EP2262759A1 - Verfahren zur herstellung von (1rs,3rs,6rs)-6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexan-1,3-diol - Google Patents

Verfahren zur herstellung von (1rs,3rs,6rs)-6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexan-1,3-diol

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Publication number
EP2262759A1
EP2262759A1 EP09715422A EP09715422A EP2262759A1 EP 2262759 A1 EP2262759 A1 EP 2262759A1 EP 09715422 A EP09715422 A EP 09715422A EP 09715422 A EP09715422 A EP 09715422A EP 2262759 A1 EP2262759 A1 EP 2262759A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
methoxyphenyl
dimethylaminomethyl
cyclohexane
diol
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP09715422A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Helmut Heinrich Buschmann
Wolfgang Hell
Jörg Holenz
Oswald Zimmer
Irene Vaulont
Dieter Haag
Emad El Sayed
Robert Hett
Alfred Olbrich
Lars Pumpenmeier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Priority to EP09715422A priority Critical patent/EP2262759A1/de
Publication of EP2262759A1 publication Critical patent/EP2262759A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of (1R, 3R, 6R) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1, 3-diol or (1S, 3S, 6S) -6-dimethylaminomethyl-1 - (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1,3-diol or mixtures thereof.
  • EP-A1-0753506 describes 6-dimethylaminomethyl-1- (3-hydroxy- or 3-C r C 4 - alkoxyphenyl) -cyclohexane-1, 3-diols, which are suitable as pharmacologically active analgesics for the treatment of pain. These compounds are chiral and possess three asymmetric C atoms. These 6-dimethylaminomethyl-1- (3-hydroxy or 3-Ci-C 4 -alkoxyphenyl) cyclohexane-1, 3-diols are in a multi-step process by means of protecting group strategy (introduction and cleavage of ketal groups) and subsequent Hydrogenation produced.
  • stereoisomers are distinguished by a particularly good pharmacological activity.
  • These stereoisomers are the (1R, 3R, 6R) and (1S, 3S, 6S) stereoisomers of the formulas (Va) and (Vb) or mixtures thereof:
  • An object of the present invention was to provide a process for the controlled production of the stereoisomers of the formulas (Va) and (Vb) or mixtures thereof, in which the formation of by-products including the unwanted stereoisomers (Vc) and (Vd) and / or is largely suppressed by decomposition products.
  • Another object of the present invention was to provide a process for preparing the stereoisomers (Va) and (Vb) which can be carried out without the use of protective groups.
  • the object of the present invention is achieved by providing the process according to the invention for the preparation of (1R, 3R, 6R) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1,3-diol or (1S, 3S, 6S) -6- dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1, 3-diol or mixtures thereof, in each case in the form of the free base or as an acid addition salt, comprising at least the steps
  • the method according to the invention further comprises the step
  • the method according to the invention further comprises the step (s)
  • the compounds of formulas (MIa) and (IMb) are present as a substantially racemic mixture.
  • the structural formula of the chiral compound (IV) shown in Scheme 1 represents the enantiomerically pure compounds (3R, 4R) -4-dimethylaminomethyl) -3-hydroxy-3- (3-methoxyphenyl) cyclohexanone (IVa), (3S , 4S) -4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3- (3-methoxyphenyl) cyclohexanone (IVb), (3R, 4S) -4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3- (3-methoxyphenyl) cyclohexanone (IVc ) or (3S, 4R) -4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3- (3-methoxyphenyl) cyclohexanone (IVd) or for a mixture of these chiral compounds in any desired ratio (racemates, mixtures of enantiomers, diastereomer mixtures, epimer mixtures) :
  • the compounds of formulas (IV) are present as a substantially racemic mixture of compounds (IVa) and (IVb).
  • the method described herein is used in particular for the preparation of the chiral compounds (Va) or (Vb) or a mixture thereof, which have a favorable analgesic profile of action.
  • the compounds (Va) or (Vb) are present as a substantially racemic mixture.
  • synthesis step (a) is carried out as a Mannich reaction.
  • 3-methoxyacetophenone (I) can be reacted with tetramethyldiaminomethane and acetyl chloride.
  • 3-methoxyacetophenone (I) can be reacted with paraformaldehyde and dimethylamine hydrochloride.
  • Eschenmosersalz is preferably understood as meaning the iminium salt obtained by the reaction of tetramethyldiaminomethane and acetyl chloride.
  • the Eschenmosersalz can be prepared first and then either undissolved or dissolved 3-methoxyacetophenone (I) to the solution or suspension of Eschenmosersalzes or the solution or suspension of Eschenmosersalzes to undissolved or dissolved 3-methoxyphenone (I) are added ,
  • undissolved or dissolved 3-methoxyacetophenone (I) can be added to a solution or suspension of the Eschenmosersalzes.
  • the Eschenmosersalz can be prepared in a conventional, known in the art solvent (reaction medium), in particular dimethylformamide, acetonitrile, isopropanol or mixtures of at least two of these solvents can be used.
  • solvent reaction medium
  • the production of the Eschenmosersalzes in acetonitrile is particularly preferred.
  • the molar ratio tetramethyldiaminomethane to acetyl chloride is preferably 10: 1 to 1:10, more preferably em to 1: 8, even more preferably 6: 1 to 1: 6, most preferably 4: 1 to 1: 4 and in particular 2: 1 to 1: 2.
  • the molar ratio paraformaldehyde to dimethylamine hydrochloride is preferably 10: 1 to 1:10, more preferably 8: 1 to 1: 8, even more preferably 6: 1 to 1: 6, most preferably 4: 1 to 1: 4 and especially 2: 1 to 1: 2.
  • the molar ratio of hydrochloric acid to dimethylamine may preferably be 10: 1 to 1:10, more preferably 6: 1 to 1: 6, even more preferably 4: 1 to 1: 4, more preferably 3: 1 to 1: 3, most preferably 2: 1 to 1: 2 and in particular 1: 1.
  • the synthesis of the Eschenmosersalzes regardless of the selected components, which are chosen for the production of Eschenmosersalzes, under reflux. It will be appreciated by those skilled in the art that the reflux temperature will depend on the choice of solvent and environmental variables (e.g., pressure).
  • the resulting Eschenmosersalz may preferably be dissolved or suspended in the solvent.
  • the Eschenmosersalz is present as a suspension in acetonitrile.
  • the reaction time for producing the Eschenmoser salt is preferably 1 minute to 16 hours, more preferably 5 minutes to 10 hours, more preferably 10 minutes to 5 hours, most preferably 15 minutes to 1 hour, and especially 20 to 40 minutes.
  • 3-methoxyacetophenone (I) can be preferably dissolved in a suitable solvent, wherein as a solvent, in particular dimethylformamide, acetonitrile or isopropanol or mixtures of at least two of these solvents can be used.
  • a solvent in particular dimethylformamide, acetonitrile or isopropanol or mixtures of at least two of these solvents can be used.
  • acetonitrile is used to dissolve the 3-methoxyacetophenone.
  • the solvent used for dissolving the 3-methoxyacetophenone (I) is preferably the same solvent as the Eschenmoser salt is prepared, but may be different from it.
  • reaction components to effect the Mannich reaction i. bringing the ash molar salt and 3-methoxyacetophenone (I) together, at reflux.
  • the Mannich reaction can be started at reflux and after a certain time, preferably after 1 to 16 hours, more preferably after 2 to 14 hours, most preferably after 4 to 10 hours and especially after 6 to 8 hours, the reaction mixture on a temperature of preferably 20 to 25 0 C (room temperature) cooled and for a certain time, preferably for 1 to 30 hours, more preferably for 2 to 24 hours, most preferably for 4 to 20 hours and especially for 8 to 16 hours or 10 be stirred at this temperature for 14 hours.
  • a certain time preferably after 1 to 16 hours, more preferably after 2 to 14 hours, most preferably after 4 to 10 hours and especially after 6 to 8 hours
  • the reaction mixture on a temperature of preferably 20 to 25 0 C (room temperature) cooled and for a certain time, preferably for 1 to 30 hours, more preferably for 2 to 24 hours, most preferably for 4 to 20 hours and especially for 8 to 16 hours or 10 be stirred at this temperature for 14 hours.
  • the total reaction time after combining the reaction components is preferably 1 to 48 hours, more preferably 4 to 40 hours, still more preferably 8 to 32 hours, most preferably 12 to 24 hours and especially 16 to 18 hours.
  • the reaction components of the Mannich reaction can be mixed and reacted in a suitable solvent.
  • the Eschenmoser salt is formed in situ, which can then react with 3-methoxyacetophenone (I) under Mannich conditions.
  • This in-situ reaction can also be carried out under the abovementioned conditions and using the abovementioned solvents.
  • the reaction mixture may preferably after completion of the Mannich reaction, preferably at 15 0 C, more preferably cooled to 10 0 C, more preferably Techkartesten to 5 0 C, and to 0 0 C.
  • the hydrochloride salt of 3-dimethylamino-1- (3-methoxyphenyl) propan-1-one (II) precipitate from the reaction mixture, which can preferably be isolated by filtration.
  • the hydrochloride salt of compound (II) may then be suspended or dissolved in an aqueous base preferably to obtain the free base of the compound (II).
  • the bases used may preferably be sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium hydroxide, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, magnesium hydroxide, magnesium carbonate, calcium hydroxide or calcium carbonate or mixtures of at least two of these bases.
  • aqueous sodium hydroxide solution is used.
  • the pH is preferably adjusted to 8 to 14, more preferably 9 to 13, even more preferably 10 to 12, and most preferably 11 to 12.
  • the liberated base of 3-dimethylamino-1- (3-methoxyphenyl) propan-1-one (II) can then be extracted from the basic, aqueous solution, preferably with the aid of a suitable organic solvent.
  • the extraction may be carried out by conventional organic solvents known to the person skilled in the art (for example chloroform, dichloromethane, diethyl ether, cyclohexane, methylcyclohexane, ethyl acetate, tert-butyl methyl ether or toluene).
  • the extraction is carried out with toluene.
  • the resulting organic phase can then be dried in particular over anhydrous magnesium or sodium sulfate or a mixture thereof and then filtered.
  • the organic solvent may preferably be separated by means of a rotary evaporator, for example at reduced pressure and elevated temperature.
