EP2010474A1 - Verfahren zur herstellung von mumbaistatin-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von mumbaistatin-derivaten

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EP2010474A1
EP2010474A1 EP07723811A EP07723811A EP2010474A1 EP 2010474 A1 EP2010474 A1 EP 2010474A1 EP 07723811 A EP07723811 A EP 07723811A EP 07723811 A EP07723811 A EP 07723811A EP 2010474 A1 EP2010474 A1 EP 2010474A1
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EP
European Patent Office
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compound
formula
alkyl
independently
vii
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07723811A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Lothar Schwink
Günther SCHMALZ
David Sucunza
Janna Velder
Daniel Dembkowski
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Definitions

  • the present invention relates to production processes for Mumbaistatin and Mumbaistatin derivatives and to the intermediates used in these processes.
  • Mumbaistatin is an aromatic diketoderivat which can be used as a glucose-6-phosphatase translocase inhibitor in the treatment of diabetes mellitus.
  • Mumbaistatin (A) is isolable from the microorganism DSM11641 (Vertesy et al., WO99 / 67408 and J. Antibiot. 2001, 54, 354-363).
  • WO01 / 30736 describes the Mumbaistatin derivatives (B) - (D) and esters and ethers thereof.
  • Mumbaistatin is present in an equilibrium of an open form (A) and a hemiacetal form (B) and can be converted into the compounds (B) and (D) depending on the pH.
  • anthraquinone backbone is formed by a multistage aldol condensation of a Lewis acid catalyzed Michael addition diene intermediate, and the overall yield from the naphthyl derivative (F) is 2.8 to 14.1%.
  • the object of the present invention is to provide an efficient synthesis route to Mumbaistatin derivatives.
  • the present invention relates to a process for the preparation of Mumbaistatin derivatives of the formula (I) or of salts thereof,
  • R 1 and R 2 independently of one another are H, (C 1 -C 6) alkyl or benzyl, R 3, R 4 and R 5 independently of one another are OH, O- (C 1 -C 6) alkyl, O-benzyl or
  • R 6 is OH, halogen, (C -
  • X1 and X2 independently of one another are O, NH, N (C 1 -C 6) alkyl or S, and m, n, q and r independently of one another are O or 1,
  • step (1) a compound of formula (II)
  • Y is a leaving group selected from the group HaI, OTs, OTf or OMs, and is preferably chlorine or bromine, with a compound of the formula
  • X is an electron-donating group, for example, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 3 silyloxy, preferably [methyl] 3 silyloxy, and R 'is (C 1 -C 6 ) alkyl or [(C 1 -C 6 ) alkyl] 3 silyl, in a [2 + 4] cycloaddition and subsequent reaction with a suitable acid to give a compound of formula (IV),
  • R " H or (C r C 6 ) alkyl
  • step (3.1) the compound (V) with an organometallic compound (VI)
  • M is Sn [(Ci-C6) alkyl] 3, B (OH) 2 , B (OR) 2 , BF 3 ", ZnHaI or MgHaI, and (OR) 2 is [O- (C-
  • Pinakol, cathechol, wherein a boronic acid ester derived from the vicinal dialcohol is formed, is reacted under transition metal catalysis, preferably under Pd, Ni or Fe catalysis, to give a compound of the formula (VII),
  • M and R6 are as defined for compound (VI), and Z is O- (CrC 6 ) alkylene-O, preferably O- (CH 2 -CH 2 ) -O, under transition metal catalysis, preferably under Pd, Ni or Fe catalysis is converted to a compound of the formula (VIT),
  • step (3.3) the compound (VI) is esterified with a compound of the formula (V) in which X 2 R 2 is OH to give a compound of the formula (V M "),
  • step (4) the compound (VIII) is reacted with a compound of the formula (IX)
  • step (5) the compound (X) is converted to a single bond by hydrogenation of the triple bond and elimination of the [(C-C6) alkyl] 3 Si group into a compound of the formula (XI)
  • step (6) the compound (XI) is oxidized to a compound of the formula (XII),
  • step (8) optionally reacting the compound obtained in step (7) to give a compound of formula (I) in which X 1 is NH, N (C 1 -C 6) alkyl or S, and R 1 is the same
  • compounds of formula (I) are preferably the OH functions at R3, R4, R5 and / or R6, if present, temporarily provided with a suitable protecting group, for example with a methyl, methoxymethyl, benzyl or p-methoxybenzyl group.
  • Esters or carboxylic acids after customary activation, for example with thionyl chloride, in the presence of a base with nucleophiles (for example NH 2 (C 1 -C 6) alkyl, NH 2
  • a base with nucleophiles for example NH 2 (C 1 -C 6) alkyl, NH 2
  • 'halogen' and 'Hal' mean fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or bromine.
  • '(C-) -Cs) Al kyl' means a straight or branched chain, optionally with
  • substituents substituted (C -] - C6) alkyl group wherein the substituents are selected from the group OH, (C-
  • '(C 1-30) alkyl' is methyl, ethyl, n-
  • acyl means -C (O) - (C-C6) alkyl, for example acetyl or
  • propanoyl -C (O) - (C6-C-
  • a salt of the compound of the formula (I) contains as a cation, for example, an inorganic metal ion or an ammonium ion.
  • a preferred compound of the formula (I) is a compound of the formula (I-A)
  • R 1 to R 6, X 1, X 2, m and n independently of one another have the above-mentioned general or preferred meaning.
  • R 1 and R 2 are preferably, independently of one another, an H or (C 1 -C 6) alkyl, more preferably H or (C 1 -C 4) alkyl.
  • R 2 is particularly preferably H.
  • R 3 is preferably OH.
  • R 4, R 5 and R 6 are preferably independently of one another OH or -O- (C 1 -C 6) -alkyl.
  • X1 and X2 are preferably O.
  • m is preferably 0.
  • q is preferred 1.
  • r is preferably 1.
  • R 2 is OH
  • R 3 is OH
  • R 4 is OH or O- (C 1 -C 6) alkyl
  • R5 is OH or O- (C-i-C6) alkyl
  • R6 is OH or O- (C-1-Ce) AlkVl, and m and n are independently O or 1.
  • Step (1) consists of two experimentally separate partial reactions, a [4 + 2] cycloaddition and subsequent aromatization (via elimination).
  • X 2 R 2 in compound (III) means one in the later reaction sequence under mild conditions, e.g. by means of TMS-OTf, group to be split off, for example O-tert-butyl.
  • Compounds of type (II) can be prepared according to the literature
  • step (1) is carried out by heating components (II) and (III) for a period of 1 to 48 hours, preferably 2 to 24 hours, at a temperature of 80 to 180 0 C without solvent or in a suitable inert solvent or in a mixture of inert solvents, for example an aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbon, for example toluene, xylene or benzene.
  • step (1) is carried out in the presence of a Lewis acid, for example TiCl 4 , Ti (Z-Pr-O) 4 ,
  • Step (1) can optionally be carried out by means of a microwave reactor, and it is also possible to use ionic liquids as the reaction medium. If side reactions occur, this can be suppressed by the use of additives, for example organic or inorganic bases, proton sponges or radical scavengers, for example by means of alkali metal carbonates.
  • additives for example organic or inorganic bases, proton sponges or radical scavengers, for example by means of alkali metal carbonates.
  • the aromatization of the primary [2 + 4] -Cycloadditions employments is then performed by being added with a suitable acid, for example, silica gel and is stirred at 15-70 0 C for 0.5 to 24 hours.
  • a suitable acid for example, silica gel
  • the solvent of the first substep is replaced by water and a water-miscible organic solvent, for example THF. If the group R 'is (C 1 -C 6 ) alkyl, it is subjected to the acidic aromatization conditions i. A.
  • step (2) the etherification or esterification of the OH group of (IV) is initially carried out by methods known to those skilled in the art, for example by reaction with a (C 1 -C 6) alkyl halide, preferably
  • Methyl iodide, benzyl halide or an activated carboxylic acid derivative for example an acyl chloride or anhydride
  • an organic or inorganic base for example potassium carbonate
  • a suitable polar organic solvent for example acetone, DMSO or DMF
  • the further reaction to (V) is carried out by radical halogenation of the methyl group under the skilled person known per se, photochemical and / or thermal reaction conditions, in the latter case, a radical initiator is used.
  • Hal in the compound (V) is preferably bromine.
  • the reaction is carried out, for example, by irradiating with light for 5 to 24 hours suitable spectral composition (eg, sunlight or relatively high UV light source) of (IV) and ⁇ / bromo succinimide in an inert solvent, for example a perhalogenated hydrocarbon, preferably tetrachloromethane.
  • suitable spectral composition eg, sunlight or relatively high UV light source
  • suitable spectral composition eg, sunlight or relatively high UV light source
  • suitable spectral composition eg, sunlight or relatively high UV light source
  • suitable spectral composition eg, sunlight or relatively high UV light source
  • suitable spectral composition eg, sunlight or relatively high UV light source
  • suitable spectral composition eg
  • Step (3.1) is carried out according to methods well known to those skilled in the art for transition metal-catalyzed cross-coupling reactions (Nobre & Monteiro, Tetrahedron Lett., 2004, 45, 8225-8228, Phopase et al., Tetrahedron Lett., 2004, 45, 6959-6962).
  • the compound (V) with an organometallic compound of the type (VI) the OH function is provided with a suitable protective group in the optionally, in a temperature range of 0- 150 0 C, preferably 5-4O 0 C and a reaction time of 1-72 h reacted.
  • Suitable protective groups are [(C 1 -C 6 ) alkyl] 3- silyl], (C 1 -C 6 -alkanoyl or acetal Z, in which case in the case of Z in the preparation of (V 1 ') first oxidized by known methods and then acetalated the OH function is protected with a [(C 1 -C 6 ) alkyl] 3- silyl] group such as triethylsilyl, tri (/ propyl) silyl or a tert-butyl-dimethylsilyl group microwave reactor are carried out, wherein the reaction temperature is in a range of 15-300 0 C and the reaction time from 1 minute to 120 minutes.
  • step (3.1) in one or more inert solvents for example, nonpolar aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbons, such B. toluene, xylene, benzene, compounds of weak polarity such as THF or dibutyl ether, or polar compounds such as NMP 1 DMF or DMSO, preferably THF and / or NMP, preferably under an inert gas Sphere performed.
  • inert solvents for example, nonpolar aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbons, such B. toluene, xylene, benzene, compounds of weak polarity such as THF or dibutyl ether, or polar compounds such as NMP 1 DMF or DMSO, preferably THF and / or NMP, preferably under an inert gas Sphere performed.
  • inert solvents for example, nonpolar aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbons, such B. toluene, xylene,
  • step (3.1) the benzylic alcohol methods known per se are oxidized after the coupling reaction, for example by Dess-Martin oxidation using Dess-Martin periodinane in DCM as solvent, or preferably under the conditions of a Swern oxidation (Reagents: DMSO, for example, oxalyl chloride, triethylamine; inert solvent. DCM; temperature range: -78 0 C to 40 0 C; reaction time: 1-24 h).
  • DMSO for example, oxalyl chloride, triethylamine
  • reaction time 1-24 h
  • step (3.2) the coupling step can be carried out in accordance with step (3.1), using a compound of the formula (VI ') which has a protected aldehyde function Z equal to O- (C 1 -C 6 ) alkylene-O, preferably O- (CH 2 -CH 2 ) -O.
  • the protective group Z is after the coupling reaction in a suitable aqueous solvent, preferably a mixture of water and a polar organic solvent, for example acetone, at a temperature of 0-100 0 C, over a period of 0.5-48 h with a suitable Acid, for example PTS or preferably treated PPTS, wherein the acetal function is cleaved to the benzylic aldehyde.
  • the coupling step takes place in an entropically favored intramolecular manner, wherein first the
  • Coupling partners are esterified under conditions known per se with one another to give a compound of the formula (VM "), for example by means of a Mitsunobu-type esterification of (VI) with a compound (V) in which X 2 R 2 is OH of an azodicarboxylic acid diester such as diethyl azodicarboxylate (DEAD) or diisopropyl azodicarboxylate (DIAD) and a phosphane, such as triphenylphosphane, tributylphosphine or diphenyl (2-pyridyl) phosphine.
  • DEAD diethyl azodicarboxylate
  • DIAD diisopropyl azodicarboxylate
  • a phosphane such as triphenylphosphane, tributylphosphine or diphenyl (2-pyridyl) phosphine.
  • the reaction is carried out in an inert solvent
  • the hydrolysis of the compound (III '') after coupling is carried out under basic or under acidic conditions, preferably under basic conditions, preferably by means of aqueous NaOH or KOH solution
  • the resulting benzyl alcohol is oxidized to the aldehyde by methods known per se to the person skilled in the art by oxidizing, for example, by means of a Swern oxidation or a Dess-Martin periodinan oxidation
  • the benzoic acid function produced as an intermediate is esterified by methods known per se to one skilled in the art or amidated by reacting the benzoic acid function, for example with thionyl chloride, with the appropriate nucleophile (eg HO (Ci-C6) alkyl,
  • step (3.1), (3.2) and (3.3) a compound (VI) or (VI ') with M equal to Sn (Bu) 3 , whose preparation is described by Meyer & Seebach (Chem. Ber. 1980, 113 , 1304-1319).
  • the coupling reaction is carried out in the presence of a suitable transition metal compound as a catalyst or catalyst precursor, with Pd, Ni or Fe compounds being preferred, and sub stoichiometric amounts also being employed.
  • Suitable ligands of the transition metal compounds are, for example, alkylated or arylated phosphorus, nitrogen or arsenic compounds, as well as N-heterocyclic carbenes, which may be monodentate or bidentate ligands.
  • Suitable ligands are, for example, P (Ph) 3 , P (cyclohexyl) 3 L, P (2-furyl) 3 , AsPh 3 , dppe, dppp, dppf, dba, P (terf.-Bu) 3 or Ibiox7, preferably AsPh 3 or dba ,
  • a preferred Pd catalyst is Pd 2 (dba) 3 .
  • certain reaction-promoting additives such as CsF, LiCl or copper (I) halides may be added to the reaction mixture, preferably copper (I) iodide.
