (d, IH), 7.88 (t, IH), 8.42 (s, IH). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.22 (t, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.38 (t, IH), 7.92 (d, IH), 7.55 (d, 2H), 7.72 (d, IH), 7.88 (t, IH), 8.42 ( s, IH).
Beispiel 49 Example 49
3-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-(4-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3- [2-Chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1- (4-methoxyphenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Zu 100 mg (0.34 mmol) Ethyl-l-(4-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat aus Beispiel 38A in Acetonitril gab man 95 mg (0.69 mmol) Kaliumcarbonat, 63 mg (0.38 mmol) Kaliumiodid und 87 mg (0.38 mmol) 2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzylbromid und ließ die Reaktionsmischung über Nacht bei 60 °C rühren. Man engte ein und filtrierte mit Cyclohexan/Essigsäureethylester im Verhältnis 2: 1 über 500 mg Kieselgel. Nach Einengen des Eluats und Trocknen im Vakuum erhielt man den Ethylester der Zielverbindung, der ohne zusätzliche Reinigung in einer Mischung aus 2.00 mL Essigsäure und 1.00 mL konzentrierter Salzsäure über Nacht bei Rückfluss gerührt wurde. Man engte im Vakuum ein und reinigte durch präparative HPLC (Methode 9). Nach Einengen der geeigneten Fraktionen und Trocknen im Vakuum erhielt man 55 mg (35% d. Th. über zwei Stufen) der Zielverbindung. To 100 mg (0.34 mmol) of ethyl 1- (4-methoxyphenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 38A in acetonitrile was added 95 mg (0.69 mmol) of potassium carbonate , 63 mg (0.38 mmol) of potassium iodide and 87 mg (0.38 mmol) of 2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzylbromide, and the reaction mixture was allowed to stir overnight at 60 ° C. It was concentrated and filtered with cyclohexane / ethyl acetate in a ratio of 2: 1 over 500 mg of silica gel. Concentration of the eluate and drying in vacuo gave the ethyl ester of the target compound, which was stirred without additional purification in a mixture of 2.00 mL of acetic acid and 1.00 mL of concentrated hydrochloric acid at reflux overnight. It was concentrated in vacuo and purified by preparative HPLC (Method 9). Concentration of the appropriate fractions and drying in vacuo afforded 55 mg (35% of theory over two steps) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.15 min; m/z = 455 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.15 min; m / z = 455 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 3.81 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.03 - 7.10 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.52 (br. t, 1H), 7.59 (br. d, 1H), 7.80 (br. d, 1H), 8.42 (s, 1H), 12.68 (br. s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 3.81 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.52 (br. t, 1H), 7.59 (brd, 1H), 7.80 (brd, 1H), 8.42 (s, 1H), 12.68 (br, s, 1H).
Beispiel 50 3-(2,3-Dichlorbenzyl)-l-(4-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 50 3- (2,3-Dichlorobenzyl) -1- (4-methoxyphenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
135 mg (0.30 mmol) Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-l-(4-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-l ,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 1 wurden in einer Mischung aus 2.0 mL Essigsäure und 1.0 mL konzentrierter Salzsäure über Nacht bei 110 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf etwa ein Drittel eingeengt und nach Zugabe von Wasser fiel bildete sich ein Feststoff, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Man erhielt 61 mg (48% d. Th.) der Zielverbindung. 135 mg (0.30 mmol) of ethyl 3- (2,3-dichlorobenzyl) -1- (4-methoxyphenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 1 were obtained in a mixture of 2.0 mL of acetic acid and 1.0 mL of concentrated hydrochloric acid overnight at 110 ° C. The reaction mixture was concentrated in vacuo to about one third, and upon addition of water, a solid formed which was filtered off, washed with water and dried in vacuo. This gave 61 mg (48% of theory) of the target compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.28 min; m/z = 421 (M+H) LC-MS (Method 1): R t = 1.28 min; m / z = 421 (M + H)
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.81 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.03 - 7.09 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 8.41 (s, 1H), 12.69 (br. s., 1H). Beispiel 51 Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 3.81 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.03-7.09 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H) , 7.43-7.49 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 8.41 (s, 1H), 12.69 (br, s, 1H). Example 51
3 - [2-Methyl-3 -(trifluormethy^ 3 - [2-methyl-3 - (trifluoromethyl)
tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
532 mg (1.03 mmol) Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2- oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 3 wurden in 14 mL Eisessig und 7 mL konz. Salzsäure gelöst und bei 60°C gerührt. Nachdem mittels HPLC der vollständige Umsatz der Reaktion festgestellt wurde (5.5 Stunden Reaktionszeit), verdünnte man mit 30 mL Wasser und saugte den entstandenen Niederschlag ab. Anschließend wurde per präparativer HPLC (Methode 7c) gereinigt. Nach Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen im Vakuum erhielt man 338 mg (66% d. Th.) des Produkts. 532 mg (1.03 mmol) of ethyl 3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -1, 2, 3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 3 were dissolved in 14 mL glacial acetic acid and 7 mL conc. Dissolved hydrochloric acid and stirred at 60 ° C. After complete conversion of the reaction was determined by HPLC (5.5 hours reaction time), diluted with 30 mL of water and the resulting precipitate was filtered off with suction. It was then purified by preparative HPLC (Method 7c). Evaporation of the product-containing fractions in vacuo gave 338 mg (66% of theory) of the product.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.19 min; m/z = 489 (M+H) +. LC-MS (Method 2): R t = 2.19 min; m / z = 489 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.45 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.42 (s, 1H), 12.70 (br. s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.45 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.42 (s, 1H), 12.70 (br, s, 1H) ,
In Analogie zu Beispiel 51 wurden die folgenden Carbonsäuren hergestellt. Das Ende der Reaktion wurde jeweils durch HPLC- Verlaufskontrolle festgestellt. Es können gegebenenfalls auch Reaktionstemperaturen bis 100°C und längere Reaktionszeiten angewandt werden. Außerdem kann auch halb-konz. Salzsäure anstelle von konz. Salzsäure verwendet werden. Beispiel 52 In analogy to Example 51, the following carboxylic acids were prepared. The end of the reaction was determined in each case by HPLC monitoring. If appropriate, it is also possible to use reaction temperatures of up to 100 ° C. and longer reaction times. In addition, can also be half-conc. Hydrochloric acid instead of conc. Hydrochloric acid can be used. Example 52
3-(2,3-Dimethylbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carbonsäure 3- (2,3-Dimethylbenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-imidazolidin-1-yl) -phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 92 mg (0.2 mmol) Ethyl- 3-(2,3-dimethylbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 5. Ausbeute: 67 mg (75% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 0.98 min; m/z = 435 (M+H) +. The preparation and purification were carried out in analogy to Example 51 from 92 mg (0.2 mmol) of ethyl 3- (2,3-dimethylbenzyl) -2,4-dioxo-l- [4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl ] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 5. Yield: 67 mg (75% of theory). LC-MS (Method 3): R t = 0.98 min; m / z = 435 (M + H) + .
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.23 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.88 (d, IH), 7.01 (t, IH), 7.06 (s, IH), 7.09 (d, IH), 7.48 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 8.42 (s, IH), 12.70 (br. s, IH). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.23 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.88 (d, IH), 7.01 (t, IH), 7.06 (s, IH), 7.09 (d, IH), 7.48 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 8.42 (s, IH), 12.70 (brs, IH).
Beispiel 53 Example 53
3-(2,3-Dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahyd] pyrimidin-5-carbonsäure 3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-imidazolidin-1-yl) -phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydro-pyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 75 mg (0.15 mmol) Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 4. Ausbeute: 52 mg (68% d. Th.); Reinheit: 93% (LC-MS). The preparation and purification were carried out in analogy to Example 51 from 75 mg (0.15 mmol) of ethyl 3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-l- [4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl ] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 4. Yield: 52 mg (68% of theory); Purity: 93% (LC-MS).
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.13 min; m/z = 475 (M+H) !H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.40-3.46 (m, 2H), 3.85-3.91 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.1 (s, IH), 7.25 (d, IH), 7.33 (t, IH), 7.48 (d, 2H), 7.59 (d, IH), 7.68 (d, 2H), 8.42 (s, IH), 12.69 (br. s, IH). LC-MS (Method 2): R t = 2.13 min; m / z = 475 (M + H) ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.40-3.46 (m, 2H), 3.85-3.91 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.1 (s, IH), 7.25 (d, IH), 7.33 (t, IH), 7.48 (d, 2H), 7.59 (d, IH), 7.68 (d, 2H), 8.42 (s, IH), 12.69 (br, s, IH).
Beispiel 54 3-(2,3-Dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxotetrahydropyrimidin-l(2H)-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 54 3- (2,3-Dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5 carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 220 mg (0.43 mmol) Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxotetrahydropyrimidin-l(2H)-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 9. Ausbeute: 113 mg (53% d. Th.). The preparation and purification were carried out in analogy to Example 51 from 220 mg (0.43 mmol) of ethyl 3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-l- [4- (2-oxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -. yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 9. Yield: 113 mg (53% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.98 min; m/z = 589 (M+H) +. LC-MS (Method 3): R t = 0.98 min; m / z = 589 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.97 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.70 (s, IH), 7.25 (d, IH), 7.32 (t, IH), 7.46 (s, 4 H), 7.58 (d, IH), 8.42 (s, IH), 12.6 (br. s, IH). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.97 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.70 (s, IH), 7.25 (d, IH), 7.32 (t, IH), 7.46 (s, 4H), 7.58 (d, IH), 8.42 (s, IH), 12.6 (brs, IH).
Beispiel 55 3-[3-Fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxotetrahydropyrimidin-l(2H)- yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 55 3- [3-Fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -phenyl] -1,3,3,4 -tetrahydro-pyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 65 mg (0.13 mmol) Ethyl-3-[3-Fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxotetrahydropyrimidin-l(2H)- yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 10. Ausbeute: 57 mg (87% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 0.96 min; m/z = 507 (M+H) +. The preparation and purification were carried out in analogy to Example 51 from 65 mg (0.13 mmol) of ethyl 3- [3-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-l- [4- (2-oxotetrahydropyrimidin- l (2H) -yl) -phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 10. Yield: 57 mg (87% of theory). LC-MS (Method 3): R t = 0.96 min; m / z = 507 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.95 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.70 (s, IH), 7.20 (d, IH), 7.40 (m, IH), 7.45 (s, 4 H), 7.65 (m, IH), 8.43 (s, IH), 12.68 (br. s, IH). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.95 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.70 (s, IH), 7.20 (d, IH), 7.40 (m, IH), 7.45 (s, 4H), 7.65 (m, IH), 8.43 (s, IH), 12.68 (br, s, IH).
Beispiel 56 Example 56
3-(2,3-Dichlorbenzyl)-l-[3-fluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3- (2,3-dichlorobenzyl) -1- [3-fluoro-4- (2-oxo-imidazolidin-1-yl) -phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 65 mg (0.13 mmol) Ethyl-3-(2,3-Dichlorbenzyl)-l-[3-fluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 20. Ausbeute: 47 mg (76% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.02 min; m/z = 493 (M+H) +. The preparation and purification were carried out in analogy to Example 51 from 65 mg (0.13 mmol) of ethyl 3- (2,3-dichlorobenzyl) -1- [3-fluoro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] - 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 20. Yield: 47 mg (76% of theory). LC-MS (Method 3): R t = 1.02 min; m / z = 493 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.45 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.02 (s, IH), 7.25 (d, IH), 7.32 (t, IH), 7.38 (dd, IH), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.68 (t, IH), 8.5 (s, IH), 12.65 (br. s, IH). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.45 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.02 (s, IH), 7.25 (d, IH), 7.32 (t, IH), 7.38 (dd, IH), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.68 (t, IH), 8.5 (s, IH), 12.65 (br, s, IH).
Beispiel 57 l-[3-Fluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 57 1- [3-Fluoro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -3- (2-methyl-3-nitrobenzyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine -5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 95 mg (0.19 mmol) Ethyl-l-[3-fluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 19. Ausbeute: 74 mg (79% d. Th.). LC-MS (Methode 4): Rt = 1.95 min; m/z = 484 (M+H) +. The preparation and purification were carried out analogously to Example 51 from 95 mg (0.19 mmol) of ethyl 1- [3-fluoro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -3- (2-methyl-3-nitrobenzyl ) -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 19. Yield: 74 mg (79% of theory). LC-MS (Method 4): R t = 1.95 min; m / z = 484 (M + H) + .
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.40 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.02 (s, IH), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.45 (d, IH), 7.55 (dd, IH), 7.65 (t, IH), 7.72 (dd, IH), 8.50 (s, IH), 12.70 (br. s, IH). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.40 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.02 (s, IH), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.45 (d, IH), 7.55 (dd, IH), 7.65 (t, IH), 7.72 (dd, IH), 8.50 (s, IH), 12.70 (br. S, IH).
Beispiel 58 l-[3-Fluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 58 1- [3-Fluoro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 130 mg (0.23 mmol) Ethyl-l-[3-fluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 18. Ausbeute: 96 mg (75% d. Th.). The preparation and purification were carried out in analogy to Example 51 from 130 mg (0.23 mmol) of ethyl 1- [3-fluoro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -3- [2-methyl-3- ( trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 18. Yield: 96 mg (75% of theory).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.95 min; m/z = 507 (M+H) !H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.48 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.30-7.45 (m, 3H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 8.50 (s, 1H), 12.72 (br. s, 1H). LC-MS (Method 4): R t = 1.95 min; m / z = 507 (M + H) ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.48 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.30 -7.45 (m, 3H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 8.50 (s, 1H), 12.72 (br, s, 1H).
Beispiel 59 Example 59
3-[2-Methyl-3-(trifluormethyl)be 3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) be
yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure yl) phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 140 mg (0.27 mmol) Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazol-l- yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 17. Ausbeute: 57 mg (41% d. Th.); Reinheit: 94% (LC-MS). The preparation and purification were carried out in analogy to Example 51 from 140 mg (0.27 mmol) of ethyl 3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-l- [4- (2-oxo) 2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl) -phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 17. Yield: 57 mg (41% of theory); Purity: 94% (LC-MS).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.98 min; m/z = 487 (M+H) +. LC-MS (Method 3): R t = 0.98 min; m / z = 487 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.48 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.49 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 12.70 (br. s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.48 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.49 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 12.70 (br, s, 1H).
Beispiel 60 3-(2,3-Dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 60 3- (2,3-Dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl) -phenyl] -l, 2,3 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 110 mg (0.22 mmol) Ethyl-3-(2 -dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-2 -dihydro-lH-imidazol-l-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 16. Ausbeute: 37 mg (33% d. Th.); Reinheit: 91% (LC-MS). LC-MS (Methode 3): Rt = 0.96 min; m/z = 473 (M+H) +. The preparation and purification were carried out in analogy to Example 51 from 110 mg (0.22 mmol) of ethyl 3- (2 -dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-l- [4- (2-oxo-2-dihydro-lH-imidazole -l-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 16. Yield: 37 mg (33% of theory); Purity: 91% (LC-MS). LC-MS (Method 3): R t = 0.96 min; m / z = 473 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.12 (s, 2H), 6.65 (m, IH), 7.05 (m, IH), 7.25 (d, IH), 7.33 (t, IH), 7.60 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.48 (s, IH), 10.40 (s, IH), 12.70 (br. s, IH). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.12 (s, 2H), 6.65 (m, IH), 7.05 (m, IH), 7.25 (d, IH), 7.33 (t, IH), 7.60 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.48 (s, IH), 10.40 (s, IH), 12.70 (br, s, IH).
Beispiel 61 Example 61
3-(2,3-Dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin- 5-carbonsäure 3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 100 mg (0.2 mmol) Ethyl-3-(2,3-Dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 13. Ausbeute: 11 mg (12% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.06 min; m/z = 474 (M+H) +. The preparation and purification were carried out in analogy to Example 51 from 100 mg (0.2 mmol) of ethyl 3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-l- [4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl ] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 13. Yield: 11 mg (12% of theory). LC-MS (Method 3): R t = 1.06 min; m / z = 474 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.08 (m, 2H), 2.50 (m, verdeckt durch DMSO-Signal), 3.87 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.23 (d, IH), 7.32 (t, IH), 7.52 (d, 2H), 7.58 (d, IH), 7.81 (d, 2H), 8.49 (s, IH), 12.71 (br. s, IH). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.08 (m, 2H), 2.50 (m, obscured by DMSO signal), 3.87 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.23 (d, IH), 7.32 (t, IH), 7.52 (d, 2H), 7.58 (d, IH), 7.81 (d, 2H), 8.49 (s, IH), 12.71 (br, s, IH).
Beispiel 62 3-[3-Fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 62 3- [3-Fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine 5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 103 mg (0.2 mmol) (Ethyl-3-[3-fluor-2-(trifluormethyl)b^ The preparation and purification were carried out in analogy to Example 51 from 103 mg (0.2 mmol) (ethyl 3- [3-fluoro-2- (trifluoromethyl) b ^
tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 14. Ausbeute: 28 mg (28% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 492 (M+H) +. tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 14. Yield: 28 mg (28% of theory). LC-MS (Method 3): R t = 1.04 min; m / z = 492 (M + H) + .
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.08 (m, 2H), 2.50 (m, verdeckt durch DMSO-Signal), 3.85 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 12.70 (br. s, 1H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.08 (m, 2H), 2.50 (m, masked by DMSO signal), 3.85 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.21 (i.e. , 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 12.70 (br, s, 1H).
Beispiel 63 3-(2-Methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 63 3- (2-Methyl-3-nitrobenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) -phenyl] -l, 2,3,4 - tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 24 mg (0.05 mmol) Ethyl-3-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 31. Ausbeute: 3 mg (13% d. Th.). The preparation and purification were carried out in analogy to Example 51 from 24 mg (0.05 mmol) of ethyl 3- (2-methyl-3-nitrobenzyl) -2,4-dioxo-l- [4- (2-oxo-l, 3 -oxazolidin-3-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 31. Yield: 3 mg (13% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.95 min; m/z = 467 (M+H) !H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.40 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.68-7.78 (m, 3H), 8.45 (s, 1H), 12.7 (br. s, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 0.95 min; m / z = 467 (M + H) ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.40 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.68-7.78 (m, 3H), 8.45 (s, 1H), 12.7 (br, s, 1H).
Beispiel 64 Example 64
3-[3-Fluor-2-( fluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3- [3-Fluoro-2- (fluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) -phenyl] -l, 2,3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 50 mg (0.1 mmol) Ethyl-3-[3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 32. Ausbeute: 37 mg (77% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.03 min; m/z = 494 (M+H) +. The preparation and purification were carried out analogously to Example 51 from 50 mg (0.1 mmol) of ethyl 3- [3-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-l- [4- (2-oxo) l, 3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 32. Yield: 37 mg (77% of theory). LC-MS (Method 3): R t = 1.03 min; m / z = 494 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 4.10 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.71 (d, 2H), 8.48 (s, 1H), 12.7 (s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 4.10 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.71 (d, 2H), 8.48 (s, 1H), 12.7 (s, 1H).
Beispiel 65 Example 65
3-[2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3- [2-Methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) -phenyl] -l, 2,3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 37 mg (0.07 mmol) Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 33. Ausbeute: 15 mg (42% d. Th.). The preparation and purification were carried out in analogy to Example 51 from 37 mg (0.07 mmol) of ethyl 3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-l- [4- (2-oxo) l, 3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 33. Yield: 15 mg (42% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.08 min; m/z = 490 (M+H) +. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.49 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.51-7.62 (m, 3H), 7.70 (d, 2H), 8.44 (s, 1H), 12.7 (br. s, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 1.08 min; m / z = 490 (M + H) + . ^ -NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.49 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.51-7.62 (m, 3H), 7.70 (d, 2H), 8.44 (s, 1H), 12.7 (br, s, 1H).
Beispiel 66 Example 66
3-(2,3-Dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carbonsäure 3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) -phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine -5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 173 mg (0.34 mmol) Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 34. Ausbeute: 59 mg (35% d. Th.). The preparation and purification were carried out analogously to Example 51 from 173 mg (0.34 mmol) of ethyl 3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-l- [4- (2-oxo-l, 3-oxazolidin 3-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 34. Yield: 59 mg (35% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.06 min; m/z = 476 (M+H) +. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.10 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.70 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 12.7 (br. s, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 1.06 min; m / z = 476 (M + H) + . ^ -NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.10 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.70 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 12.7 (br, s, 1H).
Beispiel 67 Example 67
1 -(4-Methoxyphenyl) -3 - [2-methyl-3 -(trifluormethyl)benzyl] -2 ,4-dioxo- 1,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 1 - (4-Methoxyphenyl) -3 - [2-methyl-3 - (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 175 mg (0.38 mmol) Ethyl- 1 -(4-methoxyphenyl) -3 - [2-methyl-3 -(trifluormethyl)benzyl] -2 ,4-dioxo- 1,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 2. Ausbeute: 97 mg (58% d. Th.). LC-MS (Methode 2): Rt = 2.45 min; m/z = 435 (M+H) +. The preparation and purification were carried out in analogy to Example 51 from 175 mg (0.38 mmol) of ethyl 1 - (4-methoxyphenyl) -3 - [2-methyl-3 - (trifluoromethyl) benzyl] -2, 4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 2. Yield: 97 mg (58% of theory). LC-MS (Method 2): R t = 2.45 min; m / z = 435 (M + H) + .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.43 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.30- 7.42 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 12.69 (br. s, 1H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.43 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.30-7.42 (m, 2H ), 7.46 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 12.69 (br, s, 1H).
Beispiel 68 l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 68 1- (3,4-Dimethoxyphenyl) -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 215 mg (0.44 Ethyl-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 42. Ausbeute: 189 mg (93% d. Th.). The preparation and purification were carried out in analogy to Example 51 from 215 mg (0.44 ethyl-l- (3,4-dimethoxyphenyl) -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 42. Yield: 189 mg (93% of theory).
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.37 min; m/z = 465 (M+H) !H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.45 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s,3H), 5.10 (s, 2H), 7.02-7.1 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.30-7.42 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 12.60 (br. s, 1H). LC-MS (Method 2): R t = 2.37 min; m / z = 465 (M + H) ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.45 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.02-7.1 (m, 2H) , 7.20 (s, 1H), 7.30-7.42 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 12.60 (br, s, 1H).
Beispiel 69 l-(4-Ethoxyphenyl)-3-[3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2 ,4-tetrahydropyrim 5-carbonsäure Example 69 1- (4-Ethoxyphenyl) -3- [3-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,4-tetrahydropyrim-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 150 mg (0.31 mmol) Ethyl- 1 -(4-ethoxyphenyl) -3 - [3 -fluor-2-(trifluormethyl)benzyl] -2 ,4-dioxo- 1,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 15. Ausbeute: 130 mg (89% d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.31 min; m/z = 453 (M+H) +. The preparation and purification were carried out analogously to Example 51 from 150 mg (0.31 mmol) of ethyl 1 - (4-ethoxyphenyl) -3 - [3-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2, 4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 15. Yield: 130 mg (89% of theory). LC-MS (method 1): R t = 1.31 min; m / z = 453 (M + H) + .
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (t, 3H), 4.06 (q, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.60-7.70 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 12.70 (br. s, 1H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.32 (t, 3H), 4.06 (q, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.60-7.70 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 12.70 (br s, 1H).
Beispiel 70 Example 70
3-[2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(lH-pyrazol-3-yl)phenyl]-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3- [2-Methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (1H-pyrazol-3-yl) -phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5- carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 60 mg (0.1 mmol) Ethyl- 1 - { 4- [ 1 -(tert. -butoxycarbonyl)- 1 H-pyrazol-3-yl]phenyl } -3- [2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl] - 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Beispiel 30) in Eisessig / halb-konz. Salzsäure (2: 1). Ausbeute: 29 mg (58% d. Th.); Reinheit: 93% (HPLC). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 471 (M+H) +. The preparation and purification were carried out in analogy to Example 51 from 60 mg (0.1 mmol) of ethyl 1 - {4- [1- (tert-butoxycarbonyl) -1 H-pyrazol-3-yl] phenyl} -3- [2 -methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (Example 30) in glacial acetic acid / semi-conc. Hydrochloric acid (2: 1). Yield: 29 mg (58% of theory); Purity: 93% (HPLC). LC-MS (Method 3): R t = 1.07 min; m / z = 471 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.45 (teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 5.21 (s, 2H), 6.80 (d, IH), 7.31-7.43 (m, 2H), 7.53-7.63 (m, 3H), 7.75 (s, IH), 7.95 (d, 2H), 8.51 (s, IH), 12.75 (br. s, IH). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.45 (partially obscured by DMSO signal), 5.21 (s, 2H), 6.80 (d, IH), 7.31-7.43 (m, 2H), 7.53-7.63 (m, 3H), 7.75 (s, IH), 7.95 (d, 2H), 8.51 (s, IH), 12.75 (br, s, IH).
Beispiel 71 3-(2,3-Dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(lH-pyrazol-3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carbonsäure Example 71 3- (2,3-Dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (1H-pyrazol-3-yl) -phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 65 mg (0.11 mmol) Ethyl-l-{4-[l-(tert.-butoxycarbonyl)-lH-pyrazol-3-yl]phenyl}-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Beispiel 29) in Eisessig / halb-konz. Salzsäure (2: 1). Ausbeute: 17 mg (32% d. Th.). The preparation and purification were carried out in analogy to Example 51 from 65 mg (0.11 mmol) of ethyl 1- {4- [1- (tert-butoxycarbonyl) -1H-pyrazol-3-yl] phenyl} -3- (2, 3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (Example 29) in glacial acetic acid / semi-conc. Hydrochloric acid (2: 1). Yield: 17 mg (32% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.06 min; m/z = 457 (M+H) +. LC-MS (Method 3): R t = 1.06 min; m / z = 457 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.12 (s, 2H), 6.80 (d, IH), 7.27 (d, IH), 7.35 (t, IH), 7.55- 7.61 (m, 3H), 7.78 (br. s, IH), 7.96 (d, 2H), 8.50 (s, IH), 12.85 (br. s, IH). Beispiel 72 ! H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.12 (s, 2H), 6.80 (d, IH), 7.27 (d, IH), 7.35 (t, IH), 7.55-7.61 (m, 3H) , 7.78 (br s, IH), 7.96 (d, 2H), 8.50 (s, IH), 12.85 (br s, IH). Example 72
3-[3-Fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(5-oxo-l,5-dihydro-4H-l,2,4-triazol-4- yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3- [3-Fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (5-oxo-1,5-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl ) phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 30 mg (0.058 mmol) Ethyl-3-[3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl>^ The preparation and purification were carried out in analogy to Example 51 from 30 mg (0.058 mmol) of ethyl 3- [3-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] ^
yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Beispiel 28) mit Eisessig / halb-konz. Salzsäure (1 : 1). Ausbeute: 8 mg (29% d. Th.). yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (Example 28) with glacial acetic acid / semi-conc. Hydrochloric acid (1: 1). Yield: 8 mg (29% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.93 min; m/z = 492 (M+H) +. LC-MS (Method 3): R t = 0.93 min; m / z = 492 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.20 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.61-7.72 (m, 3H), 7.85 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.08 (br. s, 1H), 12.72 (br. s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.20 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.61-7.72 (m, 3H), 7.85 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.08 (br, s, 1H), 12.72 (br, s, 1H).
Beispiel 73 3-[2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazinan-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 73 3- [2-Methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazinan-3-yl) phenyl] -1, 2, 3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 147 mg (0.23 mmol) Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazinan-3-yl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 11. Ausbeute: 35 mg (8% d. Th.). The preparation and purification were carried out analogously to Example 51 from 147 mg (0.23 mmol) of ethyl 3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-l- [4- (2-oxo) l, 3-oxazinan-3-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 11. Yield: 35 mg (8% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min; m/z = 504.0 (M+H) +. !H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.08 -2.15 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 3.68-3.74 (m, 2H), 4.32- 4.41 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.30-7.36 (m, IH), 7.41 (d, IH), 7.50-7.63 (m, 5H), 8.46 (s, IH), 12.70 (br. s, IH). LC-MS (Method 1): R t = 1.17 min; m / z = 504.0 (M + H) + . ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.08 -2.15 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 3.68-3.74 (m, 2H), 4.32-4.41 (m, 2H), 5.10 ( s, 2H), 7.30-7.36 (m, IH), 7.41 (d, IH), 7.50-7.63 (m, 5H), 8.46 (s, IH), 12.70 (br s, IH).
Beispiel 74 3-(2,3-Dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazinan-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 74 3- (2,3-Dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazinan-3-yl) -phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine -5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 131 mg (0.25 mmol) Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazinan-3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 12. Ausbeute: 9 mg (7% d. Th.). The preparation and purification were carried out in analogy to Example 51 from 131 mg (0.25 mmol) of ethyl 3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-l- [4- (2-oxo-l, 3-oxazinan 3-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 12. Yield: 9 mg (7% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; m/z = 489.9 (M+H) +. LC-MS (Method 1): R t = 1.13 min; m / z = 489.9 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.06 -2.15 (m, 2H), 3.68-3.74 (m, 2H), 4.32-4.40 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.25 (d, IH), 7.32 (t, IH), 7.50-7.61 (m, 5H), 8.42 (s, IH), 12.70 (br. s, IH). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.06 -2.15 (m, 2H), 3.68-3.74 (m, 2H), 4.32-4.40 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.25 ( d, IH), 7.32 (t, IH), 7.50-7.61 (m, 5H), 8.42 (s, IH), 12.70 (br, s, IH).
