EP2035985A1 - Device and method for calculating and supplying a drug dose - Google Patents

Device and method for calculating and supplying a drug dose

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EP2035985A1
EP2035985A1 EP07764693A EP07764693A EP2035985A1 EP 2035985 A1 EP2035985 A1 EP 2035985A1 EP 07764693 A EP07764693 A EP 07764693A EP 07764693 A EP07764693 A EP 07764693A EP 2035985 A1 EP2035985 A1 EP 2035985A1
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EP
European Patent Office
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information
clearance
drug
patient
body mass
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07764693A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Stefan Willmann
Karsten HÖHN
Andrea Edginton
Walter Schmitt
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Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Technology Services GmbH
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Filing date
Publication date
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Publication of EP2035985A1 publication Critical patent/EP2035985A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/30—Prediction of properties of chemical compounds, compositions or mixtures
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
    • G16B20/20—Allele or variant detection, e.g. single nucleotide polymorphism [SNP] detection
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B5/00—ICT specially adapted for modelling or simulations in systems biology, e.g. gene-regulatory networks, protein interaction networks or metabolic networks
    • G—PHYSICS
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    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
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    • G16C20/90—Programming languages; Computing architectures; Database systems; Data warehousing

Definitions

  • the present invention relates to a device for use in the clinical / therapeutic area for patient-individual optimization of the dosage and / or dosage regimen of a drug based on rational, mathematical models, which disease-related physiological changes and other peculiarities of the patient and the interaction with take into account co-medications administered promptly, and the provision of this drug dosage by means of a dosing device.
  • Patient-specific dosages are particularly problematical if the need for dose adjustment results from the interaction with one or more further medicaments which is administered promptly to the same patient (co-medication).
  • co-medication a further medicament which is administered promptly to the same patient
  • mutual interference for.
  • two substances are degraded via the same metabolic pathway in the liver or are substrates of the same transporter protein.
  • processes such as induction or inhibition of enzymes may cause the dose to be changed and adjusted during therapy.
  • US 2002/0091546 describes a computer-based method which administers clinically / therapeutically relevant information such as patient data as well as data on indications and active substances and makes it available to the practitioner as a decision-making aid in the dosing and therapy planning.
  • US 2001/0001144 discloses a computer-based method for therapy management, which calculates a drug dosage to the pharmacist or practitioner from patient data and data about the drug to be administered. This paper also describes the consideration of interactions with other medications. To determine the patient-specific dosage, the patient data of the patient to be treated are compared with the data of previous patients with similar characteristics and clinical picture (patient data matching).
  • a first important prerequisite for the reliable prediction of the pharmacokinetics or pharmacodynamics of a drug is an accurate estimate of the elimination rates (the so-called clearance) for the drug of each patient.
  • These metabolic and excretion rates can vary widely from person to person, e.g. Due to different factors such as age, gender, race, the presence of pathophysiological factors such as renal or hepatic insufficiency or individual genetic differences.
  • the variability of the activity of the enzymes of the cytochrome CYP450 system may be known to be a cause that the effects and side effects of a drug at the same dosage may vary greatly from patient to patient.
  • genetic polymorphisms are known that significantly reduce or completely eliminate the activity.
  • a scaling of excretion rates may occur, for example.
  • clinical parameters such as creatinine clearance or the status of liver enzymes.
  • the second important requirement is a correct scaling of the volume of distribution, which essentially results from substance properties such as lipophilicity and free fraction in the plasma as well as the individual body composition (water, fat and protein content), which is also dependent on the age and condition of the patient , Certain diseases, eg. For example, those associated with malnutrition or poor use of ingested food alter the composition of the body in terms of water, fat and protein content. This is known in the art.
  • Unit Dose Systems are the Cadet ® from AccuChart TM systems, medical packaging system of Medical Packaging Inc., Swisslog's PillPicker systems or the AUTOMED ® system of AmerisourceBergen Technology Group and others.
  • DE 103 09 473 likewise describes a device for producing an individual solid medicament dosage. However, this patent does not disclose by which method the optimal dose for each patient is determined.
  • relevant parameters of the patient of anthropometric / physiological, pathophysiological, biochemical and / or genetic nature should be taken into account as well as information and parameters specific to the drug to be administered. If additional medication is administered to the patient during treatment, pharmacokinetic and dynamic effects of co-medication should also be considered.
  • the device according to the invention should continue to take into account the interaction in the dose calculation and at Incompatibility of drug combinations and existing contraindications additionally issue a warning to the practitioner.
  • the device according to the invention should be able to eliminate any undesired side effects due to drug interactions through an optimized dosage scheme, ie by specifying time intervals between the administration of the medicaments involved; to minimize.
  • the provision of the drug in the optimal dosage should be promptly at the point of care, ie, for example, in the hospital or in the doctor's office.
  • the solution to the problem posed is provided by a device comprising an input unit (1), a calculation unit (2) and an associated automatic drug delivery device (3) ( Figure 1).
  • the input unit (1) serves to acquire the relevant individual patient information (101) of the patient to be treated.
  • the dosage regimens of all other medications administered are also relevant and are therefore among the input parameters.
  • food ingredients can also affect the pharmacokinetics of drugs, resulting in similar adverse interactions with drugs. This is z. As the St. John's wort or green tea and grapefruit juice the case. Such food ingredients are then treated analogously to the co-drugs.
  • the input unit is all common data input systems for computers. Particularly preferred for use in the clinic or in the doctor's office is a handheld device.
  • the input of individual parameters of the patient to be treated (101) is usually carried out by the practitioner.
  • the calculation unit (2) calculates the optimal drug dose and, if appropriate, the optimal dosage regimen. It consists of computer-implemented software and the hardware needed to run the program.
  • the hardware is usually a standard PC. This is either directly connected to the input device, as in the case of a laptop computer with built-in keyboard or chip card reader, or installed in a remote and connected to the input device (server). In principle, all common transmission techniques, both wired and wireless methods are suitable and conceivable. Particularly preferred is a wireless transmission of the information entered via the handheld input module or the smart card reader patient information.
  • the software manages all information relevant to the calculation of the optimal dosage of medication in one or more databases as well as the calculation of the patient-specific dose. These information relevant to the calculation of the drug dose can be subdivided into physiological (or anthropometric) information (201), pathological information (202), drug-specific information (203) and optionally information on additionally administered medicaments, so-called co-drugs (204 ).
  • Relevant physiological or anthropometric (201) and pathophysiological information (202) are analogous to the individual patient information (101), for example age, sex, race, body weight, body size, body mass index, lean body mass, fat free body mass, gene expression data, diseases , Allergies, medication, kidney function and liver function.
  • pathophysiological information (202) are in particular diseases, allergies, renal function and liver function
  • the drug information (203) includes, for example, lipophilicity, free plasma fraction, blood plasma ratio, volume of distribution, clearance, type of clearance, clearance proportions, type of excretion, dosage regimen, transporter substrate, PD endpoint, and side effects.
  • Relevant drug information (203) is in particular the recommended therapeutic dosage (according to the manufacturer), pharmacodynamic endpoint, clearance (total clearance as blood or plasma clearance in a reference population or a reference individual) and type of clearance (hepatic metabolically, biliary, renal, etc.). ) as well as the shares of the individual processes in the total clearance, kinetic parameters of active transporters, if the drug substrate for one or more active transporters, as well as physicochemical and pharmacokinetic information such. Lipophilicity, unbound plasma fraction, plasma proteins to which the drug binds, blood / plasma partition coefficient, or volume of distribution.
  • the corresponding above-mentioned information on all other drugs administered is content of the co-medication database (204).
  • Empirical knowledge which z. B. can be obtained by the search of case studies, may also be additional part of the databases with drug information or information on co-drugs.
  • Rational mathematical models in this context may be, for example, allometric scaling functions or physiology-based pharmacokinetic models.
  • a physiologically-based pharmacokinetic / pharmacodynamic simulation model is used to calculate the individual dosage.
  • a physiologically-based pharmacokinetic / pharmacodynamic simulation model is used to calculate the individual dosage.
  • the dynamically generated physiologically-based simulation model is described in detail in WO2005 / 633982.
  • a particular advantage of using the physiology-based simulation model from WO2005 / 633982 lies in the possibility of simulating a simultaneous administration of several drugs and their interaction dynamically.
  • Dynamic in this context means that in the interaction, the kinetics of the two (possibly also of several) interacting substances can be taken into account. This is compared to a stati- view, in which z. B. an enzyme or a transporter is completely or partially inhibited without time dependence, of advantage, since the dynamic simulation allows an optimization of the dosing schema.
  • One possible result of such an optimization of the dosing mas is, for example, a maximum time interval of z. 12 hours (once a day) to administer two interacting substances to minimize mutual interference.
  • the dynamically coupled simulation models described in WO2005 / 633982 form the basis for the optimization of the dosing scheme.
  • the influence of the time delay of administration of the drug and the co-drug interacting therewith can be simulated on the desired pharmacodynamic and undesired side effects, thus optimizing the parallel administration of both drugs.
  • the optimum dose of medication obtained for the patient in question is transmitted to the automatic dosing device (3).
  • the location of the automatic dosing device (3) is not particularly limited, and may be the hospital pharmacy in the case of a hospital, for example.
  • the transmission of the information of the optimal dose of medication to the automatic dosing device (3) can be wired or wireless, or even electronically stored / transmitted as a recipe or transmitted in paper form.
  • the drug dose is measured (301) according to the conventional methods known and provided after preparation to the treating person or patient (302).
  • Suitable automatic dosing devices for volumetric or gravimetric measurement of liquids are in liquid formulations, in the case of solid dosage forms known in the prior art unit-dose systems.
  • the patient information (101) merely consists of specifying the age and weight of the patient, in particular the indication of the age and weight of a child.
  • physiological / anthropometric parameters (201) mean values for a child of the corresponding age are assumed, pathological changes conditions are disregarded in the simplest embodiment.
  • the dose calculation is done by scaling the clearance according to one of the methods described in the literature from the value for adults, such. See, for example, AN Edginton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: "A Mechanistic Approach to the Scaling of Clearance in Children," Clin. Pharmacokin. (accepted for publication 2005) (see also Example A).
  • the inventive device which can be used as a point of care solution depending on the version directly in the clinic or doctor's office, are in the time savings for the practitioner and in the significantly reduced error rate. Both aspects make a significant contribution to making medication therapy safer and more efficient.
  • the device according to the invention can advantageously be integrated into existing software solutions that manage the workflow in a hospital pharmacy.
  • a further advantage of the device according to the invention and of the underlying method is that for the first time it is possible to adequately take into account the interactions occurring in the case of co-medication and to thereby enable a quantity and temporally optimized parallel administration of several medicaments adapted to the respective situation.
  • Em essential aspect of the device according to the invention is the calculation of an optimal drug dosage taking into account individual factors and parameters of the patient to be treated.
  • the following examples show how these factors and parameters affect pharmacokinetics and demonstrate the validity of the physiology-based pharmacokinetic simulation.
  • the examples are based on simulations with the physiology-based pharmacokinetic model PK-Sim ® (Version 3.0) developed by Bayer Technology Services. Two of the examples relate to the substance ciprofloxacin, but this is not to be understood as a restriction to this substance or to substances of the same substance class.
  • a combined method is used that scales age-dependent clearance based on the value of an adult to the prospective value in a child.
  • This method uses two approaches known from the literature.
  • One approach is the allometric scaling of clearance based on the child's body weight using an allometric equation [Anderson BJ, Meakin GH. scaling for size: some implications for paediat ⁇ c anesthesia dosmg. Paediatr Anesth 2002; 12 (3): 205-219, Holford NH. A size standard for pharmacokmetics. Clin Pharmacokinet 1996; 30 (5): 329-332]:
  • CL ch , i d is the clearance of the area
  • CL adu t is the clearance in the adult (both in non-normalized flow units such as ml / mm)
  • BW chlld the body weight of the child concerned
  • BW adu i t the body weight of the adult (which is usually set at 70 kg).
  • This allometric approach requires in addition to the reference data of the adult as the only input the body weight of the child to be treated.
  • the disadvantage of this allo- metric approach is that the same intrinsic activities of the excretory processes in adults and in the Kmd are assumed; the differences between child and adult are attributed solely to the size difference. In particular, in newborns and infants but z. B.
  • serum albumin or ⁇ -glycoproteins are the age-related concentrations in the blood plasma known [Darrow DC, Cary MK. The serum albumin and globulm of newbom, premature and normal times infants. J Pediatr 1933; 3: 573-9., McNamara PJ, Alcorn J. Protein binding predictions in infants. AAPS PharmSci 2002; 4 (1): 1-8], so that differences in the free fraction can be calculated and taken into account. This mechanistic approach can be implemented in computer software.
  • Figure 2 shows the output window with that from the mechanistic model [A. Edginton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: “A Mechanistic Approach to the Scaling of Clearance in Children," Clin. Pharmacokin. 2006; 45 (7) 683-704] resulting age-dependent clearance curve in the child.
  • Input parameters are the adult reference levels for the unbound fraction in plasma (plasma fu), biliary (plasma CLbil), hepatic (CLhep) and renal clearance (CLren), the relative contributions of enzymatic processes to hepatic clearance and the age of the child ( Age) and the indication of the main binding protein in plasma (albumin or glycoprotein).
  • Figures 3 through 6 compare predictions with these two approaches for these agents with experimentally measured clearance values in children.
