EP2931278A1 - Forme orale, comprenant des particules enrobees a liberation immediate d'au moins un compose actif et resistantes au broyage - Google Patents

Forme orale, comprenant des particules enrobees a liberation immediate d'au moins un compose actif et resistantes au broyage

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EP2931278A1
EP2931278A1 EP13824380.3A EP13824380A EP2931278A1 EP 2931278 A1 EP2931278 A1 EP 2931278A1 EP 13824380 A EP13824380 A EP 13824380A EP 2931278 A1 EP2931278 A1 EP 2931278A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
weight
coated particles
oral form
active compound
low molecular
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP13824380.3A
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German (de)
English (en)
Inventor
Anne-Sophie Daviaud-Venet
Catherine Castan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Flamel Ireland Ltd
Original Assignee
Flamel Ireland Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Flamel Ireland Ltd filed Critical Flamel Ireland Ltd
Publication of EP2931278A1 publication Critical patent/EP2931278A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • the present invention aims to provide an oral solid form, on the one hand allowing the immediate release of the active compound it contains in a 0.1N hydrochloric acid solution, representative of a gastric medium, and on the other hand resistant to most grinding modes used to grind the oral solid form to obtain the active compound in the form of a fine powder and to facilitate its diverted use.
  • the oral solid forms such as capsules or tablets, have insufficient resistance to the extraction of the active compound that they contain, and can thus be misused.
  • the resulting fine powder can be inhaled or dissolved and extracted to prepare an injectable product.
  • WO 2007/054378 discloses oral and solid pharmaceutical forms consisting of particles of active compound comprising a modified release coating and resistant to grinding, said particles optionally being associated with a viscosifying agent or a sequestering agent.
  • immediate-release formulations of active compound must release the majority of the active compound they contain. contain in a relatively short time.
  • the oral solid immediate release form disintegrates very rapidly, so as to release the active compound as quickly as possible.
  • US 2006/0078614 provides compositions comprising particles coated by a membrane to mask the taste of the active compound they contain and to quickly release almost all of their contents in the stomach.
  • EP 1 491 184 discloses immediate release tablets film-coated with a coating masking the taste of the active ingredient they contain.
  • the document US 2012/0093938 details the composition of orodispersible tablets, immediate release of diphenhydramine and its salts, the active particles contained in the tablets being optionally film coated with a coating masking the taste of the asset that they contain.
  • US 2012/0082729 discloses an oral form obtained by compression and dissolving rapidly in the mouth, comprising microparticles of active compound that can be coated with a coating masking the taste of the active compound that they contain.
  • the present invention solves this problem.
  • coated particles containing the active compound and having a specific composition and structure, as described later, are resistant to grinding. They make it possible to access, in a relatively inexpensive and rapid industrial process, oral solid forms resistant to misuse of the active compound which they contain, without affecting the immediate release of said active compound in a hydrochloric acid solution 0, 1N.
  • the invention relates to an oral form, especially multiparticulate, immediate release of at least one active compound, comprising coated particles, each of said particles being formed of a non-monocrystalline core containing said compound active,
  • said core being coated with at least one coating layer comprising:
  • the weight ratio polymer (B) / polymer (A) being between 85/15 and
  • said coating layer representing at least 30% by weight of the total weight of said coated particles.
  • said core is coated with at least one coating layer comprising: (A) at least 25% by weight of polymer selected from ethylcellulose, cellulose acetate, cellulose acetate butyrate, ammonio (meth) acrylate copolymers, polymers and copolymers of acid esters ( meth) acrylics and mixtures thereof; and
  • the weight ratio polymer (B) / polymer (A) being between 75/25 and 50/50.
  • the term "ethylcellulose” is understood to mean all ethylcelluloses.
  • cellulose acetate includes all cellulose acetates.
  • cellulose acetate butyrate covers all cellulose acetobutyrates.
  • aminoalkyl methacrylate copolymers or the expression “amino methacrylate copolymers” will be used interchangeably in the description.
  • coated particles formed of a non-monocrystalline core containing at least one active compound, said core being coated with at least one coating layer comprising:
  • the weight ratio polymer (B) / polymer (A) being between 85/15 and
  • said coating layer representing at least 30% by weight of the total weight of said coated particles
  • oral form or “oral form, especially multiparticulate” refers to any form consisting of several particles or units containing the active compound, as opposed to monolithic or unit forms consisting of a single unit.
  • units or “particles” will be used interchangeably in the following description.
  • the particles or units contained in the oral form, in particular multiparticulate are individually coated. They can be microbeads, microspheres, pellets, particles or mini-tablets.
  • the oral form, especially multiparticulate, consisting of particles or coated units may be in the form of a tablet, sachet, capsule or any other suitable form.
  • the coated particles containing the active compound and constituting the oral form, especially multiparticulate, according to the invention are advantageously resistant to grinding, so that it is very difficult to break their coating and obtain a fine powder of the active compound.
  • After grinding the oral form it is thus very difficult to obtain the active compound in the form of fine or finely divided powder, that is to say in the form of crystals or small particles whose average diameter is generally between 5 and 50 ⁇ .
  • Such a size of crystals or particles is known to increase the rate of solubilization of the active compound, thus promoting its rapid absorption in the nasal mucosa but also its extraction in order to prepare an injectable product.
  • coated particles containing the active compound and constituting the oral form, especially multiparticulate, according to the invention are hereinafter referred to as "coated particles”.
  • the coated particles containing the active compound have, after grinding, a variation of the average diameter less than or equal to 20%, preferably less than or equal to 15%, more preferably less than or equal to 10% and more preferably less than or equal to 5% .
  • This small diameter variation scale qualifies a grinding resistance of the particles tested.
  • grinding-resistant is meant that the population of coated particles containing the active compound has, after grinding according to the procedure described below, a size distribution, such that the difference between the two average diameters, determined by analytical sieving, respectively before grinding (D1) and after grinding (D2), that is to say the variation of the average diameter calculated according to the following formula:
  • This grinding resistance of the coated particles is evaluated according to the following protocol, based on the mortar technique and its pestle and implemented in the examples. Grinding test of coated particles
  • the grinding test is carried out using an automatic mortar grinder, mortar grinder type RM 200 Retsch company equipped with its stainless steel mortar and stainless steel pestle.
  • the pestle is placed in an eccentric horizontal position.
  • the vertical position of the pestle is set on the index 8.
  • a test portion of 20 g of particles is introduced into the mortar and milled for 1 minute.
  • the powder obtained is recovered in its entirety and its average diameter is determined by analytical sieving, as described below.
  • This test is representative of the grinding methods usually used by misusers, such as: mortar and pestle, coffee grinder, crushing between two spoons, crunching and chewing, etc.
  • the oral form, in particular multiparticulate, according to the invention immediately releases the active compound that it contains.
  • immediate release and “for immediate release” qualify the ability of particles or the oral form, especially multiparticulate, to release at least 75% of the active compound in a shorter period or equal to 45 minutes in 0.1N hydrochloric acid solution.
  • the amount of active compound released is quantified using Device 2 type dissolution equipment (Paddle Apparatus), in 900 ml of 0.1 N hydrochloric acid solution at 37 ° C. and at a rate of paddle rotation of 100 revolutions / min, according to the method of the European Pharmacopoeia, 7 th Edition 2012 (7.5). Chapter 2.9.3. - Dissolution test of solid forms.
  • Device 2 type dissolution equipment Paddle Apparatus
  • the coated particles and the oral form release at least 80% of the active compound, in particular at least 90% of the active compound, in a duration less than or equal to 45 minutes, in particular less than or equal to 30 minutes.
  • polymers (A) For purposes of simplification of reading, the polymers chosen from the above-mentioned list of polymers (A) will be referred to below as “water-insoluble polymers” or “polymers (A)”; and the polymers chosen in the list of polymers (B) mentioned above under the name “polymers soluble in 0.1N hydrochloric acid solution” or “polymers (B)”.
  • polymer is used in the text to denote either a single polymer or a mixture of polymers.
  • active compound is intended to denote either a single active compound or a mixture of active compounds.
  • coated particles according to the invention comprise a composition and a structure adjusted, on the one hand, to make them resistant to grinding and, on the other hand, to obtain the immediate release of the active compound that they contain.
  • coated particles according to the invention are structurally organized into a core containing the active compound and coated or film-coated with a coating.
  • the coated particles according to the invention have an average diameter less than or equal to 1000 ⁇ .
  • the coated particles have a mean diameter of between 50 and 600 ⁇ , in particular between 100 and 400 ⁇ , more particularly between 150 and 300 ⁇ .
  • the average diameter of the coated particles is determined by analytical sieving, in particular using a screen sieve containing a sieve bottom and different sieves with decreasing mesh openings, as more specifically described in the following examples.
  • the sieve column more particularly comprises sieves with the following mesh openings: 1000, 710, 500, 250, 100 and 50 ⁇ .
  • the average diameter of the coated particles by analytical sieving is calculated according to the following formula:
  • the core of the coated particles contains one or more active compounds.
  • the core of the coated particles is not monocrystalline.
  • non-monocrystalline is meant to exclude, within the meaning of the invention, the cores formed of a single crystal of said active compound.
  • coated particles according to the invention are compatible with a large variety of active compounds and are not limited to the use of the active compounds described more particularly subsequently. As is apparent from the examples below, the coated particles according to the invention allow immediate release of the active compound they contain while remaining resistant to grinding through their structural organization and the composition of their coating. These properties are verified with active compounds of different nature, as also demonstrated in the examples.
  • the coated particles according to the invention are particularly advantageous for active compounds, in particular pharmaceutical or veterinary compounds, the abuse of which may give rise to addictive behaviors, such as, for example, active compounds classified as psychotropic or narcotic.
  • the active compound contained in the coated particles according to the invention may be, for example, chosen from one of the following families of active substances: amphetamines, anorectics, antidepressants, antiepileptics, antiparkinsonians, anxiolytics, barbiturates, benzodiazepines, hypnotics, narcotics, neuroleptics, opioids, psychostimulants and psychotropic drugs.
  • the active compound is selected from psychotropic drugs and narcotics, preferably selected from oxybate, its pharmaceutically acceptable salts, polymorphs and solvates, and opioids and opioid analogues, these the last being more particularly chosen from oxycodone, oxymorphone, rhydromorphone, hydrocodone, tramadol, morphine, buprenorphine, dextropropoxyphene, propoxyphene, codeine, fentanyl, alfentanyl, remifentanyl, methadone , pethydine, nalbuphine, levomethadyl acetate, difenoxine, diphenoxylate, loperamide, pentazocine, butorphanol, levorphanol, tapentadol and their pharmaceutically acceptable salts, polymorphs and solvates, more particularly chosen from the group consisting of oxycodone hydrochloride, hydromorphone hydrochloride, oxy
  • the active compound is an opioid or an opioid analogue.
  • the active compound used may be chosen from oxycodone, oxymorphone, rhydromorphone, hydrocodone, tramadol, morphine, buprenorphine, dextropropoxyphene, propoxyphene, codeine, fentanyl, alfentanyl, remifentanyl, methadone, pethydine, nalbuphine, levomethadyl acetate, difenoxine, diphenoxylate, loperamide, pentazocine, butorphanol, levorphanol, tapentadol and their pharmaceutically acceptable salts, polymorphs and solvates.
  • It may be, for example, oxycodone hydrochloride, hydromorphone hydrochloride, oxymorphone hydrochloride or morphine sulfate.
  • the active compound is oxybate or its pharmaceutically acceptable salts, polymorphs and solvates.
  • the core of the coated particles according to the invention is of compact and globally spherical shape.
  • the core of the coated particles according to the invention has an average diameter less than or equal to 450 ⁇ , preferably less than or equal to 300 ⁇ , preferably less than or equal to 250 ⁇ , in particular between 80 and 250 ⁇ .
  • the core of the coated particles can be:
  • a granule containing the active compound optionally mixed with at least one excipient for example a binding agent, a diluent or a filler, a surfactant, a disintegrant, a buffer agent or an antifoam agent
  • a granule consisting of a support particle, also called an inert core covered with a layer comprising the active compound optionally mixed with at least one excipient, for example a binding agent, a diluent or a filler, a surfactant, a disintegrant, a buffering agent or an anti-foam agent.
  • the core of the coated particles according to the invention may thus comprise, in addition to the active compound, in particular as described above, at least one binding agent, in particular selected from:
  • hydroxypropylcellulose of low molecular weight such as Klucel ® EF from Aqualon-Hercules
  • hydroxypropylmethylcellulose (or hypromellose) of low molecular weight such as Methocel ® E3 or Dow E5
  • low molecular weight methylcellulose such as Methocel ® Al 5 from Dow
  • polyvinylpyrrolidone (or povidone) low molecular weight e.g. Plasdone ® K29 / 32 from ISP or Kollidon ® 30, BASF
  • copolymer of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate e.g. Plasdone ® S630 from ISP or Kollidon ® VA 64 from BASF
  • Plasdone ® S630 from ISP or Kollidon ® VA 64 from BASF
  • the low molecular weight hydroxypropylcellulose corresponds to hydroxypropylcellulose grades with a molar mass of less than 800,000 g / mol, preferably less than or equal to 400,000 g / mol and in particular less than or equal to 100,000 g / mol.
  • the hydroxypropylmethylcellulose (or hypromellose) of low molecular weight corresponds to the hydroxypropylmethylcellulose grades whose viscosity of a 2% solution in water at 20 ° C. is less than 1000 mPa.s, preferably less than or equal to 100 mPa.s and in particular less than or equal to 15 mPa.s.
  • the low molecular weight methylcellulose corresponds to the grades of methylcellulose whose viscosity of a 2% solution in water at 20 ° C is less than 1000 mPa.s, preferably less than or equal to 15 mPa.s.
  • the polyvinylpyrrolidone (or povidone) of low molecular weight corresponds to the polyvinylpyrrolidone grades of molar mass less than or equal to 1,000,000 g / mol, preferably less than or equal to 800,000 g / mol and particularly less than or equal to 100,000 g / mol. mol.
  • the binder is selected from polyvinylpyrrolidone (also known as povidone) low molecular weight (e.g. Plasdone ® K29 / 32 from ISP), hydroxypropylcellulose of low molecular weight (e.g., Klucel ® EF d 'Aqualon-Hercules), hydroxypropylmethyl cellulose (also known as hypromellose) low molecular weight (e.g., Methocel ® E3 or E5 Dow) and mixtures thereof.
  • polyvinylpyrrolidone also known as povidone
  • povidone polyvinylpyrrolidone
  • hydroxypropylcellulose of low molecular weight e.g., Klucel ® EF d 'Aqualon-Hercules
  • hydroxypropylmethyl cellulose also known as hypromellose low molecular weight
  • the surfactant that may be present, as described above, in the core of the particles according to the invention may be chosen from phospholipids, polysorbates, polyoxyethylene stearates and fatty acid esters derived from sorbitol. polyoxyethylenated, polyoxyethylenated hydrogenated castor oils, polyoxyethylenated alkyl ethers, glycerol monooleate, and mixtures thereof.
  • the diluent or filler may be present, as described above, in the heart of the particles according to the invention may be selected from lactose, the sucrose, mannitol (e.g. grades of Pearlitol ® Roquette and especially Pearlitol® SD200), xylitol, erythritol, sorbitols, microcrystalline cellulose (e.g. Avicel ® products from FMC Biopolymer), calcium carbonates (eg Omyapure 35 from Omya), di- and tricalcium phosphates (e.g. Dicafos ® and Tricafos ® from Budenheim), magnesium oxide, talc, magnesium silicate and mixtures thereof.
  • lactose the sucrose, mannitol (e.g. grades of Pearlitol ® Roquette and especially Pearlitol® SD200), xylitol, erythritol, sorbitols, microcrystalline cellulose (e.g. Avicel
  • the disintegrant may be present, as described above, in the heart of the particles according to the invention may be selected from starches and pregelatinized starches, carboxymethylcellulose, croscarmellose, crospovidone (e.g., Polyplasdone ® grades of ISP, the Kollidon ® CL from BASF), low substituted hydroxypropylcellulose, and mixtures thereof.
  • starches and pregelatinized starches carboxymethylcellulose, croscarmellose, crospovidone (e.g., Polyplasdone ® grades of ISP, the Kollidon ® CL from BASF), low substituted hydroxypropylcellulose, and mixtures thereof.
  • the buffering agent which may be present, as described above, in the core of the particles according to the invention may be chosen from citric acid, tartaric acid, adipic acid, boric acid and malic acid.
  • the anti-foam agent optionally present, as described above, in the core of the particles according to the invention may be chosen from simethicone, dimethicone.
  • the core of the coated particles is formed of a support particle, or inert core, covered with a layer comprising at least the active compound (s).
  • Said carrier particles may be:
  • sucrose e.g. Compressuc ® PS Tereos
  • microcrystalline cellulose such as example Avicel ® from FMC Biopolymer, Cellet ® from Pharmatrans or Celphere ® from Asahi Kasei
  • sodium chloride such as Omy apure ® 35 from Omya
  • calcium carbonate such as Omy apure ® 35 from Omya
  • sodium hydrogencarbonate dicalcium phosphate (such as Dicafos ® AC 92-12 from Budenheim) or tricalcium phosphate (eg Tricafos ®
  • the carrier particles can also be any other excipient particles (s) pharmaceutically acceptable (s) such as hydroxypropyl cellulose particles (e.g. Klucel ® from Hercules Aqualon), guar gum particles (e.g. Grinsted ® Guar from Danisco), xanthan particles (such as Xantural ® 180 from CPKelco).
  • excipient particles e.g. Klucel ® from Hercules Aqualon
  • guar gum particles e.g. Grinsted ® Guar from Danisco
  • xanthan particles such as Xantural ® 180 from CPKelco.
  • the carrier particles are sugar spheres or microcrystalline cellulose spheres, Cellets such as ® 90, Cellets 100 ® or Cellets ® 127 marketed by Pharmatrans or all spheres sugar or microcrystalline cellulose with a mean diameter by volume equal for example to about 95 ⁇ , 170 ⁇ or 140 ⁇ , or Celphere ® CP 203, Celphere ® SCP 100 and more particularly the fraction of Celphere ® SCP 100 less than 100 ⁇ , marketed by Asai Kasei, or all spheres of microcrystalline cellulose with a mean diameter by volume equal for example to about 230 ⁇ , 100 ⁇ , or particles of dicalcium phosphate, for example Dicafos ® AC 92-12 and more particularly the fraction of Dicafos ® AC 92-12 between 50 and 100 ⁇ or any particles of dicalcium phosphate with a mean diameter by volume of 75 ⁇ .
  • Cellets such as ® 90, Cellets 100 ® or Cellets ® 127 marketed by
  • the active layer covering the support particle to form the core of the coated particles of the invention comprises, in addition to the active compound, at least one binding agent.
  • the layer containing at least said active compound and covering the support particle, or inert core may represent at least 10% by weight, preferably at least 20% by weight, preferably at least 30% by weight, preferably at least 50% by weight, preferably at least 60% by weight, more preferably from 70 to 95% by weight and in particular from 80 to 90% by weight by weight of the total weight of the core of the coated particle.
  • the core of the coated particles, containing the active compound is covered with a coating whose composition and thickness are precisely adjusted to, on the one hand, provide the immediate release of said active compound and on the other hand, contribute to making the coated particles resistant to grinding according to the grinding test described above.
  • the coating layer also called coating or film coating, which covers the core of the coated particles represents at least 30% by weight of the total weight of the coated particles; in other words, the coated particles have an average coating weight ratio of at least 30%.
  • the coating may represent from 30 to 60% by weight, in particular from 30 to 55% by weight and more particularly from 30 to 50% by weight of the total weight of the coated particles.
  • the coating layer comprises:
  • the coating layer comprises:
  • the weight ratio between the soluble polymer in a solution of 0.1 N hydrochloric acid and the water-insoluble polymer is between 85/15 and 50/50, preferably between 75/25 and 50/50, preferably between 70/30 and 50/50 and preferably between 60/40 and 50/50.
  • the water insoluble polymer is selected from ethylcellulose,
  • the water-insoluble polymer is chosen from ethylcellulose, cellulose acetate and ammonio (meth) acrylate copolymers.
  • water insoluble polymers used according to the invention can be cited: ethylcellulose, especially marketed under the name Ethocel ® by Colorcon, and more particularly Ethocel ® grade 20; cellulose acetate, sold in particular under the name CA 398-ONF by Eastman; cellulose acetate butyrate, especially marketed under the name CAB 171-15 by Eastman; copolymers of ammonio (meth) acrylate, especially those marketed under the names Eudragit ® RL and Eudragit ® RS by Evonik; polymers and copolymers of esters of (meth) acrylates, in particular those sold under the Eudragit ® NE and EUDRAGIT ® NM denominations.
  • the water-insoluble polymer is present in a content of between 15 and 60% by weight, preferably between 25 and 50% by weight, in particular between 25 and 45% by weight, relative to the total weight of said coating layer.
  • the coating layer may comprise from 30 to 45% by weight of water insoluble polymer.
  • the polymer soluble in a solution of 0.1N hydrochloric acid is chosen from:
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • hydroxypropylmethylcellulose (or hypromellose or HPMC) of low molecular weight
  • HPMC hydroxypropylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • methylcellulose of low molecular weight hydroxyethylcellulose of low molecular weight
  • hydroxyethylmethylcellulose maltodextrin
  • poloxamers which are triblock copolymers of ethylene oxide, propylene oxide and ethylene oxide;
  • polyethylene glycols with a molar mass of between 3,000 and 20,000 g / mol;
  • copolymers of methyl vinyl ether and of maleic anhydride or of maleic acid copolymers of aminoalkyl methacrylate, in particular copolymers of butyl methacrylate, 2-dimethylaminoethyl methacrylate and methyl methacrylate 1/2/1;
  • the polyvinylpyrrolidone (or povidone) of low molecular weight corresponds to the polyvinylpyrrolidone grades of molar mass less than or equal to 1,000,000 g / mol, preferably less than or equal to 800,000 g / mol and particularly less than or equal to 100,000 g / mol. mol.
