EP2032181A2 - Verfahren zum aufbringen einer bioaktiven, gewebeverträglichen schicht auf formkörpern und verwendung solcher formkörper - Google Patents

Verfahren zum aufbringen einer bioaktiven, gewebeverträglichen schicht auf formkörpern und verwendung solcher formkörper

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Publication number
EP2032181A2
EP2032181A2 EP07725214A EP07725214A EP2032181A2 EP 2032181 A2 EP2032181 A2 EP 2032181A2 EP 07725214 A EP07725214 A EP 07725214A EP 07725214 A EP07725214 A EP 07725214A EP 2032181 A2 EP2032181 A2 EP 2032181A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
bag
tissue
shaped articles
moldings
coated
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07725214A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Christoph Schultheiss
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Karlsruher Institut fuer Technologie KIT
Original Assignee
Forschungszentrum Karlsruhe GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Forschungszentrum Karlsruhe GmbH filed Critical Forschungszentrum Karlsruhe GmbH
Publication of EP2032181A2 publication Critical patent/EP2032181A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/30—Inorganic materials
    • A61L27/306—Other specific inorganic materials not covered by A61L27/303 - A61L27/32
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to a method for the at least partial application of a bioactive, tissue-compatible layer on moldings, such moldings and the use of such coated, molded body.
  • BAG bioactive glass-ceramic
  • BAG is an amorphous bioceramic that contains not only the typical glass components such as sodium, silicon and calcium but also low levels of phosphorus.
  • the ceramic is used in the composition range S53P4 with the composition 53% SiO 2 , 4% P 2 O 5 , about 21% CaO, about 21% Na 2 O and other physiological salts.
  • BAG Since BAG is very brittle and can not be processed into implants or parts thereof, it is mainly used in the form of granules for building up bones in the jaw area. A coating of implants by immersion in liquid BAG is possible, but this requires high temperature resistance on the part of the implant material. Further methods for coating implants with BAG are the sol-gel technique and the plasma spraying technique, both of which lead to a high thermal load on the implants, followed by ion sputtering (sputtering) and laser evaporation, which play only a subordinate role, since in both the glass property or the stoichiometry are changed.
  • Blown sheet and applied to the implant with up to a layer thickness of about 100 microns.
  • layer thicknesses are required because of "turret growth" to ensure that the implant surface is hermetically sealed to the BAG surface, yet penetration and creep of body fluid into the layer can not be ruled out Implant surface observed.
  • the thermal stress during production requires requirements for the material properties of the implant. Plastics, glasses and metals with a low melting point are excluded, as are implants that already contain electronic components. Another problem is the decomposition temperature of BAG, which is given according to the literature between 900 0 C and 1400 0 C and at high temperatures in the electric arc easily leads to the formation of undesirable mineralogical phases of calcium phosphate. For comparison, the temperatures in the production of layers with the sol-gel technique are much lower, but are also 400 0 C, so that most plastics are not suitable as implant material.
  • Ion sputtering sputtering in technical language, is characterized by low film growth rates, only a few angstroms per minute and deviations from the stoichiometry to 20%.
  • the main reason for the low layer growth is the electrical charging of the non-conductive, dielectric BAG target by fast positive ions and the resulting reduced sputtering ion current to the target.
  • Restrictions also apply to the laser, whereby the pulsed UV laser can be used to produce high-quality coatings via the ablation process, but investment and operating costs limit the cost-effectiveness. So far, flexible, subcutaneous and transcutaneous tubes, such as catheters, etc., or sensitive dielectric material encased electronic components that need to be implanted subcutaneously, such as pacemakers, a coating with BAG.
  • the exit site of a transcutaneous implant through the tissue of the skin is an open wound, which is a perpetual inflammation.
  • the border between implant and tissue forms a passage for bacteria and germs into the interior of the body and is therefore problematic because of the inflammatory potential.
  • An ingrowth of the implants with the soft tissue would be a great progress.
  • transponders are mentioned as sensitive, subcutaneous implants. These are electronic receiver and transmitter units that can be used as an identification system in animals. For this purpose, such a transponder is installed in a outwardly coated with BAG, dielectric housing, which is then, hermetically sealed, injected or implanted. Coded excitation of the implanted transponder provides an individual identification system.
  • the BAG-coated transponder housing fuses with the tissue. Liability is important because a hike in the body can lead to spontaneous complications that are unacceptable to the user. Both in slaughter cattle, as well as in experimental animals, the accurate and reliable localization of an implanted transponder is a crucial criterion for use as an identification system.
  • the object of the invention is to provide a method for coating temperature-sensitive implants with bioactive, tissue-compatible substances / coatings which grow together with the soft tissue.
  • the applied, exposed layer should be liquid-tight and can be applied in specified thickness and roughness.
  • coated moldings / housings are to be provided which can be implanted in a living organism without being repelled by it.
  • the object is achieved by a method according to the characteristics of claim 1, by coated moldings / housing according to claim 4 and the use of such moldings.
  • Such moldings / housings according to the invention can be planted in living tissue without causing rejection reactions.