  • the resulting 3-dimethylamino-1- (3-methoxyphenyl) propan-1-one (II) can then be further purified, for example by flash chromatography or recrystallization.
  • the 3-dimethylamino-1- (3-methoxyphenyl) propan-1-one (II) obtained after removal of the organic phase may also preferably be used for the next reaction step without further purification.
  • Reaction step (b) is preferably a Michael addition.
  • Reaction step (c) represents a cyclization reaction, preferably an intramolecular aldol reaction.
  • the reaction steps (b) and (c) are carried out in a one-pot process (one-pot reaction) in which the product of the Mannich reaction is 3-dimethylamino-1- (3-methoxyphenyl) propan-1-one (II) 4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3- (3-methoxyphenyl) cyclohexanone (IV) is converted.
  • the product of the Mannich reaction is 3-dimethylamino-1- (3-methoxyphenyl) propan-1-one
  • II 4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3- (3-methoxyphenyl) cyclohexanone
  • IV 4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3- (3-methoxyphenyl) cyclohexanone
  • the intermediate 2-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) hexane-1,5-dione (IM) which is formed during the one-pot reaction must therefore preferably not be isolated and purified.
  • the detection of the formation of the non-isolated intermediate (III) can be carried out, for example, with the aid of LC-MS (liquid chromatography mass spectrometry).
  • the one-pot reaction can be carried out after dissolving the educt 3-dimethylamino-1- (3-methoxyphenyl) propan-1-one (II) in a suitable organic solvent, preferably in the presence of a base and an ⁇ , ⁇ -unsaturated ketone.
  • a suitable organic solvent preferably in the presence of a base and an ⁇ , ⁇ -unsaturated ketone.
  • Typical reaction conditions for this reaction are described in the literature, for example in Turnbull et al., Tetrahedron Lett. 1984 (25) 5449-5452 and DeBoer, J. Org. Chem. 1974 (39) 2426-2427.
  • the order of addition of the reagents may vary in the one-pot reaction. Both 3-dimethylamino-1- (3-methoxyphenyl) propan-1-one (II), the base and the ⁇ , ß-unsaturated ketone can be presented in a suitable solvent. For this solution, the other two reagents can then be added, for example, simultaneously or successively.
  • the solvent tetrahydrofuran or toluene or a mixture thereof may be used in any proportion, preferably. Preference is given to tetrahydrofuran.
  • the solvents can be used both in anhydrous form.
  • the solvent mixture may be 0.10 to 10% by weight, more preferably 0.50 to 7.5% by weight, even more preferably 1.0 to 5.0% by weight, most preferably 1.5 to 4.0 wt .-% and in particular 2.0 to 3.0 wt .-% water.
  • the solvent or solvent mixture may contain 2.5 ⁇ 0.4 wt .-% water.
  • the reaction can also be carried out under a protective gas atmosphere, preferably under nitrogen gas or argon gas.
  • the base is first added to a initially introduced solution of 3-dimethylamino-1- (3-methoxyphenyl) propan-1-one (II) in tetrahydrofuran.
  • the solution is then stirred preferably for at least 1 minute, more preferably for at least 5 minutes, even more preferably for at least 10 minutes, most preferably for at least 15 minutes, and most preferably for at least 20 minutes.
  • the ⁇ , ⁇ -unsaturated ketone is preferably slowly added to the reaction mixture over a period of preferably ⁇ 10 minutes, more preferably> 30 minutes, more preferably> 1 hour, most preferably> 1.5 hours and especially ⁇ 2 hours, for example by dripping .
  • the ⁇ , ⁇ -unsaturated ketone may preferably be dissolved in a suitable solvent prior to addition, for example in tetrahydrofuran, toluene or a mixture of the two solvents in any ratio.
  • the ⁇ , ß-unsaturated ketone is dissolved in the same solvent, which is also used for the dissolution of the reactant 3-dimethylamino-1- (3-methoxyphenyl) propan-1-one (II).
  • the amount of substance used in the reaction steps (b) and (c) may vary. These may be 0.01 to 2.0 equivalents, more preferably 0.05 to 1.5 equivalents, even more preferably 0.10 to 1.0 equivalents, most preferably 0.15 to 0.75 equivalents and especially 0.2 to 0, 5 equivalents based on the introduced amount of 3-dimethylamino-1- (3-methoxyphenyl) propan-1-one (II) can be used.
  • the amount of ⁇ , ⁇ -unsaturated ketone used for the reaction steps (b) and (c) may also vary.
  • preferably 1 to 5 equivalents, more preferably 1 to 4 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, most preferably 1 to 2 and especially 1 to 1, 5 equivalents based on the amount of 3-dimethylamino-1- (3-methoxyphenyl ) Propan-1-one (II) can be used.
  • the ⁇ , ⁇ -unsaturated ketone is methyl vinyl ketone.
  • 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene preferably 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), sodium hydride (NaH), NaOH, KOH, amines, in particular tri-Ci 4- alkylamines such as triethylamine, sodium methoxide or potassium tert-butoxide (KOtBu) or mixtures of at least two of said bases
  • DBU 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • NaH sodium hydride
  • NaOH NaOH
  • KOH amines
  • tri-Ci 4- alkylamines such as triethylamine, sodium methoxide or potassium tert-butoxide (KOtBu) or mixtures of at least two of said bases
  • KOH, potassium tert-butoxide a mixture of at least two of these bases, in particular potassium tert-butoxide, in the process according to the invention as the base.
  • the reaction temperature for the one-pot reaction is preferably from -70 to +70 0 C 1 more preferably from -60 to 60 0 C, more preferably -50 to 50 0 C, at Rushzugtesten -40 to 40 0 C and in particular -30 to 20 0 C.
  • a solution of 3-dimethylamino-1- (3-methoxyphenyl) propan-1-one (II) in tetrahydrofuran is preferably 0.1 to ⁇ 0.25, more preferably 0.15 to 0, 24, more preferably 0.15 to 0.23, most preferably 0.15 to 0.2 equivalents of potassium tert-butoxide, based on the amount of 3-dimethylamino-1- (3-methoxyphenyl) propan-1-one ( II), and then a dilute solution of methyl vinyl ketone in tetrahydrofuran was slowly added over 1, 2 to 1 for 4 hours to the reaction solution at a temperature of not more than -30 0 C is introduced.
  • the reaction mixture may be stirred for preferably up to 12 hours, more preferably up to 10 hours, even more preferably up to 8 hours, most preferably up to 6 hours and most preferably up to 4 hours.
  • the temperature may be ⁇ O 0 C, more preferably ⁇ 5 0 C, more preferably ⁇ -15 0 C, at Thompsonzugtesten ⁇ -25 0 C and especially ⁇ -30 ° C in this case preferably. In a preferred embodiment, the temperature is between -30 0 C and -35 0 C.
  • the quenching of the reaction can be achieved, for example, by adding an aqueous acid to the reaction solution, preferably by adding aqueous phosphoric acid, whereupon the corresponding acid addition salt precipitates out of the solution. Thereafter, the resulting salt can be separated, for example, by filtration, and the free base of the compound (IV) can be obtained by treatment with an aqueous, alkaline solution, for example sodium hydroxide solution. The liberated base of the compound (IV) can then be extracted from the basic aqueous solution by means of a suitable organic solvent.
  • the extraction can be carried out using customary organic solvents known to the person skilled in the art (for example chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, toluene or ethyl acetate).
  • the extraction is carried out with ethyl acetate.
  • the organic solvent may then be dried over anhydrous magnesium or sodium sulfate or a mixture thereof and then filtered.
  • the organic solvent can then be separated by means of a rotary evaporator, for example at reduced pressure and elevated temperature.
  • the resulting crude product of 4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3- (3-methoxyphenyl) cyclohexanone (IV) can then be further purified, for example by column chromatography or recrystallization.
  • the crude product obtained after removal of the organic phase may preferably be used for the next reaction step without further purification because of the high reaction selectivity and the high yield.
  • Reaction step (d) is preferably a reduction, more preferably a diastereoselective reduction.
  • the educt 4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3- (3-methoxyphenyl) cyclohexanone (IV) is dissolved in a suitable solvent and then the reducing agent is added to this solution.
  • the reducing agent may preferably be dissolved or suspended or added immediately prior to addition in a suitable solvent.
  • the reducing agent is dissolved or suspended in a suitable solvent and then the educt is 4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3- (3-methoxyphenyl) cyclohexanone (IV), which is preferably either in a suitable solvents dissolved or in pure form undissolved, added to the solution or suspension of the reducing agent.
  • IV 4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3- (3-methoxyphenyl) cyclohexanone
  • Suitable solvents for the reducing agent in particular low molecular weight alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol can be used.
  • ethanol or methanol, more preferably ethanol is used to dissolve or suspend the reducing agent. Any mixtures of said solvents in any ratio can be used.
  • the reducing agent used is a metal hydride, such as, for example, sodium borohydride, lithium borohydride or diisobutylaluminum hydride. Particular preference may be given to using sodium borohydride.
  • the diastereomer ratio here is preferably> 55:45, more preferably> 60:40, even more preferably ⁇ 65:35 or> 70:30, most preferably ⁇ 75: 25 and in particular> 80:20.
  • the diastereomeric ratio (dr) here is preferably defined as the percentage of diastereomers (Va) and (Vb) to the percentage of undesired diastereomers such as (Vc), (Vd), (Ve), (Vf), (Vg) and ( Vh), in each case based on the total product mixture (cf., for this purpose, IUPAC Compendium of Chemical Terminology, Second Edition, 1997).
  • a diastereomeric ratio of, for example, 80:20 means that 80% of the total product mixture consists of the diastereomers (Va) and (Vb).
  • the 4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3- (3-methoxyphenyl) cyclohexanone (IV) is dissolved in tetrahydrofuran and to this solution is subsequently added a solution of sodium borohydride in ethanol.
  • the reducing agent sodium borohydride is presented in ethanol and to this ethanolic mixture is then added a solution of 4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3- (3-methoxyphenyl) cyclohexanone (IV) in tetrahydrofuran.
  • Anhydrous tetrahydrofuran can also be used, which can be obtained, for example, by distilling the tetrahydrofuran over benzophenone / sodium in a suitable anhydrous apparatus under a dry protective gas atmosphere.
