EP1965788A1 - Composition pharmaceutique contenant des acides gras omega-3 et une silice - Google Patents

Composition pharmaceutique contenant des acides gras omega-3 et une silice

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EP1965788A1
EP1965788A1 EP06841932A EP06841932A EP1965788A1 EP 1965788 A1 EP1965788 A1 EP 1965788A1 EP 06841932 A EP06841932 A EP 06841932A EP 06841932 A EP06841932 A EP 06841932A EP 1965788 A1 EP1965788 A1 EP 1965788A1
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EP
European Patent Office
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silica
oil
omega
fatty acids
composition according
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Withdrawn
Application number
EP06841932A
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German (de)
English (en)
Inventor
Didier Berthoumieu
Jean-François CORDOLIANI
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Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
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Publication date
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    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
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    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds

Definitions

  • the present invention relates to the field of oral pharmaceutical and nutraceutical specialties intended for the administration of oils rich in long-chain polyunsaturated fatty acids (LC-PUFA) and more particularly in omega-3 fatty acid.
  • LC-PUFA long-chain polyunsaturated fatty acids
  • LC-PUFAs are essential for human nutrition.
  • the LC-PUFA family includes Omega-3 fatty acids and primarily docosahexaenoic acid (DHA, C22: 6n-3) and eicosapentaenoic acid (EPA, C20: 5n-3).
  • omega-3 fatty acids are essential components of cell membranes and as such are necessary for the development and functioning of the brain, cardiovascular system and all that relates to the formation and repair of tissues.
  • Many epidemiological studies have demonstrated the beneficial effect of omega-3 fatty acids on many pathological conditions such as neurodegenerative diseases, arteriosclerosis, depression, blood lipemia, skin diseases, hyperactivity in children or still rheumatism for example.
  • n-3 fatty acids are suitable for the prevention of neurodegenerative diseases, particularly vascular dementias, such as Alzheimer's disease, as well as, on the other hand, and generally disorders characterized by impaired cognitive function (Analysis of dietary factors in Alzheimer's disease prevention and treatment of dementia.
  • Otsuka M Department of Neurology, Jichi Medical School, Omiya Medical Center. Nippon Ronen Igakkai Zasshi 2000 Dec 37: 91'0-3. Consumption of fish n-3 fatty acids and risk of incident Alzheimer disease. Morris & al. Arch. Neurol. 2003, 60, (7): 940-6.
  • Fish, meat and risk of dementia cohort study. BMJ 2002; 325: 932-933. Berberger-Gâteau & al. Omega-3 fatty acids and risk of cognitive impairment and dementia. J. Alzheimers Dis. 2003, 5 (4): 315-22).
  • fatty acids n-3 may have an antidepressant action and are recommended as a therapeutic supplement in cases of schizophrenia.
  • omega-3 fatty acids constitute an essential element for the proper functioning of the systems cardiovascular and nervous and as they can not be synthesized, it is necessary that they are brought by the diet.
  • omega-3 fatty acids are synthesized by phytoplankton and are concentrated via the food chain in the flesh of oily fish, in particular sardines, mackerel, anchovies, tuna or salmon. Lifestyle and dietary habits in industrialized countries mean that consumption of foods rich in omega-3 fatty acids, particularly oily fish, is low and at the very least insufficient to cover the recommended intakes of these foods. Fatty acids. It is thus clearly established that supplementation of the diet is necessary to ensure optimum intake of omega-3 fatty acids.
  • the recommended daily intake of omega-3 fatty acids corresponds to the equivalent of about 1 to 5 grams of fish oil per day, depending on the content of such an oil EPA and DHA and also depending targeted pathology.
  • omega-3 fatty acids This awareness of the need to increase the intake of omega-3 fatty acids has led manufacturers to propose both foods enriched in omega-3 and dietary supplements for this supplementation.
  • the therapeutic virtues of omega-3 fatty acids in the various fields mentioned above have led to the development of compositions specifically intended for treatment of cardiovascular pathologies via the oral administration of EPA and / or DELA, in the form of oil of more or less enriched fish, or even more complex specialties such as ethyl esters of these fatty acids, for example .
  • Dosage forms for the oral administration of omega-3 fatty acids available on the market are in the form of capsules or capsules, hard or soft, filled with oil or derived fish oil more or less rich in omega-3. It can generally be an oil in the form of triglycerides, fatty acid esters, or a mixture of mono or di glycerides having varying levels of EPA and DHA.
  • Such capsules or capsules represent the conventional and traditional form of fish oil formulation, or derivatives, for oral administration. Indeed, such forms allow good preservation of the physicochemical qualities of the contained oils while ensuring a certain ease of use by the patient.
  • the envelope of such capsules or capsules is generally made of bioabsorbable polymers such as gelatin or cellulose derivatives which disintegrate rapidly in aqueous media. Thus, once ingested, said capsules release the oil at the level of the stomach following the disintegration of the envelope. The oil thus released is subsequently assimilated in a manner analogous to any other fatty substance at the intestinal level. Omega-3 fatty acids are thus rapidly found in the bloodstream in the form of circulating triglycerides.
  • capsules or capsules containing fish oil or fish oil derivative are not only advantages.
  • the document WO2004 / 073689 describes the use of silica or of a silica derivative for the pharmaceutical composition formulation by sorption of oily materials containing a dissolved or dispersed active principle.
