EP2408762A1 - Hsp90 inhibiting indazole derivatives, compositions containing same and use thereof - Google Patents

Hsp90 inhibiting indazole derivatives, compositions containing same and use thereof

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EP2408762A1
EP2408762A1 EP10715951A EP10715951A EP2408762A1 EP 2408762 A1 EP2408762 A1 EP 2408762A1 EP 10715951 A EP10715951 A EP 10715951A EP 10715951 A EP10715951 A EP 10715951A EP 2408762 A1 EP2408762 A1 EP 2408762A1
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EP
European Patent Office
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alkyl
radicals
products
methyl
formula
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP10715951A
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German (de)
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Luc Bertin
Jean-Christophe Carry
Patrick Mailliet
Hervé MINOUX
Fabienne Pilorge
Jean-Marie Ruxer
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Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
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Publication date
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    • C07D493/08—Bridged systems

Definitions

  • Toxoplasmosis Toxoplasma gondii, the parasite responsible for toxoplasmosis, has a chaperone protein Hsp90, for which induction has been shown during tachyzoite conversion. bradyzoite, corresponding to the transition from chronic infection to active toxoplasmosis. In addition, geldanamycin blocks in vitro this tachyzoite-bradyzoite conversion (J. Mol Biol 350: 723, 2005) ix) Treatment-resistant mycoses: It is possible that the Hsp90 protein potentiates the evolution of drug resistance. , allowing new mutations to develop.
  • Hepatitis C The human Hsp90 protein participates in the cleavage step between the NS2 and NS3 proteins by the viral protease.
  • Geldanamycin and radicicol are capable of inhibiting this NS2 / 3 cleavage in vitro (Proc Natl Acad Sci USA 98: 13931, 2001)
  • Herpesvirus Geldanamycin has demonstrated inhibition of HSV-1 replication in vitro, with a good therapeutic index (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48: 867,
  • US2006089495 discloses mixed compounds comprising a quinone ring, such as ansamycin derivatives, and a resorcinol ring such as radicicol analogs, as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007117466 claims Célastrol and Gédunine derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2005000778 claims a family of benzophenone derivatives as Hsp90 inhibitors, useful for the treatment of tumors.
  • Patent Application FR2884252 claims a family of isoindoles as Hsp90 inhibitors
  • Patent application WO2007155809 (Synta Pharma) claims families of phenyltriazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications WO2007139951, WO2007139952, WO2007139960, WO2007139967, WO2007139968, WO2007139955 and WO2007140002 claim families of triazoles as Hsp90 inhibitors and agents for the treatment of non-Hodgkin's lymphomas.
  • Patent application WO2008053319 claims amide derivatives of resorcinol as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008056120 (Chroma Therapeutics) claims amino acid derivatives of adenine as Hsp90 inhibitors.
  • heteroaryl radicals containing at least one heteroatom selected from sulfur, nitrogen and oxygen mention may be made, for example, of benzothienyl, benzofuryl, benzopyrrolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, imidazopyridyl, purinyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrolopyridinyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl and benzisothiazolyl.
  • the subject of the present invention is also, as new industrial products, the synthetic intermediates of formulas (III), (IV), (V) and (VI) as defined above in which the substituents Het, R, R2, R4, W1 and W2 have the meanings indicated above for the products of formula (I) as defined above and Z has the meaning indicated above in scheme (1).
  • the subject of the present invention is also, as new industrial products, the starting products of formula (Ma) as defined above and hereinafter:
  • z represents OCH 2 phenyl and R 4 represents CF 3, CH 2 -CH 3, F, Cl or Br;
  • R4 H, CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br, I as defined above or hereinafter in which z, R4, R2, W1 and W2 have any of the meanings indicated below. above or below.
  • the subject of the present invention is thus also, as new industrial products, the synthesis intermediates (V) of the products of formula (I):
  • the product of general formula (Ma) in which R 4 represents Br can be obtained by bromination of the compound of general formula (Ma) in which R 4 represents H by the use of a bromination reagent known to those skilled in the art such as sodium hypobromite in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2006/50006), bromine in an acetic medium (analogy to patent WO 2007/126841), pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol ( analogy with US patent 2005/277638) or preferably N-bromosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with Bioorg.Med.Chem. 2008, 1 (6), 5962).
  • a bromination reagent known to those skilled in the art such as sodium hypobromite in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2006/50006), bromine in an acetic medium (analogy to patent WO 2007/126841), pyridinium tribromide in
  • the product of general formula (II) in which Z represents the trifluoromethanesulfonyloxy radical and R4 represents Cl can be obtained by chlorination of the compound of general formula (II) in which Z represents the trifluoromethanesulfonyloxy radical and R4 represents H by the use of a chlorination reagent known to those skilled in the art such as for example N-chlorosuccinimide in an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with patent WO 1997/12884).
  • a chlorination reagent known to those skilled in the art such as for example N-chlorosuccinimide in an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with patent WO 1997/12884).
  • R4 H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
  • the compounds of general formula (I), in which R is of type D, with W3 a nitrogen atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of ammonia, on a nitrile of formula (VI), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom, followed by the action of a mixture of ethyl orthoformate and ammonium acetate, operating according to the scheme (37). ), especially under the conditions described in J. Het. Chem. (2006), 43 (4), 913:
  • the present invention thus particularly relates to the processes described above in Schemes 1 to 45 which can thus be used for the synthesis of the products of formula (I) as defined above.
  • X represents an oxygen or sulfur atom, or an NR2, C (O), S (O) or S (O) 2 radical;
  • Step 5 In a 10OmL flask at room temperature under argon to a mixture of 480mg of 2- (4-hydroxy-cyclohexylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-one) yl) -benzonitrile obtained according to the preceding step in 5.15 ml of dimethylsulfoxide, 12.4 ml of ethanol and then 2.03 ml of 1 M sodium hydroxide are finally added successively, 1.88 ml of 30% hydrogen peroxide. After stirring at ambient temperature for 0.75 hour, the reaction medium is poured into 100 ml of distilled water.
  • reaction medium is poured onto 50 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride and 50 ml of ethyl acetate.
  • the aqueous phase is re-extracted twice with 25 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed 4 times with 5 ml of water, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. 335 mg of a mixture containing very predominantly 5- [3-methyl-4-quinolin-3-ylindazol-1-yl] -3- (1, 2,2,6,6-pentamethylpiperidine) are thus obtained.
  • Step 2 To a solution of 0.68 g of 2-bromo-4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzonitrile, obtained according to Step 3 of Example 1 in 4OmL of dioxane under argon, a solution of 392 mg of (7-oxal) bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) -methylamine obtained according to the preceding step in 1 ⁇ l of dioxane, 109 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, 35 mg of palladium acetate and 1.51g of cesium carbonate. The reaction medium is heated at 90 ° C.

Abstract

The invention relates to novel products having formula (I), wherein: R4 represents H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I; Het represents a heterocycle optionally substituted by one or more R1 or R'1 radicals selected from H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phenylalkoxy, alkylthio, carboxy that is free or sterified with an alkyl radical, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, all of the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being optionally substituted; R being selected from the group comprising (A'), (B), (C), (D) and (E), wherein W1, W2, W3 represent independently CH or N, X represents O, S, NR2, C(O), S(O) or S(O)2; V represents H, HaI, -O-R2 or -NH-R2 with R2 representing H, alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, optionally substituted; said products being in all isomer forms, as well as the salts and intended for use as drugs.

Description

DERIVES D'INDAZOLE INHIBITEURS DΗSP90. COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATION INDAZOLE DERIVATIVES INHIBITORS DΗSP90. COMPOSITIONS CONTAINING SAME AND USE
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, dérivés hétérocycliques d'indazole, les compositions qui les contiennent, et leur utilisation comme médicaments.The present invention relates to novel chemical compounds, heterocyclic indazole derivatives, compositions containing them, and their use as medicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne, selon un premier aspect, de nouveaux dérivés hétérocycliques d'indazole présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de la protéine chaperone Hsp90, et plus particulièrement via l'inhibition de l'activité catalytique de type ATPasique de la protéine chaperone Hsp90.More particularly, the invention relates, according to a first aspect, to novel heterocyclic indazole derivatives exhibiting anticancer activity, and in particular to an inhibitory activity of the Hsp90 chaperone protein, and more particularly via the inhibition of the catalytic activity of ATPase type of the chaperone protein Hsp90.
Protéines Chaperones : Les chaperones moléculaires de la famille « Heat Shock Proteins » (HSPs), classées en fonction de leur masse moléculaire (Hsp27, Hsp70, Hsp90...), sont des éléments clés de l'équilibre entre la synthèse et la dégradation des protéines cellulaires, responsables du repliement correct des protéines. Elles jouent un rôle vital en réponse au stress cellulaire. Les HSPs, et en particulier Hsp90, sont également impliquées dans la régulation de diverses fonctions majeures de la cellule, via leur association avec diverses protéines clients impliquées dans la prolifération cellulaire ou l'apoptose (JoIIy C. et Morimoto R.I., J. N. Cancer Inst. .(2000), 92, 1564-72 ; Smith D. F. et al., Pharmacological Rev. (1998), 50, 493- 513 ; Smith D. F. , Molecular Chaperones in the CeII, 165-178, Oxford University Press 2001 ).Chaperones Proteins: The molecular chaperones of the "Heat Shock Proteins" (HSPs) family, classified according to their molecular mass (Hsp27, Hsp70, Hsp90 ...), are key elements of the balance between synthesis and degradation. cellular proteins, responsible for the correct folding of proteins. They play a vital role in response to cellular stress. HSPs, and in particular Hsp90, are also involved in the regulation of various major functions of the cell, via their association with various client proteins involved in cell proliferation or apoptosis (JoIIy C. and Morimoto RI, JN Cancer Inst. (2000), 92, 1564-72, Smith DF et al., Pharmacological Rev. (1998), 50, 493-513, Smith DF, Molecular Chaperones in the CeII, 165-178, Oxford University Press 2001).
Chaperone Hsp90 et inhibiteurs d'Hsp90 dans le traitement des cancers : La chaperone Hsp90, qui représente 1 à 2% du contenu protéique de la cellule a été récemment mise en évidence comme une cible particulièrement prometteuse en thérapie anticancéreuse (cf pour revue : Moloney A. et Workman P., Expert Opin. Biol. Ther. (2002), 2(1 ), 3-24 ; Chiosis et al, Drug Discovery Today (2004), 9, 881-888). Cet intérêt tient en particulier aux interactions cytoplasmiques d'Hsp90 avec les principales protéines clients d'Hsp90, protéines qui sont impliquées dans les six mécanismes de progression des tumeurs, tels que définis par Hanahan D. et Weinberg R.A. (CeII (2002), 100, 57-70 ), à savoir :Chaperone Hsp90 and Hsp90 Inhibitors for the Treatment of Cancers: The Hsp90 chaperone, which accounts for 1-2% of the protein content of the cell, has recently been identified as a particularly promising target in anticancer therapy (see review for Moloney A and Workman P., Expert Opin Biol Ther (2002), 2 (1), 3-24, Chiosis et al, Drug Discovery Today (2004), 9, 881-888). This interest is particularly related to cytoplasmic interactions of Hsp90 with the main Hsp90 client proteins, proteins that are involved in the six mechanisms of tumor progression, as defined by Hanahan D. and Weinberg RA (CeII (2002), 100, 57-70), namely :
- une capacité à proliférer en l'absence de facteurs de croissance : EGFR- R/HER2, Src, Akt, Raf, MEK, Bcr-Abl, Flt-3 ...a capacity to proliferate in the absence of growth factors: EGFR-R / HER2, Src, Akt, Raf, MEK, Bcr-Abl, Flt-3, etc.
- une capacité à échapper à l'apoptose : forme mutée de p53, Akt, survivine ...- an ability to escape apoptosis: mutated form of p53, Akt, survivin ...
- une insensibilité aux signaux d'arrêt de prolifération : Cdk4, PIk , Wee1 ...an insensitivity to the proliferation stop signals: Cdk4, PIk, Wee1 ...
- une capacité à activer l'angiogénèse : VEGF-R, FAK, HIF-1 , Akt ...an ability to activate angiogenesis: VEGF-R, FAK, HIF-1, Akt ...
- une capacité à proliférer sans limite réplicative : hTert ... - une capacité à envahir de nouveaux tissus et à métastaser : c-Met- an ability to proliferate without replicative limits: hTert ... - an ability to invade new tissues and to metastasize: c-Met
Parmi les autres protéines clients de Hsp90, des récepteurs aux hormones stéroïdiennes, tels que le récepteur à l'estrogène ou le récepteur à l'androgène, présentent également un intérêt important dans le cadre des thérapies anticancéreuses. II a été montré récemment que la forme alpha d'Hsp90 avait également un rôle extracellulaire via son interaction avec la métalloprotéase MMP-2, elle-même impliquée dans l'invasion tumorale (Eustace B. K. et al, Nature CeII Biology (2004), 6, 507-514). Hsp90 est constituée de deux domaines N- et C-terminaux séparés par une région fortement chargée. L'interaction dynamique entre ces deux domaines, coordonnée par la fixation de nucléotides et de co-chaperones, détermine la conformation de la chaperone et son état d'activation. L'association des protéines clients dépend principalement de la nature des co-chaperones Hsp70/Hsp40, Hop60 etc ... et de la nature du nucléotide ADP ou ATP liée au domaine N-terminal de Hsp90. Ainsi l'hydrolyse de l'ATP en ADP et le facteur d'échange ADP/ATP contrôlent l'ensemble de la « machinerie » chaperone, et il a été montré qu'il suffit de prévenir l'hydrolyse de l'ATP en ADP - activité ATPasique d'Hsp90 - pour libérer dans le cytoplasme des protéines-clients qui seront alors dégradées au protéasome (Neckers L et Neckers K, Expert Opin. Emerging Drugs (2002), 7, 277-288 ; Neckers L, Current Médicinal Chemistry, (2003), 10, 733-739 ; Piper P.W., Current Opin. Invest. New Drugs (2001 ), 2, 1606-1610). Rôle d'Hsp90 et de ses inhibiteurs dans des pathologies autres que le cancer : Diverses pathologies humaines sont la conséquence d'un repliement incorrect de protéines clés, conduisant notamment à des maladies neurodégénératives suite à l'agrégation de certaines protéines comme dans les maladies d'Alzheimer et de Huntington ou les maladies liées aux prionsAmong the other Hsp90 client proteins, steroid hormone receptors, such as the estrogen receptor or the androgen receptor, are also of great interest in the context of anticancer therapies. It has recently been shown that the alpha form of Hsp90 also has an extracellular role via its interaction with the metalloprotease MMP-2, itself involved in tumor invasion (Eustace BK et al., Nature CeII Biology (2004), 6). , 507-514). Hsp90 consists of two N- and C-terminal domains separated by a highly charged region. The dynamic interaction between these two domains, coordinated by the fixation of nucleotides and co-chaperones, determines the conformation of the chaperone and its activation state. The association of client proteins mainly depends on the nature of the co-chaperones Hsp70 / Hsp40, Hop60 etc ... and the nature of the ADP or ATP nucleotide linked to the N-terminal domain of Hsp90. Thus the hydrolysis of ATP to ADP and the ADP / ATP exchange factor control all of the chaperone "machinery", and it has been shown that it is sufficient to prevent the hydrolysis of ATP to ADP. - ATPase activity of Hsp90 - to release in the cytoplasm protein-clients which will then be degraded to the proteasome (Neckers L and Neckers K, Expert Opin., Emerging Drugs (2002), 7, 277-288; Neckers L, Current Medicinal Chemistry , (2003), 10, 733-739, Piper PW, Current Opin.Invest.New Drugs (2001), 2, 1606-1610). Role of Hsp90 and its inhibitors in pathologies other than cancer: Various human pathologies are the consequence of incorrect folding of key proteins, leading in particular to neurodegenerative diseases following the aggregation of certain proteins, such as in diabetic diseases. Alzheimer's and Huntington's or prion-related diseases
(Tytell M. et Hooper P. L., Emerging Ther. Targets (2001 ), 5, 267- 287). Dans ces pathologies, des approches visant à inhiber Hsp90 dans le but d'activer les voies de stress (Hsp70 par exemple) pourraient être bénéfiques (Nature Reviews(Tytell M. and Hooper P. L., Emerging Ther., Targets (2001), 5, 267-287). In these pathologies, approaches to inhibit Hsp90 in order to activate stress pathways (Hsp70 for example) could be beneficial (Nature Reviews
Neuroscience 6 : 11 , 2005). Quelques exemples sont cités ci-dessous : i) La maladie de Huntington : Cette maladie neurodégénérative est due à une extension de triplets CAG dans l'exon 1 du gène codant pour la protéine huntingtine. Il a été montré que la geldanamycine inhibe l'agrégation de cette protéine du fait de la surexpression des chaperones Hsp70 et Hsp40 (Human Molecular Genetics 10 : 1307, 2001 ). ii) La maladie de Parkinson : Cette maladie est due à la perte progressive des neurones dopaminergiques et caractérisée par l'aggrégation de la protéine alpha-synuclein. Il a été montré que la geldanamycine est capable de protéger la drosophile contre la toxicité de l'alpha-synuclein sur les neurones dopaminergiques. iii) L'ischémie cérébrale focale : II a été montré dans un modèle animal de rat que la geldanamycine protège le cerveau contre l'ischémie cérébrale, et ce du fait de l'effet de stimulation de la transcription des gènes codant pour les « heat-shock proteins » par un inhibiteur d'Hsp90. iv) Les maladies d'Alzheimer et la sclérose en plaques : Ces maladies sont dues en partie à l'expression de cytokines pro-inflammatoires et de la forme inductible de la NOS (Nitric oxide synthase) dans le cerveau, et cette expression délétaire est supprimée par la réponse au stress. En particulier, les inhibiteurs d'Hsp90 sont capables d'engranger cette réponse au stress, et il a été montré in vitro que la geldanamycine et le 17-AAG présentent une activité anti-inflammatoire dans des cellules gliales de cerveau (J. Neuroscience Res. 67 : 461 , 2002). v) La sclérose latérale amvotrophique : Cette maladie neurodégénérative est due à la perte progressive des neurones moteurs. Il a été montré que l'arimoclomol, un inducteur « heat-shock proteins », retarde l'évolution de la maladie dans un modèle animal (Nature Medicine 10 :Neuroscience 6: 11, 2005). Some examples are given below: i) Huntington's disease: This neurodegenerative disease is due to an extension of CAG triplets in exon 1 of the gene coding for the huntingtin protein. Geldanamycin has been shown to inhibit aggregation of this protein due to overexpression of the Hsp70 and Hsp40 chaperones (Human Molecular Genetics 10: 1307, 2001). ii) Parkinson's disease: This disease is due to the progressive loss of dopaminergic neurons and characterized by the aggregation of the alpha-synuclein protein. Geldanamycin has been shown to protect Drosophila from the toxicity of alpha-synuclein on dopaminergic neurons. iii) Focal cerebral ischemia: It has been shown in a rat animal model that geldanamycin protects the brain against cerebral ischemia, due to the effect of stimulating the transcription of genes coding for "heat". -shock proteins "by an Hsp90 inhibitor. iv) Alzheimer's Disease and Multiple Sclerosis: These diseases are due in part to the expression of pro-inflammatory cytokines and the inducible form of NOS (Nitric oxide synthase) in the brain, and this expression is suppressed by the stress response. In particular, Hsp90 inhibitors are able to harness this stress response, and it has been shown in vitro that geldanamycin and 17-AAG exhibit anti-inflammatory activity in brain glial cells (J. Neuroscience Res 67: 461, 2002). v) Amyotrophic lateral sclerosis: This neurodegenerative disease is due to the progressive loss of motor neurons. Arimoclomol, an inducer of heat-shock proteins, has been shown to delay the evolution of the disease in an animal model (Nature Medicine 10:
402, 2004). Etant donné qu'un inhibiteur d'Hsp90 est également un inducteur des protéines heat-shock (Mol. CeII Biol. 19 : 8033, 1999 ;402, 2004). Since an Hsp90 inhibitor is also an inducer of heat-shock proteins (Mol., CeII Biol., 19: 8033, 1999;
Mol. CeII Biol. 18 : 4949, 1998), il est probable qu'un effet bénéfique pourrait être obtenu également dans cette pathologie pour ce type d'inhibiteurs.Mol. CeII Biol. 18: 4949, 1998), it is likely that a beneficial effect could be obtained also in this pathology for this type of inhibitor.
D'autre part, un inhibiteur de la protéine Hsp90 pourrait être potentiellement utile dans diverses maladies, autres que le cancer cité précédemment, telles que des infections parasitaires, virales, fongiques, ou des maladies neurodégénératives et ce par une action directe sur Hsp90 et des protéines clients particulières. Quelques exemples sont présentés ci-dessous : vi) la malaria : la protéine Hsp90 de Plasmodium falciparum présente 59% d'identité et 69% de similarité avec la protéine Hsp90 humaine, et il a été montré que la geldanamycine inhibe la croissance du parasite in vitro (Malaria Journal 2 : 30, 2003 ; J. Biol. Chem. 278 : 18336, 2003 ; J.On the other hand, an inhibitor of the Hsp90 protein could potentially be useful in various diseases, other than the cancer mentioned above, such as parasitic, viral, fungal, or neurodegenerative diseases, by direct action on Hsp90 and special customers. Some examples are presented below: vi) Malaria: Plasmodium falciparum Hsp90 protein has 59% identity and 69% similarity to human Hsp90 protein, and geldanamycin has been shown to inhibit parasite growth. In vitro (Malaria Journal 2: 30, 2003, J. Biol Chem 278: 18336, 2003;
Biol. Chem. 279: 46692, 2004). vii) Les filarioses de Brugia et de Bancroft : ces parasites filaires lymphatiques possèdent une protéine Hsp90 pouvant potentiellement être inhibée par des inhibiteurs de la protéine humaine. En effet, il a été montré pour un autre parasite proche, le Brugia pahangi, que ce dernier est sensible à l'inhibition par la geldanamycine. Les séquences de B. pahangi et humaines sont identiques à 80% et similaires à 87%. (Int. J. for Parasitology 35: 627, 2005) viii) La toxoplasmose : Toxoplasma gondii, le parasite responsable de la toxoplasmose, possède une protéine chaperone Hsp90, pour laquelle il a été montré l'induction au cours de la conversion tachyzoite-bradyzoite, correspondant au passage de l'infection chronique vers la toxoplasmose active. De plus, la geldanamycine bloque in vitro cette conversion tachyzoite-bradyzoite (J. Mol. Biol. 350 : 723, 2005) ix) Les mycoses résistantes aux traitements : II est possible que la protéine Hsp90 potentialise l'évolution de la résistance aux drogues, en permettant à de nouvelles mutations de se développer. Par conséquent, un inhibiteur de Hsp90, seul ou en combinaison avec un autre traitement antifongique, pourrait se révéler utile dans le traitement de certaines souches résistantes (Science 309 : 2185, 2005). De plus, l'anticorps anti-Hsp90 développé par Neu Tec Pharma démontre une activité contre C. albicans, sensible et résistant au fluconazole, C. krusei, C. tropicalis, C. glabrata, C. lusitaniae et C. parapsilosis in vivoBiol. Chem. 279: 46692, 2004). vii) Brugia and Bancroft filariasis: these lymphatic filarial parasites possess an Hsp90 protein that can potentially be inhibited by inhibitors of the human protein. In fact, it has been shown for another close parasite, Brugia pahangi, that the latter is sensitive to inhibition by geldanamycin. B. pahangi and human sequences are 80% identical and 87% similar. (Int. J. for Parasitology 35: 627, 2005) viii) Toxoplasmosis: Toxoplasma gondii, the parasite responsible for toxoplasmosis, has a chaperone protein Hsp90, for which induction has been shown during tachyzoite conversion. bradyzoite, corresponding to the transition from chronic infection to active toxoplasmosis. In addition, geldanamycin blocks in vitro this tachyzoite-bradyzoite conversion (J. Mol Biol 350: 723, 2005) ix) Treatment-resistant mycoses: It is possible that the Hsp90 protein potentiates the evolution of drug resistance. , allowing new mutations to develop. Therefore, an Hsp90 inhibitor, alone or in combination with other antifungal therapy, may be useful in the treatment of some resistant strains (Science 309: 2185, 2005). In addition, the anti-Hsp90 antibody developed by Neu Tec Pharma demonstrates activity against C. albicans, susceptible and resistant to fluconazole, C. krusei, C. tropicalis, C. glabrata, C. lusitaniae and C. parapsilosis in vivo
(Current Molecular Medicine 5 : 403, 2005). x) L'hépatite B : Hsp90 est l'une des protéines de l'hôte qui interagit avec la transcriptase inverse du virus de l'hépatite B au cours du cycle de réplication du virus. Il a été montré que la geldanamycine inhibe la réplication de l'ADN viral et l'encapsulation de l'ARN viral (Proc. Natl.(Current Molecular Medicine 5: 403, 2005). x) Hepatitis B: Hsp90 is one of the host proteins that interacts with hepatitis B virus reverse transcriptase during the replication cycle of the virus. Geldanamycin has been shown to inhibit the replication of viral DNA and the encapsulation of viral RNA (Proc Natl.
Acad. Sci. USA 93: 1060, 1996) xi) L'hépatite C : La protéine Hsp90 humaine participe à l'étape de clivage entre les protéines NS2 et NS3 par la protéase virale. La geldanamycine et le radicicol sont capables d'inhiber ce clivage NS2/3 in vitro (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 : 13931 , 2001 ) xii) Le virus de l'Herpès : La geldanamycine a démontré des activités d'inhibition de la réplication du virus HSV-1 in vitro, et ce avec un bon index thérapeutique (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48 : 867,Acad. Sci. USA 93: 1060, 1996) xi) Hepatitis C: The human Hsp90 protein participates in the cleavage step between the NS2 and NS3 proteins by the viral protease. Geldanamycin and radicicol are capable of inhibiting this NS2 / 3 cleavage in vitro (Proc Natl Acad Sci USA 98: 13931, 2001) xii) Herpesvirus: Geldanamycin has demonstrated inhibition of HSV-1 replication in vitro, with a good therapeutic index (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48: 867,
2004). Les auteurs ont également trouvé une activité de la geldanamycine sur les autres virus HSV-2, VSV, Cox B3, HIV-1 et le coronavirus SARS (données non montrées). xiii) La denque (ou grippe tropicale) : II a été montré que la protéine humaine Hsp90 participe à l'étape d'entrée du virus, en formant un complexe contenant également Hsp70 qui sert de récepteur au virus ; Un anticorps anti-Hsp90 diminue le pouvoir infectieux du virus in vitro (J. of Virology 79 : 4557, 2005) xiv) L'atrophie musculaire spinale et bulbaire : (SBMA : Spinal and bulbar muscular atrophy), une maladie neurodégénérative héréditaire caractérisée par une extension de triplets CAG dans le gène du récepteur aux androgènes. Il a été montré que le 17-AAG, un dérivé de la Geldanamycine, présente une activité in vivo sur des animaux transgéniques servant de modèles expérimentaux de cette maladie (Nature Medicine 11 : 1088, 2005).2004). The authors also found geldanamycin activity on other HSV-2, VSV, Cox B3, HIV-1 and SARS coronavirus (data not shown). xiii) Den (or tropical flu): It has been shown that the human Hsp90 protein participates in the entry stage of the virus, forming a complex also containing Hsp70 which serves as a receptor for the virus; An anti-Hsp90 antibody decreases the infectivity of the virus in vitro (J. of Virology 79: 4557, 2005) xiv) Spinal and Bulbar Muscular Atrophy (SBMA), a hereditary neurodegenerative disease characterized by an extension of CAG triplets in the androgen receptor gene. 17-AAG, a derivative of Geldanamycin, has been shown to exhibit in vivo activity in transgenic animals as experimental models of this disease (Nature Medicine 11: 1088, 2005).
Inhibiteurs d'Hsp90 :Inhibitors of Hsp90:
Les premiers inhibiteurs connus d'Hsp90 sont des composés de la famille des ansamycines, en particulier la Geldanamycine (1 ) et l'Herbimycine A. Des études de rayon X ont montré que la Geldanamycine se lie au site ATP du domaine N-terminal d'Hsp90 où elle inhibe l'activité ATPasique de la chaperoneThe first known inhibitors of Hsp90 are compounds of the ansamycin family, in particular Geldanamycin (1) and Herbimycin A. X-ray studies have shown that Geldanamycin binds to the ATP site of the N-terminal domain. 'Hsp90 where it inhibits the ATPase activity of the chaperone
(Prodromou C. et al, CeII (1997), 90, 65-75)(Prodromou C. et al, CeII (1997), 90, 65-75)
Actuellement le NIH et Kosan BioSciences assurent le développement clinique du 17-AAG (2), qui est un inhibiteur d'Hsp90 dérivé de la geldanamycineCurrently, NIH and Kosan BioSciences provide clinical development for 17-AAG (2), an Hsp90 inhibitor derived from geldanamycin.
(1 ), qui bloque l'activité ATPasique d'Hsp90, en se liant au site de reconnaissance N-terminal de l'ATP. Les résultats des essais cliniques de phase I du 17-AAG (1 ) conduisent aujourd'hui à initier des essais de phase II, mais orientent aussi les recherches vers des dérivés plus solubles tel que l'analogue 3 (17-DMAG de(1), which blocks the ATPase activity of Hsp90, by binding to the N-terminal recognition site of ATP. The results of 17-AAG (1) Phase I clinical trials now lead to the initiation of Phase II trials, but also orient research towards more soluble derivatives such as Analog 3 (17-DMAG).
Kosan BioSciences), porteur d'une chaîne diméthylaminée à la place du résidu méthoxy, et vers des formulations optimisées du 17AAG (CNF1010 de Conforma Therapeutics) : (3)Kosan BioSciences), carrying a dimethylamine chain in place of the methoxy residue, and to optimized formulations of 17AAG (CNF1010 from Conforma Therapeutics): (3)
L'analogue réduit du 17-AAG (WO 2005063714 / US 2006019941 ) est également en études cliniques de phase I depuis peu par la société Infinity Pharmaceuticals. De nouveaux dérivés de geldanamycine ou d'ansamycines ont été décrits récemment (WO2006016773 / US6855705 / US 2005026894/ WO2006050477 / US2006205705 / WO2007001049 / WO2007064926 / WO2007074347 / WO2007098229 / WO2007128827 / WO2007128829).The reduced analog of 17-AAG (WO2005063714 / US 2006019941) has also recently been in phase I clinical studies by Infinity Pharmaceuticals. Novel derivatives of geldanamycin or ansamycins have recently been described (WO2006016773 / US6855705 / US2005026894 / WO2006050477 / US2006205705 / WO2007001049 / WO2007064926 / WO2007074347 / WO2007098229 / WO2007128827 / WO2007128829).
Le Radicicol (4) est également un inhibiteur d'Hsp90 d'origine naturelle (Roe S. M. et al, J. Med Chem. (1999), 42, 260-66). Toutefois, si celui-ci est de loin le meilleur inhibiteur in vitro d'Hsp90, son instabilité métabolique vis à vis des nucléophiles soufrés le rend difficilement utilisable in vivo. Des dérivés oximes bien plus stables tel que le KF 55823 (5) ou le KF 25706 ont été développés par la société Kyowa Hakko Kogyo (Soga et al, Cancer Research (1999), 59, 2931- 2938)Radicicol (4) is also a naturally occurring Hsp90 inhibitor (Roe S.M. et al., J. Med Chem (1999), 42, 260-66). However, if it is by far the best in vitro inhibitor of Hsp90, its metabolic instability towards sulfur nucleophiles makes it difficult to use in vivo. Much more stable oximes derivatives such as KF 55823 (5) or KF 25706 have been developed by Kyowa Hakko Kogyo (Soga et al., Cancer Research (1999), 59, 2931-2938).
Radicicol (4) (5) Radicicol (4) (5)
Des structures d'origine naturelle apparentées au radicicol ont également été récemment décrites, comme la zéaralénone (6) par la société Conforma Therapeutics (WO2003041643) ou les composés (7-9). Structures of natural origin related to radicicol have also been recently described, such as zearalenone (6) by Conforma Therapeutics (WO2003041643) or compounds (7-9).
La demande de brevet US2006089495 décrit des composés mixtes comprenant un noyau quinone, comme les dérivés d'ansamycine, et un noyau résorcinol comme les analogues de radicicol, comme inhibiteurs d'Hsp90.US2006089495 discloses mixed compounds comprising a quinone ring, such as ansamycin derivatives, and a resorcinol ring such as radicicol analogs, as Hsp90 inhibitors.
Un inhibiteur d'Hsp90 d'origine naturelle, la novobiocine (10) se lie à un site ATP différent situé dans le domaine C-terminal de la protéine (Itoh H. et al, Biochem J. (1999), 343, 697-703). Récemment des analogues simplifiés de la Novobiocine ont été identifiés comme plus puissants inhibiteurs d'Hsp90 que la Novobiocine elle-même (J. Amer. Chem. Soc. (2005), 127(37), 12778-12779).A naturally occurring Hsp90 inhibitor, novobiocin (10) binds to a different ATP site located in the C-terminal domain of the protein (Itoh H. et al, Biochem J. (1999), 343, 697- 703). Recently, simplified analogues of Novobiocine have been identified as more potent inhibitors of Hsp90 than Novobiocin itself (J. Amer Chem Soc (2005), 127 (37), 12778-12779).
Les demandes de brevet WO2006050501 et US2007270452 revendiquent des analogues de Novobiocine comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent applications WO2006050501 and US2007270452 claim Novobiocine analogs as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2007117466 revendique des dérivés de Célastrol et de Gédunine comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2007117466 claims Célastrol and Gédunine derivatives as Hsp90 inhibitors.
Un depsipeptide, nommé Pipalamycin ou ICM 01 a également été décrit comme inhibiteur non compétitif du site ATP d'Hsp90 (J. Pharmacol. Exp. Ther. (2004), 310, 1288-1295).A depsipeptide, named Pipalamycin or ICM 01 has also been described as a noncompetitive inhibitor of the ATP site of Hsp90 (J. Pharmacol Exp Ther (2004), 310, 1288-1295).
La Sherperdine, nonapeptide KHSSGCAFL, mime une partie de la séquence K79-K90 (KHSSGCAFLSVK) de la Survivine et bloque l'interaction des protéines de la famille IAP avec Hsp90 in vitro (WO2006014744). Des petits peptides, comprenant une séquence de type Otoferline (YSLPGYMVKKLLGA), ont été récemment décrits comme inhibiteurs de Hsp90 (WO2005072766).Sherperdine, a KHSSGCAFL nonapeptide, mimics a portion of the Survivin sequence K79-K90 (KHSSGCAFLSVK) and blocks the interaction of the IAP family proteins with Hsp90 in vitro (WO2006014744). Small peptides, including an Otoferline type sequence (YSLPGYMVKKLLGA), have recently been described as Hsp90 inhibitors (WO2005072766).
Des purines, comme les composés PU3 (11 ) (Chiosis et al, Chem. Biol. (2001 ), 8, 289-299) et PU24FCI (12) (Chiosis et al, Curr. Cane. Drug TargetsPurines, such as PU3 compounds (11) (Chiosis et al., Chem Biol. (2001), 8, 289-299) and PU24FCI (12) (Chiosis et al., Curr Cane, Drug Targets
(H) (12)(H) (12)
(2003), 3, 371 -376 ; WO2002036075) ont également été décrites comme inhibiteurs d'Hsp90 :(2003), 3, 371-376; WO2002036075) have also been described as Hsp90 inhibitors:
Un dérivé de purine CNF2024 (13) a été récemment introduit en clinique par la société Conforma therapeutics, en collaboration avec le Sloan Kettering Mémorial Institute for Cancer Research (WO2006084030).A purine derivative CNF2024 (13) was recently introduced clinically by the company Conforma therapeutics, in collaboration with the Sloan Kettering Memorial Institute for Cancer Research (WO2006084030).
(13)(13)
La demande de brevet FR2880540 (Aventis) revendique une autre famille de purines inhibitrices d'Hsp90.Patent application FR2880540 (Aventis) claims another family of Hsp90 inhibitory purines.
La demande de brevet WO2004072080 (Cellular Genomics) revendique une famille de 8-hétéroaryl-6-phényl-imidazo[1 ,2-a]pyrazines comme modulateurs de l'activité d'Hsp90.Patent application WO2004072080 (Cellular Genomics) claims a family of 8-heteroaryl-6-phenylimidazo [1,2-a] pyrazines as modulators of Hsp90 activity.
La demande de brevet WO2004028434 (Conforma Therapeutics) revendique des aminopurines, des aminopyrrolopyrimidines, des aminopyrazolopyrimidines et des aminotriazolopyrimidines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2004050087 (Ribotarget/Vernalis) revendique une famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.Patent application WO2004028434 (Conforma Therapeutics) claims aminopurines, aminopyrrolopyrimidines, aminopyrazolopyrimidines and aminotriazolopyrimidines as Hsp90 inhibitors. The patent application WO2004050087 (Ribotarget / Vernalis) claims a family of pyrazoles useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins" such as the Hsp90 chaperone.
La demande de brevet WO2004056782 (Vernalis) revendique une nouvelle famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.The patent application WO2004056782 (Vernalis) claims a new family of pyrazoles useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins" such as the Hsp90 chaperone.
La demande de brevet WO2004072051 (Vernalis) revendique des dérivés d'arylisoxazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90. La demande de brevet WO2004096212 (Vernalis) revendique une troisième famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.The patent application WO2004072051 (Vernalis) claims arylisoxazole derivatives that are useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins" such as the Hsp90 chaperone. Patent application WO2004096212 (Vernalis) claims a third family of pyrazoles useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins" such as the Hsp90 chaperone.
La demande de brevet WO2005000300 (Vernalis) revendique de manière plus générale des hétérocycles à 5 chaînons, substitués par des radicaux aryles, utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.The patent application WO2005000300 (Vernalis) more generally claims 5-membered heterocycles, substituted by aryl radicals, useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins" such as the Hsp90 chaperone.
La demande de brevet JP2005225787 (Nippon Kayaku) revendique une autre famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application JP2005225787 (Nippon Kayaku) claims another family of pyrazoles as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2005000778 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés de benzophénone comme inhibiteurs d'Hsp90, utiles pour le traitement des tumeurs.Patent application WO2005000778 (Kyowa Hakko Kogyo) claims a family of benzophenone derivatives as Hsp90 inhibitors, useful for the treatment of tumors.
La demande de brevet WO2005063222 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés de résorcinol comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2005063222 (Kyowa Hakko Kogyo) claims a family of resorcinol derivatives as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2005051808 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés d'acides résorcinyl-benzoïques comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2005051808 (Kyowa Hakko Kogyo) claims a family of resorcinyl-benzoic acid derivatives as Hsp90 inhibitors.
Les demandes de brevet WO2005021552, WO2005034950,Patent applications WO2005021552, WO2005034950,
WO2006008503 WO2006079789 et WO2006090094 (Vernalis) revendiquent des familles de pyrimidothiophènes ou de pyridothiophènes, utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.WO2006008503 WO2006079789 and WO2006090094 (Vernalis) claim families of pyrimidothiophenes or pyridothiophenes, useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins" such as chaperone Hsp90.
La demande WO2006018082 (Merck) revendique une autre famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande WO2006010595 (Novartis) revendique une famille d'indazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.WO2006018082 (Merck) claims another family of pyrazoles as Hsp90 inhibitors. WO2006010595 (Novartis) claims a family of indazoles as Hsp90 inhibitors.
La demande WO2006010594 (Novartis) revendique une famille de dihydrobenzimidazolones comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2006055760 (Synta Pharma) revendique une famille de diaryl-triazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.WO2006010594 (Novartis) claims a family of dihydrobenzimidazolones as Hsp90 inhibitors. Patent application WO2006055760 (Synta Pharma) claims a family of diaryl-triazoles as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2006087077 (Merck) revendique une famille de (s-thazol-3-yl)phenols comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2006087077 (Merck) claims a family of (s-thazol-3-yl) phenols as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet FR2882361 (Aventis) revendique une famille de 3- aryl-1 ,2-benzisoxazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.The patent application FR2882361 (Aventis) claims a family of 3-aryl-1,2-benzisoxazoles as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2006091963 (Serenex) revendique des familles de tetrahydroindolones et de tetrahydroindazolone comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2006091963 (Serenex) claims families of tetrahydroindolones and tetrahydroindazolone as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet DE10200509440 (Merck) revendique une famille de thiénopyridines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02006095783 (Nippon Kayaku) revendique une famille de thazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.The patent application DE10200509440 (Merck) claims a family of thienopyridines as Hsp90 inhibitors. Patent application WO2006095783 (Nippon Kayaku) claims a family of thazoles as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2006101052 (Nippon Kayaku) revendique une famille de dérivés acétylèniques comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2006101052 (Nippon Kayaku) claims a family of acetylenic derivatives as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2006105372 (Conforma Therapeutics) revendique une famille d'alkynyl pyrrolo[2,3-d]pyrimidines comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2006105372 (Conforma Therapeutics) claims a family of alkynyl pyrrolo [2,3-d] pyrimidines as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet FR2884252 (Aventis) revendique une famille d'isoindoles comme inhibiteurs d'Hsp90Patent Application FR2884252 (Aventis) claims a family of isoindoles as Hsp90 inhibitors
La demande de brevet WO2006109075 (Astex Therapeutics) revendique une famille de benzamides comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2006109075 (Astex Therapeutics) claims a family of benzamides as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2006109085 (Astex Therapeutics) revendique une famille d'hydroxybenzamides comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2006109085 (Astex Therapeutics) claims a family of hydroxybenzamides as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2006113498 (Chiron) revendique une famille de 2-aminoquinazolin-5-ones comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet JP200606755 (Nippon Kayaku) revendique une famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2006117669 (Pfizer) revendique une famille d'hydroxyarylcarboxamides comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2006113498 (Chiron) claims a family of 2-aminoquinazolin-5-ones as Hsp90 inhibitors. Patent application JP200606755 (Nippon Kayaku) claims a family of pyrazoles as Hsp90 inhibitors. Patent application WO2006117669 (Pfizer) claims a family of hydroxyarylcarboxamides as Hsp90 inhibitors.
Les demandes de brevet WO2006122631 et DE102006008890 (Merck GmbH) revendiquent une famille d'amino-2-phényl-4-quinazolines comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent applications WO2006122631 and DE102006008890 (Merck GmbH) claim a family of amino-2-phenyl-4-quinazolines as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2006123061 (Aventis) revendique une famille de dérivés d'azabenzimidazolyl- ou de benzimidazolyl-fluorenes comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2006123061 (Aventis) claims a family of azabenzimidazolyl- or benzimidazolyl-fluorenes derivatives as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2006123065 (Astex Therapeutics) revendique une famille d'azinamines (amino-2-pyhmidines ou triazines) comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2006123065 (Astex Therapeutics) claims a family of azinamines (amino-2-pyhmidines or triazines) as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2006125531 (Merck GmbH) revendique une famille de thiéno[2,3b]pyhdines comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2006125531 (Merck GmbH) claims a family of thieno [2,3b] pyhdines as Hsp90 inhibitors.
Les demandes de brevet WO2006125813 et WO2006125815 (Altana Pharma) revendiquent une famille de tétrahydropyridothiophènes comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent applications WO2006125813 and WO2006125815 (Altana Pharma) claim a family of tetrahydropyridothiophenes as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2007017069 (Merck GmbH) revendique une famille de dérivés d'adénine comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2007017069 (Merck GmbH) claims a family of adenine derivatives as Hsp90 inhibitors.
Les demandes de brevet WO2007021877 et WO200701966 (Synta Pharma) revendiquent respectivement des familles d'arylpyrazoles et d'arylimidazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent applications WO2007021877 and WO200701966 (Synta Pharma) claim respectively arylpyrazole and arylimidazole families as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2007022042 (Novartis) revendique une famille de pyrimidylaminobenzamides comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2007022042 (Novartis) claims a family of pyrimidylaminobenzamides as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2007034185 (Vernalis) revendique une famille d'hétéroarylpurines comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2007034185 (Vernalis) claims a family of heteroarylpurines as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2007041362 (Novartis) revendique une famille de 2-amino-7,8-dihydro-6H-pyhdo[4,3-d]pyrimidin-5-ones comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2007041362 (Novartis) claims a family of 2-amino-7,8-dihydro-6H-pyhdo [4,3-d] pyrimidin-5-ones as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2007104944 (Vernalis) revendique une famille de pyrrolo[2,3b]pyridines comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2007104944 (Vernalis) claims a family of pyrrolo [2,3b] pyridines as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet US2007105862 revendique une famille de dérivés d'azole comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2007129062 (Astex Therapeutics) revendique une famille de diazoles (aryle pyrazoles) comme inhibiteurs d'Hsp90.The patent application US2007105862 claims a family of azole derivatives as Hsp90 inhibitors. Patent application WO2007129062 (Astex Therapeutics) claims a family of diazoles (aryl pyrazoles) as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet US2007129334 (Conforma Therapeutics) revendique une famille d'arylthio-purines comme inhibiteurs d'Hsp90, actifs par voie orale.The patent application US2007129334 (Conforma Therapeutics) claims a family of arylthio-purines as Hsp90 inhibitors, orally active.
La demande de brevet WO2007155809 (Synta Pharma) revendique des familles de phényltriazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2007155809 (Synta Pharma) claims families of phenyltriazoles as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2007092496 (Conforma Therapeutics) revendique une famille de 7,9-dihydropuhne-8-ones comme inhibiteurs d'Hsp90 La demande de brevet WO2007207984 (Serenex) revendique une famille de dérivés de cyclohexylaminobenzène comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2007092496 (Conforma Therapeutics) claims a family of 7,9-dihydropin-8-ones as inhibitors of Hsp90. Patent application WO2007207984 (Serenex) claims a family of cyclohexylaminobenzene derivatives as Hsp90 inhibitors.
Les demandes de brevet DE10206023336 et DE10206023337 (Merck GmbH) revendiquent respectivement des familles de 1 ,5-diphénylpyrazoles et de 1 ,5-diphényltriazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2007134298 (Myriad Genetics) revendique une famille de purinamines comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent applications DE10206023336 and DE10206023337 (Merck GmbH) respectively claim families of 1,5-diphenylpyrazoles and 1,5-diphenyltriazoles as Hsp90 inhibitors. Patent application WO2007134298 (Myriad Genetics) claims a family of purinamines as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2007138994 (Chugai) revendique des familles de 2-aminopyhmidines ou de 2-aminotriazines comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2007138994 (Chugai) claims families of 2-aminopyhmidines or 2-aminotriazines as Hsp90 inhibitors.
Les demandes de brevet WO2007139951 , WO2007139952, WO2007139960, WO2007139967, WO2007139968, WO2007139955 et WO2007140002 (Synta Pharma) revendiquent des familles de triazoles comme inhibiteurs d'Hsp90 et agents pour le traitement des lymphomes non-Hodgkiniens.Patent applications WO2007139951, WO2007139952, WO2007139960, WO2007139967, WO2007139968, WO2007139955 and WO2007140002 (Synta Pharma) claim families of triazoles as Hsp90 inhibitors and agents for the treatment of non-Hodgkin's lymphomas.
La demande de brevet WO2008003396 (Merck GmbH) revendique une famille d'indazoles pour le traitement de maladies induites par Hsp90. La demande de brevet W02008021213 revendique une famille de composés macrocycliques, de type oximes de résorcinyl-lactones, comme inhibiteurs de kinases et d'Hsp90.Patent application WO2008003396 (Merck GmbH) claims a family of indazoles for the treatment of diseases induced by Hsp90. Patent application WO2008021213 claims a family of macrocyclic compounds, such as resorcinyl-lactone oximes, as inhibitors of kinases and Hsp90.
La demande de brevet WO2008020045 (Nycomed) revendique une famille de tétrahydrobenzothiophènes comme agents antiprolifératifs et proapoptotiques, inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2008020045 (Nycomed) claims a family of tetrahydrobenzothiophenes as antiproliferative and proapoptotic agents, Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2008020024 (Nycomed) revendique une famille de tétrahydropyridothiophènes, comme agents anticancéreux inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2008024961 (Serenex) revendique des familles de dihydropyrazines, de tétrahydropyridines, de chromanones et de dihydronaphthalènones comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2008020024 (Nycomed) claims a family of tetrahydropyridothiophenes, as anticancer agents inhibiting Hsp90. Patent application WO2008024961 (Serenex) claims families of dihydropyrazines, tetrahydropyridines, chromanones and dihydronaphthalenones as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2008024974 (Serenex) revendique des familles de pyridines et de pyrazines comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2008024974 (Serenex) claims families of pyridines and pyrazines as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2008024981 (Serenex) revendique une famille de purinyl-indazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2008024981 (Serenex) claims a family of purinylindazoles as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2008024977 (Serenex) revendique des familles d'isoquinoléines, de quinazolines et de phtalazines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2008024978 (Serenex) revendique des familles de benzènes, de pyridines et de pyridazines comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2008024977 (Serenex) claims families of isoquinolines, quinazolines and phthalazines as Hsp90 inhibitors. Patent application WO2008024978 (Serenex) claims families of benzenes, pyridines and pyridazines as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2008024980 (Serenex) revendique des familles de pyrroles, de thiophènes de furanes, d'imidazoles, d'oxazoles et de thiazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2008035629 (Daiichi Sankyo) revendique des dérivés de pyrazolopyrimidine comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2008024980 (Serenex) claims families of pyrroles, furan thiophenes, imidazoles, oxazoles and thiazoles as Hsp90 inhibitors. Patent application WO2008035629 (Daiichi Sankyo) claims pyrazolopyrimidine derivatives as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2008044034 (Astex) revendique des dérivés d'hydroxybenzamide comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2008044034 (Astex) claims hydroxybenzamide derivatives as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet FR2907453 (Sanofi-Aventis) revendique une famille de dérivés hétérocycliques de fluorène, comme inhibiteurs d'Hsp90.The patent application FR2907453 (Sanofi-Aventis) claims a family of heterocyclic derivatives of fluorene, as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2008049105 (Wyeth) revendique des hétérocyles contenant un résidu sulfamoyle comme agents anticancéreux inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2008049105 (Wyeth) claims heterocycles containing a sulphamoyl residue as anticancer agents inhibiting Hsp90.
Les demandes de brevet WO2008051416, WO2008057246, WO2008103353, WO 2008112199 et WO2008021364 (Synta Pharma) revendiquent des familles de triazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent applications WO2008051416, WO2008057246, WO2008103353, WO20011112199 and WO2008021364 (Synta Pharma) claim families of triazoles as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet W02008053319 (Pfizer) revendique des dérivés amides de résorcinol comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2008053319 (Pfizer) claims amide derivatives of resorcinol as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2008056120 (Chroma Therapeutics) revendique des dérivés amino-acides d'adénine comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2008056120 (Chroma Therapeutics) claims amino acid derivatives of adenine as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2008059368 (Pfizer) revendique des dérivés de 2-aminopyhdines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2008073424 (Infinity) revendique de nouveaux analogues d'ansamycines comme inhibiteurs d'Hsp90 actifs par voie orale.Patent application WO2008059368 (Pfizer) claims 2-aminopyhdine derivatives as Hsp90 inhibitors. Patent application WO2008073424 (Infinity) claims new analogues of ansamycins as orally active Hsp90 inhibitors.
Les demandes de brevet WO2008086857 et DE102007002715 revendiquent une famille de thazolones comme modulateurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2008093075 (Astra-Zeneca) revendique des dérivés de tétrahydroptéridines comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent applications WO2008086857 and DE102007002715 claim a family of thazolones as modulators of Hsp90. Patent application WO2008093075 (Astra-Zeneca) claims tetrahydropteridine derivatives as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2008097640 (Synta Pharma) revendique des dérivés substitués de phényltriazole comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2008097640 (Synta Pharma) claims substituted phenyltriazole derivatives as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2008096218 (Pfizer) revendique une famille de 2-amino-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidines, comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2008096218 (Pfizer) claims a family of 2-amino-5,7-dihydro-6H-pyrrolo [3,4-d] pyrimidines, as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2008105526 (Chugai) revendique de nouveaux composés macrocycliques inhibiteurs d'Hsp90.The patent application WO2008105526 (Chugai) claims new macrocyclic compounds inhibiting Hsp90.
La demande de brevet WO2008115262 (Curis) revendique des dérivés de benzodioxolyl-purines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2008115719 (Curis) revendique une famille d'imidazo[4,5-c]pyhdines comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2008115262 (Curis) claims benzodioxolylpurine derivatives as Hsp90 inhibitors. Patent application WO2008115719 (Curis) claims a family of imidazo [4,5-c] pyhdines as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2008118391 (Synta Pharma) revendique une famille de phénylpyrimidinones comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2008118391 (Synta Pharma) claims a family of phenylpyrimidinones as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2008130879 (Serenex) revendique une famille de tétrahydroindazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2008130879 (Serenex) claims a family of tetrahydroindazoles as Hsp90 inhibitors.
Les demandes de brevet WO2008142720 et GB2449293 (Dac) revendiquent une famille d'oximes de 2-amino-7,8-dihydro-6H-quinazolin-5-ones comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent applications WO2008142720 and GB2449293 (Dac) claim a family of oximes of 2-amino-7,8-dihydro-6H-quinazolin-5-ones as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2008150302 (Nexgenix Pharmaceuticals) revendique de nouveaux composés macrocycliques, analogues de radicicol, comme inhibiteurs d'Hsp90Patent application WO2008150302 (Nexgenix Pharmaceuticals) claims new macrocyclic compounds, analogous to radicicol, as Hsp90 inhibitors
Les demandes de brevet WO2008155001 et DE102007028251 (Merck GmbH) revendiquent une famille d'indazolamides comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent applications WO2008155001 and DE102007028251 (Merck GmbH) claim a family of indazolamides as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2009004146 (Sanofi-Aventis) revendique de nouveaux dérivés d'herbimycine A comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2009007399 (Crystax Pharmaceuticals) revendique une famille de 1 H-imidazole-4-carboxamides comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2009004146 (Sanofi-Aventis) claims new herbimycin A derivatives as Hsp90 inhibitors. Patent application WO2009007399 (Crystax Pharmaceuticals) claims a family of 1H-imidazole-4-carboxamides as Hsp90 inhibitors.
Les demandes de brevet WO2009010139 et DE102007032379 revendiquent une famille de quinazoline amides comme modulateurs d'Hsp90. La présente invention concerne des dérivés d'indazole produits de formule (I) :Patent applications WO2009010139 and DE102007032379 claim a family of quinazoline amides as modulators of Hsp90. The present invention relates to indazole derivatives of formula (I):
dans lesquels : wherein :
R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, F, CI, Br, IR4 is H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I
Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 àHet represents an aromatic or partially unsaturated heterocycle - of dihydro or tetrahydro - mono or bicyclic type, of 5 to 11 members, containing from 1 to
4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous,4 heteroatoms chosen from N, O or S, optionally substituted with one or more identical or different radicals R1 or R'1, as described below,
R est choisi dans le groupe constitué parR is selected from the group consisting of
avec R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par with R1 and / or R'1, identical or different, selected from the group consisting of
H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ;H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phenylalkoxy, alkylthio, carboxy free or esterified with an alkyl radical, carboxamide, CO-NH (alkyl), CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2 -NHalkyl, S (O 2) -N (alkyl) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals selected from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino;
W1 , W2, W3 représentent indépendamment CH ou N,W1, W2, W3 independently represent CH or N,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ouX represents an oxygen or sulfur atom, or an NR2, C (O), S (O) or
S(O)2 ; V représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequel :S (O) 2; V represents a hydrogen atom or a halogen atom or an -O-R2 radical or an -NH-R2 radical in which:
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 -C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux :R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C3-C10 heterocycloalkyl radical, mono or bicyclic; these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from among the radicals:
-O-PO3H2; -O-PO3Na2; -O-SO3H2; -O-SO3Na2; -O-CH2- PO3H2; -O-CH2-PO3Na2; -O-CO-alanine; -O-CO-glycine; -O-CO- sérine; -O-CO-lysine; -O-CO-arginine; -O-CO-glycine-lysine; -O- CO-alanine-lysine; halogène; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; hétérocycloalkyle; cycloalkyle; hétéroaryle; carboxy estérifié par un radical alkyle; -CO-NH(alkyle); -O-CO-alkyle; -NH-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces derniers radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle et hétérocycloalkyle; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).-O-PO3H2; -O-PO3Na2; -O-SO3H2; -O-SO3Na2; -O-CH 2 -PO 3 H 2; -O-CH2-PO3Na2; -O-CO-alanine; -O-CO-glycine; O-CO-serine; -O-CO-lysine; -O-CO-arginine; -O-CO-glycine-lysine; -O-CO-alanine-lysine; halogen; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; heterocycloalkyl; cycloalkyl; heteroaryl; carboxy esterified with an alkyl radical; -CO-NH (alkyl); -O-CO-alkyl; -NH-CO-alkyl; alkyl; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; in all these radicals, the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals themselves being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyl, NHCO2alkyl and heterocycloalkyl radicals; in all these radicals, the cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl radicals being themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from among the hydroxyl, alkyl, alkoxy and CH 2 OH radicals; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyl or NHCO2alkyl; said products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomeric and diastereoisomeric, as well as as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of the products of formula (I) as well as the prodrugs of the products of formula (I).
La présente invention concerne des dérivés d'indazole produits de formule (I) : dans lesquels :The present invention relates to indazole derivatives of formula (I): wherein :
R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, CI, BrR4 represents H, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, Br
Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 àHet represents an aromatic or partially unsaturated heterocycle - of dihydro or tetrahydro - mono or bicyclic type, of 5 to 11 members, containing from 1 to
4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous,4 heteroatoms chosen from N, O or S, optionally substituted with one or more identical or different radicals R1 or R'1, as described below,
R est choisi dans le groupe constitué parR is selected from the group consisting of
avec R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; W1 , W2, W3 représentent indépendamment CH ou N, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ou S(O)2 ; with R1 and / or R'1, identical or different, selected from the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phenylalkoxy, alkylthio, free carboxy or esterified with alkyl, carboxamide, CO-NH (alkyl), CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2 -NHalkyl, S (O 2) -N ( alkyl) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted with one or more identical or different radicals selected from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; W1, W2, W3 independently represent CH or N, X represents an oxygen or sulfur atom, or an NR2, C (O), S (O) or S (O) 2 radical;
V représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequel :V represents a hydrogen atom or a halogen atom or an -O-R2 radical or an -NH-R2 radical in which:
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 -C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : -O-PO3H2; -O-PO3Na2; -O-SO3H2; -O-SO3Na2; -O-CH2- PO3H2; -O-CH2-PO3Na2; -O-CO-alanine; -O-CO-glycine; -O-CO- sérine; -O-CO-lysine; -O-CO-arginine; -O-CO-glycine-lysine; -O- CO-alanine-lysine; - halogène; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; hétérocycloalkyle; cycloalkyle; hétéroaryle; carboxy estérifié par un radical alkyle; -CO-NH(alkyle); -O-CO-alkyle; -NH-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces derniers radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle et hétérocycloalkyle; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I). Dans les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous, on a indifféremment R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I ou R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, BrR2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C3-C10 heterocycloalkyl radical, mono or bicyclic; these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from among the radicals: -O-PO3H2; -O-PO3Na2; -O-SO3H2; -O-SO3Na2; -O-CH 2 -PO 3 H 2; -O-CH2-PO3Na2; -O-CO-alanine; -O-CO-glycine; O-CO-serine; -O-CO-lysine; -O-CO-arginine; -O-CO-glycine-lysine; -O-CO-alanine-lysine; - halogen; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; heterocycloalkyl; cycloalkyl; heteroaryl; carboxy esterified with an alkyl radical; -CO-NH (alkyl); -O-CO-alkyl; -NH-CO-alkyl; alkyl; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; in all these radicals, the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals themselves being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyl, NHCO2alkyl and heterocycloalkyl radicals; in all these radicals, the cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl radicals being themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from among the hydroxyl, alkyl, alkoxy and CH 2 OH radicals; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyl or NHCO2alkyl; said products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomeric and diastereoisomeric, as well as as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of the products of formula (I) as well as the prodrugs of the products of formula (I). In the products of formula (I) as defined above or below, R 4 represents either H, CH 3, CH 2 CH 3, CF 3, F, Cl, Br, I or R 4 represent H, CH 3, CH 2 CH 3, CF 3, Cl, Br
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous dans lesquels : R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, IThe present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above or below in which: R 4 represents H, CH 3, CH 2 CH 3, CF 3, F, Cl, Br, I
Het est choisi dans le groupe constitué par : dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les valeurs de R1 et R'1 ;Het is selected from the group consisting of: in which R'3 and R3 are such that one represents a hydrogen atom and the other is selected from the values of R1 and R'1;
R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; les valeurs des substituants R et R4 desdits produits de formule (I) étant choisies parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).R1 and / or R'1, identical or different, selected from the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phenylalkoxy, alkylthio, free carboxy or esterified with an alkyl radical, carboxamide, CO-NH (alkyl), CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2 -NHalkyl, S (O 2) -N (alkyl ) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; the values of the substituents R and R4 of said products of formula (I) being chosen from the values defined above or below, said products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomers and diastereoisomers as well as addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of the products of formula (I), as well as the prodrugs of the products of formula (I).
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous dans lesquelsThe present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above or below in which
Het est choisi dans le groupe constitué par : Het is selected from the group consisting of:
dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -NH2 ; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2- phényle, -O-CH3, -CO-NH2;wherein R'3 and R3 are such that one represents a hydrogen atom and the other is selected from -NH2 radicals; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2-phenyl, -O-CH3, -CO-NH2;
R1 et/ou R'1 sont choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle , carboxamide, CO- NH(alkyl) et CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2- NH(alkyl), S(O)2-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy , amino, alkylamino et dialkylamino ; les valeurs des substituants R et R4 desdits produits de formule (I) étant choisies parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).R1 and / or R'1 are chosen from the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, free carboxy or esterified by an alkyl radical, carboxamide; , CO-NH (alkyl) and CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2-NH (alkyl), S (O) 2-N (alkyl) 2 all of the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals themselves being optionally substituted with one or more identical or different radicals selected from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; the values of the substituents R and R4 of said products of formula (I) being chosen from the values defined above or below, said products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomers and diastereoisomers as well as addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of the products of formula (I), as well as the prodrugs of the products of formula (I).