  • the hydroxypropylmethylcellulose (or hypromellose) of low molecular weight corresponds to the hydroxypropylmethylcellulose grades whose viscosity of a 2% solution in water at 20 ° C. is less than 1000 mPa.s, preferably less than or equal to 100 mPa.s and in particular less than or equal to 15 mPa.s.
  • the low molecular weight hydroxypropylcellulose corresponds to hydroxypropylcellulose grades with a molar mass of less than 800,000 g / mol, preferably less than or equal to 400,000 g / mol and in particular less than or equal to 100,000 g / mol.
  • the low molecular weight methylcellulose corresponds to the grades of methylcellulose whose viscosity of a 2% solution in water at 20 ° C is less than 1000 mPa.s, preferably less than or equal to 15 mPa.s.
  • the low molecular weight hydroxyethylcellulose corresponds to a hydroxyethylcellulose whose viscosity of a 2% solution in water at 25 ° C is less than 1000 mPa.s.
  • the polymer soluble in 0.1 N hydrochloric acid solution is chosen from low molecular weight polyvinylpyrrolidone, low molecular weight hydroxypropylmethylcellulose, low molecular weight hydroxypropylcellulose and copolymers of butyl methacrylate, 2-dimethylaminoethyl methacrylate and methyl methacrylate 1/2/1.
  • polymers soluble in a 0.1N hydrochloric acid solution which can be used according to the invention, mention may be made of copolymers of butyl methacrylate, 2-dimethylaminoethyl methacrylate and methyl methacrylate 1/2/1 for example marketed under the name Eudragit ® E by the company Evonik, and in particular the grades Eudragit ® El 00 and Eudragit ® EPO; polyvinylpyrrolidone, also known as povidone, low molecular weight, for example marketed under the trade name Plasdone ® by ISP, especially the rank Plasdone ® K29 / 32; hydroxypropyl methylcellulose also called hypromellose, low molecular weight, for example marketed under the trade name Methocel ® by Colorcon and more particularly Methocel ® grade E3; polyvinyl acetate diethyl aminoacetate, e.g. sold under the name AEA ® by Sanlky
  • the polymer soluble in a 0.1N hydrochloric acid solution as defined above is present in a content of between 40 and 85% by weight, preferably 40 and 75% by weight, and preferably still between 45 and 60% by weight relative to the total weight of said coating layer.
  • the coating of the coated particles according to the invention may further comprise at least one plasticizer.
  • plasticizer is meant indifferently denotes a single plasticizer or a mixture of plasticizers.
  • the plasticizing agent may in particular be chosen from:
  • glycerol and its esters and preferably from acetylated glycerides, glyceryl mono-stearate, glyceryl triacetate, glyceryl tributrate,
  • phthalates and preferably from dibutyl phthalate, diethyl phthalate, dimethyl phthalate, dioctyl phthalate,
  • citrates and preferably from acetyltributyl citrate, acetyltriethyl citrate, tributylcitrate, triethylcitrate,
  • sebacates and preferably from diethylsébaçate, dibutylsébaçate, adipates,
  • polyethylene glycols of molar mass less than or equal to
  • fumarates preferably diethylfumarate
  • malates preferably diethyl malate
  • oxalates preferably diethyloxalate
  • succinates preferably the dibutylsuccinate
  • malonates preferably diethyl malonate
  • the plasticizing agent is more particularly chosen from triethyl citrate and polyethylene glycols with a molar mass of less than or equal to 3,000 g / mol.
  • the plasticizing agent is present at a content less than or equal to
  • the polymer soluble in a 0.1N hydrochloric acid solution according to the invention, the water-insoluble polymer and the plasticizing agent represent at least 70% by weight, in particular at least 80% by weight and more particularly at least 90% by weight of the total weight of the coating layer.
  • water-insoluble polymer chosen from ethylcellulose or cellulose acetate
  • plasticizer chosen from triethyl citrate and polyethylene glycol of molar mass of about 400 g / mol.
  • the coating of the coated particles represents between 40 and 55% by weight of the total weight of the coated particles and comprises:
  • the coating of the coated particles represents between 40 and 55% by weight of the total weight of the coated particles and comprises:
  • the coating comprises at most 30% by weight of filler, in particular less than 20% by weight, preferably less than 10% by weight filler, relative to the total weight of said coating, or even totally free of charge.
  • the filler may be talc.
  • the coating may comprise various other additional adjuvants conventionally used in the field of coating. It can be, for example:
  • pigments and dyes such as, for example, titanium dioxide, calcium sulphate, calcium carbonate, iron oxides, natural or synthetic food dyes;
  • anti-foam agents such as, for example, simethicone, dimethicone
  • surfactants such as, for example, phospholipids, polysorbates, polyoxyethylene stearates, polyoxyethylenated fatty acid and sorbitol esters, polyoxyethylenated hydrogenated castor oils, polyoxyethylenated alkyl ethers, glycerol monooleate, and their mixtures.
  • the coating of the particles according to the invention does not contain any active compound.
  • the coating layer does not comprise other compounds than the abovementioned polymers and the possible plasticizer (s) (s).
  • the coating of the coated particles according to the invention may consist of a single coating layer or of several coating layers formed in successive steps. According to a particularly preferred embodiment, it is composed of a single coating layer as described above.
  • the particles, the structure and composition of the coating are not in accordance with the invention, are not resistant to grinding to the scale required according to the invention as previously exposed and / or do not allow immediate release active compound contained in said coated particles and / or are not prepared in an economical and fast process.
  • the core of the coated particles of the invention can be obtained according to several techniques such as for example:
  • agglomeration of the active compound preferably sprayed in the molten state such as, for example, according to the Glatt ProCell TM technique; or
  • spheronization of the active compound with optionally one or more excipient (s) physiologically acceptable (s), the spheronization being carried out for example in a fluidized air bed apparatus equipped with a rotor, in particular according to the CPS TM technique of Glatt; or
  • the active compound for example in a fluidized air bed apparatus optionally equipped with a Wiirster tube, the active compound, optionally with one or more physiologically acceptable excipient (s), in dispersion or in solution in an aqueous solvent or organic on a support particle.
  • physiologically acceptable excipient s
  • the coating layer of the coated particles is obtained by spraying, in particular in a fluidized air bed apparatus, a solution, suspension or dispersion comprising at least one polymer (A) insoluble in water as defined above, at least one polymer (B) soluble in a 0.1N hydrochloric acid solution as defined above, and optionally at least one plasticizing agent, on the cores comprising the active compound, in particular the cores described above and obtained by the application on a support particle, or inert core, of a layer containing at least said active compound.
  • a solution, suspension or dispersion comprising at least one polymer (A) insoluble in water as defined above, at least one polymer (B) soluble in a 0.1N hydrochloric acid solution as defined above, and optionally at least one plasticizing agent, on the cores comprising the active compound, in particular the cores described above and obtained by the application on a support particle, or inert core, of a layer containing at least said active compound.
  • the coating is formed by spraying in a fluidized air bed apparatus equipped with a Wiirster and in a bottom spray orientation.
  • Said solution, suspension or coating dispersion comprises water, one or more organic solvents, or mixtures thereof.
  • the organic solvent is selected from solvents known to those skilled in the art.
  • the solvent of the solution, suspension or coating dispersion comprises less than 40% by weight, in particular less than 30% by weight, especially less than 20% by weight, preferably less than 10% by weight. by weight of water, relative to the total weight of said solvent.
  • acetone / isopropanol mixture 60/40 m / m
  • an acetone / water mixture 90/10 m / m
  • an ethanol / water mixture 70/30.
  • the polymers and, where appropriate, the plasticizer and the filler are sprayed in the form of a solute, that is to say in a form solubilized in a solvent to promote the homogeneity of the coating formed. .
  • the solution, suspension or coating dispersion is free of charge.
  • the present invention further relates to the use of such coated particles for the preparation of an immediate-release oral form of an active compound
  • the use of such coated particles is particularly advantageous for active compounds likely to be diverted from their normal use, in particular psychotropic drugs and narcotics, and more particularly chosen from the active compounds described above.
  • the active compound is chosen from opioids and more particularly from oxycodone, oxymorphone, hydromorphone, hydrocodone, tramadol, morphine and their pharmaceutically acceptable salts or hydrates.
  • the oral form, especially multiparticulate, according to the invention may comprise, in addition to the coated particles immediate release of active compound according to the invention, at least one viscosifying agent.
  • the viscosifying agent is more particularly intended, when the oral form, especially multiparticulate, intact or milled, is introduced into a small volume of injectable solvent, especially in a volume less than or equal to 10 ml, to transform the corresponding mixture into a inhomogeneous paste, too viscous to be filtered or injected through a needle of gauge 25 or greater, for example gauge 25, 26, 27, 29, 30 or 31, thereby preventing the production of an injectable liquid containing the active compound under form immediately available.
  • An oral form, in particular multiparticulate, according to the invention may therefore comprise at least one viscosifying agent distinct from the coated particles comprising the active compound.
  • the viscosifying agent included in the oral form, especially multiparticulate, according to the invention is entirely separate from the coated particles comprising the active compound.
  • the viscosifying agent is chosen from viscosifiers which are soluble in at least one of the solvents chosen from water, alcohols, ketones and their mixtures.
  • the viscosifying agent is capable of increasing the viscosity of a small volume (between 2.5 ml and 10 ml) of solvent, so as to prevent injection, especially intravenously.
  • the viscosity becomes so high that the withdrawal of the mixture formed by the introduction of the oral form according to the invention in a small volume of injectable solvent by a syringe becomes impossible.
  • an oral form according to the invention may advantageously comprise a mixture of several viscosifiers which will be effective both in the case of extraction in aqueous phase and in an organic solvent.
  • the viscosifying agent contributes to preventing the misuse of the oral form by inhalation because it is capable of forming a gel in contact with the nasal mucosa, which gel will interfere with the diffusion of the active compound towards the mucous membranes and thus its absorption.
  • the amount of viscosity agent it is readily determinable by those skilled in the art. This amount advantageously corresponds to the minimum amount necessary to make the viscosity of 2.5 mL of extraction liquid at a value greater than or equal to 100 mPa.s, preferably 200 mPa.s, and even more preferably beyond 500 mPa.s, and more preferably 1000 mPa.s.
  • the oral form according to the invention comprises up to 500 mg of viscosifying agent.
  • the oral form according to the invention comprises between 5 and 500 mg, preferably between 10 and 250 mg, preferably between 10 and
  • viscosifying agent 100 mg, more preferably between 10 and 80 mg and in particular between 15 and 60 mg of viscosifying agent.
  • the viscosifying agent is chosen from: polyacrylic acids, in particular carbomers, for example
  • polyalkylene glycols for example polyethylene glycols with a molar mass greater than or equal to 20 000 g / mol
  • alkylene polyoxides for example polyoxides of ethylene or polyoxyethylenes
  • polysaccharides preferably chosen from sodium alginate, pectins, guar gum, xanthans, carrageenans, gellanes, hydroxypropylcellulose of high molar mass, hydroxypropylmethylcellulose of high molar mass, methylcellulose of high molar mass, hydroxyethylcellulose of high molar mass and carboxymethylcellulose,
  • the high molecular weight polyvinylpyrrolidone corresponds to polyvinylpyrrolidone grades with a molar mass greater than 1,000,000 g / mol.
  • the hydroxypropylcellulose of high molar mass corresponds to hydroxypropylcellulose grades with a molar mass greater than or equal to 800 000 g / mol and preferably greater than or equal to 1 000 000 g / mol.
  • the hydroxypropylmethylcellulose of high molar mass corresponds to the hydroxypropylmethylcellulose grades whose viscosity of a 2% solution in water at 20 ° C. is greater than or equal to 1000 mPa.s, preferably greater than or equal to 15,000. mPa.s and in particular less than or equal to 100,000 mPa.s.
  • the high molecular weight methylcellulose corresponds to the grades of methylcellulose whose viscosity of a 2% solution in water at 20 ° C is greater than or equal to 1000 mPa.s.
  • the hydroxyethylcellulose of high molar mass corresponds to a hydroxyethylcellulose whose viscosity of a 2% solution in water at 25 ° C is greater than or equal to 1000 mPa.s.
  • the viscosifying agent is a polyoxyethylene, in particular a polyoxyethylene having a high molecular weight, and more particularly a polyoxyethylene having a mean molecular weight of between about 1 million g / mol and about 8 million g / mol. mol.
  • For viscosifier include in particular polyoxyethylene marketed by Dow under the reference Sentry Polyox WSR ® 303.
  • the oral form according to the invention comprises between 5 and 500 mg, preferably between 10 and 250 mg, preferably between 10 and 100 mg, more preferably between 10 and 80 mg and especially between 15 and 60 mg of polyoxyethylene, in particular polyoxyethylene having a high molecular weight.
  • the viscosifying agent for example high molecular weight polyoxethylene, is in the form of particles, distinct from the coated particles with immediate release of active compound according to the invention as described above.
  • the particles of viscosifying agent have a size distribution close to that of the coated particles with immediate release of active compound according to the invention, so that they are not separable by sieving the coated particles comprising the active compound.
  • the mean volume diameter of the viscosifying agent particles is between 0.5 and 2 times, preferably between 0.7 and 1.5 times, more preferably between 0.8 and 1.5 times, 1.25 times the average diameter by volume of the coated particles with immediate release of active compound.
  • an oral form according to the invention is an oral solid form of tablet, capsule or sachet type.
  • the oral form, containing the coated particles with immediate release of active compound also comprises one or more physiologically acceptable excipients, commonly used to formulate tablets, capsules or sachets.
  • an oral solid form, of capsule or sachet type may contain, besides the coated particles with immediate release of active compound:
  • diluents such as lactose, sucrose, sugar spheres (for example P Pharm's Suglets), microcrystalline cellulose (for example Avicel ® from FMC Biopolymer or Cellet ® from Pharmatrans or Celphere ® from Asai Kasei), calcium carbonates (eg Omyapure ® 35 from Omya, Destab ® 90 S Ultra 250 from Particle Dynamics or Hubercal ® CCG4100 from Huber), di- and tricalcium phosphates (eg Dicafos ® and Tricafos ® from Budenheim), magnesium oxide, phosphate and calcium sulphate; lubricants or flow agents such as stearates, in particular magnesium stearate, calcium stearate or zinc stearate, stearic acid, glycerol behenate, sodium stearyl fumarate, talc, colloidal silica;
  • stearates in particular magnesium stearate, calcium stearate
  • disintegrating agents such as starches and pregelatinized starches (e.g. corn starch), carboxymethylcellulose, croscarmellose, crospovidone (e.g., Polyplasdone ® grades from ISP, Kollidon ® CL from BASF), the low substituted hydroxypropylcellulose;
  • dyes or pigments such as titanium dioxide, calcium sulphate, precipitated calcium carbonate, iron oxides, natural food dyes such as caramels, carotenoids, carmine, chlorophyllins, Rocou (or annatto) ), xanthophylls, anthocyanins, betanin, aluminum, and synthetic food dyes;
  • aromas for example strawberry, orange, banana, mint
  • preservatives such as parabens, in particular methylparaben, ethylparaben, propylparaben and butylparaben, benzoic acid and its salts (for example sodium benzoate), chlorocresol, sorbic acid and its salts, glycerin;
  • a solid form according to the invention of the capsule type may in particular comprise at least one diluent with a content of between 0 and 80% by weight, in particular between 0.5 and 50% by weight, and more particularly between 1 and 30% by weight relative to the total weight of the contents of the capsule.
  • a solid form according to the invention of the capsule type may comprise at least one lubricant or flow agent at a content of between 0.1 and 5% by weight, in particular between 0.5 and 2% by weight relative to the total weight of the contents of the capsule.
  • a solid form according to the capsule-type invention comprises, in addition to the coated particles defined above, at least one diluent, in particular microcrystalline cellulose, and at least one lubricant or flow agent. , in particular selected from magnesium stearate, colloidal silica and mixtures thereof. In particular, these different excipients are used in contents as defined above.
  • a compressed solid oral form may contain, in addition to the coated particles with immediate release of active compound:
  • diluents or tableting agents such as lactose, sucrose, mannitol (e.g. grades of Pearlitol ® Roquette and particularly Pearlitol ® SD200), xylitol, erythritol, sorbitols, microcrystalline cellulose (for example Avicel ® from FMC Biopolymer or Cellet ® from Pharmatrans or Celphere ® from Asai Kasei), calcium carbonates (for example Omyapure ® 35 from Omya, Destab ® 90 S Ultra 250 from Particle Dynamics or 'Hubercal ® CCG4100 Huber), di- and tri-calcium phosphates (eg Dicafos ® and Tricafos ® Budenheim), magnesium oxide;
  • lactose sucrose
  • mannitol e.g. grades of Pearlitol ® Roquette and particularly Pearlitol ® SD200
  • xylitol erythritol
  • lubricants or flow agents such as stearates, in particular magnesium stearate, calcium stearate or zinc stearate, stearic acid, glycerol behenate, sodium stearyl fumarate, talc, colloidal silica, ;
  • binding agents such as hydroxyethylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropyl cellulose (e.g. Klucel ® Aqualon-Hercules), hydroxypropylmethylcellulose (or hypromellose, e.g. Methocel ® E or K, particularly Methocel ® K15M Dow), methylcellulose (e.g. Methocel ® Al 5 Dow), polyvinyl pyrrolidone (povidone or, e.g.
  • Plasdone ® K29 / 32 from ISP, Kollidon ® 30, BASF copolymers of vinylpyrrolidone and 'vinyl acetate (or copovidone, such as Plasdone ® S630 ISP, Kollidon ® VA 64 from BASF), polyethylene oxide, polyalkylenes such as polyethylene glycol, dextrose, the pregelatinized starches, maltodextrins, polyvinyl alcohol, glycerol palmitostearate;
  • disintegrants such as pregelatinized starches and starches (eg cornstarch), carboxymethylcellulose, croscarmellose, crospovidone (eg Polyplasdone ® grades of ISP, Kollidon ® CL from BASF), low substituted hydroxypropylcellulose ; dyes or pigments, such as titanium dioxide, calcium sulphate, precipitated calcium carbonate, iron oxides, natural food dyes such as caramels, carotenoids, carmine, chlorophyllins, Rocou (or annatto) ), xanthophylls, anthocyanins, betanin, aluminum, and synthetic food dyes;
  • pregelatinized starches and starches eg cornstarch
  • carboxymethylcellulose croscarmellose
  • crospovidone eg Polyplasdone ® grades of ISP, Kollidon ® CL from BASF
  • low substituted hydroxypropylcellulose e.g Polyplasdone ® grades of ISP, Kollidon
  • aromas for example strawberry, orange, banana, mint
  • preservatives such as parabens, in particular methylparaben, ethylparaben, propylparaben and butylparaben, benzoic acid and its salts (for example sodium benzoate), chlorocresol, sorbic acid and its salts, glycerin;
  • a solid form according to the invention of compressed type may in particular comprise at least one compression agent or diluent with a content of between 10 and 80% by weight, in particular between 30 and 75% by weight, and more particularly between 35 and 65% by weight relative to the total weight of the solid form.
  • a solid form according to the invention of compressed type may comprise at least one lubricant or flow agent in a content of between 0.1 and 5% by weight, in particular between 0.5 and 2% by weight relative to the weight. total of the solid form.
  • the content of binding agent in a solid form according to the invention of compressed type is less than or equal to 40% by weight, in particular less than or equal to 30% by weight, and more particularly between 5 and 20% by weight relative to the total weight of the solid form.
  • a solid form according to the invention of compressed type comprises, besides the coated particles, at least one compression agent or diluent, in particular chosen from microcrystalline cellulose, mannitol and their mixtures, and at least a lubricant or flow agent, in particular chosen from magnesium stearate and colloidal silica, and mixtures thereof, and optionally at least one binding agent, especially chosen from hydroxypropylmethylcellulose and methylcellulose.
  • an oral form according to the invention is preferably a tablet, a sachet or a capsule.
  • the coated particles with immediate release of active compound are premixed with excipients known to those skilled in the art as diluents, lubricants or flow agents, etc. as previously described; the mixture is then divided into capsules or sachet.
  • excipients known to those skilled in the art as diluents, lubricants or flow agents, etc. as previously described; the mixture is then divided into capsules or sachet.
  • a sequential filling mode of the components one after the other or partially or totally mixed between them can be implemented.
  • the coated particles with immediate release of active compound are premixed with excipients known to those skilled in the art such as lubricants or flow agents, diluents or compressive agents, etc. as previously described; the mixture is then compressed.
  • Compression can be achieved by any conventional method and its implementation is clearly within the skill of those skilled in the art.
  • the tablets advantageously have a significant resistance to rupture.
  • the hardness of the tablet can vary from 50 to 500 N, in particular from 60 to 200 N. This hardness can be measured according to the protocol described in the European Pharmacopoeia 7 th edition 2012 ( 7.5) Chapter 2.9.8. : "Resistance to breaking tablets”.
  • a solid form according to the invention in particular of the tablet or capsule type, exhibits a level of charge in coated particles with immediate release of active compound of between 5 and 95% by weight relative to its total weight. in particular between 10 and 90% by weight, and more particularly between 20 and 85% by weight.
  • oxycodone hydrochloride 1615.0 g of oxycodone hydrochloride and 85.0 g of polyvinylpyrrolidone (also known as povidone; Plasdone ® K29 / 32 from ISP) were introduced under agitation in a reactor comprising 2052.1 g of water and 1105.0 g ethanol. The solution is heated to 65 ° C. When oxycodone hydrochloride crystals and the polyvinylpyrrolidone are dissolved, the solution is sprayed wholly on 300.0 g of cellulose spheres (Cellet ® Pharmatrans 90) in an apparatus with fluidized air bed GPCGl. l in a bottom spray configuration. After spraying, the product obtained is screened on sieves of 80 ⁇ and 250 ⁇ and the product fractions smaller than 80 ⁇ and greater than 250 ⁇ are removed. 2052, 1 g of granules are then recovered.
  • polyvinylpyrrolidone also known as povidone; Plas
  • 300.0 g of granules obtained according to the preceding step are coated at room temperature in a GPCG1 fluidized air bed apparatus.