  • the temperature of the reaction solution independently of whether the educt or the reducing agent is initially charged, preferably ⁇ 30 0 C, more preferably ⁇ 20 ° C, more preferably ⁇ 10 0 C, most preferably ⁇ 0 0 C and in particular ⁇ -10 0 C. ,
  • the addition of the educt or of the reducing agent can be carried out in such a way that the reaction mixture does not excessively heat due to the exothermic reduction reaction.
  • This can preferably be achieved by adequately cooling the reaction mixture.
  • the cooling is preferably ensured that the temperature of the reaction mixture in the union of the reactants preferably by a maximum of +20 0 C, more preferably by a maximum of +15 0 C, more preferably by at most +10 ° C and most preferably by at most +5 0 C increased.
  • the combination of the reactants may also be such that the reaction temperature does not increase during the addition.
  • the reaction may preferably be for ⁇ 24 hours, more preferably for ⁇ 18 hours, more preferably for ⁇ 12 hours, most preferably for ⁇ 8 hours and especially for ⁇ 4 hours be stirred.
  • the stirring may preferably be carried out at a higher temperature.
  • the temperature may preferably -10 to 0 C to 50 0 C, preferably to -5 ° C to 30 0 C, more preferably 0 to -2 C to 20 ° C, Elliszugtesten on on 0 0 C to 10 0 C and in particular be set at 3 0 C to 6 ° C.
  • the quenching of the reduction reaction in which, for example, excess reducing agent is destroyed, is preferably carried out by adding an aqueous acid to the reaction solution, for example of aqueous ammonium chloride solution. Quenching may 0C and more preferably carried out at ⁇ -10 0 C with simultaneous cooling of the reaction mixture preferably ⁇ 10 0 C, more preferably ⁇ O.
  • the product solution may first be treated with an aqueous alkaline solution, for example aqueous sodium hydroxide solution, and preferably adjusted to an alkaline pH in order to allow the solvent extraction of the free base of the compound (V).
  • an aqueous alkaline solution for example aqueous sodium hydroxide solution
  • the organic phase may preferably be dried over anhydrous magnesium or sodium sulfate, filtered and evaporated (e.g., in a rotary evaporator).
  • the residue obtained after removal of the solvent can then be purified by column chromatography, for example.
  • Separation of the unwanted stereoisomers (Vc) to (Vh) can be carried out, for example, by preparative liquid chromatography, preferably by preparative HPLC (high performance liquid chromatography). Furthermore, preferably, a fractional crystallization of the product mixture may be carried out to separate the unwanted stereoisomers of the compound (V). Further methods for purifying chiral compounds are known to the person skilled in the art.
  • the desired enantiomers (1R, 3R, 6R) -6-dimethylamino-methyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1,3-diol (Va) and (1S, 3S, 6S) -6-dimethylami- nomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1, 3-diol (Vb) are present as a mixture of enantiomers in any ratio after purification.
  • the two enantiomers can also be separated from each other, so that after the separation of the enantiomers, both the enantiomer (Va) and the enantiomer (Vb) in each case preferably present enantiomerically pure.
  • Methods for the separation of enantiomers are known to the person skilled in the art.
  • the compounds (I R.SR.eRJ-.beta.-dimethylaminomethyl) -1-S-methoxyphenylcyclohexane-1,3-diol (Va) and (1S, 3S, 6S) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) are disclosed.
  • cyclohexane-1,3-diol (Vb) in the form of its substantially racemic mixture.
  • the optional reaction step (e) corresponds to the preparation of an acid addition salt, which is preferably carried out by the addition of a suitable acid to the free base of the enantiomerically pure compounds (Va) or (Vb) or the mixture thereof.
  • said free base of the enantiomerically pure compounds (Va) or (Vb) or the mixture thereof may preferably be dissolved in a suitable organic solvent.
  • Suitable solvents which can be used are customary solvents known to the person skilled in the art, in which the free base is soluble, but the corresponding acid addition salt is only slightly soluble or insoluble.
  • the solvents are acetone, benzene, n-butanol, tert-butyl methyl ether, chloroform, cyclohexane, diethyl ether, 1, 4-dioxane, ethyl acetate, ethanol, hexane, heptane, isopropanol, methanol, methylene chloride, pentane, petroleum ether, n-propanol , Tetrahydrofuran or toluene.
  • any mixtures of the solvents mentioned here can be used in any ratio. Particularly preferred is the use of ethyl acetate.
  • the precipitation or crystallization of the acid addition salt can preferably be initiated or improved by cooling the reaction solution and optionally by additionally concentrating the reaction solution, for example by evaporating part of the solvent in a rotary evaporator.
  • the resulting precipitate can then be filtered off and optionally with the aid of a suitable liquid in which the residue is little or even insoluble, washed. Further purification may preferably be carried out by recrystallization.
  • the following inorganic and / or organic acids may preferably be used, for example acetic acid, 2,2-dichloroacetic acid, acylated amino acids, preferably acetylated amino acids, such as N-acetylalanine, N-acetylcysteine, N-acetylglycine, N-acetylisoleucine, N-acetylleucine, N-acetylmethionine, N-acetylphenylalanine, N-acetylproline, N-acetylserine, N-acetylthreonine, N-acetyltyrosine, N-acetylvaline, adipic acid, alginic acid, ascorbic acid, L-aspartic acid, Benzene sulfonic acid, benzoic acid, 4-acetamidobenzoic acid, (+) - camphoric acid, (-
  • Preferred salts are the hydrochloride, the saccharinate, the dihydrogen phosphate, the hydrogen phosphate and the phosphate. Particularly preferred is the phosphate salt of (1 RS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1, 3-diol.
  • the product according to the invention may preferably also be present in any ratio as a mixture of the salts of the abovementioned organic and inorganic acids.
  • the Eschenmoser salt was prepared by the reaction of 232 g (2.27 mol, 1 eq.) Of tetramethyldiaminomethane with 187 g (2.14 mol, 0.95 eq.) Of acetyl chloride in 1200 mL of acetonitrile. Subsequently, 328 g (2.17 mol, 0.96 equivalents) of 3-methoxyacetophenone were added over 115 minutes at a temperature of + 3 0 C to + 11 0 C and then at + 20 0 C to + 25 0 C for 20 stirred until 21 hours.
  • the resulting hydrochloride salt of 3-dimethylamino-1- (3-methoxyphenyl) -propan-1-one (II) was filtered off. The residue was suspended in 1600 ml of water and 190 ml of sodium hydroxide solution (36% by weight) (pH 11-12) and extracted with 1000 ml of ethyl acetate. The organic phase was separated and dried over 50 g of sodium sulfate. After concentration of the organic solvent, the free base of 3-dimethylamino-1- (3-methoxyphenyl) -propan-1-one (II) was obtained as a colorless oil (93% yield, 96% purity determined by HPLC).
  • Ex. Nos. 1-7 To a solution of 3-dimethylamino-1- (3-methoxyphenyl) -propan-1-one (II) in THF or toluene was added 1 equivalent of methyl vinyl ketone. The resulting solution was adjusted to the respective reaction temperature and the base DBU, KOtBu or NaH was added.
  • Example No. 10 First of KOtBu was added to the reactant solution at -30 0 C. Only then was the slow addition of 1.2 equivalents of methylvinlyketone, which was previously dissolved in THF, over a period of 1, 5 hours. The quenching of the reaction was carried out by adding aqueous ammonium chloride solution. After a watery work-up, (IV) was recovered as a yellow oil.
  • Freshly distilled methyl vinyl ketone (4.1 g,. 0.058 mol, 1, 21 equiv) was then dropwise added dropwise within 110 minutes at -13 ° C to -18 0 C. After complete addition of the methyl vinyl ketone, the starting material (II) could no longer be detected in the reaction mixture. Subsequently, 35 mL of 15% phosphoric acid were added dropwise at -10 0 C to -15 0 C and the reaction mixture warmed to room temperature. The formed precipitate was sucked off with the help of a filter slide (G3). The phosphate salt thus obtained was dissolved in 100 ml of water and converted into the corresponding free base by adding 4 ml of 32% strength sodium hydroxide solution (pH 11-12).

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von (1R,3R,6R)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexan-1,3-diol oder (1S,3S,6S)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexan-1,3-diol oder Mischungen davon.

Description

Verfahren zur Herstellung von (1RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)-cyclohexan-1,3-diol
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (1 R,3R,6R)-6- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol oder (1S,3S,6S)-6- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol oder Mischungen davon.
EP-A1-0753506 beschreibt 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-hydroxy- oder 3-CrC4- alkoxyphenyl)-cyclohexan-1 ,3-diole, die als pharmakologisch wirksame Analgetika zur Behandlung von Schmerzzuständen geeignet sind. Diese Verbindungen sind chiral und besitzen drei asymmetrische C-Atome. Diese 6-Dimethylaminomethyl-1-(3- hydroxy- oder 3-Ci-C4-alkoxyphenyl)-cyclohexan-1 ,3-diole werden in einem mehrstufigen Verfahren mittels Schutzgruppen-Strategie (Einführung und Spaltung von Ketal-Gruppen) und anschließender Hydrierung hergestellt.