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous dans lesquels R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, F, CI, Br, I Het est choisi dans le groupe constitué par :The present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above or below in which R4 represents H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I H and is selected from the group consisting of:
dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -NH2 ; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2- phényle, -O-CH3, -CO-NH2; wherein R'3 and R3 are such that one represents a hydrogen atom and the other is selected from -NH2 radicals; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2-phenyl, -O-CH3, -CO-NH2;
R est choisi dans le groupe constitué parR is selected from the group consisting of
avec R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy,-O-CH2-phényle, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; W1 et W2 représentent indépendamment CH ou N, with R1 and / or R'1, identical or different, selected from the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, -O-CH2-phenyl, alkylthio, carboxy free or esterified with alkyl, carboxamide, CO-NH (alkyl), CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2 -NHalkyl, S ( O2) -N (alkyl) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; W1 and W2 independently represent CH or N,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ou S(O)2 ; V représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequelX represents an oxygen or sulfur atom, or an NR2, C (O), S (O) or S (O) 2 radical; V represents a hydrogen atom or a halogen atom or a radical -O-R2 or a radical -NH-R2 in which
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 -C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux halogène; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; - hétérocycloalkyle; cycloalkyle; hétéroaryle; carboxy estérifié par un radical alkyle; CO-NH(alkyle); -O-CO-alkyle; -NH-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces derniers radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle et hétérocycloalkyle; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C3-C10 heterocycloalkyl radical, mono or bicyclic; these radicals alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl being optionally substituted with one or more identical or different radicals selected from halogen radicals; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; heterocycloalkyl; cycloalkyl; heteroaryl; carboxy esterified with an alkyl radical; CO-NH (alkyl); -O-CO-alkyl; -NH-CO-alkyl; alkyl; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; in all these radicals, the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals themselves being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyl, NHCO2alkyl and heterocycloalkyl radicals; in all these radicals, the cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl radicals being themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from among the hydroxyl, alkyl, alkoxy and CH 2 OH radicals; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyl or NHCO2alkyl; said products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomeric and diastereoisomeric, as well as as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of the products of formula (I) as well as the prodrugs of the products of formula (I).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les termes indiqués ont les significations qui suivent :In the products of formula (I) and in what follows, the terms indicated have the following meanings:
- le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et de préférence de fluor, chlore ou brome.the term halogen denotes fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms and preferably fluorine, chlorine or bromine atoms.
- le terme radical alkyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plusthe term "alkyl radical" denotes a linear or branched radical containing at most
12 atomes de carbone choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec- pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle et également heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodécyle, ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés. On cite plus particulièrement les radicaux alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle linéaire ou ramifié, hexyle linéaires ou ramifiés.12 carbon atoms selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, sec-pentyl, tert-pentyl, neo-pentyl, hexyl, isohexyl, sec- hexyl, tert-hexyl and also heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl and dodecyl, as well as their linear or branched positional isomers. Mention may be made more particularly of alkyl radicals having at most 6 carbon atoms and in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terbutyl, linear or branched pentyl or linear or branched hexyl radicals.
- le terme radical alcoxy désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et préférentiellement 6 atomes de carbone choisi par exemple parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy et heptoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés,the term "alkoxy radical" denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms and preferably 6 carbon atoms chosen, for example, from methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear butoxy, secondary or tertiary, pentoxy, hexoxy and heptoxy radicals; as well as their linear or branched positional isomers,
- Le terme alkylthio ou alkyl-S- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et représente notamment les radicaux méthylthio, éthylthio, isopropylthio et heptylthio. Dans les radicaux comportant un atome de soufre, l'atome de soufre peut être oxydé en radical SO ou S(O)2The term alkylthio or alkyl-S- denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms and represents in particular the methylthio, ethylthio, isopropylthio and heptylthio radicals. In radicals containing a sulfur atom, the sulfur atom can be oxidized to a radical SO or S (O) 2
- le terme carboxamide désigne CONH2 .the term carboxamide denotes CONH2.
- le terme sulfonamide désigne SO2NH2 .the term sulphonamide denotes SO2NH2.
- le terme radical acyle ou r-CO- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical r représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle ou aryle, ces radicaux ayant les valeurs indiquées ci-dessus et étant éventuellement substitués comme indiqué : on cite par exemple les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, ou encore valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoylethe term acyl radical or r-CO- denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms in which the radical r represents a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl or aryl radical, these radicals having the values indicated above and being optionally substituted as indicated: mention is made for example of the radicals formyl, acetyl, propionyl, butyryl or benzoyl, or valeryl, hexanoyl, acryloyl, crotonoyl or carbamoyl;
-le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et désigne notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle,the term "cycloalkyl radical" denotes a monocyclic or bicyclic carbocyclic radical containing from 3 to 10 ring members and in particular denotes the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals,
- le terme radical cycloalkylalkyle désigne un radical dans lequel cycloalkyle et alkyle sont choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus : ce radical désigne ainsi par exemple les radicaux cyclopropylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle et cycloheptylméthyle.the term cycloalkylalkyl radical denotes a radical in which cycloalkyl and alkyl are chosen from the values indicated above: this radical thus denotes for example, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and cycloheptylmethyl radicals.
- par radical acyloxy, on entend les radicaux acyl-O- dans lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus : on cite par exemple les radicaux acétoxy ou propionyloxy.- By acyloxy radical is meant acyl-O- radicals in which acyl has the meaning indicated above: for example, acetoxy or propionyloxy radicals.
- par radical acylamino, on entend les radicaux acyl-N- dans lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus.by acylamino radical is meant the acyl-N- radicals in which acyl has the meaning indicated above.
- le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques. Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle ou naphtyle.the term "aryl radical" refers to unsaturated, monocyclic or fused carbocyclic ring radicals. Examples of such an aryl radical include phenyl or naphthyl radicals.
- par arylalkyle on entend les radicaux résultant de la combinaison des radicaux alkyle cités précédemment éventuellement substitués et des radicaux aryles également cités ci-dessus, éventuellement substitués : on cite par exemple les radicaux benzyle, phényléthyle, 2-phénéthyle, triphénylméthyle ou naphthlèneméthyle.arylalkyl means the radicals resulting from the combination of the alkyl radicals previously mentioned optionally substituted and aryl radicals also mentioned above, optionally substituted: for example benzyl, phenylethyl, 2-phenethyl, triphenylmethyl or naphthyleneemethyl radicals.
- le terme radical hétérocyclique désigne un radical carbocyclique saturé (hétérocycloalkyle) ou partiellement ou totalement insaturé (hétéroaryle) constitué de 4 à 10 chaînons interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre.the term "heterocyclic radical" denotes a saturated (heterocycloalkyl) or partially or totally unsaturated (heteroaryl) carbocyclic radical consisting of 4 to 10 members interrupted by one or more heteroatoms, which may be identical or different, chosen from oxygen, nitrogen or of sulfur.
Comme radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux aziridinyle ; azétidinyle ; oxétanyle ; homopipéridinyle ; homopipérazinyle ; quinuclidinyle, 7-oxa-bicyclo[2.2.1]heptanyle, dioxolanyle, dioxanyle, dithiolanyle, thiooxolanyle, thiooxanyle, oxirannyle, oxolannyle, dioxolannyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, imidazolidine-2,4-dione, pyrazolidinyle, morpholinyle ou encore tétrahydrofuryle, tetrahydropyrannyle , tétrahydrothiényle, chromanyle, dihydrobenzofuranyle, indolinyle, perhydropyranyle, pyrindolinyle, tétrahydroquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle ou thioazolidinyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-dessous. Parmi les radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux 7- oxa-bicyclo[2.2.1]heptanyle; pipérazinyle éventuellement substitué, N- méthylpipérazinyle, pipéridyle, éventuellement substitués, pyrrolidinyle éventuellement substitué, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle, hexahydropyranne ou thiazolidinyle.As heterocycloalkyl radicals, mention may in particular be made of aziridinyl radicals; azetidinyl; oxetanyl; homopiperidinyl; homopiperazinyl; quinuclidinyl, 7-oxa-bicyclo [2.2.1] heptanyl, dioxolanyl, dioxanyl, dithiolanyl, thiooxolanyl, thiooxanyl, oxiranyl, oxolanyl, dioxolanyl, piperazinyl, piperidyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, imidazolidine-2,4-dione, pyrazolidinyl, morpholinyl or further tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, chromanyl, dihydrobenzofuranyl, indolinyl, perhydropyranyl, pyrindolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl or thioazolidinyl, all of which radicals are optionally substituted as indicated above or below. Among the heterocycloalkyl radicals that may be mentioned in particular are 7-oxa-bicyclo [2.2.1] heptanyl radicals; optionally substituted piperazinyl, N-methylpiperazinyl, piperidyl, optionally substituted, optionally substituted pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, morpholinyl, hexahydropyran or thiazolidinyl.
Par radical hétérocycloalkylalkyle, on entend les radicaux dans lesquels les restes hétérocycloalkyle et alkyle ont les significations précédentesBy heterocycloalkylalkyl radical is meant radicals in which the heterocycloalkyl and alkyl radicals have the above meanings
parmi les radicaux hétéroaryles à 5 chaînons on peut citer les radicaux furyle, pyrrolyle, tétrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiényle, thazolyle,from the 5-membered heteroaryl radicals, mention may be made of furyl, pyrrolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, diazolyl, thiadiazolyl, thiatriazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl and thazolyl radicals,
Parmi les radicaux hétéroaryles à 6 chaînons on peut citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2-pyhdyle, 3-pyridyle et 4-pyhdyle, pyrimidyle, pyridazinyle, pyrazinyle.Among the 6-membered heteroaryl radicals, mention may be made especially of pyridyl radicals such as 2-pyhdyl, 3-pyridyl and 4-pyhdyl, pyrimidyl, pyridazinyl and pyrazinyl radicals.
Comme radicaux hétéroaryles condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer par exemple benzothiényle, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzothiazolyle, benzimidazolyle, imidazopyridyle, purinyle, pyrrolopyrimidinyle, pyrolopyridinyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzisothiazolyle, thionaphtyle, chroményle, indolizinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, indolyle, indazolyle, purinyle, quinolyle, isoquinolyle et naphtyridinyle.As condensed heteroaryl radicals containing at least one heteroatom selected from sulfur, nitrogen and oxygen, mention may be made, for example, of benzothienyl, benzofuryl, benzopyrrolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, imidazopyridyl, purinyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrolopyridinyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl and benzisothiazolyl. , thionaphthyl, chromenyl, indolizinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, indolyl, indazolyl, purinyl, quinolyl, isoquinolyl and naphthyridinyl.
Par radical alkylamino, on entend les radicaux dans lesquels le radical alkyle est choisi parmi les radicaux alkyles cités ci-dessus. On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et on peut citer par exemple les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino ou butylamino, linéaire ou ramifié.By alkylamino radical is meant the radicals in which the alkyl radical is chosen from the alkyl radicals mentioned above. Alkyl radicals having at most 4 carbon atoms are preferred and mention may be made, for example, of linear or branched methylamino, ethylamino, propylamino or butylamino radicals.
Par radical dialkylamino, on entend les radicaux dans lesquels les radicaux alkyle identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux alkyle cités ci-dessus. Comme précédemment on préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et on peut citer par exemple les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino linéaire ou ramifié. Le terme patient désigne les êtres humains mais aussi les autres mammifères.The term "dialkylamino radical" means the radicals in which the identical or different alkyl radicals are chosen from the alkyl radicals mentioned above. As previously, alkyl radicals having at most 4 carbon atoms are preferred, and for example linear or branched dimethylamino, diethylamino or methylethylamino radicals may be mentioned. The term patient refers to humans but also other mammals.
Le terme "Prodrogue" désigne un produit qui peut être transformé in vivo par des mécanismes métaboliques (tel que l'hydrolyse) en un produit de formule (I). Par exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe hydroxyle peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère. Ou encore un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe carboxy peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère.The term "prodrug" refers to a product that can be transformed in vivo by metabolic mechanisms (such as hydrolysis) into a product of formula (I). For example, an ester of a product of formula (I) containing a hydroxyl group can be converted by in vivo hydrolysis to its parent molecule. Alternatively, an ester of a product of formula (I) containing a carboxy group can be converted by hydrolysis in vivo into its parent molecule.
On peut citer à titre d'exemples des esters de produits de formule (I) contenant un groupe hydroxyle tels que les acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maléates, méthylene- bis-b-hydroxynaphthoates, gentisates, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, camphorsulfonates, cyclohexylsulfamates et quinates.Examples of esters of products of formula (I) containing a hydroxyl group such as acetates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maleates, methylenebis b-hydroxynaphthoates, gentisates, isethionates, di-p-toluoyltartrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates, camphorsulfonates, cyclohexylsulfamates and quinates.
Des esters de produits de formule (I) particulièrement utiles contenant un groupe hydroxyle peuvent être préparés à partir de restes acides tels que ceux décrits parEspecially useful hydroxyl-containing products of the formula (I) can be prepared from acidic residues such as those described by
Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507: ces esters incluent notamment des (aminométhyl)-benzoates substitués, dialkylamino- méthylbenzoates dans lesquels les deux groupements alkyle peuvent être liés ensemble ou peuvent être interrompus par un atome d'oxygène ou par un atome d'azote éventuellement substitué soit un atome d'azote alkylé ou encore des morpholino-méthyl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(morpholinométhyl)-benzoates, et (4- alkylpiperazin-1 -yl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(4-alkylpiperazin-1 -yl)benzoates.Bundgaard and. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507: these esters include, in particular, substituted (aminomethyl) -benzoates, dialkylamino-methylbenzoates in which the two alkyl groups can be bonded together or can be interrupted by an oxygen atom or by an optionally substituted nitrogen atom is an alkylated nitrogen atom or else morpholino-methyl) benzoates, eg 3- or 4- (morpholinomethyl) -benzoates, and (4-alkylpiperazin-1-yl) benzoates, eg 3- or 4- (4-alkylpiperazin-1-yl) benzoates.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, les composés suivants.The carboxyl group (s) of the products of formula (I) may be salified or esterified by the various groups known to those skilled in the art, among which may be mentioned, by way of non-limiting examples, the following compounds.
- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N1N- diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucannine,among the salification compounds, mineral bases such as, for example, one equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N 1 N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N-methylglucanin,
- parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle peuvent former des groupes tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxy- carbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxy-méthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthyl-aminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.among the esterification compounds, the alkyl radicals may form groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these alkyl radicals being able to be substituted by radicals chosen, for example, from the atoms of halogen, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl radicals such as, for example, in chloromethyl, hydroxypropyl, methoxymethyl, propionyloxymethyl, methylthiomethyl, dimethylaminoethyl, benzyl or phenethyl groups.
Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux tels que les radicaux alkyloxycarbonyle par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butyl ou tert-butyloxycarbonyle, cyclobutyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle ou cyclohexyloxycarbonyle.Esterified carboxy is understood to mean, for example, radicals such as alkyloxycarbonyl radicals, for example methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butyl or tert-butyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl or cyclohexyloxycarbonyl radicals.
On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle.It is also possible to mention radicals formed with easily cleavable ester residues such as the methoxymethyl and ethoxymethyl radicals; acyloxyalkyl radicals such as pivaloyloxymethyl, pivaloyloxyethyl, acetoxymethyl or acetoxyethyl; alkyloxycarbonyloxyalkyl radicals such as methoxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals, isopropyloxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals.
Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536.A list of such ester radicals can be found, for example, in European Patent EP 0 034 536.
Par carboxy amidifié, on entend les radicaux du type -CONH2 dont les atomes d'hydrogène sont éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyle pour former des radicaux alkylamino ou dialkylamino eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-dessous, ces radicaux pouvant également former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés une aminé cyclique tel que définie ci-dessus.By "amidated carboxy" is meant radicals of the -CONH 2 type whose hydrogen atoms are optionally substituted by one or two alkyl radicals to form alkylamino or dialkylamino radicals, themselves optionally substituted as indicated above or below, these radicals may also form with the nitrogen atom to which they are bound a cyclic amine as defined above.
Par carboxy salifié on entend les sels formés par exemple avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organiques telles que la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine. On préfère le sel de sodium.Salified carboxy means salts formed for example with an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium. We may also be mentioned salts formed with organic bases such as methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine. The sodium salt is preferred.
Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention. On peut citer les sels fournis avec l'acide chlorhydrique ou l'acide méthanesulfonique par exemple.When the products of formula (I) contain an amino salifiable by an acid, it is understood that these acid salts are also part of the invention. Mention may be made of the salts provided with hydrochloric acid or methanesulphonic acid for example.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.The addition salts with the inorganic or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulphonic acids such as, for example, methanesulfonic acid, ethanesulphonic acid, propanesulphonic acid, alkylsulphonic acids such as, for example, methanedisulfonic acid, alpha, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulphonic acid and aryldisulphonic acids.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatohale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomère est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.It may be recalled that the stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but whose different groups are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes whose substituent can be in axial or equatorial position, and the different possible rotational conformations of the ethane derivatives. However, there is another type of stereoisomerism, due to the different spatial arrangements of fixed substituents, either on double bonds or on rings, often called geometric isomerism or cis-trans isomerism. The term stereoisomer is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
Notamment, la présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels : R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I Het est choisi dans le groupe constitué par : In particular, the present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above in which: R 4 represents H, CH 3, CH 2 CH 3, CF 3, F, Cl, Br, I H and is chosen from the group consisting of:
avec with
R1 et/ou R'1 sont choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio (méthylthio), carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle , carboxamide, CO-NH(alkyl) et CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2- NH(alkyl), S(O)2-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy , amino, alkylamino et dialkylamino ; le substituant R desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I). Notamment R est choisi dans le groupe constitué par : R1 and / or R'1 are selected from the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio (methylthio), free carboxy or esterified by a radical alkyl, carboxamide, CO-NH (alkyl) and CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2-NH (alkyl), S (O) 2 -N ( alkyl) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted with one or more identical or different radicals selected from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; the substituent R of said products of formula (I) being chosen from the values defined above or below, said products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of the products of formula (I), as well as the prodrugs of the products of general formula (I). In particular, R is chosen from the group consisting of:
avec W1 , W2, V et R2 tels que définis ci-dessus ou ci-après.with W1, W2, V and R2 as defined above or hereinafter.
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels :The present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above or below in which:
R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, F, CI, Br, IR4 is H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I
Het est choisi dans le groupe constitué par :Het is selected from the group consisting of:
R est choisi dans le groupe constitué parR is selected from the group consisting of
R1 est choisi dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH,R1 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH,
OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH- (CH2) 3-OMe, CONH- (CH2) 3-
N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2 ;N (Me) 2, NHC (O) Me, SO2NH2, SO2N (Me) 2;
R'1 est choisi dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe ;R'1 is selected from the group consisting of H, CONH2, CONHMe and OMe;
R"1 est choisi dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 ;R "1 is selected from the group consisting of F, Cl, OH, OMe, CN, O- (CH2) 3-OMe and O- (CH2) 3-N (Me) 2;
W1 et W2 identiques ou différents représentent CH ou N ;W1 and W2, which are identical or different, represent CH or N;
V représente un atome d'hydrogène ou un radical -NH-R2 dans lequelV represents a hydrogen atom or a radical -NH-R2 in which
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 -C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C4-C8, tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : halogène ; hydroxy ; amino ; carboxamide ; carboxy ; 7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yle; azétidinyle; oxétanyle; tétrahydrofuranyle; tétrahydropyranyle; pipérazinyle; alkylpiperazinyle; pyrrolidinyle; morpholinyle; homopipéridinyle; homopipérazinyle; quinuclidinyle; pipéridinyle et pyridyle, tous ces radicaux cycliques étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy et alkyle; carboxy estérifié par un radical alkyle, CO-NH(alkyl), O-CO-alkyl, NH-CO-alkyl, alkyle, alkoxy, méthylthio, alkylamino, dialkylamino, tous ces derniers radicaux alkyles et alcoxy étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofuranyle, pipéridino, tétrahydropyranyle, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I).R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl radical, all these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from among the radicals: halogen; hydroxy; amino; carboxamide; carboxy; 7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl; azetidinyl; oxetanyl; tetrahydrofuranyl; tetrahydropyranyl; piperazinyl; alkylpiperazinyl; pyrrolidinyl; morpholinyl; homopiperidinyl; homopiperazinyl; quinuclidinyl; piperidinyl and pyridyl, all these cyclic radicals themselves being optionally substituted with one or more radicals selected from hydroxy and alkyl radicals; carboxy esterified with an alkyl radical, CO-NH (alkyl), O-CO-alkyl, NH-CO-alkyl, alkyl, alkoxy, methylthio, alkylamino, dialkylamino, all these latter alkyl and alkoxy radicals being themselves optionally substituted with a hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azetidino, oxetano, pyrrolidino, tetrahydrofuranyl, piperidino, tetrahydropyranyl, piperazino, morpholino, homopiperidino, homopiperazino or quinuclidino radical; said products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomeric and diastereoisomeric, as well as as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of the products of formula (I) as well as the prodrugs of the products of general formula (I).
La présente invention concerne notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R est choisi dans le groupe constitué parThe present invention relates in particular to the products of formula (I) as defined above in which R is chosen from the group consisting of
(A') dans lesquels W1 , W2, V et X ont l'une quelconque des significations indiquées ci- dessus . On peut noter que R qui peut représenter (A') tel que défini ci-dessus peut notamment représenter (A). (A ') wherein W1, W2, V and X have any of the meanings given above. It may be noted that R which can represent (A ') as defined above can in particular represent (A).
dans laquelle W1 , W2 et R2 ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus. wherein W1, W2 and R2 have any of the meanings indicated above.
Notamment W1 et W2 peuvent être tels que W1 représente CH et W2 représenteIn particular W1 and W2 may be such that W1 represents CH and W2 represents
CH ou N.CH or N.
Notamment dans les produits de formule (I) selon la présente invention, (A) peut représenter les structures suivantes:In particular in the products of formula (I) according to the present invention, (A) may represent the following structures:
dans lesquelles R2 représente un radical tétrahydropyrannyle ou un radical cyclohexyle, éthyle ou 2,2-diméthyléthyle substitué par Y tel que Y représente OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2- PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou O-CO-glycine, O-CO-CH2- N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanine, O-CO-sérine, O-CO-lysine, O-CO- arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques. Dans les radicaux -O-CO-glycine, -O-CO-CH2-N(Me)2, -O-CO-CH2-NHMe, in which R2 represents a tetrahydropyranyl radical or a cyclohexyl, ethyl or 2,2-dimethylethyl radical substituted by Y such that Y represents OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 or O-CO-glycine, O-CO-CH2-N (Me) 2 O-CO-CH2-NHMe, O- CO-alanine, O-CO-serine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine, said products of formula (I) being in all possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with inorganic and organic bases. In the radicals -O-CO-glycine, -O-CO-CH 2 -N (Me) 2, -O-CO-CH 2 -NHMe,
-O-CO-alanine, -O-CO-sérine, -O-CO-lysine, -O-CO-arginine, -O-CO-glycine- lysine et -O-CO-alanine-lysine tels que définis ci-dessus ou ci-après, les termes glycine, -alanine, -serine, -lysine et -arginine représentent les restes d'acides aminés tels que connus et décrits dans les manuels classiques de l'homme de métier.-O-CO-alanine, -O-CO-serine, -O-CO-lysine, -O-CO-arginine, -O-CO-glycine-lysine and -O-CO-alanine-lysine as defined herein above or below, the terms glycine, -alanine, -serine, -lysine and -arginine represent the amino acid residues as known and described in conventional textbooks of the art.
L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels : R4 représente H, CH3, CF3.CI; Br Het est choisi dans le groupe constitué par :The invention particularly relates to the products of formula (I) as defined above in which: R4 represents H, CH3, CF3.CI; Br Het is selected from the group consisting of:
avec R1 représente H, F, CI, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2; R représente with R1 is H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH- (CH2) 3-OMe, CONH- (CH2) 3-N (Me ) 2, NHC (O) Me, SO2NH2, SO2N (Me) 2; R represents
avec W2 représente CH ou N, with W2 represents CH or N,
V représente un atome d'hydrogène ou un radical -NH-R2 dans lequel R2 représente un radical alkyle en C1 -C4, un radical cycloalkyle en C3-C6 ou un radical hétérocycloalkyle en C5-C7, tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : halogène; hydroxy; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; hétérocycloalkyle tel que tétrahydrofuranyle; pipéridinyle; 7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yle; tétrahydropyranyle; pipérazinyle; alkylpipérazinyle; morpholinyle; homopipéridinyle; homopipérazinyle; quinuclidinyle; pyridyle; -O-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces radicaux, les radicaux alkyles étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, amino, alkylamino et dialkylamino; le radical pipéridyle étant lui-même éventuellement substitué par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino; ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I) ci-dessus, R4 représente également H, CH3, CF3 ou Cl; les substituants Het et R ayant l'une queconque des définitions ci-dessus. Dans les produits de formule (I) tel que définis ci-dessus, lorsque R2 représente un radical hétérocycloalkyle en C4-C8, R2 peut par exemple représenter un radical pipéridyle, morpholinyle ou 7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yle, tétrahydrofuranyle, tétrahydropyranyle, pipérazinyle ou quinuclidinyle, tous éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après. La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent :V represents a hydrogen atom or an -NH-R2 radical in which R2 represents a C1-C4 alkyl radical, a C3-C6 cycloalkyl radical or a C5-C7 heterocycloalkyl radical, all of these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals; being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from the radicals: halogen; hydroxy; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; heterocycloalkyl such as tetrahydrofuranyl; piperidinyl; 7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl; tetrahydropyranyl; piperazinyl; alkylpiperazinyl; morpholinyl; homopiperidinyl; homopiperazinyl; quinuclidinyl; pyridyl; -O-CO-alkyl; alkyl; alkoxy; alkylamino; dialkylamino; in all these radicals, the alkyl radicals themselves being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, amino, alkylamino and dialkylamino radicals; the piperidyl radical being itself optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from among the radicals hydroxy, alkyl, alkoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino; as well as their prodrugs, said products of formula (I) being in all the possible isomeric forms tautomers, racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the mineral and organic bases of said products of formula (I). In the products of formula (I) above, R4 also represents H, CH3, CF3 or Cl; the substituents Het and R having any one of the above definitions. In the products of formula (I) as defined above, when R 2 represents a C 4 -C 8 heterocycloalkyl radical, R 2 may, for example, represent a piperidyl, morpholinyl or 7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2 radical. -yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl or quinuclidinyl, all optionally substituted as indicated above or hereinafter. The present invention more particularly relates to the products of formula (I) as defined above whose names follow:
- le 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- benzamide.2- (Frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzamide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide. - le 2-(3-hydroxy-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- benzamide. - le 2-[2-(4-hydroxy-1 -méthyl-pipéπdin-4-yl)-éthylannino]-4-(3-nnéthyl-4-quinoléin-3- yl-indazol-1 -yl)-benzamide.4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzamide. 2- (3-hydroxy-propylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzamide. 2- [2- (4-Hydroxy-1-methyl-piperidin-4-yl) -ethylannino] -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzamide.
- le 2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylannino)-4-(3-nnéthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- benzamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(2,2,6,6-tétraméthyl-pipéridin-4- ylamino)-benzannide.2- (2-hydroxy-2-methyl-propyl-amino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzamide. 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- (2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-4-ylamino) -benzannide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)- benzamide.4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- (tetrahydro-pyran-4-ylamino) benzamide.
- le 2-(2-fluoro-éthylamino)-4-(3-nnéthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide. - le 3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylannino)-5-(3-nnéthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- pyridine-2-carboxannide.2- (2-fluoro-ethylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzamide. 3- (2-hydroxy-2-methyl-propyl-amino) -5- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -pyridine-2-carboxannide.
- le 5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)- pyridine-2-carboxannide.5- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -3- (tetrahydro-pyran-4-ylamino) pyridine-2-carboxannide.
- le frans-4-[2-carbamoyl-5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-phénylamino]- cyclohexyl ester de l'acide amino-acétique.- amino-4- [2-carbamoyl-5- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -phenylamino] -cyclohexyl ester of amino-acetic acid.
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1 -yl]-2-(trans-4-hydroxy- cyclohexylamino)-benzannide.4- [4- (6-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -3-methylindazol-1-yl] -2- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -benzannide.
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1 -yl]-2-(2-hydroxy-2- méthyl-propylannino)-benzannide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-[exo-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2- yl)amino]-benzannide.4- [4- (6-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -3-methylindazol-1-yl] -2- (2-hydroxy-2-methyl-propylannino) -benzannide. 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- [exo- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) amino] -benzannide .
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(1 , 2,2,6, 6-pentaméthyl-pipéridin-4- ylamino)-benzannide.4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- (1,2,2,6,6-pentamethyl-piperidin-4-ylamino) -benzannide.
- le 3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-(3-nnéthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- pyridine-2-carboxannide.3- (Frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -5- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -pyridine-2-carboxannide.
- le 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]-3-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-1 - ylamino)-pyridin-2-carboxamide.5- [3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl] -3- (1,2,2,6,6-pentamethyl-piperidin-1-ylamino) -pyridin-2- carboxamide.
- le 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]-3-[2-pyridin-2-yl-éthylannino]-pyπdin- 2-carboxamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-{[exo-1 -(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2- yl)méthyl]-amino}-benzannide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-{[enc/o-1-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl)méthyl]-amino}-benzannide.5- [3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl] -3- [2-pyridin-2-yl-ethylannino] -pyridine-2-carboxamide. 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2 - {[exo-1- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) methyl ] amino} -benzannide. 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2 - {[enc-o-1- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl} ) methyl] -amino} -benzannide.
- le 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylannino)-4-(4-quinoléin-3-yl-3-tπfluoronnéthyl-indaz ol-1 -yl)-benzamide. - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-trifluorométhyl-indazol-1 -y\]-2-(trans-4- hydroxy-cyclohexylamino)-benzannide.2- (Frans-4-hydroxy-cyclohexylannino) -4- (4-quinolin-3-yl-3-trifluoronethyl-indazol-1-yl) -benzamide. 4- [4- (6-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -3-trifluoromethyl-indazol-1-yl] -2- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -benzannide.
- le 3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-(4-quinoléin-3-yl-3-tπfluoronnéthyl-indaz ol-1 -yl)-pyridine-2-carboxannide. le 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benz amide.3- (Frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -5- (4-quinolin-3-yl-3-trifluoronethyl-indazol-1-yl) -pyridine-2-carboxannide. 2- (Frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -4- (4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzamide.
- le 4-(4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzamide.4- (4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzamide.
- le 5-(3-chloro-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)- pyridine-2-carboxamide.5- (3-chloro-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -3- (frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) pyridine-2-carboxamide.
- le 5-(3-bromo-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylannino)- pyridine-2-carboxamide. ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).5- (3-bromo-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -3- (2-hydroxy-2-methyl-propylannino) pyridine-2-carboxamide. as well as their addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés selon les méthodes connues de l'homme du métier et particulièrement selon les méthodes décrites ci-après : la présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (I) selon la présente invention et notamment les méthodes générales de synthèses décrites dans les schémas ci- après.The products of formula (I) according to the present invention may be prepared according to the methods known to those skilled in the art and particularly according to the methods described below: the subject of the present invention is also the methods of synthesis of the products of formula (I) according to the present invention and in particular the general methods of synthesis described in the diagrams below.
Méthodes de synthèses générales des composés de formule générale (I) : Les produits de formule générale (I) peuvent être préparés à partir d'un dérivé du 4-hydroxy-1 H-indazole, de formule générale (II), en introduisant d'abord soit l'hétérocycle Het pour former un composé de formule générale (III), soit un précurseur du radical R pour former un produit de formule générale (IV), selon le schéma général (1 ) ci-dessous : F, Cl, Br, I Cl, Br, I OTf F, Cl, Br, IGeneral Synthesis Methods for Compounds of General Formula (I): The products of general formula (I) can be prepared from a 4-hydroxy-1H-indazole derivative of general formula (II), by introducing firstly, the heterocycle Het to form a compound of general formula (III), or a precursor of radical R to form a product of general formula (IV), according to general scheme (1) below: F, Cl, Br, I Cl, Br, I OTf F, Cl, Br, I
Schéma (1 )Diagram (1)
La présente invention a ainsi notamment pour objet le procédé décrit dans le schéma (1 ) ci-dessus de synthèse des produits de formule (I) tels que définis ci- dessus et ci-après.The subject of the present invention is, in particular, the process described in scheme (1) above for the synthesis of the products of formula (I) as defined above and hereinafter.
La présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux les intermédiaires de synthèse de formules (III), (IV), (V) et (Vl) tels que définis ci-dessus dans lesquels les substituants Het, R, R2, R4, W1 et W2 ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et Z a la signification indiquée ci-dessus dans le schéma (1 ). La présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux les produits de départ de formule (Ma) tels que définis ci-dessus et ci- après :The subject of the present invention is also, as new industrial products, the synthetic intermediates of formulas (III), (IV), (V) and (VI) as defined above in which the substituents Het, R, R2, R4, W1 and W2 have the meanings indicated above for the products of formula (I) as defined above and Z has the meaning indicated above in scheme (1). The subject of the present invention is also, as new industrial products, the starting products of formula (Ma) as defined above and hereinafter:
R4 = CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br, I dans lesquels R4 représente CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br ou I. La présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux les produits de départ ou intermédiaires de synthèse de formule (II) tels que définis ci-dessus et ci-après :R4 = CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br, I in which R 4 represents CF 3, CH 2 -CH 3, F, Cl, Br or I. The subject of the present invention is also, as new industrial products, the starting products or synthesis intermediates of formula (II) as defined above and hereinafter:
(H) dans lesquels:(H) in which:
- z représente OTf et R4 représente H, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br ou I ;z represents OTf and R4 represents H, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br or I;
- z représente I et R4 représente CH3, CF3, CH2-CH3, F ou Cl ;z represents I and R4 represents CH3, CF3, CH2-CH3, F or Cl;
- z représente Br et R4 représente CH3, CF3, CH2-CH3 ou F;- Z represents Br and R4 represents CH3, CF3, CH2-CH3 or F;
- z représente Bpinacol (parmi B(OR)2) et R4 représente CH3, CF3, CH2-CH3, F, CI, Br ou l;z represents Bpinacol (from B (OR) 2) and R4 represents CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br or I;
- z représente CO2Me et R4 représente CH3, CF3, CH2-CH3, F ou Cl ;z represents CO2Me and R4 represents CH3, CF3, CH2-CH3, F or Cl;
- z représente CO2H et R4 représente CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl ou Br ;- Z represents CO2H and R4 represents CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl or Br;
- z représente CHO et R4 représente CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl ou Br ;z represents CHO and R4 represents CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl or Br;
- z représente OH (produit de formule (lia)) et R4 représente CF3, CH2-CH3, F, Cl Br ou I ;- Z represents OH (product of formula (IIa)) and R4 represents CF3, CH2-CH3, F, Cl Br or I;
- z représente OCH2phényl et R4 représente CF3, CH2-CH3, F, Cl ou Br ;z represents OCH 2 phenyl and R 4 represents CF 3, CH 2 -CH 3, F, Cl or Br;
Plus particulièrement, la présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse (III) des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels R4 représente CF3, F, Cl, Br ou I et Het a l'une quelconque des significations indiquées ci- dessus ou ci-après.More particularly, the subject of the present invention is also, as new industrial products, the intermediates of synthesis (III) of the products of formula (I) as defined above or hereafter wherein R4 is CF3, F, Cl, Br or I and Het has any of the meanings given above or hereinafter.
Plus particulièrement, la présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (IV), (V) et (Vl) tels que définis dans le schéma (1 ) ci-dessus et ci-après :More particularly, the subject of the present invention is also, as new industrial products, the synthetic intermediates of formulas (IV), (V) and (VI) as defined in scheme (1) above and below. :
avec: z = C(O)-OMe ou C(O)-OH ou OH ou 0-CH2-Ph ou OTf ou B(OH)2 ou B(OAIk)2 with: z = C (O) -OMe or C (O) -OH or OH or O-CH 2 -Ph or OTf or B (OH) 2 or B (OAIk) 2
R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br, I dans lesquels les substituants Het, z, R, R2, R4, W1 et W2 ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et z a la signification indiquée ci-dessus dans le schéma (1 ).R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br, I in which the substituents Het, z, R, R2, R4, W1 and W2 have the meanings given above for the products of formula (I ) as defined above and za the meaning indicated above in the scheme (1).
De tels intermédiaires de synthèse objets de la présente invention peuvent être obtenus au cours du schéma (1 ) ou encore le cas échéant au cours d'un ou plusieurs des schémas de synthèse (2) à (45) décrits ci-après. La présente invention a ainsi également pour objet à titre de produits industriels nouveaux les intermédiaires de synthèse (IV) des produits de formule (I) : Such synthesis intermediates which are the subject of the present invention may be obtained during scheme (1) or, where appropriate, during one or more of synthetic schemes (2) to (45) described below. The subject of the present invention is therefore also, as new industrial products, the synthesis intermediates (IV) of the products of formula (I):
(IV) avec: z = C(O)-OMe ou C(O)-OH ou OH ou 0-CH2-Ph ou OTf ou B(0H)2 ou B(0Alk)2(IV) with: z = C (O) -OMe or C (O) -OH or OH or O-CH 2 -Ph or OTf or B (OH) 2 or B (0Alk) 2
R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br, I tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels z, R4, R2, W1 et W2 ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après. La présente invention a ainsi également pour objet à titre de produits industriels nouveaux les intermédiaires de synthèse (V) des produits de formule (I) :R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br, I as defined above or hereinafter in which z, R4, R2, W1 and W2 have any of the meanings indicated below. above or below. The subject of the present invention is thus also, as new industrial products, the synthesis intermediates (V) of the products of formula (I):
(V) z = C(O)-OMe ou C(O)-OH ou OH ou 0-CH2-Ph ou OTf ou B(0H)2 ou B(0Alk)2(V) z = C (O) -OMe or C (O) -OH or OH or O-CH 2 -Ph or OTf or B (OH) 2 or B (0Alk) 2
R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br, I tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels z, R4 et R ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après. La présente invention a ainsi également pour objet à titre de produits industriels nouveaux les intermédiaires de synthèse (Vl) des produits de formule (I) :R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br, I as defined above or hereinafter in which z, R4 and R have any of the meanings indicated above or above. after. The subject of the present invention is thus also, as new industrial products, the synthetic intermediates (VI) of the products of formula (I):
tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels Het, R2, R4, W1 et W2 ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après. L'introduction du groupement R4=CI sur les produits (I) peut-être effectuée par chloration selon des méthodes classiques (chlore gazeux, N-chlorosuccinimide, as defined above or hereinafter in which Het, R2, R4, W1 and W2 have any of the meanings given above or hereinafter. The introduction of the R4 = Cl group on the products (I) can be carried out by chlorination according to conventional methods (chlorine gas, N-chlorosuccinimide,
NaOCI, ...) au cours du schéma (1 ) à partir du composé (I), (II), (Ma), (III), (IV), (V) ou (Vl) correspondant avec R4=H. L'introduction du groupement R4=Br sur les produits (I) peut-être effectuée par bromation selon des méthodes classiques (brome, N-bromosuccinimide, NaOBr, pyridinium tribromure,....) au cours du schéma (1 ) à partir des composés (I), (II),NaOCI, ...) in the scheme (1) from the corresponding compound (I), (II), (Ma), (III), (IV), (V) or (VI) with R4 = H. The introduction of the R4 = Br group on the products (I) can be carried out by bromination according to conventional methods (bromine, N-bromosuccinimide, NaOBr, pyridinium tribromide, ....) during the scheme (1) from compounds (I), (II),
(Ma), (III), (IV), (V) ou (Vl) correspondant avec R4=H.(Ma), (III), (IV), (V) or (VI) corresponding with R4 = H.
L'introduction du groupement R4=F sur les produits (I) peut-être effectuée par fluoration selon des méthodes classiques (selectfluor®, etc..) au cours du schémaThe introduction of the group R4 = F on the products (I) can be carried out by fluorination according to conventional methods (selectfluor®, etc.) during the scheme
(1 ) à partir du composé (I), (II), (Ma), (III), (IV), (V) ou (Vl) correspondant avec(1) from the compound (I), (II), (Ma), (III), (IV), (V) or (VI) corresponding with
R4=H.R4 = H.
L'introduction du groupement R4=l sur les produits (I) peut-être effectuée par iodation selon des méthodes classiques (iode en milieu basique, N- iodosuccinimide, etc..) au cours du schéma (1 ) à partir du composé (I), (II), (Ma),The introduction of the group R4 = 1 on the products (I) can be carried out by iodination according to conventional methods (iodine in a basic medium, N-iodosuccinimide, etc.) during the scheme (1) from the compound ( I), (II), (Ma),
(III), (IV), (V) ou (Vl) correspondant avec R4=H.(III), (IV), (V) or (VI) corresponding with R4 = H.
Préparation des composés de formule générale (Ma)Preparation of compounds of general formula (Ma)
La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (Ma), dans lesquels R4 représente le radical CF3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I.The present invention thus also relates to the methods of synthesis of the products of formula (Ma), in which R4 represents the radical CF3, CH2CH3, F, Cl, Br or I.
Le produit de formule générale (Ma) dans lequel R4 représente CH3 peut être obtenu selon J.Med.Chem. 2000, 43(14), 2664 ou le brevet WO 2004/039796.The product of general formula (Ma) in which R4 represents CH3 can be obtained according to J.Med.Chem. 2000, 43 (14), 2664 or WO 2004/039796.
Les produits de formule générale (Ma) dans lequel R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3 peuvent être obtenus en 2 étapes selon le schéma général (2) suivant : étape 2 base The products of general formula (Ma) in which R4 represents H, CH3, CF3, CH2CH3 can be obtained in 2 steps according to the following general scheme (2): step 2 base
(Ha') (Ha)(Ha ') (Ha)
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3
Schéma (2) La présente invention a ainsi notamment pour objet le procédé décrit dans le schéma (2) ci-dessus de synthèse des intermédiaires de formule (Ma) pour la préparation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus. La première étape de bromation est préférentiellement effectuée par le bromure cuivrique dans un solvant organique comme l'acétonitrile en présence de bromure de lithium. La deuxième étape de déhydrobromation est effectuée par une base et préférentiellement le carbonate de lithium en présence de bromure de lithium dans un solvant organique comme le diméthylformamide.Diagram (2) The subject of the present invention is, in particular, the process described in scheme (2) above for the synthesis of intermediates of formula (Ma) for the preparation of products of formula (I) as defined above. The first bromination step is preferably carried out by cupric bromide in an organic solvent such as acetonitrile in the presence of lithium bromide. The second dehydrobromination step is carried out with a base and preferably lithium carbonate in the presence of lithium bromide in an organic solvent such as dimethylformamide.
Le produit de formule générale (Ma) dans lequel R4 représente H peut également être obtenu selon le brevet WO 2004/039796.The product of general formula (Ma) in which R4 represents H may also be obtained according to patent WO 2004/039796.
Le produit de formule générale (Ma') dans lequel R4 représente H peut être obtenu selon Synthesis 2002, 12, 1669.The product of general formula (Ma ') in which R4 represents H can be obtained according to Synthesis 2002, 12, 1669.
Les produits de formule générale (Ma') dans lesquels R4 représente CF3 et CH2CH3 peuvent être obtenus en une étape selon le schéma (3) suivant :The products of general formula (Ma ') in which R4 represents CF3 and CH2CH3 may be obtained in one step according to the following scheme (3):
(Ma") ("a') R4 = CF3, CH2CH3(Ma ") (" a ') R4 = CF3, CH2CH3
Schéma (3)Scheme (3)
La présente invention a ainsi notamment pour objet le procédé décrit dans le schéma (3) ci-dessus de synthèse des intermédiaires de formule (Ma') pour la préparation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus. La cyclisation s'effectue préférentiellement avec l'hydrate d'hydrazine dans un solvant organique comme l'éthanol.The subject of the present invention is, in particular, the process described in scheme (3) above for the synthesis of intermediates of formula (Ma ') for the preparation of products of formula (I) as defined above. Cyclization is preferably carried out with hydrazine hydrate in an organic solvent such as ethanol.
Le produit de formule générale (Na") dans lequel R4 représente CF3 peut être obtenu selon J. Fluorine Chem. 2006, 127, 1564.The product of general formula (Na ") in which R4 represents CF3 can be obtained according to J. Fluorine Chem., 2006, 127, 1564.
Le produit de formule générale (Ma") dans lequel R4 représente CH2CH3 peut être obtenu selon J.Org.Chem. 1999, 64 (19), 6984.The product of general formula (IIa) in which R4 represents CH2CH3 can be obtained according to J.Org.Chem., 1999, 64 (19), 6984.
Le produit de formule générale (Ma) dans lequel R4 représente Cl peut être obtenu par chloration du composé de formule générale (Ma) dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6), 2441 ), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N- chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884). Le produit de formule générale (Ma) dans lequel R4 représente Br peut être obtenu par bromation du composé de formule générale (Ma) dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841 ), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N- bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 1_6 (11 ), 5962).The product of general formula (Ma) in which R4 represents Cl can be obtained by chlorination of the compound of general formula (Ma) in which R4 represents H by the use of a chlorination reagent known to those skilled in the art such as sodium hypochlorite in a basic aqueous medium (analogy with Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6), 2441), chlorine gas in acetic medium (analogy with J.Med.Chem 2003, 46 (26), 5663) or preferentially N-chlorosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with WO 1997/12884). The product of general formula (Ma) in which R 4 represents Br can be obtained by bromination of the compound of general formula (Ma) in which R 4 represents H by the use of a bromination reagent known to those skilled in the art such as sodium hypobromite in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2006/50006), bromine in an acetic medium (analogy to patent WO 2007/126841), pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol ( analogy with US patent 2005/277638) or preferably N-bromosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with Bioorg.Med.Chem. 2008, 1 (6), 5962).
Le produit de formule générale (Ma) dans lequel R4 représente F peut être obtenu par fluoration du composé de formule générale (Ma) dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de fluoration connu de l'homme de l'art tel que par exemple le selectfluor® en solvant organique comme l'acétonitrile en mélange avec l'acide acétique (analogie avec le brevet WO 2009/147188).The product of general formula (Ma) in which R4 represents F may be obtained by fluorination of the compound of general formula (Ma) in which R4 represents H by the use of a fluorination reagent known to those skilled in the art as for example the selectfluor® organic solvent such as acetonitrile mixed with acetic acid (analogy with the patent WO 2009/147188).
Le produit de formule générale (Ma) dans lequel R4 représente I peut être obtenu par iodation du composé de formule générale (Ma) dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de iodation connu de l'homme de l'art tel que l'iode en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2008/154241 ou Synlett (20), 3216 (2008)), ou la N-iodosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide.The product of general formula (Ma) in which R4 represents I may be obtained by iodination of the compound of general formula (Ma) in which R4 represents H by the use of an iodization reagent known to those skilled in the art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy with patent WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 (2008)), or N-iodosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide.
Préparation des composés de formule générale (II)Preparation of compounds of general formula (II)
La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (II), dans lesquels Z représente le radical triflate, un acide boronique ou un boronate, éventuellement cyclique en excluant le produit de formule (II) avec Z représentant le radical triflate et R4 représentant CH3 (décrit dans le brevet WO 2005/028445) et le produit de formule (II) avec Z représentant le boronate pinacolique et R4 représentant H (décrit dans J.Med.Chem. 2008, 51The present invention thus also relates to the methods of synthesis of the products of formula (II), in which Z represents the triflate radical, a boronic acid or a boronate, optionally cyclic, excluding the product of formula (II) with Z representing the triflate radical and R4 representing CH3 (described in patent WO 2005/028445) and the product of formula (II) with Z representing pinacolic boronate and R4 representing H (described in J.Med.Chem 2008, 51).
(18), 5522 et le brevet WO 2007/129161 ).(18), 5522 and WO 2007/129161).
Les produits de formule générale (II) dans lesquels Z représente le radical benzyloxy et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I peuvent être obtenus par alkylation par le bromure de benzyle à partir du composé (Ma) correspondant par analogie avec l'hydroxycarbazole selon Bioorg. Med. Chem.The products of general formula (II) in which Z represents the benzyloxy radical and R4 represents H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br or I may be obtained by alkylation with benzyl bromide from the compound (Ma) corresponding by analogy with the hydroxycarbazole according to Bioorg. Med. Chem.
2005, 13 (13), 4279 ou lorsque R4 représente H et CH3 selon le brevet WO2005, 13 (13), 4279 or when R4 represents H and CH3 according to the patent WO
2008/107455.2008/107455.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical benzyloxy et R4 représente Cl peut également être obtenu par chloration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical benzyloxy etThe product of general formula (II) in which Z represents the benzyloxy radical and R4 represents Cl can also be obtained by chlorination of the compound of general formula (II) in which Z represents the benzyloxy radical and
R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avecR4 represents H by the use of a chlorination reagent known to those skilled in the art such as sodium hypochlorite in a basic aqueous medium (analogy with
Bioorg. Med. Chem. 2007, 1_5 (6), 2441 ), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N- chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884).Bioorg. Med. Chem. 2007, 1 (5), 2441), chlorine gas in an acetic medium (analogy with J.Med.Chem 2003, 46 (26), 5663) or preferably N-chlorosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with WO 1997/12884).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical benzyloxy et R4 représente Br peut être obtenu par bromation du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical benzyloxy et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WOThe product of general formula (II) in which Z represents the benzyloxy radical and R4 represents Br can be obtained by bromination of the compound of general formula (II) in which Z represents the benzyloxy radical and R4 represents H by the use of a bromination reagent known to those skilled in the art such as sodium hypobromite in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2006/50006), bromine in an acetic medium (analogy with the patent WO
2007/126841 ), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N- bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg. Med.Chem. 2008, 16 (11 ), 5962).2007/126841), pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol (analogy with patent US 2005/277638) or preferably N-bromosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with Bioorg Med.Chem 2008, 16). (11), 5962).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical benzyloxy et R4 représente F peut également être obtenu par fluoration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical benzyloxy etThe product of general formula (II) in which Z represents the benzyloxy radical and R4 represents F may also be obtained by fluorination of the compound of general formula (II) in which Z represents the benzyloxy radical and
R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de fluoration connu de l'homme de l'art tel que par exemple le selectfluor® en solvant organique comme l'acétonitrile en mélange avec l'acide acétique (analogie avec le brevet WO 2009/147188).R4 is H by the use of a fluorination reagent known to humans the art such as for example the selectfluor® organic solvent such as acetonitrile mixed with acetic acid (analogy with the patent WO 2009/147188).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical benzyloxy et R4 représente I est connu dans la littérature (Registry Number = 885962-49-2) et peut-être également obtenu par iodation du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical benzyloxy et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de iodation connu de l'homme de l'art tel que l'iode en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2008/154241 ou Synlett (20), 3216 (2008)), ou la N-iodosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide.The product of general formula (II) in which Z represents the benzyloxy radical and R4 represents I is known in the literature (Registry Number = 885962-49-2) and may also be obtained by iodination of the compound of general formula (II) in which Z represents the benzyloxy radical and R4 represents H by the use of an iodization reagent known to those skilled in the art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 (2008)), or N-iodosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide.
Les produits de formule générale (II) dans lesquels Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy (aussi appelé « triflate » dans la suite de l'invention) et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I peuvent être obtenus par action d'un agent de trifluorométhylsulfonation, tel que le N-phényl- bis(trifluorométhane-sulfonimide), dans un solvant organique comme le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne, en présence d'une base organique comme la triéthylamine, selon le schéma (4) ci-dessous.The products of general formula (II) in which Z represents the trifluoromethanesulfonyloxy radical (also called "triflate" in the following of the invention) and R4 represents H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br or I can be obtained by the action of a trifluoromethylsulfonation agent, such as N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide), in an organic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran, in the presence of an organic base such as triethylamine, according to scheme (4 ) below.
(ll) Z = OS(O)2-CF3 (OTf)(II) Z = OS (O) 2-CF3 (OTf)
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I Schéma (4)R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I Scheme (4)
La présente invention a ainsi notamment pour objet le procédé décrit dans le schéma (4) ci-dessus de synthèse des intermédiaires de formule (II) pour la préparation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus. En augmentant la quantité de réactif de trifluorométhylsulfonation il est posssible d'obtenir également les composés ditriflate selon le schéma (4bis). Ces ditriflates peuvent alors être transformés directement dans les composés (III) selon le schéma (8bis) dans la suite. The subject of the present invention is, in particular, the process described in scheme (4) above for the synthesis of intermediates of formula (II) for the preparation of products of formula (I) as defined above. By increasing the amount of trifluoromethylsulfonation reagent it is also possible to obtain the ditriflate compounds according to scheme (4a). These ditriflates can then be converted directly into the compounds (III) according to scheme (8bis) in the following.
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, IR4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
Schéma (4bis)Diagram (4bis)
La présente invention a ainsi notamment pour objet le procédé décrit dans le schéma (4bis) ci-dessus. Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy et R4 représente CH3 peut également être obtenu selon le brevet WO 2005/028445.The present invention thus particularly relates to the method described in scheme (4a) above. The product of general formula (II) in which Z represents the trifluoromethanesulfonyloxy radical and R4 represents CH3 can also be obtained according to the patent WO 2005/028445.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy et R4 représente Cl peut être obtenu par chloration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que par exemple la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884). Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy et R4 représente Br peut être obtenu par bromation du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N-bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 1_6 (11 ), 5962).The product of general formula (II) in which Z represents the trifluoromethanesulfonyloxy radical and R4 represents Cl can be obtained by chlorination of the compound of general formula (II) in which Z represents the trifluoromethanesulfonyloxy radical and R4 represents H by the use of a chlorination reagent known to those skilled in the art such as for example N-chlorosuccinimide in an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with patent WO 1997/12884). The product of general formula (II) in which Z represents the trifluoromethanesulfonyloxy radical and R4 represents Br can be obtained by bromination of the compound of general formula (II) in which Z represents the trifluoromethanesulfonyloxy radical and R4 represents H by the use of a bromination reagent known to those skilled in the art such as pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol (analogy with US Patent 2005/277638) or preferably N-bromosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with Bioorg.Med.Chem, 2008, 1-6 (11), 5962).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy et R4 représente F peut également être obtenu par fluoration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de fluoration connu de l'homme de l'art tel que par exemple le selectfluor® en solvant organique comme l'acétonitπïe en mélange avec l'acide acétique (analogie avec le brevet WO 2009/147188).The product of general formula (II) in which Z represents the trifluoromethanesulfonyloxy radical and R4 represents F can also be obtained by fluorination of the compound of general formula (II) in which Z represents the trifluoromethanesulfonyloxy radical and R4 represents H by the use of a fluorination reagent known to those skilled in the art such as, for example, selectfluor® as a solvent organic like acetonitrile mixed with acetic acid (analogy with the patent WO 2009/147188).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy et R4 représente I peut-être également obtenu par iodation du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de iodation connu de l'homme de l'art tel que l'iode en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2008/154241 ou Synlett (20), 3216 (2008)), ou la N- iodosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide.The product of general formula (II) in which Z represents the trifluoromethanesulfonyloxy radical and R4 represents I may also be obtained by iodination of the compound of general formula (II) in which Z represents the trifluoromethanesulfonyloxy radical and R4 represents H by the use of an iodination reagent known to those skilled in the art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 (2008)), or N-iodosuccinimide in organic solvent such as dimethylformamide.
Les produits de formule générale (II) dans lesquels Z représente un radical carboxylate de méthyle et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, ou Br peuvent être obtenus en opérant avantageusement par une réaction de carbonylation dans le méthanol, catalysée par un complexe de palladium tel que l'acétate de palladium en présence de ligand de type phosphine tel que le 1 ,3- diphénylphosphinopropane, selon le schéma (5) ci-dessous :The products of general formula (II) in which Z represents a methyl carboxylate radical and R4 represents H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl or Br can be obtained by operating advantageously by a catalyzed carbonylation reaction in methanol. by a palladium complex such as palladium acetate in the presence of phosphine ligand such as 1,3-diphenylphosphinopropane, according to scheme (5) below:
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, CI, BrR4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br
Schéma (5)Diagram (5)
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxylate de méthyle et R4 représente H peut également être préparé selon le brevet WO 2005/028445.The product of general formula (II) in which Z represents the methyl carboxylate radical and R4 represents H may also be prepared according to the patent WO 2005/028445.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxylate de méthyle et R4 représente I est connu dans la littérature (Registry Number = 885521-54-0). Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxylate de méthyle et R4 représente Cl peut également être obtenu par chloration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxylate de méthyle et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6),2441 ), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884). Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxylate de méthyle et R4 représente Br peut être obtenu par bromation du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxylate de méthyle et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841 ), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N-bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 1_6 (11 ), 5962). Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxylate de méthyle et R4 représente F peut également être obtenu par fluoration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxylate de méthyle et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de fluoration connu de l'homme de l'art tel que par exemple le selectfluor® en solvant organique comme l'acétonitrile en mélange avec l'acide acétique (analogie avec le brevet WO 2009/147188).The product of general formula (II) in which Z represents the methyl carboxylate radical and R4 represents I is known in the literature (Registry Number = 885521-54-0). The product of general formula (II) in which Z represents the methyl carboxylate radical and R4 represents Cl can also be obtained by chlorination of the compound of general formula (II) in which Z represents the methyl carboxylate radical and R4 represents H by l use of a chlorination reagent known to those skilled in the art such as sodium hypochlorite in a basic aqueous medium (analogy with Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6), 2441), chlorine gas in an acetic medium (analogy with J.Med.Chem 2003, 46 (26), 5663) or preferentially N-chlorosuccinimide in an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with patent WO 1997/12884). The product of general formula (II) in which Z represents the methyl carboxylate radical and R4 represents Br can be obtained by bromination of the compound of general formula (II) in which Z represents the methyl carboxylate radical and R4 represents H by the use of a bromination reagent known to those skilled in the art such as sodium hypobromite in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2006/50006), bromine in an acetic medium (analogy with the patent WO 2007 / 126841), pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol (analogy with US Pat. No. 2005/277638) or preferably N-bromosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with Bioorg.Med.Chem., 2008, 1_6 ( 11), 5962). The product of general formula (II) in which Z represents the methyl carboxylate radical and R4 represents F can also be obtained by fluorination of the compound of general formula (II) in which Z represents the methyl carboxylate radical and R4 represents H by 1 use of a fluorination reagent known to those skilled in the art such as, for example, selectfluor® as an organic solvent, such as acetonitrile mixed with acetic acid (analogy to patent WO 2009/147188).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxylate de méthyle et R4 représente I peut-être également obtenu par iodation du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxylate de méthyle et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de iodation connu de l'homme de l'art tel que l'iode en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2008/154241 ou Synlett (20), 3216 (2008)), ou la N-iodosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide.The product of general formula (II) in which Z represents the methyl carboxylate radical and R4 represents I may also be obtained by iodination of the compound of general formula (II) in which Z represents the methyl carboxylate radical and R4 represents H by the use of an iodination reagent known to those skilled in the art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy with WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 (2008)), or N-iodosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxy et R4 représente H peut également être préparé selon le brevet WO 2005/028445.The product of general formula (II) in which Z represents the carboxy radical and R4 represents H may also be prepared according to the patent WO 2005/028445.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxy et R4 représente I est connu dans la littérature (Registry Number = 885520-80-9). D'une manière générale, les produits de formule générale (II) dans lesquelsThe product of general formula (II) in which Z represents the carboxy radical and R4 represents I is known in the literature (Registry Number = 885520-80-9). In general, the products of general formula (II) in which
Z représente un radical carboxy et R4 représente CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I peuvent être obtenus à partir des analogues dans lesquels Z représente un radical carboxylate de méthyle par saponification par la soude aqueuse en milieu organique et avantageusement dans le méthanol. Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxy et R4 représente Cl peut également être obtenu par chloration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxy et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 1_5 (6), 2441 ), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N- chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884).Z represents a carboxy radical and R4 represents CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br or I may be obtained from the analogs in which Z represents a methyl carboxylate radical by saponification with aqueous sodium hydroxide in organic medium and advantageously in the methanol. The product of general formula (II) in which Z represents the carboxy radical and R4 represents Cl can also be obtained by chlorination of the compound of general formula (II) in which Z represents the carboxy radical and R4 represents H by the use of a chlorination reagent known to those skilled in the art such as sodium hypochlorite in a basic aqueous medium (analogy with Bioorg.Med.Chem. 2007, 1 (5), 2441), chlorine gas in an acetic medium ( analogy with J.Med.Chem 2003, 46 (26), 5663) or preferentially N-chlorosuccinimide in an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with patent WO 1997/12884).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxy et R4 représente Br peut être obtenu par bromation du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxy et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841 ), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N- bromosuccininnide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 16 (11 ), 5962).The product of general formula (II) in which Z represents the carboxy radical and R4 represents Br can be obtained by bromination of the compound of general formula (II) in which Z represents the carboxy radical and R4 represents H by the use of a bromination reagent known to those skilled in the art such as sodium hypobromite in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2006/50006), bromine in an acetic medium (analogy with patent WO 2007/126841), pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol (analogy with patent US 2005/277638) or preferentially N- bromosuccininnide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with Bioorg.Med.Chem 2008, 16 (11), 5962).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxy et R4 représente F peut également être obtenu par fluoration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxy et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de fluoration connu de l'homme de l'art tel que par exemple le selectfluor® en solvant organique comme l'acétonitrile en mélange avec l'acide acétique (analogie avec le brevet WO 2009/147188).The product of general formula (II) in which Z represents the carboxy radical and R4 represents F can also be obtained by fluorination of the compound of general formula (II) in which Z represents the carboxy radical and R4 represents H by the use of a fluorination reagent known to those skilled in the art such as, for example, selectfluor® as an organic solvent such as acetonitrile mixed with acetic acid (analogy to patent WO 2009/147188).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxy et R4 représente I peut-être également obtenu par iodation du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxy et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de iodation connu de l'homme de l'art tel que l'iode en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2008/154241 ou Synlett (20), 3216 (2008)), ou la N-iodosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide.The product of general formula (II) in which Z represents the carboxy radical and R4 represents I may also be obtained by iodination of the compound of general formula (II) in which Z represents the carboxy radical and R4 represents H by the use of an iodination reagent known to those skilled in the art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 (2008)), or N-iodosuccinimide in organic solvent such as dimethylformamide.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical formyle et R4 représente H peut être préparé selon le brevet WO 2007/051062.The product of general formula (II) in which Z represents the formyl radical and R4 represents H may be prepared according to the patent WO 2007/051062.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical formyle et R4 représente I est connu dans la littérature (Registry Number = 944904-44-3).The product of general formula (II) wherein Z is formyl and R4 is I is known from the literature (Registry Number = 944904-44-3).
