EP2265598A2 - Novel hsp90 inhibitory carbazole derivatives, compositions containing same, and use thereof - Google Patents

Novel hsp90 inhibitory carbazole derivatives, compositions containing same, and use thereof

Info

Publication number
EP2265598A2
EP2265598A2 EP09728587A EP09728587A EP2265598A2 EP 2265598 A2 EP2265598 A2 EP 2265598A2 EP 09728587 A EP09728587 A EP 09728587A EP 09728587 A EP09728587 A EP 09728587A EP 2265598 A2 EP2265598 A2 EP 2265598A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
products
formula
alkyl
carbazol
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP09728587A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Marcel Alasia
Luc Bertin
Victor Certal
Frank Halley
Patrick Mailliet
Maria Mendez Perez
Hervé MINOUX
Jean-Marie Ruxer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39930567&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EP2265598(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of EP2265598A2 publication Critical patent/EP2265598A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Abstract

The invention relates to the novel substances in Formula (I): wherein Het is a heterocycle optionally substituted by one or a plurality of radicals R1 or R'1; R is selected from the group comprising Formula (II) with R1 and/or R'1 selected from H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxyl, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phenylalcoxy, alkythio, or carboxy that is free or esterified by an alkyl, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, or S(O2)-N(alkyl)2 radical; all these radicals are optionally substituted; W1, W2, and W3 independently are CH or N; X is O, S, NR2, C(O), S(O), or S(O)2; Z is optionally substituted H, HaI, -O-R2 or –NH-R2 with R2 being H, alkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; and these substances are all isomeric forms and salts thereof, used as drugs.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE CARBAZOLE INHIBITEURS DΗSP90. COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATION La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, dérivés hétérocycliques de carbazole, les compositions qui les contiennent, et leur utilisation comme médicaments. NOVEL CARBAZOLE DERIVATIVE DERIVATIVES DΗSP90. The present invention relates to novel chemical compounds, heterocyclic carbazole derivatives, compositions containing them, and their use as medicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne, selon un premier aspect, de nouveaux dérivés hétérocycliques de carbazole présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de la protéine chaperone Hsp90, et plus particulièrement via l'inhibition de l'activité catalytique de type ATPasique de la protéine chaperone Hsp90.More particularly, the invention relates, according to a first aspect, to novel heterocyclic carbazole derivatives exhibiting anticancer activity, and in particular to an inhibitory activity of the Hsp90 chaperone protein, and more particularly via the inhibition of the catalytic activity of the type. ATPase of the chaperone protein Hsp90.
Protéines Chaperones :Chaperones Proteins:
Les chaperones moléculaires de la famille « Heat Shock Proteins » (HSPs), classées en fonction de leur masse moléculaire (Hsp27, Hsp70, Hsp90...), sont des éléments clés de l'équilibre entre la synthèse et la dégradation des protéines cellulaires, responsables du repliement correct des protéines. Elles jouent un rôle vital en réponse au stress cellulaire. Les HSPs, et en particulier Hsp90, sont également impliquées dans la régulation de diverses fonctions majeures de la cellule, via leur association avec diverses protéines clients impliquées dans la prolifération cellulaire ou l'apoptose (JoIIy C. et Morimoto R.I., J. N. Cancer Inst. .(2000), 92, 1564-72 ; Smith D.F. et al., Pharmacological Rev. (1998), 50, 493-513 ; Smith D.F. , Molecular Chaperones in the CeII, 165-178, Oxford University Press 2001 ).The molecular chaperones of the "Heat Shock Proteins" (HSPs) family, classified according to their molecular mass (Hsp27, Hsp70, Hsp90 ...), are key elements of the balance between the synthesis and the degradation of cellular proteins. , responsible for the correct folding of proteins. They play a vital role in response to cellular stress. HSPs, and in particular Hsp90, are also involved in the regulation of various major functions of the cell, via their association with various client proteins involved in cell proliferation or apoptosis (JoIIy C. and Morimoto RI, JN Cancer Inst. (2000), 92, 1564-72, Smith DF et al., Pharmacological Rev. (1998), 50, 493-513, Smith DF, Molecular Chaperones in the CeII, 165-178, Oxford University Press 2001).
Chaperone Hsp90 et inhibiteurs d'Hsp90 dans le traitement des cancers : La chaperone Hsp90, qui représente 1 à 2% du contenu protéique de la cellule a été récemment mise en évidence comme une cible particulièrement prometteuse en thérapie anticancéreuse (cf pour revue : Moloney A. et Workman P., Expert Opin. Biol. Ther. (2002), 2(1), 3-24 ; Chiosis et al, Drug Discovery Today (2004), 9, 881-888). Cet intérêt tient en particulier aux interactions cytoplasmiques d'Hsp90 avec les principales protéines clients d'Hsp90, protéines qui sont impliquées dans les six mécanismes de progression des tumeurs, tels que définis par Hanahan D. et Weinberg R.A. (CeII (2002), 100, 57-70 ), à savoir :Chaperone Hsp90 and Hsp90 Inhibitors for the Treatment of Cancers: The Hsp90 chaperone, which accounts for 1-2% of the protein content of the cell, has recently been identified as a particularly promising target in anticancer therapy (see review for Moloney A and Workman P., Expert Opin Biol Ther (2002), 2 (1), 3-24, Chiosis et al, Drug Discovery Today (2004), 9, 881-888). This interest is particularly related to the cytoplasmic interactions of Hsp90 with the main Hsp90 client proteins, which are involved in the six tumor progression, as defined by Hanahan D. and Weinberg RA (CeII (2002), 100, 57-70), namely:
- une capacité à proliférer en l'absence de facteurs de croissance : EGFR- R/HER2, Src, Akt, Raf, MEK, Bcr-Abl, Flt-3 ... - une capacité à échapper à l'apoptose : forme mutée de p53, Akt, survivine- an ability to proliferate in the absence of growth factors: EGFR-R / HER2, Src, Akt, Raf, MEK, Bcr-Abl, Flt-3 ... - an ability to escape apoptosis: mutated form of p53, Akt, survivin
- une insensibilité aux signaux d'arrêt de prolifération : Cdk4, PIk , Wee1 ...an insensitivity to the proliferation stop signals: Cdk4, PIk, Wee1 ...
- une capacité à activer l'angiogénèse : VEGF-R, FAK, HIF-1 , Akt ...an ability to activate angiogenesis: VEGF-R, FAK, HIF-1, Akt ...
- une capacité à proliférer sans limite réplicative : hTert ... - une capacité à envahir de nouveaux tissus et à métastaser : c-Met- an ability to proliferate without replicative limits: hTert ... - an ability to invade new tissues and to metastasize: c-Met
Parmi les autres protéines clients de Hsp90, des récepteurs aux hormones stéroïdiennes, tels que le récepteur à l'estrogène ou le récepteur à l'androgène, présentent également un intérêt important dans le cadre des thérapies anticancéreuses. II a été montré récemment que la forme alpha d'HspθO avait également un rôle extracellulaire via son interaction avec la métalloprotéase MMP-2, elle- même impliquée dans l'invasion tumorale (Eustace B. K. et al, Nature CeII Biology (2004), 6, 507-514). Hsp90 est constituée de deux domaines N- et C-terminaux séparés par une région fortement chargée. L'interaction dynamique entre ces deux domaines, coordonnée par la fixation de nucléotides et de co-chaperones, détermine la conformation de la chaperone et son état d'activation. L'association des protéines clients dépend principalement de la nature des co-chaperones Hsp70/Hsp40, HopδO etc ... et de la nature du nucléotide ADP ou ATP liée au domaine N-terminal de Hsp90. Ainsi l'hydrolyse de l'ATP en ADP et le facteur d'échange ADP/ATP contrôlent l'ensemble de la « machinerie » chaperone, et il a été montré qu'il suffit de prévenir l'hydrolyse de l'ATP en ADP - activité ATPasique d'Hsp90 - pour libérer dans le cytoplasme des protéines-clients qui seront alors dégradées au protéasome (Neckers L et Neckers K, Expert Opin. Emerging Drugs (2002), 7, 277-288 ; Neckers L, Current Médicinal Chemistry, (2003), 10, 733-739 ; Piper P.W., Current Opin. Invest. New Drugs (2001 ), 2, 1606-1610). Rôle d'Hsp90 et de ses inhibiteurs dans des patholoqies autres que le cancer :Among the other Hsp90 client proteins, steroid hormone receptors, such as the estrogen receptor or the androgen receptor, are also of great interest in the context of anticancer therapies. It has been recently shown that the alpha form of Hsp0O also has an extracellular role via its interaction with the metalloprotease MMP-2, itself involved in tumor invasion (Eustace BK et al., Nature CeII Biology (2004), 6). , 507-514). Hsp90 consists of two N- and C-terminal domains separated by a highly charged region. The dynamic interaction between these two domains, coordinated by the fixation of nucleotides and co-chaperones, determines the conformation of the chaperone and its activation state. The association of client proteins mainly depends on the nature of the co-chaperones Hsp70 / Hsp40, HopδO etc ... and the nature of the ADP or ATP nucleotide linked to the N-terminal domain of Hsp90. Thus the hydrolysis of ATP to ADP and the ADP / ATP exchange factor control all of the chaperone "machinery", and it has been shown that it is sufficient to prevent the hydrolysis of ATP to ADP. - ATPase activity of Hsp90 - to release in the cytoplasm protein-clients which will then be degraded to the proteasome (Neckers L and Neckers K, Expert Opin., Emerging Drugs (2002), 7, 277-288; Neckers L, Current Medicinal Chemistry , (2003), 10, 733-739, Piper PW, Current Opin.Invest.New Drugs (2001), 2, 1606-1610). Role of Hsp90 and its inhibitors in pathologies other than cancer:
Diverses pathologies humaines sont la conséquence d'un repliement incorrect de protéines clés, conduisant notamment à des maladies neurodégénératives suite à l'agrégation de certaines protéines comme dans les maladies d'Alzheimer et de Huntington ou les maladies liées aux prions (Tytell M. et Hooper P.L., Emerging Ther. Targets (2001 ), 5, 267- 287). Dans ces pathologies, des approches visant à inhiber Hsp90 dans le but d'activer les voies de stress (Hsp70 par exemple) pourraient être bénéfiques (Nature Reviews Neuroscience 6 : 11 , 2005). Quelques exemples sont cités ci- dessous : i) La maladie de Huntington : Cette maladie neurodégénérative est due à une extension de triplets CAG dans l'exon 1 du gène codant pour la protéine huntingtine. Il a été montré que la geldanamycine inhibe l'agrégation de cette protéine du fait de la surexpression des chaperones Hsp70 et Hsp40 (Human Molecular Genetics 10 : 1307, 2001 ). ii) La maladie de Parkinson : Cette maladie est due à la perte progressive des neurones dopaminergiques et caractérisée par l'aggrégation de la protéine alpha-synuclein. Il a été montré que la geldanamycine est capable de protéger la drosophile contre la toxicité de l'alpha-synuclein sur les neurones dopaminergiques. iii) L'ischémie cérébrale focale : II a été montré dans un modèle animal de rat que la geldanamycine protège le cerveau contre l'ischémie cérébrale, et ce du fait de l'effet de stimulation de la transcription des gènes codant pour les « heat-shock proteins » par un inhibiteur d'HspθO. iv) Les maladies d'Alzheimer et la sclérose en plaques : Ces maladies sont dues en partie à l'expression de cytokines pro-inflammatoires et de la forme inductible de la NOS (Nitric oxide synthase) dans le cerveau, et cette expression délétaire est supprimée par la réponse au stress. En particulier, les inhibiteurs d'Hsp90 sont capables d'engranger cette réponse au stress, et il a été montré in vitro que la geldanamycine et le 17-AAG présentent une activité antiinflammatoire dans des cellules gliales de cerveau (J. Neuroscience Res. 67 : 461 , 2002). v) La sclérose latérale amvotrophique : Cette maladie neurodégénérative est due à la perte progressive des neurones moteurs. Il a été montré que l'arimoclomol, un inducteur « heat- shock proteins », retarde l'évolution de la maladie dans un modèle animal (Nature Medicine 10 : 402, 2004). Etant donné qu'un inhibiteur d'HspθO est également un inducteur des protéines heat- shock (Mol. CeII Biol. 19 : 8033, 1999 ; Mol. CeII Biol. 18 : 4949,Various human pathologies are the result of incorrect folding of key proteins, leading in particular to neurodegenerative diseases following the aggregation of certain proteins such as in Alzheimer's and Huntington's diseases or diseases related to prions (Tytell M. and Hooper PL, Emerging Ther Targets (2001), 5, 267-287). In these pathologies, approaches to inhibit Hsp90 in order to activate stress pathways (Hsp70 for example) could be beneficial (Nature Reviews Neuroscience 6: 11, 2005). Some examples are given below: i) Huntington's disease: This neurodegenerative disease is due to an extension of CAG triplets in exon 1 of the gene coding for the huntingtin protein. Geldanamycin has been shown to inhibit aggregation of this protein due to overexpression of the Hsp70 and Hsp40 chaperones (Human Molecular Genetics 10: 1307, 2001). ii) Parkinson's disease: This disease is due to the progressive loss of dopaminergic neurons and characterized by the aggregation of the alpha-synuclein protein. Geldanamycin has been shown to protect Drosophila from the toxicity of alpha-synuclein on dopaminergic neurons. iii) Focal cerebral ischemia: It has been shown in a rat animal model that geldanamycin protects the brain against cerebral ischemia, due to the effect of stimulating the transcription of genes coding for "heat". -shock proteins "by an Hsp0O inhibitor. iv) Alzheimer's Disease and Multiple Sclerosis: These diseases are due in part to the expression of pro-inflammatory cytokines and the inducible form of NOS (Nitric oxide synthase) in the brain, and this expression is suppressed by the answer to stress. In particular, the Hsp90 inhibitors are capable of garnering this stress response, and it has been shown in vitro that geldanamycin and 17-AAG exhibit anti-inflammatory activity in brain glial cells (J. Neuroscience Res. : 461, 2002). v) Amyotrophic lateral sclerosis: This neurodegenerative disease is due to the progressive loss of motor neurons. Arimoclomol, an inducer of heat-shock proteins, has been shown to delay the course of disease in an animal model (Nature Medicine 10: 402, 2004). Since an Hsp0O inhibitor is also an inducer of heat-shock proteins (Mol., Cell Biol., 19: 8033, 1999; Mol. CeII Biol. 18: 4949;
1998), il est probable qu'un effet bénéfique pourrait être obtenu également dans cette pathologie pour ce type d'inhibiteurs.1998), it is likely that a beneficial effect could be obtained also in this pathology for this type of inhibitors.
D'autre part, un inhibiteur de la protéine Hsp90 pourrait être potentiellement utile dans diverses maladies, autres que le cancer cité précédemment, telles que des infections parasitaires, virales, fongiques, ou des maladies neurodégénératives et ce par une action directe sur Hsp90 et des protéines clients particulières. Quelques exemples sont présentés ci- dessous : vi) la malaria : la protéine Hsp90 de Plasmodium falciparum présenteOn the other hand, an inhibitor of the Hsp90 protein could potentially be useful in various diseases, other than the cancer mentioned above, such as parasitic, viral, fungal, or neurodegenerative diseases, by direct action on Hsp90 and special customers. Some examples are presented below: vi) malaria: Plasmodium falciparum Hsp90 protein
59% d'identité et 69% de similarité avec la protéine Hsp90 humaine, et il a été montré que la geldanamycine inhibe la croissance du parasite in vitro (Malaria Journal 2 : 30, 2003 ; J.59% identity and 69% similarity to human Hsp90 protein, and geldanamycin has been shown to inhibit parasite growth in vitro (Malaria Journal 2: 30, 2003;
Biol. Chem. 278 : 18336, 2003 ; J. Biol. Chem. 279: 46692, 2004). vii) Les filarioses de Bruqia et de Bancroft : ces parasites filaires lymphatiques possèdent une protéine Hsp90 pouvant potentiellement être inhibée par des inhibiteurs de la protéine humaine. En effet, il a été montré pour un autre parasite proche, leBiol. Chem. 278: 18336, 2003; J. Biol. Chem. 279: 46692, 2004). vii) Bruqia and Bancroft filariasis: these lymphatic filarial parasites possess an Hsp90 protein that can potentially be inhibited by inhibitors of the human protein. Indeed, it has been shown for another nearby parasite the
Brugia pahangi, que ce dernier est sensible à l'inhibition par la geldanamycine. Les séquences de B. pahangi et humaines sont identiques à 80% et similaires à 87%. (Int. J. for Parasitology 35: 627, 2005) viii) La toxoplasmose : Toxoplasma gondii, le parasite responsable de la toxoplasmose, possède une protéine chaperone Hsp90, pour laquelle il a été montré l'induction au cours de la conversion tachyzoite-bradyzoite, correspondant au passage de l'infection chronique vers la toxoplasmose active. De plus, la geldanamycine bloque in vitro cette conversion tachyzoite-bradyzoite (J. Mol. Biol. 350 : 723, 2005) ix) Les mycoses résistantes aux traitements : II est possible que la protéine Hsp90 potentialise l'évolution de la résistance aux drogues, en permettant à de nouvelles mutations de se développer. Par conséquent, un inhibiteur de Hsp90, seul ou en combinaison avec un autre traitement antifongique, pourrait se révéler utile dans le traitement de certaines souches résistantes (Science 309 : 2185,Brugia pahangi, that the latter is sensitive to inhibition by geldanamycin. B. pahangi and human sequences are identical to 80% and similar to 87%. (Int. J. for Parasitology 35: 627, 2005) viii) Toxoplasmosis: Toxoplasma gondii, the parasite responsible for toxoplasmosis, has a chaperone protein Hsp90, for which induction has been shown during tachyzoite conversion. bradyzoite, corresponding to transition from chronic infection to active toxoplasmosis. In addition, geldanamycin blocks in vitro this tachyzoite-bradyzoite conversion (J. Mol Biol 350: 723, 2005) ix) Treatment-resistant mycoses: It is possible that the Hsp90 protein potentiates the evolution of drug resistance. , allowing new mutations to develop. Therefore, an Hsp90 inhibitor, alone or in combination with other antifungal therapy, may be useful in the treatment of some resistant strains (Science 309: 2185;
2005). De plus, l'anticorps anti-Hsp90 développé par Neu Tec Pharma démontre une activité contre C. albicans, sensible et résistant au fluconazole, C. krusei, C. tropicalis, C. glabrata, C. lusitaniae et C. parapsilosis in vivo (Current Molecular Medicine 5 : 403, 2005). x) L'hépatite B : Hsp90 est l'une des protéines de l'hôte qui interagit avec la transcriptase inverse du virus de l'hépatite B au cours du cycle de réplication du virus. Il a été montré que la geldanamycine inhibe la réplication de l'ADN viral et l'encapsulation de l'ARN viral (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 1060, 1996) xi) L'hépatite C : La protéine Hsp90 humaine participe à l'étape de clivage entre les protéines NS2 et NS3 par la protéase virale. La geldanamycine et le radicicol sont capables d'inhiber ce clivage NS2/3 in vitro (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 : 13931 , 2001 ) xii) Le virus de l'Herpès : La geldanamycine a démontré des activités d'inhibition de la réplication du virus HSV-1 in vitro, et ce avec un bon index thérapeutique (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48 : 867, 2004). Les auteurs ont également trouvé une activité de la geldanamycine sur les autres virus HSV-2, VSV, Cox B3, HIV-1 et le coronavirus SARS (données non montrées). xiii) La denque (ou grippe tropicale) : II a été montré que la protéine humaine Hsp90 participe à l'étape d'entrée du virus, en formant un complexe contenant également Hsp70 qui sert de récepteur au virus ; Un anticorps anti-Hsp90 diminue le pouvoir infectieux du virus in vitro (J. of Virology 79 : 4557, 2005) xiv) L'atrophie musculaire spinale et bulbaire : (SBMA : Spinal and bulbar muscular atrophy), une maladie neurodégénérative héréditaire caractérisée par une extension de triplets CAG dans le gène du récepteur aux androgènes. Il a été montré que le 17-AAG, un dérivé de la Geldanamycine, présente une activité in vivo sur des animaux transgéniques servant de modèles expérimentaux de cette maladie (Nature Medicine 11 : 1088, 2005).2005). In addition, the anti-Hsp90 antibody developed by Neu Tec Pharma demonstrates activity against C. albicans, sensitive and resistant to fluconazole, C. krusei, C. tropicalis, C. glabrata, C. lusitaniae and C. parapsilosis in vivo ( Current Molecular Medicine 5: 403, 2005). x) Hepatitis B: Hsp90 is one of the host proteins that interacts with hepatitis B virus reverse transcriptase during the replication cycle of the virus. Geldanamycin has been shown to inhibit viral DNA replication and encapsulation of viral RNA (Proc Natl Acad Sci USA 93: 1060, 1996) xi) Hepatitis C: Hsp90 protein The human participates in the cleavage step between the NS2 and NS3 proteins by the viral protease. Geldanamycin and radicicol are able to inhibit this NS2 / 3 cleavage in vitro (Proc Natl Acad Sci USA 98: 13931, 2001) xii) Herpesvirus: Geldanamycin has demonstrated inhibition of HSV-1 replication in vitro, with a good therapeutic index (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48: 867, 2004). The authors also found geldanamycin activity on other HSV-2, VSV, Cox B3, HIV-1 and SARS coronavirus (data not shown). xiii) Den (or tropical flu): It has been shown that the human Hsp90 protein participates in the entry stage of the virus, forming a complex also containing Hsp70 which serves as a receptor for the virus; An anti-Hsp90 antibody decreases the infectivity of the virus in vitro (J. of Virology 79: 4557, 2005) xiv) Spinal and Bulbar Muscular Atrophy (SBMA), a hereditary neurodegenerative disease characterized by an extension of CAG triplets in the androgen receptor gene. 17-AAG, a derivative of Geldanamycin, has been shown to exhibit in vivo activity in transgenic animals as experimental models of this disease (Nature Medicine 11: 1088, 2005).
Inhibiteurs d'Hsp90 :Inhibitors of Hsp90:
Les premiers inhibiteurs connus d'Hsp90 sont des composés de la famille des amsamycines, en particulier la Geldanamycine (1) et l'Herbimycine A. Des études de rayon X ont montré que la Geldanamycine se lie au site ATP du domaine N-terminal d'Hsp90 où elle inhibe l'activité ATPasique de la chaperone (Prodromou C. et al, CeII (1997), 90, 65-75)The first known inhibitors of Hsp90 are compounds of the amsamycin family, in particular Geldanamycin (1) and Herbimycin A. X-ray studies have shown that Geldanamycin binds to the ATP site of the N-terminal domain. Hsp90 where it inhibits the ATPase activity of chaperone (Prodromou C. et al, CeII (1997), 90, 65-75)
Actuellement le NIH et Kosan BioSciences assurent le développement clinique du 17-AAG (2), qui est un inhibiteur d'Hsp90 dérivé de la geldanamycine (1), qui bloque l'activité ATPasique d'HspθO, en se liant au site de reconnaissance N-terminal de l'ATP. Les résultats des essais cliniques de phase I du 17-AAG (1 ) conduisent aujourd'hui à initier des essais de phase II, mais orientent aussi les recherches vers des dérivés plus solubles tel que l'analogue 3 (17-DMAG de Kosan BioSciences), porteur d'une chaîne diméthylaminée à la place du résidu méthoxy, et vers des formulations optimisées du 17AAG (CNF1010 de Conforma Therapeutics) : Currently, NIH and Kosan BioSciences are providing clinical development for 17-AAG (2), an Hsp90 inhibitor derived from geldanamycin (1), which blocks the ATPase activity of Hsp0O by binding to the recognition site. N-terminal of the ATP. The results of Phase I clinical trials of 17-AAG (1) now lead to the initiation of phase II trials, but also direct research to more soluble derivatives such as Kosan BioSciences analogue 3 (17-DMAG). ), carrying a dimethylamine chain in place of the methoxy residue, and to optimized formulations of 17AAG (CNF1010 from Conforma Therapeutics):
Geldanamycine (1) 17- AAG (2) 17-DMAG (3)Geldanamycin (1) 17-AAG (2) 17-DMAG (3)
L'analogue réduit du 17-AAG (WO 2005063714 / US 2006019941) est également en études cliniques de phase I depuis peu par la société Infinity Pharmaceuticals. De nouveaux dérivés de geldanamycine ou d'ansamycines ont été décrits récemment (WO2006016773 / US6855705 / US 2005026894/ WO2006050477 / US2006205705 / WO2007001049 / WO2007064926 / WO2007074347 / WO2007098229 / WO2007128827 / WO2007128829).The reduced analog of 17-AAG (WO2005063714 / US 2006019941) has also recently been in phase I clinical studies by Infinity Pharmaceuticals. Novel derivatives of geldanamycin or ansamycins have recently been described (WO2006016773 / US6855705 / US2005026894 / WO2006050477 / US2006205705 / WO2007001049 / WO2007064926 / WO2007074347 / WO2007098229 / WO2007128827 / WO2007128829).
Le Radicicol (4) est également un inhibiteur d'Hsp90 d'origine naturelle (Roe S.M. et al, J. Med Chem. (1999), 42, 260-66). Toutefois, si celui-ci est de loin le meilleur inhibiteur in vitro d'Hsp90, son instabilité métabolique vis à vis des nucléophiles soufrés le rend difficilement utilisable in vivo. Des dérivés oximes bien plus stables tel que le KF 55823 (5) ou le KF 25706 ont été développés par la société Kyowa Hakko Kogyo (Soga et al, Cancer Research (1999), 59, 2931-2938)Radicicol (4) is also a naturally occurring Hsp90 inhibitor (Roe S.M. et al., J. Med Chem (1999), 42, 260-66). However, if it is by far the best in vitro inhibitor of Hsp90, its metabolic instability towards sulfur nucleophiles makes it difficult to use in vivo. Oxim derivatives much more stable such as KF 55823 (5) or KF 25706 were developed by Kyowa Hakko Kogyo (Soga et al, Cancer Research (1999), 59, 2931-2938)
Radicicol (4) (5) Radicicol (4) (5)
Des structures d'origine naturelle apparentées au radicicol ont également été récemment décrites, comme la zéaralénone (6) par la société Conforma Therapeutics (WO2003041643) ou les composés (7-9). Structures of natural origin related to radicicol have also been recently described, such as zearalenone (6) by Conforma Therapeutics (WO2003041643) or compounds (7-9).
Zéaralénone Ç) Zearalenone Ç)
La demande de brevet US2006089495 décrit des composés mixtes comprenant un noyau quinone, comme les dérivés d'amsamycine, et un noyau résorcinol comme les analogues de radicicol, comme inhibiteurs d'Hsp90.US2006089495 discloses mixed compounds comprising a quinone ring, such as amsamycin derivatives, and a resorcinol ring such as radicicol analogs, as Hsp90 inhibitors.
Un inhibiteur d'Hsp90 d'origine naturelle, la novobiocine (10) se lie à un site ATP différent situé dans le domaine C-terminal de la protéine (Itoh H. et al, Biochem J. (1999), 343, 697-703. Récemment des analogues simplifiés de la Novobiocine ont été identifiés comme plus puissants inhibiteurs d'Hsp90 que la Novobiocine elle-même (J. Amer. Chem. Soc. (2005), 127(37),A naturally occurring Hsp90 inhibitor, novobiocin (10) binds to a different ATP site located in the C-terminal domain of the protein (Itoh H. et al, Biochem J. (1999), 343, 697- 703. Recently, simplified analogues of Novobiocine have been identified as more potent inhibitors of Hsp90 than Novobiocin itself (J. Amer Chem Soc (2005), 127 (37)).
12778-12779).12778-12779).
Les demandes de brevet WO2006050501 et US2007270452 revendiquent des analogues de Novobiocine comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent applications WO2006050501 and US2007270452 claim Novobiocine analogs as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2007117466 revendique des dérivés de Célastrol et de Gédunine comme inhibiteurs d'HspθO.Patent application WO2007117466 claims Célastrol and Gédunine derivatives as HspOO inhibitors.
Un depsipeptide, nommé Pipalamycin ou IC1101 a également été décrit comme inhibiteur non compétitif du site ATP d'Hsp90 (J. Pharmacol. Exp. Ther. (2004), 310, 1288-1295).A depsipeptide, named Pipalamycin or IC1101 has also been described as a noncompetitive inhibitor of the ATP site of Hsp90 (J. Pharmacol Exp Ther (2004), 310, 1288-1295).
La Sherperdine, nonapeptide KHSSGCAFL, mime une partie de la séquence K79-K90 (KHSSGCAFLSVK) de la Survivine et bloque l'interaction des protéines de la famille IAP avec Hsp90 in vitro (WO2006014744). Des petits peptides, comprenant une séquence de type Otoferline (YSLPGYMVKKLLGA), ont été récemment décrits comme inhibiteurs de Hsp90 (WO2005072766).Sherperdine, a KHSSGCAFL nonapeptide, mimics a portion of the Survivin sequence K79-K90 (KHSSGCAFLSVK) and blocks the interaction of the IAP family proteins with Hsp90 in vitro (WO2006014744). Small peptides, including an Otoferline type sequence (YSLPGYMVKKLLGA), have recently been described as Hsp90 inhibitors (WO2005072766).
Des purines, comme les composés PU3 (11 ) (Chiosis et al, Chem. Biol. (2001), 8, 289-299) et PU24FCI (12) (Chiosis et al, Curr. Cane. DrugPurines, such as PU3 compounds (11) (Chiosis et al., Chem Biol. (2001), 8, 289-299) and PU24FCI (12) (Chiosis et al., Curr Cane Drug
(H) (12)(H) (12)
Targets (2003), 3, 371-376 ; WO2002036075) ont également été décrites comme inhibiteurs d'HspθO :Targets (2003), 3, 371-376; WO2002036075) have also been described as Hsp0O inhibitors:
Un dérivé de purine CNF2024 (13) a été récemment introduit en clinique par la société Conforma therapeutics, en collaboration avec le Sloan Kettering Mémorial Institute for Cancer Research (WO2006084030).A purine derivative CNF2024 (13) was recently introduced clinically by the company Conforma therapeutics, in collaboration with the Sloan Kettering Memorial Institute for Cancer Research (WO2006084030).
(13)(13)
La demande de brevet FR2880540 (Aventis) revendique une autre famille de purines inhibitrices d'Hsp90.Patent application FR2880540 (Aventis) claims another family of Hsp90 inhibitory purines.
La demande de brevet WO2004072080 (Cellular Genomics) revendique une famille de 8-hétéroaryl-6-phényl-imidazo[1 ,2-a]pyrazines comme modulateurs de l'activité d'hspθO.Patent application WO2004072080 (Cellular Genomics) claims a family of 8-heteroaryl-6-phenylimidazo [1,2-a] pyrazines as modulators of the activity of hsp0O.
La demande de brevet WO2004028434 (Conforma Therapeutics) revendique des aminopurines, des aminopyrrolopyrimidines, des aminopyrazolopyrimidines et des aminotriazolopyrimidines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2004050087 (Ribotarget/Vemalis) revendique une famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.Patent application WO2004028434 (Conforma Therapeutics) claims aminopurines, aminopyrrolopyrimidines, aminopyrazolopyrimidines and aminotriazolopyrimidines as Hsp90 inhibitors. The patent application WO2004050087 (Ribotarget / Vemalis) claims a family of pyrazoles useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins" such as chaperone Hsp90.
La demande de brevet WO2004056782 (Vernalis) revendique une nouvelle famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.The patent application WO2004056782 (Vernalis) claims a new family of pyrazoles useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins" such as the Hsp90 chaperone.
La demande de brevet WO200407051 (Vernalis) revendique des dérivés d'arylisoxazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90. La demande de brevet WO2004096212 (Vernalis) revendique une troisième famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.The patent application WO200407051 (Vernalis) claims arylisoxazole derivatives that are useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins" such as the Hsp90 chaperone. Patent application WO2004096212 (Vernalis) claims a third family of pyrazoles useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins" such as the Hsp90 chaperone.
La demande de brevet WO200500300 (Vernalis) revendique de manière plus générale des hétérocycles à 5 chaînons, substitués par des radicaux aryles, utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.The patent application WO200500300 (Vernalis) more generally claims 5-membered heterocycles, substituted by aryl radicals, useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins" such as the Hsp90 chaperone.
La demande de brevet JP2005225787 (Nippon Kayaku) revendique une autre famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application JP2005225787 (Nippon Kayaku) claims another family of pyrazoles as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO200500778 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés de benzophénone comme inhibiteurs d'Hsp90, utiles pour le traitement des tumeurs.Patent application WO200500778 (Kyowa Hakko Kogyo) claims a family of benzophenone derivatives as Hsp90 inhibitors, useful for the treatment of tumors.
La demande de brevet WO200506322 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés de résorcinol comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO200506322 (Kyowa Hakko Kogyo) claims a family of resorcinol derivatives as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2005051808 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés d'acides résorcinyl-benzoïques comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2005051808 (Kyowa Hakko Kogyo) claims a family of resorcinyl-benzoic acid derivatives as Hsp90 inhibitors.
Les demandes de brevet WO2005021552, WO20050034950,Patent Applications WO2005021552, WO20050034950,
WO200608503 WO2006079789 et WO2006090094 (Vernalis) revendiquent des familles de pyrimidothiophènes ou de pyridothiophènes, utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90. La demande WO2006018082 (Merck) revendique une autre famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.WO200608503 WO2006079789 and WO2006090094 (Vernalis) claim families of pyrimidothiophenes or pyridothiophenes, useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins" such as chaperone Hsp90. WO2006018082 (Merck) claims another family of pyrazoles as Hsp90 inhibitors.
La demande WO2006010595 (Novartis) revendique une famille d'indazoles comme inhibiteurs d'HspθO. La demande WO2006010594 (Novartis) revendique une famille de dihydrobenzimidazolones comme inhibiteurs d'Hsp90.The application WO2006010595 (Novartis) claims a family of indazoles as HspOO inhibitors. WO2006010594 (Novartis) claims a family of dihydrobenzimidazolones as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2006055760 (Synta Pharma) revendique une famille de diaryl-triazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2006055760 (Synta Pharma) claims a family of diaryl-triazoles as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2006087077 (Merck) revendique une famille de (s-triazol-3-yl)phenols comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2006087077 (Merck) claims a family of (s-triazol-3-yl) phenols as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet FR2882361 (Aventis) revendique une famille de 3-aryl-1 ,2-benzisoxazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.The patent application FR2882361 (Aventis) claims a family of 3-aryl-1,2-benzisoxazoles as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2006091963 (Serenex) revendique des familles de tetrahydroindolones et de tetrahydroindazolone comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2006091963 (Serenex) claims families of tetrahydroindolones and tetrahydroindazolone as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet DE10200509440 (Merck) revendique une famille de thiénopyridines comme inhibiteurs d'Hsp90.The patent application DE10200509440 (Merck) claims a family of thienopyridines as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet W02006095783 (Nippon Kayaku) revendique une famille de triazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2006101052 (Nippon Kayaku) revendique une famille de dérivés acétylèniques comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2006095783 (Nippon Kayaku) claims a family of triazoles as Hsp90 inhibitors. Patent application WO2006101052 (Nippon Kayaku) claims a family of acetylenic derivatives as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2006105372 (Conforma Therapeutics) revendique une famille d'alkynyl pyrrolo[2,3-d]pyrimidines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet FR2884252 (Aventis) revendique une famille d'isoindoles comme inhibiteurs d'Hsp90Patent application WO2006105372 (Conforma Therapeutics) claims a family of alkynyl pyrrolo [2,3-d] pyrimidines as Hsp90 inhibitors. Patent Application FR2884252 (Aventis) claims a family of isoindoles as Hsp90 inhibitors
La demande de brevet WO20061009075 (Astex Therapeutics) revendique une famille de benzamides comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO20061009075 (Astex Therapeutics) claims a family of benzamides as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2006109085 (Astex Therapeutics) revendique une famille d'hydroxybenzamides comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2006109085 (Astex Therapeutics) claims a family of hydroxybenzamides as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2006113498 (Chiron) revendique une famille de 2-aminoquinazolin-5-ones comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet JP200606755 (Nippon Kayaku) revendique une famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2006113498 (Chiron) claims a family of 2-aminoquinazolin-5-ones as Hsp90 inhibitors. Patent application JP200606755 (Nippon Kayaku) claims a family of pyrazoles as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2006117669 (Pfizer) revendique une famille d'hydroxyarylcarboxamides comme inhibiteurs d'Hsp90. Les demandes de brevet WO2006122631 et DE102006008890 (MerckPatent application WO2006117669 (Pfizer) claims a family of hydroxyarylcarboxamides as Hsp90 inhibitors. Patent Applications WO2006122631 and DE102006008890 (Merck
GmbH) revendiquent une famille d'amino-2-phényl-4-quinazolines comme inhibiteurs d'Hsp90.GmbH) claim a family of 2-amino-phenyl-4-quinazolines as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2006123061 (Aventis) revendique une famille de dérivés d'azabenzimidazolyl- ou de benzimidazolyl-fluorenes comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2006123061 (Aventis) claims a family of azabenzimidazolyl- or benzimidazolyl-fluorenes derivatives as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2006123065 (Astex Therapeutics) revendique une famille d'azinamines (amino-2-pyrimidines ou triazines) comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2006123065 (Astex Therapeutics) claims a family of azinamines (amino-2-pyrimidines or triazines) as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2006125531 (Merck GmbH) revendique une famille de thiéno[2,3b]pyridines comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2006125531 (Merck GmbH) claims a family of thieno [2,3b] pyridines as Hsp90 inhibitors.
Les demandes de brevet WO2006125813 et WO2006125815 (Altana Pharma) revendique une famille de tétrahydropyridothiophènes comme inhibiteurs d'HspθO.Patent applications WO2006125813 and WO2006125815 (Altana Pharma) claim a family of tetrahydropyridothiophenes as HspOO inhibitors.
La demande de brevet WO2007017069 (Merck GmbH) revendique une famille de dérivés d'adénine comme inhibiteurs d'HspθO.Patent application WO2007017069 (Merck GmbH) claims a family of adenine derivatives as HspOO inhibitors.
Les demandes de brevet WO2007021877 et WO200701966 (Synta Pharma) revendiquent respectivement des familles d'arylpyrazoles et d'arylimidazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent applications WO2007021877 and WO200701966 (Synta Pharma) claim respectively arylpyrazole and arylimidazole families as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2007022042 (Novartis) revendique une famille de pyrimidylaminobenzamides comme inhibiteurs d'HspθO.Patent application WO2007022042 (Novartis) claims a family of pyrimidylaminobenzamides as HspOO inhibitors.
La demande de brevet WO2007034185 (Vernalis) revendique une famille d'hétéroarylpurines comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2007034185 (Vernalis) claims a family of heteroarylpurines as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2007041362 (Novartis) revendique une famille de 2-amino-7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-ones comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2007041362 (Novartis) claims a family of 2-amino-7,8-dihydro-6H-pyrido [4,3-d] pyrimidin-5-ones as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2007104944 (Vernalis) revendique une famille de pyrrolo[2,3b]pyridines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet US2007105862 revendique une famille de dérivés d'azole comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2007104944 (Vernalis) claims a family of pyrrolo [2,3b] pyridines as Hsp90 inhibitors. The patent application US2007105862 claims a family of azole derivatives as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2007129062 (Astex Therapeutics) revendique une famille de diazoles (aryle pyrazoles) comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2007129062 (Astex Therapeutics) claims a family of diazoles (aryl pyrazoles) as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet US2007129334 (Conforma Therapeutics) revendique une famille d'arylthio-purines comme inhibiteurs d'Hsp90, actifs par voie orale.The patent application US2007129334 (Conforma Therapeutics) claims a family of arylthio-purines as Hsp90 inhibitors, orally active.
La demande de brevet WO2007155809 (Synta Pharma) revendique des familles de phényltriazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2007155809 (Synta Pharma) claims families of phenyltriazoles as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2007092496 (Conforma Therapeutics) revendique une famille de 7,9-dihydropurine-8-ones comme inhibiteurs d'HspθOPatent Application WO2007092496 (Conforma Therapeutics) claims a family of 7,9-dihydropurine-8-ones as HspOO inhibitors
La demande de brevet WO2007207984 (Serenex) revendique une famille de dérivés de cyclohexylaminobenzène comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2007207984 (Serenex) claims a family of cyclohexylaminobenzene derivatives as Hsp90 inhibitors.
Les demandes de brevet DE10206023336 et DE10206023337 (Merck GmbH) revendiquent respectivement des familles de 1 ,5-diphénylpyrazoles et de 1 ,5-diphényltriazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent applications DE10206023336 and DE10206023337 (Merck GmbH) respectively claim families of 1,5-diphenylpyrazoles and 1,5-diphenyltriazoles as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2007134298 (Myriad Genetics) revendique une famille de purinamines comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2007134298 (Myriad Genetics) claims a family of purinamines as Hsp90 inhibitors.
La demande de brevet WO2007138994 (Chugai) revendique des familles de 2-aminopyrimidines ou de 2-aminotriazines comme inhibiteurs d'Hsp90.Patent application WO2007138994 (Chugai) claims families of 2-aminopyrimidines or 2-aminotriazines as Hsp90 inhibitors.
Les demandes de brevet WO2007139951 , WO2007139952, WO2007139960, WO2007139967, WO2007139968, WO2007139955 etPatent applications WO2007139951, WO2007139952, WO2007139960, WO2007139967, WO2007139968, WO2007139955 and
WO20071400002 (Synta Pharma) revendiquent des familles de triazoles comme inhibiteurs d'Hsp90 et agents pour le traitement des lymphomes non-WO20071400002 (Synta Pharma) claim triazole families as Hsp90 inhibitors and agents for the treatment of non-
Hodgkiniens.Hodgkin.
La présente invention concerne des dérivés de carbazole produits de formule (I) : dans lesquels :The present invention relates to carbazole derivatives of formula (I): wherein :
Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous,Het represents an aromatic or partially unsaturated heterocycle - of dihydro or tetrahydro mono or bicyclic type, of 5 to 11 members, containing from 1 to 4 heteroatoms, chosen from N, O or S, optionally substituted with one or more radicals R 1 or R 1 identical or different as described below,
R est choisi dans le groupe constitué parR is selected from the group consisting of
avec R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, sont dans le groupe constitué par H1 halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; W1 , W2, W3 représentent indépendemment CH ou N, X représente l'atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ou S(O)2 ;with R1 and / or R'1, identical or different, are in the group consisting of H 1 halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phenylalkoxy, alkylthio, free carboxy or esterified with alkyl, carboxamide, CO-NH (alkyl), CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2 -NHalkyl, S (O 2) -N ( alkyl) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted with one or more identical or different radicals selected from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; W1, W2, W3 independently represent CH or N, X represents the oxygen or sulfur atom, or an NR2, C (O), S (O) or S (O) 2 radical;
Z représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicauxZ represents a hydrogen atom or a halogen atom or an -O-R2 radical or an -NH-R2 radical in which R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl or C3-C8 cycloalkyl radical; or C3-C10 heterocycloalkyl, mono or bicyclic; these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from among the radicals
-O-PO3H2, O-PO3Na2, -O-SO3H2, -O-SO3Na2, -O-CH2- PO3H2, -O-CH2-PO3Na2, O-CO-alanine, O-CO-sérine, O--O-PO3H2, O-PO3Na2, -O-SO3H2, -O-SO3Na2, -O-CH2-PO3H2, -O-CH2-PO3Na2, O-CO-alanine, O-CO-serine, O-
CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, -O-CO- alanine-lysine halogène, hydroxy ; mercapto ; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; - hétérocycloalkyle tel que aziridino ; azétidino ; oxétano ; tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ; alkylpipérazino ; pyrrolidino ; morpholino ; homopipéridino ; homopipérazino ; quinuclidino ; cycloalkyle, hétéroaryle ; carboxy estérifié par un radical alkyle ; CO-NH(alkyle) ; -O- CO-alkyle, -NH-CO-alkyle ; alkyle ; alkoxy ; hydroxyalcoxy; alkylthio ; alkylamino ; dialkylamino; dans tous ces radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle; azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; dans tous ces radicaux, tous les radicaux cycliques, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I). La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous dans lesquels : Het est choisi dans le groupe constitué par :CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, -O-CO-alanine-lysine halogen, hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; heterocycloalkyl such as aziridino; azetidino; oxetano; tetrahydrofurano; piperidino; tetrahydropyrano; piperazino; alkylpiperazino; pyrrolidino; morpholino; homopiperidino; homopiperazino; quinuclidino; cycloalkyl, heteroaryl; carboxy esterified with an alkyl radical; CO-NH (alkyl); -O-CO-alkyl, -NH-CO-alkyl; alkyl; alkoxy; hydroxyalkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; in all these radicals, the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals themselves being optionally substituted by a hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyl or NHCO2alkyl radical; azetidino, oxetano, pyrrolidino, tetrahydrofurano, piperidino, tetrahydropyrano, piperazino, morpholino, homopiperidino, homopiperazino or quinuclidino; in all these radicals, all the cyclic radicals, cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl being themselves optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from among the radicals hydroxy, alkyl, alkoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyl or NHCO2alkyl; said products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomeric and diastereoisomeric, as well as as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of the products of formula (I) as well as the prodrugs of the products of formula (I). The present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above or below in which: Het is chosen from the group consisting of:
dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les valeurs de R1 et R'1 ;in which R'3 and R3 are such that one represents a hydrogen atom and the other is selected from the values of R1 and R'1;
R1 et/ou R1I 1 identiques ou différents, sont dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(0)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; le substituant R desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).R 1 and / or R 1 I 1 , which are identical or different, are in the group consisting of H, halogen, CF 3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phenylalkoxy, alkylthio, free carboxy or esterified with an alkyl radical, carboxamide, CO-NH (alkyl), CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulphonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2 -NHalkyl, S (O 2) -N (alkyl ) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; the substituent R of said products of formula (I) being chosen from the values defined above or below, said products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomers and diastereoisomers, and as addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of the products of formula (I), as well as the prodrugs of the products of formula (I).
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous dans lesquels Het est choisi dans le groupe constitué par :The present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above or below in which Het is chosen from the group consisting of:
dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -NH2 ; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O- CH2-phényle, -O-CH3, -CO-NH2;wherein R'3 and R3 are such that one represents a hydrogen atom and the other is selected from -NH2 radicals; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2-phenyl, -O-CH3, -CO-NH2;
R1 et/ou R'1 est dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle , carboxamide, CO-NH(alkyl) et CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NH(alkyl), S(O)2-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy , amino, alkylamino et dialkylamino ; le substituant R desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).R1 and / or R'1 is in the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, carboxy free or esterified with an alkyl radical, carboxamide, CO-NH (alkyl) and CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2 -NH (alkyl), S (O) 2 -N (alkyl) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals themselves being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; the substituent R of said products of formula (I) being chosen from the values defined above or below, said products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomeric and diastereoisomeric, as well as as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of the products of formula (I) as well as the prodrugs of the products of formula (I).
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous dans lesquels Het est choisi dans le groupe constitué par :The present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above or below in which Het is chosen from the group consisting of:
dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -NH2 ; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O- CH2-phényle, -O-CH3, -CO-NH2; R est choisi dans le groupe constitué par wherein R'3 and R3 are such that one represents a hydrogen atom and the other is selected from -NH2 radicals; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2-phenyl, -O-CH3, -CO-NH2; R is selected from the group consisting of
(A1) (B) avec R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, sont dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy,-O-CH2-phényle, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; W1 , W2, W3 représentent indépendemment CH ou N1 (A 1 ) (B) with R 1 and / or R '1, identical or different, are in the group consisting of H, halogen, CF 3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, O-CH 2 -phenyl, alkylthio, carboxy free or esterified with an alkyl radical, carboxamide, CO-NH (alkyl), CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O ) 2-NHalkyl, S (O2) -N (alkyl) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals themselves being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen, hydroxy, alkoxy, amino alkylamino and dialkylamino; W1, W2, W3 independently represent CH or N 1
X représente l'atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ou S(O)2 ;X represents the oxygen or sulfur atom, or an NR2, C (O), S (O) or S (O) 2 radical;
Z représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequelZ represents a hydrogen atom or a halogen atom or a radical -O-R2 or a radical -NH-R2 in which
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux halogène, hydroxy ; mercapto ; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; hétérocycloalkyle tel que pipéridinyle ou ; pyrrolidinyle; cycloalkyle; hétéroaryle tel que furannyle, pyridyle, pyrazolyle, oxazolyle ou imidazolyle; carboxy estérifié par un radical alkyle ; CO-NH(alkyle) ; -O-CO-alkyle, -NH-CO- alkyle ; alkyle ; alkoxy ; hydroxyalcoxy; alkylthio ; alkylamino ; dialkylamino; dans tous ces radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle; azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; dans tous ces radicaux, tous les radicaux cycliques, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C3-C10 heterocycloalkyl radical, mono or bicyclic; these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from among the halogen and hydroxy radicals; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; heterocycloalkyl such as piperidinyl or; pyrrolidinyl; cycloalkyl; heteroaryl such as furanyl, pyridyl, pyrazolyl, oxazolyl or imidazolyl; carboxy esterified with an alkyl radical; CO-NH (alkyl); -O-CO-alkyl, -NH-CO-alkyl; alkyl; alkoxy; hydroxyalkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; in all these radicals, the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals themselves being optionally substituted by a hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyl or NHCO2alkyl radical; azetidino, oxetano, pyrrolidino, tetrahydrofurano, piperidino, tetrahydropyrano, piperazino, morpholino, homopiperidino, homopiperazino or quinuclidino; in all these radicals, all the cyclic radicals, cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl being themselves optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from among the radicals hydroxy, alkyl, alkoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyl or NHCO2alkyl; said products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomeric and diastereoisomeric, as well as as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of the products of formula (I), as well as the prodrugs of the products of formula (I).
La présente invention concerne des dérivés de carbazole tels que définis ci- dessus ou ci-après produits de formule (I)The present invention relates to carbazole derivatives as defined above or hereafter products of formula (I)
(I) dans lesquels :(I) in which:
Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous, R est choisi dans le groupe constitué parHet represents an aromatic or partially unsaturated heterocycle - of dihydro or tetrahydro mono or bicyclic type, of 5 to 11 members, containing from 1 to 4 heteroatoms, chosen from N, O or S, optionally substituted with one or more radicals R 1 or R 1 or the same as described below, R is selected from the group consisting of
R1 et/ou R'1 sont dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO- NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2- NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; W1 , W2, W3 représentent indépendemment CH ou N, X représente l'atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ou S(O)2. R1 and / or R'1 are in the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, carboxy free or esterified with an alkyl radical, carboxamide, CO-NH (alkyl), CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2-NHalkyl, S (O 2) -N (alkyl) 2, all alkyl radicals wherein alkoxy and alkylthio are themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals selected from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; W1, W2, W3 independently represent CH or N, X represents the oxygen or sulfur atom, or an NR2, C (O), S (O) or S (O) 2 radical.
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique, ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : hydroxy ; mercapto ; amino; aziridino ; azétidino ; oxétano ; tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ; alkylpipérazino ; pyrrolidino ; morpholino ; homopipéridino ; homopipérazino ; quinuclidino ; carboxamide (CONH2) ; carboxy ; carboxy estérifié par un radical alkyle ; CO-NH(alkyl) ; -O-R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C3-C10 heterocycloalkyl, mono- or bicyclic radical, these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted with one or more identical or different radicals; selected from the radicals: hydroxy; mercapto; amino; aziridino; azetidino; oxetano; tetrahydrofurano; piperidino; tetrahydropyrano; piperazino; alkylpiperazino; pyrrolidino; morpholino; homopiperidino; homopiperazino; quinuclidino; carboxamide (CONH2); carboxy; carboxy esterified with an alkyl radical; CO-NH (alkyl); -O-
CO-alkyl; NH-CO-alkyl ; alkoxy ; hydroxyalcoxy; alkylthio ; alkylamino ; dialkylamino ; tous ces derniers radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I).CO-alkyl; NH-CO-alkyl; alkoxy; hydroxyalkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; all of these last alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted by a hydroxyl, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azetidino, oxetano, pyrrolidino, tetrahydrofurano, piperidino, tetrahydropyrano, piperazino, morpholino, homopiperidino, homopiperazino or quinuclidino radical; said products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomeric and diastereoisomeric, as well as as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of the products of formula (I) as well as the prodrugs of the products of general formula (I).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les termes indiqués ont les significations qui suivent :In the products of formula (I) and in what follows, the terms indicated have the following meanings:
- le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et de préférence de fluor, chlore ou brome. - le terme radical alkyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec- pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle et également heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodécyle, ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés. On cite plus particulièrement les radicaux alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle linéaire ou ramifié, hexyle linéaires ou ramifiés.the term halogen denotes fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms and preferably fluorine, chlorine or bromine atoms. the term "alkyl radical" denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms chosen from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl and sec-pentyl radicals, tert-pentyl, neo-pentyl, hexyl, isohexyl, sec-hexyl, tert-hexyl and also heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl and dodecyl, as well as their linear or branched positional isomers. Mention may be made more particularly of alkyl radicals having at most 6 carbon atoms and in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terbutyl, linear or branched pentyl or linear or branched hexyl radicals.
- le terme radical alcoxy désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et préférentiellement 6 atomes de carbone choisi par exemple parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy et heptoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés,the term "alkoxy radical" denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms and preferably 6 carbon atoms chosen, for example, from methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear butoxy, secondary or tertiary, pentoxy, hexoxy and heptoxy radicals; as well as their linear or branched positional isomers,
- Le terme alkylthio ou alkyl-S- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et représente notamment les radicaux méthylthio, éthylthio, isopropylthio et heptylthio. Dans les radicaux comportant un atome de soufre, l'atome de soufre peut être oxydé en radical SO ou S(O)2The term alkylthio or alkyl-S- denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms and represents in particular the methylthio, ethylthio, isopropylthio and heptylthio radicals. In radicals containing a sulfur atom, the sulfur atom can be oxidized to a radical SO or S (O) 2
- le terme carboxamide désigne CONH2 .the term carboxamide denotes CONH2.
- le terme sulfonamide désigne SO2NH2 .the term sulphonamide denotes SO2NH2.
- le terme radical acyle ou r-CO- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical r représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle ou aryle, ces radicaux ayant les valeurs indiquées ci- dessus et étant éventuellement substitués comme indiqué : on cite par exemple les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, ou encore valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle -le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et désigne notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle,the term acyl radical or r-CO- denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms in which the radical r represents a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl or aryl radical, these radicals having the values indicated above and being optionally substituted as indicated: mention is made for example of the radicals formyl, acetyl, propionyl, butyryl or benzoyl, or valeryl, hexanoyl, acryloyl, crotonoyl or carbamoyl; the term "cycloalkyl radical" denotes a monocyclic or bicyclic carbocyclic radical containing from 3 to 10 ring members and in particular denotes the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals,
- le terme radical cycloalkylalkyle désigne un radical dans lequel cycloalkyle et alkyle sont choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus : ce radical désigne ainsi par exemple les radicaux cyclopropylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle et cycloheptylméthyle.the term cycloalkylalkyl radical denotes a radical in which cycloalkyl and alkyl are chosen from the values indicated above: this radical thus designates, for example, the cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and cycloheptylmethyl radicals.
- par radical acyloxy, on entend les radicaux acyl-O- dans lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus : on cite par exemple les radicaux acétoxy ou propionyloxy.- By acyloxy radical is meant acyl-O- radicals in which acyl has the meaning indicated above: for example, acetoxy or propionyloxy radicals.
- par radical acylamino, on entend les radicaux acyl-N- dans lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus.by acylamino radical is meant the acyl-N- radicals in which acyl has the meaning indicated above.
- le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques. Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle ou naphtyle.the term "aryl radical" refers to unsaturated, monocyclic or fused carbocyclic ring radicals. Examples of such an aryl radical include phenyl or naphthyl radicals.
- Par arylalkyle on entend les radicaux résultant de la combinaison des radicaux alkyle cités précédemment éventuellement substitués et les radicaux aryles également cités ci-dessus, éventuellement substitués : on cite par exemple les radicaux benzyle, phényléthyle, 2-phénéthyle, triphénylméthyle ou naphthlèneméthyle.Arylalkyl is understood to mean the radicals resulting from the combination of the alkyl radicals mentioned above which are optionally substituted and the aryl radicals also mentioned above, which are optionally substituted: for example, the benzyl, phenylethyl, 2-phenethyl, triphenylmethyl or naphthyleneemethyl radicals are mentioned.
- le terme radical hétérocyclique désigne un radical carbocyclique saturé (hétérocycloalkyle) ou partiellement ou totalement insaturé (hétéroaryle) constitué de 4 à 10 chaînons interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre.the term "heterocyclic radical" denotes a saturated (heterocycloalkyl) or partially or totally unsaturated (heteroaryl) carbocyclic radical consisting of 4 to 10 members interrupted by one or more heteroatoms, which may be identical or different, chosen from oxygen, nitrogen or of sulfur.
Comme radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, oxirannyle, oxolannyle, dioxolannyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, imidazolidine-2,4-dione, pyrazolidinyle, morpholinyle ou encore tétrahydrofuryle, hexahydropyranne , tétrahydrothiényle, chromanyle, dihydrobenzofuranyle, indolinyle, perhydropyranyle, pyrindolinyle, tétrahydroquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle ou thioazolidinyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués.As heterocycloalkyl radicals, mention may be made in particular of the dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, oxiranyl, oxolanyl, dioxolanyl, piperazinyl, piperidyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, imidazolidine-2,4-dione, pyrazolidinyl or morpholinyl radicals. tetrahydrofuryl, hexahydropyran, tetrahydrothienyl, chromanyl, dihydrobenzofuranyl, indolinyl, perhydropyranyl, pyrindolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl or thioazolidinyl, all of these radicals being optionally substituted.
Parmi les radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux pipérazinyle éventuellement substitué, N-méthylpipérazinyle, pipéridyle, éventuellement substitués, pyrrolidinyle éventuellement substitué, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle, hexahydropyranne ou thiazolidinyle.Among the heterocycloalkyl radicals, mention may be made in particular of optionally substituted piperazinyl, N-methylpiperazinyl, piperidyl, optionally substituted, optionally substituted pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, morpholinyl, hexahydropyran or thiazolidinyl radicals.
Par radical hétérocycloalkylalkyle, on entend les radicaux dans lesquels les restes hétérocycloalkyle et alkyle ont les significations précédentesBy heterocycloalkylalkyl radical is meant radicals in which the heterocycloalkyl and alkyl radicals have the above meanings
parmi les radicaux hétéroaryles à 5 chaînons on peut citer les radicaux furyle, pyrrolyle, tétrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiényle, triazolyle,among the 5-membered heteroaryl radicals, mention may be made of furyl, pyrrolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, diazolyl, thiadiazolyl, thiatriazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl and triazolyl radicals,
Parmi les radicaux hétéroaryles à 6 chaînons on peut citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle, pyrazinyle.Among the 6-membered heteroaryl radicals, mention may be made especially of pyridyl radicals such as 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl and pyrazinyl radicals.
Comme radicaux hétéroaryles condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer par exemple benzothiényle, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzothiazolyle, benzimidazolyle, imidazopyridyle, purinyle, pyrrolopyrimidinyle, pyrolopyridinyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzisothiazolyle, thionaphtyle, chroményle, indolizinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, indolyle, indazolyle, purinyle, quinolyle, isoquinolyle et naphtyridinyle.As condensed heteroaryl radicals containing at least one heteroatom selected from sulfur, nitrogen and oxygen, mention may be made, for example, of benzothienyl, benzofuryl, benzopyrrolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, imidazopyridyl, purinyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrolopyridinyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl and benzisothiazolyl. , thionaphthyl, chromenyl, indolizinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, indolyl, indazolyl, purinyl, quinolyl, isoquinolyl and naphthyridinyl.
Par radical alkylamino, on entend les radicaux dans lesquels le radical alkyl est choisi parmi les radicaux alkyles cités ci-dessus. On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et on peut citer par exemple les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino ou butylamino, linéaire ou ramifié.By alkylamino radical is meant the radicals in which the alkyl radical is chosen from the alkyl radicals mentioned above. Alkyl radicals having at most 4 carbon atoms are preferred and mention may be made, for example, of methylamino, ethylamino, propylamino or butylamino radicals, linear or branched.
Par radical dialkylamino, on entend les radicaux dans lesquels les radicaux alkyle identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux alkyle cités ci- dessus. Comme précédemment on préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et on peut citer par exemple les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino linéaire ou ramifié.The term "dialkylamino radical" means the radicals in which the identical or different alkyl radicals are chosen from the alkyl radicals mentioned above. As previously, alkyl radicals having at most 4 carbon atoms are preferred, and for example linear or branched dimethylamino, diethylamino or methylethylamino radicals may be mentioned.
Le terme patient désigne les êtres humains mais aussi les autres mammifères.The term patient refers to humans but also other mammals.
Le terme "Prodrogue" désigne un produit qui peut être transformé in vivo par des mécanismes métaboliques (tel que l'hydrolyse) en un produit de formule (I). Par exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe hydroxyle peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère. Ou encore un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe carboxy peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère.The term "prodrug" refers to a product that can be transformed in vivo by metabolic mechanisms (such as hydrolysis) into a product of formula (I). For example, an ester of a product of formula (I) containing a hydroxyl group can be converted by in vivo hydrolysis to its parent molecule. Alternatively, an ester of a product of formula (I) containing a carboxy group can be converted by hydrolysis in vivo into its parent molecule.
On peut citer à titre d'exemples des esters de produits de formule (I) contenant un groupe hydroxyle tels que les acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maléates, méthylene-bis-b-hydroxynaphthoates, gentisates, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, camphorsulfonates, cyclohexylsulfamates et quinates.By way of examples, mention may be made of hydroxyl group-containing esters of the formula (I), such as acetates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maleates, methylene bisulfates and the like. b-hydroxynaphthoates, gentisates, isethionates, di-p-toluoyltartrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates, camphorsulfonates, cyclohexylsulfamates and quinates.
Des esters de produits de formule (I) particulièrement utiles contenant un groupe hydroxyle peuvent être préparés à partir de restes acides tels que ceux décrits par Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503- 2507: ces esters incluent notamment des (aminométhyl)-benzoates substitués, dialkylamino-méthylbenzoates dans lesquels les deux groupements alkyle peuvent être liés ensemble ou peuvent être interrompus par un atome d'oxygène ou par un atome d'azote éventuellement substitué soit un atome d'azote alkyle ou encore des morpholino-méthyl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(morpholinométhyl)-benzoates, et (4-alkylpiperazin-1- yl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(4-alkylpiperazin-1-yl)benzoates.Particularly useful hydroxyl-containing products of the formula (I) can be prepared from acidic residues such as those described by Bundgaard et al. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507: these esters include, in particular, substituted (aminomethyl) benzoates, dialkylamino-methylbenzoates in which the two alkyl groups may be bonded together or may be interrupted by an oxygen atom or by a optionally substituted nitrogen atom is an alkyl nitrogen atom or morpholino-methyl) benzoates, eg 3- or 4- (morpholinomethyl) benzoates, and (4-alkylpiperazin-1-yl) benzoates, eg 3- or 4- (4-alkylpiperazin-1-yl) benzoates.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, les composés suivants.The carboxyl group (s) of the products of formula (I) may be salified or esterified by the various groups known to those skilled in the art, among which may be mentioned, by way of non-limiting examples, the following compounds.
- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N- méthylglucamine,among the salification compounds, mineral bases such as, for example, one equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine , arginine, histidine, N-methylglucamine,
- parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxy-carbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxy-méthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthyl-aminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.from the esterification compounds, the alkyl radicals to form alkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these alkyl radicals being able to be substituted by radicals chosen for example from among the atoms halogen, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl groups such as, for example, in chloromethyl, hydroxypropyl, methoxymethyl, propionyloxymethyl, methylthiomethyl, dimethylaminoethyl, benzyl or phenethyl groups.
Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux tels que les radicaux alkyloxycarbonyle par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butyl ou tert-butyloxycarbonyle, cyclobutyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle ou cyclohexyloxycarbonyle.Esterified carboxy is understood to mean, for example, radicals such as alkyloxycarbonyl radicals, for example methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butyl or tert-butyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl or cyclohexyloxycarbonyl radicals.
On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle.It is also possible to mention radicals formed with easily cleavable ester residues such as the methoxymethyl and ethoxymethyl radicals; acyloxyalkyl radicals such as pivaloyloxymethyl, pivaloyloxyethyl, acetoxymethyl or acetoxyethyl; the alkyloxycarbonyloxy alkyl radicals such as methoxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals, isopropyloxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals.
Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536.A list of such ester radicals can be found, for example, in European Patent EP 0 034 536.
Par carboxy amidifié, on entend les radicaux du type -CONH2 dont les atomes d'hydrogène sont éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyle pour former des radicaux alkylamino ou dialkylamino eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-dessous, ces radicaux pouvant également former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés une aminé cyclique tel que définie ci-dessus.By "amidated carboxy" is meant radicals of the -CONH 2 type whose hydrogen atoms are optionally substituted by one or two alkyl radicals to form alkylamino or dialkylamino radicals, themselves optionally substituted as indicated above or below, these radicals may also form with the nitrogen atom to which they are bound a cyclic amine as defined above.
Par carboxy salifié on entend les sels formés par exemple avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organiques telles que la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine. On préfère le sel de sodium.Salified carboxy means salts formed for example with an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium. Mention may also be made of salts formed with organic bases such as methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine and triethylamine. The sodium salt is preferred.
Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention. On peut citer les sels fournis avec l'acide chlorhydrique ou l'acide méthanesulfonique par exemple.When the products of formula (I) contain an amino salifiable by an acid, it is understood that these acid salts are also part of the invention. Mention may be made of the salts provided with hydrochloric acid or methanesulphonic acid for example.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomère est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.The addition salts with the inorganic or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulphonic acids such as, for example, methanesulfonic acid, ethanesulphonic acid, propanesulphonic acid, alkylsulphonic acids such as, for example, methanedisulfonic acid, alpha, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulphonic acid and aryldisulphonic acids. It may be recalled that the stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but whose different groups are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes whose substituent can be in axial or equatorial position, and the different possible rotational conformations of the ethane derivatives. However, there is another type of stereoisomerism, due to the different spatial arrangements of fixed substituents, either on double bonds or on rings, often called geometric isomerism or cis-trans isomerism. The term stereoisomer is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels : Het est choisi dans le groupe constitué par :The present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above in which: Het is chosen from the group consisting of:
R1 et/ou R'1 est dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio (méthylthio), carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle , carboxamide, CO-NH(alkyl) et CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NH(alkyl), S(O)2-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy , amino, alkylamino et dialkylamino ; le substituant R desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I).R1 and / or R'1 is in the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio (methylthio), carboxy free or esterified with an alkyl radical , carboxamide, CO-NH (alkyl) and CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2 -NH (alkyl), S (O) 2-N (alkyl) ) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; the substituent R of said products of formula (I) being chosen from the values defined above or below, said products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of the products of formula (I), as well as the prodrugs of the products of general formula (I).
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels : R est choisi dans le groupe constitué par :The present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above in which: R is chosen from the group consisting of:
W1 et W2 représentent CH ou bien l'un représente CH et l'autre N, X représente l'atome d'oxygène, ou un radical NR2,W1 and W2 represent CH or one represents CH and the other N, X represents the oxygen atom, or a radical NR2,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyl en C4-C8, ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : hydroxy ; mercapto ; amino ; azétidino ; oxétano ; tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ; alkylpipérazino ; pyrrolidino; morpholino ; homopipéridino ; homopipérazino ; quinuclidino ; carboxamide ; carboxy ; carboxy estérifié par un radical alkyle ; CO-NH(alkyl) ; -O- CO-alkyl; NH-CO-alkyl ; alkoxy ; hydroxyalcoxy ; méthylthio) ; alkylamino ; dialkylamino ; tous ces derniers radicaux alkyles et alcoxy étant éventuellement eux-mêmes substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; le substituant Het desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I).R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl radical, these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen; among the radicals: hydroxy; mercapto; amino; azetidino; oxetano; tetrahydrofurano; piperidino; tetrahydropyrano; piperazino; alkylpiperazino; pyrrolidino; morpholino; homopiperidino; homopiperazino; quinuclidino; carboxamide; carboxy; carboxy esterified with an alkyl radical; CO-NH (alkyl); -O-CO-alkyl; NH-CO-alkyl; alkoxy; hydroxyalkoxy; methylthio); alkylamino; dialkylamino; all these latter alkyl and alkoxy radicals being optionally themselves substituted by a hydroxyl, mercapto, amino, alkylamino or dialkylamino radical, azetidino, oxetano, pyrrolidino, tetrahydrofurano, piperidino, tetrahydropyrano, piperazino, morpholino, homopiperidino, homopiperazino or quinuclidino; the substituent Het of said products of formula (I) being chosen from the values defined above or below, said products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of the products of formula (I), as well as the prodrugs of the products of general formula (I).
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels : Het est choisi dans le groupe constitué par :The present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above or below in which: Het is chosen from the group consisting of:
R est choisi dans le groupe constitué par :R is selected from the group consisting of:
R1 est dans le groupe constitué par H1 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-R1 is in the group consisting of H 1 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH- (CH2) 3-OMe, CONH-
(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2 ;(CH2) 3-N (Me) 2, NHC (O) Me, SO2NH2, SO2N (Me) 2;
R'1 est dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe ;R'1 is in the group consisting of H, CONH2, CONHMe and OMe;
R"1 est dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe etR "1 is in the group consisting of F, Cl, OH, OMe, CN, O- (CH2) 3-OMe and
O-(CH2)3-N(Me)2 ; W1 et W2 représentent CH ou bien l'un représente CH et l'autre N ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C4-C8, tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : - hydroxy ; mercapto ; amino ; azétidino ; oxétano ; tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ; alkylpiperazino ; pyrrolidino ; morpholino ; homopipéridino ; homopipérazino ; quinuclidino ; carboxamide ; carboxy ; carboxy estérifié par un radical alkyle, CO-NH(alkyl) , -O-CO- alkyl, NH-CO-alkyl, alkoxy, hydroxyalcoxy, méthylthio, alkylamino, dialkylamino, tous ces derniers radicaux alkyles et alcoxy étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I).O- (CH2) 3-N (Me) 2; W1 and W2 represent CH or one represents CH and the other N; R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl radical, all these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen (s); ) among the radicals: - hydroxy; mercapto; amino; azetidino; oxetano; tetrahydrofurano; piperidino; tetrahydropyrano; piperazino; alkylpiperazino; pyrrolidino; morpholino; homopiperidino; homopiperazino; quinuclidino; carboxamide; carboxy; carboxy esterified with an alkyl radical, CO-NH (alkyl), -O-CO-alkyl, NH-CO-alkyl, alkoxy, hydroxyalkoxy, methylthio, alkylamino, dialkylamino, all these latter alkyl and alkoxy radicals being themselves optionally substituted with a hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azetidino, oxetano, pyrrolidino, tetrahydrofurano, piperidino, tetrahydropyrano, piperazino, morpholino, homopiperidino, homopiperazino or quinuclidino radical; said products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomeric and diastereoisomeric, as well as as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of the products of formula (I) as well as the prodrugs of the products of general formula (I).
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels : Het est choisi dans le groupe constitué par :The present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above or below in which: Het is chosen from the group consisting of:
R est choisi dans le groupe constitué par : R is selected from the group consisting of:
R1 est dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN1 CH3, OH,R 1 is in the group consisting of H, F, Cl, Br, CF 3, NO 2, CN 1 CH 3, OH,
OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH- (CH2) 3-OMe, CONH-
(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2, R'1 est dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe,(CH2) 3-N (Me) 2, NHC (O) Me, SO2NH2, SO2N (Me) 2, R'1 is in the group consisting of H, CONH2, CONHMe and OMe,
R"1 est dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe etR "1 is in the group consisting of F, Cl, OH, OMe, CN, O- (CH2) 3-OMe and
O-(CH2)3-N(Me)2O- (CH2) 3-N (Me) 2
W1 et W2 représentent CH ou bien l'un représente CH et l'autre N,W1 and W2 represent CH or one represents CH and the other N,
Y représente OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2- PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou O-CO- glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanine, O-CO-sérine,Y represents OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 or O- CO-glycine, O-CO-CH 2 -N (Me) 2, O-CO-CH 2 -NHMe, O-CO-alanine, O-CO-serine,
O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine, n représente 2 ou 3. lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques.O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine, n represents 2 or 3. said products of formula (I) being in all possible racemic isomeric forms, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases.
Dans les radicaux -O-CO-glycine, -O-CO-CH2-N(Me)2, -O-CO-CH2-NHMe,In the radicals -O-CO-glycine, -O-CO-CH 2 -N (Me) 2, -O-CO-CH 2 -NHMe,
-O-CO-alanine, -O-CO-sérine, -O-CO-lysine, -O-CO-arginine, -O-CO-glycine- lysine et -O-CO-alanine-lysine tels que définis ci-dessus ou ci-après, les termes glycine, -alanine, -serine, -lysine et -arginine représentent les restes d'acides aminés tels que connus et décrits dans les manuels classiques de l'homme de métier.-O-CO-alanine, -O-CO-serine, -O-CO-lysine, -O-CO-arginine, -O-CO-glycine-lysine and -O-CO-alanine-lysine as defined herein above or below, the terms glycine, -alanine, -serine, -lysine and -arginine represent the amino acid residues as known and described in conventional textbooks of the art.
L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels :The subject of the invention is particularly the products of formula (I) as defined above in which:
Het est choisi dans le groupe constitué par : avec :Het is selected from the group consisting of: with:
R1 représente H1 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2;R1 represents H 1 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH- (CH2) 3-OMe, CONH- (CH2) 3-N (Me) 2, NHC (O) Me, SO2NH2, SO2N (Me) 2;
R'1 représente H, CONH2, CONHMe et Orne;R'1 represents H, CONH2, CONHMe and Orne;
R"1 représente F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3- N(Me)2 ; et R est choisi dans le groupe constitué par :R "1 represents F, Cl, OH, OMe, CN, O- (CH2) 3-OMe and O- (CH2) -N (Me) 2, and R is selected from the group consisting of:
avec :with:
W1 et W2 représentent CH ou bien l'un représente CH et l'autre N, R2 représente hydrogène, éthyle substitué en 2, n-propyle substitué en 3, cyclohexyle trans substitué en 4 par OH, SH, NH2, OMe, NHMe,W1 and W2 are CH or one is CH and the other N, R2 is hydrogen, 2-substituted ethyl, 3-substituted n-propyl, 4-substituted trans-cyclohexyl with OH, SH, NH2, OMe, NHMe,
N(Me)2, N(Et)2, azétidino, oxétano, prolino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino, quinuclidino, CONH2 ou COOH, Y représente OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-N (Me) 2, N (Et) 2, azetidino, oxetano, prolino, tetrahydrofurano, piperidino, tetrahydropyrano, piperazino, morpholino, homopiperidino, homopiperazino, quinuclidino, CONH2 or COOH, Y is OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-
CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou O-CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 or O-
CO-glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanine, O-CO- sérine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine- lysine, avec n représente 2 ou 3; ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).CO-glycine, O-CO-CH 2 -N (Me) 2, O-CO-CH 2 -NHMe, O-CO-alanine, O-CO-serine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O- CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine, where n is 2 or 3; as well as their prodrugs, said products of formula (I) being in all the possible isomeric forms tautomers, racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the mineral and organic bases of said products of formula (I).
L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels :The subject of the invention is particularly the products of formula (I) as defined above in which:
R est choisi dans le groupe constitué par :R is selected from the group consisting of:
W1 représente CH ou N,W1 represents CH or N,
X représente l'atome d'oxygène, ou un radical NR2, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyl en C4-C8, ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : hydroxy ; mercapto ; amino ; azétidino ; oxétano ; tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ; alkylpipérazino ; pyrrolidino ; morpholino ; homopipéridino ; homopipérazino ; quinuclidino ; carboxamide ; carboxy ; carboxy estérifié par un radical alkyle ; CO-NH(alkyl) ; -O- CO-alkyl ; NH-CO-alkyl ; alkoxy ; hydroxyalcoxy ; méthylthio ; alkylamino ; dialkylamino ; tous ces derniers radicaux alkyles et alcoxy étant éventuellement eux-mêmes substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; le substituant Het desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).X represents the oxygen atom, or an NR2 radical, R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl radical, these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from the radicals: hydroxy; mercapto; amino; azetidino; oxetano; tetrahydrofurano; piperidino; tetrahydropyrano; piperazino; alkylpiperazino; pyrrolidino; morpholino; homopiperidino; homopiperazino; quinuclidino; carboxamide; carboxy; carboxy esterified with an alkyl radical; CO-NH (alkyl); -O-CO-alkyl; NH-CO-alkyl; alkoxy; hydroxyalkoxy; methylthio; alkylamino; dialkylamino; all these latter alkyl and alkoxy radicals being optionally themselves substituted with a hydroxyl, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azetidino, oxetano, pyrrolidino, tetrahydrofurano, piperidino, tetrahydropyrano, piperazino, morpholino, homopiperidino, homopiperazino or quinuclidino radical; the substituent Het of said products of formula (I) being chosen from the values defined above or below, said products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of the products of formula (I), as well as the prodrugs of the products of formula (I).
L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels :The subject of the invention is particularly the products of formula (I) as defined above in which:
Het est choisi dans le groupe constitué par :Het is selected from the group consisting of:
R est choisi dans le groupe constitué par :R is selected from the group consisting of:
R1 est dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH- (CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2 ;R1 is in the group consisting of H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH- (CH2) 3-OMe, CONH- (CH2) 3 -N (Me) 2, NHC (O) Me, SO2NH2, SO2N (Me) 2;
R'1 est dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe ; R"1 est dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe etR'1 is in the group consisting of H, CONH2, CONHMe and OMe; R "1 is in the group consisting of F, Cl, OH, OMe, CN, O- (CH2) 3-OMe and
O-(CH2)3-N(Me)2 ;O- (CH2) 3-N (Me) 2;
W1 représente CH ou N ;W1 represents CH or N;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C4-C8, tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : hydroxy ; mercapto ; amino ; azétidino ; oxétano ; tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ; alkylpiperazino ; pyrrolidinyle ; morpholino ; homopipéridino ; homopipérazino ; quinuclidino ; carboxamide ; carboxy ; carboxy estérifié par un radical alkyle, CO-NH(alkyl) , -O-CO- alkyl, NH-CO-alkyl, alkoxy, hydroxyalcoxy, méthylthio, alkylamino, dialkylamino, tous ces derniers radicaux alkyles et alcoxy étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, prolino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl radical, all these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen (s); ) among the radicals: hydroxy; mercapto; amino; azetidino; oxetano; tetrahydrofurano; piperidino; tetrahydropyrano; piperazino; alkylpiperazino; pyrrolidinyl; morpholino; homopiperidino; homopiperazino; quinuclidino; carboxamide; carboxy; carboxy esterified with an alkyl radical, CO-NH (alkyl), -O-CO-alkyl, NH-CO-alkyl, alkoxy, hydroxyalkoxy, methylthio, alkylamino, dialkylamino, all these latter alkyl and alkoxy radicals being themselves optionally substituted with a hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azetidino, oxetano, prolino, tetrahydrofurano, piperidino, tetrahydropyrano, piperazino, morpholino, homopiperidino, homopiperazino or quinuclidino radical; said products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomeric and diastereoisomeric, as well as as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of the products of formula (I) as well as the prodrugs of the products of formula (I).
L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels :The subject of the invention is particularly the products of formula (I) as defined above in which:
Het est choisi dans le groupe constitué par :Het is selected from the group consisting of:
R est choisi dans le groupe constitué par : R is selected from the group consisting of:
R1 est dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH,R1 is in the group consisting of H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH,
OCH3, OCF3, CO2Me, C0NH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH- (CH2) 3-OMe, CONH-
(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2, R'1 est dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe,(CH2) 3-N (Me) 2, NHC (O) Me, SO2NH2, SO2N (Me) 2, R'1 is in the group consisting of H, CONH2, CONHMe and OMe,
R"1 est dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe etR "1 is in the group consisting of F, Cl, OH, OMe, CN, O- (CH2) 3-OMe and
O-(CH2)3-N(Me)2O- (CH2) 3-N (Me) 2
W1 représente CH ou N,W1 represents CH or N,
Y représente OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2- PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou O-CO- glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanine, O-CO-sérine,Y represents OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 or O- CO-glycine, O-CO-CH 2 -N (Me) 2, O-CO-CH 2 -NHMe, O-CO-alanine, O-CO-serine,
O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine, n représente 2 ou 3. lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques.O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine, n represents 2 or 3. said products of formula (I) being in all possible racemic isomeric forms, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases.
L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels :The subject of the invention is particularly the products of formula (I) as defined above in which:
Het est choisi dans le groupe constitué par :Het is selected from the group consisting of:
R1 représente H, F, CI, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2; R1 is H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH- (CH2) 3-OMe, CONH- (CH2) 3-N (Me) 2, NHC (O) Me, SO2NH2, SO2N (Me) 2;
R'1 représente H, CONH2, CONHMe et Orne; R"1 représente F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-R'1 represents H, CONH2, CONHMe and Orne; R "1 represents F, Cl, OH, OMe, CN, O- (CH2) 3-OMe and O- (CH2) 3-
N(Me)2 ; et R est choisi dans le groupe constitué par :N (Me) 2; and R is selected from the group consisting of:
avec : R2 représente hydrogène, éthyle substitué en 2, n-propyle substitué en 3, cyclohexyle trans substitué en 4 par OH, SH, NH2, OMe, NHMe, N(Me)2, N(Et)2, azétidino, oxétano, pyrrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino, quinuclidino, CONH2 ou COOH Y représente OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O- with: R 2 is hydrogen, 2-substituted ethyl, 3-substituted n-propyl, 4-substituted trans-cyclohexyl with OH, SH, NH 2, OMe, NHMe, N (Me) 2, N (Et) 2, azetidino, oxetano, pyrrolidone, tetrahydrofurano, piperidino, tetrahydropyrano, piperazino, morpholino, homopiperidino, homopiperazino, quinuclidino, CONH2 or COOH Y represents OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-
CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou O- CO-glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanine, O-CO- sérine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine- lysine, avec n représente 2 ou 3; ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 or O-CO-glycine, O-CO-CH2-N (Me) 2, O-CO-CH2- NHMe, O-CO-alanine, O-CO-serine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine, with n is 2 or 3; as well as their prodrugs, said products of formula (I) being in all the possible isomeric forms tautomers, racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the mineral and organic pharmaceutically bases acceptable of said products of formula (I).
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent : - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4- trans- hydroxy-cyclohexylamino)-benzamideThe present invention more particularly relates to the products of formula (I) as defined above whose names follow: 4- [4- (6-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (4-trans-hydroxy-cyclohexylamino) -benzamide
- le 2-(4-fraA7S-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[(4-quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide - le 2-(2-diéthylamino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-2- (4-FrA7S-hydroxy-cyclohexylamino) -4 - [(4-quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzamide - 2- (2-diethylaminoethylamino) -4- - [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -
9H-carbazol-9-yl]-benzamide9H-carbazol-9-yl] -benzamide
- le 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[4-(3H-imidazo[4,5- c]pyridin-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide2- (4-Frans-hydroxy-cyclohexylamino) -4- [4- (3H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzamide
- l'ester de 4-{2-carbamoyl-5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9yl]-phényl-amino}-cyclohexyle de l'acide acétique- 4- {2-Carbamoyl-5- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9yl] -phenyl-amino} -cyclohexyl ester of acetic acid
- le 2-cyclohexylamino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide2-Cyclohexylamino-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(2- hydroxy-ethoxy)-ethylamino]-benzamide - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3- hydroxy-propylamino)-benzamide4- [4- (6-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [2- (2-hydroxy-ethoxy) -ethylamino] -benzamide; 4- [4- (6-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (3-hydroxypropylamino) -benzamide
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-c/s- hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide4- [4- (6-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (4-c / s-hydroxy-cyclohexylamino) -benzamide
- le 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide2-amino-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2- pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-benzamide4- [4- (6-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino) -benzamide
- le 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-1 H-indazol- 3-ylamine - le 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-1 ,2- benzisoxazol-3-ylamine, le 3-(fra/?s-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-[(4-quinolein-3-yl)-9H- carbazol-9-yl)-pyridine-2-carboxamide le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2- (tétrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide6- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -1H-indazol-3-ylamine - 6- [4- (6-fluoro) 1 H -benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -1,2-benzisoxazol-3-ylamine, 3- (Frs-4-hydroxy-cyclohexylamino) -5 - [- 4-quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl) -pyridine-2-carboxamide 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9- yl] -2- (tetrahydro-pyran-4-ylamino) -benzamide
- le 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1 ,2,2,6,6- pentaméthylpipéridin-4-yl)amino]benzamide - l'ester de 4-{[2-carbamoyl-5-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- pyridin-3-ylamino}-cyclohexyle de l'acide aminoacétique4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl) amino] benzamide - 4 - {[2-carbamoyl-5- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] pyridin-3-ylamino} -cyclohexyl ester of aminoacetic acid
- le 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(8-méthyl-8- azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)amino]benzamide - le 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-3-4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) amino] benzamide - 5- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -3-
(tétrahydropyran-4-yl)-amino)-pyridin-2-carboxamide(Tetrahydropyran-4-yl) -amino) -pyridin-2-carboxamide
- le 2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-4-(tétrahydropyran-4-yl)- amino)-pyridin-5-carboxamide2- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -4- (tetrahydropyran-4-yl) -amino) -pyridin-5-carboxamide
- le 2-(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino-4-[4-(quinoléin-3- yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide2- (8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) amino-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide
- le 3-[(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).3 - [(2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -5- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -pyridin-2-carboxamide, and salts thereof addition with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés selon les méthodes connues de l'homme du métier et particulièrement selon les méthodes décrites ci-après: la présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (I) selon la présente invention et notamment les méthodes générales de synthèses décrites dans les schémas ci-après.The products of formula (I) according to the present invention may be prepared according to the methods known to those skilled in the art and particularly according to the methods described below: the subject of the present invention is also the methods of synthesis of the products of formula (I) according to the present invention and in particular the general methods of synthesis described in the diagrams below.
Méthodes de synthèses générales des composés de formule générale (I) : Les produits de formule générale (I) peuvent être préparés à partir d'un dérivé du 4-hydroxy-9H-carbazole, de formule générale (II), en introduisant d'abord soit l'hétérocycle Het pour former un composé de formule générale (III), soit un précurseur du radical R pour former un produit de formule générale (IV), selon le schéma général (1) ci-dessous : General Synthesis Methods for Compounds of General Formula (I): The products of general formula (I) can be prepared from a 4-hydroxy-9H-carbazole derivative of general formula (II), by introducing firstly, the heterocycle Het to form a compound of general formula (III), or a precursor of radical R to form a product of general formula (IV), according to general scheme (1) below:
B(OR)2* ou C(O)-H) un cycleB (OR) 2 * or C (O) -H) a cycle
Schéma (1)Diagram (1)
La présente invention a ainsi notamment pour objet le schéma (1) ci-dessus de synthèse des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.The present invention thus particularly relates to the scheme (1) above for the synthesis of the products of formula (I) as defined above.
La présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux les intermédiaires de synthèse de formules (III), (IV), (V) et (Vl) tels que définis ci-dessus dans lesquels les substituants Het, R, R2, W1 et W2 ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et z a la signication indiquée ci-dessus dans le schéma (1 ).The subject of the present invention is also, as new industrial products, the synthetic intermediates of formulas (III), (IV), (V) and (VI) as defined above in which the substituents Het, R, R2, W1 and W2 have the meanings indicated above for the products of formula (I) as defined above and za the signication indicated above in scheme (1).
Préparation des composés de formule générale (II) La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (II), dans lesquels Z représente le radical triflate, un acide boronique ou un boronate, éventuellement cyclique.Preparation of compounds of general formula (II) The present invention thus also relates to the methods of synthesis of the products of formula (II), in which Z represents the triflate radical, a boronic acid or a boronate, optionally cyclic.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical benzyloxy peut être obtenu selon Biorg. Med. Chem. 2005, 13(13), 4279.The product of general formula (II) in which Z represents the benzyloxy radical can be obtained according to Biorg. Med. Chem. 2005, 13 (13), 4279.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy (aussi appelé « triflate » dans la suite de l'invention) peut être obtenu par action d'un agent de trifluorométhylsulfonation, tel que le N-phényl-bis(trifluorométhane- sulfonimide), dans un solvant organique comme le dichlorométhane, en présence d'une base organique comme la triéthylamine, selon le schéma (2) ci-dessous.The product of general formula (II) in which Z represents the trifluoromethanesulfonyloxy radical (also called "triflate" in the following of the invention) can be obtained by the action of a trifluoromethylsulfonation agent, such as N-phenyl-bis ( trifluoromethanesulfonimide), in an organic solvent such as dichloromethane, in the presence of an organic base such as triethylamine, according to scheme (2) below.
(M) Z = OS(O)2-CF3 (OTf)(M) Z = OS (O) 2 -CF 3 (OTf)
Schéma (2)Diagram (2)
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente un radical carboxylate de méthyle peut être obtenu en opérant selon TetrahedronThe product of general formula (II) in which Z represents a methyl carboxylate radical can be obtained by operating according to Tetrahedron
Letters (1985), 26(13), 1647-50. Cependant, il a été trouvé dans le cadre de l'invention, que ce carboxylate de méthyle peut être avantageusement obtenu par une réaction de carbonylation dans le méthanol, catalysée par un complexe de palladium tel que l'acétate de palladium en présence de ligand de type phosphine tel que 1 ,3-diphénylphosphinopropane, selon le schémaLetters (1985), 26 (13), 1647-50. However, it has been found in the context of the invention that this methyl carboxylate can be advantageously obtained by a carbonylation reaction in methanol, catalyzed by a palladium complex such as palladium acetate in the presence of phosphine type such as 1,3-diphenylphosphinopropane, according to the scheme
(3) ci-dessous :(3) below:
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente un radical carboxy peut-être obtenu en opérant selon Journal of the Chemical Society (1937), 1125-9. The product of general formula (II) wherein Z represents a carboxy radical can be obtained by operating according to Journal of the Chemical Society (1937), 1125-9.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente un radical 5 formyle peut être obtenu en opérant selon Journal of the Chemical Society (1957), 2210-5.The product of the general formula (II) in which Z represents a formyl radical can be obtained by operating according to Journal of the Chemical Society (1957), 2210-5.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente l'atome de brome peut être obtenu en opérant selon Journal of the Chemical Society (1945), 530-3.The product of general formula (II) in which Z represents the bromine atom can be obtained by operating according to Journal of the Chemical Society (1945), 530-3.
10 Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente l'atome d'iode peut être obtenu par action de n-butyl-lithium puis d"iode sur le A- bromo-carbazole à basse température dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne, selon le schéma (4) : / THF The product of general formula (II) in which Z represents the iodine atom can be obtained by the action of n-butyllithium and then iodine on the low-temperature A-bromo-carbazole in an organic solvent such as tetrahydrofuran, according to scheme (4): / THF
Schéma (4)Scheme (4)
Les produits de formule générale (II) dans lesquels Z représente un 0 acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique, peuvent être avantageusement préparés par action de n-butyl-lithium puis d'un borate, tel que le borate de diméthyle, de di-n.butyle ou le diisopropyle ou le pinacolyle borate, sur le 4-bromo-carbazole à basse température dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne, ou bien encore à partir du dérivé A- 5 iodo-carbazole ou du dérivé 4-trifluorométhylsulfonyloxy, en présence d'un catalyseur au palladium(O), selon le schéma (5).The products of general formula (II) in which Z represents a boronic acid or a boronic ester, which may be cyclic, may advantageously be prepared by the action of n-butyllithium and then of a borate, such as dimethyl borate, di-n-butyl or diisopropyl or pinacolyl borate, on 4-bromo-carbazole at low temperature in an organic solvent such as tetrahydrofuran, or alternatively from the derivative A-iodo-carbazole or derivative 4- trifluoromethylsulfonyloxy, in the presence of a palladium (O) catalyst, according to scheme (5).
B(OaIk)2 avec OnBu1 OiPr..B (OaIk) 2 with OnBu 1 OiPr ..
Préparation des composés de formule générale La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (III), dans lesquels, R1 et/ou R'1 étant tels que définis précédemment, Het est dans le groupe constitué par : Preparation of compounds of general formula The present invention thus also relates to the methods of synthesis of the products of formula (III), in which, R1 and / or R'1 being as defined above, Het is in the group consisting of:
Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2- yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 , tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (III) soit par couplage du 4-bromo-carbazole, du 4-iodo ou du A- trifluorométhylsulfonyloxy-carbazole avec un dérivé hétérocyclique boronique, acide ou ester, soit par couplage de l'acide carbazole-4-boronique, ou d'un de ses esters - tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole avec un bromo ou un iodo hétérocycle, dans les conditions de la réaction de Suzuki, en présence d'un dérivé de Palladium(O) comme catalyseur, en opérant selon le schéma (6) :More particularly, when Het does not represent a heterocyl of imidazol-2-yl, triazol-3-yl, benzimidazol-2-yl or azabenzimidazol-2-yl type, and is optionally substituted by one or more radicals R1, as defined. previously, it is particularly advantageous according to the invention to prepare the compounds of general formula (III) either by coupling 4-bromo-carbazole, 4-iodo or A-trifluoromethylsulfonyloxy-carbazole with a boronic heterocyclic derivative, acid or ester or by coupling carbazole-4-boronic acid, or an ester thereof - such as methyl, n-butyl, isopropyl or pinacole ester with a bromo or a iodo heterocycle, in the conditions of the Suzuki reaction, in the presence of a palladium derivative (O) as a catalyst, according to scheme (6):
) Z = B-(OH)2, B(OaIk)2 ) Z = B- (OH) 2 , B (OaIk) 2
Schéma (6) Plus particulièrement, lorsque l'hétérocycle Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole - ou bien encore de type benzoxazole ou azabenzoxazole, benzothiazole ou azabenzothiazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle par couplage d'un dérivé d'orthophénylènediamine ou de diamino-pyridine - ou bien d'orthoaminophénol, d'orthoaminothiophénol ou d'amino-hydroxy-pyridine ou d'amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituée - avec un acide, un chlorure d'acide, un ester de méthyle ou d'éthyle, ou un aldéhyde en position 4 d'un carbazole N-protégé par un groupement protecteur tel qu'un radical fert-butyloxycarbonyle (Boc) ou un radical tert- butyl-diméthylsilyle (TBDMS) ou un radical 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyl (SEM), suivi d'une cyclisation en milieu acide, qui permet le clivage du groupement protecteur Boc ou TBDMS porté par l'atome d'azote du carbazole, en opérant selon le schéma (7) :Scheme (6) More particularly, when the Het heterocycle is of the benzimidazole or azabenzimidazole type, or else of the benzoxazole or azabenzoxazole, benzothiazole or azabenzothiazole type, linked by its 2-position to the 4-position of the carbazole, it is particularly advantageous to form said heterocycle by coupling. of an orthophenylenediamine or diamino-pyridine derivative - or orthoaminophenol, orthoaminothiophenol or amino-hydroxy-pyridine or ortho-disubstituted amino-mercapto-pyridine - with an acid, a chloride of acid, a methyl or ethyl ester, or an aldehyde at the 4-position of a N-protected carbazole with a protecting group such as a tert-butyloxycarbonyl radical (Boc) or a tert-butyl-dimethylsilyl radical (TBDMS) or a 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl radical (SEM), followed by a cyclization in an acidic medium, which allows the cleavage of the Boc or TBDMS protecting group borne by the nitrogen atom of carbazole, by operating according to the scheme ( 7):
1) couplage1) coupling
2) cyclisation2) Cyclization
Z= COOH, COCI, COOMe, COOEt, CHOZ = COOH, COCI, COOMe, COOEt, CHO
V1 = N, CR1V1 = N, CR1
GP = TBDMS ou BocGP = TBDMS or Boc
R1 tel que défini précédemmentR1 as previously defined
Schéma (7)Scheme (7)
II est avantageux, dans le cadre de l'invention de protéger l'azote d'un dérivé de carbazole porteur d'un radical acide, ester ou aldéhyde en position 4, par un groupement te/f-butyloxycarbonyl (Boc) - par action du BoC2O du BocCI ou du BocON dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale - ou par un groupement te/f-butyl-diméthylsilyl (TBDMS) - par action du chlorure de tert- butyl-diméthylsilane (TBDMSCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale - ou par un groupement 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyl (SEM) - par action du chlorure de 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEMCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale. Lorsqu'on utilise un dérivé N-protégé d'acide carbazole-4-carboxylique, il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1- hydroxybenzotriazole (HOBT) , ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxy- carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU).It is advantageous, in the context of the invention, to protect the nitrogen of a carbazole derivative carrying an acid, ester or aldehyde radical at the 4-position with a tert-butyloxycarbonyl (Boc) - by-action group. BoC 2 O from BocCl or BocON in an organic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran in the presence of an organic or inorganic base or by a tert-butyl-dimethylsilyl (TBDMS) group by the action of tert-butyl-dimethylsilane (TBDMSCI) in an organic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran in the presence of an organic base or mineral - or by a 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) - by the action of 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride (SEMCI) in an organic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran in the presence of an organic base or mineral. When using an N-protected derivative of carbazole-4-carboxylic acid, it is particularly advantageous to activate this acid with a coupling agent known to those skilled in the art, such as hydrochloride. 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EDCI) in the presence of 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), or o - ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N'-N'-tetrafluoroborate; tetramethyluronium (TOTU).
Lorsqu'on utilise un dérivé N-protégé d'ester de méthyle ou d'éthyle de l'acide carbazole-4-carboxylique, il est avantageux dans le cadre de l'invention, d'opérer en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique halogène, tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane. Lorsqu'on utilise un dérivé N-protégé de carbazole-4-carboxaldéhyde, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, d'opérer :When an N-protected derivative of methyl or ethyl ester of carbazole-4-carboxylic acid is used, it is advantageous in the context of the invention to operate in the presence of trimethylaluminium in an organic solvent. halogen, such as dichloromethane or dichloroethane. When using an N-protected derivative of carbazole-4-carboxaldehyde, it is advantageous, in the context of the invention, to operate:
- soit par chauffage micro-onde en présence de silice, selon Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4481-84 ;or by microwave heating in the presence of silica, according to Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4481-84;
- soit en présence de dichloro-dicyano-benzoquinone (DDQ), selon Tetrahedron 1995, 51 , 5813-18 ;or in the presence of dichloro-dicyano-benzoquinone (DDQ), according to Tetrahedron 1995, 51, 5813-18;
- soit en présence d'un mélange de chlorure de thionyle et de pyridine, selon EP. 511187 ;or in the presence of a mixture of thionyl chloride and pyridine, according to EP. 511187;
- soit en présence de chlorure ferrique, selon Eur. J. Med. Chem. 2006, 31 , 635-42. Diverses conditions de cyclisation du mélange d'amides intermédiaires peuvent être utilisées dans le cadre de l'invention, tels que l'acide acétique ou un mélange d'acide et d'anhydride trifluoroacétique. Il est également particulièrement avantageux, dans le cadre de l'invention, d'effectuer ce type de cyclisation thermique en milieu acide par chauffage dans un réacteur micro-onde. Plus particulièrement, lorsque ledit hétérocycle est de type imidazole, oxazole, ou thiazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole , il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle à partir d'un acide, d'un chlorure d'acide d'un ester ou d'un aldéhyde en position 4 d'un dérivé N- protégé de carbazole, en opérant selon le schéma (8) :- in the presence of ferric chloride, according to Eur. J. Med. Chem. 2006, 31, 635-42. Various cyclization conditions of the mixture of intermediate amides can be used in the context of the invention, such as acetic acid or a mixture of acid and trifluoroacetic anhydride. It is also particularly advantageous, in the context of the invention, to carry out this type of thermal cyclization in an acid medium by heating in a microwave reactor. More particularly, when said heterocycle is of imidazole, oxazole, or thiazole type, linked by its 2-position to the 4-position of carbazole, it is particularly advantageous to form said heterocycle from an acid, an acid chloride, an ester or an aldehyde at the 4-position of an N-protected carbazole derivative, according to scheme (8):
Schéma (8)Scheme (8)
II est avantageux, dans le cadre de l'invention de protéger l'azote d'un dérivé de carbazole porteur d'un radical acide, ester ou aldéhyde en position 4, par un groupement tert-butyloxycarbonyl (Boc) - par action du Boc2O du BocCI ou du BocON dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale - ou par un groupement terf-butyl-diméthylsilyl (TBDMS - par action du chlorure de tert- butyl-diméthylsilane (TBDMSCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale - ou par un groupement 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyl (SEM) - par action du chlorure de 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEMCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale.It is advantageous, in the context of the invention, to protect the nitrogen of a carbazole derivative carrying an acid, ester or aldehyde radical at the 4-position with a tert-butyloxycarbonyl (Boc) group by Boc action. 2 O BocCl or BocON in an organic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran in the presence of an organic or inorganic base - or a terbutyl-dimethylsilyl group (TBDMS - by action of tert-butyl-dimethylsilane chloride (TBDMSCI) in an organic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran in the presence of an organic or inorganic base - or by a 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) - by the action of 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride ( SEMCI) in an organic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran in the presence of an organic or inorganic base.
