EP2102180A1 - Substituierte aminofuranone und ihre verwendung - Google Patents

Substituierte aminofuranone und ihre verwendung

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Publication number
EP2102180A1
EP2102180A1 EP07856488A EP07856488A EP2102180A1 EP 2102180 A1 EP2102180 A1 EP 2102180A1 EP 07856488 A EP07856488 A EP 07856488A EP 07856488 A EP07856488 A EP 07856488A EP 2102180 A1 EP2102180 A1 EP 2102180A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
phenyl
alkoxy
substituents
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07856488A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Adrian Tersteegen
Dirk Heimbach
Kai Thede
Reinhold Welker
Beate Fast
Arnold Paessens
Frank Dittmer
Rudolf Schohe-Loop
Axel Harrenga
Alexander Hillisch
Kerstin Henninger
Walter Hübsch
Marcus Bauser
Susanne Greschat
Dirk Schneider
Tobias Marquardt
Andreas GÖLLER
Andreas Urban
Steffen Wildum
Daniela Paulsen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Publication of EP2102180A1 publication Critical patent/EP2102180A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel substituted aminofuranones, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular retroviral diseases, in humans and / or animals.
  • HTV Human Immunodeficiency Virus
  • AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome
  • RT inhibitors Two classes of RT inhibitors exist: ⁇ ucleosidic RT inhibitors ( ⁇ RTI) act by competitive inhibition or chain termination during D ⁇ A polymerization.
  • Non-nucleoside RT inhibitors ( ⁇ RTI) bind allosterically to a hydrophobic pocket near the active site of the RT and mediate a conformational change of the enzyme.
  • PI protease inhibitors
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are a group of the formula
  • n is the number 1, 2 or 3
  • X is an oxygen atom, a sulfur atom or NR 14 ,
  • R 14 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 4 -alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, - (CH 2 ) O, COR 16 , - (CH 2 ) p CONR I7 R 18 , - (CH 2 ) q NR 24 COR 25 or - (CH 2 ) V NR 26 SO 2 R 27 ,
  • alkyl, alkenyl and alkylsulfonyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 - alkoxy, C) -C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C ⁇ alkylaminocarbonyl, Ci-C ⁇ - alkylaminosulfonyl, benzylaminosulfonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C r C 4 - Alkyl, C, -C 4 alkoxy, C, -C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkylsulfonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl and benzyl,
  • alkoxy may be substituted with a substituent
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano,
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected
  • 25 are selected from the group consisting of halogen, cyano,
  • o is a number 0, 1, 2 or 3
  • p is a number 0, 1, 2 or 3,
  • q is a number 2 or 3
  • v is a number 2 or 3
  • R 16 stands for C r C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C, -C 6 alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl, alkenyl and alkoxy may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy,
  • substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, Cr C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 - alkylamino, C, -C 4 - 20 alkylsulfonyl and Ci-C4-alkoxycarbonyl,
  • R 17 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or phenyl
  • alkyl may be substituted with a substituent wherein the substituent is selected from the group consisting of methoxy, methoxycarbonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, 5-10- to 25-membered heterocyclyl, and 5- to 10-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl, phenyl, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting
  • R 18 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 24 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 25 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 6 -alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from
  • phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, Ci -
  • R 26 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 27 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, phenyl or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a
  • Substituent wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl, phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl , 5-
  • heteroarylcarbonyl in which phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, Ci -
  • R 15 is C r C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, Ci-C 4 alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, -
  • alkyl, alkenyl and alkylsulfonyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano,
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, Ci-C 4 -
  • alkoxy may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano,
  • substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C r C 4 alkoxy , C 1 -C 4 -
  • R 23 is C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl,
  • 25 r stands for a number 0, 1, 2 or 3,
  • s stands for a number 0, 1, 2 or 3,
  • t is a number 2 or 3
  • R 19 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 6 -alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl, alkenyl and alkoxy may be substituted with a substituent wherein the substituent is selected from
  • phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, d-
  • R 20 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or phenyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of
  • cycloalkyl, phenyl, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents independently
  • 25 are selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, Q- C4 alkyl, C, -C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C, -C 4 Alkylsulfonyl, C 1 -C 4 -alkylsulfonylamino and CpC 4 -
  • R 21 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 28 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 29 is C-C ⁇ alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 6 alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from
  • phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, Q-
  • R 30 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 31 is C r C 6 alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, phenyl or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a
  • Substituent wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl, phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl , 5-
  • phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
  • R 8 is C 4 alkoxy or C r C 4 alkylthio stands for hydrogen, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkyl, C r,
  • R 9 is hydrogen, C, -C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy
  • R 10 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 1 ' is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 12 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 13 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 3 is hydrogen, halogen, cyano, methyl, methoxy, ethoxy or phenoxy,
  • R 4 is hydrogen, halogen, methyl, methoxy or ethoxy
  • R 5 is hydrogen, halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, hydroxymethyl, aminomethyl, C r C 4 alkyl, Ci-C 4 - alkoxy, C r C 4 alkylamino, Ci C 4 alkylthio, Ci-C4-alkylcarbonyl, C] -C 4 alkoxycarbonyl, Ci-Ci-alkylaminocarbonyl, Ca-C ö cycloalkylaminocarbonyl, C] -C 4 alkylcarbonylamino,
  • Ci-C4-alkoxycarbonylamino Ci-C 4 alkylsulfonyl, C] -C 4 alkylsulfonylamino, C 2 -C 4 - Alkenylsulfonylamino, C r C 4 alkylsulfonyl (Ci-C 4 alkyl) amino, benzylsulfonylamino, 5- or 6-membered heteroarylsulfonylamino or 5- to 7-membered heterocyclyl,
  • alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted by a substituent, the substituent being selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylamino, morpholinyl, piperidinyl, Pyrrolidinyl and benzylamino,
  • R 6 is hydrogen, halogen, C r C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy
  • R 7 represents hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy
  • R 5 and R 6 are bonded to adjacent carbon atoms and form, together with the carbon atoms to which they are attached, a 1, 3-dioxolane,
  • Compounds of the invention are the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts; the compounds of the formula (I) below and the salts, solvates and solvates of the salts thereof and the compounds of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the of formula (I), compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, as exemplified and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, Triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammoni
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • Alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino and AlkylsulfonylfC ⁇ -Cj-alkyPamino represents straight-chain or branched alkyl and comprises, unless indicated otherwise, Ci-C 6 alkyl, especially Ci-C 4 - alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl , Butyl, isobutyl.
  • Alkenyl represents a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms. Preferred is a straight-chain alkenyl radical having 2 to 3 carbon atoms.
  • vinyl, allyl, n-prop-1-en-1-yl and n-but-2-en-1-yl By way of example and by way of preference: vinyl, allyl, n-prop-1-en-1-yl and n-but-2-en-1-yl.
  • alkoxy preferably represents a straight-chain or branched alkoxy radical, in particular having 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylamino in the context of the invention represents an amino group having one or two (independently selected) straight-chain or branched alkyl substituents, which preferably have 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms.
  • C 1 -C 3 -alkylamino
  • Alkylthio is exemplified and preferably methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • Alkylcarbonyl is exemplified and preferably methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl and tert-butylcarbonyl.
  • Alkylsulfonyl is, by way of example and by way of preference, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl and n-hexylsulfonyl.
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl in the context of the invention represents an aminocarbonyl group having one or two (independently selected) straight-chain or branched alkyl substituents, which preferably have 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms.
  • C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylaminosulfonyl in the context of the invention is an aminosulfonyl group having one or two (independently selected) straight-chain or branched alkyl substituents which preferably have 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms.
  • C 1 -C 3 -alkylaminosulfonyl is, for example, a monoalkylaminosulfonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminosulfonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylcarbonylamino is, by way of example and by way of preference, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, n-butylcarbonylamino and tert-butylcarbonylamino.
  • Alkoxycarbonylamino is exemplified and preferably methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, t-butoxycarbonylamino, n-pentoxycarbonylamino and n-hexoxycarbonylamino.
  • Alkylsulfonylamino is by way of example and preferably methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino, n-pentylsulfonylamino and n-hexylsulfonylamino.
  • Alkenylsulfonylamino is by way of example and preferably vinylsulfonylamino, allylsulfonylamino, n-prop-1-en-1-ylsulfonylamino and n-but-2-en-1-ylsulfonylamino.
  • Cycloalkyl represents a cycloalkyl group having usually 3 to 7 carbon atoms, by way of example and preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Cycloalkylaminocarbonyl is by way of example and preferably cyclopropylaminocarbonyl, cyclobutylaminocarbonyl, cyclopentylaminocarbonyl, cyclohexylaminocarbonyl and cycloheptylaminocarbonyl.
  • Heterocvclyl is a mono- or bicyclic, heterocyclic radical having usually 3 to 10, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or
  • hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 where a nitrogen atom can also form an N-oxide.
  • the heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated. Preference is given to 5- to 8-membered monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from
  • Heteroaryl represents a 5- to 10-membered aromatic mono- or bicyclic heterocycle, preferably a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or N, wherein the heterocycle also in Form of the N-oxide, for example, indolyl, 1H-indazolyl, 1H-1,2,3-benzotriazolyl, lH-benzimidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, N-triazolyl, Isoxazolyl, oxazolyl or imidazolyl. Preference is given to pyridyl, thienyl, furyl and thiazolyl.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, with fluorine and chlorine being preferred unless otherwise specified.
  • the abovementioned general or preferred radical definitions apply both to the end products of the formula (I) and correspondingly to the starting materials or intermediates required in each case for the preparation.
  • radical definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of other combinations, irrespective of the particular combinations of the radicals indicated.
  • the invention preferably relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are a group of the formula
  • X is an oxygen atom, a sulfur atom or NR 14 ,
  • R 14 is C, -C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 4 alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, - (CH 2) O COR 16 or - (CH 2) P CONR I7 R 18,
  • alkyl, alkenyl and alkylsulfonyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 - alkoxy, C r C 4 Alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, C] -C 4 - alkyl, Ci-C 4 -alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 - Alkylsulfonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
  • o is a number 0, 1, 2 or 3,
  • p is a number 0, 1, 2 or 3,
  • R 16 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 6 alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl,
  • Cycloalkyl phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
  • substituents 20 can be substituted with 1 to 3 substituents wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, Cp C 4 alkyl, C, -C 4 alkoxy, C, -C 4 alkylamino, C, -C 4 - 25 alkylsulfonyl and Ci-C4-alkoxycarbonyl,
  • R 17 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or phenyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl, in which phenyl and heteroaryl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 18 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 8 represents hydrogen, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 -alkoxy or C r C 4 alkylthio,
  • R 9 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or C, -C 4 alkoxy,
  • R 10 is hydrogen
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, halogen, methyl, methoxy, ethoxy or phenoxy
  • R 4 is hydrogen, halogen, methyl, methoxy or ethoxy
  • R 5 is hydrogen, halogen, cyano, nitro, hydroxyl, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, hydroxymethyl, aminomethyl, C 1 -C 4 -alkyl, C r C 4 -
  • Alkenylsulfonylamino C
  • alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl and benzylamino,
  • R 6 is hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy
  • R 7 is hydrogen
  • R 5 and R 6 are attached to adjacent carbon atoms and together with the carbon atoms to which they are attached form a 1,3-dioxolane,
  • the invention preferably also compounds of formula (I), in which
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are a group of the formula
  • n is the number 2
  • X stands for NR 14 .
  • R 14 is C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, benzylsulfonyl, - (CH 2 ) O, COR 16 or - (CH 2 ) p CONR 17 R 18 ,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with 1 to 2
  • Substituents wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 - alkoxy, Qd-alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C 1 -C 4 - Alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C, -C 4 alkylsulfonyl and C i -C 4 -Alkoxycarbony 1,
  • o is a number 1 or 2
  • p is a number 1 or 2
  • R 16 is C r C 4 alkyl, C, -C 4 alkoxy, phenyl or benzyloxy,
  • R 17 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or phenyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of
  • phenyl may in turn be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and
  • R 18 is hydrogen
  • R 8 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy
  • R 9 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 10 is hydrogen
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, halogen, methyl, ethoxy or phenoxy
  • R 4 is hydrogen, halogen or methyl
  • R 5 represents hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, hydroxymethyl, C) -C 4 -alkyl, C r C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -
  • alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted by a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of amino, C 1 -C 4 -alkylamino, morpholinyl and pyrrolidinyl,
  • R 6 is hydrogen, halogen, C, -C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy
  • R 7 is hydrogen
  • the invention also preferably relates to compounds of the formula (I) in which R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a group of the formula
  • the invention preferably also compounds of formula (T), in which R 3 is hydrogen, halogen or methyl.
  • the invention also preferably relates to compounds of the formula (I) in which R 4 is hydrogen, halogen or methyl.
  • the invention relates preferably to compounds of formula (I) in which R 5 is hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, hydroxymethyl, aminomethyl, CpC 4 - alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkylaminocarbonyl, C 3 -C 6 cycloalkylaminocarbonyl, C i -C 4 - alkylcarbonylamino, C
  • alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 - alkylamino, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, and benzylamino.
  • the invention also provides compounds of formula (I) in which R represents Cp G t alkylcarbonylamino or C are preferably 4 alkylsulphonylamino,
  • alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted with one
  • Substituent wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C] -C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl and benzylamino.
  • the invention preferably also compounds of formula (I), in which R 5 is C r Gt-alkylsulfbnylamino,
  • alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, QQ-alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl and benzylamino.
  • the invention also preferably relates to compounds of the formula (I) in which R 5 is C r C 4 -alkylsulfonylamino,
  • alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of amino, Ci-C 4 alkylamino, morpholinyl and pyrrolidinyl.
  • the invention also preferably relates to compounds of the formula (I) in which R 5 is C 1 -C 4 -alkylsulfonyl.
  • the invention preferably also compounds of formula (I), in which R 6 and R 7 are hydrogen.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), wherein the process
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the abovementioned meaning
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the abovementioned meaning
  • R 5 , R 6 and R 7 have the abovementioned meaning