D'une manière générale, les produits de formule générale (II) dans lequel Z représente un radical formyle et R4 représente CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I peuvent être obtenus en opérant par analogie avec le carbazole selon Journal of the Chemical Society (1957), 2210-5 ou selon le schéma (6) suivant : rréédduuccttiioonn oxidation reductlon In general, the products of general formula (II) in which Z represents a formyl radical and R4 represents CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br or I can be obtained by operating by analogy with carbazole according to Journal of the Chemical Society (1957), 2210-5 or according to the following scheme (6): Re-engineering of oxidation reforming
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, IR4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
Schéma (6) en utilisant les réducteurs et oxydants connus de l'homme de l'art. Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical formyle et R4 représente Cl peut également être obtenu par chloration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical formyle et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6), 2441 ), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N- chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884). Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical formyle et R4 représente Br peut être obtenu par bromation du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical formyle et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841 ), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N- bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 16 (11 ), 5962). Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical formyle et R4 représente F peut également être obtenu par fluoration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical formyle et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de fluoration connu de l'homme de l'art tel que par exemple le selectfluor® en solvant organique comme l'acétonitrile en mélange avec l'acide acétique (analogie avec le brevet WO 2009/147188).Scheme (6) using the reducing agents and oxidants known to those skilled in the art. The product of general formula (II) in which Z represents the formyl radical and R4 represents Cl can also be obtained by chlorination of the compound of general formula (II) in which Z represents the formyl radical and R4 represents H by the use of a chlorination reagent known to those skilled in the art such as sodium hypochlorite in a basic aqueous medium (analogy with Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6), 2441), chlorine gas in acetic medium ( analogy with J.Med.Chem 2003, 46 (26), 5663) or preferentially N-chlorosuccinimide in an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with patent WO 1997/12884). The product of general formula (II) in which Z represents the formyl radical and R4 represents Br can be obtained by bromination of the compound of general formula (II) in which Z represents the formyl radical and R4 represents H by the use of a bromination reagent known to those skilled in the art such as sodium hypobromite in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2006/50006), bromine in an acetic medium (analogy with patent WO 2007/126841), pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol (analogy with patent US 2005/277638) or preferably N-bromosuccinimide in an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with Bioorg.Med.Chem 2008, 16 (11), 5962 ). The product of general formula (II) in which Z represents the formyl radical and R4 represents F can also be obtained by fluorination of the compound of general formula (II) in which Z represents the formyl radical and R4 represents H by the use of a fluorination reagent known to those skilled in the art such as, for example, selectfluor® as an organic solvent such as acetonitrile mixed with acetic acid (analogy to patent WO 2009/147188).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical formyle et R4 représente I peut-être également obtenu par iodation du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical formyle et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de iodation connu de l'homme de l'art tel que l'iode en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2008/154241 ou Synlett (20), 3216 (2008)), ou la N-iodosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide. Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente l'atome de brome et R4 représente H peut être obtenu en opérant selon J. Med. Chem. (2008), 51 (18), 5522. Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente l'atome de brome et R4 représente I est connu dans la littérature (Registry Number = 885521 - 72-2).The product of general formula (II) in which Z represents the formyl radical and R4 represents I may also be obtained by iodination of the compound of general formula (II) in which Z represents the formyl radical and R4 represents H by the use of an iodination reagent known to those skilled in the art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 (2008)), or N-iodosuccinimide in organic solvent such as dimethylformamide. The product of general formula (II) in which Z represents the bromine atom and R4 represents H can be obtained by operating according to J. Med. Chem. (2008), 51 (18), 5522. The product of general formula (II) wherein Z is bromine and R4 is I is known from the literature (Registry Number = 885521 - 72-2).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente l'atome d'iode et R4 représente H peut être obtenu en opérant selon Bioorg. Med. Chem. Lett.The product of general formula (II) in which Z represents the iodine atom and R4 represents H can be obtained by operating according to Bioorg. Med. Chem. Lett.
(2007), 17 (1 1 ), 3177.(2007), 17 (11), 3177.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente l'atome d'iode et R4 représente I est connu dans la littérature (Registry Number = 885518-66-1 ).The product of general formula (II) in which Z represents the iodine atom and R4 represents I is known in the literature (Registry Number = 885518-66-1).
Les produits de formule générale (II) dans lesquels Z représente un acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I peuvent être avantageusement préparés par action de n-butyl-lithium puis d'un borate, tel que le borate de diméthyle, de di-n- butyle ou le diisopropyle ou le pinacolyle borate ou d'un ester diboronique, sur le 4-bromo-1 H-indazole correspondant à basse température dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne, ou bien encore à partir du dérivé 4-iodo- 1 H-indazole correspondant ou plus avantageusement à partir du dérivé 4- trifluorométhylsulfonyloxy correspondant en présence d'un catalyseur au palladium(O), selon le schéma (7). B(OaIk)2 avec OnBu1 OiPr R4 = H, CH31 CF31 CH2CH31 F1 CI, Br1 IThe products of general formula (II) in which Z represents a boronic acid or a boronic ester, optionally cyclic and R4 represents H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br or I can be advantageously prepared by the action of n-butyl -lithium and then a borate, such as dimethyl borate, di-n-butyl or diisopropyl or pinacolyl borate or a diboronic ester, on 4-bromo-1H-indazole corresponding to low temperature in an organic solvent such as tetrahydrofuran, or alternatively from the corresponding 4-iodo-1H-indazole derivative or, more preferably, from the corresponding 4-trifluoromethylsulphonyloxy derivative in the presence of a palladium (O) catalyst, according to the scheme. (7). B (OaIk) 2 with OnBu 1 OiPr R4 = H, CH3 1 CF3 1 CH2CH3 1 F 1 Cl, Br 1 I
Schéma (7) Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical pinacolylboronique et R4 le radical H peut être également préparé selon J. Med. Chem. (2008), 51 (18), 5522.Scheme (7) The product of general formula (II) in which Z represents the pinacolylboronic radical and R4 the radical H can also be prepared according to J. Med. Chem. (2008), 51 (18), 5522.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente un acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique et R4 représente Cl peut également être obtenu par chloration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente un acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art et préférentiellement la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884).The product of general formula (II) in which Z represents a boronic acid or an optionally cyclic boronic ester and R4 represents Cl can also be obtained by chlorination of the compound of general formula (II) in which Z represents a boronic acid or an ester boronic, optionally cyclic and R4 is H by the use of a chlorination reagent known to those skilled in the art and preferably N-chlorosuccinimide organic solvent such as dimethylformamide (analogy with the patent WO 1997/12884).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente un acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique et R4 représente Br peut être obtenu par bromation du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente un acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N- bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 1_6 (11 ), 5962).The product of general formula (II) in which Z represents a boronic acid or a boronic ester, optionally cyclic and R4 represents Br can be obtained by bromination of the compound of general formula (II) in which Z represents a boronic acid or a boronic ester , optionally cyclic and R4 represents H by the use of a bromination reagent known to those skilled in the art such as pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol (analogy with US Pat. No. 2005/277638) or preferentially N-bromosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy to Bioorg.Med.Chem, 2008, 1 (6), 5962).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente un acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique et R4 représente F peut également être obtenu par fluoration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente un acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de fluoration connu de l'homme de l'art tel que par exemple le selectfluor® en solvant organique comme l'acétonitrile en mélange avec l'acide acétique (analogie avec le brevet WO 2009/147188).The product of general formula (II) in which Z represents a boronic acid or an optionally cyclic boronic ester and R4 represents F may also be obtained by fluorination of the compound of general formula (II) in which Z represents a boronic acid or an ester boronic, optionally cyclic and R4 is H by the use of a fluorination reagent known to those skilled in the art such as for example selectfluor® organic solvent such as acetonitrile mixed with acetic acid (analogy with the patent WO 2009/147188).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente un acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique et R4 représente I peut- être également obtenu par iodation du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente un acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de iodation connu de l'homme de l'art tel que l'iode en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2008/154241 ou Synlett (20), 3216 (2008)), ou la N-iodosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide.The product of general formula (II) in which Z represents a boronic acid or a boronic ester, optionally cyclic and R4 represents I may also be obtained by iodination of the compound of general formula (II) in which Z represents a boronic acid or a boronic ester, possibly cyclic and R4 represents H by the use of an iodization reagent known to those skilled in the art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy with patent WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 ( 2008)), or N-iodosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide.
Préparation des composés de formule générale La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (III), dans lesquels, R1 et/ou R'1 étant tels que définis précédemment, R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I et Het est dans le groupe constitué par :Preparation of Compounds of General Formula The subject of the present invention is therefore also the methods of synthesis of the products of formula (III), in which, R 1 and / or R '1 being as defined above, R 4 represents H, CH 3, CF 3, CH 2 CH 3, F, Cl, Br or I and Het is in the group consisting of:
Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, thazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2-yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 , tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (III) soit par couplage du 4-bromo-indazole, du 4-iodo ou du 4- trifluorométhylsulfonyloxy-indazole correspondant avec un dérivé hétérocyclique boronique, acide ou ester, soit par couplage de l'acide indazole-4-boronique, ou d'un de ses esters - tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole correspondant avec un bromo ou un iodo hétérocycle, dans les conditions de la réaction de Suzuki, en présence d'un dérivé de Palladium(O) comme catalyseur, en opérant selon le schéma (8) : More particularly, when Het does not represent a heterocyl of imidazol-2-yl, thazol-3-yl, benzimidazol-2-yl or azabenzimidazol-2-yl type, and is optionally substituted by one or more radicals R1, as defined. previously, it is particularly advantageous according to the invention to prepare the compounds of general formula (III) either by coupling of the corresponding 4-bromo-indazole, 4-iodo or 4-trifluoromethylsulfonyloxy-indazole with a boronic heterocyclic derivative, acid or ester, or by coupling indazole-4-boronic acid, or an ester thereof - such as the corresponding methyl, n-butyl, isopropyl or pinacole ester with a bromo or iodo heterocycle under the conditions of the Suzuki reaction, in the presence of a palladium derivative (O) as a catalyst, according to scheme (8):
(H) Z= I, Br, OTf (m) (M) Z = B-(OH)2 , B(OaIk)(H) Z = I, Br, OTf (m) (M) Z = B- (OH) 2 , B (OaIk)
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Br, Cl, IR 4 = H, CH 3, CF 3, CH 2 CH 3, F, Br, Cl, I
Schéma (8)Scheme (8)
II est également possible d'obtenir directement les composés (III) selon le schéma (8bis) à partir des composés ditriflates préparés selon le schéma (4bis):It is also possible to obtain compounds (III) directly according to scheme (8a) from the ditriflate compounds prepared according to scheme (4a):
Z= OTf (III)Z = OTf (III)
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Br, ci, IR4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Br, ci, I
Schéma (8bis)Scheme (8bis)
Plus particulièrement, lorsque l'hétérocycle Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole - ou bien encore de type benzoxazole ou azabenzoxazole, benzothiazole ou azabenzothiazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle par couplage d'un dérivé d'orthophénylènediamine ou de diamino-pyridine - ou bien d'orthoaminophénol, d'orthoaminothiophénol ou d'amino-hydroxy-pyridine ou d'amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituée - avec un acide, un chlorure d'acide, un ester de méthyle ou d'éthyle, ou un aldéhyde en position 4 de l'indazole correspondant N-protégé par un groupement protecteur tel qu'un radical tert- butyloxycarbonyle (Boc) ou un radical te/t-butyl-diméthylsilyle (TBDMS) ou un radical 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEM), suivi d'une cyclisation en milieu acide, qui permet le clivage du groupement protecteur Boc, TBDMS ou SEM porté par l'atome d'azote de l'indazole correspondant, en opérant selon le schéma (9) : More particularly, when the heterocycle Het is of the benzimidazole or azabenzimidazole type, or else of the benzoxazole or azabenzoxazole, benzothiazole or azabenzothiazole type, linked by its position 2 to the 4-position of indazole, it is particularly advantageous to form said heterocycle by coupling an orthophenylenediamine or diamino-pyridine derivative - or orthoaminophenol, orthoaminothiophenol or amino-hydroxy-pyridine or ortho-disubstituted amino-mercapto-pyridine - with an acid, a chloride acid, a methyl or ethyl ester, or an aldehyde at the 4-position of the corresponding indazole N-protected by a protective group such as a tert-butyloxycarbonyl radical (Boc) or a tert-butyl radical; -dimethylsilyl (TBDMS) or a 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl radical (SEM), followed by cyclization in an acidic medium, which allows cleavage of the Boc, TBDMS or SEM protective group carried by the nitrogen atom of the indazole corresponds ant, operating according to scheme (9):
A = NH, O, S Z= COOH, COCI, COOMe, COOEt, CHOA = NH, O, S Z = COOH, COCI, COOMe, COOEt, CHO
V1 = N, CR1V1 = N, CR1
GP = TBDMS ou Boc ou SEMGP = TBDMS or Boc or SEM
R1 tel que défini précédemmentR1 as previously defined
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, IR4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
Schéma (9)Scheme (9)
II est avantageux, dans le cadre de l'invention de protéger l'azote d'un dérivé de l'indazole porteur d'un radical acide, ester ou aldéhyde en position 4, par un groupement te/t-butyloxycarbonyle (Boc) - par action du Boc2O du BocCI ou du BocON dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale - ou par un groupement tert-butyl-diméthylsilyle (TBDMS) - par action du chlorure de tert- butyl-diméthylsilane (TBDMSCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale - ou par un groupement 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEM) - par action du chlorure de 2-(thméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEMCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale.In the context of the invention, it is advantageous to protect the nitrogen of an indazole derivative bearing an acid, ester or aldehyde radical in the 4-position with a tert-butyloxycarbonyl (Boc) group. by the action of Boc2O BocCl or BocON in an organic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran in the presence of an organic or inorganic base - or by a tert-butyl-dimethylsilyl group (TBDMS) - by the action of tert-butyl chloride; butyl-dimethylsilane (TBDMSCI) in an organic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran in the presence of an organic or inorganic base - or by a 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group - by the action of 2- (methylsilyl) chloride ) ethoxymethyl (SEMCI) in an organic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran in the presence of an organic or inorganic base.
Lorsqu'on utilise un dérivé N-protégé d'acide indazole-4-carboxylique, il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que le chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1 -hydroxybenzothazole (HOBT) , ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxy-carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'- tetraméthyluronium (TOTU).When an N-protected derivative of indazole-4-carboxylic acid is used, it is particularly advantageous to activate this acid with the aid of a coupling agent known to those skilled in the art, such as the 1 - (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) in the presence of 1-hydroxybenzothazole (HOBT), or o - ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N' tetrafluoroborate tetramethyluronium (TOTU).
Lorsqu'on utilise un dérivé N-protégé d'ester de méthyle ou d'éthyle de l'acide indazole-4-carboxylique, il est avantageux dans le cadre de l'invention, d'opérer en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique halogène, tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane. Lorsqu'on utilise un dérivé N-protégé de l'indazole-4-carboxaldéhyde, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, d'opérer :When an N-protected derivative of methyl or ethyl ester of indazole-4-carboxylic acid is used, it is advantageous in the context of the invention to operate in the presence of trimethylaluminium in an organic solvent. halogen, such as dichloromethane or dichloroethane. When an N-protected derivative of indazole-4-carboxaldehyde is used, it is advantageous, in the context of the invention, to operate:
- soit par chauffage micro-onde en présence de silice, selon Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4481-84 ;or by microwave heating in the presence of silica, according to Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4481-84;
- soit en présence de dichloro-dicyano-benzoquinone (DDQ), selon Tetrahedron 1995, 51 , 5813-18 ;or in the presence of dichloro-dicyano-benzoquinone (DDQ), according to Tetrahedron 1995, 51, 5813-18;
- soit en présence d'un mélange de chlorure de thionyle et de pyridine, selon EP. 511187 ;or in the presence of a mixture of thionyl chloride and pyridine, according to EP. 511187;
- soit en présence de chlorure ferrique, selon Eur. J. Med. Chem. 2006, 31 , 635-42.- in the presence of ferric chloride, according to Eur. J. Med. Chem. 2006, 31, 635-42.
Diverses conditions de cyclisation du mélange d'amides intermédiaires peuvent être utilisées dans le cadre de l'invention, tels que l'acide acétique ou un mélange d'acide et d'anhydride trifluoroacétique. Il est également particulièrement avantageux, dans le cadre de l'invention, d'effectuer ce type de cyclisation thermique en milieu acide par chauffage dans un réacteur micro-onde.Various cyclization conditions of the mixture of intermediate amides can be used in the context of the invention, such as acetic acid or a mixture of acid and trifluoroacetic anhydride. It is also particularly advantageous, in the context of the invention, to carry out this type of thermal cyclization in an acid medium by heating in a microwave reactor.
Plus particulièrement, lorsque ledit hétérocycle est de type imidazole, oxazole, ou thiazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole , il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle à partir d'un acide, d'un chlorure d'acide d'un ester ou d'un aldéhyde en position 4 d'un dérivé N-protégé de l'indazole, en opérant selon le schéma (10) :More particularly, when said heterocycle is of the imidazole, oxazole or thiazole type, linked by its 2-position to the 4-position of indazole, it is particularly advantageous to form said heterocycle from an acid, a chloride of acid of an ester or an aldehyde at the 4-position of an N-protected derivative of indazole, according to scheme (10):
1) couplage 3) oxydation1) coupling 3) oxidation
2) cyclisation 2) Cyclization
(H) éventuellement isolé(H) possibly isolated
A = NH, O, S B = AH ou un groupe réactif précurseur de A z = COOH, COCI, COOMe, COOEt, CHO GP = TBDMS ou Boc ou SEMA = NH, O, S B = AH or a precursor reactive group of A z = COOH, COCI, COOMe, COOEt, CHO GP = TBDMS or Boc or SEM
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, IR4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
Schéma (10)Diagram (10)
II est avantageux, dans le cadre de l'invention de protéger l'azote d'un dérivé de l'indazole porteur d'un radical acide, ester ou aldéhyde en position 4, par un groupement te/t-butyloxycarbonyle (Boc) - par action du Boc2O du BocCI ou du BocON dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale - ou par un groupement tert-butyl-diméthylsilyle (TBDMS - par action du chlorure de tert-butyl- diméthylsilane (TBDMSCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale - ou par un groupement 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEM) - par action du chlorure de 2-(thméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEMCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale. Dans le cadre de l'invention il est particulièrement avantageux d'opérer :In the context of the invention, it is advantageous to protect the nitrogen of an indazole derivative bearing an acid, ester or aldehyde radical in the 4-position with a tert-butyloxycarbonyl (Boc) group. by Boc2O action of BocCI or BocON in an organic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran in the presence of an organic or inorganic base - or by a tert-butyl-dimethylsilyl group (TBDMS - by the action of tert-butyl-dimethylsilane chloride (TBDMSCI) in a solvent organic compound such as dichloromethane or tetrahydrofuran in the presence of an organic or inorganic base - or a 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) - by the action of 2- (thmethylsilyl) ethoxymethyl chloride (SEMCI) in an organic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran in the presence of an organic or inorganic base Within the scope of the invention, it is particularly advantageous to operate:
1. dans le cas où ledit hétérocycle est un imidazole ou une imidazoline :1. in the case where said heterocycle is an imidazole or an imidazoline:
- à partir d'une 2-azido-éthylamine, selon Tetrahedron, 47(38), 1991 , 8177-94,from a 2-azidoethylamine, according to Tetrahedron, 47 (38), 1991, 8177-94,
- d'une éthylènediamine, selon Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471 -75,- an ethylenediamine, according to Biorg. Med. Chem Lett. 12 (3), 2002, 471-75,
- de glyoxal et d'ammoniaque, selon J. Med. Chem., 46(25), 2003, 5416-27 ;glyoxal and ammonia, according to J. Med. Chem., 46 (25), 2003, 5416-27;
2. dans le cas où ledit hétérocycle est un oxazole ou une oxazoline :2. in the case where said heterocycle is an oxazole or an oxazoline:
- à partir d'un 2-azido-éthanol, selon J. Org. Chem., 61 (7), 1996, 2487-96,from a 2-azidoethanol, according to J. Org. Chem., 61 (7), 1996, 2487-96,
- d'un 2-aminoéthanol, selon J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 ou Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4,a 2-aminoethanol, according to J. Med. Chem. 47 (8), 2004, 1969-86 or Khim. Geterosikl. Soed. 1984 (7), 881-4,
- de diéthylacétal de 2-aminoacétaldéhyde, selon Heterocycles, 39(2), 1994, 767-78 ; 3. dans le cas où ledit hétérocycle est un thiazole ou une thiazoline :2-aminoacetaldehyde diethyl acetal, according to Heterocycles, 39 (2), 1994, 767-78; 3. in the case where said heterocycle is a thiazole or a thiazoline:
- à partir d'une 2-chloro-éthylamine et de réactif de Lawesson, selon HeIv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95,- from a 2-chloro-ethylamine and Lawesson reagent, according to HeIv. Chim. Acta, 88 (2), 2005, 187-95,
- d'un 2-aminoéthanethiol, selon J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811 -4, ou Tetrahedron Lett., 41 (18), 2000, 3381-4, Les produits de formule générale (III) dans lesquels R4 représente Cl peuvent également être obtenus par chloration du composé de formule générale (III) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlohte de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6),2441 ), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884).a 2-aminoethanethiol, according to J. Org. Chem. 69 (3), 2004, 811-4, or Tetrahedron Lett., 41 (18), 2000, 3381-4. The products of general formula (III) in which R4 represents Cl can also be obtained by chlorination of the compound of formula corresponding general formula (III) in which R4 represents H by the use of a reagent of chlorination known to those skilled in the art such as sodium hypochlorite in a basic aqueous medium (analogy with Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6), 2441), chlorine gas in acetic medium (analogy with J Chem., 2003, 46 (26), 5663) or preferentially N-chlorosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy to patent WO 1997/12884).
Les produits de formule générale (III) dans lesquels R4 représente Br peuvent également être obtenus par bromation du composé de formule générale (III) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841 ), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N-bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 1_6 (11 ), 5962).The products of general formula (III) in which R4 represents Br can also be obtained by bromination of the corresponding compound of general formula (III) in which R4 represents H by the use of a bromination reagent known to humans. art such as sodium hypobromite in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2006/50006), bromine in an acetic medium (analogy to patent WO 2007/126841), pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol (analogy with US patent 2005/277638) or preferably N-bromosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with Bioorg.Med.Chem.Chem., 2008, 1 (6), 5962).
Les produits de formule générale (III) dans lesquels R4 représente F peuvent également être obtenus par fluoration du composé de formule générale (III) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de fluoration connu de l'homme de l'art tel que par exemple le selectfluor® en solvant organique comme l'acétonitrile en mélange avec l'acide acétique (analogie avec le brevet WO 2009/147188).The products of general formula (III) in which R4 represents F can also be obtained by fluorination of the corresponding compound of general formula (III) in which R4 represents H by the use of a fluorination reagent known to the human being. art such as for example the selectfluor® organic solvent such as acetonitrile mixed with acetic acid (analogy with the patent WO 2009/147188).
Les produits de formule générale (III) dans lesquels R4 représente I peuvent également être obtenus par iodation du composé de formule générale (III) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de iodation connu de l'homme de l'art tel que l'iode en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2008/154241 ou Synlett (20), 3216 (2008)), ou la N-iodosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide.The products of general formula (III) in which R4 represents I can also be obtained by iodination of the corresponding compound of general formula (III) in which R4 represents H by the use of an iodination reagent known to the human being. art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy with patent WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 (2008)), or N-iodosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide.
D'une manière plus générale, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, de former l'hétérocycle d'un produit de formule générale (III) à partir d'un triflate, d'un dérivé brome ou iodé, d'un acide ou d'un ester boronique, d'un acide carboxylique, d'un chlorure d'acide d'un ester d'acide carboxylique ou d'un aldéhyde, en position 4 d'un indazole, par l'une quelconque des méthodes de synthèse connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D. H. R. Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Académie Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).In a more general manner, it is advantageous, in the context of the invention, to form the heterocycle of a product of general formula (III) from a triflate, a bromine or iodine derivative, an acid or a boronic ester, a carboxylic acid, an acid chloride of a carboxylic acid ester or a aldehyde, at the 4-position of an indazole, by any of the synthetic methods known to those skilled in the art, such as those described in Comprehensive Organic Chemistry, by DHR Barton et al. (Pergamon Press) or Advances in Heterocyclic Chemistry (Academy Press) or Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).
Préparation des composés de formule générale (IV)Preparation of compounds of general formula (IV)
La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (IV), dans lesquels Z représente un groupe ester carboxylique, notamment ester de méthyle ou d'éthyle, ou un radical benzyloxy etThe present invention thus also relates to the methods of synthesis of the products of formula (IV), in which Z represents a carboxylic ester group, in particular methyl or ethyl ester, or a benzyloxy radical and
R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, F, CI, Br ou I.R4 represents H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br or I.
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels Z représente un ester carboxylique ou un radical benzyloxy, peuvent être avantageusement préparés dans le cadre de l'invention en faisant réagir un produit de formule générale (II), dans lequel Z représente un ester carboxylique ou un radical benzyloxy et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I.The products of general formula (IV) in which Z represents a carboxylic ester or a benzyloxy radical, may advantageously be prepared within the scope of the invention by reacting a product of general formula (II), in which Z represents a carboxylic ester or a benzyloxy radical and R4 represents H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br or I.
1 ) soit en opérant selon le schéma (11 ) ou (11 bis) :1) either by operating according to scheme (11) or (11a):
- par une réaction de substitution nucléophile aromatique du 2-bromo-4- fluoro-benzonitrile, ou de la 4-bromo-5-cyano-2-fluoro-pyridine ou de la 3-bromo-2- cyano-5-fluoro-pyridine, dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou la N-méthyl-pyrrolidone (NMP), après avoir préalablement traité le dérivé de l'indazole de formule générale (II) avec une base forte, comme par exemple l'hydrure de sodium,by an aromatic nucleophilic substitution reaction of 2-bromo-4-fluoro-benzonitrile, or 4-bromo-5-cyano-2-fluoro-pyridine or 3-bromo-2-cyano-5-fluoro pyridine, in a solvent such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO) or N-methylpyrrolidone (NMP), after having previously treated the indazole derivative of general formula (II) with a strong base, as for example sodium hydride,
- suivie d'une amination de type Buchwald-Hartwig avec une aminé R2- NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que par exemple le te/t-butylate de potassium ou le carbonate de césium et d'un dérivé de palladium(O), formé à partir d'acétate de palladium et d'un ligand comme le 1 ,1 '-bis(diphényl-phosphino)ferrocène ou le 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène , dans un solvant comme par exemple le toluène ou le dioxanne. followed by a Buchwald-Hartwig-type amination with an R2-NH 2 amine, in which R2 is as defined above, in the presence of a base such as, for example, potassium tert-butylate or sodium carbonate; cesium and a palladium derivative (O) formed from palladium acetate and a ligand such as 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene or 4,5-bis (diphenylphosphino) - 9,9-dimethylxanthene in a solvent such as toluene or dioxane.
(N) Z= COOaIk1 OBn (N) Z = COOaIk 1 OBn
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, IR4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
(IV) Z= COOaIk, OBn(IV) Z = COOaIk, OBn
Schéma (11 )Diagram (11)
Généralement, on obtient également lors de cette étape de type Buchwald- Hartwig le composé d'hydrogénolyse du brome qui peut aussi être obtenu directement à partir des composés (II) avec Z = COOAIk ou OBn selon le schéma (11 bis).Generally, in this Buchwald-Hartwig-type step, the bromine hydrogenolysis compound is also obtained which can also be obtained directly from the compounds (II) with Z = COOAlk or OBn according to scheme (11a).
(IV) Z= COOaIk, OBn (II) Z= COOaIk, OBn(IV) Z = COOaIk, OBn (II) Z = COOaIk, OBn
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, IR4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
Schéma (11 bis)Diagram (11 bis)
2) soit en opérant selon le schéma (12) ou (12bis) :2) by operating according to scheme (12) or (12a):
- par réaction de type Buchwald-Hartwig entre le 4-bromo-2-fluoro- benzonitrile, ou la 2-bromo-5-cyano-4-fluoro-pyridine ou de la 5-bromo-2-cyano-3- fluoro-pyridine, et un indazole de formule générale (II), en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium-Xanthphos », formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, dans un solvant tel que le dioxanne,by a Buchwald-Hartwig reaction between 4-bromo-2-fluoro-benzonitrile, or 2-bromo-5-cyano-4-fluoro-pyridine or 5-bromo-2-cyano-3-fluoro pyridine, and an indazole of general formula (II), in the presence of a base such as cesium carbonate and a palladium derivative (O), such as "Palladium-Xanthphos", formed from palladium acetate and 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, in a solvent such as dioxane,
- suivie d'une réaction de substitution nucléophile aromatique avec une aminé R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO. Pd(O) [Pd(OAc) 2 -xaπthphos]followed by an aromatic nucleophilic substitution reaction with an amine R2-NH 2 , in which R2 is as defined above, in the presence of a base such as potassium carbonate, in a solvent such as DMSO. Pd (O) [Pd (OAc) 2 -xaπthphos]
(II) Z= COOaIk, OBn (IV) Z= COOaIk, OBn (IV) Z= COOaIk, OBn(II) Z = COOaIk, OBn (IV) Z = COOaIk, OBn (IV) Z = COOaIk, OBn
R4 = H , CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, IR4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
Schéma (12)Diagram (12)
Les composés (IV) dans lesquels Z représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy ou COOAIk et R4 représente CH3, CF3, CH2CH3 peuvent également être préparés selon le schéma (12bis) directement à partir des composés (Ma ") :The compounds (IV) in which Z represents a trifluoromethanesulfonyloxy radical or COOAlk and R4 represents CH3, CF3, CH2CH3 may also be prepared according to scheme (12a) directly from the compounds (Ma "):
- par réaction avec les hydrazines correspondantes qui peuvent être préparées selon les méthodes décrites connues de l'homme de l'art pour former les hydrazones et préférentiellement dans un solvant hydroxylé comme l'éthanol- By reaction with the corresponding hydrazines which can be prepared according to the known methods known to those skilled in the art to form the hydrazones and preferably in a hydroxylated solvent such as ethanol
- puis cyclisation en milieu acide de préférence sous irradiation par microondes pour l'obtention des composés (Mb') correspondantsand then cyclization in an acidic medium, preferably under irradiation with microwaves, to obtain the corresponding compounds (Mb ')
- puis bromation et traitement par une base par analogie avec le schéma (2) pour obtenir les produits (IV) dans lesquels Z représente OH - puis introduction d'une aminé R2-NH2 par une réaction de couplage dethen bromination and treatment with a base by analogy with scheme (2) to obtain the products (IV) in which Z represents OH - and then introduction of an amine R2-NH2 by a coupling reaction of
Buchwald-Hartwig (analogie avec le schéma (11 )) ou par une substitution nucléophile aromatique (analogie avec le schéma (12)) pour obtenir les produits (IV) aminés dans lesquels Z représente OHBuchwald-Hartwig (analogy with scheme (11)) or by aromatic nucleophilic substitution (analogy with scheme (12)) to obtain the amino products (IV) in which Z represents OH
- puis trifluorométhanesulfonation par analogie avec le schéma (4) pour obtenir les produits (IV) dans lesquels Z représente OTfand then trifluoromethanesulfonation by analogy with scheme (4) to obtain the products (IV) in which Z represents OTf
- enfin carbonylation comme dans le schéma (5) pour obtenir les produits (IV) dans lesquels Z représente le groupement COOAIk finally carbonylation as in scheme (5) to obtain the products (IV) in which Z represents the COOAIk grouping
(IV) Z = OTf (IV) Z = COOAIk(IV) Z = OTf (IV) Z = COOAlk
Schémε i (12bis)Scheme i (12bis)
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels Z représente un acide carboxylique ou un radical hydroxy et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, F,The products of general formula (IV) in which Z represents a carboxylic acid or a hydroxyl radical and R4 represents H, CH3, CF3, CH2CH3, F,
Cl, Br ou I, peuvent être respectivement préparés par hydrolyse alcaline des esters correspondants ou par hydrogénolyse des dérivés benzyloxy correspondants, selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.Cl, Br or I may be prepared by alkaline hydrolysis of the corresponding esters or by hydrogenolysis of the corresponding benzyloxy derivatives, according to conventional methods known to those skilled in the art.
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels Z représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br ouThe products of general formula (IV) in which Z represents a trifluoromethanesulfonyloxy radical and R4 represents H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br or
I peuvent être obtenus comme décrit précédemment au schéma (4), par action duI can be obtained as described previously in diagram (4), by action of
N-phényl-bis(trifluorométhanesulfonimide), dans un solvant organique comme le dichlorométhane, en présence d'une base organique comme la triéthylamine, sur un produit de formule générale (IV) dans lequel Z représente un radical hydroxy et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, F, CI, Br ou I.N-phenyl-bis (trifluoromethanesulfonimide), in an organic solvent such as dichloromethane, in the presence of an organic base such as triethylamine, on a product of general formula (IV) in which Z represents a hydroxyl radical and R4 represents H, CH3 , CF3, CH2CH3, F, Cl, Br or I.
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels R4 représente Cl peuvent également être obtenus par chloration du composé correspondant de formule générale (IV) dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6),2441 ), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884).The products of general formula (IV) in which R4 represents Cl can also be obtained by chlorination of the corresponding compound of general formula (IV) in which R4 represents H by the use of a chlorination reagent known to man of the invention. art such as sodium hypochlorite in a basic aqueous medium (analogy with Bioorg.Med.Chem 2007, 15 (6), 2441), chlorine gas in acetic medium (analogy with J.Med.Chem 2003, 46 (26), 5663) or preferentially N-chlorosuccinimide in organic solvent such as dimethylformamide (analogy with the patent WO 1997/12884).
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels R4 représente Br peuvent également être obtenu par bromation du composé de formule générale (IV) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841 ), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N-bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 1_6 (11 ), 5962).The products of general formula (IV) in which R4 represents Br can also be obtained by bromination of the corresponding compound of general formula (IV) in which R4 represents H by the use of a bromination reagent known to the human being. art such as sodium hypobromite in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2006/50006), bromine in an acetic medium (analogy to patent WO 2007/126841), pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol (analogy with US patent 2005/277638) or preferably N-bromosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with Bioorg.Med.Chem.Chem., 2008, 1 (6), 5962).
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels R4 représente F peuvent également être obtenus par fluoration du composé de formule générale (IV) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de fluoration connu de l'homme de l'art tel que par exemple le selectfluor® en solvant organique comme l'acétonitrile en mélange avec l'acide acétique (analogie avec le brevet WO 2009/147188).The products of general formula (IV) in which R4 represents F can also be obtained by fluorination of the corresponding compound of general formula (IV) in which R4 represents H by the use of a fluorination reagent known to the human being. art such as for example the selectfluor® organic solvent such as acetonitrile mixed with acetic acid (analogy with the patent WO 2009/147188).
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels R4 représente I peuvent également être obtenus par iodation du composé de formule générale (IV) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de iodation connu de l'homme de l'art tel que l'iode en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2008/154241 ou Synlett (20), 3216 (2008)), ou la N- iodosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide.The products of general formula (IV) in which R4 represents I can also be obtained by iodination of the corresponding compound of general formula (IV) in which R4 represents H by the use of an iodization reagent known to the human being. art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy with patent WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 (2008)), or N-iodosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide.
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels Z représente COOMe et R4 représente H, CH3, CF3 ou CH2CH3 peuvent également être obtenus à partir des composés (IV) correspondants dans lesquels Z représente OTf par carbonylation en présence d'un catalyseur comme le palladium par analogie avec la réaction du schéma (5). Préparation des composés de formule générale (V)The products of general formula (IV) in which Z represents COOMe and R4 represents H, CH3, CF3 or CH2CH3 may also be obtained from the corresponding compounds (IV) in which Z represents OTf by carbonylation in the presence of a catalyst such as palladium by analogy with the reaction of scheme (5). Preparation of compounds of general formula (V)
La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (V), dans lesquels Z représente un radical carboxy, un groupe ester carboxylique, notamment ester de méthyle ou d'éthyle, un radical hydroxy, ou un radical benzyloxy et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I.The subject of the present invention is therefore also the methods of synthesis of the products of formula (V), in which Z represents a carboxy radical, a carboxylic ester group, in particular methyl or ethyl ester, a hydroxyl radical, or a benzyloxy radical. and R4 is H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br or I.
Les composés de formule générale (V) dans lesquels R est de type A peuvent être préparés par hydrolyse du radical cyano d'un composé de formule générale (IV). Cette hydrolyse peut être réalisée, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène, selon le schéma (13) :The compounds of general formula (V) in which R is of type A may be prepared by hydrolysis of the cyano radical of a compound of general formula (IV). This hydrolysis can be carried out, advantageously in the context of the invention, by the action of an aqueous solution of hydrogen peroxide, according to scheme (13):
(IV) Z= COOaIk, COOH, OH, OBn (V) type A Z= COOaIk, COOH, OH, OBn(IV) Z = COOaIk, COOH, OH, OBn (V) type A Z = COOaIk, COOH, OH, OBn
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, IR4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
Schéma (13)Diagram (13)
Les composés de formule générale (V) dans lesquels R est de type B et X est un radical NH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par une réaction de substitution nucléophile aromatique, suivie de cyclisation intramoléculaire, par action de l'hydrate d'hydrazine dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, selon le schéma (14) :The compounds of general formula (V) in which R is of type B and X is an NH radical can be prepared, advantageously in the context of the invention, by an aromatic nucleophilic substitution reaction, followed by intramolecular cyclization, by hydrazine hydrate in a polar solvent, such as n-butanol, on a nitrile of general formula (IV), orthosubstituted with a halogen atom, very preferably a fluorine atom, according to scheme (14):
NH2NH2 /nBuOH NH 2 NH 2 / nBuOH
(IV) Z= OH, OBn (V) type B (v) tyPe B (IV) Z = OH, OBn (V) type B ( v ) tyP e B
X = NH Z= OH1 OBn X - NHX = NH Z = OH 1 OBn X - NH
Z= COOaIk, COOH, OTf, B(OR)2 R4 = H. CH3. CF3. CH2CH3, F1CI, Br, IZ = COOaIk, COOH, OTf, B (OR) 2 R 4 = H. CH 3 . CF3 . CH 2 CH 3, F 1 Cl, Br, I
Schéma (14) Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type B et X est un radical NR2, avec R2 tel que défini précédemment, peuvent être préparés selon le schéma (15) :Scheme (14) The compounds of general formula (V), in which R is of type B and X is a radical NR 2, with R 2 as defined above, can be prepared according to scheme (15):
- soit, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une hydrazine monosubstituée par un radical R2, dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor,or, advantageously in the context of the invention, by the action of a monosubstituted hydrazine with a radical R 2, in a polar solvent, such as n-butanol, on a nitrile of general formula (IV), orthosubstituted by an atom of halogen, very preferably a fluorine atom,
- soit par N-alkylation d'un produit de formule générale (V) de type B avec X = NH. Cette alkylation peut être réalisée selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par traitement avec une base telle que l'hydrure de sodium suivie de l'action d'un dérivé halogène R2-Hal. En opérant ainsi, on obtient généralement un mélange de régioisomères N1 - N2- alkylés, qui pourront être séparés en utilisant les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.or by N-alkylation of a product of general formula (V) of type B with X = NH. This alkylation can be carried out according to the methods known to those skilled in the art, in particular by treatment with a base such as sodium hydride followed by the action of a halogenated derivative R2-Hal. By doing so, a mixture of N1-N2-alkylated regioisomers is generally obtained, which can be separated using conventional methods known to those skilled in the art.
(IV) Z= OH OBn (V) type B (V) type B X = NR2 Z= COOaIk OH OBn X = NH Z= COO! Ik OBn(IV) Z = OH OBn (V) type B (V) type B X = NR2 Z = COOaIk OH OBn X = NH Z = COO! Ik OBn
(V) type B X = NR2 Z= COOH OTf B(OR)2 (V) type BX = NR2 Z = COOH OTf B (OR) 2
R4 = H CH3 CF S CH2CH3 F CI Br IR4 = H CH3 CF S CH2CH3 F CI Br I
Schéma (15)Diagram (15)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type B et X est un atome d'oxygène, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une hydroxylamine-N-protégée, telle que la N-tert- butyloxycarbonyl-hydroxylamine, en présence d'une base forte, telle que le tert- butylate de potassium, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, dans un solvant tel que le DMF, en opérant selon le schéma (16) :The compounds of general formula (V), in which R is of type B and X is an oxygen atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of a hydroxylamine-N-protected, such as that N-tert-butyloxycarbonyl-hydroxylamine, in the presence of a strong base, such as potassium tert-butoxide, on a nitrile of general formula (IV), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom, in a solvent such as DMF, according to scheme (16):
(IV) Z= OH, OBn (V) type B (V) type B(IV) Z = OH, OBn (V) type B (V) type B
X = O Z= OH1 OBn X = OX = OZ = OH 1 OBn X = O
Z= OTf, B(OR)2, COOaIk, COOHZ = OTf, B (OR) 2, COOaIk, COOH
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F1CI, Br, IR4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F 1 Cl, Br, I
Schéma (16)Diagram (16)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type B et X est un atome de soufre, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du sulfure de sodium dans un solvant comme le DMSO, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action de l'ammoniaque en présence d'hypochlorite de sodium, en opérant selon le schéma (17), notamment dans les conditions décrites dans Biorg. Med. Chem Lett. (2007), 17(6), 4568 :The compounds of general formula (V), in which R is of type B and X is a sulfur atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of sodium sulphide in a solvent such as DMSO, on a nitrile of general formula (IV), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom, followed by the action of ammonia in the presence of sodium hypochlorite, according to scheme (17) , especially under the conditions described in Biorg. Med. Chem Lett. (2007), 17 (6), 4568:
(IV) Z= OH, OBn (V) type B(IV) Z = OH, OBn (V) type B
X = S Z= OH, OBnX = S Z = OH, OBn
(V) type B(V) type B
X - SX - S
Z= OTf, B(OR)2, COOaIk, COOHZ = OTf, B (OR) 2, COOaIk, COOH
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, IR4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
Schéma (17)Diagram (17)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type C, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du chlorhydrate d'hydroxylamine, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, en opérant selon le schéma (18), notamment dans les conditions décrites dans Zeitschrift fur Chemie (1984), 24(7), 254 : HCI The compounds of general formula (V), in which R is of type C, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of hydroxylamine hydrochloride, on a nitrile of general formula (IV), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom, according to scheme (18), in particular under the conditions described in Zeitschrift fur Chemie (1984), 24 (7), 254: HCI
(IV) Z= OH, OBn (V) type C (V) type C(IV) Z = OH, OBn (V) type C (V) type C
Z= OH, OBn Z= OTf, , B(OR)2, COOaIk, COOHZ = OH, OBn Z = OTf,, B (OR) 2, COOaIk, COOH
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F,CI, Br, IR4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
Schéma (18)Diagram (18)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type D, avec W3 est un atome d'azote, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action de l'ammoniaque, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action d'un mélange d'orthoformiate d'éthyle et d'acétate d'ammonium, en opérant selon le schéma (19), notamment dans les conditions décrites dans J. Het. Chem. (2006), 43(4), 913 :The compounds of general formula (V), in which R is of D type, with W 3 is a nitrogen atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of ammonia, on a nitrile of general formula (IV), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom, followed by the action of a mixture of ethyl orthoformate and ammonium acetate, operating according to the scheme ( 19), especially under the conditions described in J. Het. Chem. (2006), 43 (4), 913:
<IV) Z= OH' OBn (V) type D (V) type D< IV ) Z = OH ' OBn (V) type D (V) type D
W3 = N Z= OH, OBn W3 = NW 3 = NZ = OH, OBnW 3 = N
Z= OTf, B(OR)2, COOaIk, COOH R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, IZ = OTf, B (OR) 2, COOaIk, COOH R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
Schéma (19)Diagram (19)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type E, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du tπméthylsilylacétylène, en présence d'une base, telle que la triéthylamine ou n- butylamine, en présence d'iodure cuivreux et de tétrakis(triphénylphosphine)palladium sur un composé de formule générale (IV) orthosubstitué par un atome de brome, pour conduire à un intermédiaire acétylènique, qui est alors successivement traité par de l'éthylate de sodium dans l'éthanol, puis par une solution de peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin et enfin chauffé en présence d'acide paratoluène sulfonique, en opérant selon le schéma général (20), notamment dans les conditions décrites dans Chem. Pharm. Bull. (1986), 34, 2760. The compounds of general formula (V), in which R is of type E, may advantageously be prepared by the action of t-methylsilylacetylene in the presence of a base, such as triethylamine or n-butylamine. in the presence of cuprous iodide and tetrakis (triphenylphosphine) palladium on a compound of general formula (IV) orthosubstituted by a bromine atom, to yield an acetylenic intermediate, which is then successively treated with sodium ethoxide in ethanol, then with a solution of hydrogen peroxide in an alkaline medium and finally heated in the presence of paratoluene sulphonic acid, operating according to the general scheme (20), in particular under the conditions described in Chem. Pharm. Bull. (1986), 34, 2760.
(V) type E Z= OBn(V) type E Z = OBn
(IV) Z= OBn(IV) Z = OBn
R4 R4
(V) type E(V) type E
Z= COOaIk, COOH, OH, OTf, B(OR)2 Z = COOaIk, COOH, OH, OTf, B (OR) 2
Schéma (20)Scheme (20)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type D, avec Wi, W2 et W3 = CH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du trichlorure de phosphore puis de l'acétamide, à une température proche de 180° en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, sur un produit de formule générale (V) de type E, en opérant selon le schéma (21 ), notamment dans les conditions décrites dans Bioorg. Med. Chem. (2006), 14(20), 6832.The compounds of general formula (V), in which R is of D type, with Wi, W 2 and W 3 = CH can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of phosphorus trichloride and then of acetamide, at a temperature close to 180 ° in the presence of a base such as potassium carbonate, on a product of general formula (V) of type E, by operating according to scheme (21), in particular under the conditions described in Bioorg. Med. Chem. (2006), 14 (20), 6832.
/ K ,CO3 / K, CO 3
(V) type D(V) type D
(V) type E (V) type D W1 = W2 = W3 = CH Z= OBn W1 = W, = W, = CH Z= OBn Z= COOaIk, COOH, OH, OTf, B(OR)2 (V) type E (V) type DW 1 = W 2 = W 3 = CH Z = OBn W 1 = W, = W, = CH Z = OBn Z = COOaIk, COOH, OH, OTf, B (OR) 2
R4 = H CH3 CF3, CH2CH3, F,CI, Br, IR4 = CH3 CH3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
Schéma (21 )Diagram (21)
Les produits de formule générale (V) dans lesquels R4 représente Cl peuvent également être obtenus par chloration du composé correspondant de formule générale (V) dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6),2441 ), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884).The products of general formula (V) in which R4 represents Cl can also be obtained by chlorination of the corresponding compound of general formula (V) in which R4 represents H by the use of a reagent of chlorination known to those skilled in the art such as sodium hypochlorite in a basic aqueous medium (analogy with Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6), 2441), chlorine gas in acetic medium (analogy with J Chem., 2003, 46 (26), 5663) or preferentially N-chlorosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy to patent WO 1997/12884).
Les produits de formule générale (V) dans lesquels R4 représente Br peuvent également être obtenu par bromation du composé de formule générale (V) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841 ), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N-bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 1_6 (11 ), 5962).The products of general formula (V) in which R4 represents Br may also be obtained by bromination of the compound of general formula (V) in which R4 represents H by the use of a bromination reagent known to humans. art such as sodium hypobromite in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2006/50006), bromine in an acetic medium (analogy to patent WO 2007/126841), pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol (analogy with US Pat. No. 2005/277638) or preferably N-bromosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with Bioorg.Med.Chem. 2008, 1 (6), 5962).
Les produits de formule générale (V) dans lesquels R4 représente F peuvent également être obtenus par fluoration du composé de formule générale (V) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de fluoration connu de l'homme de l'art tel que par exemple le selectfluor® en solvant organique comme l'acétonitrile en mélange avec l'acide acétique (analogie avec le brevet WO 2009/147188).The products of general formula (V) in which R4 represents F can also be obtained by fluorination of the corresponding compound of general formula (V) in which R4 represents H by the use of a fluorination reagent known to the human being. art such as for example the selectfluor® organic solvent such as acetonitrile mixed with acetic acid (analogy with the patent WO 2009/147188).
Les produits de formule générale (V) dans lesquels R4 représente I peuvent également être obtenus par iodation du composé de formule générale (V) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de iodation connu de l'homme de l'art tel que l'iode en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2008/154241 ou Synlett (20), 3216 (2008)), ou la N-iodosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide.The products of general formula (V) in which R4 represents I can also be obtained by iodination of the compound of general formula (V) in which R4 represents H by the use of an iodination reagent known to the human being. art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy with patent WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 (2008)), or N-iodosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide.
Préparation des composés de formule générale (Vl)Preparation of compounds of general formula (VI)
La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (Vl). A) partir de produit de formule générale (IV)The present invention thus also relates to the methods of synthesis of the products of formula (VI). A) starting from product of general formula (IV)
Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocycle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 , tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (Vl) par couplage :More particularly, when Het does not represent a heterocycle of imidazol-2-yl, triazol-3-yl, benzimidazol-2-yl or azabenzimidazol-2yl type, and is optionally substituted with one or more radicals R1, as defined previously, it is particularly advantageous according to the invention to prepare the compounds of general formula (VI) by coupling:
- soit d'un produit de formule générale (IV) dans lequel Z représente un radical trifluorométhylsulfonyloxy avec un dérivé hétérocyclique boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, dans les conditions de la réaction de Suzuki, en présence d'un dérivé de Palladium(O) comme catalyseur,or a product of general formula (IV) in which Z represents a trifluoromethylsulphonyloxy radical with a boronic heterocyclic derivative, acid or ester, such as the methyl, n-butyl, isopropyl or pinacole ester, in the conditions of the Suzuki reaction, in the presence of a Palladium derivative (O) as a catalyst,
- soit d'un produit de formule générale (IV) dans lequel Z représente un dérivé boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, lui-même préparé par un couplage, en présence de palladium(O) comme catalyseur avec un dérivé hétérocyclique brome ou iodé, en opérant selon le schéma (22) :or of a product of general formula (IV) in which Z represents a boronic, acid or ester derivative, such as the methyl, n-butyl, isopropyl or pinacole ester, itself prepared by a coupling, in the presence of palladium (O) as a catalyst with a brominated or iodinated heterocyclic derivative, according to scheme (22):
(IV) Z= B(OAIk)2 (IV) Z = B (OAlk) 2
(IV) Z= OTf (Vl) I(IV) Z = OTf (VI) I
I B(Oalk)3 R4 = H CH3 CF3 CH2CH3 F Cl Br I ou [B(OAIk)2]2 / THF## STR5 ## wherein
(IV) Z= OTf(IV) Z = OTf
Schéma (22)Diagram (22)
Plus particulièrement, lorsque Het est un hétérocycle de type benzimidazole ou azabenzimidazole - ou bien encore de type benzoxazole ou azabenzoxazole, benzothiazole ou azabenzothiazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle par couplage d'un dérivé d'orthophénylènediamine ou de diamino- pyridine - ou bien d'orthoaminophénol, d'orthoaminothiophénol ou d'amino- hydroxy-pyridine ou d'amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituée - avec un dérivé de formule générale (IV) dans lequel Z représente un acide ou un ester, notamment un ester de méthyle ou d'éthyle, en opérant selon le schéma (23) :More particularly, when Het is a heterocycle of benzimidazole or azabenzimidazole type, or else of the benzoxazole or azabenzoxazole, benzothiazole or azabenzothiazole, linked by its position 2 to the 4-position of indazole, it is particularly advantageous to form said heterocycle by coupling of an orthophenylenediamine or diaminopyridine derivative or ortho-aminophenol derivative, orthoaminothiophenol or amino-hydroxy-pyridine or amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituted with a derivative of general formula (IV) in which Z represents an acid or an ester, in particular a methyl or ethyl ester , operating according to scheme (23):
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F1CI, Br, IR4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F 1 Cl, Br, I
Schéma (23)Scheme (23)
Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (IV) dans lequel Z est un acide, il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que le chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1- hydroxybenzothazole (HOBT), ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxy- carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU).When using a product of general formula (IV) in which Z is an acid, it is particularly advantageous to activate this acid with a coupling agent known to those skilled in the art, such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) in the presence of 1-hydroxybenzothazole (HOBT), or o - ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N tetrafluoroborate; tetramethyluronium (TOTU).
Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (IV) dans lequel Z est un ester de méthyle ou d'éthyle, il est avantageux dans le cadre de l'invention, d'opérer en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique halogène, tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane.When using a product of general formula (IV) in which Z is a methyl or ethyl ester, it is advantageous in the context of the invention to operate in the presence of trimethylaluminium in a halogenated organic solvent, such as than dichloromethane or dichloroethane.
Diverses conditions de cyclisation du mélange d'amides intermédiaires peuvent être utilisées dans le cadre de l'invention, tels que l'acide acétique ou un mélange d'acide et d'anhydride trifluoroacétique. Il est également particulièrement avantageux, dans le cadre de l'invention, d'effectuer ce type de cyclisation thermique en milieu acide par chauffage dans un réacteur micro-onde. Plus particulièrement, lorsque ledit hétérocycle est de type imidazole, oxazole, ou thiazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle à partir d'un acide, ou d'un ester, en opérant selon le schéma (24) :Various cyclization conditions of the mixture of intermediate amides can be used in the context of the invention, such as acetic acid or a mixture of acid and trifluoroacetic anhydride. It is also particularly advantageous, in the context of the invention, to carry out this type of thermal cyclization in an acid medium by heating in a microwave reactor. More particularly, when said heterocycle is of the imidazole, oxazole or thiazole type, linked by its 2-position to the 4-position of indazole, it is particularly advantageous to form said heterocycle from an acid, or an ester , operating according to the scheme (24):
Schéma (24)Scheme (24)
Dans le cadre de l'invention il est particulièrement avantageux d'opérer : 1. dans le cas où ledit hétérocycle est un imidazole ou une imidazoline :In the context of the invention, it is particularly advantageous to operate: 1. in the case where said heterocycle is an imidazole or an imidazoline:
- à partir d'une 2-azido-éthylamine, selon Tetrahedron, 47(38), 1991 , 8177-94,from a 2-azidoethylamine, according to Tetrahedron, 47 (38), 1991, 8177-94,
- d'une éthylènediamine, selon Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471 -75, - de glyoxal et d'ammoniaque, selon J. Med. Chem., 46(25), 2003,- an ethylenediamine, according to Biorg. Med. Chem Lett. 12 (3), 2002, 471-75, - glyoxal and ammonia, according to J. Med. Chem., 46 (25), 2003,
5416-27 ;5416-27;
2. dans le cas où ledit hétérocycle est un oxazole ou une oxazoline :2. in the case where said heterocycle is an oxazole or an oxazoline:
- à partir d'un 2-azido-éthanol, selon J. Org. Chem., 61 (7), 1996, 2487-96, - d'un 2-aminoéthanol, selon J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 oufrom a 2-azidoethanol, according to J. Org. Chem., 61 (7), 1996, 2487-96, 2-aminoethanol, according to J. Med. Chem. 47 (8), 2004, 1969-86 or
Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4,Khim. Geterosikl. Soed. 1984 (7), 881-4,
- de diéthylacétal de 2-aminoacétaldéhyde, selon Heterocycles, 39(2), 1994, 767-78 ;2-aminoacetaldehyde diethyl acetal, according to Heterocycles, 39 (2), 1994, 767-78;
3. dans le cas où ledit hétérocycle est un thiazole ou une thiazoline : - à partir d'une 2-chloro-éthylamine et de réactif de Lawesson, selon3. in the case where said heterocycle is a thiazole or a thiazoline: - from a 2-chloro-ethylamine and Lawesson's reagent, according to
HeIv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95,Helv. Chim. Acta, 88 (2), 2005, 187-95,
- d'un 2-aminoéthanethiol, selon J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811 -4, ou Tetrahedron Lett., 41 (18), 2000, 3381-4, D'une manière plus générale, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, de former l'hétérocycle d'un produit de formule générale (Vl) à partir d'un triflate, d'un acide carboxylique, ou d'un ester d'acide carboxylique par l'une quelconque des méthodes de synthèse connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D. H. R. Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Académie Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).a 2-aminoethanethiol, according to J. Org. Chem. 69 (3), 2004, 811-4, or Tetrahedron Lett., 41 (18), 2000, 3381-4, In a more general manner, it is advantageous, in the context of the invention, to form the heterocycle of a product of general formula (VI) from a triflate, a carboxylic acid, or from a carboxylic acid ester by any of the synthetic methods known to those skilled in the art, such as those described in Comprehensive Organic Chemistry, by DHR Barton et al. (Pergamon Press) or Advances in Heterocyclic Chemistry (Academy Press) or Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).
Les produits de formule générale (Vl) dans lesquels R4 représente Cl peuvent également être obtenus par chloration du composé correspondant de formule générale (Vl) dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6),2441 ), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884).The products of general formula (VI) in which R4 represents Cl can also be obtained by chlorination of the corresponding compound of general formula (VI) in which R4 represents H by the use of a chlorination reagent known to the human being. art such as sodium hypochlorite in a basic aqueous medium (analogy with Bioorg.Med.Chem 2007, 15 (6), 2441), chlorine gas in acetic medium (analogy with J.Med.Chem 2003, 46 (26), 5663) or preferentially N-chlorosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with patent WO 1997/12884).
Les produits de formule générale (Vl) dans lesquels R4 représente Br peuvent également être obtenus par bromation du composé de formule générale (Vl) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841 ), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N-bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 1_6 (11 ), 5962).The products of general formula (VI) in which R4 represents Br may also be obtained by bromination of the compound of general formula (VI) in which R4 represents H by the use of a bromination reagent known to the human being. art such as sodium hypobromite in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2006/50006), bromine in an acetic medium (analogy to patent WO 2007/126841), pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol (analogy with US patent 2005/277638) or preferably N-bromosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with Bioorg.Med.Chem.Chem., 2008, 1 (6), 5962).
Les produits de formule générale (Vl) dans lesquels R4 représente F peuvent également être obtenus par fluoration du composé de formule générale (Vl) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de fluoration connu de l'homme de l'art tel que par exemple le selectfluor® en solvant organique comme l'acétonitrile en mélange avec l'acide acétique (analogie avec le brevet WO 2009/147188). Les produits de formule générale (Vl) dans lesquels R4 représente I peuvent également être obtenus par iodation du composé de formule générale (Vl) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de iodation connu de l'homme de l'art tel que l'iode en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2008/154241 ou Synlett (20), 3216 (2008)), ou la N- iodosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide.The products of general formula (VI) in which R4 represents F can also be obtained by fluorination of the compound of general formula (VI) in which R4 represents H by the use of a fluorination reagent known to the human being. art such as for example the selectfluor® organic solvent such as acetonitrile mixed with acetic acid (analogy with the patent WO 2009/147188). The products of general formula (VI) in which R4 represents I can also be obtained by iodination of the compound of general formula (VI) in which R4 represents H by the use of an iodization reagent known to the man of the art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy with patent WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 (2008)), or N-iodosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide.
B) A partir de produit de formule générale Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, thazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2-yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 , tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (Vl), à partir des produits de formule générale (III) : 1 ) soit en opérant selon le schéma (25) :B) From product of general formula More particularly, when Het does not represent a heterocyl of imidazol-2-yl, thazol-3-yl, benzimidazol-2-yl or azabenzimidazol-2-yl type, and is optionally substituted by one or more radicals R1, as defined above, it is particularly advantageous according to the invention to prepare the compounds of general formula (VI), starting from the products of general formula (III): 1) either by operating according to the scheme ( 25):
- par une réaction de substitution nucléophile aromatique du 2-bromo-4- fluoro-benzonitrile, ou de la 4-bromo-5-cyano-2-fluoro-pyridine, ou de la 3-bromo- 2-cyano-5-fluoro-pyridine, dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou la N-méthyl-pyrrolidone (NMP), après avoir préalablement traité le dérivé de l'indazole de formule générale (III) avec une base forte, comme par exemple l'hydrure de sodium,by an aromatic nucleophilic substitution reaction of 2-bromo-4-fluoro-benzonitrile, or 4-bromo-5-cyano-2-fluoro-pyridine, or 3-bromo-2-cyano-5-fluoro pyridine, in a solvent such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO) or N-methyl-pyrrolidone (NMP), after having previously treated the indazole derivative of general formula (III) with a strong base , for example sodium hydride,
- suivie éventuellement d'une amination de type Buchwald-Hartwig avec une aminé R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que le te/t-butylate de potassium et d'un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium-dppf », formé à partir d'acétate de palladium et de 1 ,1 '-bis(diphényl-phosphino)ferrocène, dans un solvant tel que le toluène. optionally followed by a Buchwald-Hartwig-type amination with an R2-NH 2 amine, in which R2 is as defined above, in the presence of a base such as potassium tert-butoxide and a derivative; palladium (O), such as "Palladium-dppf", formed from palladium acetate and 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene, in a solvent such as toluene.
(Ml) (Vl) <V')(Ml) (Vl) < V ')
R4 R4
(Vl)(VI)
Schéma (25)Scheme (25)
Généralement, on obtient également lors de cette étape de type Buchwald- Hartwig le composé d'hydrogénolyse du brome qui peut aussi être obtenu directement à partir des composés (III) selon le schéma (25bis).Generally, in this Buchwald-Hartwig-type step, the bromine hydrogenolysis compound is also obtained which can also be obtained directly from the compounds (III) according to scheme (25a).
(III) <VI)(III) < VI )
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F.CI, Br, IR4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F.Cl., Br, I
Schéma (25bis)Scheme (25bis)
2) soit en opérant selon le schéma (26)2) by operating according to the scheme (26)
- par réaction de type Buchwald-Hartwig entre le 4-bromo-2-fluoro- benzonitrile, ou la 2-bromo-5-cyano-4-fluoro-pyridine ou la 5-bromo-2-cyano-3- fluoro-pyridine, et un indazole de formule générale (III), en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium-Xanthphos » formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, dans un solvant tel que le dioxanne,by a Buchwald-Hartwig reaction between 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, or 2-bromo-5-cyano-4-fluoro-pyridine or 5-bromo-2-cyano-3-fluoro-pyridine , and an indazole of general formula (III), in the presence of a base such as cesium carbonate and a palladium derivative (O), such as "Palladium-Xanthphos" formed from palladium acetate and 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, in a solvent such as dioxane,
- suivie éventuellement d'une réaction de substitution nucléophile aromatique avec une aminé R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO. (III)optionally followed by an aromatic nucleophilic substitution reaction with an amine R2-NH 2 , in which R2 is as defined above, in the presence of a base such as potassium carbonate, in a solvent such as DMSO. (III)
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F,CI, Br, IR4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
Schéma (26) 3) soit en opérant selon le schéma (26a)Diagram (26) 3) either by operating according to the scheme (26a)
- par réaction de mono substitution nucléophile aromatique avec une aminé R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO sur une dihalogénopyridine avantageusement une difluoropyridine et préférentiellement thermiquement ou sous irradiation micro-ondesby reaction of aromatic nucleophilic mono substitution with an amine R2-NH2, in which R2 is as defined above, in the presence of a base such as potassium carbonate, in a solvent such as DMSO on a dihalopyridine, advantageously a difluoropyridine; and preferentially thermally or under microwave irradiation
- suivie par une réaction de substitution nucléophile aromatique du deuxième halogène dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou la N-méthyl-pyrrolidone (NMP), après avoir préalablement traité le dérivé de l'indazole de formule générale (III) avec une base forte, comme par exemple l'hydrure de sodium.followed by an aromatic nucleophilic substitution reaction of the second halogen in a solvent such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO) or N-methylpyrrolidone (NMP), after having previously treated the indazole derivative of general formula (III) with a strong base, such as sodium hydride.
NaH / DMF NaH / DMF
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F,CI, Br, I (Vl) Schéma (26a)R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I (VI) Scheme (26a)
Lorsque Het représente un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 , tels que définis précédemment, il est également avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (Vl), à partir des produits de formule générale (III), en opérant selon les méthodes décrites précédemment aux schémas (25), (26) et (26a). Cependant, dans ces cas, il est opportun de protéger, préalablement à la réaction de Buchwald-Hartwig et/ou de substitution nucléophile aromatique, l'azote de type NH de l'hétérocycle Het, par un groupement protecteur tel qu'un radical Boc ou TBDMS ou SEM, selon l'une quelconque des méthodes décrites précédemment ou connues de l'homme de l'art. Ledit groupement protecteur sera soit spontanément clivé lors des réactions de Buchwald-Hartwig et/ou de substitution nucléophile aromatique, soit clivé après ces réactions, en utilisant l'une quelconque des méthodes connues de l'homme de l'art.When Het represents a heterocyl of imidazol-2-yl, triazol-3-yl, benzimidazol-2-yl or azabenzimidazol-2yl type, and is optionally substituted by one or more radicals R1, as defined above, it is also advantageous according to the invention to prepare the compounds of general formula (VI), from the products of general formula (III), by operating according to the methods described above in (25), (26) and (26a). However, in these cases, it is appropriate to protect, prior to the Buchwald-Hartwig reaction and / or aromatic nucleophilic substitution, the NH-type nitrogen of the heterocycle Het, by a protective group such as a radical Boc or TBDMS or SEM, according to any of the methods described above or known to those skilled in the art. Said protecting group will be either spontaneously cleaved during Buchwald-Hartwig reactions and / or aromatic nucleophilic substitution, or cleaved after these reactions, using any of the methods known to those skilled in the art.
