4-Chromenonyl-l,4-dihvdropyridine und ihre Verwendung4-Chromenonyl-1,4-dihydroxy-pyridines and their use
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 4-Chromenonyl-l,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krank- heiten, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen.The present application relates to novel 4-chromenonyl-l, 4-dihydropyridines, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of cardiovascular diseases.
Aldosteron spielt eine Schlüsselrolle in der Aufrechterhaltung der Flüssigkeits- und Elektrolythomöostase, indem es im Epithel des distalen Nephrons die Natriumretention und Kaliumsekretion fordert, was zur Konstanthaltung des Extrazellulärvolumens und damit zur Blutdruckregulation beiträgt. Daneben entfaltet Aldosteron direkte Effekte auf die Struktur und Funktion des Herz- und Gefäßsystems, wobei die dafür zugrunde liegenden Mechanismen noch nicht erschöpfend geklärt sind [R.E. Booth, J.P. Johnson, J.D. Stockand, Λdv. Physiol. Educ. 26 (1), 8-20 (2002)].Aldosterone plays a key role in maintaining fluid and electrolyte homeostasis by promoting sodium retention and potassium secretion in the epithelium of the distal nephron, which helps maintain extracellular volume and thus regulate blood pressure. In addition, aldosterone has direct effects on the structure and function of the cardiovascular system, although the underlying mechanisms have not yet been exhaustively clarified [R.E. Booth, J.P. Johnson, J.D. Stockand, Λdv. Physiol. Educ. 26 (1), 8-20 (2002)].
Aldosteron ist ein Steroidhormon, das in der Nebennierenrinde gebildet wird. Seine Produktion wird indirekt ganz wesentlich in Abhängigkeit von der Nierendurchblutung reguliert. Jede Abnahme der Nierendurchblutung führt in der Niere zu einer Ausschüttung des Enzyms Renin in den Blutkreislauf. Dieses wiederum aktiviert die Bildung von Angiotensin II, das einerseits verengend auf die arteriellen Blutgefäße wirkt, andererseits aber auch die Bildung von Aldosteron in der Nebennierenrinde stimuliert. Somit fungiert die Niere als Blutdruck- und damit indirekter Volumen-Sensor im Blutkreislauf und wirkt über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System kritischen Volumenverlusten entgegen, indem einerseits der Blutdruck gesteigert wird (Angiotensin JJ-Wirkung), andererseits durch verstärkte Rückresorption von Natrium und Wasser in der Niere der Füllungszustand des Gefäßsystems wieder ausgeglichen wird (Aldosteron-Wirkung).Aldosterone is a steroid hormone that is produced in the adrenal cortex. Its production is indirectly regulated quite significantly depending on the kidney perfusion. Each decrease in renal blood flow in the kidney leads to a release of the enzyme renin into the bloodstream. This in turn activates the formation of angiotensin II, which on the one hand narrows the arterial blood vessels, but on the other hand also stimulates the formation of aldosterone in the adrenal cortex. Thus, the kidney acts as a blood pressure and thus indirect volume sensor in the bloodstream and counteracts the renin-angiotensin-aldosterone system critical volume losses, on the one hand the blood pressure is increased (angiotensin JJ effect), on the other hand by increased reabsorption of sodium and Water in the kidney of the filling state of the vascular system is compensated again (aldosterone effect).
Dieses Regelsystem kann in vielfältiger Weise krankhaft gestört sein. So fuhrt eine chronische Minderdurchblutung der Nieren (z.B. infolge einer Herzinsuffizienz und des hierdurch verursachten Blutrückstaus im Venensystem) zu einer chronisch überhöhten Ausschüttung von Aldosteron. Diese wiederum zieht eine Expansion des Blutvolumens nach sich und verstärkt hiermit die Herzschwäche durch ein Volumenüberangebot an das Herz. Eine Stauung von Blut in den Lungen mit Atemnot und Ödembildung in den Extremitäten sowie Aszites und Pleuraergüsse können die Folge sein; die Nierendurchblutung sinkt weiter ab. Überdies führt die übersteigerte Aldosteron-Wirkung zu einer Minderung der Kalium-Konzentration im Blut und in der Extrazellulärflüssigkeit. In ohne- hin vorgeschädigten Herzmuskeln kann die Unterschreitung eines kritischen Mindestwertes tödlich endende Herzrhythmusstörungen auslösen. Hierin dürfte eine der Hauptursachen des häufig bei Patienten mit Herzinsuffizienz eintretenden plötzlichen Herztodes zu suchen sein.
Zusätzlich wird Aldosteron auch für eine Reihe der typischerweise bei Herzinsuffizienten zu beobachtenden Umbauprozesse des Herzmuskels verantwortlich gemacht. Somit ist der Hyperaldo- steronismus eine entscheidende Komponente in der Pathogenese und Prognose der Herzinsuffizienz, die ursprünglich durch unterschiedliche Schädigungen, wie z.B. einen Herzinfarkt, eine Herzmuskelentzündung oder Bluthochdruck, ausgelöst werden kann. Diese Annahme wird durch die Tatsache erhärtet, dass in umfangreichen klinischen Studien in Patientenkollektiven mit chronischer Herzinsuffizienz bzw. nach akutem Myokardinfarkt durch Anwendung von Aldosteron-Antagonisten die Gesamtmortalität deutlich gesenkt wurde [B. Pitt, F. Zannad, WJ. Remme et al., N Engl. J. Med. 34L 709-717 (1999); B. Pitt, W. Remme, F. Zannad et al., N. Engl. J. Med. 348, 1309-1321 (2003)]. Dies konnte unter anderem durch eine Senkung der Inzidenz des plötzlichen Herztodes erreicht werden.This control system can be disturbed in many ways pathologically. Thus, a chronic hypoperfusion of the kidneys (eg due to cardiac insufficiency and the resulting blood backflow in the venous system) leads to a chronically excessive release of aldosterone. This in turn leads to an expansion of the blood volume and hereby strengthens the heart failure by a volume oversupply to the heart. Stagnation of blood in the lungs with shortness of breath and edema in the extremities as well as ascites and pleural effusions may result; Kidney circulation continues to drop. Moreover, the exaggerated aldosterone effect leads to a reduction in the potassium concentration in the blood and in the extracellular fluid. In undamaged heart muscles, falling below a critical minimum can cause fatal cardiac arrhythmias. This is likely to be one of the main causes of sudden cardiac death, which is common in patients with heart failure. In addition, aldosterone is also blamed for a number of cardiac muscle remodeling processes typically seen in cardiac insufficiency. Thus, hyperaldosteronism is a crucial component in the pathogenesis and prognosis of heart failure, which may initially be elicited by differential injury, such as a myocardial infarction, myocarditis, or hypertension. This assumption is corroborated by the fact that extensive mortality has been significantly reduced in extensive clinical studies in patients with chronic heart failure or acute myocardial infarction by the use of aldosterone antagonists [B. Pitt, F. Zannad, WJ. Remme et al., N Engl. J. Med. 34L 709-717 (1999); Pitt, W. Remme, F. Zannad et al., N. Engl. J. Med. 348, 1309-1321 (2003)]. This could be achieved inter alia by lowering the incidence of sudden cardiac death.
Neueren Studien zufolge findet man auch bei einem nicht unerheblichen Teil der Patienten, die unter einer essentiellen Hypertonie leiden, eine unphysiologische Erhöhung der Aldosteron- Konzentration im Plasma [N.M. Kaplan, The current epidemic ofprimary aldosteronism: Causes and consequences, J. Hypertens. 22, 863-869 (2004)]. Worin die Ursache dieses Hyperaldo- steronismus liegt und ob die Betroffenen eine spezielle Risikogruppe bezüglich des Versterbens am plötzlichen Herztod oder der Entwicklung einer Herzinsuffizienz darstellen, ist nicht bekannt. Es ist jedoch anzunehmen, dass ein im Zusammenhang mit einer essentiellen Hypertonie diagnostizierter Hyperaldosteronismus den Ansatzpunkt für eine kausale und prophylaktisch sinnvolle Therapie bietet.According to recent studies, a considerable proportion of patients suffering from essential hypertension also experience an unphysiological increase in plasma aldosterone [N.M. Kaplan, The current epidemic of primary aldosteronism: Causes and consequences, J. Hypertens. 22, 863-869 (2004)]. It is not known what the cause of this hyperaldosteronism is and whether the persons affected represent a special risk group for sudden cardiac death or the development of cardiac insufficiency. It can be assumed, however, that hyperaldosteronism diagnosed in connection with essential hypertension provides the starting point for a causal and prophylactically meaningful therapy.
Ein anderes typischerweise mit Erhöhung der Aldosteron-Konzentration im Plasma einhergehendes Krankheitsbild ist die fortgeschrittene Leberzirrhose. Die Ursache der Aldosteron- erhöhung liegt hier vorwiegend im infolge der Leberfunktionsstörung eingeschränkten Abbau des Aldosterons. Volumenüberlastung, Ödeme und Hypokaliämie sind die typischen Folgen, die in der klinischen Praxis durch Aldosteron-Antagonisten erfolgreich gelindert werden können.Another condition typically associated with elevation of plasma aldosterone concentration is advanced cirrhosis of the liver. The cause of the increase in aldosterone is mainly due to the impaired breakdown of aldosterone due to liver dysfunction. Volume overload, edema and hypokalaemia are the typical consequences that can be successfully alleviated in clinical practice by aldosterone antagonists.
Weitaus seltener als die oben aufgeführten Formen des Hyperaldosteronismus sind solche Krankheitsbilder, bei denen die Störung entweder in den Hormon-produzierenden Zellen der Nebenniere selbst zu finden ist oder deren Anzahl oder Masse durch eine Hyperplasie oder Wucherung vermehrt ist. Adenome oder diffuse Hyperplasien der Nebennierenrinde sind die häufigste Ursache des auch als Conn-Syndrom bezeichneten primären Hyperaldosteronismus. Auch hier steht neben der chirurgischen Entfernung des krankhaften Gewebes die medikamentöse Therapie mit Aldosteron-Antagonisten im Vordergrund [H.A. Kühn, und J. Schirmeister (Hrsg.), Innere Medizin, 4. Aufl., Springer Verlag, Berlin, 1982].
Die Wirkungen von Aldosteron werden über den in den Zielzellen intrazellulär lokalisierten Mineralokorticoid-Rezeptor vermittelt. Die bislang verfugbaren Aldosteron-Antagonisten besitzen wie Aldosteron selbst eine Steroid-Grundstruktur. Begrenzt wird die Anwendbarkeit derartiger steroidaler Antagonisten durch ihre Wechselwirkungen mit den Rezeptoren anderer Steroid- hormone, die zum Teil zu erheblichen Nebenwirkungen wie Gynäkomastie und Impotenz und zum Abbrechen der Therapie führen [M.A. Zaman, S. Oparil, D.A. Calhoun, Nature Rev. Drug Disc. J_, 621-636 (2002)].Much rarer than the forms of hyperaldosteronism listed above are those diseases in which the disorder is found either in the hormone-producing cells of the adrenal gland itself or their number or mass is increased by hyperplasia or proliferation. Adenomas or diffuse hyperplasia of the adrenal cortex are the most common cause of the also called Conn syndrome primary hyperaldosteronism. Here too, in addition to the surgical removal of the diseased tissue, drug therapy with aldosterone antagonists is in the foreground [HA Kühn, and J. Schirmeister (ed.), Internal Medicine, 4th ed., Springer Verlag, Berlin, 1982]. The effects of aldosterone are mediated by the mineralocorticoid receptor located intracellularly in the target cells. The previously available aldosterone antagonists, like aldosterone, have a basic steroid structure. The applicability of such steroidal antagonists is limited by their interactions with the receptors of other steroid hormones, some of which lead to significant side effects such as gynaecomastia and impotence and the discontinuation of therapy [MA Zaman, S. Oparil, DA Calhoun, Nature Rev. Drug Disc J_, 621-636 (2002)].
Die Anwendung wirkstarker, nicht-steroidaler und für den Mineralokorticoid-Rezeptor selektiver Antagonisten bietet die Möglichkeit, dieses Nebenwirkungsprofil zu umgehen und dadurch einen deutlichen Therapievorteil zu erzielen.The use of potent, non-steroidal and mineralocorticoid receptor-selective antagonists offers the opportunity to circumvent this side-effect profile and thereby achieve a clear therapeutic benefit.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als selektive Mineralokorticoid-Rezeptor-Antagonisten für die Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen, eingesetzt werden können.The object of the present invention is to provide novel compounds which can be used as selective mineralocorticoid receptor antagonists for the treatment of diseases, in particular of cardiovascular diseases.
Koronarwirksame 4-Aryl-l,4-dihydropyridin-Derivate sind in DE 2 003 146 offenbart. Chromon- und Thiochromon-substituierte 1 ,4-Dihydropyridine werden in DE 3 311 003-A1 und DE 3 311 005-A1 als Cardiotonika und Antihypotonika beschrieben. In EP 0 223 744-A2 werden 2-Phenyl- chromon-substituierte 1 ,4-Dihydropyridindiester als Calcium-Antagonisten beansprucht. Über 4- Xanthenonyl-l,4-dihydropyridine mit Calcium-antagonistischer Aktivität wird in Arzneim. Forsch. 42 (6), 797-801 (1992) berichtet.Coronary active 4-aryl-1,4-dihydropyridine derivatives are disclosed in DE 2 003 146. Chromone- and thiochromone-substituted 1,4-dihydropyridines are described in DE 3 311 003-A1 and DE 3 311 005-A1 as cardiotonics and antihypotonics. EP 0 223 744 A2 claims 2-phenyl-chromone-substituted 1,4-dihydropyridine diesters as calcium antagonists. About 4-xanthenonyl-l, 4-dihydropyridine with calcium antagonistic activity is in Medik. Forsch. 42 (6), 797-801 (1992).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)The present invention relates to compounds of the general formula (I)
in welcherin which
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für (Ci-C4)-Alkyl, Trifluor- methyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl stehen,
R3 für (C3-C7)-Cycloalkyl, fiir (CrC6)-Alkyl, das mit (C3-C7)-Cycloalkyl oder ein- bis dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder für Phenyl, das mit Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein kann, steht,R 1 and R 2 are identical or different and independently of one another represent (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, cyclopropyl or cyclobutyl, R 3 is (C 3 -C 7) -cycloalkyl, fiir (C r C6) alkyl substituted with (C 3 -C 7) cycloalkyl, or may be mono- to trisubstituted by fluorine, or represents phenyl which may be substituted by halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy or trifluoromethoxy,
R4 für (C3-C7)-Cycloalkyl oder für (C,-C6)-Alkyl, das mit (C3-C7)-Cycloalkyl oder ein- bis dreifach mit Fluor substituiert sein kann, steht,R 4 is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or (C 1 -C 6 ) -alkyl which may be substituted by (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or one to three times by fluorine,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy stehtR 5 is hydrogen, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, (C r C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy
undand
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 6 is hydrogen or fluorine,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.Depending on their structure, the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers). The invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der er- findungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.Suitable salts in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasser- stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan-
sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethane sulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention. The term "prodrugs" includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
(CVdV)-AIkVl und (CVCaVAlkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethyl- propyl, n-Pentyl, iso-Pentyl und n-Hexyl.(CVdV) -AlkVl and (CVCaVlkyl in the context of the invention represent a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, preferably a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms , Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-ethyl-propyl, n-pentyl, iso-pentyl and n-hexyl.
