EP2569619A1 - Verfahren und vorrichtung zur bestimmung zellulärer und/oder extrazellulärer, insbesondere makromolekularer anteile von flüssigkeiten, vorzugsweise von körperflüssigkeiten von lebewesen - Google Patents

Verfahren und vorrichtung zur bestimmung zellulärer und/oder extrazellulärer, insbesondere makromolekularer anteile von flüssigkeiten, vorzugsweise von körperflüssigkeiten von lebewesen

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Publication number
EP2569619A1
EP2569619A1 EP11721463A EP11721463A EP2569619A1 EP 2569619 A1 EP2569619 A1 EP 2569619A1 EP 11721463 A EP11721463 A EP 11721463A EP 11721463 A EP11721463 A EP 11721463A EP 2569619 A1 EP2569619 A1 EP 2569619A1
Authority
EP
European Patent Office
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measured
liquid
coupling
electrical
extracellular
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP11721463A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Sebastian Wieskotten
Tobias GRÖBER
Paul Chamney
Peter Wabel
Ulrich Moissl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Original Assignee
Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Fresenius Medical Care Deutschland GmbH filed Critical Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Publication of EP2569619A1 publication Critical patent/EP2569619A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3621—Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3626—Gas bubble detectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61M1/3669—Electrical impedance measurement of body fluids; transducers specially adapted therefor
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G—PHYSICS
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    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
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    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
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    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/33—Controlling, regulating or measuring
    • A61M2205/3317—Electromagnetic, inductive or dielectric measuring means

Definitions

  • the invention relates to a method and a device for determining parameters, in particular physiological and / or pathological parameters of fluids, preferably of body fluids, in particular in blood, of living beings, which are suitable, inter alia.
  • Dialysis machines better to control and regulate.
  • Dialysis is a blood purification method which is used, inter alia, in renal failure as a replacement therapy, in which a substance exchange takes place via a semipermeable membrane, with patient blood on one side of the membrane and a dialysis solution (dialysate) on the other side of the membrane.
  • a substance exchange takes place via a semipermeable membrane, with patient blood on one side of the membrane and a dialysis solution (dialysate) on the other side of the membrane.
  • dialysate dialysate
  • pyrogens, noxae, metabolites, but also excess water should be removed from the patient's blood by ultrafiltration.
  • the water balance during this exchange process and monitoring of it Hydration status of the patient during the dialysis process is a very important factor for dialysis success, well-being and health of the patient.
  • a body composition monitor from Fresenius Medical Care is already used in the prior art to control the water content of the patient via a bioimpedance measurement and to control or regulate the patient To use dialysis machine.
  • the hydration status of the patient immediately prior to the dialysis treatment can be determined and derived therefrom a volume of water to be withdrawn from the patient during a dialysis treatment by ultrafiltration. Accordingly, the U ltrafiltrationsrate the dialysis machine is set.
  • the hemoglobin concentration or the hematocrit value is therefore used in the prior art.
  • the following methods are known: a) by measuring the ultrasonic transit times, eg blood volume monitor (BVM) from Fresenius Medical Care AG. b) optical spectroscopy on the measurement of transmitted, absorbed, reflected and / or scattered light, eg blood volume sensor from Gambro GmbH, Haemoscan from Hospal.
  • the hematocrit value is calculated from the reactance at a singular frequency of 400 kHz by means of a capacitance measurement and offset with the measured value at 5 kHz for temperature compensation.
  • the fluids are typically blood or other body fluids; However, it is also conceivable to analyze the articles of the invention for the analysis of dialysate (after the exchange process downstream of the dialyzer), for the analysis of body replacement fluids, infusates, modified body fluids, but also for the analysis and solutions in the chemical and pharmaceutical I ndustrie use.
  • dialysate after the exchange process downstream of the dialyzer
  • body replacement fluids infusates
  • modified body fluids but also for the analysis and solutions in the chemical and pharmaceutical I ndustrie use.
  • the subject will be explained by the analysis of blood.
  • Blood from vertebrates (and humans) consists of cellular and extracellular components.
  • the cellular constituents include the hematocrit (the proportion of all cellular constituents in the volume of the blood) which is mainly determined by the concentration of the hemoglobin-carrying erythrocytes.
  • the cellular components are suspended in the so-called blood plasma (referred to herein as the extracellular component which comprises the entire “remainder” of the blood fluid without the cellular components) which is essentially water, the electrolytes dissolved therein (such as sodium, potassium, calcium, magnesium, chloride , Phosphate, bicarbonate), glucose and other inorganic and organic constituents
  • the (plasma) proteins in particular alcohol
  • the blood plasma can - for example as a result of incorrectly performed dialysis or infusions, also containing gas (air) vesicles.
  • the object of the invention aims to be able to detect and analyze physiological and / or pathological parameters in this complex "mixture" of cellular and extracellular components.
  • a corresponding device for the determination of cellular and / or extracellular, in particular macromolecular parts of fluids, preferably of body fluids of living beings, is provided
  • a measuring signal generator (13) whose measuring signal via the coupling device (1, 2) can be coupled through an electrically non-conductive wall into the liquid to be measured (3),
  • the device specified here it is possible to design input and output devices separately or to use com bined input and output devices.
  • Advantages of the methods and devices according to the invention are u.a. in that a further, continuous (or quasi-continuous) method is provided in a cost-effective manner, by means of which a more precise balancing of the water exchange processes during dialysis becomes possible.
  • the method proposed here allows, for example, additional checking of the control or regulation of the dialysis machines and a gene-side correction of hematocrit and protein measured values. This can increase the accuracy of the measured values and detect errors in the determination of the measured values.
  • the oncotic pressure which is largely determined by the colloid-osmotic pressure of the proteins (in particular the albumin)
  • the Albumin concentration is an important marker of the nutritional status of the patient (low albumin concentration as an indicator of malnutrition) and of the inflammatory status of the patient (low albumin concentration as an indication of inflammatory reactions).
  • the method and device according to the invention can also be used to detect air bubbles and / or hemolysis in the treated blood, which can occur in the case of faulty dialysis performed and both would be a great danger to the patient when introduced into the bloodstream, and to initiate appropriate measures, for example.
  • the measuring signal may be an electrical, magnetic and / or electromagnetic alternating field, the frequency of the alternating field being variable, preferably modulatable.
  • You rch the use of different frequencies, preferably by frequency modulation of the alternating field the complex fluid system for several, for example, physiological and / or pathological parameters are analyzed, with an impedance spectroscopy (possibly separated by amplitude and phase) can be performed, which is particularly meaningful and to achieve precise results.
  • At least the coupling of the measuring signal into the liquid to be measured (3) preferably the coupling of the Measuring signal into the liquid to be measured (3) and the decoupling of the thereby caused in the liquid to be measured electrical measured capacitive and / or inductive take place.
  • This represents a particularly simple and expedient variant of the method since in this way the coupling and decoupling of measuring signal and electrical measured variable can be carried out in a particularly precise and trouble-free manner.
  • lower frequencies of the measurement signal can advantageously be transmitted by means of inductive coupling.
  • the capacitive coupling - in contrast to the inductive coupling - only requires, for example, that thin foil electrodes be adhered to the wall of, for example, an extracorporeal blood tube in a dialysis machine in order to achieve a reliable coupling.
  • the electrodes can encircle the blood tubing annularly to a length of a few millimeters or centimeters in order to achieve the best possible coupling. But it is also conceivable to tap the electrical parameters directly by means of contact electrodes.
  • At least a portion of the measurement signal can be capacitively coupled into the liquid to be measured and at least a portion of the dad u rch in the liquid to be measured keit (3) caused electrical measurement capacitance are coupled out.
  • the capacitive coupling represents a particularly simple and advantageous way of coupling and decoupling measurement signal and electrical measurement variable. This can be used exclusively or in combination with other methods of coupling, in particular inductive coupling, the various coupling methods in this case can be used simultaneously or sequentially for measurement.
  • the coupling of the electrical measurement signal to the liquid to be measured can take place by means of a pair of coupling-in electrodes and the decoupling of the electrical measured quantity produced in the liquid to be measured by means of a pair of coupling-out electrodes, preferably as a four-point measurement.
  • the measurement accuracy can be significantly improved.
  • the coupling of the electrical measurement signal into the liquid to be measured (3) and the decoupling of the resulting electrical measurement in the liquid to be measured can be capacitive and inductive.
  • the determination of cellular and / or extracellular, in particular macromolecular fractions of liquids the determination of the electrical impedance of the liquid to be measured at a plurality of different frequencies of the electrical measurement signal after Pest eu nd P hee preferably with high temporal Resolution of the amplitude and phase include.
  • a measuring current can be impressed into the liquid via a time-varying measuring signal and the voltage drop thereby caused in the liquid can be measured.
  • This represents a particularly advantageous measuring method in particular with regard to high measuring accuracy and low susceptibility to interference.
  • the separate evaluation of amplitude attenuation and phase shift can further increase the accuracy of the measurement.
  • a corresponding network analyzer can be used.
  • the determination of cellular and / or extracellular, in particular macromolecular fractions of liquids may comprise an evaluation according to the Cole model.
  • the Cole model provides a simple description of the ohmic and capacitive conditions in two-compartment systems such as For example, blood fluids and thus forms the electrical conditions easily analyzable with good accuracy.
  • the coupling device and / or the decoupling device can have surface electrodes for the capacitive coupling of the measuring signal or for the capacitive decoupling of the electrical measured variable produced in the liquid to be measured.
  • This represents a particularly simple and expedient variant of the method since-in contrast to inductive coupling-in and out-only thin foil electrodes have to be glued to the outside of the wall, for example an extracorporeal blood tube in a dialysis machine, in order to achieve a reliable coupling ,
  • the electrodes can encircle the blood tubing annularly to a length of a few millimeters or centimeters in order to achieve the best possible coupling.
  • the coupling-in device can have a coupling-in electrode pair and the coupling-out device can have a coupling-out electrode pair, wherein the coupling-out electrodes are arranged substantially between the coupling-in electrodes.
