EP2007382A1 - Thiazolyldihydrocyclopentapyrazoles for use as pi3-kinase inhibitors - Google Patents

Thiazolyldihydrocyclopentapyrazoles for use as pi3-kinase inhibitors

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EP2007382A1
EP2007382A1 EP07727387A EP07727387A EP2007382A1 EP 2007382 A1 EP2007382 A1 EP 2007382A1 EP 07727387 A EP07727387 A EP 07727387A EP 07727387 A EP07727387 A EP 07727387A EP 2007382 A1 EP2007382 A1 EP 2007382A1
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EP
European Patent Office
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alkyl
group
cycloalkyl
aryl
optionally
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07727387A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Steffen Breitfelder
Udo Maier
Christoph Hoenke
Anne T. Joergensen
Alexander Pautsch
Trixi Brandl
Matthias Grauert
Matthias Hoffmann
Stefan Scheuerer
Klaus Erb
Michael Pieper
Ingo Pragst
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
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Definitions

  • the present invention relates to novel thiazolyl-dihydro-cyclopentapyrazoles of the general formula (I)
  • radicals R 1 , R 2 , R a and R b have the meanings mentioned in the claims and the description, their tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers and their mixtures, and optionally their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and hydrates, and methods for the preparation of these thiazolyl-dihydro-cyclopentapyrazoles and their use as medicaments.
  • Phosphatidylinositol 3-kinases are a subfamily of lipid kinases that catalyze the transfer of a phosphate moiety to the 3 'position of the inositol ring of phosphoinositides.
  • PI3-kinases can be used in many tumors, such as breast cancer, ovarian or pancreatic carcinoma, tumor types such as colon, breast or lung carcinomas, but especially in autoimmune diseases such as Crohn's disease or rheumatoid arthritis, or in the cardiovascular system such for example, in the development of cardiac hypertrophy (Oudit et al., Circulation, 2003 Oct. 28; 108 (17): 2147-52).
  • PI3-kinase modulators may provide a potential for anti-inflammatory therapy with relatively minor side effects (Ward and Finan, Curr Opin Pharmacol., 2003 Aug; 3 (4): 426-34).
  • PI3-kinase inhibitors for the treatment of inflammatory diseases are known in the literature.
  • WO 03/072557 discloses 5-phenylthiazole derivatives
  • WO 04/029055 shows anellated azolpyrimidines
  • WO 04/007491 azolidinone-vinyl-linked benzene derivatives.
  • the two documents WO 04/052373 and WO 04/056820 disclose benzoxazine and benzoxazin-3-one derivatives.
  • the object of the present invention is to provide novel compounds which, owing to their pharmaceutical activity, can be used as a PI3-kinase modulator for therapeutic use in the treatment of inflammatory or allergic diseases.
  • inflammatory and allergic respiratory disorders are inflammatory and allergic respiratory disorders, inflammatory and allergic skin diseases, inflammatory eye diseases, diseases of the nasal mucosa, inflammatory or allergic conditions, in which autoimmune reactions are involved or called kidney inflammations.
  • compounds of the formula (I) act as inhibitors of PI3-kinase, in particular as inhibitors of PI3-kinase gamma.
  • the compounds according to the invention can be used, for example, for the treatment of respiratory diseases.
  • the present invention therefore relates to compounds of the general formula (I),
  • R a is hydrogen or an optionally substituted radical selected from
  • R b is hydrogen, NH 2 or OH, or an optionally substituted radical selected from the group consisting of Ci-C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl , C 3 -C 8 cycloalkenyl, C r
  • Ce-haloalkyl C 6 -C 4 aryl, C 6 -C 4 -alkyl- aryl-Ci-C 5, C 5 -C 0 heteroaryl, C 3 -C 8 - cycloalkyl-C r C 4 alkyl -, C 3 -C 8 cycloalkenyl-C r C 4 alkyl, C 5 -C 0 -heteroaryl-Ci-C 4 - alkyl, C 9 -C 3 spiro, C 3 -C 8 heterocycloalkyl, CONH 2 , C 6 -C 4 -aryl-NH-, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl-NH- and OMe,
  • R 1 is hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of C 1 -C 8 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl and C 6 -C 4 -aryl -Ci-C 5 alkyl
  • R 2 is hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of C r C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl, C r C 6 haloalkyl , C 4 -C 6 aryl, C 6 -C 4 -alkyl- aryl-Ci-C 5, C 5 -C 0 - heteroaryl, C 3 -C 8 cycloalkyl-Ci-C 4 alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkenyl-C
  • R 1 and R 2 together form an optionally substituted five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen.
  • R 1 and R 2 together form an optionally substituted nine- to thirteen-membered spirocyclic ring
  • R 2 is a radical selected from the group consisting of the general
  • X is a bond or an optionally substituted radical selected from among
  • X together with R 1 , R 3 or R 4 can form a C 1 -C 7 -alkylene bridge;
  • Y is a bond or optionally substituted C 1 -C 4 -alkylene;
  • Q is an optionally substituted radical selected from the group consisting of C r C 7 -alkylene, C 3 -C 7 -alkenylene and C 3 -C 7 -alkynylene,
  • R 3 , R 4 , R 5 are identical or different, hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -
  • R 3 , R 4 , R 5 together form an optionally substituted five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen;
  • G is a saturated, partially saturated or unsaturated ring system of 3-10 C atoms, wherein optionally up to 6 C atoms are replaced by heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;
  • R 7, R 8, R 9 are identical or different, represent hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of -C 8 alkyl, C 3 -C 8 - cycloalkyl, C 2 -C 6 haloalkyl, Ci-C4- -Alkyl-C 3 -C 8 -cycloalkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl-dC 3 -alkyl-, C 6 -C 4 -aryl, C 1 -C 4 -alkyl-C 6 -C 4 -aryl-, C 6 -C 4 -aryl-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 6 -heterocycloalkyl, C 1 -C 5 -alkyl-C 3 -C 8 -heterocycloalkyl, C 3 -C 8 -
  • R 7 , R 8 , R 9 together form an optionally substituted five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen;
  • X, Y, Q and G may have the meaning given, and
  • R a is hydrogen or a radical selected from the group consisting of -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl, C r C 6 - haloalkyl, C 6 -C 4 -Ar / !, Ce-Cu-aryl-CRCS alkyl, C 5 -C 0 heteroaryl, C 3 -C 8 -
  • R 10 , R 11 , R 12 are identical or different, hydrogen or a radical selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 8 - Cycloalkyl and C r C 6 haloalkyl; or in each case two of the radicals
  • R 10 , R 11 , R 12 together form a five, six or seven membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen;
  • R b is hydrogen, NH 2 or OH, or an optionally substituted radical selected from the group consisting of d-C ⁇ -alkyl, C 3 -C ⁇ cycloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl, C r
  • Ce-haloalkyl C 6 -C 4 aryl, Ce-Cu-aryl-Ci-Cs-alkyl, C 5 -C 0 heteroaryl, C 3 -C 8 - cycloalkyl-C r C 4 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl-Ci-C 4 alkyl, C 5 -C 0 -heteroaryl-Ci-C 4 - alkyl, C 9 -C 3 spiro, C 3 -C 8 heterocycloalkyl, CONH 2, C 6 -C 4 -aryl-NH-, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl-NH- and OMe which may contain one or more of the radicals, identical or different, selected from the group consisting of
  • Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C r C 6 haloalkyl, halogen, OH, OMe, CN, NH 2, NHMe and NMe 2, may be substituted;
  • R 1 is hydrogen or a radical selected from the group consisting of -C 8 alkyl, C 3 -C ⁇ cycloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, and C 6 -C 4 aryl-Ci C 5 alkyl optionally having one or more of the same or different radicals selected from the group consisting of halogen, NH 2 , OH, CN, C 1 -C 6 alkyl, OMe, -NH (CO) alkyl and - (CO) O-alkyl may be substituted,
  • R 2 is hydrogen or a radical selected from the group consisting of -C 8 alkyl, C 3 -C ⁇ cycloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl, C r C 6 haloalkyl, C 6 - Ci 4 -aryl, C 6 -C 4 aryl-Ci-C 5 alkyl, C 5 -C 0 heteroaryl, C 3 -C 8 cycloalkyl-alkyl- C r C 4, C 3 -C 8 - cycloalkenyl -C 4 alkyl, Cs-Cio-heteroaryl-Ci-C ⁇ -alkyl, C 9 -C 3 spiro, C 3 -C 8 - heterocycloalkyl, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl-CrC 6 alkyl - and Ce-C M -aryl-Ci-C ⁇ -alkyl
  • R 1 and R 2 together form a five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, optionally with one or more of the radicals, the same or different selected from the group consisting of heterocycles loalkyl, halogen, NH 2, OH, CN, C r C 6 alkyl, OMe, -NH (CO) -alkyl, and -
  • R 1 and R 2 together form an optionally substituted nine- to thirteen-membered spirocyclic ring
  • R 2 is a radical selected from the group consisting of the general
  • R 3 , R 4 , R 5 are identical or different, are hydrogen or a radical selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 5 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 6 -haloalkyl,
  • R 3 , R 4 , R 5 together form a five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen; which may optionally be substituted by one or more of the radicals, identical or different, selected from the group consisting of halogen, NH 2 , OH, CN, NR 9 R 10 , -NH (CO) -CrC 4 -AlkVl and MeO,
  • R 6 is identical or different, hydrogen or a radical selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, C 2 -C 6 -haloalkyl, C 6 - Ci 4 -aryl, C 5 -C 0 heteroaryl and C 3 -C 8 -heterocycloalkyl, optionally substituted by one or more of the radicals, the same or different, selected from the group consisting of, NH 2, NHMe, NMe 2 OH, OMe, CN, -Ci-C 3 -alkyl-C 6 -C 4 -
  • Aryl, -NH-CO-NH-d-Cs-alkyl, and C r C 6 alkyl, - (CO) OC r C 6 alkyl, or a radical selected from the group consisting of O, NR 7 R 8, OR 7, -CO-CrC 3 - alkyl-NR 7 R 8 -O-Ci-C 3 alkyl-NR 7 R 8, CONR 7 R 8, NR 7 COR 8, CO-C r C 3- alkyl
  • NR 7 (CO) OR 8 -O (CO) NR 7 R 8 , NR 7 (CO) NR 8 R 9 , NR 7 (CO) OR 8 , (CO) OR 7 , -O (CO) R 7 , COR 7 , (SO) R 7 , (SO 2 ) R 7 , (SO 2 ) NR 7 R 8 , NR 7 (SO 2 ) R 8 , NR 7 (SO 2 ) NR 8 R 9 , CN and halogen;
  • R 7 , R 8 , R 9 are identical or different, hydrogen or a radical selected from the group consisting of C r C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 6 haloalkyl, C r C 4 Alkyl C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl C r C 3 alkyl, C 6 -C 4 aryl, C r C 4 alkyl C 6 -C 4 aryl -, C 6 -C 4 -aryl-C 1 -C 4 -alkyl-, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl, C r C 5 -
  • R 7 , R 8 , R 9 together form a five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen; optionally with one or more of the radicals, identically or differently, selected from the group consisting of halogen, NH 2 , OH, CN, OMe, NHMe, NMe 2 C r C 6 alkyl and (CO) OC r C 6 alkyl , may be substituted.
  • R a and R 1 to R 12 may have the meaning given, and
  • R b is hydrogen
  • R a C 6 -C 4 -aryl or a saturated ring system of 5-6 C atoms, wherein optionally up to 4 C atoms are replaced by nitrogen atoms, wherein R a is optionally selected with one or more of the radicals, identical or different from the group consisting of d-C ⁇ -alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C r C 6 haloalkyl, halogen, OH, Ci-C4- Alkoxy, CN, NO 2 , NR 10 R 11 , OR 10 , COR 10 , COOR 10 , CONR 10 R 11 , NR 10 COR 11 , NR 10 (CO) NR 11 R 12 , 0 (CO) NR 10 R 11 , NR 10 (CO) OR 11 , SO 2 R 10 , SOR 10 , SO 2 NR 10 R 11 , NR 10 SO 2 NR 11
  • R b is hydrogen, NH 2 or OH, or a radical selected from the group consisting of QrC ⁇ -cycloalkyl, Ce-Ci 4 -aryl, C 5 -Cio-heteroaryl, C 6 -C 4 -aryl-NH-, C r C 8 -alkyl, C 2 -C 8 Alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl and C 1 -C 6 haloalkyl, optionally with one or more of the radicals, the same or different, selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C r C 6 haloalkyl, halo, OH, OMe, CN, NH 2 , NHMe and NMe 2 ; mean.
  • R 1 is hydrogen, C r C 5 alkyl or C 3 -C 8 -CyCl oa I ky I,
  • R 2 is hydrogen, C r C 5 alkyl or C 3 -C 8 cycloalkyl
  • R 1 and R 2 together form an optionally substituted five- or six-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1 to 2 nitrogen atoms, or
  • R 1 and R 2 together form an optionally substituted nine- to thirteen-membered spirocyclic ring
  • R 1 , R 2 are identical or different, a radical selected from the group consisting of the general formulas (A2), (A3), (A8), (A10), (A11) and (A12), wherein
  • X is a bond or an optionally substituted CrC 3 -alkylene, or
  • X together with R 1 , R 3 or R 4 can form a 5- or 6-membered heterocycle
  • Q is an optionally substituted C 1 -C 3 -alkylene, or Q together with R 1 , R 3 or R 4 can form a C 1 -C 7 -alkylene bridge;
  • R 3 , R 4 , R 5 are identical or different, hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -
  • R 3 , R 4 , R 5 together form an optionally substituted five- or six-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen and nitrogen; mean.
  • R 2 is hydrogen or a radical of the general formulas (A18), where
  • X is a bond or an optionally substituted radical selected from the group consisting of -C 7 -alkylene, C 3 -C 7 -alkenylene and C 3 -C 7 alkynylene, or
  • X together with R 1 can form a CrC 7 -alkylene bridge;
  • Y is a bond or methylene, ethylene;
  • X and Y may be linked to the same or different atoms of G, and
  • G is a saturated, partially saturated or unsaturated ring system of 3-10 C atoms, wherein optionally up to 6 C atoms are replaced by heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;
  • R 7 , R 8 , R 9 are identical or different, hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of C 1 -C 5 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl
  • Heteroatoms selected from the group consisting of oxygen and
  • Nitrogen mean.
  • Another object of the invention are compounds of formula (I) for use as medicaments.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in their Pa an activity of PI3-kinases is involved, in which therapeutically effective doses of the compounds of formula (I) can develop a therapeutic benefit.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory and allergic diseases of the respiratory tract.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease selected from the group consisting of chronic bronchitis, acute bronchitis, bronchitis due to bacterial or viral infection or fungi or helminths, allergic bronchitis, toxic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma (intrinsic or allergic), pediatric asthma, bronchiectasis, allergic alveolitis, allergic or non-allergic rhinitis, chronic sinusitis, cystic fibrosis or cystic fibrosis, alpha-1-antitrypsin Deficiency, cough, pulmonary emphysema, interstitial lung disease, alveolitis, hyperreactive airways, nasal polyps, pulmonary edema, pneumonitis due to differential causes such as radiation-induced or by aspiration or infectious, collagenoses such as lupus erythematosus, system
  • Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory and allergic diseases of the skin.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease selected from the group consisting of psoriasis, contact dermatitis, atopic dermatitis, alopecia areata (circular hair loss), erythema exudative multiforme (Stevens-Johnson syndrome), dermatitis herpetiformis, scleroderma, vitiligo, hives (urticaria), lupus erythematosus, follicular and areal pyoderma, endogenous and exogenous acne, acne rosacea, and other inflammatory and allergic or proliferative skin diseases.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammation of the eye
  • Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease selected from the group consisting of conjunctivitis of various Species such as fungal or bacterial infections, allergic conjunctivitis, irritable conjunctivitis, drug-induced conjunctivitis, keratitis and uveitis.
  • a disease selected from the group consisting of conjunctivitis of various Species such as fungal or bacterial infections, allergic conjunctivitis, irritable conjunctivitis, drug-induced conjunctivitis, keratitis and uveitis.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I), for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases of the nasal mucosa.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease selected from the group consisting of allergic rhinitis, allergic sinusitis and nasal polyps.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I), for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory or allergic disease states, in which autoimmune reactions are involved.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease selected from the group consisting of Crohn's disease, ulcerative colitis, systemic lupus erythematosus, chronic hepatitis, multiple sclerosis, rheumatoid Arthritis, psoriatic arthritis, osteoarthritis, rheumatoid spondylitis.
  • a disease selected from the group consisting of Crohn's disease, ulcerative colitis, systemic lupus erythematosus, chronic hepatitis, multiple sclerosis, rheumatoid Arthritis, psoriatic arthritis, osteoarthritis, rheumatoid spondylitis.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I), for the manufacture of a medicament for the treatment of renal inflammation.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease selected from the group consisting of glomerulonephritis, interstitial nephritis and idiopathic nephrotic syndrome.
  • a pharmaceutical formulation comprising a compound of the formula (I).
  • an orally administrable pharmaceutical formulation comprising a compound of the formula (I).
  • Alkyl groups and alkyl groups which are part of other groups are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6, particularly preferably 1 to 4 carbon atoms, for example: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl , Heptyl, octyl, nonyl and decyl. Unless otherwise stated, of the above designations, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl include all of the possible isomeric forms.
  • propyl includes the two isomeric radicals n-propyl and iso-propyl, the term butyl n-butyl, iso-butyl, sec. Butyl and tert. Butyl, the term pentyl, iso-pentyl, neopentyl, etc.
  • one or more hydrogen atoms may be replaced by other radicals.
  • these alkyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the substituents are preferably fluorine or chlorine.
  • all hydrogen atoms of the alkyl group may also be replaced.
  • the alkyl bridge used is branched and unbranched 2-membered alkyl groups having 4 to 7 carbon atoms, for example, n-butylene, isobutylene, sec. Butylene and tert-butylene, pentylene, isopentylene, neopentylene, etc Designates bridges. Particularly preferred are n-butylene or n-pentylene bridges. In the abovementioned alkyl bridges, optionally 1 to 2 C atoms may be replaced by one or more heteroatoms selected from the group consisting of oxygen or sulfur.
  • d- 6 -alkylene (including those which are part of other groups) are meant branched and unbranched alkylene groups with 1 understood to 6 carbon atoms and by the term “C- ⁇ - 4 alkylene” are meant branched and unbranched alkylene groups with 1 to 4 carbon atoms understood. Preferred are alkylene groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methylene, ethylene, propylene, 1-methylethylene, butylene, 1-methylpropylene, 1, 1-dimethylethylene, 1, 2-dimethylethylene, pentylene, 1, 1-dimethylpropylene, 2,2, -dimethylpropylene, 1, 2-dimethylpropylene, 1, 3-dimethylpropylene or hexylene.
  • propylene, butylene, pentylene and hexylene include all conceivable isomeric forms of the respective radicals of the same carbon number.
  • propyl also includes 1-methylethylene and butylene includes 1-methylpropylene, 1, 1-dimethylethylene, 1, 2-dimethylethylene.
  • Alkenyl groups include branched and unbranched alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 3 carbon atoms, provided they have at least one double bond. Examples which may be mentioned are: ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, etc.
  • alkenyl groups one or more hydrogen atoms may optionally be replaced by other groups.
  • these alkenyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the substituents are fluorine and chlorine. If appropriate, all hydrogen atoms of the alkenyl group may also be replaced.
  • C 2 - 6 alkenylene (including those which are part of other radicals) are branched and unbranched alkenylene groups having 2 to 6 carbon atoms and the term “C 2 - 4 alkenylene” branched and unbranched alkylene groups with 2 to 4 carbon atoms understood. Alkenylene groups having 2 to 4 carbon atoms are preferred.
  • Examples include: ethenylene, propenylene, 1-methylethenylene, butenylene, 1-methylpropenylene, 1, 1-dimethylethenylene, 1, 2-dimethylethenylene, pentenylene, 1, 1-dimethylpropenylene, 2,2-dimethylpropenylene, 1, 2-dimethylpropenylene, 1, 3-dimethylpropenylene or hexenylene.
  • propenylene, butenylene, pentenylene and hexenylene include all conceivable isomeric forms of the respective radicals of equal carbon number.
  • propenyl also includes 1-methylethenylene and butenylene includes 1-methylpropenylene, 1, 1-dimethylethenylene, 1, 2-dimethylethenylene.
  • Alkynyl groups are branched and unbranched alkynyl groups having 2 to 10 carbon atoms, provided they have at least one triple bond, for example ethynyl, propargyl, butynyl, pentynyl, hexynyl etc., preferably ethynyl or propynyl.
  • alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms examples include: ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, or hexynyl.
  • propynyl includes 1-propynyl and 2-propynyl
  • butinyl includes 1-, 2- and 3-butynyl, 1-methyl-1-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, etc.
  • one or more hydrogen atoms in the abovementioned alkynyl groups may optionally be replaced by other radicals.
  • these alkyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the substituents are fluorine and chlorine.
  • all hydrogen atoms of the alkynyl group may also be replaced.
  • C 2 - 6 alkynylene (including those which are part of other groups) are meant branched and unbranched alkynylene groups with 2 to 6 carbon atoms understood and the term “C 2-4 alkynylene” are meant branched and unbranched Alkylengrup- understood pen with 2 to 4 carbon atoms. Alkynylene groups having 2 to 4 carbon atoms are preferred.
  • Examples include: ethynylene, propynylene, 1-methylethynylene, butynylene, 1-methylpropynylene, 1, 1-dimethylethynylene, 1, 2-dimethylethynylene, pentynylene, 1, 1-dimethylpropynylene, 2,2-dimethylpropynylene, 1, 2 Dimethylpropynylene, 1, 3-dimethylpropynylene or hexynylene.
  • the definitions propynylene, butynylene, pentynylene and hexynylene include all conceivable isomeric forms of the respective radicals of the same carbon number.
  • propynyl also includes 1-methylethynylene and butynylene includes 1-methylpropynylene, 1, 1-dimethylethynylene, 1, 2-dimethylethynylene.
  • Cycloalkyl radicals are saturated cycloalkyl radicals having 3-8 carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl or cyclooctyl, preferably cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, where any of the above optionally mentioned cycloalkyl radicals may carry one or more substituents or may be fused to a benzene ring.
  • cycloalkyl radicals can form, in addition to monocyclic, bicyclic, bridged or spirocyclic ring systems.
  • Cycloalkenyl are cyclic alkyl groups having 5 to 8, preferably 5 or 6, carbon atoms which contain one or two double bonds. Examples include: cyclopenttenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, cyclooctenyl or cyclooctadienyl.
  • the cycloalkenyl radicals can form, in addition to monocyclic radicals, bicyclic, bridged or spirocyclic ring systems.
  • cycloalkynyl (including those which are part of other radicals) are meant cyclic alkyl groups having 5 to 8, preferably 5 or 6, carbon atoms which contain one or two triple bonds. Examples include: cyclopentynyl, cyclopentadinyl, cyclohexynyl, cyclohexadinyl, cycloheptinyl, cycloheptadiynyl, cyclooctynyl or cyclooctadinyl.
  • the cycloalkynyl radicals can also form bicyclic, bridged or spirocyclic ring systems in addition to monocyclic compounds.
  • haloalkyl including those which are part of other radicals
  • haloalkyl are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, in which one or more hydrogen atoms by a halogen atom selected from the group fluorine, chlorine or bromine, preferably fluorine and chlorine, are exchanged.
  • a halogen atom selected from the group fluorine, chlorine or bromine, preferably fluorine and chlorine
  • Ci- 4 haloalkyl denotes branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms understood, in which analog described above, one or more hydrogen atoms are replaced.
  • CH 2 F, CHF 2 , CF 3 Preference is given to d- 4- haloalkyl.
  • aryl represents an aromatic ring system having 6 to 14 carbon atoms, preferably 6 or 10 carbon atoms, for example phenyl or naphthyl, preferably phenyl, which, unless otherwise specified, may carry, for example, one or more substituents. Further, any of the above-mentioned aryl systems may be optionally fused to a heterocycloalkyl group or a cycloalkyl group. Examples are: 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin, benzo [1,3] dioxole, 1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene and 3,4-dihydro-1H-quinoline. 2-one.
  • heterocycloalkyl radicals are, unless otherwise specified in the definitions, 5-, 6- or 7-membered, saturated or unsaturated, mono- or bicyclic heterocycles in which up to four carbon atoms by one or more hetero atoms selected from May be replaced by oxygen, nitrogen or sulfur, for example tetrahydrofuran, tetrahydrofuranone, ⁇ -butylrolactone, ⁇ -pyran, ⁇ -pyran, dioxolane, tetrahydropyran, dioxane, dihydrothiophene, thiolane, dithiolane, pyrroline, pyrrolidine, pyrazoline, Pyrazolidine, imidazoline, imidazolidine, tetrazole, piperidine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperazine, triazine, tetrazine, morpholine, thiomorpholine, diazepan, oxa
  • a heterocyclic ring may be provided with a keto group. As an example for this are called.
  • Examples of 5-10-membered bicyclic heterorings are pyrrolizine, indole, indolizine, isoindole, indazole, purine, quinoline, isoquinoline, benzimidazole, benzofuran, benzopyran, benzothiazole, benzothiazole, benzoisothiazole, pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyridine,
  • heteroaryl 5-10-membered mono- or bicyclic heteroaryl rings in which up to three carbon atoms by one or more hetero atoms selected from the group oxygen, nitrogen or sulfur may be replaced, these containing so many conjugated double bonds in that an aromatic system is formed.
  • Each of the above heterocycles may optionally be further fused to a benzene ring.
  • fused heteroaryl radicals are: Benzimidazole, indole and pyrimidopyrimidine.
  • each of the above-mentioned heterocycles may be optionally fused to a heterocycloalkyl group or a cycloalkyl group.
  • heteroaryl rings may, for example, carry one or more substituents, preferably halogen or methyl.
  • the ring may be linked to the molecule via a carbon atom or, if present, via a nitrogen atom.
  • five- or six-membered heterocyclic aromatic compounds there are mentioned:
  • Examples of 5-10 membered bicyclic heteroaryl rings include pyrrolizine, indole, indolizine, isoindole, indazole, purine, quinoline, isoquinoline, benzimidazole, benzofuran, benzopyran, benzothiazole, benzothiazole, benzoisothiazole, pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine.
  • heterocyclic spiro rings is understood to mean 5-13 membered, preferably 9-10-membered, spirocyclic rings which may optionally contain one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, in which case the ring be linked to the molecule via a carbon atom or, if present, via a nitrogen atom.
  • a spiro-cyclic ring may be provided with a keto group.
  • the term "optionally substituted” in the context of the invention means the named group which is optionally substituted by a lower-molecular radical.
  • Low-molecular radicals are understood to be chemically meaningful groups consisting of 1-200 atoms. Preferably, such groups have no negative effect on the pharmacological activity of the compounds.
  • the groups may include:
  • Aromatic or non-aromatic ring systems consisting of carbon atoms and optionally heteroatoms, which in turn may be substituted with functional groups.
  • a plurality of aromatic or non-aromatic ring systems consisting of carbon atoms and optionally heteroatoms, which may be linked by one or more carbon chains, optionally interrupted by heteroatoms, optionally substituted with heteroatoms or other common functional groups.
  • the halogen is generally fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the compounds of the invention may be in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers, diastereomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids, for example hydrochloric or hydrobromic acid, or organic acids, such as, for example, oxalic, fumaric, diglycolic or methanesulfonic acid.
  • hydrohalic acids for example hydrochloric or hydrobromic acid
  • organic acids such as, for example, oxalic, fumaric, diglycolic or methanesulfonic acid.
  • the substituent R a may be hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 - cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl, C r C 6 haloalkyl, C 6 -C 4 aryl, Ce-Cu-aryl-CRCS alkyl, C 5 - Cio-heteroaryl, C 3 -C 8 cycloalkyl-Ci-C 4 - alkyl-, C 3 -C 8 alkyl cycloalkenyl-Ci-C 4, C 5 -C 0 - alkyl- heteroaryl Ci-C 4, C 9 -C 3 spiro, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl and C 3 -C 8 -heterocycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl
  • NR 10 SO 2 NR 11 R 12 and NR 10 SO 2 R 11 preferably C r C 6 haloalkyl, halogen and CONR10R 11 , particularly preferably CF 3 , F, Cl, Br and CONHCH 3 , may be substituted. More preferably R a is phenyl optionally substituted with one or more of the radicals selected from the group consisting of CF 3 , F, Cl, Br and CONHCH 3 .
  • the substituents R 10 , R 11 , R 12, identical or different, may be hydrogen or a radical selected from the group consisting of the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl , C 3 -C 8 cycloalkyl and C r C 6 haloalkyl; or in each case two of the radicals
  • R 10 , R 11 , R 12 together form a five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the substituent R b may be hydrogen, NH 2 or OH, or an optionally substituted radical selected from the group consisting of CrC 8 -
  • R b is preferably hydrogen, NH 2 or OH, or a radical selected from the group consisting of C 3 -C 8 -cycloalkyl I ky I, C 6 -C 4 -aryl, C 5 -C 10 -heteroaryl, C 6 - Ci 4-aryl-NH-, C r C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C r C 6 halo- alkyl, optionally substituted with one or more of the radicals, the same or different, selected from the group consisting of Ci-C ⁇ alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 - cycloalkyl, C r C 6 haloalkyl, halogen, OH, OMe , CN, NH 2 , NHMe and NMe 2 may be substituted.
  • R b is hydrogen
  • the substituent R 1 may represent hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of dC 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 - alkynyl, and C ⁇ -C M -Aryl-CrCs-alkyl- mean.
  • R 1 is hydrogen, C 1 -C 5 -alkyl or C 3 -C 8 -cycloalkyl.
  • the substituent R 1 is hydrogen or a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl and piperidine, more preferably R 1 is hydrogen or methyl.
  • the substituent R 1 may preferably have one or more of the radicals, identical or different, selected from the group consisting of halogen, NH 2 , OH, CN, C 1 -C 6 -alkyl, OMe, -NH (CO) alkyl and - ( CO) OC r C 4 alkyl substituted.
  • the substituent R 2 may represent hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl, C r C 6 - Haloalkyl, C 6 -C 4 -Ar / !, Ce-Cu-arylCrCs-alkyl, C 5 -Ci 0 - Heteroaryl, alkyl C 3 -C 8 cycloalkyl-C 4, C 3 -C 8 cycloalkenyl alkyl-Ci-C 4, C 5 -C 0 - heteroaryl-CrC 6 alkyl, C 9 -C 3 -spiro, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl-d-C 6 -alkyl and Ce-C m -aryl-
  • R 2 is preferably hydrogen or a radical selected from the group consisting of C 1 -C 5 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl, C 6 -C 4 -aryl-C 1 -C 5 -alkyl, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl-C r C 6 -alkyl- and C 5 -Ci 0 -
  • R 2 is hydrogen or a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, -CH 2 -C 3 -C 6 - cycloalkyl, -CH 2 -phenyl, -CH ⁇ Cs-Ce Heteroaryl and -CH 2 - C 3 -C 6 -heterocycloalkyl.
  • the substituent R 2 can preferably be selected from the group consisting of halogen, NH 2 , OH, CN, C 1 -C 6 -alkyl, OMe, -NH (CO) alkyl and - ( CO) OC r C 4 alkyl substituted.
  • the substituents R 1 and R 2 may together form an optionally substituted, five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, preferably nitrogen.
  • the group NR 1 R 2 particularly preferably represents an optionally substituted pyrrolidinyl radical.
  • the ring formed from the substituents R 1 and R 2 may preferably with one or more of the radicals, the same or different, selected from the group consisting of heterocycloalkyl, halogen, NH 2, OH, CN, C r C 6 alkyl, OMe, -NH (CO) alkyl and - (CO) O-C 1 -C 4 -alkyl.
  • the substituents R 1 and R 2 may together form an optionally substituted nine- to thirteen-membered spirocyclic ring, preferably
  • the substituent R 2 may further be a group selected from the group consisting of the general formulas (A1) to (A18) preferably (A1), (A10), (A11) and (A18).
  • X and Y may be linked to the same or different G atoms.
  • X may be a bond or an optionally substituted radical selected from the group consisting of C 1 -C 7 -alkylene, C 3 -C 7 -alkenylene and C 3 -C 7 -alkynylene, preferably a bond, methyl, ethyl and propyl, particularly preferably one Bond or methyl.
  • R 1 , R 3 or R 4 may together with R 1 , R 3 or R 4 form a 5- or 6-membered heterocycle, more preferably form a piperidinone or pyrrolidine ring with R 3 or R 4 , which may optionally be substituted.
  • the substituent R 1 and X preferably form a pyrrolidine or piperidine radical.
  • Y may be a bond or optionally substituted C 1 -C 4 -alkylene, preferably a bond, methylene or ethylene.
  • Q may be an optionally substituted radical selected from the group consisting of C 1 -C 7 -alkylene, C 3 -C 7 -alkenylene and C 3 -C 7 -alkynylene, preferably optionally substituted C 1 -C 3 -alkylene, particularly preferably ethyl and propyl.
  • Q may together with R 1 , R 3 or R 4 form a CrC 7 -alkylene bridge.
  • the substituents R 3 , R 4 , R 5 may be identical or different, hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 6 -haloalkyl , Ci-C 4 alkyl-C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl-C r C 4 - alkyl, NR 7 R 8, NR 7 R 8 -C r C 4 alkyl , C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 -alkoxy-C r C 4 alkyl, C 6 D 4 aryl and C 5 -C 0 -heteroaryl; preferably hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of -C 4 alkyl, dC 4 alkoxy and C 3 -Ce- cycloalkyl, more preferably hydrogen, methyl, methoxy,
  • substituents R 3 , R 4 , R 5 may together form an optionally substituted five-, six- or seven-membered ring, preferably 5- or 6- a membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen; preferably from oxygen or nitrogen.
  • the radical NR 3 R 4 preferably denotes pyrrolidinone or dihydroimidazolidinone.
  • the substituents R 3 , R 4 , R 5 or the ring formed therefrom may preferably contain one or more of the radicals, identically or differently, selected from the group consisting of halogen, NH 2 , OH, CN, NR 9 R 10 , -NH (CO) -C r C 4 alkyl and MeO be substituted.
  • G may represent a saturated, partially saturated or unsaturated ring system of 3-10 C atoms, wherein optionally up to 4 C atoms are replaced by heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur.
  • G may preferably be a saturated, partially saturated or unsaturated ring system of 3-8 C atoms, more preferably of 5-6 C atoms, in which optionally up to 6 C atoms, particularly preferably up to 4 C atoms, by heteroatoms, selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, are replaced.
  • G is preferably a ring system consisting of one or two 5-6 membered rings, more preferably selected from the group consisting of cyclohexyl, phenyl, pyrrolidine, piperidine, piperazine, pyrazole, pyridine, imidazole, thiazole, triazole, oxazole, oxadiazole , Tetrazole, benzimidazole, benzopyrrole and dihydrobenzo [1, 4] dioxins, particularly preferably benzimidazole, cyclohexyl, phenyl, pyrrolidine, piperidine, pyrazole, imidazole, thiazole, oxazole, oxadiazole and tetrazole.
  • the substituent R 6 may be the same or different, is hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of, -C 8 alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 6 haloalkyl, C 6 -C 4 aryl, C 5 -C 0 heteroaryl and C 3 -C 8 - heterocycloalkyl, preferably hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of dC 4 alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 6 -C 4 -aryl, C 5 -C 6 -heterocycloalkyl, and C 5 -C 6 -heteroaryl, more preferably hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 5 -C 6 -heterocycloalkyl
  • the substituent R 6 can preferably have one or more of the radicals, identical or different, selected from the group consisting of NH 2 , NHMe, NMe 2 OH, OMe, CN, -Ci-C 3 -alkyl-C 6 -C 4 - Aryl, -NH-CO-N HC r C 3 alkyl and - (CO) OC r C 4 alkyl substituted be-iert.
  • n is 1, 2 or 3, preferably 1 or 2, more preferably 1.
  • R 7, R 8, R 9 may be the same or different, is hydrogen or where appropriate substituted radical selected from the group consisting of -C 8 alkyl, C 3 - Cs-cycloalkyl, C r C 6 haloalkyl, C r C 4 -alkyl-C 3 -C 8 -cycloalkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl-C r C 3 -alkyl, C 6 -C 4 -aryl, C 1 -C 4 -alkyl-C 6 -C 4 - aryl, C 6 -C 4 -aryl-C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl, C 1 -C 5 -alkyl-C 3 -C 8 -heterocycloalkyl, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl-dC 4 -alkyl-, C r C 4 alkyl (
  • R 7 , R 8 , R 9 together form an optionally substituted five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, preferably an optionally substituted five- or six-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 Heteroatoms selected from the group consisting of oxygen and nitrogen; especially preferably nitrogen.
  • the substituents R 7 , R 8 , R 9 or the ring system formed therefrom can preferably with one or more of the radicals, identically or differently, selected from the group consisting of halogen, NH 2 , OH, CN, OMe, NHMe, NMe 2 C R C 6 alkyl and (CO) OC r C 6 alkyl substituted.
  • intermediate compound (IV) is obtained.
  • a suitable base for example, but not limited to the group sodium methylate, Sodium ethylate, lithium hexamethylsilazide sodium hydride with a suitable acylating reagent (V) in the intermediate compound (VI) are transferred.
  • R b has the meanings given above.
  • R z is a suitable leaving group selected, for example, from but not limited to the group halogen, S-alkyl, S-aryl, O-alkylsulfonyl, O-arylsulfonyl, O-alkyl, imizazole, O-hetaryl, O-acyl, O -Aryl, wherein O-aryl may optionally be substituted by suitable electron-withdrawing groups (eg nitro).
  • a suitable hydrazine (VII) or one of its salts the intermediate compound (VIII) is obtained.
  • R a has the meanings given above.
  • the compound thus obtained is then converted into the free aminothiazole (IX) by cleavage of the acetyl group (for example by acidic or basic saponification or reaction with hydrazine hydrate).
  • the conversion to the ureas of the general formula (I) or (Ia) is then carried out using one of the following methods: Direct reaction with a suitable isocyanate (XIII) leads directly to compounds of the formula (Ia).
  • Reaction with a suitable reagent (XIV) leads to compounds of the formula (I) where R x is selected from a suitable leaving group, for example from but not limited to the group halogen, S-alkyl, S-aryl, O-alkylsulfonyl, O-arylsulfonyl, O-alkyl, imizazole, O-hetaryl, O-acyl, O-aryl, wherein O-aryl may optionally be substituted by suitable electron-withdrawing groups (eg nitro).
  • Another possibility is the reaction of the aminothiazole (IX) with a reagent of the general formula (X) to form an activated intermediate compound (XI).
  • R x and R y are the same or different suitable leaving groups selected for example from, but not limited to the group halogen, S-alkyl, S-aryl, O-alkylsulfonyl, O-arylsulfonyl, O-alkyl, imizazole, O-hetaryl , O-acyl, O-aryl, where O-aryl may optionally be substituted by suitable electron-withdrawing groups (eg nitro).
  • the intermediate compound (XI) may be in equilibrium with the isocyanate (XII) which may be formed by elimination of the leaving group R y (XI).
  • the further reaction of the intermediate compound (XI), (XII) or a mixture of both with suitable amines of the general formula (XV) leads to the desired compounds of the general formula (I).
  • R 1 and R 2 have the meanings given above.
  • Reagents of the general formula (XIX) can be prepared as follows: The reaction of a reagent of the general formula (XVI) with a hydrazine of the general formula (XVII) gives the intermediate compound (XVIII).
  • Rv is a suitable leaving group selected, for example, from but not limited to the group halogen, S-alkyl, S-aryl, aryl-sulfonyl, alkyl-sulfonyk PG1 and PG2 are different (orthogonal) suitable amine protecting groups selected, for example, from but not limited to the group alkylcarbonyl (carbamates), phthalimides, benzyl (optionally substituted, for example, p-methoxybenzyl).
  • pyrazolones of the general formula (Id) can be obtained by reacting the intermediate compound (XXI) with beta-ketoesters of the formula (XXIV).
  • Y and R6 have the meanings given above.
  • Rw is an alkyl group.
  • an intermediate of the general formula (XXVI) By reacting a reagent of the general formula (XXV) with the above-described intermediate compound (IX), an intermediate of the general formula (XXVI) can be obtained.
  • R s is a radical selected, for example, from but not limited to the group alkyl, aryl.
  • Reaction of the thus obtained intermediate compound (XXVI) with acetonitrile, which was previously deprotonated by a suitable base (eg n-butyllithium) affords the beta-ketonitrile compound (XXVII).
  • a suitable base eg n-butyllithium
  • aminopyrazoles of the general formula (Ie) are obtained.
  • the novel compounds of the general formula (I) can be prepared analogously to the following examples. The examples described below are to be understood as illustrative of the invention without, however, limiting it.
  • reaction mixture is stirred for 1, 5 hours at -70 ° C, then allowed to come slowly to room temperature. It is diluted with dichloromethane and washed with 1 molar hydrochloric acid, sat. Sodium carbonate solution, water and sat. Washed sodium chloride solution. The organic phase is dried and evaporated to dryness. Yield: 30.80 g (96% of theory) [2- (5-Isopropyl-oxazol-2-yl) -ethyl] -carbamic acid benzyl ester:
  • N-hydroxy-propionamidine 2.00 g (22.70 mmol) of N-hydroxy-propionamidine are introduced into 10 ml of dimethylformamide and molecular sieve. 0.999 g (24.97 mmol) of sodium hydride (60% in mineral oil) are added. The mixture is stirred at 50 ° C. for 0.1 hours, then 5.00 g (24.60 mmol) of 3-tert-butylbenzene are added.
  • Butoxycarbonylamino-propionic acid methyl ester added in 20 ml of dimethylformamide. The reaction mixture is stirred for 3 hours at 50.degree. After cooling, 15 ml of water are added, filtered off with suction through CeNt. The 2 phases of the filtrate are separated, the organic phase is evaporated. The residue is purified by chromatography. Yield: 2.05 g (37% of theory)
  • the intermediate compounds (VIII.2) to (VIII.6) and also (VIII.7.1) can be prepared using the intermediate compound VI.1 and the suitable hydrazines.
  • the intermediate compound (IX.2), (IX.3) and (IX.7) can also be prepared using the intermediates (VIII.2), (VIII.3) and (VIII.7). Synthesis of the Intermediate Compound (Xl.1)
  • the intermediate compound (XXVII.2) can be obtained by using 3-isocyanatoacetic acid ethyl ester (XXV.2).
  • Method A XTerra® column, MS Ci 8 2.5 ⁇ m, 4.6 mm x 30 mm.
  • Method B Merck Chromolith TM SpeedROD RP-18e column, 4.6 mm x 50 mm.
  • Examples 119 and 121 to 179 can be represented.
  • Example 40 can be prepared using the corresponding amine.
  • Examples 180-184 can also be obtained by reacting the appropriate intermediates (IX) with the appropriate isocyanates.
  • Example 187 can be obtained using the appropriate beta-ketonitrile.
  • Residue purified by chromatography HPLC-MS. Corresponding fraction is lyophilized.
  • Examples 188-190 and 192-195 can be obtained by reacting intermediate compound (XXI.1) with the respectively suitable 1, 3-diketo compounds.
  • Example 196 can be obtained by reacting the intermediate compound (XXI.1) with the appropriate beta-ketoester. Synthesis of Example 208
  • Examples 198-207 and 209-215 can also be obtained by reacting intermediate compound (XXVII.1) with the appropriate hydrazines.
  • Examples 216-222 are obtained by reacting intermediate compound (XXVII.2) with the appropriate hydrazines in an analogous manner. Synthesis of Example 1
  • the exemplified compounds of formula (I) are characterized by an affinity for PI3 kinase, ie in the test by an IC 5 o value of less than 800 nmol / liter.
  • the compounds of formula (I) are characterized by a variety of therapeutic applications. Particularly noteworthy are those applications for which the compounds of the formula (I) according to the invention can preferably be used as PI3-kinase modulator due to their pharmaceutical activity.
  • diseases whose pathology involves activity of PI3 kinases, especially inflammatory and allergic diseases.
  • special are inflammatory and allergic respiratory diseases, inflammatory diseases of the gastrointestinal tract, inflammatory diseases of the musculoskeletal system, inflammatory and allergic skin diseases, inflammatory eye diseases, diseases of the nasal mucosa, inflammatory or allergic disease states in which autoimmune reactions are involved or called kidney inflammations.
  • the treatment can be symptomatic, adaptive, curative or preventive.
  • Preferred respiratory diseases mentioned here would be chronic and / or obstructive respiratory diseases.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention can, on the basis of their pharmacological properties, reduce the
  • Particularly preferred compounds of the invention are for the manufacture of a medicament for the treatment of chronic bronchitis, acute bronchitis, bronchitis due to bacterial or viral infection or fungi or helminths, allergic bronchitis, toxic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma (intrinsic or allergic), pediatric asthma, bronchiectasis, allergic alveolitis, allergic or non-allergic rhinitis, chronic sinusitis, cystic fibrosis or cystic fibrosis, alpha-1-antitrypsin deficiency, cough, pulmonary emphysema, interstitial lung diseases such as Pulmonary fibrosis, asbestosis and silicosis and alveolitis; hyperresponsive respiratory tract, nasal polyps, pulmonary edema, e.g.
  • the compounds of the formula (I) for the treatment of diseases of the skin such as psoriasis, contact dermatitis, atopic dermatitis, alopecia areaa (circular hair loss), erythema exudativum multiforme (Stevens-Johnson syndrome), Dermatitis herpetiformis, scleroderma, vitiligo, hives (urticaria), lupus erythematosus, follicular and areal pyoderma, endogenous and exogenous acne, Acne rosacea as well as other inflammatory or allergic or proliferative skin diseases.
  • diseases of the skin such as psoriasis, contact dermatitis, atopic dermatitis, alopecia areaa (circular hair loss), erythema exudativum multiforme (Stevens-Johnson syndrome), Dermatitis herpetiformis, scleroderma, vitiligo, hives (urticaria
  • the compounds of formula (I) are useful for therapeutic use in inflammatory or allergic conditions involving autoimmune reactions, e.g. inflammatory bowel disease, e.g. Crohn's disease or ulcerative colitis; Diseases of the arthritis type, such as rheumatoid or psoriatic arthritis, osteoarthritis, rheumatoid spondylitis and other arthritic conditions or multiple sclerosis.
  • autoimmune reactions e.g. inflammatory bowel disease, e.g. Crohn's disease or ulcerative colitis
  • Diseases of the arthritis type such as rheumatoid or psoriatic arthritis, osteoarthritis, rheumatoid spondylitis and other arthritic conditions or multiple sclerosis.