  • l equipped with a Wiirster tube with 135.0 g of a copolymer of butyl methacrylate, 2-dimethylaminoethyl methacrylate and methyl methacrylate (Eudragit ® E100 from Evonik), 135.0 g of cellulose acetate (CA 398-10 F from Eastman) and 30.0 g of triethyl citrate (Citrofol AI from Jungbunzlauer) dissolved in a mixture of 3105 g of acetone and 345 g of water (90/10 m / m). Spraying is carried out with a flow rate of the liquid to be sprayed at 18 g / min.
  • coated particles prepared as described above are milled for 1 minute using an RM 200 mortar grinder from Retsch, according to the previously described protocol.
  • All of the powder is recovered and sieved on a sieve column with the following decreasing mesh apertures: 1000, 710, 500, 250, 100, 50 ⁇ and sieve bottom.
  • the average diameter of the ground coated particles decreases by 2.8% compared to that of the intact coated particles.
  • the coated particles prepared as described above are resistant to grinding.
  • the in vitro dissolution profile of the intact coated particles prepared as described above is determined by UV spectrometry in 900 ml of 0.1 N HCl maintained at 37.0 ⁇ 0.5 ° C and stirred with a 100-rotating pallet. rpm.
  • the dissolution profile obtained for the intact coated particles is shown in Table 2 below.
  • Example 2 300.0 g of granules obtained in Example 1 are coated at ambient temperature in a GPCG1 fluidized air bed apparatus.
  • the Wiirster equipped with a tube, with 180.6 g of polyvinylpyrrolidone (also known as povidone; Plasdone ® K29 / 32 from ISP), 90.4 g of ethylcellulose (Ethocel ® 20 premium of Dow) and 30.0 g polyethylene glycol (Super Refined PEG 400 LQ MH from Croda) dissolved in a mixture of 2070 g of acetone and 1380 g of isopropanol (60/40 m / m).
  • the spraying is carried out with a flow rate of the spraying liquid of 17 g / min and lasts about 3 hours 40 minutes.
  • coated particles After spraying all of the coating solution, the coated particles are recovered. Their average filming rate is about 50%. Grinding of coated particles
  • coated particles prepared as described above are milled for 1 minute using an RM 200 mortar grinder from Retsch, according to the previously described protocol.
  • All of the powder is recovered and sieved on a sieve column with the following decreasing mesh apertures: 1000, 710, 500, 250, 100, 50 ⁇ and sieve bottom.
  • the average diameter of the ground coated particles decreases by 0.8% compared to that of the intact particles.
  • coated particles prepared above are resistant to grinding.
  • the in vitro dissolution profile of the intact coated particles prepared as described above is determined by UV spectrometry in 900 ml of 0.1 N HCl. held at 37.0 ⁇ 0.5 ° C and stirred by a paddle rotating at 100 rpm.
  • the dissolution profile obtained is presented in the following Table 4.
  • the profile thus shows an immediate release for the coated particles prepared as described above.
  • Example 2 300.0 g of granules obtained in Example 1 are coated at ambient temperature in a GPCG1 fluidized air bed apparatus.
  • the Wiirster equipped with a tube, with 135.0 g of hydroxypropyl methylcellulose (also known as hypromellose; Methocel ® E3 Colorcon), 135.0 g of ethyl cellulose (Ethocel ® 20 premium of Dow) and 30.0 g of polyethylene glycol (Super Refined Croda PEG 400 LQ MH) dissolved in a mixture of 3290 g of ethanol and 1410 g of water (70/30 m / m).
  • the spraying is carried out with a flow rate of the spraying liquid of 20 g / min and lasts about 4 hours 15 minutes.
  • the coated particles After spraying all of the coating solution, the coated particles are recovered. Their average filming rate is about 50%.
  • coated particles prepared as described above are milled for 1 minute using an RM 200 mortar grinder from Retsch, according to the previously described protocol. All of the powder is recovered and sieved on a sieve column with the following decreasing mesh apertures: 1000, 710, 500, 250, 100, 50 ⁇ and sieve bottom.
  • the average diameter of the ground coated particles decreases by 1.3% relative to that of the intact coated particles.
  • coated particles prepared as described above are resistant to grinding.
  • the in vitro dissolution profile of the intact coated particles prepared as described above is determined by UV spectrometry in 900 ml of 0.1 N HCl maintained at 37.0 ⁇ 0.5 ° C and stirred with a 100-rotating pallet. rpm.
  • the dissolution profile obtained is shown in Table 6 below. TABLE 6
  • Example 2 300 g of granules obtained in Example 1 are coated at ambient temperature in a GPCG1 fluidized air bed apparatus. l equipped with a Wiirster tube, with 180.2 g of a copolymer of butyl methacrylate, 2-dimethylaminoethyl methacrylate and methyl methacrylate (Eudragit ® E100 from Evonik) and 120.6 g of ethylcellulose ( Ethocel ® 20 premium of Dow), dissolved in a mixture of 2070 g of acetone and 1380 g of isopropanol (60/40 w / w). The spraying is carried out with a flow rate of the liquid to be sprayed at 21 g / min.
  • a copolymer of butyl methacrylate, 2-dimethylaminoethyl methacrylate and methyl methacrylate Eudragit ® E100 from Evonik
  • Ethocel ® 20 premium of Dow
  • the coated particles After spraying all of the coating solution, the coated particles are recovered. Their average filming rate is about 50%.
  • coated particles prepared as described above are milled for 1 minute using an RM 200 mortar grinder from Retsch, according to the previously described protocol.
  • the entire powder is recovered and sieved on a sieve column with the following decreasing mesh apertures: 1000, 710, 500, 250, 100, 50 ⁇ and sieve bottom.
  • 20 g of intact coated particles are sieved on a sieve column of the same mesh openings: 1000, 710, 500, 250, 100, 50 ⁇ and sieve bottom.
  • the average diameter of the crushed coated particles is unchanged from that of the intact coated particles.
  • coated particles prepared as described above are resistant to grinding.
  • 1615.0 g of morphine sulphate and 85.0 g of polyvinylpyrrolidone (also called povidone, Plasdone K29 / 32 of ISP) are introduced with stirring into a reactor comprising 4596.3 g of water.
  • the solution is heated to 75 ° C.
  • the morphine sulphate crystals and the polyvinylpyrrolidone are dissolved, the solution is completely sprayed onto 300 g of cellulose spheres (Pharmatrans Cellet 90) in a GPCG1 fluidized air bed apparatus. l in a bottom spray configuration.
  • the product obtained is sieved through sieves of 80 ⁇ and 250 ⁇ . 1700.4 g of granules of 80 ⁇ to 250 ⁇ (which corresponds to the fraction of product having passed through the sieves of the sieve of 250 ⁇ and retained on the sieve of 80 ⁇ ) are then recovered.
  • 300.0 g of granules obtained are coated at ambient temperature in a GPCG1 fluidized air bed apparatus. l equipped with a Wiirster tube, with 57.9 g of a copolymer of butyl methacrylate, 2-dimethylaminoethyl methacrylate and methyl methacrylate (Eudragit ® E100 from Evonik), 57.9 g of ethylcellulose ( Ethocel ® 20 premium of Dow) and 12.9 g of triethyl citrate (Citrofol Al Jungbunzlauer) dissolved in a mixture of 887 g of acetone and 591 g of isopropanol (60/40 w / w). Spraying is carried out with a flow rate of the spray liquid of 21 g / min and lasts about 1 hour 30 minutes. After spraying all of the coating solution, the coated particles are recovered. Their average filming rate is about 30%.
  • coated particles prepared as described above are milled for 1 minute using an RM 200 mortar grinder from Retsch, according to the previously described protocol.
  • All of the powder is recovered and sieved on a sieve column with the following decreasing mesh apertures: 1000, 710, 500, 250, 100, 50 ⁇ and sieve bottom.
  • the average diameter of the crushed coated particles is unchanged from that of the intact coated particles.
  • coated particles prepared as described above are resistant to Dissolution profiles of intact coated particles
  • the in vitro dissolution profile of the intact coated particles prepared as described above is determined by UV spectrometry in 900 mL of 0.1 N HCl held at 37.0 ⁇ 0.5 ° C and stirred with a 100-turn pallet. rpm.
  • the dissolution profile obtained is presented in the following Table 10.
  • the profile thus shows an immediate release for the coated particles prepared as described above.
  • 400.0 g of granules obtained according to the preceding step are coated at ambient temperature in a GPCG1 fluidized air bed apparatus.
  • the Wiirster equipped with a tube, with 240.0 g of polyvinylpyrrolidone (also known as povidone; Plasdone ® K29 / 32 from ISP) and 160 g of ethyl cellulose (Ethocel ® 20 premium of Dow), dissolved in a mixture of 2731 g of acetone and 1821 g of isopropanol (60/40 m / m).
  • the spraying is carried out with a flow rate of the spraying liquid of 20 g / min and lasts about 4 hours 5 minutes.
  • coated particles prepared as described above are milled for 1 minute using an RM 200 mortar grinder from Retsch, according to the previously described protocol.
  • All of the powder is recovered and sieved on a sieve column with the following decreasing mesh apertures: 1000, 710, 500, 250, 100, 50 ⁇ and sieve bottom.
  • the average diameter of the ground coated particles decreased by 3.8% compared with that of the intact coated particles.
  • coated particles prepared as described above are resistant to grinding.
  • the recovered powder is observed using a binocular magnifying glass of the Carl Zeiss Stemi SV11 type (magnification ⁇ 1.6) and is compared with the coated particles prepared as described above before grinding.
  • coated particles prepared as described above were resistant to grinding.
  • the in vitro dissolution profile of the intact coated particles prepared as described above is determined by UV spectrometry in 900 ml of 0.1 N HCl. held at 37.0 ⁇ 0.5 ° C and stirred by a paddle rotating at 100 rpm.
  • the dissolution profile obtained is presented in the following Table 12.
  • the profile thus shows an immediate release for the particles coated with hydromorphone hydrochloride prepared as described above.
  • 400.0 g of granules obtained according to the preceding step are coated at ambient temperature in a GPCG1 fluidized air bed apparatus.
  • the Wiirster equipped with a tube, with 320.0 g of polyvinylpyrrolidone (also known as povidone; Plasdone ® K29 / 32 from ISP) and 80 g of ethyl cellulose (Ethocel ® 20 premium of Dow), dissolved in a mixture of 2731 g of acetone and 1821 g of isopropanol (60/40 m / m).
  • the spraying is carried out with a flow rate of the liquid to be sprayed at 20 g / min and lasts approximately 4 hours.
  • the coated particles After spraying all of the coating solution, the coated particles are recovered. Their average filming rate is about 50%.
  • coated particles prepared as described above are milled for 1 minute using an RM 200 mortar grinder from Retsch, according to the previously described protocol. All of the powder is recovered and sieved on a sieve column with the following decreasing mesh apertures: 1000, 710, 500, 250, 100, 50 ⁇ and sieve bottom.
  • the average diameter of the crushed coated particles decreases by 16.7% compared to that of the intact coated particles.
  • the coated particles prepared as described above are not resistant to grinding if we consider that the variation of the average diameter calculated is, in absolute value, less than or equal to 15%, that is to say that this variation is at the same scale as that verified for the particles illustrated in Examples 1 to 6 above.
  • the coated particles prepared as described above are resistant to grinding.
  • the particles prepared according to Example 7 have a grind resistance lower than that of the particles according to Examples 1 to 6, this resistance remaining nevertheless acceptable for the anti-misuse properties expected according to the invention.
  • the in vitro dissolution profile of the intact particles prepared as described above is determined by UV spectrometry in 900 ml of 0.1 N HCl maintained at 37.0 ⁇ 0.5 ° C and stirred with a paddle rotating at 100 rpm. .
  • the dissolution profile obtained is shown in the following Table 14.
  • 380.0 g of granules obtained according to the preceding step are coated at ambient temperature in a GPCG1 fluidized air bed apparatus.
  • the Wiirster equipped with a tube, with 133.0 g of hydroxypropyl cellulose (Klucel EF Hercules Aqualon) and 247.0 g of ethyl cellulose (Ethocel ® 20 premium of Dow), dissolved in a mixture of 2235 g of acetone, 1557 g of isopropanol and 432 g of water (53/37/10 m / m).
  • the spraying is carried out with a flow rate of the liquid to be sprayed at 20 g / min.
  • the coated particles are screened on a screen of 200 ⁇ .
  • the coated particles, greater than 200 ⁇ are recovered. Their average filming rate is about 50%.
  • coated particles prepared as described above are milled for 1 minute using an RM 200 mortar grinder from Retsch, according to the previously described protocol. All of the powder is recovered and sieved on a sieve column with the following decreasing mesh apertures: 1000, 710, 500, 250, 100, 50 ⁇ and sieve bottom.
  • the average diameter of the ground coated particles decreases by 1.6% relative to that of the intact coated particles.
  • coated particles prepared as described above are resistant to grinding.
  • the profile thus shows a prolonged release for the particles coated with hydromorphone hydrochloride prepared as described above, which release does not conform to the invention.
  • step 1 300.0 g of granules obtained according to Example 6 (step 1) are coated at ambient temperature in a GPCG1 fluidized air bed apparatus.
  • the Wiirster equipped with a tube, with 150.0 g of polyvinylpyrrolidone (also known as povidone; Plasdone ® K29 / 32 from ISP), 120.0 g ammonio methacrylate copolymer (Eudragit ® RL 100 Evonik) and 30.0 g of triethyl citrate (Jungbunzlauer Citrofol AI), dissolved in a mixture of 2070 g of acetone and 1380 g of isopropanol (60/40 m / m).
  • the spraying is carried out with a flow rate of the liquid to be sprayed at 20 g / min and lasts approximately 3 hours 30 minutes.
  • coated particles After spraying all of the coating solution, the coated particles are recovered. Their average filming rate is about 50%. Grinding of coated particles
  • coated particles prepared as described above are milled for 1 minute using an RM 200 mortar grinder from Retsch, according to the previously described protocol.
  • All of the powder is recovered and sieved on a sieve column with the following decreasing mesh apertures: 1000, 710, 500, 250, 100, 50 ⁇ and sieve bottom.
  • the average diameter of the ground coated particles is 5.8% lower than that of the intact coated particles.
  • coated particles prepared as described above are resistant to grinding.
  • the in vitro dissolution profile of the intact coated particles prepared as described above is determined by UV spectrometry in 900 ml of 0.1 N HCl. held at 37.0 ⁇ 0.5 ° C and stirred by a paddle rotating at 100 rpm.
  • the dissolution profile obtained is presented in the following Table 18.
  • step 2 175.0 g of hydromorphone hydrochloride-coated microparticles prepared according to Example 6 (step 2) and 23.0 g of polyoxyethylene (Dow's Sentry Polyox® WSR 303 NF-LEO) are mixed for 15 minutes using an automatic mixer of Rouen wheel type. 2.0 g of magnesium stearate are then added. The mixture is again homogenized for 15 minutes using the automatic mixer of Rouen Wheel type.
  • step 2 175.0 g of hydromorphone hydrochloride-coated microparticles prepared according to Example 6 (step 2) and 23.0 g of polyoxyethylene (Dow's Sentry Polyox® WSR 303 NF-LEO) are mixed for 15 minutes using an automatic mixer of Rouen wheel type. 2.0 g of magnesium stearate are then added. The mixture is again homogenized for 15 minutes using the automatic mixer of Rouen Wheel type.
  • the mixture is divided into size 3 gelatin capsules at the rate of about 175 mg of the mixture, ie 16 mg of hydromorphone hydrochloride.
  • the in vitro dissolution profile of the capsules prepared as described above is determined by UV spectrometry in 900 mL of 0.1N HCl maintained at 37.0 ⁇ 0.5 ° C and stirred by a paddle rotating at 100 rpm.
  • the dissolution profile obtained is presented in the following Table 19. TABLE 19
  • the contents of a capsule prepared as described above is milled for 1 minute using a 250 ml Pyrex mortar and the corresponding pyrex pestle. 10 ml of tap water are poured into the mortar containing the ground powder. The dispersion is stirred with a magnetic stirrer and a magnetic bar (2.5 cm long) for 10 minutes at room temperature.
  • the dispersion obtained is observed: it has the appearance of a heterogeneous and viscous liquid.
  • the dispersion obtained is then withdrawn for 5 minutes using a 10 ml syringe provided with a 27G needle whose tip is covered with a cotton pellet.
  • the amount of liquid withdrawn into the syringe is about 0.2 ml, corresponding to about 2% of the volume of extraction solvent introduced.
  • capsules prepared as described above are in accordance with the invention.
  • capsules 175.0 g of hydromorphone hydrochloride coated microparticles prepared according to Example 7 and 23.0 g of polyoxyethylene (Dow's Sentry Polyox® WSR 303 NF-LEO) are mixed for 15 minutes using a mixer. Automatic type Röhn wheel. 2.0 g of magnesium stearate are then added. The mixture is again homogenized for 15 minutes using the automatic mixer of Rouen Wheel type.
  • the mixture is divided into size 3 gelatin capsules at a rate of about 174 mg of the mixture, ie 16 mg of hydromorphone hydrochloride.
  • the in vitro dissolution profile of the capsules prepared as described above is determined by UV spectrometry in 900 ml of 0.1 N HCl held at 37.0 ⁇ 0.5 ° C. and stirred with a paddle rotating at 100 rpm.
  • the dissolution profile obtained is presented in the following Table 21.
  • hydromorphone hydrochloride capsules prepared as described above are in accordance with the invention.
  • step 2 Preparation of tablets 74.5 g of hydromorphone hydrochloride-coated microparticles prepared according to Example 6 (step 2) are mixed with 9.6 g of polyoxyethylene (Dow Sentry Polyox® WSR 303 F-LEO), 50.4 g of cellulose. microcrystalline (Avicel® PH 101 from FMC), 62.6 g of mannitol (Pearlitol® SD 200 from Roquette), 1.0 g of anhydrous colloidal silica (Aerosil® 200) and 2.0 g of magnesium stearate.
  • This mixture is used for the manufacture of round tablets with a diameter of 10 mm of 415 mg, corresponding to 16 mg of hydromorphone hydrochloride, thanks to a Korsch XP1 press.
  • the compressive force applied to the mixture is 35 kN.
  • the tablets thus produced have a hardness of about 86 N.
  • the in vitro dissolution profile of the tablets prepared as described above is determined by UV spectrometry in 900 mL of 0.1 N HCI maintained at 37.0 ⁇ 0.5 ° C and stirred by a paddle rotating at 100 rpm.
  • the dissolution profile obtained is presented in the following Table 23.
  • the profile thus shows immediate release for hydromorphone hydrochloride tablets prepared as described above.
  • a tablet prepared as described above is milled for 1 minute using a 250 ml Pyrex mortar and the corresponding pyrex pestle. 10 ml of tap water are poured into the mortar containing the ground powder. The dispersion is agitated at using a magnetic stirrer and a magnetic bar (2.5 cm long) for 10 minutes at room temperature.
  • the dispersion obtained is observed: it has the appearance of a heterogeneous and viscous liquid.
  • the dispersion obtained is then withdrawn for 5 minutes using a 10 ml syringe provided with a 27G needle whose tip is covered with a cotton pellet.
  • the amount of liquid withdrawn into the syringe is less than 0.1 ml, corresponding to less than 1% of the volume of extraction solvent introduced.
  • hydromorphone hydrochloride tablets prepared as described above are in accordance with the invention.
  • step 2 141.4 g of microparticles coated with oxycodone hydrochloride prepared according to Example 4 (step 2), 7.1 g of polyoxyethylene (Dow Sentry Polyox® WSR 303 F-LEO), 35.4 g of hydroxypropyl cellulose (Klucel® HF Aqualon-Hercules), 14.1 g xanthan gum (Xantural® 180 from CP Kelco) are mixed for 15 minutes using an automatic mixer type Röhn Wheel. 2.1 g of magnesium stearate are added. The mixture is again homogenized for 15 minutes using the automatic mixer of Rouen Wheel type.
  • step 2 141.4 g of microparticles coated with oxycodone hydrochloride prepared according to Example 4 (step 2), 7.1 g of polyoxyethylene (Dow Sentry Polyox® WSR 303 F-LEO), 35.4 g of hydroxypropyl cellulose (Klucel® HF Aqualon-Hercules), 14.1 g xanthan gum (Xant
  • the mixture is distributed in size 3 gelatin capsules are filled by the above mixture, at a rate of 141 mg of mixture, or 40 mg of oxycodone hydrochloride.
  • the in vitro dissolution profile of the capsules prepared as described above is determined by UV spectrometry in 900 ml of 0.1 N HCI maintained at 37.0 ⁇ 0.5. ° C and stirred by a paddle rotating at 100 rpm.
  • the dissolution profile obtained is presented in the following Table 24.
  • the contents of a capsule prepared as described above is milled for 1 minute using a 250 ml Pyrex mortar and the corresponding pyrex pestle. 10 ml of tap water are poured into the mortar containing the ground powder. The dispersion is stirred with a magnetic stirrer and a magnetic bar (2.5 cm long) for 10 minutes at room temperature.
  • the dispersion obtained is observed: it has the appearance of a heterogeneous and viscous liquid.
  • the dispersion obtained is then withdrawn for 5 minutes using a 10 ml syringe provided with a 27G needle whose tip is covered with a cotton pellet.
  • the amount of liquid withdrawn into the syringe is about 0.3 ml, corresponding to about 3% of the volume of extraction solvent introduced.
  • step 1 300.0 g of morphine sulfate granules prepared in Example 5 (step 1) are coated at room temperature, in a GPCG1.1 fluidized air bed apparatus, with 300.2 g of polyvinylpyrrolidone having a molar mass of about 1 000 000 g / mol (Kollidon ® 90F from BASF), dissolved in a mixture of 2070 g of acetone and 1380 g of isopropanol (60/40 m / m).
  • the target filming rate is 50%.
  • the spraying is carried out with a flow rate of the spraying liquid of 7 g / min and lasts approximately 8 hours 15 minutes.