  • the input and output electrodes on the outside of a fluid line preferably a fluid tube, in particular an extracorporeal blood tube, through which (n) the liquid with the cellular and / or extracellular, in particular macromolecular portions to be determined can be transported be arranged.
  • a fluid line preferably a fluid tube, in particular an extracorporeal blood tube, through which (n) the liquid with the cellular and / or extracellular, in particular macromolecular portions to be determined can be transported be arranged.
  • the detection means may comprise means for detecting the impedance, preferably in amplitude and phase exhibit.
  • a measurement current can be impressed into the liquid via a time-varying measurement signal and the voltage drop thereby caused in the liquid can be measured.
  • the decoupled electrical measured variables can be evaluated according to the Cole model in the evaluation device.
  • the Cole model provides a simple description of the ohmic and capacitive conditions in two-compartment systems such as blood fluids and thus maps the electrical conditions easily analyzable with good accuracy.
  • a dialysis device is provided with at least one device for determining cellular and / or extracellular, in particular macromolecular, fractions of liquids, preferably body fluids of living beings, wherein the dialysis device preferably depends on at least one specific cell and / or or extracellular portion of the fluid is controllable or controllable.
  • the device can be arranged downstream of the dialyzer and be suitable for determining the water content, as a result of which a transmembrane pressure in the dialysis device can be controlled or regulated.
  • a transmembrane pressure in the dialysis device can be controlled or regulated.
  • a corresponding Control could, for example, via the control or regulation of the blood, dialysate or ultrafiltration pump of the dialysis device (via influencing the Transmembran horrs in the dialysis cell) by direct feedback of the regulated variable, namely the water content of the blood, carried out by a control system.
  • the determined with the device water content of the blood is therefore compared with a target value. If the water content of the blood is too high, for example, the delivery rate of an ultrafiltration pump is increased, which in a known manner on the dialysate downstream of the dialysis filter dialysate removed from the dialysis fluid and thus increases the transmembrane pressure of the semipermeable membrane in the dialysis filter from the blood side to the dialysate. This has the consequence that more water is filtered from the patient's blood via the semipermeable membrane of the dialysis filter on the dialysate side and thus the water content of the patient's blood downstream of the dialysis filter decreases.
  • the delivery rate of the ultrafiltration pump is lowered analogously, as a result of which the blood water content of the patient's blood downstream of the dialysis filter increases.
  • a permanent desired-actual value comparison of the blood water content and a control of an ultrafiltration pump derived therefrom thus realizes a regulation of the blood water content to a desired value (to be determined by the physician).
  • the device can be arranged downstream of the dialyzer and be suitable for detecting air bubbles and / or for detecting hemolysis; Furthermore, a warning signal can be triggered by the device in the event of detection of air bubbles and / or detection of hemolysis and / or the dialysis can be interrupted.
  • air bubbles can cause serious damage to parts of the extracorporeal blood system (eg between the blood pump and the arterial patient connection and in the area of the heparin syringe pump) or due to a sudden drop in pressure, for example after the dialysis filter or due to incomplete deaeration of the dialysis circuit he venous drip chamber (bubble trap) enter; such air bubbles pose a high risk for embolisms in the patient. Therefore, the detection of air bubbles after the venous drip chamber, before the venous blood return an important importance.
  • hemolysis dissolution or bursting of red blood cells (erythrocytes) in particular by mechanical (pressure loading, crushing in a feed pump, for example, tube roller pump) and / or osmotic loads
  • Excessive hemolysis can lead to a sharp increase in blood potassium levels (98% of the body's potassium is in the body's cells), which can trigger dangerous cardiac arrhythmias.
  • the red blood cells are destroyed, the cellular components of the blood are reduced, in particular the hematocrit (Hct) determinable by the method becomes less.
  • the cellular hemoglobin content decreases, which can be determined by the high frequency measurement.
  • This hemoglobin from the destroyed blood cells dissolves only in the plasma and increases the protein content of the plasma, which can be determined by the method.
  • hemolysis is documented by a sudden drop in the otherwise essentially constant quotient.
  • the usual filtration of medium-molecular proteins through the dialysis filter has little effect on the protein content of the plasma, since the large albumin and globulin molecules are not filter-like.
  • the cellular and / or extracellular, in particular macromolecular, portions of the fluid can be determinable before and after the dialysis treatment.
  • a differential measurement of the blood before and after the dialyzer for example, protein loss during dialysis can thus be determined particularly accurately.
  • this allows a more accurate accounting of dehydration in the dialyzer make.
  • the information can also be used to control an intradialytic diet: The nutrients (proteins and fats) of intradialytic parental nutritional therapy (IDPN) are mostly flushed out due to their size.
  • IDPN intradialytic parental nutritional therapy
  • ID PN nutrients can be determined with the impedance measurements before and after the dialyzer, what is the proportion of flushed nutrients, and whether the start of an IDPN makes sense.
  • Fig. 1 current paths through a blood sample at low frequency of the measurement signal
  • Fig. 2 current paths through a blood sample at high frequency of the measurement signal
  • Fig. 5 equivalent circuit diagram for the measurement of impedance with a network analyzer
  • Fig. 6 measured impedance locus (Z disp ) of aqueous 0.9% NaCl solution and blood at variable ultrafiltration volume
  • Fig. 7 calculated impedance locus of blood at variable ultrafiltration volume
  • FIG. 8 Comparison between the hemoglobin concentration and the calculated BIS factor (bioimpedance)
  • FIG. 9 Comparison between the plasma protein concentration and the calculated BIS factor (bioimpedance)
  • FIG. 11 shows a schematic representation of a dialysis machine with apparatuses to r
  • FIG. 12a change of the amplitude of the blood impedance at 1 Mhz (injection of air bubbles marked by *)
  • Fig. 12b Change of the phase of the blood impedance at 1 Mhz (injection of air bubbles marked by *)
  • Fig. 13 Change of the quotient m Hb / m per on entering hemolysis (abscissa values above 1 10)
  • the measurement method proposed here is based, in a first approximation, on the fact that blood represents a suspension of blood cells 5 (primarily red blood cells) in plasma water 3, containing mainly dissolved ions and protein molecules 4 (albumin quantitatively in the first place). If a measuring current with a low frequency is applied between two electrodes 1, 2, the current flow occurs almost exclusively through the plasma water 3 (FIG. 1), while at high frequency the measuring current plasma water 3 and blood cells 5 flow through (FIG. 2) the cell membranes of the blood cells 5, which isolate DC and act as capacitances, do not represent appreciable electrical resistance for such high frequencies.
  • the hemoglobin concentration in the blood can be calculated from the Hct.
  • the volume of the solids can be calculated. Assuming that the solids consist essentially of proteins, the volume of proteins in the blood V per tein is thus determined:
  • the protein concentration, the hematocrit and possibly the hemoglobin concentration can be determined.
  • Fig. 5 shows the circuit of a network analyzer for determining a bioimpedance Zi: via the electrodes with the impedance Z 2 , the current source and voltage electrodes of the network analyzer are connected to the bioimpedance.
  • the network analyzer itself has the internal resistance (or internal impedance) Z 3 over which the voltage drop is measured.
  • the voltage Z disp output by the BCM is calculated according to: If the bioimpedance to the internal resistance is sufficiently small, then Z disp corresponds to the bioimpedance Z-
  • the resistance ratio corresponding to the indicated impedance Z disp can be calculated:
  • the internal resistance of the BCM Z 3 can be calculated from the indicated impedance Z disp , using formula 4.
  • the volumes of erythrocytes V RB c and plasma water V p asma can be determined in the next step.
  • the hematocrit value Hct can be calculated with V RB c:
  • Ie Hct depends on the Cole-resistance R
  • R Cole-resistance
  • FIG. 11 shows the blood flow diagram in a typical dialysis arrangement with arterial blood collection 21, blood pump 22, heparin supply 23, arterial bubble trap 24, dialyzer 25, venous bubble trap 26, injection site 27 and venous blood return 28.
  • dialyzer devices for the determination of cellular and / or extrazellu lärer shares of liquids are incorporated into the extracorporeal blood circulation. These include: coupling-in electrodes 1, 2, for coupling the measuring signal (measuring current) of the measuring signal generator 13 into the blood to be measured, coupling-out electrodes 1 1, 12 for coupling the voltage drop (measuring signal) produced in the blood by the measuring current, measured by a detection device 14 becomes.
  • the evaluation does not show how the cellular and / or extracellular, in particular macromolecular, fractions of liquids from the voltage drops and / or phase shifts are calculated at different measurement frequencies.
  • the coupled measurement signal is an electrical, electromagnetic and / or magnetic alternating field which is frequency-modulated (wobbled) in the broadband range (10 Hz to 10 MHz, preferably 1 kHz to 1 MHz, particularly preferably 5 kHz to 1 MHz).
  • the detection of the electrical measured quantity is effected by means of a measuring-value-processing device with high amplitude and time resolution, correlated with the coupled measuring signal, for example by a network analyzer, in order to be able to carry out the impedance determination according to amplitude and phase with high resolution.
  • This measurement should preferably do without galvanic contact between the electrode and the blood. Therefore, a pair of electrodes 1, 2 for the capacitive feeding of a measuring current and a pair of electrodes 1 1, 12 applied for capacitive measurement of the voltage drop at the blood tube.
  • a measurement can be carried out continuously, for example at a frequency of 1 MHz and a sampling rate of 30 samples per second.
  • the advantage here is a small electrode spacing of, for example, 20 mm.
  • Fig. 12a shows the difference in amplitude
  • Fig. Figure 12b shows the difference in phase angle in the measured blood impedance when air bubbles are injected through a septum into the blood tube (marked by an asterisk (*)).
  • 0.9% saline was used instead of blood; the delivery rate of the blood pump was 600 ml / min.
  • the injection of the air bubbles into the blood tube is shown particularly clearly by a change in the phase angle. It is also possible, with the arrangement shown here, to reliably detect a possible hemolysis of the blood in the blood tube.
  • the cellular hemoglobin content decreases, which can preferably be determined by a measurement at high frequency.
