EP2094245A2 - Stabile pulverformulierung enthaltend ein neues anticholinergikum - Google Patents

Stabile pulverformulierung enthaltend ein neues anticholinergikum

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Publication number
EP2094245A2
EP2094245A2 EP07822237A EP07822237A EP2094245A2 EP 2094245 A2 EP2094245 A2 EP 2094245A2 EP 07822237 A EP07822237 A EP 07822237A EP 07822237 A EP07822237 A EP 07822237A EP 2094245 A2 EP2094245 A2 EP 2094245A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
acid
group
spray
powder formulation
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07822237A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michael Trunk
Claudius Weiler
Werner Pieroth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority to EP07822237A priority Critical patent/EP2094245A2/de
Publication of EP2094245A2 publication Critical patent/EP2094245A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a spray-dried powder formulation comprising particles which contain the following components i) to iii): i) anticholinergics, in particular at least one compound of formula 1
  • R and R ' are each hydrogen or together form a group selected from a single bond, -CH 2 - and -O-, and wherein
  • X ⁇ means a negatively charged anion
  • an organic, physiologically harmless, sterically demanding acid selected from the group consisting of ascorbic acid, a fruit or edible acid, preferably citric acid, tartaric acid, malic acid, lactic acid, acetic acid, ⁇ -hydroxycaprylic acid or gluconic acid, and a mono-, di- or trihydric carboxylic acid, preferably fumaric acid, oxalic acid, succinic acid or a sterically demanding amino acid.
  • a a group is selected from
  • R and R ' are each hydrogen or together form a group selected from a single bond, -CH 2 - and -O-, and wherein
  • Suitable powder formulations containing at least one compound of formula 1 must meet various requirements:
  • the powder formulations must contain particles that are "inhalable”, i. the particles must have a relatively small mean diameter, preferably .30 ⁇ m, to be still “respirable”, i. to enable a topical application in the lungs
  • the powder formulation must have sufficient stability over a longer period of time when stored at room temperature
  • the mean geometric diameter of particles can be determined experimentally, for example, by a laser diffraction method with a laser from Sympatec (50 mm focal length) in the case of dry dispersion (Rodos 3 bar).
  • micronized powder formulations containing a compound according to formula 1 as active ingredient usually after a short time under the action of moisture on a particle growth, so that the particles are then only conditionally "respirable".
  • a spray-dried powder formulation comprising particles which contain the following components i) to iii): i) an anticholinergic, preferably a compound of formula 1.
  • a a group is selected from
  • R and R 1 are each hydrogen or together form a group selected from a single bond, -CH 2 - and -O-, and wherein
  • X denotes a negatively charged Anton, ii) at least one embedding material selected from the group consisting of mono- or disaccharides, oligosaccharides, polymers, sugar alcohols and cholesterol, and
  • an organic, physiologically acceptable, sterically demanding acid selected from the group consisting of ascorbic acid, a fruit or edible acid, preferably citric acid, tartaric acid, malic acid, lactic acid, acetic acid, ⁇ -hydroxycaprylic acid or gluconic acid, and one-, two- or trivalent carboxylic acid, preferably fumaric acid, oxalic acid, succinic acid or a sterically demanding amino acid
  • the stabilizing effect of the organic, physiologically harmless, sterically demanding acid preferably selected from ascorbic acid, a fruit or edible acid, more preferably citric acid, tartaric acid, malic acid, lactic acid, acetic acid, ⁇ -hydroxycaprylic acid or gluconic acid, and a mono-, di- or tri-valent carboxylic acid, more preferably fumaric acid, oxalic acid, succinic acid or a sterically demanding amino acid, on the anticholinergic, preferably on the compound of formula 1 causes.
  • the powder molding according to the invention has inhalable, ie respirable particles sizes and also a homogeneous distribution of the compound of formula 1 in the particles.
  • the powder formulation according to the invention fulfills all the requirements which a powder formulation containing a compound of formula 1 must fulfill as an active ingredient.
  • the spray-dried powder formulation according to the invention contains as organic, physiologically harmless, sterically demanding acid according to iii) preferably an acid selected from ascorbic acid, a mono-, di- or trihydric carboxylic acid and a fruit acid or edible acid.
  • a mono-, di- or trihydric carboxylic acid in the context of the invention is understood as meaning C 2 -C 10, preferably C 3 -C 6 -carboxylic acids having in each case one, two or three carboxyl groups, fumaric acid, oxalic acid, succinic acid, Citric acid, tartaric acid, malic acid, lactic acid, acetic acid, ⁇ -hydroxycaprylic acid, gluconic acid and sterically demanding amino acids are preferred, citric acid is particularly preferred.
  • the spray-dried powder formulation according to iii) particularly preferably contains citric acid in the concentration which is necessary in order to obtain the ready-to-spray solution containing the anticholinergic according to i), preferably a compound according to formula% and the at least one embedding material, as organic, physiologically harmless, sterically demanding acid ii) to impart a pH of ⁇ 7, preferably of ⁇ 6, more preferably of ⁇ 5, especially of ⁇ 4.
  • the spray-dried powder formulation according to the invention additionally contains the salt of an organic, physiologically acceptable, sterically demanding acid, preferably selected from the group consisting of ascorbate, the salt of a fruit or edible acid, preferably citrate, tartrate, malate, lactate, acetate , ⁇ -hydroxycapronate or gluconate and the salt of a mono-, di- or trihydric carboxylic acid, preferably fumarate, oxalate, succinate or the salt of a sterically demanding amino acid. Citrate is particularly preferred here.
  • This additional salt of an organic, physiologically harmless, sterically demanding acid is preferably an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt or a zinc salt, preferably an alkali metal citrate, an alkaline earth metal citrate or a Zinkeitrat, particularly preferably sodium citrate, potassium citrate, magnesium citrate, calcium citrate or Zinkeitrat.
  • the additional salt of an organic, physiologically harmless, sterically demanding acid selected from the group consisting of ascorbate, the salt of a fruit or pleasure acid, preferably citrate, tartrate, malate, lactate, acetate, ⁇ -hydroxycapronate or gluconate and the salt of a , di- or trivalent carboxylic acid, preferably fumarate, oxalate, succinate or a sterically demanding amino acid, is preferably used here in the concentration such that a mono- or trivalent lares ratio of the anticholinergic to i), preferably the compound of formula 1, to the cation of the salt of 1: 1 to 1:12, preferably from 1: 2 to 1:10 and in particular from 1: 3 to 1: 8 results.
  • an organic, physiologically harmless, sterically demanding acid selected from the group consisting of ascorbate, the salt of a fruit or pleasure acid, preferably citrate, tartrate, malate, lactate, acetate, ⁇ -hydroxycapronate or gluconate and
  • the spray-dried powder formulation according to the invention preferably comprises a compound of formula 1 wherein X "'is an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, Succinate, benzoate and p-toluenesulfonate, especially bromide.
  • X "' is an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, Succinate, benzoate and p-toluenesulfonate, especially bromide.
  • the spray-dried powder formulation comprises a compound according to formula I according to i) wherein in the compound of formula 1 according to i) A
  • the spray-dried powder formulation comprises a compound according to formula i according to i) wherein in the compound of formula 1 according to i) A
  • the spray-dried powder formulation comprises a compound of formula 1 according to i) wherein in the compound of formula I according to i) A
  • the spray-dried powder formulation comprises as embedding material ii) an oligosaccharide selected from the group oligomaltose, oligofructose, cyclodextrins, dextranes, dextrins (eg cyclodextrins such as, for example, ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, methyl ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin) and oligosaccharose.
  • an oligosaccharide selected from the group oligomaltose, oligofructose, cyclodextrins, dextranes, dextrins (eg cyclodextrins such as, for example, ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, methyl ⁇ -cyclodext
  • the spray-dried powder formulation comprises as embedding material ii) a polymer selected from the group inulin, alginate, maltodextrin, starch, starch derivatives, cellulose, cellulose derivatives, PVP (Plasdone), gelatin, chitosan, dextrans, pectins, gum arabic , Polylactides, poly (lactide-co-glycolides) and polyvinyl alcohols.
  • a polymer selected from the group inulin, alginate, maltodextrin, starch, starch derivatives, cellulose, cellulose derivatives, PVP (Plasdone), gelatin, chitosan, dextrans, pectins, gum arabic , Polylactides, poly (lactide-co-glycolides) and polyvinyl alcohols.
  • the spray-dried powder formulation comprises as embedding material ii) a sugar alcohol selected from the group mannitol, xylitol and sorbitol.
  • the spray-dried powder formulation comprises as embedding material ii) cholesterol.
  • the spray-dried powder formulation according to the invention comprises, in addition to the constituents i) to iii), also further physiologically acceptable auxiliaries.
  • suitable physiologically acceptable auxiliaries which can be used to prepare the spray-dried powder formulations according to the invention are salts, for example sodium chloride, chloride, potassium chloride etc., especially but not exclusively in the form of their hydrates, complexing agents, flavorings, preservatives and vitamins.
  • the spray-dried powder formulation according to the invention comprises particles which have a mean aerodynamic diameter of ⁇ 15 .mu.m, preferably of .ltoreq.10 .mu.m, in particular of ⁇ 5 .mu.m.
  • Particularly preferred are spray-dried powder formulations according to the invention which contain particles which are "inhalable”.
  • “Inhalable particles” or “respirable particles” in the context of the present invention mean that these particles have a mean aerodynamic diameter which is small enough to achieve topical application in the lung. This is particularly the case when the particles have a mean aerodynamic diameter ⁇ 10 microns.
  • Cascade impactor method can be determined experimentally, which is described in the European Pharmacopeia, Supplement 2000 for the determination of MMAD.
  • the inhalable powders according to the invention can be administered, for example, by means of inhalers which dose a single dose from a supply by means of a measuring chamber (for example according to US 4570630A) or via other apparatuses (for example according to DE 36 25 685 A).
  • a measuring chamber for example according to US 4570630A
  • other apparatuses for example according to DE 36 25 685 A.
  • the inhalable powders according to the invention can also be applied by means of inhalers which contain the inhalable powder in a plurality of individually packaged doses (Pre-Metered Dry Powder Inhaler).
  • the several, individually packaged cans can in this case in the form of a multi-dose blister and in particular in the form of a circular disk arranged in a circular Wells can accommodate multiple single powder doses may be present.
  • the plurality of individually packaged cans may also be arranged in the form of a blister strip.
  • the inhalable powders according to the invention can also be filled into capsules which are used in inhalers as described, for example, in WO 94/28958.
  • This inhaler is characterized by a housing 1, comprising two windows 2, a deck 3, in which there are air inlet openings and which is provided with a strainer 5 fastened by means of a sieve housing 4, an inhalation chamber 6 connected to the deck 3, at which one with two grounded needles 7, provided against a spring 8 movable pusher 9 is provided, a hinged via an axis 10 with the housing 1, the deck 3 and a cap 11 mouthpiece 12, and air passage holes 13 for adjusting the flow resistance.
  • the powder formulation according to the invention is used in an inhaler according to US Pat. No. 5,590,645.
  • US 5,590,645 is hereby incorporated by reference.
  • US 5590645 describes an inhalation device for use in drug packaging in which at least one container for a pharmaceutical powder composition is defined by two peelable papers.