  • the active ingredients concerned are compounds which are not very water soluble or which are not very bioavailable.
  • the material of oily nature is described as the carrier fluid of the non-water-soluble active ingredient. It is further specified that in the context of drug application, the oily material must be inert therapeutically and chemically.
  • the oily materials described are waxes, polyols, poloxamers, or even vegetable oils such as soybean oil, corn, peanut, for example.
  • compositions comprising fish oils rich in omega-3 fatty acids absorbed on carrier materials such as maltodextrins or cellulose derivatives.
  • carrier materials such as maltodextrins or cellulose derivatives.
  • the latter behave like a sponge and it becomes impossible to make them undergo a compression step without observing the release of all or part of the oil absorbed.
  • One of the objects of the present invention is therefore to provide a pharmaceutical formulation ensuring on the one hand a release and a gradual absorption of omega-3 fatty acids and on the other hand limiting the gastroesophageal reflux typically observed with liquid oily forms.
  • a pharmaceutical composition containing a source of omega-3 fatty acids easily manipulated industrially during manufacturing processes, for example.
  • a pharmaceutical or nutraceutical composition for the oral administration of an effective daily dose of omega-3 fatty acid in a comfortable manner for the patient.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a omega-3 fatty acid-rich liquid oil absorbed on a support comprising a silica or a siliceous derivative.
  • the% of fatty acids are calculated and expressed in "surface percentage" according to the European Pharmacopoeia method, monograph 1352.
  • omega-3 fatty acid-rich liquid oil relates to an oily fatty substance whose omega-3 fatty acid content is of the order of at least 40%, preferably at least 55%, or even 60%, or even at least 70%.
  • the omega-3 fatty acids of the composition according to the present invention may be in the form of a mixture of triglycerides, mono-glycerides, diglycerides or other types of omega-3 fatty acid esters. such as ethyl esters, or even phospholipids such as phosphatidyl choline, phosphatidyl serine or phosphatidyl inositol, for example.
  • Omega-3 fatty acids are fatty acids with unsaturation in position (n-3). Preferably it may be EPA and DHA, used alone or in mixture.
  • an oil or a mixture of fish oil may be used.
  • Suitable fish oils are tuna, sardine, anchovy, salmon or other oily fish, for example.
  • the fish oils rich in omega-3 contain at least about 40%, preferably at least about 55%, or even at least 60%, or even at least 70% omega-3 fatty acid in the form of triglycerides.
  • fish oils more or less refined, concentrated, purified and / or enriched in omega-3 fatty acid.
  • a 10/50 oil that is to say having relative amounts of EPA and DHA of the order of 10% and 50%, respectively.
  • silica or siliceous derivative as sorbent material of a high omega-3 fatty acid oil.
  • silica or siliceous derivative relates to the amorphous form of silicon dioxide in colloidal form or its derivatives, hydrated or not, pyrogenic or otherwise, for example.
  • suitable siliceous derivatives one can mention amorphous silica gels, hydrated colloidal silicas, pyrogenic hydrophilic silicas, for example.
  • Such compounds are traditionally used in the pharmaceutical, food, chemical or cosmetic industry in order to thicken liquids, strengthen polymers and elastomers and facilitate the flow of powders, for example.
  • silicas or siliceous derivatives have the characteristic of absorbing liquids and this in proportions of up to 200%, or even 300%, in percentage by weight.
  • silicas or siliceous derivatives are generally characterized by parameters such as the setting of DOP oil according to Standard NF30022.
  • the silicas are in the form of more or less porous beads whose size may vary from 1 to 6 microns, preferably 2 to 5 microns, or even 2 to 4 microns.
  • the BET surface area of the silicas that can be used in the context of the present invention may be between 300 and 600 m 2 / g, preferably between 350 and 500 m 2 / g, and even between 400 and 450 m 2 / g.
  • any silica having a DOP oil uptake of greater than about 150 may be suitable.
  • colloidal silicon dioxides preferably hydrophilic and / or hydrophilic colloidal silicon dioxide, will be used.
  • a particularly preferred silica is Syloid ® marketed by GRACE DAVISON.
  • silica acts a bit like a solid sponge.
  • an aqueous or oily liquid can penetrate within the three-dimensional structure of the silica beads and impregnate said beads.
  • the ratio by weight oil: silica may be between about 1.5: 1 and about 3: 1, particularly of the order of 2: 1 and this to obtain a dry form more or less powder.
  • An oil rich in omega-3 fatty acid such as fish oil can thus be absorbed by the silica and this in an amount of up to 300%, in percentage by weight.
  • composition according to the present invention providing up to 19 mg of EPA and 95 mg of DHA in a dose of 330 mg, by impregnation of silica, up to 200% by weight, with a traditional fish oil 10/50 for example.
  • omega-3 fatty acids preferably a fish oil, which is the active ingredient of the pharmaceutical composition.
  • composition thus obtained is in the form of a pourable and manipulable powder like any pharmaceutical powder.
  • the oily source of omega-3 fatty acids will be trapped, maintained and retained in the grain.
  • compositions thus obtained can be handled, poured, compressed in the presence of compression agents well known to those skilled in the art, and this without observing seepage or release of oily material thanks to the rigid structure of the silica grains which do not undergo deformation when mechanical stress is applied to them.
  • compression agents include, for example, cellulose derivatives, lactose, polyols or calcium salts.