  • This hemoglobin from the destroyed blood cells dissolves in the plasma and increases its protein content, which in turn can also be determined by the method.
  • quotient formation and its monitoring hemolysis is documented by a sudden drop in the otherwise essentially constant quotient.
  • a corresponding non-contact measurement by means of inductive coupling of the measuring signal via an external coil is likewise conceivable for the person skilled in the art.
  • magnetic fields of different frequencies are generated outside the blood tube with the coil.
  • the self-adjusting magnetic field could be measured with a GMR (giant magnetoresistance) sensor.
  • the injected magnetic field Due to the injected magnetic field eddy currents are generated in the study area, which counteract the fed-in magnetic field. At low frequencies of the magnetic field, only small eddy currents are formed in the extracellular and intracellular space, since the currents can not pass through the cell membrane. Thus, the weakening of the injected magnetic field is small, and the GMR sensor would measure only a small attenuation of the magnetic field. At high frequencies of the magnetic field, the eddy currents can pass through the cell membrane, and the injected magnetic field is more attenuated.
  • the measurement of the magnetic field influenced by the induced eddy currents is also possible in a known manner with other magnetic field sensors (for example Hall sensors or receiver coils).
  • the capacitive measurement represents a high pass and is therefore particularly suitable for higher frequencies. Therefore, in an alternative embodiment, the low-frequency end of the measured signal spectrum is inductively coupled by means of coupling coils (not shown) and the resulting electrical measurement in the liquid to be measured is also coupled inductively by means of coupling coils (not shown).
  • the high-frequency end of the measurement signal spectrum as shown in FIG. 1 1 darg estel lt, capacitively coupled by means of surface electrodes 1, 2 and the resulting caused in the liquid to be measured parameter also capacitive coupled by means of surface electrodes 1 1, 12, so that here capacitive and inductive coupling excitation and measuring side is used simultaneously or intermittently side by side.

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Abstract

Verfahren und verfahrensgemäße Vorrichtung zur Bestimmung zellulärer und/oder extrazellulärer, insbesondere makromolekularer Anteile von Flüssigkeiten, vorzugsweise von Körperflüssigkeiten von Lebewesen, mit den Schritten: Einkoppeln eines Messsignals durch eine elektrisch nicht-leitende Wandung hindurch in die zu messende Flüssigkeit (3); Auskoppeln einer dadurch in der zu messenden Flüssigkeit (3) hervorgerufenen elektrischen Messgröße; Erfassen der ausgekoppelten elektrischen Messgröße bei einer Mehrzahl verschiedener Frequenzen des elektrischen Messsignals; Bestimmung der zellulären und/oder extrazellulären, insbesondere makromolekularen Anteile der zu messenden Flüssigkeit mittels Auswertung der erfassten elektrischen Messgröße bei einer Mehrzahl von Frequenzen des Messsignals.

Description

Titel:
Verfahren und Vorrichtung zur Bestimmung zellulärer und/oder extrazellulärer, insbesondere makromolekularer Anteile von Flüssigkeiten, vorzugsweise von
Körperflüssigkeiten von Lebewesen
Beschreibung: Gebiet der Erfindung:
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Bestimmung von Parametern, insbesondere physiologischer und/oder pathologischer Parameter von Flüssigkeiten, vorzugsweise von Körperflüssigkeiten, insbesondere in Blut, von Lebewesen, welche geeignet sind, u.a. Dialysemaschinen besser zu steuern u nd zu regeln. Konkret vorgeschlagen ist ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Bestimmung zellulärer und/oder extrazellulärer, insbesondere makromolekularer Anteile von Flüssigkeiten, vorzugsweise von Körperflüssigkeiten, insbesondere von Blut, von Lebewesen, du rch welche Steuerung und Regelung von Dialysemaschinen verbessert werden können.
Stand der Technik:
Die Dialyse ist ein Blutreinigungsverfahren, das u.a. bei Nierenversagen als Ersatztherapie zum Einsatz kommt, bei dem ein Stoffaustausch über eine semipermeable Membran erfolgt, wobei auf der einen Seite der Membran Patientenblut und auf der anderen Seite der Membran eine Dialyselösung (Dialysat) anliegt. Dabei sollen u.a. Pyrogene, Noxen, Stoffwechselprodukte, aber auch überschüssiges Wasser durch Ultrafiltration aus dem Patientenblut entfernt werden. Die Wasserbi lanzieru ng wäh rend d ieses Austausch prozesses u nd Ü berwach u ng d es Hydrationsstatus des Patienten während des Dialysevorgangs stellt dabei einen ganz wesentlichen Faktor für Dialyseerfolg, Wohlergehen und Gesundheit des Patienten dar.
Um den Hydrationsstatus des Patienten während der Dialyse zu überwachen, wird deshalb im Stand der Technik beispielsweise bereits ein Body Composition Monitor von Fresenius Medical Care eingesetzt, u m über eine Bioimpedanzmessung den Wasse rg ehalt i n d er Körperzusammensetzung des Patienten zu kontrollieren und zur Steuerung oder Regelung der Dialysemaschine zu nutzen . Beispielsweise kann der Hydrationsstatus des Patienten unmittelbar vor der Dialysebehandlung bestimmt werden und aus diesem ein Wasservolumen abgeleitet werden, das dem Patienten während einer Dialysebehandlung durch Ultrafiltration entzogen werden soll. Dementsprechend ist die U ltrafiltrationsrate der Dialysemaschine einzustellen. Ein weiteres Beispiel für die Nutzung der Bioimpedanzmessung zur Bestimmung des Hydrationsstatus eines Dialysepatienten und zu r Steuerung einer Dialysemaschine beschreibt die EP 1 645 227 B1 , in welcher ein Verfahren zur Steuerung einer Dialysemaschine dargestellt ist, welches den Hydrationsstatus eines Patienten über Bioimpedanzmessung an einem Gliedmaß des Patienten bestimmt. Eine solche, auf Bioimpedanzmessung basierende Methode arbeitet jedoch relativ indirekt (über Gewebsflüssigkeit, intrazelluläres Wasser) und erlau bt daher kei ne seh r sch nel le u nd präzise Rü ckkoppl u ng zur Kontrolle einer Dialysebehandlung.
Um eine sch nel lere, d irektere Rückkoppl u ng u nd Steu eru ng oder Regelung der Dialysemaschine zu erreichen, wird daher im Stand der Technik auf die Hämoglobinkonzentration bzw. den Hämatokrit-Wert zurückgegriffen. Hierfür sind insbesondere die folgenden Verfahren bekannt: a) durch Messung der Ultraschalllaufzeiten, z.B. Blutvolumen-Monitor (BVM) der Firma Fresenius Medical Care AG. b) optische Spektroskopie über die Messung von transmittiertem, absorbiertem, reflektiertem und/oder gestreutem Licht, z.B. Blutvolumen-Sensor der Firma Gambro GmbH, Haemoscan der Firma Hospal.
c) elektrisch kontaktbehaftet: DeVries et al. beschreiben in Med. & Biol. Eng. & Comp.
1993, 31 , pp. 445-448 ein Verfahren, bei dem die Impedanz von Blut, das durch ein rohrförmiges Kunststoff-Segment mit integrierten Metallelektroden strömt, gemessen wird und hierbei aus dem Messwert bei einer singulären Messfrequenz der Hämatokritwert bestimmt wird. d) elektrisch kontaktfrei: Trebbels et al. beschreiben in IFMBE Proceedings 25 VII, pp.
247-250, 2009 ein Verfahren zur kontaktfreien Bestimmung des Hämatokrit-Wertes mittels kapazitive r Koppl u ng . Au ch h ier wi rd d er Hämatokrit-Wert über eine Kapazitätsmessung aus der Reaktanz bei einer singulären Frequenz von 400 kHz berechnet und mit dem Messwert bei 5 kHz zur Temperaturkompensation verrechnet.
Offenbarung der Erfindung:
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein weiteres kontinuierlich arbeitendes Messverfahren bzw. eine ebensolche Messvorrichtung zur Steuerung oder Regelung einer Dialysemaschine bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird hinsichtlich des Verfahrens durch das Verfahren gemäß Anspruch 1 gelöst, hinsichtlich der Vorrichtung durch die Vorrichtung gemäß Anspruch 9. Weiterhin ist eine Dialysemaschine, die das erfindungsgemäße Verfahren nutzt, in Anspruch 15 angegeben. Einige bevorzugte Ausfü hru ngsformen sind in den jeweiligen abhängigen Ansprüchen ausgeführt. Gemäß vorliegender Erfindung wird in Anspruch 1 ein Verfahren zur Bestimmung zellulärer und/oder extrazellulärer Anteile von Flüssigkeiten, vorzugsweise von Körperflüssigkeiten von Lebewesen, angegeben, mit den Schritten:
- Einkoppeln eines Messsignals durch eine elektrisch nicht-leitende Wandung hindurch in die zu messende Flüssigkeit (3);
- Auskoppeln einer dadurch in der zu messenden Flüssigkeit (3) hervorgerufenen elektrischen Messgröße;
- Erfassen der ausgekoppelten elektrischen Messgröße bei einer Mehrzahl von Frequenzen des elektrischen Messsignals;
- Bestimmung der zellulären und/oder extrazellulären Anteile der zu messenden Flüssigkeit mittels Auswertung der erfassten elektrischen Messgröße bei einer Mehrzahl von Frequenzen des Messsignals
Bei den Flüssigkeiten handelt es sich typischerweise um Blut oder andere Körperflüssigkeiten; es ist jedoch ebenfalls denkbar, die Gegenstände der Erfindung zur Analyse von Dialysat (nach d em Austauschvorgang stromabwärts des Dialysators), zur Analyse von Körperersatzflüssigkeiten, Infusaten, modifizierten Körperflüssigkeiten, aber auch zur Analyse von Lösungen u nd Zu bereitu ngen in der chemischen und pharmazeutischen I ndustrie einzusetzen. Im weiteren wird der Gegenstand anhand der Analyse von Blut erläutert. Blut von Wirbeltieren (und des Menschen) besteht aus zellulären und extrazellulären Bestandteilen. Die zellulären Bestandteile umfassen das Hämatokrit (Anteil aller zellulären Bestandteile am Volumen des Blutes), das hauptsächlich von der Konzentration der Hämoglobin tragenden Erythrozyten bestimmt ist. Diese zellulären Bestandteile sind im sogenannten Blutplasma (hier als extrazellulärer Bestandteil bezeichnet, der den gesamten„Rest" der Blutflüssigkeit ohne die zellulären Bestandteile umfasst) suspendiert, das maßgeblich aus Wasser, den darin gelösten Elektrolyten (wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Chlorid, Phosphat, Hydrogencarbonat), Glucose und weiteren anorganischen und organischen Bestandteilen besteht. Die (Plasma-) P rotei ne (i nsbesond ere Al bu m i ne) können als makromoleku larer Bestandtei l d em extrazellulären Volumen zugeordnet werden. Das Blutplasma kann aber - beispielsweise als Folge fehlerhaft durchgeführter Dialysen oder Infusionen, auch Gas-(Luft-)-Bläschen enthalten. Der Gegenstand der Erfindung zielt darauf ab, physiologische und/oder pathologische Parameter in diesem komplexen „Gemisch" aus zellulären und extrazellulären Bestandteilen detektieren und analysieren zu können.