  • the powder formulation according to the invention is used in an inhaler according to US 4,627,432.
  • WO 95/16483 describes an inhaler for dispensing cans of a pharmaceutical powder composition
  • a pharmaceutical powder composition comprising a housing with a cylindrical container.
  • the container has several helically arranged compartments, all of which harbor a dose of the pharmaceutical composition.
  • this compartment must be placed in the airway of the inhaler by means of an indexing mechanism and the user sucks on the mouthpiece of the housing, which mouthpiece communicates with the air outlet of the airway. The airflow through the airway releases the single dose of material.
  • the container can represent a replaceable cartridge.
  • the powder formulation according to the invention is used in an inhaler according to WO 95/31238.
  • WO 95/31238 is hereby incorporated by reference.
  • WO 95/31238 describes a unit dose inhaler of a pharmaceutical powder composition having a housing for receiving a container, the container containing a plurality of sealed openings containing individually encapsulated doses of a medicament.
  • the container may be moved relative to the housing to sequentially place each opening in the airway communicating with the mouthpiece.
  • the inhaler contains a lancing device, e.g. a bolt that can be inserted into a selected opening to break the corresponding seal. The configuration and movement of the bolt are coordinated so that almost no powder is expelled during this process.
  • the powder formulation according to the invention is used in an inhaler according to WO 02/26302.
  • WO 02/26302 hereby incorporated by reference.
  • WO 02/26302 describes an inhaler for There would be single doses of a pharmaceutical powder composition having an airway through which the dose travels from an ejection zone to the outlet of the airway.
  • the airway has an inlet device arranged to form an air pocket that flows through a portion of the airway and expands from the ejection zone to the outlet.
  • the air pocket surrounds said dose preventing it from impacting the walls of the airway. This reduces the accumulation of material on the walls of the airway and thereby improves the consistency of the inkerator performance.
  • the inlet device includes a throat for producing a flow of rapidly flowing air, thereby forming a zone of low pressure in front of the ejection zone, which facilitates the ejection of the dose.
  • the powder formulation according to the invention is used in an inhaler according to WO 05/002654.
  • WO 05/002654 is hereby incorporated by reference.
  • WO 05/002654 describes an inhaler for dispensing individual individual doses of a pharmaceutical powder composition from corresponding pockets of a disc-shaped carrier by the destruction of a cover foil from the outside by pressure on the opposite surface.
  • the inhaler has correspondingly individual disaggregation accesses to each pocket, split air streams allowing for improved influx of the pharmaceutical composition, a switching mechanism for the external destruction of the pockets and a meter for the individual cans.
  • the invention further relates to a process for the preparation of a powder formulation containing particles, comprising the following steps:
  • a a group is selected from
  • R and R ' are each hydrogen or together form a group selected from a single bond, -CH 2 - and -O-, and wherein
  • step b) atomizing the solution from step a) in a hot air stream c) drying the atomized solution from step b) to form a powder containing particles.
  • step a) a solution of components i) to iii) is provided in a suitable solvent.
  • X preferably denotes an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-butadiene. Toluene sulfonate, especially bromide.
  • a solution comprising a compound of formula 1 according to i) is provided in step a), wherein in the compound of formula 1 according to i) A
  • R and R ' are each hydrogen.
  • R and R 1 together form a single bond.
  • a mono-, di- or trivalent carboxylic acid are C 2 - to C 10 -, preferably understood C 3 to C e -carboxylic acids, each with a, xyl phenomenon two or three carbonyl, wherein fumaric acid, oxalic acid, succinic acid Citric acid, tartaric acid, malic acid, lactic acid, acetic acid, ⁇ -hydroxycaprylic acid, gluconic acid or sterically demanding amino acids are preferred, citric acid is particularly preferred.
  • the ratio of the organic, physiologically harmless, sterically demanding acid, preferably citric acid, to the salt of the organic, physiologically harmless, sterically demanding acid, preferably citrate, in the solution adjusted such that the solution prepared in step a) containing an anticholinergic after i), preferably a compound according to formula 1 and at least one embedding material according to ii) has a pH of ⁇ 7, preferably of ⁇ 6, more preferably of ⁇ 5, in particular of ⁇ 4.
  • solvent water, any suitable organic solvent, a water / organ. Solvent mixture and a mixture of different organic solvents are used. Preference is given to the use of water, ethanol and an ethanol / water mixture as solvent.
  • the sputtering of the solution from step a) in step b) takes place by means of a nozzle.
  • This nozzle is preferably operated by liquid pressure or compressed air or inert gas.
  • the atomization pressure is chosen such that droplet sizes in the range of ⁇ 20 microns arise.
  • the droplet sizes of the atomized solution can be determined experimentally, for example, by means of a laser diffraction method with a laser from Sympatec (50 mm focal length, Mie evaluation).
  • the hot air stream from step b) has temperatures between 100 and 350 ° C., in particular between 120 and 200 ° C.
  • spray-dried particles having a mean aerodynamic diameter of ⁇ 15 ⁇ m, preferably of ⁇ 10 ⁇ m, in particular of ⁇ 5 ⁇ m, are formed.
  • a process according to the invention which, after drying in step c), produces spray-dried particles which are "inhalable", i.e. which have a diameter small enough to effect topical application in the lung.
  • an anticholinergic preferably a compound of formula 1.
  • X ⁇ means a negatively charged anion
  • the salt of an organic, physiologically harmless, sterically demanding acid according to iii) is preferably selected from the group consisting of ascorbate, the salt of a fruit or edible acid, preferably citrate, tartrate, malate, lactate, acetate, ⁇ Hydroxycapronate or gluconate, and the salt of a mono-, di- or tri-valent carboxylic acid, preferably fumarate, oxalate, succinate or the salt of a sterically demanding amino acid, for stabilizing a spray-dried powder formulation containing the following components i) to ii): i ) a compound of formula 1
  • a a group is selected from
  • R and R ' are each hydrogen or together form a group selected from a single bond, -CH 2 - and -O-, and wherein
  • X * means a negatively charged anion
  • This additional salt of an organic, physiologically harmless, sterically demanding acid is preferably used in such a concentration that a molar ratio of the anticholinergic according to i), in particular the compound according to formula 1, to the cation of the salt of 1: 1 to 1: 16, preferably from 1: 2 to 1:12 and in particular from 1: 3 to 1:11 results.
  • a mixture of an organic, physiologically acceptable, sterically demanding acid according to iii) is preferably selected from the group consisting of ascorbic acid, a fruit or edible acid, preferably citric acid, tartaric acid, malic acid, lactic acid, acetic acid, ⁇ -hydroxycaprylic acid or gluconic acid , and a mono-, di- or trihydric carboxylic acid, preferably fumaric acid, oxalic acid, succinic acid or a sterically demanding amino acid, and the salt of an organic, physiologically acceptable, sterically demanding acid according to iii) preferably selected from the group consisting of ascorbate, the salt a fruit or pleasure acid, preferably citrate, tartrate, malate, lactate, acetate, a-hydroxycapronate or gluconate, and the salt of a mono-, di- or trihydric carboxylic acid, preferably fumarate, oxalate, succinate or the salt of a
  • a a group is selected from
  • R and R ' are each hydrogen or together form a group selected from a single bond, -CH 2 - and -O-, and wherein
  • At least one embedding material selected from the group consisting of mono- or disaccharides, oligosaccharides, polymers, sugar alcohols and cholesterol.
  • citric acid and citrate preferably an alkali metal citrate, an alkaline earth metal citrate or Zinkeitrat, in particular sodium citrate, potassium citrate, magnesium citrate, calcium citrate or Zinkeitrat.
  • the ratio of the organic, physiologically acceptable, sterically demanding acid, preferably citric acid, to the salt of the organic, physiologically acceptable, sterically demanding acid, preferably citrate, in the solution is preferably adjusted in such a way that the solution prepared in step a) has a pH of approx of ⁇ 7, preferably of ⁇ 6, more preferably of ⁇ 5, in particular of ⁇ A.
  • a concentration of the salt of the organic, physiologically acceptable, sterically demanding acid is used, that a molar ratio of the anticholinergic to i), in particular the compound of formula 1, to the cation of the salt of 1: 1 to 1: 12, preferably from 1: 2 to 1:10 and especially from 1: 3 to 1: 8.
  • X "of the compound of formula 1 denotes an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-toluenesulfonate , especially bromide.
  • the embedding material ii) used is preferably a mono- or disaccharide selected from the group consisting of glucose, sucrose, fructose, maltose, lactose, cellobiose and trehalose, an oligosaccharide selected from the group of oligomaltose, oligofructose, cyclodextrins, dextrins and oligosaccharose Polymer selected from the group of inulin, alginate, maltodextrin, starch, starch derivatives, cellulose, cellulose derivatives, PVP (plasdone), gelatin, chitosan, dextrans, pectins, gum arabic, polylactides, poly (lactide-co-glycolides) and polyvinyl alcohols, a sugar alcohol selected from the group mannitol, xylitol and sorbitol or cholesterol used.
  • lactose lactose
  • the present invention further relates to the use of the spray-dried powder formulations according to the invention for the production of a medicament for the treatment of respiratory diseases, in particular for the treatment of COPD and / or asthma, wherein preferably the inhalers described above are used.
  • Citric acid 3.2 g (addition to pH 3, 7.9% based on the total solids of the particles)
  • K-Citrate Tribasic Monohydrate 0.99 g (2.5% based on the total solids of the particles) molar ratio of the anticholinergic to the K-ion is 1:11
  • Citric acid 2.4 g (addition to pH 3, 3% based on the total solids of the particles)
  • Citric acid 3.8 g (addition to pH 3, 4.7% based on the total solids of the particles)
  • Citric acid 5.2 g (addition to pH 3, 6.6% based on the total solids of the particles)
  • Zinc citrate dihydrate 3.0 g (3.8% based on the total solids of the particles) molar ratio of the anticholinergic to the Zn ion is 1: 8
  • Example 7 Solutions after step a) with citric acid and Mg citrate (1: 5 mol / mol).
  • T ⁇ -Mg-dicitrate nonahydrate 1 0 g (2.3% based on the total solids of the particles) molar ratio of the anticholinergic to the Mg ion is 1: 5 water 460 g
  • Spray Dried Powder Formulation 1 (Containing 2,2-diphenylpropionic acid ester methobromide and citric acid):
  • the solvent is placed in an Erlenmeyer flask.
  • the addition of the embedding material is carried out in portions with vigorous stirring (for example magnetic stirrer) and optionally with heating.
  • the spray drying is carried out by means of a modified BÜCHI Mini-Spray Dryer (B-191) in combination with a modified 0.5 mm two-fluid nozzle and with the exclusive use of N 2 as process and nozzle gas. Essentially all glass parts were replaced by metal parts and the aspirator was removed. Through the process gas inlet N 2 is supplied as drying gas (about 35 m 3 / h) so that the device is flowed through in the overpressure range. The outlet filter between the cyclone and the aspirator was removed and the gas outlet was led directly after the cyclone into a fume hood with integrated particle fine filter.
  • the two-fluid nozzle was made of stainless steel, whereby the 0.5 mm nozzle cap with mixing needle and nozzle cap nut were retained as central atomization unit.