  • Figure 3 shows the ratio of predicted to experimentally measured clearance in children as a function of age Age using the example of substances that are mainly eliminated via a single pathway (gentamicin, isepamicin, alfentanil, midazolam, caffeine, ropivacaine, morphine and lorazepam). The prediction in this case is based on the allometric scaling.
  • Figure 2 clearly shows that the allometric approach, up to an average age of about one year, leads to a drastic overestimation of clearance in the child due to the failure to consider liver and kidney maturation.
  • Figures 5 and 6 the ratios of predicted and experimentally measured clearance values in children as a function of age are shown by way of example for substances which are eliminated via combinations of different degradation pathways (fentanyl, paracetamol, theophylline, ciprofloxacin, buprenorphine, lidocaine and levofloxacin).
  • the prediction in Figure 5 is again based on the allometric approach
  • Figure 6 shows the prediction based on the mechanistic model of Edginton et al. [A. Edginton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: "A Mechanistic Approach to the Scaling of Clearance in Children," Clin. Pharmacokin. (accepted for publication 2005)].
  • the dispersion of the two models becomes comparable from an age of about one year; below one year, the clearance prediction on the basis of the mechanistic model is significantly better.
  • a blood parameter is used as a measure of the degree of renal dysfunction , the so-called creatinine clearance (CL cr ), which is often normalized to the body surface, typically classified into four groups according to the severity of the renal dysfunction:
  • PK-Sim ® For comparison with real patient data, PK-Sim ® was used to create a virtual population consisting of 500 individuals. In terms of age, gender, size and weight distribution, this virtual population corresponded to the real comparison population, which is summarized in Table 2: Table 2:
  • Ciprofloxacin studies with patients with renal dysfunction Data is given as mean (S.D.) or range [minimum - maximum]. iv: intravenous administration; n.r .: not reported.
  • K HSA herein represents the albumin / plasma partition coefficient.
  • the free plasma fraction can be expressed as a function of creatimine clearance by a linear interpolation (see Figure 13b).
  • the overweight patient population described herein weighed only 111 ⁇ 20 kg, that is, on average less than half of Caldwell and Nilsen's severely obese patients.
  • the patient was given a single dose of 800 mg ciprofloxacin as an intravenous infusion administered over 60 minutes twice daily at 12-hour intervals for several days.
  • a blood sample was taken from the patient on the fourth day of treatment about 20 minutes after the end of an infusion, and the plasma level of ciprofloxacin was determined experimentally.
  • the measured value was 4.2 mg / L [Caldwell JB and Nielsen AK, Intravenous Ciprofloxacin dosing in a morbidly obese patient, Annais of Pharmacotherapy 28 (1994)]. This selective measurement was in the therapeutically effective range and below the plasma concentration of 10 mg / L, which is critically assessed as toxicologically critical.
  • Example B To simulate ciprofloxacin administration in this severely overweight patient, the same physicochemical parameters of ciprofloxacin as in Example B were used again.
  • the weight of the patient was set at 226 kg, the height (due to missing information from the publication) as normal, d. H. 176 cm, assumed.
  • the mean plasma clearance of ciprofloxacin in adults was 7.6 ml / min / kg.
  • the simulation of the described dosing regimen (see Figure 10) in the severely overweight patient resulted in a plasma concentration of 4.1 mg / L for the sampling time, which is almost exactly the same as the experimentally determined value (4.2 mg / L) , This match is further evidence of the validity of the simulation model.
  • the simulation shows that the timing of sampling (20 minutes after stopping an infusion) is not (as intended) the maximum ciprofloxacin concentration during therapy, due to the rapid distribution kinetics of ciprofloxacin.
  • Pgp p-glycoprotein transporter system
  • z. B. occurs in the intestine and there may have an influence on the intake of orally administered drugs, or in the liver an influence on the excretion.
  • Important known Pgp inhibitors are ketoconazole, verapamil or cyclosporin.
  • the interaction of paclitaxel with cyclosporin is shown as an example that the pharmacokinetic effect can be described quantitatively with high accuracy by means of the physiology-based simulation.
  • Paclitaxel is a cancer drug that is a substrate for Pgp.
  • Pgp-mediated active efflux results in a relatively low bioavailability of about 3%.
  • Prompt administration of the Pgp inhibitor such as cyclosporin, inhibits active efflux and results in an approximately 7-fold increase in systemic exposure of paclitaxel (bioavailability approximately 22%). This clinical finding is quantitatively comprehensible with the physiology-based pharmacokinetic simulation model PK-Sim ® .
  • Table 3 shows pharmacokinetic parameters such as systemic exposure (expressed as area under the plasma concentration-time curve, AUC), maximum plasma concentration (Cmax), as well as the times from which the plasma concentration is above 0.1 ⁇ M or 0.5 ⁇ M. The calculated values agree very well with the experimentally measured values.
  • the simulation recommendation would be to reduce the paclitaxel dose by 90% when coadministered with cyclosporin.

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Abstract

The invention relates to a device for use in the clinical/therapeutical field for the patient-individual optimization of the dosage and/or the dosage scheme of a drug based on rational, mathematical models which take into consideration possible physiological variations that are due to the illness or other particularities of the patient and the interaction with co-drugs that are administered at times close to each other. The invention also relates to the supply of said drug dose by means of a dosage device.

Description

Vorrichtung und Verfahren zur Berechnung und Bereitstellung einer MedikamentendosisApparatus and method for calculating and providing a dose of medicament
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung für den Einsatz im klinisch/therapeutischen Bereich zur patientenindividuellen Optimierung der Dosierung und/oder des Dosierungsschemas eines Medikaments auf der Basis rationaler, mathematischer Modelle, welche etwaige krankheits- bedingte physiologische Veränderungen und sonstige Besonderheiten des Patienten sowie die Wechselwirkung mit zeitnah verabreichten Ko-Medikamenten berücksichtigen, und die Bereitstellung dieser Medikamentendosierung mittels einer Dosierungsvorrichtung.The present invention relates to a device for use in the clinical / therapeutic area for patient-individual optimization of the dosage and / or dosage regimen of a drug based on rational, mathematical models, which disease-related physiological changes and other peculiarities of the patient and the interaction with take into account co-medications administered promptly, and the provision of this drug dosage by means of a dosing device.
Es ist allgemein bekannt, dass eine Reihe unterschiedlicher individueller Faktoren des Patienten die Aufnahme, Verteilung, und Ausscheidung eines Medikaments (die sogenannte Pharmakokine- tik) und damit auch dessen zeitliches Wirkprofil (die Pharmakodynamik) beeinflussen können. Zu den wichtigsten Einflussfaktoren gehören das Gewicht, Alter oder Geschlecht des Patienten sowie die Funktionsfähigkeit seiner Ausscheidungsorgane wie Leber oder Niere. Die Notwendigkeit einer patientenindividuellen Dosierung ist in der klinisch-therapeutischen Praxis häufig gegeben, wird aber in der Regel nur unzureichend umgesetzt. Spezielle Patientenpopulationen wie z. B. Kinder oder alte Patienten benötigen aufgrund alters- oder krankheitsbedingter Unterschiede in der Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung von Medikamenten angepasste Dosierungen um die Sicherheit und Wirksamkeit der medikamentösen Therapie zu gewährleisten.It is well known that a number of different individual factors of the patient can affect the uptake, distribution, and excretion of a drug (the so-called pharmacokinetics) and thus also its temporal profile (the pharmacodynamics). The most important influencing factors include the weight, age or gender of the patient and the functioning of his excretory organs such as liver or kidney. The need for a patient-specific dosage is often given in clinical-therapeutic practice, but is usually implemented only inadequate. Special patient populations such. For example, children or old patients may require appropriate dosages due to age or disease-related differences in the uptake, distribution and excretion of drugs to ensure the safety and efficacy of drug therapy.
Besonders problematisch sind patientenindividuelle Dosierungen, wenn sich die Notwendigkeit zur Dosisanpassung aus der Wechselwirkung mit einem oder mehreren weiteren Medikamenten ergibt, welche demselben Patienten zeitnah verabreicht wird (Ko-Medikation). In einem solchen Fall, der in der klinischen Praxis häufig gegeben ist, besteht die Möglichkeit einer gegenseitigen Beeinflussung, z. B. wenn zwei Substanzen über den gleichen metabolischen Pfad in der Leber abgebaut werden oder Substrate von demselben Transporterprotein sind. Prozesse wie Induktion oder Inhibition von Enzymen können beispielsweise dazu führen, dass die Dosis während der The- rapie verändert und angepasst werden muss.Patient-specific dosages are particularly problematical if the need for dose adjustment results from the interaction with one or more further medicaments which is administered promptly to the same patient (co-medication). In such a case, which is often given in clinical practice, there is the possibility of mutual interference, for. When two substances are degraded via the same metabolic pathway in the liver or are substrates of the same transporter protein. For example, processes such as induction or inhibition of enzymes may cause the dose to be changed and adjusted during therapy.
Die Gründe für die nicht-patientenindividuell verabreichte Dosierung von Medikamenten in der klinischen Praxis sind vielfältig. Bei festen, peroral verabreichten Darreichungsformen wie Tabletten oder Kapseln, welche gegenüber anderen Formen der Verabreichung wie intravenöser Medikamentengabe in der klinischen Anwendung bevorzugt sind, ist die Verfügbarkeit von einfach zu dosierenden Medikamenten häufig nicht gegeben. Bei Tabletten oder Kapseln besteht zumeist nur die Möglichkeit, die Dosis durch Einnahme mehrerer Tabletten oder Kapseln oder durch Teilung der Tablette zu variieren. Die Möglichkeit einer echten Individualisierung der Medikamentendosis ist damit aber stark einschränkt. Flüssige Formulierungen lassen sich noch relativ einfach dosieren durch Abmessung eines definierten Flüssigkeitsvolumens, z. B. mittels eines Messbechers oder Tropfers. Es sind aber nur verhältnismäßig wenige Medikamente in flüssiger Form auf dem Markt verfügbar.The reasons for non-patient-administered dosing of drugs in clinical practice are manifold. For solid, perorally administered dosage forms such as tablets or capsules, which are preferred over other forms of administration such as intravenous drug administration in clinical use, the availability of easy-to-dose drugs is often not given. In the case of tablets or capsules, it is usually only possible to vary the dose by taking several tablets or capsules or by dividing the tablet. The possibility of a true individualization of the drug dose is so severely limited. Liquid formulations are still relatively easy to dose by dimensioning a defined volume of fluid, e.g. B. by means of a measuring cup or dropper. However, only relatively few drugs in liquid form are available on the market.
Ein weiterer wichtiger Grund für nicht-patientenindividuelle Medikamentendosierung ist der Zeit- mangel im klinisch-therapeutischen Umfeld. Die Zeit, die ein Behandler in der klinischen Routine für die Auswahl einer Dosierung pro Patient zur Verfügung hat, beträgt im Mittel nur wenige Minuten. Ist eine Dosisanpassung erforderlich, wird der Arzt die Information über die zu verabreichende Dosierung - sofern vorhanden - dem Beipackzettel oder der Literatur in Form von Büchern, Berichten oder Tabellen entnehmen, was in der Regel einen erheblichen Zeitaufwand be- deutet. Darüber hinaus sind tabellierte Informationen über Dosierungen nicht in der Lage, spezielle Faktoren des individuellen Patienten zu berücksichtigen. Die nur geringe zur Verfügung stehende Zeitspanne für den Behandler zur Auseinandersetzung mit der Frage nach einer optimierten Dosierung birgt auch die Gefahr von Dosierungsfehlern, welche im Klinikalltag nicht selten vorkommen.Another important reason for non-patient-specific drug dosing is the lack of time in the clinical therapeutic environment. The time that a clinician has in the clinical routine to select a dosage per patient is on average only a few minutes. If dose adjustment is required, the doctor will take information about the dosage to be administered, if any, from the instruction leaflet or literature in the form of books, reports or tables, which usually takes a considerable amount of time. In addition, tabulated dosing information is unable to accommodate specific factors of the individual patient. The small amount of time available to the practitioner to address the issue of optimized dosage also poses a risk of dosage errors that are not uncommon in everyday clinical practice.
In US 2002/0091546 ist ein computer-basiertes Verfahren beschrieben, welches klinisch/therapeutisch relevante Informationen wie Patientendaten, sowie Daten zu Indikationen und Wirkstoffen verwaltet und dem Behandler als Entscheidungshilfe bei der Dosierungs- und Therapieplanung zur Verfügung stellt.US 2002/0091546 describes a computer-based method which administers clinically / therapeutically relevant information such as patient data as well as data on indications and active substances and makes it available to the practitioner as a decision-making aid in the dosing and therapy planning.
US 2001/0001144 offenbart ein computerbasiertes Verfahren zum Therapiemanagement, welches dem Apotheker oder Behandler aus Patientendaten und Daten über das zu verabreichende Medikament eine Medikamentendosierung berechnet. Hierein wird auch die Berücksichtigung von Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten beschrieben. Zur Bestimmung der patientenindividuellen Dosierung werden die Patientendaten des zu behandelnden Patienten mit den Daten früherer Patienten mit ähnlichen Eigenschaften und Krankheitsbild verglichen (patient data matching).US 2001/0001144 discloses a computer-based method for therapy management, which calculates a drug dosage to the pharmacist or practitioner from patient data and data about the drug to be administered. This paper also describes the consideration of interactions with other medications. To determine the patient-specific dosage, the patient data of the patient to be treated are compared with the data of previous patients with similar characteristics and clinical picture (patient data matching).