Préparation des composés de formule générale (I)Preparation of compounds of general formula (I)
La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (I).The present invention thus also relates to the methods of synthesis of the products of formula (I).
A) A partir des produits de formule généraleA) From the products of general formula
II est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (I), à partir des produits de formule générale (III), par réaction de type Buchwald-Hartwig entre un dérivé hétérocyclique de l'indazole de formule générale (III) et un dérivé aromatique R-Br, R-I ou R-OTf, dans lequel R est tel que décrit précédemment. On opère alors selon le schéma (27), en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium-Xanthphos », formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthyl-xanthène, dans un solvant tel que le dioxanne :It is particularly advantageous according to the invention to prepare the compounds of general formula (I), starting from the products of general formula (III), by a Buchwald-Hartwig reaction between a heterocyclic derivative of indazole of general formula (III ) and an aromatic derivative R-Br, RI or R-OTf, wherein R is as previously described. The procedure is then carried out according to Scheme (27), in the presence of a base such as cesium carbonate and a palladium derivative (O), such as "Palladium-Xanthphos", formed from palladium acetate and 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethyl-xanthene, in a solvent such as dioxane:
] Het (Hl) R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F,CI, Br, I (|) ] Het (H1) R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I (|)
Schéma (27)Diagram (27)
II est également possible d'isoler les composés (I) directement par substitution nucléophile aromatique sur un composé carbonitrile halogène lui-même préparé par une méthode décrite ou connue de l'homme de l'art selon le schéma (27bis) : It is also possible to isolate the compounds (I) directly by aromatic nucleophilic substitution on a halogenated carbonitrile compound itself prepared by a method described or known to those skilled in the art according to scheme (27bis):
(III) R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F,CI, Br, I (I)(III) R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I (I)
Schéma (27bis)Diagram (27bis)
B) A partir des produits de formule générale (V)B) From the products of general formula (V)
Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, thazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2-yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 , tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (I) par couplage :More particularly, when Het does not represent a heterocyl of imidazol-2-yl, thazol-3-yl, benzimidazol-2-yl or azabenzimidazol-2-yl type, and is optionally substituted by one or more radicals R1, as defined. previously, it is particularly advantageous according to the invention to prepare the compounds of general formula (I) by coupling:
- soit d'un produit de formule générale (V) dans lequel Z représente un radical trifluorométhylsulfonyloxy avec un dérivé hétérocyclique boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, dans les conditions de la réaction de Suzuki, en présence d'un dérivé de Palladium(O) comme catalyseur,or a product of general formula (V) in which Z represents a trifluoromethylsulphonyloxy radical with a boronic, acid or ester heterocyclic derivative, such as the methyl, n-butyl, isopropyl or pinacol ester, in the conditions of the Suzuki reaction, in the presence of a Palladium derivative (O) as a catalyst,
- soit d'un produit de formule générale (V) dans lequel Z représente un radical boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, lui-même préparé par un couplage, avec un dérivé hétérocyclique brome ou iodé, en opérant selon le schéma (28) :or of a product of general formula (V) in which Z represents a boronic, acid or ester radical, such as the methyl, n-butyl, isopropyl or pinacole ester, itself prepared by a coupling, with a brominated or iodinated heterocyclic derivative, according to scheme (28):
(V) Z= OTf (I) (V) Z= B(OR)2 (V) Z= OTf(V) Z = OTf (I) (V) Z = B (OR) 2 (V) Z = OTf
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F,CI, Br, IR4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
Schéma (28)Diagram (28)
Plus particulièrement, lorsque l'hétérocycle Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole - ou bien encore de type benzoxazole ou azabenzoxazole, benzothiazole ou azabenzothiazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle par couplage d'un dérivé dOrthophénylènediamine ou de diamino-pyridine - ou bien d'orthoaminophénol, d'orthoaminothiophénol ou d'amino-hydroxy-pyridine ou d'amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituée - avec un dérivé de formule générale (V) dans lequel Z représente un acide ou un ester, notamment un ester de méthyle ou d'éthyle, en opérant selon le schéma (29) :More particularly, when the heterocycle Het is of the benzimidazole or azabenzimidazole type, or else of the benzoxazole or azabenzoxazole, benzothiazole or azabenzothiazole type, linked by its position 2 to the 4-position of indazole, it is particularly advantageous to form said heterocycle by coupling a derivative of orthophenylenediamine or diamino-pyridine - or ortho-aminophenol, orthoaminothiophenol or amino-hydroxy-pyridine or amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituted - with a derivative of general formula (V) in which Z represents an acid or an ester, in particular a methyl or ethyl ester, according to scheme (29):
Z= Z =
Schéma (29)Diagram (29)
Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (V) dans lequel Z est un acide, il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que le chlorhydrate de 1 -(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1- hydroxybenzothazole (HOBT) ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxy- carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU).When using a product of general formula (V) in which Z is an acid, it is particularly advantageous to activate this acid with a coupling agent known to those skilled in the art, such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) in the presence of 1-hydroxybenzothazole (HOBT) or o - ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N' tetrafluoroborate; -tetramethyluronium (TOTU).
Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (V) dans lequel Z est un ester de méthyle ou d'éthyle, il est avantageux dans le cadre de l'invention, d'opérer en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique halogène, tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane.When a product of general formula (V) in which Z is a methyl or ethyl ester is used, it is advantageous in the context of the invention to operate in the presence of trimethylaluminium in a halogenated organic solvent, such as than dichloromethane or dichloroethane.
Diverses conditions de cyclisation du mélange d'amides intermédiaires peuvent être utilisées dans le cadre de l'invention, tels que l'acide acétique ou un mélange d'acide et d'anhydride trifluoroacétique. Il est également particulièrement avantageux, dans le cadre de l'invention, d'effectuer ce type de cyclisation thermique en milieu acide par chauffage dans un réacteur micro-onde.Various cyclization conditions of the mixture of intermediate amides can be used in the context of the invention, such as acetic acid or a mixture of acid and trifluoroacetic anhydride. It is also particularly advantageous, in the context of the invention, to carry out this type of thermal cyclization in an acid medium by heating in a microwave reactor.
Plus particulièrement, lorsque l'hétérocycle Het est de type imidazole, oxazole, ou thiazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole , il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle à partir d'un acide, ou d'un ester, en opérant selon le schéma (30) : 1 ) couplageMore particularly, when the heterocycle Het is of the imidazole, oxazole or thiazole type, linked by its position 2 to the 4-position of indazole, it is particularly advantageous to form said heterocycle from an acid, or from an ester, according to the scheme (30): 1) coupling
2) cyclisation2) Cyclization
3) oxydation - 3) oxidation -
(V) A = NH, O, S(V) A = NH, O, S
Z = COOH, COOMe, COOEt B b == A AHM oouu uunn ggrroouuppee rréeaaccttiifT pprrééccuurrsseeuurr d αee A A mZ = COOH, COOMe, COOEt B b == AHM oouu uunn ggrroouuppee rreeaaccttiif
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F1CI, Br, IR4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F 1 Cl, Br, I
Schéma (30) Dans le cadre de l'invention il est particulièrement avantageux d'opérer :Scheme (30) In the context of the invention it is particularly advantageous to operate:
1. dans le cas où ledit hétérocycle est un imidazole ou une imidazoline : - à partir d'une 2-azido-éthylamine, selon Tetrahedron, 47(38), 1991 ,1. in the case where said heterocycle is an imidazole or an imidazoline: - from a 2-azido-ethylamine, according to Tetrahedron, 47 (38), 1991,
8177-94,8177-94,
- d'une éthylènediamine, selon Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471 -75,- an ethylenediamine, according to Biorg. Med. Chem Lett. 12 (3), 2002, 471-75,
- de glyoxal et d'ammoniaque, selon J. Med. Chem., 46(25), 2003, 5416-27 ;glyoxal and ammonia, according to J. Med. Chem., 46 (25), 2003, 5416-27;
2. dans le cas où ledit hétérocycle est un oxazole ou une oxazoline :2. in the case where said heterocycle is an oxazole or an oxazoline:
- à partir d'un 2-azido-éthanol, selon J. Org. Chem., 61 (7), 1996, 2487-96,from a 2-azidoethanol, according to J. Org. Chem., 61 (7), 1996, 2487-96,
- d'un 2-aminoéthanol, selon J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 ou Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4,a 2-aminoethanol, according to J. Med. Chem. 47 (8), 2004, 1969-86 or Khim. Geterosikl. Soed. 1984 (7), 881-4,
- de diéthylacétal de 2-aminoacétaldéhyde, selon Heterocycles, 39(2), 1994, 767-78 ;2-aminoacetaldehyde diethyl acetal, according to Heterocycles, 39 (2), 1994, 767-78;
3. dans le cas où ledit hétérocycle est un thiazole ou une thiazoline :3. in the case where said heterocycle is a thiazole or a thiazoline:
- à partir d'une 2-chloro-éthylamine et de réactif de Lawesson, selon HeIv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95,- from a 2-chloro-ethylamine and Lawesson reagent, according to HeIv. Chim. Acta, 88 (2), 2005, 187-95,
- d'un 2-aminoéthanethiol, selon J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811 -4, ou Tetrahedron Lett., 41 (18), 2000, 3381-4,a 2-aminoethanethiol, according to J. Org. Chem. 69 (3), 2004, 811-4, or Tetrahedron Lett., 41 (18), 2000, 3381-4,
D'une manière plus générale, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, de former l'hétérocycle d'un produit de formule générale (I) à partir d'un triflate, d'un acide carboxylique, ou d'un ester d'acide carboxylique par l'une quelconque des méthodes de synthèse connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D. H. R. Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Académie Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).In a more general manner, it is advantageous, in the context of the invention, to form the heterocycle of a product of general formula (I) from a triflate, a carboxylic acid, or from a carboxylic acid ester by any of the synthetic methods known to those skilled in the art, such as those described in Comprehensive Organic Chemistry, by DHR Barton et al. (Pergamon Press) or Advances in Heterocyclic Chemistry (Academy Press) or Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).
C) A partir d'un produit de formule générale (Vl)C) From a product of general formula (VI)
Les composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type A peuvent être préparés par hydrolyse du radical cyano d'un composé de formule générale (Vl). Cette hydrolyse peut être réalisée, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin dans un mélange de DMSO et d'éthanol, selon le schéma (31 ) :The compounds of general formula (I) in which R is of type A can be prepared by hydrolysis of the cyano radical of a compound of general formula (VI). This hydrolysis can be carried out, advantageously in the context of the invention, by the action of an aqueous solution of hydrogen peroxide in an alkaline medium in a mixture of DMSO and ethanol, according to scheme (31):
(Vl) R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F1CI, Br, I (I) type A(VI) R 4 = H, CH 3, CF 3, CH 2 CH 3, F 1 Cl, Br, I (I) type A
Schéma (31 )Diagram (31)
Les composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type B et X est un radical NH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par une réaction de substitution nucléophile aromatique, suivie de cyclisation intramoléculaire, par action de l'hydrate d'hydrazine dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, selon le schéma (32) :The compounds of general formula (I) in which R is of type B and X is an NH radical may be prepared, advantageously in the context of the invention, by an aromatic nucleophilic substitution reaction, followed by intramolecular cyclization, by hydrazine hydrate in a polar solvent, such as n-butanol, on a nitrile of general formula (VI), orthosubstituted with a halogen atom, very preferably a fluorine atom, according to scheme (32):
Schéma (32) Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un radical NR2, avec R2 tel que défini précédemment, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, selon le schéma (33), par action d'une hydrazine monosubstituée par un radical R2, dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor.Diagram (32) The compounds of general formula (I), in which R is of type B and X is a radical NR 2, with R 2 as defined above, can be prepared, advantageously within the scope of the invention, according to scheme (33), by the action of a monosubstituted hydrazine with a radical R2, in a polar solvent, such as n-butanol, on a nitrile of general formula (VI), orthosubstituted with a halogen atom, very preferably a fluorine atom.
R2-NH-NH2 /nBuOH R2-NH-NH2 / nBuOH
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F1CI, Br, I (J) R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F 1 Cl, Br, I (J)
Schéma (33)Scheme (33)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un atome d'oxygène, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une hydroxylamine-N-protégée, telle que la H-tert- butyloxycarbonyl-hydroxylamine, en présence d'une base forte, telle que le tert- butylate de potassium, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, dans un solvant tel que le DMF, en opérant selon le schéma (34) : tBuOK The compounds of general formula (I), in which R is of type B and X is an oxygen atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of a hydroxylamine-N-protected, such as that H-tert-butyloxycarbonyl-hydroxylamine, in the presence of a strong base, such as potassium tert-butoxide, on a nitrile of general formula (VI), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably an atom of fluorine, in a solvent such as DMF, operating according to scheme (34): tBuOK
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F1Cl, Br, I (I) type BR 4 = H, CH 3, CF 3, CH 2 CH 3, F 1 Cl, Br, I (I) type B
(Vl)(VI)
X = OX = O
Schéma (34)Diagram (34)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un atome de soufre, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du sulfure de sodium dans un solvant comme le DMSO, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action de l'ammoniaque en présence d'hypochlorite de sodium, en opérant selon le schéma (35), notamment dans les conditions décrites dans Biorg. Med. Chem Lett. (2007), 17(6), 4568 : The compounds of general formula (I), in which R is of type B and X is a sulfur atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of sodium sulphide in a solvent such as DMSO, on a nitrile of general formula (VI), orthosubstituted with a halogen atom, very preferably a fluorine atom, followed by the action of ammonia in the presence of sodium hypochlorite, according to scheme (35) , especially under the conditions described in Biorg. Med. Chem Lett. (2007), 17 (6), 4568:
(Vl) R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F1CI, Br, I (|) type B(VI) R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F 1 Cl, Br, I (|) Type B
X = SX = S
Schéma (35)Scheme (35)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type C, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du chlorhydrate d'hydroxylamine, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, en opérant selon le schéma (36), notamment dans les conditions décrites dans Zeitschrift fur Chemie (1984), 24(7), 254 :The compounds of general formula (I), in which R is of type C, may advantageously be prepared by the action of hydroxylamine hydrochloride on a nitrile of general formula (VI), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom, according to scheme (36), in particular under the conditions described in Zeitschrift fur Chemie (1984), 24 (7), 254:
(Vl) R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F1Cl, Br, I (I) type C(VI) R 4 = H, CH 3, CF 3, CH 2 CH 3, F 1 Cl, Br, I (I) type C
Schéma (36)Scheme (36)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type D, avec W3 un atome d'azote, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action de l'ammoniaque, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action d'un mélange d'orthoformiate d'éthyle et d'acétate d'ammonium, en opérant selon le schéma (37), notamment dans les conditions décrites dans J. Het. Chem. (2006), 43(4), 913 :The compounds of general formula (I), in which R is of type D, with W3 a nitrogen atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of ammonia, on a nitrile of formula (VI), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom, followed by the action of a mixture of ethyl orthoformate and ammonium acetate, operating according to the scheme (37). ), especially under the conditions described in J. Het. Chem. (2006), 43 (4), 913:
(Vl) R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F1CI, Br1 (I) type D W3 = N(VI) R 4 = H, CH 3, CF 3, CH 2 CH 3, F 1 Cl, Br 1 (I) type D W 3 = N
Schéma (37) Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type E, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du tπméthylsilylacétylène, en présence d'une base, telle que la triéthylamine ou n- butylamine, en présence d'iodure cuivreux et de tétrakis(triphénylphosphine)palladium sur un composé de formule générale (Vl) orthosubstitué par un atome de brome, pour conduire à un intermédiaire acétylènique, qui est alors successivement traité par de l'éthylate de sodium dans l'éthanol, puis par une solution de peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin et enfin chauffé en présence d'acide paratoluène sulfonique, en opérant selon le schéma général (38), notamment dans les conditions décrites dans Chem. Pharm. Bull. (1986), 34, 2760.Scheme (37) The compounds of general formula (I), in which R is of type E, may advantageously be prepared by the action of t-methylsilylacetylene in the presence of a base, such as triethylamine or n-butylamine. in the presence of cuprous iodide and tetrakis (triphenylphosphine) palladium on a compound of general formula (VI) orthosubstituted by a bromine atom, to yield an acetylenic intermediate, which is then successively treated with sodium ethoxide in ethanol, then with a solution of hydrogen peroxide in an alkaline medium and finally heated in the presence of paratoluene sulphonic acid, operating according to the general scheme (38), in particular under the conditions described in Chem. Pharm. Bull. (1986), 34, 2760.
Schéma (38)Diagram (38)
D) A partir de produits de formule générale (I)D) From products of general formula (I)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un radical NR2, avec R2 tel que défini précédemment, et dans lesquels Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2- yle ou azabenzimidazol-2-yle, peuvent être préparés selon le schéma (39) par N- alkylation d'un produit de formule générale (I) de type B avec X = NH. Cette alkylation peut être réalisée selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par traitement avec une base telle que l'hydrure de sodium suivie de l'action d'un dérivé halogène R2-Hal. En opérant ainsi, on obtient généralement un mélange de régioisomères N1 - et N2-alkylés, qui pourront être séparés en utilisant les méthodes classiques connues de l'homme de l'art. The compounds of general formula (I), in which R is of type B and X is an NR2 radical, with R2 as defined above, and in which Het does not represent a heterocyl of imidazol-2-yl, triazol-3 type. -yl, benzimidazol-2-yl or azabenzimidazol-2-yl, can be prepared according to scheme (39) by N-alkylation of a product of general formula (I) of type B with X = NH. This alkylation can be carried out according to the methods known to those skilled in the art, in particular by treatment with a base such as sodium hydride followed by the action of a halogenated derivative R2-Hal. By doing so, a mixture of N 1 - and N 2 -alkyl regioisomers is generally obtained, which can be separated using standard methods known to those skilled in the art.
(I) type B (I) type B X = NH R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F1CI, Br, I X = NR2(I) B (I) BX = NH R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F 1 Cl, Br, IX = NR2
Schéma (39)Diagram (39)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type A, dans lesquels Y représente O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2- PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-alkyle, dont notamment O-CO-CH2-CO2tBu, O- CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N(Me)2 et les dérivés esters des acides aminés de série naturelle ou non naturelle et les dérivés esters de di- ou de tripeptides, et plus particulièrement O-CO-glycine, O-CO-alanine, O-CO-sérine, O-CO-lysine, O- CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type A avec Y représente OH, en opérant selon le schéma (40).Compounds of the general formula (I), in which R is of type A, in which Y is O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O -CO-alkyl, including O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N (Me) 2 and ester derivatives of natural or unnatural series amino acids and derivatives thereof esters of di- or tripeptides, and more particularly O-CO-glycine, O-CO-alanine, O-CO-serine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O -CO-alanine-lysine can be prepared from the compounds of general formula (I) in which R is of type A with Y represents OH, operating according to scheme (40).
HOHO
(I) type A (I) type A Y = O-PO3H(Na)2, O-SO3H(Na)2, O-CH2-PO3H(Na)2(I) type A (I) type A Y = O-PO 3 H (Na) 2 O-SO 3 H (Na) 2 O-CH 2 -PO 3 H (Na) 2
O-CO-alkyle, dont O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N(Me)2 et les esters d'acides aminés, de di- ou de tripeptidesO-CO-alkyl, including O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N (Me) 2 and the esters of amino acids, di- or tripeptides
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F,CI, Br, IR4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
Schéma (40)Diagram (40)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B' dans lesquels Y représente O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2- PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-alkyle, dont notamment O-CO-CH2-CO2tBu, O- CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N(Me)2 et les dérivés esters des acides aminés de série naturelle ou non naturelle et les dérivés esters de di- ou de tripeptides, et plus particulièrement O-CO-glycine, O-CO-alanine, O-CO-sérine, O-CO-lysine, O- CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine et n représente 2 ou 3 peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type B' avec Y représente OH, en opérant selon le schéma (41 ).Compounds of general formula (I) in which R is of type B 'in which Y is O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O -CO-alkyl, including O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N (Me) 2 and ester derivatives of natural or unnatural series amino acids and derivatives thereof esters of di- or tripeptides, and more particularly O-CO-glycine, O-CO-alanine, O-CO-serine, O-CO-lysine, O- CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine and n represents 2 or 3 can be prepared from compounds of general formula (I) in which R is of type B 'with Y represents OH , operating according to the scheme (41).
(I) type B' (I) type B'(I) type B '(I) type B'
Y = O-PO3H(Na)2, O-SO3H(Na)2, O-CH2-PO3H(Na)2 O-CO-alkyle, dont O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NHMΘ, O-CO-CH2-N(MΘ)2 et les esters d'acides aminés, de di- ou de tripeptidesY = O-PO 3 H (Na) 2, O-SO 3 H (Na) 2 O-CH 2 -PO 3 H (Na) 2 O-CO-alkyl, of which O-CO-CH 2 -CO 2 tBu, O-CO-CH 2 -NHMΘ, O-CO-CH 2 -N (MΘ) 2 and the esters of amino acids, di- or tripeptides
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F,CI, Br, IR4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
Schéma (41 )Scheme (41)
Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical phosphate, sous forme acide ou salifiée, on opère généralement par action du chlorure de l'acide di-O-benzyl- ou di-O-phényl-phosphorique sur un dérivé de formule générale (I) de type A ou B' dans lequel Y est OH, dans un solvant tel que la pyridine, suivie d'hydrogénolyse en présence d'un catalyseur au palladium (palladium sur charbon ou hydroxyde de palladium). Lorsque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou N-SEM.More particularly, when Y represents a phosphate radical, in acid or salt form, it is generally carried out by the action of di-O-benzyl- or di-O-phenylphosphoric acid chloride on a derivative of general formula (I) of type A or B 'in which Y is OH, in a solvent such as pyridine, followed by hydrogenolysis in the presence of a palladium catalyst (palladium on carbon or palladium hydroxide). When the heterocyclic Het is of the benzimidazole or azabenzimidazole or imidazole type, linked by its 2-position to the 4-position of indazole, it may be advantageous in the context of the invention to protect the NH from the heterocycle in the form of N-Boc, N-TBDMS or N-SEM.
Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical sulfate, sous forme acide ou salifiée, on opère généralement par action de l'anhydride sulfurique - ou trioxyde de soufre - ou d'oléum - mélange d'acide sulfurique et d'anhydride sulfurique - sur un dérivé de formule générale (I) de type A ou B' dans lequel Y est OH, dans un solvant tel que la pyridine. Lorsque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou N-SEM.More particularly, when Y represents a sulfate radical, in acid or salt form, it is generally carried out by the action of sulfur trioxide - or sulfur trioxide - or oleum - mixture of sulfuric acid and sulfuric anhydride - on a derivative of general formula (I) of type A or B 'wherein Y is OH, in a solvent such as pyridine. When the heterocyclic Het is of the benzimidazole or azabenzimidazole or imidazole type, linked by its 2-position to the 4-position of indazole, it may be advantageous in the context of the invention to protect the NH from the heterocycle in the form of N-Boc, N-TBDMS or N-SEM.
Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical phosphonyloxyméthyloxy, on opère généralement par action d'une base forte, comme l'hydrure de sodium, puis de l'ester de di-te/t-butyle de l'acide phosphorique ou de l'ester de chlorométhyle de l'acide phosphorique sur un dérivé de formule générale (I) de type A ou B' dans lequel Y est OH, dans un solvant tel que le DMF, suivie d'une hydrolyse en milieu acide, tel qu'une solution 4N d'acide chlorhydrique. Lorsque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou N-SEM.More particularly, when Y represents a phosphonyloxymethyloxy radical, it is generally carried out by the action of a strong base, as sodium hydride, then di-tert-butyl ester of phosphoric acid or chloromethyl ester of phosphoric acid on a derivative of general formula (I) of type A or B 'wherein Y is OH, in a solvent such as DMF, followed by hydrolysis in an acidic medium, such as a 4N solution of hydrochloric acid. When the heterocyclic Het is of the benzimidazole or azabenzimidazole or imidazole type, linked by its 2-position to the 4-position of indazole, it may be advantageous in the context of the invention to protect the NH from the heterocycle in the form of N-Boc, N-TBDMS or N-SEM.
Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical ester carboxylique, on opère généralement par action d'un acide carboxylique, en présence d'un agent d'activation de la fonction acide, tel que le chlorhydrate de 1 -(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et d'une base, telle que 4- diméthylaminopyridine (DMAP), ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxy- carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU), dans un solvant comme le dichlorométhane. Lorsque le dit ester est un ester dérivé d'acide aminé, de di- ou de tri-peptide, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, d'utiliser un acide aminé ou un acide dérivé de di- ou de tripeptide, dont le(s) résidu(s) amino et/ou hydroxy sont protégés, par exemple sous forme NH-Boc, NH-Fmoc ou O-Su.More particularly, when Y represents a carboxylic ester radical, it is generally carried out by the action of a carboxylic acid, in the presence of an agent for activating the acid function, such as 1 - (3-dimethylaminopropyl) -3-hydrochloride. ethylcarbodiimide (EDCI) and a base, such as 4-dimethylaminopyridine (DMAP), or o - ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TOTU), in a solvent such as dichloromethane. When said ester is an ester derived from amino acid, di- or tri-peptide, it is advantageous, in the context of the invention, to use an amino acid or an acid derived from di- or tripeptide. , whose amino and / or hydroxy residue (s) are protected, for example in NH-Boc, NH-Fmoc or O-Su form.
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type D, avec Wi, W2 et W3 = CH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du trichlorure de phosphore puis de l'acétamide, à une température proche de 180° en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, sur un produit de formule générale (I) de type E en opérant selon le schéma (42), notamment dans les conditions décrites dans Bioorg. Med. Chem. (2006), 14(20), 6832. Lorsque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou N-SEM. = W3 = CHThe compounds of general formula (I), in which R is of type D, with Wi, W 2 and W 3 = CH can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of phosphorus trichloride and then of acetamide, at a temperature close to 180 ° in the presence of a base such as potassium carbonate, on a product of general formula (I) of type E according to scheme (42), in particular under the conditions described in Bioorg . Med. Chem. (2006), 14 (20), 6832. When the heterocyclic Het is of benzimidazole or azabenzimidazole or imidazole type, linked by its position 2 to the 4-position of indazole, it may be advantageous in the context of the invention. to protect the NH of the heterocycle in the form of N-Boc, N-TBDMS or N-SEM. = W3 = CH
Schéma (42)Diagram (42)
Les produits de formule générale (I) dans lesquels R4 représente Cl peuvent également être obtenus par chloration du composé correspondant de formule générale (I) dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6),2441 ), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884).The products of general formula (I) in which R4 represents Cl can also be obtained by chlorination of the corresponding compound of general formula (I) in which R4 represents H by the use of a chlorination reagent known to the man of the invention. art such as sodium hypochlorite in a basic aqueous medium (analogy with Bioorg.Med.Chem 2007, 15 (6), 2441), chlorine gas in acetic medium (analogy with J.Med.Chem 2003, 46 (26), 5663) or preferentially N-chlorosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with patent WO 1997/12884).
Les produits de formule générale (I) dans lesquels R4 représente Br peuvent également être obtenu par bromation du composé de formule générale (I) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841 ), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N-bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 1_6 (11 ), 5962).The products of general formula (I) in which R4 represents Br can also be obtained by bromination of the corresponding compound of general formula (I) in which R4 represents H by the use of a bromination reagent known to the human being. art such as sodium hypobromite in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2006/50006), bromine in an acetic medium (analogy to patent WO 2007/126841), pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol (analogy with US patent 2005/277638) or preferably N-bromosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with Bioorg.Med.Chem.Chem., 2008, 1 (6), 5962).
Les produits de formule générale (I) dans lesquels R4 représente F peuvent également être obtenus par fluoration du composé de formule générale (I) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de fluoration connu de l'homme de l'art tel que par exemple le selectfluor® en solvant organique comme l'acétonitrile en mélange avec l'acide acétique (analogie avec le brevet WO 2009/147188). Les produits de formule générale (I) dans lesquels R4 représente I peuvent également être obtenus par iodation du composé de formule générale (I) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de iodation connu de l'homme de l'art tel que l'iode en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2008/154241 ou Synlett (20), 3216 (2008)), ou la N-iodosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide.The products of general formula (I) in which R4 represents F can also be obtained by fluorination of the corresponding compound of general formula (I) in which R4 represents H by the use of a fluorination reagent known to the human being. art such as for example the selectfluor® organic solvent such as acetonitrile mixed with acetic acid (analogy with the patent WO 2009/147188). The products of general formula (I) in which R4 represents I can also be obtained by iodination of the corresponding compound of general formula (I) in which R4 represents H by the use of an iodination reagent known to the human being. art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy with patent WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 (2008)), or N-iodosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide.
Plus particulièrement, les composés de formule générale (IA), dans lesquels R représente le groupe ci-dessous :More particularly, the compounds of general formula (IA), in which R represents the group below:
peuvent être avantageusement préparés à partir du 4,6-dichloronicotinamide en opérant selon le schéma (43) ou le schéma (44)can be advantageously prepared from 4,6-dichloronicotinamide by operating according to scheme (43) or scheme (44)
R4 = H, CH3, CF3 CH2CH3, F1CI, Br, IR 4 = H, CH 3, CF 3 CH 2 CH 3, F 1 Cl, Br, I
Schéma (43) Diagram (43)
Schéma (44)Diagram (44)
Plus particulièrement les composés de formule générale (I) où Het représente le groupe ci-dessous : peuvent être avantageusement préparés à partir des composés de formule générale (III) en opérant selon le schéma (45) mettant en œuvre les réactions successives suivantes :More particularly, the compounds of general formula (I) in which Het represents the group below: can advantageously be prepared from the compounds of general formula (III) by operating according to scheme (45) implementing the following successive reactions:
- réaction de type Buchwald-Hartwig avec l'ester tert-butylique de l'acide 4- bromo-2-fluoro-benzoique en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium-Xanthphos », formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9- diméthylxanthène, dans un solvant tel que le dioxanne,- Buchwald-Hartwig type reaction with 4-bromo-2-fluoro-benzoic acid tert-butyl ester in the presence of a base such as cesium carbonate and a palladium derivative (O), such as "Palladium-Xanthphos", formed from palladium acetate and 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, in a solvent such as dioxane,
- puis réaction de substitution nucléophile aromatique avec une aminé R2- NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO. - puis hydrolyse de l'ester en acide par réaction avec de l'acide chlorhydrique dans un solvant tel que le dioxanne à une température proche de 10O0C. et enfin formation du radical carbamoyle par couplage de l'acide, préalablement activé avec de l'hexafluorophosphate de (1 H-benzotriazol-1 - yloxy) [tπs(diméthylamino)] phosphonium (BOP) et de l'hydroxybenxotriazole (HOBT), avec du chlorure d'ammonium en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide.and then an aromatic nucleophilic substitution reaction with an amine R2-NH2, in which R2 is as defined above, in the presence of a base such as potassium carbonate, in a solvent such as DMSO. and then hydrolyzing the ester to acid by reaction with hydrochloric acid in a solvent such as dioxane at a temperature close to 100 ° C. and finally formation of the carbamoyl radical by coupling of the acid, previously activated with (1H-benzotriazol-1-yloxy) [tπs (dimethylamino)] phosphonium hexafluorophosphate (BOP) and hydroxybenxotriazole (HOBT), with ammonium chloride in the presence of a base such as diisopropylethylamine in a solvent such as N, N-dimethylformamide.
(III) (III)
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F1CI, Br, I (I)R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F 1 Cl, Br, I (I)
Schéma (45)Diagram (45)
Les réactions décrites ci-dessus peuvent être réalisées selon les conditions décrites dans la préparation des exemples ci-après et également selon les méthodes générales connues de l'homme de l'art, en particulier celles décrites dans : Comprehensive Organic Chemistry, par D. H. R. Barton et al. (PergamonThe reactions described above may be carried out according to the conditions described in the preparation of the examples below and also according to the general methods known to those skilled in the art, in particular those described in: Comprehensive Organic Chemistry, by DHR Barton et al. (Pergamon
Press); Advanced Organic Chemistry, par J. Marsh (Wiley Interscience).Press); Advanced Organic Chemistry, by J. Marsh (Wiley Interscience).
La présente invention a ainsi notamment pour objet les procédés décrits ci- dessus dans les schémas de 1 à 45 qui peuvent être ainsi utilisés pour la synthèse des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.The present invention thus particularly relates to the processes described above in Schemes 1 to 45 which can thus be used for the synthesis of the products of formula (I) as defined above.
Les produits objet de la présente invention sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes: on a constaté qu'ils possédaient notamment des propriétés inhibitrices des activités des protéines chaperones et notamment de leurs activités ATPasiques. Parmi ces protéines chaperones, on cite notamment la chaperone humaine HSP90.The products of the present invention are endowed with valuable pharmacological properties: they have been found to possess, in particular, properties inhibiting the activities of chaperone proteins and in particular their ATPase activities. Among these chaperones proteins, mention is made in particular of the human chaperone HSP90.
Les produits répondant à la formule générale (I) tels que définis ci-dessus présentent ainsi une activité inhibitrice de la chaperone Hsp90 importante.The products corresponding to the general formula (I) as defined above thus have a significant Hsp90 chaperone inhibitory activity.
Des tests donnés dans la partie expérimentale ci-après illustrent l'activité inhibitrice de produits de la présente invention vis-à-vis de telles protéines chaperones.Tests given in the experimental section below illustrate the inhibitory activity of products of the present invention with respect to such chaperone proteins.
Ces propriétés rendent donc les produits de formule générale (I) de la présente invention utilisables comme médicaments pour le traitement de tumeurs malignes.These properties therefore make the products of general formula (I) of the present invention usable as medicaments for the treatment of malignant tumors.
Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés dans le domaine vétérinaire.The products of formula (I) can also be used in the veterinary field.
L'invention a donc pour objet l'application, à titre de médicaments, des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.The subject of the invention is therefore the application, as medicaments, of the products of formula (I) as defined above.
La présente invention a notamment pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus :The subject of the present invention is, in particular, as medicaments, the products of formula (I) as defined above:
dans lesquels : wherein :
R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, F, CI, Br, IR4 is H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I
Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous, R est choisi dans le groupe constitué par avec R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; W1 , W2, W3 représentent indépendamment CH ou N,Het represents an aromatic or partially unsaturated heterocycle - of dihydro or tetrahydro mono or bicyclic type, of 5 to 11 members, containing from 1 to 4 heteroatoms, chosen from N, O or S, optionally substituted with one or more radicals R 1 or R 1 or the same as described below, R is selected from the group consisting of with R1 and / or R'1, identical or different, selected from the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phenylalkoxy, alkylthio, free carboxy or esterified with alkyl, carboxamide, CO-NH (alkyl), CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2 -NHalkyl, S (O 2) -N ( alkyl) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted with one or more identical or different radicals selected from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; W1, W2, W3 independently represent CH or N,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ou S(O)2 ;X represents an oxygen or sulfur atom, or an NR2, C (O), S (O) or S (O) 2 radical;
V représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequel : R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 -C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux :V represents a hydrogen atom or a halogen atom or a radical -O-R2 or a radical -NH-R2 in which: R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl radical, C3-cycloalkyl radical; C8 or C3-C10 heterocycloalkyl, mono or bicyclic; these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from among the radicals:
-O-PO3H2; O-PO3Na2; -O-SO3H2; -O-SO3Na2; -O-CH2-PO3H2; -O-CH2-PO3Na2; O-CO-alanine; O-CO-glycine; O-CO-sérine; O--O-PO3H2; O-PO3Na2; -O-SO3H2; -O-SO3Na2; -O-CH2-PO3H2; -O-CH2-PO3Na2; O-CO-alanine; O-CO-glycine; O-CO-serine; O-
CO-lysine; O-CO-arginine; O-CO-glycine-lysine; -O-CO-alanine- lysine; halogène; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; - hétérocycloalkyle; cycloalkyle; hétéroaryle; carboxy estérifié par un radical alkyle; CO-NH(alkyle); -O-CO-alkyle; -NH-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces derniers radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle et hétérocycloalkyle; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).CO-lysine; O-CO-arginine; O-CO-glycine-lysine; -O-CO-alanine-lysine; halogen; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; heterocycloalkyl; cycloalkyl; heteroaryl; carboxy esterified with an alkyl radical; CO-NH (alkyl); -O-CO-alkyl; -NH-CO-alkyl; alkyl; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; in all these radicals, the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyl, NHCO2alkyl and heterocycloalkyl radicals; in all these radicals, the cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl radicals being themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from among the hydroxyl, alkyl, alkoxy and CH 2 OH radicals; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyl or NHCO2alkyl; said products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomeric and diastereoisomeric, as well as as addition salts with inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of the products of formula ( I), as well as the prodrugs of the products of formula (I).
L'invention a particulièrement pour objet l'application à titre de médicaments, des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent :The invention particularly relates to the application as medicaments, products of formula (I) as defined above whose names follow:
- le 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- benzamide.2- (Frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzamide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide. - le 2-(3-hydroxy-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- benzamide.4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzamide. 2- (3-hydroxy-propylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzamide.
- le 2-[2-(4-hydroxy-1 -méthyl-pipéridin-4-yl)-éthylamino]-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3- yl-indazol-1 -yl)-benzamide.2- [2- (4-hydroxy-1-methyl-piperidin-4-yl) -ethylamino] -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzamide.
- le 2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- benzamide.2- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzamide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(2,2,6,6-tétraméthyl-pipéridin-4- ylamino)-benzamide.4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- (2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-4-ylamino) -benzamide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)- benzamide. - le 2-(2-fluoro-éthylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide. - le 3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylannino)-5-(3-nnéthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- pyridine-2-carboxannide.4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- (tetrahydro-pyran-4-ylamino) benzamide. 2- (2-fluoro-ethylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzamide. 3- (2-hydroxy-2-methyl-propyl-amino) -5- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -pyridine-2-carboxannide.
- le 5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)- pyridine-2-carboxannide. - le frans-4-[2-carbamoyl-5-(3-nnéthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-phénylannino]- cyclohexyl ester de l'acide amino-acétique.5- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -3- (tetrahydro-pyran-4-ylamino) pyridine-2-carboxannide. - amino-4- [2-carbamoyl-5- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -phenylannino] -cyclohexyl ester of amino-acetic acid.
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1 -yl]-2-(trans-4-hydroxy- cyclohexylamino)-benzannide.4- [4- (6-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -3-methylindazol-1-yl] -2- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -benzannide.
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1 -yl]-2-(2-hydroxy-2- méthyl-propylannino)-benzannide.4- [4- (6-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -3-methylindazol-1-yl] -2- (2-hydroxy-2-methyl-propylannino) -benzannide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-[exo-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2- yl)amino]-benzannide.4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- [exo- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) amino] -benzannide .
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-4- ylamino)-benzannide. - le 3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-(3-nnéthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- pyridine-2-carboxannide.4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- (1, 2,2,6,6-pentamethyl-piperidin-4-ylamino) -benzannide. 3- (Frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -5- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -pyridine-2-carboxannide.
- le 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]-3-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéπdin-i - ylamino)-pyridin-2-carboxamide.5- [3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl] -3- (1,2,2,6,6-pentamethyl-piperidin-1-ylamino) -pyridin-2- carboxamide.
- le 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]-3-[2-pyridin-2-yl-éthylamino]-pyridin- 2-carboxamide.5- [3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl] -3- [2-pyridin-2-yl-ethylamino] -pyridin-2-carboxamide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-{[exo-1 -(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2- yl)méthyl]-annino}-benzannide.4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2 - {[exo-1- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) methyl ]} -annino -benzannide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-{[enc/o-1-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl)méthyl]-annino}-benzannide. - le 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4-quinoléin-3-yl-3-tπfluoronnéthyl-indaz ol-1 -yl)-benzamide.4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2 - {[enc-o-1- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl} ) methyl] -annino} -benzannide. 2- (Frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -4- (4-quinolin-3-yl-3-trifluoronethyl-indazol-1-yl) -benzamide.
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-tπfluoronnéthyl-indazol-1-yl]-2-(frans-4- hydroxy-cyclohexylamino)-benzannide.4- [4- (6-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -3-tfluoronethyl-indazol-1-yl] -2- (4-hydroxy-cyclohexylamino) -benzannide.
- le 3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-(4-quinoléin-3-yl-3-tπfluoronnéthyl-indaz ol-1 -yl)-pyridine-2-carboxannide. le 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benz amide. - le 4-(4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzamide.3- (Frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -5- (4-quinolin-3-yl-3-trifluoronethyl-indazol-1-yl) -pyridine-2-carboxannide. 2- (Frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -4- (4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzamide. 4- (4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzamide.
- le 5-(3-chloro-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)- pyridine-2-carboxannide.5- (3-chloro-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -3- (frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -pyridine-2-carboxannide.
- le 5-(3-bromo-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)- pyridine-2-carboxannide. ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).5- (3-bromo-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -3- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) pyridine-2-carboxannide. as well as the addition salts with inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I).
Les produits peuvent être administrés par voie parentérale, buccale, perlinguale, rectale ou topique.The products can be administered parenterally, orally, perlingually, rectally or topically.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, un au moins des médicaments de formule générale (I).The invention also relates to pharmaceutical compositions, characterized in that they contain, as active ingredient, at least one of the drugs of general formula (I).
Ces compositions peuvent être présentées sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires, de crèmes, de pommades et de lotions. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions, tels que les véhicules aqueux ou non, le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.These compositions may be presented in the form of injectable solutions or suspensions, tablets, coated tablets, capsules, syrups, suppositories, creams, ointments and lotions. These pharmaceutical forms are prepared according to the usual methods. The active ingredient can be incorporated into excipients usually used in these compositions, such as aqueous vehicles or not, talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, fats of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersing or emulsifying agents, preservatives.
La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 mg à 500 mg par jour chez l'homme, par voie orale.The usual dose, variable depending on the subject treated and the condition in question, can be, for example, from 10 mg to 500 mg per day in humans, orally.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci -dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de protéines chaperones et notamment d'Hsp90. La présente invention concerne ainsi particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine chaperone est HSP90.The present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of medicaments intended to inhibit the activity of chaperone proteins, and especially of Hsp90. The present invention thus relates particularly to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) in which the chaperone protein is HSP90.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine chaperone de type Hsp90 et notamment une telle maladie chez un mammifère.The present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended to prevent or treat a disease characterized by the disruption of the activity of a chaperone protein Hsp90 type and in particular such a disease in a mammal.
La présente invention concerne l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie appartenant au groupe suivant: les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, l'ischémie cérébrale focale, la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique, la malaria, les filarioses de Brugia et de Bancroft, la toxoplasmose, les mycoses résistantes aux traitements, l'hépatite B, l'hépatite C, le virus de l'Herpès, la dengue (ou grippe tropicale), l'atrophie musculaire spinale et bulbaire, désordres de la prolifération de cellules mésangiales, thromboses, rétinopathies, psoriasis, dégénération musculaire, maladies en oncologie, cancers.The present invention relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended to prevent or treat a disease belonging to the following group neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, Parkinson's disease, focal cerebral ischemia, Alzheimer's disease, multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis, malaria, Brugia and Bancroft filariasis, toxoplasmosis, treatment-resistant fungi, hepatitis B, hepatitis C, herpes virus, dengue (or tropical flu), spinal and bulbar muscular atrophy, mesangial cell proliferation disorders, thrombosis , retinopathies, psoriasis, muscle degeneration, diseases in oncology, cancers.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des maladies en oncologie.The present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament for treating diseases in oncology.
La présente invention concerne particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers.The present invention particularly relates to the use of products of formula (I) as defined above or pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament for treating cancers.
Parmi ces cancers, la présente invention s'intéresse tout particulièrement au traitement des tumeurs solides et au traitement de cancers résistants aux agents cytotoxiques. La présente invention concerne ainsi notamment l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers parmi lesquels les cancers du poumon, du sein et de l'ovaire, les glioblastomes, les leucémies myéloïdes chroniques, les leucémies lymphoblastiques aigûes, les cancers de la prostate, du pancréas et du colon, les mélanomes métastatiques, les tumeurs de la thyroïde et les carcinomes rénaux .Among these cancers, the present invention is particularly interested in the treatment of solid tumors and in the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents. The present invention thus relates in particular to the use of products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended for treating cancers including lung, breast and ovarian cancers, glioblastomas, chronic myeloid leukemias, acute lymphoblastic leukemias, prostate, pancreatic and colon cancers, metastatic melanomas, thyroid tumors and renal carcinomas.
Aussi parmi les principales indications potentielles d'inhibiteurs d'Hsp90, peut-on citer, à titre non limitatif:Also among the main potential indications of Hsp90 inhibitors, there may be mentioned, without limitation:
- les cancers du poumon « à non petites cellules », les cancers du sein, les cancers de l'ovaire ete les glioblastomes qui surexpriment EGF-R ou HER2 ;- "non-small cell" lung cancers, breast cancers, ovarian cancers and glioblastomas that overexpress EGF-R or HER2;
- les mélanomes métastatiques et les tumeurs de la thyroïde qui surexpriment la forme mutée de la protéine B-Raf ;metastatic melanomas and thyroid tumors that overexpress the mutated form of the B-Raf protein;
- les cancers du sein, de la prostate, du poumon, du pancréas, du colon ou de l'ovaire qui surexpriment Akt ;- Breast, prostate, lung, pancreatic, colon or ovarian cancers that overexpress Akt;
- les leucémies myéloïdes chroniques qui surexpriment Bcr-Abl ;chronic myeloid leukemias which overexpress Bcr-Abl;
- les leucémies lymphoblastiques aigûes qui surexpriment Flt-3 ;acute lymphoblastic leukaemias which overexpress Flt-3;
- les cancers de la prostate androgène-dépendants et androgène-indépendants ;- androgen-dependent and androgen-independent prostate cancers;
- les cancers du sein estrogène-dépendants et estrogène-indépendants ;estrogen-dependent and estrogen-independent breast cancers;
- les carcinomes rénaux qui surexpriment HIF-I a ou la protéine C-Met mutée.renal carcinomas that overexpress HIF-I or the mutated C-Met protein.
La présente invention s'intéresse encore plus particulièrement au traitement du cancer du sein, du colon et des poumons.The present invention is more particularly concerned with the treatment of breast, colon and lung cancer.
La présente invention concerne aussi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers.The present invention also relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended for the chemotherapy of cancers.
A titre de médicaments selon la présente invention destinés à la chimiothérapie de cancers, les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques.As medicaments according to the present invention intended for the chemotherapy of cancers, the products of formula (I) according to the present invention may be used alone or in combination with chemotherapy or radiotherapy or alternatively in combination with other therapeutic agents.
La présente invention concerne ainsi notamment les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer.The present invention thus relates in particular to pharmaceutical compositions as defined above additionally containing active principles of other cancer chemotherapy drugs.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément.Such therapeutic agents may be anti-tumor agents commonly used.
Comme exemples d'inhibiteurs connus de protéines kinases, on peut citer notamment la butyrolactone, le flavopiridol, la 2-(2-hydroxyéthylamino)-6- benzylamino-9-rnéthylpurine, l'olomucine, le Glivec ainsi que l'Iressa.Examples of known inhibitors of protein kinases include butyrolactone, flavopiridol, 2- (2-hydroxyethylamino) -6-benzylamino-9-methylpurine, olomucine, Glivec and Iressa.
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent ainsi également être avantageusement utilisés en combinaison avec des agents anti-prolifératifs : à titre d'exemples de tels agents anti-prolifératifs mais sans toutefois se limiter à cette liste, on peut citer les inhibiteurs d'aromatase, les antiestrogènes, les inhibiteurs de topoisomérase I, les inhibiteurs de topoisomérase II, les agents actifs sur les microtubules, les agents d'alkylation, les inhibiteurs d'histone désacétylase, les inhibiteurs de farnésyl transférase, les inhibiteurs de COX-2, les inhibiteurs de MMP, les inhibiteurs de mTOR , les antimétabolites antinéoplastique, les composés du platine, les inhibiteurs de protéasome, comme le Bortezomib, les inhibiteurs d'Histone Déactylase (HDACs), comme le SAHA, et notamment les inhibiteurs d'HDACΘ, les composés faisant décroître l'activité des protéines kinases et également les composés anti-angiogéniques, les agonistes de la gonadoréline, les anti-androgènes, les bengamides, les biphophonates et le trastuzumab.The products of formula (I) according to the present invention can thus also advantageously be used in combination with anti-proliferative agents: by way of examples of such anti-proliferative agents but without however being limited to this list, mention may be made of the aromatase inhibitors, antiestrogens, topoisomerase I inhibitors, topoisomerase II inhibitors, microtubule-active agents, alkylating agents, histone deacetylase inhibitors, farnesyl transferase inhibitors, COX inhibitors -2, MMP inhibitors, mTOR inhibitors, antineoplastic antimetabolites, platinum compounds, proteasome inhibitors, such as Bortezomib, Histone Decalactylase Inhibitors (HDACs), such as SAHA, and particularly inhibitors of 'HDACΘ, compounds decreasing the activity of protein kinases and also anti-angiogenic compounds, agonists gonador line, anti-androgens, bengamides, biphosphonates and trastuzumab.
On peut citer ainsi à titre d'exemples, des agents anti-microtubules, comme les taxoides, les epothilones, les vinka-alkaloides, des agents d'alkylation tels que cyclophosphamide, des agents DNA-intercalant comme le cis-platinum, et l'oxaliplatine, des agents interactifs sur topoisomérase comme la camptothécine et dérivés, les anthracyclines comme l'adriamycine, des antimétabolites comme le 5- fluorouracile et dérivés et analogues.Examples that may be mentioned include anti-microtubule agents, such as taxoids, epothilones, vinka-alkaloids, alkylating agents such as cyclophosphamide, DNA-intercalating agents such as cis-platinum, and oxaliplatin, interactive agents on topoisomerase such as camptothecin and derivatives, anthracyclines such as adriamycin, antimetabolites such as 5-fluorouracil and derivatives and the like.
La présente invention concerne donc des produits de formule (I) comme inhibiteurs de la chaperone Hsp90, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrogues.The present invention therefore relates to products of formula (I) as inhibitors of chaperone Hsp90, said products of formula (I) being in all possible isomeric forms tautomers, racemates, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with the inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I) as well as their prodrugs.
La présente invention concerne particulièrement des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de HSP90.The present invention particularly relates to products of formula (I) as defined above as HSP90 inhibitors.
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de méthodes connues et notamment des méthodes décrites dans la littérature comme par exemple celles décrites par R.C.Larock dans: Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.The products of formula (I) according to the present invention can be prepared by the application or the adaptation of known methods and in particular the methods described in the literature such as those described by RCLarock in: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989.
Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger des groupes fonctionnels réactifs tels que par exemple des groupements hydroxy, amino, imino, thio ou carboxy, quand ceux-ci sont désirés dans le produit final mais quand leur participation n'est pas souhaitée dans les réactions de synthèse des produits de formule (I). On peut utiliser des groupes protecteurs conventionnels en accord avec les pratiques usuelles standard comme ceux décrits par exemple par T.W. Greene and P.G.M.Wuts dans "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.In the reactions described below, it may be necessary to protect reactive functional groups such as for example hydroxy, amino, imino, thio or carboxy groups, when these are desired in the final product but when their participation does not occur. is not desired in the synthesis reactions of the products of formula (I). Conventional protecting groups may be used in accordance with standard standard practices such as those described, for example, by T.W. Greene and P.G.M.Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
La partie expérimentale ci-après donne des exemples non limitatifs de produits de départ : d'autres produits de départ peuvent être trouvés dans le commerce ou préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.The following experimental part gives non-limiting examples of starting materials: other starting materials can be found commercially or prepared according to the usual methods known to those skilled in the art.
Exemples illustrant l'invention : Les exemples dont la préparation suit illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. Tous les exemples décrits ont été caractérisés par spectroscopie RMN du proton et/ou par spectroscopie de masse, certains de ces exemples ont également été caractérisés en spectroscopie Infra Rouge.Examples Illustrating the Invention The examples whose preparation follows illustrate the present invention without however limiting it. All the examples described have been characterized by proton NMR spectroscopy and / or by mass spectroscopy, some of these examples have also been characterized in infrared spectroscopy.
Sauf conditions différentes spécifiquement décrites, les spectres de masse de type LC/MS, reportés dans la description des différents exemples ci-dessous, ont été effectués dans les conditions de chromatographie liquide suivantes :Unless otherwise specifically described, the LC / MS mass spectra, reported in the description of the various examples below, were carried out under the following liquid chromatography conditions:
Méthode A :Method A:
Colonne : ACQUITY BEH Ci8 1.7 μm 2.1 x 50 mmColumn: ACQUITY BEH Ci 8 1.7 μm 2.1 x 50 mm
Solvant : A : H2O (0.1 % acide formique) B : CH3CN (0.1 % acide formique) Température de colonne : 700C Débit : 0.7 ml/min Gradient (11 min) : de 5 à 100% B en 9 min ; 9.3 min : 5% de BSolvent: A: H 2 O (0.1% formic acid) B: CH3CN (0.1% formic acid) Column temperature: 70 0 C Flow rate: 0.7 ml / min Gradient (11 min): 5 to 100% B in 9 min ; 9.3 min: 5% of B
Méthode B :Method B:
Colonne : XBridge Ci8 2.5 μm 3 x 50 mm Solvant : A : H2O (0.1 % acide formique) B : CH3CN (0.1 % acide formique) Température de colonne : 700C Débit : 0.9 ml/minColumn: XBridge Ci 8 2.5 μm 3 x 50 mm Solvent: A: H 2 O (0.1% formic acid) B: CH3CN (0.1% formic acid) Column temperature: 70 0 C Flow rate: 0.9 ml / min
Gradient (7 min) : de 5% à 100% de B en 5.3 min ; 5.5 min : 100% de B ; 6.3 min : 5% de BGradient (7 min): from 5% to 100% of B in 5.3 min; 5.5 min: 100% B; 6.3 min: 5% of B
Méthode C :Method C:
Colonne : ACQUITY BEH Ci8 1.7 μm 2.1 x 50 mmColumn: ACQUITY BEH Ci 8 1.7 μm 2.1 x 50 mm
Solvant : A : H2O (0.1 % acide formique) B : CH3CN (0.1 % acide formique)Solvent: A: H 2 O (0.1% formic acid) B: CH 3 CN (0.1% formic acid)
Température de colonne : 50°C Débit : 1.0 ml/minColumn temperature: 50 ° C Flow rate: 1.0 ml / min
Gradient (2 min) : de 5 à 50% de B en 0.8 min ; 1.2 min : 100% de B; 1.85 min : 100% de B ; 1.95 min : 5% de B.Gradient (2 min): from 5 to 50% of B in 0.8 min; 1.2 min: 100% B; 1.85 min: 100% B; 1.95 min: 5% of B.
Exemple 1 : Synthèse du 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(3-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide.Example 1 Synthesis of 2- (Frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzamide.
Etape 1 : Dans un tricol de 5OmL sous argon on ajoute à température ambiante 1 ,326g de N-phénylbis(thfluorométhanesulfonimide) à une suspension de 500mg de 3-méthyl-1 H-indazol-4-ol [qui peut être préparé selon J.Med.Chem. 2000, 43(14), 2664] dans 24ml_ de dichlorométhane. Après 5 minutes d'agitation on additionne 518μl_ de triéthylamine puis 2ml_ de tétrahydrofuranne et laisse agiter durant la nuit. Le lendemain on dilue le milieu réactionnel avec du dichlorométhane, lave la phase organique avec de l'eau distillée, la sèche sur sulfate de magnésium et l'évaporé à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50 : 50 v/v). On obtient 487mg de 3-méthyl-1 H-indazol-4-yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes (identiques à WO 2005 028445 description 39 page 39 de Merck) :Step 1: In a tricolor of 50 ml under argon, 1.266 g of N-phenylbis (thfluoromethanesulfonimide) are added at room temperature to a suspension of 500 mg of 3-methyl-1H-indazol-4-ol [which can be prepared according to FIG. .Med.Chem. 2000, 43 (14), 2664] in 24 ml of dichloromethane. After stirring for 5 minutes, 518 μl of triethylamine and then 2 ml of tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred overnight. The following day the reaction medium is diluted with dichloromethane, the organic phase is washed with distilled water, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (50:50 v / v). 487 mg of 3-methyl-1H-indazol-4-yl trifluoro-methanesulphonic acid ester are obtained in the form of a solid whose characteristics are the following (identical to Merck's WO 2005 028445 description 39 page 39):
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.60 (s, 3 H); 7.12 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 7.44 (t, J=7.9 Hz, 1 H); 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 13.24 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (min) =1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.60 (s, 3H); 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 13.24 (broad s, 1H). - Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) =
4.18; [M+H]+ : m/z = 281 ; [M-H]- : m/z = 279 Etape 2 : Dans un thcol de 50OmL on chauffe pendant 1 heure à 900C sous argon un mélange de 9,3g de 3-méthyl-1 H-indazol-4-yl ester de l'acide trifluoro- méthanesulfonique obtenu selon l'étape précédente, de 8,6g d'acide quinoléin-3- boronique, de 10,55g de carbonate de sodium et de 3,84g de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) dans 18OmL de toluène et 18OmL d'éthanol ainsi que 2,7mL d'eau distillée. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu repris dans 25OmL d'acétate d'éthyle est lavé avec 10OmL d'eau distillée puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient un mélange contenant le produit attendu qui est repurifié par chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50 : 50 v/v). On obtient 6,43g de 3-(3-méthyl-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :4.18; [M + H] + : m / z = 281; [MH] -: m / z = 279 Step 2: In a 50OmL of thcol heated for 1 hour at 90 0 C under argon a mixture of 9.3 g of 3-methyl-1H-indazol-4-yl ester trifluoro-methanesulfonic acid obtained according to previous step, 8.6 g of quinolin-3-boronic acid, 10.55 g of sodium carbonate and 3.84 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in 18OmL of toluene and 18OmL of ethanol and 2 , 7mL of distilled water. The reaction medium is evaporated to dryness under vacuum and the residue taken up in 25OmL of ethyl acetate is washed with 10OmL of distilled water and then with a saturated solution of sodium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m) eluting with a mixture of methanol and dichloromethane (5: 95 v / v). A mixture is obtained containing the expected product which is repurified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (50:50 v / v). 6.43 g of 3- (3-methyl-1H-indazol-4-yl) -quinoline are obtained in the form of a yellow solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.10 (s, 3 H); 7.11 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.45 (dd, J=8.4 et 7.0 Hz, 1 H); 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.68 (td, J=7.6 et 1.0 Hz, 1 H); 7.82 (ddd, J=8.4 et 7.0 et 1.2 Hz, 1 H); 8.06 à 8.16 (m, 2 H); 8.48 (d, J=M Hz, 1 H); 9.03 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 12.91 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) =1 H NMR (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.10 (s, 3H); 7.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.45 (dd, J = 8.4 and 7.0 Hz, 1H); 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.68 (td, J = 7.6 and 1.0 Hz, 1H); 7.82 (ddd, J = 8.4 and 7.0 and 1.2 Hz, 1H); 8.06 to 8.16 (m, 2H); 8.48 (d, J = MHz, 1H); 9.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 12.91 (broad s, 1H). - Mass spectrum (LC / MS method B): Retention time Tr (min) =
3.21 ; [M+H]+ : m/z = 260 ; [M-H]- : m/z = 2583.21; [M + H] + : m / z = 260; [MH] -: m / z = 258
Etape 3 : Dans un ballon de 50OmL on ajoute par petites portions sous argon à température ambiante 695mg d'hydrure de sodium en dispersion à 60% dans l'huile à un mélange de 3,0g de 3-(3-méthyl-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape précédente et de 2,55g de 2-bromo-4-fluorobenzonitrile dans 10OmL de diméthylformamide anhydre. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 50OmL d'acétate d'éthyle et 3OmL d'eau distillée. Le solide en suspension est filtré et le filtrat décanté. La phase organique est lavée avec 10OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu regroupé avec le solide filtré précédemment est trituré dans de l'oxyde d'isopropyle puis filtré. Le solide est lavé avec 3 fois 8OmL d'oxyde d'isopropyle puis séché sous vide. On obtient 4,12g de 2-bromo-4-(3-nnéthyl-4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 3: In a 50 ml flask, 695 mg of sodium hydride in a 60% dispersion in oil are added in small portions under argon at room temperature to a mixture of 3.0 g of 3- (3-methyl-1H). -indazol-4-yl) -quinoline obtained according to the preceding step and 2.55 g of 2-bromo-4-fluorobenzonitrile in 10OmL of anhydrous dimethylformamide. After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction medium is diluted with 50OmL of ethyl acetate and 30 mL of distilled water. The suspended solid is filtered and the filtrate decanted. The organic phase is washed with 10OmL of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue pooled with the previously filtered solid is triturated in isopropyl ether and filtered. The solid is washed with 3 times 8OmL of oxide isopropyl and then dried under vacuum. 4.12 g of 2-bromo-4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzonitrile are obtained in the form of a solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.15 (s, 3 H); 7.38 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.58 à 7.77 (m, 2 H); 7.86 (t, J=7.6 Hz, 1 H); 8.00 à 8.21 (m, 5 H);1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.15 (s, 3H); 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.58 to 7.77 (m, 2H); 7.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 8.00 to 8.21 (m, 5H);
8.28 (s, 1 H); 8.54 (s, 1 H); 9.05 (s, 1 H).8.28 (s, 1H); 8.54 (s, 1H); 9.05 (s, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.18; [M+H]+ : m/z = 439.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 1.18; [M + H] + : m / z = 439.
Etape 4 : Dans 7 réacteurs micro-onde de 2OmL, on charge respectivement sous argon 286mg de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- benzonitrile obtenu selon l'étape précédente, 300mg de trans-4- aminocyclohexanol, 29mg d'acétate de palladium, 125mg de te/t-butylate de sodium et 72mg de 1 ,1 '-bis(diphénylphosphino)ferrocène dans 15ml_ de toluène.Step 4: In 7 microwave reactors of 2OmL, 286 mg of 2-bromo-4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzonitrile obtained according to US Pat. previous step, 300 mg of trans-4-aminocyclohexanol, 29 mg of palladium acetate, 125 mg of sodium tert-butylate and 72 mg of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene in 15 ml of toluene.
