EP2421822A1 - Method for producing a cross-coupling product of a benzenoid diazonium salt - Google Patents

Method for producing a cross-coupling product of a benzenoid diazonium salt

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EP2421822A1
EP2421822A1 EP10714884A EP10714884A EP2421822A1 EP 2421822 A1 EP2421822 A1 EP 2421822A1 EP 10714884 A EP10714884 A EP 10714884A EP 10714884 A EP10714884 A EP 10714884A EP 2421822 A1 EP2421822 A1 EP 2421822A1
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EP
European Patent Office
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group
groups
diazonium salt
radicals
coupling
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP10714884A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Nicolas Boege
Andreas Kreipl
Bernd Schmidt
Frank Hoelter
René Berger
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Zylum Beteiligungs GmbH and Co Patente II KG
Original Assignee
Zylum Beteiligungs GmbH and Co Patente II KG
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Publication date
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to a process for preparing a cross-coupling product of a benzene diazonium salt, wherein a benzoiisches amide is provided and cleaved hydrolytically to an amine or the corresponding amine is already present as such, the amine diazotized with a nitrite and the resulting Diazonäumsaiz in the presence of a catalyst a coupling partner is converted to a cross-coupling product,
  • Benzoic diazonium salts are known in the art.
  • DE 10 2006 053 064 A1 discloses p-benzyloxyphenyldiazonium tetrafluoroborate as a secondary example.
  • This compound has a protecting group for the hydroxy group of the backbone.
  • the protecting groups should be selected such that on the one hand they resist the hydrolytic cleavage of the amide group and on the other hand the diazotization reaction.
  • Such protecting groups are known per se to those skilled in the art and are described, for example, in “Protective Groups in Organic Chemistry” by Theodora W. Greene, Wiley Verlag, 1981.
  • the designated fluoroborate compound is a reactive starting compound which can be reacted in a manner known per se.
  • the known teaching described above is disadvantageous for the following reasons: Before the conversion into a diazonium salt, the phenolic starting compound must be provided with a protective group. The salt is then in situ in Cross-coupling reactions are used before subsequently cleavage of the protective group takes place. Obviously, this method is expensive. A similar technical situation results from EP 1 253 466 Bl.
  • this object is achieved by a process for the preparation of a cross-coupling product using a benzene diazonium salt according to the general formula (I)
  • radicals R 1, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 independently of one another, are hydrogen, halogen, an alkyl, alkenyl, aryl, alkoxy, aryloxy, nitro, cyano, hydroxyl , Acetyl and / or diazo groups
  • X is BF 4 , Cl, F, SO 3 CH 3 , CO 2 CH 3 , PF 6 , CiO 2 CH 3 or CIO 4 , comprising the steps of (a) providing a benzene amide of formula (I) having the same substituents Ri, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 as the diazonium benzoic acid of the general formula (I) except the diazo function, and hydrolytically cleaving the amide to an amine or providing a (b) diazotizing the thus obtained or provided amine with a nitrite; and (c) subsequently reacting the benzene diazonium salt with a coupling partner in the presence
  • R 6 , R 7 and R 8 are identical or different and are hydrogen, carboxyalkyl radicals, carboxyaryl radicals, alkyl radicals, aryl radicals, alkoxy radicals, aryloxy radicals, where the radicals may each contain Si, N, S, O and / or halogen atoms , or R 6 and R 7 having the double bond form an aromatic ring which is substituted by R 8 and one to four further substituents, independently of one another, selected from the group consisting of a straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl !, a (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group, a straight-chain or branched (C 1 -C 20 -alkenyl group, a straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkoxy group / halogen, the hydroxy group, an amino-, di (C 1 -C 6 ) - Aikylamino-
  • the alkyl group is a straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl group, a (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group, the acyl for a straight-chain or branched (C 1 -C 12 -alkenyl group, the Aikoxyoeuvre a straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyloxy group, the aryl group is a benzyl, 4-methoxybenzyi-, 4-nitrobenzyl, phenyl or 4-methoxyphenyl group and halogen is fluorine, chlorine or bromine.
  • the benzoic diazonium salt of the formula (I) it is preferred if in the benzene diazonium salt of the formula (I) at least one of the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 or R 5 has an oxygen atom which is connected to the aromatic ring in the formula (I). It is particularly preferred for the benzoic diazonium salt to be a phenolic diazonium salt in which at least one of the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 or R 5 represents a hydroxy group. It is expedient if the phenolic diazonium salt has no protective group. More preferably, R 3 is a hydroxy group. In some cases, it is also advantageous if R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are each hydrogen.
  • the radical R assigned to Y is not subject to any relevant restriction. It can easily be determined expertly. It may in particular be a radical corresponding to the above-mentioned radicals R 1 to R 8 . Preferably, it is an alkyl radical, in particular having 1 to 6 carbon atoms. In connection with the formula B (OR) 2 , the radical R can also be hydrogen. When Y represents Mg (halogen), magnesium chloride and bromide are preferred.
  • the starting compound used in the process according to the invention is a benzene amide which has the same substituents R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 except for the diazo function.
  • R can be readily determined by the skilled person.
  • This may be, for example, a radical which equals the abovementioned radicals R 1 to R 8 .
  • This is preferably an alkyl radical, in particular having 1 to 6 carbon atoms.
  • the radical R can also be hydrogen.
  • the amide is first converted to an amine by hydrolytic cleavage.
  • the amine may alternatively be used directly for further reaction.
  • either the amine or the amide is diazotized after hydrolytic cleavage with an organic or inorganic nitrite salt.
  • the diazotized intermediate product is converted into the diazonium salt by addition of a complex anion salt having an anion in the form of BF 4 " , PF 6 ' and / or CIO 4 " , if in the diazotization Anion which does not correspond to this complex anions.
  • a complex anion salt having an anion in the form of BF 4 " , PF 6 ' and / or CIO 4 " , if in the diazotization Anion which does not correspond to this complex anions.
  • a hydrohalic acid such as, for example, hydrochloric acid
  • the specified hydrolytic cleavage is particularly useful when carried out with a mineral acid or fluoroboric acid. It is particularly advantageous if the hydrolytic cleavage in an alcoholic solvent containing a mineral acid, in particular hydrochloric acid, or fluoroboric acid is carried out, wherein the selected alcohol suitably represents a Ci-C 4 -AlkOhOl represents. Preference is given here to the alcoholic solvent methanol, ethanol, n-propanol and / or opropsopropanol. If an alcoholic solvent is used for the hydrolytic cleavage, it is expedient to use an organic nitrite for the reaction since this has a greater solubility in alcoholic solvents than an inorganic nitrite.
  • an organic nitrite preferably in the form of an alkyl nitrite, in particular a Ci -6 -Alkylnitrits.
  • an alkyl nitrite with a branched alkyl radical is particularly advantageous.
  • the preference in the invention has the t-butyl nitrite.
  • the temperature of the hydrolytic cleavage is not relevantly limited. However, it is preferred if the hydrolytic cleavage of the addressed amide at a temperature between about 20 and HO 0 C, in particular between about 50 and 80 0 C, is performed. Equally not substantially limited is the temperature which should be chosen in the diazotization. It is suitably between about -10 and +10 0 C, in particular between about -5 and + 5 ° C. It is particularly advantageous if the diazotization is carried out in the reaction mixture in which the hydrolytic cleavage has already been carried out, ie no intervening isolation of the amine takes place.
  • cross-coupling as used herein, to mean a reaction in which two hydrocarbon derivatives are formally linked to one another via a new carbon-carbon bond, formally with the aid of a catalytically active metal complex, preferably a transition metal complex, by way of example and not by way of cross-coupling reactions
  • a catalytically active metal complex preferably a transition metal complex
  • steps (b) and (c) are preferably to be carried out without intermediate isolation of an intermediate product.
  • the coupling partners and the catalyst of the reaction mixture before the implementation of step c) are added.
  • isolation of the amine obtained after step (a) is not necessary, since the overall yield of the coupling product is not increased by isolation of the intermediate product. Accordingly, it is advantageous to perform all three steps (a) to (c) without intermediate isolation of an intermediate product.
  • catalyst when used in connection with the process according to the invention, it goes without saying that it is used in small amounts, ie as a rule up to 5% by mole, based on the diazonium salt used
  • a particularly suitable catalyst used is Pd (OAc) 2 or Pd 2 (dba) 3 CHCl 3 .
  • step (b) which relates to the reaction of the phenolic diazonium salt with a coupling partner and the formation of the cross-coupled product, the reaction mixture, a base, in particular a in the reaction mixture good dissolving base to buffer the resulting in step (b) acid.
  • the reaction mixture can thereby be advantageously removed. make it contain a solvent based on methanol, ethanol, acetonitrile and / or water.
  • the reaction in the cross-coupling is not significantly limited with respect to the selected temperature. It is advantageous, however, if the reaction at a temperature of about -10 to 60 0 C, in particular from about 20 to 30 0 C is performed.
  • protic groups can be introduced directly into the diazonium salt and not only into the coupling partner.
  • the necessary amounts of metal compounds may be reduced to a catalytic amount, i. usually 5 mol% or less, which offers a clear economic and ecological advantage.
  • the yields and selectivities achieved according to the invention in the described cross-couplings are substantially better, since the Pd-catalyzed cross-coupling compounds used proceed according to other mechanisms or use no free radicals.
  • the invention is also attractive because free phenols are very often found as structural element in active substances and natural substances, so that the protective group expenditure in the synthesis according to the invention can be markedly reduced.
  • numerous derivatives of E-configured hydroxystilbene occur in nature, such as resveratrol, pininosylvin and astringenin. These substances have in common that they have a strong disinfecting effect.
  • these useful natural substances can be prepared simply and with high yield.
  • 3-Bromo-4-hydroxyacetanilide (2.18 mmol, 500 mg) is placed in a 50 ml single-necked flask and treated with hydrochloric acid (4 ml, 18%) and ethanol (0.5 ml). Subsequently, the suspension is heated under reflux for six hours, the solid dissolves first and a little later the hydrochloride precipitates. The solution is cooled to -10 0C. Upon addition of NaNO 2 (2.18 mmol, 150 mg) the hydrochloride dissolves over a period of 15 minutes, after ten minutes of stirring at -10 0 C NH 4 BF 4 (2.18 mmol, 229 mg) was added.
  • the p-cumaryl alcohol 7c was obtained in 72% yield.
  • Example 8 (One-pot deacetylation-diazotization-Heck reaction; heterocyclic nucleus of aripiprazole)
  • methyl acrylate (4.54 mmol, 391 mg, 0.41 ml) and palladium acetate (5 mol%, 0.15 mmol, 34 mg) are added.