  • Step (4) is carried out by reacting the compound (VIII) at a temperature of -78 0 C to 25 0 C 1 preferably from -60 0 C to -20 0 C, with a Metallorganyl- compound (IX ') is reacted,
  • M ' is K, Na, Li, Ag, Cu, ZrCp 2 Hal, CeCl 2 , or Ti [O (dC 6 ) alkyl] 3 , preferably ZrCp 2 Cl or Ti (Z-Pr-O) 3 , and which of the compound (IX) Deprotonation, preferably with a metal organyl (for example butyllithium) and subsequent reaction with the corresponding metal reagent, for example ZrCp 2 Cl 2 or preferably CITi (Z-Pr-O) 3 in an inert solvent, preferably an ether, for example THF, and in a temperature range from -30 0 C to 20 0 C over a period of 2-60 minutes is available.
  • a metal organyl for example butyllithium
  • the corresponding metal reagent for example ZrCp 2 Cl 2 or preferably CITi (Z-Pr-O) 3 in an inert solvent, preferably an ether, for example THF, and in a temperature range from
  • the compound (X) is hydrogenated homogeneously catalytically or heterogeneously catalytically by methods known to those skilled in the art, wherein the compound (X) or the desilylated compound (IX) vide infra under a hydrogen gas atmosphere at pressures of 1-50 bar at a reaction time of 15 minutes to 72 h and a temperature range of 15-80 0 C in a suitable solvent in the presence of a preferably present in substoichiometric amounts of catalyst, preferably a finely divided transition metal, such as Pd, or a transition metal complex For example, Wilkinson catalyst is reacted.
  • Suitable solvents are preferably polar, aprotic solvents, for example ethyl acetate.
  • Step (5) further comprises cleaving the terminal [(C 1 -C 6) alkyl] 3 Si group to expose the terminal alcohol function of the compound (XI) according to methods known to those skilled in the art, wherein the compound (X) or the hydrogenated compound (IX), for example, with a fluorine-containing reagent, for example TBAF or HF-pyridine in a suitable solvent, for example a mixture of water and THF over a period of 30 minutes to 4 d and a reaction temperature of -40 ° C and 70 0th C is implemented.
  • a fluorine-containing reagent for example TBAF or HF-pyridine
  • a suitable solvent for example a mixture of water and THF over a period of 30 minutes to 4 d and a reaction temperature of -40 ° C and 70 0th C is implemented.
  • step (5) The order of the sub-steps in step (5) is arbitrary.
  • step (6) the compound (XI) is oxidized to a compound (XII) by methods known to those skilled in the art, for example, this reaction can be achieved under the typical conditions of a "Jones oxidation" (Cr (VI) mediated) .
  • a suitable solvent preferably acetone in admixture with water, in a temperature range from -40 0 C to 60 0 C, Jones reagent (chromium trioxide / sulfuric acid) and the mixture for a period of 10 minutes stirred until 24 h.
  • reaction with potassium permanganate optionally catalyzed by a Lewis acid (Lai & Lee, Tetrahedron 2002, 58, 9879), treatment with a Ru ⁇ lO salt / metal periodate mixture or a treatment with a RuCl 3 / 'BuOOH mixture can be used.
  • step (7) the compound (XI) or the compound (XII) is converted into a compound of the formula (I), for example by reaction with potassium permanganate, optionally catalyzed by a Lewis acid, or oxidation by means of a trifluorinated 1, 1 Dimethyldioxirane, or by the use of molecular oxygen in the presence of a catalyst, for example activated carbon (Kawabata & Hayashi, Tetrahedron Lett.
  • a catalyst for example activated carbon
  • step (8) the compound obtained in step (7) is converted to a salt under conditions known to those skilled in the art, optionally either by reaction with a suitable base, for example NaOH or KOH, or the intermediate acid function is determined according to One skilled in the art esterified or amidated by reacting after activation of the acid function, for example with thionyl chloride, with the corresponding nucleophile (NH 2 (C 1 -CßJAlkyl, NH 2 -benzyl, NH [(C-
  • a suitable base for example NaOH or KOH
  • the intermediate acid function is determined according to One skilled in the art esterified or amidated by reacting after activation of the acid function, for example with thionyl chloride, with the corresponding nucleophile (NH 2 (C 1 -
  • the present invention furthermore relates to intermediates in the above-described process for the preparation of Mumbaistatin derivatives of the formula (I), in particular the intermediates of the formulas (IV), (V), (VII), (VII 1 ), (VII "), (VII 1 "), (VIII), (IX), (X), (XI) and (XII), where such compounds of the formulas (VII), (VII 1 ), (VII"), (VII 1 ") , (VIII), (IX), (X), (XI) and (XII) which carry the R6 substituent ortho to the benzophenone methylene bridge.
  • a compound of formula (IV) wherein X 2 R 2 is OH or O- (C 1 -C 6) alkyl, R 4 is OH or O- (C 1 -C 6) alkyl, and n and q are independently O or 1 are.
  • a compound (IV) 1 in which X 2 R 2 is OH or O- (C 1 -CO) alkyl, R 4 is OH or O- (C 1 -C 6) alkyl, n is O or 1, and q is the same 1 is.
  • Particularly preferred is a compound of formula (V) wherein X 2 is O, R 2 is H or (C 1 -C 6) alkyl, R 4 and R 5 are independently OH or O- (C 1 -C 6) alkyl, n and q are independently O or 1, and Hal is chlorine or bromine.
  • Particularly preferred is a compound (V) in which X 2 is O, R 2 is H or (C 1 -C 6) alkyl, R 4 and R 5 are O- (C 1 -C 6) alkyl, n is O or 1, q is 1, and Hal is bromine.
  • Particularly preferred is a compound of formula (VII) or (VII-A) wherein X 2 is O, R 2 is H or (C 1 -C 6 alkyl, R 4, R 5 and R 6 are independently OH or
  • O- (C 1-6) alkyl and n, q and r are independently 0 or 1.
  • X 2 R 2 is OH or O- (C 1 -C 6) alkyl, and also R 4, R 5 and R 6 independently of one another are OH or O- (C 2 -C 4)
  • - C6) are alkyl, and n, q and r are independently 0 or 1.
  • X 2 R 2 is OH, further R 4, R 5 and R 6 are O- (C 1 -C 6) alkyl, n is O or 1, and q and r are 1.
  • Z is preferably O- (CH 2 -CH 2 ) -O ,
  • R4, R5 and R6 are independently OH or O- (C-
  • Particularly preferred is a compound of formula (VN '") or (VH' '' - A) wherein R4, R5 and R6 are independently OH or O- (C-C6) alkyl, and n, q and r are independently each other are O or 1. More preferably, R4, R5 and R6 are O- (C-i-C6) alkyl, n is O or 1, and q and r are 1.
  • a compound (VIII) is in the X2 O, R2 is H or (Ci-CßJAlkyl is, R4, R5 and R6 O- (C ⁇
  • the compound of the formula (IX) can be used racemically or as enantiomer, for example as (R) - or as (S) -form.
  • Mumbaistatin derivatives are accessible from compound (II) in a 7-8 step synthesis.
  • the synthetic route described is characterized by an improved efficiency and yield in the construction of the highly substituted anthraquinone building block of the compound of the formula (I) via a Diels-Alder cycloaddition without the need for elaborate protective group manipulations.
  • the use of a transition metal-catalyzed reaction for the first time provides access to tetra-ortho-substituted benzophenones in combination with an anthraquinone skeleton in the Mumbaistatin derivatives (I) and their intermediates.
  • Anthrachinons 1-bromomethyl-3,8-dimethoxy-9,10-dioxo-9,10-dihydro-anthracene-2-carboxylic acid tert-butyl ester in the form of a reddish-yellow solid can be obtained.
  • Example 12 1- (2'-formyl-6'-methoxybenzyl) -3-methoxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracene-2-carboxylic acid tert-butyl ester with tert-butyl (3 - reacted methoxymethoxy-pent-4-inyloxy) -dimethylsilane.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren für Mumbaistatin-Derivate (I), wobei das Anthrachinon-Grundgerüst über eine Diels-Alder-Reaktion und die zentrale Methylenbrücke über eine Übergangsmetall-katalysierte Reaktion aufgebaut wird, sowie die in diesem Verfahren verwendeten Intermediate.

Description

Beschreibung:
Verfahren zur Herstellung von Mumbaistatin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft Herstellungsverfahren für Mumbaistatin und Mumbaistatin-Derivate sowie die in diesen Verfahren verwendeten Intermediate.
Mumbaistatin ist ein aromatisches Diketoderivat, das als Glukose-6-phosphatase Translokase Inhibitor in der Behandlung von Diabetes mellitus verwendet werden kann. Mumbaistatin (A) ist aus dem Mikroorganismus DSM11641 isolierbar (Vertesy et al., WO99/67408 und J. Antibiot. 2001 , 54, 354-363). WO01/30736 beschreibt die Mumbaistatin-Derivate (B) - (D) sowie Ester und Ether davon. Mumbaistatin liegt in einem Äquilibrium einer offenen Form (A) und einer Hemiacetalform (B) vor und kann in Abhängigkeit vom pH-Wert in die Verbindungen (B) und (D) umgewandelt werden.
Krohn et al. (Tetrahedron 2006, 62, 1223-1230) beschreiben eine 7-9-stufige Synthese der tri-o/ϊΛo-substituierten 2'-Dealkyl-Mumbaistatin-Derivate der Formel (E), wobei die Oxidation der benzylischen Position mittels Br2 in einem CCI4-
Wasser-Gemisch unter Bestrahlung gelang,
und wobei das Anthrachinon-Grundgerüst durch eine mehrstufige Aldol- Kondensation einer durch Lewis-Säure katalysierte Michael-Addition hergestellten Dien-Zwischenstufe aufgebaut wird, und die Gesamtausbeute ausgehend vom Naphthylderivat (F) 2,8 bis 14,1 % beträgt.
Kaiser et al. (J. Org. Chem. 2002, 67, 9248-9256; Tetrahedron 2003, 59, 3201-3217) beschreiben die 9-stufige Synthese des tri-orfΛo-substituierten 3'-Deoxy-2- decarboxy-Mumbaistatin-Derivats (G),
wobei das Anthrachinon-Grundgerüst (H) über eine Arin-Phthalid-Anellierung hergestellt wurde, und die Gesamtausbeute ausgehend vom käuflichen 3- Hydroxybenzaldehyd 3,7 % beträgt. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, einen effizienten Syntheseweg zu Mumbaistatin-Derivaten bereitzustellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Mumbaistatin- Derivaten der Formel (I) oder von Salzen davon,
wobei
R1 und R2 unabhängig voneinander ein H, (C-|-C6)Alkyl oder Benzyl sind, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander OH, O-(C-|-C6)Alkyl, O-Benzyl oder
O-Acyl sind,
R6 OH, Halogen, (C -| -CO)AI kyl, O-(C-|-C6)Alkyl, Phenyl, Benzyl, O-Phenyl,
O-Benzyl, O-Acyl ist,
X1 und X2 unabhängig voneinander O, NH, N(C-I -CβJAlkyl oder S sind, und m, n, q und r unabhängig voneinander O oder 1 sind,
wobei in Schritt (1 ) eine Verbindung der Formel (II)
(H) in der Y eine Abgangsgruppe ausgewählt aus der Gruppe HaI, OTs, OTf oder OMs ist, und vorzugsweise Chlor oder Brom ist, mit einer Verbindung der Formel
in der X eine Elektronen-schiebende Gruppe, beispielsweise [(CrC6)Alkyl]3silyloxy, vorzugsweise [Methyl]3silyloxy ist, und R' (Ci-C6)Alkyl oder [(CrC6)Alkyl]3silyl bedeutet, in einer [2+4]-Cycloaddition und anschließender Umsetzung mit einer geeigneten Säure zu einer Verbindung der Formel (IV) umgesetzt wird,
wobei R" = H oder (CrC6)Alkyl bedeutet,
in Schritt (2), sofern q = 1 und R" = H ist, die phenolische OH-Gruppe optional unter dem Fachmann an sich bekannten Bedingungen mit einer (C-|-C6)Alkylhalogen- oder Benzylhalogen-Verbindung verethert wird oder mit einer Acyl- Halogenverbindung verestert wird, und anschließend die Verbindung (IV) oder die so erhaltene veretherte oder acylierte Verbindung (IV) zu einer Verbindung der Formel (V) halogeniert wird,
in Schritt (3.1 ) die Verbindung (V) mit einer metallorganischen Verbindung (VI)
in der M Sn[(Ci-C6)Alkyl]3, B(OH)2, B(OR)2, BF3 ", ZnHaI oder MgHaI bedeutet, und (OR)2 gleich [O-(C-|-C6)Alkyl]2 oder ein 1 ,2-vicinaler Dialkohol, beispielsweise
Pinakol, Cathechol bedeutet, wobei ein aus dem vicinalen Dialkohol abgeleiteter Boronsäureester entsteht, unter Übergangsmetall-Katalyse, vorzugsweise unter Pd-, Ni- oder Fe-Katalyse zu einer Verbindung der Formel (VII) umgesetzt wird,
und anschließend die Verbindung (VII) zu einer Verbindung (VIII) oxidiert wird,
oder alternativ in einem Schritt (3.2) die Verbindung (V) mit einer metallorganischen Verbindung (Vl')
wobei M und R6 wie für Verbindung (VI) definiert sind, und Z O-(CrC6)Alkylen-O, vorzugsweise O-(CH2-CH2)-O bedeutet, unter Übergangsmetall-Katalyse, vorzugsweise unter Pd-, Ni- oder Fe-Katalyse zu einer Verbindung der Formel (VIT) umgesetzt wird,
Z
und anschließend die Verbindung (VIT) zu einer Verbindung (VIII) durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure hydrolysiert wird,
oder alternativ in einem Schritt (3.3) die Verbindung (VI) mit einer Verbindung der Formel (V), in der X2R2 gleich OH ist, zu einer Verbindung der Formel (VM") verestert wird,
und anschließend die Verbindung (VN") unter Übergangsmetall-Katalyse, vorzugsweise unter Pd-, Ni- oder Fe-Katalyse zu einer Verbindung der Formel (VH'") umgesetzt wird,
und die Verbindung (VN'") zu einer Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt wird, indem unter basischen oder unter sauren Bedingungen, vorzugsweise unter basischen Bedingungen hydrolysiert, anschließend der entstandene Benzylalkohol zum Aldehyd oxidiert und optional die entstandene Benzoesäure-Funktion verestert oder amidiert wird,
in Schritt (4) die Verbindung (VIII) mit einer Verbindung der Formel (IX)
zu einer Verbindung der Formel (X) umgesetzt wird,
in Schritt (5) die Verbindung (X) unter Hydrierung der Dreifach-Bindung zu einer Einfachbindung und Abspaltung der [(C-|-C6)Alkyl]3Si-Gruppe in eine Verbindung der Formel (Xl) umgesetzt wird,
(Xi). in Schritt (6) die Verbindung (Xl) zu einer Verbindung der Formel (XII) oxidiert wird,
in Schritt (7) die Verbindung (Xl) oder die Verbindung (XII) zu einer Verbindung der Formel (I) oxidiert wird, in der X1 R1 = OH ist, und
in Schritt (8) optional die in Schritt (7) erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird, in der X1 NH, N(Ci-C6)Alkyl oder S ist, und R1 gleich
(C-|-C6)Alkyl oder Benzyl ist, oder einem Salz davon.
