EP2758418A1 - Crystallization of idarubicin hydrochloride - Google Patents

Crystallization of idarubicin hydrochloride

Info

Publication number
EP2758418A1
EP2758418A1 EP12769592.2A EP12769592A EP2758418A1 EP 2758418 A1 EP2758418 A1 EP 2758418A1 EP 12769592 A EP12769592 A EP 12769592A EP 2758418 A1 EP2758418 A1 EP 2758418A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
mixture
idarubicin hydrochloride
range
volume
crystalline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP12769592.2A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Tero Kunnari
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Heraeus Deutschland GmbH and Co KG
Original Assignee
Heraeus Precious Metals GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Heraeus Precious Metals GmbH and Co KG filed Critical Heraeus Precious Metals GmbH and Co KG
Publication of EP2758418A1 publication Critical patent/EP2758418A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Definitions

  • the present invention relates to crystalline idarubicin hydrochloride, a process for its preparation and a pharmaceutical composition containing this crystalline idarubicin hydrochloride.
  • Idarubicin (4-demethoxydaunomycin; (1S, 3S) -3-acetyl-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,1-hexahydrotetracene-1-yl 3 amino-2,3,6-trideoxo-aL / yxo-hexopyranoside) and its acid addition salts, such as idarubicin hydrochloride, are anthracycline compounds that have been used as cytostatic agents since the 1980's for the treatment of various types of tumors.
  • US Pat. No. 4,046,878 discloses a process for the preparation of idarubicin hydrochloride.
  • 4-demethoxydaunomycinone is condensed with 1-chloro-2,3,6-trideoxy-3-trifluoroacetamido-4-trifluoroacetoxy- ⁇ -L-lyxopyranose in the presence of a mercury halide.
  • the condensation product is first reacted with methanol and then with sodium hydroxide and then converted into the acid addition salt with hydrochloric acid.
  • Idarubicin hydrochloride known in the art has been found not to be in a stable crystalline modification. Accordingly, in idarubicin hydrochloride currently available, steady degradation during storage has become common
  • CONFIRMATION COPY Storage conditions observed. This degradation is due to hydrolysis of the sugar moiety of ariaic rubicin hydrochloride, resulting in a corresponding increase in 4-demethoxydaunomycinone. However, a highly contaminated idarubicin hydrochloride is not tolerable to pharmaceutical compositions. A crystalline modification of idarubicin hydrochloride is disclosed in PL 195 417 B1.
  • This crystalline modification of idarubicin hydrochloride is prepared by crystallizing idarubicin hydrochloride from a mixture of methanol and isopropanol, washing the resulting crystals with isopropanol, and then recrystallizing idarubicin hydrochloride from a mixture of water and isopropanol.
  • idarubicin hydrochloride it would be desirable, in addition to the crystalline modification known from PL 195 417 B1, to have available a further crystalline modification of idarubicin hydrochloride.
  • This should preferably have improved stability over the known idarubicin hydrochloride under different storage conditions, in particular different temperatures.
  • It is an object of the present invention to provide an alternative crystalline form of idarubicin hydrochloride.
  • this crystalline form of idarubicin hydrochloride is said to have a high stability, so that it is particularly suitable for use as a pharmaceutical agent.
  • the invention has the object to provide a method for producing such a crystalline idarubicin hydrochloride and a pharmaceutical composition containing such a crystalline idarubicin hydrochloride available.
  • the invention thus provides a process for the preparation of crystalline idarubicin hydrochloride which comprises the following steps: (i) preparing a mixture comprising (a) idarubicin hydrochloride, (b) at least one alcohol selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1-pentanol, and (c) water, and
  • crystalline idarubicin hydrochloride which has an X-ray diffraction pattern in which at least reflections occur at diffraction angles in the following ranges (in 2 ⁇ ) (at least one reflex per given range): 7.2-7.7; 11, 7 - 12.2; 16.2 - 16.7; 16.7 - 17.2; 19,6 - 20,1; 19,8 - 20,3; 22.2 - 22.7 and 22.9 - 23.4.
  • the invention provides a pharmaceutical composition containing the above-described crystalline idarubicin hydrochloride and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Crystalline idarubicin hydrochloride is prepared according to the invention.
  • This crystalline idarubicin hydrochloride is characterized at least by a powder X-ray diffraction pattern in which at least reflections occur at diffraction angles in the following ranges (in 2 ⁇ ) (at least one reflex per given range): 7.2-7.7; 11, 7 - 12.2; 16.2 - 16.7; 16.7 - 17.2; 19,6 - 20,1; 19,8 - 20,3; 22.2 - 22.7 and 22.9 - 23.4.
  • the crystalline idarubicin hydrochloride has a powder X-ray diffraction pattern in which at least reflections occur at the following diffraction angles 2 ⁇ : 7.54; 12.06; 16.52; 16.93; 19.86; 20.14; 22.47; 23.13.
  • the crystalline idarubicin hydrochloride is characterized by a powder X-ray diffraction pattern in which at least reflections with relative intensities P (%) occur at diffraction angles (2 ⁇ ) according to the following table: Diffraction angle Relative intensity P (%) Preferred relative intensity (2 ⁇ ) P (%)
  • the inventive crystalline ida rubicin hydrochloride is characterized by a powder X-ray diffraction pattern in which at least reflections occur at diffraction angles in the following ranges (in 2 ⁇ ) (at least one reflex per given range): 5.2-5.7; 7.2 - 7.7; 7.7 - 8.2; 11, 7 - 12.2; 16.2 - 16.7; 16.7 - 17.2; 18.8 - 19.3; 19,6 - 20,1; 19,8 - 20,3; 22.2 - 22.7; 22.9 - 23.4; 23.3 - 23.8; 24.8 - 25.3; 26.8 - 27.3; 27.3 - 27.8 and 32.3 - 32.8.
  • this crystalline idarubicin hydrochloride is preferably characterized by an X-ray diffraction pattern in which at least reflections occur at the following diffraction angles 2 ⁇ : 5.36; 7.54; 7.66; 12.06; 16.52; 16.93; 19.12; 19.86; 20.14; 22.47; 23.13; 23.54; 24.96; 26.97; 27.66 and 32.64.
  • the crystalline idarubicin hydrochloride is characterized by a powder X-ray diffraction pattern in which at least reflections with relative intensities P (%) occur at diffraction angles (2 ⁇ ) according to the table below: Diffraction angle Relative intensity P (%) Preferred relative intensity (2 ⁇ ) P (%)
  • the term "reflex" means the signal of the respective peak in the X-ray diffraction diagram with the maximum intensity.
  • FIG. 1 A typical powder X-ray diffraction pattern of the crystalline idarubicin hydrochloride prepared according to the invention is shown in FIG.
  • the measuring range for 2 ⁇ is 3 to 79.
  • the crystalline idarubicin hydrochloride of the present invention preferably has a peak in a Differential Scanning Calorimetry (DSC) chart with a maximum intensity in the temperature range of 180-205 ° C, more preferably with a maximum intensity in the temperature range of 185-200 ° C, and even more preferably a maximum intensity in the temperature range of 190 - 200 ° C on.
  • This peak is preferably an exothermic peak.
  • the Differential Scanning Calorimetry (DSC) chart can be obtained by heating a sample of the crystalline idarubicin hydrochloride (for example, corresponding to an amount of 1-8 mg idarubicin hydrochloride) at 30 to 350 ° C at a heating rate of 10. 20 K / min, preferably at a heating rate of 10 K / min, in a DSC calorimeter.
  • FIGURE 2 A typical DSC diagram of the crystalline Idarubicin Hydrochlonds invention is shown in FIGURE 2.
  • the idarubicin hydrochloride of the invention preferably has a purity of at least 95%, more preferably a purity of at least 99%, even more preferably a purity of at least 99.5%, more preferably a purity of at least 99.8%, most preferably a purity of at least 99.9% and in particular a purity of at least 99.99%.
  • a mixture comprising (a) idarubicin hydrochloride, (b) at least one alcohol selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1-pentanol exists, and (c) contains water.
  • the mixture of step (i) may be for example a solution or a suspension.
  • the mixture of step (i) contains idarubicin hydrochloride.
  • the idarubicin hydrochloride may have been prepared in a known manner, for example by fermentation, by synthesis of synthesis or by a mixture thereof (for example semisynthetic).
  • idarubicin hydrochloride is prepared in situ in the mixture of step (i), in which idarubicin free base is converted to idarubicin hydrochloride.
  • This conversion can be done for example by adding hydrogen chloride.
  • Hydrogen chloride can be added, for example, as hydrochloric acid.
  • a hydrochloric acid-containing solution for example a hydrogen chloride-containing alcoholic solution.
  • the content of idarubicin hydrochloride is at least 3 g / l and more preferably at least 5 g / l, based on the total volume of the mixture in step (i).
  • the content of idarubicin hydrochloride may preferably be up to 100 g / l, more preferably up to 50 g / l, even more preferably up to 30 g / l and most preferably up to 20 g / l, based on the total volume of the mixture in step ( i).
  • the content of idarubicin hydrochloride is in the range of 3 - 100 g / l, more preferably in the range of 3 - 50 g / l, even more preferably in the range of 3 - 30 g / l and more preferably in the range of 3 - 20 g / l, based on the total volume of the mixture in step (i).
  • a concentration of idarubicin hydrochloride in this range leads to a surprisingly high yield of crystalline idarubicin hydrochloride.
  • the mixture of step (i) further contains at least one alcohol selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1-pentanol. This alcohol is preferably 1-butanol.
  • the content of the at least one alcohol (b) selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1-pentanol is at least 7% by volume and more preferably at least 10% by volume on the total volume of the mixture from step (i).
  • the content of the at least one alcohol (b) selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1-pentanol is preferably up to 96% by volume, more preferably up to 92% by volume. and more preferably up to 80% by volume, based on the total volume of the mixture of step (i).
  • the content of the at least one alcohol (b) selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1-pentanol is therefore preferably in the range from 7 to 96% by volume, more preferably in the range from 10 to 10%. 96% by volume, and more preferably in the range of 10 to 92% by volume, based on the total volume of the mixture of step (i).
  • a concentration of less than 7% by volume of the at least one alcohol selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1-pentanol based on the total volume of the mixture, the tendency has been shown significantly decreases for the crystallization of idarubicin hydrochloride.
  • the mixture in step (i) also contains water.
  • the content of water is at least 4.0% by volume, more preferably at least 4.1% by volume, even more preferably at least 4.2% by volume, more preferably at least 4.3% by volume, most preferably at least 4.4 percent by volume and more preferably at least 5 percent by volume based on the total volume of the mixture of step (i).
  • the content of water may be preferably up to 12.0% by volume, more preferably up to 10.0% by volume and even more preferably up to 8.0% by volume, based on the total volume of the mixture from step (i).
  • the content of water may therefore preferably be in the range of 4.0-12.0% by volume, more preferably in the range of 4.0-10.0% by volume and even more preferably in the range of 4.0-8.0% by volume the total volume of the mixture from step (i).
  • the mixture from step (i) contains at least one further alcohol (d).
  • This further alcohol (d) is preferably selected from the group consisting of methanol, ethanol, 1-propanol and 2-propanol.
  • the content of the at least one other alcohol (d), if included in the mixture of step (i), is preferably at least 0.1% by volume, more preferably at least 1.0% by volume and even more preferably at least 5.0 Volume percent, based on the volume of the mixture from step (i).
  • the content of the further alcohol (d) is preferably up to 86.0% by volume, more preferably up to 80.0% by volume, even more preferably up to 65.0% by volume, more preferably up to 50.0% by volume and most preferably up to to 40.0% by volume, based on the volume of the mixture Step (i).
  • the content of the at least one alcohol (d) is therefore preferably in the range of 0 to 86.0% by volume, more preferably in the range of 0.1 to 86.0% by volume, even more preferably in the range of 1.0 to 80.0 % By volume, more preferably in the range of 5.0-65.0% by volume, most preferably in the range of 5.0-50.0% by volume and in particular in the range of 5.0-40.0% by volume based on the volume of the mixture from step (i).
  • the ratio of the volume of this at least one further alcohol (d) to the volume of the at least one alcohol (b) selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1-pentanol is in the range of 1: 1 to 1:20, more preferably in the range of 1: 1 to 1:10 and even more preferably in the range of 1: 1 to 1: 7.
  • the mixture of step (i) contains at least one halogenated hydrocarbon compound (e).
  • This at least one halogenated hydrocarbon compound (e) is preferably at least one chlorinated hydrocarbon compound.
  • the halogenated hydrocarbon compound (e) is preferably selected from the group consisting of dichloromethane and trichloromethane.
  • the content of the at least one halogenated hydrocarbon compound (e), if included in the mixture of step (i), is preferably at least 0.1 volume percent, based on the volume of the mixture of step (i).
  • the content of the at least one halogenated hydrocarbon compound (e) is up to 86.0 volume percent, more preferably up to 60.0 volume percent and even more preferably up to 40.0 volume percent, based on the volume of the mixture of step (i) .
  • the content of the at least one halogenated hydrocarbon compound (e) is thus preferably in the range of 0-86% by volume, more preferably in the range of 0.1-86.0% by volume, even more preferably in the range of 0.1-60.0% by volume and more preferably in the range of 0.1 to 40.0% by volume based on the volume of the mixture of step (i).