  • the solution is stirred for 12 hours at room temperature.
  • Activated carbon 85 mg is added to the solution and the reaction mixture is stirred for 24 hours under a hydrogen atmosphere (1 bar).
  • the reaction mixture is filtered through Celite, the filtrate is treated with HCl solution (IN) and extracted three times with ethyl acetate (20 ml each time).
  • Diazonium salt 1 (266 mg, 1.0 mmol) is dissolved in dry methanol (5.0 mL) under a nitrogen atmosphere, methyl acrylate (170 mg, 2.0 mmol) is added, followed of Pd (OAc) 2 (5.6 mg, 2.5 mol%). The reaction mixture is stirred for 12 hours at 20 0 C. Activated carbon (50 mg) is then added to bind the catalyst residues. All volatile components are removed in vacuo and the residue is extracted with ethyl acetate (25 ml). After filtration through Celite, the solvent is removed and the residue is purified by chromatography on silica (eluent hexane / ethyl acetate). Yield: 234 mg (99%). Colorless solid, mp 94-96 ° C.

Abstract

The invention relates to a method for producing a cross-coupling product of a benzenoid dizonium salt according to the general formula (I), wherein the groups R1, R2, R3, R4, and R5 represent hydrogen, halogen, an alkyl, alkenyl, aryl, alkoxy, aryloxy, nitro, cyano, hydroxy, acetyl, and/or diazo groups independently of each, and X represents BF4, Cl, F, SO3CH3, CO2CH3, PF6, ClO2CH3, or CIO4, comprising the following steps: (a) providing a benzenoid amide, which with the exception of the diazo function has the same substituents R1, R2, R3, R4, and R5 as the benzenoid diazonium salt of the general formula (I), and hydrolytically cleaving the amide to form an amine or providing a corresponding amine, (b) diazotizing the amine thus obtained or provided with a nitrite, and (c) subsequently reacting the benzenoid diazonium salt with a coupling partner in the presence of a catalyst to form a cross-coupling product, wherein the coupling parter is represented by the general formula (II), R6, R7, and R8 are the same or different and represent hydrogen, carboxyalkyl groups, carboxyaryl groups, alkyl groups, aryl groups, alkoxy groups, aryloxy groups, wherein the groups can each contain Si, N, S, O, and or halogen atoms, or R6 and R7 with the double bound form an aromatic ring, which can be provided with R8 and one to four further substituents, independently of each other, selected from the group comprising a straight-chain or branched (C1-C6) alkyl group, a (C3-C7) cycloalkyl group, a straight-chain or branched (C1-C6) alkenyl group, a straight-chain or branched (C1-C6) alkyoxy group, halogen, the hydroxy group, an amino, di(C1-C6) alkylamino, nitro, acetyl, cyan, benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, phenyl, and 4-methoxyphenyl group and represents Y = H, -B(OR)2, -SnR3, -ZnR, -SiR3, or Mg (halogen), and wherein at least the steps (b) and (c) are performed without intermediate isolation of an intermediate product. According to said method, cross-couplings can be performed more simply and with improved yield without the hydroxyl group in aromatic reactants containing hydroxyl groups having to be provided with a protective group.

Description

Verfahren zur Herstellung eines Kreuzkupplungsproduktes eines benzolischen Diazoniumsalzes Process for the preparation of a cross-coupling product of a benzene diazonium salt
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Kreuzkupplungsproduktes eines benzolischen Diazoniumsalzes, wobei ein benzoiisches Amid bereitgestellt und zu einem Amin hydrolytisch gespalten wird bzw. das entsprechende Amin bereits als solches vorliegt, das Amin mit einem Nitrit diazotiert und das erhaltene Diazonäumsaiz in Gegenwart eines Katalysators mit einem Kupplungspartner zu einem Kreuzkupplungsprodukt umgesetzt wird,The invention relates to a process for preparing a cross-coupling product of a benzene diazonium salt, wherein a benzoiisches amide is provided and cleaved hydrolytically to an amine or the corresponding amine is already present as such, the amine diazotized with a nitrite and the resulting Diazonäumsaiz in the presence of a catalyst a coupling partner is converted to a cross-coupling product,
Benzoüsche Diazoniumsalze sind im Stand der Technik bekannt. So wird in der DE 10 2006 053 064 Al zum Seispiel offenbart p-Benzyloxyphenyldiazoniumtetrafluoroborat. Diese Verbindung weist für die Hydroxygruppe des Grundgerüsts eine Schutzgruppe auf. Die Schutzgruppen sollen derart ausgewählt werden, dass sie einerseits der hydrolytischen Spaltung der Amid-Gruppe und andererseits der Diazotierungsreaktion widerstehen. Derartige Schutzgruppen sind dem Fachmann an sich bekannt und werden beispielsweise beschrieben in „Protective Groups in Organic Chemistry" von Theodora W. Greene, Wiley Verlag, 1981.Benzoic diazonium salts are known in the art. Thus, DE 10 2006 053 064 A1 discloses p-benzyloxyphenyldiazonium tetrafluoroborate as a secondary example. This compound has a protecting group for the hydroxy group of the backbone. The protecting groups should be selected such that on the one hand they resist the hydrolytic cleavage of the amide group and on the other hand the diazotization reaction. Such protecting groups are known per se to those skilled in the art and are described, for example, in "Protective Groups in Organic Chemistry" by Theodora W. Greene, Wiley Verlag, 1981.
Die bezeichnete Fluorborat-Verbindung stellt eine reaktive Ausgangsverbindung dar, die in an sich bekannter Weise umgesetzt werden kann. Die DE 10 2006 053 064 Al weist hier beispielhaft auf die Japp-KSingemann-Reaktion, Desaminierung, Sandmeyer-Reaktion, Schiemann-Reaktion, Meerwein-Reaktion und Gomberg-Bachmann-Reaktion hin, wobei die in diesem Stand der Technik bezeichneten Diazoniumsalze insbesondere für die Heck- Reaktion geeignet sein sollen. Die oben beschriebene bekannte Lehre ist aus folgenden Gründen nachteilig: Vor der Überführung in ein Diazoniumsaiz muss die phenolische Ausgangsverbindung mit einer Schutzgruppe versehen werden. Das Salz wird dann in situ in Kreuzkuppiungsreaktionen eingesetzt, bevor daran anschließend die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt. Ersichtlich ist dieses Verfahren aufwendig. Ein ähnlicher technischer Sachverhalt ergibt sich aus der EP 1 253 466 Bl.The designated fluoroborate compound is a reactive starting compound which can be reacted in a manner known per se. DE 10 2006 053 064 A1 here by way of example points to the Japp-KSingemann reaction, deamination, Sandmeyer reaction, Schiemann reaction, Meerwein reaction and Gomberg-Bachmann reaction, the diazonium salts designated in this prior art in particular for the tail reaction should be suitable. The known teaching described above is disadvantageous for the following reasons: Before the conversion into a diazonium salt, the phenolic starting compound must be provided with a protective group. The salt is then in situ in Cross-coupling reactions are used before subsequently cleavage of the protective group takes place. Obviously, this method is expensive. A similar technical situation results from EP 1 253 466 Bl.
Herstellungsverfahren für Phenol-enthaltende Zielverbindungen, bei denen die Verwendung von Schutzgruppen vermieden werden kann, sind ebenfalls aus dem Stand der Technik bekannt.Preparation methods for phenol-containing target compounds in which the use of protecting groups can be avoided are also known in the art.
So beschreibt die Literaturstelle „Tetrahedron Lett ", 1979, 657-660, ein Verfahren zur Synthese von Biarylen, die mechanistisch wie eine Gomberg-Bachmann-Reaktion bzw. in der intramolekularen Variante wie eine Pschorr-Cyclisierung abläuft. Ausgegangen wird dabei von einem Phenyldiazoniumtetrafluoroborat, das in Gegenwart stöchiometrischer Mengen einer Titan-III-Verbindung unter Abspaltung von Stickstoff reduziert wird, und das entstehende Aryiradikal ein zur Reaktion bereitgestelltes Phenol bevorzugt in Ortho- Position angreift. Die Regioselektivität der beschriebenen Reaktion ist jedoch nicht perfekt. Anschließend erfolgt die Oxidation des neuen Radikals unter Abspaltung eines Protons und Bildung des Biaryls. Wesentliche Nachteile dieser Methode sind zum einen die Verwendung eines Äquivalents einer luftempftndlichen und teuren Titan-III-Verbindung, was in der Folge zur Entstehung von äquimolaren Mengen an Metailabfällen (Titan-IV- Verbindungen) führt, die aufwendig abgetrennt werden müssen. Zum anderen erfolgt die Reaktion in Gegenwart einer Säure, so dass die Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen eingeschränkt ist. Schließlich beträgt die Ausbeute maximal lediglich 31%.Thus, the reference "Tetrahedron Lett", 1979, 657-660, describes a process for the synthesis of biaryls, which proceeds mechanistically like a Gomberg-Bachmann reaction or, in the intramolecular variant, like a Pschorr cyclization, starting from a phenyldiazonium tetrafluoroborate which is reduced in the presence of stoichiometric amounts of a titanium III compound with elimination of nitrogen, and the resulting aryiradical preferably attacks a phenol provided for the reaction in the ortho position However, the regioselectivity of the reaction described is not perfect Significant disadvantages of this method include the use of one equivalent of an air-prone and expensive titanium-III compound, resulting in the formation of equimolar amounts of metabolic waste (titanium-IV compounds). leads, which ceded consuming nt have to be. On the other hand, the reaction takes place in the presence of an acid, so that the tolerance to functional groups is limited. Finally, the maximum yield is only 31%.