Weiterhin wird in Anspruch 9 eine entsprechende Vorrichtung zur Bestimmung zellulärer und/oder extrazellulärer, insbesondere makromoleku larer Anteile von Fl üss ig keiten , vorzugsweise von Körperflüssigkeiten von Lebewesen, bereitgestellt, mit
- einer Einkoppelvorrichtung (1 , 2),
- einem Messsignalerzeuger (13), dessen Messsignal über die Einkoppelvorrichtung (1 , 2) durch eine elektrisch nicht-leitende Wandung hindurch in die zu messende Flüssigkeit (3) eingekoppelt werden kann,
- einer Auskoppelvorrichtu ng ( 1 1 , 12), durch welche eine durch das eingekoppelte Messsignal in der zu messenden Flüssigkeit (3) hervorgerufene elektrische Messgröße durch die elektrisch nicht-leitende Wandung (16) hindurch ausgekoppelt werden kann,
- einer Erfassungseinrichtung (14), mittels derer die ausgekoppelte elektrische Messgröße erfasst werden kann,
- einer Auswerteeinrichtung zur Bestimmung der zellulären und/oder extrazellulären, insbesondere makromolekularen Anteile der Flüssigkeit mittels Berechnung aus ei n er M eh rzah l bei versch ied ene n F req u enzen des elektrischen Messsignals hervorgerufener, von der Erfassungseinrichtung (14) erfasster Messgrößen.
Bei der hier angegebenen Vorrichtung ist es möglich, Ein- und Auskoppelvorrichtungen separat auszugestalten od e r kom b i n ie rte Ein- und Auskoppelvorrichtungen vorz use he n . Zu r D u rchfü h ru ng d er Besti m m u ng zellulärer und/oder extrazellulärer, insbesondere makromolekularer Anteile von Flüssigkeiten ist es erforderlich, Messsignale mit mindestens zwei, vorzugsweise mit mindestens drei Frequenzen, besonders vorzugsweise mit einem kontinuierlichen Frequenzspektrum bereitzustellen. Diese Frequenzen können nacheinander (sequentiell) appliziert und durchgemessen werden, aber auch simultan als komplexe periodische Signalform oder als Frequenzgemisch, dessen Fourierspektrum eine Mehrzahl von Frequenzen beinhaltet.
Schließlich ist in Anspruch 15 eine Dialysemaschine mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung angegeben.
Vorteile der erfindungsgemäßen Verfahren und Vorrichtungen liegen u.a. darin, dass auf kostengünstige Weise eine weitere, kontinuierlich (oder quasi-kontinuierlich) arbeitende Methode bereitgestellt wird, durch die eine präzisere Bilanzierung der Wasseraustauschprozesse während der Dialyse möglich wird. Zudem erlaubt die hier vorgeschlagene Methode beispielsweise eine zusätzliche Überprüfung der Steuerung oder Regelung der Dialysemaschinen u nd eine g egenseitige Korrektu r von Hämatokrit- und Proteinmesswerten. Hierdurch lassen sich die Genauigkeit der Messwerte erhöhen und Fehler bei der Bestimmung der Messwerte erkennen.
Beispielsweise ist es denkbar, die hier vorgeschlagene Methode im extrakorporalen Kreislauf flussauf- und flussabwärts des Dialysefilters anzuwenden und so im direkten Vergleich die Wasseraustauschprozesse im Dialysator zu bilanzieren und diese Messwerte zur Regelung od e r Ste u eru ng d e r D ia lys em as ch i ne ( be is p i elswe ise ü be r d i e E i nste l l u ng d es transmembranalen Druckes in der Dialysekammer des Dialysators) zu nutzen. Es ist aber auch möglich, eine solche Regelung oder Steuerung der Dialysemaschine vorzunehmen, indem der Wassergehalt des dialysebehandelten Blutes stromabwärts des Dialysators (vor der venösen Blutrückgabe) bestimmt und mit einem Sollwert verglichen wird. Zudem ist es auch möglich, die Proteinkonzentration im Abfl uss d es D ialysats zu bestimm en , u m ei nen mög l ichen Proteinverlust über die semipermeable Dialysemembran festzustellen.
Ein weiterer wesentlicher Vorteil der hier vorgeschlagenen Methode besteht darin, dass der onkotische Druck, der maßgeblich vom kolloidosmotischen Druck der Proteine (insbesondere des Albumins) bestimmt wird, überwacht werden kann und so hypotone Krisen infolge zu starker Ultrafiltration während der Dialyse vermieden werden können. Zudem stellt die Albuminkonzentration einen wichtigen Marker für den Ernährungszustand des Patienten (niedrige Albuminkonzentration als Indikator für Mangelernährung) und für den Entzündungsstatus des Patienten (niedrige Albuminkonzentration als Hinweis auf Entzündungsreaktionen) dar.
Weiterhin können erfindungsgemäßes Verfahren und Vorrichtung auch dazu genutzt werden, Luftblasen und/oder Hämolyse im behandelten Blut festzustellen, die bei fehlerhaft durchgeführter Dialyse auftreten können und bei Einleitung in den Blutkreislauf beide eine große Gefahr für den Patienten darstellen würden, und beispielsweise geeignete Maßnahmen einzuleiten.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann das Messsignal ein elektrisches, magnetisches und/oder elektromagnetisches Wechselfeld sein , wobei d ie Freq uenz des Wechselfeldes veränderlich, vorzugsweise modulierbar ist. Dies stellt eine vorteilhafte Art des Messsignals dar, da ein elektrisches, magnetisches und/oder elektromagnetisches Feld dazu in der Lage ist, die elektrisch nicht-leitende Wandung, die die zu messende Flüssigkeit umgibt, zu ü berwinden u nd dort in der zu messenden Flüssig keit g ut detektier- und auswertbare Messsignale (elektrische Messgrößen) hervorzurufen. Du rch den Einsatz verschiedener Frequenzen, vorzugsweise durch Frequenzmodulation des Wechselfeldes kann das komplexe Flüssigkeitssystem nach mehreren beispielsweise physiologischen und/oder pathologischen Parametern analysiert werden, wobei auch eine Impedanzspektroskopie (ggf. nach Amplitude und Phasenlage getrennt) durchgeführt werden kann, wodurch sich besonders aussagekräftige und präzise Ergebnisse erzielen lassen. Alternativ ist aber auch eine andersartige sequentielle Änderung der Frequenz des Wechselfeldes (beispielsweise sprunghafte Änderung) oder die simultane Anwendung mehrerer Frequenzen (beispielsweise als komplexe periodische Signalform oder als Frequenzgemisch, dessen Fourierspektrum eine Mehrzahl von Frequenzen beinhaltet) denkbar.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann zumindest das Einkoppeln des Messsignals in die zu messende Flüssigkeit (3), vorzugsweise das Einkoppeln des Messsignals in die zu messende Flüssigkeit (3) und das Auskoppeln der dadurch in der zu messenden Flüssigkeit hervorgerufenen elektrischen Messgröße kapazitiv und/oder induktiv erfolgen. Dies stellt eine besonders einfache und zweckmäßige Variante des Verfahrens dar, da hierdurch die Ein- und Auskopplung von Messsignal und elektrischer Messgröße besonders präzise und störungsarm erfolgen kann. Insbesondere niedrigere Frequenzen des Messsignals können vorteilhaft mittels induktiver Kopplung übertragen werden. Andererseits erfordert die kapazitive Kopplung - im Gegensatz zur induktiven Kopplung - lediglich, dass beispielsweise d ünne Folienelektroden au ßen auf die Wand u ng beispielsweise eines extrakorporalen Blutschlauchs in einer Dialysemaschine aufgeklebt werden, um eine zuverlässige Kopplung zu erzielen. Die Elektroden können dabei den Blutschlauch ringförmig auf eine Länge von einigen Millimetern oder Zentimetern umschließen, um eine möglichst gute Kopplung zu erzielen. Es ist aber auch denkbar, die elektrischen Messgrößen direkt mittels Kontaktelektroden abzugreifen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann zumindest ein Anteil des Messsignals kapazitiv in die zu messende Flüssigkeit eingekoppelt werden und zumindest ein Anteil der dad u rch in der zu messenden Flüssig keit (3) hervorgerufenen elektrischen Messgröße kapazitiv ausgekoppelt werden. Die kapazitive Kopplung stellt eine besonders einfache und vorteilhafte Art der Ein- und Auskopplung von Messsignal bzw. elektrischer Messgröße dar. Diese kann ausschließlich oder in Kombination mit anderen Methoden der Kopplung, insbesondere der induktiven Kopplung zum Einsatz kommen, wobei die verschiedenen Kopplungsmethoden in diesem Falle gleichzeitig oder nacheinander zur Messung genutzt werden können.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann das Einkoppeln des elektrischen M e s s s i g n a l s i n d i e z u m e s s e n d e Flüssigkeit mittels eines Einkoppelelektrodenpaars und das Auskoppeln der dadurch in der zu messenden Flüssigkeit hervorg erufenen elektrischen Messg röße m ittels ei nes Auskoppelelektrodenpaars, vorzugsweise als Vierpunktmessung, erfolgen. Du rch diese Ausgestaltu ng lässt sich die Messgenauigkeit erheblich verbessern. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann das Einkoppeln des elektrischen Messsignals in die zu messende Flüssigkeit (3) und das Auskoppeln der dadurch in der zu messenden Flüssigkeit hervorgerufenen elektrischen Messgröße kapazitiv und induktiv erfolgen. Hierdurch lassen sich die Vorteile dieser beiden Kopplungsmethoden kombinieren, wobei die induktive Kopplung vorteilhafterweise für niedrige Frequenzen und die kapazitive Kopplung vorteilhafterweise aufgrund der Hochpasseigenschaften dieser Kopplungsmethode für höhere Frequenzen zum Einsatz kommen kann. Die verschiedenen Kopplungsmethoden können gleichzeitig oder nacheinander zur Messung genutzt werden, wobei es möglich ist, das eingekoppelte Messsignal und/oder die ausgekoppelte elektrische Messgröße für beide Kopplungsmethoden zusammenzuführen oder getrennt zu behandeln.