  • the mass flow of the nozzle gas flow rate is determined via an external measuring device (Kobold MAS 3015) and decoupled from the original variable area flowmeter. Usually, the nozzle is operated at a gas pressure of about 6 bar overpressure.
  • the inlet temperature of the process gas is 150 0 C.
  • the mass flow rate of the spray solution is to be chosen in such a way that given a starting temperature of 82 ⁇ 3 ° C. After spray drying, the powder should be removed immediately. to be stored or further processed under exclusion of moisture.
  • Table 1 The process parameters used are shown in Table 1.
  • Spray Dried Powder Formulation 2 (Containing 2.2-Diphenylpropionic Acid Copoester Methobromide, Citric Acid and K-Citrate (1:11 mol / mol):
  • the solvent is placed in an Erlenmeyer flask.
  • the addition of the embedding material is carried out in portions with vigorous stirring (for example magnetic stirrer) and optionally with heating.
  • the spray drying is carried out as described in Example 1. The process parameters used are shown in Table 2.
  • Spray Dried Powder Formulation 3 (Containing 2.2-Diphenylpropionic Acid Copoester Methobromide, Citric Acid and Zinc Citrate) (1: 3 mol / mol):
  • the preparation of the spray-dried powder formulation 3 is carried out according to the preparation procedure for Example 2.
  • the process parameters used are shown in Table 3.
  • Spray Dried Powder Formulation 4 (Containing 2.2-Diphenylpropionic Acid Copoester Methobromide, Citric Acid and Zinc Citrate) (1: 6 mol / mol): Execution:
  • the preparation of the spray-dried powder formulation 4 is carried out according to the preparation instructions for Example 2.
  • the process parameters used are shown in Table 4.
  • the preparation of the spray-dried powder formulation 5 is carried out according to the preparation instructions for Example 2.
  • the process parameters used are shown in Table 5.
  • Spray-dried powder formulation 6 (containing 9-methyl-fluorene-9-carboxylic acid scopinester methobromide and citric acid):
  • the solvent is placed in an Erlenmeyer flask.
  • the addition of the embedding material is carried out in portions with vigorous stirring (for example magnetic stirrer) and optionally without heating.
  • Spray-dried powder formulation 7 (containing 9-methyl-fluorene-9-carboxylic acid scopinester methobromide, citric acid and Mg citrate) (1: 5 mol / mol):
  • the solvent is placed in an Erlenmeyer flask.
  • the addition of the embedding material is carried out in portions with vigorous stirring (for example magnetic stirrer) and optionally with heating.
  • the spray drying is carried out as described in Example 1. The process parameters used are shown in Table 7.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine sprühgetrocknete Pulverformulierung umfassend Partikel, die die folgenden Komponenten i) bis iii) enthalten: i) eine Verbindung der Formel 1 worin A eine Gruppe ist ausgewählt aus worin R und R' jeweils Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine Gruppe (1), (2) und (3) bilden ausgewählt aus einer Einfachbinding, -CH2- und -O-, und worin X - ein negativ geladenes Anion bedeutet, ii) mindestens einem Einbettungsmaterial ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mono- oder Disacchariden, Oligosacchariden, Polymeren, Zuckeralkoholen und Cholesterin, iii) eine organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure, vorzugsweise Fumarsäure, Oxalsäure, Bemsteinsäure oder einer sterisch anspruchsvollen Aminosäure, und einer Frucht- oder Genusssäure, vorzugsweise Citronensäυre, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, α-Hydroxycaprylsäure oder Glucx)nsäure, ein Verfahren zu deren Herstellung, sowie die Verwendung einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure bestehend aus Ascorbinsäure, einer Frucht- oder Genusssäure, vorzugsweise Citronensäure, Weinsäure, Äpfetsäure, Milchsäure, Essigsäure, σ-Hydroxycaprylsäure oder Gluconsäure und einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure vorzugsweise Fumarsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure oder einer sterisch anspruchsvollen Aminosäure, zur Stabilisierung einer mittels Sprühtrocknung hergestellten Pulverformulierung enthaltend die obige Verbindung i) der Formel 1 und ein geeignetes Einbettungsmaterial ii).

Description

Stabile Pulverformulierung enthaltend ein neues Anticholinergikum
Die vorliegende Erfindung betrifft eine sprühgetrocknete Pulverformulierung umfassend Partikel, die die folgenden Komponenten i) bis iii) enthalten: i) Anticholinergika, insbesondere mindestens eine Verbindung der Formel 1
Me
worin
A eine Gruppe ist ausgewählt aus
worin
R und R' jeweils Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine Gruppe bilden ausgewählt aus einer Einfachbinding, -CH2- und -O-, und worin
X ~ ein negativ geladenes Anion bedeutet.
ιi) mindestens einem Einbettungsmaterial ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mono- oder Disacchariden, Oligosacchariden, Polymeren, Zuckeralkoholen und Cholesterin,
iii) eine organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, einer Frucht- oder Genusssäure, vorzugsweise Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Es- sigsäure, σ-Hydroxycaprylsäure oder Gluconsäure, und einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure, vorzugsweise Fumarsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure oder eine sterisch anspruchsvolle Aminosäure.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der obigen sprühgetrockneten Puiverformulierung. Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, einer Frucht- oder Genusssäure, vorzugsweise Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, σ-Hydroxycaprylsäure oder Gluconsäure und einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure, vorzugsweise Fumarsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure oder eine sterisch anspruchsvolle Aminosäure, insbesondere der Citronensäure, zur Stablilierung einer mittels Sprühtrocknung hergestellten Pulverformulierung enthaltend i) Anticholinergika, insbesondere mindestens eine Verbindung der Formel 1
worin
A eine Gruppe ist ausgewählt aus
worin
R und R' jeweils Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine Gruppe bilden ausgewählt aus einer Einfachbinding, -CH2- und -O-, und worin
X - ein negativ geladenes Anion bedeutet, ii) mindestens einem Einbettungsmaterial ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mono- oder Disacchariden, Oligosacchariden, Polymeren, Zuckeralkoholen und Cholesterin.
Verbindungen der Formel 1 sind aus der WO 02/32899 und aus der WO 03/064419 bereits bekannt. Sie besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können als hochwirksame Anticholinergika bei der Therapie von Atemwegserkrankungen, vorzugsweise bei der Therapie entzündlicher und/oder obstruktiver Atemwegserkrankungen, insbesondere bei der Therapie von Asthma oder COPD (chronic obstructive pulmonary di- sease = chronisch obstruktive Lungenerkrankung) einen therapeutischen Nutzen entfalten.
Geeignete Pulverformulierungen enthaltend mindestens eine Verbindung nach Formel 1 müssen diverse Anforderungen erfüllen:
die Pulverformulierungen müssen Partikel enthalten, die "inhalierbar" sind, d.h. die Partikel müssen einen relativ kleinen mittleren Durchmesser haben, vorzugsweise von .30 μm um noch "lungengängig" zu sein, d.h. um eine topische Applikation in der Lunge zu ermöglichen
die Pulverformulierung muß bei Lagerung bei Raumtemperatur eine ausreichende Stabilität über einen längeren Zeitraum besitzen
homogene Verteilung der einzelnen Komponenten i) bis iii) in den Partikeln.
Der mittlere geometrische Durchmesser von Partikeln kann beispielsweise durch ein Laserbeugungsverfahren mit einem Laser der Firma Sympatec (50 mm Brennweite) bei Tro- ckendispergierung (Rodos 3 bar) experimentell bestimmt werden.
Es war folglich Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Pulverformulierung enthaltend ein Anticholinergikum, insbesondere die Verbindung nach Formel Λ, als Wirkstoff bereitzustellen, die die oben genannten Bedingungen erfüllt. Für die Herstellung einer Pulverformulierung gibt es beispielsweise die Möglichkeit der Mikronisierung des Wirkstoffs, vorzugsweise mit Hilfe einer Luftstrahlmühle. Bei der Mikronisierung der Verbindung nach Formel ± haben sich jedoch einige Nachteile ergeben. So weisen z.B. mikronisierte Pulverformulierungen enthaltend eine Verbindung nach Formel 1 als Wirkstoff in der Regel bereits nach kurzer Zeit unter der Einwirkung von Feuchte ein Partikelwachstum auf, so daß die Partikel dann nur noch bedingt "lungengängig" sind. Weiterhin ergibt sich bei der Mikronisierung der Verbindung nach Formel 1, der Nachteil, dass sich hierbei eine wenig homogene Verteilung des Wirkstoffs - d.h. der Verbindung nach Formel I - in der Gesamtformulierung ergibt. Die angestrebte therapeutisch wirksame Dosis für die Verbindung nach Formel 1 ist mit ca. 1 % Wirkstoff bezogen auf die Gesamtformulierung sehr klein und infolgedessen ist eine gleichmäßige Verteilung dieser geringen Menge Wirkstoff in der Gesamtformulierung durch einfaches Mikronisie- ren und Mischen kaum möglich.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung einer Pulverformulierung ist die Herstellung der Formulierung mittels Sprühtrocknung. Hierbei wird eine Lösung aus dem Wirkstoff und einem geeigneten inerten Einbettungsmaterial vorzugsweise mittels einer Düse zerstäubt und anschließend im Heißluftstrom getrocknet. Doch auch bei der Herstellung einer Pulverformulierung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel 1 als Wirkstoff und ein geeignetes Einbettungsmaterial durch Sprühtrocknung wurden massive Probleme bezüglich der chemischen Stabilität der Verbindung nach Formel 1 beobachtet. Wird bei der Sprühtrocknung eine Lösung enthaltend lediglich eine Verbindung nach Formel 1 und ein geeignetes Einbettungsmaterial zerstäubt und anschließend getrocknet, so führt dies zu einer starken chemischen Zersetzung der Verbindung nach Formel JL
Überraschenderweise hat sich jedoch ergeben, dass eine sprühgetrocknete Pulverformulierung umfassend Partikel, die die folgenden Komponenten i) bis iii) enthalten: i) ein Anticholinergikum, vorzugsweise eine Verbindung der Formel 1. worin
A eine Gruppe ist ausgewählt aus
worin
R und R1 jeweils Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine Gruppe bilden ausgewählt aus einer Einfachbinding, -CH2- und -O-, und worin
X " ein negativ geladenes Anton bedeutet, ii) mindestens einem Einbettungsmaterial ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mono- oder Disacchariden, Oligosacchariden, Polymeren, Zuckeralkoholen und Cholesterin, und
iii) eine organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure ausge- wählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, einer Frucht- oder Genusssäure, vorzugsweise Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, a- Hydroxycaprylsäure oder Gluconsäure, und einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure, vorzugsweise Fumarsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure oder eine sterisch anspruchsvolle Aminosäure
bei Raumtemperatur (und sogar bei Temperaturen von bis zu 400C) über einen längeren Zeitraum chemisch und physikalisch stabil sind.
