EP1917006A2 - Verwendung von inhibitorn der n-methyltransferasen in der therapie des parkinson-symdroms - Google Patents

Verwendung von inhibitorn der n-methyltransferasen in der therapie des parkinson-symdroms

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EP1917006A2
EP1917006A2 EP06754568A EP06754568A EP1917006A2 EP 1917006 A2 EP1917006 A2 EP 1917006A2 EP 06754568 A EP06754568 A EP 06754568A EP 06754568 A EP06754568 A EP 06754568A EP 1917006 A2 EP1917006 A2 EP 1917006A2
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EP
European Patent Office
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thiq
inhibitor
fluoromethyl
methyltransferase
tetrahydro
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Withdrawn
Application number
EP06754568A
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English (en)
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Hans Uwe Wolf
Christoph Wilhelm
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Original Assignee
PLT Patent and License Trading Ltd
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Publication date
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Definitions

  • the present invention is the use of inhibitors of various N-methyltransferases in the treatment of Parkinson's disease, in particular idiopathic Parkinson's disease.
  • PS Parkinson's disease
  • the likelihood of getting a PS increases with age, and is 1 - 2% for 65-year-olds.
  • the number of people with PS is between 0.5 and 2% in most countries, with about 15 000 new cases annually.
  • the PS shows no gender specificity.
  • the pathogenesis of PS is still largely unclear despite extensive scientific work. However, it is clear that during the pathogenesis certain brain regions, in particular the Sub- stantia nigra, are damaged. The melanin-containing neurons in this region are destroyed, and secondly, the concentration of the neurotransmitter dopamine is generally lowered.
  • MPTP has a methyl group on an N-ring atom.
  • the uncharged molecule MPTP can cross the blood-brain barrier and enter the astrocytes.
  • MPTP had been identified in the form of the cations it formed as a PS-triggering agent, it was reasonable to suppose that MPTP-like sub- regardless of whether they are of exogenous or endogenous origin. This would mean that neurotoxins have a potential general relevance in the pathogenesis of PS.
  • Isoquinolines and ß-carbolines are endogenous MPTP-like substances found in postmortem brains and cerebrospinal fluids of PS patients.
  • THIQ tetrahydroisoquinolines
  • DOPA 4-dihydroxyphenylalanine
  • dopamine which was produced by monoamine oxidase in 3
  • 4-Dihydroxyphenylacetaldehyde is oxidized, which reacts with dopamine in a so-called Pictet-Spengler reaction to form tetrahydropapaveroline.
  • N-Me-THIQ N-methyltetrahydroisoquinolines
  • N-Me- ⁇ -THBC N-methyltetrahydro- ⁇ -carbolines
  • connection groups of the N-Me-THIQ and N-Me-.beta.-THBC are initially present in a non-methylated form after ingestion into the organism or after their synthesis in the organism.
  • This form shows, if at all, significantly less toxicity than the neurotoxins themselves. They can therefore be termed preneu- rotoxins.
  • said precursor toxins are converted into the active neurotoxins (ultimate neurotoxins) by enzymatically controlled reactions. This conversion takes place in two toxifying sub-steps. First, methylation occurs at the ring nitrogen atom.
  • the tetrahydroisoquinoline or the tetrahydro-.beta.-carboline skeleton is oxidized, resulting in the formation of the isoquinoline and .beta.-carboline skeletons each having a quaternary, positively charged nitrogen atom.
  • This structure is in analogy to the MPTP cation (see above) the actually effective form of the neurotoxin.
  • the reaction mechanism is shown in FIG.
  • the described methylation reaction thus represents a crucial partial reaction of the toxification.
  • NMT N-methyltransferases
  • PNMT phenylethanolamine-N-methyltransferase
  • PNMT phenylethanolamine-N-methyltransferase
  • S calmodulin-lysine-N- methyltransferase
  • At least one exogenous or endogenous inhibitor of N-methyltransferases is used for the preparation of a medicament for the therapy and prophylaxis of Parkinson's syndrome.
  • Such an inhibitor has the ability to inhibit the above-described first sub-step of the pre-neurotoxin poisoning reaction to neurotoxin, and thereby reduce or prevent the formation of the ultimate neurotoxins.
  • Such an inhibitor can eliminate one of the causes of the generation of the PS.
  • a preferred variant of the teaching according to the invention provides that the at least one inhibitor inhibits the enzymatic activity of N-methyltransferases selected from the group consisting of phenylethanolamine-N-methyltransferase (PNMT) (EC 2.1.1.28), nicotinamide-N- methyltransferase (EC 2.1.1.1), nicotinate N-methyltransferase (EC 2.1.1.7), histamine N-methyltransferase (EC 2.1.1.8), glycine N-methyltransferase (EC 2.1.1.20), tyramine N- methyltransferase (EC 2.1.1.27), dimethylhistidine N-methyltransferase (EC 2.1.1.44), amine N-methyltransferase (EC 2.1.1.49), dimethyl histidine N-methyltransferase (EC 2.1.1.44), calmodulin lysine N methyltransferase (EC 2.1.1.60), (S) -te
  • the inhibitors according to the invention include, in particular, the group of the oligopeptides which contain 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines (1, 2, 3, 4-THIQ), the phenylethanolamines, the tetrahydro-1H-2-benzazepines, the tetrahydroisoquinolines. 5H-1, 4-benzoxazepine, the phenylethanolamine and the cycloalkylethylamine.