Ein weiterer relevanter Stand der Technik ergibt sich aus der US 2003/0120124 Al. Diese beschreibt die Verwendung von Diazoniumsalzen als Substrat in Kupplungsreaktion. Hier wird beispielsweise eine Kupplungsreaktion vorgeschlagen, bei der PhenyltrimethyJsiian mit Aryldiazoniumsalzen umgesetzt wird, was dem Typ einer Hiyama-Kupplung entspricht. Dieser Stand der Technik stellt sich nicht dem Problem, bei der Kupplungsreaktion phenolische Verbindungen einzusetzen und deren Hydroxygruppe, wie im Stand der Technik vorgeschlagen, mit einer Schutzgruppe zu versehen, um danach erst die gewünschten Kupplungsreaktionen ablaufen zu lassen. Analog wurde in „Advanced Synthesis & Cataly- sis", 2008, 350 (10), 1577-86, die Verwendung von 2-Nitro-substituierten Phenyldiazoni- umsalzen als Substrat in Suzuki-Kreuzkupplungen beschrieben. Ausgehend von dem vorstehend geschilderten Stand der Technik liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, einen technischen Vorschlag zu unterbreiten, wie Kreuzkupplungen einfacher und mit verbesserter Ausbeute angewandt werden können, ohne dass die Hydroxylgruppe bei hydroxylgruppenhaltigen aromatischen Edukten mit einer Schutzgruppe versehen werden muss. Auch soll die Erfindung gegenüber demjenigen Stand Vorteile bieten, bei denen die Hydroxylgruppen nicht im aromatischen Diazoniumsaiz, sondern im Kupplungspartner enthalten sind, die jedoch im Rahmen der Kupplungsreaktion eine schlechte Regioselektivität zeigen.Another relevant prior art is given by US 2003/0120124 Al. This describes the use of diazonium salts as substrate in coupling reaction. Here, for example, a coupling reaction is proposed in which PhenyltrimethyJsiian is reacted with Aryldiazoniumsalzen, which corresponds to the type of Hiyama coupling. This prior art does not present the problem of using phenolic compounds in the coupling reaction and providing their hydroxy group with a protecting group as suggested in the prior art in order to allow the desired coupling reactions to proceed thereafter. Analogously, "Advanced Synthesis &Catalyst", 2008, 350 (10), 1577-86, describes the use of 2-nitro-substituted phenyldiazonium salts as substrate in Suzuki cross-coupling reactions. Based on the above-described prior art, the present invention seeks to provide a technical proposal as cross-couplings can be applied easily and with improved yield, without the hydroxyl group must be provided with hydroxyl-containing aromatic starting materials with a protective group. Also, the invention should provide advantages over that state in which the hydroxyl groups are not included in the aromatic Diazoniumsaiz, but in the coupling partner, but show a poor regioselectivity in the context of the coupling reaction.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung eines Kreuzkuppiungsproduktes unter Verwendung eines benzolischen Diazoniumsalzes gemäß der allgemeinen Formel (I)According to the invention this object is achieved by a process for the preparation of a cross-coupling product using a benzene diazonium salt according to the general formula (I)
wobei die Reste Ri, R2, R3, R4 und R5, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Ha- logen, eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Nitro-, Cyano-, Hydroxy-, Acetyl- und/oder Diazogruppen darstellen, und X BF4, Cl, F, SO3CH3, CO2CH3, PF6, CiO2CH3 oder CIO4 darstellt , umfassend die Schritte (a) Bereitstellen eines benzolischen Amides der Formel (I), das mit Ausnahme der Diazofunktion die gleichen Substituenten Ri, R2, R3, R4 und R5 wie das benzolische Diazoniumsaiz der allgemeinen Formel (I) aufweist, und hydrolytisches Spalten des Amides zu einem Amin oder Bereitstellen eines entsprechenden Amines, (b) Diazotieren des so erhaltenen oder bereitgestellten Amines mit einem Nitrit und (c) anschließendes Umsetzen des benzolischen Diazoniumsalzes mit einem Kuppiungspartner in Gegenwart eines Katalysators unter Bildung eines Kreuzkuppiungsproduktes, wobei der Kupplungspartner durch die allgemeine Formel (II) where the radicals R 1, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 , independently of one another, are hydrogen, halogen, an alkyl, alkenyl, aryl, alkoxy, aryloxy, nitro, cyano, hydroxyl , Acetyl and / or diazo groups, and X is BF 4 , Cl, F, SO 3 CH 3 , CO 2 CH 3 , PF 6 , CiO 2 CH 3 or CIO 4 , comprising the steps of (a) providing a benzene amide of formula (I) having the same substituents Ri, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 as the diazonium benzoic acid of the general formula (I) except the diazo function, and hydrolytically cleaving the amide to an amine or providing a (b) diazotizing the thus obtained or provided amine with a nitrite; and (c) subsequently reacting the benzene diazonium salt with a coupling partner in the presence of a catalyst to form a cross-coupling product, the coupling partner being represented by the general formula (II)
dargestellt ist und R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxyal- kylreste, Carboxyarylreste, Alkylreste, Arylreste, Alkoxyreste, Aryloxyreste, wobei die Reste jeweils Si, N, S, O und oder Halogen-Atome enthalten können, darstellen oder R6 und R7 mit der Doppelbindung einen aromatischen Ring bilden, der mit R8 und ein bis vier wei- teren Substituenten, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigten (Ci-C6)-Alky!gruppe, einer (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, einer geradkettigen oder verzweigten (CrCöJ-Alkenylgruppe, einer geradkettigen oder verzweigten (Ci-C6)-Alkoxygruppe/ Halogen, der Hydroxygruppe, einer Amino-, Di(CrC6)- aikylamino-, Nitro-, Acetyl-, Cyan-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Phenyl- und 4-Methoxyphenylgruppe, versehen sein kann und Y = H, -B(OR)2, -SnR3, -ZnR, -SiR3 oder Mg (Halogen) darstellt und wobei wenigstens die Schritte (b) und (c) ohne zwischengeschaltete Isolierung eines Zwischenproduktes durchgeführt werden. and R 6 , R 7 and R 8 are identical or different and are hydrogen, carboxyalkyl radicals, carboxyaryl radicals, alkyl radicals, aryl radicals, alkoxy radicals, aryloxy radicals, where the radicals may each contain Si, N, S, O and / or halogen atoms , or R 6 and R 7 having the double bond form an aromatic ring which is substituted by R 8 and one to four further substituents, independently of one another, selected from the group consisting of a straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl !, a (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group, a straight-chain or branched (C 1 -C 20 -alkenyl group, a straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkoxy group / halogen, the hydroxy group, an amino-, di (C 1 -C 6 ) - Aikylamino-, nitro, acetyl, cyano, benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, phenyl and 4-methoxyphenyl, may be provided and Y = H, -B (OR) 2 , -SnR 3 , -ZnR, -SiR 3 or Mg (halogen), and wherein at least steps (b) and (c) are without intermediary te isolation of an intermediate product are performed.
Die obige Darstellung umfasst verschiedene konkrete Gruppen. Diese sind nicht weiterge- hend auszugestalten. Andererseits umfasst sie jedoch auch allgemeine Begriffe, die im Rahmen der Erfindung vorteilhaft konkretisiert werden können. So hat es sich als zweckmäßig erwiesen, dass die Alkylgruppe eine geradkettige oder verzweigte (CrCe)- Alkylgruppe, eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, die Aikenylgruppe eine geradkettige oder verzweigte (d-CeJ-Alkenylgruppe, die Aikoxygruppe eine geradkettige oder verzweigte (C1- C6)-Alkyioxygruppe, die Arylgruppe eine Benzyl-, 4-Methoxybenzyi-, 4-Nitrobenzyl-, Phenyl- oder 4-Methoxyphenyl-Gruppe darstellt und Halogen Fluor, Chlor oder Brom darstellen.The above presentation includes various concrete groups. These are not to be further elaborated. On the other hand, however, it also includes general terms that can be advantageously concretized in the context of the invention. Thus, it has proved expedient for the alkyl group to be a straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl group, a (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group, the acyl for a straight-chain or branched (C 1 -C 12 -alkenyl group, the Aikoxygruppe a straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyloxy group, the aryl group is a benzyl, 4-methoxybenzyi-, 4-nitrobenzyl, phenyl or 4-methoxyphenyl group and halogen is fluorine, chlorine or bromine.
Bevorzugt ist es, wenn in dem benzolischen Diazoniumsalz der Formel (I) zumindest einer der Reste R1, R2, R3, R4 oder R5 ein Sauerstoffatom aufweist, das mit dem aromatischen Ring in der Formel (I) verbunden ist. Besonders bevorzugt ist es, wenn das benzolische Diazoniumsaiz ein phenolisches Diazoniumsalz ist, in dem zumindest einer der Reste R1, R2, R3, R4 oder R5 eine Hydroxygruppe darstellt. Dabei ist es zweckmäßig, wenn das phenolische Diazoniumsalz keine Schutzgruppe aufweist. Besonders bevorzugt ist R3 eine Hydroxygruppe. In Einzelfällen ist es auch vorteilhaft, wenn R1, R2, R4 und R5 jeweils Wasserstoffe sind. Allerdings ist es hierzu komplementär in Einzelfällen auch vorteilhaft, wenn neben der Hydroxy- und der Diazogruppe mindestens ein weiterer Substituent in der Verbindung gemäß Formel (I) vorliegt, der kein Wasserstoff ist. Ein weiteres wesentliches Merkmai der Verbindung gemäß Formel (I) ist das Anion X, bei dem es sich vorzugsweise um Tetrafluoroborat handelt.It is preferred if in the benzene diazonium salt of the formula (I) at least one of the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 or R 5 has an oxygen atom which is connected to the aromatic ring in the formula (I). It is particularly preferred for the benzoic diazonium salt to be a phenolic diazonium salt in which at least one of the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 or R 5 represents a hydroxy group. It is expedient if the phenolic diazonium salt has no protective group. More preferably, R 3 is a hydroxy group. In some cases, it is also advantageous if R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are each hydrogen. However, in individual cases it is also advantageous for this purpose if, in addition to the hydroxyl and the diazo group, at least one further substituent is present in the compound of the formula (I) which is not hydrogen. Another essential feature of the compound according to formula (I) is the anion X, which is preferably tetrafluoroborate.
Im Zusammenhang mit dem Rest Y ist folgendes anzumerken: Der Rest R, der Y zugeordnet ist, unterliegt keiner relevanten Einschränkung. Er kann problemlos fachmännisch festgelegt werden. Es kann sich insbesondere um einen Rest handeln, der den oben bezeichneten Resten R1 bis R8 entspricht. Vorzugsweise handelt es sich um einen Alkylrest, insbesondere mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Im Zusammenhang mit der Formel B(OR)2 kann der Rest R auch Wasserstoff sein. Wenn Y Mg (Halogen) darstellt wird Magnesiumchlorid und -bromid bevorzugt.In connection with the remainder Y, the following should be noted: The radical R assigned to Y is not subject to any relevant restriction. It can easily be determined expertly. It may in particular be a radical corresponding to the above-mentioned radicals R 1 to R 8 . Preferably, it is an alkyl radical, in particular having 1 to 6 carbon atoms. In connection with the formula B (OR) 2 , the radical R can also be hydrogen. When Y represents Mg (halogen), magnesium chloride and bromide are preferred.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen, dass die Verbindungen, die von der vorstehenden Formel (I) erfasst werden, die gestellte Aufgabe in überraschend günstigem Ausmaße lösen, Dies gilt sowohl für die Ausbeute als auch für die einfache Verfahrensführung sowie für den oben angesprochenen Gesichtspunkt der Regioselektivität.The following examples show that the compounds which are covered by the above formula (I) solve the stated problem in surprisingly favorable proportions. This applies both to the yield and to the simple procedure and to the above-mentioned aspect of regioselectivity.
