EP2411364A1 - Anticancer compounds, preparation thereof, and therapeutic use thereof - Google Patents

Anticancer compounds, preparation thereof, and therapeutic use thereof

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Publication number
EP2411364A1
EP2411364A1 EP10715954A EP10715954A EP2411364A1 EP 2411364 A1 EP2411364 A1 EP 2411364A1 EP 10715954 A EP10715954 A EP 10715954A EP 10715954 A EP10715954 A EP 10715954A EP 2411364 A1 EP2411364 A1 EP 2411364A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
compound according
hydrogen atom
crc
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP10715954A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Jérome ARIGON
Claude Bernhart
Monsif Bouaboula
Romain Combet
Samir Jegham
Sandrine Hilairet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of EP2411364A1 publication Critical patent/EP2411364A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides

Definitions

  • the present invention relates to novel anticancer compounds, the compositions containing them and their therapeutic application, especially as anticancer agents.
  • the invention also relates to the process for the preparation of these compounds as well as to some of the intermediate products.
  • WO 99/31064 discloses compounds of formula (A):
  • G represents especially the group - (CRgRioWRs in which m is 0 or 1
  • R 9 and R 10 may represent a hydrogen atom or an alkyl group and R 8 represents an aralkyl group, a monocyclic aromatic or heteroaromatic group which may contain 1 to 3 heteroatoms (N, O or S) or a bicyclic or tricyclic aromatic group
  • R 8 may be optionally substituted by: halogen, - CN, alkyl, fluoroalkyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl, -OH, hydroxyalkyl, alkoxy (- Oalkyl), aryloxy (-Oaryl), mercapto (-SH), alkylthio (-Salkyl), arylthio (-Saryl), carboxy (-COOH), carboxyalkyl (-alkyl-COOH), carboxyalkenyl (-alkenyl-COOH), alkoxycarbonyl (- COOal
  • a halogen atom a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • An alkyl group a saturated aliphatic hydrocarbon group comprising from 1 to 6 carbon atoms (advantageously 1 to 4 carbon atoms) of formula C n H 2n + I -, obtained by removing a hydrogen atom from an alkane.
  • the alkyl group can be linear or branched.
  • An alkylene group a divalent group of formula -CH 2n -, obtained by removing two hydrogen atoms of an alkane on two different carbon atoms of said alkane;
  • alkoxy group a -O-alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
  • a cycloalkyl group a cyclic alkyl group comprising between 3 and 8 carbon atoms, all the carbon atoms being involved in the cyclic structure.
  • heterocycloalkyl group a cycloalkyl group comprising at least one heteroatom (O, S, N) engaged in the ring and connected to the carbon atoms forming the ring.
  • heteroatom O, S, N
  • pyrrolidinyl piperidinyl, piperazinyl or N- (C 1 -C 4 ) alkyl-piperazinyl, azepanyl, thiomorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxothiomorpholinyl groups.
  • the present invention relates to a compound of formula (I):
  • W represents a - (CrC 4 ) alkylene-CH 2 CH 2 - group
  • R 1 represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 alkyl), (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or phenyl group; R 1 represents a hydrogen atom or a group (C 1 -C 6 alkyl);
  • Z and Z ' represent N or CH. More particularly, Z and Z 'may respectively represent N and CH; CH and CH or N and N:
  • R 1 represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group, for example cyclopropyl, a phenyl group.
  • R ' 1 represents a hydrogen atom or a group (CrC 6 ) alkyl. More particularly, R 1 represents a hydrogen atom.
  • R 1 and / or R ' 1 may be chosen from those described in Table I.
  • R 2 represents:
  • a (C 3 -C 6) cycloalkyl group such as for example the cyclopropyl or cyclopentyl group;
  • the heterocycloalkyl group formed by R 3 and R b may be, for example, the pyrrolidinyl group
  • the heterocycloalkyl group formed by R a and R b may be optionally substituted by one or more substituents, which are identical to or different from each other when there are several of them, chosen from: -OH; (CrC 4 ) alkoxy: for example methoxy; (CrC 4 ) alkyl: for example methyl.
  • the substituted heterocycloalkyl may be the 3-hydroxypiperidinyl group
  • the pyridine ring may comprise from 1 to 4 substituents R 3 chosen from a hydrogen or fluorine atom, a (dC 4 ) alkyl group or -NR c R d in which R c and R d represent an atom of hydrogen or a (CrC 4 ) alkyl group.
  • R3 is in the 5 and / or 6 position on the pyridine ring.
  • the number of substituents R3 is 1 and / or R3 is in the 5 or 6 position on the pyridine ring as shown below: position 6 position 5
  • R3 is even more preferentially in the 6-position.
  • R3 represents a hydrogen atom or -NH 2 .
  • W represents a group - (C 1 -C 4 ) alkylene-CH 2 CH 2 -, in particular the group - (CH 2 ) m -, m being an integer between 1 and 6.
  • R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl
  • the double bond on the pyridine ring may be in E or Z form. Preferably, they are in E form.
  • the compounds of the invention may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are also part of the invention. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds also form part of the invention.
  • the compounds according to the invention may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of combinations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • the compounds may have one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures are part of the invention.
  • the subject of the invention is the process for preparing the compounds of the invention as well as some of the reaction intermediates.
  • step (i) a Sonogashira type coupling between Pi and P 2 is performed to obtain P 3 .
  • HaI represents a halogen atom (chlorine, bromine, iodine)
  • ALK represents the (Cr C 4 ) alkylene group, in particular the group - (CH 2 ) m -
  • PG represents a group protecting the amine function, for example the BOC
  • U represents OH or a halogen atom, such as chlorine.
  • the coupling is carried out in the presence of a palladium complex (in the oxidation state (O) or (N)) in a solvent in basic medium.
  • the palladium complex may be for example Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (OAc) 2 , PdCl 2 (dppf) or bis (di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine) dichloropalladium (II).
  • a copper (I) salt such as cuprous chloride, is generally required as a cocatalyst of the palladium complex.
  • a copper salt such as, for example, the Pd 2 (dba) 3 , P (t-Bu) 3 , and 3 N system in THF (Eur J. Org Chem 2000, 3679).
  • the coupling is carried out in the presence in a basic medium, which may be, for example, K 2 CO 3 , NaHCO 3 , and 3 N, K 3 PO 4 , Ba (OH) 2 , NaOH, KF, CsF, Cs 2 CO 3.
  • the coupling can be conducted in a mixture of a polar solvent, for example DMF.
  • the temperature is between 50 and 120 ° C. The duration of the reaction may in certain cases exceed long (see conditions of ex.1).
  • step (ii) the -C ⁇ C- bond is hydrogenated.
  • Hydrogen can be used in the presence of a metal catalyst, for example palladium deposited on a solid support (eg Pd / C).
  • the hydrogenation can be carried out for example at room temperature, with hydrogen under a pressure of the order of 1 atm in the presence of palladium on carbon, for a period of about 20-30 min. See for example the conditions of ex.1.5.
  • There are other techniques for hydrogenating -C ⁇ C- bonds into -CH 2 CH 2 - bonds which are known to those skilled in the art.
  • step (iii) P 4 is deprotected, for example by acid treatment when PG is BOC.
  • U represents an acid
  • the amidification can be carried out advantageously in the presence of an acid activator (also called
  • Coupling agent such as, for example, benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (or BOP, CAS No. 56602-33-6, see also Castro, B.,
  • Ps is obtained from P 7 acid by monosubstitution with an amine of formula R 1 R 1 NH.
  • the reaction may be carried out at room temperature and in a protic solvent such as an alcohol or water or in an aprotic solvent such as THF (see also ex.1.1. ).
  • a strong base such as for example LiHMDS (((CH 3 ) 3 Si) 2 NLi) is added and the reaction is carried out under heat.
  • P 7 is a 2,6-dihalogenonicotinic acid, for example 2,6-dichloronicotinic acid which is commercial;
  • Ps can also be obtained from the commercial compound 5-pyrimidinecarboxylic acid, 2,4-dichloroethyl ester:
  • Pi is obtained from Ps acid by amidification using the amine R 2 NH 2 or a salt of this amine, for example the hydrochloride.
  • Amidification can advantageously be carried out in the presence of an acid activator (also called “coupling agent”) such as for example benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (or BOP, CAS No. 56602-33- 6, see also Castro, B., Dormoy, JR Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219).
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a base (such as triethylamine) at room temperature, in a solvent such as tetrahydrofuran (THF) or dimethylformamide (DMF).
  • a base such as triethylamine
  • solvent such as tetrahydrofuran (THF) or dimethylformamide (DMF).
  • Scheme 4 is obtained from Pg according to Scheme 4 by conversion of the alcohol functional group to the amine function via the intermediate P 10 carrying the mesyl leaving group, followed by protection of Pu with PG. It is also possible to use sodium azide in place of NH 3 to azide function, which is then converted to amine function (see Tetrahedron Scheme II 1987, 43 (21), 5145-58 and Tetrahedron 2008 Scheme 1, 64, 3578-3588).
  • N- (2-aminoethyl) thiamorpholin-1-oxide CAS No. 1017791-77-3, sold by Sinova Inc. 3 Bethesda Metro Center, Suite 700, Bethesda, MD, 20814, USA.
  • a method for obtaining compounds for which R 2 represents a group (CrC ⁇ ) alkyl substituted with the group -NR a R b in which R 3 and R b together with the nitrogen atom to which they are connected form the group (C 4 -C 6 ) heterocycloalkyl optionally comprising in the ring the group -S (O) q with q 0, 1 or 2 or the group -NH- or -N (CrC 4 ) alkyl is described in Scheme 5 and is inspired of Scheme 3 of Bioorg, Chem Chem 2007, 15, 365-373 or Scheme 2 of Bioorg, Chem Chem Lett 2008, 18, 1378-1381:
  • Figure 5 Another method described in Figure 6 is based on Figure 2 of Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1938-1940: Ba gg hydrogenation NC- (C 1 -C 5 ) Alk-Br + NHR a R b "NC- (C 1 -C 5 ) Alk-NR 3 R, - NH 2 - (C 1 -C 5 ) AIk-NR 3 R,
  • trans-3- (3-pyridyl) acrylic acid is marketed by Sigma-Aldrich.