Im Zuge der Synthese von Verbindungen der Formel (I) werden vorzugsweise die OH-Funktionen an R3, R4, R5 und/oder R6, sofern vorhanden, vorübergehend mit einer geeigneten Schutzgruppe versehen, beispielsweise mit einer Methyl-, Methoxymethyl-, Benzyl- oder p-Methoxybenzyl-Gruppe.
Im Zuge der Synthese der Verbindungen der Formel (I) kann es notwendig oder wünschenswert sein, intermediäre Verbindungen enthaltend C(O)XI R1- und/oder C(O)X2R2- Gruppen, soweit in den Verbindungen der Formeln (I), (IV), (V), (VII), (VIII), (VII1), (X), (Xl) oder (XII) vorhanden, ineinander umzuwandeln. Dies kann auf dem Fachmann an sich bekannten Wegen geschehen. Zum Beispiel können Ester unter wässrigen sauren bzw. basischen Bedingungen zu freien Säuren hydrolysiert werden. Die freien Carbonsäuren lassen sich dann mit Basen leicht in Salze überführen. Geeignete Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide wie NaOH oder KOH. Weiterhin können zur Herstellung von alternativen Carbonsäurederivaten Ester oder Carbonsäuren, nach üblicher Aktivierung z.B. mit Thionylchlorid, in Gegenwart einer Base mit Nukleophilen (beispielsweise NH2(Ci-C6)Alkyl, NH2-
Benzyl, NH[(C-|-C6)Alkyl]2, NHt(C1 -C6)Alkyl][benzyl], [(C-|-C6)Alkyl]-SH, Benzyl-SH) umgesetzt werden. Dabei ist es möglich, soweit beide vorhanden sind, entweder beide Säure(dehvat)funktionalitäten gemeinsam umzusetzen, selektiv nur eine allein oder beide unabhängig voneinander nacheinander.
Der Ausdruck 'Halogen' und 'HaI' bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder lod, bevorzugt Chlor oder Brom.
Der Ausdruck '(C-] -Cs)AI kyl' bedeutet eine geradkettige oder verzweigte, optional mit
1 , 2, 3 oder 4 Substituenten substituierte (C-]-C6)Alkyl-Gruppe, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe OH, (C-|-C4)Alkyl, (C-|-C4)Alkoxy, (C-i-C4)Alkylthio, Carbamoyl, Carboxyl, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, (C-|-C4)Alkylamino, Di-((C-|-C4)alkyl)amino, Amidino, Phenyl, O-Phenyl, O-Benzyl, NH-Phenyl, NH-Benzyl oder Halogen, -Phenyl-(C-|-C4)Alkyl, -Phenyl-O- (C-|-C4)Alkyl, vorzugsweise eine (C-|-C4)Alkyl-Gruppe. Beispielsweise ist '(C-|- CßJAlkyl' Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl,
Methoxymethyl-, Benzyl- oder p-Methoxybenzyl.
Der Ausdruck 'Acyl' bedeutet -C(O)-(C-|-C6)Alkyl, beispielsweise Acetyl oder
Propanoyl; -C(O)-(C6-C-|rj)Aryl oder -C(O)-(Ci -C4)Alkylen-(C6-C<ιo)Aryl, wobei (C6-C-|o)Aryl eine 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltende aromatische Gruppe bedeutet, beispielsweise Phenyl oder ToIyI; oder -C(O)-(C5-C6)Heteroaryl, wobei (C5-Cß)Heteroaryl einen 5-6-gliedrigen Ring mit 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatomen bedeutet, beispielsweise Pyridyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl oder Oxazolyl.
Ein Salz der Verbindung der Formel (I) enthält als Kation beispielsweise ein anorganisches Metallion oder ein Ammoniumion. Insbesondere bedeutet der Ausdruck 'Kation' ein pharmazeutisch verträgliches Alkali- oder Erdalkali-Metallion, beispielsweise Natrium, Kalium, Kalzium oder Magnesium, ferner NH4+, ein mit (C-|-C6)Alkyl-alkyliertes Ammoniumion wie beispielsweise Tetraethylammonium, Diethanolammonium, Morpholinonium oder Benzylammonium, oder protonierte Formen von Procain, L-Arginin oder L-Lysin.
Eine bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist eine Verbindung der Formel (I-A)
wobei R1 bis R6, X1 , X2, m und n unabhängig voneinander die oben genannte allgemeine oder bevorzugte Bedeutung haben.
Bevorzugte Definitionen der Substituenten der Verbindung der Formel (I) oder (I-A) sind wie folgt: R1 und R2 sind bevorzugt unabhängig voneinander ein H oder (Ci-Cß)Alkyl, besonders bevorzugt H oder (C-|-C4)Alkyl.
R2 ist besonders bevorzugt H. R3 ist bevorzugt OH.
R4, R5 und R6 sind bevorzugt unabhängig voneinander OH oder -O-(C-|-C6)Alkyl. X1 und X2 sind bevorzugt O. m ist bevorzugt 0. q ist bevorzugt 1. r ist bevorzugt 1. Speziell bevorzugt ist eine Verbindung der Formel (I-A), in der X1 R1 gleich OH oder O-(Ci-Ce)Alkyl ist,
X2R2 gleich OH ist, R3 gleich OH ist, R4 gleich OH oder O-(Ci -C6)Alkyl ist,
R5 gleich OH oder O-(C-i-C6)Alkyl ist,
R6 gleich OH oder 0-(C-I-Ce)AIkVl ist, und m und n unabhängig voneinander O oder 1 sind.
Schritt (1 ) setzt sich aus zwei experimentell separaten Teilreaktionen zusammen, einer [4+2]-Cycloaddition und einer nachfolgenden Aromatisierung (via Eliminierung). Vorzugsweise bedeutet X2R2 in der Verbindung (III) eine in der späteren Reaktionsfolge unter milden Bedingungen, z.B. mittels TMS-OTf, abzuspaltende Gruppe, beispielsweise O-tert-Butyl. Verbindungen vom Typ (II) können hergestellt werden nach literaturbekannten
Verfahren (Rapoport et al., J. Org. Chem. 1979, 44(13), 2153-2158; Cameron et al., Aust. J. Chem. 1981 , 34, 1513-1522).
Der [4+2]-Cycloadditionschritt zu Verbindungen vom Typ (IV) wird durchgeführt durch Erhitzen der Komponenten (II) und (III) über einen Zeitraum von 1 bis 48 h, vorzugsweise 2-24 h, bei einer Temperatur von 80-1800C ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder in einem Gemisch von inerten Lösungsmitteln, beispielsweise einem aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol, XyIoI oder Benzol. Optional wird Schritt (1 ) in Gegenwart einer Lewis-Säure durchgeführt, beispielsweise TiCI4, Ti(Z-Pr-O)4,
Ti(Z-Pr-O)2CI2, AICI3 oder Sc(OTf)3. Die Reaktion wird prinzipiell durch Zusatz von Lewis-Säuren beschleunigt und kann dann auch bei niedrigeren Reaktionstemperaturen (<110 0C) durchgeführt werden, wobei im Einzelfall aber Nebenreaktionen auftreten können. Schritt (1) kann optional mittels eines Mikrowellenreaktors durchgeführt werden, ferner ist die Verwendung von ionischen Flüssigkeiten als Reaktionsmedium möglich. Sofern Nebenreaktionen auftreten, könne diese durch die Verwendung von Zusätzen, beispielsweise organische oder anorganische Basen, Protonenschwämme oder Radikalfänger, unterdrückt werden, beispielsweise mittels Alkalimetallcarbonaten.
Die Aromatisierung des primären [2+4]-Cycloadditionsproduktes wird anschließend durchgeführt, indem es mit einer geeigneten Säure, z.B. Kieselgel, versetzt wird und bei 15-700C für 0,5 bis 24 Stunden gerührt wird. Vorzugsweise wird das Lösungsmittel des ersten Teilschritts durch Wasser und ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, beispielsweise THF, ersetzt. Falls die Gruppe R' gleich (CrC6)Alkyl ist, wird diese unter den sauren Aromatisierungsbedingungen i. A. nicht abgespalten, so dass direkt Verbindungen vom Typ (IV) mit R" = (C-i-CβJAlkyl entstehen. Falls die Gruppe R' gleich [(C-ι-C6)Alkyl]3silyl ist, kann diese unter den sauren Reaktionsbedingungen abgespalten werden. Hierfür geeignet sind verdünnte wässrige anorganische oder organische Säuren, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Besonders geeignet ist
Kieselgel, welches gegebenenfalls vorab mit einer dieser Säuren behandelt wurde.
In Schritt (2) wird zunächst nach dem Fachmann an sich bekannten Verfahren die optionale Veretherung bzw. Veresterung der OH-Gruppe von (IV) durchgeführt, beispielsweise durch Umsetzen mit einem (C-|-C6)Alkylhalogenid, vorzugsweise
Methyliodid, Benzylhalogenid oder einem aktivierten Carbonsäurederivat, beispielsweise einem Acylchlorid oder -anhydrid, in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, z.B. Kaliumcarbonat, in einem geeigneten polaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, DMSO oder DMF, bei einer Temperatur von 0-800C und Reaktionszeiten von 0,5-12 h.
Die weitere Umsetzung zu (V) erfolgt durch radikalische Halogenierung der Methylgruppe unter dem Fachmann an sich bekannten, photochemischen und/oder thermischen Reaktionsbedingungen, wobei im letzteren Fall ein Radikalstarter verwendet wird. HaI in der Verbindung (V) bedeutet bevorzugt Brom. Die Umsetzung wird beispielsweise durchgeführt durch 5 bis 24-stündiges Bestrahlen mit Licht geeigneter spektraler Zusammensetzung (z. B. Sonnenlicht oder Scheinwerfer mit relativ hohem UV-Anteil) von (IV) und Λ/-Brom-Succinimid in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise ein perhalogenierter Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Tetrachlormethan. Vorzugsweise werden in bestimmten zeitlichen Abständen (z.B. 15-180 min) Anteile eines Radikalstarters, vorzugsweise Dibenzoylperoxid oder Azo- b/s-isobutyronitril (AIBN), zugesetzt.
Schritt (3.1 ) wird durchgeführt nach dem Fachmann an sich allgemein bekannten Methoden für Übergangsmetall-katalysierte Kreuzkupplungsreaktionen (Nobre & Monteiro, Tetrahedron Lett. 2004, 45 8225-8228; Phopase et al., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6959-6962), beispielsweise wird die Verbindung (V) mit einer metallorganischen Verbindung vom Typ (VI), in der gegebenenfalls die OH-Funktion mit einer geeigneten Schutzgruppe versehen ist, in einem Temperaturbereich von 0- 150 0C, vorzugsweise 5-4O0C, und einer Reaktionszeit von 1-72 h umgesetzt. Geeignete Schutzgruppen sind beispielsweise [(Ci-C6)Alkyl]3silyl], (C-i-CβJAlkanoyl oder Acetal Z, wobei im Fall von Z bei der Herstellung von (Vl') zunächst nach bekannten Methoden oxidiert und anschließend acetalisiert wird. Bevorzugt wird die OH-Funktion mit einer [(Ci-C6)Alkyl]3silyl]-Gruppe wie Triethylsilyl- , Tri(/so- propyl)silyl- oder einer terf-Butyl-dimethylsilyl-Gruppe geschützt. Die Kupplungsreaktion kann optional in einem Mikrowellenreaktor durchgeführt werden, wobei die Reaktionstemperatur in einem Bereich von 15-300 0C liegt und die Reaktionszeit von 1 Minute bis 120 Minuten beträgt. Schritt (3.1 ) wird in einem oder mehreren inerten Lösungsmitteln, beispielsweise unpolare aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Toluol, XyIoI, Benzol, Verbindungen schwacher Polarität wie z. B. THF oder Dibutylether, oder polare Verbindungen wie z. B. NMP1 DMF oder DMSO, vorzugsweise THF und/oder NMP, vorzugsweise unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
In Schritt (3.1 ) wird nach der Kupplungsreaktion durch dem Fachmann an sich bekannte Methoden der benzylische Alkohol oxidiert, beispielsweise durch Dess- Martin-Oxidation unter Verwendung von Dess-Martin-Periodinan in DCM als Lösungsmittel, oder vorzugsweise unter den Bedingungen einer Swern-Oxidation (Reagenzien: DMSO, z. B. Oxalylchlorid, Triethylamin; inertes Lösungsmittel: DCM; Temperaturbereich: -78 0C bis 40 0C; Reaktionszeit: 1-24 h).
In Schritt (3.2) kann der Kupplungsschritt entsprechend zu Schritt (3.1 ) durchgeführt werden, wobei eine Verbindung der Formel (Vl') eingesetzt wird, die eine geschützte Aldehydfunktion Z gleich O-(Ci-C6)Alkylen-O, vorzugsweise O-(CH2-CH2)-O enthält. Die Schutzgruppe Z wird nach der Kupplungsreaktion in einem geeigneten wasserhaltigen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Gemisch von Wasser und einem polaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, bei einer Temperatur von 0-100 0C, über einen Zeitraum von 0,5-48 h mit einer geeigneten Säure, beispielsweise PTS oder vorzugsweise PPTS behandelt, wobei die Acetal-Funktion zum benzylischen Aldehyd gespalten wird.
In dem alternativen Reaktionsschritt (3.3) erfolgt der Kupplungsschritt in einer entropisch begünstigten intramolekularen Weise, wobei zunächst die
Kupplungspartner unter an sich bekannten Bedingungen miteinander zu einer Verbindung der Formel (VM") verestert werden, beispielsweise mittels einer Mitsunobu-artigen Veresterung von (VI) mit einer Verbindung (V), in der X2R2 gleich OH ist. Hierfür geeignet ist eine Reagenzkombination bestehend aus einem Azodicarbonsäurediester, beispielsweise Diethylazodicarboxylat (DEAD) oder Diisopropylazodicarboxylat (DIAD), und einem Phosphan, beispielsweise Triphenylphosphan, Tributylphosphan oder Diphenyl(2-pyridyl)phosphan. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel (z.B. THF) in einem Temperaturbereich von -20 0C bis 100 0C bei Reaktionszeiten von 1-24 h.