(CVCTΪ-Cycloalkyl. (CrCY>Cvcloalkyl und (CrC2)-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine gesättigte monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7, 3 bis 5 bzw. 5 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
(C1-Ci)-AIkOXV steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und tert.-Butoxy.(CVCTΪ cycloalkyl. (C r CY> Cycloalkyl and (C r C 2) cycloalkyl are in the context of the invention represents a saturated monocyclic cycloalkyl group having 3 to 7, 3 to 5 or 5 to 7 carbon atoms. Examples which may preferably be mentioned Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl. In the context of the invention, (C 1 -C) -alkoxy is a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and tert-butoxy.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor oder Chlor.Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to fluorine or chlorine.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevor- zugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.If radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcherPreference is given to compounds of the formula (I) in which
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Methyl oder Trifluormethyl stehen,R 1 and R 2 are the same or different and are methyl or trifluoromethyl,
R3 für (C5-C7)-Cycloalkyl, für (CrC6)-Alkyl, das mit (C3-C5)-Cycloalkyl oder ein- bis dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder für Phenyl, das mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl oder Methoxy substituiert sein kann, steht,R 3 is (C 5 -C 7) -cycloalkyl, (C r C6) alkyl substituted with (C 3 -C 5) cycloalkyl or mono- to trisubstituted may be substituted by fluorine, or represents phenyl which may be substituted by fluorine, chlorine, trifluoromethyl, methyl, isopropyl, tert-butyl or methoxy,
R4 für (C3-C5)-Cycloalkyl oder für (C,-C4)-Alkyl, das mit (C3-C5)-Cycloalkyl oder ein- bis dreifach mit Fluor substituiert sein kann, steht,R 4 is (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl or (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted by (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl or one to three times by fluorine,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro oder Methyl stehtR 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, nitro or methyl
undand
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 6 is hydrogen or fluorine,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcherParticular preference is given to compounds of the formula (I) in which
R1 für Methyl oder Trifluormethyl steht,R 1 is methyl or trifluoromethyl,
R2 für Methyl steht,R 2 is methyl,
R3 für Methyl, Trifluormethyl, Isobutyl, Isopentyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, 2- (Cyclopropyl)-ethyl, 2-(Cyclobutyl)-ethyl, 2-(Cyclopentyl)-ethyl oder für Phenyl, das in para-Position mit Fluor, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann, steht,
R4 für Methyl, Ethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclobutyl, Cyclo- pentyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl steht,R 3 is methyl, trifluoromethyl, isobutyl, isopentyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, 2- (cyclopropyl) ethyl, 2- (cyclobutyl) -ethyl, 2- (cyclopentyl) -ethyl or phenyl which is in the para-position with fluorine, Trifluoromethyl, methyl or methoxy may be substituted, stands, R 4 is methyl, ethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopropylmethyl or cyclobutylmethyl,
R5 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehtR 5 is hydrogen, fluorine or chlorine
undand
R6 für Wasserstoff steht,R 6 is hydrogen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.The residue definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of residues are also replaced by residue definitions of other combinations, regardless of the particular combinations of the residues indicated.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.Very particular preference is given to combinations of two or more of the abovementioned preferred ranges.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (H)The invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention, which comprises reacting compounds of the formula (I)
in welcher R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R 5 and R 6 each have the meanings given above,
entwedereither
[A] in einem einstufigen Verfahren (Eintopf-Reaktion) mit einer Verbindung der Formel (IH)[A] in a one-step process (one-pot reaction) with a compound of the formula (IH)
in welcher R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
- - und einer Verbindung der Formel (FV)in which R and R each have the meanings given above, - - and a compound of formula (FV)
in welcher R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetztin which R and R each have the meanings given above, is reacted
oderor
[B] in einem einstufigen Verfahren (Eintopf-Reaktion) mit einer Verbindung der Formel (V)[B] in a one-step process (one-pot reaction) with a compound of formula (V)
in welcher R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R and R each have the meanings given above,
und einer Verbindung der Formel (VI)and a compound of the formula (VI)
in welcher R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetztin which R and R each have the meanings given above, is reacted
oderor
[C] in einem zweistufigen Verfahren zunächst mit einer Verbindung der Formel (HI) in Verbindungen der Formel (VII)
[C] in a two-stage process, first with a compound of the formula (III) in compounds of the formula (VII)
in welcher R1, R3, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R 1 , R 3 , R 5 and R 6 each have the meanings given above,
überfuhrt und diese dann in einem zweiten Schritt mit einer Verbindung der Formel (TV) umsetztüberfuhrt and then implemented in a second step with a compound of formula (TV)
oderor
[D] in einem zweistufigen Verfahren zunächst mit einer Verbindung der Formel (VI) in Verbindungen der Formel (VIII)[D] in a two-stage process, first with a compound of the formula (VI) in compounds of the formula (VIII)
in welcher R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R, R, R and R each have the meanings given above,
überführt und diese dann in einem zweiten Schritt mit einer Verbindung der Formel (V) umsetzt,then converted in a second step with a compound of formula (V),
die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
- - .the resulting compounds of the formula (I) optionally according to methods known in the art into their enantiomers and / or diastereomers and the compounds of formula (I) optionally with the corresponding (i) solvents and / or (ii) bases or acids in their solvates , Salts and / or solvates of the salts. - -.
In diesen Verfahrensvarianten können gegebenenfalls für die Gruppierung -C(O)-O-R4 zunächst auch leicht spaltbare Carbonsäureester eingesetzt werden, die dann nach dem Fachmann bekannten Methoden gespalten und mit den entsprechenden Alkoholen zu den Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden.In these process variants, it is also possible to use, for the grouping C (O) -OR 4 initially, easily cleavable carboxylic acid esters, which are then cleaved by methods known to the person skilled in the art and reacted with the corresponding alcohols to give the compounds of the formula (I).
Die Umsetzungen nach Verfahren [A] und [B] sowie der zweiten Stufe der Verfahren [C] und [D] erfolgen im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, in einem Temperaturbereich von +20°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels bei Normaldruck.The reactions according to processes [A] and [B] and the second step of processes [C] and [D] are generally carried out in inert solvents, optionally in the presence of an acid, in a temperature range from + 20 ° C to the boiling point of the solvent at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel hierfür sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Iso- propanol, n-Butanol oder ter t.-Butanol, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydro- furan, Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan, Toluol oder Eisessig. Bevorzugt werden die Umsetzungen in Ethanol oder Isopropanol bei der jeweiligen Rückfluss-Temperatur unter Normaldruck durchgeführt.Inert solvents for this are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or other solvents such as acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, toluene or glacial acetic acid , Preferably, the reactions are carried out in ethanol or isopropanol at the respective reflux temperature under atmospheric pressure.
Die Umsetzungen nach Verfahren [A] und [B] werden bevorzugt in Gegenwart einer Säure wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Tetra- butylammoniumhydrogensulfat durchgeführt; besonders bevorzugt ist der Zusatz von Essigsäure.The reactions according to processes [A] and [B] are preferably carried out in the presence of an acid such as, for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or tetrabutylammonium hydrogensulfate; particularly preferred is the addition of acetic acid.
Die Umsetzungen gemäß der ersten Stufe der Verfahren [C] und [D] erfolgen im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder Säure, in einem Temperaturbereich von +200C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels bei Normaldruck.The reactions according to the first stage of the processes [C] and [D] are generally carried out in inert solvents, optionally in the presence of a base and / or acid, in a temperature range from +20 0 C to the boiling point of the solvent at atmospheric pressure.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich hierbei beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Di- chlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan oder 1 ,2-Dichlorethan, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, Pyridin, Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder Hexan. Bevorzugt erfolgen die Umsetzungen in Dichlormethan oder Toluol bei der jeweiligen Rückfluss-Temperatur unter Normaldruck.Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane or 1,2-dichloroethane or other solvents such as acetonitrile, pyridine, benzene, toluene, chlorobenzene or hexane are suitable as inert solvents in this case, for example. The reactions in dichloromethane or toluene preferably take place at the particular reflux temperature under normal pressure.
Die Umsetzungen gemäß der ersten Stufe der Verfahren [C] und [D] werden bevorzugt in Gegen- wart einer Säure in Kombination mit Piperidin oder Pyridin als Base und/oder einem wasserentziehendem Mittel, wie beispielsweise Molekularsieb, durchgeführt. Als Säuren eignen sich beispielsweise Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Besonders bevorzugt ist eine Reaktionsführung unter Zusatz von Piperidiniumacetat in Verbindung mit Molekularsieb.The reactions according to the first step of the processes [C] and [D] are preferably carried out in the presence of an acid in combination with piperidine or pyridine as base and / or a dehydrating agent such as molecular sieve. Suitable acids are, for example, acetic acid or p-toluenesulfonic acid. Particularly preferred is a reaction with the addition of piperidinium acetate in conjunction with molecular sieve.
Die Verbindungen der Formel (H) sind literaturbekannt oder können in Analogie zu literatur- bekannten Verfahren beispielsweise durch Ozonolyse von Verbindungen der Formel (DC)
The compounds of the formula (H) are known from the literature or can be prepared analogously to processes known from the literature, for example by ozonolysis of compounds of the formula (DC)
in welcher R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R 5 and R 6 each have the meanings given above,
oder durch einfache oder doppelte Bromierung von Verbindungen der Formel (X)or by simple or double bromination of compounds of the formula (X)
in welcher R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R 5 and R 6 each have the meanings given above,
zu Verbindungen der Formel (XI) bzw. (XII)to compounds of the formula (XI) or (XII)
in welchen R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R 5 and R 6 each have the meanings given above,
und nachfolgende Umsetzung mit N-Methylmorpholin-N-oxid hergestellt werden. Die Ausgangs- Verbindungen der Formeln (IX) und (X) sind literaturbekannt oder nach literaturbekannten Verfahren erhältlich [vgl. z.B. zu (IX) und der Umsetzung (DC) → (II): a) S.G. Jagadeesh et al., Synth. Commun. 3j. (10), 1547-1557 (2001); b) DE 3 311 005-A1 und dort zitierte Literatur; zu (X) und der Umsetzung (X) → (XI)/(XII) → (ET): a) P. Babin et al., Tetrahedron 37, 1131-1139 (1981); b) RJ. Bestmann, G. Schade, Chem. Lett., 997-998 (1983); c) JJ. Ubeda et al., Heterocycles 38,
2677-2690 (1994); d) RJ. Chambers et al., Bioorg. Med. Chem. LeU. 8, 3577-3582 (1998); siehe auch Schemata 1 und 3].and subsequent reaction with N-methylmorpholine N-oxide. The starting compounds of the formulas (IX) and (X) are known from the literature or obtainable by processes known from the literature [cf. for example, on (IX) and the reaction (DC) → (II): a) SG Jagadeesh et al., Synth. Commun. 3y. (10), 1547-1557 (2001); b) DE 3 311 005-A1 and literature cited therein; to (X) and the reaction (X) → (XI) / (XII) → (ET): a) P. Babin et al., Tetrahedron 37, 1131-1139 (1981); b) RJ. Bestmann, G. Schade, Chem. Lett., 997-998 (1983); c) YY. Ubeda et al., Heterocycles 38, 2677-2690 (1994); d) RJ. Chambers et al., Bioorg. Med. Chem. LeU. 8, 3577-3582 (1998); see also Schemes 1 and 3].
Die Verbindungen der Formeln (ID), (FV), (V) und (VI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [zur Synthese von 1,4- Dihydropyridinen vgl. auch D. M. Stout, A. I. Meyers, Chem. Rev. 1982, 82, 223-243; H. Meier et al., Liebigs Ann. Chem. 1977, 1888; H. Meier et al., Liebigs Ann. Chem. 1977, 1895 und H. Meier et al., Liebigs Ann. Chem. 1976, 1762].The compounds of the formulas (ID), (FV), (V) and (VI) are commercially available, known from the literature or can be prepared by literature methods [for the synthesis of 1,4-dihydropyridines cf. also D.M. Stout, A.I. Meyers, Chem. Rev. 1982, 82, 223-243; H. Meier et al., Liebigs Ann. Chem. 1977, 1888; H. Meier et al., Liebigs Ann. Chem. 1977, 1895 and H. Meier et al., Liebigs Ann. Chem. 1976, 1762].
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden:The preparation of the compounds of the invention can be illustrated by the following synthesis schemes:
Schema 1Scheme 1
[a): Allylbromid, Kaliumcarbonat, cat. Kaliumiodid, Aceton, Rückfluss; b): 2300C, 4 h; c): Bis- (benzonitril)dichlorpalladium(II), Toluol, 1200C, 16 h; d): Acetylchlorid, Natriumhydrid, THF, 10- 25°C, 16 h; e): 1. Ozon, Dichlormethan, -600C, 30 min; 2. Dimethylsulfid; f): Eisessig, 2-Propanol, Rückfluss, 1O h]. [a): allyl bromide, potassium carbonate, cat. Potassium iodide, acetone, reflux; b): 230 ° C, 4 h; c) bis (benzonitrile) dichloropalladium (II), toluene, 120 0 C, 16 h; d): acetyl chloride, sodium hydride, THF, 10-25 ° C, 16 h; e): 1. ozone, dichloromethane, -60 0 C, 30 min; 2. dimethyl sulfide; f): glacial acetic acid, 2-propanol, reflux, 10 h].
Schema 2Scheme 2
[a): Eisessig, 2-Propanol, Rückfluss; b): Diastereomerentrennung durch Kristallisation; c): DBU, Ethylacetat, RT, 8 h; d): l,l'-Carbonyldiimidazol, THF, 5O0C, 6 h; e): Rückfluss, 3 h].