  • Oily material and silica may be mixed using a planetary or kneader type mixer. The oil is added gradually to the silica during mixing and this until the desired oil setting.
  • the impregnate may also be carried out using a supercritical fluid, such as CO2, as a fluidizing vector for the oily material.
  • a supercritical fluid such as CO2
  • the use of supercritical CO2 makes it possible to obtain a homogeneous impregnation while avoiding the gradient effect between the periphery and the core of the silica grain.
  • composition according to the present invention can thus be used for the manufacture of unit dosage forms for oral administration.
  • the composition according to the present invention can envisage using the powdery composition according to the present invention for filling capsules or capsules.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition in which the liquid oil and the siliceous support on which this oil is absorded represent approximately at least 80% by weight of said composition, preferably 90%, more preferably still 95%. Indeed, it is this combination of oil and silica which represents the pharmaceutical composition as such which is essentially composed of this combination of liquid oil absorbed on siliceous support.
  • the omega-3 fatty acid-rich liquid oil represents the active principle of the present composition and as for the siliceous support, it represents its functional support.
  • the liquid oil represents approximately 60 to 75% by weight, preferably 65 to 70% by weight of the total pharmaceutical composition according to the present invention and as regards the silica or the siliceous support, it represents approximately 25 to 40% by weight, preferably 30 to 35% by weight of the composition according to the present invention.
  • the galenic forms thus obtained, capsules or capsules typically contain the daily dose corresponding to the recommended intake of omega-3 fatty acids.
  • a capsule containing 200 mg of colloidal silica, impregnated to a level of 200 to 300% by weight of oil can provide from 400 to 600 mg of fish oil, for example.
  • the daily intake of 2 to 4 capsules is sufficient to cover the recommended intake.
  • the capsules thus obtained can be used for oral supplementation with omega-3 fatty acids.
  • these capsules release the composition within the stomach and it can be observed that the oil thus impregnated is not released suddenly in the stomach or intestines. It is indeed the impregnated silica which is found released.
  • the oil thus absorbed is not released suddenly in the stomach or intestines. It is indeed the impregnated silica which is found released.
  • a composition containing an oil rich in omega-3 fatty acids absorbed on silica for the manufacture of a medicament for the preventive and / or curative treatment of neurodegenerative diseases, in particular senile dementia, such as Alzheimer's disease for example.
  • EXAMPLE 1 330 mg capsule of silica impregnated with 10/50 fish oil.
  • Is produced an intimate mixture of 220 g of 10/50 fish oil with 110 g of silica SILOID ® in a kneader type mixer by gradually adding the oil to silica. A silica impregnated to a height of 200% by weight is thus obtained. Then, 50 g of microcrystalline cellulose and 2.5 g of glycerol dibehenate are added and stirring is continued until a homogeneous powdery active mixture is obtained.
  • the capsule is then made by a metered-dose system.
  • the active pulverulent mixture is taken by means of compression-dosers in a hopper after opening of the capsule (dissociation of the head and the body).
  • the recompression device by an alternative system, ejects the dose of 382 mg of powder in the body of the capsule.
  • the capsule is closed by fixing the head on the body then clipped and finally ejected.
  • the manufacturing procedure of the powder mixture is identical to the previous example, with the difference that 250 g of microcrystalline cellulose are introduced instead of 50 g, in order to facilitate compression. Compression of said powder mixture obtained is performed on Korsch PH212 rotary press and 582.5 mg tablets, 15 mm in diameter and with a breaking strength of 3ON maximum are obtained.
  • EXAMPLE 3 Release of oil by a capsule according to the invention.
  • a comparative disintegration test was conducted between a capsule according to Example 1 and a capsule containing the same oil but without silica.
  • the capsule shell consists of pharmaceutical gelatin.
  • the capsules are introduced into the immersed analysis cell of an ERWEKA disintegration measuring device. ZT61D; immersed in water and thermostated at 37 ° C. The contents of the capsules are released after 5 minutes of agitation following the dissolution of the capsule shell material.

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Abstract

Composition pharmaceutique comprenant une huile liquide riche en acides gras polyinsaturés oméga-3 absorbée sur un support de type silice. La composition ainsi obtenue présente les caractéristiques d'une poudre lorsque le rapport huile:silice est de l'ordre de 3:1 tout en permettant de délivrer la dose journalière requise d'acides gras oméga-3 en une ou plusieurs prises unitaires. La composition selon l'invention peut servir pour la fabrication de formes pharmaceutiques orales telles que des gélules.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE CONTENANT DES ACIDES GRAS
OMEGA-3 ET UNE SILICE
La présente invention concerne le domaine des spécialités pharmaceutiques et nutraceutiques orales destinées à l'administration d'huiles riches en acides gras polyinsaturés à longue chaîne (AGPI-LC) et plus particulièrement en acide gras omega-3.
Les AGPI-LC sont essentiels à l'alimentation humaine. La famille des AGPI-LC inclut les acides gras Oméga-3 et à titre principal l'acide docosahexaenoïque (DHA, C22:6n-3) et l'acide eicosapentaénoïque (EPA, C20:5n-3).
De tels acides gras omega-3 sont des composants essentiels des membranes cellulaires et à ce titre sont nécessaires au développement et au fonctionnement cérébral, cardiovasculaire ainsi qu'à tout ce qui touche à la formation et à la réparation des tissus. Maintes études épidémiologiques ont démontré l'effet bénéfique des acides gras oméga-3 sur de nombreux états pathologiques tels que les maladies neurodégénératives, l'artériosclérose, la dépression, la lipémie sanguine, les maladies de peau, 1' hyperactivité chez l'enfant ou encore les rhumatismes par exemple .