  • the coating solution comprising the polyvinylpyrrolidone of molar mass of about 1,000,000 g / mol
  • the flow rate of the liquid to be sprayed will be increased.
  • the spraying time will not be decreased since the amount of spray solution has been increased.
  • the amounts of organic solvents used are very important.
  • Example 4 400.0 g of oxycodone hydrochloride granules obtained in Example 1 are coated at room temperature, in a GPCG1.1 fluidized air bed apparatus equipped with a Wiirster tube, with 360.0 g of polyvinylpyrrolidone (also named povidone; Plasdone ® K29 / 32 from ISP) and 40.0 g of polyethylene glycol (PEG 400 Super Refined LQ MH Croda) dissolved in a mixture of 2760 g of acetone and 1840 g of isopropanol (60/40 m / m). The spraying is carried out with a flow rate of the liquid to be sprayed at 20 g / min.
  • polyvinylpyrrolidone also named povidone; Plasdone ® K29 / 32 from ISP
  • PEG 400 Super Refined LQ MH Croda polyethylene glycol
  • the coated particles After spraying all of the coating solution, the coated particles are recovered. Their average filming rate is about 50%.
  • the recovered product is observed using a binocular magnifying glass of the Carl Zeiss Stemi SV 11 type (magnification ⁇ 1.6): the recovered product has the appearance of quasi-particles. spherical cream colored, distinct from each other and with diameters observed around 200 ⁇ .
  • coated particles prepared as described above corresponding to a dose of 80 mg of oxycodone hydrochloride, are ground manually in a 250 ml Pyrex mortar and with the pestle also corresponding Pyrex, for 50 turns (45 seconds).
  • the recovered powder is observed using a binocular magnifying glass of the type Carl Zeiss Stemi SV 11 (magnification ⁇ 1.6). The observations show a majority of fine white powder consisting of fine crystals, transparent coating breaks and particles identified as cellulose spheres.
  • Coating step 400.0 g of granules obtained according to the preceding step are coated at ambient temperature in a GPCG1 fluidized air bed apparatus.
  • the Wiirster equipped with a tube with 80.0 g of polyvinylpyrrolidone (also known as povidone; Plasdone ® K29 / 32 from ISP) and 53.3 g of ethylcellulose (Ethocel ® 20 premium of Dow), dissolved in a mixture 920.0 g of acetone and 613.3 g of isopropanol (60/40 m / m).
  • the spraying is carried out with an average flow rate of the liquid to be sprayed at 20.5 g / min.
  • coated particles After spraying all of the coating solution, the coated particles are recovered. Their average filming rate is about 25%. Grinding of coated particles
  • coated particles prepared as described above are milled for 1 minute using an RM 200 mortar grinder from Retsch, according to the previously described protocol.
  • All of the powder is recovered and sieved on a sieve column with the following decreasing mesh apertures: 1000, 710, 500, 250, 100, 50 ⁇ and sieve bottom.
  • the average diameter of the ground coated particles decreased by 23% compared to that of the intact coated particles.
  • coated particles prepared as described above are not resistant to grinding.
  • the in vitro dissolution profile of the intact coated particles prepared as described above is determined by UV spectrometry in 900 ml of 0.1 N HCl maintained at 37.0 ⁇ 0.5 ° C and stirred with a 100-rotating pallet. rpm.
  • the dissolution profile obtained is presented in the following Table 27.
  • the profile thus shows an immediate release for the particles coated with hydromorphone hydrochloride prepared as described above.

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Abstract

La présente invention concerne une forme orale à libération immédiate d'au moins un composé actif, comprenant des particules enrobées formées d'un cœur non monocristallin contenant ledit composé actif et enrobé d'au moins une couche d'enrobage, ladite couche d'enrobage comprenant (A) au moins 15 % en poids de polymère insoluble dans l'eau et (B) au moins 40 % en poids de polymère soluble dans une solution d'acide chlorhydrique 0, 1N, le rapport pondéral polymère B/polymère A étant compris entre 85/15 et 50/50, ladite couche d'enrobage représentant au moins 30 % en poids du poids total desdites particules enrobées. Elle concerne également l'utilisation de telles particules pour la préparation d'une forme orale à libération immédiate dudit composé actif.

Description

« Forme orale, comprenant des particules enrobées à libération immédiate d'au moins un composé actif et résistantes au broyage »
La présente invention vise à fournir une forme solide orale, d'une part permettant la libération immédiate du composé actif qu'elle contient dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N, représentative d'un milieu gastrique, et d'autre part résistante à la plupart des modes de broyage utilisés pour broyer la forme solide orale en vue d'obtenir le composé actif sous forme de poudre fine et de faciliter son utilisation détournée.
D'une manière générale, les formes solides orales, telles que les gélules ou les comprimés, présentent une résistance insuffisante à l'extraction du composé actif qu'elles contiennent, et peuvent ainsi faire l'objet d'un mésusage.
Ainsi, un certain nombre de médicaments, notamment les psychotropes et les stupéfiants, font l'objet d'un abus : leur utilisation est détournée de l'indication pour laquelle ils sont autorisés, afin d'obtenir un effet euphorisant rapide, similaire à celui obtenu avec des drogues illicites.
Il suffit en général de broyer le contenu de la gélule ou le comprimé pour rendre le composé actif disponible. Par la suite, la poudre fine obtenue peut être inhalée ou dissoute et extraite pour préparer un produit injectable.
Pour empêcher ces agissements frauduleux, il est indispensable de disposer de formes pharmaceutiques solides orales qui rendent difficile tout autre usage que les usages thérapeutiques officiellement approuvés par les autorités de santé publique compétentes.
Des solutions techniques visant à réduire le mésusage ont déjà été proposées pour des formes pharmaceutiques à libération modifiée de composé actif. Ainsi, le document WO 2007/054378 décrit des formes pharmaceutiques orales et solides, constituées de particules de composé actif, comportant un enrobage à libération modifiée et résistantes au broyage, lesdites particules étant éventuellement associées à un agent viscosifiant ou un agent séquestrant.
A la différence des formes à libération modifiée d'actif, c'est-à-dire permettant une libération retardée, prolongée ou séquentielle de composé actif, les formulations à libération immédiate de composé actif doivent libérer la majorité du composé actif qu'elles contiennent en un temps relativement bref. La forme solide orale à libération immédiate se désagrège très rapidement, de manière à libérer le composé actif le plus vite possible.
Diverses formes à libération immédiate d'actif ont déjà été décrites. Par exemple, le document US 2006/0078614 propose des compositions comprenant des particules enrobées par une membrane pour masquer le goût du composé actif qu'elles contiennent et permettant de libérer rapidement la quasi-totalité de leur contenu dans l'estomac. Le document EP 1 491 184 décrit des comprimés à libération immédiate pelliculés par un enrobage masquant le goût de l'actif qu'ils contiennent. Plus particulièrement, le document US 2012/0093938 détaille la composition de comprimés orodispersibles, à libération immédiate de diphenhydramine et de ses sels, les particules d'actif contenues dans les comprimés étant éventuellement pelliculées avec un enrobage masquant le goût de l'actif qu'ils contiennent. Le document US 2012/0082729 divulgue une forme orale obtenue par compression et se dissolvant rapidement dans la bouche, comprenant des microparticules de composé actif pouvant être pelliculées par un enrobage masquant le goût du composé actif qu'elles contiennent.
Le document US 2013/0303494 revendique des formes orales à libération immédiate de principe actif comprenant un agent gélifiant qui gêne l'administration parentérale ou nasale en cas de tentatives de détournement de ladite forme orale. Il existe également les comprimés Oxecta®, commercialisés aux Etats Unis par la société Pfizer. Ces comprimés à libération immédiate de chlorhydrate d'oxycodone visent à dissuader leur utilisation détournée. Lorsqu'ils sont broyés, les comprimés d' Oxecta® et le chlorhydrate d'oxycodone qu'ils contiennent sont réduits en poudre fine. Lorsque cette poudre fine entre en contact avec l'eau, soit utilisée comme solvant d'extraction par l'abuseur, soit présente au niveau des muqueuses nasales, il y a formation d'un gel qui gêne le mésusage des comprimés d' Oxecta®.
Pour des raisons évidentes, ces formes orales à libération immédiate de composé actif visant à prévenir le mésusage sont perfectibles. Par exemple, l'extraction du composé actif contenu dans ladite forme orale pourrait être encore plus difficile si la transformation en poudre fine de la forme orale et du composé actif qu'elle contient ne pouvait se faire.
La présente invention résout ce problème.
Les inventeurs ont découvert que des particules enrobées contenant le composé actif et ayant une composition et une structure spécifiques, telles que décrites par la suite, sont résistantes au broyage. Elles permettent d'accéder, selon un procédé industriel, relativement économique et rapide, à des formes solides orales résistantes au mésusage du composé actif qu'elles contiennent, ceci sans affecter la libération immédiate dudit composé actif dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N.
Ainsi, selon un premier de ses aspects, l'invention concerne une forme orale, notamment multiparticulaire, à libération immédiate d'au moins un composé actif, comprenant des particules enrobées, chacune desdites particules étant formée d'un cœur non monocristallin contenant ledit composé actif,
ledit cœur étant enrobé d'au moins une couche d'enrobage comprenant :
(A) au moins 15 % en poids de polymère choisi parmi l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, l'acétobutyrate de cellulose, les copolymères d'ammonio (méth)acrylate, les polymères et copolymères d'esters d'acides (méth)acryliques, le polyvinylacétate et leurs mélanges ; et
(B) au moins 40 % en poids de polymère choisi parmi la polyvinylpyrrolidone de faible masse molaire, l'hydroxypropylméthylcellulose de faible masse molaire, hydroxypropylcellulose de faible masse molaire, la méthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylméthylcellulose, la maltodextrine, les poloxamers, les polyéthylène glycols de masse molaire comprise strictement entre 3 000 et 20 000 g/mol, les polyvinylalcools, les copolymères vinylpyrrolidone-acétate de vinyle, la gomme xanthane, la gomme d'acacia, la gomme carraghénane, la gomme guar, la gomme de caroube, l'agar-agar, les copolymères de méthylvinyl éther et d'anhydride mal éi que ou d'acide mal éi que, les copolymères d'aminoalkyl méthacrylate, en particulier les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1, les polyvinyl acétate diéthyl aminoacétate, les polyvinyl aminoacétal et leurs mélanges ;
le ratio pondéral polymère (B)/polymère (A) étant compris entre 85/15 et
50/50 ;
et ladite couche d'enrobage représentant au moins 30 % en poids du poids total desdites particules enrobées.
Selon un mode de réalisation particulier, ledit cœur est enrobé d'au moins une couche d'enrobage comprenant : (A) au moins 25 % en poids de polymère choisi parmi l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, l'acétobutyrate de cellulose, les copolymères d'ammonio (méth)acrylate, les polymères et copolymères d'esters d'acides (méth)acryliques et leurs mélanges ; et
(B) au moins 40 % en poids de polymère choisi parmi la polyvinylpyrrolidone de faible masse molaire, l'hydroxypropylméthylcellulose de faible masse molaire, hydroxypropylcellulose de faible masse molaire, la méthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylméthylcellulose, la maltodextrine, les poloxamers, les polyéthylène glycols de masse molaire comprise strictement entre 3 000 et 20 000 g/mol, les polyvinylalcools, les copolymères vinylpyrrolidone-acétate de vinyle, la gomme xanthane, la gomme d'acacia, la gomme carraghénane, la gomme guar, la gomme de caroube, l'agar-agar, les copolymères de méthylvinyl éther et d'anhydride mal éi que ou d'acide mal éi que, les copolymères d'aminoalkyl méthacrylate, en particulier les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1, les polyvinyl acétate diéthyl aminoacétate, les polyvinyl aminoacétal et leurs mélanges ;
le ratio pondéral polymère (B)/polymère (A) étant compris entre 75/25 et 50/50. Au sens de l'invention, on entend par le terme « éthylcellulose » toutes les éthylcelluloses.
Au sens de l'invention, l'expression « acétate de cellulose » comprend tous les acétates de cellulose.
Au sens de l'invention, l'expression «acétobutyrate de cellulose » couvre tous les acétobutyrates de cellulose.
Au sens de l'invention, l'expression « les copolymères d'aminoalkyl méthacrylate » ou l'expression « les copolymères d'amino méthacrylate » seront utilisées indifféremment dans la description.
On utilisera, en outre, indifféremment tout au long de la description l'expression « les polymères et copolymères d'esters d'acides (méth)acryliques » ou l'expression « les copolymères d'éthyle acrylate et de méthyle méthacrylate ».
Selon un autre de ses aspects, elle concerne également l'utilisation de particules enrobées formées d'un cœur non monocristallin contenant au moins un composé actif, ledit cœur étant enrobé d'au moins une couche d'enrobage comprenant :
(A) au moins 15 % en poids de polymère choisi parmi l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, l'acétobutyrate de cellulose, les copolymères d'ammonio (méth)acrylate, les polymères et copolymères d'esters d'acides (méth)acryliques, le polyvinylacétate et leurs mélanges ; et (B) au moins 40 % en poids de polymère choisi parmi la polyvinylpyrrolidone de faible masse molaire, rhydroxypropylméthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire, la méthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylméthylcellulose, la maltodextrine, les poloxamers, les polyéthylène glycols de masse molaire comprise strictement entre 3 000 et 20 000 g/mol, les polyvinylalcools, les copolymères vinylpyrrolidone-acétate de vinyle, la gomme xanthane, la gomme d'acacia, la gomme carraghénane, la gomme guar, la gomme de caroube, l'agar-agar, les copolymères de méthylvinyl éther et d'anhydride mal éi que ou d'acide mal éi que, les copolymères d'aminoalkyl méthacrylate, en particulier les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1, les polyvinyl acétate diéthyl aminoacétate, les polyvinyl aminoacétal, et leurs mélanges ;
le ratio pondéral polymère (B)/polymère (A) étant compris entre 85/15 et
50/50 ;
et ladite couche d'enrobage représentant au moins 30 % en poids du poids total desdites particules enrobées,
pour préparer une forme orale, notamment multiparticulaire, à libération immédiate dudit composé actif.
Au sens de l'invention, on désigne par « forme orale » ou « forme orale, notamment multiparticulaire » toute forme constituée de plusieurs particules ou unités contenant le composé actif, par opposition aux formes monolithiques ou unitaires constituées d'une seule unité. Au sens de l'invention, on utilisera indifféremment dans la description qui suit les termes « unités » ou « particules ». Les particules ou unités contenues dans la forme orale, notamment multiparticulaire, sont individuellement enrobées. Elles peuvent être des microbilles, des microsphères, des pellets, des particules ou des mini-comprimés. La forme orale, notamment multiparticulaire, constituée des particules ou des unités enrobées peut se présenter sous forme de comprimé, de sachet, de gélule ou toute autre forme adaptée.
Les particules enrobées contenant le composé actif et constituant la forme orale, notamment multiparticulaire, selon l'invention sont avantageusement résistantes au broyage, de sorte qu'il est très difficile de rompre leur enrobage et d'obtenir une poudre fine du composé actif. Après broyage de la forme orale, il est ainsi très difficile d'obtenir le composé actif sous forme de poudre fine ou finement divisée, c'est-à-dire sous forme de cristaux ou de particules de petite taille dont le diamètre moyen se situe généralement entre 5 et 50 μπι. Une telle taille de cristaux ou particules est connue pour augmenter la vitesse de solubilisation du composé actif, favorisant ainsi son absorption rapide au niveau des muqueuses nasales mais aussi son extraction afin de préparer un produit injectable.
Ces particules enrobées contenant le composé actif et constituant la forme orale, notamment multiparticulaire, selon l'invention sont désignées ci-après sous la dénomination « particules enrobées ».
Les particules enrobées contenant le composé actif présentent, après broyage, une variation du diamètre moyen inférieure ou égale à 20%, de préférence inférieure ou égale à 15%, plus préférentiellement inférieure ou égale à 10 % et plus préférentiellement inférieure ou égale à 5%. Cette faible échelle de variation du diamètre qualifie une résistance au broyage des particules testées.
Ainsi, par l'expression « résistantes au broyage », on entend signifier que la population de particules enrobées contenant le composé actif présente, après broyage selon le mode opératoire décrit ci-après, une distribution de tailles, telle que l'écart entre les deux diamètres moyens, déterminés par tamisage analytique, respectivement avant broyage (Dl) et après broyage (D2), c'est-à-dire la variation du diamètre moyen calculée selon la formule suivante :
|(D1-D2)/D1 |,
est, en valeur absolue, inférieure ou égal à 20 %, de préférence inférieure ou égale à 15 %, plus préférentiellement inférieure ou égale à 10 % et plus préférentiellement encore inférieure ou égale à 5 %.
Cette résistance au broyage des particules enrobées est évaluée selon le protocole suivant, reposant sur la technique du mortier et son pilon et mis en œuvre dans les exemples. Test de broyage des particules enrobées
Le test de broyage est réalisé à l'aide d'un broyeur à mortier automatique, de type broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch équipé de son mortier en inox et de son pilon en inox. Le pilon est placé en position horizontale excentrée. La position verticale du pilon est réglée sur l'indice 8. Une prise d'essai de 20 g de particules est introduite dans le mortier et broyée pendant 1 minute. La poudre obtenue est récupérée en totalité et son diamètre moyen est déterminé par tamisage analytique, comme décrit ci- après.
Ce test est représentatif des méthodes de broyage habituellement mises en œuvre par les auteurs de mésusage, comme par exemple : mortier et pilon, moulin à café, écrasement entre deux cuillères, en croquant et mastiquant, etc.
La forme orale, notamment multiparticulaire, selon l'invention libère immédiatement le composé actif qu'elle contient.
Au sens de l'invention, les expressions « à libération immédiate » et « pour la libération immédiate » qualifient l'aptitude des particules ou de la forme orale, notamment multiparticulaire, à libérer au moins 75 % du composé actif en une durée inférieure ou égale à 45 minutes dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N.
La quantité de composé actif libéré est quantifiée à l'aide d'un équipement de dissolution de type Appareil 2 (Appareil à palette), dans 900 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0, 1N à 37°C et à une vitesse de rotation de palette de 100 tours/min, selon la méthode de la Pharmacopée Européenne, 7eme Edition 2012 (7.5). Chapitre 2.9.3. - Essai de dissolution des formes solides.
De préférence, les particules enrobées et la forme orale libèrent au moins 80 % du composé actif, en particulier au moins 90 % du composé actif, en une durée inférieure ou égale à 45 minutes, notamment inférieure ou égale à 30 minutes.
A des fins de simplification de lecture, les polymères choisis dans la liste de polymères (A) précitée seront désignés, dans la suite du texte, sous l'appellation « polymères insolubles dans l'eau » ou encore « polymères (A) » ; et les polymères choisis dans la liste de polymères (B) précitée sous l'appellation « polymères solubles dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N » ou encore « polymères (B) ».
Il est entendu que, sauf mention contraire, le terme « polymère » est utilisé dans le texte pour désigner indifféremment un unique polymère ou un mélange de polymères.
De même, par « composé actif », on entend désigner indifféremment un unique composé actif ou un mélange de composés actifs.
D'autres caractéristiques, avantages et modes d'application des particules enrobées ressortiront mieux à la lecture de la description qui va suivre.
Dans la suite du texte, les expressions « compris entre ... et ... » et « variant de ... à ... » sont équivalentes et entendent signifier que les bornes sont incluses, sauf mention contraire.
Sauf indication contraire, les expressions « comportant un(e) » et « comprenant un(e) » doivent être comprises respectivement comme « comportant au moins un(e) », « comportant un(e) ou plusieurs » et « comprenant au moins un(e) », « comprenant un(e) ou plusieurs ».
Au sens de l'invention, le terme « environ » entend signifier que la valeur qui suit ce terme, est vérifiée en tenant compte des limites d'erreur expérimentale acceptables pour l'homme du métier.
PARTICULES ENROBEES
Les particules enrobées selon l'invention comprennent une composition et une structure ajustées, d'une part, pour les rendre résistantes au broyage et, d'autre part, pour obtenir la libération immédiate du composé actif qu'elles contiennent.
Les particules enrobées selon l'invention sont structurellement organisées en un cœur contenant le composé actif et enrobé ou pelliculé par un enrobage.
Selon un mode de réalisation particulier, les particules enrobées selon l'invention possèdent un diamètre moyen inférieur ou égal à 1 000 μπι.
De préférence, les particules enrobées possèdent un diamètre moyen compris entre 50 et 600 μπι, en particulier entre 100 et 400 μπι, plus particulièrement entre 150 et 300 μιη. Le diamètre moyen des particules enrobées est déterminé par tamisage analytique, en particulier à l'aide d'une colonne de tamis contenant un fond de tamis et différents tamis avec des ouvertures de maille décroissantes, comme décrit plus précisément dans les exemples qui suivent. La colonne de tamis comprend plus particulièrement les tamis avec les ouvertures de maille suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100 et 50 μιη.
Le diamètre moyen des particules enrobées par tamisage analytique est calculé selon la formule suivante :
avec :
i : fraction de produit compris entre les tamis d'ouverture de maille dimax et dimin mi : masse de produit de la fraction i
r» dimax ~~h dimin
di : diamètre moyen de la traction i, calcule selon : =
Cœur des particules enrobées
Selon un aspect de l'invention, le cœur des particules enrobées contient un ou plusieurs composés actifs. Le cœur des particules enrobées n'est pas monocristallin.
Par l'expression « non-monocristallin », on entend exclure, au sens de l'invention, les cœurs formés d'un cristal unique dudit composé actif.
Composés actifs
Les particules enrobées selon l'invention sont compatibles avec une grande diversité de composés actifs et ne sont pas limitées à la mise en œuvre des composés actifs décrits plus particulièrement par la suite. Comme il ressort des exemples ci-après, les particules enrobées selon l'invention permettent une libération immédiate du composé actif qu'elles contiennent tout en demeurant résistantes au broyage grâce à leur organisation structurelle et à la composition de leur enrobage. Ces propriétés sont vérifiées avec des composés actifs de nature différente, comme cela est également démontré dans les exemples. Les particules enrobées selon l'invention sont particulièrement avantageuses pour des composés actifs, notamment pharmaceutiques ou vétérinaires, dont l'abus peut donner lieu à des conduites toxicomaniaques, comme par exemple les composés actifs classés comme psychotropes ou stupéfiants.