  • oligopeptides are compounds which are composed of two to 30 amino acids in peptidic linkage (so-called peptide structure).
  • the compounds in question show a high Affinity for a receptor on the surface of various N-methyltransferases, esp. Of PNMT.
  • inhibitors from the group of oligopeptides on the one hand the tripeptide Ala-Cys-Cys, which has been shown to be a very effective inhibitor of PNMT.
  • more than 90% inhibition of PNMT occurs in the PNMT test by less than 2 mg of the a.us rabbit liver isolated and purified Ala-Cys-Cys (Chr. Wilhelm, Dissertation Dr. biol Ulm, 2005).
  • Hong et al. (1986) rat liver isolated inhibitor consisting of 27 amino acids Hong SY, Lee HW, Desi S, Kim S, Paik WK (1986): J Biochem 156: 79-84).
  • the inhibitor described by Hong contains a fluorescent chromophore.
  • the described tripeptide is more suitable than that of Hong et al. described comparatively large inhibitor, since the difficulties in the synthesis and the prob- lem significantly increase with respect to a possible sensitization with increasing molecular size.
  • NMT inhibitors from the group of 1,2,3,4-THIQ include the basic substance 1,2, 3,4-THIQ and numerous derivatives, for example (R) -3-methyl-1,2 , 3,4-THIQ, (S) -3-methyl-1,2,3,4-THIQ (hydro- chloride), 3-trifluoromethyl-1,2,3,4-THIQ, 3-fluoromethyl- 1,2,3,4-THIQ, 3-trifluoromethyl-7-bromo-1,2,3,4-THIQ, 3-tri-fluoromethyl-7-cyano-1,2,3,4-THIQ, 3 Trifluoromethyl-7-nitro-1,2,3,4-THIQ, 3-fluoromethyl-7- (N-benzylamino-sulfonyl) -1,2,3,4-THIQ, 3-fluoromethyl-7- (N -methyl-aminosulfonyl) -1,2,3,4-THIQ, 3-fluoromethyl-7- [N- (4-chlorophenyl) -aminosulfonyl]
  • NMT inhibitors from the group of phenylethanolamines are 2-chlorophenylethanolamine, 3,4-dichlorophenylethanolamine, 2-fluorophenylethanolamine, 3,4-dihydroxyphenylethanolamine, 3-bromophenylethanolamine, 4-bromophenylethanolamine, 4-fluorophenylethanolamine and To call 4-hydroxyphenylethanolamine.
  • inhibitors from the group of tetrahydrobenzazepines, benzodiazepines and benzoxazepines are: 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-2-benzazepine (CAS 1701-57-1), 3-alkyltetrahydro- 1H-2benzazepine, 4-hydroxy-tetrahydro-1H-2-benzazepine, 8-aryl-4-fluoro tetra-hydro-1H-2-benzazepine, 8, 9-dichloro-2, 3,4,5-tetra-hydro-1H-2-benzazepine (LY134046) (CAS 71274-97-0), 3-methyl-8 , 9-dichloro-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-2-benzazepine and 8-substituted derivatives of 4-fluoro-2,3,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine, further
  • Cycloalkylethylamines are 2-cyclooctyl-2-ethylamine and 2-cyclohexyl-2-hydroxyethylamine.
  • NMTs N-methyl-cycloundecanol
  • 2- (aminomethyl) trans-2-decalol 2,3-dichloro- ⁇ -methylbenzylamine
  • metoprine 2- (N, N-) Dimethylamino) butylisothio-urea
  • SBF 914808 3,4-dichlorophenylethylenediamine, 2,5-dimethyl-1-aminobenzamidazole, octopamine (CAS 104-14-3, CAS 876-
  • the rabbit liver was first homogenized in 10 mmol / L Tris and 0.1 mmol / L EDTA (pH 7.3). The subsequent purification and isolation was initially carried out by centrifuging twice, in which coarse cell constituents were removed. This was followed by acetone precipitation to remove the dissolved inert protein. For further purification steps and concentration, anion exchange and HPLC were used. In all purification steps, an enzymatic activity determination of the inhibitor was carried out. The relative molar mass of the inhibitor was determined by LC-MS2 (liquid chromatography with dual mass spectrometry coupling) and the FT-ICR (Fourier transform ion cyclotron resonance).
  • FIG. 2 gives an overview of the cleaning and characterization steps carried out.
  • the inhibitor was detected by inhibition of the enzyme PNMT (phenylethanolamine-N-methyltransferase) Using the radiolabelled methyl donor S-adenosylmethionine (SAM) was converted by PNMT normetanephrine to metanephrine. In the enzyme inhibition assay, the radioactivity of the SAM-derived H3-labeled methyl group in metanephrine was measured.
  • PNMT phenylethanolamine-N-methyltransferase
  • SAM radiolabelled methyl donor S-adenosylmethionine
  • FIG. 3 shows the protein concentration of the individual fractions from the acetone precipitation.
  • the protein concentrations are shown here for the precipitates of the various acetone precipitates and the supernatant (Ü) of the 4th acetone precipitation.
  • Ü supernatant
  • the protein concentration decreases significantly in the course of the acetone fractionation, for example from 73.1 ⁇ g / ml in the centrifugate before the first precipitation to 0.22 ⁇ g / ml in the supernatant of the fourth precipitation.
  • the resulting purification factor of the supernatant of the 4th precipitation compared to the centrifugate is thus about 300.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Hemmstoffen verschiedener N-Methyltrans-f erasen in der Therapie des Parkinson-Syndroms, insbesondere des Idiopathischen Parkinson-Syndroms.