  • a mixture which has been found to be particularly advantageous in step (i) has the following composition: (a) idarubicin hydrochloride, (b) 10-96% by volume of at least one alcohol selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1-pentanol, (c) 4.0-8.0 volume percent water, (d) 0-86 volume percent of at least one other alcohol selected from the group consisting of methanol, ethanol, 1-propanol and 2-propanol, and (e) 0-86 volume percent of at least one halogenated hydrocarbon compound based on the total volume of the mixture of step (i).
  • a pH of the mixture from step (i) in the range of 2.5 - has proven 4.5.
  • Optimum crystallization is obtained when the pH of the mixture of step (i) is in the range of 2.8 to 4.5, more preferably in the range of 3.0 to 4.5, and most preferably in the range of 3.0 - 4.0 is.
  • the mixture is prepared by adding the at least one alcohol (b) and water (c) to idarubicin hydrochloride as a solid, the mixture usually already has a pH in this range. If the preparation of the mixture is carried out by adding the at least one alcohol (b) to a solution containing idarubicin hydrochloride, the mixture may have a higher pH. In this case, the pH can be adjusted to the preferred range, for example, by adding hydrogen halide.
  • step (i) can be prepared in the usual way.
  • idarubicin hydrochloride can be used in already dissolved form or as a solid for the preparation of the mixture.
  • this solution may contain one or more solvents.
  • the at least one solvent is preferably selected from the group consisting of water, alcohols and halogenated hydrocarbon compounds.
  • the alcohol methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and mixtures thereof may be preferable.
  • the halogenated hydrocarbon compound chloroform and dichloromethane may be preferable.
  • the pH of the solution containing idarubicin hydrochloride is in the range from 2.5 to 4.5 and more preferably in the range from 3 to 4.
  • idarubincin hydrochloride When idarubincin hydrochloride is used as the solid, it may be amorphous idarubicin hydrochloride, crystalline idarubicin hydrochloride, mixtures of various crystalline forms of idarubicin hydrochloride, or mixtures thereof.
  • idarubicin base to prepare the mixture of step (i) and to produce idarubicin hydrochloride in situ.
  • the preparation of idarubicin hydrochloride from idarubicin base in situ can be carried out, for example, by the addition of hydrochloric acid or a solution containing hydrogen halide, for example a hydrogen halide-containing isopropanolic solution, to a solution or a suspension of idarubicin base.
  • the mixture of step (i) can be prepared, for example, by adding idarubicin hydrochloride (for example as a solid, in suspension or in solution), at least one alcohol selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1- Pentanol and water are combined, wherein the content of water is at least 4.0 percent by volume, based on the total volume of the mixture.
  • idarubicin hydrochloride for example as a solid, in suspension or in solution
  • at least one alcohol selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1- Pentanol and water are combined, wherein the content of water is at least 4.0 percent by volume, based on the total volume of the mixture.
  • the mixture of step (i) may be prepared, for example, by combining idarubicin base, at least one alcohol selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1-pentanol, and water, and this mixture idarubicin hydrochloride is formed in situ by the addition of hydrogen chloride.
  • Hydrogen chloride can be added to the mixture, for example, as hydrochloric acid or in an alcoholic solution (such as an isopropanolic solution).
  • idarubicin hydrochloride is crystallized from the mixture of step (i) in step (ii).
  • the crystallization of idarubicin hydrochloride is effected by reducing the water content in the mixture of step (i).
  • the content of water in the mixture of step (i) is at least 4.0% by volume based on the total volume of the mixture of step (i).
  • the crystallization of idarubicin hydrochloride is brought about in this case, by reducing the level of water in the mixture of step (i) to less than 4.0 percent by volume based on the total volume of the mixture of step (i).
  • the content of water in the mixture of step (i) is less than 3.9 volume percent, more preferably less than 3.8 volume percent, even more preferably less than 3.7 volume percent, most preferably less than 3, 5% by volume, more preferably less than 3.2% by volume and in particular less than 3.0% by volume, based on the total volume of the mixture from step (i).
  • This reduction of the water content of the mixture from step (i) to less than 4.0% by volume, based on the total volume of the mixture from step (i), can take place in various ways.
  • the content of water in the mixture from step (i) is reduced by distillation.
  • the distillation can be carried out, for example, at reduced pressure.
  • the distillation can be carried out, for example, at reduced pressure.
  • the distillation is usually carried out at a temperature of more than 25 ° C.
  • the distillation is carried out at a temperature in the range of 30-90 ° C, more preferably at a temperature in the range of 40-80 ° C, even more preferably at a temperature in the range of 40-70 ° C and more preferably at a temperature in the range of 60 - 70 ° C.
  • the resulting mixture which is preferably in the form of a suspension, is preferably cooled.
  • the cooling of the mixture obtained can be carried out stepwise, for example.
  • the crystalline idarubicin hydrochloride of the present invention surprisingly has an extremely high thermodynamic stability.
  • the crystalline idarubicin hydrochloride of the present invention is thermodynamically more stable than amorphous idarubicin hydrochloride. In a crystallization of idarubicin hydrochloride from a solution, therefore, the crystalline idarubicin hydrochloride according to the invention is usually obtained directly.
  • the crystallization of idarubicin hydrochloride is effected by allowing the mixture of step (i) to stand.
  • step (i) is a suspension.
  • the mixture from step (i) is preferably stirred.
  • the mixture of step (i) is at a temperature of at least 25 ° C, more preferably at a temperature of at least 30 ° C, even more preferably at a temperature of at least 40 ° C, more preferably at a temperature of at least 50 ° C, most preferably heated to a temperature of at least 60 ° C and in particular to a temperature of at least 65 ° C.
  • the heating of the mixture of step (i) is preferably carried out to a temperature of at most 95 ° C, more preferably to a temperature of at most 90 ° C, even more preferably to a temperature of at most 85 ° C, more preferably to a temperature of at most 80 ° C and most preferably to a temperature of at most 75 ° C.
  • the mixture of step (i) is preferably heated to a temperature in the range of 25 ° C - 95 ° C, more preferably to a temperature in the range of 30 ° C - 90 ° C, even more preferably to a temperature in the range of 40 ° C - 85 ° C, more preferably heated to a temperature in the range of 50 ° C - 80 ° C and most preferably to a temperature in the range of 60 ° C - 75 ° C.
  • the heating of the mixture of step (i) is preferably for a period of at least 10 minutes, more preferably for a period of at least 30 minutes, even more preferably for a period of at least 60 minutes, more preferably for a period of at least 2 hours and most preferably for a period of at least 3 hours.
  • the heating of the mixture of step (i) is preferably carried out for a period of at most 24 hours, more preferably for a period of at most 12 hours, even more preferably for a period of at most 10 hours, more preferably for a period of at most 8 hours and most preferably for a maximum of 7 hours.
  • the heating of the mixture of step (i) is preferably for a period in the range of 10 minutes - 48 hours, more preferably for a period in the range of 30 minutes - 12 hours, even more preferably for a period in the range of 60 Minutes - 10 hours, more preferably for a period of time in the range of 2 - 8 hours, most preferably for a period of time in the range of 3 - 7 hours and especially for a period in the range of 4 - 6 hours.
  • the cooling can be carried out, for example, to a temperature which is preferably at least 5 ° C, more preferably at least 10 ° C, even more preferably at least 20 ° C, more preferably at least 30 ° C, most preferably at least 40 ° C and especially at least 50 ° C below the temperature to which the mixture of step (i) has previously been heated.
  • cooling of the resulting mixture may preferably be to a temperature in the range of 5-40 ° C, more preferably to a temperature in the range of 10 ° C-30 ° C, and even more preferably to a temperature in the range of 15 ° C-25 ° C take place.
  • the resulting mixture may optionally be further stirred.
  • Stirring may be preferably for at least another 10 minutes, more preferably for at least another 60 minutes, even more preferably for at least another 2 hours, more preferably for at least another 4 hours, most preferably for at least another 8 hours, and especially for at least another 12 hours respectively.
  • the idarubicin hydrochloride contained in the slurry in the suspension is gradually converted to the thermodynamically more stable crystalline idarubicin hydrochloride of the present invention.
  • Isolation of the crystalline idarubicin hydrochloride from the mixture of step (ii) may be accomplished in the usual way.
  • the crystals of idarubicin hydrochloride are isolated from the mixture of step (ii) by filtration.
  • the crystalline idarubicin hydrochloride obtained after isolation from the mixture of step (ii) may be washed, if necessary.
  • the washing may be carried out with a suitable solvent in which idarubicin hydrochloride preferably has a lower solubility than in at least one of the compounds (b) and (c) contained in the mixture of step (i).
  • Particularly suitable solvents for the washing of crystalline Idarubicinhydrochlorid have ketones, such as acetone, and ethers, such as tert-butyl methyl ether proven.
  • the crystalline idarubicin hydrochloride isolated from the remaining mixture from step (ii) and optionally washed may then be dried.
  • the drying can be done, for example, at reduced pressure.
  • the crystalline idarubicin hydrochloride obtained according to the invention can be used for the preparation of a pharmaceutical composition.
  • This pharmaceutical composition may preferably be provided for oral administration, enteral administration or parenteral administration. Accordingly, the pharmaceutical composition is preferably in the form of tablets (e.g. Example coated or uncoated tablets), capsules, solutions, suspensions or lyophilisates for dissolution prior to injection.
  • tablets e.g. Example coated or uncoated tablets
  • capsules e.g. Example coated or uncoated tablets
  • solutions e.g. Example coated or uncoated tablets
  • solutions e.g. Example coated or uncoated tablets
  • solutions e.g. Example coated or uncoated tablets
  • This pharmaceutical composition may preferably have a liquid or solid consistency at a temperature of 25 ° C and a pressure of 1, 013 bar.
  • the pharmaceutical composition contains the inventive crystalline idarubicin hydrochloride as a solid.
  • the pharmaceutical composition contains, in addition to the inventive crystalline idarubicin hydrochloride as a solid, a pharmaceutically acceptable carrier.
  • pharmaceutically acceptable carriers the pharmaceutically acceptable carriers commonly employed for pharmaceutical compositions can be used.
  • the choice of the pharmaceutically acceptable carrier is dependent in a known manner inter alia on the dosage form of the pharmaceutical composition.
  • Suitable pharmaceutically acceptable carriers are therefore, for example, polypeptides (for example gelatin), polysaccharides (for example cellulose, dextran or dextrin), disaccharides (for example lactose), alginates (for example sodium alginate), water and mixtures thereof.
  • the carriers used are preferably polypeptides (for example gelatin), polysaccharides (for example cellulose, dextran or dextrin), alginates (for example sodium alginate) and mixtures thereof.
  • the pharmaceutical composition may contain, in addition to the crystalline idarubicin hydrochloride and the pharmaceutically acceptable carrier, other substances which are preferably harmless and compatible with crystalline idarubicin hydrochloride. These other substances include, in particular, emulsifiers, auxiliaries and additives.
  • fillers for example, monoglycerides, diglycerides, triglycerides and mixtures thereof
  • extenders for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, mannitol, sorbitol, glycerol and mixtures thereof
  • stabilizers for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, mannitol, sorbitol, glycerol and mixtures thereof
  • colorants for example, iron III-oxide, titanium dioxide and mixtures thereof
  • buffering agents for example, iron III-oxide, titanium dioxide and mixtures thereof
  • the preparation of the pharmaceutical composition can be carried out in the usual way.
  • the pharmaceutically acceptable carrier can be treated with the crystalline idarubicin hydrochloride are mixed or filled in a suitable concentration, or the crystalline idarubicin hydrochloride is dissolved in the pharmaceutically acceptable carrier.
  • idarubicin hydrochloride 1 g was dissolved in a mixture of 8 ml of water and 92 ml of 1-butanol. The mixture was heated to 80 ° C to bring the solid completely in solution. Twenty milliliters of this mixture was slowly removed by distillation in vacuo to reduce the water content to less than 4.0 percent by volume based on the total volume of the mixture. This formed a suspension which was cooled to 20 ° C within 6 hours. At this temperature, the suspension was stirred for a further 12 hours. The crystals contained as a solid in the suspension were filtered and washed with 20 ml of acetone. The crystals were then dried under vacuum for 12 hours. There was a yield of idarubicin hydrochloride of 92%.
  • Example 1 The crystalline idarubicin hydrochloride obtained in Example 1 was tested for stability against storage at temperatures of 25 ° C and 40 ° C for various periods of time. For this, aliquots of the resulting crystalline idarubicin hydrochloride were individually sealed. One half of the aliquots were stored in an incubator at 25 ° C, the other half in another incubator at 40 ° C. After the times given below, individual samples were taken from the incubators and the content of idarubicin hydrochloride was analyzed by means of high performance liquid chromatography (HPLC).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the crystalline idarubicin hydrochloride according to the invention has an extraordinarily high stability even after long storage at elevated temperatures.

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Abstract

The patent application relates to a method for producing crystalline idarubicin hydrochloride, comprising the steps of (i) preparing a mixture that contains (a) idarubicin hydrochloride, (b) at least one alcohol selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1-pentanol, and (c) water; and (ii) crystallization of idarubicin hydrochloride from said mixture.