  • Conjunctivitis conjunctivitis
  • conjunctivitis conjunctivitis
  • infections with fungi or bacteria e.g. by infections with fungi or bacteria, allergic conjunctivitis, irritant conjunctivitis, drug-induced conjunctivitis, keratitis, uveitis
  • Inflammatory or allergic conditions e.g. systemic lupus erythematosus, chronic hepatitis, nephritis, such as glomerulonephritis, interstitial nephritis, or idiopathic nephrotic syndrome.
  • diseases that can be treated with the same by the pharmacological activity of the compounds of formula (I) with a drug include toxic or septic shock syndromes, atherosclerosis, Friedrichohrentzün- fertil, (otitis media), hypertrophy of the heart, heart failure, stroke , Ischemic reperfusion injury or neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease or Alzheimer's.
  • the compounds of the formula (I) can be used alone or in combination with other active compounds of the formula (I).
  • the compounds of the formula (I) can also be used in combination with W, where W is a pharmacokinetic is an active ingredient selected, for example, from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, dopamine agonists, H1 antihistamines, PAF antagonists and PI3 kinase inhibitors, preferably PI3- ⁇ -kinase inhibitors.
  • W is a pharmacokinetic is an active ingredient selected, for example, from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, dopamine agonists, H1 antihistamines, PAF antagonists and PI3 kinase inhibitors, preferably PI3- ⁇ -kinase inhibitors.
  • W represents a betamimetic combined with an active agent selected from the group consisting of anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, EGFR inhibitors and LTD4 antagonists
  • W represents an anticholinergic agent combined with an active agent selected from the group consisting of Betamimetics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, EGFR inhibitors and LTD4 antagonists
  • W represents a corticosteroid combined with a drug selected from the group consisting of a PDE4 inhibitor, EGFR inhibitor and LTD4 antagonist
  • W represents a PDE4 inhibitor combined with an active agent selected from the group consisting of an EGFR inhibitor and LTD4 antagonist
  • W represents an EGFR inhibitor combined with a LTD4 antagonist.
  • Preferred betamimetics for this purpose are compounds selected from the group consisting of albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolertrol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenaline, ibuterol, isoetharines, isoprenaline, levosalbutamol, mabuterol, meluadrine , Metaproterenol, orciprenaline, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrine, salmefamol, salmeterol, soterenol, sulphoneterol, terbutaline, tiaramide, toluubuterol, zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 and
  • the acid addition salts of the betamimetics are preferably selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • Preferred anticholinergic compounds are compounds which are selected from the group consisting of tiotropium salts, preferably the bromide salt, oxitropium salts, preferably the bromide salt, flutropium salts, preferably the bromide salt, ipratropium salts, preferably the bromide salt, glycopyrronium salts, preferably the bromide salt Trospium salts, preferably the chloride salt, tolterodine.
  • the cations are the pharmacologically active ingredients.
  • the aforementioned salts may preferably contain chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate , Benzoate or p-toluenesulfonate, with chloride, bromide, iodide, sulfate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate being preferred as counterions.
  • the chlorides, bromides, iodide and methanesulfonate are particularly preferred. Further named compounds are:
  • Preferred corticosteroids are compounds which are selected from the group consisting of prednisolone, prednisone, butixocortepionate, flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, cronoside, rofleponide, dexamethasone, betamethasone, deflazacort, RPR -106541, NS-126, ST-26 and 6,9-Difluoro-17 - [(2-furanylcarbonyl) oxy] -11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1, 4-diene-17 carbothionic acid (S) -fluoromethyl ester
  • Examples of possible salts and derivatives of the steroids may be: alkali metal salts, such as, for example, sodium or potassium salts, suberobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmates, pivalates or even furoates.
  • alkali metal salts such as, for example, sodium or potassium salts, suberobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmates, pivalates or even furoates.
  • compounds are preferably used which are selected from the group consisting of enprofylline, theophylline, roflumilast, A- riflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrin, lirimilast, arofylline, atizoram, D-4418, bay 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS - 613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-1 1294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z- 15,370 and - N- (3,5-dichloro-1-oxopyridine-1-yl) -difluoromethoxy-S-cyclopropylmethoxybenzamide
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate ,
  • Preferred LTD4 antagonists here are compounds selected from the group consisting of montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078 , VUF-K-8707, L-733321 and
  • Preferred EGFR inhibitors are compounds selected from the group consisting of cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 and
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate ,
  • compounds are preferably used which are selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha Dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole, roxindole, ropinirole, talipexole, terguride and viozan, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p -toluolsulfonat.
  • H1 -Antihistaminika here are preferably compounds used, which are selected from the group consisting of epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, ketotifen, emedastine, dimetindene, clemastine, bamipine, Cexchlorpheniramin, pheniramine, doxylamine , Chlorphenoxamine, dimenhydrinate, diphenhydramine, promethazine, ebastine, desloratidine and meclocine, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofluorate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate ,
  • PAF antagonists are compounds which are selected from the group consisting of: 4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-2- [3 (4-morpholinyl) -3-propanone-1-yl] -6H-thieno [3,2-f] -
  • the acid addition salts of the betamimetics are preferably selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, Hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • PI3-kinase- ⁇ -inhibitors preferably compounds are used, which are selected from the group consisting of: IC87114, 2- (6-aminopurine-9-ylmethyl) -3- (2-chlorophenyl) -6,7-dimethoxy 3H-quinazolin-4-one; 2- (6-aminopurine-o-ylmethyl) -6-bromo-3- (2-chlorophenyl) -3H-quinazolin-4-one; 2- (6-aminopurine-o-ylmethyl) -3- (2-chlorophenyl) -7-fluoro-3H-quinazole in-4-one; 2- (6-aminopurine-9-ylmethyl) -6-chloro-3- (2-chlorophenyl) -3H-quinazolin-4-one; 2- (6-aminopurine-9-ylmethyl) -3- (2-chlorophenyl) -5-fluoro-3H-quina
  • the compounds according to the invention can be administered orally, transdermally, by inhalation, parenterally or sublingually.
  • the compounds of the invention are present as active ingredients in conventional dosage forms, for example in compositions consisting essentially of an inert pharmaceutical carrier and a effective dose of the active ingredient, such as, for example, tablets, dragees, capsules, wafers, powders, solutions, suspensions, emulsions, syrups, suppositories, transdermal systems etc.
  • An effective dose of the compounds according to the invention is between 0.1 and 5000, preferably between 1 and 500, more preferably between 5-300 mg / dose, between 0.001 and 50, preferably between 0.1 and 10 mg / dose in the case of intravenous, subcutaneous or intramuscular administration.
  • Inhalable administration forms are inhalable powders, metered-dose aerosols containing propellant or propellant-free inhalable solutions into consideration.
  • propellant-free inhalable solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalable solutions.
  • suitable solutions for inhalation are those which contain from 0.01 to 1.0, preferably from 0.1 to 0.5% of active ingredient. It is likewise possible to use the compounds according to the invention as infusion solution, preferably in a physiological saline or broth.
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other active compounds according to the invention, if appropriate also in combination with other pharmacologically active substances.
  • Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents for obtaining the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • excipients for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents for obtaining the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • the tablets can also consist of
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • the Drageeülle to obtain a multi-layer depot effect, the excipients mentioned above in the tablets may be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, and a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract.
  • suspending aids or thickening agents such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Injection solutions are prepared in the usual manner, e.g. with the addition of preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid prepared and filled into injection bottles or ampoules.
  • preservatives such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid prepared and filled into injection bottles or ampoules.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
  • inert carriers such as lactose or sorbitol
  • Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with excipients intended for this purpose, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • Inhalable powders which can be used according to the invention may contain the active substance according to the invention either alone or in admixture with suitable physiologically acceptable excipients.
  • physiologically acceptable excipients can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (eg glucose or arabinose), disaccharides (eg lactose, sucrose, maltose), oligosaccharides and polysaccharides ( eg dextranes), polyalcohols (eg sorbitol, mannitol, xylitol), salts (eg sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these auxiliaries with one another.
  • monosaccharides eg glucose or arabinose
  • disaccharides eg lactose, sucrose, maltose
  • oligosaccharides and polysaccharides eg dextranes
  • polyalcohols eg sorbitol, mannitol, xylitol
  • salts eg sodium chloride, calcium carbonate
  • Lactose most preferably lactose monohydrate, is used as adjuvant in the context of the invention.
  • the auxiliaries have a maximum average particle size of up to 250 ⁇ m, preferably between 10 and 150 ⁇ m, particularly preferably between 15 and 80 ⁇ m. If appropriate, it may seem appropriate to add finer excipient fractions having a mean particle size of 1 to 9 .mu.m to the abovementioned excipients. The latter finer excipients are also selected from the aforementioned group of usable excipients.
  • micronized active compounds according to the invention preferably having an average particle size of 0.5 to 10 .mu.m, more preferably from 1 to 5 .mu.m, mixed with the excipient mixture.
  • Methods for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing as well as by final mixing of the constituents are known from the prior art.
  • inhalable powders according to the invention can be applied by means of inhalers known from the prior art.
  • Propellant gas-containing inhalation aerosols according to the invention can dissolve active substances according to the invention in propellant gas or contain them in dispersed form.
  • the propellant gases which can be used for the preparation of the inhalation aerosols are known from the prior art. Suitable propellant gases are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halohydrocarbons such as fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the propellant gases mentioned above can be used alone or in mixtures thereof.
  • Particularly preferred propellants are halogenated alkane derivatives selected from TG134a and TG227 and mixtures thereof.
  • the propellant-containing inhalation aerosols may also contain other ingredients such as cosolvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants, and pH adjusters. All of these ingredients are known in the art.
  • MDIs metered dose inhalers
  • Suitable solvents for this purpose are aqueous or alcoholic, preferably ethanolic solutions.
  • the solvent may be water only or it may be a mixture of water and ethanol.
  • the relative proportion of ethanol to water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70% by volume, in particular up to 60% by volume and more preferably up to 30% by volume. The remaining volume percentages are filled up with water.
  • the solutions or suspensions containing the active compound according to the invention are adjusted to a pH of from 2 to 7, preferably from 2 to 5, with suitable acids.
  • acids selected from inorganic or organic acids can be used.
  • inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid.
  • particularly suitable organic acids are: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid and sulfuric acid. It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with one of the active substances.
  • organic acids ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred.
  • mixtures of the abovementioned acids in particular in the case of acids which, in addition to their acidification properties, also possess other properties, for example as flavorings, antioxidants or complexing agents, for example citric acid or ascorbic acid.
  • Hydrochloric acid is particularly preferably used according to the invention for adjusting the pH.
  • formulations may optionally be dispensed with the addition of editic acid (EDTA) or one of the known salts thereof, sodium edetate, as a stabilizer or complexing agent.
  • EDTA editic acid
  • sodium edetate sodium edetate
  • other embodiments include this compound (s).
  • the content based on sodium edetate is below 100 mg / 100 ml, preferably below 50 mg / 100 ml, particularly preferably below 20 mg / 100 ml.
  • those inhalation solutions are preferred in which the content of sodium edetate is 0 to 10 mg / 100 ml.
  • Co-solvents and / or other auxiliaries can be added to the propellant-free inhalable solutions.
  • Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols, in particular isopropyl alcohol, Glycols - especially propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ethers, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
  • auxiliaries and additives is meant in this context any pharmacologically acceptable substance which is not an active substance but which can be formulated together with the active ingredient (s) in the pharmacologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of the active ingredient formulation.
  • auxiliaries and additives include, for example, surfactants, such as soybean lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives that ensure or prolong the useful life of the finished drug formulation, flavorings, vitamins and / or other additives known in the art.
  • the additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonants.
  • Preferred excipients include antioxidants, such as ascorbic acid, if not already used to adjust the pH, vitamin A, vitamin E, tocopherols, and similar vitamins or provitamins found in the human organism.
  • Preservatives may be used to protect the formulation from contamination by germs. Suitable preservatives are those known in the art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art.
  • the abovementioned preservatives are preferably present in concentrations of up to 50 mg / 100 ml, more preferably between 5 and 20 mg / 100 ml.
  • preferred formulations contain water and the active ingredient according to the invention only benzalkonium chloride and sodium edetate. In another preferred embodiment, sodium edetate is dispensed with.
  • a therapeutically effective daily dose is between 1 and 2000 mg, preferably 10-500 mg per adult
  • the finely ground active substance, lactose and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is screened, then moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet granulated and dried.
  • the granules, the remainder of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of suitable shape and size.
  • the finely ground active substance, a part of the maize starch, milk sugar, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the remainder of the maize starch and water to a granulate which is dried and sieved. To this is added the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate, mixed and pressed the mixture into tablets of suitable size.
  • the active ingredient, corn starch, lactose and polyvinylpyrrolidone are mixed well and moistened with water.
  • the moist mass is forced through a sieve with 1 mm mesh size, dried at about 45 ° C and then strikes the granules through the same sieve.
  • curved tablet cores having a diameter of 6 mm are pressed on a tableting machine.
  • the coated dragee cores are coated in a known manner with a layer consisting essentially of sugar and talcum.
  • the finished dragees are polished with wax.
  • Substance and cornstarch are mixed and moistened with water.
  • the moist mass is sieved and dried.
  • the dry granules are sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the final mixture is filled into hard gelatine capsules size 1.
  • Aqua pro inj. 5 ml The active ingredient is dissolved at its own pH or optionally at pH 5.5 to 6.5 in water and treated with sodium chloride as isotonic. The resulting solution is filtered pyrogen-free and the filtrate is filled under aseptic conditions in ampoules, which are then sterilized and sealed.
  • the vials contain 5 mg, 25 mg and 50 mg active ingredient.
  • the hard fat is melted.
  • the ground active substance is dispersed homogeneously. It is cooled to 38 ° C and poured into slightly pre-cooled suppository molds
  • HFA134A HFA227 2: 1 99.1% by weight
  • the suspension is filled in a conventional aerosol container with metering valve. Per actuation preferably 50 ul suspension are delivered. If desired, the active ingredient can also be metered in higher
  • the preparation of the solution is carried out in a conventional manner by mixing the individual components.
  • the preparation of the inhalable powder is carried out in the usual manner by mixing the individual components.

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Abstract

The present invention relates to compounds of the general formula (I), where the radicals R<SUP>1</SUP>, R<SUP>2</SUP>, R<SUP>a</SUP> and R<SUP>b</SUP> have the meanings specified in the claims and the description, their tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers and their mixtures, and optionally their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and hydrates, and to processes for the preparation of these thiazolyldihydrocyclopentapyrazoles and their use as medicaments.

Description

THIAZOLYL-DIHYDRO-CYCLOPENTAPYRAZOLE ZUR VERWENDUNG ALS PI3-KINASE-INHIBIT0REN THIAZOLYL-DIHYDRO-CYCLOPENTAPYRAZOLE FOR USE AS PI3 KINASE INHIBITORS
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiazolyl-dihydro-cyclopentapyrazole der allgemeinen Formel (I)The present invention relates to novel thiazolyl-dihydro-cyclopentapyrazoles of the general formula (I)
wobei die Reste R1, R2, Ra und Rb die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, ihre Tautomere, Racemate, Enantiomere, Diastereomere und ihre Gemische, sowie gegebenenfalls ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, Solvate und Hydrate, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Thiazolyl-dihydro- cyclopentapyrazole und deren Verwendung als Arzneimittel.wherein the radicals R 1 , R 2 , R a and R b have the meanings mentioned in the claims and the description, their tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers and their mixtures, and optionally their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and hydrates, and methods for the preparation of these thiazolyl-dihydro-cyclopentapyrazoles and their use as medicaments.
HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND OF THE INVENTION
Phosphatidylinositol-3-Kinasen (PI3-Kinasen) sind ein Subfamilie der Lipidkinasen, die die Übertragung eines Phosphatrestes auf die 3'-Position des Inositolrings von Phosphoinosi- tiden katalysieren.Phosphatidylinositol 3-kinases (PI3 kinases) are a subfamily of lipid kinases that catalyze the transfer of a phosphate moiety to the 3 'position of the inositol ring of phosphoinositides.
Sie sind bei zahlreichen zellulären Vorgängen wie z.B. Zellwachstums- und Differenzierungsvorgängen, der Steuerung von cytoskelettalen Veränderungen und der Regulation intrazellulärer Transportvorgänge (Vanhaesebroeck et al., Annu Rev Biochem. 2001 ;70:535-602) beteiligt. PI3-Kinasen können bei vielen Tumoren, wie z.B. Brustkrebs, Ovar- oder auch Pankreaskarziom, bei Tumorarten, wie Kolon-, Mamma- oder Lungenkarzinomen, aber auch vor allem bei Autoimmunerkrankungen, wie z.B. Morbus Crohn oder rheumatoide Arthritis, oder im kardiovaskulären System wie beispielsweise bei der Entstehung der kardialen Hypertrophie (Oudit et al., Circulation. 2003 Oct 28;108(17):2147-52), eine Rolle spielen. PI3-Kinase Modulatoren können eine Möglichkeit zur anti-inflammatorischen Therapie mit vergleichsweise geringen Nebenwirkungen darstellen (Ward and Finan, Curr Opin Phar- macol. 2003 Aug;3(4):426-34).They are involved in numerous cellular processes such as cell growth and differentiation processes, the control of cytoskeletal changes, and the regulation of intracellular transport events (Vanhaesebroeck et al., Annu Rev Biochem., 2001: 70: 535-602). PI3-kinases can be used in many tumors, such as breast cancer, ovarian or pancreatic carcinoma, tumor types such as colon, breast or lung carcinomas, but especially in autoimmune diseases such as Crohn's disease or rheumatoid arthritis, or in the cardiovascular system such for example, in the development of cardiac hypertrophy (Oudit et al., Circulation, 2003 Oct. 28; 108 (17): 2147-52). PI3-kinase modulators may provide a potential for anti-inflammatory therapy with relatively minor side effects (Ward and Finan, Curr Opin Pharmacol., 2003 Aug; 3 (4): 426-34).
PI3-Kinase Inhibitoren zur Behandlung entzündlicher Krankheiten sind in der Literatur bekannt. So offenbart die WO 03/072557 5-Phenylthiazolderivate, WO 04/029055 zeigt an- nelierte Azolpyrimidine und WO 04/007491 Azolidinone-vinyl verknüpfte Benzolderivate. Weiterhin werden durch die beiden Schriften WO 04/052373 und WO 04/056820 Benzo- xazin- und Benzoxazin-3-onderivate offenbart.PI3-kinase inhibitors for the treatment of inflammatory diseases are known in the literature. Thus, WO 03/072557 discloses 5-phenylthiazole derivatives, WO 04/029055 shows anellated azolpyrimidines and WO 04/007491 azolidinone-vinyl-linked benzene derivatives. Furthermore, the two documents WO 04/052373 and WO 04/056820 disclose benzoxazine and benzoxazin-3-one derivatives.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Verbindungen bereitzustellen, die aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als PI3-Kinase Modulator zur Anwendung auf therapeutischem Gebiet zur Behandlung von entzündlichen oder allergischen Erkrankungen gelangen können. Beispielhaft seien hier entzündliche und allergische Atemwegser- krankungen, entzündliche und allergische Hauterkrankungen, entzündliche Augenerkrankungen, Erkrankungen der Nasenschleimhaut, entzündliche oder allergische Krankheits- zustände, bei denen Autoimmun-Reaktionen beteiligt sind oder Nierenentzündungen genannt.The object of the present invention is to provide novel compounds which, owing to their pharmaceutical activity, can be used as a PI3-kinase modulator for therapeutic use in the treatment of inflammatory or allergic diseases. Examples of these are inflammatory and allergic respiratory disorders, inflammatory and allergic skin diseases, inflammatory eye diseases, diseases of the nasal mucosa, inflammatory or allergic conditions, in which autoimmune reactions are involved or called kidney inflammations.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNGDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die vorstehend genannte Aufgabe durch Verbindungen der Formel (I), worin die Reste R1, R2, Ra und Rb die nachstehend genannten Bedeutungen haben, gelöst wird.It has surprisingly been found that the abovementioned object is achieved by compounds of the formula (I) in which the radicals R 1 , R 2 , R a and R b have the meanings mentioned below.
Es wurde insbesondere gefunden, dass Verbindungen der Formel (I) als Inhibitoren von PI3-Kinase, insbesondere als inhibitoren der PI3-Kinase gamma wirken. Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise zur Behandlung von Atemwegserkran- kungen verwendet werden. Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I),In particular, it has been found that compounds of the formula (I) act as inhibitors of PI3-kinase, in particular as inhibitors of PI3-kinase gamma. Thus, the compounds according to the invention can be used, for example, for the treatment of respiratory diseases. The present invention therefore relates to compounds of the general formula (I),
worinwherein
Ra Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus derR a is hydrogen or an optionally substituted radical selected from
Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-Cβ-Cycloalkenyl, CrC6-Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl, C6-Ci4-Aryl-Ci-C5-alkyl-, C5-Ci0- Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkenyl-Ci-C4-alkyl-, C5-Ci0- Heteroaryl-Ci-C4-alkyl-, C9-Ci3-Spiro, C3-C8-Heterocycloalkyl und C3-C8- Heterocycloalkyl-Ci^-alkyl-,Group consisting of C r C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C β cycloalkenyl, C r C 6 haloalkyl, C 6 -C 4 aryl, C 6 -C 4 -alkyl- aryl-Ci-C 5, C 5 -C 0 - heteroaryl, C 3 -C 8 cycloalkyl-Ci-C 4 alkyl, C 3 - C 8 cycloalkenyl-Ci-C 4 alkyl, C 5 -C 0 - heteroaryl-Ci-C 4 alkyl, C 3 -C 9 spiro, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl and C 3 -C 8 Heterocycloalkyl-Ci ^ -alkyl-,
Rb Wasserstoff, NH2oder OH, oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkenyl, Cr R b is hydrogen, NH 2 or OH, or an optionally substituted radical selected from the group consisting of Ci-C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl , C 3 -C 8 cycloalkenyl, C r
Ce-Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl, C6-Ci4-Aryl-Ci-C5-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl, C3-C8- Cycloalkyl-CrC4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkenyl-CrC4-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl-Ci-C4- alkyl-, C9-Ci3-Spiro, C3-C8-Heterocycloalkyl, CONH2, C6-Ci4-Aryl-NH-, C3-C8- Heterocycloalkyl-NH- und OMe,Ce-haloalkyl, C 6 -C 4 aryl, C 6 -C 4 -alkyl- aryl-Ci-C 5, C 5 -C 0 heteroaryl, C 3 -C 8 - cycloalkyl-C r C 4 alkyl -, C 3 -C 8 cycloalkenyl-C r C 4 alkyl, C 5 -C 0 -heteroaryl-Ci-C 4 - alkyl, C 9 -C 3 spiro, C 3 -C 8 heterocycloalkyl, CONH 2 , C 6 -C 4 -aryl-NH-, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl-NH- and OMe,
R1 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl und C6-Ci4-Aryl-Ci-C5-alkyl-, R2 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8 Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C3-C8- Cycloalkenyl, CrC6-Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl, C6-Ci4-Aryl-Ci-C5-alkyl-, C5-Ci0- Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkenyl-CrC4-alkyl-, C5-Ci0-R 1 is hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of C 1 -C 8 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl and C 6 -C 4 -aryl -Ci-C 5 alkyl, R 2 is hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of C r C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl, C r C 6 haloalkyl , C 4 -C 6 aryl, C 6 -C 4 -alkyl- aryl-Ci-C 5, C 5 -C 0 - heteroaryl, C 3 -C 8 cycloalkyl-Ci-C 4 alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkenyl-C r C 4 -alkyl-, C 5 -Ci 0 -
Heteroaryl-Ci-C6-alkyl-, C9-Ci3-Spiro, C3-C8-Heterocycloalkyl, C3-C8- Heterocycloalkyl-Ci-C6-Alkyl- und Ce-Cu-Aryl-CrCe-alkyl-,Heteroaryl-C 1 -C 6 -alkyl, C 9 -C 3 -spiro, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl-C 1 -C 6 -alkyl and C 6 -C 6 -aryl-C 1 -C 8 -cycloalkyl alkyl,
oderor
R1 und R2 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff.R 1 and R 2 together form an optionally substituted five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen.
oderor
R1 und R2 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten neun- bis dreizehn- gliedrigen spirocyclischen Ring,R 1 and R 2 together form an optionally substituted nine- to thirteen-membered spirocyclic ring,
oderor
R2 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinenR 2 is a radical selected from the group consisting of the general
Formeln (A1 ) bis (A18)Formulas (A1) to (A18)
wobei X und Y mit demselben oder mit verschiedenen Atomen von G verknüpft sein können, undwhere X and Y may be linked to the same or different atoms of G, and
X eine Bindung oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus derX is a bond or an optionally substituted radical selected from among
Gruppe bestehend aus CrC7-Alkylen, C3-C7-Alkenylen und C3-C7-Alkinylen, oderGroup consisting of C 1 -C 7 -alkylene, C 3 -C 7 -alkenylene and C 3 -C 7 -alkynylene, or
X gemeinsam mit R1, R3 oder R4 eine Ci-C7-Alkylen-Brücke bilden kann; Y eine Bindung oder gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkylen;X together with R 1 , R 3 or R 4 can form a C 1 -C 7 -alkylene bridge; Y is a bond or optionally substituted C 1 -C 4 -alkylene;
Q ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC7-Alkylen, C3-C7-Alkenylen und C3-C7-Alkinylen,Q is an optionally substituted radical selected from the group consisting of C r C 7 -alkylene, C 3 -C 7 -alkenylene and C 3 -C 7 -alkynylene,
Q gemeinsam mit R1, R3 oder R4 eine Ci-C7-Alkylen-Brücke bilden kann;Q together with R 1 , R 3 or R 4 can form a C 1 -C 7 -alkylene bridge;
R3, R4, R5 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-Cβ-Alkyl, C3-C8-R 3 , R 4 , R 5 are identical or different, hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -
Cycloalkyl, C2-C6-Haloalkyl, Ci-C4-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl- CrC4-alkyl-, NR7R8, NR7R8-CrC4-alkyl-, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxy-CrC4- alkyl-, C6-Ci4-Aryl und C5-Ci0-Heteroaryl,Cycloalkyl, C 2 -C 6 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-C 3 -C 8 -cycloalkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl-C r C 4 -alkyl-, NR 7 R 8 , NR 7 R 8 to C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 -alkoxy-C r C 4 - alkyl, C 6 -C 4 aryl and C 5 -C 0 -heteroaryl,
oder jeweils zwei der Substituentenor in each case two of the substituents
R3, R4, R5 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff;R 3 , R 4 , R 5 together form an optionally substituted five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen;
G ein gesättigtes, partiell gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem aus 3-10 C- Atomen, worin gegebenenfalls bis zu 6 C-Atome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ersetzt sind;G is a saturated, partially saturated or unsaturated ring system of 3-10 C atoms, wherein optionally up to 6 C atoms are replaced by heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;
R6 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C8- Cycloalkyl, C2-C6-Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl, C5-Ci0-Heteroaryl und C3-C8- Heterocycloalkyl, oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus =0, NR7R8, OR7, -CO-CrC3- alkyl-NR7R8 -O-Ci-C3-alkyl-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-CrC3-alkyl- NR7(CO)OR8, -0(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8,(CO)OR7, -0(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN, , -CrC3- alkyl-C6-Ci4-Aryl , -NH-CO-NH-CrCa-Alkyl, und Halogen;R 6 are identical or different, represent hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of Ci-Cβ alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 8 - cycloalkyl, C 2 -C 6 haloalkyl, C 6 -C 4 aryl, C 5 -C 0 heteroaryl and C 3 -C 8 - heterocycloalkyl, or a radical selected from the group consisting of = 0, NR 7 R 8, oR 7, -CO-CrC 3 - alkyl -NR 7 R 8 -O-Ci-C 3 -alkyl-NR 7 R 8 , CONR 7 R 8 , NR 7 COR 8 , -CO-C r C 3 -alkyl-NR 7 (CO) OR 8 , -0 (CO) NR 7 R 8 , NR 7 (CO) NR 8 R 9 , NR 7 (CO) OR 8 , (CO) OR 7 , -O (CO) R 7 , COR 7 , (SO) R 7 , (SO 2 ) R 7 , (SO 2 ) NR 7 R 8 , NR 7 (SO 2 ) R 8 , NR 7 (SO 2 ) NR 8 R 9 , CN, -C r is C 3 -alkyl-C 6 -C 4 -aryl, -NH-CO-NH-C 1 -C -alkyl, and halo;
n 1 , 2 oder 3n 1, 2 or 3
R7, R8, R9 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C3-C8- Cycloalkyl, C2-C6-Haloalkyl, Ci-C4-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl- d-C3-alkyl-, C6-Ci4-Aryl, Ci-C4-Alkyl-C6-Ci4-aryl-, C6-Ci4-Aryl-Ci-C4-alkyl-, QrCβ-Heterocycloalkyl, Ci-C5-Alkyl-C3-C8-heterocycloalkyl-, C3-C8-R 7, R 8, R 9 are identical or different, represent hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of -C 8 alkyl, C 3 -C 8 - cycloalkyl, C 2 -C 6 haloalkyl, Ci-C4- -Alkyl-C 3 -C 8 -cycloalkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl-dC 3 -alkyl-, C 6 -C 4 -aryl, C 1 -C 4 -alkyl-C 6 -C 4 -aryl-, C 6 -C 4 -aryl-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 6 -heterocycloalkyl, C 1 -C 5 -alkyl-C 3 -C 8 -heterocycloalkyl, C 3 -C 8 -
Heterocycloalkyl-CrC4-alkyl-, CrC4-Alkyl(CO)- und CrC4-Alkyl-O(CO)-;Heterocycloalkyl-C r C 4 -alkyl, C r C 4 -alkyl (CO) - and C r C 4 -alkyl-O (CO) -;
oder jeweils zwei der Substituentenor in each case two of the substituents
R7, R8, R9 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff;R 7 , R 8 , R 9 together form an optionally substituted five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen;
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, Solvate und Hydrate, bedeuten, mit der Maßgabe, dass folgende Verbindungen ausgenommen sind:optionally in the form of their tautomers, their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures, and optionally their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and hydrates, with the proviso that the following compounds are excluded:
a) 1 ,1-Dimethyl-3-(4-phenyl-4,7-dihydro-3-thia-1 ,4,5-triaza- cyclopenta[a]pentalen-2-yl)-urea b) (4-Phenyl-4,7-dihydro-3-thia-1 ,4,5-triaza-cyclopenta[a]pentalen-2-yl)-urea c) 1 -(2-Dimethylamino-ethyl)-3-(4-phenyl-4,7-dihydro-3-thia-1 ,4,5-triaza- cyclopenta[a]pentalen-2-yl)-urea d) 1 -(2-Dimethylamino-ethyl)-1 -methyl-3-(4-phenyl-4,7-dihydro-3-thia-1 ,4,5- triaza-cyclopenta[a]pentalen-2-yl)-urea e) 4-Methyl-piperazine-1-carboxylic acid (4-phenyl-4,7-dihydro-3-thia-1 ,4,5- triaza-cyclopenta[a]pentalen-2-yl)-amide f) 1 -[4-(2-Chloro-phenyl)-4,7-dihydro-3-thia-1 ,4,5-triaza- cyclopenta[a]pentalen-2-yl]-3-(2-dimethylamino-ethyl)-urea g) 3-[4-(2-Chloro-phenyl)-4,7-dihydro-3-thia-1 ,4,5-triaza- cyclopenta[a]pentalen-2-yl]-1-(2-dimethylamino-ethyl)-1-methyl-urea h) 1-[4-(2-Chloro-phenyl)-4,7-dihydro-3-thia-1 ,4,5-triaza- cyclopenta[a]pentalen-2-yl]-3-methyl-urea i) 1 -[4-(2-Chloro-phenyl)-4,7-dihydro-3-thia-1 ,4,5-triaza- cyclopenta[a]pentalen-2-yl]-3-(2-imidazol-1-yl-ethyl)-urea j) 3-[4-(2-Chloro-phenyl)-4,7-dihydro-3-thia-1 ,4,5-triaza- cyclopenta[a]pentalen-2-yl]-1 ,1-dimethyl-urea , und k) Piperidine-1-carboxylic acid (4-phenyl-4,7-dihydro-3-thia-1 ,4,5-triaza- cyclopenta[a]pentalen-2-yl)-amidea) 1, 1-Dimethyl-3- (4-phenyl-4,7-dihydro-3-thia-1, 4,5-triazacyclopentapenta [a] pentalen-2-yl) -urea b) (4- Phenyl-4,7-dihydro-3-thia-1, 4,5-triaza-cyclopenta [a] pentalen-2-yl) urea c) 1- (2-dimethylamino-ethyl) -3- (4-phenyl -4,7-dihydro-3-thia-1, 4,5-triazacyclopentapenta [a] pentalen-2-yl) urea d) 1- (2-dimethylamino-ethyl) -1-methyl-3- ( 4-phenyl-4,7-dihydro-3-thia-1, 4,5-triaza-cyclopenta [a] pentalen-2-yl) urea e) 4-Methyl-piperazine-1-carboxylic acid (4-phenyl 4,7-dihydro-3-thia-1, 4,5-triaza-cyclopenta [a] pentalen-2-yl) amides f) 1 - [4- (2-Chlorophenyl) -4,7-dihydro-3-thia-1, 4,5-triazacyclopenta [a] pentalen-2-yl] -3- (2-dimethylamino -ethyl) -urea g) 3- [4- (2-Chlorophenyl) -4,7-dihydro-3-thia-1, 4,5-triazacyclopenta [a] pentalen-2-yl] -1 - (2-dimethylamino-ethyl) -1-methyl-urea h) 1- [4- (2-chloro-phenyl) -4,7-dihydro-3-thia-1, 4,5-triaza-cyclopenta [a ] pentalen-2-yl] -3-methyl-urea i) 1- [4- (2-chloro-phenyl) -4,7-dihydro-3-thia-1, 4,5-triaza-cyclopenta [a] pentalen-2-yl] -3- (2-imidazol-1-yl-ethyl) -urea j) 3- [4- (2-Chloro-phenyl) -4,7-dihydro-3-thia-1,4 ' , 5-triazacyclopenta [a] pentalen-2-yl] -1, 1-dimethyl-urea, and k) piperidine-1-carboxylic acid (4-phenyl-4,7-dihydro-3-thia-1, 4,5-triazacyclopenta [a] pentalen-2-yl) amides
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worinPreference is given to compounds of the formula (I) in which
X, Y, Q und G die angegebene Bedeutung haben können undX, Y, Q and G may have the meaning given, and
Ra Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, CrC6- Haloalkyl, C6-Ci4-Ar/!, Ce-Cu-Aryl-CrCs-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl, C3-C8-R a is hydrogen or a radical selected from the group consisting of -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl, C r C 6 - haloalkyl, C 6 -C 4 -Ar / !, Ce-Cu-aryl-CRCS alkyl, C 5 -C 0 heteroaryl, C 3 -C 8 -
Cycloalkyl-CrC4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkenyl-CrC4-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl-Ci-C4- alkyl-, C9-Ci3-Spiro, C3-C8-Heterocycloalkyl und C3-C8-Heterocycloalkyl-d-C4- alkyl-, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, CrC6-Haloalkyl, Halogen, OH, Ci-C4-Alkoxy, CN, NO2, NR10R11,OR10, COR10, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, 0(CO)NR10R11, NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12 und NR10SO2R11, substituiert sein kann;Cycloalkyl-C r C 4 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl alkyl-C r C 4, C 5 -C 0 -heteroaryl-Ci-C 4 - alkyl, C 9 -C 3 spiro, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl and C 3 -C 8 -heterocycloalkyl-dC 4 -alkyl optionally having one or more of the radicals, identical or different, selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 2 - C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C r C 6 haloalkyl, halo, OH, C 1 -C 4 alkoxy, CN, NO 2 , NR 10 R 11 , OR 10 , COR 10 , COOR 10 , CONR 10 R 11 , NR 10 COR 11 , NR 10 (CO) NR 11 R 12 , O (CO) NR 10 R 11 , NR 10 (CO) OR 11 , SO 2 R 10 , SOR 10 , SO 2 NR 10 R 11 , NR 10 SO 2 NR 11 R 12 and NR 10 SO 2 R 11 , may be substituted;
R10, R11, R12 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl und CrC6 Haloalkyl; oder jeweils zwei der ResteR 10 , R 11 , R 12 are identical or different, hydrogen or a radical selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 8 - Cycloalkyl and C r C 6 haloalkyl; or in each case two of the radicals
R10, R11, R12 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, aus- gewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff;R 10 , R 11 , R 12 together form a five, six or seven membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen;
Rb Wasserstoff, NH2oder OH, oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-Cβ-Alkyl, C3-Cβ-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkenyl, Cr R b is hydrogen, NH 2 or OH, or an optionally substituted radical selected from the group consisting of d-Cβ-alkyl, C 3 -C β cycloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl, C r
Ce-Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl, Ce-Cu-Aryl-Ci-Cs-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl, C3-C8- Cycloalkyl-CrC4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkenyl-Ci-C4-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl-Ci-C4- alkyl-, C9-Ci3-Spiro, C3-C8-Heterocycloalkyl, CONH2, C6-Ci4-Aryl-NH-, C3-C8- Heterocycloalkyl-NH- und OMe der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausCe-haloalkyl, C 6 -C 4 aryl, Ce-Cu-aryl-Ci-Cs-alkyl, C 5 -C 0 heteroaryl, C 3 -C 8 - cycloalkyl-C r C 4 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl-Ci-C 4 alkyl, C 5 -C 0 -heteroaryl-Ci-C 4 - alkyl, C 9 -C 3 spiro, C 3 -C 8 heterocycloalkyl, CONH 2, C 6 -C 4 -aryl-NH-, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl-NH- and OMe which may contain one or more of the radicals, identical or different, selected from the group consisting of
Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, CrC6-Haloalkyl, Halogen, OH, OMe, CN, NH2, NHMe und NMe2, substituiert sein kann;Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C r C 6 haloalkyl, halogen, OH, OMe, CN, NH 2, NHMe and NMe 2, may be substituted;
R1 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C3-Cβ-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl und C6-Ci4-Aryl-Ci-C5-alkyl-, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, OH, CN, Ci-Cβ-Alkyl, OMe, -NH(CO)-Alkyl und -(CO)O-Alkyl substituiert sein kann,R 1 is hydrogen or a radical selected from the group consisting of -C 8 alkyl, C 3 -C β cycloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, and C 6 -C 4 aryl-Ci C 5 alkyl optionally having one or more of the same or different radicals selected from the group consisting of halogen, NH 2 , OH, CN, C 1 -C 6 alkyl, OMe, -NH (CO) alkyl and - (CO) O-alkyl may be substituted,
R2 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8 Alkyl, C3-Cβ-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C3-C8-Cycloalkenyl, CrC6-Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl, C6-Ci4-Aryl-Ci-C5-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl-CrC4-alkyl-, C3-C8- Cycloalkenyl-CrC4-alkyl-, Cs-Cio-Heteroaryl-Ci-Cβ-alkyl-, C9-Ci3-Spiro, C3-C8- Heterocycloalkyl, C3-C8-Heterocycloalkyl-CrC6-Alkyl- und Ce-CM-Aryl-Ci-Cβ-alkyl-, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, OH, CN, CrC6-Alkyl, OMe, -NH(CO)-Alkyl und -(CO)O-Alkyl substituiert sein kann. oderR 2 is hydrogen or a radical selected from the group consisting of -C 8 alkyl, C 3 -C β cycloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl, C r C 6 haloalkyl, C 6 - Ci 4 -aryl, C 6 -C 4 aryl-Ci-C 5 alkyl, C 5 -C 0 heteroaryl, C 3 -C 8 cycloalkyl-alkyl- C r C 4, C 3 -C 8 - cycloalkenyl -C 4 alkyl, Cs-Cio-heteroaryl-Ci-Cβ-alkyl, C 9 -C 3 spiro, C 3 -C 8 - heterocycloalkyl, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl-CrC 6 alkyl - and Ce-C M -aryl-Ci-Cβ-alkyl, optionally with one or more of the radicals, identical or different, selected from the group consisting of halogen, NH 2 , OH, CN, C 1 -C 6 -alkyl, OMe , -NH (CO) -alkyl and - (CO) O-alkyl. or
R1 und R2 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Heterocyc- loalkyl, Halogen, NH2, OH, CN, CrC6-Alkyl, OMe, -NH(CO)-Alkyl, und -R 1 and R 2 together form a five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, optionally with one or more of the radicals, the same or different selected from the group consisting of heterocycles loalkyl, halogen, NH 2, OH, CN, C r C 6 alkyl, OMe, -NH (CO) -alkyl, and -
(CO)O-Alkyl substituiert sein kann,(CO) O-alkyl may be substituted,
oderor
R1 und R2 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten neun- bis dreizehn- gliedrigen spirocyclischen Ring,R 1 and R 2 together form an optionally substituted nine- to thirteen-membered spirocyclic ring,
oderor
R2 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinenR 2 is a radical selected from the group consisting of the general
Formeln (A1 ) bis (A18)Formulas (A1) to (A18)
wobeiin which
R3, R4, R5 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrCβ-Alkyl, Cs-Cβ-Cycloalkyl, C2-C6-Haloalkyl, d-R 3 , R 4 , R 5 are identical or different, are hydrogen or a radical selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 5 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 6 -haloalkyl,
C4-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl-, NR7R8, NR7R8-Cr C4-alkyl-, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxy-CrC4-alkyl-, C6-Ci4-Aryl und C5-Ci0- Heteroaryl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, OH, CN, NR9R10 -NH(CO)-CrC4-Alkyl und MeO, substituiert sein kann, oder jeweils zwei der SubstituentenC 4 alkyl C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl-Ci-C 4 alkyl, NR 7 R 8 , NR 7 R 8 -C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 -alkoxy-C r C 4 alkyl, C 6 -C 4 aryl and C 5 -C 0 - heteroaryl which is optionally substituted with one or more of the radicals, the same or different, are selected from the group consisting of halogen, NH 2, OH, CN, NR 9 R 10 -NH (CO) -C 4 alkyl and C r MeO, may be substituted, or in each case two of the substituents
R3, R4, R5 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-CrC4-AIkVl und MeO substituiert sein kann,R 3 , R 4 , R 5 together form a five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen; which may optionally be substituted by one or more of the radicals, identical or different, selected from the group consisting of halogen, NH 2 , OH, CN, NR 9 R 10 , -NH (CO) -CrC 4 -AlkVl and MeO,
R6 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, d-Cβ-Alkyl, , C2-C6-Alkenyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Haloalkyl, C6- Ci4-Aryl, C5-Ci0-Heteroaryl und C3-C8-Heterocycloalkyl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, NH2, NHMe, NMe2 OH, OMe, CN, , -Ci-C3-alkyl-C6-Ci4-R 6 is identical or different, hydrogen or a radical selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, C 2 -C 6 -haloalkyl, C 6 - Ci 4 -aryl, C 5 -C 0 heteroaryl and C 3 -C 8 -heterocycloalkyl, optionally substituted by one or more of the radicals, the same or different, selected from the group consisting of, NH 2, NHMe, NMe 2 OH, OMe, CN, -Ci-C 3 -alkyl-C 6 -C 4 -
Aryl , -NH-CO-NH-d-Cs-Alkyl, und CrC6-Alkyl, -(CO)O-CrC6-Alkyl substituiert sein kann oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus =0, NR7R8, OR7, -CO-CrC3- alkyl-NR7R8 -O-Ci-C3-alkyl-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-CrC3-alkyl-Aryl, -NH-CO-NH-d-Cs-alkyl, and C r C 6 alkyl, - (CO) OC r C 6 alkyl, or a radical selected from the group consisting of = O, NR 7 R 8, OR 7, -CO-CrC 3 - alkyl-NR 7 R 8 -O-Ci-C 3 alkyl-NR 7 R 8, CONR 7 R 8, NR 7 COR 8, CO-C r C 3- alkyl
NR7(CO)OR8, -0(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8,(CO)OR7, -0(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN und Halogen;NR 7 (CO) OR 8 , -O (CO) NR 7 R 8 , NR 7 (CO) NR 8 R 9 , NR 7 (CO) OR 8 , (CO) OR 7 , -O (CO) R 7 , COR 7 , (SO) R 7 , (SO 2 ) R 7 , (SO 2 ) NR 7 R 8 , NR 7 (SO 2 ) R 8 , NR 7 (SO 2 ) NR 8 R 9 , CN and halogen;
n 1 , 2 oder 3n 1, 2 or 3
R7, R8, R9 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Haloalkyl, Cr C4-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-CrC3-alkyl-, C6-Ci4-Aryl, CrC4- Alkyl-C6-Ci4-aryl-, C6-Ci4-Aryl-Ci-C4-alkyl-, C3-C8-Heterocycloalkyl, CrC5-R 7 , R 8 , R 9 are identical or different, hydrogen or a radical selected from the group consisting of C r C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 6 haloalkyl, C r C 4 Alkyl C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl C r C 3 alkyl, C 6 -C 4 aryl, C r C 4 alkyl C 6 -C 4 aryl -, C 6 -C 4 -aryl-C 1 -C 4 -alkyl-, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl, C r C 5 -
Alkyl-QrCβ-heterocycloalkyl-, C3-C8-Heterocycloalkyl-Ci-C4-alkyl-, CrC4- Alkyl(CO)- und CrC4-Alkyl-0(C0)-, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2 d-C6-Alkyl und (CO)O d-Ce-Alkyl, substituiert sein kann,Alkyl QrCβ-heterocycloalkyl, C 3 -C 8 -alkyl heterocycloalkyl-Ci-C 4, C r C 4 - alkyl (CO) - and -C 4 alkyl-0 (C0) -, optionally substituted with one or a plurality of the radicals, identical or different, selected from the group consisting of halogen, NH 2 , OH, CN, OMe, NHMe, NMe 2 dC 6 alkyl and (CO) O d-Ce-alkyl, may be substituted,
oder jeweils zwei der Substituenten R7, R8, R9 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2 CrC6-Alkyl und (CO)O CrC6-Alkyl, substituiert sein kann.or in each case two of the substituents R 7 , R 8 , R 9 together form a five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen; optionally with one or more of the radicals, identically or differently, selected from the group consisting of halogen, NH 2 , OH, CN, OMe, NHMe, NMe 2 C r C 6 alkyl and (CO) OC r C 6 alkyl , may be substituted.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worinPreference is furthermore given to compounds of the formula (I) in which
Ra und R1 bis R12 die angegebene Bedeutung haben können undR a and R 1 to R 12 may have the meaning given, and
Rb Wasserstoff bedeuten.R b is hydrogen.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel(l), worin R1 bis R12 die angegebene Bedeutung haben können undPreference is furthermore given to compounds of the formula (I) in which R 1 to R 12 may have the meaning given, and
Ra C6-Ci4-Aryl oder ein gesättigtes Ringsystem aus 5-6 C-Atomen, worin gegebenenfalls bis zu 4 C-Atome durch Stickstoffatome ersetzt sind, wobei Ra gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, CrC6-Haloalkyl, Halogen, OH, Ci-C4-Alkoxy, CN, NO2, NR10R11,OR10, COR10, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, 0(CO)NR10R11, NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12 und NR10SO2R11, substituiert sein kann;R a C 6 -C 4 -aryl or a saturated ring system of 5-6 C atoms, wherein optionally up to 4 C atoms are replaced by nitrogen atoms, wherein R a is optionally selected with one or more of the radicals, identical or different from the group consisting of d-Cβ-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C r C 6 haloalkyl, halogen, OH, Ci-C4- Alkoxy, CN, NO 2 , NR 10 R 11 , OR 10 , COR 10 , COOR 10 , CONR 10 R 11 , NR 10 COR 11 , NR 10 (CO) NR 11 R 12 , 0 (CO) NR 10 R 11 , NR 10 (CO) OR 11 , SO 2 R 10 , SOR 10 , SO 2 NR 10 R 11 , NR 10 SO 2 NR 11 R 12 and NR 10 SO 2 R 11 , may be substituted;
Rb Wasserstoff, NH2 oder OH, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus QrCβ-Cycloalkyl, Ce-Ci4- Aryl, C5-Cio-Heteroaryl, C6-Ci4-Aryl-NH-, CrC8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl und CrC6 Haloalkyl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, CrC6-Haloalkyl, Halogen, OH, OMe, CN, NH2, NHMe und NMe2, substituiert sein kann; bedeuten.R b is hydrogen, NH 2 or OH, or a radical selected from the group consisting of QrCβ-cycloalkyl, Ce-Ci 4 -aryl, C 5 -Cio-heteroaryl, C 6 -C 4 -aryl-NH-, C r C 8 -alkyl, C 2 -C 8 Alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl and C 1 -C 6 haloalkyl, optionally with one or more of the radicals, the same or different, selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C r C 6 haloalkyl, halo, OH, OMe, CN, NH 2 , NHMe and NMe 2 ; mean.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin Ra und Rb die angegebene Bedeutung haben können undPreference is furthermore given to compounds of the formula (I) in which R a and R b can have the meaning indicated and
R1 Wasserstoff, CrC5-Alkyl oder C3-C8-CyCl oa I ky I,R 1 is hydrogen, C r C 5 alkyl or C 3 -C 8 -CyCl oa I ky I,
R2 Wasserstoff, CrC5-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl,R 2 is hydrogen, C r C 5 alkyl or C 3 -C 8 cycloalkyl,
oderor
R1 und R2 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechs- gliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1 bis 2 Stickstoffatomen, oderR 1 and R 2 together form an optionally substituted five- or six-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1 to 2 nitrogen atoms, or
R1 und R2 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten neun- bis dreizehn- gliedrigen spirocyclischen Ring,R 1 and R 2 together form an optionally substituted nine- to thirteen-membered spirocyclic ring,
oderor
R1, R2 gleich oder verschieden, ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln (A2), (A3), (A8), (A10), (A11 ) und (A12), wobeiR 1 , R 2 are identical or different, a radical selected from the group consisting of the general formulas (A2), (A3), (A8), (A10), (A11) and (A12), wherein
X eine Bindung oder ein gegebenenfalls substituiertes CrC3-Alkylen, oderX is a bond or an optionally substituted CrC 3 -alkylene, or
X gemeinsam mit R1, R3 oder R4 einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden kann;X together with R 1 , R 3 or R 4 can form a 5- or 6-membered heterocycle;
Q ein gegebenenfalls substituiertes CrC3-Alkylen, oder Q gemeinsam mit R1, R3 oder R4 eine Ci-C7-Alkylen-Brücke bilden kann;Q is an optionally substituted C 1 -C 3 -alkylene, or Q together with R 1 , R 3 or R 4 can form a C 1 -C 7 -alkylene bridge;
R3, R4, R5 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC4-Alkyl, CrC4-R 3 , R 4 , R 5 are identical or different, hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -
Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl und C5-Ci0-HeteroarylAlkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 5 -C -heteroaryl 0
oder jeweils zwei der Substituentenor in each case two of the substituents
R3, R4, R5 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechs- gliedrigen Ring bilden, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff und Stickstoff; bedeuten.R 3 , R 4 , R 5 together form an optionally substituted five- or six-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen and nitrogen; mean.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin Ra und Rb die angegebene Bedeutung haben können undParticular preference is given to compounds of the formula (I) in which R a and R b may have the meaning indicated and
R1 H, MeR 1 H, Me
R2 Wasserstoff oder ein Rest der allgemeinen Formeln (A18), wobeiR 2 is hydrogen or a radical of the general formulas (A18), where
X eine Bindung oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC7-Alkylen, C3-C7-Alkenylen und C3-C7-Alkinylen, oderX is a bond or an optionally substituted radical selected from the group consisting of -C 7 -alkylene, C 3 -C 7 -alkenylene and C 3 -C 7 alkynylene, or
X gemeinsam mit R1 eine CrC7-Alkylen-Brücke bilden kann; Y eine Bindung oder Methylen, Ethylen; X und Y mit demselben oder mit verschiedenen Atomen von G verknüpft sein können, undX together with R 1 can form a CrC 7 -alkylene bridge; Y is a bond or methylene, ethylene; X and Y may be linked to the same or different atoms of G, and
G ein gesättigtes, partiell gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem aus 3-10 C- Atomen, worin gegebenenfalls bis zu 6 C-Atome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ersetzt sind;G is a saturated, partially saturated or unsaturated ring system of 3-10 C atoms, wherein optionally up to 6 C atoms are replaced by heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;
R6 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus =0, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6- Ci4-Aryl, C5-C6-Heterocycloalkyl und C5-C6-Heteroaryl oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR7, NR7R8, -O-CrC3-alkyl- NR7R8, CONR7R8, CO-CrC3-alkyl-NR7R8 NR7COR8, NR7(CO)OR8, -CO-CrC3- alkyl-NR7(CO)OR8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, COR7, (SO2)R7 und CN,R 6 is identical or different, hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of = 0, C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 6 - C 4 -aryl, C 5 -C 6 Heterocycloalkyl and C 5 -C 6 heteroaryl or a radical selected from the group consisting of OR 7 , NR 7 R 8 , -O-CrC 3 -alkyl-NR 7 R 8 , CONR 7 R 8 , CO-C r C 3 -alkyl-NR 7 R 8 NR 7 COR 8 , NR 7 (CO) OR 8 , -CO-CrC 3 - alkyl-NR 7 (CO) OR 8 , NR 7 (CO) NR 8 R 9 , NR 7 (CO) OR 8 , (CO) OR 7 , COR 7 , (SO 2 ) R 7 and CN,
n 1 oder 2n 1 or 2
R7, R8, R9 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC5-Alkyl, d-C4-Alkyl-R 7 , R 8 , R 9 are identical or different, hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of C 1 -C 5 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl
C6-Ci4-aryl-, C3-C6-Heterocycloalkyl und Ci-C5-Alkyl-C3-C8-het.erocycloalkyl-C 6 -C 4 -aryl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl and C 1 -C 5 -alkyl-C 3 -C 8 -het.erocycloalkyl-
oder jeweils zwei der Substituenten R7, R8, R9 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf-, oder sechs- gliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2or in each case two of the substituents R 7 , R 8 , R 9 together form an optionally substituted five- or six-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2
Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff undHeteroatoms selected from the group consisting of oxygen and
Stickstoff; bedeuten. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel.Nitrogen; mean. Another object of the invention are compounds of formula (I) for use as medicaments.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen bei deren Pa- thologie eine Aktivität von PI3-Kinasen beteiligt ist, in denen therapeutisch wirksame Dosen der Verbindungen der Formel (I) einen therapeutischen Nutzen entfalten können. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen und allergi- sehen Erkrankungen der Atemwege.Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in their Pa an activity of PI3-kinases is involved, in which therapeutically effective doses of the compounds of formula (I) can develop a therapeutic benefit. Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory and allergic diseases of the respiratory tract.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chronischer Bronchitis, akuter Bronchitis, Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion oder Pilzen oder Helminthen, allergischer Bron- chitis, toxischer Bronchitis, chronisch obstruktiver Bronchitis (COPD), Asthma (intrinsisch oder allergisch), pediatrischem Asthma, Bronchiektasien, allergischer Alveolitis, allergischer oder nicht-allergischer Rhinitis, chronischer Sinusitis, zystischer Fibrose oder Mukoviszidose, alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Husten, Lungenemphysem, interstitieller Lungenerkrankungen, Alveolitis, hyperreaktiver Atemwege, Nasenpolypen, Lungenödemen, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese wie Strahlen-induziert oder durch Aspiration oder infektiöse, Kollagenosen wie Lupus erythematodes, systemische Sklerodermie, Sarkoidose und M. Boeck.Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease selected from the group consisting of chronic bronchitis, acute bronchitis, bronchitis due to bacterial or viral infection or fungi or helminths, allergic bronchitis, toxic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma (intrinsic or allergic), pediatric asthma, bronchiectasis, allergic alveolitis, allergic or non-allergic rhinitis, chronic sinusitis, cystic fibrosis or cystic fibrosis, alpha-1-antitrypsin Deficiency, cough, pulmonary emphysema, interstitial lung disease, alveolitis, hyperreactive airways, nasal polyps, pulmonary edema, pneumonitis due to differential causes such as radiation-induced or by aspiration or infectious, collagenoses such as lupus erythematosus, systemic scleroderma, sarcoidosis and M. boeck.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung entzündlicher und allergischer Er- krankungen der Haut.Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory and allergic diseases of the skin.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Psoriasis, Kontakt-Dermatitis, atopische Dermatitis, Alopecia areata (kreisrunder Haarausfall), Erythema exsudativum multiforme (Stevens- Johnson-Syndrom), Dermatitis herpetiformis, Sklerodermie, Vitiligo, Nesselsucht (Urticaria), Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere entzündliche und allergische oder proliferative Hauterkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen am AugeAnother object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease selected from the group consisting of psoriasis, contact dermatitis, atopic dermatitis, alopecia areata (circular hair loss), erythema exudative multiforme (Stevens-Johnson syndrome), dermatitis herpetiformis, scleroderma, vitiligo, hives (urticaria), lupus erythematosus, follicular and areal pyoderma, endogenous and exogenous acne, acne rosacea, and other inflammatory and allergic or proliferative skin diseases. Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammation of the eye
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Bindehautentzündung (Konjunktivitis) verschiedener Arten, wie z.B. durch Infektionen mit Pilzen oder Bakterien, allergische Konjunktivitis, Reizkonjunktivitis, durch Medikamenten induzierten Konjunktivitis, Keratitis und Uveitis. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten der Nasen- Schleimhaut.Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease selected from the group consisting of conjunctivitis of various Species such as fungal or bacterial infections, allergic conjunctivitis, irritable conjunctivitis, drug-induced conjunctivitis, keratitis and uveitis. Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I), for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases of the nasal mucosa.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus allergischer Rhinitis, allergischer Sinusitis und Nasenpolypen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung entzündlicher oder allergischer Krankheitszustände handelt, bei denen Autoimmun-Reaktionen beteiligt sind. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Morbus Crohn, Colitis ulzerosa, systemische Lupus erythematodes, chronische Hepatitis, Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, psoriatri- sche Arthritis, Osteoarthritis, rheumatoide Spondylitis.Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease selected from the group consisting of allergic rhinitis, allergic sinusitis and nasal polyps. Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I), for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory or allergic disease states, in which autoimmune reactions are involved. Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease selected from the group consisting of Crohn's disease, ulcerative colitis, systemic lupus erythematosus, chronic hepatitis, multiple sclerosis, rheumatoid Arthritis, psoriatic arthritis, osteoarthritis, rheumatoid spondylitis.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Nierenentzündungen handelt. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glomerulonephritis, interstitielle Nephritis und idiopathisches nephrotisches Syndrom. Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung ist eine pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung der Formel (I).Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I), for the manufacture of a medicament for the treatment of renal inflammation. Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease selected from the group consisting of glomerulonephritis, interstitial nephritis and idiopathic nephrotic syndrome. Of particular importance according to the invention is a pharmaceutical formulation comprising a compound of the formula (I).