Ainsi le composé actif contenu dans les particules enrobées selon l'invention peut être, par exemple, choisi parmi l'une des familles de substances actives suivantes : les amphétamines, les anorexigènes, les antidépresseurs, les antiépileptiques, les antiparkinsoniens, les anxiolytiques, les barbituriques, les benzodiazépines, les hypnotiques, les narcotiques, les neuroleptiques, les opioïdes, les psychostimulants et les psychotropes.
Ainsi, dans un mode de réalisation préféré, le composé actif est choisi parmi les psychotropes et les stupéfiants, choisi de préférence parmi l'oxybate, ses sels, ses polymorphes et ses solvates pharmaceutiquement acceptables, et les opioïdes et analogues d'opioïdes, ces derniers étant plus particulièrement choisis parmi l'oxycodone, l'oxymorphone, rhydromorphone, l'hydrocodone, le tramadol, la morphine, la buprénorphine, le dextropropoxyphène, le propoxyphène, la codéine, le fentanyl, l'alfentanyl, le remifentanyl, la méthadone, la péthydine, la nalbuphine, l'acétate de lévométhadyl le difenoxine, le diphenoxylate, la lopéramide, le pentazocine, le butorphanol, le lévorphanol, le tapentadol et leurs sels, leurs polymorphes et leurs solvates, pharmaceutiquement acceptables, plus particulièrement choisi parmi le chlorhydrate d'oxycodone, le chlorhydrate d'hydromorphone, le chlorhydrate d'oxymorphone et le sulfate de morphine, et leurs sels, leurs polymorphes et leurs solvates pharmaceutiquement acceptables.
Selon un mode de réalisation particulier, le composé actif est un opioïde ou un analogue d' opioïde.
Plus précisément, le composé actif utilisé peut être choisi parmi l'oxycodone, l'oxymorphone, rhydromorphone, l'hydrocodone, le tramadol, la morphine, la buprénorphine, le dextropropoxyphène, le propoxyphène, la codéine, le fentanyl, l'alfentanyl, le remifentanyl, la méthadone, la péthydine, la nalbuphine, l'acétate de lévométhadyl, le difenoxine, le diphenoxylate, la lopéramide, le pentazocine, le butorphanol, le lévorphanol, le tapentadol et leurs sels, leurs polymorphes et leurs solvates, pharmaceutiquement acceptables.
Il peut s'agir par exemple du chlorhydrate d'oxycodone, du chlorhydrate d'hydromorphone, du chlorhydrate d'oxymorphone ou du sulfate de morphine.
Selon un autre mode de réalisation, le composé actif est l'oxybate ou ses sels ses polymorphes et ses solvates, pharmaceutiquement acceptables.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le cœur des particules enrobées selon l'invention est de forme compacte et globalement sphérique.
Selon un mode de réalisation particulier, le cœur des particules enrobées selon l'invention présente un diamètre moyen inférieur ou égal à 450 μπι, de préférence inférieur ou égal à 300 μιτι, préférentiellement inférieur ou égal 250 μπι, notamment compris entre 80 et 250 μιη. Le cœur des particules enrobées peut être :
- un granulé non- monocristallin contenant uniquement le composé actif ;
- un granulé contenant le composé actif mélangé éventuellement à au moins un excipient, comme par exemple un agent liant, un diluant ou une charge, un tensio-actif, un désintégrant, un agent tampon ou un agent anti-mousse ; - un granulé consistant en une particule support, appelée encore cœur inerte, recouverte d'une couche comprenant le composé actif mélangé éventuellement à au moins un excipient, comme par exemple un agent liant, un diluant ou une charge, un tensio-actif, un désintégrant, un agent tampon ou un agent anti-mousse.
Le choix et l'ajustement des quantités de ces excipients relèvent clairement des compétences de l'homme de l'art.
Le cœur des particules enrobées selon l'invention peut ainsi comprendre, outre le composé actif, notamment tel que décrit précédemment, au moins un agent liant, en particulier sélectionné parmi :
- l'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire (comme par exemple Klucel® EF d'Aqualon-Hercules), l'hydroxypropylméthylcellulose (ou hypromellose) de faible masse molaire (comme par exemple Methocel® E3 ou E5 de Dow), la méthylcellulose de faible masse molaire (comme par exemple Methocel® Al 5 de Dow) ;
- la polyvinylpyrrolidone (ou povidone) de faible masse molaire (comme par exemple Plasdone® K29/32 d'ISP ou Kollidon® 30 de BASF), le copolymère de vinylpyrrolidone et d'acétate de vinyle (ou copovidone) (comme par exemple Plasdone® S630 d'ISP ou Kollidon® VA 64 de BASF) ;
- le dextrose, les amidons prégélatinés, la maltodextrine ;
et leurs mélanges.
L'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire correspond aux grades d'hydroxypropylcellulose de masse molaire inférieure à 800 000 g/mol, de préférence inférieure ou égale à 400 000 g/mol et en particulier inférieure ou égale 100 000 g/mol. L'hydroxypropylméthylcellulose (ou hypromellose) de faible masse molaire correspond aux grades d'hydroxypropylméthylcellulose dont la viscosité d'une solution à 2% dans l'eau à 20°C est inférieure à 1 000 mPa.s, de préférence inférieure ou égale à 100 mPa.s et en particulier inférieure ou égale à 15 mPa.s. La méthylcellulose de faible masse molaire correspond aux grades de méthylcellulose dont la viscosité d'une solution à 2% dans l'eau à 20°C est inférieure à 1 000 mPa.s, de préférence inférieure ou égale à 15 mPa.s. La polyvinylpyrrolidone (ou povidone) de faible masse molaire correspond aux grades de polyvinylpyrrolidone de masse molaire inférieure ou égale à 1 000 000 g/mol, de préférence inférieure ou égale à 800 000 g/mol et particulièrement inférieure ou égale à 100 000 g/mol.
De préférence, l'agent liant est choisi parmi la polyvinylpyrrolidone (également dite povidone) de faible masse molaire (par exemple, Plasdone® K29/32 d'ISP), l'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire (par exemple, Klucel® EF d'Aqualon-Hercules), l'hydroxypropylméthylcellulose (également dénommée hypromellose) de faible masse molaire (par exemple, Methocel® E3 ou E5 de Dow) et leurs mélanges.
Le tensio-actif éventuellement présent, comme décrit précédemment, dans le cœur des particules selon l'invention peut être choisi parmi les phospholipides, les polysorbates, les stéarates de polyoxyéthylène, les esters d'acide gras dérivés de sorbitol polyoxyéthyléné, les huiles de ricin hydrogénées polyoxyéthylénées, les éthers d'alkyl polyoxyéthylénés, le monooléate de glycérol, et leurs mélanges.
Le diluant ou la charge éventuellement présent, comme décrit précédemment, dans le cœur des particules selon l'invention, peut être choisi parmi les lactoses, les saccharoses, le mannitol (par exemple les grades de Pearlitol® de Roquette et en particulier le Pearlitol® SD200), le xylitol, l'érythritol, les sorbitols, la cellulose microcristalline (par exemple les produits Avicel® de FMC Biopolymer), les carbonates de calcium (par exemple Omyapure 35 de Omya), les phosphates di- et tricalciques (par exemple les Dicafos® et Tricafos® de Budenheim), l'oxyde de magnésium, le talc, le silicate de magnésium et leurs mélanges.
Le désintégrant éventuellement présent, comme décrit précédemment, dans le cœur des particules selon l'invention, peut être choisi parmi les amidons et amidons prégélatinés, la carboxyméthylcellulose, la croscarmellose, la crospovidone (par exemple les grades de Polyplasdone® d'ISP, le Kollidon® CL de BASF), hydroxypropylcellulose faiblement substituée, et leurs mélanges.
L'agent tampon éventuellement présent, comme décrit précédemment, dans le cœur des particules selon l'invention, peut être choisi parmi l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide adipique, l'acide borique, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide phosphorique, la glycine, la méthionine, le bicarbonate de sodium, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium, le phosphate de sodium, le phosphate de potassium, l'éthanolamine, le glutamate de sodium, le citrate de sodium, le citrate de potassium, l'acétate de sodium, le borate de sodium, l'hydroxyde de sodium, leurs mélanges, ou tout autre agent tampon connu de l'art antérieur.
L'agent anti-mousse éventuellement présent, comme décrit précédemment, dans le cœur des particules selon l'invention, peut être choisi parmi la siméthicone, la diméthicone.
Selon un mode de réalisation particulier, le cœur des particules enrobées est formé d'une particule support, ou cœur inerte, recouverte d'une couche comprenant au moins le ou lesdits composé(s) actif(s). Lesdites particules support peuvent être :
des cristaux ou des sphères de lactose, de saccharose (comme par exemple Compressuc® PS de Tereos), de cellulose microcristalline (comme par exemple Avicel® de FMC Biopolymer, Cellet® de Pharmatrans ou Celphere® d'Asahi Kasei), de chlorure de sodium, de carbonate de calcium (comme par exemple Omy apure® 35 de Omya), d'hydrogénocarbonate de sodium, de phosphate dicalcique (comme par exemple Dicafos® AC 92-12 de Budenheim) ou de phosphate tricalcique (comme par exemple Tricafos®
SC93-15 de Budenheim) ;
des sphères ou granulés composites, par exemple les sphères de sucre comprenant du saccharose et de l'amidon (comme par exemple Suglets® de P Pharm), les sphères de carbonate de calcium et d'amidon (comme par exemple Destab® 90 S Ultra 250 de Particle Dynamics) ou les sphères de carbonate de calcium et de maltodextrine (Hubercal® CCG4100 d'Huber). Les particules support peuvent également être toutes autres particules d'excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s) comme par exemple des particules d'hydroxypropyl cellulose (comme par exemple Klucel® d'Aqualon Hercules), des particules de gomme guar (comme par exemple Grinsted® Guar de Danisco), des particules de xanthane (comme par exemple Xantural® 180 de CPKelco).
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, les particules support sont des sphères de sucre ou des sphères de cellulose microcristalline, comme par exemple les Cellets® 90, Cellets® 100 ou Cellets® 127, commercialisées par Pharmatrans, ou toutes sphères de sucre ou de cellulose microcristalline avec un diamètre moyen en volume égal par exemple à environ 95 μπι, 170 μιη ou 140 μιτι, ou encore les Celphere® CP 203, les Celphere® SCP 100 et plus particulièrement la fraction de Celphere® SCP 100 inférieure à 100 μιη, commercialisées par Asai Kasei, ou toutes sphères de cellulose microcristalline avec un diamètre moyen en volume égal par exemple à environ 230 μπι, 100 μπι, ou encore des particules de phosphate dicalcique, par exemple le Dicafos® AC 92-12 et plus particulièrement la fraction de Dicafos® AC 92-12 comprise entre 50 et 100 μιη ou toute particules de phosphate dicalcique avec un diamètre moyen en volume d'environ 75 μιη.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, la couche active recouvrant la particule support pour former le cœur des particules enrobées de l'invention comporte, outre le composé actif, au moins un agent liant.
La couche contenant au moins ledit composé actif et recouvrant la particule support, ou cœur inerte, peut représenter au moins 10 % en poids, de préférence au moins 20 % en poids, de préférence au moins 30 % en poids, de préférence au moins 50 % en poids, de préférence au moins 60 % en poids, de préférence encore de 70 à 95 % en poids et en particulier de 80 à 90 % en poids du poids total du cœur de la particule enrobée. ENROBAGE DES PARTICULES
Dans le cadre de la présente invention, le cœur des particules enrobées, contenant le composé actif, est recouvert d'un enrobage dont la composition et l'épaisseur sont précisément ajustées pour, d'une part, procurer la libération immédiate dudit composé actif et, d'autre part, contribuer à rendre les particules enrobées résistantes au broyage selon le test de broyage décrit précédemment.
Selon un premier de ses aspects, la couche d'enrobage, encore appelée enrobage ou pelliculage, qui recouvre le cœur des particules enrobées représente au moins 30 % en poids du poids total des particules enrobées ; autrement dit, les particules enrobées présentent un taux massique d'enrobage moyen d'au moins 30 %.
Plus particulièrement, l'enrobage peut représenter de 30 à 60 % en poids, en particulier de 30 à 55 % en poids et plus particulièrement de 30 à 50 % en poids du poids total des particules enrobées.
Selon un autre de ses aspects, la couche d'enrobage comprend :
- au moins 15 % en poids de polymère insoluble dans l'eau, et
- au moins 40 % en poids de polymère soluble dans une solution d'acide chlorhydrique 0, IN.
Selon un mode de réalisation particulier, la couche d'enrobage comprend :
- au moins 25 % en poids de polymère insoluble dans l'eau, et
- au moins 40 % en poids de polymère soluble dans une solution d'acide chlorhydrique 0, IN.
Le ratio pondéral entre le polymère soluble dans une solution d'acide chlorhydrique 0, 1N et le polymère insoluble dans l'eau est compris entre 85/15 et 50/50, de préférence entre 75/25 et 50/50, de préférence entre 70/30 et 50/50 et préférentiellement entre 60/40 et 50/50.
Le polymère insoluble dans l'eau est choisi parmi - l'éthylcellulose,
- l'acétate de cellulose,
- l'acétobutyrate de cellulose,
- les copolymères d'ammonio (méth)acrylate,
- les polymères et copolymères d'esters d'acides (méth)acryliques,
- le polyvinyle acétate,
- et leurs mélanges.
De préférence, le polymère insoluble dans l'eau est choisi parmi l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose et les copolymères d'ammonio (méth)acrylate.
A titre d'exemples de polymères insolubles dans l'eau utilisables selon l'invention, peuvent être cités : l'éthylcellulose, notamment commercialisée sous la dénomination Ethocel® par Colorcon, et plus particulièrement le grade Ethocel® 20 ; l'acétate de cellulose, notamment commercialisé sous la dénomination CA 398-lONF par Eastman ; l'acétobutyrate de cellulose, notamment commercialisé sous la dénomination CAB 171-15 par Eastman ; les copolymères d'ammonio (méth)acrylate, notamment ceux commercialisés sous les dénominations Eudragit® RL et Eudragit® RS par Evonik ; les polymères et copolymères d'esters d'acides (méth)acryliques, notamment ceux commercialisés sous les dénominations Eudragit® NE et Eudragit® NM.
Selon un mode de réalisation particulier, le polymère insoluble dans l'eau est présent à une teneur comprise entre 15 et 60 % en poids, de préférence entre 25 et 50 % en poids, en particulier entre 25 et 45 % en poids, par rapport au poids total de ladite couche d'enrobage.
En particulier, la couche d'enrobage peut comprendre de 30 à 45 % massique de polymère insoluble dans l'eau.
Le polymère soluble dans une solution d'acide chlorhydrique 0, 1N est choisi parmi :
- la polyvinylpyrrolidone (PVP) de faible masse molaire ;
- l'hydroxypropylméthylcellulose (ou hypromellose ou HPMC) de faible masse molaire, l'hydroxypropylcellulose (HPC) de faible masse molaire, la méthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylméthylcellulose ; - la maltodextrine ;
- les poloxamers qui sont des copolymères triblocs d'oxyde d'éthylène, d'oxyde de propylène et d'oxyde d'éthylène ;
- les polyéthylène glycols de masse molaire comprise strictement entre 3 000 et 20 000 g/mol ;
- les polyvinylalcools ;
- les copolymères vinylpyrrolidone-acétate de vinyle ;
- la gomme xanthane ;
- la gomme d'acacia ;
- la gomme carraghénane ;
- la gomme guar ;
- la gomme de caroube ;
- l'agar-agar ;
- les copolymères de méthylvinyl éther et d'anhydride mal éi que ou d'acide maléique ; - les copolymères d'aminoalkyl méthacrylate, en particulier les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1 ;
- les polyvinyl acétate diéthyl aminoacétate ;
- les polyvinyl aminoacétal ;
- et leurs mélanges.
La polyvinylpyrrolidone (ou povidone) de faible masse molaire correspond aux grades de polyvinylpyrrolidone de masse molaire inférieure ou égale à 1 000 000 g/mol, de préférence inférieure ou égale à 800 000 g/mol et particulièrement inférieure ou égale à 100 000 g/mol.
L'hydroxypropylméthylcellulose (ou hypromellose) de faible masse molaire correspond aux grades d'hydroxypropylméthylcellulose dont la viscosité d'une solution à 2% dans l'eau à 20°C est inférieure à 1 000 mPa.s, de préférence inférieure ou égale à 100 mPa.s et en particulier inférieure ou égale à 15 mPa.s.
L'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire correspond aux grades d'hydroxypropylcellulose de masse molaire inférieure à 800 000 g/mol, de préférence inférieure ou égale à 400 000 g/mol et en particulier inférieure ou égale 100 000 g/mol. La méthylcellulose de faible masse molaire correspond aux grades de méthylcellulose dont la viscosité d'une solution à 2% dans l'eau à 20°C est inférieure à 1 000 mPa.s, de préférence inférieure ou égale à 15 mPa.s.
L'hydroxyéthylcellulose de faible masse molaire correspond à une hydroxyéthylcellulose dont la viscosité d'une solution à 2% dans l'eau à 25°C est inférieure à 1 000 mPa.s.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le polymère soluble dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N est choisi parmi la polyvinylpyrrolidone de faible masse molaire, l'hydroxypropylméthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire et les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1.
A titre d'exemples de polymères solubles dans une solution d'acide chlorhydrique 0, 1N utilisables selon l'invention, peuvent être cités les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1, par exemple commercialisés sous la dénomination Eudragit® E par la société Evonik, et en particulier les grades Eudragit® El 00 et Eudragit® EPO; la polyvinylpyrrolidone, encore appelée povidone, de faible masse molaire, par exemple commercialisée sous l'appellation commerciale Plasdone® par ISP, plus particulièrement le grade Plasdone® K29/32; l'hydroxypropylméthylcellulose encore appelée hypromellose, de faible masse molaire, par exemple commercialisée sous l'appellation commerciale Methocel® par Colorcon et plus particulièrement le grade Methocel® E3 ; le polyvinyl acétate diéthyl aminoacétate, par exemple commercialisé sous la dénomination AEA® par Sanlkyo Company Limited (JP).
Selon un mode de réalisation préféré, le polymère soluble dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N tel que défini précédemment est présent à une teneur comprise entre 40 et 85% en poids, de préférence 40 et 75 % en poids, et de préférence encore entre 45 et 60 % en poids par rapport au poids total de ladite couche d'enrobage.
Agent plastifiant
L'enrobage des particules enrobées selon l'invention peut comprendre en outre au moins un agent plastifiant. Par « agent plastifiant », on entend désigner indifféremment un unique agent plastifiant ou un mélange d'agents plastifiants.
L'homme de l'art est à même de choisir le plastifiant approprié.
L'agent plastifiant peut être notamment choisi parmi :
- le glycérol et ses esters, et de préférence parmi les glycérides acétylés, glycéryl-mono-stéarate, glycéryl-triacétate, glycéryl-tributyrate,
les phtalates, et de préférence parmi les dibutylphtalate, diéthylphtalate, diméthylphtalate, dioctylphtalate,
les citrates, et de préférence parmi les acétyltributyl citrate, acétyltriéthyl citrate, tributylcitrate, triéthylcitrate,
les sébaçates, et de préférence parmi les diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, les adipates,
les azélates,
les benzoates,
- le chlorobutanol,
les polyéthylène glycols de masse molaire inférieure ou égale à
3 000 g/mol ;
les huiles végétales,
les fumarates, de préférence le diéthylfumarate,
- les malates, de préférence le diéthylmalate,
les oxalates, de préférence le diéthyloxalate,
les succinates ; de préférence le dibutylsuccinate,
les butyrates,
les esters de l'alcool cétylique,
- les malonates, de préférence le diéthylmalonate,
l'huile de ricin,
et leurs mélanges.
L'agent plastifiant est plus particulièrement choisi parmi le triéthylcitrate et les polyéthylène glycols de masse molaire inférieure ou égale à 3 000 g/mol.
En particulier, l'agent plastifiant est présent à une teneur inférieure ou égale à
30 % en poids, de préférence inférieure ou égale à 20 % en poids, de préférence inférieure ou égale à 15 % en poids et plus préférentiellement comprise entre 5 et 15 % en poids par rapport au poids total de ladite couche d'enrobage.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le polymère soluble dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N selon l'invention, le polymère insoluble dans l'eau et l'agent plastifiant représentent au moins 70 % en poids, en particulier au moins 80 % en poids et plus particulièrement au moins 90 % en poids du poids total de la couche d'enrobage. A titre illustratif et non limitatif des particules enrobées conformes à l'invention, on peut notamment citer une composition dont l'enrobage représente entre 30 et 55 % en poids du poids total des particules enrobées et comprend :
- 30 à 45 % en poids de polymère insoluble dans l'eau choisi parmi l'éthylcellulose ou l'acétate de cellulose ;
- 45 à 60 % en poids de polymère soluble dans une solution d'acide chlorhydrique
0, 1N choisi parmi les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2- diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1, la polyvinylpyrrolidone de faible masse molaire et l'hydroxypropylméthylcellulose de faible masse molaire ; et
- 0 à 15 % d'agent plastifiant choisi parmi le tri éthyl citrate et le polyéthylène glycol de masse molaire d'environ 400 g/mol.
Selon un mode de réalisation particulier, l'enrobage des particules enrobées représente entre 40 et 55 % en poids du poids total des particules enrobées et comprend :
- 30 à 45 % en poids d'éthylcellulose ;
- 45 à 60 % en poids de copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de
2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1; et
- 0 à 10 % de triéthyl citrate ou le polyéthylène glycol de masse molaire d'environ 400 g/mol.