  • the method of at least partially applying a bioactive, tissue-compatible layer to molded articles to provide a contact surface with the property of colonization and spreading, proliferation, of surrounding soft tissue body cells on the layer is characterized in that bioactive glass, BAG, used in the composition range S53P4 as target material.
  • the moldings 5 are cleaned and the surfaces to be coated are each activated with ions.
  • the shaped bodies 5 are exposed on an exposure table to a BAG-beam pulse 7 ablated by pulsed electron beam radiation from a BAG target 3.
  • the thermal load due to condensation is heat is controlled during the BAG deposition on the surface of the housing 5 via the pulse frequency of the electron 2 or BAG beam pulse 7, to the intended housing surfaces a BAG layer of 1 to lOum thickness is deposited and thus is so thick that In the subsequent contact with liquids, ions are eluted from the depth of the BAG layer which initiate a morphological transformation of the surface necessary for cell colonization.
  • the BAG-coated molded article Prior to implantation to avoid initial cytotoxicity, the BAG-coated molded article is subjected to at least three times 24 hour exposure to culture medium (SBL), demineralized water, or 0.9% NaCl electrolyte. Or subject to wet steam sterilization at a minimum of 134 0 C for at least 13 minutes or at least 121 ° C for a period of at least 30 minutes.
  • SBL culture medium
  • demineralized water demineralized water
  • NaCl electrolyte 0.9% NaCl electrolyte
  • the moldings are dielectric and plastic, have ampoule or lens shape or form a tube or sheath a wire and have a size that is bearable for implantation into tissue without affecting the natural functions.
  • the surface to be coated of the shaped body / housing with Ar or O or N ions or otherwise suitable for the process ions or their ionized molecules is activated.
  • the implant is sterilized after at least three contact with liquids by a dry process, such as rinsing with methylene oxide gas.
  • coated moldings / housings are set forth in use claims 6-8.
  • claim 6 is use a dielectric or metallic shaped body for injection or transcutaneous / subcutaneous implantation into a living body / organism, where such engages with the adjacent tissue at the deposition site or at the transcutaneous entry site into the body without rejection reaction.
  • it is used for diagnosis or therapy, in the previously a corresponding medium was included.
  • the shaped body / housing is used for the physical stimulation of the body / organism / organs or for the transmission of measurement data or as locating medium into which a corresponding electronic therapy device or transponder device has previously been enclosed.
  • the layer thickness at their thinnest points, the roughness valleys should be correspondingly strong, they should not be less than 1 micron there.
  • the method is carried out with a device for generating pulsed, magnetically self-insulating electron beams, as described in DE-PS 42 08 764 C2.
  • These electron beams can be used to ablate material from the dielectric target via the ablation process and grow on an exposed surface.
  • the ability of the electron beam to ablate dielectric material is closely related to the property of the magnetically self-focused electron beam to propagate in a dielectric gas.
  • the dielectric background gas is ionized by the beam and a column of positive gas ions for space charge neutralization is formed in its propagation channel. This is the case when the beam hits a BAG target.
  • the beam electrons ionize the molecules in the area of the solid surface. Thermal electrons from the ionization process escape from depths of 200 nm from the initially very dense ablation plasma to the outside and thus prevent an accumulation of negative space charge brought about by the beam, which would repel the beam.
  • the energy of the electrons in the beam is between 10 and 15 keV, the time is about 100 ns, and the energy transported is about 1 J.
  • the cross section of the beam is 10 mm 2 when it hits the target surface. This corresponds to a power density of 10 8 watts / cm 2 .
  • the result is an energy charge of the 200 nm layer corresponding to a specific energy of 60 kJ / g.
  • the effective specific energy is lower, because even during deposition, heat drains into deeper areas of the target.
  • BAG has a sublimation energy in the amount of slightly more than 10 kJ / g, there is an explosive ablation of the layer, the ablation.
  • the eroded mass per shot is in the range of 10 ⁇ g.
  • the removed BAG material escapes only partially molecularly.
  • the vast majority is in the form of hot, boiling droplets whose size distribution extends to 40 nm. Due to the pressure conditions during ablation, vapor and droplets move normally away from the target surface.
  • the velocity distribution is large, for doubly positively charged ions speeds up to 10 km / s were measured, followed by simply positively charged (1 km / s). Molecules, molecular patterns and droplets follow, with the droplets still moving at speeds of 100 m / s.
  • the surface of the implant must be treated before coating. After cleaning and degreasing the implant, it is the Beam exposed to an ion beam extraction source to rid the surface of adsorbates and activate.
  • the ion energy and current density move in the usual way and are 3 - 5 keV at 10 mA / cm2.
  • the ion selection is optional, as long as it is nonmetallic, but it decreases the ready availability because of ions of the type Ar, O or N or their ionized molecules, if existing.
  • Another common method for surface cleaning is a radio frequency (RF) treatment.
  • RF radio frequency
  • a substrate exhibits film growth when it is arranged to be struck by the ablated components.
  • the molten droplets integrate homogeneously into the layer because they flow when impacted.
  • Typical growth rate of the layer per shot is 1 nm, the distance: target - substrate typically 6 cm.