  • Q is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF 3 TC + ,
  • reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, hydrocarbons such as toluene or benzene, or other solvents such as dioxane, dimethylformamide, acetonitrile or dichloromethane. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dimethylformamide or dichloromethane.
  • bases examples include potassium tert-butylate, sodium hydride, lithium diisopropylamide, sodium, potassium or lithium hexamethyldisilylamide or 2-tert-butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethylperhydro-1,2,2-diazaphosphorin (BEMP).
  • bases particularly preferred is potassium tert-butoxide or 2-tert-butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethylperhydro-1,2,2-diazaphosphorin (BEMP).
  • reaction according to process [B] is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, if appropriate in the presence of an additional reagent, preferably in a temperature range from room temperature to 13O 0 C at atmospheric pressure.
  • catalysts are conventional palladium catalysts for Suzuki reaction conditions, preferably catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate, palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine or bis (diphenylphosphanferrocenyl) palladium ( ⁇ ) chloride or palladium (II) acetate with a ligand such as dicyclohexyl- (2 ', 4', 6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl) -phosphine.
  • catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate, palladium (II) acetate
  • Additional reagents are, for example, potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium tert-butoxide, cesium fluoride or potassium phosphate, preference is given to addition reagents, such as, for example, Potassium acetate and / or aqueous sodium carbonate solution.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethyl sulfoxide, or N-methylpyrrolidone, or mixtures of the solvents with alcohols, such as methanol or ethanol and / or water, preferred is 1, 2-dimethoxyethane or a mixture of 1, 2-dimethoxyethane with ethanol and water.
  • the compounds of the formula (III) can be synthesized from the corresponding starting materials by process [A].
  • the compounds of the formula (IV) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting materials.
  • the compounds of the formula (II) are known or can be prepared by reacting the compounds of the formula
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the abovementioned meaning
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning
  • reaction of the compound of the formula (V) with thionyl chloride or oxalic acid dichloride in the first stage is generally carried out in inert solvent, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halohydrocarbons such as dichloromethane or dichloroethane, hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene, or other solvents such as chlorobenzene, toluene is preferred.
  • the reaction of the resulting carboxylic acid chloride in the second stage with a compound of formula (VI) is generally carried out in inert solvent, preferably in a temperature range from 50 ° C to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene, or other solvents such as chlorobenzene, toluene is preferred.
  • reaction of compounds of formula (V) with compounds of formula (VI) may also be via the thiocarbonic acid esters of compounds of formula (V) in the presence of bases such as dimethylaminopyridine.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable spectrum of pharmacological activity.
  • the compounds of the present invention are characterized in particular by a favorable anti-retroviral spectrum of activity.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases caused by retroviruses, in particular of HI viruses.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of the compounds of the invention.
  • Examples of indications in human medicine include:
  • HIV I human immunodeficiency virus, formerly called HTLV DI / LAV
  • HIV II infections and diseases (AIDS) and the associated stages such as ARC (AIDS related complex) and LAS (lymphadenopathy Syndrome) as well as the immunodeficiency and encephalopathy caused by this virus.
  • HIV I human immunodeficiency virus, formerly called HTLV DI / LAV
  • HIV II infections and diseases (AIDS) and the associated stages such as ARC (AIDS related complex) and LAS (lymphadenopathy Syndrome) as well as the immunodeficiency and encephalopathy caused by this virus.
  • Resistant HIV viruses means e.g. Viruses with resistance to nucleoside inhibitors (RTI), non-nucleoside inhibitors (NNRTI) or protease inhibitors (PI) or viruses with resistance to other principles of action, e.g. T20 (fusion inhibitors).
  • RTI nucleoside inhibitors
  • NRTI non-nucleoside inhibitors
  • PI protease inhibitors
  • Examples of indications in veterinary medicine include:
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention and at least one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • the compounds according to the invention can also be used to advantage, in particular in points 2, 3 and 4 above, as constituents of a combination therapy with one or more other compounds active in these areas of application.
  • these compounds can be used in combination with effective doses of antivirally active substances based on the principles of action listed below:
  • Inhibitors of the HIV protease examples include: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelf ⁇ navir, amprenavir, tipranavir;
  • Nucleosic and non-nucleosidic inhibitors of HTV reverse transcriptase examples include: zidovudine, lamivudine, didanosine, citalitabine, stavudine, abacavir, tenofovir, adefovir, nevirapine, delavirdine, efavirenz, emtricitabine, etravirine, rilpivirine;
  • Inhibitors of HIV integrase may be mentioned by way of example: S 1360, L870810;
  • Inhibitors of HIV fusion examples include: Pentafuside, Tl 249.
  • Inhibitors of cytochrome P450 monooxygenase by way of example: ritonavir. This selection is intended to illustrate the combination options, but not to limit the examples listed here; In principle, any combination of the compounds according to the invention with antivirally active substances should be considered within the scope of the invention.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied
  • films / wafers or capsules to be applied
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • excipients include, but are not limited to, excipients (e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg, liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (e.g., sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (e.g., polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (e.g., albumin). , Stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous agents.
  • excipients e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents eg, liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents e.g., sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanole
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the one or more active compounds according to the invention in total amounts of 0.1 to 200 mg / kg, preferably 1 to 100 mg / kg body weight per 24 hours, optionally in the form of several Single doses to give the desired result.
  • a single dose preferably contains the active substance (s) in amounts of 1 to 80 mg / kg, in particular 1 to 30 mg / kg of body weight.
  • Method 1 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A - »3.0 min 5% A -» 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 2 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A - »4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 4 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1 100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A - »2.9 min 30% A -> 3.1 min 10% A -> 5.5 min 10% A; Oven: 50 ° C .; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 5 Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35MS, 30 m ⁇ 250 ⁇ m ⁇ 0.25 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 6O 0 C (0.30 min hold), (1.7 min hold) 50 ° C / min ⁇ 120 0 C, 16 ° C / min ⁇ 250 0 C, 30 ° C / min ⁇ 300 0C.
  • Method 6 (preparative RP-HPLC): column: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 ⁇ m, SNr. 3355, 250 mm x 30 mm. Eluent A: water + 0.1% hydrochloric acid, eluent B: acetonitrile. Flow: 50 ml / min. Program: 0-4 min: 10% B; 4.01-33 min: gradient to 90% B.
  • Method 7 (Preparative RP-HPLC): Column: Grom-Sil Cl 8, 10 ⁇ m, 250 mm ⁇ 30 mm. Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile. Flow: 50 ml / min. Program: 0-5 min: 10% B; 5-38 min: gradient to 95% B.
  • Method 8 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm.
  • Method 9 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A - »3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 11 Instrument MS: Micromass TOF (LCT); Instrument HPLC: Waters 2690; Autosampler: Waters 2700, column: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 95% A - »1.8 min 25% A -> 1.9 min 10% A -> 2.0 min 5% A -» 3.2 min 5% A -> 3.21 min 100% A - > 3.35 min 100% A; Oven: 40 ° C; Flow: 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 12 Instrument MS: Waters ZQ 2000; Instrument HPLC: Agilent 1100, 2-column circuit, Autosampler: HTC PAL; Column: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 95% A - »1.8 min 25% A -» 1.9 min 10% A -> 2.0 min 5% A - »3.2 min 5% A ⁇ » 3.21 min 100% A - > 3.35 min 100% A; Oven: 40 ° C; Flow: 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • reaction mixture is stirred vigorously with 6000 ml of 20% hydrochloric acid for 10 min, then extracted several times with tert-butyl methyl ether, the Washed combined organic phases with 20% hydrochloric acid, dried over sodium sulfate, filtered and the solvent removed on a rotary evaporator.
  • a rotary evaporator After purification of the residue on silica gel 60 by means of reduced pressure column chromatography (eluent: cyclohexane), 235 g (83% of theory) of product are obtained.
  • the crude product is reacted further without further purification.
  • the solvent is removed completely on a rotary evaporator, the residue is treated with water, extracted several times with tert-butyl methyl ether, the aqueous phase is acidified with concentrated hydrochloric acid, the precipitated crystals are separated by filtration, the filter residue washed with n-heptane and dried after drying Solid under high vacuum 141.5 g (75% of theory) of product.
  • reaction solution is treated with dichloromethane and washed with 1N hydrochloric acid, 1N sodium hydroxide solution and saturated sodium chloride solution. After this Drying (sodium sulfate) and evaporation in vacuo, the residue is purified by preparative RP-HPLC. 2.53 g (68% of theory) of product are obtained.
  • the crude product (130 mg oil, 81% content by LC-MS) contains about 16% of N- [4 '- (4-amino-2-oxo-1-oxaspiro [4.5] dec-3-ene-3 as a minor component -yl) -2'-chloro-5'-methylbiphenyl-3-yl] -3-chloropropane-1-sulfonamide and is reacted without further purification.
  • Example 9A Analogously to the procedure for Example 9A, the title compound is prepared from 5.6 g of the compound from Example 13. It is purified by silica gel chromatography, eluent dichloromethane, dichloromethane / methanol (50: 1). There are obtained 4.52 g (quantitative) of the product as a solid.
  • the suspension is treated with 17.5 mg (0.02 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) under argon, the reaction is heated to 50 0 C and stirred overnight at this temperature.
  • the solvent is completely removed on a rotary evaporator and after purification via preparative RP-HPLC (Method 6) 34 mg (38% of theory) of the target compound are obtained.
  • the aryl halide 120 mg, 0.22 mmol is dissolved in 3 ml dimethoxyethane, 2 ml water and 1 ml ethanol, the solution is degassed with argon and then 3-methylsulfonylphenylboronic acid (50 mg, 0.25 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0 ) (10 mg, 0.01 mmol) and cesium carbonate (218 mg, 0.67 mmol). The reaction is stirred for 12-18 hours at 50 0 C under argon atmosphere.
  • Examples 2 to 14 are prepared according to general procedure 1 or 2.
  • Deviation AAV 2D solvent of dioxane / water, Base: sodium carbonate, temp .: 80 0 C, purification: HPLC (Method 13) directly from the reaction solution by filtration.
  • Examples 36 to 47 of the Table are prepared in an analogous manner according to the following general procedure: 0.1 mmol of the compound from Example 12A dissolved in DMF and 0.1 mmol of the corresponding reagents dissolved in DMSO are shaken with 0.2 mmol of potassium carbonate Id at RT, filtered and purified by preparative HPLC.
  • Test substances are resolved to determine their in vitro effect on HIV protease in DMSO and serially diluted. In each case 0.5 .mu.l dilution of substance, 20 .mu.l 0.2 - 1 nM HIV-I protease wild type or mutant protein (eg multi-resistant isolate "35513": LlOI, Il 5V, Ll 91, K20R, E35D, M36I, R41K, I54V, L63P, H69K , A71V, T74P, I84V, L89M, L90M, I93L, AscoProt Biotech, Praha, Czech Republic) in buffer 1 (50 mM sodium acetate pH 4.9, 0.02% BSA, 0.1 mM EDTA, 0.5 mM DTT) and 20 ⁇ l of 8 ⁇ M substrate ( M 1865 from Bachern, Bubendorf, Switzerland; Matayoshi et al., Science 1990, 247, 954-8) in Buffer
  • the assembly assay relieves the late phase of HFV replication.
  • the transfected cells are adjusted to 3 ⁇ 10 5 cells / ml with fresh medium and seeded 40 ⁇ l of the cell suspension per well on a white 384 MTP (Greiner), which is already filled with 10 ⁇ l / well test substance solution (substances to be tested in medium without pen / Strep ) is occupied.
  • HEK293T cells of a logarithmically growing culture are adjusted with medium to a concentration of 3.5 ⁇ 10 5 cells / ml and 40 ⁇ l per well of this cell suspension are spread on a white 384 MTP and incubated overnight in a cell culture incubator.
  • the CC 50 value of a test substance results from the luciferase activity of the treated transfected cells compared to the untreated control cells.
  • the EC 50 value of a test substance results from the luciferase activity of the infected cells compared to uninfected control cells.
  • PBLs Primary human blood lymphocytes
  • RPMI 1640 medium from Gibco, Invitrogen Corporation, Düsseldorf, Germany
  • 20% fetal calf serum with phyto-agglutinin 90 ⁇ g / ml
  • interleukin-2 40 U / ml
  • PBLs are pelleted and the cell pellet is subsequently suspended in 1 ml of a suitably diluted HTV virus adsorption solution and incubated for 1 hour at 37 ° C. (pellet infection). Unabsorbed virus is then removed by centrifugation, and the infected cells are transferred to test plates (e.g., 96-well microtiter plates) containing the test substances in appropriate dilution.
  • test plates e.g., 96-well microtiter plates
  • HIV-susceptible, permanent H9 cells are used instead of normal human blood lymphocytes to test the antiviral effects of the compounds of the invention.
  • Infected H9 cells are cultured for testing in RPMI 1640 medium, 2% and / or 20% fetal calf serum.
  • the virus adsorption solution is centrifuged and the infected cell pellet is taken up in growth medium so that 1 ⁇ 10 5 cells per ml are set.
  • the cells thus infected are pipetted approximately 1 ⁇ 10 4 cells / well into the wells of 96-well microtiter plates (pellet infection).
  • the HTV is pipetted in separately after preparation of the substance dilutions in the microtiter plates and after addition of the cells (supernatant infection).
  • the first vertical row of the microtiter plate contains only growth medium and cells that are not infected but otherwise treated the same way as described above (cell control).
  • the second vertical row of the microtiter plate receives only HTV-infected cells (virus control) in growth medium.
  • the remaining wells contain compounds of the invention in different concentrations, starting from the wells of the 3rd vertical row of the microtiter plate, from which the test substances are diluted in steps of 2. 2 10 -fold.
  • supernatant infections are performed (see above), in which the cells are seeded in 96-well plates.
  • the HIV virus is then added in a volume of 50 ⁇ l.
  • test mixtures are incubated at 37 ° C. until the syncytia formation typical for HFV occurs in the untreated virus control (between day 3 and 6 after infection), which is then either microscopically or via p24 ELISA detection method (Vironostika, BioMerieux, The Netherlands). or evaluated by means of Alamar Blue indicator dye photometrically or fluorimetrically.
  • the untreated virus control about 20-100 syncytia result under these test conditions, while the untreated cell control has no syncytia. Accordingly, the ELISA test shows values less than 0.1 for the cell controls and values between 0.1 and 2.9 for the virus controls.
  • the photometric evaluation of the Alamar Blue treated cells show extinctions smaller than 0.1 for the cell controls, while the virus controls have values between 0.1 and 3 at corresponding wavelengths.
  • the IC 50 values are determined as the concentration of the treated and infected cells at which 50% (about 20-100 syncytia) of the virus-induced syncytia are suppressed by the treatment with the compound according to the invention. Accordingly, the cut off values in
  • the treated cell cultures are also with regard to cytotoxic, cytostatic or cytological changes as well as in terms of
  • the compounds of the invention protect HFV-infected cells from virus-induced cell destruction.
  • the antiviral activity of a substance ie the ability to reduce the human immunodeficiency virus (HIV) titer, is tested in the murine HTV model.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • Human cells are infected with HIV in vitro. After incubation the infected cells are on a collagen sponge (gelfoam ®) transferred and transplanted subcutaneously on the back immundefizi enter mice.
  • In the in vivo assay at least three groups of 5 to 10 animals each are used. One group is the negative control group (placebo). One group is treated with a known antiviral substance (eg Sustiva) and serves as a positive control group. In other groups, the substance is tested with unknown effect. For each additional test batch, a group of 5-10 animals each is added. The animals are treated for several days (eg 4 days) in different ways (eg orally twice a day). Subsequently, the animals are killed.
  • Blood or tissue samples for further analyzes can be taken.
  • the collagen sponge is removed and enzymatically digested so that the cells remain. From these cells RNA or DNA is isolated and the viral load z. B. determined by quantitative PCR.
  • compositions are determined relative to the action in the placebo or in the postive control with the aid of statistical methods.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound according to the invention is used in a concentration below the saturation solubility in a physiologically tolerated solvent (eg isotonic saline, glucose solution 5%, PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically tolerated solvent eg isotonic saline, glucose solution 5%, PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Aminofuranone, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von retroviralen Erkrankungen, bei Menschen und/oder Tieren.