Schema 3[a): glacial acetic acid, 2-propanol, reflux; b): diastereomeric separation by crystallization; c): DBU, ethyl acetate, RT, 8 h; d): 1, 1'-carbonyldiimidazole, THF, 5O 0 C, 6 h; e): reflux, 3 h]. Scheme 3
[a): n-Butyllithium, THF, 600C, 3 h; b): Essigsäureanhydrid, Pyridin, Rückfluss, 6 h; c): konz. H2SO4, HNO3, O0C, 1 h; d): Zinn(II)chlorid-Dihydrat, Ethylacetat, 7O0C; e): tert.-Butylnitrit, Kupfer(II)chlorid, Acetonitril, 65°C; f): N-Bromsuccinimid, AfflΝ, Tetrachlorkohlenstoff, Rückfluss; g): N-Methylmorpholin-N-oxid, Acetonitril, Rückfluss; h): Eisessig, 2-Propanol, Rückfluss].[a): n-butyllithium, THF, 60 ° C., 3 h; b): acetic anhydride, pyridine, reflux, 6 h; c): conc. H 2 SO 4 , HNO 3 , O 0 C, 1 h; d): tin (II) chloride dihydrate, ethyl acetate, 7O 0 C; e): tert-butyl nitrite, copper (II) chloride, acetonitrile, 65 ° C; f): N-bromosuccinimide, AfflΝ, carbon tetrachloride, reflux; g): N-methylmorpholine N-oxide, acetonitrile, reflux; h): glacial acetic acid, 2-propanol, reflux].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Antagonisten des Mineralokorticoid-Rezeptors und zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Sie eignen sich
daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.The compounds of the invention act as antagonists of the mineralocorticoid receptor and show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum. They are suitable therefore for use as a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen, insbesondere von Erkrankungen, die durch eine Erhöhung der Aldosteron-Konzentration im Plasma gekennzeichnet sind oder mit ihr einhergehen. Beispielsweise seien genannt: idiopathischer primärer Hyperaldosteronismus, Hyperaldosteronismus bei Nebennierenhyperplasie und/oder Nebennierenadenomen und/oder Nebennierencarzinomen, Hyperaldosteronismus bei Leberzirrhose, Hyperaldosteronismus bei Herzinsuffizienz sowie Hyperaldosteronismus bei essentieller Hypertonie.The compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of various diseases and disease-related conditions, in particular of diseases characterized by or associated with an increase in the plasma aldosterone concentration. Examples include: idiopathic primary hyperaldosteronism, hyperaldosteronism in adrenal hyperplasia and / or adrenal adenomas and / or adrenal carcinomas, hyperaldosteronism in cirrhosis, hyperaldosteronism in heart failure and hyperaldosteronism in essential hypertension.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihres Wirkmechanismus ferner geeignet für die Prophylaxe des plötzlichen Herztodes bei Patienten, die unter einem erhöhten Risiko stehen, an einem plötzlichen Herztod zu versterben. Dies sind insbesondere Patienten, die z.B. an einer der folgenden Erkrankungen leiden: Hypertonie, Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Schock, Arteriosklerose, atriale und ventrikuläre Arrhythmie, transitorische und ischämische Attacken, Hirnschlag, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, pulmonale Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Thrombosen, thromboembolische Erkrankungen sowie Vaskulitis.The compounds of the present invention, because of their mechanism of action, are also useful for the prophylaxis of sudden cardiac death in patients at increased risk of dying from sudden cardiac death. These are in particular patients, e.g. suffering from any of the following conditions: hypertension, heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, myocardial ischemia, myocardial infarction, shock, atherosclerosis, atrial and ventricular arrhythmia, transient and ischemic attacks, stroke, inflammatory cardiovascular disease, peripheral and cardiovascular disease, peripheral circulatory disorders, pulmonary hypertension, spasms of the coronary arteries and peripheral arteries, thrombosis, thromboembolic disorders and vasculitis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner verwendet werden für die Prophylaxe und/ oder Behandlung von Ödembildung wie zum Beispiel pulmonales Ödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, und von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan- transluminalen Angioplastien (PTA) und transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen.The compounds of the invention may also be used for the prophylaxis and / or treatment of edema formation such as pulmonary edema, renal edema or heart failure edema, and restenoses such as thrombolytic, percutaneous transluminal angioplasties (PTA) and transluminal coronary angioplasties (PTCA). , Heart transplants and bypass operations.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Diuretikum und bei Elektrolytstörungen wie zum Beispiel Hyperkalzämie.Furthermore, the compounds of the invention are suitable for use as a diuretic and in electrolyte disorders such as hypercalcemia.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Diabetes mellitus und diabetischen Folgeerkrankungen wie z.B. Neuropathie und Nephropathie, von akutem und chronischem Nierenversagen sowie der chronischen Niereninsuffizienz.In addition, the compounds of the invention can be used for the prophylaxis and / or treatment of diabetes mellitus and diabetic sequelae such. Neuropathy and nephropathy, acute and chronic renal failure, and chronic renal insufficiency.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prä- vention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfϊndungsgemäßen Verbindungen.Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the inventive compounds.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: ACE-Inhibitoren, Renin-Inhibitoren, Angiotensin H-Rezeptor-Antagonisten, Beta-Blocker, Acetylsalicylsäure, Diuretika, Kalium-Supplements, Calcium-Antagonisten, Statine, Digitalis (Digoxin)- Derivate, Calcium-Sensitizer wie Levosimendan, Nitrate, Antikoagulantien, Antiarrhythmika, Vasodilatatoren sowie Thrombolytika.The compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases. Examples of suitable combination active ingredients are: ACE inhibitors, renin inhibitors, angiotensin H receptor antagonists, beta-blockers, acetylsalicylic acid, diuretics, potassium supplements, calcium antagonists, statins, digitalis (digoxin) derivatives, calcium Sensitizers such as levosimendan, nitrates, anticoagulants, antiarrhythmics, vasodilators and thrombolytics.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applika- tionsformen verabreicht werden.For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfϊndungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder
Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.For oral administration are according to the prior art functioning, the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which control the release of the compound according to the invention), tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (for example hard- or Soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten4 oder sterilen Pulvern.The parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or with involvement of resorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal). For parenteral administration are suitable as application forms, inter alia, injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilizates 4 or sterile powders.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulver- inhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.For the other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicines (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions or sprays, lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures ), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.Preference is given to oral or parenteral administration, in particular oral administration.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überfuhrt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.The compounds according to the invention can be converted into the mentioned administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include, among others. Excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), Stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.In general, it has proven to be advantageous, when administered parenterally, to administer amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg of body weight, in order to achieve effective results. When administered orally, the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation
erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Fallender Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval to which the application he follows. Thus, in some cases it may be sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases, the said upper limit must be exceeded. In case of application of larger amounts, it may be advisable to distribute them in several single doses throughout the day.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.The following embodiments illustrate the invention. The invention is not limited to the examples.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
The percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume.
A. BeispieleA. Examples
Abkürzungen und Akronyme:Abbreviations and acronyms:
Ac AcetylAc acetyl
AIBN 2,2'-Azobis-2-methylpropannitril cat. katalytischAIBN 2,2'-azobis-2-methylpropanenitrile cat. catalytic
CI chemische Ionisation (bei MS)CI chemical ionization (in MS)
DBU 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-enDBU 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
DC DünnschichtchromatographieTLC thin layer chromatography
DMF DimethylformamidDMF dimethylformamide
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)DMSO dimethyl sulfoxide d. Th. Of theory (at yield)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)ESI electrospray ionization (in MS)
GC-MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie h Stunde(n)GC-MS gas chromatography-coupled mass spectroscopy h hour (s)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz konzentriertHPLC high pressure, high performance liquid chromatography conc. Concentrated
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min Minute(n)LC-MS liquid chromatography-coupled mass spectroscopy min minute (s)
MS MassenspektroskopieMS mass spectroscopy
NMR KernresonanzspektroskopieNMR nuclear magnetic resonance spectroscopy
Rf Rententionsindex (bei DC)Rf Rententionsindex (at DC)
R. Retentionszeit (bei HPLC)R. Retention time (by HPLC)
RT RaumtemperaturRT room temperature
THF TetrahydrofuranTHF tetrahydrofuran
LC-MS-, GC-MS- und HPLC-Methoden:LC-MS, GC-MS and HPLC methods:
Methode 1 (LC-MS):Method 1 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LC-MS):Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min → 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm. Method 2 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min -».2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min - »2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS):Method 3 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 208-400 nm.Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min → 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 5O 0 C; UV detection: 208-400 nm.
Methode 4 (HPLC. Enantiomerentrennung):Method 4 (HPLC, enantiomer separation):
Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: iso-Hexan/2-Propanol 75:25 + 2.5% Diethylamin; Temperatur: 35°C; Fluss: 15 ml/min; UV-Detektion: 220 nm.Column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: iso-hexane / 2-propanol 75:25 + 2.5% diethylamine; Temperature: 35 ° C; Flow: 15 ml / min; UV detection: 220 nm.
Methode 5 (HPLC, Enantiomerentrennung):Method 5 (HPLC, enantiomer separation):
Säule: KBD 840, 250 mm x 46 mm, basierend auf dem chiralen Selektor Poly(N-methacryloyl-L- leucin-1-menthylamid); Eluent: iso-Hexan/2-Propanol 1 :9; Temperatur: 24°C; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 280 nm.Column: KBD 840, 250 mm x 46 mm, based on the chiral selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-1-menthylamide); Eluent: iso-hexane / 2-propanol 1: 9; Temperature: 24 ° C; Flow: 1 ml / min; UV detection: 280 nm.
Methode 6 (GC-MS):Method 6 (GC-MS):
Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 600C; Inlet: 2500C; Gradient: 600C (0.30 min halten), 50°C/min → 1200C, 16°C/min → 2500C, 30°C/min → 3000C (1.7 min halten).
Ausfϊihrungsbeispiele:Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Column: Restek RTX-35MS, 30 m × 250 μm × 0.25 μm; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 60 0 C (0.30 keep min), 50 ° C min → 120 0 C, 16 ° C min → 250 0 C, 30 ° C (1.7 min hold) / / / min → 300 0C. Ausfϊihrungsbeispiele:
Sofern strukturell möglich und falls nicht anders angegeben, liegen die Alkene, die als Ausgangsoder Zwischenverbindungen verwendet werden, als £/Z-Gemische vor.Unless structurally possible and unless otherwise specified, the alkenes used as starting or intermediate compounds are in the form of E / Z mixtures.
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von 3-Aminocrotonsäureestern:General procedure for the preparation of 3-aminocrotonic acid esters:
Zu einer Lösung des entsprechenden Acetessigsäureesters in Toluol werden 2 Äquivalente Ammo- niumacetat und 0.9 Äquivalente Eisessig gegeben und das Gemisch am Wasserabscheider über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit Essigsäureethyl- ester verdünnt und nacheinander mit Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchlorid-Lösung ge- waschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Aufreinigung eingesetzt.2 equivalents of ammonium acetate and 0.9 equivalents of glacial acetic acid are added to a solution of the corresponding acetoacetic ester in toluene, and the mixture is stirred at reflux overnight in a water separator. After cooling, the reaction solution is diluted with ethyl acetate and washed successively with sodium bicarbonate and sodium chloride solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is used without further purification.
Beispiel 1example 1
Ethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carboxylatEthyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
Stufe Ia):Stage Ia):
1 -[2-(Allyloxy)phenyl]ethanon1 - [2- (allyloxy) phenyl] ethanone
542 g (3.9 mol) 2-Hydroxyacetophenon werden mit 592 g (4.9 mol) Allylbromid, 1000 g (7.2 mol) Kaliumcarbonat und 13.2 g (79 mmol) Kaliumiodid in 2.4 Liter Aceton 24 h lang zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Toluol gelöst und mit 10%-iger Natronlauge und Wasser gewaschen. Nach Einengen werden 689 g (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 542 g (3.9 mol) of 2-hydroxyacetophenone are refluxed for 24 hours with 592 g (4.9 mol) of allyl bromide, 1000 g (7.2 mol) of potassium carbonate and 13.2 g (79 mmol) of potassium iodide in 2.4 liter of acetone. After cooling to room temperature, it is filtered and the solvent removed in vacuo. The residue is dissolved in toluene and washed with 10% sodium hydroxide solution and water. Concentration gives 689 g (98% of theory) of the title compound.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.68 (s, 3H), 4.68 (dd, 2H), 5.89 (dd, 2H), 6.09 (m, IH), 6.99 (dd, 2H), 7.44 (m, IH), 7.71 (d, IH). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 2.68 (s, 3H), 4.68 (dd, 2H), 5.89 (dd, 2H), 6:09 (m, IH), 6.99 (dd, 2H), 7:44 (m, IH), 7.71 (d, IH).
Stufe Ib):Stage Ib):
l-(3-Allyl-2-hydroxyphenyl)ethanonl- (3-allyl-2-hydroxyphenyl) ethanone
160 g (0.9 mol) l-[2-(Allyloxy)phenyl]ethanon werden im Metallbad 4 h lang bei 230-2400C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt über einen Dünnschichtverdampfer bei 1400C und 0.4 mbar destilliert. Es werden 155 g (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.160 g (0.9 mol) of l- [2- (allyloxy) phenyl] ethanone are stirred in a metal bath for 4 hours at 230-240 0 C. After cooling to room temperature, the product is distilled through a thin-film evaporator at 140 0 C and 0.4 mbar. There are obtained 155 g (97% of theory) of the title compound.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.68 (s, 3H), 3.44 (d, 2H), 5.09 (m, 2H), 6.01 (m, IH), 6.85 (t, IH), 7.38 (dd, IH), 7.62 (dd, IH), 12.61 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 2.68 (s, 3H), 3:44 (d, 2H), 5:09 (m, 2H), 6:01 (m, IH), 6.85 (t, IH), 7:38 (dd, IH), 7.62 (dd, IH), 12.61 (s, IH).
Stufe Ic):Stage Ic):
l-{2-Hydroxy-3-[(l£)-prop-l-en-l-yl]phenyl}ethanonl- {2-hydroxy-3 - [(l £) -prop-l-en-l-yl] phenyl} ethanone
40 g (227 mmol) l-(3-Allyl-2-hydroxyphenyl)ethanon werden in 120 ml Toluol gelöst und mit 2.17 g (5.6 mmol) Bis(benzonitril)dichlorpalladium(II) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht auf 1200C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird über Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es werden 20.9 g (95% d.Th.) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt wird. 40 g (227 mmol) of 1- (3-allyl-2-hydroxyphenyl) ethanone are dissolved in 120 ml of toluene and 2.17 g (5.6 mmol) of bis (benzonitrile) dichloropalladium (II) are added. The reaction mixture is heated at 120 ° C. overnight. After cooling to room temperature, it is filtered through kieselguhr and the solvent is removed in vacuo. There are obtained 20.9 g (95% of theory) of the title compound, which is reacted without further purification in the next stage.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.36 min; [M+H]+ = 177LC-MS (Method 1): R, = 2.36 min; [M + H] + = 177
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.91 (dd, 3H), 2.63 (s, 3H), 6.32 (m, IH), 6.73 (dd, IH), 6.85 (t, IH), 7.59 (m, 2H), 12.74 (s, IH).(, CDCl3, 300 MHz) 1 H-NMR: δ = 1.91 (dd, 3H), 2.63 (s, 3H), 6:32 (m, IH), 6.73 (dd, IH), 6.85 (t, IH), 7:59 (m, 2H), 12.74 (s, IH).