Es ist gezeigt worden, dass sich bestimmte Stereoisomere durch eine besonders gute pharmakologische Wirksamkeit auszeichnen. Bei diesen Stereoisomeren handelt es sich um die (1 R,3R,6R)- und (1S,3S,6S)- Stereoisomeren der Formeln (Va) und (Vb) oder deren Gemische:
Die (1 R,3S,6R)- und (1S,3R,6S)- Stereoisomere der Formeln (Vc) und (Vd)
sind dagegen weniger erwünscht und ihre Bildung sollte daher bei Herstellverfahren weitestgehend unterdrückt werden.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, ein Verfahren zu einer gezielten Herstellung der Stereoisomere der Formeln (Va) und (Vb) oder deren Gemischen zur Verfügung zu stellen, bei der die Bildung von Nebenprodukten einschließlich der unerwünschten Stereoisomere (Vc) und (Vd) und/oder von Zersetzungsprodukten weitgehend unterdrückt ist. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, ein Verfahren zur Herstellung der Stereoisomere (Va) und (Vb) zur Verfügung zu stellen, welches ohne eine Verwendung von Schutzgruppen durchgeführt werden kann.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird gelöst durch Bereitstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von (1 R,3R,6R)-6- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol oder (1S,3S,6S)-6- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol oder Mischungen davon, jeweils in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz, umfassend zumindest umfassend die Schritte
(b) Umsetzen von 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on (II)
zu 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)hexan-1 ,5-dion (III)
(c) Zyklisierung von 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)hexan-1 ,5-dion (lll) zu 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexanon (IV)
In einer weiteren Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Verfahren ferner den Schritt
(a) Umsetzen von 3-Methoxyacetophenon (I)
zu 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)-propan-1-on (II)
In einer weiteren Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Verfahren ferner den/die Schritt(e)
(d) Reduktion von 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)- cyclohexanon (IV) zu (1 R,3R,6R)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-meth- oxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Va) oder (1 S,3S,6S)-6-Dimethylaminomethyl- 1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Vb) oder Mischungen davon
(e) ggf. Umsetzen von (1 R,3R,6R)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-meth- oxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Va) oder (1S,3S,6S)-6-Dimethylaminomethyl- 1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Vb) oder einer Mischung davon zu dem entsprechenden Säureadditionssalz.
Somit kann sich in einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens die nachstehende Folge von Reaktionsschritten ergeben:
(a) Umsetzen von 3-Methoxyacetophenon (I)
zu 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on (II) als freie Base oder Säureadditionssalz,
(b) Umsetzen von 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on (II) zu 2- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)hexan-1 ,5-dion (III),
(C) Zyklisieren von 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)hexan-1 ,5-dion (III) zu 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexanon
(IV),
(d) Reduktion von 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)- cyclohexanon (IV) zu (1 R,3R,6R)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-meth- oxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Va) oder (IS.SS.eSJ-δ-Dimethylaminomethyl- 1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Vb) oder Mischungen davon, und
(e) ggf. Umsetzen von (1 R,3R,6R)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Va) oder (1S,3S,6S)-6- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Vb) oder einer Mischung davon zu den jeweiligen Säureadditionssalzen. Es wurde nun überraschend gefunden, dass eine gezielte Herstellung von Stereo- isomeren der Formeln (Va) und (Vb) oder Mischungen davon möglich ist und bei guten bis hohen Umsätzen und Ausbeuten gute Selektivitäten und Reinheiten mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens erzielt werden können, gemäß man die Zyklisierung von 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)hexan-1 ,5-dion (III) zu 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexanon (IV) in Gegenwart von Basen durchführt.
Darüber hinaus hat sich überraschenderweise gezeigt, dass die Syntheseschritte (b) und (c) in einem Eintopfverfahren, d.h. vorzugsweise ohne Isolierung der Verbindung (IM), durchgeführt werden können, wodurch die Wirtschaftlichkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens weiter verbessert wird.
Die einzelnen Verfahrensschritte sind in dem nachfolgenden Schema 1 dargestellt:
Schema 1 :
ssalz
(IV) (V)
Die absoluten und relativen Konfigurationen der asymmetrischen C-Atome der chira- len Verbindungen (IM), (IV) und (V) sind in Schema 1 nicht dargestellt. In Schema 1 steht die dargestellte Strukturformel der chiralen Verbindung (III) für die enantiomerenreine Verbindung (R)-2-Dimethylaminomethyl)-1 -(3-methoxy- phenyl)hexan-1 ,5-dion der Formel (lila) oder für die enantiomerenreine Verbindung (S)-2-Dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyphenyl)hexan-1 ,5-dion der Formel (UIb) oder für eine Mischung der beiden Enantiomere (lila) und (MIb) in jedem beliebigen Verhältnis (Razemat, Enantiomerengemisch):
Insbesondere liegen die Verbindungen der Formeln (MIa) und (IMb) als im wesentlichen racemische Mischung vor.
Desweiteren steht die in Schema 1 dargestellte Strukturformel der chiralen Verbindung (IV) für die jeweils enantiomerenreinen Verbindungen (3R,4R)-4-Dimethyl- aminomethyl)-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexanon (IVa), (3S,4S)-4-Di- methylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexanon (IVb), (3R,4S)-4- Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexanon (IVc) oder (3S,4R)-4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexanon (IVd) oder für eine Mischung aus diesen chiralen Verbindungen in jedem beliebigen Verhältnis (Razemate, Enantiomerengemische, Diastereomerengemische, Epimeren- gemische):
(IVa), (IVb)
Insbesondere liegen die Verbindungen der Formeln (IV) als im wesentlichen racemische Mischung der Verbindungen (IVa) und (IVb) vor.
Desweiteren steht die in Schema 1 dargestellte Strukturformel der chiralen Verbindung (V) für die jeweils enantiomerenreinen Verbindungen (1 R,3R,6R)-6-Dimethyl- aminomethyl-1 -(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Va), (1 S,3S,6S)-6-Dimethyl- aminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Vb), (1 R,3S,6R)-6-Dimethyl- aminomethyl-1 -(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Vc), (1 S,3R,6S)-6-Dimethyl- aminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Vd), (1 R,3R,6S)-6-Dimethyl- aminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Ve), (1S,3S,6R)-6-Dimethyl- aminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Vf), (1 R,3S,6S)-6-Dimethyl- aminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Vg) oder (1S,3R,6R)-6-Di- methylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Vh) oder für eine Mischung aus diesen chiralen Verbindungen in jedem beliebigen Verhältnis (Raze- mate, Enantiomerengemische, Diastereomerengemische, Epimerengemische):
Das hierin beschriebene Verfahren dient insbesondere der Herstellung der chiralen Verbindungen (Va) oder (Vb) oder einer Mischung davon, welche ein günstiges analgetisches Wirkprofil aufweisen. Insbesondere liegen die Verbindungen (Va) oder (Vb) als im wesentlichen racemische Mischung vor.
Vorzugsweise wird Syntheseschritt (a) als Mannichreaktion durchgeführt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Mannichreaktion kann 3- Methoxyacetophenon (I) mit Tetramethyldiaminomethan und Acetylchlorid umgesetzt werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Mannichreaktion kann 3- Methoxyacetophenon (I) mit Paraformaldehyd und Dimethylamin-Hydrochlorid umgesetzt werden.
Dem Fachmann ist bekannt, dass die eingesetzten Komponenten Tetramethyldiaminomethan und Acetylchlorid bzw. die Komponenten Paraformaldehyd und Dimethylamin-Hydrochlorid zunächst ein Iminiumsalz bilden, welches dann mit 3-Methoxyacetophenon (I) reagiert. Im Folgenden werden diese I miniumsalze als Eschenmosersalz bezeichnet.
Vorzugsweise wird unter Eschenmosersalz das durch die Umsetzung von Tetramethyldiaminomethan und Acetylchlorid erhaltene Iminiumsalz verstanden. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann zunächst das Eschenmosersalz hergestellt werden und anschließend entweder ungelöstes oder gelöstes 3-Methoxyacetophenon (I) zur Lösung oder Suspension des Eschenmosersalzes oder die Lösung oder Suspension des Eschenmosersalzes zu ungelöstem oder gelöstem 3-Methoxyphenon (I) zugegeben werden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform kann ungelöstes oder gelöstes 3- Methoxyacetophenon (I) zu einer Lösung oder Suspension des Eschenmosersalzes gegeben werden.
Das Eschenmosersalz kann in einem üblichen, dem Fachmann bekannten Lösungsmittel (Reaktionsmedium) hergestellt werden, wobei insbesondere Dimethylformamid, Acetonitril, Isopropanol oder Mischungen aus wenigstens zwei dieser Lösungsmittel verwendet werden können. Vorzugsweise erfolgt die Herstellung des Eschenmosersalzes in Acetonitril.
Falls das Eschenmosersalz aus Tetramethyldiaminomethan und Acetylchlorid hergestellt wird, beträgt das Stoffmengenverhältnis Tetramethyldiaminomethan zu Acetylchlorid vorzugsweise 10:1 bis 1 :10, bevorzugter em bis 1 :8, noch bevorzugter 6:1 bis 1 :6, am bevorzugtesten 4:1 bis 1 :4 und insbesondere 2:1 bis 1 :2. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden Tetramethyldiaminomethan und Acetylchlorid in im wesentlichen äquimolaren Stoffmengen eingesetzt (Stoffmengenverhältnis = 1 :1 ).
Falls das Eschenmosersalz aus Paraformaldehyd und Dimethylamin-Hydrochlorid hergestellt wird, beträgt das Stoffmengenverhältnis Paraformaldehyd zu Dimethylamin-Hydrochlorid vorzugsweise 10:1 bis 1 :10, bevorzugter 8:1 bis 1 :8, noch bevorzugter 6:1 bis 1 :6, am bevorzugtesten 4:1 bis 1 :4 und insbesondere 2:1 bis 1 :2. In einer bevorzugten Ausführungsform werden Paraformaldehyd und Dimethylamin- Hydrochlorid in im wesentlichen äquimolaren Stoffmengen eingesetzt (Stoffmengenverhältnis = 1 :1 ). Dem Fachmann ist ferner bekannt, dass zur Herstellung des Eschenmosersalzes auch Paraformaldehyd, Dimethylamin und Salzsäure eingesetzt werden können. Dies entspricht der Reaktion zwischen Paraformaldehyd und Dimethylamin- Hydrochlorid. Hierbei kann das Stoffmengenverhältnis von Salzsäure zu Dimethylamin vorzugsweise 10:1 bis 1 :10, bevorzugter 6:1 bis 1 :6, noch bevorzugter 4:1 bis 1 :4, besonders bevorzugt 3:1 bis 1 :3, am bevorzugtesten 2:1 bis 1 :2 und insbesondere 1 :1 betragen.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Synthese des Eschenmosersalzes unabhängig von den gewählten Komponenten, die zur Herstellung des Eschenmosersalzes gewählt werden, unter Rückfluss. Dem Fachmann ist dabei bekannt, dass die Rückflusstemperatur von der Wahl des Lösungsmittels und den Umgebungsvariablen (z.B. Druck) abhängt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann die Herstellung des Eschenmosersalzes bei einer Reaktionstemperatur von vorzugsweise -10 bis 100 0C, bevorzugter von 0 bis 80 °C, noch bevorzugter von 10 bis 60 0C, am bevorzugtesten von 20 bis 30 0C und insbesondere von 20 bis 25 0C erfolgen.