Ainsi dans le cadre du traitement de la maladie d'Alzheimer, la capacité mnémonique et la fonction mnésique ont été améliorées sur des durées allant jusqu'à
6 mois. Les études montrent que les acides gras n-3 sont adaptés à la prévention d'une part des maladies neurodégénératives, en particulier les démences vasculaires, telle que la maladie d'Alzheimer par exemple ainsi que d'autre part et de manière générale tous les troubles se caractérisant par un altération des fonctions cognitives (Analysis of dietary factors in Alzheimer' s disease: clinical use of nutritional intervention for prévention and treatment of dementia. Otsuka M: Department of Neurology, Jichi Médical School, Omiya Médical Center. Nippon Ronen Igakkai Zasshi 2000 Dec 37 : 91'0-3. Consumption of fish ans n-3 fatty acids and risk of incident Alzheimer disease. Morris & al. Arch. Neurol. 2003, 60, (7) : 940-6. Fish, méat and risk of dementia : cohort study. BMJ 2002 ; 325 : 932-933. Berberger-Gâteau & al. Omega-3 fatty acids and risk of cognitive impairment and dementia. J. Alzheimers Dis. 2003, 5(4) : 315-22).
Dans le domaine de la dépression, les recherches montrent que les personnes déprimées présentent des valeurs d'AG n- 3 réduites. Depuis 1996, plusieurs études sont parvenues à la conclusion que les acides gras (n-3) peuvent avoir une action antidépressive et sont à recommander comme complément thérapeutique dans les cas de schizophrénie
(Arachidonic acid to eicosapentaenoic acid ratio in blood correlates positively with clinical symptoms of dépression.
Adams PB: Central Région Mental Health Service, Rockhampton Base Hospital, Queensland, Australia; Lawson S, Sanigorski A, Sinclair AJ. Lipids 1996 Mar 31 Suppl:S157-61) .
Il existe aussi nombre d'études mettant en évidence que l'administration de DHA et d'EPA dans des quantités correspondant aux apports recommandés, en particulier sous la forme d'huile de poisson, permet de réduire le taux sanguin de triglycérides, limite la survenue de plaque athéromateuse, le tout concourrant à une réduction du risque d'attaque létale au sein des populations présentant un risque cardiovasculaire.
Il apparaît ainsi que les acides gras omega-3 constituent un élément essentiel au bon fonctionnement des systèmes cardiovasculaires et nerveux et comme ils ne peuvent pas être synthétisés, il est nécessaire qu'ils soient apportés par l'alimentation.
Ces diverses études ont-elle ainsi montré l'intérêt de supplémenter l'alimentation en source d'acide gras oméga- 3. En effet, l'alimentation actuelle, surtout rencontrée dans les pays occidentaux se caractérise par excès de consommation d'acides gras saturés au détriment d'AGPI-LC, en particulier d'acides gras omega-3. En effet, ces acides gras sont synthétisés par le phytoplancton et se concentrent via la chaîne alimentaire au niveau la chair des poissons gras, en particulier sardine, maquereau, anchois, thon ou saumon. Or, le mode de vie et les habitudes alimentaires dans les pays industrialisés font que la consommation d'aliments riches en acides gras omega-3, en particulier les poissons gras, est faible et à tout le moins insuffisante pour couvrir les apports recommandés en ces acides gras. Il est ainsi clairement établi que la supplémentation de l'alimentation est nécessaire pour s'assurer de l'apport optimum en acides gras oméga-3. L'apport journalier recommandé en acides gras oméga-3 correspond à l'équivalent d'environ 1 à 5 grammes d'huile de poisson par jour, ceci en fonction de la teneur d'une telle huile en EPA et DHA et aussi en fonction de la pathologie ciblée.
Cette prise de conscience de la nécessité d'augmenter les apports en acides gras oméga-3 a poussé les industriels à proposer tant des aliments enrichis en oméga-3 que des compléments alimentaires visant cette supplémentation. Dans le domaine pharmaceutique et nutraceutique, les vertus thérapeutiques des acides gras oméga-3 dans les divers domaines évoqués ci-dessus ont mené à la mise au point de compositions spécifiquement destinées au traitement de pathologies cardiovasculaire via l'administration orale d'EPA et/ou de DELA, sous la forme d'huile de poissons plus ou moins enrichies, voire des spécialités plus complexes tel que des d'esters éthyliques de ces acides gras, par exemple.
La complémentation alimentaire en acide gras omega-3 s'est développée depuis quelques années pour contrer le déficit de l'alimentation traditionnelle. Une telle complémentation se fait principalement via l'administration orale d'huile de poisson plus ou moins enrichie en EPA et/ou en DHA.
Les formes galéniques destinées à l'administration orale d'acides gras oméga-3 disponibles sur le marché se présentent sous la forme de capsules ou gélules, dures ou molles, remplies d'huile ou de dérivé d'huile de poisson plus ou moins riches en oméga-3. Il peut s'agir généralement d'huile sous la forme de triglycérides, d'esters d'acide gras, ou de mélange de mono ou di glycérides présentant des teneurs relatives en EPA et DHA variables .