  • the ablation is considered to be a "cold" coating process because ideally only the surface layer of the target captured by the energy deposition ablates and the underlying area is not heated during the coating, the heat input per time on the molding / housing, the implant dielectric body, dielectric elastic body, determined only by the heat content of the precipitated ablative vapors per pulse, multiplied by the pulse repetition frequency By choosing the pulse repetition frequency, the heating of the substrate is controllable.
  • the stoichiometric deviation of the composition of BAG in the layer is low.
  • deviations of typically 5% are measured and thus are at the resolution limit of the measurement method.
  • the reason for the small deviation is due to the maintenance of the stoichiometry in the droplets.
  • the coating system is shown schematically.
  • the electron beam source is only indicated with its output, the tube 1, in which the electron beam 2 is formed as a channel sparks.
  • the ablation components are then spun into the housing 5 to be coated, depending on the input of the energy in a more or less molecular, cluster-like or droplet-like form in the direction of the implant to be coated.
  • the removal target - shaped body 5 is at least 40 mm.
  • the implant 5, glass in this example, has an ampule-like shape and rotates to obtain a uniform layer thickness during the coating process about its longitudinal axis 6.

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Abstract

Es wird ein Verfahren beschrieben, ein Target aus einer bioaktiven gewebeverträglichen Glasmischung und die zur Umgebung ausgestellte Oberfläche der Formkörper mit einer Schicht aus dem Targetmaterial zu versehen. Das Verfahren erlaubt das Aufbringen auf temperaturempfindlichen Formkörpern, die sich bisher einer solchen Prozedur entzogen hatten. Die beschichtete Oberfläche von implantierten Formkörpern/Gehäusen hat das Potential sich mit lebendem Weichgewebe zu verbinden bzw. zu verwachsen. Daher eignen sich solchermaßen beschichtete und subkutan/transkutan implantierte Formkörper/Gehäuse für die Diagnose und Therapie, wenn in sie zuvor die vorgesehene Substanz eingebracht wurde. Es lässt sich aber auch eine elektronische Einrichtung einbauen, mit der damit eine Lokalisation und Identifikation des Trägers möglich ist.

Description

Verfahren zum Aufbringen einer bioaktiven, gewebeverträglichen Schicht auf Formkörpern und Verwendung solcher Formkörper
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum mindestens teilweisen Aufbringen einer bioaktiven, gewebeverträglichen Schicht auf Formkörpern, solche Formkörper und die Verwendung solchermaßen beschichteten, Formkörper.
Eine neuartige Klasse von Substanzen, die in lebendes Gewebe implantiert werden können und zudem das Potential besitzen sich mit dem Weichgewebe zu verbinden, wird mit bioaktiver Glaskeramik, BAG, bezeichnet. BAG ist eine amorphe Biokeramik, die neben den typischen Glasbestandteilen wie Natrium, Silizium und Calcium auch geringe Anteile an Phosphor enthält. Speziell kommt die Keramik im Kompositionsbereich S53P4 mit der Zusammensetzung 53% SiO2, 4% P2O5, ca. 21% CaO, ca. 21% Na2O sowie weiterer physiologischer Salze zum Einsatz. An der Universität Florida wurde der Nachweis erbracht, dass innerhalb enger Grenzen des Mischungsverhältnisses nicht nur Osteointegra- tion des Implantats mit dem umgebenden Knochen auftritt, darüber hinaus wird auch ein Verwachsen des Weichgewebes mit der BAG Oberfläche beobachtet .
Da BAG sehr spröde ist und nicht zu Implantaten oder Teilen davon verarbeitet werden kann, wird es hauptsächlich in Form von Granulat zum Aufbau von Knochen im Kieferbereich eingesetzt. Eine Beschichtung von Implantaten durch Eintauchen in flüssiges BAG ist möglich, was aber hohe Temperaturbeständigkeit seitens des Implantatwerkstoffes erfordert. Weitere Verfahren zur Beschichtung von Implantaten mit BAG sind die Sol-Gel Technik und die Plasmaspritztechnik, die beide zu einer hohen thermischen Belastung der Implantate führen, gefolgt von Ionenzerstäubung (Sputtern) und Laserverdampfen, die nur eine unter¬ geordnete Rolle spielen, da bei beiden die Glaseigenschaft bzw. die Stöchiometrie verändert werden.
Im Einzelnen ist zu diesen Verfahren folgendes anzumerken: In der Plasmaspritztechnik wird BAG-Pulver durch einen elektrischen
Bogen geblasen und auf das Implantat mit bis zu einer Schichtdicke von ca. 100 μm aufgebracht. Solche Schichtdicken sind wegen des „Türmchenwachstums" erforderlich, um sicherzustellen dass die Implantatoberfläche gegen die BAG-Oberflache hermetisch versiegelt/dicht ist. Dennoch kann ein Eindringen und Unterkriechen der Körperflüssigkeit in die Schicht nicht ausgeschlossen werden. Infolge wird deshalb ein Ablösen ganzer Schichtbereiche von der Implantatoberfläche beobachtet.