Das resultierende Eschenmosersalz kann im Lösungsmittel vorzugsweise gelöst oder suspendiert vorliegen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt das Eschenmosersalz als Suspension in Acetonitril vor.
Die Reaktionszeit zur Herstellung des Eschenmosersalzes beträgt vorzugsweise 1 Minute bis 16 Stunden, bevorzugter 5 Minuten bis 10 Stunden, noch bevorzugter 10 Minuten bis 5 Stunden, am bevorzugtesten 15 Minuten bis 1 Stunde und insbesondere 20 bis 40 Minuten.
Vor der Vereinigung der Reaktionskomponenten zur Herstellung des Eschenmosersalzes, kann 3-Methoxyacetophenon (I) vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, wobei als Lösungsmittel insbesondere Dimethylformamid, Acetonitril oder Isopropanol oder Mischungen aus wenigstens zwei dieser Lösungsmittel eingesetzt werden können. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird Acetonitril zum Lösen des 3-Methoxyacetophenons eingesetzt. Das Lösungsmittel, welches zum Lösen des 3-Methoxyacetophenon (I) verwendet wird, ist vorzugsweise das gleiche Lösungsmittel, in dem das Eschenmosersalz hergestellt wird, kann jedoch auch von diesem verschieden sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann die Vereinigung der Reaktionskomponenten zur Durchführung der Mannichreaktion, d.h. das Zusammenbringen des Eschenmosersalzes und des 3-Methoxyacetophenons (I), bei Rückfluss erfolgen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann die Mannichreaktion bei einer Reaktionstemperatur von vorzugsweise -10 bis 100 0C, bevorzugter von 0 bis 80 0C, noch bevorzugter von 10 bis 60 0C, am bevorzugtesten von 20 bis 30 0C und insbesondere von 20 bis 25 0C erfolgen.
In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Mannichreaktion bei Rückfluss begonnen werden und nach bestimmter Zeit, bevorzugt nach 1 bis 16 Stunden, noch bevorzugter nach 2 bis 14 Stunden, am bevorzugtesten nach 4 bis 10 Stunden und insbesondere nach 6 bis 8 Stunden das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von vorzugsweise 20 bis 25 0C (Raumtemperatur) abgekühlt und für eine bestimmte Zeit, bevorzugt für 1 bis 30 Stunden, noch bevorzugter für 2 bis 24 Stunden, am bevorzugtesten für 4 bis 20 Stunden und insbesondere für 8 bis 16 Stunden oder 10 bis 14 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt werden.
Die Gesamtreaktionszeit nach Vereinigung der Reaktionskomponenten beträgt vorzugsweise 1 bis 48 Stunden, bevorzugter 4 bis 40 Stunden, noch bevorzugter 8 bis 32 Stunden, am bevorzugtesten 12 bis 24 Stunden und insbesondere 16 bis 18 Stunden.
Die Reaktionskomponenten der Mannichreaktion können in einem geeigneten Lösungsmittel gemischt und zur Reaktion gebracht werden. Hierbei wird das Eschenmoser Salz in situ gebildet, welches dann mit 3-Methoxyacetophenon (I) unter Mannichbedingungen reagieren kann. Diese in s/ϊι/-Mannichreaktion kann ebenfalls unter den vorstehend genannten Bedingungen und unter Verwendung der vorstehend genannten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Reaktionsmischung kann vorzugsweise nach Beendigung der Mannichreaktion, bevorzugt auf 15 0C, bevorzugter auf 10 0C, noch bevorzugter auf 5 0C und am bevorzugtesten auf 0 0C abgekühlt werden. Dabei kann das Hydrochloridsalz des 3- Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-ons (II) aus der Reaktionsmischung präzipitieren, welches vorzugsweise durch Filtration isoliert werden kann. Das Hydrochloridsalz von Verbindung (II) kann daraufhin vorzugsweise in einer wässrigen Base suspendiert bzw. gelöst werden, um die freie Base der Verbindung (II) zu erhalten. Als Basen können vorzugsweise Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydro- gencarbonat, Magnesiumhydroxid, Magnesiumcarbonat, Calciumhydroxid oder Calciumcarbonat oder Mischungen aus wenigstens zwei dieser Basen eingesetzt werden. Vorzugsweise wird wässrige Natronlauge eingesetzt. Der pH-Wert wird dabei vorzugsweise auf 8 bis 14, bevorzugter auf 9 bis 13, noch bevorzugter auf 10 bis 12 und am bevorzugtesten auf 11 bis 12 eingestellt.
Die freigesetzte Base des 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-ons (II) kann anschließend vorzugsweise mit Hilfe eines geeigneten organischen Lösungsmittels aus der basischen, wässrigen Lösung extrahiert werden. Die Extraktion kann mit üblichen, dem Fachmann bekannten organischen Lösungsmitteln erfolgen (z.B. Chloroform, Dichlormethan, Diethylether, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Ethylacetat, tert.-Butylmethylether oder Toluol). In einer besonders bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Extraktion mit Toluol.
Die so erhaltene organische Phase kann anschließend insbesondere über wasserfreiem Magnesium- oder Natriumsulfat oder einer Mischung davon getrocknet und anschließend filtriert werden. Das organische Lösungsmittel kann vorzugsweise mit Hilfe eines Rotationsverdampfers, beispielsweise bei erniedrigtem Druck und erhöhter Temperatur, abgetrennt werden. Das resultierende 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on (II) kann daraufhin weiter aufgereinigt werden, beispielsweise durch Flashchromatographie oder Rekristallisation. Das nach dem Entfernen der organischen Phase erhaltene 3-Di- methylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on (II) kann jedoch auch vorzugsweise ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Reaktionsschritt verwendet werden.
Bei Reaktionsschritt (b) handelt es sich vorzugsweise um eine Michaeladdition. Reaktionsschritt (c) stellt eine Zyklisierungsreaktion, vorzugsweise eine intramolekulare Aldolreaktion dar.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgen die Reaktionsschritte (b) und (c) in einem Eintopfverfahren (Eintopfreaktion), bei der das Produkt der Mannichreaktion 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on (II) zum 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexanon (IV) umgewandelt wird. Dies bedeutet, dass hierbei vorzugsweise nur das 4-Dimethyl- aminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexanon (IV) nach Abschluss der Reaktion gewonnen wird. Das während der Eintopfreaktion entstehende Intermediat 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)hexan-1 ,5-dion (IM) muss also vorzugsweise nicht isoliert und aufgereinigt werden. Der Nachweis für das Entstehen des nicht-isolierten Intermediats (III) kann beispielsweise mit Hilfe von LC-MS (Flüssig- chromatographie-Massenspektrometrie) erfolgen.
Die Eintopfreaktion kann nach dem Lösen des Edukts 3-Dimethylamino-1-(3-meth- oxyphenyl)propan-1-on (II) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel vorzugsweise in Anwesenheit einer Base und eines α,ß-ungesättigten Ketons erfolgen. Für diese Reaktion typische Reaktionsbedingungen sind in der Literatur beschrieben, beispielsweise in Turnbull et al., Tetrahedron Lett. 1984 (25) 5449-5452 und DeBoer, J. Org. Chem. 1974 (39) 2426-2427.
Die Reihenfolge der Zugabe der Reagenzien kann bei der Eintopfreaktion variieren. Sowohl 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on (II), die Base als auch das α,ß-ungesättigte Keton können in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt werden. Zu dieser Lösung können dann die weiteren zwei Reagenzien beispielsweise gleichzeitig oder sukzessive gegeben werden. Als Lösungsmittel können vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Toluol oder eine Mischung davon in jedem beliebigen Verhältnis verwendet werden. Bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Die Lösungsmittel können sowohl in wasserfreier Form eingesetzt werden. Alternativ kann das Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch 0,10 bis 10 Gew.-%, bevorzugter 0,50 bis 7,5 Gew.-%, noch bevorzugter 1 ,0 bis 5,0 Gew.-%, am bevorzugtesten 1 ,5 bis 4,0 Gew.-% und insbesondere 2,0 bis 3,0 Gew.-% Wasser enthalten. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform kann das Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch 2,5±0,4 Gew.-% Wasser enthalten.
Die Reaktion kann auch unter Schutzgasatmosphäre, vorzugsweise unter Stickstoffgas oder Argongas durchgeführt werden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird zu einer vorgelegten Lösung von 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on (II) in Tetrahydrofuran zunächst die Base gegeben. Die Lösung wird daraufhin vorzugsweise für wenigstens 1 Minute, bevorzugter für wenigstens 5 Minuten, noch bevorzugter für wenigstens 10 Minuten, am bevorzugtesten für wenigstens 15 Minuten und insbesondere für wenigstens 20 Minuten gerührt. Anschließend wird vorzugsweise das α,ß- ungesättigte Keton zur Reaktionsmischung über einen Zeitraum von vorzugsweise ≥10 Minuten, bevorzugter >30 Minuten, noch bevorzugter >1 Stunde, am bevorzugtesten >1 ,5 Stunden und insbesondere ≥2 Stunden langsam eingebracht, beispielsweise durch Eintropfen. Das α,ß-ungesättigte Keton kann vor der Zugabe vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, beispielsweise in Tetrahydrofuran, Toluol oder einer Mischung der beiden Lösungsmittel in jedem beliebigen Verhältnis. Vorzugsweise wird das α,ß-ungesättigte Keton im gleichen Lösungsmittel gelöst, welches auch für das Lösen des Edukts 3-Dimethylamino-1-(3- methoxyphenyl)propan-1-on (II) verwendet wird.