Stufe Id):Level Id):
2-Methy l-8-[( 1 £)-prop- 1 -en- 1 -y l]-4H-chromen-4-on2-methyl-8 - [(1-p) -prop-1-en-1-yl] -4 H -chromene-4-one
12.52 g (313.2 mmol) 60%-iges Natriumhydrid (Suspension in Mineralöl) werden unter Argon bei 100C in 300 ml absolutem TΗF vorgelegt. Zu der Suspension werden 18.4 g (104.4 mmol) l-{2- Ηydroxy-3-[(l.E)-prop-l-en-l-yl]phenyl}ethanon langsam zugetropft. Nach 15 min werden 9 g (114.9 mmol) Acetylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man hydrolysiert mit 300 ml Wasser und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Nach Waschen der organischen Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 200 ml Methanol aufgenommen und mit 50 ml 20%-iger Salzsäure 30 min auf 800C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 400 ml Wasser versetzt. Es wird mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 98:2). Es werden 10.5 g (50.2% d. Th.) der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten.12.52 g (313.2 mmol) of 60% sodium hydride (suspension in mineral oil) are placed under argon at 10 0 C in 300 ml of absolute TΗF. 18.4 g (104.4 mmol) of 1- {2-hydroxy-3 - [(1E) -prop-1-en-1-yl] phenyl} ethanone are slowly added dropwise to the suspension. After 15 minutes, 9 g (114.9 mmol) of acetyl chloride are added. The reaction mixture is stirred overnight at room temperature. It is hydrolyzed with 300 ml of water and extracted several times with ethyl acetate. After washing the organic phase with saturated sodium chloride solution is dried over sodium sulfate. Subsequently, the solvent is removed in vacuo. The residue is taken up in 200 ml of methanol and heated to 80 0 C with 50 ml of 20% hydrochloric acid for 30 min. Subsequently, the solvent is removed in vacuo and the residue is mixed with 400 ml of water. It is extracted several times with dichloromethane. After drying the organic phase over magnesium sulfate, the solvent is removed in vacuo and the residue is purified by column chromatography (eluent: dichloromethane / methanol 98: 2). There are obtained 10.5 g (50.2% of theory) of the title compound as a yellow oil.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.07 min; [M+H]+ = 201
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.98 (dd, 3H), 2.43 (s, 3H), 6.18 (s, IH), 6.40 (m, IH), 6.85 (dd, IH), 7.31 (t, IH), 7.72 (dd, IH), 8.05 (dd, IH).LC-MS (Method 3): R, = 2.07 min; [M + H] + = 201 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 1.98 (dd, 3H), 2:43 (s, 3H), 6.18 (s, IH), 6.40 (m, IH), 6.85 (dd, IH), 7.31 (t, IH), 7.72 (dd, IH), 8.05 (dd, IH).
Stufe Ie):Stage Ie):
2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd2-methyl-4-oxo-4H-chromene-8-carbaldehyde
18.5 g (62.8 mmol) 2-Methyl-8-[(l£)-prop-l-en-l-yl]-4H-chromen-4-on werden in 400 ml Dichlor- methan gelöst und auf -6O0C abgekühlt. In die Reaktionslösung wird 30 min lang Ozon eingeleitet. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit Dimethylsulfid versetzt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit wenig Methanol aufgeschlämmt. Nach Filtration wird der verbleibende Feststoff aus Diethylether umkristallisiert. Es werden 9.1 g (77.4% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.18.5 g (62.8 mmol) of 2-methyl-8 - [(l £) -prop-l-en-l-yl] -4H-chromen-4-one are dissolved in 400 ml dichloromethane and at 0 C -6O cooled. Ozone is introduced into the reaction solution for 30 minutes. Subsequently, the reaction mixture is treated with dimethyl sulfide. After warming to room temperature, the solvent is removed in vacuo and the residue is slurried with a little methanol. After filtration, the remaining solid is recrystallized from diethyl ether. 9.1 g (77.4% of theory) of the title compound are obtained.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.31 min; [M+Η]+ = 189LC-MS (Method 1): R, = 1.31 min; [M + Η] + = 189
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.48 (s, 3H), 6.27 (s, IH), 7.51 (m, IH), 8.21 (dd, IH), 8.46 (dd, IH), 10.67 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 2:48 (s, 3H), 6.27 (s, IH), 7:51 (m, IH), 8.21 (dd, IH), 8:46 (dd, IH), 10.67 (s, IH).
Stufe If):Stage If):
Ethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carboxylatEthyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 93.1 mg (0.93 mmol) 2,4-Pentandion, 68.6 mg (0.53 mmol) 3-Aminocrotonsäureethylester und 31.9 mg (0.53 mmol) Essigsäure in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 10 h lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt. Es werden 91 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten. 100 mg (0.53 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyde are treated with 93.1 mg (0.93 mmol) of 2,4-pentanedione, 68.6 mg (0.53 mmol) of ethyl 3-aminocrotonate and 31.9 mg (0.53 mmol ) Acetic acid dissolved in 5 ml of 2-propanol and heated under argon for 10 hours to reflux. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC. There are obtained 91 mg (45% of theory) of the title compound as a yellow solid.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.71 min; [M+Η]+ = 382LC-MS (method 1): R, = 1.71 min; [M + Η] + = 382
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.91 (q, 2H), 5.44 (s, IH), 6.23 (s, IH), 7.32 (t, IH), 7.58 (dd, IH), 7.79 (dd, IH), 8.98 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.01 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.39 (s, 3H) , 3.91 (q, 2H), 5.44 (s, IH), 6.23 (s, IH), 7.32 (t, IH), 7.58 (dd, IH), 7.79 (dd, IH), 8.98 (s, IH).
Das so erhaltene Racemat wird durch HPLC an chiraler Phase (Methode 4) in die Enantiomeren getrennt:The racemate thus obtained is separated into the enantiomers by HPLC on a chiral phase (Method 4):
Enantiomer 1 : R, = 5.043 min;Enantiomer 1: R, = 5.043 min;
Enantiomer 2: R1 = 5.433 min.Enantiomer 2: R 1 = 5,433 min.
Eine Einkristall-Röntgenstrukturanalyse ergab für Enantiomer 2 eine (4R)-Konfiguration.Single-crystal X-ray analysis revealed a (4R) configuration for enantiomer 2.
Beispiel 2Example 2
Cyclopentyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyridin-3- carboxylatCyclopentyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylate
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 93.1 mg (0.93 mmol) 2,4-Pentandion, 89.9 mg (0.53 mmol) 3-Aminocrotonsäurecyclopentylester und 31.9 mg (0.53 mmol) Essigsäure in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 10 h lang zum Rückfluß erhitzt. Das
Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 84 mg (37.5% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.100 mg (0.53 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromene-8-carbaldehyde are treated with 93.1 mg (0.93 mmol) 2,4-pentanedione, 89.9 mg (0.53 mmol) 3-aminocrotonic acid cyclopentyl ester and 31.9 mg (0.53 mmol ) Acetic acid dissolved in 5 ml of 2-propanol and heated under argon for 10 hours to reflux. The Solvent is removed in vacuo and the residue purified by preparative HPLC. There are obtained 84 mg (37.5% of theory) of the title compound as a yellow solid.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.02 min; [M+H]+ = 422LC-MS (Method 1): R, = 2.02 min; [M + H] + = 422
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.19 (m, IH), 1.39 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.75 (m, IH), 2.17 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.95 (m, IH), 5.38 (s, IH), 6.22 (s, IH), 7.32 (t, IH), 7.58 (dd, IH), 7.80 (dd, IH), 8.96 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.19 (m, IH), 1.39 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.75 (m, IH), 2.17 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.95 (m, IH), 5.38 (s, IH), 6.22 (s, IH), 7.32 (t, IH), 7.58 ( dd, IH), 7.80 (dd, IH), 8.96 (s, IH).
Beispiel 3Example 3
Isopropyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)- 1 ,4-dihydropyridin-3-carb- oxylatIsopropyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 93.1 mg (0.93 mmol) 2,4-Pentandion, 76.1 mg (0.53 mmol) 3-Aminocrotonsäureisopropylester und 31.9 mg (0.53 mmol) Essigsäure in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 10 h lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt. Es werden 62 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.100 mg (0.53 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromene-8-carbaldehyde are treated with 93.1 mg (0.93 mmol) 2,4-pentanedione, 76.1 mg (0.53 mmol) 3-aminocrotonic acid isopropyl ester and 31.9 mg (0.53 mmol ) Acetic acid dissolved in 5 ml of 2-propanol and heated under argon for 10 hours to reflux. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC. There are obtained 62 mg (29% of theory) of the title compound as a yellow solid.
LC-MS (Methode 1): R1 = 1.84 min; [M+Η]+ = 396LC-MS (Method 1): R 1 = 1.84 min; [M + Η] + = 396
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 0.84 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.76 (m, IH), 5.41 (s, IH), 6.22 (s, IH), 7.32 (t, IH), 7.58 (dd, IH), 7.80 (dd, IH), 8.94 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.84 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.76 (m, IH), 5.41 (s, IH), 6.22 (s, IH), 7.32 (t, IH), 7.58 (dd, IH), 7.80 (dd, IH), 8.94 ( s, IH).
Beispiel 4Example 4
Methyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carboxy- lat
Methyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 93.1 mg (0.93 mmol) 2,4-Pentandion, 61.1 mg (0.53 mmol) 3-Aminocrotonsäuremethylester und 31.9 mg (0.53 mmol) Essigsäure in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 10 h lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt. Es werden 77 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.100 mg (0.53 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyde are treated with 93.1 mg (0.93 mmol) 2,4-pentanedione, 61.1 mg (0.53 mmol) 3-aminocrotonic acid methyl ester and 31.9 mg (0.53 mmol ) Acetic acid dissolved in 5 ml of 2-propanol and heated under argon for 10 hours to reflux. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC. There are obtained 77 mg (39% of theory) of the title compound as a yellow solid.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.59 min; [M+Η]+ = 368LC-MS (Method 1): R, = 1.59 min; [M + Η] + = 368
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 5.45 (s, IH), 6.22 (s, IH), 7.32 (t, IH), 7.54 (dd, IH), 7.80 (dd, IH), 9.01 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.15 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.48 (s, 3H) , 5.45 (s, IH), 6.22 (s, IH), 7.32 (t, IH), 7.54 (dd, IH), 7.80 (dd, IH), 9.01 (s, IH).
Beispiel 5Example 5
tert.-Butyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carb- oxylattert-Butyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylate
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 93.1 mg (0.93 mmol) 2,4-Pentandion, 83.5 mg (0.53 mmol) 3-Aminocrotonsäure-te/"f.-butylester und 31.9 mg (0.53 mmol) Essigsäure in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 10 h lang zum Rückfluß erhitzt. Das100 mg (0.53 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyde are treated with 93.1 mg (0.93 mmol) of 2,4-pentanedione, 83.5 mg (0.53 mmol) of 3-aminocrotonic acid / f. butyl ester and 31.9 mg (0.53 mmol) of acetic acid were dissolved in 5 ml of 2-propanol and refluxed under argon for 10 hours
Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt
(Laufinittel: Dichlormethan/Methanol 95:5). Es werden 87 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.Solvent is removed in vacuo and the residue purified by column chromatography (Laufinittel: dichloromethane / methanol 95: 5). There are obtained 87 mg (40% of theory) of the title compound as a yellow solid.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.97 min; [M+H]+ = 410LC-MS (method 1): R, = 1.97 min; [M + H] + = 410
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.25 (s, 9H), 2.16 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.35 (s, IH), 6.22 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.56 (dd, IH), 7.81 (dd, IH), 8.88 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.25 (s, 9H), 2.16 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.35 (s, IH), 6.22 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.56 (dd, IH), 7.81 (dd, IH), 8.88 (s, IH).
Beispiel 6Example 6
Cyclobutyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyridin-3- carboxylatCyclobutyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylate
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 93.1 mg (0.93 mmol) 2,4-Pentandion, 82.5 mg (0.53 mmol) 3-Aminocrotonsäurecyclobutylester und 31.9 mg (0.53 mmol) Essigsäure in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 10 h lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt. Es werden 82 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.100 mg (0.53 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyde are treated with 93.1 mg (0.93 mmol) 2,4-pentanedione, 82.5 mg (0.53 mmol) 3-aminocrotonic acid cyclobutyl ester and 31.9 mg (0.53 mmol ) Acetic acid dissolved in 5 ml of 2-propanol and heated under argon for 10 hours to reflux. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC. 82 mg (37% of theory) of the title compound are obtained as a yellow solid.
LC-MS (Methode 1 ): R, = 1.92 min; [M+Η]+ = 408LC-MS (method 1): R, = 1.92 min; [M + Η] + = 408
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.55 (m, 3H), 1.92 (m, IH), 2.04 (m, IH), 2.16 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.23 (m, IH), 2.27 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.78 (m, IH), 5.42 (s, IH), 6.23 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.61 (dd, IH), 7.83 (dd, IH), 8.98 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 1.55 (m, 3H), 1.92 (m, IH), 2.04 (m, IH), 2.16 (s, 3H), 2.22 (s, 3H) , 2.23 (m, IH), 2.27 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.78 (m, IH), 5.42 (s, IH), 6.23 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.61 (dd, IH), 7.83 (dd, IH), 8.98 (s, IH).
Das so erhaltene Racemat wird durch HPLC an chiraler Phase (Methode 5) in die Enantiomeren getrennt:The racemate thus obtained is separated into the enantiomers by HPLC on a chiral phase (Method 5):
Enantiomer 1 : R1 = 5.627 min;Enantiomer 1: R 1 = 5.627 min;
Enantiomer 2: R, = 7.264 min.