Beispiel 75 1 -[3,5-Difluor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl] -2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 75 1 - [3,5-Difluoro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-l, 2, 3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
480 mg (0.87 mmol) Ethyl-l-[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3- (trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 23 wurden in einer Mischung aus 2.00 mL Essigsäure und 1.00 mL konzentrierter Salzsäure 4 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT fällte man durch Zugabe von etwa 5 mL Wasser einen Feststoff aus, der abfiltriert, mit Wasser und wenig Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Man erhielt so 361 mg (79% d. Th.) der Zielverbindung. 480 mg (0.87 mmol) of ethyl 1- [3,5-difluoro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4- dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 23 were stirred under reflux in a mixture of 2.00 ml of acetic acid and 1.00 ml of concentrated hydrochloric acid for 4 h. After cooling to RT, precipitated by addition of about 5 mL of water, a solid which was filtered off, washed with water and a little diethyl ether and dried in vacuo. This gave 361 mg (79% of theory) of the target compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.01 min; m/z = 525 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.01 min; m / z = 525 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.46 (s, 3H), 3.47 - 3.54 (m, 2H), 3.72 - 3.80 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.43 (m, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 2H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 12.75 (br. s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 2.46 (s, 3H), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.72-3.80 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 12.75 (br. s, 1H).
Beispiel 76 Example 76
3-(2,3-Dichlorbenzyl)- 1 -[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3- (2,3-dichlorobenzyl) -1- [3,5-difluoro-4- (2-oxo-imidazolidin-1-yl) -phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5 carboxylic acid
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zu Beispiel 75 mit einer Reaktionszeit von 3 h. Ausgehend von 90 mg (0.17 mmol) Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-l-[3,5- difluor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 24 erhielt man so die Zielverbindung in etwa quantitativer Ausbeute (87 mg). Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 75 with a reaction time of 3 h. Starting from 90 mg (0.17 mmol) of ethyl 3- (2,3-dichlorobenzyl) -1- [3,5-difluoro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1 , 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 24 was thus obtained the target compound in about quantitative yield (87 mg).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.00 min; m/z = 511 (M+H) LC-MS (Method 3): R t = 1.00 min; m / z = 511 (M + H)
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.46 - 3.54 (m, 2H), 3.72 - 3.80 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.24 (br. d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.59 (br. d, 1H), 8.58 (s, 1H), 12.75 (br. s, 1H). Beispiel 77 Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 3.46-3.54 (m, 2H), 3.72-3.80 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.24 (br. d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.59 (br, d, 1H), 8.58 (s, 1H), 12.75 (br, s, 1H). Example 77
3-(2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl)- 1 -[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3- (2-Chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl) -1- [3,5-difluoro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) -phenyl] -2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zu Beispiel 75 mit einer Reaktionszeit von 2.5 h. Ausgehend von 100 mg (0.18 mmol) Ethyl-3-(2-chlor-3- (trifluormethyl)benzyl)-l-[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra- hydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 25 erhielt man so 59 mg (62% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 2.22 min; m/z = 545 (M+H)+. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 75 with a reaction time of 2.5 h. Starting from 100 mg (0.18 mmol) of ethyl 3- (2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl) -1- [3,5-difluoro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2, 4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 25 was thus 59 mg (62% of theory) of the target compound. LC-MS (Method 4): R t = 2.22 min; m / z = 545 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.46 - 3.54 (m, 2H), 3.72 - 3.80 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.48 - 7.56 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 12.77 (br. s., 1H). Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 3.46-3.54 (m, 2H), 3.72-3.80 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.48-7.56 ( m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 12.77 (br, s, 1H).
Beispiel 78 Example 78
1 -[3,5-Difluor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -3-[3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 1 - [3,5-difluoro-4- (2-oxo-imidazolidin-1-yl) -phenyl] -3- [3-fluoro-2- (trifluoromethyl) -benzyl] -2,4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Dar Stellung und Reinigung der Titel Verbindung erfolgten analog zu Beispiel 75 mit einer Reaktionszeit von 2 h. Ausgehend von 95 mg (0.17 mmol) Ethyl-l-[3,5-difluor-4-(2- oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -3-[3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl] -2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 26 erhielt man so 65 mg (72% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.99 min; m/z = 529 (M+H)+. The position and purification of the title compound were carried out analogously to Example 75 with a reaction time of 2 h. Starting from 95 mg (0.17 mmol) of ethyl 1- [3,5-difluoro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -3- [3-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2, 4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 26 thus gave 65 mg (72% of theory) of the target compound. LC-MS (Method 3): R t = 0.99 min; m / z = 529 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 3.46 - 3.54 (m, 2H), 3.72 - 3.80 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.48 - 7.56 (m, 2H), 7.66 (td, 1H), 8.60 (s, 1H), 12.76 (br. s, ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 3.46-3.54 (m, 2H), 3.72-3.80 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.66 (td, 1H), 8.60 (s, 1H), 12.76 (br. S,
1H). 1H).
Beispiel 79 3-(2-Chlor-3-methylbenzyl)-l-[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 79 3- (2-Chloro-3-methylbenzyl) -1- [3,5-difluoro-4- (2-oxo-imidazolidin-1-yl) -phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4 - tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Reaktionsführung und Aufarbeitung erfolgten analog zu Beispiel 75 mit einer Reaktionszeit von 4 h. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch präparative HPLC (Methode 13) gereinigt. Nach Einengen und Trocknen der geeigneten Fraktionen im Vakuum erhielt man so ausgehend von 50 mg (0.10 mmol) Ethyl-3-(2-chlor-3-methylbenzyl)-l-[3,5-difluor-4-(2-oxoimidazolidin-l- yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (aus Beispiel 27) 18 mg (38% d. Th.) der Zielverbindung. Reaction and working up were carried out analogously to Example 75 with a reaction time of 4 h. The resulting crude product was purified by preparative HPLC (Method 13). After concentration and drying of the appropriate fractions in vacuo, starting from 50 mg (0.10 mmol) of ethyl 3- (2-chloro-3-methylbenzyl) -1- [3,5-difluoro-4- (2-oxoimidazolidin) 1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (from Example 27) 18 mg (38% of theory) of the target compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.01 min; m/z = 491 (M+H) LC-MS (Method 3): R t = 1.01 min; m / z = 491 (M + H)
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.46 - 3.54 (m, 2H), 3.72 - 3.80 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.49 - 7.57 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 12.75 (br. s, 1H). Beispiel 80 ! H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 3.46-3.54 (m, 2H), 3.72-3.80 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.49-7.57 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 12.75 (br, s, 1H). Example 80
3-[3-Chlor-2-(methylsulfanyl)benzyl]-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3- [3-Chloro-2- (methylsulfanyl) benzyl] -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 29 mg (0.06 mmol) Ethyl-3-[3-chlor-2-(methylsulfanyl)benzyl]-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 43. Die Ausbeute betrug 17 mg (61% d. Th.). The preparation and purification were carried out in analogy to Example 51 from 29 mg (0.06 mmol) of ethyl 3- [3-chloro-2- (methylsulfanyl) benzyl] -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo. l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 43. The yield was 17 mg (61% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.13 min; m/z = 463 (M+H) +. LC-MS (Method 3): R t = 1.13 min; m / z = 463 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.40 (s, 3H), 3.75, 3.80 (2s, 3H), 5.38 (s, 2H), 7.04 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 12.68 (br. s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.40 (s, 3H), 3.75, 3.80 (2s, 3H), 5.38 (s, 2H), 7.04 (s, 2H), 7.12 (d, 1H) , 7.18 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 12.68 (br, s, 1H).
Beispiel 81 Example 81
3-[2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(5-oxopyrrolidin-2-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3- [2-Methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (5-oxopyrrolidin-2-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5- carboxylic acid
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 51 aus 96 mg (0.19 mmol) Ethyl-3-[2-methyl-3- (trifluormethyl)benzyl] -2,4-dioxo- 1 -[4-(5-oxopyrrolidin-2-yl)phenyl]- 1 ,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Beispiel 44). Ausbeute: 58 mg (62% d. Th.), Reinheit: 97% (HPLC). The preparation was carried out in analogy to Example 51 from 96 mg (0.19 mmol) of ethyl 3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1 - [4- (5-oxopyrrolidin-2-yl). yl) phenyl] - 1, 2,3,4- tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (Example 44). Yield: 58 mg (62% of theory), purity: 97% (HPLC).
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.13 min; m/z = 488 (M+H) +. LC-MS (Method 2): R t = 2.13 min; m / z = 488 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.70-1.85 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.5 (m, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 4.70-4.78 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 12.5 (br. s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.70-1.85 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.5 (m, partially obscured by DMSO signal) , 4.70-4.78 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.60 (d, 1H ), 8.18 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 12.5 (br, s, 1H).
Beispiel 82 Example 82
3-(3-Chlor-2-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carbonsäure 3- (3-chloro-2-nitrobenzyl) -2,4-dioxo-l- [4- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydro - pyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 80 mg (0.16 mmol) Ethyl-(3-chlor-2-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 35. Ausbeute: 69 mg (88% d. Th.). The preparation and purification were carried out in analogy to Example 51 from 80 mg (0.16 mmol) of ethyl (3-chloro-2-nitrobenzyl) -2,4-dioxo-l- [4- (2-oxo-l, 3-oxazolidin 3-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 35. Yield: 69 mg (88% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.97 min; m/z = 487 (M+H) +. !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.05-4.15 (m, 2H), 4.42 - 4.52 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.49- 7.57 (m, 3H), 7.60 (t, 1H), 7.65-7.75 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 12.71 (br. s, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 0.97 min; m / z = 487 (M + H) + . ! H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.05-4.15 (m, 2H), 4.42 - 4.52 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.49-7.57 (m, 3H), 7.60 (t, 1H), 7.65-7.75 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 12.71 (br s, 1H).
Beispiel 83 l-[4-(2-Amino-2-oxoethoxy)phenyl]-3-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carbonsäure Example 83 1- [4- (2-Amino-2-oxoethoxy) phenyl] -3- (2-methyl-3-nitrobenzyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5 carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 160 mg (0.33 mmol) Ethyl-l-[4-(2-amino-2-oxoethoxy)phenyl]-3-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 36. Ausbeute: 3 mg (2% d. Th.). LC-MS (Methode 4): Rt = 1.88 min; m/z = 455 (M+H) +. The preparation and purification were carried out in analogy to Example 51 from 160 mg (0.33 mmol) of ethyl 1- [4- (2-amino-2-oxoethoxy) phenyl] -3- (2-methyl-3-nitrobenzyl) -2, 4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 36. Yield: 3 mg (2% of theory). LC-MS (Method 4): R t = 1.88 min; m / z = 455 (M + H) + .
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.40 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.32- 7.50 (m, 5H), 7.58 (br. s, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.28 (s, 1H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.40 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.32-7.50 (m, 5H ), 7.58 (br s, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.28 (s, 1H).
Beispiel 84 l-[4-(2-Amino-2-oxoethoxy)phenyl]-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 84 1- [4- (2-Amino-2-oxoethoxy) phenyl] -3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 155 mg (0.315 mmol) Ethyl-l-[4-(2-amino-2-oxoethoxy)phenyl]-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 37. Ausbeute: 3 mg (2 % d. Th.). LC-MS (Methode 4): Rt = 2.09 min; m/z = 464 (M+H) The preparation and purification were carried out in analogy to Example 51 from 155 mg (0.315 mmol) of ethyl 1- [4- (2-amino-2-oxoethoxy) phenyl] -3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 37. Yield: 3 mg (2% of theory). LC-MS (Method 4): R t = 2.09 min; m / z = 464 (M + H)
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 4.50 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.40- 7.42 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55-7.60 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 12.70 (br. s, 1H). Beispiel 85 ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 4.50 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.40- 7.42 (m, 1H) , 7.45 (d, 2H), 7.55-7.60 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 12.70 (br, s, 1H). Example 85
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 50 mg (0.088 mmol) Ethyl-l-(3-fluor-4-{ [(2-methoxyethyl)carbamoyl]amino}phenyl)-3-[2-methyl-3- (trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 38. Ausbeute: 34 mg (66% d. Th.); Reinheit:91 % (LC-MS). The preparation and purification were carried out analogously to Example 51 from 50 mg (0.088 mmol) of ethyl 1- (3-fluoro-4- {[(2-methoxyethyl) carbamoyl] amino} phenyl) -3- [2-methyl-3 - (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 38. Yield: 34 mg (66% of theory); Purity: 91% (LC-MS).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.27 min; m/z = 539 (M+H) +. LC-MS (method 1): R t = 1.27 min; m / z = 539 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.48 (s, 3H), 3.12-3.22 (m, 4H), 3.53 (s,3H), 5.08 (s, 2H), 5.83-5.91 (m, 1H), 6.8-6.9 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.21-7.40 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 12.69 (br. s, 1H). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.48 (s, 3H), 3.12-3.22 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 5.83-5.91 (m, 1H), 6.8-6.9 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.21-7.40 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 12.69 (br, s, 1H) ,
Beispiel 86 Example 86
3-(2,3-Dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(3-oxomo holin-4-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin- 5-carbonsäure 3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (3-oxomo-holin-4-yl) -phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 155 mg (0.3 mmol) Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 21. Der Ansatz wurde durch präparative HPLC aufgereinigt (Methode 5a). Man erhielt 32 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 2.13 min; m/z = 490 (M+H) +. The preparation and purification were carried out in analogy to Example 51 from 155 mg (0.3 mmol) of ethyl 3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-l- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) phenyl ] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 21. The batch was purified by preparative HPLC (Method 5a). 32 mg (22% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 2.13 min; m / z = 490 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.76-3.82 (m, 2H), 3.97-4.03 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.25 (d, IH), 7.32 (t, IH), 7.58 (s, 4H), 8.48 (s, IH), 12.70 (br. s, IH). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.76-3.82 (m, 2H), 3.97-4.03 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.25 (d, IH), 7.32 (t, IH), 7.58 (s, 4H), 8.48 (s, IH), 12.70 (brs, IH).
Beispiel 87 Example 87
3-[2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3- [2-Methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5- carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 195 mg (0.37 mmol) Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 22. Der Ansatz wurde durch präparative HPLC aufgereinigt (Methode 5a). Man erhielt 12 mg (7% d. Th.) der Titelverbindung. The preparation and purification were carried out in analogy to Example 51 from 195 mg (0.37 mmol) of ethyl 3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-l- [4- (3-oxomorpholine). 4-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 22. The batch was purified by preparative HPLC (Method 5a). 12 mg (7% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.03 min; m/z = 504 (M+H) +. LC-MS (Method 3): R t = 1.03 min; m / z = 504 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.48 (s, 3H), 3.77-3.81 (m, 2H), 3.98-4.02 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.35 (t, IH), 7.40 (d, IH), 7.60 (s, 4H), 7.61 (d, IH), 8.48 (s, IH), 12.70 (br. s, IH). Beispiel 88 l-[4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl]-3-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.48 (s, 3H), 3.77-3.81 (m, 2H), 3.98-4.02 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.35 (t, IH), 7.40 (d, IH), 7.60 (s, 4H), 7.61 (d, IH), 8.48 (s, IH), 12.70 (br, s, IH). Example 88 1- [4- (2-Hydroxyethoxy) phenyl] -3- (2-methyl-3-nitrobenzyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 155 mg (0.33 mmol) Ethyl-l-[4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl]-3-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 39. Man erhielt 33 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung. The preparation and purification were carried out analogously to Example 51 from 155 mg (0.33 mmol) of ethyl 1- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -3- (2-methyl-3-nitrobenzyl) -2,4-dioxo. l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 39. 33 mg (23% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.92 min; m/z = 442 (M+H) +. LC-MS (Method 3): R t = 0.92 min; m / z = 442 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.40 (s, 3H), 3.70-3.75 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 4.90 (t, IH), 5.10 (s, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.39 (t, IH), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.72 (d, IH), 8.40 (s, IH), 12.70 (br. s, IH). Beispiel 89 l-[4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.40 (s, 3H), 3.70-3.75 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 4.90 (t, IH), 5.10 (s, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.39 (t, IH), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.72 (d, IH), 8.40 (s, IH), 12.70 (br, s, IH). Example 89 1- [4- (2-Hydroxyethoxy) phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 160 mg (0.33 mmol) Ethyl-l-[4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluoromethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 40. Man erhielt 62 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 465 (M+H) +. The preparation and purification were carried out analogously to Example 51 from 160 mg (0.33 mmol) of ethyl 1- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4 -dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 40. 62 mg (41% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 3): R t = 1.04 min; m / z = 465 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.46 (s, 3H), 3.68-3.78 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 4.90 (t, IH), 5.10 (s, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.31-7.49 (m, 4H), 7.60 (d, IH), 8.41 (s, IH), 12.71 (br. s, IH). ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.46 (s, 3H), 3.68-3.78 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 4.90 (t, IH), 5.10 (s, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.31-7.49 (m, 4H), 7.60 (d, IH), 8.41 (s, IH), 12.71 (br, s, IH).
Beispiel 90 l-{4-[(2-Hydroxyethyl)amino]phenyl}-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 90 1- {4 - [(2-Hydroxyethyl) amino] phenyl} -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5 carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 51 aus 75 mg (0.15 mmol) Ethyl-l-{4-[(2-hydroxyethyl)amino]phenyl}-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 41. Ausbeute: 46 mg (65% d. Th.). The preparation and purification were carried out in analogy to Example 51 from 75 mg (0.15 mmol) of ethyl 1- {4 - [(2-hydroxyethyl) amino] phenyl} -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] - 2,4-dioxo l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 41. Yield: 46 mg (65% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 464 (M+H) +. LC-MS (Method 3): R t = 1.04 min; m / z = 464 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.45 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.70 (t, IH), 5.09 (s, 2H), 5.96 (t, IH), 6.62 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.60 (d, IH), 8.32 (s, IH), 12.65 (br. s, IH). Beispiel 91 l-{4-[4-(Hydroxymethyl)-lH-l,2,3-triazol-l-yl]phenyl}-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]- 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.45 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.70 (t, IH), 5.09 (s, 2H), 5.96 (t, IH), 6.62 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.60 (d, IH), 8.32 (s, IH), 12.65 (br s, IH). Example 91 1- {4- [4- (Hydroxymethyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] phenyl} -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4- dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
130 mg (0.29 mmol) l-(4-Azidophenyl)-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure aus Beispiel 43A und 17 mg (0.31 mmol) Prop-2-in-l-ol wurden in 3 mL einer THF- Wassermischung (4: 1) vorgelegt und mit 3.6 mg (15 μιηοΐ) Kupfer- (Il)-sulfat-Pentahydrat und 6 mg (0.03 mmol) (+)-Natriumascorbat versetzt. Dann wurde 24 h bei 20°C gerührt, mit wenig DMF verdünnt und über eine präparative HPLC chromatographiert (Methode 5b). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt. Man erhielt 72 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung. 130 mg (0.29 mmol) of 1- (4-azidophenyl) -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid from Example 43A and 17 mg (0.31 mmol) of prop-2-yn-1-ol were initially charged in 3 mL of a THF-water mixture (4: 1) and treated with 3.6 mg (15 μιηοΐ) of copper (II) sulfate pentahydrate and 6 mg (0.03 mmol) (+) - sodium ascorbate. The mixture was then stirred at 20 ° C. for 24 h, diluted with a little DMF and chromatographed on a preparative HPLC (Method 5b). The product-containing fractions were concentrated in vacuo. 72 mg (49% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.99 min; m/z = 502 (M+H) +. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.45 (s, 3H), 4.61 (d, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.37 (t, 1H), 7.25- 7.38 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.75 (s, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 0.99 min; m / z = 502 (M + H) + . Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.45 (s, 3H), 4.61 (d, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.37 (t, 1H), 7.25- 7.38 (m, 2H ), 7.58 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.75 (s, 1H).
Beispiel 92 Example 92
3-[2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(lH-l,2,3-triazol-l-yl)phenyl]-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-l- [4- (lH-l, 2,3-triazol-l-yl) phenyl] -l, 2,3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
200 mg (0.45 mmol) l-(4-Azidophenyl)-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure aus Beispiel 43A und 273 mg (2.8 mmol) Trimethylsilyl- acetylen wurden in 2.5 mL einer Methanol-Wassermischung (1 : 1) vorgelegt und mit 74.5 mg (0.54 mmol) Kaliumcarbonat, 22.4 mg (0.09 mmol) Kupfer-(II)-sulfat-Pentahydrat und 35.6 mg (0.18 mmol) (+)-Natriumascorbat versetzt. Dann wurde 20 Stunden bei 20°C gerührt, nochmal 5 Äquivalente Trimethylsilyl-acetylen zugegeben und 24 Stunden bei 20°C gerührt. Nach vollständigem Umsatz wurden 26 mg (0.54 mmol) Kaliumfluorid und 2.13 g (6.74 mmol) Tetra- n-butylammoniumfluorid zugegeben und 24 h bei 20°C gerührt. Der Ansatz wurde in Wasser gegeben, mit 1 N Salzsäure angesäuert und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingeengt und über eine präparative HPLC chromatographiert (Methode 5b). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt. Man erhielt 156 mg (70 % d. Th.) der Titelverbindung als weißen Feststoff. 200 mg (0.45 mmol) of 1- (4-azidophenyl) -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid from Example 43A and 273 mg (2.8 mmol) of trimethylsilyl-acetylene were placed in 2.5 mL of a methanol-water mixture (1: 1) and 74.5 mg (0.54 mmol) of potassium carbonate, 22.4 mg (0.09 mmol) of copper (II) sulfate pentahydrate and 35.6 mg (0.18 mmol) of (+) sodium ascorbate. The mixture was then stirred at 20 ° C for 20 hours, added again 5 equivalents of trimethylsilyl-acetylene and stirred at 20 ° C for 24 hours. After complete conversion, 26 mg (0.54 mmol) of potassium fluoride and 2.13 g (6.74 mmol) of tetra-n-butylammonium fluoride were added and the mixture was stirred at 20 ° C. for 24 h. The reaction was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with water, concentrated in vacuo and chromatographed on a preparative HPLC (Method 5b). The product-containing fractions were concentrated in vacuo. 156 mg (70% of theory) of the title compound were obtained as a white solid.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.20 min; m/z = 472 (M+H) +. LC-MS (Method 1): R t = 1.20 min; m / z = 472 (M + H) + .
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.45 (s, durch DMSO-Signal verdeckt), 5.13 (s, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)12.85 (br. s, 1H). Beispiel 93 ! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.45 (s, obscured by DMSO signal), 5.13 (s, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.90 (s, 1H) 12.85 (br, s, 1H). Example 93
Ethyl-l-[4-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1- [4- (5-amino-1, 3,4-oxadiazol-2-yl) phenyl] -3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Eine Lösung von 47 mg (92 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 59 A in 1.8 ml Methanol wurde mit 40 μΐ (120 μιηοΐ) einer Lösung von Bromcyan (3M in Dichlormethan) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 60°C gerührt, dann auf RT abkühlen gelassen und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig DMSO gelöst und durch präparative HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 32 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung. LC/MS (Methode 3): Rt = 0.99 min; m/z = 536 (M+H) A solution of 47 mg (92 μιηοΐ) of the compound from Example 59 A in 1.8 ml of methanol was mixed with 40 μΐ (120 μιηοΐ) of a solution of cyanogen bromide (3M in dichloromethane). The reaction mixture was stirred at 60 ° C overnight, then allowed to cool to RT and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dissolved in a little DMSO and purified by preparative HPLC (Method 8). 32 mg (64% of theory) of the title compound were obtained. LC / MS (Method 3): R t = 0.99 min; m / z = 536 (M + H)
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.55 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.52 (t, 1H ), 7.62 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.55 (s, 1H).
Beispiel 94 Ethyl-l-[4-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Example 94 Ethyl 1- [4- (5-amino-1, 3,4-oxadiazol-2-yl) phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 93 aus 57 mg (116 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 60A und 46 μΐ (139 μιηοΐ) einer Lösung von Bromcyan (3M in Dichlormethan) hergestellt: Ausbeute 42 mg (70% d. Th.). The title compound was prepared analogously to Example 93 from 57 mg (116 μιηοΐ) of the compound from Example 60A and 46 μΐ (139 μιηοΐ) of a solution of cyanogen bromide (3M in dichloromethane): Yield 42 mg (70% of theory).
LC/MS (Methode 3): Rt = 0.98 min; m/z = 516 (M+H)+ LC / MS (Method 3): R t = 0.98 min; m / z = 516 (M + H) +
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 3H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.67 - 7.78 (m, 2H), 7.87 - 7.99 (m, 2H), 8.52 (s, 1H). Beispiel 95 ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.30-7.38 (m , 3H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.67-7.78 (m, 2H), 7.87-7.99 (m, 2H), 8.52 (s, 1H). Example 95
Ethyl-l-[4-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1- [4- (5-amino-1, 3,4-oxadiazol-2-yl) phenyl] -3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4 - tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 93 aus 44 mg (92 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 61 A und 40 μΐ (120 μιηοΐ) einer Lösung von Bromcyan (3M in Dichlormethan) hergestellt: Ausbeute 29 mg (63% d. Th.)- LC/MS (Methode 3): Rt = 0.96 min; m/z = 502 (M+H)+ The title compound was prepared analogously to Example 93 from 44 mg (92 μιηοΐ) of the compound from Example 61 A and 40 μΐ (120 μιηοΐ) of a solution of cyanogen bromide (3M in dichloromethane): Yield 29 mg (63% of theory) - LC / MS (Method 3): R t = 0.96 min; m / z = 502 (M + H) +
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.24 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.1 1 (s, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.35 (br. s, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.67 - 7.73 (m, 2H), 7.90 - 7.97 (m, 2H), 8.53 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.1 1 (s, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.35 (br, s, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.67 - 7.73 (m, 2H), 7.90 - 7.97 (m, 2H), 8.53 (s, 1H).
Beispiel 96 Example 96
Ethyl-l-[4-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1- [4- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) phenyl] -3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Eine Lösung von 45 mg (88 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 59A in 1.4 ml Dichlormethan wurde bei RT mit 42 μΐ (440 μιηοΐ) Essigsäureanhydrid versetzt und die Mischung 1 h gerührt. Die entstandene Suspension wurde am Rotations verdampf er von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde in 1 ml Acetonitril und 3 ml Chloroform aufgenommen, dann bei RT mit 123 μΐ (880 μιηοΐ) Triethylamin, 600 μΐ Tetrachlorkohlenstoff und anschließend 69 mg (264 μηιοΐ) Triphenylphosphin versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 50°C gerührt, dann auf RT abkühlen gelassen und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 34 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung. LC/MS (Methode 1): Rt = 1.32 min; m/z = 535 (M+H)+ A solution of 45 mg (88 μιηοΐ) of the compound from Example 59A in 1.4 ml of dichloromethane was added at RT with 42 μΐ (440 μιηοΐ) acetic anhydride and the mixture was stirred for 1 h. The resulting suspension was freed from the volatiles on the rotary evaporator. The residue was taken up in 1 ml of acetonitrile and 3 ml of chloroform, then at RT with 123 μΐ (880 μιηοΐ) of triethylamine, 600 μΐ carbon tetrachloride and then 69 mg (264 μηιοΐ) triphenylphosphine added. The reaction mixture was stirred for 2 h at 50 ° C, then allowed to cool to RT and concentrated on a rotary evaporator. The residue was purified by preparative HPLC (Method 8). 34 mg (72% of theory) of the title compound were obtained. LC / MS (method 1): R t = 1.32 min; m / z = 535 (M + H) +
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.61 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.75 - 7.84 (m, 3H), 8.1 1 - 8.17 (m, 2H), 8.57 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.61 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.52 (t, 1H ), 7.63 (d, 1H), 7.75-7.84 (m, 3H), 8.1 1 - 8.17 (m, 2H), 8.57 (s, 1H).
Beispiel 97 Example 97
Ethyl-l-[4-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1- [4- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 96 aus 38 mg (77 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 60A und 37 μΐ (387 μιηοΐ) Essigsäureanhydrid hergestellt: Ausbeute 30 mg (75% d. Th.). LC/MS (Methode 3): Rt = 1.09 min; m/z = 515 (M+H)+ The title compound was prepared analogously to Example 96 from 38 mg (77 μιηοΐ) of the compound from Example 60A and 37 μΐ (387 μιηοΐ) acetic anhydride: Yield 30 mg (75% of theory). LC / MS (Method 3): R t = 1.09 min; m / z = 515 (M + H) +
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.61 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.54 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.61 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.35 (t, 1H ), 7.42 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.54 (s, 1H).
Beispiel 98 Example 98
Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol- 3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl ) phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Unter Argonatmosphäre wurden 50 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 63A in 2 ml wasserfreiem DMF bei RT zuerst mit 9 μΐ (0.11 mmol) Pyridin, dann tropfenweise mit 13 μΐ (0.10 mmol) Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt, dann mit 30 ml Wasser verdünnt. Das entstandene Zwischenprodukt (Ethyl-l-(4-{N'-[(3- methylbutanoyl)oxy]carbamimidoyl}phenyl)-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat) wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen dann im Vakuumtrockenschrank bei 50°C getrocknet. Der Feststoff wurde mit 2 ml Xylol und 100 μΐ Ionische Flüssigkeit (l-«-Butyl-3-methylimidazoliumhexafluorophosphat) versetzt und in der Mikrowelle (Gerät: Biotage Initiator 60) bei 200°C für 1 h verrührt. Die Mischung wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt 27 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung. Under an argon atmosphere, 50 mg (0.10 mmol) of the compound from Example 63A in 2 ml of anhydrous DMF were first treated at RT with 9 μΐ (0.11 mmol) of pyridine, then dropwise with 13 μΐ (0.10 mmol) of isobutyl chloroformate. The reaction mixture was stirred at RT for 1 h, then diluted with 30 ml of water. The resulting intermediate (ethyl 1- (4- {N '- [(3-methylbutanoyl) oxy] carbamimidoyl} phenyl) -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-l , 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate) was filtered off, washed with a little water then dried in a vacuum oven at 50 ° C. The solid was admixed with 2 ml of xylene and 100 μl of ionic liquid (1-butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate) and stirred in the microwave (apparatus: Biotage Initiator 60) at 200 ° C. for 1 h. The mixture was concentrated on a rotary evaporator and the residue was purified by preparative HPLC. 27 mg (51% of theory) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 3): Rt = 1.03 min; m/z = 517 (M+H)+ LC / MS (Method 3): R t = 1.03 min; m / z = 517 (M + H) +
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.54 (s, 1H), 13.10 (br. s., 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.34 (t, 1H ), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.54 (s, 1H), 13.10 (br, s, 1H).