Description

VERWENDUNG VON INHIBITORN DER
N-METHYLTRANSFERASEN IN DER THERAPIE DES
PARKINSON-SYNDROMS
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Hemmstoffen verschiedener N-Methyltrans- ferasen in der Therapie des Parkinson-Syndroms, insbesondere des Idiopathischen Parkinson-Syndroms .
Das Parkinson-Syndrom (PS) ist nach Morbus Alzheimer die am weitesten verbreitete neurodegenerative Erkrankung, die sich bei Menschen im Mittel ab 57 Jahren manifestiert. Die Wahrscheinlichkeit, an einem PS zu erkranken, erhöht sich mit zunehmendem Alter und liegt für 65 -Jährige bei 1 - 2 %. Die Zahl der an PS Erkrankten liegt in den meisten Ländern zwischen 0,5 - 2 %, wobei jährlich ungefähr 15 000 Neuerkrankungen hinzukommen. Das PS zeigt keine Geschlechtsspezifi- tät . Die Pathogenese des PS ist trotz umfangreicher wissenschaftlicher Arbeiten im Einzelnen noch weitgehend ungeklärt. Es steht jedoch fest, dass im Verlauf der Pathogenese bestimmte Hirnregionen, insb. die Sub- stantia nigra, geschädigt werden. Die melaninhaltigen Neurone in dieser Region werden zerstört, und zum anderen ist die Konzentration des Neurotransmitters Dopamin allgemein erniedrigt.
Seit etwa 1983 gibt es deutliche Hinweise auf die
Auslösung durch oder die Mitbeteiligung von Neuroto- xinen in der Pathogenese des PS . Ausgangspunkt der damals auftretenden Verdachtsmomente war die Beobachtung, dass eine exogene Substanz offensichtlich ein PS auslösen kann. Drogenabhängige, die einen selbst hergestellten Heroinersatzstoff eingenommen hatten, entwickelten binnen weniger Tage Symptome des PS. Als Ursache für dieses Krankheitsbild wurde Methyl -4- phenyl-1, 2 , 3, 6-tetrahydropyridin (MPTP), eine Verun- reinigung des erwähnten Heroinersatzstoffes gefunden (Langston, 1983) .
MPTP besitzt eine Methylgruppe an einem N-Ringatom. Das ungeladene Molekül MPTP kann die Blut-Hirn- Schranke überwinden und in die Astrocyten gelangen.
Dort wird es enzymatisch zu einem Kation umgewandelt. Durch das Dopamin-Transportsystem gelangt dieses Kation in die dopaminergen Neuronen, wo es an Neurome- lanin gebunden wird. Durch ein weiteres Transportsys- tem gelangt es in die Mitochondrien. Dort unterbricht es die Atmungskette. Dadurch kommt es zum Absterben der Zelle.
Nachdem MPTP in der Form des aus ihm gebildeten Kati- ons als PS-auslösendes Agens festgestellt worden war, lag die Vermutung nahe, dass auch MPTP-ähnliche Sub- stanzen ein PS auslösen könnten, unabhängig davon, ob sie exogenen oder endogenen Ursprungs sind. Dies würde bedeuten, dass Neurotoxine eine mögliche generelle Relevanz in der Pathogenese des PS besitzen.
Isochinoline und ß-Carboline sind endogene MPTP- ähnliche Substanzen, die in postmortem-Gehirnen und Cerebrospinalflüssigkeiten von PS-Patienten gefunden wurden. Bereits 1970 wurde vermutet, dass Tetrahydro- isochinoline (engl. Tetrahydroisoquinolines, „THIQ") im Säugergehirn gebildet werden. Man ging davon aus, dass exogen verabreichtes DOPA (3 , 4-Dihydroxyphenyl- alanin) zu Dopamin umgewandelt wird, welches durch Monoaminoxidase in 3 , 4-Dihydroxyphenylacetaldehyd oxidiert wird. Dieses reagiert mit Dopamin in einer sog. Pictet-Spengler-Reaktion zu Tetrahydropapavero- lin.
Seit der Entdeckung von MPTP als potentes PS-auslö- sendes Neurotoxin führte das Vorliegen struktureller Ähnlichkeiten zwischen N-Methyltetrahydroisochinoli- nen („N-Me-THIQ") und N-Methyltetrahydro-ß-carbolinen („N-Me-ß-THBC") zu der Hypothese, dass diese Verbindungen eine Gruppe von Neurotoxinen bilden, die zu PS führen können (Collins und Neafsey, 1985; Nagatsu und Yoshida, 1988; Nagatsu et al . , 1994). N-Me-THIQ wurden postmortal im Gehirn von Parkinson-Patienten gefunden .
Die genannten Verbindungsgruppen der N-Me-THIQ und N- Me-ß-THBC liegen nach der Aufnahme in den Organismus oder nach ihrer Synthese im Organismus zunächst in einer nichtmethylierten Form vor. Diese Form zeigt, wenn überhaupt, eine deutlich geringere Toxizität als die Neurotoxine selbst. Sie können daher als Präneu- rotoxine bezeichnet werden. Die genannten Präneurotoxine werden im menschlichen Organismus durch enzymatisch gesteuerte Reaktionen in die aktiven Neurotoxine (ultimale Neurotoxine) umge- wandelt. Diese Umwandlung erfolgt in zwei toxifizie- renden Teilschritten. Zunächst erfolgt am Ringstick- stoffatom eine Methylierung . In einer zweiten Reaktion wird das Tetrahydroisochinolin- bzw. das Tetra- hydro-ß-carbolin-Grundgerüst oxidiert, was zur BiI- düng der Isochinolin- und ß-Carbolin-Grundgerüste mit jeweils einem quarternären, positiv geladenen Stick- stoffatom führt. Diese Struktur ist in Analogie zum MPTP-Kation (s.o.) die eigentlich wirksame Form des Neurotoxins . Der Reaktionsmechanismus ist in Fig. 1 dargestellt.