Dans le cadre de l'invention il est particulièrement avantageux d'opérer : 1. dans le cas où ledit hétérocycle est un imidazole ou une imidazoline :In the context of the invention, it is particularly advantageous to operate: 1. in the case where said heterocycle is an imidazole or an imidazoline:
- à partir d'une 2-azido-éthylamine, selon Tetrahedron, 47(38), 1991 , 8177-94,from a 2-azidoethylamine, according to Tetrahedron, 47 (38), 1991, 8177-94,
- d'une éthylènediamine, selon Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471-75, - de glyoxal et d'ammoniaque, selon J. Med. Chem., 46(25), 2003, 5416-27 ;- an ethylenediamine, according to Biorg. Med. Chem Lett. 12 (3), 2002, 471-75, glyoxal and ammonia, according to J. Med. Chem., 46 (25), 2003, 5416-27;
2. dans le cas où ledit hétérocycle est un oxazole ou une oxazoline :2. in the case where said heterocycle is an oxazole or an oxazoline:
- à partir d'un 2-azido-éthanol, selon J. Org. Chem., 61(7), 1996, 2487-96,from a 2-azidoethanol, according to J. Org. Chem., 61 (7), 1996, 2487-96,
- d'un 2-aminoéthanol, selon J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 ou Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4,a 2-aminoethanol, according to J. Med. Chem. 47 (8), 2004, 1969-86 or Khim. Geterosikl. Soed. 1984 (7), 881-4,
- de diéthylacétal de 2-aminoacétaldéhyde, selon Heterocycles, 39(2), 1994, 767-78 ; 3. dans le cas où ledit hétérocycle est thiazole ou une thiazoline :2-aminoacetaldehyde diethyl acetal, according to Heterocycles, 39 (2), 1994, 767-78; 3. in the case where said heterocycle is thiazole or thiazoline:
- à partir d'une 2-chloro-éthylamine et de réactif de Lawesson, selon HeIv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95,- from a 2-chloro-ethylamine and Lawesson reagent, according to HeIv. Chim. Acta, 88 (2), 2005, 187-95,
- d'un 2-aminoéthanethiol, selon J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811- 4, ou Tetrahedron Lett., 41 (18), 2000, 3381-4,a 2-aminoethanethiol, according to J. Org. Chem. 69 (3), 2004, 811-4, or Tetrahedron Lett., 41 (18), 2000, 3381-4,
D'une manière plus générale, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, de former l'hétérocycle d'un produit de formule générale (III) à partir d'un triflate, d'un dérivé brome ou iodé, d'un acide ou d'un ester boronique, d'un acide carboxylique, d'un chlorure d'acide d'un ester d'acide carboxylique ou d'un aldéhyde, en position 4 d'un carbazole, par l'une quelconque des méthodes de synthèse connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D. H. R. Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Académie Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).In a more general manner, it is advantageous, in the context of the invention, to form the heterocycle of a product of general formula (III) from a triflate, a bromine or iodine derivative, an acid or a boronic ester, a carboxylic acid, an acid chloride of a carboxylic acid ester or an aldehyde, at the 4-position of a carbazole, by any one of synthetic methods known to those skilled in the art, such as those described in Comprehensive Organic Chemistry, by DHR Barton et al. (Pergamon Press) or Advances in Heterocyclic Chemistry (Academy Press) or Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).
Préparation des composés de formule générale (IV)Preparation of compounds of general formula (IV)
La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (IV), dans lesquels Z représente un groupe ester carboxylique, notamment ester de méthyle ou d'éthyle, ou un radical benzyloxy.The present invention thus also relates to the methods of synthesis of the products of formula (IV), in which Z represents a carboxylic ester group, in particular methyl or ethyl ester, or a benzyloxy radical.
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels Z représente un ester carboxylique ou un radical benzyloxy, peuvent être avantageusement préparés dans le cadre de l'invention en faisant réagir un produit de formule générale (II), dans lesquel Z représente un ester carboxylique ou un radical benzyloxy,The products of general formula (IV) in which Z represents a carboxylic ester or a benzyloxy radical, can advantageously be prepared in the context of the invention by reacting a product of general formula (II), in which Z represents a carboxylic ester or a benzyloxy radical,
1 ) soit en opérant selon le schéma (9) :1) by operating according to the scheme (9):
- par une réaction de substitution nucléophile aromatique du 2-bromo- 4-fluoro-benzonitrile, ou de la 4-bromo-5-cyano-2-fluoro-pyridine ou de la 5- bromo-2-cyano-3-fluoro-pyridine, dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou la N-méthyl- pyrrolidone (NMP), après avoir préalablement traité le dérivé de carbazole de formule générale (II) avec une base forte, comme par exemple l'hydrure de sodium,by an aromatic nucleophilic substitution reaction of 2-bromo-4-fluoro-benzonitrile, or 4-bromo-5-cyano-2-fluoro-pyridine or 5-bromo-2-cyano-3-fluoro pyridine, in a solvent such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO) or N-methylpyrrolidone (NMP), after having previously treated the carbazole derivative of general formula (II) with a strong base, such as by for example sodium hydride,
- suivie d'une amination de type Buchwald-Hartwig avec une aminé R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que le ferf-butylate de potassium et d'un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium-dppf », formé à partir d'acétate de palladium et de 1 ,1'-bis(diphényl-phosphino)ferrocène, dans un solvant tel que le toluène.followed by a Buchwald-Hartwig-type amination with an R2-NH 2 amine, in which R2 is as defined above, in the presence of a base such as potassium ferf-butoxide and a palladium derivative ( O), such as "Palladium-dppf", formed from palladium acetate and 1,1'-bis (diphenyl-phosphino) ferrocene, in a solvent such as toluene.
COOaIk, OBn COOaIk, OBn
Schéma (9)Scheme (9)
2) soit en opérant selon le schéma (10)2) by operating according to the scheme (10)
- par réaction de type Buchwald-Hartwig entre le 4-bromo-2-fluoro- benzonitrile, ou la 2-bromo-5-cyano-4-fluoro-pyridine ou de la 5-bromo-2- cyano-3-fluoro-pyridine, et un carbazole de formule générale (II), en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium-Xanthphos », formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, dans un solvant tel que le dioxane,by a Buchwald-Hartwig reaction between 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, or 2-bromo-5-cyano-4-fluoro-pyridine or 5-bromo-2-cyano-3-fluoro pyridine, and a carbazole of general formula (II), in the presence of a base such as cesium carbonate and a palladium derivative (O), such as "Palladium-Xanthphos", formed from palladium acetate and of 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, in a solvent such as dioxane,
- suivie d'une réaction de substitution nucléophile aromatique avec une aminé R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO. ) followed by an aromatic nucleophilic substitution reaction with an amine R2-NH 2 , in which R2 is as defined above, in the presence of a base such as potassium carbonate, in a solvent such as DMSO. )
(II) Z= COOaIk, OBn (IV) Z= COOaIk, OBn (II) Z = COOaIk, OBn (IV) Z = COOaIk, OBn
Schéma (10) Les produits de formule générale (IV) dans lesquels Z représente un acide carboxylique ou un radical hydroxy, peuvent être respectivement préparés par hydrolyse alcaline des esters correspondants ou par hydrogénolyse des dérivés benzyloxy correspondants, selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.Scheme (10) The products of general formula (IV) in which Z represents a carboxylic acid or a hydroxyl radical can be prepared by alkaline hydrolysis of the corresponding esters or by hydrogenolysis of the corresponding benzyloxy derivatives, respectively, according to the conventional methods known from the skilled in the art.
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels Z représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy, peuvent être obtenus comme décrit précédemment au schéma (2), par action du N-phényl- bis(trifluorométhanesulfonimide), dans un solvant organique comme le dichlorométhane, en présence d'une base organique comme la triéthylamine, sur un produit de formule générale (IV) dans lequel Z représente un radical hydroxy.The products of general formula (IV) in which Z represents a trifluoromethanesulfonyloxy radical, can be obtained as described previously in scheme (2), by the action of N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide), in an organic solvent such as dichloromethane, in the presence an organic base such as triethylamine, on a product of general formula (IV) in which Z represents a hydroxyl radical.
Préparation des composés de formule générale (V)Preparation of compounds of general formula (V)
La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (V), dans lesquels Z représente un groupe ester carboxylique, notamment ester de méthyle ou d'éthyle, ou un radical benzyloxy.The present invention thus also relates to the methods of synthesis of the products of formula (V), in which Z represents a carboxylic ester group, in particular methyl or ethyl ester, or a benzyloxy radical.
Les composés de formule générale (V) dans lesquels R est de type A peuvent être préparés par hydrolyse du radical cyano d'un composé de formule générale (IV). Cette hydrolyse peut être réalisée, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène, selon le schéma (11 ) :The compounds of general formula (V) in which R is of type A can be prepared by hydrolysis of the cyano radical of a compound of general formula (IV). This hydrolysis can be carried out, advantageously in the context of the invention, by the action of an aqueous solution of hydrogen peroxide, according to scheme (11):
(IV) Z= COOaIk, COOH, OH, OBn (V) type A Z= COOaIk, COOH, OH, OBn(IV) Z = COOaIk, COOH, OH, OBn (V) type A Z = COOaIk, COOH, OH, OBn
Schéma (11)Diagram (11)
Les composés de formule générale (V) dans lesquels R est de type B et X est un radical NH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par une réaction de substitution nucléophile aromatique, suivie de cyclisation intramoléculaire, par action de l'hydrate d'hydrazine dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, selon le schéma (12) :The compounds of general formula (V) in which R is of type B and X is an NH radical can be prepared, advantageously in the context of the invention, by an aromatic nucleophilic substitution reaction, followed by intramolecular cyclization, by hydrazine hydrate in a polar solvent, such as n-butanol, on a nitrile of general formula (IV), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom, according to scheme (12):
NH2NH2 /nBuOH NH 2 NH 2 / nBuOH
(IV) Z= OH, OBn (V) type B (V) type B(IV) Z = OH, OBn (V) type B (V) type B
X = NH Z= OH, OBn X = NHX = NH Z = OH, OBn X = NH
Z= COOaIk, COOH, OTf, B(OR)2 Z = COOaIk, COOH, OTf, B (OR) 2
Schéma (12)Diagram (12)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type B et X est un radical NR2, avec R2 tel que défini précédemment, peuvent être préparés selon le schéma (13) :The compounds of general formula (V), in which R is of type B and X is a radical NR 2, with R 2 as defined above, may be prepared according to scheme (13):
- soit, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une hydrazine monosubstituée par un radical R2, dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubsitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor,or, advantageously within the scope of the invention, by the action of a monosubstituted hydrazine with a radical R2, in a polar solvent, such as n-butanol, on a nitrile of general formula (IV), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom,
- soit par N-alkylation d'un produit de formule générale (V) de type B avec X = NH. Cette alkylation peut être réalisée selon les méthodesor by N-alkylation of a product of general formula (V) of type B with X = NH. This alkylation can be carried out according to the methods
5 connues de l'homme de l'art, notamment par traitement avec une base telle que l'hydrure de sodium suivie de l'action d'un dérivé halogène5 known to those skilled in the art, in particular by treatment with a base such as sodium hydride followed by the action of a halogenated derivative
R2-Hal.R2-Hal.
En opérant ainsi, on obtient généralement un mélange de régioisomères N1- N3-alkylés, qui pourront être séparés en utilisant les méthodes classiques 0 connues de l'homme de l'art.By doing so, a mixture of N1-N3-alkylated regioisomers is generally obtained, which can be separated using conventional methods known to those skilled in the art.
(IV) Z= OH, OBn (V) type B (V) type B(IV) Z = OH, OBn (V) type B (V) type B
X = NR2 Z= COOaIk, OH1 OBn X = NH Z= COOaIk, OBnX = NR2 Z = COOaIk, OH 1 OBn X = NH Z = COOaIk, OBn
B(OR)2 B (OR) 2
Schéma (13)Diagram (13)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type B et X est un atome d'oxygène, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une hydroxylamine-N-protégée, telle que la N-ferf-butyloxycarbonyl-hydroxylamine, en présence d'une base forte, telle que le tert-butylate de potassium, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubsitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor.dans un solvant tel que le DMF, en opérant selon le schéma (14) :The compounds of general formula (V), in which R is of type B and X is an oxygen atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of a hydroxylamine-N-protected, such as that N-tert-butyloxycarbonyl-hydroxylamine, in the presence of a strong base, such as potassium tert-butoxide, on a nitrile of general formula (IV), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably an atom of fluorine in a solvent such as DMF, according to scheme (14):
(IV) Z= OH, OBn (V) type B (V) type B(IV) Z = OH, OBn (V) type B (V) type B
X = O Z= OH, OBn X = OX = O Z = OH, OBn X = O
Z= OTf, B(OR)2, COOaIk, COOH Schéma (14)Z = OTf, B (OR) 2, COOaIk, COOH Scheme (14)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type B et X est un atome de soufre, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du sulfure de sodium dans un solvant comme le DMSO, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action de l'ammoniaque en présence d'hypochlorite de sodium, en opérant selon le schéma (15), notamment dans les conditions décrites dans Biorg. Med. Chem Lett. (2007), 17(6), 4568 :The compounds of general formula (V), in which R is of type B and X is a sulfur atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of sodium sulphide in a solvent such as DMSO, on a nitrile of general formula (IV), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom, followed by the action of ammonia in the presence of sodium hypochlorite, according to scheme (15) , especially under the conditions described in Biorg. Med. Chem Lett. (2007), 17 (6), 4568:
(IV) Z= OH1 OBn (V) type B(IV) Z = OH 1 OBn (V) type B
X = S Z= OH, OBn (V) type BX = S Z = OH, OBn (V) type B
X = SX = S
Schéma (15) Z= OTf, B(OR)2, COOaIk, COOHScheme (15) Z = OTf, B (OR) 2, COOaIk, COOH
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type C, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du chlorhydrate d'hydroxylamine, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, en opérant selon le schéma (16), notamment dans les conditions décrites dans Zeitschrift fur Chemie (1984), 24(7), 254 :The compounds of general formula (V), in which R is of type C, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of hydroxylamine hydrochloride, on a nitrile of general formula (IV), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom, according to scheme (16), in particular under the conditions described in Zeitschrift fur Chemie (1984), 24 (7), 254:
(IV) Z= OH1 OBn (V) type C (V) type C Z= OH1 OBn Z= OTf, B(OR)2, COOaIk, COOH Schéma (16)(IV) Z = OH 1 OBn (V) type C (V) type CZ = OH 1 OBn Z = OTf, B (OR) 2, COOaIk, COOH Diagram (16)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type D, avec W3 est un atome d'azote, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action de l'ammoniaque, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action d'un mélange d'orthoformiate d'éthyle et d'acétate d'ammonium, en opérant selon le schéma (17), notamment dans les conditions décrites dans J. Het. Chem.The compounds of general formula (V), in which R is of D type, with W 3 is a nitrogen atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of ammonia, on a nitrile of general formula (IV), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom, followed by the action of a mixture of ethyl orthoformate and ammonium acetate, operating according to the scheme ( 17), especially under the conditions described in J. Het. Chem.
(2006), 43(4), 913 :(2006), 43 (4), 913:
COOH COOH
Schéma (17)Diagram (17)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type E, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du triméthylsilylacétylène, en présence d'une base, telle que la triéthylamine ou n.butylamine, en présence d'iodure cuivreux et de tétrakis(triphénylphosphine)palladium sur un composé de formule générale (IV) orthosubstitué par un atome de brome, pour conduire à un intermédiaire acétylènique, qui est alors successivement traité par de l'éthylate de sodium dans l'éthanol, puis par une solution de peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin et enfin chauffé en présence d'acide paratoluène sulfonique, en opérant selon le schéma général (18), notamment dans les conditions décrites dans Chem. Pharm. Bull. (1986), 34, 2760.The compounds of general formula (V), in which R is of type E, can be prepared, advantageously within the scope of the invention, by the action of trimethylsilylacetylene, in the presence of a base, such as triethylamine or n-butylamine. in the presence of cuprous iodide and tetrakis (triphenylphosphine) palladium on a compound of general formula (IV) orthosubstituted by a bromine atom, to yield an acetylenic intermediate, which is then successively treated with sodium ethoxide in ethanol, then with a solution of hydrogen peroxide in an alkaline medium and finally heated in the presence of paratoluene sulphonic acid, operating according to the general scheme (18), in particular under the conditions described in Chem. Pharm. Bull. (1986), 34, 2760.
Schéma (18) Diagram (18)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type D, avec Wi, W2 et W3 = CH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du trichlorure de phosphore puis de l'acétamide, à une température proche de 180° en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, sur un produit de formule générale (V) de type E, en opérant selon le schéma (19, notamment dans les conditions décrites dans Bioorg. Med. Chem. (2006), 14(20), 6832.The compounds of general formula (V), in which R is of D type, with Wi, W 2 and W 3 = CH can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of phosphorus trichloride and then of acetamide, at a temperature close to 180 ° in the presence of a base such as potassium carbonate, on a product of general formula (V) of type E, according to scheme (19, in particular under the conditions described in Bioorg Med Chem (2006), 14 (20), 6832.
/ K2CO3 / K 2 CO 3
(V) type D(V) type D
(V) type E (V) type D(V) type E (V) type D
W, = W2 = W3 = CH W1 = W2 = W3 = CH Z= OBnW = W 2 = W 3 = CH W 1 = W 2 = W 3 = CH Z = OBn
Z= OBn Z= COOaIk, COOH, OH, OTf, B(OR)2 Z = OBn Z = COOaIk, COOH, OH, OTf, B (OR) 2
Schéma (19)Diagram (19)
Préparation des composés de formule générale (Vl)Preparation of compounds of general formula (VI)
La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (Vl).The present invention thus also relates to the methods of synthesis of the products of formula (VI).
A) partir de produit de formule générale (IV)A) starting from product of general formula (IV)
Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol- 2yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 , tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (Vl) par couplage : - soit d'un produit de formule générale (IV) dans lequel Z représente un radical trifluorométhylsulfonyloxy-carbazole avec un dérivé hétérocyclique boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, dans les conditions de la réaction de Suzuki, en présence d'un dérivé de Palladium(O) comme catalyseur,More particularly, when Het does not represent a heterocyl of imidazol-2-yl, triazol-3-yl, benzimidazol-2-yl or azabenzimidazol-2yl type, and is optionally substituted by one or more radicals R1, as defined previously, it is particularly advantageous according to the invention to prepare the compounds of general formula (VI) by coupling: either of a product of general formula (IV) in which Z represents a trifluoromethylsulphonyloxycarbazole radical with a boronic heterocyclic derivative, acid or ester, such as methyl, n-butyl, isopropyl or pinacole ester, under the conditions of the Suzuki reaction, in the presence of a derivative of Palladium (O) as catalyst,
- soit d'un produit de formule générale (IV) dans lequel Z représente en dérivé boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, avec un dérivé hétérocyclique brome ou iodé, en opérant selon le schéma (20) :or of a product of general formula (IV) in which Z represents boronic derivative, acid or ester, such as methyl, n-butyl, isopropyl or pinacole ester, with a brominated heterocyclic derivative or iodine, operating according to the scheme (20):
(IV) Z= OTf (IV) Z= B(OR)2 (IV) Z = OTf (IV) Z = B (OR) 2
Plus particulièrement, lorsque Het est un hétérocycle de type benzimidazole ou azabenzimidazole - ou bien encore de type benzoxazole ou azabenzoxazole, benzothiazole ou azabenzothiazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle par couplage d'un dérivé d'orthophénylènediamine ou de diamino-pyridine - ou bien d'orthoaminophénol, d'orthoaminothiophénol ou d'amino-hydroxy-pyridine ou d'amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituée - avec dérivé de formule générale (IV) dans lequel Z représente un acide ou un ester, notamment un ester de méthyle ou d'éthyle, en opérant selon le schéma (21 ) :More particularly, when Het is a benzimidazole or azabenzimidazole-type heterocyclic ring, or alternatively of the benzoxazole or azabenzoxazole, benzothiazole or azabenzothiazole type, linked by its 2-position to the 4-position of carbazole, it is particularly advantageous to form said heterocycle by coupling of orthophenylenediamine or diamino-pyridine derivative - or orthoaminophenol, orthoaminothiophenol or amino-hydroxy-pyridine or ortho-disubstituted amino-mercaptopyridine derivative - with derivative of general formula (IV) in which Z represents an acid or an ester, in particular a methyl or ethyl ester, according to scheme (21):
Schéma (21 ) Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (IV) dans lequel Z est un acide, il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1- hydroxybenzotriazole (HOBT), ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxy- carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU).Diagram (21) When using a product of general formula (IV) in which Z is an acid, it is particularly advantageous to activate this acid with a coupling agent known to those skilled in the art, such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) in the presence of 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), or o - ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N'tetrafluoroborate; -tetramethyluronium (TOTU).
Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (IV) dans lequel Z est un ester de méthyle ou d'éthyle, il est avantageux dans le cadre de l'invention, d'opérer en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique halogène, tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane.When a product of general formula (IV) in which Z is a methyl or ethyl ester is used, it is advantageous in the context of the invention to operate in the presence of trimethylaluminium in a halogenated organic solvent, such as than dichloromethane or dichloroethane.
Diverses conditions de cyclisation du mélange d'amides intermédiaires peuvent être utilisées dans le cadre de l'invention, tels que l'acide acétique ou un mélange d'acide et d'anhydride trifluoroacétique. Il est également particulièrement avantageux, dans le cadre de l'invention, d'effectuer ce type de cyclisation thermique en milieu acide par chauffage dans un réacteur micro-onde.Various cyclization conditions of the mixture of intermediate amides can be used in the context of the invention, such as acetic acid or a mixture of acid and trifluoroacetic anhydride. It is also particularly advantageous, in the context of the invention, to carry out this type of thermal cyclization in an acid medium by heating in a microwave reactor.
Plus particulièrement, lorsque ledit hétérocycle est de type imidazole, oxazole, ou thiazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole , il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle à partir d'un acide, ou d'un ester, en opérant selon le schéma (22) :More particularly, when said heterocycle is of the imidazole, oxazole or thiazole type, linked by its 2-position to the 4-position of carbazole, it is particularly advantageous to form said heterocycle from an acid, or an ester, in operating according to scheme (22):
Schéma (22)Diagram (22)
Dans le cadre de l'invention il est particulièrement avantageux d'opérer :In the context of the invention, it is particularly advantageous to operate:
1. dans le cas où ledit hétérocycle est un imidazole ou une imidazoline : - à partir d'une 2-azido-éthylamine, selon Tetrahedron, 47(38), 1991 , 8177-94,1. in the case where said heterocycle is an imidazole or an imidazoline: from a 2-azidoethylamine, according to Tetrahedron, 47 (38), 1991, 8177-94,
- d'une éthylènediamine, selon Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471-75, - de glyoxal et d'ammoniaque, selon J. Med. Chem., 46(25),- an ethylenediamine, according to Biorg. Med. Chem Lett. 12 (3), 2002, 471-75, - glyoxal and ammonia, according to J. Med. Chem., 46 (25),
2003, 5416-27 ;2003, 5416-27;
2. dans le cas où ledit hétérocycle est un oxazole ou une oxazoline :2. in the case where said heterocycle is an oxazole or an oxazoline:
- à partir d'un 2-azido-éthanol, selon J. Org. Chem., 61(7), 1996, 2487-96, - d'un 2-aminoéthanol, selon J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 ou Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4,from a 2-azidoethanol, according to J. Org. Chem., 61 (7), 1996, 2487-96, 2-aminoethanol, according to J. Med. Chem. 47 (8), 2004, 1969-86 or Khim. Geterosikl. Soed. 1984 (7), 881-4,
- de diéthylacétal de 2-aminoacétaldéhyde, selon Heterocycles, 39(2), 1994, 767-78 ;2-aminoacetaldehyde diethyl acetal, according to Heterocycles, 39 (2), 1994, 767-78;
3. dans le cas où ledit hétérocycle est thiazole ou une thiazoline : - à partir d'une 2-chloro-éthylamine et de réactif de Lawesson, selon HeIv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95,3. in the case where said heterocycle is thiazole or a thiazoline: - from a 2-chloro-ethylamine and Lawesson's reagent, according to HeIv. Chim. Acta, 88 (2), 2005, 187-95,
- d'un 2-aminoéthanethiol, selon J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811-a 2-aminoethanethiol, according to J. Org. Chem. 69 (3), 2004, 811-
4. ou Tetrahedron Lett., 41(18), 2000, 3381-4,4. or Tetrahedron Lett., 41 (18), 2000, 3381-4,
D'une manière plus générale, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, de former l'hétérocycle d'un produit de formule générale (III) à partir d'un triflate, d'un acide carboxylique, ou d'un ester d'acide carboxylique par l'une quelconque des méthodes de synthèse connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D. H. R. Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Académie Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).In a more general manner, it is advantageous, in the context of the invention, to form the heterocycle of a product of general formula (III) from a triflate, a carboxylic acid, or from a carboxylic acid ester by any of the synthetic methods known to those skilled in the art, such as those described in Comprehensive Organic Chemistry, by DHR Barton et al. (Pergamon Press) or Advances in Heterocyclic Chemistry (Academy Press) or Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).
B) A partir de produit de formule générale (III)B) From product of general formula (III)
Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2- yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 , tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (Vl), à partir des produits de formule générale (III) : 1 ) soit en opérant selon le schéma (23) :More particularly, when Het does not represent a heterocyl of imidazol-2-yl, triazol-3-yl, benzimidazol-2-yl or azabenzimidazol-2- type. yl, and is optionally substituted by one or more radicals R 1, as defined above, it is particularly advantageous according to the invention to prepare the compounds of general formula (VI), from the products of general formula (III): 1) either by operating according to scheme (23):
- par une réaction de substitution nucléophile aromatique du 2-bromo- 4-fluoro-benzonitrile, ou de la 4-bromo-5-cyano-2-fluoro-pyridine, ou de la 5- bromo — 2cyano-3-fluoro-pyridine, dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou la N-méthyl- pyrrolidone (NMP), après avoir préalablement traité le dérivé de carbazole de formule générale (III) avec une base forte, comme par exemple l'hydrure de sodium,by an aromatic nucleophilic substitution reaction of 2-bromo-4-fluoro-benzonitrile, or 4-bromo-5-cyano-2-fluoro-pyridine, or 5-bromo-2cyano-3-fluoro-pyridine in a solvent such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO) or N-methylpyrrolidone (NMP), after having previously treated the carbazole derivative of general formula (III) with a strong base, such as, for example sodium hydride,
- suivie éventuellement d'une amination de type Buchwald-Hartwig avec une aminé R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que le fe/t-butylate de potassium et d'un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium-dppf », formé à partir d'acétate de palladium et de 1 ,1'-bis(diphényl-phosphino)ferrocène, dans un solvant tel que le toluène.optionally followed by a Buchwald-Hartwig-type amination with an R2-NH 2 amine, in which R2 is as defined above, in the presence of a base such as potassium fe / t-butoxide and a derivative thereof; palladium (O), such as "palladium-dppf", formed from palladium acetate and 1,1'-bis (diphenyl-phosphino) ferrocene, in a solvent such as toluene.
(Vi)(Vi)
(III) (Vi)(III) (Vi)
Schéma (23)Scheme (23)
2) soit en opérant selon le schéma (24)2) by operating according to the scheme (24)
- par réaction de type Buchwald-Hartwig entre le 4-bromo-2-fluoro- benzonitrile, ou la 2-bromo-5-cyano-4-fluoro-pyridine ou la 5-bromo-2-cyano- 3-fluoro-pyridine, et un carbazole de formule générale (III), en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(O), tel que leby a Buchwald-Hartwig reaction between 4-bromo-2-fluoro-benzonitrile, or 2-bromo-5-cyano-4-fluoro-pyridine or 5-bromo-2-cyano-3-fluoro-pyridine , and a carbazole of general formula (III), in the presence of a base such as cesium carbonate and a palladium derivative (O), such as
« Palladium-Xanthphos » formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, dans un solvant tel que le dioxane,"Palladium-Xanthphos" formed from palladium acetate and 4,5- bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, in a solvent such as dioxane,
- suivie éventuellement d'une réaction de substitution nucléophile aromatique avec une aminé R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO.optionally followed by an aromatic nucleophilic substitution reaction with an amine R2-NH 2 , in which R2 is as defined above, in the presence of a base such as potassium carbonate, in a solvent such as DMSO.
(III) (Vl) (Vi)(III) (Vl) (Vi)
Schéma (24)Scheme (24)
Lorsque Het représente un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3- yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 , tels que définis précédemment, il est également avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (Vl), à partir des produits de formule générale (III), en opérant selon les méthodes décrites précédemment aux schémas (23) et (24). Cependant, dans ces cas, il est opportun de protéger, préalablement à la réaction de Buchwald-Hartwig et/ou de substitution nucléophile aromatique, l'azote de type NH de l'hétérocycle Het, par un groupement protecteur tel qu'un radical Boc ou TBDMS ou SEM, selon l'une quelconque des méthodes décrites précédemment ou connues de l'homme de l'art. Ledit groupement protecteur sera soit spontanément clivé lors des réactions de Buchwald- Hartwig et/ou de substitution nucléophile aromatique, soit clivé après ces réactions, en utilisant l'une quelconque des méthodes connues de l'homme de l'art.When Het represents a heterocyl of imidazol-2-yl, triazol-3-yl, benzimidazol-2-yl or azabenzimidazol-2yl type, and is optionally substituted with one or more radicals R1, as defined above, it is also advantageous according to the invention to prepare the compounds of general formula (VI), from the products of general formula (III), by operating according to the methods described above in (23) and (24). However, in these cases, it is expedient to protect, prior to the Buchwald-Hartwig reaction and / or aromatic nucleophilic substitution, the NH-type nitrogen of the heterocycle Het with a protective group such as a Boc radical. or TBDMS or SEM, according to any of the methods previously described or known to those skilled in the art. Said protecting group will either be spontaneously cleaved during Buchwald-Hartwig reactions and / or aromatic nucleophilic substitution, or cleaved after these reactions, using any of the methods known to those skilled in the art.
Préparation des composés de formule générale (I) La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (I). A) A partir des produits de formule générale (III)Preparation of the Compounds of General Formula (I) The present invention thus also relates to the methods of synthesis of the products of formula (I). A) From the products of general formula (III)
II est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (I), à partir des produits de formule généraleIt is particularly advantageous according to the invention to prepare the compounds of general formula (I), from the products of general formula
(III), par réaction de type Buchwald-Hartwig entre un dérivé hétérocyclique de carbazole de formule générale (III) et un dérivé aromatique R-Br, R-I ou R-(III), by Buchwald-Hartwig reaction between a carbazole heterocyclic derivative of the general formula (III) and an aromatic derivative R-Br, R-I or R-
OTf, dans lequel R est tel que décrit précédemment. On opère alors selon le schéma (25), en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium-Xanthphos », formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthyl- xanthène, dans un solvant tel que le dioxane :OTf, wherein R is as previously described. The procedure is then carried out according to Scheme (25), in the presence of a base such as cesium carbonate and a palladium derivative (O), such as "Palladium-Xanthphos", formed from palladium acetate and 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, in a solvent such as dioxane:
(m) Schéma (25) (m) Scheme (25)
B) A partir des produits de formule générale (V)B) From the products of general formula (V)
Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2- yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 , tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (I) par couplage : - soit d'un produit de formule générale (V) dans lequel Z représente un radical trifluorométhylsulfonyloxy-carbazole avec un dérivé hétérocyclique boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, dans les conditions de la réaction de Suzuki, en présence d'un dérivé de Palladium(O) comme catalyseur,More particularly, when Het does not represent a heterocyl of imidazol-2-yl, triazol-3-yl, benzimidazol-2-yl or azabenzimidazol-2-yl type, and is optionally substituted by one or more radicals R1, as defined. previously, it is particularly advantageous according to the invention to prepare the compounds of general formula (I) by coupling: either of a product of general formula (V) in which Z represents a trifluoromethylsulfonyloxy-carbazole radical with a heterocyclic boronic derivative, acid or ester, such as methyl, n-butyl, isopropyl or pinacole ester, under the conditions of the Suzuki reaction, in the presence of a palladium derivative (O) as catalyst,
- soit d'un produit de formule générale (V) dans lequel Z représente en dérivé boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, avec un dérivé hétérocyclique brome ou iodé, en opérant selon le schéma (26) :or of a product of general formula (V) in which Z represents boronic derivative, acid or ester, such as methyl, n-butyl, isopropyl or pinacole ester, with a brominated heterocyclic derivative or iodine, operating according to scheme (26):
"Pd(O)1 Schéma (26)"Pd (O) 1 Diagram (26)
Plus particulièrement, lorsque l'hétérocycle Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole - ou bien encore de type benzoxazole ou azabenzoxazole, benzothiazole ou azabenzothiazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle par couplage d'un dérivé d'orthophénylènediamine ou de diamino-pyridine - ou bien d'orthoaminophénol, d'orthoaminothiophénol ou d'amino-hydroxy-pyridine ou d'amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituée - avec un dérivé de formule générale (V) dans lequel Z représente un acide ou un ester, notamment un ester de méthyle ou d'éthyle, en opérant selon le schéma (27) :More particularly, when the Het heterocycle is of the benzimidazole or azabenzimidazole type, or else of the benzoxazole or azabenzoxazole, benzothiazole or azabenzothiazole type, linked by its 2-position to the 4-position of the carbazole, it is particularly advantageous to form said heterocycle by coupling. of an orthophenylenediamine or diamino-pyridine derivative - or orthoaminophenol, orthoaminothiophenol or amino-hydroxy-pyridine or ortho-disubstituted amino-mercaptopyridine derivative - with a derivative of general formula (V ) in which Z represents an acid or an ester, in particular a methyl or ethyl ester, according to scheme (27):
Schéma (27)Diagram (27)
Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (V) dans lequel Z est un acide, il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1- hydroxybenzotriazole (HOBT) ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxy- carbonyOcyanométhylèneaminoJ-N.N.N'.N'-tetraméthyluronium (TOTU). Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (V) dans lequel Z est un ester de méthyle ou d'éthyle, il est avantageux dans le cadre de l'invention, d'opérer en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique halogène, tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane.When using a product of general formula (V) in which Z is an acid, it is particularly advantageous to activate this acid with a coupling agent known to those skilled in the art, such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) in the presence of 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) or o - ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino] -NN, N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TOTU). a product of general formula (V) in which Z is a methyl or ethyl ester is used, it is advantageous in the context of the invention, to operate in the presence of trimethylaluminium in a halogenated organic solvent, such as dichloromethane or dichloroethane.
Diverses conditions de cyclisation du mélange d'amides intermédiaires peuvent être utilisées dans le cadre de l'invention, tels que l'acide acétique ou un mélange d'acide et d'anhydride trifluoroacétique. Il est également particulièrement avantageux, dans le cadre de l'invention, d'effectuer ce type de cyclisation thermique en milieu acide par chauffage dans un réacteur micro-onde.Various cyclization conditions of the mixture of intermediate amides can be used in the context of the invention, such as acetic acid or a mixture of acid and trifluoroacetic anhydride. It is also particularly advantageous, in the context of the invention, to carry out this type of thermal cyclization in an acid medium by heating in a microwave reactor.
Plus particulièrement, lorsque l'hétérocycle Het est de type imidazole, oxazole, ou thiazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole , il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle à partir d'un acide, ou d'un ester, en opérant selon le schéma (28) :More particularly, when the heterocycle Het is of imidazole, oxazole or thiazole type, linked by its 2-position to the 4-position of carbazole, it is particularly advantageous to form said heterocycle from an acid, or an ester , operating according to the scheme (28):
A (|) Schéma (28)A ( | ) Diagram (28)
Dans le cadre de l'invention il est particulièrement avantageux d'opérer :In the context of the invention, it is particularly advantageous to operate:
1. dans le cas où ledit hétérocycle est un imidazole ou une imidazoline :1. in the case where said heterocycle is an imidazole or an imidazoline:
- à partir d'une 2-azido-éthylamine, selon Tetrahedron, 47(38), 1991 , 8177-94,from a 2-azidoethylamine, according to Tetrahedron, 47 (38), 1991, 8177-94,
- d'une éthylènediamine, selon Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471-75,- an ethylenediamine, according to Biorg. Med. Chem Lett. 12 (3), 2002, 471-75,
- de glyoxal et d'ammoniaque, selon J. Med. Chem., 46(25), 2003, 5416-27 ; 2. dans le cas où ledit hétérocycle est un oxazole ou une oxazoline :glyoxal and ammonia, according to J. Med. Chem., 46 (25), 2003, 5416-27; 2. in the case where said heterocycle is an oxazole or an oxazoline:
- à partir d'un 2-azido-éthanol, selon J. Org. Chem., 61 (7), 1996, 2487-96, - d'un 2-aminoéthanol, selon J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 ou Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4,from a 2-azidoethanol, according to J. Org. Chem., 61 (7), 1996, 2487-96, a 2-aminoethanol, according to J. Med. Chem. 47 (8), 2004, 1969-86 or Khim. Geterosikl. Soed. 1984 (7), 881-4,
- de diéthylacétal de 2-aminoacétaldéhyde, selon Heterocycles, 39(2), 1994, 767-78 ; 3. dans le cas où ledit hétérocycle est thiazole ou une thiazoline :2-aminoacetaldehyde diethyl acetal, according to Heterocycles, 39 (2), 1994, 767-78; 3. in the case where said heterocycle is thiazole or thiazoline:
- à partir d'une 2-chloro-éthylamine et de réactif de Lawesson, selon HeIv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95,- from a 2-chloro-ethylamine and Lawesson reagent, according to HeIv. Chim. Acta, 88 (2), 2005, 187-95,
- d'un 2-aminoéthanethiol, selon J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811- 4, ou Tetrahedron Lett., 41(18), 2000, 3381-4,a 2-aminoethanethiol, according to J. Org. Chem. 69 (3), 2004, 811-4, or Tetrahedron Lett., 41 (18), 2000, 3381-4,
D'une manière plus générale, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, de former l' hétérocycle d'un produit de formule générale (I) à partir d'un triflate, d'un acide carboxylique, ou d'un ester d'acide carboxylique par l'une quelconque des méthodes de synthèse connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D. H. R. Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Académie Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).In a more general manner, it is advantageous, in the context of the invention, to form the heterocycle of a product of general formula (I) from a triflate, a carboxylic acid, or from a carboxylic acid ester by any of the synthetic methods known to those skilled in the art, such as those described in Comprehensive Organic Chemistry, by DHR Barton et al. (Pergamon Press) or Advances in Heterocyclic Chemistry (Academy Press) or Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).
C) A partir d'un produit de formule générale (Vl)C) From a product of general formula (VI)
Les composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type A peuvent être préparés par hydrolyse du radical cyano d'un composé de formule générale (Vl). Cette hydrolyse peut être réalisée, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin dans un mélange de DMSO et d'éthanol, selon le schéma (29) :The compounds of general formula (I) in which R is of type A can be prepared by hydrolysis of the cyano radical of a compound of general formula (VI). This hydrolysis can be carried out, advantageously in the context of the invention, by the action of an aqueous solution of hydrogen peroxide in an alkaline medium in a mixture of DMSO and ethanol, according to scheme (29):
Les composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type B et X est un radical NH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par une réaction de substitution nucléophile aromatique, suivie de cyclisation intramoléculaire, par action de l'hydrate d'hydrazine dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubsitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, selon le schéma (30) : The compounds of general formula (I) in which R is of type B and X is an NH radical may be prepared, advantageously in the context of the invention, by an aromatic nucleophilic substitution reaction, followed by intramolecular cyclization, by hydrazine hydrate in a polar solvent, such as n-butanol, on a nitrile of general formula (VI), orthosubstituted with a halogen atom, very preferably a fluorine atom, according to scheme (30):
NH2NH2 /nBuOH NH 2 NH 2 / nBuOH
(Vl) (I) type B X = NH(Vl) (I) type B X = NH
Schéma (30)Scheme (30)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un radical NR2, avec R2 tel que défini précédemment, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, selon le schéma (31 ), par action d'une hydrazine monosubstituée par un radical R2, dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubsitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor.The compounds of general formula (I), in which R is of type B and X is a radical NR 2, with R 2 as defined above, can be prepared, advantageously within the scope of the invention, according to scheme (31), by the action of a monosubstituted hydrazine with a radical R2, in a polar solvent, such as n-butanol, on a nitrile of general formula (VI), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom.
R2-NH-NH2 /nBuOHR2-NH-NH 2 / nBuOH
Schéma (31)Diagram (31)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un atome d'oxygène, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une hydroxylamine-N-protégée, telle que la N-terf-butyloxycarbonyl-hydroxylamine, en présence d'une base forte, telle que le tert-butylate de potassium, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubsitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor.dans un solvant tel que le DMF, en opérant selon le schéma (32) :The compounds of general formula (I), in which R is of type B and X is an oxygen atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of a hydroxylamine-N-protected, such as that N-tert-butyloxycarbonyl-hydroxylamine, in the presence of a strong base, such as potassium tert-butoxide, on a nitrile of general formula (VI), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom in a solvent such as DMF, according to scheme (32):
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un atome de soufre, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du sulfure de sodium dans un solvant comme le DMSO, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action de l'ammoniaque en présence d'hypochlorite de sodium, en opérant selon le schéma (33), notamment dans les conditions décrites dans Biorg.The compounds of general formula (I), in which R is of type B and X is a sulfur atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of sodium sulphide in a solvent such as DMSO, on a nitrile of general formula (VI), orthosubstituted with a halogen atom, very preferably a fluorine atom, followed by the action of ammonia in the presence of sodium hypochlorite, according to scheme (33) , especially under the conditions described in Biorg.
Med. Chem Lett. (2007), 17(6), 4568 :Med. Chem Lett. (2007), 17 (6), 4568:
(Vl) (I) type B X = S(Vl) (I) type B X = S
Schéma (33)Scheme (33)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type C, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du chlorhydrate d'hydroxylamine, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, en opérant selon le schéma (34), notamment dans les conditions décrites dans Zeitschrift fur Chemie (1984), 24(7), 254 :The compounds of general formula (I), in which R is of type C, may advantageously be prepared by the action of hydroxylamine hydrochloride on a nitrile of general formula (VI), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom, according to scheme (34), especially under the conditions described in Zeitschrift fur Chemie (1984), 24 (7), 254:
(Vl) (I) type C Schéma (34)(Vl) (I) type C Diagram (34)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type D, avec W3 est un atome d'azote, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action de l'ammoniaque, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action d'un mélange d'orthoformiate d'éthyle et d'acétate d'ammonium, en opérant selon le schéma (35), notamment dans les conditions décrites dans J. Het. Chem.The compounds of general formula (I), in which R is of D type, with W 3 is a nitrogen atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of ammonia, on a nitrile of general formula (VI), orthosubstituted with a halogen atom, very preferably a fluorine atom, followed by the action of a mixture of ethyl orthoformate and ammonium acetate, operating according to the scheme ( 35), especially under the conditions described in J. Het. Chem.
(2006), 43(4), 913 :(2006), 43 (4), 913:
Schéma (35)Scheme (35)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type E, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du triméthylsilylacétylène, en présence d'une base, telle que la triéthylamine ou n.butylamine, en présence d'iodure cuivreux et de tétrakis(triphénylphosphine)palladium sur un composé de formule gnérale (Vl) orthosubstitué par un atome de brome, pour conduire à un intermédiaire acétylènique, qui est alors successivement traité par de l'éthylate de sodium dans l'éthanol, puis par une solution de peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin et enfin chauffé en présence d'acide paratoluène sulfonique, en opérant selon le schéma général (36), notamment dans les conditions décrites dans Chem. Pharm. Bull. (1986), 34, 2760.The compounds of general formula (I), in which R is of type E, may be prepared, advantageously within the scope of the invention, by the action of trimethylsilylacetylene, in the presence of a base, such as triethylamine or n-butylamine. in the presence of cuprous iodide and tetrakis (triphenylphosphine) palladium on a compound of general formula (VI) orthosubstituted with a bromine atom, to yield an acetylenic intermediate, which is then successively treated with sodium ethoxide in ethanol, then with a solution of hydrogen peroxide in an alkaline medium and finally heated in the presence of paratoluene sulphonic acid, operating according to the general scheme (36), in particular under the conditions described in Chem. Pharm. Bull. (1986), 34, 2760.
(I) type E(I) type E
(Vl) Schéma (36)(VI) Scheme (36)
D) A partir de produits de formule générale (I)D) From products of general formula (I)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un radical NR2, avec R2 tel que défini précédemment, et dans lesquels Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol- 3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2yle, peuvent être préparés selon le schéma (37) par N-alkylation d'un produit de formule générale (I) de type B avec X = NH. Cette alkylation peut être réalisée selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par traitement avec une base telle que l'hydrure de sodium suivie de l'action d'un dérivé halogène R2-Hal. En opérant ainsi, on obtient généralement un mélange de régioisomères N1- et N3-alkylés, qui pourront être séparés en utilisant les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.The compounds of general formula (I), in which R is of type B and X is a radical NR 2, with R 2 as defined above, and in which Het does not represent an heterocyl of imidazol-2-yl, triazol-3 type. -yl, benzimidazol-2-yl or azabenzimidazol-2yl, can be prepared according to scheme (37) by N-alkylation of a product of general formula (I) of type B with X = NH. This alkylation can be carried out according to the methods known to those skilled in the art, in particular by treatment with a base such as sodium hydride followed by the action of a halogenated derivative R2-Hal. By doing so, a mixture of N1- and N3-alkyl regioisomers is generally obtained, which can be separated using standard methods known to those skilled in the art.
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type A', dans lesquels Y représente O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O- CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-alkyle, dont notamment O-CO-CH2- CO2tBu, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N(Me)2 et les dérivés esters des acides aminés de série naturelle ou non naturelle et les dérivés esters de di- ou de tripeptides, et plus particulièrement O-CO-glycine, O-CO-alanine, O- CO-sérine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine- lysine et n représente 2 ou 3, peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type A' avec Y représente OH, en opérant selon le schéma (38). Compounds of general formula (I), in which R is of A 'type, in which Y represents O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-alkyl, including O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N (Me) 2 and the ester derivatives of natural or unnatural series amino acids and derivatives of di- or tripeptide esters, and more particularly O-CO-glycine, O-CO-alanine, O-CO-serine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine and n represents 2 or 3, can be prepared from the compounds of general formula (I) in which R is of type A 'with Y represents OH, according to scheme (38).
(I) type A1 (I) type A 1
(I) type A' Y = 0-PO3H(Na)2, 0-SO3H(Na)2, 0-CH2-PO3H(Na)2 Y = OH O-CO-alkyle, dont O-CO-CH2-CO2tBu, 0-CO-CH2-NHMe, 0-CaCH2-N(Me)2 et les esters d'acides aminés, de di- ou de tripeptides(I) type A 'Y = O-PO 3 H (Na) 2 , O-SO 3 H (Na) 2 , O-CH 2 -PO 3 H (Na) 2 Y = OH O-CO-alkyl, of which O-CO-CH 2 -CO 2 tBu, O-CO-CH 2 -NHMe, O-CaCH 2 -N (Me) 2 and the esters of amino acids, di- or tripeptides
Schéma (38) Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B' dans lesquels Y représente O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O- CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-alkyle, dont notamment O-CO-CH2- CO2tBu, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N(Me)2 et les dérivés esters des acides aminés de série naturelle ou non naturelle et les dérivés esters de di- ou de tripeptides, et plus particulièrement O-CO-glycine, O-CO-alanine, O- CO-sérine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine- lysine et n représente 2 ou 3 peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type B' avec Y représente OH, en opérant selon le schéma (39).Scheme (38) Compounds of general formula (I) in which R is of type B 'in which Y is O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2 -PO3Na2, O-CO-alkyl, including O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N (Me) 2 and the ester derivatives of amino acids of natural or non-natural series natural and di- or tripeptide ester derivatives, and more particularly O-CO-glycine, O-CO-alanine, O-CO-serine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine -lysine, O-CO-alanine-lysine and n represents 2 or 3 can be prepared from compounds of general formula (I) in which R is of type B 'with Y represents OH, operating according to scheme (39) .
(I) type B' (I) type B' Y = OH Y = 0-PO3H(Na)2, 0-SO3H(Na)2, 0-CH2-PO3H(Na)2 O-CO-alkyle, dont O-CO-CH2-CO2tBu, 0-CO-CH2-NHMe, 0-CO-CH2-N(Me)2 et les esters d'acides aminés, de di- ou de tripeptides(I) type B '(I) type B' Y = OH Y = 0-PO 3 H (Na) 2 , O-SO 3 H (Na) 2 , O-CH 2 -PO 3 H (Na) 2 O -CO-alkyl, including O-CO-CH 2 -CO 2 tBu, O-CO-CH 2 -NHMe, O-CO-CH 2 -N (Me) 2 and the amino acid esters of di- or tripeptides
Schéma (39)Diagram (39)
Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical phosphate, sous forme acide ou salifiée, on opère généralement par action du chlorure de l'acide di-O-benzyl- ou di-O-phényl-phosphorique sur un dérivé de formule générale (I) de type A' ou B' dans lequel Y est OH, dans un solvant tel que la pyridine, suivie d'hydrogénolyse en présence d'un catalyseur au palladium (palladium sur charbon ou hydroxyde de palladium). Lorque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N- TBDMS ou N-SEM.More particularly, when Y represents a phosphate radical, in acid or salt form, it is generally carried out by the action of di-O-benzyl- or di-O-phenylphosphoric acid chloride on a derivative of general formula (I) of type A 'or B' wherein Y is OH, in a solvent such as pyridine, followed by hydrogenolysis in the presence of a palladium catalyst (palladium on charcoal or palladium hydroxide). When the heterocyclic Het is of benzimidazole or azabenzimidazole or imidazole type, linked by its 2-position to the 4-position of carbazole, it may be advantageous in the context of the invention to protect the NH from the heterocycle in the form of N- Boc, N-TBDMS or N-SEM.
Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical sulfate, sous forme acide ou salifiée, on opère généralement par action de l'anhydride sulfurique - ou trioxyde de soufre - ou d'oléum - mélange d'acide sulfurique et d'anhydride sulfurique - sur un dérivé de formule générale (I) de type A' ou B' dans lequel Y est OH, dans un solvant tel que la pyridine. Lorque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou N-SEM.More particularly, when Y represents a sulfate radical, in acid or salt form, it is generally carried out by the action of sulfur trioxide - or sulfur trioxide - or oleum - mixture of sulfuric acid and sulfuric anhydride - on a derivative of general formula (I) of type A 'or B' wherein Y is OH, in a solvent such as pyridine. When the heterocyclic Het is of benzimidazole or azabenzimidazole or imidazole type, linked by its 2-position to the 4-position of carbazole, it may be advantageous in the context of the invention to protect the NH from the heterocycle in the form of N- Boc, N-TBDMS or N-SEM.
Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical phosphonyloxyméthyloxy, on opère généralement par action d'une base forte, comme l'hydrure de sodium, puis de l'ester de di-ferf-butyle de l'acide phosphorique ou de l'ester de chlorométhyle de l'acide phosphorique sur un dérivé de formule générale (I) de type A' ou B' dans lequel Y est OH, dans un solvant tel que le DMF, suivie d'une hydrolyse en milieu acide, tel qu'une solution 4N d'acide chlorhydrique. Lorque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou N- SEM.More particularly, when Y represents a phosphonyloxymethyloxy radical, it is generally carried out by the action of a strong base, such as sodium hydride, and then di-tert-butyl ester of phosphoric acid or chloromethyl phosphoric acid on a derivative of general formula (I) of type A 'or B' wherein Y is OH, in a solvent such as DMF, followed by hydrolysis in acidic medium, such as a solution 4N hydrochloric acid. When the heterocyclic Het is of benzimidazole or azabenzimidazole or imidazole type, linked by its 2-position to the 4-position of carbazole, it may be advantageous in the context of the invention to protect the NH from the heterocycle in the form of N- Boc, N-TBDMS or N-SEM.
Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical ester carboxylique, on opère généralement par action d'un acide carboxylique, en présence d'un agent d'activation de la fonction acide, tel que le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et d'une base, telle que 4-diméthylaminopyridine (DMAP), ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxy- carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU), dans un solvant comme le dichlorométhane. Lorsque le dit ester est un ester dérivé d'acide aminé, de di- ou de tri-peptide, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, d'utiliser un acide aminé ou un acide dérivé de di- ou de tripeptide, dont le(s) résidu(s) amino et/ou hydroxy sont protégés, par exemple sous forme NH-Boc, NH-Fmoc ou O-Su.More particularly, when Y represents a carboxylic ester radical, it is generally carried out by the action of a carboxylic acid, in the presence of an agent for activating the acid function, such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-hydrochloride. ethylcarbodiimide (EDCI) and a base, such as 4-dimethylaminopyridine (DMAP), or o - ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TOTU), in a solvent such as dichloromethane. When the said ester is an ester amino acid derivative, di- or tri-peptide, it is advantageous, in the context of the invention, to use an amino acid or an acid derived from di- or tripeptide, whose residue (s) (s) amino and / or hydroxy are protected, for example in NH-Boc, NH-Fmoc or O-Su form.
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type D, avec W-i, W2 et W3 = CH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du trichlorure de phosphore puis de l'acétamide, à une température proche de 180° en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, sur un produit de formule générale (I) de type E en opérant selon le schéma (39), notamment dans les conditions décrites dans Bioorg. Med. Chem. (2006), 14(20), 6832. Lorque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou N- SEM. K2CO3 The compounds of general formula (I), in which R is of type D, with Wi, W 2 and W 3 = CH can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of phosphorus trichloride and then of acetamide, at a temperature close to 180 ° in the presence of a base such as potassium carbonate, on a product of general formula (I) of type E according to scheme (39), in particular under the conditions described in Bioorg . Med. Chem. (2006), 14 (20), 6832. When the heterocyclic Het is of the benzimidazole or azabenzimidazole or imidazole type, linked by its 2-position to the 4-position of carbazole, it may be advantageous in the context of the invention to protect the NH of the heterocycle in the form of N-Boc, N-TBDMS or N-SEM. K 2 CO 3
(I) type D (I) type E W1 = W2 = W3 = CH(I) type D (I) type EW 1 = W 2 = W 3 = CH
Schéma (39)Diagram (39)
E) Méthode générale de synthèse des composés de formule (I) dans lesquels W1 représente CH et W2 représente N :E) General method of synthesis of the compounds of formula (I) in which W1 represents CH and W2 represents N:
Les composés de formule générale (IA), dans lesquels R représente le groupe ci-dessous :Compounds of general formula (IA), in which R represents the group below:
peuvent être avantageusement préparés à partir du 4,6-dichloronicotinamide en opérant : -soit selon le schéma (40), à partir de composés de formule générale (II) et de 4-amino(substitués)-6-chloro-nicotinamides, qui peuvent être obtenus en opérant selon le brevet US 2006/027417 : can be advantageously prepared from 4,6-dichloronicotinamide by operating: or according to scheme (40), from compounds of general formula (II) and 4-amino (substituted) -6-chloro-nicotinamides, which can be obtained by operating according to US Patent 2006/027417:
-soit selon le schéma 41 , à partir de composés de formule générale (VII), qui peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (II) et de et de 4-amino(substitués)-6-chloro-nicotinamides, qui peuvent eux-mêmes être obtenus en opérant selon le brevet US 2006/027417 :or according to scheme 41, from compounds of general formula (VII), which can be obtained from compounds of general formula (II) and of 4-amino (substituted) -6-chloro-nicotinamides, which can themselves be obtained by operating according to US Patent 2006/027417:
c vs
Schéma (41)Scheme (41)
F-Méthode de synthèse des composés de formule générale (I) dans lesquels Het représente une 2-cvanopyridine substituée attachée au noyau carbazole par sa position 5 : Plus particulièrement les composés de formule générale (I) où R représente le groupe ci-dessous : F-Synthetic method of the compounds of general formula (I) in which Het represents a substituted 2-cvanopyridine attached to the carbazole ring by its position 5: More particularly the compounds of general formula (I) wherein R represents the group below:
peuvent être avantageusement préparés à partir des composés de formule générale (III) en opérant selon le schéma (42) :can advantageously be prepared from the compounds of general formula (III) by operating according to scheme (42):
Schéma (42)Diagram (42)
qui met en œuvre les réactions successives suivantes : - une réaction de type Buchwald-Hartwig entre le produit de formule générale (III) dans lequel Het représente le radical 2-cyano-pyridin-5-yl et l'ester ferf-butylique de l'acide 4-bromo-2-fluoro-benzoique, en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium-Xanthphos », formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9- diméthylxanthène, dans un solvant tel que le dioxanne, pour conduire au composé de formule générale (VIII- A), - puis une réaction de substitution nucléophile aromatique avec une aminé R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO, pour conduire à des composés de formule générale (VIII-B),which implements the following successive reactions: a Buchwald-Hartwig type reaction between the product of general formula (III) in which Het represents the 2-cyano-pyridin-5-yl radical and the tert-butyl ester of the 4-bromo-2-fluoro-benzoic acid, in the presence of a base such as cesium carbonate and a palladium derivative (O), such as "Palladium-Xanthphos", formed from palladium acetate and 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, in a solvent such as dioxane, to yield the compound of the general formula (VIII-A), and then an aromatic nucleophilic substitution reaction with an amine R2-NH2, in which R2 is as defined above, in the presence of a base such as potassium carbonate, in a solvent such as DMSO, to give compounds of general formula (VIII-B),
- puis l'hydrolyse des esters de formule générale (VIII-A) en acides de formule générale (VIII-C), par réaction avec de l'acide chlorhydrique dans un solvant tel que le dioxanne à une température proche de 1000C, pour conduire à des produits de formule générale (VIII-C). - et enfin la formation du radical carbamoyle par couplage des acides de formule générale (VIII-C), préalablement activés avec de l'hexafluorophosphate de (1 H-benzotriazol-1-yloxy)and then hydrolyzing the esters of general formula (VIII-A) to acids of general formula (VIII-C), by reaction with hydrochloric acid in a solvent such as dioxane at a temperature close to 100 ° C., to lead to products of general formula (VIII-C). and finally the formation of the carbamoyl radical by coupling of the acids of general formula (VIII-C), previously activated with (1H-benzotriazol-1-yloxy) hexafluorophosphate
[tris(diméthylamino)] phosphonium (BOP) et de l'hydroxybenxotriazole (HOBT), avec du chlorure d'ammonium, en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine dans un solvant tel que le N1N- diméthylformamide.[tris (dimethylamino)] phosphonium hexafluorophosphate (BOP) and hydroxybenxotriazole (HOBT), with ammonium chloride in the presence of a base such as diisopropylethylamine in a solvent such as N 1 N- dimethylformamide.
Les réactions décrites ci-dessus peuvent être réalisées selon les conditions décrites dans la préparation des exemples ci-après et également selon les méthodes générales connues de l'homme de l'art, en particulier celles décrites dans : Comprehensive Organic Chemistry, par D. H. R. Barton et al. (Pergamon Press); Advanced Organic Chemistry, par J. Marsh (Wiley Interscience).The reactions described above may be carried out according to the conditions described in the preparation of the examples below and also according to the general methods known to those skilled in the art, in particular those described in: Comprehensive Organic Chemistry, by DHR Barton et al. (Pergamon Press); Advanced Organic Chemistry, by J. Marsh (Wiley Interscience).
Les produits objet de la présente invention sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes: on a constaté qu'ils possédaient notamment des propriétés inhibitrices des activités des protéines chaperones et notamment de leurs activités ATPasiques.The products of the present invention are endowed with valuable pharmacological properties: they have been found to possess, in particular, properties inhibiting the activities of chaperone proteins and in particular their ATPase activities.
Parmi ces protéines chaperones, on cite notamment la chaperone humaine HSP90. Les produits répondant à la formule générale (I) tels que définis ci-dessus présentent ainsi une activité inhibitrice de la chaperone Hsp90 importante.Among these chaperones proteins, mention is made in particular of the human chaperone HSP90. The products corresponding to the general formula (I) as defined above thus have a significant Hsp90 chaperone inhibitory activity.
Des tests donnés dans la partie expérimentale ci-après illustrent l'activité inhibitrice de produits de la présente invention vis-à-vis de telles protéines chaperones.Tests given in the experimental section below illustrate the inhibitory activity of products of the present invention with respect to such chaperone proteins.
Ces propriétés rendent donc les produits de formule générale (I) de la présente invention utilisables comme médicaments pour le traitement de tumeurs malignes.These properties therefore make the products of general formula (I) of the present invention usable as medicaments for the treatment of malignant tumors.
Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés dans le domaine vétérinaire.The products of formula (I) can also be used in the veterinary field.
L'invention a donc pour objet l'application, à titre de médicaments, des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.The subject of the invention is therefore the application, as medicaments, of the products of formula (I) as defined above.
L'invention a particulièrement pour objet l'application à titre de médicaments, des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent : - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4- trans- hydroxy-cyclohexylamino)-benzamideThe subject of the invention is particularly the application as medicaments of the products of formula (I) as defined above, whose names follow: 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazole) 2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (4-trans-hydroxy-cyclohexylamino) -benzamide
- le 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[(4-quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide2- (4-Frans-hydroxy-cyclohexylamino) -4 - [(4-quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzamide
- le 2-(2-diéthylamino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-benzamide2- (2-diethylaminoethylamino) -4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide
- le 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[4-(3H-imidazo[4,5- c]pyridin-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide2- (4-Frans-hydroxy-cyclohexylamino) -4- [4- (3H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzamide
- l'ester de 4-{2-carbamoyl-5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9yl]-phényl-amino}-cyclohexyle de l'acide acétique - le 2-cyclohexylamino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide- 4- {2-Carbamoyl-5- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9yl] -phenyl-amino} -cyclohexyl ester of acetic acid 2-Cyclohexylamino-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(2- hydroxy-ethoxy)-ethylamino]-benzamide - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3- hydroxy-propylamino)-benzamide4- [4- (6-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [2- (2-hydroxy-ethoxy) -ethylamino] -benzamide 4- [4- (6-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (3-hydroxypropylamino) -benzamide
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-c/s- hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide - le 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide4- [4- (6-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (4-c / s-hydroxy-cyclohexylamino) -benzamide; amino-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2- pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-benzamide4- [4- (6-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino) -benzamide
- le 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-1 H-indazol- 3-ylamine6- [4- (6-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -1H-indazol-3-ylamine
- le 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-1 ,2- benzisoxazol-3-ylamine,6- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -1,2-benzisoxazol-3-ylamine,
- le 3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-[(4-quinolein-3-yl)-9H- carbazol-9-yl)-pyridine-2-carboxamide - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-3- (Frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -5 - [(4-quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl) -pyridine-2-carboxamide - 4- [4- (6) - 1-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2-
(tétrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide(Tetrahydro-pyran-4-ylamino) -benzamide
- le 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1 ,2,2,6,6- pentaméthylpipéridin-4-yl)amino]benzamide4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl) amino] benzamide
- l'ester de 4-{[2-carbamoyl-5-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- pyridin-3-ylamino}-cyclohexyle de l'acide aminoacétique- 4 - {[2-carbamoyl-5- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] pyridin-3-ylamino} -cyclohexyl ester of aminoacetic acid
- le 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(8-méthyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino]benzamide4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) amino] benzamide
- le 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-3- (tétrahydropyran-4-yl)-amino)-pyridin-2-carboxamide - le 2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-4-(tétrahydropyran-4-yl)- amino)-pyridin-5-carboxamide5- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -3- (tetrahydropyran-4-yl) -amino) -pyridin-2-carboxamide - 2- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -4- (tetrahydropyran-4-yl) -amino) -pyridin-5-carboxamide
- le 2-(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino-4-[4-(quinoléin-3- yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide2- (8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) amino-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide
- le 3-[(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement aceptables desdits produits de formule (I).3 - [(2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -5- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -pyridin-2-carboxamide, and salts thereof addition with mineral and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I).
L'invention a notamment pour objet à titre de médicaments, des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus :The subject of the invention is in particular, as medicaments, products of formula (I) as defined above:
Het est choisi dans le groupe constitué par :Het is selected from the group consisting of:
avec : with:
R1 représente H, F, CI, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2,R1 is H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH- (CH2) 3-OMe, CONH- (CH2) 3-N (Me) 2, NHC (O) Me, SO2NH2, SO2N (Me) 2,
R'1 représente H, CONH2, CONHMe et OMe,R'1 represents H, CONH2, CONHMe and OMe,
R"1 représente F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3- N(Me)2R "1 represents F, Cl, OH, OMe, CN, O- (CH2) 3-OMe and O- (CH2) 3 -N (Me) 2
et R est choisi dans le groupe constitué par :and R is selected from the group consisting of:
avec : with:
R2 représente hydrogène, éthyle substitué en 2, n-propyle substitué en 3, cyclohexyle trans substitué en 4 par OH1 SH, NH2, OMe, NHMe, N(Me)2, N(Et)2, azétidino, oxétano, pyrrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino, quinuclidino, CONH2 ou COOH et ou Y représente OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou O-CO-glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanine, O-CO- sérine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine- lysine, avec n représente 2 ou 3. ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).R 2 is hydrogen, 2-substituted ethyl, 3-substituted n-propyl, 4-substituted trans-cyclohexyl with OH 1 SH, NH 2, OMe, NHMe, N (Me) 2, N (Et) 2, azetidino, oxetano, pyrrolidino, tetrahydrofurano, piperidino, tetrahydropyrano, piperazino, morpholino, homopiperidino, homopiperazino, quinuclidino, CONH2 or COOH and wherein Y is OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2. -PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 or O-CO-glycine, O-CO-CH 2 -N (Me) 2, O-CO-CH 2 -NHMe, O-CO-alanine, O-CO-serine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine, with n represents 2 or 3. as well as their prodrugs, said products of formula (I) being in all possible isomeric forms tautomers, racemates, enantiomers and diastereoisomers; isomers, as well as the addition salts with inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I).
Les produits peuvent être administrés par voie parentérale, buccale, perlinguale, rectale ou topique.The products can be administered parenterally, orally, perlingually, rectally or topically.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, un au moins des médicaments de formule générale (I).The invention also relates to pharmaceutical compositions, characterized in that they contain, as active ingredient, at least one of the drugs of general formula (I).
Ces compositions peuvent être présentées sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires, de crèmes, de pommades et de lotions. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions, tels que les véhicules aqueux ou non, le talc, Ia gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.These compositions may be presented in the form of injectable solutions or suspensions, tablets, coated tablets, capsules, syrups, suppositories, creams, ointments and lotions. These pharmaceutical forms are prepared according to the usual methods. The active ingredient can be incorporated into excipients usually used in these compositions, such as aqueous vehicles or not, talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, fats of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersing or emulsifying agents, preservatives.
La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 mg à 500 mg par jour chez l'homme, par voie orale.The usual dose, variable depending on the subject treated and the condition in question, can be, for example, from 10 mg to 500 mg per day in humans, orally.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci -dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de protéines chaperones et notamment d'Hsp90. La présente invention concerne ainsi particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine chaperone est HSP90.The present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of medicaments intended to inhibit the activity of chaperone proteins, and especially of Hsp90. The present invention thus relates particularly to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) in which the chaperone protein is HSP90.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine chaperone de type Hsp90 et notamment une telle maladie chez un mammifère.The present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended to prevent or treat a disease characterized by the disruption of the activity of a chaperone protein Hsp90 type and in particular such a disease in a mammal.
La présente invention concerne l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie appartenant au groupe suivant: les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, l'ischémie cérébrale focale, la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique, la malaria, les filarioses de Brugia et de Bancroft, la toxoplasmose, les mycoses résistantes aux traitements, l'hépatite B, l'hépatite C, le virus de l'Herpès, la dengue (ou grippe tropicale), l'atrophie musculaire spinale et bulbaire, désordres de la prolifération de cellules mésangiales, thromboses, rétinopathies, psoriasis, dégénération musculaire, maladies en oncologie, cancers.The present invention relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended to prevent or treat a disease belonging to the following group : neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, Parkinson's disease, focal cerebral ischemia, Alzheimer's disease, multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis, malaria, Brugia and Bancroft filariasis, toxoplasmosis, treatment-resistant fungi, hepatitis B, hepatitis C, herpes virus, dengue (or tropical flu), spinal and bulbar muscular atrophy, mesangial cell proliferation disorders, thrombosis , retinopathies, psoriasis, muscle degeneration, diseases in oncology, cancers.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des maladies en oncologie.The present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament for treating diseases in oncology.
La présente invention concerne particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers. Parmi ces cancers, la présente invention s'intéresse tout particulièrement au traitement des tumeurs solides et au traitement de cancers résistants aux agents cytotoxiquesThe present invention particularly relates to the use of products of formula (I) as defined above or pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament for treating cancers. Among these cancers, the present invention is particularly interested in the treatment of solid tumors and in the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents.
La présente invention concerne ainsi notamment l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers parmi lesquels les cancers du poumon, du sein et de l'ovaire, les glioblastomes, les leucémies myéloîdes chroniques, les leucémies lymphoblastiques aigûes, les cancers de la prostate, du pancréas et du colon, les mélanomes métastatiques, les tumeurs de la thyroïde et les carcinomes rénaux .The present invention thus relates in particular to the use of products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended for treating cancers including lung, breast and ovarian cancers, glioblastomas, chronic myeloid leukemias, acute lymphoblastic leukemias, prostate, pancreatic and colon cancers, metastatic melanomas, thyroid tumors and renal carcinomas.
Aussi parmi les principales indications potentielles d'inhibiteurs d'Hsp90, peut-on citer, à titre non limitatif:Also among the main potential indications of Hsp90 inhibitors, there may be mentioned, without limitation:
- les cancers du poumon « à non petites cellules », les cancers du sein, les cancers de l'ovaire ete les glioblastomes qui surexpriment EGF-R ou HER2 ;- "non-small cell" lung cancers, breast cancers, ovarian cancers and glioblastomas that overexpress EGF-R or HER2;
- les leucémies myéloîdes chroniques qui surexpriment Bcr-Abl ;chronic myeloid leukemias which overexpress Bcr-Abl;
- les leucémies lymphoblastiques aigûes qui surexpriment Flt-3 ;acute lymphoblastic leukaemias which overexpress Flt-3;
- les cancers du sein, de la prostate, du poumon, du pancrés, du colon ou de l'ovaire qui surexpriment Akt ;- Breast, prostate, lung, pancreatic, colon or ovarian cancers that overexpress Akt;
- les mélanomes métastatiques et les tumeurs de la thyroïde qui surexpriment la forme mutée de la protéine B-Raf ;metastatic melanomas and thyroid tumors that overexpress the mutated form of the B-Raf protein;
- les cancers de la prostate androgène-dépendants et androgène- indépendants ;- androgen-dependent and androgen-independent prostate cancers;
- les cancers du sein estrogène-dépendants et estrogène-indépendants ;estrogen-dependent and estrogen-independent breast cancers;
- les carcinomes rénaux qui surexpriment HIF-Ia ou la protéine c-met mutée. La présente invention s'intéresse encore plus particulièrement au traitement du cancer du sein, du colon et des poumons.renal carcinomas that overexpress HIF-1a or the mutated c-met protein. The present invention is more particularly concerned with the treatment of breast, colon and lung cancer.
La présente invention concerne aussi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers.The present invention also relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended for the chemotherapy of cancers.
A titre de médicaments selon la présente invention destinés à la chimiothérapie de cancers, les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques.As medicaments according to the present invention intended for the chemotherapy of cancers, the products of formula (I) according to the present invention may be used alone or in combination with chemotherapy or radiotherapy or alternatively in combination with other therapeutic agents.
La présente invention concerne ainsi notamment les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer.The present invention thus relates in particular to pharmaceutical compositions as defined above additionally containing active principles of other cancer chemotherapy drugs.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément.Such therapeutic agents may be anti-tumor agents commonly used.
Comme exemples d'inhibiteurs connus de protéines kinases, on peut citer notamment la butyrolactone, le flavopiridol, la 2-(2-hydroxyéthylamino)-6- benzylamino-9-méthylpurine, l'olomucine, le Glivec ainsi que l'Iressa.Examples of known inhibitors of protein kinases include butyrolactone, flavopiridol, 2- (2-hydroxyethylamino) -6-benzylamino-9-methylpurine, olomucine, Glivec and Iressa.
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent ainsi également être avantageusement utilisés en combinaison avec des agents anti-prolifératifs : à titre d'exemples de tels agents anti-prolifératifs mais sans toutefois se limiter à cette liste, on peut citer les inhibiteurs d'aromatase, les antiestrogènes, les inhibiteurs de topoisomérase I, les inhibiteurs de topoisomérase II, les agents actifs sur les microtubules, les agents d'alkylation, les inhibiteurs d'histone désacétylase, les inhibiteurs de farnésyl transférase, les inhibiteurs de COX-2, les inhibiteurs de MMP, les inhibiteurs de mTOR , les antimétabolites antinéoplastique, les composés du platine, les inhibiteurs de protéasome, comme le Bortezomib, les inhibiteurs d'Histone Déactylase (HDACs), comme le SAHA, et notamment les inhibiteurs d'HDACΘ, les composés faisant décroître l'activité des protéines kinases et également les composés anti-angiogéniques, les agonistes de la gonadoréline, les anti-androgènes, les bengamides, les biphophonates et le trastuzumab.The products of formula (I) according to the present invention can thus also advantageously be used in combination with anti-proliferative agents: by way of examples of such anti-proliferative agents but without however being limited to this list, mention may be made of the aromatase inhibitors, antiestrogens, topoisomerase I inhibitors, topoisomerase II inhibitors, microtubule-active agents, alkylating agents, histone deacetylase inhibitors, farnesyl transferase inhibitors, COX inhibitors -2, MMP inhibitors, mTOR inhibitors, antineoplastic antimetabolites, platinum compounds, proteasome inhibitors, such as Bortezomib, Histone Decalactylase Inhibitors (HDACs), such as SAHA, including inhibitors of HDACΘ, compounds decreasing the activity of protein kinases and also anti-angiogenic compounds, gonadorelin agonists, anti-androgens, bengamides, biphophonates and trastuzumab.
On peut citer ainsi à titre d'exemples, des agents anti-microtubules, comme les taxoides, les epothilones, les vinka-alkaloides, des agents d'alkylation tels que cyclophosphamide, des agents DNA-intercalant comme le cis-platinum, et l'oxaliplatine, des agents interactifs sur topoisomérase comme la camptothécine et dérivés, les anthracyclines comme l'adriamycine, des antimétabolites comme le 5-fluorouracile et dérivés et analogues.Examples that may be mentioned include anti-microtubule agents, such as taxoids, epothilones, vinka-alkaloids, alkylating agents such as cyclophosphamide, DNA-intercalating agents such as cis-platinum, and the like. oxaliplatin, interactive agents on topoisomerase such as camptothecin and derivatives, anthracyclines such as adriamycin, antimetabolites such as 5-fluorouracil and derivatives and the like.
La présente invention concerne donc des produits de formule (I) comme inhibiteurs de la chaperone Hsp90, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs.The present invention therefore relates to products of formula (I) as Hsp90 chaperone inhibitors, said products of formula (I) being in all possible isomeric forms tautomers, racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with the inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I) as well as their prodrugs.
La présente invention concerne particulièrement des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de HSP90.The present invention particularly relates to products of formula (I) as defined above as HSP90 inhibitors.
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de méthodes connues et notamment des méthodes décrites dans la littérature comme par exemple celles décrites par R.C.Larock dans: Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.The products of formula (I) according to the present invention can be prepared by the application or the adaptation of known methods and in particular the methods described in the literature such as those described by RCLarock in: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989.
Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger des groupes fonctionnels réactifs tels que par exemple des groupements hydroxy, amino, imino, thio ou carboxy, quand ceux-ci sont désirés dans le produit final mais quand leur participation n'est pas souhaitée dans les réactions de synthèse des produits de formule (l).On peut utiliser des groupes protecteurs conventionnels en accord avec les pratiques usuelles standard comme ceux décrits par exemple par T.W. Greene and P.G.M.Wuts dans "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.In the reactions described below, it may be necessary to protect reactive functional groups such as for example hydroxy, amino, imino, thio or carboxy groups, when these are desired in the final product but when their participation does not occur. is not desired in the synthesis reactions of the products of formula (I). Conventional protecting groups may be used in accordance with standard standard practices such as those described for example by TW Greene and PGMWuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
La partie expérimentale ci-après donne des exemples non limitatifs de produits de départ: d'autres produits de départ peuvent être trouvés dans le commerce ou préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.The following experimental part gives non-limiting examples of starting materials: other starting materials can be found commercially or prepared according to the usual methods known to those skilled in the art.
Exemples illustrant l'invention : Les exemples dont la préparation suit illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.Examples Illustrating the Invention The examples whose preparation follows illustrate the present invention without however limiting it.
Tous les exemples décrits ont été caractérisés par spectroscopie RMN du proton et par spectroscopie de masse, la majorité de ces exemples ont également été caractérisés en spectroscopie Infra Rouge.All the examples described have been characterized by proton NMR spectroscopy and mass spectroscopy, the majority of these examples have also been characterized in infrared spectroscopy.
Sauf conditions différentes spécifiquement décrites, les spectres de masse de type LC/MS, reportés dans la description des différents exemples ci-dessous, ont été effectués dans les conditions de chromatographie liquide suivantes :Unless otherwise specifically described, the LC / MS mass spectra, reported in the description of the various examples below, were carried out under the following liquid chromatography conditions:
Méthode A :Method A:
Colonne : ACQUITY BEH C18 1.7 μm 2.1 x 50 mmColumn: ACQUITY BEH C 18 1.7 μm 2.1 x 50 mm
Solvant : A : H2O (0.1 % acide formique) B : CH3CN (0.1 % acide formique)Solvent: A: H 2 O (0.1% formic acid) B: CH 3 CN (0.1% formic acid)
Température de colonne : 500CColumn temperature: 50 0 C
Débit : 1 ml/min Gradient (2 mn) : 5 à 50% B en 0.8 min ; 1 ,2 mn : 100% de B ; 1 ,85 mn 100% de B ; 1 ,95 mn 5% de BFlow rate: 1 ml / min Gradient (2 min): 5 to 50% B in 0.8 min; 1, 2 min: 100% B; 1.85 min 100% B; 1, 95 mn 5% of B
Méthode B :Method B:
Colonne : XBridge C-is 2.5 μm 3 x 50 mmColumn: XBridge C-is 2.5 μm 3 x 50 mm
Solvant : A : H2O (0.1 % acide formique) B : CH3CN (0.1 % acide formique) Température de colonne : 7O0C Débit : 0.9 ml/min Gradient : 5% à 100% de B en 5.3 ; 5.5 mn : 100% de B ; 6.3 min : 5% de BSolvent: A: H 2 O (0.1% formic acid) B: CH 3 CN (0.1% formic acid) Column temperature: 70 ° C Flow rate: 0.9 ml / min Gradient: 5% to 100% of B in 5.3; 5.5 min: 100% B; 6.3 min: 5% of B
Méthode C :Method C:
Colonne : ACQUITY BEH C18 1.7 μm 2.1 x 50 mm Solvant : A : H2O (0.1 % acide formique) B : CH3CN (0.1 % acide formique) Température de colonne : 70cC Débit : 0.7 ml/minColumn: ACQUITY BEH C 18 1.7 μm 2.1 x 50 mm Solvent: A: H 2 O (0.1% formic acid) B: CH3CN (0.1% formic acid) Column temperature: 70 c C Flow rate: 0.7 ml / min
Gradient : 5% de B en 0.1 min ; 5% à 95 % de B en 8.3 min ; 95% de B en 8.5 min ; 95% à 5% B en 9.5 min ; 95% de B à 12 minGradient: 5% B in 0.1 min; 5% to 95% of B in 8.3 min; 95% B in 8.5 min; 95% to 5% B in 9.5 min; 95% from B to 12 min
Exemple 1 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-(4- frans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide.Example 1 Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (4-frans-hydroxy-cyclohexylamino) -benzamide.
Etape 1 : Dans un ballon de 250 ml_ on agite pendant 24 heures sous argon à température ambiante un mélange de 4,78 g de 4-hydroxycarbazole, 9.32 g de N-phényl-bis(trifluorométhanesulfonimide), 3.64 ml_ de triéthylamine dans 200 ml_ de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu noirâtre est chromatographié sur gel de silice (40-63 μm) en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 7,07 g de 4-trifluorométhanesulfonyloxycarbazole sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Point de fusion (Kofler) : 900C - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,48 à 7,57 (m, 2H); 7,63 (m, 2H); 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 11 ,89 (s large, 1 H). Step 1: A mixture of 4.78 g of 4-hydroxycarbazole, 9.32 g of N-phenyl-bis (trifluoromethanesulfonimide), 3.64 ml of triethylamine in 200 ml is stirred for 24 hours under argon at room temperature. dichloromethane. The reaction medium is evaporated to dryness in vacuo and the blackish residue is chromatographed on silica gel (40-63 μm), eluting with dichloromethane. 7.07 g of 4-trifluoromethanesulfonyloxycarbazole are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: melting point (Kofler): 90 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.48 to 7.57 (m, 2H); 7.63 (m, 2H); 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 11, 89 (broad, 1H).
- Spectre de masse (El) : m/z = 315 (M+)Mass spectrum (EI): m / z = 315 (M +)
Etape 2 : Dans un autoclave on maintient à 50°C pendant 8 heures sous 2 bars de monoxyde de carbone un mélange de 2,0 g de 4- trifluorométhanesulfonyloxycarbazole obtenu selon l'étape précédente, 142 mg d'acétate de palladium, 262 mg de 1 ,3-diphénylphosphinopropane et 0,88 ml_ de triéthylamine dans 35 mL de méthanol et 85 ml_ de diméthylformamide. Après purge à l'argon, on évapore à sec sous vide le milieu réactionnel et le résidu orangé est chromatographié sur gel de silice (40-63 μm) en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 1 ,29 g d'ester de méthyle de l'acide 9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'un solide verdâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: In an autoclave, a mixture of 2.0 g of 4-trifluoromethanesulfonyloxycarbazole obtained according to the preceding step, 142 mg of palladium acetate, 262 mg, is maintained at 50 ° C. for 8 hours under 2 bar of carbon monoxide. 1,3-diphenylphosphinopropane and 0.88 ml of triethylamine in 35 ml of methanol and 85 ml of dimethylformamide. After purging with argon, the reaction medium is evaporated to dryness under vacuum and the orange residue is chromatographed on silica gel (40-63 μm), eluting with dichloromethane. 1.29 g of methyl ester of 9H-carbazole-4-carboxylic acid are obtained in the form of a greenish solid whose characteristics are as follows:
- Point de fusion (Kofler) : 950C- Melting point (Kofler): 95 ° C.
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 4,00 (s, 3H); 7,18 (m, 1 H); 7,43 à 7,57 (m, 3H); 7,75 (dd, J = 7,8 Hz et 1 ,1 Hz, 1 H); 7,78 (dd, J = 8,8 Hz et 1 ,1 Hz, 1 H); 8,69 (d large, J = 8,3 Hz, 1 H); 11 ,67 (s large, 1 H). - Spectre de masse (El) : m/z = 225 (M+)1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 4.00 (s, 3H); 7.18 (m, 1H); 7.43 to 7.57 (m, 3H); 7.75 (dd, J = 7.8 Hz and 1.1 Hz, 1H); 7.78 (dd, J = 8.8 Hz and 1.1 Hz, 1H); 8.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 11, 67 (broad, 1H). Mass spectrum (EI): m / z = 225 (M +)
Etape 3 : Dans un ballon de 250 mL sous argon, on additionne à température ambiante en 4 fois en V2 heure 391 mg d'une suspension à 60% dans la vaseline d'hydrure de sodium à une solution de 2,0 g d'ester de méthyle de l'acide 9H-carbazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente et de 1 ,95 g de 2-bromo-4-fluoro benzonitrile dans 50 mL de diméthylformamide. On agite à température ambiante pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (40-63μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (50 : 50). On obtient 3,2 g d'ester de méthyle de l'acide 9-(3-bromo-4-cyano-phényl)- 9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 3: In a 250 ml flask under argon, 391 mg of a 60% suspension in sodium hydride petroleum jelly are added at room temperature in 4 times in 2 hours to a solution of 2.0 g of sodium hydride. 9H-carbazole-4-carboxylic acid methyl ester obtained according to the preceding step and 1.95 g of 2-bromo-4-fluoro benzonitrile in 50 mL of dimethylformamide. Stirred at room temperature for 3 hours. The reaction medium is evaporated to dryness in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (40-63 μm), eluting with a mixture of dichloromethane and cyclohexane (50:50). 3.2 g of methyl ester of 9- (3-bromo-4-cyano-phenyl) -9H-carbazole-4-carboxylic acid are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 4,03 (s, 3H); 7,36 (m,1 H); 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,50 à 7,60 (m, 2H); 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1 H);1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 4.03 (s, 3H); 7.36 (m, 1H); 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.50 to 7.60 (m, 2H); 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H);
7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,91 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 8,26 (m, 2H); 8,75 (d, J = 7,8 Hz, 1 H).7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.91 (dd, J = 8.3Hz and 2.0Hz, 1H); 8.26 (m, 2H); 8.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 6,08 ; m/z = 405 (M+).Mass spectrum (LC / MS, method C): Retention time Tr (min) = 6.08; m / z = 405 (M +).
Etape 4 : Dans un réacteur à micro-ondes on chauffe à 115°C pendant 30 minutes un mélange de 405 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(3-bromo- 4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, 461 mg de frans-4-amino-cyclohexanol, 45 mg d'acétate de palladium, 192 mg de tertiobutylate de sodium et de 111 mg de 1,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocène dans 18 ml_ de toluène. Le milieu réactionnel est filtré sur clarcel avec lavage avec 200 mL d'acétate d'éthyle. Le filtrat est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (40-63 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97,5 : 2,5). On obtient 222 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-[4- cyano-3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxy- lique sous forme d'une huile brunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 4: In a microwave reactor, a mixture of 405 mg of 9- (3-bromo-4-cyano-phenyl) -9H-carbazole acid methyl ester is heated at 115 ° C. for 30 minutes. -4-carboxylic acid obtained according to the preceding step, 461 mg of frans-4-amino-cyclohexanol, 45 mg of palladium acetate, 192 mg of sodium tert-butoxide and 111 mg of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene in 18 ml of toluene. The reaction medium is clarcel filtered with washing with 200 mL of ethyl acetate. The filtrate is evaporated to dryness under vacuum and the residue is chromatographed on silica gel (40-63 μm), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (97.5: 2.5). 222 mg of 9- [4-cyano-3- (4-frans-hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -9H-carbazole-4-carboxylic acid methyl ester are obtained in the form of an oil. brownish whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1 ,21 (m, 2H); 1 ,41 (m, 2H); 1 ,78 (m, 2H); 1 ,91 (m, 2H); 3,32 à 3,50 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,47 (d, j = 4,4 Hz, 1 H); 5,88 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 6,82 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 7,06 (d, J = 2,0 Hz1 1 H); 7,32 (m,1 H); 7,42 (d large, J = 8,1 Hz, 1 H); 7,48 à 7,58 (m, 2H); 7,64 à 7,68 (dd, J = 8,1 Hz et 1 ,3 Hz, 1 H); 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,84 (dd, J = 7,5 Hz et 1 ,1 Hz, 1 H); 8,74 (d large, J = 8,1 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn)1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.21 (m, 2H); 1.41 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 1.91 (m, 2H); 3.32-3.50 (m, 2H); 4.03 (s, 3H); 4.47 (d, j = 4.4 Hz, 1H); 5.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 6.82 (dd, J = 8.3Hz and 2.0Hz, 1H); 7.06 (d, J = 2.0 Hz 1 1H); 7.32 (m, 1H); 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.48 to 7.58 (m, 2H); 7.64 to 7.68 (dd, J = 8.1 Hz and 1.3 Hz, 1H); 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.84 (dd, J = 7.5 Hz and 1.1 Hz, 1H); 8.74 (broad, J = 8.1 Hz, 1H). - Mass spectrum (LC / MS, method B): Retention time Tr (min)
= 4,77 ; m/z = 438 (M-H-) ; 440 (M+H+). Etape 5 : Dans un ballon de 250 ml_ on chauffe au reflux pendant 7 heures un mélange de 220 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-[4-cyano-3-(4- frans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente et de 401 μl_ d'hydroxyde de sodium 2,5N dans 20 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris dans 20 mL d'acide chlorhydrique 1 M et extrait avec 3 fois 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 25 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu huileux est chromatographié sur gel de silice (15 - 40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95 : 5). On obtient 157 mg d'acide 9-[4- cyano-3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4- carboxylique sous forme d'une mousse beige dont les caractéristiques sont les suivantes := 4.77; m / z = 438 (MH +); 440 (M + H +). Step 5: In a 250 ml flask, a mixture of 220 mg of methyl ester of 9- [4-cyano-3- (4-hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl acid is refluxed for 7 hours. ] -9H-carbazole-4-carboxylic acid obtained according to the preceding step and 401 μl of 2.5N sodium hydroxide in 20 ml of methanol. The reaction medium is evaporated to dryness under vacuum. The residue is taken up in 20 ml of 1M hydrochloric acid and extracted with 3 times 30 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with 25 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The oily residue is chromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95: 5). 157 mg of 9- [4-cyano-3- (4-frans-hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -9H-carbazole-4-carboxylic acid are obtained in the form of a beige foam, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1 ,14 à 1 ,29 (m, 2H); 1 ,41 (m, 2H); 1 ,77 (m, 2H); 1 ,91 (m, 2H); 3,34 à 3,51 (m, 2H); 4,47 (d large, J = 4,2 Hz, 1 H); 5,87 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,82 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,30 (m, 1 H); 7,40 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,44 à 7,59 (m, 2H); 7,61 (dd, J = 8,0 Hz et 1 ,1 Hz, 1 H); 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,83 (dd, J = 8,0 Hz et 1 ,1 Hz, 1H); 8,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 13,24 (m étalé, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.14 to 1.29 (m, 2H); 1.41 (m, 2H); 1.77 (m, 2H); 1.91 (m, 2H); 3.34-3.51 (m, 2H); 4.47 (broad d, J = 4.2 Hz, 1H); 5.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.82 (dd, J = 8.3Hz and 2.0Hz, 1H); 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.44 to 7.59 (m, 2H); 7.61 (dd, J = 8.0 Hz and 1.1 Hz, 1H); 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.83 (dd, J = 8.0 Hz and 1.1 Hz, 1H); 8.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 13.24 (spread m, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,96 ; m/z = 424 (M-H-) ; 426 (M+H+).Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.96; m / z = 424 (M-H-); 426 (M + H +).
Etape 6 : Dans un ballon de 50 mL on agite à température ambiante pendant 3,5 heures un mélange de 155 mg d'acide 9-[4-cyano-3-(4-frans- hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, de 48 mg de 4-fluoro-o-phénylènediamine, de 131 mg de tétrafluoroborate de o-((éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'- tetraméthyluronium (TOTU) et de 70 μL de diisopropyléthylamine dans 20 mL de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris par 40 ml_ d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 3 fois 30 ml_ d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 1 fois avec 30 ml_ d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec sous vide. On obtient 185 mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 9-[4-cyano- 3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'une mousse brunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 6: In a 50 ml flask, a mixture of 155 mg of 9- [4-cyano-3- (4-frans-hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -9H-acid is stirred at room temperature for 3.5 hours. -carbazole-4-carboxylic acid obtained according to the previous step, 48 mg of 4-fluoro-o-phenylenediamine, 131 mg of o - ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N'- tetramethyluronium (TOTU) and 70 μl of diisopropylethylamine in 20 ml of dimethylformamide. The reaction medium is evaporated to dryness under vacuum. The the residue is taken up in 40 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed with 3 times 30 ml of saturated sodium bicarbonate solution, 1 time with 30 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and then evaporated to dryness under vacuum. 185 mg of 9- [4-cyano-3- (4-frans-hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -9H-carbazole-4- (2-amino-4-fluoro-phenyl) -amide are obtained carboxylic acid in the form of a brownish foam whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz1 δ en ppm, DMSO-d6) : 1 ,14 à 1 ,27 (m, 2H); 1,42 (m, 2H); 1 ,80 (m, 2H); 1 ,93 (m, 2H); 3,34 à 3,50 (m, 2H); 4,48 (d, J1 H NMR spectrum (400 MHz 1 δ in ppm, DMSO-d6): 1.14 to 1.27 (m, 2H); 1.42 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.93 (m, 2H); 3.34-3.50 (m, 2H); 4.48 (d, J
= 4,4 Hz, 1 H); 5,30 (s large, 2H); 5,92 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,46 (td, J = 8,4 Hz et 2,7 Hz, 1 H); 6,61 (dd, J = 11 ,2 Hz et 2,7 Hz, 1 H); 6,83 (dd, J = 8,3 Hz et 2,2 Hz, 1 H); 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,26 (m, 1 H); 7,38 à 7,64 (m, 6H); 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 8,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 9,81 (s, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr= 4.4 Hz, 1H); 5.30 (bs, 2H); 5.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.46 (td, J = 8.4 Hz and 2.7 Hz, 1H); 6.61 (dd, J = 11.2 Hz and 2.7 Hz, 1H); 6.83 (dd, J = 8.3 Hz and 2.2 Hz, 1H); 7.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 7.26 (m, 1H); 7.38 to 7.64 (m, 6H); 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 9.81 (s, 1H). - Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr
(mn) = 1 ,03 ; m/z = 532 (M-H-) ; 534 (M+H+).(mn) = 1.03; m / z = 532 (M-H-); 534 (M + H +).
Etape 7 : Dans un ballon de 100 ml_ on chauffe pendant 1 heure sous reflux 185 mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 9-[4-cyano-3-(4- frans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente dans 15 mL d'acide acétique glacial. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15 - 40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99 : 1 ). On obtient 121 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzonitrile sous forme d'une mousse brunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 7: In a 100 ml flask, 185 mg of 9- [4-cyano-3- (4-furan) -benzyl-2- (4-fluoro-phenyl) -amide were heated for 1 hour under reflux. hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -9H-carbazole-4-carboxylic acid obtained according to the preceding step in 15 ml of glacial acetic acid. The reaction medium is evaporated to dryness in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (99: 1). 121 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (4-frans-hydroxy-cyclohexylamino) -benzonitrile are obtained in the form of a brownish foam whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1 ,14 à 1,28 (m, 2H); 1 ,43 (m, 2H); 1 ,80 (m, 2H); 1 ,93 (m, 2H); 3,34 à 3,54 (m, 2H); 4,48 (d, J = 4,4 Hz, 1 H); 5,90 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,86 (dd, J = 8,2 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,10 à 7,23 (m, 2H); 7,33 à 7,51 (m, 2,5H); 7,54 à 7,69 (m, 4H); 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,84 (dd, J = 8,8 Hz et 5,1 Hz, 0,5H); 8,61 (d, J = 7,8 Hz, 0,5H); 8,66 (d, J = 7,8 Hz, 0,5H); 13,08 (s, 1 H) (2 conformères 50 :50).NMR spectrum 1H (400MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.14 to 1.28 (m, 2H); 1.43 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.93 (m, 2H); 3.34-3.54 (m, 2H); 4.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 5.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.86 (dd, J = 8.2 Hz and 2.0 Hz, 1H); 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.10 to 7.23 (m, 2H); 7.33 to 7.51 (m, 2.5H); 7.54 to 7.69 (m, 4H); 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.84 (dd, J = 8.8 Hz and 5.1 Hz, 0.5H); 8.61 (d, J = 7.8 Hz, 0.5H); 8.66 (d, J = 7.8 Hz, 0.5H); 13.08 (s, 1H) (2 conformers 50:50).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,98 ; m/z = 514 (M-H-) ; 516 (M+H+).Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.98; m / z = 514 (M-H-); 516 (M + H +).
Etape 8 : Dans un ballon de 100 ml_ on additionne 0,4 mL d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 30% à un mélange de 111 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 2 mL d'éthanol et 0,8 mL de diméthylsulfoxyde et 0,4 mL d'hydroxyde de sodium 1 M et agite le mélange pendant Vi heure à température ambiante. On rajoute 40 mL d'eau distillée et extrait avec 3 fois 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 30 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5). On obtient 105 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 8: In a 100 ml flask, 0.4 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide is added to a mixture of 111 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazole) 2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (4-frans-hydroxy-cyclohexylamino) -benzonitrile obtained according to the preceding step in 2 ml of ethanol and 0.8 ml of dimethylsulfoxide and 0.4 1M sodium hydroxide and stirred the mixture for 1 hour at room temperature. 40 ml of distilled water are added and the mixture is extracted with 3 times 30 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with 30 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5). 105 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (4-frans-hydroxy-cyclohexylamino) -benzamide are obtained in the form of 'a beige solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1 ,16 à 1 ,32 (m, 4H); 1 ,78 (m, 2H); 1 ,99 (m, 2H); 3,33 (m partiellement masqué, 1 H); 3,47 (m, 1 H); 4,47 (d, J = 4,6 Hz, 1 H); 6,70 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 6,88 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,11 à 7,22 (m, 2H); 7,27 (m étalé, 1 H); 7,39 à 7,50 (m, 2H), 7,50 à 7,80 (m, 5H); 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,96 (m étalé, 1 H); 8,46 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 8,65 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 13,08 (s large, 1 H).1 H NMR Spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.16 to 1.32 (m, 4H); 1.78 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 3.33 (partially masked m, 1H); 3.47 (m, 1H); 4.47 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 6.70 (dd, J = 8.3 Hz and 2.0 Hz, 1H); 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.11 to 7.22 (m, 2H); 7.27 (m spread, 1H); 7.39 to 7.50 (m, 2H), 7.50 to 7.80 (m, 5H); 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.96 (spread m, 1H); 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 8.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 13.08 (bs, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,8 ; m/z = 532 (M-H-) ; 534 (M+H+). Exemple 2 : Synthèse du 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[(4- quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamideMass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.8; m / z = 532 (MH-); 534 (M + H +). Example 2 Synthesis of 2- (4-Frans-hydroxy-cyclohexylamino) -4 - [(4-quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzamide
Etape 1 : Dans un réacteur micro-onde de 5 ml_, on charge successivement 78,8 mg d'ester de 9-H-carbazol-4-yle de l'acide trifluorométhanesulfonique, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 1 , 2,5 ml_ de toluène, 56,2 mg d'acide quinoléin-3-boronique, 55,6 mg de carbonate de sodium et 57,8 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0). Après 30 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé, sous agitation, à 115°C pendant 30 minutes. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est repris avec 5 ml_ d'acétate d'éthyle et 2 ml_ d'eau. Après filtration d'un insoluble et décantation, la phase organique est lavée 2 fois par 2 ml_ d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur de gel de silice (15-40 μm), en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 puis 70/30 en volumes), on obtient 27 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazole, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 1: In a 5 ml microwave reactor, 78.8 mg of trifluoromethanesulphonic acid 9-H-carbazol-4-yl ester, obtained according to Step 1 of Example 1, are successively charged. 2.5 ml of toluene, 56.2 mg of quinolin-3-boronic acid, 55.6 mg of sodium carbonate and 57.8 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0). After stirring for 30 seconds at room temperature, the reaction mixture is heated, with stirring, at 115 ° C. for 30 minutes. After cooling to room temperature, the reaction medium is taken up in 5 ml of ethyl acetate and 2 ml of water. After filtration of an insoluble material and decantation, the organic phase is washed twice with 2 ml of water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. After purification by chromatography on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (80/20 then 70/30 by volume), 27 mg of 4- ( quinolin-3-yl) -9H-carbazole, in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6) : 6.90 (m, 1 H) 7.18 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1 H) 7.22 (d large, J=8.0Hz, 1 H) 7.34 (m, 1 H) 7.531 H NMR Spectrum (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 6.90 (m, 1H) 7.18 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H) 7.22 (bd, J = 8.0Hz, 1H NMR (CDCl3)? H) 7.34 (m, 1H) 7.53
(m, 2 H) 7.61 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H) 7.71 (m, 1 H) 7.86 (m, 1 H) 8.11 (d large, J=8.3, 1 H) 8.17 (d large, J=8.3 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 11.55 (s large, 1 H).(m, 2H) 7.61 (dd, J = 8.3, 1.0Hz, 1H) 7.71 (m, 1H) 7.86 (m, 1H) 8.11 (broad d, J = 8.3, 1H) 8.17 (broad d) , J = 8.3 Hz, 1H) 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 9.13 (d, J = 2.4Hz, 1H) 11.55 (brs, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,95 ; MH+ = 295 + ; MH- = 293. Etape 2 : Dans un ballon monocol de 20 ml_, sous atmosphère d'argon, on dissout 80 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenus selon l'étape précédente, et 60 mg de 2-bromo-4-fluoro-benzonitrile dans 2 ml_ de diméthylformamide (DMF) anhydre. On ajoute alors 16,3 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, et on agite à température ambiante pendant 4 heures. Après addition de 15 mL d'acétate d'éthyle et 3 ml_ d'eau, la phase organique est décantée, lavée 3 fois par 3 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression résuite. Après purification par flash- chromatographie sur gel de silice (15-40 μm), en éluant avec du dichlorométhane, on obtient 95 mg de 2-bromo-4-[(4-quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]benzonitrile, sous forme d'une laque beige dont les caractéristiques sont les suivantes :- Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) = 0.95; MH + = 295 + ; MH = 293. Step 2: In a 20 ml monocolumn flask, under an argon atmosphere, 80 mg of 4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazole, obtained according to the preceding step, and 60 mg of 2-bromo are dissolved. 4-Fluoro-benzonitrile in 2 ml of anhydrous dimethylformamide (DMF). 16.3 mg of 60% sodium hydride in oil are then added and the mixture is stirred at ambient temperature for 4 hours. After addition of 15 ml of ethyl acetate and 3 ml of water, the organic phase is decanted, washed 3 times with 3 ml of water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. After purification by flash-chromatography on silica gel (15-40 μm), eluting with dichloromethane, 95 mg of 2-bromo-4 - [(4-quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9 are obtained. -yl] benzonitrile, in the form of a beige lacquer whose characteristics are as follows:
- Spectre de RMN 1H NMR (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6) : 7.08 (m, 1 H) 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=6.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.43 (m, 1 H) 7.49 à 7.53 (m, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 2 H) 7.74 (m, 1 H) 7.89 (m, 1 H) 7.96 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 8.14 (d large, J=7.9 Hz, 1 H) 8.19 (d large, J=8.2 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.14 (d, J=2.2 Hz, 1 H)NMR spectrum 1H NMR (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 7.08 (m, 1H) 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.36 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H) ) 7.43 (m, 1H) 7.49 to 7.53 (m, 1H) 7.57 - 7.67 (m, 2H) 7.74 (m, 1H) 7.89 (m, 1H) 7.96 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz) , 1H) 8.14 (broad d, J = 7.9 Hz, 1H) 8.19 (broad d, J = 8.2 Hz, 1H) 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.30 (d, J = 2.0 Hz , 1H) 8.63 (d, J = 2.2Hz, 1H) 9.14 (d, J = 2.2Hz, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,22 ; MH+ = 474 +.Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 1.22; MH + = 474 +.