Die Hydrolyse der Verbindung (VM'") nach erfolgter Kupplung erfolgt unter basischen oder unter sauren Bedingungen, vorzugsweise unter basischen Bedingungen, bevorzugt mittels wässriger NaOH- oder KOH-Lösung. Der so entstandene Benzylalkohol wird nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden zum Aldehyd oxidiert, indem beispielsweise mittels einer Swern-Oxidation oder einer Dess-Martin- Periodinan Oxidation oxidiert wird. Die intermediär entstandene Benzoesäure- Funktion wird nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden verestert oder amidiert, indem nach Aktivierung der Benzoesäurefunktion, beispielsweise mit Thionylchlorid, mit dem entsprechenden Nukleophil (z.B. HO(Ci-C6)Alkyl,
NH2(Ci -C6)Alkyl, NH2-Benzyl, NHt(C1-Ce)AIkYl]2, NHt(C1 -C6)Alkyl][benzyl], [(C-|-C6)Alkyl]-SH, Benzyl-SH) umgesetzt wird.
Bevorzugt wird in den Schritten (3.1 ), (3.2) und (3.3) eine Verbindung (VI) oder (Vl') mit M gleich Sn(Bu)3 eingesetzt, deren Herstellung von Meyer & Seebach (Chem. Ber. 1980, 113, 1304-1319) beschrieben ist.
In den Schritten (3.1 ), (3.2) und (3.3) wird die Kupplungsreaktion in Gegenwart einer geeigneten Übergangsmetallverbindung als Katalysator oder Katalysatorvorstufe durchgeführt, wobei Pd-, Ni- oder Fe-Verbindungen bevorzugt sind, und ferner sub- stöchiomethsche Mengen eingesetzt werden. Als Liganden der Übergangsmetallverbindungen eignen sich beispielsweise alkylierte oder arylierte Phosphor-, Stickstoff- oder Arsen-Verbindungen, sowie N-heterocyclische Carbene, welche ein- oder zweizähnige Liganden sein können. Geeignete Liganden sind beispielsweise P(Ph)3, P(cyclohexyl)3l P(2-furyl)3, AsPh3, dppe, dppp, dppf, dba, P(terf.-Bu)3 oder Ibiox7, vorzugsweise AsPh3 oder dba. Ein bevorzugter Pd-Katalysator ist Pd2(dba)3. Dem Reaktionsgemisch können optional bestimmte, reaktionsfördemde Additive, wie CsF, LiCI oder Kupfer(l)halogenide zugesetzt werden, bevorzugt Kupfer(l)iodid.
Schritt (4) wird durchgeführt, indem die Verbindung (VIII) bei einer Temperatur von -78 0C bis 25 0C1 vorzugsweise -60 0C bis -20 0C, mit einer Metallorganyl- Verbindung (IX') umgesetzt wird,
in der M' gleich K, Na, Li, Ag, Cu, ZrCp2HaI, CeCI2, oder Ti[O(d-C6)alkyl]3 ist, vorzugsweise ZrCp2CI oder Ti(Z-Pr-O)3, und welche aus der Verbindung (IX) durch Deprotonierung, bevorzugt mit einem Metallorganyl (beispielsweise Butyllithium) und nachfolgende Umsetzung mit dem entsprechenden Metallreagenz, beispielsweise ZrCp2Cl2 oder bevorzugt CITi(Z-Pr-O)3 in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ether, z.B. THF, und in einem Temperaturbereich von -30 0C bis 20 0C über einen Zeitraum von 2-60 Minuten erhältlich ist.
In Schritt (5) wird nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden die Verbindung (X) homogen-katalytisch oder heterogen-katalytisch hydriert, wobei die Verbindung (X) oder die desilylierte Verbindung (IX) vide infra unter einer Wasserstoffgas- Atmosphäre bei Drücken von 1-50 bar bei einer Reaktionszeit von 15 Minuten bis 72 h und einem Temperaturbereich von 15-80 0C in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines vorzugsweise in substöchiometrischen Mengen vorliegenden Katalysators, vorzugsweise eines fein verteilten Übergangsmetalls, beispielsweise Pd, oder eines Übergangsmetall-Komplexes, beispielsweise Wilkinson-Katalysator, umgesetzt wird. Geeignete Lösungsmittel sind vorzugsweise polare, aprotische Lösungsmittel, beispielsweise Essigsäureethylester.
Schritt (5) beinhaltet ferner die Abspaltung der terminalen [(C-|-C6)Alkyl]3Si-Gruppe unter Freilegung der terminalen Alkohol-Funktion der Verbindung (Xl) nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden, wobei die Verbindung (X) oder die hydrierte Verbindung (IX) beispielsweise mit einem fluorhaltigen Reagenz, beispielsweise TBAF oder HF-Pyridin in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Gemisch von Wasser und THF über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 4 d und einer Reaktionstemperatur von -40 °C und 70 0C umgesetzt wird.
Die Reihenfolge der Teilschritte in Schritt (5) ist beliebig.
In Schritt (6) wird nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden die Verbindung (Xl) zu einer Verbindung (XII) oxidiert, beispielsweise lässt sich diese Reaktion unter den typischen Bedingungen einer „Jones-Oxidation" (Cr(VI )-vermittelt) erreichen, wobei zu der Verbindung (Xl) in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton im Gemisch mit Wasser, in einem Temperaturbereich von -40 0C bis 60 0C, Jones-Reagenz (Chromtrioxid/ Schwefelsäure) gegeben und die Mischung für einen Zeitraum von 10 Minuten bis 24 h gerührt wird. Des weiteren können als Oxidationsmethoden die Umsetzung mit Kaliumpermanganat, optional katalysiert durch eine Lewis-Säure (Lai & Lee, Tetrahedron 2002, 58, 9879), Behandlung mit einem Ru^lO-salz/Metallperiodat-Gemisch oder eine Behandlung mit einem RuCI3/ 'BuOOH-Gemisch verwendet werden.
In Schritt (7) wird die Verbindung (Xl) oder die Verbindung (XII) in eine Verbindung der Formel (I) umgesetzt, beispielsweise durch Umsetzung mit Kaliumpermanganat, optional katalysiert durch eine Lewis-Säure, oder Oxidation mittels eines trifluorierten 1 ,1-Dimethyldioxirans, oder durch die Anwendung von molekularem Sauerstoff in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise von Aktivkohle (Kawabata & Hayashi, Tetrahedron Lett. 2004, 58, 5457), oder bevorzugt durch Behandlung mit einem Ru(lll)-salz/Metallperiodat-Gemisch, Behandlung mit einem RuCI3/ 4BuOOH- Gemisch oder Oxidation mittels TEMPO, oder besonders bevorzugt mittels Br2 in einem Gemisch von CCI4 und Wasser unter Bestrahlung mit Licht, beispielsweise mittels einer Wolfram-Lampe bei einer Temperatur von 0-70 0C nach Krohn et al. (Tetrahedron 2006, 62, 1223-1230).
In Schritt (8) wird die in Schritt (7) erhaltene Verbindung unter dem Fachmann an sich bekannten Bedingungen optional entweder durch Umsetzen mit einer geeigneten Base, beispielsweise NaOH oder KOH, zu einem Salz umgesetzt, oder die intermediär entstandene Säure-Funktion wird nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden verestert oder amidiert, indem nach Aktivierung der Säurefunktion, beispielsweise mit Thionylchlorid, mit dem entsprechenden Nukleophil (NH2(C1 -CßJAlkyl, NH2-Benzyl, NH[(C-|-C6)Alkyl]2, NH[(C-|-C6)Alkyl][benzyl], [(C<|-C6)Alkyl]-SH, Benzyl-SH) umgesetzt wird. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Zwischenprodukte in dem oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Mumbaistatin-Derivaten der Formel (I), insbesondere die Zwischenprodukte der Formeln (IV), (V), (VII), (VII1), (VII"), (VII1"), (VIII), (IX), (X), (Xl) und (XII), wobei solche Verbindungen der Formeln (VII), (VII1), (VII"), (VII1"), (VIII), (IX), (X), (Xl) und (XII) bevorzugt sind, die den R6-Substituenten ortho zur Benzophenon-Methylenbrücke tragen. Diese Verbindungen werden im Folgenden als (VII-A), (Vll'-A), (Vll"-A), (Vir'-A), (VIII-A), (IX-A), (X-A), (Xl-A) und (XII-A) bezeichnet, z.B. hat die Verbindung (XII-A) die Formel
Besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel (IV), wobei X2R2 OH oder O-(C-|-C6)Alkyl ist, R4 OH oder O-(C-|-C6)Alkyl ist, und n und q unabhängig voneinander O oder 1 sind. Besonders bevorzugt ist eine Verbindung (IV)1 in der X2R2 OH oder O-(C-| -CO)AI kyl ist, R4 OH oder O-(Ci-Ce)Alkyl ist, n gleich O oder 1 ist, und q gleich 1 ist.
Besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel (V), wobei X2 O ist, R2 H oder (C-|-C6)Alkyl ist, R4 und R5 unabhängig voneinander OH oder O-(C<|-C6)Alkyl sind, n und q unabhängig voneinander O oder 1 sind, und HaI Chlor oder Brom bedeutet. Besonders bevorzugt ist eine Verbindung (V), in der X2 O ist, R2 H oder (C-|-C6)Alkyl ist, R4 und R5 O-(C-|-C6)Alkyl sind, n gleich O oder 1 ist, q gleich 1 ist, und HaI Brom bedeutet. Besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel (VII) oder (VII-A), wobei X2 O ist, R2 H oder (C-i-CßJAlkyl ist, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander OH oder
O-(C-|-C6)Alkyl sind, und n, q und r unabhängig voneinander 0 oder 1 sind.
Besonders bevorzugt ist eine Verbindung (VII), in der X2 O ist, R2 H oder (C<|-C6)Alkyl ist, R4, R5 und R6 O-(C-|-C6)Alkyl sind, n gleich 0 oder 1 ist, und q und r gleich 1 sind.
Besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel (VIT) oder (Vll'-A), wobei X2R2 OH oder O-(C-|-Cö)Alkyl ist, und ferner R4, R5 und R6 unabhängig voneinander OH oder O-(C-|-C6)Alkyl sind, und n, q und r unabhängig voneinander 0 oder 1 sind. Speziell bevorzugt ist X2R2 OH, ferner R4, R5 und R6 gleich O-(Ci-C6)Alkyl, n gleich O oder 1 ist, und q und r gleich 1. Z ist bevorzugt O-(CH2-CH2)-O.
Besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel (VN") oder (Vll"-A), wobei R4, R5 und R6 unabhängig voneinander OH oder O-(C-| -CO)AI kyl sind, HaI Chlor, Brom oder lod ist, und n, q und r unabhängig voneinander O oder 1 sind. Speziell bevorzugt ist R4, R5 und R6 O-(C<|-C6)Alkyl, HaI Chlor oder Brom, n gleich O oder 1 , und q und r gleich 1.
Besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel (VN'") oder (VH'"-A), wobei R4, R5 und R6 unabhängig voneinander OH oder O-(C-|-C6)Alkyl sind, und n, q und r unabhängig voneinander O oder 1 sind. Speziell bevorzugt sind R4, R5 und R6 O-(C-i-C6)Alkyl, n gleich O oder 1 , und q und r gleich 1.
Besonders bevorzugt ist ferner eine Verbindung (VIII) oder (VIII-A), wobei X2 O ist, R2 H oder (C-|-C6)Alkyl ist, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander OH oder
O-(C-]-C6)Alkyl sind, und n, q und r unabhängig voneinander O oder 1 sind.
Besonders bevorzugt ist eine Verbindung (VIII), in der X2 O ist, R2 H oder (C-i-CßJAlkyl ist, R4, R5 und R6 O-(C<|-C6)Alkyl sind, n gleich O oder 1 ist, und q und r gleich 1 sind. Die Verbindung der Formel (IX) kann racemisch oder als Enantiomer eingesetzt werden, beispielsweise als (R)- oder als (S)-Form.
Besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel (Xl) oder (Xl)1 in der X2R2 OH oder O-(C<|-C6)Alkyl ist, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander OH oder O-(C-|-C6)Alkyl sind, und n, q und r unabhängig voneinander 0 oder 1 sind.
Besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel (XII) oder (XII-A), wobei X2R2 OH oder O-(C-|-C6)Alkyl ist, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander OH oder O-(C-|-C6)Alkyl sind, und n, q und r unabhängig voneinander O oder 1 sind.
Über das vorliegende Verfahren sind Mumbaistatin-Derivate ausgehend von der Verbindung (II) in einer 7-8-stufigen Synthese zugänglich. Der beschriebene Syntheseweg zeichnet sich durch eine verbesserte Effizienz und Ausbeute im Aufbau des hochsubstituierten Anthrachinon-Bausteins der Verbindung der Formel (I) über eine Diels-Alder-Cycloaddition ohne die Notwendigkeit von aufwendigen Schutzgruppenmanipulationen aus. Desweiteren bietet die Anwendung einer Übergangsmetall-katalysierten Reaktion erstmalig einen Zugang zu tetra-ortho- substituierten Benzophenonen in Kombination mit einem Anthrachinon-Gerüst in den Mumbaistatin-Derivaten (I) und deren Intermediaten.
Abkürzungen:
Ac Acetyl
Bu Butyl dba Dibenzyliden-aceton
DC Dünnschichtchromatogramm
DCM Dichlormethan dppe 1 ,2-Bis(diphenylphosphino)ethan dppf 1 , 1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen dppp 1 ,3-Bis(diphenylphosphino)propan
EE Essigsäureethylester, Ethylacetat eq. Äquivalent
MOM Methoxymethyl
Ms Mesyl
MTBE Methyl-tert.-butylether
MW Molekulargewicht
PTS para-Toluolsulfonsäure
PPTS Pyridinium-para-toluolsulfonat
Rf Retentionsfaktor
Smp. Schmelzpunkt
TBAF Tetrabutylammoniumfluorid
TBS tert.-Butyldimethylsilyl
Tf Trifluormethansulfonyl
THF Tetrahydrofuran
TMS Trimethylsilyl
Ts Tosyl
Die oben genannten Reaktionsschritte und die im Folgenden beschriebenen Reaktionen werden an Luft oder unter Schutzgas, vorzugsweise unter Schutzgas durchgeführt.