Diese bessere Stabilität wird insbesondere durch die stabilisierende Wirkung der organi- sehen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure, vorzugsweise ausgewählt aus Ascorbinsäure, einer Frucht- oder Genusssäure, stärker bevorzugt Citro- nensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, σ-Hydroxycaprylsäure oder Gluconsäure, und einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure, stärker bevorzugt Fu- marsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure oder eine sterisch anspruchsvolle Aminosäure, auf das Anticholinergikum, vorzugsweise auf die Verbindung der Formel 1 verursacht. Weiterhin weist die erfindungsgemäße Pulverformung inhalierbare, d.h. lungengängige Parti- kelgrößen und außerdem eine homogene Verteilung der Verbindung der Formel 1 in den Partikeln auf. Somit erfüllt die erfindungsgemäße Pulverformulierung sämtliche Anforderungen, die eine Pulverformulierung enthaltend eine Verbindung der Formel 1 als Wirk- stoff erfüllen muß.
Die erfindungsgemäße sprühgetrocknete Pulverformulierung enthält als organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure nach iii) vorzugsweise eine Säure ausgewählt aus Ascorbinsäure, einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure und einer Frucht- oder Genusssäure.
Unter einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure im Sinne der Erfindung werden C2- bis Cio-, vorzugsweise C3-bis C6-Carbonsäuren mit jeweils einer, zwei oder drei Carbo- xylgruppen verstanden, wobei Fumarsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, σ-Hydroxycaprylsäure, Gluconsäure und sterisch anspruchsvolle Aminosäuren bevorzugt, Citronensäure besonders bevorzugt ist.
Unter einer sterisch anspruchsvollen Aminosäure wird im Sinne der Erfindung eine Aminosäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lysin, Arginin, Histidin, Asparagin- säure, Glutaminsäure, Serin, Threonin, Asparagin, Glutamin, Tyrosin, Cystein, Valin, Leu- cin, Isoleucin, Methionin, Prolin, Phenylalanin, Tryptophan.
Unter einer Genuss- oder Fruchtsäure im Sinne der Erfindung werden vorzugsweise die Säuren ausgewählt aus der Gruppe Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, σ-Hydroxycaprylsäure oder Gluconsäure, besonders bevorzugt Citronensäure, verstanden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die sprühgetrocknete Pulverformulierung die organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure nach iii) in der Konzentration, die notwendig ist, um der sprühfertigen Lösung enthaltend das Anticholinergikum nach i), vorzugsweise eine Verbindung nach Formel Y, und das mindestens eine Einbettungsmaterial nach ii) einen pH von < 7, vorzugsweise von ≤6, stärker bevorzugt von ≤5, insbesondere von <4 zu verleihen.
Besonders bevorzugt enthält die sprühgetrocknete Pulverformulierung als organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure nach iii) Citronensäure in der Konzentration, die notwendig ist, um der sprühfertigen Lösung enthaltend das Anticholinergikum nach i), vorzugsweise eine Verbindung nach Formel % und das mindestens eine Einbettungsmaterial nach ii) einen pH von < 7, vorzugsweise von ≤6, stärker bevorzugt von <5, insbesondere von ≤4 zu verleihen.
Weiterhin hat sich überraschend gezeigt, dass sich auch die Gegenwart des Salzes einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure zusätzlich zur organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure nach iii) ausgesprochen günstig auf die chemische Stabilität der erfindungsgemäßen sprühgetrockneten Pulverformulierung auswirkt. Infolgedessen enthält die erfindungsgemäße sprühgetrocknete Pulverformulierung in einer besonders bevorzugten Ausführungsform zusätzlich das Salz einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend Ascorbat, dem Salz einer Frucht- oder Genusssäure, vorzugsweise Citrat, Tartrat, Malat, Lactat, Acetat, σ-Hydroxycapronat oder Gluconat und dem Salz einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure, vorzugsweise Fumarat, Oxalat, Succinat oder dem Salz einer sterisch anspruchsvollen Aminosäure. Besonders bevorzugt ist hierbei Citrat. Dieses zusätzliche Salz einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure nach iii ) ist hierbei vorzugsweise ein Alkalimetallsalz, ein Erdalkalimetallsalz oder ein Zinksalz, vorzugsweise ein Alkalimetallcitrat, ein Erdalkalimetallcitrat oder ein Zinkeitrat, besonders bevorzugt Natriumeitrat, Kaliumeitrat, Magnesiumeitrat, Calciumcitrat oder Zinkeitrat.
Das zusätzliche Salz einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbat, dem Salz einer Frucht- oder Genusssäure, vorzugsweise Citrat, Tartrat, Malat, Lactat, Acetat, a- Hydroxycapronat oder Gluconatdem und dem Salz einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure, vorzugsweise Fumarat, Oxalat, Succinat oder einer sterisch anspruchsvol- len Aminosäure, wird hierbei vorzugsweise in der Konzentration eingesetzt, dass ein mo- lares Verhältnis des Anticholinergikums nach i), vorzugsweise der Verbindung nach Formel 1, zum Kation des Salzes von 1 :1 bis 1:12, vorzugsweise von 1 :2 bis 1 :10 und insbesondere von 1 :3 bis 1 :8 ergibt.
Die erfindungsgemäße sprühgetrocknete Pulverformulierung umfasst vorzugsweise eine Verbindung der Formel 1 , worin X "' ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, insbesondere Bromid ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die sprühgetrocknete Pulverformulierung eine Verbindung nach Formel | nach i) wobei in der Verbindung nach Formel 1 nach i) A
bedeutet.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die sprühgetrocknete Pulverformulierung eine Verbindung nach Formel i nach i) wobei in der Verbindung nach Formel 1 nach i) A
und wobei R und R' jeweils Wasserstoff bedeuten.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die sprühgetrocknete Pulverformulierung eine Verbindung nach Formel 1 nach i) wobei in der Verbindung nach Formel \ nach i) A
bedeutet und wobei R und R' gemeinsam eine Einfachbinding bilden. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die sprühgetrocknete Pulverformulierung das Anticholinergikum, vorzugsweise die oben definierte Verbindung nach Formel 1 nach i) in einer Konzentration zwischen 0,1 bis 10 %, bezogen auf den Feststoff, stärker bevorzugt in einer Konzentration zwischen 0,5 bis 5 % bezogen auf den Feststoff, insbesondere in einer Konzentration zwischen 0,5 bis 2 % bezogen auf den Feststoff.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die sprühgetrocknete Pulverformulierung als Einbettungsmaterial ii) ein Mono- oder Disaccharid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glucose, Fructose, Arabinose, Mannitol, Saccharose, Maltose, Lactose, Cellobiose und Trehalose.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst die sprühgetrocknete Pulverformulierung als Einbettungsmaterial ii) ein Oligosaccharid ausgewählt aus der Gruppe Oli- gomaltose, Oligofructose, Cyclodextrine, Dextrane, Dextrine (z.B. Cyclodextrine wie bei- spielsweise α-Cyclodextrin, ß-Cyclodextrin, χ-Cyclodextrin, Methyl-ß-Cyclodextrin, Hydro- xypropyl-ß-Cyclodextrin) und Oligosaccharose.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst die sprühgetrocknete Pulverformulierung als Einbettungsmaterial ii) ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe Inulin, Algi- nat, Maltodextrin, Stärke, Stärkederivate, Cellulose, Cellulosederivate, PVP (Plasdone), Gelatine, Chitosan, Dextrane, Pektine, Gummi Arabicum, Polylaktide, Poly(laktid-co- glykolide) und Polyvinylalkohole.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst die sprühgetrocknete Pulverfor- mulierung als Einbettungsmaterial ii) einen Zuckeralkohol ausgewählt aus der Gruppe Mannitol, Xylitol und Sorbitol.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst die sprühgetrocknete Pulverformulierung als Einbettungsmaterial ii) Cholesterin.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße sprühgetrocknete Pulverformulierung neben den Bestandteilen i) bis iii) auch noch weitere physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffe. Als physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffe, die zur Darstellung der im Rahmen der erfindungsgemäßen sprühgetrockneten Pulverformulie- rungen zur Anwendung gelangen können, seien beispielsweise Salze, z.B. Natriumchlo- rid, Kaliumchlorid etc., insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, Komplexbildner, Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe und Vitamine genannt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße sprühgetrocknete Pulverformulierung Partikel, die einen mittleren aerodynamischen Durchmesser von <15 μm, vorzugsweise von ≤10 μm, insbesondere von <5 μm besitzen. Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße sprühgetrocknete Pulverformulierungen, die Partikel enthalten, die "inhalierfähig" sind. "Inhalierfähige Partikel" oder "lungengängige Partikel" bedeuten im Rahmen der vorliegenden Erfindung, dass diese Partikel einen mittleren aerodynamischen Durchmesser besitzen, der klein genug ist, um eine topische Applikation in der Lunge zu erreichen. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn die Partikel einen mittleren aerodynamischen Durchmesser <10 μm besitzen.
Der mittlere aerodynamische Durchmesser (MMAD) kann experimentell nach dem
Kaskadenimpaktor-Verfahren experimentell bestimmt werden, welches in der European Pharmacopeia, im Supplement 2000 zur Bestimmung des MMAD beschrieben wird.
Die Applikation der Verbindung nach Formel 1, erfolgt hierbei vorzugsweise auf inhalativem Wege. Hierbei können neben Inhalationslösungen auch geeignete Inhalationspulver, die vorzugsweise in geeignete Kapseln (Inhaletten) abgefüllt mittels entsprechender Pulverinhalatoren appliziert werden, zum Einsatz kommen.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne Dosis aus einem Vorrat mittels einer Meßkammer (z.B. gemäß US 4570630A) oder über andere apparative Vorrichtungen (z.B. gemäß DE 36 25 685 A) dosieren.
Alternativ dazu und erfindungsgemäß von gleichrangiger Bedeutung, können die erfindungsgemäßen Inhalationspulver auch mittels Inhalatoren appliziert werden, die das Inhalationspulver in mehreren, einzeln verpackten Dosen enthalten (Pre-Metered Dry Powder Inhaler). Die mehreren, einzeln verpackten Dosen können hierbei in Form eines Multi- Dosis-Blisters und insbesondere in Form einer Kreisscheibe, die in zirkulär angeordneten Vertiefungen mehrere Pulver-Einzeldosen aufnehmen kann, vorhanden sein. Alternativ können die mehreren, einzeln verpackten Dosen auch in Form eines Blisterstreifens angeordnet sein.
Alternativ dazu und erfindungsgemäß von gleichrangiger Bedeutung, können die erfindungsgemäßen Inhalationspulver auch in Kapseln abgefüllt werden, die in Inhalatoren wie beispielsweise in der WO 94/28958 beschrieben, zur Anwendung gelangen.
Vorzugsweise werden die das erfindungsgemäße Inhalationspulver enthaltenden Kapseln mit einem Inhalator appliziert, wie er in Figur 1 dargestellt ist.
Dieser Inhalator ist gekennzeichnet durch ein Gehäuse 1 , enthaltend zwei Fenster 2, ein Deck 3, in dem sich Lufteinlaßöffnungen befinden und welches mit einem über ein Siebgehäuse 4 befestigten Sieb 5 versehen ist, eine mit Deck 3 verbundene Inhalationskammer 6, an der ein mit zwei geschliffenen Nadeln 7 versehener, gegen eine Feder 8 be- weglicher Drücker 9 vorgesehen ist, ein über eine Achse 10 klappbar mit dem Gehäuse 1 , dem Deck 3 und einer Kappe 11 verbundenes Mundstück 12, sowie Luftdurchlaßlöcher 13 zur Einstellung des Strömungswiderstandes.
In weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Pulverformulierung in einem Inhalator nach US 5,590,645 angewendet. Auf US 5,590,645 wird hiermit vollinhaltlich Bezug genommen. US 5590645 beschreibt eine Inhalationsvorrichtung zur Verwendung einer Medikamentenverpackung, in der mindestens ein Container für eine pharmazeutische Pulver-Zusammensetzung durch zwei abziehbare Papiere definiert ist.
In weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Pulverformulierung in einem Inhalator nach US 4,627,432 angewendet.
Auf US 4,627,432 wird hiermit vollinhaltlich Bezug genommen. US 4627432 beschreibt einen Inhalator zur Verabreichung von Medikamenten an Patienten, der ein Gehäuse enthaltend eine zylindrische Kammer enthält., Eine Halterung wird innerhalb der Kammer in- stalliert, um einen Träger, z.B. eine Blisterpackung aufzunehmen. Die Blisterverpackung umfasst eine Vielzahl an Containern oder von Blistem, die in einem Kreis angeordnet sind. Wenn der Blisterpack von der Halterung aufgenommen wurde, befinden sich seine Blister in Löchern in der Halterung. Ein Kolben wird so angebracht, dass dieser in die Kammer durch das Loch eindringen kann, wobei ein Blister, der sich darin befindet, geöff- net werden kann. Wenn der Blister geöffnet wird, kann das Medikament vom Patienten durch Inhalation durch das Mundstück entnommen werden. Ein externes Element wird genutzt, um die Halterung zu rotieren, so dass der nächste Blister mit dem Kolben in Kontakt treten kann. Luft kann in die Kammer eintreten durch ein Loch in der Abdeckung, die entfernbar ist, um das Laden der Blisterpackung in die Kammer in die Halterung zu erlau- ben.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Pulverformulierung in einem Inhalator gemäß WO 95/16483 angewendet. Auf WO 95/16483 wird hiermit vollinhaltlich Bezug genommen. WO 95/16483 beschreibt einen Inhalator zur Ab- gäbe von Dosen einer pharmazeutischen Pulver-Zusammensetzung, der ein Gehäuse mit einem zylindrischen Container beinhaltet. Der Container hat mehrere helikal angeordnete Kompartmente, die alle eine Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung beherbergen. Um die pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Kompartment zu entlassen, muß dieses Kompartment in den Luftweg des Inhalators mit Hilfe eines Indizierungsme- chansismus gebracht werden und der Anwender saugt am Mundstück des Gehäuses, wobei dieses Mundstück mit dem Luftauslass des Luftweges kommuniziert. Der Luftfluss durch den Luftweg entlässt die Einzeldosis des Materials. Der Container kann eine austauschbare Kartusche darstellen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Pulverformulierung in einem Inhalator gemäß WO 95/31238 angewendet. Auf WO 95/31238 wird hiermit vollinhaltlich Bezug genommen.
WO 95/31238 beschreibt einen Inhalator zur Abgabe von Einzeldosen einer pharmazeutischen Pulver-Zusammensetzung, der ein Gehäuse zur Aufnahme eines Containers hat, wobei der Container eine Vielzahl von versiegelten Öffnungen enthaltend individuell verkapselte Dosen eines Medikaments enthält. Der Container kann relativ zum Gehäuse bewegt werden, um jede Öffnung nacheinander in den Luftweg zu bringen, der mit dem Mundstück kommuniziert. Der Inhalator enthält eine Stechvorrichtung, z.B. einen Bolzen, der in eine ausgewählte Öffnung inseriert werden kann, um die entsprechende Versiege- lung aufzubrechen. Die Konfiguration und Bewegung des Bolzens sind so koordiniert, dass bei diesem Vorgang nahezu kein Pulver ausgestoßen wird.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Pulverformulierung in einem Inhalator gemäß WO 02/26302 angewendet. Auf WO 02/26302 wird hiermit vollinhaltlich Bezug genommen. WO 02/26302 beschreibt einen Inhalator zur Ab- gäbe von Einzeldosen einer pharmazeutischen Pulver-Zusammensetzung, der einen Luftweg besitzt, durch den die Dosis von einer Ejektionszone bis zum Auslass des Luftweges wandert. Der Luftweg hat eine Einlassvorrichtung, die so angeordnet ist, dass sie eine Lufttasche bildet, die durch einen Teil des Luftweges fließt und sich von der Ejekti- onszone bis zum Auslass ausdehnt. Die Lufttasche umgibt die besagte Dosis und verhindert so, dass diese auf die Wände des Luftweges auftrifft. Dadurch wird die Akkumulation des Materials auf den Wänden des Luftweges reduziert und dadurch wird die Konsistenz der Inhaiator-Performance verbessert. Vorzugsweise beinhaltet die Einlassvorrichtung einen Hals zur Herstellung eines Stroms aus schnell fließender Luft, wodurch eine Zone geringen Drucks vor der Ejektionszone gebildet wird, was die Ejektion der Dosis erleichtert.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Pulverformulierung in einem Inhalator gemäß WO 05/002654 angewendet. Auf WO 05/002654 wird hiermit vollinhaltlich Bezug genommen.
WO 05/002654 beschreibt einen Inhalator zur Abgabe individueller Einzeldosen einer pharmazeutischen Pulver-Zusammensetzung aus entsprechenden Taschen eines scheibenförmigen Trägers durch die von außen durchgeführte Zerstörung einer Abdeckfolie durch Druck auf der gegenüberliegenden Oberfläche. Der Inhalator weist hierbei entsprechend individuelle Deaggregationszugänge für jede Tasche, aufgespaltenen Luftströme, die ein verbessertes Aufströmen der pharmazeutischen Zusammensetzung erlauben, einen Schalt-Mechanismus für die äußere Zerstörung der Taschen und einen Zähler für die einzelnen Dosen auf.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Pulverformulierung, die Partikel enthält, umfassend die folgenden Schritte:
a) Bereitstellen einer Lösung umfassend die Komponenten i) bis iii): i) ein Anticholinergikum, vorzugsweise eine Verbindung der Formel 1 worin
A eine Gruppe ist ausgewählt aus
worin
R und R' jeweils Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine Gruppe bilden ausgewählt aus einer Einfachbinding, -CH2- und -O-, und worin
X ' ein negativ geladenes Anion bedeutet.
n) mindestens einem Einbettungsmatenal ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mono- oder Disacchaπden, Oligosacchariden, Polymeren, Zuckeralkoholen und Cholesterin,
in) eine organische, physiologisch unbedenkliche, stensch anspruchsvolle Säure, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, einer Frucht- oder Genusssäure, vorzugsweise Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, σ-Hydroxycaprylsäure oder Gluconsäure und einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure, vorzugsweise Fumarsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure oder einer sterisch anspruchsvollen Aminosäure,
in einem geeigneten Lösungsmittel;
b) Zerstäuben der Lösung aus Schritt a) in einem Heißluftstrom c) Trocknen der zerstäubten Lösung aus Schritt b) zu einem Pulver enthaltend Partikel. d) Abscheidung des Pulvers aus Schritt c) mittels Zyklon oder (und) Filter
Für das erfindungsgemäße Verfahren kann jede gängige Sprühtrocknungsvorrichtung verwendet werden, bei dem die Schritte a) bis d) durchgeführt werden.
In Schritt a) wird eine Lösung aus den Komponenten i) bis iii) in einem geeigneten Lösungsmittel bereitgestellt.
Vorzugsweise bedeutet X " in der Verbindung der Formel 1 ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, insbesondere Bromid.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird in Schritt a) eine Lösung enthaltend eine Verbindung nach Formel 1 nach i) bereitgestellt, wobei in der Verbindung nach Formel 1 nach i) A
und R und R' jeweils Wasserstoff bedeuten.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird in Schritt a) eine Lösung enthaltend eine Verbindung nach Formel 1 nach i) bereitgestellt, wobei in der Verbindung nach Formel X nach i) A
bedeutet und R und R1 gemeinsam eine Einfachbinding bilden.
Die Lösung aus Schritt a) enthält hierbei als organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure nach iii) vorzugsweise eine Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure und einer Frucht- oder Genusssäure.
Unter einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure im Sinne der Erfindung werden C2- bis C10-, vorzugsweise C3-bis Ce-Carbonsäuren mit jeweils einer, zwei oder drei Carbo- xylgruppen verstanden, wobei Fumarsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, σ-Hydroxycaprylsäure, Gluconsäure oder sterisch anspruchsvolle Aminosäuren bevorzugt, Citronensäure besonders bevorzugt ist.
Unter einer Genuss- oder Fruchtsäure im Sinne der Erfindung werden vorzugsweise die Säuren ausgewählt aus der Gruppe Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, σ-Hydroxycaprylsäure oder Gluconsäure, besonders bevorzugt Citronensäure, verstanden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Lösung aus Schritt a), die bereits das Anticholinergikum nach i), vorzugsweise eine Verbindung nach Formel Y, und mindestens ein Einbettungsmaterial nach ii) enthält, so viel der organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure nach iii) zugegeben, dass die Lösung vor dem Zerstäuben gemäß Schritt b) einen pH von < 7, vorzugsweise von ≤6, stärker bevorzugt von ≤5, insbesondere von <4 besitzt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Lösung aus Schritt a), die bereits das Anticholinergikum nach i), vorzugsweise eine Verbindung nach Formel 1, und mindestens ein Einbettungsmaterial nach ii) enthält, so viel der Citronensäure zugegeben, dass die Lösung vor dem Zerstäuben gemäß Schritt b) einen pH von < 7, vorzugsweise von <6, stärker bevorzugt von <5, insbesondere von <4 besitzt.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die Lösung aus Schritt a) zusätzlich zu den Komponenten i) bis iii) auch das Salz einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure nach iii), die vorzugsweise ausge- wählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbat, dem Salz einer ein-, zwei- oder dreiwerti- gen Carbonsäure, vorzugsweise Fumarat, Oxalat, Succinat oder einer sterisch anspruchsvollen Aminosäure, und dem Salz einer Frucht- oder Genusssäure, vorzugsweise Citrat, Tartrat, Malat, Lactat, Acetat, σ-Hydroxycapronat oder Gluconat. Besonders bevorzugt ist hierbei Citrat. Dieses zusätzliche Salz einer organischen, physiologisch unbe- denklichen, sterisch anspruchsvollen Säure nach iii ) ist hierbei vorzugsweise ein Alkalimetallsalz, ein Erdalkalimetallsalz oder ein Zinksalz, vorzugsweise ein Alkalimetallcitrat, ein Erdalkalimetallcitrat oder ein Zinkeitrat, besonders bevorzugt Natriumeitrat, Kaliumcit- rat, Magnesiumeitrat, Calciumcitrat und Zinkeitrat.
Vorzugsweise wird das Verhältnis der organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure, vorzugsweise Citronensäure, zum Salz der organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure, vorzugsweise Citrat, in der Lösung derart eingestellt, dass die in Schritt a) hergestellte Lösung enthaltend ein Anticholinergikum nach i), vorzugsweise eine Verbindung nach Formel 1 und mindestens ein Einbettungsmaterial nach ii) einen pH von < 7, vorzugsweise von ≤6, stärker bevorzugt von <5, insbesondere von ≤4 besitzt.