Die beschriebene Methylierungsreaktion stellt somit eine entscheidende Teilreaktion der Toxifizierung dar.
Die Methylierungsreaktion erfolgt enzymatisch unter Beteiligung bestimmter N-Methyltransferasen (NMT) , insb. der Phenylethanolamin-N-methyltransferase (PNMT) (EC 2.1.1.28), weiterhin der Nicotinamid-N- methyltransferase (EC 2.1.1.1), der Nicotinat-N- methyltransferase (EC 2.1.1.7), der Histamin-N- methyltransferase (EC 2.1.1.8), der Glycin-N- methyltransferase (EC 2.1.1.20), der Tyramin-N- methyltransferase (EC 2.1.1.27), der Dimethylhisti- din-N-methyltransferase (EC 2.1.1.44), der Amin-N- methyltransferase (EC 2.1.1.49), der Dimethylhisti- din-N-methyltransferase (EC 2.1.1.44), der Calmodu- lin-lysin-N-methyltransferase (EC 2.1.1.60), der (S)- Tetrahydroproto-berberin-N-methyltransferase (EC 2.1.1.122) und der Histon-arginin-N-methyltrans- ferase (EC 2.1.1.125). Diese Enzyme kommen in Zellen zahlreicher Organe des menschlichen Organismus vor.
Ausgehend hiervon war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Arzneimittel bereitzustellen, mit dem eine Bildung von Neurotoxinen beim Parkinson-Syndrom verhindert wird.
Diese Aufgabe wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 gelöst. Die weiteren abhängigen Ansprüche zeigen vor- teilhafte Weiterbildungen auf.
Erfindungsgemäß wird mindestens ein exogener oder endogener Inhibitor von N-Methyltransferasen zur Herstellung eines Arzneimittels für die Therapie und die Prophylaxe des Parkinson-Syndroms verwendet.
Im Rahmen der Pathogenese des Parkinson-Syndroms kommt den erfindungsgemäßen Inhibitoren eine erhebliche Bedeutung zu. Ein derartiger Hemmstoff hat die Fähigkeit, den oben beschriebenen ersten Teilschritt der Giftungsreaktion des Präneurotoxins zum Neuroto- xin zu hemmen und damit die Bildung der ultimalen Neurotoxine zu vermindern oder zu verhindern. Somit kann ein solcher Inhibitor eine der Ursachen für das Entstehen des PS ausschalten.
Die Bindung dieser Inhibitoren an dem dafür geeigneten Rezeptor an der NMT führt zu einer wirksamen Hemmung dieser Enzyme, die für den ersten Teilschritt der Toxifizierung der Präneurotoxine zu den eigentlich wirksamen ultimalen Neurotoxinen zuständig ist. Da sich das PS als Folge einer Akkumulation von Schädigungen durch die Neurotoxine über einen Zeitraum von Jahren, möglicherweise von Jahrzehnten entwi- ekelt, wird durch die Wirkung der genannten Inhibitoren die stationäre Konzentration der entstehenden Neurotoxine dauerhaft erniedrigt und hierdurch das Fortschreiten des PS verlangsamt oder zum Stillstand gebracht. Eine Heilung des PS ist prinzipiell dann möglich, wenn die durch den bis dahin abgelaufenen Prozess der ZellSchädigung bzw. des Zelluntergangs fehlenden Nervenzellen durch Zellneubildung wieder ersetzt werden können.
Eine bevorzugte Variante der erfindungsgemäßen Lehre sieht vor, dass der mindestens eine Inhibitor die en- zymatische Aktivität von N-Methyltransferasen hemmt, die aus der Gruppe bestehend aus Phenylethanolamin-N- methyltransferase (PNMT) (EC 2.1.1.28), Nicotinamid- N-methyltransferase (EC 2.1.1.1), Nicotinat-N- methyltransferase (EC 2.1.1.7), Histamin-N-methyl- transferase (EC 2.1.1.8), Glycin-N-methyltransferase (EC 2.1.1.20), Tyramin-N-methyltransferase (EC 2.1.1.27), Dimethylhistidin-N-methyltransferase (EC 2.1.1.44), Amin-N-methyltransferase (EC 2.1.1.49) , Dimethylhistidin-N-methyltransferase (EC 2.1.1.44), Calmodulin-lysin-N-methyltransferase (EC 2.1.1.60), (S) -Tetrahydroproto-berberin-N-methyltransferase (EC 2.1.1.122) und Histon-arginin-N-methyltransferase (EC 2.1.1.125) ausgewählt ist.
Die erfindungsgemäßen Inhibitoren gehören insb. der Gruppe der Oligopeptide, der 1, 2 , 3 , 4-Tetrahydroiso- chinoline (1, 2 , 3 , 4-THIQ) , der Phenylethanolamine, der Tetrahydro-lH-2-benzazepine, der Tetrahydro-5H-1 , 4- benzoxazepine, der Phenylethanolamine und der Cyclo- alkylethylamine an.