Beispiel 1 - Herstellung von 3-Trimethylsilanyloxy-2-(1-trimethylsilanyloxy-vinyl)-but- 2-ensäure-tert.-butylester:
34.2 ml (0.21 mol) 3-Oxo-butansäure-tert.-butylester wurden in 300 ml Dichlormethan gelöst und mit 20 g (0.21 mol, 1.0 eq.) wasserfreiem
Magnesiumchlorid versetzt. Zu der lebhaft gerührten Suspension wurden bei 0 0C 33.9 ml (0.42 mol, 2.0 eq.) trockenes Pyridin zugesetzt. Nach 15 Minuten wurden tropfenweise 14.3 ml (0.21 mol, 1.0 eq.) Acetylchlorid zugegeben und die Mischung 1 Stunde bei RT gerührt. Überschüssiges Pyridin wurde bei O 0C mit verdünnter Salzsäure (37 ml konz. Salzsäure in 100 ml Wasser) neutralisiert und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit MTBE (3 x 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel entfernt worden war, wurden 41.2 g (0.206 mol, 98 %) 2-Acetyl-3-oxo-butansäure-tert-butylester in Form eines blassgelben Öls erhalten.
40.2 g (0.20 mol) des so erhaltenen 2-Acetyl-3-oxo-butansäure-tert-butylester wurden ohne weitere Aufreinigung in 50 ml Toluol mit 107.0 ml (0.44 mol, 2.2 eq.) BSA versetzt und 2 d bei RT gerührt. Nachdem das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt worden war, wurde das Produkt einer Vakuumdestillation unterworfen (0.36 mbar, 75 0C), wobei 60.6 g (0.176 mol, 88 %) des gewünschten 3-Trimethylsilanyloxy-2-(1 -trimethylsilanyloxy-vinyl)-but-2-ensäure- tert-butylester als gelbliches Öl erhalten wurde. In einem weiteren Experiment wurden Ausbeuten von 97 bzw. 84 % erhalten.
Ci6H32O4Si2, MW 344.59 g/mol; DC (Hexan/Ethylacetat 1 :1 ): Rf = 0.71.
Beispiel 2 - Herstellung von 3-Hydroxy-1-methyl-9,10-dioxo-9,10-dihydro-anthracen- 2-carbonsäure-tert-butylester:
27.9 g (81.2 mmol, 2.0 eq.) 3-Trimethylsilanyloxy-2-(1-trimethylsilanyloxy-vinyl)-but- 2-ensäure-tert-butylester (Beispiel 1 ) und 7.8 g (40.6 mmol) 2-Chlor-1 ,4- naphthochinon (Gupta & Franck, Synlett 1990, 355-357) wurden in 325 ml wasserfreiem Toluol gelöst und 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der braune, ölige Rückstand mit 250 ml THF versetzt. Nachdem 10 ml Wasser zugesetzt worden waren wurde 1 d bei RT gerührt. Dann wurden ca. 50 ml Kieselgel zugesetzt, wobei sich das Gemisch erwärmte, und anschließend das Lösungsmittel entfernt. Das auf das Kieselgel aufgezogene Rohprodukt wurde nun in eine mit Kieselgel gefüllte Fritte gefüllt und mit DCM als Laufmittel eluiert. Die gelbe Produkt-Bande wurde separat aufgefangen, und nach Entfernen des Lösungsmittels wurden 7.7 g (22.8 mmol, 55 %) 3-Hydroxy- 1-methyl-9,10-dioxo-9,10-dihydro-anthracen-2-carbonsäure-tert-butylester erhalten, der noch geringe Mengen an Verunreinigungen aufwies, welche jedoch auf der nächsten Synthesestufe vollständig entfernt werden konnten. In einem weiteren Experiment wurde eine Ausbeute von 48 % erhalten.
C20Hi8O5, MW 338.35 g/mol; DC (DCM): Rf = 0.14.
1H-NMR (300 MHz; CDCI3): δ [ppm] = 1.65 (s, 9H, -OCMe3); 2.93 (s, 3H, -Me an C-
1 ); 7.20-8.20 (m, 4H, H-5, H-6, H-7, H-8); 7.75 (s, 1 H, H-4); 10.51 (s, 1 H, OH).
13C-NMR (75 MHz; CDCI3): δ [ppm] = 21.6 (q, Me an C-1 ); 28.3 (q, -OCMe3); 83.0 (s,
-OCMe3); 113.9 (d, C-4); 121.8 (s, C-2); 129.8 (d, C-5, C-8); 131.9 (d, C-6, C-7);
132.6 (s, C-9a); 139.4 (s, C-10a, C-8a); 141.6 (s, C-1 ); 145.0 (s, C-4a); 161.8 (s, C-
3); 167.0 (s, C=O an C-2); 183.3 (s, C-9, C-10).
Beispiel 3 - Herstellung von 3,8-Dihydroxy-1-methyl-9,10-dioxo-9,10-dihydro- anthracen-2-carbonsäure-tert-butylester:
20.1 g (58.5 mmol, 2.0 eq.) 3-Trimethylsilanyloxy-2-(1-trimethylsilanyloxy-vinyl)-but- 2-ensäure-tert-butylester und 5.05 g (24.3 mmol) 2-Chlor-8-hydroxy-1 ,4- naphthochinon (Giles & Roos, J. Chem. Soc Perkin I 1976, 2057-2060) wurden in 125 ml wasserfreiem Toluol gelöst und 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der braune, ölige Rückstand mit 150 ml THF versetzt. Nachdem 10 ml Wasser zugesetzt worden waren wurde 1 d bei RT gerührt. Dann wurden ca. 50 ml Kieselgel zugesetzt und das Gemisch vom Lösungsmittel befreit. Das auf das Kieselgel aufgezogene Rohprodukt wurde nun in eine mit Kieselgel gefüllte Fritte gefüllt und mit DCM als Laufmittel eluiert. Die einfach zu isolierende stark gelbgefärbte Produkt-Bande wurde separat aufgefangen, und nach Entfernen des Lösungsmittels konnten 3.8 g (10.9 mmol, 45 %) des braunen 3,8-Dihydroxy-1-methyl-9,10-dioxo-9,10-dihydro- anthracen-2-carbonsäure-tert-butylesters isoliert werden, welcher noch geringe Mengen an Verunreinigungen enthielt, die aber auf der nächsten Synthesestufe vollständig entfernt werden konnten.
C20Hi8O6, MW 354.35 g/mol; Smp.: 207 0C; DC (DCM): Rf = 0.11.
1H-NMR (300 MHz; CDCI3): δ [ppm] = 1.65 (s, 9H, -OCMe3); 2.94 (s, 3H, Me an C- 1 ); 7.28 (dd, 1 H, H7); 7.59 (t, 1 H, H-6); 7.73 (s, 1 H, H-4); 7.74 (dd, 1 H, H-5); 10.22 (s, 1 H, -OH an C-3); 12.88 (s, 1 H, -OH an C-8).
13C-NMR (75 MHz; CDCI3): δ [ppm] = 21.3 (q, Me an C-1 ); 28.0 (q, -OCMe3); 83.2 (s, -OCMe3); 113.9 (d, C-4); 119.1 (d, C-7); 122.0 (s, C-2); 122.4 (d, C-5); 126.6 (s, C- 8a); 132.6 (s, C-9a); 133.3 (d, C-6); 140.8 (s, C-10a); 141.6 (s, C-1 ); 145.0 (s, C-4a); 158.6 (s, C-8); 161.8 (s, C-3); 167.0 (s, C=O an C-2); 183.0 (s, C-9, C-10).
Beispiel 4 - Herstellung von 3-Methoxy-1-methyl-9,10-dioxo-9,10-dihydro-anthracen- 2-carbonsäure-tert.-butylester:
3.5 g (10.4 mmol) 3-Hydroxy-1-methyl-9,10-dioxo-9,10-dihydro-anthracen-2- carbonsäure-tert-butylester wurden in 70 ml Aceton mit 2.88 g (20.8 mmol, 2.0 eq.) wasserfreiem K2CO3 und 5.2 ml (83.2 mmol, 8.0 eq.) Methyl iodid versetzt und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Aceton am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das verbleibende Gemisch wurde in DCM aufgenommen und gegen Wasser extrahiert. Nach Trocknen über MgSO4, Waschen mit gesättigter NaCI-Lösung und Entfernen des Lösungsmittels wurden 3.49 g (9.9 mmol, 95 %) des methylierten Produktes 3-Methoxy-1-methyl-9,10-dioxo-9,10- dihydro-anthracen-2-carbonsäure-tert.-butylester in analytisch reiner Form als bräunlicher Feststoff erhalten. In einem weiteren Experiment wurde eine Ausbeute von 92 % erhalten.
C2IH20O5, MW 352.38 g/mol; Smp.: 158 0C; DC (DCM): Rf = 0.21.
1H-NMR (300 MHz; CDCI3): δ [ppm] = 1.60 (s, 9H, -OCMe3); 2.76 (s, 3H, -Me an C- 1 ) 4.00 (s, -OMe); 7.6-7.8 (m, 2H, H-6, H-7); 8.20-8.3 (m, 2H, H-5, H-8); 7.75 (s, 1 H, H-4).
13C-NMR (75 MHz; CDCI3): δ [ppm] = 19.2 (q, Me an C-1 ); 28.2 (q, -OCMe3); 56.4 (q, -OMe); 83.1 (s, -OCMe3); 107.3 (d, C-4); 126.1 (s, C-2); 126.6 / 127.2 (d, C-5, C-8); 132.4 (s, C-9a); 133.2 / 134.3 (d, C-6, C-7); 135.0 (s, C-5a, C-IOa); 136.9 (s, C-1 ); 140.4 (s, C-4a); 159.3 (s, C-3); 166.3 (s, C=O an C-2); 183.2 / 183.7 (s, C-9, C-10).
Beispiel 5 - Herstellung von 3,8-Dimethoxy-1-methyl-9,10-dioxo-9,10-dihydro- anthracen-2-carbonsäure-tert.-butylester:
1.87 g (5.28 mmol) 3,8-Dihydroxy-1-methyl-9,10-dioxo-9,10-dihydro-anthracen-2- carbonsäure-tert.-butylester wurden in 40 ml Aceton mit 2.92 g (20.8 mmol, 4.0 eq.) wasserfreiem K2CO3 und 5.26 ml (84.5 mmol, 16.0 eq.) Methyliodid versetzt und 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Aceton am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das verbleibende Gemisch wurde in DCM aufgenommen und gegen Wasser extrahiert. Nach Waschen mit gesättigter NaCI- Lösung und Trocknen über MgSO4 wurde über einen Silica-Plug filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Es wurden 1.92 g ( 5.02 mmol, 95 %) des methylierten Produktes 3,8-Dimethoxy-1-methyl-9,10-dioxo-9,10-dihydro-anthracen-2- carbonsäure-tert.-butylester in analytisch reiner Form als ockerfarbener Feststoff erhalten.
C22H22O6, MW 382.41 g/mol; DC (DCM): Rf = 0.25.
1H-NMR (300 MHz; CDCI3): δ [ppm] = 1.59 (s, 9H, -OCMe3); 2.70 (s, 3H, -Me an C- 1 ); 3.96 (s, 3H, -OMe an C-3); 4.00 (s, 3H, -OMe an C-8); 7.30 (d, 1 H, H-7); 7.61 (s, 1 H, H-4); 7.62 (t, 1 H, H-6); 7.83 (d, 1 H, H-5).
13C-NMR (75 MHz; CDCI3): δ [ppm] = 18.8 (q, Me an C-1 ); 28.1 (q, -OCMe3); 56.3 (q, -OMe an C-3); 56.6 (q, -OMe an C-8); 83.0 (s, -OCMe3); 106.3 (d, C-4); 118.2 (d, C- 7); 126.0 (s, C-2); 122.1 (d, C-5); 125.1 (s, C-8a); 132.1 (s, C-9a); 134.0 (d, C-6); 134.7 (s, C-IOa); 135.5 (s, C-1 ); 139.3 (s, C-4a); 158.5 (s, C-8); 159.7 (s, C-3); 167.0 (s, C=O an C-2); 183.4 (s, C-9, C-10).
Beispiel 6 - Herstellung von 1-Brommethyl-3-methoxy-9,10-dioxo-9,10-dihydro- anthracen-2-carbonsäure-tert.-butylester:
Es wurden 3.49 g (9.9 mmol) 3-Methoxy-1-methyl-9,10-dioxo-9,10-dihydro- anthracen-2-carbonsäure-tert.-butylester in 370 ml trockenem und entgastem CCU gelöst und mit 2.29 g (12.9 mmol, 1.3 eq.) NBS versetzt. Die Lösung wurde zum Rückfluss erhitzt und unter Bestrahlung mit Licht (150 W Lampe, hoher UV-Anteil) 2 x 8 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Dabei wurden in 5 Portionen alle 3 Stunden je 72 mg (0.297 mmol, 3 mol%) Dibenzoylperoxid (gelöst in je 1 ml CCI4) als Radikalstarter zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch abgekühlt war, konnte das unlösliche Succinimid abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt werden. Es konnten 4.23 g (9.8 mmol, 99 %) des benzylisch bromierten Anthrachinons 1- Brommethyl-S-methoxy-Θ.IO-dioxo-Θ.IO-dihydro-anthracen^-carbonsäure-tert.- butylester analytisch rein in Form eines gelblich-braunen Feststoffes erhalten werden. In einem weiteren Experiment wurde eine Ausbeute von 92 % erhalten.
C2IH19BrO5, MW 431.28 g/mol; DC (Cyclohexan/EE 2:1 ): Rf = 0.45; Smp.: 153 0C.
1H-NMR (300 MHz; CDCI3): δ [ppm] = 1.66 (s, 9H, -OCMe3); 3.73 (s, 3H, -OMe); 5.15 (s, 2H, -CH2Br); 7.23 (s, 1 H, H-4); 7.60-8.35 (m, 4H, H-5, H-6, H-7, H-8).
13C-NMR (75 MHz; CDCI3): δ [ppm] = 27.5 (t, C-11 ); 28.2 (q, -OCMe3); 56.5 (q, - OMe); 83.3 (s, -OCMe3); 107.2 (d, C-4); 126.2 (s, C-2); 126.6 (d, C-5), 127.3 (d, C- 8); 132.4 (s, C-9a); 133.6 (d, C-6); 134.5 (d, C-7); 135.1 (s, C-5a, C-8a); 136.9 (s, C- 1 ); 140.0 (s, C-4a); 159.3 (s, C-3); 166.4 (s, C=O an C-2); 183.2 / 183.6 (s, C-9, C- 10).