Die Stoffmenge an eingesetzter Base für die Reaktionsschritte (b) und (c) kann variieren. Hierzu können 0,01 bis 2,0 Äquivalente, bevorzugter 0,05 bis 1 ,5 Äquivalente, noch bevorzugter 0,10 bis 1 ,0 Äquivalente, am bevorzugtesten 0,15 bis 0,75 Äquivalente und insbesondere 0,2 bis 0,5 Äquivalente bezogen auf die vorgelegte Stoffmenge an 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on (II) eingesetzt werden. Auch die Stoffmenge an eingesetztem α,ß-ungesättigten Keton für die Reaktionsschritte (b) und (c) kann variieren. Hierbei können vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalente, bevorzugter 1 bis 4 Äquivalente, noch bevorzugter 1 bis 3 Äquivalente, am bevorzugtesten 1 bis 2 und insbesondere 1 bis 1 ,5 Äquivalente bezogen auf die vorgelegte Stoffmenge an 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on (II) eingesetzt werden. Das α,ß-ungesättigte Keton und 3-Dimethylamino-1-(3- methoxyphenyl)propan-1-on (II) können auch in im wesentlichen äquimolaren Stoffmengen verwendet werden (Stoffmengenverhältnis = 1 :1 ).
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist das α,ß-ungesättigte Keton Methylvinylketon.
Für die Reaktionsschritte (b) und (c) können als Base vorzugsweise 1 ,8-Diazabi- cyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Natriumhydrid (NaH), NaOH, KOH, Amine, insbesondere Tri-Ci-4-Alkylamine wie Triethylamin, Natriummethanolat oder Kalium- tert-butylat (KOtBu) oder Mischungen aus wenigstens zwei der genannten Basen verwendet werden. Besonders bevorzugt wird als Base Natriumhydrid, KOH, Kalium- tert-butylat oder eine Mischung aus wenigstens zwei dieser Basen, insbesondere Kalium-tert-butylat in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt.
Die Reaktionstemperatur für die Eintopfreaktion beträgt vorzugsweise -70 bis +70 0C1 bevorzugter -60 bis 60 0C, noch bevorzugter -50 bis 50 0C, am bevorzugtesten -40 bis 40 0C und insbesondere -30 bis 20 0C.
Bei der Eintopfreaktion können in Abhängigkeit der Reaktionstemperatur, des verwendeten Lösungsmittels und der eingesetzten Base, ggf. zwei Nebenreaktionen auftreten. Hierbei handelt es sich einerseits um die Eliminie-rung des Dimethylaminosubstituenten aus 3-Dimethylamino-1 -(3-methoxyphenyl)propan-1 -on (II), wobei 1-(3-Methoxyphenyl)prop-2-en-1-on als Nebenprodukt entsteht, und andererseits um die Eliminierung von Wasser aus 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy- 3-(3-methoxyphenyl)cyclohexanon (IV), wobei 4-Dimethylaminomethyl-3-(3- methoxyphenyl)cyclohex-2-enon als Nebenprodukt entsteht. Überraschenderweise wurde gefunden, dass bei Einsatz von vorzugsweise ≤0,8 Äquivalenten, bevorzugter <0,6 Äquivalenten, noch bevorzugter ≤0,4 Äquivalenten und insbesondere ≤0,3 Äquivalenten an Base, insbesondere Kalium-tert-butylat, jeweils bezogen auf die Stoffmenge an eingesetztem 3-Dimethylamino-1-(3- methoxyphenyl)propan-1-on (II), vorzugsweise in Tetrahydrofuran und bei einer Reaktionstemperatur von vorzugsweise ≤ 0 0C, bevorzugter von < -5 0C oder < -10 0C, noch bevorzugter von < -15 0C oder < -20 0C, am bevorzugtesten von ≤ -25 0C und insbesondere von < -30 0C die Entstehung von Nebenprodukten minimiert oder sogar praktisch vollständig unterbunden werden kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Eintopfreaktion werden zu einer Lösung von 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on (II) in Tetrahydrofuran zunächst bevorzugt 0,1 bis < 0,25, bevorzugter 0,15 bis 0,24, noch bevorzugter 0,15 bis 0,23, am bevorzugtesten 0,15 bis 0,2 Äquivalente Kalium-tert-butylat bezogen auf die eingesetzte Stoffmenge an 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on (II) gegeben, und anschließend wird eine verdünnte Lösung an Methylvinylketon in Tetrahydrofuran langsam über 1 ,2 bis 1 ,4 Stunden zur Reaktionslösung bei einer Temperatur von höchstens -30 0C eingebracht.
Nach der Zugabe des Methylvinylketons kann die Reaktionsmischung für vorzugsweise bis zu 12 Stunden, bevorzugter für bis zu 10 Stunden, noch bevorzugter für bis zu 8 Stunden, am bevorzugtesten für bis zu 6 Stunden und insbesondere für bis zu 4 Stunden nachgerührt werden. Die Temperatur kann hierbei vorzugsweise ≤O 0C, bevorzugter ≤-5 0C, noch bevorzugter <-15 0C, am bevorzugtesten <-25 0C und insbesondere ≤ -30 °C betragen. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die Temperatur zwischen -30 0C und -35 0C.
Das Quenchen der Reaktion kann beispielsweise mittels der Zugabe einer wässrigen Säure zur Reaktionslösung, bevorzugt durch Zugabe wässriger Phosphorsäure erreicht werden, worauf hin das entsprechende Säureadditionssalz aus der Lösung präzipitiert. Danach kann das entstandene Salz beispielsweise durch Filtration abgetrennt und durch Behandlung mit einer wässrigen, alkalischen Lösung, beispielsweise Natronlauge, die freie Base der Verbindung (IV) erhalten werden. Die freigesetzte Base der Verbindung (IV) kann anschließend mit Hilfe eines geeigneten organischen Lösungsmittels aus der basischen, wässrigen Lösung extrahiert werden. Die Extraktion kann mit üblichen, dem Fachmann bekannten organischen Lösungsmitteln erfolgen (z.B. Chloroform, Dichlormethan, Diethylether, tert.-Butyl- methylether, Toluol oder Ethylacetat). In einer besonders bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Extraktion mit Ethylacetat.
Das organische Lösungsmittel kann anschließend über wasserfreiem Magnesiumoder Natriumsulfat oder einer Mischung davon getrocknet und anschließend filtriert werden. Das organische Lösungsmittel kann anschließend mit Hilfe eines Rotationsverdampfers, beispielsweise bei erniedrigtem Druck und erhöhter Temperatur, abgetrennt werden.
Das resultierende Rohprodukt des 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy- phenyl)cyclohexanons (IV) kann daraufhin weiter aufgereinigt werden, beispielsweise durch Säulenchromatographie oder Rekristallisation. Das nach dem Entfernen der organischen Phase erhaltene Rohprodukt kann jedoch aufgrund der hohen Reaktionsselektivität und der hohen Ausbeute vorzugsweise ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Reaktionsschritt verwendet werden.
Bei Reaktionsschritt (d) handelt es sich bevorzugt um eine Reduktion, bevorzugter um eine diastereoselektive Reduktion.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Edukt 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexanon (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und anschließend wird das Reduktionsmittel zu dieser Lösung gegeben. Das Reduktionsmittel kann vor der Zugabe vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert oder auch unmittelbar dazugegeben werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und anschließend wird das Edukt 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy- phenyl)cyclohexanon (IV), welches vorzugsweise entweder in einem geeigneten Lö- sungsmittel gelöst oder in Reinform ungelöst vorliegt, zur Lösung oder Suspension des Reduktionsmittel gegeben.
Als geeignete Lösungsmittel für 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy- phenyl)cyclohexanon (IV) können beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Tetrahydrofuran, besonders bevorzugt Tetrahydrofuran verwendet werden. Auch beliebige Mischungen der genannten Lösungsmittel in jedem beliebigen Verhältnis sind möglich.
Als geeignete Lösungsmittel für das Reduktionsmittel können insbesondere niedermolekulare Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol verwendet werden. Vorzugsweise werden Ethanol oder Methanol, bevorzugter Ethanol zum Lösen oder Suspendieren des Reduktionsmittels verwendet. Auch beliebige Mischungen der genannten Lösungsmittel in jedem beliebigen Verhältnis können verwendet werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird als Reduktionsmittel ein Metallhydrid, wie beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, eingesetzt. Besonders bevorzugt kann Natriumborhydrid zum Einsatz kommen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass insbesondere die Verwendung des achiralen Reduktionsmittels Natriumborhydrid zu einer diastereoselektiven Reduktion führt, welches eine hohe Stereoisomereneinheit das gewünschte Produkts (I RS.SRS.eRSJ-θ-Dimethylaminomethyl-I^S-methoxyphenyO-cyclohexan-i .a-diol (Va und Vb) gewährleistet.
Das Diastereomerenverhältnis beträgt hierbei vorzugsweise >55:45, bevorzugter >60:40, noch bevorzugter ≥65:35 oder >70:30, am bevorzugtesten ≥75:25 und insbesondere >80:20.
Das Diastereomerenverhältnis (diastereomeric ratio, dr) ist hierbei vorzugsweise definiert als der Prozentanteil der Diastereomere (Va) und (Vb) zum Prozentanteil unerwünschter Diastereomere wie (Vc), (Vd), (Ve), (Vf), (Vg) und (Vh), jeweils bezogen auf die Gesamtproduktmischung (vgl. hierzu IUPAC Compendium of Chemical Terminology, Zweite Auflage, 1997). Im Sinne der Beschreibung bedeutet ein Diastereomerenverhältnis von beispielsweise 80:20, dass 80% der Gesamtproduktmischung aus den Diastereomeren (Va) und (Vb) besteht.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexanon (IV) in Tetra- hydrofuran gelöst und zu dieser Lösung wird anschließend eine Lösung an Natriumborhydrid in Ethanol zugegeben.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Reduktionsmittel Natriumborhydrid in Ethanol vorgelegt und zu dieser ethanolischen Mischung wird anschließend eine Lösung von 4-Dimethylaminomethyl- 3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexanon (IV) in Tetra hydrofu ran zugegeben. Auch wasserfreies Tetrahydrofuran kann verwendet werden, welches beispielsweise durch Destillation des Tetrahydrofurans über Benzophenon/ Natrium in einer geeigneten wasserfreien Apparatur unter trockener Schutzgasatmosphäre erhalten werden kann.
Die Temperatur der Reaktionslösung kann unabhängig davon, ob das Edukt oder das Reduktionsmittel vorgelegt wird, bevorzugt ≤30 0C, bevorzugter <20 °C, noch bevorzugter <10 0C, am bevorzugtesten <0 0C und insbesondere ≤ -100C betragen.