Description

KRISTALLISIERUNG VON IDARUBICINHYDROCHLORID  CRYSTALLIZATION OF IDARUBICINHYDROCHLORIDE
Die vorliegende Erfindung betrifft kristallines Idarubicinhydrochlorid, ein Verfahren zu dessen Herstellung und eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend dieses kristalline Idarubicinhydrochlorid. The present invention relates to crystalline idarubicin hydrochloride, a process for its preparation and a pharmaceutical composition containing this crystalline idarubicin hydrochloride.
Idarubicin (4-Demethoxydaunomycin; (1 S,3S)-3-acetyl-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxo- 1 ,2,3,4,6,1 1-hexahydrotetracen-1-yl 3-amino-2,3,6-trideoxo-a-L-/yxo-hexopyranosid) und seine Säureadditionssalze, wie zum Beispiel Idarubicinhydrochlorid, sind Verbindungen aus der Gruppe der Anthracycline, die seit den 1980er Jahren als Zytostatika für die Behandlung verschiedener Tumorarten eingesetzt werden. Aus der US 4,046,878 geht ein Verfahren zur Herstellung von Idarubicinhydrochlorid hervor. Bei diesem Verfahren wird 4-Demethoxydaunomycinon mit 1-Chlor-2,3,6-trideoxy-3- trifluoroacetamido-4-trifluoroacetoxy-a-L-lyxopyranose in Gegenwart eines Quecksilberhalo- genids kondensiert. Das Kondensationsprodukt wird zunächst mit Methanol und danach mit Natriumhydroxid umgesetzt und anschließend in das Säureadditionssalz mit Salzsäure über- führt. Idarubicin (4-demethoxydaunomycin; (1S, 3S) -3-acetyl-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,1-hexahydrotetracene-1-yl 3 amino-2,3,6-trideoxo-aL / yxo-hexopyranoside) and its acid addition salts, such as idarubicin hydrochloride, are anthracycline compounds that have been used as cytostatic agents since the 1980's for the treatment of various types of tumors. US Pat. No. 4,046,878 discloses a process for the preparation of idarubicin hydrochloride. In this method, 4-demethoxydaunomycinone is condensed with 1-chloro-2,3,6-trideoxy-3-trifluoroacetamido-4-trifluoroacetoxy-α-L-lyxopyranose in the presence of a mercury halide. The condensation product is first reacted with methanol and then with sodium hydroxide and then converted into the acid addition salt with hydrochloric acid.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Idarubicinhydrochlorid, das auf der Glykosylierung von Idarubicinonaglycon basiert, wurde von J. Swenton beschrieben {Tetrahedron 40, 4625 (1984)). Another method for producing idarubicin hydrochloride based on the glycosylation of idarubicinonoglycone has been described by J. Swenton {Tetrahedron 40, 4625 (1984)).
Es ist bekannt, dass viele pharmazeutische Wirkstoffe, wenn sie in amorpher Form oder als ein Gemisch aus mehreren unterschiedlichen kristallinen Modifikationen vorliegen, nicht hinreichend stabil, schlecht löslich und nur schwer prozessierbar sind. Daher ist es erstrebenswert, pharmazeutische Wirkstoffe in einer stabilen kristallinen Modifikation bereitzustellen. It is known that many pharmaceutical actives, when in amorphous form or as a mixture of several different crystalline modifications, are not sufficiently stable, poorly soluble, and difficult to process. Therefore, it is desirable to provide pharmaceutical agents in a stable crystalline modification.
Für das aus dem Stand der Technik bekannte Idarubicinhydrochlorid wurde festgestellt, dass es nicht in einer stabilen kristallinen Modifikation vorliegt. Dementsprechend wurde beim derzeit verfügbaren Idarubicinhydrochlorid ein stetiger Abbau während der Lagerung unter üblichen Idarubicin hydrochloride known in the art has been found not to be in a stable crystalline modification. Accordingly, in idarubicin hydrochloride currently available, steady degradation during storage has become common
BESTÄTIGUNGSKOPIE Lagerbedingungen beobachtet. Dieser Abbau ist auf die Hydrolyse der Zuckergruppe des Ida- rubicinhydrochlorids zurückzuführen, wodurch es zu einer entsprechenden Zunahme von 4- Demethoxydaunomycinon kommt. Ein dadurch in hohem Maße verunreinigtes Idarubicinhydrochlorid ist jedoch für pharmazeutische Zusammensetzungen nicht tolerierbar. Eine kristalline Modifikation von Idarubicinhydrochlorid ist in der PL 195 417 B1 offenbart. Diese kristalline Modifikation von Idarubicinhydrochlorid wird dadurch hergestellt, dass Idarubicinhydrochlorid aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol kristallisiert wird, die erhaltenen Kristalle mit Isopropanol gewaschen werden und Idarubicinhydrochlorid anschließend aus einem Gemisch aus Wasser und Isopropanol nochmals auskristallisiert wird. CONFIRMATION COPY Storage conditions observed. This degradation is due to hydrolysis of the sugar moiety of idadic rubicin hydrochloride, resulting in a corresponding increase in 4-demethoxydaunomycinone. However, a highly contaminated idarubicin hydrochloride is not tolerable to pharmaceutical compositions. A crystalline modification of idarubicin hydrochloride is disclosed in PL 195 417 B1. This crystalline modification of idarubicin hydrochloride is prepared by crystallizing idarubicin hydrochloride from a mixture of methanol and isopropanol, washing the resulting crystals with isopropanol, and then recrystallizing idarubicin hydrochloride from a mixture of water and isopropanol.
In der PL 195 417 B1 wird die Hypothese aufgestellt, dass Idarubicinhydrochlorid in verschiedenen Modifikationen auftritt und daher polymorph ist. In PL 195 417 B1 it is hypothesized that Idarubicin hydrochloride occurs in various modifications and is therefore polymorphic.
In Anbetracht des zitierten Standes der Technik wäre es wünschenswert, neben der aus der PL 195 417 B1 bekannten kristallinen Modifikation eine weitere kristalline Modifikation von Idarubicinhydrochlorid zur Verfügung zu haben. Dieses sollte vorzugsweise bei verschiedenen Lagerbedingungen, insbesondere unterschiedlichen Temperaturen, eine verbesserte Stabilität gegenüber dem vorbekannten Idarubicinhydrochlorid aufweisen. Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, eine alternative kristalline Form von Idarubicinhydrochlorid bereitzustellen. Diese kristalline Form von Idarubicinhydrochlorid soll darüber hinaus eine hohe Stabilität aufweisen, so dass sie für die Verwendung als pharmazeutischer Wirkstoff in besonderer Weise geeignet ist. Weiterhin stellt sich die Erfindung die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung eines solchen kristallinen Idarubicinhydrochlorids sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein solches kristallines Idarubicinhydrochlorid enthält, zur Verfügung zu stellen. In view of the cited prior art, it would be desirable, in addition to the crystalline modification known from PL 195 417 B1, to have available a further crystalline modification of idarubicin hydrochloride. This should preferably have improved stability over the known idarubicin hydrochloride under different storage conditions, in particular different temperatures. It is an object of the present invention to provide an alternative crystalline form of idarubicin hydrochloride. In addition, this crystalline form of idarubicin hydrochloride is said to have a high stability, so that it is particularly suitable for use as a pharmaceutical agent. Furthermore, the invention has the object to provide a method for producing such a crystalline idarubicin hydrochloride and a pharmaceutical composition containing such a crystalline idarubicin hydrochloride available.
Diese Aufgaben werden gelöst durch die Gegenstände der unabhängigen Ansprüche. These objects are achieved by the subject matters of the independent claims.
Die Erfindung stellt demnach ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Idarubicinhydrochlorid bereit, das die folgenden Schritte umfasst: (i) Herstellung einer Mischung, die (a) Idarubicinhydrochlorid, (b) wenigstens einen Alkohol, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, und (c) Wasser enthält, und The invention thus provides a process for the preparation of crystalline idarubicin hydrochloride which comprises the following steps: (i) preparing a mixture comprising (a) idarubicin hydrochloride, (b) at least one alcohol selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1-pentanol, and (c) water, and
(ii) Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid aus dieser Mischung. Ferner wird kristallines Idarubicinhydrochlorid bereitgestellt, das ein Röntgenbeugungsmuster aufweist, in dem wenigstens Reflexe bei Beugungswinkeln in den folgenden Bereichen (in 2Θ) auftreten (je angegebenem Bereich wenigstens ein Reflex): 7,2 - 7,7; 11 ,7 - 12,2; 16,2 - 16,7; 16,7 - 17,2; 19,6 - 20,1 ; 19,8 - 20,3; 22,2 - 22,7 und 22,9 - 23,4. Zudem stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die das vorstehend beschriebene kristalline Idarubicinhydrochlorid sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.  (ii) crystallization of idarubicin hydrochloride from this mixture. Furthermore, crystalline idarubicin hydrochloride is provided which has an X-ray diffraction pattern in which at least reflections occur at diffraction angles in the following ranges (in 2Θ) (at least one reflex per given range): 7.2-7.7; 11, 7 - 12.2; 16.2 - 16.7; 16.7 - 17.2; 19,6 - 20,1; 19,8 - 20,3; 22.2 - 22.7 and 22.9 - 23.4. In addition, the invention provides a pharmaceutical composition containing the above-described crystalline idarubicin hydrochloride and a pharmaceutically acceptable carrier.
Erfindungsgemäß wird kristallines Idarubicinhydrochlorid hergestellt. Crystalline idarubicin hydrochloride is prepared according to the invention.
Dieses kristalline Idarubicinhydrochlorid ist wenigstens durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster gekennzeichnet, in dem wenigstens Reflexe bei Beugungswinkeln in den folgenden Bereichen (in 2Θ) auftreten (je angegebenem Bereich wenigstens ein Reflex): 7,2 - 7,7; 11 ,7 - 12,2; 16,2 - 16,7; 16,7 - 17,2; 19,6 - 20,1 ; 19,8 - 20,3; 22,2 - 22,7 und 22,9 - 23,4. This crystalline idarubicin hydrochloride is characterized at least by a powder X-ray diffraction pattern in which at least reflections occur at diffraction angles in the following ranges (in 2Θ) (at least one reflex per given range): 7.2-7.7; 11, 7 - 12.2; 16.2 - 16.7; 16.7 - 17.2; 19,6 - 20,1; 19,8 - 20,3; 22.2 - 22.7 and 22.9 - 23.4.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform weist das kristalline Idarubicinhydrochlorid ein Pulverröntgenbeugungsmuster auf, in dem wenigstens Reflexe bei den folgenden Beugungswinkeln 2Θ auftreten: 7,54; 12,06; 16,52; 16,93; 19,86; 20,14; 22,47; 23,13. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das kristalline Idarubicinhydrochlorid durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster gekennzeichnet, in dem wenigstens Reflexe mit relativen Intensitäten P(%) bei Beugungswinkeln (2Θ) gemäß der nachstehenden Tabelle auftreten: Beugungswinkel Relative Intensität P(%) Bevorzugte relative Intensität (2Θ) P(%) According to a preferred embodiment, the crystalline idarubicin hydrochloride has a powder X-ray diffraction pattern in which at least reflections occur at the following diffraction angles 2θ: 7.54; 12.06; 16.52; 16.93; 19.86; 20.14; 22.47; 23.13. According to a particularly preferred embodiment, the crystalline idarubicin hydrochloride is characterized by a powder X-ray diffraction pattern in which at least reflections with relative intensities P (%) occur at diffraction angles (2Θ) according to the following table: Diffraction angle Relative intensity P (%) Preferred relative intensity (2Θ) P (%)
7,54 16 12 - 20  7.54 16 12 - 20
12,06 15 12 - 20  12.06 15 12 - 20
16,52 30 25 - 35  16.52 30 25 - 35
16,93 22 18 - 26  16.93 22 18 - 26
19,86 32 27 - 37  19,86 32 27 - 37
20,14 51 44 - 58  20,14 51 44 - 58
22,47 100 100  22.47 100 100
23,13 18 14 - 22  23:13 18 14 - 22
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße kristalline Ida- rubicinhydrochlorid durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster gekennzeichnet, in dem wenigstens Reflexe bei Beugungswinkeln in den folgenden Bereichen (in 2Θ) auftreten (je angegebenem Bereich wenigstens ein Reflex): 5,2 - 5,7; 7,2 - 7,7; 7,7 - 8,2; 11 ,7 - 12,2; 16,2 - 16,7; 16,7 - 17,2; 18,8 - 19,3; 19,6 - 20,1; 19,8 - 20,3; 22,2 - 22,7; 22,9 - 23,4; 23,3 - 23,8; 24,8 - 25,3; 26,8 - 27,3; 27,3 - 27,8 und 32,3 - 32,8. According to a further preferred embodiment, the inventive crystalline ida rubicin hydrochloride is characterized by a powder X-ray diffraction pattern in which at least reflections occur at diffraction angles in the following ranges (in 2Θ) (at least one reflex per given range): 5.2-5.7; 7.2 - 7.7; 7.7 - 8.2; 11, 7 - 12.2; 16.2 - 16.7; 16.7 - 17.2; 18.8 - 19.3; 19,6 - 20,1; 19,8 - 20,3; 22.2 - 22.7; 22.9 - 23.4; 23.3 - 23.8; 24.8 - 25.3; 26.8 - 27.3; 27.3 - 27.8 and 32.3 - 32.8.