Beispiel 7Enantiomer 2: R, = 7.264 min. Example 7
Methyl 2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-5-(trifluoracetyl)-l,4-dihydropyridin-3- carboxylatMethyl 2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -5- (trifluoroacetyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 143.3 mg (0.93 mmol) 1,1,1-Trifluoracetylaceton, 61.1 mg (0.53 mmol) 3-Aminocrotonsäuremethylester und 31.9 mg (0.53 mmol) Essigsäure in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 10 h lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt. Es werden 22 mg (9.8% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.100 mg (0.53 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyde are reacted with 143.3 mg (0.93 mmol) of 1,1,1-trifluoroacetylacetone, 61.1 mg (0.53 mmol) of methyl 3-aminocrotonate and 31.9 mg ( 0.53 mmol) of acetic acid dissolved in 5 ml of 2-propanol and heated under argon for 10 h to reflux. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC. 22 mg (9.8% of theory) of the title compound are obtained as a yellow solid.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.22 min; [M+Η]+ = 422LC-MS (Method 3): R, = 2.22 min; [M + Η] + = 422
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 2.26 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 5.29 (s, IH), 6.24 (s, IH), 7.34 (t, IH), 7.49 (dd, IH), 7.84 (dd, IH), 9.96 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.26 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 5.29 (s, IH), 6.24 (s, IH), 7.34 (t, IH), 7.49 (dd, IH), 7.84 (dd, IH), 9.96 (s, IH).
Beispiel 8Example 8
Isopropyl 2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-5-(trifluoracetyl)-l,4-dihydropyridin- 3 -carboxylatIsopropyl 2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -5- (trifluoroacetyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylate
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 143.3 mg (0.93 mmol) 1,1,1-Trifluoracetylaceton, 76.09 mg (0.53 mmol) 3-Aminocrotonsäureisopropylester und 31.9 mg (0.53 mmol) Essigsäure in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 10 h lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromato- graphisch gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5). Es werden 15 mg (6.2% d. Th.) der Titelverbindung als "gelber Feststoff erhalten. 100 mg (0.53 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromene-8-carbaldehyde are mixed with 143.3 mg (0.93 mmol) 1,1,1-trifluoroacetylacetone, 76.09 mg (0.53 mmol) 3-aminocrotonic acid isopropyl ester and 31.9 mg ( 0.53 mmol) of acetic acid dissolved in 5 ml of 2-propanol and heated under argon for 10 h to reflux. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by column chromatography (eluent: dichloromethane / methanol 95: 5). There are obtained 15 mg (6.2% d. Th.) Of the title compound as a 'yellow solid.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.49 min; [M+Η]+ = 450LC-MS (Method 2): R, = 2.49 min; [M + Η] + = 450
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.87 (m, IH), 5.54 (s, IH), 6.24 (s, IH), 7.34 (t, IH), 7.51 (dd, IH), 7.85 (dd, IH), 9.89 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.00 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.37 (s, 3H) , 4.87 (m, IH), 5.54 (s, IH), 6.24 (s, IH), 7.34 (t, IH), 7.51 (dd, IH), 7.85 (dd, IH), 9.89 (s, IH).
Beispiel 9Example 9
Cyclobutyl 2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-5-(trifluoracetyl)-l,4-dihydropyri- din-3-carboxylatCyclobutyl 2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -5- (trifluoroacetyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 143.3 mg (0.93 mmol) 1,1,1-Trifluoracetylaceton, 82.4 mg (0.53 mmol) 3-Aminocrotonsäurecyclobutylester und 31.9 mg (0.53 mmol) Essigsäure in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 10 h lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromato- graphisch gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5). Es werden 8 mg (3.2% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.100 mg (0.53 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromene-8-carbaldehyde are reacted with 143.3 mg (0.93 mmol) of 1,1,1-trifluoroacetylacetone, 82.4 mg (0.53 mmol) of 3-aminocrotonic acid cyclolobutyl ester and 31.9 mg of 0.53 mmol) of acetic acid dissolved in 5 ml of 2-propanol and heated under argon for 10 h to reflux. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by column chromatography (eluent: dichloromethane / methanol 95: 5). 8 mg (3.2% of theory) of the title compound are obtained as a yellow solid.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.56 min; [M+Η]+ = 462LC-MS (Method 2): R, = 2.56 min; [M + Η] + = 462
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.55 (m, IH), 1.69 (m, IH), 1.77 (m, IH), 1.92 (m, IH), 2.16 (m, IH), 2.24 (m, IH), 2.27 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 4.90 (m, IH), 5.55 (s, IH), 6.24 (s, IH), 7.35 (t, IH), 7.52 (dd, IH), 7.85 (dd, IH), 9.93 (s, IH).
Beispiel 10 1 H NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.55 (m, IH), 1.69 (m, IH), 1.77 (m, IH), 1.92 (m, IH), 2.16 (m, IH), 2.24 (m, IH), 2.27 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 4.90 (m, IH), 5.55 (s, IH), 6.24 (s, IH), 7.35 (t, IH), 7.52 ( dd, IH), 7.85 (dd, IH), 9.93 (s, IH). Example 10
Ethyl 2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-5-(trifluoracetyl)-l,4-dihydropyridin-3- carboxylatEthyl 2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -5- (trifluoroacetyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 143.3 mg (0.93 mmol) 1,1,1-Trifluoracetylaceton, 68.6 mg (0.53 mmol) 3-Aminocrotonsäureethylester und 31.9 mg (0.53 mmol) Essigsäure in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 10 h lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5). Es werden 16 mg (7% d. Th.) der Titelver- bindung als gelber Feststoff erhalten.100 mg (0.53 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyde are reacted with 143.3 mg (0.93 mmol) 1,1,1-trifluoroacetylacetone, 68.6 mg (0.53 mmol) ethyl 3-aminocrotonate and 31.9 mg ( 0.53 mmol) of acetic acid dissolved in 5 ml of 2-propanol and heated under argon for 10 h to reflux. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by column chromatography (eluent: dichloromethane / methanol 95: 5). 16 mg (7% of theory) of the title compound are obtained as a yellow solid.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.38 min; [M+Η]+ = 436LC-MS (Method 2): R, = 2.38 min; [M + Η] + = 436
1H-NMR (300 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.09 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.05 (q, 2H), 5.58 (s, IH), 6.24 (s, IH), 7.34 (t, IH), 7.48 (dd, IH), 7.84 (dd, IH), 9.93 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 1.09 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.05 (q, 2H ), 5.58 (s, IH), 6.24 (s, IH), 7.34 (t, IH), 7.48 (dd, IH), 7.84 (dd, IH), 9.93 (s, IH).
Beispiel 11Example 11
Ethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(5-fluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyridin-3- carboxylat
Ethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (5-fluoro-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylate
Stufe IIa):Stage IIa):
5-Fluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd5-fluoro-2-methyl-4-oxo-4H-chromene-8-carbaldehyde
Die Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel 1, Stufe a-e, ausgehend von 4-Fluor-2-hydroxy- acetophenon erhalten.The title compound is obtained analogously to Example 1, stage ae, starting from 4-fluoro-2-hydroxyacetophenone.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.47 min; [M+H]+ = 207LC-MS (Method 3): R, = 1.47 min; [M + H] + = 207
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.45 (t, 3H), 6.21 (s, IH), 7.15 (dd, IH), 8.20 (dd, IH), 10.57 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 2.45 (t, 3H), 6.21, (s, IH), 7.15 (dd, IH), 8.20 (dd, IH), 10:57 (s, IH).
Stufe IIb):Stage IIb):
3-[(5-Fluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]pentan-2,4-dion
3 - [(5-fluoro-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) methylene] pentane-2,4-dione
239 mg (1.16 mmol) 5-Fluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd, 0.14 ml (1.28 mmol) 2,4-Pentandion, 0.085 ml (1.45 mmol) Essigsäure und 0.01 ml (0.12 mmol) Piperidin in 25 ml wasserfreiem Dichlormethan werden 3 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 80 mg Pyridinium-para-Toluolsulfonat und weiteren 12 h Erhitzen unter Rückfluß wird die Reaktionslösung mit Wasser und mit Kochsalz-Lösung gewaschen und eingeengt. Man erhält 308.4 mg (91% d. Th.) eines roten Öls, das direkt weiter umgesetzt wird.239 mg (1.16 mmol) of 5-fluoro-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyde, 0.14 ml (1.28 mmol) of 2,4-pentanedione, 0.085 ml (1.45 mmol) of acetic acid and 0.01 ml (0.12 mmol) of piperidine in 25 ml of anhydrous dichloromethane are refluxed for 3 hours. After addition of 80 mg of pyridinium para-toluenesulfonate and a further 12 h heating under reflux, the reaction solution is washed with water and with brine and concentrated. 308.4 mg (91% of theory) of a red oil are obtained, which is reacted further directly.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.72 min; [M+Η]+ = 289.LC-MS (Method 3): R, = 1.72 min; [M + Η] + = 289.
Stufe Hc):Stage Hc):
Ethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(5-fluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyridin-3- carboxylatEthyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (5-fluoro-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylate
150 mg (0.52 mmol) 3-[(5-Fluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]pentan-2,4-dion werden mit 33.6 mg (0.26 mmol) 3-Aminocrotonsäureethylester in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 3 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Ethylacetat/Cyclohexan 2:1). Es werden 50.1 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.82 min; [M+H]+ = 400150 mg (0.52 mmol) of 3 - [(5-fluoro-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) methylene] -pentane-2,4-dione are mixed with 33.6 mg (0.26 mmol) of ethyl 3-aminocrotonate dissolved in 5 ml of 2-propanol and heated under argon for 3 h under reflux. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by column chromatography (eluent: ethyl acetate / cyclohexane 2: 1). There are obtained 50.1 mg (48% of theory) of the title compound as a yellow solid. LC-MS (Method 3): R, = 1.82 min; [M + H] + = 400
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.14 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 5.53 (s, IH), 5.73 (s, IH), 6.11 (s, IH), 6.91 (t, IH), 7.49 (m, IH). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 1.14 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 5.53 (s, IH), 5.73 (s, IH), 6.11 (s, IH), 6.91 (t, IH), 7.49 (m, IH).
Beispiel 12Example 12
Cyclobutyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(5-fluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l ,4-dihydropyri- din-3-carboxylatCyclobutyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (5-fluoro-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylate
150 mg (0.52 mmol) 3-[(5-Fluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]pentan-2,4-dion werden mit 40.4 mg (0.26 mmol) 3-Aminocrotonsäurecyclobutylester in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 3 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Ethylacetat/Cyclohexan 2:1). Es werden 54.8 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.150 mg (0.52 mmol) of 3 - [(5-fluoro-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) methylene] -pentane-2,4-dione are reacted with 40.4 mg (0.26 mmol) of 3-aminocrotonic acid cyclobutyl ester dissolved in 5 ml of 2-propanol and heated under argon for 3 h under reflux. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by column chromatography (eluent: ethyl acetate / cyclohexane 2: 1). 54.8 mg (50% of theory) of the title compound are obtained as a yellow solid.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.97 min; [M+Η]+ = 426LC-MS (Method 3): R, = 1.97 min; [M + Η] + = 426
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.18 (m, IH), 1.57 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.95 (m, IH), 2.22 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.91 (quin, IH), 5.52 (s, IH), 5.79 (s, IH), 6.11 (s, IH), 6.92 (dd, IH), 7.49 (m, IH). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 1.18 (m, IH) 1.57 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.95 (m, IH), 2.22 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.91 (quin, IH), 5.52 (s, IH), 5.79 (s, IH), 6.11 (s, IH), 6.92 ( dd, IH), 7.49 (m, IH).
Beispiel 13Example 13
Cyclobutyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(5,6-difluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydro- pyridin-3-carboxylat
Cyclobutyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (5,6-difluoro-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -l, 4-dihydro-pyridine-3-carboxylate
Stufe 13a):Stage 13a):
5,6-Difluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd5,6-difluoro-2-methyl-4-oxo-4H-chromene-8-carbaldehyde
Die Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel 1, Stufe a-e, ausgehend von 4,5-Difluor-2- hydroxyacetophenon erhalten.The title compound is obtained in analogy to Example 1, stage ae, starting from 4,5-difluoro-2-hydroxyacetophenone.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.42 min; [M+Η]+ = 225LC-MS (Method 1): R, = 1.42 min; [M + Η] + = 225
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.48 (s, 3H), 6.20 (s, IH), 8.03 (dd, IH), 10.56 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 2:48 (s, 3H), 6.20 (s, IH), 8:03 (dd, IH), 10:56 (s, IH).
Stufe J 3b):Stage J 3b):
3-[(5,6-Difluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]pentan-2,4-dion3 - [(5,6-difluoro-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) methylene] pentane-2,4-dione
250 mg (1.12 mmol) 5,6-Difluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd, 0.14 ml (1.34 mmol) 2,4-Pentandion und 212.1 mg (1.12 mmol) para-Toluolsulfonsäure werden 10 h lang in 100 ml Toluol unter Rückfluß am Wasserabscheider erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 100 ml Ethyl- acetat versetzt und das Reaktionsgemisch mit Wasser und mit Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase und Einengen werden 269.7 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung als beigefarbene Kristalle erhalten. 250 mg (1.12 mmol) of 5,6-difluoro-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyde, 0.14 ml (1.34 mmol) of 2,4-pentanedione and 212.1 mg (1.12 mmol) of para-toluenesulfonic acid Heated for 10 h in 100 ml of toluene under reflux on a water. After cooling, 100 ml of ethyl acetate are added and the reaction mixture is washed with water and with brine. After drying the organic phase and concentrating, 269.7 mg (79% of theory) of the title compound are obtained as beige crystals.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.65 min; [M+Η]+ = 307LC-MS (Method 1): R, = 1.65 min; [M + Η] + = 307
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.29 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 6.17 (s, IH), 7.51 (dd, IH), 7.75 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 2.29 (s, 3H), 2:42 (s, 3H), 2:47 (s, 3H), 6.17 (s, IH), 7:51 (dd, IH), 7.75 (s, IH).
Stufe 13c):Stage 13c):
Cyclobutyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(5,6-difluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydro- pyridin-3-carboxylatCyclobutyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (5,6-difluoro-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -l, 4-dihydro-pyridine-3-carboxylate
80 mg (0.26 mmol) 3-[(5,6-Difluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]pentan-2,4-dion werden mit 40.4 mg (0.26 mmol) 3-Aminocrotonsäurecyclobutylester in 2 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 12 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Ethylacetat/Cyclohexan 1 :2). Es werden 31.0 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.80 mg (0.26 mmol) of 3 - [(5,6-difluoro-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) methylene] -pentane-2,4-dione are mixed with 40.4 mg (0.26 mmol) of 3 Amino-tropocyclobutyl ester dissolved in 2 ml of 2-propanol and heated under argon for 12 h under reflux. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by column chromatography (eluent: ethyl acetate / cyclohexane 1: 2). There are obtained 31.0 mg (27% of theory) of the title compound as a yellow solid.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.24 min; [M+Η]+ = 444LC-MS (Method 2): R, = 2.24 min; [M + Η] + = 444
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.21 (m, IH), 1.62 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.94 (m, IH), 1.94 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 4.96 (quin, IH), 5.54 (s, IH), 5.82 (s, IH), 6.11 (s, IH), 7.36 (dd, IH).