Die thermische Beanspruchung während der Herstellung setzt Anforderungen an die Materialbeschaffenheit des Implantats voraus. Kunststoffe, Gläser und Metalle mit niedrigem Schmelzpunkt sind ausgeschlossen, wie auch Implantate, die bereits elektronische Bauteile enthalten. Problematisch ist auch die Dekompositionstemperatur von BAG, die je nach Literatur zwischen 9000C und 14000C angegeben wird und bei den hohen Temperaturen im elektrischen Bogen leicht zur Bildung von unerwünschten mineralogischen Phasen von Calciumphosphat führt. Zum Vergleich sind die Temperaturen bei der Herstellung von Schichten mit der Sol-Gel Technik wesentlich geringer, betragen aber auch 4000C, so dass die meisten Kunststoffe als Implantatmaterial nicht in Frage kommen.
Ionenzerstäuben, Sputtern in der Fachsprache, ist gekennzeichnet durch geringe Schichtwachstumsraten, lediglich einige Angström pro Minute und Abweichungen von der Stöchiometrie bis 20 % . Hauptursache für das geringe Schichtwachstum ist die elektrische Aufladung des nichtleitenden, dielektrischen BAG-Targets durch schnelle positive Ionen und dem dadurch verminderten Zerstäubungs-Ionenstrom auf das Target. Einschränkungen gelten auch für den Laser, wobei man mit dem gepulsten UV-Laser über den Ablationsprozess grundsätzlich hochwertige Schichten herstellen kann, jedoch Investitions- und Betriebskosten die Wirtschaftlichkeit beschränken. Bislang entziehen sich flexible, subkutane und transkutane Schläuche, wie Katheter etc., oder empfindliche mit dielektrischem Material ummantelte elektronische Bauteile, die subkutan implantiert werden müssen, beispielsweise Herzschrittmacher, einer Beschichtung mit BAG.
Die Austrittsstelle eines transkutanen Implantats durch das Gewebe aus der Haut ist eine offene Wunde, die eine immerwährende Entzündung darstellt. Zudem bildet die Grenze zwischen Implantat und Gewebe eine Passage für Bakterien und Keime in das Innere des Körpers und ist damit wegen des Entzündungspotentials problematisch. Ein Verwachsen der Implantate mit dem Weichgewebe wäre ein großer Fortschritt. Das gleiche gilt für ein Verwachen subkutan implantierter Formkörper/Gehäuse.
Beispielhaft seien als empfindliche, subkutane Implantate so genannte Transponder erwähnt. Das sind elektronische Empfänger- und Sendeeinheit, die als Identifikationssystem bei Tieren verwendet werden können. Hierzu wird ein solcher Transponder in ein nach außen hin mit BAG beschichtetes, dielektrisches Gehäuse eingebaut, das dann, hermetisch verschlossen, injiziert oder implantiert wird. Durch kodierte Erregung des eingepflanzten Transponders verfügt man über ein individuelles Identifikationssystem.
Das BAG-beschichtete Transpondergehäuse verwächst mit dem Gewebe. Die Haftung ist wichtig, weil eine Wanderung im Körper zu spontanen Komplikationen führen kann, die für den Anwender nicht akzeptabel sind. Sowohl bei Schlachtvieh, als auch bei Versuchstieren ist die genaue und zuverlässige Lokalisation eines implantierten Transponders ein entscheidendes Kriterium für den Einsatz als Indentifikationssystem.
Bislang versucht man der Wanderung solcher implantierten Gehäuse/Formkörper mit integriertem Transponder durch einen übergestülpten Kunststoffschlauch zu begegnen. Jedoch provoziert der Kunststoff einen proliferativen, entzündlichen Abwehrprozess, in dessen Verlauf faserbildende Zellen und später eine Zwischenzellsubstanz gebildet wird, die im günstigsten Fall zur einer Einkapselung des Gehäuses durch Vernarbung führt. Gerade in der Versuchstierhaltung ist eine gesundheitliche Einschränkung der Population durch ein Identifikationssystem nicht tolerabel. Hingewiesen sei auf Katheter als subkutane Implantate, wie z.B. der Nierenkatheter oder auch der Katheter für die Bauchraumdialyse, die von zunehmender Bedeutung sind. Die häufigsten Komplikationen sind da Entzündungen der Niere oder des Bauchraums, die lebensbedrohlichen Verlauf nehmen können, wenn man davon absieht, dass die Kathedermethode oft die letzte Möglichkeit ist, einem Patienten bei einer Grunderkrankung zu helfen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Beschich- tung temperaturempfindlicher Implantate mit bioaktiven, gewebeverträglichen Substanzen/Beschichtungen bereitzustellen, die mit dem Weichgewebe verwachsen. Die aufgebrachte, exponierte Schicht soll flüssigkeitsdicht sein und in vorgegebener Stärke und Rauhigkeit aufgetragen werden können. Weiter sollen beschichtete Formkörper/Gehäuse bereitgestellt werden, die sich in einen lebenden Organismus einpflanzen lassen, ohne von ihm abgestoßen zu werden.