Nachteilig bei den beiden in US 2002/0091546 und US 2001/0001144 beschriebenen Verfahren ist, dass die verwendeten Informationen evidenz-basiert sind, d. h. überwiegend auf empirischem Wissen wie z. B. publizierten Fallstudien aufbauen. Daher sind beide Verfahren in der Sicherheit ihrer Anwendung stark eingeschränkt und zwar auf solche Patienten, die hinreichende Ähnlichkeit und Vergleichbarkeit zu bereits bekannten Fällen aufweisen.A disadvantage of the two methods described in US 2002/0091546 and US 2001/0001144 is that the information used is evidence-based, i. H. mainly based on empirical knowledge such. B. develop published case studies. Therefore, both methods are severely limited in the safety of their application to those patients who have sufficient similarity and comparability to already known cases.
Software zum Management des Workflows in einer Krankenhausapotheke ist ebenfalls aus dem Stand der Technik bekannt und kommerziell erhältlich. Hier seien beispielsweise das AutoMed's Effϊciency WorkPath™ System der AmerisourceBergen Technology Group, das PKon Pharmacy Management System von SRS Systems oder die Pharmacy Management Software von RX-Link genannt. Solche existierenden Softwareprodukte bieten aber bislang nicht die Möglichkeit, patien- ten-individuelle Eigenschaften auf anthropometrischer/physiologischer, pathophysiologischer, biochemischer oder genetischer Ebene sowie die zeitabhängige Wechselwirkung mit Ko- Medikamenten bei der individuellen Dosisberechnung zu berücksichtigen und dynamisch zu beschreiben.Software for managing the workflow in a hospital pharmacy is also known in the art and commercially available. Examples of this include the AutoMed's Efficiency WorkPath ™ system from AmerisourceBergen Technology Group, PKon Pharmacy Management System from SRS Systems or the Pharmacy Management Software from RX-Link. However, such existing software products do not yet offer the possibility of considering and dynamically describing patient-individual properties on the anthropometric / physiological, pathophysiological, biochemical or genetic level as well as the time-dependent interaction with co-drugs in the individual dose calculation.
Um valide Vorhersagen machen zu können, wie das Konzentrations-Zeitprofϊl und das Wirk- Zeitprofϊl eines Medikaments in einem individuellen Patienten aussieht, ohne auf vergleichbare Fallstudien zurückgreifen zu müssen, sind komplexe physiologie-basierte Simulationsmodelle erforderlich. Solche Simulationsmodelle sind literaturbekannt und beispielsweise in WO2005/033982 für Säugetierorganismen (einschließlich des Organismus eines Menschen) detailliert beschrieben. Verfahren, die unter Verwendung solcher Simulationsmodelle in Kombination mit physiologischen, anatomischen und genetischen Informationen des zu behandelnden Patienten individuell optimierte Medikamentendosierungen ermitteln, sind in WO2005/33334, WO2005/684731, WO2005/116854 und DE 10 2005 028 080 beschrieben.In order to make valid predictions about how the concentration-time profile and the drug-time profile of a drug in an individual patient looks like, without having to resort to comparable case studies, complex physiology-based simulation models are required. Such simulation models are known from the literature and described in detail, for example, in WO2005 / 033982 for mammalian organisms (including the human organism). Methods which determine individually optimized drug dosages using such simulation models in combination with physiological, anatomical and genetic information of the patient to be treated are described in WO2005 / 33334, WO2005 / 684731, WO2005 / 116854 and DE 10 2005 028 080.
Eine erste wichtige Voraussetzung zur verlässlichen Vorhersage der Pharmakokinetik bzw. Pharmakodynamik eines Medikaments ist eine genaue Abschätzung der Eliminierungsraten (der sog. Clearance) für das Medikament des jeweiligen Patienten. Diese Metabolisierungs- und Ausscheidungsraten können stark von Mensch zu Mensch variieren, z. B. aufgrund unterschiedlicher Ein- flussfaktoren wie Alter, Geschlecht, Rasse, das Vorliegen pathophysiologischer Umstände wie Nieren- oder Leberinsuffϊzienz oder individueller genetischer Unterschiede. Die Variabilität der Aktivität der Enzyme des Zytochrom CYP450-Systems beispielsweise kann bekanntermaßen eine Ursache dafür sein, dass die Wirkungen und Nebenwirkungen eines Medikaments bei gleicher Dosierung von Patient zu Patient sehr unterschiedlich sein können. Für mehrere Enzyme dieser Klasse sind genetische Polymorphismen bekannt, die die Aktivität erheblich herabsetzen oder völlig ausschalten. Bei Kindern und alten Menschen ist darüber hinaus die altersabhängige Aktivität einzelner Enzyme und Transporterproteine zu berücksichtigen. Verfahren zur Skalierung der Clearance in einem Kind basierend auf der Clearance eines Erwachsenen bei Kenntnis der beteiligten Abbau- und Eliminationsprozesse und deren altersabhängigen Aktivität sind literaturbekannt [A. N. Edginton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: "A Mechanistic Approach for the Scaling of Clearance in Children", Clin. Pharmacokin. (accepted for publication 2005), S. Bjorkman: "Pre- diction of drug disposition in infants and children by means of physiologically based pharmacoki- netic (PBPK) modelling: theophylline and midazolam as model drugs." Br J Clin Pharmacol. 2005 Jun;59(6):691-704.]. Inzwischen sind biologische Testverfahren (sog. Genchips) verfügbar, mit denen sich die Aktivitäten bestimmter pharmakokinetisch relevanter Enzyme experimentell bestimmen lassen.A first important prerequisite for the reliable prediction of the pharmacokinetics or pharmacodynamics of a drug is an accurate estimate of the elimination rates (the so-called clearance) for the drug of each patient. These metabolic and excretion rates can vary widely from person to person, e.g. Due to different factors such as age, gender, race, the presence of pathophysiological factors such as renal or hepatic insufficiency or individual genetic differences. For example, the variability of the activity of the enzymes of the cytochrome CYP450 system may be known to be a cause that the effects and side effects of a drug at the same dosage may vary greatly from patient to patient. For several enzymes of this class, genetic polymorphisms are known that significantly reduce or completely eliminate the activity. In children and the elderly, the age-dependent activity of individual enzymes and transporter proteins must also be taken into account. Methods for scaling clearance in a child based on the clearance of an adult with knowledge of the involved degradation and elimination processes and their age-dependent activity are known in the literature [AN Edginton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: "A Mechanistic Approach for the Scaling of Clearance in Children ", Clin. Pharmacokin. (accepted for publication 2005), S. Bjorkman: "Prediction of drug disposition in infants and children by means of physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling: theophylline and midazolam as model drugs." Br J Clin Pharmacol. 2005 Jun; 59 (6): 691-704.]. Meanwhile, biological test methods (so-called gene chips) are available with which the activities of certain pharmacokinetically relevant enzymes can be determined experimentally.
In speziellen Subpopulationen wie renal oder hepatisch insuffϊzienten Patienten kann eine Skalierung der Ausscheidungsraten z. B. über klinische Parameter wie die Kreatinin-Clearance oder den Status der Leberenzyme erfolgen.In special subpopulations such as renal or hepatic insufflation patients, a scaling of excretion rates may occur, for example. For example, clinical parameters such as creatinine clearance or the status of liver enzymes.
Die zweite wichtige Voraussetzung ist eine korrekte Skalierung des Verteilungsvolumens, die sich im wesentlichen aus Substanzeigenschaften wie Lipophilie und freier Fraktion im Plasma sowie der individuellen Körperzusammensetzung (Wasser-, Fett- und Proteingehalt) ergibt, welche ebenfalls vom Alter und vom Zustand des Patienten abhängig ist. Bestimmte Krankheiten, z. B. solche die mit einer Unterernährung oder schlechten Verwertung der aufgenommenen Nahrung einherge- hen, verändern die Zusammensetzung des Körpers hinsichtlich Wasser-, Fett- und Proteingehalt. Dies ist nach dem Stand der Technik bekannt.The second important requirement is a correct scaling of the volume of distribution, which essentially results from substance properties such as lipophilicity and free fraction in the plasma as well as the individual body composition (water, fat and protein content), which is also dependent on the age and condition of the patient , Certain diseases, eg. For example, those associated with malnutrition or poor use of ingested food alter the composition of the body in terms of water, fat and protein content. This is known in the art.
Apparate zur Abmessung und Bereitstellung einer patientenindividuellen Medikamentendosis sind bekannt und kommerziell erhältlich. Beispiele für solche sog. Unit Dose Systeme sind die Cadet® Systeme der Firma AccuChart™, das Medical Packaging System der Medical Packaging Inc., SwissLog's PillPicker Systeme oder das AutoMed® System der AmerisourceBergen Technology Group und andere. In DE 103 09 473 ist ebenfalls eine Vorrichtung zur Herstellung einer individuellen festen Medikamentendosierung beschrieben. In dieser Patentschrift wird aber nicht offenbart, nach welcher Methode die optimale Dosis für jeden Patienten ermittelt wird.Apparatuses for measuring and providing a patient-specific dose of medicament are known and commercially available. Examples of such so-called. Unit Dose Systems are the Cadet ® from AccuChart ™ systems, medical packaging system of Medical Packaging Inc., Swisslog's PillPicker systems or the AUTOMED ® system of AmerisourceBergen Technology Group and others. DE 103 09 473 likewise describes a device for producing an individual solid medicament dosage. However, this patent does not disclose by which method the optimal dose for each patient is determined.
Verfahren und Vorrichtungen, die zeitabhängige Prozesse wie Enzyminduktion oder -inhibition adäquat bei der Dosisfϊndung berücksichtigen, sind jedoch aus dem Stand der Technik nicht bekannt.However, methods and devices that adequately address time-dependent processes such as enzyme induction or inhibition in dosing detection are not known in the art.
Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, eine sichere und schnelle Point of Care Vorrichtung zu entwickeln, welche eine optimal auf den individuellen Patienten zugeschnit- tene Medikamentendosis ermittelt und diese dann zeitnah dem Behandler bzw. dem Patienten bereitstellt. Bei der Ermittlung der patientenindividuellen Medikamentendosis sollten sowohl relevante Parameter des Patienten anthropometrischer/physiologischer, pathophysiologischer, biochemischer und/oder genetischer Art berücksichtigt werden als auch Informationen und Parameter, die spezifisch für das zu verabreichende Medikament sind. Sofern dem Patienten im Rahmen seiner Behandlung weitere Medikamente verabreicht werden, sollten auch pharmakokinetische und - dynamische Einflüsse durch die Ko-Medikation berücksichtigt werden. Die erfindungsgemäße Vorrichtung soll weiterhin die Wechselwirkung bei der Dosisberechnung berücksichtigen und bei Unverträglichkeit von Wirkstoffkombinationen sowie vorhandenen Kontraindikationen zusätzlich eine Warnung an den Behandler ausgeben. Über die Optimierung der Dosierung, d. h. der zu verabreichenden Menge, hinaus soll die erfmdungsgemäße Vorrichtung in der Lage sein, etwaige unerwünschte Nebenwirkungen aufgrund von Medikamenten- Wechselwirkungen durch ein opti- miertes Dosierungsschema, d. h. durch Vorgabe von zeitlichen Abständen zwischen der Verabreichung der beteiligten Medikamente, zu minimieren. Die Bereitstellung des Medikaments in der optimalen Dosierung soll zeitnah am Ort des Interesses {Point of Care), d. h. beispielsweise im Krankenhaus oder in der Arztpraxis erfolgen.It is an object of the present invention to develop a safe and rapid point-of-care device which determines a dose of medication optimally tailored to the individual patient and then provides this promptly to the treating person or the patient. When determining the patient-specific dose of medication, relevant parameters of the patient of anthropometric / physiological, pathophysiological, biochemical and / or genetic nature should be taken into account as well as information and parameters specific to the drug to be administered. If additional medication is administered to the patient during treatment, pharmacokinetic and dynamic effects of co-medication should also be considered. The device according to the invention should continue to take into account the interaction in the dose calculation and at Incompatibility of drug combinations and existing contraindications additionally issue a warning to the practitioner. In addition to optimizing the dosage, ie the amount to be administered, the device according to the invention should be able to eliminate any undesired side effects due to drug interactions through an optimized dosage scheme, ie by specifying time intervals between the administration of the medicaments involved; to minimize. The provision of the drug in the optimal dosage should be promptly at the point of care, ie, for example, in the hospital or in the doctor's office.
Diese Aufgaben werden durch die erfindungsgemäße Vorrichtung gelöst. Die Lösung des gestell- ten Problems erfolgt durch eine Vorrichtung, welche eine Eingabeeinheit (1), eine Berechnungseinheit (2) und eine damit verbundene automatische Vorrichtung zur Dosierung von Medikamenten (3) umfaßt (Abbildung 1).These objects are achieved by the device according to the invention. The solution to the problem posed is provided by a device comprising an input unit (1), a calculation unit (2) and an associated automatic drug delivery device (3) (Figure 1).
Die Eingabeeinheit (1) dient der Erfassung der relevanten individuellen Patienteninformationen (101) des zu behandelnden Patienten.The input unit (1) serves to acquire the relevant individual patient information (101) of the patient to be treated.