Beispiel 99 l-[4-(4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3- (trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 99 1- [4- (4-Methyl-5-oxo-4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) -phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) -benzyl ] -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Eine Lösung von 25 mg (48 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 98 in 1.04 ml THF wurde mit 36 μΐ (73 μιηοΐ) Trimethylsilyldiazomethan versetzt und 2 h bei RT gerührt. LC-MS (Methode 3) zeigte zwei Hauptprodukte (Rt = 1.10 min und Rt = 1.21 min, beide mit m/z = 531) in Verhältnis 1.15 : 1, die den jeweiligen N- und O-Methylierungsprodukten zugeordnet worden sind. Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand direkt der Esterhydrolyse unterworfen. Dafür wurde er mit 1.5 ml konz. Essigsäure und 0.75 ml konz. Salzsäure 2h auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Mischung am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC (Methode 8) getrennt. Es wurden 2 Produkte isoliert: zuerst eluierte das Nebenprodukt (9 mg, 33% d. Th.), das hier als Beispiel 100 dargestellt wird, dann eluierte die gewünschte Titelverbindung (10 mg, 33% d. Th.), für die folgende analytische Daten gemessen worden sind. A solution of 25 mg (48 μιηοΐ) of the compound from Example 98 in 1.04 ml of THF was mixed with 36 μΐ (73 μιηοΐ) trimethylsilyldiazomethane and stirred at RT for 2 h. LC-MS (Method 3) showed two major products (R t = 1.10 min and R t = 1.21 min, both with m / z = 531) in the ratio 1.15: 1 assigned to the respective N- and O-methylation products. The reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator and the residue was subjected directly to ester hydrolysis. For this he was 1.5 ml conc. Acetic acid and 0.75 ml conc. Hydrochloric acid heated to 120 ° C for 2h. After cooling to RT, the mixture was concentrated on a rotary evaporator and the residue was separated by preparative HPLC (Method 8). Two products were isolated: first the by-product (9 mg, 33% of theory) eluted, shown here as Example 100, then eluting the desired title compound (10 mg, 33% of theory) for the following analytical data have been measured.
LC/MS (Methode 3): Rt = 1.06 min; m/z = 503 (M+H)+ LC / MS (Method 3): R t = 1.06 min; m / z = 503 (M + H) +
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.32 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.78 - 7.84 (m, 2H), 7.88 - 7.94 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 12.77 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 2.47 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.88-7.94 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 12.77 (s, 1H).
Beispiel 100 Example 100
3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3- yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (5-oxo-4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) -phenyl ] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Nebenprodukt aus der Herstellung von Beispiel 99. LC/MS (Methode 3): Rt = 1.03 min; m/z = 489 (M+H)+ By-product from the preparation of Example 99. LC / MS (Method 3): R t = 1.03 min; m / z = 489 (M + H) +
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.56 (s, 1H), 12.77 (s, 1H), 13.10 (br. s., 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 2.47 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.56 (s, 1H), 12.77 (s, 1H), 13.10 (br, s, 1H).
Beispiel 101 Example 101
Ethyl-3-[(3-chlor-4-methyl-2-thienyl)methyl] -2,4-dioxo- 1 -[4-(2-oxo- 1 ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl] - l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3 - [(3-chloro-4-methyl-2-thienyl) methyl] -2,4-dioxo-1 - [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) -phenyl] - l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Unter Argon wurde eine Lösung von 34 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23 A und 74 mg (0.28 mmol) Triphenylphosphin in 2.2 ml THF mit 44 μΐ (0.23 mmol) Diisopropylazodicarboxylat tropfenweise versetzt. Nach 5 min wurden 65 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 A hinzugefügt und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Es wurden 3 Tropfen 1 N wässrige Salzsäure zugegeben und die gesamte Mischung wurde durch präparative HPLC (Methode 7a) getrennt. Man erhielt 21 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung. Under argon, a solution of 34 mg (0.21 mmol) of the compound from Example 23 A and 74 mg (0.28 mmol) of triphenylphosphine in 2.2 ml of THF was added dropwise with 44 .mu.l (0.23 mmol) of diisopropyl azodicarboxylate. After 5 minutes, 65 mg (0.19 mmol) of the compound from Example 21A were added and the mixture was stirred at RT overnight. Three drops of 1 N aqueous hydrochloric acid were added and the entire mixture was separated by preparative HPLC (Method 7a). 21 mg (22% of theory) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 3): Rt = 1.03 min; m/z = 490 (M+H)+ !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 4.1 1 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.48 (t, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.53 (d, 3H), 7.70 (d, 3H), 8.36 (s, 1H). LC / MS (Method 3): R t = 1.03 min; m / z = 490 (M + H) + ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 4.1 1 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.48 (t, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.53 (d, 3H), 7.70 (d, 3H), 8.36 (s, 1H).
Beispiel 102 Example 102
Ethyl-3-[(3-chlor-4-methyl-2-thienyl)methyl]-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4 Ethyl 3 - [(3-chloro-4-methyl-2-thienyl) methyl] -l- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4
tetrahydropyrimidin-5-carboxylat tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Analog zu Beispiel 101 wurden aus 36 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A und 65 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A 35 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 3): Rt = 1.09 min; m/z = 465 (M+H)+ Analogously to Example 101, 35 mg (35% of theory) of the title compound were obtained from 36 mg (0.22 mmol) of the compound from Example 23A and 65 mg (0.20 mmol) of the compound from Example 39A. LC / MS (Method 3): R t = 1.09 min; m / z = 465 (M + H) +
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.24 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.97 - 7.09 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.32 (s, 1H). Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.24 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.20 (q, 2H ), 5.18 (s, 2H), 6.97-7.09 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
Beispiel 103 l-[4-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 103 1- [4- (5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl) phenyl] -3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
29 mg (0.054 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93 wurden mit 0.5 ml einer 2: 1 (v/v) Mischung von konz. Essigsäure und konz. Salzsäure 1 h auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Mischung mit 15 ml Wasser verdünnt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 26 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung. 29 mg (0.054 mmol) of the compound from Example 93 were mixed with 0.5 ml of a 2: 1 (v / v) mixture of conc. Acetic acid and conc. Hydrochloric acid heated to 120 ° C for 1 h. After cooling to RT, the mixture was diluted with 15 ml of water. The resulting solid was filtered off, washed with a little water and dried under high vacuum. 26 mg (90% of theory) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 3): Rt = 0.92 min; m z = 508 (M+H)+ LC / MS (Method 3): R t = 0.92 min; mz = 508 (M + H) +
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.17 (s, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.56 (s, 1H), 12.76 (br. s., 1H). Beispiel 104 l-[4-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 5.17 (s, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.70 (d, 2H ), 7.81 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.56 (s, 1H), 12.76 (br, s, 1H). Example 104 1- [4- (5-amino-1, 3,4-oxadiazol-2-yl) phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 103 aus 42 mg (81 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 94 hergestellt: Ausbeute 28 mg (66% d. Th.). The title compound was prepared analogously to Example 103 from 42 mg (81 μιηοΐ) of the compound from Example 94: Yield 28 mg (66% of theory).
LC/MS (Methode 1): Rt = 1.29 min; m/z = 488 (M+H) !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47 (s, 3H), 5.1 1 (s, 2H), 7.29 - 7.48 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.54 (s, 1H), 12.78 (br. s, 1H). LC / MS (method 1): R t = 1.29 min; m / z = 488 (M + H) ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 2.47 (s, 3H), 5.1 1 (s, 2H), 7.29-7.48 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.71 ( d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.54 (s, 1H), 12.78 (br, s, 1H).
Beispiel 105 l-[4-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-(2,3-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 105 1- [4- (5-Amino-1,1,4-oxadiazol-2-yl) phenyl] -3- (2,3-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4 - tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 103 aus 26 mg (52 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 95 hergestellt: Ausbeute 24 mg (88% d. Th.). The title compound was prepared analogously to Example 103 from 26 mg (52 μιηοΐ) of the compound from Example 95: Yield 24 mg (88% of theory).
LC/MS (Methode 3): Rt = 0.89 min; m/z = 474 (M+H)+ !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.1 1 (s, 2H), 7.25 - 7.36 (m, 2H), 7.38 (br. s, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 1H), 7.67 - 7.73 (m, 2H), 7.90 - 7.96 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 12.76 (br. s, 1H). LC / MS (Method 3): R t = 0.89 min; m / z = 474 (M + H) + ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 5.1 1 (s, 2H), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.38 (br. S, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H ), 7.67 - 7.73 (m, 2H), 7.90 - 7.96 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 12.76 (br, s, 1H).
Beispiel 106 Example 106
3-[(3-chlor-4-methyl-2-thienyl)methyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3 - [(3-chloro-4-methyl-2-thienyl) methyl] -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) -phenyl] -1, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 103 aus 15 mg (31 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 101 hergestellt. Als zusätzliche Reinigung wurde anschließend der erhaltene Feststoff mit Diethylether verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet: Ausbeute 8.5 mg (58% d. Th.). The title compound was prepared analogously to Example 103 from 15 mg (31 μιηοΐ) of the compound of Example 101. As an additional purification, the resulting solid was then Stirred with diethyl ether, filtered off with suction and dried under high vacuum: Yield 8.5 mg (58% of theory).
LC/MS (Methode 3): Rt = 1.00 min; m/z = 462 (M+H)+ LC / MS (Method 3): R t = 1.00 min; m / z = 462 (M + H) +
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.12 (s, 3H), 4.00 - 4.20 (m, 2H), 4.40 - 4.55 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.37 (s, 1H), 12.74 (br. s, 1H). ! H NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 2.12 (s, 3H), 4.00-4.20 (m, 2H), 4.40-4.55 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.37 (s, 1H), 12.74 (br, s, 1H).
Beispiel 107 Example 107
3-[(3-chlor-4-methyl-2-thienyl)methyl]-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3 - [(3-chloro-4-methyl-2-thienyl) methyl] -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 103 aus 30 mg (61 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 102 hergestellt. Als zusätzliche Reinigung wurde anschließend der erhaltene Feststoff mit Diethylether verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet: Ausbeute 25 mg (91% d.The title compound was prepared analogously to Example 103 from 30 mg (61 μιηοΐ) of the compound from Example 102. As an additional purification, the solid obtained was subsequently stirred with diethyl ether, filtered off with suction and dried under high vacuum. Yield 25 mg (91% of theory) of the product was added.
Th.). Th.).
LC/MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; m/z = 437 (M+H)+ ^-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.12 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.78 - 3.85 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.99 - 7.09 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 12.73 (br. s, 1H). LC / MS (Method 3): R t = 1.05 min; m / z = 437 (M + H) + ^ -NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 2.12 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.78-3.85 (m, 3H) , 5.20 (s, 2H), 6.99 - 7.09 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 12.73 (br, s, 1H).
Beispiel 108 l-[4-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 108 1- [4- (5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) phenyl] -3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
32 mg (60 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 96 in 320 μΐ Acetonitril wurden mit 330 μΐ einer 0.4 N wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und 1 h auf Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Reaktionsmischung mit IN wässriger Salzsäure angesäuert und durch präparative HPLC (Methode 7a) getrennt. Die produkthaltige Fraktion wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und dann im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mit wenig Diethylether 10 min verrührt, die flüssige Phase abdekantiert und der Feststoff im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 9 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung. 32 mg (60 μιηοΐ) of the compound from Example 96 in 320 μΐ acetonitrile were mixed with 330 μΐ a 0.4 N aqueous sodium bicarbonate solution and heated to reflux for 1 h. After cooling to RT, the reaction mixture was acidified with 1N aqueous hydrochloric acid and separated by preparative HPLC (Method 7a). The product-containing fraction was concentrated on a rotary evaporator and then dried under high vacuum. The residue was stirred with a little diethyl ether for 10 min, the liquid phase was decanted off and the solid was dried under high vacuum. 9 mg (27% of theory) of the title compound were obtained.
LC/MS (Methode 3): Rt = 1.01 min; m/z = 507 (M+H)+ !H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.61 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.74 - 7.84 (m, 3H), 8.13 (d, 2H), 8.58 (s, 1H), 12.77 (br. s., 1H). LC / MS (Method 3): R t = 1.01 min; m / z = 507 (M + H) + ! H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 2.61 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 7:50 to 7:56 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.74 - 7.84 (m, 3H), 8.13 (d, 2H), 8.58 (s, 1H), 12.77 (br, s, 1H).
Beispiel 109 l-[4-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 109 1- [4- (5-Methyl-1,4-oxadiazol-2-yl) phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
29 mg (56 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 97 in 300 μΐ Acetonitril wurden mit 310 μΐ einer 0.4 N wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und 1.5 h auf Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Reaktionsmischung mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und durch präparative HPLC (Methode 7a) getrennt. Die produkthaltige Fraktion wurde am Rotationsverdampfer von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 9 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung. LC/MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; m/z = 487 (M+H)+ 29 mg (56 μιηοΐ) of the compound from Example 97 in 300 .mu.l of acetonitrile were mixed with 310 .mu.l of a 0.4 N aqueous sodium bicarbonate solution and heated to reflux for 1.5 h. To After cooling to RT, the reaction mixture was acidified with 1 N aqueous hydrochloric acid and separated by preparative HPLC (Method 7a). The product-containing fraction was freed from the volatile constituents on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 9 mg (33% of theory) of the title compound were obtained. LC / MS (Method 3): R t = 1.05 min; m / z = 487 (M + H) +
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.29 - 7.40 (m, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.57 (s, 1H), 12.77 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 2.47 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.29-7.40 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.57 (s, 1H), 12.77 (s, 1H).
Beispiel 110 Example 110
Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -1,2, 3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
200 mg (0.58 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l ,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 21 A wurden in 5 mL Acetonitril vorgelegt.158 mg (0.57 mmol) 2-Chloro-3-(trifluoromethyl)benzylbromid, 160 mg (1.15 mmol) Kaliumcarbonat sowie 48 mg (0.29 mmol) Kaliumiodid wurden zugegeben und die Mischung 5 h bei 60°C gerührt. Anschließend wurde das auf RT abgekühlte Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 173 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung. 200 mg (0.58 mmol) of ethyl 2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) -phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 21 A were submitted in 5 mL acetonitrile.158 mg (0.57 mmol) of 2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl bromide, 160 mg (1.15 mmol) of potassium carbonate and 48 mg (0.29 mmol) of potassium iodide were added and the mixture for 5 h stirred at 60 ° C. Subsequently, the reaction mixture which had been cooled to RT was admixed with water, the resulting solid was filtered off, washed with water and dried in vacuo. 173 mg (53% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.09 min; m/z = 538 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 4.11 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.47 (t, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.48 - 7.61 (m, 4H), 7.68 - 7.75 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.45 (s, 1H). Beispiel 111 LC-MS (Method 3): R t = 1.09 min; m / z = 538 (M + H) + . Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 4.11 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.47 (t, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.48 - 7.61 (m, 4H), 7.68 - 7.75 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.45 (s, 1H). Example 111
Ethyl-l-{4-[(5S)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}-3-[2-chlor-3- (trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (S-Enantiomer) Ethyl 1 - {4 - [(5S) -5- (acetamidomethyl) -2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl] phenyl} -3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] - 2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (S-enantiomer)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 110. Ausgehend von 156 mg (0.37 mmol) Ethyl-l-{4-[(5S)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl]phenyl}-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (S-Enantiomer) aus Beispiel 87A und 102 mg (0.37 mmol) 2-Chloro-3-(trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man nach zusätzlicher Reinigung mittels Flashchromatographie (Dichlormethan/Ethanol 40: 1) 151 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 110. Starting from 156 mg (0.37 mmol) of ethyl 1- {4 - [(5S) -5- (acetamidomethyl) -2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl ] phenyl} -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (S-enantiomer) from Example 87A and 102 mg (0.37 mmol) of 2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzylbromide were obtained after additional purification by flash chromatography (dichloromethane / ethanol 40: 1) 151 mg (66% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.17 min; m/z = 609 (M+H)+. LC-MS (Method 2): R t = 2.17 min; m / z = 609 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 1.84 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 3.75 - 3.83 (m, 1H), 4.12 - 4.26 (m, 3H), 4.70 - 4.81 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 7.48 - 7.61 (m, 4H), 7.68 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.45 (s, 1H). Beispiel 112 Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 1.84 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 3.75-3.33 (m, 1H), 4.12-4.26 (m, 3H), 4.70-4.81 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 7.48-7.61 (m, 4H), 7.68 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.45 (s, 1H). Example 112
Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat H Ethyl 3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrimidine 5-carboxylate H
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 110 mit einer Reaktionsdauer von 16 h. Ausgehend von 200 mg (0.58 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(2- oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 15A und 175 mg (0.63 mmol) 2-Chloro-3-(trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 232 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 110 with a reaction time of 16 h. Starting from 200 mg (0.58 mmol) of ethyl 2,4-dioxo-1- [4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 15A and 175 mg (0.63 mmol) of 2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzylbromide gave 232 mg (67% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 537 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.04 min; m / z = 537 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 3.44 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.42 (s, 1H). ! H NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 3.44 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.42 (s, 1H).
Beispiel 113 Example 113
Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1- [3-chloro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 110. Ausgehend von 165 mg (0.43 mmol) Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 64A und 131 mg (0.47 mmol) 2-Chloro-3- (trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 195 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 110. Starting from 165 mg (0.43 mmol) of ethyl 1- [3-chloro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2, 4-dioxo- l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 64A and 131 mg (0.47 mmol) 2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzylbromide gave 195 mg (78% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.30 min; m/z = 572 (M+H)+. LC-MS (Method 1): R t = 1.30 min; m / z = 572 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.53 (t, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.57 - 7.67 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.61 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.53 (t, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.57-7.67 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.61 (s, 1H).
Beispiel 114 Example 114
Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1- [3-chloro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 110. Ausgehend von 165 mg (0.43 mmol) Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 64A und 121 mg (0.47 mmol) 2-Methyl-3- (trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 162 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 110. Starting from 165 mg (0.43 mmol) of ethyl 1- [3-chloro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2, 4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 64A and 121 mg (0.47 mmol) of 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzylbromide gave 162 mg (57% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.30 min; m/z = 552 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.53 (t, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.57 - 7.67 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.57 (s, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 1.30 min; m / z = 552 (M + H) + . Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.53 (t, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.57-7.67 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.57 (s, 1H).
Beispiel 115 Example 115
Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1- [2-fluoro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
250 mg (0.68 mmol) Ethyl-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l ,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 76A wurden in 2.5 mL Acetonitril vorgelegt, danach 207 mg (0.75 mmol) 2-Chlor-3-(trifluoromethyl)benzylbromid, 190 mg (1.38 mmol) Kaliumcarbonat sowie 11 mg (0.07 mmol) Kaliumiodid zugegeben und die Mischung 5 h bei 80°C gerührt. Anschließend wurde das auf RT abgekühlte Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit Wasser sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet und lieferte 397 mg (104% d. Th., Reinheit 85%) der Titelverbindung. 250 mg (0.68 mmol) of ethyl 1- [2-fluoro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine 5-carboxylate from Example 76A were initially charged in 2.5 mL acetonitrile, then 207 mg (0.75 mmol) of 2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzylbromide, 190 mg (1.38 mmol) of potassium carbonate and 11 mg (0.07 mmol) of potassium iodide were added and the Mixture stirred for 5 h at 80 ° C. Subsequently, the reaction mixture cooled to RT was mixed with water and extracted twice with ethyl acetate. The collected organic phases were washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was dried under high vacuum to yield 397 mg (104% of theory, purity 85%) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.11 min; m/z = 556 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.11 min; m / z = 556 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 4.11 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.49 (t, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.48 - 7.57 (m, 3H), 7.66 - 7.76 (m, 2H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.60 (s, 1H). Ή NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 4.11 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.49 (t, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.48 - 7.57 (m, 3H), 7.66 - 7.76 (m, 2H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.60 (s, 1H).
Beispiel 116 Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l , 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Example 116 Ethyl 3- (2,3-dichlorobenzyl) -1- [2-fluoro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2 , 3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 115. Ausgehend von 250 mg (0.68 mmol) Ethyl-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo- l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 76A und 182 mg (0.75 mmol) 2,3- Dichlorbenzylbromid wurden 359 mg (99% d. Th., Reinheit 88%) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.09 min; m/z = 522 (M+H)+. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 115. Starting from 250 mg (0.68 mmol) of ethyl 1- [2-fluoro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2, 4-Dioxo l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 76A and 182 mg (0.75 mmol) of 2,3-dichlorobenzyl bromide were obtained 359 mg (99% of theory, purity 88%) of the title compound , LC-MS (Method 3): R t = 1.09 min; m / z = 522 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 4.11 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.49 (t, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.67 - 7.76 (m, 2H), 8.59 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 4.11 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.49 (t, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.67-7.76 (m, 2H), 8.59 (s, 1H).
Beispiel 117 Ethyl-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Example 117 Ethyl 1- [2-fluoro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 110 bei einer Reaktionsdauer von 12 h und einer Reaktionstemperatur von 80°C. Ausgehend von 256 mg (0.70 mmol) Ethyl-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 76A und 196 mg (0.77 mmol) 2-Methyl-3- (trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 305 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 110 at a reaction time of 12 h and a reaction temperature of 80 ° C. Starting from 256 mg (0.70 mmol) of ethyl 1- [2-fluoro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4 Tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 76A and 196 mg (0.77 mmol) 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzylbromide gave 305 mg (78% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.11 min; m/z = 536 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.11 min; m / z = 536 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.48 (t, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.68 - 7.76 (m, 2H), 8.58 (s, 1H). Beispiel 118 Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.48 (t, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.68-7.76 (m, 2H), 8.58 (s, 1H). Example 118
Ethyl-l-[3-methyl-4-(2-oxo-1 -oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormeth^ Ethyl 1- [3-methyl-4- (2-oxo-1-oxazolidin-3-yl) phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl)
2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 115 bei einer Reaktionstemperatur von 80°C. Ausgehend von 250 mg (0.69 mmol) Ethyl-l-[3-methyl-4-(2-oxo- l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 79A und 194 mg (0.76 mmol) 2-Methyl-3-(trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 349 mg (94% d. Th., Reinheit 88%) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.26 min; m/z = 532 (M+H)+. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 115 at a reaction temperature of 80 ° C. Starting from 250 mg (0.69 mmol) of ethyl 1- [3-methyl-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4 Tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 79A and 194 mg (0.76 mmol) 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzylbromide gave 349 mg (94% of theory, purity 88%) of the title compound. LC-MS (Method 1): R t = 1.26 min; m / z = 532 (M + H) + .
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 4.19 (q, 2H), 4.50 (t, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.31 - 7.41 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 1H), 7.49 - 7.54 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.47 (s, 1H). 'H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 4.19 (q, 2H), 4.50 (t, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.31 - 7.41 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 1H), 7.49 - 7.54 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.47 ( s, 1H).
Beispiel 119 Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[3-methyl-4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4- dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Example 119 Ethyl 3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1- [3-methyl-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titel Verbindung erfolgten analog zum Beispiel 115 bei einer Reaktionstemperatur von 80°C. Ausgehend von 250 mg (0.69 mmol) Ethyl-l-[3-methyl-4-(2-oxo- l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 79A und 209 mg (0.76 mmol) 2-Chlor-3-(trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 375 mg (97% d. Th., Reinheit 87%) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title Compound was carried out analogously to Example 115 at a reaction temperature of 80 ° C. Starting from 250 mg (0.69 mmol) of ethyl 1- [3-methyl-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4 Tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 79A and 209 mg (0.76 mmol) 2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzylbromide gave 375 mg (97% of theory, purity 87%) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.26 min; m/z = 552 (M+H)+. LC-MS (Method 1): R t = 1.26 min; m / z = 552 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.50 (t, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.43 - 7.47 (m, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.50 (s, 1H). Beispiel 120 ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.50 (t, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.49-7.55 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.50 (s, 1H). Example 120
Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[3,5-dichlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]- 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1- [3,5-dichloro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4- dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
200 mg (0.48 mmol) Ethyl-l-[3,5-dichlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 86A wurden in 6 mL DMF vorgelegt, danach 145 mg (0.53 mmol) 2-Chloro-3-(trifluoromethyl)benzylbromid, 133 mg (0.96 mmol) Kaliumcarbonat sowie 8 mg (0.04 mmol) Kaliumiodid zugegeben und die Mischung 5 h bei 60°C gerührt. Anschließend wurde das auf RT abgekühlte Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser und MTBE gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 194 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung. 200 mg (0.48 mmol) of ethyl 1- [3,5-dichloro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo-l, 2,3,4 Tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 86A was initially charged in 6 ml of DMF, then 145 mg (0.53 mmol) of 2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzylbromide, 133 mg (0.96 mmol) of potassium carbonate and 8 mg (0.04 mmol) of potassium iodide were added and the mixture stirred at 60 ° C for 5 h. Water was then added to the reaction mixture which had been cooled to RT, and the resulting solid was filtered off, washed with water and MTBE and dried in vacuo. 194 mg (66% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.25 min; m/z = 606 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.25 min; m / z = 606 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (t, 3H), 3.93 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.62 (t, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 8.70 (s, 1H). Beispiel 121 Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.25 (t, 3H), 3.93 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.62 (t, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 8.70 (s, 1H). Example 121
Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[2-chlor-3-(trifluormethy Ethyl-l- [3-chloro-4- (2-oxoimidazolidin-l-yl) phenyl] -3- [2-chloro-3- (trifluormethy
dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 120. Ausgehend von 116 mg (0.30 mmol) Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 68A und 92 mg (0.33 mmol) 2-Chloro-3- (trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man nach zusätzlicher Reinigung mittels Flashchromatographie (Cyclohexan/Essigsäureethylester 98: 1 4: 1) 98 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 120. Starting from 116 mg (0.30 mmol) of ethyl 1- [3-chloro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 68A and 92 mg (0.33 mmol) of 2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzylbromide were obtained after additional purification by means of flash chromatography (cyclohexane / ethyl acetate 98: 1 4: 1) 98 mg (56% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; m/z = 571 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.05 min; m / z = 571 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.49 - 7.62 (m, 4H), 7.77 - 7.83 (m, 2H), 8.56 (s, 1H). Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.49-7.62 (m, 4H), 7.77-7.83 (m, 2H), 8.56 (s, 1H).
Beispiel 122 Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Example 122 Ethyl 1- [3-chloro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2 3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 120. Ausgehend von 116 mg (0.30 mmol) Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 68A sowie 85 mg (0.33 mmol) 2-Methyl-3- (trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man nach zusätzlicher Reinigung mittels präparativer HPLC (Methode 5a) und Flashchromatographie (Cyclohexan/Essigsäureethylester 98:2 4: 1) 87 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 120. Starting from 116 mg (0.30 mmol) of ethyl 1- [3-chloro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 68A and 85 mg (0.33 mmol) of 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzylbromide were obtained after additional purification by preparative HPLC (method 5a) and flash chromatography (cyclohexane / ethyl acetate 98 : 2 4: 1) 87 mg (51% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; m/z = 551 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.05 min; m / z = 551 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.53 - 7.63 (m, 3H), 7.79 - 7.84 (m, 1H), 8.52 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.53-7.63 (m, 3H), 7.79-7.84 (m, 1H), 8.52 (s, 1H ).
Beispiel 123 Example 123
Ethyl-l-[2-methyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]- 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1- [2-methyl-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 110 bei einer Reaktionsdauer von 8 h und einer Reaktionstemperatur von 80°C. Ausgehend von 250 mg (0.69 mmol) Ethyl-l-[2-methyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 83A und 194 mg (0.76 mmol) 2-Methyl-3- (trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 338 mg (84% d. Th., Reinheit 93%) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 110 at a reaction time of 8 h and a reaction temperature of 80 ° C. Starting from 250 mg (0.69 mmol) of ethyl 1- [2-methyl-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4 Tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 83A and 194 mg (0.76 mmol) 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzylbromide gave 338 mg (84% of theory, purity 93%) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.20 min; m/z = 532 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.20 min; m / z = 532 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 4.19 (q, 2H), 4.46 (t, 2H), 5.02 - 5.16 (m, 2H), 7.28 - 7.39 (m, 2H), 7.49 - 7.53 (m, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 3H), 8.40 (s, 1H). Beispiel 124 Ή NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 4.19 (q, 2H), 4.46 (t, 2H), 5.02 - 5.16 (m, 2H), 7.28 - 7.39 (m, 2H), 7.49 - 7.53 (m, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 3H), 8.40 (s, 1H). Example 124
Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[2-m Ethyl 3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -l- [2-m
dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 110 bei einer Reaktionsdauer von 8 h und einer Reaktionstemperatur von 80°C. Ausgehend von 250 mg (0.69 mmol) Ethyl-l-[2-methyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 83A und 209 mg (0.76 mmol) 2-Chloro-3- (trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 331 mg (86% d. Th., Reinheit 86%) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 110 at a reaction time of 8 h and a reaction temperature of 80 ° C. Starting from 250 mg (0.69 mmol) of ethyl 1- [2-methyl-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4 Tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 83A and 209 mg (0.76 mmol) 2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzylbromide gave 331 mg (86% of theory, purity 86%) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.20 min; m/z = 552 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.20 min; m / z = 552 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.18 (br. s., 3H), 4.09 (br. t, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.46 (br. t, 2H), 5.15 (br. s., 2H), 7.46 - 7.61 (m, 5H), 7.76 - 7.84 (m, 1H), 8.42 (s, 1H). Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 2.18 (br, s, 3H), 4.09 (br, t, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.46 (br t, 2H), 5.15 (br, s, 2H), 7.46 - 7.61 (m, 5H), 7.76 - 7.84 (m, 1H), 8.42 (s, 1H).