Description

Substituierte Aminofuranone und ihre Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Aminofuranone, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krank- heiten, insbesondere von retroviralen Erkrankungen, bei Menschen und/oder Tieren.
HTV (Virus der humanen Immundefizienz) verursacht eine chronisch-persistente, progrediente Infektion. Die Erkrankung verläuft über verschiedene Stadien von der asymptomatischen Infektion bis zum Krankheitsbild AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrom). AIDS ist das finale Stadium der durch Infektion hervorgerufenen Erkrankung. Charakteristisch für die HTV/AIDS-Erkrankung ist die lange klinische Latenzzeit mit persistierender Virämie, die im Endstadium zum Versagen der Immunabwehr führt.
Durch die Einführung der anti-HIV Kombinationstherapie gelang es dann in den 90-er Jahren, die Krankheitsprogression nachhaltig zu verlangsamen und damit die Lebenserwartung HlV-infizierter Patienten substantiell zu verlängern (Palella et al., N. Engl. J. Med. 1998, 238, 853-860).
Die derzeit auf dem Markt befindlichen anti-HTV-Substanzen hemmen die Replikation des HI- Virus durch Inhibition der essentiellen viralen Enzyme Reverse Transkriptase (RT), der Protease oder der HIV-Fusion (Übersicht in Richman, Nature 2001, 410, 995-1001). Es existieren zwei Klassen von RT-Inhibitoren: Νukleosidische RT-Inhibitoren (ΝRTI) wirken durch kompetetive Inhibition oder Kettenabbruch bei der DΝA-Polymerisation. Νicht-Νukleosidische RT-Inhibitoren (ΝΝRTI) binden allosterisch an einer hydrophoben Tasche in der Nähe des aktiven Zentrums der RT und vermitteln eine Konformationsänderung des Enzyms. Die derzeit verfügbaren Protease- inhibitoren (PI) hingegen blockieren das aktive Zentrum der viralen Protease und verhindern somit die Reifung neuentstehender Partikel zu infektiösen Virionen.
Da die Monotherapie mit den momentan verfügbaren anti-HIV-Medikamenten innerhalb sehr kurzer Zeit zum Therapieversagen durch Selektion resistenter Viren führt, erfolgt üblicherweise eine Kombinationstherapie mit mehreren anti-HTV-Substanzen aus verschiedenen Klassen (highly active antiretroviral therapy = HAART; Carpenter et al., J. Am. Med. Assoc. 2000, 283, 381-390).
Trotz der Fortschritte in der antiretroviralen Chemotherapie zeigen neuere Untersuchungen, dass mit den zur Verfügung stehenden Medikamenten eine Eradikation von HIV und damit verbunden eine Heilung der HIV-Infektion nicht zu erwarten ist: latentes Virus verbleibt in ruhenden Lymphozyten und stellt ein Reservoir für eine Reaktivierung und damit für eine erneute Virusausbreitung dar (Finzi et al., Nature Med. 1999, 5, 512-517; Ramratnam et al., Nature Med. 2000, 6, 82-85). HIV-infizierte Patienten sind daher zeitlebens auf eine effiziente antivirale Therapie angewiesen. Trotz Kombinationstherapie kommt es nach einiger Zeit zur Selektion resistenter Viren. Da für jede therapeutische Klasse charakteristische Resistenzmutationen akkumulieren, bedeutet das Versagen einer Therapie oft einen Wirkverlust der kompletten Substanzklasse.
Begünstigt wird die Entstehung von Resistenzen meist durch die schlechte Compliance der Patienten, die durch ein ungünstiges Nebenwirkungsprofil und kompliziertes Dosierungsschema der anti-HIV-Medikamente hervorgerufen wird.
Somit besteht ein dringender Bedarf nach neuen therapeutischen Optionen zur Bekämpfung der HTV -Infektion. Dazu ist die Identifizierung neuer chemischer Leitstrukturen bedeutsam und ein vordringliches Ziel der Therapieforschung zu HIV, die entweder ein neues Target in der Vermehrung des HIV adressieren und/oder gegen die wachsende Zahl resistenter klinischer HTV- Isolate wirksam sind.
JP 61100577 und T. Hiyama, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. (1987), 60(6) 2139-50 beschreiben Aminofuranone als Synthesebausteine für die Herstellung von Antihypertensiva bzw. dem Antitumor-Antibiotikum Basidalin. In T. Hiyama, et al., Tetrahedron Lett. (1985), 26(20), 2459-62 ist die Synthese von Aminofuranonen beschrieben.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
in welcher
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel
bilden,
wobei
das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,
n für die Zahl 1 , 2 oder 3 steht,
X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 steht,
wobei
R 14 für C,-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C,-C4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)OCOR16, -(CH2)PCONRI7R18, -(CH2)qNR24COR25 oder -(CH2)VNR26SO2R27 steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci -C4- Alkoxy, C)-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-Cό-Alkylaminocarbonyl, Ci-Cβ- Alkylaminosulfonyl, Benzylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und
-OR 22
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4- Alkyl, C,-C4-Alkoxy, C,-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und Benzyl,
und
worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten
5 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-carbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-d-Alkoxycarbonyl, Ci-C4- Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl, C3-C7-
Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10 10-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
15 Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl,
Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, C,-C4- Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und Ci-C4- Alkoxycarbonyl,
und
20 R22 für C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem
Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt
25 werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Q-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und CrC4- Alkoxycarbonyl,
30 und
wobei o für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
p für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
q für eine Zahl 2 oder 3 steht,
v für eine Zahl 2 oder 3 steht,
5 R16 für CrC6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C,-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkoxy substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy,
10 Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-AIkOXy,
CrC4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein
15 können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Cr C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, C,-C4- 20 Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R17 für Wasserstoff, C,-C4-Alkyl oder Phenyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Methoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10- 25 gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
worin Cycloalkyl, Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend
30 aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci - C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C1-C4- Alkylsulfonyl, CrC4-Alkylsulfonylamino und Ci -C4- Alkoxycarbonyl,
R18 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,
5 R24 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,
R25 für Ci-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C,-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der
10 Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl,
Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
15 worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci -
20 C-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, C,-C4-Alkylamino, C,-C4-
Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R26 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R27 für C,-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
25 wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem
Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5-
30 bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem
Heteroarylcarbonyl, worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci -
C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, C,-C4-Alkylamino, Ci-C4- Alkylsulfonyl und C!-C4-Alkoxycarbonyl,
für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR15 steht,
wobei
R15 für CrC6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Ci-C4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -
(CH2)rCOR19, -(CHz)8CONR20R21, -(CH2)tNR28COR29 oder
-(CH2)wNR30SO2R31 steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci -C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl, Ci-C6- Alkylaminosulfonyl, Benzylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und -OR23,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-
Alkyl, CrC4-Alkoxy, C,-C4-Alkylamino, C,-C4-Alkylsulfonyl, C,- C4-Alkoxycarbonyl und Benzyl,
und
worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4- Alkylaminocarbonyl, CrQ-Alkylaminosulfonyl, C3-C7-
Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits
5 substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-AIlCyI, CrC4-Alkoxy, C1-C4-
10 Alkylamino, C,-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-
Alkoxycarbonyl,
und
R23 für C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht,
15 worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl,
20 Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, C1-C4-
Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4- Alkoxycarbonyl,
und
wobei
25 r für eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 steht,
s für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
t für eine Zahl 2 oder 3 steht,
w für eine Zahl 2 oder 3 steht, R19 für C1-C6-AIkVl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-AIkOXy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkoxy substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus
5 der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy,
Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci -C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
10 worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, d-
15 C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, C,-C4-
Alkylsulfonyl und C]-C4-Alkoxycarbonyl,
R20 für Wasserstoff, C,-C4-Alkyl oder Phenyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus
20 Methoxy, Methoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10- gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
worin Cycloalkyl, Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig
25 voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Q- C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, C,-C4- Alkylsulfonyl, Ci-C4-Alkylsulfonylamino und CpC4-
30 Alkoxycarbonyl,
R21 für Wasserstoff oder Ci -C4- Alkyl steht,
R28 für Wasserstoff oder C, -C4- Alkyl steht, R29 für C-Cβ-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der
5 Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl,
Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
10 worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Q-
15 Q-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-
Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R30 für Wasserstoff oder C, -C4-Alkyl steht,
R31 für CrC6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
20 wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem
Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5-
25 bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem
Heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
30 Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, d- C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, d-GrAlkylamino, CrC4- Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R8 für Wasserstoff, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy oder CrC4-Alkylthio steht,
R9 für Wasserstoff, C,-C4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
R10 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,
R1 ' für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,
R12 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,
R13 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, CrC4-Alkyl, Ci-C4- Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-Ci-Alkylaminocarbonyl, Ca-Cö-Cycloalkylaminocarbonyl, C]-C4-Alkylcarbonylamino,
Ci-C4-Alkoxycarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl, C]-C4-Alkylsulfonylamino, C2-C4- Alkenylsulfonylamino, CrC4-Alkylsulfonyl(Ci-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C]-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino,
R6 für Wasserstoff, Halogen, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
R7 für Wasserstoff, Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy steht,
oder R5 und R6 sind an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden und bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1 ,3-Dioxolan,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze; die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittel- molekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl sowie die Alkylteile in Alkoxy. Alkylamino. Alkylthio. Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylaminosulfonyl, Alkylcarbonylamino. Alkoxycarbonyl- amino, Alkylsulfonylamino und AlkylsulfonylfC^-Cj-alkyPamino steht für geradliniges oder verzweigtes Alkyl und umfasst, wenn nicht anders angegeben, Ci-C6-Alkyl, insbesondere Ci-C4- Alkyl, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl.
Alkenyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger Alkenylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, n-Prop-1-en-l-yl und n-But-2-en-l-yl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest insbesondere mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert-Butylamino, n- Pentylamino, n-Hexylamino, NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N- Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n- pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. C|-C3-Alkylainino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylthio steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio. Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl und tert-Butylcarbonyl.
Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propyl- sulfonyl, Isopropylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n- Hexoxycarbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Aminocarbonyl-Gruppe mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropyl- aminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, NN-Di- methylaminocarbonyl, NN-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n- propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl. C]-C3-Alkylamino- carbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylaminosulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Aminosulfonyl-Gruppe mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, n-Propylaminosulfonyl, Isopropyl- aminosulfonyl, tert-Butylaminosulfonyl, n-Pentylaminosulfonyl, n-Hexylaminosulfonyl, NN-Di- methylaminosulfonyl, NN-Diethylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-Methyl-N-n- propylaminosulfonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-te/*/-Butyl-N-methylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminosulfonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminosulfonyl. Ci-C3-Alkylamino- sulfonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminosulfonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminosulfonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethyl- carbonylamino, n-Propylcarbonylamino, iso-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino und tert- Butylcarbonylamino. Alkoxycarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino, t-Butoxycarbonyl- amino, n-Pentoxycarbonylamino und n-Hexoxycarbonylamino.
Alkylsulfonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, tert.-Butylsulfonylamino, n- Pentylsulfonylamino und n-Hexylsulfonylamino.
Alkenylsulfonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Vinylsulfonylamino, Allyl- sulfonylamino, n-Prop-1-en-l-ylsulfonylamino und n-But-2-en-l-ylsulfonylamino.
Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Cvcloalkylaminocarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropylaminocarbonyl, Cyclobutylaminocarbonyl, Cyclopentylaminocarbonyl, Cyclohexylaminocarbonyl und Cycloheptyl- aminocarbonyl.
Heterocvclyl steht für einen mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 3 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder
Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der
Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise für Oxetan-3-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl,
Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Per- hydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.
Heteroaryl steht für einen 5- bis 10-gliedrigen aromatischen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, bevorzugt für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen monocyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N, wobei der Heterocyclus auch in Form des N-Oxides vorliegen kann, beispielsweise für Indolyl, 1H-Indazolyl, 1H-1,2,3-Benzotriazolyl, lH-Benzimidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Thiadiazolyl, N-Triazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Thienyl, Furyl und Thiazolyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind, wenn nichts anderes angegeben ist. Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Gegenstand der Erfindung sind bevorzugt Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel
bilden,
wobei
das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,
für die Zahl 2 steht,
X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 steht,
wobei
R 14 für C,-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, - (CH2)OCOR16 oder -(CH2)PCONRI7R18 steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci -C4- Alkoxy, CrC4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10- gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C]-C4- Alkyl, Ci-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und 5 Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei
o für eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 steht,
p für eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 steht,
10 R16 für C1-C6-AIlCyI, C2-C4-Alkenyl, CrC6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl,
15 Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-
Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein
20 können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Cp C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, C,-C4-Alkylamino, C,-C4- 25 Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R17 für Wasserstoff, C,-C4-Alkyl oder Phenyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem 30 Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl, worin Phenyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Ci-C4-Alkyl,
R18 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,
R8 für Wasserstoff, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder CrC4-Alkylthio steht,
R9 für Wasserstoff, C1-C4-AIlCyI oder C,-C4-Alkoxy steht,
R10 für Wasserstoff steht,
R1 ' für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-
Alkoxy, C,-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylthio, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4-
Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, C]-C4-Alkylcarbonylamino, C]-C4-
Alkoxycarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl, Ci-C4-Alkylsulfonylamino, C2-C4-
Alkenylsulfonylamino, C|-C4-Alkylsulfonyl(Ci-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino,
R6 für Wasserstoff, Halogen, C,-C4-Alkyl oder C,-C4-Alkoxy steht,
R7 für Wasserstoff steht,
oder R5 und R6 sind an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden und bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze
Gegenstand der Erfindung sind bevorzugt auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel
bilden,
wobei
* das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,
n für die Zahl 2 steht,
X für NR14 steht,
wobei
R14 für C,-C4-Alkyl, C2-C4- Alkenyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)OCOR16 oder -(CH2)PCONR17R18 steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 2
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4- Alkoxy, Q-d-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10- gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci -C4- Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C,-C4-Alkylsulfonyl und C i -C4-Alkoxycarbony 1 ,
und
wobei
o für eine Zahl 1 oder 2 steht,
p für eine Zahl loder 2 steht,
R16 für CrC4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, Phenyl oder Benzyloxy steht,
R17 für Wasserstoff, C1-C4-Al-CyI oder Phenyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus
Methoxy, Phenyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und
C ,-C4- Alkyl,
R18 für Wasserstoff steht,
R8 für Wasserstoff, C,-C4-Alkyl oder C,-C4-Alkoxy steht,
R9 für Wasserstoff oder Ci -C4- Alkyl steht,
R10 für Wasserstoff steht,
R1 ' für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethoxy oder Phenoxy steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, C)-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4-
Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Ci -C4- Alkoxycarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl, Ci-C4-Alkylsulfonylamino, C2-C4- Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl(Ci-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino steht,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino, Ci-C4-Alkylamino, Morpholinyl und Pyrrolidinyl,
R6 für Wasserstoff, Halogen, C,-C4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
R7 für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Gegenstand der Erfindung sind bevorzugt auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel
bilden, wobei * das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind.
Gegenstand der Erfindung sind bevorzugt auch Verbindungen der Formel (T), in welcher R3 für Wasserstoff, Halogen oder Methyl steht.
Gegenstand der Erfindung sind bevorzugt auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für Wasserstoff, Halogen oder Methyl steht.
Gegenstand der Erfindung sind bevorzugt auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, CpC4- Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, C i -C4- Alkylcarbonylamino, C|-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C2-C4- Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl(C|-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino, 5- oder 6- gliedriges Heteroarylsulfonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4- Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino.
Gegenstand der Erfindung sind bevorzugt auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R für Cp Gt-Alkylcarbonylamino oder Ci-C4-Alkylsulfonylamino steht,
wobei Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem
Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C]-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino.
Gegenstand der Erfindung sind bevorzugt auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Cr Gt-Alkylsulfbnylamino steht,
wobei Alkylsulfonylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Q-Q-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino.
Gegenstand der Erfindung sind bevorzugt auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Cr C4-Alkylsulfonylamino steht,
wobei Alkylsulfonylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino, Ci-C4-Alkylamino, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.
Gegenstand der Erfindung sind bevorzugt auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für C1- C4-Alkylsulfonyl steht.
Gegenstand der Erfindung sind bevorzugt auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 und R7 für Wasserstoff stehen.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei nach Verfahren
[A] Verbindungen der Formel
in welcher
R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Basen umgesetzt werden,
oder
[B] Verbindungen der Formel
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der Formel
in welcher
R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
Q für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF3TC+ steht,
unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden. Entstehen bei der Umsetzung nach Verfahren [A] oder Verfahren [B] Verbindungen mit freien Aminofunktionen, so können diese Aminofunktionen nach dem Fachmann bekannten Reaktions- verfahren mit Carbonsäuren, Carbonsäurechloriden, Alkylhalogeniden, Benzylhalogeniden oder Sulfonsäurechloriden umgesetzt und so weitere Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Dichlormethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid oder Dichlormethan.
Basen sind beispielsweise Kalium-tert.-butylat, Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Natium-, Kalium- oder Lithium-hexamethyldisilylamid oder 2-tert-Butylimino-2-diethylamino-l ,3- dimethylperhydro-l ,3,2-diazaphosphorin (BEMP). Besonders bevorzugt ist Kalium-tert.-butylat oder 2-tert-Butylimino-2-diethylamino-l ,3-dimethylperhydro-l ,3,2-diazaphosphorin (BEMP).
Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 13O0C bei Normaldruck.
Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki-Reaktionsbedingungen übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat, Palladium(II)acetat/Triscyclohexyl- phosphin oder Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(π)-chlorid oder Palladium(II)acetat mit einem Liganden wie Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin.
Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium-tert.-butylat, Cäsiumfluorid oder Kaliumphosphat durchgeführt, bevorzugt sind Zusatzreagenzien wie z.B. Kaliumacetat und/oder wässrige Natriumcarbonatlösung.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon, oder Gemische der Lösungsmittel mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol und/oder Wasser, bevorzugt ist 1 ,2-Dimethoxyethan oder ein Gemisch aus 1 ,2-Dimethoxyethan mit Ethanol und Wasser. Die Verbindungen der Formel (HI) lassen sich nach Verfahren [A] aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem die Verbindungen der Formel
in welcher
R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