Zu den individuellen Parametern des Patienten zählen beispielsweise zwei Parameter aus Körpergewicht (BW), Körpergröße (H) oder Body Mass Index (BMI= BW/H2). Weiterhin zählen dazu Alter, Geschlecht, Rasse, Größen die zusammen mit dem Körpergewicht ein Aussage über die Körperzusammensetzung erlauben wie z. B. Lean Body Mass (LBM), Fat Free Body Mass (FFBM) oder Total Body Fat Mass (TBFM). Weiterhin zählen dazu auch genetische Informationen wie z. B. Expression oder Aktivität von metabolisierenden Enzymen oder Transporterproteinen, Informationen über die Funktionsfähigkeit der Ausscheidungsorgane wie Niere und Leber, oder Informationen über bestehende Allergien oder Unverträglichkeiten bezüglich Nahrungsmittel oder Medikamente.The individual parameters of the patient include, for example, two parameters: body weight (BW), height (H) or body mass index (BMI = BW / H 2 ). It also includes age, gender, race, sizes that together with the body weight allow a statement about the body composition such. Lean Body Mass (LBM), Fat Free Body Mass (FFBM) or Total Body Fat Mass (TBFM). Furthermore, this includes genetic information such. As expression or activity of metabolizing enzymes or transporter proteins, information about the functioning of the excretory organs such as kidney and liver, or information on existing allergies or food or drug intolerances.
Im Falle einer Ko-Medikation sind darüber hinaus auch die Dosierungsschemata aller weiteren verabreichten Medikamente relevant und zählen daher zu den Eingabeparametern. Neben Ko- Medikamenten im eigentlichen Sinne können auch Inhaltsstoffe von Nahrungsmitteln die Pharmakokinetik von Wirkstoffen beeinflussen und damit zu ähnlichen unerwünschten Wechselwirkungen mit Medikamenten führen. Dies ist z. B. beim Johanniskraut oder grünem Tee sowie bei Grapefruit-Saft der Fall. Solche Nahrungsmittel-Inhaltsstoffe sind dann analog zu den Ko-Medikamenten zu behandeln.In the case of co-medication, the dosage regimens of all other medications administered are also relevant and are therefore among the input parameters. In addition to co-medications in the true sense of the word, food ingredients can also affect the pharmacokinetics of drugs, resulting in similar adverse interactions with drugs. This is z. As the St. John's wort or green tea and grapefruit juice the case. Such food ingredients are then treated analogously to the co-drugs.
Als Eingabeeinheit kommen dabei alle gängigen Dateneingabesysteme für Computer in Betracht. Besonders bevorzugt für den Einsatz in der Klinik oder in der Arztpraxis ist ein Ηandheld-Device. Die Eingabe von individuellen Parametern des zu behandelnden Patienten (101) erfolgt in der Regel durch den Behandler. Weiterhin ist denkbar, dass die benötigten patientenspezifϊschen Informationen auf einem tragbaren computerlesbaren Speichermedium, z. B. einer Chipkarte, gespeichert sind, und über ein Lesegerät eingelesen werden oder aber bereits in Form einer digitalen Krankenakte dem behandelnden Arzt zur Verfügung stehen.The input unit is all common data input systems for computers. Particularly preferred for use in the clinic or in the doctor's office is a handheld device. The input of individual parameters of the patient to be treated (101) is usually carried out by the practitioner. Furthermore, it is conceivable that the required patient-specific information on a portable computer-readable storage medium, for. As a smart card, are stored, and read via a reader or are already in the form of a digital medical record the attending physician available.
Die Berechnungseinheit (2) berechnet die optimale Medikamentendosis und gegebenenfalls das optimale Dosierungsschema. Sie besteht aus einer computerimplementierten Software und der zur Ausführung des Programms benötigten Hardware. Bei der Hardware handelt es sich in der Regel um einen handelsüblichen PC. Dieser ist entweder direkt mit dem Eingabegerät verbunden, wie im Falle eines Laptop-Computers mit eingebauter Tastatur oder Chipkartenlesegerät, oder dezentral aufgestellt und mit dem Eingabegerät verbunden (Server). Dabei sind prinzipiell alle gängigen Übermittlungstechniken, sowohl kabelgebundene als auch drahtlose Verfahren geeignet und denkbar. Besonders bevorzugt ist eine drahtlose Übermittlung der über das Handheld-Eingabemodul oder den Chipkartenleser eingegebenen Patienteninformationen.The calculation unit (2) calculates the optimal drug dose and, if appropriate, the optimal dosage regimen. It consists of computer-implemented software and the hardware needed to run the program. The hardware is usually a standard PC. This is either directly connected to the input device, as in the case of a laptop computer with built-in keyboard or chip card reader, or installed in a remote and connected to the input device (server). In principle, all common transmission techniques, both wired and wireless methods are suitable and conceivable. Particularly preferred is a wireless transmission of the information entered via the handheld input module or the smart card reader patient information.
Von der Software werden sowohl alle zur Berechnung der optimalen Medikamentendosierung relevanten Informationen in einer oder mehreren Datenbanken verwaltet als auch die Berechnung der patientenindividuellen Dosis vorgenommen. Diese zur Berechnung der Medikamentendosis relevanten Informationen können unterteilt werden in physiologische (bzw. anthropometrische) Informationen (201), pathologische Informationen (202), Medikament-spezifische Informationen (203) und gegebenenfalls Informationen zu zusätzlich verabreichten Medikamenten, so genannten Ko-Medikamenten (204).The software manages all information relevant to the calculation of the optimal dosage of medication in one or more databases as well as the calculation of the patient-specific dose. These information relevant to the calculation of the drug dose can be subdivided into physiological (or anthropometric) information (201), pathological information (202), drug-specific information (203) and optionally information on additionally administered medicaments, so-called co-drugs (204 ).
Relevante physiologische bzw. anthropometrische (201) und pathophysiologische Informationen (202) sind analog zu den individuellen Patienteninformationen (101) beispielsweise jeweils Alter, Geschlecht, Rasse, Körpergewicht, Körpergröße, Body Mass Index, Lean Body Mass Fat Free Body Mass, Genexpressionsdaten, Krankheiten, Allergien, Medikation, Nierenfunktion und Leberfunktion.Relevant physiological or anthropometric (201) and pathophysiological information (202) are analogous to the individual patient information (101), for example age, sex, race, body weight, body size, body mass index, lean body mass, fat free body mass, gene expression data, diseases , Allergies, medication, kidney function and liver function.
Relevante pathophysiologische Informationen (202) sind insbesondere Krankheiten, Allergien, Nierenfunktion und LeberfunktionRelevant pathophysiological information (202) are in particular diseases, allergies, renal function and liver function
Zu den Medikamenteninformationen (203) gehören beispielsweise Lipophilie, freie Plasmafrakti- on, Blut-Plasma-Ratio, Verteilungsvolumen, Clearance, Art der Clearance, Clearance- proportionen, Art der Ausscheidung, Dosierungsschema, Transportersubstrat, PD-Endpunkt und Nebenwirkungen. Relevante Medikamenteninformationen (203) sind insbesondere die empfohlene therapeutische Dosierung (nach Herstellerangaben), pharmakodynami scher Endpunkt, Clearance (Gesamtclearan- ce als Blut- oder Plasmaclearance in einer Referenzpopulation oder einem Referenzindividuum) und Art der Clearance (hepatisch metabolisch, biliär, renal etc.) sowie die Anteile der einzelnen Prozesse an der Gesamtclearance, kinetische Parameter von aktiven Transportern, sofern das Medikament Substrat für ein oder mehrere aktive Transporter ist, sowie physikochemische und pharmakokinetische Informationen wie z. B. Lipophilie, ungebundene Fraktion im Plasma, Plasmaproteine, an die das Medikament bindet, Blut/Plasma Verteilungskoeffizient, oder Verteilungsvolumen.The drug information (203) includes, for example, lipophilicity, free plasma fraction, blood plasma ratio, volume of distribution, clearance, type of clearance, clearance proportions, type of excretion, dosage regimen, transporter substrate, PD endpoint, and side effects. Relevant drug information (203) is in particular the recommended therapeutic dosage (according to the manufacturer), pharmacodynamic endpoint, clearance (total clearance as blood or plasma clearance in a reference population or a reference individual) and type of clearance (hepatic metabolically, biliary, renal, etc.). ) as well as the shares of the individual processes in the total clearance, kinetic parameters of active transporters, if the drug substrate for one or more active transporters, as well as physicochemical and pharmacokinetic information such. Lipophilicity, unbound plasma fraction, plasma proteins to which the drug binds, blood / plasma partition coefficient, or volume of distribution.
Im Falle von Ko-Medikationen sind die entsprechenden vorgenannten Informationen über alle weiteren verabreichten Medikamente Inhalt der Datenbank (204) zu den Ko-Medikamenten.In the case of co-medications, the corresponding above-mentioned information on all other drugs administered is content of the co-medication database (204).
Empirisches Wissen, welches z. B. durch die Recherche von Fallstudien gewonnen werden kann, kann ebenfalls zusätzlich Bestandteil der Datenbanken mit Medikament Informationen oder Informationen zu Ko-Medikamenten sein.Empirical knowledge, which z. B. can be obtained by the search of case studies, may also be additional part of the databases with drug information or information on co-drugs.
Die Berechnung der optimalen Dosierung und gegebenenfalls des optimalen Dosierungsschemas erfolgt anhand der individuellen Patientendaten unter Verwendung eines rationalen mathematischen Modells zur Berechnung des pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Verhaltens des zu verabreichenden Medikaments basierend auf den in den Datenbanken enthaltenen Informationen (205). Rationale mathematische Modelle in diesem Zusammenhang können beispielsweise allometrische Skalierfunktionen oder physiologie-basierte Pharmakokinetikmodelle sein.The calculation of the optimal dose and, if appropriate, the optimal dosage regimen will be based on individual patient data using a rational mathematical model to calculate the pharmacokinetic and pharmacodynamic behavior of the drug to be administered based on the information contained in the databases (205). Rational mathematical models in this context may be, for example, allometric scaling functions or physiology-based pharmacokinetic models.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird zur Berechnung der individuellen Dosierung ein physiologisch-basiertes pharmakokinetisch/pharmakodynamisches Simulationsmodell verwendet. Besonders bevorzugt ist das dynamisch generierte physiologisch-basierte Simulationsmodell, welches in WO2005/633982 detailliert beschrieben ist.In a preferred embodiment of the invention, a physiologically-based pharmacokinetic / pharmacodynamic simulation model is used to calculate the individual dosage. Particularly preferred is the dynamically generated physiologically-based simulation model, which is described in detail in WO2005 / 633982.
Ein besonderer Vorteil bei der Verwendung des physiologie-basierten Simulationsmodells aus WO2005/633982 liegt in der Möglichkeit, eine gleichzeitige Verabreichung mehrerer Medikamente und deren Wechselwirkung dynamisch zu simulieren. Dynamisch bedeutet in diesem Zusammenhang, dass bei der Wechselwirkung die Kinetiken der beiden (gegebenenfalls auch von mehreren) wechselwirkenden Substanzen berücksichtigt werden können. Dies ist gegenüber einer stati- sehen Betrachtung, bei der z. B. ein Enzym oder ein Transporter ohne Zeitabhängigkeit ganz oder teilweise gehemmt wird, von Vorteil, da die dynamische Simulation eine Optimierung des Dosie- rungsschematas erlaubt. Ein mögliches Ergebnis einer solchen Optimierung des Dosierungssche- mas ist beispielsweise, einen maximalen Zeitabstand von z. B. 12 Stunden (bei einmal täglicher Verabreichung) bei der Verabreichung zweier wechselwirkender Substanzen einzuhalten, um den gegenseitigen Einfluss zu minimieren.A particular advantage of using the physiology-based simulation model from WO2005 / 633982 lies in the possibility of simulating a simultaneous administration of several drugs and their interaction dynamically. Dynamic in this context means that in the interaction, the kinetics of the two (possibly also of several) interacting substances can be taken into account. This is compared to a stati- view, in which z. B. an enzyme or a transporter is completely or partially inhibited without time dependence, of advantage, since the dynamic simulation allows an optimization of the dosing schema. One possible result of such an optimization of the dosing mas is, for example, a maximum time interval of z. 12 hours (once a day) to administer two interacting substances to minimize mutual interference.
Prozesse wie Enzyminhibition oder -induktion, sind bekanntermaßen zeitabhängig, so dass auch auf diesen Prozessen basierende Interaktionseffekte ebenfalls zeitabhängig sind. In speziellen Fällen können diese dynamischen Effekte, die sich auf einer Zeitskala von mehreren Tagen oder Wochen abspielen, die Notwendigkeit einer Dosisanpassung eines Medikaments im Therapieverlauf bedingen. Eine simple statische Betrachtung oder lediglich die Ausgabe einer Warnung an den Behandler bei zeitnaher Verabreichung sich gegenseitig beeinflussender Medikamente, wie sie nach dem Stand der Technik bekannt sind, wird solchen komplexen, dynamischen Effekten nicht gerecht.Processes such as enzyme inhibition or induction are known to be time-dependent, so that interaction effects based on these processes are also time-dependent. In special cases, these dynamic effects, which take place on a time scale of several days or weeks, may necessitate a dose adjustment of a drug in the course of therapy. A simple static consideration, or merely the issuing of a warning to the practitioner with timely administration of interacting drugs, as known in the art, does not do justice to such complex, dynamic effects.
Zusammengefasst bilden die in WO2005/633982 beschriebenen dynamisch gekoppelten Simulationsmodelle die Grundlage für die Optimierung des Dosierungsschemas. Mit Hilfe eines iterativen Verfahrens lässt sich so beispielsweise der Einfluss des zeitlichen Versatzes der Verabreichung des Medikaments und des damit wechselwirkenden Ko-Medikaments auf die erwünschten phar- makodynamischen sowie die unerwünschten Nebeneffekte simulieren und damit die parallele Verabreichung beider Medikamente zeitlich optimieren.In summary, the dynamically coupled simulation models described in WO2005 / 633982 form the basis for the optimization of the dosing scheme. By means of an iterative method, for example, the influence of the time delay of administration of the drug and the co-drug interacting therewith can be simulated on the desired pharmacodynamic and undesired side effects, thus optimizing the parallel administration of both drugs.