Beispiel 14 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 1.21 (m, IH), 1.62 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.94 (m, IH), 1.94 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 4.96 (quin, IH), 5.54 (s, IH), 5.82 (s, IH), 6.11 (s, IH), 7.36 ( dd, IH). Example 14
Ethyl 5-benzoyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carboxy- latEthyl 5-benzoyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
Stufe 14a):Stage 14a):
2-[(2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-l-phenylbutan-l,3-dion2 - [(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) methylene] -l-phenyl-l, 3-dione
227 mg (1.20 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd, 196 mg (1.20 mmol) 1-Phenyl- butan-l,3-dion, 17 μl (0.3 mmol) Essigsäure und 17 μl (0.3 mmol) Piperidin in 25 ml wasserfreiem Dichlormethan werden nach Zugabe von Molekularsieb 24 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird die Suspension abgesaugt und das Filtrat nacheinander mit gesättigter Natriumhydro- gencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 353 mg (88% d. Th.) eines gelben Feststoffs, der direkt weiter umgesetzt wird.227 mg (1.20 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyde, 196 mg (1.20 mmol) of 1-phenyl-butane-l, 3-dione, 17 .mu.l (0.3 mmol) of acetic acid and 17 .mu.l (0.3 mmol) piperidine in 25 ml of anhydrous dichloromethane are heated after addition of molecular sieve for 24 hours under reflux. After cooling, the suspension is filtered off with suction and the filtrate is washed successively with saturated sodium bicarbonate solution and saturated brine. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated. 353 mg (88% of theory) of a yellow solid are obtained, which is reacted further directly.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.06 min; [M+Η]+ = 333.
Stufe 14b):LC-MS (Method 3): R, = 2.06 min; [M + Η] + = 333. Stage 14b):
Ethyl 5-benzoyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carboxy- latEthyl 5-benzoyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
353 mg (1.06 mmol) 2-[(2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-l-phenylbutan-l,3-dion werden mit 137 mg (1.06 mmol) 3-Aminocrotonsäureethylester in 5 ml Ethanol gelöst und unter Argon 24 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird über präparative ΗPLC gereinigt. Nach Einengen der Produktfraktionen und Kristallisieren aus Ethylacetat werden 245 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.353 mg (1.06 mmol) of 2 - [(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -methylene] -p-phenylbutane-l, 3-dione are treated with 137 mg (1.06 mmol) of ethyl 3-aminocrotonate in Dissolved 5 ml of ethanol and heated under argon for 24 hours under reflux. The reaction solution is purified by preparative HPLC. Concentration of the product fractions and crystallization from ethyl acetate afforded 245 mg (52% of theory) of the title compound as a yellow solid.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.16 min; [M+Η]+ = 444LC-MS (Method 3): R, = 2.16 min; [M + Η] + = 444
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 0.91 (t, 3H), 1.73 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 5.56 (s, IH), 6.1 1 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.38-7.51 (m, 5H), 7.53 (t, IH), 7.77 (d, 2H), 8.95 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.91 (t, 3H), 1.73 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 5.56 (s, IH), 6.1 1 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.38-7.51 (m, 5H), 7.53 (t, IH), 7.77 (d, 2H), 8.95 (s, IH) ,
Beispiel 15Example 15
Cyclobutyl 5-benzoyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyridin-3- carboxylat
Cyclobutyl 5-benzoyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylate
340 mg (1.02 mmol) 2-[(2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-l-phenylbutan-l,3-dion werden mit 156 mg (1.8 mmol) S-Aminocrotonsäurecyclobutylester in 5 ml Ethanol gelöst und unter Argon 24 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird über präparative ΗPLC ge- reinigt. Nach Einengen der Produktfraktionen und Kristallisieren aus Ethylacetat werden 206 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.340 mg (1.02 mmol) of 2 - [(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -methylene] -p-phenylbutane-l, 3-dione are treated with 156 mg (1.8 mmol) of S-aminocrotonic acid cyclobutyl ester in Dissolved 5 ml of ethanol and heated under argon for 24 hours under reflux. The reaction solution is purified by preparative HPLC. Concentration of the product fractions and crystallization from ethyl acetate afforded 206 mg (43% of theory) of the title compound as a yellow solid.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.39 min; [M+Η]+ = 470LC-MS (Method 2): R, = 2.39 min; [M + Η] + = 470
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.31-1.58 (m, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.76 (m, IH), 1.98 (m, IH), 2.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.74 (m, IH), 5.56 (s, IH), 6.13 (s, IH), 7.34 (t, IH), 7.38- 7.51 (m, 5H), 7.53 (t, IH), 7.78 (d, 2H), 8.94 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.31-1.58 (m, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.76 (m, IH), 1.98 (m, IH), 2.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.74 (m, IH), 5.56 (s, IH), 6.13 (s, IH), 7.34 (t, IH), 7.38- 7.51 (m , 5H), 7.53 (t, IH), 7.78 (d, 2H), 8.94 (s, IH).
Beispiel 16Example 16
n-Propyl 5-benzoyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carb- oxylatn-Propyl 5-benzoyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylate
250 mg (0.75 mmol) 2-[(2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-l-phenylbutan-l,3-dion werden mit 143 mg (1.0 mmol) 3-Aminocrotonsäure-n-propylester in 5 ml Ethanol gelöst und unter Argon 24 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird über präparative ΗPLC gerei-
nigt. Nach Einengen der Produktfraktionen und Kristallisieren aus Ethylacetat werden 130 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.250 mg (0.75 mmol) of 2 - [(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -methylene] -l-phenylbutane-l, 3-dione are mixed with 143 mg (1.0 mmol) of 3-aminocrotonic acid Dissolved n-propyl ester in 5 ml of ethanol and heated under argon for 24 hours under reflux. The reaction solution is purified by preparative HPLC. nigt. Concentration of the product fractions and crystallization from ethyl acetate afforded 130 mg (38% of theory) of the title compound as a yellow solid.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.35 min; [M+H]+ = 458LC-MS (Method 2): R, = 2.35 min; [M + H] + = 458
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.57 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 5.57 (s, IH), 6.10 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.38-7.51 (m, 5H), 7.54 (t, IH), 7.77 (d, 2H), 8.95 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.57 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) , 3.79 (t, 2H), 5.57 (s, IH), 6.10 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.38-7.51 (m, 5H), 7.54 (t, IH), 7.77 (d, 2H ), 8.95 (s, IH).
Beispiel 17Example 17
Methyl S-benzoyl^ό-dimethyM-^-methyM-oxo^H-chromen-δ-yO-l^-dihydropyridin-S-carb- oxylatMethyl S-benzoyl-ό-dimethyl-M-methyl-oxo-H-chromene-δ-yl-1-dihydropyridine-S-carboxylate
250 mg (0.75 mmol) 2-[(2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-l-phenylbutan-l,3-dion werden mit 1 16 mg (1.0 mmol) 3-Aminocrotonsäuremethylester in 5 ml Ethanol gelöst und unter Argon 24 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird über präparative ΗPLC gereinigt. Nach Einengen der Produktfraktionen und Kristallisieren aus Ethylacetat werden 158 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.250 mg (0.75 mmol) of 2 - [(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -methylene] -l-phenylbutane-l, 3-dione are treated with 1 16 mg (1.0 mmol) of methyl 3-aminocrotonate dissolved in 5 ml of ethanol and heated under argon for 24 hours under reflux. The reaction solution is purified by preparative HPLC. Concentration of the product fractions and crystallization from ethyl acetate afforded 158 mg (49% of theory) of the title compound as a yellow solid.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.05 min; [M+Η]+ = 430LC-MS (Method 3): R, = 2.05 min; [M + Η] + = 430
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.71 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 5.52 (s, IH), 6.10 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.40 (m, 5H), 7.51 (m, IH), 7.78 (d, 2H), 8.97 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.71 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 5.52 (s, IH), 6.10 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.40 (m, 5H), 7.51 (m, IH), 7.78 (d, 2H), 8.97 (s, IH).
Beispiel 18Example 18
Ethyl 5-benzoyl-2-methyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-6-(trifluormethyl)-l ,4-dihydro- pyridin-3-carboxylat
Ethyl 5-benzoyl-2-methyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -6- (trifluoromethyl) -1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate
Stufe 18a):Stage 18a):
4,4,4-Trifluor-2-[(2-methy l-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]- 1 -pheny lbutan- 1 ,3-dion4,4,4-trifluoro-2 - [(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) methylene] -1-phenylbutano-1, 3-dione
Eine Lösung von 200 mg (1.06 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd in 20 ml Di- chlormethan wird mit 229.73 mg (1.06 mmol) 4,4,4-Trifluor-l-phenyl-l,3-butandion, 0.08 ml (1.33 mmol) Essigsäure und 0.01 ml (0.11 mmol) Piperidin versetzt und über Nacht am Wasserabscheider unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 474 mg (>100% d. Th.) des gewünschten Produkts als gelbes Öl erhalten, das roh weiter umgesetzt wird.A solution of 200 mg (1.06 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyde in 20 ml of dichloromethane is mixed with 229.73 mg (1.06 mmol) of 4,4,4-trifluoro-1-phenyl- Added l, 3-butanedione, 0.08 ml (1.33 mmol) of acetic acid and 0.01 ml (0.11 mmol) of piperidine and stirred overnight under reflux at the water. After cooling, the batch is diluted with dichloromethane and washed with saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated. There are obtained 474 mg (> 100% of theory) of the desired product as a yellow oil, which is further reacted crude.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.12 min;LC-MS (method 1): R, = 2.12 min;
MS (ESIpos): m/z = 404 [M+Η2O]+.MS (ESIpos): m / z = 404 [M + Η 2 O] + .
Stufe 18b):Stage 18b):
Ethyl 5-benzoyl-2-methyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-6-(trifluormethyl)-l,4-dihydro- pyridin-3-carboxylat
Ethyl 5-benzoyl-2-methyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -6- (trifluoromethyl) -1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate
Eine Lösung von 410 mg (1.06 mmol) 4,4,4-Trifluor-2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)- methylen]-l-phenylbutan-l,3-dion in 10 ml 2-Propanol wird mit 137.3 mg (1.06 mmol) 3-Amino- crotonsäureethylester versetzt und 12 h lang unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand in 5 ml Essigsäure aufgenommen und erneut 12 h lang unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und der Rückstand über präparative ΗPLC gereinigt. Es werden 160.3 mg (30.3% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.A solution of 410 mg (1.06 mmol) of 4,4,4-trifluoro-2 - [(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -methylene] -l-phenylbutane-1,3-dione in 10 ml of 2-propanol, 137.3 mg (1.06 mmol) of ethyl 3-aminocrotonic acid are added and the mixture is stirred under reflux for 12 hours. After cooling, the reaction mixture is concentrated, the residue taken up in 5 ml of acetic acid and stirred for 12 h under reflux again. The reaction solution is concentrated and the residue is purified by preparative HPLC. 160.3 mg (30.3% of theory) of the title compound are obtained.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.37 minLC-MS (Method 3): R, = 2.37 min
MS (ESIpos): m/z = 498 [M+Η]+ MS (ESIpos): m / z = 498 [M + Η] +
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.0 (d, IH), 7.58 (d, 4H), 7.47 (t, IH), 7.35 (t, IH), 7.32-7.22 (m, IH), 5.95 (s, IH), 5.78 (s, IH), 5.6 (s, IH), 3.95 (q, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 0.96 (t, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 8.0 (d, IH), 7.58 (d, 4H), 7.47 (t, IH), 7.35 (t, IH), 7.32-7.22 (m, IH) , 5.95 (s, IH), 5.78 (s, IH), 5.6 (s, IH), 3.95 (q, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 0.96 (t, 3H).
Beispiel 19Example 19
Ethyl 5-acetyl-2-methyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-6-(trifluormethyl)-l,4-dihydropyri- din-3-carboxylatEthyl 5-acetyl-2-methyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -6- (trifluoromethyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
Eine Lösung von 2.1 g (11.16 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd in 60 ml 2-Pro- panol wird mit 1.44 g (1 1.16 mmol) 3-Aminocrotonsäureethylester, 17.2 g (1 1 1.6 mmol) 1,1,1- Trifluor-2,4-pentandion und 0.96 ml (16.74 mmol) Essigsäure versetzt und 12 h lang unter Rück- fluss gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand in 30 ml Essig- säure aufgenommen und erneut 12 h lang unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wird der Reaktionsansatz eingeengt und der Rückstand über präparative ΗPLC gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt und nochmals über eine Analogix-Kartusche gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 2:1). Es werden 0.212 g (4.4% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 2.1 g (11.16 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromene-8-carbaldehyde in 60 ml of 2-propanol is treated with 1.44 g (1.11 mmol) of ethyl 3-aminocrotonate, 17.2 g (11%) 1.6 mmol) of 1,1,1-trifluoro-2,4-pentanedione and 0.96 ml (16.74 mmol) of acetic acid and stirred under reflux for 12 h. After cooling, the reaction mixture is concentrated, the residue taken up in 30 ml of acetic acid and stirred again under reflux for 12 h. After cooling, the reaction mixture is concentrated and the residue is purified by preparative HPLC. The product fractions are concentrated and purified again via an Analogix cartridge (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 2: 1). 0.212 g (4.4% of theory) of the title compound are obtained.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.97 minLC-MS (Method 1): R, = 1.97 min
MS (ESIpos): m/z = 436 [M+Η]+ MS (ESIpos): m / z = 436 [M + Η] +
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.1 (d, IH), 7.53 (d, IH), 7.32 (t, IH), 6.2 (s, IH), 5.78 (s, IH), 5.55 (s, IH), 4.0 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.07 (t, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 8.1 (d, IH), 7:53 (d, IH), 7:32 (t, IH), 6.2 (s, IH), 5.78 (s, IH), 5:55 (s, IH), 4.0 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.07 (t, 3H).