in der ersten Stufe mit Thionylchlorid oder Oxalsäuredichlorid und in der zweiten Stufe mit einer Verbindung der Formel
R CN
'V (VI),
K OH
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (V) mit Thionylchlorid oder Oxalsäuredichlorid in der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmittel, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Dichlorethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder andere Lösungsmittel wie Chlorbenzol, bevorzugt ist Toluol. Die Umsetzung des entstehenden Carbonsäurechlorids in der zweiten Stufe mit einer Verbindung der Formel (VI) erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmittel, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50°C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder andere Lösungsmittel wie Chlorbenzol, bevorzugt ist Toluol.
Die Verbindungen der Formeln (V) und (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
In einem alternativen Verfahren kann die Umsetzung der Verbindungen der Formel (V) mit Verbindungen der Formel (VI) auch über die Thiokohlensäurester der Verbindungen der Formel (V) in Gegenwart von Basen, wie beispielsweise Dimethylaminopyridin, erfolgen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden.
Svntheseschema:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeichnen sich insbesondere durch ein vorteilhaftes anti-retrovirales Wirkspektrum aus. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Retroviren hervorgerufen werden, insbesondere von HI-Viren.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
1.) Die Behandlung und Prophylaxe von menschlichen Retrovirusinfektionen
2.) Für die Behandlung und Prophylaxe von HIV I (Virus der humanen Immundefizienz; früher HTLV DI/LAV genannt) und HIV II verursachten Infektionen und Erkrankungen (AIDS) und den damit assoziierten Stadien wie ARC (AIDS related complex) und LAS (Lymphadenophathie-Syndrom) sowie der durch dieses Virus verursachten Immunschwäche und Enzephalopathie.
3.) Für die Behandlung von HIV-Infektionen hervorgerufen durch Einfach-, Mehrfach- oder Multi-resistente HIV Viren.
Resistente HI-Viren bedeutet z.B. Viren mit Resistenzen gegen nukleosidische Inhibitoren (RTI), nicht nukleosidische Inhibitoren (NNRTI) oder Proteaseinhibitoren (PI) oder Viren mit Resistenzen gegen andere Wirksprinzipien z.B. T20 (Fusionsinhibitoren).
4.) Für die Behandlung oder die Prophylaxe des AIDS-carrier Zustandes (AIDS-Überträger- Zustand).
5.) Für die Behandlung oder die Prophylaxe einer HTLV-I oder HTLV-Ef Infektion
Als Indikationen in der Tiermedizin können beispielsweise angeführt werden:
Infektionen mit a) Maedivisna (bei Schafen und Ziegen)
b) progressivem Pneumonievirus (PPV) (bei Schafen und Ziegen)
c) caprine arthirtis encephalitis Virus (bei Schafen und Ziegen)
d) Zwoegerziekte Virus (bei Schafen)
e) infektiösem Virus der Anämie (des Pferdes)
f) Infektionen verursacht durch das Katzenleukämievirus
g) Infektionen verursacht durch das Virus der Katzen-Immundefizienz (FFV)
h) Infektionen verursacht durch das Virus der Affen-Immundefizienz (SIV)
Bevorzugt werden aus dem Indikationsgebiet in der Humanmedizin die oben aufgeführten Punke 2, 3 und 4.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch vorteilhaft, insbesondere in den oben aufgeführten Punkten 2, 3 und 4, eingesetzt werden als Bestandteile einer Kombinationstherapie mit einer oder mehreren anderen, in diesen Anwendungsbereichen aktiven Verbindungen. Beispielhaft können diese Verbindungen in Kombination mit wirksamen Dosen von antiviral wirksamen Substanzen, die auf den unten aufgeführten Wirkprinzipien beruhen, eingesetzt werden:
Inhibitoren der HIV Protease; beispielhaft seien genannt: Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Nelfϊnavir, Amprenavir, Tipranavir;
Nucleosische und nichtnucleosidische Inhibitoren der HTV Reversen Transkriptase; beispielhaft seien genannt: Zidovudin, Lamivudin, Didanosin, Zalzitabin, Stavudin, Abacavir, Tenofovir, Adefovir, Nevirapin, Delavirdin, Efavirenz, Emtricitabin, Etravirin, Rilpivirin;
Inhibitoren der HIV Integrase, beispielhaft seien genannt: S 1360, L870810;
Inhibitoren der HIV Fusion; beispielhaft seien genannt: Pentafuside, Tl 249.
Inhibitoren der Cytochrom P450 Monooxygenase; beispielhaft sei genannt: Ritonavir. Diese Auswahl soll zur Verdeutlichung der Kombinationsmöglichkeiten, nicht jedoch zur Einschränkung auf die hier aufgeführten Beispiele dienen; prinzipiell ist jede Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit antiviral wirksamen Substanzen als im Rahmen der Erfindung zu betrachten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfϊndungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von 0.1 bis 200 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von 1 bis 80 mg/kg, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10 % w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz. A) Beispiele
Abkürzungen:
AAV Allgemeine Arbeitsvorschrift aq. wässrig, wässrige Lösung
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DCM Dichlormethan
DIPEA Diisopropylethylamin
DMA N, N-Dimethylacetamid
DME Dimethoxyethan
DMF NN-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) h Stunde(n)
HATU O-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-NN,N',N'-tetramethyluronium
Hexafluorophosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min Minute(n)
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
PyBOP Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-
Hexafluorophosphat
R, Retentionszeit (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
TBTU O-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,NN',N'-tetramethyluronium-
Tetrafluoroborat
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
TMOF Trimethylorthoformiat LC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -» 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 2 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -» 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1 100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -> 0.2 min 100%A -» 2.9 min 30%A -> 3.1 min 10%A -> 5.5 min 10%A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 600C; Inlet: 2500C; Gradient: 6O0C (0.30 min halten), 50°C/min → 1200C, 16°C/min → 2500C, 30°C/min → 3000C (1.7 min halten).
Methode 6 (präparative RP-HPLC): Säule: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 μm, SNr. 3355, 250 mm x 30 mm. Eluent A: Wasser + 0.1% Salzsäure, Eluent B: Acetonitril. Fluß: 50 ml/min. Programm: 0-4 min: 10%B; 4.01-33 min: Gradient bis 90%B.
Methode 7 (präparative RP-HPLC): Säule: Grom-Sil Cl 8, 10 μm, 250 mm x 30 mm. Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril. Fluß: 50 ml/min. Programm: 0-5 min: 10%B; 5-38 min: Gradient bis 95%B. Methode 8 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm. Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2 min 65%A -» 4.5 min 5%A -> 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 9 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 10 (Enantiomerentrennung): Säule: Chiralpak IA, 250 mm x 21 mm, Methyl-tert- butylether/Methanol 9: 1 (vol/vol), Fluss: 15 ml/min, Ofen: 300C, UV-Detektion: 220 nm; Analytik: Chiralpak IA, Methyl-tert-butylether/Methanol 9:1 (vol/vol), Fluss: 1 ml/min, Ofen: 25°C, UV-Detektion: 220 nm.
Methode 11 (LC-MS): Instrument MS: Micromass TOF (LCT); Instrument HPLC: Waters 2690; Autosampier: Waters 2700, Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -> 0.2 min 95%A -» 1.8 min 25%A -> 1.9 min 10%A -> 2.0 min 5%A -» 3.2 min 5%A -> 3.21 min 100%A -> 3.35 min 100%A; Ofen: 400C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 12 (LC-MS): Instrument MS: Waters ZQ 2000; Instrument HPLC: Agilent 1100, 2- Säulen-Schaltung, Autosampier: HTC PAL; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -> 0.2 min 95%A -» 1.8 min 25%A -» 1.9 min 10%A -> 2.0 min 5%A -» 3.2 min 5%A ■» 3.21 min 100%A -> 3.35 min 100%A; Ofen: 400C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 13 (LC-MS): Instrument MS: Micromass TOF (LCT); Instrument HPLC: Waters 2690; Autosampier: Waters 2700; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -> 0.1 min 95%A -» 0.8 min 25%A -> 0.9 min 5%A -> 1.8 min 5%A -> 1.81 min 100%A -» 2.1 min 100%A; Ofen: 400C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Ausgangsverbindungen
Beispiel IA
4-Brom-5-chlor-2-methylanilin
300.0 g (2.12 mol) 5-Chlor-2-methylanilin wird in 6000 ml Eisessig vorgelegt und 321.6 g (2.01 mol) Brom wird bei 10-150C zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt, der ausgefallene Niederschlag durch Filtration abgetrennt und der Filterrückstand wird mit Ethylacetat gewaschen. Nachdem der Feststoff mit Ethylacetat und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung verrührt wird, wird anschließend die organische Phase abgetrennt und das Lösungsmittel vollständig am Rotationsverdampfer entfernt. Nach der zweimaligen Umkristallisation aus n-Hexan werden 186 g (38% d.Th.) Produkt erhalten.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.26 min, m/z = 220 (M+H)+
Beispiel 2A
l-Brom-2-chlor-5-methyl-4-(2,2,2-trichlorethyl)benzol
170 ml (148.2 g, 1.27 mol) Isopentylnitrit werden in 554 ml Acetonitril vorgelegt, anschließend werden 136.1 g (1.01 mol) Kupfer(II)chlorid und 1014 ml (1226.7 g, 12.65 mol) Dichlorethen zugegeben und die Suspension portionsweise mit 186.0 g (0.76 mol) 4-Brom-5-chlor-2- methylanilin bei 300C versetzt. Es wird so lange bei Raumtemperatur gerührt, bis keine Gasentwicklung mehr erkennbar ist. Die Reaktionsmischung wird mit 6000 ml 20%iger Salzsäure 10 min kräftig ausgerührt, anschließend mehrmals mit tert.-Butylmethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 20%iger Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Nach der Reinigung des Rückstandes über Kieselgel 60 mittels Unterdrucksäulenchromatographie (Eluent: Cyclohexan) werden 235 g (83% d.Th.) Produkt erhalten. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
Beispiel 3A
Ethyl-4-brom-5-chlor-2-methylbenzoat
391.4 g (6.98 mol) Kaliumhydroxid werden in 3000 ml Methanol vorgelegt und anschließend bei Raumtemperatur mit 235.0 g (0.70 mol) l-Brom-2-chlor-5-methyl-4-(2,2,2-trichlorethyl)benzol versetzt. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Zur Aufarbeitung wird die auf Raumtemperatur abgekühlte Lösung vorsichtig mit konzentrierter Schwefelsäure angesäuert, die Suspension abgekühlt, die Salze durch Filtrieren abgetrennt, die Mutterlauge am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (200 g, quant.) wird ohne weitere Reinigungsschritte weiter umgesetzt.
Beispiel 4A
(4-Brom-5-chlor-2-methylphenyl)essigsäure
200 g (0.72 mol) Ethyl-4-brom-5-chlor-2-methylbenzoat werden in 1428 ml Tetrahydrofuran gelöst und anschließend mit einer Lösung aus 20.7 g (0.86 mol) Lithiumhydroxid in 1428 ml Wasser versetzt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur über Nacht zum Umsatz gebracht. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel vollständig am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt, mehrmals mit tert.-Butylmethylether extrahiert, die wässrige Phase mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, der Filterrückstand mit n-Heptan gewaschen und nach dem Trocknen des Feststoffes im Hochvakuum werden 141.5 g (75% d. Th.) Produkt erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.00 min, m/z = 261 (M-H)"
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ = 7.46 (s, IH), 7.29 (s, IH), 3.61 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
Beispiel 5A
l-Cyanocyclohexyl-(4-brom-5-chlor-2-methylphenyl)acetat
5.3 g (19.97 mmol) (4-Brom-5-chlor-2-methylphenyl)essigsäure wird in 40 ml Toluol gelöst, anschließend mit 8.7 ml Oxalylchlorid versetzt, auf 8O0C erhitzt und die Lösung etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur, bis keine Gasentwicklung mehr sichtbar ist, gerührt. Das Toluol wird vollständig am Rotationsverdampfer abdestillert und der Rückstand wird für ca. 1 Stunden im Hochvakuum getrocknet. Zum erhaltenen Rest wird 5.0 g (39.95 mmol) Cyclohexanoncyanhydrin zugegeben und über Nacht in Substanz bei 12O0C gerührt. Das abgekühlte Rohprodukt wird mit Acetonitril verdünnt und über die präparative RP-HPLC (Methode 6) gereinigt. Es werden 6.04 g (82% d.Th.) vom gewünschten Produkt erhalten.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.07 min, m/z = 370 (M-H)-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ = 7.64 (s, IH), 7.54 (s, IH), 3.85 (s, 2H), 2.25-2.08 (m, 5H darin: 2.01 (s, 3H)), 1.90 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.48 (m, 3H), 1.35 (m, IH).
Beispiel 6A
4- Amino-3 -(4-brom-5 -chlor-2-methylphenyl)- 1 -oxaspiro [4.5] dec-3 -en-2-on