Wie bereits erwähnt, kann in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindung ein benzolisches Amid eingesetzt werden, das bis auf die Diazofunktion die gleichen Sub- stituenten R1, R2, R3, R4 und R5 aufweist. Anstelle der Diazofunktion tritt eine Amidstruktur - NHCO-R. Bezüglich des Restes R unterliegt die Erfindung keiner relevanten Einschränkung, R lässt sich durch den Fachmann ohne Weiteres ermitteln. Dabei kann es sich beispielsweise um einen Rest handeln, der den vorstehend bezeichneten Resten R1 bis R8 gleichkommt. Vorzugsweise handelt es sich hier um einen Alkylrest, insbesondere mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Insbesondere kann der Rest R auch Wasserstoff darstellen. Das Amid wird zunächst durch hydrolytische Spaltung in ein Amin umgewandelt. Selbstverständlich kann das Amin alternativ auch direkt zur weiteren Umsetzung eingesetzt werden. Dazu wird entweder das Amin oder das Amid nach hydrolytischer Spaltung mit einem organischen oder anorganischen Nitritsalz diazotiert.As already mentioned, the starting compound used in the process according to the invention is a benzene amide which has the same substituents R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 except for the diazo function. Instead of the diazo function, an amide structure occurs - NHCO-R. With respect to the radical R, the invention is not subject to any relevant restriction, R can be readily determined by the skilled person. This may be, for example, a radical which equals the abovementioned radicals R 1 to R 8 . This is preferably an alkyl radical, in particular having 1 to 6 carbon atoms. In particular, the radical R can also be hydrogen. The amide is first converted to an amine by hydrolytic cleavage. Of course, the amine may alternatively be used directly for further reaction. For this purpose, either the amine or the amide is diazotized after hydrolytic cleavage with an organic or inorganic nitrite salt.
Um besonders vorteilhafte Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, wird das diazotierte Zwischenprodukt durch Zugabe eines Komplexanionsalzes mit einem Anion in Form von BF4 ", PF6 ' und/oder CIO4 " in das Diazoniumsalz überführt, wenn bei der Diazotierung ein Anion eingesetzt wird, das diesen Komplex Anionen nicht entspricht, Als Beispiel sei die Diazotierung mit einer Halogenwasserstoffsäure angegeben, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure,In order to obtain particularly advantageous compounds of the formula (I), the diazotized intermediate product is converted into the diazonium salt by addition of a complex anion salt having an anion in the form of BF 4 " , PF 6 ' and / or CIO 4 " , if in the diazotization Anion which does not correspond to this complex anions. As an example, the diazotization with a hydrohalic acid, such as, for example, hydrochloric acid,
Die angegebene hydrolytische Spaltung ist dann besonders zweckmäßig ausgestaltet, wenn sie mit einer Mineralsäure oder Fluoroborsäure durchgeführt wird. Dabei ist besonders vorteilhaft, wenn die hydrolytische Spaltung in einem alkoholischen Lösungsmittel, das eine Mineralsäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, oder Fluoroborsäure enthält, durchgeführt wird, wobei der gewählte Alkohol zweckmäßigerweise ein Ci-C4-AIkOhOl dar- stellt. Bevorzugt ist hierbei das alkoholische Lösungsmittel Methanol, Ethanol, n-Propanol und/oder ϊsopropanol. Wird für die hydrolytische Spaltung ein alkoholisches Lösungsmittel verwendet, wird zweckmäßig für die Umsetzung ein organisches Nitrit herangezogen, da dieses in alkoholischen Lösungsmitteln eine größere Löslichkeit als ein anorganisches Nitrit aufweist. Besondere Vorteile sind mit der Verwendung eines organisches Nitrits ver- bunden, vorzugsweise in Form eines Alkylnitrits, insbesondere eines Ci-6-Alkylnitrits. Hierbei ist ein Alkylnitrit mit einem verzweigten Alkylrest besonders vorteilhaft. Die Präferenz im Rahmen der Erfindung hat das t-Butylnitrit.The specified hydrolytic cleavage is particularly useful when carried out with a mineral acid or fluoroboric acid. It is particularly advantageous if the hydrolytic cleavage in an alcoholic solvent containing a mineral acid, in particular hydrochloric acid, or fluoroboric acid is carried out, wherein the selected alcohol suitably represents a Ci-C 4 -AlkOhOl represents. Preference is given here to the alcoholic solvent methanol, ethanol, n-propanol and / or opropsopropanol. If an alcoholic solvent is used for the hydrolytic cleavage, it is expedient to use an organic nitrite for the reaction since this has a greater solubility in alcoholic solvents than an inorganic nitrite. Particular advantages are comparable connected with the use of an organic nitrite, preferably in the form of an alkyl nitrite, in particular a Ci -6 -Alkylnitrits. Here, an alkyl nitrite with a branched alkyl radical is particularly advantageous. The preference in the invention has the t-butyl nitrite.
Bei der Wahl der Temperatur der hydrolytischen Spaltung ist der Fachmann nicht relevant eingeschränkt. Es ist allerdings bevorzugt, wenn die hydrolytische Spaltung des angesprochenen Amids bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und HO0C, insbesondere zwischen etwa 50 und 800C, durchgeführt wird. Gleichermaßen nicht wesentlich beschränkt ist die Temperatur, die bei der Diazotierung gewählt werden sollte. Sie liegt zweckmäßigerweise zwischen etwa -10 und +100C, insbesondere zwischen etwa -5 und +5°C. Besonders vor- teilhaft ist es, wenn die Diazotierung in der Reaktionsmischung vorgenommen wird, in der bereits die hydrolytische Spaltung vollzogen wurde, d.h. keine zwischengeschaltete Isolierung des Amins erfolgt.In the choice of the temperature of the hydrolytic cleavage the expert is not relevantly limited. However, it is preferred if the hydrolytic cleavage of the addressed amide at a temperature between about 20 and HO 0 C, in particular between about 50 and 80 0 C, is performed. Equally not substantially limited is the temperature which should be chosen in the diazotization. It is suitably between about -10 and +10 0 C, in particular between about -5 and + 5 ° C. It is particularly advantageous if the diazotization is carried out in the reaction mixture in which the hydrolytic cleavage has already been carried out, ie no intervening isolation of the amine takes place.
Der besondere Vorteil des erfindungsgemäß erhaltenen benzolischen Diazoniumsalzes, wie es vorstehend dargestellt wurde, liegt in der Verwendung als Substrat in mehr oder weniger beliebigen Kreuzkupplungsreaktionen, wobei die bereits vorstehenden angesprochenen Vorteile in überraschend günstigem Ausmaß erzielt werden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist unter dem Begriff „Kreuz- kupplung", wie hier verwendet, eine Reaktion zu verstehen, bei der formal mit Hilfe eines katalytisch wirkenden Metall komplexes, bevorzugt eines Übergangsmetallkomplexes, zwei Kohlenwasserstoffderivate über eine neue Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung miteinander verbunden werden. Beispielhaft und nicht beschränkend seien für Kreuzkupplungsreaktio- nen angeführt die Heck-, Suzuki-, Stille-, Negishi-, Hiyama- oder Kumada-Kupplung. Es sei angemerkt, dass die Heck-Kuppiung im allgemeinen Sprachgebrauch nicht unter den Begriff „Kreuzkupplung" fällt, jedoch im Zusammenhang mit der hier beschriebenen Verwendung als eine solche verstanden werden soll.The particular advantage of the benzene diazonium salt obtained according to the invention, as described above, is the use as a substrate in more or less any cross-coupling reactions, the advantages already mentioned above being achieved to a surprisingly favorable extent. In a particularly preferred embodiment of the present invention, the term "crossover coupling ", as used herein, to mean a reaction in which two hydrocarbon derivatives are formally linked to one another via a new carbon-carbon bond, formally with the aid of a catalytically active metal complex, preferably a transition metal complex, by way of example and not by way of cross-coupling reactions It should be noted that the rear coupler does not fall under the term "cross-coupling" in common usage, but in the context of the use described herein as such should be understood.
Wie weiter oben beschrieben, sind in dem erfindungsgemäßen Verfahren zumindest die Schritte (b) und (c) vorzugsweise ohne zwischengeschaltete Isolierung eines Zwischenproduktes durchzuführen. Dazu können die Kupplungspartner sowie der Katalysator der Reaktionsmischung vor Durchführung des Schritts c) zugegeben werden. Alternativ ist es jedoch auch möglich den Kuppplungspartner und/oder den Katalysator schon vor Durch- führung des Schritts b) und/oder des Schritts a) zuzugeben. Es hat sich auch gezeigt, dass eine Isolierung des nach dem Schritt (a) erhaltenen Amins nicht notwendig ist, da sich die Gesamtausbeute des Kupplungsprodukr.es durch Isolierung des Zwischenproduktes nicht erhöht. Demzufolge ist es vorteilhaft, alle drei Schritte (a) bis (c) ohne zwischengeschaltete Isolierung eines Zwischenproduktes durchzuführen.As described above, in the process according to the invention, at least steps (b) and (c) are preferably to be carried out without intermediate isolation of an intermediate product. For this purpose, the coupling partners and the catalyst of the reaction mixture before the implementation of step c) are added. Alternatively, however, it is also possible to add the coupling partner and / or the catalyst before carrying out step b) and / or step a). It has also been found that isolation of the amine obtained after step (a) is not necessary, since the overall yield of the coupling product is not increased by isolation of the intermediate product. Accordingly, it is advantageous to perform all three steps (a) to (c) without intermediate isolation of an intermediate product.
Wenn der Begriff „Katalysator" im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, heißt das selbstverständlich, dass er in geringen Mengen eingesetzt wird, d.h. in der Regel bis zu 5 Moi-%, bezogen auf das eingesetzte Diazoniumsalz. Mit besonderem Vorteil wird hier ein Übergangsmetall-Katalysator eingesetzt, bei dem es sich ins- besondere um einen Palladium-Katalysator handelt. In besonderem Vorteil wird als Katalysator Pd(OAc)2 oder Pd2(dba)3CHCI3 eingesetzt.When the term "catalyst" is used in connection with the process according to the invention, it goes without saying that it is used in small amounts, ie as a rule up to 5% by mole, based on the diazonium salt used A particularly suitable catalyst used is Pd (OAc) 2 or Pd 2 (dba) 3 CHCl 3 .