Etape 3 : Dans un réacteur micro-onde de 5 mL, on charge successivement 95 mg de 2-bromo-4-[(4-quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]benzonitrile, obtenu à l'étape précédente, 92 mg de trans-4- aminocyclohexanol, 9 mg d'acétate de palladium (II), 38,5 mg de tert-butylate de potassium et 3,6 mL de toluène. Après 30 secondes d'agitation à température ambiante, le mileu réactionnel est chauffé à 115°C pendant 15 minutes sous agitation. Après refroidissement, on ajoute 5 mL d'acétate d'éthyle et 3 mL d'eau. La phase organique est décantée, lavée 2 fois par 2 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice (15-40 μm), en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes), on obtient 73 mg de 2-(4-frans-hydroxycyclohexylamino)-4-[(4- quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 3: In a 5 ml microwave reactor, 95 mg of 2-bromo-4 - [(4-quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, obtained in succession, are loaded successively. previous step, 92 mg of trans-4-aminocyclohexanol, 9 mg of palladium (II) acetate, 38.5 mg of potassium tert-butoxide and 3.6 mL of toluene. After stirring for 30 seconds at room temperature, the reaction medium is heated at 115 ° C. for 15 minutes with stirring. After cooling, 5 ml of ethyl acetate and 3 ml of water are added. The organic phase is decanted, washed twice with 2 ml of water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. After purification by chromatography on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (98/2 with volumes), 73 mg of 2- (4-Frans-hydroxycyclohexylamino) -4 - [(4-quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile are obtained in the form of a beige meringue whose characteristics are as follows:
- Spectre de RMN 1 H NMR (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6) : 1.23 (m, 2 H) 1.43 (m, 2 H) 1.81 (m, 2 H) 1.94 (m, 2 H) 3.34 à 3.54 (m, 2 H) 4.49 (d,1 H NMR Spectrum NMR (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 1.23 (m, 2H) 1.43 (m, 2H) 1.81 (m, 2H) 1.94 (m, 2H) 3.34 to 3.54 (m, 2H) 4.49 (d,
J=AA Hz, 1 H) 5.89 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.89 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.04 (m, 1 H) 7.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.24 (d large, J=8.3 Hz, 1 H) 7.32 (d large, J≈7.8 Hz, 1 H) 7.37 à 7.48 (m, 2 H) 7.54 (d large, J=8.3 Hz, 1 H) 7.60 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 7.73 (m, 1 H) 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.89 (m, 1 H) 8.13 (d large, J=8.3 Hz, 1 H) 8.19 (d large, J=8.3 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.5 Hz, 1 H).J = AA Hz, 1H) 5.89 (d, J = 8.3Hz, 1H) 6.89 (dd, J = 8.3, 2.0Hz, 1H) 7.04 (m, 1H) 7.10 (d, J = 2.0Hz, 1H) 7.24 (broad d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.32 (bd, J≈7.8 Hz, 1H) 7.37 to 7.48 (m, 2H) 7.54 (broad d, J = 8.3 Hz, 1H) ) 7.60 (t, J = 8.3 Hz, 1H) 7.73 (m, 1H) 7.78 (d, J = 8.3Hz, 1H) 7.89 (m, 1H) 8.13 (b broad, J = 8.3Hz, 1H) H) 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.62 (d, J = 2.5Hz, 1H) 9.15 (d, J = 2.5Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1.14 ; MH+ = 509 +.- Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) = 1.14; MH + = 509 +.
Etape 4 : Dans un ballon monocol de 10 ml_, on dissout 72 mg de 2-Step 4: In a 10 ml monocolumn flask, 72 mg of
(4-frans-hydroxycyclohexylamino)-4-[(4-quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]benzonitrile, obtenu à l'étape précédente dans 1 ,2 ml_ d'éthanol et 0,5 ml_ de diméthylsulfoxyde (DMSO), puis on ajoute, successivement à l'aide d'une seringue, 269 μl_ d'une solution aqueuse 1N d'hydroxyde de sodium puis 960 μL (2,55 mmoles) d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 20 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est repris avec 25 ml_ d'acétate d'éthyle et 5 ml_ d'eau. La phase organique est décantée, lavée 3 fois par 5 ml_ d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par cristallisation dans 1 mL de mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes), on obtient 71 mg de 2-(4-frans-hydroxycyclohexylamino)-4-[(4- quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :(4-Frans-hydroxycyclohexylamino) -4 - [(4-quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, obtained in the previous step in 1.2 ml of ethanol and 0.5 ml of dimethylsulfoxide (DMSO), then 269 μl of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide and then 960 μl (2.55 mmol) of a 30% aqueous solution are successively added using a syringe. of hydrogen peroxide. After stirring for 20 minutes at room temperature, the reaction medium is taken up in 25 ml of ethyl acetate and 5 ml of water. The organic phase is decanted, washed 3 times with 5 ml of water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. After purification by crystallization in 1 mL of dichloromethane / ethyl acetate (50/50 by volume), 71 mg of 2- (4-Frans-hydroxycyclohexylamino) -4 - [(4-quinolin-3) are obtained. -yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzamide, in the form of a white powder whose characteristics are as follows:
- Spectre de RMN 1 H NMR (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6 : 1.25 (m, 4 H) 1.79 (m, 2 H) 2.00 (m, 2 H) 3.33 (m, 1 H) 3.47 (m, 1 H) 4.47 (d, J=4.4 Hz,1 H NMR Spectrum NMR (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6: 1.25 (m, 4H) 1.79 (m, 2H) 2.00 (m, 2H) 3.33 (m, 1H) 3.47 (m, 1H) 4.47 (d, J = 4.4 Hz,
1 H) 6.72 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.03 (m, 1 H) 7.19 à 7.37 (m, 3 H) 7.36 à 7.46 (m, 2 H) 7.53 (d large, J=8.2 Hz, 1 H) 7.60 (t, J=Q.2 Hz, 1 H) 7.73 (m, 1 H) 7.85 à 7.93 (m, 2 H) 7.98 (m étalé, 1 H) 8.14 (d large, J=8.2 Hz, 1 H) 8.19 (d large, J=8.2 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 9.16 (d, J=2.4 Hz, 1 H).1H) 6.72 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H) 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H) 7.03 (m, 1H) 7.19 to 7.37 (m, 3H) 7.36 to 7.46 (m, 2H) 7.53 (broad d, J = 8.2 Hz, 1H) 7.60 (t, J = Q.2 Hz, 1H) 7.73 (m, 1H) 7.85 to 7.93 (m, 2H) 7.98 (spread m, 1H) 8.14 (broad d, J = 8.2 Hz, 1H) 8.19 (broad d, J = 8.2 Hz, 1H) 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 9.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,99 ; MH+ = 527 +.- Mass spectrum (LC / MS method B): Retention time Tr (min) = 0.99; MH + = 527 + .
Exemple 3 : Synthèse du 2-(2-diéthylamino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamideExample 3 Synthesis of 2- (2-diethylaminoethylamino) -4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide
Etape 1 : A une solution de 0,40 g d'ester de méthyle de l'acide 9H- carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 1 , dans 30 ml_ de dioxanne sous atmosphère inerte d'argon, sont ajoutés successivement 0,43g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 2,2 g de carbonate de césium, 0,12 g de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphénylphosphino)xanthène et 0,04 g d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures, puis refroidi, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (96/4 en volumes) pour donner 496 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(4-cyano-3-fluoro-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 1: To a solution of 0.40 g of methyl ester of 9H-carbazole-4-carboxylic acid, obtained according to step 2 of Example 1, in 30 ml of dioxane under an inert atmosphere of argon, 0.43 g of 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 2.2 g of cesium carbonate, 0.12 g of 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene and 0.04 are added successively. g of palladium acetate. The reaction mixture is refluxed for 3 hours, then cooled, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel eluting with a mixture of heptane and ethyl acetate (96/4 by volume) to give 496 mg of methyl ester of 9- (4- cyano-3-fluoro-phenyl) -9H-carbazole-4-carboxylic acid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 4.03 (s, 3 H) 7.36 (m, 1 H) 7.47 à 7.62 (m, 3 H) 7.73 à 7.79 (m, 2 H) 7.87 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=10.3, 2.0 Hz, 1 H) 8.26 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=8.1 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,14 ; MH+ = 345 +.1H NMR Spectrum (400MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 4.03 (s, 3H) 7.36 (m, 1H) 7.47 to 7.62 (m, 3H) 7.73 to 7.79 (m, 2H) 7.87 ( dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H) 8.02 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H) 8.26 (t, J = 7.5Hz, 1H) 8.75 (d, J = 8.1Hz, 1H) . Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) = 1.14; MH + = 345 +.
Etape 2 : A une solution de 0,69 g de 1 ,2-diamino-4-fluoro-benzène dans 40 ml_ de toluène et 20 ml_ de tetrahydrofuranne, sous atmosphère d'argon, sont additionnés, en 5 minutes à température ambiante 5,44 mL d'une solution de triméthylaluminium 2 M dans le toluène. Après 15 minutes d'agitation à température ambiante on ajoute 1 ,25 g d'ester de méthyle de l'acide 9-(4-cyano-3-fluoro-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape précédente, dans 20 mL de tetrahydrofuranne puis on chauffe au reflux pendant 1 heure. Après retour à température ambiante, on ajoute lentement 50 mL d'eau et une solution aqueuse 2M de HCI afin d'amener le pH autour de 6. La phase aqueuse est extraite par 100 mL d 'acétate d'éthyle, puis la phase organique est lavée 1 fois par 20 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 20 mL d'acide acétique puis chauffé à 11O0C pendant 1 heure. Après refroidissement et évaporation du solvant, on ajoute 30 mL d'eau et la phase aqueuse est amenée à pH = 8-9 par addition d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de potassium. Le solide brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac à 7N dans le méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 0,82 g de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol- 2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 7.16 (m, 1 H) 7.25Step 2: To a solution of 0.69 g of 1,2-diamino-4-fluoro-benzene in 40 ml of toluene and 20 ml of tetrahydrofuran under an argon atmosphere are added in the course of 5 minutes at room temperature. 44 mL of a solution of 2M trimethylaluminum in toluene. After stirring for 15 minutes at room temperature, 1.25 g of methyl ester of 9- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -9H-carbazole-4-carboxylic acid, obtained according to US Pat. previous step, in 20 mL of tetrahydrofuran and heated at reflux for 1 hour. After returning to ambient temperature, 50 ml of water and a 2M aqueous solution of HCl are slowly added in order to bring the pH around 6. The aqueous phase is extracted with 100 ml of ethyl acetate and the organic phase is then extracted. is washed once with 20 ml of water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is dissolved in 20 ml of acetic acid and then heated at 110 ° C. for 1 hour. After cooling and evaporation of the solvent, 30 ml of water are added and the aqueous phase is brought to pH = 8-9 by addition of a saturated solution of potassium hydrogencarbonate. The crude solid obtained is purified by chromatography on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of dichloromethane and 7N ammonia in methanol (95/5 by volume). 0.82 g of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzonitrile are thus obtained, the characteristics of which are as follows: 1H NMR Spectrum (400MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 7.16 (m, 1H) 7.25
(t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.36 à 7.84 (m, 8 H) 8.04 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 8.27 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 13.12 (s large, 1 H).(t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.36 to 7.84 (m, 8H) 8.04 (d, J = 10.3 Hz, 1H) 8.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 8.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 13.12 (brs, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,02 ; MH+ = 421 + ; MH- = 419 -.Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) = 1.02; MH + = 421 +; MH = 419 -.
Etape 3 : Dans un réacteur micro-onde de 2 mL, on charge successivement 100 mg 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu à l'étape précédente, 0,8 ml_ de diméthylsulfoxyde, 263 mg de carbonate de potassium et 111 mg de N, N- diéthyléthylènediamine. Après 10 secondes d'agitation à température ambiante, le mileu réactionnel est chauffé à 1000C pendant 45 minutes sous agitation. Après refroidissement, on ajoute successivement 2 mL d'éthanol, 0,4 mL d'hydroxyde de sodium 1 M, 0,4 mL d'eau oxygénée à 30% et on agite le mélange pendant % heure à température ambiante. On rajoute 20 mL d'eau distillée puis on extrait avec 2 fois 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 20 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac à 7N dans le méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 70 mg de 2-(2-diéthylamino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 3: In a 2 ml microwave reactor, 100 mg 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H- are successively charged. carbazol-9-yl] -benzonitrile, obtained in the previous step, 0.8 ml of dimethylsulfoxide, 263 mg of potassium carbonate and 111 mg of N, N-diethylethylenediamine. After stirring for 10 seconds at room temperature, the reaction medium is heated at 100 ° C. for 45 minutes with stirring. After cooling, 2 ml of ethanol, 0.4 ml of 1M sodium hydroxide, 0.4 ml of 30% hydrogen peroxide are successively added and the mixture is stirred for 100 minutes at room temperature. 20 ml of distilled water are added and the mixture is extracted with twice 30 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with 20 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness in vacuo. The crude residue obtained is purified by chromatography on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of dichloromethane and 7N ammonia in methanol (95/5 by volume). There is thus obtained 70 mg of 2- (2-diethylaminoethylamino) -4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide, in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 0.95 (t, J=7.1 Hz, 6 H) 2.50 (m partiellement masqué, 4 H) 2.63 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.15 (m, 2 H) 6.74 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.12 à 7.21 (m, 2 H) 7.25 (m étalé, 1 H) 7.41 à 7.87 (m, 7 H) 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7,93 (m étalé, 1 H) 8.47 (t large, Hz, 1 H); 13.09 (m étalé, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 6H) 2.50 (partially masked m, 4H) 2.63 (t, J = 6.2 Hz, 2H) 3.15 (m, 2H) 6.74 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H) 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H) 7.12 to 7.21 (m, 2H) 7.25 (m, spread, 1H) 7.41 to 7.87 (m, 7H) 7.90 (d, J = 8.3Hz, 1H) 7.93 (m, spread, 1H) 8.47 (tm, Hz, 1H); 13.09 (spread m, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,68 ; MH+ = 535 + ; MH- = 533 - .- Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) = 0.68; MH + = 535 +; MH = 533 -.
Exemple 4 : Synthèse du 2-(4-fra/is-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[4-(3H- imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide Example 4 Synthesis of 2- (4-Fr'-iso-hydroxy-cyclohexylamino) -4- [4- (3H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzamide
Etape 1 : Dans un ballon de 250 ml_ on agite à température ambiante pendant 4 heures un mélange de 545 mg d'acide 9-[4-cyano-3-(4-frans- hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 5 de l'exemple 1 , de 147 mg de 3,4-diaminopyridine, de 462 mg de tétrafluoroborate de o-[(éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino]-N,N,N',N'- tetraméthyluronium (TOTU) et de 245 μl_ de diisopropyléthylamine dans 75 ml_ de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris par 100 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 3 fois 60 mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 1 fois avec 60 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec du dichlorométhane pur puis un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes). On obtient 599 mg de (3-amino-pyridin-4-yl)-amide de l'acide 9-[4-cyano-3-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H- carbazole-4-carboxylique sous forme d'une huile orangée dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1 ,11 à 1 ,31 (m,Step 1: A mixture of 545 mg of 9- [4-cyano-3- (4-hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -9H-carbazole acid is stirred at room temperature for 4 hours. 4-carboxylic acid, obtained according to step 5 of Example 1, 147 mg of 3,4-diaminopyridine, 462 mg of o - [(ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino] -N, N, N ', N tetrafluoroborate; tetramethyluronium (TOTU) and 245 μl of diisopropylethylamine in 75 ml of dimethylformamide. The reaction medium is evaporated to dryness under vacuum. The residue is taken up in 100 mL of ethyl acetate. The organic phase is washed with 3 times 60 ml of saturated sodium bicarbonate solution, once with 60 ml of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and then evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m) eluting with pure dichloromethane then a mixture of dichloromethane and methanol (90/10 by volume). 599 mg of 9- [4-cyano-3- (4-trans-hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -9H-carbazole-4- (3-amino-pyridin-4-yl) -amide are obtained. carboxylic acid in the form of an orange oil, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d 6): 1.11 to 1.31 (m,
2H); 1 ,42 (m, 2H); 1 ,80 (m, 2H); 1 ,93 (m, 2H); 3,35 à 3,51 (m, 2H); 4,48 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 5,26 (s large, 2H); 5,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,84 (dd, J = 8,3 Hz et 1 ,9 Hz, 1 H); 7,02 (d, J = 1 ,9 Hz, 1 H); 7,26 (m, 1 H); 7,41 à 7,53 (m, 2H); 7,52 à 7,66 (m, 3H); 7,77 (m, 2H); 7,88 (d, J = 5,4 Hz, 1H); 8,13 (s, 1 H); 8,24 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 10,06 (s, 1 H). Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr(mn) = 0,75 ; m/z = 515 (M-H-) ; 517 (M+H+).2H); 1.42 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.93 (m, 2H); 3.35 to 3.51 (m, 2H); 4.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 5.26 (bs, 2H); 5.92 (d, J = 8.1Hz, 1H); 6.84 (dd, J = 8.3 Hz and 1.9 Hz, 1H); 7.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H); 7.26 (m, 1H); 7.41 to 7.53 (m, 2H); 7.52 to 7.66 (m, 3H); 7.77 (m, 2H); 7.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.24 (d, J = 8.1Hz, 1H); 10.06 (s, 1H). Mass Spectrum (LC / MS, Method A): Retention Time Tr (min) = 0.75; m / z = 515 (MH-); 517 (M + H +).
Etape 2 : Dans un ballon de 250 ml_ on chauffe pendant 1 heure sous reflux 590 mg de (3-amino-pyridin-4-yl)-amide de l'acide 9-[4-cyano-3-(4- frans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape précédente, dans 50 ml_ d'acide acétique glacial. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 puis 90/10). On obtient 244 mg de 2-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile sous forme d'une mousse brunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: In a 250 ml flask, 590 mg of 9- [4-cyano-3- (4-yl) -4-amino-pyridin-4-yl) -amide are heated for one hour under reflux. hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -9H-carbazole-4-carboxylic acid, obtained according to the preceding step, in 50 ml of glacial acetic acid. The reaction medium is evaporated to dryness in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (99/1 and 90/10). 244 mg of 2- (4-Frans-hydroxy-cyclohexylamino) -4- [4- (3H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile are obtained in the form of a brownish foam whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1 ,22 (m, 2H); 1 ,43 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,94 (m, 2H); 3,34 à 3,53 (m, 2H); 4,48 (d, J = 4,4 Hz, 1 H); 5,91 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 6,87 (dd, J = 8,2 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,21 (m,1H); 7,41 à 7,52 (m, 2H); 7,59 à 7,74 (m, 4H); 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 8,41 (d, J = 5,4 Hz, 1 H); 8,58 (d large, J = 8,3 Hz, 1 H); 9,09 (s large, 1H); 13,40 (m étalé, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.22 (m, 2H); 1.43 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.94 (m, 2H); 3.34-3.53 (m, 2H); 4.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 5.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 6.87 (dd, J = 8.2 Hz and 2.0 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.21 (m, 1H); 7.41 to 7.52 (m, 2H); 7.59 to 7.74 (m, 4H); 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 8.41 (d, J = 5.4 Hz, 1H); 8.58 (broad d, J = 8.3 Hz, 1H); 9.09 (brs, 1H); 13.40 (spread m, 1H). - Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min)
= 0,71 ;m/z = 497 (M-H-) ; 499 (M+H+).= 0.71, m / z = 497 (M-H-); 499 (M + H +).
Etape 3 : Dans un ballon de 100 mL on additionne 0,98 mL d'eau oxygénée à 30% à un mélange de 240 mg de 2-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]benzoni-trile, obtenu selon l'étape précédente, dans 7 mL d'éthanol et 3,5 mL de diméthylsulfoxyde et 0,96 mL d'hydroxyde de sodium 1 M et agite le mélange pendant % heure à température ambiante. On rajoute 40 mL d'eau distillée et extrait avec 3 fois 40 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 40 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15 - 40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 puis 90/10). On obtient 188 mg de 2-(4-.rans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[4-(3H- imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1 ,15 à 1 ,31 (m,Step 3: In a 100 ml flask, 0.98 ml of 30% hydrogen peroxide are added to a mixture of 240 mg of 2- (4-Frans-hydroxy-cyclohexylamino) -4- [4- (3H-imidazo) [4,5-c] pyridin-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzoni-trile, obtained according to the preceding step, in 7 ml of ethanol and 3.5 ml of dimethylsulfoxide and 0.96 1M sodium hydroxide and stirred the mixture for 1 hour at room temperature. 40 ml of distilled water are added and the mixture is extracted with 3 times 40 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with 40 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15 - 40 μm) eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (97/3 then 90/10). 188 mg of 2- (4-hydroxy-cyclohexylamino) -4- [4- (3H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl) -9H-carbazol-9-yl are obtained. benzamide, in the form of a beige solid whose characteristics are the following: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.15 to 1.31 (m,
4H); 1 ,78 (m, 2H); 1 ,99 (m, 2H); 3,21 à 3,53 (m partiellement masqué, 2H); 4,47 (d, J = 4,4 Hz, 1 H); 6,70( dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,20 (m, 1 H); 7,28 (m étalé, 1 H); 7,39 à 7, 52 (m, 2H); 7,54 à 7,76 (m, 4H); 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,97 (m étalé, 1 H); 8,41 (d, J =5,6 Hz, 1 H); 8,46 (d, J = 7,6 Hz, 1 H); 8,59 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 9,09 (s large, 1 H); 13,40 (m étalé, 1 H).4H); 1.78 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 3.21 to 3.53 (partially masked m, 2H); 4.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 6.70 (dd, J = 8.3 Hz and 2.0 Hz, 1H); 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.20 (m, 1H); 7.28 (m spread, 1H); 7.39-7.52 (m, 2H); 7.54 to 7.76 (m, 4H); 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.97 (m spread, 1H); 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H); 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 8.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 9.09 (brs, 1H); 13.40 (spread m, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,54 ; m/z = 515 (M-H-) ; 517 (M+H+).Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.54; m / z = 515 (M-H-); 517 (M + H +).
Exemple 5: Synthèse de l'ester de 4-{2-carbamoyl-5-[4-(6-fluoro-1H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9yl]-phénylamino}-fra/7S-cyclohexyle de l'acide acétiqueExample 5 Synthesis of 4- {2-carbamoyl-5- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9yl] -phenylamino} -α-7S-cyclohexyl Ester acetic acid
Etape 1 : On porte à reflux, pendant 1 heure et demie, 2,2 g de (2- amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 9-[4-cyano-3-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 6 de l'exemple 1 , dans 100 ml_ d'acide acétique. Après traitement comme à l'étape 7 de l'exemple 1 , le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volumes). En recueillant la première fraction éluée, on obtient après concentration 0,2 g d'ester de 4-{2-cyano-5-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9yl]-phénylamino}-frans-cyclohexyle de l'acide acétique, sous forme d'un solide beige utilisé tel quel à l'étape suivante. En recueillant la seconde fraction éluée, on obtient 1 ,6 g de 4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-fraA7s-hydroxy- cyclohexylami-no)benzonitrile, décrit à l'étape 7 de l'exemple 1. Step 1: 2.2 g of 9- [4-cyano-3- (4-enansulfonyl) -2-amino-4-fluoro-phenyl) -amide are refluxed for 1.5 hours. hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -9H-carbazole-4-carboxylic acid, obtained according to step 6 of example 1, in 100 ml of acetic acid. After treatment, as in step 7 of Example 1, the residue is purified by chromatography on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (96/4 by volume). By collecting the first eluted fraction, 0.2 g of 4- {2-cyano-5- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol) ester are obtained after concentration. 9yl] -phenylamino} -frans-cyclohexyl of acetic acid, in the form of a beige solid used as such in the next step. Collecting the second fraction eluted, 1.6 g of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (4-fraA7s) were obtained. hydroxycyclohexylamino-benzonitrile, described in step 7 of Example 1.
Etape 2 : Dans un tricol de 50 ml_ on additionne 1 ,36 ml_ d'eau oxygénée à 30% à un mélange de 200 mg de d'ester de 4-{2-cyano-5-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9yl]-phénylamino}-fraA7S- cyclohexyle de l'acide acétique, obtenu à l'étape précédente, dans 7,5 mL d'éthanol et 3 ml_ de diméthylsulfoxyde et 0,96 ml_ d'hydroxyde de sodiumStep 2: In a 50 ml three-necked flask, 1.36 ml of 30% hydrogen peroxide are added to a mixture of 200 mg of 4- (2-cyano-5- [4- (6-fluorinated 1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9yl] -phenylamino} -fraA7S-cyclohexyl of acetic acid, obtained in the preceding step, in 7.5 mL of ethanol and 3 mL of dimethylsulfoxide and 0.96 ml of sodium hydroxide
1 M et agite le mélange pendant % heure à température ambiante. On rajoute 40 mL d'eau distillée et extrait avec 3 fois 40 ml_ d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 40 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice1M and stirred the mixture for 1 hour at room temperature. 40 ml of distilled water are added and the mixture is extracted with 3 times 40 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with 40 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel
(15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volumes). On obtient 170 mg d'ester de 4-{2-carbamoyl-5-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9yl]-phénylamino}-frans- cyclohexyle de l'acide acétique, sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :(15-40 μm) eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (96/4 by volume). 170 mg of 4- {2-carbamoyl-5- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -phenylamino} -frans-cyclohexyl ester are obtained. acetic acid, in the form of an off-white solid whose characteristics are as follows:
- Spectre de1 H NMR (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6) : 1.25 à 1.53 (m, 4 H) 1.87 (m, 2 H) 1.95 (s, 3 H) 2.03 (m, 2 H) 3.44 (m, 1 H) 4.66 (m, 1 H) 6.72- 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 1.25 to 1.53 (m, 4H) 1.87 (m, 2H) 1.95 (s, 3H) 2.03 (m, 2H) 3.44 (m) , 1H) 4.66 (m, 1H) 6.72
(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.04 à 7.23 (m, 2 H) 7.29 (m étalé, 1 H) 7.39 à 7.78 (m, 7 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz1 1 H) 7.99 (m étalé, 1 H) 8.51 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 13.08 (m étalé, 1 H).(dd, J = 8.3, 2.0Hz, 1H) 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.04 to 7.23 (m, 2H) 7.29 (m spread, 1H) 7.39 to 7.78 (m, 7H) ) 7.92 (d, J = 8.3 Hz 1 1 H) 7.99 (spread m, 1H) 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 13.08 (m spread, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,99 ; MH+ = 576 + ; MH- = 574 , Exemple 6 : Synthèse du 2-cyclohexylamino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol- 2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamideMass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 0.99; MH + = 576 + ; MH = 574, Example 6 Synthesis of 2-Cyclohexylamino-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 100 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 0.8 mL de diméthylsulfoxyde, 263 mg de carbonate de potassium et 94 mg de cyclohexylamine dans 0,8 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,4 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,4 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 2 mL d'éthanol sont additionnés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement et purification comme à l'étape 3 de l'exemple 3, 40 mg de 2- cyclohexylamino-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.16 - 1.40 (m, 5The procedure is as in step 3 of Example 3, but starting from 100 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl). ] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 0.8 mL of dimethylsulfoxide, 263 mg of potassium carbonate and 94 mg of cyclohexylamine in 0.8 mL of dimethylsulfoxide. Then 0.4 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.4 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 2 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment and purification, as in step 3 of Example 3, 40 mg of 2-cyclohexylamino-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol) are obtained. 9-yl] -benzamide, in the form of a white solid whose characteristics are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.16 - 1.40 (m, 5)
H) 1.50 (m, 1 H) 1.64 (m, 2 H) 1.92 (m, 2 H) 3.24 0 3.43 (m partiellement masqué, 1 H) 6.70 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.10 à 7.85 (m, 10 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (m étalé, 1 H) 8.56 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.07 (m étalé, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)H) 1.50 (m, 1H) 1.64 (m, 2H) 1.92 (m, 2H) 3.24 0 3.43 (partially masked m, 1H) 6.70 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.86 ( d, J = 2.0Hz, 1H) 7.10 to 7.85 (m, 10H) 7.92 (d, J = 8.3Hz, 1H) 7.98 (m spread, 1H) 8.56 (d, J = 7.8Hz, 1H) 8.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 13.07 (m, spread, 1H). - Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min)
= 1 ,07 ; MH+ = 518 + ; MH- = 516 -.= 1, 07; MH + = 518 +; MH = 516 -.
Exemple 7: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[2-(2-hydroxy-éthoxy)-éthylamino]-benzamide Example 7 Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [2- (2-hydroxyethoxy) -ethylamino] - benzamide
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 84 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, QST — mt= — de dimόthylsulfoxydo, 83 mg de carbonate de potassium et 421 mg de 2-(2- aminoéthoxy)éthanol dans 0,67 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 0,4 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,4 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 2 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement et purification comme à l'étape 3 de l'exemple 3, 76 mg de 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-[2-(2-hydroxy-éthoxy)-éthylamino]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 84 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9 -yl] benzonitrile, obtained according to step 2 of example 3, QST-mt = -dimethylsulfoxydo, 83 mg of potassium carbonate and 421 mg of 2- (2-aminoethoxy) ethanol in 0.67 ml of dimethylsulfoxide. Then 0.4 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.4 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 2 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment and purification as in step 3 of Example 3, 76 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] is obtained 2- [2- (2-Hydroxyethoxy) ethylamino] benzamide, in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 3.31 (m partiellement masqué, 2 H) 3.39 à 3.56 (m, 4 H) 3.64 (t, J=5.Q Hz, 2 H) 4.53 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 6.76 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.08 à 7.86 (m, 10 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (m étalé, 1 H) 8.54 (t, J=5A Hz, 1 H) 8.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 13.08 (m étalé, 1 H).1H NMR spectrum (400MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 3.31 (partially masked m, 2H) 3.39 to 3.56 (m, 4H) 3.64 (t, J = 5.Q Hz, 2H) 4.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H) 6.76 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H) 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H) 7.08 to 7.86 (m, 10H) 7.92 (d, J = 8.3Hz, 1H) 7.99 (m spread, 1H) 8.54 (t, J = 5A Hz, 1H) 8.62 (d, J = 8.3Hz, 1H) 13.08 (m, spread, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,78 ; MH+ = 524 + ; MH- = 522 - .Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) = 0.78; MH + = 524 +; MH = 522 -.
Exemple 8: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(3-hydroxy-propylamino)-benzamide Example 8 Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (3-hydroxypropylamino) -benzamide
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 84 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 0.67 mL de diméthylsulfoxyde, 83 mg de carbonate de potassium et 300 mg de 3-amino-1-propanol dans 0,67 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,4 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,4 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 2 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement et purification comme à l'étape 3 de l'exemple 3, 85 mg de 4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3-hydroxy-propylamino)- benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 84 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9- yl] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 0.67 ml of dimethylsulfoxide, 83 mg of potassium carbonate and 300 mg of 3-amino-1-propanol in 0.67 ml of dimethylsulfoxide. Then 0.4 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.4 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 2 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment and purification, as in step 3 of Example 3, 85 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl) is obtained. ] -2- (3-hydroxypropylamino) benzamide, in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.73 (m, 2 H) 3.19 (q, J=5.4 Hz1 2 H) 3.50 (q, J=5A Hz, 2 H) 4.49 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.08 à 7.83 (m, 9 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (m étalé, 1 H) 8.45 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 8.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 13.08 (m étalé, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.73 (m, 2H) 3.19 (q, J = 5.4 Hz 1 2 H) 3.50 (q, J = 5A Hz, 2H) 4.49 ( t, J = 5.4 Hz, 1H) 6.74 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H) 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H) 7.08 to 7.83 (m, 9H) 7.92 (d, J) = 8.3 Hz, 1H) 7.99 (spread m, 1H) 8.45 (t, J = 5.4 Hz, 2H) 8.62 (d, J = 8.3Hz, 1H) 13.08 (m spread, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,78 ; MH+ = 494 + ; MH- = 492 - .Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) = 0.78; MH + = 494 +; MH = 492 -.
Exemple 9 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-(4-c/s-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide Example 9 Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (4-c / s-hydroxy-cyclohexylamino) -benzamide
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 84 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 111 mg de carbonate de potassium et 607 mg de chlorhydrate de c/s-4-aminocyclohexanol dans 0.67 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 0,4 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,4 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 2 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement et purification comme à l'étape 3 de l'exemple 3, 85 mg de 4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(4-c/s-hydroxycyclohexylamino)- benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 84 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9- yl] benzonitrile, obtained according to step 2 of example 3, 111 mg of potassium carbonate and 607 mg of c / s-4-aminocyclohexanol hydrochloride in 0.67 ml of dimethylsulfoxide. Then 0.4 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.4 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 2 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment and purification as in step 3 of Example 3, 85 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl] - 2- (4-c / s-hydroxycyclohexylamino) benzamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.44 à 1.76 (m, 8 H) 3.48 (m, 1 H) 3.59 ( m, 1 H) 4.48 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 6.71 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.05 à 7.86 (m, 10 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (m étalé, 1 H) 8.62 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 13.08 (m étalé, 1 H).1 H NMR Spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.44 to 1.76 (m, 8 H) 3.48 (m, 1H) 3.59 (m, 1H) 4.48 (d, J = 3.7 Hz, 1H NMR (CDCl3)? H) 6.71 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H) 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H) 7.05 to 7.86 (m, 10 H) 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.98 (m spread, 1H) 8.62 (d, J = 8.2Hz, 1H) 8.70 (d, J = 7.9Hz, 1H) 13.08 (extended m, 1H).
- Spectre de masse ( LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,86 ; MH+ = 534 + ; MH- = 532 ,Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 0.86; MH + = 534 +; MH = 532,
Exemple 10 : Synthèse du 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2- yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide Example 10 Synthesis of 2-amino-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide
Etape 1 : Dans un réacteur à micro-ondes on chauffe à 1600C pendant 1 ,5 heures un mélange de 1 ,015 g d'ester de méthyle de l'acide 9-(3-bromo- 4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1 , 444 mg d'acétamide, 71 mg de frans-N.N'-dimethyl-cyclohexane- 1 ,2-diamine, 1.039 g de carbonate de potassium et 95 mg d'iodure de cuivre dans 20 ml_ de dioxanne. Le milieu réactionnel est versé sur 200 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 100 mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est réextraite avec 2 fois 100 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 50 mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 1 fois avec 100 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (40-63 μm) en éluant avec du dichlorométhane pur. On obtient 520 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(3- acétylamino-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 1: In a microwave reactor, a mixture of 1.015 g of methyl ester of 9- (3-bromo-4-cyano-phenyl) is heated at 160 ° C. for 1.5 hours. -9H-carbazole-4-carboxylic acid, obtained according to step 3 of example 1, 444 mg of acetamide, 71 mg of frans-N.N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine, 1,039 g of potassium carbonate and 95 mg of copper iodide in 20 ml of dioxane. The reaction medium is poured into 200 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed with 100 ml of a saturated solution of sodium bicarbonate. The aqueous phase is reextracted with 2 times 100 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution, once with 100 ml of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (40-63 μm) eluting with pure dichloromethane. 520 mg of methyl ester of 9- (3-acetylamino-4-cyano-phenyl) -9H-carbazole-4-carboxylic acid are obtained in the form of an off-white solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2,15 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 7,35 (m, 1 H); 7,52 à 7,60 (m, 3H); 7,63 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 8,74 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 10,42 (s, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.15 (s, 3H); 4.03 (s, 3H); 7.35 (m, 1H); 7.52 to 7.60 (m, 3H); 7.63 (dd, J = 8.3 Hz and 2.0 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 10.42 (s, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,08 ; m/z = 382 (M-H-) ; 384 (M+H+).Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.08; m / z = 382 (M-H-); 384 (M + H +).
Etape 2 : Dans un ballon de 250 mL on chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 300 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(3- acétylamino-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu à l'étape précédente et de 66 mg de monohydrate d'hydroxyde de lithium dans 30 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu repris par 30 mL d'acide chlorhydrique 1 M est extrait avec 3 fois 30 ml_ de dichlorométhane. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 30 mL d'une solution de chlorure de sodium saturée, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec du dichlorométhane pur. On obtient 113 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(3-amino-4-cyano-phényl)-9H- carbazole-4-carboxylique sous forme d'une mousse blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 4,03 (s, 3H); 6,40Step 2: In a 250 ml flask, a mixture of 300 mg of methyl ester of 9- (3-acetylamino-4-cyano-phenyl) -9H-carbazole-4-methyl acid is refluxed for 2 hours. carboxylic acid, obtained in the previous step and 66 mg of lithium hydroxide monohydrate in 30 ml of methanol. The reaction medium is evaporated to dryness under vacuum and the residue taken up in 30 ml of 1M hydrochloric acid is extracted with 3 times 30 ml of dichloromethane. The combined organic phases are washed with 30 ml of a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with pure dichloromethane. 113 mg of methyl ester of 9- (3-amino-4-cyano-phenyl) -9H-carbazole-4-carboxylic acid are obtained in the form of a white foam, the characteristics of which are as follows: Spectrum 1 H NMR (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 4.03 (s, 3H); 6.40
(s, 2H); 6,83 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 7,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,32 (m, 1 H); 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,49 à 7,58 (m, 2H); 7,70 (m, 2H); 7,84 (d large, J = 7,6 Hz, 1 H); 8,73 (d, J = 8,3 Hz, 1 H).(s, 2H); 6.83 (dd, J = 8.3 Hz and 2.0 Hz, 1H); 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.32 (m, 1H); 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.49 to 7.58 (m, 2H); 7.70 (m, 2H); 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 8.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,14 ; m/z = 342 (M+H+).Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.14; m / z = 342 (M + H +).
Etape 3 : Dans un ballon de 100 mL on chauffe au reflux un mélange de 113 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(3-amino-4-cyano-phényl)-9H- carbazole-4-carboxylique, obtenu à l'étape précédente, et de 0,3 mL d'hydroxyde de sodium 2,5 M dans 10 mL de méthanol. Après 3,5 heures on rajoute 0,3 mL d'hydroxyde de sodium 2,5 M et poursuit le reflux 5 heures au total puis laisse revenir à température ambiante pendant la nuit. Le lendemain on évapore à sec le milieu réactionnel et reprend le résidu avec 10 mL d'acide chlorhydrique 1 M. La suspension est agitée à température ambiante pendant Va heure et le solide est filtré et lavé avec 50 mL d'eau distillée. Le solide jaune est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5). On obtient 77 mg d'acide 9-(3-amino-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 6,40 (s, 2H); 6,83Step 3: In a 100 ml flask, a mixture of 113 mg of methyl ester of 9- (3-amino-4-cyano-phenyl) -9H-carbazole-4-carboxylic acid, which has been obtained, is refluxed. in the previous step, and 0.3 mL of 2.5 M sodium hydroxide in 10 mL of methanol. After 3.5 hours, 0.3 ml of 2.5 M sodium hydroxide are added and the refluxing continues for 5 hours in total and then allowed to return to room temperature overnight. The following day, the reaction medium is evaporated to dryness and the residue is taken up with 10 ml of 1M hydrochloric acid. The suspension is stirred at room temperature for 0.5 hours and the solid is filtered and washed with 50 ml of distilled water. The yellow solid is chromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5). 77 mg of 9- (3-amino-4-cyano-phenyl) -9H-carbazole-4-carboxylic acid are obtained in the form of a pale yellow solid, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz) δ ppm, DMSO-d6): 6.40 (s, 2H); 6.83
(dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 7,03 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,30 (td, J = 7,8 Hz et 1 ,0 Hz, 1 H); 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,46 à 7,56 (m, 2H); 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) ; 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) ; 8,87 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) ; 13,37 (m étalé, 1 H).(dd, J = 8.3Hz and 2.0Hz, 1H); 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.30 (td, J = 7.8 Hz and 1.0 Hz, 1H); 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.46 to 7.56 (m, 2H); 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 8.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 13.37 (spread m, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,90 ; m/z = 326 (M-H-).Mass spectrum (LC / MS, method B): Retention time Tr (min) = 3.90; m / z = 326 (M-H-).
Etape 4 : Dans un ballon de 250 ml_ on agite à température ambiante pendant 3 heures un mélange de 77 mg d'acide 9-(3-amino-4-cyano-phényl)- 9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu à l'étape précédente, 30 mg 4-fluoro-o- phénylènediamine, de 81 mg de tétrafluoroborate de o- ((éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU) et de 43 μL de diisopropyléthylamine dans 10 ml_ de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est repris par 75 mL d'acétate d'éthyle et 50 ml_ d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On décante et réextrait la phase aqueuse avec 2 fois 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec 2 fois 50 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. On obtient 155 mg d'un solide marron clair de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 9-(3-amino- 4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique, utilisé sans autre caractérisation à l'étape suivante.Step 4: In a 250 ml flask, a mixture of 77 mg of 9- (3-amino-4-cyano-phenyl) -9H-carbazole-4-carboxylic acid, obtained at room temperature, is stirred at room temperature for 3 hours. previous step, 30 mg 4-fluoro-o-phenylenediamine, 81 mg of o- ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TOTU) and 43 μL of diisopropylethylamine in 10 ml dimethylformamide. The reaction medium is evaporated to dryness under vacuum and the residue is taken up in 75 ml of ethyl acetate and 50 ml of a saturated solution of sodium bicarbonate. The aqueous phase is decanted and re-extracted with 2 times 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. 155 mg of a light brown solid of 9- (3-amino-4-cyano-phenyl) -9H-carbazole-4-carboxylic acid (2-amino-4-fluoro-phenyl) -amide are obtained, used without further characterization in the next step.
Etape 5 : Dans un ballon de 25OmL on chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange de 155 mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 9-(3-amino-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu à l'étape précédente, et de 10 mL d'acide acétique. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié 2 fois sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5). On obtient 40 mg de 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzonitrile sous forme d'une mousse brunâtre dont les caractéritiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 6,42 (s, 2H); 6,87 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,10 à 7,24 (m,2H); 7,35 à 7,80 (m étalé, 2H); 7,47 (m, 2H); 7,60 à 7,69 (m, 3H); 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 8,59 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 13,10 (m étalé, 1 H).Step 5: In a 25 ml flask a mixture of 155 mg of 9- (3-amino-4-cyano-phenyl) - (2-amino-4-fluoro-phenyl) -amide is refluxed for 1 hour. ) -9H-carbazole-4-carboxylic acid, obtained in the previous step, and 10 mL of acetic acid. The reaction medium is evaporated to dryness under vacuum and the residue is chromatographed twice on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5). 40 mg of 2-amino-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzonitrile are obtained in the form of a brownish foam, the characteristics of which are the following : NMR spectrum 1H (400MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 6.42 (s, 2H); 6.87 (dd, J = 8.3 Hz and 2.0 Hz, 1H); 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.10 to 7.24 (m, 2H); 7.35 to 7.80 (m spread, 2H); 7.47 (m, 2H); 7.60 to 7.69 (m, 3H); 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 13.10 (spread m, 1H).
Etape 6 : Dans un ballon de 50 mL on ajoute 0,2 mL d'eau oxygénée à 30% à un mélange de 40 mg de 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2- yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu à l'étape précédente, dans 1,0 mL d'éthanol et 0,4 mL de diméthylsulfoxyde et 0,2 mL d'hydroxyde de sodium 1M et agite le mélange pendant VA heure à température ambiante. On rajoute 20 mL d'eau distillée et extrait avec 3 fois 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 30 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes). On obtient 24 mg de 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 6: In a 50 ml flask, 0.2 ml of 30% hydrogen peroxide is added to a mixture of 40 mg of 2-amino-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2- yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzonitrile, obtained in the preceding step, in 1.0 mL of ethanol and 0.4 mL of dimethylsulfoxide and 0.2 mL of 1M sodium hydroxide and stirred mixing during VA hour at room temperature. 20 ml of distilled water are added and the mixture is extracted with 3 times 30 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with 30 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume). 24 mg of 2-amino-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzamide are obtained in the form of a beige solid whose characteristics are the following :
- Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 6,73 (dd, J = 8,6 Hz et 2,2 Hz, 1 H); 6,92 (s, 2H); 6,97 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,10 à 7,30 (m, 3H);1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 6.73 (dd, J = 8.6 Hz and 2.2 Hz, 1 H); 6.92 (s, 2H); 6.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 7.10 to 7.30 (m, 3H);
7,42 à 7,50 (m, 3H); 7,58 à 7,66 (m, 4H); 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 7,90 (m étalé, 1 H); 8,59 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 13.09 (m étalé, 1 H).7.42 to 7.50 (m, 3H); 7.58 to 7.66 (m, 4H); 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.90 (spread m, 1H); 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 13.09 (spread m, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,41 ; m/z = 434 (M-H-) ; 436 (M+H+).Mass spectrum (LC / MS, method B): Retention time Tr (min) = 3.41; m / z = 434 (M-H-); 436 (M + H +).
Exemple 11 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-(2-pyrrolidin-1-yl-éthylamino)-benzamide Example 11 Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino) -benzamide
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 67 mg 2- fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu à l'étape 2 de l'exemple 3, 66 mg de carbonate de potassium et 364 mg de N-(2-aminoéthyl)pyrrolidine dans 0.54 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 0,32 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,32 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 1 ,6 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement et purification comme à l'étape 3 de l'exemple 3, 62 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2-pyrrolidin-1-yl-éthylamino)- benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but from 67 mg 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl] -benzonitrile, obtained in step 2 of Example 3, 66 mg of potassium carbonate and 364 mg of N- (2-aminoethyl) pyrrolidine in 0.54 ml of dimethylsulfoxide. Then 0.32 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.32 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 1.6 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment and purification as in step 3 of Example 3, 62 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl) is obtained ] -2- (2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino) benzamide, in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.67 (m, 4 H) 2.42 à 2.54 (m partiellement masqué, 4 H) 2.67 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.23 (m, 2 H) 6.75 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.04 à 7.79 (m, 10 H) 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.93 à 8.02 (m étalé, 1 H) 8.49 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=8.2 Hz, 1 H)13.12 (m étalé, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.67 (m, 4H) 2.42 to 2.54 (partially masked m, 4H) 2.67 (t, J = 6.5 Hz, 2H) 3.23 (m , H) 6.75 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H) 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H) 7.04 to 7.79 (m, 10H) 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ) 7.93 to 8.02 (m spread, 1H) 8.49 (t, J = 5.4 Hz, 1H) 8.63 (d, J = 8.2Hz, 1H) 13.12 (m spread, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,67 ; MH+ = 533 + ; MH- = 531 - .Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 0.67; MH + = 533 + ; MH = 531 -.
Exemple 12 : Synthèse de la 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-1 H-indazol-3-ylamine Example 12 Synthesis of 6- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -1H-indazol-3-ylamine
Dans un réacteur micro-onde de 5 ml_, on charge successivement 200 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzo- nitrile, obtenu à l'étape 2 de l'exemple 3, 2 ml_ de n-butanol et 61 mg d'hydrate d'hydrazine. Après 10 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 1500C pendant 10 minutes sous agitation. Après refroidissement, on ajoute encore 61 mg d'hydrate d'hydrazine et le mileu réactionnel est chauffé à 1500C pendant 20 minutes supplémentaires sous agitation. Après refroidissement, on dilue le milieu réactionnel avec 5 ml_ d'acétate d'éthyle puis on évapore à sec sous vide. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac à 7N dans le méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 60 mg de 6-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-1 H-indazol-3-ylamine, sous forme d'un solide ambre dont les caractéristiques sont les suivantes :In a 5 ml microwave reactor, 200 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzoate are successively charged. nitrile, obtained in step 2 of example 3, 2 ml of n-butanol and 61 mg of hydrazine hydrate. After stirring for 10 seconds at room temperature, the reaction medium is heated at 150 ° C. for 10 minutes with stirring. After cooling, another 61 mg of hydrazine hydrate is added and the reaction medium is heated at 150 ° C. for a further 20 minutes with stirring. After cooling, the reaction medium is diluted with 5 ml of ethyl acetate and then evaporated to dryness in vacuo. The crude residue obtained is purified by chromatography on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of dichloromethane and 7N ammonia in methanol (95/5 by volume). 60 mg of 6- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -1H-indazol-3-ylamine are thus obtained in the form of a solid. amber whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 5.54 (s large, 2 H) 7.08 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.11 à 7.23 (m, 2 H) 7.32 à 7.91 (m, 9 H) 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.64 (m large, 1 H) 11.63 (m large, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 5.54 (brs, 2H) 7.08 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H) 7.11 to 7.23 (m, 2H) 7.32 to 7.91 (m, 9H) 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 8.64 (br m, 1H) 11.63 (br m, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,39 ; MH+ = 433 + ; MH- = 431 -.Mass Spectrum (LC / MS Method B): Retention Time Tr (min) = 3.39; MH + = 433 +; MH = 431 -.
Exemple 13 : Synthèse de la 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-1 ,2-benzisoxazol-3-ylamine Example 13: Synthesis of 6- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -1,2-benzisoxazol-3-ylamine
Dans un ballon à température ambiante, on charge successivement 190 mg de N-Boc-hydroxylamine, 160 mg de ferf-butylate de potassium et 5 ml_ de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité pendant 40 minutes puis on ajoute 200 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3 et on agite pendant 12 heures. On ajoute ensuite 100 ml_ d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait avec 100 ml_ d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec 50 mL d'eau et 50 mL d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac à 7N dans le méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 100 mg de 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-1 ,2-benzisoxazol-3-ylamine sous forme d'un solide ambre dont les caractéristiques sont les suivantes :In a flask at room temperature, 190 mg of N-Boc-hydroxylamine, 160 mg of potassium ferf-butoxide and 5 ml of dimethylformamide are successively charged. The reaction medium is stirred for 40 minutes and then 200 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzonitrile, obtained according to step 2 of example 3 and stirred for 12 hours. 100 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride are then added and the mixture is extracted with 100 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed successively with 50 ml of water and 50 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The crude residue obtained is purified by chromatography on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of dichloromethane and 7N ammonia in methanol (95/5 by volume). There is thus obtained 100 mg of 6- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -1,2-benzisoxazol-3-ylamine in the form of a solid. amber whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1H (400MHz1 δ en ppm, DMSO-d6) : 6.61 (s large, 2 H) 7.08 à 7.19 (m large, 1 H) 7.21 (t, J=7.4 Hz, 1 H) 7.36 à 7.70 (m, 7 H) 7.82 (s large, 1 H) 7.86 (m étalé, 1 H) 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.49 à 8.73 (m large, 1 H) 13.12 (s large, 1 H).1H NMR Spectrum (400MHz 1 δ in ppm, DMSO-d6): 6.61 (brs, 2H) 7.08 to 7.19 (br m, 1H) 7.21 (t, J = 7.4Hz, 1H) 7.36 to 7.70 ( m, 7H) 7.82 (bs, 1H) 7.86 (m spread, 1H) 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 8.49 to 8.73 (broad m, 1H) 13.12 (bs, 1H) ).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,86 ; MH+ = 434 + ; MH- = 432 -.Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 0.86; MH + = 434 + ; MH = 432 -.
Exemple 14 : Synthèse du 2-Fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide Example 14: Synthesis of 2-Fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide
Dans un ballon, on charge successivement 150 mg 2-fluoro-4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 1 mL de diméthylsulfoxyde, 2 ml_ d'éthanol, 0,5 mL d'hydroxyde de sodium 1M, 0,5 mL d'eau oxygénée à 30% et on agite le mélange pendant % heure à température ambiante. On rajoute 20 mL d'eau distillée puis on filtre la suspension sur verre fritte. On obtient ainsi 141 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide sous forme d'un solide blanc dont la caractéristique est la suivante : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 7.05 - 7.31 (m, 3In a flask, 150 mg 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzonitrile, obtained according to step 2, are successively loaded. of Example 3, 1 ml of dimethylsulfoxide, 2 ml of ethanol, 0.5 ml of 1M sodium hydroxide, 0.5 ml of 30% hydrogen peroxide and the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature. . 20 ml of distilled water are added and the suspension is filtered through a sintered glass. 141 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzamide are thus obtained in the form of a white solid whose characteristic is as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 7.05 - 7.31 (m, 3
H) 7.36 - 7.92 (m, 10 H) 7.99 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 13.10 (m étalé, 1 H).H) 7.36 - 7.92 (m, 10H) 7.99 (t, J = 8.2 Hz, 1H) 8.65 (d, J = 8.1Hz, 1H) 13.10 (m, spread, 1H).
Exemple 15 : Synthèse de l'ester de terf-butyle et de 4-{2-carbamoyl-5-[4(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide maloniqueExample 15 Synthesis of terbutyl ester and 4- {2-carbamoyl-5- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -phenylamino } -cyclohexyl of malonic acid
Dans un tricol de 50 mL, sous atmosphère d'argon, on dissous 200 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4- frans-hydroxy- cyclohexylamino)-benzamide, qui peut être obtenu comme à l'exemple 1 , et 0,120 g de monoester de tert-butyle de l'acide malonique dans 20 ml_ de dichlorométhane et 2 ml_ de diméthylformamide. On ajoute ensuite 45,8 mg de 4-diméthylaminopyridine et 144 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. Le milieu réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 25 mL d'eau et 50 mL d'un mélange de dichlorométhane et de méthanol (9/1 en volumes). La phase organique est décantée, puis la phase aqueuse est réextraite 2 fois par 50 mL d'un mélange de dichlorométhane et de méthanol (9/1 en volumes). Les phases organiques jointes sont lavées avec 25 mL d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par flash-chromatographie sur 15 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 165 mg d'ester de ferf-butyle et de 4-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide malonique, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :In a 50 mL three-necked flask under argon atmosphere, 200 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- ( 4-Frans-hydroxy-cyclohexylamino) -benzamide, which can be obtained as in Example 1, and 0.120 g of tert-butyl monoester of malonic acid in 20 ml of dichloromethane and 2 ml of dimethylformamide. 45.8 mg of 4-dimethylaminopyridine and 144 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride are then added. The reaction medium is stirred for 20 hours at room temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 25 ml of water and 50 ml of a mixture of dichloromethane and methanol (9/1 by volume). The organic phase is decanted, and then the aqueous phase is reextracted twice with 50 ml of a mixture of dichloromethane and methanol (9/1 by volume). The combined organic phases are washed with 25 ml of water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure. The crude product thus obtained is purified by flash chromatography on 15 g of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume). 165 mg of 4- (2-carbamoyl-5- [4 (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -phenylamino ester of ferf-butyl ester are thus obtained. } -cyclohexyl malonic acid, in the form of a white powder whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ ppm : 1.30 - 1.56 (m, 4 H) 1.37 (s, 9 H) 1.83 - 1.93 (m, 2 H) 1.97 - 2.08(m, 2 H) 3.30 (s, 2 H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 4.66 - 4.80 (m, 1 H) 6.71 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 7.10 - 7.22 (m, 2 H) 7.30 (br. s., 1 H) 7.39 - 7.68 (m, 7 H) 7.72 (br. s., 1 H) 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 13.07 ( s. large 1 H).1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1.30 - 1.56 (m, 4H) 1.37 (s, 9H) 1.83 - 1.93 (m, 2H) 1.97 - 2.08 (m, 2H) 3.30 (m.p. s, 2H) 3.41 - 3.54 (m, 1H) 4.66 - 4.80 (m, 1H) 6.71 (dd, J = 8.4, 1.6Hz, 1H) 6.94 (d, J = 1.0Hz, 1H) 7.10 - 7.22 (m, 2H) 7.30 (sr, 1H) 7.39 - 7.68 (m, 7H) 7.72 (ss, 1H) 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 8.66 (d, J = 8.3Hz, 1H) 13.07 (br s, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,11 ; [M + H]+ m/z 676 ; [M + H]- m/z 674Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) = 1.11; [M + H] + m / z 676; [M + H] - m / z 674
Exemple 16 : Synthèse du 2-{3-amino-6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-indazol-1-yl}-éthanol Example 16 Synthesis of 2- {3-Amino-6- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] indazol-1-yl} -ethanol
Dans un réacteur micro-onde de 5 ml_, on charge successivement 200 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 2 mL d'éthanol et 161 mg de 2-hydrazinoéthanol. Après 10 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 1500C pendant 2 fois 30 minutes sous agitation. Après refroidissement, le solvant est évaporé à sec sous vide. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac 7N dans le méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 60 mg de 2-{3-amino-6-[4- (6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-indazol-1 -yl}-éthanol, sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :In a 5 ml microwave reactor, 200 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile are successively charged. obtained according to step 2 of example 3, 2 ml of ethanol and 161 mg of 2-hydrazinoethanol. After stirring for 10 seconds at ambient temperature, the reaction medium is heated at 150 ° C. for 2 times 30 minutes with stirring. After cooling, the solvent is evaporated to dryness in vacuo. The crude residue obtained is purified by chromatography on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of dichloromethane and 7N ammonia in methanol (95/5 by volume). There is thus obtained 60 mg of 2- {3-amino-6- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] indazol-1-yl} ethanol. , in the form of an off-white solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 3.74 (br. s., 2 H) 4.20 (t, J=5.5 Hz, 2 H) 4.76 (br. s., 1 H) 5.62 (s,2 H) 7.07 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 7.11 - 7.24 (m, 2 H) 7.38 - 7.48 (m, 2 H) 7.49 - 7.69 (m, 5 H) 7.84 (br.s., 1 H) 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.65 (br. s., 1 H) 13.13 (s. large, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 3.74 (brs, 2H) 4.20 (t, J = 5.5 Hz, 2H) 4.76 (brs, 1H) 5.62 (s, 2H) 7.07 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) 7.11 - 7.24 (m, 2H) 7.38 - 7.48 (m, 2H) 7.49 - 7.69 (m, 5H) 7.84 (br. 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.65 (brs, 1H) 13.13 (brs, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,75 ; MH+ = 477+, MH- = 475 -.Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 0.75; MH + = 477 + , MH + = 475 -.
Exemple 17 : Synthèse du 2-(2-acétylamino-ethylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide Example 17 Synthesis of 2- (2-acetylaminoethylamino) -4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mgThe procedure is as in Step 3 of Example 3, but from 150 mg
2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 148 mg de carbonate de potassium et 810 mg de N-acétyléthylènediamine dans 1 ,2 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, obtained according to Step 2 of Example 3, 148 mg of potassium carbonate and 810 mg of N-acetylethylenediamine in 1.2 ml of dimethylsulfoxide. Then
0,4 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,4 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 2 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement et purification comme à l'étape 3 de l'exemple 3, 72 mg de 2-(2-acétylamino-ethylamino)-4- [4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :0.4 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.4 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 2 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment and purification as in step 3 of Example 3, 72 mg of 2- (2-acetylaminoethylamino) -4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2- yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzamide, in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.76 (s, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 4 H) 6.75 (dd, J=8.1 , 1.7 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.09 - 7.23 (m, 2 H) 7.31 (br. s., 1 H) 7.41 - 7.50 (m, 2 H) 7.57 - 7.75 (m, 5 H) 7.84 - 8.06 (m, 3 H) 8.50 (br. s., 1 H) 8.62 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.09 (s. large, 1 H)1H NMR Spectrum (400MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H) 3.19 - 3.27 (m, 4H) 6.75 (dd, J = 8.1, 1.7Hz, 1H) 6.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.09 - 7.23 (m, 2H) 7.31 (brs, 1H) 7.41 - 7.50 (m, 2H) 7.57 - 7.75 (m, 5H) 7.84 - 8.06 (m) , 3H) 8.50 (br.s., 1H) 8.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 13.09 (wide, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,75 ; MH+ = 521 +, MH- = 519 -.Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 0.75; MH + = 521 +, MH + = 519 -.
Exemple 18 : Synthèse du 2-(2-amino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide Example 18: Synthesis of 2- (2-aminoethylamino) -4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide
Dans un réacteur micro-onde de 5 mL, on charge successivement 60 mg de 2-(2-acétylamino-ethylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide, obtenu selon l'exemple 17, 3,4 mL de dioxanne et 0.68ml_ d'acide chlorhydrique 2M. Après 10 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 100°C pendant 2 fois 30 minutes sous agitation. Après refroidissement, le solvant est évaporé à sec sous vide. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac 7N dans le méthanol (90/10 en volumes). On obtient ainsi 20 mg de 2-(2-amino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :In a 5 ml microwave reactor, 60 mg of 2- (2-acetylaminoethylamino) -4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol) are successively charged. 9-yl] benzamide, obtained according to Example 17, 3.4 mL of dioxane and 0.68 mL of 2M hydrochloric acid. After stirring for 10 seconds at room temperature, the reaction medium is heated at 100 ° C. for 2 times 30 minutes with stirring. After cooling, the solvent is evaporated to dryness in vacuo. The crude residue obtained is purified by chromatography on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of dichloromethane and 7N ammonia in methanol (90/10 by volume). There is thus obtained 20 mg of 2- (2-aminoethylamino) -4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide in the form of an off-white solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.77 (t, J=6.2 Hz1 2 H) 3.14 (q, J=6.0 Hz, 2 H) 6.74 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=1.2 Hz, 11 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d 6): 2.77 (t, J = 6.2 Hz 1 2 H) 3.14 (q, J = 6.0 Hz, 2H) 6.74 (dd, J = 8.3, 1.5) Hz, 1H) 6.88 (d, J = 1.2 Hz, 1
H) 7.10 - 7.35 (m, 3 H) 7.38 - 7.85 (m, 8 H) 7.87 - 8.04 (m, 2 H) 8.50 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=8.6 Hz, 1 H).H) 7.10 - 7.35 (m, 3H) 7.38 - 7.85 (m, 8H) 7.87 - 8.04 (m, 2H) 8.50 (t, J = 5.4 Hz, 1H) 8.63 (d, J = 8.6 Hz, m.p. 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,64 ; MH+ = 479+, MH- = 477 ,- Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) = 0.64; MH + = 479 + , MH = 477,
Exemple 19 : Synthèse du 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]- nicotinamide Example 19 Synthesis of 6- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl] -nicotinamide
Etape 1 : A une solution de 0,40 g d'ester de méthyle de l'acide 9H- carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 1 , dans 30 mL de dioxanne sous atmosphère inerte d'argon, sont ajoutés successivement 0,49g de 2-bromo-5-cyanopyridine, 2,2 g de carbonate de césium, 0,12 g de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphénylphosphino)xanthène et 0,04 g d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures, puis refroidi, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 μm), en éluant par un mélange d'éther de pétrole et de dichlorométhane (60/40 en volumes), pour donner 376 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(5-cyano-pyridin-2-yl)-9H-carbazole- 4-carboxylique sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 1: To a solution of 0.40 g of methyl ester of 9H-carbazole-4-carboxylic acid, obtained according to step 2 of Example 1, in 30 mL of dioxane under an inert atmosphere of argon, are successively added 0.49 g of 2-bromo-5-cyanopyridine, 2.2 g of cesium carbonate, 0.12 g of 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene and 0.04 g of palladium acetate. The reaction mixture is refluxed for 2 hours, then cooled, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of petroleum ether and dichloromethane (60/40 by volume), to give 376 mg of methyl ester of the 9- (5-cyano-pyridin-2-yl) -9H-carbazole-4-carboxylic acid in the form of a yellow powder, the characteristics of which are as follows:
- Spectre de 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 4.03 (s, 3 H) 7.39 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.51 - 7.64 (m, 2 H) 7.84 - 7.92 (m, 2 H) 8.04 (d, J=8.6 Hz, 11 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 4.03 (s, 3H) 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.51 - 7.64 (m, 2H) 7.84-7.92 (m, 2H) 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1
H) 8.15 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 9.21 (d, J=2.2 Hz, 1 H).H) 8.15 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.61 (dd, J = 8.6, 2.2Hz, 1H) 8.70 (d, J = 7.8Hz, 1H) 9.21 (d, J = 2.2Hz, 1H) H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,11 ; m/z = 328 [M+H]+ ; m/z = 326 [M-H]-.Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) = 1.11; m / z = 328 [M + H] +; m / z = 326 [M-H] -.
Etape 2 : A une solution de 0,33 g d'ester de méthyle de l'acide 9-(5- cyano-pyridin-2-yl)-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape précédente, dans 30 mL de méthanol, sont ajoutés 1 ,6mL d'hydroxyde de sodium 2M puis on chauffe à 6O0C pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, puis on ajoute 20 mL d'eau et une solution aqueuse 1 M de HCI afin d'amener le pH autour de 6. La phase aqueuse est extraite par 3x100 mL d 'acétate d'éthyle, puis les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,24 g d'acide 9-(5-carbamoyl-pyridin-2-yl)-9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'un résidu gommeux, dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: To a solution of 0.33 g of methyl ester of 9- (5-cyano-pyridin-2-yl) -9H-carbazole-4-carboxylic acid, obtained according to the previous step, in 30 ml of methanol are added 1.6 ml of 2M sodium hydroxide and then heated at 60 ° C. for 2 hours. After returning to ambient temperature, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, then 20 ml of water and a 1 M aqueous solution of HCl are added in order to bring the pH around 6. The aqueous phase is extracted with 3 × 100 ml. of ethyl acetate, then the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. 0.24 g of 9- (5-carbamoyl-pyridin-2-yl) -9H-carbazole-4-carboxylic acid is thus obtained in the form of a gummy residue, the characteristics of which are as follows:
- Spectre de 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.46 - 7.59 (m, 2 H) 7.71 (br. s., 1 H) 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.30 (br. s., 1 H) 8.54 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1 H) 8.86 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 9.20 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 13.35 (s. large, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.46 - 7.59 (m, 2H) 7.71 (brs, 1H) 7.80 (d , J = 8.3 Hz, 1H) 7.86 (d, J = 7.5Hz, 1H) 7.90 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.03 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.30 (brs) 8.54 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H) 8.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 9.20 (d, J = 2.2Hz, 1H) 13.35 (broad s, 1H) H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,60 ; m/z = 332 [M+H]+ ; m/z = 330 [M-H]-.Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 0.60; m / z = 332 [M + H] +; m / z = 330 [M-H] -.
Etape 3 : Dans un ballon de 50 ml_ on agite à température ambiante pendant 12 heures un mélange de 210 mg d'acide 9-(5- carbamoyl-pyridin-2- yl)-9H-carbazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, de 105 mg de 4-fluoro-o-phénylènediamine, de 273 mg de tétrafluoroborate de o- ((éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU) et de 138 μl_ de diisopropyléthylamine dans 36 ml_ de diméthylformamide. 30OmL d'eau sont additionnés au milieu réactionnel puis la phase aqueuse est extraite avec 2 fois 30OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 100 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées à sec sous vide. Le résidu brut obtenu est dissout par 8,5 mL d'acide acétique glacial dans un tube-réacteur de 2OmL et chauffé au microonde à 1100C pendant 1 heure. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis on ajoute 10 mL d'eau et une solution aqueuse 10% d'hydrogénocarbonate de sodium afin d'amener le pH autour de 8. La phase aqueuse est extraite par 1x100 mL d 'acétate d'éthyle puis la phase organique est concentrée sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac 7N dans le méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 110 mg de 6-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-nicotinannide, sous forme d'un solide beige cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 3: In a 50 ml flask, a mixture of 210 mg of 9- (5-carbamoyl-pyridin-2-yl) -9H-carbazole-4-carboxylic acid, obtained according to US Pat. previous step, of 105 mg of 4-fluoro-o-phenylenediamine, 273 mg of o- ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TOTU) and 138 μl of diisopropylethylamine in 36 ml dimethylformamide. 30OmL of water are added to the reaction medium and the aqueous phase is extracted with 2 times 30OmL of ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with 100 ml of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and then evaporated to dryness under vacuum. The crude residue obtained is dissolved by 8.5 mL of glacial acetic acid in a 20 mL reactor tube and heated in the microwave at 110 ° C. for 1 hour. After returning to ambient temperature, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure and then 10 ml of water and a 10% aqueous solution of sodium hydrogencarbonate are added in order to bring the pH to around 8. The aqueous phase is extracted with 1 × 100 mL of ethyl acetate and the organic phase is concentrated under reduced pressure. The crude residue obtained is purified by chromatography on silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of dichloromethane and ammonia. 7N in methanol (95/5 by volume). In this way, 110 mg of 6- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -nicotinannide are obtained in the form of a beige-beige solid whose characteristics are the following: following:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 7.16 (dd, J=9.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.41 - 7.58 (m, 2 H) 7.58 - 7.79 (m, 4 H)1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 7.16 (dd, J = 9.8, 2.4 Hz, 1H) 7.24 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.41 - 7.58 (m, 2) H) 7.58 - 7.79 (m, 4H)
7.84 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.1 , 1.2 Hz, 1 H) 8.30 (br. s., 1 H) 8.48 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1 H) 9.22 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 13.12 (s. large, 1 H)7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.94 (d, J = 8.1Hz, 1H) 8.01 (dd, J = 8.1, 1.2Hz, 1H) 8.30 (brs, 1H) 8.48 ( d, J = 8.1 Hz, 1H) 8.56 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H) 9.22 (d, J = 2.2Hz, 1H) 13.12 (br, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,69 ; m/z = 422 (M-H-) ; 420 (M+H+).Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.69; m / z = 422 (M-H-); 420 (M + H +).
Exemple 20 : Synthèse du 4-[4-(6-aminopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(4- fra/7S-hydroxycyclohexyl)amino]benzamide.Example 20: Synthesis of 4- [4- (6-aminopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(4-en-7S-hydroxycyclohexyl) amino] benzamide.
Etape 1 : A une solution de 0,6 g de 4- trifluorométhanesulfonyloxycarbazole, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 1 , dans un mélange de 28 ml_ de dioxanne et de 9 ml_ d'eau, sont ajoutés successivement sous argon, 1 ,85 g de [5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]carbamate de 2-méthylpropan-2-yle, 2,48 g de carbonate de césium et 70 mg de dichlorure de 1 ,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocene palladium (II), en complexe avec le dichlorométhane (1/1) [PdCI2(dppf)'CH2Cl2]. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures et concentré sous pression réduite. Le résidu brun est repris dans du dichlorométhane, traité au noir animal, filtré sur célite et concentré sous pression réduite pour donner une huile jaune qui est ensuite purifiée par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 en volumes). On obtient 0,39 g de [5-(9H-carbazol-4-yl)pyridin-2-yl]carbamate de 2-méthylpropan-2- yle sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 1: To a solution of 0.6 g of 4-trifluoromethanesulfonyloxycarbazole, obtained in step 1 of Example 1, in a mixture of 28 ml of dioxane and 9 ml of water, are added successively under argon, 1.85 g of 2-methylpropan-2-yl [5- (4,4,5,5-tetramethyl-1, 3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl] carbamate, 2.48 g of cesium carbonate and 70 mg of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) dichloride complexed with dichloromethane (1/1) [PdCl 2 (dppf) ' CH 2 Cl 2 ]. The reaction mixture is refluxed for 5 hours and concentrated under reduced pressure. The brown residue is taken up in dichloromethane, treated with animal black, filtered on celite and concentrated under reduced pressure to give a yellow oil which is then purified by chromatography on silica gel, eluting with mixture of cyclohexane and ethyl acetate (85/15 by volume). 0.39 g of [5- (9H-carbazol-4-yl) pyridin-2-yl] carbamate of 2-methylpropan-2-yl are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1H (400MHz, δDen ppm, DMSO-d6) : 1.52 (s, 9 H) 6.97 (m, 1 H) 7.02 (dd, J=7.5, 1.1 Hz, 1 H) 7.31 -7.42 (m, 2 H) 7.43 - 7.55 (m, 3 H)1H NMR Spectrum (400MHz, δDn ppm, DMSO-d6): 1.52 (s, 9H) 6.97 (m, 1H) 7.02 (dd, J = 7.5, 1.1Hz, 1H) 7.31 -7.42 (m, 2) H) 7.43 - 7.55 (m, 3H)
7.93 - 8.02 (m, 2 H) 8.44 (dd, J=2.3, 1.1 Hz, 1 H) 9.92 (s large, 1 H) 11.47 (s large, 1 H).7.93 - 8.02 (m, 2H) 8.44 (dd, J = 2.3, 1.1Hz, 1H) 9.92 (bs, 1H) 11.47 (bs, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,11 ; m/z = 360 [M+H]+Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.11; m / z = 360 [M + H] +
Etape 2 : A une solution de 0,26 g de [5-(9H-carbazol-4-yl)pyridin-2- yl]carbamate de 2-méthylpropan-2-yle dans 15 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,217 g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 0,9 g de carbonate de césium, 0,05 g de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-4,5- diyl)bis(diphénylphosphane) et 0,016 g d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures, refroidi à température ambiante et filtré sur célite. Le filtrat est concentré sous pression réduite pour donner une huile marron qui après trituration dans de l'éther diisopropylique donne un solide jaune qui est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes). On obtient ainsi 0,11 g de {5-[9-(4-cyano-3-fluorophényl)-9H- carbazol-4-yl]pyridin-2-yl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle, dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: To a solution of 0.26 g of 2-methylpropan-2-yl [5- (9H-carbazol-4-yl) pyridin-2-yl] carbamate in 15 mL of dioxane is added successively under argon, 0.217 g of 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 0.9 g of cesium carbonate, 0.05 g of (9,9-dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl) bis (diphenylphosphane) and 0.016 g of palladium acetate. The reaction mixture is refluxed for 5 hours, cooled to room temperature and filtered through Celite. The filtrate is concentrated under reduced pressure to give a brown oil which after trituration in diisopropyl ether gives a yellow solid which is purified by chromatography on silica gel eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (90.degree. / 10 in volumes). 0.11 g of 2-methylpropan-2-yl {5- [9- (4-cyano-3-fluorophenyl) -9H-carbazol-4-yl] pyridin-2-yl} carbamate are thus obtained. characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.53 (s, 9 H) 7.15 (m, 1 H) 7.21 (m, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H) 7.51 - 7.59 (m, 3 H) 7.77 (dd,1 H NMR spectrum (400MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.53 (s, 9H) 7.15 (m, 1H) 7.21 (m, 1H) 7.38 - 7.47 (m, 2H) 7.51 - 7.59 (m, 3H) 7.77 (dd,
J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.95 - 8.05 (m, 3 H) 8.25 (m, 1 H) 8.46 (dd, J=2.4, 1.0 Hz, 1 H) 9.97 (s large, 1 H).J = 8.4, 2.0Hz, 1H) 7.95-8.05 (m, 3H) 8.25 (m, 1H) 8.46 (dd, J = 2.4, 1.0Hz, 1H) 9.97 (bs, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,26; m/z = 479 [M+H]+ Etape 3 : A une solution de 0,11 g de {5-[9-(4-cyano-3-fluorophényl)- 9H-carbazol-4-yl]pyridin-2-yl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle dans 1 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,095 g de carbonate de potassium et 0,53 g de frans-4-aminocyclohexanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 1 heure au micro-onde, puis 2,5 ml_ d'éthanol sont ajoutés, suivis par 0,46 ml_ d'une solution 1 N de soude et 0,46 ml_ d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 minutes puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (94/6 en volumes). On obtient ainsi 0,04 g [5-(9-{4-carbamoyl-3-[(4-fra/7s- hydroxycyclohexyl)amino]phényl}-9H-carbazol-4-yl)pyridin-2-yl]carbamate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.26; m / z = 479 [M + H] + Step 3: To a solution of 0.11 g of 2-methylpropan-2- {5- [9- (4-cyano-3-fluorophenyl) -9H-carbazol-4-yl] pyridin-2-yl} carbamate 1 ml of dimethyl sulphoxide are successively added 0.095 g of potassium carbonate and 0.53 g of frans-4-aminocyclohexanol. The reaction mixture is heated at 90 ° C. for 1 hour in the microwave, then 2.5 ml of ethanol are added, followed by 0.46 ml of a 1N solution of sodium hydroxide and 0.46 ml of water. oxygenated at 30%. The reaction mixture is stirred at room temperature for 15 minutes and then diluted with distilled water. The aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with water, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (94/6 by volume). 0.04 g [5- (9- {4-carbamoyl-3 - [(4-br, 7s-hydroxycyclohexyl) amino] phenyl} -9H-carbazol-4-yl) pyridin-2-yl] carbamate are thus obtained. 2-methylpropan-2-yl in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.24 (m, 4 H) 1.53 (s, 9 H) 1.78 (m, 2 H) 1.99 (m, 2 H) 3.33 (m partiellement masqué, 1 H) 3.47 (m, 1 H) 4.47 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.10 (m, 1 H) 7.14 (dd, J=7.2, 1.0 Hz, 1 H) 7.25 (m étalé, 1 H) 7.35 - 7.48 (m, 4 H) 7.52(dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.95 (m étalé, 1 H) 7.99 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.47 (dd, J=2.3, 1.0 Hz, 1 H) 9.96 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn)1 H NMR spectrum (400MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.24 (m, 4H) 1.53 (s, 9H) 1.78 (m, 2H) 1.99 (m, 2H) 3.33 (partially masked m) , 1H) 3.47 (m, 1H) 4.47 (d, J = 4.2 Hz, 1H) 6.69 (dd, J = 8.3, 2.0Hz, 1H) 6.87 (d, J = 2.0Hz, 1H) 7.10 (m, 1H) 7.14 (dd, J = 7.2, 1.0Hz, 1H) 7.25 (m spread, 1H) 7.35 - 7.48 (m, 4H) 7.52 (dd, J = 8.5, 7.2Hz, 1H) ) 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 7.95 (spread m, 1H) 7.99 (dd, J = 8.5, 2.3Hz, 1H) 8.03 (dd, J = 8.5, 1.0Hz, 1H) 8.45 (d, J = 7.7Hz, 1H) 8.47 (dd, J = 2.3, 1.0Hz, 1H) 9.96 (bs, 1H). - Mass spectrum (LC / MS, method B): Retention time Tr (min)
= 4,73; m/z = 592 [M+H]+; 590 [M-H]-= 4.73; m / z = 592 [M + H] +; 590 [M-H] -
Etape 4 : A une solution de 0,04 g) de 4-carbamoyl-3-[(4-frans- hydroxycyclohexyl)amino]phényl}-9H-carbazol-4-yl)pyridin-2-yl]carbamate de 2-méthylpropan-2-yle dans 1 mL de dioxanne sont ajoutés 0,13 mL d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C au micro-onde pendant 15 minutes puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de l'éther diisopropylique et le solide formé est filtré pour donner 37 mg de chlorhydrate de 4-[4-(6-aminopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(4-frans- hydroxycyclohexyl)amino]benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 4: To a solution of 0.04 g) of 4-carbamoyl-3 - [(4-frans-hydroxycyclohexyl) amino] phenyl} -9H-carbazol-4-yl) pyridin-2-yl] carbamate methylpropan-2-yl in 1 ml of dioxane are added 0.13 ml of 1N hydrochloric acid. The reaction mixture is heated at 100 ° C. in the microwave for 15 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue is crushed with diisopropyl ether and the solid formed is filtered to give 37 mg of 4- [4- (6-aminopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(4-frans) hydrochloride. hydroxycyclohexyl) amino] benzamide, in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.16 - 1.31 (m, 4 H) 1.78 (m, 2 H) 1.97 ( m, 2 H) 3.29 (m, 1 H) 3.48 (m, 1 H) 6.67 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.11 - 735 (m, 4 H) 7.43 - 7.68 (m, 6H) 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (m étalé, 1 H) 8.10 - 8.29 (m, 4 H) 8.49 (m étalé, 1 H) 13.85 (m étalé, 1 H).1 H NMR (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.16 - 1.31 (m, 4H) 1.78 (m, 2H) 1.97 (m, 2H) 3.29 (m, 1H) 3.48 (m) , 1H) 6.67 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H) 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 7.11 - 735 (m, 4H) 7.43 - 7.68 (m, 6H) 7.90 (d , J = 8.3 Hz, 1H) 7.97 (m spread, 1H) 8.10 - 8.29 (m, 4H) 8.49 (m, spread, 1H) 13.85 (m, spread, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 2,84; m/z = 492 [M+H]+; 490 [M-H]-Mass spectrum (LC / MS, method B): Retention time Tr (min) = 2.84; m / z = 492 [M + H] +; 490 [M-H] -
Exemple 21 : Synthèse de l'ester de 4-frans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide tert- butoxycarbonylamino-acétiqueExample 21 Synthesis of 4-Frans- {2-carbamoyl-5- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -phenylamino} -cyclohexyl Ester tert-butoxycarbonylaminoacetic acid
On opère comme à l'exemple 15, mais à partir de 267 mg de 4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-fra/7s-hydroxy- cyclohexylamino)-benzamide, qui peut être obtenu comme à l'exemple 1, 175 mg de N-ferf-butoxycarbonyl-glycine, 61 mg de 4-diméthylaminopyridine et 192 mg chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 50 mL de dichlorométhane et 5 ml_ de diméthylformamide pendant 20 heures à 45°C. On rajoute alors de nouveau 175 mg de N-terf- butoxycarbonyl-glycine, 61 mg de 4-diméthylaminopyridine et 192 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et on agite 3 jours à température ambiante. Après traitement et purification par flash- chromatographie en opérant comme à l'exemple 15, le produit alors obtenu est cristallisé dans 5 ml_ d'oxyde de diisopropyle. On obtient ainsi 275 mg d'ester de 4-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide terf-butoxycarbonylamino-acétique, sous forme de fins cristaux beige-clairs, dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.36 (s, 9 H) 1.40The procedure is as in Example 15, but starting from 267 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (4- 7α-hydroxy-cyclohexylamino) -benzamide, which can be obtained as in Example 1, 175 mg of N-ferf-butoxycarbonyl-glycine, 61 mg of 4-dimethylaminopyridine and 192 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride. ) -3-ethylcarbodiimide in 50 mL of dichloromethane and 5 mL of dimethylformamide for 20 hours at 45 ° C. We then add again 175 mg of N-terf- butoxycarbonyl-glycine, 61 mg of 4-dimethylaminopyridine and 192 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and stirred for 3 days at room temperature. After treatment and purification by flash chromatography, as in Example 15, the product thus obtained is crystallized in 5 ml of diisopropyl ether. 275 mg of 4- {2-carbamoyl-5- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -phenylamino} -cyclohexyl ester are thus obtained. tert-butoxycarbonylaminoacetic acid, in the form of fine beige-light crystals, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d 6): 1.36 (s, 9 H) 1.40
- 1.56 (m, 4 H) 1.80 - 1.95 (m, 2 H) 1.97 - 2.09 (m, 2 H) 3.39 - 3.52 (m, 1 H) 3.59 (d, J=6.1 Hz, 2 H) 4.65 - 4.81 (m, 1 H) 6.72 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.08 - 7.23 (m, 3 H) 7.30 (br. s., 1 H) 7.39 - 7.68 (m, 7 H) 7.72 (br. s., 1 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.08 (br. s., 1 H).- 1.56 (m, 4H) 1.80 - 1.95 (m, 2H) 1.97 - 2.09 (m, 2H) 3.39 - 3.52 (m, 1H) 3.59 (d, J = 6.1 Hz, 2H) 4.65 - 4.81 (m, 1H) 6.72 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) 6.93 (s, 1H) 7.08 - 7.23 (m, 3H) 7.30 (br s, 1H) 7.39 - 7.68 ( m, 7H) 7.72 (brs, 1H) 7.92 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.53 (d, J = 7.1Hz, 1H) 8.66 (d, J = 7.8Hz, 1H) ) 13.08 (brs, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,05 ; [M + H]+ m/z 691 ; [M + H]- m/z 689Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 1.05; [M + H] + m / z 691; [M + H] - m / z 689
Exemple 22 : Synthèse de l'ester de 4-frans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acideExample 22 Synthesis of 4-Frans- {2-carbamoyl-5- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -phenylamino} -cyclohexyl Ester acid
2(S)-tert-butoxycarbonylamino-propionique2 (S) -tert-butoxycarbonylamino-propionic
On opère comme à l'exemple 15, mais à partir de 534 mg de 4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-benzamide, qui peut être obtenu comme à l'exemple 1, 189 mg de N-terf-butoxycarbonyl-alanine, 122 mg de A- diméthylaminopyridine et 383,5 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 50 ml_ de dichlorométhane et 5 ml_ de diméthylformamide pendant 20 heures à 450C. On rajoute alors de nouveau 189 mg de N-fe/ï-butoxycarbonyl-alanine, 122 mg de 4- diméthylaminopyridine et 383,5 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et on agite 3 jours à température ambiante. Après traitement, purification par flash-chromatographie et cristallisation, en opérant comme à l'exemple 16, on obtient ainsi 435 mg d'ester de 4-frans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide 2(S)-tert- butoxycarbonylamino-propionique, sous forme de fins cristaux beige-clairs, dont les caractéristiques sont les suivantes : The procedure is as in Example 15, but starting from 534 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (4- frans-hydroxy-cyclohexylamino) -benzamide, which can be obtained as in Example 1, 189 mg of N-tert-butoxycarbonyl-alanine, 122 mg of A-dimethylaminopyridine and 383.5 mg of 1- (3- dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide in 50 ml of dichloromethane and 5 ml of dimethylformamide for 20 hours at 45 ° C. A further 189 mg of N-Fe / l-butoxycarbonyl-alanine, 122 mg of 4-dimethylaminopyridine and 383 mg of 5 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and stirred for 3 days at room temperature. After treatment, purification by flash chromatography and crystallization, by operating as in Example 16, 435 mg of 4-Frans- {2-carbamoyl-5- [4 (6-fluoro-1H) 2 (S) -tert-butoxycarbonylamino-propionic acid benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -phenylamino} -cyclohexyl, in the form of fine beige-light crystals, the characteristics of which are as follows: :
- Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.19 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.35 (s, 9 H) 1.40 - 1.56 (m, 4 H) 1.78 - 1.92 (m, 2 H) 1.96 - 2.08 (m, 2 H) 3.41 - 3.52 (m, 1 H) 3.85 - 3.96 (m, 1 H) 4.64 - 4.76 (m, 1 H) 6.72 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.09 - 7.24 (m, 3 H) 7.30 (br. s., 1 H) 7.40 - 7.68 (m, 7 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.00 (br. s., 1 H) 8.55 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).1 H NMR Spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.19 (d, J = 7.3 Hz, 3H) 1.35 (s, 9H) 1.40 - 1.56 (m, 4H) 1.78 - 1.92 (m, H) 1.96 - 2.08 (m, 2H) 3.41 - 3.52 (m, 1H) 3.85 - 3.96 (m, 1H) 4.64 - 4.76 (m, 1H) 6.72 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, m.p. 1H) 6.93 (s, 1H) 7.09 - 7.24 (m, 3H) 7.30 (brs, 1H) 7.40 - 7.68 (m, 7H) 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.00 (sr, 1H) 8.55 (d, J = 7.1 Hz, 1H) 8.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 13.08 (broad, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,08 ; [M + H]+ m/z 705 ; [M + H]- m/z 703Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 1.08; [M + H] + m / z 705; [M + H] - m / z 703
Exemple 23 : Synthèse de l'ester de 4-frans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide 3- fe/f-butoxycarbonylamino-propionique Example 23 Synthesis of 4-Frans- {2-carbamoyl-5- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -phenylamino} -cyclohexyl Ester 3- Fe / f-butoxycarbonylamino-propionic acid
Dans un tricol de 250 ml_, sous atmosphère d'argon, on dissous 750 mg de 4- [4-(6-fIuoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-fra/is-hydroxy- cyclohexylamino)-benzamide, qui peut être obtenu comme à l'exemple 1 , et 532 mg de N-terf-butoxycarbonyl-béta-alanine dans 70 ml_ de dichlorométhane et 14 ml_ de diméthylformamide. On ajoute ensuite 343,5 mg de 4-diméthylaminopyridine et 923 mg de O- [(éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino]-N,N,N',N'-tétraméthyl-urée (TOTU), puis on agite pendant 20 heures à température ambiante. On rajoute alors de nouveau 750 mg de N-fe/f-butoxycarbonyl-béta-alanine, 343,5 mg de 4- diméthylaminopyridine et 923 mg de O-In a 250 ml three-necked flask, under an argon atmosphere, 750 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- ( 4-Fr-iso-hydroxy-cyclohexylamino) -benzamide, which can be obtained as in Example 1, and 532 mg of N-tert-butoxycarbonyl-beta-alanine in 70 ml of dichloromethane and 14 ml of dimethylformamide. 343.5 mg of 4-dimethylaminopyridine and 923 mg of O- [(ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino] -N, N, N ', N'-tetramethyl-urea (TOTU) are then added, followed by stirring for 20 hours at room temperature. . 750 mg of N-Fe / f-butoxycarbonyl-beta-alanine, 343.5 mg of 4-dimethylaminopyridine and 923 mg of O-
[(éthoxycarbonyOcyanométhylèneaminoj-N.N.N'.N'-tétraméthyl-urée (TOTU), puis on agite de nouveau pendant 20 heures à température ambiante. Après traitement, purification par flash-chromatographie et cristallisation, en opérant comme à l'exemple 16, on obtient ainsi 725 mg d'ester de 4-trans-{2- carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- phénylamino}-cyclohexyle de l'acide 3-ferf-butoxycarbonylamino-propionique, sous forme de fins cristaux beige-clairs, dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ ppm 1.33 (s, 9 H) 1.37 - 1.51[(ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino] -N, N'-N '-tetramethylourea (TOTU), then stirred again for 20 hours at room temperature After treatment, purification by flash chromatography and crystallization, as in Example 16, 725 mg of 4-trans- {2-carbamoyl-5- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] phenylamino} -cyclohexyl ester are thus obtained. 3-tert-butoxycarbonylamino-propionic acid, in the form of fine beige-light crystals, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO) δ ppm 1.33 (s, 9 H) 1.37 - 1.51
(m, 4 H) 1.83 - 1.92 (m, 2 H) 1.97 - 2.07 (m, 2 H) 2.36 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.12 (q, J=6.7 Hz, 2 H) 3.38 - 3.52 (m, 1 H) 4.61 - 4.78 (m, 1 H) 6.72 (dd, J=8.1 , 1.5 Hz, 1 H) 6.74 - 6.83 (m, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.10 - 7.22 (m, 2 H) 7.30 (br. s., 1 H) 7.37 - 7.68 (m, 7 H) 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.99 (br. s., 1 H) 8.53 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.64 (dd, J=19.2, 7.7 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).(m, 4H) 1.83 - 1.92 (m, 2H) 1.97 - 2.07 (m, 2H) 2.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H) 3.12 (q, J = 6.7 Hz, 2H) 3.38 - 3.52 (m, 1H) 4.61 - 4.78 (m, 1H) 6.72 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H) 6.74 - 6.83 (m, 1H) 6.91 (s, 1H) 7.10 - 7.22 ( m, 2H) 7.30 (brs. 1H) 7.37 - 7.68 (m, 7H) 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.99 (brs, 1H) 8.53 (d, J = 7.6Hz, 1H) 8.64 (dd, J = 19.2, 7.7 Hz, 1H) 13.08 (brs, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,47 ; [M + H]+ m/z 705 ; [M + H]- m/z 703Mass spectrum (LC / MS method B): Retention time Tr (min) = 4.47; [M + H] + m / z 705; [M + H] - m / z 703
Exemple 24 : Synthèse du trifluoroacétate de l'ester de 4-frans-{2-carbamoyl- 5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}- cyclohexyle de l'acide 3-amino-propioniqueEXAMPLE 24 Synthesis of 4-Frans- {2-carbamoyl-5- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -phenylamino Ester Trifluoroacetate - cyclohexyl of 3-amino-propionic acid
Dans un ballon monocol de 50 ml_, on dissous, dans 15 ml_ de dichlorométhane, 560 mg d'ester de 4-frans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide 3-tert- butoxycarbonyl-amino-propionique, obtenu à l'exemple 23. La solution obtenue est refroidie à 0°C, puis on ajoute 10 ml_ d'acide trifluoroacétique et on agite à O0C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est alors dissous dans le minimum de méthanol (1 ,2 mL), puis précipité par addition lente de 5 mL d'oxyde de diisopropyle. Après 30 minutes d'agitation à O0C, le précipité formé est essoré, lavé 2 fois par 5 mL d'oxyde de diisopropyle et séché pendant 4 heures en étuve sous vide à 5O0C, en présence de pastilles de potasse. On obtient ainsi 559 mg de trifluoroacétate de l'ester de 4-frans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide 3- amino-propionique, sous forme d'une poudre blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 + TFA, δ ppm) : 1.38 - 1.59 (m, 4 H) 1.89 - 2.01 (m, 2 H) 2.03 - 2.14 (m, 2 H) 2.59 - 2.69 (m, 2 H) 2.98 - 3.11 (m, 2 H) 3.44 - 3.57 (m, 1 H) 4.73 - 4.83 (m, 1 H) 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.27 (s. large, 1 H) 7.52 - 7.63 (m, 3 H) 7.67 - 7.93 (m, 5 H) 7.97 - 8.09 (m, 2 H).In a 50 ml monocolumn flask, 560 mg of 4-Frans- {2-carbamoyl-5- [4 (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) ester) are dissolved in 15 ml of dichloromethane. 3-tert-butoxycarbonylamino-propionic acid, carboxhexyl, obtained in Example 23. The resulting solution is cooled to 0 ° C. trifluoroacetic acid and stirred at 0 ° C. for 2 hours. The reaction medium is concentrated under reduced pressure. The residue is then dissolved in the minimum of methanol (1.2 mL) and then precipitated by slow addition of 5 mL of diisopropyl ether. After stirring for 30 minutes at 0 ° C., the precipitate formed is drained, washed twice with 5 ml of diisopropyl ether and dried for 4 hours in a vacuum oven at 50 ° C. in the presence of potassium hydroxide pellets. 559 mg of trifluoroacetate of the ester of 4-Frans- {2-carbamoyl-5- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -phenylamino are thus obtained. } -cyclohexyl of 3-amino-propionic acid, in the form of an off-white powder whose characteristics are as follows: 1H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-d6 + TFA, δ ppm): 1.38 - 1.59 (m, 4H) 1.89 - 2.01 (m, 2H) 2.03 - 2.14 (m, 2H) 2.59 - 2.69 (m) , 2H) 2.98 - 3.11 (m, 2H) 3.44 - 3.57 (m, 1H) 4.73 - 4.83 (m, 1H) 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.01 (s, 1H) 7.27 (brs, 1H) 7.52 - 7.63 (m, 3H) 7.67 - 7.93 (m, 5H) 7.97 - 8.09 (m, 2H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,73 ; [M + H]+ m/z 605 ; [M + H]- m/z 603Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 0.73; [M + H] + m / z 605; [M + H] - m / z 603
Exemple 25: Synthèse du trifluoroacétate de l'ester de 4-frans-{2-carbamoyl- 5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}- cyclohexyle de l'acide aminoacétiqueExample 25: Synthesis of trifluoroacetate of 4-Frans- {2-carbamoyl-5- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -phenylamino ester - cyclohexyl of aminoacetic acid
On opère comme à l'exemple 24, mais à partir de 400 mg d'ester de 4- frans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- phénylamino}-cyclohexyle de l'acide teAf-butoxycarbonylaminoacétique, obtenu à l'exemple 21 , dans 10 ml_ de dichlorométhane et 10 ml_ d'acide trifluoroacétique, pendant 1 heure et demie à O0C. Après traitement comme à l'exemple 24, on obtient 347 mg du trifluoroacétate de l'ester de 4-trans-{2- carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- phénylamino}-cyclohexyle de l'acide aminoacétique, sous forme d'une poudre jaune très pâle, dont les caractéristiques sont les suivantes:The procedure is as in Example 24, but starting with 400 mg of 4-frans- {2-carbamoyl-5- [4 (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol ester) ester. 9-yl] -phenylamino} -cyclohexyl of teAf-butoxycarbonylaminoacetic acid, obtained in Example 21, in 10 ml of dichloromethane and 10 ml of trifluoroacetic acid, for 1.5 hours at 0 ° C. After treatment as in Example 24, 347 mg of the trifluoroacetate of the ester of 4-trans- {2-carbamoyl-5- [4 (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9 are obtained. -yl] -phenylamino} -cyclohexyl aminoacetic acid, in the form of a very pale yellow powder, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6 + TFA, δ ppm) : 1.37 - 1.63 (m, 4 H) 1.89 - 2.01 (m, 2 H) 2.02 - 2.15 (m, 2H) 3.45 - 3.57 (m, 1 H) 3.78 (s, 2 H) 4.82 - 4.94 (m, 1 H) 6.79 (d, J=T.6 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.26 (s. large, 1 H) 7.49 - 7.62 (m, 3 H) 7.67 - 7.92 (m, 5 H) 7.94 - 8.10 (m, 2 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6 + TFA, δ ppm): 1.37 - 1.63 (m, 4H) 1.89 - 2.01 (m, 2H) 2.02 - 2.15 (m, 2H) 3.45 - 3.57 (m) , 1H) 3.78 (s, 2H) 4.82 - 4.94 (m, 1H) 6.79 (d, J = T.6 Hz, 1H) 6.99 (s, 1H) 7.26 (br, 1H) 7.49 - 7.62 (m, 3H) ) 7.67 - 7.92 (m, 5H) 7.94 - 8.10 (m, 2H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,70 ; [M + H]+ m/z 591 ; [M + H]- m/z 589Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 0.70; [M + H] + m / z 591; [M + H] - m / z 589
Exemple 26 : Synthèse du trifluoroacétate de l'ester de 4-fraπs-{2-carbamoyl- 5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}- cyclohexyle de l'acide 2(S)-amino-propioniqueEXAMPLE 26 Synthesis of the trifluoroacetate of the 4-fraπs- {2-carbamoyl-5- [4 (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -phenylamino ester - cyclohexyl of 2 (S) -amino-propionic acid
On opère comme à l'exemple 24, mais à partir de 300 mg d'ester de 4- frans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- phénylaminoj-cyclohexyle de l'acide 2(S)-te/ï-butoxycarbonylamino- propionique, obtenu à l'exemple 22, dans 7,5 ml_ de dichlorométhane et 10 ml_ d'acide trifluoroacétique, pendant 2 heures à OC. Après traitement comme à l'exemple 24, on obtient 290 mg du trifluoroacétate de l'ester de 4-trans-{2- carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- phénylaminoj-cyclohexyle de l'acide 2(S)-amino-propionique, sous forme de fins crisatux jaunes pâles, dont les caractéristiques sont les suivantes: - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3The procedure is as in Example 24, but starting from 300 mg of 4-frans- {2-carbamoyl-5- [4 (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol ester 9-yl] phenylamino-cyclohexyl of 2 (S) -t-butoxycarbonylaminopropionic acid, obtained in Example 22, in 7.5 ml of dichloromethane and 10 ml of trifluoroacetic acid, for 2 hours at OC. After treatment as in Example 24, 290 mg of the trifluoroacetate of the ester of 4-trans- {2-carbamoyl-5- [4 (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-is obtained. carbazol-9-yl] phenylamino-cyclohexyl of 2 (S) -amino-propionic acid, in the form of fine pale yellow crisatux, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) , δ ppm): 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3
H) 1.39 - 1.60 (m, 4 H) 1.87 - 1.97 (m, 2 H) 2.00 - 2.10 (m, 2 H) 3.44 - 3.54 (m, 1 H) 4.00 - 4.11 (m, 1 H) 4.79 - 4.88 (m, 1 H) 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 2 H) 7.31 (s. large, 1 H) 7.41 - 7.69 (m, 7 H) 7.71 - 7.79 (m, 1 H) 7.93 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.25 (s. large, 3 H) 8.56 (d, J=8.1 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) 3,14 ; [M + H]+ m/z 605 ; [M + H]- m/z 603H) 1.39 - 1.60 (m, 4H) 1.87 - 1.97 (m, 2H) 2.00 - 2.10 (m, 2H) 3.44 - 3.54 (m, 1H) 4.00 - 4.11 (m, 1H) 4.79 - 4.88 (m, 1H) 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 6.93 (s, 1H) 7.16 - 7.24 (m, 2H) 7.31 (br, 1H) 7.41 - 7.69 (m, 7) H) 7.71 - 7.79 (m, 1H) 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.01 (broad, 1H) 8.25 (broad, 3H) 8.56 (d, J = 8.1 Hz, m.p. 1H). Mass spectrum (LC / MS method B): Retention time Tr (min) 3.14; [M + H] + m / z 605; [M + H] - m / z 603
Exemple 27 : Synthèse du 2-[(4-_rans-hydroxycyclohexyl)amino]-4-[4-(5- méthoxypyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide.Example 27: Synthesis of 2 - [(4-trans-hydroxycyclohexyl) amino] -4- [4- (5-methoxypyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
Etape 1 : A une solution de 0,8 g de 4- trifluorométhanesulfonyloxycarbazole, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 1 , dans un mélange de 37 ml_ de dioxanne et de 12 ml_ d'eau, sont ajoutés successivement sous argon, 0,54 g d'acide (5-méthoxypyridin-3-yl)boronique, 3,3 g de carbonate de césium et 93 mg de dichlorure de 1 ,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocène palladium (II) en complexe avec le dichlorométhane (1/1 ) [PdCl2(dppf) CH2Cl2]. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures et demie, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (75/25 en volumes) pour donner 0,7 g de 4-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-carbazole sous forme d'une huile incolore, dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 3.90 (s, 3 H) 6.97 (td, J=I. Q, 1.0 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=8.1 , 7.2 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.55 - 7.59 (m, 2 H) 8.39 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 11.51 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)Step 1: To a solution of 0.8 g of 4-trifluoromethanesulfonyloxycarbazole, obtained in step 1 of Example 1, in a mixture of 37 ml of dioxane and 12 ml of water, are added successively under argon, 0.54 g of (5-methoxypyridin-3-yl) boronic acid, 3.3 g of cesium carbonate and 93 mg of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) dichloride in complex with the dichloromethane (1/1) [PdCl2 (dppf) CH2Cl2]. The reaction mixture is refluxed for 3.5 hours, filtered through Celite and concentrated under reduced pressure. The residue is then purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (75/25 by volume) to give 0.7 g of 4- (5-methoxypyridin-3-yl). -9H-carbazole in the form of a colorless oil, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 3.90 (s, 3H) 6.97 (td, J = I) Q, 1.0 Hz, 1H) 7.07 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H) 7.30 - 7.38 (m, 2H) 7.48 (dd, J = 8.1, 7.2Hz, 1H) 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.55 - 7.59 (m, 2H) 8.39 (d, J = 1.9Hz, 1H) 8.44 (d, J = 2.9Hz, 1H) 11.51 (brs, 1H). - Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min)
= 0,77; m/z = 275 [M+H]+; 273 [M-H]- Etape 2 : A une solution de 0,68 g de 4-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H- carbazole dans 30 ml_ de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,74 g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 3,07 g de carbonate de césium, 0,172 g de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-4,5-diyl)bis(diphénylphosphane) et 0,055 g d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures et demie, refroidi à température ambiante, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), pour donner 0,78 g de 2-fluoro-4-[4-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]benzonitrile, sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes := 0.77; m / z = 275 [M + H] +; 273 [MH] - Step 2: To a solution of 0.68 g of 4- (5-methoxypyridin-3-yl) -9H-carbazole in 30 ml of dioxane is added successively under argon, 0.74 g of 4-bromo-2-fluorobenzonitrile 3.07 g of cesium carbonate, 0.172 g of (9,9-dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl) bis (diphenylphosphane) and 0.055 g of palladium acetate. The reaction mixture is refluxed for 2.5 hours, cooled to room temperature, filtered through Celite and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (80/20 by volume), to give 0.78 g of 2-fluoro-4- [4- (5 (methoxypyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, in the form of a colorless oil, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 3.91 (s, 3 H) 7.15 (m, 1 H) 7.26 (dd, J=7.1 , 1.2 Hz, 1 H) 7.33 (d,J=8.1 Hz, 1 H) 7.44 (m, 1 H) 7.51 - 7.63 (m, 4 H) 7.78 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=10.5, 2.0 Hz, 1 H) 8.26 (m, 1 H) 8.39 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.9 Hz, 1 H).1 H NMR spectrum (400MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 3.91 (s, 3H) 7.15 (m, 1H) 7.26 (dd, J = 7.1, 1.2Hz, 1H) 7.33 (d, J) = 8.1 Hz, 1H) 7.44 (m, 1H) 7.51 - 7.63 (m, 4H) 7.78 (dd, J = 8.3, 2.0Hz, 1H) 8.01 (dd, J = 10.5, 2.0Hz, 1H) ) 8.26 (m, 1H) 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,72; m/z = 394 [M+H]+Mass spectrum (LC / MS, method B): Retention time Tr (min) = 4.72; m / z = 394 [M + H] +
Etape 3 : A une solution de 0,3 g de 2-fluoro-4-[4-(5-méthoxypyridin-3- yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile dans 3,3 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,316 g de carbonate de potassium et 1 ,75 g de A- frans-aminocyclohexanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendantStep 3: To a solution of 0.3 g of 2-fluoro-4- [4- (5-methoxypyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile in 3.3 mL of dimethylsulfoxide is added successively 0.316 g of potassium carbonate and 1.75 g of A-frans-aminocyclohexanol. The reaction mixture is heated at 90 ° C. for
1 heure au micro-onde, puis 7,6 mL d'éthanol sont ajoutés, suivis par 1 ,51 mL d'une solution 1 N de soude et 1 ,51 mL d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 10 minutes puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le solide blanc obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (90/5/5 en volumes) pour donner 0,2 g de 2-[(4-fraA7s-hydroxycyclohexyl)amino]-4-[4-(5-méthoxypyridin- 3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :1 hour in the microwave, then 7.6 ml of ethanol are added, followed by 1. 51 ml of a 1N sodium hydroxide solution and 1.51 ml of 30% hydrogen peroxide. The reaction mixture is stirred at room temperature for 10 minutes and then diluted with distilled water. The aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with water, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the white solid obtained is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane, acetonitrile and methanol (90/5/5 by volume) to give 0.2 g of 2 - [(4-fraA7s-hydroxycyclohexyl) amino] -4- [4- (5-methoxypyridin 3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide as a white solid whose characteristics are as follows:
- Point de fusion (Kofler) : 263°C- Melting point (Kofler): 263 ° C
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.24 (m, 4 H) 1.78 (m, 2 H) 1.99 (m, 2 H) 3.30 (m masqué, 1 H) 3.48 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.471 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.24 (m, 4H) 1.78 (m, 2H) 1.99 (m, 2H) 3.30 (masked m, 1H) 3.48 (m, 1H) 3.91 (s, 3H) 4.47
(d, J=4.2 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=8Λ, 2.0 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.09 (m, 1 H) 7.19 (dd, J=7Λ , 1.1 Hz, 1 H) 7.26 (m étalé, 1 H) 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=8.3, 7.1 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=2.9, 1.9 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.97 (m étalé, 1 H) 8.41 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.9 Hz, 1 H).(d, J = 4.2Hz, 1H) 6.70 (dd, J = 8Λ, 2.0Hz, 1H) 6.87 (d, J = 2.0Hz, 1H) 7.09 (m, 1H) 7.19 (dd, J = 7Λ, 1.1 Hz, 1H) 7.26 (spread m, 1H) 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.38 - 7.45 (m, 2H) 7.48 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H) ) 7.54 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H) 7.61 (dd, J = 2.9, 1.9 Hz, 1H) 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.97 (m spread, 1H) 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H) 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H) 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,76; m/z = 507 [M+H]+; 505 [M-H]-Mass spectrum (LC / MS, method B): Retention time Tr (min) = 3.76; m / z = 507 [M + H] +; 505 [M-H] -
Exemple 28 Synthèse du 5-(9-{4-carbamoyl-3-[(4-frans- hydroxycyclohexyl)amino]phényl}-9H-carbazol-4-yl)pyridine-2-carboxamide.Example 28 Synthesis of 5- (9- {4-carbamoyl-3 - [(4-frans-hydroxycyclohexyl) amino] phenyl} -9H-carbazol-4-yl) pyridine-2-carboxamide.
Etape 1 : A une solution de 0,8 g de 4- trifluorométhanesulfonyloxycarbazole, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 1 , dans un mélange de 37 ml_ de dioxanne et de 12 mL d'eau, sont ajoutés successivement sous argon, 0,72 g de 2-cyano-5-(4,4,5,5-tétraméthyl-Step 1: To a solution of 0.8 g of 4-trifluoromethanesulfonyloxycarbazole, obtained in step 1 of Example 1, in a mixture of 37 ml of dioxane and 12 ml of water, are added successively under argon, 0.72 g of 2-cyano-5- (4,4,5,5-tetramethyl)
[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyridine, 3,3 g de carbonate de césium et 92 mg de dichlorure de 1 ,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocene palladium (II) en complexe avec le dichlorométhane (1/1) [PdCl2(dppf)CH2CI2]. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures, refroidit à température ambiante, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 en volumes) pour donner 0,24 g de 5-(9H-carbazol-4-yl)pyridine-2-carbonitrile, sous forme d'un solide jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 6.98 (m, 1 H) 7.10[1, 3.2] dioxaborolan-2-yl) -pyridine, 3.3 g of cesium carbonate and 92 mg of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) dichloride in complex with dichloromethane ( 1/1) [PdCl2 (dppf) CH 2 Cl 2 ]. The reaction mixture is refluxed for 4 hours, cooled to room temperature, filtered through Celite and concentrated under reduced pressure. The residue is then purified by chromatography on silica gel eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (85/15 by volume) to give 0.24 g of 5- (9H-carbazol-4-yl) pyridine-2 carbonitrile, in the form of a yellow solid, the characteristics of which are the following: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d 6): 6.98 (m, 1H) 7.10
(dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.38 (m, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 2 H) 7.63 (d, J=8.2, 1.0 Hz, 1 H) 8.24 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1 H) 8.31 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1 H) 8.99 (dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1 H) 11.60 (s large, 1 H).(dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H) 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.38 (m, 1H) 7.48 - 7.56 (m, 2H) 7.63 (d, J = 8.2, 1.0) Hz, 1H) 8.24 (dd, J = 8.0, 1.0Hz, 1H) 8.31 (dd, J = 8.0, 2.2Hz, 1H) 8.99 (dd, J = 2.2, 1.0Hz, 1H) 11.60 (s) wide, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,99; m/z = 270 [M+H]+; 268 [M-H]-Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.99; m / z = 270 [M + H] +; 268 [M-H] -