Beispiel 7 - Herstellung von 1-Brommethyl-3,8-dimethoxy-9,10-dioxo-9,10-dihydro- anthracen-2-carbonsäure-tert.-butylester:
Es wurden 1.9 g (4.97 mmol) 3,8-Dimethoxy-1-methyl-9,10-dioxo-9,10-dihydro- anthracen-2-carbonsäure-tert.-butylester in 110 ml trockenem und entgastem CCI4 gelöst und mit 1.15 g (6.46 mmol, 1.3 eq.) NBS versetzt. Die Lösung wurde zum Rückfluss erhitzt und unter Bestrahlung mit Licht (150 W Lampe, hoher UV-Anteil) zweimal 8 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Dabei wurden in 5
Portionen alle 3 Stunden je 36 mg (0.15 mmol, 3 mol%) Dibenzoylperoxid (gelöst in je 1 ml CCI4) als Radikalstarter zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch abgekühlt war, konnte das unlösliche Succinimid abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt werden. Das Reaktionsgemisch wurde säulenchromatographisch aufgereinigt. Es konnten 1.54 g (3.33 mmol, 67 %) des benzylisch bromierten
Anthrachinons 1-Brommethyl-3,8-dimethoxy-9,10-dioxo-9,10-dihydro-anthracen-2- carbonsäure-tert.-butylester in Form eines rötlich-gelben Feststoffes erhalten werden.
C22H2IBrO6, MW 461.30 g/mol; DC (Cyclohexan/EE 2:1 ): Rf = 0.32; Smp.: 164 0C.
1H-NMR (300 MHz; CDCI3): δ [ppm] = 1.63 (s, 9H, -OCMe3); 3.98 (s, 3H, -OMe an C- 3); 4.01 (s, 3H, -OMe an C-8); 5.13 (s, 2H, -CH2Br); 7.34 (d, 1 H, H-7); 7.64 (t, 1 H1 H- 6); 7.72 (s, 1 H, H-4); 7.85 (d, 1 H1 H-5).
13C-NMR (75 MHz; CDCI3): δ [ppm] = 26.2 (t, C-11 ); 28.5 (q, -OCMe3); 56.4 (q, - OMe); 84.0 (s, -OCMe3); 107.4 (d, C-4); 118.0 (d, C-7); 125.1 (s, C-8a); 126.3 (s, C- 2); 126.6 (d, C-5); 163.3 (s, C-8); 132.0 (s, C-9a); 133.1 (d, C-6); 134.7 (s, C-IOa); 137.2 (s, C-1 ); 140.0 (s, C-4a); 159.0 (s, C-3); 165.7 (s, C=O an C-2); 183.5 (s, C-9, C-10).
Beispiel 8 - Herstellung von 3-Methoxy-2-(thbutylstannyl)-benzylalkohol:
OMe 2.00 g (14.5 mmol) 3-Methoxybenzylalkohol wurden in 40 ml trockenem Benzol gelöst. Bei 0 0C wurden 19.91 ml (31.9 mmol, 2.2 eq.) einer 1.6 molar n-BuLi-Lösung langsam zugetropft, wobei sich die nach Zugabe eines Äquivalents n-BuLi gebildete weisse Suspension bei Zugabe des zweiten Äquivalents dunkelrot färbte. Es wurde noch 2 Stunden bei RT weitergerührt und dann bei 0 0C mit 5.1 ml (18.8 mmol, 1.3 eq.) Tributylzinnchlorid versetzt. Nachdem über Nacht bei RT gerührt worden war, wurden 40 ml gesättigte NH4CI-Lösung zugesetzt und mit dreimal 70 ml EE extrahiert. Nach Waschen der organischen Phase mit gesättigter NaCI-Lösung und Trocknen über MgSO4 wurde das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde säulenchromato-graphisch gereinigt (reversed-phase silica RP-18, MeCN) und man erhielt 4.83 g (11.3 mmol, 78 %) 3-Methoxy-2-(tributylstannyl)-benzylalkohol als farbloses Öl. In einem weiteren Experiment wurde eine Ausbeute von 60 % erhalten.
C20H36O2Sn, MW 427.21 g/mol; DC (RP-18, MeCN): Rf = 0.68.
1H-NMR (300 MHz; CDCI3): δ [ppm] = 0.83 (t, 9H, Butyl-H-4); 1.00-1.10 (m, 6H, Butyl-H-1 ); 1.20-1.39 (m, 6H1 Butyl-H-2); 1.40-1.61 (m, 6H, Butyl-H-3); 3.75 (s, 3H, -OMe); 4.55 (d, 2H, -CH2OH); 6.73 (d, 1 H, H-4); 7.15 (d, 1 H, H-6); 7.29 (t, 1 H, H-5). 13C-NMR (75 MHz; CDCI3): δ [ppm] = 12.3 (t, Butyl-C-1 ); 13.7 (q, Butyl-C-4); 27.5 (t, Butyl-C-3); 29.2 (t, Butyl-C-2); 56.2 (q, -OMe); 67.1 (t, -CH2OH); 112.6 (d, C-4); 119.8 (d, C-6); 126.5 (s, C-2); 130.4 (d, C-5); 149.0 (s, C-1 ); 170.2 (s, C-3).
Beispiel 9 - Herstellung von 1-(2'-Hydroxymethyl-6'-methoxy-benzyl)-3-methoxy- 9,10-dioxo-9,10-dihydro-anthracen-2-carbonsäure-tert.-butylester:
100 mg (232 μmol) 1-Brommethyl-3-methoxy-9,10-dioxo-9,10-dihydro-anthracen-2- carbonsäure-tert.-butylester wurden in einem Schlenkrohr mit Rückflußkühler in einer Mischung aus 2.0 ml THF und 2.0 ml NMP gelöst. Danach wurden 3.5 mg (20 μmol, 8 mol%) Kupfer(l)iodid, 11.6 mg (37 μmol, 16 mol%) Triphenylarsin und 8.9 mg (9 μmol, 4 mol%) Pd2(dba)3 unter Rühren zugesetzt. Die braun-rote Lösung wurde zweimal am Vakuum entgast und mit Argon gesättigt. Dann wurden 119 mg (278 μmol, 1.2 eq.) 3-Methoxy-2-(tributylstannyl)-benzylalkohol durch den Hahn zugespritzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 Stunden auf eine Temperatur von 80 0C erhitzt, wobei sich die Lösung langsam von braun nach schwarz verfärbte. Nach Abkühlung wurden 15 ml H2O zugesetzt und das Gemisch mit 3 x 50 ml EE extrahiert. Trocknen über MgSO4 und Entfernen des Lösungsmittels führte zu einem braunen, schleimigen Feststoff, der säulenchromatographisch (Cyclohexan/EE 2:1 ) gereinigt wurde. Es konnten 49.8 mg (100 μmol, 43 %) des Stille- Kupplungsproduktes 1 -(2'-Hydroxymethyl-6'-methoxy-benzyl)-3-methoxy-9, 10-dioxo- 9,10-dihydro-anthracen-2-carbonsäure-tert.-butylester in Form eines gelben Feststoffs erhalten werden. In einem weiteren Experiment wurde eine Ausbeute von 17 % erhalten.
C29H28O7, MW 488.53 g/mol; DC (Cyclohexan/EE 2:1 ): Rf = 0.26; Smp.: 173 0C.
1H-NMR (300 MHz; CDCI3): δ [ppm] = 1.38 (s, 9H, -OCMe3); 3.41 (s, 3H, -OMe an C- 3); 4.00 (s, 3H, -OMe an C-61); 4.64 (s, 2H, CH2 an C-1 ); 4.65 (d, 2H, -CH2OH); 6.63 (d, 1 H, H-5'); 7.03 (d, 1 H, H-3'); 7.15 (t, 1 H, H-41); 7.60-7.75 (m, 2H, H-6, H-7); 7.76 (s, 1 H, H-4); 7.95-8.05 (m, 1 H, H-5); 8.10-8.20 (m, 1 H, H-8). 13C-NMR (75 MHz; CDCI3): δ [ppm] = 12.0 (t, C-11 ); 29.0 (q, -OCMe3); 56.0 (q, -OMe an C-3); 56.5 (q, -OMe an C-6'); 62.6 (t, HO-CH2- an C-2'); 74.8 (s, -OCMe3); 112.8 (d, C-4); 113.5 (d, C-5'); 119.6 (s, C-2); 120.1 (d, C-3'); 127.0 (d, C-4'); 127.3 (s, C-1 '); 129.3 (d, C-5), 129.8 (d, C-8); 131.8 (s, C-9a); 133.9 (d, C-6); 134.5 (d, C-7); 136.4 (s, C-5a, C-8a); 140.0 (s, C-4a); 141.5 (s, C-1 ); 142.0 (s, C-2'); 162.4 (s, C-6'); 166.4 (s, C=O an C-2); 167.3 (s, C-3); 183.3 / 183.8 (s, C-9, C-10).
Beispiel 10 - Herstellung von 1-(2'-Formyl-6'-methoxybenzyl)-3-methoxy-9,10-dioxo- 9,10-dihydro-anthracen-2-carbonsäure-tert.-butylester:
Es wurden 100 mg (204 μmol) 1-(2'-Hydroxymethyl-6'-methoxy-benzyl)-3-methoxy- 9,10-dioxo-9,10-dihydro-anthracen-2-carbonsäure-tert.-butylester in 6 ml DCM gelöst und auf -78 0C gekühlt. Dann wurden 290 μ\ (4.0 mmol, 20 eq.) DMSO (über 4A- Molsieb getrocknet) zugegeben und nach 5 Minuten 172 //I (2.0 mmol, 10 eq.) Oxalylchlorid. Nach weiteren 60 Minuten wurden 1.42 ml (10.2 mmol, 50 eq.) Triethylamin (wasserfrei) zugesetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht langsam auf RT erwärmt. Nach Zugabe von 20 ml H2O wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch mit 3 x 30 ml EE extrahiert. Nach Waschen der organischen Phase mit gesättigter NaCI-Lösung und Trocknen über MgSO4 wurde das Lösungsmittel entfernt. Ohne weitere Aufreinigung konnten in reiner Form 97 mg (200 /ymol, 98 %) des freien Aldehyds 1-(2'-Formyl-6'-methoxy-benzyl)-3-methoxy- 9,10-dioxo-9,10-dihydro-anthracen-2-carbonsäure-tert.-butylester in Form eines leuchtend gelben Feststoffs erhalten werden.
C29H26O7, MW 486.51 g/mol; DC (Cyclohexan/EE 2:1 ): Rf = 0.37; Smp.: 187 0C. 1H-NMR (300 MHz; CDCI3): δ [ppm] = 1.42 (s, 9H, -OCMe3); 3.54 (s, 3H, -OMe an C- 3); 4.02 (s, 3H, -OMe an C-6'); 4.96 (s, 2H, CH2 an C-1 ); 6.95 (d, 1 H, H-51); 7.23 (t, 1 H, H-4'); 7.43 (d, 1 H, H-3'); 7.60-7.80 (m, 2H, H-6, H-7); 7.78 (s, 1 H, H-4); 7.92- 8.05 (m, 1 H, H-5); 8.15-8.22 (m, 1 H, H-8); 10.33 (s, 1 H1 -CHO). 13C-NMR (75 MHz; CDCI3): δ [ppm] = 11.6 (t, C-11 ); 29.1 (q, -OCMe3); 56.0 (q, -OMe an C-3); 56.2 (q, -OMe an C-61); 72.8 (s, -OCMe3); 112.8 (d, C-4); 119.4 (s, C-2); 120.4 (d, C-5'); 122.6 (d, C-3'); 127.4 (d, C-4'); 129.6 (s, C-1 '); 129.6 (d, C-5); 129.9 (d, C-8); 131.5 (s, C-9a); 132.2 (d, C-6); 133.0 (d, C-7); 137.9 (s, C-21); 139.1 (s, C- 5a, C-8a); 145.3 (s, C-4a); 146.5 (s, C-1 ); 162.5 (s, C-6'); 167.0 (s, C=O an C-2); 167.2 (s, C-3); 183.5 / 183.8 (s, C-9, C-10); 190.4 (d, -CHO).
Beispiel 11 - Herstellung von 5-(tert.-Butyldimethylsiloxy)-pent-1-in:
5.00 g (59.4 mmol) Pent-1-in-5-ol wurden in 50 ml trockenem DMF gelöst und mit 10.1O g (149 mmol, 2.5 eq.) Imidazol und 9.40 g (62.4 mmol, 1.1 eq.) TBS-CI versetzt. Nachdem 12 Stunden bei RT gerührt worden war, wurden 250 ml Wasser zugesetzt und mit 3 x 150 ml MTBE extrahiert. Die organische Phase wurde noch 3 x mit je 100 ml Wasser gewaschen und schließlich über MgSO4 getrocknet. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung wurden 11.10 g (53.5 mmol, 90 %) 5-(tert.- Butyldimethylsiloxy)-pent-1-in als farbloses Öl erhalten.
C9H22O2SJi, MW 190.36 g/mol; DC (Cyclohexan/EE 10:1 ): Rf = 0.38.
1H-NMR (300 MHz; CDCI3): δ [ppm] = 0.01 (s, 6H1 SiMe2); 0.85 (s, 9H, Si-CMe3); 1.88 (t, 4J = 3.5 Hz, 1 H, H-1 ); 2.22 (dt, 4J = 3.5 Hz, 3J = 7 Hz, 2H1 H-3); 3.65 (t, 3J = 6 Hz, 2H, H-5).