Im Betrieb der erfindungsgemäßen Vorrichtung wird die für den betrachteten Patienten erhaltene optimale Medikamentendosis an die automatische Dosiervorrichtung (3) übermittelt. Der Standort der automatischen Dosiervorrichtung (3) ist nicht besonders beschränkt und kann beispielsweise im Falle eines Krankenhauses die Krankenhausapotheke sein. Die Übertragung der Information der optimalen Medikamentendosis an die automatische Dosiervorrichtung (3) kann kabelgebunden oder drahtlos erfolgen, oder auch nur als Rezeptur elektronisch gespeichert/übertragen oder in Papierform übermittelt werden. In der automatischen Dosiervorrichtung wird die Medikamenten- dosis nach den gängigen bekannten Verfahren abgemessen (301) und nach der Herstellung dem Behandler oder Patienten bereitgestellt (302). Als automatische Dosiervorrichtungen kommen bei flüssigen Formulierungen Apparate zur volumetrischen oder gravimetrischen Abmessung von Flüssigkeiten in Betracht, im Fall von festen Darreichungsformen die nach dem Stand der Technik bekannten Unit-Dose Systeme.During operation of the device according to the invention, the optimum dose of medication obtained for the patient in question is transmitted to the automatic dosing device (3). The location of the automatic dosing device (3) is not particularly limited, and may be the hospital pharmacy in the case of a hospital, for example. The transmission of the information of the optimal dose of medication to the automatic dosing device (3) can be wired or wireless, or even electronically stored / transmitted as a recipe or transmitted in paper form. In the automatic dosing device, the drug dose is measured (301) according to the conventional methods known and provided after preparation to the treating person or patient (302). Suitable automatic dosing devices for volumetric or gravimetric measurement of liquids are in liquid formulations, in the case of solid dosage forms known in the prior art unit-dose systems.
In einer besonders einfachen Ausführungsform besteht die Patienteninformation (101) lediglich aus der Angabe des Alters und Gewichts des Patienten, insbesondere der Angabe des Alters und Gewichts eines Kindes. Als weitere physiologische/anthropometrische Parameter (201) werden mittlere Werte für ein Kind des entsprechenden Alters angenommen, pathologische Veränderun- gen bleiben in der einfachsten Ausfuhrungsform unberücksichtigt. Die Dosisberechnung erfolgt aus der Skalierung der Clearance nach einem der in der Literatur beschriebenen Verfahren aus dem Wert für Erwachsene, wie z. B. dem in A. N. Edginton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: "A Mechanistic Approach for the Scaling of Clearance in Children", Clin. Pharmacokin. (accepted for publication 2005) beschriebenen Verfahren (s. auch Beispiel A).In a particularly simple embodiment, the patient information (101) merely consists of specifying the age and weight of the patient, in particular the indication of the age and weight of a child. As further physiological / anthropometric parameters (201), mean values for a child of the corresponding age are assumed, pathological changes conditions are disregarded in the simplest embodiment. The dose calculation is done by scaling the clearance according to one of the methods described in the literature from the value for adults, such. See, for example, AN Edginton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: "A Mechanistic Approach to the Scaling of Clearance in Children," Clin. Pharmacokin. (accepted for publication 2005) (see also Example A).
Die besonderen Vorteile der erfmdungsgemäßen Vorrichtung, welche als Point ofCare Lösung je nach Ausführung direkt in der Klinik oder Arztpraxis zum Einsatz kommen kann, liegen in der Zeitersparnis für den Behandler sowie in der deutlich verringerten Fehleranfälligkeit. Beide Aspekte tragen wesentlich dazu bei, die medikamentöse Therapie sicherer und effizienter zu machen. Die erfindungsgemäße Vorrichtung lässt sich darüber hinaus vorteilhaft in existierende Softwarelösungen integrieren, die den Workflow in einer Krankenhausapotheke managen. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung und des zugrunde liegenden Verfahrens ist, dass es erstmals gelingt, die im Falle der Ko-Medikation auftretenden Wechselwirkungen angemessen zu berücksichtigen und hierdurch eine der jeweiligen Situation angepasste mengenmäßig und zeitlich optimierte parallele Verabreichung mehrerer Medikamente zu ermöglichen.The particular advantages of the inventive device, which can be used as a point of care solution depending on the version directly in the clinic or doctor's office, are in the time savings for the practitioner and in the significantly reduced error rate. Both aspects make a significant contribution to making medication therapy safer and more efficient. In addition, the device according to the invention can advantageously be integrated into existing software solutions that manage the workflow in a hospital pharmacy. A further advantage of the device according to the invention and of the underlying method is that for the first time it is possible to adequately take into account the interactions occurring in the case of co-medication and to thereby enable a quantity and temporally optimized parallel administration of several medicaments adapted to the respective situation.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele verdeutlicht, ohne sie jedoch auf diese Beispiele zu beschränken. The invention is illustrated by the following examples without, however, limiting them to these examples.
BeispieleExamples
Em wesentlicher Aspekt der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist die Berechnung einer optimalen Medikamentendosierung unter Berücksichtigung individueller Faktoren und Parameter des zu behandelnden Patienten. Die folgenden Beispiele zeigen, wie diese Faktoren und Parameter die Pharmakokinetik beeinflussen, und demonstrieren die Validität der physiologie-basierten pharmakokinetischen Simulation. Den Beispielen liegen Simulationen mit dem bei Bayer Technology Services entwickelten physiologie-basierten Pharmakokmetik-Modell PK-Sim® (Version 3.0) zu Grunde. Zwei der Beispiele beziehen sich auf die Substanz Ciprofloxacin, was aber nicht als Einschränkung auf diese Substanz oder auf Substanzen derselben Substanzklasse zu verstehen ist.Em essential aspect of the device according to the invention is the calculation of an optimal drug dosage taking into account individual factors and parameters of the patient to be treated. The following examples show how these factors and parameters affect pharmacokinetics and demonstrate the validity of the physiology-based pharmacokinetic simulation. The examples are based on simulations with the physiology-based pharmacokinetic model PK-Sim ® (Version 3.0) developed by Bayer Technology Services. Two of the examples relate to the substance ciprofloxacin, but this is not to be understood as a restriction to this substance or to substances of the same substance class.
A: Berechnung einer Medikamentendosierung in KindernA: Calculation of drug dosage in children
Die Berechnung einer Medikamentendosierung in Kindern ist therapeutisch hochrelevant. Bis heute sind der weit überwiegende Teil aller Medikamente nur für die Anwendung in Erwachsenen zugelassen, da Informationen über Wirkung und Nebenwirkungen in Kindern nicht vorliegen. Der Pädiater steht vor dem Dilemma, prinzipiell ein hochwirksames Medikament zur Verfügung zu haben, dieses aber im Kmd nicht anwenden zu dürfen. Dabei muss er abwägen, ob die nicht- lizensierte Anwendung oder das Vorenthalten der medikamentösen Therapie mit dem entsprechenden Medikament dem Patienten mehr schadet.The calculation of a drug dosage in children is therapeutically highly relevant. To date, the vast majority of all medications are only approved for use in adults as there is no information on the effects and side effects in children. The pediatrician is faced with the dilemma of having a highly effective drug at his disposal but not being allowed to use it in the Kmd. In doing so, he has to weigh up whether the non-licensed use or the withholding of the drug therapy with the appropriate drug harms the patient more.
Häufig werden dann doch Medikamente ohne Zulassung („unhcensed") oder außerhalb der zugelassenen Indikationen („ off-label ") dem Kind verabreicht mit teilweise schwerwiegenden Folgen. Der kindliche Organismus unterscheidet sich hinsichtlich der Zusammensetzung an Wasser, Proteinen und Fett sowie bezüglich der Aktivität der Ausscheidungsorgane (besonders Leber und Niere) stark vom Organismus eines Erwachsenen, wodurch sich zwangsläufig pharmakokinetische und pharmakodynamische Unterschiede ergeben. Für eine exakte Dosisanpassung ist es erforderlich, sowohl die altersabhängigen Unterschiede in der Körperzusammensetzung, die besonders das Ver- teilungsvolumen beeinflussen, sowie die Aktivität der Ausscheidungsorgane, die zu einer Altersabhängigkeit der Clearance führt, zu berücksichtigen. Der Altersabhängigkeit der Clearance kommt dabei hinsichtlich der Dosisanpassung die größere Bedeutung zu, da die Clearance in einem Kmd je nach Alter und Prozess der Ausscheidung um mehr als eine Größenordnung vom Wert des Erwachsenen abweichen kann. In diesem Beispiel wird ein kombiniertes Verfahren an- gewendet, welches die Clearance altersabhängig auf Basis vom Wert eines Erwachsenen auf den prospektiven Wert in einem Kind skaliert. Dieses Verfahren verwendet zwei literaturbekannte Ansätze. Der eine Ansatz ist die allometrische Skalierung der Clearance auf der Basis des Körpergewichts des Kindes mittels einer allometrischen Gleichung [Anderson BJ, Meakin GH. Scaling for size: some implications for paediatπc anaesthesia dosmg. Paediatr Anaesth 2002; 12(3):205- 219 , Holford NH. A size Standard for pharmacokmetics. Clin Pharmacokinet 1996; 30(5):329- 332]:Frequently, drugs are then administered without authorization ("unhcensed") or outside of the approved indications ("off-label") to the child with sometimes serious consequences. The infant organism differs greatly from the adult organism in its composition of water, protein and fat and in the activity of the excretory organs (especially liver and kidney), which inevitably results in pharmacokinetic and pharmacodynamic differences. For an exact dose adjustment it is necessary to consider both the age-related differences in body composition, which particularly affect the distribution volume, as well as the activity of the excretory organs, which leads to age-related clearance of the clearance. The age-related nature of clearance is more important in terms of dose adjustment, as clearance in a Kmd may vary by more than an order of magnitude, depending on the age and process of excretion. In this example, a combined method is used that scales age-dependent clearance based on the value of an adult to the prospective value in a child. This method uses two approaches known from the literature. One approach is the allometric scaling of clearance based on the child's body weight using an allometric equation [Anderson BJ, Meakin GH. scaling for size: some implications for paediatπc anesthesia dosmg. Paediatr Anesth 2002; 12 (3): 205-219, Holford NH. A size standard for pharmacokmetics. Clin Pharmacokinet 1996; 30 (5): 329-332]:
CL - CL x TBW cluld f-75 CL - CL x TBW cluld f- 75
V ß Wadult yV ß W adult y
Dabei bedeuten CLch,id die Clearance des Kmdes, CLaduit die Clearance im Erwachsenen (beide in nicht-normierten Fluss-Emheiten wie z. B. ml/mm), BWchlld das Körpergewicht des betreffenden Kindes und BWaduit das Körpergewicht des Erwachsenen (welches in der Regel auf 70 kg festgesetzt wird). Dieser allometrische Ansatz benötigt neben den Referenzdaten des Erwachsenen als einzige Eingabe das Körpergewicht des zu therapierenden Kindes. Nachteilig bei diesem allo- metrischen Ansatz ist, dass gleiche intrinsische Aktivitäten der Ausscheidungsprozesse im Erwachsenen und im Kmd angenommen werden, die Unterschiede zwischen Kind und Erwachsenem werden alleine auf den Größenunterschied zurückgeführt. Insbesondere in Neugeborenen und Kleinkindern aber sind z. B. die metabolisierenden Enzyme in der Leber oder das Ehminationssys- tem in der Niere noch nicht vollständig entwickelt. Diese Enzymontogenese ist prozessabhängig, d. h. die verschiedenen Leberenzyme erreichen den Aktivitätslevel eines Erwachsenen zu unterschiedlichen Zeiten. In der Literatur sind mechanistische Modelle beschrieben, die die altersabhängige Entwicklung unterschiedlicher Ehminierungsprozesse vom Neugeborenen bis zum Erwachsenen beschreiben. Selbst Clearance Werte von Frühgeborenen, die hinsichtlich der Reifung von Leber und Niere wiederum eine spezielle Subpopulation darstellen, lassen sich mit solchen mechanistischen Modellen vorhersagen [A. N. Edgmton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: "A Mechamstic Approach for the Scahng of Clearance in Children", Clin. Pharmacokin. 2006, 45 (7) 683-704]. Im Gegensatz zu dem simplen allometrischen Ansatz ist aber zur mechanistischen Skalierung der Clearance neben einem Clearance-Referenzwert im Erwachsenen genaues Wissen über die Anteile aller beteiligten Ehminationsprozesse an der Gesamtclearance erforderlich [A. N. Ed- ginton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: "A Mechamstic Approach for the Scahng of Clearance in Children", Clin Pharmacokin. 2006; 45 (7) 683-704]. Weiterhin ist zu berücksichtigen, dass Wirkung und Nebenwirkungen des Medikaments durch altersabhängige Variationen in der ungebunden Fraktion im Plasma beemflusst werden können. Um diesem Effekt Rechnung zu tragen, ist die Angabe des Plasmaproteinbindung im Erwachsenen sowie die Angabe, an welches Plasmapro- tein das Medikament hauptsächlich bindet, erforderlich. Für die wichtigsten Plasmaproteme wie z. B. Serumalbumm oder α-Glykoprotem sind die altersabhängigen Konzentrationen im Blutplasma bekannt [Darrow DC, Cary MK. The serum albumin and globulm of newbom, premature and nor- mal infants. J Pediatr 1933; 3: 573-9., McNamara PJ, Alcorn J. Protein binding predictions in infants. AAPS PharmSci 2002; 4(1): 1-8], so dass Unterschiede in der freien Fraktion berechnet und berücksichtigt werden können. Dieser mechanistische Ansatz lässt sich in einer Computersoftware umsetzen.Where CL ch , i d is the clearance of the area, CL adu t is the clearance in the adult (both in non-normalized flow units such as ml / mm), BW chlld the body weight of the child concerned and BW adu i t the body weight of the adult (which is usually set at 70 kg). This allometric approach requires in addition to the reference data of the adult as the only input the body weight of the child to be treated. The disadvantage of this allo- metric approach is that the same intrinsic activities of the excretory processes in adults and in the Kmd are assumed; the differences between child and adult are attributed solely to the size difference. In particular, in newborns and infants but z. B. the metabolizing enzymes in the liver or the Ehminationssys- tem in the kidney is not fully developed. This enzyme ontogenesis is process-dependent, ie the different liver enzymes reach the activity level of an adult at different times. The literature describes mechanistic models describing the age-dependent development of different processes of neonatal to adult initiation. Even clearance values of preterm infants, who again represent a special subpopulation in terms of liver and kidney maturation, can be predicted with such mechanistic models [AN Edgmton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: "A Mechamstic Approach for the Scahng of Clearance in Children, "Clin. Pharmacokin. 2006, 45 (7) 683-704]. However, in contrast to the simple allometric approach, the mechanistic scaling of clearance requires, in addition to a clearance reference value in adults, precise knowledge of the proportions of all the involvement processes involved in the overall clearance [AN Edginton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann "A Mechamstic Approach to the Scope of Clearance in Children," Clin Pharmacokin. 2006; 45 (7) 683-704]. Furthermore, it should be considered that the effect and side effects of the drug can be influenced by age-related variations in the unbound fraction in the plasma. To account for this effect, the indication of plasma protein binding in adults and the indication of which plasma protein binds the drug mainly is required. For the most important plasma proteins such. B. serum albumin or α-glycoproteins are the age-related concentrations in the blood plasma known [Darrow DC, Cary MK. The serum albumin and globulm of newbom, premature and normal times infants. J Pediatr 1933; 3: 573-9., McNamara PJ, Alcorn J. Protein binding predictions in infants. AAPS PharmSci 2002; 4 (1): 1-8], so that differences in the free fraction can be calculated and taken into account. This mechanistic approach can be implemented in computer software.