Etape 2 : A une solution de 0,24 g de 5-(9H-carbazol-4-yl)pyridine-2- carbonitrile dans 10 ml_ de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,267 g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 1 ,1 g de carbonate de césium, 0,06 g de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-4,5- diyl)bis(diphénylphosphane) et 0,02 g d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures, refroidi à température ambiante, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 en volumes), pour donner 0,2 g de 5-[9-(4-cyano-3-fluorophényl)-9H-carbazol-4-yl]pyridine-2-carbonitrile, sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: To a solution of 0.24 g of 5- (9H-carbazol-4-yl) pyridine-2-carbonitrile in 10 ml of dioxane are successively added under argon, 0.267 g of 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 1.1 g of cesium carbonate, 0.06 g of (9,9-dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl) bis (diphenylphosphane) and 0.02 g of palladium acetate. The reaction mixture is refluxed for 3 hours, cooled to room temperature, filtered through Celite and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (85/15 by volume), to give 0.2 g of 5- [9- (4-cyano-3) -Fluorophenyl) -9H-carbazol-4-yl] pyridine-2-carbonitrile, in the form of an off-white solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz1 δ en ppm, DMSO-d6) : 7.16 (m, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 2 H) 7.46 (m, 1 H) 7.53 - 7.68 (m, 3 H) 7.78 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=10.5, 2.0 Hz1 1 H) 8.24 - 8.30 (m, 2 H) 8.34 (d, J=7.9, 2.2 Hz, 1 H) 9.01 (dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1 H)- 1 H NMR spectrum (400 MHz 1 δ in ppm, DMSO-d6): 7.16 (m, 1H) 7.27 - 7.32 (m, 2H) 7.46 (m, 1H) 7.53 - 7.68 (m, 3H) 7.78 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J = 10.5, 2.0 Hz 1 1 H) 8.24 - 8.30 (m, 2H) 8.34 (d, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H) 9.01 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,16; m/z = 389 [M+H]+Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.16; m / z = 389 [M + H] +
Etape 3 : A une solution de 0,2 g de 5-[9-(4-cyano-3-fluorophényl)-9H- carbazol-4-yl]pyridine-2-carbonitrile dans 2,2 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,21 g de carbonate de potassium et 1 ,2 g de 4- frans-aminocyclohexanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 9O0C pendant 1 heure au micro-onde, puis 5,1 ml_ d'éthanol sont ajoutés, suivis par 1 ml_ d'une solution 1 N de soude et 1 ml_ d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 minutes puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le solide blanc cassé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (92/4/4 en volumes) et recristallisé dans l'éthanol, pour donner 0,13 g de 5-(9-{4- carbamoyl-3-[(4-frans-hydroxycyclohexyl)amino]phényl}-9H-carbazol-4- yl)pyridine-2-carboxamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :Step 3: To a solution of 0.2 g of 5- [9- (4-cyano-3-fluorophenyl) -9H-carbazol-4-yl] pyridine-2-carbonitrile in 2.2 mL of dimethylsulfoxide are added. 0.21 g of potassium carbonate and 1.2 g of 4-fransaminocyclohexanol were added successively. The reaction mixture is heated at 90 ° C. for 1 hour in the microwave, then 5.1 ml of ethanol are added, followed by 1 ml of a 1N solution of sodium hydroxide and 1 ml of 30% hydrogen peroxide. . The reaction mixture is stirred at room temperature for 5 minutes and then diluted with distilled water. The aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with water, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the off-white solid obtained is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane, acetonitrile and methanol (92/4/4 by volume) and recrystallized from ethanol. to give 0.13 g of 5- (9- {4-carbamoyl-3 - [(4-frans-hydroxycyclohexyl) amino] phenyl} -9H-carbazol-4-yl) pyridine-2-carboxamide as a a white solid whose characteristics are as follows:
- Point de fusion (Kofler) > 2600C- Melting point (Kofler)> 260 0 C
- Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.24 (m, 4 H) 1.78 (m, 2 H) 1.99 (m, 2 H) 3.32 (m partiellement masqué, 1 H) 3.47 (m, 1 H) 4.47 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.09 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=7.1 , 1.2 Hz, 1 H) 7.26 (m étalé, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.51 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.3, 7.1 Hz, 1 H) 7.73 (s large, 1 H) 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.96 (m étalé, 1 H) 8.19 - 8.30 (m, 3 H) 8.45 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.87 (dd, J=2.1 , 1.1 Hz, 1 H).1H NMR Spectrum (400MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.24 (m, 4H) 1.78 (m, 2H) 1.99 (m, 2H) 3.32 (partially masked m, 1H) 3.47 (m, 1H) 4.47 (d, J = 4.2 Hz, 1H) 6.70 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H) 6.88 (d, J = 1.9Hz, 1H) 7.09 (m, 1H) 7.22 ( dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H) 7.26 (spread m, 1H) 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.39 - 7.46 (m, 2H) 7.51 (dd, J = 8.3, 1.0) Hz, 1H) 7.57 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H) 7.73 (bs, 1H) 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.96 (spread m, 1H) 8.19 - 8.30 (m, 3H) 8.45 (d, J = 7.7Hz, 1H) 8.87 (dd, J = 2.1, 1.1Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,81 ; m/z = 520 [M+H]+Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.81; m / z = 520 [M + H] +
Exemple 29 : Synthèse du 2-[(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino]-4-{4-[6- (hydroxyméthyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}benzamide. OHExample 29: Synthesis of 2 - [(4-trans-hydroxycyclohexyl) amino] -4- {4- [6- (hydroxymethyl) pyridin-3-yl] -9H-carbazol-9-yl} benzamide. OH
Etape 1 : A une solution de 0,8 g de 4- trifluorométhanesulfonyloxycarbazole, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 1 , dans un mélange de 37 ml_ de dioxanne et de 12 ml_ d'eau, sont ajoutés successivement sous argon, 0,54 g d'acide [6-(hydroxyméthyl)pyridin-3- yl]boronique, 3,3 gde carbonate de césium et 93 mg de dichlorure de 1 ,1*- Bis(diphénylphosphino)ferrocene palladium (II) en complexe avec le dichlorométhane (1/1 ) Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures, refroidit à température ambiante, et concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite repris avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle, traité au noir de charbon, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (55/45 en volumes), pour donner 0,33 g de [5-(9H- carbazol-4-yl)pyridin-2-yl]méthanol sous forme d'une huile incolore, dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 1: To a solution of 0.8 g of 4-trifluoromethanesulfonyloxycarbazole, obtained in step 1 of Example 1, in a mixture of 37 ml of dioxane and 12 ml of water, are added successively under argon, 0.54 g of [6- (hydroxymethyl) pyridin-3- yl] boronic acid, 3.3 gde cesium carbonate and 93 mg of dichloride of 1, 1 * - Bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) complex with dichloromethane (1/1) The reaction mixture is refluxed for 5 hours, cooled to room temperature, and concentrated under reduced pressure. The residue is then taken up with a mixture of dichloromethane and ethyl acetate, treated with charcoal, filtered on celite and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (55/45 by volume), to give 0.33 g of [5- (9H-carbazol-4-yl). ) pyridin-2-yl] methanol as a colorless oil, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 4.71 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 5.50 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 6.95 (m, 1 H) 7.03 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.35 (m, 1 H) 7.44 - 7.49 (dd, J=8.1 , 7.6 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.1 , 1.1 Hz, 1 H) 7.67 (d large, J=8.1, Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=8.1 , 2.4 Hz, 1 H) 8.68 (dd, J=2.4, 1.0 Hz, 1 H) 11.49 (s large, 1 H)1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 4.71 (d, J = 5.7 Hz, 2H) 5.50 (t, J = 5.7 Hz, 1H) 6.95 (m, 1H) 7.03 ( dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.35 (m, 1H) 7.44 - 7.49 (dd, J = 8.1, 7.6 Hz, 1H) 7.51 (d , J = 8.1 Hz, 1H) 7.56 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H) 7.67 (d wide, J = 8.1, Hz, 1H) 8.02 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H) ) 8.68 (dd, J = 2.4, 1.0Hz, 1H) 11.49 (bs, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,54; m/z = 275 [M+H]+; 273 [M-H]-Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.54; m / z = 275 [M + H] +; 273 [M-H] -
Etape 2 : A une solution de 0,31 g de [5-(9H-carbazol-4-yl)pyridin-2- yl]méthanol dans 15 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0.34 g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 1 ,4 g de carbonate de césium, 0,08 g de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-4,5-diyl)bis(cliphénylphosphane) et 25 mg d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures, refroidi à température ambiante, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 en volumes), pour donner 70 mg de 2-fluoro-4-{4-[6- (hydroxyméthyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}benzonitrile, sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: To a solution of 0.31 g of [5- (9H-carbazol-4-yl) pyridin-2-yl] methanol in 15 mL of dioxane is added successively under argon, 0.34 g of 4-bromo-2 1-fluorobenzonitrile, 1.4 g of cesium carbonate, 0.08 g of (9,9-dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl) bis (cinphenylphosphine) and 25 mg of palladium acetate. The reaction mixture is refluxed for 4 hours, cooled to room temperature, filtered through Celite and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (85/15 by volume), to give 70 mg of 2-fluoro-4- {4- [6- ( hydroxymethyl) pyridin-3-yl] -9H-carbazol-9-yl} benzonitrile, in the form of a yellow solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 4.73 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 5.53 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 7.13 (m, 1 H) 7.22 (m, 1 H) 7.33 (d, J=8.0 Hz, 11 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 4.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H) 5.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H) 7.13 (m, 1H) 7.22 ( m, 1H) 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1
H) 7.43 (m, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 3 H) 7.70 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.99 - 8.06 (m, 2 H) 8.25 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 8.70 (dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1 H).H) 7.43 (m, 1H) 7.52 - 7.60 (m, 3H) 7.70 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H) 7.78 (dd, J = 8.4, 2.0Hz, 1H) 7.99 - 8.06 ( m, 2H) 8.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H) 8.70 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,94; m/z = 394 [M+H]+Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.94; m / z = 394 [M + H] +
Etape 3 : A une solution de 70 mg de 2-fluoro-4-{4-[6- (hydroxyméthyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}benzonitrile dans 2 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 73 mg de carbonate de potassium et 0,4 g de 4-frans-aminocyclohexanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 1 heure et quart au micro-onde, puis 1 ,8 mL d'éthanol sont ajoutés, suivis par 0,35 mL d'une solution 1 N de soude et 0,35 mL d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 40 minutes puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le solide blanc-cassé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (90/5/5 en volumes), et trituré dans le dichlorométhane pour donner 0,13 g de 2-[(4-trans- hydroxycyclohexyl)amino]-4-{4-[6-(hydroxyméthyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9- yljbenzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :Step 3: To a solution of 70 mg of 2-fluoro-4- {4- [6- (hydroxymethyl) pyridin-3-yl] -9H-carbazol-9-yl} benzonitrile in 2 mL of dimethylsulfoxide is added successively. mg of potassium carbonate and 0.4 g of 4-frans-aminocyclohexanol. The reaction mixture is heated at 90 ° C. for 1 hour and a quarter in the microwave, then 1.8 ml of ethanol are added, followed by 0.35 ml of a 1N solution of sodium hydroxide and 0.35 ml of sodium hydroxide. hydrogen peroxide at 30%. The reaction mixture is stirred at room temperature for 40 minutes and then diluted with distilled water. The aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with water, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the off-white solid obtained is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane, acetonitrile and methanol (90/5/5 by volume), and triturated in dichloromethane to give 0.13 g of 2 - [(4-trans-hydroxycyclohexyl) amino] -4- {4- [6- (hydroxymethyl) pyridin-3-yl] -9H-carbazol-9- yljbenzamide, in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.25 (m, 4 H) 1.79 (m, 2 H) 1.99 (m, 2 H) 3.33 (m, 1 H) 3.47 (m, 1 H) 4.47 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 4.74 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 5.53 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.08 (m, 1 H) 7.16 (dd, J=7.2, 1.0 Hz, 1 H) 7.26 (m étalé, 1 H) 7.32 - 7.57 (m, 5 H) 7.71 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.96 (m étalé, 1 H) 8.06 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.72 (dd, J=2.3, 0.9 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)1H NMR Spectrum (400MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.25 (m, 4H) 1.79 (m, 2H) 1.99 (m, 2H) 3.33 (m, 1H) 3.47 (m, 1H) ) 4.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H) 4.74 (d, J = 5.4 Hz, 2H) 5.53 (t, J = 5.4Hz, 1H) 6.70 (dd, J = 8.3, 2.0Hz, 1H) 6.88 (d, J = 2.0Hz, 1H) 7.08 (m, 1H) 7.16 (dd, J = 7.2, 1.0Hz, 1H) 7.26 (m spread, 1H) 7.32 - 7.57 (m, 5H) 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H) 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.96 (spread m, 1H) 8.06 (dd, J = 8.2, 2.3Hz, 1H) 8.45 (d) , J = 7.8 Hz, 1H) 8.72 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H). - Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min)
= 0,67; m/z = 507 [M+H]+= 0.67; m / z = 507 [M + H] +
Exemple 30 : Synthèse du 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamideExample 30 Synthesis of 4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide
Etape 1 : On opère, comme à l'étape 3 de l'exemple 2, mais à partir deStep 1: The procedure is as in Step 3 of Example 2, but starting from
100 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu à l'étape 2 de l'exemple 2, de 32,28 μL de 3-amino-propanol, de 206 mg de carbonate de césium, de 5 mg d'acétate de palladium et de 14,6 mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)- 9,9-diméthyl-xanthène dans 10 mL de dioxanne pendant 2 heures au reflux. Après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 1 , puis purification par flash- chromatographie sur 15 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) et en recueillant la seconde fraction éluée, on obtient 35 mg de [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante :100 mg of 4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazole, obtained in step 2 of example 2, 32.28 μl of 3-aminopropanol, 206 mg of cesium carbonate, 5 mg of palladium acetate and 14.6 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethyl-xanthene in 10 mL of dioxane for 2 hours under reflux. After treatment as in step 3 of Example 1, then purification by flash chromatography on 15 g of silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (50/50 by volume) and collecting the second eluted fraction, 35 mg of [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile is obtained, the characteristic of which is as follows:
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,98 mn Etape 2 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 34 mg du composé obtenu à l'étape précédente, de 172 μl_ d'une solution 1N d'hydroxyde de sodium et de 0,158 μl_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 30 mn à température ambiante, dans 1 ml_ d'éthanol et 0,44 ml_ de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification sur une plaque préparative de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (80/20 en volumes), 11 mg de 4-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 7.05 (ddd, J=8.0,LC / MS (method C): retention time = 5.98 min Step 2: Using, as in step 4 of Example 2, but starting from 34 mg of the compound obtained in the preceding step, 172 μl of a 1N solution of sodium hydroxide and 0.158 μl of d 30% aqueous solution of hydrogen peroxide, for 30 minutes at room temperature, in 1 ml of ethanol and 0.44 ml of dimethylsulfoxide, is obtained, after purification on a preparative silica plate, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (80/20 by volume), 11 mg of 4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide, in the form of a white powder whose characteristics are the following: 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6, δ ppm): 7.05 (ddd, J = 8.0,
6.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 7.49 - 7.54 (m, 2 H) 7.60 (dd, J=8.3, 7.3 Hz, 1 H) 7.70 - 7.80 (m, 3 H) 7.89 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 8.11 - 8.24 (m, 5 H) 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.17 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)6.5, 1.6 Hz, 1H) 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H) 7.37 - 7.45 (m, 2H) 7.49 - 7.54 (m, 2H) 7.60 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H) 7.70 - 7.80 (m, 3H) 7.89 (t, J = 8.3 Hz, 1H) 8.11 - 8.24 (m, 5H) 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 9.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H). - Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min)
= 1 ,00 ; m/z = 414 [M+H]+= 1.00; m / z = 414 [M + H] +
Exemple 31 : Synthèse du 2-(3-hydroxypropyl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]benzamide.Example 31: Synthesis of 2- (3-hydroxypropyl) amino-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
Etape 1: Dans un tricol de 250 ml_, sous atmosphère d'argon, on dissout 1 g de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu à l'étape 2 de l'exemple 2, dans 75 ml_ de dioxanne, puis on ajoute successivement 3,32 g de carbonate de césium et 1 ,019 g de 4-bromo-2-fluoro-benzonitrile. Le milieu réactionnel est dégazé par bullage d'argon pendant 10 minutes, puis on ajoute successivement 3,3 mg d'acétate de palladium et 236 mg de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et on chauffe à reflux pendant 2 heures sous atmosphère d'argon. Le milieu réactionnel est filtré sur Célite, concentré sous pression réduite, et repris avec 100 ml_ d'eau et 100 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur 200 g de silice, en éluant au dichlorométhane. On obtient ainsi 1 ,05 g de 2-fluoro- [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 7.08 (t, J=7.8 Hz, 1Step 1: In a 250 ml three-necked flask under argon atmosphere, 1 g of 4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazole, obtained in step 2 of example 2, was dissolved in 75 ml. of dioxane, then 3,32 g of cesium carbonate and 1,019 g of 4-bromo-2-fluoro-benzonitrile are successively added. The reaction medium is degassed by bubbling argon for 10 minutes, then 3.3 mg of palladium acetate and 236 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene are successively added and the mixture is heated to reflux. while 2 hours under an argon atmosphere. The reaction medium is filtered through Celite, concentrated under reduced pressure and taken up with 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate. The organic phase is decanted and the aqueous phase is re-extracted twice with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by flash chromatography on 200 g of silica, eluting with dichloromethane. There is thus obtained 1.05 g of 2-fluoro [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO) d6, δ ppm): 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1
H) 7.24 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=6.7, 1.6 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.89 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=10.3, 1.7 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.27 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.14 (d, J=2.2 Hz, 1 H).H) 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.36 (dd, J = 6.7, 1.6Hz, 1H) 7.43 (t, J = 8.2Hz, 1H) 7.56 (d, J = 8.3Hz, 1H) H) 7.59 - 7.67 (m, 2H) 7.73 (t, J = 7.8Hz, 1H) 7.81 (dd, J = 8.3, 2.0Hz, 1H) 7.89 (t, J = 8.4Hz, 1H) 8.04 (dd, J = 10.3, 1.7 Hz, 1H) 8.13 (d, J = 7.8Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.6Hz, 1H) 8.27 (t, J = 7.9Hz, 1H) 8.62 (d, J = 2.0Hz, 1H) 9.14 (d, J = 2.2Hz, 1H).
Etape 2 : Dans un tricol de 100 mL, on dissout 584 mg du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 mL de diméthylformamide puis on ajoute successivement 424 mg de 3-amino-propanol et 1 ,562 g de carbonate de potassium. On chauffe à 1400C pendant 2 heures, puis on ajoute 100 mL d'eau et 100 mL d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est décantée, puis la phase organique est ré-extraite 2 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié sur 30 g de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes). On obtient ainsi 565 mg de 2-(3- hydroxypropyl)amino-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante :Step 2: In a 100 ml three-necked flask, 584 mg of the compound obtained in the preceding step are dissolved in 20 ml of dimethylformamide and then 424 mg of 3-aminopropanol and 1.562 g of potassium carbonate are successively added. It is heated at 140 ° C. for 2 hours, then 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate are added. The aqueous phase is decanted, and then the organic phase is re-extracted twice with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified on 30 g of silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (50/50 by volume). 565 mg of 2- (3-hydroxypropyl) amino- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile are thus obtained, the characteristic of which is as follows:
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,52 mnLC / MS (method C): retention time = 5.52 min
Etape 3 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 565 mg du composé obtenu à l'étape précédente, de 2,41 mL d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et de 2,22 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 30 minutes à température ambiante, dans 15 ml_ d'éthanol et 6,2 ml_ de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 70 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 334 mg de 2-(3-hydroxypropyl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 3: Working as in step 4 of Example 2, but starting from 565 mg of the compound obtained in the preceding step, 2.41 mL of 1N solution of sodium hydroxide and 2.22 ml of 30% aqueous hydrogen peroxide solution, for 30 minutes at room temperature, in 15 ml of ethanol and 6.2 ml of dimethylsulfoxide, is obtained, after purification by flash chromatography on 70 g of silica eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume), 334 mg of 2- (3-hydroxypropyl) amino-4- [4- (quinoline) 3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide, in the form of a white powder, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.74 (quin, J=6.6 Hz, 2 H) 3.20 (q, J=6.6 Hz, 2 H) 3.51 (q, J=6.0 Hz, 2 H) 4.50 (t, J=5.1 Hz, 1 H)1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-d 6, δ ppm): 1.74 (quin, J = 6.6 Hz, 2H) 3.20 (q, J = 6.6 Hz, 2H) 3.51 (q, J = 6.0 Hz, 2H) 4.50 (t, J = 5.1 Hz, 1H)
6.77 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.28 (br. s., 1 H) 7.30 (dd, J=6.6, 1.7 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.46 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H).6.77 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) 6.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.28 (burs, 1H) 7.30 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 1H) 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.54 - 7.62 (m, 2H) 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.88 (t, J = 8.3Hz, 1H) 7.93 (d, J = 8.3Hz, 1H) 7.99 (br, 1 H) 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.46 (t, J = 5.3Hz, 1H) 8.63 (d, J = 2.0Hz, 1H) 9.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,00 ; [M + H]+ m/z 487 ; [M + H]- m/z 485Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 1.00; [M + H] + m / z 487; [M + H] - m / z 485
Exemple 32: Synthèse du 2-(3-hydroxybutyl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]benzamide.Example 32: Synthesis of 2- (3-hydroxybutyl) amino-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, obtenu à l'étape 2 de l'exemple 31 , 129 mg de 3-amino-butan-2-ol et 401 mg de carbonate de potassium, à 14O0C pendant 1 heures dans 5 ml_ de diméthylformamide. Après traitement et purification par flash- chromatographie, dans les conditions décrites à l'étape 2 de l'exemple 31 , on obtient 149 mg de 2-(3-hydroxybutyl)amino-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante :Step 1: The procedure is as in Step 2 of Example 31, but starting from 150 mg of 2-fluoro- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, obtained in step 2 of Example 31, 129 mg of 3-amino-butan-2-ol and 401 mg of potassium carbonate at 140 ° C. for 1 hour in 5 ml of dimethylformamide. After treatment and purification by flash- chromatography, under the conditions described in step 2 of Example 31, 149 mg of 2- (3-hydroxybutyl) amino- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl) are obtained. benzonitrile, the characteristic of which is as follows:
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,48 mnLC / MS (method C): retention time = 5.48 min
Etape 2 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 149 mg du composé obtenu à l'étape précédente, de 0,62 mL d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et de 0,568 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 3,7 mL d'éthanol et 1 ,57 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 10 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes), 106 mg de 2-(3-hydroxybutyl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: Using, as in step 4 of Example 2, but starting from 149 mg of the compound obtained in the preceding step, 0.62 ml of a 1N solution of sodium hydroxide and of 0.568 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide, for 1 hour at room temperature, in 3.7 ml of ethanol and 1.57 ml of dimethylsulfoxide, is obtained, after purification by flash chromatography over 10 g of silica eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (97/3 by volume), 106 mg of 2- (3-hydroxybutyl) amino-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol). 9-yl] benzamide, in the form of a white powder whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.09 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.60 - 1.68 (m, 2 H) 3.16 - 3.24 (m, 2 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 4.50 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.87 (d, .7=2.0 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.28 (s. large, 1 H) 7.30 (dd, J=6.4, 1.7 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.85 - 7.91 (m, 1 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.44 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.0 Hz, 1 H).1H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 3H) 1.60 - 1.68 (m, 2H) 3.16 - 3.24 (m, 2H) 3.69 - 3.77 ( m, 1H) 4.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H) 6.77 (dd, J = 8.3, 1.7Hz, 1H) 6.87 (d, .7 = 2.0Hz, 1H) 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 7.8Hz, 1H) 7.28 (br, 1H) 7.30 (dd, J = 6.4, 1.7Hz, 1H) 7.40 (t, J = 8.1Hz, m.p. 1H) 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.55 - 7.62 (m, 2H) 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H) 7.85 - 7.91 (m, 1H) 7.92 (d, J) = 8.3 Hz, 1H) 7.97 (broad, 1H) 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.6Hz, 1H) 8.44 (t, J = 5.3Hz, 1H) H) 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 9.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,03 ; [M + H]+ m/z 501 ; [M + H]- m/z 499Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 1.03; [M + H] + m / z 501; [M + H] - m / z 499
Exemple 33: Synthèse du 2-(3-méthoxypropyl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]benzamide. Example 33: Synthesis of 2- (3-methoxypropyl) amino-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
Etape 1 : On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir deStep 1: The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from
206 mg de 2-fluoro-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 31 , 177 mg de 3-méthoxypropylamine et 551 mg de carbonate de potassium, à 1400C pendant 1 heure dans 7 ml_ de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , puis purification par flash-chromatographie sur silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane (70/30 en volumes), on obtient 190 mg de 2-206 mg of 2-fluoro- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, obtained in step 1 of example 31, 177 mg of 3-methoxypropylamine and 551 mg of potassium carbonate at 140 ° C. for 1 hour in 7 ml of dimethylformamide. After treatment as in step 2 of Example 31, then purification by flash chromatography on silica eluting with a mixture of ethyl acetate and heptane (70/30 by volume), 190 mg of 2-
(3-méthoxypropyl)amino-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante :(3-methoxypropyl) amino- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, the characteristic of which is:
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 6,02 mn- LC / MS (method C): retention time = 6.02 min
Etape 2 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 190 mg du composé obtenu à l'étape précédente, de 0,787 mL d'une solution 1N d'hydroxyde de sodium et de 0,724 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 4,8 mL d'éthanol et 2 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 15 g de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane (60/40 en volumes), 113 mg de 2-(3- méthoxypropyl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: Proceeding as in Step 4 of Example 2, but starting from 190 mg of the compound obtained in the preceding step, 0.787 ml of a 1N solution of sodium hydroxide and 0.724 ml of 30% aqueous solution of hydrogen peroxide, for 1 hour at room temperature, in 4.8 ml of ethanol and 2 ml of dimethylsulfoxide, is obtained after purification by flash chromatography on 15 g of silica, eluting with with a mixture of ethyl acetate and heptane (60/40 by volume), 113 mg of 2- (3-methoxypropyl) amino-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol) 9-yl] benzamide, in the form of a white powder whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.82 (quin, J=6.5 Hz, 2 H) 3.17 - 3.23 (m, 5 H) 3.42 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 6.78 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=6.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.31 (s. large, 1 H) 7.40 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 7.73 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.88 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.5 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.48 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6, δ ppm): 1.82 (quin, J = 6.5 Hz, 2H) 3.17 - 3.23 (m, 5H) 3.42 (t, J = 6.2 Hz, 2H) 6.78 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.30 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 1H) 7.31 (wide, 1H) 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.54 - 7.62 (m, 2H) 7.73 (t, J = 8.1Hz, 1H) 7.88 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.5Hz, 1H) 7.93 (d, J = 8.3Hz, 1H) 7.99 (s, m.p. broad, 1H) 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.6Hz, 1H) 8.48 (t, J = 5.4Hz, 1H) 8.63 (d, J = 2.0Hz, 1H) 9.16 (d, J = 2.2Hz, 1H) ).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,12 ; [M + H]+ m/z 501Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 1.12; [M + H] + m / z 501
Exemple 34: Synthèse du 2-(2-carbamoyléthyl-amino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)- 9H-carbazol-9-yl]benzamide.Example 34: Synthesis of 2- (2-carbamoylethylamino) -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , mais à partir de 206 mg de 2-fluoro-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 31 , 248 mg de chlorhydrate de béta-alaninamide, 551 mg de carbonate de potassium et 139 μl de triéthylamine, à 1400C pendant 3 heures dans 7 mL de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , on obtient 160 mg d'un mélange, utilisé tel quel à l'étape suivante, qui contient environ 40% de 2-(2-carbamoyléthyl-amino)-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante : - LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,15 mnStep 1: The procedure is as in Step 2 of Example 31, but starting from 206 mg of 2-fluoro [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, obtained in step 1 of Example 31, 248 mg of beta-alaninamide hydrochloride, 551 mg of potassium carbonate and 139 μl of triethylamine, at 140 ° C. for 3 hours in 7 ml of dimethylformamide. After treatment, as in step 2 of Example 31, 160 mg of a mixture is obtained, used as such in the next step, which contains about 40% of 2- (2-carbamoylethylamino) - [4]. - (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, the characteristic of which is as follows: LC / MS (method C): retention time = 5.15 min
Etape 2 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 160 mg du composé brut obtenu à l'étape précédente, de 0,665 mL d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et de 0,61 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 4 mL d'éthanol et 2 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 10 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes), 34 mg de 2- (2-carboxamidoéthyl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: By operating as in step 4 of Example 2, but starting from 160 mg of the crude compound obtained in the preceding step, 0.665 ml of a 1 N solution of sodium hydroxide and 0 61 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide for 1 hour at room temperature in 4 ml of ethanol and 2 ml of dimethylsulfoxide are obtained after purification by flash chromatography on silica (10 g). eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (97/3 by volume), 34 mg of 2- (2-carboxamidoethyl) amino-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide, in the form of a white powder, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 2.38 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.37 (q, J=6.4 Hz, 2 H) 6.78 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.83 (br. s., 1 H) 6.911 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6, δ ppm): 2.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H) 3.37 (q, J = 6.4 Hz, 2H) 6.78 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz , 1H) 6.83 (ss, 1H) 6.91
(d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.03 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.28 (br. s., 1 H) 7.30 (dd, J=5.1 , 3.2 Hz, 1 H) 7.37 (s. large, 1 H) 7.40 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.85 - 7.94 (m, 2 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.45 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H).(d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.28 (brs, 1H) 7.30 (dd, J) = 5.1, 3.2 Hz, 1H) 7.37 (wide, 1H) 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 1H) 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.57 - 7.63 (m, 2H) ) 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.85 - 7.94 (m, 2H) 7.97 (wide, 1H) 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.3) Hz, 1H) 8.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H) 8.63 (d, J = 2.0Hz, 1H) 9.16 (d, J = 2.2Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,36 ; [M + H]+ m/z 500 ; [M + H]- m/z 498.Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) = 1.36; [M + H] + m / z 500; [M + H] - m / z 498.
Exemple 35: Synthèse du 2(R,S)-(1-hydroxy-propan-2-yl)amino-4-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide.Example 35: Synthesis of 2 (R, S) - (1-hydroxy-propan-2-yl) amino-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
Dans un tube spécifique pour réacteur micro-onde de 5 ml_, on charge successivement 300 mg de 2-fluoro-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]benzonitrile, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 31 , 1 ,073 g de DL-alaninol, 296 mg de carbonate de potassium et 3 ml_ de diméthylsulfoxyde. Le tube est alors scellé, puis chauffé au micro-onde pendant 45 minutes à 1000C. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute successivement 7 mL d'éthanol, 1 ,357 mL d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et 1 ,313 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, puis on agite 5 minutes à température ambiante. Le milieu réactionnel est coulé sur un mélange de 50 mL d'eau et 50 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium er concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur 70 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 115 mg de, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :In a specific tube for a 5 ml microwave reactor, 300 mg of 2-fluoro [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, obtained in step 1, are successively charged. of Example 31, 1.073 g of DL-alaninol, 296 mg of potassium carbonate and 3 ml of dimethyl sulfoxide. The tube is then sealed and then heated in the microwave for 45 minutes at 100 ° C. After cooling to room temperature, 7 ml of ethanol and 1.357 ml of a 1 N solution of sodium hydroxide are successively added. and 1.31 mL of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide, followed by stirring for 5 minutes at room temperature. The reaction medium is poured onto a mixture of 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate. The organic phase is decanted and the aqueous phase is re-extracted twice with 25 ml of acetate acid ethyl ester. The combined organic phases are washed with water, dried over sodium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by flash chromatography on 70 g of silica eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume). 115 mg of, in the form of a beige powder are obtained, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-dθ, δ ppm) : 1.16 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 3.34 - 3.56 (m, 3 H) 4.79 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.11 - 7.21 (m, 2 H) 7.26 (s. large, 1 H) 7.44 - 7.47 (m, 2 H) 7.48 - 7.56 (m, 1 H) 7.58 - 7.62 (m, 2 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H) 7.68 - 7.75 (m, 1 H) 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.95 (s. large, 1 H) 8.46 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-dθ, δ ppm): 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H) 3.34 - 3.56 (m, 3H) 4.79 (t, J = 4.9 Hz, 1H) 6.72 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) 6.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.11 - 7.21 (m, 2H) 7.26 (broad, 1H) 7.44 - 7.47 (m, 2H) 7.48 - 7.56 (m, 1H) 7.58 - 7.62 (m, 2H) 7.62 - 7.67 (m, 1H) 7.68 - 7.75 (m, 1H) 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ) 7.95 (W, 1H) 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 8.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 13.08 (broad, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,80 ; [M + H]+ m/z 494 ; [M + H]- m/z 492Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 0.80; [M + H] + m / z 494; [M + H] - m / z 492
Exemple 36 : Synthèse du trifluoroacétate de l'ester de 4-frans-{2-carbamoyl- 5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}- cyclohexyle de l'acide (S)-2,6-diamino-hexanoïqueExample 36: Synthesis of trifluoroacetate of 4-Frans- {2-carbamoyl-5- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -phenylamino ester - cyclohexyl of (S) -2,6-diamino-hexanoic acid
Etape 1: Dans un tricol de 250 rnL, sous atmosphère d'argon, on dissous 534 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(4- fra/?s-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide, qui peut être obtenu comme à l'exemple 1 , et 258,5 mg de 2,6-bis-N,N'-fert-butoxycarbonyl-lysine dans 50 ml_ de dichlorométhane et 10 mL de diméthylformamide. On ajoute ensuite 0,349 mL de N,N-diisopropyléthylamine, 244,3 mg de 4- diméthylaminopyridine et 656 mg de O-Step 1: In a tricolor of 250 ml, under an argon atmosphere, 534 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl] -2- are dissolved. (4-hydroxy-cyclohexylamino) -benzamide, which can be obtained as in Example 1, and 258.5 mg of 2,6-bis-N, N'-tert-butoxycarbonyl-lysine in 50 ml of dichloromethane and 10 ml of dimethylformamide. 0.349 ml of N, N-diisopropylethylamine, 244.3 mg of 4-dimethylaminopyridine and 656 mg of
[(éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino]-N,N,N',N'-tétraméthyl-urée (TOTU), puis on agite pendant 20 heures à température ambiante. On rajoute alors de nouveau 258,5 mg de 2,6-bis-N,N'-ferf-butoxycarbonyl-lysine, 0,349 mL de N,N-diisopropyléthylamine, 244,3 mg de 4-diméthylaminopyridine et 656 mg de O-[(éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino]-N,N,N',N'-tétraméthyl-urée, puis on agite de nouveau pendant 20 heures à température ambiante. Après traitement, purification par flash-chromatographie et cristallisation, en opérant comme à l'exemple 16, on obtient ainsi 725 mg d'ester de 4-trans-{2- carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-phénylamino}- cyclohexyle de l'acide (S)-2,6-bis-ferf-butoxycarbonylamino-hexanoïque, sous forme d'une poudre beige, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : temps de rétention = 5,44 mn.[(ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino] -N, N, N ', N'-tetramethylourea (TOTU), and then stirred for 20 hours at room temperature. 258.5 mg of 2,6-bis-N, N'-tert-butoxycarbonyl-lysine, 0.349 ml of N, N-diisopropylethylamine, 244.3 mg of 4-dimethylaminopyridine and 656 mg of O- [(ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino] -N, N, N ', N'-tetramethyl-urea, and then stirred again for 20 hours at room temperature. After treatment, purification by flash chromatography and crystallization, using the procedure of Example 16, 725 mg of 4-trans- {2-carbamoyl-5- [4 (6-fluoro-1H) -7-ester are thus obtained. benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl] -phenylamino} -cyclohexyl of (S) -2,6-bis-ferf-butoxycarbonylamino-hexanoic acid, in the form of a beige powder, the characteristic of which is the following: - Mass spectrum (LC / MS method C): retention time = 5.44 min.
Etape 2: Dans un ballon monocol de 50 mL, on dissout 687 mg du composé, obtenu à l'étape précédente, dans 20 mL de dichlorométhane. La solution obtenue est refroidie à 00C, puis on ajoute 10 mL d'acide trifluoroacétique et on agite à 00C pendant 30 minutes puis à température ambiante pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est alors repris avec 5 mL d'oxyde de diisopropyle. Après 30 minutes d'agitation à 00C, le précipité formé est essoré, lavé 2 fois par 5 mL d'oxyde de diisopropyle et séché pendant 4 heures en étuve sous vide à 500C, en présence de pastilles de potasse. On obtient ainsi 559 mg de trifluoroacétate de l'ester de 4-frans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide (S)-2,6- diamino-hexanoïque, sous forme d'une poudre beige clair, dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: In a 50 ml monocolumn flask, 687 mg of the compound obtained in the previous step are dissolved in 20 ml of dichloromethane. The solution obtained is cooled to 0 ° C., then 10 ml of trifluoroacetic acid are added and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then at room temperature for 1 hour. The reaction medium is concentrated under reduced pressure. The residue is then taken up with 5 mL of diisopropyl ether. After stirring for 30 minutes at 0 ° C., the precipitate formed is drained, washed twice with 5 ml of diisopropyl ether and dried for 4 hours in a vacuum oven at 50 ° C. in the presence of potassium hydroxide pellets. There is thus obtained 559 mg of trifluoroacetate of the ester of 4-Frans- {2-carbamoyl-5- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl] -phenylamino} - cyclohexyl of (S) -2,6-diamino-hexanoic acid, in the form of a light beige powder, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.19 - 1.60 (m, 8 H) 1.68 - 1.77 (m, 2 H) 1.88 - 1.97 (m, 2 H) 2.01 - 2.10 (m, 2 H) 2.31 (s, 6 H) 2.65 - 2.77 (m, 2 H) 3.43 - 3.48 (m, 1 H) 3.91 - 4.00 (m, 1 H) 4.80 - 4.91 (m, 1 H) 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.31 (s. large, 1 H) 7.41 - 7.51 (m, 2 H) 7.52 - 7.70 (m, 6 H) 7.76 (s. large, 1 H) 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.02 (s. large, 1 H) 8.26 (s. large, 3 H) 8.58 (s. large, 2 H).1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.19 - 1.60 (m, 8H) 1.68 - 1.77 (m, 2H) 1.88 - 1.97 (m, 2H) 2.01 - 2.10 (m, 2H) 2.31 (s, 6H) 2.65 - 2.77 (m, 2H) 3.43 - 3.48 (m, 1H) 3.91 - 4.00 (m, 1H) 4.80 - 4.91 (m, 1H) 6.74 (d, J = 8.1Hz, 1H) 6.90 (m, 1H) s, 1H) 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.31 (br, 1H) 7.41 - 7.51 (m, 2H) 7.52 - 7.70 (m, 6H) 7.76 (broad, 1H) 7.94 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.02 (broad, 1H) 8.26 (broad, 3H) 8.58 (wide, 2H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,60 ; [M + H]+ m/z 662 ; [M + H]- m/z 660Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 0.60; [M + H] + m / z 662; [M + H] - m / z 660
Exemple 37: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[3(R,S)-hydroxy-butylamino)-benzamide.Example 37 Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [3 (R, S) -hydroxy-butylamino) -benzamide .
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1 ,273 g de 4-amino-butan-2(RS)-ol dans 3 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,357 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1,313 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash- chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 270 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[3(RS)-hydroxy-butylamino]- benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.08 (d, J=6.1 Hz, 3The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9- yl] benzonitrile, obtained according to step 2 of example 3, 296 mg of potassium carbonate and 1.273 g of 4-amino-2-butan-2 (RS) -ol in 3 ml of dimethylsulfoxide. Then 1.357 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 1.313 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 7 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment as in step 3 of Example 3, then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), 270 mg 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [3 (RS) -hydroxy-butylamino] -benzamide, as a beige solid whose characteristics are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6, δ ppm): 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 3)
H) 1.57 - 1.71 (m, 2 H) 3.13 - 3.24 (m, 2 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 4.49 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.10 - 7.23 (m, 2 H) 7.28 (s. large, 1 H) 7.41 - 7.79 (m, 7 H) 7.92 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.98 (br. s., 1 H) 8.44 (br. s., 1 H) 8.62 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).H) 1.57 - 1.71 (m, 2H) 3.13 - 3.24 (m, 2H) 3.66 - 3.77 (m, 1H) 4.49 (d, J = 4.2Hz, 1H) 6.74 (d, J = 7.8Hz, m.p. 1H) 6.85 (s, 1H) 7.10 - 7.23 (m, 2H) 7.28 (s. broad, 1H) 7.41 - 7.79 (m, 7H) 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.98 (brs, 1H) 8.44 (brs, 1H) 8.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 13.08 (brs, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,81 ; [M + H]+ m/z 508 ; [M + H]- m/z 506Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) = 0.81; [M + H] + m / z 508; [M + H] - m / z 506
Exemple 38: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(3-méthoxy-propylamino)-benzamide.Example 38: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (3-methoxy-propylamino) -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1 ,273 g de 3-méthoxypropylamine dans 3 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,357 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,313 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash- chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 285 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3-méthoxy-propylamino)-benzamide, sous forme d'un solide blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9 -yl] benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 296 mg of potassium carbonate and 1.273 g of 3-methoxypropylamine in 3 ml of dimethylsulfoxide. Then 1.357 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 1.31 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 7 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), 285 mg 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (3-methoxy-propylamino) -benzamide, as a white solid; broken whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.81 (quin, J=6A Hz, 2 H) 3.16 - 3.23 (m, 5 H) 3.41 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 6.75 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 2 H) 7.30 (s. large, 1 H) 7.46 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 4 H) 7.67 - 7.76 (m, 1 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (s. large, 1 H) 8.48 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.81 (Qu, J = 6A Hz, 2H) 3.16 - 3.23 (m, 5H) 3.41 (t, J = 6.2 Hz, 2H) 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 6.86 (s, 1H) 7.12 - 7.22 (m, 2H) 7.30 (broad, 1H) 7.46 (d, J = 3.9 Hz, 1H) 7.48 - 7.55 (m, 1H) 7.59 - 7.67 (m, 4H) 7.67 - 7.76 (m, 1H) 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.99 (s.wide, 1H) 8.48 (t, J = 5.3 Hz, 1H) 8.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 13.08 (broad, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,35 ; [M + H]+ m/z 508 ; [M + H]- m/z 506Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) = 1.35; [M + H] + m / z 508; [M + H] - m / z 506
Exemple 39: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(4-hydroxy-butan-3(RS)-ylamino)-benzamide.Example 39 Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (4-hydroxy-butan-3 (RS) -ylamino) -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1 ,273 g de 3(RS)-aminopropanol dans 3 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,357 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 1 ,313 mLd'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 165 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-hydroxy- butan-3(RS)-ylamino)-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting with 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 296 mg of potassium carbonate and 1.273 g of 3 (RS) -aminopropanol in 3 ml of dimethylsulfoxide. Then 1.357 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 1.31 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 7 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), followed by crystallization in 10 mL of diisopropyl ether, 165 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (4-hydroxybutan) -3 (RS) -ylamino) -benzamide, in the form of a beige solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.18 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.54 - 1.79 (m, 2 H) 3.46 - 3.52 (m, 2 H) 3.62 - 3.71 (m, 1 H) 4.42 (t, J=4.5 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.11 - 7.21 (m, 2 H) 7.28 (s. large, 1 H) 7.47 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 4 H) 7.67 - 7.76 (m, 1 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.43 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 13.09 (s. large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) 1 ,28 ; [M + H]+ m/z 508 ; [M + H]- m/z 5061 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.18 (d, J = 6.1 Hz, 3H) 1.54 - 1.79 (m, 2H) 3.46 - 3.52 (m, 2H) 3.62 - 3.71 (m, 1H) 4.42 (t, J = 4.5 Hz, 1H) 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 6.89 (s, 1H) 7.11 - 7.21 (m, 2H) 7.28 (s, s); broad, 1H) 7.47 (d, J = 3.9 Hz, 1H) 7.49 - 7.56 (m, 1H) 7.59 - 7.67 (m, 4H) 7.67 - 7.76 (m, 1H) 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.97 (wide, 1H) 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 13.09 (broad, 1H). Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) 1, 28; [M + H] + m / z 508; [M + H] - m / z 506
Exemple 40: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(2(RS)-hydroxy-propylamino)-benzamide.Example 40: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (2 (RS) -hydroxypropylamino) -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1 ,073 g de 1-amino-2(RS)-propanol dans 3 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,357 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,313 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 à 90/10 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 180 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(2(RS)-hydroxy-propylamino)-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl). ] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 296 mg of potassium carbonate and 1.073 g of 1-amino-2 (RS) -propanol in 3 ml of dimethylsulfoxide. Then 1.357 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 1.31 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 7 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash-chromatography on silica gel, eluting with mixtures of dichloromethane and ethanol (95/5 to 90/10 by volume) ), followed by crystallization in 10 mL of diisopropyl ether, 180 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (2) (RS) -hydroxy-propylamino) -benzamide, in the form of a beige solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.11 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 2.96 - 3.17 (m, 2 H) 3.79 - 3.89 (m, 1 H) 4.78 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.10 - 7.22 (m, 2 H) 7.26 (s. large, 1 H) 7.46 (d, J=3.4 Hz, 1 H) 7.47 - 7.56 (m, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 4 H) 7.67 - 7.76 (m, 1 H) 7.91 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.96 (s. large, 1 H) 8.55 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.11 (d, J = 6.1 Hz, 3H) 2.96 - 3.17 (m, 2H) 3.79 - 3.89 (m, 1H) 4.78 (d , J = 4.2 Hz, 1H) 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 6.88 (s, 1H) 7.10 - 7.22 (m, 2H) 7.26 (broad, 1H) 7.46 (d, J = 3.4 Hz, 1H) 7.47 - 7.56 (m, 1H) 7.57 - 7.67 (m, 4H) 7.67 - 7.76 (m, 1H) 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.96 (s) broad, 1H) 8.55 (t, J = 5.1 Hz, 1H) 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 13.08 (broad, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,80 ; [M + H]+ m/z 494 ; [M + H]- m/z 492 Exemple 41 : Synthèse du 2-[1-hydroxy-butan-3(RS)-ylamino]-4-[4-(quinoléin- 3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 0.80; [M + H] + m / z 494; [M + H] - m / z 492 Example 41: Synthesis of 2- [1-hydroxy-butan-3 (RS) -ylamino] -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzamide.
Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , mais à partir de 206 mg de 2-fluoro-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 31 , 177 mg) de 3(RS)-amino-butan-1-ol et 551 mg de carbonate de potassium, à 1400C pendant 3 heures dans 7 ml_ de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , puis purification par flash-chromatographie en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane (50/50 en volumes), on obtient 110 mg de 2-[1-hydroxy- butan-3(RS)-ylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante : - LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,46 mnStep 1: The procedure is as in Step 2 of Example 31, but starting from 206 mg of 2-fluoro [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, obtained in Step 1 of Example 31, 177 mg) of 3 (RS) -amino-butan-1-ol and 551 mg of potassium carbonate at 140 ° C. for 3 hours in 7 ml of dimethylformamide. After treatment as in step 2 of Example 31, then purification by flash chromatography eluting with a mixture of ethyl acetate and heptane (50/50 by volume), 110 mg of 2- [1-Hydroxy-butan-3 (RS) -ylamino] -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, the characteristic of which is as follows: - LC / MS ( method C): retention time = 5.46 mn
Etape 2 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 110 mg du composé brut obtenu à l'étape précédente, de 0,456 ml_ d'une solution 1N d'hydroxyde de sodium et de 0,419 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 2,8 ml_ d'éthanol et 1 ,2 ml_ de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 10 g de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane (90/10 en volumes), 33 mg de 2-[1- hydroxy-butan-3(RS)-ylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: Proceed as in Step 4 of Example 2, but starting from 110 mg of the crude compound obtained in the previous step, 0.456 ml of a 1N solution of sodium hydroxide and 0.419 ml of sodium hydroxide. a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide, for 1 hour at room temperature, in 2.8 ml of ethanol and 1.2 ml of dimethylsulfoxide, is obtained after purification by flash chromatography on 10 g of silica eluting with a mixture of ethyl acetate and heptane (90/10 by volume), 33 mg of 2- [1-hydroxy-butan-3 (RS) -ylamino] -4- [4- ( quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide, in the form of a white powder whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.19 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.55 - 1.79 (m, 2 H) 3.45 - 3.53 (m, 2 H) 3.62 - 3.71 (m, 1 H) 4.42 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.02 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.27 (s. large, 1 H) 7.30 (dd, J=6.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.85 - 7.94 (m, 2 H) 7.98 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=M Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H).1H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H) 1.55 - 1.79 (m, 2H) 3.45 - 3.53 (m, 2H) 3.62 - 3.71 ( m, 1H) 4.42 (t, J = 4.9 Hz, 1H) 6.74 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) 6.91 (s, 1H) 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.27 (W broad, 1H) 7.30 (dd, J = 6.5, 1.6 Hz, 1H) 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.55 - 7.63 (m, 2H) 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.85 - 7.94 (m, 2H) 7.98 (br, 1H) 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H) d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.43 (d, J = 7.8Hz, 1H) 8.63 (d, J = MHz, 1H) 9.16 (d, J = 2.2Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,03 ; [M + H]+ m/z 501 ; [M + H]- m/z 499Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 1.03; [M + H] + m / z 501; [M + H] - m / z 499
Exemple 42: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(2-hydroxy-éthylamino)-benzamide.Example 42: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (2-hydroxyethylamino) benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 0,872 g de 2-aminoéthanol dans 3 ml_ de diméthylsulfoxyde.The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9 -yl] benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 296 mg of potassium carbonate and 0.872 g of 2-aminoethanol in 3 ml of dimethylsulfoxide.
Puis 1 ,357 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,313 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (deThen 1.357 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 1.31 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 7 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash-chromatography on silica gel, eluting with mixtures of dichloromethane and ethanol (from
95/5 à 90/10 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 180 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(2-hydroxy-éthylamino)-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :95/5 to 90/10 by volume), followed by crystallization in 10 ml of diisopropyl ether, 180 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol) 9-yl] -2- (2-hydroxyethylamino) -benzamide, in the form of a beige solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 3.18 - 3.50 (m, 2 H) 3.60 (s. large, 2 H) 4.78 (s. large, 1 H) 6.75 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.09 - 7.23 (m, 2 H) 7.27 (s. large, 1 H) 7.40 - 7.55 (m, 2 H) 7.57 - 7.78 (m, 5 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.63 (d, J=I.6 Hz, 1 H) 13.09 (s. large, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 3.18 - 3.50 (m, 2H) 3.60 (br, 2H) 4.78 (br, 1H) 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 6.89 (s, 1H) 7.09 - 7.23 (m, 2H) 7.27 (br, 1H) 7.40 - 7.55 (m, 2H) 7.57 - 7.78 (m, 5H) 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.97 ( broad, 1H) 8.51 (s, 1H) 8.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H) 13.09 (wide, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,76 ; [M + H]+ m/z 480 ; [M + H]- m/z 478Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 0.76; [M + H] + m / z 480; [M + H] - m / z 478
Exemple 43: Synthèse du 2-(2-diméthylamino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.Example 43: Synthesis of 2- (2-dimethylaminoethylamino) -4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1 ,259 g de N,N-diméthyléthylènediamine dans 3 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,357 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 1 ,313 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'une solution 7M d'ammoniac dans le méthanol (de 95/5 à 90/10 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 200 mg de 2-(2- diméthylamino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 2.18 (s, 6 H) 3.15 -The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl). ] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 296 mg of potassium carbonate and 1.259 g of N, N-dimethylethylenediamine in 3 ml of dimethylsulfoxide. Then 1.357 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 1.31 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 7 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with mixtures of dichloromethane and a 7M solution of ammonia in methanol (from 95/5 to 90/10 by volume), followed by crystallization in 10 ml of diisopropyl ether, 200 mg of 2- (2-dimethylamino-ethylamino) -4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazole) 2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzamide, in the form of a beige solid whose characteristics are the following: 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6, δ ppm): 2.18 (s) , 6H) 3.15 -
3.22 (m, 2 H) 3.30 (masqué., 2 H) 6.75 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 2 H) 7.25 (s. large, 1 H) 7.42 - 7.55 (m, 2 H) 7.57 - 7.77 (m, 5 H) 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.96 (s. large, 1 H) 8.42 (s. large, 1 H) 8.62 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 13.09 (s. large, 1 H).3.22 (m, 2H) 3.30 (masked, 2H) 6.75 (d, J = 8.6Hz, 1H) 6.85 (s, 1H) 7.10 - 7.21 (m, 2H) 7.25 (broads, 1) H) 7.42 - 7.55 (m, 2H) 7.57 - 7.77 (m, 5H) 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.96 (wide, 1H) 8.42 (wide, 1H) 8.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 13.09 (wide, 1H) ).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,62 ; [M + H]+ m/z 507 ; [M + H]- m/z 505Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) = 0.62; [M + H] + m / z 507; [M + H] - m / z 505
Exemple 44: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9Hcarbazol-9- yl]-2-(méthylcarbamoylméthylamino)-benzamide.Example 44: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (methylcarbamoylmethylamino) -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium, 1 g de chlorhydrate de N-méthylglycine et 820 mg de triéthylamine dans 3 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,357 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,313 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'une solution 7M d'ammoniac dans le méthanol (de 95/5 à 90/10 en volumes), suivie de cristallisation dans 5 ml_ d'acétate d'éthyle, 55 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2- The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl). ] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 296 mg of potassium carbonate, 1 g of N-methylglycine hydrochloride and 820 mg of triethylamine in 3 ml of dimethylsulfoxide. Then 1.357 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 1.31 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 7 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with mixtures of dichloromethane and a 7M solution of ammonia in methanol (from 95/5 to 90/10 by volume), followed by crystallization in 5 ml of ethyl acetate, 55 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol -9-yl] -2-
(méthylcarbamoylméthylamino)-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :(methylcarbamoylmethylamino) -benzamide, in the form of a beige solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 2.63 (d, J=4.4 Hz, 3 H) 3.81 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 6.66 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 6.84 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 2 H) 7.31 - 7.39 (m, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 3 H) 7.55 - 7.78 (m, 4 H) 7.87 - 7.92 (m, 1 H) 7.94 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.59 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.70 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) 1 ,19 ; [M + H]+ m/z 507 ; [M + H]- m/z 5051 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6, δ ppm): 2.63 (d, J = 4.4 Hz, 3H) 3.81 (d, J = 5.6 Hz, 2H) 6.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H) 6.84 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H) 7.12 - 7.22 (m, 2H) 7.31 - 7.39 (m, 1H) 7.42 - 7.50 (m, 3H) 7.55 - 7.78 (m, m.p. H) 7.87 - 7.92 (m, 1H) 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.01 (br, 1H) 8.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 8.70 (t, J) = 5.5 Hz, 1H) 13.08 (wide, 1H). - Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) 1, 19; [M + H] + m / z 507; [M + H] - m / z 505
Exemple 45: Synthèse du 2-[2-(1-oxy-pyrrolidin-1-yl)-éthylamino]-4-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide.Example 45: Synthesis of 2- [2- (1-oxy-pyrrolidin-1-yl) -ethylamino] -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , mais à partir de 230 mg de 2-fluoro-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 31 , 254 mg de N-(2-aminoéthyl)pyrrolidine et 615 mg de carbonate de potassium, à 1400C pendant 3 heures dans 7 ml_ de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , on obtient 273 mg d'un mélange contenant majoritairement du 2-[2-(pyrrolidin-1- yl)-éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, utilisé tel quel à l'étape suivante, dont la caractéristique est la suivante : - LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 3,98 mnStep 1: The procedure is as in Step 2 of Example 31, but starting from 230 mg of 2-fluoro [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, obtained in step 1 of Example 31, 254 mg of N- (2-aminoethyl) pyrrolidine and 615 mg of potassium carbonate at 140 ° C. for 3 hours in 7 ml of dimethylformamide. After treatment, as in step 2 of Example 31, 273 mg of a mixture containing predominantly 2- [2- (pyrrolidin-1-yl) -ethylamino] -4- [4- (quinolin-3) are obtained. -yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, used as is in the following step, the characteristic of which is as follows: LC / MS (method C): retention time = 3.98 min
Etape 2 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 273 mg du composé brut obtenu à l'étape précédente, de 1 ,076 mLd'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et de 0,998 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 2,8 mL d'éthanol et 1 ,2 ml_ de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 10 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'une solution aqueuse 5M d'ammoniaque (90/10/1 en volumes), 126 mg de 2-[2-(1-oxy-pyrrolidin-1-yl)- éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide, sous forme d'une poudre beige-clair dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.76 - 1.85 (m, 2 H) 2.07 - 2.17 (m, 2 H) 3.11 - 3.19 (m, 2 H) 3.30 (s. large, 2 H) 3.43 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.78 (q, J=5.8 Hz, 2 H) 6.79 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.34 ( s. large, 1 H) 7.39 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=3.9 Hz, 2 H) 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.85 - 7.93 (m, 2 H) 7.99 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.70 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H).Step 2: Using, as in step 4 of Example 2, but starting from 273 mg of the crude compound obtained in the preceding step, 1. 076 ml of a 1 N solution of sodium hydroxide and of 0.998 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide, for 1 hour at room temperature, in 2.8 ml of ethanol and 1.2 ml of dimethylsulfoxide, is obtained, after purification by flash chromatography on g of silica eluting with a mixture of dichloromethane, methanol and a 5M aqueous solution of ammonia (90/10/1 by volume), 126 mg of 2- [2- (1-oxy-pyrrolidin-1) yl) -ethylamino] -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide, in the form of a light beige powder, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.76 - 1.85 (m, 2H) 2.07 - 2.17 (m, 2H) 3.11 - 3.19 (m, 2H) 3.30 (broad, 2H) 3.43 (t, J = 6.2Hz, 2H) 3.78 (q, J = 5.8Hz, 2H) 6.79 (dd, J = 8.3, 1.7Hz, 1H) 7.02 (t, J = 7.5Hz, 1H) 7.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.27 - 7.32 (m, 1H) 7.34 (broad, 1H) 7.39 (t, J) = 7.3 Hz, 1H) 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.59 (d, J = 3.9 Hz, 2H) 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.85 - 7.93 (m, 2) H) 7.99 (broad, 1H) 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 8.70 (t , J = 5.7 Hz, 1H) 9.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,84 ; [M + H]+ m/z 542 ; [M + H]- m/z 541Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) = 0.84; [M + H] + m / z 542; [M + H] - m / z 541
Exemple 46: Synthèse du 2-(2-éthoxy-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.Example 46: Synthesis of 2- (2-Ethoxy-ethylamino) -4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1 ,273 g de 2-éthoxyéthylamine dans 3 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,357 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 1 ,313 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de 95/5 à 90/10 en volumes), suivie de cristallisation dans 5 mL d'acétate d'éthyle, 205 mg de 2-(2-éthoxy-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol- 2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl). ] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 296 mg of potassium carbonate and 1.273 g of 2-ethoxyethylamine in 3 ml of dimethylsulfoxide. Then 1.357 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 1.31 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 7 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with mixtures of dichloromethane and ethanol (95/5 to 90/10 with volumes), followed by crystallization in 5 mL of ethyl acetate, 205 mg of 2- (2-ethoxy-ethylamino) -4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazole) 2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzamide, in the form of a beige solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 3.30 - 3.33 (m, 2 H) 3.48 (q, J=6.8 Hz, 2 H) 3.58 (t, J=5Λ Hz, 2 H) 6.76 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.11 - 7.21 (m, 2 H) 7.29 (s. large, 1 H) 7.41 - 7.55 (m, 3 H) 7.56 - 7.81 (m, 4 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (s. large, 1 H) 8.55 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).1H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H) 3.30 - 3.33 (m, 2H) 3.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H) 3.58 (t, J = 5 Hz, 2 H) 6.76 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) 6.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.11 - 7.21 (m, 2H) 7.29 (s. broad, 1H) 7.41 - 7.55 (m, 3H) 7.56 - 7.81 (m, 4H) 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.98 (wide, 1H) 8.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H) 8.62 (d, J = 7.6Hz, 1H) 13.08 (broad, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,37 ; [M + H]+ m/z 508 ; [M + H]- m/z 506Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 1.37; [M + H] + m / z 508; [M + H] - m / z 506
Exemple 47: Synthèse du 2-(2-carbamoyl-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.Example 47: Synthesis of 2- (2-Carbamoyl-ethylamino) -4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium, 1 ,779 g de chlorhydrate de béta-alanineamide et 1 ,445 g de triéthylamine dans 3 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,357 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 1 ,313 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de 95/5 à 90/10 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 ml_ d'oxyde de diisopropyle, 200 mg de 2-(2- carbamoyl-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-benzamide., sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl). ] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 296 mg of potassium carbonate, 1.779 g of beta-alanineamide hydrochloride and 1.445 g of triethylamine in 3 ml of dimethylsulfoxide. Then 1.357 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 1.31 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 7 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with mixtures of dichloromethane and ethanol (95/5 to 90/10 with volumes), followed by crystallization in 10 ml of diisopropyl ether, 200 mg of 2- (2-carbamoyl-ethylamino) -4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol -9 yl] benzamide, in the form of a beige solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 2.38 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.36 (q, J=6.3 Hz, 2 H) 6.76 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H) 6.82 (s. large, 1 H) 6.89 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 2 H) 7.27 (s. large, 1 H) 7.36 (s. large, 1 H) 7.43 - 7.54 (m, 3 H) 7.54 - 7.81 (m, 4 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.44 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.07 (s. large, 1 H)..1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 2.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H) 3.36 (q, J = 6.3 Hz, 2H) 6.76 (dd, J = 8.3, 1.5) Hz, 1H) 6.82 (broad, 1H) 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H) 7.12 - 7.22 (m, 2H) 7.27 (broad, 1H) 7.36 (broad, 1H) 7.43 - 7.54 (m, 3H) 7.54 - 7.81 (m, 4H) 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.97 (broad, 1H) 8.44 (t, J = 5.5 Hz , 1H) 8.61 (d, J = 7.8Hz, 1H) 13.07 (br, 1H) ..
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,72 ; [M + H]+ m/z 507 ; [M + H]- m/z 505.Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 0.72; [M + H] + m / z 507; [M + H] - m / z 505.
Exemple 48: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[(furan-2-ylméthyl)-amino]-benzamide.Example 48: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(furan-2-ylmethyl) amino] benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1 ,387 g de furfurylamine dans 3 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,357 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,313 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (96/4 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 160 mg de 4-[4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(furan-2-ylméthyl)- amino]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-ûfe, δ ppm) : 4.46 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 6.29 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 6.45 - 6.50 (m, 1 H) 6.81 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.11 - 7.22 (m, 2 H) 7.34 - 7.79 (m, 9 H) 7.94 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.03 (br. s., 1 H) 8.59 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.82 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 13.07 (s. large, 1 H) .The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting with 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 296 mg of potassium carbonate and 1.387 g of furfurylamine in 3 ml of dimethylsulfoxide. Then 1.357 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 1.31 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 7 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (96/4 by volume), followed by crystallization in 10 mL of diisopropyl ether, 160 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(furan-2-ylmethyl) ) - amino] -benzamide, in the form of a beige solid whose characteristics are as follows: 1H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-fs, δ ppm): 4.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H) 6.29 (d, J = 3.2 Hz, 1H) 6.45 - 6.50 (m, 1H) 6.81 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) 7.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.11 - 7.22 (m, 2H) 7.34 - 7.79 (m, 9H) 7.94 (d, J = 8.6) Hz, 1H) 8.03 (sr, 1H) 8.59 (d, J = 8.1Hz, 1H) 8.82 (t, J = 5.9Hz, 1H) 13.07 (wide, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,96 ; [M + H]+ m/z 516 ; [M + H]- m/z 514.Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) = 0.96; [M + H] + m / z 516; [M + H] - m / z 514.
Exemple 49: Synthèse du 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(4- frans-hydroxycyclohexyl)amino]-benzamide.Example 49: Synthesis of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(4-frans-hydroxycyclohexyl) amino] benzamide.
Etape 1 : A une solution de 0,41 g de 5-(9H-carbazol-4-yl)pyridine-2- carbonitrile obtenu à l'étape 1 de l'exemple 28 dans 20 ml_ de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,63 g de 4-bromo-2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle, 1 ,88 g de carbonate de césium, 0,11 g de (9,9- diméthyl-9H-xanthène-4,5-diyl)bis(diphénylphosphane) et 0,03 g d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures et demie, refroidi à température ambiante, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes), pour donner 0,48 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- 2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'une huile marron clair dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.60 (s, 9 H) 7.15Step 1: To a solution of 0.41 g of 5- (9H-carbazol-4-yl) pyridine-2-carbonitrile obtained in step 1 of Example 28 in 20 ml of dioxane are added successively under argon, 0.63 g of 2-methylpropan-2-yl 4-bromo-2-fluorobenzoate, 1.88 g of cesium carbonate, 0.11 g of (9,9-dimethyl-9H-xanthene-4,5- diyl) bis (diphenylphosphane) and 0.03 g of palladium acetate. The reaction mixture is refluxed for 4 1/2 hours, cooled to room temperature, filtered through Celite and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (90/10 by volume), to give 0.48 g of 4- [4- (6-cyanopyridin-3) 2-methylpropan-2-yl-1H-carbazol-9-yl] -2-fluorobenzoate in the form of a light brown oil, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm) , DMSO-d6): 1.60 (s, 9H) 7.15
(t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=6.9, 1.2 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 3 H) 7.74 (dd, J^l 1.4, 1.7 Hz, 1 H) 8.13 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=8.1 , 2.2 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=2.2 Hz, 1 H)(t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.27 (dd, J = 6.9, 1.2Hz, 1H) 7.31 (d, J = 7.8Hz, 1H) 7.45 (t, J = 7.8Hz, 1H) 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.56 - 7.65 (m, 3H) 7.74 (dd, J = 1.4), 1.7 Hz, 1H) 8.13 (t, J = 8.3Hz, 1H) 8.29 (d, J = 8.1Hz, 1H) 8.34 (dd, J = 8.1, 2.2Hz, 1H) 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 5,81 ; m/z = 464 [M+H]+Mass spectrum (LC / MS, method B): Retention time Tr (min) = 5.81; m / z = 464 [M + H] +
Etape 2 : A une solution de 0,34 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle dans 6 ml_ de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,3 g de carbonate de potassium et 1 ,68 g de 4-fraπs-aminocyclohexanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 2 heures au micro-onde, puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (75/ 25 en volumes), pour donner 0,15 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino]-benzoate de 2-méthylpropan-2-yle, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.20 - 1.35 (m, 4 H) 1.55 - 1.85 (m, 3 H) 1.59 (s, 9 H) 2.01 (m, 1 H) 3.30 - 3.52 (m, 2 H) 4.50 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.11 (ddd, J=8.2, 6.9, 2.2 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=6.9, 2.2 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 7.52 - 7.61 (m, 2 H) 7.85 (dd, J=8.2 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 9.02 (d large, J=2.0 Hz, 1 H)Step 2: To a solution of 0.34 g of 2-methylpropan-2-yl 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2-fluorobenzoate in 6 ml. of dimethylsulfoxide are successively added 0.3 g of potassium carbonate and 1.68 g of 4-fraπs-aminocyclohexanol. The reaction mixture is heated at 90 ° C. for 2 hours in the microwave and then diluted with distilled water. The aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with water, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (75/25 by volume), to give 0.15 g of 4- [4- (6-cyanopyridin-3) 2-methylpropan-2-yl (2-methylpropan-2-yl) -yl-9H-carbazol-9-yl] -2 - [(trans-4-hydroxycyclohexyl) amino] -benzoate, in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: 1H NMR Spectrum (400MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.20 - 1.35 (m, 4H) 1.55 - 1.85 (m, 3H) 1.59 (s, 9H) 2.01 (m, 1H) 3.30 - 3.52 (m, 2H) 4.50 (d, J = 4.3Hz, 1H) 6.75 (dd, J = 8.5, 2.2Hz, 1H) 6.99 (d, J = 2.2Hz, 1H) 7.11 (ddd, J) = 8.2, 6.9, 2.2 Hz, 1H) 7.23 (dd, J = 6.9, 2.2 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.40 - 7.48 (m, 2H) 7.52 - 7.61 ( m, 2H) 7.85 (dd, J = 8.2 Hz, 1H) 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 8.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 8.34 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H) 9.02 (wide d, J = 2.0 Hz, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 5,95; m/z = 559 [M+H]+Mass spectrum (LC / MS, method B): Retention time Tr (min) = 5.95; m / z = 559 [M + H] +
Etape 3 : A une solution de 0,14 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-[(4-frans-hydroxycyclohexyl)amino]benzoate de 2- méthylpropan-2-yle dans 5 mL de dioxanne sont ajoutés 1 ,5 mL d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C au microonde pendant 1 heure et 50 minutes puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de l'éther diisopropylique et le solide formé est filtré pour donner 100 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2- [(4-frans-hydroxycyclohexyl)amino]-benzoïque sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :Step 3: To a solution of 0.14 g of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(4-frans-hydroxycyclohexyl) amino] benzoate 2-methylpropan-2-yl in 5 ml of dioxane are added 1, 5 ml of 1N hydrochloric acid. The reaction mixture is heated at 100 ° C. in the microwave for 1 hour and 50 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue is triturated with diisopropyl ether and the solid formed is filtered to give 100 mg of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [ (4-Frans-hydroxycyclohexyl) amino] -benzoic acid in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1H (400MHz1 δ en ppm, DMSO-d6) : 1.27 (m, 4 H) 1.79 (m, 2 H) 2.01 (m, 2 H) 3.39 (m, 1 H) 3.48 (m, 1 H) 4.48 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 6.72 (d large, J=8.3 Hz, 1 H) 6.94 (s large, 1 H) 7.11 (m, 1 H) 7.23 (m, 1 H) 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, 2 H) 7.53 - 7.61 (m, 2 H) 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.19 (m étalé, 1 H) 8.29 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 12.79 (m étalé, 1 H)1H NMR Spectrum (400MHz 1 δ in ppm, DMSO-d6): 1.27 (m, 4H) 1.79 (m, 2H) 2.01 (m, 2H) 3.39 (m, 1H) 3.48 (m, 1H) ) 4.48 (d, J = 4.3 Hz, 1H) 6.72 (broad d, J = 8.3 Hz, 1H) 6.94 (bs, 1H) 7.11 (m, 1H) 7.23 (m, 1H) 7.32 ( d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.40 - 7.50 (m, 2H) 7.53 - 7.61 (m, 2H) 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.19 (m, spread, 1H) 8.29 ( d, J = 8.2 Hz, 1H) 8.35 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H) 9.03 (d, J = 2.4Hz, 1H) 12.79 (m, spread, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,56; m/z = 503 [M+H]+ ; 501 [M+H]-Mass spectrum (LC / MS, method B): Retention time Tr (min) = 4.56; m / z = 503 [M + H] +; 501 [M + H] -
Etape 4 : A une solution de 100 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-Step 4: To a solution of 100 mg of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -
9H-carbazol-9-yl]-2-[(4-frans-hydroxycyclohexyl)amino]-benzoïque dans 10 mL de N,N-diméthylformamide sont ajoutés successivement 132 mg d'hexafluorophosphate de (1 H-benzotriazol-1-yloxy) [tris(diméthylamino)] phosphonium (BOP), 40 mg d'hydroxybenxotriazole (HOBT), 21 mg (de chlorure d'ammonium et 0,13 mL (de diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures et demie puis dilué avec de l'eau distillée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau distillée, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (96/2/2 en volumes) et trituré dans l'éther diisopropylique pour donner 35 mg de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(4-fraπs- hydroxycyclo-hexyl)amino]-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :9 H -carbazol-9-yl] -2 - [(4-frans-hydroxycyclohexyl) amino] -benzoic acid in 10 ml of N, N-dimethylformamide are added successively 132 mg of (1H-benzotriazol-1-yloxy) hexafluorophosphate. [Tris (dimethylamino)] phosphonium (BOP), 40 mg of hydroxybenxotriazole (HOBT), 21 mg (of ammonium chloride and 0.13 mL of diisopropylethylamine) The reaction mixture is stirred at room temperature for 4 hours and half and then diluted with distilled water and extracted with ethyl acetate The organic phase is then washed with distilled water, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane, acetonitrile and methanol (96/2/2 by volume) and triturated in diisopropyl ether to give 35 mg of 4 [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(4-hydroxy-hexyl) -cyclohexyl) ) amino] -benzamide as a white solid whose characteristics are as follows:
- Point de fusion (Buchi melting point B-545) = 274°C - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.24 (m, 4 H) 1.78 (m, 2 H) 1.98 (m, 2 H) 3.30 (m partiellement masqué, 1 H) 3.46 (m, 1 H) 4.48 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.11 (m, 1 H) 7.23 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 7.27 (m étalé, 1 H) 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.44 (m, 2 H) 7.51 - 7.61 (m, 2 H) 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.97 (m étalé, 1 H) 8.29 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 9.03 (s large, 1 H)- Melting point (Buchi melting point B-545) = 274 ° C 1 H NMR spectrum (400MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.24 (m, 4H) 1.78 (m, 2H) 1.98 (m, 2H) 3.30 (partially masked m, 1H) 3.46 (m , 1H) 4.48 (d, J = 4.2 Hz, 1H) 6.69 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H) 6.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H) 7.11 (m, 1H) 7.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H) 7.27 (m extended, 1H) 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H) 7.44 (m, 2H) 7.51 - 7.61 (m, 2H) 7.90 (d , J = 8.4 Hz, 1H) 7.97 (spread m, 1H) 8.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 8.35 (dd, J = 7.9, 2.0Hz, 1H) 8.45 (d, J = 7.7) Hz, 1H) 9.03 (large, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,99; m/z = 502 [M+H]+; 500 [M-H]-Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.99; m / z = 502 [M + H] +; 500 [M-H] -
Exemple 50: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[(furan-3-ylméthyl)-amino]-benzamide.Example 50: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(furan-3-ylmethyl) -amino] -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1 ,387 g de 3-furylméthylamine dans 3 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,357 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,313 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (96/4 en volumes), suivie de cristallisation dans 5 ml_ d'acétate d'éthyle, 220 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(furan-3-ylméthyl)- amino]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 4.27 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 6.48 (s, 1 H) 6.79 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 2 H) 7.29 - 7.76 (m, 10 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.59 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.70 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 13.09 (s. large, 1 H).. The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting with 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl] benzonitrile, obtained according to step 2 of example 3, 296 mg of potassium carbonate and 1.387 g of 3-furylmethylamine in 3 ml of dimethylsulfoxide. Then 1.357 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 1.31 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 7 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (96/4 by volume), followed by crystallization in 5 ml of ethyl acetate, 220 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(furan-3 -ylmethyl) -amino] -benzamide, in the form of a beige solid whose characteristics are as follows: 1H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 4.27 (d, J = 5.4 Hz, 2H) 6.48 (s, 1H) 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 6.91 (s) , 1H) 7.10 - 7.21 (m, 2H) 7.29 - 7.76 (m, 10H) 7.93 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.01 (wide, 1H) 8.59 (d, J = 7.8) Hz, 1H) 8.70 (t, J = 5.3Hz, 1H) 13.09 (wide, 1H) ..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,95; m/z = 516 [M+H]+; 514 [M-H]-Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.95; m / z = 516 [M + H] +; 514 [M-H] -
Exemple 51 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[(2H-pyrazol-3-ylméthyl)-amino]-benzamide.Example 51 Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(2H-pyrazol-3-ylmethyl) -amino] - benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1 ,387 g de 2H-pyrazol-3-yl-méthylamine dans 3 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,357 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,313 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 2 mL d'acétate d'éthyle, 50 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(2H-pyrazol-3- ylméthyl)-amino]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 4.38 (s. large, 2 H)The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl). ] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 296 mg of potassium carbonate and 1.387 g of 2H-pyrazol-3-yl-methylamine in 3 ml of dimethylsulfoxide. Then 1.357 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 1.31 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 7 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), followed by crystallization in 2 mL of ethyl acetate, 50 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(2H-pyrazol) -3-ylmethyl) -amino] -benzamide, in the form of a beige solid whose characteristics are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 4.38 (broad ss, 2H) )
6.19 (s, 1 H) 6.77 (d, J=QA Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.11 - 7.22 (m, 2 H) 7.28 - 8.10 (m, 11 H) 8.55 (s, 1 H) 8.80 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 12.63 (s. large, 1 H) 13.07 (s. large, 1 H).. - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) 0,78; m/z = 516 [M+H]+; 514 [M-H]-6.19 (s, 1H) 6.77 (d, J = QA Hz, 1H) 6.95 (s, 1H) 7.11 - 7.22 (m, 2H) 7.28 - 8.10 (m, 11H) 8.55 (s, 1H) ) 8.80 (t, J = 5.5Hz, 1H) 12.63 (wide, 1H) 13.07 (wide, 1H) .. Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) 0.78; m / z = 516 [M + H] +; 514 [MH] -
Exemples 52 et 53: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-(2-hydroxy-1-hydroxyméthyl-éthylamino)-benzamide et du 2- (2-amino-1-hydroxyméthyl-éthyloxy)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide.Examples 52 and 53: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino) benzamide and 2- (2-amino-1-hydroxymethyl-ethyloxy) -4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1 ,301 g de 2-amino-1 ,3-propanediol dans 3 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,357 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,313 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. Le milieu réactionnel est traité comme à l'étape 3 de l'exemple 3. Le résidu obtenu est purifié par HPLC préparative sur une colonne chirale Whelk 01 SS (10 μM, 250 x 4,6 mm) en éluant avec une phase mobile constituée d'un mélange d'heptane, d'éthanol/, de méthanol et de triéthylamine (30/60/10/0,1 en volumes). The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting with 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl] benzonitrile, obtained according to step 2 of example 3, 296 mg of potassium carbonate and 1.301 g of 2-amino-1,3-propanediol in 3 ml of dimethylsulfoxide. Then 1.357 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 1.31 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 7 ml of ethanol are added to the reaction medium. The reaction medium is treated as in step 3 of Example 3. The residue obtained is purified by preparative HPLC on a chiral Whelk 01 SS column (10 μM, 250 × 4.6 mm), eluting with a mobile phase consisting of a mixture of heptane, ethanol /, methanol and triethylamine (30/60/10 / 0.1 by volume).
En concentrant la première fraction éluée (temps de rétention = 4,19 mn), on obtient 18,1 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-Concentration of the first eluted fraction (retention time = 4.19 min) gives 18.1 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol).
9-yl]-2-(2-hydroxy-1 -hydroxyméthyl-éthylamino)-benzamide, exemple 52, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :9-yl] -2- (2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino) -benzamide, Example 52, in the form of a white meringue, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe+ TFA, δ ppm) : 3.39 - 3.45 (m, 1 H) 3.49 - 3.58 (m, 4 H) 6.74 (dd, J=8.1 , 1.7 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.23 (ddd, J=8.1 , 5.7, 2.3 Hz1 1 H) 7.51 - 7.59 (m, 3 H) 7.66 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.72 - 7.77 (m, 2 H) 7.81 - 7.87 (m, 2 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.8, 4.4 Hz, 1 H)..1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe + TFA, δ ppm): 3.39 - 3.45 (m, 1H) 3.49 - 3.58 (m, 4H) 6.74 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H) 7.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.23 (ddd, J = 8.1, 5.7, 2.3 Hz 1 1 H) 7.51 - 7.59 (m, 3H) 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.72 - 7.77 (m, 2H) 7.81 - 7.87 ( m, 2H) 7.91 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.01 (dd, J = 8.8, 4.4Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,22; m/z = 510 [M+H]+; 508 [M-H]-Mass spectrum (LC / MS, method C): Retention time Tr (min) = 3.22; m / z = 510 [M + H] +; 508 [M-H] -
En concentrant la seconde fraction éluée (temps de rétention = 9,36 mn), on obtient 45,3 mg de 2-(2-amino-1-hydroxyméthyl-éthyloxy)-4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, exemple 53, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :Concentrating the second fraction eluted (retention time = 9.36 min), 45.3 mg of 2- (2-amino-1-hydroxymethyl-ethyloxy) -4- [4- (6-fluoro-1H) are obtained. benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzamide, Example 53, in the form of a white meringue, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.94 (s. large, 2 H) 3.06 - 3.17 (m, 1 H) 3.39 - 3.50 (m, 2 H) 4.05 (dd , J=10, 5 Hz1I H) 4.20 (dd , J=10, 5 Hz,1 H) 4.71 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 7.08 - 7.26 (m, 2 H) 7.31 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H) 7.44 - 7.52 (m, 2 H) 7.57 - 7.70 (m, 4 H) 7.79 - 7.90 (m, 1 H) 8.12 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.17 (s. large, 1 H) 8.65 (dd, J=19.9, 7.9 Hz, 1 H) 13.09 (s. large, 1 H)..1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 1.94 (br, 2H) 3.06 - 3.17 (m, 1H) 3.39 - 3.50 (m, 2H) 4.05 (dd, J = 10, 5 Hz 1 H) 4.20 (dd, J = 10, 5 Hz, 1 H) 4.71 (t, J = 5.3 Hz, 1 H) 7.08 - 7.26 (m, 2H) 7.31 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) 7.36 - 7.44 (m, 2H) 7.44 - 7.52 (m, 2H) 7.57 - 7.70 (m, 4H) 7.79 - 7.90 (m, 1H) 8.12 (d, J = 8.1 Hz , 1 h) 8.17 (wide, 1H) 8.65 (dd, J = 19.9, 7.9 Hz, 1H) 13.09 (wide, 1H) ..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 2,77 ; m/z = 510 [M+H]+; 508 [M-H]-Mass spectrum (LC / MS, method C): Retention time Tr (min) = 2.77; m / z = 510 [M + H] +; 508 [M-H] -
Exemples 54: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9- yl]-2-[3(S)-méthoxy-propylamino]-benzamideExamples 54 Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl] -2- [3 (S) -methoxy-propylamino] -benzamide
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium etThe procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl). ] -benzonitrile, obtained according to step 3 of Example 3, 296 mg of potassium carbonate and
1 ,273 g de 1-méthoxy-2(S)-propylamine dans 3 mL de diméthylsulfoxyde.1.273 g of 1-methoxy-2 (S) -propylamine in 3 ml of dimethylsulfoxide.
Puis 1 ,357 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,313 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. Le milieu réactionnel est traité comme à l'étape 2 de l'exemple 3. Le résidu obtenu est purifié par HPLC préparative sur une colonne de silice Chiralpak AD (20 μm, 250 x 4,6 mm), en éluant avec un mélange d'heptane, d'éthanol et d'acide trifluoroacétique (80/20/0,1 en volumes). On obtient ainsi 155 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)- carbazol-9-yl]-2-[3(S)-méthoxy-propylamino]-benzamide, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :Then 1.357 mL of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 1.31mL a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 7 ml of ethanol are added to the reaction medium. The reaction medium is treated as in step 2 of Example 3. The residue obtained is purified by preparative HPLC on a Chiralpak AD silica column (20 μm, 250 × 4.6 mm), eluting with a mixture of heptane, ethanol and trifluoroacetic acid (80/20 / 0.1 by volume). 155 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) carbazol-9-yl] -2- [3 (S) -methoxy-propylamino] -benzamide are thus obtained in the form of a white meringue whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe+ TFA, δ ppm) : 1.18 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 3.37 - 3.41 (m, 2 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 6.76 (dd,1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe + TFA, δ ppm): 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H) 3.29 (s, 3H) 3.37 - 3.41 (m, 2H) 3.68 - 3.78 ( m, 1H) 6.76 (dd,
J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.10 - 7.24 (m, 2 H) 7.42 - 7.50 (m, 3 H) 7.57 - 7.68 (m, 4 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=7.6 Hz, 1 H)..J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) 6.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H) 7.10 - 7.24 (m, 2H) 7.42 - 7.50 (m, 3H) 7.57 - 7.68 (m, 4H) 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,93 ; m/z = 508 [M+H]+; 506 [M-H]-Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.93; m / z = 508 [M + H] +; 506 [M-H] -
Exemple 55: Synthèse du chlorhydrate de 4-[4-(2-aminopyrimdin-5-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-[(4-frans-hydroxycyclohexyl)amino]-benzamide.Example 55: Synthesis of 4- [4- (2-aminopyrimidin-5-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(4-frans-hydroxycyclohexyl) amino] benzamide hydrochloride.
Etape 1 : A une solution de 1 ,2 g de 2-amino-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl- Step 1: To a solution of 1.2 g of 2-amino-4- (4,4,5,5-tetramethyl)
1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidine dans 50 mL de dichlorométhane sont ajoutés successivement 2,72 g (12,4 mmol) de di-tert-butyldicarbonate et 6,6 mg (0,54 mmol) de 4-diméthylaminopyridine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures, versé sur de l'eau distillée puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est ensuite lavée à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est trituré à l'éther diisopropylique pour donner 1 ,7 g de [5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl]imidodicarbonate de bis(2-méthylpropan-2- yle) sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.32 (s, 12 H)1, 3,2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidine in 50 ml of dichloromethane are successively added 2.72 g (12.4 mmol) of di-tert-butyldicarbonate and 6.6 mg (0.54 mmol) of 4 -diméthylaminopyridine. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 15 hours, poured into distilled water and then extracted with dichloromethane. The organic phase is then washed with water and with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is triturated with ether diisopropyl to give 1.7 g of bis (2-methylpropan-2- [5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2-yl] imidodicarbonate yle) in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.32 (s, 12H)
1.40 (s, 18 H) 8.93 (s, 2 H)1.40 (s, 18H) 8.93 (s, 2H)
- Spectre de masse (IE) : m/z = 421 (M+)Mass spectrum (IE): m / z = 421 (M +)
Etape 2 : A une solution de 0,96 g de 4- trifluorométhanesulfonyloxycarbazole, obtenu à l'Etape 1 de l'Exemple 1 , dans un mélange de 36 mL de dioxanne et de 12 ml_ d'eau, sont ajoutés successivement sous argon, 1 ,7 g de [5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-bis-carbamate de 2-méthylpropan-2-yle, obtenu à l'étape précédente, 3,72 g de carbonate de césium et 100 mg de dichlorure de 1 ,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocene palladium (II) en complexe avec le dichlorométhane (1/1 ) [PdCl2(dppf) CH2Cb]. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures, refroidi à température ambiante, filtré sur celite et concentré sous pression réduite. Le résidu brun est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 en volumes). On obtient ainsiStep 2: To a solution of 0.96 g of 4-trifluoromethanesulfonyloxycarbazole, obtained in Step 1 of Example 1, in a mixture of 36 ml of dioxane and 12 ml of water, are added successively under argon, 1.7 g of 2-methylpropan-2-yl [5- (4,4,5,5-tetramethyl-1, 3,2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2-yl] -bis-carbamate, obtained in the preceding step, 3.72 g of cesium carbonate and 100 mg of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) dichloride in complex with dichloromethane (1/1) [PdCl2 (dppf)) CH 2 Cb]. The reaction mixture is refluxed for 4 hours, cooled to room temperature, filtered through Celite and concentrated under reduced pressure. The brown residue is purified by chromatography on silica gel eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (85/15 by volume). We obtain
0,56 g de [5-(9H-carbazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]-bis-carbamate de 2- méthylpropan-2-yle sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes :0.56 g of 2-methylpropan-2-yl [5- (9H-carbazol-4-yl) pyrimidin-2-yl] -bis-carbamate as a white solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.46 (s, 18 H) 6.92 (m, 1 H) 7.14 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.39 (m, 1 H)1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.46 (s, 18H) 6.92 (m, 1H) 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H) 7.21 (d, J = 8.1) Hz, 1H) 7.39 (m, 1H)
7.49 - 7.57 (m, 2 H) 7.64 (dd, J=8.1 , 1.0 Hz, 1 H) 9.11 (s, 2 H) 11.62 (s large, 1 H)7.49 - 7.57 (m, 2H) 7.64 (dd, J = 8.1, 1.0Hz, 1H) 9.11 (s, 2H) 11.62 (bs, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,16; m/z = 461 [M+H]+; 459 [M-H]- Etape 3 : A une solution de 0,5 g de [5-(9H-carbazol-4-yl)pyrimidin-2- yl]-bis-carbamate de 2-méthylpropan-2-yle dans 30 ml_ de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,325 g de 4-bromo-2-fIuorobenzonitrile, 1 ,3 g de carbonate de césium, 75 mg de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-4,5- diyl)bis(diphénylphosphane) et 24 mg d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 6 heures, refroidi à température ambiante, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes). On obtient ainsi 0,51 g de {5-[9-(4-cyano-3-fluorophényl)-9H-carbazol-4-yl]pyrimidin-2-yl}-bis- carbamate de 2-méthylpropan-2-yle, dont les caractéristiques sont les suivantes :Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.16; m / z = 461 [M + H] +; 459 [MH] - Step 3: To a solution of 0.5 g of 2-methylpropan-2-yl [5- (9H-carbazol-4-yl) pyrimidin-2-yl] -bis-carbamate in 30 ml of dioxane are added successively under argon, 0.325 g of 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 1.3 g of cesium carbonate, 75 mg of (9,9-dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl) bis (diphenylphosphane) and 24 mg of palladium acetate. The reaction mixture is refluxed for 6 hours, cooled to room temperature, filtered through Celite and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (80/20 by volume). There is thus obtained 0.51 g of 2-methylpropan-2-yl {5- [9- (4-cyano-3-fluorophenyl) -9H-carbazol-4-yl] pyrimidin-2-yl} -bis-carbamate. whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.47 (s, 18 H) 7.10 (m, 1 H) 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1 H) 7.48 (m, 1 H) 7.55 - 7.69 (m, 3 H) 7.78 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=10.2, 2.0 Hz, 1 H) 8.27 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 9.15 (s, 2 H)1 H NMR Spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.47 (s, 18H) 7.10 (m, 1H) 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.34 (dd, J = 7.2) , 1.1 Hz, 1H) 7.48 (m, 1H) 7.55 - 7.69 (m, 3H) 7.78 (dd, J = 8.3, 2.0Hz, 1H) 8.02 (dd, J = 10.2, 2.0Hz, 1H) ) 8.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H) 9.15 (s, 2H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,26; m/z = 580 [M+H]+Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.26; m / z = 580 [M + H] +
Etape 4 : A une solution de 0,25 g de {{5-[9-(4-cyano-3-fluorophényl)-Step 4: To a solution of 0.25 g of {{5- [9- (4-cyano-3-fluorophenyl)]
9H-carbazol-4-yl]pyrimidin-2-yl}-bis-carbamate de 2-méthylpropan-2-yle dans 6 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,18 g de carbonate de potassium et 1 ,01 g de 4-fraA7s-aminocyclohexanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 1 heure et 15 minutes au micro-onde, puis 4,5 mL d'éthanol sont ajoutés, suivis par 0,86 mL d'une solution 1 N de soude et 0,86 mL d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (92/4/4 en volumes). On obtient ainsi 0,1 g [5-(9-{4-carbamoyl-3-[(4-fraπs- hydroxycyclohexyl)amino]phényl}-9H-carbazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]carbamate de 2-méthylpropan-2-yle, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.24 (m, 4 H) 1.522-methylpropan-2-yl 9H-carbazol-4-yl] pyrimidin-2-yl} -bis-carbamate in 6 ml of dimethylsulfoxide are successively added 0.18 g of potassium carbonate and 1.01 g of 4- fraA7s-aminocyclohexanol. The reaction mixture is heated at 90 ° C. for 1 hour and 15 minutes in the microwave, then 4.5 ml of ethanol are added, followed by 0.86 ml of a 1N solution of sodium hydroxide and 0.86 ml. hydrogen peroxide at 30%. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 1 hour and then diluted with distilled water. The aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with water, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane, acetonitrile and methanol (92/4/4 in volumes). 0.1 g [5- (9- {4-carbamoyl-3 - [(4-carboxy-hydroxycyclohexyl) amino] phenyl} -9H-carbazol-4-yl) pyrimidin-2-yl] carbamate are thus obtained. 2-methylpropan-2-yl, in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d 6): 1.24 (m, 4H) 1.52
(s, 9 H) 1.78 (m, 2 H) 1.99 (m, 2 H) 3.30 (m masqué, 1 H) 3.46 (m, 1 H) 4.47 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.14 (m, 1 H) 7.20 (dd, J=7.1 , 1.0 Hz, 1 H) 7.26 (m étalé, 1 H) 7.41 - 7.45 (m, 3 H) 7.4 (dd, J=8.6, 1.0 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.6, 7.1 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.95 (m étalé, 1 H) 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.86 (s, 2 H) 10.29 (s large, 1 H)(s, 9H) 1.78 (m, 2H) 1.99 (m, 2H) 3.30 (masked m, 1H) 3.46 (m, 1H) 4.47 (d, J = 4.6Hz, 1H) 6.69 (dd , J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.87 (d, J = 2.0Hz, 1H) 7.14 (m, 1H) 7.20 (dd, J = 7.1, 1.0Hz, 1H) 7.26 (m spread, 1H) H) 7.41 - 7.45 (m, 3H) 7.4 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H) 7.55 (dd, J = 8.6, 7.1Hz, 1H) 7.89 (d, J = 8.6Hz, 1H) ) 7.95 (spread m, 1H) 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 8.86 (s, 2H) 10.29 (bs, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,00; m/z = 593 [M+H]+Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.00; m / z = 593 [M + H] +
Etape 5 : A une solution de 0,1 g (0,17 mmol) de [5-(9-{4-carbamoyl-3-Step 5: To a solution of 0.1 g (0.17 mmol) of [5- (9- {4-carbamoyl-3-
[(4-fraA7s-hydroxycyclohexyl)amino]phényl}-9H-carbazol-4-yl)pyrimidin-2- yl]carbamate de 2-méthylpropan-2-yle dans 1 ,3 mL de dioxanne sont ajoutés 0,32 mL d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C au microonde pendant 15 minutes puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de l'éther diisopropylique et le solide formé est filtré pour donner 87 mg de chlorhydrate de 4-[4-(2-amino-pyrimdin-5-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-2-[(4-frans-hydroxycyclohexyl)amino]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :2methylpropan-2-yl [(4-FrA7s-hydroxycyclohexyl) amino] phenyl-9H-carbazol-4-yl) pyrimidin-2-yl] carbamate in 1.3 mL of dioxane are added 0.32 mL of 1N hydrochloric acid. The reaction mixture is heated at 100 ° C. in the microwave for 15 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue is triturated with diisopropyl ether and the solid formed is filtered to give 87 mg of 4- [4- (2-amino-pyrimidin-5-yl) -9H-carbazol-9-yl] hydrochloride. - [(4-Frans-hydroxycyclohexyl) amino] -benzamide, in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.24 (m, 4 H) 1.78 (m, 2 H) 1.98 (m, 2 H) 3.33 (m, 1 H) 3.50 (m masqué, 1 H) 6.68 (dd, J=8.5,1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.24 (m, 4H) 1.78 (m, 2H) 1.98 (m, 2H) 3.33 (m, 1H) 3.50 (m, masked, 1H) 6.68 (dd, J = 8.5,
2.0 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.13 - 7.19 m, 2 H) 7.27 (m étalé, 1 H) 7.41 .7.46 (m, 2 H) 7.51 (t, J=8.0 Hz1 1 H) 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.96 (m étalé, 1 H) 8.60 (s, 1 H)2.0 Hz, 1H) 6.86 (d, J = 2.0Hz, 1H) 7.13 - 7.19m, 2H) 7.27 (spread m, 1H) 7.41 .7.46 (m, 2H) 7.51 (t, J = 8.0 Hz 1 1 H) 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 7.96 (m spread, 1H) 8.60 (s, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,73; m/z = 493 [M+H]+ Exemple 56: Synthèse du chlorhydrate de 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxypropyl)amino]-benzamide.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.73; m / z = 493 [M + H] + Example 56: Synthesis of 4- [4- (2-aminopyrimidin-5-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(3-hydroxypropyl) amino] benzamide hydrochloride.
Etape 1 : A une solution de 0,25 g de {{5-[9-(4-cyano-3-fluorophényl)- 9H-carbazol-4-yl]pyrimidin-2-yl}-bis-carbamate de 2-méthylpropan-2-yle obtenu à l'étape 3 de l'exemple 55 dans 6 ml_ de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,18 g de carbonate de potassium et 0,64 g de 3- amino-1-propanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 1 heure et 15 minutes au micro-onde, puis 4,5 ml_ d'éthanol sont ajoutés, suivis par 0,86 ml_ d'une solution 1 N de soude et 0,86 ml_ d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (92/4/4 en volumes). On obtient ainsi 0,15 g [5-(9-{4-carbamoyl-3-[(3- hydroxypropyl)amino]phényl}-9H-carbazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]-bis-carbamate de 2-méthylpropan-2-yle, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :Step 1: To a solution of 0.25 g of {{5- [9- (4-cyano-3-fluorophenyl) -9H-carbazol-4-yl] pyrimidin-2-yl} -bis-carbamate. The methylpropan-2-yl obtained in step 3 of Example 55 in 6 ml of dimethylsulfoxide is successively added 0.18 g of potassium carbonate and 0.64 g of 3-amino-1-propanol. The reaction mixture is heated at 90 ° C. for 1 hour and 15 minutes in the microwave, then 4.5 ml of ethanol are added, followed by 0.86 ml of a 1N solution of sodium hydroxide and 0.86 ml of sodium hydroxide. hydrogen peroxide at 30%. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 1 hour and then diluted with distilled water. The aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with water, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane, acetonitrile and methanol (92/4/4 by volume). 0.15 g [5- (9- {4-carbamoyl-3 - [(3-hydroxypropyl) amino] phenyl} -9H-carbazol-4-yl) pyrimidin-2-yl] -bis-carbamate are thus obtained. 2-methylpropan-2-yl, in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.52 (s, 9 H) 1.72 (m, 2 H) 3.18 (m, 2 H) 3.49 (m, 2 H) 4.48 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.14 (m, 1 H) 7.20 (m, 1 H) 7.27 (m étalé, 1 H) 7.39 - 7.58 (m, 5 H) 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.98 (m étalé, 1 H) 8.44 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 8.86 (s, 2 H) 10.29 (s large, 1 H)1H NMR Spectrum (400MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.52 (s, 9H) 1.72 (m, 2H) 3.18 (m, 2H) 3.49 (m, 2H) 4.48 (t, J = 5.1 Hz, 1H) 6.73 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H) 6.84 (d, J = 2.1Hz, 1H) 7.14 (m, 1H) 7.20 (m, 1H) 7.27 (m spread) , 1H) 7.39 - 7.58 (m, 5H) 7.91 (d, J = 8.5Hz, 1H) 7.98 (m spread, 1H) 8.44 (t, J = 5.7Hz, 1H) 8.86 (s, 2) H) 10.29 (bs, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,11 ; m/z = 553 [M+H]+ Etape 2 : A une solution de 0,15 g de [5-(9-{4-carbamoyl-3-[(3- hydroxypropyl)amino]phényl}-9H-carbazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]-bis-carbamate de 2-méthylpropan-2-yle de 2-méthylpropan-2-yle dans 2 mL de dioxanne sont ajoutés 0,51 mL d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C au micro-onde pendant 15 minutes puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de l'éther diisopropylique et le solide formé est filtré pour donner 130 mg de chlorhydrate de 4-[4-(2- aminopyrimidin-5-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxypropyl)amino]- benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.11; m / z = 553 [M + H] + Step 2: To a solution of 0.15 g of [5- (9- {4-carbamoyl-3 - [(3-hydroxypropyl) amino] phenyl} -9H-carbazol-4-yl) pyrimidin-2-yl] 2-methylpropan-2-yl 2-methylpropan-2-ylbis-carbamate in 2 ml of dioxane are added 0.51 ml of 1N hydrochloric acid. The reaction mixture is heated to 100 ° C. under a wave for 15 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue is triturated with diisopropyl ether and the solid formed is filtered to give 130 mg of 4- [4- (2-aminopyrimidin-5-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [hydrochloride] (3-hydroxypropyl) amino] benzamide, in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.72 (m, 2 H) 3.18 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 3.50 (m masqué, 2 H) 6.73 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.11 - 7.20 (m, 2 H) 7.29 (m étalé, 1 H) 7.38 - 7.56 (m, 4 H) 7.60 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.98 (m étalé, 1 H) 8.58 (s, 21 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.72 (m, 2H) 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H) 3.50 (masked m, 2H) 6.73 (dd, J = 8.3, 2.0Hz, 1H) 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.11 - 7.20 (m, 2H) 7.29 (m spread, 1H) 7.38 - 7.56 (m, 4H) 7.60 (d, m.p. J = 8.1 Hz, 1H) 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.98 (m spread, 1H) 8.58 (s, 2)
H)H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,70; m/z = 453 [M+H]+Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.70; m / z = 453 [M + H] +
Exemple 57: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[(1 H-imidazoly-4-yl)méthylamino]-benzamide.Example 57: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(1H-imidazol-4-yl) methylamino] - benzamide.
Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]benzonitrile, obtenu à l'étape 3 de l'exemple 3, 121 ,4 mg de chlorhydrate de (1 H-imidazol-4-yl)méthylamine, 789 mg de carbonate de potassium et 289 mg de triéthylamine, à 1400C pendant 3 heures dans 7 mL de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , on obtient 421 mg d'un mélange, utilisé tel quel à l'étape suivante, contenant majoritairement du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2- [(1 H-imidazol-4-yl)méthylamino]-benzontrile, dont la caractéristique est la suivante :Step 1: The procedure is as in Step 2 of Example 31, but starting from 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol Benzyl nitrile, obtained in step 3 of Example 3, 121.4 mg of (1H-imidazol-4-yl) methylamine hydrochloride, 789 mg of potassium carbonate and 289 mg of triethylamine, at 140 ° C. for 3 hours in 7 ml of dimethylformamide. After treatment, as in step 2 of Example 31, 421 mg of a mixture, used as such in the next step, containing predominantly 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazole) 2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(1H-imidazol-4-yl) methylamino] benzontrile, the characteristic of which is:
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 3,23 mnLC / MS (method C): retention time = 3.23 minutes
Etape 2 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 421 mg du composé brut obtenu à l'étape précédente, de 1,816 ml_ d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et de 1 ,668 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 10 minutes à température ambiante, dans 10 mL d'éthanol et 4 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 15 g de silice en éluant avec des mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque 5M (80/20/1 puis 75/25/1 en volumes), 33 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-[(1 H-imidazoly-4-yl)méthylamino]-benzamide, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: Proceed as in Step 4 of Example 2, but from 421 mg of the crude compound obtained in the previous step, 1.816 ml of a 1 N solution of sodium hydroxide and 1 668 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide for 10 minutes at room temperature in 10 ml of ethanol and 4 ml of dimethylsulfoxide are obtained after purification by flash chromatography on 15 g of silica. eluting with a mixture of dichloromethane, methanol and 5M ammonia (80/20/1 and then 75/25/1 by volume), 33 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2) -yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(1H-imidazol-4-yl) methylamino] benzamide, as a beige powder, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 3.64 (s, 2 H) 7.13 (t, J=10.8 Hz, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.43 - 7.89 (m, 14 H) 8.03 ( s. large, 1 H) 8.72 (d, J=8.1 Hz, 1 H).1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-α, δ ppm): 3.64 (s, 2H) 7.13 (t, J = 10.8 Hz, 1H) 7.19 - 7.25 (m, 1H) 7.32 (s, 1) H) 7.43 - 7.89 (m, 14H) 8.03 (br, 1H) 8.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 2,70; m/z = 516 [M+H]+ ; m/z = 514 [M-H]-Mass spectrum (LC / MS, method C): Retention time Tr (min) = 2.70; m / z = 516 [M + H] +; m / z = 514 [M-H] -
Exemple 58 : Synthèse du 3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-5-[(4- quinolein-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridine-2-carboxamide.Example 58: Synthesis of 3- (4-Frans-hydroxy-cyclohexylamino) -5 - [(4-quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -pyridine-2-carboxamide.