Gemäß noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist dieses kristalline Idarubicinhydro- chlorid vorzugsweise durch ein Röntgenbeugungsmuster gekennzeichnet, in dem wenigstens Reflexe bei den folgenden Beugungswinkeln 2Θ auftreten: 5,36; 7,54; 7,66; 12,06; 16,52; 16,93; 19,12; 19,86; 20,14; 22,47; 23,13; 23,54; 24,96; 26,97; 27,66 und 32,64. According to yet another preferred embodiment, this crystalline idarubicin hydrochloride is preferably characterized by an X-ray diffraction pattern in which at least reflections occur at the following diffraction angles 2Θ: 5.36; 7.54; 7.66; 12.06; 16.52; 16.93; 19.12; 19.86; 20.14; 22.47; 23.13; 23.54; 24.96; 26.97; 27.66 and 32.64.
Gemäß einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform ist das kristalline Idarubicin- hydrochlorid durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster gekennzeichnet, in dem wenigstens Reflexe mit relativen Intensitäten P(%) bei Beugungswinkeln (2Θ) gemäß der nachstehenden Ta- belle auftreten: Beugungswinkel Relative Intensität P(%) Bevorzugte relative Intensität (2Θ) P(%) According to another particularly preferred embodiment, the crystalline idarubicin hydrochloride is characterized by a powder X-ray diffraction pattern in which at least reflections with relative intensities P (%) occur at diffraction angles (2Θ) according to the table below: Diffraction angle Relative intensity P (%) Preferred relative intensity (2Θ) P (%)
5,36 2-6 4  5.36 2-6 4
7,54 12-20 16  7.54 12-20 16
7,66 10-18 14  7.66 10-18 14
12,06 12-20 15  12.06 12-20 15
16,52 25-35 30  16.52 25-35 30
16,93 18-26 22  16.93 18-26 22
19,12 5-15 10  19:12 5-15 10
19,86 27-37 32  19.86 27-37 32
20,14 44-58 51  20,14 44-58 51
22,47 100 100  22.47 100 100
23,13 14-22 18  23:13 14-22 18
23,54 4-14 9  23.54 4-14 9
24,96 3-13 8  24.96 3-13 8
26,97 8-18 13  26.97 8-18 13
27,66 2-10 6  27.66 2-10 6
32,64 2-12 7  32.64 2-12 7
Erfindungsgemäß kann es bevorzugt sein, dass unter dem Begriff„Reflex" das Signal des je- weiligen Peaks im Röntgenbeugungsdiagramm mit der maximalen Intensität verstanden wird. According to the invention, it may be preferred that the term "reflex" means the signal of the respective peak in the X-ray diffraction diagram with the maximum intensity.
Ein typisches Pulverröntgenbeugungsdiagramm des erfindungsgemäß hergestellten kristallinen Idarubicinhydrochlorids ist in FIGUR 1 gezeigt. Die vorstehenden Werte werden vorzugsweise aus Röntgenbeugungsmessungen erhalten, die mit einem Pulverröntgendiffraktometer der Firma Stoe (Darmstadt) mittels eines IPPSD- Detektors (image-plate position-sensitive detec^ unter Verwendung von Cu-Ka-Strahlung (λ = 1.5406 A) durchgeführt werden (Ge-Monochromator). Der Messbereich für 2Θ ist 3 bis 79. Die Messgeräte sind gegen Si 5N = 99,999 % kalibriert. Das erfindungsgemäße kristalline Idarubicinhydrochlorid weist vorzugsweise einen Peak in einem Differential Scanning Calorimetry (DSC)-Diagramm mit einer maximalen Intensität im Temperaturbereich von 180 - 205°C, mehr bevorzugt mit einer maximalen Intensität im Temperaturbereich von 185 - 200°C und noch mehr bevorzugt mit einer maximalen Intensität im Temperaturbereich von 190 - 200°C auf. Bei diesem Peak handelt es sich vorzugsweise um einen exothermen Peak. A typical powder X-ray diffraction pattern of the crystalline idarubicin hydrochloride prepared according to the invention is shown in FIG. The above values are preferably obtained from X-ray diffraction measurements carried out with a powder X-ray diffractometer from Stoe (Darmstadt) using an IPPSD detector (image-plate position-sensitive detection) using Cu-Ka radiation (λ = 1.5406 A) ( Ge-monochromator.) The measuring range for 2Θ is 3 to 79. The measuring instruments are calibrated against Si 5N = 99.999%. The crystalline idarubicin hydrochloride of the present invention preferably has a peak in a Differential Scanning Calorimetry (DSC) chart with a maximum intensity in the temperature range of 180-205 ° C, more preferably with a maximum intensity in the temperature range of 185-200 ° C, and even more preferably a maximum intensity in the temperature range of 190 - 200 ° C on. This peak is preferably an exothermic peak.
Das Differential Scanning Calorimetry (DSC)-Diagramm kann im Rahmen der Erfindung beispielsweise erhalten werden durch das Aufheizen einer Probe des kristallinen Idarubicinhydrochlonds (zum Beispiel entsprechend einer Menge von 1 - 8 mg Idarubicinhydrochlorid) auf 30 bis 350°C mit einer Heizrate von 10 - 20 K/min, vorzugsweise mit einer Heizrate von 10 K/min, in einem DSC-Kalorimeter. For example, the Differential Scanning Calorimetry (DSC) chart can be obtained by heating a sample of the crystalline idarubicin hydrochloride (for example, corresponding to an amount of 1-8 mg idarubicin hydrochloride) at 30 to 350 ° C at a heating rate of 10. 20 K / min, preferably at a heating rate of 10 K / min, in a DSC calorimeter.
Ein typisches DSC-Diagramm des erfindungsgemäßen kristallinen Idarubicinhydrochlonds ist in FIGUR 2 gezeigt. A typical DSC diagram of the crystalline Idarubicin Hydrochlonds invention is shown in FIGURE 2.
Das erfindungsgemäße Idarubicinhydrochlorid weist vorzugsweise eine Reinheit von wenigstens 95%, mehr bevorzugt eine Reinheit von wenigstens 99%, noch mehr bevorzugt eine Reinheit von wenigstens 99,5%, besonders bevorzugt eine Reinheit von wenigstens 99,8%, ganz besonders bevorzugt eine Reinheit von wenigstens 99,9% und insbesondere eine Reinheit von wenigstens 99,99% auf. The idarubicin hydrochloride of the invention preferably has a purity of at least 95%, more preferably a purity of at least 99%, even more preferably a purity of at least 99.5%, more preferably a purity of at least 99.8%, most preferably a purity of at least 99.9% and in particular a purity of at least 99.99%.
Zur Herstellung von kristallinem Idarubicinhydrochlorid wird in einem Schritt (i) zunächst eine Mischung bereitgestellt, die (a) Idarubicinhydrochlorid, (b) wenigstens einen Alkohol, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, und (c) Was- ser enthält. For the preparation of crystalline idarubicin hydrochloride, in a step (i), first a mixture is provided comprising (a) idarubicin hydrochloride, (b) at least one alcohol selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1-pentanol exists, and (c) contains water.
Die Mischung aus Schritt (i) kann beispielsweise eine Lösung oder eine Suspension sein. Die Mischung aus Schritt (i) enthält Idarubicinhydrochlorid. The mixture of step (i) may be for example a solution or a suspension. The mixture of step (i) contains idarubicin hydrochloride.
Das Idarubicinhydrochlorid kann auf bekannte Weise, zum Beispiel fermentativ, synthesechemisch oder eine Mischung davon (beispielsweise semisynthetisch), hergestellt worden sein. Gemäß einer möglichen Ausführungsform der Erfindung wird Idarubicinhydrochlorid in der Mischung von Schritt (i) in situ hergestellt, in dem freie Idarubicinbase in Idarubicinhydrochlorid umgewandelt wird. Diese Umwandlung kann beispielsweise durch Zugabe von Chlorwasserstoff erfolgen. Chlorwasserstoff kann dabei zum Beispiel als Salzsäure zugesetzt werden. Ferner ist es auch möglich, für diesen Zweck eine chlorwasserstoffhaltige Lösung, zum Beispiel eine chlorwasserstoffhaltige alkoholische Lösung, zu verwenden. The idarubicin hydrochloride may have been prepared in a known manner, for example by fermentation, by synthesis of synthesis or by a mixture thereof (for example semisynthetic). According to one possible embodiment of the invention, idarubicin hydrochloride is prepared in situ in the mixture of step (i), in which idarubicin free base is converted to idarubicin hydrochloride. This conversion can be done for example by adding hydrogen chloride. Hydrogen chloride can be added, for example, as hydrochloric acid. Furthermore, it is also possible to use for this purpose a hydrochloric acid-containing solution, for example a hydrogen chloride-containing alcoholic solution.
Erfindungsgemäß kann es vorteilhaft sein, dass der Gehalt an Idarubicinhydrochlorid bei wenigstens 3 g/l und mehr bevorzugt bei wenigstens 5 g/l, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung in Schritt (i), liegt. Der Gehalt an Idarubicinhydrochlorid kann vorzugsweise bis zu 100 g/l, mehr bevorzugt bis zu 50 g/l, noch mehr bevorzugt bis zu 30 g/l und besonders bevorzugt bis zu 20 g/l, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung in Schritt (i), betragen. Vorzugsweise liegt der Gehalt an Idarubicinhydrochlorid im Bereich von 3 - 100 g/l, mehr bevorzugt im Bereich von 3 - 50 g/l, noch mehr bevorzugt im Bereich von 3 - 30 g/l und besonders bevorzugt im Bereich von 3 - 20 g/l, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung in Schritt (i). Eine Konzentration von Idarubicinhydrochlorid in diesem Bereich führt zu einer überraschend hohen Ausbeute an kristallinem Idarubicinhydrochlorid. According to the invention it may be advantageous that the content of idarubicin hydrochloride is at least 3 g / l and more preferably at least 5 g / l, based on the total volume of the mixture in step (i). The content of idarubicin hydrochloride may preferably be up to 100 g / l, more preferably up to 50 g / l, even more preferably up to 30 g / l and most preferably up to 20 g / l, based on the total volume of the mixture in step ( i). Preferably, the content of idarubicin hydrochloride is in the range of 3 - 100 g / l, more preferably in the range of 3 - 50 g / l, even more preferably in the range of 3 - 30 g / l and more preferably in the range of 3 - 20 g / l, based on the total volume of the mixture in step (i). A concentration of idarubicin hydrochloride in this range leads to a surprisingly high yield of crystalline idarubicin hydrochloride.
Die Mischung von Schritt (i) enthält ferner wenigstens einen Alkohol, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht. Bei diesem Alkohol handelt es sich vorzugsweise um 1-Butanol. The mixture of step (i) further contains at least one alcohol selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1-pentanol. This alcohol is preferably 1-butanol.
Die Gegenwart eines Alkohols, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, insbesondere von 1-Butanol, trägt überraschenderweise dazu bei, die für Idarubicinhydrochlorid ansonsten typische Gelbildung, die einer Kristallisierung von Idarubi- cinhydrochlorid im Wege steht, zu verhindern. Dementsprechend fördert die Gegenwart von wenigstens einem Alkohol, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, in besonderem Maße das Wachstum von Idarubicinhydrochlorid-Kristallen. The presence of an alcohol selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1-pentanol, especially 1-butanol, surprisingly contributes to the otherwise typical idarubicin hydrochloride gelation, that of crystallization of Idarubi - Cinhydrochlorid is in the way to prevent. Accordingly, the presence of at least one alcohol selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1-pentanol promotes, in particular, the growth of idarubicin hydrochloride crystals.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt des wenigstens einen Alkohols (b), der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, bei wenigstens 7 Volumenprozent und mehr bevorzugt bei wenigstens 10 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i). Der Gehalt an dem wenigstens einen Alkohol (b), der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, beträgt vorzugsweise bis zu 96 Volumenprozent, mehr bevorzugt bis zu 92 Volumen- prozent und noch mehr bevorzugt bis zu 80 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i). Der Gehalt des wenigstens einen Alkohols (b), der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, liegt demnach vorzugsweise im Bereich von 7 - 96 Volumenprozent, mehr bevorzugt im Bereich von 10 - 96 Volumenprozent und noch mehr bevorzugt im Bereich von 10 - 92 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i). Bei einer Konzentration von weniger als 7 Volumenprozent an dem wenigstens einen Alkohol, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung, hat sich gezeigt, dass die Tendenz zur Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid erheblich abnimmt. In a preferred embodiment, the content of the at least one alcohol (b) selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1-pentanol is at least 7% by volume and more preferably at least 10% by volume on the total volume of the mixture from step (i). The content of the at least one alcohol (b) selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1-pentanol is preferably up to 96% by volume, more preferably up to 92% by volume. and more preferably up to 80% by volume, based on the total volume of the mixture of step (i). The content of the at least one alcohol (b) selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1-pentanol is therefore preferably in the range from 7 to 96% by volume, more preferably in the range from 10 to 10%. 96% by volume, and more preferably in the range of 10 to 92% by volume, based on the total volume of the mixture of step (i). At a concentration of less than 7% by volume of the at least one alcohol selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1-pentanol, based on the total volume of the mixture, the tendency has been shown significantly decreases for the crystallization of idarubicin hydrochloride.