De telles gélules ou capsules représentent la forme classique et traditionnelle de formulation des huiles de poissons, ou dérivés, afin d'administration orale. En effet, de telles formes permettent une bonne préservation des qualités physico-chimiques des huiles contenues tout en s 'assurant une certaine facilité d'usage par le patient. L'enveloppe de telles gélules ou capsules est généralement constituée de polymères biorésorbables tels que gélatine ou dérivés cellulosiques qui se désagrègent rapidement en milieux aqueux. Ainsi, une fois ingérées, lesdites capsules libèrent l'huile au niveau de l'estomac suite à la désintégration de l'enveloppe. L'huile ainsi libérée est, par la suite, assimilée de manière analogue à tout autre corps gras au niveau intestinal. Les acides gras oméga-3 se retrouvent ainsi rapidement au niveau de la circulation sanguine sous la forme de triglycérides circulants.
Cependant, ces gélules ou capsules renfermant huile de poisson ou dérivé d'huile de poisson ne présentent pas que des avantages .
En effet, comme indiqué plus haut, une fois dans l'estomac, le contenu de telle gélule est libéré rapidement et se trouve absorbé concomitamment à la prise alimentaire contenant d'autres lipides alimentaires. Ce relargage de lipide peut induire un pic sanguin de triglycérides peu de temps après l'absorption. Cette libération importante non retardée de lipides peut aussi entraîner des difficultés digestives, en particulier chez les personnes dont le fonctionnement biliaire n'est pas optimal .
Compte tenu de leur sensibilité à l'oxydation due à la présence de plusieurs insaturations, ces acides gras sont particulièrement sensibles à l'oxydation, ce qui peut engendrer la formation de produits de peroxydation et de produits volatils dont l'odeur est particulièrement désagréable. Indépendamment de la présence de produits de peroxydation, les huiles de poissons ne présentent en général pas une odeur très agréable pour le patient ou le consommateur .
Aussi, compte tenu de la libération stomacale lors de la rupture des gélules ou capsules, note-t-on régulièrement chez les consommateurs de telles formulations des reflux gastro-oesophagiens pendant les heures suivants l'absorption. De tels reflux sont forcément ressentis très négativement, tant pas le consommateur lui-même que vis à vis de son entourage.
Sur un plan industriel, et plus particulièrement en terme de processus de fabrication, la manipulation des huiles de poissons n'est pas aisée. Ainsi, transport, manutention et manipulation de ces huiles tant avant que pendant les procédés de fabrication et de remplissage de gélule ou capsule présente des inconvénients. En effet, le remplissage de capsule ou de gélule par des liquides, de surcroît des huiles, nécessite des équipements et des procédés spécifiques et généralement onéreux. De plus, compte tenu de la susceptibilité des acides gras oméga-3 vis à vis de l'oxydation, la manipulation et le stockage d'huiles de poissons ou de dérivés impose l'utilisation d' antioxydants et/ou de mesures et de dispositifs adaptés pour le protection de ces produits.
Afin de palier les problèmes de reflux et de libération des huiles de poissons, des solutions technologiques ont été proposées telle que l' encapsulation par exemple. Cependant une telle technologie reste onéreuse et complexe. En outre compte tenu du ratio huile : matériau d' encapsulation de l'ordre de 1 : 4, les formes galéniques obtenues ne permettent pas de délivrer la quantité d'huile nécessaire sous une forme et une taille convenable pour le patient. En effet, sachant que les apports moyens journaliers recommandés en huile de poisson sont de l'ordre de 1 à 3 grammes, une fois encapsulé et mélangé avec les excipieiïts^ habituels, on arrive à des doses journalières à ingérer par le patient de l'ordre de ^aO grammes, ce qui peut représenter plusieurs prises, et ceci n'est forcément pas souhaitable. Le document WO2004/073689 décrit l'utilisation de silice ou de dérivé de silice pour la formulation de composition pharmaceutique par sorption de matériaux à caractère huileux contenant un principe actif dissout ou dispersé. Les principes actifs concernés sont des composés peu hydrosolubles ou peu biodisponibles. Dans ce document, le matériau à caractère huileux est décrit comme le fluide vecteur du principe actif non hydrosoluble. Il est outre précisé que dans le cadre d'application médicamenteuse, le matériau à caractère huileux doit être inerte sur les plans thérapeutiques et chimiques. A cet effet, les matériaux huileux décrits sont des cires, des polyols, des poloxamers, voire des huiles végétales du type huile de soja, de maïs, d'arachide, par exemple.
II existe sur le marché des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques comprenant des huiles de poissons riches en acides gras oméga-3 absorbés sur des matériaux supports tels que des maltodextrines ou des dérivés de cellulose. Cependant, outre le fait que la capacité d'absorption de tels matériaux est limitée, ces derniers se comportent à l'image d'une éponge et il devient impossible de leur faire subir une étape de compression sans observer de relargage de tout ou partie de l'huile absorbée.
II apparaît ainsi clairement qu'il existe un besoin en une forme galénique spécifiquement destinée à l'administration orale de source d'acide gras oméga-3, ne présentant pas les inconvénients tant physiologiques que technologiques des gélules ou capsules remplies d'huile. Un des objets de la présente invention vise donc à fournir une formulation galénique assurant d'une part une libération et une absorption progressive des acides gras oméga-3 et limitant d'autre part les reflux gastro-oesophagiens typiquement observés avec les formes huileuses liquides. C'est enfin un autre objet de la présente invention que de fournir une composition pharmaceutique contenant une source d'acides gras oméga-3 facilement manipulable sur le plan industriel lors des processus de fabrication, par exemple. Enfin c'est aussi un objet de la présente invention que de fournir, une composition pharmaceutique ou nutraceutique permettant l'administration orale d'une dose journalière efficace d'acide gras omega-3 de manière confortable pour le patient.