  • (6-Aminopyridin-3-yl) acrylic acid (CAS No. 234098-57-8, compound E: CAS No. 167837-43-6) is described in J.Med.Chem. 2002, 45 (15), 3246-3256 (see diagram 4).
  • P 6 can be prepared from bromoaniline and acrylic acid according to the teachings of J.Med.Chem. 2002, 45 (15), 3246-3256.
  • P 6 can also be prepared according to J.Org.Chem. 1998, 63, 8785-8789 from the corresponding beta-formylpyridine or according to J.Med.Chem. 1989, 32 (3), 583-93 from 2-chloro-5-nitro-pyridine.
  • an acylating agent such as, for example, SOCI 2 or (COCI) 2 .
  • Pg can be either commercially available (for example, 3-butyn-1-ol CAS No. 927-74-2 or 2-propyn-1-ol CAS No. 107-19-7) is prepared according to the known methods of the skilled person.
  • a protecting group to protect one or more chemical function (s), including a primary or secondary amine function.
  • R 3 and R b both represent a hydrogen atom
  • the amidification of Scheme 2 is carried out using for R 2 NH 2 the compound 2 HN- (d-C ⁇ ) alkyl-NH-PG, where PG represents advantageously BOC (tert-butoxycarbonyl) .
  • PG represents advantageously BOC (tert-butoxycarbonyl) .
  • the heterocycloalkyl group formed by R 3 and R b represents the group piperazinyl
  • the function -NH- can advantageously be protected by using
  • the chemical function (s) is / are then obtained by a deprotection step (final or intermediate) whose conditions depend on the nature of the protected function (s) and protective group used.
  • a deprotection step final or intermediate
  • the deprotection step is carried out in acidic medium using, for example, HCl or trifluoroacetic acid (TFA).
  • the deprotection step is carried out in acidic medium using, for example, HCl or trifluoroacetic acid (TFA).
  • TFA trifluoroacetic acid
  • the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound as defined above in combination with a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the excipient is selected from the usual excipients known to those skilled in the art according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • the mode of administration may be, for example, orally or intravenously.
  • the subject of the invention is a medicinal product which comprises a compound as defined above and the use of a compound as defined above, for the manufacture of a medicament. It can be useful for treating a pathological condition, especially cancer.
  • the drug (as well as a compound according to the invention) may be administered in combination with one (or more) anticancer drugs. This treatment can be administered simultaneously, separately or sequentially. The treatment will be adapted by the practitioner according to the patient and the tumor to be treated.
  • the invention also relates to a method for treating the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. hydrates or solvates.
  • the compounds were analyzed by HPLC-UV-MS coupling (liquid chromatography, ultraviolet (UV) detection and mass detection).
  • the apparatus used consists of an Agilent chromatographic chain equipped with an Agilent diode array detector and a ZQ Waters single quadrupole mass spectrometer or a Quattro-MicroWaters triple quadrupole mass spectrometer.
  • the liquid chromatography / mass spectrometry (LC / MS) spectra were recorded in electrospray (ESI) positive mode, in order to observe the ions resulting from the protonation of analyzed compounds (MH + ) or the formation of adducts with other cations such as Na + , K + , etc.
  • the ionization parameters are as follows: cone voltage: 20 V; capillary voltage: 3 kV; source temperature: 120 ° C. desolvation temperature: 450 ° C .; gas desolvation: N 2 at 450 L / h.
  • HPLC conditions are chosen from one of the following methods:
  • HCT116 ATCC-CCL247
  • PC3 ATCC-CRL1435.
  • MTS 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -5- (3-carboxymethoxyphenyl) -2- (4-sulfophenyl) -2H-tetrazolium.
  • MTS mitochondrial capacity of living cells is measured to transform MTS into a colored compound after 72 hours of incubation of the test compound. The concentration of compound which leads to 50% loss of proliferation and cell viability is noted as IC 5 O.

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Abstract

The invention relates to nicotinamide derivatives that can be used as anticancer drugs.

Description

COMPOSES ANTICANCEREUX, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE ANTICANCER COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
La présente invention se rapporte à de nouveaux composés anticancéreux, les compositions les contenant et leur application en thérapeutique, notamment comme anticancéreux. L'invention se rapporte aussi au procédé de préparation de ces composés ainsi qu'à certains des produits intermédiaires.The present invention relates to novel anticancer compounds, the compositions containing them and their therapeutic application, especially as anticancer agents. The invention also relates to the process for the preparation of these compounds as well as to some of the intermediate products.
[Art antérieur][Prior art]
WO 99/31064 décrit des composés de formule (A) :WO 99/31064 discloses compounds of formula (A):
dans laquelle A représente notamment un groupe alkylène dans lequel une unité méthylène peut être substituée par un fragment O, S, C=O, NH, SO, SO2 dans toute position non adjacente au motif amide -C(=O)-NR3-. D représente un groupe alkylène, alkénylène, alkinylène contenant au moins 3 atomes de carbone, dans lequel de 1 à 3 unité(s) méthylène peut être substituée par un fragment O, S, C=O, NH, SO, SO2. G représente notamment le groupe -(CRgRioWRs dans lequel m vaut O ou 1 , R9 et R10 peuvent représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R8 représente un groupe aralkyle, un groupe aromatique ou hétéroaromatique monocyclique pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes (N, O ou S) ou un groupe aromatique bi- ou tricyclique. R8 peut être éventuellement substitué par : halogène, - CN, alkyle, fluoroalkyle, cycloalkyle, aralkyle, aryle, -OH, hydroxyalkyle, alcoxy (-Oalkyle), aryloxy (-Oaryle), mercapto (-SH), alkylthio (-Salkyle), arylthio (-Saryle), carboxy (-COOH), carboxyalkyle (-alkyle-COOH), carboxyalkényle (-alkényle-COOH), alkoxycarbonyle (- COOalkyle), nitro (-NO2), amino (-NH2), aminoalkyle (-alkyle-NH2), mono-alkylamino (- NHalkyle), di-alkylamino (-N(alkyle)2). Cette demande ne décrit ni ne suggère les composés de l'invention qui comprennent un groupe -CH=CH- sur l'un des deux noyaux pyridine ainsi que les groupes -C(=O)NHR2 et -NRiR'-i sur l'autre noyau pyridine. in which A represents in particular an alkylene group in which a methylene unit may be substituted by an O, S, C = O, NH, SO, SO 2 fragment in any position not adjacent to the amide -C (= O) -NR 3 unit -. D represents an alkylene, alkenylene, alkinylene group containing at least 3 carbon atoms, in which from 1 to 3 methylene units may be substituted with an O, S, C = O, NH, SO, SO 2 moiety. G represents especially the group - (CRgRioWRs in which m is 0 or 1, R 9 and R 10 may represent a hydrogen atom or an alkyl group and R 8 represents an aralkyl group, a monocyclic aromatic or heteroaromatic group which may contain 1 to 3 heteroatoms (N, O or S) or a bicyclic or tricyclic aromatic group R 8 may be optionally substituted by: halogen, - CN, alkyl, fluoroalkyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl, -OH, hydroxyalkyl, alkoxy (- Oalkyl), aryloxy (-Oaryl), mercapto (-SH), alkylthio (-Salkyl), arylthio (-Saryl), carboxy (-COOH), carboxyalkyl (-alkyl-COOH), carboxyalkenyl (-alkenyl-COOH), alkoxycarbonyl (- COOalkyl), nitro (-NO2), amino (-NH 2 ), aminoalkyl (-alkyl-NH 2 ), mono-alkylamino (-NHalkyl), di-alkylamino (-N (alkyl) 2 ). describes or suggests the compounds of the invention which comprise a group -CH = CH- on one of the two pyridine rings as well as the groups -C (= O) NHR 2 and -NRiR'-i on the pyridine ring.
[Description de l'invention] Définitions utilisées[Description of the invention] Definitions used
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :In the context of the present invention, the following terms mean:
• un atome d'halogène : un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ;A halogen atom: a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom;
• un groupe alkyle : un groupe hydrocarboné aliphatique saturé comprenant de 1 à 6 atomes de carbone (avantageusement, de 1 à 4 atomes de carbone) de formule CnH2n+I-, obtenu en enlevant un atome d'hydrogène d'un alcane. Le groupe alkyle peut être linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso-butyle, tertio-butyle, pentyle, 2,2-diméthylpropyle, hexyle ; « un groupe alkylène : un groupe divalent de formule brute -CH2n-, obtenu en enlevant deux atomes d'hydrogène d'un alcane sur deux atomes de carbone différents dudit alcane ;An alkyl group: a saturated aliphatic hydrocarbon group comprising from 1 to 6 carbon atoms (advantageously 1 to 4 carbon atoms) of formula C n H 2n + I -, obtained by removing a hydrogen atom from an alkane. The alkyl group can be linear or branched. By way of examples, mention may be made of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, 2,2-dimethylpropyl and hexyl groups; "An alkylene group: a divalent group of formula -CH 2n -, obtained by removing two hydrogen atoms of an alkane on two different carbon atoms of said alkane;
• un groupe alcoxy : un groupe -O-alkyle, où le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus ;An alkoxy group: a -O-alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
• un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comprenant entre 3 et 8 atomes de carbone, tous les atomes de carbone étant engagés dans la structure cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ;A cycloalkyl group: a cyclic alkyl group comprising between 3 and 8 carbon atoms, all the carbon atoms being involved in the cyclic structure. By way of examples, mention may be made of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups;
• groupe hétérocycloalkyle : un groupe cycloalkyle comprenant au moins un hétéroatome (O, S, N) engagé dans le cycle et relié aux atomes de carbone formant le cycle. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou N-(Cr C4)alkyle-pipérazinyle, azépanyle, thiomorpholinyle, 1-oxo-thiomorpholinyle, 1 ,1-dioxo- thiomorpholinyle.• heterocycloalkyl group: a cycloalkyl group comprising at least one heteroatom (O, S, N) engaged in the ring and connected to the carbon atoms forming the ring. By way of examples, mention may be made of pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or N- (C 1 -C 4 ) alkyl-piperazinyl, azepanyl, thiomorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxothiomorpholinyl groups.