Bevorzugt ist eine Inhalativ applizierbare pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung der Formel (I).Preference is given to an inhalable pharmaceutical formulation comprising a compound of the formula (I).
Weiterhin bevorzugt ist eine oral applizierbare pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung der Formel (I).Also preferred is an orally administrable pharmaceutical formulation comprising a compound of the formula (I).
Verwendete Begriffe und Definitionen Als Alkylgruppen sowie Alkylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 - 6, besonders bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n- Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n-Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert. -Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl etc. In den vorstehend genannten Alkylgruppen können, sofern nicht anders definiert, gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkylgruppe ersetzt sein. Als Alkylbrücke werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte 2- bindige Alkylgruppen mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise, n-Butylen, iso- Butylen, sec. Butylen und tert.-Butylen, Pentylen, iso-Pentylen, Neopentylen, etc. Brücken bezeichnet. Besonders bevorzugt sind n-Butylen- oder n-Pentylen-Brücken. In den genannten Alkylbrücken können gegebenenfalls 1 bis 2 C-Atome durch ein oder mehrere Hetaroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein.Used terms and definitions Alkyl groups and alkyl groups which are part of other groups are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6, particularly preferably 1 to 4 carbon atoms, for example: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl , Heptyl, octyl, nonyl and decyl. Unless otherwise stated, of the above designations, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl include all of the possible isomeric forms. For example, the term propyl includes the two isomeric radicals n-propyl and iso-propyl, the term butyl n-butyl, iso-butyl, sec. Butyl and tert. Butyl, the term pentyl, iso-pentyl, neopentyl, etc. In the abovementioned alkyl groups, unless otherwise defined, optionally one or more hydrogen atoms may be replaced by other radicals. For example, these alkyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine. The substituents are preferably fluorine or chlorine. Optionally, all hydrogen atoms of the alkyl group may also be replaced. Unless otherwise stated, the alkyl bridge used is branched and unbranched 2-membered alkyl groups having 4 to 7 carbon atoms, for example, n-butylene, isobutylene, sec. Butylene and tert-butylene, pentylene, isopentylene, neopentylene, etc Designates bridges. Particularly preferred are n-butylene or n-pentylene bridges. In the abovementioned alkyl bridges, optionally 1 to 2 C atoms may be replaced by one or more heteroatoms selected from the group consisting of oxygen or sulfur.
Unter dem Begriff "d-6-Alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C-ι-4-Alkylen" verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen, Propylen, 1- Methylethylen, Butylen, 1-Methylpropylen, 1 ,1-Dimethylethylen, 1 ,2-Dimethylethylen, Pentylen, 1 ,1-Dimethylpropylen, 2,2,-Dimethylpropylen, 1 ,2-Dimethylpropylen, 1 ,3- Dimethylpropylen oder Hexylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitio- nen Propylen, Butylen, Pentylen und Hexylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propyl auch 1- Methylethylen und Butylen umfasst 1-Methylpropylen, 1 ,1-Dimethylethylen, 1 ,2- Dimethylethylen. Als Alkenylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 - 6 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 2 - 3 Kohlenstoffatomen betrachtet, soweit sie min- destens eine Doppelbindung aufweisen. Beispielsweise werden genannt: Ethenyl, Prope- nyl, Butenyl, Pentenyl etc. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propenyl, Butenyl etc. sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Butylen n-Butenyl, 1-Methylpropenyl, 2- Methylpropenyl, 1.1-Dimethylethenyl, 1.2-Dimethylethenyl etc. In den vorstehend genannten Alkenylgruppen können, soweit nicht anders beschrieben, gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkenylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor und Chlor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkenylgruppe ersetzt sein.The term "d- 6 -alkylene" (including those which are part of other groups) are meant branched and unbranched alkylene groups with 1 understood to 6 carbon atoms and by the term "C-ι- 4 alkylene" are meant branched and unbranched alkylene groups with 1 to 4 carbon atoms understood. Preferred are alkylene groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methylene, ethylene, propylene, 1-methylethylene, butylene, 1-methylpropylene, 1, 1-dimethylethylene, 1, 2-dimethylethylene, pentylene, 1, 1-dimethylpropylene, 2,2, -dimethylpropylene, 1, 2-dimethylpropylene, 1, 3-dimethylpropylene or hexylene. Unless otherwise stated, the definitions propylene, butylene, pentylene and hexylene include all conceivable isomeric forms of the respective radicals of the same carbon number. For example, propyl also includes 1-methylethylene and butylene includes 1-methylpropylene, 1, 1-dimethylethylene, 1, 2-dimethylethylene. Alkenyl groups (including those which are part of other groups) include branched and unbranched alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 3 carbon atoms, provided they have at least one double bond. Examples which may be mentioned are: ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, etc. Unless stated otherwise, all the possible isomeric forms are included in the abovementioned designations propenyl, butenyl, etc. For example, the term butylene includes n-butenyl, 1-methylpropenyl, 2-methylpropenyl, 1,1-dimethylethenyl, 1,2-dimethylethenyl, etc. Unless otherwise specified, in the above-mentioned alkenyl groups, one or more hydrogen atoms may optionally be replaced by other groups. For example, these alkenyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine. Preferably, the substituents are fluorine and chlorine. If appropriate, all hydrogen atoms of the alkenyl group may also be replaced.
Unter dem Begriff "C2-6-Alkenylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylengruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C2-4-Alkenylen" verzweigte und unverzweigte Alky- lengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkenylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethenylen, Propeny- len, 1-Methylethenylen, Butenylen, 1-Methylpropenylen, 1 ,1-Dimethylethenylen, 1 ,2- Dimethylethenylen, Pentenylen, 1 ,1-Dimethylpropenylen, 2,2,-Dimethylpropenylen, 1 ,2- Dimethylpropenylen, 1 ,3-Dimethylpropenylen oder Hexenylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propenylen, Butenylen, Pentenylen und Hexenylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So um- fasst beispielsweise Propenyl auch 1-Methylethenylen und Butenylen umfasst 1- Methylpropenylen, 1 ,1-Dimethylethenylen, 1 ,2-Dimethylethenylen.The term "C 2 - 6 alkenylene" (including those which are part of other radicals) are branched and unbranched alkenylene groups having 2 to 6 carbon atoms and the term "C 2 - 4 alkenylene" branched and unbranched alkylene groups with 2 to 4 carbon atoms understood. Alkenylene groups having 2 to 4 carbon atoms are preferred. Examples include: ethenylene, propenylene, 1-methylethenylene, butenylene, 1-methylpropenylene, 1, 1-dimethylethenylene, 1, 2-dimethylethenylene, pentenylene, 1, 1-dimethylpropenylene, 2,2-dimethylpropenylene, 1, 2-dimethylpropenylene, 1, 3-dimethylpropenylene or hexenylene. Unless otherwise stated, the definitions propenylene, butenylene, pentenylene and hexenylene include all conceivable isomeric forms of the respective radicals of equal carbon number. For example, propenyl also includes 1-methylethenylene and butenylene includes 1-methylpropenylene, 1, 1-dimethylethenylene, 1, 2-dimethylethenylene.
Als Alkinylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen, beispielsweise Ethinyl, Propargyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl etc., vorzugsweise Ethinyl oder Propinyl. Bevorzugt sind Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, oder Hexinyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinyl, Butinyl, Pentinyl und Hexinyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propinyl 1 -Propinyl und 2-Propinyl, Butinyl umfasst 1-, 2- und 3-Butinyl, 1-Methyl-1 -propinyl, 1 -Methyl-2- propinyl etc.Alkynyl groups (even if they are part of other groups) are branched and unbranched alkynyl groups having 2 to 10 carbon atoms, provided they have at least one triple bond, for example ethynyl, propargyl, butynyl, pentynyl, hexynyl etc., preferably ethynyl or propynyl. Preferred are alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms. Examples include: ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, or hexynyl. Unless otherwise stated, the definitions of propynyl, butynyl, pentynyl and hexynyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propynyl includes 1-propynyl and 2-propynyl, butinyl includes 1-, 2- and 3-butynyl, 1-methyl-1-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, etc.
In den vorstehend genannten Alkinylgruppen können, soweit nicht anders beschrieben, gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor und Chlor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkinylgruppe ersetzt sein.Unless otherwise stated, one or more hydrogen atoms in the abovementioned alkynyl groups may optionally be replaced by other radicals. For example, these alkyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine. Preferably, the substituents are fluorine and chlorine. Optionally, all hydrogen atoms of the alkynyl group may also be replaced.
Unter dem Begriff "C2-6-Alkinylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylengruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ver- standen und unter dem Begriff "C2-4-Alkinylen" verzweigte und unverzweigte Alkylengrup- pen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkinylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoff atome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinylen, Propinylen, 1- Methylethinylen, Butinylen, 1-Methylpropinylen, 1 ,1-Dimethylethinylen, 1 ,2- Dimethylethinylen, Pentinylen, 1 ,1-Dimethylpropinylen, 2,2,-Dimethylpropinylen, 1 ,2- Dimethylpropinylen, 1 ,3-Dimethylpropinylen oder Hexinylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinylen, Butinylen, Pentinylen und Hexinylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propinyl auch 1-Methylethinylen und Butinylen umfasst 1- Methylpropinylen, 1 ,1-Dimethylethinylen, 1 ,2-Dimethylethinylen.The term "C 2 - 6 alkynylene" (including those which are part of other groups) are meant branched and unbranched alkynylene groups with 2 to 6 carbon atoms understood and the term "C 2-4 alkynylene" are meant branched and unbranched Alkylengrup- understood pen with 2 to 4 carbon atoms. Alkynylene groups having 2 to 4 carbon atoms are preferred. Examples include: ethynylene, propynylene, 1-methylethynylene, butynylene, 1-methylpropynylene, 1, 1-dimethylethynylene, 1, 2-dimethylethynylene, pentynylene, 1, 1-dimethylpropynylene, 2,2-dimethylpropynylene, 1, 2 Dimethylpropynylene, 1, 3-dimethylpropynylene or hexynylene. Unless otherwise stated, the definitions propynylene, butynylene, pentynylene and hexynylene include all conceivable isomeric forms of the respective radicals of the same carbon number. For example, propynyl also includes 1-methylethynylene and butynylene includes 1-methylpropynylene, 1, 1-dimethylethynylene, 1, 2-dimethylethynylene.
Als Cycloalkylreste (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden gesättigte Cycloalkylreste mit 3 - 8 Kohlenstoffatomen beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyc- lopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bezeichnet, wobei jeder der vorstehend genannten Cycloalkylreste gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen oder an einen Benzolring anneliert sein kann. Ferner können die Cycloalkylreste neben mono- cyclischen auch bicyclische, überbrückte oder spirocyclische Ringsysteme bilden. Als Cycloalkenyl (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Al- kylgruppen mit 5 bis 8, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen verstanden, die eine oder zwei Doppelbindungen enthalten. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopen- tenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptenyl, Cycloheptadienyl, Cyclooctenyl oder Cyclooctadienyl. Ferner können die Cycloalkenylreste neben monocyc- lischen auch bicyclische, überbrückte oder spirocyclische Ringsysteme bilden.Cycloalkyl radicals (including those which are part of other radicals) are saturated cycloalkyl radicals having 3-8 carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl or cyclooctyl, preferably cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, where any of the above optionally mentioned cycloalkyl radicals may carry one or more substituents or may be fused to a benzene ring. In addition, the cycloalkyl radicals can form, in addition to monocyclic, bicyclic, bridged or spirocyclic ring systems. Cycloalkenyl (including those which are part of other radicals) are cyclic alkyl groups having 5 to 8, preferably 5 or 6, carbon atoms which contain one or two double bonds. Examples include: cyclopenttenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, cyclooctenyl or cyclooctadienyl. In addition, the cycloalkenyl radicals can form, in addition to monocyclic radicals, bicyclic, bridged or spirocyclic ring systems.
Als Cycloalkinyl (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Al- kylgruppen mit 5 bis 8, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen verstanden, die eine oder zwei Dreifachbindungen enthalten. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclo- pentinyl, Cyclopentadiinyl, Cyclohexinyl, Cyclohexadiinyl, Cycloheptinyl, Cycloheptadiinyl, Cyclooctinyl oder Cyclooctadiinyl. Ferner können die Cycloalkinylreste neben monocycli- schen auch bicyclische, überbrückte oder spirocyclische Ringsysteme bilden.As cycloalkynyl (including those which are part of other radicals) are meant cyclic alkyl groups having 5 to 8, preferably 5 or 6, carbon atoms which contain one or two triple bonds. Examples include: cyclopentynyl, cyclopentadinyl, cyclohexynyl, cyclohexadinyl, cycloheptinyl, cycloheptadiynyl, cyclooctynyl or cyclooctadinyl. In addition, the cycloalkynyl radicals can also form bicyclic, bridged or spirocyclic ring systems in addition to monocyclic compounds.
Als Haloalkyl (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor oder Brom, bevorzugt Fluor und Chlor, ausgetauscht sind. Unter dem Begriff "Ci-4-Haloalkyl" werden entsprechend verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, bei denen analog oben beschrieben ein oder mehrere Wasserstoffatome ausgetauscht sind. Bevorzugt ist d-4-Haloalkyl. Beispielsweise werden hierfür genannt: CH2F, CHF2, CF3.As haloalkyl (including those which are part of other radicals) are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, in which one or more hydrogen atoms by a halogen atom selected from the group fluorine, chlorine or bromine, preferably fluorine and chlorine, are exchanged. Accordingly, the term "Ci- 4 haloalkyl" denotes branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms understood, in which analog described above, one or more hydrogen atoms are replaced. Preference is given to d- 4- haloalkyl. For example: CH 2 F, CHF 2 , CF 3 .
Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Phenyl oder Naphtyl, bevorzugt Phenyl, das, soweit nicht anders beschrieben, beispielsweise einen oder mehrere Substituenten tragen kann. Weiterhin kann jedes der vorstehend genannten Arylsysteme kann gegebenenfalls an einen Hetreocycloalkylrest oder einen Cycloalkylrest anneliert sein. Als Beispiele werden genannt: 2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin, Benzo[1 ,3]dioxol, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-naphthalen und 3,4-Dihydro-1 H-quinolin-2-on.The term aryl represents an aromatic ring system having 6 to 14 carbon atoms, preferably 6 or 10 carbon atoms, for example phenyl or naphthyl, preferably phenyl, which, unless otherwise specified, may carry, for example, one or more substituents. Further, any of the above-mentioned aryl systems may be optionally fused to a heterocycloalkyl group or a cycloalkyl group. Examples are: 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin, benzo [1,3] dioxole, 1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene and 3,4-dihydro-1H-quinoline. 2-one.
Als Heterocycloalkylreste werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben, 5-, 6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte, mono- oder bicyclische Heterocyclen, in denen bis zu vier C-Atome durch ein oder meherere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein können bezeichnet, beispielsweise Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, γ-Butylrolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetra hydropy ran, Dioxan, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyra- zolin, Pyrazolidin, Imidazolin, Imidazolidin, Tetrazol, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Py- razin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Diazepan, Oxazin, Tetra- hydro-oxazinyl, Isothiazol, Pyrazolidin genannt, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Pipe- ridinyl, Piperazinyl oder Tetrahydro-oxazinyl, genannt, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls, vorzugsweise durch Fluor oder Methyl, substituiert sein kann. Dabei kann der Ring über ein Kohlenstoffatom oder falls vorhanden über ein Stickstoffatom mit dem Mo- lekül verknüpft sein.As heterocycloalkyl radicals are, unless otherwise specified in the definitions, 5-, 6- or 7-membered, saturated or unsaturated, mono- or bicyclic heterocycles in which up to four carbon atoms by one or more hetero atoms selected from May be replaced by oxygen, nitrogen or sulfur, for example tetrahydrofuran, tetrahydrofuranone, γ-butylrolactone, α-pyran, γ-pyran, dioxolane, tetrahydropyran, dioxane, dihydrothiophene, thiolane, dithiolane, pyrroline, pyrrolidine, pyrazoline, Pyrazolidine, imidazoline, imidazolidine, tetrazole, piperidine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperazine, triazine, tetrazine, morpholine, thiomorpholine, diazepan, oxazine, tetrahydrooxazinyl, isothiazole, pyrazolidine, preferably pyrazolyl, pyrrolidinyl, piperazine called pyrrinyl, piperazinyl or tetrahydro-oxazinyl, wherein the heterocycle may optionally be substituted, preferably by fluorine or methyl. The ring may be linked to the molecule via a carbon atom or, if present, via a nitrogen atom.
Soweit nicht anders erwähnt, kann ein heterocyclischer Ring mit einer Ketogruppe versehen sein. Als Beispiel hierfür werden genannt.Unless otherwise stated, a heterocyclic ring may be provided with a keto group. As an example for this are called.
Als Beispiel für 5-10-gliedrige bicyclische Heteroringe werden genannt Pyrrolizin, Indol, Indolizin, Isoindol, Indazol, Purin, Chinolin, Isochinolin, Benzimdiazol, Benzofuran, Benzo- pyran, Benzothiazol, Benzothiazol, Benzoisothiazol, Pyridopyrimidin, Pteridin, Pyrimidopy- rimidin,Examples of 5-10-membered bicyclic heterorings are pyrrolizine, indole, indolizine, isoindole, indazole, purine, quinoline, isoquinoline, benzimidazole, benzofuran, benzopyran, benzothiazole, benzothiazole, benzoisothiazole, pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyridine,
Als Heteroaryl werden 5-10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylringe, in denen bis zu drei C-Atome durch ein oder meherere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sau- erstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein können bezeichnet, wobei diese so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein aromatisches System gebildet wird. Jeder der vorstehend genannten Heterocyclen kann gegebenenfalls ferner an einen Benzolring anneliert sein. Als bevorzugte Beispiele für annelierte Heteroarylreste werden genannt: Benzimidazol, Indol und Pyrimidopyrimidin. Weiterhin kann jeder der vorstehend genannten Heterocyclen gegebenenfalls an einen Hetreocycloalkylrest oder einen Cycloalkylrest anneliert sein.As heteroaryl 5-10-membered mono- or bicyclic heteroaryl rings in which up to three carbon atoms by one or more hetero atoms selected from the group oxygen, nitrogen or sulfur may be replaced, these containing so many conjugated double bonds in that an aromatic system is formed. Each of the above heterocycles may optionally be further fused to a benzene ring. Preferred examples of fused heteroaryl radicals are: Benzimidazole, indole and pyrimidopyrimidine. Furthermore, each of the above-mentioned heterocycles may be optionally fused to a heterocycloalkyl group or a cycloalkyl group.
Die Heteroarylringe können, soweit nicht anders beschrieben, beispielsweise einen oder mehrere Substituenten, vorzugsweise Halogen oder Methyl, tragen.Unless otherwise specified, the heteroaryl rings may, for example, carry one or more substituents, preferably halogen or methyl.
Der Ring kann über ein Kohlenstoffatom oder falls vorhanden über ein Stickstoffatom mit dem Molekül verknüpft sein. Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten, werden genannt:The ring may be linked to the molecule via a carbon atom or, if present, via a nitrogen atom. As examples of five- or six-membered heterocyclic aromatic compounds, there are mentioned:
Als Beispiel für 5-10-gliedrige bicyclische Heteroarylringe werden genannt Pyrrolizin, Indol, Indolizin, Isoindol, Indazol, Purin, Chinolin, Isochinolin, Benzimdiazol, Benzofuran, Benzopyran, Benzothiazol, Benzothiazol, Benzoisothiazol, Pyridopyrimidin, Pteridin, Pyrimidopyrimidin.Examples of 5-10 membered bicyclic heteroaryl rings include pyrrolizine, indole, indolizine, isoindole, indazole, purine, quinoline, isoquinoline, benzimidazole, benzofuran, benzopyran, benzothiazole, benzothiazole, benzoisothiazole, pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine.
Unter dem Begriff heterocyclische Spiroringe ("Spiro") werden 5-13 gliedrige, vorzugsweise 9-10 gliedrige, spirocyclische Ringe verstanden die gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können, dabei kann der Ring über ein Kohlenstoffatom oder falls vorhanden über ein Stickstoffatom mit dem Molekül verknüpft sein. Soweit nicht anders erwähnt, kann ein spi- rocyclischer Ring mit einer Ketogruppe versehen sein. Als Beispiele hierfür werden genannt:The term heterocyclic spiro rings ("spiro") is understood to mean 5-13 membered, preferably 9-10-membered, spirocyclic rings which may optionally contain one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, in which case the ring be linked to the molecule via a carbon atom or, if present, via a nitrogen atom. Unless otherwise stated, a spiro-cyclic ring may be provided with a keto group. As examples are mentioned:
Unter dem Begriff "gegebenenfalls substituiert" wird, soweit nicht anders angegeben, im Rahmen der Erfindung die genannte Gruppe verstanden, die gegebenenfalls mit einem niedermolekularen Rest substituiert ist. Als niedermolekulare Reste werden als chemisch sinnvoll anzusehende Gruppen verstanden, bestehende aus 1-200 Atomen. Bevorzugt haben solche Gruppen keinen negativen Effekt auf die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen. Beispielsweise können die Gruppen umfassen:Unless otherwise specified, the term "optionally substituted" in the context of the invention means the named group which is optionally substituted by a lower-molecular radical. Low-molecular radicals are understood to be chemically meaningful groups consisting of 1-200 atoms. Preferably, such groups have no negative effect on the pharmacological activity of the compounds. For example, the groups may include:
• Gerade oder verzweigte Kohlenstoffketten, gegebenenfalls unterbrochen durch Hete- roatome, gegebenenfalls substituiert mit Ringen, Heteroatomen oder anderen gängigen funktionellen Gruppen.Straight or branched carbon chains, optionally interrupted by heteroatoms, optionally substituted by rings, heteroatoms or other common functional groups.
• Aromatische oder nicht-aromatische Ringsysteme bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls Heteroatomen, die wiederum substituiert sein können mit funktionellen Gruppen.Aromatic or non-aromatic ring systems consisting of carbon atoms and optionally heteroatoms, which in turn may be substituted with functional groups.
• Mehrere aromatische oder nicht-aromatische Ringsysteme bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls Heteroatomen, die durch eine oder mehrere Kohlenstoffketten, gegebenenfalls unterbrochen durch Heteroatome, gegebenenfalls substi- tuiert mit Heteroatomen oder anderen gängigen funktionellen Gruppen verknüpft sein können.• A plurality of aromatic or non-aromatic ring systems consisting of carbon atoms and optionally heteroatoms, which may be linked by one or more carbon chains, optionally interrupted by heteroatoms, optionally substituted with heteroatoms or other common functional groups.
"=O" bedeutet ein über eine Doppelbindung verknüpftes Sauerstoffatom."= O" means an oxygen atom linked via a double bond.
Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bezeichnet.The halogen is generally fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren, Diastereomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditions- salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säureadditions- salze mit Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder organische Säuren, wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol- oder Methansulfon- säure, vorliegen.The compounds of the invention may be in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers, diastereomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids, for example hydrochloric or hydrobromic acid, or organic acids, such as, for example, oxalic, fumaric, diglycolic or methanesulfonic acid.
Sofern in der Strukturformel eines Substituenten ein einseitig offener Bindestrich "-" verwendet wird, ist dieser Bindestrich als Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls zu verstehen. Der Substituent tritt an die Stelle der entsprechenden Reste R2, R6, etc.. Sofern in der Strukturformel eines Substituenten kein einseitig offener Bindestrich verwendet wird, ergibt sich der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls eindeutig aus der Strukturformel selbst.If in the structural formula of a substituent a one-sided open hyphen "-" is used, this hyphen is to be understood as a connection point to the remainder of the molecule. The substituent takes the place of the corresponding radicals R 2 , R 6 , etc. Unless in the structural formula of a substituent no unilaterally open hyphen is used, the point of attachment to the rest of the molecule clearly results from the structural formula itself.
Der Substituent Ra kann Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C8- Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, CrC6-Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl, Ce-Cu-Aryl-CrCs-alkyl-, C5- Cio-Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkenyl-Ci-C4-alkyl-, C5-Ci0- Heteroaryl-Ci-C4-alkyl-, C9-Ci3-Spiro, C3-C8-Heterocycloalkyl und C3-C8-Heterocycloalkyl- CrC4-alkyl-, vorzugsweise Phenyl, bedeuten, wobei Ra vorzugsweise durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci- Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, CrC6-Haloalkyl, Halogen, OH, Ci-C4-Alkoxy, CN, NO2, NR10R11,OR10, COR10, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, 0(CO)NR10R11, NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R11,The substituent R a may be hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 - cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl, C r C 6 haloalkyl, C 6 -C 4 aryl, Ce-Cu-aryl-CRCS alkyl, C 5 - Cio-heteroaryl, C 3 -C 8 cycloalkyl-Ci-C 4 - alkyl-, C 3 -C 8 alkyl cycloalkenyl-Ci-C 4, C 5 -C 0 - alkyl- heteroaryl Ci-C 4, C 9 -C 3 spiro, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl and C 3 -C 8 -heterocycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl-, preferably phenyl, where R a is preferably selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 - C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C r C 6 haloalkyl, halogen, OH, Ci-C 4 alkoxy, CN, NO 2, NR 10 R 11, OR 10, COR 10, COOR 10, CONR 10 R 11 , NR 10 COR 11 , NR 10 (CO) NR 11 R 12 , 0 (CO) NR 10 R 11 , NR 10 (CO) OR 11 , SO 2 R 10 , SOR 10 , SO 2 NR 10 R 11 ,
NR10SO2NR11R12 und NR10SO2R11, bevorzugt CrC6-Haloalkyl, Halogen und CONR10R11, insbesondere bevorzugt CF3, F, Cl, Br und CONHCH3, substituiert sein kann. Besonders bevorzugt bedeutet Ra Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere der Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CF3, F, Cl, Br und CONHCH3.NR 10 SO 2 NR 11 R 12 and NR 10 SO 2 R 11 , preferably C r C 6 haloalkyl, halogen and CONR10R 11 , particularly preferably CF 3 , F, Cl, Br and CONHCH 3 , may be substituted. More preferably R a is phenyl optionally substituted with one or more of the radicals selected from the group consisting of CF 3 , F, Cl, Br and CONHCH 3 .
Die Substituenten R10, R11, R12 gleich oder verschieden, können Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Gruppe bestehend aus Ci-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl und CrC6 Haloalkyl; oder jeweils zwei der ResteThe substituents R 10 , R 11 , R 12, identical or different, may be hydrogen or a radical selected from the group consisting of the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl , C 3 -C 8 cycloalkyl and C r C 6 haloalkyl; or in each case two of the radicals
R10, R11, R12 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff. Der Substituent Rb kann Wasserstoff, NH2 oder OH, oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-R 10 , R 11 , R 12 together form a five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen. The substituent R b may be hydrogen, NH 2 or OH, or an optionally substituted radical selected from the group consisting of CrC 8 -
Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkenyl, CrC6-Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl, Ce-Cu-Aryl-CrCs-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl-, C3- C8-Cycloalkenyl-CrC4-alkyl-, Cs-Cio-Heteroaryl-Ci^-alkyl-, C9-Ci3-Spiro, C3-C8- Heterocycloalkyl, CONH2, C6-Ci4-Aryl-NH-, QrCβ-Heterocycloalkyl-NH- und OMe bedeuten, der vorzugsweise unsubstituiert oder mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2- Ce-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, CrC6-Haloalkyl, Halogen, OH, OMe, CN, NH2, NHMe und NMe2 substituiert sein kann. Bevorzugt bedeutet Rb Wasserstoff, NH2 oder OH, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-C8-CyCl oa I ky I, C6-Ci4-Aryl, C5-Cio-Heteroaryl, C6-Ci4-Aryl-NH-, CrC8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, CrC6 HaIo- alkyl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8- Cycloalkyl, CrC6-Haloalkyl, Halogen, OH, OMe, CN, NH2, NHMe und NMe2 substituiert sein kann.Alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl, C r C 6 haloalkyl, C 6 -C 4 aryl, Ce -Cu-aryl CRCS alkyl, C 5 -C, C 0 -alkyl heteroaryl C 3 -C 8 cycloalkyl-C 4, C 3 - C 8 cycloalkenyl alkyl-CrC 4, Cs C 1 -C 4 -heteroaryl-C 1 -C 4 -alkyl-, C 9 -C 3 -piro, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl, CONH 2 , C 6 -C 4 -aryl-NH-, QrCβ-heterocycloalkyl-NH- and OMe, which is preferably unsubstituted or with one or more of the radicals, identical or different, selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 12 -alkynyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, C r C 6 haloalkyl, halogen, OH, OMe, CN, NH 2 , NHMe and NMe 2 may be substituted. R b is preferably hydrogen, NH 2 or OH, or a radical selected from the group consisting of C 3 -C 8 -cycloalkyl I ky I, C 6 -C 4 -aryl, C 5 -C 10 -heteroaryl, C 6 - Ci 4-aryl-NH-, C r C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C r C 6 halo- alkyl, optionally substituted with one or more of the radicals, the same or different, selected from the group consisting of Ci-Cβ alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 - cycloalkyl, C r C 6 haloalkyl, halogen, OH, OMe , CN, NH 2 , NHMe and NMe 2 may be substituted.
Besonders bevorzugt bedeutet Rb Wasserstoff.Particularly preferably, R b is hydrogen.
Der Substituent R1 kann Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8- Alkinyl und Cβ-CM-Aryl-CrCs-alkyl- bedeuten. Vorzugsweise bedeutet R1 Wasserstoff, d- C5-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl. Besonders bevorzugt bedeutet der Substituent R1 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl und Piperidin, insbesondere bevorzugt bedeutet R1 Wasserstoff oder Methyl. Der Substituent R1 kann vorzugsweise mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, OH, CN, C1-C6- Alkyl, OMe, -NH(CO)Alkyl und -(CO)O-CrC4-Alkyl substituiert sein.The substituent R 1 may represent hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of dC 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 - alkynyl, and Cβ-C M -Aryl-CrCs-alkyl- mean. Preferably, R 1 is hydrogen, C 1 -C 5 -alkyl or C 3 -C 8 -cycloalkyl. Particularly preferably, the substituent R 1 is hydrogen or a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl and piperidine, more preferably R 1 is hydrogen or methyl. The substituent R 1 may preferably have one or more of the radicals, identical or different, selected from the group consisting of halogen, NH 2 , OH, CN, C 1 -C 6 -alkyl, OMe, -NH (CO) alkyl and - ( CO) OC r C 4 alkyl substituted.
Der Substituent R2 kann Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8 Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C3-C8-Cycloalkenyl, CrC6-Haloalkyl, C6-Ci4-Ar/!, Ce-Cu-Aryl-CrCs-alkyl-, C5-Ci0- Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkenyl-Ci-C4-alkyl-, C5-Ci0- Heteroaryl-CrC6-alkyl-, C9-Ci3-Spiro, C3-C8-Heterocycloalkyl, C3-C8-Heterocycloalkyl-d- C6-alkyl- und Ce-CM-Aryl-Ci-Ce-alkyl-; bedeuten. Vorzugsweise bedeutet R2 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC5-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl- Ci-C4-alkyl-, C6-Ci4-Aryl-Ci-C5-alkyl, C3-C8-Heterocycloalkyl-CrC6-alkyl- und C5-Ci0-The substituent R 2 may represent hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl, C r C 6 - Haloalkyl, C 6 -C 4 -Ar / !, Ce-Cu-arylCrCs-alkyl, C 5 -Ci 0 - Heteroaryl, alkyl C 3 -C 8 cycloalkyl-C 4, C 3 -C 8 cycloalkenyl alkyl-Ci-C 4, C 5 -C 0 - heteroaryl-CrC 6 alkyl, C 9 -C 3 -spiro, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl-d-C 6 -alkyl and Ce-C m -aryl-Ci-Ce-alkyl-; mean. R 2 is preferably hydrogen or a radical selected from the group consisting of C 1 -C 5 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl, C 6 -C 4 -aryl-C 1 -C 5 -alkyl, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl-C r C 6 -alkyl- and C 5 -Ci 0 -
Heteroaryl-CrC6-alkyl-. Besonders bevorzugt bedeutet R2 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, -CH2-C3-C6- Cycloalkyl , -CH2-Phenyl, -CH^Cs-Ce-Heteroaryl und -CH2- C3-C6-Heterocycloalkyl. Der Substituent R2 kann vorzugsweise mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, OH, CN, C1-C6- Alkyl, OMe, -NH(CO)Alkyl und -(CO)O-CrC4-Alkyl substituiert sein.Heteroaryl-CrC 6 -alkyl-. More preferably, R 2 is hydrogen or a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, -CH 2 -C 3 -C 6 - cycloalkyl, -CH 2 -phenyl, -CH ^ Cs-Ce Heteroaryl and -CH 2 - C 3 -C 6 -heterocycloalkyl. The substituent R 2 can preferably be selected from the group consisting of halogen, NH 2 , OH, CN, C 1 -C 6 -alkyl, OMe, -NH (CO) alkyl and - ( CO) OC r C 4 alkyl substituted.
Die Substituenten R1 und R2 können gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebe- nenfalls 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff , vorzugsweise Stickstoff, bilden. Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe NR1R2 einen gegebenenfalls substituierten Pyrrolidinyl-Rest. Der aus den Substituenten R1 und R2 gebildete Ring kann vorzugsweise mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Heterocycloalkyl, Halogen, NH2, OH, CN, CrC6-Alkyl, OMe, -NH(CO)Alkyl und -(CO)O- CrC4-Alkyl substituiert sein.The substituents R 1 and R 2 may together form an optionally substituted, five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, preferably nitrogen. The group NR 1 R 2 particularly preferably represents an optionally substituted pyrrolidinyl radical. The ring formed from the substituents R 1 and R 2 may preferably with one or more of the radicals, the same or different, selected from the group consisting of heterocycloalkyl, halogen, NH 2, OH, CN, C r C 6 alkyl, OMe, -NH (CO) alkyl and - (CO) O-C 1 -C 4 -alkyl.