Selon un autre mode de réalisation particulier, l'enrobage des particules enrobées représente entre 40 et 55 % en poids du poids total des particules enrobées et comprend :
- 30 à 45 % en poids d'éthylcellulose ; - 45 à 60 % en poids de polyvinylpyrrolidone de faible masse molaire ; et
- 0 à 10 % de triéthyl citrate ou le polyéthylène glycol de masse molaire d'environ 400 g/mol. Selon un mode de réalisation particulier, l'enrobage comprend au plus 30 % en poids de charge, en particulier moins de 20 % en poids, de préférence moins de 10 % en poids de charge, par rapport au poids total dudit enrobage, voire est totalement exempt de charge.
En particulier, la charge peut être du talc.
Bien entendu, l'enrobage peut comprendre divers autres adjuvants additionnels utilisés classiquement dans le domaine de l'enrobage. Il peut s'agir, par exemple :
de pigments et de colorants, comme par exemple le dioxyde de titane, le sulfate de calcium, le carbonate de calcium, les oxydes de fer, les colorants alimentaires naturels ou de synthèse ;
d'agents anti-mousse, comme par exemple la siméthicone, la diméthicone ; d'agents tensioactifs, comme par exemple les phospholipides, les polysorbates, les stéarates de polyoxyéthylène, les esters d'acide gras et de sorbitol polyoxyéthyléné, les huiles de ricin hydrogénées polyoxyéthylénées, les éthers d'alkyle polyoxyéthylénés, le monooléate de glycérol, et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, l'enrobage des particules selon l'invention ne contient pas de composé actif.
Selon un mode de réalisation, la couche d'enrobage ne comprend pas d'autres composés que les polymères précités et le ou les éventuel(s) agent(s) plastifiant(s).
L'enrobage des particules enrobées selon l'invention peut être constitué d'une unique couche d'enrobage ou de plusieurs couches d'enrobage formées par étapes successives. Selon une variante de réalisation particulièrement préférée, il est composé d'une unique couche d'enrobage telle que décrite précédemment. Les particules, dont la structure et la composition de l'enrobage ne sont pas conformes à l'invention, ne résistent pas au broyage à l'échelle requise selon l'invention telle qu'exposée précédemment et/ou ne permettent pas une libération immédiate du composé actif contenu dans lesdites particules enrobées et/ou ne sont pas préparées selon un procédé économique et rapide.
Préparation des particules enrobées
Cœur des particules enrobées
Le cœur des particules enrobées de l'invention peut être obtenu selon plusieurs techniques telles que par exemple :
agglomération du composé actif pulvérisé de préférence à l'état fondu, comme par exemple selon la technique ProCell™ de Glatt ; ou
extrusion et sphéronisation du composé actif avec éventuellement un ou plusieurs excipient(s) physiologiquement acceptable(s) ; ou
granulation humide du composé actif avec éventuellement un ou plusieurs excipient(s) physiologiquement acceptable(s) ; ou
compactage du composé actif avec éventuellement un ou plusieurs excipient(s) physiologiquement acceptable(s) ; ou
- granulation et sphéronisation du composé actif avec éventuellement un ou plusieurs excipient(s) physiologiquement acceptable(s), la sphéronisation étant réalisée par exemple dans un appareil à lit d'air fluidisé équipé d'un rotor, notamment selon la technique CPS™ de Glatt ; ou
pulvérisation du composé actif avec éventuellement un ou plusieurs excipient(s) physiologiquement acceptable(s), par exemple dans un appareil de type lit d'air fluidisé équipé de filtre en zig-zag, notamment selon la technique MicroPx™ de Glatt ; ou
pulvérisation, par exemple dans un appareil à lit d'air fluidisé équipé éventuellement d'un tube Wiirster, du composé actif, avec éventuellement un ou plusieurs excipient(s) physiologiquement acceptable(s), en dispersion ou en solution dans un solvant aqueux ou organique sur une particule support. Particules enrobées
Selon un mode de réalisation préféré, la couche d'enrobage des particules enrobées est obtenue par pulvérisation, en particulier dans un appareil à lit d'air fluidisé, d'une solution, suspension ou dispersion comprenant au moins un polymère (A) insoluble dans l'eau tel que défini précédemment, au moins un polymère (B) soluble dans une solution acide chlorhydrique 0,1N tel que défini précédemment, et éventuellement au moins un agent plastifiant, sur les cœurs comprenant le composé actif, notamment les cœurs décrits précédemment et obtenus par l'application sur une particule support, ou cœur inerte, d'une couche contenant au moins ledit composé actif.
De préférence, l'enrobage est formé par pulvérisation dans un appareil à lit d'air fluidisé équipé d'un Wiirster et selon une orientation du spray ascendante (bottom spray).
Ladite solution, suspension ou dispersion d'enrobage comprend de l'eau, un ou plusieurs solvants organiques, ou leurs mélanges.
Le solvant organique est choisi parmi les solvants connus de l'homme de l'art.
A titre d'exemple, on peut citer l'acétone, l'isopropanol, l'éthanol et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation préféré, le solvant de la solution, suspension ou dispersion d'enrobage comprend moins de 40 % en poids, en particulier moins de 30 % en poids, notamment moins de 20 % en poids, de préférence moins de 10 % en poids d'eau, par rapport au poids total dudit solvant.
Il peut s'agir par exemple d'un mélange acétone/isopropanol (60/40 m/m), d'un mélange acétone/eau (90/10 m/m), d'un mélange éthanol/eau (70/30 m/m).
De manière préférentielle, les polymères et, le cas échéant, le plastifiant et la charge sont pulvérisés à l'état de soluté, c'est-à-dire sous une forme solubilisée dans un solvant pour favoriser l'homogénéité de l'enrobage formé.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, la solution, suspension ou dispersion d'enrobage est exempte de charge.
UTILISATION DES PARTICULES ENROBEES
Comme précisé précédemment, la présente invention concerne en outre l'utilisation de telles particules enrobées pour la préparation d'une forme orale à libération immédiate d'un composé actif L'utilisation de telles particules enrobées est particulièrement avantageuse pour les composés actifs susceptibles d'être détournés de leur usage normal, en particulier les psychotropes et les stupéfiants, et plus particulièrement choisis parmi les composés actifs décrits précédemment. En particulier, le composé actif est choisi parmi les opioïdes et plus particulièrement parmi l'oxycodone, l'oxymorphone, l'hydromorphone, l'hydrocodone, le tramadol, la morphine et leurs sels ou hydrates pharmaceutiquement acceptables.
Formes orales, notamment multiparticulaire
Agent viscosifiant
Selon un mode de réalisation particulier, la forme orale, notamment multiparticulaire, selon l'invention peut comprendre, outre les particules enrobées à libération immédiate de composé actif selon l'invention, au moins un agent viscosifiant.
L'agent viscosifiant a plus particulièrement pour finalité, lorsque la forme orale, notamment multiparticulaire , intacte ou broyée, est introduite dans un petit volume de solvant injectable, notamment dans un volume inférieur ou égal à 10 ml, de transformer le mélange correspondant en une pâte inhomogène, trop visqueuse pour être filtrée ou injectée à travers une aiguille de gauge 25 ou supérieure, par exemple gauge 25, 26, 27, 29, 30 ou 31, prévenant ainsi l'obtention d'un liquide injectable contenant le composé actif sous forme immédiatement disponible.
Une forme orale, notamment multiparticulaire, selon l'invention peut donc comprendre au moins un agent viscosifiant distinct des particules enrobées comprenant le composé actif.
De préférence, l'agent viscosifiant compris dans la forme orale, notamment multiparticulaire, selon l'invention est entièrement distinct des particules enrobées comprenant le composé actif.
Selon un mode de réalisation préféré, l'agent viscosifiant est choisi parmi les agents viscosifiants solubles dans au moins l'un des solvants choisi parmi l'eau, les alcools, les cétones et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation préféré, l'agent viscosifiant est apte à augmenter la viscosité d'un petit volume (entre 2,5 mL et 10 mL) de solvant, de façon à empêcher l'injection, notamment par voie intra-veineuse. De fait, la viscosité devient tellement élevée que le soutirage du mélange formé par l'introduction de la forme orale selon l'invention dans un faible volume de solvant injectable par une seringue devient impossible.
Selon un mode de réalisation particulier, une forme orale selon l'invention peut avantageusement comprendre un mélange de plusieurs agents viscosifiants qui sera efficace à la fois dans le cas d'une extraction en phase aqueuse et dans un solvant organique.
Selon un mode de réalisation particulier, l'agent viscosifiant, contribue à empêcher le mésusage de la forme orale par inhalation parce qu'il est apte à former un gel au contact des muqueuses nasales, lequel gel va gêner la diffusion du composé actif vers les muqueuses et donc son absorption.
S'agissant de la quantité d'agent viscosifiant, elle est aisément déterminable par l'homme du métier. Cette quantité correspond avantageusement à la quantité minimale nécessaire pour rendre la viscosité de 2,5 mL de liquide d'extraction à une valeur supérieure ou égale à 100 mPa.s, de préférence 200 mPa.s, et plus préférentiellement encore au-delà de 500 mPa.s, et mieux encore 1000 mPa.s.
Selon un mode de réalisation, la forme orale selon l'invention comprend jusqu'à 500 mg d'agent viscosifiant. En particulier, la forme orale selon l'invention comprend entre 5 et 500 mg, de préférence entre 10 et 250 mg, de préférence entre 10 et
100 mg, plus préférentiellement entre 10 et 80 mg et notamment entre 15 et 60 mg d'agent viscosifiant.
Selon un mode de réalisation particulier, l'agent viscosifiant est choisi parmi : - les polyacides acryliques, en particulier les carbomères, par exemple les
Carbopol®,
- les polyalkylène glycols, par exemple les polyéthylène glycols de masse molaire supérieure ou égale à 20 000 g/mol,
- les polyoxydes d'alkylène, par exemple les polyoxydes d'éthylène ou polyoxyéthylènes,
- les polyvinylpyrrolidones de haute masse molaire,
- les gélatines, - les polysaccharides, de préférence choisis parmi l'alginate de sodium, les pectines, la gomme guar, les xanthanes, les carraghénanes, les gellanes, l'hydroxypropylcellulose de haute masse molaire, l'hydroxypropylméthylcellulose de haute masse molaire, la méthylcellulose de haute masse molaire, l'hydroxyéthylcellulose de haute masse molaire et la carboxyméthylcellulose,
- et leurs mélanges.
La polyvinylpyrrolidone de haute masse molaire correspond aux grades de polyvinylpyrrolidone de masse molaire supérieure à 1 000 000 g/mol.
L'hydroxypropylcellulose de haute masse molaire correspond aux grades d'hydroxypropylcellulose de masse molaire supérieure ou égale à 800 000 g/mol et de préférence supérieure ou égale à 1 000 000 g/mol.
L'hydroxypropylméthylcellulose de haute masse molaire correspond aux grades d'hydroxypropylméthylcellulose dont la viscosité d'une solution à 2% dans l'eau à 20°C est supérieure ou égale à 1 000 mPa.s, de préférence supérieure ou égale à 15 000 mPa.s et en particulier inférieure ou égale à 100 000 mPa.s.
La méthylcellulose de haute masse molaire correspond aux grades de méthylcellulose dont la viscosité d'une solution à 2% dans l'eau à 20°C est supérieure ou égale à 1 000 mPa.s.
L'hydroxyéthylcellulose de haute masse molaire correspond à une hydroxyéthylcellulose dont la viscosité d'une solution à 2% dans l'eau à 25°C est supérieure ou égale à 1 000 mPa.s.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, l'agent viscosifiant est un polyoxyéthylène, en particulier un polyoxyéthylène possédant un haut poids moléculaire, et plus particulièrement un polyoxyéthylène ayant un poids moléculaire moyen compris entre environ 1 million g/mol et environ 8 millions g/mol.
A titre d'agent viscosifiant, on peut citer en particulier le polyoxyéthylène commercialisé par la société Dow sous la référence Sentry Polyox WSR® 303.
Selon ce mode de réalisation particulièrement préféré, la forme orale selon l'invention comprend entre 5 et 500 mg, de préférence entre 10 et 250 mg, de préférence entre 10 et 100 mg, plus préférentiellement entre 10 et 80 mg et notamment entre 15 et 60 mg de polyoxyéthylène, en particulier de polyoxyéthylène possédant un haut poids moléculaire. L'agent viscosifiant, par exemple le polyoxéthylène à haut poids moléculaire, est sous forme de particules, distinctes des particules enrobées à libération immédiate de composé actif selon l'invention telles que décrites précédemment.
Selon un autre mode de réalisation, les particules d'agent viscosifiant ont une distribution de taille proche de celle des particules enrobées à libération immédiate de composé actif selon l'invention, de sorte qu'elles ne sont pas séparables par tamisage des particules enrobées comprenant le composé actif.
Selon un autre mode de réalisation, le diamètre moyen en volume des particules d'agent viscosifiant est compris entre 0,5 et 2 fois, de préférence compris entre 0,7 et 1,5 fois, de préférence encore compris entre 0,8 et 1,25 fois le diamètre moyen en volume des particules enrobées à libération immédiate de composé actif.
Présentation de la forme orale
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, une forme orale selon l'invention est une forme solide orale de type comprimé, gélule ou sachet.
Selon un mode de réalisation particulier, la forme orale, contenant les particules enrobées à libération immédiate de composé actif, comprend également un ou plusieurs excipients physiologiquement acceptables, utilisés communément pour formuler des comprimés, des gélules ou des sachets.
Selon une première variante de réalisation, une forme solide orale, de type gélule ou sachet, peut contenir, outre les particules enrobées à libération immédiate de composé actif:
des diluants, comme le lactose, le saccharose, les sphères de sucre (par exemple les Suglets de P Pharm), la cellulose microcristalline (par exemple les Avicel® de FMC Biopolymer ou encore les Cellet® de Pharmatrans ou les Celphere® d' Asai Kasei), les carbonates de calcium (par exemple Omyapure® 35 de Omya, le Destab® 90 S Ultra 250 de Particle Dynamics ou l'Hubercal® CCG4100 d'Huber), les phosphates di- et tricalciques (par exemple les Dicafos® et Tricafos® de Budenheim), l'oxyde de magnésium, les phosphate et sulfate de calcium ; des lubrifiants ou agents d'écoulement comme les stéarates en particulier le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium ou le stéarate de zinc, l'acide stéarique, le béhénate de glycérol, le stéaryle fumarate de sodium, le talc, la silice colloïdale ;
des agents désintégrants, comme les amidons et amidons prégélatinés (par exemple l'amidon de maïs), la carboxyméthylcellulose, la croscarmellose, la crospovidone (par exemple les grades de Polyplasdone® d'ISP, le Kollidon® CL de BASF), l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée ;
des colorants ou pigments, comme le dioxyde de titane, le sulfate de calcium, le carbonate de calcium précipité, les oxydes de fer, les colorants alimentaires naturels tels que les caramels, les caroténoïdes, le carmin, les chlorophyllines, le Rocou (ou annatto), les xanthophylles, les anthocyanes, la bétanine, l'aluminium, et les colorants alimentaires de synthèse ;
des arômes, par exemple les arômes fraise, orange, banane, menthe ;
des conservateurs, comme les parabens, en particulier le méthylparabène, l'éthylparabène, le propylparabène et le butylparabène, l'acide benzoïque et ses sels (par exemple le benzoate de sodium), le chlorocrésol, l'acide sorbique et ses sels, la glycérine ;
et leurs mélanges.
Le choix de ces excipients, pour une forme solide orale de type gélule ou sachet, relève clairement des compétences de l'homme de l'art.
Selon un mode particulier, une forme solide selon l'invention de type gélule peut notamment comprendre au moins un diluant à une teneur comprise entre 0 et 80 % en poids, en particulier entre 0,5 et 50 % en poids, et plus particulièrement entre 1 et 30 % en poids par rapport au poids total du contenu de la gélule.
Selon un autre mode de réalisation particulier, une forme solide selon l'invention de type gélule peut comprendre au moins un lubrifiant ou agent d'écoulement à une teneur comprise entre 0,1 et 5 % en poids, en particulier entre 0,5 et 2 % en poids par rapport au poids total du contenu de la gélule.
Selon un mode de réalisation particulier, une forme solide selon l'invention de type gélule comprend, outre les particules enrobées définies ci-dessus, au moins un agent diluant, en particulier la cellulose microcristalline, et au moins un lubrifiant ou agent d'écoulement, en particulier choisi parmi le stéarate de magnésium, la silice colloïdale et leurs mélanges. En particulier, ces différents excipients sont mis en œuvre dans des teneurs telles que définies précédemment.
Selon une autre variante de réalisation, une forme solide orale de type comprimé peut contenir, outre les particules enrobées à libération immédiate de composé actif :
des diluants ou des agents de compression, comme le lactose, le saccharose, le mannitol (par exemple les grades de Pearlitol® de Roquette et en particulier le Pearlitol® SD200), le xylitol, l'erythritol, les sorbitols, la cellulose microcristalline (par exemple les Avicel® de FMC Biopolymer ou encore les Cellet® de Pharmatrans ou les Celphere® d'Asai Kasei), les carbonates de calcium (par exemple Omyapure® 35 de Omya, le Destab® 90 S Ultra 250 de Particle Dynamics ou l'Hubercal® CCG4100 d'Huber), les phosphates di- et tricalciques (par exemple les Dicafos® et Tricafos® de Budenheim), l'oxyde de magnésium ;
- des lubrifiants ou agents d'écoulement comme les stéarates en particulier le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium ou le stéarate de zinc, l'acide stéarique, le béhénate de glycérol, le stéaryle fumarate de sodium, le talc, la silice colloïdale ;
des agents liants, comme l'hydroxyéthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose (par exemple les Klucel® de Aqualon-Hercules), l'hydroxypropylmethylcellulose (ou hypromellose, par exemple les Methocel® E ou K et en particulier le Methocel® K15M de Dow), la méthylcellulose (par exemple le Methocel® Al 5 de Dow), la polyvinylpyrrolidone (ou povidone, par exemple la Plasdone® K29/32 d'ISP, le Kollidon® 30 de BASF), les copolymères de vinylpyrrolidone et d'acétate de vinyl (ou copovidone, par exemple la Plasdone® S630 d'ISP, le Kollidon® VA 64 de BASF), le polyoxyde d'éthylène, les polyalkylènes comme par exemple le polyéthylène glycol, les dextroses, les amidons prégélatinés, les maltodextrines, l'alcool polyvinylique, le palmitostéarate de glycérol ;
des désintégrants, comme les amidons et amidons prégélatinés (par exemple l'amidon de maïs), la carboxyméthylcellulose, la croscarmellose, la crospovidone (par exemple les grades de Polyplasdone® d'ISP, le Kollidon® CL de BASF), hydroxypropylcellulose faiblement substituée ; des colorants ou pigments, comme le dioxyde de titane, le sulfate de calcium, le carbonate de calcium précipité, les oxydes de fer, les colorants alimentaires naturels tels que les caramels, les caroténoïdes, le carmin, les chlorophyllines, le Rocou (ou annatto), les xanthophylles, les anthocyanes, la bétanine, l'aluminium, et les colorants alimentaires de synthèse ;
des arômes, par exemple les arômes fraise, orange, banane, menthe ;
des conservateurs, comme les parabènes, en particulier le méthylparabène, l'éthylparabène, le propylparabène et le butylparabène, l'acide benzoïque et ses sels (par exemple le benzoate de sodium), le chlorocrésol, l'acide sorbique et ses sels, la glycérine ;
- et leurs mélanges.
Le choix de ces excipients pour une forme solide orale de type comprimé relève clairement des compétences de l'homme de l'art.
Une forme solide selon l'invention de type comprimé peut notamment comprendre au moins un agent de compression ou diluant à une teneur comprise entre de 10 et 80 % en poids, en particulier entre 30 et 75 % en poids, et plus particulièrement entre 35 et 65 % en poids par rapport au poids total de la forme solide.
Une forme solide selon l'invention de type comprimé peut comprendre au moins un lubrifiant ou agent d'écoulement à une teneur comprise entre 0, 1 et 5 % en poids, en particulier entre 0,5 et 2 % en poids par rapport au poids total de la forme solide.
Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, la teneur en agent liant dans une forme solide selon l'invention de type comprimé est inférieure ou égale à 40 % en poids, en particulier inférieure ou égale à 30 % en poids, et plus particulièrement comprise entre 5 et 20 % en poids par rapport au poids total de la forme solide.
Selon un mode de réalisation particulier, une forme solide selon l'invention de type comprimé comprend, outre les particules enrobées, au moins un agent de compression ou diluant, en particulier choisi parmi la cellulose microcristalline, le mannitol et leurs mélanges, et au moins un lubrifiant ou agent d'écoulement, en particulier choisi parmi le stéarate de magnésium et la silice colloïdale et leurs mélanges, et éventuellement au moins un agent liant, notamment choisi parmi l'hydroxypropylméthylcellulose et la méthylcellulose.
En particulier, ces différents excipients sont mis en œuvre dans des teneurs telles que définies précédemment. Préparation des formes orales
Comme vu précédemment, une forme orale selon l'invention est de préférence un comprimé, un sachet ou une gélule.
Dans le cas de la présentation sous la forme d'une gélule ou d'un sachet, les particules enrobées à libération immédiate de composé actif sont mélangées au préalable avec des excipients connus de l'homme de l'art comme des diluants, des lubrifiants ou agents d'écoulement, etc. comme décrit précédemment ; le mélange est ensuite réparti en gélules ou sachet. Alternativement, un mode de remplissage séquentiel des composants les uns après les autres ou mélangés partiellement ou totalement entre eux peut être mis en œuvre.
Dans le cas de la présentation sous la forme d'un comprimé, les particules enrobées à libération immédiate de composé actif sont mélangées au préalable avec des excipients connus de l'homme de l'art comme des lubrifiants ou agents d'écoulement, des diluants ou agents de compression, etc. comme décrit précédemment ; le mélange est ensuite comprimé.
La compression peut être réalisée selon toute méthode conventionnelle et sa mise en œuvre relève clairement des compétences de l'homme de l'art.