Etape 1 : Dans un ballon de 20 mL on ajoute sous argon par petites quantités 60 mg d'hydrure de sodium dispersé à 60% dans l'huile à un mélange de 500 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2 et de 262 mg de 2-cyano-3,5-difluoropyridine dissous dans 6ml_ de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 3 heures puis on rajoute 262 mg de 2-cyano- 3,5-difluoropyridine et 60 mg d'hydrure de sodium dispersé à 60% dans l'huile. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit sous argon, puis versé sur de l'eau distillée contenant un peu de chlorure de sodium. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un gradient de dichlorométhane et d'éther diisopropylique (de 99/1 à 90/10 en volumes). On obtient 483 mg d'un mélange d'isomères de position qui est séparé par chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle et d'heptane (90/10 à 80/20 en volumes). On obtient 129 mg de 3-fluoro-5-[(4-quinolein-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]-pyridine-2-carbonitrile, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Step 1: In a 20 ml flask, 60 mg of 60% sodium hydride in oil are added under small amounts to argon in a mixture of 500 mg of 4- (quinolin-3-yl) -9H- carbazole obtained according to step 1 of example 2 and 262 mg of 2-cyano-3,5-difluoropyridine dissolved in 6 ml of anhydrous dimethylformamide. The reaction medium is then stirred at room temperature for 3 hours and then 262 mg of 2-cyano-3,5-difluoropyridine and 60 mg of sodium hydride dispersed at 60% in the oil are added. The reaction medium is stirred at room temperature overnight under argon, and then poured into distilled water containing a little sodium chloride. The aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate, the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with a gradient of dichloromethane and diisopropyl ether (from 99/1 to 90/10 by volume). 483 mg of a mixture of isomers of position is obtained which is separated by chromatography on silica gel (15-40 .mu.m), eluting with a gradient of ethyl acetate and heptane (90/10 to 80/20). in volumes). 129 mg of 3-fluoro-5 - [(4-quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] pyridine-2-carbonitrile are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 7.11 (t, J=7.3 Hz, 1 H); 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.39 (d, J=6.6 Hz, 1 H); 7.44 (t, J=8.2 Hz, 1 H); 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 7.65 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.74 (t, J=7.5 Hz, 1 H); 7.89 (t, J=8.3 Hz, 1 H); 8.14 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.70 (dd, J=9.8 et 2.0 Hz, 1 H); 9.07 (s, 1 H); 9.13 (d, J=2.2 Hz, 1 H).1 H NMR Spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 7.11 (t, J = 7.3 Hz, 1H); 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.39 (d, J = 6.6 Hz, 1H); 7.44 (t, J = 8.2 Hz, 1H); 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.89 (t, J = 8.3 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.70 (dd, J = 9.8 and 2.0 Hz, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1.16; [M+H]+ = 415.- Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) = 1.16; [M + H] + = 415.
On obtient également 251 mg de l'isomère 5-fluoro-3-[(4-quinolein-3- yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridine-2-carbonitrile. Etape 2 : Dans un réacteur micro-onde de 2 ml_, on charge successivement 127 mg de 3-fluoro-5-(4-quinolein-3-yl-carbazol-9-yl)- pyridine-2-carbonitrile, obtenu selon l'étape précédente, 706 mg de 4- frans-aminocyclohexanol, 127 mg de carbonate de potassium et 1 ,5 ml_ de diméthylsulfoxide. Après 30 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 1000C pendant 45 minutes sous agitation. Après refroidissement, on transvase dans un ballon de 25 ml_ et rajoute successivement à température ambiante sous argon, 3 mL d'éthanol, 0,58 ml_ de soude 1N et 0,57 mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 30 minutes, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau distillée et la phase aqueuse extraite 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un gradient de dichlorométhane et de méthanol (de 99/1 à 95/5 en volumes). Après regroupement et évaporation des fractions intéressantes, le solide est empâté dans de l'éther de diisopropyle, filtré, lavé avec du pentane et séché sous vide. On obtient 81 mg de 3-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-5-[4-quinolein-3-yl]-9H-carbazol-9-yl]-pyridine-2- carboxamide, sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :251 mg of the isomer 5-fluoro-3 - [(4-quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -pyridine-2-carbonitrile are also obtained. Step 2: In a 2 ml microwave reactor, 127 mg of 3-fluoro-5- (4-quinolin-3-yl-carbazol-9-yl) -pyridine-2-carbonitrile, obtained according to US Pat. In the previous step, 706 mg of 4-fran-aminocyclohexanol, 127 mg of potassium carbonate and 1.5 ml of dimethyl sulfoxide were used. After stirring for 30 seconds at room temperature, the reaction medium is heated at 100 ° C. for 45 minutes with stirring. After cooling, the mixture is transferred to a 25 ml flask and successively added at room temperature under argon, 3 ml of ethanol, 0.58 ml of 1N sodium hydroxide and 0.57 ml of 30% hydrogen peroxide. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction medium is poured into distilled water and the aqueous phase extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (15-40 μm), eluting with a gradient of dichloromethane and methanol (from 99/1 to 95/5 by volume). After grouping and evaporation of the fractions of interest, the solid is impasted in diisopropyl ether, filtered, washed with pentane and dried under vacuum. 81 mg of 3- (4-Frans-hydroxy-cyclohexylamino) -5- [4-quinolin-3-yl] -9H-carbazol-9-yl] -pyridine-2-carboxamide are obtained in the form of a solid. off-white whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1H (400MHz1 δ en ppm, DMSO-d6) : 1.21 à 1.36 (m, 4 H); 1.75 à 1.84 (m, 2 H); 1.97 à 2.04 (m, 2 H); 3.44 à 3.53 (m, 2 H); 4.51 (s large, 1 H); 7.05 (t, J=8.1 Hz, 1 H); 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.33 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.39 à 7.47 (m, 2 H); 7.50 à 7.57 (m, 3 H); 7.58 à 7.65 (m, 1 H); 7.74 (t, J=7.5 Hz, 1 H); 7.89 (t, J=8.1 Hz, 1 H); 7.99 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 8.11 à 8.16 (m, 2 H); 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.62 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 8.74 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H).1H NMR Spectrum (400MHz 1 δ in ppm, DMSO-d6): 1.21 to 1.36 (m, 4H); 1.75 to 1.84 (m, 2H); 1.97 to 2.04 (m, 2H); 3.44 to 3.53 (m, 2H); 4.51 (brs, 1H); 7.05 (t, J = 8.1 Hz, 1H); 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.39 to 7.47 (m, 2H); 7.50 to 7.57 (m, 3H); 7.58 to 7.65 (m, 1H); 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.89 (t, J = 8.1 Hz, 1H); 7.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 8.11 to 8.16 (m, 2H); 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 8.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 9.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1.07; [M+H]+ = 528. Exemple 59: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide.- Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) = 1.07; [M + H] + = 528. Example 59: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (tetrahydro-pyran-4-ylamino) -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1 ,444 g de 4-aminotétrahydropyrane dans 3 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 1,357 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 1,313 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (97/3 en volumes), suivie de cristallisation dans 2 mL d'acétate d'éthyle, 150 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)9-H-carbazol-9-yl]-2-(tétrahydro-pyran-4- ylamino)-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl). ] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 296 mg of potassium carbonate and 1.444 g of 4-aminotetrahydropyran in 3 ml of dimethylsulfoxide. Then 1.357 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 1.313 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 7 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (97/3 by volume), followed by crystallization in 2 mL of ethyl acetate, 150 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) 9-H-carbazol-9-yl] -2- (tetrahydro-pyran) 4-ylamino) -benzamide, in the form of a beige solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.35 - 1.50 (m, 2 H) 1.89 - 1.97 (m, 2 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.56 - 3.68 (m, 1 H) 3.80 (dt, J= 11.6, 3.8 Hz, 2 H) 6.73 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.10 - 7.23 (m, 2 H) 7.32 (s. large, 1 H) 7.37 - 7.67 (m, 6 H) 7.67 - 7.78 (m, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.58 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 1.35 - 1.50 (m, 2H) 1.89 - 1.97 (m, 2H) 3.36 - 3.46 (m, 2H) 3.56 - 3.68 (m, 1H NMR) 1H) 3.80 (dt, J = 11.6, 3.8 Hz, 2H) 6.73 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) 6.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.10 - 7.23 (m, 2 H) 7.32 (br, 1H) 7.37 - 7.67 (m, 6H) 7.67 - 7.78 (m, 1H) 7.93 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.01 (br, 1H) 8.58 (d, J = 7.6Hz, 1H) 8.66 (d, J = 8.3Hz, 1H) 13.08 (brs, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,83 ; [M+H]+ = 520 ; [M-H]- = 518.Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 3.83; [M + H] + = 520; [MH] - = 518.
Exemple 60: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(3-méthoxy-propoxy)-benzamide. Example 60: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (3-methoxy-propoxy) -benzamide.
Etape 1 : Dans un tricol de 25 ml_ sous atmosphère d'argon, on dissout 1 ,257 g de 3-méthoxy-propanol dans 10 mL de diméthylformamide, puis on ajoute 228,5 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite 30 minutes à température ambiante après la fin du dégagement gazeux observé. On ajoute alors 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol- 2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu à l'étape 3 de l'exemple 3, et on agite de nouveau pendant 30 minutes à température ambiante. Le milieu réactionnel est coulé sur 200 mL d'eau et extrait 3 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est agité dans 2 mL d'oxyde de diisopropyle, les cristaux formés sont essorés et lavés à l'oxyde de diisopropyle. On obtient ainsi 300 mg d'un mélange, utilisé tel quel à l'étape suivante, contenant très majoritairement du 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3-méthoxy-propoxy)-benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante :Step 1: In a 25 ml three-necked flask under an argon atmosphere, 1.257 g of 3-methoxy-propanol is dissolved in 10 ml of dimethylformamide and then 228.5 mg of 60% sodium hydride are added to the mixture. oil and stirred for 30 minutes at room temperature after the end of the gas evolution observed. 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, obtained in step 3 of the Example 3, and stirred again for 30 minutes at room temperature. The reaction medium is poured into 200 ml of water and extracted 3 times with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained is stirred in 2 mL of diisopropyl ether, the crystals formed are drained and washed with diisopropyl ether. 300 mg of a mixture are thus obtained, used as such in the next step, very predominantly containing 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl). ] -2- (3-methoxy-propoxy) -benzonitrile, the characteristic of which is as follows:
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 4,93 mnLC / MS (method C): retention time = 4.93 min
Etape 2 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 450 mg de composé brut, identique à celui obtenu à l'étape précédente, de 1,742 mL d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et de 1 ,6686 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 15 minutes à température ambiante, dans 9 mL d'éthanol et 4 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par cristallisation dans 15 mL d'oxyde de diisopropyle, 345 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(3-méthoxy-propoxy)-benzaπnide, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: By operating as in step 4 of Example 2, but starting from 450 mg of crude compound, identical to that obtained in the preceding step, of 1.742 ml of a 1N solution of hydroxide hydroxide. sodium and 1, 6686 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide, for 15 minutes at room temperature, in 9 ml of ethanol and 4 ml of dimethylsulfoxide, is obtained, after purification by crystallization in 15 ml. of diisopropyl ether, 345 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9- yl] -2- (3-methoxy-propoxy) -benzene, in the form of a beige powder, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 2.00 - 2.10 (m, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 3.53 (t, J=4.9 Hz, 2 H) 4.26 (t, J=4.8 Hz, 2 H) 7.10 - 7.25 (m, 2 H) 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.43 - 7.56 (m, 3 H) 7.57 - 7.76 (m, 5 H) 7.88 (s. large, 1 H) 8.15 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 13.06 ( s. large, 1 H)..1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 2.00 - 2.10 (m, 2H) 3.24 (s, 3H) 3.53 (t, J = 4.9 Hz, 2H) 4.26 (t, J) = 4.8 Hz, 2H) 7.10 - 7.25 (m, 2H) 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.40 (s, 1H) 7.43 - 7.56 (m, 3H) 7.57 - 7.76 (m, H) 7.88 (brs, 1H) 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.66 (d, J = 7.6Hz, 1H) 13.06 (br, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,82 ; [M+H]+ = 509 ; [M-H]- = 507.Mass spectrum (LC / MS method C): retention time Tr (min) = 3.82; [M + H] + = 509; [MH] - = 507.
Exemple 61 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(3-hydroxy-3-méthyl-butylamino)-benzamide.Example 61: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (3-hydroxy-3-methyl-butylamino) -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 155,6 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 153,4 mg de carbonate de potassium, 1 ,033 g de chlorhydrate de 4-amino-2-méthyl-butan-2-ol et 0,749 g de triéthylamine dans 2 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 0,703 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,681 mLd'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 5 ml_ d'acétate d'éthyle, 185 mg de 4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3-hydroxy-3-méthyl- butylamino)-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.11 (s, 6 H) 1.71 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 3.16 - 3.23 (m, 2 H) 4.26 (s, 1 H) 6.74 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.11 - 7.22 (m, 2 H) 7.29 (s. large, 1 H) 7.44 - 7.57 (m, 3 H) 7.58 - 7.67 (m, 3 H) 7.68 - 7.75 (m, 1 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (s. large, 1 H) 8.40 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).. The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 155.6 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol 9-yl] benzonitrile, obtained according to step 2 of example 3, 153.4 mg of potassium carbonate, 1.033 g of 4-amino-2-methyl-butan-2-ol hydrochloride and 0.749 g of triethylamine in 2 ml of dimethylsulfoxide. 0.703 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.681 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 4 ml of ethanol are then added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), followed by crystallization in 5 ml of ethyl acetate, 185 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (3-hydroxy-3-hydroxyethyl); 3-methylbutylamino) -benzamide, in the form of a beige solid whose characteristics are as follows: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 1.11 (s, 6H) 1.71 (t, J = 7.8 Hz, 2H) 3.16 - 3.23 (m, 2H) 4.26 (s, 1H) ) 6.74 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H) 6.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.11 - 7.22 (m, 2H) 7.29 (wide, 1H) 7.44 - 7.57 (m) , 3H) 7.58 - 7.67 (m, 3H) 7.68 - 7.75 (m, 1H) 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.98 (broad, 1H) 8.40 (t, J = 4.9 Hz, 1H) 8.62 (d, J = 8.3Hz, 1H) 13.08 (wide, 1H) ..
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,70 ; [M+H]+ = 522 ; [M-H]- = 520.Mass spectrum (LC / MS method C): Retention time Tr (min) = 3.70; [M + H] + = 522; [MH] - = 520.
Exemple 62: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(2-fluoro-éthylamino)-benzamide.Example 62: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (2-fluoro-ethylamino) -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 500 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 493 mg de carbonate de potassium, 1 ,78 g de chlorhydrate de 2-fluoro-éthylamine et 1 ,805 g de triéthylamine dans 5 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 2,26 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 2,19 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 10 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 1 mL d'acétate d'éthyle, 390 mg de 4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2-fluoro-éthylamino)- benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-αfe, δ ppm) : 3.51 (dq, J=27.9, 5.1 Hz, 2 H) 4.61 (dt, J=47.7, 4.6 Hz, 2 H) 6.80 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 2 H) 7.35 (s. large, 1 H) 7.39 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.45 - 7.48 (m, 2 H) 7.57 - 7.66 (m, 3 H) 7.84 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (s. large, 1 H) 8.58 - 8.70 (m, 2 H) 13.08 (s. large, 1 H). .The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 500 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9 4H-benzonitrile, obtained according to step 2 of example 3, 493 mg of potassium carbonate, 1.78 g of 2-fluoro-ethylamine hydrochloride and 1.805 g of triethylamine in 5 ml of dimethylsulfoxide. Then 2.26 mL of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 2.19 mL of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 10 mL of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), followed by crystallization in 1 mL of ethyl acetate, 390 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (2-fluoromethyl) -2- ethylamino) - benzamide, in the form of a beige solid whose characteristics are as follows: 1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-α, δ ppm): 3.51 (dq, J = 27.9, 5.1 Hz, 2H) 4.61 (dt, J = 47.7, 4.6 Hz, 2H) 6.80 (dd, J) = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.10 - 7.21 (m, 2H) 7.35 (broad, 1H) 7.39 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H) 7.45 - 7.48 (m, 2H) 7.57 - 7.66 (m, 3H) 7.84 (dd, J = 8.8, 4.9Hz, 1H) 7.94 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.03 (s) width, 1H) 8.58 - 8.70 (m, 2H) 13.08 (wide, 1H). .
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,87 ; [M+H]+ = 482 ; [M-H]- = 480.Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 0.87; [M + H] + = 482; [MH] - = 480.
Exemple 63: Synthèse du 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4- hydroxy-3(RS)-méthyl-buylamino)-benzamide.Example 63: Synthesis of 4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (4-hydroxy-3 (RS) -methyl-buylamino) -benzamide.
On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 301 mg de carbonate de potassium et 1 ,50 g de 4- amino-2(RS)-méthyl-butanol dans 3 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,38 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,336 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 5 mL d'acétate d'éthyle, 225 mg de 4-[4-The procedure is as in Step 2 of Example 3, but starting from 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzonitrile, obtained according to step 1 of Example 32, 301 mg of potassium carbonate and 1.50 g of 4-amino-2 (RS) -methyl-butanol in 3 ml of dimethylsulfoxide. Then 1.38 mL of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 1.336 mL of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 7 mL of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), followed by crystallization in 5 mL of ethyl acetate, 225 mg of 4- [4-
(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-hydroxy-3(RS)-méthyl-buylamino)- benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-αfe, δ ppm) : 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.31 - 1.43 (m, 1 H) 1.58 - 1.68 (m, 1 H) 1.70 - 1.80 (m, 1 H) 3.10 - 3.22 (m, 2 H) 3.24 - 3.28 (m, 2 H) 4.44 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.28 (s. large, 1 H) 7.30 (dd, J=5.9, 2.2 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.43 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.0 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)(quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (4-hydroxy-3 (RS) -methyl-buylamino) benzamide, as a beige solid, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-α, δ ppm): 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H) 1.31 - 1.43 (m, 1H) 1.58 - 1.68 (m, 1H) 1.70 - 1.80 (m, 1H) 3.10 - 3.22 (m, 2H) 3.24 - 3.28 (m, 2H) 4.44 (t, J = 5.4 Hz, 1H) 6.77 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) 6.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.28 (broad, 1H) 7.30 (dd, J) = 5.9, 2.2 Hz, 1H) 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.56 - 7.63 (m, 2H) 7.73 (t, J = 7.6 Hz , 1H) 7.88 (t, J = 8.3 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.98 (wide, 1H) 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.43 (t, J = 5.0Hz, 1H) 8.63 (d, J = 2.0Hz, 1H) 9.16 (d, J = 2.0Hz, 1H). - Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min)
= 1 ,07 ; [M+H]+ = 515 ; [M-H]- = 513.= 1, 07; [M + H] + = 515; [MH] - = 513.
Exemple 64: Synthèse du 2-(2-hydroxy-2-cyclopentyl-éthylamino)-4-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.Example 64: Synthesis of 2- (2-hydroxy-2-cyclopentyl-ethylamino) -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzamide.
Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 375 mg de 1-(2- aminoéthyl)cyclopentanol et 803 mg de carbonate de potassium, à 1400C pendant 3 heures dans 10 ml_ de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , on obtient 537 mg d'un mélange, utilisé tel quel à l'étape suivante, contenant majoritairement du 2-(2-hydroxy-2- cyclopentyl-éthylamino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante :Step 1: The procedure is as in Step 2 of Example 31, but starting from 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, obtained according to step 1 of Example 32, 375 mg of 1- (2-aminoethyl) cyclopentanol and 803 mg of potassium carbonate at 140 ° C. for 3 hours in 10 ml of dimethylformamide. After treatment, as in step 2 of Example 31, 537 mg of a mixture, used as such in the next step, containing predominantly 2- (2-hydroxy-2-cyclopentyl-ethylamino) -4, are obtained. [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzonitrile, the characteristic of which is:
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,87 mn Etape 2 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir du composé brut obtenu à l'étape précédente, de 2,054 mL d'une solution 1N d'hydroxyde de sodium et de 1 ,89 mL 'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 13,6 mL d'éthanol et 5,7 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 30 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (97/3 en volumes), 246 mg de 2-(2-hydroxy-2- cyclopentyl-éthylamino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe. δ ppm) : 1.40 - 1.71 (m, 8 H)- LC / MS (method C): retention time = 5.87 mn Step 2: Working as in Step 4 of Example 2, but starting from the crude compound obtained in the previous step, 2.054 mL of a 1N solution of sodium hydroxide and 1.89 mL of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide, for 1 hour at ambient temperature, in 13.6 ml of ethanol and 5.7 ml of dimethylsulfoxide, after purification by flash chromatography on 30 g of silica are obtained; eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (97/3 by volume), 246 mg of 2- (2-hydroxy-2-cyclopentyl-ethylamino) -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H- carbazol-9-yl] -benzamide, in the form of a beige powder, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-δ ppm): 1.40 - 1.71 (m, 8H)
1.81 - 1.85 (m, 2 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 4.14 (s, 1 H) 6.76 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.03 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.28 (s. large, 1 H) 7.30 (dd, J=6.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.3 Hz1 1 H) 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 7.73 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.86 - 7.91 (m, 1 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.42 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.4 Hz, 1 H).1.81 - 1.85 (m, 2H) 3.21 - 3.29 (m, 2H) 4.14 (s, 1H) 6.76 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ) 7.03 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.28 (broad, 1H) 7.30 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H) 7.40 ( t, J = 8.3 Hz 1 1 H) 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.55 - 7.62 (m, 2H) 7.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.86 - 7.91 (m, 1) H) 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.97 (broad, 1H) 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.42 (t , J = 5.4 Hz, 1H) 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 9.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,3 ; m/z = 541 [M+H]+ ; m/z = 539 [M-H]-Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.3; m / z = 541 [M + H] +; m / z = 539 [M-H] -
Exemple 65: Synthèse du 2-[2-(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4-yl)éthylamino]- 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.Example 65: Synthesis of 2- [2- (4-Hydroxy-1-methyl-piperidin-4-yl) ethylamino] -4- (4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 31 , 460 mg ede 4-(2-aminoéthyl)-1- méthyl-pipéridin-4-ol et 803 mg (ede carbonate de potassium, à 1400C pendant 3 heures dans 10 mL de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , on obtient 487 mg d'un mélange, utilisé tel quel à l'étape suivante, contenant majoritairement du 2-[2-(4-hydroxy-1- méthyl-pipéridin-4-yl)éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante :Step 1: The procedure is as in Step 2 of Example 31, but starting from 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, obtained according to step 1 of example 31, 460 mg of 4- (2-aminoethyl) -1- methyl-piperidin-4-ol and 803 mg of potassium carbonate at 140 ° C. for 3 hours in 10 ml of dimethylformamide, and after treatment, as in step 2 of Example 31, give 487 mg of a mixture, used as is in the next step, containing predominantly 2- [2- (4-hydroxy-1-methyl-piperidin-4-yl) ethylamino] -4- [4- (quinolin-3-yl)] - 9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, the characteristic of which is as follows:
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 3,77 mn- LC / MS (method C): retention time = 3.77 mn
Etape 2 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir du composé brut obtenu à l'étape précédente, de 1 ,768 mL ed'une solutionStep 2: Working as in Step 4 of Example 2, but starting from the crude compound obtained in the preceding step, 1.768 ml of a solution
1N d'hydroxyde de sodium et de 1 ,625 mL ed'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 11 ,7 mL d'éthanol et 4,9 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 25 g de silice en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'ammoniac 7M dans le méthanol (96/4 puis 90/10 puis1N of sodium hydroxide and 1.625 mL of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide, for 1 hour at room temperature, in 11.7 mL of ethanol and 4.9 mL of dimethylsulfoxide, is obtained, after purification by flash chromatography on 25 g of silica, eluting with mixtures of dichloromethane and 7M ammonia in methanol (96/4 then 90/10 then
80/20 en volumes), 130 mg de 2-[2-(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4- yl)éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :80/20 by volume), 130 mg of 2- [2- (4-hydroxy-1-methyl-piperidin-4-yl) ethylamino] -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol). 9-yl] benzamide, in the form of a white powder whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.44 - 1.52 (m, 4 H) 1.67 - 1.75 (m, 2 H) 2.10 (s, 3 H) 2.17 - 2.25 (m, 2 H) 2.28 - 2.36 (m, 2 H)1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 1.44 - 1.52 (m, 4H) 1.67 - 1.75 (m, 2H) 2.10 (s, 3H) 2.17 - 2.25 (m, 2H) 2.28 - 2.36 (m, 2H)
3.18 - 3.26 (m, 2 H) 4.11 (s, 1 H) 6.76 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.28 (s. large, 1 H) 7.30 (dd, J=6.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 2 H) 7.73 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.85 - 7.91 (m, 1 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.38 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H)..3.18 - 3.26 (m, 2H) 4.11 (s, 1H) 6.76 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.02 (t, J = 8.1 Hz , 1H) 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.28 (broad, 1H) 7.30 (dd, J = 6.5, 1.6Hz, 1H) 7.40 (t, J = 8.2Hz, 1H) ) 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.54 - 7.63 (m, 2H) 7.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.85 - 7.91 (m, 1H) 7.92 (d, J = 8.3) Hz, 1H) 7.98 (wide, 1H) 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.38 (t, J = 5.1Hz, 1H) 8.63 (d, J = 2.0Hz, 1H) 9.16 (d, J = 2.2Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,81 ; m/z = 570 [M+H]+ ; m/z = 568 [M-H]-Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.81; m / z = 570 [M + H] +; m / z = 568 [M-H] -
Exemple 66 : Synthèse du 2-[(3-hydroxypropyl)amino]-4-[4-(5- méthoxypyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide. Example 66: Synthesis of 2 - [(3-hydroxypropyl) amino] -4- [4- (5-methoxypyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
A une solution de 0,81 g de 2-fluoro-4-[4-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzonitrile obtenu à l'étape 2 de l'exemple 27 dans 7 ml_ de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,85 g de carbonate de potassium et 3,14 ml_ de 3-amino-1-propanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 1 heure et 20 minutes au micro-onde, puis 20,9 ml_ d'éthanol sont ajoutés, suivis par 4 ml_ d'une solution 1 N de soude et 4 ml_ d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le solide blanc obtenu est purifié par trituration dans de l'éther diisopropylique pour donner 0,45 g de 2-[(3-hydroxypropyl)amino]-4-[4- (5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :To a solution of 0.81 g of 2-fluoro-4- [4- (5-methoxypyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile obtained in step 2 of Example 27 in 7 ml of dimethyl sulphoxide are successively added 0.85 g of potassium carbonate and 3.14 ml of 3-amino-1-propanol. The reaction mixture is heated at 90 ° C. for 1 hour and 20 minutes in the microwave, then 20.9 ml of ethanol are added, followed by 4 ml of a 1N solution of sodium hydroxide and 4 ml of hydrogen peroxide. at 30%. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then diluted with distilled water. The aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with water, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The white solid obtained is purified by trituration in diisopropyl ether to give 0.45 g of 2 - [(3-hydroxypropyl) amino] -4- [4- (5-methoxypyridin-3-yl) -9H-carbazol 9-yl] -benzamide in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
- Point de fusion (Kofler) : 198°C- Melting point (Kofler): 198 ° C.
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.73 (m, 2 H) 3.19 (m, 2 H) 3.50 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.48 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=2.0 Hz1 1 H) 7.09 (m, 1 H) 7.19 (m, 1 H) 7.28 (m étalé, 1 H) 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.41 (m, 1 H) 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 2 H) 7.61 (dd, J=2.9, 1.9 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (m étalé, 1 H) 8.41 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.44 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.9 Hz, 1 H)1 H NMR Spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.73 (m, 2H) 3.19 (m, 2H) 3.50 (m, 2H) 3.91 (s, 3H) 4.48 (t, J) = 5.3 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H) 6.84 (d, J = 2.0 Hz 1 1 H) 7.09 (m, 1 H) 7.19 (m, 1 H) 7.28 (m spread, 1 h) 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H) 7.41 (m, 1H) 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.49 - 7.57 (m, 2H) 7.61 (dd, J) = 2.9, 1.9 Hz, 1H) 7.91 (d, J = 8.3Hz, 1H) 7.98 (m spread, 1H) 8.41 (d, J = 1.9Hz, 1H) 8.44 (t, J = 5.3Hz, m.p. 1H) 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,84; m/z = 467 [M+H]+ Exemple 67 : Synthèse du 4-{4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}- 2-[(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino]-benzamide.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.84; m / z = 467 [M + H] + Example 67: Synthesis of 4- {4- [5- (benzyloxy) pyridin-3-yl] -9H-carbazol-9-yl} -2 - [(4-trans-hydroxycyclohexyl) amino] benzamide.
Etape 1 : A une solution de 2 ml_ de triisopropylborate dans un mélange de 12 mL de toluène et de 3 ml_ de tetrahydrofuranne sont ajoutés 1 ,91 g de 3-bromo-5-benzyloxy-pyridine sous argon. La solution est refroidie à -700C puis 5,42 mL de n-butyllithium (1 ,6N dans l'hexane) sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures, remonté à -200C et 7,23 mL d'acide chlorhydrique 2N sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est laissé remonter à température ambiante et versé sur de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle, puis la phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite pour donner 0,21 g d'acide [5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]boronique sous forme d'une poudre blanche, (Adapté de Wenjie Li et al. An Improved Protocol for the Préparation of 3-Pyridyl- and Some Arylboronic Acids J. Org. Chem., (2002 ), 67(15), 5394 -5397) dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 1: To a solution of 2 ml of triisopropylborate in a mixture of 12 ml of toluene and 3 ml of tetrahydrofuran are added 91 g of 3-bromo-5-benzyloxy-pyridine under argon. The solution is cooled to -70 ° C. and then 5.42 ml of n-butyllithium (1.6N in hexane) are added dropwise. The reaction mixture is stirred for 3 hours, raised to -20 0 C and 7.23 ml of 2N hydrochloric acid are added dropwise. The reaction mixture is allowed to warm to ambient temperature and poured into distilled water. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate, then the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure to give 0.21 g of [5 (benzyloxy) pyridin-3-yl] boronic acid as a white powder (Adapted from Wenjie Li et al., An Improved Protocol for the Preparation of 3-Pyridyl and Some Arylboronic Acids J. Org. 2002), 67 (15), 5394-5397) whose characteristics are as follows:
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,44; m/z = 230 [M+H]+ ; 228 [M+H]-Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.44; m / z = 230 [M + H] +; 228 [M + H] -
Etape 2 : A une solution de 1 ,57 g de 4- trifluorométhanesulfonyloxycarbazole, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 1, dans un mélange de 71 mL de dioxanne et de 24 mL d'eau, sont ajoutés successivement sous argon, 1 ,63 g d'acide [5-(benzyloxy)pyridin-3- yljboronique, 6,4 g de carbonate de césium et 0,182 g de dichlorure de 1 ,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocene palladium (II) en complexe avec le dichlorométhane (1/1) [PdCI2(CIpPf) CH2CI2]. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) pour donner 1 ,4 g de 4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H-carbazole sous forme d'une huile jaune pâle, dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: To a solution of 1. 57 g of 4-trifluoromethanesulfonyloxycarbazole, obtained in step 1 of Example 1, in a mixture of 71 mL of dioxane and 24 mL of water, are added successively under argon, 1.63 g of [5- (benzyloxy) pyridin-3-yl] boronic acid, 6.4 g of cesium carbonate and 0.182 g of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) dichloride in complex with the dichloromethane (1/1) [PdCl 2 (CIpPf) CH 2 Cl 2 ]. The reaction mixture is refluxed for 5 hours, filtered through Celite and concentrated under reduced pressure. The residue is then purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (80/20 by volume) to give 1.4 g of 4- [5- (benzyloxy) pyridin-3 -yl] -9H-carbazole as a pale yellow oil, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 5.27 (s, 2 H) 6.94 (m, 1 H) 7.05 (dd, J=I. Z, 1.1 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.31 - 7.53 (m, 8 H) 7.56 (dd, J=8.1 , 1.1 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=3.0, 1.9 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 11.51 (s large, 1 H)1 H NMR Spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 5.27 (s, 2H) 6.94 (m, 1H) 7.05 (dd, J = 1H, 1.1 Hz, 1H) 7.28 (d , J = 8.2 Hz, 1H) 7.31 - 7.53 (m, 8H) 7.56 (dd, J = 8.1, 1.1Hz, 1H) 7.66 (dd, J = 3.0, 1.9Hz, 1H) 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H) 8.50 (d, J = 3.0Hz, 1H) 11.51 (brs, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,05; m/z = 351 [M+H]+Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.05; m / z = 351 [M + H] +
Etape 3 : A une solution de 1 ,27 g de 4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H- carbazole dans 100 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 1 ,08 g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 4,48 g de carbonate de césium, 0,25 g de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-4,5- diyl)bis(diphénylphosphane) et 0,08 g d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures et demie, refroidi à température ambiante, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), pour donner 1 ,1 g de 4-{4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}-2- fluorobenzonitrile, sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 3: To a solution of 1.27 g of 4- [5- (benzyloxy) pyridin-3-yl] -9H-carbazole in 100 ml of dioxane are successively added under argon, 1.08 g of 4-bromine. 2-fluorobenzonitrile, 4.48 g of cesium carbonate, 0.25 g of (9,9-dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl) bis (diphenylphosphane) and 0.08 g of palladium acetate. The reaction mixture is refluxed for 2.5 hours, cooled to room temperature, filtered through Celite and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (80/20 by volume), to give 1.1 g of 4- {4- [5- (benzyloxy) pyridin-3-yl] -9H-carbazol-9-yl} -2-fluorobenzonitrile, in the form of a colorless oil, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 5.29 (s, 2 H) 7.12 (m, 1 H) 7.24 (dd, J=7.0, 1.3 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.32 - 7.62 (m, 9 H) 7.68 (dd, J=2.9, 1.9 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H) 8.01 (dd, =10.4, 2.1 Hz, 1 H) 8.25 (m, 1 H) 8.39 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.9 Hz, 1 H).1 H NMR Spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 5.29 (s, 2H) 7.12 (m, 1H) 7.24 (dd, J = 7.0, 1.3 Hz, 1H) 7.29 (d, J) = 8.1 Hz, 1H) 7.32 - 7.62 (m, 9H) 7.68 (dd, J = 2.9, 1.9 Hz, 1H) 7.78 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H) 8.01 (dd, = 10.4 , 2.1 Hz, 1H) 8.25 (m, 1H) 8.39 (d, J = 1.9Hz, 1H) 8.55 (d, J = 2.9Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,22; m/z = 470 [M+H]+ Etape 4 : A une solution de 0,55 g de 4-{4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]- 9H-carbazol-9-yl}-2-fluorobenzonitrile dans 6 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,47 g de carbonate de potassium et 2,6 g (22 mmol) de 4-frans-aminocyclohexanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 1 heure et 20 minutes au micro-onde, puis 11 ,5 mL d'éthanol sont ajoutés, suivis par 2,2 mL d'une solution 1 N de soude et 2,2 mL d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le solide blanc obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3), pour donner 0,3 g de 4-{4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9- yl}-2-[(4-fraA7s-hydroxycyclohexyl)-amino]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.22; m / z = 470 [M + H] + Step 4: To a solution of 0.55 g of 4- {4- [5- (benzyloxy) pyridin-3-yl] -9H-carbazol-9-yl} -2-fluorobenzonitrile in 6 mL of dimethylsulfoxide is added successively 0.47 g of potassium carbonate and 2.6 g (22 mmol) of 4-frans-aminocyclohexanol. The reaction mixture is heated at 90 ° C. for 1 hour and 20 minutes in the microwave, then 11.5 ml of ethanol are added, followed by 2.2 ml of a 1N solution of sodium hydroxide and 2.2 ml. hydrogen peroxide at 30%. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 1 hour and then diluted with distilled water. The aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with water, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the white solid obtained is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (97/3) to give 0.3 g of 4- {4- [5 - (benzyloxy) pyridin-3-yl] -9H-carbazol-9-yl} -2 - [(4-brA7s-hydroxycyclohexyl) -amino] -benzamide, as a white solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.24 (m, 4 H) 1.78 (m, 2 H) 1.99 (m, 2 H) 3.33 (m partiellement masqué, 1 H) 3.47 (m, 1 H) 4.47 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 5.29 (s, 2 H) 6.69 (dd, J=QA, 2.0 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.06 (m, 1 H) 7.17 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1 H) 7.30 - 7.58 (m, 11 H) 7.69 (dd, J=2.9, 1.9 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.96 (m étalé, 1 H) 8.41 (d, J≈1.9 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.9 Hz, 1 H)1H NMR Spectrum (400MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.24 (m, 4H) 1.78 (m, 2H) 1.99 (m, 2H) 3.33 (partially masked m, 1H) 3.47 (m, 1H) 4.47 (d, J = 4.3Hz, 1H) 5.29 (s, 2H) 6.69 (dd, J = QA, 2.0Hz, 1H) 6.87 (d, J = 2.0Hz, 1H) m, 1H) 7.17 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H) 7.30 - 7.58 (m, 11H) 7.69 (dd, J = 2.9, 1.9 Hz, 1H) 7.89 (d, J = 8.5 Hz , 1H) 7.96 (m spread, 1H) 8.41 (d, J1.9 Hz, 1H) 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 8.55 (d, J = 2.9 Hz, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,06; m/z = 583 [M+H]+Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.06; m / z = 583 [M + H] +
Exemple 68 : Synthèse du 4-{4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}- 2-[(3-hydroxypropyl)amino]-benzamide. Example 68: Synthesis of 4- {4- [5- (benzyloxy) pyridin-3-yl] -9H-carbazol-9-yl} -2 - [(3-hydroxypropyl) amino] benzamide.
A une solution de 0,55 g de 4-{4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H- carbazol-9-yl}-2-fluorobenzonitrile obtenu à l'étape 3 de l'exemple 67 dans 6 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,47 g de carbonate de potassium et 1 ,7 g de 3-amino-1-propanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 1 heure et 20 minutes au micro-onde, puis 11 ,5 mL d'éthanol sont ajoutés, suivis par 2,2 mL d'une solution 1 N de soude et 2,2 mL d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite et le résidu est trituré avec du dichlorométhane et de l'éther diisopropylique pour donner 0,29 g de 4-{4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H- carbazol-9-yl}-2-[(3-hydroxypropyl)amino]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :To a solution of 0.55 g of 4- {4- [5- (benzyloxy) pyridin-3-yl] -9H-carbazol-9-yl} -2-fluorobenzonitrile obtained in step 3 of Example 67 in 6 ml of dimethylsulfoxide are successively added 0.47 g of potassium carbonate and 1.7 g of 3-amino-1-propanol. The reaction mixture is heated at 90 ° C. for 1 hour and 20 minutes in the microwave, then 11.5 ml of ethanol are added, followed by 2.2 ml of a 1N solution of sodium hydroxide and 2.2 ml. hydrogen peroxide at 30%. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 1 hour and then diluted with distilled water. The aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with water, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure and the residue is triturated with dichloromethane and diisopropyl ether to give 0.29 g of 4- {4- [5- (benzyloxy) pyridin-3-yl] -9H-carbazol-9-yl} -2 - [(3- hydroxypropyl) amino] -benzamide, in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
- Point de fusion (Kofler) : 1680C- Melting point (Kofler): 168 ° C.
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.73 (m, 2 H) 3.19 (m, 2 H) 3.50 (m, 2 H) 4.48 (t, J=5.2 Hz, 1 H) 5.29 (s, 2 H) 6.74 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.06 (m, 1 H) 7.17 (m, 1 H) 7.20 -7.57 (m, 11 H) 7.70 (dd, J=2.9, 1.8 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.96 (m étalé, 1 H) 8.41 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.44 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=2.9 Hz, 1 H)1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.73 (m, 2H) 3.19 (m, 2H) 3.50 (m, 2H) 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H) 5.29 (s, 2H) 6.74 (dd, J = 8.4, 2.0Hz, 1H) 6.84 (d, J = 2.0Hz, 1H) 7.06 (m, 1H) 7.17 (m, 1H) 7.20 -7.57 (m, 11H) 7.70 (dd, J = 2.9, 1.8Hz, 1H) 7.91 (d, J = 8.4Hz, 1H) 7.96 (m spread, 1H) 8.41 (d, J = 1.8Hz, 1H) H) 8.44 (t, J = 5.4 Hz, 1H) 8.54 (d, J = 2.9 Hz, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,05; m/z = 543 [M+H]+ ; 541 [M-H]- Exemple 69 : Synthèse du 2-[(3-hydroxypropyl)amino]-4-{4-[6- (trifluorométhyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}-benzamide.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.05; m / z = 543 [M + H] +; 541 [MH] - Example 69: Synthesis of 2 - [(3-hydroxypropyl) amino] -4- {4- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -9H-carbazol-9-yl} -benzamide.
Etape 1 : A une solution de 1,1 g de 4-trifluorométhane- sulfonyloxycarbazole, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 1 , dans un mélange de 50 ml_ de dioxanne et de 17 ml_ d'eau, sont ajoutés successivement sous argon, 0,96 g d'acide [2-trifluoromethylpyridin-5-yl]boronique, 4,55 g de carbonate de césium et 0,13 g de dichlorure de 1 ,1*- bis(diphénylphosphino)ferrocene palladium (II) en complexe avec le dichlorométhane (1/1) [PdCI2(dppf).CH2CI2]. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 en volumes) pour donner 0,54 g de 4-[6-(trifluorométhyl)pyridin-3-yl]-9H- carbazole, sous forme d'une huile jaune pâle, dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 1: To a solution of 1.1 g of 4-trifluoromethanesulfonyloxycarbazole, obtained in step 1 of Example 1, in a mixture of 50 ml of dioxane and 17 ml of water, are added successively under argon, 0.96 g of [2-trifluoromethylpyridin-5-yl] boronic acid, 4.55 g of cesium carbonate and 0.13 g of dichloride of 1, 1 * - bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) in complex with dichloromethane (1/1) [PdCl2 (dppf) .CH2Cl2]. The reaction mixture is refluxed for 5 hours, filtered through Celite and concentrated under reduced pressure. The residue is then purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (85/15 by volume) to give 0.54 g of 4- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3 -yl] -9H-carbazole, in the form of a pale yellow oil, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 6.98 (d, J=IA Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=7.1 , 1.0 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 2 H) 7.63 (dd, J=8.1 , 1.0 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H) 9.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 11.59 (s. large 1 H)1H NMR Spectrum (400MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 6.98 (d, J = IA Hz, 1H) 7.11 (dd, J = 7.1, 1.0Hz, 1H) 7.26 (d, J = 8.1Hz) , 1H) 7.37 (t, J = 8.2 Hz, 1H) 7.49 - 7.57 (m, 2H) 7.63 (dd, J = 8.1, 1.0Hz, 1H) 8.12 (d, J = 7.8Hz, 1H) ) 8.34 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H) 9.00 (d, J = 2.0Hz, 1H) 11.59 (s, broad, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,11 ; m/z = 313 [M+H]+ ; 311 [M-H]-Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.11; m / z = 313 [M + H] +; 311 [M-H] -
Etape 2 : A une solution de 0,54 g de 4-[6-(trifluorométhyl)pyridin-3- yl]-9H-carbazole dans 50 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0.52 g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 2,14 g de carbonate de césium, 0,12 g de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-4,5- diyl)bis(diphénylphosphane) et 39 mg d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 6 heures, refroidi à température ambiante, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (96/4 en volumes) pour donner 0,37 g de 2- fluoro-4-{4-[6-(trifluorométhyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}-benzonitrile, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: To a solution of 0.54 g of 4- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -9H-carbazole in 50 ml of dioxane is added successively under argon, 0.52 g of 4-bromo-2- fluorobenzonitrile, 2.14 g of cesium carbonate, 0.12 g of (9,9-dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl) bis (diphenylphosphane) and 39 mg of palladium acetate. The reaction mixture is refluxed for 6 hours, cooled to room temperature ambient, filtered on celite and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (96/4 by volume) to give 0.37 g of 2-fluoro-4- {4- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -9H-carbazol-9-yl} -benzonitrile, in the form of a white powder, the characteristics of which are as follows:
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 5,44; m/z = 432 [M+H]+Mass spectrum (LC / MS, method B): Retention time Tr (min) = 5.44; m / z = 432 [M + H] +
Etape 3 : A une solution de 0,18 g de 2-fluoro-4-{4-[6- (trifluorométhyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}-benzonitrile dans 2 ml_ de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,17 g de carbonate de potassium et 0,64 ml_, de 3-amino-1-propanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 9O0C pendant 1 heure et 20 minutes au micro-onde, puis 4,2 mL d'éthanol sont ajoutés, suivis par 0,8 mL d'une solution 1 N de soude et 0,8 mL d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le solide blanc obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, acétonitrile et méthanol (96/2/2 en volumes) pour donner 24 mg de 2-[(3- hydroxypropyl)amino]-4-{4-[6-(trifluorométhyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}- benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :Step 3: To a solution of 0.18 g of 2-fluoro-4- {4- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -9H-carbazol-9-yl} -benzonitrile in 2 ml of dimethyl sulfoxide are 0.17 g of potassium carbonate and 0.64 ml of 3-amino-1-propanol are added successively. The reaction mixture is heated at 90 ° C. for 1 hour and 20 minutes in the microwave, then 4.2 ml of ethanol are added, followed by 0.8 ml of a 1N solution of sodium hydroxide and 0.8 ml. hydrogen peroxide at 30%. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then diluted with distilled water. The aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with water, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The white solid obtained is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane, acetonitrile and methanol (96/2/2 by volume) to give 24 mg of 2 - [(3-hydroxypropyl) amino] -4- {4- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -9H-carbazol-9-yl} benzamide as a white solid, which has the following characteristics:
- Point de fusion (Kofler) : 1800CMelting point (Kofler): 180 ° C.
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.73 (quin, J=6.5 Hz, 2 H) 3.15 - 3.22 (m, 2 H) 3.50 (d, J=6.1 Hz, 2 H) 4.48 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H)v 7.24 (dd, J=5.3, 3.1 Hz, 1 H) 7.25 (s. large, 1 H) 7.29 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.39 - 7.50 (m, 2 H) 7.56 - 7.59 (m, 2 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.15 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.38 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1 H) 8.45 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=2.0 Hz, 1 H)1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.73 (quin, J = 6.5 Hz, 2H) 3.15 - 3.22 (m, 2H) 3.50 (d, J = 6.1 Hz, 2H) 4.48 (t, J = 5.1 Hz, 1H) 6.74 (dd, J = 8.3, 2.0Hz, 1H) 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.07 - 7.13 (m, 1H) v 7.24 ( dd, J = 5.3, 3.1 Hz, 1H) 7.25 (broad, 1H) 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.39 - 7.50 (m, 2H) 7.56 - 7.59 (m, 2H) ) 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.97 (wide, 1H) 8.15 (d, J = 7.6Hz, 1H) 8.38 (dd, J = 7.9, 1.8Hz, 1H) 8.45 (t, J = 5.0Hz, 1H) 9.04 (d, J = 2.0Hz, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,09; m/z = 505 [M+H]+; 503[M+H]-Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.09; m / z = 505 [M + H] +; 503 [M H +] -
Exemple 70: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[2-(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4-yl)éthylamino]-benzamide.Example 70: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [2- (4-hydroxy-1-methyl-piperidin)] 4-yl) ethylamino] -benzamide.
Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-9-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 452 mg de 4-(2- aminoéthyl)-1-méthyl-pipéridin-4-ol et 789 mgde carbonate de potassium, à 14O0C pendant 3 heures dans 10 mL de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , on obtient 527 mg d'un mélange, utilisé tel quel à l'étape suivante, contenant majoritairement du 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4- yl)éthylamino]-benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante : - LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 3,41 mnStep 1: The procedure is as in Step 2 of Example 31, but starting from 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-9-yl) -9H- carbazol-9-yl] benzonitrile, obtained according to step 2 of example 3, 452 mg of 4- (2-aminoethyl) -1-methyl-piperidin-4-ol and 789 mg of potassium carbonate, at 140 ° C. 0 C for 3 hours in 10 mL of dimethylformamide. After treatment, as in step 2 of Example 31, 527 mg of a mixture, used as such in the next step, containing predominantly 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazole) 2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [2- (4-hydroxy-1-methyl-piperidin-4-yl) ethylamino] -benzonitrile, the characteristic of which is: - LC / MS (method C): retention time = 3.41 mn
Etape 2 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir du composé brut obtenu à l'étape précédente, de 1 ,886 mL d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et de 1 ,733 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 13,3 mL d'éthanol et 5,6 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 25 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac 7M dans le méthanol (90/10 en volumes), 80 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(4-hydroxy- 1-méthyl-pipéridin-4-yl)éthylamino]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 2: Proceeding as in Step 4 of Example 2, but from the crude compound obtained in the previous step, 1.886 ml of a 1 N solution of sodium hydroxide and 1, 733 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide, for 1 hour at ambient temperature, in 13.3 ml of ethanol and 5.6 ml of dimethylsulfoxide, is obtained, after purification by flash chromatography on g of silica eluting with a mixture of dichloromethane and 7M ammonia in methanol (90/10 by volume), 80 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H) carbazol-9-yl] -2- [2- (4-hydroxy- 1-methyl-piperidin-4-yl) ethylamino] -benzamide, in the form of a white powder, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-ofe, δ ppm) : 1.43 - 1.52 (m, 4 H) 1.70 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 2.10 (s, 3 H) 2.16 - 2.26 (m, 2 H) 2.28 - 2.37 (m, 2 H) 3.18 - 3.25 (m, 2 H) 4.11 (s, 1 H) 6.74 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.09 - 7.22 (m, 2 H) 7.24 - 7.44 (m, 1 H) 7.46 (d, J=3.9 Hz, 2 H) 7.57 - 7.68 (m, 4 H) 7.78 - 8.02 (m, 2 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.38 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 8.63 (s. large, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-δe, δ ppm): 1.43 - 1.52 (m, 4H) 1.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H) 2.10 (s, 3H) 2.16 - 2.26 (m) , 2H) 2.28 - 2.37 (m, 2H) 3.18 - 3.25 (m, 2H) 4.11 (s, 1H) 6.74 (dd, J = 8.3, 2.0Hz, 1H) 6.87 (d, J = 2.0) Hz, 1H) 7.09 - 7.22 (m, 2H) 7.24 - 7.44 (m, 1H) 7.46 (d, J = 3.9 Hz, 2H) 7.57 - 7.68 (m, 4H) 7.78 - 8.02 (m, 2H) 7.91 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.38 (t, J = 5.1Hz, 1H) 8.63 (br, 1H) 13.08 (br, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 2,92 ; m/z = 577 [M+H]+ ; m/z = 575 [M-H]-.Mass spectrum (LC / MS, method C): Retention time Tr (min) = 2.92; m / z = 577 [M + H] +; m / z = 575 [M-H] -.
Exemple 71 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[2-(1-hydroxy-cyclopentyl)éthylamino]-benzamide.Example 71: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [2- (1-hydroxy-cyclopentyl) ethylamino] -benzamide .
Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31 , mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-9-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 92,5 mg de 1-(2- aminoéthyl)cyclopentanol et 789 mg de carbonate de potassium, à 1400C pendant 3 heures dans 10 ml_ de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31, on obtient 581 mg d'un mélange, utilisé tel quel à l'étape suivante, contenant majoritairement du 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(1-hydroxy-cyclopentyl)éthylamino]- benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante : - LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 4,82 mn Etape 2 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir du composé brut obtenu à l'étape précédente, de 2,12 ml_ d'une solution 1N d'hydroxyde de sodium et de 1,95 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 15 mL d'éthanol et 6,3 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 25 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (94/6 en volumes), 112 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(1-hydroxy-cyclopentyl)éthylamino]- benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 1: The procedure is as in Step 2 of Example 31, but starting from 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-9-yl) -9H- carbazol-9-yl] benzonitrile, obtained according to step 2 of example 3, 92.5 mg of 1- (2-aminoethyl) cyclopentanol and 789 mg of potassium carbonate at 140 ° C. for 3 hours in 10 ml dimethylformamide. After treatment, as in step 2 of Example 31, 581 mg of a mixture, used as such in the next step, containing predominantly 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazole), are obtained. 2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [2- (1-hydroxy-cyclopentyl) ethylamino] benzonitrile, the characteristic of which is as follows: LC / MS (method C): retention time = 4.82 mn Step 2: Working as in Step 4 of Example 2, but starting from the crude compound obtained in the previous step, 2.12 ml of a 1N solution of sodium hydroxide and 1.95 30 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide, for 1 hour at ambient temperature, in 15 ml of ethanol and 6.3 ml of dimethylsulfoxide, after purification by flash chromatography on 25 g of silica are obtained; eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (94/6 by volume), 112 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [2- (1-hydroxy-cyclopentyl) ethylamino] benzamide, in the form of a white powder, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1H(400 MHz, DMSO-de, δ ppm) : 1.39 - 1.70 (m, 8 H) 1.82 (t, J=I. Q Hz, 2 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 4.12 (s, 1 H) 6.74 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.10 - 7.22 (m, 2 H) 7.23 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 (d, J=3.4 Hz, 2 H) 7.57 - 7.67 (m, 4 H) 7.83 (s. large, 1 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.96 (s. large, 1 H) 8.42 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 8.62 (s. large, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).1H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-dl, δ ppm): 1.39 - 1.70 (m, 8H) 1.82 (t, J = I, QHz, 2H) 3.20 - 3.28 (m, 2H) 4.12 ( s, 1H) 6.74 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.10 - 7.22 (m, 2H) 7.23 - 7.42 (m, 1H) 7.46 (d, J = 3.4 Hz, 2H) 7.57 - 7.67 (m, 4H) 7.83 (br, 1H) 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.96 (br, 1H) 8.42 (t, J = 5.3 Hz, 1H) 8.62 (br, 1H) 13.08 (br, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,96 ; m/z = 548 [M+H]+ ; m/z = 546 [M-H]-.Mass spectrum (LC / MS, method C): Retention time Tr (min) = 3.96; m / z = 548 [M + H] +; m / z = 546 [M-H] -.
Exemple 72: Synthèse du 2-(3-hydroxy-3-méthyl-buylamino)-4-[4-(quinoléin- 3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.Example 72: Synthesis of 2- (3-hydroxy-3-methyl-buylamino) -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 3, mais à partir de 153 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 153,4 mg de carbonate de potassium, 1 ,033 g de 5-amino-pentan-2-ol et 0,749 g de triéthylamine dans 2 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,703 mLd'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,681 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash- chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 5 mL d'acétate d'éthyle, 165 mg de 2-(3-hydroxy-3-méthyl-buylamino)-4-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 2 of Example 3, but starting from 153 mg of 2-fluoro-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzonitrile, obtained according to step 1 of Example 32, 153.4 mg of potassium carbonate, 1.033 g of 5-amino-pentan-2-ol and 0.749 g of triethylamine in 2 ml of dimethylsulfoxide. Then 0.703 mL of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.681 mL of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 4 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), followed by crystallization in 5 mL of ethyl acetate, 165 mg of 2- (3-hydroxy-3-methyl-buylamino) -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide, in the form of a beige solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.11 (s, 6 H) 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 3.16 - 3.25 (m, 2 H) 4.28 (s, 1 H) 6.76 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.02 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.28 (s. large, 1 H) 7.30 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 7.73 (t, =7.1 Hz, 1 H) 7.85 - 7.94 (m, 2 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.39 (t, J=4.4 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 9.16 (s, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 1.11 (s, 6H) 1.66 - 1.77 (m, 2H) 3.16 - 3.25 (m, 2H) 4.28 (s, 1H) 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 6.88 (s, 1H) 7.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 7.6Hz, 1H) 7.28 (broad s, 1H) ) 7.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H) 7.37 - 7.43 (m, 1H) 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.55 - 7.62 (m, 2H) 7.73 (t, = 7.1 Hz , 1H) 7.85 - 7.94 (m, 2H) 7.97 (broad, 1H) 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 8.39 (t, J = 4.4 Hz, 1H) 8.63 (s, 1H) 9.16 (s, 1H). - Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min)
= 1 ,06 ; m/z = 515 [M+H]+ ; m/z = 513 [M-H]-.= 1, 06; m / z = 515 [M + H] +; m / z = 513 [M-H] -.
Exemple 73 : Synthèse du 2-[(4-frans-hydroxycyclohexyl)amino]-4-[4-(5- hydroxypyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.Example 73: Synthesis of 2 - [(4-Frans-hydroxycyclohexyl) amino] -4- [4- (5-hydroxypyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
A une suspension de 5,2 mg de palladium à 10% sur charbon dans 5 mL de méthanol sont ajoutés successivement 0,19 g de 4-{4-[5- (benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}-2-[(4-frans-hydroxycyclohexyl)- amino]-benzamide obtenu à l'étape 4 de l'exemple 67 et 0,16 g de formate d'ammonium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures puis filtré sur célite et lavé au méthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) pour donner 94 mg de 2-[(4-frans-hydroxycyclohexyl)amino]-4-[4-(5-hydroxypyridin-3-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz1 δ en ppm, DMSO-d6) : 1.15 - 1.32 (m, 4To a suspension of 5.2 mg of 10% palladium on charcoal in 5 ml of methanol is successively added 0.19 g of 4- {4- [5- (benzyloxy) pyridin-3-yl] -9H-carbazole. 9-yl} -2 - [(4-Frans-hydroxycyclohexyl) amino] -benzamide obtained in step 4 of Example 67 and 0.16 g of ammonium formate. The reaction mixture is refluxed for 2 hours and then filtered through Celite and washed with methanol. The filtrate is concentrated under reduced pressure and purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume) to give 94 mg of 2 - [(4-Frans-hydroxycyclohexyl) amino] -4- [4- (5-hydroxypyridin-3-yl) -9H-carbazol) 9-yl] benzamide in the form of a white solid whose characteristics are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz 1 δ in ppm, DMSO-d 6): 1.15 - 1.32 (m, 4)
H) 1.78 (br. s., 2 H) 1.99 (s. large, 2 H) 3.33 (s. large, 1 H) 3.47 (s. large, 1 H) 4.47 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=M Hz, 1 H) 7.09 (ddd, J=8.1 , 5.7, 2.6 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=IA Hz, 1 H) 7.26 (s. large, 1 H) 7.33 - 7.55 (m, 6 H) 7.89 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.96 (s. large, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.30 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 10.41 (s. large, 1 H)H) 1.78 (brs, 2H) 1.99 (wide, 2H) 3.33 (wide, 1H) 3.47 (wide, 1H) 4.47 (d, J = 3.9Hz, 1H) ) 6.70 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.89 (d, J = M Hz, 1H) 7.09 (ddd, J = 8.1, 5.7, 2.6Hz, 1H) 7.14 (d, J = IA) Hz, 1H) 7.26 (broad, 1H) 7.33 - 7.55 (m, 6H) 7.89 (d, J = 8.3Hz, 1H) 7.96 (wide, 1H) 8.24 (s, 1H) ) 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 8.45 (d, J = 7.6Hz, 1H) 10.41 (br, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,06; m/z = 493 [M+H]+ ; 491 [M+H]-Mass spectrum (LC / MS, method B): Retention time Tr (min) = 3.06; m / z = 493 [M + H] +; 491 [M + H] -
Exemple 74 : Synthèse du 2-[(4-frans-hydroxycyclohexyl)amino]-4-{4-[6- (trifluorométhyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}benzamide.Example 74: Synthesis of 2 - [(4-Frans-hydroxycyclohexyl) amino] -4- {4- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -9H-carbazol-9-yl} benzamide.
OHOH
A une solution de 0,18 g de 2-fluoro-4-{4-[6-(trifluorométhyl)pyridin-3- yl]-9H-carbazol-9-yl}benzonitrile obtenu à l'étape 2 de l'exemple 69 dans 2 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,17 g de carbonate de potassium et 0,96 g de 4-frans-aminocyclohexanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 1 heure et 20 minutes au micro-onde, puis 4,2 mL d'éthanol sont ajoutés, suivis par 0,8 mL d'une solution 1 N de soude et 0,8 mL d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le solide blanc obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (95/2,5/2,5 en volumes) pour donner 21 mg de 2-[(4-frans- hydroxycyclohexyl)amino]-4-{4-[6-(trifluorométhyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9- yl}benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :To a solution of 0.18 g of 2-fluoro-4- {4- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -9H-carbazol-9-yl} benzonitrile obtained in step 2 of the example 69 ml of dimethyl sulphoxide are added in succession to 0.17 g of potassium carbonate and 0.96 g of 4-fransaminocyclohexanol. The reaction mixture is heated at 90 ° C. for 1 hour and 20 minutes in the microwave, then 4.2 ml of ethanol are added, followed by 0.8 ml of a 1N solution of sodium hydroxide and 0.8 ml. hydrogen peroxide at 30%. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then diluted with distilled water. The aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with water, a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. The white solid obtained is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane, acetonitrile and methanol (95 / 2.5 / 2.5 by volume) to give 21 mg of 2 - [(4- Frans-hydroxycyclohexyl) amino] -4- {4- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -9H-carbazol-9-yl} benzamide as a white solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.17 - 1.32 (m, 4 H) 1.78 (s. large, 2 H) 1.99 (br. s., 2 H) 3.32 (s. large, 1 H) 3.47 (br. s., 1 H) 4.47 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.11 (ddd, J=8.1 , 4.9, 3.2 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=7.1 , 1.2 Hz, 1 H) 7.27 (s. large, 1 H) 7.30 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.50 - 7.62 (m, 2 H) 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.38 (dd, J=7.9, 1.8 Hz1 1 H) 8.45 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=2.0 Hz, 1 H)1 H NMR Spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.17 - 1.32 (m, 4H) 1.78 (br, 2H) 1.99 (brs, 2H) 3.32 (brs) , 1H) 3.47 (brs, 1H) 4.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H) 6.70 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H) H) 7.11 (ddd, J = 8.1, 4.9, 3.2 Hz, 1H) 7.24 (dd, J = 7.1, 1.2Hz, 1H) 7.27 (br, 1H) 7.30 (d, J = 8.1Hz, m.p. 1H) 7.42 - 7.46 (m, 2H) 7.50 - 7.62 (m, 2H) 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.97 (wide, 1H) 8.16 (d, J = 8.3 Hz , 1H) 8.38 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz 1 1 H) 8.45 (d, J = 7.6Hz, 1H) 9.04 (d, J = 2.0Hz, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,10; m/z = 545 [M+H]+ ; 543 [M+H]-Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.10; m / z = 545 [M + H] +; 543 [M + H] -
Exemple 75: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(3-fluoro-propylamino)-benzamide.Example 75: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (3-fluoro-propylamino) -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 200 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 197,3 mg (de carbonate de potassium, 1 ,081 g de chlorhydrate de 3-fluoro-propylamine et 0,963 g de triéthylamine dans 2 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 0,904 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,875 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 2 ml_ d'acétate d'éthyle, 175 mg de 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)- carbazol-9-yl]-2-(3-fluoro-propylamino)-benzamide, sous forme d'un solide blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 200 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl). ] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 197.3 mg (of potassium carbonate, 1.081 g of 3-fluoro-propylamine hydrochloride and 0.963 g of triethylamine in 2 ml of dimethylsulfoxide. 0.904 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.875 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 4 ml of ethanol are added to the reaction medium. step 3 of Example 3, then purification by flash-chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), followed by crystallization in 2 ml of ethyl acetate, 175 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazole). 9-yl] -2- (3-fluoro-propylamino) -benzamide, as an off-white solid whose characteristics are as follows:
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,92 ; m/z = 496 [M+H]+ ; m/z = 494 [M-H]-.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.92; m / z = 496 [M + H] +; m / z = 494 [M-H] -.
Exemple 76: Synthèse du 2-(3-fluoro-propylamino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]- benzamide.Example 76: Synthesis of 2- (3-fluoro-propylamino) -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 196,8 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 197,3 mg de carbonate de potassium, 1 ,081 g de chlorhydrate de 3-fluoro-propylamine et 0,963 g de triéthylamine dans 2 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,904 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,875 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 1 mL d'acétate d'éthyle, 185 mg de 2-(3-fluoro-propylamino)-4-[4-(quinoléin- 3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1.88 - 2.07 (m, 2 H)The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 196.8 mg of 2-fluoro-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzonitrile , obtained according to step 1 of Example 32, 197.3 mg of potassium carbonate, 1.081 g of 3-fluoro-propylamine hydrochloride and 0.963 g of triethylamine in 2 ml of dimethylsulfoxide. Then 0.904 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.875 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 4 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), followed by crystallization in 1 mL of ethyl acetate, 185 mg of 2- (3-fluoro-propylamino) -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzamide, in the form of an off-white solid whose characteristics are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1.88 - 2.07 (m, 2 H)
3.23 - 3.35 (m, 2 H) 4.55 (dt, J=47.4, 5.9 Hz, 2 H) 6.79 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=6.6, 1.7 Hz, 1 H) 7.33 (br. s., 1 H) 7.40 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 7.73 (ddd, J=8.1 , 7.0, 1.1 Hz, 1 H) 7.88 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.3 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.00 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.52 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H).3.23 - 3.35 (m, 2H) 4.55 (dt, J = 47.4, 5.9 Hz, 2H) 6.79 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 7.8Hz, 1H) 7.30 (dd, J = 6.6, 1.7Hz, 1H) 7.33 (brs, 1H) 7.40 (t , J = 8.2 Hz, 1H) 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.54 - 7.62 (m, 2H) 7.73 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.1Hz, 1H) 7.88 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.3Hz, 1H) 7.94 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.14 (d, J = 7.8Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.52 (t, J = 5.6Hz, m.p. 1H) 8.63 (d, J = 2.2Hz, 1H) 9.15 (d, J = 2.2Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,12 ; m/z = 489 [M+H]+ ; m/z = 487 [M-H]-.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.12; m / z = 489 [M + H] +; m / z = 487 [M-H] -.
Exemple 77: Synthèse du 2-(2-fluoro-éthylamino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]- benzamide.Example 77: Synthesis of 2- (2-fluoro-ethylamino) -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 3, mais à partir de 196,8 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 197,3 mg de carbonate de potassium, 0,948 g de chlorhydrate de 2-fluoro-éthylamine et 0,963 g de triéthylamine dans 2 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,904 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,875 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash- chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 1 mL d'acétate d'éthyle, 165 mg de 2-(2-fluoro-éthylamino)-4-[4-(quinoléin-3- yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide, sous forme d'un solide blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 2 of Example 3, but starting from 196.8 mg of 2-fluoro-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzonitrile , obtained according to step 1 of Example 32, 197.3 mg of potassium carbonate, 0.948 g of 2-fluoro-ethylamine hydrochloride and 0.963 g of triethylamine in 2 ml of dimethylsulfoxide. Then 0.904 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.875 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 4 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), followed by crystallization in 1 mL of ethyl acetate, 165 mg of 2- (2-fluoro-ethylamino) -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide, in the form of an off-white solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 3.52 (dq, J=27.9, 5.1 Hz, 2 H) 4.61 (dt, J=47.7, 4.6 Hz, 2 H) 6.82 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=5.9, 2.2 Hz, 1 H) 7.35 (s. large, 1 H) 7.40 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.54 - 7.64 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 7.88 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.5 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.67 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 3.52 (dq, J = 27.9, 5.1 Hz, 2H) 4.61 (dt, J = 47.7, 4.6 Hz, 2H) 6.82 (dd, J = 8.3) , 2.0 Hz, 1H) 6.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.30 (dd, J = 5.9 , 2.2 Hz, 1H) 7.35 (wide, 1H) 7.40 (t, J = 8.3 Hz, 1H) 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.54 - 7.64 (m, 2H) 7.73 (t, J = 7.1 Hz, 1H) 7.88 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.5 Hz, 1H) 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.03 (W, 1 H) 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.62 (d, J) = 2.0 Hz, 1H) 8.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H) 9.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
Exemple 78 : Obtention d'une librairie de [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- arylcarboxamides - application à la synthèse du 5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-pyridin-2-amide.Example 78: Obtaining a library of [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] arylcarboxamides - application to the synthesis of 5- [4- (quinolin-3-yl) -9H carbazol-9-yl] -pyridin-2-amide.
Une librairie de 40 dérivés de type [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]-arylcarboxamides divers peut être préparée selon le schéma ci-dessous, étape 1 A library of 40 [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -arylcarboxamide derivatives can be prepared according to the scheme below, step 1
-Ar étape 2 -Ar step 2
et en opérant selon le mode opératoire suivant :and operating according to the following procedure:
Etape 1 : Dans un tricol de 250 ml_ sous atmosphère d'argon, on agite 800 mg d'hydrure de sodium, à 60% dans l'huile, dans 10 mL d'heptane pendant 5 minutes, puis on laisse décanter 15 minutes. Le surnageant est éliminé à la pipette. On ajoute alors 80 mL de diméthylformamide anhydre, puis, par portions en 30 minutes, 2,944 g de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 2. Le milieu réactionnel est agité jusqu'à cessation du dégaement gazeux d'hydrogène. La solution obtenue est répartie en 40 échantillons identiques de 2 mL, qui sont transférés chacun dans un tube-réacteur de 5 mL. Dans chaque tube, on ajoute, sous atmosphère d'argon, 0,25 mmol d'un fluorure d'aryle différent. Les tube- réacteurs sont fermés à l'aide de septum, puis chauffés la nuit à 6O0C. On ajoute ensuite 0,1 ml_ d'acide trifluoroacétique dans chaque tube réacteur. Les 40 milieux réactionnels obtenus sont extraits, en parallèle, par addition de 20 ml_ d'acétate d'éthyle, lavage avec 10 ml_ d'une solution aqueuse à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium, séchage sur une cartouche de sulfate de magnésium et évaporation à sec sous pression réduite. Les 40 résidus ainsi obtenus sont purifiés par chromatographie supercritique en parallèle, pour donner 40 [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-arylnitriles, utilisés à l'étape 2.Step 1: In a 250 ml three-necked flask under argon atmosphere, 800 mg of sodium hydride, 60% in oil, are stirred in 10 ml of heptane for 5 minutes and then allowed to settle for 15 minutes. The supernatant is removed by pipette. 80 ml of anhydrous dimethylformamide are then added, then, in portions over 30 minutes, 2.944 g of 4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazole, obtained in step 1 of example 2. The reaction medium is stirred until cessation of gaseous hydrogen evolution. The solution obtained is divided into 40 identical samples of 2 ml, which are each transferred into a 5 ml reactor tube. In each tube, 0.25 mmol of a different aryl fluoride is added under an argon atmosphere. The tube The reactors are closed with septum and then heated overnight at 60 ° C. 0.1 ml of trifluoroacetic acid is then added to each reactor tube. The reaction media obtained are extracted in parallel by addition of 20 ml of ethyl acetate, washing with 10 ml of a 5% aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, drying on a magnesium sulphate cartridge and evaporated to dryness under reduced pressure. The 40 residues thus obtained are purified by supercritical chromatography in parallel, to give 40 [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -arylnitriles, used in step 2.
Etape 2 : Les 40 arylnitriles, obtenus à l'étape 1 , sont transférés dansStep 2: The 40 aryl nitriles, obtained in step 1, are transferred to
40 tube-réacteurs de 5 mL où ils sont dissous dans 3 mL d'un mélange d'éthanol et de diméthylsulfoxyde (2/1 en volumes). On ajoute alors dans chaque tube-réacteur 0,25 mL d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium et 0,5 mL d'une solution aqueuse à 30-35% de peroxyde d'hydrogène. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, les 40 milieux réactionnels sont extraits en parallèle par addition de 20 mL d'acétate d'éthyle, lavage avec 10 mL d'une solution aqueuse à 10% de chlorure de sodium, séchage sur une cartouche de sulfate de magnésium et évaporation à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 40 [4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-arylcarboxamides.40 5 mL reaction tubes where they are dissolved in 3 mL of a mixture of ethanol and dimethylsulfoxide (2/1 by volume). 0.25 ml of a 2N aqueous solution of sodium hydroxide and 0.5 ml of a 30-35% aqueous solution of hydrogen peroxide are then added to each reactor tube. After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction media are extracted in parallel by addition of 20 ml of ethyl acetate, washing with 10 ml of a 10% aqueous solution of sodium chloride, drying over a period of one hour. magnesium sulfate cartridge and dry evaporation under reduced pressure. There is thus obtained 40 [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -arylcarboxamides.
L'exemple 78 est préparé au sein de cette librairie et on obtient ainsi 37,2 mg de 5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2-amide, exemple 78, sous forme d'une poudre beige-clair dont les caractéristiques sont les suivantes :Example 78 is prepared in this library and thus 37.2 mg of 5- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -pyridin-2-amide is obtained, Example 78 , in the form of a light beige powder whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (DMSO, 500 MHz, δ ppm) : 9.20 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 9.02 (m, 1 H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.39 (m, 2H), 8.32 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.91 (td, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.62 (dt, J = 8.7, 7.6 Hz, 1 H), 7.56 (d, 8.1 Hz, 1 H), 7.45 (d, 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.36 (dm, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.01 (m, 1 H). Exemple 79: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[2-(pyridin-2-yl)éthylamino]-benzamide.1 H NMR Spectrum (DMSO, 500 MHz, δ ppm): 9.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.02 (m, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39. (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.62 (dt, J = 8.7, 7.6Hz, 1H), 7.56 (d, 8.1Hz, 1H), 7.45 (d, 8.1). Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.36 (dm, J = 7.5Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.01 (m, 1H). Example 79: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [2- (pyridin-2-yl) ethylamino] -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 250 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 247,6 mg de carbonate de potassium et 1 ,454 g de 2-(2-aminoéthyl)pyridine dans 2,5 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,131 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 1 ,094 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash- chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de 96/4 à 94/6 en volumes), suivie de cristallisation dans 5 mL d'oxyde de diisopropyle, 261 mg de 4-[4-(6-fluoro- 1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(pyridin-2-yl)éthylamino]- benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 250 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9 -yl] benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 247.6 mg of potassium carbonate and 1.454 g of 2- (2-aminoethyl) pyridine in 2.5 ml of dimethylsulfoxide. Then 1.113 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 1.094 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 6 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with mixtures of dichloromethane and ethanol (from 96/4 to 94/6 with volumes), followed by crystallization in 5 mL of diisopropyl ether, 261 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- 2- (pyridin-2-yl) ethylamino] benzamide, in the form of a beige solid whose characteristics are as follows:
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,27 (dichlorométhane/éthanol 95/5).TLC on silica gel: Rf = 0.27 (95/5 dichloromethane / ethanol).
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-αfe, δ ppm) : 3.05 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.54 (q, J=6.6 Hz, 2 H) 6.75 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=1.7 Hz, 11 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-α, δ ppm): 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H) 3.54 (q, J = 6.6 Hz, 2H) 6.75 (dd, J = 8.2, 1.6) Hz, 1H) 6.93 (d, J = 1.7 Hz, 1
H) 7.11 - 7.22 (m, 3 H) 7.27 (s. large, 1 H) 7.31 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.42 - 7.55 (m, 3 H) 7.57 - 7.80 (m, 5 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.96 (s. large, 1 H) 8.43 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 8.54 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)H) 7.11 - 7.22 (m, 3H) 7.27 (broad, 1H) 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 7.42 - 7.55 (m, 3H) 7.57 - 7.80 (m, 5H) 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.96 (wide, 1H) 8.43 (d, J = 4.2 Hz, 1H) 8.54 (t, J = 5.4 Hz, 1H) 8.62 (d, J) = 8.1 Hz, 1H) 13.08 (wide, 1H). - Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min)
= 0,68 ; m/z = 541 [M+H]+ ; m/z = 539 [M-H]-. Exemple 80: Synthèse du 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(pyridin- 2-yl)éthylamino]-benzamide.= 0.68; m / z = 541 [M + H] +; m / z = 539 [MH] -. Example 80: Synthesis of 4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [2- (pyridin-2-yl) ethylamino] benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 250 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 250,7 mg de carbonate de potassium et 1 ,477 g de 2-(2-aminoéthyl)pyridine dans 2,5 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,149 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,111 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 5 mL d'oxyde de diisopropyle, 167 mg de 4-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(pyridin-2-yl)éthylamino]-benzamide, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes : The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 250 mg of 2-fluoro-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzonitrile, obtained according to step 1 of Example 32, 250.7 mg of potassium carbonate and 1.477 g of 2- (2-aminoethyl) pyridine in 2.5 ml of dimethylsulfoxide. 1.149 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 1.11 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 6 ml of ethanol are then added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), followed by crystallization in 5 mL of diisopropyl ether, 167 mg of 4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [2- (pyridin-2-yl) ethylamino] - benzamide, in the form of white crystals, the characteristics of which are as follows:
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,29 (dichlorométhane/éthanol 95/5).TLC on silica gel: Rf = 0.29 (95/5 dichloromethane / ethanol).
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 3.06 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.51 - 3.59 (m, 2 H) 6.78 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.03 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.19 (ddd, J=7.5, 4.9, 1.1 Hz, 1 H) 7.23 - 7.35 (m, 4 H) 7.40 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 7.68 (td, J=7.6, 1.8 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.85 - 7.93 (m, 2 H) 7.96 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.44 (ddd, J=4.9, 1.7, 1.0 Hz, 1 H) 8.54 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 3.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H) 3.51 - 3.59 (m, 2H) 6.78 (dd, J = 8.3, 2.0Hz, 1H NMR (CDCl3):? H) 6.95 (d, J = 2.0Hz, 1H) 7.03 (t, J = 8.1Hz, 1H) 7.19 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.1Hz, 1H) 7.23 - 7.35 (m, 4H) ) 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.55 - 7.62 (m, 2H) 7.68 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H) 7.73 ( t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.85 - 7.93 (m, 2H) 7.96 (wide, 1H) 8.14 (d, J = 7.6Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.3Hz, 1H) H) 8.44 (ddd, J = 4.9, 1.7, 1.0 Hz, 1H) 8.54 (t, J = 5.5 Hz, 1H) 8.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 9.16 (d, J = 2.2 Hz) , 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,88 ; m/z = 534 [M+H]+. Exemple 81 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[(pyridin-2-ylméthyl)-amino]-benzamide.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.88; m / z = 534 [M + H] +. Example 81: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 148 mg de carbonate de potassium et 0,772 g de 2-(aminométhyl)pyridine dans 2 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 0,678 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,656 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'une solution 7M d'ammoniac dans le méthanol (de 95/5 à 80/20 en volumes), suivie de cristallisation dans 2 ml_ d'acétate d'éthyle, 75 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(pyridin-2-ylméthyl)-amino]- benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-αfe, δ ppm) : 4.55 (d, J=5.9 Hz, 2The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 150 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl). ] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 148 mg of potassium carbonate and 0.772 g of 2- (aminomethyl) pyridine in 2 ml of dimethylsulfoxide. Then 0.678 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.656 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 3 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with mixtures of dichloromethane and a 7M solution of ammonia in methanol (from 95/5 to 80/20 by volume), followed by crystallization in 2 ml of ethyl acetate, 75 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol 9-yl] -2 - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -benzamide, in the form of a beige solid whose characteristics are the following: 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-α, δ ppm ): 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2
H) 6.74 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 7.09 - 7.21 (m, 3 H) 7.30 - 7.43 (m, 5 H) 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 2 H) 7.80 - 7.87 (m, 2 H) 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (s. large, 1 H) 8.47 - 8.57 (m, 2 H) 9.09 (t, J≈6.0 Hz, 1 H) 13.06 (s. large, 1 H).. - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)H) 6.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H) 6.79 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) 7.09 - 7.21 (m, 3H) 7.30 - 7.43 (m, 5H) 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.56 - 7.65 (m, 2H) 7.80 - 7.87 (m, 2H) 7.94 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.03 (wide, 1H) 8.47 - 8.57 (m, 2H) 9.09 (t, J≈6.0 Hz, 1H) 13.06 (wide, 1H) .. - Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min)
= 0,73 ; m/z = 527 [M+H]+ ; m/z = 525 [M-H]-. Exemple 82: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[2-(1 H-imidazol-1 -yl)éthylamino]-benzamide.= 0.73; m / z = 527 [M + H] +; m / z = 525 [MH] -. Example 82: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [2- (1H-imidazol-1-yl) ethylamino] ] -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 148 mg de carbonate de potassium, 1 ,314 g de dichlorhydrate de 2-(1 H-imidazol-1-yl)éthylamine et 1 ,445 g de triéthylamine dans 2 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 0,678 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,656 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (90/10 en volumes), suivie de cristallisation dans 2 mL d'acétate d'éthyle, 130 mg de 4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(1 H-imidazol-1- yl)éthylamino]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 150 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl). ] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 148 mg of potassium carbonate, 1.31 g of 2- (1H-imidazol-1-yl) ethylamine dihydrochloride and 1.445 g of triethylamine in 2 ml of dimethylsulfoxide. Then 0.678 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.656 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 3 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (90/10 by volume), followed by crystallisation in 2 mL of ethyl acetate, 130 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [2- (1 H-imidazol-1-yl) ethylamino] -benzamide, in the form of a beige solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 3.56 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 4.20 (t, J=5.6 Hz, 2 H) 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 3 H) 7.33 (s. large, 1 H) 7.45 (s. large, 2 H) 7.57 - 7.67 (m, 5 H) 7.82 (s. large, 1 H) 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.56 - 8.66 (m, 2 H) 13.08 (br. s., 1 H).1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-α, δ ppm): 3.56 (q, J = 5.4 Hz, 2H) 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H) 6.77 (d, J = 8.3 Hz, m.p. 1 H) 6.86 (s, 1H) 6.95 (s, 1H) 7.12 - 7.22 (m, 3H) 7.33 (br, 1H) 7.45 (br, 2H) 7.57 - 7.67 (m, H) 7.82 (s, 1H) 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.01 (s.width, 1H) 8.56 - 8.66 (m, 2H) 13.08 (br.s., 1) H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 2,91 ; m/z = 530 [M+H]+ ; m/z = 528 [M-H]-. Exemple 83: Synthèse du 4-[4-(6-fIuoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(2,2,6,6-tétraméthyl-1 H-pipéridin-4-ylamino]-benzamide.Mass spectrum (LC / MS, method C): Retention time Tr (min) = 2.91; m / z = 530 [M + H] +; m / z = 528 [MH] -. Example 83: Synthesis of 4- [4- (6-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (2,2,6,6-tetramethyl-1H) piperidin-4-ylamino] -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 250 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 247,6 mg de carbonate de potassium et 1 ,86 g de 4-amino-2,2,6,6-tétraméthylpipéridine dans 2,5 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 1100C. Puis 1 ,131 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,094 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac en solution 7M dans le méthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 142 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2- yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2,2,6,6-tétraméthyl-1 H-pipéridin-4-ylamino]- benzamide, sous forme de fins cristaux écrus dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 250 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl). ] -benzonitrile, obtained according to step 2 of example 3, 247.6 mg of potassium carbonate and 1.86 g of 4-amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidine in 2.5 ml of dimethylsulfoxide in the microwave for 1 hour and 30 minutes at 110 ° C. Then 1.113 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 1. 094 ml of a 30% aqueous solution of peroxide of hydrogen and 6 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ammonia in 7M solution in methanol (95/5 in volume), followed by crystallization in 10 mL of diisopropyl ether, 142 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (2,2,6,6-tetramethyl-1H-piperidin-4-ylamino) benzamide, in the form of fine unbleached crystals, the characteristics of which are as follows:
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,43 (dichlorométhane/ammoniac 7M dans le méthanol 90/10).TLC on silica gel: Rf = 0.43 (dichloromethane / 7M ammonia in 90/10 methanol).
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.02 - 1.08 (m, 14 H) 1.95 (d, J=10.0 Hz, 2 H) 3.72 - 3.83 (m, 1 H) 6.80 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.11 - 7.23 (m, 2 H) 7.29 (s. large, 1 H) 7.43 - 7.56 (m, 3 H) 7.58 - 7.78 (m, 4 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (s. large, 1 H) 8.36 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 1.02 - 1.08 (m, 14H) 1.95 (d, J = 10.0 Hz, 2H) 3.72 - 3.83 (m, 1H) 6.80 (d , J = 8.1 Hz, 1H) 6.95 (s, 1H) 7.11 - 7.23 (m, 2H) 7.29 (broad, 1H) 7.43 - 7.56 (m, 3H) 7.58 - 7.78 (m, 4) H) 7.93 (d, J = 8.3Hz, 1H) 7.99 (br, 1H) 8.36 (d, J = 7.3Hz, 1H) 8.59 (d, J = 7.8Hz, 1H) 13.08 (s) wide, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,69 ; m/z = 575 [M+H]+ ; m/z = 573 [M-H]-. Exemple 84: Synthèse du 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2,2,6,6- tétraméthyl-1 H-pipéridin-4-ylamino]-benzamide.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.69; m / z = 575 [M + H] +; m / z = 573 [MH] -. Example 84: Synthesis of 4- [4- (4-quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (2,2,6,6-tetramethyl-1H-piperidin-4-ylamino) benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 250 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 251 mg de carbonate de potassium et 1 ,891 g de 4-amino-2,2,6,6-tétraméthylpipéridine dans 2,5 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 1 ,15 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,113 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac en solution 7M dans le méthanol (96/4 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 306 mg de 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-(2,2,6,6-tétraméthyl-1 H-pipéridin-4-ylamino]-benzamide, sous forme de fins cristaux écrus dont les caractéristiques sont les suivantes : The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 250 mg of 2-fluoro-4- [4- (quinolin-3-yl) -carbazol-9-yl] -benzonitrile, obtained according to US Pat. Step 1 of Example 32, 251 mg of potassium carbonate and 1.891 g of 4-amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidine in 2.5 ml of dimethylsulfoxide. Then 1.15 ml of a 1 M aqueous solution of sodium hydroxide, 1.13 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 6 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ammonia in 7M solution in methanol (96/4). in volumes), followed by crystallization in 10 ml of diisopropyl ether, 306 mg of 4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (2,2,6, 6-tetramethyl-1H-piperidin-4-ylamino] -benzamide, in the form of fine unbleached crystals, the characteristics of which are as follows:
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,13 (dichlorométhane/ammoniac 7M dans le méthanol 95/5). - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-de, δ ppm) : 1.04 - 1.10 (m, 14 H)TLC on silica gel: Rf = 0.13 (dichloromethane / 7M ammonia in 95/5 methanol). 1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-dl, δ ppm): 1.04 - 1.10 (m, 14H)
1.96 (dd, J=12.0, 2.4 Hz, 2 H) 3.73 - 3.85 (m, 1 H) 6.81 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.03 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.28 (s. large, 1 H) 7.31 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.53 - 7.67 (m, 3 H) 7.73 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H).1.96 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 2H) 3.73 - 3.85 (m, 1H) 6.81 (dd, J = 8.3, 1.5Hz, 1H) 6.99 (s, 1H) 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.28 (wide, 1H) 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H) ) 7.53 - 7.67 (m, 3H) 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.88 (t, J = 8.2Hz, 1H) 7.94 (d, J = 8.3Hz, 1H) 7.98 (s). broad, 1H) 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 8.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 9.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,50 ; m/z = 568 [M+H]+ ; m/z = 566 [M-H]-. Exemple 85: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(1 ,2,2,6,6-pentaπnéthyl-1 H-pipéridin-4-ylamino]-benzamide.Mass spectrum (LC / MS, method C): Retention time Tr (min) = 3.50; m / z = 568 [M + H] +; m / z = 566 [MH] -. Example 85: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (1, 2,2,6,6-penta-1-methyl) H-piperidin-4-ylamino] -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 148 mg de carbonate de potassium et 0,486 g de 4-amino-1 ,2,2,6,6-pentaméthylpipéridine dans 1 ,5 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 1100C. Puis 0,678 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,656 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de 95/5 à 85/15 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 56,5 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-1 H-pipéridin-4-ylamino]-benzamide, sous forme de fins cristaux écrus dont les caractéristiques sont les suivantes : - CCM sur gel de silice : Rf = 0,09 (dichlorométhane/éthanol 90/10).The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 150 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl). ] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 148 mg of potassium carbonate and 0.486 g of 4-amino-1,2,6,6-pentamethylpiperidine in 1.5 ml of dimethylsulfoxide, with Microwave for 1 hour and 30 minutes at 110 ° C. Then 0.678 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.656 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 3.5 ml. ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash-chromatography on silica gel, eluting with a gradient of mixtures of dichloromethane and ethanol (from 95/5 to 85 / In volume), followed by crystallization in 10 mL of diisopropyl ether, 56.5 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (1, 2,2,6,6-pentamethyl-1H-piperidin-4-ylamino) -benzamide, in the form of fine unbleached crystals, the characteristics of which are as follows: TLC on silica gel: Rf = 0.09 (dichloromethane / ethanol 90/10).
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe+TFA, δ ppm) : 1.35 (s, 6 H) 1.48 (s, 6 H) 1.73 (t, J=12.5 Hz, 2 H) 2.32 (d, J=12.7 Hz, 2 H) 2.75 (s, 3 H) 4.09 (t, J=11.7 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.27 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 2 H) 7.64 - 7.81 (m, 4 H) 7.88 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 8.01 - 8.08 (m, 2 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe + TFA, δ ppm): 1.35 (s, 6H) 1.48 (s, 6H) 1.73 (t, J = 12.5 Hz, 2H) 2.32 (d, J) = 12.7 Hz, 2H) 2.75 (s, 3H) 4.09 (t, J = 11.7 Hz, 1H) 6.92 (d, J = 8.3Hz, 1H) 7.20 (s, 1H) 7.27 (t, J) = 7.6 Hz, 1H) 7.54 - 7.61 (m, 2H) 7.64 - 7.81 (m, 4H) 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 8.01 8.08 (m, 2H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,74 ; m/z = 589 [M+H]+ ; m/z = 587 [M-H]-. Exemple 86: Synthèse du 2-[(pyridin-2-ylméthyl)-amino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)- 9H-carbazol-9-yl]- benzamide.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.74; m / z = 589 [M + H] +; m / z = 587 [MH] -. Example 86: Synthesis of 2 - [(pyridin-2-ylmethyl) amino] -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 150,5 mg de carbonate de potassium et 0,785 g de 2- (aminométhyl)pyridine dans 2 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 0,69 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,667 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac en solution 7M dans le méthanol (de 90/10 à 80/20 en volumes), suivie de cristallisation dans 1 mL d'acétate d'éthyle et 3 mL d'oxyde de diisopropyle, 95 mg de 2-[(pyridin- 2-ylméthyl)-amino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 150 mg 2-fluoro-4- [4- (quinolin-3-yl) -carbazol-9-yl] benzonitrile, obtained according to US Pat. Step 1 of Example 32, 150.5 mg of potassium carbonate and 0.785 g of 2- (aminomethyl) pyridine in 2 ml of dimethyl sulfoxide. Then 0.69 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.667 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 3 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ammonia in 7M solution in methanol (from 90.degree. 10 to 80/20 by volume), followed by crystallization in 1 mL of ethyl acetate and 3 mL of diisopropyl ether, 95 mg of 2 - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -4- [ 4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide, in the form of a beige solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-de, δ ppm) : 4.56 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 6.75 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 6.81 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.99 (t, J=7.6 Hz, 1 H)1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-dl, δ ppm): 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H) 6.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 6.81 (dd, J = 8.3, 2.0) Hz, 1H) 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H)
7.17 - 7.22 (m, 2 H) 7.24 - 7.31 (m, 3 H) 7.33 - 7.37 (m, 1 H) 7.37 (s. large, 1 H) 7.41 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.3, 7.3 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.80 - 7.91 (m, 2 H) 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (s. large, 1 H) 8.12 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.10 (t, J=6.1 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=2.4 Hz, 1 H).7.17 - 7.22 (m, 2H) 7.24 - 7.31 (m, 3H) 7.33 - 7.37 (m, 1H) 7.37 (wide, 1H) 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H) dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H) 7.72 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.80 - 7.91 (m, 2H) 7.94 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.03 (brs) , 1H) 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 8.18 (d, J = 8.6Hz, 1H) 8.52 (d, J = 4.9Hz, 1H) 8.61 (d, J = 2.0Hz, 1H) H) 9.10 (t, J = 6.1 Hz, 1H) 9.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,93 ; m/z = 520 [M+H]+ ; m/z = 518 [M-H]-. Exemple 87: Synthèse du 2-[2-(1 H-imidazol-1-yl)-éthylamino]-4-[4-(quinoléin- 3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.93; m / z = 520 [M + H] +; m / z = 518 [MH] -. Example 87: Synthesis of 2- [2- (1H-imidazol-1-yl) ethylamino] -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg The procedure is as in Step 3 of Example 3, but from 150 mg
2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 150,5 mg de carbonate de potassium, 1 ,336 g de de dichlorhydrate de 2-(1H-imidazol-1yl)éthylamine dans 2 ml_ de diméthylsulfoxyde. Puis 0,69 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,667 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash- chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (90/10 en volumes), suivie de cristallisation dans 1 mL d'acétate d'éthyle et 3 mL d'oxyde de diisopropyle, 130 mg de 2- [2-(1 H-imidazol-1-yl)-éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :2-fluoro-4- [4- (quinolin-3-yl) -carbazol-9-yl] benzonitrile, obtained according to step 1 of example 32, 150.5 mg of potassium carbonate, 1.336 g of 2- (1H-imidazol-1-yl) ethylamine dihydrochloride in 2 ml of dimethylsulfoxide. Then 0.69 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.667 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 3 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (90/10 by volume), followed by crystallization in 1 mL of ethyl acetate and 3 mL of diisopropyl ether, 130 mg of 2- [2- (1H-imidazol-1-yl) -ethylamino] -4- [4- (quinolin-3) -yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide, in the form of a beige solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-ûfe, δ ppm) : 3.53 - 3.60 (m, 2 H) 4.21 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 6.80 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.98 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.03 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=6.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.34 (s. large, 1 H) 7.40 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 3 H) 7.73 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.89 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.2 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.60 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) 0,81 ; m/z = 523 [M+H]+ ; m/z = 521 [M-H]-.1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-δfe, δ ppm): 3.53-3.60 (m, 2H) 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H) 6.80 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H NMR (400 MHz, DMSO? H) 6.87 (s, 1H) 6.98 (d, J = 2.0Hz, 1H) 7.03 (t, J = 7.9Hz, 1H) 7.19 (s, 1H) 7.25 (d, J = 8.1Hz, 1H) H) 7.30 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H) 7.34 (broad, 1H) 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.54 - 7.63 (m, 3H) 7.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.89 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.2Hz, 1H) 7.93 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.01 ( wide, 1H) 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.60 (t, J = 5.9 Hz, 1H) 8.62 (d, J = 2.2) Hz, 1H) 9.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H). Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) 0.81; m / z = 523 [M + H] +; m / z = 521 [MH] -.
Exemple 88: Synthèse du (1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-1 H-pipéridin-4-ylamino]-4- [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-benzamide.Example 88: Synthesis of (1, 2,2,6,6-pentamethyl-1H-piperidin-4-ylamino) -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] 2-benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 147,6 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 148 mg de carbonate de potassium et 0,486 g de 4-amino-1 ,2,2,6,6-pentaméthylpipéridine dans 1 ,5 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 1100C. Puis 0,678 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,656 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 61 ,9 mg de(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-1 H-pipéridin-4-ylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-benzamide, sous forme de fins cristaux blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 147.6 mg of 2-fluoro-4- [4- (quinolin-3-yl) -carbazol-9-yl] -benzonitrile, obtained according to step 1 of Example 32, 148 mg of potassium carbonate and 0.486 g of 4-amino-1,2,6,6-pentamethylpiperidine in 1.5 ml of dimethylsulfoxide in the microwave for 1 hour. hour and 30 minutes at 110 ° C. Then 0.678 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.656 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 3.5 ml of ethanol are added. in the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), followed by crystallization in 10 mL of diisopropyl ether, 61.9 mg of (1, 2,2,6,6-pentamethyl-1H-piperidin-4-ylamino) -4- [4- (quinolin-3-yl) 9-carbazol-9-yl] -2-benzamide, as fine off-white crystals having the following characteristics:
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,21 (dichlorométhane/éthanol 95/5).TLC on silica gel: Rf = 0.21 (95/5 dichloromethane / ethanol).
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 0.96 (s, 6 H) 1.12 (s, 6 H) 1.27 (t, J=10.8 Hz, 2 H) 1.97 (d, J=10.3 Hz, 2 H) 2.16 (s, 3 H) 3.61 - 3.76 (m, 1 H) 6.82 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.03 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.28 (s. large, 1 H) 7.31 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.53 - 7.67 (m, 3 H) 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.99 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 9.15 (d, J=1.5 Hz, 1 H)..1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 0.96 (s, 6H) 1.12 (s, 6H) 1.27 (t, J = 10.8 Hz, 2H) 1.97 (d, J = 10.3) Hz, 2H) 2.16 (s, 3H) 3.61 - 3.76 (m, 1H) 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 6.99 (s, 1H) 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.28 (broad, 1H) 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.53 - 7.67 (m, 3H) 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 7.99 (brs, 1H) 8.13 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.36 (d, J = 7.3Hz, m.p. 1H) 8.63 (s, 1H) 9.15 (d, J = 1.5Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,88 ; m/z = 582 [M+H]+ .Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.88; m / z = 582 [M + H] +.
Exemple 89: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(3(RS)-hydroxy-cyclohexyl-1 (RS)-amino)-benzamide.Example 89: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (3 (RS) -hydroxy-cyclohexyl-1 (RS) amino) benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 200 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 263 mg de carbonate de potassium et 0,658 g de 3(RS)-amino-cyclohexan-1(RS)-ol dans 4,7 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 110cC. Puis 0,952 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,875 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 9,5 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de 94/6 à 92/8 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 ml_ d'oxyde de diisopropyle, 98,7 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-(3(RS)-hydroxy-cyclohexyl-1(RS)-amino)-benzamide, sous forme de fins cristaux écrus dont les caractéristiques sont les suivantes : - CCM sur gel de silice : Rf = 0,11 (dichlorométhane/éthanol 95/50). - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe+TFA, δ ppm) : 1.10 - 1.29 (m, The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 200 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl). ] -benzonitrile, obtained according to step 2 of example 3, 263 mg of potassium carbonate and 0.658 g of 3 (RS) -amino-cyclohexan-1 (RS) -ol in 4.7 ml of dimethylsulfoxide, with microwave for 1 hour and 30 minutes at 110 c C. Then 0.952 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.875 ml of an aqueous 30% hydrogen peroxide and 9.5 mL ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash-chromatography on silica gel, eluting with a gradient of mixtures of dichloromethane and ethanol (from 94/6 to 92 / ml). 8 volumes), followed by crystallization in 10 ml of diisopropyl ether, 98.7 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (3 (RS) -hydroxycyclohexyl-1 (RS) -amino) -benzamide, in the form of fine unbleached crystals, the characteristics of which are as follows: TLC on silica gel: Rf = 0.11 (dichloromethane) 95/50 ethanol). 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe + TFA, δ ppm): 1.10 - 1.29 (m,
2 H) 1.63 - 1.85 (m, 4 H) 1.93 - 2.26 (m, 2 H) 3.35 - 3.47 (m, 1 H) 3.73 - 3.92 (m, 1 H) 6.82 - 6.89 (m, 1 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 7.26 (ddd, J=8.0, 5.8, 2.3 Hz, 1 H) 7.52 - 7.61 (m, 3 H) 7.67 - 7.90 (m, 5 H) 7.98 - 8.06 (m, 2 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) 0,85 ; m/z = 534 [M+H]+ ; m/z = 532 [M-H]-.2H) 1.63 - 1.85 (m, 4H) 1.93 - 2.26 (m, 2H) 3.35 - 3.47 (m, 1H) 3.73 - 3.92 (m, 1H) 6.82 - 6.89 (m, 1H) 6.93 - 7.01 (m, 1H) 7.26 (ddd, J = 8.0, 5.8, 2.3Hz, 1H) 7.52 - 7.61 (m, 3H) 7.67 - 7.90 (m, 5H) 7.98 - 8.06 (m, 2H) . Mass spectrum (LC / MS, method A): retention time Tr (min) 0.85; m / z = 534 [M + H] +; m / z = 532 [MH] -.
Exemple 90: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-benzamide.Example 90: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 148 mg de carbonate de potassium et 0,477 g de 1-amino-2-méthyl-propan-2-ol dans 2 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 15 minutes à 115°C. Puis 0,678 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,656 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 1 mL d'acétate d'éthyle et 4 ml_ d'oxyde de diisopropyle, 85 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- 2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-benzamide, sous forme d'un solide beige écrus dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 150 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl). ] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 148 mg of potassium carbonate and 0.477 g of 1-amino-2-methyl-propan-2-ol in 2 ml of dimethylsulfoxide, in the microwave for 1 hour and 15 minutes at 115 ° C. Then 0.678 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.656 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 3 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), followed by crystallization in 1 mL of ethyl acetate and 4 mL of diisopropyl ether, 85 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] 2- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -benzamide, in the form of a beige beige solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe.δ ppm) : 1.17 (s, 6 H) 3.04 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 4.52 (s, 1 H) 6.71 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 2 H) 7.25 (s. large, 1 H) 7.34 - 7.53 (m, 3 H) 7.57 - 7.67 (m, 3 H) 7.84 (dd, J=8.6, 5.1 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.96 (s. large, 1 H) 8.58 - 8.69 (m, 2 H) 13.08 (s. large, 1 H)..1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-cd.δ ppm): 1.17 (s, 6H) 3.04 (d, J = 5.4 Hz, 2H) 4.52 (s, 1H) 6.71 (dd, J = 8.3) , 2.0 Hz, 1H) 6.89 (d, J = 2.0Hz, 1H) 7.10 - 7.21 (m, 2H) 7.25 (broad, 1H) 7.34 - 7.53 (m, 3H) 7.57 - 7.67 ( m, 3H) 7.84 (dd, J = 8.6, 5.1 Hz, 1H) 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.96 (br, 1H) 8.58 - 8.69 (m, 2H) 13.08 (wide, 1H) ..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,84 ; m/z = 508 [M+H]+ ; m/z = 506 [M-H]-. Exemple 91 : Synthèse du (2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-4-[4-(quinoléin- 3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-benzamide.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.84; m / z = 508 [M + H] +; m / z = 506 [MH] -. Example 91: Synthesis of (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2-benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 155,5 mg de carbonate de potassium et 0,485 g de 1-amino-2-méthyl-propan-2-ol dans 2 mL de diméthylsulfoxyde, au micro- onde à 1000C pendant 1 heure. Puis 0,69 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,667 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'ammoniac en solution 7M dans le méthanol (de 95/5 à 80/20 en volumes), suivie de cristallisation dans 1 mL d'acétate d'éthyle et 4 mL d'oxyde de diisopropyle, 155 mg de (2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-4- [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-benzamide, sous forme de fins cristaux écrus dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.17 (s, 6 H) 3.05 (d,The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 150 mg of 2-fluoro-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzonitrile, obtained according to step 1 of example 32, 155.5 mg of potassium carbonate and 0.485 g of 1-amino-2-methyl-propan-2-ol in 2 ml of dimethylsulfoxide, in the microwave at 100 ° C. for 1 hour. Then 0.69 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.667 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 3 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with mixtures of dichloromethane and ammonia in 7M solution in methanol (from 95.degree. 5 to 80/20 by volume), followed by crystallization in 1 mL of ethyl acetate and 4 mL of diisopropyl ether, 155 mg of (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) 4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2-benzamide, in the form of fine unbleached crystals, the characteristics of which are the following: 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 1.17 (s, 6H) 3.05 (d,
J=5.4 Hz, 2 H) 4.52 (s, 1 H) 6.73 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.27 (s. large, 1 H) 7.30 (dd, J=6.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 2 H) 7.73 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.86 - 7.92 (m, 2 H) 7.96 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.60 - 8.65 (m, 2 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H).J = 5.4 Hz, 2H) 4.52 (s, 1H) 6.73 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) 6.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.27 (broad s, 1H) 7.30 (dd, J = 6.8, 1.2Hz, 1H) 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.53 - 7.62 (m, 2H) 7.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.86 - 7.92 (m, 2H) 7.96 (broad, 1H) ) 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.60 - 8.65 (m, 2H) 9.15 (d, J = 2.2Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,06 ; m/z = 501 [M+H]+ ; m/z = 499 [M-H]-. Exemple 92 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-[(oxazol-4-ylméthyl)-amino]-benzamide.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.06; m / z = 501 [M + H] +; m / z = 499 [MH] -. Example 92: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(oxazol-4-ylmethyl) -amino] -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 195 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 256,5 mg de carbonate de potassium, 499,5 mg de chlorhydrate d'oxazol-4-yl-méthylamine et 187,8 mg de triéthylamine dans 4 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 1150C. Puis 0,928 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,853 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 8 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de 97/3 à 92/8 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 111 mg de 4-[4- (6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(oxazol-4-ylméthyl)- amino]-benzamide, sous forme d'une poudre jaune-pâle, dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting with 195 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl). ] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 256.5 mg of potassium carbonate, 499.5 mg of oxazol-4-yl-methylamine hydrochloride and 187.8 mg of triethylamine in 4 ml. of dimethylsulfoxide, in the microwave for 1 hour and 30 minutes at 115 ° C. Then 0.928 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.853 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 8 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash-chromatography on silica gel, eluting with a gradient of mixtures of dichloromethane and ethanol (from 97/3 to 92 / 8 volumes), followed by crystallization in 10 mL of diisopropyl ether, 111 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(oxazol-4-ylmethyl) amino] benzamide, in the form of a pale yellow powder, the characteristics of which are as follows:
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,31 (dichlorométhane/éthanol 95/5)TLC on silica gel: Rf = 0.31 (95/5 dichloromethane / ethanol)