Selon un 1er aspect, la présente invention a pour objet un composé de formule (I) :According to a 1st aspect, the present invention relates to a compound of formula (I):
dans laquelle : in which :
• Z et Z' représentent N ou CH ;• Z and Z 'represent N or CH;
• W représente un groupe -(CrC4)alkylène-CH2CH2- ;W represents a - (CrC 4 ) alkylene-CH 2 CH 2 - group;
• Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe (CrCβJalkyle, (C3-C6)cycloalkyle, phényle ; • R'i représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CrCβJalkyle ;R 1 represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 alkyl), (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or phenyl group; R 1 represents a hydrogen atom or a group (C 1 -C 6 alkyl);
• R2 représente :• R 2 represents:
- un groupe (C3-C6)cycloalkyle ;a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group;
- un groupe (CrCβJalkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (CrC4)alcoxy ; o un groupe -NRaRb dans lequel R3 et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrCβJalkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(O)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou -N(CrC4)alkyle- et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi un groupe -OH ; (CrC4)alcoxy ou (CrC4)alkyle ; • R3 représente au moins un substituant du noyau pyridine choisi parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (CrC4)alkyle ou -NRcRd dans lequel Rc et Rd représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC4)alkyle.a (CrCβ) alkyl group, optionally substituted with: one or more hydroxyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy groups, a group -NR a R b in which R 3 and R b represent, independently of one another, an atom of hydrogen or a group (CrCβ) alkyl or together with the nitrogen atom to which they are attached form a (C 4 -C 6 ) heterocycloalkyl group optionally comprising in the ring the group -S (O) q with q = 0, 1 or 2 or the -NH- or -N (CrC 4 ) alkyl- group and being optionally substituted with one or more substituents, which are identical or different from each other when there are several, selected from a group -OH ; (CrC 4 ) alkoxy or (CrC 4 ) alkyl; R 3 represents at least one substituent of the pyridine ring chosen from a hydrogen or fluorine atom, a (CrC 4 ) alkyl group or -NR c R d in which R c and R d represent a hydrogen atom or a group (CrC 4 ) alkyl.
Z et Z' représentent N ou CH. Plus particulièrement, Z et Z' peuvent représenter respectivement N et CH ; CH et CH ou N et N :Z and Z 'represent N or CH. More particularly, Z and Z 'may respectively represent N and CH; CH and CH or N and N:
C1 °2 C3 C1 ° 2 C 3
Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe (CrC6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, par exemple cyclopropyle, un groupe phényle. R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle. Plus particulièrement, R^ représente un atome d'hydrogène. On pourra choisir R1 et/ou R'1 parmi ceux décrits dans le tableau I.R 1 represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group, for example cyclopropyl, a phenyl group. R ' 1 represents a hydrogen atom or a group (CrC 6 ) alkyl. More particularly, R 1 represents a hydrogen atom. R 1 and / or R ' 1 may be chosen from those described in Table I.
R2 représente :R 2 represents:
- un groupe (C3-C6)cycloalkyle, tel que par exemple le groupe cyclopropyle ou cyclopentyle ;a (C 3 -C 6) cycloalkyl group, such as for example the cyclopropyl or cyclopentyl group;
- un groupe (CrC6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupe(s) -OH ou (CrC4)alcoxy, par exemple méthoxy ; o un groupe -NRaRb dans lequel R3 et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrCβJalkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= O, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou -N(CrC4)alkyle-. q représente plus particulièrement 1 ou 2.a (CrC 6 ) alkyl group, optionally substituted by: one or more -OH or (CrC 4 ) alkoxy groups, for example methoxy; a group -NR a R b in which R 3 and R b represent, independently of each other, a hydrogen atom or a group (CrCβ) alkyl or together with the nitrogen atom to which they are attached a group (C 4 -C 6 ) heterocycloalkyl optionally comprising in the ring the group -S (O) q with q = O, 1 or 2 or the group -NH- or -N (C 1 -C 4 ) alkyl-q is more particularly 1 or 2.
Le groupe hétérocycloalkyle formé par R3 et Rb peut être par exemple le groupe pyrrolidinyleThe heterocycloalkyl group formed by R 3 and R b may be, for example, the pyrrolidinyl group
( ) ou N-(CrC4)alkyle-pipérazinyle( ) or N- (CrC 4 ) alkyl-piperazinyl
), 1-oxo-thiomorpholinyle ). ), 1-oxo-thiomorpholinyl ).
Le groupe hétérocycloalkyle formé par Ra et Rb peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi : -OH ; (CrC4)alcoxy : par exemple méthoxy ; (CrC4)alkyle : par exemple méthyle. Ainsi, l'hétérocycloalkyle substitué pourra être le groupe 3-hydroxypipéridinyleThe heterocycloalkyl group formed by R a and R b may be optionally substituted by one or more substituents, which are identical to or different from each other when there are several of them, chosen from: -OH; (CrC 4 ) alkoxy: for example methoxy; (CrC 4 ) alkyl: for example methyl. Thus, the substituted heterocycloalkyl may be the 3-hydroxypiperidinyl group
,5-diméthyl-pipéridinyle ( h ), cis-2,6-diméthyl-pipéridinyle ( * ). 5-dimethyl-piperidinyl ( h ), cis-2,6-dimethyl-piperidinyl (*).
Le noyau pyridine peut comprendre de 1 à 4 substituants R3 choisi(s) parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (d-C4)alkyle ou -NRcRd dans lequel Rc et Rd représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC4)alkyle. De préférence, R3 est en position 5 et/ou 6 sur le noyau pyridine. De préférence, le nombre de substituants R3 est égal à 1 et/ou R3 est en position 5 ou 6 sur le noyau pyridine comme cela est représenté ci- dessous : position 6 position 5The pyridine ring may comprise from 1 to 4 substituents R 3 chosen from a hydrogen or fluorine atom, a (dC 4 ) alkyl group or -NR c R d in which R c and R d represent an atom of hydrogen or a (CrC 4 ) alkyl group. Preferably, R3 is in the 5 and / or 6 position on the pyridine ring. Preferably, the number of substituents R3 is 1 and / or R3 is in the 5 or 6 position on the pyridine ring as shown below: position 6 position 5
R3 est encore plus préférentiellement en position 6. De préférence, R3 représente un atome d'hydrogène ou -NH2.R3 is even more preferentially in the 6-position. Preferably, R3 represents a hydrogen atom or -NH 2 .
W représente un groupe -(Ci-C4)alkylène-CH2CH2-, en particulier le groupe -(CH2)m-, m étant un entier entre 1 et 6.W represents a group - (C 1 -C 4 ) alkylene-CH 2 CH 2 -, in particular the group - (CH 2 ) m -, m being an integer between 1 and 6.
On distingue le sous-groupe de formule (T) :We distinguish the subgroup of formula (T):
dans laquelle Ri représente un groupe (CrC6)alkyle, R2 représente un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué par un groupe -NRaRb dans lequel R3 et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrCβJalkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(O)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe - NH- ou -N(d-C4)alkyle-, et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe -NRcRd tel que défini précédemment, positionné en position 5 ou 6 sur le noyau pyridine et m est un entier entre 1 et 6. wherein R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl, R 2 is (C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with a group -NR a R b in which R 3 and R b independently of one another represent a hydrogen atom or a group (CrCβ) alkyl or together with the nitrogen atom to which they are attached; a (C 4 -C 6 ) heterocycloalkyl group optionally comprising in the ring the group -S (O) q with q = 0, 1 or 2 or the group - NH- or -N (dC 4 ) alkyl-, and R 3 represent a hydrogen atom or a group -NR c R d as defined above, positioned in position 5 or 6 on the pyridine ring and m is an integer between 1 and 6.
La double liaison sur le noyau pyridine peut être sous forme E ou Z. De préférence, ils sont sous forme E.The double bond on the pyridine ring may be in E or Z form. Preferably, they are in E form.
Les composés de l'invention, y compris les composés exemplifiés, peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font également partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés font également partie de l'invention. Les composés selon l'invention peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.The compounds of the invention, including the exemplified compounds, may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are also part of the invention. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds also form part of the invention. The compounds according to the invention may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of combinations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
Les composés peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges font partie de l'invention.The compounds may have one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures are part of the invention.
Selon un 2ΘmΘ aspect, l'invention a pour objet le procédé de préparation des composés de l'invention ainsi que certains des intermédiaires réactionnels.According to a second aspect, the subject of the invention is the process for preparing the compounds of the invention as well as some of the reaction intermediates.
Préparation des composés de formule (I)Preparation of compounds of formula (I)
Ces composés peuvent être préparés selon le Schéma 1. Schéma 1 These compounds can be prepared according to Scheme 1. Scheme 1
On réalise à l'étape (i), un couplage de type Sonogashira entre Pi et P2 pour obtenir P3. HaI représente un atome d'halogène (chlore, brome, iode), ALK représente le groupe (Cr C4)alkylène, notamment le groupe -(CH2)m-, PG représente un groupe protecteur de la fonction aminé, par exemple le BOC, et U représente OH ou un atome d'halogène, tel que le chlore. Le couplage est réalisé en présence d'un complexe de palladium (à l'état d'oxydation (0) ou (N)) dans un solvant en milieu basique. Le complexe de palladium peut être par exemple Pd(PPh3)4, PdCI2(PPh3)2, Pd(OAc)2, PdCI2(dppf) ou le bis(di-fert-butyl(4- diméthylaminophényl)phosphine)dichloropalladium(ll).In step (i), a Sonogashira type coupling between Pi and P 2 is performed to obtain P 3 . HaI represents a halogen atom (chlorine, bromine, iodine), ALK represents the (Cr C 4 ) alkylene group, in particular the group - (CH 2 ) m -, PG represents a group protecting the amine function, for example the BOC, and U represents OH or a halogen atom, such as chlorine. The coupling is carried out in the presence of a palladium complex (in the oxidation state (O) or (N)) in a solvent in basic medium. The palladium complex may be for example Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (OAc) 2 , PdCl 2 (dppf) or bis (di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine) dichloropalladium (II).
Un sel de cuivre (I), comme le chlorure cuivreux, est généralement requis comme cocatalyseur du complexe de palladium. Cependant, il a été découvert récemment que certains systèmes catalytiques ne nécessitent pas de sel de cuivre, comme par exemple le système Pd2(dba)3, P(t-Bu)3, Et3N dans le THF (Eur. J. Org. Chem. 2000, 3679).A copper (I) salt, such as cuprous chloride, is generally required as a cocatalyst of the palladium complex. However, it has recently been discovered that certain catalytic systems do not require a copper salt, such as, for example, the Pd 2 (dba) 3 , P (t-Bu) 3 , and 3 N system in THF (Eur J. Org Chem 2000, 3679).