Après 30 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 115°C pendant 25 minutes sous agitation. Après refroidissement, on réunit les 7 milieux réactionnels et évapore à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 2 composés :After stirring for 30 seconds at room temperature, the reaction medium is heated at 115 ° C. for 25 minutes with stirring. After cooling, the 7 reaction media are combined and evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m) eluting with a mixture of methanol and dichloromethane (5: 95 v / v). We obtain 2 compounds:
- 800mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :800 mg of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzonitrile in the form of a solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.15 (s, 3 H); 7.35 (d, J=I Λ Hz, 1 H); 7.56 à 7.76 (m, 2 H); 7.85 (t, J=7.6 Hz, 1 H); 7.98 à 8.09 (m, 5 H); 8.13 (t, J=7.9 Hz, 2 H); 8.54 (s, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.15 (s, 3H); 7.35 (d, J = 1 Hz, 1H); 7.56 to 7.76 (m, 2H); 7.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 7.98 to 8.09 (m, 5H); 8.13 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 8.54 (s, 1H); 9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.09; [M+H]+ : m/z = 361. et 654mg de 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1 -yl)-benzonithle sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 1.09; [M + H] + : m / z = 361. and 654 mg of 2- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzonithlate in the form of a solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.23 à 1.50 (m, 4 H); 1.86 (d, J=MJQ Hz, 2 H); 1.97 (d, J=9.0 Hz, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 3.39 à 3.57 (m, 21 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.23 to 1.50 (m, 4H); 1.86 (d, J = MJQ Hz, 2H); 1.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 2.14 (s, 3H); 3.39 to 3.57 (m, 2
H); 4.54 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 5.86 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.09 (dd, J=8.4 et 1.8 Hz, 1 H); 7.15 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.32 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.61 à 7.68 (m, 2 H); 7.71 (dd, J=8.1 et 7.1 Hz, 1 H); 7.85 (ddd, J=8.4 et 6.9 et 1.3 Hz, 1 H); 7.95 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 8.10 à 8.15 (m, 2 H); 8.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.4 Hz, 1 H).H); 4.54 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 5.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.09 (dd, J = 8.4 and 1.8 Hz, 1H); 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.61 to 7.68 (m, 2H); 7.71 (dd, J = 8.1 and 7.1 Hz, 1H); 7.85 (ddd, J = 8.4 and 6.9 and 1.3 Hz, 1H); 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 8.10 to 8.15 (m, 2H); 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 9.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.05; [M+H]+ m/z = 474.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 1.05; [M + H] + m / z = 474.
Etape 5 : Dans un ballon de 10OmL à température ambiante sous argon à un mélange de 480mg de 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(3-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 5,15ml_ de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 12,4ml_ d'éthanol puis 2,03ml_ de soude 1 M enfin 1 ,88ml_ d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,75 heure, on verse le milieu réactionnel sur 10OmL d'eau distillée. Après extraction par 2 fois 20OmL d'acétate d'éthyle en saturant la phase aqueuse avec du chlorure de sodium, les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 10OmL d'eau distillée, 1 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le solide est lavé avec 1OmL d'éther éthylique et 1OmL d'éther diisopropylique puis séché sous vide. On obtient 437mg de 2-(frans-4-hydroxy- cyclohexylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.18 à 1.41 (m, 4 H);Step 5: In a 10OmL flask at room temperature under argon to a mixture of 480mg of 2- (4-hydroxy-cyclohexylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-one) yl) -benzonitrile obtained according to the preceding step in 5.15 ml of dimethylsulfoxide, 12.4 ml of ethanol and then 2.03 ml of 1 M sodium hydroxide are finally added successively, 1.88 ml of 30% hydrogen peroxide. After stirring at ambient temperature for 0.75 hour, the reaction medium is poured into 100 ml of distilled water. After extraction with 2 times 20OmL of ethyl acetate, saturating the aqueous phase with sodium chloride, the combined organic phases are washed twice with 10OmL of distilled water, 1 time with a saturated sodium chloride solution and dried. over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The solid is washed with 10 ml of ethyl ether and 10 ml of diisopropyl ether and then dried under vacuum. 437 mg of 2- (frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzamide are obtained in the form of a beige solid whose characteristics are the following: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.18 to 1.41 (m, 4H);
1.74 à 1.88 (m, 2 H); 1.99 à 2.08 (m, 2 H); 2.15 (s, 3 H); 3.34 à 3.44 (m, 1 H); 3.45 à 3.56 (m, 1 H); 4.53 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 6.89 (dd, J=8.3 et 2.0 Hz, 1 H); 6.98 (d, J=M Hz, 1 H); 7.18 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.62 (dd, J=8.4 et 7.2 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=7.7 Hz, 1 H); 7.77 à 7.95 (m, 4 H); 8.13 (t, J=7.2 Hz, 2 H); 8.49 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 8.54 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.07 (d, J=2.2 Hz, 1 H).1.74 to 1.88 (m, 2H); 1.99 to 2.08 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 3.34 to 3.44 (m, 1H); 3.45 to 3.56 (m, 1H); 4.53 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 6.89 (dd, J = 8.3 and 2.0 Hz, 1H); 6.98 (d, J = MHz, 1H); 7.18 (bs, 1H); 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.62 (dd, J = 8.4 and 7.2 Hz, 1H); 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H); 7.77 to 7.95 (m, 4H); 8.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 9.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.86; [M+H]+ : m/z = 492.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.86; [M + H] + : m / z = 492.
Exemple 2 : Synthèse du 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide. Example 2 Synthesis of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzamide
Dans un ballon de 10OmL à température ambiante sous argon à un mélange de 550mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape 4 de l'exemple 1 dissous dans 7,75ml_ de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 18,6ml_ d'éthanol puis 3,05ml_ de soude 1 M enfin 2,84ml_ d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,5 heure, on verse le milieu réactionnel sur 10OmL d'eau distillée. Après extraction par 2 fois 20OmL d'acétate d'éthyle en saturant la phase aqueuse avec du chlorure de sodium, les phases organiques regroupées sont lavées avec de l'eau distillée, et une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le solide est lavé avec de l'éther diisopropylique puis séché sous vide. On obtient 493mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- benzamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :In a 10OmL flask at room temperature under argon with a mixture of 550 mg of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzonitrile obtained according to step 4 of Example 1 dissolved in 7.75 ml of dimethylsulfoxide, 18.6 ml of ethanol and then 3.05 ml of 1 M sodium hydroxide are added successively, followed by 2.84 ml of 30% hydrogen peroxide. After stirring at ambient temperature for 0.5 hours, the reaction medium is poured into 100 ml of distilled water. After extraction with 2 times 20OmL of ethyl acetate, saturating the aqueous phase with sodium chloride, the combined organic phases are washed with distilled water and a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate. and evaporated to dryness under vacuum. The solid is washed with diisopropyl ether and then dried under vacuum. 493 mg of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzamide are obtained in the form of a beige solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.16 (s, 3 H); 7.32 (d, J=IA Hz, 1 H); 7.41 (s large, 1 H); 7.64 (dd, J=8.6 et 7.1 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=IA Hz, 1 H); 7.81 à 7.91 (m, 3 H); 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.04 à 8.17 (m, 5 H); 8.55 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.07 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) =1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.16 (s, 3H); 7.32 (d, J = IA Hz, 1H); 7.41 (brs, 1H); 7.64 (dd, J = 8.6 and 7.1 Hz, 1H); 7.71 (t, J = IA Hz, 1H); 7.81 to 7.91 (m, 3H); 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.04 to 8.17 (m, 5H); 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 9.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H). - Mass spectrum (LC / MS method B): Retention time Tr (min) =
3.65; [M+H]+ : m/z = 379 ; [M-H]-+HCOOH : m/z =423.3.65; [M + H] + : m / z = 379; [MH] + HCOOH: m / z = 423.
Exemple 3 : Synthèse du 2-(3-hydroxy-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1 -yl)-benzamide.Example 3 Synthesis of 2- (3-Hydroxy-propylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzamide
Etape 1 : Dans un ballon de 25OmL on chauffe sous argon à 900C pendant Step 1: In a 25OmL flask was heated under argon at 90 0 C for
3 heures un mélange de 2,0g de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 - yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1 , de 684mg de 3- aminopropanol, de 4,45g de carbonate de césium, de 316mg de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 102mg d'acétate de palladium dans 15OmL de dioxanne. Le milieu réactionnel est alors évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 1 ,1g de 2-(3- hydroxy-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzonithle sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :3 hours a mixture of 2.0 g of 2-bromo-4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzonitrile obtained according to step 3 of example 1, of 684 mg 3-aminopropanol, 4.45 g of cesium carbonate, 316 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene and 102 mg of palladium acetate in 15OmL of dioxane. The reaction medium is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a mixture of methanol and dichloromethane (5: 95 v / v). 1.1 g of 2- (3-hydroxy-propylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzonithl are obtained in the form of a beige solid whose characteristics are the following :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.79 (quin, J=6.4 Hz, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 3.31 à 3.39 (m, 2 H); 3.52 à 3.58 (m, 2 H); 4.65 (t, J=5.0 Hz, 1 H); 6.42 (t, J=5.3 Hz, 1 H); 7.05 à 7.12 (m, 2 H); 7.32 (dd, J=IA et 0.5 Hz, 1 H); 7.61 à 7.68 (m, 2 H); 7.68 à 7.73 (m, 1 H); 7.85 (ddd, J=8.4 et 7.0 et 1.5 Hz, 1 H); 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.12 (t, J=8.1 Hz, 2 H); 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.79 (quin, J = 6.4 Hz, 2H); 2.14 (s, 3H); 3.31 to 3.39 (m, 2H); 3.52 to 3.58 (m, 2H); 4.65 (t, J = 5.0 Hz, 1H); 6.42 (t, J = 5.3 Hz, 1H); 7.05 to 7.12 (m, 2H); 7.32 (dd, J = IA and 0.5 Hz, 1H); 7.61 to 7.68 (m, 2H); 7.68 to 7.73 (m, 1H); 7.85 (ddd, J = 8.4 and 7.0 and 1.5 Hz, 1H); 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.12 (t, J = 8.1 Hz, 2H); 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 4.26; [M+H]+ : m/z = 434 ; [M-H]- : m/z = 432.- Mass spectrum (LC / MS method B): Retention time Tr (min) = 4.26; [M + H] + : m / z = 434; [MH] -: m / z = 432.
Etape 2 : Dans un ballon de 5OmL à température ambiante sous argon à un mélange de 500mg de 2-(3-hydroxy-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1 -yl)-benzonithle obtenu selon l'étape précédente dans 5,85mL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 14mL d'éthanol puis 2,31 mL de soude 1 M enfin 2,15mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,75 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 15OmL d'eau distillée. Après extraction par 2 fois 15OmL d'acétate d'éthyle en saturant la phase aqueuse avec du chlorure de sodium, les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 10OmL d'eau distillée, puis une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le solide est lavé avec de l'éther diisopropylique et de l'éther éthylique puis séché sous vide. On obtient 500mg de 2-(3-hydroxy-propylamino)-4-(3-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.78 (quin, J=6.5 Hz, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 3.21 à 3.29 (m, 2 H); 3.50 à 3.58 (m, 2 H); 4.55 (t, J=5.0 Hz, 1 H); 6.93 (dd, J=8.3 et 2.0 Hz, 1 H); 6.99 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.17 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.62 (dd, J=8.6 et 7.1 Hz, 1 H) ; 7.71 (t, J=7.9 Hz, 1 H); 7.76 à 8.01 (m, 4 H); 8.13 (t, J=7.3 Hz, 2 H); 8.47 (t, J=5.1 Hz, 1 H); 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H).Step 2: In a 50 ml flask at room temperature under argon with a mixture of 500 mg of 2- (3-hydroxy-propylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzonithle obtained according to the previous step in 5.85 ml of dimethylsulfoxide, 14 ml of ethanol and then 2.31 ml of 1 M sodium hydroxide and 2.15 ml of 30% hydrogen peroxide are added in succession. After stirring at room temperature for 0.75 hour, the reaction medium is diluted with 15OmL of distilled water. After extraction with 2 times 15OmL of ethyl acetate, saturating the aqueous phase with sodium chloride, the combined organic phases are washed with 2 times 10OmL of distilled water, then a saturated solution of sodium chloride, dried over sulfate. of magnesium and evaporated to dryness under vacuum. The solid is washed with diisopropyl ether and ethyl ether and then dried under vacuum. 500 mg of 2- (3-hydroxy-propylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzamide are obtained in the form of a beige solid, the characteristics of which are as follows: : 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.78 (quin, J = 6.5 Hz, 2H); 2.14 (s, 3H); 3.21 to 3.29 (m, 2H); 3.50 to 3.58 (m, 2H); 4.55 (t, J = 5.0 Hz, 1H); 6.93 (dd, J = 8.3 and 2.0 Hz, 1H); 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.17 (bs, 1H); 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.62 (dd, J = 8.6 and 7.1 Hz, 1H); 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.76 to 8.01 (m, 4H); 8.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 8.47 (t, J = 5.1 Hz, 1H); 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.83; [M+H]+ : m/z = 452.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.83; [M + H] + : m / z = 452.
Exemple 4 : Synthèse du 2-[2-(4-hydroxy-1 -méthyl-pipéridin-4-yl)-éthylamino]-4- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide.Example 4 Synthesis of 2- [2- (4-hydroxy-1-methyl-piperidin-4-yl) -ethylamino] -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzamide.
Etape 1 : Dans un tricol de 10OmL on chauffe sous argon à 900C pendant 2,5 heures un mélange de 0,80g de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-Step 1: In a tricolor of 100 ml, a mixture of 0.80 g of 2-bromo-4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol) is heated under argon at 90 ° C. for 2.5 hours.
1 -yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1 , de 576mg de 4-(2- aminoéthyl)-1 -méthyl-4-pipéridinol, de 1 ,78g de carbonate de césium, de 126mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 41 mg d'acétate de palladium dans 6OmL de dioxanne. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et filtré sur clarcel. Le filtrat est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient de méthanol et de dichlorométhane (de 10 : 90 à 20 : 80 v/v). On obtient 817mg de 2-[2-(4-hydroxy-1 -méthyl-pipéridin-4-yl)-éthylamino]-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3- yl-indazol-1-yl)-benzonitrile sous forme d'un solide beige utilisé sans autre caractérisation à l'étape suivante.1-yl) -benzonitrile obtained according to step 3 of Example 1, 576 mg of 4- (2-aminoethyl) -1-methyl-4-piperidinol, 1.78 g of cesium carbonate, 126 mg of 4 5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene and 41 mg of palladium acetate in 6OmL of dioxane. The reaction medium is diluted with ethyl acetate and filtered on clarcel. The filtrate is evaporated to dryness under vacuum and the residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m) eluting with a gradient of methanol and dichloromethane (from 10: 90 to 20: 80 v / v). 817 mg of 2- [2- (4-hydroxy-1-methyl-piperidin-4-yl) -ethylamino] -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) are obtained. benzonitrile in the form of a beige solid used without further characterization in the next step.
Etape 2 : Dans un ballon de 10OmL à température ambiante sous argon à un mélange de 817mg de 2-[2-(4-hydroxy-1 -méthyl-pipéridin-4-yl)-éthylamino]-4- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 8,OmL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 19,2mL d'éthanol puis 3,16ml_ de soude 1 M enfin 2,95ml_ d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,75 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 15OmL d'eau distillée. Après extraction par 2 fois 20OmL d'acétate d'éthyle en saturant la phase aqueuse avec du chlorure de sodium, les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 15OmL d'eau distillée, puis une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15- 40μm) en éluant avec un mélange de méthanol ammoniacal 7N et de dichlorométhane (10 : 90 v/v). On obtient 444mg de 2-[2-(4-hydroxy-1 -méthyl- pipéridin-4-yl)-éthylamino]-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: In a 10OmL flask at room temperature under argon to a mixture of 817mg of 2- [2- (4-hydroxy-1-methyl-piperidin-4-yl) -ethylamino] -4- (3-methyl) -2- 4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzonitrile obtained according to the previous step in 8 μl of dimethylsulfoxide, 19.2 ml are successively added. ethanol then 3.16 ml of 1 M sodium hydroxide and finally 2.95 ml of 30% hydrogen peroxide. After stirring at room temperature for 0.75 hour, the reaction medium is diluted with 15OmL of distilled water. After extraction with 2 times 20OmL of ethyl acetate, saturating the aqueous phase with sodium chloride, the combined organic phases are washed with twice 15OmL of distilled water, then a saturated solution of sodium chloride, dried over sulfate. of magnesium and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m) eluting with a mixture of 7N ammoniacal methanol and dichloromethane (10: 90 v / v). 444 mg of 2- [2- (4-hydroxy-1-methyl-piperidin-4-yl) -ethylamino] -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) are obtained. benzamide in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.54 (t, J=5.1 Hz, 4 H); 1.66 à 1.78 (m, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 2.15 (s, 3 H); 2.21 à 2.32 (m, 2 H); 2.33 à 2.44 (m, 2 H); 3.22 à 3.29 (m, 2 H); 4.20 (s, 1 H); 6.92 (dd, J=8.6 et 2.0 Hz, 1 H); 6.99 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.17 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=6.6 Hz, 1 H); 7.61 (dd, J=8.6 et 7.1 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=7.5 Hz, 1 H); 7.78 à 7.93 (m, 3 H); 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.13 (t, J=7.2 Hz, 2 H); 8.40 (t, J=5.0 Hz, 1 H); 8.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.54 (t, J = 5.1 Hz, 4H); 1.66 to 1.78 (m, 2H); 2.14 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 2.21 to 2.32 (m, 2H); 2.33 to 2.44 (m, 2H); 3.22 to 3.29 (m, 2H); 4.20 (s, 1H); 6.92 (dd, J = 8.6 and 2.0 Hz, 1H); 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.17 (bs, 1H); 7.29 (d, J = 6.6 Hz, 1H); 7.61 (dd, J = 8.6 and 7.1 Hz, 1H); 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.78 to 7.93 (m, 3H); 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 8.40 (t, J = 5.0 Hz, 1H); 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.65; [M+H]+ : m/z = 535 ; [M-H]- : m/z =533.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.65; [M + H] + : m / z = 535; [MH] -: m / z = 533.
Exemple 5 : Synthèse du 2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-4-(3-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide.Example 5 Synthesis of 2- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzamide
Etape 1 : Dans un ballon de 10OmL on chauffe sous argon à 900C pendantStep 1: In a 10OmL flask was heated under argon at 90 0 C for
3,5 heures un mélange de 350mg de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1 -yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1 , de 142mg de 1 - amino-2-méthyl-propan-2-ol, de 779mg de carbonate de césium, de 55mg de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 18mg d'acétate de palladium dans 28ml_ de dioxanne. Le milieu réactionnel est dilué avec 15OmL d'acétate d'éthyle et filtré sur clarcel. Le filtrat est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 300mg de 2-(2-hydroxy-2- méthyl-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :3.5 hours a mixture of 350 mg of 2-bromo-4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzonitrile obtained according to step 3 of Example 1, of 142 mg of 1-amino-2-methyl-propan-2-ol, 779 mg of cesium carbonate, 55 mg of bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene and 18 mg of palladium acetate in 28 ml of dioxane. The reaction medium is diluted with 15OmL of ethyl acetate and filtered on clarcel. The filtrate is evaporated to dryness under vacuum and the residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a mixture of methanol and dichloromethane (5: 95 v / v). 300 mg of 2- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzonitrile are obtained in the form of a solid whose characteristics are the following :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.21 (s, 6 H); 2.14 (s, 3 H); 3.22 (d, J=5.6 Hz, 2 H); 4.80 (s, 1 H); 5.80 (t, J=5.4 Hz, 1 H); 7.09 (dd, J=8.3 et 2.0 Hz, 1 H); 7.24 (d, J= 1.7 Hz, 1 H); 7.32 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.57 à 7.76 (m, 3 H); 7.85 (ddd, J=8.4 et 7.0 et 1.5 Hz, 1 H); 8.01 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.12 (t, J=7.8 Hz, 2 H); 8.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.05 (d, J=2.4 Hz, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.21 (s, 6H); 2.14 (s, 3H); 3.22 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 4.80 (s, 1H); 5.80 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 7.09 (dd, J = 8.3 and 2.0 Hz, 1H); 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 7.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.57 to 7.76 (m, 3H); 7.85 (ddd, J = 8.4 and 7.0 and 1.5 Hz, 1H); 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.12 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 9.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.07; [M+H]+ : m/z = 448 ; [M-H]- : m/z = 446. Etape 2 : Dans un ballon de 5OmL à température ambiante sous argon à un mélange de 281 mg de 2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-4-(3-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzonithle obtenu selon l'étape précédente dans 6,OmL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 7,7mL d'éthanol puis 1 ,26mL de soude 1 M enfin 1 ,17mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,75 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 15OmL d'eau distillée. Après extraction par 2 fois 20OmL d'acétate d'éthyle en saturant la phase aqueuse avec du chlorure de sodium, les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 15OmL d'eau distillée, puis une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le solide résiduel est trituré dans de l'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé avec de l'éther éthylique et séché sous vide. On obtient 285mg de 2-(2-hydroxy-2- méthyl-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 1.07; [M + H] + : m / z = 448; [MH] -: m / z = 446. Step 2: In a 50 mL flask at room temperature under argon with a mixture of 281 mg of 2- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -4- (3- Methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzonithl obtained according to the previous step in 6 ml of dimethylsulfoxide, 7.7 ml of ethanol and then 1.26 ml of 1 M sodium hydroxide are added successively. 17mL of hydrogen peroxide at 30%. After stirring at room temperature for 0.75 hour, the reaction medium is diluted with 15OmL of distilled water. After extraction with 2 times 20OmL of ethyl acetate, saturating the aqueous phase with sodium chloride, the combined organic phases are washed with twice 15OmL of distilled water, then a saturated solution of sodium chloride, dried over sulfate. of magnesium and evaporated to dryness under vacuum. The residual solid is triturated in isopropyl ether, filtered, washed with ethyl ether and dried under vacuum. 285 mg of 2- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzamide are obtained in the form of a beige solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.21 (s, 6 H); 2.14 (s, 3 H); 3.10 (d, J=5.1 Hz, 2 H); 4.58 (s, 1 H); 6.89 (dd, J=8.3 et 2.0 Hz, 1 H); 6.99 (d,1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.21 (s, 6H); 2.14 (s, 3H); 3.10 (d, J = 5.1 Hz, 2H); 4.58 (s, 1H); 6.89 (dd, J = 8.3 and 2.0 Hz, 1H); 6.99 (d,
J=2.0 Hz, 1 H); 7.13 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=IA Hz, 1 H); 7.56 à 7.66 (m, 1 H); 7.71 (t, J=7.5 Hz, 1 H); 7.75 à 7.92 (m, 3 H); 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.13 (t, J=7.3 Hz, 2 H); 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.64 (t, J=5.0 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H).J = 2.0 Hz, 1H); 7.13 (bs, 1H); 7.29 (d, J = IA Hz, 1H); 7.56 to 7.66 (m, 1H); 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.75 to 7.92 (m, 3H); 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.64 (t, J = 5.0 Hz, 1H); 9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.90; [M+H]+ : m/z = 466 ; [M-H]- : m/z = 464.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.90; [M + H] + : m / z = 466; [MH] -: m / z = 464.
Exemple 6 : Synthèse du 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(2,2,6,6- tétraméthyl-pipéridin-4-ylamino)-benzamide.Example 6 Synthesis of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- (2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-4-ylamino) -benzamide
Etape 1 : Dans un ballon de 10OmL on chauffe sous argon à 900C pendantStep 1: In a 10OmL flask was heated under argon at 90 0 C for
5 heures un mélange de 350mg de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol- 1 -yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1 , de 273mg de 4-amino- 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine, de 779mg de carbonate de césium, de 55mg de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 18mg d'acétate de palladium dans 26ml_ de dioxanne. Le milieu réactionnel est dilué avec 15OmL d'acétate d'éthyle et filtré sur clarcel. Le filtrat est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol ammoniacal 7N et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 368mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-(2,2,6,6-tétraméthyl-pipéridin-4- ylamino)-benzonithle sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :5 hours a mixture of 350 mg of 2-bromo-4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzonitrile obtained according to step 3 of example 1, of 273 mg of 4 -amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidine, 779 mg of cesium carbonate, 55 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene and 18 mg of palladium acetate in 26 ml of dioxane. The reaction medium is diluted with 15OmL of ethyl acetate and filtered on clarcel. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a mixture of 7N ammoniaal methanol and dichloromethane (5: 95 v / v). 368 mg of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- (2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-4-ylamino) -benzonitrile are obtained in the form of 'a solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.08 (s, 6 H); 1.15 à 1.21 (m, 2 H); 1.22 (s, 6 H); 1.91 (dd, J=12.1 et 3.1 Hz, 2 H); 2.13 (s, 3 H); 3.92 à 4.06 (m, 1 H); 5.84 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.12 (dd, J=8.4 et 1.8 Hz, 1 H); 7.25 (d, J=M Hz, 1 H); 7.32 (d, J=6.6 Hz, 1 H); 7.63 (dd, J=8.6 et 7.1 Hz, 1 H); 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.71 (ddd, J=8.1 et 7.0 et 1.0 Hz, 1 H); 7.85 (ddd, J=8.5 et 6.9 et 1.5 Hz, 1 H); 8.00 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.12 (t, J=I.5 Hz, 2 H); 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.4 Hz, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.08 (s, 6H); 1.15 to 1.21 (m, 2H); 1.22 (s, 6H); 1.91 (dd, J = 12.1 and 3.1 Hz, 2H); 2.13 (s, 3H); 3.92 to 4.06 (m, 1H); 5.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.12 (dd, J = 8.4 and 1.8 Hz, 1H); 7.25 (d, J = MHz, 1H); 7.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H); 7.63 (dd, J = 8.6 and 7.1 Hz, 1H); 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.71 (ddd, J = 8.1 and 7.0 and 1.0 Hz, 1H); 7.85 (ddd, J = 8.5 and 6.9 and 1.5 Hz, 1H); 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.12 (t, J = 1.5 Hz, 2H); 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 9.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.84; [M+H]+ : m/z = 515. Etape 2 : Dans un ballon de 5OmL à température ambiante sous argon à un mélange de 338mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(2,2,6,6- tétraméthyl-pipéridin-4-ylamino)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 1 OmL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 1 OmL d'éthanol puis 1 ,32mL de soude 1 M enfin 1 ,24mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 1 ,5 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 10OmL d'eau distillée. Après extraction par 2 fois 20OmL d'acétate d'éthyle en saturant la phase aqueuse avec du chlorure de sodium, les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 15OmL d'eau distillée, puis une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. On obtient 320mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2- (2,2,6,6-tétraméthyl-pipéridin-4-ylamino)-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.84; [M + H] + : m / z = 515. Step 2: In a 5OmL flask at room temperature under argon with a mixture of 338 mg of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1) -yl) -2- (2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-4-ylamino) -benzonitrile obtained according to the preceding step in 1 μL of dimethylsulfoxide, 1 ml of ethanol and then 1.32 ml of 1 M soda finally 1, 24mL of hydrogen peroxide at 30%. After stirring at ambient temperature for 1.5 hours, the reaction medium is diluted with 10OmL of distilled water. After extraction with 2 times 20OmL of ethyl acetate, saturating the aqueous phase with sodium chloride, the combined organic phases are washed with twice 15OmL of distilled water, then a saturated solution of sodium chloride, dried over sulfate. of magnesium and evaporated to dryness under vacuum. We obtain 320 mg of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- (2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-4-ylamino) -benzamide in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.03 (t, J=12.0 Hz, 2 H); 1.08 (s, 6 H); 1.23 (s, 6 H); 1.98 (dd, J=12.2 et 2.9 Hz, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 3.78 à 3.88 (m, 1 H); 6.92 (dd, J=8.4 et 2.1 Hz, 1 H); 7.11 (d, J=M Hz, 1 H); 7.18 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=6.6 Hz, 1 H); 7.60 (dd, J=8.6 et 7.1 Hz, 1 H); 7.67 à 7.74 (m, 1 H); 7.79 à 7.92 (m, 3 H); 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.13 (t, J=7.2 Hz, 2 H); 8.41 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 8.54 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.4 Hz, 1 H).1 H NMR Spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.03 (t, J = 12.0 Hz, 2H); 1.08 (s, 6H); 1.23 (s, 6H); 1.98 (dd, J = 12.2 and 2.9 Hz, 2H); 2.14 (s, 3H); 3.78 to 3.88 (m, 1H); 6.92 (dd, J = 8.4 and 2.1 Hz, 1H); 7.11 (d, J = M Hz, 1H); 7.18 (bs, 1H); 7.29 (d, J = 6.6 Hz, 1H); 7.60 (dd, J = 8.6 and 7.1 Hz, 1H); 7.67 to 7.74 (m, 1H); 7.79 to 7.92 (m, 3H); 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 8.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 9.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.72; [M+H]+ : m/z = 533.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.72; [M + H] + : m / z = 533.
Exemple 7 : Synthèse du 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(tétrahydro- pyran-4-ylamino)-benzamide. Example 7 Synthesis of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- (tetrahydropyran-4-ylamino) benzamide.
Etape 1 : Dans un tricol de 5OmL on chauffe sous argon à 900C pendant 4 heures un mélange de 250mg de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 - yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1 , de 115mg de 4- aminotétrahydropyranne, de 556mg de carbonate de césium, de 40mg de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 13mg d'acétate de palladium dans 2OmL de dioxanne. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et filtré sur clarcel. Le filtrat est lavé avec de l'eau distillée puis une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et évaporé à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (2 : 98 v/v). On obtient 185mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(tétrahydro-pyran-4- ylamino)-benzonitrile sous forme d'un solide utilisé sans autre caractérisation à l'étape suivante.Step 1: In a tricolor of 50 ml, a mixture of 250 mg of 2-bromo-4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) is heated under argon at 90 ° C. for 4 hours. benzonitrile obtained according to step 3 of Example 1, 115 mg of 4-aminotetrahydropyran, 556 mg of cesium carbonate, 40 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene and 13 mg of acetate of palladium in 2OmL of dioxane. The reaction medium is diluted with ethyl acetate and filtered on clarcel. The filtrate is washed with distilled water and then with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a mixture of methanol and dichloromethane (2: 98 v / v). 185 mg of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- (tetrahydro-pyran-4-ylamino) -benzonitrile are obtained in the form of a solid used without further characterization. the next step.
Etape 2 : Dans un ballon de 5OmL à température ambiante sous argon à un mélange de 185mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(tétrahydro- pyran-4-ylamino)-benzonithle obtenu selon l'étape précédente dans 2mL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 4,8mL d'éthanol puis 0,81 mL de soude 1 M enfin 0,74mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,5 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 10OmL d'eau distillée. Après extraction par de l'acétate d'éthyle, les phases organiques regroupées sont lavées avec de l'eau distillée, puis une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane (90 : 10 v/v). On obtient 150mg de 4-(3- méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.36 à 1.52 (m, 2 H); 1.92 à 2.04 (m, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 3.41 à 3.55 (m, 2 H); 3.61 à 3.77 (m, 1 H); 3.84 (dt, J=11.7 et 3.9 Hz, 2 H); 6.91 (dd, J=8.4 et 2.1 Hz, 1 H); 7.04 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.22 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=IA Hz, 1 H); 7.62 (dd, J=8.6 et 7.1 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=7.9 Hz, 1 H); 7.78 à 8.01 (m, 4 H); 8.06 à 8.18 (m, 2 H); 8.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 8.62 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H).Step 2: In a 50 mL flask at room temperature under argon with a mixture of 185 mg of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- (tetrahydropyran-4- ylamino) -benzonithle obtained according to the preceding step in 2 ml of dimethylsulfoxide, 4.8 ml of ethanol and then 0.81 ml of 1 m sodium hydroxide are added successively, and 0.74 ml of 30% hydrogen peroxide are added. After stirring at ambient temperature for 0.5 hours, the reaction medium is diluted with 10OmL of distilled water. After extraction with ethyl acetate, the combined organic phases are washed with distilled water, then a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a mixture of ethyl acetate and heptane (90:10 v / v). 150 mg of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- (tetrahydro-pyran-4-ylamino) -benzamide are obtained in the form of a white solid whose characteristics are the following : 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.36 to 1.52 (m, 2H); 1.92 to 2.04 (m, 2H); 2.14 (s, 3H); 3.41 to 3.55 (m, 2H); 3.61-3.77 (m, 1H); 3.84 (dt, J = 11.7 and 3.9 Hz, 2H); 6.91 (dd, J = 8.4 and 2.1 Hz, 1H); 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.22 (bs, 1H); 7.29 (d, J = IA Hz, 1H); 7.62 (dd, J = 8.6 and 7.1 Hz, 1H); 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.78 to 8.01 (m, 4H); 8.06 to 8.18 (m, 2H); 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 8.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.94; [M+H]+ : m/z = 478.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.94; [M + H] + : m / z = 478.
Exemple 8 : Synthèse du 2-(2-fluoro-éthylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1 -yl)-benzamide.Example 8 Synthesis of 2- (2-fluoro-ethylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzamide
Etape 1 : Dans un tricol de 5OmL on chauffe sous argon à 1000C pendant 20 heures un mélange de 250mg de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-Step 1: In a tricolor of 50 ml, a mixture of 250 mg of 2-bromo-4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol) is heated under argon at 100 ° C. for 20 hours.
1 -yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1 , de 113mg de chlorhydrate de 2-fluoroéthylamine, de 556mg de carbonate de césium, de 40mg de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, de 160μl_ de triéthylamine et de1-yl) -benzonitrile obtained according to step 3 of Example 1, 113 mg of 2-fluoroethylamine hydrochloride, 556 mg of cesium carbonate, 40 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9- dimethylxanthene, 160 μl of triethylamine and
13mg d'acétate de palladium dans 2OmL de dioxanne. Le milieu réactionnel est versé sur 10OmL d'eau distillée et extrait avec 3 fois 5OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (40-63μm) en éluant avec un mélange d'éthanol et de dichlorométhane (1 : 99 v/v). On obtient 160mg de 2-(2- fluoro-éthylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzonithle sous forme d'un solide amorphe utilisé sans autre caractérisation à l'étape suivante.13 mg of palladium acetate in 20 ml of dioxane. The reaction medium is poured into 100 ml of distilled water and extracted with 3 times 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (40-63 μm), eluting with a mixture of ethanol and dichloromethane (1: 99 v / v). 160 mg of 2- (2-fluoro-ethylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzonithl are obtained in the form of an amorphous solid which is used without further characterization. 'next step.
Etape 2 : Dans un tricol de 25mL à température ambiante sous argon à un mélange de 160mg de 2-(2-fluoro-éthylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1 -yl)-benzonithle obtenu selon l'étape précédente dans 2,5mL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 4,OmL d'éthanol puis 0,72ml_ de soude 1 M enfin 0,7OmL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,25 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 10OmL d'eau distillée. Après extraction avec 3 fois 5OmL d'acétate d'éthyle, les phases organiques regroupées sont lavées avec 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (40-63μm) en éluant avec un mélange d'éthanol et de dichlorométhane (4 : 96 v/v). On obtient 125mg de 2-(2-fluoro- éthylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide sous forme d'un solide beige amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: In a 25mL tricolor at room temperature under argon with a mixture of 160mg of 2- (2-fluoro-ethylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzonithle obtained according to the preceding step in 2.5 mL of 4 ml of ethanol and then 0.72 ml of 1 M sodium hydroxide and 0.70 ml of 30% hydrogen peroxide are subsequently added successively to 4 ml of ethanol. After stirring at room temperature for 0.25 hours, the reaction medium is diluted with 10OmL of distilled water. After extraction with 3 times 50 ml of ethyl acetate, the combined organic phases are washed with 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (40-63 μm), eluting with a mixture of ethanol and dichloromethane (4: 96 v / v). 125 mg of 2- (2-fluoroethylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzamide are obtained in the form of an amorphous beige solid whose characteristics are the following: following:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.14 (s, 3 H); 3.56 (dt, J=32.5 et 4.6 Hz, 2 H); 4.67 (dt, J=47.7 et 4.6 Hz, 2 H); 6.97 (d, J=IA Hz, 1 H); 7.05 (s, 1 H); 7.25 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.61 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=7.5 Hz, 1 H); 7.76 à 7.89 (m, 2 H); 7.90 à 8.04 (m, 2 H); 8.13 (t, J=7.2 Hz, 2 H); 8.53 (d, J= 1.2 Hz, 1 H); 8.70 (t, J=5.4 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.0 Hz, 1 H).1 H NMR (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.14 (s, 3H); 3.56 (dt, J = 32.5 and 4.6 Hz, 2H); 4.67 (dt, J = 47.7 and 4.6 Hz, 2H); 6.97 (d, J = IA Hz, 1H); 7.05 (s, 1H); 7.25 (brs, 1H); 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.76 to 7.89 (m, 2H); 7.90 to 8.04 (m, 2H); 8.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 8.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.94; [M+H]+ : m/z = 440 ; [M-H]- : m/z = 438.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.94; [M + H] + : m / z = 440; [MH] -: m / z = 438.
Exemple 9 : Synthèse du 3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5-(3-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-pyhdine-2-carboxamide.Example 9 Synthesis of 3- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -5- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -pyhdine-2-carboxamide.
Etape 1 : Dans 3 réacteurs micro-ondes de 2OmL, on charge respectivement sous argon 600mg de 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 475mg de 2- amino-2-méthyl-propan-2-ol, 1 ,18g de carbonate de potassium dans 9mL de diméthylsulfoxide. Après 30 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 115°C pendant 1 heure sous agitation. Après refroidissement, on regroupe les 3 réactions, dilue avec 20OmL d'acétate d'éthyle et lave la phase organique avec 10OmL d'eau distillée. La phase aqueuse est réextraite avec 20OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 15OmL d'eau distillée, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50 : 50 v/v). On obtient 768mg de 5-fluoro-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-pyridine-2-carbonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 1: In 3 microwave reactors of 200 ml, 600 mg of 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 475 mg of 2-amino-2-methyl-propan-2-ol and 1.18 g of carbonate are respectively charged under argon. of potassium in 9mL of dimethylsulfoxide. After stirring for 30 seconds at room temperature, the reaction medium is heated at 115 ° C. for 1 hour with stirring. After cooling, the 3 reactions are combined, diluted with 20OmL of ethyl acetate and the organic phase washed with 10OmL of distilled water. The aqueous phase is reextracted with 20OmL of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with 2 times 15OmL of distilled water, then with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (50:50 v / v). 768 mg of 5-fluoro-3- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -pyridine-2-carbonitrile are obtained in the form of a solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.14 (s, 6 H); 3.16 (d, J=5.9 Hz, 2 H); 4.67 (s, 1 H); 6.21 (s large, 1 H); 7.36 (dd, J=MJQ et 2.4 Hz, 1 H); 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.14 (s, 6H); 3.16 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 4.67 (s, 1H); 6.21 (brs, 1H); 7.36 (dd, J = MJQ and 2.4 Hz, 1H); 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.58; [M+H]+ : m/z = 210 ; [M-H]- : m/z = 208.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.58; [M + H] + : m / z = 210; [MH] -: m / z = 208.
Etape 2 : Dans un ballon de 5OmL sous argon, on ajoute à température ambiante par petites portions 58mg d'une dispersion à 60% dans l'huile d'hydrure de sodium à une solution de 250mg de 3-(3-méthyl-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape 2 de l'exemple 1 dans 1 OmL de diméthylformamide anhydre. Après agitation à température ambiante pendant 0,5 heure, on additionne 222mg de 5-fluoro-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-pyridine-2-carbonithle obtenu selon l'étape précédente et maintient le milieu réactionnel encore pendant 0,25 heure à température ambiante puis chauffe à 500C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel après refroidissement à température ambiante est dilué avec 20OmL d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec 2 fois 10OmL d'eau distillée puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu solide est trituré dans de l'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé avec 1 OmL d'éther éthylique puis 2OmL d'oxyde d'isopropyle et séché sous vide. On obtient 360mg de 3-(2-hydroxy-2-méthyl- propylamino)-5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-pyhdine-2-carbonithle sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: In a 50 ml flask under argon, 58 mg of a 60% dispersion in sodium hydride oil are added at room temperature in small portions to a solution of 250 mg of 3- (3-methyl-1 H-indazol-4-yl) -quinoline obtained according to step 2 of Example 1 in 1 ml of anhydrous dimethylformamide. After stirring at room temperature for 0.5 hour, 222 mg of 5-fluoro-3- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -pyridine-2-carbonitrile obtained according to the preceding step are added and the reaction medium is maintained. during 0.25 hour at room temperature and then heated at 50 0 C for 2 hours. The reaction medium after cooling to room temperature is diluted with 20OmL of ethyl acetate and the organic phase is washed with 2 times 10OmL of distilled water and then with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and evaporated at room temperature. dry under vacuum. The solid residue is triturated in isopropyl ether, filtered, washed with 1 ml of ethyl ether and then 20 ml of isopropyl ether and dried under vacuum. 360 mg of 3- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -5- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -pyhdine-2-carbonitrile are obtained in the form of a yellow solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.21 (s, 6 H); 2.15 (s, 3 H); 3.25 à 3.29 (m, 2 H); 4.81 (s, 1 H); 6.30 (t, J=5.7 Hz, 1 H); 7.35 (d, J=I Λ Hz, 11 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.21 (s, 6H); 2.15 (s, 3H); 3.25 to 3.29 (m, 2H); 4.81 (s, 1H); 6.30 (t, J = 5.7 Hz, 1H); 7.35 (d, J = 1 Hz, 1
H); 7.61 à 7.75 (m, 2 H); 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.85 (td, J=7.6 et 1.3 Hz, 1 H); 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.13 (t, J=7.5 Hz, 2 H); 8.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 9.05 (d, J=2.2 Hz, 1 H).H); 7.61 to 7.75 (m, 2H); 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.85 (td, J = 7.6 and 1.3 Hz, 1H); 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.13 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 9.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.01 ; [M+H]+ : m/z = 449 ; [M-H]- : m/z = 447. Etape 3 : Dans un ballon de 5OmL à température ambiante sous argon à un mélange de 355mg de 3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5-(3-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-pyhdine-2-carbonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 4,2ml_ de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 1 OmL d'éthanol puis 1 ,6mL de soude 1 M enfin 1 ,5mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,75 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 15OmL d'eau distillée et sature avec du chlorure de sodium solide. Après extraction avec 2 fois 20OmL d'acétate d'éthyle, les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 10OmL d'eau distillée, puis par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu solide est trituré dans 1OmL d'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé avec 1 OmL d'éther éthylique et séché sous vide. On obtient 300mg de 3-(2- hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-pyhdine- 2-carboxamide sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.21 (s, 6 H); 2.16 (s, 3- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 1.01; [M + H] + : m / z = 449; [MH] -: m / z = 447. Step 3: In a 50 mL flask at room temperature under argon with a mixture of 355 mg of 3- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -5- (3-methyl) 4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -pyhdine-2-carbonitrile obtained according to the preceding step in 4.2 ml of dimethylsulfoxide, 1 ml of ethanol and then 1.6 ml of 1 M sodium hydroxide are successively added. finally 1, 5 mL of hydrogen peroxide at 30%. After stirring at room temperature for 0.75 hour, the reaction medium is diluted with 15OmL of distilled water and saturated with solid sodium chloride. After extraction with 2 times 20OmL of ethyl acetate, the combined organic phases are washed with 2 times 10OmL of distilled water, then with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The solid residue is triturated in 10 ml of isopropyl ether, filtered, washed with 1 ml of ethyl ether and dried under vacuum. 300 mg of 3- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -5- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -pyhdine-2-carboxamide are obtained in the form of a yellow solid whose characteristics are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.21 (s, 6H); 2.16 (s, 3
H); 3.13 à 3.21 (m, 2 H); 4.64 (s, 1 H); 7.33 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.41 (s large, 1 H); 7.51 (s, 1 H); 7.65 (t, J=7.7 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=7.6 Hz, 1 H); 7.85 (t, J=7.6 Hz, 1 H); 8.00 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 8.13 (d, J=7.6 Hz, 2 H); 8.19 (s, 1 H); 8.54 (s, 1 H); 8.92 (t, J=5.4 Hz, 1 H); 9.06 (s, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) =H); 3.13 to 3.21 (m, 2H); 4.64 (s, 1H); 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.41 (brs, 1H); 7.51 (s, 1H); 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H); 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 7.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 8.19 (s, 1H); 8.54 (s, 1H); 8.92 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 9.06 (s, 1H). - Mass spectrum (LC / MS method B): Retention time Tr (min) =
4.02; [M+H]+ : m/z = 467.4.02; [M + H] + : m / z = 467.
Exemple 10 : Synthèse du 5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(tétrahydro- pyran-4-ylamino)-pyhdine-2-carboxamide. Example 10 Synthesis of 5- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -3- (tetrahydropyran-4-ylamino) -pyhdine-2-carboxamide.
Etape 1 : Dans un réacteur micro-ondes de 2OmL, on charge successivement sous argon 410mg de 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 483mg de chlorhydrate de 4-aminotétrahydropyranne, 809mg de carbonate de potassium et 490μl_ de triéthylamine dans 6,1 mL de diméthylsulfoxide. Après 30 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 115°C pendant 1 heure sous agitation. Après refroidissement, on dilue le milieu réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et lave la phase organique avec de l'eau distillée puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (60 : 40 v/v). On obtient 160mg de 5-fluoro-3-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)- pyridine-2-carbonithle sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 1: In a microwave reactor of 2OmL, 410 mg of 2-cyano-3,5-difluoropyridine are successively charged under argon, 483 mg of 4-aminotetrahydropyran hydrochloride, 809 mg of potassium carbonate and 490 μl of triethylamine in 6.1 mL of dimethylsulfoxide. After stirring for 30 seconds at room temperature, the reaction medium is heated at 115 ° C. for 1 hour with stirring. After cooling, the reaction medium is diluted with ethyl acetate and the organic phase is washed with distilled water and then with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a mixture of heptane and ethyl acetate (60:40 v / v). 160 mg of 5-fluoro-3- (tetrahydro-pyran-4-ylamino) -pyridine-2-carbonithl are obtained in the form of a solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (500MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.55 à 1.68 (m, 2 H) ; 1.78 (dd, J=12.5 et 2.2 Hz, 2 H) ; 3.40 (td, J=11.7 et 1.5 Hz, 2 H); 3.56 à 3.69 (m, 1 H); 3.87 (dd, J=11.5 et 2.7 Hz, 2 H); 6.48 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.40 (dd, J=12.0 et 2.2 Hz, 1 H); 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1 H). Etape 2 : Dans un tricol de 5OmL sous argon, on ajoute à température ambiante 43mg d'une dispersion à 60% dans l'huile d'hydrure de sodium à un mélange de 185mg de 3-(3-méthyl-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape 2 de l'exemple 1 dans 1 OmL de diméthylformamide anhydre. Après agitation à température ambiante pendant 0,5 heure à 300C, on additionne à cette température 158mg de 5-fluoro-3-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)-pyhdine-2- carbonitrile obtenu selon l'étape précédente puis on chauffe le milieu réactionnel à 500C pendant la nuit. Le milieu réactionnel après refroidissement à température ambiante est additionné d'un peu d'éthanol et d'acétate d'éthyle puis l'ensemble évaporé à sec sous vide. On obtient 325mg de 5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1 -yl)-3-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)-pyhdine-2-carbonitrile sous forme d'un solide utilisé tel quel pour l'étape suivante sans autre purification et caractérisation. Etape 3 : Dans un ballon de 5OmL à température ambiante sous argon à un mélange de 325mg de 5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(tétrahydro- pyran-4-ylamino)-pyhdine-2-carbonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 3,5ml_ de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 8,5ml_ d'éthanol puis 1 ,4ml_ de soude 1 M enfin 1 ,3ml_ d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,75 heure, on dilue le milieu réactionnel avec de l'eau distillée. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, et la phase organique est lavée avec de l'eau distillée, puis par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane (70 : 30 v/v). On obtient 217mg de 5-(3-méthyl-4-quinoléin-3- yl-indazol-1 -yl)-3-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)-pyridine-2-carboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :1 H NMR spectrum (500 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.55 to 1.68 (m, 2H); 1.78 (dd, J = 12.5 and 2.2 Hz, 2H); 3.40 (td, J = 11.7 and 1.5 Hz, 2H); 3.56 to 3.69 (m, 1H); 3.87 (dd, J = 11.5 and 2.7 Hz, 2H); 6.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.40 (dd, J = 12.0 and 2.2 Hz, 1H); 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H). Step 2: In a tricolor of 50 ml under argon, 43 mg of a 60% dispersion in sodium hydride oil are added at room temperature to a mixture of 185 mg of 3- (3-methyl-1H-indazol). 4-yl) -quinoline obtained according to step 2 of Example 1 in 1 ml of anhydrous dimethylformamide. After stirring at room temperature for 0.5 hour at 30 ° C., 158 mg of 5-fluoro-3- (tetrahydro-pyran-4-ylamino) -pyhdine-2-carbonitrile obtained according to the preceding step are added at this temperature. the reaction medium is heated at 50 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the reaction medium is treated with a little ethanol and ethyl acetate and the whole evaporated to dryness under vacuum. 325 mg of 5- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -3- (tetrahydro-pyran-4-ylamino) -pyhdine-2-carbonitrile are obtained in the form of a solid used. as is for the next step without further purification and characterization. Step 3: In a 50 mL flask at room temperature under argon at a mixture of 325 mg 5- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -3- (tetrahydropyran-4- ylamino) -pyhdine-2-carbonitrile obtained according to the preceding step in 3.5 ml of dimethylsulfoxide, 8.5 ml of ethanol and then 1.4 ml of 1 M sodium hydroxide and 1.3 ml of 30% hydrogen peroxide are added successively. After stirring at ambient temperature for 0.75 hours, the reaction medium is diluted with distilled water. Extracted with ethyl acetate, and the organic phase is washed with distilled water, then with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a mixture of ethyl acetate and heptane (70: 30 v / v). 217 mg of 5- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -3- (tetrahydro-pyran-4-ylamino) -pyridine-2-carboxamide are obtained in the form of a white solid. whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.39 à 1.54 (m, 2 H); 1.99 (dd, J=13.4 et 2.4 Hz, 2 H); 2.16 (s, 3 H); 3.51 (dd, J=12.5 et 2.2 Hz, 2 H); 3.72 à 3.82 (m, 1 H); 3.85 (dt, J=11.7 et 3.8 Hz, 2 H); 7.33 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.50 (s large, 1 H); 7.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 7.66 (dd, J=8.6 et 7.1 Hz, 1 H); 7.71 (td, J=7.5 et 1.1 Hz, 1 H); 7.86 (ddd, J=8.5 et 6.9 et 1.5 Hz, 1 H); 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.06 (s large, 1 H); 8.09 à 8.16 (m, 2 H); 8.22 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.53 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 8.85 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) =1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.39 to 1.54 (m, 2H); 1.99 (dd, J = 13.4 and 2.4 Hz, 2H); 2.16 (s, 3H); 3.51 (dd, J = 12.5 and 2.2 Hz, 2H); 3.72 to 3.82 (m, 1H); 3.85 (dt, J = 11.7 and 3.8 Hz, 2H); 7.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.50 (bs, 1H); 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 7.66 (dd, J = 8.6 and 7.1 Hz, 1H); 7.71 (td, J = 7.5 and 1.1 Hz, 1H); 7.86 (ddd, J = 8.5 and 6.9 and 1.5 Hz, 1H); 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.06 (bs, 1H); 8.09 to 8.16 (m, 2H); 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 8.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H). - Mass spectrum (LC / MS method B): Retention time Tr (min) =
4.16; [M+H]+ : m/z = 479 ; [M-H]-+HCOOH : m/z = 523.4.16; [M + H] + : m / z = 479; [MH] + HCOOH: m / z = 523.
Exemple 11 : Synthèse du frans-4-[2-carbamoyl-5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1 -yl)-phénylamino]-cyclohexyl ester de l'acide amino-acétique. Example 11 Synthesis of amino-acetic acid frans-4- [2-carbamoyl-5- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -phenylamino] -cyclohexyl ester.
Etape 1 : Dans un tricol de 50OmL on agite sous argon à température ambiante pendant 20 heures un mélange de 175mg de 2-(frans-4-hydroxy- cyclohexylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide obtenu selon l'exemple 1 , de 125mg d'acide te/t-butoxycarbonylamino-acétique, de 87mg de 4-diméthylaminopyhdine, de 124μl_ de N,N-diisopropyléthylamine et de 234mg de o-[(éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino]-N,N,N',N'-tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TOTU) dans 2OmL de dichloromethane et 2mL de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide. Au résidu on additionne goutte à goutte, 25mL d'eau distillée sous agitation vigoureuse puis on extrait avec 3 fois 5OmL de dichloromethane. Les phases organiques réunies sont lavées avec 3 fois 25mL d'eau distillée, 3 fois 25mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (40- 63μm) en éluant avec un gradient d'éthanol et de dichloromethane (de 1 : 99 à 2 : 98 v/v). On obtient 190mg de frans-4-[2-carbamoyl-5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1 -yl)-phénylamino]-cyclohexyl ester de l'acide te/t-butoxycarbonylamino- acétique sous forme d'un solide orangé amorphe utilisé à l'étape suivante sans autre caractérisation.Step 1: A mixture of 175 mg of 2- (frans-4-hydroxycyclohexylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl) is stirred under argon at room temperature for 20 hours under a argon at 50 ° C. indazol-1-yl) -benzamide obtained according to Example 1, 125 mg of tert-butoxycarbonylaminoacetic acid, 87 mg of 4-dimethylaminopyhidine, 124 μl of N, N-diisopropylethylamine and 234 mg of o- [ (Ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino] -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TOTU) in 20 ml of dichloromethane and 2 ml of anhydrous dimethylformamide. The reaction medium is evaporated to dryness under vacuum. To the residue is added dropwise, 25 ml of distilled water with vigorous stirring and then extracted with 3 times 50 ml of dichloromethane. The combined organic phases are washed with 3 times 25 ml of distilled water, 3 times 25 ml of a saturated solution of sodium bicarbonate, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (40-63μm) eluting with a gradient of ethanol and dichloromethane (from 1: 99 to 2: 98 v / v). 190 mg of frans-4- [2-carbamoyl-5- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -phenylamino] -cyclohexyl ester of tert-butoxycarbonylamino acid are obtained. acetic acid as an amorphous orange solid used in the next step without further characterization.
Etape 2 : Dans un tricol de 25mL on additionne goutte à goutte à 00C sous argon 2,5mL d'acide trifluoroacétique à un mélange de 190mg de trans-4-[2- carbamoyl-5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-phénylamino]-cyclohexyl ester de l'acide te/t-butoxycarbonylamino-acétique obtenu selon l'étape précédente dans 5mL de dichloromethane. Après agitation à 00C pendant 30 minutes, on laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante et agite encore pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et on additionne goutte à goutte 1 OmL d'eau distillée au résidu sous agitation vigoureuse. La phase aqueuse est amenée à pH 7-8 avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et extraite avec 2 fois 25mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 1 OmL d'eau distillée, 1 OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu solide est trituré dans 5mL d'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé avec de l'oxyde d'isopropyle et séché sous vide. On obtient 140mg de frans-4-[2-carbamoyl-5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 - yl)-phénylamino]-cyclohexyl ester de l'acide amino-acétique sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: In a tricolor of 25 ml, 2.5 ml of trifluoroacetic acid are added dropwise at 0 ° C. under argon to a mixture of 190 mg of trans-4- [2-carbamoyl-5- (3-methyl-4-yl). quinol-3-yl-indazol-1-yl) -phenylamino] -cyclohexyl ester of tert-butoxycarbonylamino-acetic acid obtained according to the preceding step in 5 ml of dichloromethane. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, the reaction medium is allowed to return to ambient temperature and stirred. again for 1 hour. The reaction medium is evaporated to dryness under vacuum and 1 ml of distilled water is added dropwise to the residue with vigorous stirring. The aqueous phase is brought to pH 7-8 with a saturated solution of sodium bicarbonate and extracted with twice 25 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with twice 1 ml of distilled water, 1 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness in vacuo. The solid residue is triturated in 5 ml of isopropyl ether, filtered, washed with isopropyl ether and dried under vacuum. 140 mg of frans-4- [2-carbamoyl-5- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -phenylamino] -cyclohexyl ester of amino-acetic acid in the form of 'a beige solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.30 à 1.48 (m, 2 H); 1.47 à 1.62 (m, 2 H); 1.73 (s large, 2 H); 1.93 (d, J=9.3 Hz, 2 H); 2.07 (d, J=11.7 Hz, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 3.24 (s large, 2 H); 3.41 à 3.57 (m, 1 H); 4.75 (t, J=8.8 Hz, 1 H); 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.01 (s large, 1 H); 7.19 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.62 (t, J=7.7 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=7.3 Hz, 1 H); 7.75 à 8.02 (m, 4 H); 8.13 (t, J=6.8 Hz, 2 H); 8.43 à 8.62 (m, 2 H); 9.06 (s, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.30 to 1.48 (m, 2H); 1.47 to 1.62 (m, 2H); 1.73 (broad s, 2H); 1.93 (d, J = 9.3 Hz, 2H); 2.07 (d, J = 11.7 Hz, 2H); 2.14 (s, 3H); 3.24 (bs, 2H); 3.41 to 3.57 (m, 1H); 4.75 (t, J = 8.8 Hz, 1H); 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.01 (bs, 1H); 7.19 (bs, 1H); 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H); 7.71 (t, J = 7.3 Hz, 1H); 7.75 to 8.02 (m, 4H); 8.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 8.43 to 8.62 (m, 2H); 9.06 (s, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.73; [M+H]+ : m/z = 549.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.73; [M + H] + : m / z = 549.
Exemple 12: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1- yl]-2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide.Example 12 Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -3-methylindazol-1-yl] -2- (4-hydroxy-cyclohexylamino) -benzamide.
Etape 1 : Dans un autoclave on maintient pendant 16 heures à 500C sous 2 bars de pression de monoxyde de carbone un mélange de 7,045g de 3-méthyl- 1 H-indazol-4-yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 1 , de 1 ,129g d'acétate de palladium, de 2,074g de 1 ,3- bis(diphénylphosphino)propane et de 3,51 mL de triéthylamine dans 34ml_ de méthanol et 78ml_ de diméthylformannide. Après purge à l'argon, on évapore le milieu réactionnel à sec sous vide. Le résidu est repris dans 20OmL de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 2 fois 10OmL d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). Le produit obtenu est rechromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (40 : 60 v/v). On obtient 3,33g d'ester de méthyle de l'acide 3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 1: In an autoclave, a mixture of 7,045 g of 3-methyl-1H-indazol-4-yl trifluoro-methanesulfonic acid ester is maintained for 16 hours at 50 ° C. under 2 bar of carbon monoxide pressure. obtained according to step 1 of example 1, 1, 129 g of palladium acetate, 2.074 g of 1, 3- bis (diphenylphosphino) propane and 3.51 mL of triethylamine in 34 mL of methanol and 78 mL of dimethylformanide. After purging with argon, the reaction medium is evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in 20OmL of dichloromethane. The organic phase is washed twice with 10OmL of distilled water, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m) eluting with a mixture of methanol and dichloromethane (5: 95 v / v). The product obtained is rechromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (40: 60 v / v). 3,33 g of 3-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid methyl ester are obtained in the form of a solid whose characteristics are as follows:
- Spectre de RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.59 (s, 3 H); 3.91 (s, 3 H); 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1 H); 7.61 (d, J=IA Hz, 1 H); 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 13.02 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS Méthode B) : Temps de rétention Tr (min) =1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.59 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H); 7.61 (d, J = IA Hz, 1H); 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 13.02 (s wide, 1H). - Mass Spectrum (LC / MS Method B): Retention Time Tr (min) =
2.99; [M+H]+ : m/z = 191 ; [M-H]- : m/z = 189.2.99; [M + H] + : m / z = 191; [MH] -: m / z = 189.