Beispiel 20Example 20
n-Propyl (4/?)-5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyridin-3- carboxylatn-Propyl (4 /?) - 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylate
Stufe 20a):Stage 20a):
(35)-l-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl (4/?)-5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chro- men-8-yl)- 1 ,4-dihydropyridin-3-carboxylat
(35) -l-benzyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl (4 /?) - 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromo- 8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
1 g (5.32 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd wird in 25 ml 2-Propanol vorgelegt und mit 0.93 g (9.3 mmol) 2,4-Pentandion und 1.53 g (5.32 mmol) (35)-l-Benzyl-2,5-dioxopyrroli- din-3-yl (2£)-3-aminobut-2-enoat [Darstellung analog zu D. Alker et al., Eur. J. Med. Chem. 26 (9), 907-913 (1991), ausgehend von (35)-l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin-2,5-dion] über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präpara- tiver ΗPLC gereinigt. Man erhält 950 mg (33% d. Th.) des gewünschten Produkts als 4RMS-DJa- stereomerengemisch.1 g (5.32 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyde is initially charged in 25 ml of 2-propanol and treated with 0.93 g (9.3 mmol) 2,4-pentanedione and 1.53 g (5.32 mmol) ( 35) -l-benzyl-2,5-dioxopyrrolinedin-3-yl (2E) -3-aminobut-2-enoate [Preparation analogous to D. Alker et al., Eur. J. Med. Chem. 26 (9), 907-913 (1991), starting from (35) -l-benzyl-3-hydroxypyrrolidine-2,5-dione] under reflux overnight. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC. This gives 950 mg (33% of theory) of the desired product as 4RMS-DJa stereomer mixture.
Durch fraktionierte Kristallisation aus siedendem Ethanol werden anschließend die Diastereomere getrennt. Auf diese Weise werden 290 mg (10.5% d. Th.) der Titelverbindung als reines 4R-Dia- stereomer erhalten.By fractional crystallization from boiling ethanol, the diastereomers are then separated. In this way, 290 mg (10.5% of theory) of the title compound are obtained as pure 4R diastereomer.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.89 min; [M+Η]+ = 541LC-MS (Method 1): R, = 1.89 min; [M + Η] + = 541
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.14 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.67 (dd, IH), 3.04 (dd, IH), 4.52 (q, 2H), 5.42 (s, IH), 5.49 (dd, IH), 6.19 (s, IH), 7.25 (m, 3H), 7.31 (m, 3H), 7.52 (dd, IH), 7.78 (dd, IH), 9.14 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.14 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.67 (dd, IH) , 3.04 (dd, IH), 4.52 (q, 2H), 5.42 (s, IH), 5.49 (dd, IH), 6.19 (s, IH), 7.25 (m, 3H), 7.31 (m, 3H), 7.52 (dd, IH), 7.78 (dd, IH), 9.14 (s, IH).
Stufe 20b):Stage 20b):
(4R)-5-Acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carbon- säure
(4R) -5-Acetyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid
300 mg (0.555 mmol) (35)-l-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl (4/?)-5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2- methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat werden in 10 ml Ethylacetat gelöst und mit 295.7 mg (1.942 mmol) DBU versetzt. Man rührt 8 h bei Raumtemperatur. An- schließend wird Wasser zugesetzt und der pH-Wert mit 1 N Salzsäure auf pH 4-5 eingestellt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das so erhaltene Produkt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.300 mg (0.555 mmol) of (35) -l-benzyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl (4 /?) - 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo) 4H-chromen-8-yl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylate are dissolved in 10 ml of ethyl acetate and treated with 295.7 mg (1942 mmol) of DBU. It is stirred for 8 h at room temperature. Subsequently, water is added and the pH is adjusted to pH 4-5 with 1 N hydrochloric acid. The aqueous phase is separated and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution. After drying over magnesium sulfate, the solvent is removed in vacuo. The product thus obtained is further reacted without purification.
LC-MS (Methode 1): R1 = 1.17 min; [M+Η]+ = 354.LC-MS (Method 1): R 1 = 1.17 min; [M + Η] + = 354.
Stufe 20c):Stage 20c):
8-[(4i?)-3-Acetyl-5-(lH-imidazol-l-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-4-yl]-2-methyl- 4H-chromen-4-on8 - [(4i?) - 3-Acetyl-5- (1H-imidazol-1-ylcarbonyl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-4-yl] -2-methyl-4H-chromene-4 -one
220 mg (0.623 mmol) (4i?)-5-Acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-di- hydropyridin-3-carbonsäure werden in 20 ml TΗF gelöst. Nach Zugabe von 202 mg (1.245 mmol) l,l'-Carbonyldiimidazol wird 6 h lang auf 5O0C erwärmt. Das Lösungsmittel wird danach im
Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Nach Waschen mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 90 mg (35.8% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.220 mg (0.623 mmol) of (4i?) - 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydro-pyridine-3 Carboxylic acid are dissolved in 20 ml of TΗF. After addition of 202 mg (1.245 mmol) l, l'-carbonyldiimidazole is heated for 6 hours at 5O 0 C. The solvent is then in the Vacuum removed and the residue taken up in dichloromethane. After washing with water and saturated sodium chloride solution, the organic phase is dried over magnesium sulfate. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC. 90 mg (35.8% of theory) of the title compound are obtained.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.23 min; [M+H]+ = 403. -LC-MS (method 1): R, = 1.23 min; [M + H] + = 403. -
Stufe 2Od):Stage 2Od):
n-Propyl (4Λ)-5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyridin-3- carboxylatn-Propyl (4Λ) -5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylate
75 mg (0.186 mmol) 8-[(4i?)-3-Acetyl-5-(lH-imidazol-l-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydro- pyridin-4-yl]-2-methyl-4H-chromen-4-on werden unter Argon in 1.5 ml 1-Propanol 3 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt. Es werden 34 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.75 mg (0.186 mmol) of 8 - [(4i) -3-acetyl-5- (1H-imidazol-1-ylcarbonyl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-4-yl] -2 -methyl-4H-chromen-4-one are refluxed under argon in 1.5 ml of 1-propanol for 3 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC. There are obtained 34 mg (46% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.79 min; [M+Η]+ = 396LC-MS (Method 1): R, = 1.79 min; [M + Η] + = 396
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 0.66 (t, 3H), 1.42 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 5.45 (s, IH), 6.22 (s, IH), 7.32 (t, IH), 7.56 (dd, IH), 7.81 (dd, IH), 8.99 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.66 (t, 3H), 1.42 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 5.45 (s, IH), 6.22 (s, IH), 7.32 (t, IH), 7.56 (dd, IH), 7.81 (dd, IH), 8.99 ( s, IH).
Beispiel 21Example 21
n-Propyl 5-acetyl-4-(5-chlor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-2,6-dimethyl- 1 ,4-dihydropyridin- 3-carboxylat
n-Propyl 5-acetyl-4- (5-chloro-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
Stufe 21a):Stage 21a):
l-(2-Hydroxy-3-methylphenyl)-2-(triphenylphosphoranyliden)-ethanonl- (2-hydroxy-3-methylphenyl) -2- (triphenylphosphoranylidene) ethanone
97.3 g (240.7 mmol) Methyltriphenylphosphoniumiodid werden unter Argon in 800 ml absolutem THF langsam mit 206.8 ml (330.9 mmol) einer 1.6 molaren n-Butyllithium-Lösung in n-Hexan versetzt. Man rührt 3 h bei Raumtemperatur. Anschließend werden zu der Reaktionsmischung 20.0 g (120.3 mmol) 2-Hydroxy-3-methylbenzoesäuremethylester in 200 ml absolutem THF getropft. Man rührt 3 h bei 600C nach. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das ausgefallene Lithium- iodid abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es werden 27 g (56% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.97.3 g (240.7 mmol) of methyltriphenylphosphonium iodide are slowly added under argon in 800 ml of absolute THF slowly with 206.8 ml (330.9 mmol) of a 1.6 molar n-butyllithium solution in n-hexane. The mixture is stirred for 3 h at room temperature. Subsequently, 20.0 g (120.3 mmol) of 2-hydroxy-3-methylbenzoic acid methyl ester in 200 ml of absolute THF are added dropwise to the reaction mixture. The mixture is stirred for 3 h at 60 0 C after. After cooling to room temperature, the precipitated lithium iodide is filtered off. The filtrate is concentrated in vacuo and the residue recrystallized from methanol. There are obtained 27 g (56% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.12 min; [M+H]+ = 411.LC-MS (Method 2): R, = 2.12 min; [M + H] + = 411.
Stufe 21b):Stage 21b):
2,8-Dimethyl-4H-chromen-4-on
2,8-dimethyl-4H-chromen-4-one
27.5 g (67 mmol) l-(2-Hydroxy-3-methylphenyl)-2-(triphenylphosphoranyliden)-ethanon werden in 200 ml absolutem Toluol zum Rückfluß erhitzt. Man tropft langsam 13.7 g (134 mmol) Essigsäureanhydrid und 11.1 g (141 mmol) Pyridin zu dieser Lösung. Die Reaktionsmischung wird an- schließend 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3 → 4:6). Es werden 7.5 g (64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.27.5 g (67 mmol) of 1- (2-hydroxy-3-methylphenyl) -2- (triphenylphosphoranylidene) ethanone are heated to reflux in 200 ml of absolute toluene. 13.7 g (134 mmol) of acetic anhydride and 11.1 g (141 mmol) of pyridine are slowly added dropwise to this solution. The reaction mixture is then heated under reflux for 6 h. After cooling to room temperature, the solution is washed with saturated sodium carbonate solution and dried over sodium sulfate. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by column chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 7: 3 → 4: 6). There are obtained 7.5 g (64% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.99 min; [M+H]+ = 175LC-MS (Method 3): R, = 1.99 min; [M + H] + = 175
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.41 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 6.24 (s, 3H), 7.34 (t, IH), 7.63 (dd, IH), 7.83 (dd, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.41 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 6.24 (s, 3H), 7.34 (t, IH), 7.63 (dd, IH) , 7.83 (dd, IH).
Stufe 21c):Stage 21c):
2,8-Dimethyl-5-nitro-4H-chromen-4-on2,8-Dimethyl-5-nitro-4H-chromen-4-one
2 g (11.48 mmol) 2,8-Dimethyl-4H-chromen-4-on werden in 15 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 0°C mit 0.7 g (11.48 mmol) rauchender Salpetersäure versetzt, wobei die Temperatur 5°C nicht überschreiten sollte. Anschließend wird 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Eiswasser gegossen, wobei ein farbloser Feststoff ausfällt. Dieser wird abfϊltriert und mehrfach mit Wasser und eiskaltem Methanol gewaschen. Es werden 2.3 g (90.8% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.2 g (11.48 mmol) of 2,8-dimethyl-4H-chromen-4-one are dissolved in 15 ml of concentrated sulfuric acid and treated at 0 ° C with 0.7 g (11.48 mmol) of fuming nitric acid, the temperature does not exceed 5 ° C. should. The mixture is then stirred for 1 h at room temperature. The reaction mixture is poured into ice-water, whereby a colorless solid precipitates. This is filtered off and washed several times with water and ice-cold methanol. There are obtained 2.3 g (90.8% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.74 min; [M+Η]+ = 220
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.41 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 6.34 (s, IH), 7.65 (d, IH), 7.80 (d, IH).LC-MS (Method 2): R, = 1.74 min; [M + Η] + = 220 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.41 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 6.34 (s, IH), 7.65 (d, IH), 7.80 (d, IH) ,
Stufe 2Id):Stage 2Id):
5-Amino-2,8-dimethyl-4H-chromen-4-on5-Amino-2,8-dimethyl-4H-chromen-4-one
1.78 g (8.12 mmol) 2,8-Dimethyl-5-nitro-4H-chromen-4-on werden mit 9.16 g (40.6 mmol) Zmn(II)chlorid-Dihydrat in 70 ml Ethylacetat über Nacht auf 700C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 9-10 gebracht. Nach Filtration über Kieselgur wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es werden 1.5 g (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.1.78 g (12.8 mmol) 2,8-dimethyl-5-nitro-4H-chromen-4-one are heated with 16.9 g (40.6 mmol) Zmn (II) chloride dihydrate in 70 mL ethyl acetate overnight at 70 0 C. After cooling to room temperature, the reaction mixture is brought to pH 9-10 with saturated sodium bicarbonate solution. After filtration through kieselguhr, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted repeatedly with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution. After drying over sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo. There are obtained 1.5 g (99% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): R. = 1.74 min; [M+Η]+ = 190LC-MS (Method 1): R. = 1.74 min; [M + Η] + = 190
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 2.17 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 6.00 (s, IH), 6.42 (d, IH), 7.17 (br. s, 2H), 7.18 (d, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.17 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 6.00 (s, IH), 6.42 (d, IH), 7.17 (br. S, 2H) , 7.18 (d, IH).
Stufe 2Ie):Stage 2Ie):
5-Chlor-2,8-dimethyl-4H-chromen-4-on5-chloro-2,8-dimethyl-4H-chromen-4-one
0.42 g (3.9 mmol) Kupfer(ü)chlorid und 0.45 g (3.96 mmol) terf.-Butylnitrit werden in 20 ml Acetonitril vorgelegt und auf 65°C erwärmt. Zu dieser Suspension werden langsam 0.5 g (2.63 mmol) 5-Amino-2,8-dimethyl-4H-chromen-4-on in 10 ml Acetonitril zugetropft. Man rührt 10 min
bei 65°C, läßt die Reaktionsmischung dann auf Raumtemperatur abkühlen und setzt anschließend 5 ml konzentrierte Salzsäure zu. Nach Extraktion mit Diethylether werden die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird das verbleibende Rohprodukt mittels präparativer HPLC gerei- nigt. Man erhält 0.27 g (50% d. Th.) der Titelverbindung.0.42 g (3.9 mmol) of copper (II) chloride and 0.45 g (3.96 mmol) of tert-butylnitrite are initially charged in 20 ml of acetonitrile and heated to 65.degree. 0.5 g (2.63 mmol) of 5-amino-2,8-dimethyl-4H-chromen-4-one in 10 ml of acetonitrile are slowly added dropwise to this suspension. It is stirred for 10 min at 65 ° C, the reaction mixture is then allowed to cool to room temperature and then added 5 ml of concentrated hydrochloric acid. After extraction with diethyl ether, the combined organic phases are washed with water and dried over sodium sulfate. After removal of the solvent in vacuo, the remaining crude product is purified by preparative HPLC. This gives 0.27 g (50% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.02 min; [M+H]+ = 209LC-MS (Method 3): R, = 2.02 min; [M + H] + = 209
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 2.36 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 6.20 (s, IH), 7.35 (d, IH), 7.57 (d, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.36 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 6.20 (s, IH), 7.35 (d, IH), 7.57 (d, IH).