Die Mischung in Schritt (i) enthält darüber hinaus auch Wasser. The mixture in step (i) also contains water.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt der Gehalt an Wasser bei wenigstens 4,0 Volumenprozent, mehr bevorzugt bei wenigstens 4,1 Volumenprozent, noch mehr bevorzugt bei wenigstens 4,2 Volumenprozent, besonders bevorzugt bei wenigstens 4,3 Volumenprozent, ganz besonders bevorzugt bei wenigstens 4,4 Volumenprozent und insbesondere bei wenigstens 5 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i). Der Gehalt an Wasser kann dabei vorzugsweise bis zu 12,0 Volumenprozent, mehr bevorzugt bis zu 10,0 Volumenprozent und noch mehr bevorzugt bis zu 8,0 Volumenprozent, bezo- gen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), betragen. Der Gehalt an Wasser kann daher vorzugsweise im Bereich von 4,0 - 12,0 Volumenprozent, mehr bevorzugt im Bereich von 4,0 - 10,0 Volumenprozent und noch mehr bevorzugt im Bereich von 4,0 - 8,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), liegen. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die Mischung aus Schritt (i) wenigstens einen weiteren Alkohol (d). Dieser weitere Alkohol (d) ist vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Methanol, Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol besteht. Der Gehalt des wenigstens einen weiteren Alkohols (d), falls in der Mischung aus Schritt (i) enthalten, liegt vorzugsweise bei wenigstens 0,1 Volumenprozent, mehr bevorzugt bei wenigstens 1 ,0 Volumen- prozent und noch mehr bevorzugt bei wenigstens 5,0 Volumenprozent, bezogen auf das Volumen der Mischung aus Schritt (i). Der Gehalt an dem weiteren Alkohol (d) beträgt vorzugsweise bis zu 86,0 Volumenprozent, mehr bevorzugt bis zu 80,0 Volumenprozent, noch mehr bevorzugt bis zu 65,0 Volumenprozent, besonders bevorzugt bis zu 50,0 Volumenprozent und ganz besonders bevorzugt bis zu 40,0 Volumenprozent, bezogen auf das Volumen der Mischung aus Schritt (i). Der Gehalt an dem wenigstens einen Alkohol (d) liegt daher vorzugsweise im Bereich von 0 - 86,0 Volumenprozent, mehr bevorzugt im Bereich von 0,1 - 86,0 Volumenprozent, noch mehr bevorzugt im Bereich von 1 ,0 - 80,0 Volumenprozent, besonders bevorzugt im Bereich von 5,0 - 65,0 Volumenprozent, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 5,0 - 50,0 Volumenprozent und insbesondere im Bereich von 5,0 - 40,0 Volumenprozent, bezogen auf das Volumen der Mischung aus Schritt (i). According to a preferred embodiment of the invention, the content of water is at least 4.0% by volume, more preferably at least 4.1% by volume, even more preferably at least 4.2% by volume, more preferably at least 4.3% by volume, most preferably at least 4.4 percent by volume and more preferably at least 5 percent by volume based on the total volume of the mixture of step (i). The content of water may be preferably up to 12.0% by volume, more preferably up to 10.0% by volume and even more preferably up to 8.0% by volume, based on the total volume of the mixture from step (i). The content of water may therefore preferably be in the range of 4.0-12.0% by volume, more preferably in the range of 4.0-10.0% by volume and even more preferably in the range of 4.0-8.0% by volume the total volume of the mixture from step (i). According to a further preferred embodiment, the mixture from step (i) contains at least one further alcohol (d). This further alcohol (d) is preferably selected from the group consisting of methanol, ethanol, 1-propanol and 2-propanol. The content of the at least one other alcohol (d), if included in the mixture of step (i), is preferably at least 0.1% by volume, more preferably at least 1.0% by volume and even more preferably at least 5.0 Volume percent, based on the volume of the mixture from step (i). The content of the further alcohol (d) is preferably up to 86.0% by volume, more preferably up to 80.0% by volume, even more preferably up to 65.0% by volume, more preferably up to 50.0% by volume and most preferably up to to 40.0% by volume, based on the volume of the mixture Step (i). The content of the at least one alcohol (d) is therefore preferably in the range of 0 to 86.0% by volume, more preferably in the range of 0.1 to 86.0% by volume, even more preferably in the range of 1.0 to 80.0 % By volume, more preferably in the range of 5.0-65.0% by volume, most preferably in the range of 5.0-50.0% by volume and in particular in the range of 5.0-40.0% by volume based on the volume of the mixture from step (i).
Ist in der Mischung ein weiterer Alkohol (d) enthalten, so kann es bevorzugt sein, dass das Verhältnis des Volumens dieses wenigstens einen weiteren Alkohols (d) zu dem Volumen des wenigstens einen Alkohols (b), der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, höchstens 2 : 1 , mehr bevorzugt höchstens 1 : 1 , noch mehr bevorzugt höchstens 1 : 2, besonders bevorzugt höchstens 1 : 3 und ganz besonders bevorzugt höchstens 1 : 4 beträgt. Zudem kann es bevorzugt sein, dass das Verhältnis des Volumens dieses wenigstens einen weiteren Alkohols (d) zu dem Volumen des wenigstens einen Alkohols (b), der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 20, mehr bevorzugt im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 10 und noch mehr bevorzugt im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 7 liegt. If another alcohol (d) is present in the mixture, it may be preferred that the ratio of the volume of this at least one further alcohol (d) to the volume of the at least one alcohol (b) selected from the group consisting of from 1-butanol, 2-butanol and 1-pentanol, at most 2: 1, more preferably at most 1: 1, even more preferably at most 1: 2, more preferably at most 1: 3 and most preferably at most 1: 4. In addition, it may be preferred that the ratio of the volume of this at least one further alcohol (d) to the volume of the at least one alcohol (b) selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1-pentanol is in the range of 1: 1 to 1:20, more preferably in the range of 1: 1 to 1:10 and even more preferably in the range of 1: 1 to 1: 7.
Gemäß noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die Mischung aus Schritt (i) wenigstens eine halogenierte Kohlenwasserstoffverbindung (e). Bei dieser wenigstens einen halogenierten Kohlenwasserstoffverbindung (e) handelt es sich vorzugsweise um wenigstens eine chlorierte Kohlenwasserstoffverbindung. Die halogenierte Kohlenwasserstoffverbindung (e) ist dabei vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Dichlormethan und Trichlormethan besteht. Der Gehalt der wenigstens einen halogenierten Kohlenwasserstoffverbindung (e), falls in der Mischung aus Schritt (i) enthalten, liegt vorzugsweise bei wenigstens 0,1 Volumenpro- zent, bezogen auf das Volumen der Mischung aus Schritt (i). Vorzugsweise beträgt der Gehalt an der wenigstens einen halogenierten Kohlenwasserstoffverbindung (e) bis zu 86,0 Volumenprozent, mehr bevorzugt bis zu 60,0 Volumenprozent und noch mehr bevorzugt bis zu 40,0 Volumenprozent, bezogen auf das Volumen der Mischung aus Schritt (i). Der Gehalt an der wenigstens einen halogenierten Kohlenwasserstoffverbindung (e) liegt demnach vorzugsweise im Bereich von 0 - 86 Volumenprozent, mehr bevorzugt im Bereich von 0,1 - 86,0 Volumenprozent, noch mehr bevorzugt im Bereich von 0,1 - 60,0 Volumenprozent und besonders bevorzugt im Bereich von 0,1 - 40,0 Volumenprozent, bezogen auf das Volumen der Mischung aus Schritt (i). Eine Mischung, die sich in Schritt (i) als besonders vorteilhaft herausgestellt hat, weist folgende Zusammensetzung auf: (a) Idarubicinhydrochlorid, (b) 10 - 96 Volumenprozent wenigstens eines Alkohols, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, (c) 4,0 - 8,0 Volumenprozent Wasser, (d) 0 - 86 Volumenprozent wenigstens eines weiteren Alkohols, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methanol, Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol besteht, und (e) 0 - 86 Volumenprozent wenigstens einer halogenierten Kohlenwasserstoffverbindung, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i). According to yet another preferred embodiment, the mixture of step (i) contains at least one halogenated hydrocarbon compound (e). This at least one halogenated hydrocarbon compound (e) is preferably at least one chlorinated hydrocarbon compound. The halogenated hydrocarbon compound (e) is preferably selected from the group consisting of dichloromethane and trichloromethane. The content of the at least one halogenated hydrocarbon compound (e), if included in the mixture of step (i), is preferably at least 0.1 volume percent, based on the volume of the mixture of step (i). Preferably, the content of the at least one halogenated hydrocarbon compound (e) is up to 86.0 volume percent, more preferably up to 60.0 volume percent and even more preferably up to 40.0 volume percent, based on the volume of the mixture of step (i) , The content of the at least one halogenated hydrocarbon compound (e) is thus preferably in the range of 0-86% by volume, more preferably in the range of 0.1-86.0% by volume, even more preferably in the range of 0.1-60.0% by volume and more preferably in the range of 0.1 to 40.0% by volume based on the volume of the mixture of step (i). A mixture which has been found to be particularly advantageous in step (i) has the following composition: (a) idarubicin hydrochloride, (b) 10-96% by volume of at least one alcohol selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1-pentanol, (c) 4.0-8.0 volume percent water, (d) 0-86 volume percent of at least one other alcohol selected from the group consisting of methanol, ethanol, 1-propanol and 2-propanol, and (e) 0-86 volume percent of at least one halogenated hydrocarbon compound based on the total volume of the mixture of step (i).
Als besonders vorteilhaft für die Kristallisierung hat sich ein pH-Wert der Mischung aus Schritt (i) im Bereich von 2,5 - 4,5 erwiesen. Eine optimale Kristallisierung wird dabei erhalten, wenn der pH-Wert der Mischung aus Schritt (i) im Bereich von 2,8 - 4,5, mehr bevorzugt im Bereich von 3,0 - 4,5 und insbesondere im Bereich von 3,0 - 4,0 liegt. Wird die Mischung durch Zugabe des wenigstens einen Alkohols (b) und von Wasser (c) zu Idarubicinhydrochlorid als Feststoff hergestellt, so weist die Mischung üblicherweise bereits einen pH-Wert in diesem Bereich auf. Wenn die Herstellung der Mischung durch Zugabe des wenigstens einen Alkohols (b) zu einer Idarubicinhydrochlorid enthaltenden Lösung erfolgt, so kann die Mischung einen höheren pH- Wert aufweisen. In diesem Fall kann der pH-Wert auf den bevorzugten Bereich zum Beispiel durch Zugabe von Halogenwasserstoff eingestellt werden. As a particularly advantageous for the crystallization, a pH of the mixture from step (i) in the range of 2.5 - has proven 4.5. Optimum crystallization is obtained when the pH of the mixture of step (i) is in the range of 2.8 to 4.5, more preferably in the range of 3.0 to 4.5, and most preferably in the range of 3.0 - 4.0 is. When the mixture is prepared by adding the at least one alcohol (b) and water (c) to idarubicin hydrochloride as a solid, the mixture usually already has a pH in this range. If the preparation of the mixture is carried out by adding the at least one alcohol (b) to a solution containing idarubicin hydrochloride, the mixture may have a higher pH. In this case, the pH can be adjusted to the preferred range, for example, by adding hydrogen halide.
Die Mischung aus Schritt (i) kann auf fachübliche Weise hergestellt werden. The mixture of step (i) can be prepared in the usual way.
Für die Herstellung der Mischung kann beispielsweise Idarubicinhydrochlorid in bereits gelöster Form oder als Feststoff eingesetzt werden. For example, idarubicin hydrochloride can be used in already dissolved form or as a solid for the preparation of the mixture.
Wird Idarubicinhydrochlorid in gelöster Form in die Mischung eingebracht, so kann diese Lö- sung ein oder mehrere Lösungsmittel enthalten. Das wenigstens eine Lösungsmittel ist vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasser, Alkoholen und halogenierten Kohlenwasserstoffverbindungen besteht. Als Alkohol können Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2- Propanol und Mischungen davon bevorzugt sein. Als halogenierte Kohlenwasserstoffverbindung können Chloroform und Dichlormethan bevorzugt sein. Gemäß einer bevorzugten Ausfüh- rungsform liegt der pH-Wert der Idarubicinhydrochlorid enthaltenden Lösung im Bereich von 2,5 bis 4,5 und mehr bevorzugt im Bereich von 3 bis 4. Wird Idarubincinhydrochlorid als Festoff eingesetzt, so kann es sich hierbei um amorphes Idarubicinhydrochlorid, um kristallines Idarubicinhydrochlorid, um Mischungen verschiedener kristalliner Formen von Idarubicinhydrochlorid, oder um Mischungen hiervon handeln. If idarubicin hydrochloride is introduced into the mixture in dissolved form, this solution may contain one or more solvents. The at least one solvent is preferably selected from the group consisting of water, alcohols and halogenated hydrocarbon compounds. As the alcohol, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and mixtures thereof may be preferable. As the halogenated hydrocarbon compound, chloroform and dichloromethane may be preferable. According to a preferred embodiment, the pH of the solution containing idarubicin hydrochloride is in the range from 2.5 to 4.5 and more preferably in the range from 3 to 4. When idarubincin hydrochloride is used as the solid, it may be amorphous idarubicin hydrochloride, crystalline idarubicin hydrochloride, mixtures of various crystalline forms of idarubicin hydrochloride, or mixtures thereof.