Il est préférable d'opérer dans un milieu desoxygéné pour préserver le système catalytique lorsque celui-ci est sensible à l'oxygène.It is preferable to operate in an oxygen-free medium to preserve the catalytic system when it is sensitive to oxygen.
Le couplage est réalisé en présence en milieu basique, qui peut être par exemple K2CO3, NaHCO3, Et3N, K3PO4, Ba(OH)2, NaOH, KF, CsF, Cs2CO3... Le couplage peut être conduit dans un mélange d'un solvant polaire, par exemple DMF. La température est comprise entre 50 et 1200C. La durée de la réaction peut dans certains cas dépasser être longue (voir conditions de l'ex.1 ).The coupling is carried out in the presence in a basic medium, which may be, for example, K 2 CO 3 , NaHCO 3 , and 3 N, K 3 PO 4 , Ba (OH) 2 , NaOH, KF, CsF, Cs 2 CO 3. The coupling can be conducted in a mixture of a polar solvent, for example DMF. The temperature is between 50 and 120 ° C. The duration of the reaction may in certain cases exceed long (see conditions of ex.1).
On trouvera plus de détails sur le couplage de Sonogashira (schéma 1 de Chem.Rev.), sur les conditions opératoires, les complexes de palladium, sels de cuivre et bases utilisables dans : Chem. Rev. 2007, 707(3), 874 ; Tetrahedron Lett. 2007, 48, 7129-7133 ; K. Sonogashira dans "Metal-Catalyzed Cross-coupling Reactions", 1998, eds. : F. Diederich, P. J. Stang, Wiley-VCH, Weinheim, isbn 3-527-29421 -X.More details on the Sonogashira coupling (Scheme 1 of Chem.Rev.) Are given on the operating conditions, palladium complexes, copper salts and bases that can be used in: Chem. Rev. 2007, 707 (3), 874; Tetrahedron Lett. 2007, 48, 7129-7133; K. Sonogashira in "Metal-Catalyzed Cross-coupling Reactions", 1998, eds. : F. Diederich, P. J. Stang, Wiley-VCH, Weinheim, isbn 3-527-29421-X.
A l'étape (ii), on hydrogène la liaison -C≡C-. On peut utiliser de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, par exemple du palladium déposé sur support solide (par ex. Pd/C). L'hydrogénation peut être conduite par exemple à température ambiante, avec de l'hydrogène sous une pression de l'ordre de 1 atm en présence de palladium sur charbon, pendant une durée de l'ordre de 20-30 min. Voir par exemple les conditions de l'ex.1.5. Il existe d'autres techniques d'hydrogénation des liaisons -C≡C- en liaisons -CH2CH2- qui sont connues de l'homme du métier.In step (ii), the -C≡C- bond is hydrogenated. Hydrogen can be used in the presence of a metal catalyst, for example palladium deposited on a solid support (eg Pd / C). The hydrogenation can be carried out for example at room temperature, with hydrogen under a pressure of the order of 1 atm in the presence of palladium on carbon, for a period of about 20-30 min. See for example the conditions of ex.1.5. There are other techniques for hydrogenating -C≡C- bonds into -CH 2 CH 2 - bonds which are known to those skilled in the art.
A l'étape (iii), on déprotège P4, par exemple par un traitement en milieu acide lorsque PG représente le BOC.In step (iii), P 4 is deprotected, for example by acid treatment when PG is BOC.
A l'étape (iv), on fait réagir P5 et P6 (réaction d'amidification) qui est soit un acide (U=OH) soit un halogénure d'acyle (U=Br, Cl ou F). Dans le cas où U représente un acide, l'amidification peut être conduite avantageusement en présence d'un activateur d'acide (aussi appeléIn step (iv), P 5 and P 6 (amidification reaction) are reacted which is either an acid (U = OH) or an acyl halide (U = Br, Cl or F). In the case where U represents an acid, the amidification can be carried out advantageously in the presence of an acid activator (also called
« coupling agent ») comme par exemple le benzotriazol-i-yloxytris(diméthylamino)- phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, CAS N°56602-33-6, voir aussi Castro, B.,"Coupling agent") such as, for example, benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (or BOP, CAS No. 56602-33-6, see also Castro, B.,
Dormoy, J. R. Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219) ou le (O-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU).Dormoy, J. Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219) or (O-Benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU).
Selon une variante du Schéma 1 , il est possible aussi d'inverser les deux étapes d'hydrogénation et de déprotection.According to a variant of Scheme 1, it is also possible to reverse the two stages of hydrogenation and deprotection.
préparation de Pi Schéma 2preparation of Pi Diagram 2
Ps est obtenu à partir de l'acide P7 par monosubstitution par une aminé de formule R1R^NH. Dans le cas d'une aminé aliphatique ou cycloaliphatique, la réaction peut être conduite à température ambiante et dans un solvant protique tel qu'un alcool ou de l'eau ou dans un solvant aprotique tel que le THF (voir aussi ex.1.1.). Dans le cas d'une aniline, on ajoute une base forte telle que par exemple le LiHMDS (((CH3)3Si)2NLi) et la réaction est conduite à chaud. La monosubstitution est décrite en pages 14-15 de FR 2917412 dans le cas où Z=N et Z'=CH mais peut s'appliquer à d'autres ZJZ'. Z=N, Z'=CH : P7 est un acide 2,6-dihalogénonicotinique, par exemple l'acide 2,6- dichloronicotinique qui est commercial ;Ps is obtained from P 7 acid by monosubstitution with an amine of formula R 1 R 1 NH. In the case of an aliphatic or cycloaliphatic amine, the reaction may be carried out at room temperature and in a protic solvent such as an alcohol or water or in an aprotic solvent such as THF (see also ex.1.1. ). In the case of aniline, a strong base such as for example LiHMDS (((CH 3 ) 3 Si) 2 NLi) is added and the reaction is carried out under heat. The monosubstitution is described on pages 14-15 of FR 2917412 in the case where Z = N and Z '= CH but can be applied to other ZJZ'. Z = N, Z '= CH: P 7 is a 2,6-dihalogenonicotinic acid, for example 2,6-dichloronicotinic acid which is commercial;
Z=N, Z'=N : P7 est un acide 2,4-dihalogéno-pyrimidine carboxylique, par exemple l'acide 2,4-dichloro-pyrimidine carboxylique qui est commercial (CAS N°37131-89-8) ; Z=CH, Z'=CH : P7 est un acide 2,4-dihalogéno-benzoïque, par exemple l'acide 2,4- dichloro-benzoïque qui est commercial (CAS N°50-84-0).Z = N, Z '= N: P 7 is a 2,4-dihalogenopyrimidine carboxylic acid, for example 2,4-dichloropyrimidine carboxylic acid which is commercial (CAS No. 37131-89-8); Z = CH, Z '= CH: P 7 is a 2,4-dihalo-benzoic acid, for example 2,4-dichlorobenzoic acid which is commercial (CAS No. 50-84-0).
Dans le cas où Z et Z' représentent tous les deux N et HaI représente un atome de chlore, Ps peut aussi être obtenu à partir du composé commercial 5-pyrimidinecarboxylic acid, 2,4- dichloro-, ethyl ester :In the case where Z and Z 'are both N and HaI represents a chlorine atom, Ps can also be obtained from the commercial compound 5-pyrimidinecarboxylic acid, 2,4-dichloroethyl ester:
CAS 51940-64-8 P8 CAS 51940-64-8 P 8
Schéma 3Figure 3
Le Schéma 3 utilisant une fonction ester transformée ensuite en fonction acide s'applique aussi au cas où Z=N et Z'=CH : voir les conditions dans Chem.Pharm.Bull. 2000, 48(12), 1847-1853 (réactions des tableaux 1 et 2).Scheme 3 using an ester function subsequently converted to an acidic function also applies to the case where Z = N and Z '= CH: see the conditions in Chem.Pharm.Bull. 2000, 48 (12), 1847-1853 (reactions of Tables 1 and 2).
Pi est obtenu à partir de l'acide Ps par amidification utilisant l'aminé R2NH2 ou un sel de cet aminé, par exemple le chlorhydrate. L'amidification peut être conduite avantageusement en présence d'un activateur d'acide (aussi appelé « coupling agent ») comme par exemple le benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, CAS N°56602-33-6, voir aussi Castro, B., Dormoy, J. R. Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). La réaction est conduite de préférence en présence d'une base (telle que la triéthylamine) à température ambiante, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF) ou le diméthylformamide (DMF).Pi is obtained from Ps acid by amidification using the amine R 2 NH 2 or a salt of this amine, for example the hydrochloride. Amidification can advantageously be carried out in the presence of an acid activator (also called "coupling agent") such as for example benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (or BOP, CAS No. 56602-33- 6, see also Castro, B., Dormoy, JR Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). The reaction is preferably carried out in the presence of a base (such as triethylamine) at room temperature, in a solvent such as tetrahydrofuran (THF) or dimethylformamide (DMF).
préparation de P P2 preparation of PP 2
Schéma 4 P2 est obtenu à partir de Pg selon le Schéma 4 par transformation de la fonction alcool en fonction aminé via l'intermédiaire P10 porteur du groupe partant mésyle, puis protection de Pu par PG. On peut aussi utiliser de l'azoture de sodium à la place de NH3 pour conduire à une fonction azide, qui est ensuite transformée en fonction aminé (voir schéma II de Tetrahedron 1987, 43(21 ), 5145-58 et schéma 1 de Tetrahedron 2008, 64,3578-3588).Scheme 4 P 2 is obtained from Pg according to Scheme 4 by conversion of the alcohol functional group to the amine function via the intermediate P 10 carrying the mesyl leaving group, followed by protection of Pu with PG. It is also possible to use sodium azide in place of NH 3 to azide function, which is then converted to amine function (see Tetrahedron Scheme II 1987, 43 (21), 5145-58 and Tetrahedron 2008 Scheme 1, 64, 3578-3588).