13C-NMR (75 MHz; CDCI3): δ [ppm] = -5.8 (q, OSiMe2); 14.8 (t, C-3); 18.3 (s, -OCMe3); 25.9 (q, -OCMe3); 31.5 (t, C-4); 61.4 (t, C-5); 83.1 (s,); 68.2 (d, C-1 ); 84.2 (s, C-2). Beispiel 12 - Herstellung von 1-{2'-[6"-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-1 "-hydroxy-hex- 2"-inyl]-6'-methoxybenzyl}-3-methoxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracen-2- carbonsäure-tert-butylester:
Zu einer Lösung von 5-(tert.-Butyldimethylsiloxy)-pent-1-in (1.44 mmol) in THF (4 ml) wurden bei O 0C 0.8 ml n-BuLi (1.23 mmol, 1.6 molar in Hexan) gegeben. Nach 15 Minuten wurde auf -60 0C abgekühlt und 350 mg CITi(OZ-Pr)3 (1.31 mmol) zugesetzt. Nach 90 Minuten wurde eine Lösung von 200 mg 1-(2'-Formyl-6'- methoxybenzylJ-S-methoxy-Θ.IO-dioxo-Θ.IO-dihydro-anthracen^-carbonsäure-tert.- butylester (0.4 mmol) in 6 ml THF zugespritzt und weitere 30 Minuten gerührt. Nach Erwärmung auf —20 0C wurde 15 Stunden weitergerührt und schließlich mit gesättigter NH4CI-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde 2 x mit CH2CI2 extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet. Nach säulenchromatographischer Aufarbeitung (CHCI3 / EE 95:5) konnte das Additionsprodukt 1 -{2'-[6"-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-1 "-hydroxy-hex-2"-inyl]-6'- methoxybenzylJ-S-methoxy-Θ.IO-dioxo-Θ.IO-dihydroanthracen^-carbonsäure-tert.- butylester in Form eines gelben Öls erhalten werden (260 mg, 0.38 mmol, 93 %).
C40H48O8Si, MW 684.89 g/mol; DC (CHCI3/EtOAc 95:5): Rf = 0.36.
1H-NMR (250 MHz; CDCI3): ό [ppm] = 0.01 (s, 6H, Me2Si); 0.86 (s, 9H, Me3C-Si); 1.41 (S1 9H, -OCMe3); 1.71 (q, 2H, -CH2-CH2-CH2-); 2.31 (t, 2H, TBSO-(CH2)2-CH2-); 3.38 (s, 3H, -OMe an C-3); 3.65 (t, 2H, TBSO-CH2-); 4.01 (s, 3H, -OMe an C-6'); 4.54 (d, 1 H, CH2 an C-1 ); 4.81 (d, 1 H, CH2 an C-1 ); 5.86 (d, 1 H, -HC-OH); 6.68 (d, 1 H, H-51); 7.15 (t, 1 H, H-4'); 7.43 (d, 1 H, H-31); 7.60-7.69 (m, 2H, H-6, H-7); 7.76 (s, 1 H, H-4); 7.90-8.05 / 8.10-8.30 (m, je 1 H1 H-5 / H-8).
13C-NMR (250 MHz; CDCI3): δ [ppm] = -5.4 (q, Me2Si); 15.4 (t, TBSO-(CH2)2-CH2-); 18.3 (s, Me3C-Si); 25.9 (q, Me3C-Si); 28.0 (q, -OCMe3); 30.5 (t, C-11 ); 31.6 (t, -CH2-CH2-CH2-); 55.5 (q, -OMe an C-3); 56.3 (q, -OMe an C-61); 61.7 (t, TBSO- CH2-); 62.2 (d, CHOH); 80.4 (s, -OCMe3); 83.0 (s, -C≡C-); 86.2 (s, -c≡c-); 107.3 (d, Ph); 111.3 (d, Ph); 120.3 (d, Ph); 125.6 (s, Ph); 126.4 (d, Ph); 127.2 (d, Ph); 127.2 (d, Ph); 132.2 (s, Ph); 133.1 (d, Ph); 134.2 (d, Ph); 135.0 (s, Ph); 136.9 (s, Ph); 141.3 (s, Ph); 145.2 (s, Ph); 157.7 (s, Ph); 159.6 (s, Ph); 166.4 (s, CO2 1Bu); 183.5 (s, C=O); 183.8 (S1 C=O).
Beispiel 13 - Herstellung von tert.-Butyl-(3-methoxymethoxy-pent-4-inyloxy)- dimethylsilan:
0.5 g 5-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-pent-1-in-3-ol (2.33 mmol) wurden in 15 ml DCM gelöst, woraufhin 1.22 ml 1Pr2EtN (7.00 mmol) und 0.53 ml Chlormethyl- methylether (7.00 mmol) bei 25 0C zugegeben wurden. Nach 15 Stunden wurde die Raktion durch Zugabe von 10 ml Wasser abgebrochen und mit 10 ml DCM extrahiert. Nach Trocknung der organischen Phase, Entfernen des Lösungsmittels und säulenchromatographischer Aufreinigung konnten 0.45 g (1.75 mmol, 75%) des Produktes tert.-Butyl-(3-methoxymethoxy-pent-4-inyloxy)-dimethylsilan als farbloses Öl erhalten werden.
C13H26O3Si, MW 258.43 g/mol; DC (Cyclohexan/EtOAc, 9:1 ): Rf = 0.49.
1H-NMR (250 MHz; CDCI3): δ [ppm] = 0.03 (s, 6H, Me2Si); 0.87 (s, 9H, Me3C-Si); 1.85-2.00 (m, 2H, -CH2-CH2-CH-); 2.39 (d, 1 H, -c≡cH); 3.36 (s, 3H, -OCH2OMe); 3.74 (m, 2H, TBSO-CH2-); 4.50 (m, 1 H, CHOMOM); 4.59 (d, 1 H, -OCH2OMe); 4.90 (d, 1 H1 -OCH2OMe). 13C-NMR (250 MHz; CDCI3): δ [ppm] = -5.4 (q, (Me3)2Si); 18.2 (s, Me3C-Si); 25.9 (q, Me3C-Si); 38.9 (t, -CH2-CH2-CH2-); 55.6 (q, -OCH2OMe); 58.8 (t, TBSO-CH2-); 62.4 (d, MOMOCH-); 73.5 (s, -C≡C-); 94.2 (q, -OCH2OMe).
Beispiel 14 - Herstellung von 6"-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-1 "-hydroxy-4"- methoxymethoxy-hex-2"-inyl]-6'-methoxybenzyl}-3-methoxy-9,10-dioxo-9,10- dihydroanthracen-2-carbonsäure-tert.-butylester
Entsprechend Beispiel 12 wurde 1-(2'-Formyl-6'-methoxybenzyl)-3-methoxy-9,10- dioxo-9,10-dihydroanthracen-2-carbonsäure-tert.-butylester mit tert.-Butyl-(3- methoxymethoxy-pent-4-inyloxy)-dimethylsilan umgesetzt. Nach säulenchromato- graphischer Aufarbeitung über Silicagel (CHCI3 / EE 95:5) konnte das Additionsprodukt 6"-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-1 "-hydroxy-4"-methoxymethoxy-hex-2"- inyl]-6'-methoxybenzyl}-3-methoxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracen-2- carbonsäure-tert.-butylester in Form eines gelben Öls erhalten werden (230 mg, 0.31 mmol, 75 %).
C42H52Oi0Si, MW 744.94 g/mol; DC (CHCI3/EtOAc 95:5): Rf = 0.31.
1H-NMR (250 MHz; CDCI3): δ [ppm] = 0.02 (s, 6H, Me2Si); 0.87 (s, 9H, Me3C-Si); 1.41 (s, 9H, -OCMe3); 1.96 (m, 2H, -CH2-CH2-CH-); 3.34 (s, 3H, -OCH2OMe); 3.38 (s, 3H, -OMe an C-3); 3.74 (m, 2H, TBSO-CH2-); 4.01 (s, 3H, -OMe an C-6'); 4.58 (m, 3H, CH2 an C-I 1 -OCH2OMe, CHOMOM); 4.81 (d, 1 H, CH2 an C-1 ); 4.92 (d, 1 H, -OCH2OMe); 5.94 (d, 1 H, -HC-OH); 6.66 (d, 1 H, H-5'); 7.15 (t, 1 H, H-4'); 7.40 (d, 1 H, H-3'); 7.60-7.69 (m, 2H1 H-6, H-7); 7.76 (s, 1 H1 H-4); 7.93-7.98 / 8.14-8.18 (m, je 1 H, H-5 / H-8).
13C-NMR (250 MHz; CDCI3): δ [ppm] = -5.4 (q, Me2Si); 18.2 (s, Me3C-Si); 25.9 (q, Me3C-Si); 28.1 (q, -OCMe3); 30.4 (t, C-11 ); 38.9 (t, -CH2-CH2-CH2-); 55.5, 55.6 (q, -OMe an C-3 und q, -OCH2OMe); 56.3 (q, -OMe an C-6'); 59.0 (t, TBSO-CH2-); 62.0 (d, CHOH); 62.7 (d, MOMOCH-); 83.1 (s, -OCMe3); 84.6 (s, -C≡C-); 85.8 (s, -c≡c-); 94.2 (q, -OCH2OMe); 107.3 (d, Ph); 111.5 (d, Ph); 120.5 (d, Ph); 125.6 (s, Ph); 125.7 (s, Ph); 126.4 (d, Ph); 127.2 (d, Ph); 127.3 (d, Ph); 132.3 (s, Ph); 133.1 (d, Ph); 134.2 (d, Ph); 135.1 (s, Ph); 136.9 (s, Ph); 140.7 (s, Ph); 144.7 (s, Ph); 157.8 (s, Ph); 159.6 (s, Ph); 166.4 (s, CO2 1Bu); 183.1 (s, C=O); 183.5 (s, C=O).
Beispiel 15 - Herstellung von 1-{2'-[6"-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-1 "- hydroxyhexyll-δ'-methoxybenzylJ-S-methoxy-Θ.IO-dioxo-Θ.I O-dihydro-anthracen^- carbonsäure-tert.-butylester:
Zu einer Lösung von 0.12 g (0.18 mmol) 1-{2'-[6"-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-1- hydroxy-hex-2"-inyl]-6'-methoxybenzyl}-3-methoxy-9,10-dioxo-9,10- dihydroanthracen-2-carbonsäure-tert.-butylester (Beispiel 12) in 40 ml EE wurde Palladium auf Kohle (5 Gew.%) gegeben (Gewichtsverhältnis 1 :10 Katalysator/Substrat). Nachdem unter einer ^-Atmosphäre 2 Stunden lang gerührt worden war, wurde der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt und das Produkt säulenchromatographisch aufgereinigt. Es konnten 0.11 g (0.16 mmol, 90%) des Produktes 1-{2'-[6"-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-1 "-hydroxyhexyl]-6'-methoxy- benzylJ-S-methoxy-Θ.IO-dioxo-Θ.IO-dihydro-anthracen^-carbonsäure-tert.-butylester als gelbes Öl erhalten werden.
C40H52O8Si, MW 688.92 g/mol; DC (Cyclohexan/EtOAc, 7:3): Rf = 0.48.
1H-NMR (250 MHz; CDCI3): δ [ppm] = 0.00 (s, 6H, Me2Si); 0.85 (s, 9H, Me3C-Si); 1.35-1.45 (m, 4H, -CH2-CH2-CH2-CH-); 1.41 (s, 9H, -OCMe3); 1.51-1.59 (m, 2H, -CH2-CH-); 1.97-2.38 (m, 2H, TBSO-CH2-CH2-); 3.31 (s, 3H, -OMe an C-3); 3.55 (t, 2H, TBSO-CH2-); 4.00 (s, 3H, -OMe an C-6'); 4.44-4.84 und 5.45-6.00 (m, 3H, CH2 an C-1 , CHOH); 6.57 (d, 1 H, H-5'); 7.08-7.20 (m, 2H, H-5\ H-4'); 7.62-7.68 (m, 2H, H-6, H-7); 7.75 (s, 1 H, H-4); 7.92-7.98 / 8.13-8.19 (m, je 1 H, H-5 / H-8).
13C-NMR (250 MHz; CDCI3): δ [ppm] = -5.3 (q, Me2Si); 18.3 (s, Me3C-Si); 24.1 (t, -CH2-); 25.9 (q, Me3C-Si); 26.1 (t, -CH2-); 28.0 (q, -OCMe3); 30.4 (t, C-11 ); 32.4 (t, -CH2-); 32.8 (t, -CH2-); 55.4 (q, -OMe an C-3); 56.3 (q, -OMe an C-6'); 62.3 (t,
TBSO-CH2-); 66.7 (d, CHOH); 82.8 (s, -OCMe3); 107.1 (d, Ph); 110.5 (d, Ph); 119.4 (d, Ph); 125.1 (s, Ph); 125.7 (s, Ph); 126.4 (d, Ph); 127.2 (d, Ph); 131.1 (d, Ph); 132.3 (s, Ph); 132.6 (d, Ph); 133.1 (d, Ph); 134.2 (d, Ph); 135.2 (s, Ph); 136.8 (s, Ph); 144.5 (s, Ph); 145.5 (s, Ph); 157.7 (s, Ph); 159.5 (s, Ph); 166.3 (s, CO2 1Bu); 183.3 (s, C=O); 183.5 (S1 C=O).
Beispiel 16 - Herstellung von 1-[2'-(5"-Carboxypentanoyl)-6'-methoxybenzyl]-3- methoxy-9,10-dioxo-9,10-dihydro-anthracen-2-carbonsäure-tert.-butylester via Jones-Oxidation:
Zu einer Lösung von 47 mg (0.07 mmol) 1-{2'-[6"-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-1 "- hydroxyhexyl]-6'-methoxybenzyl}-3-methoxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracen-2- carbonsäure-tert.-butylester (Beispiel 15) in 4 ml Aceton wurden bei 0 °C tropfenweise 5 Äquivalente Jones-Reagenz in 5 Minuten zugetropft. Die Mischung wurde zunächst 1 Stunde bei 0 0C, dann 3 Stunden bei RT gerührt. Überschüssiges Oxidationsmittel wurde durch Zugabe von 2-Propanol zerstört. Nach Verdünnen mit 10 ml Wasser wurde mit 3 x 10 ml EE extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung konnten 21 mg (0.04 mmol, 52 %) des Produktes 1-[2"-(5"-Carboxypentanoyl)-6'-methoxybenzyl]-3-methoxy-9,10-dioxo- 9,10-dihydroanthracen-2-carbonsäure-tert.-butylester als gelbliches Öl erhalten werden.
C34H34O9, MW 586.63 g/mol; DC (CHCI3/MeOH 95:5): Rf = 0.35.