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 4.34 (s, 2 H) 6.78 (dd, J=8.1 , 1.7 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.09 - 7.19 (m, 2 H) 7.34 - 7.74 (m, 9 H) 7.90 - 7.95 (m, 2 H) 8.27 (s, 1 H) 8.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.68 (s. large, 1 H) 12.83 (s. large, 1 H).1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 4.34 (s, 2H) 6.78 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H) 6.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H) 7.09 - 7.19 (m, 2H) 7.34-7.74 (m, 9H) 7.90-7.95 (m, 2H) 8.27 (s, 1H) 8.54 (d, J = 7.8Hz, 1H) 8.68 (s. broad, 1H) 12.83 (wide, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,82 ; m/z = 517 [M+H]+ ; m/z = 515 [M-H]-. Exemple 93 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-{[(1(RS), 2(RS)-2-hydroxy-cyclohexylméthyl)-amino}-benzamide.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.82; m / z = 517 [M + H] +; m / z = 515 [MH] -. Example 93: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - {[(1 (RS), 2 (RS) -2 hydroxy-cyclohexylmethyl) amino} -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 210 mg de carbonate de potassium, 504 mg de chlorhydrate de cis-2-aminométhyl-cyclohexan-1-ol et 308 mg de triéthylamine dans 3,2 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 1150C. Puis 0,76 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,7 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,5 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de 95/5 à 92/8 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 165 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-{[(1 (RS), 2(RS)-2-hydroxy-cyclohexylméthyl)-amino}-benzamide, sous forme de fins cristaux écrus, dont les caractéristiques sont les suivantes : - CCM sur gel de silice : Rf = 0,19 (dichlorométhane/éthanol 95/5) The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 160 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9 -yl] benzonitrile, obtained according to step 2 of example 3, 210 mg of potassium carbonate, 504 mg of cis-2-aminomethyl-cyclohexan-1-ol hydrochloride and 308 mg of triethylamine in 3.2 ml of dimethylsulfoxide, in the microwave for 1 hour and 30 minutes at 115 ° C. Then 0.76 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.7 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 6.5 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash-chromatography on silica gel, eluting with a gradient of mixtures of dichloromethane and ethanol (from 95/5 to 92 / 8 volumes), followed by crystallization in 10 mL of diisopropyl ether, 165 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - {[(1 (RS), 2 (RS) -2-hydroxy-cyclohexylmethyl) -amino} -benzamide, in the form of fine unbleached crystals, the characteristics of which are as follows: TLC on silica gel: Rf = 0 , 19 (95/5 dichloromethane / ethanol)
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-ofe, δ ppm) : 1.18 - 1.73 (m, 9 H) 2.90 - 3.22 (m, 2 H) 3.82 (s. large, 1 H) 4.41 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 7.11 - 7.23 (m, 2 H) 7.31 (s. large, 1 H) 7.39 - 7.68 (m, 6 H) 7.84 (s. large, 1 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.54 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 8.63 (s. large, 1 H) 10.22 (s. large, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-δe, δ ppm): 1.18 - 1.73 (m, 9H) 2.90 - 3.22 (m, 2H) 3.82 (br, 1H) 4.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H) 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 6.83 (s, 1H) 7.11 - 7.23 (m, 2H) 7.31 (broad, 1H) 7.39 - 7.68 (m, 6) H) 7.84 (br, 1H) 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.01 (br, 1H) 8.54 (t, J = 4.9 Hz, 1H) 8.63 (broad, 1H) 10.22 (broad, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,96 ; m/z = 548 [M+H]+ ; m/z = 546 [M-H]-. Exemple 94 : Synthèse du 2-[(oxazol-4-ylméthyl)-amino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-benzamide.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.96; m / z = 548 [M + H] +; m / z = 546 [MH] -. Example 94: Synthesis of 2 - [(oxazol-4-ylmethyl) amino] -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
5 On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 165,4 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 221 mg de carbonate de potassium, 431 mg de chlorhydrate d'oxazol-4-yl-méthylamine et 324 mg de triéthylamine dans 3,5 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes àThe procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 165.4 mg of 2-fluoro-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] - benzonitrile, obtained according to step 1 of Example 32, 221 mg of potassium carbonate, 431 mg of oxazol-4-yl-methylamine hydrochloride and 324 mg of triethylamine in 3.5 ml of dimethylsulfoxide, in the form of wave for 1 hour and 30 minutes to
10 115°C. Puis 0,8 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,735 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol115 ° C. Then 0.8 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.735 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 7 ml of ethanol are added to the reaction medium. This gives, after treatment as in step 3 of Example 3, then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol
15 (96/4 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 36 mg de 2-[(oxazol-4-ylméthyl)-amino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre jaune-pâle, dont les caractéristiques sont les suivantes :(96/4 by volume), followed by crystallization in 10 mL of diisopropyl ether, 36 mg of 2 - [(oxazol-4-ylmethyl) amino] -4- [4- (quinolin-3-yl)) 9-carbazol-9-yl] -benzamide, in the form of a pale yellow powder, the characteristics of which are as follows:
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,21 (dichlorométhane/éthanol 95/5) 0 - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe+TFA, δ ppm) : 4.39 (s, 2 H)TLC on silica gel: Rf = 0.21 (dichloromethane / ethanol 95/5) 0 - 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe + TFA, δ ppm): 4.39 (s, 2H)
6.86 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.06 (t, J=7.2 Hz, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, 4 H) 7.58 - 7.66 (m, 2 H) 7.96 - 8.03 (m, 2 H) 8.07 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 8.26 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.44 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 9.56 (s, 1 H) 9.80 (s, 1 H). 5 - Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn)6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 6.99 (s, 1H) 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H) 7.40 - 7.50 (m, 4H) 7.58 - 7.66 (m, 2H) 7.96 - 8.03 (m, 2H) 8.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 8.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ) 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 9.56 (s, 1H) 9.80 (s, 1H). 5 - Mass Spectrum (LC / MS, Method C): Retention Time Tr (min)
= 4,38 ; m/z = 510 [M+H]+. Exemple 95 : Synthèse du 2-{[(1(RS), 2(RS)-2-hydroxy-cyclohexylméthyl)- amino}-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.= 4.38; m / z = 510 [M + H] +. Example 95: Synthesis of 2 - {[(1 (RS), 2 (RS) -2-hydroxycyclohexylmethyl) -amino} -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl ] -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 157 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 210 mg de carbonate de potassium, 504 mg de chlorhydrate de cis-2-aminométhyl-cyclohexan-1-ol et 308 mg de triéthylamine dans 2,5 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,7 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 127 mg de 2-{[(1(RS), 2(RS)-2-hydroxy- cyclohexylméthyl)-amino}-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre jaune-pâle, dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 157 mg of 2-fluoro-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzonitrile, obtained according to step 1 of Example 32, 210 mg of potassium carbonate, 504 mg of cis-2-aminomethyl-cyclohexan-1-ol hydrochloride and 308 mg of triethylamine in 2.5 ml of dimethylsulfoxide, in the form of wave for 1 hour and 30 minutes at 115 ° C. Then 0.76 ml of a 1 M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.7 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 5 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), followed by crystallization in 10 mL of diisopropyl ether, 127 mg of 2 - {[(1 (RS), 2 (RS) -2-hydroxycyclohexylmethyl) -amino} -4- [4- (quinolin-3-yl)) 9H-carbazol-9-yl] -benzamide, in the form of a pale yellow powder, the characteristics of which are as follows:
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,17 (dichlorométhane/éthanol 95/5) - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-ofe+TFA, δ ppm) : 1.16 - 1.79 (m,TLC on silica gel: Rf = 0.17 (95/5 dichloromethane / ethanol) 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-ofe + TFA, δ ppm): 1.16 - 1.79 (m,
9 H) 2.93 - 3.27 (m, 2 H) 3.85 (s. large, 1 H) 6.81 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.07 (t, J=6.7 Hz, 1 H) 7.38 - 7.59 (m, 4 H) 7.68 (s, 2 H) 7.96 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.06 (t, J=6.6 Hz1 1 H) 8.25 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 9.77 (s, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn)H) 2.93 - 3.27 (m, 2H) 3.85 (broad, 1H) 6.81 (d, J = 7.6Hz, 1H) 6.88 (s, 1H) 7.07 (t, J = 6.7Hz, 1H) H) 7.38 - 7.59 (m, 4H) 7.68 (s, 2H) 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.06 (t, J = 6.6 Hz 1 1 H) 8.25 (t, J = 7.5 Hz 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 9.52 (s, 1H) 9.77 (s, 1H). - Mass spectrum (LC / MS, method C): Retention time Tr (min)
= 4,89 ; m/z = 541 [M+H]+ ; m/z = 539 [M-H]-. Exemple 96 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-[1 (RS), 2(RS)-2-hydroxyméthyl-cyclohexyl-1 -amino])-benzamide.= 4.89; m / z = 541 [M + H] +; m / z = 539 [MH] -. Example 96: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [1 (RS), 2 (RS) -2-hydroxymethyl 1-Cyclohexyl-1-amino]) benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 210 mg de carbonate de potassium, 504 mg de chlorhydrate de cis-2-hydroxyméthyl-cyclohexanamine et 308 mg de triéthylamine dans 3,2 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,7 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,5 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 ml_ d'oxyde de diisopropyle, 110 mg de 4-[4-(6-fluoro- 1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[1 (RS), 2(RS)-2-hydroxyméthyl- cyclohexyl-1-amino]-benzamide, sous forme de fins cristaux beige-clairs, dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 160 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl). ] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 210 mg of potassium carbonate, 504 mg of cis-2-hydroxymethyl-cyclohexanamine hydrochloride and 308 mg of triethylamine in 3.2 ml of dimethylsulfoxide, in the micro 1 hour and 30 minutes at 115 ° C. Then 0.76 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.7 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 6.5 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), followed by crystallization in 10 ml of diisopropyl ether, 110 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [1 (RS), 2 (RS) -2-hydroxymethyl-cyclohexyl-1-amino] -benzamide, in the form of fine beige-light crystals, the characteristics of which are as follows:
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,10 (dichlorométhane/éthanol 95/5) - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-ûfe, δ ppm) : 1.12 - 1.88 (m, 9 H)TLC on silica gel: Rf = 0.10 (95/5 dichloromethane / ethanol) 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-fs, δ ppm): 1.12 - 1.88 (m, 9H)
3.21 - 3.34 (m, 2 H) 3.87 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 4.45 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.06 - 7.23 (m, 2 H) 7.30 (s. large, 1 H) 7.37 - 7.52 (m, 2H) 7.58 - 7.72 (m, 4 H) 7.85 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (s. large, 1 H) 8.62 (dd, J=19.8, 8.1 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 13.12 (s, 1 H).3.21 - 3.34 (m, 2H) 3.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H) 4.45 (t, J = 5.0 Hz, 1H) 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 6.94 (s, 1 H) 7.06 - 7.23 (m, 2H) 7.30 (br, 1H) 7.37 - 7.52 (m, 2H) 7.58 - 7.72 (m, 4H) 7.85 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H) ) 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.03 (s, 1H) 8.62 (dd, J = 19.8, 8.1 Hz, 1H) 8.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 13.12 ( s, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,93 ; m/z = 548 [M+H]+ ; m/z = 546 [M-H]-. Exemple 97 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-[1 (SR), 2(RS)-2-hydroxyméthyl-cyclohexyl-1 -amino])-benzamide.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.93; m / z = 548 [M + H] +; m / z = 546 [MH] -. Example 97: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [1 (SR), 2 (RS) -2-hydroxymethyl 1-Cyclohexyl-1-amino]) benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 210 mg de carbonate de potassium, 504 mg de chlorhydrate de trans-2-hydroxyméthyl-cyclohexanamine et 308 mg de triéthylamine dans 3,2 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,7 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (96/4 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 99 mg de 4-[4-(6-fluoro- 1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[1 (SR), 2(RS)-2-hydroxyméthyl- cyclohexyl-1-amino]-benzamide, sous forme de cristaux écrus brillants, dont les caractéristiques sont les suivantes : - CCM sur gel de silice : Rf = 0,10 (dichlorométhane/éthanol 95/5) The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 160 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl). ] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 210 mg of potassium carbonate, 504 mg of trans-2-hydroxymethyl-cyclohexanamine hydrochloride and 308 mg of triethylamine in 3.2 ml of dimethylsulfoxide, in the micro 1 hour and 30 minutes at 115 ° C. Then 0.76 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.7 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 6.5 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (96/4 by volume), followed by crystallization in 10 mL of diisopropyl ether, 99 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [1 (SR), 2 (RS) -2-hydroxymethyl-cyclohexyl-1-amino] -benzamide, in the form of shiny unbleached crystals, the characteristics of which are as follows: TLC on silica gel: Rf = 0.10 (dichloromethane / ethanol 95 / 5)
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-ofe, δ ppm) : 1.11 - 1.32 (m, 4 H) 1.37 - 1.51 (m, 1 H) 1.50 - 1.73 (m, 2 H) 1.81 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 2.02 (d, J=12.7 Hz, 1 H) 3.24 - 3.48 (m masqué, 2 H) 3.49 - 3.60 (m , 1 H) 4.43 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.05 - 7.25 (m, 2 H) 7.24 - 7.51 (m, 3 H) 7.54 - 7.73 (m, 4 H) 7.76 - 7.96 (m, 2 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.45 - 8.74 (m, 2 H) 13.11 (s. large, 1 H)..1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-ofe, δ ppm): 1.11 - 1.32 (m, 4H) 1.37 - 1.51 (m, 1H) 1.50 - 1.73 (m, 2H) 1.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 2.02 (d, J = 12.7 Hz, 1H) 3.24 - 3.48 (masked m, 2H) 3.49 - 3.60 (m, 1H) 4.43 (t, J = 4.9Hz, 1H) 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 6.91 (s, 1H) 7.05 - 7.25 (m, 2H) 7.24 - 7.51 (m, 3H) 7.54 - 7.73 (m, 4H) 7.76 - 7.96 (m , 2 H) 8.01 (W, 1 H) 8.45 - 8.74 (m, 2 H) 13.11 (wide, 1H) ..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,94 ; m/z = 548 [M+H]+ ; m/z = 546 [M-H]-. Exemple 98 : Synthèse du 2-{(R)-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)amino}-4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.94; m / z = 548 [M + H] +; m / z = 546 [MH] -. Example 98: Synthesis of 2 - {(R) - (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) amino} -4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)] 9H-carbazol-9-yl] -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 210 mg de carbonate de potassium, 806 mg de chlorhydrate de (R)-(+)-3-aminoquinuclidine et 308 mg de triéthylamine dans 3,2 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,7 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'une solution 7M d'ammoniac dans le méthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 67 mg de 2-{(R)-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)amino}-4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une meringue écrue, dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 160 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl). ] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 210 mg of potassium carbonate, 806 mg of (R) - (+) - 3-aminoquinuclidine hydrochloride and 308 mg of triethylamine in 3.2 ml of dimethylsulfoxide, in the microwave for 1 hour and 30 minutes at 115 ° C. Then 0.76 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.7 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 6.5 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and a 7M solution of ammonia in methanol (95.degree. In volume), followed by crystallization in 10 mL of diisopropyl ether, 67 mg of 2 - {(R) - (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) amino} -4- [4] - (6-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzamide, in the form of an unmelted meringue, the characteristics of which are as follows:
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,13 (dichlorométhane / ammoniac 7M dans le méthanol 95/5)TLC on silica gel: Rf = 0.13 (dichloromethane / 7M ammonia in 95/5 methanol)
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.32 - 1.68 (m, 3 H) 1.75 (s. large, 1 H) 1.90 (s. large, 1 H) 2.45 (d, J=12.7 Hz, 1 H) 2.54 - 2.87 (m, 4 H) 3.11 - 3.28 (m, 1 H) 3.54 (s. large, 1 H) 6.59 - 6.88 (m, 2 H) 7.19 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 7.25 - 7.51 (m, 3 H) 7.53 - 7.74 (m, 4 H) 7.72 - 8.01 (m, 2 H) 8.06 (s. large, 1 H) 8.64 (s. large, 1 H) 8.97 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 13.14 (s. large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) 0,67 ; m/z = 545 [M+H]+ ; m/z = 543 [M-H]-.1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 1.32 - 1.68 (m, 3H) 1.75 (br, 1H) 1.90 (br, 1H) 2.45 (d, J = 12.7 Hz, 1H) 2.54 - 2.87 (m, 4H) 3.11 - 3.28 (m, 1H) 3.54 (wide, 1H) 6.59 - 6.88 (m, 2H) 7.19 (t, J = 7.1 Hz , 2H) 7.25 - 7.51 (m, 3H) 7.53 - 7.74 (m, 4H) 7.72 - 8.01 (m, 2H) 8.06 (wide, 1H) 8.64 (wide, 1H) 8.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H) 13.14 (brs, 1H). Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) 0.67; m / z = 545 [M + H] +; m / z = 543 [MH] -.
Exemple 99 : Synthèse du 2-{(S)-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)amino}-4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.Example 99: Synthesis of 2 - {(S) - (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) amino} -4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) - 9H-carbazol-9-yl] -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 210 mg de carbonate de potassium, 806 mg de chlorhydrate de (S)-(-)-3-aminoquinuclidine et 308 mg de triéthylamine dans 3,2 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,7 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,5 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'une solution 7M d'ammoniac dans le méthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 42 mg de 2-{(S)-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)amino}-4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre écrue, dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 160 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl] benzonitrile, obtained according to step 2 of example 3, 210 mg of potassium carbonate, 806 mg of (S) - (-) - 3-aminoquinuclidine hydrochloride and 308 mg of triethylamine in 3.2 ml of dimethylsulfoxide in the microwave for 1 hour and 30 minutes at 115 ° C. Then 0.76 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.7 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 6.5 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and a 7M solution of ammonia in methanol (95.degree. In volume), followed by crystallization in 10 ml of diisopropyl ether, 42 mg of 2 - {(S) - (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) amino} -4- [4] - (6-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide, in the form of an unbleached powder, the characteristics of which are as follows:
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,13 (dichlorométhane / ammoniac 7M dans le méthanol 95/5) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)- TLC on silica gel: Rf = 0.13 (dichloromethane / 7M ammonia in methanol 95/5) - Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min)
= 0,66 ; m/z = 545 [M+H]+ ; m/z = 543 [M-H]-. Exemple 100 : Synthèse du 2-[1(RS), 2(RS)-2-hydroxyméthyl-cyclohexyl-1- amino]- 4-[4-(quinoléin-3-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.= 0.66; m / z = 545 [M + H] +; m / z = 543 [MH] -. Example 100: Synthesis of 2- [1 (RS), 2 (RS) -2-hydroxymethyl-cyclohexyl-1-amino] -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9- yl] -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 157 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 210 mg de carbonate de potassium, 504 mg de chlorhydrate de trans-2-hydroxyméthyl-cyclohexanamine et 308 mg de triéthylamine dans 3,2 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,7 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,5 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 100,5 mg de 2-[1 (RS), 2(RS)-2-hydroxyméthyl-cyclohexyl-1-amino]-4-[4-(quinoléin-3-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre blanc-cassé, dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 157 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl). ] -benzonitrile, obtained according to step 1 of Example 32, 210 mg of potassium carbonate, 504 mg of trans-2-hydroxymethyl-cyclohexanamine hydrochloride and 308 mg of triethylamine in 3.2 ml of dimethylsulfoxide, in the micro 1 hour and 30 minutes at 115 ° C. Then 0.76 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.7 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 6.5 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), followed by crystallization in 10 mL of diisopropyl ether, 100.5 mg of 2- [1 (RS), 2 (RS) -2-hydroxymethyl-cyclohexyl-1-amino] -4- [4- (3-quinolin-3-one) -yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzamide, in the form of an off-white powder, the characteristics of which are as follows:
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,20 (dichlorométhane/éthanol 95/5) - Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe. δ ppm) : 1.09 - 1.35 (m, 4 H)TLC on silica gel: Rf = 0.20 (95/5 dichloromethane / ethanol) 1H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-δ ppm): 1.09-1.35 (m, 4H)
1.34 - 1.52 (m, 1 H) 1.51 - 1.73 (m, 2 H) 1.73 - 1.89 (m, 1 H) 1.94 - 2.10 (m, 1 H) 3.41 - 3.63 (m masqué , 3 H) 4.45 (s. large, 1 H) 6.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.93 (s. large, 1 H) 6.97 - 7.09 (m, 1 H) 7.25 - 7.36 (m 4 H) 7.57 (m, , 3 H) 7.74 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.82 - 7.95 (m, 2 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.64 (s. large, 1 H) 9.16 (s. large, 1 H).1.34 - 1.52 (m, 1H) 1.51 - 1.73 (m, 2H) 1.73 - 1.89 (m, 1H) 1.94 - 2.10 (m, 1H) 3.41 - 3.63 (masked m, 3H) 4.45 (s. broad, 1H) 6.70 (d, J = 8.3Hz, 1H) 6.93 (wide, 1H) 6.97 - 7.09 (m, 1H) 7.25 - 7.36 (m 4H) 7.57 (m,, 3H) ) 7.74 (t, J = 7.5Hz, 1H) 7.82 - 7.95 (m, 2H) 8.01 (wide, 1H) 8.14 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.3) Hz, 1H) 8.58 (d, J = 7.6Hz, 1H) 8.64 (broad, 1H) 9.16 (broad, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,83 ; m/z = 541 [M+H]+ ; m/z = 539 [M-H]-. Exemple 101 : Synthèse du 2-[1(SR), 2(RS)-2-hydroxyméthyl-cyclohexyl-1- amino]- 4-[4-(quinoléin-3-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.Mass spectrum (LC / MS, method C): Retention time Tr (min) = 4.83; m / z = 541 [M + H] +; m / z = 539 [MH] -. Example 101: Synthesis of 2- [1 (SR), 2 (RS) -2-hydroxymethyl-cyclohexyl-1-amino] -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9- yl] -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 157 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 210 mg de carbonate de potassium, 504 mg de chlorhydrate de cis-2-hydroxyméthyl-cyclohexanamine et 308 mg de triéthylamine dans 3,2 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,7 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,5 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 ml_ d'oxyde de diisopropyle, 93 mg de 2-[1 (SR), 2(RS)- 2-hydroxyméthyl-cyclohexyl-1-amino]-4-[4-(quinoléin-3-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-benzamide, sous forme d'une poudre blanc-cassé, dont les caractéristiques sont les suivantes : - CCM sur gel de silice : Rf = 0,20 (dichlorométhane/éthanol 95/5) The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 157 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9 -yl] benzonitrile, obtained according to step 1 of Example 32, 210 mg of potassium carbonate, 504 mg of cis-2-hydroxymethyl-cyclohexanamine hydrochloride and 308 mg of triethylamine in 3.2 ml of dimethylsulfoxide, in the microwave for 1 hour and 30 minutes at 115 ° C. Then 0.76 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.7 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 6.5 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), followed by crystallization in 10 ml of diisopropyl ether, 93 mg of 2- [1 (SR), 2 (RS) -2-hydroxymethyl-cyclohexyl-1-amino] -4- [4- (quinolin-3-yl) ) -9H-carbazol-9-yl] -benzamide, in the form of an off-white powder, the characteristics of which are as follows: TLC on silica gel: Rf = 0.20 (95/5 dichloromethane / ethanol)
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.20 - 1.88 (m, 9 H) 3.23 - 3.33 (m masqué , 2 H) 3.88 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 4.46 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.03 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.19 - 7.36 (m, 3 H) 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.55 - 7.64 (m, 2 H) 7.67 - 7.81 (m, 1 H) 7.89 (t, J=U Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.03 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.94 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.0 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) 4,77 ; m/z = 541 [M+H]+ ; m/z = 539 [M-H]-.1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 1.20 - 1.88 (m, 9H) 3.23 - 3.33 (masked m, 2H) 3.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H) 4.46 ( t, J = 5.0 Hz, 1H) 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 6.96 (s, 1H) 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.19 - 7.36 (m, 3H) 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.55 - 7.64 (m, 2H) 7.67 - 7.81 (m, 1H) 7.89 (t, J = U Hz , 1H) 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.03 (wide, 1H) 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 8.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 9.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H). Mass spectrum (LC / MS, method C): Retention time Tr (min) 4.77; m / z = 541 [M + H] +; m / z = 539 [MH] -.
Exemple 102 : Synthèse du [4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4-ylméthyl)-amino]-benzamide.Example 102 Synthesis of [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(4-hydroxy-1-methyl-piperidin-4-ylmethyl)] amino] -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 148 mg de carbonate de potassium et 412 mg de 4-aminométhyl-1-méthyl-pipéridin-4-ol dans 1 ,5 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,678 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,656 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3,6 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'une solution 7M d'ammoniac dans le méthanol (95/5 en volumes), 3 mg de [4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4- ylméthyl)-amino]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche, dont la caractéristique est la suivante :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting with 150 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9 -yl] benzonitrile, obtained according to step 2 of example 3, 148 mg of potassium carbonate and 412 mg of 4-aminomethyl-1-methyl-piperidin-4-ol in 1.5 ml of dimethylsulfoxide, with microwave for 1 hour and 30 minutes at 115 ° C. Then 0.678 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.656 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 3.6 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and a 7M solution of ammonia in methanol (95.degree. In volume), 3 mg of [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(4-hydroxy-1-methyl-piperidin)]. 4-ylmethyl) -amino] -benzamide, in the form of a white powder, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,48 ; m/z = 562 [M+H]+ ; m/z = 560 [M-H]-.Mass spectrum (LC / MS, method C): Retention time Tr (min) = 4.48; m / z = 562 [M + H] +; m / z = 560 [M-H] -.
Exemple 103 : Synthèse du 2-[(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4-ylméthyl)- amino]-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide. Example 103: Synthesis of 2 - [(4-hydroxy-1-methyl-piperidin-4-ylmethyl) amino] - [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 147,6 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 148 mg de carbonate de potassium et 412 mg de 4-aminométhyl-1-méthyl-pipéridin-4-ol dans 1 ,5 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,678 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,656 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3,6 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'une solution 7M d'ammoniac dans le méthanol (95/5 en volumes), 15 mg de 2-[(4-hydroxy-1- méthyl-pipéridin-4-ylméthyl)-amino]-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide, sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 147.6 mg of 2-fluoro-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzonitrile obtained according to step 1 of example 32, 148 mg of potassium carbonate and 412 mg of 4-aminomethyl-1-methyl-piperidin-4-ol in 1.5 ml of dimethylsulfoxide, in the microwave for 1 hour. hour and 30 minutes at 115 ° C. Then 0.678 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.656 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 3.6 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and a 7M solution of ammonia in methanol (95.degree. In volume), 15 mg of 2 - [(4-hydroxy-1-methyl-piperidin-4-ylmethyl) -amino] - [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide, in the form of a white powder, the characteristics of which are as follows:
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,33 ; m/z = 556 [M+H]+ ; m/z = 554 [M-H]-.Mass spectrum (LC / MS, method C): Retention time Tr (min) = 3.33; m / z = 556 [M + H] +; m / z = 554 [M-H] -.
Exemple 104 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-[(pyridin-3-ylméthyl)-amino]-benzamide.Example 104: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(pyridin-3-ylmethyl) -amino] -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 168,2 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 166 mg de carbonate de potassium et 346 mg de 3-(aminométhyl)pyridine dans 1 ,7 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,735 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 35 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[(pyridin-3-ylméthyl)-amino]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 168.2 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol -9-yl] - benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 166 mg of potassium carbonate and 346 mg of 3- (aminomethyl) pyridine in 1.7 ml of dimethylsulfoxide, in the microwave for 1 hour and 30 minutes at 115 ° C. ° C. Then 0.76 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.735 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 4 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), 35 mg 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(pyridin-3-ylmethyl) -amino] -benzamide, as a a white powder, whose characteristics are as follows:
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 4.54 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 6.66 - 6.88 (m, 2 H) 6.99 - 7.21 (m, 3 H) 7.25 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.33 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.37 - 7.56 (m, 4 H) 7.61 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.64 - 7.79 (m, 2 H) 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.05 (s. large, 1 H) 8.51 - 8.62 (m, 3 H) 8.97 (t, J=6.3 Hz, 1 H) 13.05 (s.large, 1 H).1 H NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H) 6.66 - 6.88 (m, 2H) 6.99 - 7.21 (m, 3H) 7.25 ( d, J = 8.2 Hz, 1H) 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.37 - 7.56 (m, 4H) 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 7.64 - 7.79 (m, 2) H) 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 8.05 (br, 1H) 8.51 - 8.62 (m, 3H) 8.97 (t, J = 6.3 Hz, 1H) 13.05 (broad, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,68 ; [M + H]+ m/z 527 ; [M + H]- m/z 525.- Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) = 0.68; [M + H] + m / z 527; [M + H] - m / z 525.
Exemple 105 : Synthèse du 2-[(pyridin-3-ylméthyl)-amino]-4-[4-(quinoléin-3- yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.Example 105: Synthesis of 2 - [(pyridin-3-ylmethyl) amino] -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 165,4 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 166 mg de carbonate de potassium et 346 mg deThe procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 165.4 mg of 2-fluoro-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzonitrile obtained according to step 1 of Example 32, 166 mg of potassium carbonate and 346 mg of
3-(aminométhyl)pyridine dans 1 ,7 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 1150C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,735 mLd'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 98 mg de 2- [(pyridin-3-ylméthyl)-amino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide, sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes :3- (aminomethyl) pyridine in 1.7 ml of dimethylsulfoxide, in the microwave for 1 hour and 30 minutes at 115 ° C. Then 0.76 ml of an aqueous solution 1M of sodium hydroxide, 0.735 mL of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 4 mL of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), 98 mg 2 - [(pyridin-3-ylmethyl) amino] -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide, as a white powder, the characteristics of which are are the following :
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d 6, δ ppm) : 4.55 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 6.73 - 6.86 (m, 2 H) 6.98 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.09 - 7.32 (m, 5 H) 7.33 - 7.521 H NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d 6, δ ppm): 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H) 6.73 - 6.86 (m, 2H) 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1 H) 7.09 - 7.32 (m, 5H) 7.33 - 7.52
(m, 3 H) 7.64 - 7.80 (m, 2 H) 7.88 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.05 (s. large, 1 H) 8.12 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.50 - 8.58 (m, 2 H) 8.60 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.98 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 9.12 (d, J=2.2 Hz, 1 H)(m, 3H) 7.64 - 7.80 (m, 2H) 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 8.05 (br, 1H) 8.12 ( d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 8.50 - 8.58 (m, 2H) 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H) 8.98 (t, J = 6.0) Hz, 1H) 9.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,85 ; [M + H]+ m/z 520 ; [M + H]- m/z 518.- Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) = 0.85; [M + H] + m / z 520; [M + H] - m / z 518.
Exemple 106 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-[2-(pyridin-3-yl)-éthylamino]-benzamide.Example 106: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [2- (pyridin-3-yl) -ethylamino] - benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 168,2 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 166 mg de carbonate de potassium et 391 mg de 3-(2-aminoéthyl)pyridine dans 1 ,7 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,735 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 70 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[2-(pyridin-3-yl)-éthylamino]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 168.2 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol 9-yl] benzonitrile, obtained according to step 2 of example 3, 166 mg of potassium carbonate and 391 mg of 3- (2-aminoethyl) pyridine in 1. 7 ml of dimethylsulfoxide, in the microwave for 1 hour and 30 minutes at 115 ° C. Then 0.76 ml of a 1 M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.735 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 4 ml of ethanol. are added to the reaction medium. Thus, after treatment as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), 70 mg 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [2- (pyridin-3-yl) -ethylamino] -benzamide, as a white powder, the characteristics of which are as follows:
- Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 2.94 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 3.41 - 3.50 (m, 2 H) 6.79 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=M Hz, 1 H) 7.03 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=I. B Hz, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.36 (br. s., 1 H) 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=QA Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 2 H) 7.66 - 7.78 (m, 2 H) 7.89 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=QA Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.41 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.59 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,87 ; [M + H]+ m/z 534 ; [M + H]- m/z 532.1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 2.94 (t, J = 7.0 Hz, 2H) 3.41 - 3.50 (m, 2H) 6.79 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H NMR (CDCl3)? H) 6.97 (d, J = M Hz, 1H) 7.03 (t, J = 7.6Hz, 1H) 7.25 (d, J = I, BHz, 1H) 7.27 - 7.33 (m, 2H) 7.36 (br s, 1 H) 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.49 (d, J = QA Hz, 1H) 7.54 - 7.63 (m, 2H) 7.66 - 7.78 (m, 2H) ) 7.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.03 (wide, 1H) 8.14 (d, J = QA Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.41 (dd, J = 4.6, 1.5Hz, 1H) 8.50 (d, J = 2.0Hz, 1H) 8.59 (t, J = 5.5Hz, 1H) 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 9.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H). Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 0.87; [M + H] + m / z 534; [M + H] - m / z 532.
Exemple 107 : Synthèse du 2-[2-(pyridin-3-yl)-éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3- yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.Example 107: Synthesis of 2- [2- (pyridin-3-yl) ethylamino] -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 165,4 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 166 mg de carbonate de potassium et 346 mg de 3-(2-aminoéthyl)pyridine dans 1 ,7 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 1150C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,735 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 ml_ d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 84 mg de 2-[2- (pyridin-3-yl)-éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 165.4 mg of 2-fluoro-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzonitrile obtained according to step 1 of Example 32, 166 mg of potassium carbonate and 346 mg of 3- (2-aminoethyl) pyridine in 1.7 ml of dimethylsulfoxide, in the microwave for 1 hour and 30 minutes at room temperature. 115 0 C. Then 0.76 mL of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.735 mL of an aqueous 30% solution of hydrogen peroxide and 4 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), 84 mg 2- [2- (pyridin-3-yl) ethylamino] -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide, as a white powder, of which the characteristics are as follows:
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 2.93 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.44 (q, J=6.8 Hz, 2 H) 6.77 (dd, J=8.1 , 1.2 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.07 - 7.25 (m, 2 H) 7.30 (dd, J=7.8, 4.6 Hz, 1 H) 7.36 (s. large, 1 H) 7.47 (d, J=3.7 Hz, 2 H) 7.56 - 7.73 (m, 5 H) 7.79 (s. large, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (s. large, 1 H) 8.41 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.59 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 13.13 (s. large, 1 H).1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H) 3.44 (q, J = 6.8 Hz, 2H) 6.77 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H) 6.95 (d, J = 1.2Hz, 1H) 7.07 - 7.25 (m, 2H) 7.30 (dd, J = 7.8, 4.6Hz, 1H) 7.36 (wide, 1H) 7.47 (d, J = 3.7 Hz, 2H) 7.56 - 7.73 (m, 5H) 7.79 (broad, 1H) 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.03 (broad, 1H) ) 8.41 (d, J = 4.6 Hz, 1H) 8.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 8.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H) 8.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H) 13.13 (wide, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,70 ; [M + H]+ m/z 541 ; [M + H]- m/z 539.Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 0.70; [M + H] + m / z 541; [M + H] - m / z 539.
Exemple 108 : Synthèse du 2-{(R)-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)amino}-4-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.Example 108: Synthesis of 2 - {(R) - (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) amino} -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl ] -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 157,4 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 210 mg de carbonate de potassium, 806 mg de chlorhydrate de (R)-(+)-3-aminoquinuclidine et 308 mg de triéthylamine dans 3,2 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,7 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'une solution 7M d'ammoniac dans le méthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 61 ,5 mg de 2-{(R)-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)amino}-4-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre écrue, dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 157.4 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9 -yl] -benzonitrile, obtained according to step 2 of Example 3, 210 mg of potassium carbonate, 806 mg of (R) - (+) - 3-aminoquinuclidine hydrochloride and 308 mg of triethylamine in 3.2 ml of dimethylsulfoxide, in the microwave for 1 hour and 30 minutes at 115 ° C. Then 0.76 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.7 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 6.5 ml of ethanol are added to the reaction medium. We thus obtained, after treatment as in step 3 of Example 3, then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and a 7M solution of ammonia in methanol (95 / In volume), followed by crystallization in 10 mL of diisopropyl ether, 61.5 mg of 2 - {(R) - (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) amino} -4- [ 4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide, in the form of an unbleached powder, the characteristics of which are as follows:
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,12 (dichlorométhane / ammoniac 7M dans le méthanol 95/5) - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-ofe. δ ppm) : 1.36 - 1.65 (m, 3H)TLC on silica gel: Rf = 0.12 (dichloromethane / 7M ammonia in 95/5 methanol) 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-δ ppm): 1.36 - 1.65 (m, 3H)
1.69 - 1.84 (m, 1 H) 1.92 (s. large, 1 H) 2.40 - 2.46 (m, 1 H) 2.56 - 2.85 (m, 3 H) 3.14 - 3.29 (m, 2 H) 3.54 (s. large, 1 H) 6.70 - 6.85 (m, 2 H) 7.02 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.19 - 7.35 (m, 3 H) 7.36 - 7.49 (m, 2 H) 7.50 - 7.63 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.89 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.02 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.95 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.0 Hz, 1 H)1.69 - 1.84 (m, 1H) 1.92 (wide, 1H) 2.40 - 2.46 (m, 1H) 2.56 - 2.85 (m, 3H) 3.14 - 3.29 (m, 2H) 3.54 (broad s) , 1H) 6.70 - 6.85 (m, 2H) 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.19 - 7.35 (m, 3H) 7.36 - 7.49 (m, 2H) 7.50 - 7.63 (m, 2 H) 7.73 (t, J = 7.5Hz, 1H) 7.89 (t, J = 7.6Hz, 1H) 7.95 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.02 (br, 1H) 8.14 (d , J = 7.8 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.62 (s, 1H) 8.95 (d, J = 6.8Hz, 1H) 9.15 (d, J = 2.0Hz, 1H) H)
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,82 ; [M + H]+ m/z 538.Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 0.82; [M + H] + m / z 538.
Exemple 109: Synthèse du 2-(3(RS)-hydroxy-cyclohexyl-1 (RS)-amino)-4-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.Example 109: Synthesis of 2- (3 (RS) -hydroxy-cyclohexyl-1 (RS) -amino) -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 157 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 210 mg de carbonate de potassium et 0,525 g deThe procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 157 mg of 2-fluoro-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzonitrile, obtained according to step 1 of Example 32, 210 mg of potassium carbonate and 0.525 g of
3(RS)-amino-cyclohexan-1 (RS)-ol dans 3,8 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,7 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (94/6 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 137 mg de 2- (3(RS)-hydroxy-cyclohexyl-1(RS)-amino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]-benzamide, en mélange environ 70/30 de deux diastéréosimoères, sous forme d'une poudre blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : - CCM sur gel de silice : Rf = 0,14 (dichlorométhane/éthanol 96/4).3 (RS) -amino-cyclohexan-1 (RS) -ol in 3.8 mL of dimethylsulfoxide, in the microwave for 1 hour and 30 minutes at 115 ° C. Then 0.76 mL of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.7 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 7.5 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (94/6 by volume), followed by crystallization in 10 mL of diisopropyl ether, 137 mg of 2- (3 (RS) -hydroxy-cyclohexyl-1 (RS) -amino) -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol) 9-yl] -benzamide, about 70/30 mixture of two diastereoisomers, in the form of an off-white powder whose characteristics are as follows: TLC on silica gel: Rf = 0.14 (dichloromethane / ethanol 96 / 4).
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.32 - 1.82 (m, 4 H) 1.96 (d, J=11.7 Hz, 2 H) 2.20 (d, J=11.2 Hz, 2 H) 3.33 - 3.49 (m, 1 H) 3.70 - 3.88 (m, 1 H) 4.43 - 4.60 (m, 1 H) 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=10.5 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.16 - 7.34 (m, 3 H) 7.36 - 7.48 (m, 2 H) 7.48 - 7.56 (m, 1 H) 7.60 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.80 - 7.95 (m, 2 H) 7.98 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.36 - 8.69 (m, 2 H) 9.16 (s, 1 H)1H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 1.32 - 1.82 (m, 4H) 1.96 (d, J = 11.7 Hz, 2H) 2.20 (d, J = 11.2 Hz, 2H) 3.33 - 3.49 (m, 1H) 3.70 - 3.88 (m, 1H) 4.43 - 4.60 (m, 1H) 6.73 (d, J = 8.3Hz, 1H) 6.89 (d, J = 10.5Hz, 1H) 7.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H) 7.16 - 7.34 (m, 3H) 7.36 - 7.48 (m, 2H) 7.48 - 7.56 (m, 1H) 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.80 - 7.95 (m, 2H) 7.98 (wide, 1H) 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.3) Hz, 1H) 8.36 - 8.69 (m, 2H) 9.16 (s, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,05 ; [M + H]+ m/z 527.Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 1.05; [M + H] + m / z 527.
Exemple 110 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-[(1 -méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-méthylamino]-benzamide.Example 110 Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) ) -methyl] -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 210 mg de carbonate de potassium et 338,5 mg de (1-méthyl-1h-imidazol-4-yl)méthylamine dans 3,3 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 1150C. Puis 0,76 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,70 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,6 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel.0On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 78 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-[(1 -méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-méthylamino]-benzamide, sous forme d'une poudre écrue dont les caractéristiques sont les suivantes : The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 160 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9 -yl] benzonitrile, obtained according to step 2 of example 3, 210 mg of carbonate of potassium and 338.5 mg of (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) methylamine in 3.3 ml of dimethylsulfoxide, in the microwave for 1 hour and 30 minutes at 115 ° C. Then 0.76 ml of d a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.70 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 6.6 ml of ethanol are added to the reaction medium. 0 is obtained, after processing as in step 3 of Example 3, followed by purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), 78 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -methylamino] ] -benzamide, in the form of an unbleached powder, the characteristics of which are as follows:
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 3.64 (s, 3 H) 4.22 (d, J=5.1 Hz, 2 H) 6.76 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.07 - 7.49 (m, 5 H) 7.52 (s, 1 H) 7.54 - 7.69 (m, 4 H) 7.73 - 8.07 (m, 3 H) 8.49 - 8.62 (m, 1 H) 8.69 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,64 ; [M + H]+ m/z 530 ; [M + H]- m/z 528.1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 3.64 (s, 3H) 4.22 (d, J = 5.1 Hz, 2H) 6.76 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) ) 6.96 (d, J = 2.0Hz, 1H) 6.99 (s, 1H) 7.07 - 7.49 (m, 5H) 7.52 (s, 1H) 7.54 - 7.69 (m, 4H) 7.73 - 8.07 (m , 3H) 8.49 - 8.62 (m, 1H) 8.69 (t, J = 5.3Hz, 1H) 13.08 (wide, 1H) - Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (mn) = 0.64; [M + H] + m / z 530; [M + H] - m / z 528.
Exemple 111 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-[(1-hydroxy-cyclopentan-1-yl)-méthylamino]-benzamide.Example 111 Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(1-hydroxy-cyclopentan-1-yl) -methylamino] ] -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 210 mg de carbonate de potassium et 351 mg de 1-(aminométhyl)cyclopentan-1-ol dans 3,3 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,70 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,6 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 14,4 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-[(1 -hydroxy-cyclopentan-1 -yl)-méthylamino]-benzamide, sous forme d'une poudre écrue dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 160 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9 -yl] benzonitrile, obtained according to step 2 of example 3, 210 mg of potassium carbonate and 351 mg of 1- (aminomethyl) cyclopentan-1-ol in 3.3 mL of dimethylsulfoxide, in the microwave for 1 hour and 30 minutes at 115 ° C. Then 0.76 mL of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.70 mL of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 6.6 mL of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume), 14.4 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(1-hydroxy-cyclopentan-1-yl) methylamino] -benzamide in the form of an unbleached powder, the characteristics of which are as follows:
- Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe, δ ppm) : 1.43 - 1.79 (m, 8 H) 3.14 (d, J=5.1 Hz, 2 H) 4.48 (s, 1 H) 6.71 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=M Hz, 1 H) 7.00 - 7.34 (m, 3 H) 7.35 - 7.76 (m, 7H) 7.77 - 8.00 (m, 2H) 8.50 - 8.74 (m, 2 H) 13.08 (s. large, 1 H)1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-δe, δ ppm): 1.43-1.79 (m, 8H) 3.14 (d, J = 5.1 Hz, 2H) 4.48 (s, 1H) 6.71 (dd, J) = 8.2, 1.8 Hz, 1H) 6.88 (d, J = M Hz, 1H) 7.00 - 7.34 (m, 3H) 7.35 - 7.76 (m, 7H) 7.77 - 8.00 (m, 2H) 8.50 - 8.74 ( m, 2H) 13.08 (wide, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,92 ; [M + H]+ m/z 534 ; [M + H]- m/z 532.Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) = 0.92; [M + H] + m / z 534; [M + H] - m / z 532.
Exemple 112 : Synthèse du 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3- hydroxypropyl)amino]benzamide.Example 112: Synthesis of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(3-hydroxypropyl) amino] benzamide.
Etape 1 : A une solution de 1 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle obtenu à l'étape 1 de l'exemple 49 dans 8 ml_ de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,9 g de carbonate de potassium et 3,3 ml_ de 3-amino-1-propanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 1 heure et demie au micro- onde, puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est lavée 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes) pour donner 0,7 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[(3-hydroxypropyl)amino]benzoate de 2-méthylpropan-2-yle, sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 1: To a solution of 1 g of 2-methylpropan-2-yl 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2-fluorobenzoate obtained in step 1 of Example 49 in 8 ml of dimethylsulfoxide are successively added 0.9 g of potassium carbonate and 3.3 ml of 3-amino-1-propanol. The reaction mixture is heated at 90 ° C. for 1 hour and a half in the microwave, and then diluted with distilled water. The aqueous phase is washed twice with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with water, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and filtered. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (70/30 by volume) to give 0.7 g of 4- [4- (6-cyanopyridin-3- yl) -9H-carbazol-9- 2-methylpropan-2-yl yl] -2 - [(3-hydroxypropyl) amino] benzoate, in the form of a yellow oil, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1H (400MHz, .δen ppm, DMSO-d6) : 1.60 (s, 9 H) 1.76 (quin, J=6.4 Hz, 2 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.47 - 3.54 (m, 2 H) 4.59 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 1 H) 7.24 (dd, J=6.5, 1.8 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.44 (tri, J=7.7, 1.2 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 2 H) 7.94 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.30 (dd, J=7.1 , 1.0 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.1 , 2.2 Hz, 1 H) 9.03 (dd, J=2.1 , 0.9 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)1H NMR Spectrum (400MHz, δ ppm, DMSO-d6): 1.60 (s, 9H) 1.76 (quin, J = 6.4Hz, 2H) 3.23 - 3.30 (m, 2H) 3.47 - 3.54 (m, m.p. 2H) 4.59 (t, J = 5.0Hz, 1H) 6.80 (dd, J = 8.3, 2.0Hz, 1H) 6.95 (d, J = 2.0Hz, 1H) 7.08 - 7.15 (m, 1H) 7.24 (dd, J = 6.5, 1.8 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 8.1Hz, 1H) 7.44 (sorting, J = 7.7, 1.2Hz, 1H) 7.51 (d, J = 8.1Hz, 1H) H) 7.55 - 7.63 (m, 2H) 7.94 (t, J = 5.4 Hz, 1H) 8.05 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.30 (dd, J = 7.1, 1.0Hz, 1H) 8.35 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H) 9.03 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H) - Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min)
= 1 ,27; m/z = 519 [M+H]+= 1, 27; m / z = 519 [M + H] +
Etape 2 : A une solution de 0,7 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxypropyl)amino]benzoate de 2-méthylpropan-2-yle dans 10 mL de dioxanne sont ajoutés 8 ml_ d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C au micro-onde pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volumes) pour donner 190 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxypropyl)- amino]benzoïque, sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont le suivantes :Step 2: To a solution of 0.7 g of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(3-hydroxypropyl) amino] benzoate methylpropan-2-yl in 10 ml of dioxane are added 8 ml of 1 N hydrochloric acid. The reaction mixture is heated at 100 ° C. in the microwave for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (96/4 by volume) to give 190 mg of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H acid. -carbazol-9-yl] -2 - [(3-hydroxypropyl) amino] benzoic acid, in the form of a pale yellow powder, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1H (400MHz, δen ppm, DMSO-d6) : 1.75 (quin, J=6.4 Hz, 2 H) 3.20 - 3.27 (m, 2 H) 3.48 - 3.55 (m, 2 H) 4.52 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.11 (td, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=6.7, 1.6 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.44 (td, J=7.7, 1.0 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 2 H) 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.20 (s. large, 1 H) 8.28 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.1 , 2.2 Hz, 1 H) 9.03 (dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)1H NMR Spectrum (400MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.75 (quin, J = 6.4 Hz, 2H) 3.20 - 3.27 (m, 2H) 3.48 - 3.55 (m, 2H) 4.52 (t, J) = 4.9 Hz, 1H) 6.77 (dd, J = 8.3, 2.0Hz, 1H) 6.92 (d, J = 2.0Hz, 1H) 7.11 (td, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H) 7.23 (dd , J = 6.7, 1.6 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.44 (td, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H) 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.55 - 7.63 (m, 2H) 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.20 (broad, 1H) 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 8.35 (dd, J = 8.1, 2.2) Hz, 1H) 9.03 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H) - Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min)
= 1 ,05; m/z = 463 [M+H]+ ; 461 [M+H]- Etape 3 : A une solution de 180 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxypropyl)amino]benzoïque dans 10 mL de N1N- diméthylformamide sont ajoutés successivement 260 mg d'hexafluorophosphate de (1 H-benzotriazol-1-yloxy) [tris(diméthylamino)] phosphonium (BOP), 79 mg d'hydroxybenxotriazole (HOBT), 41 mg (0,8 mmol) de chlorure d'ammonium et 0,26 mL de diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures puis dilué avec de l'eau distillée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau distillée, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volumes et trituré dans l'éther diisopropylique pour donner 60 mg de 4-[4-(6- cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxypropyl)amino]benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes := 1.05; m / z = 463 [M + H] +; 461 [M + H] - Step 3: To a solution of 180 mg of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(3-hydroxypropyl) amino] benzoic acid in 10 mL N 1 N-dimethylformamide are added successively 260 mg hexafluorophosphate (1H-benzotriazol-1-yloxy) [tris (dimethylamino)] phosphonium hexafluorophosphate (BOP), 79 mg of hydroxybenxotriazole (HOBT), 41 mg (0, 8 mmol) of ammonium chloride and 0.26 ml of diisopropylethylamine. The reaction mixture is stirred at room temperature for 4 hours and then diluted with distilled water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is then washed with distilled water, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (96/4 by volume and triturated in diisopropyl ether to give 60 mg of 4- [4- (cyanopyridin-3-) yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(3-hydroxypropyl) amino] benzamide as a white solid, the characteristics of which are as follows:
- Point de fusion (Buchi melting point B-545) = 2040C- Melting point (Buchi melting point B-545) = 204 0 C
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δen ppm, DMSO-d6) : 1.72 (quin, J=6.5 Hz, 2 H) 3.15 - 3.22 (m, 2 H) 3.46 - 3.53 (m, 2 H) 4.48 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=5.0, 3.5 Hz, 1 H) 7.30 (s large., 1 H) 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, 2 H) 7.55 - 7.59 (m, 2 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (s. large, 1 H) 8.28 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.1 , 2.2 Hz, 1 H) 8.45 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=1.5 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.72 (quin, J = 6.5 Hz, 2H) 3.15 - 3.22 (m, 2H) 3.46 - 3.53 (m, 2H) 4.48 (t, J = 5.0 Hz, 1H) 6.74 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) 6.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.07 - 7.14 (m, 1H) 7.22 (dd, J = 5.0) , 3.5 Hz, 1H) 7.30 (bs, 1H) 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.40 - 7.50 (m, 2H) 7.55 - 7.59 (m, 2H) 7.91 (d, J = 8.3Hz, 1H) 7.98 (s.wide, 1H) 8.28 (d, J = 7.6Hz, 1H) 8.35 (dd, J = 8.1, 2.2Hz, 1H) 8.45 (t, J = 5.1) Hz, 1H) 9.03 (d, J = 1.5Hz, 1H) - Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min)
= 0,97; m/z = 462 [M+H]+; 460 [M-H]-= 0.97; m / z = 462 [M + H] +; 460 [M-H] -
Exemple 113: Synthèse du 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2- (tétrahydropyran-4-yl)-amino)-benzamide. Example 113: Synthesis of 4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (tetrahydropyran-4-yl) -amino) -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1de l'exemple 32, 150,5 mg de carbonate de potassium, 0,500 g (3,63 mmol) de chlorhydrate de 4-amino-tétrahydropyrane et 0,367 g de triéthylamine dans 1 ,5 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,69 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,667 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (97/3 en volumes), suivie de cristallisation dans 2 mL d'oxyde de diisopropyle, 65 mg de 4-[4-(quinoléin-3- yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(tétrahydropyran-4-yl)-amino)-benzamide sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 150 mg of 2-fluoro-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzonitrile, obtained according to step 1 of Example 32, 150.5 mg of potassium carbonate, 0.500 g (3.63 mmol) of 4-amino-tetrahydropyran hydrochloride and 0.367 g of triethylamine in 1.5 ml of dimethylsulfoxide, in the micro 1 hour and 30 minutes at 115 ° C. Then 0.69 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.667 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 3.5 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (97/3 by volume), followed by crystallization in 2 mL of diisopropyl ether, 65 mg of 4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (tetrahydropyran-4-yl) -amino) -benzamide under form of a beige powder whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.36 - 1.50 (m, 2 H) 1.95 (d, J=10.8 Hz, 2 H) 3.41 (t, J=9.8 Hz, 2H) 3.62 - 3.70 (m, 1 H) 3.81 (dt, J=11.9, 3.9, 3.8 Hz, 2 H) 6.76 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=1.7Hz, 1 H) 7.02 (ddd, J=8.0, 6.8, 1.6 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.33 (s. large, 1 H) 7.36 - 7.46 (m, 2 H) 7.50 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7A Hz, 1 H) 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 1.36 - 1.50 (m, 2H) 1.95 (d, J = 10.8 Hz, 2H) 3.41 (t, J = 9.8 Hz, 2H) 3.62 - 3.70 (m, 1H) 3.81 (dt, J = 11.9, 3.9, 3.8 Hz, 2H) 6.76 (dd, J = 8.3, 2.0Hz, 1H) 6.98 (d, J = 1.7Hz, 1H) 7.02 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.6 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 7.8Hz, 1H) 7.30 (d, J = 6.6Hz, 1H) 7.33 (broad, 1H) 7.36 7.46 (m, 2H) 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 7.58 (d, J = 7A Hz, 1H) 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.94 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.01 (s.wide, 1H) 8.14 (d, J = 8.1Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.3Hz, 1H) ) 8.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 8.62 (d, J = 2.2Hz, 1H) 9.15 (d, J = 2.2Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,09; m/z = 513 [M+H]+ Exemple 114 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-[(1 -hydroxy-cyclopropan-1 -yl)-méthylamino]-benzamide.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.09; m / z = 513 [M + H] + Example 114: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(1-hydroxy-cyclopropan-1-yl) methylamino] ] -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 168,2 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 165,8 mg de carbonate de potassium et 279 mg de 1-(aminométhyl)cyclopropan-1-ol dans 1 ,7 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,735 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 26 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-[(1-hydroxy-cyclopropan-1-yl)-méthylamino]-benzamide, sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 168.2 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol 9-yl] benzonitrile, obtained according to step 2 of example 3, 165.8 mg of potassium carbonate and 279 mg of 1- (aminomethyl) cyclopropan-1-ol in 1.7 ml of dimethylsulfoxide, in the microwave for 1 hour and 30 minutes at 115 ° C. Then 0.76 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.735 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 4 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume), 26 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(1-hydroxy-cyclopropan-1-yl) -methylamino] -benzamide, form of a pale yellow powder whose characteristics are as follows:
Spectre de 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 0.39 - 0.55 (m, 2 H) 0.56 - 0.72 (m, 2 H) 3.23 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 5.41 (s, 1 H) 6.73 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.02 - 7.32 (m, 3 H) 7.33 - 7.82 (m, 7 H) 7.84 - 8.06 (m, 2 H) 8.57 - 8.70 (m, 2 H) 13.07 (s, 1 H).Spectrum of 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 0.39 - 0.55 (m, 2H) 0.56 - 0.72 (m, 2H) 3.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H) 5.41 (s , 1H) 6.73 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.02 - 7.32 (m, 3H) 7.33 - 7.82 (m, 7H) 7.84 - 8.06 (m, 2H) 8.57 - 8.70 (m, 2H) 13.07 (s, 1H).
Exemple 115 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-[(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-méthylamino]-benzamide.Example 115: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) ) -methyl] -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 168,2 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 165,8 mg de carbonate de potassium et 356 mg de 4-aminométhyl-1-méthyl-1 H-pyrazole dans 1 ,7 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 ml_ d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,735 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 95 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-[(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-méthylamino]-benzamide, sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 168.2 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol 9-yl] benzonitrile, obtained according to step 2 of example 3, 165.8 mg of potassium carbonate and 356 mg of 4-aminomethyl-1-methyl-1H-pyrazole in 1.7 ml of dimethylsulfoxide, in the microwave for 1 hour and 30 minutes at 115 ° C. Then 0.76 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.735 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 4 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume), 95 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methylamino] - benzamide, in the form of a pale yellow powder whose characteristics are as follows:
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 3.82 (s, 3 H) 4.24 (d, J=4.9 Hz, 2 H) 6.77 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.09 -1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 3.82 (s, 3H) 4.24 (d, J = 4.9 Hz, 2H) 6.77 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) ) 6.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.09 -
7.21 (m, 2 H) 7.24 - 7.39 (m, 3 H) 7.43 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H) 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.60 - 7.80 (m, 3 H) 7.87 - 8.07 (m, 2 H) 8.56 - 8.65 (m, 2 H) 13.07 (s. large, 1 H).7.21 (m, 2H) 7.24 - 7.39 (m, 3H) 7.43 (t, J = 8.2 Hz, 1H) 7.46 - 7.54 (m, 2H) 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.60 - 7.80 (m, 3H) 7.87 - 8.07 (m, 2H) 8.56 - 8.65 (m, 2H) 13.07 (broad, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,82 ; m/z = 530 [M+H]+ ; m/z = 528 [M-H]-.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.82; m / z = 530 [M + H] +; m / z = 528 [M-H] -.
Exemple 116: Synthèse du 5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-3- (tétrahydropyran-4-yl)-amino)-pyridin-2-carboxamide.Example 116: Synthesis of 5- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -3- (tetrahydropyran-4-yl) -amino) -pyridin-2-carboxamide.
Etape 1 : Dans un tube-réacteur micro-onde de 5 mL, on charge 200 mg de 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 236 mg de chlorhydrate de 4- aminotétrahydropyrane, 395 mg de carbonate de potassium et 173,4 mg de triéthylamine dans 3 ml_ de diméthylsulfoxyde. On chauffe alors au microonde pendant 1 heure à 115°C. Le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 25 g de gel de silice, en éluant avec des mélanges d'acétate d'éthyle et d'heptane (40/60 puis 60/40 en volumes), et en recueillant le premier produit élue, 80 mg de 2-cyano-5- fluoro-3-(tétrahydropyran-4-yl)amino-pyridine, sous forme d'une poudre écrue, dont la caractéristique est la suivante :Step 1: In a 5 ml microwave reactor tube, 200 mg of 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 236 mg of 4-aminotetrahydropyran hydrochloride, 395 mg of potassium carbonate and 173.4 mg are charged. of triethylamine in 3 ml dimethylsulfoxide. The mixture is then heated in the microwave for 1 hour at 115 ° C. The reaction medium is poured into 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is re-extracted twice with 25 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Thus, after purification by flash chromatography on 25 g of silica gel, eluting with mixtures of ethyl acetate and heptane (40/60 then 60/40 by volume), and collecting the first product eluted, 80 mg of 2-cyano-5-fluoro-3- (tetrahydropyran-4-yl) amino-pyridine, in the form of an unbleached powder, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de RMN 1 H (500 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 1.55 - 1.68 (m, 2 H) 1.78 (dd, J=12.5, 2.2 Hz, 2 H) 3.40 (td,J=11.7, 1.5 Hz, 2 H) 3.56 - 3.69 (m, 1 H) 3.87 (dd, J^l 1.5, 2.7 Hz, 2 H) 6.48 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=12.0, 2.2 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2Λ Hz, 1 H).1 H NMR Spectrum (500 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 1.55 - 1.68 (m, 2H) 1.78 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz, 2H) 3.40 (td, J = 11.7, 1.5 Hz, H) 3.56 - 3.69 (m, 1H) 3.87 (dd, J1 1.5, 2.7 Hz, 2H) 6.48 (d, J = 7.8Hz, 1H) 7.40 (dd, J = 12.0, 2.2Hz, m.p. 1H) 7.89 (d, J = 2ΛHz, 1H).
En récupérant le second produit élue, on isole également 150 mg de 2-cyano- 3-fluoro-5-(tétrahydropyran-4-yl)amino-pyridine.By recovering the second product eluted, 150 mg of 2-cyano-3-fluoro-5- (tetrahydropyran-4-yl) amino-pyridine is also isolated.
Etape2 : Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'argon, on dissoutStep 2: In a 25 mL tricolor under an argon atmosphere, dissolve
98 mgde 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, dans 5 mL de diméthylformamide. On ajoute alors 20 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à température ambiante puis 30 minutes à 3O0C. On ajoute alors 81 mg de 2-cyano-5- fluoro-3-(tétrahydropyran-4-yl)amino-pyridine, obtenue à l'étape précédente, et on chauffe à 5O0C pendant 1 nuit. Le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 15 g de gel de silice, en éluant avec un gradient de mélanges d'acétate d'éthyle et d'heptane (de 30/70 à 50/50 en volumes), 95 mg de, sous forme d'une poudre écrue dont la caractéristique est la suivante :98 mg of 4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazole, obtained according to step 1 of example 2, in 5 ml of dimethylformamide. 20 mg of 60% sodium hydride in oil are then added and the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature and then 30 minutes at 30 ° C. 81 mg of 2-cyano-5-fluoro-3 are then added. (Tetrahydropyran-4-yl) amino-pyridine, obtained in the previous step, and heated at 50 ° C. for 1 night. The reaction medium is poured into 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is re-extracted twice with 25 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Thus, after purification by flash chromatography on 15 g of silica gel, eluting with a gradient of mixtures of ethyl acetate and heptane (from 30/70 to 50/50 by volume), 95 mg of, in the form of an unbleached powder, the characteristic of which is as follows:
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,28 mnLC / MS (method C): retention time = 5.28 min
Etape 3 : On dissout 95 mg de 5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-Step 3: 95 mg of 5- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] is dissolved
3-(tétrahydropyran-4-yl)amino-pyridin-carbonitrile, obtenu à l'étape précédente, dans 1 ml_ de diméthylsulfoxyde et 2,5 ml_ d'éthanol, puis on ajoute successivement 0,384 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium et 0,352 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé sur 50 ml_ d'eau et 50 ml_ d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 10 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes), suivie de cristallisation dans 2 mL d'oxyde de diéthyle, 64 mg de 5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]-3-(tétrahydropyran-4-yl)-amino)-pyridin-2-carboxamide, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.38 - 1.53 (m, 2 H)3- (tetrahydropyran-4-yl) amino-pyridinecarbonitrile, obtained in the preceding step, in 1 ml of dimethylsulfoxide and 2.5 ml of ethanol, then 0.384 ml of a 1 M aqueous solution are successively added; sodium hydroxide and 0.352 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide. After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction medium is poured into 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is re-extracted twice with 25 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. Thus, after purification by flash chromatography on 10 g of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (98/2 by volume), followed by crystallization in 2 mL of diethyl ether, 64 mg 5- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -3- (tetrahydropyran-4-yl) -amino) -pyridin-2-carboxamide, as a beige powder of which the characteristics are the following: 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 1.38 - 1.53 (m, 2H)
1.96 (d, J=12.5 Hz, 2 H) 3.39 - 3.48 (m, 2 H) 3.66 - 3.79 (m, 1 H) 3.83 (dt, J=11.5, 3.5 Hz, 2 H) 6.99 - 7.09 (m, 1 H) 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 2 H) 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 3 H) 7.74 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.89 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.09 - 8.24 (m, 3 H) 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.87 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H)..1.96 (d, J = 12.5 Hz, 2H) 3.39 - 3.48 (m, 2H) 3.66 - 3.79 (m, 1H) 3.83 (dt, J = 11.5, 3.5Hz, 2H) 6.99 - 7.09 (m, 1H) 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 7.37 - 7.47 (m, 2H) 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.56 - 7.65 (m, 3H) 7.74 (t, J = 7.6Hz, 1H) 7.89 (td, J = 7.6, 1.3Hz, 1H) 8.03 (d, J = 2.0Hz, 1H) 8.09 - 8.24 (m) , 3H) 8.62 (d, J = 2.0Hz, 1H) 8.87 (d, J = 7.8Hz, 1H) 9.15 (d, J = 2.2Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,11 ; m/z = 514 [M+H]+. Exemple 117 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-[(1 -méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthylamino]-benzamide.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.11; m / z = 514 [M + H] +. Example 117: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) ) ethylamino] benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 168,2 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 165,8 mg de carbonate de potassium, 517 mg de chlorhydrate de 2-(1 -méthyl-1 H-imidazol-4-yl)- éthylamine et 324 mg de triéthylamine dans 1 ,7 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,735 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur 10 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 34 mg de 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[(1 -méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthylamino]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 168.2 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol 9-yl] benzonitrile, obtained according to step 2 of example 3, 165.8 mg of potassium carbonate, 517 mg of 2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) hydrochloride ethylamine and 324 mg of triethylamine in 1.7 ml of dimethylsulfoxide in the microwave for 1 hour and 30 minutes at 115 ° C. Then 0.76 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.735 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 4 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, then purification by flash chromatography on 10 g of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume), 34 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -ethylamino] ] -benzamide, in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-ofe, δ ppm) : 2.72 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 3.31 - 3.35 (m masqué , 2 H) 3.74 (s, 3 H) 6.76 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.09 - 7.22 (m, 2 H) 7.24 - 7.38 (m, 2 H) 7.39 - 7.56 (m, 4 H) 7.56 - 7.81 (m, 4 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (s. large, 1 H) 8.53 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-δe, δ ppm): 2.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H) 3.31 - 3.35 (masked m, 2H) 3.74 (s, 3H) 6.76 (dd , J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) 6.88 (d, J = 2.0Hz, 1H) 7.09 - 7.22 (m, 2H) 7.24 - 7.38 (m, 2H) 7.39 - 7.56 (m, 4H) 7.56 - 7.81 (m, 4H) 7.93 (d, J = 8.3Hz, 1H) 7.99 (s.wide, 1H) 8.53 (t, J = 5.1Hz, 1H) 8.63 (d, J = 8.3 Hz , 1H) 13.08 (wide, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,86 ; m/z = 544 [M+H]+ ; m/z = 542 [M-H]-. Exemple 118 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-[2(RS)-hydroxyméthyl-cyclopentan-1(SR)-amino]-benzamide.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.86; m / z = 544 [M + H] +; m / z = 542 [MH] -. Example 118: Synthesis of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [2 (RS) -hydroxymethyl-cyclopentan-1 (SR) amino] -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 148 mg de carbonate de potassium et 493 mg de cis-(2-amino-cyclopentyl)-méthanol dans 2 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 15 minutes à 115°C. Puis 0,678 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,656 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), puis cristallisation dans 1 mL d'acétate d'éthyle, 75 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2(RS)- hydroxyméthyl-cyclopentan-1(SR)-amino]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 150 mg of 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9 -yl] benzonitrile, obtained according to step 2 of example 3, 148 mg of potassium carbonate and 493 mg of cis- (2-amino-cyclopentyl) -methanol in 2 ml of dimethylsulfoxide, in the microwave for 1 hour and 15 minutes at 115 ° C. Then 0.678 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.656 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 3 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume), and then crystallization in 1 mL of ethyl acetate, 75 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [2 (RS) -hydroxymethyl) cyclopentan-1 (SR) -amino] -benzamide, in the form of a beige solid whose characteristics are as follows:
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-αfe+ TFA , δ ppm) : 1.29 - 1.96 (m, 6 H) 2.14 - 2.29 (m, 1 H) 3.44 - 3.62 (m, 2 H) 3.87 - 3.99 (m, 1 H) 6.83 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.45 - 8.10 (m, 10 H).1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-αfe + TFA, δ ppm): 1.29 - 1.96 (m, 6H) 2.14 - 2.29 (m, 1H) 3.44 - 3.62 (m, 2H) 3.87 - 3.99 ( m, 1H) 6.83 (d, J = 8.6Hz, 1H) 7.03 (s, 1H) 7.26 (t, J = 7.6Hz, 1H) 7.45-8.10 (m, 10H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,89 ; m/z = 534 [M+H]+ ; m/z = 532 [M-H]-.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.89; m / z = 534 [M + H] +; m / z = 532 [M-H] -.
Exemple 119 : Synthèse du 2-[(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-méthylamino]-4-[4-Example 119: Synthesis of 2 - [(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methylamino] -4- [4-
(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide. (Quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 165,4 mg de 2-f!uoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 165,8 mg de carbonate de potassium et 356 mg de 4-aminométhyl-1-méthyl-1H-pyrazole dans 1,7 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,735 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur 10 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 2-[(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-méthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe+TFA, δ ppm) : 3.86 (s, 3 H) 4.29 (s, 2 H) 6.85 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 6.99 - 7.11 (m, 1 H) 7.35 - 7.46 (m, 5 H) 7.50 - 7.57 (m, 1 H) 7.58 - 7.69 (m, 2 H) 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.05 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 8.24 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 9.49 (d, J=1 Hz , 1 H) 9.74 (d, J=1.5 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,03; m/z = 523 [M+H]+.The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 165.4 mg of 2-fluoro-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, obtained according to step 1 of Example 32, 165.8 mg of potassium carbonate and 356 mg of 4-aminomethyl-1-methyl-1H-pyrazole in 1.7 ml of dimethylsulfoxide, in the microwave for 1 hour and 30 minutes at 115 ° C. Then 0.76 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.735 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 4 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, then purification by flash chromatography on 10 g of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume), 2 - [(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methylamino] -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide, as a white powder whose characteristics are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe + TFA, δ ppm): 3.86 (s, 3H) 4.29 (s, 2H) 6.85 (dd, J = 8.2) , 2.1 Hz, 1H) 6.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 6.99 - 7.11 (m, 1H) 7.35 - 7.46 (m, 5H) 7.50 - 7.57 (m, 1H) 7.58 - 7.69 ( m, 2H) 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 8.05 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 8.24 (t, J = 8.3 Hz, 1H) 8.42 (d, J = 8.3 Hz, m.p. 1H) 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 9.49 (d, J = 1Hz, 1H) 9.74 (d, J = 1.5Hz, 1H). Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.03; m / z = 523 [M + H] +.
Exemple 120 : Synthèse du 2-[(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthylamino]-4-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide. Example 120: Synthesis of 2 - [(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -ethylamino] -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 165,4 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 165,8 mg de carbonate de potassium, 517 mg de chlorhydrate de 2-(1-méthyl-1H-imidazol-4-yl)-éthylamine et 324 mg de triéthylamine dans 1 ,7 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,735 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur 10 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 49 mg de 2-[(1- méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 165.4 mg of 2-fluoro-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzonitrile obtained according to step 1 of Example 32, 165.8 mg of potassium carbonate, 517 mg of 2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) ethylamine hydrochloride and 324 mg of triethylamine in 1.7 ml of dimethylsulfoxide in the microwave for 1 hour and 30 minutes at 115 ° C. Then 0.76 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.735 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 4 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, then purification by flash chromatography on 10 g of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume), 49 mg of 2 - [(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -ethylamino] -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide, in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
- Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 2.73 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.30 - 3.34 (m masqué, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 6.78 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.95 - 7.08 (m, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 3 H) 7.40 (ddd, J=8.3, 7.2, 1 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.54 - 7.64 (m, 3 H) 7.68 - 7.78 (m, 1 H) 7.80 - 8.06 (m, 3 H) 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.54 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=1.7 Hz, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 2.73 (t, J = 6.7 Hz, 2H) 3.30 - 3.34 (masked m, 2H) 3.75 (s, 3H) 6.78 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 6.95 - 7.08 (m, 1H) 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.27 - 7.33 (m, 3) H) 7.40 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1 Hz, 1H) 7.45 - 7.51 (m, 1H) 7.51 (s, 1H) 7.54 - 7.64 (m, 3H) 7.68 - 7.78 (m, 1H) H) 7.80 - 8.06 (m, 3H) 8.14 (d, J = 7.6Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.8Hz, 1H) 8.54 (t, J = 4.9Hz, 1H) 8.63 (d , J = 1.7 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,06; m/z = 537 [M+H]+ ; m/z = 535 [M-H]-. Exemple 121 : Synthèse du 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1- hydroxy-cyclopropan-1-yl)-méthylamino]-benzamide.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.06; m / z = 537 [M + H] +; m / z = 535 [MH] -. Example 121: Synthesis of 4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(1-hydroxy-cyclopropan-1-yl) methylamino] benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 165,4 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 165,8 mg de carbonate de potassium et 279 mg deThe procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 165.4 mg of 2-fluoro-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzonitrile obtained according to step 2 of example 3, 165.8 mg of potassium carbonate and 279 mg of
1-(aminométhyl)cyclopropan-1-ol dans 1 ,7 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115°C. Puis 0,76 ml_ d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,735 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 11 mg de 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1-hydroxy- cyclopropan-1-yl)-méthylamino]-benzamide, sous forme d'une poudre jaune pâle dont la caractéristique est la suivante :1- (Aminomethyl) cyclopropan-1-ol in 1.7 ml of dimethylsulfoxide, in the microwave for 1 hour and 30 minutes at 115 ° C. Then 0.76 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 0.735 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 4 ml of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume), 11 mg of 4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(1-hydroxy-cyclopropan-1-yl) -methylamino] -benzamide, as a pale yellow powder whose characteristic is as follows:
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,04; m/z = 499 [M+H]+ ; m/z = 497 [M-H]-.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.04; m / z = 499 [M + H] +; m / z = 497 [M-H] -.
Exemple 122: Synthèse du 3-[1 , 2,2,6, 6-pentaméthyl-pipéridin-4-yl)-amino]-5- [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide.Example 122 Synthesis of 3- [1, 2,2,6,6-pentamethyl-piperidin-4-yl) -amino] -5- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl ] -pyridin-2-carboxamide.
Etape 1 : Dans un tube-réacteur micro-onde de 20 mL, on charge 682 mg de 2-cyano-3,5-difIuoropyridine, 995 mg de 4-amino-1 ,2,2,6,6- pentaméthylpipéridine et 1 ,346 mg de carbonate de potassium dans 10 mL de diméthylsulfoxyde. On chauffe alors au micro-onde pendant 1 heure à 115°C. Le milieu réactionnel est coulé sur 100 mL d'eau et 100 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 70 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque 4N (99/1/0,8 en volumes), et en recueillant le premier produit élue, 290 mg de 2- cyano-δ-fluoro-S-O ^^.β.θ-pentaméthyl-pipéridin^-ylJamino-pyridine, sous forme d'une poudre écrue, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1.07 (s, 6 H) 1.08 Step 1: In a 20 ml microwave reactor tube, 682 mg of 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 995 mg of 4-amino-1,2,6,6-pentamethylpiperidine, and 1-cyano-3,5-difluoropyridine were charged. 346 mg of potassium carbonate in 10 ml of dimethylsulfoxide. The mixture is then heated in the microwave for 1 hour at 115 ° C. The reaction medium is poured onto 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is re-extracted twice with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Thus, after purification by flash chromatography on 70 g of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane, methanol and 4N ammonia (99/1 / 0.8 by volume), and collecting the first product eluted, 290 mg of 2-cyano-δ-fluoro-SO 4, β-pentamethyl-piperidin-4-ylamino-pyridine, in the form of an unbleached powder, the characteristic of which is as follows: NMR spectrum 1H (400MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1.07 (s, 6H) 1.08
(s, 6 H) 1.46 (t, J=12.1 Hz, 2 H) 1.73 (dd, J=12.5, 3.5 Hz, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.70 - 3.82 (m, 1 H) 6.27 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=11.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2Λ Hz, 1 H).(s, 6 H) 1.46 (t, J = 12.1 Hz, 2H) 1.73 (dd, J = 12.5, 3.5 Hz, 2H) 2.18 (s, 3H) 3.70 - 3.82 (m, 1H) 6.27 ( d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.18 (dd, J = 11.8, 2.4Hz, 1H) 7.89 (d, J = 2Hz, 1H).
Etape2 : Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'argon, on dissoutStep 2: In a 25 mL tricolor under an argon atmosphere, dissolve
102 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, dans 5,5 mL de diméthylformamide. On ajoute alors 21 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à température ambiante puis 30 minutes à 300C. On ajoute alors 100,6 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-4-yl)amino-pyridine, obtenue à l'étape précédente, et on chauffe à 5O0C pendant 1 nuit. Le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 191 mg d'un mélange contenant majoritairement du 3-(1 ,2,2,6, 6-pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-5-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-carbonitrile, sous forme d'une poudre beige, utilisée telle quelle à l'étape suivante et dont la caractéristique est la suivante :102 mg of 4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazole, obtained according to step 1 of example 2, in 5.5 mL of dimethylformamide. 21 mg of 60% sodium hydride in oil are then added and the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature and then 30 minutes at 30 ° C. 100.6 mg of 2-cyano-5-fluoro are then added. 3- (1, 2,2,6,6-pentamethyl-piperidin-4-yl) amino-pyridine, obtained in the previous step, and heated at 50 ° C. for 1 night. The reaction medium is poured into 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is re-extracted twice with 25 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This gives 191 mg of a mixture containing predominantly 3- (1, 2,2,6,6-pentamethyl-piperidin-4-ylamino) -5- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -pyridinecarbonitrile, in the form of a beige powder, used as it is in the next step and whose characteristic is as follows:
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 3,68 mn- LC / MS (method C): retention time = 3.68 mn
Etape 3 : On dissout 190 mg de 3-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-4- ylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-carbonitrile, obtenu à l'étape précédente, dans 2 ml_ de diméthylsulfoxyde et 5 ml_ d'éthanol, puis on ajoute successivement 0,673 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium et 0,618 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 15 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque 4N (93/7/0,5 en volumes), 89 mg de 3-[1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-4-yl)-amino]-5-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 3: 190 mg of 3- (1, 2,2,6,6-pentamethyl-piperidin-4-ylamino) -5- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl) are dissolved ] -pyridin-carbonitrile, obtained in the preceding step, in 2 ml of dimethylsulfoxide and 5 ml of ethanol, then 0.673 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide and 0.618 ml of an aqueous solution are successively added; at 30% hydrogen peroxide. After stirring for 1 hour at ambient temperature, the reaction mixture is poured into 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is re-extracted twice with 25 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. Thus, after purification by flash chromatography on 15 g of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane, methanol and 4N ammonia (93/7 / 0.5 by volume), 89 mg of 3- [1, 2,2,6,6-Pentamethyl-piperidin-4-yl) -amino] -5- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -pyridin-2-carboxamide in the form of a beige powder whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 0.98 (s, 6 H) 1.12 (s, 6 H) 1.30 (t, J=12.0 Hz, 2 H) 1.96 (d, J=11.2 Hz, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 3.70 - 3.87 (m, 1 H) 7.06 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.50 - 7.68 (m, 5 H) 7.73 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.89 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.11 - 8.17 (m, 2 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.54 - 8.66 (m, 2 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H)..1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 0.98 (s, 6H) 1.12 (s, 6H) 1.30 (t, J = 12.0 Hz, 2H) 1.96 (d, J = 11.2) Hz, 2H) 2.17 (s, 3H) 3.70 - 3.87 (m, 1H) 7.06 (t, J = 7.6Hz, 1H) 7.26 (d, J = 8.1Hz, 1H) 7.34 (d, J) = 6.6 Hz, 1H) 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.50 - 7.68 (m, 5H) 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H) 7.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H) H) 8.10 (d, J = 2.0Hz, 1H) 8.11 - 8.17 (m, 2H) 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.54 - 8.66 (m, 2H) 9.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,89; m/z = 583 [M+H]+.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.89; m / z = 583 [M + H] +.
Exemple 123 : Synthèse de l'ester de te/f-butyle de l'acide 4-{2-carbamoyl-5-Example 123 Synthesis of 4- (2-carbamoyl) -5-tert-butyl ester
[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-pipéridine-1-carboxylique. [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -phenylamino} -piperidine-1-carboxylic acid.
Etape 1 : On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir deStep 1: The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from
300 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 31 , 2,035 g de 4-amino-1-terf-butoxycarbonyl- pipéridine et 301 mg de carbonate de potassium, dans 3 ml_ de diméthylsulfoxyde à 110cC pendant 1 heure 15 minutes. Après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol300 mg of 2-fluoro-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, obtained according to step 1 of example 31, 2.035 g of 4-amino 1-tert-butoxycarbonyl-piperidine and 301 mg of potassium carbonate in 3 mL of dimethylsulfoxide at 110 c C for 1 hour 15 minutes. After treatment as in step 3 of Example 3, then purification by flash-chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol
(99/1 en volumes), on obtient 330 mg d'ester de ferf-butyle de l'acide 4-{2- cyano-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-pipéridine-1- carboxylique, sous forme d'un solide beige dont la caractéristique est la suivante :(99/1 by volume) 330 mg of 4- {2-cyano-5- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl) -ferr-butyl ester are obtained. ] -phenylamino} -piperidine-1-carboxylic acid, in the form of a beige solid whose characteristic is as follows:
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 6,22 mnLC / MS (method C): retention time = 6.22 min
Etape 2 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 400 mg d'ester de fert-butyle de l'acide 4-{2-cyano-5-[4-(quinoléin-3- yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-pipéridine-1-carboxylique, obtenu selon l'étape précédente, de 1 ,28 ml_ d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et de 1 ,24 ml_ d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 5 minutes à température ambiante, dans 6,5 ml_ d'éthanol et 4 ml_ de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 300 mg d'ester de ferf-butyle de l'acide 4-{2-carbamoyl-5- [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-pipéridine-1-carboxylique, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.24 - 1.37 (m, 2 H) 1.39 (s, 9 H) 1.88 - 1.98 (m, 2 H) 2.89 - 3.07 (m, 2 H) 3.56 - 3.68 (m, 1 H) 3.75 (d, J=12.7 Hz, 2 H) 6.68 - 6.80 (m, J=10.3 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.33 (s. large, 1 H) 7.36 - 7.48 (m, 2 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.89 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H).Step 2: By operating as in step 4 of Example 2, but starting from 400 mg of 4- {2-cyano-5- [4- (quinolin-3) -butyl ester (yl) -9H-carbazol-9-yl] -phenylamino} -piperidine-1-carboxylic acid, obtained according to the preceding step, of 1.28 ml of a 1 N solution of sodium hydroxide and 1, 24 30 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide, for 5 minutes at room temperature, in 6.5 ml of ethanol and 4 ml of dimethylsulfoxide, is obtained after purification by flash chromatography on silica gel. eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), 300 mg of 4- {2-carbamoyl-5- [4- (quinolin-3-yl)) -ferr-butyl ester -9H-carbazol-9-yl] -phenylamino} -piperidine-1-carboxylic acid, in the form of a white powder, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 1.24 - 1.37 (m, 2H) 1.39 (s, 9H) 1.88 - 1.98 (m, 2H) 2.89 - 3.07 (m, 2H) ) 3.56 - 3.68 (m, 1H) 3.75 (d, J = 12.7 Hz, 2H) 6.68 - 6.80 (m, J = 10.3 Hz, 1H) 6.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H) 7.02 ( t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 7.33 (broad, 1H) 7.36 - 7.48 (m, 2) H) 7.49 - 7.55 (m, 1H) 7.55 - 7.63 (m, 1H) 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.59 (d, J = 8.1Hz, 1H) ) 8.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 9.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,21 ; m/z = 612 [M+H]+ ; m/z = 610 [M+H]+.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.21; m / z = 612 [M + H] +; m / z = 610 [M + H] +.
Exemple 124 : Synthèse du chlorhydrate de 2-(pipéridin-4-ylamino)-4-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.Example 124: Synthesis of 2- (piperidin-4-ylamino) -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide hydrochloride.
Dans un tricol de 25 ml_, on dissout 370 mg d'ester de tert-butyle de l'acide 4{2-carbamoyl-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}- pipéridine-1-carboxylique, obtenu comme à l'exemple 123, dans 3 ml_ de dioxane, puis on ajoute 2,845 d'une solution 4M d'acide chlorhydrique dans le dioxane et on agite pendant 1 nuit à température ambiante. Le précipité formé est essoré sur verre fritte et lavé successivement avec 5 ml_ de dichlorométhane et 5 mL d'oxyde de diisopropyle. On obteint ainsi, après séchage à l'étuve sous vide à 500C, 320 mg de chlorhydrate de 2-(pipéridin- 4-ylamino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :In a 25 ml three-necked flask, 370 mg of 4 {2-carbamoyl-5- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] tert-butyl ester is dissolved. phenylamino} -piperidine-1-carboxylic acid, obtained as in Example 123, in 3 ml of dioxane, then 2.845 of a 4M solution of hydrochloric acid in dioxane and stirred overnight at room temperature. The precipitate formed is drained on sintered glass and washed successively with 5 ml of dichloromethane and 5 ml of diisopropyl ether. After drying in an oven under vacuum at 50 ° C., 320 mg of 2- (piperidin-4-ylamino) -4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9 hydrochloride are thus obtained. -yl] -benzamide, in the form of a pale yellow solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.53 - 1.73 (m, 2 H) 2.12 (d, J=13.4 Hz, 2 H) 2.81 - 3.05 (m, 2 H) 3.23 (d, J=13.2 Hz, 2 H) 3.73 (t, J=10.0 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.96 - 7.10 (m, 2 H) 7.20 - 7.49 (m, 5 H) 7.51 - 7.68 (m, 2 H) 7.87 (t, J=I.2 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.04 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 8.10 (s. large, 1 H) 8.28 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.84 (s. large, 1 H) 8.97 (s. large, 2 H) 9.36 (s, 1 H)..1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 1.53-1.73 (m, 2H) 2.12 (d, J = 13.4 Hz, 2H) 2.81 - 3.05 (m, 2H) 3.23 (d , J = 13.2 Hz, 2H) 3.73 (t, J = 10.0 Hz, 1H) 6.79 (d, J = 8.3Hz, 1H) 6.96 - 7.10 (m, 2H) 7.20-7.49 (m, 5H) H) 7.51 - 7.68 (m, 2H) 7.87 (t, J = I.2 Hz, 1H) 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.04 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 8.10 (broad, 1H) 8.28 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.34 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.84 (wide, 1H) 8.97 (wide, 2H) 9.36 (s, 1H) ..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,35 ; m/z = 512 [M+H]+ ; m/z = 510 [M+H]+.Mass spectrum (LC / MS, method C): Retention time Tr (min) = 3.35; m / z = 512 [M + H] +; m / z = 510 [M + H] +.
Exemple 125 : Synthèse du 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3- hydroxy-3-méthylbutyl)-amino]-benzamide.Example 125: Synthesis of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(3-hydroxy-3-methylbutyl) -amino] -benzamide.
Etape 1 : A une solution de 0.22 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle obtenu à l'étape 1 de l'exemple 49 dans 8 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,26 g de carbonate de potassium et 1 ,35 g de 4-amino-2-methyl-butan-2-ol. Le mélange réactionnel est chauffé à 90cC pendant 1 heure et 20 minutes au micro-onde, puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concnetrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) pour donner 0,17 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxy-3-méthylbutyl)- amino]-benzoate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δen ppm, DMSO-d6) : 1.12 (s, 6 H) 1.59Step 1: To a solution of 0.22 g of 2-methylpropan-2-yl 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2-fluorobenzoate obtained in step 1 of Example 49 in 8 ml of dimethylsulfoxide are successively added 0.26 g of potassium carbonate and 1.35 g of 4-amino-2-methyl-butan-2-ol. The reaction mixture was heated at 90 c C for 1 hour and 20 minutes in the microwave, then diluted with distilled water. The aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with water, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (80/20 by volume) to give 0.17 g of 4- [4- (6-cyanopyridin-3- 2-methylpropan-2-yl yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(3-hydroxy-3-methylbutyl) amino] -benzoate as a yellow oil, the characteristics of which are as follows: 1H NMR Spectrum (400MHz, δ ppm, DMSO-d6): 1.12 (s, 6H) 1.59
(s, 9 H) 1.70 - 1.78 (m, 2 H) 3.23 - 3.29 (m, 2 H) 4.32 (s, 1 H) 6.78 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.11 (td, J=8.1 , 0.7 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=6.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.44 (td, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 2 H) 7.91 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=8.1 , 2.2 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=2.0 Hz, 1 H)(s, 9H) 1.70 - 1.78 (m, 2H) 3.23 - 3.29 (m, 2H) 4.32 (s, 1H) 6.78 (dd, J = 8.3, 2.0Hz, 1H) 6.95 (d, J) = 2.0 Hz, 1H) 7.11 (dd, J = 8.1, 0.7Hz, 1H) 7.23 (dd, J = 6.6, 1.5Hz, 1H) 7.31 (d, J = 8.1Hz, 1H) 7.44 (td) , J = 7.8, 1.2 Hz, 1H) 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.55 - 7.63 (m, 2H) 7.91 (t, J = 5.1 Hz, 1H) 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 8.34 (dd, J = 8.1, 2.2Hz, 1H) 9.02 (d, J = 2.0Hz, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,32; m/z = 547 [M+H]+Mass Spectrum (LC / MS, Method A): Retention Time Tr (min) = 1.32; m / z = 547 [M + H] +
Etape 2 : A une solution de 0,15 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxy-3-méthylbutyl)-amino]-benzoate de 2- méthylpropan-2-yle dans 8 ml_ de dioxanne sont ajoutés 1.6 ml_ d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C au micro-onde pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes) pour donner 20 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxy-3- méthylbutyl)-amino]-benzoïque, sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont le suivantes :Step 2: To a solution of 0.15 g of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(3-hydroxy-3-methylbutyl) -amino] ] 2-methylpropan-2-yl benzoate in 8 ml of dioxane are added 1.6 ml of 1 N hydrochloric acid. The reaction mixture is heated at 100 ° C. in the microwave for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (97/3 by volume) to give 20 mg of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H acid. -carbazol-9-yl] -2 - [(3-hydroxy-3-methylbutyl) -amino] -benzoic acid, in the form of a pale yellow powder, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δen ppm, DMSO-d6) : 1.11 (s, 6 H) 1.69 - 1.76 (m, 2 H) 3.20 - 3.26 (m, 2 H) 4.28 (s, 1 H) 6.73 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.11 (td, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=6.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.44 (td, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 2 H) 8.07 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=8.1 , 0.7 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=7.8, 2.2 Hz, 1 H) 9.03 (dd, J=2.1 , 0.9 Hz, 1 H)1 H NMR Spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.11 (s, 6H) 1.69 - 1.76 (m, 2H) 3.20 - 3.26 (m, 2H) 4.28 (s, 1H) 6.73 ( d, J = 8.8 Hz, 1H) 6.88 (s, 1H) 7.11 (td, J = 7.8, 0.7Hz, 1H) 7.23 (dd, J = 6.6, 1.5Hz, 1H) 7.31 (d, J) = 8.1 Hz, 1H) 7.44 (td, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H) 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.55 - 7.63 (m, 2H) 8.07 (d, J = 8.6 Hz , 1H) 8.28 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H) 8.35 (dd, J = 7.8, 2.2Hz, 1H) 9.03 (dd, J = 2.1, 0.9Hz, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,09; m/z = 491 [M+H]+Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.09; m / z = 491 [M + H] +
Etape 3 : A une solution de 80 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxy-3-méthylbutyl)-amino]-benzoïque dans 10 mL de N.N-diméthylformamide sont ajoutés successivement 108 mg d'hexafluorophosphate de (1 H-benzotriazol-1-yloxy) [tris(diméthylamino)] phosphonium (BOP), 33 mg d'hydroxybenxotriazole (HOBT), 17 mg de chlorure d'ammonium et 0,1 mL de diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures puis dilué avec de l'eau distillée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau distillée, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volumes) pour donner 18 mg de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- 2-[(3-hydroxy-3-méthylbutyl)-amino]-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.10 (s, 6 H) 1.66Step 3: To a solution of 80 mg of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(3-hydroxy-3-methylbutyl) -amino acid) ] -benzoic acid in 10 ml of N, N-dimethylformamide are successively added 108 mg of (1H-benzotriazol-1-yloxy) [tris (dimethylamino)] phosphonium hexafluorophosphate (BOP), 33 mg of hydroxybenxotriazole (HOBT), 17 mg ammonium chloride and 0.1 mL diisopropylethylamine. The mixture The reaction mixture is stirred at room temperature for 12 hours and then diluted with distilled water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is then washed with distilled water, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (96/4 by volume) to give 18 mg of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol 9-yl] -2- [(3-hydroxy-3-methylbutyl) -amino] -benzamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO -d6): 1.10 (s, 6H) 1.66
- 1.74 (m, 2 H) 3.15 - 3.22 (m, 2 H) 4.26 (s, 1 H) 6.73 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.11 (ddd, J=8.1 , 6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=4.2 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.43 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=4.2 Hz, 2 H) 7.66 (s. large, 1 H) 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.95 (s. large, 1 H) 8.28 (dd, J=8.1 , 0.7 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.38 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 9.03 (dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1 H).- 1.74 (m, 2H) 3.15 - 3.22 (m, 2H) 4.26 (s, 1H) 6.73 (dd, J = 8.2, 2.1Hz, 1H) 6.85 (d, J = 2.0Hz, 1H) 7.11 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.0 Hz, 1H) 7.23 (t, J = 4.2 Hz, 1H) 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.43 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.0 Hz, 1H) 7.48 (d, J = 8.3Hz, 1H) 7.58 (d, J = 4.2Hz, 2H) 7.66 (broad, 1H) 7.90 (d, J = 8.3Hz, 1H) ) 7.95 (W, 1 H) 8.28 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H) 8.38 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H) 8.38 (t, J = 5.0 Hz, 1H) 9.03 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,36; m/z = 490 [M+H]+; 488 [M-H]-Mass spectrum (LC / MS, method B): Retention time Tr (min) = 4.36; m / z = 490 [M + H] +; 488 [M-H] -
Exemple 126 : Synthèse du 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-Example 126: Synthesis of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2-
(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-benzamide.(Tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) -benzamide.
Etape 1 : A une solution de 1 ,06 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle obtenu à l'étape 1 de l'exemple 49 dans 8 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivementStep 1: To a solution of 1.06 g of 2-methylpropan-2-yl 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2-fluorobenzoate Step 1 of Example 49 in 8 mL of dimethylsulfoxide are added successively
0,95 g de carbonate de potassium et 4,62g de 4-aminotétrahydropyrane. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 3 heures au micro-onde, puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est lavée 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/ 15 en volumes) pour donner 0.5 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-benzoate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :0.95 g of potassium carbonate and 4.62 g of 4-aminotetrahydropyran. The reaction mixture is heated at 90 ° C. for 3 hours in the microwave, then diluted with distilled water. The aqueous phase is washed twice with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with water, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and filtered. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (85/15 by volume) to give 0.5 g of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) 2-methylpropan-2-yl-9H-carbazol-9-yl] -2- (2-methylpropan-2-yl tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) -benzoate as a white meringue having the following characteristics:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.42 - 1.54 (m, 2 H) 1.60 (s, 9 H) 1.92 - 2.01 (m, 2 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 3.65 - 3.76 (m, 1 H)1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.42 - 1.54 (m, 2H) 1.60 (s, 9H) 1.92 - 2.01 (m, 2H) 3.36 - 3.45 (m, 2H) ) 3.65 - 3.76 (m, 1H)
3.78 - 3.86 (m, 2 H) 6.78 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=2.0 Hz1 1 H) 7.11 (ddd, J=8.1 , 5.4, 2.6 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=6.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 2 H) 7.51 - 7.61 (m, 2 H) 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=8.1 , 0.7 Hz, 1 H) 8.33 (dd, J=8.1 , 2.2 Hz, 1 H) 9.01 (dd, J=2.1 , 0.9 Hz, 1 H)3.78 - 3.86 (m, 2H) 6.78 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H) 7.07 (d, J = 2.0 Hz 1 1 H) 7.11 (ddd, J = 8.1, 5.4, 2.6 Hz, 1H) ) 7.23 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.40 - 7.47 (m, 2H) 7.51 - 7.61 (m, 2H) 7.92 (d, J) = 7.8 Hz, 1H) 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.28 (dd, J = 8.1, 0.7Hz, 1H) 8.33 (dd, J = 8.1, 2.2Hz, 1H) 9.01 (dd , J = 2.1, 0.9 Hz, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,34; m/z = 545 [M+H]+Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.34; m / z = 545 [M + H] +
Etape 2 : A une solution de 0,47 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-benzoate de 2- méthylpropan-2-yle dans 4 mL de dioxanne sont ajoutés 5 mL d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C au micro-onde pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié deux fois par chromatographie sur gel de silice en éluant successivement avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) puis avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) pour donner 150 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2- (tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-benzoïque sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont le suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.38 - 1.49 (m, 2Step 2: To a solution of 0.47 g of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) - 2-methylpropan-2-yl benzoate in 4 mL of dioxane are added 5 mL of 1N hydrochloric acid. The reaction mixture is heated at 100 ° C. in the microwave for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue is purified twice by chromatography on silica gel, eluting successively with a mixture of dichloromethane and methanol (98/2 by volume) and then with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (50/50 by volume) to give 150 mg of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) benzoic acid in the form of a yellow powder whose characteristics are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.38 - 1.49 (m, 2)
H) 1.90 - 1.98 (m, 2 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.61 (s. large, 1 H) 3.77 - 3.86 (m, 2 H) 6.67 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.09 (ddd, J=8.0, 5.1 , 3.1 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=6.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 7.50 - 7.60 (m, 2 H) 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=7.8, 0.5 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=8.1 , 2.2 Hz, 1 H) 9.02 (dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)H) 1.90 - 1.98 (m, 2H) 3.36 - 3.46 (m, 2H) 3.61 (br, 1H) 3.77 - 3.86 (m, 2H) 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 6.87 (s, 1H) 7.09 (ddd, J = 8.0, 5.1, 3.1Hz, 1H) 7.21 (dd, J = 6.8, 1.2Hz, 1H) H) 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.41 - 7.45 (m, 2H) 7.50 - 7.60 (m, 2H) 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.28 (dd, J = 7.8, 0.5 Hz, 1H) 8.34 (dd, J = 8.1, 2.2Hz, 1H) 9.02 (dd, J = 2.2, 0.7Hz, 1H) - Mass spectrum (LC / MS, method A): Time of retention Tr (mn)
= 1 ,11 ; m/z = 489 [M+H]+ ; 487 [M+H]-= 1, 11; m / z = 489 [M + H] +; 487 [M + H] -
Etape 3 : A une solution de 0.15 g d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-benzoïque dans 20 ml_ de N.N-diméthylformamide sont ajoutés successivement 0,2 g d'hexafluorophosphate de (1H-benzotriazol-1-yloxy) [tris(diméthylamino)] phosphonium (BOP), 62 mg d'hydroxybenxotriazole (HOBT), 33 mg de chlorure d'ammonium et 0,25 ml_ de diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures puis dilué avec de l'eau distillée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau distillée, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/ 30 en volumes) pour donner 100 mg de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :Step 3: To a solution of 0.15 g of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) - benzoic acid in 20 ml of N, N-dimethylformamide are successively added 0.2 g of (1H-benzotriazol-1-yloxy) [tris (dimethylamino)] phosphonium hexafluorophosphate (BOP), 62 mg of hydroxybenxotriazole (HOBT), 33 mg. ammonium chloride and 0.25 ml of diisopropylethylamine. The reaction mixture is stirred at room temperature for 12 hours and then diluted with distilled water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is then washed with distilled water, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (70/30 by volume) to give 100 mg of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) -benzamide as a white solid, the characteristics of which are as follows:
- Point de fusion (Buchi melting point B-545) = 256°C- Melting point (Buchi melting point B-545) = 256 ° C
- Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.37 - 1.47 (m, 2 H) 1.89 - 1.97 (m, 2 H) 3.37 - 3.44 (m, 2 H) 3.57 - 3.67 (m, 1 H) 3.76 - 3.831H NMR Spectrum (400MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.37 - 1.47 (m, 2H) 1.89 - 1.97 (m, 2H) 3.37 - 3.44 (m, 2H) 3.57 - 3.67 (m, 1H NMR (CDCl3):? H) 3.76 - 3.83
(m, 2 H).6.73 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=M Hz, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=7.1 , 1.0 Hz, 1 H) 7.30 (s. large, 1 H) 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 7.50 - 7.61 (m, 2 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.00 (s. large, 1 H) 8.28 (dd, ,7=8.1 , 0.7 Hz, 1 H) 8.34 (dd, .7=8.1 , 2.2 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 9.02 (dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1 H)(m, 2H) .6.73 (dd, J = 8.3, 2.0Hz, 1H) 6.95 (d, J = MHz, 1H) 7.07 - 7.13 (m, 1H) 7.22 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H) 7.30 (s, 1H) 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.41 - 7.45 (m, 2H) 7.50 - 7.61 (m, 2H) 7.92 (d, J) = 8.3 Hz, 1H) 8.00 (s wide, 1H) 8.28 (dd,, 7 = 8.1, 0.7 Hz, 1H) 8.34 (dd, .7 = 8.1, 2.2 Hz, 1H) 8.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 9.02 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,05; m/z = 488 [M+H]+; 486[M-H]- Exemple 127 : Synthèse du 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[(1 ,2,2,6,6-pentaméthylpipéridin-4-yl)-amino]-benzamide.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.05; m / z = 488 [M + H] +; 486 [MH] - Example 127: Synthesis of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(1, 2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl)] amino] -benzamide.
Etape 1 : A une solution de 1.06 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle obtenu à l'étape 1 de l'exemple 49 dans 8 ml_ de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,95 g de carbonate de potassium et 7.8 mL de 4-amino-1 , 2,2,6,6- pentaméthylpiperidine. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 2 heures et 15 minutes au micro-onde, puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes) pour donner 0,8 g de 4-[4- (6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1 ,2,2,6,6-pentaméthylpipéridin-4- yl)-amino]-benzoate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 0.95 (s, 6 H) 1.13Step 1: To a solution of 1.06 g of 2-methylpropan-2-yl 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2-fluorobenzoate obtained in step 1 of Example 49 in 8 ml of dimethylsulfoxide are successively added 0.95 g of potassium carbonate and 7.8 ml of 4-amino-1,2,6,6-pentamethylpiperidine. The reaction mixture is heated at 90 ° C. for 2 hours and 15 minutes in the microwave, and then diluted with distilled water. The aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with water, saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The residue is purified by chromatography on silica gel eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (97/3 by volume) to give 0.8 g of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H 2-methylpropan-2-yl-carbamate-9-yl] -2 - [(1, 2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl) -amino] -benzoate as a yellow oil whose Characteristics are the following: - 1H NMR Spectrum (400MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 0.95 (s, 6H) 1.13