A cet effet la présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant une huile liquide riche en acide gras oméga-3 absorbée sur un support comprenant une silice ou un dérivé siliceux.
Dans la présente description, et sauf indication contraire, les % d'acides gras sont calculés et exprimés en « pourcentage surface » selon la méthode Pharmacopée Européenne, monographie 1352.
Dans le cadre de la présente invention, l'expression huile liquide riche en acides gras oméga-3 concerne un corps gras huileux dont la teneur en acides gras oméga-3 est de l'ordre d'au moins 40%, de préférence au moins 55 %, voire au moins 60%, voire encore au moins 70%.
Les acides gras oméga-3 de la composition selon la présente invention peuvent se présenter sous la forme d'un mélange de triglycérides, de mono-glycérides, de di- glycérides ou d'autres types d'esters d'acides gras oméga- 3 tels que des esters éthyliques, voire des phospholipides tels que phosphatidyl choline, phosphatidyl serine ou phosphatidyl inositol, par exemple. Par acides gras oméga-3, on entend des acides gras présentant une insaturation en position (n-3) . Préférentiellement il pourra s'agir d'EPA et de DHA, utilisés seuls ou en mélange.
En tant qu'huile liquide riche en acides gras oméga-3, on pourra utiliser une huile ou un mélange d'huile de poisson. Les huiles de poissons convenables sont les huiles de thon, de sardine, d'anchois, de saumon ou de tout autre poisson gras, par exemple. De manière préférentielle, les huiles de poisson riches en oméga-3 contiennent environ au moins 40%, préférentiellement au moins environ 55%, voire au moins 60%, voire encore au moins 70% d'acide gras oméga-3 sous la forme de triglycérides .
A titre d'exemple on pourra utiliser une huile de poisson de type 18/12, c'est à dire présentant des quantités d'EPA de l'ordre de 18% et de DHA de l'ordre de 12%.
II existe aussi des huiles de poissons plus ou moins raffinées, concentrées, purifiées et/ou enrichies en acide gras oméga-3. A ce titre une huile 10/50, c'est à dire présentant des quantités relatives d'EPA et de DHA de l'ordre de 10% et 50%, respectivement.
Un des principaux aspects de la présente invention réside dans l'utilisation de silice ou de dérivé siliceux comme matériau de sorption d'une huile à haute teneur en acides gras oméga-3. Dans le cadre de la présente invention, le terme « silice ou dérivé siliceux » concerne la forme amorphe de dioxyde de silicium sous forme colloïdale ou des ses dérivés, hydraté ou non, pyrogéné ou non, par exemple. Parmi les dérivés siliceux convenables on peut citer les gels de silices amorphes, les silices colloïdales hydratées, les silices hydrophiles pyrogénées, par exemple. De manière préférée, on pourra utiliser un gel de silice amorphe sous forme colloïdale hydratée. De tels composés sont traditionnellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique, alimentaire, chimique ou cosmétique afin d'épaissir les liquides, renforcer les polymères et élastomères et faciliter l'écoulement des poudres pas exemple.
Ces silices ou dérivés siliceux présentent la caractéristique d'absorber les liquides et ceci dans les proportions allant jusqu'à 200%, voire 300 %, en pourcentage en masse.
On a ainsi exploité cette propriété de ces silices et c'est ainsi un autre aspect de la présente invention que l'utilisation de silice pour la sorption d'une source huileuse d'acides gras omega-3 en tant que principe actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique.
Les silices ou dérivés siliceux, dénommés « silice » dans la suite de la présente description se caractérisent généralement par des paramètres tels que la prise d'huile DOP selon la Norme NF30022.
Dans le cadre de la présente invention, on utilisera des silices dont la prise en huile DOP est comprise entre 100 et 300, préférentiellement entre 200 et 250.
Les silices se présentent sous la forme de billes plus ou moins poreuses dont la taille peut varier de 1 à 6 μm, préférentiellement 2 à 5 μm, voire encore 2 à 4 μm. La surface BET des silices utilisables dans le cadre de la présente invention pourra être comprise entre 300 et 600 m2 /g, préférentiellement entre 350 et 500 m2 /g, voire encore entre 400 et 450 m2/g.
Dans le cadre de la présente invention, toute silice présentant une prise en huile DOP supérieure à environ 150 pourra convenir. De manière préférentielle on utilisera des dioxydes de silicium colloïdaux, de préférence un dioxyde de silicium colloïdal hydrophile et/ou hydrophobe. Une silice particulièrement préférée est le SYLOID® commercialisé par la société GRACE DAVISON.
En effet, la silice agit un peu comme une éponge solide. Ainsi, un liquide aqueux ou huileux peut pénétrer au sein de la structure tridimensionnelle des billes de silices et imprégner lesdites billes. On obtient ainsi une composition que l'on peut qualifier de sèche mais dont la teneur en huile peut être de l'ordre de 150% à 200%, voire 300%, en pourcentage en poids.