Les comprimés possèdent avantageusement une résistance significative à la rupture. Par exemple, pour un comprimé rond de diamètre 12 mm, la dureté du comprimé peut varier de 50 à 500 N, en particulier de 60 à 200 N. Cette dureté peut être mesurée selon le protocole décrit dans la Pharmacopée Européenne 7eme édition 2012 (7.5) chapitre 2.9.8. : « Résistance à la rupture des comprimés ».
La forme solide finale, notamment sous forme de comprimé ou gélule, peut, le cas échéant, être soumise à des traitements complémentaires, selon les techniques et formules connues de l'homme de l'art visant par exemple à former à leur surface un pelliculage ou enrobage particulier destiné à leur procurer des propriétés ou qualités complémentaires (couleur, aspect, etc.). Selon un mode de réalisation particulier, une forme solide selon l'invention, notamment de type comprimé ou gélule, présente un taux de charge en particules enrobées à libération immédiate de composé actif compris entre 5 et 95 % en poids par rapport à son poids total, en particulier entre 10 et 90 % en poids, et plus particulièrement entre 20 et 85 % en poids.
Bien entendu, d'autres formes orales peuvent être considérées, comme par exemple des poudres. Les exemples qui suivent sont présentés à titre illustratif et non limitatif du domaine de l'invention.
EXEMPLES
Exemple 1
Préparation de particules de chlorhydrate d'oxycodone enrobées, conformes à l 'invention
Préparation du cœur des particules enrobées (ou granulés)
1615,0 g de chlorhydrate d'oxycodone et 85,0 g de polyvinylpyrrolidone (également nommée povidone ; Plasdone® K29/32 d'ISP) sont introduits sous agitation dans un réacteur comprenant 2052,1 g d'eau et 1105,0 g d'éthanol. La solution est chauffée à 65 °C. Lorsque les cristaux de chlorhydrate d'oxycodone et la polyvinylpyrrolidone sont dissous, la solution est pulvérisée en totalité sur 300,0 g de sphères de cellulose (Cellet® 90 de Pharmatrans) dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCGl . l dans une configuration bottom spray. Après pulvérisation, le produit obtenu est tamisé sur des tamis de 80 μπι et 250 μπι et les fractions de produit de taille inférieure à 80 μπι et supérieure à 250 μπι sont éliminées. 2052, 1 g de granulés sont alors récupérés.
Etape d'enrobage
300,0 g de granulés obtenus selon l'étape précédente sont enrobés à température ambiante, dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCGl . l équipé d'un tube Wiirster, avec 135,0 g d'un copolymère de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2- diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle (Eudragit® E100 d'Evonik), 135,0 g d'acétate de cellulose (CA 398-10 F de Eastman) et 30,0 g de triéthyl citrate (Citrofol AI de Jungbunzlauer) dissous dans un mélange de 3105 g d'acétone et 345 g d'eau (90/10 m/m). La pulvérisation s'effectue avec un débit du liquide à pulvériser de 18 g/min.
Après pulvérisation de la totalité de la solution, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 50 %.
Broyage des particules enrobées
Environ 20 g de particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit.
La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.
Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.
Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 1 suivant.
TABLEAU 1
Le diamètre moyen des particules enrobées broyées diminue de 2,8 % rapport à celui des particules enrobées intactes. Ainsi, les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus résistent au broyage.
Pro fils de dissolution des particules enrobées intactes
Le profil de dissolution in vitro des particules enrobées intactes préparées comme décrit ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HCl à 0, 1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu pour les particules enrobées intactes est présenté dans le tableau 2 suivant.
TABLEAU 2
Après 30 minutes de test, plus de 90 % de la dose d'oxycodone est dissoute. Le profil montre donc une libération immédiate pour les particules enrobées préparées ci- dessus.
Exemple 2
Préparation de particules de chlorhydrate d'oxycodone enrobées, conformes à l 'invention
Etape d'enrobage
300,0 g de granulés obtenus dans l'exemple 1 sont enrobés à température ambiante, dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCGl . l équipé d'un tube Wiirster, avec 180,6 g de polyvinylpyrrolidone (également nommée povidone ; Plasdone® K29/32 d'ISP), 90,4 g d'éthylcellulose (Ethocel® 20 premium de Dow) et 30,0 g de polyéthylene glycol (Super Refined PEG 400 LQ MH de Croda) dissous dans un mélange de 2070 g d'acétone et 1380 g d'isopropanol (60/40 m/m). La pulvérisation s'effectue avec un débit du liquide à pulvériser de 17 g/min et dure environ 3 heures 40 minutes.
Après pulvérisation de la totalité de la solution d'enrobage, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 50 %. Broyage des particules enrobées
Environ 20 g de particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit.
La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.
Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.
Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous.
TABLEAU 3
Le diamètre moyen des particules enrobées broyées diminue de 0,8 % par rapport à celui des particules intactes.
Ainsi, les particules enrobées préparées ci-dessus résistent au broyage.
Pro fils de dissolution des particules intactes
Le profil de dissolution in vitro des particules enrobées intactes préparées comme décrit ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HCl à 0, 1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 4 suivant.
TABLEAU 4
Après 15 minutes de test, toute la dose d'oxycodone est dissoute.
Le profil montre donc une libération immédiate pour les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus.
Exemple 3
Préparation de particules de chlorhydrate d'oxycodone enrobées, conformes à l 'invention
Etape d'enrobage
300,0 g de granulés obtenus dans l'exemple 1 sont enrobés à température ambiante, dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCGl . l équipé d'un tube Wiirster, avec 135,0 g d'hydroxypropylméthylcellulose (également nommée hypromellose ; Methocel® E3 de Colorcon), 135,0 g d'éthylcellulose (Ethocel® 20 premium de Dow) et 30,0 g de polyéthylene glycol (Super Refined PEG 400 LQ MH de Croda) dissous dans un mélange de 3290 g d'éthanol et 1410 g d'eau (70/30 m/m). La pulvérisation s'effectue avec un débit du liquide à pulvériser de 20 g/min et dure environ 4 heures 15 minutes.
Après pulvérisation de la totalité de la solution d'enrobage, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 50 %.
Broyage des particules enrobées
Environ 20 g de particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit. La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.
Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.
Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 5 ci-dessous.
TABLEAU 5
Le diamètre moyen des particules enrobées broyées diminue de 1,3 % par rapport à celui des particules enrobées intactes.
Ainsi, les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus résistent au broyage.
Profils de dissolution des particules enrobées intactes
Le profil de dissolution in vitro des particules enrobées intactes préparées comme décrit ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HCl à 0, 1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 6 ci-dessous. TABLEAU 6
Après 15 minutes de test, 96 % de la dose d'oxycodone est dissoute. Le profil montre donc une libération immédiate pour les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus.
Exemple 4
Préparation de particules de chlorhydrate d'oxycodone enrobées, conformes à l 'invention
Etape d'enrobage
300 g de granulés obtenus dans l'Exemple 1 sont enrobés à température ambiante, dans appareil à un lit d'air fluidisé GPCGl . l équipé d'un tube Wiirster, avec 180,2 g d'un copolymère de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2- diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle (Eudragit® E100 d'Evonik) et 120,6 g d'éthylcellulose (Ethocel® 20 premium de Dow) dissous dans un mélange de 2070 g d'acétone et 1380 g d'isopropanol (60/40 m/m). La pulvérisation s'effectue avec un débit du liquide à pulvériser de 21 g/min.
Après pulvérisation de la totalité de la solution d'enrobage, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 50 %.
Broyage des particules enrobées
Environ 20 g de particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit.
La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μπι et fond de tamis. Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.
Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 7 ci-dessous.
TABLEAU 7
Le diamètre moyen des particules enrobées broyées est inchangé par rapport à celui des particules enrobées intactes.
Ainsi, les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus résistent au broyage.
Profils de dissolution des particules enrobées intactes
Le profil de dissolution in vitro des particules enrobées intactes préparées comme décrit ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HCl à 0, 1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 8 suivant. TABLEAU 8
Après 15 minutes de test, 95 % de la dose d'oxycodone est dissoute. Le profil montre donc une libération immédiate pour les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus.
Exemple 5
Préparation de particules de sulfate de morphine enrobées, conformes à l 'invention
Préparation des granulés
1615,0 g de sulfate de morphine et 85,0 g de polyvinylpyrrolidone (également nommée povidone ; Plasdone K29/32 d'ISP) sont introduits sous agitation dans un réacteur comprenant 4596,3 g d'eau. La solution est chauffée à 75 °C. Lorsque les cristaux de sulfate de morphine et la polyvinylpyrrolidone sont dissous, la solution est pulvérisée en totalité sur 300 g de sphères de cellulose (Cellet 90 de Pharmatrans) dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCGl . l dans une configuration bottom spray. Après pulvérisation, le produit obtenu est tamisé sur des tamis de 80 μπι et 250 μπι. 1700,4 g de granulés de 80 μπι à 250 μπι (ce qui correspond à la fraction de produit ayant traversé les mailles du tamis de 250 μπι et retenue sur le tamis de 80 μπι) sont alors récupérés.
Etape d'enrobage
300,0 g de granulés obtenus sont enrobés à température ambiante, dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCGl . l équipé d'un tube Wiirster, avec 57,9 g d'un copolymère de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle (Eudragit® E100 d'Evonik), 57,9 g d'éthylcellulose (Ethocel® 20 premium de Dow) et 12,9 g de triéthyl citrate (Citrofol AI de Jungbunzlauer) dissous dans un mélange de 887 g d'acétone et 591 g d'isopropanol (60/40 m/m). La pulvérisation s'effectue avec un débit du liquide à pulvériser de 21 g/min et dure environ 1 heure 30 minutes. Après pulvérisation de la totalité de la solution d'enrobage, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 30 %.
Broyage des particules enrobées
Environ 20 g de particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit.
La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.
Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.
Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 9 ci-dessous.
TABLEAU 9
Le diamètre moyen des particules enrobées broyées est inchangé par rapport à celui des particules enrobées intactes.
Ainsi, les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus résistent au Profils de dissolution des particules enrobées intactes
Le profil de dissolution in vitro des particules enrobées intactes préparées comme décrit ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HC1 à 0, 1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 10 suivant.
TABLEAU 10
Après 30 minutes de test, la totalité de la dose de morphine est dissoute.
Le profil montre donc une libération immédiate pour les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus.
Exemple 6
Préparation de particules de chlorhydrate d'hydromorphone enrobées, conformes à l'invention
Préparation des granulés
420,0 g de chlorhydrate d'hydromorphone et 280,0 g de polyvinylpyrrolidone (également nommée povidone ; Plasdone® K29/32 d'ISP) sont introduits sous agitation dans un réacteur comprenant 1050,0 g d'eau. La solution est chauffée à 70 °C. Lorsque les cristaux de chlorhydrate d'hydromorphone et la polyvinylpyrrolidone sont dissous, la solution est pulvérisée en totalité sur 1300,0 g de sphères de cellulose (Cellet® 100 de Pharmatrans) dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCGl . l dans une configuration bottom spray. Après pulvérisation, le produit obtenu est tamisé sur des tamis de 80 μπι et 250 μπι. 1682,2 g de granulés de 80 μπι à 250 μπι (ce qui correspond à la fraction de produit ayant traversé les mailles du tamis de 250 μπι et étant retenu sur le tamis de 80 μπι) sont alors récupérés. Etape d'enrobage
400,0 g de granulés obtenus selon l'étape précédente sont enrobés à température ambiante, dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCGl . l équipé d'un tube Wiirster, avec 240,0 g de polyvinylpyrrolidone (également nommée povidone ; Plasdone® K29/32 d'ISP) et 160 g d'éthylcellulose (Ethocel® 20 premium de Dow), dissous dans un mélange de 2731 g d'acétone et 1821 g d'isopropanol (60/40 m/m). La pulvérisation s'effectue avec un débit du liquide à pulvériser de 20 g/min et dure environ 4 heures 5 minutes.
Après pulvérisation de la totalité de la solution, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 50 %.
Broyage des particules enrobées
Environ 20 g de particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit.
La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.
Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.
Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 1 1 ci-dessous.
TABLEAU 11
Le diamètre moyen des particules enrobées broyées diminue de 3,8 % par rapport à celui des particules enrobées intactes.
Ainsi, les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus résistent au broyage.
Parallèlement, environ 155 mg de particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus, correspondant à une dose de 16 mg de chlorhydrate d'hydromorphone, sont broyées manuellement dans un mortier de 250 ml en Pyrex et à l'aide du pilon correspondant également en Pyrex, pendant 50 tours (soit 45 secondes).
La poudre récupérée est observée à l'aide d'une loupe binoculaire de type Cari Zeiss Stemi SV 1 1 (grossissement xl .6) et est comparée aux particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus observées avant broyage.
L'observation de la poudre après broyage fait apparaître une majorité des particules de taille, de forme et de couleur semblables à celles des particules enrobées avant broyage.
Les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus ont résisté au broyage.
Profils de dissolution des particules enrobées intactes
Le profil de dissolution in vitro des particules enrobées intactes préparées comme décrit ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HCl à 0, 1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 12 suivant.
TABLEAU 12
Après 30 minutes de test, la totalité de la dose d' hydromorphone est dissoute.
Le profil montre donc une libération immédiate pour les particules enrobées de chlorhydrate d'hydromorphone préparées comme décrit ci-dessus.
Exemple 7
Préparation de particules de chlorhydrate d'hydromorphone enrobées, conformes à l'invention
Etape d'enrobage
400,0 g de granulés obtenus selon l'étape précédente sont enrobés à température ambiante, dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCGl . l équipé d'un tube Wiirster, avec 320,0 g de polyvinylpyrrolidone (également nommée povidone ; Plasdone® K29/32 d'ISP) et 80 g d'éthylcellulose (Ethocel® 20 premium de Dow), dissous dans un mélange de 2731 g d'acétone et 1821 g d'isopropanol (60/40 m/m). La pulvérisation s'effectue avec un débit du liquide à pulvériser de 20 g/min et dure environ 4 heures.
Après pulvérisation de la totalité de la solution d'enrobage, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 50 %.
Broyage des particules enrobées
Environ 20 g de particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit. La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.
Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.
Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 13 ci-dessous.
TABLEAU 13
Le diamètre moyen des particules enrobées broyées diminue de 16,7 % par rapport à celui des particules enrobées intactes.
Ainsi, les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus ne résistent pas au broyage si on considère que la variation du diamètre moyen calculée est, en valeur absolue, inférieure ou égale à 15%, c'est-à-dire que cette variation est à la même échelle que celle vérifiée pour les particules illustrées dans les exemples 1 à 6 précédents.
En revanche, en considérant une variation du diamètre moyen calculée, en valeur absolue, inférieure ou égale à 20%, les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus résistent au broyage.
Par conséquent, les particules préparées selon l'exemple 7 possèdent une résistance au broyage inférieure à celle des particules selon les exemples 1 à 6, cette résistance demeurant néanmoins acceptable pour les propriétés anti-mésusage attendues conformément à l'invention.
Pro fils de dissolution des particules enrobées intactes
Le profil de dissolution in vitro des particules intactes préparées comme décrit ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HCl à 0, 1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 14 suivant.
TABLEAU 14
Après 30 minutes de test, la totalité de la dose d' hydromorphone est dissoute. Le profil montre donc une libération immédiate pour les particules enrobées de chlorhydrate d'hydromorphone préparées comme décrit ci-dessus.
Exemple 8
Préparation de particules de chlorhydrate d'hydromorphone enrobées, non conformes à l 'invention
Préparation des granulés
315,0 g de chlorhydrate d'hydromorphone et 210,0 g de polyvinylpyrrolidone
(également nommée povidone ; Plasdone® K29/32 d'ISP) sont introduits sous agitation dans un réacteur comprenant 787,5 g d'eau. La solution est chauffée à 70 °C. Lorsque les cristaux de chlorhydrate d'hydromorphone et la polyvinylpyrrolidone sont dissous, la solution est pulvérisée en totalité sur 975,0 g de sphères de cellulose (Cellet® 100 de Pharmatrans) dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCGl . l dans une configuration bottom spray. Après pulvérisation, le produit obtenu est tamisé sur des tamis de 80 μπι et 250 μπι. 1332,7 g de granulés de 80 μπι à 250 μπι (ce qui correspond à la fraction de produit ayant traversé les mailles du tamis de 250 μπι et étant retenu sur le tamis de 80 μπι) sont alors récupérés.
Etape d'enrobage
380,0 g de granulés obtenus selon l'étape précédente sont enrobés à température ambiante, dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCGl . l équipé d'un tube Wiirster, avec 133,0 g d'hydroxypropyl de cellulose (Klucel® EF d'Hercules Aqualon) et 247,0 g d'éthylcellulose (Ethocel® 20 premium de Dow), dissous dans un mélange de 2235 g d'acétone, 1557 g d'isopropanol et 432 g d'eau (53/37/10 m/m). La pulvérisation s'effectue avec un débit du liquide à pulvériser de 20 g/min.
Après pulvérisation de la totalité de la solution d'enrobage, les particules enrobées sont tamisées sur un tamis de 200 μπι. Les particules enrobées, supérieures à 200 μπι sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 50 %.
Broyage des particules enrobées
Environ 20 g de particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit. La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.
Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.
Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 15 ci-dessous.
TABLEAU 15
Le diamètre moyen des particules enrobées broyées diminue de 1,6 % par rapport à celui des particules enrobées intactes.
Ainsi, les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus résistent au broyage.
Profils de dissolution des particules enrobées intactes
Le profil de dissolution in vitro des particules enrobées intactes préparées comme décrit ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HCl à 0, 1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 16 suivant. TABLEAU 16
Seulement 44 % de la dose d'hydromorphone sont dissous après 30 minutes de test et seulement 70 % après 1 heure.
Le profil montre donc une libération prolongée pour les particules enrobées de chlorhydrate d'hydromorphone préparées comme décrit ci-dessus, libération non conforme à l'invention.
Exemple 9
Préparation de particules de chlorhydrate d'hydromorphone enrobées, conformes à l'invention
Etape d'enrobage
300,0 g de granulés obtenus selon l'exemple 6 (étape 1) sont enrobés à température ambiante, dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCGl . l équipé d'un tube Wiirster, avec 150,0 g de polyvinylpyrrolidone (également nommée povidone ; Plasdone® K29/32 d'ISP), 120,0 g de copolymère d'ammonio methacrylate (Eudragit® RL 100 d'Evonik) et 30,0 g de triéthyl citrate (Citrofol AI de Jungbunzlauer), dissous dans un mélange de 2070 g d'acétone et 1380 g d'isopropanol (60/40 m/m). La pulvérisation s'effectue avec un débit du liquide à pulvériser de 20 g/min et dure environ 3 heures 30 minutes.
Après pulvérisation de la totalité de la solution d'enrobage, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 50 %. Broyage des particules enrobées
Environ 20 g de particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit.
La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.
Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.
Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 17 ci-dessous.
TABLEAU 17
Le diamètre moyen des particules enrobées broyées diminue de 5,8 % par rapport à celui des particules enrobées intactes.
Ainsi, les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus résistent au broyage.
Profils de dissolution des particules enrobées intactes
Le profil de dissolution in vitro des particules enrobées intactes préparées comme décrit ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HCl à 0, 1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 18 suivant.
TABLEAU 18
Après 30 minutes de test, la totalité de la dose d' hydromorphone est dissoute. Le profil montre donc une libération immédiate pour les particules enrobées de chlorhydrate d'hydromorphone préparées comme décrit ci-dessus.
Exemple 10
Préparation de gélules de chlorhydrate d'hydromorphone, conformes à l 'invention
Préparation des gélules
175,0 g de microparticules enrobées de chlorhydrate d'hydromorphone préparées selon l'exemple 6 (étape 2) et 23,0 g de polyoxyéthylène (Sentry Polyox® WSR 303 NF-LEO de Dow) sont mélangés pendant 15 minutes à l'aide d'un mélangeur automatique de type Roue Rôhn. 2,0 g de stéarate de magnésium sont ensuite ajoutés. Le mélange est à nouveau homogénéisé pendant 15 minutes à l'aide du mélangeur automatique de type Roue Rôhn.
Le mélange est réparti dans des gélules de gélatine de taille 3, à raison d'environ 175 mg de mélange, soit de 16 mg de chlorhydrate d'hydromorphone.
Profils de dissolution des gélules
Le profil de dissolution in vitro des gélules préparées comme décrit ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HCl à 0, 1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 19 suivant. TABLEAU 19
Après 45 minutes de test, la totalité de la dose d' hydromorphone est dissoute. Le profil montre donc une libération immédiate pour les gélules de chlorhydrate d'hydromorphone préparées comme décrit ci-dessus.
Test in vitro d'extraction pour injection
Le contenu d'une gélule préparée comme décrit ci-dessus est broyé pendant 1 minute à l'aide d'un mortier de 250 ml en Pyrex et du pilon en Pyrex correspondant. 10 ml d'eau du robinet sont versés dans le mortier contenant la poudre broyée. La dispersion est agitée à l'aide d'un agitateur magnétique et d'un barreau aimanté (de 2,5 cm de long) pendant 10 minutes à température ambiante.
La dispersion obtenue est observée : elle a l'aspect d'un liquide hétérogène et visqueux.
La dispersion obtenue est ensuite soutirée pendant 5 minutes au moyen d'une seringue de 10 ml munie d'une aiguille de 27G dont la pointe est recouverte d'une boulette de coton.
La quantité de liquide soutirée dans la seringue est environ 0,2 ml, correspondant à environ 2 % du volume de solvant d'extraction introduit.
Ainsi, les gélules préparées comme décrites ci-dessus sont conformes à l'invention.
Exemple 11
Préparation de gélules de chlorhydrate d'hydromorphone, conformes à l 'invention
Préparation des gélules 175,0 g de microparticules enrobées de chlorhydrate d'hydromorphone préparées selon l'exemple 7 et 23,0 g de polyoxyéthylène (Sentry Polyox® WSR 303 NF- LEO de Dow) sont mélangés pendant 15 minutes à l'aide d'un mélangeur automatique de type Roue Rôhn. 2,0 g de stéarate de magnésium sont ensuite ajoutés. Le mélange est à nouveau homogénéisé pendant 15 minutes à l'aide du mélangeur automatique de type Roue Rôhn.