Das oben beschriebene Verfahren gestattet vorteilhafte Ausgestaltungen: So ist es zweckmäßig und vorteilhaft, vor der Durchführung des bezeichneten Schritts (b), der das Umsetzen des phenolischen Diazoniumsalzes mit einem Kupplungspartner und die Bildung des kreuzgekuppelten Produktes betrifft, dem Reaktionsgemisch eine Base, insbesondere eine sich in dem Reaktionsgemisch gut lösende Base zur Abpufferung der im Schritt (b) entstehenden Säure zuzugeben. Das Reaktionsgemisch lässt sich dadurch vorteilhaft aus- gestalten, dass es ein Lösungsmittel enthält, das auf Methanol, Ethanol, Acetonitril und/oder Wasser beruht. Die Umsetzung bei der Kreuzkupplung ist auch bezüglich der gewählten Temperatur nicht wesentlich eingeschränkt. Vorteilhaft ist es jedoch, wenn die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa -10 bis 600C, insbesondere von etwa 20 bis 300C durchgeführt wird.The method described above allows advantageous embodiments: Thus, it is expedient and advantageous, before carrying out the designated step (b), which relates to the reaction of the phenolic diazonium salt with a coupling partner and the formation of the cross-coupled product, the reaction mixture, a base, in particular a in the reaction mixture good dissolving base to buffer the resulting in step (b) acid. The reaction mixture can thereby be advantageously removed. make it contain a solvent based on methanol, ethanol, acetonitrile and / or water. The reaction in the cross-coupling is not significantly limited with respect to the selected temperature. It is advantageous, however, if the reaction at a temperature of about -10 to 60 0 C, in particular from about 20 to 30 0 C is performed.
Die oben im einzelnen dargestellte Erfindung zeigt vielfältige Vorteile gegenüber dem eingangs geschilderten Stand der Technik: Bei der Erfindung können protische Gruppen direkt im Diazoniumsalz eingebracht werden und nicht nur in den Kupplungspartner. Die notwendige Mengen an Metallverbindungen kann auf eine katalytische Menge, d.h. in der Regel 5 Mol-% oder weniger, reduziert werden, was einen deutlichen ökonomischen und ökologischen Vorteil bietet. Die erfindungsgemäß bei den beschriebenen Kreuzkupplungen erzielten Ausbeuten und Selektivitäten sind wesentlich besser, da die herangezogenen Pd- katalysierten Kreuzkuppiungen nach anderen Mechanismen ablaufen bzw. keine freien Radikalen nutzen.The invention presented in detail above shows many advantages over the prior art described above: In the invention, protic groups can be introduced directly into the diazonium salt and not only into the coupling partner. The necessary amounts of metal compounds may be reduced to a catalytic amount, i. usually 5 mol% or less, which offers a clear economic and ecological advantage. The yields and selectivities achieved according to the invention in the described cross-couplings are substantially better, since the Pd-catalyzed cross-coupling compounds used proceed according to other mechanisms or use no free radicals.
Die Erfindung ist auch deswegen attraktiv, da freie Phenole sehr häufig als Strukturelement in Wirk- und Naturstoffen anzutreffen sind, so dass der Schutzgruppenaufwand bei der Synthese erfindungsgemäß merklich reduziert werden kann. So kommen in der Natur zahlreiche Derivate E-konfigurierter Hydroxystilbene vor, wie z, B. Resveratrol, Pinosylvin und Astringenin. Diesen Stoffen ist es gemeinsam, dass sie eine stark desinfizierende Wirkung haben. Erfindungsgemäß lassen sich diese nützlichen Naturstoffe einfach und mit hoher Ausbeute herstellen.The invention is also attractive because free phenols are very often found as structural element in active substances and natural substances, so that the protective group expenditure in the synthesis according to the invention can be markedly reduced. For example, numerous derivatives of E-configured hydroxystilbene occur in nature, such as resveratrol, pininosylvin and astringenin. These substances have in common that they have a strong disinfecting effect. According to the invention, these useful natural substances can be prepared simply and with high yield.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Beispielen noch näher erläutert, ohne darin eine Beschränkung zu sehen.In the following the invention will be explained in more detail by means of examples, without being limited thereto.
Beispiel 1 (Herstellung von 4-Hydroxyphenyidiazoniumtetrafiuoroborat)Example 1 (Preparation of 4-hydroxyphenyidiazonium tetrafluoroborate)
Eine Suspension aus 4-Acetamidophenol (5,0g, 33 mmol) in 3,6 N HBF4 (15 m() und Isopropanol (5 mi) wird drei Stunden lang bei 900C erhitzt bis eine klare Lösung entsteht. Die entstandene Lösung wird auf 00C gekühlt und NaNO2 (0,31 g, 4,4 mmol) wird langsam portionsweise hinzugegeben. Die entstehende Suspension wird 30 min lang bei 00C gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und der Fiitrationsrückstand mit kaltem Diethyiether (100 ml) gewaschen, was 4-Hydroxyphenyldiazoniumtetrafluoroborat (4,93 g, 24 mmol) in 72 %iger Ausbeute ergibt. A suspension of 4-acetamidophenol (5.0 g, 33 mmol) in 3.6 N HBF 4 (15 m () and isopropanol (5 ml) is heated at 90 ° C. for three hours until a clear solution is obtained is cooled to 0 0 C and NaNO 2 (0.31 g, 4.4 mmol) is slowly added in portions. the resulting suspension is stirred for 30 min at 0 0 C. the solid is filtered off and the Fiitrationsrückstand with cold Diethyiether (100. ml), giving 4-hydroxyphenyl diazonium tetrafluoroborate (4.93 g, 24 mmol) in 72% yield.
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 8,31 (d, 2H, J = 9,5 Hz, Ar), 6,73 (d, 2H, J = 9,5 Hz, Ar). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.31 (d, 2H, J = 9.5 Hz, Ar), 6.73 (d, 2H, J = 9.5 Hz, Ar).
13C-NMR (75 MHz, DMSOd6, APT): δ - 174,7, 134,4, 121,5, 88,6. IR (cm4): 3098 (w), 13 C NMR (75 MHz, DMSOd 6 , APT): δ - 174.7, 134.4, 121.5, 88.6. IR (cm 4 ): 3098 (w),
2189 (s, N2), 1590 (s).2189 (s, N 2 ), 1590 (s).
MS (ESI) m/z = 99 (100%), 121 (M+, 73%).MS (ESI) m / z = 99 (100%), 121 (M + , 73%).
Beispiel 2 (Herstellung von 4-Hydroxy-3-nätrophenyldiazoniumtetrafluoroborat)Example 2 (Preparation of 4-hydroxy-3-natrophenyl diazonium tetrafluoroborate)
4-Hydroxy-3-nitroacetaniiid (2,78 mmol, 500 mg) wird in einem 50 ml Einhaiskolben vor- gelegt und mit Salzsäure (5 ml, 18%ig) und Ethanol (1 ml) versetzt. Anschließend wird die Suspension sechs Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich der Feststoff löst. Die Lösung wird auf 00C abgekühlt, dabei fällt das Hydrochlorid aus. Bei Zugabe von NaNO2 (2,78 mmol, 192 mg) über eine Zeitspanne von 15 Minuten löst sich das Hydrochlorid auf, nach zehnminütigem Rühren bei 00C wird NH4BF4 (2,78 mmol, 291 mg) zugegeben. Nach spätestens 15 Minuten fällt ein Feststoff aus, der abgesaugt und mit kaltem Wasser, E- thanol und MTBE (jeweils 20 ml) gewaschen wird. 4-Hydroxy-3-nitrophenyldiazonium- tetrafluoroborat wird als gelber Feststoff mit einer Ausbeute von 57% (1,59 mmol, 400 mg) erhalten. 4-Hydroxy-3-nitroacetanediide (2.78 mmol, 500 mg) is placed in a 50 ml single-necked flask and hydrochloric acid (5 ml, 18%) and ethanol (1 ml) are added. Subsequently, the suspension is heated under reflux for six hours, whereby the solid dissolves. The solution is cooled to 0 0 C, during which the hydrochloride precipitates. Upon addition of NaNO 2 (2.78 mmol, 192 mg) over a period of 15 minutes, the hydrochloride dissolves, after stirring at 0 ° C. for 10 minutes, NH 4 BF 4 (2.78 mmol, 291 mg) is added. After a maximum of 15 minutes, a solid precipitates, which is filtered off with suction and washed with cold water, ethanol and MTBE (in each case 20 ml). 4-Hydroxy-3-nitrophenyl diazonium tetrafluoroborate is obtained as a yellow solid in 57% yield (1.59 mmol, 400 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 8,90 (d, J = 2,9, IH, 2-H), 7,83 (dd, J = 2,9, 9,8, IH, 6- H), 6,48 (d, J = 9,8, IH, 5-H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ = 170,3 (C-4), 140,5 (C-3), 133,6 (Ar), 131,3 (Ar), 128,3 (C-I), 79,5 (Ar). IR (cm"1): 3081 (m), 2166 (s, N2), 1597 (s), 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 8.90 (d, J = 2.9, IH, 2-H), 7.83 (dd, J = 2.9, 9.8, IH, 6- H), 6.48 (d, J = 9.8, IH, 5-H). 13 C NMR (75 MHz, DMSO) δ = 170.3 (C-4), 140.5 (C-3) 133.6 (Ar), 131.3 (Ar), 128.3 (Cl), 79.5 (Ar). IR (cm -1 ): 3081 (m), 2166 (s, N 2 ), 1597 (s),
1326 (s), 1124 (s).1326 (s), 1124 (s).
MS (EI) m/z = 63 (100%), 91 (35%), 139 (M+, 47%).MS (EI) m / z = 63 (100%), 91 (35%), 139 (M + , 47%).