(s, 6 H) 1.32 (t, J=11.0 Hz, 2 H) 1.59 (s, 9 H) 1.99 (d, J^l 1.7 Hz, 2 H) 2.16 (s, 3 H) 3.77 (s. large, 1 H) 6.85 (dd, J=8Λ, 1.6 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.12 (td, J=8.1 , 1.0 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=7.2, 0.9 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.44 (ddd, J=8.3, 7.2, 1.1 Hz, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 2 H) 7.67 (dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=8.1 , 2.2 Hz, 1 H) 9.02 (dd, J=2.1 , 0.9 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,30; m/z = 614 [M+H]+(s, 6H) 1.32 (t, J = 11.0 Hz, 2H) 1.59 (s, 9H) 1.99 (d, J = 1.7 Hz, 2H) 2.16 (s, 3H) 3.77 (brs) , 1H) 6.85 (dd, J = 8Λ, 1.6 Hz, 1H) 7.05 (s, 1H) 7.12 (td, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H) 7.24 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 7.31 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.1 Hz, 1H) 7.54 - 7.61 (m, 2H) , 1H) 7.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H) 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.28 (dd, J = 7.8, 0.7Hz, 1H) 8.34 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H) 9.02 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H) Mass spectrum (LC / MS, method B): Retention time Tr (min) = 4.30; m / z = 614 [M + H] +
Etape 2 : A une solution de 0,79 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-θ-ylJ^-^i ^^.θ.θ-pentaméthylpipéridin^-yO-aminol-benzoate de 2- méthylpropan-2-yle dans 5 ml_ de dioxanne sont ajoutés 7.7 mL d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C au micro-onde pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) pour donner 280 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1 ,2,2,6,6- pentaméthylpipéridin-4-yl)-amino]-benzoïque, sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont le suivantes :Step 2: To a solution of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-θ-yl] -alkyl-4-pentamethylpiperidin-4-yl, 0.79 g. 2methylpropan-2-yl aminol benzoate in 5 ml of dioxane are added 7.7 ml of 1N hydrochloric acid. The reaction mixture is heated at 100 ° C. in the microwave for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume) to give 280 mg of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H acid. -carbazol-9-yl] -2 - [(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl) -amino] -benzoic acid, in the form of a pale yellow powder, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.22 (s. large, 6 H) 1.36 (s. large, 6 H) 1.70 (s. large, 2 H) 2.09 - 2.22 (m, 2 H) 2.56 (s. large, 31 H NMR Spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.22 (broad, 6H) 1.36 (br, 6H) 1.70 (br, 2H) 2.09-2.22 (m, 2H) 2.56 (broad s, 3
H) 3.97 (s. large, 1 H) 6.80 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 7.23 (dd, J=7.1 , 0.7 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.44 (td, J=8.6, 1.0 Hz, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=8.1 , 2.2 Hz, 1 H) 9.02 (dd, J=2.1 , 0.9 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn)H) 3.97 (br, 1H) 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.08 - 7.14 (m, 2H) 7.23 (dd, J = 7.1, 0.7 Hz, 1H) 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.44 (td, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H) 7.55 - 7.61 (m, 2H) 7.68 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.12 (d, J = 8.6) Hz, 1H) 8.28 (dd, J = 7.8, 0.7Hz, 1H) 8.35 (d, J = 8.1, 2.2Hz, 1H) 9.02 (dd, J = 2.1, 0.9Hz, 1H) - Spectrum of mass (LC / MS, method B): Retention time Tr (min)
= 3,66; m/z = 558 [M+H]+ ; 556 [M+H]-= 3.66; m / z = 558 [M + H] +; 556 [M + H] -
Etape 3 : A une solution de 280 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-2-[(1,2,2,6,6-pentaméthylpipéridin-4-yl)-amino]-benzoïque dans 30 mL de N,N-diméthylformamide sont ajoutés successivement 330 mg d'hexafluorophosphate de (1H-benzotriazol-1-yloxy) [tris(diméthylamino)] phosphonium (BOP), 100 mg d'hydroxybenxotriazole (HOBT), 54 mg de chlorure d'ammonium et 0.41 mLde diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures puis dilué avec de l'eau distillée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau distillée, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (85/7.5/7.5 en volumes) pour donner 60 mg de 4-[4-(6- cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1 ,2,2,6,6-pentaméthylpipéridin-4-yl)- amino]-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :Step 3: To a solution of 280 mg of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [1,2,2,6,6- pentamethylpiperidin-4-yl) amino] -benzoic acid in 30 ml of N, N-dimethylformamide is added successively 330 mg of (1H-benzotriazol-1-yloxy) [tris (dimethylamino)] phosphonium hexafluorophosphate (BOP), 100 mg of hydroxybenxotriazole (HOBT), 54 mg of ammonium chloride and 0.41 mL of diisopropylethylamine. The reaction mixture is stirred at room temperature for 12 hours and then diluted with distilled water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is then washed with distilled water, a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane, acetonitrile and methanol (85 / 7.5 / 7.5 by volume) to give 60 mg of 4- [4- (6-cyanopyridin-3- yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl) -amino] -benzamide as a white solid, the characteristics of which are as follows: :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 0.94 (s, 6 H) 1.11 (s, 6 H) 1.26 (t, J=11.4 Hz, 2 H) 1.91 - 1.99 (m, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 3.67 (s. large, 1 H) 6.78 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.11 (td, J=7.8, 0.7 Hz1 1 H) 7.23 (dd, J=7.2, 0.9 Hz, 1 H) 7.29 (s. large, 1 H) 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.44 (ddd, J=8.4, 7.3, 0.9 Hz, 1 H) 7.53 - 7.61 (m, 2 H) 7.65 (dd, J=8.6, 0.7 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.28 (dd, J=8.1 , 0.7 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.1 , 2.2 Hz, 1 H) 8.36 (s. large, 1 H) 9.02 (dd, J=2.1 , 0.9 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)1 H NMR Spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 0.94 (s, 6H) 1.11 (s, 6H) 1.26 (t, J = 11.4 Hz, 2H) 1.91 - 1.99 (m, 2H) H) 2.15 (s, 3H) 3.67 (broad, 1H) 6.78 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.11 (td, J = 7.8, 0.7 Hz 1 1 H) 7.23 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H) 7.29 (wide, 1H) 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.44 (ddd, J = 8.4) , 7.3, 0.9 Hz, 1H) 7.53 - 7.61 (m, 2H) 7.65 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H) 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.97 (broad, 1H) 8.28 (dd, J = 8.1, 0.7Hz, 1H) 8.35 (dd, J = 8.1, 2.2Hz, 1H) 8.36 (wide, 1H) 9.02 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz , 1H). - Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min)
= 0,84; m/z = 557 [M+H]+; 555 [M-H]-= 0.84; m / z = 557 [M + H] +; 555 [M-H] -
Exemple 128: Synthèse de l'ester de 4-frans-{[2-carbamoyl-5-(quinoléin-3-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-pyridin-3-ylamino}-cyclohexyle de l'acide aminoacétique.Example 128 Synthesis of 4-Fran Ester - {[2-Carbamoyl-5- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] pyridin-3-ylamino} -cyclohexyl Ester aminoacetic.
Etape 1 : Dans un tube-réacteur micro-onde de 5 ml_, on charge 500 mg de 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 493 mg de trans-4-amino-cyclohexanol etStep 1: In a 5 ml microwave reactor tube, 500 mg of 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 493 mg of trans-4-aminocyclohexanol, are charged.
987 mg de carbonate de potassium dans 7,5 ml_ de diméthylsulfoxyde. On chauffe alors au micro-onde pendant 1 heure à 1150C. Le milieu réactionnel est coulé sur 100 mL d'eau et 100 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 50 ml_ d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash- chromatographie sur 40 g de gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50/50 en volumes), et en recueillant le premier produit élue, 309 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-pyridine, sous forme d'une poudre blanche, dont la caractéristique est la suivante : - CCM sur gel de silice : Rf = 0,20 (acétate d'éthyle/cyclohexane 50/50) - Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, d ppm) : 1.20 - 1.47 (m, 4 H) 1.75 - 1.89 (m, 4 H) 3.32 - 3.45 (m, 2 H) 4.54 (d, J=4A Hz, 1 H) 6.23 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=12.1 , 2.3 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1 H).987 mg of potassium carbonate in 7.5 ml of dimethylsulfoxide. The mixture is then heated in the microwave for 1 hour at 115 ° C. The reaction medium is poured onto 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is re-extracted twice with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Thus, after purification by flash chromatography on 40 g of silica gel, eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (50/50 by volume), and collecting the first product eluted, 309 mg of 2-cyano-5-fluoro-3- (4-frans-hydroxy-cyclohexylamino) -pyridine, in the form of a white powder, the characteristic of which is as follows: TLC on silica gel: Rf = 0.20 (50/50 ethyl acetate / cyclohexane) - 1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, d ppm): 1.20 - 1.47 (m, 4H) 1.75 - 1.89 (m, 4H) 3.32 - 3.45 (m, 2H) 4.54 (d, J = 4A Hz, 1H) 6.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.30 (dd, J = 12.1, 2.3Hz, 1H) 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
Etape2 : Dans un tricol de 50 ml_ sous atmosphère d'argon, on dissoutStep 2: In a 50 ml tricolor under an argon atmosphere, dissolve
338,5 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, dans 20 ml_ de diméthylformamide. On ajoute alors 69 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à température ambiante puis 30 minutes à 500C. On ajoute alors, à 500C, 297,6 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridine, obtenue à l'étape précédente, et on chauffe à 800C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 580 mg d'un mélange contenant très majoritairement du 3-(4-frans-hydroxy-cyclohex-1 -ylamino)-5-[4-(quinoléin-3- yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-carbonitrile, sous forme d'une poudre beige, utilisée telle quelle à l'étape suivante et dont la caractéristique est la suivante :338.5 mg of 4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazole, obtained according to step 1 of example 2, in 20 ml of dimethylformamide. 69 mg of 60% sodium hydride in oil are then added and the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature and then for 30 minutes at 50 ° C. Then, at 50 ° C., 297.6 mg of 2- cyano-5-fluoro-3- (4-frans-hydroxy-cyclohexylamino) -pyridine, obtained in the preceding step, and heating at 80 ° C. for 2 hours. The reaction medium is poured into 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is re-extracted twice with 25 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 580 mg of a mixture containing very predominantly 3- (4-Frans-hydroxy-cyclohex-1-ylamino) -5- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] are thus obtained. -pyridin-carbonitrile, in the form of a beige powder, used as it is in the following stage and whose characteristic is as follows:
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 4,92 mn Etape 3 : On dissout 575 mg de 3-(4-frans-hydroxy-cyclohex-1- ylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-carbonitrile, obtenu à l'étape précédente, dans 6 mL de diméthylsulfoxyde et 15 mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 2,25 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium et 2,07 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 5 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé sur 100 mL d'eau et 100 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 3 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 50 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol (95/5 en volumes), 512 mg de 3-(4-frans- hydroxy-cyclohexyl)-amino]-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2- carboxamide, déjà décrit à l'exemple 58 mais en utilisant une voie de synthèse différente, sous forme d'une poudre blanc-cassé dont la caractéristique est la suivante :LC / MS (method C): retention time = 4.92 min Step 3: 575 mg of 3- (4-Frans-hydroxy-cyclohex-1-ylamino) -5- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -pyridin-carbonitrile are dissolved, obtained in the preceding step, in 6 ml of dimethylsulfoxide and 15 ml of ethanol, then 2.25 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide and 2.07 ml of an aqueous solution of 30% hydrogen peroxide. After stirring for 5 minutes at ambient temperature, the reaction mixture is poured into 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is re-extracted 3 times with 25 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. Thus, after purification by flash chromatography on 50 g of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume), 512 mg of 3- (4-hydroxy-cyclohexyl) ) -amino] -5- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -pyridin-2-carboxamide, already described in Example 58 but using a different synthetic route, under form of an off-white powder whose characteristic is as follows:
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 4,84 mnLC / MS (method C): retention time = 4.84 mn
Etape 4 : On opère comme à l'exemple 23, mais à partir de 180 mg de 3- (4-frans-hydroxy-cyclohexyl)-amino]-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- pyridin-2-carboxamide, obtenu à l'étape précédente, 119,5 mg (de N-te/t- butoxycarbonyl-glycine, 83,3 mg de 4-diméthylaminopyridine et 224 mg deStep 4: The procedure is as in Example 23, but starting from 180 mg of 3- (4-Frans-hydroxy-cyclohexyl) -amino] -5- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol 9-yl] -pyridin-2-carboxamide, obtained in the previous step, 119.5 mg (N-tert-butoxycarbonyl-glycine), 83.3 mg of 4-dimethylaminopyridine and 224 mg of
O-[(éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino]-N,N,N',N'-tétraméthyl-uréeO - [(ethoxycarbonyl) cyanométhylèneamino] -N, N, N ', N'-tetramethyl-urea
(TOTU) dans 17 mL de dichlorométhane et 3 mL de diméthylformamide pendant 20 heures à température ambiante. On rajoute alors de nouveau(TOTU) in 17 mL of dichloromethane and 3 mL of dimethylformamide for 20 hours at room temperature. We then add again
1119,5 mg de N-fert-butoxycarbonyl-glycine, 83,3 mg de 4- diméthylaminopyridine et 224 mg de O-1119.5 mg of N-butoxycarbonyl-glycine, 83.3 mg of 4-dimethylaminopyridine and 224 mg of O-
[(éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino]-N,N,N',N'-tétraméthyl-urée (TOTU) et on agite pendant 6 heures à 40°C. Après traitement et purification par flash-chromatographie sur 70 g de gel de silice, en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et d'éthanol ( de 100/0 à 97/3 en volumes), on obtient ainsi 223 mg d'ester de 4-frans-{2-carbamoyl-5-[4(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide ferf-butoxycarbonylamino- acétique, sous forme d'une poudre beige, dont la caractéristique est la suivante :[(ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino] -N, N, N ', N'-tetramethylourea (TOTU) and stirred for 6 hours at 40 ° C. After treatment and purification by flash chromatography on 70 g of silica gel, eluting with a gradient of mixtures of dichloromethane and ethanol (from 100/0 to 97/3 by volume), 223 mg of ester are thus obtained. 4-Frans- {2-carbamoyl-5- [4 (quinolin-3-yl) -9H- carbazol-9-yl] -phenylamino} -cyclohexyl of tert-butoxycarbonylaminoacetic acid, in the form of a beige powder, the characteristic of which is as follows:
- LC/MS (méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 5,51 mnLC / MS (method C): Retention time Tr (min) = 5.51 min
Etape 5 : On opère comme à l'exemple 25, mais à partir de 215 mg d'ester de 4-frans-{2-carbamoyl-5-[4(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- phénylaminoj-cyclohexyle de l'acide ferf-butoxycarbonylamino-acétique, obtenu à l'étape précédente, dans 5,4 mL de dichlorométhane et 5,4 ml_ d'acide trifluoroacétique pendant 1 heure à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le résidu est dissout dans 20 mL d'acétate d'éthyle et lavé avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis avec de l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, et concentration à environ 1 mL, les cristaux formés sont essorés sur verre fritte et lavés 2 fois avec 1 mL d'oxyde de diisopropyle. On obtient ainsi 139 mg d'ester de 4-/raA?s-{[2-carbamoyl-5-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin- 3-ylamino}-cyclohexyle de l'acide aminoacétique, sous forme de fins cristaux beige-clair, dont les caracactéristiques sont les suivantes :Step 5: The procedure is as in Example 25, but starting with 215 mg of 4-Frans- {2-carbamoyl-5- [4 (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl ester ] - Phenylamino-cyclohexyl of tert-butoxycarbonylamino-acetic acid, obtained in the previous step, in 5.4 mL of dichloromethane and 5.4 mL of trifluoroacetic acid for 1 hour at room temperature. After concentration under reduced pressure, the residue is dissolved in 20 ml of ethyl acetate and washed with saturated sodium hydrogencarbonate solution and then with water. After drying over magnesium sulphate and concentration to about 1 ml, the crystals formed are sieved through glass sintered and washed twice with 1 ml of diisopropyl ether. 139 mg of 4- (ra-2-carbamoyl-5- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -pyridin-3-ylamino) -cyclohexyl ester are thus obtained. aminoacetic acid, in the form of fine beige-light crystals, the characteristics of which are as follows:
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,6 (dichlorométhane/ ammoniac 7M dans le méthanol 90/10)TLC on silica gel: Rf = 0.6 (dichloromethane / 7M ammonia in 90/10 methanol)
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.34 - 1.58 (m, 4 H) 1.91 (d, J=12.2 Hz, 2 H) 2.05 (d, J=10.8 Hz, 2 H) 3.24 - 3.29 (m, 2 H) 3.49 - 3.61 (m, 1 H) 4.68 - 4.79 (m, 1 H) 7.06 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.38 - 7.48 (m, 2 H) 7.49 - 7.66 (m, 4 H) 7.74 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.90 (td, J=7.7, 1.2 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.10 - 8.23 (m, 3 H) 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.4 Hz, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 1.34 - 1.58 (m, 4H) 1.91 (d, J = 12.2 Hz, 2H) 2.05 (d, J = 10.8 Hz, 2H) 3.24 - 3.29 (m, 2H) 3.49 - 3.61 (m, 1H) 4.68 - 4.79 (m, 1H) 7.06 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ) 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 7.38 - 7.48 (m, 2H) 7.49 - 7.66 (m, 4H) 7.74 (t, J = 7.3Hz, 1H) 7.90 (td, J = 7.7) , 1.2 Hz, 1H) 8.01 (d, J = 2.0Hz, 1H) 8.10 - 8.23 (m, 3H) 8.62 (d, J = 2.0Hz, 1H) 8.80 (d, J = 7.8Hz, 1H) H) 9.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) =0,88 ; [M+H]+ =585. Exemple 129: Synthèse du 3-(2-fluoro-éthylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide.Mass spectrum (LC / MS Method A): Retention time Tr (min) = 0.88; [M + H] + = 585. Example 129: Synthesis of 3- (2-fluoro-ethylamino) -5- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -pyridin-2-carboxamide.
Etape 1 : Dans un tube-réacteur micro-onde de 20 nnL, on charge 500 mg de 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 426 mg de chclorhydrate de 2- fluoroéthylamine, 987 mg de carbonate de potassium et 433 mg de triéthylamine dans 10 mL de diméthylsulfoxyde. On chauffe alors au microonde pendant 1 heure et demie à 115°C. Le milieu réactionnel est coulé sur 100 mL d'eau et 100 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 70 g de gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30/70 en volumes), et en recueillant le premier produit élue, 125 mg de 2-cyano-5- fluoro-3-(2-fluoro-éthylamino)-pyridine, sous forme d'une poudre blanche, dont la caractéristique est la suivante :Step 1: In a 20 nnL microwave reactor tube, 500 mg of 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 426 mg of 2-fluoroethylamine hydrochloride, 987 mg of potassium carbonate and 433 mg of triethylamine are charged. in 10 mL of dimethylsulfoxide. It is then heated in the microwave for 1.5 hours at 115 ° C. The reaction medium is poured onto 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is re-extracted twice with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Thus, after purification by flash chromatography on 70 g of silica gel, eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (30/70 by volume), and collecting the first product eluted, 125 mg 2-cyano-5-fluoro-3- (2-fluoro-ethylamino) -pyridine, in the form of a white powder, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 3.55 (dq, J=26.0, 5.0, 5.0 Hz, 2 H) 4.57 (dd, J=47.4, 5.0 Hz, 2 H) 6.91 (s. large, 1 H) 7.33 (dd, J=12.0, 2.2 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1 H)1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-δ) δ ppm 3.55 (dq, J = 26.0, 5.0, 5.0Hz, 2H) 4.57 (dd, J = 47.4, 5.0Hz, 2H) 6.91 (s. broad, 1H) 7.33 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 1H) 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H)
En recueillant le second produit élue, on isole 400 mg de 2-cyano-3-fluoro-5- (2-fluoro-éthylamino)-pyridine.Collecting the second product eluted, 400 mg of 2-cyano-3-fluoro-5- (2-fluoro-ethylamino) -pyridine is isolated.
Etape2 : Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'argon, on dissoutStep 2: In a 25 mL tricolor under an argon atmosphere, dissolve
192,8 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, dans 10 mL de diméthylformamide. On ajoute alors 32 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à température ambiante. On ajoute alors 120 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(2- fluoro-éthylamino)-pyridine, obtenue à l'étape précédente, et on chauffe à 500C pendant 1 nuit. Le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant au dichlorométhane, 150 mg d'un mélange, utilisé tel quel à l'étape suivante, contenant environ 35 % de 3-(2-fluoro-éthylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-pyridin-carbonitrile, dont la caractéristique est la suivante :192.8 mg of 4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazole, obtained according to step 1 of example 2, in 10 ml of dimethylformamide. 32 mg of 60% sodium hydride in oil are then added and the mixture is stirred for 30 minutes at ambient temperature. 120 mg of 2-cyano-5-fluoro-3- (2-fluoro-ethylamino) -pyridine, obtained in the preceding step, are then added and the mixture is heated at 50 ° C. for 1 night. The reaction medium is poured into 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is re-extracted twice with 25 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Thus, after purification by flash chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane, 150 mg of a mixture, used as such in the next step, containing about 35% of 3- (2-fluoroethylamino) 5- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -pyridinecarbonitrile, the characteristic of which is as follows:
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,23 mn et 65% de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole de départ.LC / MS (method C): retention time = 5.23 min and 65% starting 4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazole.
Etape 3 : On dissout 160 mg du mélange obtenu à l'étape précédente, dans 2 mL de diméthylsulfoxyde et 4 mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 0,233 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium et 0,225 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 5 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est réextraite 2 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash- chromatographie sur 15 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (94/6 en volumes), 35 mg de 3-(2-fluoro- éthylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 3: 160 mg of the mixture obtained in the preceding step are dissolved in 2 ml of dimethylsulfoxide and 4 ml of ethanol, then 0.233 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide and 0.225 ml of sodium hydroxide are added successively. 30% aqueous solution of hydrogen peroxide. After stirring for 5 minutes at room temperature, the reaction medium is poured into 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is reextracted twice with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. Thus, after purification by flash chromatography on 15 g of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (94/6 by volume), 35 mg of 3- (2-fluoroethylamino) - 5- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -pyridin-2-carboxamide, in the form of a beige powder, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 3.62 (dq, J=27.9, 5.0 Hz, 2 H) 4.63 (dt, J=47.7, 5.0 Hz, 2 H) 7.06 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8Λ Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=6.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7Λ Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8Λ Hz, 1 H) 7.54 - 7.65 (m, 4 H) 7.74 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.89 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.11 - 8.22 (m, 3 H) 8.62 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.97 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H)..1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 3.62 (dq, J = 27.9, 5.0 Hz, 2H) 4.63 (dt, J = 47.7, 5.0 Hz, 2H) 7.06 (t, J) = 7.5 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 8 Hz, 1H) 7.33 (dd, J = 6.4, 2.0Hz, 1H) 7.41 (t, J = 7Hz, 1H) 7.50 (d, J) = 8 Hz, 1 H) 7.54 - 7.65 (m, 4 H) 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 8.08 (d, J = 2.0Hz, 1H) 8.11 - 8.22 (m, 3H) 8.62 (d, J = 1.7Hz, 1H) 8.97 (t, J = 5.0Hz, 1H) 9.15 (d, J) = 2.2 Hz, 1H) ..
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,10 ; [MH-H]+ = 476.Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) = 1.10; [MH-H] + = 476.
Exemples 130 et 131 : Séparation des énantiomères du 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[1(SR), 2(RS)-2-hydroxyméthyl- cyclohexyl-1 -amino])-benzamide.Examples 130 and 131: Separation of enantiomers of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [1 (SR), 2 (RS) -2-hydroxymethyl-cyclohexyl-1-amino]) benzamide.
On dédouble 80 mg du produit obtenu à l'exemple 97 sur une colonne de 700 g de silice Chiralpack T304 20μm, en éluant à 150 mL/mn avec un mélange d'heptane, d'éthanol et d'acide trifluoroacétique (90/10/0,1 en mélanges).80 mg of the product obtained in Example 97 are dissolved on a column of 700 g of Chiralpack T304 silica 20 μm, eluting at 150 ml / min with a mixture of heptane, ethanol and trifluoroacetic acid (90/10 / 0.1 in mixtures).
- En récupérant le premier produit élue, on obtient 33 mg de l'énantiomère detrogyre du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-[1 (SR), 2(RS)-2-hydroxyméthyl-cyclohexyl-1 -amino])-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - pouvoir rotatif : α589 20 = +30° +/-1 ,1 ° (C = 0,26% dans le méthanol)By recovering the first product eluted, 33 mg of the detergent enantiomer of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [ 1 (SR), 2 (RS) -2-hydroxymethyl-cyclohexyl-1-amino]) - benzamide, in the form of a beige solid whose characteristics are the following: - Rotating power: α 589 20 = + 30 ° + / -1, 1 ° (C = 0.26% in methanol)
- HPLC analytique (colonne Chiralpak T304 20μm ; 6x250 mm ; heptane/éthanol/TFA 90/10/0,1 à 1 mLl/mn) : temps de rétention = 23 mnAnalytical HPLC (Chiralpak T304 20μm column, 6 × 250 mm, heptane / ethanol / TFA 90/10 / 0.1 at 1 mL / min): retention time = 23 minutes
- Spectre de 1 H NMR (400 MHz, DMSO-αfe+ TFA, δ ppm) : 1.23 - 1.39 (m, 4 H) 1.43 - 1.54 (m, 1 H) 1.56 - 1.70 (m, 2 H) 1.76 - 1.88 (m, 1 H) 1.98 - 2.09 (m, 1 H) 3.25 - 3.36 (m, 1 H) 3.42 - 3.60 (m, 2 H) 6.75 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.52 - 7.63 (m, 3 H) 7.69 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.71 - 7.79 (m, 2 H) 7.82 - 7.91 (m, 2 H) 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=9.0, 4.4 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A),: Temps de rétention Tr (mn) = 0,94 ; [M+H]+ = 548 ; [M-H]- = 546.Spectrum of 1 H NMR (400 MHz, DMSO-αfe + TFA, δ ppm): 1.23 - 1.39 (m, 4H) 1.43 - 1.54 (m, 1H) 1.56 - 1.70 (m, 2H) 1.76 - 1.88 ( m, 1H) 1.98 - 2.09 (m, 1H) 3.25 - 3.36 (m, 1H) 3.42 - 3.60 (m, 2H) 6.75 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.98 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.22 - 7.29 (m, 1H) 7.52 - 7.63 (m, 3H) 7.69 (d, J = 8.1Hz, 1H) 7.71 - 7.79 (m, 2H) 7.82 - 7.91 (m, 2H) 7.96 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.04 (dd, J = 9.0, 4.4Hz, 1H). Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) = 0.94; [M + H] + = 548; [MH] - = 546.
- En récupérant le second produit élue, on obtient 32 mg de l'énantiomère lévogyre du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-By recovering the second product eluted, 32 mg of the levorotatory enantiomer of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol) is obtained.
9-yl]-2-[1 (SR), 2(RS)-2-hydroxyméthyl-cyclohexyl-1-amino])-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :9-yl] -2- [1 (SR), 2 (RS) -2-hydroxymethyl-cyclohexyl-1-amino]) benzamide, in the form of a beige solid, the characteristics of which are as follows:
- pouvoir rotatif : Ci589 20 = -18° +/-0,9° (C = 0,3% dans le méthanol)- rotary power: Ci 589 20 = -18 ° +/- 0.9 ° (C = 0.3% in methanol)
- HPLC analytique (colonne Chiralpak T304 20μm ; 6x250 mm ; heptane/éthanol/TFA 90/10/0,1 à 1 mLl/mn) : temps de rétention = 42,5 mnAnalytical HPLC (Chiralpak T304 20μm column, 6 × 250 mm, heptane / ethanol / TFA 90/10 / 0.1 at 1 mL / min): retention time = 42.5 minutes
- Spectre de 1 HNMR (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.17 - 1.35 (m, 4 H) 1.44 (s. large, 1 H) 1.51 - 1.69 (m, 2 H) 1.72 - 1.87 (m, 1 H) 2.02 (d, J= 10.3 Hz, 1 H) 3.20 - 3.28 (masqué, 1 H) 3.37 - 3.60 (m, 2 H) 4.38 (t, J=4.4 Hz, 1 H) 6.67 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.08 - 7.21 (m, 2H) 7.25 (br. s., 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 2 H) 7.52 - 7.69 (m, 5 H) 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.97 (br. s., 1 H) 8.56 (d, J=8.6 Hz, 1H) 8.62 (dd, J=19.8, 8.6 Hz, 1 H) 13.09 (br. s., 1 H).Spectrum of 1 HNMR (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 1.17 - 1.35 (m, 4H) 1.44 (broad, 1H) 1.51 - 1.69 (m, 2H) 1.72 - 1.87 (m, 1H) 2.02 (d, J = 10.3 Hz, 1H) 3.20 - 3.28 (masked, 1H) 3.37 - 3.60 (m, 2H) 4.38 (t, J = 4.4 Hz, 1H) 6.67 (dd, J) = 8.3, 2.0 Hz, 1H) 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.08 - 7.21 (m, 2H) 7.25 (brs, 1H) 7.41 - 7.47 (m, 2H) 7.52 - 7.69 (m, 5H) 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.97 (brs, 1H) 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.62 (dd, J = 19.8, 8.6 Hz) , 1H) 13.09 (brs, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,94 ; [M+H]+ = 548 ; [M-H]- = 546.- Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min) = 0.94; [M + H] + = 548; [MH] - = 546.
Exemple 132 : Synthèse du 5-[4-(quinolein-3-yl)-9H-carbazol-9-yl)-3-(2,2,6,6- tétraméthyl-piperidin-4-ylamino)-pyridine-2-carboxamide.Example 132 Synthesis of 5- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl) -3- (2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-4-ylamino) -pyridine-2 carboxamide.
Le 5-[4-(quinolein-3-yl)-9H-carbazol-9-yl)-3-(2,2,6,6-tétraméthyl-piperidin-4- ylamino)-pyridine-2-carboxamide est obtenu en opérant comme à l'exemple 122, mais à partir de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, et de 5-fluoro-3-(1 ,2,2,6,6-tétraméthyl-piperidin-4-ylamino)- pyridine-2-carbonitrile, lui même obtenu en opérant comme pour le 5-fluoro-3- (I ^^.β.β-tétraméthyl-piperidin^-ylaminoj-pyridine^-carbonitrile à l'étape 1 de l'exemple 122, selon le schéma ci-dessous :5- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl) -3- (2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-4-ylamino) -pyridine-2-carboxamide is obtained by operating as an example 122, but starting from 4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazole, obtained according to step 1 of example 2, and 5-fluoro-3- (1, 2,2,6,6 tetramethyl-piperidin-4-ylamino) -pyridine-2-carbonitrile, itself obtained by operating as for 5-fluoro-3- (1H) .beta.-tetramethylpiperidin -ylamino-pyridine-carbonitrile in step 1 of Example 122, according to the diagram below:
Exemple 133 : Synthèse du 3-[(2-pyridin-2-yl)-éthylamino)-5-[4-(quinoléin-3- yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide.Example 133: Synthesis of 3 - [(2-pyridin-2-yl) -ethylamino) -5- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -pyridin-2-carboxamide.
Etape 1 : Dans un tube-réacteur micro-onde de 20 ml_, on charge 841 mg de 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 880 mg de 2-(2-aminoéthyl)pyridine et 1 ,658 g de carbonate de potassium dans 12,5 mL de diméthylsulfoxyde. On chauffe alors au micro-onde pendant 1 heure et demie à 115°C. Le milieu réactionnel est coulé sur 100 mL d'eau et 100 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash- chromatographie sur 70 g de gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (40/60 en volumes), et en recueillant le premier produit élue, 549 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(2-pyridin-2-yl- éthylamino)-pyridine, sous forme d'une poudre beige, dont la caractéristique est la suivante :Step 1: 841 mg of 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 880 mg of 2- (2-aminoethyl) pyridine and 1.658 g of potassium carbonate are charged to a 20 ml microwave reactor tube. in 12.5 mL of dimethylsulfoxide. The mixture is then heated in the microwave for 1 hour and a half at 115 ° C. The reaction medium is poured onto 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is re-extracted twice with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. Thus, after purification by flash chromatography on 70 g of silica gel, eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (40/60 by volume), and collecting the first product eluted, 549 mg 2-cyano-5-fluoro-3- (2-pyridin-2-yl-ethylamino) -pyridine, in the form of a beige powder, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 3.02 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.57 (q, J=6.8 Hz, 2 H) 6.94 (s. large, 1 H) 7.15 - 7.27 (m, 2 H) 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.71 (td, J=7.6, 1.8 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=4.9 Hz, 1 H).1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 3.02 (t, J = 7.1 Hz, 2H) 3.57 (q, J = 6.8 Hz, 2H) 6.94 (broad, 1H) ) 7.15 - 7.27 (m, 2H) 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.71 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H) 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 8.51 ( d, J = 4.9 Hz, 1H).
Etape 2 : Dans un tricol de 50 ml_ sous atmosphère d'argon, on dissout 236,5 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, dans 20 ml_ de diméthylformamide. On ajoute alors 48 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à 500C. On ajoute alors 213 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(2-pyridin-2-yl- éthylamino)-pyridine, obtenue à l'étape précédente, et on chauffe à 8O0C pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est coulé sur 50 ml_ d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 420 mg d'un mélange, utilisé tel quel à l'étape suivante, contenant majoritairement du 3-[(2-pyridin-2-yl)-éthylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- pyridin-2-carbonitrile, dont la caractéristique est la suivante : - LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 4,55 mnStep 2: In a 50 ml three-necked flask under an argon atmosphere, 236.5 mg of 4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazole, obtained according to step 1 of example 2, are dissolved in 20 ml. ml of dimethylformamide. 48 mg of 60% sodium hydride in oil are then added and the mixture is stirred for 30 minutes at 50 ° C. 213 mg of 2-cyano-5-fluoro-3- (2-pyridin-2) are then added. -yl-ethylamino) -pyridine, obtained in the previous step, and heated at 80 ° C. for 4 hours. The reaction medium is poured into 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is re-extracted twice with 25 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 420 mg of a mixture is thus obtained, used as such in the next step, predominantly containing 3 - [(2-pyridin-2-yl) -ethylamino) -5- [4- (quinolin-3-yl) 9H-carbazol-9-yl] pyridin-2-carbonitrile, the characteristic of which is as follows: LC / MS (method C): retention time = 4.55 min
Etape 3 : On dissout 300 mg du mélange obtenu à l'étape précédente, dans 3,3 mL de diméthylsulfoxyde et 8 mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 1 ,25 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium et 1 ,15 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 5 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé sur 50 ml_ d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est réextraite 2 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi après purification par flash-chromatographie sur 35 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (96/4 en volumes), puis cristallisation dans 5 mL d'oxyde diisopropyle, 128 mg de 3-[(2-pyridin-2-yl)-éthylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide, sous forme d'une poudre blanc- cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : - CCM sur gel de silice : Rf = 0,21 (dichlorométhane/éthanol 95/5)Step 3: 300 mg of the mixture obtained in the preceding step are dissolved in 3.3 ml of dimethylsulfoxide and 8 ml of ethanol, then 1.25 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide are added successively and 1.15 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide. After stirring for 5 minutes at ambient temperature, the reaction medium is poured in 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is reextracted twice with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. This is thus obtained after purification by flash chromatography on 35 g of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (96/4 by volume), followed by crystallization in 5 ml of diisopropyl ether, 128 mg of 3 - [(2-pyridin-2-yl) -ethylamino) -5- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -pyridin-2-carboxamide, as a white powder - broken whose characteristics are as follows: - TLC on silica gel: Rf = 0.21 (95/5 dichloromethane / ethanol)
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 3.08 (t, J=6.6 Hz, 2 H)1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 3.08 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
3.64 (q, J=5.8 Hz, 2 H) 7.06 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=6.2, 5.0 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.46 -3.64 (q, J = 5.8 Hz, 2H) 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.19 (dd, J = 6.2, 5.0 Hz, 1H) 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 2H) 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.46 -
7.65 (m, 5 H) 7.65 - 7.78 (m, 2 H) 7.89 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.07 - 8.17 (m, 2 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H)7.65 (m, 5H) 7.65 - 7.78 (m, 2H) 7.89 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.07 - 8.17 (m, 2H) 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H) 8.63 (s, 1H)
8.84 (br. s., 1 H) 9.16 (s, 1 H)..8.84 (br s, 1 h) 9.16 (s, 1 H) ..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,83; m/z = 535 [M+H]+.Mass spectrum (LC / MS, method B): Retention time Tr (min) = 3.83; m / z = 535 [M + H] +.
Exemple 134 : Synthèse du 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(2- fluoroéthyl)amino]benzamide.Example 134: Synthesis of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(2-fluoroethyl) amino] benzamide.
Etape 1 : A une solution de 0,7 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 49, dans 5 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 4,83 g de carbonate de potassium et 3 g (40 mmol) de 2- fluoroéthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé à 9O0C pendant 2 heures et 50 minutes au microonde, puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est lavée 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane pour donner 0,15 g de 4-[4-(6- cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(2-fluoroéthyl)amino]-benzoate de 2- méthylpropan-2-yle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 1: To a solution of 0.7 g of 2-methylpropan-2-yl 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2-fluorobenzoate, obtained from Step 1 of Example 49, in 5 mL of dimethylsulfoxide is successively added 4.83 g of potassium carbonate and 3 g (40 mmol) of 2- fluoroethylamine. The reaction mixture is heated at 90 ° C. for 2 hours and 50 minutes in the microwave, then diluted with distilled water. The aqueous phase is washed twice with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with water, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel eluting with dichloromethane to give 0.15 g of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [( 2-methylpropan-2-yl 2-fluoroethyl) amino] benzoate in the form of a white powder, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.60 (s, 9 H) 3.59 (dq, J=28.4, 5.4 Hz, 2 H) 4.64 (dt, J=47.9, 4.9 Hz, 2 H) 6.84 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=6.6 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=6.7, 1.3 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 2 H) 8.07 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.12 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=8.1 , 2.0 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=2.0 Hz, 1 H)1 H NMR Spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.60 (s, 9H) 3.59 (dq, J = 28.4, 5.4 Hz, 2H) 4.64 (dt, J = 47.9, 4.9 Hz, 2) H) 6.84 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H) 7.06 (d, J = 2.0Hz, 1H) 7.11 (t, J = 6.6Hz, 1H) 7.23 (dd, J = 6.7, 1.3Hz) 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.54 - 7.63 (m, 2H) (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.12 (t, J = 5.7 Hz, 1H) 8.28 (d, J = 7.8Hz, 1H) 8.34 (dd, J = 8.1, 2.0Hz, 1H) 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,32; m/z = 507 [M+H]+Mass Spectrum (LC / MS, Method A): Retention Time Tr (min) = 1.32; m / z = 507 [M + H] +
Etape 2 : A une solution de 0,13 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-[(2-fluoroéthyl)amino]-benzoate de 2-méthylpropan-2-yle dans 6 mL de dioxanne sont ajoutés 1 ,54 mL d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C au micro-onde pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes) pour donner 40 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(2-fluoroéthyl)amino]- benzoïque, sous forme d'une poudre blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 3.45 - 3.63 (m, 2Step 2: To a solution of 0.13 g of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(2-fluoroethyl) amino] benzoate 2-methylpropan-2-yl in 6 ml of dioxane are added 1. 54 ml of 1N hydrochloric acid. The reaction mixture is heated at 100 ° C. in the microwave for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (97/3 by volume) to give 40 mg of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H acid. -carbazol-9-yl] -2 - [(2-fluoroethyl) amino] benzoic acid, in the form of an off-white powder, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO- d6): 3.45 - 3.63 (m, 2
H) 4.62 (dt, J=47.9, 4.6 Hz, 2 H) 6.70 - 6.84 (m, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.10 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 1 H) 7.51 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 2 H) 8.10 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.1 , 2.0 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=2.2 Hz, 1H) 4.62 (dt, J = 47.9, 4.6 Hz, 2H) 6.70 - 6.84 (m, 1H) 6.96 (s, 1H) 7.10 (t, J = 7.6Hz, 1H) 7.22 (dd, J = 7.5, 0.9Hz, 1H) 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.40 - 7.46 (m, 1H) 7.51 (d, J = 8.6) Hz, 1H) 7.54 - 7.63 (m, 2H) 8.10 (d, J = 8.6Hz, 1H) 8.28 (d, J = 7.8Hz, 1H) 8.35 (dd, J = 8.1, 2.0Hz, 1H) H) 9.03 (d, J = 2.2 Hz, 1
H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn)H) - Mass Spectrum (LC / MS, Method B): Retention Time Tr (min)
= 4,76; m/z = 451 [M+H]+ ; 449 [M+H]-= 4.76; m / z = 451 [M + H] +; 449 [M + H] -
Etape 3 : A une solution de 40 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-2-[(2-fluoroéthyl)amino]-benzoïque dans 30 ml_ de N, N- diméthylformamide sont ajoutés successivement 58 mg d'hexafluorophosphate de (1 H-benzotriazol-1-yloxy) [tris(diméthylamino)] phosphonium (BOP), 18 mg d'hydroxybenxotriazole (HOBT), 9 mg de chlorure d'ammonium et 0.07 ml_ de diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis dilué avec de l'eau distillée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau distillée, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (96/2/2 en volumes) pour donner 30 mg de 4-[4-(6-cyanopyridin-3- yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(2-fluoroéthyl)amino]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :Step 3: To a solution of 40 mg of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(2-fluoroethyl) amino] -benzoic acid in 30 g. ml of N, N-dimethylformamide are successively added 58 mg of (1H-benzotriazol-1-yloxy) [tris (dimethylamino)] phosphonium hexafluorophosphate (BOP), 18 mg of hydroxybenxotriazole (HOBT), 9 mg of chloride ammonium and 0.07 ml of diisopropylethylamine. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then diluted with distilled water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is then washed with distilled water, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane, acetonitrile and methanol (96/2/2 by volume) to give 30 mg of 4- [4- (6-cyanopyridin-3- yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(2-fluoroethyl) amino] benzamide, as a white solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 3.50 (dq, J=27.9, 5.4 Hz, 2 H) 4.60 (dt, J=47.9, 4.9 Hz, 2 H) 6.79 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.10 (td, J=7.3, 1.0 Hz, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.35 (s. large, 1 H) 7.40 - 7.51 (m, 2 H) 7.55 - 7.59 (m, 2 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.02 (s. large, 1 H) 8.28 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=7.8, 2.4 Hz, 1 H) 8.66 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=2.0 Hz, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 3.50 (dq, J = 27.9, 5.4 Hz, 2H) 4.60 (dt, J = 47.9, 4.9 Hz, 2H) 6.79 (dd, J) = 8.1, 1.7 Hz, 1H) 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H) 7.10 (td, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H) 7.20 - 7.25 (m, 1H) 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.35 (wide, 1H) 7.40 - 7.51 (m, 2H) 7.55 - 7.59 (m, 2H) 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.02 (wide) , 1H) 8.28 (d, J = 7.8Hz, 1H) 8.34 (dd, J = 7.8, 2.4Hz, 1H) 8.66 (t, J = 5.6Hz, 1H) 9.02 (d, J = 2.0Hz) , 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,06; m/z = 450 [M+H]+; 448[M-H]- Exemple 135 : Synthèse du 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(8- méthyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)amino]-benzamide.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.06; m / z = 450 [M + H] +; 448 [MH] - Example 135: Synthesis of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl] ) amino] benzamide.
Etape 1 : A une solution de 1 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 49, dans 8 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,89 g de carbonate de potassium et 6 g de 8-méthyl-8- azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 1 heure et 40 minutes au micro-onde, puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (92/8 en mélanges) pour donner 0,34 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]-2-[(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino]-benzoate de 2- méthylpropan-2-yle, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 1: To a solution of 1 g of 2-methylpropan-2-yl 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2-fluorobenzoate, obtained from Stage 1 of Example 49, 8 ml of 8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-amine are successively added in 8 ml of dimethylsulphoxide. The reaction mixture is heated at 100 ° C. for 1 hour and 40 minutes in the microwave, and then diluted with distilled water. The aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with water, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (92/8 in mixtures) to give 0.34 g of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H 2-methylpropan-2-yl-carbazol-9-yl] -2 - [(8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) amino] -benzoate, in the form of a white powder whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.60 (s, 9 H) 1.62 - 1.67 (m, 2 H) 1.86 - 1.93 (m, 2 H) 2.01 - 2.12 (m, 4 H) 2.17 (s, 3 H) 3.07 (s,1 H NMR Spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.60 (s, 9H) 1.62 - 1.67 (m, 2H) 1.86 - 1.93 (m, 2H) 2.01 - 2.12 (m, 4H) ) 2.17 (s, 3H) 3.07 (s,
2 H) 3.65 - 3.72 (m, 1 H) 6.74 - 6.80 (m, 2 H) 7.11 (td, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=4.4, 3.7 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 1 H) 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.56 -2H) 3.65 - 3.72 (m, 1H) 6.74 - 6.80 (m, 2H) 7.11 (td, J = 7.8, 1.2Hz, 1H) 7.23 (dd, J = 4.4, 3.7Hz, 1H) 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.40 - 7.46 (m, 1H) 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.56 -
7.60 (m, 2 H) 8.05 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H) 8.34 (m, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 9.02 (dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1 H)7.60 (m, 2H) 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H) 8.28 (dd, J = 7.8, 0.7Hz, 1H) 8.34 (m, J = 7.8, 2.0Hz, 1H) 8.44 (d , J = 6.6 Hz, 1H) 9.02 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,30; m/z = 584 [M+H]+ Etape 2 : A une solution de 340 mg de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-[(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)amino]-benzoate de 2- méthylpropan-2-yle dans 6 ml_ de dioxanne, sont ajoutés 3,49 ml_ d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C au micro-onde pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par trituration à l'éther diisopropylique pour donner 330 mg de chlorhydrate d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(8-méthyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino]-benzoïque sous forme d'une poudre jaune pâle, dont les caractéristiques sont le suivantes :Mass spectrum (LC / MS, method B): Retention time Tr (min) = 4.30; m / z = 584 [M + H] + Step 2: To a solution of 340 mg of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] 2-methylpropan-2-yl oct-3-yl) amino] -benzoate in 6 ml of dioxane are added 3.49 ml of 1N hydrochloric acid. The reaction mixture is heated at 100 ° C. in the microwave. for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue is purified by trituration with diisopropyl ether to give 330 mg of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- [8-] - hydrochloride. methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) amino] -benzoic acid in the form of a pale yellow powder, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.05 - 2.14 (m, 2 H) 2.19 - 2.44 (m, 6 H) 2.70 (d, J=4.9 Hz, 3 H) 3.80 - 3.95 (m, 3 H) 6.85 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.49 - 7.66 (m, 3 H) 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.33 (dd, J=7.8, 2.2 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 9.01 (d,J=2.1 Hz, 1 H) 9.70 (s. large, 1 H) 13.04 (s. large, 1 H)1 H NMR Spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.05 - 2.14 (m, 2H) 2.19 - 2.44 (m, 6H) 2.70 (d, J = 4.9 Hz, 3H) 3.80 - 3.95 (m, 3H) 6.85 (dd, J = 8.6, 2.0Hz, 1H) 6.93 (d, J = 1.7Hz, 1H) 7.12 (t, J = 7.5Hz, 1H) 7.24 (dd, J = 6.8, 1.0 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.49 - 7.66 (m, 3H) 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 8.29 (d, J = 7.6Hz, 1H) 8.33 (dd, J = 7.8, 2.2Hz, 1H) 8.72 (d, J = 6.6Hz, 1H) 9.01 (d, J = 2.1Hz, m.p. 1H) 9.70 (wide, 1H) 13.04 (wide, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,87; m/z = 528 [M+H]+ ; 526 [M+H]-Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.87; m / z = 528 [M + H] +; 526 [M + H] -
Etape 3 : A une solution de 330 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-2-[(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino]-benzoïque dans 10 mL de N,N-diméthylformamide sont ajoutés successivement 390 mg d'hexafluorophosphate de (1H-benzotriazol-1-yloxy) [tris(diméthylamino)] phosphonium (BOP), 120 mg d'hydroxybenxotriazole (HOBT), 60 mg de chlorure d'ammonium et 0.48 mL de diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures puis dilué avec de l'eau distillée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau distillée, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane pour donner 107 mg d'un solide qui est repris au dichlorométhane et lavé successivement avec une solution 1M de monophosphate de potassium, une solution saturée en bicarbonate de sodium, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner 15 mg de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-[(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino-]benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :Step 3: To a solution of 330 mg of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(8-methyl-8-azabicyclo [3.2. 1] oct-3-yl) amino] -benzoic acid in 10 ml of N, N-dimethylformamide are successively added 390 mg of (1H-benzotriazol-1-yloxy) [tris (dimethylamino)] phosphonium hexafluorophosphate (BOP), 120 mg of hydroxybenxotriazole (HOBT), 60 mg of ammonium chloride and 0.48 mL of diisopropylethylamine. The reaction mixture is stirred at room temperature for 4 hours and then diluted with distilled water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is then washed with distilled water, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a gradient of methanol in dichloromethane to give 107 mg of a solid which is taken up in dichloromethane and washed successively with a 1M solution of potassium monophosphate, a saturated sodium bicarbonate solution, a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure. reduced pressure to give 15 mg of 4- [4- (6-cyanopyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2 - [(8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3) -yl) amino-] benzamide, in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.61 (d, J=14.2 Hz, 2 H) 1.86 - 2.09 (m, 6 H) 2.16 (s, 3 H) 3.04 (s, 2 H) 3.53 - 3.66 (m, 1 H) 6.66 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.71 (dd, J=8.1 , 2.0 Hz, 1 H) 7.10 (ddd, J=8.1 , 6.5, 1.7 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=6.1 , 2.2 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.39 - 7.49 (m, 2 H) 7.53 - 7.59 (m, 2 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=8.1 , 2.2 Hz, 1 H) 9.02 (dd, J=2.1 , 0.9 Hz, 1 H) 9.08 (d, J=7.3 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)1 H NMR Spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.61 (d, J = 14.2 Hz, 2H) 1.86 - 2.09 (m, 6H) 2.16 (s, 3H) 3.04 (s, 2) H) 3.53 - 3.66 (m, 1H) 6.66 (d, J = 2.0Hz, 1H) 6.71 (dd, J = 8.1, 2.0Hz, 1H) 7.10 (ddd, J = 8.1, 6.5, 1.7Hz, m.p. 1H) 7.22 (dd, J = 6.1, 2.2Hz, 1H) 7.31 (d, J = 8.1Hz, 1H) 7.39 - 7.49 (m, 2H) 7.53 - 7.59 (m, 2H) 7.93 (d , J = 8.3 Hz, 1H) 8.28 (dd, J = 7.8, 0.7Hz, 1H) 8.34 (dd, J = 8.1, 2.2Hz, 1H) 9.02 (dd, J = 2.1, 0.9Hz, 1H) ) 9.08 (d, J = 7.3 Hz, 1 H) - Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min)
= 0,80; m/z = 527 [M+H]+= 0.80; m / z = 527 [M + H] +
Exemple 136: Synthèse du 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-3-(tétrahydropyran-4-yl)-amino)-pyridin-2-carboxamide.Example 136: Synthesis of 5- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -3- (tetrahydropyran-4-yl) -amino) -pyridin-2 carboxamide.
Etape 1 : Dans un tricol de 25 ml_ sous atmosphère d'argon, on dissous 172 mg d'ester de méthyle de l'acide 9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 3, dans 5,5 ml_ de diméthylformamide. On ajoute alors 45,9 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à température ambiante puis 30 minutes à 5O0C. On ajoute ensuite 169 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(tétrahydropyran-4-yl)amino- pyridine, obtenue selon l'étape 1 de l'exemple 116, et on chauffe à 5O0C pendant 1 nuit. Le milieu réactionnel est coulé sur 50 ml_ d'eau et 50 mL d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 20 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétonitrile (95/5 en volumes), 120 mg d'ester de méthyle de l'acide 1 H-1-[3-(tétrahydropyran-4- yl)amino-2-carbamoyl-pyridin-5-yl]-carbazole-4-carboxylique, sous forme d'une poudre écrue dont la caractéristique est la suivante :Step 1: In a 25 ml three-necked flask under an argon atmosphere, 172 mg of 9H-carbazole-4-carboxylic acid methyl ester, obtained according to step 1 of example 3, were dissolved in 5 ml dimethylformamide. 45.9 mg of 60% sodium hydride in oil are then added and the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature and then for 30 minutes at 50 ° C. 169 mg of 2-cyano-5-fluoro are then added. 3- (tetrahydropyran-4-yl) amino-pyridine, obtained according to step 1 of example 116, and heating at 50 ° C. during 1 night. The reaction medium is poured into 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is re-extracted twice with 25 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Thus, after purification by flash chromatography on 20 g of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and acetonitrile (95/5 by volume), 120 mg of methyl ester of 1 H acid. 1- [3- (tetrahydropyran-4-yl) amino-2-carbamoyl-pyridin-5-yl] carbazole-4-carboxylic acid, in the form of an unbleached powder, the characteristic of which is as follows:
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,10; m/z = 427 [M+H]+Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.10; m / z = 427 [M + H] +
Etape 2 : Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'argon, on dissout 53,2 mg de 1 ,2-diamino-4-fluorobenzène dans 4 mL de toluène et 2 mL de tétrahydrofurane, puis on ajoute goutte à goutte 0,422 mL d'une solution 2M de triméthylaluminium dans le toluène et on agite 15 minutes à température ambiante. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 120 mg d"ester de méthyle de l'acide 1 H-1-[3-(tétrahydropyran-4-yl)amino-2- carbamoyl-pyridin-5-yl]-carbazole-4-carboxylique, obtenu à l'étape précédente, dans 2 mL de toluène. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux du pendant 3 heures. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute 10 mL d'eau et quelques gouttes d'une solution aqueuse 1 M d'acide chlorhydrique de façon à amener à pH 4-5, puis on extrait 3 fois avec 10 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 165 mg du mélange des régioisomères d'amides de 1 ,2-diamino- 4-fluorobenzène de l'acide 1 H-1-[3-(tétrahydropyran-4-yl)amino-2-carbamoyl- pyridin-5-yl]-carbazole-4-carboxylique, utilisé tel quel à l'étape suivante.Step 2: In a 25 mL three-neck under argon atmosphere, 53.2 mg of 1,2-diamino-4-fluorobenzene are dissolved in 4 mL of toluene and 2 mL of tetrahydrofuran, then 0.422 mL is added dropwise. of a 2M solution of trimethylaluminium in toluene and stirred for 15 minutes at room temperature. A solution of 120 mg of 1 H-1- [3- (tetrahydropyran-4-yl) amino-2-carbamoyl-pyridin-5-yl] -carbazole acid methyl ester is then added dropwise. 4-carboxylic acid, obtained in the preceding step, in 2 ml of toluene The reaction medium is heated under reflux for 3 hours After cooling to room temperature, 10 ml of water and a few drops of an aqueous solution are added. 1 M hydrochloric acid to bring to pH 4-5, then extracted 3 times with 10 ml of ethyl acetate The combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under Thus, 165 mg of the mixture of 1 H-1- [3- (tetrahydropyran-4-yl) amino-2-carbamoyl) 1,2-diamino-4-fluorobenzene amide regioisomers was obtained. pyridin-5-yl] -carbazole-4-carboxylic acid, used as such in the next step.
Etape 3 : Dans un tube-réacteur pour micro-onde de 5 mL, on charge 165 mg du mélange obtenu à l'étape précédente et 2 mL d'acide acétique. On chauffe alors successivement 45 minutes à 1000C, puis 1 heure et demie à 1200C et enfin 30 minutes à 15O0C. Après concentration de l'acide acétique sous pression réduite, le résidu est repris avec 20 ml_ d'eau et 20 ml_ d'acétate d'éthyle, puis on ajoute une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium de façon à amener le pH à 7-8. La phase organique est décantée et la phase aqueuse ré-extraite 2 fois avec 20 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chroamtographie sur 15 g de silice, en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (55/45 en volumes), 18 mg de 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-3- (tétrahydropyran-4-yl)-amino)-pyridin-2-carboxamide, sous forme d'une poudre écrue dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 3: In a 5 mL microwave reactor tube, 165 mg of the mixture obtained in the previous step and 2 mL of acetic acid are charged. Then heated successively 45 minutes at 100 0 C, then 1 hour and a half at 120 0 C and finally 30 minutes at 15O 0 C. After concentration of acetic acid under reduced pressure, the residue is taken up with 20 ml of water. and 20 ml of ethyl acetate, then a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate is added to bring the pH to 7-8. The organic phase is decanted and the aqueous phase re-extracted twice with 20 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. Thus, after purification by flash chromatography on 15 g of silica, eluting with a mixture of heptane and ethyl acetate (55/45 by volume), 18 mg of 5- [4- (6- 1-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -3- (tetrahydropyran-4-yl) -amino) -pyridin-2-carboxamide, in the form of an unbleached powder having the characteristics are the following :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-αfe, δ ppm) : 1.37 - 1.52 (m, 2 H) 1.95 (d, J=15.2 Hz, 2 H) 3.37 - 3.46 (m, 2 H) 3.65 - 3.78 (m, 1 H) 3.78 - 3.891 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-α, δ ppm): 1.37 - 1.52 (m, 2H) 1.95 (d, J = 15.2 Hz, 2H) 3.37 - 3.46 (m, 2H) 3.65 - 3.78 (m, 1H) 3.78 - 3.89
(m, 2 H) 7.17 (s. large, 1 H) 7.23 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.36 - 7.53 (m, 3 H) 7.54 - 7.73 (m, 5 H) 7.85 (s. large, 1 H) 8.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.21 (br. s., 1 H) 8.74 (s. large, 1 H) 8.88 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.14 (s. large, 1 H). .(m, 2H) 7.17 (br, 1H) 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.36 - 7.53 (m, 3H) 7.54 - 7.73 (m, 5H) 7.85 (brs) , 1H) 8.00 (d, J = 2.0Hz, 1H) 8.21 (bps, 1H) 8.74 (wide, 1H) 8.88 (d, J = 7.8Hz, 1H) 13.14 (s) wide, 1H). .
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,91 ; m/z =521 [M+H]+ ; m/z =519 [M-H]-.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.91; m / z = 521 [M + H] +; m / z = 519 [M-H] -.
Exemple 137: Synthèse du 2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-4- (tétrahydropyran-4-yl)-amino)-pyridin-5-carboxamide.Example 137: Synthesis of 2- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -4- (tetrahydropyran-4-yl) -amino) -pyridin-5-carboxamide.
Etape 1 : Dans un ballon monocol de 25 mL, on dissout 300 mg deStep 1: In a 25 mL monocolumn flask, 300 mg of
4,6-dichloronicotinamide dans 4,5 mL d'éthanol et 4,5 mL de diméthylacétamide, puis on ajoute 238 mg de chlorhydrate de 4- aminotétrahydropyrane et 711 mg de diisopropyléthylamine. On chauffe alors pendant 1 nuit à 600C. Après concentration sous pression réduite, le résidu est extrait au dichlorométhane, lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur 25 g de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane (85/15 en volumes), on obtient 132,5 mg de 6-chloro-4- (tétrahydropyran-4-yl)amino-nicotinamide, dont la caractéristique est la suivante :4,6-dichloronicotinamide in 4.5 mL of ethanol and 4.5 mL of dimethylacetamide, followed by addition of 238 mg of 4-chlorohydrate. aminotetrahydropyran and 711 mg of diisopropylethylamine. The mixture is then heated for one night at 60 ° C. After concentration under reduced pressure, the residue is extracted with dichloromethane, washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. After purification by flash chromatography on 25 g of silica, eluting with a mixture of ethyl acetate and heptane (85/15 by volume), 132.5 mg of 6-chloro-4- (tetrahydropyran) are obtained. 4-yl) amino-nicotinamide, the characteristic of which is:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.32 - 1.46 (m, 2 H) 1.88 (d, J=11.2 Hz, 2 H) 3.47 (td, J=11.2, 2.2 Hz, 2 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 3.82 (dt, J=11.7, 3.6 Hz, 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.45 (s. large, 1 H) 8.07 (s. large, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.86 (d, J=8.1 Hz, 1 H)..1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 1.32-1.46 (m, 2H) 1.88 (d, J = 11.2 Hz, 2H) 3.47 (td, J = 11.2, 2.2 Hz, 2) H) 3.66 - 3.77 (m, 1H) 3.82 (dt, J = 11.7, 3.6 Hz, 2H) 6.82 (s, 1H) 7.45 (broad, 1H) 8.07 (wide, 1H) 8.41 (s, 1H) 8.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
Etape 2 : Dans un tricol de 25 ml_ sous atmosphère d'azote, on dissout 80 mg de 6-chloro-4-(tétrahydropyran-4-yl)amino-nicotinamide, obtenu à l'étape précédente, et 184,3 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, dans 7 ml_ de dioxane, puis on fait buller de l'argon dans la solution pendant 10 minutes en préchauffant vers 500C. On ajoute alors successivement 306 mg de carbonate de césium, 7 mg (31 μmol) d'acétate de palladium et 22 mgde 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthyl- xanthène et on chauffe à 900C pendant 3 heures sous atmosphère d'argon. Après refroidissement, on dilue le milieu réactionnel avec 20 ml_ d'acétate d'éthyle, on filtre l'insoluble sur Célite et on rince 2 fois avec 10 ml_ d'acétate d'éthyle. Les filtrats joints sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur 25 g de silice, en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et de méthanol (de 98/2 à 95/5 en volumes), on obtient 11 ,8 mg de 2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-4-(tétrahydropyran-4-yl)- amino)-pyridin-5-carboxamide, sous forme d'une poudre blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.32 - 1.46 (m, 2 H) 1.88 (d, J=11.2 Hz, 2 H) 3.47 (td, J=11.2, 2.2 Hz, 2 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 3.82 (dt, J=11.7, 3.6 Hz, 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.45 (s. large, 1 H) 8.07 (s. large, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.86 (d, J=8.1 Hz, 1 H)..Step 2: In a three-necked 25 ml under a nitrogen atmosphere, 80 mg of 6-chloro-4- (tetrahydropyran-4-yl) amino-nicotinamide, obtained in the previous step, and 184.3 mg of 4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazole, obtained according to step 1 of example 2, in 7 ml of dioxane, then argon is bubbled in the solution for 10 minutes while preheating to 50 0 C. then added successively 306 mg of cesium carbonate, 7 mg (31 micromol) of palladium acetate and 22 mgde 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethyl-xanthene and heated to 90 0 C for 3 hours under an argon atmosphere. After cooling, the reaction medium is diluted with 20 ml of ethyl acetate, the insoluble material is filtered through Celite and rinsed twice with 10 ml of ethyl acetate. The combined filtrates are washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. After purification by flash chromatography on 25 g of silica, eluting with a gradient of mixtures of dichloromethane and methanol (98/2 to 95/5 by volume), 11.8 mg of 2- [4- quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -4- (tetrahydropyran-4-yl) -amino) -pyridin-5-carboxamide, in the form of an off-white powder having the following characteristics: : 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 1.32-1.46 (m, 2H) 1.88 (d, J = 11.2 Hz, 2H) 3.47 (td, J = 11.2, 2.2 Hz, 2) H) 3.66 - 3.77 (m, 1H) 3.82 (dt, J = 11.7, 3.6 Hz, 2H) 6.82 (s, 1H) 7.45 (broad, 1H) 8.07 (wide, 1H) 8.41 (s, 1H) 8.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,95 ; m/z =514 [M+H]+ ; m/z =512 [M-H]-.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.95; m / z = 514 [M + H] +; m / z = 512 [M-H] -.
Exemple 138 : Synthèse du 2-(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino-4- [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.Example 138: Synthesis of 2- (8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) amino-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 301 mg de carbonate de potassium et 3 g de 8- méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine dans 1 ,7 ml_ de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 15 minutes à 115°C. Puis 1 ,38 mL (1 ,38 mmol) d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1 ,33 mL (13 mmol) d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 8 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur 10 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac en solution 7M dans le méthanol (97/3 en volumes), 150 mg de 2-(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Step 3 of Example 3, but starting from 300 mg of 2-fluoro-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -benzonitrile, obtained according to step 1 of Example 32, 301 mg of potassium carbonate and 3 g of 8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-amine in 1.7 ml of dimethylsulfoxide, in the microwave for 1 hour and 15 minutes at 115 ° C. Then 1.38 mL (1.38 mmol) of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide, 1.33 mL (13 mmol) of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 8 mL of ethanol are added to the reaction medium. Thus, after treatment, as in step 3 of Example 3, and then purification by flash chromatography on 10 g of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ammonia in 7M solution in methanol ( 97/3 by volume), 150 mg of 2- (8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) amino-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol). 9-yl] benzamide, as an off-white solid whose characteristics are as follows:
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-ofe, δ ppm) : 1.62 (d, J=13.4 Hz, 2 H) 1.88 - 2.11 (m, 6 H) 2.16 (s, 3 H) 3.04 (s. large, 2 H) 3.61 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.74 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.33 (s. large, 1 H) 7.39 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.51 - 7.63 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.00 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.09 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.0 Hz, 1 H).1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-δe, δ ppm): 1.62 (d, J = 13.4 Hz, 2H) 1.88 - 2.11 (m, 6H) 2.16 (s, 3H) 3.04 (s. broad, 2H) 3.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H) 6.69 (s, 1H) 6.74 (dd, J = 8.4, 1.3Hz, 1H) 7.02 (t, J = 7.5Hz, 1H) 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.29 (d, J = 6.6Hz, 1H) 7.33 (broad, 1H) 7.39 (t, J = 7.6Hz, 1H) 7.47 (d, J = 8.1Hz, m.p. 1H) 7.51 - 7.63 (m, 2H) 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.00 ( wide, 1H) 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 9.09 (d, J = 7.1) Hz, 1H) 9.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,82 ; m/z =552 [M+H]+-.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.82; m / z = 552 [M + H] + -.
Exemple 139 : Synthèse du 3-[(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide.Example 139: Synthesis of 3 - [(2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -5- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -pyridin-2-carboxamide.
Etape 1 : En opérant en 3 manipulations identiques successives, dans un tube-réacteur micro-onde de 20 mL, on charge 1 ,8 g de 2-cyano-3,5- difluoropyridine, 1 ,375 g de 2-(2-aminoéthyl)pyridine et 3,552 g de carbonate de potassium dans 27 mL de diméthylsulfoxyde. On chauffe alors au microonde pendant 1 heure à 115°C. Le milieu réactionnel est coulé sur 100 mL d'eau et 200 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 250 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 200 g de gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50/50 en volumes), et en recueillant le premier produit élue, 768 mg de 2-cyano-5- fluoro-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-pyridine, sous forme d'une poudre beige, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm) : 1.14 (s, 6 H) 3.16 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 4.67 (s, 1 H) 6.21 (s. large, 1 H) 7.36 (dd, J=12.0, 2.4 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1 H).Step 1: Operating in 3 identical successive manipulations, in a microwave reactor tube of 20 ml, 1.87 g of 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 1.375 g of 2- (2-cyano) are charged. aminoethyl) pyridine and 3.552 g of potassium carbonate in 27 ml of dimethylsulfoxide. The mixture is then heated in the microwave for 1 hour at 115 ° C. The reaction medium is poured into 100 ml of water and 200 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is re-extracted twice with 250 mL of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Thus, after purification by flash chromatography on 200 g of silica gel, eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (50/50 by volume), and collecting the first product eluted, 768 mg 2-cyano-5-fluoro-3- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -pyridine, in the form of a beige powder, the characteristic of which is as follows: 1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-cfe, δ ppm): 1.14 (s, 6H) 3.16 (d, J = 5.9 Hz, 2H) 4.67 (s, 1H) 6.21 (broad, 1H) 7.36 (dd, J = 12.0, 2.4Hz, 1H) 7.86 (d, J = 2.4Hz, 1H).
Etape2 : Dans un tricol de 50 ml_ sous atmosphère d'argon, on dissoutStep 2: In a 50 ml tricolor under an argon atmosphere, dissolve
338,5 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, dans 20 ml_ de diméthylformamide. On ajoute alors 69 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à 500C. On ajoute alors 265 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(2-hydroxy-2-méthyl- propylamino)-pyridine, obtenue à l'étape précédente, et on chauffe à 800C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est repris avec 50 ml_ d'éthanol et concentré à sec sous pression réduite. L'huile brune obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur 30 g de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 419 mg d'un mélange, utilisé tel quel à l'étape suivante, contenant très majoritairement du 3-[(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- pyridin-2-carbonitrile, dont la caractéristique est la suivante : - LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,39 mn338.5 mg of 4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazole, obtained according to step 1 of example 2, in 20 ml of dimethylformamide. 69 mg of 60% sodium hydride in oil are then added and the mixture is stirred for 30 minutes at 50 ° C. 265 mg of 2-cyano-5-fluoro-3- (2-hydroxy-2) are then added. -methyl-propylamino) -pyridine, obtained in the previous step, and heated at 80 0 C for 2 hours. The reaction medium is taken up in 50 ml of ethanol and concentrated to dryness under reduced pressure. The brown oil obtained is purified by flash chromatography on 30 g of silica, eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95/5 by volume). There is thus obtained 419 mg of a mixture, used as such in the next step, very largely containing 3 - [(2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -5- [4- (quinolin-3-yl) 9H-carbazol-9-yl] pyridin-2-carbonitrile, the characteristic of which is as follows: LC / MS (method C): retention time = 5.39 min
Etape 3 : On dissout 415 mg du mélange obtenu à l'étape précédente, dans 4,5 mL de diméthylsulfoxyde et 11 mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 1 ,71 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium et 1 ,58 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est réextraite 2 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après cristallisations successives dans 20 mL d'oxyde diisopropyle puis dans 5 mL d'acétate d'éthyle, 401 mg de 3-[(2- hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin- 2-carboxamide, sous forme d'une meringue jaune-pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-ofe, δ ppm) : 1.18 (s, 6 H) 3.16 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 4.58 (s, 1 H) 7.05 (t, J=I. ,6 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=7.1 , 1.2 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.51 (s. large, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 3 H) 7.74 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.89 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.5 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.11 (s. large, 1 H) 8.14 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.97 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H).Step 3: Dissolve 415 mg of the mixture obtained in the preceding step in 4.5 ml of dimethylsulfoxide and 11 ml of ethanol, then 1.71 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide are added successively. 1. 58 mL of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide. After stirring for 15 minutes at ambient temperature, the reaction medium is poured into 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is reextracted twice with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. Thus, after successive crystallizations in 20 ml of diisopropyl ether then in 5 ml of ethyl acetate, 401 mg of 3 - [(2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -5- [4- (quinoline 3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -pyridin-2-carboxamide as a pale yellow meringue having the following characteristics: 1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-δe, δ ppm): 1.18 (s, 6H) 3.16 (d, J = 5.6 Hz, 2H) 4.58 (s, 1H) 7.05 (t, J = I) .6 Hz, 1H) 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.33 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H) 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.51 (broad, 1H) 7.54 - 7.63 (m, 3H) 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.89 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.5 Hz) , 1H) 8.00 (d, J = 2.0Hz, 1H) 8.11 (s.wide, 1H) 8.14 (dd, J = 8.4, 0.9Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.6Hz, 1H) ) 8.62 (d, J = 2.2Hz, 1H) 8.97 (t, J = 5.7Hz, 1H) 9.15 (d, J = 2.2Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1 ,08 ; m/z =502 [M+H]+-.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 1.08; m / z = 502 [M + H] + -.
Exemple 140 : Synthèse de l'ester de 4-frans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide diméthylamino-acétiqueExample 140: Synthesis of 4-Frans- {2-carbamoyl-5- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl] -phenylamino} -cyclohexyl Ester dimethylaminoacetic acid
On opère comme à l'exemple 15, mais à partir de 100 mg de 4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(4-frans-hydroxy-cyclohexyl- amino)-benzamide, qui peut être obtenu comme à l'exemple 1 , 38,7, mg de N,N-diméthylglycine, 23 mg de 4-diméthylaminopyridine et 71 ,9 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 10 mL de dichlorométhane et 2 mL de diméthylformamide pendant 20 heures à 45°C. Après traitement comme à l'exemple 15, puis purification par flash- chromatographie en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthanol (95/5 en mélanges), puis cristallisation dans 5 mL d'oxyde diisopropyle, on obtient 75 mg d'ester de 4-fraA7s-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro- 1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide diméthylamino-acétique, sous forme d'un solide blanc-cassé, dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Example 15, but starting from 100 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl] -2- (4-enantiated) hydroxy-cyclohexylamino) -benzamide, which can be obtained as in Example 1, 38.7 mg of N, N-dimethylglycine, 23 mg of 4-dimethylaminopyridine and 71.9 mg of 1- (3-chlorohydrate). -dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide in 10 mL of dichloromethane and 2 mL of dimethylformamide for 20 hours at 45 ° C. After treatment as in Example 15, then purification by flash chromatography eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol acetate (95/5 in mixtures), then crystallization in 5 ml of diisopropyl ether, 75 mg of 4-fraA7s- {2-carbamoyl-5- [4 (6-fluorinated 1H-Benzimidazol-2-yl) -carbazol-9-yl] -phenylamino} -cyclohexyl dimethylaminoacetic acid, as an off-white solid, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe+TFA, δ ppm) : 1.37 - 1.68 (m, 4 H) 1.98 (d, J=10.3 Hz, 2 H) 2.09 (d, J=10.3 Hz, 2 H) 2.86 (s, 6 H) 3.48 - 3.58 (m, 1 H) 4.18 (s, 2 H) 4.79 - 5.10 (m, 1 H) 6.80 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.15 - 7.35 (m, 1 H) 7.47 - 7.63 (m, 3 H) 7.66 - 7.81 (m, 3 H) 7.83 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=8.9, 4.5 Hz, 1 H).. - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe + TFA, δ ppm): 1.37 - 1.68 (m, 4H) 1.98 (d, J = 10.3 Hz, 2H) 2.09 (d, J = 10.3 Hz, 2 H) 2.86 (s, 6H) 3.48 - 3.58 (m, 1H) 4.18 (s, 2H) 4.79 - 5.10 (m, 1H) 6.80 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) 6.99 ( d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.15 - 7.35 (m, 1H) 7.47 - 7.63 (m, 3H) 7.66 - 7.81 (m, 3H) 7.83 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H) ) 7.88 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H) 7.99 (d, J = 8.3Hz, 1H) 8.04 (dd, J = 8.9, 4.5Hz, 1H) .. - Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min)
= 0,73; m/z = 619 [M+H]+ ; 617 [M+H]-.= 0.73; m / z = 619 [M + H] +; 617 [M + H] -.
Exemple 141 : Synthèse du 2-[(3-hydroxypropyl)amino]-4-[4-(5- hydroxypyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.Example 141: Synthesis of 2 - [(3-hydroxypropyl) amino] -4- [4- (5-hydroxypyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide.
A une suspension de 8,8 mg de palladium à 10% sur charbon dans 8 mL de méthanol sont ajoutés successivement 0,3 g de 4-{4-[5- (benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}-2-[(3-hydroxypropyl)-amino]- benzamide, obtenu à l'exemple 67, et 0,28 g de formate d'ammonium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures et demie puis filtré sur célite et lavé au méthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite et lavé successivement avec de l'éther diéthylique, du dichlorométhane et de l'eau puis repris dans un mélange dichlorométhane méthanol et concentré sous vide pour donner 20 mg de 2-[(3-hydroxypropyl)amino]-4-[4-(5- hydroxypyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.73 (quin, J=6.4 Hz, 2 H) 3.15 - 3.22 (m, 2 H) 3.46 - 3.54 (m, 2 H) 4.49 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=QA, 1.8 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 7.14 (dd, J=5.7, 2.1 Hz, 1 H) 7.27 (s. large, 1 H) 7.33 - 7.55 (m, 6 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.30 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.44 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 10.22 (s. large, 1 H)To a suspension of 8.8 mg of 10% palladium on charcoal in 8 ml of methanol is added successively 0.3 g of 4- {4- [5- (benzyloxy) pyridin-3-yl] -9H-carbazole. 9-yl} -2 - [(3-hydroxypropyl) -amino] -benzamide, obtained in Example 67, and 0.28 g of ammonium formate. The reaction mixture is heated at reflux for 2 hours and then filtered on celite and washed with methanol. The filtrate is concentrated under reduced pressure and washed successively with diethyl ether, dichloromethane and water and then taken up in a dichloromethane-methanol mixture and concentrated in vacuo to give 20 mg of 2 - [(3-hydroxypropyl) amino] 4- [4- (5-hydroxypyridin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzamide as a white solid, which has the following characteristics: 1 H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.73 (quin, J = 6.4 Hz, 2H) 3.15 - 3.22 (m, 2H) 3.46 - 3.54 (m, 2H) 4.49 (t , J = 5.1 Hz, 1H) 6.74 (dd, J = QA, 1.8 Hz, 1H) 6.85 (d, J = 1.0 Hz, 1H) 7.05 - 7.11 (m, 1H) 7.14 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H) 7.27 (wide, 1H) 7.33 - 7.55 (m, 6H) 7.91 (d, J = 8.3Hz, 1H) 7.97 (wide, 1H) 8.24 (s) , 1H) 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 8.44 (t, J = 5.3 Hz, 1H) 10.22 (broad, 1H)
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,61 ; m/z = 453 [M+H]+ ; 451 [M+H]-Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.61; m / z = 453 [M + H] +; 451 [M + H] -
Exemple 142: Synthèse du 2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-4-(4-frans- hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-5-carboxamide.Example 142: Synthesis of 2- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -4- (4-frans-hydroxy-cyclohexylamino) -pyridin-5-carboxamide.
Etape 1 : Dans un ballon monocol de 50 ml_, on dissout 500 mg de 4,6-dichloronicotinamide dans 7,5 ml_ d'éthanol et 7,5 mL de diméthylacétamide, puis on ajoute 663 mg de trans-4-amino-cyclohexanol.Step 1: In a 50 ml monocolumn flask, 500 mg of 4,6-dichloronicotinamide are dissolved in 7.5 ml of ethanol and 7.5 ml of dimethylacetamide, followed by the addition of 663 mg of trans-4-aminocyclohexanol. .
On chauffe alors pendant 1 nuit à 6O0C. Après concentration sous pression réduite, on obtient 360 mg de 6-chloro-4-(4-frans-hydroxy-cyclohexyl)amino- nicotinamide, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 1.09 - 1.42 (m, 4 H)It is then heated for one night at 60 ° C. After concentration under reduced pressure, 360 mg of 6-chloro-4- (4-frans-hydroxy-cyclohexyl) amino-nicotinamide is obtained, the characteristic of which is as follows: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 1.09 - 1.42 (m, 4H)
1.79 (dd, J=13.1 , 2.8 Hz, 2 H) 1.91 (dd, J=12.8, 2.6 Hz, 2 H) 3.38 - 3.52 (m, 21.79 (dd, J = 13.1, 2.8 Hz, 2H) 1.91 (dd, J = 12.8, 2.6 Hz, 2H) 3.38 - 3.52 (m, 2)
H) 4.56 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 7.41 (s. large, 1 H) 8.03 (s. large, 1 H)H) 4.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H) 6.73 (s, 1H) 7.41 (br, 1H) 8.03 (br, 1H)
8.38 (s, 1 H) 8.76 (d, J=7.8 Hz, 1 H)..8.38 (s, 1H) 8.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
Etape 2 : Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'azote, on dissoutStep 2: In a 25 mL tricolor under a nitrogen atmosphere, dissolve
150 mg de 6-chloro-4-(4-frans-hydroxy-cyclohexyl)amino-nicotinamide, et 327 g de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, dans 13 mL de dioxane, puis on fait buller de l'argon dans la solution pendant 10 minutes en préchauffant vers 500C. On ajoute alors successivement 544 mg de carbonate de césium, 12,5 mg d'acétate de palladium et 39 mg de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthyl-xanthène et on chauffe à 900C pendant 3 heures sous atmosphère d'argon. Après refroidissement, on dilue le milieu réactionnel avec 20 mL d'acétate d'éthyle, on filtre l'insoluble sur Célite et on rince 2 fois avec 10 mL d'acétate d'éthyle. Les filtrats joints sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur 70 g de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (de 96/4 en volumes), on obtient 20 mg de 2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-4-(4-frans-hydroxy- cyclohexylamino)-pyridin-5-carboxamide, sous forme d'une poudre blanc- cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :150 mg of 6-chloro-4- (4-frans-hydroxy-cyclohexyl) amino-nicotinamide, and 327 g of 4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazole, obtained according to step 1 of the example 2 in 13 ml of dioxane, then argon is bubbled into the solution for 10 minutes by preheating to 50 0 C. 544 mg of cesium carbonate, 12.5 mg of palladium acetate and 39 mg are then added successively. of 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethyl-xanthene and heated at 90 ° C. for 3 hours under an argon atmosphere. After cooling, the reaction medium is diluted with 20 ml of ethyl acetate, the insoluble material is filtered through Celite and rinsed twice with 10 ml of ethyl acetate. The combined filtrates are washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. After purification by flash chromatography on 70 g of silica, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (96/4 by volume), 20 mg of 2- [4- (quinolin-3-yl) -9H are obtained. -carbazol-9-yl] -4- (4-frans-hydroxy-cyclohexylamino) -pyridin-5-carboxamide, in the form of an off-white powder having the following characteristics:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1.26 - 1.39 (m, 4 H) 1.76 - 1.86 (m, 2 H) 1.97 - 2.07 (m, 2 H) 3.44 - 3.56 (m, 2 H) 4.52 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.04 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.47 s. large, 1 H) 7.61 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 7.70 - 7.79 (m, 2 H) 7.80 - 7.93 (m, 2 H) 8.10 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 8.96 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 9.14 (d, J=2.2 Hz, 1 H).1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1.26 - 1.39 (m, 4H) 1.76 - 1.86 (m, 2H) 1.97 - 2.07 (m, 2H) 3.44 - 3.56 (m, 2H) ) 4.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H) 6.97 (s, 1H) 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.47 s. broad, 1H) 7.61 (t, J = 8.3 Hz, 1H) 7.70 - 7.79 (m, 2H) 7.80 - 7.93 (m, 2H) 8.10 (wide, 1H) 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.62 (d, J = 1.7Hz, 1H) 8.78 (s, 1H) 8.96 (d, J = 8.1Hz, 1H) 9.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,83; m/z = 526 [M+H]+ .Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.83; m / z = 526 [M + H] +.
Exemple 143: Synthèse du 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-2-carboxamide.Example 143: Synthesis of 5- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -3- (4-frans-hydroxy-cyclohexylamino) -pyridin-2- carboxamide.
Etape 1 : Dans un tricol de 50 ml_ sous atmosphère d'argon, on dissous 676 mg d'ester de méthyle de l'acide 9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 3, dans 50 mL de diméthylformamide. On ajoute alors 180 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à température ambiante puis 30 minutes à 5O0C. On ajoute alors 706 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(4-frans-hydroxy- cyclohexyl)amino-pyridine, obtenue selon l'étape 1 de l'exemple 128, et on chauffe à 60-650C pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographies successives sur 200 puis 80 g de gel de silice, en éluant avec des gradients de mélanges de dichlorométhane et d'acétonitrile (de 95/5 à 90/10 en volumes), 454 mg d'ester de méthyle de l'acide 1 H-1-[3-(4-frans-hydroxy-cyclohexyl)amino-2- carbamoyl-pyridin-5-yl]-carbazole-4-carboxylique, sous forme d'une gomme incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : Step 1: In a 50 ml three-necked flask under an argon atmosphere, 676 mg of 9H-carbazole-4-carboxylic acid methyl ester, obtained according to step 1 of example 3, are dissolved in 50 ml. mL of dimethylformamide. 180 mg of 60% sodium hydride in oil are then added and the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature and then for 30 minutes at 50 ° C. Then 706 mg of 2-cyano-5-fluoro-3 are added. (4-Frans-hydroxy-cyclohexyl) amino-pyridine, obtained according to step 1 of Example 128, and heated at 60-65 ° C. for 6 hours. The reaction medium is poured into 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is re-extracted twice with 25 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Thus, after purification by successive flash chromatography on 200 and then 80 g of silica gel, eluting with gradients of mixtures of dichloromethane and acetonitrile (from 95/5 to 90/10 by volume), 454 mg of 1 H-1- [3- (4-Frans-hydroxy-cyclohexyl) amino-2-carbamoyl-pyridin-5-yl] -carbazole-4-carboxylic acid methyl ester in the form of a gum colorless whose characteristics are as follows:
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,25 (dichlorméthane/acétonitrile 9/1 ). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn)TLC on silica gel: Rf = 0.25 (9/1 dichloromethane / acetonitrile). - Mass spectrum (LC / MS, method C): Retention time Tr (min)
= 4,47 ; m/z = 441 [M+H]+= 4.47; m / z = 441 [M + H] +
Etape 2 : Dans un tricol de 100 mL sous atmosphère d'argon, on dissout 195 mg de 1,2-diamino-4-fluorobenzène dans 15 mL de toluène et 10 mL de tétrahydrofurane, puis on ajoute goutte à goutte 1 ,55 mL d'une solution 2M de triméthylaluminium dans le toluène et on agite 15 minutes à température ambiante. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 454 mg d'ester de méthyle de l'acide 1 H-1-[3-(4-fra/?s-hydroxy-cyclohexyl)amino- 2-carbamoyl-pyridin-5-yl]-carbazole-4-carboxylique, obtenu à l'étape précédente, dans 5 mL de toluène. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux du pendant 3 heures. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute 50 mL d'eau et quelques gouttes d'une solution aqueuse 1M d'acide chlorhydrique de façon à amener à pH 4-5, puis on extrait 3 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur 30 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque 4M (96/4/1 en volumes), on obtient 120 mg du mélange des régioisomères d'amides de 1 ,2-diamino-4-fluorobenzène de l'acide 1H-1-[3-(4-frans-hydroxy- cyclohexyl)amino-2-carbamoyl-pyridin-5-yl]-carbazole-4-carboxylique, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn)Step 2: In a 100 ml tricolor under an argon atmosphere, 195 mg of 1,2-diamino-4-fluorobenzene are dissolved in 15 ml of toluene and 10 ml of tetrahydrofuran, and then 1.55 ml are added dropwise. of a 2M solution of trimethylaluminium in toluene and stirred for 15 minutes at room temperature. A solution of 454 mg of 1 H-1- [3- (4-fra / s-hydroxy-cyclohexyl) amino-2-carbamoyl-pyridin-5-methyl ester is then added dropwise. yl] -carbazole-4-carboxylic acid, obtained in the previous step, in 5 ml of toluene. The reaction medium is heated under reflux for 3 hours. After cooling to room temperature, 50 ml of water and a few drops of a 1M aqueous solution of acid are added. hydrochloric acid to bring to pH 4-5, then extracted 3 times with 50 mL of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. After purification by flash chromatography on 30 g of silica eluting with a mixture of dichloromethane, methanol and 4M ammonia (96/4/1 by volume), 120 mg of the mixture of amide regioisomers of 1 is obtained. 1H-1- [3- (4-Frans-hydroxy-cyclohexyl) amino-2-carbamoyl-pyridin-5-yl] -carbazole-4-carboxylic acid 2-diamino-4-fluorobenzene, the characteristic of which is the following: - Mass spectrum (LC / MS, method C): Retention time Tr (min)
= 5,59 ; m/z = 534 [M+H]+= 5.59; m / z = 534 [M + H] +
Etape 3 : Dans un tube-réacteur pour micro-onde de 5 ml_, on charge 120 mg (0,224 mmol) du mélange de régioisomères obtenu à l'étape précédente et 1 ,5 ml_ d'acide acétique. On chauffe alors 2 fois 30 minutes à 1000C. Après concentration de l'acide acétique sous pression réduite, le résidu est repris avec 20 ml_ d'eau et 20 mL d'acétate d'éthyle, puis on ajoute une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium de façon à amener le pH à 7-8. La phase organique est décantée et la phase aqueuse ré-extraite 2 fois avec 20 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 144 mg de 5-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)- pyridin-2-carbonitrile, sous forme d'une poudre beige utilisée telle quelle à l'étape suivante.Step 3: In a 5 ml microwave reactor tube, 120 mg (0.224 mmol) of the regioisomer mixture obtained in the previous step and 1.5 ml of acetic acid are charged. The mixture is then heated twice for 30 minutes at 100 ° C. After concentration of the acetic acid under reduced pressure, the residue is taken up in 20 ml of water and 20 ml of ethyl acetate and then a saturated aqueous solution is added. sodium hydrogencarbonate to bring the pH to 7-8. The organic phase is decanted and the aqueous phase re-extracted twice with 20 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. 144 mg of 5- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -3- (4-frans-hydroxy-cyclohexylamino) -pyridin-2 are thus obtained. carbonitrile, in the form of a beige powder used as it is in the next step.
Etape 4 : On dissout 144 mg de 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-3-(4-fra/?s-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-2-carbonitrile, obtenu à l'étape précédente, dans 1 ,5 mL de diméthylsulfoxyde et 3,7 mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 0,56 mL d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium et 0,51 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 40 minutes d'agitation à température ambiante, on ajoute 50 mL d'eau et 50 mL d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré- extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases oragniques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur 10 g de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), on obtient 80,6 mg de 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-3-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-2-carboxamide, sous forme d'une poudre écrue dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 4: 144 mg of 5- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -3- (4-de-hydroxy-cyclohexylamino) was dissolved ) -pyridin-2-carbonitrile, obtained in the preceding step, in 1.5 ml of dimethylsulfoxide and 3.7 ml of ethanol, then 0.56 ml of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide are added successively. sodium and 0.51 mL of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide. After stirring for 40 minutes at room temperature, 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate are added. The aqueous phase is extracted 2 times with 25 mL of ethyl acetate. The combined oragnic phases are washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. After purification by flash chromatography on 10 g of silica, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume), 80.6 mg of 5- [4- (6-fluoro-1 H) benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -3- (4-frans-hydroxy-cyclohexylamino) -pyridin-2-carboxamide, in the form of an unbleached powder, the characteristics of which are as follows:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1.19 - 1.36 (m, 4 H) 1.71 - 1.86 (m, 2 H) 1.94 - 2.07 (m, 2 H) 3.38 - 3.53 (m, 2 H) 4.49 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 1 H) 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.51 - 7.60 (m, 4 H) 7.62 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.66 - 7.71 (m, 1 H) 7.73 (s. large, 1 H) 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.13 (s. large, 1 H) 8.71 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.09 (s. large, 1 H)..1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1.19 - 1.36 (m, 4H) 1.71 - 1.86 (m, 2H) 1.94 - 2.07 (m, 2H) 3.38 - 3.53 (m, 2H) ) 4.49 (d, J = 3.9 Hz, 1H) 7.10 - 7.19 (m, 1H) 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.51 - 7.60 (m, 4H) 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.66 - 7.71 (m, 1H) 7.73 (br, 1H) 7.96 (d , J = 2.0Hz, 1H) 8.13 (s.wide, 1H) 8.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.75 (d, J = 7.8Hz, 1H) 13.09 (wide, 1H) ) ..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,84; m/z = 535 [M+H]+ ; m/z = 533 [M-H]-.Mass spectrum (LC / MS, method A): Retention time Tr (min) = 0.84; m / z = 535 [M + H] +; m / z = 533 [M-H] -.
Exemple 144 : Synthèse du 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(exo-7- oxabicylo[2.2.1]hept-2-ylamino)-benzamide.Example 144: Synthesis of 4- [4- (4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (exo-7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-ylamino) -benzamide.
Etape 1 : L'exo N-benzyloxycarbonyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl-amine est préparée en opérant comme décrit par P. Spurr et coll, WO2008/0154043, pour la synthèse de l'exo N-éthoxycarbonyl-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-amine, en remplaçant l'éthanol par de l'alcool benzylique lors de la réaction de Curtius utilisée à la dernière étape. On obtient ainsi 3,21 g d'exo N-benzyloxycarbonyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl- amine, sous forme d'une huile épaisse jaune foncé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,42 ; MH+ = 248 + .Step 1: Exo N-benzyloxycarbonyl-7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl-amine is prepared by operating as described by P. Spurr et al., WO2008 / 0154043, for the synthesis of exo N -Ethoxycarbonyl-7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl-amine, replacing ethanol with benzyl alcohol in the Curtius reaction used in the last step. 3.21 g of exo N-benzyloxycarbonyl-7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl-amine are thus obtained in the form of a dark yellow thick oil, the characteristics of which are as follows: Mass spectrum (LC / MS method B): Retention time Tr (min) = 3.42; MH + = 248 +.
Etape 2 : Dans un autoclave, on charge successivement 3,81 g d'exo N-benzyloxycarbonyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-amine, 0,82 g de palladium sur charbon à 10% et 40 ml d'éthanol, puis le mileu réactionnel est hydrogéné sous 2 bar à 25°C pendant 16 h sous agitation. Le mélange est ensuite filtré sur Clarcel et le solide est lavé à l'éthanol. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite et le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 30 g de gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de chloroforme de méthanol et d'ammoniaque à 28% (55/6/1 en volumes), à un débit de 40 ml/min. On obtient ainsi 647 mg de 2-exo-7- oxabicyclo[2.2.1]heptanamine, sous forme d'un liquide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,11 ; MH+ = 114 + .Step 2: In an autoclave, successively 3.81 g of exo N-benzyloxycarbonyl-7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl-amine, 0.82 g of 10% palladium-on-charcoal and 40 g. ml of ethanol, then the reaction medium is hydrogenated under 2 bar at 25 ° C for 16 h with stirring. The mixture is then filtered on Clarcel and the solid is washed with ethanol. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure and the crude residue obtained is purified by chromatography on a cartridge of 30 g of silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of chloroform of methanol and 28% ammonia. (55/6/1 by volume) at a flow rate of 40 ml / min. 647 mg of 2-exo-7-oxabicyclo [2.2.1] heptanamine are thus obtained in the form of a yellow liquid, the characteristics of which are as follows: mass spectrum (LC / MS method A): retention time Tr (mn) = 0.11; MH + = 114 + .
Etape 3 : Dans un réacteur micro-onde de 5 mL, on charge successivement 210 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 2,1 mL de diméthylsulfoxyde, 211 mg de carbonate de potassium et 460 mg de 2-exo-7- oxabicyclo[2.2.1]heptanamine, obtenue à l'étape précédente. Après 1 minute d'agitation à température ambiante, le mileu réactionnel est chauffé à 1150C sous micro-ondes pendant 90 minutes sous agitation. Après refroidissement, on ajoute successivement 5 mL d'éthanol, 0,97 mL d'hydroxyde de sodium 1 M, 0,93 mL d'eau oxygénée à 30% et on agite le mélange pendant 5 minutes à température ambiante. On rajoute 20 mL d'eau distillée puis on extrait avec 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous vide. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 70 g de gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (97/3 en volumes), puis par un mélange de chloroforme de méthanol et d'ammoniaque à 28% (12/3/0,5 en volumes), à un débit de 50 ml/ min. On obtient ainsi 250 mg d'un liquide jaune qui est repurifié par chromatographie sur une cartouche de 25g de gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (97/3 en volumes), à un débit de 20 ml/min. Le produit obtenu est trituré dans 4 ml de d'oxyde de diisopropyle, filtré, essoré, puis séché à l'étuve sous vide (400C, 20 mbar) pendant 2 heures. On obtient ainsi 189 mg de 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-2-(exo-7-oxabicylo[2.2.1]hept-2-ylamino)-benzamide, sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :Step 3: In a 5 ml microwave reactor, 210 mg of 2-fluoro-4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, obtained according to US Pat. Step 1 of Example 32, 2.1 mL of dimethyl sulfoxide, 211 mg of potassium carbonate and 460 mg of 2-exo-7-oxabicyclo [2.2.1] heptanamine, obtained in the previous step. After stirring for 1 minute at room temperature, the reaction medium is heated at 115 ° C. under microwaves for 90 minutes with stirring. After cooling, 5 ml of ethanol, 0.97 ml of 1 M sodium hydroxide and 0.93 ml of 30% hydrogen peroxide are successively added and the mixture is stirred for 5 minutes at room temperature. 20 ml of distilled water are added and the mixture is extracted with 3 times 25 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness in vacuo. The crude residue obtained is purified by chromatography on a cartridge of 70 g of silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (97/3 by volume), then with a mixture of chloroform of methanol and ammonia at 28% (12/3 / 0.5 by volume) at a flow rate of 50 ml / min. 250 mg of a yellow liquid are thus obtained which is repurified by chromatography on a cartridge of 25 g of silica gel (15-40 μm), eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (97/3 by volume), with a flow rate of 20 ml / min. The product obtained is triturated in 4 ml of diisopropyl ether, filtered, drained and then dried in an oven under vacuum (40 ° C., 20 mbar) for 2 hours. There is thus obtained 189 mg of 4- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (exo-7-oxabicylo [2.2.1] hept-2-ylamino) -benzamide, in the form of a pale yellow powder whose characteristics are as follows:
- Spectre RMN 1H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.31 - 1.59 (m, 5 H) 2.04 (dd, J=12.3, 7.5 Hz, 1 H) 3.64 (td, J=7.1 , 2.9 Hz, 1 H) 4.40 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 4.60 (t, J=4.5 Hz, 1 H) 6.81 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=M Hz, 1 H) 7.03 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J≈6.1 , 2.0 Hz, 1 H) 7.33 (s. large, 1 H) 7.41 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.54 - 7.64 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.89 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.00 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.0 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn)1H NMR Spectrum (400MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.31-1.59 (m, 5H) 2.04 (dd, J = 12.3, 7.5Hz, 1H) 3.64 (td, J = 7.1, 2.9Hz, 1H) 4.40 (d, J = 4.6 Hz, 1H) 4.60 (t, J = 4.5Hz, 1H) 6.81 (dd, J = 8.2, 1.8Hz, 1H) 6.85 (d, J = MHz, 1H) 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.30 (dd, J≈6.1, 2.0Hz, 1H) 7.33 (broad, 1H) 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.54 - 7.64 (m, 2H) 7.73 (t, J = 7.5Hz, 1H) 7.89 (ddd, J) = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.00 (wide, 1H) 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 8.63 (d, J = 2.0Hz, 1H) 9.16 (d, J = 2.0Hz, 1H). - Mass spectrum (LC / MS method A): Retention time Tr (min)
= 1 ,12 ; MH+ = 525 + .= 1, 12; MH + = 525 +.
Exemple 145 : Synthèse du 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol- 9-yl]-2-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-pyridin-2-carboxamide.Example 145: Synthesis of 5- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (1, 2,2,6,6-pentamethyl-piperidin) -4-ylamino) -pyridin-2-carboxamide.
Le 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(1 ,2,2,6,6- pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-pyridin-2-carboxamide est obtenu en opérant comme à l'exemple 143, mais à partir d'ester de méthyle de l'acide 9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 3, et de 5- fluoro-S-Ci ^^.e.θ-pentaméthyl-piperidin^-ylaminoJ-pyridine^-carbonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 132, selon le schéma ci-dessous : 5- [4- (6-Fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl] -2- (1, 2,2,6,6-pentamethyl-piperidin-4-ylamino) ) -pyridin-2-carboxamide is obtained by operating as in Example 143, but from methyl ester of 9H-carbazole-4-carboxylic acid, obtained according to step 1 of Example 3, and 5-fluoro-5-chloro-4-pentamethyl-piperidin-4-ylamino-pyridine-4-carbonitrile, obtained according to step 1 of Example 132, according to the scheme below:
Exemple 146: Synthèse du 4-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-2- [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-5-carboxamide.Example 146: Synthesis of 4- (1,2,2,6,6-Pentamethyl-piperidin-4-ylamino) -2- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -pyridine -5-carboxamide.
Le 4-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-pyridin-5-carboxamide est obtenu en opérant comme à l'exemple 142, mais à partir 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, de 1,2,2,6,6-pentaméthyl-piperidine-4-amine et de dichloro4,6-nicotinamide, selon le schéma ci-dessous : 4- (1, 2,2,6,6-Pentamethyl-piperidin-4-ylamino) -2- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -pyridin-5-carboxamide is obtained by proceeding as in Example 142, but from 4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazole, obtained according to step 1 of Example 2, of 1,2,2,6,6 -pentamethyl-piperidine-4-amine and dichloro4,6-nicotinamide, according to the scheme below:
Exemple 147: Synthèse du 4-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-2-[4- (quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-5-carboxamide.Example 147: Synthesis of 4- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -2- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] -pyridin-5-carboxamide.
Le 4-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9- yl]-pyridin-5-carboxamide est obtenu en opérant comme à l'exemple 142, mais à partir 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, de 1-amino-2méthyl-propan-2-ol et de dichloro4,6-nicotinamide, selon le schéma ci-dessous :4- (2-Hydroxy-2-methyl-propylamino) -2- [4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl] pyridin-5-carboxamide is obtained by operating as in Example 142, but starting from 4- (quinolin-3-yl) -9H-carbazole, obtained according to step 1 of example 2, 1-amino-2-methyl-propan-2-ol and dichloro4,6- Nicotinamide, according to the diagram below:
/ xanthphos / xanthphos
Exemple 148 : Synthèse du 2-[(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino]-4- [4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide. Example 148: Synthesis of 2 - [(8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) amino] -4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)] 9H-carbazol-9-yl] -benzamide.
Le 2-[(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)amino]-4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide est obtenu en opérant comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3 et (8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylamine, selon le schéma ci- dessous :2 - [(8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) amino] -4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol); 9-yl] -benzamide is obtained by operating as in step 3 of Example 3, but starting from 2-fluoro-4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) - carbazol-9-yl] -benzonitrile, obtained according to step 2 of example 3 and (8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-ylamine, according to the scheme below:
Exemple 149 : composition pharmaceutique:Example 149: Pharmaceutical composition:
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :Tablets having the following formula were prepared:
Produit de l'exemple 12 0,2 gProduct of Example 12 0.2 g
Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).Excipient for a tablet finished at 1 g (detail of the excipient: lactose, talc, starch, magnesium stearate).
Exemple 150 : composition pharmaceutiqueExample 150: Pharmaceutical composition
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :Tablets having the following formula were prepared:
Produit de l'exemple 7 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 gProduct of Example 7 0.2 g Excipient for a tablet finished at 1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). La présente invention comprend également toutes les compositions pharmaceuriques préparées avec tout produit de formule (I) selon la présente invention(details of the excipient: lactose, talc, starch, magnesium stearate). The present invention also includes all the pharmacological compositions prepared with any product of formula (I) according to the present invention.
Tests biologiques permettant de caractériser biologiquement les produits de l'invention :Biological tests for biologically characterizing the products of the invention:
1 ) Activité biochimique :1) Biochemical activity:
L'activité biochimique des composés peut être notamment évaluée par le test « Hsp82/ATPase » décrit ci-dessous :The biochemical activity of the compounds may in particular be evaluated by the "Hsp82 / ATPase" test described below:
Le phosphate inorganique libéré au cours de l'hydrolyse de l'ATP par l'activité ATPasique de Hsp82 est quantifié par la méthode du vert Malachite. En présence de ce réactif, il y a formation du complexe phosphate inorganique- molybdate-vert de malachite qui absorbe à une longueur d'onde de 620 nm. Les produits à évaluer sont incubés dans un volume réactionnel de 30 μl, en présence de 1 μM Hsp82 et de 250 μM de substrat (ATP) dans un tampon composé de 50 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5 mM MgCI2 et 50 mM KCI à 37 0C pendant 60 min. Parallèlement, une gamme de phosphate inorganique comprise entre 1 à 40 μM est constituée dans le même tampon. L'activité ATPasique est ensuite révélée par l'addition de 60 μl du réactif biomol green (Tebu). Après 20 min d'incubation à température ambiante, l'absorbance des différents puits est mesurée à l'aide d'un lecteur de microplaque à 620 nm. La concentration en phosphate inorganique de chaque échantillon est alors calculée à partir de la courbe d'étalonnage. L'activité ATPasique d'Hsp82 est exprimée en concentration de phosphate inorganique produit en 60 minutes. L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de l'activité ATPasique. La formation d'ADP due à l'activité ATPasique de Hsp82 a été utilisée pour mettre au point une autre méthode d'évaluation de l'activité enzymatique de cette enzyme par application d'un système de couplage enzymatique faisant intervenir la pyruvate kinase (PK) et la lactate deshydrogensase (LDH). Dans cette méthode spectrophotométrique de type cinétique, la PK catalyse la formation d'ATP et de pyruvate à partir de phosphoenol-pyruvate (PEP) et de I1ADP produit par Hsp82. Le pyruvate formé, substrat de la LDH, est ensuite transformé en lactate en présence de NADH. Dans ce cas, la diminution de la concentration en NADH, mesurée par la diminution de l'absorbance à la longueur d'onde de 340 nm est proportionnelle à la concentration en ADP produit par Hsp82.The inorganic phosphate released during the hydrolysis of ATP by the ATPase activity of Hsp82 is quantified by the Malachite Green method. In the presence of this reagent, there is formation of the inorganic phosphate-molybdate-malachite green complex which absorbs at a wavelength of 620 nm. The products to be evaluated are incubated in a reaction volume of 30 μl, in the presence of 1 μM Hsp82 and 250 μM substrate (ATP) in a buffer composed of 50 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5 mM MgCl 2 and 50 mM KCl at 37 ° C. for 60 min. In parallel, a range of inorganic phosphate of between 1 and 40 μM is formed in the same buffer. The ATPase activity is then revealed by the addition of 60 .mu.l of the reagent biomol green (Tebu). After 20 min of incubation at room temperature, the absorbance of the different wells is measured using a microplate reader at 620 nm. The inorganic phosphate concentration of each sample is then calculated from the calibration curve. The ATPase activity of Hsp82 is expressed as the concentration of inorganic phosphate produced in 60 minutes. The effect of the various products tested is expressed as percentage inhibition of ATPase activity. The formation of ADP due to the ATPase activity of Hsp82 was used to develop another method for evaluating the enzymatic activity of this enzyme by application of an enzymatic coupling system involving pyruvate kinase (PK ) and lactate dehydrogenase (LDH). In this kinetic-type spectrophotometric method, PK catalyzes the formation of ATP and pyruvate from phosphoenol pyruvate (PEP) and I 1 ADP produced by Hsp82. The pyruvate formed, substrate of the LDH, is then converted into lactate in the presence of NADH. In this case, the decrease in NADH concentration as measured by the decrease in absorbance at the wavelength of 340 nm is proportional to the concentration of ADP produced by Hsp82.
Les produits testés sont incubés dans un volume réactionnel de 100 μl de tampon composé de 100 mM Hepes-NaOH ( pH 7.5), 5 mM MgCI2, 1 mM DTT, 150 mM KCI, 0.3 mM NADH, 2.5 mM PEP et 250 μM ATP. Ce mélange est pré-incubé à 37°C pendant 30 minutes avant addition de 3.77 unités de LDH et 3.77 unités de PK. La réaction est initiée par addition du produit à évaluer, en concentrations variables, et de Hsp82, à la concentration de 1μM. La mesure de l'activité enzymatique de Hsp82 est alors réalisée, en continu, dans un lecteur de microplaque, à 37°C, à la longueur d'onde de 340nm. La vitesse initiale de la réaction est obtenue par la mesure de la pente de la tangente à l'origine de la courbe enregistrée. L'activité enzymatique est exprimée en μM d'ADP formé par minute. L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de l'activité ATPasique selon la codification ci-dessous : A : IC5o < 1 μMThe tested products are incubated in a reaction volume of 100 μl of buffer composed of 100 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 5 mM MgCl 2, 1 mM DTT, 150 mM KCl, 0.3 mM NADH, 2.5 mM PEP and 250 μM ATP. This mixture is preincubated at 37 ° C. for 30 minutes before addition of 3.77 units of LDH and 3.77 units of PK. The reaction is initiated by adding the product to be evaluated, in varying concentrations, and Hsp82, at the concentration of 1 .mu.M. The measurement of the enzymatic activity of Hsp82 is then carried out continuously in a microplate reader at 37 ° C. at the wavelength of 340 nm. The initial speed of the reaction is obtained by measuring the slope of the tangent at the origin of the recorded curve. The enzymatic activity is expressed in μM of ADP formed per minute. The effect of the various products tested is expressed as percentage inhibition of ATPase activity according to the coding below: A: IC 5 o <1 μM
B : 1 μM < IC50 < 10μMB: 1 μM < 50 IC <10 μM
2) Activité cellulaire :2) Cell activity:
L'activité cellulaire des composés peut être notamment évaluée par le test cellulaire phénotypique « SKBr3/HER2 » décrit ci-dessous :The cellular activity of the compounds can be evaluated in particular by the phenotypic cell test "SKBr3 / HER2" described below:
Les cellules d'adénocarcinome mammaire SKBr3, surexprimant le récepteur tyrosine kinase Her2, proviennent de l'ATCC (HTB-30) et sont cultivées en milieu Mc Coy's 5A supplémenté avec 10% FBS et 1 % L-glutamine. Les cellules sont ensemencées en plaque 12 puits à raison de 125000 cellules par puits sous 1ml de milieu complet. Le lendemain, les produits sont ajoutés à des concentrations variables. Après 24h d'incubation, les cellules sont trypsinées, lavées au PBS et incubées avec 100ng d'anticorps anti-Her2 couplé au PE (Phycoerythrin) (BD 340552) pendant 30 minutes à 4°C à l'abri de la lumière. La fluorescence due à l'expression du récepteur Her2 à la surface des cellules est ensuite lue à l'aide d'un cytomètre en flux FACS Calibur (Becton-Dickinson). Le pourcentage d'inhibition de l'expression de Her2 en fonction des concentrations de produit testé est fitté en régression non linéaire (XLfit, équation 205) afin de mesurer une IC50 pour chaque produit.The SKBr3 mammary adenocarcinoma cells, overexpressing the Her2 receptor tyrosine kinase, are from ATCC (HTB-30) and are cultured in Mc Coy's 5A medium supplemented with 10% FBS and 1% L-glutamine. The cells are seeded in a 12-well plate at a rate of 125,000 cells per well under 1 ml of complete medium. The next day, the products are added at varying concentrations. After 24 hours of incubation, the cells are trypsinized, washed with PBS and incubated with 100ng of anti-Her2 antibodies. coupled with PE (Phycoerythrin) (BD 340552) for 30 minutes at 4 ° C protected from light. Fluorescence due to expression of the Her2 receptor on the cell surface is then read using a FACS Calibur flow cytometer (Becton-Dickinson). The percent inhibition of Her2 expression as a function of the test product concentrations is done in nonlinear regression (XLfit, equation 205) in order to measure an IC 50 for each product.
L'activité des produits est codifiée comme suit : A : IC50 < 1 μM B : 1μM < IC50 < 10μMThe activity of the products is coded as follows: A: IC 50 <1 μM B: 1μM <IC 50 <10μM
Le tableau récapitulatif ci-dessous regroupe les activités biochimiques et cellulaires de composés représentatifs de l'invention.The summary table below groups together the biochemical and cellular activities of representative compounds of the invention.
Tableau de résultatsTable of results