Die Aufgabe wird durch ein Verfahren gemäß den Kennzeichen des Anspruchs 1 gelöst, durch beschichtete Formkörper/Gehäuse gemäß des Anspruchs 4 und der Verwendung solcher Formkörper. Solche Form erfindungsgemäßen Formkörper/Gehäuse lassen sich in lebendes Gewebe einpflanzen lassen, ohne Abstoßreaktionen hervorzurufen. Das Verfahren zum mindestens teilweisen Aufbringen einer bioaktiven, gewebeverträglichen Schicht auf Formkörpern, zum Erzielen einer Kontaktoberfläche mit der Eigenschaft, der Ansiedlung und Ausbreitung, der Proliferation, von umgebenden Weichteil-Körperzellen auf der Schicht förderlich zu sein, ist dadurch gekennzeichnet, dass bioaktives Glas, BAG, im Kompositionsbereich S53P4 als Targetmaterial verwendet wird. Die Formkörper 5 werden gereinigt und die jeweils zu beschichtenden Oberflächen mit Ionen aktiviert. Die Formkörper 5 werden auf einem Expositionstisch einem durch gepulste Elektronenestrah- lablation von einem BAG-Target 3 ablatierten BAG-Strahlpuls 7 ausgesetzt. Dabei wird die thermische Belastung infolge von Kondensations- wärme während der BAG-Deponierung auf der Oberfläche des Gehäuses 5 über die Pulsfrequenz des Elektronen- 2 bzw. BAG-Strahlpulses 7 gesteuert, bis auf den vorgesehenen Gehäuseoberflächen eine BAG-Schicht von 1 bis lOum Dicke deponiert ist und damit so dick ist, dass im anschließenden Kontakt mit Flüssigkeiten Ionen aus der Tiefe der BAG- Schicht eluiert werden, die eine zur Zellansiedlung notwendige morphologische Umwandlung der Oberfläche einleiten.
Vor der Implantation zur Vermeidung einer anfänglichen Zytotoxizität wird der BAG-beschichtete Formkörper entweder mindestens dreimal einem 24 stündigen Kontakt mit Kultur Medium (SBL) , entmineralisiertem Wasser oder 0,9% NaCl Elektrolyt unterzogen wird. Oder wird einer NassdampfSterilisation bei mindestens 1340C für mindestens 13 Minuten oder bei mindestens 121 °C für die Dauer von mindestens 30 Minuten ausgesetzt .
Nach Anspruch 4 sind die Formkörper dielektrisch und aus Kunststoff, haben Ampullen- oder Linsenform oder bilden einen Schlauch bzw. ummanteln einen Draht und weisen eine Größe auf, die für eine Implantation in Gewebe ohne Beeinträchtigung der natürlichen Funktionen erträglich ist. Nach Anspruch 5 sind die Formkörper aus Glas, Keramik, beide dielektrisch, oder Metall, und damit elektrisch leitend, und weisen ebenfalls eine Form und Größe auf, die für eine Implantation in Gewebe ohne Beeinträchtigung der natürlichen Funktionen erträglich ist.
In den Unteransprüchen 2 und 3 sind spezielle Verfahrensschritte beschrieben. Nach Anspruch 2 wird die zu beschichtende Oberfläche des Formkörpers/Gehäuses mit Ar- oder O- oder N-Ionen oder sonst für den Prozess geeignete Ionen bzw. deren ionisierte Moleküle aktiviert. Nach Anspruch 3 wird das Implantat nach mindestens dreimaligem Kontakt mit Flüssigkeiten durch ein trockenes Verfahren, wie Spülung mit Methylenoxyd-Gas, sterilisiert.
Die Verwendung solchermaßen beschichteter Formkörper/Gehäuse wird in den Verwendungsansprüchen 6 bis 8 aufgeführt. Nach Anspruch 6 wird ein dielektrischer oder metallischer Formkörper zur Injizierung oder transkutaner/subkutaner Implantierung in einen lebenden Körper/Organismus verwendet, wo ein solches mit dem anliegenden Gewebe an der Depositionsstelle bzw. an der transkutanen Eintrittsstelle in den Körper ohne Abstoßungsreaktion verwächst. Nach Anspruch 7 wird er zur Diagnose oder Therapie, in die zuvor ein entsprechendes Medium eingeschlossen wurde, verwendet. Und schließlich nach Anspruch 8 wird der Formkörper/das Gehäuse zur physikalischen Stimulierung des Körpers/Organismus/Organe oder zur Übertragung von Messdaten oder als Ortungsmedium, in die zuvor eine entsprechende elektronische Therapieeinrichtung oder Transpondereinrichtung eingeschlossen wurde, verwendet .
Für das Verfahren ist ein wichtiger Bestandteil, wie die zu beschichtende Oberfläche des Formkörpers/Gehäuses beschaffen ist. Es ist von Vorteil die Oberflächen mit Ionen wie Ar-, O- oder N- oder deren ionisierte Moleküle zu aktivieren.
Die Bereitstellung der rauen Oberfläche zur besseren Haftung der Gewebezellen und zur Einwachsung an der Implantationsstelle beschleunigt die Löslichkeit von BAG. Daher sollte die Schichtdicke an ihren dünnsten Stellen, den Rauheitstälern, entsprechend stark sein, sie sollte dort nicht unter 1 μm betragen.