Im Fall der Oligopeptide handelt es sich um Verbindungen, die aus zwei bis 30 Aminosäuren in peptidi- scher Verknüpfung (sog. Peptidstruktur) aufgebaut sind. Die betreffenden Verbindungen zeigen eine hohe Affinität zu einem Rezeptor auf der Oberfläche verschiedener N-Methyltransferasen, insb. der PNMT.
Beispiele für Inhibitoren aus der Gruppe der Oligo- peptide ist zum einen das Tripeptid Ala-Cys-Cys, das sich als sehr wirksamer Hemmstoff der PNMT erwiesen hat. So tritt bereits durch weniger als 2 mg des a.us Kaninchenleber isolierten und gereinigten Ala-Cys-Cys im PNMT-Test eine mehr als 90 %-ige Hemmung der PNMT ein (Chr. Wilhelm, Dissertation Dr. biol . hum. , Universität Ulm, 2005) .
Ein weiteres Beispiel ist der von Hong et al . (1986) aus Rattenleber isolierte Inhibitor, der aus 27 Ami- nosäuren besteht Hong SY, Lee HW, Desi S, Kim S, Paik WK (1986) : ßur J Biochem 156: 79-84) . Im Gegensatz zu dem von Wilhelm isolierten Inhibitor enthält der von Hong beschriebene Inhibitor einen fluoreszierenden Chromophor .
Für den therapeutischen Einsatz ist das beschriebene Tripeptid allerdings besser geeignet als der von Hong et al . beschriebene, vergleichsweise große Inhibitor, da die Schwierigkeiten bei der Synthese und die Prob- lerne hinsichtlich einer möglichen Sensibilisierung mit steigender Molekülgröße deutlich ansteigen.
Aus der Gruppe der 1,2, 3, 4 -THIQ sind als Beispiele für NMT- Inhibitoren die Grundsubstanz 1,2, 3, 4 -THIQ sowie zahlreiche Derivate zu nennen, so z.B. (R) -3- Methyl-1,2,3,4-THIQ, (S) -3-Methyl-l , 2 , 3 , 4-THIQ (Hyd- rochlorid) , 3-Trifluormethyl-1 , 2 , 3 , 4-THIQ, 3-Fluor- methyl-1,2,3, 4 -THIQ, 3 -Trifluormethyl -7 -brom- 1,2,3,4- THIQ, 3-Tri-fluormethyl-7 -cyano-1, 2, 3 ,4-THIQ, 3-Tri- fluormethyl -7 -nitro- 1,2, 3, 4 -THIQ, 3 -Fluormethyl -7- (N- benzylamino-sulfonyl) -1,2,3 ,4 -THIQ, 3 -Fluormethyl -7- (N-methyl-aminosulfonyl) -1,2, 3, 4 -THIQ, 3 -Fluormethyl - 7- [N- (4-chlorophenyl) aminosulfonyl] -1,2,3 , 4-THIQ, 3- Fluor-methyl-7-aminosulfonyl-l, 2 , 3 , 4-THIQ, 3-Fluor- methyl - 7 -azido- 1 ,2,3, 4-THIQ, 3 -Fluormethyl - 7-brom- 1,2, 3, 4-THIQ, 3 -Fluormethyl -7-cyano- 1 , 2 , 3 , 4 -THIQ, 3- Fluor-methyl-7-iod-l, 2, 3, 4 -THIQ, 3 -Fluormethyl -7- isothio-cyanato-1,2, 3, 4 -THIQ, 3 -Fluormethyl -7- methansulfonyl -1,2,3,4 -THIQ, 3 -Fluormethyl - 7-nitro- 1,2, 3, 4-THIQ, 3 -Fluormethyl -7 -trifluormethyl- 1,2, 3,4- THIQ, 1,2, 3, 4 -THIQ- 7-carbonsäure (CAS 41034-52-0), 7- Acetamido-1 , 2,3, 4-THIQ, 7-Allylsulfonyl -1 , 2,3, 4-THIQ, 7-Aminocarbonyl-l, 2,3, 4-THIQ, 7-Aminomethyl-l , 2,3,4- THIQ (Dihydrochlorid) , 7-Benzoyl-l , 2 , 3 , 4-THIQ, 7- Benzyl-1, 2 , 3 , 4-THIQ, 7-Brom-N-triphenylmethyl- 1,2, 3, 4-THIQ, 7-Hydroxymethyl-l , 2 , 3 , 4-THIQ-Oxalat , 7- Iod-1,2,3,4-THIQ, 7-Methoxycarbonyl-l, 2 , 3 , 4-THIQ, 7- Methylsul -finyl -1,2,3, 4-THIQ, 7 -Methylsulfonyl - 1,2,3, 4-THIQ, 7-Methylthio-l,2,3,4-THIQ, 7-Phenyl- sulfonyl-1, 2, 3 , 4-THIQ, 7-Trichlormethylsulfonyl- 1,2, 3, 4-THIQ, 7-Trifluoracetyl-1 , 2 , 3 , 4 -THIQ (Hydro- chlorid) , 7-Methylsulfonyl-3-trifluormethyl-1, 2 , 3 , 4- THIQ, 7,8-Dichlor-l,2,3,4-THIQ (SKF-64139) , 3-Chlor- methyl-l,2,3,4-THIQ und 3-Hydroxymethyl-l , 2 , 3 , 4-THIQ .