Claims

Revendications Claims
1) Produits de formule (I)1) Products of formula (I)
dans lesquels : wherein :
Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous, R est choisi dans le groupe constitué parHet represents an aromatic or partially unsaturated heterocycle - of the dihydro or tetrahydro type - mono or bicyclic, of 5 to 11 members, containing from 1 to 4 heteroatoms, chosen from N, O or S, optionally substituted by one or more radicals R1 or R '1 identical or different as described below, R is chosen from the group consisting of
avec R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, sont dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; W1 , W2, W3 représentent indépendemment CH ou N,with R1 and/or R'1, identical or different, are in the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phenylalkoxy, alkylthio, free carboxy or esterified with an alkyl radical, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N( alkyl)2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals themselves being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; W1, W2, W3 independently represent CH or N,
X représente l'atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ou S(O)2 ;X represents the oxygen or sulfur atom, or a radical NR2, C(O), S(O) or S(O)2;
Z représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequelZ represents a hydrogen atom or a halogen atom or an -O-R2 radical or an -NH-R2 radical in which
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicauxR2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C3-C10 heterocycloalkyl radical, mono or bicyclic; these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from the radicals
-O-PO3H2, O-PO3Na2, -O-SO3H2, -O-SO3Na2, -O-CH2- PO3H2, -O-CH2-PO3Na2, O-CO-alanine, O-CO-sérine, O- CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, -O-CO- alanine-lysine, - halogène, hydroxy ; mercapto ; amino; carboxamide-O-PO3H2, O-PO3Na2, -O-SO3H2, -O-SO3Na2, -O-CH2- PO3H2, -O-CH2-PO3Na2, O-CO-alanine, O-CO-serine, O- CO-lysine , O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, -O-CO- alanine-lysine, - halogen, hydroxy; mercapto; amino; carboxamide
(CONH2); carboxy; hétérocycloalkyle tel que aziridino ; azétidino ; oxétano ; tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ; alkylpipérazino ; pyrrolidino ; morpholino ; homopipéridino ; homopipérazino ; quinuclidino ; cycloalkyle, hétéroaryle ; carboxy estérifié par un radical alkyle ; CO-NH(alkyle) ; -O- CO-alkyle, -NH-CO-alkyle ; alkyle ; alkoxy ; hydroxyalcoxy; alkylthio ; alkylamino ; dialkylamino; dans tous ces radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle; azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; dans tous ces radicaux, tous les radicaux cycliques, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).(CONH2); carboxy; heterocycloalkyl such as aziridino; azetidino; oxetano; tetrahydrofurano; piperidino; tetrahydropyrano; piperazino; alkylpiperazino; pyrrolidino; morpholino; homopiperidino; homopiperazino; quinuclidino; cycloalkyl, heteroaryl; carboxy esterified with an alkyl radical; CO-NH(alkyl); -O- CO-alkyl, -NH-CO-alkyl; alkyl; alkoxy; hydroxyalkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; in all these radicals, the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals themselves being optionally substituted by a hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyl, NHCO2alkyl radical; azetidino, oxetano, pyrrolidino, tetrahydrofurano, piperidino, tetrahydropyrano, piperazino, morpholino, homopiperidino, homopiperazino or quinuclidino; in all these radicals, all the cyclic, cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl radicals being themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen among the radicals hydroxy, alkyl, alkoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyl or NHCO2alkyl; said products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with the mineral and organic bases of the products of formula (I) , as well as the prodrugs of the products of formula (I).
2) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels :2) Products of formula (I) as defined in any one of the other claims in which:
Het est choisi dans le groupe constitué par :Het is chosen from the group consisting of:
dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les valeurs de R1 et R'1 ;in which R'3 and R3 are such that one represents a hydrogen atom and the other is chosen from the values of R1 and R'1;
R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, sont dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; le substituant R desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I)1 ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).R1 and/or R'1, identical or different, are in the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phenylalkoxy, alkylthio, free or esterified carboxy by an alkyl radical, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl )2, all alkyl, alkoxy and alkylthio radicals themselves being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; the substituent R of said products of formula (I) being chosen from the values defined above or below, said products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric, racemic, enantiomeric and diastereomeric forms, as well as as addition salts with mineral and organic acids or with the mineral and organic bases of the products of formula (I) 1 as well as the prodrugs of the products of formula (I).
3) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels :3) Products of formula (I) as defined in any one of the other claims in which:
Het est choisi dans le groupe constitué par :Het is chosen from the group consisting of:
dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -NH2 ; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O- CH2-phényle, -O-CH3, -CO-NH2; R1 et/ou R'1 est dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio (méthylthio), carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle , carboxamide, CO-NH(alkyl) et CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NH(alkyl), S(O)2-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy , amino, alkylamino et dialkylamino ; le substituant R desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).in which R'3 and R3 are such that one represents a hydrogen atom and the other is chosen from the -NH2 radicals; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O- CH2-phenyl, -O-CH3, -CO-NH2; R1 and/or R'1 is in the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio (methylthio), free carboxy or esterified with an alkyl radical , carboxamide, CO-NH(alkyl) and CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NH(alkyl), S(O)2-N(alkyl)2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; the substituent R of said products of formula (I) being chosen from the values defined above or below, said products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric, racemic, enantiomeric and diastereomeric forms, as well as as addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of the products of formula (I), as well as prodrugs of the products of formula (I).
4) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications dans lesquels :4) Products of formula (I) as defined in any one of the claims in which:
Het est choisi dans le groupe constitué par :Het is chosen from the group consisting of:
dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -NH2 ; -CN1 -CH2-OH, -CF3, -OH, -O- CH2-phényle, -O-CH3, -CO-NH2; in which R'3 and R3 are such that one represents a hydrogen atom and the other is chosen from the -NH2 radicals; -CN 1 -CH2-OH, -CF3, -OH, -O- CH2-phenyl, -O-CH3, -CO-NH2;
R est choisi dans le groupe constitué parR is chosen from the group consisting of
avec R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, sont dans le groupe constitué par with R1 and/or R'1, identical or different, are in the group consisting of
H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy,-O-CH2-phényle, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ;H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy,-O-CH2-phenyl, alkylthio, carboxy free or esterified with an alkyl radical, carboxamide, CO-NH(alkyl) , CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, all alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being them -same optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino;
W1 , W2, W3 représentent indépendemment CH ou N1 X représente l'atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ou S(O)2 ;W1, W2, W3 independently represent CH or N 1
Z représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radicalZ represents a hydrogen atom or a halogen atom or a radical
-O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequel-O-R2 or a radical -NH-R2 in which
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux halogène, hydroxy ; mercapto ; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; hétérocycloalkyle tel que pipéridinyle ou ; pyrrolidinyle; cycloalkyle; hétéroaryle tel que furannyle, pyridyle, pyrazolyle, oxazolyle ou imidazolyle; carboxy estérifié par un radical alkyle ; CO-NH(alkyle) ; -O-CO-alkyle, -NH-R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C3-C10 heterocycloalkyl radical, mono or bicyclic; these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen and hydroxy radicals; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; heterocycloalkyl such as piperidinyl or; pyrrolidinyl; cycloalkyl; heteroaryl such as furanyl, pyridyl, pyrazolyl, oxazolyl or imidazolyl; carboxy esterified with an alkyl radical; CO-NH(alkyl); -O-CO-alkyl, -NH-
CO-alkyle ; alkyle ; alkoxy ; hydroxyalcoxy; alkylthio ; alkylamino ; dialkylamino; dans tous ces radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle; azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; dans tous ces radicaux, tous les radicaux cycliques, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).CO-alkyl; alkyl; alkoxy; hydroxyalkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; in all these radicals, the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals themselves being optionally substituted by a hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyl, NHCO2alkyl radical; azetidino, oxetano, pyrrolidino, tetrahydrofurano, piperidino, tetrahydropyrano, piperazino, morpholino, homopiperidino, homopiperazino or quinuclidino; in all these radicals, all the cyclic, cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl radicals themselves being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from among the hydroxy, alkyl, alkoxy, CH2OH radicals; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyl or NHCO2alkyl; said products of formula (I) being in all possible tautomeric and isomeric forms, racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with the mineral and organic bases of the products of formula (I) , as well as the prodrugs of the products of formula (I).
5) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels :5) Products of formula (I) as defined in any one of the other claims in which:
Het est choisi dans le groupe constitué par :Het is chosen from the group consisting of:
R est choisi dans le groupe constitué par :R is chosen from the group consisting of:
R1 est dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH- (CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2, R'1 est dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe, R"1 est dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 R1 is in the group consisting of H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH- (CH2)3 -N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2, R'1 is in the group consisting of H, CONH2, CONHMe and OMe, R"1 is in the group consisting of F, Cl , OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe and O-(CH2)3-N(Me)2
W1 et W2 représentent CH ou bien l'un représente CH et l'autre N, Y représente OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2- PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou O-CO- glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanine, O-CO-sérine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine, n représente 2 ou 3. lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques.W1 and W2 represent CH or one represents CH and the other N, Y represents OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 or O-CO-glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanine, O- CO-serine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine, n represents 2 or 3. said products of formula (I) being in all possible racemic isomeric, enantiomeric and diastereomeric forms, as well as addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases.
6) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels :6) Products of formula (I) as defined in any one of the other claims in which:
Het est choisi dans le groupe constitué par :Het is chosen from the group consisting of:
avec : with :
R1 représente H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2; R'1 représente H, CONH2, CONHMe et Orne;R1 represents H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me) 2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2; R'1 represents H, CONH2, CONHMe and Orne;
R"1 représente F, CI, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3- N(Me)2 ; et R est choisi dans le groupe constitué par :R"1 represents F, CI, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe and O-(CH2)3-N(Me)2; and R is chosen from the group consisting of:
avec : with :
W1 et W2 représentent CH ou bien l'un représente CH et l'autre N, R2 représente hydrogène, éthyle substitué en 2, n-propyle substitué en 3, cyclohexyle trans substitué en 4 par OH, SH, NH2, OMe, NHMe, N(Me)2, N(Et)2, azétidino, oxétano, pyrrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino, quinuclidino, CONH2 ou COOH, Y représente OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-W1 and W2 represent CH or one represents CH and the other N, R2 represents hydrogen, ethyl substituted in 2, n-propyl substituted in 3, cyclohexyl trans substituted in 4 by OH, SH, NH2, OMe, NHMe, N(Me)2, N(Et)2, azetidino, oxetano, pyrrrolidino, tetrahydrofurano, piperidino, tetrahydropyrano, piperazino, morpholino, homopiperidino, homopiperazino, quinuclidino, CONH2 or COOH, Y represents OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-
CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou O-CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 or O-
CO-glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanine, O-CO- sérine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine- lysine, avec n représente 2 ou 3; ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).CO-glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanine, O-CO- serine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O- CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine, with n represents 2 or 3; as well as their prodrugs, said products of formula (I) being in all possible tautomeric, racemic, enantiomeric and diastereomeric isomeric forms, as well as addition salts with mineral and organic acids or with pharmaceutically inorganic and organic bases acceptable of said products of formula (I).
7) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dont les noms suivent :7) Products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims whose names follow:
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4- trans- hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide- 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4- trans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide
- le 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[(4-quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide- 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[(4-quinolin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide
- le 2-(2-diéthylamino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)- 9H-carbazol-9-yl]-benzamide - le 2-(4-frans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[4-(3H-imidazo[4,5- c]pyridin-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzamide- 2-(2-diethylamino-ethylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide - 2-(4-frans -hydroxy-cyclohexylamino)-4-[4-(3H-imidazo[4,5- c]pyridin-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzamide
- l'ester de 4-{2-carbamoyl-5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9yl]-phényl-amino}-cyclohexyle de l'acide acétique- 4-{2-carbamoyl-5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9yl]-phenyl-amino}-cyclohexyl ester of acetic acid
- le 2-cyclohexylamino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H- carbazol-9-yl]-benzamide- 2-cyclohexylamino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(2- hydroxy-ethoxy)-ethylamino]-benzamide- 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethylamino]-benzamide
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3- hydroxy-propylamino)-benzamide - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-c/s- hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide - le 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide- 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3-hydroxy-propylamino)-benzamide - 4-[4-( 6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-c/s-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide - 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2- pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-benzaπnide - le 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-1 H-indazol-- 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-benzaπnide - 6- [4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-1H-indazol-
3-ylamine3-ylamine
- le 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-1 ,2- benzisoxazol-3-ylamine, le 3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-[(4-quinolein-3-yl)-9H- carbazol-9-yl)-pyridine-2-carboxamide le 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2- (tétrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide- 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-1,2-benzisoxazol-3-ylamine, 3-(frans-4-hydroxy -cyclohexylamino)-5-[(4-quinolein-3-yl)-9H-carbazol-9-yl)-pyridine-2-carboxamide 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -9H-carbazol-9-yl]-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide
- le 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1 ,2,2,6,6- pentaméthylpipéridin-4-yl)aπnino]benzannide - l'ester de 4-{[2-carbamoyl-5-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- pyridin-3-ylamino}-cyclohexyle de l'acide aminoacétique- 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl)aπnino]benzannide - 4-{[2-carbamoyl-5-(quinolin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-3-ylamino}-cyclohexyl ester of aminoacetic acid
- le 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(8-méthyl-8- azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)amino]benzamide- 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino] benzamide
- le 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-3- (tétrahydropyran-4-yl)-amino)-pyridin-2-carboxamide- 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-amino)-pyridin-2-carboxamide
- le 2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-4-(tétrahydropyran-4-yl)- amino)-pyridin-5-carboxamide- 2-[4-(quinolin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-4-(tetrahydropyran-4-yl)-amino)-pyridin-5-carboxamide
- le 2-(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino-4-[4-(quinoléin-3- yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide - le 3-[(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).- 2-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino-4-[4-(quinolin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide - 3-[(2-hydroxy-2-methyl-propylamino)-5-[4-(quinolin-3-yl)-9H- carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide as well as addition salts with mineral and organic acids or with the mineral and organic bases of said products of formula (I).
8) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes, caractérisé par le schéma (I) ci-après : 8) Process for preparing the products of formula (I) as defined in the preceding claims, characterized by diagram (I) below:
C(O)-OH C(O)-OH
Schéma (1 )Diagram (1)
dans lequel les substituants Het, R, R2, W1 et W2 ont les significations indiquées pour les produits de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes et z a la signification indiquée ci-dessus dans le schéma (1 ),in which the substituents Het, R, R2, W1 and W2 have the meanings indicated for the products of formula (I) as defined in the preceding claims and z has the meaning indicated above in diagram (1),
9) Procédé de préparation des produits de formule (I), dans lesquels W1 représente N, W2 représente CH, et Het et R2 sont tels que définis dans les revendications précédentes, et et des composés de formule générale (VII) dans lesquels W1 représente N, W2 représente CH, Z représente un acide carboxylique ou un ester de méthyle ou d'éthyle, et R2 est tel que défini dans les revendications précédentes, procédé caractérisé par les schémas (40) et (41) ci-après :9) Process for the preparation of products of formula (I), in which W1 represents N, W2 represents CH, and Het and R2 are as defined in the preceding claims, and and compounds of general formula (VII) in which W1 represents N, W2 represents CH, Z represents a carboxylic acid or a methyl or ethyl ester, and R2 is as defined in the preceding claims, process characterized by diagrams (40) and (41) below:
Schéma (40)Diagram (40)
Schéma (41)Diagram (41)
10) Procédé de préparation des produits de formule (I), dans lesquels Het représente un radical 2-cyano-pyridin-5-yle, W1 et W2 représentent CH et R2 est tel que défini dans les revendications précédentes, du composé (VIII- A) et des composés de formule générale (VIII-B) et (VIII-C) ci-dessous, dans lesquels Het représente un radical 2-cyano-pyridin-5-yle, W1 et W2 représentent CH et R2 est tel que défini dans les revendications précédentes, procédé de synthèse caractérisé par le schéma (42) :10) Process for the preparation of the products of formula (I), in which Het represents a 2-cyano-pyridin-5-yl radical, W1 and W2 represent CH and R2 is as defined in the preceding claims, of the compound (VIII- A) and compounds of general formula (VIII-B) and (VIII-C) below, in which Het represents a 2-cyano-pyridin-5-yl radical, W1 and W2 represent CH and R2 is as defined in the preceding claims, synthesis process characterized by diagram (42):
(VlIl-C) (I)(VlIl-C) (I)
Schéma (42)Diagram (42)
11 ) A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (III), (IV), (V), (Vl)1 (VII), (VIII-A), (VIII-B) et (VIII-C) :11) As new industrial products, the synthesis intermediates of formulas (III), (IV), (V), (Vl) 1 (VII), (VIII-A), (VIII-B) and (VIII- VS) :
Z = C(O)-OMe ou C(O)-OH ou OH ou 0-CH2-Ph ou OTf OTfZ = C(O)-OMe or C(O)-OH or OH or 0-CH 2 -Ph or OTf OTf
Z = C(O)-OH ou C(O)-OMe ou C(O)-OEt Z = C(O)-OH or C(O)-OMe or C(O)-OEt
(VIII-A) (VIII-A)
(VIII-B) (VIII-B)
(VIII-C)(VIII-C)
produits de formules (III), (IV), (V)1) (Vl), (VII), (VIII-A), (VIII-B) et (VIII-C) dans lesquels les substituants Het, R, R2, W1 et W2 ont les significations indiquées pour les produits de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes et z a la signification indiquée ci-dessus dans le schéma (1) ou dans le schéma (42).products of formulas (III), (IV), (V) 1 ) (Vl), (VII), (VIII-A), (VIII-B) and (VIII-C) in which the substituents Het, R, R2 , W1 and W2 have the meanings indicated for the products of formula (I) as defined in the preceding claims and za the meaning indicated above in diagram (1) or in diagram (42).
12) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 7) , ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).12) As medicines, the products of formula (I) as defined in claims 1 to 7), as well as their prodrugs, said products of formula (I) being in all possible racemic isomeric, enantiomeric and diastereomeric forms , as well as the addition salts with mineral and organic acids or with pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of said products of formula (I).
13) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 6), ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).13) As medications, the products of formula (I) as defined in claim 6), as well as their prodrugs, said products of formula (I) being in all possible racemic isomeric, enantiomeric and diastereomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of said products of formula (I).
14) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 7) , ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 15) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis aux revendications 10 à 12.14) As medications, the products of formula (I) as defined in claim 7), as well as their prodrugs, said products of formula (I) being in all possible racemic isomeric, enantiomeric and diastereomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of said products of formula (I). 15) Pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one of the drugs as defined in claims 10 to 12.
16) Compositions pharmaceutiques telles que définies aux revendications précédentes contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer.16) Pharmaceutical compositions as defined in the preceding claims containing, in addition, active ingredients of other chemotherapy drugs against cancer.
17) Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicaments, en particulier pour la chimiothérapie de cancers.17) Pharmaceutical compositions according to any one of the preceding claims, characterized in that they are used as drugs, in particular for cancer chemotherapy.
18) Utilisation de produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de protéines chaperones et notamment d'Hsp90.18) Use of products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of drugs intended to inhibit the activity of chaperone proteins and in particular of 'Hsp90.
19) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine chaperone de type Hsp90 .19) Use of products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medication intended to prevent or treat a disease characterized by dysregulation of the activity of an Hsp90-type chaperone protein.
20) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie appartenant au groupe suivant: les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, l'ischémie cérébrale focale, la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique, la malaria, les filarioses de Brugia et de Bancroft, la toxoplasmose, les mycoses résistantes aux traitements, l'hépatite B, l'hépatite C, le virus de l'Herpès, la dengue (ou grippe tropicale), l'atrophie musculaire spinale et bulbaire, désordres de la prolifération de cellules mésangiales, thromboses, rétinopathies, psoriasis, dégénération musculaire, maladies en oncologie, cancers. 21 ) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers.20) Use of products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicine intended to prevent or treat a disease belonging to the group following: neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, Parkinson's disease, focal cerebral ischemia, Alzheimer's disease, multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis, malaria, Brugia and Bancroft filariasis, toxoplasmosis, treatment-resistant mycoses, hepatitis B, hepatitis C, the Herpes virus, dengue fever (or tropical flu), spinal and bulbar muscular atrophy, disorders of the proliferation of mesangial cells, thromboses, retinopathy, psoriasis, muscular degeneration, oncology diseases, cancers. 21) Use of products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicine intended to treat cancers.
22) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à traiter est un cancer de tumeurs solides ou liquides.22) Use of products of formula (I) according to the preceding claim in which the disease to be treated is a cancer of solid or liquid tumors.
23) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à traiter est un cancer résistant aux agents cytotoxiques.23) Use of products of formula (I) according to the preceding claim in which the disease to be treated is a cancer resistant to cytotoxic agents.
24) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers parmi lesquels les cancers du poumon, du sein et de l'ovaire, les glioblastomes, les leucémies myéloîdes chroniques, les leucémies lymphoblastiques aigûes, les cancers de la prostate, du pancréas et du colon, les mélanomes métastatiques, les tumeurs de la thyroïde et les carcinomes rénaux..24) Use of products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a drug intended to treat cancers including cancers of the lung, breast and ovarian, glioblastomas, chronic myeloid leukemias, acute lymphoblastic leukemias, prostate, pancreatic and colon cancers, metastatic melanomas, thyroid tumors and renal cell carcinomas.
25) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers.25) Use of products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a drug intended for cancer chemotherapy.
26) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers utilisés seuls ou en association.26) Use of products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of drugs intended for the chemotherapy of cancers used alone or in combination.
27) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques.27) Use of products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of medicines intended for be used alone or in combination with chemotherapy or radiotherapy or alternatively in combination with other therapeutic agents.
28) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle les agents thérapeutiques peuvent être des agents anti- tumoraux utilisés communément.28) Use of products of formula (I) according to the preceding claim in which the therapeutic agents can be commonly used anti-tumor agents.
29) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes comme inhibiteurs de HSP90, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et/ou isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs. 29) Products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims as HSP90 inhibitors, said products of formula (I) being in all possible racemic, enantiomeric and diastereomeric tautomeric and/or isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of said products of formula (I) as well as their prodrugs.
EP09728587A 2008-03-14 2009-03-13 Novel hsp90 inhibitory carbazole derivatives, compositions containing same, and use thereof Withdrawn EP2265598A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0801394A FR2928645A1 (en) 2008-03-14 2008-03-14 NOVEL CARBAZOLE DERIVATIVES INHIBITORS OF HSP90, COMPOSITIONS CONTAINING SAME AND USE THEREOF
PCT/FR2009/000267 WO2009122034A2 (en) 2008-03-14 2009-03-13 Novel hsp90 inhibitory carbazole derivatives, compositions containing same, and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2265598A2 true EP2265598A2 (en) 2010-12-29

Family

ID=39930567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP09728587A Withdrawn EP2265598A2 (en) 2008-03-14 2009-03-13 Novel hsp90 inhibitory carbazole derivatives, compositions containing same, and use thereof

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8309721B2 (en)
EP (1) EP2265598A2 (en)
JP (1) JP5674483B2 (en)
KR (1) KR20100130603A (en)
CN (1) CN102026992A (en)
AR (1) AR070836A1 (en)
AU (1) AU2009232121A1 (en)
BR (1) BRPI0909731A2 (en)
CA (1) CA2718488A1 (en)
CL (1) CL2009000619A1 (en)
CO (1) CO6251295A2 (en)
CR (1) CR11653A (en)
DO (1) DOP2010000272A (en)
EA (1) EA201071078A1 (en)
EC (1) ECSP10010473A (en)
FR (1) FR2928645A1 (en)
IL (1) IL208059A0 (en)
MA (1) MA32206B1 (en)
MX (1) MX2010010018A (en)
NI (1) NI201000150A (en)
PE (1) PE20091673A1 (en)
TW (1) TW200938541A (en)
UY (1) UY31711A (en)
WO (1) WO2009122034A2 (en)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011035416A1 (en) * 2009-09-25 2011-03-31 Aegera Therapeutics Inc. Hsp90 modulating compounds, compositions, methods and uses
WO2012093707A1 (en) 2011-01-07 2012-07-12 大鵬薬品工業株式会社 Novel indole or indazole derivative or salt thereof
MX2013007938A (en) * 2011-01-07 2013-11-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novel bicyclic compound or salt thereof.
JP5842630B2 (en) * 2011-03-16 2016-01-13 株式会社リコー Carbazole derivatives and semiconductor nanocrystals
JP2014075556A (en) * 2012-10-05 2014-04-24 Idemitsu Kosan Co Ltd Organic electroluminescent element material and organic electroluminescent element using the same
WO2014108168A1 (en) * 2013-01-10 2014-07-17 Merck Patent Gmbh Piperidinylcarbazole as antimalarial
US10150728B2 (en) 2013-10-17 2018-12-11 Shionogi & Co., Ltd. Alkylene derivatives
AU2014360446A1 (en) 2013-12-05 2016-06-09 Pharmacyclics, Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
AU2015291788A1 (en) * 2014-07-16 2016-11-24 Novogen ltd Functionalised and substituted carbazoles as anti-cancer agents
ME03344B (en) * 2014-10-01 2019-10-20 Janssen Pharmaceuticals Inc Mono- or di-substituted indoles as dengue viral replication inhibitors
JOP20150335B1 (en) * 2015-01-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc indole derivatives as dengue viral replication inhibitors
ES2784316T3 (en) * 2015-04-29 2020-09-24 Arena Pharm Inc 1-Heteroaryl-indoline-4-carboxamides as modulators of GPR52 useful for the treatment or prevention of disorders related to it
JOP20160086B1 (en) * 2015-05-08 2021-08-17 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development Mono- or di-substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors
JOP20160198B1 (en) * 2015-09-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc Mono- or di-substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors
JO3633B1 (en) * 2015-09-16 2020-08-27 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development Mono- or di-substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors
DE102016122122B4 (en) * 2015-11-18 2021-02-11 Cynora Gmbh Organic molecules, in particular for use in organic optoelectronic devices
US9966542B2 (en) * 2016-06-02 2018-05-08 E I Du Pont De Nemours And Company Electroactive materials
DE102017008073A1 (en) * 2017-08-28 2019-02-28 Henkel Ag & Co. Kgaa New anionic surfactants and detergents and cleaners containing them
CN111217741B (en) * 2019-03-01 2022-03-15 广东省中医院（广州中医药大学第二附属医院、广州中医药大学第二临床医学院、广东省中医药科学院） Fluorine-substituted monocarbazole derivative, preparation method and application thereof
WO2023208092A1 (en) * 2022-04-28 2023-11-02 Danatlas Pharmaceuticals Co., Ltd. Tricyclic heterocyclic derivatives, compositions and uses thereof
CN117159570B (en) * 2023-11-01 2024-01-23 云南中医药大学 Application of 6-acyloxy mannose azido glycoside derivative and fluconazole in preparation of drug-resistant candida albicans drugs in combination
CN117486782A (en) * 2023-12-29 2024-02-02 中国医学科学院药用植物研究所 N-substituted carbazole derivative and preparation method and application thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1317926B1 (en) * 2000-11-03 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti TRICYCLIC DERIVATIVES OF INDOLE FOR ANTIANGIOGENIC ACTIVITY.
ES2594874T3 (en) * 2004-11-18 2016-12-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate the activity of HSP90
JP2009508872A (en) * 2005-09-16 2009-03-05 セレネックス， インコーポレイテッド Carbazole derivatives
US8405508B2 (en) 2006-08-09 2013-03-26 Emd Millipore Corporation Use of gamma hardened RFID tags in pharmaceutical devices

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2009122034A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2718488A1 (en) 2009-10-08
JP5674483B2 (en) 2015-02-25
NI201000150A (en) 2011-03-29
AR070836A1 (en) 2010-05-05
WO2009122034A3 (en) 2009-12-03
MA32206B1 (en) 2011-04-01
CL2009000619A1 (en) 2011-02-18
ECSP10010473A (en) 2010-10-30
WO2009122034A2 (en) 2009-10-08
KR20100130603A (en) 2010-12-13
CR11653A (en) 2010-11-22
TW200938541A (en) 2009-09-16
EA201071078A1 (en) 2011-04-29
WO2009122034A8 (en) 2010-08-19
CN102026992A (en) 2011-04-20
BRPI0909731A2 (en) 2019-03-06
US20110166169A1 (en) 2011-07-07
CO6251295A2 (en) 2011-02-21
FR2928645A1 (en) 2009-09-18
MX2010010018A (en) 2010-12-15
US8309721B2 (en) 2012-11-13
PE20091673A1 (en) 2009-11-14
JP2011513473A (en) 2011-04-28
AU2009232121A1 (en) 2009-10-08
DOP2010000272A (en) 2010-10-15
UY31711A (en) 2009-11-10
IL208059A0 (en) 2010-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2265598A2 (en) Novel hsp90 inhibitory carbazole derivatives, compositions containing same, and use thereof
EP1599464B1 (en) Novel cyclic urea derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical use of same as kinase inhibitors
EP1888579B1 (en) Novel fluorene derivatives, composition containing said derivatives and the use thereof
AU2007240443B2 (en) Inhibitors of c-fms kinase
EP3458460B1 (en) Imidazoles as histone demethylase inhibitors
PT2090570E (en) Imidazole derivative
KR102493943B1 (en) 2-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine derivatives useful as inhibitors of mammalian tyrosine kinase ROR1 activity
MX2008013532A (en) Inhibitors of c-fms kinase.
EP2408762A1 (en) Hsp90 inhibiting indazole derivatives, compositions containing same and use thereof
FR2919869A1 (en) NOVEL N, N&#39;-2,4-DIANILINOPYRIMIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AS MEDICAMENTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND IN PARTICULAR AS INHIBITORS OF IKK
CA2955062A1 (en) Novel 2,5-substituted pyrimidines as pde inhibitors
EP2313412B1 (en) Novel derivatives of pyrroloindole inhibitors of hsp90, compositions containing same, and use thereof
EP2078009B1 (en) New fluorene derivatives, compositions containing the same and use thereof as inhibitors of the protein chaperone hsp 90
FR2943341A1 (en) New substituted indazole compounds are heat shock protein 90 inhibitors useful for preventing or treating e.g. Huntington&#39;s disease, Alzheimer&#39;s disease, multiple sclerosis, malaria, thrombosis, retinopathy, and macular degeneration
WO2011004132A1 (en) Novel hsp90-inhibiting indole derivatives, compositions containing said derivatives, and use thereof
FR2955323A1 (en) New substituted indazole compounds are heat shock protein 90 inhibitors useful for preventing or treating e.g. Huntington&#39;s disease, Alzheimer&#39;s disease, multiple sclerosis, malaria, thrombosis, retinopathy, and macular degeneration
WO2011027081A2 (en) Novel derivatives of 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiting hsp90, compositions containing same, and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20101014

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA RS

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20101208

18RA Request filed for re-establishment of rights before grant

Effective date: 20110624

D18D Application deemed to be withdrawn (deleted)
17Q First examination report despatched

Effective date: 20120222

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

INTG Intention to grant announced

Effective date: 20161006

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: GRANT OF PATENT IS INTENDED

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20170217