Die Zugabe des Edukts oder des Reduktionsmittels kann derart erfolgen, dass sich aufgrund der exothermen Reduktionsreaktion das Reaktionsgemisch nicht übermäßig erwärmt. Dies kann vorzugsweise durch adäquate Kühlung der Reaktionsmischung erreicht werden. Durch die Kühlung wird vorzugsweise gewährleistet, dass sich die Temperatur der Reaktionsmischung bei der Vereinigung der Reaktionspartner vorzugsweise um maximal +20 0C, bevorzugter um maximal +15 0C, noch bevorzugter um maximal +10 °C und am bevorzugtesten um maximal +5 0C erhöht. Die Vereinigung der Reaktionspartner kann auch derart erfolgen, dass die Reaktionstemperatur während der Zugabe nicht ansteigt. Nach vollständiger Vereinigung der Reaktionspartner, d.h. des Edukts (IV) und des Reduktionsmittels, kann die Reaktion vorzugsweise für <24 Stunden, bevorzugter für ≤18 Stunden, noch bevorzugter für <12 Stunden, am bevorzugtesten für ≤8 Stunden und insbesondere für <4 Stunden nachgerührt werden.
Im Vergleich zur Temperatur, die während der Vereinigung der Reaktionspartner gewählt wurde, kann das Nachrühren vorzugsweise bei einer höheren Temperatur erfolgen. Hierbei kann die Temperatur auf vorzugsweise -10 0C bis 500C, bevorzugter auf -5°C bis 300C, noch bevorzugter auf -2 0C bis 20 °C, am bevorzugtesten auf 0 0C bis 10 0C und insbesondere auf 3 0C bis 6 °C eingestellt werden.
Das Quenchen der Reduktionsreaktion, bei der beispielsweise auch überschüssiges Reduktionsmittel zerstört wird, wird vorzugsweise durch Zugabe einer wässrigen Säure zur Reaktionslösung, beispielsweise von wässriger Ammoniumchloridlösung, durchgeführt. Das Quenchen kann unter gleichzeitiger Kühlung der Reaktionsmischung auf vorzugsweise ≤10 0C, bevorzugter ≤O 0C und noch bevorzugter auf < -100C erfolgen.
Die Produktlösung kann nach dem Quenchen zunächst mit wässriger alkalischer Lösung, beispielsweise wässriger Natronlauge versetzt und vorzugsweise auf einen alkalischen pH-Wert eingestellt werden, um die Lösungsmittelextraktion der freien Base der Verbindung (V) zu ermöglichen. Nach erfolgter Extraktion kann die organische Phase vorzugsweise über wasserfreiem Magnesium- oder Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft (z.B. im Rotationsverdampfer) werden. Der erhaltene Rückstand nach Entfernen des Lösungsmittels kann anschließend beispielsweise durch Säulenchromatographie aufgereinigt werden.
Eine Abtrennung der unerwünschten Stereoisomere (Vc) bis (Vh) kann beispielsweise durch präparative Flüssigchromatographie, vorzugsweise durch präparative HPLC erfolgen (Hochleistungsflüssigchromatographie). Desweiteren kann vorzugsweise eine fraktionierte Kristallisation der Produktmischung durchgeführt werden, um die unerwünschten Stereoisomere der Verbindung (V) abzutrennen. Weitere Methoden zur Aufreinigung chiraler Verbindungen sind dem Fachmann bekannt. Desweiteren können die gewünschten Enantiomere (1 R,3R,6R)-6-Dimethylamino- methyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Va) und (1S,3S,6S)-6-Dimethylami- nomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Vb) nach der Aufreinigung als Enantiomerengemisch in jedem beliebigen Verhältnis vorliegen. Jedoch können die beiden Enantiomere auch voneinander getrennt werden, so dass nach erfolgter Trennung der Enantiomere, sowohl das Enantiomer (Va) als auch das Enantiomer (Vb) jeweils für sich vorzugsweise enantiomerenrein vorliegt. Methoden zur Auftrennung von Enantiomeren sind dem Fachmann bekannt. Insbesondere werden die Verbindungen (I R.SR.eRJ-θ-Dimethylaminomethyl-I^S-methoxyphenyOcyclohexan- 1 ,3-diol (Va) und (1S,3S,6S)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Vb) in Form ihrer im wesentlichen racemischen Mischung erhalten.
Der optionale Reaktionsschritt (e) entspricht der Herstellung eines Säureadditionssalzes, welches vorzugsweise durch die Zugabe einer geeigneten Säure zur freien Base der enantiomerenreinen Verbindungen (Va) oder (Vb) oder der Mischung davon erfolgt.
Für diesen Reaktionsschritt kann die besagte freie Base der enantiomerenreinen Verbindungen (Va) oder (Vb) oder der Mischung davon vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst vorliegen.
Als geeignete Lösungsmittel können übliche, dem Fachmann bekannte Lösungsmittel eingesetzt werden, in welcher die freie Base löslich, das entsprechende Säureadditionssalz jedoch nur eingeschränkt löslich bis unlöslich ist. Insbesondere eignen sich die Lösungsmittel Aceton, Benzol, n-Butanol, tert- Butylmethylether, Chloroform, Cyclohexan, Diethylether, 1 ,4-Dioxan, Ethylacetat, Ethanol, Hexan, Heptan, Isopropanol, Methanol, Methylenchlorid, Pentan, Petrolether, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Toluol. Auch beliebige Mischungen der hier genannten Lösungsmittel können in jedem beliebigen Verhältnis eingesetzt werden. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Ethylacetat. Die Präzipitation bzw. Kristallisation des Säureadditionssalzes kann vorzugsweise durch Kühlung der Reaktionslösung und ggf. durch zusätzliches Einengen der Reaktionslösung, beispielsweise durch Verdampfen eines Teils des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer, initiiert oder verbessert werden. Das entstandene Präzipitat kann daraufhin abfiltriert und ggf. mit Hilfe einer geeigneten Flüssigkeit, in der der Rückstand wenig oder sogar unlöslich ist, gewaschen werden. Eine weitere Aufreinigung kann vorzugsweise mittels Rekristallisation erfolgen.
Zur Herstellung der geeigneten pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze können vorzugsweise die folgenden anorganischen und/oder organischen Säuren angewendet werden, z.B. Essigsäure, 2,2-Dichloressigsäure, acylierte Aminosäuren, vorzugsweise acetylierte Aminosäuren, wie z.B. N-Acetylalanin, N-Acetylcystein, N- Acetylglycin, N-Acetylisoleucin, N-Acetylleucin, N-Acetylmethionin, N-Acetylphenyl- alanin, N-Acetylprolin, N-Acetylserin, N-Acetylthreonin, N-Acetyltyrosin, N-Acetyl- valin, Adipinsäure, Alginsäure, Ascorbinsäure, L-Asparaginsäure, Benzensulfonsäu- re, Benzoesäure, 4-Acetamidobenzoesäure, (+)-Camphersäure, (-)-Camphersäure, (+)-Camphersulfonsäure, (-)-Camphersulfonsäure, (+)-Campher-10-sulfonsäure, (-)- Campher-10-sulfonsäure, (±)-Campher-10-sulfonsäure, Caprinsäure, Capronsäure, Caprylsäure, Kationenaustauscher-Harze, Zimtsäure, Zitronensäure, Cyclohexylsulf- aminsäure, Schwefelsäuremonododecylester, Ethan-1 ,2-disulfonsäure, Ethansulfon- säure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Schleimsäure (Mu- cinsäure, Galactarsäure), Gentisinsäure, Glucosemonocarbonsäure (Glucohepton- säure), D-Gluconsäure, D-Glucuronsäure, L-Glutaminsäure, α-Oxoglutarsäure (α-Ke- toglutarsäure), Hydroxyessigsäure (Glycolsäure), Hippursäure (N-Benzoylglycin), Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff, (+)-L-Milchsäure, (±)-DL-Milchsäure, Lactobion- säure (4-O-ß-D-Galactopyranosyl-D-gluconsäure), Maleinsäure, (-)-L-Äpfelsäure, Malonsäure, (±)-DL-Mandelsäure, Methansulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Naphthalin-2,5-disulfonsäure, 1 -Hydroxy-2-naphthalincarbonsäure, Nikotinsäure, Salpetersäure, Ölsäure (Oleinsäure), Molkensäure (Orotsäure, Uracil-6-carbonsäu- re), Oxalsäure, Palmitinsäure, Pamoasäure (Embonsäure), Phosphorsäure, L-Pyro- glutaminsäure, Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, Sebacinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Gerbsäure (Tanninsäure), (+)-L-Wein- säure, (±)-DL-Weinsäure, Thiocyansäure, p-Toluensulfonsäure und Undecylensäure. Bevorzugte Salze sind das Hydrochlorid, das Saccharinat, das Dihydrogenphosphat, das Hydrogenphosphat und das Phosphat. Besonders bevorzugt ist das Phosphatsalz des (1 RS, 3RS, 6RS )-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan- 1 ,3-diols.
Das erfindungsgemäße Produkt kann vorzugsweise auch als Mischung der Salze der vorstehend genannten organischen und anorganischen Säuren in jedem beliebigen Verhältnis vorliegen.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert, die jedoch hinsichtlich der Offenbarung als nicht einschränkend aufzufassen sind.
Beispiele
3-Dimethylamino-1 -(3-methoxyphenvπ-Dropan-i -on (II)
Das Eschenmosersalz wurde hergestellt durch die Reaktion von 232 g (2,27 mol, 1 Äquivalent) Tetramethyldiaminomethan mit 187 g (2,14 mol, 0,95 Äquivalente) Acetylchlorid in 1200 mL Acetonitril. Anschließend wurden 328 g (2,17 mol, 0,96 Äquivalente) 3-Methoxyacetophenon innerhalb von 115 Minuten bei einer Temperatur von + 3 0C bis + 11 0C zugegeben und anschließend bei +20 0C bis + 25 0C für 20 bis 21 Stunden nachgerührt. Das entstandene Hydrochloridsalz des 3- Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)-propan-1-ons (II) wurde abfiltriert. Der Rückstand wurde in 1600 mL Wasser und 190 mL Natronlauge (36 Gew .-%) suspendiert (pH 11-12) und mit 1000 mL Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und über 50 g Natriumsulfat getrocknet. Nach dem einengen des organischen Lösungsmittels wurde die freie Base des 3- Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)-propan-1-on (II) als farbloses Öl erhalten (93% Ausbeute, 96% Reinheit ermittelt durch HPLC).