Beispiel 125 Ethyl-3-[3-(difluormethyl)-2-methylbenzyl]-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Example 125 Ethyl 3- [3- (difluoromethyl) -2-methylbenzyl] -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
200 mg (0.59 mmol) Ethyl-3-[3-(difluormethyl)-2-methylbenzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 107A, 215 mg (1.18 mmol) 3,4- Dimethoxyphenylboronsäure und 0.14 mL (1.77 mmol) Pyridin wurden in 4.8 mL Dichlormethan vorgelegt. Danach wurden 527 mg Molsieb 3A sowie 161 mg (0.88 mmol) Kupfer(II)acetat hinzugefügt und die Mischung 16 h bei RT offen an der Luft gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt, zweimal mit 1 N wässriger Salzsäure und je einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in MTBE gerührt, der entstandene Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 151 mg (53 % d. Th., Reinheit 80%) der Titelverbindung. 200 mg (0.59 mmol) of ethyl 3- [3- (difluoromethyl) -2-methylbenzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 107A, 215 mg (1.18 mmol ) 3,4-Dimethoxyphenylboronic acid and 0.14 mL (1.77 mmol) of pyridine were initially charged in 4.8 mL of dichloromethane. Thereafter, 527 mg of molecular sieves 3A and 161 mg (0.88 mmol) of copper (II) acetate were added and the mixture was stirred open at room temperature for 16 h in the air. The reaction mixture was then diluted with ethyl acetate, washed twice with 1 N aqueous hydrochloric acid and once each with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was stirred in MTBE, the resulting solid was filtered off and dried in vacuo. 151 mg (53% of theory, purity 80%) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.02 min; m/z = 475 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.02 min; m / z = 475 (M + H) + .
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.03 - 7.12 (m, 2H), 7.17 - 7.31 (m, 4H), 7.44 (d, 1H), 8.37 (s, 1H). Beispiel 126 ! H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.03 - 7.12 (m, 2H), 7.17 - 7.31 (m, 4H), 7.44 (d, 1H), 8.37 (s, 1H). Example 126
Ethyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat) Ethyl 3- (2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate ( racemate)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 125. Ausgehend von 193 mg (0.64 mmol) Ethyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 109A und 234 mg (1.28 mmol) 3,4- Dimethoxyphenylboronsäure erhielt man 151 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 125. Starting from 193 mg (0.64 mmol) of ethyl 3- (2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 109A and 234 mg (1.28 mmol) of 3,4-dimethoxyphenylboronic acid gave 151 mg (53% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.22 min; m/z = 437 (M+H) !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3H), 2.31 - 2.43 (m, 2H), 2.86 - 2.98 (m, 1H), 3.10 - 3.20 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 6.32 - 6.48 (m, 1H), 6.99 - 7.07 (m, 2H), 7.09 - 7.19 (m, 4H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 8.27 (s, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 1.22 min; m / z = 437 (M + H) ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.21 (t, 3H), 2.31-2.43 (m, 2H), 2.86-2.98 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.75 ( s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 6.32-6.48 (m, 1H), 6.99-7.07 (m, 2H), 7.09-7.19 (m, 4H), 7.20 - 7.25 ( m, 1H), 8.27 (s, 1H).
Beispiel 127 Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[3,5-dichlor-4-(2-oxoimidazolidin-l^ Example 127 Ethyl 3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1- [3,5-dichloro-4- (2-oxoimidazolidine) -1
dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 120. Ausgehend von 200 mg (0.48 mmol) Ethyl-l-[3,5-dichlor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 72A und 146 mg (0.53 mmol) 2-Chloro-3- (trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 144 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 120. Starting from 200 mg (0.48 mmol) of ethyl 1- [3,5-dichloro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 72A and 146 mg (0.53 mmol) 2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzylbromide gave 144 mg (49% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.06 min; m/z = 605 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.06 min; m / z = 605 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 8.66 (s, 1H). Beispiel 128 Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 8.66 (s, 1H). Example 128
Ethyl- 1 - [3 ,5-dichlor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -3- [2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl] - 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1 - [3,5-dichloro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-l, 2, 3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 120. Ausgehend von 200 mg (0.48 mmol) Ethyl-l-[3,5-dichlor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 72A und 135 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-3- (trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 145 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 120. Starting from 200 mg (0.48 mmol) of ethyl 1- [3,5-dichloro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 72A and 135 mg (0.53 mmol) 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzylbromide gave 145 mg (51% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.06 min; m/z = 585 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.06 min; m / z = 585 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.89 (s, 2H), 8.62 (s, 1H). Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.89 (s, 2H), 8.62 (s, 1H).
Beispiel 129 Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-{4-[(2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl)methyl]phenyl } - 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat *** " - 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 110 bei einer Reaktionsdauer von 16 h und einer Reaktionstemperatur von 80°C. Ausgehend von 200 mg (0.55 mmol) Ethyl-2,4-dioxo- 1 -{ 4-[(2-oxo- 1 ,3-oxazolidin-3-yl)methyl]phenyl } -1 ,2,3,4-tetrahydropyri- midin-5-carboxylat aus Beispiel 98A und 155 mg (0.61 mmol) 2-Methyl-3- (trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 266 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = min; m/z = 532 (M+H) Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 110 at a reaction time of 16 h and a reaction temperature of 80 ° C. Starting from 200 mg (0.55 mmol) of ethyl 2,4-dioxo-1 - {4 - [(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) methyl] phenyl} -1,3,3,4- tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 98A and 155 mg (0.61 mmol) of 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzylbromide gave 266 mg (89% of theory) of the title compound. LC-MS (Method 3): R t = min; m / z = 532 (M + H)
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 4.19 (q, 2H), 4.29 (t, 2H), 4.42 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.30 - 7.41 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 2H), 7.52 - 7.57 (m, 2H), 7.60 (d, IH), 8.43 (s, IH). Beispiel 130 ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 4.19 (q, 2H), 4.29 (t, 2H), 4.42 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.30 - 7.41 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 2H), 7.52 - 7.57 (m, 2H), 7.60 (d, IH), 8.43 (s , IH). Example 130
Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[4-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1- [4- (3-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 120. Ausgehend von 200 mg (0.55 mmol) Ethyl-l-[4-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 92A und 168 mg (0.61 mmol) 2-Chloro-3- (trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 159 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 120. Starting from 200 mg (0.55 mmol) of ethyl 1- [4- (3-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1, 2,3,4-Tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 92A and 168 mg (0.61 mmol) 2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzylbromide gave 159 mg (51% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 551 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.07 min; m / z = 551 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.53 (d, IH), 7.58 (d, IH), 7.70 (d, 2H), 7.80 (d, IH), 8.43 (s, IH). Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.53 (d, IH), 7.58 (d, IH), 7.70 (d, 2H), 7.80 (d, IH), 8.43 (s, IH).
Beispiel 131 Example 131
Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-{4-[2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl)ethyl]phenyl } - 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- {4- [2- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) ethyl] phenyl} - 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog zum Beispiel 110 bei einer Reaktionsdauer von 2.5 h und einer Reaktionstemperatur von 80°C unter Verwendung von 200 mg (0.53 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l - { 4-[2-(2-oxo- 1 ,3-oxazolidin-3-yl)ethyl]phenyl } -1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat aus Beispiel 97A sowie 149 mg (0.58 mmol) 2-Methyl-3- (trifluoromethyl)benzylbromid. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in MTBE verrührt, der entstandene Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 195 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation of the title compound was carried out analogously to Example 110 at a reaction time of 2.5 h and a reaction temperature of 80 ° C using 200 mg (0.53 mmol) of ethyl-2,4-dioxo-l - {4- [2- (2-oxo - 1, 3-oxazolidin-3-yl) ethyl] phenyl} -1, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 97A and 149 mg (0.58 mmol) of 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl bromide. For workup, the reaction mixture was mixed with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was stirred in MTBE, the resulting solid was filtered off and dried in vacuo. 195 mg (65% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 546 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.04 min; m / z = 546 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 4.16 - 4.26 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.40 - 7.44 (m, 2H), 7.46 - 7.51 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.41 (s, 1H). Beispiel 132 ! H NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 4.16 - 4.26 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.40 - 7.44 (m, 2H), 7.46 - 7.51 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.41 (s, 1H). Example 132
Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[4-(4-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat) Ethyl 3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1- [4- (4-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (racemate)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 120. Ausgehend von 200 mg (0.55 mmol) Ethyl-l-[4-(4-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 96A und 168 mg (0.61 mmol) 2-Chloro-3- (trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 251 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 120. Starting from 200 mg (0.55 mmol) of ethyl 1- [4- (4-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1, 2,3,4-Tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 96A and 168 mg (0.61 mmol) of 2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzylbromide gave 251 mg (80% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.27 min; m/z = 551 (M+H)+. LC-MS (method 1): R t = 1.27 min; m / z = 551 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 - 1.27 (m, 6H), 3.42 (q, 1H), 3.78 - 3.88 (m, 1H), 4.00 (t, 1H), 4.20 (q, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.64 - 7.71 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.41 (s, 1H). Beispiel 133 Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.18-1.27 (m, 6H), 3.42 (q, 1H), 3.78-3.8 (m, 1H), 4.00 (t, 1H), 4.20 (q, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.41 (s, 1H). Example 133
Ethyl- 1 - [4-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -3- [3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl] - 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1 - [4- (4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -3- [3-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2 3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 120. Ausgehend von 200 mg (0.55 mmol) Ethyl-l-[4-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 91A und 152 mg (0.59 mmol) 3-Fluoro-2- trifluorobenzylbromid erhielt man 230 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 549 (M+H)+. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 120. Starting from 200 mg (0.55 mmol) of ethyl 1- [4- (4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo 1,2,3,4-Tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 91A and 152 mg (0.59 mmol) of 3-fluoro-2-trifluorobenzylbromide gave 230 mg (76% of theory) of the title compound. LC-MS (Method 3): R t = 1.07 min; m / z = 549 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 1.29 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37 - 7.48 (m, 3H), 7.61 - 7.70 (m, 3H), 8.41 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 1.29 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.61-7.70 (m, 3H), 8.41 (s, 1H).
Beispiel 134 Ethyl-l-{4-[(methoxycarbonyl)(methyl)amino]phenyl}-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]- 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat *** " tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 120. Ausgehend von 200 mg (0.57 mmol) Ethyl-l-{4-[(methoxycarbonyl)(methyl)amino]phenyl}-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 101A und 160 mg (0.63 mmol) 2-Methyl- 3-(trifluoromethyl)benzylbromid erhielt man 224 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 120. Starting from 200 mg (0.57 mmol) of ethyl 1- {4 - [(methoxycarbonyl) (methyl) amino] phenyl} -2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 101A and 160 mg (0.63 mmol) 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzylbromide gave 224 mg (74% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.14 min; m/z = 520 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.14 min; m / z = 520 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.31 - 7.41 (m, 2H), 7.45 - 7.51 (m, 2H), 7.52 - 7.57 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.46 (s, 1H). Ή NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.46 (s, 1H).
Beispiel 135 Example 135
Ethyl-3-(3-chlor-2-methylbenzyl)-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- (3-chloro-2-methylbenzyl) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 125. Ausgehend von 200 mg (0.62 mmol) Ethyl-3-(3-chlor-2-methylbenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 1 1 1A und 226 mg (1.23 mmol) 3,4- Dimethoxyphenylboronsäure erhielt man 205 mg (53% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 125. Starting from 200 mg (0.62 mmol) of ethyl 3- (3-chloro-2-methylbenzyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5 -carboxylate from Example 11 1A and 226 mg (1.23 mmol) of 3,4-dimethoxyphenylboronic acid gave 205 mg (53% of theory, purity 90%) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.1 1 min; m/z = 459 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.1 1 min; m / z = 459 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 8.37 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 8.37 (s, 1H).
Beispiel 136 Example 136
Ethyl-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(3-fluor-2-methylbenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -3- (3-fluoro-2-methylbenzyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 125. Ausgehend von 200 mg (0.65 mmol) Ethyl-3-(3-fluor-2-methylbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 113A und 345 mg (1.30 mmol) 3,4- Dimethoxyphenylboronsäure erhielt man 141 mg (48% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.29 min; m/z = 443 (M+H)+. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 125. Starting from 200 mg (0.65 mmol) of ethyl 3- (3-fluoro-2-methylbenzyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine 5-carboxylate from Example 113A and 345 mg (1.30 mmol) of 3,4-dimethoxyphenylboronic acid gave 141 mg (48% of theory, purity 90%) of the title compound. LC-MS (Method 1): R t = 1.29 min; m / z = 443 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.01 - 7.10 (m, 3H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 8.36 (s, 1H). Beispiel 137 ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.01-7.10 (m, 3H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 8.36 (s, 1H). Example 137
Ethyl-1 -(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-3- { 1 -[3-(trifluormethyl)phenyl]propyl } - 1 ,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat) Ethyl 1 - (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo-3- {1 - [3- (trifluoromethyl) phenyl] propyl} -1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (racemate)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 125. Ausgehend von 150 mg (0.40 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-3-{ l-[3-(trifluormethyl)phenyl]propyl}-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat) aus Beispiel 115A und 147 mg (0.81 mmol) 3,4- Dimethoxyphenylboronsäure erhielt man nach zusätzlicher Reinigung mittels präparativer HPLC (Methode 7a) 111 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 125. Starting from 150 mg (0.40 mmol) of ethyl 2,4-dioxo-3- {1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] propyl} -1,3,3,4 - Tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (racemate) from Example 115A and 147 mg (0.81 mmol) of 3,4-dimethoxyphenylboronic obtained after additional purification by preparative HPLC (Method 7a) 111 mg (54% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.16 min; m/z = 507 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.93 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 2.30 - 2.45 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.97 (t, 1H), 6.98 - 7.06 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 2H), 7.68 - 7.73 (m, 2H), 8.30 (s, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 1.16 min; m / z = 507 (M + H) + . Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.93 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 2.30-2.45 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.79 (s, 3H) , 4.18 (q, 2H), 5.97 (t, 1H), 6.98 - 7.06 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 2H), 7.68 - 7.73 (m, 2H), 8.30 (s, 1H).
Beispiel 138 Example 138
Ethyl-3-(3-chlor-2-methylbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- (3-chloro-2-methylbenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) -phenyl] -l, 2,3,4 - tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
150 mg (0.46 mmol) Ethyl-3-(3-chlor-2-methylbenzyl)-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carboxylat aus Beispiel 111A, 269 mg (0.93 mmol) 3-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l ,3,2- dioxaborolan-2-yl)phenyl]-l ,3-oxazolidin-2-on aus Beispiel 129A und 0.19 mL (1.39 mmol) Triethylamin wurden in 4 mL Acetonitril vorgelegt. Danach wurden 500 mg Molsieb 3A sowie 127 mg (0.69 mmol) Kupfer(II)acetat hinzugefügt und die Mischung 3 Tage unter Rückfluß gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt, zweimal mit 1 N wässriger Salzsäure und je einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7a) gereinigt. Man erhielt 49 mg (21 % d. Th.) der Titelverbindung. 150 mg (0.46 mmol) of ethyl 3- (3-chloro-2-methylbenzyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 111A, 269 mg (0.93 mmol) of 3 - [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -1,3-oxazolidin-2-one from Example 129A and 0.19 mL (1.39 mmol) triethylamine were submitted in 4 mL acetonitrile. Thereafter, 500 mg of molecular sieve 3A and 127 mg (0.69 mmol) of copper (II) acetate were added and the mixture was stirred under reflux for 3 days. Subsequently, the reaction mixture was cooled to RT and diluted with ethyl acetate, washed twice with 1 N aqueous hydrochloric acid and once each with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (Method 7a). 49 mg (21% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.29 min; m/z = 484 (M+H)+. LC-MS (Method 1): R t = 1.29 min; m / z = 484 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.47 (t, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.41 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.47 (t, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.41 (s, 1H).
Beispiel 139 Example 139
Ethyl-3-(4-methyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3- yl)phenyl]-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat) Ethyl 3- (4-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (racemate)
69 mg (0.22 mmol) Ethyl-3-(4-methyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 117A, 127 mg (0.43 mmol) 3-[4-(4,4,5,5- Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on aus Beispiel 129A und 92 (0.65 mmol) Triethylamin wurden in 1.5 mL Acetonitril vorgelegt. Danach wurden 500 mg Molsieb 3A sowie 60 mg (0.32 mmol) Kupfer(II)acetat hinzugefügt und die Mischung 16 h unter Rückfluß gerührt. Zur abgekühlten Reaktionsmischung wurden bei RT 0.5 mL DMSO gegeben und das Gemisch weitere 16 h bei Rückfluß gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt, zweimal mit 1 N wässriger Salzsäure und je einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7a) gereinigt. Man erhielt 60 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung. 69 mg (0.22 mmol) of ethyl 3- (4-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate Example 117A, 127 mg (0.43 mmol) of 3- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -1,3-oxazolidin-2-one from Example 129A and 92 (0.65 mmol) of triethylamine were placed in 1.5 mL of acetonitrile. Thereafter, 500 mg of molecular sieve 3A and 60 mg (0.32 mmol) of copper (II) acetate were added and the mixture was stirred at reflux for 16 h. 0.5 mL DMSO was added to the cooled reaction mixture at RT and the mixture was stirred at reflux for a further 16 h. Subsequently, the reaction mixture was cooled to RT and diluted with ethyl acetate, washed twice with 1 N aqueous hydrochloric acid and once each with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (Method 7a). 60 mg (57% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.01 min; m/z = 476 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.01 min; m / z = 476 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.31 - 2.44 (m, 2H), 2.76 - 2.88 (m, 1H), 2.99 - 3.12 (m, 1H), 4.08 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.46 (t, 2H), 6.29 - 6.51 (m, 1H), 6.92 - 7.06 (m, 3H), 7.43 - 7.58 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 2H), 8.31 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.22 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.31-2.44 (m, 2H), 2.76-2.88 (m, 1H), 2.99-3.12 ( m, 1H), 4.08 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.46 (t, 2H), 6.29 - 6.51 (m, 1H), 6.92 - 7.06 (m, 3H), 7.43 - 7.58 (m, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 8.31 (s, 1H).
Beispiel 140 Example 140
Ethyl-3-(2-chlor-3,6-difluorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- (2-chloro-3,6-difluorobenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) -phenyl] -l, 2,3 , 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
150 mg (0.43 mmol) Ethyl-3-(2-chlor-3,6-difluorbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin- 5-carboxylat aus Beispiel 119A, 252 mg (0.87 mmol) 3-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on aus Beispiel 129A und 182 (1.30 mmol) Triethylamin wurden in 2 mL Acetonitril vorgelegt. Danach wurden 500 mg Molsieb 3A, 119 mg (0.65 mmol) Kupfer(II)acetat und 0.5 mL DMSO hinzugefügt und die Mischung 3 Tage bei Rückflusstemperatur unter Luftatmosphäre geschüttelt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit 1 N wässriger Salzsäure sowie je einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol verrührt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 135 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung. 150 mg (0.43 mmol) of ethyl 3- (2-chloro-3,6-difluorobenzyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 119A, 252 mg (0.87 mmol ) 3- [4- (4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -1,3-oxazolidin-2-one from Examples 129A and 182 (1.30 mmol) Triethylamine was placed in 2 mL acetonitrile. Thereafter, 500 mg of molecular sieves 3A, 119 mg (0.65 mmol) of copper (II) acetate and 0.5 mL of DMSO were added and the mixture was allowed to stand for 3 days Reflux temperature shaken under air atmosphere. Subsequently, the cooled to RT reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed twice with 1 N aqueous hydrochloric acid and once each with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was stirred with methanol, the resulting solid was filtered off, washed with methanol and dried in vacuo. 135 mg (55% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.13 min; m/z = 506 (M+H)+. LC-MS (Method 2): R t = 2.13 min; m / z = 506 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.19 (q, 2H), 4.47 (t, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.23 - 7.31 (m, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 8.37 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.22 (t, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.19 (q, 2H), 4.47 (t, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.23 - 7.31 (m, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 8.37 (s, 1H).
Beispiel 141 Example 141
Ethyl- 1 -(3 ,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-3- [4-(trifluormethyl)-2,3-dihydro- 1 H-inden- 1 -yl] - 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat) Ethyl 1 - (3, 4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo-3- [4- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] -1,3,3,4 Tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (racemate)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 125. Ausgehend von 120 mg (0.32 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-3-[4-(trifluormethyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 121A und 119 mg (0.65 mmol) 3,4- Dimethoxyphenylboronsäure erhielt man 110 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 125. Starting from 120 mg (0.32 mmol) of ethyl 2,4-dioxo-3- [4- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 121A and 119 mg (0.65 mmol) 3,4-dimethoxyphenylboronic acid gave 110 mg (67% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.37 min; m/z = 505 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 2.32 - 2.47 (m, 2H), 3.03 - 3.15 (m, 1H), 3.22 - 3.30 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 6.34 - 6.54 (m, 1H), 6.97 - 7.09 (m, 2H), 7.11 - 7.22 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 8.29 (s, 1H). Beispiel 142 LC-MS (method 1): R t = 1.37 min; m / z = 505 (M + H) + . Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.22 (t, 3H), 2.32-2.47 (m, 2H), 3.03-3.15 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.75 ( s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 6.34 - 6.54 (m, 1H), 6.97 - 7.09 (m, 2H), 7.11 - 7.22 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 8.29 (s, 1H). Example 142
Ethyl-3-[2 -bis(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-1 -oxazolidin-3-yl)phen l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 3- [2-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1-oxazolidin-3-yl) -phenol, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5 carboxylate
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 140. Ausgehend von 150 mg (0.36 mmol) Ethyl-3-[2,3-bis(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 126A und 211 mg (0.73 mmol) 3-[4-(4,4,5,5- Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on aus Beispiel 129A erhielt man nach zusätzlicher Reinigung mittels präparativer HPLC(Methode 5a) 94 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 140. Starting from 150 mg (0.36 mmol) of ethyl 3- [2,3-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine 5-carboxylate from Example 126A and 211 mg (0.73 mmol) of 3- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -1,3-oxazolidine -2-one from Example 129A, after additional purification by preparative HPLC (Method 5a), gave 94 mg (43% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 572 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.07 min; m / z = 572 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.47 (t, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.72 (t, 3H), 7.84 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.47 (s, 1H). Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.47 (t, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.72 (t, 3H), 7.84 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.47 (s, 1H).
Beispiel 143 Ethyl-3-(4-chlor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat) Example 143 Ethyl 3- (4-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (racemate)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 125 bei einer Reaktionsdauer von 4 Tagen. Ausgehend von 145 mg (0.43 mmol) Ethyl-3-(4-chlor-2,3-dihydro- lH-inden-l-yl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 123A und 158 mg (0.86 mmol) 3,4-Dimethoxyphenylboronsäure erhielt man nach zusätzlicher Reinigung mittels Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol 98:2) 128 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 125 at a reaction time of 4 days. Starting from 145 mg (0.43 mmol) of ethyl 3- (4-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-one carboxylate from Example 123A and 158 mg (0.86 mmol) of 3,4-dimethoxyphenylboronic acid were obtained after additional purification by flash chromatography (dichloromethane / methanol 98: 2) 128 mg (63% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.15 min; m/z = 471 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.15 min; m / z = 471 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.32 - 2.39 (m, 1H), 2.40 - 2.48 (m, 1H), 2.89 - 3.00 (m, 1H), 3.07 - 3.20 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 6.32 - 6.58 (m, 1H), 6.95 - 7.08 (m, 2H), 7.10 - 7.22 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 8.28 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.89-3.00 (m, 1H), 3.07- 3.20 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 6.32-6.58 (m, 1H), 6.95-7.08 (m, 2H), 7.10 - 7.22 ( m, 3H), 7.26 (d, 1H), 8.28 (s, 1H).
Beispiel 144 Example 144
Ethyl-3-(4-chlor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat) Ethyl-3- (4-chloro-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl) -2,4-dioxo-l- [4- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl) phenyl] - 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (racemate)
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgten analog zum Beispiel 140. Ausgehend von 145 mg (0.43 mmol) Ethyl-3-(4-chlor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 123A und 250 mg (0.86 mmol) 3-[4-(4,4,5,5- Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on aus Beispiel 129A erhielt man nach zusätzlicher Reinigung mittels Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol 98: 1) 165 mg (76% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung. Preparation and purification of the title compound were carried out analogously to Example 140. Starting from 145 mg (0.43 mmol) of ethyl 3- (4-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2,4-dioxo-1 , 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 123A and 250 mg (0.86 mmol) of 3- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,2,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -1,3-oxazolidin-2-one from Example 129A, after additional purification by flash chromatography (dichloromethane / methanol 98: 1) gave 165 mg (76% of theory, purity 90%) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.09 min; m/z = 496 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.09 min; m / z = 496 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.32 - 2.40 (m, 1H), 2.41 - 2.48 (m, 1H), 2.88 - 3.00 (m, 1H), 3.06 - 3.19 (m, 1H), 4.09 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.47 (t, 2H), 6.34 - 6.59 (m, 1H), 7.12 - 7.21 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.43 - 7.58 (m, 2H), 7.67 (d, 2H), 8.33 (s, 1H). Beispiel 145 Ή NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 2.88-3.00 (m, 1H), 3.06 - 3.19 (m, 1H), 4.09 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.47 (t, 2H), 6.34 - 6.59 (m, 1H), 7.12 - 7.21 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.43-7.58 (m, 2H), 7.67 (d, 2H), 8.33 (s, 1H). Example 145
Ethyl-3-[3-chlor-2-(trifluormethyl)benzyl]-l-[4-(3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)ph^ Ethyl-3- [3-chloro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -l- [4- (3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl) ph ^
dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
200 mg (0.56 mmol) Ethyl-l-[4-(3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 127A wurden in DMF (7 mL) vorgelegt. Danach wurden 261 mg (0.62 mmol, 65% rein) l-(Brommethyl)-3-chlor-2-(trifluormethyl)benzol (Herstellung: siehe WO2004/052858 A2, S.149, Beispiel 176i), 156 mg (1.12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 9 mg (0.05 mmol) Kaliumiodid zugegeben und die Reaktionsmischung 2 h bei 80°C gerührt. Das auf RT abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol 250: 1 -^ 20: 1) gereinigt. Man erhielt 69 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung. 200 mg (0.56 mmol) of ethyl 1- [4- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 127A were presented in DMF (7 mL). Thereafter, 261 mg (0.62 mmol, 65% pure) of 1- (bromomethyl) -3-chloro-2- (trifluoromethyl) benzene (preparation: see WO2004 / 052858 A2, p.149, Example 176i), 156 mg (1.12 mmol ) Potassium carbonate and 9 mg (0.05 mmol) of potassium iodide were added and the reaction mixture stirred at 80 ° C for 2 h. Water was added to the reaction mixture, which was cooled to RT, and the resulting solid was filtered off, washed with water and dried at 50 ° C. under reduced pressure. The crude product thus obtained was purified by flash chromatography (dichloromethane / methanol 250: 1 → 20: 1). 69 mg (21% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 11): Rt = 1.23 min; m/z = 547 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (t, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.63 - 7.70 (m, 5H), 8.55 (s, 1H). LC-MS (Method 11): R t = 1.23 min; m / z = 547 (M + H) + . Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.25 (t, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.63-7.70 (m, 5H), 8.55 (s, 1H).