Das Verfahren wird mit einer Vorrichtung zur Erzeugung gepulster, magnetisch selbstisolierender Elektronenstrahlen durchgeführt, wie sie in der DE-PS 42 08 764 C2 beschrieben ist. Diese Elektronenstrahlen können benutzt werden, um über den Ablationsprozess Material vom dielektrischen Target abzutragen und auf einer exponierten Oberfläche aufwachsen zu lassen. Die Fähigkeit des Elektronenstrahls, dielektrisches Material abzutragen, ist eng verknüpft mit der Eigenschaft des magnetisch selbstfokussierten Elektronenstrahls, sich in einem dielektrischen Gas auszubreiten. Dabei wird das dielektrische Hintergrundgas vom Strahl ionisiert und in seinem Ausbreitungskanal eine Säule von positiven Gasionen zur Raumladungsneutralisation gebildet. So verhält es sich beim Auftreffen des Strahls auf ein BAG-Target.
Die Strahlelektronen ionisieren die Moleküle im Bereich der Festkörperoberfläche. Thermische Elektronen aus dem Ionisationsprozess entweichen bis aus Tiefen von 200 nm aus dem anfänglich noch sehr dichten Ablationsplasma nach außen und verhindern damit eine vom Strahl herangetragene Akkumulation negativer Raumladung, die den Strahl abstoßen würde.
Die Energie der Elektronen im Strahl liegt zwischen 10 und 15 keV, die Zeitdauer beträgt etwa 100 ns und die transportierte Energie ist ca. I J. Der Querschnitt des Strahls beträgt 10 mm2, wenn er auf die Targetoberfläche trifft. Das entspricht einer Leistungsdichte von 108 Watt/cm2. Entsprechend der Reichweite von 10 - 15 keV-Elektronen dringen sie etwa 200 nm in das Target ein (Dichte = 3 g/cm3) und deponieren die Energie in dieser dünnen Schicht. Die Folge ist eine E- nergiebeladung der 200 nm-Schicht entsprechend einer spezifischen E- nergie von 60kJ/g. In Wirklichkeit ist die effektive spezifische E- nergie geringer, weil schon während der Deposition Wärme in tiefere Gebiete des Target abfließt. Da BAG eine Sublimationsenergie in Höhe von etwas über 10 kJ/g hat, kommt es zu einer explosiven Abtragung der Schicht, der Ablation. Die abgetragene Masse pro Schuss liegt im Bereich 10 μg.
Das abgetragene BAG-Material entweicht nur zum Teil molekular. Die überwiegende Menge liegt in Form von heißen, kochenden Tröpfchen vor, deren Größenverteilung bis 40 nm reicht. Infolge der Druckverhältnisse während der Ablation bewegen sich Dampf und Tröpfchen normal zur Targetoberfläche weg. Die Geschwindigkeitsverteilung ist groß, für zweifach positiv geladene Ionen wurden Geschwindigkeiten bis 10 km/s gemessen, gefolgt von einfach positiv geladenen (1 km/s). Moleküle, Molekülduster und Tröpfchen folgen, wobei sich die Tröpfchen noch mit Geschwindigkeiten von 100 m/s bewegen.
Die Oberfläche des Implantats muss vor der Beschichtung behandelt werden. Nach dem Reinigen und Entfetten des Implantats wird es dem Strahl einer Ionenstrahl-Extraktionsquelle ausgesetzt, um die Oberfläche von Adsorbaten zu befreien und zu aktivieren. Die Ionenenergie und Stromdichte bewegen sich im üblichen und betragen 3 - 5 keV bei 10 mA/cm2. Die Ionenauswahl ist beliebig, sofern sie nichtmetallisch ist, man nimmt aber der leichten Verfügbarkeit wegen Ionen der Sorte Ar-, O- oder N- oder deren ionisierte Moleküle, soweit existent. Ein weiteres übliches Verfahren zur Oberflächenreinigung ist eine Hochfrequenz- bzw. RF-Behandlung (RF = Radio Frequency) .
Ein Substrat zeigt Schichtwachstum, wenn es so angeordnet ist, dass es von den ablatierten Bestandteilen getroffen wird. Die geschmolzenen Tröpfchen integrieren sich homogen in die Schicht, weil sie beim Auftreffen verfließen. Typische Wachstumsrate der Schicht pro Schuss ist 1 nm, der Abstand: Target - Substrat typischerweise 6 cm.
Die Ablation wird zu den „kalten" Bechichtungsverfahren gerechnet, weil im Idealfall nur die von der Energiedeposition erfasste Oberflächenschicht des Targets ablatiert und das darunter liegende Gebiet nicht erwärmt wird. Während der Beschichtung wird der Wärmeeintrag pro Zeit auf den Formkörper/das Gehäuse, dem Implantat, dielektrischen Körper, dielektrisch elastischen Körper, nur durch den Wärmeinhalt der niedergeschlagenen Ablationsdämpfe pro Puls bestimmt, multipliziert mit der Pulswiederholfrequenz. Durch die Wahl der Puls- Wiederholfrequenz ist die Erwärmung des Substrates kontrollierbar.