composés R2NH2 Les aminés R2NH2 sont des produits commerciaux ou déjà décrits dans des documents publiés :compounds R 2 NH 2 The amines R 2 NH 2 are commercial products or are already described in documents published:
• 1-(2-aminoéthyl)pipéridine : CAS N°27578-60-5, décrit dans Justus Liebigs Annalen der Chemie 1950, 566, 210-44, commercialisé par ACROS ;1- (2-aminoethyl) piperidine: CAS No. 27578-60-5, described in Justus Liebigs Annalen der Chemie 1950, 566, 210-44, marketed by ACROS;
• 4-pipéridinol, 1-(2-aminoéthyl)- : CAS N°129999-60-6, décrit dans J.Med.Chem. 2005, 48(21 ), 6690-6695 ;• 4-piperidinol, 1- (2-aminoethyl) - CAS No. 129999-60-6, described in J.Med.Chem. 2005, 48 (21), 6690-6695;
• 3-pipéridinol, 1-(2-aminoéthyl)- : CAS N°847499-95-0, décrit dans J.Med.Chem. 2005, 48(21 ), 6690-6695 ;3-piperidinol, 1- (2-aminoethyl) - CAS No. 847499-95-0, described in J.Med.Chem. 2005, 48 (21), 6690-6695;
• 2-(4-méthoxy-1-pipéridinyl)éthylamine : CAS N°91 1300-69-1 , décrit dans J.Med.Chem. 2007, 50(20), 4818-4831 ; • pyrrolidineéthanamine : CAS N°7154-73-6, décrit dans Anales de Quimica 1974, 70(9-10), 733-737, commercialisé par International Laboratory Ltd, 1067 Sneath Ln, San Bruno, CA94066, USA ;2- (4-methoxy-1-piperidinyl) ethylamine: CAS No. 91 1300-69-1, described in J.Med.Chem. 2007, 50 (20), 4818-4831; Pyrrolidineethanamine: CAS No. 7154-73-6, described in Anales de Quimica 1974, 70 (9-10), 733-737, sold by International Laboratory Ltd, 1067 Sneath Ln, San Bruno, CA94066, USA;
• azépan-1-yléthylamine : CAS N°51388-00-2, décrit dans Anales de Quimica 1974, 70(9-10), 733-737 ; • 2-(1 ,1-dioxothiomorpholin-4-yl)éthylamine : CAS N°89937-52-0, commercialisé par Intern. Lab. Ltd ;• azepan-1-ylethylamine: CAS No. 51388-00-2, described in Anales de Quimica 1974, 70 (9-10), 733-737; 2- (1,1-dioxothiomorpholin-4-yl) ethylamine: CAS No. 89937-52-0, sold by Intern. Lab. Ltd;
• N-(2-aminoéthyl)thiamorpholine-1-oxide : CAS N°1017791-77-3, commercialisé par Sinova Inc. 3 Bethesda Métro Center, Suite 700, Bethesda, MD, 20814, USA.• N- (2-aminoethyl) thiamorpholin-1-oxide: CAS No. 1017791-77-3, sold by Sinova Inc. 3 Bethesda Metro Center, Suite 700, Bethesda, MD, 20814, USA.
Une méthode d'obtention des composés pour lesquels R2 représente un groupe (CrCβJalkyle substitué par le groupe -NRaRb dans lequel R3 et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés le groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(O)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou -N(CrC4)alkyle est décrite sur le Schéma 5 et s'inspire du schéma 3 de Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 365-373 ou du schéma 2 de Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1378-1381 :A method for obtaining compounds for which R 2 represents a group (CrCβ) alkyl substituted with the group -NR a R b in which R 3 and R b together with the nitrogen atom to which they are connected form the group (C 4 -C 6 ) heterocycloalkyl optionally comprising in the ring the group -S (O) q with q = 0, 1 or 2 or the group -NH- or -N (CrC 4 ) alkyl is described in Scheme 5 and is inspired of Scheme 3 of Bioorg, Chem Chem 2007, 15, 365-373 or Scheme 2 of Bioorg, Chem Chem Lett 2008, 18, 1378-1381:
NH2-(C1-C5)AIk-NR3Ri,NH 2 - (C 1 -C 5 ) Alk-NR 3 R i ,
Schéma 5 Une autre méthode décrite sur le Schéma 6 s'inspire de la figure 2 de Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1938-1940 : bagg hydrogénation NC-(C1-C5)AIk-Br + NHRaRb » NC-(C1-C5)AIk-NR3R, - NH2-(C1-C5)AIk-NR3R,Figure 5 Another method described in Figure 6 is based on Figure 2 of Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1938-1940: Ba gg hydrogenation NC- (C 1 -C 5 ) Alk-Br + NHR a R b "NC- (C 1 -C 5 ) Alk-NR 3 R, - NH 2 - (C 1 -C 5 ) AIk-NR 3 R,
Schéma 6Figure 6
composés Pfi P fi compounds
P6 avec U=OH peut être soit commercial soit préparé selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Par exemple, l'acide trans-3-(3-pyridyl)acrylique est commercialisé par Sigma-AIdrich. Le (6-aminopyridin-3-yl)acrylic acid (CAS N°234098-57-8 ; composé E : CAS N°167837-43-6) est décrit dans J.Med.Chem. 2002, 45(15), 3246-3256 (voir schéma 4). P6 peut être préparé à partir d'une bromo aniline et de l'acide acrylique selon l'enseignement de J.Med.Chem. 2002, 45(15), 3246-3256. On peut également utiliser un couplage utilisant une bromo aniline et un acrylate d'alkyle, puis saponifier la fonction ester en fonction acide (voir à ce propos, la méthode permettant de préparer le (6-aminopyridin-3-yl)acrylic acid décrite au paragraphe [483] de US 2008269220 ou [354] de EP1726580).P 6 with U = OH can be either commercial or prepared according to methods known to those skilled in the art. For example, trans-3- (3-pyridyl) acrylic acid is marketed by Sigma-Aldrich. (6-Aminopyridin-3-yl) acrylic acid (CAS No. 234098-57-8, compound E: CAS No. 167837-43-6) is described in J.Med.Chem. 2002, 45 (15), 3246-3256 (see diagram 4). P 6 can be prepared from bromoaniline and acrylic acid according to the teachings of J.Med.Chem. 2002, 45 (15), 3246-3256. It is also possible to use a coupling using bromoaniline and an alkyl acrylate, and then saponify the ester function in acid function (see, in this connection, the method for preparing the (6-aminopyridin-3-yl) acrylic acid described in US Pat. paragraph [483] of US 2008269220 or [354] of EP1726580).
P6 peut être aussi préparé selon J.Org.Chem. 1998, 63, 8785-8789 à partir de la béta- formylpyridine correspondante ou bien selon J.Med.Chem. 1989, 32(3), 583-93 à partir de la 2-chloro-5-nitro-pyridine.P 6 can also be prepared according to J.Org.Chem. 1998, 63, 8785-8789 from the corresponding beta-formylpyridine or according to J.Med.Chem. 1989, 32 (3), 583-93 from 2-chloro-5-nitro-pyridine.
P6 avec U=HaI (halogénure d'acyle) est obtenu par une réaction connue de l'homme de l'art à partir de l'acide P6 avec U=OH et d'un agent acylant, tel que par exemple SOCI2 ou (COCI)2.P 6 with U = HaI (acyl halide) is obtained by a reaction known to those skilled in the art from P 6 acid with U = OH and an acylating agent, such as, for example, SOCI 2 or (COCI) 2 .
composés Pscompounds Ps
Pg peut être soit commercial (par exemple, le 3-butyn-1-ol CAS N°927-74-2 ou le 2-propyn-1- ol CAS N°107-19-7) soit préparé selon les méthodes connues de l'homme de l'art.Pg can be either commercially available (for example, 3-butyn-1-ol CAS No. 927-74-2 or 2-propyn-1-ol CAS No. 107-19-7) is prepared according to the known methods of the skilled person.
Protection de la fonction aminé primaire ou secondaireProtection of the primary or secondary amine function
II peut être nécessaire d'utiliser à au moins une des étapes un groupe protecteur (PG) afin de protéger une ou plusieurs fonction(s) chimique(s), notamment une fonction aminé primaire ou secondaire. Par exemple, lorsque R3 et Rb représentent tous deux un atome d'hydrogène, l'amidification du Schéma 2 est réalisée en utilisant pour R2NH2 le composé 2HN-(d- CβJalkyle-NH-PG, où PG représente avantageusement le BOC (tert-butoxycarbonyle). De même, lorsque le groupe hétérocycloalkyle formé par R3 et Rb représente le groupe pipérazinyle ), on peut en protéger avantageusement la fonction -NH- en utilisantIt may be necessary to use at least one of the steps a protecting group (PG) to protect one or more chemical function (s), including a primary or secondary amine function. For example, when R 3 and R b both represent a hydrogen atom, the amidification of Scheme 2 is carried out using for R 2 NH 2 the compound 2 HN- (d-Cβ) alkyl-NH-PG, where PG represents advantageously BOC (tert-butoxycarbonyl) .Also, when the heterocycloalkyl group formed by R 3 and R b represents the group piperazinyl ), the function -NH- can advantageously be protected by using
2HN-(C|-Cβ)alkylΘ— N N-PG le composé suivant — , où PG représente avantageusement le BOC. De même, lorsque R3 représente le groupe -NH2 ou -NHRC, on peut protéger avantageusement la fonction aminé par un ou deux groupe(s) PG, de préférence le BOC. On peut par exemple 2 HN- (C | -C β) alkylΘ- N N-PG the following compound - wherein PG represents preferably BOC. Likewise, when R 3 represents the group -NH 2 or -NHR C , the amine function can advantageously be protected by one or two group (s) PG, preferably BOC. One can for example
5 c u *t-i 1l-iser i le compose - r P»& su -ivan *t : (BOCL 2N5 cu * t 1l-ize i made the - r P "known -Ivan & * t: (BOCL 2 N
La/les fonction(s) chimique(s) est/sont ensuite obtenue(s) par une étape de déprotection (finale ou intermédiaire) dont les conditions dépendent de la nature de la/des fonction(s) protégée(s) et de groupe protecteur utilisé. On pourra se reporter à « Protective groups in0 Organic Synthesis » de T.Greene, Wiley, 4eme éd., isbn = 978-0-471-69754-1 , notamment au chap.7 pour ce qui concerne les groupes protecteurs de la fonction aminé. Dans le cas de la protection des fonctions -NH2 ou -NH- par le BOC, l'étape de déprotection est conduite en milieu acide à l'aide par exemple de HCI ou de l'acide trifluoroacétique (TFA). On obtient ainsi le cas échéant le sel associé (chlorhydrate ou trifluoroacétate). 5The chemical function (s) is / are then obtained by a deprotection step (final or intermediate) whose conditions depend on the nature of the protected function (s) and protective group used. Reference may be made to "Protective groups in0 Organic Synthesis" of T.Greene, Wiley, 4 th ed., Isbn = 978-0-471-69754-1, especially for chap.7 regarding protecting groups amine function. In the case of the protection of the -NH 2 or -NH- functions by the BOC, the deprotection step is carried out in acidic medium using, for example, HCl or trifluoroacetic acid (TFA). The corresponding salt (hydrochloride or trifluoroacetate) is thus obtained, if appropriate. 5
Obtention des selsObtaining salts
Les sels sont obtenus lors de l'étape de déprotection décrite ci-dessus ou bien par mise en contact de l'acide et du composé sous sa forme base. 0 Dans les Schémas précédents, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. L'homme du métier pourra aussi s'inspirer des conditions opératoires données dans les exemples qui sont décrits ci-après. 5The salts are obtained during the deprotection step described above or by contacting the acid and the compound in its base form. In the above Schemes, the starting compounds and the reagents, when their method of preparation is not described, are commercially available or described in the literature, or they can be prepared according to the methods described therein or are known to those skilled in the art. Those skilled in the art may also be inspired by the operating conditions given in the examples which are described below. 5
Selon un 3ΘmΘ aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini précédemment en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'excipient est choisi parmi les excipients habituels connus de l'homme du métier selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Le0 mode d'administration peut être par exemple par voie orale ou par intraveineuse.According to a 3 ΘmΘ aspect, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound as defined above in combination with a pharmaceutically acceptable excipient. The excipient is selected from the usual excipients known to those skilled in the art according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration. The mode of administration may be, for example, orally or intravenously.