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann die Bestimmung zellulärer und/oder extrazellulärer, insbesondere makromolekularer Anteile von Flüssigkeiten die Ermittlung der elektrischen Impedanz der zu messenden Flüssigkeit bei einer Mehrzahl verschiedener Frequenzen des elektrischen Messsignals nach Am pl itud e u nd P hase vorzugsweise mit hoher zeitlicher Auflösung der Amplitude und Phase umfassen. Hierbei kann beispielsweise über ein zeitlich veränderliches Messsignal ein Messstrom in die Flüssigkeit eingeprägt werden u nd der dadurch hervorgerufene Spannungsabfall in der Flüssigkeit gemessen werden. Dies stellt ein besonders vorteilhaftes Messverfahren insbesondere bzgl. hoher Messgenauigkeit und geringer Störanfälligkeit dar. Durch die getrennte Auswertung von Amplitudendämpfung u nd Phasenverschiebu ng kann d ie Messgenau ig keit noch weiter gesteigert werden. Zur Erzielung einer größtmöglichen Messgenauigkeit ist es zweckmäßig, die Amplitudendämpfung und Phasenverschiebung des elektrischen Messsignals m it hoher zeitlicher Auflösung zu erfassen. Hierzu kann beispielsweise ein entsprechender Netzwerkanalyzer Verwendung finden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann die Bestimmung zellulärer und/oder extrazellulärer, insbesondere makromolekularer Anteile von Flüssigkeiten eine Auswertu ng nach d em Cole-Modell umfassen. Das Cole-Modell stellt eine einfache Beschreibung der ohmschen und kapazitiven Verhältnisse in Zweikompartiment-Systemen wie beispielsweise Blutflüssigkeiten dar und bildet somit die elektrischen Verhältnisse leicht analysierbar mit guter Genauigkeit ab.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung kann die Einkoppelvorrichtung und/oder die Auskoppelvorrichtung Flächenelektroden zur kapazitiven Einkopplung des Messsignals bzw. zur kapazitiven Auskopplung der in der zu messenden Flüssigkeit hervorgerufenen elektrischen Messgröße aufweisen. Dies stellt eine besonders einfache und zweckmäßige Variante des Verfahrens dar, da - im Gegensatz zur induktiven Ein- und Auskopplung - lediglich beispielsweise dünne Folienelektroden außen auf die Wandung, beispielsweise eines extrakorporalen Blutschlauchs in einer Dialysemaschine, aufgeklebt werden müssen, um eine zuverlässige Kopplung zu erzielen. Die Elektroden können dabei den Blutschlauch ringförmig auf eine Länge von einigen Millimetern oder Zentimetern umschließen, um eine möglichst gute Kopplung zu erzielen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung kann die Einkoppelvorrichtung ein Einkopplungselektrodenpaar und die Auskoppelvorrichtung ein Auskopplungselektrodenpaar aufweisen, wobei die Auskopplungselektroden im Wesentlichen zwischen den Einkopplungselektroden angeordnet sind. Durch diese Ausgestaltung lässt sich die Messgenauigkeit erheblich vergrößern.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung können die Ein- und Auskopplungselektroden an der Außenseite einer Flüssigkeitsleitung, vorzugsweise eines Flüssigkeitsschlauches, insbesondere eines extrakorporalen Blutschlauchs, durch welche(n) die Flüssigkeit mit den zu bestimmenden zellulären und/oder extrazellulären, insbesondere makromolekularen Anteilen transportierbar ist, angeordnet sein. Dies stellt eine besonders zweckmäßige Ausgestaltung für die Anwendung des Verfahrens in Kombination mit Dialysemaschinen dar.
In einerweiteren bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung kann die Erfassungseinrichtung eine Einrichtung zur Erfassung der Impedanz vorzugsweise nach Amplitude und Phase aufweisen. Hierbei kann beispielsweise über ein zeitlich veränderliches Messsignal ein Messstrom in die Flüssigkeit eingeprägt werden und der dadurch hervorgerufene Spannungsabfall in der Flüssigkeit gemessen werden. Dies stellt ein besonders vorteilhaftes Messverfahren insbesondere bzgl. hoher Messgenauigkeit und geringer Störanfälligkeit dar. Durch die getrennte Auswertung von Amplitudendämpfung und Phasenverschiebung kann die Messgenauigkeit noch weiter gesteigert werden.
I n ei ner weiteren bevorzugten Ausfü h ru ngsform d er Vorrichtu ng können in der Auswerteeinrichtung die ausgekoppelten elektrischen Messgrößen nach dem Cole-Modell auswertbar sein. Das Cole-Modell stellt eine einfache Beschreibung der ohmschen und kapazitiven Verhältnisse in Zweikompartiment-Systemen wie beispielsweise Blutflüssigkeiten dar und bildet somit die elektrischen Verhältnisse leicht analysierbar mit guter Genauigkeit ab.
Weiterhin ist eine Dialyseeinrichtung mit mindestens einer Vorrichtu ng zur Bestimmung zellulärer und/oder extrazellulärer, insbesondere makromolekularer Anteile von Flüssigkeiten, vorzugsweise von Körperflüssigkeiten von Lebewesen angegeben, wobei die Dialyseeinrichtung vorzugsweise in Abhäng ig keit von m indestens einem bestim mten zell u lären u nd/oder extrazellulären Anteil der Flüssigkeit steuerbar oder regelbar ist. Durch die Kombination des erfindungsgemäßen Verfahrens mit Dialysemaschinen lassen sich d ie Vorzüge bei dieser medizinischen Anwendung vorteilhaft nutzen. Dabei kann das Verfahren lediglich im Sinne einer zusätzlichen Kontrolle, zur Erhebung präziserer Daten, aber auch zur Steuerung oder Regelung der Dialysemaschine eingesetzt werden. Das Verfahren kann beispielsweise vor und/oder nach der Dialysebehandlung im extrakorporalen Blutkreislauf eingesetzt werden, aber auch im Abfluss des Dialysats zur Bestimmung beispielsweise des Proteinübertritts Verwendung finden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Dialyseeinrichtung kann die Vorrichtung stromabwärts des Dialysators angeordnet und zur Bestimmung des Wasseranteils geeignet sein, wodurch ein transmembranaler Druck in der Dialyseeinrichtung steuerbar oder regelbar ist. Hierdurch ist es möglich, den gewünschten Wassergehalt im Blut direkt zu bestimmen und beispielsweise über die Steuerung der Dialyseeinrichtung einzustellen. Eine entsprechende Regelung könnte beispielsweise über die Steuerung oder Regelung der Blut-, Dialysat- oder Ultrafiltrationspumpe der Dialyseeinrichtung (über die Beeinflussung des Transmembrandrucks in der Dialysezelle) durch direkte Rückkopplung der zu regelnden Größe, nämlich des Wassergehalts des Blutes, durch ein Regelsystem erfolgen.
Der mit der Vorrichtung bestimmte Wassergehalt des Blutes wird demnach mit einem Sollwert verglichen. Bei zu hohem Wassergehalt des Blutes wird beispielsweise die Förderleistung einer Ultrafiltrationspumpe erhöht, die in bekannter Weise auf der Dialysatseite flussabwärts des Dialysefilters Dialysierflüssigkeit aus dem Dialysierflüssigkeitssystem entfernt und somit den Transmembrandruck der semipermeablen Membran im Dialysefilter von der Blutseite auf die Dialysatseite erhöht. Das hat zur Folge, dass mehr Wasser aus dem Patientenblut über die semipermeable Membran des Dialysefilters auf die Dialysatseite filtriert wird und somit der Wassergehalt des Patientenbluts flussabwärts des Dialysefilters sinkt. Im Falle zu niedrigen Blutwassergehalts wird analog die Förderleistung der Ultrafiltrationspumpe erniedrigt, in folge dessen sich der Blutwassergehalt des Patientenblutes flussabwärts des Dialysefilters erhöht. Ein permanenter Soll-Istwertvergleich des Blutwassergehalts und eine daraus abgeleitete Steuerung einer Ultrafiltrationspumpe realisiert somit eine Regelung des Blutwassergehalts auf einen (vom Arzt festzulegenden) Sollwert. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Dialyseeinrichtung kann die Vorrichtung stromabwärts des Dialysators angeordnet und zur Detektierung von Luftblasen und/oder zur Detektierung von Hämolyse geeignet sein; weiterhin kann durch die Vorrichtung im Falle einer Detektierung von Luftblasen und/oder einer Detektierung von Hämolyse ein Warnsignal auslösbar und/oder die Dialyse unterbrechbar sein. Bei der Durchführung einer Dialyse können Luftblasen d u rch U nd ichtig keiten an u nterd ruckfü hrenden Teilen des extrakorporalen Blutsystems (z.B. zwischen Blutpumpe und arteriellem Patientenanschluss und im Bereich der Heparinspritzenpumpe) oder durch plötzlichen Druckabfall beispielsweise nach dem Dialysefilter oder durch unvollständige Entlüftung des Dialysekreislaufs i n d ie venöse Tropfkammer (Blasenfänger) gelangen; solche Luftblasen stellen eine große Gefahr für Embolien beim Patienten dar. Deshalb kommt der Detektion von Luftblasen nach der venösen Tropfkammer, vor der venösen Blutrückgabe eine wichtige Bedeutung zu. Durch diese Ausführungsform ist es möglich, den extrakorporalen Blutkreislauf zuverlässig auf Luftblasen zu überwachen und sofort ein Warnsignal auszulösen und/oder die Dialyse zu stoppen und/oder den Dialysekreislauf zu unterbrechen, beispielsweise durch automatische venöse und arterielle Schlauchklemmen. Die Detektion von Luftblasen ist insbesondere du rch die Auswertung einer selektiv erfassten Phasenverschiebung der elektrischen Messgröße besonders präzise möglich.