6.0 g (16.29 mmol) l-Cyanocyclohexyl-(4-brom-5-chlor-2-methylphenyl)acetat und 1 1.2 g (40.74 mmol) 2-tert-Butylimino-2-diethylamino-dimethylperhydro-l,2,3-diaza-phosphorin werden in 160 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, der ausgefallene Niederschlag abfϊltriert, der Filterrückstand mit Dichlormethan gewaschen, das Filtrat am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Es werden 4.1 g (68% d.Th.) vom gewünschten Produkt erhalten.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.50 min, m/z = 370 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ = 7.67 (s, IH), 7.28 (s, IH), 7.05 (bs, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.98- 1.82 (m, 2H), 1.78-1.48 (m, 7H), 1.25 (m, IH).
Beispiel 7A
Benzyl-3-[2-(4-brom-5-chlor-2-methylphenyl)acetoxy]-3-cyanopiperidin-l-carboxylat
2.89 g (10.95 mmol) (4-Brom-5-chlor-2-methylphenyl)essigsäure werden in 150 ml Toluol suspendiert, dann mit 3.39 g (14.6 mmol) Thiokohlensäure-o,o-di-(2-pyridylester), 0.09 g (0.73 mmol) DMAP und 2 g (7.30 mmol) Benzyl-3-cyano-3-hydroxypiperidin-l-carboxylat (Synthese aus dem kommerziell verfügbaren Keton in Analogie zu Swain, Christopher J.; Kneen, Cläre;
Baker, Raymond, Tetrahedron Letters 1990, 31, 2445) versetzt und über Nacht bei 800C gerührt.
Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit Dichlormethan versetzt und mit IN Salzsäure-, mit IN Natriumhydroxid-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen (Natriumsulfat) und Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhält 2.53 g (68% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.06 min, m/z = 505.3 (M+H)+
Beispiel 8A
Benzyl^-amino-S^-brom-S-chlor^-methylphenyO^-oxo-l-oxa-V-azaspiro^.SJdecO-en-?- carboxylat
2.5 g (4.94 mmol) Benzyl-3-[2-(4-brom-5-chlor-2-methylphenyl)acetoxy]-3-cyanopiperidin-l- carboxylat und 3.39 g (12.36 mmol) 2-tert.-Butylimino-2-diethylamino-l,3-dimethylperhydro- 1 ,3,2-diazaphosphorin werden in 30 ml Dichlormethan gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Dichlormethan/Diethylether umkristallisiert. Man erhält 2.39 g (89% d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.55 min, m/z = 505.3 (M+H)+
Beispiel 9A
4-Amino-3-(4-brom-5-chlor-2-methylphenyl)-l -oxa-7-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
2 g (3.64 mmol) Benzyl-4-amino-3-(4-brom-5-chlor-2-methylphenyl)-2-oxo-l-oxa-7-azaspiro[4.5]- dec-3-en-7-carboxylat wird in 22.7 ml Trifluoressigsäure aufgenommen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und das Produkt mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhält 1.05 g (77% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.50 min, m/z = 371.2 (M+H)+
Beispiel IQA
2-[4-Amino-3-(4-brom-5-chlor-2-methylphenyl)-2-oxo-l-oxa-7-azaspiro[4.5]dec-3-en-7-yl]-N- benzylacetamid
1 g (2.69 mmol) 4-Amino-3-(4-brom-5-chlor-2-methylphenyl)-l-oxa-7-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on wird in 7.2 ml DMF gelöst und mit 0.68 g (2.96 mmol) N-Benzyl-2-bromacetamid und 1.16 g (8.07 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wird für 10 min. bei Raumtemperatur und dann über Nacht bei 500C gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Wasser verdünnt, die Reaktionslösung mit IN Salzsäure sauer gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung mittels präparativer RP- HPLC werden 0.96 g (66% d. Th.) Produkt erhalten.
LC-MS (Methode 2): R1 = 1.88 min, m/z = 518.1 (M+H)+
Beispiel IIA
N-[4'-(4- Amino-2-oxo- 1 -oxaspiro [4.5 ] dec-3 -en-3 -yl)-2'-chlor-5 '-methylbiphenyl-3 -yl] -3 - brompropan- 1 -sul fonamid
100 mg (0.26 mmol) 4-Amino-3-(3'-amino-2-chlor-5-methylbiphenyl-4-yl)-l-oxaspiro[4.5]dec-3- en-2-on werden in 5 ml THF gelöst. Dann gibt man 63 μl Pyridin und 87 mg (0.39 mmol) 3- Brompropyl-sulfonylchlorid hinzu und rührt 18 h bei RT. Man dekantiert von Kristallen ab und engt die Lösung im Vakuum ein (130 mg Öl). Das Rohprodukt (130 mg Öl, 81 % Gehalt nach LC- MS) enthält als Nebenkomponente ca. 16 % N-[4'-(4-Amino-2-oxo-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)- 2'-chlor-5'-methylbiphenyl-3-yl]-3-chlorpropan-l -Sulfonamid und wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.37 min, m/z = 567 (M+H)+
Beispiel 12A
4-Amino-3-[2-chlor-5-methyl-3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]-l-oxa-7-azaspiro[4.5]dec-3-en-2- on
Analog der Vorschrift für Beispiel 9A wird aus 5.6 g der Verbindung aus Beispiel 13 die Titelverbindung hergestellt. Gereinigt wird über Kieselgelchromatographie, Laufmittel Dichlormethan, Dichlormethan/Methanol (50:1). Es werden 4.52 g (quantitativ) des Produktes als Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.28 min, m/z = 447 (M+H)+
Beispiel 13A
{4-Amino-3-[2-chlor-5-methyl-3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]-2-oxo-l-oxa-7-azaspiro[4.5]dec- 3-en-7-yl} essigsaure
4.78 g der Verbindung aus Beispiel 35 werden in 40 ml Trifluoressigsäure 2.5 h bei RT gerührt. Es wird zur Trockne eingeenngt und der Rückstand mit Kaliumcarbonatlösung (pH 9-10) versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden verworfen. Zur wässrigen Phase wird nochmals Essigsäureethylester gegeben und mit IN Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert. Es fällt ein Niederschlag aus, der abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und im Vakuum bei 45°C getrocknet wird (4.1 g Rohprodukt). Das Produkt wird anschließend über präparative HPLC in mehreren Portionen gereinigt (Methode 7). Man erhält 3.1 g (69% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.1 1 min, m/z = 504 (M+H)+
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
N-^'^-Amino-Z-oxo-l-oxaspiro^.SJdec-S-en-S-yO^'-chlor-S'-methylbiphenyl-S-ylJmethan- Sulfonamid
70.0 mg (0.19 mmol) 4-Amino-3-(4-brom-5-chlor-2-methylphenyl)-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, 60.9 mg (0.28 mmol) {3-[(Methylsulfonyl)amino]phenyl}boronsäure, 184.6 mg (0.57 mmol) Cäsiumcarbonat werden in einer Mischung aus 3 ml Dimethoxyethan, 1 ml Ethanol und 2 ml Wasser suspendiert. Anschließend wird für 30 Minuten Argon durch die Mischung geleitet. Die Suspension wird mit 17.5 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) unter Argon versetzt, die Reaktion auf 500C erhitzt und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel vollständig am Rotationsverdampfer entfernt und nach der Reinigung über die präparative RP-HPLC (Methode 6) werden 34 mg (38% d.Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.35 min, m/z = 461 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6), δ = 9.89 (s, IH), 7.42 (t, IH), 7.28 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.16 (d, IH), 7.05 (bs, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.92 (m, 2H),1.78-1.45 (m, 7H), 1.25 (m, IH).
Allgemeine Arbeitsvorschrift 1: Suzuki-Kupplung
Das Arylhalogenid 4-Amino-3-(4-brom-5-chlor-2-methylphenyl)-l -oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (0.19 mmol, 1.0 Äquivalent) wird in 2 ml Dimethoxyethan gelöst, die Lösung mit Argon entgast und anschließend mit der Boronsäure (0.21 mmol, 1.1 Äquivalente), Palladium(II)acetat (5.66 μmol, 0.03 Äquivalente), 2-Dicyclohexylphosphino-2\4\6<-triisopropyl-l,r-biphenyl (13.22 μmmol, 0.07 Äquivalente) und Cäsiumcarbonat (0.57 mmol, 3.0 Äquivalente) zugegeben. Die
Reaktion wird 12 Stunden bei 500C unter Argon- Atmosphäre gerührt. Zur Aufarbeitung wird der ausgefallene Niederschlag durch Filtration abgetrennt, nach der Reinigung über die präparative
RP-HPLC (Methode 6) werden die Zielverbindung erhalten. Allgemeine Arbeitsvorschrift 2: Suzuki-Kupplung
Das Arylhalogenid (120 mg, 0.22 mmol) wird in 3 ml Dimethoxyethan, 2 ml Wasser und 1 ml Ethanol gelöst, die Lösung mit Argon entgast und anschließend werden 3- Methylsulfonylphenylboronsäure (50 mg, 0.25 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (10 mg, 0.01 mmol) und Cäsiumcarbonat (218 mg, 0.67 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird 12-18 Stunden bei 500C unter Argon- Atmosphäre gerührt. Bei unvollständiger Umsetzung werden die jeweiligen Mengen 3-Methylsulfonylphenylboronsäure, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) und Cäsiumcarbonat erneut zugegeben und weitere 12-18 h bei RT gerührt.
Aufarbeitung:
A) Ausgefallener Niederschlag wird abgesaugt und gegebenenfalls mittels präparativer HPLC (Methode 7) oder Kieselgelchropmatographie gereinigt.
B) Es wird auf 5 ml IN Salzsäure gegosssen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach der Feinreinigung über die präparative RP-HPLC (Methode 6) wird die Zielverbindung erhalten.
C) Es wird Wasser zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach der Feinreinigung über die präparative RP- HPLC (Methode 7) wird die Zielverbindung erhalten.
D) Es wird mit 5 M Essigsäure angesäuert und die Reaktionslösung direkt über präparative HPLC gereinigt (Methode 7).
Die Beispiele 2 bis 14 werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 oder 2 hergestellt.
Beispiel 15
4- Amino-3 -(3 '-amino-2-chlor-5 -methylbiphenyl-4-yl)- 1 -oxaspiro[4.5 ] dec-3 -en-2-on
4.714 g (11.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12 werden in 50 ml 5N Salzsäure und 5 ml Dioxan 1 h bei 60 0C gerührt, die Suspension wird dann mit 30 ml Acetonitril versetzt und 2 h am Rückfluß gekocht. Es wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand (6.6 g) zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Ethylacetat verteilt und zweimal mit Ethylacetat nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, eingedampft und an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/Methanol (100:0) bis (40:1)) chromatographiert. Man erhält 3.87 g (89% d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.08 min, m/z = 383 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ = 7.17-7.22 (m, 2H), 7.00-7-11 (m, 3H), 6.50-6-61 (m, 3H), 5.2 (b, 2H), 2.15 (s, 3H) 1.37-1.49 (m, 2H), 1.50-1.75 (m, 7H), 1.20-1-33 (m, IH). Beispiel 16
N-[4'-(4-Amino-2 -oxo-1 -oxaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)-2'-chlor-5'-methylbiphenyl-3-yl]ethen- sulfonamid
785 mg (2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15 werden in 25 ml DME gelöst, mit 25 mg (0.2 mmol) DMAP, 0.7 ml (4 mmol) DIPEA und 0.325 ml (3 mmol) 2-Chlorethyl-sulfonylchlorid 1 h bei 55°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 8 ml IN Salzsäure zum Ansatz gegeben und auf wenige Milliliter eingeengt. Man fügt weiteres Wasser hinzu, behandelt einige min. im Ultraschallbad und saugt den Niederschlag ab. Der Rückstand (1 g) wird mit Dichlormethan / Ethylacetat (2:1) flaschromatographiert. Man erhält 700 mg (67% d.Th.) des Produktes als Feststoff.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.39 min
MS (ESIpos): m/z = 473 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.15 (s, IH), 7.40 (t, IH), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.19 (d,lH), 7.12 (d, IH) 7.03 (m, 2H) 6.82 (dd, IH), 6.05-6.17 (dd, IH), 2.17 (s, 3H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.51- 1.76 (m, 7H), 1.22-1.33 (m, IH).
Beispiel 17
2-( { [4'-(4- Amino-2-oxo- 1 -oxaspiro [4.5] dec-3 -en-3 -yl)-2'-chlor-5 '-methylbiphenyl-3 -yl] amino } - sulfonyl)-N,N-dimethylethanammonium-formiat
40 mg (0.085 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16 werden in 1 ml Ethanol gelöst mit 0.48 ml (3.8 mmol) einer 40%igen wässrigen Dimethylamin-Lösung versetzt und 1.5 h bei RT gerührt. Es wird zur Trockne eingeengt und über präparative HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhält 24.5 mg (51 % d.Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 9): R1 = 1.71 min
MS (ESIpos): m/z = 518 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 9.9 (b, IH), 8.13 (s,lH), 7.92 (t, IH), 7.21- 7.31 (m, 4H), 7.13 (d, IH), 7.03 (b, 2H), 3.27 (m, von Wassersignal überlagert), 2.62-2.68 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.09 s, 6H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.52-1.78. (m, 7H), 1.20-1.37 (m, IH).
Analog der Vorschrift für Beispiel 17 werden hergestellt (die Reaktionszeit zur Herstellung der Verbindung aus Beispiel 18 beträgt Id):
Beispiel 25
4-[3-({[4'-(4-Amino-2-oxo-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)-2'-chlor-5'-methylbiphenyl-3-yl]amino}- sulfonyl)propyl] moφholin-4-ium-formiat
30 mg (0.053 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA werden in 1 ml THF gelöst, mit 18 μl (0.21 mmol) Morpholin versetzt und 18 h bei RT gerührt. Dann werden weitere 18 μl Morpholin zugegeben und 4 h bei 600C gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und über präparative HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhält 17.5 mg (53% d.Th.) des Produktes.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.55 min, m/z = 574 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CD3OD): δ = 8.16 (s, IH), 7.42 (t, IH), 7.30 (m, IH), 7.2-7.26 (m 3H), 7.13 (d, IH), 7.03 (b, 2H), 3.22 (m, von Wassersignal überlagert), 2.32 (t, 2H), 2.15-2.24 (m, 4H), 1.54-1.98 (m, 9H), 1.20-1.34 (m, IH).
Folgende Verbindungen werden aus der Verbindung aus Beispiel 10A und den entsprechenden Boronsäuren analog AAV 2D hergestellt. Abweichung zu AAV 2D: Lösungmittel Dioxan/ Wasser, Base: Natriumcarbonat, Temp.: 800C, Reinigung: HPLC (Methode 13) direkt aus der Reaktionslösung nach Filtration.
Beispiel 35
tert-Butyl-{4-amino-3-[2-chlor-5-methyl-3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]-2-oxo-l-oxa-7- azaspiro [4.5 ]dec-3 -en-7-yl } acetat