Die Substituenten R1 und R2 können gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten neun- bis dreizehn-gliedrigen spirocyclischen Ring bilden, vorzugsweiseThe substituents R 1 and R 2 may together form an optionally substituted nine- to thirteen-membered spirocyclic ring, preferably
, der bevorzugt substituiert ist durch einen , which is preferably substituted by a
Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, OH, =0 und Phenyl.Residue selected from the group consisting of methyl, ethyl, OH, = O and phenyl.
Der Substituent R2 kann darüber hinaus, ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln (A1 ) bis (A18) vorzugsweise (A1 ), (A10), (A11 ) und (A18), bedeuten.The substituent R 2 may further be a group selected from the group consisting of the general formulas (A1) to (A18) preferably (A1), (A10), (A11) and (A18).
X und Y können mit demselben oder mit verschiedenen Atomen von G verknüpft sein.X and Y may be linked to the same or different G atoms.
X kann eine Bindung oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC7-Alkylen, C3-C7-Alkenylen und C3-C7-Alkinylen, vorzugsweise eine Bindung, Methyl, Ethyl und Propyl, insbesondere bevorzugt eine Bindung oder Methyl, bedeuten.X may be a bond or an optionally substituted radical selected from the group consisting of C 1 -C 7 -alkylene, C 3 -C 7 -alkenylene and C 3 -C 7 -alkynylene, preferably a bond, methyl, ethyl and propyl, particularly preferably one Bond or methyl.
X kann gemeinsam mit R1, R3 oder R4 einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, besonders bevorzugt einen Piperidinon- oder Pyrrolidinen - Ring mit R3 oder R4 bilden, der gegebenenfalls substituiert sein kann. Der Substituent R1 und X bilden bevorzugt einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Rest.X may together with R 1 , R 3 or R 4 form a 5- or 6-membered heterocycle, more preferably form a piperidinone or pyrrolidine ring with R 3 or R 4 , which may optionally be substituted. The substituent R 1 and X preferably form a pyrrolidine or piperidine radical.
Y kann eine Bindung oder gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkylen, vorzugsweise eine Bindung, Methylen oder Ethylen bedeuten.Y may be a bond or optionally substituted C 1 -C 4 -alkylene, preferably a bond, methylene or ethylene.
Q kann ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC7-Alkylen, C3-C7-Alkenylen und C3-C7-Alkinylen, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes CrC3-Alkylen, besonders bevorzugt Ethyl und Propyl, bedeuten. Q kann gemeinsam mit R1, R3 oder R4 eine CrC7-Alkylen-Brücke bilden.Q may be an optionally substituted radical selected from the group consisting of C 1 -C 7 -alkylene, C 3 -C 7 -alkenylene and C 3 -C 7 -alkynylene, preferably optionally substituted C 1 -C 3 -alkylene, particularly preferably ethyl and propyl. Q may together with R 1 , R 3 or R 4 form a CrC 7 -alkylene bridge.
Die Substituenten R3, R4, R5 können gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gege- benenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-Cβ-Alkyl, C3- Cβ-Cycloalkyl, C2-C6-Haloalkyl, Ci-C4-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-CrC4- alkyl-, NR7R8, NR7R8-CrC4-alkyl-, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxy-CrC4-alkyl-, C6-d4-Aryl und C5-Ci0-Heteroaryl; vorzugsweise Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC4-Alkyl, d-C4-Alkoxy und C3-Ce- Cycloalkyl, besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Butyloxy und Cyclopropyl, bedeuten.The substituents R 3 , R 4 , R 5 may be identical or different, hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 6 -haloalkyl , Ci-C 4 alkyl-C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl-C r C 4 - alkyl, NR 7 R 8, NR 7 R 8 -C r C 4 alkyl , C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 -alkoxy-C r C 4 alkyl, C 6 D 4 aryl and C 5 -C 0 -heteroaryl; preferably hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of -C 4 alkyl, dC 4 alkoxy and C 3 -Ce- cycloalkyl, more preferably hydrogen, methyl, methoxy, ethoxy, butyloxy and cyclopropyl radical.
Jeweils zwei der Substituenten R3, R4, R5 können gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden, vorzugsweise 5- oder 6- gliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroato- men, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; vorzugsweise aus Sauerstoff oder Stickstoff. Bevorzugt bedeutet der Rest NR3R4 Pyrrolidi- non oder Dihydroimidazolidinon.In each case two of the substituents R 3 , R 4 , R 5 may together form an optionally substituted five-, six- or seven-membered ring, preferably 5- or 6- a membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen; preferably from oxygen or nitrogen. The radical NR 3 R 4 preferably denotes pyrrolidinone or dihydroimidazolidinone.
Die Substituenten R3, R4, R5 oder der daraus gebildete Ring können vorzugsweise mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-CrC4-Alkyl und MeO substituiert sein.The substituents R 3 , R 4 , R 5 or the ring formed therefrom may preferably contain one or more of the radicals, identically or differently, selected from the group consisting of halogen, NH 2 , OH, CN, NR 9 R 10 , -NH (CO) -C r C 4 alkyl and MeO be substituted.
G kann ein gesättigtes, partiell gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem aus 3-10 C- Atomen, worin gegebenenfalls bis zu 4 C-Atome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ersetzt sind, bedeuten. Vorzugsweise kann G ein gesättigtes, partiell gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem aus 3-8 C-Atomen, besonders bevorzugt aus 5-6 C-Atomen, worin gegebenenfalls bis zu 6 C- Atome, besonders bevorzugt bis zu 4 C-Atome, durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ersetzt sind, bedeuten. Bevorzugt bedeutet G ein Ringsystem bestehend aus ein oder zwei 5-6-gliedrigen Ringen, besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclohexyl, Phenyl, Pyr- rolidin, Piperidin, Piperazin, Pyrazol, Pyridin, Imidazol, Thiazol, Triazol, Oxazol, Oxadiazol, Tetrazol, Benzimidazol, Benzopyrrol und Dihydro-benzo[1 ,4]dioxine, insbesondere bevorzugt Benzimidazol, Cyclohexyl, Phenyl, Pyrrolidin, Piperidin, Pyrazol, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Oxadiazol und Tetrazol.G may represent a saturated, partially saturated or unsaturated ring system of 3-10 C atoms, wherein optionally up to 4 C atoms are replaced by heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. G may preferably be a saturated, partially saturated or unsaturated ring system of 3-8 C atoms, more preferably of 5-6 C atoms, in which optionally up to 6 C atoms, particularly preferably up to 4 C atoms, by heteroatoms, selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, are replaced. G is preferably a ring system consisting of one or two 5-6 membered rings, more preferably selected from the group consisting of cyclohexyl, phenyl, pyrrolidine, piperidine, piperazine, pyrazole, pyridine, imidazole, thiazole, triazole, oxazole, oxadiazole , Tetrazole, benzimidazole, benzopyrrole and dihydrobenzo [1, 4] dioxins, particularly preferably benzimidazole, cyclohexyl, phenyl, pyrrolidine, piperidine, pyrazole, imidazole, thiazole, oxazole, oxadiazole and tetrazole.
Der Substituent R6, kann gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, CrC8-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl, C5-Ci0-Heteroaryl und C3-C8- Heterocycloalkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6-Ci4-Aryl, C5- Cβ-Heterocycloalkyl, und C5-C6-Heteroaryl, besonders bevorzugt Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C5-C6-Heterocycloalkyl, C5-C6-Heteroaryl und Phenyl, insbesondere bevorzugt Methyl, Phenyl, imidazol, imidazolidin, Pyrazol, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus =0, NR7R8, OR7, -CO-CrC3-alkyl- NR7R8 -O-Ci-C3-alkyl-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, NR7(CO)OR8,-CO-CrC3-alkyl- NR7(CO)OR8, -0(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, -0(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN und Halogen; vorzugsweise ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus =0, NR7R8, OR7, -CO- CrC3-alkyl-NR7R8 CONR7R8, N R7(CO)OR8, NR7COR8, -CO-CrC3-alkyl-NR7(CO)OR8, NR7(CO)NR8R9 NR7(CO)OR8, (CO)OR7, COR7, (SO2)R7und CN, besonders bevorzugt =0, OMe, -NMe-CO-NH-d-Ca-Alkyl, -NH-CO-CrC4-Alkyl, -NH-COO-CrC4-Alkyl, -COO- CrC4-Alkyl und CrC4-Alkyl, bedeuten.The substituent R 6 may be the same or different, is hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of, -C 8 alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 6 haloalkyl, C 6 -C 4 aryl, C 5 -C 0 heteroaryl and C 3 -C 8 - heterocycloalkyl, preferably hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of dC 4 alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 6 -C 4 -aryl, C 5 -C 6 -heterocycloalkyl, and C 5 -C 6 -heteroaryl, more preferably hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 5 -C 6 -heterocycloalkyl, C 5 -C 6 -heteroaryl and phenyl, particularly preferably methyl, phenyl, imidazole, imidazolidine, pyrazole, cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl, or a radical selected from the group consisting of = O, NR 7 R 8 , OR 7 , -CO-CrC 3 -alkyl- NR 7 R 8 -O-Ci-C 3 -alkyl-NR 7 R 8 , CONR 7 R 8 , NR 7 COR 8 , NR 7 (CO) OR 8 , -CO-C r C 3 -alkyl-NR 7 (CO) OR 8 , -O (CO) NR 7 R 8 , NR 7 (CO) NR 8 R 9 , NR 7 (CO) OR 8 , (CO) OR 7 , -O (CO) R 7 , COR 7 , (SO) R 7 , (SO 2 ) R 7 , (SO 2 ) NR 7 R 8 , NR 7 (SO 2 ) R 8 , NR 7 (SO 2 ) NR 8 R 9 , CN and halogen; preferably a radical selected from the group consisting of = O, NR 7 R 8 , OR 7 , -CO- C r C 3 -alkyl-NR 7 R 8 CONR 7 R 8 , NR 7 (CO) OR 8 , NR 7 COR 8 , -CO-C r C 3 -alkyl-NR 7 (CO) OR 8 , NR 7 (CO) NR 8 R 9 NR 7 (CO) OR 8 , (CO) OR 7 , COR 7 , (SO 2 ) R 7 and CN, more preferably = O, OMe, -NMe-CO-NH-d-Ca-alkyl, -NH-CO-C r C 4 -alkyl, -NH-COO-C r C 4 -alkyl, -COO- C r C 4 alkyl and C r C 4 alkyl.
Der Substituent R6 kann vorzugsweise mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH2, NHMe, NMe2 OH, OMe, CN, -Ci-C3-alkyl-C6-Ci4-Aryl , -N H-CO-N H-CrC3-Alkyl und -(CO)O-CrC4-Alkyl substitu- iert sein.The substituent R 6 can preferably have one or more of the radicals, identical or different, selected from the group consisting of NH 2 , NHMe, NMe 2 OH, OMe, CN, -Ci-C 3 -alkyl-C 6 -C 4 - Aryl, -NH-CO-N HC r C 3 alkyl and - (CO) OC r C 4 alkyl substituted be-iert.
n 1 , 2 oder 3, vorzugsweise 1 oder 2, besonders bevorzugt 1.n is 1, 2 or 3, preferably 1 or 2, more preferably 1.
Die Substituenten R7, R8, R9 können gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gege- benenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C3- Cs-Cycloalkyl, CrC6-Haloalkyl, CrC4-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-CrC3- alkyl-, C6-Ci4-Aryl, CrC4-Alkyl-C6-Ci4-aryl-, C6-Ci4-Aryl-Ci-C4-alkyl-, C3-C8- Heterocycloalkyl, CrC5-Alkyl-C3-C8-heterocycloalkyl-, C3-C8-Heterocycloalkyl-d-C4-alkyl-, CrC4-Alkyl(CO)- und CrC4-Alkyl-O(CO)-; vorzugsweise CrC4-Alkyl, CrC2-Haloalkyl, Cr C4-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-CrC3-alkyl-, Phenyl , CrC4-Alkyl-C6-Ci4-aryl-, C3-C8-Heterocycloalkyl, CrC5-Alkyl-C3-C8-heterocycloalkyl-, CrC4-Alkyl(CO)- und CrC4- Alkyl-O(CO)-, insbesondere bevorzugt CrC5-Alkyl, CrC4-Alkyl-C6-Ci4-aryl-, C3-C6- Heterocycloalkyl und CrC5-Alkyl-C3-C8-heterocycloalkyl-, bedeuten,The substituents R 7, R 8, R 9 may be the same or different, is hydrogen or where appropriate substituted radical selected from the group consisting of -C 8 alkyl, C 3 - Cs-cycloalkyl, C r C 6 haloalkyl, C r C 4 -alkyl-C 3 -C 8 -cycloalkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl-C r C 3 -alkyl, C 6 -C 4 -aryl, C 1 -C 4 -alkyl-C 6 -C 4 - aryl, C 6 -C 4 -aryl-C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl, C 1 -C 5 -alkyl-C 3 -C 8 -heterocycloalkyl, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl-dC 4 -alkyl-, C r C 4 alkyl (CO) - and C r C 4 alkyl-O (CO) -; preferably C r C 4 alkyl, C r C 2 haloalkyl, C r C 4 alkyl-C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl-C r C 3 alkyl, phenyl, CrC 4 alkyl-C 6 aryl -C 4, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl, C r C 5 heterocycloalkyl alkyl-C 3 -C 8, C r C 4 alkyl (CO) - and C r C 4 - alkyl-O (CO) -, especially preferably C r C 5 alkyl, -C 4 alkyl-C 6 -C -aryl 4 C 3 -C 6 - heterocycloalkyl and -C 5 alkyl-C 3 - C 8 -heterocycloalkyl-, mean
oder jeweils zwei der Substituenten R7, R8, R9 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, vorzugsweise einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechs- gliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff und Stickstoff; insbesondere bevorzugt Stickstoff.or in each case two of the substituents R 7 , R 8 , R 9 together form an optionally substituted five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, preferably an optionally substituted five- or six-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 Heteroatoms selected from the group consisting of oxygen and nitrogen; especially preferably nitrogen.
Die Substituenten R7, R8, R9 oder das daraus gebildete Ringsystem kann vorzugsweise mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2 CrC6-Alkyl und (CO)O CrC6 Alkyl, substituiert sein.The substituents R 7 , R 8 , R 9 or the ring system formed therefrom can preferably with one or more of the radicals, identically or differently, selected from the group consisting of halogen, NH 2 , OH, CN, OMe, NHMe, NMe 2 C R C 6 alkyl and (CO) OC r C 6 alkyl substituted.
HERSTELLUNGSVERFAHRENPRODUCTION METHOD
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach folgendem Syntheseschema (Schema 1-4) hergestellt werden, wobei die Substituenten der allgemeinen Formel (I) die zuvor genannten Bedeutungen haben. Diese Verfahren sind als Erläuterung der Erfindung zu verstehen ohne selbige auf deren Gegenstand zu beschränken. The compounds of the general formula (I) can be prepared according to the following synthesis scheme (Scheme 1-4), where the substituents of the general formula (I) have the abovementioned meanings. These methods are to be understood as an explanation of the invention without limiting the same to their subject matter.
Schema 1 :Scheme 1:
Durch Umsetzung von 2-Brom-cyclopentan-1 ,3-dion (III) mit Acetylthioharnstoff (II) wird Zwischenverbindung (IV) erhalten. Diese kann nach Deprotonierung mit einer geeigneten Base ausgewählt z.B aus der, aber nicht beschränkt auf die Gruppe Natriummethylat, Natriumethylat, Lithiumhexametylsilazid Natriumhydrid mit einem geeigneten Acylierungs- reagenz (V) in die Zwischenverbindung (VI) überführt werden. Rb hat dabei die zuvor angegebenen Bedeutungen. Rz ist eine geeignete Abgangsgruppe ausgewählt z.B. aus der, aber nicht beschränkt auf die Gruppe Halogen, S-Alkyl, S-Aryl, O-Alkylsulfonyl, O- Arylsulfonyl, O-Alkyl, Imizazol, O-Hetaryl, O-Acyl, O-Aryl, wobei O-Aryl gegebenenfalls durch geeignete elektronenziehende Gruppen substituiert sein kann (z.B Nitro). Durch Umsetzung mit einem geeigneten Hydrazin (VII) oder einem seiner Salze wird die Zwischenverbindung (VIII) erhalten. Ra hat dabei die zuvor angegebenen Bedeutungen. Die so erhaltene Verbindung wird anschließend durch Abspaltung der Acetylgruppe (z.B. durch saure oder basische Verseifung oder Umsetzung mit Hydrazinhydrat) in das freie Aminothiazol (IX) überführt. Die Umsetzung zu den Harnstoffen der allgemeinem Formel (I) bzw. (Ia) erfolgt dann mit einer der folgenden Methoden: Direkte Umsetzung mit einem geeigneten Isocyanat (XIII) führt direkt zu Verbindungen der Formel (Ia). Umsetzung mit einem geeigneten Reagenz (XIV) führt zu Verbindungen der Formel (I), wobei Rx eine ge- eignete Abgangsgruppe ausgewählt z.B. aus der, aber nicht beschränkt auf die Gruppe Halogen, S-Alkyl, S-Aryl, O-Alkylsulfonyl, O-Arylsulfonyl, O-Alkyl, Imizazol, O-Hetaryl, O- Acyl, O-Aryl, wobei O-Aryl gegebenenfalls durch geeignete elektronenziehende Gruppen substituiert sein kann (z.B Nitro). Eine weitere Möglichkeit besteht in der Umsetzung des Aminothiazols (IX) mit einem Reagenz der allgemeinen Formel (X) zu einer aktivierten Zwischenverbindung (Xl). Rx und Ry sind dabei gleich oder verschieden geeignete Abgangsgruppen ausgewählt z.B. aus der, aber nicht bschränkt auf die Gruppe Halogen, S- Alkyl, S-Aryl, O-Alkylsulfonyl, O-Arylsulfonyl, O-Alkyl, Imizazol, O-Hetaryl, O-Acyl, O-Aryl, wobei O-Aryl gegebenenfalls durch geeignete elektronenziehende Gruppen substituiert sein kann (z.B Nitro). In Abhängigkeit von der Natur der Abgangsgruppe und der Tempe- ratur steht die Zwischenverbindung (Xl) gegebenenfalls im Gleichgewicht mit dem Isocyanat (XII), das durch Eliminierung der Abgangsgruppe Ryaus (Xl) entstehen kann. Die weitere Umsetzung der Zwischenverbindung (Xl), (XII) oder einem Gemisch aus beiden mit geeigneten Aminen der allgemeinen Formel (XV) führt zu den gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel (I). R1 und R2 haben dabei die zuvor angegebenen Bedeutungen. Schema 2:By reacting 2-bromo-cyclopentane-1, 3-dione (III) with acetylthiourea (II), intermediate compound (IV) is obtained. This may be selected after deprotonation with a suitable base, for example, but not limited to the group sodium methylate, Sodium ethylate, lithium hexamethylsilazide sodium hydride with a suitable acylating reagent (V) in the intermediate compound (VI) are transferred. R b has the meanings given above. R z is a suitable leaving group selected, for example, from but not limited to the group halogen, S-alkyl, S-aryl, O-alkylsulfonyl, O-arylsulfonyl, O-alkyl, imizazole, O-hetaryl, O-acyl, O -Aryl, wherein O-aryl may optionally be substituted by suitable electron-withdrawing groups (eg nitro). By reaction with a suitable hydrazine (VII) or one of its salts, the intermediate compound (VIII) is obtained. R a has the meanings given above. The compound thus obtained is then converted into the free aminothiazole (IX) by cleavage of the acetyl group (for example by acidic or basic saponification or reaction with hydrazine hydrate). The conversion to the ureas of the general formula (I) or (Ia) is then carried out using one of the following methods: Direct reaction with a suitable isocyanate (XIII) leads directly to compounds of the formula (Ia). Reaction with a suitable reagent (XIV) leads to compounds of the formula (I) where R x is selected from a suitable leaving group, for example from but not limited to the group halogen, S-alkyl, S-aryl, O-alkylsulfonyl, O-arylsulfonyl, O-alkyl, imizazole, O-hetaryl, O-acyl, O-aryl, wherein O-aryl may optionally be substituted by suitable electron-withdrawing groups (eg nitro). Another possibility is the reaction of the aminothiazole (IX) with a reagent of the general formula (X) to form an activated intermediate compound (XI). R x and R y are the same or different suitable leaving groups selected for example from, but not limited to the group halogen, S-alkyl, S-aryl, O-alkylsulfonyl, O-arylsulfonyl, O-alkyl, imizazole, O-hetaryl , O-acyl, O-aryl, where O-aryl may optionally be substituted by suitable electron-withdrawing groups (eg nitro). Depending on the nature of the leaving group and the temperature, the intermediate compound (XI) may be in equilibrium with the isocyanate (XII) which may be formed by elimination of the leaving group R y (XI). The further reaction of the intermediate compound (XI), (XII) or a mixture of both with suitable amines of the general formula (XV) leads to the desired compounds of the general formula (I). R 1 and R 2 have the meanings given above. Scheme 2:
Reagenzien der allgemeinen Formel (XIX) lassen sich wie folgt darstellen: Die Umsetzung eines Reagenzes der allgemeinen Formel (XVI) mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel (XVII) ergibt die Zwischenverbindung (XVIII). Rv ist dabei eine geeignete Abgangsgruppe, ausgewählt z.B. aus der, aber nicht beschränkt auf die Gruppe Halogen, S-Alkyl, S-Aryl, Aryl-Sulfonyl-, Alkyl-Sulfonyk PG1 und PG2 sind dabei voneinander verschiedene (orthogonale) geeignete Amin-Schutzgruppen ausgewählt z.B. aus der, aber nicht beschränkt auf die Gruppe Alkylcarbonyl- (Carbamate), Phthalsäureimide, Benzyl- (ggf. substituiert z.B. p-Methoxybenzyl). Abspaltung der Schutzgruppe PG2 unter geeigneten Bedingungen, die die Schutzgruppe PG1 unberührt lassen führt zum Reagenz (XIX). Die Umsetzung dieses Reagenzes mit der zuvor beschriebenen Zwischenverbindung (Xl) liefert die Zwischenverbindung (XX), die sich durch geeignete Bedingungen zur Entfernung der Schutzgruppe PG2 in die Zwischenverbindung (XXI) überführen lässt. Umsetzung der Zwischenverbindung (XXI) mit beta-Ketonitrilen der allgemeinen Formel (XXII) lassen sich Aminopyrazole der allgemeinen Formel (Ib) erhalten. Umsetzung der Zwischenverbindung (XXI) mit 1 ,3-Diketoverbindungen der allgemeinen Formel (XXIII) fürt zu Pyrazolen der Formel (Ic). Pyrazolone der allgemeinen Formel (Id) lassen sich schließlich durch Umsetzung der Zwischenverbindung (XXI) mit beta-Ketoestern der Formel (XXIV) erhalten. Y und R6 haben dabei die zuvor angegebenen Bedeutungen. Rw steht für eine Alkylgruppe. Reagents of the general formula (XIX) can be prepared as follows: The reaction of a reagent of the general formula (XVI) with a hydrazine of the general formula (XVII) gives the intermediate compound (XVIII). Rv is a suitable leaving group selected, for example, from but not limited to the group halogen, S-alkyl, S-aryl, aryl-sulfonyl, alkyl-sulfonyk PG1 and PG2 are different (orthogonal) suitable amine protecting groups selected, for example, from but not limited to the group alkylcarbonyl (carbamates), phthalimides, benzyl (optionally substituted, for example, p-methoxybenzyl). Cleavage of the protective group PG2 under suitable conditions which leaves the protective group PG1 unaffected leads to the reagent (XIX). The reaction of this reagent with the above-described intermediate compound (XI) affords the intermediate compound (XX) which can be converted to the intermediate compound (XXI) by suitable conditions for removing the protective group PG2. Reaction of the intermediate compound (XXI) with beta-ketonitriles of the general formula (XXII) gives aminopyrazoles of the general formula (Ib). Reaction of the intermediate compound (XXI) with 1,3-diketo compounds of the general formula (XXIII) to give pyrazoles of the formula (Ic). Finally, pyrazolones of the general formula (Id) can be obtained by reacting the intermediate compound (XXI) with beta-ketoesters of the formula (XXIV). Y and R6 have the meanings given above. Rw is an alkyl group.
Schema 3:Scheme 3:
Durch Umsetzung eines Reagenzes der allgemeinen Formel (XXV) mit der zuvor beschriebenen Zwischenverbindung (IX) lässt sich eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (XXVI) erhalten. Rs ist dabei ein Rest ausgewählt z.B. aus der, aber nicht beschränkt auf die Gruppe Alkyl, Aryl. Umsetzung der so erhaltenen Zwischenverbindung (XXVI) mit Acetonitril, das zuvor durch eine geeignete Base (z.B. n-Butyllithium) deproto- niert wurde ergibt die beta-Ketonitrilverbindung (XXVII). Durch Umsetzung dieser Verbindung mit geeigneten Hydrazinen der allgemeinen Formel (XXVIII) werden Aminopyrazole der allgemeinen Formel (Ie) erhalten. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Analogie der nachfolgenden Beispiele dargestellt werden. Die nachstehend beschriebenen Beispiele sind als Erläuterung der Erfindung zu verstehen ohne diese jedoch einzuschränken.By reacting a reagent of the general formula (XXV) with the above-described intermediate compound (IX), an intermediate of the general formula (XXVI) can be obtained. R s is a radical selected, for example, from but not limited to the group alkyl, aryl. Reaction of the thus obtained intermediate compound (XXVI) with acetonitrile, which was previously deprotonated by a suitable base (eg n-butyllithium) affords the beta-ketonitrile compound (XXVII). By reacting this compound with suitable hydrazines of the general formula (XXVIII), aminopyrazoles of the general formula (Ie) are obtained. The novel compounds of the general formula (I) can be prepared analogously to the following examples. The examples described below are to be understood as illustrative of the invention without, however, limiting it.
SYNTHESE DER REAGENZIENSYNTHESIS OF REAGENTS
(5-Fluoro-2-trifluoromethyl-phenyl)-hydrazine hydrochlorid (VII.1 ):(5-Fluoro-2-trifluoromethyl-phenyl) -hydrazine hydrochloride (VII.1):
5,00 g (27,46 mmol) 2,4-Difluorbenzotrifluorid und 13,32 ml (275 mmol) Hydrazinhydrat werden in 30 ml Dimethylsulfoxid 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und 10%iger Natronlauge versetzt und mit Me- thyl-tert.butylether extrahiert. Die organische Phase wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt, dann als Hydrochlorid gefällt. Ausbeute: 0,88 g (14% d. Th.) HPLC-MS: Methode B, RT = 1.46 min, MH+ = 1955.00 g (27.46 mmol) of 2,4-difluorobenzotrifluoride and 13.32 ml (275 mmol) of hydrazine hydrate are stirred in 30 ml of dimethyl sulfoxide for 16 hours at room temperature. Subsequently, the reaction mixture is mixed with water and 10% sodium hydroxide solution and extracted with methyl tert-butyl ether. The organic phase is evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography, then precipitated as the hydrochloride. Yield: 0.88 g (14% of theory) HPLC-MS: Method B, RT = 1.46 min, MH + = 195
(3-Fluoro-2-trifluoromethyl-phenyl)-hydrazin hydrochlorid (VII.2):(3-fluoro-2-trifluoromethyl-phenyl) -hydrazine hydrochloride (VII.2):
5,00 g (27,46 mmol) 2,6-Difluorbenzotrifluorid und 13,32 ml (275 mmol) Hydrazinhydrat werden in 30 ml Dimethylsulfoxid 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und 10%iger Natronlauge versetzt und mit Me- thyl-tert.butylether extrahiert. Die organische Phase wird mit 10%iger Kaliumhydrogensulfatlösung extrahiert, die daraus resultierende wässrige Phase wird basisch gestellt und mit Methyl-tert.butylether extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird als Hydrochlorid gefällt. Ausbeute: 4,22 g (67% d. Th.) HPLC-MS: Methode B, RT = 1.39 min, MH+ = 1955.00 g (27.46 mmol) of 2,6-difluorobenzotrifluoride and 13.32 ml (275 mmol) of hydrazine hydrate are stirred in 30 ml of dimethyl sulfoxide for 16 hours at room temperature. The reaction mixture is then mixed with water and 10% sodium hydroxide solution and treated with MeOH. extracted thyl tert-butyl ether. The organic phase is extracted with 10% potassium bisulfate solution, the resulting aqueous phase is made basic and extracted with methyl tert-butyl ether. The organic phase is dried and evaporated to dryness. The residue is precipitated as the hydrochloride. Yield: 4.22 g (67% of theory) HPLC-MS: Method B, RT = 1.39 min, MH + = 195
4-Hydrazino-3-trifluoromethyl-benzoesäure-methylester hydrochlorid (VII.3):Methyl 4-hydrazino-3-trifluoromethylbenzoate hydrochloride (VII.3):
4-Amino-3-trifluoromethyl-benzoesäure-methylester:4-amino-3-trifluoromethyl-benzoic acid methylester:
81 ,70 g (439 mmol) 4-Amino-3-trifluorornethyl-benzonitril werden in 1000 ml Methanol gelöst, auf 0° C abgekühlt. Innerhalb1 ,2 Stunden wird Salzsäure gasförmig eingeleitet. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluss gerührt, dann mit Wasser verdünnt, auf 3° C abgekühlt und abgesaugt. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 73,10 g (76% d. Th.) 4-Hydrazino-3-trifluoromethyl-benzoesäure-methylester hydrochlorid (VII.3):81, 70 g (439 mmol) of 4-amino-3-trifluorornethyl-benzonitrile are dissolved in 1000 ml of methanol, cooled to 0 ° C. Within 1, 2 hours, hydrochloric acid is introduced in gaseous form. Subsequently, the reaction mixture is stirred under reflux for 5 hours, then diluted with water, cooled to 3 ° C and filtered with suction. The precipitate is washed with water and dried. Yield: 73.10 g (76% of theory) Methyl 4-hydrazino-3-trifluoromethylbenzoate hydrochloride (VII.3):
6,54 g (30 mmol) 4-Amino-3-trifluoromethyl-benzoesäure-methylester werden in 50 ml 32%iger Salzsäure suspendiert und auf -20° C abgekühlt. Eine Lösung aus 2,28 g (33 mmol) Natriumnitrit in 20 ml Wasser werden zugetropft. Es wird 3 Stunden bei -20° bis - 10° C gerührt, dann 27,08 g (120 mmol) Zinn-(ll)-chlorid dihydrat in 30 ml Salzsäure innerhalb 0,25 Stunden zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -10° ,C ge- rührt, dann unter Kühlung sauer gestellt. Die Suspension wird über Kieselgur abgesaugt und mit Chloroform nachgewaschen. Die Phasen des Filtrats werden getrennt, die wäss- rige Phase mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird als Hydrochlorid gefällt, dann mit Diethylether ausgerührt. Ausbeute: 4,02 g (50% d. Th.)6.54 g (30 mmol) of methyl 4-amino-3-trifluoromethylbenzoate are suspended in 50 ml of 32% strength hydrochloric acid and cooled to -20.degree. A solution of 2.28 g (33 mmol) of sodium nitrite in 20 ml of water is added dropwise. It is stirred for 3 hours at -20 ° to -10 ° C, then added dropwise 27.08 g (120 mmol) of tin (II) chloride dihydrate in 30 ml of hydrochloric acid within 0.25 hours. The reaction mixture is stirred for 2 hours at -10 ° C, then acidified while cooling. The suspension is filtered off with suction through kieselguhr and washed with chloroform. The phases of the filtrate are separated, and the aqueous phase is extracted with chloroform. The combined organic phases are dried and evaporated to dryness. The residue is precipitated as the hydrochloride, then stirred with diethyl ether. Yield: 4.02 g (50% of theory)
Reagenzien der allgemeinen Formel (XV)Reagents of the general formula (XV)
Synthese des Reagenzes (XV.1)Synthesis of the reagent (XV.1)
1-(2-Chloro-ethyl)-3-(3-cyano-phenyl)-urea: 1- (2-Chloro-ethyl) -3- (3-cyano-phenyl) -urea:
65,00 g (550 mmol) 3-Amino-benzonitril werden in 450 ml Dioxan gelöst, 56 ml (660 mmol) 1-Chloro-2-isocyanato-ethan gelöst in 60 ml Dioxan werden zugetropft. Das Reak- tionsgemisch wird 3 Stunden bei 60° C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Niederschlag abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 110,00 g (90% d. Th.) mp: 138°-139° C65.00 g (550 mmol) of 3-amino-benzonitrile are dissolved in 450 ml of dioxane, 56 ml (660 mmol) of 1-chloro-2-isocyanato-ethane dissolved in 60 ml of dioxane are added dropwise. The reaction mixture is stirred at 60 ° C. for 3 hours and at room temperature for 16 hours. The precipitate is then filtered off with suction, washed with diethyl ether and dried. Yield: 110.00 g (90% of theory) mp: 138 ° -139 ° C
3-(2-Oxo-imidazolidin-1 -yl)-benzonitril:3- (2-oxo-imidazolidin-1-yl) benzonitrile:
1 10,00 g (490 mmol) 1-(2-Chloro-ethyl)-3-(3-cyano-phenyl)-urea werden in 2000 ml Etha- nol bei 50° C gelöst und eine Lösung aus 42,00 g (640 mmol) Kaliumhydroxid in 390 ml Ethanol zugegeben innerhalb 1 ,5 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann ausgefallener Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 68,00 g (75% d. Th.) mp: 149°-150° C1. 10.00 g (490 mmol) of 1- (2-chloro-ethyl) -3- (3-cyano-phenyl) -urea are dissolved in 2000 ml of ethanol at 50 ° C. and a solution of 42.00 g (640 mmol) of potassium hydroxide in 390 ml of ethanol added within 1, 5 hours. The reaction mixture is stirred for 16 hours at room temperature, then precipitated precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried. Yield: 68.00 g (75% of theory) mp: 149 ° -150 ° C
1-(3-Aιminomethyl-phenyl)-imidazolidin-2-on hydrochlorid (XV.1): 40,00 g (210 mmol) 3-(2-Oxo-imidazolidin-1-yl)-benzonitril werden in 1500 ml Methanol suspendiert, 53 ml 37%ige Salzsäure zugegeben. Es wird 20 Stunden bei Raumtemperatur und einem Druck von 7 bar mit 4,00 g Palladium/Kohle hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat konzentriert und dabei ausfallender Niederschlag abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 42,00 g (88% d. Th.) mp: 238°-239° C1- (3-Aminomethyl-phenyl) -imidazolidin-2-one hydrochloride (XV.1): 40.00 g (210 mmol) of 3- (2-oxo-imidazolidin-1-yl) -benzonitrile are suspended in 1500 ml of methanol, 53 ml of 37% hydrochloric acid are added. It is hydrogenated for 20 hours at room temperature and a pressure of 7 bar with 4.00 g of palladium / carbon. The catalyst is filtered off, the filtrate is concentrated and the resulting precipitate is filtered off with suction, washed with acetone and dried. Yield: 42.00 g (88% of theory) mp: 238 ° -239 ° C
Synthese des Reagenzes (XV.2)Synthesis of the reagent (XV.2)
7,8-Dihydro-6H-imidazo[1 ,5-c]pyrimidin-5-one:7,8-Dihydro-6H-imidazo [1,5-c] pyrimidin-5-one:
50,00 g (450 mmol) Histamin werden in 1500 ml Dimethylformamid gelöst, 73,87 g (450 mmol) Carbonyldiimidazol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 70° C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand aus Acetonitril heiß ausgerührt. Ausbeute: 53,73 g (87% d. Th.)50.00 g (450 mmol) of histamine are dissolved in 1500 ml of dimethylformamide, 73.87 g (450 mmol) of carbonyldiimidazole added. The reaction mixture is stirred for 5 hours at 70 ° C and 16 hours at room temperature. It is then evaporated, the residue from acetonitrile stirred hot. Yield: 53.73 g (87% of theory)
2-(2-Methyl-allyl)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1 ,5-c]pyrimidin-2-ium; bromid: 2- (2-methyl-allyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,5-c] pyrimidin-2-ium; bromide:
500 mg (4 mmol) 7,8-Dihydro-6H-imidazo[1 ,5-c]pyrimidin-5-on und 1 ,21 ml (12 mmol) 3- Bromo-2-methylpropen werden in 5 ml Acetonitril 72 Stunden bei 85° C gerührt. Es wird zum Rückstand eingedampft. Ausbeute: 1 ,14 g (100% d. Th.)500 mg (4 mmol) of 7,8-dihydro-6H-imidazo [1,5-c] pyrimidin-5-one and 1.21 ml (12 mmol) of 3-bromo-2-methylpropene are dissolved in 5 ml of acetonitrile for 72 hours stirred at 85 ° C. It is evaporated to the residue. Yield: 1.14 g (100% of theory)
1 -[4-(2-Amino-ethyl)-imidazol-1 -yl]-2-methyl-propan-2-ol dihydrochlorid (XV.2)1 - [4- (2-amino-ethyl) -imidazol-1-yl] -2-methyl-propan-2-ol dihydrochloride (XV.2)
1 ,14 g (4 mmol) 2-(2-Methyl-allyl)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1 ,5-c]pyrimidin-2-ium; bromid werden in 2 ml (12 mmol) θmolarer Salzsäure 40 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird die Lösung lyophilisiert. Ausbeute: 1 ,15 g (100% d. Th.)1.14 g (4 mmol) of 2- (2-methyl-allyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,5-c] pyrimidin-2-ium; bromide are stirred in 2 ml (12 mmol) of 1 molar hydrochloric acid under reflux for 40 hours. Subsequently, the solution is lyophilized. Yield: 1.1 g (100% of theory)
Synthese des Reagenzes (XV.3)Synthesis of the reagent (XV.3)
2-lsobutyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1 ,5-c]pyrimidin-2-ium; bromid: 2-isobutyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,5-c] pyrimidine-2-ium; bromide:
500 mg (2 mmol) 2-(2-Methyl-allyl)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1 ,5-c]pyrimidin-2- ium; bromid werden in 75 ml Methanol vorgelegt, 40 mg Palladium/Kohle 10% zugegeben und hydriert. Anschließend wird zum Rückstand eingedampft. Ausbeute: 510 mg (100% d. Th.)500 mg (2 mmol) of 2- (2-methyl-allyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,5-c] pyrimidine-2-ium; Bromide are presented in 75 ml of methanol, 40 mg of palladium / carbon 10% was added and hydrogenated. The mixture is then evaporated to the residue. Yield: 510 mg (100% of theory)
2-(1-lsobutyl-1 H-imidazol-4-yl)-ethylamin (XV.3):2- (1-Isobutyl-1H-imidazol-4-yl) -ethylamine (XV.3):
510 mg (2 mmol) 2-lsobutyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1 ,5-c]pyrimidin-2-ium; bromid werden in 1 ml (6 mmol) θmolarer Salzsäure 72 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird die Lösung lyophilisiert. Ausbeute: 290 mg (65% d. Th.)510 mg (2 mmol) of 2-isobutyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,5-c] pyrimidin-2-ium; bromide are stirred in 1 ml (6 mmol) of 1 molar hydrochloric acid under reflux for 72 hours. Subsequently, the solution is lyophilized. Yield: 290 mg (65% of theory)
Synthese des Reagenzes (XV.4)Synthesis of the reagent (XV.4)
2-Ethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1 ,5-c]pyrimidin-2-ium; bromid: 2-ethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,5-c] pyrimidine-2-ium; bromide:
1 ,00 g (7 mmol) 7,8-Dihydro-6H-imidazo[1 ,5-c]pyrimidin-5-on und 1 ,57 ml (21 mmol) E- thylbromid werden in 12 ml Acetonitril 16 Stunden bei 80° C gerührt. Nach Abkühlen wird die Suspension abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1 ,40 g (78% d. Th.)1.00 g (7 mmol) of 7,8-dihydro-6H-imidazo [1,5-c] pyrimidin-5-one and 1.70 ml (21 mmol) of ethyl bromide are dissolved in 12 ml of acetonitrile at 80 ° for 16 hours ° C stirred. After cooling, the suspension is filtered off with suction, washed and dried. Yield: 1.40 g (78% of theory)
2-(1-Ethyl-1 H-imidazol-4-yl)-ethylamin oxalat (XV.4):2- (1-Ethyl-1H-imidazol-4-yl) ethylamine oxalate (XV.4):
1 ,16 g (5 mmol) 2-Ethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1 ,5-c]pyrimidin-2-ium; bromid werden in 7 ml (14 mmol) 2molarer Salzsäure 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand aus Acetonitril /Ethanol umkristallisiert. Die erhaltenen sehr hygroskopischen Kristalle werden neutral gestellt und eingedampft. Der Rückstand wird als Oxalat gefällt und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 1 ,00 g (93% d. Th.)1.16 g (5 mmol) of 2-ethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,5-c] pyrimidine-2-ium; bromide are stirred in 7 ml (14 mmol) of 2 molar hydrochloric acid for 16 hours under reflux. It is then evaporated, the residue is recrystallized from acetonitrile / ethanol. The resulting very hygroscopic crystals are neutralized and evaporated. The residue is precipitated as an oxalate and recrystallized from ethanol. Yield: 1.00 g (93% of theory)
Synthese des Reagenzes (XV.5)Synthesis of the reagent (XV.5)
2-Allyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1 ,5-c]pyrimidin-2-ium; bromid: 2-allyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,5-c] pyrimidine-2-ium; bromide:
100 mg (729 mmol) 7,8-Dihydro-6H-imidazo[1 ,5-c]pyrimidin-5-on und 189,25 μl (2,19 mmol) Allylbromid werden in 5 ml Acetonitril 16 Stunden bei 85° C gerührt. Nach Abküh- len wird die Suspension abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1 13,50 mg (60% d. Th.)100 mg (729 mmol) of 7,8-dihydro-6H-imidazo [1,5-c] pyrimidin-5-one and 189.25 μl (2.19 mmol) of allyl bromide are dissolved in 5 ml of acetonitrile at 85 ° C. for 16 hours touched. After cooling, the suspension is filtered off with suction and dried. Yield: 1 13.50 mg (60% of theory)
2-(1-AIIyI-I H-imidazol-4-yl)-ethylamin dichlorid (XV.5):2- (1-Allyl-1H-imidazol-4-yl) -ethylamine dichloride (XV.5):
113 mg (438 mmol) 2-Allyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1 ,5-c]pyrimidin-2-ium; bromid werden in 219 μl (1 ,31 mmol) 6molarer Salzsäure 16 Stunden unter Rückfluss gerührt, 0,5 eq Salzsäure zugegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung lyophilisiert. Ausbeute: 1 10 mg (100% d. Th.)113 mg (438 mmol) of 2-allyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,5-c] pyrimidine-2-ium; bromide are stirred in 219 .mu.l (1, 31 mmol) 6molar hydrochloric acid for 16 hours under reflux, 0.5 eq hydrochloric acid and stirred for 16 hours at room temperature. Subsequently, the solution is lyophilized. Yield: 1 10 mg (100% of theory)
Synthese des Reagenzes (XV.6)Synthesis of the reagent (XV.6)
5-Oxo-2-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1 ,5-c]pyrimidin-2-ium; bromide: 5-oxo-2-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,5-c] pyrimidine-2-ium; bromide:
2,00 g (15 mmol) 7,8-Dihydro-6H-imidazo[1 ,5-c]pyrimidin-5-on und 6,83 mmol) (75 mmol) Propylbromid werden in 20 ml Acetonitril 72 Stunden bei 85° C gerührt. Nach Abkühlen wird die Suspension abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3,48 g2.00 g (15 mmol) of 7,8-dihydro-6H-imidazo [1,5-c] pyrimidin-5-one and 6.83 mmol) (75 mmol) of propyl bromide are dissolved in 20 ml of acetonitrile at 85 ° for 72 hours C stirred. After cooling, the suspension is filtered off with suction, washed and dried. Yield: 3.48 g
2-(1-Propyl-1 H-imidazol-4-yl)-ethylamin (XV.6):2- (1-Propyl-1H-imidazol-4-yl) ethylamine (XV.6):
100 mg (0,384 mmol) 5-Oxo-2-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1 ,5-c]pyrimidin-2-ium; bromid werden in 192 μl (1 ,15 mmol) θmolarer Salzsäure 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird die Lösung lyophilisiert. Ausbeute: 81 ,30 mg (64% d. Th.)100 mg (0.384 mmol) of 5-oxo-2-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,5-c] pyrimidine-2-ium; Bromide are stirred in 192 ul (1, 15 mmol) θmolarer hydrochloric acid for 16 hours under reflux. Subsequently, the solution is lyophilized. Yield: 81, 30 mg (64% of theory)
Synthese des Reagenzes (XV.7)Synthesis of the reagent (XV.7)
2-(4-Ethyl-thiazol-2-yl)-ethylamin hydrobromid (XV.7):2- (4-ethylthiazol-2-yl) ethylamine hydrobromide (XV.7):
2,00 g (9,50 mmol) tert. Butyl N(3-amino-3-thioxopropyl)carbamat und 1 ,58 g (10,45 mmol) 1-Brom-2-butanon werden in 40 ml Ethanol 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 2,00 g (89% d. Th.) Synthese des Reagenzes (XV.8)2.00 g (9.50 mmol) of tert. Butyl N (3-amino-3-thioxopropyl) carbamate and 1.58 g (10.45 mmol) of 1-bromo-2-butanone are stirred in 40 ml of ethanol for 16 hours under reflux. The reaction mixture is evaporated, the residue purified by chromatography. Yield: 2.00 g (89% of theory) Synthesis of the reagent (XV.8)
[2-(2-Hydroxy-butylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure-benzylester:[2- (2-hydroxy-butylcarbamoyl) -ethyl] -carbamic acid benzyl ester:
23,20 g (103,93 mmol) 3-Benzyloxycarbonylamino-propionsäure, 14,10 g (104,35 mmol) 1 -Hydroxybenzotriazol, 18,80 ml (135,07 mmol) Triethylamin und 21 ,00 g (135,27 mmol) (Ethyl-3-(3-dimethylamino)-propylcarbondiimid hydrochlorid (EDAC) werden in 150 ml Di- chlormethan vorgelegt, auf 0° C abgekühlt und 0,75 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden 10,50 g (114,26 mmol) 1-Amino-2-butanol zugegeben, 2,5 Stunden bei 0°-5° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und 1 molarer Nati- rumcarbonatlösung extrahiert, die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird nochmals mit Dichlormethan und Natriumcarbonatlösung extrahiert. Ausbeute: 12,30 g (40% d. Th.)23.20 g (103.93 mmol) of 3-benzyloxycarbonylamino-propionic acid, 14.10 g (104.35 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole, 18.80 ml (135.07 mmol) of triethylamine and 21.00 g (135.27 mmol) (ethyl-3- (3-dimethylamino) -propylcarbondiimide hydrochloride (EDAC) are initially charged in 150 ml of dichloromethane, cooled to 0 ° C. and stirred at this temperature for 0.75 hours, then 10.50 g (114 , 26 mmol) 1-amino-2-butanol was added, stirred for 2.5 hours at 0 ° -5 ° C. The reaction mixture was extracted with water and 1 molar sodium bicarbonate solution, the organic phase was dried and evaporated to dryness is extracted again with dichloromethane and sodium carbonate solution Yield: 12.30 g (40% of theory)
[2-(2-Oxo-butylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure benzylester:[2- (2-oxo-butylcarbamoyl) -ethyl] -carbamic acid benzyl ester:
2,20 ml (26,05 mmol) Oxalylchlorid werden in 10 ml Dichlormethan vorgelegt, die Lösung auf -53° C abgekühlt. Langsam werden 2,45 ml (34,49 mmol) Dimethylsulfoxid in 5 ml Dichlormethan zugetropft, 0,25 Stunden gerührt, dann eine Lösung aus 6,30 g (21 ,40 mmol) [2-(2-Hydroxy-butylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure-benzylester in 30 ml Dichlor- methan zugegeben. Es wird 1 ,5 Stunden bei -60° C gerührt, dann 12,60 ml Triethylamin zugetropft. Die Suspension wird 1 Stunde bei -50° C gerührt, dann innerhalb 16 Stunden auf Raumtemperatur kommen lassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt, mit 1 molarer Salzsäure, 1 molarer Natriumcarbonatlösung und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 5,82 g (93% d. Th.) 2.20 ml (26.05 mmol) of oxalyl chloride are initially charged in 10 ml of dichloromethane, and the solution is cooled to -53 ° C. Slowly 2.45 ml (34.49 mmol) of dimethyl sulfoxide are added dropwise in 5 ml of dichloromethane, stirred for 0.25 hours, then a solution of 6.30 g (21, 40 mmol) of [2- (2-hydroxy-butylcarbamoyl) - ethyl] -carbamic acid benzyl ester in 30 ml of dichloromethane. It is stirred for 1, 5 hours at -60 ° C, then added dropwise 12.60 ml of triethylamine. The suspension is stirred for 1 hour at -50 ° C, then allowed to come to room temperature within 16 hours. The reaction mixture is diluted with dichloromethane, extracted with 1 molar hydrochloric acid, 1 molar sodium carbonate solution and water. The organic phase is dried and evaporated to dryness. Yield: 5.82 g (93% of theory)
[2-(5-Ethyl-oxazol-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure-benzylester:[2- (5-ethyl-oxazol-2-yl) -ethyl] -carbamic acid benzyl ester:
23,07 g (49,60 mmol) PS-Triphenylphosphin werden in 200 ml Dichlormethan suspendiert, 12,65 g (49,82 mmol) lod zugegeben. Es wird 0,1 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 13,80 ml (99,28 mmol) Triethylamin zugetropft. 5,80 g (19,84 mmol) [2-(2-Oxo- butylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure benzylester werden in 150 ml Diclormethan gelöst zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser extrahiert, die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 3,35 g (31 % d. Th.)23.07 g (49.60 mmol) of PS-triphenylphosphine are suspended in 200 ml of dichloromethane, 12.65 g (49.82 mmol) of iodine are added. It is stirred for 0.1 hours at room temperature, then added dropwise 13.80 ml (99.28 mmol) of triethylamine. 5.80 g (19.84 mmol) of [2- (2-oxobutylcarbamoyl) -ethyl] -carbamic acid benzyl ester are added dissolved in 150 ml of diclormethane. The reaction mixture is stirred at room temperature for 72 hours, then the precipitate is filtered off. The filtrate is extracted with water, the organic phase dried and evaporated to dryness. Yield: 3.35 g (31% of theory)
2-(5-Ethyl-oxazol-2-yl)-ethylamin (XV.8):2- (5-ethyl-oxazol-2-yl) ethylamine (XV.8):
2,86 g (10,43 mmol) [2-(5-Ethyl-oxazol-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure-benzylester werden in 130 ml Methanol vorgelegt, 0,910 mg Palladium/Kohle 10% zugegeben, dann 5 Stunden bei Raumtemperatur und einem Druck von 14 psi hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgesaugt, die Lösung eingedampft. Ausbeute: 1 ,45 g (99% d. Th.)2.86 g (10.43 mmol) of [2- (5-ethyl-oxazol-2-yl) -ethyl] -carbamic acid benzyl ester are initially charged in 130 ml of methanol, 0.910 mg of palladium / carbon 10% are added, then 5 hours hydrogenated at room temperature and a pressure of 14 psi. The catalyst is then filtered off with suction, the solution is evaporated. Yield: 1.45 g (99% of theory)
Synthese des Reagenzes (XV.9)Synthesis of the reagent (XV.9)
[3-Oxo-3-(N'-propionyl-hydrazino)-propyl]-carbaminsäure tert-butyl ester:[Tert-butyl 3-oxo-3- (N'-propionyl-hydrazino) -propyl] -carbamate:
25,00 g (132 mmol) 3-tert-Butoxycarbonylamino-propionsäure, 11 ,45 g (130 mmol) Ethansäurehydrazid, 50,91 g (159 mmol) O-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) und 50 ml Diisopropylethylamin werden in 500 ml Tetrahydrofu ran/Di chlormethan 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand mit Ethylacetat und 10%iger Kaliumhydrogencar- bonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropylether kristallisiert. Ausbeute: 3,20 g (9% d. Th.)25.00 g (132 mmol) of 3-tert-butoxycarbonylamino-propionic acid, 11.45 g (130 mmol) of ethanoic acid hydrazide, 50.91 g (159 mmol) of O- (1H-benzotriazol-1-yl) -N, N , N ', N' - tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU) and 50 ml of diisopropylethylamine are stirred in 500 ml Tetrahydrofu ran / di chloromethane 24 hours at room temperature. It is then evaporated, the residue extracted with ethyl acetate and 10% potassium bicarbonate solution. The organic phase is dried and evaporated to dryness. The residue is crystallized from isopropyl ether. Yield: 3.20 g (9% of theory)
[2-(5-Ethyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure tert-butyl ester: [2- (5-Ethyl- [1,4, 4] oxadiazol-2-yl) -ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester:
11 ,49 g (24,70 mmol) PS-Triphenylphosphin werden in 240 ml Dichlormethan vorgelegt, 6,27g (24,70 mmol) lod zugegeben. Es wird 0,1 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 7,00 ml (50,50 mmol) Triethylamin zugetropft. 3,20 g (12,34 mmol) [3-Oxo-3-(N'- propionyl-hydrazino)-propyl]-carbaminsäure tert-butyl ester werden in 150 ml Dichlormethan gelöst zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat eingedampft und chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 2,95 g (99% d. Th.)11.49 g (24.70 mmol) of PS-triphenylphosphine are initially charged in 240 ml of dichloromethane, 6.27 g (24.70 mmol) of iodine are added. It is stirred for 0.1 hours at room temperature, then added dropwise 7.00 ml (50.50 mmol) of triethylamine. 3.20 g (12.34 mmol) of tert-butyl 3-oxo-3- (N'-propionyl-hydrazino) -propyl] -carbamate are dissolved in 150 ml of dichloromethane. The reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature, then the precipitate is filtered off. The filtrate was evaporated and purified by chromatography. Yield: 2.95 g (99% of theory)
2-(5-Ethyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethylamin (XV.9):2- (5-ethyl- [1,4-oxadiazol-2-yl] -ethylamine (XV.9):
2,95 g (12,23 mmol) [2-(5-Ethyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure tert-butyl ester und 10 ml Trifluoressigsäure werden in 100 ml Dichlormethan 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand basisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 0,410 g (24% d. Th.)2.95 g (12.23 mmol) of tert-butyl [2- (5-ethyl- [1,4] oxadiazol-2-yl) -ethyl] -carbamate and 10 ml of trifluoroacetic acid are dissolved in 100 ml of dichloromethane Stirred hours at room temperature. It is then evaporated, the residue is made basic and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried and evaporated to dryness. Yield: 0.410 g (24% of theory)
Synthese des Reagenzes (XV.10)Synthesis of the reagent (XV.10)
[2-(2-Hydroxy-3-methyl-butylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure benzyl ester: [2- (2-Hydroxy-3-methylbutylcarbamoyl) ethyl] -carbamic acid benzyl ester:
46,00 g (206,07 mmol) 3-Benzyloxycarbonylamino-propionsäure, 51 ,37 g (267,95 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid hydrochlorid, 27,85 g (206,07 mmol) Hy- droxybenzotriazol (HOBT) und 37,14 ml (267,95 mmol) Triethylamin werden in 700 ml Di- chlormethan vorgelegt, Es wird 0,5 Stunden bei 0° gerührt, dann 23,70 g (229,73 mmol) 1-Amino-3-methyl-butan-2-ol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Kaliumcarbonatlösung und Dichlor- methan extrahiert. Die organische Phase wird mit 1 molarer Natronlauge gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether ausgerührt, dann mit Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 32,40 g (51 % d. Th.)46.00 g (206.07 mmol) of 3-benzyloxycarbonylamino-propionic acid, 51, 37 g (267.95 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 27.85 g (206.07 mmol) of Hy - droxybenzotriazole (HOBT) and 37.14 ml (267.95 mmol) of triethylamine are initially charged in 700 ml of dichloromethane, it is stirred for 0.5 hours at 0 °, then 23.70 g (229.73 mmol) 1 Amino-3-methyl-butan-2-ol added. The reaction mixture is stirred for 16 hours at room temperature. It is then extracted with potassium carbonate solution and dichloromethane. The organic phase is washed with 1 molar sodium hydroxide solution, dried and evaporated to dryness. The residue is stirred with diethyl ether, then recrystallized with acetonitrile. Yield: 32.40 g (51% of theory)
[2-(3-Methyl-2-oxo-butylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure benzyl ester:[2- (3-Methyl-2-oxo-butylcarbamoyl) -ethyl] -carbamic acid benzyl ester:
10,81 ml (126,08 mmol) Oxalylchlorid werden in 300 ml Dichlormethan vorgelegt, auf -70° C abgekühlt. 1 1 ,94 ml (168,1 1 mmol) Dimethylsulfoxid werden langsam zugetropft. Es wird 0,1 Stunden gerührt, dann 32,40 g (105,07 mmol) [2-(2-Hydroxy-3-methyl- butylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure benzyl ester in 70 ml Dichlormethan zugegeben. Es wird 1 Stunde gerührt, dann 62,48 ml (450,72 mmol) Triethylamin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 ,5 Stunden bei -70°C gerührt, dann langsam auf Raumtemperatur kommen lassen. Es wird mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 molarer Salzsäure, ges. Natriumcarbonatlösung, Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 30,80 g (96% d. Th.) [2-(5-lsopropyl-oxazol-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure benzyl ester:10.81 ml (126.08 mmol) of oxalyl chloride are initially charged in 300 ml of dichloromethane, cooled to -70 ° C. 1 1, 94 ml (168.1 1 mmol) of dimethyl sulfoxide are slowly added dropwise. It is stirred for 0.1 hours, then added to 32.40 g (105.07 mmol) of [2- (2-hydroxy-3-methyl-butylcarbamoyl) ethyl] -carbaminsäure benzyl ester in 70 ml of dichloromethane. The mixture is stirred for 1 hour, then added dropwise 62.48 ml (450.72 mmol) of triethylamine. The reaction mixture is stirred for 1, 5 hours at -70 ° C, then allowed to come slowly to room temperature. It is diluted with dichloromethane and washed with 1 molar hydrochloric acid, sat. Sodium carbonate solution, water and sat. Washed sodium chloride solution. The organic phase is dried and evaporated to dryness. Yield: 30.80 g (96% of theory) [2- (5-Isopropyl-oxazol-2-yl) -ethyl] -carbamic acid benzyl ester:
100,00 g (215 mmol) PS-Triphenylphosphin werden in 1000 ml Dichlormethan suspendiert, 59,92 g (236,06 mmol) lod zugegeben. Es wird 0,1 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 65,32 ml (470,24 mmol) Triethylamin zugetropft. 28,80 g (94,91 mmol) [2- (3-Methyl-2-oxo-butylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure benzyl ester werden in 200 ml Dichlormethan gelöst zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Da noch keine vollständige Umsetzung erreicht, werden noch 0,1 eq Triphenylphosphin und 0,1 eq lod zugegeben. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Chloroform extrahiert, die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 12,50 g (46% d. Th.)100.00 g (215 mmol) of PS-triphenylphosphine are suspended in 1000 ml of dichloromethane, 59.92 g (236.06 mmol) of iodine are added. It is stirred for 0.1 hours at room temperature, then added dropwise 65.32 ml (470.24 mmol) of triethylamine. 28.80 g (94.91 mmol) of [2- (3-methyl-2-oxo-butylcarbamoyl) -ethyl] -carbamic acid benzyl ester are dissolved in 200 ml of dichloromethane added. The reaction mixture is stirred for 16 hours at room temperature. Since complete conversion has not yet been achieved, 0.1 eq of triphenylphosphine and 0.1 eq of iodine are added. It is stirred for 16 hours at room temperature, then the precipitate is filtered off. The filtrate is evaporated, the residue extracted with water and chloroform, the organic phase dried and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography. Yield: 12.50 g (46% of theory)
2-(5-lsopropyl-oxazol-2-yl)-ethylamin (XV.10):2- (5-Isopropyl-oxazol-2-yl) -ethylamine (XV.10):
6,50 g (22,54 mmol) [2-(5-lsopropyl-oxazol-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure benzyl ester werden in 130 ml Methanol vorgelegt, 3,50 g Palladium/Kohle 10% zugegeben, dann 5 Stunden bei Raumtemperatur und einem Druck von 14 psi hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgesaugt, die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird mit Dichlormethan und Kaliumcarbonatlösung extrahiert, die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 3,20 g (92% d. Th.) Synthese des Reagenzes (XV.11)6.50 g (22.54 mmol) of [2- (5-isopropyl-oxazol-2-yl) -ethyl] -carbaminsäure benzyl ester are placed in 130 ml of methanol, 3.50 g of palladium / carbon 10%, then Hydrogenated for 5 hours at room temperature and a pressure of 14 psi. The catalyst is then filtered off with suction, the solution is evaporated. The residue is extracted with dichloromethane and potassium carbonate solution, the organic phase is dried and evaporated to dryness. Yield: 3.20 g (92% of theory) Synthesis of the reagent (XV.11)
) )
[3-(N'-lsobutyryl-hydrazino)-3-oxo-propyl]-carbaminsäure tert-butyl ester:[3- (N'-Isobutyryl-hydrazino) -3-oxo-propyl] -carbamic acid tert-butyl ester:
25,00 g (132 mmol) 3-tert-Butoxycarbonylamino-propionsäure, 13,50 g (132 mmol) Isobut- tersäurehydrazid, 50,91 g (159 mmol) O-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) und 50 ml Diisopropylethylamin werden in 500 ml Tetrahydrofuran/Dichlormethan 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand mit Ethylacetat und 10%iger Kaliumhydrogencar- bonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene einge- dampft. Der Rückstand wird aus Toluol/Isopropylether kristallisiert. Ausbeute: 16,55 g (46% d. Th.)25.00 g (132 mmol) of 3-tert-butoxycarbonylamino-propionic acid, 13.50 g (132 mmol) of isobutyric acid hydrazide, 50.91 g (159 mmol) of O- (1H-benzotriazol-1-yl) -N , N, N ', N' - tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU) and 50 ml of diisopropylethylamine are stirred in 500 ml of tetrahydrofuran / dichloromethane for 24 hours at room temperature. It is then evaporated, the residue extracted with ethyl acetate and 10% potassium bicarbonate solution. The organic phase is dried and evaporated to dryness. The residue is crystallized from toluene / isopropyl ether. Yield: 16.55 g (46% of theory)
[2-(5-lsopropyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure tert-butyl ester:[2- (5-Isopropyl- [1,4,3] oxadiazol-2-yl) -ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester:
20,00 g (43,00 mmol) PS-Triphenylphosphin werden in 240 ml Dichlormethan vorgelegt, 10,88g (42,87 mmol) lod zugegeben. Es wird 0,1 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann, 12,10 ml (87,29 mmol) Triethylamin zugetropft. 5,83 g (21 ,33 mmol) [3-(N'- lsobutyryl-hydrazino)-3-oxo-propyl]-carbaminsäure tert-butyl ester werden in 150 ml Dich- lormethan gelöst zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat eingedampft und chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 5,40 g (99% d. Th.)20.00 g (43.00 mmol) of PS-triphenylphosphine are initially charged in 240 ml of dichloromethane, 10.88 g (42.87 mmol) of iodine are added. It is stirred for 0.1 hours at room temperature, then added dropwise 12.10 ml (87.29 mmol) of triethylamine. 5.83 g (21, 33 mmol) of [3- (N'- Isobutyryl-hydrazino) -3-oxo-propyl] -carbamic acid tert-butyl ester are dissolved in 150 ml dichloromethane added. The reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature, then the precipitate is filtered off. The filtrate was evaporated and purified by chromatography. Yield: 5.40 g (99% of theory)
2-(5-lsopropyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethylamin (XV.11):2- (5-Isopropyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -ethylamine (XV.11):
4,00 g (15,67 mmol) [2-(5-lsopropyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure tert-butyl ester und 20 ml Trifluoressigsäure werden in 200 ml Dichlormethan 24 Stunden bei4.00 g (15.67 mmol) of tert-butyl [2- (5-isopropyl- [1,4] oxadiazol-2-yl) -ethyl] -carbamate and 20 ml of trifluoroacetic acid are dissolved in 200 ml of dichloromethane Hours at
Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand basisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft.Room temperature stirred. It is then evaporated, the residue is made basic and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried and evaporated to dryness.
Ausbeute: 1 ,440 g (59% d. Th.)Yield: 1, 440 g (59% of theory)
Synthese des Reagenzes (XV.12)Synthesis of the reagent (XV.12)
3-tert-Butoxycarbonylamino-propionsäure methyl ester:Methyl 3-tert-butoxycarbonylamino-propionate:
9,90 g (70,93 mmol) ß-Alaninmethylester hydrochlorid werden in 200 ml Acetonitril vorgelegt, 10 ml (72,14 mmol) Triethylamin zugegeben. Es wird 0,3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, erst 15,48 g (70,93 mmol) Boc-Anhydrid, dann 1 ,65 g (7,09 mmol) Zir- kon(IV)chlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 12,50 g (87% d. Th.)9.90 g (70.93 mmol) of β-alanine methyl ester hydrochloride are initially charged in 200 ml of acetonitrile, and 10 ml (72.14 mmol) of triethylamine are added. It is stirred for 0.3 hours at room temperature, first 15.48 g (70.93 mmol) of Boc anhydride, then 1.65 g (7.09 mmol) of zirconium con (IV) chloride added. The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature, then evaporated. The residue is extracted with ethyl acetate and water. The organic phase is dried and evaporated to dryness. Yield: 12.50 g (87% of theory)
N-Hydroxy-propionamidin:N-Hydroxy-propionamidine:
8,00 g (57,88mmol) Kaliumcarbonat werden in 25ml Wasser gelöst, 80 ml Ethanol, 4,00 g (57,56 mmol) Hydroxylamin und 4,11 ml (57,56 mmol) Propionitril werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann eingedampft, mit Toluol nachdedampft. Der Rückstand wird mit Ethanol versetzt, abgesaugt und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 3,70 g (73% d. Th.)Potassium carbonate (8.00 g, 57.88 mmol) is dissolved in 25 ml of water, 80 ml of ethanol, 4.00 g (57.56 mmol) of hydroxylamine and 4.11 ml (57.56 mmol) of propionitrile are added. The reaction mixture is stirred for 18 hours at room temperature, then evaporated, evaporated with toluene. The residue is mixed with ethanol, filtered off with suction and the filtrate is evaporated to dryness. Yield: 3.70 g (73% of theory)
[2-(3-Ethyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethyl]-carbaminsäure tert-butyl ester:[2- (3-Ethyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester:
2,00 g (22,70 mmol) N-Hydroxy-propionamidin werden in 10 ml Dimethylformamid und Molekularsieb vorgelegt. 0,999 g (24,97 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) werden zugegeben Es wird 0,1 Stunden bei 50° C gerührt, dann 5,00 g (24,60 mmol) 3-tert-2.00 g (22.70 mmol) of N-hydroxy-propionamidine are introduced into 10 ml of dimethylformamide and molecular sieve. 0.999 g (24.97 mmol) of sodium hydride (60% in mineral oil) are added. The mixture is stirred at 50 ° C. for 0.1 hours, then 5.00 g (24.60 mmol) of 3-tert-butylbenzene are added.
Butoxycarbonylamino-propionsäure-methylester in 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 50° C gerührt. Nach Abkühlen werden 15 ml Wasser zugegeben, über CeNt abgesaugt. Die 2 Phasen des Filtrats werden getrennt, die organische Phase eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 2,05 g (37% d. Th.)Butoxycarbonylamino-propionic acid methyl ester added in 20 ml of dimethylformamide. The reaction mixture is stirred for 3 hours at 50.degree. After cooling, 15 ml of water are added, filtered off with suction through CeNt. The 2 phases of the filtrate are separated, the organic phase is evaporated. The residue is purified by chromatography. Yield: 2.05 g (37% of theory)
2-(3-Ethyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethylamin hydrochlorid (XV.12):2- (3-Ethyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) ethylamine hydrochloride (XV.12):
2,05 g (8,50 mmol) [2-(3-Ethyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethyl]-carbaminsäure tert-butyl ester werden in 20 ml Dichlormethan vorgelegt, 40 ml 1 molare etherische Salzsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 40c C gerührt. Nach weiterer Zugabe von 10 ml etherischer Salzsäure werden noch 72 Stun- den bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird eingedampft. Ausbeute: 1 ,50 g (99% d. Th.)2.05 g (8.50 mmol) of tert-butyl [2- (3-ethyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -ethyl] -carbamate are initially introduced in 20 ml of dichloromethane, 40 ml of 1 added molar ethereal hydrochloric acid. The reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours and at 40 ° C. for 4 hours. After further addition of 10 ml of ethereal hydrochloric acid, stirring is continued for 72 hours at room temperature. The suspension is evaporated. Yield: 1.50 g (99% of theory)
Synthese des Reagenzes (XV.13)Synthesis of the reagent (XV.13)
N-Hydroxy-isobutyramidin:N-hydroxy-isobutyramidine:
6,00 g (43,41 mmol) Kaliumcarbonat werden in 19 ml Wasser gelöst, 60 ml Ethanol, 3,00 g (43,17 mmol) Hydroxylamin und 3,95 ml (43,44 mmol) Isobuttersäurenitril werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann eingedampft, mit Toluol nachdedampft. Der Rückstand wird mit Ethanol versetzt, abgesaugt und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 3,70 g (84% d. Th.) [2-(3-lsopropyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethyl]-carbaminsäure tert-butyl ester:6.00 g (43.41 mmol) of potassium carbonate are dissolved in 19 ml of water, 60 ml of ethanol, 3.00 g (43.17 mmol) of hydroxylamine and 3.95 ml (43.44 mmol) of isobutyronitrile are added. The reaction mixture is stirred for 18 hours at room temperature, then evaporated, evaporated with toluene. The residue is mixed with ethanol, filtered off with suction and the filtrate is evaporated to dryness. Yield: 3.70 g (84% of theory) [2- (3-Isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester:
2,20 g (21 ,54 mmol) N-Hydroxy-isobutyramidin werden in 10 ml Dimethylformamid und Molekularsieb vorgelegt. 0,948 g (23,69 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) werden zugegeben Es wird 0,1 Stunden bei 50° C gerührt, dann 6,20 g (30,51 mmol) 3-tert- Butoxycarbonylamino-propionsäure-methylester in 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 50° C gerührt. Nach Abkühlen werden 15 ml Wasser zugegeben, über CeNt abgesaugt. Die 2 Phasen des Filtrats werden getrennt, die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organische Phase eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 0,900 g (16% d. Th.)2.20 g (21, 54 mmol) of N-hydroxy-isobutyramidine are introduced into 10 ml of dimethylformamide and molecular sieve. 0.948 g (23.69 mmol) of sodium hydride (60% in mineral oil) are added. The mixture is stirred at 50 ° C. for 0.1 hour, then 6.20 g (30.51 mmol) of methyl 3-tert-butoxycarbonylamino-propionate in Added 20 ml of dimethylformamide. The reaction mixture is stirred for 3 hours at 50.degree. After cooling, 15 ml of water are added, filtered off with suction through CeNt. The 2 phases of the filtrate are separated, the aqueous phase extracted with ethyl acetate, the combined organic phase evaporated. The residue is purified by chromatography. Yield: 0.900 g (16% of theory)
2-(3-lsopropyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethylamin hydrochlorid (XV.13):2- (3-Isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -ethylamine hydrochloride (XV.13):
900 mg (3,53 mmol) [2-(3-lsopropyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethyl]-carbaminsäure tert-butyl ester werden in 10 ml Dichlormethan vorgelegt, 20 ml 1 molare etherische Salzsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach weiterer Zugabe von 10 ml etherischer Salzsäure werden noch 72 Stunden bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 40° C gerührt. Die Suspension wird eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, mit Diethylether versetzt und abgesaugt. Ausbeute: 530 mg (78% d. Th.)900 mg (3.53 mmol) of tert-butyl [2- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -ethyl] -carbamate are introduced into 10 ml of dichloromethane, 20 ml of 1 molar ethereal Hydrochloric acid added. The reaction mixture is stirred for 16 hours at room temperature. After further addition of 10 ml of ethereal hydrochloric acid, stirring is continued for 72 hours at room temperature and 4 hours at 40.degree. The suspension is evaporated. The residue is dissolved in acetone, treated with diethyl ether and filtered with suction. Yield: 530 mg (78% of theory)
Synthese des Reagenzes (XV.14) Synthesis of the reagent (XV.14)
3-tert-Butoxycarbonylamino-propionisäure ethyl ester:3-tert-Butoxycarbonylamino-propionic acid ethyl ester:
5,00 g (32,55 mmol) ß-Alaninethylester hydrochlorid werden in 100 ml Acetonitril vorgelegt, 4,75 ml (34,27 mmol) Triethylamin zugegeben. Es wird 0,3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, erst 7,30 g (33,45 mmol) Boc-Anhydrid, dann 0,759 g (3,26 mmol) Zir- kon(IV)chlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 7,50 g (100% d. Th.)5.00 g (32.55 mmol) of β-alanine ethyl ester hydrochloride are initially charged in 100 ml of acetonitrile, and 4.75 ml (34.27 mmol) of triethylamine are added. It is stirred for 0.3 hours at room temperature, first 7.30 g (33.45 mmol) Boc anhydride, then 0.759 g (3.26 mmol) zirconium (IV) chloride was added. The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature, then evaporated. The residue is extracted with ethyl acetate and water. The organic phase is dried and evaporated to dryness. Yield: 7.50 g (100% of theory)
N-Hydroxy-cyclopropanecarboxamidin:N-hydroxy-cyclopropanecarboxamidin:
6,00 g (43,41 mmol) Kaliumcarbonat werden in 19 ml Wasser gelöst, 60 ml Ethanol, 3,00 g (43,17 mmol) Hydroxylamin und 3,25 ml (43,25 mmol) Cyclopropylcyanid werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann eingedampft, mit Toluol nachdedampft. Der Rückstand wird mit Ethanol versetzt, abgesaugt und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 3,47 g (80% d. Th.) [2-(3-Cyclopropyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethyl]-carbaminsäure tert-butyl ester:Potassium carbonate (6.00 g, 43.41 mmol) is dissolved in 19 ml of water, 60 ml of ethanol, 3.00 g (43.17 mmol) of hydroxylamine and 3.25 ml (43.25 mmol) of cyclopropyl cyanide are added. The reaction mixture is stirred for 18 hours at room temperature, then evaporated, evaporated with toluene. The residue is mixed with ethanol, filtered off with suction and the filtrate is evaporated to dryness. Yield: 3.47 g (80% of theory) [2- (3-Cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester:
3,10 g (30,96 mmol) N-Hydroxy-cyclopropanecarboxamidin werden in 10 ml Dimethylfor- mamid und Molekularsieb vorgelegt. 1 ,32 g (34,06 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) werden zugegeben Es wird 0,1 Stunden bei 50° C gerührt, dann 7,40 g (34,06 mmol) 3-tert-Butoxycarbonylamino-propionisäure-ethylester in 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 50° C gerührt. Nach Abkühlen werden 15 ml Wasser zugegeben, über CeNt abgesaugt. Die 2 Phasen des Filtrats werden getrennt, die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organische Phase eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 4,00g (51 % d. Th.)3.10 g (30.96 mmol) of N-hydroxycyclopropanecarboxamidine are introduced into 10 ml of dimethylformamide and molecular sieve. 1.32 g (34.06 mmol) of sodium hydride (60% in mineral oil) are added. The mixture is stirred at 50 ° C. for 0.1 hours, then 7.40 g (34.06 mmol) of 3-tert-butoxycarbonylaminopropionic acid are added. ethyl ester in 20 ml of dimethylformamide. The reaction mixture is stirred for 3 hours at 50.degree. After cooling, 15 ml of water are added, filtered off with suction through CeNt. The 2 phases of the filtrate are separated, the aqueous phase extracted with ethyl acetate, the combined organic phase evaporated. The residue is purified by chromatography. Yield: 4.00 g (51% of theory)
2-(3-Cyclopropyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethylamin hydrochlorid (XV.14):2- (3-Cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -ethylamine hydrochloride (XV.14):
4,00 g (15,79 mmol) [2-(3-Cyclopropyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethyl]-carbaminsäure tert- butyl ester werden in 40 ml Dichlormethan vorgelegt, 80 ml 1 molare etherische Salzsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss und 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, mit Diethylether versetzt und abgesaugt. Ausbeute: 1 ,30 g (43% d. Th.) Synthese des Reagenzes (XIX.1)4.00 g (15.79 mmol) of tert-butyl [2- (3-cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -ethyl] -carbamate are introduced into 40 ml of dichloromethane, 80 ml of 1 added molar ethereal hydrochloric acid. The reaction mixture is stirred at reflux for 3 hours and at room temperature for 72 hours, then evaporated. The residue is dissolved in acetone, treated with diethyl ether and filtered with suction. Yield: 1.30 g (43% of theory) Synthesis of the reagent (XIX.1)
N'-[2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-ethyl]-hydrazinecarbonsäure-butyl ester:N '- [2- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -ethyl] -hydrazine-carboxylic acid-butyl ester:
10,00 g (39,36 mmol) N-(2-Bromethyl)-phthalimid und 10,40 g (78,72 mmol) Boc-Hydrazin werden in 80 ml Dimethylformamid 24 Stunden bei 60° C gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand mit Ethylacetat und Kaliumhydrogensulfatlösung extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 6,20 g (52% d. Th.)10.00 g (39.36 mmol) of N- (2-bromoethyl) phthalimide and 10.40 g (78.72 mmol) of Boc-hydrazine are stirred in 80 ml of dimethylformamide at 60 ° C. for 24 hours. It is then evaporated, the residue extracted with ethyl acetate and potassium bisulfate solution. The organic phase is washed with water, dried and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography. Yield: 6.20 g (52% of theory)
N'-(2-Amino-ethyl)-hydrazinecarbonsäure tert-butyl ester (XIX.1):N '- (2-Amino-ethyl) hydrazinecarboxylic acid tert-butyl ester (XIX.1):
6,20 g (20,31 mmol) N'-[2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-ethyl]- hydrazinecarbonsäure-butyl ester werden in 30 ml Ethanol vorgelegt, 0,985 ml (20,31 mmol) Hydrazinhydrat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 ,5 Stunden unter Rück- fluss gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird bei 5° C mit 20 ml 5N Essigsäure verrieben, dann abgesaugt. Das Filtrat wird basisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert, dann mit Natriumchlorid gesättigt und mit Methyl-tert. Butylether extrahiert. Die daraus resultierende organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 0,82 g (23% d. Th.)6.20 g (20.31 mmol) of N '- [2- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -ethyl] -hydrazinecarboxylic acid-butyl ester are initially charged in 30 ml of ethanol, 0.985 ml (20.31 mmol) of hydrazine hydrate was added. The reaction mixture is stirred under reflux for 1.5 hours, then cooled to room temperature. The precipitate is filtered off, the filtrate is evaporated. The residue is triturated at 5 ° C with 20 ml of 5N acetic acid, then filtered with suction. The filtrate is basified and extracted with ethyl acetate, then saturated with sodium chloride and treated with methyl tert. Butyl ether extracted. The resulting organic phase is dried and evaporated to dryness. Yield: 0.82 g (23% of theory)
SYNTHESE DER ZWISCHENVERBINDUNGENSYNTHESIS OF INTERCONNECTIONS
Synthese der Zwischenverbindung (IV)Synthesis of Intermediate Compound (IV)
100 g (0.36 mol) 2-Brom-cyclopentan-1 ,3-dion (IM) (siehe M. Vanderwalle et al., Bull. Soc. Chim. BeIg. 1966, 75, 648-654) werden in 370 ml Dimethylformamid gelöst und mit 43 g (0.36 mol) N-Acetylthioharnstoff (II) versetzt. Es wird 3 Stunden bei 75 °C gerührt, dann bei 50 °C 15 g Aktivkohle zugesetzt. Nach Filtration über Kieselgur wird das Filtrat auf 10 °C gekühlt und mit 1200 ml Wasser versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird 16 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 20.4 g (IV) (Smp.: 270-272 °C)100 g (0.36 mol) of 2-bromo-cyclopentane-1,3-dione (IM) (see M. Vanderwalle et al., Bull. Soc. Chim. BeIg. 1966, 75, 648-654) are dissolved in 370 ml of dimethylformamide dissolved and treated with 43 g (0.36 mol) of N-acetylthiourea (II). It is stirred for 3 hours at 75 ° C, then added at 50 ° C 15 g of activated carbon. After filtration through diatomaceous earth, the filtrate is cooled to 10 ° C and treated with 1200 ml of water. The precipitate is stirred for 16 hours at room temperature, filtered off with suction and dried. Yield: 20.4 g (IV) (mp: 270-272 ° C)
Synthese der Zwischenverbindung (VI.1)Synthesis of the Intermediate Compound (VI.1)
27.6 g (0.51 mol) Natriummethylat werden in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und bei Raumtemperatur eine Suspension aus 20.0 g (0.10 mol) (IV) in 350 ml Dimethylformamid innerhalb von 0.25 Stunden portionsweise zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 127.6 g (0.51 mol) of sodium methylate are suspended in 50 ml of dimethylformamide and added dropwise at room temperature, a suspension of 20.0 g (0.10 mol) (IV) in 350 ml of dimethylformamide within 0.25 hours in portions. The reaction mixture becomes 1
Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf 60 °C Innentemperatur erhitzt. Es wird eine Lösung aus 41 ml (0.51 mol) Ameisensäureethylester in 40 ml Benzol zugetropft und 2 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf 5 °C werden 100 ml halbkonzentrierte Salzsäure zugesetzt und mit Wasser auf 3000 ml verdünnt. Es fällt ein Niederschlag aus, die- ser wird abgesaugt. Das Filtrat wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Dichlor- methan/Diethylether 1 :5 verrührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 12.3 g (VI.1).Stirred at room temperature, then heated to 60 ° C internal temperature. A solution of 41 ml (0.51 mol) of ethyl formate in 40 ml of benzene is added dropwise and stirred for 2 hours. After cooling to 5 ° C., 100 ml of half-concentrated hydrochloric acid are added and diluted to 3000 ml with water. It precipitates, this is sucked off. The filtrate is extracted with dichloromethane, the organic phase dried and evaporated to dryness. The residue is stirred with dichloromethane / diethyl ether 1: 5, filtered off with suction and dried. Yield: 12.3 g (VI.1).
Synthese der Zwischenverbindung (VIII.1)Synthesis of the Intermediate Compound (VIII.1)
500 mg (0,00156 mol) der Zwischenverbindung (VI.1) werden in 8 ml Eisessig suspendiert, mit 400 mg (0,00223 mol) 2-Chlorphenylhydrazin-hydrochlorid versetzt. Es wird 0,25 Stunden bei 60° C gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von 50 ml Wasser fällt ein Niederschlag aus. Dieser wird 5 Minuten bei 5° C nachgerührt, abgesaugt und getrocknet. Umkristallisation aus Methanol.500 mg (0.00156 mol) of the intermediate compound (VI.1) are suspended in 8 ml of glacial acetic acid, combined with 400 mg (0.00223 mol) of 2-chlorophenylhydrazine hydrochloride. It is stirred for 0.25 hours at 60 ° C, then cooled to room temperature. After addition of 50 ml of water, a precipitate falls out. This is stirred for 5 minutes at 5 ° C, filtered off with suction and dried. Recrystallization from methanol.
Ausbeute: 214 mg (= 41 % d. Th.) der Zwischenverbindung (VIII.1) mp: 255°-260° CYield: 214 mg (= 41% of theory) of the intermediate (VIII.1) mp: 255 ° -260 ° C.
Analog lassen sich unter Verwendung der Zwischenverbindung VI.1 und der geeigneten Hydrazine die Zwischenverbindungen (VIII.2) bis (VIII.6) sowie (Vlll.7.1) herstellen.Analogously, the intermediate compounds (VIII.2) to (VIII.6) and also (VIII.7.1) can be prepared using the intermediate compound VI.1 and the suitable hydrazines.
Synthese der Zwischenverbindung (Vlll.7.2)Synthesis of the intermediate compound (VIII.7.2)
4,43 g (8,39 mmol) der Zwischenverbindung (VIII.7.1) werden in 30 ml Dichlormethan und 150 ml Dioxan gelöst, dann eine Lösung aus 0,603 g (25,17 mmol) Lithiumhydroxid in 30 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann eingedampft. Der wässrige Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert. Die Wasserphase wird sauer gestellt, ausgefallener Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 3,69 g (100% d. Th.) der Zwischenverbindung (Vlll.7.2) 4.43 g (8.39 mmol) of the intermediate (VIII.7.1) are dissolved in 30 ml of dichloromethane and 150 ml of dioxane, then a solution of 0.603 g (25.17 mmol) of lithium hydroxide in 30 ml of water is added. The reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature, then evaporated. The aqueous residue is extracted with ethyl acetate. The aqueous phase is acidified, precipitated precipitate is filtered off with suction and dried. Yield: 3.69 g (100% of theory) of the intermediate compound (VIII.7.2)
Synthese der Zwischenverbindung (Vlll.7.3)Synthesis of the intermediate compound (VIII.7.3)
500 mg (1 ,22 mmol) der Zwischenverbindung (Vlll.7.2) werden in 20 ml Dimethylformamid vorgelegt, 595,41 mg (3,67 mmol) Carbonyldiimidazol zugegeben. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 3 ml (6 mmol) Methylamin versetzt. Das Reaktionsge- misch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser und Dichlormethan extrahiert, die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt, entsprechende Fraktionen vereinigt und eingedampft. Das Produkt wird aus Acetonitril / Diethylether ausgerührt. Ausbeute: 310 mg (60% d. Th.) der Zwischenverbindung (Vlll.7.3) HPLC-MS: Methode B, RT = 1.63 min, MH+ = 422 Synthese der Zwischenverbindung (IX.1)500 mg (1.22 mmol) of the intermediate compound (VIII.7.2) are initially charged in 20 ml of dimethylformamide, and 595.41 mg (3.67 mmol) of carbonyldiimidazole are added. It is stirred for 3 hours at room temperature, then treated with 3 ml (6 mmol) of methylamine. The reaction mixture is stirred for 16 hours at room temperature. It is then extracted with water and dichloromethane, the organic phase dried and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography, combined appropriate fractions and evaporated. The product is extracted from acetonitrile / diethyl ether. Yield: 310 mg (60% of theory) of the intermediate compound (VIII.7.3) HPLC-MS: Method B, RT = 1.63 min, MH + = 422 Synthesis of the Intermediate Compound (IX.1)
3,86 g (0,0120 mol) der Zwischenverbindung (VIII.1) werden in 30 ml Wasser und 30 ml 32%iger Salzsäure suspendiert, 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Diethylether extrahiert, die Wasserphase basisch gestellt. Der entstandene Niederschlag wird 0,25 Stunden bei 5° C gerührt, abgesaugt und getrocknet. Das Rohprodukt wird in 150 ml Tetra hydrofu ran suspendiert und mit 3 ml konz. Salzsäure versetzt, dann 16 Stunden bei 65° C gerührt.3.86 g (0.0120 mol) of the intermediate compound (VIII.1) are suspended in 30 ml of water and 30 ml of 32% hydrochloric acid, stirred under reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, it is extracted with diethyl ether, the aqueous phase is made basic. The resulting precipitate is stirred for 0.25 hours at 5 ° C, filtered off with suction and dried. The crude product is suspended in 150 ml of tetrahydrofuran and concentrated with 3 ml of conc. Hydrochloric acid, then stirred at 65 ° C for 16 hours.
Nach Abkühlen auf 5° C wird der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 2,50 g (= 64% d. Th.) Zwischenverbindung (IX.1)After cooling to 5 ° C, the precipitate is filtered off with suction and dried. Yield: 2.50 g (= 64% of theory) Intermediate compound (IX.1)
Analog lassen sich unter Verwendung der jeweils geeigneten Zwischenverbindungen (Vl- 11.2) bis (VII.6) bzw. (Vlll.7.3) die folgenden Zwischenverbindungen herstellen:The following intermediate compounds can be prepared analogously using the appropriate intermediate compounds (VI-11.2) to (VII.6) or (VIII.7.3):
Alternative Synthese der Zwischenverbindung (IX.4)Alternative Synthesis of the Intermediate Compound (IX.4)
11 ,0O g (30,19 mmol) der Zwischenverbindung (VIII.4) werden in 110 ml Tetrahydrofuran vorgelegt, 49,94 ml (905,73 mmol) Hydrazinhydrat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 60° C und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit ges. Kaliumdihydro- genphosphatlösung extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Petrolether verrieben. Ausbeute: 6,80 g (70% d. Th.) der Zwischenverbindung (IX.4) HPLC-MS: Methode A, RT = 2.37 min, MH+ = 32311, 0O g (30.19 mmol) of the intermediate compound (VIII.4) are initially charged in 110 ml of tetrahydrofuran, 49.94 ml (905.73 mmol) of hydrazine hydrate was added. The reaction mixture is stirred for 16 hours at 60 ° C and for 24 hours at room temperature. After cooling, the reaction mixture is diluted with ethyl acetate and washed with sat. Extracted potassium dihydrogen phosphate solution. The organic phase is dried and evaporated to dryness. The residue is triturated with petroleum ether. Yield: 6.80 g (70% of theory) of the intermediate compound (IX.4) HPLC-MS: Method A, RT = 2.37 min, MH + = 323
Analog können auch die Zwischenverbindung (IX.2), (IX.3) und (IX.7) unter Verwendung der Zwischenverbindungen (VIII.2), (VIII.3) und (VIII.7) hergestellt werden. Synthese der Zwischenverbindung (Xl.1)Analogously, the intermediate compound (IX.2), (IX.3) and (IX.7) can also be prepared using the intermediates (VIII.2), (VIII.3) and (VIII.7). Synthesis of the Intermediate Compound (Xl.1)
Eine Suspension der Zwischenverbindung (IX.1) in 40 ml Pyridin wird auf 50° C erhitzt und mit 0,82 ml (0,00756 mol) Ethylchlorothiolformiat tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 60° C Innentemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 400 ml Wasser eingerührt, dann 1 Stunde bei 10° C nachgerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1 ,42 g der Zwischenverbindung (Xl.1) Reinheit ca. 85%A suspension of the intermediate compound (IX.1) in 40 ml of pyridine is heated to 50 ° C and treated dropwise with 0.82 ml (0.00756 mol) Ethylchlorothiolformiat. The reaction mixture is stirred for 16 hours at 60 ° C internal temperature. After cooling to room temperature, the reaction mixture is stirred into 400 ml of water, then stirred at 10 ° C for 1 hour. The resulting precipitate is filtered off with suction and dried. Yield: 1, 42 g of the intermediate compound (Xl.1) purity about 85%
Analog lassen sich unter Verwendung der jeweils geeigneten Zwischenverbindungen (IX.2) bis (IX.6) die folgenden Zwischenverbindungen herstellen:Analogously, the following intermediates can be prepared using the appropriate intermediates (IX.2) to (IX.6):
Synthese der Zwischenverbindung (XXI.1) gemäß Schema 2:Synthesis of Intermediate Compound (XXI.1) According to Scheme 2:
Zwischenverbindung (XX.1) Interconnection (XX.1)
) )
954 mg (2,33 mmol) der Zwischenverbindung (XI.4) und 611 mg (3,49 mmol) N'-(2- Amino-ethyl)-hydrazinecarbonsäure-tert-butylester (XIX.1) werden in 8 ml Ethanol 16 Stunden bei 70° C gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand chromatographisch gereinigt.954 mg (2.33 mmol) of the intermediate compound (XI.4) and 611 mg (3.49 mmol) of N '- (2-aminoethyl) hydrazinecarboxylic acid tert-butyl ester (XIX.1) are dissolved in 8 ml of ethanol Stirred for 16 hours at 70 ° C. It is then evaporated, the residue purified by chromatography.