Ebenso ist mit dieser Ausführungsform die Detektion von Hämolyse (Auflösung bzw. Platzen roter Blutkörperchen (Erythrozyten) insbesondere durch mechanische (Druckbelastung, Quetschung in einer Förderpumpe, beispielsweise Schlauchrollenpumpe) und/oder osmotische Belastungen) möglich. Durch übermäßige Hämolyse kann es zu einer starken Erhöhung des Kaliumspiegels im Blutserum (98% des im Körper vorhandenen Kaliums befindet sich innerhalb der Körperzellen) kommen, was gefährliche Herzrhythmusstörungen auslösen kann. Bei einer Zerstöru ng der roten Blutkörperchen kom mt es zu einer Verringeru ng der zellu lären Bestandteile des Blutes, insbesondere das mit dem Verfahren bestimmbare Hämatokrit (Hct) wird weniger. Ebenso verringert sich der zelluläre Hämoglobinanteil, der durch die Messung bei hoher Frequenz bestimmt werden kann. Dieses Hämoglobin aus den zerstörten Blutzellen (Erythrozyten) löst sich nu n im Plasma u nd erhöht den Proteingehalt des Plasmas, der wied eru m d u rch das Verfahren bestimmbar ist. Durch Quotientenbildung und dessen Überwachung dokumentiert sich Hämolyse durch plötzlichen Abfall des ansonsten im Wesentlichen konstanten Quotienten. Die übliche Filtration mittelmolekularer Proteine durch den Dialysefilter beeinflusst den Proteingehalt des Plasmas wenig, da die großen Albumin- und Globulinmoleküle nicht filtergängig sind. Im Falle der Detektion von Hämolyse ist es dann beispielsweise möglich, sofort ein Warnsignal auszulösen und/oder die Dialyse zu stoppen und/oder den Dialysekreislauf zu unterbrechen, beispielsweise durch automatische venöse und arterielle Schlauchklemmen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Dialyseeinrichtung können die zellulären und/oder extrazellulären, insbesondere makromolekularen Anteile der Flüssigkeit vor und nach der Dialysebehandlung bestimmbar sein. Durch eine solche differentielle Messung des Bluts vor und nach dem Dialysator kann so beispielsweise Proteinverlust während der Dialyse besonders exakt bestimmt werden. Zudem lässt sich hierdurch eine genauere Bilanzierung des Wasserentzuges im Dialysator vornehmen. Schließlich kann die Information auch zur Regelung einer intradialytischen Ernährung genutzt werden: Die Nährstoffe (Proteine und Fette) einer intradialytisch parentralen Ernährungstherapie (IDPN) werden aufgrund ihrer Größe größtenteils ausgespült. Durch die Sekundärschichtbildung im Laufe einer Behandlung verringert sich die Durchgängigkeit des Dialysators für die Nährstoffe, weshalb eine IPDN erst gegen Ende der Dialysebehand lu ng sinnvoll ist. Du rch Bolus-Gabe von I D PN-Nährstoffen kann mit den Impedanz-Messungen vor und nach dem Dialysator bestimmt werden, wie groß der Anteil der ausgespülten Nährstoffe ist, und ob der Beginn einer IDPN sinnvoll ist.
Die Erfindung wird nicht durch die konkreten Ausführungsformen begrenzt; die Merkmale aller vorgenannten Ausführungsformen sind - soweit sie sich nicht gegenseitig technisch ausschließen oder negativ beeinträchtigen - frei miteinander kombinierbar.
Beschreibung der Figuren:
Anhand der Zeichnungen werden zwei Ausführungsbeispiele der Erfindung nachstehend eingehend erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 Strompfade durch eine Blutprobe bei niedriger Frequenz des Messsignals
Fig. 2 Strompfade durch eine Blutprobe bei hoher Frequenz des Messsignals
Fig. 3 Cole-Ersatzschaltbild für die Blutprobe
Fig. 4 idealisierte Ortskurve von Blut im Widerstands-Reaktanz-Diagramm
Fig. 5 Ersatzschaltbild für die Messung der Impedanz mit einem Netzwerkanalysator
Fig. 6 gemessene Impedanz-Ortskurve (Zdisp) von wässriger 0,9%iger NaCI-Lösung und von Blut bei variablem Ultrafiltrationsvolumen Fig. 7 berechnete Impedanz-Ortskurve von Blut bei variablem Ultrafiltrationsvolumen
Fig. 8 Vergleich zwischen der Hämoglobin-Konzentration und dem berechneten BIS- Faktor (Bioimpedanz)
Fig. 9 Vergleich zwischen der Plasmaprotein-Konzentration und dem berechneten BIS- Faktor (Bioimpedanz)
Fig. 10a schematische Darstellung des Messaufbaus zur Bestimmung der Blutimpedanz
Fig. 10b praktischer Messaufbau zur Bestimmung der Blutimpedanz (Blutschlauch mit applizierten BCM-Elektroden)
Fig. 1 1 schematische Darstel l u ng einer D ialysemaschi ne m it Vorrichtu ng en zu r
Bestimmung der Blutimpedanz vor und nach dem Dialysator
Fig. 12a Änderung der Amplitude der Blutimpedanz bei 1 Mhz (Injektion von Luftblasen durch * gekennzeichnet)
Fig. 12b Änderung der Phase der Blutimpedanz bei 1 Mhz (Injektion von Luftblasen durch * gekennzeichnet) Fig. 13 Änderung des Quotienten mHb / mpro bei eintretender Hämolyse (Abszissenwerte oberhalb 1 10)
Das hier vorgeschlagene Messverfahren basiert in erster Näherung darauf, dass Blut eine Suspension von Blutkörperchen 5 (in erster Linie roter Blutkörperchen) in Plasmawasser 3, enthaltend v.a. gelöste Ionen und Proteinmoleküle 4 (quantitativ an erster Stelle Albumine), darstellt. Legt man einen Messstrom mit niedriger Frequenz zwischen zwei Elektroden 1 , 2 an, so erfolgt der Stromfluss nahezu ausschließlich durch das Plasmawasser 3 (Fig. 1 ), während bei hoher Frequenz der Messstrom Plasmawasser 3 und Blutzellen 5 durchströmt (Fig. 2), da die Zellmembranen der Blutzellen 5, die Gleichstrom isolieren und wie Kapazitäten wirken, für solche hohen Frequenzen keinen nennenswerten elektrischen Widerstand darstellen. Somit kann als Ersatzschaltbild für eine solche Blutprobe das bekannte Cole-Modell, bestehend aus einem ohmschen Widerstand , dem eine Serienschaltung aus ohmschem Widerstand und Kondensator parallel geschaltet ist (Fig . 3), Anwendung finden. In einem Widerstands- Reaktanz-Diagramm ergibt sich daher für eine Vielzahl unterschiedlicher Messfrequenzen eine wie in Fig. 4 idealisiert dargestellte Ortskurve, wobei aus dem Widerstand RE das Volumen des Plasmawassers VP|asma und aus dem Volumen R| das Volumen der Erythrozyten VRBc berechnet werden kann.
Dabei sind beide Größen, Ischiauch die Länge und Vtotai das Volumen des Untersuchungsgebiets, aus dem Messaufbau bekannt. Die Leitfähigkeiten von Plasmawasser bzw. Erythrozyten sind Ppiasma und pRBc- Da Länge, Volumen und Leitfähigkeiten ggf. als konstant angenommen werden können, können sie zu den Konstanten kpiasma bzw. kRBc zusammengefasst werden, welche experimentell bestimmbar sind. Mit den bekannten Volumina Vtotai und VRBc kann der Hämatokrit-Wert Hct nach der Definitionsgleichung berechnet werden:
Gegebenenfalls kann aus dem Hct die Hämoglobin-Konzentration im Blut berechnet werden. Mit den bekannten Volumina Vtotai, VRBc und Vpiasma kann das Volumen der Feststoffe berechnet werden. Unter der Annahme, dass die Feststoffe im Wesentlichen aus Proteinen bestehen, wird somit das Volumen der Proteine im Blut Vprotein bestimmt:
Geht man davon aus, dass die Feststoffe im Wesentlichen aus Proteinen bestehen, kann mithilfe der Dichte von Protein (Dprotein = 1 ,4 kg/l) die Plasmakonzentration des Proteins cprotein berechnet werden:
Somit kann durch eine Bioimpedanz-Messung am Blut die Proteinkonzentration, der Hämatokritwert und ggf. die Hämoglobin-Konzentration bestimmt werden.