Beispiel 146 Example 146
Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[(lR)-4-(trifluormethyl)-2,3-dihydro- 1 H-inden- 1 -yl] - 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (R-Enantiomer) Ethyl-2,4-dioxo-l- [4- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -3 - [(lR) -4- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro- 1 H-inden-1-yl] - 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (R-enantiomer)
9.00 g (26.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 A, 6.85 g (33.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 128A und 12.31 g (46.9 mmol) Triphenylphosphin wurden unter Argon in einer Mischung von 359 ml wasserfreiem THF und 359 ml wasserfreiem DMF vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. 8.43 g (41.7 mmol) Diisopropylazodicarboxylat wurden tropfenweise hinzugefügt und man ließ die Reaktionsmischung auf RT erwärmen, und rührte lh bei RT. 100 ml 1 N wässrige Salzsäure wurden dazugegeben. Die Mischung wurde 15 min nachgerührt und mit 1 1 Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, dreimal mit je 800 ml 1 N wässriger Salzsäure, dann zweimal mit je 300 ml 1 N wässriger Natriumcarbonat-Lösung und einmal mit 400 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der verbleibende Feststoff wurde in einer Mischung aus 300 ml MTBE und 200 ml 2-Propanol verrührt, durch Filtration isoliert, mit 100 ml MTBE gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 8.2 g (54% d. Th., Reinheit 91%; mit 6% Triphenylphosphinoxid als Hauptverunreinigung). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 530 (M+H)+. 9.00 g (26.1 mmol) of the compound from Example 21A, 6.85 g (33.9 mmol) of the compound from Example 128A and 12.31 g (46.9 mmol) of triphenylphosphine were placed under argon in a mixture of 359 ml of anhydrous THF and 359 ml of anhydrous DMF and cooled to 0 ° C. 8.43 g (41.7 mmol) of diisopropyl azodicarboxylate were added dropwise and the reaction mixture was allowed to warm to rt and stirred at RT for 1 h. 100 ml of 1 N aqueous hydrochloric acid was added. The mixture was stirred for 15 min and diluted with 1 1 ethyl acetate. The organic phase was separated, washed three times with 800 ml of 1 N aqueous hydrochloric acid, then twice with 300 ml of 1 N aqueous sodium carbonate solution and once with 400 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. The remaining solid was stirred in a mixture of 300 ml of MTBE and 200 ml of 2-propanol, isolated by filtration, washed with 100 ml of MTBE and dried under high vacuum. This gave 8.2 g (54% of theory, purity 91%, with 6% triphenylphosphine oxide as main impurity). LC-MS (Method 3): R t = 1.11 min; MS (ESIpos): m / z = 530 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, CD2C12): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 2.29 - 2.41 (m, 1H), 2.50 (dtd, 1H), 3.00 - 3.12 (m, 1H), 3.33 - 3.45 (m, 1H), 3.93 - 4.02 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.35 - 4.45 (m, 2H), 6.53 (br. t, 1H), 7.15 - 7.33 (m, 4H), 7.41 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 8.21 (s, 1H). Ή NMR (400MHz, CD 2 Cl 2 ): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 2.29-2.41 (m, 1H), 2.50 (dtd, 1H), 3.00-3.12 (m, 1H), 3.33 - 3.45 (m, 1H), 3.93 - 4.02 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.35 - 4.45 (m, 2H), 6.53 (br t, 1H), 7.15 - 7.33 (m, 4H) , 7.41 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 8.21 (s, 1H).
Beispiel 147 Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-3-[(lR)-4-(trifluormethyl)-2,3- dihydro-lH-inden-l-yl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (R-Enantiomer) Example 147 Ethyl 1- [3-chloro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo-3 - [(lR) -4- (trifluoromethyl) - 2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (R-enantiomer)
250 mg (0.65 mmol) Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l ,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 64A und 518 mg (1.97 mmol) Triphenylphosphin wurden in 12 mL THF/DMF (1 : 1) unter Argon vorgelegt. Anschließend wurden 0.26 mL (1.32 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugetropft, danach 160 mg (0.79 mmol) (15)-4- (Trifluormethyl)indan-l-ol aus Beispiel 128A zugegeben und die Mischung 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 mL 1 M wässriger Salzsäure versetzt, mit 50 mL Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit 20 mL 1 M wässriger Salzsäure sowie einmal mit 20 mL gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol 99.4:0.6) getrennt. Das erhaltene Rohprodukt wurde in MTBE/Cyclohexan verrührt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit wenig MTBE gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Filtrat wurde erneut eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt insgesamt 111 mg (29 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.10 min; m z = 564 (M+H) 250 mg (0.65 mmol) of ethyl 1- [3-chloro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine 5-carboxylate from Example 64A and 518 mg (1.97 mmol) of triphenylphosphine were initially charged in 12 mL THF / DMF (1: 1) under argon. Subsequently, 0.26 ml (1.32 mmol) of diisopropyl azodicarboxylate were added dropwise, then 160 mg (0.79 mmol) of (15) -4- (trifluoromethyl) indan-1-ol from Example 128A were added and the mixture was stirred at RT for 3 h. The reaction mixture was admixed with 1 ml of 1 M aqueous hydrochloric acid, diluted with 50 ml of ethyl acetate and washed twice with 20 ml of 1 M aqueous hydrochloric acid and once with 20 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was separated by flash chromatography (dichloromethane / methanol 99.4: 0.6). The resulting crude product was stirred in MTBE / cyclohexane, the resulting solid was filtered off, washed with a little MTBE and dried in vacuo. The filtrate was concentrated again and the residue was dried in vacuo. A total of 111 mg (29% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 3): R t = 1.10 min; mz = 564 (M + H)
'H-NMR (400MHZ, CDCb): δ = 1.36 (t, 3H), 2.37 - 2.49 (m, 1H), 2.54 - 2.61 (m, 1H), 3.09 -'H NMR (400MHZ, CDCb): δ = 1.36 (t, 3H), 2.37-2.49 (m, 1H), 2.54-2.61 (m, 1H), 3.09
3.20 (m, 1H), 3.46 - 3.58 (m, 1H), 4.03 (t, 2H), 4.36 (q, 2H), 4.57 (t, 2H), 6.59 - 6.74 (m, 1H),3.20 (m, 1H), 3.46 - 3.58 (m, 1H), 4.03 (t, 2H), 4.36 (q, 2H), 4.57 (t, 2H), 6.59 - 6.74 (m, 1H),
7.21 - 7.29 (m, 2H, verdeckt durch CDC13-Signal), 7.34 (d, 1H), 7.44 - 7.53 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 8.27 (s, 1H). 7.21 - 7.29 (m, 2H, obscured by CDC1 3 signal), 7.34 (d, 1H), 7.44 - 7.53 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 8.27 (s, 1H).
[a]D 21 = +105°, c = 0.42, Chloroform. [a] D 21 = + 105 °, c = 0.42, chloroform.
Beispiel 148 Example 148
3-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l , 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3- [2-Chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) -phenyl] -l, 2,3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
140 mg (0.26 mmol) Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3- oxazolidin-3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 110 wurden in 1.9 mL Eisessig sowie 0.9 mL konz. Salzsäure 1 h bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit 5 mL Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser und MTBE gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 115 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung. 140 mg (0.26 mmol) of ethyl 3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) -phenyl ] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 110 were dissolved in 1.9 mL glacial acetic acid and 0.9 mL conc. Hydrochloric acid for 1 h at 120 ° C stirred. Subsequently, the reaction mixture cooled to RT was mixed with 5 ml of water, the resulting solid was filtered off, washed with water and MTBE and dried in vacuo. 115 mg (84% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 510 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.07 min; m / z = 510 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 4.07 - 4.14 (m, 2H), 4.43 - 4.50 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.49 - 7.63 (m, 4H), 7.69 - 7.74 (m, 2H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 12.72 (br. s., 1H). Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.07 - 4.14 (m, 2H), 4.43 - 4.50 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.49 - 7.63 (m, 4H), 7.69 - 7.74 (m, 2H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 12.72 (br, s, 1H).
Beispiel 149 l-{4-[(55)-5-(Acetamidomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}-3-[2-chlor-3- (trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure (S-Enantiomer) Example 149 1- {4 - [(55) -5- (acetamidomethyl) -2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl] phenyl} -3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] - 2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid (S-enantiomer)
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 148 unter Verwendung von 120 mg (0.20 mmol) Ethyl-l-{4-[(55)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}-3-[2- chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (S)- Enantiomer aus Beispiel 111. Ausbeute: 90 mg (78% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 0.98 min; m/z = 581 (M+H)+. Preparation and purification were carried out in analogy to Example 148 using 120 mg (0.20 mmol) of ethyl 1- {4 - [(55) -5- (acetamidomethyl) -2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]. phenyl} -3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (S) -enantiomer from Example III. Yield: 90 mg (78% of theory). LC-MS (Method 3): R t = 0.98 min; m / z = 581 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.84 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 3.79 (dd, 1H), 4.17 (t, 1H), 4.72 - 4.79 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.49 - 7.63 (m, 4H), 7.66 - 7.72 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.46 (s, 1H), 12.74 (br. s., 1H). Beispiel 150 ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.84 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 3.79 (dd, 1H), 4.17 (t, 1H), 4.72-4.79 (m, 1H) , 5.16 (s, 2H), 7.49-7.63 (m, 4H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.46 (s, 1H), 12.74 (br s., 1H). Example 150
3-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3- [2-Chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-imidazolidin-1-yl) -phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5- carboxylic acid
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 148 unter Verwendung von 198 mg (0.37 mmol) Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l- yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 112. Das Rohprodukt wurde in DMSO gelöst, mittels präparativer HPLC (Methode 7a) chromatographiert und die Produktfraktionen im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 115 mg (58% d. Th.). Preparation and purification were carried out in analogy to Example 148 using 198 mg (0.37 mmol) of ethyl 3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxoimidazolidine -l-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 112. The crude product was dissolved in DMSO, chromatographed by preparative HPLC (Method 7a) and the product fractions were concentrated in vacuo. Yield: 115 mg (58% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.20 min; m/z = 509 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.39 - 3.46 (m, 2H), 3.84 - 3.93 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 7.66 - 7.72 (m, 2H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 12.70 (br. s., 1H). LC-MS (Method 1): R t = 1.20 min; m / z = 509 (M + H) + . Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 3.39-3.46 (m, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.44-7.49 ( m, 2H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.78-7.83 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 12.70 ( br., s., 1H).
Beispiel 151 l-[3-Chlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 151 1- [3-Chloro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 150 unter Verwendung von 150 mg (0.26 mmol) Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)- benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 113. Ausbeute: 107 mg (75% d. Th.). Preparation and purification were carried out in analogy to Example 150 using 150 mg (0.26 mmol) of ethyl 1- [3-chloro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -3- 2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 113. Yield: 107 mg (75% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.08 min; m/z = 544 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.08 min; m / z = 544 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 4.00 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 12.76 (br. s., 1H). Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.00 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H) , 7.74 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 12.76 (br, s, 1H).
Beispiel 152 l-[3-Chlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 152 1- [3-Chloro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 150 unter Verwendung von 120 mg (0.217 mmol) Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3- (trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 114. Ausbeute: 79 mg (69% d. Th.). The preparation and purification were carried out in analogy to Example 150 using 120 mg (0.217 mmol) of ethyl 1- [3-chloro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -3- [2-Methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 114. Yield: 79 mg (69% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.08 min; m/z = 524 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.47 (s, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 3.97 - 4.04 (m, 2H), 4.49 - 4.56 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 7.58 - 7.66 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 12.74 (br. s., 1H). LC-MS (Method 3): R t = 1.08 min; m / z = 524 (M + H) + . ! H NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 2.47 (s, partially obscured by DMSO signal), 3.97-4.04 (m, 2H), 4.49-4.56 (m, 2H), 5.10 (s, 2H) , 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 7.58 - 7.66 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 12.74 (brs, 1H).
Beispiel 153 l-[3-Methyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trilluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 153 1- [3-Methyl-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 148 unter Verwendung von 348 mg (0.557 mmol, Reinheit 85%) Ethyl-l-[3-methyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2- methyl-3-(trifluormethyl)-benzyl]-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 118. Das Rohprodukt wurde in DMSO gelöst, mittels präparativer HPLC (Methode 7a) chromatographiert und die Produktfraktionen im Vakuum teilweise eingeengt. Der dabei enstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser sowie Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 145 mg (52% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 504 (M+H)+. Preparation and purification were carried out in analogy to Example 148 using 348 mg (0.557 mmol, purity 85%) of ethyl 1- [3-methyl-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl]. -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 118. The crude product was dissolved in DMSO by preparative HPLC (Method 7a) chromatographed and the product fractions partially concentrated in vacuo. The resulting solid was filtered off, washed with water and ethyl acetate and dried in vacuo. Yield: 145 mg (52% of theory). LC-MS (Method 3): R t = 1.04 min; m / z = 504 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.28 (s, 3H), 2.47 (s, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 3.94 - 4.04 (m, 2H), 4.45 - 4.54 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.31 - 7.48 (m, 3H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.57 - 7.64 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 12.72 (br. s., 1H). Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.28 (s, 3H), 2.47 (s, partially obscured by DMSO signal), 3.94 - 4.04 (m, 2H), 4.45 - 4.54 (m, 2H) , 5.10 (s, 2H), 7.31-7.48 (m, 3H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 12.72 (br, s, 1H ).
Beispiel 154 3-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[3-methyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 154 3- [2-Chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1- [3-methyl-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 150 unter Verwendung von 374 mg (0.58 mmol) Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[3-methyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin- 3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 119. Ausbeute: 136 mg (44% d. Th.). The preparation and purification were carried out analogously to Example 150 using 374 mg (0.58 mmol) of ethyl 3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1- [3-methyl-4- (2-oxo) l, 3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 119. Yield: 136 mg (44% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 504 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.04 min; m / z = 504 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.28 (s, 3H), 2.47 (s, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 3.94 - 4.04 (m, 2H), 4.45 - 4.54 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.31 - 7.48 (m, 3H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.57 - 7.64 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 12.72 (br. s., 1H). Beispiel 155 Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.28 (s, 3H), 2.47 (s, partially obscured by DMSO signal), 3.94 - 4.04 (m, 2H), 4.45 - 4.54 (m, 2H) , 5.10 (s, 2H), 7.31-7.48 (m, 3H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 12.72 (br, s, 1H ). Example 155
3-(2,3-Dichlorbenzyl)-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra- hydropyrimidin-5-carbonsäure 3- (2,3-dichlorobenzyl) -l- [2-fluoro-4- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo-l, 2,3,4 tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
358 mg (0.60 mmol, Reinheit 87%) Ethyl-3-(2,3-dichlorbenzyl)-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l,3- oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 116 wurden in 4 mL Eisessig sowie 2 mL konz. Salzsäure 1 h bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit 5 mL Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser sowie Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 237 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung. 358 mg (0.60 mmol, purity 87%) of ethyl 3- (2,3-dichlorobenzyl) -1- [2-fluoro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) -phenyl] -2 , 4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 116 were dissolved in 4 mL glacial acetic acid and 2 mL conc. Hydrochloric acid for 1 h at 120 ° C stirred. Subsequently, the reaction mixture was cooled to RT with 5 mL of water, the resulting solid filtered off, washed with water and ethyl acetate and dried in vacuo. 237 mg (80% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.10 min; m/z = 495 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.10 min; m / z = 495 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 4.10 (t, 2H), 4.48 (t, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.65 - 7.75 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 12.78 (br. s., 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 4.10 (t, 2H), 4.48 (t, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.65 - 7.75 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 12.78 (br, s, 1H).
Beispiel 156 Example 156
3-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1- [2-fluoro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 155 unter Verwendung von 397 mg (0.61 mmol, Reinheit 85%) Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l,3- oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 115. Ausbeute: 263 mg (82 % d. Th.). Preparation and purification were carried out in analogy to Example 155 using 397 mg (0.61 mmol, purity 85%) of ethyl 3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1- [2-fluoro-4- (2 -oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 115. Yield: 263 mg (82% of th. ).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.10 min; m/z = 495 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 4.10 (t, 2H), 4.48 (t, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.65 - 7.75 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 12.78 (br. s., 1H). LC-MS (Method 3): R t = 1.10 min; m / z = 495 (M + H) + . Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.10 (t, 2H), 4.48 (t, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.65 - 7.75 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 12.78 (br, s, 1H).
Beispiel 157 l-[2-Fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 157 1- [2-Fluoro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 150 unter Verwendung von 253 mg (0.47 mmol) Ethyl-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluor- methyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 117. Ausbeute: 200 mg (82% d. Th.). Preparation and purification were carried out in analogy to Example 150 using 253 mg (0.47 mmol) of ethyl 1- [2-fluoro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -3- 2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 117. Yield: 200 mg (82% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 508 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.07 min; m / z = 508 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.46 (s, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 4.05 - 4.18 (m, 2H), 4.43 - 4.54 (m, 2H), 5.11 (br. s., 2H), 7.27 - 7.41 (m, 2H), 7.46 - 7.55 (m, 1H), 7.57 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.78 (m, 2H), 8.59 (br. s., 1H), 12.78 (br. s., 1H). Beispiel 158 Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.46 (s, partially obscured by DMSO signal), 4.05 - 4.18 (m, 2H), 4.43 - 4.54 (m, 2H), 5.11 (br. , 2H), 7.27-7.41 (m, 2H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.65-7.78 (m, 2H), 8.59 (br, s, 1H), 12.78 (brs., 1H). Example 158
3-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[3,5-dichlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1- [3,5-dichloro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 150 unter Verwendung von 194 mg (0.32 mmol) Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[3,5-dichlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 120. Ausbeute: 71 mg (38% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.10 min; m/z = 578 (M+H)+. Preparation and purification were carried out in analogy to Example 150 using 194 mg (0.32 mmol) of ethyl 3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1- [3,5-dichloro-4- (2-oxo -l, 3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 120. Yield: 71 mg (38% of theory). LC-MS (Method 3): R t = 1.10 min; m / z = 578 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 3.89 - 3.96 (m, 2H), 4.57 - 4.66 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.49 - 7.56 (m, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 7.78 - 7.84 (m, 1H), 7.95 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 12.77 (br. s., 1H). Beispiel 159 l-[3-Chlor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 3.89-3.96 (m, 2H), 4.57-4.66 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.58- 7.63 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 7.95 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 12.77 (br, s, 1H). Example 159 1- [3-Chloro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 148 unter Verwendung von 97 mg (0.17 mmol) Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[2-chlor-3-(trifluor- methyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 121. Ausbeute: 70 mg (72% d. Th.). The preparation and purification were carried out analogously to Example 148 using 97 mg (0.17 mmol) of ethyl 1- [3-chloro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -3- [2-chloro-3 - (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 121. Yield: 70 mg (72% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.02 min; m/z = 543 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.02 min; m / z = 543 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.42 - 3.50 (m, 2H), 3.77 - 3.85 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.50 - 7.63 (m, 4H), 7.80 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 12.72 (br. S., 1H). Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 3.42-3.50 (m, 2H), 3.77-3.85 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.50-7.63 ( m, 4H), 7.80 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 12.72 (br. S., 1H).
Beispiel 160 l-[3-Chlor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 160 1- [3-Chloro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 148 unter Verwendung von 87 mg (0.16 mmol) Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3- (trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 122. Ausbeute: 60 mg (69% d. Th.). The preparation and purification were carried out in analogy to Example 148 using 87 mg (0.16 mmol) of ethyl 1- [3-chloro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -3- [2-methyl-3 - (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 122. Yield: 60 mg (69% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.01 min; m/z = 523 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.01 min; m / z = 523 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.47 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.55 - 7.58 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.80 - 7.83 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 12.72 (br. s., 1H). Beispiel 161 l-[2-Methyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.47 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.55 - 7.58 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.80 - 7.83 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 12.72 (brs, 1H). Example 161 1- [2-Methyl-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
298 mg (0.51 mmol, Reinheit 91%) Ethyl-l-[2-methyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[2- methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 123 wurden in 3.0 mL Eisessig sowie 1.5 mL konz. Salzsäure vorgelegt und die Mischung 5 h bei 120°C gerührt. Danach wurde 1.0 mL konz. Salzsäure hinzugefügt und die Mischung weitere 4 h bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit 5 mL Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser sowie Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 233 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung. 298 mg (0.51 mmol, purity 91%) of ethyl 1- [2-methyl-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) -phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl ) benzyl] -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 123 were dissolved in 3.0 mL glacial acetic acid and 1.5 mL conc. Submitted hydrochloric acid and the mixture stirred at 120 ° C for 5 h. Thereafter, 1.0 mL of conc. Hydrochloric acid added and the mixture stirred for a further 4 h at 120 ° C. Subsequently, the cooled to RT 5 ml of water were added to the reaction mixture, the resulting solid was filtered off, washed with water and ethyl acetate and dried in vacuo. 233 mg (88% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 504 (M+H)+. ^-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.16 (s, 3H), 2.46 (s, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 4.09 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 5.04 - 5.18 (m, 2H), 7.33 - 7.38 (m, 2H), 7.48 - 7.52 (m, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 3H), 8.41 (s, 1H), 12.73 (br. s., 1H). LC-MS (Method 3): R t = 1.04 min; m / z = 504 (M + H) + . ^ -NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 2.16 (s, 3H), 2.46 (s, partially obscured by DMSO signal), 4.09 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 5.04 - 5.18 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.54-7.63 (m, 3H), 8.41 (s, 1H), 12.73 (br, s, 1H).
Beispiel 162 Example 162
3-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[2-methyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1- [2-methyl-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 161 unter Verwendung von 331 mg (0.55 mmol, Reinheit 91%) Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[2-methyl-4-(2-oxo- l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 124. Ausbeute: 242 mg (82% d. Th.). The preparation and purification were carried out in analogy to Example 161 using 331 mg (0.55 mmol, purity 91%) of ethyl 3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1- [2-methyl-4- ( 2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl) -phenyl] -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 124. Yield: 242 mg (82% of theory) .).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 524 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.04 min; m / z = 524 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.17 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.47 - 7.60 (m, 5H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 12.73 (br. s., 1H). Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.17 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.47 - 7.60 (m, 5H) , 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 12.73 (brs., 1H).
Beispiel 163 3-[2,3-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 163 3- [2,3-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) -phenyl] -l, 2,3 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
97 mg (0.17 mmol) Ethyl-3-[2,3-bis(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin- 3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 142 wurden in 1.0 mL Eisessig sowie 0.5 mL konz. Salzsäure 45 min bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit 5 mL Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser sowie MTBE gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 69 mg (71 % d. Th.) der Titelverbindung. 97 mg (0.17 mmol) of ethyl 3- [2,3-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 142 were dissolved in 1.0 mL glacial acetic acid and 0.5 mL conc. Hydrochloric acid stirred at 120 ° C for 45 min. Subsequently, the reaction mixture cooled to RT was mixed with 5 ml of water, the resulting solid was filtered off, washed with water and MTBE and dried in vacuo. 69 mg (71% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 544 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.04 min; m / z = 544 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 4.07 - 4.14 (m, 2H), 4.43 - 4.50 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.69 - 7.76 (m, 3H), 7.84 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 12.73 (br. s., 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 4.07-4.14 (m, 2H), 4.43-4.50 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.69 - 7.76 (m, 3H), 7.84 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 12.73 (br, s, 1H).
Beispiel 164 Example 164
3-[3-(Difluormethyl)-2-methylbenzyl]-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carbonsäure 3- [3- (Difluoromethyl) -2-methylbenzyl] -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
151 mg (0.32 mmol) Ethyl-3-[3-(difluormethyl)-2-methylbenzyl]-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetra-hydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 125 wurden in 1.5 mL Eisessig sowie 0.8 mL konz. Salzsäure 1 h bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit 5 mL Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser sowie Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7a dann Methode 8) chromatographiert und die Produktfraktionen im Vakuum eingeengt. Man erhielt 22 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung. 151 mg (0.32 mmol) of ethyl 3- [3- (difluoromethyl) -2-methylbenzyl] -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine 5-carboxylate from Example 125 were dissolved in 1.5 mL glacial acetic acid and 0.8 mL conc. Hydrochloric acid for 1 h at 120 ° C stirred. Subsequently, the reaction mixture cooled to RT was mixed with 5 ml of water, the resulting solid was filtered off, with water and ethyl acetate and dried in vacuo. The crude product thus obtained was chromatographed by preparative HPLC (method 7a then method 8) and the product fractions were concentrated in vacuo. 22 mg (15% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.01 min; m/z = 447 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.41 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 7.03 - 7.38 (m, 6H), 7.44 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 12.72 (br. s., 1H). LC-MS (Method 3): R t = 1.01 min; m / z = 447 (M + H) + . ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 2.41 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 7.03-7.38 (m, 6H) , 7.44 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 12.72 (brs., 1H).
Beispiel 165 Example 165
3-(2,3-Dihydro-lH-inden-l-yl)-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin- 5-carbonsäure 3- (2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
151 mg (0.35 mmol) Ethyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo- l ,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 126 wurden in 1.0 mL Eisessig sowie 0.5 mL konz. Salzsäure 20 min bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser sowie MTBE/Essigsäureethylester (10: 1) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Dichlormethan/Methanol 10: 1) gereinigt. Man erhielt 19 mg (13% d. Th.) der Titelverbindung. 151 mg (0.35 mmol) of ethyl 3- (2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxol, 2,3,4- tetrahydro-pyrimidine-5-carboxylate from Example 126 were dissolved in 1.0 mL glacial acetic acid and 0.5 mL conc. Hydrochloric acid stirred at 120 ° C for 20 min. Water was then added to the reaction mixture which had been cooled to RT, and the resulting solid was filtered off, washed with water and MTBE / ethyl acetate (10: 1) and dried in vacuo. The crude product was purified by preparative thin layer chromatography (dichloromethane / methanol 10: 1). 19 mg (13% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; m/z = 431 (M+Na)+. LC-MS (method 1): R t = 1.19 min; m / z = 431 (M + Na) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 - 2.45 (m, 2H), 2.87 - 2.98 (m, 1H), 3.12 - 3.22 (m, teilweise durch Wasser-Signal verdeckt), 3.75 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.37 - 6.48 (m, 1H), 6.97 - 7.07 (m, 2H), 7.09 - 7.26 (m, 5H), 8.27 (s, 1H), 12.76 (br. s, 1H). Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.34-2.45 (m, 2H), 2.87-2.98 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, partially obscured by water signal), 3.75 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.37-6.48 (m, 1H), 6.97-7.07 (m, 2H), 7.09 - 7.26 (m, 5H), 8.27 (s, 1H), 12.76 (br. S, 1H).
Beispiel 166 Example 166
Ethyl-l-{4-[(methoxycarbonyl)amino]phenyl}-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat Ethyl 1- {4 - [(methoxycarbonyl) amino] phenyl} -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
200 mg (0.44 mmol) Ethyl-l-(4-aminophenyl)-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 104A wurden unter Argon in 5 mL THF vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 75 (0.54 mmol) Triethylamin zugefügt und eine Lösung von 38 (0.44 mmol) Chlorameisensäuremethylester in 1 mL THF tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 30 min bei 0°C und weitere 16 h bei RT nachgerührt. Anschließend wurden 1.0 mL Pyridin sowie weitere 75 (0.88 mmol) Chlorameisensäuremethylester zugegeben und die Mischung 30 min bei RT gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol verrührt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit wenig Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 148 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung. 200 mg (0.44 mmol) of ethyl 1- (4-aminophenyl) -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 104A were initially charged under argon in 5 mL THF and cooled to 0 ° C. Subsequently, 75 (0.54 mmol) of triethylamine were added and a solution of 38 (0.44 mmol) of methyl chloroformate in 1 mL of THF was added dropwise. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 min and at RT for a further 16 h. Subsequently, 1.0 ml of pyridine and further 75 (0.88 mmol) of methyl chloroformate were added and the mixture was stirred at RT for 30 min. Thereafter, the reaction mixture was added with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was stirred in ethanol, the resulting solid was filtered off, washed with a little ethanol and dried in vacuo. 148 mg (65% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 506 (M+H)+. Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.55 - 7.62 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 9.91 (s, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 1.07 min; m / z = 506 (M + H) + . Ή NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.55 - 7.62 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).
Beispiel 167 Example 167
3-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]- 1 -[3,5-dichlor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -2,4-dioxo- l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3- [2-Chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1- [3,5-dichloro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) -phenyl] -2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 155 unter Verwendung von 144 mg (0.24 mmol) Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[3,5-dichlor-4-(2-oxoimidazolidin-l- yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 127. Ausbeute: 92 mg (65% d. Th.). Preparation and purification were carried out in analogy to Example 155 using 144 mg (0.24 mmol) of ethyl 3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1- [3,5-dichloro-4- (2-oxoimidazolidine -l-yl) phenyl] -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 127. Yield: 92 mg (65% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; m/z = 578 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.05 min; m / z = 578 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.49 - 3.57 (m, 2H), 3.68 - 3.75 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 7.87 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 12.75 (br. s., 1H). Beispiel 168 Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 3.49-3.57 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.49-7.56 ( m, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.87 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 12.75 (br, s, 1H). Example 168
1 -[3,5-Dichlor-4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl] -2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 1 - [3,5-dichloro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 155 unter Verwendung von 144 mg (0.25 mmol) Ethyl-l-[3,5-dichlor-4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[2-methyl-3-Preparation and purification were carried out in analogy to Example 155 using 144 mg (0.25 mmol) of ethyl 1- [3,5-dichloro-4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -3- [2-methyl] 3
(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 128. Ausbeute: 101 mg (72% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; m/z = 558 (M+H)+. (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 128. Yield: 101 mg (72% of theory). LC-MS (Method 3): R t = 1.05 min; m / z = 558 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.47 (s, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 3.50 - 3. (m, 2H), 3.68 - 3.75 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.39 - 7.44 (m, II 7.58 - 7.63 (m, 1H), 7.88 (s, 2H), 8.63 (s, 1H), 12.74 (s, 1H). ! H NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 2.47 (s, partially obscured by DMSO signal), 3.50-3 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 2H), 5.09 (s, 2H ), 6.91 (s, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, II 7.58-7.63 (m, 1H), 7.88 (s, 2H), 8.63 (s, 1H), 12.74 ( s, 1H).
Beispiel 169 Example 169
3-[2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-{4-[(2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl)methyl]phenyl } - 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3- [2-Methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- {4 - [(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) -methyl] -phenyl} -1,2 , 3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
265 mg (0.50 mmol) Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-{4-[(2-oxo-l,3- oxazolidin-3-yl)methyl]phenyl}-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 129 wurden in 2.0 mL Eisessig sowie 1.0 mL konz. Salzsäure vorgelegt und die Mischung 20 min bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischungmit Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser sowie MTBE gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde mit Methanol/DMF/DMSO verrührt, abfiltriert, mit MTBE nachgewaschen und der Feststoff im Vakuum getrocknet. Man erhielt 50 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung. 265 mg (0.50 mmol) of ethyl 3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-l- {4 - [(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) methyl] phenyl} -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 129 were dissolved in 2.0 mL glacial acetic acid and 1.0 mL conc. Submitted hydrochloric acid and the mixture stirred at 120 ° C for 20 min. Water was then added to the reaction mixture which had been cooled to RT, and the resulting solid was filtered off, washed with water and MTBE and dried in vacuo. The crude product was stirred with methanol / DMF / DMSO, filtered off, washed with MTBE and the solid dried in vacuo. 50 mg (19% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.02 min; m/z = 504 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.02 min; m / z = 504 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.47 (s, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 3.47 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 4.42 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.38 - 7.47 (m, 3H), 7.52 - 7.58 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 12.63 (br. s, 1H). Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.47 (s, partially obscured by DMSO signal), 3.47 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 4.42 (s, 2H), 5.10 (s , 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 3H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 12.63 (br , 1H).