Etape 2 : Dans un ballon de 25OmL on additionne par petites portions sous argon à température ambiante 1 ,05g d'une dispersion à 60% dans l'huile d'hydrure de sodium à un mélange de 3,32g d'ester de méthyle de l'acide 3- méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente et de 3,84g de 2-bromo-4-fluorobenzonitrile dans 12OmL de diméthylformamide anhydre. On laisse agiter pendant 1 ,5 heure puis on dilue le milieu réactionnel avec 50OmL d'acétate d'éthyle puis on additionne 2OmL d'eau distillée. Après décantation, la phase aqueuse est réextraite avec 50OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées 2 fois avec de l'eau distillée puis par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le solide obtenu est filtré et lavé avec 4 fois 10OmL d'oxyde d'isopropyle et séché sous vide. On obtient 4,4g d'ester de méthyle de l'acide 1 -(3-bromo-4-cyano-phényl)-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.66 (s, 3 H); 3.95 (s, 3 H); 7.65 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.79 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.21 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.25 (s, 1 H).Step 2: In a 25OmL flask, 0.95 g of a 60% dispersion in sodium hydride oil are added in small portions under argon at ambient temperature to a mixture of 3.32 g of methyl ester of methyl ester. the 3-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid obtained according to the preceding step and 3.84 g of 2-bromo-4-fluorobenzonitrile in 12OmL of anhydrous dimethylformamide. The mixture is stirred for 1.5 hours and then the reaction medium is diluted with 50OmL of ethyl acetate and then 20 ml of distilled water are added. After decantation, the aqueous phase is re-extracted with 50OmL of ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with distilled water and then with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The solid obtained is filtered and washed with 4 times 10OmL of isopropyl ether and dried under vacuum. 4.4 g of methyl ester of 1 - (3-bromo-4-cyano-phenyl) -3-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid are obtained in the form of a solid whose characteristics are the following : 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.66 (s, 3H); 3.95 (s, 3H); 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.25 (s, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.13; [M+H]+ : m/z = 370- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 1.13; [M + H] + : m / z = 370
Etape 3 : Dans un ballon de 25OmL on chauffe sous argon à 900C pendant 5 heures un mélange de 2,0g d'ester de méthyle de l'acide 1-(3-bromo-4-cyano- phényl)-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, de 1 ,244g de frans-4-aminocyclohexanol, de 5,28g de carbonate de césium, de 375mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 121 mg d'acétate de palladium dans 15OmL de dioxanne. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et filtré sur clarcel. Le filtrat est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 445mg d'ester de méthyle de l'acide 1 -[4-cyano-3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3- méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'une résine dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 3: In a 25OmL flask, a mixture of 2.0 g of 1- (3-bromo-4-cyano-phenyl) methyl ester is heated under argon at 90 ° C. for 5 hours. methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid obtained according to the previous step, of 1.244 g of frans-4-aminocyclohexanol, 5.28 g of cesium carbonate, 375 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) -9 9-dimethylxanthene and 121 mg of palladium acetate in 15OmL of dioxane. The reaction medium is diluted with ethyl acetate and filtered on clarcel. The filtrate is evaporated to dryness under vacuum and the residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a mixture of methanol and dichloromethane (5: 95 v / v). 445 mg of methyl ester of 1- [4-cyano-3- (4-hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -3-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid are obtained in the form of a resin whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.16 à 1.49 (m, 4 H); 1.84 (d, J=13.7 Hz, 2 H); 1.94 (d, J=12.2 Hz, 2 H); 2.66 (s, 3 H); 3.35 à 3.58 (m, 2 H); 3.95 (s, 3 H); 4.52 (d, J=4.6 Hz, 1 H); 5.85 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.01 (dd, J=8.3 et 2.0 Hz, 1 H); 7.10 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 7.59 (dd, J=8.4 et 7.2 Hz, 1 H); 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.74 (d, J=6.6 Hz, 1 H); 8.05 (d, J=8.6 Hz, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.16 to 1.49 (m, 4H); 1.84 (d, J = 13.7 Hz, 2H); 1.94 (d, J = 12.2 Hz, 2H); 2.66 (s, 3H); 3.35 to 3.58 (m, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 5.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.01 (dd, J = 8.3 and 2.0 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 7.59 (dd, J = 8.4 and 7.2 Hz, 1H); 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H); 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 4.21 ; [M+H]+ : m/z = 405 ; [M-H]- : m/z = 403. Etape 4 : Dans un ballon de 5OmL on agite sous argon à température ambiante pendant 4 heures 438mg de d'ester de méthyle de l'acide 1 -[4-cyano-3- (frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente et 3,3mL de soude 1 M dans un mélange de 11 mL de dioxanne, 5mL de méthanol et 3mL d'eau distillée. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est repris avec 1 OmL d'eau distillée et acidifié par 7mL d'acide chlorhydrique 1 N. La solution est saturée avec du chlorure de sodium solide, extraite avec 2 fois 5OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le solide est filtré, lavé avec de l'oxyde d'isopropyle et séché sous vide. On obtient 380mg d'acide 1 -[4-cyano-3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-méthyl- 1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :- Mass spectrum (LC / MS method B): Retention time Tr (min) = 4.21; [M + H] + : m / z = 405; [MH] -: m / z = 403. Step 4: 438 mg of methyl ester of 1 - [4-cyano-3- (4-cyano-3- frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -3-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid obtained according to the preceding step and 3.3 ml of 1 M sodium hydroxide in a mixture of 11 ml of dioxane and 5 ml of methanol. and 3mL of distilled water. The reaction medium is evaporated to dryness in vacuo and the residue is taken up in 1 ml of distilled water and acidified with 7 ml of 1N hydrochloric acid. The solution is saturated with sodium chloride. solid sodium, extracted twice with 5OmL of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The solid is filtered, washed with isopropyl ether and dried under vacuum. 380 mg of 1 - [4-cyano-3- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -3-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid are obtained in the form of a solid whose characteristics are the following :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.20 à 1.50 (m, 4 H); 1.85 (d, J= 11.2 Hz, 2 H); 1.95 (d, J= 11.5 Hz, 2 H); 2.68 (s, 3 H); 3.38 à 3.55 (m, 2 H); 4.53 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 5.84 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.01 (dd, J=8.4 et 1.8 Hz, 1 H); 7.10 (d, J=1.5 Hz, 1 H); 7.57 (dd, J=8.4 et 7.2 Hz, 1 H); 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.71 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 8.01 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 13.26 (s large, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.20 to 1.50 (m, 4H); 1.85 (d, J = 11.2 Hz, 2H); 1.95 (d, J = 11.5 Hz, 2H); 2.68 (s, 3H); 3.38 to 3.55 (m, 2H); 4.53 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 5.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.01 (dd, J = 8.4 and 1.8 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 7.57 (dd, J = 8.4 and 7.2 Hz, 1H); 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 13.26 (broad s, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 3.59; [M+H]+ : m/z = 391 ; [M-H]- : m/z = 389. Etape 5 : Dans un ballon de 10OmL on agite pendant 1 nuit à température ambiante sous atmosphère d'argon un mélange de 376mg d'acide 1-[4-cyano-3- (frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, de 128mg de 4-fluoro-o-phénylènediamine, de 347mg de tétrafluoroborate de o-((éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino)- N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU) et de 185μL de diisopropyléthylamine dans 5OmL de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est repris par 20OmL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 2 fois 5OmL d'eau distillée, avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (80 : 20 v/v). On obtient 253mg de (2-amino- 4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 1 -[4-cyano-3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)- phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.21 à 1.48 (m, 4 H);- Mass spectrum (LC / MS method B): Retention time Tr (min) = 3.59; [M + H] + : m / z = 391; [MH] -: m / z = 389. Step 5: In a 10OmL flask, a mixture of 376 mg of 1- [4-cyano-3- (4-cyano) -acrylate is stirred overnight at room temperature under an argon atmosphere. 4-hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -3-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid obtained according to the preceding step, 128 mg of 4-fluoro-o-phenylenediamine, 347 mg of o-tetrafluoroborate ( ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium (TOTU) and 185μL of diisopropylethylamine in 5OmL of anhydrous dimethylformamide. The reaction medium is evaporated to dryness under vacuum and the residue is taken up in 20OmL of ethyl acetate. The organic phase is washed with twice 500 ml of distilled water, with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (80: 20 v / v). 253 mg of 1 - [(4-cyano-3- (4-hydroxy-cyclohexylamino) phenyl] -3-methyl-1 H- (2-amino-4-fluoro-phenyl) -amide are obtained. indazole-4-carboxylic acid in the form of a solid whose characteristics are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.21 to 1.48 (m, 4H);
1.85 (d, J=12.7 Hz, 2 H); 1.96 (d, J=12.2 Hz, 2 H); 2.58 (s, 3 H); 3.37 à 3.58 (m, 2 H); 4.54 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 5.29 (s large, 2 H); 5.87 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 6.41 (td, J=8.4 et 2.9 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=11.2 et 2.9 Hz, 1 H); 7.05 (dd, J=8.4 et 1.8 Hz, 1 H); 7.11 (d, J=1.5 Hz, 1 H); 7.33 (dd, J=8.6 et 6.4 Hz, 1 H); 7.50 à 7.67 (m, 3 H); 7.96 (d, J=9.0 Hz, 1 H); 9.73 (s, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) =1.85 (d, J = 12.7 Hz, 2H); 1.96 (d, J = 12.2 Hz, 2H); 2.58 (s, 3H); 3.37 to 3.58 (m, 2 H); 4.54 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 5.29 (bs, 2H); 5.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.41 (td, J = 8.4 and 2.9 Hz, 1H); 6.57 (dd, J = 11.2 and 2.9 Hz, 1H); 7.05 (dd, J = 8.4 and 1.8 Hz, 1H); 7.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 7.33 (dd, J = 8.6 and 6.4 Hz, 1H); 7.50 to 7.67 (m, 3H); 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 9.73 (s, 1H). - Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) =
0.88 ; [M+H]+ : m/z = 499; [M-H]- : m/z = 497.0.88; [M + H] + : m / z = 499; [MH] -: m / z = 497.
Etape 6 : Dans 2 réacteurs micro-ondes de 2OmL, on charge respectivement sous argon 120mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 1 -[4-cyano-3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4- carboxylique obtenu selon l'étape précédente dans 12ml_ d'acide acétique glacial. Après 30 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 115°C pendant 1 heure sous agitation. Après refroidissement, on regroupe les 2 réactions, dilue le milieu réactionnel avec 4OmL de méthanol et rajoute 5mL de soude 1 M. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, on évapore à sec sous vide et reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau distillée puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est trituré dans de l'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé avec de l'oxyde d'isopropyle et séché sous vide. On obtient 214mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1 -yl]-2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)- benzonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 6: In 2 micro-wave reactors of 20 ml, 120 mg of (2-amino-4-fluoro-phenyl) -amide of 1 - [4-cyano-3- (4- hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -3-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid obtained according to the previous step in 12 ml of glacial acetic acid. After stirring for 30 seconds at room temperature, the reaction medium is heated at 115 ° C. for 1 hour with stirring. After cooling, the two reactions are combined, the reaction medium is diluted with 40 ml of methanol and 5 ml of 1 M sodium hydroxide are added. After stirring for 30 minutes at room temperature, it is evaporated to dryness under vacuum and the residue is taken up in acetate. ethyl. The organic phase is washed with distilled water and then with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is triturated in isopropyl ether, filtered, washed with isopropyl ether and dried under vacuum. 214 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -3-methylindazol-1-yl] -2- (4-hydroxy-cyclohexylamino) benzonitrile are obtained in the form of a solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.21 à 1.50 (m, 4 H); 1.86 (d, J=13.9 Hz, 2 H); 1.96 (d, J=11.0 Hz, 2 H); 2.47 (s, 3 H); 3.37 à 3.58 (m, 2 H); 4.59 (d, J=4.4 Hz, 1 H); 5.94 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.01 à 7.20 (m, 3 H); 7.34 à 7.83 (m, 5 H); 8.01 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 13.09 (s large, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.21 to 1.50 (m, 4H); 1.86 (d, J = 13.9 Hz, 2H); 1.96 (d, J = 11.0 Hz, 2H); 2.47 (s, 3H); 3.37 to 3.58 (m, 2H); 4.59 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 5.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.01 to 7.20 (m, 3H); 7.34 to 7.83 (m, 5H); 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 13.09 (s wide, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 3.67 ; [M+H]+ : m/z = 481 ; [M-H]- : m/z = 479.- Mass spectrum (LC / MS method B): Retention time Tr (min) = 3.67; [M + H] + : m / z = 481; [MH] -: m / z = 479.
Etape 7 : Dans un ballon de 5OmL à température ambiante sous argon à un mélange de 212mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1 -yl]- 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 3,5mL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 7mL d'éthanol puisStep 7: In a 50 ml flask at room temperature under argon with a mixture of 212 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -3-methylindazol-1-yl] 2- (Frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -benzonitrile obtained according to the preceding step in 3,5 ml of dimethylsulfoxide, 7 ml of ethanol are then successively added;
0,89mL de soude 1 M enfin 0,85mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,75 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 10OmL d'eau distillée. On extrait 2 fois avec 20OmL d'acétate d'éthyle après saturation de la phase aqueuse par du chlorure de sodium solide, et les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 10OmL d'eau distillée, puis par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est trituré dans de l'oxyde d'isopropyle, filtré et lavé avec 1OmL d'oxyde d'isopropyle. On obtient 210mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1 -yl]-2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)- benzamide sous forme d'un solide ambre dont les caractéristiques sont les suivantes :0.89mL of sodium hydroxide 1M finally 0.85mL of hydrogen peroxide at 30%. After stirring at room temperature for 0.75 hour, the reaction medium is diluted with 10OmL of distilled water. Extracted twice with 20OmL of ethyl acetate after saturation of the aqueous phase with solid sodium chloride, and the combined organic phases are washed with 2 times 10OmL of distilled water, then with a saturated solution of sodium chloride. dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is triturated in isopropyl ether, filtered and washed with 10 mL of isopropyl ether. 210 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -3-methylindazol-1-yl] -2- (4-hydroxy-cyclohexylamino) -benzamide is obtained in the form of an amber solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.20 à 1.43 (m, 4 H); 1.78 à 1.89 (m, 2 H); 2.00 à 2.07 (m, 2 H); 2.49 (s masqué, 3 H); 3.34 à 3.45 (m, 1 H); 3.45 à 3.57 (m, 1 H); 4.53 (d, J=3.9 Hz, 1 H); 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 6.98 (s, 1 H); 7.02 à 7.30 (m, 2 H); 7.38 (s large, 1 H); 7.56 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 7.57 à 7.61 (m, 1 H); 7.64 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.82 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.89 (s large, 1 H); 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.49 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 13.02 (s large, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.20 to 1.43 (m, 4H); 1.78 to 1.89 (m, 2H); 2.00 to 2.07 (m, 2H); 2.49 (s masked, 3H); 3.34 to 3.45 (m, 1H); 3.45 to 3.57 (m, 1H); 4.53 (d, J = 3.9 Hz, 1H); 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.98 (s, 1H); 7.02 to 7.30 (m, 2H); 7.38 (bs, 1H); 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.57 to 7.61 (m, 1H); 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.89 (bs, 1H); 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 13.02 (s wide, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.67; [M+H]+ : m/z = 499 ; [M-H]- : m/z = 497.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.67; [M + H] + : m / z = 499; [MH] -: m / z = 497.
Exemple 13: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol- 1 -yl]-2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-benzamide.Example 13 Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -3-methylindazol-1-yl] -2- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) benzamide.
Etape 1 : Dans un ballon de 25OmL on chauffe sous argon à 900C pendant 3,5 heures un mélange de 2,0g d'ester de méthyle de l'acide 1 -(3-bromo-4-cyano- phényl)-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 12, de 963mg de 1 -amino-2-méthylpropan-2-ol, de 5,28g de carbonate de césium, de 375mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 121 mg d'acétate de palladium dans 15OmL de dioxanne. Le milieu réactionnel après refroidissement est dilué avec 20OmL d'acétate d'éthyle et filtré sur clarcel. Le filtrat est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (40 : 60 v/v). On obtient 1 ,4g d'ester de méthyle de l'acide 1 -[4-cyano-3-(2-hydroxy-2- méthyl-propylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 1: In a 25OmL flask, a mixture of 2.0 g of 1 - (3-bromo-4-cyano-phenyl) methyl ester is heated under argon at 90 ° C. for 3.5 hours. 3-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid obtained according to step 2 of example 12, 963 mg of 1-amino-2-methylpropan-2-ol, of 5.28 g of cesium carbonate, of 375 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene and 121 mg of palladium acetate in 15OmL of dioxane. The reaction medium after cooling is diluted with 20OmL of ethyl acetate and filtered clarcel. The filtrate is evaporated to dryness under vacuum and the residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (40: 60 v / v). 1.4 g of methyl ester of 1 - [4-cyano-3- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -phenyl] -3-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid are obtained in the form of a solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.20 (s, 6 H); 2.65 (s, 3 H); 3.20 (d, J=5.6 Hz, 2 H); 3.95 (s, 3 H); 4.79 (s, 1 H); 5.80 (t, J=5.6 Hz, 1 H); 7.02 (dd, J=1.9 et 8.5 Hz, 1 H); 7.19 (d, J=1.9 Hz, 1 H); 7.58 (dd, J=7.3 et 8.6 Hz, 1 H); 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1 H); 7.74 (dd, J=0.7 et 7.3 Hz, 1 H); 8.12 (dd, J=0.7 et 8.6 Hz, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.20 (s, 6H); 2.65 (s, 3H); 3.20 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.79 (s, 1H); 5.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 7.02 (dd, J = 1.9 and 8.5 Hz, 1H); 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H); 7.58 (dd, J = 7.3 and 8.6 Hz, 1H); 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.74 (dd, J = 0.7 and 7.3 Hz, 1H); 8.12 (dd, J = 0.7 and 8.6 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.02; [M+H]+ : m/z = 379 ; [M-H]- : m/z = 377.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 1.02; [M + H] + : m / z = 379; [MH] -: m / z = 377.
Etape 2 : Dans un ballon de 25OmL on agite pendant 4 heures à température ambiante sous argon, 1 ,39g d'ester de méthyle de l'acide 1 -[4-cyano-Step 2: In a flask of 25OmL is stirred for 4 hours at room temperature under argon, 1.39 g of methyl ester of 1 - [4-cyano-
3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente dissout dans un mélange de 3OmL de dioxanne, de 18mL de méthanol et de 10,2mL d'eau distillée avec 11 ,25mL de soude 1 M. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu repris par 5OmL d'eau distillée est acidifié avec 2OmL d'acide chlorhydrique 1 N. La phase aqueuse est extraite avec 20OmL d'acétate d'éthyle et la phase organique lavée avec 2 fois3- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -phenyl] -3-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid obtained according to the preceding step dissolved in a mixture of 30 mL of dioxane, 18 mL of methanol and 10.2 ml of distilled water with 11.25 ml of 1 M sodium hydroxide. The reaction medium is evaporated to dryness under vacuum and the residue taken up in 50 ml of distilled water is acidified with 20 ml of 1N hydrochloric acid. The aqueous phase is extracted with 20OmL of ethyl acetate and the organic phase washed with 2 times
5OmL d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium est évaporée à sec sous vide.50 ml of distilled water, dried over magnesium sulphate, is evaporated to dryness under vacuum.
On obtient 1 ,3g d'acide 1-[4-cyano-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-phényl]-3- méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :1.3 g of 1- [4-cyano-3- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -phenyl] -3-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid are obtained in the form of a solid. whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.20 (s, 6 H); 2.68 (s, 3 H); 3.20 (d, J=5.5 Hz, 2 H); 4.79 (s, 1 H); 5.78 (t, J=5.5 Hz, 1 H); 7.03 (dd, J= 1.9 et 8.4 Hz, 1 H); 7.19 (d, J=1.9 Hz, 1 H); 7.56 (dd, J=7.2 et 8.5 Hz, 1 H); 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1 H); 7.71 (d, J=7.2 Hz, 1 H); 8.07 (d, J=8.5 Hz, 1 H); 13.28 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.80; [M+H]+ : m/z = 365 ; [M-H]- : m/z = 363.1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.20 (s, 6H); 2.68 (s, 3H); 3.20 (d, J = 5.5 Hz, 2H); 4.79 (s, 1H); 5.78 (t, J = 5.5 Hz, 1H); 7.03 (dd, J = 1.9 and 8.4 Hz, 1H); 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H); 7.56 (dd, J = 7.2 and 8.5 Hz, 1H); 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 13.28 (broad s, 1H). - Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.80; [M + H] + : m / z = 365; [MH] -: m / z = 363.
Etape 3 : Dans un ballon de 25OmL on agite pendant 1 nuit à température ambiante sous atmosphère d'argon un mélange de 1 ,3g d'acide 1-[4-cyano-3-(2- hydroxy-2-méthyl-propylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, de 472mg de 4-fluoro-o-phénylènediamine, de 1 ,287g de tétrafluoroborate de o-((éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino)- N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU) et de 685μl_ de diisopropyléthylamine dans 15OmL de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est repris par 20OmL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 2 fois 5OmL d'eau distillée, avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (80 : 20 v/v). On obtient 1 ,33g de (2-amino-4- fluoro-phényl)-amide de l'acide 1 -[4-cyano-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)- phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 3: In a 25 ml flask, a mixture of 1.3 g of 1- [4-cyano-3- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) acid is stirred overnight at room temperature under an argon atmosphere. -phenyl] -3-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid obtained according to the previous step, 472 mg of 4-fluoro-o-phenylenediamine, of 1.287 g of o - ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) tetrafluoroborate) - N, N, N ', N'-tetramethyluronium (TOTU) and 685μl of diisopropylethylamine in 15OmL of anhydrous dimethylformamide. The reaction medium is evaporated to dryness under vacuum and the residue is taken up in 20OmL of ethyl acetate. The organic phase is washed with twice 500 ml of distilled water, with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (80: 20 v / v). 1.33 g of (1-[4-cyano-3- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) phenyl] -3-methyl (1-amino-4-fluoro-phenyl) -amide are obtained. H-indazole-4-carboxylic acid in the form of a solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.21 (s, 6 H); 2.58 (s, 3 H); 3.21 (d, J=5.6 Hz, 2 H); 4.80 (s, 1 H); 5.29 (s large, 2 H); 5.79 (t, J=5.6 Hz, 1 H); 6.41 (td, J=2.8 et 8.5 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=2.8 et 11.1 Hz, 1 H); 7.06 (dd, J= 1.8 et 8.4 Hz, 1 H); 7.21 (d, J=1.8 Hz, 1 H); 7.33 (dd, J=6.4 et 8.8 Hz, 1 H); 7.53 à 7.62 (m, 2 H); 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1 H); 8.03 (dd, J=1.5 et 7.8 Hz, 1 H); 9.73 (s, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.21 (s, 6H); 2.58 (s, 3H); 3.21 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 4.80 (s, 1H); 5.29 (bs, 2H); 5.79 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 6.41 (td, J = 2.8 and 8.5 Hz, 1H); 6.57 (dd, J = 2.8 and 11.1 Hz, 1H); 7.06 (dd, J = 1.8 and 8.4 Hz, 1H); 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.33 (dd, J = 6.4 and 8.8 Hz, 1H); 7.53 to 7.62 (m, 2H); 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.03 (dd, J = 1.5 and 7.8 Hz, 1H); 9.73 (s, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.90; [M+H]+ : m/z = 473 ; [M-H]- : m/z = 471.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.90; [M + H] + : m / z = 473; [MH] -: m / z = 471.
Etape 4 : Dans 10 réacteurs micro-ondes de 2OmL, on charge respectivement sous argon 114mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 1 -[4-cyano-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4- carboxylique obtenu selon l'étape précédente dans 13mL d'acide acétique glacial. Après 30 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 115°C pendant 45 minutes sous agitation. Après refroidissement, on regroupe les 10 réactions et évapore à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (70 : 30 v/v). On obtient 966mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-nnéthyl-indazol-1 -yl]-2-(2-hydroxy-2-nnéthyl-propylannino)- benzonithle sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.21 (s, 6 H); 2.49 (s, 3Step 4: In 10 micro-wave reactors of 200 ml, 114 mg of (2-amino-4-fluoro-phenyl) -amide of 1 - [4-cyano-3- (2-hydroxy) 2-methyl-propylamino) -phenyl] -3-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid obtained according to the previous step in 13 mL of glacial acetic acid. After stirring for 30 seconds at room temperature, the reaction medium is heated at 115 ° C. for 45 minutes with stirring. After cooling, the reactions are combined and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (70: 30 v / v). 966 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -3-methyl-indazol-1-yl] -2- (2-hydroxy-2-methyl-propylannino) benzonithyl are obtained. in the form of a solid whose characteristics are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.21 (s, 6H); 2.49 (s, 3
H); 3.22 (d, J=5.6 Hz, 2 H); 4.80 (s, 1 H); 5.80 (t, J=5.6 Hz, 1 H); 7.08 (dd, J= 1.9 et 8.5 Hz, 1 H); 7.10 à 7.16 (m, 1 H); 7.24 (d, J=1.9H); 3.22 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 4.80 (s, 1H); 5.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 7.08 (dd, J = 1.9 and 8.5 Hz, 1H); 7.10 to 7.16 (m, 1H); 7.24 (d, J = 1.9
Hz, 1 H); 7.41 à 7.50 (m, 1 H); 7.58 (d, J=7.2 Hz, 1 H); 7.62 à 7.70 (m, 3 H); 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1 H); 13.04 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) =Hz, 1H); 7.41 to 7.50 (m, 1H); 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.62 to 7.70 (m, 3H); 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 13.04 (broad s, 1 H). - Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) =
0.86; [M+H]+ : m/z = 455 ; [M-H]- : m/z = 453.0.86; [M + H] + : m / z = 455; [MH] -: m / z = 453.
Etape 5 : Dans un ballon de 10OmL à température ambiante sous argon à un mélange de 955mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1- yl]-2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 2OmL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 2OmL d'éthanol puis 4,2mL de soude 1 M enfin 4,OmL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,75 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 10OmL d'eau distillée. On extrait 2 fois avec 25OmL d'acétate d'éthyle après saturation de la phase aqueuse par du chlorure de sodium solide, et les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 10OmL d'eau distillée, puis par 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (10 : 90 v/v). On obtient 834mg de 4-[4-(6-fluoro- 1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1 -yl]-2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)- benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 5: In a 10OmL flask at room temperature under argon with a mixture of 955 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -3-methylindazol-1-yl] 2- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -benzonitrile obtained according to the preceding step in 20 ml of dimethylsulphoxide, 20 ml of ethanol are added successively, followed by 4.2 ml of 1 M sodium hydroxide solution and 4 ml of hydrogen peroxide at 30%. After stirring at room temperature for 0.75 hour, the reaction medium is diluted with 10OmL of distilled water. Extracted twice with 25OmL of ethyl acetate after saturation of the aqueous phase with solid sodium chloride, and the combined organic phases are washed with 2 times 10OmL of distilled water, then with 50 mL of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a mixture of methanol and dichloromethane (10: 90 v / v). 834 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -3-methylindazol-1-yl] -2- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -benzamide are obtained. in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.21 (s, 6 H); 2.50 (s, 3 H); 3.10 (d, J=5.1 Hz, 2 H); 4.57 (s, 1 H); 6.88 (dd, J=2.0 et 8.5 Hz, 1 H); 6.98 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.08 à 7.17 (m, 1 H); 7.46 (s large, 1 H); 7.55 (d, J=7.2 Hz, 1 H); 7.63 (dd, J=7.2 et 8.4 Hz, 1 H); 7.64 (s large, 1 H); 7.72 à 7.99 (m, 2 H); 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1 H); 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1 H); 8.64 (t, J=5.1 Hz, 1 H); 13.03 (s large, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.21 (s, 6H); 2.50 (s, 3H); 3.10 (d, J = 5.1 Hz, 2H); 4.57 (s, 1H); 6.88 (dd, J = 2.0 and 8.5 Hz, 1H); 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.08 to 7.17 (m, 1H); 7.46 (bs, 1H); 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.63 (dd, J = 7.2 and 8.4 Hz, 1H); 7.64 (bs, 1H); 7.72 to 7.99 (m, 2H); 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.64 (t, J = 5.1 Hz, 1H); 13.03 (s wide, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.71 ; [M+H]+ : m/z = 473 ; [M-H]- : m/z = 471.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.71; [M + H] + : m / z = 473; [MH] -: m / z = 471.
Exemple 14: Synthèse du 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-[exo-(7- oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)amino]-benzamide.Example 14 Synthesis of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- [exo- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) amino ] -benzamide.
Etape 1 : L'ester de benzyle de l'acide exo-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)- carbamique est préparé en opérant comme décrit par P. Spurr et coll, WO2008/0154043 pour la synthèse de l'ester éthylique de l'acide exo-(7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-carbamique, en remplaçant l'éthanol par de l'alcool benzylique lors de la réaction de Curtius utilisée à la dernière étape. On obtient ainsi 3,21g d'ester de benzyle de l'acide exo-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)- carbamique sous forme d'une huile épaisse jaune foncé dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 1: The benzyl ester of exo- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) carbamic acid is prepared by operating as described by P. Spurr et al., WO2008 / 0154043 for the synthesis of exo- (7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl) -carbamic acid ethyl ester, replacing ethanol with benzyl alcohol in the Curtius reaction used in the last step. 3.25 g of benzyl ester of exo- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) -carbamic acid are thus obtained in the form of a dark yellow thick oil whose characteristics are the following: following:
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 3.42 ; [M+H]+ : m/z =248.- Mass spectrum (LC / MS method B): Retention time Tr (min) = 3.42; [M + H] + : m / z = 248.
Etape 2 : Dans un autoclave, on charge successivement 3,81g d'ester de benzyle de l'acide exo-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-carbamique obtenu selon l'étape précédente, 0,82g de palladium sur charbon à 10% et 40mLd'éthanol, puis le milieu réactionnel est hydrogéné sous 2 bars à 25°C pendant 16 h sous agitation. Le mélange est ensuite filtré sur clarcel et le solide est lavé à l'éthanol. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite et le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 28% (55 : 6 : 1 v/v/v). On obtient ainsi 647mg de 2-exo-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-ylamine, sous forme d'un liquide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.11 ; [M+H]+ m/z = 114.Step 2: In an autoclave, 3.81 g of benzyl ester of exo- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) -carbamic acid, obtained according to the preceding step, are successively charged with 0.82 g of palladium on carbon at 10% and 40 ml of ethanol, then the reaction medium is hydrogenated under 2 bar at 25 ° C. for 16 h with stirring. The mixture is then filtered on clarcel and the solid is washed with ethanol. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure and the residue obtained is chromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of chloroform, methanol and ammonia at 28% (55: 6: 1 v / v / v). There is thus obtained 647 mg of 2-exo-7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-ylamine, in the form of a yellow liquid, the characteristics of which are as follows: - Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.11; [M + H] + m / z = 114.
Etape 3 : A une solution de 456mg de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3- yl-indazol-1-yl)-benzonithle, obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1 , dans 25ml_ de dioxanne sous argon, on ajoute successivement une solution de 235mg de 2-exo- 7-oxabicyclo[2.2.1]heptanamine dans 1 OmL de dioxanne, 72mg de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, 23mg d'acétate de palladium (II) et 1.02g de carbonate de césium. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 900C sous agitation et sous argon pendant 24 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec 20OmL d'acétate d'éthyle puis filtré sur clarcel. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange d'éthanol et de dichlorométhane (3 : 97 v/v). Les fractions pures sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite et le résidu est trituré dans le diisopropyl éther. On obtient ainsi un premier lot de 88mg d'une poudre blanche. Les fractions impures sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est repurifié par chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de d'acétonitrile et de dichlorométhane (10 : 90 v/v). Les fractions pures sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite et le résidu est trituré dans le diisopropyl éther. On obtient ainsi un deuxième lot de produit sous forme d'une poudre blanche. Les deux lots sont réunis et l'on obtient ainsi 260mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-[exo-(7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)amino]-benzonitrile, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - Point de fusion (Kofler) = 213-15°C.Step 3: To a solution of 456 mg of 2-bromo-4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzonitrile, obtained according to Step 3 of Example 1, in 25 ml of dioxane under argon is successively added a solution of 235 mg of 2-exo- 7-oxabicyclo [2.2.1] heptanamine in 1 μl of dioxane, 72 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, 23mg of palladium (II) acetate and 1.02g of cesium carbonate. The reaction medium is then heated at 90 ° C. with stirring and under argon for 24 hours. After cooling, the reaction mixture is diluted with 20OmL of ethyl acetate and then filtered on clarcel. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The crude residue obtained is chromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of ethanol and dichloromethane (3: 97 v / v). The pure fractions are combined and then concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is triturated in diisopropyl ether. This gives a first batch of 88 mg of a white powder. The impure fractions are combined and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is repurified by chromatography on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of acetonitrile and dichloromethane (10: 90 v / v). The pure fractions are combined and then concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is triturated in diisopropyl ether. A second batch of product is thus obtained in the form of a white powder. The two batches are combined to give 260 mg of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- [exo- (7-oxabicyclo [2.2.1. ] hept-2-yl) amino] -benzonitrile, in the form of a white powder whose characteristics are as follows: - Melting point (Kofler) = 213-15 ° C.
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.13; [M+H]+ : m/z = 472.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 1.13; [M + H] +: m / z = 472.
Etape 4 : A une suspension de 260mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1 -yl)-2-[exo-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)amino]-benzonithle obtenu selon l'étape précédente dans 6,8mL d'éthanol absolu sous argon, on ajoute successivement 2,8mL de diméthylsulfoxyde, 1 ,1 mLd'une solution aqueuse de soude 1 N, puis 1 ,OmL d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 30%. Le mélange réactionnel est ensuite agité à 25°C pendant 15 minutes, puis il est versé dans 2OmL d'eau. Après extraction avec 3 fois 25ml_ d'acétate d'éthyle, les extraits organiques sont réunis, lavés avec une solution de saumure saturée, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange d'éthanol et de dichlorométhane (3 : 97 v/v). Les fractions pures sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi un premier lot de 75mg de solide blanc. Les fractions impures sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est repurifié par chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange d'éthanol et de dichlorométhane (3 : 97 v/v). Les fractions pures sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi un deuxième lot de produit sous forme d'une poudre blanche. Les deux lots sont réunis, triturés dans le diisopropyl éther, filtrés, lavés au diisopropyl éther et essorés. Après séchage sous pression réduite à 400C, on obtient 223mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-[exo-(7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)amino]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 4: To a suspension of 260 mg 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- [exo- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2 -yl) amino] -benzonitrile obtained according to the preceding step in 6.8 ml of absolute ethanol under argon, 2.8 ml of dimethylsulfoxide, 1.1 ml of an aqueous solution of 1 N sodium hydroxide and then 1 ml are added successively. 30% aqueous solution of hydrogen peroxide. The The reaction mixture is then stirred at 25 ° C. for 15 minutes and then poured into 20 ml of water. After extraction with 3 times 25 ml of ethyl acetate, the organic extracts are combined, washed with a saturated brine solution, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of ethanol and dichloromethane (3: 97 v / v). The pure fractions are combined and then concentrated to dryness under reduced pressure. This gives a first batch of 75 mg of white solid. The impure fractions are combined and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is repurified by chromatography on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of ethanol and dichloromethane (3: 97 v / v). The pure fractions are combined and then concentrated to dryness under reduced pressure. A second batch of product is thus obtained in the form of a white powder. The two batches are combined, triturated in diisopropyl ether, filtered, washed with diisopropyl ether and drained. After drying under reduced pressure at 40 ° C., 223 mg of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- [exo- (7-oxabicyclo [2.2. 1] hept-2-yl) amino] -benzamide, in the form of a white powder whose characteristics are as follows:
- Point de fusion (Kofler) = 170-20C - Spectre RMN 1 H (400MHz, en ppm, DMSO-d6) : 1.36 à 1.64 (m, 5 H); 2.10 (dd, J=7.5 et 12.3 Hz, 1 H); 2.15 (s, 3 H); 3.68 (td, J=2.6 et 6.9 Hz, 1 H); 4.40 (d, J=4.6 Hz, 1 H); 4.61 (t, J=4.4 Hz, 1 H); 6.91 à 6.97 (m, 2 H); 7.21 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.63 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.71 (dd, J=7.1 et 8.1 Hz, 1 H); 7.81 à 7.88 (m, 2 H); 7.90 (s large, 1 H); 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.10 à 8.16 (m, 2 H); 8.47 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 8.53 (s, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.99;Melting point (Kofler) = 170-2 ° C. - 1 H NMR spectrum (400 MHz, in ppm, DMSO-d6): 1.36 to 1.64 (m, 5H); 2.10 (dd, J = 7.5 and 12.3 Hz, 1H); 2.15 (s, 3H); 3.68 (td, J = 2.6 and 6.9 Hz, 1H); 4.40 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 4.61 (t, J = 4.4 Hz, 1H); 6.91 to 6.97 (m, 2H); 7.21 (bs, 1H); 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.71 (dd, J = 7.1 and 8.1 Hz, 1H); 7.81 to 7.88 (m, 2H); 7.90 (brs, 1H); 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.10 to 8.16 (m, 2H); 8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 8.53 (s, 1H); 9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H). - Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.99;
[M+H]+ : m/z = 490.[M + H] +: m / z = 490.
Exemple 15: Synthèse du 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(1 ,2,2,6,6- pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-benzamide. Example 15 Synthesis of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- (1, 2,2,6,6-pentamethyl-piperidin-4-ylamino) -benzamide .
Etape 1 : Dans un tricol de 5OmL on chauffe sous argon à 900C pendant 2,5 heures, un mélange de 250mg de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1 -yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1 , de 170mg de A- amino-1 ,2,2,6,6-pentaméthylpipéridine, de 489mg de carbonate de césium, de 35mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 11 mg d'acétate de palladium dans 16ml_ de dioxanne. Le milieu réactionnel est versé sur 5OmL d'eau distillée et extrait avec 3 fois 3OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 3OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'ammoniac 7M dans le méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 230mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl- pipéridin-4-ylamino)-benzonithle, sous forme d'une meringue beige utilisée sans autre caractérisation à l'étape suivante.Step 1: In a tricolor of 50 ml, a mixture of 250 mg of 2-bromo-4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -indazol-1 is heated under argon at 90 ° C. for 2.5 hours. yl) -benzonitrile obtained according to step 3 of Example 1, 170 mg of A-amino-1, 2,2,6,6-pentamethylpiperidine, 489 mg of cesium carbonate, 35 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene and 11 mg of palladium acetate in 16 ml of dioxane. The reaction medium is poured into 50 ml of distilled water and extracted with 3 times 30 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with 30 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m) eluting with a mixture of 7M ammonia in methanol and dichloromethane (5: 95 v / v). 230 mg of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- (1, 2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-ylamino) benzonithl are obtained, in the form of a beige meringue used without further characterization in the next step.
Etape 2 : Dans un monocol de 10OmL à température ambiante sous argon, à un mélange de 230mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(1 ,2,2,6,6- pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-benzonithle obtenu selon l'étape précédente dans 3mL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 5mL d'éthanol puis 0,87mL de soude 1 M enfin 0,8mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 2 heures, on dilue le milieu réactionnel avec 10OmL d'eau distillée. Après extraction avec 3 fois 5OmL d'acétate d'éthyle, les phases organiques regroupées sont lavées avec 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'ammoniac 7M dans le méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 47mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(1 ,2,2,6,6- pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-benzamide sous forme d'un solide blanc amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: In a monocol of 10OmL at room temperature under argon, to a mixture of 230 mg of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- (1, 2.2 , 6,6-pentamethyl-piperidin-4-ylamino) -benzonithl obtained according to the preceding step in 3 ml of dimethylsulfoxide, 5 ml of ethanol are added successively, followed by 0.87 ml of sodium hydroxide 1 M and finally 0.8 ml of hydrogen peroxide at room temperature. 30%. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction medium is diluted with 10OmL of distilled water. After extraction with 3 times 50 ml of ethyl acetate, the combined organic phases are washed with 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m) eluting with a mixture of 7M ammonia in methanol and dichloromethane (5: 95 v / v). 47 mg of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- (1, 2,2,6,6-) are obtained. pentamethyl-piperidin-4-ylamino) -benzamide as an amorphous white solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.10 (s, 6 H); 1.13 (s, 61 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.10 (s, 6H); 1.13 (s, 6
H); 1.28 (t, J=12.1 Hz, 2 H); 1.98 (dd, J=2.7 et 12.2 Hz, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 2.20 (s, 3 H); 3.64 à 3.79 (m, 1 H); 6.93 (dd, J=2.0 et 8.4 Hz, 1 H); 7.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H);H); 1.28 (t, J = 12.1 Hz, 2H); 1.98 (dd, J = 2.7 and 12.2 Hz, 2H); 2.14 (s, 3H); 2.20 (s, 3H); 3.64 to 3.79 (m, 1H); 6.93 (dd, J = 2.0 and 8.4 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H);
7.18 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=IA Hz, 1 H); 7.60 (dd, J=IA et 8.6 Hz, 1 H); 7.66 à7.18 (bs, 1H); 7.29 (d, J = IA Hz, 1H); 7.60 (dd, J = IA and 8.6 Hz, 1H); 7.66 to
7.75 (m, 1 H); 7.80 à 7.88 (m, 2 H); 7.92 (s large, 1 H); 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1 H);7.75 (m, 1H); 7.80 to 7.88 (m, 2H); 7.92 (bs, 1H); 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H);
8.13 (t, J=7.1 Hz, 2 H); 8.40 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 8.54 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.06 (d,8.13 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 8.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 9.06 (d,
J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) =J = 2.2 Hz, 1H). - Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) =
0.76; [M+H]+ : m/z =547.0.76; [M + H] + : m / z = 547.
Exemple 16: Synthèse du 3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-(3-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-pyhdine-2-carboxamide.Example 16: Synthesis of 3- (Frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -5- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -pyhdine-2-carboxamide.
Etape 1 : Dans un tube-réacteur micro-onde de 2OmL, on charge 500mg de 2-cyano-3,5-difluoropyhdine, 493mg de frans-4-amino-cyclohexanol et 987mg de carbonate de potassium dans 7,5ml_ de diméthylsulfoxyde. On chauffe alors au micro-onde pendant 1 heure à 115°C. Le milieu réactionnel est coulé sur 10OmL d'eau et 10OmL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 5OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient après flash- chromatographie sur gel de silice (40-63μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50 : 50 v/v) en recueillant le premier produit élue, 309mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - CCM sur gel de silice : Rf = 0,20 (acétate d'éthyle/cyclohexane 50/50).Step 1: In a microwave reactor tube of 200 ml, 500 mg of 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 493 mg of frans-4-amino-cyclohexanol and 987 mg of potassium carbonate in 7.5 ml of dimethyl sulfoxide are charged. The mixture is then heated in the microwave for 1 hour at 115 ° C. The reaction medium is poured onto 10OmL of water and 10OmL of ethyl acetate. The aqueous phase is re-extracted twice with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. After flash chromatography on silica gel (40-63 μm), eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (50:50 v / v), collecting the first product eluted, 309 mg of 2-cyano- 5-fluoro-3- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -pyridine in the form of a white powder, the characteristics of which are as follows: TLC on silica gel: Rf = 0.20 (50/50 ethyl acetate / cyclohexane).
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.20 à 1.47 (m, 4 H); 1.75 à 1.89 (m, 4 H); 3.32 à 3.45 (m, 2 H); 4.54 (d, J=4.4 Hz, 1 H); 6.23 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.30 (dd, J=12.1 et 2.3 Hz, 1 H); 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1 H). Etape 2 : Dans un tricol de 5OmL sous atmosphère d'argon, on dissous1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.20 to 1.47 (m, 4H); 1.75 to 1.89 (m, 4H); 3.32 to 3.45 (m, 2H); 4.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 6.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.30 (dd, J = 12.1 and 2.3 Hz, 1H); 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H). Step 2: In a tricolor of 5OmL under an argon atmosphere, dissolve
150mg de 3-(3-méthyl-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape 2 de l'exemple 1 dans 1OmL de diméthylformamide. On ajoute alors 35mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à température ambiante puis 30 minutes à 500C. On ajoute à 500C, 150mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(frans-4- hydroxy-cyclohexylamino)-pyhdine obtenue selon l'étape précédente, et on chauffe à 80°C pendant 1 ,5 heure. Le milieu réactionnel est coulé sur 5OmL d'eau et 5OmL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 280mg d'un mélange contenant très majoritairement du 3-(frans-4-hydroxy-cyclohex-1 - ylamino)-5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]-pyhdin-2-carbonithle sous forme d'une poudre beige utilisée telle quelle à l'étape suivante.150 mg of 3- (3-methyl-1H-indazol-4-yl) quinoline obtained according to step 2 of example 1 in 10 ml of dimethylformamide. 35 mg of 60% sodium hydride in oil are then added and the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature and then for 30 minutes at 50 ° C. 150 mg of 2-cyano-5-fluoro are added at 50 ° C. 3- (Frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -pyhdine obtained according to the preceding step, and heating at 80 ° C for 1.5 hours. The reaction medium is poured onto 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is re-extracted twice with 25 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 280 mg of a mixture containing, for the most part, 3- (trans-4-hydroxy-cyclohex-1-ylamino) -5- [3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl] are obtained. pyhdin-2-carbonithle in the form of a beige powder used as it is in the next step.
Etape 3 : On dissous 280mg de 3-(frans-4-hydroxy-cyclohex-1 -ylamino)-5- [3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl]-pyhdin-2-carbonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 3mL de diméthylsulfoxyde et 7,5mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 1 ,16mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium et 1 ,06mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 5 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé sur 10OmL d'eau et 10OmL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 3 fois avec 25mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient après flash-chromatographie sur gel de silice (40-63μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95 : 5 v/v), 156mg de 3-(trans-4- hydroxy-cyclohexyl)-amino]-5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]-pyridin-2- carboxamide sous forme d'une poudre jaune-pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.20 à 1.45 (m, 4 H); 1.84 (d, J=10.8 Hz, 2 H); 2.03 (d, J=10.8 Hz, 2 H); 2.16 (s, 3 H); 3.46 à 3.56 (m, 2 H); 4.55 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 7.33 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.46 (d, J=2.0 Hz, 2 H); 7.61 à 7.75 (m, 2 H); 7.86 (ddd, J=1.5 et 6.9 et 8.5 Hz, 1 H); 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.02 (s large, 1 H); 8.08 à 8.17 (m, 2 H); 8.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.4 Hz, 1 H).Step 3: 280 mg of 3- (Frans-4-hydroxy-cyclohex-1-ylamino) -5- [3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl] -pyhdin-2-carbonitrile are dissolved obtained according to the preceding step in 3 ml of dimethylsulfoxide and 7.5 ml of ethanol, then 1.16 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide and 1.06 ml of a 30% aqueous solution of water are added successively. hydrogen peroxide. After stirring for 5 minutes at ambient temperature, the reaction medium is poured onto 10OmL of water and 10OmL of ethyl acetate. The aqueous phase is re-extracted 3 times with 25 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. After flash chromatography on silica gel (40-63 μm), eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95: 5 v / v), 156 mg of 3- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -amino ] -5- [3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl] pyridin-2-carboxamide as a pale yellow powder whose characteristics are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.20 to 1.45 (m, 4H); 1.84 (d, J = 10.8 Hz, 2H); 2.03 (d, J = 10.8 Hz, 2H); 2.16 (s, 3H); 3.46-3.56 (m, 2H); 4.55 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 2H); 7.61 to 7.75 (m, 2H); 7.86 (ddd, J = 1.5 and 6.9 and 8.5 Hz, 1H); 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.02 (bs, 1H); 8.08 to 8.17 (m, 2H); 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 9.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 3.93; [M+H]+ : m/z = 493 ; [M-H]- + HCOOH : m/z = 537.- Mass spectrum (LC / MS method B): Retention time Tr (min) = 3.93; [M + H] + : m / z = 493; [MH] + HCOOH: m / z = 537.
Exemple 17: Synthèse du 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]-3-(1 , 2,2,6,6- pentaméthyl-pipéridin-1 -ylamino)-pyridin-2-carboxamide.Example 17 Synthesis of 5- [3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl] -3- (1,2,2,6,6-pentamethyl-piperidin-1-ylamino) -pyridine -2-carboxamide.
Etape 1 : Dans un tube-réacteur micro-onde de 2OmL, on charge 682mg de 2-cyano-3,5-difluoropyhdine, 995mg de 4-amino-1 ,2,2,6,6-pentaméthylpipéhdine et 1 ,346g de carbonate de potassium dans 1 OmL de diméthylsulfoxyde. On chauffe alors au micro-onde pendant 1 heure à 115°C. Le milieu réactionnel est coulé sur 10OmL d'eau et 10OmL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est réextraite 2 fois avec 5OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient par flash-chromatographie sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque 4N (99 : 1 : 0,8 v/v/v) en recueillant le premier produit élue, 290mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(1 ,2,2,6,6- pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-pyridine sous forme d'une poudre écrue dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 1: In a microwave reactor tube of 20 ml, 682 mg of 2-cyano-3,5-difluoropyhdine, 995 mg of 4-amino-1,2,6,6-pentamethylpiperidine and 1.346 g of potassium carbonate in 1 L of dimethylsulfoxide. The mixture is then heated in the microwave for 1 hour at 115 ° C. The reaction medium is poured onto 10OmL of water and 10OmL of ethyl acetate. The aqueous phase is reextracted twice with 50 mL of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. It is obtained by flash chromatography on silica gel (15-40 .mu.m) eluting with a mixture of dichloromethane, methanol and 4N ammonia (99: 1: 0.8 v / v / v), collecting the first product eluted 290 mg of 2-cyano-5-fluoro-3- (1,2,2,6,6-pentamethyl-piperidin-4-ylamino) -pyridine in the form of an unbleached powder, the characteristics of which are as follows:
- Spectre de RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.07 (s, 6 H); 1.08 (s, 6 H); 1.46 (t, J=12.1 Hz, 2 H); 1.73 (dd, J=12.5 et 3.5 Hz, 2 H); 2.18 (s, 3 H); 3.70 à 3.82 (m, 1 H); 6.27 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 7.18 (dd, J= 11.8 et 2.4 Hz, 1 H); 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.07 (s, 6H); 1.08 (s, 6H); 1.46 (t, J = 12.1 Hz, 2H); 1.73 (dd, J = 12.5 and 3.5 Hz, 2H); 2.18 (s, 3H); 3.70 to 3.82 (m, 1H); 6.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.18 (dd, J = 11.8 and 2.4 Hz, 1H); 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
Etape2 : Dans un tricol de 5OmL sous atmosphère d'argon, on dissous 136mg de 3-(3-méthyl-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape 2 de l'exemple 1 dans 2,5ml_ de diméthylformamide. On ajoute 32mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et 1 mL de diméthylformamide et on agite pendant 30 minutes à température ambiante. On ajoute ensuite 168mg de 2-cyano-5-fluoro-3- (1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-1 -ylamino)-pyhdine obtenue selon l'étape précédente et on chauffe à 50-550C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est coulé sur 5OmL d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 5OmL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées 4 fois avec 5mL d'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 335mg d'un mélange contenant très majoritairement du 5-[3-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]-3-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-1 -ylamino)-pyridin-2- carbonitrile, sous forme d'une poudre jaune utilisée telle quelle à l'étape suivante.Step 2: In a tricolor of 50 ml under an argon atmosphere, 136 mg of 3- (3-methyl-1H-indazol-4-yl) -quinoline, obtained according to step 2 of example 1, are dissolved in 2.5 ml. of dimethylformamide. 32 mg of 60% sodium hydride in oil and 1 ml of dimethylformamide are added and the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature. Then added 168 mg of 2-cyano-5-fluoro-3- (1, 2,2,6,6-pentamethyl-piperidin-1-ylamino) -pyhdine obtained according to the previous step and heated to 50-55 0 C for 2 hours. The reaction medium is poured onto 50 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride and 50 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is re-extracted twice with 25 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed 4 times with 5 ml of water, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. 335 mg of a mixture containing very predominantly 5- [3-methyl-4-quinolin-3-ylindazol-1-yl] -3- (1, 2,2,6,6-pentamethylpiperidine) are thus obtained. 1 -ylamino) -pyridin-2-carbonitrile, in the form of a yellow powder used as it is in the next step.
Etape 3 : On dissous 307mg de 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]- 3-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-1-ylamino)-pyridin-2-carbonithle obtenu selon l'étape précédente dans 3mL de diméthylsulfoxyde et 3mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 0,89mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium et 0,87mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 6 heures d'agitation à température ambiante l'insoluble formé est essoré sur verre fritte puis lavé 4 fois avec 5mL d'eau. On obtient après flash-chromatographie sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac 7M dans le méthanol (95 : 5 v/v), 141 mg de 5-[3-méthyl-4-quinoléin- 3-yl-indazol-1 -yl]-3-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-1 -ylamino)-pyridin-2- carboxamide sous forme d'une poudre jaune-pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 3: 307 mg of 5- [3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl] -3- (1, 2,2,6,6-pentamethyl-piperidin-1-ylamino) is dissolved -pyridin-2-carbonithle obtained according to the preceding step in 3 ml of dimethylsulfoxide and 3 ml of ethanol, then 0.89 ml of a 1 M aqueous solution of sodium hydroxide and 0.87 ml of an aqueous solution are successively added; at 30% hydrogen peroxide. After stirring for 6 hours at room temperature, the insoluble material is filtered off on sintered glass and then washed 4 times with 5 ml of water. After flash chromatography on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of dichloromethane and 7M ammonia in methanol (95: 5 v / v), 141 mg of 5- [3-methyl-4 are obtained -quinolin-3-yl-indazol-1-yl] -3- (1, 2,2,6,6-pentamethyl-piperidin-1-ylamino) -pyridin-2-carboxamide as a pale yellow powder whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.11 (s, 6 H); 1.13 (s, 6 H); 1.30 (t, J= 11.9 Hz, 2 H); 1.98 (dd, J=2.1 et 11.9 Hz, 2 H); 2.15 (s, 3 H); 2.21 (s, 3 H); 3.75 à 3.88 (m, 1 H); 7.33 (d, J=IA Hz, 1 H); 7.47 (s large, 1 H); 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.63 (dd, J=7.2 et 8.4 Hz, 1 H); 7.68 à 7.74 (m, 1 H); 7.85 (ddd, J=: .3 et 7.0 et 8.5 Hz, 1 H); 7.98 à 8.05 (m, 2 H); 8.13 (t, J=7.0 Hz, 2 H); 8.24 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.60 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.11 (s, 6H); 1.13 (s, 6H); 1.30 (t, J = 11.9 Hz, 2H); 1.98 (dd, J = 2.1 and 11.9 Hz, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.21 (s, 3H); 3.75 to 3.88 (m, 1H); 7.33 (d, J = IA Hz, 1H); 7.47 (brs, 1H); 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.63 (dd, J = 7.2 and 8.4 Hz, 1H); 7.68 to 7.74 (m, 1H); 7.85 (ddd, J =: .3 and 7.0 and 8.5 Hz, 1H); 7.98 to 8.05 (m, 2H); 8.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 3.26; [M+H]+ : m/z = 548.- Mass spectrum (LC / MS method B): Retention time Tr (min) = 3.26; [M + H] + : m / z = 548.
Exemple 18: Synthèse du 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]-3-[2-pyridin-2- yl-éthylamino]-pyhdin-2-carboxamide.Example 18: Synthesis of 5- [3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl] -3- [2-pyridin-2-yl-ethylamino] -pyhdin-2-carboxamide.
Etape 1 : Dans un tube-réacteur micro-onde de 2OmL, on charge 841 mg de Step 1: In a microwave reactor tube of 20 ml, 841 mg of
2-cyano-3,5-difluoropyhdine, 880mg de 2-(2-aminoéthyl)pyridine et 1 ,658g de carbonate de potassium dans 12,5ml_ de diméthylsulfoxyde. On chauffe alors au micro-onde pendant 1 ,5 heure à 115°C. Le milieu réactionnel est coulé sur 10OmL d'eau et 10OmL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 5OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient après flash- chromatographie sur gel de silice (40-63μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (40 : 60 v/v) en recueillant le premier produit élue, 549mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(2-pyhdin-2-yl-éthylamino)-pyhdine sous forme d'une poudre beige dont la caractéristique est la suivante :2-cyano-3,5-difluoropyridine, 880 mg of 2- (2-aminoethyl) pyridine and 1.658 g of potassium carbonate in 12.5 ml of dimethylsulfoxide. The mixture is then heated in the microwave for 1.5 hours at 115.degree. The reaction medium is poured onto 10OmL of water and 10OmL of ethyl acetate. The aqueous phase is re-extracted twice with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. After flash chromatography on silica gel (40-63 μm), eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (40:60 v / v), collecting the first product eluted, 549 mg of 2-cyano- 5-fluoro-3- (2-pyhdin-2-yl-ethylamino) -pyhdine in the form of a beige powder, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 3.02 (t, J=7.1 Hz, 2 H); 3.57 (q, J=6.8 Hz, 2 H); 6.94 (s. large, 1 H); 7.15 à 7.27 (m, 2 H); 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.71 (td, J=7.6 et 1.8 Hz, 1 H); 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 8.51 (d, J=4.9 Hz, 1 H). Etape 2 : Dans un tricol de 5OmL sous atmosphère d'argon on dissous 143mg de 3-(3-méthyl-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape 2 de l'exemple 1 dans 14ml_ de diméthylformamide. On ajoute 33mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à température ambiante puis 30 minutes à 500C. On ajoute alors à 500C, 147mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(2- pyridin-2-yl-éthylamino)-pyhdine obtenue selon l'étape précédente et on chauffe à 80°C pendant 1 ,5 heure. Le milieu réactionnel est coulé sur 5OmL d'eau et 5OmL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient 300mg d'un mélange contenant très majoritairement du 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]-3-[2-(pyridin-2- yl)amino-éthyl]-pyridin-2-carbonitrile sous forme d'une poudre beige utilisée telle quelle à l'étape suivante. Etape 3 : On dissous 300mg de 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl]-3-1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 3.02 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 3.57 (q, J = 6.8 Hz, 2H); 6.94 (broad s, 1 H); 7.15 to 7.27 (m, 2H); 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.71 (td, J = 7.6 and 1.8 Hz, 1H); 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H). Step 2: In a tricolor of 50 ml under an argon atmosphere 143 mg of 3- (3-methyl-1H-indazol-4-yl) -quinoline obtained according to step 2 of example 1 are dissolved in 14 ml of dimethylformamide. . 33 mg of 60% sodium hydride in oil are added and the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature and then for 30 minutes at 50 ° C. 147 mg of 2-cyano-5-fluoro are then added at 50 ° C. 3- (2-pyridin-2-yl-ethylamino) -pyhidine obtained according to the preceding step and heated at 80 ° C for 1.5 hours. The reaction medium is poured onto 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is re-extracted twice with 25 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 300 mg of a mixture containing very predominantly 5- [3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl] -3- [2- (pyridin-2-yl) aminoethyl] are obtained. pyridin-2-carbonitrile in the form of a beige powder used as it is in the next step. Step 3: 300 mg of 5- [3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl] -3-
[2-(pyridin-2-yl)amino-éthyl]-pyhdin-2-carbonithle obtenu selon l'étape précédente dans 3,2mL de diméthylsulfoxyde et 8,1 mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 1 ,25mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium et 1 ,15mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé sur 10OmL d'eau et 10OmL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 3 fois avec 25mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient après flash-chromatographie sur gel de silice (40-63μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (96 : 4 v/v), 128mg de 5-[3-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]-3-[2-(pyridin-2-yl)amino-éthyl]-pyhdin-2-carboxamide sous forme d'une poudre blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :[2- (pyridin-2-yl) aminoethyl] -pyhdin-2-carbonitrile obtained according to the preceding step in 3.2 mL of dimethylsulfoxide and 8.1 mL of ethanol, then 1.25 mL of ethanol are successively added. a 1M aqueous solution of sodium hydroxide and 1.15 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide. After stirring for 15 minutes at ambient temperature, the reaction medium is poured onto 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is re-extracted 3 times with 25 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. After flash chromatography on silica gel (40-63 μm), eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (96: 4 v / v), 128 mg of 5- [3-methyl-4-quinolin-3- yl-indazol-1-yl] -3- [2- (pyridin-2-yl) aminoethyl] -pyhdin-2-carboxamide as an off-white powder having the following characteristics:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.16 (s, 3 H); 3.11 (t,1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.16 (s, 3H); 3.11 (t,
J=6.4 Hz, 2 H); 3.68 (q, J=6.5 Hz, 2 H); 7.09 à 7.28 (m, 1 H); 7.35 (t, J=7.3 Hz, 2 H); 7.42 (s large, 1 H); 7.52 (s large, 1 H); 7.59 à 7.77 (m, 3 H); 7.86 (t, J=7.3 Hz, 1 H); 7.93 à 8.08 (m, 2 H); 8.13 (t, J=7.0 Hz, 2 H); 8.24 (s large, 1 H); 8.51 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 8.55 (s large, 1 H); 8.79 (s large, 1 H); 9.07 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.76; [M+H]+ : m/z = 500.J = 6.4 Hz, 2H); 3.68 (q, J = 6.5 Hz, 2H); 7.09 to 7.28 (m, 1H); 7.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 7.42 (bs, 1H); 7.52 (bs, 1H); 7.59 to 7.77 (m, 3H); 7.86 (t, J = 7.3 Hz, 1H); 7.93 to 8.08 (m, 2H); 8.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 8.24 (bs, 1H); 8.51 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 8.55 (brs, 1H); 8.79 (brs, 1H); 9.07 (wide s, 1 H). - Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.76; [M + H] + : m / z = 500.
Exemple 19 : Synthèse du 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-{[exo-1 -(7- oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)méthyl]-amino}-benzamide.Example 19 Synthesis of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2 - {[exo-1 - (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2 yl) methyl] -amino} -benzamide.
Etape 1 : Dans un tricol de 250ml_sous argon, on charge successivement 2,84g d'hydrure de lithium et d'aluminium et 26ml_ de diéthyl éther anhydre. Une solution de 2,30g de 7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonitrile obtenu selon P. Spurr et coll. WO2008/0154043 dans 84ml_ de diéthyl éther anhydre est ensuite additionnée goutte à goutte sous agitation. La suspension grise résultante est agitée à 25°C sous argon pendant 16 heures, puis elle est refroidie dans un bain de glace et traitée successivement avec 5ml_ d'eau, 11 mL d'une solution aqueuse de soude à 30%, et 13mL d'eau. Après agitation pendant 30 minutes, le mélange réactionnel est filtré sur verre fritte et le solide est lavé 2 fois avec du diéthyl éther. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite et le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 v/v). On obtient 0,92g de (7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-méthylamine sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 1: In a three-necked flask of 250 ml under argon, 2.84 g of lithium aluminum hydride and 26 ml of anhydrous diethyl ether are successively charged. A solution of 2.30 g of 7-oxabicyclo [2.2.1] heptan-2-carbonitrile obtained according to P. Spurr et al. WO2008 / 0154043 in 84ml of anhydrous diethyl ether is then added dropwise with stirring. The resulting gray suspension is stirred at 25 ° C. under argon for 16 hours, then it is cooled in an ice bath and treated successively with 5 ml of water, 11 ml of a 30% aqueous solution of sodium hydroxide, and 13 ml of water. 'water. After stirring for 30 minutes, the reaction mixture is filtered on sintered glass and the solid is washed twice with diethyl ether. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure and the residue obtained is chromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (90/10 v / v). 0.92 g of (7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl) methylamine are obtained in the form of a yellow oil, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 0.86 (dd, J=5.1 et 11.7 Hz, 0.5 H); 1.03 à 1.11 (m, 0.5 H); 1.27 à 1.79 (m, 5.5 H); 1.93 à 2.04 (m, 0.5 H); 2.23 (dd, J=6.1 et 12.2 Hz, 0.5 H); 2.35 (dd, J=8.8 et 12.2 Hz, 0.5 H); 2.45 à 2.50 (m, 0.5 H); 2.63 (dd, J=7.1 et 12.2 Hz, 0.5 H); 4.31 à 4.44 (m, 2 H) mélange 50/50 de diastéréoisomères.1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 0.86 (dd, J = 5.1 and 11.7 Hz, 0.5 H); 1.03 to 1.11 (m, 0.5 H); 1.27 to 1.79 (m, 5.5H); 1.93 to 2.04 (m, 0.5 H); 2.23 (dd, J = 6.1 and 12.2 Hz, 0.5H); 2.35 (dd, J = 8.8 and 12.2 Hz, 0.5H); 2.45 to 2.50 (m, 0.5 H); 2.63 (dd, J = 7.1 and 12.2 Hz, 0.5H); 4.31 to 4.44 (m, 2H) 50/50 mixture of diastereoisomers.