Ainsi le ratio en poids huile: silice pourra être compris entre environ 1,5:1 et environ 3:1, particulièrement de l'ordre de 2:1 et ceci afin d'obtention d'une forme sèche plus ou moins pulvérulente.
Une huile riche en acide gras oméga-3 telle qu'une huile de poisson pourra ainsi être absorbée par la silice et ceci dans une quantité pouvant aller jusqu'à 300%, en pourcentage en poids.
On pourra ainsi obtenir une composition selon la présente invention apportant jusqu'à 19 mg d'EPA et 95 mg de DHA dans une dose de 330 mg, ceci via l'imprégnation de silice, à hauteur de 200 % en poids, avec une huile de poisson traditionnelle 10/50 par exemple.
Dans le cas de la présente invention, c'est bien le matériau huileux source d'acides gras oméga-3, préférentiellement une huile de poisson, qui constitue le principe actif de la composition pharmaceutique.
La composition ainsi obtenue se présente sous la forme d'une poudre coulable et manipulable comme toute poudre pharmaceutique.
Une fois absorbée au sein de la structure tridimensionnelle du grain de silice, la source huileuse d'acides gras oméga-3 sera ainsi enfermée, maintenue et retenue dans le grain.
La composition sèche ainsi obtenue pourra être manipulée, versée, compressée en présence d'agents de compression bien connus de l'homme du métier, et ceci sans observer de suintement ni relargage de matière huileuse grâce à la structure rigide des grains de silice qui ne subissent pas de déformation lorsqu'une contrainte mécanique leur est appliquée. La composition selon la présente invention pourra donc être manipulée aisément, et en particulier sur des équipements destinés à la compression, ceci en combinaison avec des adjuvants de compression le cas échéant. Comme agents de compression on peut citer par exemple les dérivés cellulosiques, le lactose, les polyols ou les sels de calcium.
L'imprégnation de la silice par la source huileuse peut se faire de manière classique et selon des modes de réalisation connus de l'homme du métier. Le matériel huileux et la silice peuvent être mélangés à l'aide d'un mélangeur de type planétaire ou pétrin. L'huile est ajoutée progressivement à la silice en cours de mélange et ceci jusqu'à la prise en huile désirée.
Afin de minimiser la quantité d'air présente au sein du grain de silice, et donc l'oxydation, on pourra réaliser l'imprégnation sous vide ou sous gaz inerte, par exemple. Alternativement, on pourra aussi réaliser l'imprégnation en utilisant un fluide supercritique, tel que le CO2, comme vecteur fluidifiant du matériau huileux. En outre l'utilisation de CO2 supercritique permet d'obtenir une imprégnation homogène en évitant l'effet de gradient entre la périphérie et le cœur du grain de silice.
La composition selon la présente invention peut ainsi être utilisée pour la fabrication de formes pharmaceutiques unitaires destinées à l'administration orale. Outre la possibilité de compresser la composition sous la forme de comprimés qui pourront, le cas échéant, être pellicules pour maximiser la protection contre l'oxydation, on pourra envisager d'utiliser la composition pulvérulente selon la présente invention pour le remplissage de capsules ou de gélules.
II a été remarqué par les inventeurs de la présente composition que lorsque l'on augmente le ration huile: silice au-delà de 3:1, la composition obtenue devient pâteuse et non plus pulvérulente. Aussi, au-delà de ce ratio 3:1 et plus la quantité d'huile augmente, en particulier pour des ratios compris entre 7:1 et 10:1, plus la texture de la composition se rapproche d'un gel thixotrope . Ainsi, dans le cas de ratio huile: silice supérieur à 3:1 et plus particulièrement un ratio compris entre 5:1 et 10:1, on obtient une composition selon l'invention dont la texture varie de la pâte au gel thixotrope. Cette caractéristique rhéologique, bien que différente de la forme pulvérulente, présente en outre de nombreux avantages tant sur le plan technologique que pharmaceutique. En particulier, la quantité d'huile délivrée par un dose d'une telle composition sera supérieure. De plus, la forme gel permet de délivrer une composition qui pourra être destinée au remplissage de capsules molles par pompage, par exemple.
La présente invention concerne une composition pharmaceutique dans laquelle l'huile liquide et le support siliceux sur lequel cette huile est absordée représentent environ au moins 80 % en poids de ladite composition, préférentiellement 90%, plus préférentiellement encore 95%. En effet c'est cette association huile et silice qui représente la composition pharmaceutique en tant que telle qui est donc essentiellement constituée de cette association huile liquide absorbée sur support siliceux. L'huile liquide riche en acide gras oméga-3 représente le principe actif de la présente composition et quant au support siliceux, il représente son support fonctionnel. Ainsi dans une composition pharmaceutique selon la présente invention, selon le ratio huile : silice, l'huile liquide représente environ 60 à 75 % en poids, préférentiellement 65 à 70 % en poids de la composition pharmaceutique totale selon la présente invention et quant à la silice ou le support siliceux, celui-ci représente environ de 25 à 40 % en poids, préférentiellement 30 à 35 % en poids de la composition selon la présente invention.
Dans le cadre de la présente invention, les formes galéniques ainsi obtenues, gélules ou capsules, contiennent typiquement la dose journalière correspondant à l'apport recommandé en acide gras oméga-3. Ainsi à titre d'exemple, une gélule contenant 200 mg de silice colloïdale, imprégnée à hauteur de 200 à 300% en poids d'huile, peut apporter de 400 à 600 mg d'huile de poisson par exemple. Ainsi la prise journalière de 2 à 4 capsules suffit à couvrir l'apport recommandé.