Beispiel 17 - Herstellung von 1-{2'-[6"-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-hexanoyl]-6'- methoxybenzyl}-3-methoxy-9 , 10-d ioxo-9 , 10-d i hyd roanthracen-2-carbonsäu re-tert. butylester via Swem-Oxidation:
Zu einer Lösung von 27 mg (0.21 mmol) Oxalylchlorid in 2 ml DCM wurden bei -78 0C 33 mg DMSO (0.42 mmol) gegeben. Nach 5 Minuten wurden 48 mg (0.07 mmol) 1 -{2'-[6"-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-1 "-hydroxyhexyl]-6-methoxybenzyl}-3- methoxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracen-2-carbonsäure-tert.-butylester, gelöst in 3 ml DCM, zugesetzt. Nach weiteren 15 Minuten wurden schließlich 85 mg (0.84 mmol) NEt3 zugegeben, die Lösung auf RT erwärmt und 15 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von 10 ml gesättigter NH4CI-Lösung wurde die organische Phase abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung konnten 34 mg (0.05 mmol, 72 %) des Produktes 1-{2'-[6"-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-hexanoyl]-6'-methoxybenzyl}-3- methoxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracen-2-carbonsäure-tert.-butylester als gelbes Öl erhalten werden.
C40H50O8Si, MW 686.91 g/mol; DC (CHCI3/EtOAc 95:5): Rf = 0.39.
1H-NMR (250 MHz; CDCI3): δ [ppm] = 0.00, 0.02 (2s, 6H, Me2Si); 0.84, 0.86 (2s, 9H, Me3C-Si); 1.38, 1.47 (2s, 9H, -OCMe3); 1.40-1.59 (m, 4H, -CH2-CH2-CH2-CH-); 1.60- 1.80 (m, 2H, TBSO-CH2-CH2-); 2.44, 3.03 (2t, 2H, -CH2-CO-); 3.44, 3.64 (2s, 3H, - OMe an C-3); 3.53, 3.59 (2t, 2H, TBSO-CH2-); 4.00 (s, 3H, -OMe an C-6'); 4.71 , 4.73 (m, 2H, CH2 an C-1 ); 6.74, 6.82 (2d, 1 H, H-5'); 6.94, 7.02, 7.07, 7.14 (4d, 2H, H-5', H-4'); 7.62-7.69 (m, 2H, H-6, H-7); 7.72, 7.75 (2s, 1 H1 H-4); 7.94-8.00 / 8.12-8.19 (m, je 1 H, H-5 / H-8).

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Mumbaistatin-Derivaten der Formel (I) oder von Salzen davon,
wobei
R1 und R2 unabhängig voneinander ein H, (C-|-C6)Alkyl oder Benzyl sind, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander OH, O-(C<|-C6)Alkyl, O-Benzyl oder
O-Acyl sind,
R6 OH, Halogen, (C<|-C6)Alkyl, O-(C<|-C6)Alkyl, Phenyl, Benzyl, O-Phenyl,
O-Benzyl, O-Acyl ist,
X1 und X2 unabhängig voneinander O, NH, N(C-|-C6)Alkyl oder S sind, und m, n, q und r unabhängig voneinander 0 oder 1 sind,
wobei in Schritt (1 ) eine Verbindung der Formel (II)
(H) in der Y eine Abgangsgruppe ausgewählt aus der Gruppe HaI, OTs, OTf oder OMs ist, und vorzugsweise Chlor oder Brom ist, mit einer Verbindung der Formel (III),
in der X eine Elektronen-schiebende Gruppe, beispielsweise [(Ci-C6)Alkyl]3silyloxy, vorzugsweise [Methyl]3silyloxy ist, und R' (CrCβJAlkyl oder [(CrC6)Alkyl]3silyl bedeutet, in einer [2+4]-Cycloaddition und anschließender Umsetzung mit einer geeigneten Säure zu einer Verbindung der Formel (IV) umgesetzt wird,
wobei R" = H oder (CrC6)Alkyl bedeutet,
in Schritt (2), sofern q = 1 und R" = H ist, die phenolische OH-Gruppe optional unter dem Fachmann an sich bekannten Bedingungen mit einer (C<|-C0)Alkylhalogen- oder Benzylhalogen-Verbindung verethert wird oder mit einer Acyl- Halogenverbindung verestert wird, und anschließend die Verbindung (IV) oder die so erhaltene veretherte oder acylierte Verbindung (IV) zu einer Verbindung der Formel (V) halogeniert wird,
in Schritt (3.1 ) die Verbindung (V) mit einer metallorganischen Verbindung (VI)
in der M Sn[(Ci-C6)Alkyl]3, B(OH)2, B(OR)2, BF3 ", ZnHaI oder MgHaI bedeutet, und (OR)2 gleich [O-(C-|-C6)Alkyl]2 oder ein 1 ,2-vicinaler Dialkohol, beispielsweise
Pinakol, Cathechol, unter Übergangsmetall-Katalyse, vorzugsweise unter Pd-, Ni- oder Fe-Katalyse zu einer Verbindung der Formel (VII) umgesetzt wird,
und anschließend die Verbindung (VII) zu einer Verbindung (VIII) oxidiert wird,
oder alternativ in einem Schritt (3.2) die Verbindung (V) mit einer metallorganischen Verbindung (Vl') wobei M und R6 wie für Verbindung (VI) definiert sind, und Z 0-(C-ι-C6)Alkylen-0, vorzugsweise O-(CH2-CH2)-O bedeutet, unter Übergangsmetall-Katalyse, vorzugsweise unter Pd-, Ni- oder Fe-Katalyse zu einer Verbindung der Formel (VIT) umgesetzt wird,
und anschließend die Verbindung (VIT) zu einer Verbindung (VIII) durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure hydrolysiert wird,
oder alternativ in einem Schritt (3.3) die Verbindung (VI) mit einer Verbindung der Formel (V), in der X2R2 gleich OH ist, zu einer Verbindung der Formel (VH") verestert wird,
und anschließend die Verbindung (VM") unter Übergangsmetall-Katalyse, vorzugsweise unter Pd-, Ni- oder Fe-Katalyse zu einer Verbindung der Formel (VII'") umgesetzt wird,
und die Verbindung (VN'") zu einer Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt wird, indem unter basischen oder unter sauren Bedingungen, vorzugsweise unter basischen Bedingungen hydrolysiert, anschließend der entstandene Benzylalkohol zum Aldehyd oxidiert und optional die entstandene Benzoesäure-Funktion verestert oder amidiert wird,
in Schritt (4) die Verbindung (VIII) mit einer Verbindung der Formel (IX) zu einer Verbindung der Formel (X) umgesetzt wird,
in Schritt (5) die Verbindung (X) unter Hydrierung der Dreifach-Bindung zu einer Einfachbindung und Abspaltung der [(C-|-C6)Alkyl]3Si-Gruppe in eine Verbindung der Formel (Xl) umgesetzt wird,
(Xi). in Schritt (6) die Verbindung (Xl) zu einer Verbindung der Formel (XII) oxidiert wird,
in Schritt (7) die Verbindung (Xl) oder die Verbindung (XII) zu einer Verbindung der Formel (I) oxidiert wird, in der X1 R1 = OH ist, und
in Schritt (8) optional die in Schritt (7) erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird, in der X1 NH, N(C-|-C6)Alkyl oder S ist, und R1 gleich
(C-|-C6)Alkyl oder Benzyl ist, oder einem Salz davon.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , wobei die Verbindung der Formel (I) durch eine Verbindung der Formel (I-A)
gekennzeichnet ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei in der Verbindung (I-A) X1 R1 gleich OH oder O-(Ci-Ce)Alkyl ist,
X2R2 gleich OH ist,
R3 gleich OH ist,
R4 gleich OH oder O-(C<|-C6)Alkyl ist,
R5 gleich OH oder O-(C-|-C6)Alkyl ist,
R6 gleich OH oder O-(C-|-C6)Alkyl ist, und m und n unabhängig voneinander O oder 1 sind.
4. Verbindung der Formel (IV)
wobei R" = H oder (C-ι-C6)Alkyl bedeutet, und R2, R4, X2, n und q wie in Anspruch 1 definiert sind.
5. Verbindung der Formel (IV) gemäß Anspruch 4, wobei X2R2 OH oder O-(C<|-C6)Alkyl ist, R4 OH oder O-(C-|-C6)Alkyl ist, und n und q unabhängig voneinander O oder 1 sind.
6. Verbindung der Formel (IV) gemäß Anspruch 5, wobei X2R2 = OH oder O-(Ci-Ce)Alkyl ist, R4 = OH oder O-(C-|-C6)Alkyl, n = O oder 1 , und q = 1 ist.
7. Verbindung der Formel (V),
(V)1 wobei R2, R4, R5, X2, HaI, n und q wie in Anspruch 1 definiert sind.
8. Verbindung der Formel (V) gemäß Anspruch 7, wobei X2R2 OH oder O-(C-|-C6)Alkyl ist, R4 und R5 unabhängig voneinander OH oder O-(C-|-C6)Alkyl sind, n und q unabhängig voneinander O oder 1 sind, und HaI Chlor, Brom oder lod bedeutet.
9. Verbindung der Formel (V) gemäß Anspruch 8, wobei X2R2 OH oder
O-(Ci -Ce)AIkVl ist, R4 und R5 O-(C<|-C6)Alkyl sind, n gleich O oder 1 ist, q gleich 1 ist, und HaI Chlor, Brom oder lod bedeutet.
10. Verbindung der Formel (VII),
wobei R2, R4, R5, R6, X2, n, q und r wie in Anspruch 1 definiert sind.
11. Verbindung der Formel (VII) gemäß Anspruch 10, gekennzeichnet durch eine Verbindung der Formel (VII-A)
12. Verbindung der Formel (VII) gemäß einem der Ansprüche 10 oder 11 , wobei X2R2 OH oder O-(C<|-C6)Alkyl ist, ferner R4, R5 und R6 unabhängig voneinander OH oder O-(C-|-C6)Alkyl sind, und n, q und r unabhängig voneinander 0 oder 1 sind.
13. Verbindung der Formel (VII) gemäß einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei X2R2 OH oder O-(C-|-C6)Alkyl ist, ferner R4, R5 und R6 O-(C-|-C6)Alkyl sind, n gleich 0 oder 1 ist, und q und r gleich 1 sind.
14. Verbindung der Formel (VIT)
wobei Z O-(CrC6)Alkylen-O bedeutet, und R2, R4, R5, R6, X2, n, q und r wie in Anspruch 1 definiert sind.
15. Verbindung der Formel (VIT) gemäß Anspruch 14, gekennzeichnet durch eine Verbindung der Formel (Vll'-A)
16. Verbindung der Formel (VIT) gemäß einem der Ansprüche 14 oder 15, wobei X2R2 OH oder O-(C-|-C6)Alkyl ist, ferner R4, R5 und R6 unabhängig voneinander
OH oder O-(C-|-C6)Alkyl sind, und n, q und r unabhängig voneinander O oder 1 sind.
17. Verbindung der Formel (VIT) gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16, wobei X2R2 OH ist, ferner R4, R5 und R6 O-(C<|-C6)Alkyl sind, n gleich O oder 1 ist, und q und r gleich 1 sind.
18. Verbindung der Formel (VM') gemäß einem der Ansprüche 14 bis 17, wobei Z O-(CH2-CH2)-O bedeutet.
19. Verbindung der Formel (VII") wobei HaI, R4, R5, R6, n, q und r wie in Anspruch 1 definiert sind.
20. Verbindung der Formel (VII") gemäß Anspruch 19, gekennzeichnet durch eine Verbindung der Formel (Vll"-A)
21. Verbindung der Formel (VH") gemäß einem der Ansprüche 19 oder 20, wobei R4, R5 und R6 unabhängig voneinander OH oder O-(C-i-Cß)Alkyl sind, HaI Chlor, Brom oder lod ist, und n, q und r unabhängig voneinander 0 oder 1 sind.
22. Verbindung der Formel (VM") gemäß einem der Ansprüche 19 bis 21 , wobei R4, R5 und R6 O-(C-|-C6)Alkyl sind, HaI Chlor oder Brom ist, n gleich 0 oder 1 ist, und q und r gleich 1 sind.
23. Verbindung der Formel (VII'") wobei R4, R5, R6, n, q und r wie in Anspruch 1 definiert sind.
24. Verbindung der Formel (VM'") gemäß Anspruch 23, gekennzeichnet durch eine Verbindung der Formel (Vll'"-A)
25. Verbindung der Formel (VII'") gemäß einem der Ansprüche 23 oder 24, wobei R4, R5 und R6 unabhängig voneinander OH oder O-(C-| -Ce)AI kyl sind, und n, q und r unabhängig voneinander 0 oder 1 sind.
26. Verbindung der Formel (VH'") gemäß einem der Ansprüche 23 bis 25, wobei R4, R5 und R6 O-(C-|-C6)Alkyl sind, n gleich 0 oder 1 ist, und q und r gleich 1 sind.
27. Verbindung der Formel (VIII), wobei R2, R4, R5, R6, X2, n, q und r wie in Anspruch 1 definiert sind.
28. Verbindung der Formel (VIII) gemäß Anspruch 27, gekennzeichnet durch eine Verbindung der Formel (VIII-A)
29. Verbindung der Formel (VIII) gemäß einem der Ansprüche 27 oder 28, wobei X2R2 OH oder O-(C-|-Ce)Alkyl ist, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander OH oder O-(C-|-C6)Alkyl sind, und n, q und r unabhängig voneinander O oder 1 sind.
30. Verbindung der Formel (VIII) gemäß einem der Ansprüche 27 bis 29, wobei X2R2 OH oder O-(C-|-C6)Alkyl ist, und R4, R5 und R6 O-(C-|-C6)Alkyl sind, n gleich
O oder 1 ist, und q und r gleich 1 sind.
31. Verbindung der Formel (Xl) wobei R2, R3, R4, R5, R6, X2, m, n, q und r wie in Anspruch 1 definiert sind.
32. Verbindung der Formel (Xl) gemäß Anspruch 31 , gekennzeichnet durch eine Verbindung der Formel (Xl-A)
33. Verbindung der Formel (Xl) gemäß einem der Ansprüche 31 oder 32, wobei X2R2 OH oder O-(C<| -Cg)AIkVl ist, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander OH oder O-(C-|-C6)Alkyl sind, und n, q und r unabhängig voneinander O oder 1 sind.
34. Verbindung der Formel (XII) wobei R2, R3, R4, R5, R6, X2, m, n, q und r wie in Anspruch 1 definiert sind.
35. Verbindung der Formel (XII) gemäß Anspruch 34, gekennzeichnet durch eine Verbindung der Formel (XII-A)
36. Verbindung der Formel (XII) gemäß einem der Ansprüche 34 oder 35, wobei X2R2 OH oder O-(C-|-C6)Alkyl ist, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander OH oder O-(C-|-C6)Alkyl sind, und n, q und r unabhängig voneinander 0 oder 1 sind.
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