Aus der Gruppe der Phenylethanolamine sind als Beispiele für NMT- Inhibitoren 2-Chlorphenylethanolamin, 3 , 4 -Dichlorphenylethanolamin, 2 -Fluorphenylethanol - amin, 3 , 4-Dihydroxyphenylethanolamin, 3 -Bromphenyl- ethanolamin, 4-Bromphenylethanolamin, 4-Fluorphenyl- ethanolamin und 4-Hydroxyphenylethanolamin zu nennen.
Beispiele für Inhibitoren aus der Gruppe der Tetra- hydrobenzazepine, der -benzodiazepine und benzoxaze- pine sind: 2 , 3 , 4 , 5-Tetrahydro-lH-2-benzazepin (CAS 1701-57-1) , 3 -Alkyl -tetrahydro- 1H-2 -benzazepin, 4- Hydroxy-tetrahydro-lH-2-benzazepin, 8-Aryl-4-fluor- tetra-hydro-lH-2-benzazepin, 8 , 9-Dichlor-2 , 3,4,5- tetra-hydro-lH-2-benzazepine (LY134046) (CAS 71274- 97-0) , 3-Methyl-8, 9-dichlor-2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-lH-2- benzazepin und 8-substituierte Derivate des 4-Fluor- 2 , 3, 4, 5-tetrahydro-lH-2-benzazepins, weiterhin
2,3,4, 5-Tetrahydro-5H-l, 4-benzodiazepin, 2,3,4,5- Tetrahydro-5H-1 , 4-benzothiazepin und 2 , 3 , 4 , 5-Tetra- hydro-5H-l , 4-benzoxazepin.
Als Beispiele für Verbindungen aus der Gruppe der
Cycloalkylethylamine sind das 2-Cyclooctyl-2-ethyl- amin und das 2 -Cyclohexyl-2-hydroxyethylamin zu nennen.
Weitere für die Therapie des PS prinzipiell geeignete Inhibitoren verschiedener NMT sind: 1 -Aminomethyl - cycloundecanol , 2- (Aminomethyl) - trans-2-decalol , 2,3- Dichlor-α-methylbenzylamin, Metoprin, 4- (N, N- Dimethylamino)butylisothio-harnstoff (SKF 91488), 3 , 4-Dichlorphenylethylendiamin, 2 , 5-Dimethyl-l- aminobenzamidazol , Octopamin (CAS 104-14-3, CAS 876-
04-0) , Sinefungin (CAS 58944-73-3) , 2-Aminotetralin
(CAS 2954-50-9) , 5 , 6-Dichlor-2-amino-tetralin, 3,4-
Dichloroamphetamin, Berberin, N,N-Dimethyltryptamin, Calmidazolium, Imidazolpropionat , 5 -Methyltetra- hydrofolathexaglutamat , 5-Methyltetra-hydrofolat- pentaglutamat , 5-Methyltetra-hydrofolat-triglutamat , 5 -MethyltetrahydrofÖlsäure, Folinsäure, 5 ■ - [p- (Fluorsulfonyl) benzoyl] adenosine, 5,5' -Dithio-bis (2- nitrobenzoat) , 5-Methyltetrahydropteroylpenta- glutamat, Brom-lysergsäure-diethylamid, Bufotenin, Tubocurare, Amodiaquin, d-Chlorpheniramin, Dimaprit, Impromidin,' 3-Deaza-adenosin, 5 ' -Methyl-thioadenosin, A9145C, n-Butyl-thioadenosin, S-Inosyl-L- (2-hydroxy- 4-methylthio) -butyrat , Thioethanoladenosin, Nl-
Methylnicotinamid, Picolinsäure, Pyrazinamid, Trigo- neilin, Homotyramin und N-Methyltyramin.
Anhand des nachfolgenden Beispiels und der nachfolgenden Figuren soll der erfindungsgemäße Gegenstand näher erläutert werden, ohne diesen auf die hier gezeigten speziellen Ausführungsformen einschränken zu wollen.
Beispiel
Reinigung und Charakterisierung eines Inhibitors der Phenylethanolamin-N-methyltransferase aus Kaninchenleber
Der oben angegebene Inhibitor bestehend aus 1 Mol
Alanin und 2 Mol Cystein wurde auf die folgende Weise gereinigt, isoliert und charakterisiert:
Die Kaninchenleber wurde zunächst in 10 mmol/L Tris und 0,1 mmol/L EDTA (pH 7,3) homogenisiert. Die nachfolgende Reinigung und Isolierung erfolgte zunächst durch zweimalige Zentrifugation, in der grobe Zellbestandteile entfernt wurden. Im Anschluss daran folgte eine Acetonfällung zur Entfernung des gelösten Inertproteins. Für weitere Reinigungsschritte und zur Aufkonzentrierung wurden Anionenaustausch und HPLC eingesetzt. In allen Reinigungsschritten erfolgte eine enzymatische Aktivitätsbestimmung des Inhibitors. Die Bestimmung der relativen Molmasse des Inhi- bitors erfolgte durch LC-MS2 (Flüssigchromatographie mit zweifacher Massenspektrometrie-Kopplung) und der FT-ICR (Fourier-Transformation-Ionencyclotron- Resonanz) . Fig. 2 gibt einen Überblick über die durchgeführten Reinigungs- und Charakterisierungs- schritte. Der Nachweis des Inhibitors erfolgte durch Hemmung des Enzyms PNMT (Phenylethanolamin-N- methyltransferase) Unter Verwendung des radioaktiv markierten Methyldonators S-Adenosylmethionin (SAM) wurde mittels PNMT Normetanephrin zu Metanephrin umgesetzt. Im Enzymhemmtest wurde die Radioaktivität der von SAM stammenden H3 -markierten Methylgruppe in Metanephrin gemessen.