Vorzugsweise wird in Schritt a) eine solche Konzentration des Salzes der organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure eingesetzt, dass sich ein molares Verhältnis des Anticholinergikums nach i), insbesondere der Verbindung nach Formel % zum Kation des Salzes von 1 :1 bis 1 :12, vorzugsweise von 1:2 bis 1:10 und insbesondere von 1 :3 bis 1 :8 ergibt.
Vorzugsweise wird als Einbettungsmaterial ii) ein Mono- oder Disaccharid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glucose, Saccharose, Fructose, Maltose, Lactose, Cellobiose und Trehaiose, ein Oligosaccharid ausgewählt aus der Gruppe Oligomaltose, Oligofructo- se, Cyclodextrine, Dextrine und Oligosaccharose, ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe Inulin, Alginat, Maltodextrin, Stärke, Stärkederivate, Cellulose, Cellulosederivate, PVP (Plasdone), Gelatine, Chitosan, Dextrane, Pektine, Gummi Arabicum, Polylaktide, Po- ly(laktid-co-glykolide) und Polyvinylalkohole, ein Zuckeralkohol ausgewählt aus der Gruppe Mannitol, Xylitol und Sorbitol oder Cholesterin eingesetzt. Besonders bevorzugt als Einbettungsmaterial ii) sind jedoch Lactose, Trehaiose und Mannitol, insbesondere Lactose. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel 1_nach i) in einer Konzentration von 0,04g/1 OfJmI bis 0,4g/100ml, das Einbettungsmaterial nach ii) in einer Konzentration von 5g/100ml.bis 15g/100ml im Lösungsmittel gelöst und die organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure nach iii) in einer solchen Konzentration zugege- ben, dass ein pH von < 7, vorzugsweise von ≤6, stärker bevorzugt von ≤5, insbesondere von ≤4 eingestellt wird.
Als Lösungsmittel kann Wasser, jedes geeignete organische Lösungmittel, ein Wasser/ organ. Lösungsmittel-Gemisch und ein Gemisch aus verschiedenen organischen Lö- sungsmitteln verwendet werden. Bevorzugt ist die Verwendung von Wasser, Ethanol und einem Ethanol/Wasser-Gemisch als Lösungsmittel.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zerstäuben der Lösung aus Schritt a) in Schritt b) mittels einer Düse. Diese Düse wird vorzugsweise durch Flüssigkeitsdruck oder Pressluft bzw. Inertgas betrieben. Der Zerstäubungsdruck wird derart gewählt, dass Tropfengrößen im Bereich von <20 μm entstehen. Die Tröpfchengrößen der zerstäubten Lösung können beispielsweise mit Hilfe eines Laserbeugungsverfahrens mit einem Laser der Firma Sympatec (50 mm Brennwei- te, Mie-Auswertung) experimentell bestimmt werden. Vorzugsweise besitzt der Heißluftstrom aus Schritt b) Temperaturen zwischen 100 und 3500C, insbesondere zwischen 120 und 2000C.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ent- stehen nach dem Trocknen in Schritt c) sprühgetrocknete Partikel, die einen mittleren aerodynamischen Durchmesser von <15 μm, vorzugsweise von ≤10 μm, insbesondere von <5 μm besitzen. Besonders bevorzugt ist ein erfindungsgemäßes Verfahren, bei dem nach dem Trocknen in Schritt c) sprühgetrocknete Partikel entstehen, die -inhalierfähig" sind, d.h. die einen Durchmesser haben, der klein genug ist, um eine topische Applikation in der Lunge zu bewirken.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine sprühgetrocknete Pulverformulierung enthaltend Partikel, die durch eines der oben genannten erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich ist. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure nach iii) vorzugsweise Ascorbinsäure, einer Frucht- oder Genusssäure, vorzugsweise Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, cr-Hydroxycaprylsäure oder Gluconsäure, und einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure, vorzugsweise Fumarsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure oder eine sterisch anspruchsvolle Aminosäure, zur Stabilisierung einer mittels Sprühtrocknung hergestellten Pulverformulierung enthaltend die folgenden Komponenten i) bis ii): i) eine Verbindung der Formel 1,
i) ein Anticholinergikum, vorzugsweise eine Verbindung der Formel 1.
worin A eine Gruppe ist ausgewählt aus
worin
R und R' jeweils Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine Gruppe bilden ausgewählt aus einer Einfachbinding, -CH2- und -O-, und worin
X ~ ein negativ geladenes Anion bedeutet.
ii) mindestens einem Einbettungsmaterial ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mono- oder Disacchariden, Oligosacchariden, Polymeren, Zuckeralkoholen und Cholesterin. Besonders bevorzugt wird die organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure nach iii) in einer solchen Konzentration in der zu sprühtrocknenden Lösung eingesetzt, dass sich in der sprühfertigen Lösung enthaltend das Anticholinergikum nach i), vorzugsweise eine Verbindung nach Formel 1, und mindestens ein Einbettungsmaterial nach ii) ein pH von < 7, vorzugsweise von <6, stärker bevorzugt von <5, insbesondere von <4 ergibt.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform wird das Salz einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure nach iii) vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbat, dem Salz einer Frucht- oder Genusssäure, vorzugsweise Citrat, Tartrat, Malat, Lactat, Acetat, σ-Hydroxycapronat oder Gluconat, und dem Salz einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure, vorzugsweise Fumarat, Oxalat, Succinat oder dem Salz einer sterisch anspruchsvollen Aminosäure, zur Stabilisierung einer mittels Sprühtrocknung hergestellten Pulverformulierung enthaltend die folgenden Komponenten i) bis ii): i) eine Verbindung der Formel 1
worin
A eine Gruppe ist ausgewählt aus
worin R und R' jeweils Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine Gruppe bilden ausgewählt aus einer Einfachbinding, -CH2- und -O-, und worin
X * ein negativ geladenes Anion bedeutet,
H) mindestens einem Einbettungsmaterial ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mono- oder Disacchariden, Oligosacchariden, Polymeren, Zuckeralkoholen und Cholesterin.
verwendet.
Dieses zusätzliche Salz einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure wird hierbei vorzugsweise in einer solchen Konzentration eingesetzt, dass sich ein molares Verhältnis des Anticholinergikums nach i), insbesondere der Ver- bindung nach Formel 1 , zum Kation des Salzes von 1 :1 bis 1 :16, vorzugsweise von 1 :2 bis 1:12 und insbesondere von 1:3 bis 1:11 ergibt.
In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform wird ein Gemisch einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure nach iii) vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, einer Fruchtoder Genusssäure, vorzugsweise Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, σ-Hydroxycaprylsäure oder Gluconsäure, und einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure, vorzugsweise Fumarsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure oder einer sterisch anspruchsvollen Aminosäure, und dem Salz einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure nach iii) vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbat, dem Salz einer Frucht- oder Genusssäure, vorzugsweise Citrat, Tartrat, Malat, Lactat, Acetat, a- Hydroxycapronat oder Gluconat, und dem Salz einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Car- bonsäure, vorzugsweise Fumarat, Oxalat, Succinat oder dem Salz einer sterisch anspruchsvollen Aminosäure, zur Stabilisierung einer mittels Sprühtrocknung hergestellten Pulverformulierung enthaltend die folgenden Komponenten i) bis ii): i) eine Verbindung der Formel i
worin
A eine Gruppe ist ausgewählt aus
worin
R und R' jeweils Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine Gruppe bilden ausgewählt aus einer Einfachbinding, -CH2- und -O-, und worin
X " ein negativ geladenes Anion bedeutet, und
ii) mindestens einem Einbettungsmaterial ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mono- oder Disacchariden, Oligosacchariden, Polymeren, Zuckeralkoholen und Cholesterin.
verwendet.
Besonders bevorzugt ist hierbei die Verwendung eines Gemisches aus Citronensäure und Citrat, vorzugsweise einem Alkalimetallcitrat, einem Erdalkalimetallcitrat oder Zinkeitrat, insbesondere Natriumeitrat, Kaliumeitrat, Magnesiumeitrat, Calciumcitrat oder Zinkeitrat.
Vorzugsweise wird das Verhältnis der organischen, physiologisch unbedenklichen, ste- risch anspruchsvollen Säure, vorzugsweise Citronensäure, zum Salz der organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure, vorzugsweise Citrat, in der Lösung derart eingestellt, dass die in Schritt a) hergestellte Lösung einen pH von < 7, vorzugsweise von <6, stärker bevorzugt von ≤5, insbesondere von <A besitzt. Vorzugsweise wird eine solche Konzentration des Salzes der organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure eingesetzt, dass sich ein molares Verhältnis des Anticholinergikums nach i), insbesondere der Verbindung nach Formel 1, zum Kation des Salzes von 1:1 bis 1 : 12, vorzugsweise von 1 :2 bis 1 : 10 und insbesondere von 1 :3 bis 1 :8 ergibt.
Vorzugsweise bedeutet X " der Verbindung der Formel 1 ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, insbesondere Bromid.
Vorzugsweise wird als Einbettungsmaterial ii) ein Mono- oder Disaccharid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glucose, Saccharose, Fructose, Maltose, Lactose, Cellobiose und Trehalose, ein Oligosaccharid ausgewählt aus der Gruppe Oligomaltose, Oligofructo- se, Cyclodextrine, Dextrine und Oligosaccharose, ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe Inulin, Alginat, Maltodextrin, Stärke, Stärkederivate, Cellulose, Cellulosederivate, PVP (Plasdone), Gelatine, Chitosan, Dextrane, Pektine, Gummi Arabicum, Polylaktide, Po- ly(laktid-co-glykolide) und Polyvinylalkohole, ein Zuckeralkohol ausgewählt aus der Grup- pe Mannitol, Xylitol und Sorbitol oder Cholesterin eingesetzt. Besonders bevorzugt als Einbettungsmaterial ii) sind jedoch Lactose, Trehalose und Mannitol, insbesondere Lactose.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen sprüh- getrockneten Pulverformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere zur Behandlung von COPD und/oder Asthma, wobei vorzugsweise die vorstehend beschriebenen Inhalatoren zur Anwendung gelangen.