Die stöchiometrische Abweichung der Zusammensetzung von BAG in der Schicht ist gering. In Rutherford' sehen Rückstreungsuntersuchungen werden Abweichungen von typisch 5% gemessen und bewegen sich damit an der Auflösungsgrenze des Messverfahrens. Die Ursache für die geringe Abweichung ist auf die Erhaltung der Stöchiometrie in den Tröpfchen zurückzuführen .
Da die Stöchiometrie des Targets und diejenige der daraus hergestell¬ ten Beschichtungen kritische Parameter sind, wurde als Ausgangssubstrat ein kommerziell erhältliches BAG mit der Bezeichnung S53P4 ge- wählt, das 53% Silizium und 4% Phosphor enthält. Diese Glasmischung liegt nach unvermeidlichen Verlusten von leicht verdampfliehen Natriumanteilen bei der Ablation in der Schicht im Bereich der gewünschten Stöchiometrie .
Das Ergebnis der mechanischen Tests in Bezug auf Haftung und Kratzfestigkeit auf dielektrischen Oberflächen, einer Titanlegierung als auch auf PDMS (Polymethylmethacrylat bzw in der Medizin verwendeter Silikonkautschuk) erwies sich positiv.
Eluationsversuche, die das Auslösen von Calcium-, Natrium-, Silizium- und Phosphorionen als Folge der morphologischen Umwandlung der beschichteten Oberfläche nach Kontakt mit künstlicher Körperflüssigkeit anzeigen soll, verliefen positiv. Sie zeigen an, dass sich an der O- berfläche der Beschichtung Kristallite aus Hydroxylapatit und verschiedener anderer Calciumphosphate gebildet haben, die für das Anwachsen und der Proliferation von Weichgewebezellen Voraussetzung sind.
Ein unerwartetes Ergebnis mit BAG war, dass die Zellanhaftung und das Zellwachstum von L 929 Maus-Fibroblastzellen auf der Schichtoberfläche in künstlicher Körperflüssigkeit SFB (s^imulated body fluid) gestört waren und sich die Beschichtungen als zytotoxisch im Standard In-Vitro Versuchen nach ISO 10993-5 erwiesen. Es konnte die Zytotoxizität auf eine erhöhte Siliziumkonzentration beim Kontakt mit der künstlichen Körperflüssigkeit SFB zurückgeführt werden. Diese erhöhte Löslichkeit und Ionenkonzentration in der SFB zeigt sich beim kommerziell erhältlichen S53P4 BAG nicht, sondern nur auf der Schicht. Als Ursache dafür wird die sog. Eingefrorene Energie bei der Herstellung der Schicht durch Ablation angesehen, die das Eluationsverhalten von Ionen stark begünstigt.
Die Lösung des Problems wird mit der Vorbehandlung der Schicht erreicht. Eine dreimaliger 24 stündiger Kontakt der Oberfläche mit Kulturmedium (SFB), demineralisiertem Wasser oder 0,9% NaCl Elektrolyt reduzierte das Eluationvermögen auf normale Werte. Weiterhin hat sich gezeigt, dass die sog. NassdampfSterilisation bei 134 °C für die Dauer von 18 Minuten bzw. 1210C für die Dauer von 30 Minuten den gleichen Effekt hat, was den Vorteil hat, dass die kostengünstigste Sterilisation und die notwendige Vorbehandlung in einem Arbeitsgang erledigt werden kann.
Erste Bewährungstests hinsichtlich biologischer Verträglichkeit von BAG-beschichteten Implantaten/Formkörpern, die mit dem gepulsten E- lektronenstrahlverfahren hergestellt und Ratten implantiert wurden, verliefen erfolgreich. Beschichtete und unbeschichtete Substrate wurden Ratten implantiert und die Gewebereaktionen nach zwei und vier Wochen untersucht. Es wurden jeweils Implantate aus einer Titanlegierung und PDMS (Silikongummi) beschichtet und als Referenz unbeschichtet eingesetzt. Für beide Implantationsintervalle wurden keine makroskopischen Zeichen von Unverträglichkeit festgestellt (unbeschichtet, beschichtet) . Der histologische Befund zeigt, dass zwei Wochen nach der Implantation die Titanimplantate in einer begrenzten und vergleichsweise nicht-entzündlichen Reaktion leicht eingekapselt waren. Keine Anzeichen einer Delamination der Schicht wurden festgestellt. Desgleichen zeigen auch die beschichteten und unbeschichteten Silikonimplantate einen akzeptablen niedrigen Grad einer Entzündung. Bei der Präparation der Implantate zeigte sich erstmals, dass die Schicht vom Substrat delaminierte und am Weichgewebe hing bzw. mit ihm verwachsen war. Dies wird als Hinweis für die gewünschte Haftung zwischen Schicht und Weichgewebe angesehen. Bemerkenswert ist auch der makroskopische Befund, dass sich nach vier Wochen kleine Blutgefässe um die Implantationsstelle gebildet haben, die sicherstellen, dass das Gewebe um das Implantat gesund ist und mit Nährstoffen ver¬ sorgt wird.