13C NMR (I OO MHZ, CDCI3): δppm 199,0, 159,8, 138,3, 120,7, 119,6, 112,2, 77,4, 76,8, 55,4, 54,4, 45,6, 37,1.
4-Dimethylaminomethyl-3-hvdroxy-3-(3-methoxyphenyl)-cvclohexanon (IV)
Der Einfluss der verwendeten Base, des Lösungsmittels und der Temperatur auf das Reaktionsprofil wurden untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:
Abkürzungen: THF: Tetra hydrofu ran; eq: Äquivalent(e); DBU: 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0] undec-7-en; KOtBu: Kalium-tert-butylat, NaH: Natriumhydrid; (II): 3-Dimethylamino-1- (3-methoxyphenyl)-propan-1-on; (H-NMe2): Eliminierungsprodukt von (II) = 1-(3- Methoxyphenyl)prop-2-en-1 -on; (IM): 2-Dimethylaminomethyl-1 -(3-methoxyphenyl)- hexan-1 ,5-dion; (IV): 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-cyclo- hexanon; (IV-H2O): Eliminierungsprodukt von (IV) = 4-[(Dimethylamino)methyl]-3-(3- methoxyphenyl)cyclohex-2-enon.
HPLC-Analvse: Die Tabelle zeigt die Fläche des jeweiligen Edukts, Produkts oder Nebenprodukts in Prozent ermittelt durch HPLC-Analyse. Hierbei wurden 200 μL der Reaktionslösung nach 30 Minuten Reaktionszeit entnommen und mit Acetonitril: Essigsäure (10%) = 1 :1 verdünnt. Die Flächen der einzelnen Peaks wurden bei einer Wellenlänge von 220 nm ermittelt. Bsp. Nr. 1-7: Zu einer Lösung von 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)-propan-1- on (II) in THF oder Toluol wurde 1 Äquivalent Methylvinylketon gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf die jeweilige Reaktionstemperatur eingestellt und die Base DBU, KOtBu oder NaH wurde zugegeben.
Bsp. Nr. 8: Zunächst wurde KOtBu zur Eduktlösung bei -30 °C gegeben. Erst anschließend erfolgte die Zugabe von Methylvinylketon ebenfalls bei -30 0C.
Bsp. Nr. 9: Zunächst wurde NaH zur Eduktlösung bei 20 0C gegeben. Erst anschließend erfolgte die Zugabe von Methylvinylketon bei -30 0C.
Bsp. Nr. 10: Zunächst wurde KOtBu zur Eduktlösung bei -30 0C gegeben. Erst anschließend erfolgte die langsame Zugabe von 1 ,2 Äquivalenten Methylvinlyketon, welches zuvor in THF gelöst wurde, über einen Zeitraum von 1 ,5 Stunden. Das Quenchen der Reaktion erfolgte durch Zugabe von wässriger Ammoniumchloridlösung. Nach wässrigem Work-up wurde (IV) als gelbes Öl gewonnen.
Ergebnis: Die Umsetzung war bei einer Reaktionstemperatur von -30 °C geringer als bei 20 0C (Bsp. Nr. 2/6 und 5/7), jedoch fand hierbei keine Eliminierung von (IV) zu (IV-H2O) statt. Die Umkehr der Reihenfolge der Zugabe von Base und Methylvinlyketon führte zu keiner merklichen Umsetzung zu (IV) (Bsp. Nr. 9 und 10). In keiner der entnommenen Proben der Reaktionslösungen konnte freies Methylvinylketon nachgewiesen werden. Dieses Ergebnis legt nahe, dass das Methylvinylketon komplett verbraucht wurde, obgleich die Umsetzung zu (IV) gering war. Dies kann durch eine vollständige Polymerisation des Methylvinylketons bei höheren Konzentrationen erklärt werden. Durch das langsame Eintropfen der Methylvinylketonlösung zur Reaktionsmischung, konnte die Polymerisation weitestgehend unterdrückt werden, und die Produktausbeute war hoch (Bsp. Nr. 10).
Die Synthese in größerem Maßstab erfolgte analog zur Synthesebeschreibung des Beispiels Nr. 10. Svnthesevorschrift: Ein wasserfrei getrockneter Dreihalskolben mit Tropftrichter wurde bestückt mit 10 g (0,048 mol, 1 Äquiv.) 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)- propan-1-on (II) und 50 mL wasserfreiem Tetrahydrofuran. Die resultierende Lösung wurde auf -10 0C bis -15 0C abgekühlt. Eine Lösung von 1 ,1 g (0,0098 mol, 0,2 Äquiv.) KOtBu in 25 mL Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 10 Minuten bei -10 0C bis -15 °C zugetropft. Frisch destilliertes Methylvinylketon (4,1 g; 0,058 mol, 1 ,21 Äquiv.) wurde daraufhin tropfenweise innerhalb von 110 Minuten bei -13 °C bis -18 0C zugetropft. Nach vollständiger Zugabe des Methylvinylketons konnte das Edukt (II) im Reaktionsgemisch nicht mehr nachgewiesen werden. Anschließend wurden 35 mL 15%-ige Phosphorsäure bei -10 0C bis -15 0C zugetropft und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Der gebildete Niederschlag wurde mit Hilfe einer Filtemutsche (G3) scharf abgesaugt. Das so erhaltene Phosphatsalz wurde in 100 mL Wasser gelöst und durch Zugabe von 4 mL 32%-iger Natronlauge (pH 11-12) in die entsprechende freie Base überführt. Die wässrige Lösung wurde zweimal mit je 30 mL Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wurde in 85 % Ausbeute mit einer Reinheit von 83 % (HPLC) erhalten.
(1 RS,3RS.6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1 -(3-methoχyphenyl)-cvclohexan-1.3-diol (V)
Eine Lösung von 10 g (0,036 mol) des Rohprodukts (IV) in 36,5 mL Tetrahydrofuran wurde bei +2 0C unter Rühren zu einer Lösung von 1 ,36 g (0,036 mol, 1 Äquiv.) Natriumborhydrid in 15 mL Ethanol und 36,5 mL Tetrahydrofuran getropft. Nach vollständiger Zugabe der Rohproduktlösung wurde 60 - 90 Minuten bei +15 °C nachgerührt. Dann wurden 25 mL wässrige Ammoniumchloridlösung (10% w/w) zugegeben und mit 5 mL Natronlauge (32%) auf pH 12 alkalisiert. Nach zweimaliger Extraktion mit 50 mL Ethylacetat wurden die vereinigten Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo eingedampft. Dabei fielen 10 g Rohgemisch an. Säureadditionssalz
In einem 250 ml_ Rundkolben wurde 17,5 g (0,062 mol) (1 RS,3RS,6RS)-6-Di- methylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexan-1 ,3-diol (V) in 55 mL Ethanol suspendiert und mit verdünnter Phosphorsäure (7,33 g 89%ige Phosphorsäure in 45 mL Wasser) versetzt. Der Ansatz wurde zur Kristallisation angeimpft und bei 5-7° C für 3,5 Stunden gerührt. Anschließend wurden die ausgefallenen Kristalle über eine Glasfritte G3 abgesaugt und im Trockenschrank bei 60-80 mbar / 40-45° C während 16 Stunden getrocknet. Man erhielt das Racemat von (1 RS,3RS,6RS)-6- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexan-1 ,3-diol in einer Ausbeute von 46 %.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von (1 R,3R,6R)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol oder (1 S,3S,6S)-6-Dimethylaminomethyl-1 - (3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol oder Mischungen davon, jeweils in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz, umfassend die Schritte
(b) Umsetzen von 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on (II)
zu 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)hexan-1 ,5-dion (III)
(c) Zyklisierung von 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)hexan- 1 ,5-dion (III) zu 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3- methoxyphenyl)cyclohexanon (IV)
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 umfassend ferner den Schritt
(a) Umsetzen von 3-Methoxyacetophenon (I)
zu 3-Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)-propan-1-on (II)
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2 umfassend ferner den/die Schritt(e)
(d) Reduktion von 4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)- cyclohexanon (IV) zu (1 R,3R,6R)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-meth- oxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Va) oder (1S,3S,6S)-6-Dimethylamino- methyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Vb) oder Mischungen davon
(e) ggf. Umsetzen von (1 R,3R,6R)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-meth- oxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Va) oder (1S,3S,6S)-6-Dimethylami- nomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Vb) oder einer Mischung davon zu dem entsprechenden Säureadditionssalz.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, worin der Schritt (a) als Mannichreaktion durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, worin 3-Methoxyacetophenon (I) mit Tetramethyldiaminomethan und Acetylchlorid umgesetzt wird.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, worin Schritt (b) als Michaeladdition durchgeführt wird.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, worin die Schritte (b) und (c) in einer Eintopfreaktion durchgeführt werden.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, worin 3- Dimethylamino-1-(3-methoxyphenyl)-propan-1-on (II) mit einer Base und Methylvinylketon umgesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NaOH, KOH, Tn-Ci-4- Aikylaminen, Natriummethanolat, Kalium-tert-butylat, 1 ,8-Diazabi- cyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) und Natriumhydrid.
10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 3 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass als Reduktionsmittel Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid eingesetzt wird.
11. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass eine im wesentlichen racemische Mischung von
(1 R,3R,6R)-6-Dimethylaminomethyl-1 -(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,3-diol (Va) und (1 S,3S,6S)-6-Dimethylaminomethyl-1 -(3-methoxyphenyl)cyclohexan- 1 ,3-diol (Vb), ggf. in Form eines Säureadditionssalzes, erhalten wird.
12. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass das Säureadditionssalz ein Phosphatsalz ist.
EP09715422A 2008-02-29 2009-02-27 Verfahren zur herstellung von (1rs,3rs,6rs)-6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexan-1,3-diol Withdrawn EP2262759A1 (de)

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