Etape 2 : A une solution de 0,68g de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1 -yl)-benzonitrile, obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1 dans 4OmL de dioxanne sous argon, on ajoute successivement une solution de 392mg de (7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-méthylamine obtenue selon l'étape précédente dans 1 OmL de dioxanne, 109mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, 35mg d'acétate de palladium et 1.51g de carbonate de césium. Le mileu réactionnel est chauffé à 900C sous agitation et sous argon pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec 20OmL d'acétate d'éthyle puis filtré sur clarcel. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98 : 2 v/v) puis rechromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30 : 70 v/v). On obtient 97mg de diastéréoisomère A sous forme d'une laque blanche et 236mg de diastéréoisomère B sous forme d'une laque blanche. Les fractions mélange sont réunies et rechromatographiées sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (20 : 80 v/v). On obtient ainsi 44mg de diastéréoisomère A sous forme d'un solide blanc et 156mg de diastéréoisomère B sous forme d'un solide blanc. On obtient au total 141 mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-{[exo-1-(7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)méthyl]-amino}-benzonithle (diastéréoisomère A), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: To a solution of 0.68 g of 2-bromo-4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzonitrile, obtained according to Step 3 of Example 1 in 4OmL of dioxane under argon, a solution of 392 mg of (7-oxal) bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) -methylamine obtained according to the preceding step in 1 μl of dioxane, 109 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, 35 mg of palladium acetate and 1.51g of cesium carbonate. The reaction medium is heated at 90 ° C. with stirring and under argon for 3 hours. After cooling, the reaction mixture is diluted with 20OmL of ethyl acetate and then filtered on clarcel. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained is chromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (98: 2 v / v) and then rechromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (30:70 v / v). 97 mg of diastereoisomer A in the form of a white lacquer and 236 mg of diastereoisomer B are obtained in the form of a white lacquer. The mixture fractions are combined and rechromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (20:80 v / v). 44 mg of diastereoisomer A are thus obtained in the form of a white solid and 156 mg of diastereoisomer B in the form of a white solid. A total of 141 mg of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2 - {[exo-1- (7-oxabicyclo [2.2.1] hept- 2-yl) methyl] -amino} -benzonithl (diastereoisomer A), in the form of a white powder whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.26 à 1.35 (m, 1 H); 1.41 à 1.73 (m, 5 H); 2.14 (s, 3 H); 2.15 à 2.21 (m, 1 H); 2.96 à 3.05 (m, 1 H); 3.11 à 3.20 (m, 1 H); 4.40 (d, J=4.9 Hz, 1 H); 4.53 (t, J=4.9 Hz, 1 H); 6.56 (t, J=5.0 Hz, 1 H); 7.06 à 7.11 (m, 2 H); 7.32 (d, J=IA Hz, 1 H); 7.61 à 7.73 (m, 3 H); 7.85 (ddd, J=1.6 et 6.9 et 8.4 Hz, 1 H); 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 8.09 à 8.16 (m, 2 H); 8.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H); 9.05 (d, J=2.1 Hz, 1 H). et 392mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-{[enc/o-1 -(7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)méthyl]-amino}-benzonithle (diastéréoisomère B), sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.26 to 1.35 (m, 1H); 1.41 to 1.73 (m, 5H); 2.14 (s, 3H); 2.15 to 2.21 (m, 1H); 2.96 to 3.05 (m, 1H); 3.11 to 3.20 (m, 1H); 4.40 (d, J = 4.9 Hz, 1H); 4.53 (t, J = 4.9 Hz, 1H); 6.56 (t, J = 5.0 Hz, 1H); 7.06 to 7.11 (m, 2H); 7.32 (d, J = IA Hz, 1H); 7.61 to 7.73 (m, 3H); 7.85 (ddd, J = 1.6 and 6.9 and 8.4 Hz, 1H); 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 8.09 to 8.16 (m, 2H); 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 9.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H). and 392 mg of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2 - {[enc-o-1 - (7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2- yl) methyl] -amino} -benzonithl (diastereoisomer B), in the form of a white meringue whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.11 (dd, J=5.3 et 11.6 Hz, 1 H); 1.40 à 1.72 (m, 3 H); 1.82 à 1.91 (m, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 2.40 à 2.48 (m, 1 H); 3.24 à 3.39 (m, 2 H); 4.44 à 4.50 (m, 2 H); 6.32 (t, J=5.0 Hz, 1 H); 7.11 (dd, J= 1.8 et 8.4 Hz, 1 H); 7.14 (d, J= 1.8 Hz, 1 H); 7.32 (d, J=IA Hz, 1 H); 7.62 à 7.74 (m, 3 H); 7.85 (ddd, J=1.3 et 6.9 et 8.4 Hz, 1 H); 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.10 à 8.16 (m, 2 H); 8.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.05 (d, J=2.2 Hz, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.11 (dd, J = 5.3 and 11.6 Hz, 1H); 1.40 to 1.72 (m, 3H); 1.82 to 1.91 (m, 2H); 2.14 (s, 3H); 2.40 to 2.48 (m, 1H); 3.24 to 3.39 (m, 2H); 4.44 to 4.50 (m, 2H); 6.32 (t, J = 5.0 Hz, 1H); 7.11 (dd, J = 1.8 and 8.4 Hz, 1H); 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.32 (d, J = IA Hz, 1H); 7.62 to 7.74 (m, 3H); 7.85 (ddd, J = 1.3 and 6.9 and 8.4 Hz, 1H); 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.10 to 8.16 (m, 2H); 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 9.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
Etape 3 : A une suspension de 141 mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1 -yl)-2-[exo-1 -(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)amino]-benzonitπle dans 1 ,5ml_ de diméthysulfoxyde, on ajoute successivement 3,6ml_ d'éthanol absolu, 0,53ml_ d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 30%, puis 0,58ml_ d'une solution aqueuse de soude 1 N. Le mélange réactionnel est agité à 25°C pendant 2 heures, puis il est versé dans 1 OmL d'eau. Après extraction avec 3 fois 13mL d'acétate d'éthyle, les extraits organiques sont réunis, lavés avec 1 OmL de saumure saturée, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un gradient de dichlorométhane et de méthanol (100 : 0 puis 99 : 1 puis 98 : 2 v/v). Les fractions pures sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré dans du diéthyle éther puis séché sous pression réduite à 400C. On obtient 94mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol- 1 -yl)-2-{[exo-1 -(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)méthyl]-amino}-benzamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 3: To a suspension of 141 mg of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- [exo-1 - (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) amino] -benzonitrile in 1.5 ml of dimethylsulfoxide, 3.6 ml of absolute ethanol, 0.53 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 0.58 ml of water are added successively. 1N aqueous sodium hydroxide solution. The reaction mixture is stirred at 25 ° C. for 2 hours and then poured into 1 ml of water. After extraction with 3 times 13 ml of ethyl acetate, the organic extracts are combined, washed with 1 ml of saturated brine, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with a gradient of dichloromethane and methanol (100: 0 then 99: 1 then 98: 2 v / v). The pure fractions are combined and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is triturated in diethyl ether and then dried under reduced pressure at 40 ° C. 94 mg of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2 - {[exo] is obtained. 1- (7-Oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) methyl] amino] benzamide as a white powder having the following characteristics:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.24 à 1.32 (m, 1 H); 1.42 à 1.70 (m, 5 H); 2.04 à 2.11 (m, 1 H); 2.14 (s, 3 H); 2.87 à 2.95 (m, 1 H); 3.04 à 3.13 (m, 1 H); 4.33 (d, J=5.1 Hz, 1 H); 4.53 (t, J=4.9 Hz, 1 H); 6.93 (dd, J=2.0 et 8.2 Hz, 1 H); 6.97 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.19 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=7.0 Hz, 1 H); 7.62 (dd, J=7.0 et 8.6 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=8.1 Hz, 1 H); 7.81 à 7.88 (m, 2 H); 7.91 (s large, 1 H); 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1 H); 8.10 à 8.16 (m, 2 H); 8.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H); 8.59 (t, J=5.0 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.1 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) =1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.24 to 1.32 (m, 1H); 1.42 to 1.70 (m, 5H); 2.04 to 2.11 (m, 1H); 2.14 (s, 3H); 2.87 to 2.95 (m, 1H); 3.04 to 3.13 (m, 1H); 4.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 4.53 (t, J = 4.9 Hz, 1H); 6.93 (dd, J = 2.0 and 8.2 Hz, 1H); 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.19 (bs, 1H); 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 7.62 (dd, J = 7.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.71 (t, J = 8.1 Hz, 1H); 7.81 to 7.88 (m, 2H); 7.91 (broad s, 1H); 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 8.10 to 8.16 (m, 2H); 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 8.59 (t, J = 5.0 Hz, 1H); 9.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H). - Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) =
1.02; [M+H]+ : m/z = 504.1.02; [M + H] + : m / z = 504.
Exemple 20 : Synthèse du 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-{[enc/o-1 -(7- oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)méthyl]-amino}-benzamide. Example 20 Synthesis of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2 - {[en / o-1 - (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept- 2-yl) methyl] -amino} -benzamide.
A une suspension de 392mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2- {[endo-1 -(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)méthyl]-amino}-benzonitrile obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 19 dans 4,2ml_ de diméthysulfoxyde, on ajoute successivement 1 OmL d'éthanol absolu, 1 ,48ml_ d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 30%, puis 1 ,61 ml_ d'une solution aqueuse de soude 1 N. Le mélange réactionnel est agité à 25°C pendant 2 heures, puis il est versé dans 3OmL d'eau. Après extraction avec 3 fois 37mL d'acétate d'éthyle, les extraits organiques sont réunis, lavés avec 25mL de saumure saturée, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un gradient de dichlorométhane et de méthanol (100 : 0 puis 98 : 2 v/v). Les fractions pures sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 1 OmL d'eau puis extrait avec 3 fois 12mL d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 1 OmL d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré dans du diisopropyle éther puis séché sous pression réduite à 400C. On obtient 163mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-{[enc/o-1 -(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2- yl)méthyl]-amino}-benzamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :To a suspension of 392 mg of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- {[endo-1 - (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2 -yl) methyl] -amino} -benzonitrile obtained according to step 2 of Example 19 in 4.2 ml of dimethylsulfoxide, 1 ml of absolute ethanol, 1.48 ml of an aqueous solution of peroxide, are added successively. 30% hydrogen, then 1.61 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution. The reaction mixture is stirred at 25 ° C. for 2 hours and then poured into 30 ml of water. After extraction with 3 times 37 ml of ethyl acetate, the organic extracts are combined, washed with 25 ml of saturated brine, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with a gradient of dichloromethane and methanol (100: 0 and then 98: 2 v / v). The pure fractions are combined and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up in 1 ml of water and then extracted with 3 times 12 ml of ethyl acetate. The organic extracts are combined, washed with 1 ml of water, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is triturated in diisopropyl ether and then dried under reduced pressure at 40 ° C. 163 mg of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2 - {[en / o-1- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) methyl] amino] -benzamide in the form of a white powder, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.10 (dd, J=5.1 et 11.7 Hz, 1 H); 1.43 à 1.64 (m, 3 H); 1.74 à 1.82 (m, 1 H); 1.84 à 1.95 (m, 1 H); 2.15 (s, 3 H); 2.30 à 2.38 (m, 1 H); 3.10 à 3.39 (m, 2 H); 4.45 à 4.51 (m, 2 H); 6.95 (dd, J=2.0 et 8.6 Hz, 1 H); 7.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.20 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=7.2 Hz, 1 H); 7.62 (dd, J=7.2 et 8.5 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.82 à 7.88 (m, 2 H); 7.91 (s large, 1 H); 7.96 (d, J=8.5 Hz, 1 H); 8.10 à 8.16 (m, 2 H); 8.52 à 8.56 (m, 2 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.00; [M+H]+ : m/z = 504.1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.10 (dd, J = 5.1 and 11.7 Hz, 1H); 1.43 to 1.64 (m, 3H); 1.74 to 1.82 (m, 1H); 1.84 to 1.95 (m, 1H); 2.15 (s, 3H); 2.30 to 2.38 (m, 1H); 3.10 to 3.39 (m, 2H); 4.45 to 4.51 (m, 2H); 6.95 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.20 (brs, 1H); 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.62 (dd, J = 7.2 and 8.5 Hz, 1H); 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.82 to 7.88 (m, 2H); 7.91 (broad s, 1H); 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.10 to 8.16 (m, 2H); 8.52 to 8.56 (m, 2H); 9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H). - Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 1.00; [M + H] + : m / z = 504.
Exemple 21 : Synthèse du 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4-quinoléin-3- yl-3-thfluorométhyl-indazol-1 -yl)-benzamideExample 21 Synthesis of 2- (Frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -4- (4-quinolin-3-yl-3-thfluoromethyl-indazol-1-yl) -benzamide
Etape 1 : Dans un ballon de 25OmL on chauffe au reflux sous argon un mélange de 4,65g de 2-(2,2,2-trifluoro-acétyl)-cyclohexane-1 ,3-dione [qui peut- être préparée selon J. Fluorine Chem. 127 (2006), 1564] et de 1 ,15ml_ d'hydrate d'hydrazine dans 15OmL d'éthanol absolu. Après 2,5 heures on laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante et l'évaporé à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (3 : 97 v/v puis 6 : 94 v/v). On obtient 3,43g de 3- trifluorométhyl-1 ,5,6,7-tétrahydro-indazol-4-one sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 1: In a 25 ml flask, a mixture of 4,65 g of 2- (2,2,2-trifluoroacetyl) -cyclohexane-1,3-dione [which can be prepared according to Fluorine Chem. 127 (2006), 1564] and 1.15 ml of hydrazine hydrate in 150 ml of absolute ethanol. After 2.5 hours the reaction medium is allowed to return to room temperature and evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m) eluting with a mixture of methanol and dichloromethane (3: 97 v / v then 6: 94 v / v). 3.43 g of 3-trifluoromethyl-1,5,6,7-tetrahydroindazol-4-one are obtained in the form of a pale yellow solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 2,08 (quin, J=6,4 Hz, 2 H); 2,45 (m, 2 H); 2,90 (t, J=6,2 Hz, 2 H); 13,77 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) :1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.08 (quin, J = 6.4 Hz, 2H); 2.45 (m, 2H); 2.90 (t, J = 6.2 Hz, 2H); 13.77 (s wide, 1H). - Mass spectrum (LC / MS method C):
Temps de rétention Tr (min) = 0.49; [M+H]+ : m/z 205 ; [M-H]- : m/z 203.Retention time Tr (min) = 0.49; [M + H] +: m / z 205; [M-H] -: m / z 203.
Etape 2 : Dans un ballon de 25OmL on chauffe au reflux un mélange de 2,41g de 3-thfluorométhyl-1 ,5,6,7-tétrahydro-indazol-4-one obtenue selon l'étape précédente, de 5,27g de bromure cuivrique et de 1 ,02g de bromure de lithium dans 12OmL d'acétonitrile. Après 5 heures on évapore le milieu réactionnel à sec sous vide. Le résidu est repris par 10OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium et la phase aqueuse extraite avec 3 fois 10OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. L'huile brune résiduelle est chromatographiée sur gel de silice (40- 63μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30 : 70 v/v). On obtient 2,36g de 5-bromo-3-trifluorométhyl-1 ,5,6,7-tétrahydro-indazol-4- one sous forme d'un solide jaunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 2,35 à 2,45 (m, 1 H);Step 2: In a 25 ml flask, a mixture of 2,41 g of 3-thfluoromethyl-1,5,6,7-tetrahydro-indazol-4-one, obtained according to the preceding step, is refluxed with 5.27 g of cupric bromide and 1.02 g lithium bromide in 12OmL acetonitrile. After 5 hours, the reaction medium is evaporated to dryness under vacuum. The residue is taken up in 10OmL of a saturated solution of sodium chloride and the aqueous phase extracted with 3 times 10OmL of ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated at room temperature. dry under vacuum. The residual brown oil is chromatographed on silica gel (40-63 μm), eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (30:70 v / v). 2.36 g of 5-bromo-3-trifluoromethyl-1,5,6,7-tetrahydro-indazol-4-one are obtained in the form of a yellowish solid, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz) δ in ppm, DMSO-d 2): 2.35 to 2.45 (m, 1H);
2,55 à 2,66 (m, 1 H); 2,94 à 3,02 (m, 2 H); 4,85 (dd, J=3,4 et 5,1 Hz, 1 H); 14,11 (s large, 1 H).2.55 to 2.66 (m, 1H); 2.94 to 3.02 (m, 2H); 4.85 (dd, J = 3.4 and 5.1 Hz, 1H); 14.11 (broad s, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.68; [M+H]+ : m/z 283 ; [M-H]- : m/z 281. Etape 3 : Dans un ballon de 25OmL on chauffe à 1500C sous argon un mélange de 2,35g de 5-bromo-3-trifluorométhyl-1 ,5,6,7-tétrahydro-indazol-4-one obtenue selon l'étape précédente, de 1 ,23g de carbonate de lithium et de 721 mg de bromure de lithium dans 12OmL de diméthylformamide anhydre. Après 1 heure, on laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante et l'évaporé à sec sous vide. Le résidu noir est repris avec 10OmL d'acétate d'éthyle et 10OmL d'eau distillée. Après décantation, la phase aqueuse est réextraite avec 3 fois 10OmL d'acétate d'éthyle en relargant la phase aqueuse avec du chlorure de sodium. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 10OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu huileux noir est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (20 : 80 v/v). On obtient 413mg de 4-hydroxy-3-thfluorométhyl-1 H-indazole sous forme d'un solide jaunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.68; [M + H] +: m / z 283; [MH] -: m / z 281. Step 3: In a 25OmL flask, a mixture of 2.35 g of 5-bromo-3-trifluoromethyl-1, 5, 6, 7-tetrahydro is heated at 150 ° C. under argon. -indazol-4-one obtained according to the preceding step, 1. 23 g of lithium carbonate and 721 mg of lithium bromide in 12OmL of anhydrous dimethylformamide. After 1 hour, the reaction medium is allowed to return to room temperature and evaporated to dryness in vacuo. The black residue is taken up in 10OmL of ethyl acetate and 10OmL of distilled water. After decantation, the aqueous phase is reextracted with 3 times 10OmL of ethyl acetate, releasing the aqueous phase with sodium chloride. The combined organic phases are washed with 100 ml of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The oily black residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (20:80 v / v). 413 mg of 4-hydroxy-3-thfluoromethyl-1H-indazole are obtained in the form of a yellowish solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 6,57 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 7,03 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,25 (t, J=8,6 Hz, 1 H); 10,32 (s large, 1 H); 13,62 (s large, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 6.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.25 (t, J = 8.6 Hz, 1H); 10.32 (brs, 1H); 13.62 (bs, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.55; [M+H]+ : m/z 203 ; [M-H]- : m/z 201.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.55; [M + H] +: m / z 203; [M-H] -: m / z 201.
Etape 4 : Dans un ballon de 10OmL sous argon, on ajoute 1 ,7mL de diisopropyléthylamine à un mélange de 987mg de 4-hydroxy-3-thfluorométhyl-1 H- indazole obtenu selon l'étape précédente et de 3,48g de N- phénylbis(trifluorométhanesulfonimide) dans 3OmL de dichlorométhane puis agite à température ambiante. Après 7 heures d'agitation on rajoute 3,48g de N- phénylbis(thfluorométhanesulfonimide) et 1 ,7ml_ de diisopropyléthylamine au milieu réactionnel et laisse agiter pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée de chlorure de sodium et la phase aqueuse extraite 2 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de n-heptane (10 : 90 v/v). On obtient 1 ,58g de 1 - trifluorométhanesulfonyl-3-thfluorométhyl-1 H-indazol-4-yl ester de l'acide trifluoro- méthanesulfonique sous forme d'un solide incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 4: In a flask of 10OmL under argon, 1.7 ml of diisopropylethylamine is added to a mixture of 987 mg of 4-hydroxy-3-thfluoromethyl-1H-indazole obtained according to the preceding step and 3.48 g of N- phenylbis (trifluoromethanesulfonimide) in 30 ml of dichloromethane and then stirred at room temperature. After stirring for 7 hours, 3.48 g of N-phenylbis (thfluoromethanesulfonimide) and 1.7 ml of diisopropylethylamine are added to the reaction medium and the mixture is stirred for 24 hours. The reaction medium is poured into a saturated solution of sodium chloride and the aqueous phase is extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases are dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a mixture of dichloromethane and n-heptane (10: 90 v / v). 1.5 g of 1-trifluoromethanesulfonyl-3-thfluoromethyl-1H-indazol-4-yl trifluoromethanesulfonic acid ester are obtained in the form of a colorless solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 7,89 (d, J=8,5 Hz, 1 H); 8,10 (t, J=8,5 Hz, 1 H); 8,21 (d, J=8,5 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) =1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.10 (t, J = 8.5 Hz, 1H); 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H). - Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) =
1.21 ; [M-H]- : m/z 465.1.21; [M-H] -: m / z 465.
Etape 5 : Dans un ballon de 10OmL sous argon, on chauffe à 900C pendant une nuit un mélange de 510mg de 1 -trifluorométhanesulfonyl-3-thfluorométhyl-1 H- indazol-4-yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique obtenu selon l'étape précédente, de 284mg d'acide 3-quinoléineboronique, de 348mg de carbonate de sodium et de 190mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) dans un mélange de 20,5mL de toluène, de 20,5mL d'éthanol et de 320μL d'eau. Le lendemain on évapore le milieu réactionnel à sec sous vide. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée successivement avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation à sec sous vide, le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de n-heptane (35 : 65 v/v). On obtient 76,5mg de 3-(3-thfluorométhyl-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 7,30 (d, J=6,8 Hz, 1 H); 7,57 à 7,72 (m, 2 H); 7,78 à 7,87 (m, 2 H); 8,04 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,11 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,40 (s, 1 H); 8,91 (s, 1 H).Step 5: In a 10OmL flask under argon, a mixture of 510 mg of 1-trifluoromethanesulfonyl-3-thfluoromethyl-1H-indazol-4-yl trifluoro-methanesulfonic acid ester obtained at room temperature is heated at 90 ° C. overnight. according to the preceding step, 284 mg of 3-quinolineboronic acid, 348 mg of sodium carbonate and 190 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in a mixture of 20.5 ml of toluene and 20.5 ml of ethanol. and 320μL of water. The following day, the reaction medium is evaporated to dryness under vacuum. The residue is taken up in ethyl acetate and the organic phase is washed successively with water, a saturated solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate. After evaporation to dryness under vacuum, the residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a mixture of ethyl acetate and n-heptane (35: 65 v / v). 76.5 mg of 3- (3-thfluoromethyl-1H-indazol-4-yl) -quinoline are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 7.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.57 to 7.72 (m, 2H); 7.78 to 7.87 (m, 2H); 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.91 (s, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.84; [M+H]+ : m/z 314 ; [M-H]- : m/z 312.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.84; [M + H] + : m / z 314; [MH] -: m / z 312.
Etape 6 : Dans un ballon de 2OmL sous argon on ajoute à température ambiante 26mg d'hydrure de sodium en dispersion à 60% dans de l'huile à un mélange de 147mg de 3-(3-thfluorométhyl-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape précédente et de 96mg de 2-bromo-4-fluorobenzonitrile dans 4ml_ de diméthylformamide anhydre. On chauffe alors le milieu réactionnel à 500C pendant 1 heure sous argon puis le verse sur une solution saturée de chlorure de sodium. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 128mg de 2-bromo-4-(4-quinoléin-3-yl-3-thfluorométhyl-indazol-1-yl)- benzonitrile sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 6: In a 20 ml flask under argon is added at room temperature 26 mg of sodium hydride in a 60% dispersion in oil to a mixture of 147 mg of 3- (3-thfluoromethyl-1H-indazol-4 2-bromo-4-fluorobenzonitrile in 4 ml of anhydrous dimethylformamide. The reaction medium is then heated at 50 ° C. for 1 hour under argon and then poured into a saturated solution of sodium chloride. The aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m) eluting with dichloromethane. 128 mg of 2-bromo-4- (4-quinolin-3-yl-3-thfluoromethyl-indazol-1-yl) benzonitrile are obtained in the form of a beige solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 7,54 (d, J=6,8 Hz, 1 H); 7,71 (t, J=8,2 Hz, 1 H); 7,80 à 7,89 (m, 2 H); 8,07 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 8,10 à 8,19 (m, 3 H); 8,25 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,39 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 8,45 (s, 1 H); 8,94 (s, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 7.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.71 (t, J = 8.2 Hz, 1H); 7.80 to 7.89 (m, 2H); 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 8.10 to 8.19 (m, 3H); 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.94 (s, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 5.11 ; [M+H]+ : m/z 493 ; [M-H]- +[HCOOH] : m/z 537. Etape 7 : Dans un ballon de 25mL sous argon on chauffe à 95°C un mélange de 120mg de 2-bromo-4-(4-quinoléin-3-yl-3-thfluorométhyl-indazol-1-yl)- benzonitrile obtenu selon l'étape précédente, de 56mg de trans-4- aminocyclohexanol, de 238mg de carbonate de césium, de 17mg de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 5mg d'acétate de palladium dans 9mL de dioxanne. Après 5 heures on évapore le milieu réactionnel à sec sous vide puis chromatographié le résidu sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle et de n-heptane (20 : 80 puis 30 : 70 puis 40 : 60 puis 50 : 50 v/v). On obtient 14mg de 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4- (4-quinoléin-3-yl-3-trifluorométhyl-indazol-1 -yl)-benzonitrile sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 1 ,25 à 1 ,51 (m, 4 H);- Mass spectrum (LC / MS method B): Retention time Tr (min) = 5.11; [M + H] +: m / z 493; [MH] - + [HCOOH]: m / z 537. Step 7: In a 25 ml flask under argon, a mixture of 120 mg of 2-bromo-4- (4-quinolin-3-yl) is heated to 95 ° C. 3-thfluoromethylindazol-1-yl) benzonitrile obtained according to the preceding step, 56 mg of trans-4-aminocyclohexanol, 238 mg of cesium carbonate, 17 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) -9.9 dimethylxanthene and 5 mg of palladium acetate in 9 ml of dioxane. After 5 hours, the reaction medium is evaporated to dryness under vacuum and then the residue is chromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with water. with a gradient of ethyl acetate and n-heptane (20:80 then 30:70 then 40:60 then 50:50 v / v). 14 mg of 2- (frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -4- (4-quinolin-3-yl-3-trifluoromethyl-indazol-1-yl) -benzonitrile are obtained in the form of a white solid whose characteristics are the following: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-de): 1.25 to 1.51 (m, 4H);
1 ,84 (d, J=13,9 Hz, 2 H); 1 ,96 (d, J=12,7 Hz, 2 H); 3,39 à 3,59 (m, 2 H); 4,52 (d, J=4,4 Hz, 1 H); 6,05 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,06 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H); 7,23 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 7,49 (d, J=6,8 Hz, 1 H); 7,67 à 7,82 (m, 3 H); 7,86 (ddd, J=1 ,5 et 6,9 et 8,5 Hz, 1 H); 8,01 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,07 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,13 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,45 (d, J= 1 ,7 Hz, 1 H); 8,95 (d, J= 1 ,7 Hz, 1 H).1.84 (d, J = 13.9 Hz, 2H); 1, 96 (d, J = 12.7 Hz, 2H); 3.39 to 3.59 (m, 2H); 4.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 6.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.06 (dd, J = 2.0 and 8.3 Hz, 1H); 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.67 to 7.82 (m, 3H); 7.86 (ddd, J = 1.5 and 6.9 and 8.5 Hz, 1H); 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 8.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.10; [M+H]+ : m/z 528 ; [M-H]- : m/z 526.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 1.10; [M + H] +: m / z 528; [M-H] -: m / z 526.
Etape 8 : Dans un ballon de 5ml_ sous argon on ajoute à température ambiante successivement 50μl_ de soude 1 M puis 50μl_ d'une solution à 30% d'eau oxygénée à un mélange de 14mg de 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4- quinoléin-3-yl-3-thfluorométhyl-indazol-1 -yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 0,3ml_ de diméthylsulfoxide et 0,1 mL d'éthanol. Après agitation pendant 30 minutes, on ajoute de l'eau puis extrait 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées à sec sous vide. Le solide résiduel est trituré dans de l'éther d'isopropyle, filtré et lavé avec de l'éther éthylique puis du pentane et séché sous vide. On obtient 6,7mg de 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4-quinoléin-3-yl-3-trifluoro méthyl-indazol-1-yl)-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 8: In a 5 ml flask under argon, 50 μl of 1 M sodium hydroxide and then 50 μl of a 30% solution of hydrogen peroxide are added successively to a mixture of 14 mg of 2- (4-hydroxy-cyclohexylamino) ) -4- (4-quinolin-3-yl-3-thfluoromethyl-indazol-1-yl) -benzonitrile obtained according to the preceding step in 0.3 ml of dimethylsulfoxide and 0.1 ml of ethanol. After stirring for 30 minutes, water is added and then extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and then evaporated to dryness under vacuum. The residual solid is triturated in isopropyl ether, filtered and washed with ethyl ether and then pentane and dried under vacuum. 6.7 mg of 2- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -4- (4-quinolin-3-yl-3-trifluoromethyl-indazol-1-yl) -benzamide are obtained in the form of a white solid, the characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 1 ,14 à 1 ,43 (m, 4 H); 1 ,75 à 1 ,89 (m, J=MJ Hz, 2 H); 1 ,95 à 2,10 (m, 2 H); 3,37 à 3,55 (m, 2 H); 4,51 (d, J=4,4 Hz, 1 H); 6,88 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H); 7,05 (d, J=1 ,5 Hz, 1 H); 7,29 (s large, 1 H); 7,47 (d, J=I, λ Hz, 1 H); 7,71 (t, J=8,3 Hz, 1 H); 7,78 (dd, J=I, λ et 8,8 Hz, 1 H); 7,82 à 7,90 (m, 2 H); 7,93 à 8,02 (m, J=8,6 Hz, 2 H); 8,07 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,13 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 8,45 (s, 1 H); 8,49 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 8,96 (s, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) 0.95; [M+H]+ : m/z 546 ; [M-H]- : m/z 544.1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d 2): 1.14 to 1.43 (m, 4H); 1.75 to 1.89 (m, J = MJ Hz, 2H); 1.95-2.10 (m, 2H); 3.37 to 3.55 (m, 2H); 4.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 6.88 (dd, J = 2.1 and 8.4 Hz, 1H); 7.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 7.29 (bs, 1H); 7.47 (d, J = 1, λ Hz, 1H); 7.71 (t, J = 8.3 Hz, 1H); 7.78 (dd, J = I, λ and 8.8 Hz, 1H); 7.82 to 7.90 (m, 2H); 7.93 to 8.02 (m, J = 8.6 Hz, 2H); 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 8.96 (s, 1H). - Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) 0.95; [M + H] +: m / z 546; [MH] -: m / z 544.
Exemple 22 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-trifluorométhyl- indazol-1 -yl]-2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamideExample 22 Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -3-trifluoromethylindazol-1-yl] -2- (4-hydroxy-cyclohexylamino) -benzamide
Etape 1 : Dans un ballon de 50OmL sous argon, on chauffe à 50-600C un mélange de 6,1g de 2-(2,2,2-trifluoroacétyl)-cyclohexane-1 ,3-dione (qui peut être préparée selon J. Fluorine Chem. 2007, 127, 1564) et de 6,2g de 2-bromo-4- hydrazino-benzonitrile (qui peut être préparé selon WO 2007/101 156) dans 18OmL d'éthanol. Après 15 minutes, on laisse revenir à température ambiante et évapore à sec sous vide le milieu réactionnel. Le solide blanc cassé obtenu est trituré dans de l'oxyde d'isopropyle, filtré et lavé 2 fois avec du pentane. Après séchage sous vide, on obtient 8,38g de 2-bromo-4-{N'-[2,2,2-trifluoro-1 -(2- hydroxy-6-oxo-cyclohex-1 -ényl)-éthylidène]-hydrazino}-benzonitrile sous forme d'un solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 1: In a 50OmL flask under argon, a mixture of 6.1 g of 2- (2,2,2-trifluoroacetyl) -cyclohexane-1,3-dione (which can be prepared) is heated to 50-60 ° C. according to J. Fluorine Chem. 2007, 127, 1564) and 6.2 g of 2-bromo-4-hydrazino-benzonitrile (which may be prepared according to WO 2007/101 156) in 18OmL of ethanol. After 15 minutes, the mixture is allowed to return to ambient temperature and the reaction medium is evaporated to dryness under vacuum. The off-white solid obtained is triturated in isopropyl ether, filtered and washed twice with pentane. After drying under vacuum, 8.38 g of 2-bromo-4- {N '- [2,2,2-trifluoro-1- (2-hydroxy-6-oxo-cyclohex-1-enyl) -ethylidene] are obtained. -hydrazino} -benzonitrile in the form of a pink solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 1 ,85 à 2,09 (m, 2 H); 2,38 à 2,47 (m, 4 H); 7,26 (dd, J=2,1 et 8,7 Hz, 1 H); 7,51 (d, J=2,1 Hz, 1 H); 7,76 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 9,93 (s, 1 H); 11 ,95 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min)1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d 2): 1.85 to 2.09 (m, 2H); 2.38 at 2.47 (m, 4H); 7.26 (dd, J = 2.1 and 8.7 Hz, 1H); 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 9.93 (s, 1H); 11, 95 (broad, 1H). - Mass Spectrum (LC / MS Method C): Retention Time Tr (min)
=0.89; [M+H]+ : m/z 402 ; [M-H]- : m/z 400.= 0.89; [M + H] +: m / z 402; [M-H] -: m / z 400.
Etape 2 : Dans 8 réacteurs de 2OmL on irradie sous micro-ondes à chaque fois un mélange de 1g de 2-bromo-4-{N'-[2,2,2-trifluoro-1 -(2-hydroxy-6-oxo- cyclohex-1 -ényl)-éthylidène]-hydrazino}-benzonithle obtenu selon l'étape précédente, de 1 ,7mL d'acide acétique dans 13mL d'éthanol à 1500C pendant 15 minutes. Les 8 réactions regroupées sont évaporées à sec sous vide. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau puis une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique séchée sur sulfate de magnésium est évaporée à sec sous vide. Le résidu solide est trituré dans de l'oxyde d'isopropyle, filtré et lavé avec du pentane. Après séchage sous vide, on obtient 7,25g de 2- bromo-4-(4-oxo-3-trifluorométhyl-4,5,6,7-tétrahydro-indazol-1-yl)-benzonithle sous forme d'un solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: In 8 2OmL reactors, a mixture of 1 g of 2-bromo-4- {N '- [2,2,2-trifluoro-1 - (2-hydroxy-6-one) is irradiated with microwaves in each case. oxo-cyclohex-1-enyl) -ethylidene] -hydrazino} -benzonithl obtained according to the preceding step, 1.7 ml of acetic acid in 13 ml of ethanol at 150 ° C. for 15 minutes. The 8 reactions combined are evaporated to dryness under vacuum. The residue is taken up in ethyl acetate, washed with water and then with saturated sodium chloride solution. The organic phase, dried over magnesium sulphate, is evaporated to dryness under vacuum. The solid residue is triturated in isopropyl ether, filtered and washed with pentane. After drying in vacuo, 7.25 g of 2-bromo-4- (4-oxo-3-trifluoromethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol-1-yl) -benzonithl are obtained in the form of a solid. rosé whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 2,11 (quin, J=6,4 Hz, 2 H); 2,51 à 2,56 (m, 2 H); 3,10 (t, J=6,1 Hz, 2 H); 7,91 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H);1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d 2): 2.11 (quin, J = 6.4 Hz, 2H); 2.51 to 2.56 (m, 2H); 3.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 7.91 (dd, J = 2.1 and 8.4 Hz, 1H);
8,17 à 8,23 (m, 2 H).8.17 to 8.23 (m, 2H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.02; [M+H]+ : m/z 384 ; [M-H]- : m/z 382.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 1.02; [M + H] +: m / z 384; [M-H] -: m / z 382.
Etape 3 : Dans un ballon de 50OmL sous argon, on porte au reflux pendant 1 ,5 heures un mélange de 7,25g de 2-bromo-4-(4-oxo-3-thfluorométhyl-4, 5,6,7- tétrahydro-indazol-1-yl)-benzonithle obtenu selon l'étape précédente, de 8,4g de bromure cuivrique et de 1 ,6g de bromure de lithium dans 30OmL d'acétonithle. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réctionnel est évaporé à sec sous vide. Au résidu on ajoute de l'eau distillée, de l'acétate d'éthyle, du clarcel et filtre le mélange en lavant le solide avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est décanté et la phase organique est lavée successivement avec de l'eau, 2 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. On obtient 8,36g de 2-bromo-4-(5- bromo-4-oxo-3-thfluorométhyl-4,5,6,7-tétrahydro-indazol-1-yl)-benzonithle sous forme d'un solide marron utilisé tel quel sans caractérisation à l'étape suivante.Step 3: In a 50 ml flask under argon, a mixture of 7.25 g of 2-bromo-4- (4-oxo-3-thfluoromethyl-4,5,6,7-) is refluxed for 1.5 hours. tetrahydroindazol-1-yl) -benzonithl obtained according to the preceding step, 8.4 g of cupric bromide and 1.6 g of lithium bromide in 30OmL of acetonithel. After cooling to room temperature, the reaction medium is evaporated to dryness under vacuum. To the residue is added distilled water, ethyl acetate, clarcel and filter the mixture washing the solid with ethyl acetate. The filtrate is decanted and the organic phase is washed successively with water, twice with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. 8.36 g of 2-bromo-4- (5-bromo-4-oxo-3-thfluoromethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol-1-yl) -benzonithl are obtained in the form of a brown solid. used as is without characterization in the next step.
Etape 4 : Dans un ballon de 1 L sous argon, on chauffe à 1400C pendant 1 heure un mélange de 8,36g de 2-bromo-4-(5-bromo-4-oxo-3-thfluorométhyl- 4,5,6,7-tétrahydro-indazol-1 -yl)-benzonitrile, de 2,67g de carbonate de lithium et de 1 ,57g de bromure de lithium dans 40OmL de diméthylformamide anhydre. Après refroidissement on verse doucement le milieu réactionnel sur une solution d'acide chlorhydrique 1 N et extrait 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées 2 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle et de n-heptane [20 : 80 (15min) ; 30 : 70 (10min) ; 40 : 60 (15min) v/v]. On obtient 4,2g de 2-bromo-4-(4-hydroxy-3-thfluorométhyl-indazol-1 - yl)-benzonitrile sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 4: In a 1 L flask under argon, a mixture of 8.36 g of 2-bromo-4- (5-bromo-4-oxo-3-thfluoromethyl-4,5) is heated at 140 ° C. for 1 hour. , 6,7-tetrahydroindazol-1-yl) benzonitrile, 2.67 g of lithium carbonate and 1.57 g of lithium bromide in 40 ml of anhydrous dimethylformamide. After cooling, the reaction medium is gently poured into a 1N hydrochloric acid solution and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m) eluting with a gradient of ethyl acetate and n-heptane [20:80 (15 min); 30: 70 (10min); 40: 60 (15min) v / v]. 4.2 g of 2-bromo-4- (4-hydroxy-3-thfluoromethyl-indazol-1 - yl) -benzonitrile in the form of a beige solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-d6) : 6,79 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 7,40 (d, J=8.0 Hz, 1 H); 7,48 (t, J=8,6 Hz, 1 H); 8,05 (dd, J=2,2 et 8,6 Hz, 1 H); 8,17 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,28 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 10,89 (s large, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.48 (t, J = 8.6 Hz, 1H); 8.05 (dd, J = 2.2 and 8.6 Hz, 1H); 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 10.89 (brs, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.08; [M-H]- : m/z 380.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 1.08; [M-H] -: m / z 380.
Etape 5 : Dans un ballon de 50OmL on fait buller de l'argon dans un mélange de 2,0g 2-bromo-4-(4-hydroxy-3-thfluorométhyl-indazol-1-yl)-benzonithle obtenu selon l'étape précédente dans 20OmL de dioxanne. On rajoute successivement 1 ,2g de frans-4-aminocyclohexanol, 6,8g de carbonate de césium, 360mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et 117mg d'acétate de palladium. Le mélange est chauffé à 95°C sous argon pendant 24 heures. Le milieu réactionnel après refroidissement est versé doucement surStep 5: In a 50OmL flask, argon is bubbled in a mixture of 2.0 g 2-bromo-4- (4-hydroxy-3-thfluoromethyl-indazol-1-yl) benzonithle obtained according to step previous in 20OmL of dioxane. 1.2 g of frans-4-aminocyclohexanol, 6.8 g of cesium carbonate, 360 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene and 117 mg of palladium acetate are added successively. The mixture is heated at 95 ° C under argon for 24 hours. The reaction medium after cooling is gently poured over
40OmL d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15- 40μm) en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle et de n-heptane [50 : 5040 ml of a 1N hydrochloric acid solution. The aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated. dry vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 μm) eluting with a gradient of ethyl acetate and n-heptane [50:50
(20min) ; 60 : 40 (20min) v/v]. On obtient 340mg de 2-(frans-4-hydroxy- cyclohexylamino)-4-(4-hydroxy-3-thfluorométhyl-indazol-1-yl)-benzonithle sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :(20min); 60: 40 (20min) v / v]. 340 mg of 2- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -4- (4-hydroxy-3-thfluoromethyl-indazol-1-yl) -benzonithl are obtained in the form of a beige solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-d6) : 1 ,22 à 1 ,33 (m, 2 H); 1 ,35 à 1 ,49 (m, 2 H); 1 ,80 à 1 ,88 (m, 2 H); 1 ,90 à 1 ,97 (m, 2 H); 3,37 à 3,57 (m, 21 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.22 to 1.33 (m, 2H); 1.35 to 1.49 (m, 2H); 1.80 to 1.88 (m, 2H); 1.90-1.77 (m, 2H); 3.37 to 3.57 (m, 2
H); 4,52 (d, J=4,4 Hz, 1 H); 5,98 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 6,75 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 7,00 (dd, J=2,2 et 8,3 Hz, 1 H); 7,14 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 7,26 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 7,43 (t, J=7,5 Hz, 1 H); 7,68 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 10,76 (s large, 1 H).H); 4.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 5.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.00 (dd, J = 2.2 and 8.3 Hz, 1H); 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 10.76 (broad s, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.96; [M-H]- : m/z 415. Etape 6 : Dans un ballon de 3OmL on agite à température ambiante sous argon un mélange de 340mg de 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4- hydroxy-3-thfluorométhyl-indazol-1-yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente et de 584mg de N-phénylbis(thfluorométhanesulfonimide) dans 5ml_ de dichlorométhane et 2ml_ de tétrahydrofuranne et 285μl_ de diisopropyléthylamine. Après 7 heures on réadditionne 500mg de N- phénylbis(thfluorométhanesulfonimide) et 500μL de diisopropyléthylamine et poursuit l'agitation sous argon à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée de chlorure de sodium et la phase aqueuse est extraite 2 fois au chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle et de n-heptane [30 : 70 (5min) ; 50 : 50 (20min) v/v]. On obtient 335mg de 1 -[4-cyano-3-(frans-4-hydroxy- cyclohexylamino)-phényl]-3-thfluorométhyl-1 H-indazol-4-yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique sous forme d'un solide ambre dont les caractéristiques sont les suivantes :- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.96; [MH] -: m / z 415. Step 6: In a 30 ml flask, a mixture of 340 mg of 2- (frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -4- (4-hydroxy-3-thfluoromethyl-indazol-1-yl) is stirred at room temperature under argon. benzonitrile obtained according to the preceding step and 584 mg of N-phenylbis (thfluoromethanesulfonimide) in 5 ml of dichloromethane and 2 ml of tetrahydrofuran and 285 μl of diisopropylethylamine. After 7 hours, 500 mg of N-phenylbis (thfluoromethanesulfonimide) and 500 μl of diisopropylethylamine are added and stirring is continued under argon at room temperature for 24 hours. The reaction medium is poured into a saturated solution of sodium chloride and the aqueous phase is extracted twice with methylene chloride. The combined organic phases are dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with a gradient of ethyl acetate and n-heptane [30:70 (5 min); 50: 50 (20min) v / v]. 335 mg of 1- [4-cyano-3- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -3-thfluoromethyl-1H-indazol-4-yl trifluoro-methanesulfonic acid ester are obtained in the form of an amber solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-d6) : 1 ,20 à 1 ,33 (m, 2 H); 1 ,35 à 1 ,49 (m, 2 H); 1 ,82 (d, J=12,0 Hz, 2 H); 1 ,93 (d, J=12,7 Hz, 2 H); 3,36 à 3,59 (m, 2 H); 4,51 (s large, 1 H); 6,03 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,01 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H); 7,23 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 7,62 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,73 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,80 (t, J=8,3 Hz, 1 H); 7,99 (d, J=8,8 Hz, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.20 to 1.33 (m, 2H); 1.35 to 1.49 (m, 2H); 1.82 (d, J = 12.0 Hz, 2H); 1.93 (d, J = 12.7 Hz, 2H); 3.36 to 3.59 (m, 2H); 4.51 (brs, 1H); 6.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.01 (dd, J = 2.0 and 8.3 Hz, 1H); 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.80 (t, J = 8.3 Hz, 1H); 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.17; [M-H]- : m/z 547. Etape 7 : Dans un autoclave on maintient pendant 16 heures à 500C sous- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 1.17; [MH] -: m / z 547. Step 7: In an autoclave is maintained for 16 hours at 50 0 C under
2 bars de pression de monoxyde de carbone un mélange de 390mg de 1 -[4- cyano-3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-thfluorométhyl-1 H-indazol-4- yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique obtenu selon l'étape précédente, de 32mg d'acétate de palladium, de 57mg de 1 ,3-bis(diphénylphosphino)propane et de 0,1 mL de triéthylamine dans 2mL de méthanol et 5mL de diméthylformamide. Après purge à l'argon, le milieu réactionnel est repris dans de l'eau distillée et de l'acétate d'éthyle. Après décantation la phase aqueuse est réextraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de n-heptane (50 : 50 v/v). On obtient 260mg de méthyl ester de l'acide 1 -[4-cyano-3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)- phényl]-3-thfluorométhyl-1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :2 bar pressure of carbon monoxide a mixture of 390 mg of 1- [4- cyano-3- (4-hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -3-thfluoromethyl-1H-indazol-4-yl ester trifluoro-methanesulfonic acid obtained according to the preceding step, 32 mg of palladium acetate, 57 mg of 1,3-bis (diphenylphosphino) propane and 0.1 ml of triethylamine in 2 ml of methanol and 5 ml of dimethylformamide. After purging with argon, the reaction medium is taken up in distilled water and ethyl acetate. After decantation, the aqueous phase is reextracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a mixture of ethyl acetate and n-heptane (50:50 v / v). 260 mg of 1 - [4-cyano-3- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -3-thfluoromethyl-1H-indazole-4-carboxylic acid methyl ester are obtained in the form of a solid. beige whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-d6) : 1 ,16 à 1 ,49 (m, 4 H); 1 ,78 à 1 ,86 (m, 2 H); 1 ,88 à 1 ,99 (m, 2 H); 3,34 à 3,57 (m, 2 H); 3,92 (s, 3 H); 4,51 (d, J=4,4 Hz, 1 H); 6,03 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,00 (dd,1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.16 to 1.49 (m, 4H); 1.78-1.86 (m, 2H); 1.88 to 1.99 (m, 2H); 3.34-3.57 (m, 2H); 3.92 (s, 3H); 4.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 6.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.00 (dd,
J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H); 7,20 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 7,67 à 7,80 (m, 2 H); 7,86 (d, J=6,8 Hz, 1 H); 8,09 (d, J=8,8 Hz, 1 H).J = 2.0 and 8.3 Hz, 1H); 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.67 to 7.80 (m, 2H); 7.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 4.47; [M+H]+ : m/z 459 ; [M-H]- : m/z 457. Etape 8 : Dans un ballon de 5OmL on agite à température ambiante pendant 5 heures un mélange de 260mg de méthyl ester de l'acide 1-[4-cyano-3- (frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-thfluorométhyl-1 H-indazole-4- carboxylique obtenu selon l'étape précédente et de 2,3mL de soude 1 M dans 7mL de dioxanne, 1 mL de méthanol et 2mL d'eau distillée. On additionne alors doucement 15mL d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N, extrait 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est trituré dans de l'oxyde d'isopropyle et le tout évaporé à nouveau à sec sous vide. On obtient 244mg d'acide 1 -[4-cyano-3- (frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-thfluorométhyl-1 H-indazole-4- carboxylique sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :- Mass spectrum (LC / MS method B): Retention time Tr (min) = 4.47; [M + H] +: m / z 459; [MH] -: m / z 457. Step 8: In a 5OmL flask a mixture of 260 mg of 1- [4-cyano-3- (4-methyl) methyl ester is stirred at room temperature for 5 hours. 3-hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -3-thfluoromethyl-1H-indazole-4-carboxylic acid obtained according to the preceding step and 2.3 ml of 1 M sodium hydroxide in 7 ml of dioxane, 1 ml of methanol and 2 ml of water. distilled. 15 ml of a 1N solution of hydrochloric acid are then slowly added, the mixture is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is triturated in isopropyl ether and evaporated again to dryness under vacuum. 244 mg of 1 - [4-cyano-3- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -3-thfluoromethyl-1H-indazole-4-carboxylic acid are obtained in the form of a beige solid whose characteristics are the following :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-d6) : 1 ,16 à 1 ,51 (m, 4 H); 1 ,83 (d, J=15,4 Hz, 2 H); 1 ,93 (d, J=11 ,0 Hz, 2 H); 3,36 à 3,55 (m, 2H); 4,51 (d, J=4,4 Hz, 1 H); 6,01 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,00 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H); 7,19 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 7,72 (d, J=8,3 Hz, 2 H); 7,80 (d, J=7,3 Hz, 1 H); 8,01 (d, J=9,0 Hz,1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.16 to 1.51 (m, 4H); 1.83 (d, J = 15.4 Hz, 2H); 1.93 (d, J = 11.0 Hz, 2H); 3.36-3.55 (m, 2H); 4.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 6.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.00 (dd, J = 2.0 and 8.3 Hz, 1H); 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 8.01 (d, J = 9.0 Hz,
1 H); 13,48 (s, 1 H).1H); 13.48 (s, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.88; [M+H]+ : m/z 445 ; [M-H]- : m/z 443. Etape 9 : Dans un ballon de 5OmL sous argon on agite à température ambiante pendant 4 heures un mélange de 244mg d'acide 1 -[4-cyano-3-(frans-4- hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-thfluorométhyl-1 H-indazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, de 73mg de 1 ,2-diamino-4-fluorobenzène, de 198mg de tétrafluoroborate de o-((éthoxycarbonyl) cyanométhylèneamino)- N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU) et de 105μl_ de diisopropyléthylamine dans 1 OmL de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée de chlorure de sodium. On rajoute un peu d'eau distillée et extrait- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.88; [M + H] +: m / z 445; [MH] -: m / z 443. Step 9: In a 5OmL flask under argon, a mixture of 244 mg of 1 - [4-cyano-3- (4-hydroxy-4-hydroxyl) acid is stirred at room temperature for 4 hours. -cyclohexylamino) -phenyl] -3-thfluoromethyl-1H-indazole-4-carboxylic acid obtained according to the preceding step, 73 mg of 1,2-diamino-4-fluorobenzene, 198 mg of o - ((ethoxycarbonyl) tetrafluoroborate cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium (TOTU) and 105 μl of diisopropylethylamine in 1 ml of anhydrous dimethylformamide. The reaction medium is poured into a saturated solution of sodium chloride. We add a little distilled water and extracted
2 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. On obtient 360mg de (2-amino-4-fluoro- phényl)-amide de l'acide 1 -[4-cyano-3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]- 3-thfluorométhyl-1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'un solide marron utilisé tel quel à l'étape suivante sans autre caractérisation.2 times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. 360 mg of (2-amino-4-fluorophenyl) -amide of 1 - [4-cyano-3- (4-hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -3-thfluoromethyl-1H-acid are obtained. indazole-4-carboxylic acid in the form of a brown solid used as it is in the next step without further characterization.
Etape 10 : Dans un réacteur de 2OmL on irradie sous micro-ondes un mélange de 303mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 1 -[4-cyano-3- (frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-thfluorométhyl-1 H-indazole-4- carboxylique obtenu selon l'étape précédente dans 15mL d'acide acétique à 115°C pendant 60 minutes. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu repris en agitant vigoureusement par 3OmL de méthanol et 3mL de soude 1 N. On verse sur de l'eau distillée et acidifie à pH=1 avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N. On ajoute un peu de solution saturée de chlorure de sodium et extrait 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle dans du n-heptane [60 : 40 (10min) ; 70 : 30 (10min) ; 80 : 20 (10min)]. On obtient 88mg d'un solide beige contenant majoritairement du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3- trifluorométhyl-indazol-1 -yl]-2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylannino)-benzonitπle dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 10: In a 20 ml reactor, a mixture of 303 mg of 1 - [4-cyano-3- (4-methyl-4-fluoro-phenyl) -amide (2-amino-4-fluoro-phenyl) -amide is irradiated with microwaves. hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -3-thfluoromethyl-1H-indazole-4-carboxylic acid obtained according to the preceding step in 15 mL of acetic acid at 115 ° C. for 60 minutes. The reaction medium is evaporated to dryness in vacuo and the residue is taken up with vigorous stirring with 30 ml of methanol and 3 ml of 1N sodium hydroxide. It is poured into distilled water and acidified to pH = 1 with a 1N hydrochloric acid solution. A little saturated solution of sodium chloride is added and the mixture is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m) eluting with a gradient of ethyl acetate in n-heptane [60:40 (10min); 70: 30 (10min); 80: 20 (10min)]. 88 mg of a beige solid containing predominantly 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -3- trifluoromethyl-indazol-1-yl] -2- (frans-4-hydroxy-cyclohexylannino) -benzonitrile, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-d6) : 1 ,20 à 1 ,50 (m, 4 H); 1 ,84 (d, J=9,3 Hz, 2 H); 1 ,95 (d, J=12,2 Hz, 2 H); 3,38 à 3,58 (m, 2 H); 4,52 (d, J=4,6 Hz, 1 H); 6,06 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,05 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H); 7.11 (t, J=7.0 Hz, 1 H) 7,22 (s, 1 H); 7,42 (s large, 1 H); 7,62 (s large, 1 H); 7,68 à 7,76 (m, 2 H); 7,80 (t, J=7.0 Hz, 1 H); 8,06 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 12,97 (s large, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.20 to 1.50 (m, 4H); 1.84 (d, J = 9.3 Hz, 2H); 1.95 (d, J = 12.2 Hz, 2H); 3.38 to 3.58 (m, 2H); 4.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 6.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.05 (dd, J = 2.1 and 8.4 Hz, 1H); 7.11 (t, J = 7.0 Hz, 1H) 7.22 (s, 1H); 7.42 (bs, 1H); 7.62 (bs, 1H); 7.68 to 7.76 (m, 2H); 7.80 (t, J = 7.0 Hz, 1H); 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 12.97 (wide, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.94; [M+H]+ : m/z 535 ; [M-H]- : m/z 533. Etape 11 : Dans un ballon de 1 OmL sous argon on ajoute à température ambiante successivement 300μl_ de soude 1 M puis 300μl_ d'une solution à 30% d'eau oxygénée à un mélange de 85mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3- trifluorométhyl-indazol-1 -yl]-2-(frans-4-hydroxy-cyclohexyl amino)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 1 ,8ml_ de diméthylsulfoxide et 0,6ml_ d'éthanol. Après agitation pendant 40 minutes, on ajoute une solution saturée de chlorure de sodium puis extrait 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées à sec sous vide. Le résidu solide est trituré dans de l'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé avec de l'oxyde d'isopropyle puis du pentane et séché à 400C sous vide. On obtient 77mg de 4-[4- (6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-thfluorométhyl-indazol-1 -yl]-2-(frans-4-hydroxy- cyclohexylamino)-benzamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.94; [M + H] +: m / z 535; [MH] -: m / z 533. Step 11: In a flask of 1 OmL under argon, 300 μl of 1 M sodium hydroxide and then 300 μl of a 30% solution of hydrogen peroxide are added successively to room temperature to a mixture of 85 mg. 4- [4- (6-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -3-trifluoromethyl-indazol-1-yl] -2- (4-hydroxy-cyclohexylamino) -benzonitrile obtained according to previous step in 1.8ml of dimethylsulfoxide and 0.6ml of ethanol. After stirring for 40 minutes, a saturated solution of sodium chloride is added and then extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and then evaporated to dryness under vacuum. The solid residue is triturated in isopropyl ether, filtered, washed with isopropyl ether and then pentane and dried at 40 ° C. under vacuum. 77 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -3-thfluoromethyl-indazol-1-yl] -2- (frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -benzamide is obtained in the form of a beige solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 1 ,16 à 1 ,41 (m, 4 H); 1 ,82 (d, J=12,2 Hz, 2 H); 2,02 (d, J=13,0 Hz, 2 H); 3,36 à 3,54 (m, 2 H); 4,51 (d,1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d 2): 1.16 to 1.41 (m, 4H); 1.82 (d, J = 12.2 Hz, 2H); 2.02 (d, J = 13.0 Hz, 2H); 3.36-3.54 (m, 2H); 4.51 (d,
J=4,2 Hz, 1 H); 6,41 (s large, 1 H); 6,88 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H); 7,04 (d, J=1 ,7 Hz, 1 H); 7,11 (s large, 1 H); 7,21 à 7,62 (m larges, 3 H); 7,69 (d, J=7,1 Hz, 1 H); 7,78 (dd, J=7,1 et 8,8 Hz, 1 H); 7,87 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,02 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,49 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 12,96 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) =J = 4.2 Hz, 1H); 6.41 (brs, 1H); 6.88 (dd, J = 2.1 and 8.4 Hz, 1H); 7.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 7.11 (brs, 1H); 7.21 to 7.62 (wide m, 3H); 7.69 (d, J = 7.1Hz, 1H); 7.78 (dd, J = 7.1 and 8.8 Hz, 1H); 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 12.96 (wide, 1H). - Mass spectrum (LC / MS method B): Retention time Tr (min) =
3.42; [M+H]+ : m/z 553 ; [M-H]- : m/z 551. Exemple 23 : Synthèse du 3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-(4-quinoléin-3- yl-3-trifluorométhyl-indazol-1-yl)-pyridine-2-carboxamide3.42; [M + H] +: m / z 553; [MH] -: m / z 551. Example 23 Synthesis of 3- (Frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -5- (4-quinolin-3-yl-3-trifluoromethyl-indazol-1-yl) -pyridine-2-carboxamide
Dans thcol de 5OmL on ajoute en une fois sous argon à 500C, 15mg d'hydrure de sodium en dispersion à 60% dans de la vaseline à un mélange de 76mg de 3-(3- trifluorométhyl-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape 5 de l'exemple 21 dans 5ml_ de diméthylformamide anhydre. On maintient à 500C pendant 20 minutes puis additionne une solution de 63mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(frans-4- hydroxy-cyclohexylamino)-pyhdine obtenue selon l'étape 1 de l'exemple 16 dans 2ml_ de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à 80°C sous argon pendant 8 heures puis laisse revenir à 35°C. On rajoute 15mg d'hydrure de sodium en dispersion à 60% dans de la vaseline, chauffe à 500C pendant 1 heure puis à 80°C pendant la nuit. Le lendemain on laisse refroidir le milieu réactionnel à température ambiante, rajoute quelques gouttes d'éthanol et évapore à sec sous vide. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec de l'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de n-heptane (30 : 70 v/v). Les fractions intéressantes sont regroupées et évaporées à sec sous vide et le solide obtenu est repris dans un mélange de méthanol et de dichlorométhane (10 : 90 v/v) et évaporé à sec sous vide. On obtient 9mg de 3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)- 5-(4-quinoléin-3-yl-3-thfluorométhyl-indazol-1 -yl)-pyhdine-2-carboxamide sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 1 ,18 à 1 ,42 (m, 4 H); In 5OmL of thcol was added at once under argon at 50 0 C, 15 mg of sodium hydride in 60% dispersion in vaseline to a mixture of 76mg of 3- (3-trifluoromethyl-1H-indazol-4 -yl) -quinoline obtained according to step 5 of Example 21 in 5 ml of anhydrous dimethylformamide. The mixture is kept at 50 ° C. for 20 minutes and then a solution of 63 mg of 2-cyano-5-fluoro-3- (4-hydroxy-cyclohexylamino) -pyhidine obtained according to Step 1 of Example 16 is added to 2 ml. anhydrous dimethylformamide. The reaction medium is heated at 80 ° C. under argon for 8 hours and then allowed to return to 35 ° C. 15 mg of sodium hydride in a 60% dispersion are added in petrolatum, heated at 50 ° C. for 1 hour and then at 80 ° C. overnight. The following day is allowed to cool the reaction medium to room temperature, add a few drops of ethanol and evaporated to dryness under vacuum. The residue is taken up in ethyl acetate and the organic phase is washed with distilled water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of ethyl acetate and n-heptane (30:70 v / v). The fractions of interest are combined and evaporated to dryness under vacuum and the solid obtained is taken up in a mixture of methanol and dichloromethane (10: 90 v / v) and evaporated to dryness in vacuo. 9 mg of 3- (frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -5- (4-quinolin-3-yl-3-thfluoromethyl-indazol-1-yl) -pyhdine-2-carboxamide are obtained in the form of a yellow solid. light whose characteristics are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-de): 1.18 to 1.42 (m, 4H);
1 ,78 à 1 ,86 (m, 2 H); 1 ,97 à 2,06 (m, 2 H); 3,44 à 3,54 (m, 2 H); 4,54 (d, J=4,4 Hz, 1 H); 7,50 (d, J=6,8 Hz, 1 H); 7,58 (s large, 1 H); 7,63 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 7,71 (t, J=8,1 Hz 1 H); 7,80 (t, J=7,3 Hz, 1 H); 7,86 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,99 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 8,08 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,11 à 8,16 (m, 3H); 8,45 (s, 1 H); 8,78 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 8,95 (s, 1 H).1.78-1.86 (m, 2H); 1.97 to 2.06 (m, 2H); 3.44 to 3.54 (m, 2H); 4.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.58 (bs, 1H); 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.71 (t, J = 8.1 Hz 1H); 7.80 (t, J = 7.3 Hz, 1H); 7.86 (t, J = 8.1 Hz, 1H); 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H); From 8.11 to 8.16 (m, 3H); 8.45 (s, 1H); 8.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 8.95 (s, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1 ; [M+H]+ : m/z 547.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 1; [M + H] +: m / z 547.
Exemple 24 : Synthèse du 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4-quinoléin-3- yl-indazol-1 -yl)-benzamideExample 24 Synthesis of 2- (Frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -4- (4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzamide
Etape 1 : Dans un ballon de 50OmL on chauffe au reflux sous argon pendant 3 heures un mélange de 2,5g de 1 ,5,6,7-tétrahydro-indazol-4-one (qui peut être préparée selon Synthesis 2002, Yl, 1669), de 8,2g de bromure cuivrique et de 1 ,59g de bromure de lithium dans 40OmL d'acétonitrile. On laisse refroidir le milieu réactionnel et l'évaporé jusqu'à environ 5OmL. On rajoute 20OmL d'eau distillée et 20OmL d'acétate d'éthyle. Après décantation, on réextrait la phase aqueuse avec 20OmL d'acétate d'éthyle puis lave les phases organiques réunies 2 fois avec 10OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium puis 1 fois avecStep 1: In a 50OmL flask, a mixture of 2.5 g of 1,5,6,7-tetrahydroindazol-4-one (which can be prepared according to Synthesis 2002, Yl) is refluxed under argon for 3 hours. 1669), 8.2 g of cupric bromide and 1.59 g of lithium bromide in 40 mL of acetonitrile. The reaction medium is allowed to cool and evaporated to approximately 50 ml. 20OmL of distilled water and 20OmL of ethyl acetate are added. After decantation, the aqueous phase is re-extracted with 20OmL of ethyl acetate and then the combined organic phases are washed twice with 10OmL of a saturated solution of sodium chloride and then 1 time with
10OmL d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium, on évapore à sec sous vide. On obtient 3,5g de 5-bromo-1 ,5,6,7-tétrahydro-indazol-4-one sous forme d'un solide verdâtre dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) mélange de tautomères: 2,26 à 2,43 (m, 1 H); 2,51 à 2,59 (m, 1 H); 2,74 à 3,01 (m, 2 H); 4,7810OmL of distilled water. After drying over magnesium sulfate, it is evaporated to dryness under vacuum. 3.5 g of 5-bromo-1, 5,6,7-tetrahydroindazol-4-one is obtained in the form of a greenish solid whose characteristics are the following: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm) DMSO-de) tautomeric mixture: 2.26 to 2.43 (m, 1H); 2.51 to 2.59 (m, 1H); 2.74 to 3.01 (m, 2H); 4.78
(m, 1 H); 7,89 (s, 0.6 H); 8,39 (s large, 0.4 H); 13,38 (s large, 0.6 H) 13,49 (s large,(m, 1H); 7.89 (s, 0.6H); 8.39 (brs, 0.4H); 13.38 (s wide, 0.6 H) 13.49 (brs,
0.4 H).0.4H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.40; [M+H]+ : m/z 215 ; [M-H]- : m/z 213.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.40; [M + H] +: m / z 215; [M-H] -: m / z 213.