In der einzigen Figur der Beschreibung ist die Beschichtungsanlage schematisch dargestellt. Die Elektronenstrahlquelle ist lediglich noch mit ihrem Ausgang, dem Rohr 1, in dem sich der Elektronenstrahl 2 als Kanalfunken ausbildet, angedeutet. Aus diesem Rohr 1 tritt der Elektronenstrahl 2 aus und fliegt auf das BAG-Target 3, auf dem er die Beschichtungssubstanz ablatiert. Aus der vor dem Target 3 gebildeten Plasmakeule 4 werden dann die Ablationsbestandteile je nach E- nergieeintrag in mehr oder weniger molekularer, clusterartiger oder tröpfchenartiger Form in Richtung zu beschichtendes Implantat, zu beschichtender Formkörper, zu beschichtenddes Gehäuse 5 geschleudert. Die Entfernung Target - Formkörper 5 beträgt mindestens 40 mm. Das Implantat 5, Glas in diesem Beispiel, hat ampullenartige Form und rotiert zur Erlangung einer gleichmäßigen Schichtdicke während des Be- schichtungsvorgangs um seine Längsachse 6.
Bezugszeichenliste
1 Rohr
2 Elektronenstrahl
3 BAG-Target
4 Plasmakeule
5 Formkörper, Gehäuse, Implantat
6 Längsachse
7 BAG-Strahlpuls, Ablationsstrahl-Längsachse

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zum mindestens teilweisen Aufbringen einer bioaktiven, gewebeverträglichen Schicht auf Formkörpern, zum Erzielen einer Kontaktoberfläche mit der Eigenschaft, der Ansiedlung und Ausbreitung, der Proliferation, von umgebenden Weichteil-Körperzellen auf der Schicht förderlich zu sein, dadurch gekennzeichnet, dass: bioaktives Glas, BAG, im Kompositionsbereich S53P4 als Targetmaterial verwendet wird, die Formkörper (5) gereinigt und die jeweils zu beschichtenden O- berflächen mit Ionen aktiviert werden, die Formkörper (5) auf einem Expositionstisch einem durch gepulste Elektronenestrahlablation von einem BAG-Target (3) ablatierten BAG-Strahlpuls (7) ausgesetzt werden, dabei die thermische Belastung infolge von Kondensationswärme während der BAG-Deponierung auf der Oberfläche des Formkörpers (5) über die Pulsfrequenz des Elektronen- (2) bzw. BAG-Strahlpulses (7) gesteuert wird, bis auf den vorgesehenen Gehäuseoberflächen des Formkörpers (5) eine BAG- Schicht von 1 bis lOμm Dicke deponiert ist und damit so dick ist, dass im anschließenden Kontakt mit Flüssigkeiten Ionen aus der Tiefe der BAG-Schicht eluiert werden, die eine zur Zellansiedlung notwendige morphologische Umwandlung der Oberfläche einleiten, vor der Implantation zur Vermeidung einer anfänglichen Zytotoxizität der BAG-beschichtete Formkörper: entweder mindestens dreimal einem 24 stündigen Kontakt mit Kultur Medium (SBL), entmineralisiertem Wasser oder 0,9% NaCl Elektrolyt unterzogen wird, oder einer NassdampfSterilisation bei mindestens 1340C für mindestens 13 Minuten oder bei mindestens 121 0C für die Dauer von mindestens 30 Minuten ausgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die zu beschichtende Oberfläche des Formkörpers (5) mit Ar- oder O- oder N- Ionen oder sonst für den Prozess geeignete Ionen bzw. deren ioni- sierte Moleküle aktiviert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantat nach mindestens dreimaligem Kontakt mit Flüssigkeiten durch ein trockenes Verfahren, wie Spülung mit Methylenoxyd-Gas, sterilisiert wird.
4. Formkörper, die nach einem der Ansprüche 1 bis 3 hergestellt sind, dadurch gekennzeichnet, dass die Formkörper aus dielektrischem Material wie Kunststoff bestehen, Ampullen- oder Linsenform haben oder eine Schlauch bilden bzw. einen Draht ummanteln.
5. Formkörper, die nach einem der Ansprüche 1 bis 3 hergestellt sind, dadurch gekennzeichnet, dass die Formkörper (5) aus Glas, Keramik oder Metall sind.
6. Verwendung dielektrischer und metallischer Formkörper nach den Ansprüchen 4 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Formkörper zur Injizierung oder transkutaner/subkutaner Implantierung in einen lebenden Körper/Organismus verwendet werden, wo ein solcher mit dem anliegenden Gewebe an der Depositionsstelle bzw. an der transkutanen Eintrittsstelle in den Körper ohne Abstoßungsreaktion verwächst.
7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Formkörper (5) zur Diagnose oder Therapie verwendet werden und hierzu zuvor ein Diagnose- oder Therapiemedium eingeschlossen wurde.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Formkörper (5) zur physikalischen Stimulierung des Körpers/Organismus/Organe oder zur Übertragung von Messdaten oder als Ortungsmedium verwendet werden, in die zuvor eine elektronische Transpondereinrichtung eingeschlossen wurde.
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