4.0 g (9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A werden in DMF gelöst, mit 2.0 g (9.9 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 2.74 g (19.8 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 1 h bei 5O0C gerührt. Man gießt unter Rühren auf 500 ml Wasser, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet im Vakuum bei 45°C. Man erhält 4.39 g (85% d.Th.) des Produktes als Feststoff.
LC-MS (Methode 9): R1 = 1.85 min, m/z = 561 (M+H)+
Die Verbindungen der Beispiele 36 bis 47 der Tabelle werden in analoger Weise nach der folgenden allgemeinen Arbeitsvorschrift hergestellt: 0.1 mmol der Verbindung aus Beispiel 12A gelöst in DMF und 0.1 mmol der entsprechenden Reagenzien gelöst in DMSO werden mit 0.2 mmol Kaliumcarbonat Id bei RT geschüttelt, filtriert und über präparative HPLC gereinigt.
Beispiel 48
2-{4-Amino-3-[2-chlor-5-methyl-3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]-2-oxo-l-oxa-7-zaspiro[4.5]dec- en-7-yl } -(cyclohexylmethyl)acetamid
50 mg (0.079 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A werden mit 9 mg (0.079 mmol) Cyclohexylmethylamin, 20.5 mg (0.159 mmol) DEPEA und 33 mg (0.103 mmol) TBTU in 2 ml DMSO 18 h bei RT gerührt. Mit verdünnter Essigsäure wird auf pH 4-5 angesäuert und über präparative HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhält 12 mg (25% d.Th.) des Produktes als Feststoff.
Analog der Vorschrift für Beispiel 48 werden aus der Verbindung aus Besipiel 13A und den entsprechenden Aminen folgende Verbindungen hergestellt:
Folgende Verbindungen werden durch HPLC an chiraler Phase (Methode 10) in die Enantiomeren getrennt. Beschrieben wird jeweils das später eluierende Enantiomer (Enatiomer 2). Die absolute Konfiguration wird im Analogieschluß zugeordnet.
B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von durch Retroviren hervorgerufenen Erkrankungen kann in folgenden Assay-Systemen gezeigt werden:
In vitro Assays
Biochemischer Protease Assay
Testsubstanzen werden zur Bestimmung ihrer in vitro Wirkung an HIV-Protease in DMSO aufgelöst und seriell verdünnt. Jeweils 0.5 μl Substanzverdünnung, 20 μl 0.2 - 1 nM HIV-I Protease Wildtyp- oder Mutanten-Protein (z.B. multiresistentes Isolat „35513": LlOI, Il 5V, Ll 91, K20R, E35D, M36I, R41K, I54V, L63P, H69K, A71V, T74P, I84V, L89M, L90M, I93L, AscoProt Biotech, Praha, Tschechische Republik) in Puffer 1 (50 mM Natriumacetat pH 4.9, 0.02% BSA, 0.1 mM EDTA, 0.5 mM DTT) und 20 μl 8 μM Substrat (M 1865 von Bachern, Bubendorf, Schweiz; Matayoshi et al., Science 1990, 247, 954-8) in Puffer 1 werden nacheinander in eine 384- Loch Mikrotiterplatte (Greiner, Frickenhausen, Deutschland) gegeben, für 60-180 Minuten bei 32°C inkubiert und die Fluoreszens gemessen (z.B. Tecan Safire, 340 nm Extinktion, 520 nm Emission). IC50- Werte werden anhand der graphischen Auftragung der Substanzkonzentration gegen die prozentuale Inhibition bestimmt. Tabelle 1 zeigt IC50- Werte auf HIV-I Protease Wildtyp-Protein.
Tabelle 1 :
Assembly Assay
Der Assembly Assay greift die späte Phase der HFV Replikation ab.
Tag 1 : 4 x 10e7 HEK293T Zellen einer logarithmisch wachsenden Kultur werden in 40 ml Medium (D-MEM mit 4500 mg/1 Glucose, 10% inaktiviertes FKS, 2 mM Glutamin, 100 μg/ml Penicillin/Streptamycin) in eine 225 cm2 Kulturflasche ausgesät und über Nacht in einem Zellkulturinkubator inkubiert.
Tag 2: Die Zellen werden mit je 40 μg pGJ3-RT K103N/Y181C und pcz-VSV-Gwt (zur Verfügung gestellt von Jassoy) co-transfiziert (laut Lipofectamine 2000 Protokoll von Invitrogen). Der Transfektionsansatz wird 5 h in einem Zellinkubator inkubiert. Danach werden die Zellen trypsiniert und gezählt. Die transfizierten Zellen werden mit frischem Medium auf 3 x 10e5 Zellen/ml eingestellt und 40 μl der Zellsuspension pro Well auf eine weiße 384 MTP (Greiner) ausgesät, die bereits mit 10 μl/Well Testsubstanzlösung (zu testende Substanzen in Medium ohne Pen/Strep) belegt ist. HEK293T Zellen einer logarithmisch wachsenden Kultur werden mit Medium auf eine Konzentration von 3.5 x 10e5 Zellen/ml eingestellt und 40 μl pro Well dieser Zellsuspension werden auf eine weiße 384 MTP verteilt und über Nacht in einem Zellkulturinkubator inkubiert.
Tag 3: 24 h nach Aussaat der transfizierten Zellen auf die Substanzplatte werden von jedem Well 10 μl Überstand abgenommen und damit die am Vortag ausgesäten Zellen infiziert. Die infizierten Zellen werden über Nacht im Zellkulturinkubar inkubiert. Die Luciferaseaktivität der transfizierten Zellen auf der Substanzplatte wird nach Zugabe von 20 μl Luciferase/Tritonpuffer in einem Luminometer gemessen.
Tag 4: Die Luciferaseaktivität der infizierten Zellen wird nach Zugabe von 20 μl Luciferase/Tritonpuffer in einem Luminometer gemessen.
Der CC50 Wert einer Testsubstanz ergibt sich aus der Luciferaseaktivität der behandelten transfizierten Zellen im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollzellen.
Der EC50 Wert einer Testsubstanz ergibt sich aus der Luciferaseaktivität der infizierten Zellen im Vergleich zu nicht infizierten Kontrollzellen.
HIV-Infektion in Zellkultur
Der HIV-Test wird mit Modifikationen nach der Methode von Pauswels et al. [vgl. Journal of Virological Methods 1988, 20, 309-321] durchgeführt. Primäre menschliche Blutlymphozyten (PBL's) werden über Ficoll-Hypaque angereichert und im RPMI 1640 Medium (from Gibco, Invitrogen Corporation, Karlsruhe, Germany), 20% fötales Kälberserum mit Phythaemagglutinin (90 μg/ml) und Interleukin-2 (40 U/ml) stimuliert. Zur Infektion mit dem infektiösen HTV werden PBL's pelletiert und das Zellpellet anschließend in 1 ml einer geeignet verdünnten HTV-Virusadsorptionslösung suspendiert und 1 Stunde bei 37°C inkubiert (Pelletinfektion). Nicht absobiertes Virus wird anschließend mittels Zentifugation entfernt, und die infizierten Zellen werden in Testplatten überführt (z. B. 96-well Mikrotiterplatten), die die Prüfsubstanzen in geeigneter Verdünnung enthalten.
Alternativ werden z.B. HIV-suszeptible, permanente H9-Zellen (ATCC oder NIATD, USA) anstelle von normalen menschlichen Blutlymphozyten zur Testung der antiviralen Effekte der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt. Infizierte H9-Zellen werden für Testzwecke im RPMI 1640 Medium, 2% und/oder 20% fötales Kälberserum, gezüchtet.
Die Virusadsorptionslösung wird zentrifugiert und das infizierte Zellpellet in Wachstumsmedium aufgenommen, so dass 1 x 105 Zellen pro ml eingestellt sind. Die derart infizierten Zellen werden ca. 1 x 104 Zellen/Napf in die Näpfe von 96er Mikrotiterplatten pipettiert (Pelletinfektion). Alternativ wird das HTV erst nach Zubereitung der Substanzverdünnungen in den Mikrotiterplatten und nach Zugabe der Zellen separat zupipettiert (Überstandsinfektion).
Die erste vertikale Reihe der Mikrotiterplatte enthält nur Wachstumsmedium und Zellen, die nicht infiziert, aber ansonsten genauso wie oben beschrieben, behandelt werden (Zellkontrolle). Die zweite vertikale Reihe der Mikrotiterplatte erhält nur HTV-infizierte Zellen (Viruskontrolle) in Wachstumsmedium. Die übrigen Näpfe enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen, ausgehend von den Näpfen der 3. vertikalen Reihe der Mikrotiterplatte, von der die Prüfsubstanzen in 2er Schritten 210-fach verdünnt werden.
Alternativ werden Überstandsinfektionen durchgeführt (s.o.), bei denen die Zellen in 96-well Platten ausgesät werden. Das HIV-Virus wird dann in einem Volumen von 50 μl zugesetzt.
Die Testansätze werden so lange bei 37°C inkubiert, bis in der unbehandelten Viruskontrolle die für das HFV typische Synzytienbildung auftritt (zwischen Tag 3 und 6 nach Infektion), die dann entweder mikroskopisch oder über p24 ELISA Nachweisverfahren (Vironostika, BioMerieux, The Netherlands) oder mittels Alamar Blue Indikator Farbstoff photometrisch oder fluorimetrisch ausgewertet wird. In der unbehandelten Viruskontrolle resultieren unter diesen Testbedingungen etwa 20 - 100 Syncytien, während die unbehandelte Zellkontrolle keine Syncytien aufweist. Entsprechend zeigt der ELISA Test Werte kleiner 0.1 für die Zellkontrollen und Werte zwischen 0.1 und 2.9 für die Viruskontrollen auf. Die photometrische Auswertung der Alamar Blue behandelten Zellen zeigt für die Zellkontrollen Extinktionen kleiner 0.1 auf, während die Viruskontrollen Werte zwischen 0.1 und 3 bei entsprechenden Wellenlängen aufweisen.
Die IC50- Werte werden als die Konzentration der behandelten und infizierten Zellen ermittelt, bei der 50% (ca. 20 - 100 Syncytien) der virusinduzierten Syncytien durch die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung unterdrückt sind. Entsprechend werden die Cut off- Werte beim
ELISA Test und bei der photometrischen oder fluorimetrischen Bestimmung mittels Alamar Blue gesetzt. Neben der Bestimmung der antiviralen Effekte werden die behandelten Zellkulturen auch hinsichtlich zytotoxischer, zytostatischer oder zytologischer Veränderungen sowie hinsichtlich
Löslichkeit mikroskopisch untersucht. Wirkverbindungen, die im Konzentrationsbereich der Wirkung zellverändernde, zytotoxische Befunde zeigen, werden nicht in ihrer antiviralen
Wirksamkeit beurteilt.
Es wird gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen HFV infizierte Zellen vor der virusinduzierten Zellzerstörung schützen.
In vivo Assay
Die antivirale Aktivität einer Substanz, also die Fähigkeit den Titer des humanen Immundefizienzvirus (HIV) zu reduzieren, wird im murinen HTV Modell getestet.
Humane Zellen werden in vitro mit HIV infiziert. Nach Inkubation werden die infizierten Zellen auf einen Collagenschwamm (gelfoam®) transferiert und subkutan auf den Rücken immundefizi enter Mäuse transplantiert. Im in vivo Assay werden mindestens drei Gruppen je 5 - 10 Tiere eingesetzt. Eine Gruppe stellt die Negativ-Kontrollgruppe (Placebo) dar. Eine Gruppe wird mit einer bekanntermaßen antiviral wirksamen Substanz (z. B. Sustiva) behandelt und dient als Positiv-Kontrollgruppe. In weiteren Gruppen wird die Substanz mit unbekannter Wirkung getestet. Für jeden zusätzlichen Testansatz wird eine Gruppe mit je 5 - 10 Tieren hinzugenommen. Die Tiere werden für einige Tage (z. B. 4 Tage) auf verschiedene Arten (z. B. oral zweimal täglich) behandelt. Anschließend werden die Tiere getötet. Blut bzw. Gewebeproben für weitere Analysen (z. B. Pharmakokinetik) können genommen werden. Der Collageschwamm wird entnommen und enzymatisch verdaut, so dass die Zellen übrig bleiben. Aus diesen Zellen wird RNA bzw. DNA isoliert und die virale Last z. B. mittels quantitativer PCR bestimmt.
Die antivirale Wirksamkeit einer Substanz wird relativ zur Wirkung in der Placebo- bzw. in der Postiv-Kontrolle unter Zuhilfenahme statistischer Methoden bestimmt. C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung
500 mg der Verbindung von Beispiel 1, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v. Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isoton. Kochsalzlösung, Glucoselösung 5%, PEG 400 Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
in welcher
R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel
bilden,
wobei
das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,
für die Zahl 1 , 2 oder 3 steht,
X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 steht,
wobei
R14 für CpCfi-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C,-C4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)0COR16, -(CH2)PCONR17R18,
-(CH2INR24COR25 oder -(CH2)VNR26SO2R27 steht, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl,
5 Arninosulfonyl, C1-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C6-
Alkylaminocarbonyl, Ci-Cδ-Alkylaminosulfonyl,
Benzylaminosulfonyl, C3 -C7-Cy cloalkyl, Phenyl, 5- bis 10- gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und -OR22,
10 worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl,
15 Hydroxysulfonyl, C1-C4-AIkVl, C,-C4-Alkoxy, C1-C4-
Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl, Q-Q-Alkoxycarbonyl und Benzyl,
und
worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem
20 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4- Alkylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-
25 gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem
Heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig
30 voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C)-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C1-C4- Alkylsulfonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,
und
R22 für C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem
5 Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig
10 voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, ' C1-C4-
15 Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei
o für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
p für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
20 q für eine Zahl 2 oder 3 steht,
v für eine Zahl 2 oder 3 steht,
R16 für CrC6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C,-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkoxy substituiert sein können