Etape 2 : Dans un ballon de 50OmL on chauffe sous argon à 1500C pendant 1 heure un mélange de 2,5g de 5-bromo-1 ,5,6,7-tétrahydro-indazol-4-one obtenue selon l'étape précédente, de 1 ,72g de carbonate de lithium et de 1 ,0g de bromure de lithium dans 125mL de diméthylformamide anhydre. On laisse revenir à température ambiante puis évapore le milieu réactionnel à sec sous vide. Le résidu noir est repris par 10OmL d'acétate d'éthyle et 10OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium et doucement avec 6OmL d'acide chlorhydrique 1 N. Après décantation on réextrait la phase aqueuse avec 3 fois 10OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 10OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15- 40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30 : 70 v/v). On obtient 455mg de 1 H-indazol-4-ol sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: In a 50OmL flask, a mixture of 2.5 g of 5-bromo-1, 5, 6, 7-tetrahydroindazol-4-one, obtained according to step, is heated under argon at 150 ° C. for 1 hour. Previously, 1.72 g of lithium carbonate and 1.0 g of lithium bromide in 125 mL of anhydrous dimethylformamide. Let's go back at room temperature then evaporates the reaction medium to dryness under vacuum. The black residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of a saturated solution of sodium chloride and gently with 60 ml of 1N hydrochloric acid. After decantation, the aqueous phase is re-extracted with 3 times 10 ml of sodium acetate. 'ethyl. The combined organic phases are washed with twice 100 ml of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (30:70 v / v). 455 mg of 1 H-indazol-4-ol are obtained in the form of an off-white solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 6,38 (d, J=7,3 Hz, 1 H); 6,91 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,10 (t, J=7,9 Hz, 1 H); 8,02 (s, 1 H); 9,99 (s large, 1 H); 12,83 (s large, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.10 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 8.02 (s, 1H); 9.99 (bs, 1H); 12.83 (s wide, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 1.06; [M+H]+ : m/z 135 ; [M-H]- : m/z 133.- Mass spectrum (LC / MS method B): Retention time Tr (min) = 1.06; [M + H] +: m / z 135; [M-H] -: m / z 133.
Etape 3 : Dans un ballon de 25OmL on agite sous argon à température ambiante un mélange de 645mg de 1 H-indazol-4-ol obtenu selon l'étape précédente, de 1 ,08g de N-phénylbis(thfluorométhanesulfonimide) et de 1 ,24mL de diisopropyléthylamine dans 4OmL de tétrahydrofuranne. Après 3 heures on rajoute 0,9g de N-phénylbis(thfluorométhanesulfonimide) et 0,6mL de diisopropyléthylamine et continue l'agitation pendant une nuit. Le lendemain on évapore le milieu réactionnel à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (20 : 80 v/v). On obtient 863mg d'1 H-indazol-4-yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 3: In a 25 ml flask, a mixture of 645 mg of 1 H-indazol-4-ol obtained according to the preceding step, 1.08 g of N-phenylbis (thfluoromethanesulfonimide) and 1 ml is stirred under argon at room temperature. 24mL of diisopropylethylamine in 40mL of tetrahydrofuran. After 3 hours, 0.9 g of N-phenylbis (thfluoromethanesulfonimide) and 0.6 ml of diisopropylethylamine are added and stirring is continued overnight. The following day, the reaction medium is evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (20:80 v / v). 863 mg of 1 H-indazol-4-yl trifluoro-methanesulphonic acid ester are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 7,24 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 7,49 (t, J=7,9 Hz, 1 H); 7,70 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,17 (s, 1 H); 13,68 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) =1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.17 (s, 1H); 13.68 (bs, 1H). - Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) =
0.90; [M+H]+ : m/z 267 ; [M-H]- : m/z 265. Etape 4 : Dans un ballon de 25OmL sous argon on chauffe à 95°C pendant 1 ,25 heures un mélange préalablement dégazé à l'argon de 255mg d'1 H-indazol- 4-yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique obtenu selon l'étape précédente, de 249mg d'acide 3-quinoléineboronique, de 305mg de carbonate de sodium et de 166mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) dans un mélange de 1 OmL d'éthanol, de 1 OmL de toluène et de 1 ,3mL d'eau distillée. Après refroidissement à température ambiante le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris par 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium et extrait 4 fois avec 5OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de n-heptane (30 : 70 v/v). On obtient 137mg de 3-(1 H-indazol-4-yl)-quinoléine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 7,46 (d, J=6,8 Hz, 10.90; [M + H] +: m / z 267; [MH] -: m / z 265. Step 4: In a 25 ml flask under argon, a mixture previously degassed with argon of 255 mg of 1 H-indazol-4-yl trifluoro-methanesulfonic acid ester obtained is heated at 95 ° C. for 1.25 hours. according to the preceding step, 249 mg of 3-quinolineboronic acid, 305 mg of sodium carbonate and 166 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in a mixture of 1 ml of ethanol, 1 ml of toluene and 1, 3 mL of distilled water. After cooling to room temperature, the reaction medium is evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in 50 ml of a saturated solution of sodium chloride and extracted 4 times with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of ethyl acetate and n-heptane (30:70 v / v). 137 mg of 3- (1H-indazol-4-yl) -quinoline are obtained in the form of a white solid whose characteristics are the following: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-de): 7 , 46 (d, J = 6.8 Hz, 1
H); 7,53 (t, J=7,6 Hz, 1 H); 7,61 à 7,72 (m, 2 H); 7,82 (ddd, J= 1 ,5 et 6,9 et 8,5 Hz, 1 H); 8,10 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 8,15 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 8,34 (s, 1 H); 8,74 (dd, J=0,5 et 2,0 Hz, 1 H); 9,29 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 13,33 (s large, 1 H).H); 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 7.61 to 7.72 (m, 2H); 7.82 (ddd, J = 1.5 and 6.9 and 8.5 Hz, 1H); 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 8.34 (s, 1H); 8.74 (dd, J = 0.5 and 2.0 Hz, 1H); 9.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 13.33 (bs, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.64; [M+H]+ : m/z 246 ; [M-H]- : m/z 244.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.64; [M + H] +: m / z 246; [M-H] -: m / z 244.
Etape 5 : Dans un ballon de 10OmL on additionne à température ambiante sous argon 10,4mg d'hydrure de sodium en dispersion à 60% dans de la vaseline à un mélange de 58mg de 3-(1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape précédente et de 47,3 mg de 2-bromo-4-fluorobenzonitrile dans 5mL de diméthylformamide anhydre puis agite à température ambiante pendant 2,5 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30 : 70 v/v). On obtient 24mg de 2-bromo-4-(4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzonithle sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 7,64 à 7,80 (m, 3 H); 7,85 (ddd, J=1 ,6 et 6,9 et 8,4 Hz, 1 H); 8,03 à 8,22 (m, 5 H); 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,70 à 8,83 (m, 2 H); 9,29 (d, J=2,4 Hz, 1 H).Step 5: 10.4 ml of sodium hydride in a 60% dispersion in petrolatum are added to a mixture of 58 mg of 3- (1H-indazol-4-yl) in a 100 ml flask at room temperature under argon. -quinoline obtained according to the previous step and 47.3 mg of 2-bromo-4-fluorobenzonitrile in 5 mL of anhydrous dimethylformamide and then stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction medium is evaporated to dryness in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (30:70 v / v). 24 mg of 2-bromo-4- (4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzonithl are obtained in the form of an off-white solid, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 7.64 to 7.80 (m, 3H); 7.85 (ddd, J = 1, 6 and 6.9 and 8.4 Hz, 1H); 8.03 to 8.22 (m, 5H); 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.70 to 8.83 (m, 2H); 9.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.14; [M+H]+ : m/z 425.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 1.14; [M + H] +: m / z 425.
On obtient également 10mg de 2-bromo-4-(4-quinoléin-3-yl-indazol-2-yl)- benzonitrile sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :10 mg of 2-bromo-4- (4-quinolin-3-yl-indazol-2-yl) benzonitrile are also obtained in the form of an off-white solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 7,49 à 7,59 (m, 2 H); 7,71 (ddd, J=1 ,3 et 6,8 et 8,2 Hz, 1 H); 7,75 à 7,91 (m, 2 H); 8,10 à 8,20(m, 3 H);1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 7.49 to 7.59 (m, 2H); 7.71 (ddd, J = 1, 3 and 6.8 and 8.2 Hz, 1H); 7.75 to 7.91 (m, 2H); 8.10 to 8.20 (m, 3H);
8,47 (dd, J=2,2 et 8,6 Hz, 1 H); 8,78 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8, 80 (d, J=1 ,8 Hz, 1 H)9,34 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 9,62 (s, 1 H).8.47 (dd, J = 2.2 and 8.6 Hz, 1H); 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8, 80 (d, J = 1.8 Hz, 1H) 9.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 9.62 (s, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.14; [M+H]+ : m/z 425 ; [M-H]- +HCOOH: m/z 469. Etape 6 : Dans un ballon de 10OmL on chauffe pendant 4 heures à 95°C sous argon un mélange préalablement dégazé à l'argon de 223mg de 2-bromo-4- (4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente, de 121 mg de de frans-4-aminocyclohexanol, de 512mg de carbonate de césium, de 34mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 12mg d'acétate de palladium dans 18mL de dioxanne. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30 : 70 puis 50 : 50 puis 70 : 30 v/v). On obtient 61 mg de 4-(4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzonitrile sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 7,65 à 7,78 (m, 3 H);- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 1.14; [M + H] +: m / z 425; [MH] - + HCOOH: m / z 469. Step 6: In a 10OmL flask, a mixture previously degassed with argon of 223 mg of 2-bromo-4- (4) is heated for 4 hours at 95 ° C. under argon. -quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzonitrile obtained according to the preceding step, 121 mg of frans-4-aminocyclohexanol, 512 mg of cesium carbonate, 34 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) ) -9,9-dimethylxanthene and 12mg of palladium acetate in 18mL of dioxane. The reaction medium is evaporated to dryness under vacuum and the residue is chromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (30:70 then 50:50 then 70:30 v / v). v). 61 mg of 4- (4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzonitrile are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 7.65-7.78 (m, 3H);
7,85 (ddd, J=1 ,6 et 6,8 et 8,4 Hz, 1 H); 8,03 à 8,20 (m, 7 H); 8,73 (s, 1 H); 8,79 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 9,30 (d, J=2,4 Hz, 1 H).7.85 (ddd, J = 1, 6 and 6.8 and 8.4 Hz, 1H); 8.03 to 8.20 (m, 7H); 8.73 (s, 1H); 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 9.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 4.42; [M+H]+ : m/z 347. On obtient également 57mg de 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzonithle sous forme d'une mousse jaunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :- Mass spectrum (LC / MS method B): Retention time Tr (min) = 4.42; [M + H] +: m / z 347. 57 mg of 2- (frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -4- (4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzonithl are also obtained in the form of a yellowish foam, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 1 ,22 à 1 ,50 (m, 4 H); 1 ,86 (d, J= 12,7 Hz, 2 H); 1 ,94 à 2,00 (m, 2 H); 3,38 à 3,58 (m, 2 H); 4,55 (d, J=4,61 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d 2): 1.22 to 1.50 (m, 4H); 1.86 (d, J = 12.7 Hz, 2H); 1.94-2.00 (m, 2H); 3.38 to 3.58 (m, 2H); 4.55 (d, J = 4.6
Hz, 1 H); 5,90 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,13 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H); 7,20 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 7,63 (d, J=6,8 Hz, 1 H); 7,67 à 7,76 (m, 3 H); 7,85 (ddd, J=1 ,5 et 6,9 et 8,5 Hz, 1 H); 7,98 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,12 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 8,16 ( (d, J=8,0 Hz, 1 H); 8,67 (s, 1 H); 8,78 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 9,30 (d, J=2,4 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) =Hz, 1H); 5.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.13 (dd, J = 2.0 and 8.3 Hz, 1H); 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 7.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.67 to 7.76 (m, 3H); 7.85 (ddd, J = 1.5 and 6.9 and 8.5 Hz, 1H); 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 8.16 ((d, J = 8.0Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.2Hz, 1H); , J = 2.4 Hz, 1H) - Mass spectrum (LC / MS method B): Retention time Tr (min) =
4.31 ; [M+H]+ : m/z 460.4.31; [M + H] + : m / z 460.
Etape 7 : Dans un ballon de 10OmL on ajoute à température ambiante successivement 236μl_ de soude 1 M puis 230μl_ d'une solution à 30% d'eau oxygénée à un mélange de 57mg de 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzonithle obtenu selon l'étape précédente dans 2,OmL de diméthylsulfoxide et 5,OmL d'éthanol. Après agitation pendant 30 minutes, on ajoute 4OmL d'eau distillée puis extrait 3 fois avec 4OmL d'acétate d'éthyle en relargant avec du chlorure de sodium. Les phases organiques regroupées sont lavées 2 fois avec 4OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées à sec sous vide. Le résidu solide est trituré dans 1OmL d'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé avec de l'oxyde d'isopropyle puis du pentane et séché à 400C sous vide. On obtient 41 mg de 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- benzamide sous forme d'un solide jaunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 7: In a 10 ml flask, 236 μl of 1 M sodium hydroxide solution and 230 μl of a 30% solution of hydrogen peroxide are then added successively to a mixture of 57 mg of 2- (4-hydroxy-cyclohexylamino) - 4- (4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzonitrile obtained according to the preceding step in 2 μl of dimethylsulfoxide and 5 μL of ethanol. After stirring for 30 minutes, 40 ml of distilled water are added and the mixture is then extracted 3 times with 40 ml of ethyl acetate, while releasing with sodium chloride. The combined organic phases are washed twice with 40 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and then evaporated to dryness under vacuum. The solid residue is triturated in 10 ml of isopropyl ether, filtered, washed with isopropyl ether and then pentane and dried at 40 ° C. under vacuum. 41 mg of 2- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -4- (4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzamide are obtained in the form of a yellowish solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 1 ,21 à 1 ,41 (m, 4 H); 1 ,84 (d, J=11 ,7 Hz, 2 H); 2,04 (d, J=MJ Hz, 2 H); 3,36 à 3,55 (m, 2 H); 4,53 (d, J=4,4 Hz, 1 H); 6,93 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H); 7,03 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 7,20 (s large, 1 H); 7,61 (d, J=6,8 Hz, 1 H); 7,65 à 7,75 (m, 2 H); 7,79 à 7,97 (m, 4 H); 8,09 à 8,19 (m, 2 H); 8,49 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 8,62 (s, 1 H); 8,78 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 9,31 (d, J=2,4 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) 0.83; [M+H]+ : m/z 478.1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d 2): 1.21 to 1.41 (m, 4H); 1.84 (d, J = 11.7 Hz, 2H); 2.04 (d, J = MJ Hz, 2H); 3.36 to 3.55 (m, 2H); 4.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 6.93 (dd, J = 2.1 and 8.4 Hz, 1H); 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 7.20 (bs, 1H); 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.65 to 7.75 (m, 2H); 7.79 to 7.97 (m, 4H); 8.09 to 8.19 (m, 2H); 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 8.62 (s, 1H); 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 9.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H). - Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) 0.83; [M + H] +: m / z 478.
Exemple 25 : Synthèse du 4-(4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamideExample 25 Synthesis of 4- (4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzamide
Dans un ballon de 10OmL on ajoute à température ambiante successivement 335μl_ de soude 1 M puis 330μl_ d'une solution à 30% d'eau oxygénée à un mélange de 61 mg de 4-(4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzonithle obtenu selon l'étape 6 de l'exemple 24 dans 3,OmL de diméthylsulfoxide et 10,OmL d'éthanol. Après agitation pendant 30 minutes, on ajoute 5OmL d'eau distillée et 5OmL d'acétate d'éthyle. Après décantation on réextrait la phase aqueuse 3 fois avec 5OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées à sec sous vide. On obtient 25mg de 4-(4-quinoléin-3- yl-indazol-1-yl)-benzamide sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :In a 10OmL flask, 335 μl of 1 M sodium hydroxide solution and 330 μl of a 30% solution of hydrogen peroxide are successively added to a mixture of 61 mg of 4- (4-quinolin-3-yl-indazol-1) at room temperature. -yl) -benzonitrile obtained according to step 6 of Example 24 in 3 μl of dimethylsulfoxide and 10 μl of ethanol. After stirring for 30 minutes, 50 ml of distilled water and 50 ml of ethyl acetate are added. After decantation, the aqueous phase is re-extracted 3 times with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and then evaporated to dryness under vacuum. 25 mg of 4- (4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzamide are obtained in the form of an off-white solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 7,44 (s large, 1 H); 7,64 (d, J=6,6 Hz, 1 H); 7,71 (t, J=7,8 Hz, 2 H); 7,85 (ddd, J=1 ,6 et 6,8 et 8,4 Hz, 1 H); 7,94 (d, J=8,8 Hz, 2 H); 8,04 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,07 à 8,21 (m, 5 H); 8,67 (s, 1 H); 8,79 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 9,31 (d, J=2,4 Hz, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 7.44 (brs, 1H); 7.64 (d, J = 6.6 Hz, 1H); 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 7.85 (ddd, J = 1, 6 and 6.8 and 8.4 Hz, 1H); 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.07 to 8.21 (m, 5H); 8.67 (s, 1H); 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 9.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.79; [M+H]+ : m/z 365.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.79; [M + H] +: m / z 365.
Exemple 26 : Synthèse du 5-(3-chloro-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-3-(frans-4- hydroxy-cyclohexylamino)-pyhdine-2-carboxamide HOEXAMPLE 26 Synthesis of 5- (3-Chloro-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -3- (4-hydroxy-cyclohexylamino) -pyhdine-2-carboxamide HO
Etape 1 : Dans un ballon de 1 OmL on chauffe pendant 15 minutes à 1500C sous argon un mélange de 88mg d'1 H-indazol-4-yl ester de l'acide trifluoro- méthanesulfonique obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 24 et de 46mg de N- chlorosuccinimide dans 3ml_ de diméthylformamide. Après refroidissement à température ambiante le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de n-heptane (20 : 80 v/v). On obtient 67mg de 3-chloro-1 H- indazol-4-yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 1: In a 1 ml flask, a mixture of 88 mg of 1 H-indazol-4-yl trifluoromethanesulfonic acid ester obtained according to step 3 of the invention is heated for 15 minutes at 150 ° C. under argon. Example 24 and 46 mg of N-chlorosuccinimide in 3 ml of dimethylformamide. After cooling to room temperature, the reaction medium is evaporated to dryness in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of ethyl acetate and n-heptane (20:80 v / v). v). 67 mg of 3-chloro-1H-indazol-4-yl trifluoro-methanesulphonic acid ester are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 7,28 (d, J=7,3 Hz, 1 H); 7,55 (t, J=8,3 Hz, 1 H); 7,72 (d, J=8,8 Hz, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO 3): 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.55 (t, J = 8.3 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.08; [M+H]+ : m/z 301 ; [M-H]- : m/z 299.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 1.08; [M + H] +: m / z 301; [M-H] -: m / z 299.
Etape 2 :2nd step :
Méthode A : Dans un ballon de 25OmL on fait buller de l'argon pendant 15 minutes dans un mélange de 67mg de 3-chloro-1 H-indazol-4-yl ester de l'acide trifluoro- méthanesulfonique obtenu selon l'étape précédente, de 58mg d'acide 3- quinoléineboronique, de 71 mg de carbonate de sodium dans un mélange de 2,5mL d'éthanol, de 2,5mL de toluène et de 0,5mL d'eau distillée. On additionne alors 39mg de tétrakis(thphénylphosphine)palladium(0) et chauffe à 95°C sous argon pendant 4,5 heures puis rajoute 10mg de tétrakis(triphényl phosphine)palladium(O) et 10mg d'acide 3-quinoléineboronique puis continue le chauffage pendant 8,5 heures. Après refroidissement à température ambiante on évapore le milieu réactionnel à sec sous vide. Le résidu est repris par 25mL d'une solution saturée de chlorure de sodium et extrait avec 4 fois 2OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec 25ml_ d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de n-heptane (20 : 80 v/v). On obtient 18mg de 3-(3-chloro-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :Method A: In a 25 ml flask, argon was bubbled for 15 minutes in a mixture of 67 mg of 3-chloro-1H-indazol-4-yl trifluoromethanesulfonic acid ester obtained according to the preceding step. , 58 mg of 3-quinolineboronic acid, 71 mg of sodium carbonate in a mixture of 2.5 ml of ethanol, 2.5 ml of toluene and 0.5 ml of distilled water. 39 mg of tetrakis (thphenylphosphine) palladium (0) are then added and heated at 95 ° C. under argon for 4.5 hours and then 10 mg of tetrakis (triphenyl phosphine) palladium (O) and 10 mg of 3-quinolineboronic acid are added and then heating for 8.5 hours. After cooling to room temperature, the reaction medium is evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in 25 ml of a saturated solution of sodium chloride and extracted with 4 times 20 ml of acetate. ethyl. The combined organic phases are washed with 25 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a mixture of ethyl acetate and n-heptane (20:80 v / v). 18 mg of 3- (3-chloro-1H-indazol-4-yl) -quinoline are obtained in the form of a beige solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 7,27 (d, J=6,8 Hz, 1 H); 7,57 (dd, J=7,1 et 8,6 Hz, 1 H); 7,64 à 7,71 (m, 2 H); 7,83 (ddd, J=1 ,6 et 6,8 et 8,4 Hz, 1 H); 8,09 (t, J=8,2 Hz, 2 H); 8,49 (d, 1 H); 9,03 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 13,53 (, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO 3): 7.27 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.57 (dd, J = 7.1 and 8.6 Hz, 1H); 7.64 to 7.71 (m, 2H); 7.83 (ddd, J = 1, 6 and 6.8 and 8.4 Hz, 1H); 8.09 (t, J = 8.2 Hz, 2H); 8.49 (d, 1H); 9.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 13.53 (, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) =0.87; [M+H]+ : m/z 280 ; [M-H]- : m/z 278.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 0.87; [M + H] +: m / z 280; [M-H] -: m / z 278.
Méthode B : Dans un ballon de 2OmL on chauffe à 1500C sous argon pendant 45 minutes un mélange de 160mg de 3-(1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape 4 de l'exemple 24 et de 92mg de N-chlorosuccinimide dans 5mL de diméthylformamide anhydre. Après refroidissement à température ambiante le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de n- heptane (20 : 80 v/v). On obtient 62mg de 3-(3-chloro-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les mêmes que celles décrites pour la méthode A ci-dessus.Method B: In a 20 ml flask, a mixture of 160 mg of 3- (1H-indazol-4-yl) -quinoline obtained in step 4 of Example 24 and heated to 150 ° C. under argon for 45 minutes 92 mg of N-chlorosuccinimide in 5 ml of anhydrous dimethylformamide. After cooling to room temperature, the reaction medium is evaporated to dryness under vacuum and the residue is chromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of ethyl acetate and n-heptane (20:80 v / v). v). 62 mg of 3- (3-chloro-1H-indazol-4-yl) -quinoline are obtained in the form of a beige solid whose characteristics are the same as those described for method A above.
Etape 3 : Dans un ballon de 10OmL sous argon on ajoute 18mg d'hydrure de sodium dispersé à 60% dans de la vaseline à une solution de 80mg de 3-(3- chloro-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape précédente dans 5mL de diméthylformamide anhydre. On chauffe ce mélange à 500C pendant 10 minutes puis additionne à cette température 74mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(frans-4-hydroxy- cyclohexylamino)-pyhdine obtenue selon l'étape 1 de l'exemple 16 puis augmente la température à 80°C et maintient à cette température pendant 4 heures. Après refroidissement à température ambiante le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de n-heptane (30 : 70 puis 50 : 50 v/v). On obtient 50mg de 5-(3-chloro-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(frans-4-hydroxy- cyclohexylamino)-pyridine-2-carbonitrile sous forme d'une mousse beige dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 3: In a 10OmL flask under argon is added 18mg of 60% sodium hydride dispersed in petrolatum to a solution of 80mg of 3- (3-chloro-1H-indazol-4-yl) -quinoline obtained according to the preceding step in 5 ml of anhydrous dimethylformamide. This mixture is heated at 50 ° C. for 10 minutes and then 74 mg of 2-cyano-5-fluoro-3- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -pyhidine obtained according to step 1 of example 16 are added at this temperature. then increases the temperature to 80 ° C and maintains at this temperature for 4 hours. After cooling to room temperature, the reaction medium is evaporated to dryness in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of ethyl acetate and n-heptane (30:70 then 50.degree. : 50 v / v). 50 mg of 5- (3-chloro-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -3- (frans-4-hydroxy) are obtained. cyclohexylamino) -pyridine-2-carbonitrile in the form of a beige foam whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 1 ,31 (m, J=12,7 Hz, 2 H); 1 ,46 (q, J=13,4 Hz, 2 H); 1 ,86 (d, J=11 ,5 Hz, 2 H); 1 ,94 (d, J=12,2 Hz, 2 H); 3,43 (m, 1 H); 3,58 (m, 1 H); 4,55 (d, J=4,4 Hz, 1 H); 6,36 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,49 (d, J=7,1 Hz, 1 H); 7,66 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 7,71 (ddd, J=1 ,2 et 6,8 et 8,1 Hz, 1 H); 7,78 (dd, J=7,1 et 8,8 Hz, 1 H); 7,86 (ddd, J=1 ,6 et 6,8 et 8,4 Hz, 1 H); 8,05 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,12 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 8,35 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 8,55 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 9,06 (d, J=2,2 Hz, 2 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) =1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-de): 1.31 (m, J = 12.7 Hz, 2H); 1.46 (q, J = 13.4 Hz, 2H); 1.86 (d, J = 11.5 Hz, 2H); 1.94 (d, J = 12.2 Hz, 2H); 3.43 (m, 1H); 3.58 (m, 1H); 4.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 6.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.49 (d, J = 7.1Hz, 1H); 7.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 7.71 (ddd, J = 1, 2 and 6.8 and 8.1 Hz, 1H); 7.78 (dd, J = 7.1 and 8.8 Hz, 1H); 7.86 (ddd, J = 1, 6 and 6.8 and 8.4 Hz, 1H); 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 9.06 (d, J = 2.2 Hz, 2H). - Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) =
1.02; [M+H]+ : m/z 495 ; [M-H]- : m/z 493.1.02; [M + H] +: m / z 495; [M-H] -: m / z 493.
Etape 4 : Dans un ballon de 10OmL on ajoute à température ambiante successivement 202μl_ de soude 1 M puis 187μl_ d'une solution à 30% d'eau oxygénée à un mélange de 50mg de 5-(3-chloro-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3- (frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridine-2-carbonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 1 ,OmL de diméthylsulfoxide et 3,OmL d'éthanol. Après agitation pendant 20 minutes, on ajoute 2OmL d'eau distillée. On extrait la phase aqueuse 3 fois avec 2OmL d'acétate d'éthyle en relargant au chlorure de sodium. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 3OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées à sec sous vide. On obtient 45mg de 5-(3-chloro-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(frans-4-hydroxy- cyclohexylamino)-pyhdine-2-carboxamide sous forme d'une mousse jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 4: In a 10 ml flask, 202 μl of 1 M sodium hydroxide and then 187 μl of a 30% solution of hydrogen peroxide are added successively to a mixture of 50 mg of 5- (3-chloro-4-quinolin-3) at room temperature successively. -yl-indazol-1-yl) -3- (frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -pyridine-2-carbonitrile obtained according to the previous step in 1 ml of dimethylsulfoxide and 3 ml of ethanol. After stirring for 20 minutes, 20 ml of distilled water are added. The aqueous phase is extracted 3 times with 20 ml of ethyl acetate, releasing sodium chloride. The combined organic phases are washed with 30 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and then evaporated to dryness under vacuum. 45 mg of 5- (3-chloro-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -3- (frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -pyhdine-2-carboxamide are obtained in the form of a yellow foam. pale whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 1 ,13 (m, 4 H); 1 ,83 (d, J=12,7 Hz, 2 H); 2,03 (d, J=13,0 Hz, 2 H); 3,50 (m, 2 H); 4,55 (d, J=4,2 Hz, 1 H);1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d 2): 1.13 (m, 4H); 1.83 (d, J = 12.7 Hz, 2H); 2.03 (d, J = 13.0 Hz, 2H); 3.50 (m, 2H); 4.55 (d, J = 4.2 Hz, 1H);
7,47 (d, J=6,8 Hz, 1 H); 7,50 à 7,53 (m, 2 H); 7,73 (m, 2 H); 7,86 (ddd, J=1 ,7 et 7,0 et 8,4 Hz, 1 H); 7,99 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,07 (s large, 1 H); 8,12 (t, J=7,6 Hz, 2 H); 8,16 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 8,55 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 8,75 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 9,07 (d, J=2,2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) =7.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.50 to 7.53 (m, 2H); 7.73 (m, 2H); 7.86 (ddd, J = 1.7 and 7.0 and 8.4 Hz, 1H); 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.07 (bs, 1H); 8.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 8.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 9.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H). - Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) =
0.96; [M+H]+ : m/z 513. Exemple 27 : Synthèse du 5-(3-bromo-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(2-hydroxy- 2-méthyl-propylamino)-pyridine-2-carboxamide0.96; [M + H] +: m / z 513. Example 27 Synthesis of 5- (3-bromo-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -3- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -pyridine-2-carboxamide
Etape 1 : Dans un ballon de 10OmL on fait buller de l'argon pendant 10 minutes dans un mélange de 323mg de 3-bromo-4-iodo-1 H-indazole, de 260mg d'acide 3-quinoléineboronique et de 318mg de carbonate de sodium dans un mélange de 1 OmL d'éthanol, de 1 OmL de toluène et de 1 ,5mL d'eau distillée. On additionne 173mg de tétrakis(thphényl phosphine)palladium(O) sous argon et chauffe le milieu réactionnel à 95°C pendant 4 heures. Après refroidissement à température ambiante le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est repris avec 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium et la phase aqueuse est extraite avec 4 fois 5OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de n-heptane (20 : 80 v/v). On obtient 175mg de 3-(3-bromo- 1 H-indazol-4-yl)-quinoléine sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 1: In a 10OmL flask, argon is bubbled for 10 minutes in a mixture of 323 mg of 3-bromo-4-iodo-1H-indazole, 260 mg of 3-quinolineboronic acid and 318 mg of carbonate. of sodium in a mixture of 1 μL of ethanol, 1 μL of toluene and 1, 5 mL of distilled water. 173 mg of tetrakis (thphenyl phosphine) palladium (O) are added under argon and the reaction medium is heated at 95 ° C. for 4 hours. After cooling to room temperature, the reaction medium is evaporated to dryness under vacuum and the residue is taken up in 50 ml of a saturated solution of sodium chloride and the aqueous phase is extracted with 4 times 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a mixture of ethyl acetate and n-heptane (20:80 v / v). 175 mg of 3- (3-bromo-1H-indazol-4-yl) -quinoline are obtained in the form of a pale yellow solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 7,24 (dd, J=0,7 et 7,1 Hz, 1 H); 7,57 (dd, J=7,0 et 8,4 Hz, 1 H); 7,69 (m, 2 H); 7,82 (ddd, J=1 ,6 et 6,8 et 8,4 Hz, 1 H); 8,10 (t, J=8,4 Hz, 2 H); 8,47 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 9,01 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 13,69 (s, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) =1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 7.24 (dd, J = 0.7 and 7.1 Hz, 1H); 7.57 (dd, J = 7.0 and 8.4 Hz, 1H); 7.69 (m, 2H); 7.82 (ddd, J = 1, 6 and 6.8 and 8.4 Hz, 1H); 8.10 (t, J = 8.4 Hz, 2H); 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 9.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 13.69 (s, 1H). - Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) =
0.79; [M+H]+ : m/z 324 ; [M-H]- : m/z 322.0.79; [M + H] +: m / z 324; [M-H] -: m / z 322.
Etape 2 : Dans un ballon de 2OmL on additionne sous argon à température ambiante 15mg d'hydrure de sodium en dispersion à 60% dans de la vaseline à un mélange de 81 mg de 3-(3-bromo-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape précédente dans 3ml_ de diméthylformannide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à 500C et on ajoute à cette température une solution de 58mg de 5-fluoro-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-pyhdine-2-carbonitrile obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 9 dans 2ml_ de diméthylformamide anhydre puis porte à 800C le milieu réactionnel sous argon pendant 4 heures. Après refroidissement à température ambiante le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de'acétate d'éthyle et de n-heptane (20 : 80 puis 50 : 50 v/v). On obtient 27mg de 5-(3-bromo-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-3-(2-hydroxy-2-méthyl- propyl amino)-pyridine-2-carbonitrile sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: In a 20 ml flask, 15 mg of sodium hydride, 60% dispersion in petroleum jelly, are added under argon at room temperature. a mixture of 81 mg of 3- (3-bromo-1H-indazol-4-yl) -quinoline obtained according to the previous step in 3 ml of anhydrous dimethylformanide. The reaction medium is heated to 50 ° C. and at this temperature a solution of 58 mg of 5-fluoro-3- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -pyhdine-2-carbonitrile obtained according to step 1 of Example 9 in 2 ml of anhydrous dimethylformamide and then brought to 80 0 C the reaction medium under argon for 4 hours. After cooling to room temperature, the reaction medium is evaporated to dryness in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of ethyl acetate and n-heptane (20:80 then 50.degree. : 50 v / v). 27 mg of 5- (3-bromo-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -3- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -pyridine-2-carbonitrile are obtained in the form of a pale yellow solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 1 ,20 (s, 6 H); 3,25 (m masqué, 2 H); 4,80 (s, 1 H); 6,42 (t, J=6,0 Hz, 1 H); 7,45 (d, J=7,1 Hz, 1 H); 7,73 (m, 2 H); 7,85 (m, 2 H); 8,11 (m, 3 H); 8,32 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,52 (d, J=1 ,5 Hz, 1 H); 9,04 (d, J=2,2 Hz, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d 2): 1.20 (s, 6H); 3.25 (masked m, 2H); 4.80 (s, 1H); 6.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H); 7.45 (d, J = 7.1Hz, 1H); 7.73 (m, 2H); 7.85 (m, 2H); 8.11 (m, 3H); 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 9.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.11 ; [M+H]+ : m/z 513 ; [M-H]- : m/z 511.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 1.11; [M + H] +: m / z 513; [M-H] -: m / z 511.
Etape 3 : Dans un ballon de 25ml_ on ajoute à température ambiante successivement 100μl_ de soude 1 M puis 100μl_ d'une solution à 30% d'eau oxygénée à un mélange de 27mg de 5-(3-bromo-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-Step 3: In a 25 ml flask, 100 μl of 1 M sodium hydroxide solution and then 100 μl of a 30% solution of hydrogen peroxide are added successively to a mixture of 27 mg of 5- (3-bromo-4-quinolin-3). -yl-indazol-1-yl) -3-
(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-pyhdine-2-carbonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 1 ,OmL de diméthylsulfoxide et 3,OmL d'éthanol. Après agitation pendant 15 minutes, on ajoute 2OmL d'eau distillée. On extrait la phase aqueuse 4 fois avec 2OmL d'acétate d'éthyle en relargant au chlorure de sodium. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 25mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées à sec sous vide.(2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -pyhdine-2-carbonitrile obtained according to the previous step in 1 ml of dimethylsulfoxide and 3 ml of ethanol. After stirring for 15 minutes, 20 ml of distilled water are added. The aqueous phase is extracted 4 times with 20 ml of ethyl acetate, while releasing sodium chloride. The combined organic phases are washed with 25 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and then evaporated to dryness under vacuum.
On obtient 25mg de 5-(3-bromo-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(2-hydroxy-2- méthyl-propylamino)-pyhdine-2-carboxamide sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 1 ,21 (s, 6 H); 3,19 (d, J=5,6 Hz, 2 H); 4,64 (s, 1 H); 7,43 (d, J=6,8 Hz, 1 H); 7,47 (s large, 1 H); 7,55 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 7,72 (m, 2 H); 7,85 (ddd, J=1 ,7 et 7,0 et 8,4 Hz, 1 H); 8,05 (m, 2 H); 8,12 (t, J=7,8 Hz, 2 H); 8,15 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 8,53 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 8,96 (t, J=5,6 Hz, 1 H); 9,05 (d, J=2,2 Hz, 1 H).25 mg of 5- (3-bromo-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -3- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -pyhdine-2-carboxamide are obtained in the form of a pale yellow solid whose characteristics are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-de): 1.21 (s, 6H); 3.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 4.64 (s, 1H); 7.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.47 (brs, 1H); 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.72 (m, 2H); 7.85 (ddd, J = 1.7 and 7.0 and 8.4 Hz, 1H); 8.05 (m, 2H); 8.12 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 8.96 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 9.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.06; [M+H]+ : m/z 531 ; [M-H]- : m/z 529.- Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 1.06; [M + H] +: m / z 531; [M-H] -: m / z 529.
Exemple 28 : composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :Example 28: Pharmaceutical composition Tablets having the following formula were prepared:
Produit de l'exemple 9 0,2 gProduct of Example 9 0.2 g
Excipient pour un comprimé terminé à 1 gExcipient for a tablet finished at 1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).(details of the excipient: lactose, talc, starch, magnesium stearate).
Exemple 29 : composition pharmaceutiqueExample 29: Pharmaceutical composition
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :Tablets having the following formula were prepared:
Produit de l'exemple 21 0,2 gProduct of Example 21 0.2 g
Excipient pour un comprimé terminé à 1 gExcipient for a tablet finished at 1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).(details of the excipient: lactose, talc, starch, magnesium stearate).
La présente invention comprend également toutes les compositions pharmaceutiques préparées avec tout produit de formule (I) le cas échéant, selon la présente inventionThe present invention also includes all pharmaceutical compositions prepared with any product of formula (I) where appropriate, according to the present invention.
Tests biologiques permettant de caractériser biologiquement les produits de l'invention :Biological tests for biologically characterizing the products of the invention:
1 ) Activité biochimique :1) Biochemical activity:
L'activité biochimique des composés peut être notamment évaluée par le test « Hsp82/ATPase » décrit ci-dessous :The biochemical activity of the compounds may in particular be evaluated by the "Hsp82 / ATPase" test described below:
Le phosphate inorganique libéré au cours de l'hydrolyse de l'ATP par l'activité ATPasique de Hsp82 est quantifié par la méthode du vert Malachite. En présence de ce réactif, il y a formation du complexe phosphate inorganique-molybdate-vert de malachite qui absorbe à une longueur d'onde de 620nm. Les produits à évaluer sont incubés dans un volume réactionnel de 30 μl, en présence de 1 μM Hsp82 et de 250μM de substrat (ATP) dans un tampon composé de 5OmM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5mM MgCI2 et 5OmM KCI à 37 0C pendant 60min. Parallèlement, une gamme de phosphate inorganique comprise entre 1 à 40μM est constituée dans le même tampon. L'activité ATPasique est ensuite révélée par l'addition de 60μl du réactif biomol green (Tebu). Après 20min d'incubation à température ambiante, l'absorbance des différents puits est mesurée à l'aide d'un lecteur de microplaque à 620nm. La concentration en phosphate inorganique de chaque échantillon est alors calculée à partir de la courbe d'étalonnage. L'activité ATPasique d'Hsp82 est exprimée en concentration de phosphate inorganique produit en 60 minutes. L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de l'activité ATPasique. La formation d'ADP due à l'activité ATPasique de Hsp82 a été utilisée pour mettre au point une autre méthode d'évaluation de l'activité enzymatique de cette enzyme par application d'un système de couplage enzymatique faisant intervenir la pyruvate kinase (PK) et la lactate deshydrogensase (LDH). Dans cette méthode spectrophotométrique de type cinétique, la PK catalyse la formation d'ATP et de pyruvate à partir de phosphoenol-pyruvate (PEP) et de l'ADP produit par Hsp82. Le pyruvate formé, substrat de la LDH, est ensuite transformé en lactate en présence de NADH. Dans ce cas, la diminution de la concentration en NADH, mesurée par la diminution de l'absorbance à la longueur d'onde de 340nm est proportionnelle à la concentration en ADP produit par Hsp82. Les produits testés sont incubés dans un volume réactionnel de 10Oμl de tampon composé de 10OmM Hepes-NaOH ( pH 7.5), 5mM MgCI2, 1 mM DTT, 15OmM KCI, 0.3mM NADH, 2.5mM PEP et 250μM ATP. Ce mélange est pré-incubé à 37°C pendant 30 minutes avant addition de 3.77 unités de LDH et 3.77 unités de PK. La réaction est initiée par addition du produit à évaluer, en concentrations variables, et de Hsp82, à la concentration de 1 μM. La mesure de l'activité enzymatique de Hsp82 est alors réalisée, en continu, dans un lecteur de microplaque, à 37°C, à la longueur d'onde de 340nm. La vitesse initiale de la réaction est obtenue par la mesure de la pente de la tangente à l'origine de la courbe enregistrée. L'activité enzymatique est exprimée en μM d'ADP formé par minute. L'effet des divers produits testés est exprimé en concentration inhibitrice 50% (IC50) de l'activité ATPasique selon la codification ci-dessous : A : IC50 < 1 μM n.d. : non déterminéThe inorganic phosphate released during the hydrolysis of ATP by the ATPase activity of Hsp82 is quantified by the Malachite Green method. In the presence of this reagent, there is formation of the inorganic phosphate-molybdate-malachite green complex which absorbs at a wavelength of 620 nm. The products to be evaluated are incubated in a reaction volume of 30 μl, in the presence of 1 μM Hsp82 and 250 μM substrate (ATP) in a buffer composed of 50 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5 mM MgCl 2 and 50 mM. KCl at 37 ° C. for 60 minutes. In parallel, a range of inorganic phosphate of between 1 and 40 μM is formed in the same buffer. The ATPase activity is then revealed by the addition of 60 μl of the reagent biomol green (Tebu). After 20 min of incubation at room temperature, the absorbance of the different wells is measured using a microplate reader at 620 nm. The inorganic phosphate concentration of each sample is then calculated from the calibration curve. The ATPase activity of Hsp82 is expressed as the concentration of inorganic phosphate produced in 60 minutes. The effect of the various products tested is expressed as percentage inhibition of ATPase activity. The formation of ADP due to the ATPase activity of Hsp82 was used to develop another method for evaluating the enzymatic activity of this enzyme by application of an enzymatic coupling system involving pyruvate kinase (PK ) and lactate dehydrogenase (LDH). In this kinetic-type spectrophotometric method, PK catalyzes the formation of ATP and pyruvate from phosphoenol-pyruvate (PEP) and ADP produced by Hsp82. The pyruvate formed, substrate of the LDH, is then converted into lactate in the presence of NADH. In this case, the decrease in NADH concentration, as measured by the decrease in absorbance at the wavelength of 340 nm, is proportional to the concentration of ADP produced by Hsp82. The tested products are incubated in a reaction volume of 100 μl of buffer composed of 10 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 5 mM MgCl 2, 1 mM DTT, 15 mM KCl, 0.3 mM NADH, 2.5 mM PEP and 250 μM ATP. This mixture is preincubated at 37 ° C. for 30 minutes before addition of 3.77 units of LDH and 3.77 units of PK. The reaction is initiated by adding the product to be evaluated, in varying concentrations, and Hsp82, at a concentration of 1 μM. The measurement of the enzymatic activity of Hsp82 is then carried out continuously in a microplate reader at 37 ° C. at the wavelength of 340 nm. The initial speed of Reaction is obtained by measuring the slope of the tangent at the origin of the recorded curve. The enzymatic activity is expressed in μM of ADP formed per minute. The effect of the various products tested is expressed as a 50% inhibitory concentration (IC 50) of the ATPase activity according to the coding below: A: IC 50 <1 μM nd: not determined
2) Activité cellulaire :2) Cell activity:
L'activité cellulaire des composés peut être notamment évaluée par le test cellulaire phénotypique « SKBr3/HER2 » décrit ci-dessous : Les cellules d'adénocarcinome mammaire SKBr3, surexprimant le récepteur tyrosine kinase Her2, proviennent de l'ATCC (HTB-30) et sont cultivées en milieu Mc Coy's 5A supplémenté avec 10% FBS et 1 % L-glutamine.The cellular activity of the compounds can be evaluated in particular by the "SKBr3 / HER2" phenotypic cell test described below: SKBr3 mammary adenocarcinoma cells, overexpressing the Her2 tyrosine kinase receptor, come from the ATCC (HTB-30) and are cultured in Mc Coy's 5A medium supplemented with 10% FBS and 1% L-glutamine.
Les cellules sont ensemencées en plaque 12 puits à raison de 125000 cellules par puits sous 1 ml de milieu complet. Le lendemain, les produits sont ajoutés à des concentrations variables. Après 24h d'incubation, les cellules sont trypsinées, lavées au PBS et incubées avec 100ng d'anticorps anti-Her2 couplé au PE (Phycoerythrin) (BD 340552) pendant 30 minutes à 4°C à l'abri de la lumière. La fluorescence due à l'expression du récepteur Her2 à la surface des cellules est ensuite lue à l'aide d'un cytomètre en flux FACS Calibur (Becton-Dickinson). Le pourcentage d'inhibition de l'expression de Her2 en fonction des concentrations de produit testé est fitté en régression non linéaire (XLfit, équation 205) afin de mesurer une IC5O pour chaque produit.The cells are seeded in a 12-well plate at 125,000 cells per well in 1 ml of complete medium. The next day, the products are added at varying concentrations. After 24h incubation, the cells are trypsinized, washed with PBS and incubated with 100ng of anti-Her2 antibody coupled to PE (Phycoerythrin) (BD 340552) for 30 minutes at 4 ° C protected from light. Fluorescence due to expression of the Her2 receptor on the cell surface is then read using a FACS Calibur flow cytometer (Becton-Dickinson). The percentage inhibition of the expression of Her2 according to test product concentrations is FITTE by nonlinear regression (XLfit, equation 205) to measure an IC 5 O for each product.
L'activité des produits est codifiée comme suit :The activity of the products is codified as follows:
A : IC50 < 1 μMA: IC 50 <1 μM
B : 1 μM < IC50 < 10μMB: 1 μM < 50 IC <10 μM
C : 10μM < IC50 < 100μM n.d. : non déterminé Le tableau récapitulatif ci-dessous regroupe les activités biochimiques et cellulaires de composés représentatifs de l'invention.C: 10μM <IC 50 <100μM n / a: not determined The summary table below groups together the biochemical and cellular activities of representative compounds of the invention.
Tableau de résultatsTable of results

Claims

Revendications claims
1- Produits de formule (I)1- Products of formula (I)
dans lesquels : wherein :
R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, F, CI, Br, IR4 is H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I
Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 àHet represents an aromatic or partially unsaturated heterocycle - of dihydro or tetrahydro - mono or bicyclic type, of 5 to 11 members, containing from 1 to
4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous,4 heteroatoms chosen from N, O or S, optionally substituted with one or more identical or different radicals R1 or R'1, as described below,
R est choisi dans le groupe constitué parR is selected from the group consisting of
avec R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par with R1 and / or R'1, identical or different, selected from the group consisting of
H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ;H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phenylalkoxy, alkylthio, carboxy free or esterified with an alkyl radical, carboxamide, CO-NH (alkyl), CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2 -NHalkyl, S (O 2) -N (alkyl) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals selected from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino;
W1 , W2, W3 représentent indépendamment CH ou N,W1, W2, W3 independently represent CH or N,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ouX represents an oxygen or sulfur atom, or an NR2, C (O), S (O) or
S(O)2 ;S (O) 2;
V représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radicalV represents a hydrogen atom or a halogen atom or a radical
-O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequel : R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 -C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : - -O-PO3H2; O-PO3Na2; -O-SO3H2; -O-SO3Na2; -O-CH2-PO3H2;-O-R2 or a radical -NH-R2 in which: R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C3-C10 heterocycloalkyl radical, mono or bicyclic; these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from among the radicals: -O-PO 3 H 2; O-PO3Na2; -O-SO3H2; -O-SO3Na2; -O-CH2-PO3H2;
-O-CH2-PO3Na2; O-CO-alanine; O-CO-glycine; O-CO-sérine; O- CO-lysine; O-CO-arginine; O-CO-glycine-lysine; -O-CO-alanine- lysine; halogène; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; hétérocycloalkyle; cycloalkyle; hétéroaryle; carboxy estérifié par un radical alkyle; CO-NH(alkyle); -O-CO-alkyle; -NH-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces derniers radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle et hétérocycloalkyle; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).-O-CH2-PO3Na2; O-CO-alanine; O-CO-glycine; O-CO-serine; O-CO-lysine; O-CO-arginine; CO-O-glycine-lysine; -O-CO-alanine-lysine; halogen; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; heterocycloalkyl; cycloalkyl; heteroaryl; carboxy esterified with an alkyl radical; CO-NH (alkyl); -O-CO-alkyl; -NH-CO-alkyl; alkyl; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; in all these radicals, the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals themselves being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyl, NHCO2alkyl and heterocycloalkyl radicals; in all these radicals, the cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl radicals being themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from among the hydroxyl, alkyl, alkoxy and CH 2 OH radicals; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyl or NHCO2alkyl; said products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomeric and diastereoisomeric, as well as as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of the products of formula (I) as well as the prodrugs of the products of formula (I).
2- Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans lesquels : R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I Het est choisi dans le groupe constitué par : dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les valeurs de R1 et R'1 ;2- products of formula (I) as defined in claim 1 wherein: R4 represents H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I Het is selected from the group consisting of: in which R'3 and R3 are such that one represents a hydrogen atom and the other is selected from the values of R1 and R'1;
R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; les valeurs des substituants R et R4 desdits produits de formule (I) étant choisies parmi les valeurs définies à l'une quelconque des revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).R1 and / or R'1, which are identical or different, are chosen from the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phenylalkoxy, alkylthio, free carboxy or esterified with alkyl, carboxamide, CO-NH (alkyl), CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2 -NHalkyl, S (O 2) -N ( alkyl) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted with one or more identical or different radicals selected from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; the values of the substituents R and R4 of said products of formula (I) being chosen from the values defined in any one of the claims, said products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomers and diastereoisomers as well as addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of the products of formula (I), as well as the prodrugs of the products of formula (I).
3- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 et 2 dans lesquels : R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I Het est choisi dans le groupe constitué par3- Products of formula (I) as defined in any one of claims 1 and 2 wherein R4 represents H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I Het is chosen from the group consisting of
dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -NH2 ; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2- phényle, -O-CH3, -CO-NH2; R est choisi dans le groupe constitué parwherein R'3 and R3 are such that one represents a hydrogen atom and the other is selected from -NH2 radicals; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2-phenyl, -O-CH3, -CO-NH2; R is selected from the group consisting of
avec R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy,-O-CH2-phényle, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; W1 et W2 représentent indépendamment CH ou N ; X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ou S(O)2 ; with R1 and / or R'1, identical or different, selected from the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, -O-CH2-phenyl, alkylthio, carboxy free or esterified with alkyl, carboxamide, CO-NH (alkyl), CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2 -NHalkyl, S ( O2) -N (alkyl) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; W1 and W2 independently represent CH or N; X represents an oxygen or sulfur atom, or an NR2, C (O), S (O) or S (O) 2 radical;
V représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequel : R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 -C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux - halogène; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; hétérocycloalkyle; cycloalkyle; hétéroaryle; carboxy estérifié par un radical alkyle; CO-NH(alkyle); -O-CO-alkyle; -NH-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces derniers radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle et hétérocycloalkyle; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).V represents a hydrogen atom or a halogen atom or an -O-R2 radical or an -NH-R2 radical in which: R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C3-C10 heterocycloalkyl radical, mono or bicyclic; these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from among the radicals - halogen; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; heterocycloalkyl; cycloalkyl; heteroaryl; carboxy esterified with an alkyl radical; CO-NH (alkyl); -O-CO-alkyl; -NH-CO-alkyl; alkyl; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; in all these radicals, the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals themselves being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyl, NHCO2alkyl and heterocycloalkyl radicals; in all these radicals, the cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl radicals being themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from among the hydroxyl, alkyl, alkoxy and CH 2 OH radicals; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyl or NHCO2alkyl; said products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomeric and diastereoisomeric, as well as as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of the products of formula (I) as well as the prodrugs of the products of formula (I).
4- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans lesquels :4- Products of formula (I) as defined in any preceding claim wherein:
R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, IR4 represents H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I
Het est choisi dans le groupe constitué par :Het is selected from the group consisting of:
R est choisi dans le groupe constitué par R is selected from the group consisting of
R1 est choisi dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3- N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2 ;R1 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH- (CH2) 3-OMe, CONH- (CH2) 3- N (Me) 2, NHC (O) Me, SO2NH2, SO2N (Me) 2;
R'1 est choisi dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe ; R"1 est choisi dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 ; W1 et W2 identiques ou différents représentent CH ou N ;R'1 is selected from the group consisting of H, CONH2, CONHMe and OMe; R "1 is selected from the group consisting of F, Cl, OH, OMe, CN, O- (CH2) 3-OMe and O- (CH2) 3-N (Me) 2, W1 and W2, which are the same or different, represent CH or N;
V représente un atome d'hydrogène ou un radical -NH-R2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 -C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C4-C8, tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : halogène ; hydroxy ; amino ; carboxamide ; carboxy ;V represents a hydrogen atom or an -NH-R2 radical in which R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl radical, all these alkyl radicals, cycloalkyl radicals; and heterocycloalkyl being optionally substituted with one or more identical or different radicals selected from the radicals: halogen; hydroxy; amino; carboxamide; carboxy;
7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yle, azétidinyle; oxétanyle; tétrahydrofuranyle; tétrahydropyranyle; pipérazinyle; alkylpiperazinyle; pyrrolidinyle; morpholinyle; homopipéridinyle; homopipérazinyle; quinuclidinyle; pipéridinyle et pyridyle, tous ces radicaux cycliques étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy et alkyle; carboxy estérifié par un radical alkyle ;, CO-NH(alkyl) , -0-C0- alkyl, NH-CO-alkyl, alkyle ; alkoxy, méthylthio, alkylamino, dialkylamino, tous ces derniers radicaux alkyles et alcoxy étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofuranyle, pipéridino, tétrahydropyranyle, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I).7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl, azetidinyl; oxetanyl; tetrahydrofuranyl; tetrahydropyranyl; piperazinyl; alkylpiperazinyl; pyrrolidinyl; morpholinyl; homopiperidinyl; homopiperazinyl; quinuclidinyl; piperidinyl and pyridyl, all these cyclic radicals themselves being optionally substituted with one or more radicals selected from hydroxy and alkyl radicals; carboxy esterified with an alkyl radical; CO-NH (alkyl), -O-CO-alkyl, NH-CO-alkyl, alkyl; alkoxy, methylthio, alkylamino, dialkylamino, all these latter alkyl and alkoxy radicals being themselves optionally substituted with a hydroxyl, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azetidino or oxetano radical, pyrrolidino, tetrahydrofuranyl, piperidino, tetrahydropyranyl, piperazino, morpholino, homopiperidino, homopiperazino or quinuclidino; said products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomeric and diastereoisomeric, as well as as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of the products of formula (I) as well as the prodrugs of the products of general formula (I).
5- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans lesquels :5- products of formula (I) as defined in any preceding claim wherein:
R4 représente H, CH3, CF3, Cl, Br;R4 is H, CH3, CF3, Cl, Br;
Het est choisi dans le groupe constitué par :Het is selected from the group consisting of:
avec R1 choisi parmi H, F, CI, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2; R représentewith R1 selected from H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH- (CH2) 3-OMe, CONH- (CH2) 3-N ( Me) 2, NHC (O) Me, SO2NH2, SO2N (Me) 2; R represents
avec W2 représentant CH ou N, with W2 representing CH or N,
V représente un atome d'hydrogène ou un radical -NH-R2 dans lequelV represents a hydrogen atom or a radical -NH-R2 in which
R2 représente un radical alkyle en C1 -C4, un radical cycloalkyle en C3-C6 ou un radical hétérocycloalkyle en C5-C7 , tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : halogène; hydroxy; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; hétérocycloalkyle tel que tétrahydrofuranyle; pipéridinyle; 7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yle; tétrahydropyranyle; pipérazinyle; alkylpipérazinyle; morpholinyle; homopipéridinyle; homopipérazinyle; quinuclidinyle; pyridyle; -O-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces radicaux, les radicaux alkyles étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, amino, alkylamino et dialkylamino; le radical pipéridyle étant lui-même-éventuellement substitué par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino; ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).R2 represents a C1-C4 alkyl radical, a C3-C6 cycloalkyl radical or a C5-C7 heterocycloalkyl radical, all of these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from the radicals: halogen; hydroxy; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; heterocycloalkyl such as tetrahydrofuranyl; piperidinyl; 7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl; tetrahydropyranyl; piperazinyl; alkylpiperazinyl; morpholinyl; homopiperidinyl; homopiperazinyl; quinuclidinyl; pyridyl; -O-CO-alkyl; alkyl; alkoxy; alkylamino; dialkylamino; in all these radicals, the alkyl radicals themselves being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, amino, alkylamino and dialkylamino radicals; the piperidyl radical being itself optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from among the hydroxyl, alkyl, alkoxy and CH 2 OH radicals; amino, alkylamino, dialkylamino; as well as their prodrugs, said products of formula (I) being in all the possible isomeric forms tautomers, racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the mineral and organic bases of said products of formula (I).
6- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dont les noms suivent :6. Products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims whose names follow:
- le 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- benzamide.2- (Frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzamide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide.4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzamide.
- le 2-(3-hydroxy-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- benzamide.2- (3-hydroxy-propylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzamide.
- le 2-[2-(4-hydroxy-1 -méthyl-pipéridin-4-yl)-éthylamino]-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3- yl-indazol-1 -yl)-benzamide.2- [2- (4-hydroxy-1-methyl-piperidin-4-yl) -ethylamino] -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzamide.
- le 2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- benzamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(2,2,6,6-tétraméthyl-pipéridin-4- ylamino)-benzamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)- benzamide.2- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzamide. 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- (2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-4-ylamino) -benzamide. 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- (tetrahydro-pyran-4-ylamino) benzamide.
- le 2-(2-fluoro-éthylamino)-4-(3-nnéthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide.2- (2-fluoro-ethylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzamide.
- le 3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylannino)-5-(3-nnéthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- pyridine-2-carboxannide.3- (2-hydroxy-2-methyl-propyl-amino) -5- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -pyridine-2-carboxannide.
- le 5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)- pyridine-2-carboxannide.5- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -3- (tetrahydro-pyran-4-ylamino) pyridine-2-carboxannide.
- le frans-4-[2-carbamoyl-5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-phénylamino]- cyclohexyl ester de l'acide amino-acétique. - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1 -yl]-2-(frans-4-hydroxy- cyclohexylamino)-benzannide.- amino-4- [2-carbamoyl-5- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -phenylamino] -cyclohexyl ester of amino-acetic acid. 4- [4- (6-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -3-methylindazol-1-yl] -2- (frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -benzannide.
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1 -yl]-2-(2-hydroxy-2- méthyl-propylannino)-benzannide.4- [4- (6-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -3-methylindazol-1-yl] -2- (2-hydroxy-2-methyl-propylannino) -benzannide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-[exo-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2- yl)amino]-benzannide.4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- [exo- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) amino] -benzannide .
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(1 , 2,2,6, 6-pentaméthyl-pipéridin-4- ylamino)-benzannide.4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- (1,2,2,6,6-pentamethyl-piperidin-4-ylamino) -benzannide.
- le 3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-(3-nnéthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- pyridine-2-carboxannide. - le 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]-3-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-1 - ylamino)-pyridin-2-carboxamide.3- (Frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -5- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -pyridine-2-carboxannide. 5- [3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl] -3- (1,2,2,6,6-pentamethyl-piperidin-1-ylamino) -pyridin-2- carboxamide.
- le 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]-3-[2-pyridin-2-yl-éthylamino]-pyridin- 2-carboxamide.5- [3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl] -3- [2-pyridin-2-yl-ethylamino] -pyridin-2-carboxamide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-{[exo-1 -(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2- yl)méthyl]-annino}-benzannide.4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2 - {[exo-1- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) methyl ]} -annino -benzannide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-{[enc/o-1-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl)méthyl]-annino}-benzannide.4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2 - {[enc-o-1- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl} ) methyl] -annino} -benzannide.
- le 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4-quinoléin-3-yl-3-tπfluoronnéthyl-indaz ol-1 -yl)-benzamide. - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-trifluorométhyl-indazol-1 -yl]-2-(frans-4- hydroxy-cyclohexylamino)-benzannide. - le 3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylannino)-5-(4-quinoléin-3-yl-3-tπfluoronnéthyl-indaz ol-1 -yl)-pyridine-2-carboxamide. le 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benz amide. - le 4-(4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzamide.2- (Frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -4- (4-quinolin-3-yl-3-trifluoronethyl-indazol-1-yl) -benzamide. 4- [4- (6-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -3-trifluoromethyl-indazol-1-yl] -2- (4-hydroxy-cyclohexylamino) -benzannide. 3- (Frans-4-hydroxy-cyclohexylannino) -5- (4-quinolin-3-yl-3-trifluoronethyl-indazol-1-yl) -pyridine-2-carboxamide. 2- (Frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -4- (4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzamide. 4- (4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzamide.
- le 5-(3-chloro-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)- pyridine-2-carboxamide.5- (3-chloro-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -3- (frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) pyridine-2-carboxamide.
- le 5-(3-bromo-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)- pyridine-2-carboxamide. ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).5- (3-bromo-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -3- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) pyridine-2-carboxamide. as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
7- Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes, caractérisé par le schéma (I) ci-après : 7- Process for the preparation of the products of formula (I) as defined in the preceding claims, characterized by scheme (I) below:
F, Cl, Br, IF, Cl, Br, I
F, Cl, Br, IF, Cl, Br, I
ZZ
II
OTf OTf
R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br, IR4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br, I
Schéma (1 )Diagram (1)
dans lequel les substituants Het, R, R2, R4, W1 et W2 ont les significations indiquées pour les produits de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes et z a la signification indiquée ci-dessus dans le schéma (1 ).in which the substituents Het, R, R2, R4, W1 and W2 have the meanings indicated for the products of formula (I) as defined in the preceding claims and z has the meaning indicated above in scheme (1).
8-A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 6, ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 9- A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 6, ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).8-As medicaments, the products of formula (I) as defined in claims 1 to 6, and their prodrugs, said products of formula (I) being in all possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I). As medicaments, the products of formula (I) as defined in claim 6, as well as their prodrugs, said products of formula (I) being in all the possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, and the addition salts with inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I).
10- Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis aux revendications 8 ou 9.10-Pharmaceutical compositions containing as active ingredient, at least one of the drugs as defined in claims 8 or 9.
11- Compositions pharmaceutiques selon la revendication précédente caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicaments, en particulier pour la chimiothérapie de cancers.11- Pharmaceutical compositions according to the preceding claim characterized in that they are used as drugs, in particular for the chemotherapy of cancers.
12- Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers.12- Use of products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims or pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament for treating cancers.
13- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes comme inhibiteurs de HSP90, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et/ou isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs.13- Products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims as inhibitors of HSP90, said products of formula (I) being in all possible tautomeric forms and / or isomers racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I) as well as their prodrugs.
14- A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (IV), (V) et (Vl) tels que définis dans le schéma (1 ) de la revendication 7 et ci-après : avec: z = C(O)-OMe ou C(O)-OH ou OH ou 0-CH2-Ph ou OTf ou B(OH)2 ou B(OAIk)214-As new industrial products, the synthetic intermediates of formulas (IV), (V) and (VI) as defined in scheme (1) of claim 7 and below: with: z = C (O) -OMe or C (O) -OH or OH or O-CH 2 -Ph or OTf or B (OH) 2 or B (OAIk) 2
R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br, I ci-dessus dans lesquels les substituants Het, R, R2, R4, W1 et W2 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et z a la signification indiquée ci- dessus dans le schéma (1 ). R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br, I above in which the substituents Het, R, R2, R4, W1 and W2 have the meanings given in any one of claims 1 to 6 for the products of formula (I) as defined above and za the meaning indicated above in scheme (1).
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