Selon un 4ΘmΘ aspect, l'invention a pour objet un médicament qui comprend un composé tel que défini précédemment ainsi que l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, pour la fabrication d'un médicament. Il peut être utile pour traiter un état pathologique, en particulier le cancer. Le médicament (ainsi qu'un composé selon l'invention) peut être administré en association avec un (ou plusieurs) anticancéreux. Ce traitement peut être administré simultanément, séparément ou bien séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade et de la tumeur à traiter.According to a fourth aspect, the subject of the invention is a medicinal product which comprises a compound as defined above and the use of a compound as defined above, for the manufacture of a medicament. It can be useful for treating a pathological condition, especially cancer. The drug (as well as a compound according to the invention) may be administered in combination with one (or more) anticancer drugs. This treatment can be administered simultaneously, separately or sequentially. The treatment will be adapted by the practitioner according to the patient and the tumor to be treated.
Selon un 5ΘmΘ aspect, l'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies indiquées précédemment qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.According to a fifth aspect, the invention also relates to a method for treating the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. hydrates or solvates.
[Exemples] Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.[Examples] The following examples illustrate the preparation of certain compounds according to the invention. The numbers of the compounds exemplified refer to those given in the table below, which illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention.
Les composés ont été analysés par couplage HPLC-UV-MS (chromatographie liquide, détection d'ultraviolet (UV) et détection de masse). L'appareil utilisé est composé d'une chaine chromatographique Agilent équipé d'un détecteur à barrette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse simple quadripôle ZQ Waters ou un spectromètre de masse triple quadripôle Quattro-MicroWaters.The compounds were analyzed by HPLC-UV-MS coupling (liquid chromatography, ultraviolet (UV) detection and mass detection). The apparatus used consists of an Agilent chromatographic chain equipped with an Agilent diode array detector and a ZQ Waters single quadrupole mass spectrometer or a Quattro-MicroWaters triple quadrupole mass spectrometer.
conditions de spectrométrie de massemass spectrometry conditions
Les spectres de chromatographie phase liquide/spectromètre de masse (LC/MS) ont été enregistrés en mode électrospray (ESI) positif, afin d'observer les ions issus de la protonation de composés analysés (MH+) ou de la formation d'adduits avec d'autres cations tels que Na+, K+, etc .. Les paramètres d'ionisation sont les suivants : tension de cône: 20 V ; tension capillaire: 3 kV ; température source: 1200C ; température désolvatation: 4500C ; gaz désolvatation : N2 à 450 L/h.The liquid chromatography / mass spectrometry (LC / MS) spectra were recorded in electrospray (ESI) positive mode, in order to observe the ions resulting from the protonation of analyzed compounds (MH + ) or the formation of adducts with other cations such as Na + , K + , etc. The ionization parameters are as follows: cone voltage: 20 V; capillary voltage: 3 kV; source temperature: 120 ° C. desolvation temperature: 450 ° C .; gas desolvation: N 2 at 450 L / h.
Les conditions de HPLC sont choisies parmi l'une des méthodes suivantes :HPLC conditions are chosen from one of the following methods:
TFA acide tπfluoroacétiqueTFA trifluoroacetic acid
Conditions de RMNNMR conditions
Les spectres 1H RMN sont enregistrés sur un spectromètre Bruker Avance 250 / Bruker Avance 400 ou Bruker Avance II 500. Le pic central du DMSO-d6 (2,50 ppm) est utilisé comme référence interne. Les abréviations suivantes sont utilisées : s : singulet ; d : doublet ; dd : doublet dédoublé ; t : triplet ; q : quadruplet ; m : massif/multiplet ; br.s : signal large. 1 H NMR spectra are recorded on a Bruker Avance 250 / Bruker Avance 400 or Bruker Avance II 500 spectrometer. The central peak of DMSO-d6 (2.50 ppm) is used as an internal reference. The following abbreviations are used: s: singlet; d: doublet; dd: double doublet; t: triplet; q: quadruplet; m: massive / multiplet; br.s: wide signal.
Exemple 1 :Example 1
1.1. acide 6-chloro-2-éthylamino-nicotiniαue1.1. 6-chloro-2-ethylamino-nicotini acid
Dans un ballon, mélanger 26,1 g (0,136 M) d'acide 2,6-dichloro-nicotinique et 180 ml_ de solution aqueuse d'éthylamine à 70%. Agiter à température ambiante (TA) pendant 5 j. Evaporer sous pression réduite (PR). Reprendre le résidu par 100 ml_ d'eau. Refroidir par un bain de glace et acidifier à pH=3 avec une solution HCI 5N. Filtrer le précipité, laver avec de l'eau froide et sécher sous vide sur P2O5 à 600C. On obtient 24,93 g (91 ,4%) de solide blanc. PF=157-159°C.In a flask, mix 26.1 g (0.136 M) of 2,6-dichloro-nicotinic acid and 180 ml of 70% aqueous ethylamine solution. Stir at room temperature (RT) for 5 days. Evaporate under reduced pressure (PR). Take up the residue with 100 ml of water. Cool with an ice bath and acidify to pH = 3 with 5N HCl solution. The precipitate is filtered off, washed with cold water and dried under vacuum over P 2 O 5 at 60 ° C. 24.93 g (91.4%) of white solid are obtained. Mp = 157-159 ° C.
1.2. 6-Chloro-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide1.2. 6-Chloro-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide
Dans un ballon, dissoudre 5,0 g (24,92 mM) d'acide 6-chloro-2-éthylamino-nicotinique dansIn a flask, dissolve 5.0 g (24.92 mM) of 6-chloro-2-ethylamino-nicotinic acid in
300 ml_ de THF. Ajouter 10,41 ml_ (74,77 mM) de triéthylamine, puis 14,95 ml_ (29,91 mM) d'une solution à 2N de méthyle aminé dans le THF et ensuite 13,22 g (29,91 mM) de BOP.300 ml THF. Add 10.41 ml (74.77 mM) of triethylamine, then 14.95 ml (29.91 mM) of a 2N solution of methylamine in THF and then 13.22 g (29.91 mM) of BOP.
Agiter à TA durant 15 h. Evaporer le solvant et reprendre le résidu par de l'acétate d'éthyle.Stir at RT for 15 h. Evaporate the solvent and take up the residue with ethyl acetate.
Laver la phase organique avec de l'eau puis une solution saturée en NaCI. Sécher surWash the organic phase with water and saturated NaCl solution. Dry on
Na2SO4, filtrer et évaporer. Le résidu est purifié par flash chromatographie (gradient DCM-Na 2 SO 4 , filter and evaporate. The residue is purified by flash chromatography (gradient DCM-
MeOH 1 à 10%). On obtient 4,1g (rdt : 77%) (LCMS-LS tr= 1 ,19 min). 1.3. r4-(6-Ethylamino-5-methylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-but-3-vnvn-carbamic acid tert- butyl ester1% to 10% MeOH). 4.1 g is obtained (yield: 77%) (LCMS-LS tr = 1.19 min). 1.3. 4- (6-Ethylamino-5-methylcarbamoyl-pyridin-2-yl) -but-3-yl-carbamic acid tert-butyl ester
Dissoudre 2,9 g (3 mM) de 6-Chloro-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide dans 20 mL de DMF. Ajouter 2,29 g (13,57 mM) de terf-butyl but-3-yn-1-ylcarbamate et 6,61 mL (47,50 mmoles) de triéthylamine. Dégazer avec de l'argon pendant 30 min puis ajouter 0,47 g (0,68 mM) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium(ll) et 0,13 g (0,068 mM) de CuI. Agiter en chauffant à 900C pendant 12 h. Evaporer et reprendre le résidu par CH2CI2 (DCM) ; laver avec de l'eau et sécher sur sulfate de sodium ; filtrer et évaporer. Le résidu est purifié par chromatoflash DCM 100/DCM-MeOH 90-10. On obtient 2,5 g (rdt=45%) LCMS-LS tr=2,15 min.Dissolve 2.9 g (3 mM) of 6-chloro-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide in 20 mL of DMF. Add 2.29 g (13.57 mM) of tert-butyl-but-3-yn-1-ylcarbamate and 6.61 mL (47.50 mmol) of triethylamine. Degased with argon for 30 min then add 0.47 g (0.68 mM) of dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) and 0.13 g (0.068 mM) of CuI. Stir by heating at 90 ° C. for 12 hours. Evaporate and take up the residue with CH 2 Cl 2 (DCM); wash with water and dry on sodium sulphate; filter and evaporate. The residue is purified by DCM 100 / DCM-MeOH 90-10 chromatoflash. 2.5 g (yield = 45%) LCMS-LS tr = 2.15 min.