BEISPIELE
Formulierunqsbeispiele:
Beispiel 1
Lösungen nach Schritt a) mit Citronensäure Lösung vor der Sprühtrocknung:
2,2-Diphenylpropion- 0,8 g (1% bez. auf den Feststoff) säurescopinester-Methobromid
Lactose 82,4 g
Citronensäure 0,38 g (Zugabe bis pH 3;
0,48% bezogen auf den Gesamt-
Feststoff der Partikel)
Wasser 920 g
Beispiel 2:
Lösungen nach Schritt a) mit Citronensäure und K-Citrat (1:11 mol/mol) :
Lösung vor der Sprühtrocknung:
2,2-Diphenylpropion- 0,4 g (1% bez. auf den Feststoff) säurescopinester-Methobromid
Lactose 37,5 g
Citronensäure 3,2 g (Zugabe bis pH 3; 7,9% bezogen auf den Gesamt- Feststoff der Partikel)
K-Citrat Tribasic Monohydrat 0,99 g (2,5% bezogen auf den Ge- samt-Feststoff der Partikel) molares Verhältnis des Anticholinergikums zum K-Ion beträgt 1:11
Wasser 460 g
Beispiel 3:
Lösungen nach Schritt a) mit Citronensäure und Zink-Citrat (1:3 mol/mol):
Lösung vor der Sprühtrocknung:
2,2-Diphenylpropion- 0,8 g (1% bez. auf den Feststoff) säurescopinester-Methobromid
Lactose 80,3 g
Citronensäure 2,4 g (Zugabe bis pH 3; 3% bezogen auf den Gesamt- Feststoff der Partikel)
Zinkeitrat Dihydrat 1,0 g (1 ,2% bezogen auf den Ge- samt-Feststoff der Partikel) molares Verhältnis des Anticholinergikums zum Zn-Ion beträgt 1 :3
Wasser 920 g
Beispiel 4:
Lösungen nach Schritt a) mit Citronensäure und Zink-Citrat (1:6 mol/mol):
Lösung vor der Sprühtrocknung:
2,2-Diphenylpropion- 0,8 g (1% bez. auf den Feststoff) säurescopinester-Methobromid
Lactose 77,1 g
Citronensäure 3,8 g (Zugabe bis pH 3; 4,7% bezogen auf den Gesamt- Feststoff der Partikel)
Zinkeitrat Dihydrat 2,0 g (2,5% bezogen auf den Ge- samt-Feststoff der Partikel) molares Verhältnis des Anticholinergikums zum Zn-Ion beträgt 1 :6
Wasser 920 g
Beispiel 5:
Lösungen nach Schritt a) mit Citronensäure und Zink-Citrat (1:8 mol/mol):
Lösung vor der Sprühtrocknung: 2,2-Dιphenylpropιon- 0,8 g (1% bez. auf den Feststoff) saurescopinester-Methobromid
Lactose 73,9 g
Citronensäure 5,2 g (Zugabe bis pH 3, 6,6% bezogen auf den Gesamt- Feststoff der Partikel)
Zinkcitrat Dihydrat 3,0 g (3,8% bezogen auf den Ge- samt-Feststoff der Partikel) molares Verhältnis des Anticholinergikums zum Zn-Ion beträgt 1 :8
Wasser 920 g
Beispiel 6
Losungen nach Schritt a) mit Citronensäure
Losung vor der Sprühtrocknung.
9-Methyl-fluoren-9-carbon- 0,44 g (1% bez. auf den Feststoff) saurescopinester Methobromid
Lactose 41,7 g
Citronensäure Zugabe bis pH 3,
Wasser 461 g
Beispiel 7 Losungen nach Schritt a) mit Citronensäure und Mg-Citrat (1:5 mol/mol).
Losung vor der Sprühtrocknung
9-Methyl-fluoren-9-carbon- 0,44 g (1% bez auf den Feststoff) säurescopmester Methobromid
Lactose 41,6 g
Citronensäure Zugabe bis pH 3,
Tπ-Mg-Dicitrat-Nonahydrat 1 ,0 g (2,3% bezogen auf den Ge- samt-Feststoff der Partikel) molares Verhältnis des Anticholinergikums zum Mg-Ion beträgt 1 :5 Wasser 460 g
Herstellungsbeispiele:
Sprühgetrocknete Pulverformulierunq 1 (enthaltend 2.2-Diphenylpropionsäurescopiπester- Methobromid und Citronensäure):
Durchführung:
In einem Erlenmeyerkolben wird das Lösungsmittel vorgelegt. Die Zugabe des Einbettungsmaterial erfolgt portionsweise unter starkem Rühren (z.B. Magnetrührer) und ggf. unter Erwärmung. Sobald die Lösung klar ist, erfolgt die Einstellung des pH-Wertes mit Citronensäure auf pH = 3 und die Zugabe von 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester- Methobromid (= Verbindung nach Formel 1). Nach vollständigem Lösen schließt sich umgehend die Sprühtrocknung an.
Die Sprühtrocknung erfolgt mittels einem modifizierten BÜCHI Mini-Spray Dryer (B-191) in Verbindung mit einer modifizierten 0,5 mm Zwei-Stoff-Düse und unter der ausschließlichen Verwendung von N2 als Prozess- und Düsengas. Im Wesentlichen wurden hierbei alle Glasteile durch Metallteile ersetzt und der Aspirator entfernt. Über den Prozessgaseintritt wird N2 als Trockengas zugeführt (ca. 35 m3/h) so dass das Gerät im Überdruckbe- reich durchströmt wird. Der Ausgangsfilter zwischen Zyklon und Aspirator wurde entfernt und der Gasaustritt direkt nach dem Zyklon in einen Abzug mit integriertem Partikelfeinfilter geleitet. Die Zweistoffdüse wurde aus Edelstahl gefertigt, wobei die 0,5 mm Düsen- kappe mit Mischnadel und Düsenüberwurfmutter als zentrale Zerstäubungseinheit beibehalten wurden. Der Massenstrom des Düsengasdurchsatzes wird über ein externes Messgerät (Kobold MAS 3015) ermittelt und von dem ursprünglichen Schwebekörper- durchflussmesser entkoppelt. Üblicherweise wird die Düse bei einem Gasdruck von ca. 6 bar Überdruck betrieben. Die Eingangstemperatur des Prozessgases beträgt 1500C. Der Massenstrom der Sprühlösung ist derart zu wählen, dass eine Ausgangstemperatur von 82±3°C gegeben ist. Nach erfolgter Sprühtrocknung ist das Pulver umgehend zu entneh- men und unter Ausschluss von Feuchtigkeit zu Lagern bzw. weiter zu verarbeiten.. Die verwendeten Prozessparameter sind in Tabelle 1 ersichtlich.
Tabelle 1. Sprühtrocknungsparameter
Sprühgetrocknete Pulverformulierunq 2 (enthaltend 2.2-Diphenylpropionsäurescopinester- Methobromid. Citronensäure und K-Citrat (1:11 mol/mol) :
Durchführung:
In einem Erlenmeyerkolben wird das Lösungsmittel vorgelegt. Die Zugabe des Einbettungsmaterial erfolgt portionsweise unter starkem Rühren (z.B. Magnetrührer) und ggf. unter Erwärmung. Sobald die Lösung klar ist, erfolgt die Zugabe des Citratsalzes und die Einstellung des pH-Wertes mit Citronensäure auf pH = 3. Anschließend erfolgt die Zugabe von 2,2-Diphenylpropion-säurescopinester-Methobromid (= der Verbindung nach Formel 1). Nach vollständigem Lösen schließt sich umgehend die Sprühtrocknung an. Die Sprühtrocknung erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben. Die verwendeten Prozess- parameter sind in Tabelle 2 ersichtlich.
Tabelle 2. Sprühtrocknungsparameter
Sprühgetrocknete Pulverformulierunq 3 (enthaltend 2.2-Diphenylpropionsäurescopinester- Methobromid. Citronensäure und Zink-Citrat) (1 :3 mol/mol):
Durchführung:
Die Herstellung der sprühgetrockneten Pulverformulierung 3 wird entsprechend der Herstellungsvorschrift für Beispiel 2 durchgeführt. Die verwendeten Prozessparameter sind in Tabelle 3 ersichtlich.
Tabelle 3. Sprühtrocknungsparameter
Sprühgetrocknete Pulverformulierunq 4 (enthaltend 2.2-Diphenylpropionsäurescopinester- Methobromid. Citronensäure und Zink-Citrat) (1 :6 mol/mol) : Durchführung:
Die Herstellung der sprühgetrockneten Pulverformulierung 4 wird entsprechend der Herstellungsvorschrift für Beispiel 2 durchgeführt. Die verwendeten Prozessparameter sind in Tabelle 4 ersichtlich.
Tabelle 4. Sprühtrocknungsparameter
Sprühgetrocknete Pulverformulierunα 5 (enthaltend 2.2-Diphenylpropionsäurescopinester- Methobromid. Citronensäure und Zink-Citrat) (1:8 mol/mol):
Durchführung:
Die Herstellung der sprühgetrockneten Pulverformulierung 5 wird entsprechend der Herstellungsvorschrift für Beispiel 2 durchgeführt. Die verwendeten Prozessparameter sind in Tabelle 5 ersichtlich.
Tabelle 5. Sprühtrocknungsparameter
Sprühgetrocknete Pulverformulierunq 6 (enthaltend 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäure- scopinester Methobromid und Citronensäure) :
Durchführung:
In einem Erlenmeyerkolben wird das Lösungsmittel vorgelegt. Die Zugabe des Einbettungsmaterial erfolgt portionsweise unter starkem Rühren (z.B. Magnetrührer) und ggf. unier Erwärmung. Sobald die Lösung klar ist, erfolgt die Einstellung des pH-Wertes mit Citronensäure auf pH = 3 und die Zugabe von 9-Methyl-fluoren-9-carbon- säurescopinester Methobromid (= Verbindung nach Formel 1). Nach vollständigem Lösen schließt sich umgehend die Sprühtrocknung an.
Die Sprühtrocknung erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben. Die verwendeten Prozessparameter sind in Tabelle 6 ersichtlich.
Tabelle 6. Sprühtrocknungsparameter
Sprühgetrocknete Pulverformulierunq 7 (enthaltend 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäure- scopinester Methobromid. Citronensäure und Mg-Citrat) (1 :5 mol/mol) :
Durchführung:
In einem Erlenmeyerkolben wird das Lösungsmittel vorgelegt. Die Zugabe des Einbettungsmaterial erfolgt portionsweise unter starkem Rühren (z.B. Magnetrührer) und ggf. unter Erwärmung. Sobald die Lösung klar ist, erfolgt die Zugabe des Citratsalzes und die Einstellung des pH-Wertes mit Citronensäure auf pH = 3. Anschließend erfolgt die Zugabe von 9-Methyl-fluoren-9-carbon-säurescopinester Methobromid (= Verbindung nach Formel V). Nach vollständigem Lösen schließt sich umgehend die Sprühtrocknung an. Die Sprühtrocknung erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben. Die verwendeten Prozessparameter sind in Tabelle 7 ersichtlich.
Tabelle 7. Sprühtrocknungsparameter

Claims

PATENTANSPRÜCHE
Sprühgetrocknete Pulverformulierung umfassend Partikel, die die folgenden Komponenten i) bis iii) enthalten: i) eine Verbindung der Formel 1.
worin A eine Gruppe ist ausgewählt aus
worin
R und R' jeweils Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine Gruppe bilden ausgewählt aus einer Einfachbinding, -CH2- und -O-, und worin
X ~ ein negativ geladenes Anion bedeutet,
ii) mindestens einem Einbettungsmaterial ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mono- oder Disacchariden, Oligosacchariden, Polymeren, Zuckeralkoholen und Cholesterin,
iii) eine organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, einer Frucht- oder Genusssäure und einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure.
2. Sprühgetrocknete Pulverformulierung nach Anspruch 2, wobei die organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure nach iii) eine Fruchtoder Genusssäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, α-Hydroxycaprylsäure und Gluconsäure oder eine ein-, zwei- oder dreiwertige Carbonsäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fumarsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure und einer sterisch anspruchsvollen Aminosäure ist.
3. Sprühgetrocknete Pulverformulierung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure nach iii)
Citronensäure ist.