Beispiel 170 Example 170
3-[2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-{4-[2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl)ethyl]phenyl } - 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3- [2-Methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- {4- [2- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) ethyl] phenyl} -1 , 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
181 mg (0.33 mmol) Ethyl-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-{4-[2-(2-oxo-l,3- oxazolidin-3-yl)ethyl]phenyl}-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 131 wurden in 2 mL Eisessig sowie 1 mL konz. Salzsäure vorgelegt und die Mischung 1 h bei 120°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde die Reaktionsmischung mit 5 mL Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7a) chromatographiert und die Produktfraktionen im Vakuum eingeengt. Man erhielt 101 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung. 181 mg (0.33 mmol) of ethyl 3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- {4- [2- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-one] yl) ethyl] phenyl} -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 131 were dissolved in 2 mL glacial acetic acid and 1 mL conc. Submitted hydrochloric acid and the mixture stirred at 120 ° C for 1 h. After cooling to RT, the reaction mixture was admixed with 5 ml of water, the resulting solid was filtered off, washed with water and dried in vacuo. The crude product was chromatographed by preparative HPLC (Method 7a) and the product fractions were concentrated in vacuo. 101 mg (59% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 518 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.47 (s, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 2.88 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.49 - 3.55 (m, 2H), 4.18 - 4.25 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 3H), 7.45 - 7.50 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 12.72 (br. s., 1H). LC-MS (Method 3): R t = 1.04 min; m / z = 518 (M + H) + . Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.47 (s, partially obscured by DMSO signal), 2.88 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.49- 3.55 (m, 2H), 4.18 - 4.25 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 3H), 7.45 - 7.50 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 12.72 (brs., 1H).
Beispiel 171 Example 171
3-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[4-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3- [2-Chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1- [4- (3-methyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl) -phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 148 unter Verwendung von 159 mg (0.29 mmol) Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[4-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-l- yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 130. Ausbeute: 133 mg (88 % d. Th.). Preparation and purification were carried out in analogy to Example 148 using 159 mg (0.29 mmol) of ethyl 3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1- [4- (3-methyl-2-oxoimidazolidin-1 - yl) phenyl] -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 130. Yield: 133 mg (88% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.06 min; m/z = 523 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.06 min; m / z = 523 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.78 (s, 3H), 3.44 - 3.50 (m, 2H), 3.79 - 3.86 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.45 - 7.51 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.67 - 7.73 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 12.70 (br. s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 2.78 (s, 3H), 3.44-3.50 (m, 2H), 3.79-3.86 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.45-7.51 ( m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 12.70 (br, s, 1H) ,
Beispiel 172 Example 172
3-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[4-(4-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure (Racemat) 3- [2-Chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1- [4- (4-methyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl) -phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid (racemate)
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 148 unter Verwendung von 240 mg (0.44 mmol) Ethyl-3-[2-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-[4-(4-methyl-2-oxoimidazolidin-l- yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat) aus Beispiel 132. Ausbeute: 194 mg (84% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.01 min; m/z = 523 (M+H)+. Preparation and purification were carried out in analogy to Example 148 using 240 mg (0.44 mmol) of ethyl 3- [2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1- [4- (4-methyl-2-oxoimidazolidin-1 - yl) phenyl] -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (racemate) from Example 132. Yield: 194 mg (84% of theory). LC-MS (Method 3): R t = 1.01 min; m / z = 523 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (d, 3H), 3.42 (dd, 1H), 3.77 - 3.87 (m, 1H), 4.00 (t, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 - 7.70 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 12.70 (br. s., 1H). Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.21 (d, 3H), 3.42 (dd, 1H), 3.77-3.87 (m, 1H), 4.00 (t, 1H), 5.16 (s, 2H) , 7.28 (s, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.43 (s , 1H), 12.70 (brs., 1H).
Beispiel 173 1 -[4-(4,4-Dimethyl-2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -3-[3-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl] -2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 173 1 - [4- (4,4-Dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -3- [3-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2 3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 148 unter Verwendung von 220 mg (0.40 mmol) Ethyl-l-[4-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[3-fluor-2- (trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 133. Ausbeute: 153 mg (72% d. Th.). The preparation and purification were carried out analogously to Example 148 using 220 mg (0.40 mmol) of ethyl 1- [4- (4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] -3- [3-fluoro -2- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 133. Yield: 153 mg (72% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.00 min; m/z = 521 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.00 min; m / z = 521 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 1.29 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.62 - 7.69 (m, 3H), 8.43 (s, 1H), 12.69 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.29 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.62 - 7.69 (m, 3H), 8.43 (s, 1H), 12.69 (s, 1H).
Beispiel 174 l-{4-[(Methoxycarbonyl)(methyl)amino]phenyl}-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure Example 174 1- {4 - [(Methoxycarbonyl) (methyl) amino] phenyl} -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine 5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 148 unter Verwendung von 220 mg (0.42 mmol) Ethyl-l-{4-[(methoxycarbonyl)(methyl)amino]phenyl}-3-[2-methyl-3- (trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 134. Ausbeute: 165 mg (78% d. Th.). The preparation and purification were carried out in analogy to Example 148 using 220 mg (0.42 mmol) of ethyl 1- {4 - [(methoxycarbonyl) (methyl) amino] phenyl} -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 134. Yield: 165 mg (78% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 492 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.47 (s, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 3.26 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 5.1 1 (s, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 2H), 7.52 - 7.57 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 12.71 (br. s, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 1.07 min; m / z = 492 (M + H) + . ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 2.47 (s, partially obscured by DMSO signal), 3.26 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 5.1 1 (s, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 12.71 ( br. s, 1H).
Beispiel 175 3-(3-Chlor-2-methylbenzyl)-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrm carbonsäure Example 175 3- (3-Chloro-2-methylbenzyl) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrmicarboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 148 unter Verwendung von 205 mg (0.45 mmol) Ethyl-3-(3-chlor-2-methylbenzyl)-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydro-pyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 135. Ausbeute: 151 mg (77% d. Th.). The preparation and purification were carried out in analogy to Example 148 using 205 mg (0.45 mmol) of ethyl 3- (3-chloro-2-methylbenzyl) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo-1 , 2,3,4-tetrahydro-pyrimidine-5-carboxylate from Example 135. Yield: 151 mg (77% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; m/z = 431 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.04 min; m / z = 431 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.41 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 7.04 - 7.09 (m, 3H), 7.16 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 12.71 (br. s., 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 2.41 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 7.04-7.09 (m, 3H) , 7.16 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 12.71 (br, s, 1H).
Beispiel 176 l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3-fluor-2-methylbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carbonsäure Example 176 1- (3,4-Dimethoxyphenyl) -3- (3-fluoro-2-methylbenzyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
141 mg (0.32 mmol) Ethyl-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(3-fluor-2-methylbenzyl)-2,4-dioxo- l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 136 wurden in 2 mL Eisessig sowie 1 mL konz. Salzsäure 15 min bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit 5 mL Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7a) chromatographiert und die Produktfraktionen im Vakuum eingeengt. Man erhielt 47 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung. 141 mg (0.32 mmol) of ethyl 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -3- (3-fluoro-2-methylbenzyl) -2,4-dioxo, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate Example 136 were dissolved in 2 mL glacial acetic acid and 1 mL conc. Hydrochloric acid stirred at 120 ° C for 15 min. Subsequently, the reaction mixture cooled to RT was mixed with 5 ml of water, the resulting solid was filtered off, washed with water and dried in vacuo. The crude product was chromatographed by preparative HPLC (Method 7a) and the product fractions were concentrated in vacuo. 47 mg (36% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.33 min; m/z = 415 (M+H)+. LC-MS (Method 1): R t = 1.33 min; m / z = 415 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.26 - 2.29 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.03 - 7.10 (m, 3H), 7.13 - 7.21 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 12.71 (br. s., 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 2.26-2.29 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.94 (d, 1H) , 7.03 - 7.10 (m, 3H), 7.13 - 7.21 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 12.71 (brs., 1H).
Beispiel 177 Example 177
1 -(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-3- { 1 -[3-(trifluormethyl)phenyl]propyl } - 1 ,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carbonsäure 1 - (3,4-Dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo-3- {1 - [3- (trifluoromethyl) phenyl] propyl} -1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
110 mg (0.22 mmol) Ethyl-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-3-{ l-[3- 110 mg (0.22 mmol) of ethyl 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo-3- {1- [3-
(trifluormethyl)phenyl]propyl}-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 137 wurden in 2 mL Eisessig sowie 1 mL konz. Salzsäure 30 min bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit 5 mL Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 55 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung. (Trifluoromethyl) phenyl] propyl} -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 137 were dissolved in 2 mL glacial acetic acid and 1 mL conc. Hydrochloric acid stirred at 120 ° C for 30 min. Subsequently, the reaction mixture cooled to RT was mixed with 5 ml of water, the resulting solid was filtered off, washed with water and dried in vacuo. 55 mg (50% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.13 min; m/z = 479 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.13 min; m / z = 479 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.93 (t, 3H), 2.32 - 2.44 (m, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 3.75 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.93 - 6.04 (m, 1H), 6.97 - 7.07 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.54 - 7.61 (m, 1H), 7.61 - 7.67 (m, 1H), 7.69 - 7.75 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 12.71 (br. s, 1H). Beispiel 178 Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.93 (t, 3H), 2.32 - 2.44 (m, partially obscured by DMSO signal), 3.75 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.93 - 6.04 (m, 1H), 6.97 - 7.07 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.54 - 7.61 (m, 1H), 7.61 - 7.67 (m, 1H), 7.69 - 7.75 (m, 2H) , 8.34 (s, 1H), 12.71 (brs s, 1H). Example 178
3-(3-Chlor-2-methylbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydro-pyrimidin-5-carbonsäure 3- (3-Chloro-2-methylbenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) -phenyl] -1,3,3,4-tetrahydro pyrimidine-5-carboxylic acid
48 mg (0.10 mmol) Ethyl-3-(3-chlor-2-methylbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 138 wurden in 0.8 mL Eisessig sowie 0.4 mL konz. Salzsäure 1 h bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit 5 mL Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser sowie Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 33 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung. 48 mg (0.10 mmol) of ethyl 3- (3-chloro-2-methylbenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) -phenyl] -l , 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 138 were dissolved in 0.8 mL glacial acetic acid and 0.4 mL conc. Hydrochloric acid for 1 h at 120 ° C stirred. Subsequently, the reaction mixture cooled to RT was mixed with 5 ml of water, the resulting solid was filtered off, washed with water and acetonitrile and dried in vacuo. 33 mg (70% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.02 min; m/z = 456 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.02 min; m / z = 456 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.41 (s, 3H), 4.08 - 4.13 (m, 2H), 4.43 - 4.50 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.68 - 7.73 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 12.72 (br. s., 1H). Beispiel 179 ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 2.41 (s, 3H), 4.08-4.13 (m, 2H), 4.43-4.50 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 12.72 (br, s, 1H ). Example 179
3-(4-Methyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure (Racemat) 3- (4-methyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl) -2,4-dioxo-l- [4- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl) phenyl] - 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid (racemate)
58 mg (0.12 mmol) Ethyl-3-(4-methyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l ,3- oxazolidin-3-yl)phenyl]-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat) aus Beispiel 139 wurden in 1.0 mL Eisessig sowie 0.5 mL konz. Salzsäure vorgelegt und die Mischung wurde 10 min bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit 5 mL Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 7 mg (11 % d. Th.) der Titelverbindung. 58 mg (0.12 mmol) of ethyl 3- (4-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-l, 3- oxazolidin-3-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (racemate) from Example 139 were dissolved in 1.0 mL glacial acetic acid and 0.5 mL conc. Hydrochloric acid and the mixture was stirred at 120 ° C for 10 min. Subsequently, the reaction mixture cooled to RT was mixed with 5 ml of water, the resulting solid was filtered off, washed with water and dried in vacuo. 7 mg (11% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.00 min; m/z = 448 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.00 min; m / z = 448 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.22 (s, 3H), 2.31 - 2.46 (m, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 2.77 - 2.90 (m, 1H), 3.00 - 3.13 (m, 1H), 4.04 - 4.14 (m, 2H), 4.42 - 4.51 (m, 2H), 6.43 (br. s., 1H), 6.96 - 7.08 (m, 3H), 7.51 (br. s., 2H), 7.61 - 7.72 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 12.75 (br. s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 2.22 (s, 3H), 2.31-2.46 (m, partially obscured by DMSO signal), 2.77-2.90 (m, 1H), 3.00-3.13 (m, 1H), 4.04 - 4.14 (m, 2H), 4.42 - 4.51 (m, 2H), 6.43 (br, s, 1H), 6.96 - 7.08 (m, 3H), 7.51 (br, s, 2H), 7.61 - 7.72 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 12.75 (br, s, 1H).
Beispiel 180 Example 180
3-(2-Chlor-3,6-difluorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l , 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3- (2-Chloro-3,6-difluorobenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) -phenyl] -l, 2,3,4 - tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
133 mg (0.26 mmol) Ethyl-3-(2-chlor-3,6-difluorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3- yl)phenyl]-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 140 wurden in 2 mL Eisessig sowie 1 mL konz. Salzsäure 45 min bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung mit 5 mL Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser sowie Diethylether/Essigsäureethylester (1 : 1) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 101 mg (81 % d. Th.) der Titelverbindung. 133 mg (0.26 mmol) of ethyl 3- (2-chloro-3,6-difluorobenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] 1-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 140 were dissolved in 2 mL glacial acetic acid and 1 mL conc. Hydrochloric acid stirred at 120 ° C for 45 min. Subsequently, the reaction mixture cooled to RT was mixed with 5 ml of water, the resulting solid was filtered off, washed with water and diethyl ether / ethyl acetate (1: 1) and dried in vacuo. 101 mg (81% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.96 min; m/z = 478 (M+H) Ή-ΝΜΡν (400MHz, DMSO-d6): δ = 4.06 - 4.13 (m, 2H), 4.43 - 4.51 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.24 - 7.32 (m, 1H), 7.40 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.66 - 7.72 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 12.73 (br. s, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 0.96 min; m / z = 478 (M + H) Ή-ΝΜΡν (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.06 - 4.13 (m, 2H), 4.43 - 4.51 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.24 - 7.32 (m, 1H), 7.40 - 7.47 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 12.73 (brs s, 1H).
Beispiel 181 l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-3-[4-(trifluormethyl)-2,3-dihydro-lH-inden Example 181 1- (3,4-Dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo-3- [4- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-indene
tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure (Racemat) tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid (racemate)
100 mg (0.20 mmol) Ethyl-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-3-[4-(trifluormethyl)-2,3-dihydro- lH-inden-l-yl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat) aus Beispiel 141 wurden in 5 mL Acetonitril/Wasser (1 : 1) vorgelegt, 37 mg (0.44 mmol) Natriumhydrogencarbonat hinzugefügt und die Mischung über Nacht bei 70°C gerührt. Die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 1 M wässriger Salzsäure angesäuert und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7a) chromatographiert und die Produktfraktionen im Vakuum teilweise eingeengt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 40 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung. 100 mg (0.20 mmol) of ethyl 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo-3- [4- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] -1, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (racemate) from Example 141 were initially charged in 5 mL acetonitrile / water (1: 1), 37 mg (0.44 mmol) sodium bicarbonate added and the mixture was stirred at 70 ° C overnight. The reaction mixture cooled to RT was acidified with 1 M aqueous hydrochloric acid and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed by preparative HPLC (Method 7a) and the product fractions partially concentrated in vacuo. The resulting precipitate was filtered off and dried in vacuo. 40 mg (41% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.09 min; m/z = 477 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.09 min; m / z = 477 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.38 - 2.49 (m, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt),Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.38-2.49 (m, partially obscured by DMSO signal),
3.04 - 3.15 (m, 1H), 3.24 - 3.29 (m, teilweise durch Wasser-Signal verdeckt), 3.76 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.47 (br. s, 1H), 6.93 - 7.23 (m, 3H), 7.34 - 7.41 (m, 1H), 7.48 - 7.57 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 12.68 (br. s, 1H). Beispiel 182 3.04 - 3.15 (m, 1H), 3.24 - 3.29 (m, partially obscured by water signal), 3.76 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.47 (br s, 1H), 6.93 - 7.23 ( m, 3H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 12.68 (br, s, 1H). Example 182
Ethyl-3 - [2 -bis(trifluormethyl^ Ethyl 3 - [2-bis (trifluoromethyl)
tetrahydropyrimidin-5-carboxylat tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
202 mg (0.49 mmol) Ethyl-3-[2,3-bis(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 126A und 179 mg (0.99 mmol) 3,4- Dimethoxyphenylboronsäure wurden in 3.3 mL Dichlormethan vorgelegt, mit 439 mg Molsieb 3A und 134.1 mg (1.48 mmol) Kupfer(II)acetat versetzt und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, zweimal mit IN wässriger Salzsäure, einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in MTBE gerührt, der Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 141 mg (52% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 547 (M+H) 202 mg (0.49 mmol) of ethyl 3- [2,3-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 126A and 179 mg (0.99 mmol 3,4-Dimethoxyphenylboronic acid were initially charged in 3.3 ml of dichloromethane, combined with 439 mg of molecular sieve 3A and 134.1 mg (1.48 mmol) of copper (II) acetate, and the mixture was stirred at RT overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed twice with 1N aqueous hydrochloric acid, once with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and once with saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered off and concentrated. The residue was stirred in MTBE, the solid was filtered off and dried in vacuo. This gave 141 mg (52% of theory) of the target compound. LC-MS (Method 3): R t = 1.16 min; MS (ESIpos): m / z = 547 (M + H)
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.42 (s, 1H). ! H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.42 (s, 1H).
Beispiel 183 Example 183
3-[2,3-Bis(trifluormethyl)benzyl]-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3- [2,3-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 155 unter Verwendung von 141 mg (0.26 mmol) Ethyl-3-[2,3-bis(trifluormethyl)benzyl]-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydro-pyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 182. Ausbeute: 85 mg (62% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 1.09 min; m/z = 519 (M+H)+. Preparation and purification were carried out in analogy to Example 155 using 141 mg (0.26 mmol) of ethyl 3- [2,3-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo. l, 2,3,4-tetrahydro-pyrimidine-5-carboxylate from Example 182. Yield: 85 mg (62% of theory). LC-MS (Method 3): R t = 1.09 min; m / z = 519 (M + H) + .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.77 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.26 (br. s., 2H), 7.07 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 12.70 (br. s, 1H). Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 3.77 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.26 (br, s, 2H), 7.07 (s, 2H), 7.18 (s, 1H ), 7.74 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 12.70 (br, s, 1H).
Beispiel 184 Example 184
3-(4-Chlor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carbonsäure (Racemat) 3- (4-Chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine 5-carboxylic acid (racemate)
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 181 unter Verwendung von 128 mg (0.27 mmol) Ethyl-3-(4-chlor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 143. Ausbeute: 57 mg (46% d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.30 min; m/z = 443 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.34 - 2.50 (m, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 2.89 - 3.01 (m, 1H), 3.07 - 3.20 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.47 (br. s., 1H), 6.97 - 7.08 (m, 2H), 7.1 1 - 7.22 (m, 3H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 12.68 (br. s., 1H). Preparation and purification were carried out in analogy to Example 181 using 128 mg (0.27 mmol) of ethyl 3- (4-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -1- (3,4-dimethoxyphenyl ) -2,4-dioxo, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 143. Yield: 57 mg (46% of theory). LC-MS (Method 1): R t = 1.30 min; m / z = 443 (M + H) + . ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 2.34-2.50 (m, partially obscured by DMSO signal), 2.89-3.01 (m, 1H), 3.07-3.20 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.47 (br, s, 1H), 6.97 - 7.08 (m, 2H), 7.1 1 - 7.22 (m, 3H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 8.34 ( s, 1H), 12.68 (brs., 1H).
Beispiel 185 3-(4-Chlor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure (Racemat) Example 185 3- (4-Chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] - 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid (racemate)
164 mg (0.33 mmol) Ethyl-3-(4-chlor-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3- oxazolidin-3-yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat) aus Beispiel 144 wurden in 6 mL Acetonitril/Wasser (1 : 1) vorgelegt, 61 mg (0.73 mmol) Natriumhydrogencarbonat hinzugefügt und die Mischung über Nacht bei 70°C gerührt. Anschließend wurden erneut 61 mg Natriumhydrogencarbonat hinzugefügt und die Mischung weitere 2 Tage bei 70°C gerührt. Die auf RT abgekühlte Reaktionsmischungwurde mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und die Mischung wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril verrührt, abfiltriert und der Feststoff mittels präparativer HPLC (Methode 7a) chromatographiert. Die Produktfraktionen wurden im Vakuum teilweise eingeengt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 52 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung. 164 mg (0.33 mmol) of ethyl 3- (4-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-l, 3- oxazolidin-3-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (racemate) from Example 144 were initially charged in 6 mL acetonitrile / water (1: 1), 61 mg (0.73 mmol) sodium bicarbonate added and the mixture stirred overnight at 70 ° C. Subsequently, 61 mg of sodium bicarbonate were added again and the mixture was stirred for a further 2 days at 70.degree. The reaction mixture, cooled to rt, was acidified with 1N aqueous hydrochloric acid and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The collected organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was triturated with acetonitrile, filtered off and the solid was chromatographed by preparative HPLC (Method 7a). The product fractions were partially concentrated in vacuo. The resulting precipitate was filtered off and dried in vacuo. 52 mg (33% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 468 (M+H) LC-MS (Method 3): R t = 1.07 min; m / z = 468 (M + H)
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.32 - 2.50 (m, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 2.90 - 3.01 (m, 1H), 3.07 - 3.20 (m, teilweise durch Wasser-Signal verdeckt), 4.04 - 4.15 (m, 2H), 4.41 - 4.52 (m, 2H), 6.49 (br. s., 1H), 7.14 - 7.30 (m, 3H), 7.45 - 7.57 (m, 2H), 7.64 - 7.72 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 12.70 (br. s, 1H). Beispiel 186 ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 2.32 - 2.50 (m, partially obscured by DMSO signal), 2.90 - 3.01 (m, 1H), 3.07 - 3.20 (m, partially obscured by water signal) , 4.04 - 4.15 (m, 2H), 4.41 - 4.52 (m, 2H), 6.49 (br, s, 1H), 7.14 - 7.30 (m, 3H), 7.45 - 7.57 (m, 2H), 7.64 - 7.72 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 12.70 (br, s, 1H). Example 186
3-[3-Chlor-2-(trifluormethyl)be 3- [3-chloro-2- (trifluoromethyl) be
l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Die Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 179 unter Verwendung von 68 mg (0.12 mmol) Ethyl-3-[3-chlor-2-(trifluormethyl)benzyl]-l-[4-(3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l- yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 145. Ausbeute: 54 mg (79% d. Th.). The preparation and purification were carried out analogously to Example 179 using 68 mg (0.12 mmol) of ethyl 3- [3-chloro-2- (trifluoromethyl) benzyl] -1- [4- (3,5-dimethyl-1H) pyrazol-1-yl) phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 145. Yield: 54 mg (79% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.37 min; m/z = 519 (M+H)+. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.19 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 5.25 (br. s., 2H), 6.12 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.63 - 7.69 (m, 5H), 8.55 (s, 1H), 12.75 (br. s., 1H). LC-MS (method 1): R t = 1.37 min; m / z = 519 (M + H) + . Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.19 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 5.25 (br, s, 2H), 6.12 (s, 1H), 7.38 (d, 1H ), 7.60 (t, 1H), 7.63-7.69 (m, 5H), 8.55 (s, 1H), 12.75 (br, s, 1H).
Beispiel 187 Example 187
2,4-Dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[(lR)-4-(trifluormethyl)-2,3-dihyd] inden-l-yl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure (R-Enantiomer) 2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) -phenyl] -3 - [(lR) -4- (trifluoromethyl) -2,3-dihyd] indene l-yl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid (R-enantiomer)
7.6 g (13.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 146 wurden mit 82.7 ml Eisessig und 41.4 ml konz. Salzsäure 1 h auf Rückfluss Temperatur erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Reaktionsmischung in 1500 ml Wasser eingerührt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Wasser nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Anschließend wurde der Rückstand in wenig DMSO gelöst und über präparative HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 4.75 g (72% d. Th.) der Titelverbindung. 7.6 g (13.1 mmol) of the compound from Example 146 were mixed with 82.7 ml of glacial acetic acid and 41.4 ml of conc. Hydrochloric acid for 1 h at reflux temperature. After cooling to RT, the reaction mixture was stirred into 1500 ml of water. The resulting solid was filtered off, washed with a little water and dried under high vacuum. The residue was then dissolved in a little DMSO and purified by preparative HPLC (Method 8). 4.75 g (72% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 502 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.09 min; MS (ESIpos): m / z = 502 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, CD2C12): δ [ppm]= 2.31 - 2.45 (m, 1H), 2.57 (dtd, 1H), 3.02 - 3.18 (m, 1H), 3.31 - 3.50 (m, 1H), 3.88 - 4.06 (m, 2H), 4.33 - 4.49 (m, 2H), 6.56 (br. s., 1H), 7.16 - 7.36 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 8.46 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, CD 2 Cl 2 ): δ [ppm] = 2.31-2.45 (m, 1H), 2.57 (dtd, 1H), 3.02-3.18 (m, 1H), 3.31-3.50 (m, 1H) , 3.88 - 4.06 (m, 2H), 4.33 - 4.49 (m, 2H), 6.56 (br, s, 1H), 7.16 - 7.36 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.62 (d, 2H ), 8.46 (s, 1H).
In einem anderen Versuch wurden aus 270 mg der Verbindung aus Beispiel 146 in analoger Weise 110 mg der Titel Verbindung mit übereinstimmenden analytischen Daten erhalten. Von dieser Präparation wurde der spezifische optische Drehwert gemessen: [OI]D 21 = +153.2° (c = 0.39, Chloroform). Beispiel 188 l-[3-Chlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-3-[(lR)-4-(trifluormethyl)-2,3- dihydro-lH-inden-l-yl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure In another experiment, from 270 mg of the compound of Example 146, in an analogous manner, 110 mg of the title compound was obtained with consistent analytical data. From this preparation, the specific optical rotation was measured: [OI] D 21 = + 153.2 ° (c = 0.39, chloroform). Example 188 1- [3-Chloro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo-3 - [(1R) -4- (trifluoromethyl) -2, 3-dihydro-1H-inden-1-yl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
95 mg (0.17 mmol) Ethyl-l-[3-chlor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-3-[(lR)-4- (trifluormethyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (R- Enantiomer) aus Beispiel 147 wurden in 2 mL Eisessig sowie 1 mL konz. Salzsäure vorgelegt und die Mischung 45 min bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Mischung in 20 mL Wasser gegeben und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7a) chromatographiert und die Produktfraktionen im Vakuum teilweise eingeengt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 47 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung. 95 mg (0.17 mmol) of ethyl 1- [3-chloro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo-3 - [(IR) -4- (Trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] -1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (R-enantiomer) from Example 147 were dissolved in 2 mL glacial acetic acid and 1 mL conc. Submitted hydrochloric acid and the mixture stirred at 120 ° C for 45 min. Subsequently, the mixture cooled to RT was added to 20 ml of water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and in vacuo concentrated. The residue was chromatographed by preparative HPLC (Method 7a) and the product fractions partially concentrated in vacuo. The precipitate formed was filtered off and dried in vacuo. 47 mg (52% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.10 min; m/z = 536 (M+H)+. !H-NMR (400MHZ, CD2C12): δ = 2.32 - 2.43 (m, 1H), 2.52 - 2.64 (m, 1H), 3.05 - 3.16 (m, 1H), 3.37 - 3.48 (m, 1H), 3.95 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 6.52 - 6.60 (m, 1H), 7.22 - 7.31 (m, 3H), 7.42 - 7.55 (m, 3H), 8.44 (s, 1H), 12.27 (br. s., 1H). LC-MS (Method 3): R t = 1.10 min; m / z = 536 (M + H) + . ! H-NMR (400 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 2.32-2.43 (m, 1H), 2.52-2.64 (m, 1H), 3.05-3.16 (m, 1H), 3.37-3.48 (m, 1H), 3.95 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 6.52-6.60 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 3H), 7.42-7.55 (m, 3H), 8.44 (s, 1H), 12.27 ( br., s., 1H).
[a]D 21 = +133° (c = 0.42, Chloroform). [a] D 21 = + 133 ° (c = 0.42, chloroform).