1.4. 6-(4-Amino-but-1 -vnyl)-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide1.4. 6- (4-Amino-but-1-ynyl) -2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide
Dissoudre 2,5 g (7,22 mM) de [4-(6-Ethylamino-5-methylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-but-3-ynyl]- carbamic acid tert-butyl ester dans 30 mL de DCM. Refroidir par un bain de glace et ajouterDissolve 2.5 g (7.22 mM) of [4- (6-ethylamino-5-methylcarbamoyl-pyridin-2-yl) -but-3-ynyl] carbamic acid tert-butyl ester in 30 mL of DCM. Cool by an ice bath and add
11 ,12 mL de TFA. Agiter à TA 15 h. Evaporer le solvant. Le résidu est purifié par chromatoflash DCM 100 / DCM-MeOH 80-20. On obtient 0,8 g (rdt = 45% ; LCMS-LS tr=1 ,62 min.11.12 mL of TFA. Stir at AT 15 h. Evaporate the solvent. The residue is purified by chromatoflash DCM 100 / DCM-MeOH 80-20. 0.8 g is obtained (yield = 45%, LCMS-LS tr = 1.62 min.
1.5. 6-(4-Amino-butyl)-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide1.5. 6- (4-Amino-butyl) -2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide
Dissoudre 0,8 g (3,25 mM) de 6-(4-Amino-but-1-ynyl)-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide dans 50 mL d'éthanol et hydrogéner à TA et sous pression normale en présence de 0,07 g (0,06 mM) de Pd/C à 10%. Filtrer sur Whatman et évaporer le filtrat. On obtient 0,76 g (rdt = 93,8%) (LCMS-LS tr= 1 ,52 min) Dissolve 0.8 g (3.25 mM) of 6- (4-Amino-but-1-ynyl) -2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide in 50 mL of ethanol and hydrogenate at RT under normal pressure. presence of 0.07 g (0.06 mM) of 10% Pd / C. Filter on Whatman and evaporate the filtrate. 0.76 g (yield = 93.8%) is obtained (LCMS-LS tr = 1, 52 min)
1.6. ethyl (2E)-3-{6-rbis(tert-butoxycarbonyl)amino1pyridin-3-yl>acrylate1.6. ethyl (2E) -3- {6-rbis (tert-butoxycarbonyl) amino] pyridin-3-yl> acrylate
Dissoudre 1 g (5,2 mM) de (E)-3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-acrylic acid ethyl ester dans 50 ml de THF. Ajouter 4,78 ml (34,34 mM) de triéthylamine et 1 ,65 g (13,01 mM) de DMAP. Refroidir le mélange à 00C puis ajouter goutte à goutte 2,83 g (13.01 mM) de BoC2O préalablement dissous dans 5 ml de THF. Ramener le mélange à TA, agiter pendant 1 h puis chauffer à 75°C pendant 6 h. Evaporer et reprendre le résidu par DCM ; laver avec de l'eau et sécher sur sulfate de sodium ; filtrer et évaporer. Le résidu est purifié par chromatoflash DCM 100 / DCM-MeOH 95-5. On obtient 1 ,6 g (rdt=80%). 1.7. (2E)-3-{6-rbis(tert-butoxycarbonyl)amino1pyridin-3-yl}acrylic acidDissolve 1 g (5.2 mM) of (E) -3- (6-aminopyridin-3-yl) -acrylic acid ethyl ester in 50 ml of THF. Add 4.78 ml (34.34 mM) triethylamine and 1.65 g (13.01 mM) DMAP. Cool the mixture at 0 ° C. and then add dropwise 2.83 g (13.01 mM) of BoC 2 O previously dissolved in 5 ml of THF. Reduce the mixture to RT, stir for 1 h and then heat at 75 ° C for 6 h. Evaporate and take up the residue with DCM; wash with water and dry on sodium sulphate; filter and evaporate. The residue is purified by DCM 100 / DCM-MeOH 95-5 chromatoflash. 1.6 g are obtained (yield = 80%). 1.7. (2E) -3- {6-rbis (tert-butoxycarbonyl) amino] pyridin-3-yl} acrylic acid
Dissoudre 1 ,2 g (3,06 mM) de ethyl (2E)-3-{6-[bis(ferf-butoxycarbonyl)amino]pyridin-3- yl}acrylate dans 50 ml de dioxane, ajouter 0,22 g (9,17 mM) de LiOH préalablement dissous dans 1 ml d'eau. Chauffer à 700C pendant 3 h. Concentrer le mélange, reprendre dans un minimum d'eau puis ajouter, gouttes à gouttes, une solution de HCI 1 N jusqu'à précipitation du composé. Filtrer le précipité, laver avec de l'eau froide et sécher sous vide sur P2O5 à 600C. On obtient 0,9 g (81 %) de solide blanc. Dissolve 1.2 g (3.06 mM) of ethyl (2E) -3- {6- [bis (tert-butoxycarbonyl) amino] pyridin-3-yl} acrylate in 50 ml of dioxane, add 0.22 g ( 9.17 mM) of LiOH previously dissolved in 1 ml of water. Heat at 70 ° C. for 3 h. Concentrate the mixture, take up in a minimum of water and then add, drop by drop, a solution of 1N HCl until precipitation of the compound. Filter the precipitate, wash with cold water and dry under vacuum over P 2 O 5 at 60 ° C. 0.9 g (81%) of white solid are obtained.
1.8. 6-{4-r(2E)-3-{6-rbis(tert-butoxycarbonyl)amino1pyridin-3-yl>acryloylamino1-butyl>-2- ethylamino-N-methyl-nicotinamide1.8. 6- {4-r (2E) -3- {6-bis (tert-butoxycarbonyl) amino] pyridin-3-yl) acryloylamino-butyl] -2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide
Dans un ballon, dissoudre 0,59 g (1 ,39 mM) de 6-(4-Amino-butyl)-2-ethylamino-N-methyl- nicotinamide dans 20 ml_ de THF. Ajouter 0,48 ml_ (3,48 mM) de triéthylamine, puis 0,29g (1 ,16 mM) de (2E)-3-{6-[bis(fert-butoxycarbonyl)amino]pyridin-3-yl}acrylic acid et ensuite 0,47 g (1 ,39 mM) de BOP. Agiter à TA durant 15 h. Evaporer le solvant et reprendre le résidu par du DCM. Laver la phase organique avec de l'eau puis une solution saturée en NaCI. Sécher sur Na2SO4, filtrer et évaporer. Le résidu est purifié par flash chromatographie (gradient DCM-MeOH 1 à 15%). On obtient 0,38 g (rdt : 55%). In a flask, dissolve 0.59 g (1.39 mM) of 6- (4-amino-butyl) -2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide in 20 ml of THF. Add 0.48 ml (3.48 mM) triethylamine and then 0.29 g (1.16 mM) (2E) -3- {6- [bis (tert-butoxycarbonyl) amino] pyridin-3-yl} acrylic acid and then 0.47 g (1.39 mM) BOP. Stir at RT for 15 h. Evaporate the solvent and take up the residue with DCM. Wash the organic phase with water and saturated NaCl solution. Dry on Na 2 SO 4 , filter and evaporate. The residue is purified by flash chromatography (gradient DCM-MeOH 1 to 15%). 0.38 g (yield: 55%) is obtained.