Abbildung 2 zeigt das Ausgabefenster mit der aus dem mechanistischen Modell [A. N. Edginton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: "A Mechanistic Approach for the Scaling of Clearance in Children", Clin. Pharmacokin. 2006; 45 (7) 683-704] resultierenden altersabhängigen Clearance- Kurve im Kind. Eingabeparameter sind die Referenzwerte im Erwachsenen für die ungebundene Fraktion im Plasma (Plasma fu), biliäre (Plasma CLbil), hepatische (CLhep) und renale Clearance (CLren), die relativen Anteile der enzymatischen Prozesse an der hepatischen Clearance sowie das Alter des Kindes (Age) und die Angabe des Hauptbindungsproteins im Plasma (Albumin oder Glykoprotein).Figure 2 shows the output window with that from the mechanistic model [A. Edginton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: "A Mechanistic Approach to the Scaling of Clearance in Children," Clin. Pharmacokin. 2006; 45 (7) 683-704] resulting age-dependent clearance curve in the child. Input parameters are the adult reference levels for the unbound fraction in plasma (plasma fu), biliary (plasma CLbil), hepatic (CLhep) and renal clearance (CLren), the relative contributions of enzymatic processes to hepatic clearance and the age of the child ( Age) and the indication of the main binding protein in plasma (albumin or glycoprotein).
Die beiden beschriebenen Ansätze lassen sich nun vorteilhaft kombinieren. Ein direkter Vergleich der beiden Verfahren erlaubt die Definition eines (prozessabhängigen) Schwellenwertes für das Alter, in dem die intrinsische Aktivität den Level eines Erwachsenen erreicht hat. Dies ist in diesem Beispiel für 15 unterschiedliche Wirkstoffe aus verschiedenen Indikationsgebieten gezeigt. Die Tabelle 1 fasst die Wirkstoffe, ihre Abbaupfade sowie die Referenzwerte für freie Fraktion und das Hauptbindungsprotein im Plasma im Erwachsenen zusammen. Diese Werte sind der Publikation [A. N. Edginton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: "A Mechanistic Approach for the Scaling of Clearance in Children", Clin. Pharmacokin. 2006; 45 (7) 683-704] entnommen: The two approaches described can now be combined advantageously. A direct comparison of the two methods allows the definition of a (process-dependent) threshold for the age in which the intrinsic activity has reached the level of an adult. This is shown in this example for 15 different drugs from different indications. Table 1 summarizes the active substances, their degradation pathways and the reference values for the free fraction and the major binding protein in plasma in adults. These values are in the publication [AN Edginton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: "A Mechanistic Approach to the Scaling of Clearance in Children", Clin. Pharmacokin. 2006; 45 (7) 683-704):
Tabelle 1Table 1
In den Abbildungen 3 bis 6 sind Vorhersagen mit diesen beiden Ansätzen für diese Wirkstoffe mit experimentell gemessenen Clearance Werten in Kindern verglichen. Abbildung 3 zeigt das Ver- hältnis von vorhergesagter zu experimentell gemessener Clearance in Kindern in Abhängigkeit des Alters am Beispiel von Substanzen, die überwiegend über einen einzelnen Abbaupfad eliminiert werden (Gentamicin, Isepamicin, Alfentanil, Midazolam, Caffeine, Ropivacaine, Morphine und Lorazepam). Die Vorhersage beruht in diesem Fall auf der allometrischen Skalierung. Abbildung 2 zeigt deutlich, dass der allometrische Ansatz bis zu einem Alter von im Mittel ca. einem Jahr auf- grund der Nichtberücksichtigung der Reifung von Leber und Niere zu einer drastischen Überschätzung der Clearance im Kind führt. Die Clearance Vorhersage für die gleichen Substanzen unter Verwendung des mechanistischen Modells von Edginton et al. [A. N. Edginton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: "A Mechanistic Approach for the Scaling of Clearance in Children", Clin. Pharmacokin. (accepted for publication 2005)] ist in Abbildung 4 dargestellt. In diesem Fall liegen auch die Kinder unter einem Jahr sowie die Frühgeborenen in einem vergleichbaren Streuintervall wie die Kinder, die älter als ein Jahr sind. Eine genauere Analyse dieser Daten ergibt die folgenden Schwellenwerten für die jeweiligen Eliminationsprozesse für das Alter, in dem die intrinsische Aktivität den Level eines Erwachsenen erreicht:Figures 3 through 6 compare predictions with these two approaches for these agents with experimentally measured clearance values in children. Figure 3 shows the ratio of predicted to experimentally measured clearance in children as a function of age Age using the example of substances that are mainly eliminated via a single pathway (gentamicin, isepamicin, alfentanil, midazolam, caffeine, ropivacaine, morphine and lorazepam). The prediction in this case is based on the allometric scaling. Figure 2 clearly shows that the allometric approach, up to an average age of about one year, leads to a drastic overestimation of clearance in the child due to the failure to consider liver and kidney maturation. The clearance prediction for the same substances using the mechanistic model of Edginton et al. [Edginton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: "A Mechanistic Approach to the Scaling of Clearance in Children," Clin. Pharmacokin. (accepted for publication 2005)] is shown in Figure 4. In this case, the children under one year and the premature babies are in a similar litter interval as the children who are older than a year. A closer analysis of these data reveals the following thresholds for elimination processes for the age at which intrinsic activity reaches the adult level:
In Abbildungen 5 und 6 sind die Verhältnisse von vorhergesagten und experimentell gemessenen Clearance Werten in Kindern in Abhängigkeit des Alters beispielhaft für Substanzen gezeigt, die über Kombinationen verschiedener Abbaupfade eliminiert werden (Fentanyl, Paracetamol, Theophylline, Ciprofloxacin, Buprenorphine, Lidocaine und Levofloxacin). Die Vorhersage in Abbildung 5 beruht wieder auf dem allometrischen Ansatz, Abbildung 6 zeigt die Vorhersage auf Basis des mechanistischen Modells von Edginton et al. [A. N. Edginton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: "A Mechanistic Approach for the Scaling of Clearance in Children", Clin. Pharmacokin. (accepted for publication 2005)]. Auch hier wird wieder deutlich, dass ab einem Alter von etwa einem Jahr die Streuung der beiden Modelle vergleichbar wird, unterhalb von einem Jahr ist die Clearance Vorhersage auf Basis des mechanistischen Modells deutlich besser.In Figures 5 and 6, the ratios of predicted and experimentally measured clearance values in children as a function of age are shown by way of example for substances which are eliminated via combinations of different degradation pathways (fentanyl, paracetamol, theophylline, ciprofloxacin, buprenorphine, lidocaine and levofloxacin). The prediction in Figure 5 is again based on the allometric approach, Figure 6 shows the prediction based on the mechanistic model of Edginton et al. [A. Edginton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: "A Mechanistic Approach to the Scaling of Clearance in Children," Clin. Pharmacokin. (accepted for publication 2005)]. Here, too, it becomes clear once again that the dispersion of the two models becomes comparable from an age of about one year; below one year, the clearance prediction on the basis of the mechanistic model is significantly better.
Beide Ansätze lassen sich nun vorteilhaft kombinieren zu einem Gesamtmodell, welches für Frühgeborene, Neugeborene und Kleinkinder bis zu dem prozessspezifϊschen Schwellenwert eine Clea- ranceskalierung auf Basis einer mechanistischen Modellierung wie z. B. [A. N. Edginton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: "A Mechanistic Approach for the Scaling of Clearance in Children", Clin. Pharmacokin. (accepted for publication 2005)] vornimmt, und für Kinder, die älter als dieser Schwellenwert sind, eine allometrische Skalierung auf Basis des individuellen Körpergewichts vornimmt. Im einfachsten Fall wird für alle Prozesse ein Schwellenwert von einem Jahr angenommen, welches der Maximalwert aller betrachteten Prozesse ist. Für Substanzen, deren Abbauprozesse nicht detailliert bekannt sind, kann lediglich das allometrische Verfahren angewendet werden, dieses ist dann aber aus Sicherheitsgründen auf Anwendung in Kinder, die älter als ein Jahr sind, beschränkt.Both approaches can now be advantageously combined to form an overall model which, for premature babies, newborns and toddlers, up to the process-specific threshold value, performs a clariance scaling on the basis of a mechanistic modeling such as, for example, [Edginton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: "A Mechanistic Approach to the Scaling of Clearance in Children," Clin. Pharmacokin. (accepted for publication 2005)], and for children who older than this threshold, performs an allometric scaling based on the individual body weight. In the simplest case, a threshold of one year is assumed for all processes, which is the maximum value of all processes considered. For substances whose degradation processes are not known in detail, only the allometric method can be used, but this is then restricted for safety reasons for use in children older than one year.
B: Dosierung bei renaler Insuffizienz: Beispiel CiprofloxacinB: Dosage in renal insufficiency: Example ciprofloxacin
In diesem Beispiel wird gezeigt, wie sich die Diagnose „renale Dysfunktion" auf die Dosierung eines renal ausgeschiedenen Medikamentes (am Beispiel des Antibiotikums Ciprofloxacin) auswirken kann. Als Eingabeparameter für die Simulation wurden die folgenden physiko-chemischen Parameter von Ciprofloxacin verwendet: Lipophilie (LogMA) = 0.954, Molgewicht = 331.3).This example shows how the diagnosis of "renal dysfunction" can affect the dosage of a renally excreted drug (exemplified by the antibiotic ciprofloxacin) using the following physico-chemical parameters of ciprofloxacin as input parameters for the simulation: Lipophilia (LogMA ) = 0.954, molecular weight = 331.3).