Beispiel 189 Ethyl 2-nuor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-3-[(lR)-4-(trifluormethyl)-2,3- dihydro-lH-inden-l-yl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (R-Enantiomer) Example 189 Ethyl 2-nuuro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo-3 - [(lR) -4- (trifluoromethyl) -2,3- dihydro-1H-inden-1-yl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (R-enantiomer)
166.9 mg (0.82 mmol) Ethyl-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 76A und 541.4 mg (2.06 mmol) Triphenylphosphin wurden unter Argon in THF/DMF 1 : 1 (8 mL) vorgelegt, 270.9 (1.37 mmol) Diisopropylazodicarboxylat und 166.9 mg (0.83 mmol) (5)-4-(Trifluormethyl)indan-l-ol aus Beispiel 128A zugegeben und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 mL 1 N wässriger Salzsäure versetzt, mit 50 mL Essigsäureethylester verdünnt, zweimal mit 30 mL 1 N wässriger Salzsäure und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol 98:2) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingeengt, mittels präparativer HPLC (Methode 8) nachgereinigt und die Produktfraktionen eingeengt. Man erhielt so 140.6 mg (35% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m z = 548 (M+H)+. 166.9 mg (0.82 mmol) of ethyl 1- [2-fluoro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) -phenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine 5-carboxylate from Example 76A and 541.4 mg (2.06 mmol) of triphenylphosphine were initially charged under argon in THF / DMF 1: 1 (8 mL), 270.9 (1.37 mmol) diisopropyl azodicarboxylate and 166.9 mg (0.83 mmol) (5) -4- (Trifluoromethyl) indan-1-ol from Example 128A added and the mixture was stirred at RT overnight. The reaction mixture was admixed with 1 ml of 1 N aqueous hydrochloric acid, diluted with 50 ml of ethyl acetate, washed twice with 30 ml of 1 N aqueous hydrochloric acid and once with saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered off and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (dichloromethane / methanol 98: 2). The product fractions were concentrated, purified by preparative HPLC (Method 8) and the product fractions were concentrated. This gave 140.6 mg (35% of theory) of the target compound. LC-MS (Method 3): R t = 1.15 min; MS (ESIpos): mz = 548 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, CDCb): δ = 1.36 (t, 3H), 2.38 - 2.50 (m, 1H), 2.52 - 2.60 (m, 1H), 3.07 - 3.19 (m, 1H), 3.44 - 3.56 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 4.35 (q, 2H), 4.53 (t, 2H), 6.58 - 6.71 (m, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 2H, verdeckt durch CDC13-Signal), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 1H), 7.62 - 7.69 (m, 1H), 8.20 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, CDCb): δ = 1.36 (t, 3H), 2.38-2.5 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 3.07-3.19 (m, 1H), 3.44- 3.56 (m , 1H), 4.06 (t, 2H), 4.35 (q, 2H), 4.53 (t, 2H), 6.58 - 6.71 (m, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 2H, masked by CDC1 3 signal), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.62-7.69 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
[a]D 21 = +111.4°, c = 0.39, Chloroform. [a] D 21 = + 111.4 °, c = 0.39, chloroform.
Beispiel 190 l-[2-Fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-3-[(lR)-4-(trifluormethyl)-2,3- dihydro-lH-inden-l-yl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure (R-Enantiomer) Example 190 1- [2-Fluoro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo-3 - [(lR) -4- (trifluoromethyl) -2, 3-dihydro-1H-inden-1-yl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid (R-enantiomer)
1 14.4 mg (0.21 mmol) Ethyl-l-[2-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-3-[(lR)- 4-(trifluormethyl) -2 , 3 -dihydro- 1 H-inden- 1 -yl] - 1 ,2 ,3 ,4-tetrahydropyrimidin-5 -carboxylat aus Beispiel 189 wurde in Eisessig/ konz. Salzsäure 2: 1 (3 mL) vorgelegt und die Mischung 45 min bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt, mit 5 mL Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 66.4 mg (61 % d. Th.) der Zielverbindung. 1 14.4 mg (0.21 mmol) of ethyl 1- [2-fluoro-4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -2,4-dioxo-3 - [(IR) -4 - (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] -1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 189 was dissolved in glacial acetic acid / conc. Hydrochloric acid 2: 1 (3 mL) and the mixture stirred at 120 ° C for 45 min. The reaction mixture was cooled to RT, admixed with 5 ml of water, the resulting solid was filtered off, washed with water and dried in vacuo. This gave 66.4 mg (61% of theory) of the target compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 520 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.12 min; MS (ESIpos): m / z = 520 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, CD2C12): δ = 2.32 - 2.44 (m, 1H), 2.51 - 2.64 (m, 1H), 3.03 - 3.15 (m, 1H), 3.33 - 3.48 (m, 1H), 3.97 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 6.49 - 6.60 (m, 1H), 7.21 - 7.34 (m, 4H), 7.42 - 7.49 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.39 (s, 1H). ! H NMR (400 MHz, CD 2 C1 2 ): δ = 2.32-2.44 (m, 1H), 2.51-2.64 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 1H), 3.33-3.48 (m, 1H), 3.97 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 6.49-6.60 (m, 1H), 7.21-7.34 (m, 4H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.39 ( s, 1H).
[a]D 21 = +130.9°, c = 0.37, Chloroform. Beispiel 191 [a] D 21 = + 130.9 °, c = 0.37, chloroform. Example 191
Ethyl-2,4-dioxo- 1 - [4-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)phenyl] -3- [( lR)-4-(trifluormethyl)-2,3-dihyd] inden- 1 -yl] - 1 ,2 , 3 ,4-tetr ahydropyrimidin-5 -carboxylat (R-Enantiomer) Ethyl 2,4-dioxo-1 - [4- (2-oxo-imidazolidin-1-yl) -phenyl] -3- [(lR) -4- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro] inden-1-yl] 1, 2, 3, 4-tetrahydro-pyrimidine-5-carboxylate (R-enantiomer)
345 mg (0.54 mmol) Ethyl-l-{4-[3-(tert-butoxycarbonyl)-2-oxoimidazolidin-l-yl]phenyl}-2,4- dioxo-3 - [( lR)-4-(trifluormethyl) -2 -dm^ 345 mg (0.54 mmol) of ethyl 1- {4- [3- (tert-butoxycarbonyl) -2-oxoimidazolidin-1-yl] phenyl} -2,4-dioxo-3 - [(1R) -4- (trifluoromethyl ) -2 -dm ^
carboxylat (R-Enantiomer) aus Beispiel 133A wurden in 2 mL Chlorwasserstoff -Lösung (4.0 M in Dioxan) vorgelegt und die Mischung 30 min bei RT gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutral (pH 7) gestellt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumchlorid getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 191 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung. Carboxylate (R-enantiomer) from Example 133A were initially charged in 2 mL hydrogen chloride solution (4.0 M in dioxane) and the mixture was stirred at RT for 30 min. The mixture was neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (pH 7) and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed twice with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium chloride, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (Method 8). 191 mg (65% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 11): Rt = 1.05 min; m/z = 529 (M+H)+. !H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 2.37 - 2.42 (m, 1H), 2.43 - 2.48 (m, 1H), 3.02 - 3.14 (m, 1H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 6.30 - 6.61 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.31 - 7.45 (m, 3H), 7.48 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 8.31 (s, 1H). LC-MS (Method 11): R t = 1.05 min; m / z = 529 (M + H) + . ! H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.22 (t, 3H), 2.37-2.42 (m, 1H), 2.43-2.48 (m, 1H), 3.02-3.14 (m, 1H), 3.21 3.29 (m, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 6.30 - 6.61 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.31 - 7.45 (m, 3H), 7.48 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 8.31 (s, 1H).
[a]D 21 = +139.7°, c = 0.46, Chloroform. [a] D 21 = + 139.7 °, c = 0.46, chloroform.
Beispiel 192 Example 192
2,4-Dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[(lR)-4-(trifluormethyl)-2,3-dihyd] inden-l-yl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-imidazolidin-1-yl) -phenyl] -3 - [(lR) -4- (trifluoromethyl) -2,3-dihyd] inden-1-yl] -l , 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
41 mg (0.08 mmol) Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-3-[(lR)-4- (trifluormethyl)-2 -dihydro-lH-inden-l-yl]-l,2 ,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 191 wurden in 2 mL Eisessig sowie 1 mL konz. Salzsäure 30 min bei 120°C gerührt. Anschließend wurde die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung auf 20 mL Wasser gegeben, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit 50 mL Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 20 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung. 41 mg (0.08 mmol) of ethyl 2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-imidazolidin-1-yl) -phenyl] -3 - [(1R) -4- (trifluoromethyl) -2-dihydro-1H- inden-l-yl] -1,2,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 191 were dissolved in 2 mL glacial acetic acid and 1 mL conc. Hydrochloric acid stirred at 120 ° C for 30 min. Subsequently, the cooled to RT reaction mixture was added to 20 mL of water, the resulting solid was filtered off, washed with 50 mL of water and dried in vacuo. 20 mg (48% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.01 min; m/z = 501 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.01 min; m / z = 501 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, CDCb): δ = 2.41 - 2.53 (m, 1H), 2.57 - 2.69 (m, 1H), 3.12 - 3.23 (m, 1H), 3.49 - 3.66 (m, 3H), 3.91 - 4.01 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 6.59 - 6.69 (m, 1H), 7.25 - 7.33 (m, teilweise durch CHCh-Signal verdeckt), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.67 - 7.73 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 12.46 (br. s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, CDCb): δ = 2.41-2.53 (m, 1H), 2.57-2.69 (m, 1H), 3.12-3.23 (m, 1H), 3.49-3.66 (m, 3H), 3.91-4.01 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 6.59-6.69 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, partially occluded by CHCh signal), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.67-7.73 (m , 2H), 8.56 (s, 1H), 12.46 (br s, 1H).
[a]D 21 = +139°, c = 0.36, Chloroform. Beispiel 193 l-{4-[(Methoxycarbonyl)amino]phenyl}-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure [a] D 21 = + 139 °, c = 0.36, chloroform. Example 193 1- {4 - [(Methoxycarbonyl) amino] phenyl} -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
Darstellung und Reinigung erfolgten in Analogie zu Beispiel 155 aus 49 mg (0.10 mmol) Ethyl- l-{4-[(methoxycarbonyl)amino]phenyl}-3-[2-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat aus Beispiel 166. Ausbeute: 23 mg (46% d. Th.). Preparation and purification were carried out in analogy to Example 155 from 49 mg (0.10 mmol) of ethyl 1- {4 - [(methoxycarbonyl) amino] phenyl} -3- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4 -dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from Example 166. Yield: 23 mg (46% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 478 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.07 min; m / z = 478 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ = 2.46 (s, teilweise durch DMSO-Signal verdeckt), 3.69 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.31 - 7.41 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 2H), 7.54 - 7.62 (m, 3H), 8.43 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 12.71 (br. s., 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 2.46 (s, partially obscured by DMSO signal), 3.69 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 2H), 7.54 - 7.62 (m, 3H), 8.43 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 12.71 (br, s, 1H).
Beispiel 194 Example 194
Ethyl-3-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-yl)-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat) Ethyl 3- (5-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (racemate)
150 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21A wurden unter Argon mit 95.2 mg (0.52 mmol) 5-chlor-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-ol (Racemat) und 193.7 mg (0.74 mmol) Triphenylphosphin in 6 ml DMF und 3 ml THF gelöst. 137 μΐ (0.70 mmol) DIAD wurden hinzugetropft und die Reaktionsmischung 2 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 2 ml IN wässriger Salzsäure wurde das gesamte Gemisch durch präparative HPLC (Methode 14) gereinigt. Man isolierte 68 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung. 150 mg (0.43 mmol) of the compound from Example 21A were dissolved under argon with 95.2 mg (0.52 mmol) of 5-chloro-l, 2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-ol (racemate) and 193.7 mg (0.74 mmol) of triphenylphosphine in Dissolved 6 ml of DMF and 3 ml of THF. 137 μΐ (0.70 mmol) of DIAD were added dropwise and the reaction mixture was stirred at RT for 2 h. After adding 2 ml of 1N aqueous hydrochloric acid, the entire mixture was purified by preparative HPLC (Method 14). 68 mg (29% of theory) of the title compound were isolated.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.12 min; m/z = 510 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.12 min; m / z = 510 (M + H) + .
Ή-NMR (500MHz, CD2C12): δ [ppm]= 1.36 (t, 3H), 1.78 - 1.91 (m, 1H), 2.07 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 2.38 - 2.54 (m, 1H), 2.68 - 2.83 (m, 1H), 3.07 (d, 1H), 4.03 - 4.16 (m, 2H), 4.26 - 4.40 (m, 2H), 4.49 - 4.56 (m, 2H), 6.28 (br. s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.28 - 7.49 (m, 2H), 7.61 - 7.80 (m, 2H), 8.36 (s, 1H). Beispiel 195 Ή NMR (500 MHz, CD 2 C1 2 ): δ [ppm] = 1.36 (t, 3H), 1.78-1.91 (m, 1H), 2.07-2.14 (m, 1H), 2.14-2.23 (m, 1H) , 2.38 - 2.54 (m, 1H), 2.68 - 2.83 (m, 1H), 3.07 (d, 1H), 4.03 - 4.16 (m, 2H), 4.26 - 4.40 (m, 2H), 4.49 - 4.56 (m, 2H), 6.28 (brs s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.28 - 7.49 (m, 2H), 7.61 - 7.80 (m, 2H) , 8.36 (s, 1H). Example 195
3-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-yl)-2,4-dioxo-l-[4^ 3- (5-chloro-l, 2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-yl) -2,4-dioxo-l- [4 ^
1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure (Racemat) 1, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid (racemate)
62 mg (0.113 mmol) der Verbindung aus Beispiel 194 wurden in 2 ml Eisessig/ konz. Salzsäure 2: 1 (v/v) 30 min auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde das Gemisch mit Acetonitril (ca. 2 ml) verdünnt und durch präparative HPLC (Methode 14) gereinigt. Man isolierte 41 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung. 62 mg (0.113 mmol) of the compound from Example 194 were dissolved in 2 ml of glacial acetic acid / conc. Hydrochloric acid 2: 1 (v / v) heated to reflux temperature for 30 min. After cooling to RT, the mixture was diluted with acetonitrile (about 2 ml) and purified by preparative HPLC (method 14). 41 mg (54% of theory) of the title compound were isolated.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.11 min; m z = 482 (M+H)+. Ή-NMR (500MHz, CD2C12): δ [ppm]= 1.75 - 1.89 (m, 1H), 2.06 - 2.24 (m, 2H), 2.42 (q, 1H), 2.63 - 2.80 (m, 1H), 3.05 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 4.49 (t, 2H), 6.26 (br. s., 1H), 6.90 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 (br. s., 2H), 7.70 (d, 2H), 8.56 (s, 1H), 12.44 (br. s, 1H). LC-MS (Method 3): R t = 1.11 min; mz = 482 (M + H) + . Ή NMR (500 MHz, CD 2 C1 2 ): δ [ppm] = 1.75-1.89 (m, 1H), 2.06-2.24 (m, 2H), 2.42 (q, 1H), 2.63-2.80 (m, 1H) , 3.05 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 4.49 (t, 2H), 6.26 (br, s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 (br, s, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.56 (s, 1H), 12.44 (br, s, 1H).
Beispiel 196 Example 196
Ethyl-2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[5-(trifluormethyl)-l, 2,3,4- tetrahydronaphthalen-l-yl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Racemat) Ethyl 2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) -phenyl] -3- [5- (trifluoromethyl) -l, 2,3,4-tetrahydronaphthalene l-yl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (racemate)
150 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 A wurden unter Argon mit 113 mg (0.52 mmol) 5-(trifluormethyl)-l ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-ol (Racemat) und 193.7 mg (0.74 mmol) Triphenylphosphin in 6 ml DMF und 3 ml THF gelöst. 137 μΐ (0.70 mmol) DIAD wurden hinzugetropft und die Reaktionsmischung 2 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 2 ml IN wässriger Salzsäure wurde das gesamte Gemisch durch präparative HPLC (Methode 14) getrennt. Man isolierte 68 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung. 150 mg (0.43 mmol) of the compound from Example 21A were dissolved under argon with 113 mg (0.52 mmol) of 5- (trifluoromethyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-ol (racemate) and 193.7 mg (0.74 mmol ) Triphenylphosphine dissolved in 6 ml of DMF and 3 ml of THF. 137 μΐ (0.70 mmol) of DIAD were added dropwise and the reaction mixture was stirred at RT for 2 h. After adding 2 ml of 1N aqueous hydrochloric acid, the entire mixture was separated by preparative HPLC (Method 14). 68 mg (29% of theory) of the title compound were isolated.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.15 min; m z = 544 (M+H)+. LC-MS (Method 3): R t = 1.15 min; mz = 544 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, CD2C12): δ [ppm]= 1.23 (t, 3H), 1.65 - 1.80 (m, 1H), 1.97 - 2.11 (m, 2H), 2.24 - 2.40 (m, 1H), 2.75 - 2.91 (m, 1H), 2.93 - 3.05 (m, 1H), 3.97 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.40 (t, 2H), 6.20 (br. s., 1H), 7.12 (d, 2H), 7.26 (br. s., 2H), 7.40 (t, 1H), 7.59 (d, 2H), 8.23 (s, 1H). ! H NMR (400 MHz, CD 2 C1 2 ): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.65-1.80 (m, 1H), 1.97-2.11 (m, 2H), 2.24-2.40 (m, 1H) , 2.75-2.91 (m, 1H), 2.93-3.05 (m, 1H), 3.97 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.40 (t, 2H), 6.20 (br, s, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.26 (br, s, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.59 (d, 2H), 8.23 (s, 1H).
Beispiel 197 Example 197
2,4-dioxo-l-[4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-[5-(trifluormethyl)-l , 2,3,4- tetrahydronaphthalen-l-yl]-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure (Racemat) 2,4-dioxo-1- [4- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) -phenyl] -3- [5- (trifluoromethyl) -1,3,3,4-tetrahydronaphthalene-1-one yl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid (racemate)
50 mg (92 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 196 wurden in 2 ml Eisessig/ konz. Salzsäure 2: 1 (v/v) 30 min auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde das Gemisch mit Acetonitril (ca. 2 ml) verdünnt und durch präparative HPLC (Methode 14) getrennt. Man isolierte 25 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung. 50 mg (92 μιηοΐ) of the compound from Example 196 were dissolved in 2 ml of glacial acetic acid / conc. Hydrochloric acid 2: 1 (v / v) heated to reflux temperature for 30 min. After cooling to RT, the mixture was diluted with acetonitrile (about 2 ml) and separated by preparative HPLC (method 14). 25 mg (53% of theory) of the title compound were isolated.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.13 min; m/z = 516 (M+H)+. !H-NMR (400MHz, CD2C12): δ [ppm]= 1.81 - 1.93 (m, 1H), 2.17 - 2.27 (m, 2H), 2.40 - 2.51 (m, 1H), 2.91 - 3.02 (m, 1H), 3.14 (br. d, 1H), 4.10 (t, 2H), 4.49 - 4.57 (m, 2H), 6.36 (br. s., 1H), 7.23 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.39 (br. s, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 8.61 (s, 1H), 12.42 (br. s, 1H). Beispiel 198 LC-MS (Method 3): R t = 1.13 min; m / z = 516 (M + H) + . ! H NMR (400MHz, CD 2 Cl 2 ): δ [ppm] = 1.81-1.93 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.40-2.51 (m, 1H), 2.91- 3.02 (m, 1H), 3.14 (br d, 1H), 4.10 (t, 2H), 4.49 - 4.57 (m, 2H), 6.36 (br, s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.28 (t, 1H ), 7.39 (br, s, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 8.61 (s, 1H), 12.42 (br, s, 1H). Example 198
3-(2 -Dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-l-[4-(4-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3- (2-dichlorobenzyl) -2,4-dioxo-1- [4- (4-oxo-imidazolidin-1-yl) -phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid
40 mg (79 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 6 wurden in 1 ml Eisessig/ konz. Salzsäure/ Wasser 4: 1 : 1 (v/v/v) 3 h auf 70°C erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde das Gemisch mit 50 ml Wasser verdünnt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Wasser und Cyclohexan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 24 mg der mit einem Nebenprodukt kontaminierten Titel Verbindung. Dieser Feststoff wurde mittels Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Methanol / Dichlormethan 1 : 1) gereinigt. Man erhielt 4.5 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung. 40 mg (79 μιηοΐ) of the compound from Example 6 were dissolved in 1 ml of glacial acetic acid / conc. Hydrochloric acid / water 4: 1: 1 (v / v / v) heated to 70 ° C for 3 h. After cooling to RT, the mixture was diluted with 50 ml of water. The resulting solid was filtered off with suction, washed with a little water and cyclohexane and dried under high vacuum. 24 mg of the by-product contaminated title compound were obtained. This solid was purified by thin layer chromatography (silica gel, methanol / dichloromethane 1: 1). 4.5 mg (12% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; m z = 475 (M+H)+. LC-MS (Method 1): R t = 1.14 min; mz = 475 (M + H) + .
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.78 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.64 (d, 2H), 7.02 - 7.09 (m, 1H), 7.27 - 7.37 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.86 - 7.96 (m, 1H), 8.67 (s, 1H). Beispiel 199 ! H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 3.78 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 5:07 (s, 2H), 6.64 (d, 2H), 7:02 to 7:09 (m , 1H), 7.27-7.37 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.86-7.96 (m, 1H), 8.67 (s, 1H). Example 199
3-[2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-2,4-dioxo-l-[4-(4-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-l, 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure 3- [2-Methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -2,4-dioxo-1- [4- (4-oxo-imidazolidin-1-yl) -phenyl] -1,3,3,4-tetrahydropyrimidine-5- carboxylic acid
65 mg (126 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 8 wurden in 1.65 ml Eisessig/ konz. Salzsäure/ Wasser 4: 1 : 1 (v/v/v) 7 h auf 70°C erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde das Gemisch mit 50 ml Wasser verdünnt. Der entstandene Feststoff wurde mittels präparativer HPLC (Methode 5a) gereinigt. Man erhielt 15 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; m z = 489 (M+H)+. 65 mg (126 μιηοΐ) of the compound from Example 8 were in 1.65 ml of glacial acetic acid / conc. Hydrochloric acid / water 4: 1: 1 (v / v / v) heated to 70 ° C for 7 h. After cooling to RT, the mixture was diluted with 50 ml of water. The resulting solid was purified by preparative HPLC (Method 5a). 15 mg (25% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 1.16 min; mz = 489 (M + H) + .
!H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.46 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.64 (d, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 7.27 - 7.38 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.66 (s, 1H). ! H-NMR (400MHZ, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 2.46 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.64 (d, 2H ), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 7.27 - 7.38 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.66 (s, 1H).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit B. Evaluation of pharmacological activity B. Evaluation of pharmacological activity
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in den nachstehend beschriebenen Assays gezeigt werden: The pharmacological activity of the compounds of the invention can be demonstrated in the assays described below:
Abkürzungen: Abbreviations:
B-l. Enzymatischer Chymase-Assav B-l. Enzymatic chymase assav
Als Enzymquelle wird rekombinante humane Chymase (exprimiert in HEK293 Zellen) oder Chymase aufgereinigt aus Hamsterzungen benutzt. Als Substrat für Chymase wird Abz-HPFHL- Lys(Dnp)-NH2 benutzt. Für den Assay werden 1 μΐ einer 50-fach konzentrierten Lösung von Testsubstanz in DMSO, 24 μΐ Enzymlösung (Verdünnung 1 :80.000 human oder 1 :4.000 Hamster) und 25 μΐ Substratlösung (finale Konzentration 10 μΜ) in Assaypuffer (Tris 50 mM (pH 7.5), Natriumchlorid 150 mM, BSA 0.10%, Chaps 0.10%, Glutathion 1 mM, EDTA 1 mM) in einer weißen 384-Loch Mikrotiterplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Deutschland) zusammengegeben. Die Reaktion wird 60 min bei 32 Grad inkubiert und die Fluoreszenz- Emission bei 465 nm nach Anregung mit 340 nm wird in einem Fluoreszenz-Reader z.B. Tecan Ultra (Tecan, Männedorf, Schweiz) gemessen. The enzyme source used is recombinant human chymase (expressed in HEK293 cells) or chymase purified from hamster tongues. The substrate for chymase is Abz-HPFHL-Lys (Dnp) -NH 2 . For the assay, 1 μΐ of a 50-fold concentrated solution of test substance in DMSO, 24 μΐ enzyme solution (dilution 1: 80,000 human or 1: 4,000 hamsters) and 25 μΐ substrate solution (final concentration 10 μΜ) in assay buffer (Tris 50 mM (pH 7.5), sodium chloride 150 mM, BSA 0.10%, chaps 0.10%, glutathione 1 mM, EDTA 1 mM) in a white 384-well microtiter plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). The reaction is incubated at 32 degrees for 60 minutes and the fluorescence Emission at 465 nm after excitation at 340 nm is measured in a fluorescence reader, eg Tecan Ultra (Tecan, Männedorf, Switzerland).
Eine Testverbindung wird auf der gleichen Mikro titerplatte in 10 verschiedenen Konzentrationen von 30 μΜ bis 1 nM in Doppelbestimmung getestet. Die Daten werden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0% Inhibition, alle Assaykomponenten ohne Enzym = 100% Inhibition) und ICso-Werte mit einer hauseigenen Software kalkuliert. Verbindungen im Sinne der Erfindung, die in diesem Assay getestet wurden, hemmten die Chymaseaktivität mit einem IC50-Wert kleiner 10 μΜ. A test compound is tested on the same microtiter plate in 10 different concentrations from 30 μΜ to 1 nM in duplicate. The data are normalized (enzyme reaction without inhibitor = 0% inhibition, all assay components without enzyme = 100% inhibition) and ICso values are calculated with in-house software. Compounds according to the invention tested in this assay inhibited chymase activity with an IC 50 less than 10 μΜ.
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen repräsentative ICso-Werte sind in der folgenden Tabelle 1 wiedergegeben: Representative IC 50 values for the compounds according to the invention are given in the following Table 1:
Beispiel Nr. : Hamster Chymase Beispiel Nr.: Hamster Chymase Example No.: Hamster Chymase Example Nr .: Hamster Chymase
IC50 [nM] IC50 [nM] IC 50 [nM] IC 50 [nM]
3 186 46 227 3 186 46 227
4 348 48 396  4,348,486
5 522 49 78  5 522 49 78
6 279 50 423  6 279 50 423
7 171 51 45  7 171 51 45
8 79 52 138  8 79 52 138
11 263 53 98  11 263 53 98
18 171 54 419  18 171 54 419
19 591 55 222  19,591,522
20 435 56 110  20 435 56 110
22 189 57 67  22 189 57 67
23 205 58 24  23 205 58 24
24 625 59 217  24 625 59 217
25 290 60 68  25 290 60 68
26 593 61 433  26 593 61 433
31 207 62 145  31 207 62 145
32 271 63 74  32 271 63 74
42 109 64 59  42 109 64 59
44 241 65 21 Beispiel Nr. : Hamster Chymase Beispiel Nr.: Hamster Chymase44 241 65 21 Example No.: Hamster Chymase Example Nr .: Hamster Chymase
IC50 [nM] IC50 [nM] IC 50 [nM] IC 50 [nM]
66 88 96 200066 88 96 2000
67 252 97 300067 252 97 3000
68 56 98 100068 56 98 1000
69 289 99 23069 289 99 230
70 225 100 170070 225 100 1700
71 427 101 56071 427 101 560
72 632 102 51072 632 102 510
73 61 103 15173 61 103 151
74 210 104 21374 210 104 213
75 106 105 29775 106 105 297
76 642 106 7476 642 106 74
77 97 107 12077 97 107 120
78 92 108 81578 92 108 815
79 362 109 68079 362 109 680
80 297 110 3880 297 110 38
81 28 111 54081 28 111 540
82 54 112 16082 54 112 160
83 133 114 7683 133 114 76
84 143 117 7284 143 117 72
85 99 120 14085 99 120 140
86 127 122 8186 127 122 81
87 79 123 23087 79 123 230
88 368 127 4988 368 127 49
89 176 128 5489 176 128 54
90 231 131 34090 231 131 340
91 392 132 56091 392 132 560
92 21 133 190092 21 133 1900
93 700 134 63093 700 134 630
94 580 146 8094 580 146 80
95 2200 147 220 Beispiel Nr. : Hamster Chymase Beispiel Nr.: Hamster Chymase 95 2200 147 220 Example No.: Hamster Chymase Example Nr .: Hamster Chymase
IC50 [nM] IC50 [nM] IC 50 [nM] IC 50 [nM]
148 18 174 240 148 18 174 240
149 170 175 82  149 170 175 82
150 60 176 128  150 60 176 128
151 17 177 410  151 17 177 410
152 16 178 63  152 16 178 63
153 38 179 180  153 38 179 180
154 31 180 290  154 31 180 290
155 55 181 18  155 55 181 18
156 58 183 24  156 58 183 24
157 31 184 64  157 31 184 64
158 37 185 56  158 37 185 56
159 13 186 260  159 13 186 260
160 12 187 17  160 12 187 17
161 60 188 66  161 60 188 66
162 58 189 62  162 58 189 62
163 19 190 13  163 19 190 13
164 110 191 120  164 110 191 120
165 500 192 54  165 500 192 54
167 16 193 210  167 16 193 210
168 11 194 90  168 11 194 90
169 80 195 43  169 80 195 43
170 71 196 22  170 71 196 22
171 370 197 10  171 370 197 10
172 170 198 92  172 170 198 92
173 490 199 31  173 490 199 31
B-2. Kontraktionsmessung an isolierten Aortenringen vom Hamster B-2. Contraction measurement on isolated hamster aortic rings
Männliche Syrische Hamster (120-150 g) wurden mit Kohlendioxid euthanisiert. Die Aorta wurde präpariert und in eiskalten Krebs-Henseleit-Puffer gelegt. (Zusammensetzung in mmol/1: Natriumchlorid 112, Kaliumchlorid 5.9, Calciumchlorid 2.0, Magnesiumchlorid 1.2, Natriumdihydrogenphosphat 1.2, Natriumhydrogencarbonat 25, Glucose 11.5). Die Aorta wurde in 2 mm lange Ringe geschnitten, in ein Organbad gefüllt mit 5 mL Krebs-Henseleit Puffer übertragen und an einen Myographen (DMT, Dänemark) angeschlossen. Der Puffer wurde auf 37°C gewärmt und mit 95% Sauerstoff, 5% Kohlendioxid begast. Um die isometrische Muskelkontraktion zu messen, wurden die Aortenringe zwischen zwei Haken montiert. Einer der Haken war mit einem Druckaufnehmer verbunden. Der zweite Haken war beweglich und erlaubte eine präzise Einstellung der Vorlast nach einem von Mulvany und Halpern beschriebenen Protokoll (Circulation Research 1977; 41 : 19-26). Vor jedem Experiment wurde die Ansprechbarkeit des Präparates durch Zugabe von kaliumhaltiger Krebs-Henseleit-Lösung (50 mmol/1 KCl) überprüft. Mit einem künstlichen Peptid Angiotensin 1-18 wurde eine Kontraktion der Aortenringe induziert. Das Angiotensin 1- 18 wird unabhängig von ACE zu Angiotensin II umgewandelt. Anschließend wurden die Aortenringe mit der Testsubstanz 20 Min inkubiert und die Kontraktionsmessung wiederholt. Die Chymase- Inhibition wird als Reduktion der von Angiotensin 1-18 induzierten Kontraktion dargestellt. Male Syrian hamsters (120-150 g) were euthanized with carbon dioxide. The aorta was dissected and placed in ice-cold Krebs-Henseleit buffer. (Composition in mmol / 1: Sodium chloride 112, potassium chloride 5.9, calcium chloride 2.0, magnesium chloride 1.2, sodium dihydrogen phosphate 1.2, sodium bicarbonate 25, glucose 11.5). The aorta was cut into 2 mm long rings, transferred to an organ bath filled with 5 mL Krebs-Henseleit buffer and connected to a myograph (DMT, Denmark). The buffer was warmed to 37 ° C and gassed with 95% oxygen, 5% carbon dioxide. To measure the isometric muscle contraction, the aortic rings were mounted between two hooks. One of the hooks was connected to a pressure transducer. The second hook was flexible and allowed precise pre-load adjustment according to a protocol described by Mulvany and Halpern (Circulation Research 1977; 41: 19-26). Before each experiment, the drug's response was tested by adding potassium-containing Krebs-Henseleit solution (50 mmol / 1 KCl). With an artificial peptide angiotensin 1-18, a contraction of the aortic rings was induced. Angiotensin 1-18 is converted to angiotensin II independently of ACE. Subsequently, the aortic rings were incubated with the test substance for 20 minutes and the contraction measurement repeated. Chymase inhibition is shown to reduce the angiotensin 1-18-induced contraction.