1.9. 6-{4-r(E)-3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-acryloylamino1-butyl>-2-ethylamino-N-methyl- nicotinamide1.9. 6- {4-r (E) -3- (6-Amino-pyridin-3-yl) -acryloylamino-butyl-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide
Dissoudre 0,3 g (0,5 mM) de 6-{4-[(2E)-3-{6-[bis(tert-butoxycarbonyl)amino]pyridin-3- yl}acryloylamino]-butyl}-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide dans DCM ; refroidir par un bain de glace et ajouter 30 éq d'acide trifluoroacétique (TFA). Agiter TA 12 h. Evaporer et reprendre le résidu par une solution Na2CO3 10%. Filtrer le précipité et laver à l'eau. Sécher sous vide sur P2O5 à 600C. On obtient 0,17 g (rdt=89%) LCMS(TFA3) m/z=397 tr=0,57 min. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1 ,13 (t, 3 H), 1 ,37 - 1 ,54 (m, 2 H), 1 ,59 - 1 ,78 (m, 2 H), 2,56 (t, 2H), 2,72 (d, 3 H), 3,17 (q, 2 H), 3,33 - 3,48 (m, 2 H), 6,26 - 6,60 (m, 5 H), 7,26 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,88 (t, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,18 - 8,43 (m, 2 H)Dissolve 0.3 g (0.5 mM) of 6- {4 - [(2E) -3- {6- [bis (tert-butoxycarbonyl) amino] pyridin-3- yl} acryloylamino] -butyl} -2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide in DCM; cool with an ice bath and add 30 eq of trifluoroacetic acid (TFA). Shake TA 12 h. Evaporate and take up the residue with 10% Na 2 CO 3 solution. Filter the precipitate and wash with water. Dry in vacuo over P 2 O 5 at 60 ° C. 0.17 g (yield = 89%) LCMS (TFA 3) m / z = 397 r = 0.57 min. 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, 3H), 1.37-1.54 (m, 2H), 1.59-1.78 (m, 2H) , 2.56 (t, 2H), 2.72 (d, 3H), 3.17 (q, 2H), 3.33 - 3.48 (m, 2H), 6.26 - 6, 60 (m, 5H), 7.26 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 8, 06 (s, 1H), 8.18 - 8.43 (m, 2H)
On a préparé de façon identique à l'exemple 1 , les trois autres composés suivants :The following three other compounds were prepared in the same way as in Example 1:
exemple 2 [LCMS(TFAI 5) m/z=382 tr=4,83 min ; 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1 ,07 (t, 3 H), 1 ,31 - 1 ,51 (m, 2 H), 1 ,55 - 1 ,73 (m, 2 H), 2,52 (t, 2H), 2,67 (d, 3 H), 3,16 (q, 2 H), 3,28 - 3,41 (m, 2 H), 6,36 (d, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 7,33 - 7,52 (m, 2 H), 7,73 (d, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 8,11 (t, 1 H), 8,20 - 8,37 (m, 2 H), 8,51 (d, 1 H), 8,71 (d, 1 H)] Example 2 [LCMS (TFAI 5) m / z = 382 tr = 4.83 min; 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (t, 3H), 1.31-1.51 (m, 2H), 1.55-1.73 (m, 2H) , 2.52 (t, 2H), 2.67 (d, 3H), 3.16 (q, 2H), 3.28 - 3.41 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.33-7.52 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8, 11 (t, 1H), 8.20 - 8.37 (m, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.71 (d, 1H)]
exemple 3 [LCMS(TFAI 5) m/z=396 tr=5,05 min ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1 ,15 (d, 6 H), 1 ,42 - 1 ,54 (m, 2 H), 1 ,61 - 1 ,75 (m, 2 H), 2,58 (t, 2H), 2,72 (d, 3 H), 3,21 (q, 2 H), 4,13 - 4,24 (m, 1 H), 6,39 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 7,39 - 7,49 (m, 2 H), 7,77 (d, 1 H), 7,91 - 7,99 (m, 1 H), 8,15 (t, 1 H), 8,26 - 8,38 (m, 2 H), 8,55 (dd, 1 H), 8,75 (d, 1 H)] Example 3 [LCMS (TFAI 5) m / z = 396 tr = 5.05 min; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (d, 6H), 1.42-1.54 (m, 2H), 1.61-1.75 (m, 2H) , 2.58 (t, 2H), 2.72 (d, 3H), 3.21 (q, 2H), 4.13-4.24 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.39-7.49 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.91-7.99 (m, 1H). ), 8.15 (t, 1H), 8.26-8.38 (m, 2H), 8.55 (dd, 1H), 8.75 (d, 1H)]
exemple 4 [LCMS(TFA3) m/z=411 tr=0,63 min ; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.15 (d, 6 H), 1.38 - 1.53 (m, 2 H), 1.59 - 1.77 (m, 2 H), 2.56 (t, 2H), 2.71 (d, 3 H), 3.17 (q, 2 H), 4.09 - 4.27 (m, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 6.36 (s, 2 H), 6.39 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.88 (t, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 8.24 - 8.38 (m, 2 H)] Ces 4 composés ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer l'activité anticancéreuse. Ils ont été testés in vitro sur les lignées tumorales suivantes : HCT116 (ATCC-CCL247) et PC3 (ATCC-CRL1435). La prolifération et la viabilité cellulaire ont été déterminées dans un test utilisant le 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxyméthoxyphényl)- 2-(4-sulfophényl)-2/-/-tétrazolium (MTS) selon Fujishita T. et al. Oncology 2003, 64(4), 399- 406. Dans ce test, on mesure la capacité mitochondriale des cellules vivantes à transformer le MTS en un composé coloré après 72 heures d'incubation du composé testé. La concentration en composé qui conduit à 50% de perte de prolifération et de viabilité cellulaire est notée IC5O. Example 4 [LCMS (TFA3) m / z = 411 tr = 0.63 min; 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.15 (d, 6H), 1.38 - 1.53 (m, 2H), 1.59 - 1.77 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.71 ( d, 3H), 3.17 (q, 2H), 4.09-4.27 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.36 (s, 2H), 6.39 (d, 1H), 6.47 ( d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.24 - 8.38 ( m, 2H)] These 4 compounds have been the subject of pharmacological tests for determining anticancer activity. They were tested in vitro on the following tumor lines: HCT116 (ATCC-CCL247) and PC3 (ATCC-CRL1435). Proliferation and cell viability were determined in a test using 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -5- (3-carboxymethoxyphenyl) -2- (4-sulfophenyl) -2H-tetrazolium. (MTS) according to Fujishita T. et al. Oncology 2003, 64 (4), 399-406. In this test, the mitochondrial capacity of living cells is measured to transform MTS into a colored compound after 72 hours of incubation of the test compound. The concentration of compound which leads to 50% loss of proliferation and cell viability is noted as IC 5 O.
Pour ces 4 composés, on trouve une IC5o<1O nM sur les lignées HCT116 et PC3. For these 4 compounds include an IC 5 o <1O nM on HCT116 and PC3 cell lines.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) :1. Compound of formula (I):
dans laquelle : in which :
• Z et Z' représentent N ou CH ;• Z and Z 'represent N or CH;
• W représente un groupe -(Ci-C4)alkylène-CH2CH2- ;W represents a - (C 1 -C 4) alkylene-CH 2 CH 2 - group ;
• Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe (CrC6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, phényle ; • R'i représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle ;R 1 represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, phenyl group; R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group;
• R2 représente :• R 2 represents:
- un groupe (C3-C6)cycloalkyle ;a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group;
- un groupe (CrC6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (CrC4)alcoxy ; o un groupe -NRaRb dans lequel R3 et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrCβJalkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4- Cβjhétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe - S(O)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou -N(CrC4)alkyle- et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi un groupe -OH ; (CrC4)alcoxy ou (CrC4)alkyle ;a (C 1 -C 6 ) alkyl group, optionally substituted with: one or more hydroxyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy groups; a group -NR a R b in which R 3 and R b represent, independently of each other, a hydrogen atom or a group (CrCβ) alkyl or together with the nitrogen atom to which they are attached a group (C 4 -C 8 ) heterocycloalkyl optionally comprising in the ring the group - S (O) q with q = 0, 1 or 2 or the group -NH- or -N (CrC 4 ) alkyl- and being optionally substituted with one or more substituents (s), identical or different from each other when there are several, selected from a group -OH; (CrC 4 ) alkoxy or (CrC 4 ) alkyl;
• R3 représente au moins un substituant du noyau pyridine choisi parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (CrC4)alkyle ou -NRcRd dans lequel Rc et Rd représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC4)alkyle.R 3 represents at least one substituent of the pyridine ring chosen from a hydrogen or fluorine atom, a (CrC 4 ) alkyl group or -NR c R d in which R c and R d represent a hydrogen atom or a (CrC 4 ) alkyl group.
2. Composé selon l'une des revendications 1 caractérisé en ce que R'i représente un atome d'hydrogène.2. Compound according to one of claims 1 characterized in that R'i represents a hydrogen atom.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2 dans lequel le groupe (C4- C6)hétérocycloalkyle formé par le groupe -NRaRb est choisi parmi pyrrolidinyle ( ) ou N-(Ci-C4)alkyle-3. A compound according to claim 1 or 2 wherein the (C 4 -C 6 ) heterocycloalkyl group formed by the group -NR a R b is selected from pyrrolidinyl ( ) or N- (C 1 -C 4 ) alkyl-
pipéraz ), 1 -oxo-thiomorpholinylepiperazine ), 1-oxo-thiomorpholinyl
/ -N^ O^, / -N ^ O ^,
,β. ), Β. )
(° ), 1 ,1-dioxo-thiomorpholinyle ( ° ),3-hydroxypipéridinyle(°), 1,1-dioxothiomorpholinyl (°), 3-hydroxypiperidinyl
( 0H ) ou 4-hydroxy-pipéridinyle ), 4-méthoxy-pipéridinyle( OH ) or 4-hydroxy-piperidinyl ), 4-methoxy-piperidinyl
ou cis-2,6-diméthyl- or cis-2,6-dimethyl-
pipéridinyle ( y-{ * ).piperidinyl (y- {*).
Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel R3 est en position 5 et/ou 6 sur le noyau pyridine.Compound according to one of the preceding claims wherein R3 is in position 5 and / or 6 on the pyridine ring.
Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel le nombre de substituants R3 est égal à 1 et/ou R3 est en position 5 ou 6 sur le noyau pyridine.Compound according to one of the preceding claims wherein the number of substituents R3 is 1 and / or R3 is in the 5 or 6 position on the pyridine ring.
Composé selon l'une des revendications 1 à 5 dans lequel R3 est H ou -NH2.Compound according to one of claims 1 to 5 wherein R3 is H or -NH 2 .
Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel W représente -(CH2Jm-, m étant un entier entre 1 et 6.Compound according to one of the preceding claims wherein W represents - (CH 2 Jm-, m being an integer between 1 and 6.
8. Composé selon la revendication 1 de formule (I') :8. Compound according to claim 1 of formula (I '):
dans laquelle Ri représente un groupe (CrC6)alkyle, R2 représente un groupe (d- C6)alkyle éventuellement substitué par le groupe -NRaRb tel que défini à la revendication 1 ou 3, R3 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe - NRcRd tel que défini à la revendication 1 ou 6, positionné en position 5 ou 6 sur le noyau pyridine et m est un entier entre 1 et 6. in which R 1 represents a (C 1 -C 6 ) alkyl group, R 2 represents a (C 6 -C 6 ) alkyl group optionally substituted by the group -NR a R b as defined at claim 1 or 3, R 3 represents a hydrogen atom or a group - NR c R d as defined in claim 1 or 6, positioned in position 5 or 6 on the pyridine ring and m is an integer between 1 and 6 .
9. Composé selon la revendication 8 dans lequel R2 représente un groupe (CrC6)alkyle.The compound of claim 8 wherein R 2 is (C 1 -C 6 ) alkyl.
10. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes dans lequel la double liaison sur le noyau pyridine est sous forme E ou Z.10. A compound according to any one of the preceding claims wherein the double bond on the pyridine ring is in E or Z form.
11. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.A compound according to any one of the preceding claims in base form or an acid addition salt or in the form of a hydrate or a solvate.
12. Compose choisi parmi I un des suivants :12. A compound selected from I, one of the following:
dans lesquels la double liaison est sous forme E et pouvant être sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. wherein the double bond is in E-form and may be in base form or an acid addition salt or in the form of a hydrate or a solvate.
13. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon l'une des revendications 1 à 12.13. Medicinal product characterized in that it comprises a compound according to one of claims 1 to 12.
14. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'un des revendications 1 à 12 ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.14. Pharmaceutical composition characterized in that it comprises a compound according to one of claims 1 to 12 and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
15. Composé selon la revendication 1 à 12 en tant qu'anticancéreux.The compound of claim 1 to 12 as an anti-cancer agent.
16. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 12 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'un cancer. 16. Use of a compound according to one of claims 1 to 12 for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of cancer.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19756261A1 (en) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab New aryl-substituted pyridylalkane, alkene and alkyarboxylic acid amides

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