Es existieren eine Reihe klinischer Studien mit Ciprofloxacin in Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter renaler Dysfunktion [,,DRUS": Drusano et al., „Pharmacokinetics of Intravenously Ad- ministered Ciprofloxacin in Patients with Various Degrees of Renal Function" Antimicrob. Agents Chemotherap. 31(6), 860-864 (1987); „WEBB": D. B. Webb et al. „Pharmacokinetics of Ciprofloxacin in healthy volunteers and patients with impaired kidney functions", J. Antimicrob. Chemotherap. 18Suppl.D, 83-87 (1986); „SHAH": A. Shah et al. „Pharmacokinetics of intrave- nous Ciprofloxacin in normal and renally impaired subjectsV. Antimicrob. Chemotherap, 38, 103- 116 (1996)]. Als Mass für den Grad der renalen Dysfunktion wird ein Blutparameter hinzugezogen, die sog. Kreatinin-Clearance (CLcr). Diese Clearance wird häufig noch auf die Körperoberfläche normiert. Typischerweise werden die Patienten in vier Gruppen klassifiziert entsprechend der Ausprägung der renalen Dysfunktion:There are a number of clinical studies with ciprofloxacin in patients with varying degrees of renal dysfunction ["DRUS": Drusano et al., "Pharmacokinetics of Intravenously Administered Ciprofloxacin in Patients with Various Degrees of Renal Function" Antimicrob. Agents chemotherapy. 31 (6), 860-864 (1987); "WEBB": DB Webb et al "Pharmacokinetics of ciprofloxacin in healthy volunteers and patients with impaired kidney functions", J. Antimicrob. Chemotherap. 18Suppl.D, 83-87 (1986); "SHAH": A. Shah et al., Pharmacokinetics of Intravenous Ciprofloxacin in Normally and Renally Impaired Subjects V. Antimicrob Chemotherapy, 38, 103-116 (1996)]. A blood parameter is used as a measure of the degree of renal dysfunction , the so-called creatinine clearance (CL cr ), which is often normalized to the body surface, typically classified into four groups according to the severity of the renal dysfunction:
Zum Vergleich mit den realen Patientendaten wurde mit PK-Sim® eine virtuelle Population beste- hend aus 500 Individuen erzeugt. Diese virtuelle Population entsprach hinsichtlich ihrer Alters-, Geschlechts- Größen- und Gewichtsverteilung der realen Vergleichspopulation, die in der Tabelle 2 zusammengefasst ist: Tabelle 2:For comparison with real patient data, PK-Sim ® was used to create a virtual population consisting of 500 individuals. In terms of age, gender, size and weight distribution, this virtual population corresponded to the real comparison population, which is summarized in Table 2: Table 2:
Ciprofloxacin Studien mit Patienten mit renaler Dysfunktion. Daten sind gegeben als Mittelwert (S.D.) oder Bereich [minimum - maximum]. iv: intravenöse Verabreichung; n.r.: not reported.Ciprofloxacin studies with patients with renal dysfunction. Data is given as mean (S.D.) or range [minimum - maximum]. iv: intravenous administration; n.r .: not reported.
ONON
Im gesunden Erwachsenen beträgt die totale Ciprofloxacin Plasma-Clearance etwa 7.6 ml/min/kg. Etwa 2/3 von intravenös verabreichtem Ciprofloxacin wird unverändert renal ausgeschieden (entspricht einer renalen Clearance von 5.0 ml/min/kg). Um in der virtuellen Population Individuen mit renaler Dysfunktion unterschiedlicher Ausprägung zu erzeugen, wurde die renale Clearance linear als Funktion der Kreatimn-Clearance interpoliert von 5.0 ml/min/kg in Patienten der Gruppe A (keine renale Dysfunktion) bis 0.0 ml/min/kg in Individuen ohne jegliche Nierenfunktion (Abbildung 13a). Renale Dysfunktion ist darüber hinaus in der Regel mit einer Reduktion der Plasmapro- teine (z. B. des Serumalbumins „HS A") verbunden, welche ihrerseits die ungebundene Fraktion einer Substanz im Plasma beeinflusst. Die ungebundene Fraktion (fu) hängt mit dem Volumenan- teil von Serumalbumm (^SA) wir folgt zusammen:In healthy adults, total ciprofloxacin plasma clearance is approximately 7.6 ml / min / kg. Approximately 2/3 of intravenous ciprofloxacin is excreted unchanged in the urine (equivalent to a renal clearance of 5.0 ml / min / kg). To generate individuals with renal dysfunction of varying severity in the virtual population, renal clearance was linearly interpolated as a function of creatimine clearance from 5.0 ml / min / kg in group A patients (no renal dysfunction) to 0.0 ml / min / kg in individuals without any renal function (Figure 13a). Renal dysfunction is about (z. B. of serum albumin "HS A") also typically proteins with a reduction in Plasmapro- connected, which in turn affects the unbound fraction of a substance in the plasma. The unbound fraction (f u) is related to the Volume fraction of serum albumin (^ SA ) we find together:
fu = l / [0 - fHSA ) + fHSA KHSA ]fu = l / [0 - fHSA) + fHSA K HSA ]
KHSA steht hierin für den Albumin/Plasma Verteilungskoeffizienten. In gesunden Individuen lässt sich KHSA durch Umformen der Gleichung aus den Werten für fu (70 %) und fHsA (2.2 %, entspricht 4.0 g/dL) zu KHSA = 20.5 berechnen. In Individuen mit reduzierter Kreatimn-Clearance (< 15 ml/mm) ist das Serumalbumm um etwa 30 % reduziert (fHsA = 1.5 %, entspπcht 2.8 g/dL) [Viswanathan et al., „Serum albumm levels in different stages ofK HSA herein represents the albumin / plasma partition coefficient. In healthy individuals, KHSA can be calculated by transforming the equation from the values for f u (70%) and f H s A (2.2%, equivalent to 4.0 g / dL) to K HSA = 20.5. In individuals with reduced creatinine clearance (<15 ml / mm), serum albumin is reduced by approximately 30% (f H s A = 1.5%, corresponding to 2.8 g / dL) [Viswanathan et al., "Serum levels in different stages of
type 2 diabetic nephropathy patients", Indian J Nephrol, 14,89-92 (2004)]. Durch eine lineare Interpolation lässt sich die freie Plasmafraktion als Funktion der Kreatimn-Clearance ausdrücken (s. Abbildung 13b).type 2 diabetic nephropathy patients ", Indian J Nephrol, 14, 89-92 (2004)] .The free plasma fraction can be expressed as a function of creatimine clearance by a linear interpolation (see Figure 13b).
Jedem virtuellen Individuum wurde nun stochastich eine Kreatimn-Clearance zugelost, aus der sich anhand der in Abbildungen 7 und 8 dargestellten Kurven eine renale Clearance (Abb. 7) und eine freie Fraktion (Abb. 8) als Eingabeparameter für PK-Sim® bestimmen ließ. Nach der Simulation der Ciprofloxacin-Pharmakokinetik in der virtuellen Population können die Ergebnisse mit denen der realen Population verglichen werden (Abbildung 9). In der linken Spalte der Abbildung 9 sind die simulierte dosisnormierte Exposition (AUC = area under the plasma-concentration-time curve), das Verteilungsvolumen und die maximale dosisnormierte Konzentration nach einer einstündigen Infusion für die virtuellen Individuen dargestellt. In der rechten Spalte sind die entsprechenden Ergebnisse der experimentellen Studien gezeigt (Symbole, Mittelwert und S.D.) zusammen mit dem Mittelwert (dicke Linie) und dem 5 % bzw. 95 % Percentilen (gestrichelte Linien) aus der Simulation. Der Vergleich der simulierten mit den experimentell ermittelten pharmakokinetischen Parametern von Ciprofloxacin in Patienten mit renaler Dysfunktion zeigt, dass die Simulation qualitativ und quantitativ in der Lage ist, den Einfluss der verminderten renalen Ausscheidung auf die Pharmakokinetik richtig zu beschreiben. Aus dieser Beschreibung lässt sich sofort eine Dosisanpassung ableiten aus einer substanzspezifischen Zielgröße (z. B. Cn^x oder AUC). C: Dosierung bei einem stark übergewichtigen Patienten: Beispiel CiprofloxacinEach virtual individual was now stochastically assigned a creatinine clearance, from which a renal clearance (Fig. 7) and a free fraction (Fig. 8) could be determined as input parameters for PK-Sim ® using the curves shown in Figures 7 and 8 , After simulating ciprofloxacin pharmacokinetics in the virtual population, the results can be compared with those of the real population (Figure 9). The left-hand column of Figure 9 shows the simulated area-of-area concentration concentration (AUC), the volume of distribution, and the maximum dose-normalized concentration after a one-hour infusion for the virtual individuals. In the right column, the corresponding results of the experimental studies are shown (symbols, mean and SD) together with the mean (thick line) and the 5% and 95% percentiles (dashed lines) from the simulation, respectively. The comparison of the simulated and experimentally determined pharmacokinetic parameters of ciprofloxacin in patients with renal dysfunction shows that the simulation is qualitatively and quantitatively capable of correctly describing the influence of decreased renal excretion on pharmacokinetics. From this description, a dose adjustment can immediately be deduced from a substance-specific target variable (eg C n ^ x or AUC). C: Dosage in a severely overweight patient: Example Ciprofloxacin
Caldwell und Nilsen veröffentlichten eine Fallstudie zur Verabreichung von Ciprofloxacin in einem stark übergewichtigen Patienten [Caldwell JB and Nielsen AK, Intravenous Ciprofloxacin dosing in a morbidly obese patient, Annais of Pharmacotherapy 28 (1994)]. Der männliche Patient war 57 Jahre alt und wog zum Zeitpunkt der Behandlung 226 kg. Seine Nieren- und Leberfunktion waren normal. Die Berechnung der therapeutischen Dosierung erfolgte aufgrund einer Abschätzung anhand weiterer publizierter Fälle von Ciprofloxacin Administrationen in übergewichtigen Patienten von LeBeI et al. [LeBeI M, Kinzig M, Allard S, Mahr G, Boivin G, Sörgel F. Ciprofloxacin disposition in obesity (abstract 601). Presentation auf der 31. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, 29. September - 2. Oktober 1991]. Das hierin beschriebene übergewichtige Patientenkollektiv wog aber lediglich 111 ± 20 kg, also im Mittel weniger als die Hälfte des stark übergewichtigen Patienten von Caldwell und Nilsen. Als Ergebnis der empirischen Abschätzung erhielt der Patient über mehrere Tage zwei mal täglich im Abstand von 12 Stunden jeweils eine Einzeldosis von 800 mg Ciprofloxacin als intravenöse Infusion verab- reicht über 60 Minuten. Um die abgeschätzte Dosierung zu Überprüfen wurde dem Patienten am vierten Tag der Behandlung etwa 20 Minuten nach dem Ende einer Infusion eine Blutprobe entnommen und der Plasmaspiegel von Ciprofloxacin experimentell bestimmt. Der ermittelte Messwert betrug 4,2 mg/L [Caldwell JB and Nielsen AK, Intravenous Ciprofloxacin dosing in a morbidly obese patient, Annais of Pharmacotherapy 28 (1994)]. Dieser punktuelle Messwert lag im thera- peutischen wirksamen Bereich und unterhalb der als toxikologisch kritisch zu bewertenden Plasmakonzentration von 10 mg/L.Caldwell and Nilsen published a case study on the administration of ciprofloxacin in a severely obese patient [Caldwell JB and Nielsen AK, Intravenous Ciprofloxacin Dosing in a Morbidly Obese Patient, Annais of Pharmacotherapy 28 (1994)]. The male patient was 57 years old and weighed 226 kg at the time of treatment. His kidney and liver function were normal. Therapeutic dosing was calculated on the basis of further published cases of ciprofloxacin administrations in overweight patients by LeBeI et al. [LeBeI M, Kinzig M, Allard S, Mahr G, Boivin G, Sörgel F. Ciprofloxacin disposition in obesity (abstract 601). Presentation at the 31st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, September 29 - October 2, 1991]. However, the overweight patient population described herein weighed only 111 ± 20 kg, that is, on average less than half of Caldwell and Nilsen's severely obese patients. As a result of the empirical estimation, the patient was given a single dose of 800 mg ciprofloxacin as an intravenous infusion administered over 60 minutes twice daily at 12-hour intervals for several days. To check the estimated dose, a blood sample was taken from the patient on the fourth day of treatment about 20 minutes after the end of an infusion, and the plasma level of ciprofloxacin was determined experimentally. The measured value was 4.2 mg / L [Caldwell JB and Nielsen AK, Intravenous Ciprofloxacin dosing in a morbidly obese patient, Annais of Pharmacotherapy 28 (1994)]. This selective measurement was in the therapeutically effective range and below the plasma concentration of 10 mg / L, which is critically assessed as toxicologically critical.
Zur Simulation der Ciprofloxacin Verabreichung in diesem stark übergewichtigen Patienten wurden wieder dieselben physikochemischen Parameter von Ciprofloxacin wie in Beispiel B verwendet. Das Gewicht des Patienten wurde auf 226 kg gesetzt, die Körpergröße (aufgrund fehlender Informationen aus der Veröffentlichung) als normal, d. h. 176 cm, angenommen.To simulate ciprofloxacin administration in this severely overweight patient, the same physicochemical parameters of ciprofloxacin as in Example B were used again. The weight of the patient was set at 226 kg, the height (due to missing information from the publication) as normal, d. H. 176 cm, assumed.