B-3. Isoprenalin-induziertes Herzfibrosemodell im Hamster B-3. Isoprenaline-induced heart fibrosis model in the hamster
Für die Versuche wurden männliche Syrische Hamster mit einem Körpergewicht von 130-160 g verwendet. Herzhypertrophie und Herzfibrose wurden durch eine tägliche subkutane Injektion von 20 mg/kg Isoprenalin über 7 Tage induziert. Die Testsubstanz wurde den Tieren oral 2 Stunden vor der Injektion des Isoprenalins appliziert. Kontrollgruppen wurden entsprechend mit Lösungsmitteln subkutan und oral behandelt. Am Ende des Versuches wurden die Herzen entnommen, gewogen und fixiert. Das fibrotische Gewebe wurde auf den histologischen Schnitten aus den Herzen mit Hilfe der Siriusrot-Färbung markiert. Anschließend wurde die fibrotische Fläche planimetrisch bestimmt. Male Syrian hamsters weighing 130-160 g were used for the experiments. Cardiac hypertrophy and cardiac fibrosis were induced by daily subcutaneous injection of 20 mg / kg isoprenaline for 7 days. The test substance was administered orally to the animals 2 hours before the injection of isoprenaline. Control groups were adequately treated with solvents subcutaneously and orally. At the end of the experiment, the hearts were removed, weighed and fixed. The fibrotic tissue was marked on the histological sections from the hearts using the Sirius red stain. Subsequently, the fibrotic area was determined planimetrically.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen C. Embodiments of Pharmaceutical Compositions
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden: The compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette: Zusammensetzung: Tablet: composition:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat. 100 mg of the compound according to the invention, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung: Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm. production:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet. The mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above). As a guideline for the compression, a pressing force of 15 kN is used.
Oral applizierbare Suspension: Orally administrable suspension:
Zusammensetzung: Composition:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 mL orale Suspension. 1000 mg of the compound of the invention, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel ® (xanthan gum of the firm FMC, Pennsylvania, USA) and 99 g of water. A single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
Herstellung: production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung: The rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h. Orally administrable solution:
Zusammensetzung: Composition:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. 500 mg of the compound according to the invention, 2.5 g of polysorbate and 97 g of polyethylene glycol 400. A single dose of 100 mg of the compound according to the invention correspond to 20 g of oral solution.
Herstellung: production:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung: The compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention. iv solution:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Natriumchlorid-Lösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt. The compound of the invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic sodium chloride solution, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%). The solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindung der Formel (I) 1. Compound of formula (I)
in welcher für Wasserstoff oder (Ci-C -Alkyl steht, für eine Gruppe der Formel in which represents hydrogen or (Ci-C alkyl, for a group of the formula
steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht, where the point of attachment is the uracil nitrogen atom,
A für -CH2-, -CH2-CH2-, -0-CH2-## oder Sauerstoff steht, worin ## für die Anknüpfungsstelle an den Phenylring steht, m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht, A is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 - ## or oxygen, where ## is the point of attachment to the phenyl ring, m is a number 0, 1 or 2,
R8 für Wasserstoff, Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder (Ci-C -Alkoxy steht, R 8 represents hydrogen, halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 -alkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or (C 1 -C 4 -alkoxy),
R für Wasserstoff oder Deuterium steht, R9B für Wasserstoff, Deuterium oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R is hydrogen or deuterium, R 9B is hydrogen, deuterium or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
R10 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Nitro oder (Ci-C4)-Alkylthio steht, R 10 represents hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, nitro or (C 1 -C 4 ) -alkylthio,
R11 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Nitro oder (Ci-C4)-Alkylthio steht, R 11 represents hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, nitro or (C 1 -C 4 ) -alkylthio,
R12 für Wasserstoff oder Halogen steht, R 12 is hydrogen or halogen,
R13 für Wasserstoff oder Halogen steht, für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, für (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkylsulfinyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl oder -N(R14R15) steht, wobei (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl und Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten Halogen oder Oxo substituiert sein kann, wobei (Ci-C4)-Alkoxy mit einem Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- (Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)- alkylaminocarbonyl und Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, wobei R 13 is hydrogen or halogen, represents hydrogen, represents hydrogen, halogen, (Ci-C 4) -alkyl or (Ci-C 4) -alkoxy, represents (Ci-C 4) alkyl, (Ci-C 4 ) -alkoxy, (C 1 -C 4 ) -alkylthio, (C 1 -C 4 ) -alkylsulfinyl, (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonyl or -N (R 14 R 15 ), where (C 1 -C 4 ) - Alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group halogen, hydroxy, 4- to 7-membered heterocyclyl, (Ci-C 4 ) alkoxy, hydroxycarbonyl, (Ci-C 4 ) alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- (Ci -C 4 ) -alkylaminocarbonyl and di- (Ci-C 4 ) -alkylaminocarbonyl may be substituted, wherein 4- to 7-membered heterocyclyl may be substituted by 1 or 2 substituents halogen or oxo, wherein (Ci-C 4 ) alkoxy with one substituent independently selected from the group consisting of hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, aminocarbonyl, and mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino be alkylaminocarbonyl and di- (Ci-C4) alkylaminocarbonyl - C 4) can, being
R14 für (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl oder (Ci-C4)-R 14 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl or (C 1 -C 4 ) -
Alkylaminocarbonyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, und worin (Ci-C4)-Alkylaminocarbonyl mit Hydroxy oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, Alkylaminocarbonyl in which (Ci-C 4 ) alkyl may be substituted by hydroxy or (Ci-C 4 ) alkoxy, and in which (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl can be substituted by hydroxyl or (C 1 -C 4) -alkoxy,
R15 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder R5 für 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Amino und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy oder -N(R16R17) substituiert sein kann, worin R16 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)- Alkylcarbonyl steht, worin R17 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, wobei 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Amino und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy oder -N(R16R17) substituiert sein kann, worin R16 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)- Alkylcarbonyl steht, worin R17 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R 15 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, or R 5 is 4- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 6-membered heteroaryl, wherein 4- to 7-membered heterocyclyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkyl, hydroxy, oxo, amino and (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, in which (C 1 -C 4) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another is selected from the group halogen, hydroxy or -N (R 16 R 17 ) may be substituted, wherein R 16 is hydrogen, (Ci-C 4 ) -alkyl or (Ci-C 4 ) - alkylcarbonyl, wherein R 17 is hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl, where 5 to 6-membered heteroaryl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkyl, hydroxy, amino and (C 1 -C 4) - Alkoxycarbonyl may be substituted, wherein (Ci-C4) alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group halogen, hydroxy or it can be substituted -N (R 16 R 17) wherein R 16 is hydrogen, (Ci-C 4) alkyl or (Ci-C4) - alkylcarbonyl, wherein R 17 is hydrogen or (Ci-C4) - Alkyl stands,
R6 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, R7 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. R 6 is hydrogen, halogen, cyano, (Ci-C4) alkyl or (Ci-C4) alkoxy, R 7 is hydrogen, halogen, (Ci-C 4) -alkyl or (Ci-C 4) -alkoxy and their salts, solvates and solvates of the salts.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, für eine Gruppe der Formel 2. A compound of formula (I) according to claim 1, in which is hydrogen, methyl or ethyl, is a group of the formula
steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht, where the point of attachment is the uracil nitrogen atom,
A für -CH2-, -CH2-CH2- oder Sauerstoff steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht, A is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 - or oxygen, is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or methyl,
R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht, R is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or methyl,
R9A für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder Methyl steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder Methyl steht, R 9A is hydrogen, is hydrogen, methyl or ethyl, is hydrogen, fluorine, chlorine, difluoromethyl, trifluoromethyl or methyl, is hydrogen, fluorine, chlorine, difluoromethyl, trifluoromethyl or methyl,
R12 für Wasserstoff steht, R 12 is hydrogen,
R13 für Wasserstoff steht, R 13 is hydrogen,
R3 für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methoxy steht, R 3 is hydrogen, hydrogen, fluorine, chlorine or methoxy,
R5 für (Ci-C -Alkoxy, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo und (Ci-C -Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin Methyl und Ethyl mit -N(R16R17) substituiert sein können, worin R16 für (Ci-C -Alkylcarbonyl steht, worin R17 für Wasserstoff steht, wobei 5-gliedriges Heteroaryl mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Hydroxy, Amino oder (Ci-C -Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin Methyl mit Hydroxy substituiert sein kann, R 5 is (C 1 -C 4 -alkoxy, 5- or 6-membered heterocyclyl or 5-membered heteroaryl, wherein 5- to 6-membered heterocyclyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group trifluoromethyl, methyl, ethyl, hydroxy, oxo and (Ci-C alkoxycarbonyl, wherein methyl and ethyl with -N (R 16 R 17 ) in which R 16 is (C 1 -C 4 -alkylcarbonyl in which R 17 is hydrogen, where 5-membered heteroaryl is substituted by fluorine, chlorine, trifluoromethyl, methyl, hydroxy, amino or (C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl where methyl may be substituted with hydroxy,
R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, oder Methyl steht, R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine, or methyl,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher 3. A compound of the formula (I) according to claim 1 or 2, in which
R1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R 1 is hydrogen, methyl or ethyl,
R2 für eine Gruppe der Formel R 2 is a group of the formula
steht, wobei stands, where
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht, A für -CH2- oder -CH2-CH2- steht, * is the point of attachment to the uracil nitrogen, A is -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -,
R8a für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht, R8b für Wasserstoff steht, R9A für Wasserstoff steht, R9B für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R10 für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht, R11 für Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder Methyl steht, R12 für Wasserstoff steht, R13 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff steht, R 8a is hydrogen, chlorine, trifluoromethyl or methyl, R 8b is hydrogen, R 9A is hydrogen, R 9B is hydrogen, methyl or ethyl, R 10 is hydrogen, chlorine, trifluoromethyl or methyl, R 11 is fluorine, chlorine, difluoromethyl, trifluoromethyl or methyl, R 12 is hydrogen, R 13 is hydrogen, R 3 is hydrogen,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methoxy steht, R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine or methoxy,
R5 für 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl, Ethyl oder Oxo substituiert sein kann, wobei 5-gliedriges Heteroaryl mit Methyl oder Amino substituiert sein kann, worin Methyl mit Hydroxy substituiert sein kann, R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, oder Methyl steht, R7 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. 4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher R1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R2 für eine Gruppe der Formel R 5 is 5- or 6-membered heterocyclyl or 5-membered heteroaryl wherein 5- to 6-membered heterocyclyl may be substituted with 1 or 2 substituents methyl, ethyl or oxo wherein 5-membered heteroaryl may be substituted with methyl or amino in which methyl may be substituted by hydroxy, R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine, or methyl, R 7 is hydrogen, fluorine or methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts. 4. A compound of the formula (I) according to claim 1, 2 or 3, in which R 1 is hydrogen, methyl or ethyl, R 2 is a group of the formula
steht, wobei stands, where
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht, * represents the point of attachment to the uracil nitrogen atom,
A für -CH2- oder -CH2-CH2- steht, A is -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -,
R8a für Chlor oder Trifluormethyl steht, R 8a is chlorine or trifluoromethyl,
R8b für Wasserstoff steht, R 8b is hydrogen,
R9A für Wasserstoff steht, R 9A is hydrogen,
R9B für Wasserstoff steht, R 9B is hydrogen,
R10 für Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht, R 10 is chlorine, trifluoromethyl or methyl,
R11 für Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder Methyl steht,R 11 is fluorine, chlorine, difluoromethyl, trifluoromethyl or methyl,
R12 für Wasserstoff steht, R 12 is hydrogen,
R13 für Wasserstoff steht, R 13 is hydrogen,
für Wasserstoff steht, stands for hydrogen,
für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, is hydrogen, fluorine or chlorine,
für eine Gruppe der Formel for a group of the formula
(d-1) (e-1) (f-1) (d-1) (e-1) (f-1)
(g-l) (h-1)  (g-1) (h-1)
steht, worin  stands in which
### für die Anknüpfungsstelle am Phenylring steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, oder Methyl steht,  ### represents the point of attachment to the phenyl ring, is hydrogen, fluorine, chlorine, or methyl,
für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,  is hydrogen, fluorine or methyl,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.  and their salts, solvates and solvates of the salts.
5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2,3 oder 4, in welcher  5. A compound of formula (I) according to claim 1, 2, 3 or 4, in which
für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,  is hydrogen, methyl or ethyl,
für eine Gruppe der Formel  for a group of the formula
steht, wobei  stands, where
für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht, represents the point of attachment to the uracil nitrogen atom,
A für -CH2- oder -CH2-CH2- steht, A is -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -,
für Chlor oder Trifluormethyl steht,  is chlorine or trifluoromethyl,
R für Wasserstoff steht,  R is hydrogen,
R3 für Wasserstoff steht, R 3 is hydrogen,
R4 für Wasserstoff steht, für eine Gruppe der Formel, R 4 is hydrogen, for a group of the formula,
(d-1) (e-1) steht, (d-1) (e-1),
R6 für Wasserstoff steht, R7 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in welcher [A] eine Verbindung der Formel (II) R 6 is hydrogen, R 7 is hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts. 6. A process for the preparation of compounds of the formula (I) in which [A] is a compound of the formula (II)
in welcher  in which
R1A für (Ci-C4)-Alkyl steht, R 1A is (C 1 -C 4 ) -alkyl,
T1 für (Ci-C4)-Alkyl steht, T 1 is (C 1 -C 4 ) -alkyl,
T2 für (Ci-C4)-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III) in welcher R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel (IV) T 2 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, in an inert solvent, if appropriate in the presence of a suitable base, with a compound of the formula (III) in which R, R, R, R and R have the abovementioned meaning, to give a compound of the formula (IV)
in welcher R1A, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (V) in which R 1A , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 in each case have the meanings given above, then reacting these in an inert solvent in the presence of a suitable base with a compound of the formula (V)
X1— R2 X 1 - R 2
(V), in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und für Hydroxy oder eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom oder Iod, steht zu einer Verbindung der Formel (1-1) (V) in which R 2 has the abovementioned meaning, and for hydroxy or a suitable leaving group, in particular chlorine, bromine or iodine, is a compound of the formula (1-1)
in welcher R1A, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die oben angegebenenin which R 1A, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 each have the abovementioned
Bedeutungen haben, Have meanings
umsetzt oder  translates or
[B] eine Verbindung der Formel (VI) [B] a compound of the formula (VI)
in welcher R1A und T1 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, und T3 für (Ci-C4)-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel oder auch ohne Lösungsmittel mit Verbindung der Formel (III) in eine Verbindung der Formel (VII) in which R 1A and T 1 in each case have the abovementioned meanings, and T 3 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, in an inert solvent or else without solvent with compound of the formula (III) in a compound of the formula (VII )
(VII), in welcher R1A, R3, R4, R5, R6, R7 und T3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, diese im Folgenden in einem inerten Lösungsmittel mit Chlorsulf onylisocyanat zu einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt und diese anschließend analog zu Verfahren [A] in eine Verbindung der Formel (1-1) überführt, (VII) in which R 1A, R 3, R 4, R 5, R 6, R 3 each have 7 and T have the meanings indicated above, transferred, this onylisocyanat hereinafter in an inert solvent with Chlorsulf to give a compound of formula (IV) and then converted into a compound of the formula (1-1) analogously to process [A],
eine Verbindung der Formel (VIII) a compound of formula (VIII)
in welcher R2 die oben genannte Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (IX) in which R 2 has the abovementioned meaning, in an inert solvent with a compound of the formula (IX)
in welcher R und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und in which R and T each have the meanings given above, and
T5 für (Ci-C4)-Alkyl steht, umsetzt und in Gegenwart einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel (X) T 5 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, reacted and in the presence of a suitable base to give a compound of the formula (X)
in welcher R1A und R2 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, cyclisiert, und diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und einer geeigneten Base mit einer Verbindung Formel (XI) in which R 1A and R 2 each have the abovementioned meanings, cyclized, and then in an inert solvent in the presence of a suitable catalyst and a suitable base with a compound of formula (XI)
(xi), in welcher R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, und für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl steht oder beide Reste T6 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2- -Brücke bilden, zu einer Verbindung der Formel (I-l) umsetzt, oder (xi) in which R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the abovementioned meaning, and for hydrogen, (C 1 -C 4 -alkyl or both radicals T 6 together form a -C (CH 3 ) Form 2-C (CH 3 ) 2- bridge, to give a compound of formula (II), or
[D] eine Verbindung der Formel (I-l) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure oder Base zu einer Verbindung der Formel (1-2) [D] a compound of formula (I-1) in an inert solvent in the presence of a suitable acid or base to give a compound of formula (1-2)
in welcher R2, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, und in which R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each as defined above, and
R1B für Wasserstoff steht, hydrolysiert, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und/ oder die Verbindungen der Formeln (I-l) und (1-2) gegebenenfalls mit den entsprechenden ( ) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. R 1B is hydrogen, hydrolyzed, optionally splits off existing protecting groups and / or the compounds of formulas (II) and (1-2) optionally with the corresponding () solvents and / or (ii) bases or acids in their solvates, salts and / or solvates of the salts ,
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. A compound as defined in any one of claims 1 to 5 for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, pulmonaler Hypertonie, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Asthma, Niereninsuffizienz, Nephropathien, fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe und dermatologischen Fibrosen. A compound as defined in any one of claims 1 to 5 for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, renal insufficiency, nephropathies, fibrotic disorders of the internal organs and dermatological fibroses.
Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, pulmonaler Hypertonie, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Asthma, Niereninsuffizienz, Nephropathien, fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe und dermatologischen Fibrosen. Use of a compound as defined in any one of claims 1 to 5 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, renal insufficiency, nephropathies, fibrotic disorders of the internal organs and dermatological fibroses.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen. A pharmaceutical composition comprising a compound as defined in any one of claims 1 to 5 in combination with one or more inert non-toxic pharmaceutically acceptable excipients.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE- Inhibitoren, Vasopeptidase-Inhibitoren, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren, Diuretika, Kinase-Inhibitoren,A pharmaceutical composition comprising a compound as defined in any one of claims 1 to 5 in combination with one or more further active ingredients selected from the group consisting of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, vasopeptidase inhibitors, endothelin antagonists, Renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists, rho-kinase inhibitors, diuretics, kinase inhibitors,
Matrixmetalloprotease-Inhibitoren, Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase und Phosphodiesterase-Inhibitoren. Matrix metalloprotease inhibitors, stimulators and activators of soluble guanylate cyclase and phosphodiesterase inhibitors.
Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 11 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, pulmonaler Hypertonie, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Asthma, Niereninsuffizienz, Nephropathien, fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe und dermatologischen Fibrosen. Medicament according to claim 10 or 11 for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, renal insufficiency, nephropathies, fibrotic disorders of the internal organs and dermatological fibroses.
13. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, pulmonaler Hypertonie, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Asthma, Niereninsuffizienz, Nephropathien, fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe und dermatologischen Fibrosen bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, oder eines13. A method for the treatment and / or prophylaxis of heart failure, pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, renal insufficiency, nephropathies, fibrotic disorders of the internal organs and dermatological fibroses in humans and animals using an effective amount of at least one compound, such as in one of claims 1 to 5 defined, or one
Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 10 bis 12 definiert. A pharmaceutical composition as defined in any one of claims 10 to 12.
EP14799129.3A 2013-11-08 2014-11-05 Substituted uracils and use thereof Withdrawn EP3066098A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14799129.3A EP3066098A1 (en) 2013-11-08 2014-11-05 Substituted uracils and use thereof

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13192181 2013-11-08
EP14799129.3A EP3066098A1 (en) 2013-11-08 2014-11-05 Substituted uracils and use thereof
PCT/EP2014/073760 WO2015067630A1 (en) 2013-11-08 2014-11-05 Substituted uracils and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP3066098A1 true EP3066098A1 (en) 2016-09-14

Family

ID=49582562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP14799129.3A Withdrawn EP3066098A1 (en) 2013-11-08 2014-11-05 Substituted uracils and use thereof

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9751843B2 (en)
EP (1) EP3066098A1 (en)
JP (1) JP2016536362A (en)
CN (1) CN105980381A (en)
CA (1) CA2929753A1 (en)
WO (1) WO2015067630A1 (en)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3338780A1 (en) 2016-12-20 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of chymase inhibitors for the treatment of endometriosis, post-operative fibrosis and diseases characterized by the formation of fibrosis
WO2021000933A1 (en) * 2019-07-03 2021-01-07 南京明德新药研发有限公司 Pyrimidinone compounds as chymase inhibitors and application thereof
WO2022135514A1 (en) * 2020-12-25 2022-06-30 广东东阳光药业有限公司 Multi-substituted uracil derivatives and use thereof
CN114671856B (en) * 2020-12-25 2023-10-20 广东东阳光药业股份有限公司 Polysubstituted uracil derivative and use thereof
WO2022135534A1 (en) * 2020-12-25 2022-06-30 广东东阳光药业有限公司 Substituted nitrogen-containing bicyclic compound and use thereof
CN117582909B (en) * 2024-01-19 2024-04-02 天津凯莱英医药科技发展有限公司 System and method for continuously producing 5-isosorbide mononitrate

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4096173A (en) 1977-03-28 1978-06-20 Eli Lilly And Company Chlorinated 1-aminoindane N-methyl transferase inhibitors
DE3912100A1 (en) * 1989-04-13 1990-10-25 Bayer Ag SUBSTITUTED URACILES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND USE AGAINST PARASITOUS PROTOZOES
DE19834047A1 (en) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituted pyrazole derivatives
DE19834044A1 (en) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag New substituted pyrazole derivatives
EP1140917B1 (en) 1998-12-22 2003-03-26 Janssen Pharmaceutica N.V. S-oxide lipid lowering compounds
DE19943635A1 (en) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Novel aminodicarboxylic acid derivatives with pharmaceutical properties
DE19943636A1 (en) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Novel dicarboxylic acid derivatives with pharmaceutical properties
DE19943639A1 (en) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarboxylic acid derivatives with novel pharmaceutical properties
DE19943634A1 (en) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Novel dicarboxylic acid derivatives with pharmaceutical properties
AR031176A1 (en) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag NEW DERIVATIVES OF PIRAZOLPIRIDINA SUBSTITUTED WITH PIRIDINE
US7160912B2 (en) 2000-12-26 2007-01-09 Dr.Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds having antibacterial activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE10102322A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Merck Patent Gmbh New disubstituted and trisubstituted benzene derivatives useful as coagulation inhibitors for the treatment of thromboembolic diseases
DE10110749A1 (en) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituted aminodicarboxylic acid derivatives
DE10110750A1 (en) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Novel aminodicarboxylic acid derivatives with pharmaceutical properties
DE10220570A1 (en) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamate-substituted pyrazolopyridines
US20060079554A1 (en) 2002-12-06 2006-04-13 Barry Peter C Inhibitors of monomine uptake
CN1871029A (en) * 2003-08-22 2006-11-29 帝人制药株式会社 Drug containing chymase inhibitor as the active ingredient
DE10342570A1 (en) 2003-09-15 2005-04-14 Bayer Healthcare Ag Process for the preparation of 4- (4-aminophenyl) -3-morpholinone
AR046845A1 (en) 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag DERIVATIVES OF 1H-IMIDAZO [4,5-C] QUINOLINE FOR THE TREATMENT OF PROTEIN-KINASE DEPENDENT DISEASES
UY29896A1 (en) 2005-11-04 2007-06-29 Astrazeneca Ab NEW CHROMAN DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, PREPARATION PROCESSES AND APPLICATIONS
AR061570A1 (en) * 2006-06-23 2008-09-03 Smithkline Beecham Corp GLICINE COMPOSITE REPLACED IN THE HETEROAROMATIC N PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT INCLUDES IT, ITS USE TO PREPARE A MEDICINAL PRODUCT, PROCEDURES TO PREPARE SUCH PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND TO PREPARE THE COMPOSITE
GB0614552D0 (en) 2006-07-21 2006-08-30 Syngenta Ltd Chemical Compounds
GB0622472D0 (en) 2006-11-10 2006-12-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic derivatives
CA2676173A1 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
US7884244B2 (en) 2007-04-12 2011-02-08 Allergan, Inc. Therapeutic fluoroethylcyano guanidines
WO2009049112A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
ES2569528T3 (en) 2007-11-16 2016-05-11 Incyte Holdings Corporation 4-pyrazolyl-N-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-N-heteroarylpyrimidin-2-amines as Janus kinase inhibitors
DE102008030091B4 (en) * 2008-06-25 2011-03-03 Resprotect Gmbh Uracil derivatives and their use
AU2009281747B2 (en) 2008-08-15 2015-01-15 Nivalis Therapeutics, Inc. Novel pyrrole inhibitors of S-nitrosoglutathione reductase as therapeutic agents
AR088872A1 (en) * 2011-11-14 2014-07-16 Cephalon Inc URACILO DERIVATIVES AS INHIBITORS OF THE AXL AND C-MET KINASE
UA112897C2 (en) 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт BICYCLIC SUBSTITUTED URATILES AND THEIR APPLICATIONS FOR THE TREATMENT AND / OR PREVENTION OF DISEASES

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
None *
See also references of WO2015067630A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015067630A1 (en) 2015-05-14
US20160297771A1 (en) 2016-10-13
JP2016536362A (en) 2016-11-24
US9751843B2 (en) 2017-09-05
CA2929753A1 (en) 2015-05-14
CN105980381A (en) 2016-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3045456B1 (en) Bicyclic substituted uracils and their use
AU2007253572B2 (en) Substituted arylimidazolone and triazolone as inhibitors of vasopressin receptors
EP3066098A1 (en) Substituted uracils and use thereof
WO2015036560A1 (en) Heterocyclic substituted trifluoromethyl pyrimidinones and use thereof
WO2015067651A1 (en) Substituted uracils as chymase inhibitors
US20190367516A1 (en) Positive allosteric modulators of muscarinic m2 receptor
DE102009028929A1 (en) Heterocyclic-substituted 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolones and their use
WO2015067650A1 (en) Substituted 1,2,4-triazine-3,5-diones and the use thereof as chymase inhibitors
EP3191452A1 (en) Substituted n,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents
JP7295019B2 (en) 7-substituted 1-aryl-naphthyridine-3-carboxylic acid amides and uses thereof
EP2619188A1 (en) Substituted n-phenethyltriazoloneacetamides and use thereof
WO2018011017A1 (en) 7-substituted 1-pyridyl-naphthyridine-3-carboxylic acid amides and use thereof
EP3707141A1 (en) Substituted 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-ones and use of same
WO2018189012A1 (en) Substituted n-arylethyl-2-aminoquinoline-4-carboxamides and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20160608

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: BA ME

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: GRANT OF PATENT IS INTENDED

INTG Intention to grant announced

Effective date: 20180522

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20181002