Ausbeute: 256 mg (21 % d. Th.) der Zwischenverbindung (XX.1) HPLC-MS: Methode A, RT = 2.70 min, MH+ = 524Yield: 256 mg (21% of theory) of the intermediate compound (XX.1) HPLC-MS: Method A, RT = 2.70 min, MH + = 524
Zwischenverbindung (XXI.1)Interconnect (XXI.1)
256 mg (0,489 mmol) der Zwischenverbindung (XX.1) werden in 20 ml Diethylether und 3 ml Dichlormethan gelöst, mit 2,45 ml (6,54 mmol) 2molarer etherischer Salzsäure tropfenweise bei Raumtemperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 40° C gerührt. Bei unvollständiger Umsetzung werden noch 0,3 eq an etherischer Salzsäure zugegeben, 2 Stunden bei 40° C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf 5°C wird die Suspension abgesaugt, der Niederschlag mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 180 mg (80% d. Th.) der Zwischenverbindung (XXI.1) Synthese der Zwischenverbindung (XXVII.1) gemäß Schema 3:256 mg (0.489 mmol) of the intermediate compound (XX.1) are dissolved in 20 ml of diethyl ether and 3 ml of dichloromethane, 2.45 ml (6.54 mmol) of 2 molar ethereal hydrochloric acid are added dropwise at room temperature. The reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours and at 40 ° C. for 4 hours. If the reaction is incomplete, 0.3 eq of ethereal hydrochloric acid are added, and the mixture is stirred at 40 ° C. for 2 hours and at room temperature for 16 hours. After cooling to 5 ° C., the suspension is filtered off with suction, the precipitate is washed with diethyl ether and dried. Yield: 180 mg (80% of theory) of the intermediate compound (XXI.1) Synthesis of the Intermediate Compound (XXVII.1) according to Scheme 3:
Zwischenverbindung (XXVI):Interconnect (XXVI):
3,00 g (8,75 mmol) der Zwischenverbindung (IX.4) und 1 ,73 ml (13,12 mmol) 3-3.00 g (8.75 mmol) of the intermediate compound (IX.4) and 1.73 ml (13.12 mmol) of 3
Isocyanato-propionsäure-ethylester (XXV.1) werden in 20 ml Acetonitril 4,5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird die entstandene Suspension eingedampft und der Rückstand chromatographisch (MPLC) gereinigt. Entsprechende Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft, aus Acetonitril / Diethylether ausgerührt. Ausbeute: 3,17 g (78% d. Th.) Zwischenverbindung (XXVI.1)Isocyanato-propionic acid ethyl ester (XXV.1) are stirred in 20 ml of acetonitrile for 4.5 hours under reflux. The resulting suspension is then evaporated and the residue is purified by chromatography (MPLC). Corresponding fractions are combined and evaporated to dryness, extracted from acetonitrile / diethyl ether. Yield: 3.17 g (78% of theory) Intermediate compound (XXVI.1)
Zwischenverbindung (XXVII.1)Interconnect (XXVII.1)
0,36 ml (6,88 mmol) Acetonitril werden zu einer -78° C kalten Lösung aus 4,30 ml (6,88 mmol) Butyllithiumlösung (1 ,6molar in Tetrahydrofuran) in 60 ml Tetra h yd rofu ran gege- ben, dann 1 ,5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird eine Lösung von 0,800 g (1 ,72 mmol) der Zwischenverbindung (XXVI.1) in 15 ml Tetrahydrofuran innerhalb 0,2 Stunden zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -70° C und 3 Stunden bei - 30° C gerührt. Nach Zugabe von 45 ml pH7 Puffer wird langsam aufgetaut, mit Tetra- hydrofuran verdünnt und extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch (HPLC) gereinigt, entsprechende Fraktionen lyophilisiert. Ausbeute: 0,197 g (24% d. Th.) der Zwischenverbindung (XXVII.1)0.36 ml (6.88 mmol) of acetonitrile are added to a -78 ° C. solution of 4.30 ml (6.88 mmol) of butyl lithium solution (1, 6 molar in tetrahydrofuran) in 60 ml of tetrahydrofuran. ben, then stirred for 1, 5 hours at this temperature. Then, a solution of 0.800 g (1.72 mmol) of the intermediate compound (XXVI.1) in 15 ml of tetrahydrofuran is added dropwise within 0.2 hours. The reaction mixture is stirred at -70 ° C. for 1 hour and at -30 ° C. for 3 hours. After addition of 45 ml pH7 buffer is slowly thawed, diluted with tetrahydrofuran and extracted. The organic phase is dried and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography (HPLC), corresponding fractions are lyophilized. Yield: 0.197 g (24% of theory) of the intermediate compound (XXVII.1)
Analog kann die Zwischenverbindung (XXVII.2) durch unter Verwendung von 3- Isocyanato-essigsäure-ethylester (XXV.2) erhalten werden.Analogously, the intermediate compound (XXVII.2) can be obtained by using 3-isocyanatoacetic acid ethyl ester (XXV.2).
SYNTHESE DER VERBINDUNGEN DER FORMEL (I)SYNTHESIS OF THE COMPOUNDS OF FORMULA (I)
Methoden A und B:Methods A and B:
Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 996/2996 Di- odenarraydetektor (Wellenlängenbereich 210-400 nm).Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC, Waters 2700 Autosampler, Waters 996/2996 diode radar detector (wavelength range 210-400 nm).
Stationäre Phase (Säulentemperatur: konstant bei 25°C):Stationary phase (column temperature: constant at 25 ° C):
Methode A: Säule XTerra®, MS Ci8 2.5 μm, 4.6 mm x 30 mm.Method A: XTerra® column, MS Ci 8 2.5 μm, 4.6 mm x 30 mm.
Methode B: Säule Merck Chromolith™ SpeedROD RP-18e, 4.6 mm x 50 mm.Method B: Merck Chromolith ™ SpeedROD RP-18e column, 4.6 mm x 50 mm.
Mobile Phase: L1 : Wasser mit 0.10% TFA; L2: Acetonitril mit 0.10% TFA Flussraten:Mobile phase: L1: water with 0.10% TFA; L2: acetonitrile with 0.10% TFA flow rates:
Methode A: 1 ,00 mLI/minMethod A: 1.00 mL / min
Methode B: 2,00 mL/imin Zeit (min) %L1 %L2Method B: 2.00 mL / imin Time (min)% L1% L2
0.0 95 50.0 95 5
0.1 95 50.1 95 5
3.1 2 983.1 2 98
4.5 2 984.5 2 98
5.0 95 55.0 95 5
Methoden C und D:Methods C and D:
Waters ZMD, Alliance 2790/2795 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 996/2996 Di- odenarraydetektor (Wellenlängenbereich 210-500 nm). Stationäre Phase (Säulentemperatur: konstant bei 40°C): Säule X-Terra MS C18 4.6x50mm, 3.5μm. Mobile Phase: L1 : Wasser mit 0.10% TFA; L2: Acetonitril mit 0.10% TFA Flussraten: 1 ,00 mL/minWaters ZMD, Alliance 2790/2795 HPLC, Waters 2700 Autosampler, Waters 996/2996 diode radar detector (wavelength range 210-500 nm). Stationary phase (column temperature: constant at 40 ° C): column X-Terra MS C18 4.6x50mm, 3.5μm. Mobile phase: L1: water with 0.10% TFA; L2: acetonitrile with 0.10% TFA flow rates: 1.00 mL / min
Zeit (min) %L1 %L2Time (min)% L1% L2
0.0 95 50.0 95 5
0.1 95 50.1 95 5
5.1 2 985.1 2 98
6.5 2 986.5 2 98
7.0 95 57.0 95 5
Das in Tabelle A verwendete Symbol X in der Strukturformel des Substituenten ist als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls zu verstehen. Der Substituent tritt entsprechend der Spalteneinordnung an die Stelle der Reste Ra und Rb.The symbol X in the structural formula of the substituent used in Table A is to be understood as the point of attachment to the rest of the molecule. The substituent takes the place of the radicals R a and R b according to the column arrangement.
Beispiele Synthese von Beispiel 120:Examples Synthesis of Example 120:
18,84 mg (0,050 mmol) der Zwischenverbindung (XII.7) und 22,77 mg (0,225 mmol) Triethylamin werden in 1 ml Ethanol vorgelegt, 9,62 mg (0,075 mmol) (1-Methyl-piperidin- 4-yl)-methylamin in 1 ml Ethanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 70° C gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand chromatographisch (LCMS) gereinigt. Entsprechende Fraktionen werden lyophilisiert. Ausbeute: 15,70 mg (56% d. Th.)18.84 mg (0.050 mmol) of the intermediate (XII.7) and 22.77 mg (0.225 mmol) of triethylamine are introduced into 1 ml of ethanol, 9.62 mg (0.075 mmol) (1-methyl-piperidin-4-yl ) -methylamine in 1 ml of ethanol. The reaction mixture is stirred for 16 hours at 70.degree. It is then evaporated, the residue purified by chromatography (LCMS). Corresponding fractions are lyophilized. Yield: 15.70 mg (56% of theory)
Analog können die Beispiele 119 und 121 bis 179 dargestellt werden.Analogously, Examples 119 and 121 to 179 can be represented.
Synthese von Beispiel 38Synthesis of Example 38
70 mg (0,170 mmol) der Zwischenverbindung (XI.2) werden in 8 ml Ethanol gelöst, mit 92,65 mg (0,510 mmol) 3-Amino-propionsäure tert-butylester hydrochlorid und 0,087 ml (0,510 mmol) Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 70° C gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Entsprechende Fraktionen werden eingedampft und mit Diethylether verrieben. Ausbeute: 20 mg (24% d. Th.) mp: 275°-282° C70 mg (0.170 mmol) of the intermediate compound (XI.2) are dissolved in 8 ml of ethanol, with 92.65 mg (0.510 mmol) of 3-amino-propionic acid tert-butyl ester hydrochloride and 0.087 ml (0.510 mmol) of diisopropylethylamine. The reaction mixture is stirred for 16 hours at 70 ° C, then evaporated. The residue is purified by chromatography. Appropriate fractions are evaporated and triturated with diethyl ether. Yield: 20 mg (24% of theory) mp: 275 ° -282 ° C
Analog können unter Verwendung der jeweils geeigneten Zwischenprodukte (Xl.1 ) bis (Xl.7) und der jeweils geeigneten Amine (entweder literaturbekannt oder unter „Synthese der Reagenzien" beschrieben) die folgenden Beispiele synthetisiert werden: 2-37, 39 und 41 -118Analogously, the following examples can be synthesized using the appropriate intermediates (Xl.1) to (Xl.7) and the respectively suitable amines (either known from the literature or described under "Synthesis of the Reagents"): 2-37, 39 and 41 118
Synthese von Beispiel 223Synthesis of Example 223
25 mg (0,060 mmol) der Zwischenverbindung (IX.7) und 58,37 mg (0,360 mmol) Carbo- nyldiimidazol werden in 1 ml Dioxan suspendiert und 1 ,5 Stunden auf 100° C erhitzt, dann abgekühlt. 30,82 μl (0,180 mmol) Diisopropylethylamin und 49,53 μl (0,600 mmol) Propy- lamin werden in 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser und Ethylacetat extrahiert, die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 3,7 mg (13% d. Th.) HPLC-MS: Methode B, RT = 1.76 min, MH+ = 465 Analog kann auch Beispiel 40 unter Verwendung des entsprechenden Amins hergestellt werden.25 mg (0.060 mmol) of the intermediate compound (IX.7) and 58.37 mg (0.360 mmol) of carbonyldiimidazole are suspended in 1 ml of dioxane and heated at 100 ° C. for 1.5 hours, then cooled. 30.82 μl (0.180 mmol) of diisopropylethylamine and 49.53 μl (0.600 mmol) of propylamine are added in 1 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred for 0.5 hours at room temperature. It is then extracted with water and ethyl acetate, the organic phase dried and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography. Yield: 3.7 mg (13% of theory) HPLC-MS: Method B, RT = 1.76 min, MH + = 465 Analogously, Example 40 can be prepared using the corresponding amine.
Synthese von Beispiel 185Synthesis of Example 185
80 mg (0,277 mmol) der Zwischenverbindung (IX.1) und 0,942 ml (8,34 mmol) 1- Isocyanato-butan werden in 5 ml Acetonitril 16 Stunden unter Rückfluss und 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Diethylether verrieben und abgesaugt, dann noch chromatographisch gereinigt. Entsprechende Fraktionen werden eingedampft und mit Acetonitril verrieben. Ausbeute: 7,4 mg (7% d. Th.)80 mg (0.277 mmol) of the intermediate (IX.1) and 0.942 ml (8.34 mmol) of 1-isocyanato-butane are stirred in 5 ml of acetonitrile for 16 hours under reflux and for 8 hours at room temperature. The reaction mixture is then evaporated, the residue triturated with diethyl ether and filtered with suction, then purified by chromatography. Corresponding fractions are evaporated and triturated with acetonitrile. Yield: 7.4 mg (7% of theory)
Analog können auch die Beispiele 180 - 184 durch Umsetzung der jeweils geeigneten Zwischenprodukte (IX) mit den jeweils geeigneten Isocyanaten erhalten werden.Analogously, Examples 180-184 can also be obtained by reacting the appropriate intermediates (IX) with the appropriate isocyanates.
Synthese von Beispiel 186 Synthesis of Example 186
60 mg (0,130 mmol) der Zwischenverbindung (XXI.1) und 48,82 mg (0,390 mmol) 4,4- Dimethyl-3-oxovaleriansäurenitril werden in 6 ml Tetrahydrofuran 16 Stunden bei Raumtemperatur und 16 Stunden bei 70° C gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand chromatographisch gereinigt. Entsprechende Fraktion wird lyophilisiert. Ausbeute: 1 1 mg (16% d. Th.) HPLC-MS: Methode A, RT = 2.60 min, MH+ = 53160 mg (0.130 mmol) of the intermediate compound (XXI.1) and 48.82 mg (0.390 mmol) of 4,4-dimethyl-3-oxovaleryanitrile are stirred in 6 ml of tetrahydrofuran for 16 hours at room temperature and 16 hours at 70.degree. It is then evaporated, the residue purified by chromatography. Corresponding fraction is lyophilized. Yield: 1 1 mg (16% of theory) HPLC-MS: Method A, RT = 2.60 min, MH + = 531
Analog kann auch Beispiel 187 unter Verwendung des geeigneten beta-Ketonitrils erhalten werden.Similarly, Example 187 can be obtained using the appropriate beta-ketonitrile.
Synthese von Beispiel 191Synthesis of Example 191
100 mg (0,217 mmol) ) der Zwischenverbindung (XXI.1) und 109,52 mg (0,65 1 mmol) 1- Cyclohexyl-butane-1 ,3-dion werden in 8 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden bei Raumtempera- tur gerührt, dann eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure hydrat zugegeben und 16100 mg (0.217 mmol)) of intermediate (XXI.1) and 109.52 mg (0.65 1 mmol) of 1-cyclohexylbutane-1,3-dione are dissolved in 8 ml of tetrahydrofuran for 2 hours at room temperature. stirred, then added a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid hydrate and 16
Stunden bei 60° C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, derStirred at 60 ° C hours. Subsequently, the reaction mixture is evaporated, the
Rückstand chromatographisch (HPLC-MS) gereinigt. Entsprechende Fraktion wird lyophy- lisiert.Residue purified by chromatography (HPLC-MS). Corresponding fraction is lyophilized.
Ausbeute: 52 mg (43% d. Th.)Yield: 52 mg (43% of theory)
HPLC-MS: Methode A, RT = 2.99 min, MH+ = 556HPLC-MS: Method A, RT = 2.99 min, MH + = 556
Analog können auch die Beispiele 188-190 und 192-195 durch Umsetzung von Zwischenverbindung (XXI.1) mit den jeweils geeigneten 1 ,3-Diketoverbindungen erhalten werden.Similarly, Examples 188-190 and 192-195 can be obtained by reacting intermediate compound (XXI.1) with the respectively suitable 1, 3-diketo compounds.
Synthese von Beispiel 197Synthesis of Example 197
100 mg (0,217 mmol) der Zwischenverbindung (XXI.1), 0,0702 ml (0,651 mmol) Acetes- sigsäure-methylester und 50 mg p-Toluolsulfonsäure hydrat werden in 6 ml Tetrahydrofu- ran 1 Stunde bei Raumtemperatur, 5 Stunden bei 70° C und 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand chromatographisch (HPLC- MS) gereinigt. Entsprechende Fraktion wird lyophilisiert. Ausbeute: 30 mg (28% d. Th.) HPLC-MS: Methode A, RT = 2.44 min, MH+ = 490100 mg (0.217 mmol) of the intermediate compound (XXI.1), 0.0702 ml (0.651 mmol) of methyl acetic acid and 50 mg of p-toluenesulfonic acid hydrate are dissolved in 6 ml of tetrahydrofuran for 1 hour at room temperature, for 5 hours at 70 ° C and stirred for 72 hours at room temperature. It is then evaporated, the residue purified by chromatography (HPLC-MS). Corresponding fraction is lyophilized. Yield: 30 mg (28% of theory) HPLC-MS: Method A, RT = 2.44 min, MH + = 490
Analog kann auch das Beispiel 196 durch Umsetzung der Zwischenverbindung (XXI.1) mit dem geeigneten beta-Ketoester erhalten werden. Synthese von Beispiel 208Analogously, the example 196 can be obtained by reacting the intermediate compound (XXI.1) with the appropriate beta-ketoester. Synthesis of Example 208
25 mg (0,054 mmol) der Zwischenverbindung (XXVII.1) und 62 mg (0,544 mmol) (2,2,2- Trifluoro-ethyl)-hydrazin werden in 3 ml Tetrahydrofuran 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand chromatographisch (HPLC-MS) gereinigt. Entsprechende Fraktionen werden vereinigt und Iy- ophylisiert.25 mg (0.054 mmol) of the intermediate compound (XXVII.1) and 62 mg (0.544 mmol) of (2,2,2-trifluoro-ethyl) -hydrazine are stirred in 3 ml of tetrahydrofuran for 16 hours at room temperature. The reaction mixture is then evaporated, the residue purified by chromatography (HPLC-MS). Corresponding fractions are pooled and lyophilized.
Ausbeute: 21 ,4 mg (71 % d. Th.) HPLC-MS: Methode A, RT = 2.56 min, MH+ = 557Yield: 21.4 mg (71% of theory) HPLC-MS: Method A, RT = 2.56 min, MH + = 557
Analog können auch die Beispiele 198-207 und 209-215 durch Umsetzung von Zwischenverbindung (XXVII.1) mit den jeweils geeigneten Hydrazinen erhalten werden.Analogously, Examples 198-207 and 209-215 can also be obtained by reacting intermediate compound (XXVII.1) with the appropriate hydrazines.
Die Beispiele 216-222 werden durch Umsetzung von Zwischenverbindung (XXVII.2) mit den jeweils geeigneten Hydrazinen auf analoge Weise erhalten. Synthese von Beispiel 1Examples 216-222 are obtained by reacting intermediate compound (XXVII.2) with the appropriate hydrazines in an analogous manner. Synthesis of Example 1
25 mg (0,051 mmol) von Beispiel 198, 30 μl (0,03 mmol) Ethylisocyanat und 42 μl (0,31 mmol) Triethylamin werden in 2 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden unter Rückfluss gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt, entsprechende Fraktionen lyophilisiert. Ausbeute: 7,80 mg (27% d. Th.) HPLC-MS: Methode A, RT = 2.52 min, MH+ = 560 25 mg (0.051 mmol) of Example 198, 30 μl (0.03 mmol) of ethyl isocyanate and 42 μl (0.31 mmol) of triethylamine are stirred in 2 ml of tetrahydrofuran for 2 hours at room temperature. The reaction mixture is stirred at reflux for 48 hours, then evaporated. The residue is purified by chromatography, and corresponding fractions are lyophilized. Yield: 7.80 mg (27% of theory) HPLC-MS: Method A, RT = 2.52 min, MH + = 560
In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:In an analogous manner, the following compounds are prepared:
Tabelle ATable A
Biologischer Test Biological test
Die beispielhaft genannten Verbindungen der Formel (I) zeichnen sich durch eine Affinität zur PI3-Kinase, d.h. im Test durch einen IC5o-Wert von unter 800 nmol/Liter aus.The exemplified compounds of formula (I) are characterized by an affinity for PI3 kinase, ie in the test by an IC 5 o value of less than 800 nmol / liter.
Um die inhibitorische Aktivität der Verbindungen auf die PI3Kγ ermitteln zu können, wurde ein in-vitro Kinase Assay angewandt. Die Expression und Reinigung von Gp1Y2-HiS und p101-GST/p1 10γ aus Sf9-Zellen (spodoptera frugiperda 9) wurde schon früher beschrieben (Maier et al., J. Biol. Chem. 1999 (274) 29311-29317). Alternativ wurde folgendes Verfahren zur Aktivitätsbestimmung angewandt:In order to determine the inhibitory activity of the compounds on the PI3Kγ, an in vitro kinase assay was used. The expression and purification of Gp 1 Y 2 -HiS and p101-GST / p 1 10γ from Sf9 cells (spodoptera frugiperda 9) has been previously described (Maier et al., J. Biol. Chem. 1999 (274) 29311-29317 ). Alternatively, the following method of determining activity was used:
10 μl der zu testenden Verbindung wurden auf 96 well PVDF-Filterplatten (0.45 μM) vorgelegt und für 20 min mit 30 μl Lipidvesikeln (PIP2 (0.7 μg/well), Phosphatidylethanolamin (7.5 μg/well), Phosphatidylserin (7.5 μg/well), Sphingomyelin (0.7 μg/well) and Phosphati- dylcholin (3.2 μg/well)) inkubiert, die 1-3 ng PI3Kγ und 20-60 ng Gp1Y2-HiS enthielten. Durch Zugabe von 10 μl Reaktionspuffer (40 mM Hepes, pH 7,5, 100 mM NaCI, 1 mM10 μl of the compound to be tested were placed on 96 well PVDF filter plates (0.45 μM) and incubated for 20 min with 30 μl lipid vesicles (PIP 2 (0.7 μg / well), phosphatidylethanolamine (7.5 μg / well), phosphatidylserine (7.5 μg / well ), Sphingomyelin (0.7 μg / well) and phosphatidylcholine (3.2 μg / well)), which contained 1-3 ng PI3Kγ and 20-60 ng Gp 1 Y 2 -His. By addition of 10 μl of reaction buffer (40 mM Hepes, pH 7.5, 100 mM NaCl, 1 mM
EGTA, 1 mM ß-Glycerophosphate, 1 mM DTT, 7 mM MgCI2 and 0.1 % BSA; 1 μM ATP und 0.2 μCi [γ-33P]-ATP) wurde die Reaktion gestartet und für 120 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktionslösung wurde durch Anlegen eines Vakuums durch die Filter gesaugt und mit 200 μl PBS nachgewaschen. Nach dem Trocknen der Platten bei 50°C wurde die in den Platten verbliebene Radioaktivität nach Zugabe von 50 μl Scintillati- onsflüssigkeit mit Hilfe eines Top-Count Messgeräts bestimmt.EGTA, 1 mM β-glycerophosphate, 1 mM DTT, 7 mM MgCl 2 and 0.1% BSA; 1 μM ATP and 0.2 μCi [γ- 33 P] -ATP), the reaction was started and incubated for 120 min at room temperature. The reaction solution was sucked through the filters by applying a vacuum and washed with 200 μl of PBS. After drying the plates at 50 ° C., the radioactivity remaining in the plates was determined after addition of 50 μl of scintillation fluid using a Top-Count measuring device.
INDIKATIONSGEBIETEINDICATIONS
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der Formel (I) durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als PI3-Kinase Modulator bevorzugt zur Anwendung gelangen können.As has been found, the compounds of formula (I) are characterized by a variety of therapeutic applications. Particularly noteworthy are those applications for which the compounds of the formula (I) according to the invention can preferably be used as PI3-kinase modulator due to their pharmaceutical activity.
Allgemein ausgedrückt sind dies Erkrankungen, bei deren Pathologie eine Aktivität von PI3-Kinasen beteiligt ist, insbesondere entzündliche und allergische Erkrankungen. Insbe- sondere seien entzündliche und allergische Atemwegserkrankungen, entzündliche Erkrankungen des Magen-Darm Traktes, entzündliche Erkrankungen des Bewegungsapparates, entzündliche und allergische Hauterkrankungen, entzündliche Augenerkrankungen, Erkrankungen der Nasenschleimhaut, entzündliche oder allergische Krankheitszustände, bei denen Autoimmun-Reaktionen beteiligt sind oder Nierenentzündungen genannt. Die Behandlung kann dabei symptomatisch, adaptiv, kurativ oder präventiv erfolgen.Generally speaking, these are diseases whose pathology involves activity of PI3 kinases, especially inflammatory and allergic diseases. In particular, special are inflammatory and allergic respiratory diseases, inflammatory diseases of the gastrointestinal tract, inflammatory diseases of the musculoskeletal system, inflammatory and allergic skin diseases, inflammatory eye diseases, diseases of the nasal mucosa, inflammatory or allergic disease states in which autoimmune reactions are involved or called kidney inflammations. The treatment can be symptomatic, adaptive, curative or preventive.
Bevorzugt genannte Atemwegserkrankungen wären hierbei chronische und/oder obstruktive Atemwegserkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kön- nen dabei, auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eine Reduzierung derPreferred respiratory diseases mentioned here would be chronic and / or obstructive respiratory diseases. The compounds of the formula (I) according to the invention can, on the basis of their pharmacological properties, reduce the
• Gewebezerstörung• tissue destruction
• der Entzündung der Atemwege• the inflammation of the respiratory tract
• der bronchialen Hyperreaktivität• bronchial hyperreactivity
• des Umbauprozesses der Lunge infolge der Entzündung • der Verschlechterung der Krankheit (Progression) bewirken. Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Chronischer Bronchitis, akuter Bronchitis, Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion oder Pilzen oder Helminthen, allergischer Bronchitis, toxischer Bronchitis, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Asthma (intrinsisch oder allergisch), pediatrischem Asthma, Bronchiektasien, allergischer Alveolitis, allergischer oder nicht-allergischer Rhinitis, chronischer Sinusitis, zystischer Fibrose oder Mukoviszidose, alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Husten, Lungenemphysem, interstitieller Lungenerkrankungen wie z.B. Lungenfibrose, Asbestose und Silikose und Alveolitis; hyperreaktiver Atemwege, Nasenpolypen, Lungenödemen wie z.B. toxischem Lungenödem und ARDS / IRDS, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese wie Strahlen-induziert oder durch Aspiration oder infektiöse, Kollagenosen wie Lupus erythematodes, systemische Sklerodermie, Sarkoidose oder M. Boeck.• the process of remodeling of the lung as a result of inflammation • the worsening of the disease (progression). Particularly preferred compounds of the invention are for the manufacture of a medicament for the treatment of chronic bronchitis, acute bronchitis, bronchitis due to bacterial or viral infection or fungi or helminths, allergic bronchitis, toxic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma (intrinsic or allergic), pediatric asthma, bronchiectasis, allergic alveolitis, allergic or non-allergic rhinitis, chronic sinusitis, cystic fibrosis or cystic fibrosis, alpha-1-antitrypsin deficiency, cough, pulmonary emphysema, interstitial lung diseases such as Pulmonary fibrosis, asbestosis and silicosis and alveolitis; hyperresponsive respiratory tract, nasal polyps, pulmonary edema, e.g. toxic pulmonary edema and ARDS / IRDS, pneumonitis due to different causes such as radiation-induced or by aspiration or infectious, collagenoses such as lupus erythematosus, systemic scleroderma, sarcoidosis or M. boeck.
Ebenfalls geeignet sind die Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von Erkrankun- gen der Haut, wie z.B. Psoriasis, Kontakt-Dermatitis, atopische Dermatitis, Alopecia area- ta (kreisrunder Haarausfall), Erythema exsudativum multiforme (Stevens-Johnson- Syndrom), Dermatitis herpetiformis, Sklerodermie, Vitiligo, Nesselsucht (Urticaria), Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere entzündliche oder allergische oder proliferative Hauterkrankungen.Likewise suitable are the compounds of the formula (I) for the treatment of diseases of the skin, such as psoriasis, contact dermatitis, atopic dermatitis, alopecia areaa (circular hair loss), erythema exudativum multiforme (Stevens-Johnson syndrome), Dermatitis herpetiformis, scleroderma, vitiligo, hives (urticaria), lupus erythematosus, follicular and areal pyoderma, endogenous and exogenous acne, Acne rosacea as well as other inflammatory or allergic or proliferative skin diseases.
Weiterhin sind die Verbindungen der Formel (I) zum therapeutischen Einsatz geeignet bei entzündlichen oder allergischen Krankheitszuständen, bei denen Autoimmun-Reaktionen beteiligt sind, wie z.B. entzündliche Darmerkrankungen, z.B. Morbus Crohn oder Colitis ulzerosa; Krankheiten aus dem Formenkreis der Arthritis, wie z.B. rheumatoide oder pso- riatrische Arthritis, Osteoarthritis, rheumatoide Spondylitis und andere arthritische Zustände oder Multiple Sklerose.Furthermore, the compounds of formula (I) are useful for therapeutic use in inflammatory or allergic conditions involving autoimmune reactions, e.g. inflammatory bowel disease, e.g. Crohn's disease or ulcerative colitis; Diseases of the arthritis type, such as rheumatoid or psoriatic arthritis, osteoarthritis, rheumatoid spondylitis and other arthritic conditions or multiple sclerosis.
Ferner seien folgende allgemeine entzündliche oder allergische Erkrankungen genannt, die sich durch Medikamente beinhaltend Verbindungen der Formel (I) behandeln lassen:Also to be mentioned are the following general inflammatory or allergic diseases which can be treated by medicaments containing compounds of the formula (I):
• Entzündungen am Auge, wie z.B. Bindehautentzündung (Konjunktivitis) verschiedener Arten, wie z.B. durch Infektionen mit Pilzen oder Bakterien, allergische Konjunktivitis, Reizkonjunktivitis, durch Medikamenten induzierten Konjunktivitis, Keratitis, Uveitis• inflammation of the eye, such as Conjunctivitis (conjunctivitis) of various types, e.g. by infections with fungi or bacteria, allergic conjunctivitis, irritant conjunctivitis, drug-induced conjunctivitis, keratitis, uveitis
• Krankheiten der Naseschleimhaut, wie z.B. allergische Rhinitis/Sinusitis oder Nasenpolypen• diseases of the nasal mucosa, e.g. allergic rhinitis / sinusitis or nasal polyps
• Entzündliche oder allergische Krankheitszustände, wie z.B. systemische Lupus e- rythematodes, chronische Hepatitis, Nierenentzündungen, wie Glomerulonephritis, in- terstitielle Nephritis oder idiopathisches nephrotisches Syndrom.• Inflammatory or allergic conditions, e.g. systemic lupus erythematosus, chronic hepatitis, nephritis, such as glomerulonephritis, interstitial nephritis, or idiopathic nephrotic syndrome.
Als weitere Krankheiten, die auf Grund der pharmakologischen Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) mit einem Medikament selbige beinhaltend behandelt werden können, seien toxische oder septische Schocksyndrome, Atherosklerose, Mittelohrentzün- düng, (Otitis media), Hypertrophie des Herzens, Herzinsuffizienz, Schlaganfall, Ischämie- Reperfusionsschäden oder neurodegenerative Erkrankungen wie Parkinson'sche Krankheit oder Alzheimer genannt.As other diseases that can be treated with the same by the pharmacological activity of the compounds of formula (I) with a drug include toxic or septic shock syndromes, atherosclerosis, Mittelohrentzün- fertil, (otitis media), hypertrophy of the heart, heart failure, stroke , Ischemic reperfusion injury or neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease or Alzheimer's.
KOMBINATIONENCOMBINATIONS
Die Verbindungen der Formel (I) können allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen der Formel (I) zur Anwendung gelangen. Gegebenenfalls können die Verbindungen der Formel (I) auch in Kombination mit W eingesetzt werden, worin W einen pharmakolo- gisch, aktiven Wirkstoff darstellt und beispielsweise ausgewählt ist, aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, LTD4- Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin-Agonisten, H1 -Antihistaminika, PAF- Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren, vorzugsweise PI3-δ-Kinase Inhibitoren. Weiter- hin können zwei- oder dreifach Kombinationen von W mit den Verbindungen der Formel (I) kombiniert werden. Beispielhaft genannte Kombinationen von W wären:The compounds of the formula (I) can be used alone or in combination with other active compounds of the formula (I). Optionally, the compounds of the formula (I) can also be used in combination with W, where W is a pharmacokinetic is an active ingredient selected, for example, from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, dopamine agonists, H1 antihistamines, PAF antagonists and PI3 kinase inhibitors, preferably PI3-δ-kinase inhibitors. Furthermore, two- or three-fold combinations of W can be combined with the compounds of the formula (I). Exemplary combinations of W would be:
- W stellt ein Betamimetikum dar, kombiniert mit einem Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Anticholinergika, Corticosteroide, PDE4-Inhibitore, EGFR- Hemmern und LTD4-Antagonisten, - W stellt ein Anticholinergikum dar, kombiniert mit einem Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR- Hemmern und LTD4-Antagonisten,W represents a betamimetic combined with an active agent selected from the group consisting of anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, EGFR inhibitors and LTD4 antagonists, W represents an anticholinergic agent combined with an active agent selected from the group consisting of Betamimetics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, EGFR inhibitors and LTD4 antagonists,
- W stellt ein Corticosteroid dar, kombiniert mit einem Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern und LTD4- AntagonistenW represents a corticosteroid combined with a drug selected from the group consisting of a PDE4 inhibitor, EGFR inhibitor and LTD4 antagonist
- W stellt einen PDE4-Inhibitor dar, kombiniert mit einem Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem EGFR-Hemmern und LTD4-AntagonistenW represents a PDE4 inhibitor combined with an active agent selected from the group consisting of an EGFR inhibitor and LTD4 antagonist
- W stellt einen EGFR-Hemmer dar, kombiniert mit einem LTD4-Antagonisten.W represents an EGFR inhibitor combined with a LTD4 antagonist.
Als Betamimetika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Arformoterol, Bambuterol, Bitolte- rol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Or- ciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmete- rol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HOKU-81 , KUL-1248 undPreferred betamimetics for this purpose are compounds selected from the group consisting of albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolertrol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenaline, ibuterol, isoetharines, isoprenaline, levosalbutamol, mabuterol, meluadrine , Metaproterenol, orciprenaline, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrine, salmefamol, salmeterol, soterenol, sulphoneterol, terbutaline, tiaramide, toluubuterol, zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 and
3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-benzyl-sulfonamid3- (4- {6- [2-Hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl) -ethyl-amino] -hexyloxy} -butyl) -benzyl-sulfonamide
5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1 -hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1 H-quinolin-2-on - 4-Hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]-2(3H)- benzothiazolon5- [2- (5,6-diethyl-indan-2-ylamino) -1-hydroxy-ethyl] -8-hydroxy-1H-quinolin-2-one - 4-hydroxy-7- [2 - {[ 2 - {[3- (2-phenylethoxy) propyl] sulphonyl} ethyl] amino} ethyl] -2 (3H) -benzothiazolone
1 -(2-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol1- (2-Fluoro-4-hydroxyphenyl) -2- [4- (1-benzimidazolyl) -2-methyl-2-butylamino] ethanol
1 -[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2-methyl-2- butylamino]ethanol - 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2- methyl-2-propylamino]ethanol1 - [3- (4-methoxybenzylamino) -4-hydroxyphenyl] -2- [4- (1-benzimidazolyl) -2-methyl-2-butylamino] ethanol 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-N, N-dimethylaminophenyl) -2-methyl-2-propylamino] ethanol
- 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol - 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol- 1 - [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-2-propylamino] ethanol - 1 [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-n-butyloxyphenyl) -2-methyl-2-propylamino] ethanol
- 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1 ,2,4- triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol- 1 - [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl] -2- {4- [3- (4-methoxyphenyl) -1, 2,4-triazole-3 -yl] -2-methyl-2-butylamino} ethanol
5-Hydroxy-8-(1 -hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on - 1 -(4-Amino-3-chloro-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol5-hydroxy-8- (1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl) -2H-1,4-benzoxazine-3- (4H) -one-1 - (4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl) -2- tert-butylamino) ethanol
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on6-Hydroxy-8- {1-hydroxy-2- [2- (4-methoxy-phenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -ethyl} -4 H -benzo [1,4] oxazin-3-one
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-1 ,1-dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on - 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-6-Hydroxy-8- {1-hydroxy-2- [2- (4-phenoxy-acetic acid ethyl ester) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -ethyl} -4 H -benzo [1,4] oxazin-3-one - 6-hydroxy-8- {1-hydroxy-2- [2- (4-phenoxyacetic acid) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -ethyl} -
4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
8-{2-[1 ,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-8- {2- [1,1-dimethyl-2- (2,4,6-trimethyl-phenyl) -ethyl-amino] -1-hydroxy-ethyl} -6-hydroxy
4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on6-Hydroxy-8- {1-hydroxy-2- [2- (4-hydroxy-phenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -ethyl} -4 H -benzo [1,4] oxazin-3-one
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1 ,1 dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on6-Hydroxy-8- {1-hydroxy-2- [2- (4-isopropyl-phenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -ethyl} -4 H -benzo [1,4] oxazin-3-one
- 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on - 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on- 8- {2- [2- (4-ethylphenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl} -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one - 8- {2- [2- (4-Ethoxy-phenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl} -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
- 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-yl)- ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure- 4- (4- {2- [2-hydroxy-2- (6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-yl) ethylamino] -2 methyl-propyl} -phenoxy) -butyric acid
- 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on- 8- {2- [2- (3,4-Difluoro-phenyl) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl} -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazine-3 -one
1-(4-Ethoxy-carbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hyd- rophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.1- (4-ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl) -2- (tert-butylamino) ethanol optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates. According to the invention, the acid addition salts of the betamimetics are preferably selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
Als Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das Bromid- salz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropiumsalzen, bevorzugt das Bro- midsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, lodid und Methansulfonat besonders bevorzugt. Weiterhin genannte Verbindungen sind:Preferred anticholinergic compounds here are compounds which are selected from the group consisting of tiotropium salts, preferably the bromide salt, oxitropium salts, preferably the bromide salt, flutropium salts, preferably the bromide salt, ipratropium salts, preferably the bromide salt, glycopyrronium salts, preferably the bromide salt Trospium salts, preferably the chloride salt, tolterodine. In the above-mentioned salts, the cations are the pharmacologically active ingredients. As anions, the aforementioned salts may preferably contain chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate , Benzoate or p-toluenesulfonate, with chloride, bromide, iodide, sulfate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate being preferred as counterions. Of all the salts, the chlorides, bromides, iodide and methanesulfonate are particularly preferred. Further named compounds are:
2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-methobromid2,2-diphenylpropionate-methobromide
2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-methobromid - 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-methobromid2,2-Diphenylpropionic acid copinester methobromide - 2-fluoro-2,2-diphenylacetic acid-co-ester methobromide
2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-methobromid2-fluoro-2,2-diphenylacetate methobromide
3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid3,3 ', 4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester methobromide
3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid3,3 ', 4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester methobromide
4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid - 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid4,4'-Difluorobenzilic acid-tropol ester-methobromide - 4,4'-difluorobenzilic acid-co-ester methobromide
3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid3,3'-difluorobenzilate methobromide
3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester methobromide
9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid9-Hydroxy-fluorene-9-carboxylic acid tropol ester methobromide
9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid - 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester -Methobromid9-Fluoro-fluorene-9-carboxylic acid-tropol ester -methobromide - 9-hydroxy-fluorene-9-carboxylic acid-copinester-methobromide
9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid9-fluoro-fluorene-9-carboxylic acid copoprene methobromide
9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolesterMethobromid9-methyl-fluorene-9-carbonsäuretropenolesterMethobromid
9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinesterMethobromid9-methyl-fluorene-9-carbonsäurescopinesterMethobromid
Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinesterMethobromid θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid - θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester -Methobromid 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester Methobromid 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid - 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinesterMethobromid 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester Methobromid 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester -MethobromidBenzilsäurecyclopropyltropinester methobromide 2,2-diphenylpropionic acid cyclopropyltropine ester methobromide 9-hydroxy-xanthene-9-carboxylic acid cyclopropyltropine ester methobromide θ-methyl-fluorene-θ-carboxylic acid cyclopropyltropine ester methobromide θ-methyl-xanthene-θ-carboxylic acid cyclopropyltropine ester methobromide - θ -hydroxy-fluorene-θ-carboxylic acid cyclopropyltropine ester methobromide Methyl 4,4'-difluorobenzilate cyclopropyltropine ester methobromide 9-hydroxy-xanthene-9-carboxylic acid tropol ester -methobromide 9-hydroxy-xanthene-9-carboxylic acid copinester methobromide 9-methyl-xanthene-9-carboxylic acid tropol ester methobromide - 9-methyl-xanthene-9-carboxylic acid cophenester methobromide 9-Ethyl-xanthene-9-carboxylic acid tropol ester Methobromide 9-Difluoromethyl-xanthene-9-carboxylic acid-tropol ester -methobromide 9-hydroxymethyl-xanthene-9-carboxylic acid copoester -methobromide
Als Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon, Prednison, Butixocortpropi- onat, Flunisolid, Beclomethason, Triamcinolon, Budesonid, Fluticason, Mometason, Cicle- sonid, Rofleponid, Dexamethason, Betamethason, Deflazacort, RPR-106541 , NS-126, ST-26 und - 6,9-Difluoro-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11 -hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1 ,4- dien-17-carbothionsäure (S)-fluoromethylesterPreferred corticosteroids here are compounds which are selected from the group consisting of prednisolone, prednisone, butixocortepionate, flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, cronoside, rofleponide, dexamethasone, betamethasone, deflazacort, RPR -106541, NS-126, ST-26 and 6,9-Difluoro-17 - [(2-furanylcarbonyl) oxy] -11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1, 4-diene-17 carbothionic acid (S) -fluoromethyl ester
6,9-Difluoro-11 -hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1 ,4-dien-17- carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester, Etiprednol-dichloroacetat gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, SuI- fobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmi- tate, Pivalate oder auch Furoate.6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1,4-diene-17-carbothionic acid (S) - (2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl) ester, etiprednol-dichloroacetate optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers and optionally in the form of their salts and derivatives, their solvates and / or hydrates. Any reference to steroids includes reference to their optional salts or derivatives, hydrates or solvates. Examples of possible salts and derivatives of the steroids may be: alkali metal salts, such as, for example, sodium or potassium salts, suberobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmates, pivalates or even furoates.
Als PDE4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, A- riflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Arofyllin, Atizoram, D-4418, Bay- 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591 ), AWD-12-281 (GW-842470), NCS- 613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-1 1294A, CI-1018, CDC-801 , CDC- 3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 und - N-(3,5-Dichloro-1 -oxo-pyridin^-yl^-difluoromethoxy-S-cyclopropylmethoxybenzamidAs PDE4 inhibitors, compounds are preferably used which are selected from the group consisting of enprofylline, theophylline, roflumilast, A- riflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrin, lirimilast, arofylline, atizoram, D-4418, bay 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS - 613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-1 1294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z- 15,370 and - N- (3,5-dichloro-1-oxopyridine-1-yl) -difluoromethoxy-S-cyclopropylmethoxybenzamide
- (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-Ethoxy-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2- methylbenzo[s][1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid (R)-(+)-1-(4-Bromobenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl- isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1 -carbonsäure]- (-) p - [(4aR * , 10bS * ) -9-ethoxy-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo [s] [1,6] naphthyridine 6-yl] -N, N-diisopropylbenzamide (R) - (+) - 1- (4-bromobenzyl) -4 - [(3-cyclopentyloxy) -4-methoxyphenyl] -2-pyrrolidone 3- (cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl) -1- (4-N '- [N-2-cyano-S-methylisothioureido] benzyl) -2-pyrrolidone cis [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1 carboxylic acid]
2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy- phenyl)cyclohexan-1 -on cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol] - (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat2-carbomethoxy-4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexane-1-one cis [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexan-1-ol] - (R) - (+) - ethyl [4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) pyrrolidin-2-ylidene] acetate
(S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat(S) - (-) - ethyl [4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) pyrrolidin-2-ylidene] acetate
- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9/-/-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyridin9-cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (2-thienyl) -9 / - / - pyrazolo [3,4-c] -1,2,4-triazolo [4,3-a ] pyridine
- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9/-/-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyridin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hyd- rophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.9-cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (tert-butyl) -9 / - / - pyrazolo [3,4-c] -1,2,4-triazolo [4,3-a ] pyridine optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates. According to the invention, the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate ,
Als LTD4-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 , MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L- 733321 undPreferred LTD4 antagonists here are compounds selected from the group consisting of montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078 , VUF-K-8707, L-733321 and
- 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2- hydroxy-2- propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure, - 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorothieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1 - hydroxy-i-methylethyljphenyljpropyljthiojmethyljcyclopropanessigsäure [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hyd- rophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isoni- cotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Fu- roate.- 1 - (((R) - (3- (2- (6,7-Difluoro-2-quinolinyl) ethenyl) phenyl) -3- (2- (2-hydroxy-2-propyl) phenyl) thio) methylcyclopropane -acetic acid, - 1 - (((1 (R) -3 (3- (2- (2,3-Dichlorothieno [3,2-b] pyridin-5-yl) - (E) -ethenyl) phenyl) -3- ( 2- (1-hydroxy-i-methylethylphenylpropylthio) methylcyclopropaneacetic acid [2 - [[2- (4-tert-butyl-2-thiazolyl) -5-benzofuranyl] oxymethyl] phenyl] acetic acid, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in The acid addition salts of the betamimetics are preferably selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate Examples of salts or derivatives which the LTD4-antagonists are capable of forming include: alkali salts, such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phospha te, iso- nicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or even fumates.