4. Sprühgetrocknete Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die sprühgetrocknete Pulverformulierung zusätzlich das Salz einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure nach iii) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbat, dem Salz einer Frucht- oder Genusssäure und dem Salz einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure, ent hält.
5. Sprühgetrockenete Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die sprühgetrocknete Pulverformulierung zusätzlich das Salz einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure nach iii) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus dem Salz einer Frucht- oder Genusssäure ausgewählt aus Citrat, Tartrat, Malat, Lactat, Acetat, σ-Hydroxycapronat und Gluconat oder dem Salz einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fumarat, Oxalat, Succinat oder dem Salz einer sterisch anspruchsvollen Aminosäure enthält.
6. Sprühgetrockente Pulverformulierung nach Anspruch 5, wobei die sprühgetrocknete Pulverformulierung als Salz der organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure nach iii) Citrat enthält.
7. Sprühgetrockente Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 5 oder 6, wobei das Salz der organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure ein Alkalimetallsalz, ein Erdalkalimetallsalz oder ein Zinksalz ist.
8. Sprühgetrocknete Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei in der Verbindung nach Formel 1. nach i) X " ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p- Toluolsulfonat bedeutet.
9. Sprühgetrocknete Pulverformulierung nach Anspruch 8, wobei in der Verbindung nach Formel 1. nach i) X " Bromid bedeutet.
10. Sprühgetrocknete Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei in der Verbindung nach Formel j[ nach i) A
bedeutet.
11 Sprühgetrocknete Pulverformulierung nach Anspruch 10, wobei R und R1 jeweils Wasserstoff bedeuten.
12. Sprühgetrocknete Pulverformulierung nach Anspruch 10, wobei R und R' ge- meinsam eine Einfachbinding bilden.
13. Sprühgetrocknete Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Verbindung nach Formel 1 in einer Konzentration zwischen 0,1 bis 10 % bezogen auf den Feststoff vorliegt.
14. Sprühgetrocknete Pulverformulierung nach Anspruch 13, wobei die Verbindung nach Formel 1 in einer Konzentration zwischen 0,5 bis 5 % bezogen auf den Feststoff vorliegt.
15. Sprühgetrocknete Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das Einbettungsmaterial nach ii) ein Mono- oder Disaccharid ausgewählt aus der Gruppe Glucose, Saccharose, Fructose, Maltose, Lactose, Cellobiose und Treha- lose ist.
16. Sprühgetrocknete Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das Einbettungsmaterial nach ii) ein Oligosaccharid ausgewählt aus der Gruppe Oligomaltose, Oligofructose, Cyclodextrine, Dextrine und Oligosaccharose ist. o 17 Sprühgetrocknete Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das Einbettungsmaterial nach ii) ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe Inulin, Alginat, Maltodextrin, Stärke, Stärkederivate, Cellulose, Cellulosederivate, PVP, Gelatine, Chitosan, Dextrane, Pektine, Gummi Arabicum, Polylaktide, Poly(laktid- co-glykolide) und Polyvinylalkohole ist. 5
18 Sprühgetrocknete Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das Einbettungsmaterial nach ii) ein Zuckeralkohol ausgewählt aus der Gruppe Mannitol, Xylitol und Sorbitol ist. o 19. Sprühgetrocknete Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei die organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure nach iii) Citronensäure ist und die Citronensäure in einer solchen Konzentration zu der sprühfertigen Lösung enthaltend das Anticholinergikum nach i), vorzugsweise eine Verbindung nach Formel 1., und das mindestens eine Einbettungsma-5 terial nach ii) gegeben wird, dass sich ein pH der Lösung von ≤6 ergibt.
20. Sprühgetrocknete Pulverformulierung nach Anspruch 19, wobei die Citronensäure in einer solchen Konzentration zu der sprühfertigen Lösung zugegeben wird, dass sich ein pH der Lösung von <5 ergibt. 0
21 Sprühgetrocknete Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei die Partikel einen mittleren aerodynamischen Durchmesser von maximal 15 μm, vorzugsweise von maximal 10 μm besitzen.
22. Sprühgetrocknete Pulverformulierung nach Anspruch 21 , wobei die Partikel inhalierbar sind.
23. Verfahren zur Herstellung einer Pulverformulierung, die Partikel enthält, umfas- send die folgenden Schritte:
a) Bereitstellen einer Lösung umfassend die Komponenten i) bis iii): i) eine Verbindung der Formel 1
worin
A eine Gruppe ist ausgewählt aus
S-S and worin
R und R' jeweils Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine Gruppe bilden ausgewählt aus einer Einfachbinding, -CH2- und -O-, und worin
X " ein negativ geladenes Anion bedeutet,
ii) mindestens einem Einbettungsmaterial ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mono- oder Disacchariden, Oligosacchariden, Polymeren, Zuckeralkoholen und Cholesterin, und iii) eine organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure und einer Frucht- oder Genusssäure
in einem geeigneten Lösungsmittel;
b) Zerstäuben der Lösung aus Schritt a) in einem Heißluftstrom
c) Trocknen der zerstäubten Lösung aus Schritt b) zu einem Pulver enthaltend Partikel.
d) Abscheidung des Pulvers aus Schritt c) mittels Zyklon oder Filters.
24. Verfahren nach Anspruch 23, worin in Schritt a) eine Lösung bereitgestellt wird, die als organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure nach iii) eine Frucht- oder Genusssäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, σ-Hydroxycaprylsäure und Gluconsäure oder eine ein-, zwei- oder dreiwertige Carbonsäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fumarsäure, Oxalsäure,
Bernsteinsäure und eine sterisch anspruchsvolle Aminosäure enthält.
25. Verfahren nach Anspruch 23 oder 24, worin in Schritt a) eine Lösung bereitgestellt wird, die als organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchs- volle Säure nach iii) Citronensäure enthält.
26. Verfahren nach Anspruch 23 bis 25, worin in Schritt a) eine Lösung bereitgestellt wird, die zusätzlich das Salz einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure nach iii) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbat, dem Salz einer Frucht- oder Genusssäure und dem Salz einer ein-
, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure enthält.
27. Verfahren nach Anspruch 26, worin in Schritt a) eine Lösung bereitgestellt wird, die als zusätzliches Salz einer organischen, physiologisch unbedenklichen, ste- risch anspruchsvollen Säure nach iii) das Salz einer Frucht- oder Genusssäure ausgewählt aus Citrat, Tartrat, Malat, Lactat, Acetat, σ-Hydroxycapronat und Gluconat oder das Salz einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fumarat, Oxalat, Succinat oder dem Salz einer ste- risch anspruchsvollen Aminosäure enthält.
28. Verfahren nach Anspruch 27, worin in Schritt a) eine Lösung bereitgestellt wird, die zusätzlich als Salz einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure nach iii) Citrat, vorzugsweise ein Alkalimetallcitrat, ein Erdalkalimetallcitrat oder Zinkeitrat, enthält.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 28, wobei in Schritt a) eine Lösung bereitgestellt wird, die eine Verbindung der Formel 1, umfasst, worin X " ein Ani- on ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, ßenzoat und p-Toluolsulfonat bedeutet.
30. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 29, wobei in Schritt a) eine Lösung bereitgestellt wird, die eine Verbindung der Formel 1 umfasst, worin X " Bromid ist.
31. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 30, wobei das Einbettungsmaterial ii) der Lösung aus Schritt a) ein Mono- oder Disaccharid ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Glucose, Saccharose, Fructose, Maltose, Lactose, CeIIo- biose und Trehalose ist oder ein Oligosaccharide ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oligomaltose, Oligofructose, Cyclodextrine, Dextrine und Oligo- saccharose ist oder ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Inu- Nn, Alginat, Maltodextrin, Stärke, Stärkederivate, Cellulose, Cellulosederivate,
PVP, Gelatine, Chitosan, Dextrane, Pektine, Gummi Arabicum, Polylaktide, Po- ly(laktid-co-glykolide) und Polyvinylalkohole ist oder ein Zuckeralkohol ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mannitol, Xylitol und Sorbitol oder Cholesterin ist.
32. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 31 , wobei die Partikel aus Schritt c) einen mittleren Durchmesser von maximal 15 μm, vorzugsweise von maximal 10 μm besitzen.
33. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 32, wobei die Partikel aus Schritt c) inhalierbar sind.
34. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 33, wobei das Zerstäuben nach Schritt b) mittels einer Düse erfolgt.
35. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 34, wobei der Heißluftstrom nach Schritt b) Temperaturen zwischen 100 und 3500C, vorzugsweise zwischen 120 und 2000C besitzt.
36. Pulverformulierung erhältlich durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 35.
37. Verwendung einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, einer Frucht- oder Genusssäure und einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure zur Stabilisierung einer mittels Sprühtrocknung hergestellten Pulverformulierung enthaltend die folgenden Komponenten i) bis ii): i) eine Verbindung der Formel 1.
Mex
worin A eine Gruppe ist ausgewählt aus
worin
R und R' jeweils Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine Gruppe bilden ausgewählt aus einer Einfachbinding, -CH2- und -O- , und worin
X ~ ein negativ geladenes Anion bedeutet, und
iι) mindestens einem Einbettungsmaterial ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mono- oder Disacchariden, Oligosacchariden, Polymeren, Zuckeralkoholen und Cholesterin.
Verwendung nach Anspruch 37, wobei die organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure eine Frucht- oder Genusssäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, σ-Hydroxycaprylsäure und Gluconsäure oder eine ein-, zwei- oder dreiwertige Carbonsäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fumarsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure und einer sterisch anspruchsvollen Aminosäure ist.
Verwendung nach Anspruch 38, wobei die organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure Citronensäure ist.
Verwendung eines Gemisches einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus As- corbinsäure, einer Frucht- oder Genusssäure und einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure und dem Salz einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbat, dem Salz einer Frucht- oder Genusssäure und dem Salz einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure zur Stabilisierung einer mittels Sprühtrocknung hergestellten Pulverformulierung enthaltend die folgenden Komponenten i) bis ii): Meχ
worin
A eine Gruppe ist ausgewählt aus
worin
R und R1 jeweils Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine Gruppe bilden ausgewählt aus einer Einfachbindung, -CH2- und -O-, und worin X " ein negativ geladenes Anion bedeutet, und
ii) mindestens einem Einbettungsmaterial ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mono- oder Disacchariden, Oligosacchariden, Polymeren, Zuckeralkoholen und Cholesterin.
41. Verwendung eines Gemisches nach Anspruch 40, wobei die organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure eine Frucht- oder Genusssäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, σ-Hydroxycaprylsäure und Gluconsäure oder eine ein-, zwei- oder dreiwertige Carbonsäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fumarsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure und einer sterisch anspruchsvollen Aminosäure ist und wobei das Salz der organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure das Salz einer Frucht- oder Genusssäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Citrat, Tartrat, Malat, Lactat, Acetat, σ-Hydroxycapronat und Gluconat oder das Salz einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fumarat, Oxalat, Succinat und dem Salz einer sterisch anspruchsvollen Aminosäure ist.
42. Verwendung nach Anspruch 41 , wobei als organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure Citronensäure und als Salz einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure Citrat, vorzugsweise ein Alkalimetallcitrat, ein Erdalkalimetallcitrat oder Zinkeitrat, eingesetzt wird.
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