Aufgrund der berichteten normalen Nieren- und Leberfunktion wurde die mittlere Plasmaclearance von Ciprofloxacin im Erwachsenen von 7,6 ml/min/kg angesetzt. Die Simulation des beschriebenen Dosierungsschemas (s. Abbildung 10) in dem stark übergewichtigen Patienten ergab für den als Probenentnahme angegebenen Zeitpunkt eine Plasmakonzentration von 4,1 mg/L, was nahezu exakt mit dem experimentell bestimmten Wert (4,2 mg/L) übereinstimmt. Diese Übereinstimmung ist ein weiterer Beweis für die Validität des Simulationsmodells. Darüber hinaus zeigt die Simulation, dass der Zeitpunkt der Probennahme (20 Minuten nach Beendigung einer Infusion) aufgrund der schnellen Verteilungskinetik von Ciprofloxacin nicht (wie beabsichtigt) die maximale Ciprofloxacin Konzentration im Verlauf der Therapie widerspiegelt. Die simulierte Maximalkon- zentration im Plasma am Ende einer Infusion betrug im Gleichgewicht etwa 9,2 mg/L und lag damit erheblich höher als der Messwert zum Zeitpunkt der Probenentnahme und darüber hinaus sehr nahe am toxikologisch relevanten Grenzwert von 10 mg/L. Aus Sicherheitsgründen wäre eine Infusion über einen längeren Zeitraum, z. B. über zwei Stunden, zu bevorzugen gewesen (dieses Dosierungsschema ist vergleichend dargestellt in Abbildung 11). Dieses Beispiel demonstriert die Überlegenheit der patientenindividuellen Berechnung der Dosierung und des Dosierungsschematas auf der Basis physiologie-basierter Pharmakokinetikmodelle im Vergleich zu dem herkömmlichen, empirischen Ansatz, der auf möglichst ähnliche literaturbeschriebene Vergleichsfälle zurückgreift. In diesem konkreten Fall war die Ähnlichkeit des zu therapierenden Patienten (Körpergewicht 226 kg) mit dem publizierten Patientenkollektiv (mittleres Körpergewicht 111 kg) nur schwach ausgeprägt. Die Abschätzung der insgesamt zu verabreichenden Ciprofloxacin Dosis führte zwar zu einem vernünftigen Ergebnis (800 mg als Einzeldosis zwei mal täglich), das gewählte Dosierungsschema führte aber zu Maximalkonzentrationen, die sehr nahe am toxikologisch relevanten Schwellenwert lagen. Dies hätte durch den Einsatz der erfindungsgemäßen Vorrichtung verhindert werden können.Based on reported normal renal and hepatic function, the mean plasma clearance of ciprofloxacin in adults was 7.6 ml / min / kg. The simulation of the described dosing regimen (see Figure 10) in the severely overweight patient resulted in a plasma concentration of 4.1 mg / L for the sampling time, which is almost exactly the same as the experimentally determined value (4.2 mg / L) , This match is further evidence of the validity of the simulation model. In addition, the simulation shows that the timing of sampling (20 minutes after stopping an infusion) is not (as intended) the maximum ciprofloxacin concentration during therapy, due to the rapid distribution kinetics of ciprofloxacin. The simulated maximum The concentration in the plasma at the end of an infusion was approximately 9.2 mg / L at equilibrium, which was significantly higher than the value measured at the time of sampling and very close to the toxicologically relevant limit of 10 mg / L. For safety reasons, an infusion over a longer period, eg. Over two hours (this dosing scheme is shown comparatively in Figure 11). This example demonstrates the superiority of the patient-individual calculation of the dosage and the dosage scheme based on physiology-based pharmacokinetic models compared to the conventional, empirical approach, which draws on as similar as possible literature described comparison cases. In this specific case, the similarity of the patient to be treated (body weight 226 kg) with the published patient collective (mean body weight 111 kg) was only weakly pronounced. Although the estimate of the total dose of ciprofloxacin administered resulted in a reasonable result (800 mg as a single dose twice daily), the chosen regimen resulted in maximum concentrations that were very close to the toxicologically relevant threshold. This could have been prevented by the use of the device according to the invention.
D: Dosierung bei Ko-Medikation: Paclitaxel und CyclosporinD: Dosage in co-medication: paclitaxel and cyclosporin
Das Risiko von Wechselwirkungen zwischen zeitnah verabreichten Medikamenten ist in schwerkranken und multimorbiden Patienten besonders groß. Es gibt zahlreiche Wechselwirkungsstudien beispielsweise mit bekannten Inhibitoren des p-Glykoprotein-Transportersystems (Pgp), welches z. B. im Darm vorkommt und dort einen Einfluß auf die Aufnahme oral verabreichter Wirkstoffe, oder in der Leber einen Einfluß auf die Ausscheidung haben kann. Wichtige bekannte Pgp- Inhibitoren sind Ketoconazol, Verapamil oder Cyclosporin. Im folgenden wird am Beispiel der Wechselwirkung von Paclitaxel mit Cyclosporin gezeigt, dass der pharmakokinetische Effekt mittels der physiologie-basierten Simulation quantitativ mit hoher Genauigkeit beschrieben werden kann.The risk of drug-drug interactions is particularly high in seriously ill and multimorbid patients. There are numerous interaction studies, for example, with known inhibitors of p-glycoprotein transporter system (Pgp), which z. B. occurs in the intestine and there may have an influence on the intake of orally administered drugs, or in the liver an influence on the excretion. Important known Pgp inhibitors are ketoconazole, verapamil or cyclosporin. In the following, the interaction of paclitaxel with cyclosporin is shown as an example that the pharmacokinetic effect can be described quantitatively with high accuracy by means of the physiology-based simulation.
Paclitaxel ist ein Krebsmedikament, welches Substrat für Pgp ist. Bei peroraler Verabreichung von Paclitaxel führt der Pgp vermittelte aktive Efflux zu einer relativ geringen Bioverfügbarkeit von etwa 3 %. Bei zeitnaher Verabreichung des Pgp Inhibitors wie Cyclosporin ist der aktive Efflux gehemmt und es kommt zu einer etwa 7 fachen Erhöhung der systemischen Exposition von Pacli- taxel (Bioverfügbarkeit ca. 22 %). Dieser klinische Befund ist mit dem physiologie-basierten pharmakokinetischen Simulationsmodell PK-Sim® quantitativ nachvollziehbar.Paclitaxel is a cancer drug that is a substrate for Pgp. Upon oral administration of paclitaxel, Pgp-mediated active efflux results in a relatively low bioavailability of about 3%. Prompt administration of the Pgp inhibitor, such as cyclosporin, inhibits active efflux and results in an approximately 7-fold increase in systemic exposure of paclitaxel (bioavailability approximately 22%). This clinical finding is quantitatively comprehensible with the physiology-based pharmacokinetic simulation model PK-Sim ® .
In der Tabelle 3 sind pharmakokinetische Parameter wie systemische Exposition (ausgedrückt als Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve, AUC), maximale Plasmakonzentration (Cmax), sowie die Zeitpunkte, ab denen die Plasmakonzentration oberhalb von 0.1 μM bzw. 0.5 μM liegen. Die berechneten Werte stimmen sehr gut mit den experimentell gemessenen Werten überein.Table 3 shows pharmacokinetic parameters such as systemic exposure (expressed as area under the plasma concentration-time curve, AUC), maximum plasma concentration (Cmax), as well as the times from which the plasma concentration is above 0.1 μM or 0.5 μM. The calculated values agree very well with the experimentally measured values.
Tabelle 3Table 3
* aufgerundeter Wert* rounded value
Es ist also möglich, die Wechselwirkung zweier zeitnah verabreichter Medikamente zu simulieren. Aus der Simulation lassen sich dann einfach Dosierungsanleitungen ableiten. Im vorliegenden Fall beispielsweise würde die Empfehlung aufgrund der Simulation lauten, die Paclitaxel-Dosis bei Ko- Medikation mit Cyclosporin um 90 % zu verringern. It is thus possible to simulate the interaction of two drugs administered in a timely manner. The simulation can then be used to derive dosage instructions. In the present case, for example, the simulation recommendation would be to reduce the paclitaxel dose by 90% when coadministered with cyclosporin.

Claims

Patentansprüche claims
1. Vorπchtung zur Bereitstellung einer Medikamentendosis umfassend eine Eingabeeinheit1. Vorπchtung for providing a drug dose comprising an input unit
(1) zur Eingabe von individuellen Patienteninformationen (101), eine Berechnungsemheit(1) for input of individual patient information (101), a calculation unit
(2) zur Berechnung der Medikamentendosis und gegebenenfalls des optimalen Dosie- rungsschemas und eine hiermit verbundene automatische Vorrichtung zur Dosierung von(2) for the calculation of the dose of the drug and, where appropriate, the optimal dosage regimen, and an associated automatic dosing device
Medikamenten (3),Medicines (3),
dadurch gekennzeichnet, dass die Berechnung der Medikamentendosis in der Berechnungsemheit (2) durch ein rationales mathematisches Simulationsmodell (205) unter Verwendung von in der Berechnungseinheit (2) vorliegenden physiologischen Informationen (201), pathologischen Informationen (202), Medikament-spezifischen Informationen (203) und gegebenenfalls Informationen zu zusätzlich verabreichten Medikamenten (204) erfolgt.characterized in that the calculation of the medicament dose in the calculation unit (2) by a rational mathematical simulation model (205) using physiological information (201), pathological information (202), medicament-specific information (203) present in the calculation unit (2) ) and, where appropriate, information on additionally administered medicaments (204).
2. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei die Eingabeeinheit (1) eine Handheld-Device zur manuellen Eingabe der individuellen Patienteninformationen (101) oder ein Chipkartenle- ser zum Auslesen der individuellen Patienteninformationen (101) ist.2. Device according to claim 1, wherein the input unit (1) is a handheld device for manually inputting the individual patient information (101) or a chip card reader for reading the individual patient information (101).
3. Vorrichtung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das rationale mathematische Modell (205) ausgewählt ist aus allometrischen Skaherfunktionen oder physiologie-basierten Pharmako- kmetikmodellen.3. Device according to claim 1 or 2, wherein the rational mathematical model (205) is selected from allometric Skaherfunktionen or physiology-based Pharmako- Ketetikmodellen.
4. Vorrichtung gemäß Anspruch 3, wobei das rationale mathematische Modell (205) ein dy- namisch generiertes physiologisch-basiertes pharmakokinetisch/pharmakodynamisches4. The device of claim 3, wherein the rational mathematical model (205) is a dynamically generated physiologically based pharmacokinetic / pharmacodynamic
Simulationsmodell ist.Simulation model is.
5. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die individuellen Patienteninformationen (101) ausgewählt sind aus Alter, Geschlecht, Rasse, Körpergewicht, Körpergröße, Body Mass Index, Lean Body Mass Fat Free Body Mass, Genexpressionsdaten, Krankheiten, Allergien, Medikation, Nierenfunktion und Leberfunktion.5. Device according to one of claims 1 to 4, wherein the individual patient information (101) are selected from age, sex, race, body weight, body size, body mass index, lean body mass fat free body mass, gene expression data, diseases, allergies, medication , Kidney function and liver function.
6. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die physiologischen Informationen (201) ausgewählt sind aus Alter, Geschlecht, Rasse, Körpergewicht, Körpergröße, Body Mass Index, Lean Body Mass Fat Free Body Mass, Genexpressionsdaten, Krankheiten, Allergien, Medikation, Nierenfunktion und Leberfunktion.6. Device according to one of claims 1 to 5, wherein the physiological information (201) are selected from age, sex, race, body weight, height, body mass index, lean body mass fat free body mass, gene expression data, diseases, allergies, medication , Kidney function and liver function.
7. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die pathologischen Informationen (202) ausgewählt sind aus Alter, Geschlecht, Rasse, Körpergewicht, Körpergröße, Body Mass Index, Lean Body Mass Fat Free Body Mass, Genexpressionsdaten, Krankheiten, Allergien, Medikation, Nierenfunktion und Leberfunktion.The device according to any one of claims 1 to 6, wherein said pathological information (202) is selected from age, sex, race, body weight, height, body Mass index, lean body mass, fat free body mass, gene expression data, diseases, allergies, medication, kidney function and liver function.
8. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Medikament-spezifischen Informationen (203) ausgewählt sind aus Lipophilie, freie Plasmafraktion, Blut-Plasma- Ratio, Verteilungsvolumen, Clearance, Art der Clearance, Clearance-proportionen, Art der8. Device according to one of claims 1 to 7, wherein the drug-specific information (203) are selected from lipophilicity, free plasma fraction, blood plasma ratio, distribution volume, clearance, type of clearance, clearance proportions, type of
Ausscheidung, Dosierungsschema, Transportersubstrat, PD-Endpunkt und Nebenwirkungen.Excretion, dosage regimen, transporter substrate, PD endpoint and side effects.
9. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Informationen zu zusätzlich verabreichten Medikamenten (204) ausgewählt sind aus Lipophilie, freie Plasmafraktion, Blut-Plasma-Ratio, Verteilungsvolumen, Clearance, Art der Clearance, Clearance-proportionen, Art der Ausscheidung, Dosierungsschema, Transportersubstrat, PD-Endpunkt und Nebenwirkungen.9. Device according to one of claims 1 to 8, wherein the information on additionally administered drugs (204) are selected from lipophilicity, free plasma fraction, blood plasma ratio, volume of distribution, clearance, type of clearance, clearance proportions, type of excretion , Dosing regimen, transporter substrate, PD endpoint and side effects.
10. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Übermittlung der Informationen von der Eingabeeinheit (1) zur Berechnungseinheit (2) und /oder von der Berech- nungseinheit (2) zur Vorrichtung zur Dosierung von Medikamenten (3) drahtlos erfolgt.10. Device according to one of claims 1 to 9, wherein the transmission of information from the input unit (1) to the calculation unit (2) and / or from the calculation unit (2) to the device for metering medication (3) is wireless.
11. Verfahren zur Berechnung einer Medikamentendosis ausgehend von individuellen Patienteninformationen (101) dadurch gekennzeichnet, dass die Berechnung der Medikamentendosis in einer Berechnungseinheit durch ein rationales mathematisches Simulationsmodell (205) unter Verwendung von in der Berechnungseinheit vorliegenden physiologischen In- formationen (201), pathologischen Informationen (202), Medikament-spezifischen Informationen (203) und gegebenenfalls Informationen zu zusätzlich verabreichten Medikamenten (204) erfolgt. 11. A method for calculating a drug dose based on individual patient information (101), characterized in that the calculation of the drug dose in a calculation unit by a rational mathematical simulation model (205) using present in the calculation unit physiological information (201), pathological information (202), drug-specific information (203) and optionally information on additionally administered drugs (204).
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