Ferner ist es möglich, zur Herstellung der Mischung aus Schritt (i) Idarubicinbase zu verwenden und daraus Idarubicinhydrochlorid in situ herzustellen. Die Herstellung von Idarubicinhydrochlorid aus Idarubicinbase in situ kann beispielsweise durch die Zugabe von Salzsäure oder einer halogenwasserstoffhaltigen Lösung, zum Beispiel einer halogenwasserstoffhaltigen isopropano- lischen Lösung, zu einer Lösung oder einer Suspension von Idarubicinbase erfolgen. Die Mischung aus Schritt (i) kann beispielsweise hergestellt werden, indem Idarubicinhydrochlorid (zum Beispiel als Feststoff, in Suspension oder in Lösung), wenigstens ein Alkohol, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1 -Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, und Wasser vereinigt werden, wobei der Gehalt an Wasser bei jeweils wenigstens 4,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung liegt. Further, it is possible to use idarubicin base to prepare the mixture of step (i) and to produce idarubicin hydrochloride in situ. The preparation of idarubicin hydrochloride from idarubicin base in situ can be carried out, for example, by the addition of hydrochloric acid or a solution containing hydrogen halide, for example a hydrogen halide-containing isopropanolic solution, to a solution or a suspension of idarubicin base. The mixture of step (i) can be prepared, for example, by adding idarubicin hydrochloride (for example as a solid, in suspension or in solution), at least one alcohol selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1- Pentanol and water are combined, wherein the content of water is at least 4.0 percent by volume, based on the total volume of the mixture.
Ebenso kann die Mischung aus Schritt (i) beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass Idarubicinbase, wenigstens ein Alkohol, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2- Butanol und 1-Pentanol besteht, und Wasser vereinigt werden, und in dieser Mischung Idarubicinhydrochlorid in situ durch Zugabe von Chlorwasserstoff gebildet wird. Chlorwasserstoff kann dabei zum Beispiel als Salzsäure oder in einer alkoholischen Lösung (wie einer isopropanoli- schen Lösung) der Mischung zugegeben werden. Likewise, the mixture of step (i) may be prepared, for example, by combining idarubicin base, at least one alcohol selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1-pentanol, and water, and this mixture idarubicin hydrochloride is formed in situ by the addition of hydrogen chloride. Hydrogen chloride can be added to the mixture, for example, as hydrochloric acid or in an alcoholic solution (such as an isopropanolic solution).
Zur Herstellung von kristallinem Idarubicinhydrochlorid wird in einem Schritt (ii) aus der Mischung aus Schritt (i) Idarubicinhydrochlorid kristallisiert. For the preparation of crystalline idarubicin hydrochloride, idarubicin hydrochloride is crystallized from the mixture of step (i) in step (ii).
Die Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid kann auf einfache Weise herbeigeführt werden: The crystallization of idarubicin hydrochloride can be easily accomplished:
Gemäß einer ersten bevorzugten, übergeordneten Ausführungsform der Erfindung wird die Kris- · tallisierung von Idarubicinhydrochlorid durch Reduktion des Wassergehalts in der Mischung aus Schritt (i) bewirkt. According to a first preferred, superordinate embodiment of the invention, the crystallization of idarubicin hydrochloride is effected by reducing the water content in the mixture of step (i).
Vorzugsweise beträgt gemäß dieser Ausführungsform der Gehalt an Wasser in der Mischung aus Schritt (i) wenigstens 4,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i). Die Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid wird in diesem Fall herbeigeführt, indem der Gehalt von Wasser in der Mischung aus Schritt (i) auf weniger als 4,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), reduziert wird. Vorzugsweise wird der Gehalt von Wasser in der Mischung aus Schritt (i) auf weniger als 3,9 Volumenprozent, mehr bevorzugt auf weniger als 3,8 Volumenprozent, noch mehr bevorzugt auf weniger als 3,7 Volumenprozent, besonders bevorzugt auf weniger als 3,5 Volumenprozent, ganz be- sonders bevorzugt auf weniger als 3,2 Volumenprozent und insbesondere auf weniger als 3,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), reduziert. Preferably, according to this embodiment, the content of water in the mixture of step (i) is at least 4.0% by volume based on the total volume of the mixture of step (i). The crystallization of idarubicin hydrochloride is brought about in this case, by reducing the level of water in the mixture of step (i) to less than 4.0 percent by volume based on the total volume of the mixture of step (i). Preferably, the content of water in the mixture of step (i) is less than 3.9 volume percent, more preferably less than 3.8 volume percent, even more preferably less than 3.7 volume percent, most preferably less than 3, 5% by volume, more preferably less than 3.2% by volume and in particular less than 3.0% by volume, based on the total volume of the mixture from step (i).
Diese Reduzierung des Wassergehalts der Mischung aus Schritt (i) auf weniger als 4,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), kann auf verschie- dene Weisen erfolgen. This reduction of the water content of the mixture from step (i) to less than 4.0% by volume, based on the total volume of the mixture from step (i), can take place in various ways.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird der Gehalt an Wasser in der Mischung aus Schritt (i) durch Destillation reduziert. Die Destillation kann beispielsweise bei reduziertem Druck erfolgen. Vorzugsweise wird dieAccording to a preferred embodiment, the content of water in the mixture from step (i) is reduced by distillation. The distillation can be carried out, for example, at reduced pressure. Preferably, the
Destillation bei einem Druck im Bereich von 10 - 800 mbar, mehr bevorzugt bei einem Druck im Bereich von 20 - 600 mbar, noch mehr bevorzugt bei einem Druck im Bereich von 30 - 400 mbar, besonders bevorzugt bei einem Druck im Bereich von 40 - 300 mbar und ganz besonders bevorzugt bei einem Druck im Bereich von 50 - 200 mbar durchgeführt. Distillation at a pressure in the range of 10 to 800 mbar, more preferably at a pressure in the range of 20 to 600 mbar, even more preferably at a pressure in the range of 30 to 400 mbar, particularly preferably at a pressure in the range of 40 to 300 mbar and most preferably carried out at a pressure in the range of 50-200 mbar.
Die Destillation erfolgt üblicherweise bei einer Temperatur von mehr als 25°C. Vorzugsweise erfolgt die Destillation bei einer Temperatur im Bereich von 30 - 90°C, mehr bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 40 - 80°C, noch mehr bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 40 - 70°C und besonders bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 60 - 70°C. The distillation is usually carried out at a temperature of more than 25 ° C. Preferably, the distillation is carried out at a temperature in the range of 30-90 ° C, more preferably at a temperature in the range of 40-80 ° C, even more preferably at a temperature in the range of 40-70 ° C and more preferably at a temperature in the range of 60 - 70 ° C.
Falls die Mischung aus Schritt (i) zur Reduzierung des Wassergehalts auf weniger als 4,0 Volumenprozent erwärmt wurde, so wird die erhaltene Mischung, die vorzugsweise als Suspension vorliegt, vorzugsweise abgekühlt. Das Abkühlen der erhaltenen Mischung kann beispielsweise stufenweise erfolgen. Zum Beispiel kann es angebracht sein, die erhaltene Mischung schrittweise auf Temperaturen im Bereich von 68 - 72°C, 63 - 67°C, 58 - 62°C, 53 - 57°C und 20 - 28°C, mehr bevorzugt auf Temperaturen von 70°C, 65°C, 60°C, 55°C und 22°C, abzukühlen, wobei die jeweiligen Temperaturen für eine bestimmte Zeitdauer, die vorzugsweise bei 1 - 120 Minuten, mehr bevorzugt bei 2 - 60 Minuten und noch mehr bevorzugt bei 5 - 30 Minuten liegt, gehalten werden. Als vorteilhaft hat sich erwiesen, eine Reduzierung des Wassergehalts in der Mischung aus Schritt (i) durch eine Reduzierung des Gesamtvolumens der Mischung aus Schritt (i) auf 50 - 95%, mehr bevorzugt auf 50 - 90%, noch mehr bevorzugt auf 60 - 90%, besonders bevorzugt auf 65 - 90%, ganz besonders bevorzugt auf 70 - 90% und insbesondere auf 75 - 85%, bezo- gen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), vorzunehmen. If the mixture of step (i) has been heated to less than 4.0% by volume in order to reduce the water content, the resulting mixture, which is preferably in the form of a suspension, is preferably cooled. The cooling of the mixture obtained can be carried out stepwise, for example. For example, it may be convenient to progressively raise the resulting mixture to temperatures in the range of 68-72 ° C, 63-67 ° C, 58-62 ° C, 53-57 ° C and 20-28 ° C, more preferably at temperatures of 70 ° C, 65 ° C, 60 ° C, 55 ° C and 22 ° C, the respective temperatures being for a certain period of time, preferably 1 to 120 minutes, more preferably 2 to 60 minutes and more preferably 5 to 30 minutes. It has been found advantageous to reduce the water content in the mixture of step (i) by reducing the total volume of the mixture of step (i) to 50-95%, more preferably 50-90%, even more preferably 60%. 90%, particularly preferably 65-90%, very particularly preferably 70-90% and in particular 75-85%, based on the total volume of the mixture from step (i).
Es hat sich herausgestellt, dass es bereits bei der Reduzierung des Gehalts an Wasser in der Mischung aus Schritt (i) auf weniger als 4,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), zum Beispiel während der Destillation, leicht zu einer Kristallisation von Idarubicinhydrochlorid in hoher Ausbeute kommt. It has already been found that it is already easy to reduce the content of water in the mixture from step (i) to less than 4.0% by volume, based on the total volume of the mixture from step (i), for example during the distillation crystallization of idarubicin hydrochloride occurs in high yield.
Ferner hat sich herausgestellt, dass das kristalline Idarubicinhydrochlorid der vorliegenden Erfindung überraschenderweise eine außerordentlich hohe thermodynamische Stabilität aufweist. Insbesondere ist das kristalline Idarubicinhydrochlorid der vorliegenden Erfindung thermodyna- misch stabiler ist als amorphes Idarubicinhydrochlorid. Bei einer Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid aus einer Lösung wird daher üblicherweise unmittelbar das erfindungsgemäße kristalline Idarubicinhydrochlorid erhalten. Further, it has been found that the crystalline idarubicin hydrochloride of the present invention surprisingly has an extremely high thermodynamic stability. In particular, the crystalline idarubicin hydrochloride of the present invention is thermodynamically more stable than amorphous idarubicin hydrochloride. In a crystallization of idarubicin hydrochloride from a solution, therefore, the crystalline idarubicin hydrochloride according to the invention is usually obtained directly.
Gemäß einer alternativen übergeordneten Ausführungsform der Erfindung wird die Kristallisie- rung von Idarubicinhydrochlorid bewirkt, indem die Mischung aus Schritt (i) stehen gelassen wird. According to an alternative overriding embodiment of the invention, the crystallization of idarubicin hydrochloride is effected by allowing the mixture of step (i) to stand.
Nach dieser Ausführungsform kann es vorteilhaft sein, wenn die Mischung aus Schritt (i) eine Suspension ist. According to this embodiment, it may be advantageous if the mixture of step (i) is a suspension.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass es bereits beim Stehenlassen der Mischung aus Schritt (i) zur Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid kommt. Surprisingly, it has been found that the formation of idarubicin hydrochloride crystallizes upon the formation of the mixture of step (i).
Dabei wird die Mischung aus Schritt (i) vorzugsweise gerührt. In this case, the mixture from step (i) is preferably stirred.
Ferner ist es möglich, zur Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid die Mischung aus Schritt (i) zu erwärmen. Vorzugsweise wird die Mischung aus Schritt (i) dabei auf eine Temperatur von wenigstens 25°C, mehr bevorzugt auf eine Temperatur von wenigstens 30°C, noch mehr bevorzugt auf eine Temperatur von wenigstens 40°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von wenigstens 50°C, ganz besonders bevorzugt auf eine Temperatur von wenigstens 60°C und insbesondere auf eine Temperatur von wenigstens 65°C erwärmt. Das Erwärmen der Mischung aus Schritt (i) erfolgt vorzugsweise auf eine Temperatur von höchstens 95°C, mehr bevorzugt auf eine Temperatur von höchstens 90°C, noch mehr bevorzugt auf eine Temperatur von höchstens 85°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von höchstens 80°C und ganz besonders bevorzugt auf eine Temperatur von höchstens 75°C. Demnach wird die Mischung aus Schritt (i) vorzugsweise auf eine Temperatur im Bereich von 25°C - 95°C, mehr bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 30°C - 90°C, noch mehr bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 40°C - 85°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 50°C - 80°C und ganz besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 60°C - 75°C erwärmt. Further, it is possible to heat the mixture of step (i) to crystallize idarubicin hydrochloride. Preferably, the mixture of step (i) is at a temperature of at least 25 ° C, more preferably at a temperature of at least 30 ° C, even more preferably at a temperature of at least 40 ° C, more preferably at a temperature of at least 50 ° C, most preferably heated to a temperature of at least 60 ° C and in particular to a temperature of at least 65 ° C. The heating of the mixture of step (i) is preferably carried out to a temperature of at most 95 ° C, more preferably to a temperature of at most 90 ° C, even more preferably to a temperature of at most 85 ° C, more preferably to a temperature of at most 80 ° C and most preferably to a temperature of at most 75 ° C. Thus, the mixture of step (i) is preferably heated to a temperature in the range of 25 ° C - 95 ° C, more preferably to a temperature in the range of 30 ° C - 90 ° C, even more preferably to a temperature in the range of 40 ° C - 85 ° C, more preferably heated to a temperature in the range of 50 ° C - 80 ° C and most preferably to a temperature in the range of 60 ° C - 75 ° C.