Beispiel 3 (Herstellung von 3-Bromo-4-hydroxyphenyldiazoniumtetrafluoroborat)Example 3 (Preparation of 3-bromo-4-hydroxyphenyldiazonium tetrafluoroborate)
3-Bromo-4-hydroxyacetanilid (2,18 mmol, 500 mg) wird in einem 50 ml Einhaiskolben vorgelegt und mit Salzsäure (4 ml, 18%ig) und Ethanol (0,5 ml) versetzt. Anschließend wird die Suspension sechs Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei der Feststoff sich erst löst und wenig später das Hydrochlorid ausfällt. Die Lösung wird auf -100C abgekühlt. Bei Zugabe von NaNO2 (2,18 mmol, 150 mg) über eine Zeitspanne von 15 Minuten löst sich das Hydrochlorid auf, nach zehnminütigem Rühren bei -100C wird NH4BF4 (2,18 mmol, 229 mg) zugegeben. Nach spätestens 15 Minuten fällt ein Feststoff aus, der abgesaugt und mit kaltem Ethanol (5 mi) und MTBE (50 ml) gewaschen wird. 3-Bromo-4- hydroxyphenyldiazoniumtetrafluoroborat wird als farbloser Feststoff mit einer Ausbeute von 88% (1,92 mmol, 550 mg) erhalten. 3-Bromo-4-hydroxyacetanilide (2.18 mmol, 500 mg) is placed in a 50 ml single-necked flask and treated with hydrochloric acid (4 ml, 18%) and ethanol (0.5 ml). Subsequently, the suspension is heated under reflux for six hours, the solid dissolves first and a little later the hydrochloride precipitates. The solution is cooled to -10 0C. Upon addition of NaNO 2 (2.18 mmol, 150 mg) the hydrochloride dissolves over a period of 15 minutes, after ten minutes of stirring at -10 0 C NH 4 BF 4 (2.18 mmol, 229 mg) was added. After a maximum of 15 minutes, a solid precipitates, which is filtered off with suction and washed with cold ethanol (5 ml) and MTBE (50 ml). 3-Bromo-4-hydroxyphenyl diazonium tetrafluoroborate is obtained as a colorless solid with a yield of 88% (1.92 mmol, 550 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 8,85 (d, J = 2,6, IH, 2-H), 8,42 (dd, J = 2,6, 9,3, IH, 6- 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 8.85 (d, J = 2.6, IH, 2-H), 8.42 (dd, J = 2.6, 9.3, IH, 6-
H), 7,34 (d, J = 9,3, IH, 5-H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ = 168,4 (C-4), 136,9 (Ar),H), 7.34 (d, J = 9.3, IH, 5-H). 13 C NMR (75 MHz, DMSO) δ = 168.4 (C-4), 136.9 (Ar),
134,6 (Ar), 118,9 (Ar), 112,3 (C-3).134.6 (Ar), 118.9 (Ar), 112.3 (C-3).
IR: 3145 (m), 2235 (s, N2), 1552 (s), 1424 (s), 1101 (s).IR: 3145 (m), 2235 (s, N 2 ), 1552 (s), 1424 (s), 1101 (s).
MS (EI) m/z = 63 (100%), 142 (30%), 172 (M+, 44%).MS (EI) m / z = 63 (100%), 142 (30%), 172 (M + , 44%).
Beispiel 4 (Heckreaktionen mit elektronenreichen Aryldiazoniumsalzen) Es wurden Heckreaktionen der in der nachfolgenden Tabelle 1 dargestellten Aryldiazoni- umsaize a-c mit Methylacrylat systematisch untersucht. Vorangestellt werden soll die konkrete Versuchsvorschrift, mit der die Versuche durchgeführt wurden, deren Ergebnisse in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben sind:Example 4 (Heck Reactions with Electron-Rich Aryldiazonium Salts) Heck reactions of the aryl diazonium acid ac shown in Table 1 below were systematically investigated with methyl acrylate. To be preceded by the concrete experimental procedure with which the experiments were carried out, the results of which are given in Table 1 below:
Zu einer Lösung aus Methylacrylat (1,0 mmol, 86 mg, 0,09 ml), NaOAc (1,5 mmol, 123 mg) und Katalysator (2,5 mol-%, 3 mg) in absolutem Lösungsmittel (5 ml) wird das entsprechende Diazoniumsalz (0,5 mmol) gegeben und 12 Std, lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, Methyi-tert- butylether (MTBE) (10 ml) aufgenommen und mit 1 N HCf (10 mf) gewaschen. Die wäss- rige Phase wurde mit MTBE (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Rohprodukt chromatographisch gereinigt.To a solution of methyl acrylate (1.0 mmol, 86 mg, 0.09 ml), NaOAc (1.5 mmol, 123 mg) and catalyst (2.5 mol%, 3 mg) in absolute solvent (5 ml). The corresponding diazonium salt (0.5 mmol) is added and stirred for 12 hours at room temperature. The reaction solution was concentrated on a rotary evaporator, methyl tert-butyl ether (MTBE) (10 ml) taken and washed with 1 N HCf (10 mf). The aqueous phase was extracted with MTBE (30 ml). The combined organic phases were dried over MgSO 4 . The solvent was removed and the crude product was purified by chromatography.
Bei den beschriebenen Versuchen wurden zwei Präkatalysatoren (Palladiumacetat und der Pd^dbayCHCb-Komplex) sowie zwei verschiedene Lösungsmittel (Methanol als polar- protisches und Acetonitrii als polar-aprotisches Lösungsmittel) getestet. Zudem wurde die Reaktion jeweils in Gegenwart bzw. in Abwesenheit einer Base durchgeführt.In the experiments described, two precatalysts (palladium acetate and the Pd ^ dbayCHCb complex) and two different solvents (methanol as the polar protic solvent and acetonitrile as the polar aprotic solvent) were tested. In addition, the reaction was carried out in the presence or absence of a base.
Tabelle 1Table 1
Anmerkung: Die Zahlenwerte in den Spalten 2 ff. betreffen die jeweils erzielten Ausbeuten.Note: The numerical values in columns 2 ff. Relate to the yields achieved in each case.
Aus der vorstehenden Tabelle lassen sich folgende Folgerungen ziehen: Die für das Ben- zyloxy substituierte Derivat Ia erzielten Ausbeuten sind bestenfalls mittelmäßig. In Methanol werden unter standardisierten Bedingungen in der Regel bessere Ausbeuten erzielt als in Acetonitrii. Die Base hat einen erheblichen Einfluss, der allerdings je nach verwen- detem Lösungsmittel entgegengesetzt ausfällt: in Methanol gelingen die Reaktionen besser, wenn keine Base zugegen ist, in Acetonitril werden erheblich bessere Ausbeuten bei Anwesenheit von Basen erzielt. Es überrascht, dass in allen Versuchsreihen die besten Ergebnisse für das ungeschützte Diaryldiazoniumsalz Ic erzielt werden. Hierbei werden, unabhängig von Katalysator und Base, in Methanol quantitative Ausbeuten erhalten. In Acetonitril werden quantitative Ausbeuten nur dann erhalten, wenn die Base zugegen ist.From the above table, the following conclusions can be drawn: The yields achieved for the benzyloxy derivative Ia are mediocre at best. In methanol, better yields are generally achieved under standardized conditions than in acetonitrile. The base has a considerable influence, but it depends on the In methanol, the reactions are better if no base is present, in acetonitrile significantly better yields in the presence of bases are achieved. It is surprising that the best results for the unprotected diaryldiazonium salt Ic are achieved in all series of experiments. Independent of catalyst and base, quantitative yields are obtained in methanol. In acetonitrile, quantitative yields are only obtained when the base is present.
Beispiel 5Example 5
Wie in Abbildung 1 und Tabelle 2 zu sehen ist, wurden die drei Diazoniumsalze Ia bis c unter standardisierten Bedingungen mit drei verschiedenen Styrolen 4a bis 4c umgesetzt.As can be seen in Figure 1 and Table 2, the three diazonium salts Ia to C were reacted under standardized conditions with three different styrenes 4a to 4c.
Die entsprechenden Versuche werden gemäß der folgenden Vorschrift durchgeführt: Zu einer Lösung des Styrols 4 (0,5 mmol), NaOAc (1,5 mmol, 123 mg) und Pd(OAc)2 (2,5 moi-%, 3 mg) in absolutem Methanol (5 ml) wird das entsprechende Diazoniumsalz 1 (1,0 mmol) gegeben und 12 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Kieselgel versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt,The corresponding experiments are carried out according to the following procedure: To a solution of styrene 4 (0.5 mmol), NaOAc (1.5 mmol, 123 mg) and Pd (OAc) 2 (2.5 mol%, 3 mg). in absolute methanol (5 ml) is added the appropriate diazonium salt 1 (1.0 mmol) and stirred at room temperature for 12 hrs. The reaction solution is mixed with silica gel and concentrated on a rotary evaporator. The crude product is purified by chromatography,
Die Ergebnisse der Versuche sind in der nachfolgenden Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2The results of the experiments are shown in Table 2 below. Table 2
Anmerkung: Die Ausbeuten in Prozent sind in Klammern angegeben.Note: Percent yields are given in parentheses.
Es zeigt sich, dass das Aryldiazoniumsalz Ia nur schiechte Ausbeuten liefert, während mit dem ungeschützten Aryldiazoniumsalz durchweg hervorragende Ausbeuten erzielt werden können.It can be seen that the aryl diazonium salt Ia gives only poor yields, while excellent yields can be achieved with the unprotected aryl diazonium salt.
Beispiel 6Example 6
Es wurde die Heckkupplung von Allylaikohol (6) mit den Diazoniumtetrafluoroboraten Ib und Ic untersucht, die in der nachfolgenden Abbildung 2 dargestellt ist.The Heck coupling of allylaikohol (6) with the diazonium tetrafluoroborates Ib and Ic was investigated, which is shown in Figure 2 below.
1c 7c (72%) 8c (11%)1c 7c (72%) 8c (11%)
Die zugrundezulegende Reaktion wird im einzelnen wie folgt durchgeführt: Zu einer Lösung aus Allylaikohol (2,4 mmol, 0,2 ml), NaOAc (3,6 mmol, 195 mg) und Pd(OAc)2 (5 mol-%, 14 mg) in absolutem Methanol (5 ml) wird das entsprechende Diazoniumsalz (1,2 mmol) gegeben und 6 Std. lang bei 00C gerührt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt, in MTBE (10 ml) aufgenommen und mit 1 N HCl (10 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird mit MTBE (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmitte! wird entfernt und das Rohprodukt chromatographisch (Laufmittel: cHex:MTBE 1: 1) gereinigt.The specific reaction to be carried out is as follows: To a solution of allyl alcohol (2.4 mmol, 0.2 ml), NaOAc (3.6 mmol, 195 mg) and Pd (OAc) 2 (5 mol%, 14 mg) in absolute methanol (5 ml) is added the corresponding diazonium salt (1.2 mmol) and stirred at 0 ° C. for 6 hours. The reaction solution is concentrated on a rotary evaporator, taken up in MTBE (10 ml) and washed with 1N HCl (10 ml). The aqueous phase is extracted with MTBE (30 ml). The combined organic Phases are dried over MgSO 4 . The solution center! is removed and the crude product purified by chromatography (eluent: cHex: MTBE 1: 1).