Fig. 5 zeigt die Schaltung eines Netzwerkanalysators zur Bestimmung einer Bioimpedanz Z-i : Über die Elektroden mit der Impedanz Z2 werden die Stromquelle und Spannungselektroden des Netzwerkanalysators an die Bioimpedanz angeschlossen. Der Netzwerkanalysator selbst besitzt den Innenwiderstand (bzw. die Innenimpedanz) Z3, über den der Spannungsabfall gemessen wird. Unter der Annahme, dass der Innenwiderstand des Netzwerkanalysators deutlich größer als die zu messende Bioimpedanz Z-ι ist, fließt der größte Teil des Messstroms i über die Bioimpedanz und der vom BCM gemessen Spannungsabfall u3 entspricht dem Spannungsabfall über die Bioimpedanz u-| . Die vom BCM ausgegebene Spannung Zdisp berechnet sich nach: Wenn die Bioimpedanz gegenüber dem Innenwiderstand ausreichend klein ist, dann entspricht Zdisp der Bioimpedanz Z-| . Wenn dies nicht mehr der Fall ist, weil die Bioimpedanz zu große Werte annimmt, dann entspricht die gemessene Impedanz Zdisp nicht mehr der Bioimpedanz Z-| .
Dies ist der Fall, wenn man die Impedanz von Blut im Blutschlauch bei einer kapazitiven Ankopplung misst. Fig. 6 zeigt solche Impedanz-Ortskurven, wenn man entweder 0,9%ige NaCI-Lösung oder über Ultrafiltration aufkonzentriertes Blut im Blutschlauch misst:
Mithilfe eines Spannungs- und eines Stromteilers kann das Widerstandsverhältnis berechnet werden, welches der angezeigten Impedanz Zdisp entspricht:
Wenn die Bioimpedanz Z-ι bekannt ist, beispielsweise bei 0,9%iger NaCI-Lösung im Schlauch, kann aus der angezeigten Impedanz Zdisp, der Innenwiderstand des BCM Z3 mithilfe von Formel 4 berechnet werden.
Wenn die Impedanzen Z3 (mithilfe von 0,9% NaCI-Lösung bestimmt) und Z2 (aus der Elektrodengeometrie) bekannt sind, kann mit Formel 4 die Bioimpedanz Z-ι berechnet werden. Fig. 7 zeigt dies für das auf konzentrierte Blut:
Aus den Widerständen können im nächsten Schritt die Volumina von Erythrozyten VRBc und Plasmawasser Vpiasma bestimmt werden.
Wenn das Gesamtvolumen Vtotai bekannt ist, kann mit VRBc der Hämatokrit-Wert Hct berechnet werden:
D.h. Hct hängt mit dem Cole-Widerstand R| zusammen. Im Laborexperiment wurde statt dem Hämatokrit-Wert die Hämoglobin-Konzentration im Blut bestimmt; beide Werte sind aber eng korreliert. Fig. 8 zeigt den Zusammenhang zwischen der Hämoglobin-Konzentration und dem in Formel 12 gegebenen BIS-Faktor (ohne kHct):
Der theoretisch erwartete lineare Zusammenhang zwischen dem BIS-Faktor und der Hämoglobin-Konzentration ist sehr gut zu erkennen.
Für die Konzentration von Plasmaproteinen gilt:
Trägt man diesen Faktor über der im Labor gemessenen Plasmaprotein-Konzentration auf (Fig. 9), erhält man ebenfalls einen linearen Zusammenhang, wie er theoretisch erwartet wurde. Diese beiden linearen Zusammenhänge können genutzt werden, um mithilfe der Bioimpedanz die Konzentrationen von Plasmaproteinen und Hämoglobin, bzw. den Hämatokrit-Wert, in „Echtzeit" während der Dialyse zu bestimmen. Nachstehend wird anhand der Fig . 10a u nd 10b sowie Fig. 1 1 beispielhaft eine konkrete Ausführungsform in Verbindung mit einer Dialysemaschine beschrieben:
Fig. 1 1 zeigt das Blutflussschema in einer typischen Dialyseanordnung mit einer arteriellen Blutentnahme 21 , Blutpu m pe (Schlauchrollenpu mpe) 22 , Heparinzufu hr 23 , arteriellem Blasenfänger 24, Dialysator 25, venösem Blasenfänger 26, Zuspritzstelle 27 und venöser Blutrückgabe 28. Vor und nach dem Dialysator sind Vorrichtungen zur Bestimmung zellulärer und/oder extrazellu lärer Anteile von Flüssigkeiten in den extrakorporalen Blutkreislauf eingebaut. Diese weisen auf: Einkoppelelektroden 1 , 2, zur Einkopplung des Messsignals (Messstrom) des Messsignalerzeugers 13 in das zu messende Blut, Auskoppelelektroden 1 1 , 12 zur Auskopplung des im Blut durch den Messstrom hervorgerufenen Spannungsabfalls (Messsignals), der durch eine Erfassungsvorrichtung 14 gemessen wird. Nicht dargestellt ist die Auswerteei n richtu ng , d u rch d ie zelluläre und/oder extrazelluläre, insbesondere makromolekularer Anteile von Flüssigkeiten aus den Spannu ngsabfällen und/oder Phasenverschiebungen bei verschiedenen Messfrequenzen berechnet wird.
Um zelluläre und/oder extrazelluläre Anteile von Flüssigkeiten im Plasmawasser während der Dialyse bestimmen und sinnvoll zu Überwachung, Steuerung und/oder Regelung der Dialyse einsetzen zu können, muss die Bioimpedanz des Bluts kontinuierlich oder periodisch in kurzen Zeitintervallen gemessen werden. Das eingekoppelte Messsignal ist ein elektrisches, elektromagnetisches und/oder magnetisches Wechselfeld, das breitbandig (10Hz bis 10MHz, vorzugsweise 1 kHz bis 1 MHz, besonders vorzugsweise 5kHz bis 1 MHz) frequenzmoduliert (gewobbelt) ist. Das Erfassen d er elektrischen Messg röße erfolgt mittels einer messwertverarbeitenden Vorrichtung mit hoher Amplituden- und Zeitauflösung unter Korrelation mit dem eingekoppelten Messsignal beispielsweise durch einen Netzwerkanalysator, u m die Impedanzbestimmung nach Amplitude und Phase mit hoher Auflösung vornehmen zu können. Diese Messung soll vorzugsweise ohne einen galvanischen Kontakt zwischen Elektrode und Blut auskommen . Daher wird am Blutschlauch ein Elektrodenpaar 1 , 2 zur kapazitiven Einspeisung eines Messstroms und ein Elektrodenpaar 1 1 , 12 zur kapazitiven Messung des Spannungsabfalls appliziert.
Weiterhin ist es möglich, mit der hier dargestellten Anordnung Luftblasen und Gerinnsel im Blutschlauch zu detektieren. Hierzu kann eine Messung beispielsweise bei einer Frequenz von 1 MHz und einer Samplingrate von 30 Samples pro Sekunde kontinuierlich durchgeführt werden. Von Vorteil ist hierbei ein geringer Elektrodenabstand von beispielsweise 20 mm.
Auf diese Weise erhält man die Amplitude |Zb|00d| und den Phasenwinkel c bi0od der Blutimpedanz
Zblood-
Anschließend wird der gleitende Mittelwert für die Amplitude von und den Phasenwinkel üker die letzten 64 Werte gebildet:
Die Differenzen zwischen dem gleitenden Mittelwert und dem aktuellen Messwert
zeiQen bei der Passage von Luftblasen oder Gerinnsel durch die Messstrecke
sprunghafte Änderungen in der Blutimpedanz.
Fig. 12a (oben) zeigt die Differenz in der Amplitude, Fig . 12b (unten) die Differenz des Phasenwinkels in der gemessenen Blutimpedanz, wenn durch ein Septum Luftblasen in den Blutschlauch injiziert werden (markiert durch einen Stern (*)). Bei der hier dargestellten Messung wurde 0,9%ige Kochsalzlösung anstelle von Blut verwendet; die Förderleistung der Blutpumpe betrug 600 ml/min.
Die Injektion der Luftblasen in den Blutschlauch zeigt sich dabei besonders deutlich durch eine Änderung im Phasenwinkel. Ebenso ist es möglich, mit der hier dargestellten Anordnung eine eventuelle Hämolyse des Blutes im Blutschlauch zuverlässig zu erfassen. Dabei kommt es bei einer Zerstörung der roten Blutkörperchen zu einer Verringerung der zellulären Bestandteile des Blutes, insbesondere des Hämatokrits (Hct), was sich mit dem Verfahren gut bestimmen lässt. Zugleich verringert sich der zelluläre Hämoglobinanteil, der vorzugsweise durch eine Messung bei hoher Frequenz bestimmt werden kann. Dieses Hämoglobin aus den zerstörten Blutzellen löst sich im Plasma und erhöht dessen Proteingehalt, der ebenfalls wiederum durch das Verfahren bestimmbar ist. Durch Quotientenbildung und dessen Überwachung dokumentiert sich Hämolyse durch plötzlichen Abfall des ansonsten im Wesentlichen konstanten Quotienten. Die übliche Filtration mittelmolekularer Proteine durch den Dialysefilter beeinflusst den Proteingehalt des Plasmas wenig, da die großen Albumin- und Globulinmoleküle nicht filtergängig sind. Daher bleibt der Quotient aus Hämoglobin-Masse und Plasma-Protein-Masse normalerweise, d.h. bei ordnungsgemäßer Dialysebehandlung des Blutes (ohne Beschädigung der Erythrozyten) konstant: Bei auftretender Hämolyse kommt es jedoch zu einem Abfall von mHb bei gleichzeitigem Anstieg von mpro, wodurch sich der Quotient drastisch ändert, wie in Fig. 13 dargestellt (Abszissenwerte oberhalb 1 10). Neben der zuvor dargestellten Messung mittels kapazitiver Einkopplung des Messstroms ist in gleicher Weise für den Fachmann eine entsprechende kontaktfreie Messung mittels induktiver Einkopplung des Messsignals über eine äußere Spule (Koppelspule) denkbar. Dabei werden außerhalb des Blutschlauchs mit der Spule Magnetfelder verschiedener Frequenzen erzeugt. Als Messsignal könnte beispielsweise von außen das sich einstellende Magnetfeld mit einem GMR-Sensor (Giant Magnetoresistance-Sensor) gemessen werden.