Als EGFR-Hemmer gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 undPreferred EGFR inhibitors are compounds selected from the group consisting of cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 and
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] -yl] -amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -
7-cyclopropylmethoxy-chinazolin7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -
7-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin7-cyclopropylmethoxyquinazoline - 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino] } -7-cyclopentyloxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2- buten-i-yljaminoj^-cyclopropylmethoxy-chinazolin4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {[4 - ((R) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2-butene -i-yljaminoj ^ -cyclopropylmethoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2- buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {[4 - ((R) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2-butene -1-yl] amino} -7 - [(S) - (tetrahydrofuran-3-yl) oxy] -quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo^-buten-i-yljaminoj^-cyclopropylmethoxy-chinazolin4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {[4 - ((R) -2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-butyne] i yljaminoj ^ -cyclopropylmethoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2- buten-i-yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [2 - ((S) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-quinazoline 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N- (2-methoxy-ethyl) -N-methyl-amino] -1-oxo-2-buten-1-yl-amino ^ -cyclopropylmethoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin - 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten- i-yllaminoj^-cyclopropylmethoxy-chinazolin4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} - 7-cyclopentyloxy-quinazoline - 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (N, N-bis (2-methoxy-ethyl) amino] -1-oxo-2-butene-1 -yllaminoj ^ -cyclopropylmethoxy-quinazoline
- 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1 -oxo-2- buten-i-yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin- 4 - [(R) - (1-phenyl-ethyl) -amino] -6 - ({4- [N- (2-methoxy-ethyl) -N-ethyl-amino] -1-oxo-2-butene i yljamino ^ -cyclopropylmethoxy-quinazoline
- 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2- buten-1 -yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin- 4 - [(R) - (1-phenyl-ethyl) -amino] -6 - ({4- [N- (2-methoxyethyl) -N-methyl-amino] -1-oxo-2-butene 1 -ylamino ^ -cyclopropylmethoxy-quinazoline
4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - ({4- [N- (tetrahydropyran-4-yl) -N-methyl-amino] -1-oxo
2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -
7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7 - ((R) -tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline - 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2 buten-1-yl] amino} -
7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin7 - ((S) -tetrahydrofuran-3-yloxy) -quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2 - buten-i-yljamino^-cyclopentyloxy-chinazolin4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N- (2-methoxy-ethyl) -N-methyl-amino] -1-oxo-2-buten-1-yl-amino ^ -cyclopentyloxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten- 1 -yljaminoj-y-cyclopentyloxy-chinazolin4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {[4- (N-cyclopropyl-N-methyl-amino) -1-oxo-2-butene-1-yl] -amino-y-cyclopentyloxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -
7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin7 - [(R) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -
7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin7 - [(S) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline - 4 - [(3-ethynylphenyl) amino] -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinyl- carbonyl)amino]-chinazolin4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (morpholin-4-yl) -propyloxy] -6 - [(vinylcarbonyl) amino] quinazoline
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4 - [(R) - (1-phenyl-ethyl) amino] -6- (4-hydroxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-ethoxy-chinolin3-cyano-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7- ethoxy-quinoline
4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin4 - {[3-Chloro-4- (3-fluoro-benzyloxy) -phenyl] -amino} -6- (5 - {[(2-methanesulfonyl-ethyl) -amino] -methyl} -furan-2-yl) -quinazoline
- 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-- 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4 - ((R) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2-one butene-1-yl] amino} -7-methoxy-quinazoline 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-
[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin[(Tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1 -oxo-2- buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 - yl]amino}-chinazolin4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N, N-bis (2-methoxy-ethyl) -amino] -1-oxo-2-buten-1-yl } amino) -7 - [(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline - 4 - [(3-ethynylphenyl) amino] -6 - {[4- (5,5-dimethyl-2-oxomorpholine 4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- methoxy-chinazolin4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [2- (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- [(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [2- (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) -ethoxy] -7- [(R) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -7- [2- (2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-
[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin[(S) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- {2- [4- (2-oxo-morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] -ethoxy} -
7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1 -(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin7-Methoxy-quinazoline - 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [1- (tert-butyloxycarbonyl) -piperidin-4-yloxy] -7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1- yloxy)-7-methoxy-chinazolin4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (trans-4-methanesulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- (tetrahydropyran-3-yloxy) -7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- (1-methyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1 - [(morpholin-4-yl) -carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline-4 - [( 3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- {1 - [(methoxymethyl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- (piperidin-3-yloxy) -7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [1- (2-acetylamino-ethyl) -piperidin-4-yloxy] -7-methoxy-quinazolin-4 - [(3-chloro -4-fluoro-phenyl) amino] -6- (tetrahydropyran-4-yloxy) -7-ethoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6 - ((S) -tetrahydrofuran-3-yloxy) -7-hydroxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]- cyclohexan-i-yloxyj^-methoxy-chinazolin4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (tetrahydropyran-4-yloxy) -7- (2-methoxy-ethoxy) -quinazoline 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {trans-4 - [(dimethylamino) sulfonylamino] -cyclohexan-1-yloxy} -methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan-i-yloxyj^-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]- cyclohexan-i-yloxyj^-methoxy-chinazolin4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {trans-4 - [(morpholin-4-yl) -carbonylamino] -cyclohexan-1-yloxy-1-methoxy-quinazoline-4 - [( 3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- {trans-4 - [(morpholin-4-yl) sulfonylamino] -cyclohexan-i-yloxy} -methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino- ethoxy)-chinazolin4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (tetrahydropyran-4-yloxy) -7- (2-acetylamino-ethoxy) -quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (tetrahydropyran-4-yloxy) -7- (2-methanesulfonylamino-ethoxy) -quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1 - [(piperidin-1-yl) -carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N- methyl-aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline-4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl ) amino] -6- (cis-4- {N - [(tetrahydropyran-4-yl) carbonyl] -N-methyl-amino-cyclohexan-1-yloxy) -methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (cis-4- {N - [(morpholin-4-yl) -carbonyl] -N-methyl-amino-1-cyclohexan-1-yloxy methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy- chinazolin4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (cis-4- {N - [(morpholin-4-yl) -sulfonyl] -N-methyl-amino-1-cyclohexan-1-yloxy -methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- (trans-4-ethanesulphonylamino-cyclohexan-1-yloxy) -
7-methoxy-chinazolin7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1-methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy) -7-ethoxy-quinazolin-4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl ) amino] -6- (1-methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy) -7- (2-methoxy-ethoxy) -quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [1- (2-methoxy-acetyl) -piperidin-4-yloxy] -7- (2-methoxy-ethoxy) -quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin4 - [(3-Ethynylphenyl) amino] -6- [1- (tert -butyloxycarbonyl) -piperidin-4-yloxy] -7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin4 - [(3-ethynyl-phenyl) amino] -6- (tetrahydropyran-4-yloxy] -7-methoxy-quinazoline 4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (cis-4- {N - [(piperidin-1-yl) -carbonyl] -N-methyl-amino-1-cyclohexan-1-yloxy methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl]-N- methyl-aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (cis-4- {N - [(4-methylpiperazin-1-yl) -carbonyl] -N-methyl-amino-cyclohexane i-yloxy ^ -methoxyquinazoline - 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {cis-4 - [(morpholin-4-yl) carbonylamino] -cyclohexane
1 -yloxyJ-7-methoxy-chinazolin1 -yloxyJ-7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl]-pipeιϊdin-4-yloxy}-4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1 - [2- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl) -ethyl] -pipeιϊdin-4-yloxy} -
7-methoxy-chinazolin7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- (2-methoxy-ethoxy)-chinazolin4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1 - [(morpholin-4-yl) -carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7- (2-methoxyethoxy) - quinazoline
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin4 - [(3-ethynyl-phenyl) amino] -6- (1-acetyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin4 - [(3-ethynyl-phenyl) amino] -6- (1-methyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin4 - [(3-ethynylphenyl) amino] -6- (1-methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline-4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] - 6- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -7 (2-methoxyethoxy) quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]- cyclohexan-i-yloxyj^-methoxy-chinazolin4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {cis-4- [N- (2-methoxy-acetyl) -N-methyl-amino] -cyclohexan-1-yloxy} -methoxy -quinazoline
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin4 - [(3-ethynyl-phenyl) amino] -6- (piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-pipeπdin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin4 - [(3-ethynyl-phenyl) -amino] -6- [1- (2-methoxy-acetyl) -piphenyl-4-yloxy] -7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin4 - [(3-ethynylphenyl) amino] -6- {1 - [(morpholin-4-yl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1 - [(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl) -carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7- methoxy-quinazoline - 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1 - [(2-methyl-morpholin-4-yl) -carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7- methoxy-quinazoline - 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1 - [(S, S) - (2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1] hept- 5-yl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1 - [(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino) -carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- (1-ethyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1 - [(2-methoxyethyl) -carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1 - [(3-methoxy-propyl-amino) -carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1 - yloxy]-7-methoxy-chinazolin4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (N-methanesulfonyl-N-methyl-amino) -cyclohexan-1-yloxy] -7-methoxy-quinazoline - 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [cis-4- (N-acetyl-N-methyl-amino) -cyclohexan-1-yloxy] -7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [trans-4- (N-methanesulfonyl-N-methyl-amino) -cyclohexane-1-yloxy] -7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (trans-4- {N - [(morpholin-4-yl) -carbonyl] -N-methyl-amino-1-cyclohexan-1-yloxy -methoxy-quinazoline - 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [2- (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) -ethoxy] -7-
[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin[(S) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1-methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hyd- rophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1-cyano-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates. According to the invention, the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate ,
Als Dopamin-Agonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimeti- ka ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroace- tat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.As dopamine agonists, compounds are preferably used which are selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha Dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole, roxindole, ropinirole, talipexole, terguride and viozan, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates. According to the invention, the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p -toluolsulfonat.
Als H1 -Antihistaminika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofena- din, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofu- marat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.As H1 -Antihistaminika here are preferably compounds used, which are selected from the group consisting of epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, ketotifen, emedastine, dimetindene, clemastine, bamipine, Cexchlorpheniramin, pheniramine, doxylamine , Chlorphenoxamine, dimenhydrinate, diphenhydramine, promethazine, ebastine, desloratidine and meclocine, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates. According to the invention, the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofluorate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate ,
Als PAF-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus - 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3(4-morpholinyl)-3-propanon-1 -yl]-6H-thieno-[3,2-f]-Preferred PAF antagonists here are compounds which are selected from the group consisting of: 4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-2- [3 (4-morpholinyl) -3-propanone-1-yl] -6H-thieno [3,2-f] -
[1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin - 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclo- penta-[4,5]thieno-[3,2-f][1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.[1, 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine - 6- (2-chlorophenyl) -8,9-dihydro-1-methyl-8 - [(4-morpholinyl) carbonyl] 4H, 7H-cyclo-penta- [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine optionally in the form of their racemates, Enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates. According to the invention, the acid addition salts of the betamimetics are preferably selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, Hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
Als PI3-Kinase-δ -Inhibitoren gelangen vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: IC87114, 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-(2-chlorophenyl)-6,7-dimethoxy-3H-quinazolin- 4- one; 2-(6-aminopurin-o-ylmethyl)-6-bromo-3-(2-chlorophenyl )-3H-quinazolin-4-one; 2-(6- aminopurin-o-ylmethyl)-3-(2-chlorophenyl )-7-fluoro-3H-quinazol in-4-one; 2-(6- aminopurin-9-ylmethyl)-6-chloro-3-(2-chlorophenyl)-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin- 9-ylmethyl)-3-(2-chlorophenyl)-5-fluoro-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-o-ylmethyl)- 5-chloro-3-(2-chloro-phenyl)-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-(2- chlorophenyl)-5-methyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-8-chloro-3-(2- chlorophenyl)-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-biphenyl-2-yl-5-chloro- 3H-quinazolin-4-one;5-chloro-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4- one; 5-chloro-3-(2-fluorophenyl)-2-(9H-purin-6-yl-sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4- one; 2- (6-aminopurin-9-ylmethyl)-5-chloro-3-(2-fluorophenyl)-3 H-quinazolin-4-one; 3-biphenyl-2- yl-5-chloro-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 5-chloro-3-(2- methoxyphenyl)-2-(9H-purin-6-yl-sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)- 5-fluoro-2-(9H-purin-6-yl-sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-6,7- dimethoxy-2-(9H-purin-6-yl-sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 6-bromo-3-(2- chlorophenyl)-2-(9H-purin-6-yl-sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-8- trifluoromethyl-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-2- (9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-benzo[g]quinazolin-4-one; 6-chloro-3-(2-chlorophenyl)-2- (9H-purin-6-yl-sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 8-chloro-3-(2-chlorophenyl)-2-(9H- purin-6-yl-sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-7-fluoro-2-(9H-purin-6- yl-sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-7-nitro-2-(9H-purin-6-yl- sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-6-hydroxy-2-(9H-purin-6-yl- sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-2-(9H-purin-6-yl- sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4- one; 3-(2-chlorophenyl)-5-methyl-2-(9H-purin-6-yl- sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-6,7-difluoro-2-(9H-purin-6-yl- sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-6-fluoro-2-(9H-purin-6-yl- sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-(2-isopropylphenyl)-5- methyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H- quinazolin-4-one; 3-(2-fluorophenyl)-5-methyl-2-(9H-purin-6-yl-sulfanylmethyl)-3H- quinazolin-4- one;2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-5-chloro-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2- (6-aminopuπn-9-ylmethyl)-5-chloro-3-(2-methoxy-phenyl)-3H-quinazolin-4- one; 2-(2- amino-ΘH-puπn-θ-ylsulfanylmethylJ-S-cyclopropyl-δ-methyl-SH- quinazolin-4-one; 3- cyclopropylmethyl-5-methyl-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin- 4-one; 2-(6- aminopurin-θ-ylmethylJ-S-cyclopropylmethyl-S-methyl-SH-quinazolin^- one; 2-(2-amino- ΘH-purin-θ-ylsulfanylmethylJ-S-cyclopropylmethyl-S-methyl-SH- quinazolin-4-one; 5- methyl-3-phenethyl-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 2-(2-amino-9H- purin-6-ylsulfanylmethyl)-5-methyl-3-phenethyl-3H-quinazolin- 4-one; 3-cyclopentyl-5- methyl-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one;2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)- S-cyclopentyl-δ-methyl-SH-quinazolin^-one; 3-(2-chloropyridin-3-yl)-5-methyl-2-(9H-purin- 6-ylsulfanylmethyl)-3H- quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-(2-chloropyridin- 3-yl)-5-methyl-3H-quinazolin-4-one; 3-methyl-4-[5-methyl-4-oxo-2-(9H-purin-6- ylsulfanylmethyl)-4H-quinazolin-3-yl]-benzoic acid; 3-cyclopropyl-5-methyl-2-(9H-purin-6- ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-cyclopropyl-5- methyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-3-(4-nitrobenzyl)-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)- 3H-quinazolin-4-one; 3-cyclohexyl-5-methyl-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H- quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-cyclohexyl-5-methyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(2-amino-9H-puπn-6-ylsulfanylmethyl)-3-cyclo-hexyl-5-methyl-3H-quinazolin-4-one; 5- methyl-3-(E-2-phenylcyclopropyl)-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3- (2-chlorophenyl)-5-fluoro-2-[(9H-puπn-6-ylamino)methyl]-3H-quinazolin-4-one; 2-[(2- amino-9H-puπn-6-ylamino)methyl]-3-(2-chlorophenyl)-5-fluoro-3H-quinazolin-4-one; 5- methyl-2-[(9H-puπn-6-ylamino)methyl]-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-[(2-amino-9H- puπn-6-ylamino)methyl]-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4- one; 2-[(2-fluoro-9H-purin-6- ylamino)methyl]-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; (2-chlorophenyl)-dimethylamino- (9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 5-(2-benzyloxyethoxy)-3-(2- chlorophenyl)-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 6-aminopurine-9- carboxylic acid 3-(2-chlorophenyl)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-2-ylmethyl ester; N-[3-(2-chlorophenyl)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-2-ylmethyl]-2-(9H-purin-6- ylsulfanyl)-acetamide; 2-[1-(2-fluoro-9H-puπn-6-ylamino)ethyl]-5-methyl-3-o-tolyl-3H- quinazolin-4- one; 5-methyl-2-[1 -(9H-purin-6-ylamino)ethyl]-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-dimethylaminopurin-9-ylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2- (2-methyl-6-oxo-1 ,6-dihydro-purin-7-ylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2- (2-methyl-6-oxo-1 ,6-dihydro-purin-9-ylmethyl)-3-o-tolyl-3H- quinazolin-4-one; 2-(amino- dimethylaminopurin-9-ylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4- one; 2-(2-amino-9H- puπn-6-ylsulfanylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(4-amino-1 ,3,5-triazin- 2-ylsulfanylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin- 4-one; 5-methyl-2-(7-methyl-7H- purin-6-ylsulfanylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2-(2-oxo-1 ,2-dihydro- pyrimidin-4-ylsulfanylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2-purin-7-ylmethyl-3- o-tolyl-3H-quinazolin-4-one;5-methyl-2-purin-9-ylmethyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5- methyl-2-(9-methyl-9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(2,6- diamino-pyrimidin-4-ylsulfanylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2- (5-methyl-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin-7-ylsulfanylmethyl)-3-0- tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2-(2-methylsulfanyl-9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(2-hydroxy-9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5- methyl-2-(1-methyl-1 H-imidazol-2-ylsulfanylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5- methyl-3-0-tolyl-2-( H-[1 ,2,4]triazol-3-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 2-(2-amino-6- chloro-purin-9-ylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-7- ylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(7-amino-1 ,2,3-triazolo[4,5- d]pyrimidin-3-yl-methyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H- quinazolin-4-one; 2-(7-amino-1 ,2,3- triazolo[4, 5-d]pyrimidin-1-yl-methyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H- quinazolin-4-one; 2-(6-amino- 9H-puπn-2-ylsulfanylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4- one; 2-(2-amino-6- ethylamino-pyπmidin-4-ylsulfanylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H- quinazolin-4-one; 2-(3- amino-5-methylsulfanyl-1 ,2,4-triazol-1 -yl-methyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3Hquinazolin-4-one; 2- (5-amino-3-methylsulfanyl-1 ,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H- quinazolin-4- one; 5-methyl-2-(6-methylaminopurin-9-ylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(6- benzylaminopurin-9-yl methyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3 H-quinazol in-4-one; 2-(2,6- diaminopurin-9-ylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2-(9H-purin-6- ylsulfanylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 3-isobutyl-5-methyl-2-(9H-purin-6- ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; N-{2-[5-Methyl-4-oxo-2-(9H-purin-6- ylsulfanylmethyl)-4H-quinazolin-3-yl]- phenyl}-acetamide; 5-methyl-3-(E-2-methyl- cyclohexyl)-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 2-[5-methyl-4-oxo-2-(9H- purin-6-ylsulfanylmethyl)-4H-quinazolin-3-yl]-benzoic acid; 3-{2-[(2- dimethylaminoethyl)methylamino]phenyl}-5-methyl-2-(9H-purin-6- ylsulfanylmethyl)-3H- quin-azolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-5-methoxy-2-(9H-puπn-6-ylsulfanylmethyl)-3H- quinazolin- 4-one; 3-(2-chlorophenyl)-5-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-2-(9H-purin-6- ylsul- fanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-benzyl-5-methoxy-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)- 3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopuπn-9-ylmethyl)-3-(2-benzyloxyphenyl)-5-methyl-3H- quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-(2-hydroxyphenyl)-5-methyl-3H- quinazolin-4-one; 2-(1-(2-amino-9H-puπn-6-ylamino)ethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H- quinazolin-4-one; 5-methyl-2-[1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(1 -(2-fluoro-9H-purin-6-ylamino)propyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4- one; 2-(1 -(2- amino-9H-purin-6-ylamino)propyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(2-benzyloxy- 1 -(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin- 4-one; 2-(6-aminopurin-9- ylmethyl)-5-methyl-3-{2-(2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethoxy)-phenyl}-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-(2-(3-dimethylamino-propoxy)-phenyl)-5- methyl-3H- quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-5-methyl-3-(2-prop-2-ynyloxyphenyl)-3H- quinazolin-4-one; 2-(2-(1 -(6-aminopurin-9-ylmethyl)-5-methyl-4-oxo-4H-quinazol in-3-yl]- phenoxy}-acetamide; 5-chloro-3-(3,5-d ifluoro-phenyl)-2-[1 -(9H-purin-6-ylamino)-propyl]- 3H- quinazolin-4-one; 3-phenyl-2-[1-(9H-purin-6-ylamino)-propyl]-3H-quinazolin-4-one; 5- fluoro-3-phenyl-2-[1-(9 H-pu ri n-6-ylami no)-propyl]-3 H-quinazolin-4-one; 3-(2,6-difluoro- phenyl)-5-methyl-2-[1-(9H-purin-6-ylamino)-propyl]-3H-quinazolin-4-one; 6-fluoro-3- phenyl-2-[1-(9H-purin-6-ylamino)-ethyl]-3H-quinazolin-4-one; 3-(3,5-difluoro-phenyl)-5- methyl-2-[1 -(9H-purin-6-ylamino)-ethyl]-3H-quinazolin-4-one; 5-fluoro-3-phenyl-2-[1 -(9H- puπn-6-ylamino)-ethyl]-3H-quinazolin-4-one; 3-(2,3-difluoro-phenyl)-5-methyl-2-[1 -(9H- purin-6-ylamino)-ethyl]-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-3-phenyl-2-[1-(9H-purin-6-ylamino)- ethyl]-3H-quinazolin-4-one; 3-(3-chloro-phenyl)-5-methyl-2-[1-(9H-purin-6-ylamino)-ethyl]- 3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-3-phenyl-2-[(9H-purin-6-ylamino)-methyl]-3H-quinazolin-4- one; 2-[(2-amino-9H-purin-6-ylamino)-methyl]-3-(3,5-difluoro-phenyl)-5-methyl-3H- quinazolin-4-one; 3-{2-[(2]-diethylamino-ethyl)-methyl-amino]-phenyl)-5-methyl-2-[(9H- purin-6- ylamino)-methyl]-3H-quinazolin-4-one; 5-chloro-3-(2-fluoro-phenyl)-2-[(9H-purin- 6-ylamino)-methyl]-3H-quinazolin-4-one; 5-chloro-2-[(9H-purin-6-ylamino)-methyl]-3-o- tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-chloro-3-(2-chloro-phenyl)-2-[(9H-purin-6-ylamino)-methyl]- 3H-quinazolin-4- one; 6-fluoro-3-(3-fluoro-phenyl)-2-[1-(9H-pu rin-6-ylamino)-ethyl]-3H- quinazolin-4-one; 2-[1 -(2-amino-9H-purin-6-ylamino)-ethyl]-5-chloro-3-(3-fluoro-phenyl)- 3H-quinazolin-4-one; and, pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.As PI3-kinase-δ-inhibitors preferably compounds are used, which are selected from the group consisting of: IC87114, 2- (6-aminopurine-9-ylmethyl) -3- (2-chlorophenyl) -6,7-dimethoxy 3H-quinazolin-4-one; 2- (6-aminopurine-o-ylmethyl) -6-bromo-3- (2-chlorophenyl) -3H-quinazolin-4-one; 2- (6-aminopurine-o-ylmethyl) -3- (2-chlorophenyl) -7-fluoro-3H-quinazole in-4-one; 2- (6-aminopurine-9-ylmethyl) -6-chloro-3- (2-chlorophenyl) -3H-quinazolin-4-one; 2- (6-aminopurine-9-ylmethyl) -3- (2-chlorophenyl) -5-fluoro-3H-quinazolin-4-one; 2- (6-aminopurine-o-ylmethyl) -5-chloro-3- (2-chloro-phenyl) -3H-quinazolin-4-one; 2- (6-aminopurine-9-ylmethyl) -3- (2-chlorophenyl) -5-methyl-3H-quinazolin-4-one; 2- (6-aminopurine-9-ylmethyl) -8-chloro-3- (2-chlorophenyl) -3H-quinazolin-4-one; 2- (6-aminopurine-9-ylmethyl) -3-biphenyl-2-yl-5-chloro-3H-quinazolin-4-one; 5-chloro-2- (9H-purin-6-ylsulfanylmethyl) -3- o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-chloro-3- (2-fluorophenyl) -2- (9H-purin-6-yl-sulfanylmethyl) -3H-quinazolin-4-one; 2- (6-aminopurine-9-ylmethyl) -5-chloro-3- (2-fluorophenyl) -3H-quinazolin-4-one; 3-biphenyl-2-yl-5-chloro-2- (9H-purin-6-ylsulfanyl-methyl) -3H-quinazolin-4-one; 5-chloro-3- (2-methoxyphenyl) -2- (9H-purin-6-yl-sulfanylmethyl) -3H-quinazolin-4-one; 3- (2-chlorophenyl) -5-fluoro-2- (9H-purin-6-yl-sulfanyl-methyl) -3H-quinazolin-4-one; 3- (2-chlorophenyl) -6,7-dimethoxy-2- (9H-purin-6-yl-sulfanyl-methyl) -3H-quinazolin-4-one; 6-bromo-3- (2-chlorophenyl) -2- (9H-purin-6-yl-sulfanylmethyl) -3H-quinazolin-4-one; 3- (2-chlorophenyl) -8-trifluoromethyl-2- (9H-purin-6-ylsulfanyl-methyl) -3H-quinazolin-4-one; 3- (2-chlorophenyl) -2- (9H-purin-6-ylsulfanylmethyl) -3H-benzo [g] quinazolin-4-ones; 6-chloro-3- (2-chlorophenyl) -2- (9H-purin-6-yl-sulfanylmethyl) -3H-quinazolin-4-one; 8-chloro-3- (2-chlorophenyl) -2- (9H-purin-6-yl-sulfanylmethyl) -3H-quinazolin-4-one; 3- (2-chlorophenyl) -7-fluoro-2- (9H-purin-6-yl-sulfanylmethyl) -3H-quinazolin-4-one; 3- (2-chlorophenyl) -7-nitro-2- (9H-purin-6-yl-sulfanyl-methyl) -3H-quinazolin-4-one; 3- (2-chlorophenyl) -6-hydroxy-2- (9H-purin-6-ylsulphanylmethyl) -3H-quinazolin-4-ones; 5-chloro-3- (2-chlorophenyl) -2- (9H-purin-6-yl-sulfanylmethyl) -3H-quinazolin-4-one; 3- (2-chlorophenyl) -5-methyl-2- (9H-purin-6-ylsulphanylmethyl) -3H-quinazolin-4-ones; 3- (2-chlorophenyl) -6,7-difluoro-2- (9H-purin-6-ylsulphanylmethyl) -3H-quinazolin-4-ones; 3- (2-chlorophenyl) -6-fluoro-2- (9H-purin-6-ylsulphanylmethyl) -3H-quinazolin-4-ones; 2- (6-aminopurine-9-ylmethyl) -3- (2-isopropylphenyl) -5-methyl-3H-quinazolin-4-one; 2- (6-aminopurine-9-ylmethyl) -5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 3- (2-fluorophenyl) -5-methyl-2- (9H-purin-6-yl-sulfanylmethyl) -3H-quinazolin-4-one; 2- (6-aminopurine-9-ylmethyl) -5-chloro 3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2 (6-aminopurine-9-ylmethyl) -5-chloro-3- (2-methoxy-phenyl) -3H-quinazolin-4-one; 2- (2-amino-ΘH-piπn-θ-ylsulfanylmethyl) J-S-cyclopropyl-δ-methyl-SH-quinazolin-4-one; 3-cyclopropylmethyl-5-methyl-2- (9H-purin-6-ylsulfanylmethyl) 3-H-quinazolin-4-one; 2- (6-aminopurine-θ-ylmethyl) -J-cyclopropylmethyl-S-methyl-SH-quinazolin-one; 2- (2-amino-ΘH-purin-θ-ylsulfanylmethyl) S -cyclopropylmethyl-S-methyl-SH-quinazolin-4-ones; 5-methyl-3-phenethyl-2- (9H-purin-6-ylsulfanylmethyl) -3H-quinazolin-4-one; 2- (2-amino -9H-purin-6-ylsulfanylmethyl) -5-methyl-3-phenethyl-3H-quinazolin-4-one; 3-cyclopentyl-5-methyl-2- (9H-purin-6-ylsulfanylmethyl) -3H-quinazoline; 4-one; 2- (6-aminopurine-9-ylmethyl) - S -cyclopentyl-δ-methyl-SH-quinazoline ^ -one; 3- (2-chloropyridin-3-yl) -5-methyl-2- (4-one; 9H-purin-6-ylsulfanylmethyl) -3H-quinazolin-4-one; 2- (6-aminopurine-9-ylmethyl) -3- (2-chloropyridin-3-yl) -5-methyl-3H-quinazoline-4 3-methyl-4- [5-methyl-4-oxo-2- (9H-purin-6-ylsulfanylmethyl) -4 H -quinazolin-3-yl] -benzoic acid; 3-cyclopropyl-5-methyl- 2- (9H-purin-6-ylsulfanylmethyl) -3H-quinazolin-4-ones; 2 - (6-aminopurine-9-ylmethyl) -3-cyclopropyl-5-methyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-3- (4-nitrobenzyl) -2- (9H-purin-6-ylsulfanylmethyl) -3H-quinazolin-4-one; 3-cyclohexyl-5-methyl-2- (9H-purin-6-ylsulfanylmethyl) -3H-quinazolin-4-ones; 2- (6-aminopurin-9-ylmethyl) -3-cyclohexyl-5-methyl-3H-quinazolin-4-one; 2- (2-amino-9H-puπn-6-ylsulfanylmethyl) -3-cyclo-hexyl-5-methyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-3- (E-2-phenylcyclopropyl) -2- (9H-purin-6-ylsulfanylmethyl) -3H-quinazolin-4-one; 3- (2-chlorophenyl) -5-fluoro-2 - [(9H-piπn-6-ylamino) methyl] -3H-quinazolin-4-one; 2 - [(2-amino-9H-pipn-6-ylamino) methyl] -3- (2-chlorophenyl) -5-fluoro-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2 - [(9H-pipn-6-ylamino) methyl] -3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2 - [(2-amino-9H-pipn-6-ylamino) -methyl] -5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2 - [(2-fluoro-9H-purin-6-ylamino) methyl] -5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; (2-chlorophenyl) -dimethylamino- (9H-purin-6-ylsulfanylmethyl) -3H-quinazolin-4-ones; 5- (2-benzyloxyethoxy) -3- (2-chlorophenyl) -2- (9H-purin-6-ylsulfanylmethyl) -3H-quinazolin-4-one; 6-aminopurine-9-carboxylic acid 3- (2-chlorophenyl) -5-fluoro-4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-2-ylmethyl ester; N- [3- (2-chlorophenyl) -5-fluoro-4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-2-ylmethyl] -2- (9H-purin-6-ylsulfanyl) -acetamide; 2- [1- (2-fluoro-9H-pipn-6-ylamino) ethyl] -5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2- [1- (9H -purin-6-ylamino) ethyl] -3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2- (6-dimethylaminopurine-9-ylmethyl) -5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2- (2-methyl-6-oxo-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl) -3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2- (2-methyl-6-oxo-1,6-dihydro-purin-9-ylmethyl) -3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2- (amino-dimethylaminopurine-9-ylmethyl) -5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2- (2-amino-9H-pipn-6-ylsulfanyl-methyl) -5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2- (4-amino-1, 3,5-triazine 2-ylsulfanylmethyl) -5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2- (7-methyl-7H-purin-6-ylsulfanyl-methyl) -3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2- (2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidin-4-ylsulfanylmethyl) -3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2-purin-7-ylmethyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2-purin-9-ylmethyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4 one; 5-methyl-2- (9-methyl-9H-purin-6-ylsulfanylmethyl) -3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2- (2,6-diamino-pyrimidin-4-ylsulfanylmethyl) -5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-ones; 5-methyl-2- (5-methyl- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-7-ylsulfanylmethyl) -3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2- (2-methylsulfanyl-9H-purin-6-ylsulfanylmethyl) -3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2- (2-hydroxy-9H-purin-6-ylsulfanylmethyl) -5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2- (1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanylmethyl) -3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-3-O-tolyl-2- (H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanylmethyl) -3H-quinazolin-4-one; 2- (2-amino-6-chloro-purin-9-ylmethyl) -5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-ones; 2- (6-aminopurine-7-ylmethyl) -5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2- (7-amino-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-ylmethyl) -5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2- (7-amino-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-1-ylmethyl) -5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2- (6-amino-9H-pipn-2-ylsulfanylmethyl) -5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2- (2-amino-6-ethylaminopyridine-4-ylsulfanylmethyl) -5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2- (3-amino-5-methylsulfanyl-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -5-methyl-3-o-tolyl-3-quinazolin-4-one; 2- (5-amino-3-methylsulfanyl-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2- (6-methylaminopurine-9-ylmethyl) -3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2- (6-benzylaminopurine-9-ylmethyl) -5-methyl-3-o-tolyl-3 H-quinazole in-4-one; 2- (2,6-diaminopurine-9-ylmethyl) -5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2- (9H-purin-6-ylsulfanylmethyl) -3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 3-isobutyl-5-methyl-2- (9H-purin-6-ylsulfanylmethyl) -3H-quinazolin-4-one; N- {2- [5-methyl-4-oxo-2- (9H-purin-6-ylsulfanylmethyl) -4H-quinazolin-3-yl] -phenyl} -acetamide; 5-methyl-3- (E-2-methylcyclohexyl) -2- (9H-purin-6-ylsulfanylmethyl) -3H-quinazolin-4-one; 2- [5-methyl-4-oxo-2- (9H-purin-6-ylsulfanyl-methyl) -4H-quinazolin-3-yl] -benzoic acid; 3- {2 - [(2-dimethylaminoethyl) methylamino] phenyl} -5-methyl-2- (9H-purin-6-ylsulfanylmethyl) -3H-quinazolin-4-one; 3- (2-chlorophenyl) -5-methoxy-2- (9H-pipn-6-ylsulfanylmethyl) -3H-quinazolin-4-one; 3- (2-chlorophenyl) -5- (2-morpholin-4-yl-ethylamino) -2- (9H-purin-6-ylsulphanylmethyl) -3H-quinazolin-4-one; 3-benzyl-5-methoxy-2- (9H-purin-6-ylsulfanyl-methyl) -3H-quinazolin-4-one; 2- (6-aminopurine-9-ylmethyl) -3- (2-benzyloxyphenyl) -5-methyl-3H-quinazolin-4-one; 2- (6-aminopurine-9-ylmethyl) -3- (2-hydroxyphenyl) -5-methyl-3H-quinazolin-4-one; 2- (1- (2-amino-9H-puπn-6-ylamino) ethyl) -5-methyl-3-o-tolyl-3H- quinazolin-4-one; 5-methyl-2- [1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] -3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2- (1- (2-fluoro-9H-purin-6-ylamino) propyl) -5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2- (1- (2-amino-9H-purin-6-ylamino) propyl) -5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2- (2-benzyloxy-1- (9H-purin-6-ylamino) ethyl) -5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-ones; 2- (6-aminopurine-9-ylmethyl) -5-methyl-3- {2- (2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) -ethoxy) -phenyl} -3H-quinazolin-4-one; 2- (6-aminopurine-9-ylmethyl) -3- (2- (3-dimethylamino-propoxy) -phenyl) -5-methyl-3H-quinazolin-4-one; 2- (6-aminopurine-9-ylmethyl) -5-methyl-3- (2-prop-2-ynyloxyphenyl) -3H-quinazolin-4-one; 2- (2- (1- (6-aminopurine-9-ylmethyl) -5-methyl-4-oxo-4H-quinazole in-3-yl] -phenoxy} -acetamide; 5-chloro-3- (3, 5-d-isluoro-phenyl) -2- [1- (9H-purin-6-ylamino) -propyl] -3H-quinazolin-4-one; 3-phenyl-2- [1- (9H-purin-6-one ylamino) -propyl] -3H-quinazolin-4-one; 5-fluoro-3-phenyl-2- [1- (9H-pu-ri n-6-ylamino) -propyl] -3H-quinazoline-4 3- (2,6-difluorophenyl) -5-methyl-2- [1- (9H-purin-6-ylamino) -propyl] -3H-quinazolin-4-one; 6-fluoro-3 - phenyl 2- [1- (9H -purin-6-ylamino) -ethyl] -3H-quinazolin-4-one; 3- (3,5-difluoro-phenyl) -5-methyl-2- [1 - (9H-purin-6-ylamino) ethyl] -3H-quinazolin-4-one; 5-fluoro-3-phenyl-2- [1- (9H-piπn-6-ylamino) ethyl] -3H-quinazoline 4-one; 3- (2,3-difluoro-phenyl) -5-methyl-2- [1- (9H-purin-6-ylamino) -ethyl] -3H-quinazolin-4-one; 5-methyl 3-phenyl-2- [1- (9H -purin-6-ylamino) ethyl] -3H-quinazolin-4-one; 3- (3-chlorophenyl) -5-methyl-2- [1- (9H-purin-6-ylamino) -ethyl] -3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-3-phenyl-2 - [(9H-purin-6-ylamino) -methyl] -3H-quinazoline-4 - one; 2 - [(2-amino-9H-purin-6-ylamino ) -methyl] -3- (3,5-difluoro-phenyl) -5-methyl-3H-quinazolin-4-one; 3- {2 - [(2] -diethylamino-ethyl) -methyl-amino] -phenyl) -5-methyl-2 - [(9H-purine-6-ylamino) -methyl] -3H-quinazolin-4-one ; 5-chloro-3- (2-fluoro-phenyl) -2 - [(9H-purin-6-ylamino) -methyl] -3H-quinazolin-4-one; 5-chloro-2 - [(9H-purin-6-ylamino) -methyl] -3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-chloro-3- (2-chloro-phenyl) -2 - [(9H-purin-6-ylamino) -methyl] -3H-quinazolin-4-one; 6-fluoro-3- (3-fluoro-phenyl) -2- [1- (9H-purin-6-ylamino) -ethyl] -3H-quinazolin-4-one; 2- [1- (2-amino-9H-purin-6-ylamino) -ethyl] -5-chloro-3- (3-fluoro-phenyl) -3H-quinazolin-4-one; and, pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.
FORMULIERUNGENFORMULATIONS
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, transdermal, inhalativ, parenteral o- der sublingual verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, beispielsweise in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme etc.. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei einer oralen Anwendung zwischen 0.1 und 5000, vorzugsweise zwischen 1 und 500, besonders bevorzugt zwischen 5-300 mg/Dosis, bei intravenöser, subcutaner oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,001 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis.. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Kon- zentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Für die inhalative Applikation ist die Verwendung von Pulvern, ethanolischen oder wässrigen Lösungen bevorzugt. Für die Inhalation sind erfindungsgemäß Lösungen geeignet, die 0,01 bis 1 ,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 % Wirkstoff enthalten Gleichfalls ist es möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen als Infusionslösung, vorzugsweise in einer physiologischen Koch- Salzlösung oder Nährsalzlösung einzusetzen.The compounds according to the invention can be administered orally, transdermally, by inhalation, parenterally or sublingually. The compounds of the invention are present as active ingredients in conventional dosage forms, for example in compositions consisting essentially of an inert pharmaceutical carrier and a effective dose of the active ingredient, such as, for example, tablets, dragees, capsules, wafers, powders, solutions, suspensions, emulsions, syrups, suppositories, transdermal systems etc. An effective dose of the compounds according to the invention is between 0.1 and 5000, preferably between 1 and 500, more preferably between 5-300 mg / dose, between 0.001 and 50, preferably between 0.1 and 10 mg / dose in the case of intravenous, subcutaneous or intramuscular administration. Inhalable administration forms are inhalable powders, metered-dose aerosols containing propellant or propellant-free inhalable solutions into consideration. In the context of the present invention, the term propellant-free inhalable solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalable solutions. For inhalative administration, the use of powders, ethanolic or aqueous solutions is preferred. According to the invention, suitable solutions for inhalation are those which contain from 0.01 to 1.0, preferably from 0.1 to 0.5% of active ingredient. It is likewise possible to use the compounds according to the invention as infusion solution, preferably in a physiological saline or broth.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsfor- men sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen o- der dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Car- boxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.The compounds according to the invention can be used alone or in combination with other active compounds according to the invention, if appropriate also in combination with other pharmacologically active substances. Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders. Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents for obtaining the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate. The tablets can also consist of several layers.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar. To achieve a depot effect or to avoid incompatibilities, the core can also consist of several layers. Likewise, the Drageeülle to obtain a multi-layer depot effect, the excipients mentioned above in the tablets may be used.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen kön- nen zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, and a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
Injektionslösungen werden in üblicher weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamin- tetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.Injection solutions are prepared in the usual manner, e.g. with the addition of preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid prepared and filled into injection bottles or ampoules.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.The capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehe- nen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with excipients intended for this purpose, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
Erindungsgemäß einsetzbare Inhalationspulver können den erfindungsgemäßen Wirkstoff entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenklichen Hilfsstof- fen enthalten.Inhalable powders which can be used according to the invention may contain the active substance according to the invention either alone or in admixture with suitable physiologically acceptable excipients.
Sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lac- tose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhalationspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm, be- sonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfsstoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver mikronisierter erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 10μm, besonders bevorzugt von 1 bis 5μm, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt.If the active compounds according to the invention are mixed with physiologically acceptable excipients, the following physiologically acceptable excipients can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (eg glucose or arabinose), disaccharides (eg lactose, sucrose, maltose), oligosaccharides and polysaccharides ( eg dextranes), polyalcohols (eg sorbitol, mannitol, xylitol), salts (eg sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these auxiliaries with one another. Mono- or disaccharides are preferably used, the use of lactose or glucose, in particular, but not exclusively in the form their hydrates, is preferred. Lactose, most preferably lactose monohydrate, is used as adjuvant in the context of the invention. Within the scope of the inhalable powders according to the invention, the auxiliaries have a maximum average particle size of up to 250 μm, preferably between 10 and 150 μm, particularly preferably between 15 and 80 μm. If appropriate, it may seem appropriate to add finer excipient fractions having a mean particle size of 1 to 9 .mu.m to the abovementioned excipients. The latter finer excipients are also selected from the aforementioned group of usable excipients. Finally, for the preparation of the inhalable powders according to the invention micronized active compounds according to the invention, preferably having an average particle size of 0.5 to 10 .mu.m, more preferably from 1 to 5 .mu.m, mixed with the excipient mixture. Methods for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing as well as by final mixing of the constituents are known from the prior art.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.The inhalable powders according to the invention can be applied by means of inhalers known from the prior art.
Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhalationsaerosole können erfindungsgemäßen Wirk- stoffe im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vor- stehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a und TG227 und Mischungen derselben.Propellant gas-containing inhalation aerosols according to the invention can dissolve active substances according to the invention in propellant gas or contain them in dispersed form. The propellant gases which can be used for the preparation of the inhalation aerosols are known from the prior art. Suitable propellant gases are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halohydrocarbons such as fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane. The propellant gases mentioned above can be used alone or in mixtures thereof. Particularly preferred propellants are halogenated alkane derivatives selected from TG134a and TG227 and mixtures thereof.
Die treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosol- ventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.The propellant-containing inhalation aerosols may also contain other ingredients such as cosolvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants, and pH adjusters. All of these ingredients are known in the art.
Die vorstehend genannten treibgashaltigen Inhalationsaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden. Ferner kann die Applikation der erfindungsgemäßen erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Form von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhalationssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die den erfindungsgemäßen Wirkstoff enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH- Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Brom wasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure und Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbin- säure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.The abovementioned propellant-containing inhalation aerosols can be administered by means of inhalers known in the art (MDIs = metered dose inhalers). Furthermore, the application of the active compounds according to the invention in the form of propellant-free inhalable solutions and inhalable suspensions. Suitable solvents for this purpose are aqueous or alcoholic, preferably ethanolic solutions. The solvent may be water only or it may be a mixture of water and ethanol. The relative proportion of ethanol to water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70% by volume, in particular up to 60% by volume and more preferably up to 30% by volume. The remaining volume percentages are filled up with water. The solutions or suspensions containing the active compound according to the invention are adjusted to a pH of from 2 to 7, preferably from 2 to 5, with suitable acids. To adjust this pH, acids selected from inorganic or organic acids can be used. Examples of particularly suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid. Examples of particularly suitable organic acids are: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others. Preferred inorganic acids are hydrochloric acid and sulfuric acid. It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with one of the active substances. Among the organic acids, ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred. Optionally, it is also possible to use mixtures of the abovementioned acids, in particular in the case of acids which, in addition to their acidification properties, also possess other properties, for example as flavorings, antioxidants or complexing agents, for example citric acid or ascorbic acid. Hydrochloric acid is particularly preferably used according to the invention for adjusting the pH.
In diesen Formulierungen kann gegebenenfalls auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden. Andere Ausführungsformen beinhalten diese Verbindung(en). In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg / 100 ml, bevorzugt unter 50 mg/ 100ml, besonders bevorzugt unter 20 mg/ 100ml. Generell sind solche Inhalationslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis 10mg/100ml liegt.In these formulations may optionally be dispensed with the addition of editic acid (EDTA) or one of the known salts thereof, sodium edetate, as a stabilizer or complexing agent. Other embodiments include this compound (s). In such a preferred embodiment, the content based on sodium edetate is below 100 mg / 100 ml, preferably below 50 mg / 100 ml, particularly preferably below 20 mg / 100 ml. In general, those inhalation solutions are preferred in which the content of sodium edetate is 0 to 10 mg / 100 ml.
Den treibgasfreien Inhalationslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder an- dere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykol- ether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfsund Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Po- lysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien. Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, To- copherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine. Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100ml enthalten.Co-solvents and / or other auxiliaries can be added to the propellant-free inhalable solutions. Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols, in particular isopropyl alcohol, Glycols - especially propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ethers, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters. By auxiliaries and additives is meant in this context any pharmacologically acceptable substance which is not an active substance but which can be formulated together with the active ingredient (s) in the pharmacologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of the active ingredient formulation. These substances preferably do not develop any appreciable or at least no undesirable pharmacological effect in the context of the intended therapy. The auxiliaries and additives include, for example, surfactants, such as soybean lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives that ensure or prolong the useful life of the finished drug formulation, flavorings, vitamins and / or other additives known in the art. The additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonants. Preferred excipients include antioxidants, such as ascorbic acid, if not already used to adjust the pH, vitamin A, vitamin E, tocopherols, and similar vitamins or provitamins found in the human organism. Preservatives may be used to protect the formulation from contamination by germs. Suitable preservatives are those known in the art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art. The abovementioned preservatives are preferably present in concentrations of up to 50 mg / 100 ml, more preferably between 5 and 20 mg / 100 ml.
Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und dem erfindungsgemäßen Wirkstoff nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet.Apart from the solvent, preferred formulations contain water and the active ingredient according to the invention only benzalkonium chloride and sodium edetate. In another preferred embodiment, sodium edetate is dispensed with.
Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 2000 mg, bevorzugt 10- 500 mg pro ErwachsenerA therapeutically effective daily dose is between 1 and 2000 mg, preferably 10-500 mg per adult
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken: Pharmazeutische FormulierungsbeispieleThe following examples illustrate the present invention without, however, limiting its scope: Pharmaceutical Formulation Examples
A) Tabletten pro TabletteA) Tablets per tablet
Wirkstoff 100 mgActive ingredient 100 mg
Milchzucker 140 mgLactose 140 mg
Maisstärke 240 mgCorn starch 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mgPolyvinylpyrrolidone 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg 500 mgMagnesium stearate 5 mg 500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpresst.The finely ground active substance, lactose and part of the corn starch are mixed together. The mixture is screened, then moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet granulated and dried. The granules, the remainder of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together. The mixture is compressed into tablets of suitable shape and size.