Das Erwärmen der Mischung aus Schritt (i) erfolgt vorzugsweise für eine Zeitdauer von wenigstens 10 Minuten, mehr bevorzugt für eine Zeitdauer von wenigstens 30 Minuten, noch mehr bevorzugt für eine Zeitdauer von wenigstens 60 Minuten, besonders bevorzugt für eine Zeitdauer von wenigstens 2 Stunden und ganz besonders bevorzugt für eine Zeitdauer von wenigs- tens 3 Stunden. Das Erwärmen der Mischung aus Schritt (i) erfolgt vorzugsweise für eine Zeitdauer von höchstens 24 Stunden, mehr bevorzugt für eine Zeitdauer von höchstens 12 Stunden, noch mehr bevorzugt für eine Zeitdauer von höchstens 10 Stunden, besonders bevorzugt für eine Zeitdauer von höchstens 8 Stunden und ganz besonders bevorzugt für eine Zeitdauer von höchstens 7 Stunden. Demnach erfolgt das Erwärmen der Mischung aus Schritt (i) vor- zugsweise für eine Zeitdauer im Bereich von 10 Minuten - 48 Stunden, mehr bevorzugt für eine Zeitdauer im Bereich von 30 Minuten - 12 Stunden, noch mehr bevorzugt für eine Zeitdauer im Bereich von 60 Minuten - 10 Stunden, besonders bevorzugt für eine Zeitdauer im Bereich von 2 - 8 Stunden, ganz besonders bevorzugt für eine Zeitdauer im Bereich von 3 - 7 Stunden und insbesondere für eine Zeitdauer im Bereich von 4 - 6 Stunden. The heating of the mixture of step (i) is preferably for a period of at least 10 minutes, more preferably for a period of at least 30 minutes, even more preferably for a period of at least 60 minutes, more preferably for a period of at least 2 hours and most preferably for a period of at least 3 hours. The heating of the mixture of step (i) is preferably carried out for a period of at most 24 hours, more preferably for a period of at most 12 hours, even more preferably for a period of at most 10 hours, more preferably for a period of at most 8 hours and most preferably for a maximum of 7 hours. Thus, the heating of the mixture of step (i) is preferably for a period in the range of 10 minutes - 48 hours, more preferably for a period in the range of 30 minutes - 12 hours, even more preferably for a period in the range of 60 Minutes - 10 hours, more preferably for a period of time in the range of 2 - 8 hours, most preferably for a period of time in the range of 3 - 7 hours and especially for a period in the range of 4 - 6 hours.
Es kann vorteilhaft sein, die erhaltene Mischung anschließend abkühlen zu lassen. Das Abkühlen kann dabei zum Beispiel auf eine Temperatur erfolgen, die vorzugsweise wenigstens 5°C, mehr bevorzugt wenigstens 10°C, noch mehr bevorzugt wenigstens 20°C, besonders bevorzugt wenigstens 30°C, ganz besonders bevorzugt wenigstens 40°C und insbesondere wenigstens 50°C unterhalb der Temperatur liegt, auf die die Mischung aus Schritt (i) vorher erwärmt worden ist. Demnach kann das Abkühlen der erhaltenen Mischung vorzugsweise auf eine Temperatur im Bereich von 5 - 40°C, mehr bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 10°C - 30°C und noch mehr bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 15°C - 25°C erfolgen. Nach dem Abkühlen kann die erhaltene Mischung gegebenenfalls weitergerührt werden. Das Rühren kann vorzugsweise für wenigstens weitere 10 Minuten, mehr bevorzugt für wenigstens weitere 60 Minuten, noch mehr bevorzugt für wenigstens weitere 2 Stunden, besonders bevorzugt für wenigstens weitere 4 Stunden, ganz besonders bevorzugt für wenigstens weitere 8 Stunden uns insbesondere für wenigstens weitere 12 Stunden erfolgen. It may be advantageous to allow the resulting mixture to cool. The cooling can be carried out, for example, to a temperature which is preferably at least 5 ° C, more preferably at least 10 ° C, even more preferably at least 20 ° C, more preferably at least 30 ° C, most preferably at least 40 ° C and especially at least 50 ° C below the temperature to which the mixture of step (i) has previously been heated. Thus, cooling of the resulting mixture may preferably be to a temperature in the range of 5-40 ° C, more preferably to a temperature in the range of 10 ° C-30 ° C, and even more preferably to a temperature in the range of 15 ° C-25 ° C take place. After cooling, the resulting mixture may optionally be further stirred. Stirring may be preferably for at least another 10 minutes, more preferably for at least another 60 minutes, even more preferably for at least another 2 hours, more preferably for at least another 4 hours, most preferably for at least another 8 hours, and especially for at least another 12 hours respectively.
Gemäß dieser übergeordneten Ausführungsform der Erfindung wird das in der als Feststoff in der Suspension enthaltene Idarubicinhydrochlorid allmählich in das thermodynamisch stabilere kristalline Idarubicinhydrochlorid der vorliegenden Erfindung umgewandelt. Die Isolation des kristallinen Idarubicinhydrochlorids aus der Mischung aus Schritt (ii) kann auf fachübliche Weise erfolgen. According to this superior embodiment of the invention, the idarubicin hydrochloride contained in the slurry in the suspension is gradually converted to the thermodynamically more stable crystalline idarubicin hydrochloride of the present invention. Isolation of the crystalline idarubicin hydrochloride from the mixture of step (ii) may be accomplished in the usual way.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden die Kristalle von Idarubicinhydrochlorid aus der Mischung aus Schritt (ii) durch Filtration isoliert. In a preferred embodiment, the crystals of idarubicin hydrochloride are isolated from the mixture of step (ii) by filtration.
Das nach der Isolation von der Mischung aus Schritt (ii) erhaltene kristalline Idarubicinhydrochlorid kann, falls erforderlich, gewaschen werden. Die Waschung kann mit einem hierfür geeigneten Lösungsmittel erfolgen, in dem Idarubicinhydrochlorid vorzugsweise eine geringere Löslichkeit aufweist als in wenigstens einer der Verbindungen (b) und (c), die in der Mischung aus Schritt (i) enthalten sind. Als besonders geeignete Lösungsmittel für die Waschung von kristallinem Idarubicinhydrochlorid haben sich Ketone, wie Aceton, sowie Ether, wie tert- Butylmethylether, erwiesen. The crystalline idarubicin hydrochloride obtained after isolation from the mixture of step (ii) may be washed, if necessary. The washing may be carried out with a suitable solvent in which idarubicin hydrochloride preferably has a lower solubility than in at least one of the compounds (b) and (c) contained in the mixture of step (i). Particularly suitable solvents for the washing of crystalline Idarubicinhydrochlorid have ketones, such as acetone, and ethers, such as tert-butyl methyl ether proven.
Das von der übrigen Mischung aus Schritt (ii) isolierte und gegebenenfalls gewaschene kristalli- ne Idarubicinhydrochlorid kann anschließend getrocknet werden. Die Trocknung kann beispielsweise bei reduziertem Druck erfolgen. The crystalline idarubicin hydrochloride isolated from the remaining mixture from step (ii) and optionally washed may then be dried. The drying can be done, for example, at reduced pressure.
Das erfindungsgemäß erhaltene kristalline Idarubicinhydrochlorid kann zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden. The crystalline idarubicin hydrochloride obtained according to the invention can be used for the preparation of a pharmaceutical composition.
Diese pharmazeutische Zusammensetzung kann vorzugsweise zur oralen Verabreichung, zur enteralen Verabreichung oder zur parenteralen Verabreichung bereitgestellt werden. Demnach liegt die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise in der Form von Tabletten (zum Beispiel beschichteten oder unbeschichteten Tabletten), Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Lyophilisaten zur Auflösung vor einer Injektion vor. This pharmaceutical composition may preferably be provided for oral administration, enteral administration or parenteral administration. Accordingly, the pharmaceutical composition is preferably in the form of tablets (e.g. Example coated or uncoated tablets), capsules, solutions, suspensions or lyophilisates for dissolution prior to injection.
Diese pharmazeutische Zusammensetzung kann vorzugsweise eine bei einer Temperatur von 25°C und einem Druck von 1 ,013 bar flüssige oder feste Konsistenz aufweisen. This pharmaceutical composition may preferably have a liquid or solid consistency at a temperature of 25 ° C and a pressure of 1, 013 bar.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält die pharmazeutische Zusammensetzung das erfindungsgemäße kristalline Idarubicinhydrochlorid als Feststoff. According to a preferred embodiment, the pharmaceutical composition contains the inventive crystalline idarubicin hydrochloride as a solid.
Die pharmazeutische Zusammensetzung enthält neben dem erfindungsgemäßen kristallinen Idarubicinhydrochlorid als Feststoff noch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Als pharmazeutisch annehmbare Träger können die für pharmazeutische Zusammensetzungen üblicherweise eingesetzten pharmazeutisch annehmbaren Träger verwendet werden. Die Wahl des pharmazeutisch annehmbaren Trägers ist in bekannter Weise unter anderem abhängig von der Darreichungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger sind daher beispielsweise Polypeptide (zum Beispiel Gelatine), Polysaccharide (zum Beispiel Cellulose, Dextran oder Dextrin), Disaccharide (zum Beispiel Lactose), Alginate (zum Beispiel Natriumalginat), Wasser und Mischungen davon. Für die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung werden als Träger vorzugsweise Polypeptide (zum Beispiel Gelatine), Polysaccharide (zum Beispiel Cellulose, Dextran oder Dextrin), Alginate (zum Beispiel Natriumalginat) und Mischungen davon verwendet. The pharmaceutical composition contains, in addition to the inventive crystalline idarubicin hydrochloride as a solid, a pharmaceutically acceptable carrier. As pharmaceutically acceptable carriers, the pharmaceutically acceptable carriers commonly employed for pharmaceutical compositions can be used. The choice of the pharmaceutically acceptable carrier is dependent in a known manner inter alia on the dosage form of the pharmaceutical composition. Suitable pharmaceutically acceptable carriers are therefore, for example, polypeptides (for example gelatin), polysaccharides (for example cellulose, dextran or dextrin), disaccharides (for example lactose), alginates (for example sodium alginate), water and mixtures thereof. For the pharmaceutical composition of the present invention, the carriers used are preferably polypeptides (for example gelatin), polysaccharides (for example cellulose, dextran or dextrin), alginates (for example sodium alginate) and mixtures thereof.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann neben dem kristallinen Idarubicinhydrochlorid und dem pharmazeutisch annehmbaren Träger weitere Stoffe enthalten, die vorzugsweise unbedenklich und bezüglich des kristallinen Idarubicinhydrochlorids kompatibel sind. Zu diesen weiteren Stoffen gehören insbesondere Emulgatoren, Hilfsstoffe und Zusatzstoffe. Als Hilfsstoffe können beispielsweise Füllstoffe (zum Beispiel Monoglyceride, Diglyceride, Triglyceride und Mischungen davon), Streckstoffe, Bindemittel (zum Beispiel Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrro- lidon, Gummi arabicium, Mannitol, Sorbitol, Glycerin und Mischungen davon), Stabilisierungsmittel, Färbemittel (zum Beispiel Eisen-lll-oxid, Titandioxid und Mischungen davon), Puffermit- tel, Geschmacksmittel und Riechstoffe zum Einsatz kommen. The pharmaceutical composition may contain, in addition to the crystalline idarubicin hydrochloride and the pharmaceutically acceptable carrier, other substances which are preferably harmless and compatible with crystalline idarubicin hydrochloride. These other substances include, in particular, emulsifiers, auxiliaries and additives. As excipients, for example, fillers (for example, monoglycerides, diglycerides, triglycerides and mixtures thereof), extenders, binders (for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, mannitol, sorbitol, glycerol and mixtures thereof), stabilizers, colorants (for example, iron III-oxide, titanium dioxide and mixtures thereof), buffering agents, flavorings and fragrances are used.
Die Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung kann auf fachübliche Weise erfolgen. Beispielsweise kann der pharmazeutisch annehmbare Träger mit dem kristallinen Idarubicin- hydrochlorid in einer geeigneten Konzentration vermischt oder befüllt werden, oder das kristalline Idarubicinhydrochlorid wird in dem pharmazeutisch annehmbaren Träger gelöst. The preparation of the pharmaceutical composition can be carried out in the usual way. For example, the pharmaceutically acceptable carrier can be treated with the crystalline idarubicin hydrochloride are mixed or filled in a suitable concentration, or the crystalline idarubicin hydrochloride is dissolved in the pharmaceutically acceptable carrier.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen beschrieben, die jedoch den Schutzbereich nicht beschränken. The invention will be described below by way of examples, which, however, do not limit the scope of protection.