Les gélules ainsi obtenues peuvent être utilisées pour la complémentation orale en acides gras oméga-3. Ainsi une fois absorbées et avalées, ces gélules libèrent la composition au sein de l'estomac et on peut observer que l'huile ainsi imprégnée n'est non pas relarguée de manière brutale au niveau de l'estomac ou de l'intestin. C'est en effet la silice imprégnée qui se retrouve libérée. Ainsi, on constate un effet de libération progressive et prolongée de l'huile ainsi absorbée.
En outre, comme l'huile à tendance à être retenue par les grains de silice qui sont entraînés avec le bol alimentaire vers le duodénum, on n'observe moins de reflux gastro-oesophagiens particulièrement désagréable pour les patients consommant les huiles traditionnelles sous forme liquide non absorbées sur silice.
C'est enfin un autre objet de la présente invention que d'utiliser un composition contenant une huile riche en acides gras oméga-3 absorbée sur silice pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement préventif et/curatif des maladies neurodégénératives, en particulier les démences séniles, telle que la maladie d'Alzheimer par exemple. EXEMPLE 1. Gélule de 330 mg de silice imprégnée d'huile de poisson 10/50.
On réalise un mélange intime de 220 g d'huile de poisson 10/50 avec 110 g de silice SILOID® au sein d'un mélangeur de type pétrin par ajout progressif de l'huile à la silice. On obtient ainsi une silice imprégnée à hauteur de 200% en poids. Ensuite, 50 g de cellulose microcristalline et 2,5 g de dibehenate de glycérol sont ajoutés et l'agitation est poursuivie jusqu'à obtention d'un mélange actif pulvérulent homogène.
La mise en gélule est ensuite réalisée par système compresso- doseur. Le mélange pulvérulent actif est prélevé par l'intermédiaire de compresso-doseurs dans une trémie après ouverture de la gélule (dissociation de la tête et du corps) . Le compresso-doseur, par un système alternatif, éjecte la dose de 382 mg de poudre dans le corps de la gélule. La gélule est refermée par fixation de la tête sur le corps puis clipée et enfin éjectée.
EXEMPLE 2. Comprimés par compression directe
La procédure de fabrication du mélange pulvérulent est identique à l'exemple précédent, à la différence que l'on introduit 250 g de cellulose microcristalline au lieu de 50 g, ceci afin de faciliter la compression. La compression dudit mélange pulvérulent obtenu est réalisée sur presse rotative Korsch PH212 et des comprimés de 582,5 mg, de diamètre 15 mm et de résistance à la rupture de 3ON maximum sont obtenus.
EXEMPLE 3 - Libération d'huile par une gélule selon 1' invention. Un essai comparatif de désagrégation à été mené entre une gélule selon l'exemple 1 et une gélule contenant la même huile mais sans silice. Dans les deux cas, l'enveloppe des gélules est constitué de gélatine pharmaceutique. Les gélules sont introduites dans la cellule d'analyse immergée d'un appareil de mesure de désagrégation ERWEKA. ZT61D ; immergée dans de l'eau et thermostatée à 370C. Le contenu des gélules est libéré après 5 minutes d'agitation suite à la dissolution du matériau du manteau de la gélule.
On note que dans la cas de la gélule remplie d'huile, la totalité du contenu se retrouve dispersé en surface sous forme de gouttelettes. Par contre, dans le cas de la gélule selon la présente invention, seulement 50% environ de l'huile contenue dans la gélule se retrouve à surnager en surface, et ceci sous la forme de gouttelettes beaucoup plus petites. Le reste de l'huile est retenu par la silice qui a sédimenté pour partie au fond ; une autre partie de la silice se trouve en suspension dans l'eau. Lorsque l'on applique un brassage complémentaire, on observe la libération progressive de l'huile absorbée par les particules de silice .

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique comprenant une huile liquide riche en acides gras oméga-3 absorbée sur un support comprenant une silice ou un dérivé siliceux, caractérisée en ce que i. le ratio en poids huile : silice ou dérivé siliceux est compris entre 1,5:1 et 3:1, ii. l'huile liquide représente environ 60 à 75 % en poids de la composition pharmaceutique et iii . la silice ou le support siliceux représente environ de 25 à 40 % en poids en poids de la composition.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la silice ou le dérivé siliceux est choisi dans le groupe comprenant les silices colloïdales hydratées ou non hydratées, les silices hydrophiles pyrogénées ou non pyrogénées et plus préférentiellement les gels de silice amorphe colloïdale hydratée.
3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la silice présente une surface BET comprise entre 300 et 600 m2/g et une prise d'huile DOP comprise entre 100 et 300.
4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la charge d'huile riche en acides gras oméga-3 au sein du support comprenant la silice est comprise entre 150 et 300% en % en poids.
5. Utilisation d'une composition selon les revendications 1 à 6 pour la préparation de formes pharmaceutiques orales .
6. Utilisation d'une composition selon les revendications 1 à 6 pour la préparation de compositions pharmaceutiques particulaires, pulvérulentes ou granulaires .
7. Utilisation d'une composition selon les revendications
1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif et/ou curatif des maladies neurodégénératives, en particulier les démences séniles.
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