Der p-Cumarylalkohol 7c wurde in 72%iger Ausbeute erhalten. Als Nebenprodukt ent- stand in ll%iger Ausbeute der aus einer isomerisierenden Heckkupplung resultierende Aldehyd 8c,The p-cumaryl alcohol 7c was obtained in 72% yield. The by-product formed in 11% yield of the aldehyde 8c resulting from an isomerizing Heck coupling,
Bei der Durchführung der obigen Versuche hat sich noch eine interessante Erkenntnis ergeben, die sich aus den nachfolgenden Darstellungen ergibt:In carrying out the above experiments, an interesting finding has emerged, which results from the following representations:
Durch den Wechsel des Lösungsmittels zu Acetonitril und den Zusatz eines starken Do- nors (Chlorid, in Form von Tetrabutylammoniumchlorid) kann die Selektivität der Reaktion umgekehrt werden. Unter diesen Bedingungen wird in 69%iger Ausbeute nur 8c erhalten. Die Erhöhung der Isomerisierungsaktivität durch Zusatz von Halogeniden bei Heckkupp- lungen wurde bereits früher beschrieben, jedoch nicht für Diazoniumsalze als Kupplungspartner („Tetrahedron Lett " 1989, 30, 2603-2606), Bei Verwendung des Methoxyderivats Ib wird in Methanol der zu 7c analoge Alkohol 7b erhalten. In Acetonitril in Gegenwart von Tetrabutylammoniumchlorid kann hingegen bei Verwendung von Ib kein Produkt isoliert werden, so dass auch in diesem Beispiel von einer insgesamt höheren Aktivität des ungeschützten para-Hydroxyphenyldiazoniumsalzes Ic ausgegangen werden kann,By changing the solvent to acetonitrile and adding a strong donor (chloride, in the form of tetrabutylammonium chloride), the selectivity of the reaction can be reversed. Under these conditions, only 8c is obtained in 69% yield. The increase in the isomerization activity by addition of halides in Heckkupp- lungs has been described earlier, but not for diazonium salts as a coupling partner ("Tetrahedron Lett" 1989, 30, 2603-2606), When using the methoxy derivative Ib in methanol to 7c analogous alcohol In acetonitrile in the presence of tetrabutylammonium chloride, on the other hand, no product can be isolated when Ib is used, so that, in this example too, an overall higher activity of the unprotected para-hydroxyphenyl diazonium salt Ic can be assumed,
Beispiel 7Example 7
Eine Suzuki-Kupplung des Phenyltrifluoroborats Ic wurde gemäß Abbildung 3 mit Kalium Phenyltrifluoroborat in Methanol unter Verwendung von Pd(OAc)2 als Katalysator zu (1,1'- Biphenyl)-4-ol umgesetzt. Der Alkohol wurde in 51 % Ausbeute erhalten. Abbildung 3A Suzuki coupling of the phenyltrifluoroborate Ic was reacted with potassium phenyltrifluoroborate in methanol using Pd (OAc) 2 as catalyst to give (1,1'-biphenyl) -4-ol as shown in Figure 3. The alcohol was obtained in 51% yield. Figure 3
Bei der Reaktion tritt im Gegensatz zu dem in „Tetrahedron Lett", 1979, 657-660 geschilderten Verfahren kein Regioselektivitätsproblem auf. Ebenso wird nur eine katalytische Menge Metallsalz verwendet und die Ausbeute ist wesentlich höher.In the reaction, in contrast to the process described in "Tetrahedron Lett", 1979, 657-660, there is no problem of regioselectivity and only a catalytic amount of metal salt is used and the yield is significantly higher.
Beispiel 8: (Ein-Topf DeacetyÜerung-Diazotierung-Heck-Reaktion; Heterocyclischer Kern von Aripiprazol)Example 8: (One-pot deacetylation-diazotization-Heck reaction; heterocyclic nucleus of aripiprazole)
h, RF, danachh, RF, after that
NaOAc RT 8 (73%)NaOAc RT 8 (73%)
T Tanaka, T Nishi, T Tanaka, T. Nishi,
Hersteliung von 7-Hydroxy-3,4-dihydrochinolin-2(l/-/)-on (8): 4-Hydroxy-2-nitroacetanilid (4) (3.03 mmol, 594 mg) wird in einem 25 mi Zweihalskolben unter Stickstoffatmosphäre vorgelegt und mit absolutem MeOH (5 ml) versetzt. Anschiießend wird BF3»Me0H (9.08 mmol, 0.98 ml, 50/50) zugegeben und die Lösung fünf Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird auf -15°C gekühlt. Nach Zugabe von te/t-Butyinitrit (4.54 mmol, 0.54 ml) wird für 20 Minuten gerührt, wobei die Temperatur langsam auf O0C erhöht wird. Nach Zugabe von Natriumacetat (9,08 mmol, 745 mg) fällt ein Festetoff aus, der durch Versetzen mit Methanol (5 ml) aufgelöst wird.Preparation of 7-hydroxy-3,4-dihydroquinolin-2 (1 / - /) - on (8): 4-hydroxy-2-nitroacetanilide (4) (3.03 mmol, 594 mg) is dissolved in a 25 ml two-necked flask under nitrogen atmosphere and treated with absolute MeOH (5 ml). Subsequently, BF 3 »MeOH (9.08 mmol, 0.98 ml, 50/50) is added and the solution is refluxed for five hours. The solution is cooled to -15 ° C. After adding te / t-butyinitrite (4.54 mmol, 0.54 ml), stir for 20 minutes, slowly raising the temperature to 0 ° C. After addition of sodium acetate (9.08 mmol, 745 mg), a solid precipitates, which is dissolved by adding methanol (5 ml).
Anschließend wird Methylacrylat (4.54 mmol, 391 mg, 0.41 ml) und Palladiumacetat (5 mol%, 0.15 mmol, 34 mg) zugegeben. Die Lösung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wird Aktivkohle (85 mg) gegeben und die Reaktionsmischung für 24 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre (1 Bar) gerührt. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert, das Filtrat mit HCl-LÖsung (IN) versetzt und dreimal mit Ethylace- tat (je 20 ml) ausgeschüttelt.Subsequently, methyl acrylate (4.54 mmol, 391 mg, 0.41 ml) and palladium acetate (5 mol%, 0.15 mmol, 34 mg) are added. The solution is stirred for 12 hours at room temperature. Activated carbon (85 mg) is added to the solution and the reaction mixture is stirred for 24 hours under a hydrogen atmosphere (1 bar). The reaction mixture is filtered through Celite, the filtrate is treated with HCl solution (IN) and extracted three times with ethyl acetate (20 ml each time).
Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchroma- tographischer (MTBE) Reinigung wird 7-Hydroxy-3,4-dihydrochinolin-2(l/7)-on (8) als farbloser Feststoff in einer Ausbeute von 73 % (2.21 mmol, 360 mg) erhalten.The combined organic extracts are dried over magnesium sulfate, the drying agent is filtered off and the solvent is removed in vacuo. After purification by column chromatography (MTBE), 7-hydroxy-3,4-dihydroquinoline-2 (1/7) -one (8) is obtained as a colorless solid in a yield of 73% (2.21 mmol, 360 mg).
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 6.95 (d, J = 8.1, IH), 6.41 (dd, J = 2.4, 8.1, IH), 6.35 (d, J = 2.4, IH), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.51 (dd, J = 6.6, 8.4, 2H). 13C NMR (75 MHz, MeOD) δ 174.3, 158.1, 139.8, 129.7, 116.1, 111.0, 104.0, 32.2, 25.6. MS (ESI) m/z = 99 (13 %), 122 (5 %), 164 (100 %). HRMS (ESI) m/z für C9Hi0NO2 [M+H]+; berechnet 164.0712, gefunden 164.0721. Elementaranalyse für C9H9NO2: berechnet C, 66.25 %; H, 5.56 %; N, 8.58 % gefunden C, 65.98 %; H, 5.60 %; N, 8.40 %. Smp. 233°C. Die nachfolgende Figur 1 stellt ein ^-NR-Spektrum und die Figur 2 ein 13C-NMR-Spektrum der obigen Verbindung 8 dar. 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ 6.95 (d, J = 8.1, IH), 6.41 (dd, J = 2.4, 8.1, IH), 6.35 (d, J = 2.4, IH), 2.89 - 2.77 (m , 2H), 2.51 (dd, J = 6.6, 8.4, 2H). 13 C NMR (75 MHz, MeOD) δ 174.3, 158.1, 139.8, 129.7, 116.1, 111.0, 104.0, 32.2, 25.6. MS (ESI) m / z = 99 (13%), 122 (5%), 164 (100%). HRMS (ESI) m / z for C 9 Hi 0 NO 2 [M + H] + ; calculated 164.0712, found 164.0721. Elemental analysis for C 9 H 9 NO 2 : calculated C, 66.25%; H, 5.56%; N, 8.58% found C, 65.98%; H, 5.60%; N, 8.40%. Mp 233 ° C. The following Figure 1 represents a ^ -NR spectrum and Figure 2 is a 13 C-NMR spectrum of the above compound 8.