Le mélange est réparti dans des gélules de gélatine de taille 3, à raison d'environ 174 mg de mélange, soit de 16 mg de chlorhydrate d'hydromorphone.
Profils de dissolution des gélules
Le profil de dissolution in vitro des gélules préparées comme décrit ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HC1 à 0, 1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 21 suivant.
TABLEAU 21
Après 30 minutes de test, la totalité de la dose d'hydromorphone est dissoute. Le profil montre donc une libération immédiate pour les gélules de chlorhydrate d'hydromorphone préparées comme décrit ci-dessus.
Ainsi, les gélules de chlorhydrate d'hydromorphone préparées comme décrites ci-dessus sont conformes à l'invention.
Exemple 12
Préparation de comprimés de chlorhydrate d'hydromorphone, conformes à l 'invention
Préparation des comprimés 74,5 g de microparticules enrobées de chlorhydrate d'hydromorphone préparées selon l'exemple 6 (étape 2) sont mélangés à 9,6 g de polyoxyéthylène (Sentry Polyox® WSR 303 F-LEO de Dow), 50,4 g de cellulose microcristalline (Avicel® PH 101 de FMC), 62,6 g de mannitol (Pearlitol® SD 200 de Roquette), 1,0 g de silice colloïdale anhydre (Aerosil® 200) et 2,0 g de stéarate de magnésium. Ce mélange est utilisé pour la fabrication de comprimés ronds de diamètre 10 mm de 415 mg, correspondant à 16 mg de chlorhydrate d'hydromorphone, grâce à une presse XP1 de Korsch. La force de compression appliquée sur le mélange est de 35 kN. Les comprimés ainsi fabriqués ont une dureté d'environ 86 N.
Profils de dissolution des comprimés
Le profil de dissolution in vitro des comprimés préparés comme décrit ci- dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HC1 à 0, 1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 23 suivant.
TABLEAU 23
Après 45 minutes de test, plus de 75% de la dose d'hydromorphone est dissoute.
Le profil montre donc une libération immédiate pour les comprimés de chlorhydrate d'hydromorphone préparées comme décrit ci-dessus.
Test in vitro d'extraction pour injection
Un comprimé préparé comme décrit ci-dessus est broyé pendant 1 minute à l'aide d'un mortier de 250 ml en Pyrex et du pilon en Pyrex correspondant. 10 ml d'eau du robinet sont versés dans le mortier contenant la poudre broyée. La dispersion est agitée à l'aide d'un agitateur magnétique et d'un barreau aimanté (de 2,5 cm de long) pendant 10 minutes à température ambiante.
La dispersion obtenue est observée : elle a l'aspect d'un liquide hétérogène et visqueux.
La dispersion obtenue est ensuite soutirée pendant 5 minutes au moyen d'une seringue de 10 ml munie d'une aiguille de 27G dont la pointe est recouverte d'une boulette de coton.
La quantité de liquide soutirée dans la seringue est inférieure à 0, 1 ml, correspondant à moins de 1 % du volume de solvant d'extraction introduit.
Ainsi, les comprimés de chlorhydrate d'hydromorphone préparés comme décrites ci-dessus sont conformes à l'invention.
Exemple 13
Préparation de gélules de chlorhydrate d'oxycodone, conformes à l'invention Préparation des gélules
141,4 g de microparticules enrobées de chlorhydrate d'oxycodone préparées selon l'exemple 4 (étape 2), 7,1 g de polyoxyéthylène (Sentry Polyox® WSR 303 F-LEO de Dow), 35,4 g d'hydroxypropyl cellulose (Klucel® HF d'Aqualon-Hercules), 14, 1 g de gomme de xanthane (Xantural® 180 de CP Kelco) sont mélangés pendant 15 minutes à l'aide d'un mélangeur automatique de type Roue Rôhn. 2,1 g de stéarate de magnésium sont ajoutés. Le mélange est à nouveau homogénéisé pendant 15 minutes à l'aide du mélangeur automatique de type Roue Rôhn.
Le mélange est réparti dans des gélules de gélatine de taille 3 sont remplies par le mélange précédent, à raison de 141 mg de mélange, soit de 40 mg de chlorhydrate d'oxycodone.
Profils de dissolution des gélules
Le profil de dissolution in vitro des gélules préparées comme décrit ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HC1 à 0,1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 24 suivant.
TABLEAU 24
Après 30 minutes de test, plus de 75% de la dose d'oxycodone est dissoute. Le profil montre donc une libération immédiate pour les gélules chlorhydrate d'oxycodone préparées comme décrit ci-dessus.
Test in vitro d'extraction pour injection
Le contenu d'une gélule préparée comme décrit ci-dessus est broyé pendant 1 minute à l'aide d'un mortier de 250 ml en Pyrex et du pilon en Pyrex correspondant. 10 ml d'eau du robinet sont versés dans le mortier contenant la poudre broyée. La dispersion est agitée à l'aide d'un agitateur magnétique et d'un barreau aimanté (de 2,5 cm de long) pendant 10 minutes à température ambiante.
La dispersion obtenue est observée : elle a l'aspect d'un liquide hétérogène et visqueux.
La dispersion obtenue est ensuite soutirée pendant 5 minutes au moyen d'une seringue de 10 ml munie d'une aiguille de 27G dont la pointe est recouverte d'une boulette de coton.
La quantité de liquide soutirée dans la seringue est environ 0,3 ml, correspondant à environ 3 % du volume de solvant d'extraction introduit.
Ainsi, les gélules chlorhydrate d'oxycodone préparées comme décrites ci- dessus sont conformes à l'invention.
Exemple 14
Préparation de particules de sulfate de morphine enrobées, non conformes à l 'invention Etape d'enrobage
300,0 g de granulés de sulfate de morphine préparés en Exemple 5 (étape 1) sont enrobés à température ambiante, dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCG1.1, avec 300,2 g de polyvinylpyrrolidone de masse molaire d'environ 1 000 000 g/mol (Kollidon® 90F de BASF), dissous dans un mélange de 2070 g d'acétone et 1380 g d'isopropanol (60/40 m/m). Le taux de pelliculage théorique visé est 50%.
La pulvérisation s'effectue avec un débit du liquide à pulvériser de 7 g/min et dure environ 8 heures 15 minutes.
La pulvérisation est très lente et donc difficilement industrialisable.
Si la solution d'enrobage, comprenant la polyvinylpyrrolidone de masse molaire d'environ 1 000 000 g/mol, est diluée, le débit du liquide à pulvériser sera augmenté. Cependant, le temps de pulvérisation ne sera pas diminué puisque la quantité de solution à pulvériser aura été augmentée. Par ailleurs, en diluant la solution d'enrobage par le mélange d'acétone et d'isopropanol, les quantités de solvants organiques utilisées sont très importantes.
Exemple 15
Préparation de particules de chlorhydrate d'oxycodone enrobées, non conformes à l'invention
Etape d'enrobage
400,0 g de granulés de chlorhydrate d'oxycodone obtenus dans l'exemple 1 sont enrobés à température ambiante, dans un appareil lit d'air fluidisé GPCG1.1 équipé d'un tube Wiirster, avec 360,0 g de polyvinylpyrrolidone (également nommée povidone ; Plasdone® K29/32 d'ISP) et 40,0 g de polyéthylene glycol (Super Refined PEG 400 LQ MH de Croda) dissous dans un mélange de 2760 g d'acétone et 1840 g d'isopropanol (60/40 m/m). La pulvérisation s'effectue avec un débit du liquide à pulvériser de 20 g/min.
Après pulvérisation de la totalité de la solution d'enrobage, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 50 %.
Le produit récupéré est observé à l'aide d'une loupe binoculaire de type Cari Zeiss Stemi SV 11 (grossissement xl .6) : le produit récupéré a l'aspect de particules quasi- sphériques de couleur crème, distinctes les unes des autres et avec des diamètres observés autour de 200 μιη.
Broyage des particules enrobées
Environ 200 mg de particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus, correspondant à une dose de 80 mg de de chlorhydrate d'oxycodone, sont broyées manuellement dans un mortier de 250 ml en Pyrex et à l'aide du pilon correspondant également en Pyrex, pendant 50 tours (soit 45 secondes).
La poudre récupérée est observée à l'aide d'une loupe binoculaire de type Cari Zeiss Stemi SV 11 (grossissement xl .6). Les observations montrent une majorité de poudre fine blanche constituée de cristaux fins, des brisures d'enrobage transparents et des particules identifiées comme étant des sphères de cellulose.
On en conclut que les particules enrobées sont détruites en très grande majorité par broyage.
Exemple 16
Préparation de particules de chlorhydrate d'hydromorphone enrobées, non conformes à l'invention
Préparation des granulés
190,0 g de chlorhydrate d'hydromorphone et 10,0 g de polyvinylpyrrolidone (également nommée povidone ; Plasdone® K29/32 d'ISP) sont introduits sous agitation dans un réacteur comprenant 300,0 g d'eau. La solution est chauffée à 70 °C. Lorsque les cristaux de chlorhydrate d'hydromorphone et la polyvinylpyrrolidone sont dissous, la solution est pulvérisée en totalité sur 800,0 g de sphères de cellulose (Celphere® CP203 de Asai Kasei) dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCG1.1 dans une configuration bottom spray. Après pulvérisation, le produit obtenu est tamisé sur des tamis de 150 μπι et 500 μπι. 980,2 g de granulés de 150 μπι à 500 μπι (ce qui correspond à la fraction de produit ayant traversé les mailles du tamis de 500 μπι et étant retenu sur le tamis de 150 μπι) sont alors récupérés.
Etape d'enrobage 400,0 g de granulés obtenus selon l'étape précédente sont enrobés à température ambiante, dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCGl . l équipé d'un tube Wiirster, avec 80,0 g de polyvinylpyrrolidone (également nommée povidone ; Plasdone® K29/32 d'ISP) et 53,3 g d'éthylcellulose (Ethocel® 20 premium de Dow), dissous dans un mélange de 920,0 g d'acétone et 613,3 g d'isopropanol (60/40 m/m). La pulvérisation s'effectue avec un débit moyen du liquide à pulvériser de 20,5 g/min.
Après pulvérisation de la totalité de la solution d'enrobage, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 25 %. Broyage des particules enrobées
Environ 20 g de particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit.
La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.
Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.
Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 26 ci-dessous.
TABLEAU 26
Le diamètre moyen des particules enrobées broyées diminue de 23 % par rapport à celui des particules enrobées intactes.
Ainsi, les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus ne résistent pas au broyage.
Profils de dissolution des particules enrobées intactes
Le profil de dissolution in vitro des particules enrobées intactes préparées comme décrit ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HCl à 0, 1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 27 suivant.
TABLEAU 27
Après 30 minutes de test, la totalité de la dose d' hydromorphone est dissoute.
Le profil montre donc une libération immédiate pour les particules enrobées de chlorhydrate d'hydromorphone préparées comme décrit ci-dessus.

Claims

REVENDICATIONS
1. Forme orale à libération immédiate d'au moins un composé actif, comprenant des particules enrobées, chacune desdites particules enrobées étant formée d'un cœur non monocristallin contenant au moins ledit composé actif,
ledit cœur étant enrobé d'au moins une couche d'enrobage comprenant :
(A) au moins 15 % en poids de polymère choisi parmi l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, l'acétobutyrate de cellulose, les copolymères d'ammonio (méth)acrylate, les polymères et copolymères d'esters d'acides (méth)acryliques, le polyvinyle acétate et leurs mélanges ; et
(B) au moins 40 % en poids de polymère choisi parmi la polyvinylpyrrolidone de faible masse molaire, l'hydroxypropylméthylcellulose de faible masse molaire, hydroxypropylcellulose de faible masse molaire, la méthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylméthylcellulose, la maltodextrine, les poloxamers, les polyéthylène glycols de masse molaire comprise strictement entre 3 000 et 20 000 g/mol, les polyvinylalcools, les copolymères vinylpyrrolidone-acétate de vinyle, la gomme xanthane, la gomme d'acacia, la gomme carraghénane, la gomme guar, la gomme de caroube, l'agar-agar, les copolymères de méthylvinyl éther et d'anhydride mal éi que ou d'acide mal éi que, les copolymères d'aminoalkyl méthacrylate, en particulier les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1, les polyvinyl acétate diéthyl aminoacétate, les polyvinyl aminoacétal, et leurs mélanges ;
le ratio pondéral polymère (B)/polymère (A) étant compris entre 85/15 et 50/50 ;
et ladite couche d'enrobage représentant au moins 30 % en poids du poids total desdites particules enrobées.
2. Forme orale selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle libère au moins 75 % du composé actif en une durée inférieure ou égale à 45 minutes dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N.
3. Forme orale selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en que le cœur desdites particules enrobées est formé d'une particule support recouverte d'une couche comprenant au moins ledit composé actif.
4. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que lesdites particules enrobées présentent un diamètre moyen inférieur ou égal à 1 000 μπι, en particulier compris entre 50 et 600 μιτι, en particulier entre 100 et 400 μιη, plus particulièrement entre 150 et 300 μιη.
5. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite couche d'enrobage représente de 30 à 60 % en poids, de préférence de 30 à 55 %, et préférentiellement de 30 à 50 % en poids, du poids total des particules enrobées.
6. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit polymère (A) de l'enrobage desdites particules enrobées est choisi parmi l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose et les copolymères d'ammonio (méth)acrylate.
7. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit polymère (A) est présent à une teneur comprise entre 15 et 60 % en poids, de préférence entre 25 et 50 % en poids, en particulier entre 25 et 45 % en poids, et plus particulièrement entre 30 et 45 % en poids, par rapport au poids total de la couche d'enrobage desdites particules enrobées.
8. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit polymère (B) de l'enrobage desdites particules enrobées est choisi parmi la polyvinylpyrrolidone de faible masse molaire, l'hydroxypropylméthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire et les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2- diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1.
9. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit polymère (B) est présent à une teneur comprise entre 40 et 85% en poids, de préférence entre 40 et 75 % en poids, en particulier entre 45 et 60 % en poids, par rapport au poids total de la couche d'enrobage desdites particules enrobées.
10. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ratio pondéral polymère B/polymère A de l'enrobage desdites particules enrobées est compris entre 75/25 et 50/50, de préférence entre 70/30 et 50/50, en particulier entre 60/40 et 50/50.
11. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la couche d'enrobage desdites particules enrobées comprend en outre au moins un agent plastifiant, en particulier choisi parmi le glycérol et ses esters, les phtalates, les citrates, les sébaçates, les adipates, les azélates, les benzoates, le chlorobutanol, les polyéthylène glycols de masse molaire inférieure ou égale à 3 000 g/mol, les huiles végétales, les fumarates, les malates, les oxalates, les succinates, les butyrates, les esters de l'alcool cétylique, les malonates, l'huile de ricin et leurs mélanges ; ledit plastifiant étant de préférence choisi parmi le triéthyl citrate et les polyéthylène glycols de masse molaire inférieure ou égale à 3 000 g/mol.
12. Forme orale selon la revendication précédente, caractérisée en ce que l'agent plastifiant est présent à une teneur inférieure ou égale à 30 % en poids, en particulier inférieure ou égale à 20 % en poids, plus particulièrement inférieure ou égale à 15 % en poids, notamment comprise entre 5 et 15 % en poids, par rapport au poids total de la couche d'enrobage desdites particules enrobées.
13. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que la couche d'enrobage desdites particules comprend au plus 30 % en poids de charge par rapport à son poids total, en particulier moins de 20 % en poids, de préférence moins de 10 % en poids de charge par rapport à son poids total, voire est totalement exempte de charge.
14. Forme orale selon la revendication précédente, caractérisée en ce que la charge est choisie parmi le talc.
15. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'enrobage desdites particules enrobées est composé d'une unique couche d'enrobage telle que décrite selon l'une quelconque des revendications 1 et 5 à 14.
16. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'enrobage représente entre 30 et 55 % en poids du poids total des particules enrobées et comprend :
30 à 45 % en poids de polymère insoluble dans l'eau choisi parmi l'éthylcellulose ou l'acétate de cellulose ;
- 45 à 60 % en poids de polymère soluble dans une solution d'acide chlorhydrique 0, 1N choisi parmi les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2- diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1, la polyvinylpyrrolidone de faible masse molaire et l'hydroxypropylméthylcellulose de faible masse molaire ; et
0 à 15 % d'agent plastifiant choisi parmi le triéthyl citrate et le polyéthylène glycol de masse molaire d'environ 400 g/mol.
17. Forme orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que l'enrobage représente entre 40 et 55 % en poids du poids total des particules enrobées et comprend :
30 à 45 % en poids d'éthylcellulose ;
45 à 60 % en poids d'un copolymère de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2- diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1 ; et
0 à 10 % de triéthyl citrate ou le polyéthylène glycol de masse molaire d'environ 400 g/mol.
18. Forme orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que l'enrobage représente entre 40 et 55 % en poids du poids total des particules enrobées et comprend :
30 à 45 % en poids d'éthylcellulose ;
45 à 60 % en poids de la polyvinylpyrrolidone de faible masse molaire ; et
0 à 10 % d'agent plastifiant choisi parmi le triéthyl citrate ou le polyéthylène glycol de masse molaire d'environ 400 g/mol.
19. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la couche d'enrobage desdites particules enrobées est obtenue par pulvérisation, en particulier dans un appareil à lit d'air fluidisé, d'une solution, suspension ou dispersion comprenant au moins un polymère (A), au moins un polymère (B) et éventuellement au moins un agent plastifiant, sur les cœurs comprenant le composé actif.
20. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'il s'agit d'un comprimé, d'un sachet ou d'une gélule.
21. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant, outre lesdites particules enrobées à libération immédiate de composé actif, au moins un agent viscosifiant, de préférence étant entièrement distinct des particules enrobées à libération immédiate de composé actif.
22. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en que ledit composé actif est choisi parmi les psychotropes et les stupéfiants, choisi de préférence parmi l'oxybate, ses sels, ses polymorphes et ses solvates pharmaceutiquement acceptables, et les opioïdes et analogues d'opioïdes, ces derniers étant plus particulièrement choisis parmi l'oxycodone, l'oxymorphone, l'hydromorphone, l'hydrocodone, le tramadol, la morphine, la buprénorphine, le dextropropoxyphène, le propoxyphène, la codéine, le fentanyl, l'alfentanyl, le remifentanyl, la méthadone, la péthydine, la nalbuphine, l'acétate de lévométhadyl le difenoxine, le diphenoxylate, la lopéramide, le pentazocine, le butorphanol, le lévorphanol, le tapentadol et leurs sels, leurs polymorphes et leurs solvates, pharmaceutiquement acceptables, plus particulièrement choisi parmi le chlorhydrate d'oxycodone, le chlorhydrate d'hydromorphone, le chlorhydrate d'oxymorphone et le sulfate de morphine, et leurs sels, leurs polymorphes et leurs solvates pharmaceutiquement acceptables.
23. Utilisation de particules enrobées formées d'un cœur non monocristallin contenant au moins un composé actif, ledit cœur étant enrobé d'au moins une couche d'enrobage comprenant :
(A) au moins 15 % en poids de polymère choisi parmi l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, l'acétobutyrate de cellulose, les copolymères d'ammonio (méth)acrylate, les polymères et copolymères d'esters d'acide (méth)acryliques, le polyvinyle acétate et leurs mélanges ; et
(B) au moins 40 % en poids de polymère choisi parmi la polyvinylpyrrolidone de faible masse molaire, l'hydroxypropylméthylcellulose de faible masse molaire, hydroxypropylcellulose de faible masse molaire, la méthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylméthylcellulose, la maltodextrine, les poloxamers, les polyéthylène glycols de masse molaire comprise strictement entre 3 000 et 20 000 g/mol, les polyvinylalcools, les copolymères vinylpyrrolidone-acétate de vinyle, la gomme xanthane, la gomme d'acacia, la gomme carraghénane, la gomme guar, la gomme de caroube, l'agar-agar, les copolymères de méthylvinyl éther et d'anhydride mal éi que ou d'acide mal éi que, les copolymères d'aminoalkyl méthacrylate, en particulier les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1, les polyvinyl acétate diéthyl aminoacétate, les polyvinyl aminoacétal, et leurs mélanges ;
le ratio pondéral polymère (B)/polymère (A) étant compris entre 85/15 et
50/50 ; et ladite couche d'enrobage représentant au moins 30 % en poids du poids total desdites particules enrobées,
pour préparer une forme orale à libération immédiate dudit composé actif.
24. Utilisation selon la revendication 23, caractérisée en ce que ledit composé actif est choisi parmi les psychotropes et les stupéfiants, choisi de préférence parmi l'oxybate, ses sels, ses polymorphes et ses solvates pharmaceutiquement acceptables, et les opioïdes et analogues d'opioïdes, ces derniers étant plus particulièrement choisis parmi l'oxycodone, l'oxymorphone, l'hydromorphone, l'hydrocodone, le tramadol, la morphine, la buprénorphine, le dextropropoxyphène, le propoxyphène, la codéine, le fentanyl, l'alfentanyl, le remifentanyl, la méthadone, la péthydine, la nalbuphine, l'acétate de lévométhadyl le difenoxine, le diphenoxylate, la lopéramide, le pentazocine, le butorphanol, le lévorphanol, le tapentadol et leurs sels, leurs polymorphes et leurs solvates, pharmaceutiquement acceptables, plus particulièrement choisi parmi le chlorhydrate d'oxycodone, le chlorhydrate d'hydromorphone, le chlorhydrate d'oxymorphone et le sulfate de morphine, et leurs sels, leurs polymorphes et leurs solvates pharmaceutiquement acceptables.
25. Utilisation selon la revendication 23 ou 24, caractérisée en ce que ledit cœur est tel que décrit en revendication 3.
26. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 23 à 25, caractérisée en que ladite couche d'enrobage est telle que décrite selon l'une quelconque des revendications 5 à 19.
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