BEISPIELEEXAMPLES
BEISPIEL 1 : EXAMPLE 1 :
Es wurde 1 g Idarubicinhydrochlorid in einer Mischung aus 8 ml Wasser und 92 ml 1-Butanol gelöst. Dabei wurde die Mischung auf 80°C erwärmt, um den Feststoff vollständig in Lösung zu bringen. 20 ml dieser Mischung wurden durch Destillation im Vakuum langsam entfernt, um den Wassergehalt auf weniger als 4,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mi- schung, zu reduzieren. Dabei bildete sich eine Suspension, die innerhalb von 6 Stunden auf 20°C gekühlt wurde. Bei dieser Temperatur wurde die Suspension für weitere 12 Stunden gerührt. Die in der Suspension als Feststoff enthaltenen Kristalle wurden filtriert und mit 20 ml Aceton gewaschen. Die Kristalle wurden im Anschluss für 12 Stunden unter Vakuum getrocknet. Es ergab sich eine Ausbeute an Idarubicinhydrochlorid von 92%. 1 g of idarubicin hydrochloride was dissolved in a mixture of 8 ml of water and 92 ml of 1-butanol. The mixture was heated to 80 ° C to bring the solid completely in solution. Twenty milliliters of this mixture was slowly removed by distillation in vacuo to reduce the water content to less than 4.0 percent by volume based on the total volume of the mixture. This formed a suspension which was cooled to 20 ° C within 6 hours. At this temperature, the suspension was stirred for a further 12 hours. The crystals contained as a solid in the suspension were filtered and washed with 20 ml of acetone. The crystals were then dried under vacuum for 12 hours. There was a yield of idarubicin hydrochloride of 92%.
BEISPIEL 2: EXAMPLE 2
In 100 ml einer Mischung aus 80 ml Chloroform und 20 ml Methanol wurde 1 g freie Idarubicin- Base eingebracht. Der pH-Wert dieser Mischung wurde anschließend durch Zugabe von 0,1 M isopropanolischer HCI-Lösung auf einen Wert im Bereich von 3,5 - 4,0 eingestellt. Diese Mischung wurde mit 100 ml 1-Butanol 10 ml Wasser versetzt. Im Anschluss wurde aus der Mischung das Chloroform langsam bei 60°C destillativ entfernt. Danach wurden 20 ml dieser Mischung durch Destillation im Vakuum bei 80°C langsam entfernt, um den Wassergehalt auf weniger als 4,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung, zu reduzieren. Dabei bildete sich eine Suspension, die innerhalb von 6 Stunden auf 20°C gekühlt wurde. Bei dieser Temperatur wurde die Suspension für weitere 12 Stunden gerührt. Die in der Suspension als Feststoff enthaltenen Kristalle wurden filtriert und mit 20 ml Aceton gewaschen. Die Kristalle wurden im Anschluss für 12 Stunden unter Vakuum getrocknet. Es ergab sich eine Ausbeute an Idarubicinhydrochlorid von 95%. BEISPIEL 3: Es wurde eine Suspension aus 1 g amorphem Idarubicinhydrochlorid in 80 ml 1-Butanol und 4 ml Wasser hergestellt. Diese Suspension wurde auf eine Temperatur von 70°C erwärmt und bei dieser Temperatur für 4 - 6 Stunden gerührt. Die Suspension wurde anschließend langsam auf 20°C abgekühlt und für weitere 12 Stunden gerührt. Die erhaltenen Kristalle wurden filtriert und kurz mit 20 ml Aceton gewaschen. Danach wurden die Kristalle für 12 Stunden unter Vakuum getrocknet. Es ergab sich eine Ausbeute an Idarubicinhydrochlorid von 95%. In 100 ml of a mixture of 80 ml of chloroform and 20 ml of methanol, 1 g of idarubicin free base was introduced. The pH of this mixture was then adjusted to a value in the range 3.5-4.0 by addition of 0.1 M isopropanolic HCl solution. This mixture was mixed with 100 ml of 1-butanol 10 ml of water. Subsequently, the chloroform was removed by distillation from the mixture slowly at 60 ° C. Thereafter, 20 ml of this mixture was slowly removed by distillation in vacuo at 80 ° C to reduce the water content to less than 4.0% by volume based on the total volume of the mixture. This formed a suspension which was cooled to 20 ° C within 6 hours. At this temperature, the suspension was stirred for a further 12 hours. The crystals contained as a solid in the suspension were filtered and washed with 20 ml of acetone. The crystals were then dried under vacuum for 12 hours. There was a yield of idarubicin hydrochloride of 95%. EXAMPLE 3 A suspension of 1 g of amorphous idarubicin hydrochloride in 80 ml of 1-butanol and 4 ml of water was prepared. This suspension was heated to a temperature of 70 ° C and stirred at this temperature for 4-6 hours. The suspension was then slowly cooled to 20 ° C and stirred for a further 12 hours. The resulting crystals were filtered and washed briefly with 20 ml of acetone. Thereafter, the crystals were dried under vacuum for 12 hours. There was a yield of idarubicin hydrochloride of 95%.
BEISPIEL 4: EXAMPLE 4
Das in Beispiel 1 erhaltene kristalline Idarubicinhydrochlorid wurde auf seine Stabilität gegen- über Lagerung bei Temperaturen von 25°C und 40°C für verschiedene Zeiträume untersucht. Dazu wurden Aliquots des erhaltenen kristallinen Idarubicinhydrochlorids einzeln eingeschweißt. Eine Hälfte der Aliquots wurde in einem Brutschrank bei 25°C, die andere Hälfte in einem anderen Brutschrank bei 40°C gelagert. Nach den nachstehend angegebenen Zeiten wurden einzelne Proben aus den Brutschränken entnommen und der Gehalt an Idarubicinhyd- rochlorid mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (high Performance liquid chromato- graphy; HPLC) analysiert. The crystalline idarubicin hydrochloride obtained in Example 1 was tested for stability against storage at temperatures of 25 ° C and 40 ° C for various periods of time. For this, aliquots of the resulting crystalline idarubicin hydrochloride were individually sealed. One half of the aliquots were stored in an incubator at 25 ° C, the other half in another incubator at 40 ° C. After the times given below, individual samples were taken from the incubators and the content of idarubicin hydrochloride was analyzed by means of high performance liquid chromatography (HPLC).
Die Ergebnisse der Untersuchung auf Stabilität bei einer Lagertemperatur von 25°C sind in der nachstehenden Tabelle angegeben. The results of the test for stability at a storage temperature of 25 ° C are given in the table below.
Lagerdauer in Wochen Reinheit an idarubibei 25°C cinhydrochlorid Storage time in weeks Purity of idarubibei 25 ° C cinhydrochloride
0 99,95  0 99.95
1 99,90  1 99.90
2 99,87  2 99.87
4 99,93  4 99.93
8 99,84  8 99.84
24 99,91 Die Ergebnisse der Untersuchung auf Stabilität bei einer Lagertemperatur von 40°C sind in der nachstehenden Tabelle angegeben. 24 99.91 The results of the test for stability at a storage temperature of 40 ° C are given in the table below.
Die Ergebnisse der Stabilitätsuntersuchungen sind in FIGUR 3 zusammengefasst. The results of the stability studies are summarized in FIG.
Es zeigt sich, dass das erfindungsgemäße kristalline Idarubicinhydrochlorid selbst bei langer Lagerung unter erhöhten Temperaturen eine außerordentlich hohe Stabilität aufweist. It can be seen that the crystalline idarubicin hydrochloride according to the invention has an extraordinarily high stability even after long storage at elevated temperatures.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
Verfahren zur Herstellung von kristallinem Idarubicinhydrochlorid umfassend die SchritteA process for the preparation of crystalline idarubicin hydrochloride comprising the steps
(i) Herstellung einer Mischung, die (a) Idarubicinhydrochlorid, (b) wenigstens einen Alkohol, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1- Pentanol besteht, und (c) Wasser enthält, und (i) preparing a mixture comprising (a) idarubicin hydrochloride, (b) at least one alcohol selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1-pentanol, and (c) water, and
(ii) Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid aus dieser Mischung.  (ii) crystallization of idarubicin hydrochloride from this mixture.
Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der wenigstens eine Alkohol (b) 1-Butanol ist. A method according to claim 1, characterized in that the at least one alcohol (b) is 1-butanol.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (i) der Gehalt von Idarubicinhydrochlorid im Bereich von 3 - 100 g/l, vorzugsweise im Bereich von 3 - 50 g/l, mehr bevorzugt im Bereich von 3 - 30 g/l und noch mehr bevorzugt im Bereich von 3 - 20 g/l, bezogen auf das Volumen der Mischung aus Schritt (i), liegt. A method according to claim 1 or 2, characterized in that in step (i) the content of idarubicin hydrochloride in the range of 3 - 100 g / l, preferably in the range of 3 - 50 g / l, more preferably in the range of 3 - 30 g / l and more preferably in the range of 3 to 20 g / l, based on the volume of the mixture of step (i).
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (i) der Gehalt des wenigstens einen Alkohols (b), der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, im Bereich von 10 - 96 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), liegt. A method according to any one of claims 1-3, characterized in that in step (i) the content of the at least one alcohol (b) selected from the group consisting of 1-butanol, 2-butanol and 1-pentanol, in the range of 10 to 96% by volume, based on the total volume of the mixture of step (i).
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Wasser bei wenigstens 4,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), liegt. Method according to one of claims 1-4, characterized in that the content of water is at least 4.0 percent by volume, based on the total volume of the mixture from step (i).
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 5, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (i) der Gehalt von Wasser (c) im Bereich von 4,0 - 8,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), liegt. Method according to one of claims 1-5, characterized in that in step (i) the content of water (c) is in the range of 4.0-8.0 volume percent, based on the total volume of the mixture of step (i) ,
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung aus Schritt (i) wenigstens einen weiteren Alkohol (d) enthält, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methanol, Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol besteht. A process according to any one of claims 1-6, characterized in that the mixture of step (i) contains at least one further alcohol (d) selected from the group consisting of methanol, ethanol, 1-propanol and 2-propanol ,
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung aus Schritt (i) ferner eine halogenierte Kohlenwasserstoffverbindung (e), vorzugsweise eine halogenierte Kohlenwasserstoffverbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Dichlormethan und Trichlormethan besteht, enthält. A process according to any one of claims 1-7, characterized in that the mixture of step (i) further contains a halogenated hydrocarbon compound (e), preferably a halogenated hydrocarbon compound selected from the group consisting of dichloromethane and trichloromethane.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 8, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der Mischung aus Schritt (i) im Bereich von 2,5 - 4,5, vorzugsweise im Bereich von 3,0 - 4,0, liegt. Method according to one of claims 1-8, characterized in that the pH of the mixture from step (i) in the range of 2.5 to 4.5, preferably in the range of 3.0 to 4.0, lies.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 9, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene kristalline Idarubicinhydrochlorid von der übrigen Mischung abgetrennt wird. Method according to one of claims 1-9, characterized in that the obtained crystalline idarubicin hydrochloride is separated from the remaining mixture.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 10, dadurch gekennzeichnet, dass zur Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorids wenigstens einer der folgenden Schritte durchgeführt wird: Method according to one of claims 1 - 10, characterized in that for the crystallization of Idarubicinhydrochlorids at least one of the following steps is carried out:
(ii-1) Stehenlassen der Mischung aus Schritt (i) und  (ii-1) leaving the mixture of steps (i) and
(ii-2) Reduzierung des Wassergehalts in der Mischung aus Schritt (i) auf weniger als 4,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung, unter Erhalt von kristallinem Idarubicinhydrochlorid.  (ii-2) reducing the water content in the mixture of step (i) to less than 4.0% by volume, based on the total volume of the mixture, to obtain crystalline idarubicin hydrochloride.
Verfahren nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass die Reduzierung des Wassergehalts in der Mischung aus Schritt (i) durch Destillieren erfolgt. A method according to claim 11, characterized in that the reduction of the water content in the mixture of step (i) is carried out by distillation.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Destillieren bei einer Temperatur im Bereich von 60 - 80°C unter reduziertem Druck, vorzugsweise bei einem Druck von 50 - 200 mbar, erfolgt. A method according to claim 12, characterized in that the distillation takes place at a temperature in the range of 60 - 80 ° C under reduced pressure, preferably at a pressure of 50 - 200 mbar.
Kristallines Idarubicinhydrochlorid, gekennzeichnet durch ein Pulverröntgenbeugungs- muster, in dem wenigstens Reflexe bei Beugungswinkeln in den folgenden Bereichen (in 2Θ) auftreten: 7,2 - 7,7; 11 ,7 - 12,2; 16,2 - 16,7; 16,7 - 17,2; 19,6 - 20,1 ; 19,8 - 20,3; 22,2 - 22,7 und 22,9 - 23,4. Crystalline idarubicin hydrochloride, characterized by a powder X-ray diffraction pattern in which at least reflections occur at diffraction angles in the following ranges (in 2Θ): 7.2-7.7; 11, 7 - 12.2; 16.2 - 16.7; 16.7 - 17.2; 19,6 - 20,1; 19,8 - 20,3; 22.2 - 22.7 and 22.9 - 23.4.
15. Kristallines Idarubicinhydrochlorid nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch einen Peak im Differential Scanning Calorimetry (DSC)-Diagramm mit einer maximalen Intensität im Temperaturbereich von 180 - 205°C. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend kristallines Idarubicinhydrochlorid nach Anspruch 14 oder 15 als Feststoff und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. 15. Crystalline idarubicin hydrochloride according to claim 14, characterized by a peak in the differential scanning calorimetry (DSC) diagram with a maximum intensity in the temperature range from 180 to 205 ° C. A pharmaceutical composition containing crystalline idarubicin hydrochloride according to claim 14 or 15 as a solid and a pharmaceutically acceptable carrier.
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