Beispiel 9: (Beispiel für basenfreie Heck-Reaktion. (£)-Methyl 2-hydroxy-5-(3-methoxy-3- oxoprop-l-enyl)benzoat (2))Example 9: (Example of base-free Heck reaction. (£) -Methyl 2-hydroxy-5- (3-methoxy-3-oxoprop-1-enyl) benzoate (2))
1 2 <99%) Diazoniumsalz 1 (266 mg, 1.0 mmol) wird in trockenem Methanol (5.0 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst, Methylacrylat (170 mg, 2.0 mmol) wird zugegeben, gefolgt von Pd(OAc)2 (5.6 mg, 2,5 mol%). Die Reaktionsmischung wird für 12 Stunden bei 200C gerührt. Anschließend wird Aktivkohle (50 mg) zugegeben, um die Kataiysatorrückstände zu binden. Alle flüchtigen Komponenten werden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit Essigester (25 ml) extrahiert. Nach Filtration über Celite wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wird durch Chromatographie an Silica (Eluens Hexan/Essigester) gereinigt. Ausbeute: 234 mg (99%). Farbloser Feststoff, Smp 94-96°C.1 2 <99%) Diazonium salt 1 (266 mg, 1.0 mmol) is dissolved in dry methanol (5.0 mL) under a nitrogen atmosphere, methyl acrylate (170 mg, 2.0 mmol) is added, followed of Pd (OAc) 2 (5.6 mg, 2.5 mol%). The reaction mixture is stirred for 12 hours at 20 0 C. Activated carbon (50 mg) is then added to bind the catalyst residues. All volatile components are removed in vacuo and the residue is extracted with ethyl acetate (25 ml). After filtration through Celite, the solvent is removed and the residue is purified by chromatography on silica (eluent hexane / ethyl acetate). Yield: 234 mg (99%). Colorless solid, mp 94-96 ° C.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10.94 (s, IH), 7.94 (d, J = 2.0, IH), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.2, IH), 7.57 (d, J = 16.0, IH), 6.95 (d, J = 8.7, IH), 6.29 (d, J = 16.0, IH), 3,94 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 170.0 (0), 167.3 (0), 163.0 (0), 143.4 (1), 134.4 (1), 130.3 (1), 125.8 (0), 118.3 (1), 116.2 (1), 112.5 (0), 52.5 (3), 51.5 (3); IR (neat, cm" *): v 3155 (W), 2953 (w), 1712 (m), 1675 (s), 1635 (s), 1608 (m), 1592 (m), 1491 (m), 1440 (s), 1352 (m), 1308 (m), 1287 (m), 1203 (s), 1167 (s); MS (ESI): m/z 227 ([M+H]+, 18); 205 (100); HRMS (ESI): calcd for C12H13O5 [M+H]+: 237.0763, found: 237,0766; Anal, calcd for Ci2H12O5: C, 61.0; H, 5.1, found: C, 60.9; H, 4.9. Die nachfolgenden Figuren 3 und 4 stellen die 1H-NMR und 13C-NMR- und 13C-NMR-Spektren der obigen Verbindung 2 dar. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 10.94 (s, IH), 7.94 (d, J = 2.0, IH), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.2, IH), 7.57 (d, J = 16.0, IH), 6.95 (d, J = 8.7, IH), 6.29 (d, J = 16.0, IH), 3.94 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ 170.0 (0), 167.3 (0), 163.0 (0), 143.4 (1), 134.4 (1), 130.3 (1), 125.8 (0), 118.3 (1) , 116.2 (1), 112.5 (0), 52.5 (3), 51.5 (3); IR (neat, cm " *): v 3155 (W), 2953 (w), 1712 (m), 1675 (s), 1635 (s), 1608 (m), 1592 (m), 1491 (m), 1440 (s), 1352 (m), 1308 (m), 1287 (m), 1203 (s), 1167 (s); MS (ESI): m / z 227 ([M + H] + , 18); 205 (100); HRMS (ESI): calcd for C 12 H 13 O 5 [M + H] +: 237.0763, found: 237.0766; Anal, calcd for C 2 H 12 O 5: C, 61.0; H, 5.1, found: C, 60.9; H, 4.9 The following Figures 3 and 4 represent the 1 H-NMR and 13 C-NMR and 13 C-NMR spectra of the above compound 2.
* * * * * *

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zur Herstellung eines Kreuzkuppiungsproduktes unter Verwendung eines benzolischen Diazoniumsalzes gemäß der allgemeinen Formel (I)1. A process for the preparation of a cross-coupling product using a diazonium benzene salt according to the general formula (I)
wobei die Reste R1, R2/ R3/ R4 und R5, unabhängig voneinanander, Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Nitro-, Cyano-, Hydroxy-, Acetyl- und/oder Diazogruppen darstellen und X BF4, Cl, F, SO3CH3, CO2CH3, PF6, CIO2CH3 oder CIO4 darstellt, umfassend die Schritte (a) Bereitstellen eines benzolischen Amides, das mit Ausnahme der Diazofunktion die gleichen Substituenten Ri, R2, R3, R4 und R5 wie das benzolische Diazoniumsalz der allgemeinen Formel (I) aufweist, und hydrolytisches Spalten des Amides zu einem Amin oder Bereitstehen eines entsprechenden Amines, where the radicals R 1 , R 2 / R 3 / R 4 and R 5 , independently of one another, are hydrogen, halogen, an alkyl, alkenyl, aryl, alkoxy, aryloxy, nitro, cyano, hydroxy, And X is BF 4 , Cl, F, SO 3 CH 3 , CO 2 CH 3 , PF 6 , CIO 2 CH 3 or CIO 4 , comprising the steps of (a) providing a benzene amide with the exception of the diazo function, having the same substituents R 1, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 as the benzene diazonium salt of the general formula (I), and hydrolytically cleaving the amide to an amine or providing a corresponding amine;
(b) Diazotieren des so erhalten oder bereitgestellten Amines mit einem Nitrit und (c ) anschließendes Umsetzen des benzolischen Diazoniumsalzes mit einem Kupp- iungspartner in Gegenwart eines Katalysators unter Bildung eines Kreuzkuppiungsproduktes, wobei der Kupplungspartner durch die allgemeine Formel (II)(b) diazotizing the thus obtained or provided amine with a nitrite and (c) subsequently reacting the benzene diazonium salt with a coupling partner in the presence of a catalyst to form a cross-coupling product, the coupling partner being represented by the general formula (II)
dargestellt ist, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxyalkyl- reste, Carboxyarylreste, Alkylreste, Arylreste, Alkoxyreste, Aryloxyreste, wobei die Reste jeweils Si, N, S, O und oder Halogen-Atome enthalten können, darstellen oder R6 und R7 mit der Doppelbindung einen aromatischen Ring bilden, der mit R8 und ein bis vier weiteren Substituenten, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigten (Ci-C6)-Alkylgruppe, einer (C3-C7)-Cydoalkylgruppe, einer geradkettigen oder verzweigten einer geradkettigen oder verzweigten (Ci-C6)-A!koxygruppe, Halogen, der Hydroxygruppe, einer Amino-, Di(CrCo)- alkylamino-, Nitro-, Acetyl-, Cyan-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Phenyl- und 4-Methoxyphenylgruppe, versehen sein kann und Y = H, -B(OR)2, -SnR3, -ZnR, -SiR3 oder Mg (Halogen) darsteiit und wobei wenigstens die Schritte (b) und (c) ohne zwischenge- schaltete Isolierung eines Zwischenproduktes durchgeführt werden,R 6 , R 7 and R 8 are identical or different and are hydrogen, carboxyalkyl radicals, carboxyaryl radicals, alkyl radicals, aryl radicals, alkoxy radicals, aryloxy radicals, where the radicals may each contain Si, N, S, O and or halogen atoms or R 6 and R 7 having the double bond form an aromatic ring substituted by R 8 and one to four further substituents, independently of one another, selected from the group consisting of a straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl group, a (C 3 -C 7 ) -Cydoalkylgruppe, a straight-chain or branched a straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkoxy group, halogen, the hydroxy group, an amino, di (C 1 -C 6) -alkylamino, nitro, acetyl, cyano, benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl , Phenyl and 4-methoxyphenyl, and Y = H, -B (OR) 2 , -SnR 3 , -ZnR, -SiR 3 or Mg (halo) thereof and wherein at least steps (b) and (c ) without intermediate isolation of an intermediate product,
2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass alle drei Schritte (a) bis (c) ohne zwischengeschaltete Isolierung eines Zwischenproduktes durchgeführt werden.2, Method according to claim 1, characterized in that all three steps (a) to (c) without intermediate isolation of an intermediate product are performed.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das benzolische Diazoniumsalz ein phenolisches Diazoniumsalz ist.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the benzene diazonium salt is a phenolic diazonium salt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxygruppe des phenolischen Diazoniumsalzes keine Schutzgruppe aufweist,4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the hydroxyl group of the phenolic diazonium salt has no protective group,
5. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das im Schritt (b) erhaltene diazotierte Zwischenprodukt durch Zugabe eines Komplexanionsalzes mit einem Anton in Form von BF4 ', PF6 ' und/oder CIO4 " in das Diazoniumsalz überführt wird.5. The method according to at least one of the preceding claims, characterized in that the diazotized intermediate obtained in step (b) by addition of a Komplexanionsalzes with an Anton in the form of BF 4 ' , PF 6 ' and / or CIO 4 "transferred to the diazonium salt becomes.
6. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrolytische Spaltung im Schritt (a) mit einer Mineralsäure oder Fluo- roborsäure durchgeführt wird.6. The method according to at least one of the preceding claims, characterized in that the hydrolytic cleavage in step (a) is carried out with a mineral acid or fluoroboric acid.
7. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrolytische Spaltung im Schritt (a) in einem alkoholischen Lösungsmittel, das eine Mineraisäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure oder Fluoroborsäure enthält, durchgeführt wird, wobei der Alkohol insbesondere ein C1-C4-AIkOhOl darstellt.7. The method according to at least one of the preceding claims, characterized in that the hydrolytic cleavage in step (a) in an alcoholic solvent containing a Mineraisäure, in particular hydrochloric acid or Fluoroborsäure is carried out, wherein the alcohol is in particular a C 1 -C 4 -AIkOhOl represents.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als alkoholisches Lösungsmittel Methanol, Ethanol, n-Propanol und/oder Iεopropanol eingesetzt werden. 8. The method according to claim 7, characterized in that are used as the alcoholic solvent methanol, ethanol, n-propanol and / or Iεopropanol.
9. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrolytische Spaltung des Amids im Schritt (a) bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und 1100C, insbesondere zwischen etwa 50 und 800C, durchgeführt wird.9. The method according to at least one of the preceding claims, characterized in that the hydrolytic cleavage of the amide in step (a) at a temperature between about 20 and 110 0 C, in particular between about 50 and 80 0 C, is performed.
10. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Diazotierung im Schritt (b) zwischen etwa -10 und +1O0C, insbesondere zwischen etwa -5 und +5°C durchgeführt wird.10. The method according to at least one of the preceding claims, characterized in that the diazotization in step (b) between about -10 and + 1O 0 C, in particular between about -5 and + 5 ° C is performed.
11. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator im Schritt (c) ein Übergangsmetall-Katalysator, insbesondere ein Palladium-Katalysator eingesetzt wird.11. The method according to at least one of the preceding claims, characterized in that the catalyst used in step (c) is a transition metal catalyst, in particular a palladium catalyst.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator Pd(OAc)2 oder Pd2(dba)3CHCI3 eingesetzt ist.12. The method according to claim 11, characterized in that as catalyst Pd (OAc) 2 or Pd 2 (dba) 3 CHCl 3 is used.
13. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass vor der Durchführung des Schritts (b) dem Reaktionsgemisch eine Base, insbesondere eine sich in dem Reaktionsgemisch gut lösende Base zur Abpufferung der im Schritt (b) entstehenden Säure zugegeben wird.13. The method according to at least one of the preceding claims, characterized in that before the implementation of step (b) the reaction mixture, a base, in particular a good dissolving in the reaction mixture base for buffering the acid formed in step (b) is added.
14. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung des Schritts (c) in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das auf Methanol, Ethanol, Acetonitril und/oder Wasser beruht.14. The method according to at least one of the preceding claims, characterized in that the reaction of step (c) is carried out in a solvent based on methanol, ethanol, acetonitrile and / or water.
15. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung des Schritts (c) bei einer Temperatur von etwa -10 bis 600C, insbesondere von etwa 20 bis 300C durchgeführt wird.15. The method according to at least one of the preceding claims, characterized in that the reaction of step (c) at a temperature of about -10 to 60 0 C, in particular from about 20 to 30 0 C is performed.
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