Durch das eingespeiste Magnetfeld werden im Untersuchungsgebiet Wirbelströme erzeugt, die dem eingespeisten Magnetfeld entgegenwirken. Bei niederen Frequenzen des Magnetfelds bilden sich nur kleine Wirbelströme jeweils im Extrazellulär- und Intrazellulärraum aus, da die Ströme die Zellmembran nicht passieren können. Damit ist die Schwächung des eingespeisten Magnetfelds gering, und der GMR-Sensor würde eine nur geringe Abschwächung des Magnetfeldes messen. Bei hohen Frequenzen des Magnetfelds können die Wirbelströme die Zellmembran passieren, und das eingespeiste Magnetfeld wird stärker gedämpft. Die Messung des von den induzierten Wirbelströmen beeinflussten Magnetfelds ist in bekannter Weise auch mit anderen Magnetfeldsensoren (z.B. Hall-Sensoren oder Empfängerspulen) möglich.
Die kapazitive Messung stellt einen Hochpass dar und ist daher insbesondere für höhere Frequenzen geeignet. Daher wird in einer alternativen Ausführungsform das niederfrequente Ende des Messsignalspektrums induktiv mittels Koppelspulen (nicht dargestellt) eingekoppelt und die dadurch in der zu messenden Flüssigkeit hervorgerufene elektrische Messgröße ebenso induktiv mittels Koppelspulen (nicht dargestellt) ausgekoppelt. Das hochfrequente Ende des Messsignalspektrums wird hingegen, wie i n Fig . 1 1 darg estel lt, kapazitiv mittels Flächenelektroden 1 , 2 eingekoppelt und die dadurch in der zu messenden Flüssigkeit hervorgerufene Messgröße ebenso kapazitiv mittels Flächenelektroden 1 1 , 12 ausgekoppelt, so dass hier kapazitive und induktive Kopplung erregungs- und messseitig gleichzeitig oder intermittierend nebeneinander zum Einsatz kommt.
Bezugszeichenliste
1. Einkoppelelektrode
2. Einkoppelelektrode
3. Flüssigkeit, Blut
4. Protein
5. Blutkörperchen
1 1. Auskoppelelektrode
12. Auskoppelelektrode
13. Messsignalerzeuger
14. Erfassungseinrichtung
15. Blutschlauch
16. Wandung des Blutschlauchs
21. arterielle Blutentnahme
22. Blutpumpe
23. Heparinzufuhr
24. arterieller Blasenfänger
25. Dialysator
26. venöser Blasenfänger
27. Zuspritzstelle
28. venöse Blutrückgabe

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Bestimmung zellulärer und/oder extrazellulärer, insbesondere makromolekularer Anteile von Flüssigkeiten, vorzugsweise von Körperflüssigkeiten von Lebewesen, mit den Schritten:
- Einkoppeln eines Messsignals durch eine elektrisch nicht-leitende Wandung hindurch in die zu messende Flüssigkeit (3);
- Auskoppeln einer dadurch in der zu messenden Flüssigkeit (3) hervorgerufenen elektrischen Messgröße;
- Erfassen der ausgekoppelten elektrischen Messgröße bei einer Mehrzahl von Frequenzen des elektrischen Messsignals;
- Bestimmung der zellulären und/oder extrazellulären, insbesondere makromolekularen Anteile der zu messenden Flüssigkeit mittels Auswertung der erfassten elektrischen Messgröße bei einer Mehrzahl von Frequenzen des Messsignals.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Messsignal ein elektrisches, magnetisches und/oder elektromagnetisches Wechselfeld ist, wobei die Frequenz des Wechselfeldes veränderlich, vorzugsweise modulierbar ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest das Einkoppeln des Messsignals in die zu messende Flüssigkeit (3), vorzugsweise das Einkoppeln des Messsignals in die zu messende Flüssigkeit (3) und das Auskoppeln der dadurch in der zu messenden Flüssigkeit hervorgerufenen elektrischen Messgröße kapazitiv und/oder induktiv erfolgt.
4. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest ein Anteil des Messsignals kapazitiv in die zu messende Flüssigkeit eingekoppelt wird und zumindest ein Anteil der dadurch in der zu messenden Flüssigkeit (3) hervorgerufenen elektrischen Messgröße kapazitiv ausgekoppelt wird.
5. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das kapazitive Einkoppeln des elektrischen Messsignals in die zu messende Flüssigkeit (3) mittels eines Einkoppelelektrodenpaars (1 , 2) und das Auskoppeln der dadurch in der zu messenden Flüssigkeit hervorgerufenen elektrischen Messgröße mittels eines Auskoppelelektrodenpaars (1 1 , 12) vorzugsweise als Vierpunktmessung erfolgt.
6. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Einkoppeln des elektrischen Messsignals in die zu messende Flüssigkeit (3) und das Auskoppeln der dadurch in der zu messenden Flüssigkeit hervorgerufenen elektrischen Messgröße kapazitiv und/oder induktiv erfolgt.
7. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Bestimmung der zellulären und/oder extrazellulären Anteile von Flüssigkeiten die Erfassung der elektrischen Impedanz der zu messenden Flüssigkeit (3) bei einer Mehrzahl verschiedener Frequenzen des elektrischen Messsignals vorzugsweise nach Amplitude und Phase umfasst.
8. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, d ass d i e Besti m m u ng d e r zellulären und/oder extrazellulären, insbesondere makromolekularen Anteile von Flüssigkeiten eine Auswertung nach dem Cole-Modell umfasst.
9. Vorrichtung zur Bestimmung zellulärer und/oder extrazellulärer, insbesondere makromolekularer Anteile von Flüssigkeiten, vorzugsweise von Körperflüssigkeiten von Lebewesen, mit
- einer Einkoppelvorrichtung (1 , 2), - einem Messsignalerzeuger (13), dessen Messsignal über die Einkoppelvorrichtung (1 , 2) durch eine elektrisch nicht-leitende Wandung hindurch in die zu messende Flüssigkeit (3) eingekoppelt werden kann,
- einer Auskoppelvorrichtung (1 1 , 12) durch welche eine durch das eingekoppelte Messsignal in der zu messenden Flüssigkeit (3) hervorgerufenen elektrischen Messg röße d u rch d ie elektrisch nicht-leitende Wandung (16) hindurch ausgekoppelt werden kann,
- einer Erfassungseinrichtung (14), mittels derer die ausgekoppelte elektrische Messgröße erfasst werden kann,
- einer Auswerteeinrichtung zur Bestimmung der zellulären und/oder extrazellulären, insbesondere makromolekularen Anteile der Flüssigkeit mittels Berech n u ng aus ei ner Meh rzahl bei versch iedenen Freq u enzen d es elektrischen Messsignals hervorgerufener, von der Erfassungseinrichtung (14) erfasster Messgrößen.
10. Vorrichtung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Einkoppelvorrichtung (1 , 2) und/oder die Auskoppelvorrichtung (1 1 , 12) Flächenelektroden zur kapazitiven Einkopplung des Messsignals und zur kapazitiven Auskopplung der in der zu messenden Flüssigkeit (3) hervorgerufenen elektrischen Messgröße und/oder mindestens eine Spule zur induktiven Einkopplung des Messsignals und/oder mindestens einen Sensor zur Messung eines durch die in der zu messenden Flüssigkeit hervorgerufenen elektrischen Größe beeinflussten Magentfelds aufweisen.
1 1. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Einkoppelvorrichtung mindestens ein Einkopplungselektrodenpaar (1 , 2) und die Auskoppelvorrichtung mindestens ein Auskopplungselektrodenpaar (1 1 , 12) aufweisen, wobei die Auskopplungselektroden (1 1 , 12) vorzugsweise im Wesentlichen zwischen den Einkopplungselektroden (1 , 2) angeordnet sind.
12. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Ein- und Auskopplungselektroden ( 1 , 2 , 1 1 , 1 2 ) an der Außenseite einer Flüssigkeitsleitung, vorzugsweise eines Flüssigkeitsschlauches, insbesondere eines extrakorporalen Blutschlauchs, durch welche(n) die Flüssigkeit (3) mit den zu bestimmenden zellulären und/oder extrazellulären, insbesondere makromolekularen Anteilen transportierbar ist, angeordnet sind.
13. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Erfassungseinrichtung (14) eine Einrichtung zur Erfassung der Impedanz nach Amplitude und Phase vorzugsweise mit hoher zeitlicher Auflösung der Amplitude und Phase aufweist.
14. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass in der Auswerteeinrichtung die ausgekoppelten elektrischen Messgrößen nach dem Cole- Modell auswertbar sind.
15. Dialyseeinrichtung mit mindestens einer Vorrichtung zur Bestimmung zellulärer u nd/oder extrazellu lärer Anteile von Flüssigkeiten, vorzugsweise von Körperflüssigkeiten von Lebewesen gemäß einem der Ansprüche 9 bis 14, wobei die Dialyseeinrichtung in Abhängigkeit von mindestens einem bestimmten zellulären und/oder extrazellulären Anteil der Flüssigkeit steuerbar oder regelbar ist.
16. Dialyseeinrichtung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung stromabwärts des Dialysators angeordnet und zur Bestimmung des Wasseranteils geeignet ist, wodurch ein transmembranaler Druck in der Dialyseeinrichtung steuerbar oder regelbar ist.
17. Dialyseeinrichtung gemäß einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung zur Detektierung von Luftblasen und/oder zur Detektierung von Hämolyse geeignet ist, und vorzugsweise dass durch die Vorrichtung im Falle einer Detektierung von Luftblasen und/oder einer Detektierung von Hämolyse ein Warnsignal auslösbar ist und/oder die Dialyse unterbrechbar ist.
18. Dialyseeinrichtung gemäß einem der Ansprüche 15, 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass die zellulären und/oder extrazellulären, insbesondere makromolekularen Anteile der Flüssigkeit bestimmbar sind.
19. Dialyseeinrichtung mit mindestens einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9 bis 14.
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