B) Tabletten pro TabletteB) Tablets per tablet
Wirkstoff 80 mgActive ingredient 80 mg
Maisstärke 190 mgCorn starch 190 mg
Milchzucker 55 mgLactose 55 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mgMicrocrystalline cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mgPolyvinylpyrrolidone 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mgSodium carboxymethyl starch 23 mg
Magnesiumstearat 2 mgMagnesium stearate 2 mg
400 mg400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline CeIIu- lose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe. C) Dragees pro DrageeThe finely ground active substance, a part of the maize starch, milk sugar, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the remainder of the maize starch and water to a granulate which is dried and sieved. To this is added the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate, mixed and pressed the mixture into tablets of suitable size. C) dragées per dragee
Wirkstoff 5 mg Maisstärke 41 ,5 mg Milchzucker 30 mgActive ingredient 5 mg corn starch 41, 5 mg lactose 30 mg
Polyvinylpyrrolidon 3 mg Magnesiumstearat 0,5 mgPolyvinylpyrrolidone 3 mg Magnesium Stearate 0.5 mg
80 mg80 mg
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm- Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepresst. Die so herge- stellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichsten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.The active ingredient, corn starch, lactose and polyvinylpyrrolidone are mixed well and moistened with water. The moist mass is forced through a sieve with 1 mm mesh size, dried at about 45 ° C and then strikes the granules through the same sieve. After admixing magnesium stearate, curved tablet cores having a diameter of 6 mm are pressed on a tableting machine. The coated dragee cores are coated in a known manner with a layer consisting essentially of sugar and talcum. The finished dragees are polished with wax.
D) Kapseln pro KapselD) Capsules per capsule
Wirkstoff 50 mgActive ingredient 50 mg
Maisstärke 268,5 mgCorn starch 268.5 mg
Magnesiumstearat 1 ,5 mgMagnesium stearate 1, 5 mg
320 mg320 mg
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnsi- umstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.Substance and cornstarch are mixed and moistened with water. The moist mass is sieved and dried. The dry granules are sieved and mixed with magnesium stearate. The final mixture is filled into hard gelatine capsules size 1.
E) AmpullenlösungE) Ampoule solution
Wirkstoff 50 mgActive ingredient 50 mg
Natriumchlorid 50 mgSodium chloride 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschlie- ßend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.Aqua pro inj. 5 ml The active ingredient is dissolved at its own pH or optionally at pH 5.5 to 6.5 in water and treated with sodium chloride as isotonic. The resulting solution is filtered pyrogen-free and the filtrate is filled under aseptic conditions in ampoules, which are then sterilized and sealed. The vials contain 5 mg, 25 mg and 50 mg active ingredient.
F) SuppositorienF) Suppositories
Wirkstoff 50 mgActive ingredient 50 mg
Adeps solidus 1650 mgAdeps solidus 1650 mg
1700 mg1700 mg
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossenThe hard fat is melted. At 40 ° C., the ground active substance is dispersed homogeneously. It is cooled to 38 ° C and poured into slightly pre-cooled suppository molds
G) orale SuspensionG) oral suspension
Wirkstoff 50 mgActive ingredient 50 mg
Hydroxyethylcellulose 50 mgHydroxyethyl cellulose 50 mg
Sorbinsäure 5 mgSorbic acid 5 mg
Sorbit (70%ig) 600 mgSorbitol (70%) 600 mg
Glycerin 200 mgGlycerol 200 mg
Aroma 15 mgAroma 15 mg
Wasser ad 5 mlWater ad 5 ml
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethyl-cellulose gelöst. Nach Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Substanz zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert, und 50 mg Wirkstoff. H) Dosieraerosol (Suspension)Distilled water is heated to 70 ° C. Herein dissolved hydroxyethyl-cellulose with stirring. After addition of sorbitol solution and glycerol is cooled to room temperature. At room temperature, sorbic acid, flavor and substance are added. To vent the suspension is evacuated with stirring, and 50 mg of active ingredient. H) Metered aerosol (suspension)
Wirkstoff 0.3 Gew.%Active ingredient 0.3% by weight
Sorbitantrioleat 0.6 Gew. %Sorbitan trioleate 0.6% by weight
HFA134A:HFA227 2:1 99.1 Gew.%HFA134A: HFA227 2: 1 99.1% by weight
Die Suspension wird in einen üblichen Aerosolbehälter mit Dosierventil gefüllt. Pro Betätigung werden vorzugsweise 50 μl Suspension abgegeben. Der Wirkstoff kann ge- wünschtenfalls auch höher dosiert werdenThe suspension is filled in a conventional aerosol container with metering valve. Per actuation preferably 50 ul suspension are delivered. If desired, the active ingredient can also be metered in higher
I) Dosieraerosol (Lösung)I) Metered dose inhaler (solution)
Wirkstoff 0.3 Gew.%Active ingredient 0.3% by weight
Ethanol abs. 20 Gew.% wässrige HCl 0.01 mol/l 2.0 Gew.%Ethanol abs. 20% by weight aqueous HCl 0.01 mol / l 2.0% by weight
HFA134A 77.7 Gew.%HFA134A 77.7% by weight
Die Herstellung der Lösung erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.The preparation of the solution is carried out in a conventional manner by mixing the individual components.
J) Inhalationspulver Wirkstoff 80 μgJ) Inhalation powder active substance 80 μg
Lactose Monohydrat ad 10 mgLactose monohydrate ad 10 mg
Die Herstellung des Inhalationspulvers erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile. The preparation of the inhalable powder is carried out in the usual manner by mixing the individual components.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),1. Compounds of the general formula (I)
worinwherein
Ra Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus derR a is hydrogen or an optionally substituted radical selected from
Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, QrCβ-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, CrC6-Haloalkyl, C6-Ci4-Ar/!, Ce-Cu-Aryl-CrCs-alkyl-, C5-Ci0- Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkenyl-Ci-C4-alkyl-, C5-Ci0- Heteroaryl-Ci-C4-alkyl-, C9-Ci3-Spiro, C3-C8-Heterocycloalkyl und C3-C8-A group consisting of C 1 -C 8 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 1 -C 8 -cycloalkyl, C 3 -C 8 -cycloalkenyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 6 -C 4 -ar /! , Ce-Cu-aryl-CRCS alkyl, C 5 -C 0 - heteroaryl, C 3 -C 8 -cycloalkyl alkyl-Ci-C 4, C 3 -C 8 cycloalkenyl-Ci-C 4 alkyl -, C 5 -C 0 - heteroaryl-Ci-C 4 alkyl, C 3 -C 9 spiro, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl and C 3 -C 8 -
Heterocycloalkyl-CrC4-alkyl-,Heterocycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl,
Rb Wasserstoff, NH2oder OH, oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausR b is hydrogen, NH 2 or OH, or an optionally substituted radical selected from the group consisting of
Ci-C8-Alkyl, Cs-Cβ-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkenyl, Cr Ce-Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl, C6-Ci4-Aryl-Ci-C5-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl, C3-C8- Cycloalkyl-CrC4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkenyl-CrC4-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl-CrC4- alkyl-, C9-Ci3-Spiro, C3-C8-Heterocycloalkyl, CONH2, C6-Ci4-Aryl-NH-, C3-C8- Heterocycloalkyl-NH- und OMe, R1 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, QrCβ-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl und Ce-Cu-Aryl-CrCs-alkyl-; oderCi-C 8 alkyl, Cs-Cβ cycloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl, C r Ce-haloalkyl, C 6 -C 4 aryl , C 4 -C 6 alkyl aryl Ci-C 5, C 5 -C 0 heteroaryl, C 3 -C 8 - cycloalkyl-C r C 4 alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkenyl-C r -alkyl- C 4, C 5 -C 0 -C -heteroaryl-4 - alkyl, C 9 -C 3 spiro, C 3 -C 8 heterocycloalkyl, CONH 2, C 6 -C 4 aryl-NH- , C 3 -C 8 -heterocycloalkyl-NH- and OMe, R 1 is hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of -C 8 alkyl, QrCβ cycloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl and Ce-Cu-aryl-CRCS alkyl-; or
R2 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C3-C8- Cycloalkenyl, CrC6-Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl, C6-Ci4-Aryl-Ci-C5-alkyl-, C5-Ci0- Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkenyl-CrC4-alkyl-, C5-Ci0- Heteroaryl-Ci-Cβ-alkyl-, C9-Ci3-Spiro, C3-C8-Heterocycloalkyl, C3-C8-R 2 is hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of C r C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 3 -C 8 - cycloalkenyl, C r C 6 - haloalkyl, C 6 -C 4 aryl, C 6 -C 4 -alkyl- aryl-Ci-C 5, C 5 -C 0 - heteroaryl, alkyl C 3 -C 8 cycloalkyl-C 4, C 3 -C 8 cycloalkenyl-C r C 4 alkyl, C 5 -C 0 - heteroaryl-Ci-Cβ-alkyl, C 9 -C 3 spiro, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl, C 3 - C 8 -
Heterocycloalkyl-CrC6-alkyl- und Ce-CM-Aryl-Ci-Cβ-alkyl-;HeterocycloalkylCrC 6 -alkyl- and Ce-C m -aryl-C 1 -C 6 -alkyl-;
oderor
R1 und R2 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff,R 1 and R 2 together form an optionally substituted five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen,
oderor
R1 und R2 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten neun- bis dreizehn- gliedrigen spirocyclischen Ring,R 1 and R 2 together form an optionally substituted nine- to thirteen-membered spirocyclic ring,
oderor
R2 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinenR 2 is a radical selected from the group consisting of the general
Formeln (A1 ) bis (A18)Formulas (A1) to (A18)
wobei X und Y mit demselben oder mit verschiedenen Atomen von G verknüpft sein können, undwhere X and Y may be linked to the same or different atoms of G, and
X eine Bindung oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus derX is a bond or an optionally substituted radical selected from among
Gruppe bestehend aus CrC7-Alkylen, C3-C7-Alkenylen und C3-C7-Alkinylen, oderGroup consisting of C 1 -C 7 -alkylene, C 3 -C 7 -alkenylene and C 3 -C 7 -alkynylene, or
X gemeinsam mit R1, R3 oder R4 eine Ci-C7-Alkylen-Brücke bilden kann;X together with R 1 , R 3 or R 4 can form a C 1 -C 7 -alkylene bridge;
Y eine Bindung oder gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkylen;Y is a bond or optionally substituted C 1 -C 4 -alkylene;
Q ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-C7-Alkylen, C3-C7-Alkenylen und C3-C7-Alkinylen; oder Q gemeinsam mit R1, R3 oder R4 eine Ci-C7-Alkylen-Brücke bilden kann;Q is an optionally substituted radical selected from the group consisting of dC 7 -alkylene, C 3 -C 7 -alkenylene and C 3 -C 7 alkynylene; or Q together with R 1 , R 3 or R 4 can form a C 1 -C 7 -alkylene bridge;
R3, R4, R5 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C3-C8- Cycloalkyl, C2-C6-Haloalkyl, Ci-C4-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl- CrC4-alkyl-, NR7R8, NR7R8-CrC4-alkyl-, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxy-CrC4- alkyl-, C6-Ci4-Aryl und C5-Ci0-Heteroaryl;R 3, R 4, R 5 are identical or different, represent hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of -C 8 alkyl, C 3 -C 8 - cycloalkyl, C 2 -C 6 haloalkyl, Ci-C4- Alkyl C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl C r C 4 alkyl, NR 7 R 8 , NR 7 R 8 -C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 -alkoxy-C r C 4 - alkyl, C 6 -C 4 aryl and C 5 -C 0 -heteroaryl;
oder jeweils zwei der Substituentenor in each case two of the substituents
R3, R4, R5 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gege- benenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausR 3 , R 4 , R 5 together form an optionally substituted five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of
Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; G ein gesättigtes, partiell gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem aus 3-10 C- Atomen, worin gegebenenfalls bis zu 6 C-Atome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ersetzt sind;Oxygen, sulfur and nitrogen; G is a saturated, partially saturated or unsaturated ring system of 3-10 C atoms, wherein optionally up to 6 C atoms are replaced by heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;
R6 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus =0, C-ι-C8-Alkyl, , C2-C6-Alkenyl C3-C8- Cycloalkyl, C2-C6-Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl, C5-Ci0-Heteroaryl, C3-C8-Heterocycloalkyl, oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NR7R8, OR7, -CO-CrC3- alkyl-NR7R8 -O-Ci-C3-alkyl-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-CrC3-alkyl-R 6 is identical or different, hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of = 0, C 1 -C 8 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, C 2 - C 6 haloalkyl, C 6 -C 4 aryl, C 5 -C 0 heteroaryl, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl, or a group selected from the group consisting of NR 7 R 8, oR 7, -CO- -C 3 - alkyl-NR 7 R 8 -O-Ci-C 3 alkyl-NR 7 R 8, CONR 7 R 8, NR 7 COR 8, CO-C r C 3 alkyl
NR7(CO)OR8, -0(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, -0(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN, -CrC3- alkyl-C6-Ci4-Aryl , -N H-CO-N H-CrC3-Alkyl und Halogen;NR 7 (CO) OR 8 , -O (CO) NR 7 R 8 , NR 7 (CO) NR 8 R 9 , NR 7 (CO) OR 8 , (CO) OR 7 , -O (CO) R 7 , COR 7 , (SO) R 7 , (SO 2 ) R 7 , (SO 2 ) NR 7 R 8 , NR 7 (SO 2 ) R 8 , NR 7 (SO 2 ) NR 8 R 9 , CN, -C r C 3 alkyl C 6 -C 4 aryl, -N H-CO-N HC r C 3 alkyl and halogen;
n 1 , 2 oder 3n 1, 2 or 3
R7, R8, R9 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C3-C8- Cycloalkyl, CrC6-Haloalkyl, Ci-C4-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl- d-C3-alkyl-, C6-Ci4-Aryl, Ci-C4-Alkyl-C6-Ci4-aryl-, C6-Ci4-Aryl-Ci-C4-alkyl-,R 7, R 8, R 9 are identical or different, represent hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of -C 8 alkyl, C 3 -C 8 - cycloalkyl, C r C 6 haloalkyl, Ci-C 4 - Alkyl-C 3 -C 8 -cycloalkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl-dC 3 -alkyl, C 6 -C 4 -aryl, C 1 -C 4 -alkyl-C 6 -C 4 -aryl-, C 6 -C 4 -aryl-C 1 -C 4 -alkyl,
C3-C8-Heterocycloalkyl, Ci-C5-Alkyl-C3-C8-heterocycloalkyl-, C3-C8- Heterocycloalkyl-CrC4-alkyl-, CrC4-Alkyl(CO)- und CrC4-Alkyl-O(CO)-;C 3 -C 8 -heterocycloalkyl, Ci-C 5 alkyl-C 3 -C 8 heterocycloalkyl, C 3 -C 8 - heterocycloalkyl-C r C 4 alkyl, C r C 4 alkyl (CO) - and C r C 4 alkyl-O (CO) -;
oder jeweils zwei der Substituenten R7, R8, R9 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff;or in each case two of the substituents R 7 , R 8 , R 9 together form an optionally substituted five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen;
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, Solvate und Hydrate, bedeuten, mit der Maßgabe, dass folgende Verbindungen ausgenommen sind: a) 1 ,1-Dimethyl-3-(4-phenyl-4,7-dihydro-3-thia-1 ,4,5-triaza- cyclopenta[a]pentalen-2-yl)-urea b) (4-Phenyl-4,7-dihydro-3-thia-1 ,4,5-triaza-cyclopenta[a]pentalen-2-yl)-urea c) 1 -(2-Dimethylamino-ethyl)-3-(4-phenyl-4,7-dihydro-3-thia-1 ,4,5-triaza- cyclopenta[a]pentalen-2-yl)-urea d) 1 -(2-Dimethylamino-ethyl)-1 -methyl-3-(4-phenyl-4,7-dihydro-3-thia-1 ,4,5- triaza-cyclopenta[a]pentalen-2-yl)-urea e) 4-Methyl-piperazine-1-carboxylic acid (4-phenyl-4,7-dihydro-3-thia-1 ,4,5- triaza-cyclopenta[a]pentalen-2-yl)-amide f) 1-[4-(2-Chloro-phenyl)-4,7-dihydro-3-thia-1 ,4,5-triaza- cyclopenta[a]pentalen-2-yl]-3-(2-dimethylamino-ethyl)-urea g) 3-[4-(2-Chloro-phenyl)-4,7-dihydro-3-thia-1 ,4,5-triaza- cyclopenta[a]pentalen-2-yl]-1-(2-dimethylamino-ethyl)-1-methyl-urea h) 1 -[4-(2-Chloro-phenyl)-4,7-dihydro-3-thia-1 ,4,5-triaza- cyclopenta[a]pentalen-2-yl]-3-methyl-urea i) 1 -[4-(2-Chloro-phenyl)-4,7-dihydro-3-thia-1 ,4,5-triaza- cyclopenta[a]pentalen-2-yl]-3-(2-imidazol-1-yl-ethyl)-urea j) 3-[4-(2-Chloro-phenyl)-4,7-dihydro-3-thia-1 ,4,5-triaza- cyclopenta[a]pentalen-2-yl]-1 ,1-dimethyl-urea , und k) Piperidine-1-carboxylic acid (4-phenyl-4,7-dihydro-3-thia-1 ,4,5-triaza- cyclopenta[a]pentalen-2-yl)-amideoptionally in the form of their tautomers, their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures, and optionally their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and hydrates, with the proviso that the following compounds are excluded: a) 1, 1-Dimethyl-3- (4-phenyl-4,7-dihydro-3-thia-1, 4,5-triazacyclopentapenta [a] pentalen-2-yl) -urea b) (4- Phenyl-4,7-dihydro-3-thia-1, 4,5-triaza-cyclopenta [a] pentalen-2-yl) urea c) 1- (2-dimethylamino-ethyl) -3- (4-phenyl -4,7-dihydro-3-thia-1, 4,5-triazacyclopentapenta [a] pentalen-2-yl) urea d) 1- (2-dimethylamino-ethyl) -1-methyl-3- ( 4-phenyl-4,7-dihydro-3-thia-1, 4,5-triaza-cyclopenta [a] pentalen-2-yl) urea e) 4-Methyl-piperazine-1-carboxylic acid (4-phenyl -4,7-dihydro-3-thia-1, 4,5-triaza-cyclopenta [a] pentalen-2-yl) -amide f) 1- [4- (2-chloro-phenyl) -4,7- dihydro-3-thia-1, 4,5-triazacyclopenta [a] pentalen-2-yl] -3- (2-dimethylamino-ethyl) -urea g) 3- [4- (2-chloro-phenyl) 4,7-dihydro-3-thia-1, 4,5-triazacyclopenta [a] pentalen-2-yl] -1- (2-dimethylamino-ethyl) -1-methyl-urea h) 1 - [ 4- (2-chloro-phenyl) -4,7-dihydro-3-thia-1, 4,5-triazacyclopentapenta-2-yl] -3-methyl-urea i) 1 - [4 - (2-chloro-phenyl) -4,7-dihydro-3-thia-1, 4,5-triazacyclopenta [a] pentalen-2-yl] -3- (2-imidazol-1-yl-ethyl ) -urea j) 3- [4- (2-chloro-phenyl) -4,7-dihydro-3-thia-1, 4,5-triazacyclopentapenta-2-yl] -1, 1-dimethyl-urea, and k) piperidine- 1-carboxylic acid (4-phenyl-4,7-dihydro-3-thia-1, 4,5-triazacyclopentapenta-2-yl) amides
2. Verbindungen nach Anspruch 1 worin2. Compounds according to claim 1 wherein
X, Y, Q und G die angegebene Bedeutung haben können undX, Y, Q and G may have the meaning given, and
Ra Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C-ι-C8-Alkyl,R a is hydrogen or a radical selected from the group consisting of C 1 -C 8 -alkyl,
C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, CrC6- Haloalkyl, C6-Ci4-Ar/!, Ce-Cu-Aryl-CrCs-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl, C3-C8-C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl, C r C 6 haloalkyl, C 6 -C 4 ar / !, Ce -Cu-aryl CRCS alkyl, C 5 -C 0 heteroaryl, C 3 -C 8 -
Cycloalkyl-CrC4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkenyl-CrC4-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl-Ci-C4- alkyl-, C9-Ci3-Spiro, C3-C8-Heterocycloalkyl und C3-C8-Heterocycloalkyl-d-C4- alkyl-, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, CrC6-Haloalkyl, Halogen, OH, Ci-C4-Alkoxy, CN, NO2, NR10R11,OR10, COR10, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, 0(CO)NR10R11, NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10,Cycloalkyl-C r C 4 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl alkyl-C r C 4, C 5 -C 0 -heteroaryl-Ci-C 4 - alkyl, C 9 -C 3 spiro, C 3 -C 8 heterocycloalkyl and C 3 -C 8 heterocycloalkyl-dC 4 alkyl, optionally with one or more of the radicals, identically or differently, selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, C r is C 6 -haloalkyl, halogen, OH, C 1 -C 4 -alkoxy, CN, NO 2 , NR 10 R 11 , OR 10 , COR 10 , COOR 10 , CONR 10 R 11 , NR 10 COR 11 , NR 10 (CO ) NR 11 R 12 , 0 (CO) NR 10 R 11 , NR 10 (CO) OR 11 , SO 2 R 10 , SOR 10 ,
SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12 und NR10SO2R11, substituiert sein kann;SO 2 NR 10 R 11 , NR 10 SO 2 NR 11 R 12 and NR 10 SO 2 R 11 , may be substituted;
R10, R11, R12 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus derR 10 , R 11 , R 12 are identical or different, hydrogen or a radical selected from among
Gruppe bestehend aus d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl und CrC6 A group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl and C r C 6
Haloalkyl; oder jeweils zwei der Restehaloalkyl; or in each case two of the radicals
R10, R11, R12 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring, beste- hend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff;R 10 , R 11 , R 12 together form a five, six or seven membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen;
Rb Wasserstoff, NH2oder OH, oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausR b is hydrogen, NH 2 or OH, or an optionally substituted radical selected from the group consisting of
Ci-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkenyl, Cr Ce-Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl, C6-Ci4-Aryl-Ci-C5-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl, C3-C8- Cycloalkyl-CrC4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkenyl-CrC4-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl-Ci-C4- alkyl-, C9-Ci3-Spiro, C3-C8-Heterocycloalkyl, CONH2, C6-Ci4-Aryl-NH-, C3-C8- Heterocycloalkyl-NH-; und OMe der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausCi-C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl, C r Ce-haloalkyl, C 6 -C 4 aryl, C 6 -C 4 aryl-Ci-C 5 alkyl, C 5 -C, C 0 -heteroaryl 3 -C 8 - cycloalkyl-alkyl- C r C 4, C 3 -C 8 cycloalkenyl -C r C 4 alkyl, C 5 -C 0 -heteroaryl-Ci-C 4 - alkyl, C 9 -C 3 spiro, C 3 -C 8 heterocycloalkyl, CONH 2, C 6 -C 4 - Aryl-NH-, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl-NH-; and OMe optionally with one or more of the radicals, identically or differently, selected from the group consisting of
Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-CyCl oa I ky I, CrC6-Haloalkyl, Halogen, OH, OMe, CN, NH2, NHMe und NMe2 substituiert sein kann;Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 -CyCl oa I ky I, C r C 6 haloalkyl, halogen, OH, OMe, CN, NH 2 , NHMe and NMe 2 may be substituted;
R1 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl und C6-Ci4-Aryl-Ci-C5-alkyl-, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, aus- gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, OH, CN, d-C6-Alkyl, OMe, -NH(CO)-Alkyl und -(CO)O-Alkyl substituiert sein kann,R 1 is hydrogen or a radical selected from the group consisting of C 1 -C 8 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl and C 6 -C 4 -aryl-Ci C 5 -alkyl, which may optionally have one or more of the radicals, identical or different, selected from the group consisting of halogen, NH 2 , OH, CN, C 1 -C 6 -alkyl, OMe, -NH (CO) -alkyl and - (CO) O-alkyl may be substituted,
R2 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8 Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C3-C8-Cycloalkenyl, CrC6-Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl,R 2 is hydrogen or a radical selected from the group consisting of -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl, C r C 6 haloalkyl, C 6 - Ci 4 -aryl,
Ce-Cu-Aryl-CrCs-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl-, C3-C8- Cycloalkenyl-CrC4-alkyl-, Cs-Cio-Heteroaryl-Ci-Cβ-alkyl-, C9-Ci3-Spiro, C3-C8- Heterocycloalkyl, C3-C8-Heterocycloalkyl-CrC6-Alkyl- und Ce-Cu-Aryl-CrCe-alkyl-, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, OH, CN, Ci-Cβ-Alkyl,Ce-Cu-aryl-CRCS alkyl, C 5 -C, C 0 -alkyl heteroaryl C 3 -C 8 cycloalkyl-C 4, C 3 -C 8 - alkyl cycloalkenyl CrC 4, Cs -Cio-heteroaryl-Ci-Cβ-alkyl, C 9 -C 3 spiro, C 3 -C 8 - heterocycloalkyl, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl-C r C 6 alkyl, and Ce-Cu-aryl C 1 -C 4 -alkyl optionally having one or more of the radicals, identical or different, selected from the group consisting of halogen, NH 2 , OH, CN, C 1 -C 6 -alkyl,
OMe, -NH(CO)-Alkyl, =0, COOH und -(CO)O-Alkyl substituiert sein kann,OMe, -NH (CO) -alkyl, = O, COOH and - (CO) O-alkyl may be substituted,
oderor
R1 und R2 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen,R 1 and R 2 together form a five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, optionally with one or more of the radicals, the same or different selected from the group consisting of halogen,
NH2, OH, CN, d-Ce-Alkyl, OMe, -NH(CO)- CrC4-Alkyl, und -(CO)O-CrC4- Alkyl substituiert sein kann.NH 2, OH, CN, d-Ce-alkyl, OMe, -NH (CO) - C r C 4 alkyl, and - (CO) O-CrC 4 - alkyl may be substituted.
oderor
R1 und R2 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten neun- bis dreizehn- gliedrigen spirocyclischen Ring,R 1 and R 2 together form an optionally substituted nine- to thirteen-membered spirocyclic ring,
oderor
R2 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinenR 2 is a radical selected from the group consisting of the general
Formeln (A1 ) bis (A18) Formulas (A1) to (A18)
wobei R3, R4, R5 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Haloalkyl, d- C4-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl-, NR7R8, NR7R8-Cr C4-alkyl-, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxy-CrC4-alkyl-, C6-Ci4-Aryl und C5-Ci0-in which R 3, R 4, R 5 are identical or different, denote hydrogen or a radical selected from the group consisting of -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 6 haloalkyl, C 4 alkyl d- -C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl-Ci-C 4 alkyl, NR 7 R 8 , NR 7 R 8 -C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy , Ci-C 4 -alkoxy-C r C 4 alkyl, C 6 -C 4 aryl and C 5 -C 0 -
Heteroaryl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-CrC4-Alkyl und MeO substituiert sein kann,Heteroaryl, optionally substituted with one or more of the radicals, the same or different, selected from the group consisting of halogen, NH 2, OH, CN, NR 9 R 10, -NH (CO) -C r C 4 alkyl and substituted MeO can be,
oder jeweils zwei der Substituentenor in each case two of the substituents
R3, R4, R5 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-d-C4-Alkyl und MeO substituiert sein kann,R 3 , R 4 , R 5 together form a five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen; which may optionally be substituted by one or more of the radicals, identically or differently, selected from the group consisting of halogen, NH 2 , OH, CN, NR 9 R 10 , -NH (CO) -dC 4 -alkyl and MeO,
R6 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, CrC8-Alkyl, C2-C6-Alkenyl C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Haloalkyl, C6- Ci4-Aryl, C5-Ci0-Heteroaryl und C3-C8-Heterocycloalkyl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, NH2, NHMe, NMe2 OH, OMe, CN, -CrC3-alkyl-C6-Ci4-Aryl, -NH-CO-NH-Ci-Cs-Alkyl, CrC6-Alkyl und -(CO)O-CrC6-Alkyl substituiert sein kann oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus =0, NR7R8, OR7, -CO-CrC3- alkyl-NR7R8 -O-Ci-C3-alkyl-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-CrC3-alkyl- NR7(CO)OR8, -0(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8,(CO)OR7, -0(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN und Halogen;R 6 is identical or different, hydrogen or a radical selected from the group consisting of C r C 8 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 6 haloalkyl, C 6 - Ci 4 -aryl, C 5 -C 0 heteroaryl and C 3 -C 8 -heterocycloalkyl, optionally substituted by one or more of the radicals, the same or different, selected from the group consisting of, NH 2, NHMe, NMe 2 OH , OMe, CN, -CRC 3 -alkyl-C 6 -C 4 aryl, -NH-CO-NH-Ci-Cs-alkyl, C r C 6 alkyl, and - (CO) OC r C 6 alkyl substituted may be or a radical selected from the group consisting of = O, NR 7 R 8 , OR 7 , -CO-CrC 3 - alkyl-NR 7 R 8 -O-Ci-C 3 -alkyl-NR 7 R 8 , CONR 7 R 8 , NR 7 COR 8 , -CO-C r C 3 -alkyl-NR 7 (CO) OR 8 , -O (CO) NR 7 R 8 , NR 7 (CO) NR 8 R 9 , NR 7 (CO) OR 8 , (CO) OR 7 , -O (CO) R 7 , COR 7 , (SO) R 7 , (SO 2 ) R 7 , (SO 2 ) NR 7 R 8 , NR 7 (SO 2 ) R 8 , NR 7 (SO 2 ) NR 8 R 9 , CN and halogen;
n 1 , 2 oder 3 R7, R8, R9 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Haloalkyl, d- C4-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C3-alkyl-, C6-Ci4-Aryl, Ci-C4- Alkyl-C6-Ci4-aryl-, C6-Ci4-Aryl-Ci-C4-alkyl-, C3-C8-Heterocycloalkyl, CrC5- Alkyl-CrCβ-heterocycloalkyl-, C3-C8-Heterocycloalkyl-Ci-C4-alkyl-, CrC4-n 1, 2 or 3 R 7, R 8, R 9 are identical or different, hydrogen or a radical selected from the group consisting of -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 6 haloalkyl, d- C4 alkyl -C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl alkyl-C 3, C 6 -C 4 aryl, Ci-C 4 - alkyl-C 6 -C 4 aryl, C 6 -C 4 aryl-Ci-C 4 alkyl, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl, C r C 5 - alkyl-CrCβ-heterocycloalkyl, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl-Ci-C 4 alkyl -, C r C 4 -
Alkyl(CO)- und CrC4-Alkyl-O(CO)-, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2 d-C6-Alkyl und (CO)O Ci-C6-Alkyl, substituiert sein kannAlkyl (CO) - and CrC 4 alkyl-O (CO) - optionally with one or more of the radicals, identical or different, selected from the group consisting of halogen, NH 2 , OH, CN, OMe, NHMe, NMe 2 dC 6 alkyl and (CO) O may be Ci-C 6 alkyl substituted
oder jeweils zwei der Substituentenor in each case two of the substituents
R7, R8, R9 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2 CrC6-Alkyl und (CO)O CrC6-Alkyl, substituiert sein kann.R 7 , R 8 , R 9 together form a five, six or seven membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen; optionally with one or more of the radicals, identically or differently, selected from the group consisting of halogen, NH 2 , OH, CN, OMe, NHMe, NMe 2 C r C 6 alkyl and (CO) OC r C 6 alkyl , may be substituted.
bedeuten.mean.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin3. Compounds according to claim 1 or 2, wherein
Ra und R1 bis R12 die angegebene Bedeutung haben können undR a and R 1 to R 12 may have the meaning given, and
Rb Wasserstoff bedeutet.R b is hydrogen.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin4. Compounds according to any one of claims 1 or 2, wherein
R1 bis R12 die angegebene Bedeutung haben können und Ra C6-Ci4-Aryl oder ein gesättigtes Ringsystem aus 5-6 C-Atomen, worin gegebenenfalls bis zu 4 C-Atome durch Stickstoffatome ersetzt sind, wobei Ra gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, CrC6-Haloalkyl, Halogen, OH, Ci-C4-Alkoxy, CN, NO2, NR10R11,OR10, COR10, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, 0(CO)NR10R11, NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12 und NR10SO2R11, substituiert sein kann;R 1 to R 12 may have the meaning given, and R a C 6 -C 4 -aryl or a saturated ring system of 5-6 C atoms, wherein optionally up to 4 C atoms are replaced by nitrogen atoms, wherein R a is optionally selected with one or more of the radicals, identical or different from the group consisting of d-Ce-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C r C 6 haloalkyl, halogen, OH, Ci-C4- Alkoxy, CN, NO 2 , NR 10 R 11 , OR 10 , COR 10 , COOR 10 , CONR 10 R 11 , NR 10 COR 11 , NR 10 (CO) NR 11 R 12 , 0 (CO) NR 10 R 11 , NR 10 (CO) OR 11 , SO 2 R 10 , SOR 10 , SO 2 NR 10 R 11 , NR 10 SO 2 NR 11 R 12 and NR 10 SO 2 R 11 , may be substituted;
Rb Wasserstoff, NH2 oder OH, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-C8-Cycloalkyl, C6-Ci4- Aryl, C5-Cio-Heteroaryl, C6-Ci4-Aryl-NH-, CrC8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, CrC6 Haloalkyl der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, CrC6-Haloalkyl, Halogen, OH, OMe, CN, NH2, NHMe, NMe2, substituiert sein kann;R b is hydrogen, NH 2 or OH, or a radical selected from the group consisting of C 3 -C 8 -cycloalkyl, C 6 -C 4 -aryl, C 5 -C 10 -heteroaryl, C 6 -C 4 -aryl-NH -, C r C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, -C 6 haloalkyl optionally substituted with one or more of the radicals, the same or different, selected from the group consisting of d-Ce Alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, C r C 6 -haloalkyl, halogen, OH, OMe, CN, NH 2 , NHMe, NMe 2, may be substituted;
bedeuten.mean.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin5. Compounds according to any one of claims 1 to 4, wherein
Ra und Rb die angegebene Bedeutung haben können undR a and R b may have the meaning given, and
R1 Wasserstoff, CrC5-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl,R 1 is hydrogen, C r C 5 alkyl or C 3 -C 8 cycloalkyl,
R2 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Grup- pe bestehend aus CrC5 Alkyl, Cβ-CM-Aryl-Ci-Cs-alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-CrC4- alkyl-, Cs-Cio-Heteroaryl-CrCβ-alkyl-, C3-C8-Heterocycloalkyl und C3-C8- Heterocycloalkyl-Ci-C6-Alkyl-, oder R1 und R2 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechs- gliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1 bis 2 Stickstoffatomen, oderR 2 is hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group-consisting of pe -C 5 alkyl, Cβ-C M -aryl-Ci-Cs-alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl -C 4 - alkyl, Cs Cio-heteroaryl-CrCβ-alkyl, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl and C 3 -C 8 - heterocycloalkyl Ci-C 6 alkyl, or R 1 and R 2 together form an optionally substituted five- or six-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1 to 2 nitrogen atoms, or
R1 und R2 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten neun- bis dreizehn- gliedrigen spirocyclischen Ring,R 1 and R 2 together form an optionally substituted nine- to thirteen-membered spirocyclic ring,
oderor
R1, R2 gleich oder verschieden, ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln (A2), (A3), (A8), (A10), (A11 ) und (A12), wobeiR 1 , R 2 are identical or different, a radical selected from the group consisting of the general formulas (A2), (A3), (A8), (A10), (A11) and (A12), wherein
X eine Bindung oder ein gegebenenfalls substituiertes CrC3-Alkylen, oder X gemeinsam mit R1, R3 oder R4 einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden kann;X can form a bond or an optionally substituted C 1 -C 3 -alkylene, or X together with R 1 , R 3 or R 4 can form a 5- or 6-membered heterocycle;
Q ein gegebenenfalls substituiertes CrC3-Alkylen, Q gemeinsam mit R1, R3 oder R4 eine Ci-C7-Alkylen-Brücke bilden kann;Q is an optionally substituted C 1 -C 3 -alkylene, Q together with R 1 , R 3 or R 4 can form a C 1 -C 7 -alkylene bridge;
R3, R4, R5 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierterR 3 , R 4 , R 5 are identical or different, hydrogen or an optionally substituted
Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC4-Alkyl, CrC4- Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl und C5-Ci0-Heteroaryl,Radical selected from the group consisting of -C 4 alkyl, -C 4 - alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 5 -C 0 -heteroaryl,
oder jeweils zwei der Substituentenor in each case two of the substituents
R3, R4, R5 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechs- gliedrigen Ring bilden, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff und Stickstoff; bedeuten. R 3 , R 4 , R 5 together form an optionally substituted five- or six-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen and nitrogen; mean.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin6. Compounds according to any one of claims 1 to 4, wherein
Ra und Rb die angegebene Bedeutung haben können undR a and R b may have the meaning given, and
R1 H1 MeR 1 H 1 Me
R2 Wasserstoff oder ein Rest der allgemeinen Formeln (A18), wobeiR 2 is hydrogen or a radical of the general formulas (A18), where
X eine Bindung oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC7-Alkylen, C3-C7-Alkenylen und C3-C7-Alkinylen, oderX is a bond or an optionally substituted radical selected from the group consisting of -C 7 -alkylene, C 3 -C 7 -alkenylene and C 3 -C 7 alkynylene, or
X gemeinsam mit R1eine Ci-C7-Alkylen-Brücke bilden kann; Y eine Bindung, Methylen oder Ethylen;X together with R 1 can form a C 1 -C 7 -alkylene bridge; Y is a bond, methylene or ethylene;
X und Y mit demselben oder mit verschiedenen Atomen von G verknüpft sein können, undX and Y may be linked to the same or different atoms of G, and
G ein gesättigtes, partiell gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem aus 3-10 C- Atomen, worin gegebenenfalls bis zu 6 C-Atome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ersetzt sind;G is a saturated, partially saturated or unsaturated ring system of 3-10 C atoms, wherein optionally up to 6 C atoms are replaced by heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;
R6 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus =0, CrC4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6- Cycloalkyl, C6-Ci4-Aryl, C5-C6-Heterocycloalkyl, und C5-C6-Heteroaryl oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NR7R8, OR7, -O-Ci-C3-alkyl- NR7R8, CONR7R8, CO-CrC3-alkyl-NR7R8 NR7COR8, NR7(CO)OR8, -CO-CrC3- alkyl-NR7(CO)OR8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, COR7, (SO2)R7 , -d- C3-alkyl-C6-Ci4-Aryl , -NH-CO-NH-Ci-Cs-Alkyl und CNR 6 are identical or different, represent hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of = 0, -C 4 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 - cycloalkyl, C 6 -C 4 aryl , C 5 -C 6 -heterocycloalkyl, and C 5 -C 6 -heteroaryl or a radical selected from the group consisting of NR 7 R 8 , OR 7 , -O-C 1 -C 3 -alkyl- NR 7 R 8 , CONR 7 R 8 , CO-C r C 3 -alkyl-NR 7 R 8 NR 7 COR 8 , NR 7 (CO) OR 8 , -CO-CrC 3 - alkyl-NR 7 (CO) OR 8 , NR 7 (CO ) NR 8 R 9 , NR 7 (CO) OR 8 , (CO) OR 7 , COR 7 , (SO 2 ) R 7 , -d-C 3 -alkyl-C 6 -C 4 -aryl, -NH-CO -NH-Ci-Cs-alkyl and CN
n 1 oder 2 R7, R8, R9 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC5-Alkyl, CrC4-AIkVl- C6-Ci4-aryl-, C3-C6-Heterocycloalkyl, Ci-C5-Alkyl-C3-C8-heterocycloalkyl-,n 1 or 2 R 7 , R 8 , R 9 are identical or different, hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of C 1 -C 5 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl-C 6 -C 4 -aryl, C 3 -C 6 - Heterocycloalkyl, C 1 -C 5 -alkyl-C 3 -C 8 -heterocycloalkyl-,
oder jeweils zwei der Substituentenor in each case two of the substituents
R7, R8, R9 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf-, oder sechs- gliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff und Stickstoff;R 7 , R 8 , R 9 together form an optionally substituted five- or six-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen and nitrogen;
bedeuten,mean,
7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Arzneimit- tel.7. Compounds according to any one of claims 1 to 6 for use as medicaments.
8. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen bei deren Pathologie eine Aktivität von PI3-Kinasen beteiligt ist, in denen therapeutisch wirksame Dosen der Verbindungen der Formel (I) einen therapeutischen Nutzen entfalten können.8. Use of the compounds according to any one of claims 1 to 6 for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in whose pathology an activity of PI3-kinases is involved, in which therapeutically effective doses of the compounds of formula (I) can develop a therapeutic benefit.
9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um entzündliche und allergische Erkrankungen der Atemwege handelt.9. Use according to claim 8, characterized in that it is inflammatory and allergic diseases of the respiratory tract.
10. Verwendung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chronischer Bronchitis, akuter Bronchitis, Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion oder Pilzen oder Helminthen, allergischer Bronchitis, toxischer Bronchitis, chronisch obstruktiver Bronchitis (COPD), Asthma (intrinsisch oder allergisch), pe- diatrischem Asthma, Bronchiektasien, allergischer Alveolitis, allergischer oder nicht-allergischer Rhinitis, chronischer Sinusitis, zystischer Fibrose oder Mukoviszidose, alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Husten, Lungenemphysem, interstitieller Lungenerkrankungen, Alveolitis, hyperreaktiver Atemwege, Nasenpolypen, Lungenödemen, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese wie Strahlen-induziert oder durch Aspiration oder infektiöse, Kollagenosen wie Lupus erythematodes, systemische Sklerodermie, Sarkoidose und M. Boeck.10. Use according to claim 8 or 9, characterized in that it is a disease selected from the group consisting of chronic bronchitis, acute bronchitis, bronchitis due to bacterial or viral infection or fungi or helminths, allergic bronchitis, toxic bronchitis , chronic obstructive bronchitis (COPD), asthma (intrinsic or allergic), peri-static asthma, bronchiectasis, allergic alveolitis, allergic or non-allergic rhinitis, chronic sinusitis, cystic fibrosis or cystic fibrosis, alpha-1-antitrypsin deficiency, cough, Pulmonary emphysema, interstitial lung disease, alveolitis, hyperreactive airways, nasal polyps, pulmonary edema, pneumonitis due to different causes such as radiation-induced or by aspiration or infectious, collagenoses such as lupus erythematosus, systemic scleroderma, sarcoidosis and M. boeck.
1 1. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ent- zündliche und allergische Erkrankungen der Haut handelt.1 1. Use according to claim 8, characterized in that it is inflammatory and allergic diseases of the skin.
12. Verwendung nach Anspruch 8 oder 11 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Psoriasis, Kontakt-Dermatitis, atopische Dermatitis, Alopecia areata (kreisrunder Haar- ausfall), Erythema exsudativum multiforme (Stevens-Johnson-Syndrom), Dermatitis herpetiformis, Sklerodermie, Vitiligo, Nesselsucht (Urticaria), Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere entzündliche und allergische oder proliferative Hauterkrankungen.12. Use according to claim 8 or 11, characterized in that it is a disease selected from the group consisting of psoriasis, contact dermatitis, atopic dermatitis, alopecia areata (circular hair loss), erythema exsudativum multiforme ( Stevens-Johnson syndrome), dermatitis herpetiformis, scleroderma, vitiligo, hives (urticaria), lupus erythematosus, follicular and areal pyoderma, endogenous and exogenous acne, acne rosacea, and other inflammatory and allergic or proliferative skin diseases.
13. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Entzündungen am Auge handelt.13. Use according to claim 8, characterized in that it is inflammation of the eye.
14. Verwendung nach Anspruch 8 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Bindehautentzündung (Konjunktivitis) verschiedener Arten, wie z.B. durch Infektionen mit Pilzen oder Bakterien, allergische Konjunktivitis, Reizkonjunktivitis, durch Medikamenten induzierten Konjunktivitis, Keratitis und Uveitis.Use according to claim 8 or 13, characterized in that it is a disease selected from the group consisting of conjunctivitis (conjunctivitis) of different species, e.g. by infections with fungi or bacteria, allergic conjunctivitis, irritant conjunctivitis, drug-induced conjunctivitis, keratitis and uveitis.
15. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Krankheiten der Nasenschleimhaut handelt.15. Use according to claim 8, characterized in that it is diseases of the nasal mucosa.
16. Verwendung nach Anspruch 8 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus aller- gischer Rhinitis, allergischer Sinusitis und Nasenpolypen.16. Use according to claim 8 or 15, characterized in that it is a disease which is selected from the group consisting of allergic rhinitis, allergic sinusitis and nasal polyps.
17. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um entzündliche oder allergische Krankheitszustände handelt, bei denen Autoimmun- Reaktionen beteiligt sind. 17. Use according to claim 8, characterized in that it is an inflammatory or allergic disease states in which autoimmune reactions are involved.
18. Verwendung nach Anspruch 8 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Morbus Crohn, Colitis ulzerosa, systemische Lupus erythematodes, chronische Hepa- titis, Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, psoriatrische Arthritis, Osteoarthritis, rheumatoide Spondylitis.18. Use according to claim 8 or 17, characterized in that it is a disease selected from the group consisting of Crohn's disease, ulcerative colitis, systemic lupus erythematosus, chronic hepatitis, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, psoriatic Arthritis, osteoarthritis, rheumatoid spondylitis.
19. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Nierenentzündungen handelt.19. Use according to claim 8, characterized in that it is kidney inflammations.
20. Verwendung nach Anspruch 8 oder 19, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glomerulonephritis, interstitielle Nephritis und idiopathisches nephrotisches Syndrom.20. Use according to claim 8 or 19, characterized in that it is a disease selected from the group consisting of glomerulonephritis, interstitial nephritis and idiopathic nephrotic syndrome.
21. Pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.21. Pharmaceutical formulation comprising a compound of the formula (I) according to one of claims 1 to 6.
22. Inhalativ applizierbare pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 21 enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem Ansprüche 1 bis 6.22. An inhalable pharmaceutical formulation according to claim 21 comprising a compound of the formula (I) according to claims 1 to 6.
23. Oral applizierbare pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 21 enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem Ansprüche 1 bis 6.23. Orally administrable pharmaceutical formulation according to claim 21 comprising a compound of formula (I) according to one of claims 1 to 6.
24. Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der For- mel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 als weiteren Wirkstoff einen oder mehrere Verbindungen enthalten, die ausgewählt sind aus den Klassen der Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, weitere PDE4-Inhibitoren, LTD4- Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin-Agonisten, H1 -Antihistaminika, PAF- Antagonisten und PI3— Kinase Inhibitoren oder zwei- oder dreifach Kombinationen davon. 24. Drug combinations which, in addition to one or more compounds of the formula (I) according to one of claims 1 to 6 as further active ingredient one or more compounds selected from the classes of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, other PDE4 inhibitors LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, dopamine agonists, H1 antihistamines, PAF antagonists and PI3 kinase inhibitors or two or three combinations thereof.
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