25 mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl,
Aminosulfonyl, C1-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3- C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-Q-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C1-C4- 10 Alkylsulfonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,
R17 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Phenyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Methoxycarbonyl, C3-
15 C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
worin Cycloalkyl, Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten
20 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CpC4-
25 Alkylsulfonyl, Ci-C4-Alkylsulfonylamino und Q-
C4-Alkoxycarbonyl,
R18 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,
R24 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,
R25 für C1-C6-AIlCyI, C2-C4- Alkenyl, C,-C6-Alkoxy, Phenyl, 30 Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl,
5 Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl,
Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert
10 sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl,
15 CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C,-C4-
Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R26 für Wasserstoff oder C1-C4- Alkyl steht,
R27 für C,-C6-Alkyl, C2-C4- Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10- gliedriges Heterocyclyl steht,
20 wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl,
Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl,
25 Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis
10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
30 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Allcylamino, C1-C4- Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
Y für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NE.15 steht,
wobei
5 R15 für CrC6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC4-Alkylsulfonyl,
Benzylsulfonyl, -(CH2)rCOR19, -(CH2)SCONR20R21,
-(CH2)(NR28COR29 oder -(CH2)wNR30SO2R31 steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig
10 voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxy, C)-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-Ce- Alkylaminocarbonyl, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl,
Benzylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-
15 gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und
-OR23,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden
20 aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro,
Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl, Q-C4-Alkoxycarbonyl und Benzyl,
25 und
worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Q -C4-
30 Alkoxy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-
Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3
5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl,
10 Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C1-C4-
Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
und
R23 für C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl 15 steht,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe
20 bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C]-C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4- Alkylsulfonyl und C|-C4-Alkoxycarbonyl,
25 und
wobei
r für eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 steht,
s für eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 steht,
t für eine Zahl 2 oder 3 steht,
30 w für eine Zahl 2 oder 3 steht, R19 für C,-C6-Alkyl, C2-C4- Alkenyl, CrC6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkoxy substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt
5 wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl,
Aminosulfonyl, C1-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3- C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 10 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,
15 Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C1-C4- Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R20 für Wasserstoff, C1 -C4-Alkyl oder Phenyl steht,
20 wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem
Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Methoxycarbonyl, C3- C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
25 worin Cycloalkyl, Phenyl, Heterocyclyl und
Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
30 Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-AIlCyI, C1-C4-AIkOXy, CrC4-Alkylamino, CrC4- Alkylsulfonyl, Ci-C4-Alkylsulfonylamino und Ci- C4- Alkoxycarbonyl ,
R2 ' für Wasserstoff oder C , -C4-Alkyl steht,
R28 für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl steht,
5 R29 für d-Ce-Alkyl, C2-C4- Alkenyl, C,-C6-Alkoxy, Phenyl,
Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
10 Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl,
Aminosulfonyl, C)-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl ,
15 worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
20 Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl,
Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4- Alkylsulfonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,
R30 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,
R31 für C,-C6-Alkyl, C2-C4- Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10- 25 gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl,
30 Aminosulfonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl,
Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4- Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R8 für Wasserstoff, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C,-C4-Alkyl, CrC4- Alkoxy oder Ci-C4-Alkylthio steht,
R9 für Wasserstoff, d-C4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
R10 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R1 ' für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,
R12 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R13 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, Ci-C-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylthio, C1-C4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6- Cycloalkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Cj-C4- Alkoxycarbonylamino, C]-C4-Alkylsulfonyl, Ci-C4-Alkylsulfonylamino, C2-C4-
Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl(C1-C4-alkyl)amino,
Benzylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino oder 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino,
R6 für Wasserstoff, Halogen, CrC4- Alkyl oder C, -C4-Alkoxy steht,
R7 für Wasserstoff, Halogen, Ci -C4- Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
oder
R5 und R6 sind an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden und bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel
bilden,
wobei
* das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,
n für die Zahl 2 steht,
X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 steht,
wobei
R14 für Ci-Cβ-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C,-C4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)OCOR16 oder -(CH2)PCONR17R18 steht, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl,
5 Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxy, C)-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-
Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
10 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-AIlCyI, CrC4-Alkoxy, Q-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-
15 Alkoxycarbonyl,
und
wobei
o für eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 steht,
p für eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 steht,
20 R16 für Ci-Cβ-Alkyl. C2-C4-Alkenyl, CrC6-Alkoxy, Phenyl,
Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
25 Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl,
Aminosulfonyl, Ci -C4- Alkoxycarbonyl, C3-C7-CyClOaIlCyI, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
30 worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino, C]-C4-
Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R17 für Wasserstoff, C , -C4-Alkyl oder Phenyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl,
Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- oder 6- gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Ci-C4- Alkyl,
R18 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,
R8 für Wasserstoff, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C,-C4-Alkyl, C,-C4-
Alkoxy oder Ci -C4- Alkyl thio steht,
R9 für Wasserstoff, C,-C4-Alkyl oder C,-C4-Alkoxy steht,
R1 ° für Wasserstoff steht,
R1 ' für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, C,-C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, C,-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylthio, C1-C4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, Cr C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl, CpC4- Alkylsulfonylamino, C2-C4-Alkenylsulfonylamino, CpC4-Alkylsulfonyl(CpC4- alkyl)amino, Benzylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Moφholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino,
R6 für Wasserstoff, Halogen, Ci-C4-Alkyl oder CpC4-Alkoxy steht,
R7 für Wasserstoff steht,
oder
R5 und R6 sind an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden und bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1 ,3-Dioxolan,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel
bilden,
wobei
* das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R 1 . u,n„d4 D R2 gebunden sind,
n für die Zahl 2 steht, X für NR14 steht,
wobei
R14 für C1-C4-AIlCyI, C2-C4- Alkenyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)0COR16 oder -(CH2)PCONR17R18 steht,
5 wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 2
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Cp C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5-
10 bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem
Heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden
15 aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, C1-C4- Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und Ci-C4- Alkoxycarbonyl,
20 und
wobei
o für eine Zahl 1 oder 2 steht,
p für eine Zahl 1 oder 2 steht,
R16 für Ci-C-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, Phenyl oder Benzyloxy 25 steht,
R17 für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl oder Phenyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Phenyl und 5- oder 6- gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Ci-C4-Alkyl,
R18 für Wasserstoff steht,
R8 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder C,-C4-Alkoxy steht,
R9 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,
R10 für Wasserstoff steht,
R1 ' für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethoxy oder Phenoxy steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, C]-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1- C4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, Ci-C4-
Alkylcarbonylamino, C|-C4-Alkoxycarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl, Cj-C4- Alkylsulfonylamino, C2-C4-Alkenylsulfonylamino, CrC4-Alkylsulfonyl(Ci-C4- alkyl)amino, Benzylsulfonylamino oder 5- oder 6-gliedriges
Heteroarylsulfonylamino steht,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino, Ci-C4-Alkylamino, Morpholinyl und Pyrrolidinyl,
R6 für Wasserstoff, Halogen, CrC4-Alkyl oder C,-C4-Alkoxy steht,
R7 für Wasserstoff steht,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nach Verfahren
[A] eine Verbindung der Formel
in welcher
R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Base umgesetzt wird, oder
[B] eine Verbindung der Formel
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel
in welcher
R5, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, und Q für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester oder -BF3TC+ steht,
unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt wird.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
8. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von viralen
Erkrankungen.
9. Arzneimittel nach Anspruch 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von HIV Infektionen.
10. Verfahren zur Bekämpfung von viralen Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, eines Arzneimittels nach Anspruch 6 oder 8 oder eines nach
Anspruch 7 erhaltenen Arzneimittels.
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Inventor name: HEIMBACH, DIRK

Inventor name: GRESCHAT, SUSANNE

Inventor name: THEDE, KAI

Inventor name: BAUSER, MARCUS

Inventor name: HENNINGER, KERSTIN

Inventor name: SCHOHE-LOOP, RUDOLF

Inventor name: DITTMER, FRANK

Inventor name: WELKER, REINHOLD

Inventor name: URBAN, ANDREAS

Inventor name: MARQUARDT, TOBIAS

Inventor name: PAESSENS, ARNOLD

Inventor name: GOELLER, ANDREAS

Inventor name: HILLISCH, ALEXANDER

Inventor name: TERSTEEGEN, ADRIAN

Inventor name: HUEBSCH, WALTER

Inventor name: WILDUM, STEFFEN

Inventor name: PAULSEN, DANIELA

Inventor name: FAST, BEATE

Inventor name: HARRENGA, AXEL

Inventor name: SCHNEIDER, DIRK

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