In mindestens einer Fraktion aller Reinigungsstufen trat eine signifikante Hemmung der PNMT auf, was ein einfaches Monitoring des ReinigungsVorganges erlaubte. Dabei wurde die Restaktivität des Enzyms auf Werte von ≥ 10 % des Enzymkontrollwerts erniedrigt.
Die Ermittlung des Anteils an Fremdprotein in den einzelnen Fraktionen erfolgte durch eine Proteinbestimmung. In Fig. 3 ist die Proteinkonzentration der einzelnen Fraktionen aus der Acetonfällung darge- stellt. Die Proteinkonzentrationen sind hier für die Niederschläge der verschiedenen Acetonfällungen sowie des Überstands (Ü) der 4. Acetonfällung dargestellt. Die Proteinkonzentration nimmt im Zuge der Aceton- Fraktionierung erwartungsgemäß deutlich ab, bei- spielsweise von 73,1 μg/mL im Zentrifugat vor der ersten Fällung auf 0,22 μg/ml im Überstand der 4. Fällung. Der resultierende Reinigungsfaktor des Überstandes der 4. Fällung gegenüber dem Zentrifugat beträgt somit ca. 300.
Weitere Reinigungsschritte erfolgten mit Hilfe eines Anionenaustauschers in zwei Schritten bei pH 7,0 und pH 10,0 mit einem KCl- bzw. eines NaCl -Gradienten von 0 bis 3 mol/L sowie durch Hochdruckflüssigchroma- tographie bei pH 6,0 auf einer Reprosil-Pur C18-AQ Säule mit Hilfe eines Methanolgradienten. Die Bestimmung der relativen Molmasse erfolgte mit Hilfe der LC-MS2 (Flüssigchromatographie mit zweistufiger Massenspektrometrie-Kopplung) und der FT-ICR (Fourier-Transformation-Ionencyclotron-Resonanz) . Sie ergab einen Wert von 295 in Einklang mit der Zusammensetzung des Inhibitors von 1 Mol Alanin und 2 Mol Cystein.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung mindestens eines exogenen oder endogenen Inhibitors von N-Methyltransferasen zur Herstellung eines Arzneimittels für die Therapie und die Prophylaxe des Parkinson-Syndroms .
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Inhibitor die enzymatische Aktivität von N-Methyltransferasen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenylethanolamin-N-methyltrans- ferase (PNMT) (EC 2.1.1.28), Nicotinamid-N- methyltransferase (EC 2.1.1.1), Nicotinat-N- methyltransferase (EC 2.1.1.7) , Histamin-N- methyltransferase (EC 2.1.1.8), Glycin-N-methyl- transferase (EC 2.1.1.20), Tyramin-N-methyl- transferase (EC 2.1.1.27), Dimethylhistidin-N- methyltransferase (EC 2.1.1.44), Amin-N-methyl- transferase (EC 2.1.1.49), Dimethylhistidin-N- methyltransferase (EC 2.1.1.44), Calmodulinly- sin-N-methyltransferase (EC 2.1.1.60), (S)-
Tetra-hydroproto-berberin-N-methyltransferase (EC 2.1.1.122) und Histon-arginin-N-methyltrans- ferase (EC 2.1.1.125) hemmt.
3. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens .eine Inhibitor ein Oligopeptid, dessen Derivate oder Mischungen hiervon ist.
4. Verwendung von Substanzen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Inhibitor ein Tripeptid, dessen Derivate oder Mischungen hiervon, ist.
5. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alanin- und Cystein-haltigen Tripepti- den.
6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Inhibitor 1 , 2 , 3 , 4-Tetrahydroisochinolin oder ein
Derivat hiervon ist.
7. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1,2,3,4-THIQ, (R) -3 -Methyl -1 , 2 , 3 , 4- THIQ, (S) -3-Methyl-l,2,3,4-THIQ (Hydrochlorid) , 3-Trifluormethyl-l,2,3,4-THIQ, 3 -Fluormethyl - 1,2,3,4-THIQ, 3-Trifluormethyl-7-brom-l,2,3,4- THIQ, 3-Tri-fluormethyl-7-cyano-l,2,3,4-THIQ, 3-
Tri - fluormethyl - 7 -nitro- 1 ,2,3, 4 -THIQ, 3 -Fluormethyl -7- (N-benzylamino-sulfonyl) -1,2, 3, 4 -THIQ, 3 -Fluormethyl -7- (N-methylamino-sulfonyl) - 1,2, 3, 4 -THIQ, 3 -Fluormethyl -7- [N- (4-chlor- phenyl) -aminosulfonyl] -1, 2 , 3 ,4-THIQ, 3 -Fluormethyl-7-aminosulfonyl-1 , 2 , 3,4-THIQ, 3 -Fluormethyl -7-azido-1, 2,3, 4 -THIQ, 3 -Fluormethyl -7- brom-1, 2 , 3 , 4-THIQ, 3 -Fluormethyl -7 -cyano- 1,2 ,3, 4 -THIQ, 3-Fluor-methyl-7-iod-l,2,3,4-THIQ, 3-Fluormethyl-7-isothio-cyanato-l, 2, 3,4-THIQ, 3-
Fluormethyl-7-methansulfonyl-l, 2 , 3, 4 -THIQ, 3- Fluormethyl -7-nitro- 1, 2, 3,4-THIQ, 3 -Fluormethyl- 7-trifluormethyl-l,2,3,4-THIQ, 1 , 2 , 3 , 4 -THIQ-7- carbonsäure (CAS 41034-52-0) , 7-Acetamido- 1,2,3, 4-THIQ, 7-Allylsulfonyl-l, 2, 3,4-THIQ, 7- Aminocarbonyl - 1 , 2, 3, 4-THIQ, 7-Aminomethyl-
1,2, 3, 4-THIQ (Dihydrochlorid) , 7-Benzoyl- 1,2, 3, 4-THIQ, 7-Benzyl-l,2,3,4-THIQ, 7-Brom-N-. triphenylmethyl-1,2, 3,4-THIQ, 7-Hydroxymethyl- 1,2,3,4-THIQ-Oxalat, 7-Iod-l, 2 , 3 , 4-THIQ, 7- Methoxycarbonyl-1, 2, 3 , 4-THIQ, 7-Methylsulfinyl-
1,2, 3, 4-THIQ, 7-Methylsulfonyl-l,2,3,4-THIQ, 7- Methylthio-1,2,3,4-THIQ, 7-Phenylsulfonyl- 1,2,3, 4-THIQ, 7 -Trichlormethylsulfonyl -1,2,3,4- THIQ, 7-Trifluoracetyl-l,2,3,4-THIQ (Hydrochlo- rid) , 7-Methylsulfonyl-3-trifluormethyl-l, 2, 3,4-
THIQ, 7,8-Dichlor-l,2,3,4-THIQ (SKF-64139) , 3- Chlor-methyl-1, 2, 3 , 4-THIQ und 3-Hydroxymethyl- 1,2, 3,4-THIQ.
8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Inhibitor ein Phenylethanolamin ist.
9. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-Chlorphenylethanolamin, 3,4-Dichlor- phenylethanolamin, 2-Fluorphenylethanolamin, 3 , 4-Dihydroxyphenylethanolamin, 3-Bromphenyl- ethanolamin, 4-Bromphenylethanolamin, 4-Fluor- phenylethanolamin und 4-Hydroxyphenylethanol- amin.
10. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprü- • che, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Inhibitor ein Tetrahydrobenzazepin, ein Tetra- hydrobenzodiazepine und/oder ein Tetrahydroben- zoxazepine ist.
11. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2 , 3, 4, 5-Tetrahydro-lH-2-benzazepin (CAS 1701-57-1) , 3-Alkyl-tetrahydro-lH-2-benzazepin, 4 -Hydroxy-tetrahydro- 1H-2 -benzazepin, 8 -Aryl -4 - Fluor-tetrahydro-lH-2-benzazepin, 8, 9-Dichlor- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-2-benzazepin (LY134046)
(CAS 71274-97-0), 3 -Methyl -8 , 9-dichlor-2 , 3 , 4 , 5- tetrahydro-lH-2-benzazepin und 8-substituierte Derivate des 4-Fluor-2 , 3 , 4 , 5 -tetrahydro- 1H-2- benzazepins, weiterhin 2, 3 , 4 , 5-Tetrahydro-5H- 1,4-benzodiazepin, 2 , 3 , 4 , 5 -Tetrahydro-5H- 1, 4- benzothiazepin und 2 , 3 , 4 , 5 -Tetrahydro- 5H- 1 , 4- benzoxazepin.
12. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprü- che, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Inhibitor ein Cycloalkylethylamin ist.
13. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine
Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-Cyclooctyl-2-ethylamin und 2-Cyclo- hexyl -2 -hydroxyethylamin .
14. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe beste- hend aus l-Aminomethylcycloundecanol , 2-(Amino- methyl) - trans-2-decalol , 2 , 3-Dichlor-α-methyl- benzylamin, Metoprin, 4- (N, N.-Dimethyl-amino) - butylisothio-harnstoff (SKF 91488), 3,4-Dichlor- phenylethylendiamin, 2 , 5-Dimethyl-l-aminobenz- amidazol, Octopamin (CAS 104-14-3, CAS 876-04-
0) , Sinefungin (CAS 58944-73-3) , 2-Amino-tetra- lin (CAS 2954-50-9), 5 , 6-Dichlor-2-amino-tetra- lin, 3,4-Dichloroamphetamin, Berberin, N, N- Dimethyltryptamin, Calmidazolium, Imidazolpropi- onat, 5-Methyltetrahydrofolathexa-glutamat , 5-
Methyltetrahydrofolatpentaglutamat , 5 -Methyl - tetrahydrofolat-triglutamat , 5-Methyltetrahydro- folsäure, Folinsäure, 5 ' - [p- (Fluorsulfonyl) - benzoyl] adenosine, 5,5' -Dithio-bis (2-nitroben- zoat) , 5 -Methyltetrahydropteroylpentaglutamat,
Bromlysergsäure-diethylamid, Bufotenin, Tubo- curare, Amodiaquin, d-Chlorpheniramin, Dimaprit, Impromidin, 3-Deaza-adenosin, 5 ' -Methylthio- adenosin, A9145C, n-Butylthioadenosin, S-Inosyl- L- (2-hydroxy-4-methylthio) -butyrat , Thioethano- ladenosin, Nl-Methylnicotinamid, Picolinsäure, Pyrazinamid, Trigonellin, Homotyramin und N- Methyltyramin .
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