Stufe 211):Stage 211):
5-Chlor-8-(dibrommethyl)-2-methyl-4H-chromen-4-on5-chloro-8- (dibromomethyl) -2-methyl-4H-chromen-4-one
120 mg (0.57 mmol) 5-Chlor-2,8-dimethyl-4H-chromen-4-on werden in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 225 mg (1.26 mmol) N-Bromsuccinimid und 9.4 mg (0.06 mmol) 2,2'-Azobis- 2-methylpropannitril über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt.120 mg (0.57 mmol) of 5-chloro-2,8-dimethyl-4H-chromen-4-one are dissolved in 20 ml of carbon tetrachloride and treated with 225 mg (1.26 mmol) of N-bromosuccinimide and 9.4 mg (0.06 mmol) of 2,2 'Azobis 2-methylpropanenitrile heated overnight at reflux. After cooling to room temperature, the precipitated solid is filtered off and discarded. The filtrate is concentrated in vacuo and the residue is reacted further without purification.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.25 min; [M+Η]+ = 365.LC-MS (method 1): R, = 2.25 min; [M + Η] + = 365.
Stufe 2Ie):Stage 2Ie):
5-Chlor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd5-chloro-2-methyl-4-oxo-4H-chromene-8-carbaldehyde
210 mg (0.57 mmol) 5-Chlor-8-(dibrommethyl)-2-methyl-4H-chromen-4-on werden mit 147 mg (1.2 mmol) N-Methylmorpholin-N-oxid unter Zusatz von Molekularsieb in 15 ml Acetonitril über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach Filtration über Kieselgur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt. Es werden 22 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 210 mg (0.57 mmol) of 5-chloro-8- (dibromomethyl) -2-methyl-4H-chromen-4-one are mixed with 147 mg (1.2 mmol) of N-methylmorpholine-N-oxide with addition of molecular sieve in 15 ml of acetonitrile heated to reflux overnight. After filtration through diatomaceous earth, the solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC. 22 mg (17% of theory) of the title compound are obtained.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.71 min; [M+Η]+ = 223LC-MS (Method 3): R, = 1.71 min; [M + Η] + = 223
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3H), 6.30 (s, IH), 7.56 (d, IH), 8.07 (d, IH), 10.53 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.54 (s, 3H), 6.30 (s, IH), 7.56 (d, IH), 8.07 (d, IH), 10.53 (s, IH) ,
Stufe 21h):Stage 21h):
n-Propyl 5-acetyl-4-(5-chlor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin- 3-carboxylatn-Propyl 5-acetyl-4- (5-chloro-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
40 mg (0.18 mmol) 5-Chlor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 31 mg (0.18 mmol) 2,4-Pentandion, 25 mg (0.18 mmol) 3-Aminocrotonsäure-n-propylester und 11 mg (0.18 mmol) Essigsäure in 2 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 10 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt. Es werden 33 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.40 mg (0.18 mmol) of 5-chloro-2-methyl-4-oxo-4H-chromene-8-carbaldehyde are mixed with 31 mg (0.18 mmol) of 2,4-pentanedione, 25 mg (0.18 mmol) of 3-aminocrotonic acid n Propyl ester and 11 mg (0.18 mmol) of acetic acid dissolved in 2 ml of 2-propanol and heated under argon for 10 h under reflux. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC. There are obtained 33 mg (42% of theory) of the title compound as a yellow solid.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.71 min; [M+Η]+ = 430LC-MS (Method 2): R, = 2.71 min; [M + Η] + = 430
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 0.69 (t, 3H), 1.43 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 5.41 (s, IH), 6.19 (s, IH), 7.35 (d, IH), 7.46 (d, IH), 8.98 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.69 (t, 3H), 1.43 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 5.41 (s, IH), 6.19 (s, IH), 7.35 (d, IH), 7.46 (d, IH), 8.98 (s, IH).
Das so erhaltene Racemat wird durch HPLC an chiraler Phase (Methode 4) in die Enantiomeren getrennt:
Enantiomer 1 : R, = 3.16 min;The racemate thus obtained is separated into the enantiomers by HPLC on a chiral phase (Method 4): Enantiomer 1: R, = 3.16 min;
Enantiomer 2: R, = 3.84 min.Enantiomer 2: R, = 3.84 min.
Beispiel 22Example 22
Ethyl 5-(4-methoxybenzoyl)-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyri- din-3-carboxylatEthyl 5- (4-methoxybenzoyl) -2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
Stufe 22a):Stage 22a):
1 -(4-Methoxyphenyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]butan- 1 ,3-dion1- (4-methoxyphenyl) -2 - [(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -methylene] -but-1,3-dione
250 mg (1.32 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 281 mg (1.46 mmol) l-(4-Methoxyphenyl)butan-l,3-dion, 100 mg (1.66 mmol) Essigsäure und 11 mg (0.13 mmol) Piperidin in 5 ml Dichlormethan gelöst und unter Argon nach Zugabe von Molekularsieb 4 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird nach Filtration im Vakuum entfernt. Es werden 480 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.12 min; [M+H]+ = 363.250 mg (1.32 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyde are mixed with 281 mg (1.46 mmol) of 1- (4-methoxyphenyl) butan-1,3-dione, 100 mg (1.66 mmol). Dissolved acetic acid and 11 mg (0.13 mmol) of piperidine in 5 ml of dichloromethane and heated under argon after addition of molecular sieve for 4 hours under reflux. The solvent is removed after filtration in vacuo. There are obtained 480 mg (99% of theory) of the title compound, which is used without further purification in the next stage. LC-MS (Method 2): R, = 2.12 min; [M + H] + = 363.
Stufe 22b):Stage 22b):
Ethyl 5-(4-methoxybenzoyl)-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)- 1 ,4-dihydropyri- din-3-carboxylatEthyl 5- (4-methoxybenzoyl) -2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
230 mg (0.63 mmol) l-(4-Methoxyphenyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]butan- 1,3-dion werden mit 81.9 mg (0.63 mmol) 3-Aminocrotonsäureethylester in 5 ml 2-Propanol über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt. Es werden 50 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.230 mg (0.63 mmol) of 1- (4-methoxyphenyl) -2 - [(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -methylene] -butane-1,3-dione are mixed with 81.9 mg (0.63 mmol ) 3-Aminocrotonsäureethylester in 5 ml of 2-propanol heated overnight under reflux. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC. 50 mg (16% of theory) of the title compound are obtained.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.99 min; [M+Η]+ = 474LC-MS (Method 1): R, = 1.99 min; [M + Η] + = 474
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 0.91 (t, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 5.53 (s, IH), 6.11 (s, IH), 6.95 (d, 2H), 7.34 (t, IH), 7.45 (dd, IH), 7.47 (d, 2H), 7.77 (dd, IH), 8.82 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.91 (t, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 5.53 (s, IH), 6.11 (s, IH), 6.95 (d, 2H), 7.34 (t, IH), 7.45 (dd, IH), 7.47 (d, 2H), 7.77 ( dd, IH), 8.82 (s, IH).
Beispiel 23Example 23
n-Propyl 5-(4-methoxybenzoy l)-2,6-dimethy l-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-y I)- 1 ,4-dihydro- pyridin-3-carboxylat
n-Propyl 5- (4-methoxybenzyl) -2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydro-pyridine-3- carboxylate
230 mg (0.63 mmol) l-(4-Methoxyphenyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]butan- 1,3-dion werden mit 90 mg (0.63 mmol) 3-Aminocrotonsäure-n-propylester in 5 ml 2-Propanol über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt. Es werden 74 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.230 mg (0.63 mmol) of 1- (4-methoxyphenyl) -2 - [(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -methylene] -butane-1,3-dione are mixed with 90 mg (0.63 mmol ) 3-aminocrotonic acid n-propyl ester in 5 ml of 2-propanol heated overnight at reflux. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC. 74 mg (24% of theory) of the title compound are obtained.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.11 min; [M+Η]+ = 488LC-MS (Method 1): R, = 2.11 min; [M + Η] + = 488
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 0.56 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 5.54 (s, IH), 6.09 (s, IH), 6.95 (d, 2H), 7.34 (t, IH), 7.44 (dd, IH), 7.47 (d, 2H), 7.75 (dd, IH), 8.83 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.56 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 5.54 (s, IH), 6.09 (s, IH), 6.95 (d, 2H), 7.34 (t, IH), 7.44 (dd, IH), 7.47 ( d, 2H), 7.75 (dd, IH), 8.83 (s, IH).
Beispiel 24Example 24
Ethyl 5-(3-methoxybenzoyl)-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyri- din-3-carboxylatEthyl 5- (3-methoxybenzoyl) -2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
Stufe 24a):Stage 24a):
l-(3-Methoxyphenyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]butan-l,3-dion
l- (3-methoxyphenyl) -2 - [(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) methylene] butan-l, 3-dione
250 mg (1.32 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 280.9 mg (1.46 mmol) l-(3-Methoxyphenyl)butan-l,3-dion, 99.7 mg (1.66 mmol) Essigsäure und 11.3 mg (0.13 mmol) Piperidin in 5 ml Dichlormethan gelöst und unter Argon nach Zugabe von Molekularsieb 4 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird nach Filtration im Vakuum entfernt. Es werden 479 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.250 mg (1.32 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromene-8-carbaldehyde are mixed with 280.9 mg (1.46 mmol) of 1- (3-methoxyphenyl) butan-1,3-dione, 99.7 mg (1.66 mmol). Acetic acid and 11.3 mg (0.13 mmol) of piperidine dissolved in 5 ml of dichloromethane and heated under argon after addition of molecular sieve for 4 h under reflux. The solvent is removed after filtration in vacuo. There are obtained 479 mg (98% of theory) of the title compound, which is used without further purification in the next stage.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.18 min; [M+Η]+ = 363.LC-MS (Method 2): R, = 2.18 min; [M + Η] + = 363.
Stufe 24b):Stage 24b):
Ethyl 5-(3-methoxybenzoyl)-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyri- din-3-carboxylatEthyl 5- (3-methoxybenzoyl) -2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
245 mg (0.67 mmol) l-(3-Methoxyphenyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]butan-245 mg (0.67 mmol) of 1- (3-methoxyphenyl) -2 - [(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -methylene] butane.
1,3-dion werden mit 87 mg (0.67 mmol) 3-Aminocrotonsäureethylester in 5 ml 2-Propanol über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt. Es werden 102 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.1,3-dione is refluxed with 87 mg (0.67 mmol) of ethyl 3-aminocrotonate in 5 ml of 2-propanol overnight. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC. There are obtained 102 mg (32% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.18 min; [M+Η]+ = 474
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.92 (t, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.88 (q, 2H), 5.55 (s, IH), 6.12 (s, IH), 6.87 (m, IH), 7.00 (d, IH), 7.09 (dd, IH), 7.33 (m, 2H), 7.45 (dd, IH), 7.79 (dd, IH), 8.93 (s, IH).LC-MS (Method 3): R, = 2.18 min; [M + Η] + = 474 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.92 (t, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.68 (s, 3H) , 3.88 (q, 2H), 5.55 (s, IH), 6.12 (s, IH), 6.87 (m, IH), 7.00 (d, IH), 7.09 (dd, IH), 7.33 (m, 2H), 7.45 (dd, IH), 7.79 (dd, IH), 8.93 (s, IH).
Beispiel 25Example 25
n-Propyl 5-(3-methoxybenzoyl)-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l ,4-dihydro- pyridin-3-carboxylatn-Propyl 5- (3-methoxybenzoyl) -2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -l, 4-dihydro-pyridine-3-carboxylate
245 mg (0.67 mmol) l-(3-Methoxyphenyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]butan- 1,3-dion werden mit 96 mg (0.67 mmol) 3-Aminocrotonsäure-n-propylester in 5 ml 2-Propanol über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt. Es werden 94 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.245 mg (0.67 mmol) of 1- (3-methoxyphenyl) -2 - [(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -methylene] -butane-1,3-dione are mixed with 96 mg (0.67 mmol ) 3-aminocrotonic acid n-propyl ester in 5 ml of 2-propanol heated overnight at reflux. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC. 94 mg (28% of theory) of the title compound are obtained.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.30 min; [M+Η]+ = 488LC-MS (Method 3): R, = 2.30 min; [M + Η] + = 488
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dβ): δ = 0.58 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 5.57 (s, IH), 6.11 (s, IH), 6.91 (m, IH), 7.04 (d, IH), 7.1 (dd, IH), 7.34 (m, 2H), 7.44 (dd, IH), 7.77 (dd, IH), 8.95 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-dβ): δ = 0.58 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 5.57 (s, IH), 6.11 (s, IH), 6.91 (m, IH), 7.04 (d, IH), 7.1 (dd, IH), 7.34 (m, 2H), 7.44 (dd, IH), 7.77 (dd, IH), 8.95 (s, IH).
Beispiel 26Example 26
n-Propyl 5-(2-methoxybenzoyl)-2,6-dimethy l-4-(2-methy l-4-oxo-4H-chromen-8-y I)- 1 ,4-dihydro- pyridin-3-carboxylat
n-Propyl 5- (2-methoxybenzoyl) -2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydro-pyridine-3- carboxylate
Stufe 26a):Stage 26a):
1 -(2-Methoxyphenyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]butan- 1 ,3-dion1- (2-methoxyphenyl) -2 - [(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -methylene] -but-1,3-dione
250 mg (1.32 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 280.9 mg (1.46 mmol) l-(2-Methoxyphenyl)butan-l,3-dion, 99.7 mg (1.66 mmol) Essigsäure und 11.3 mg (0.13 mmol) Piperidin in 5 ml Dichlormethan gelöst und unter Argon nach Zugabe von Molekularsieb 4 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird nach Filtration im Vakuum entfernt. Es werden 480 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.250 mg (1.32 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromene-8-carbaldehyde are mixed with 280.9 mg (1.46 mmol) of 1- (2-methoxyphenyl) butan-1,3-dione, 99.7 mg (1.66 mmol). Acetic acid and 11.3 mg (0.13 mmol) of piperidine dissolved in 5 ml of dichloromethane and heated under argon after addition of molecular sieve for 4 h under reflux. The solvent is removed after filtration in vacuo. There are obtained 480 mg (99% of theory) of the title compound, which is used without further purification in the next stage.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.08 min; [M+Η]+ = 363.LC-MS (Method 2): R, = 2.08 min; [M + Η] + = 363.
Stufe 26b):Stage 26b):
n-Propy 1 5-(2-methoxybenzoy l)-2,6-dimethy l-4-(2-methy l-4-oxo-4H-chromen-8-yl)- 1 ,4-dihydro- pyridin-3 -carboxy lat
n-Propyl 1-5- (2-methoxybenzoyl) -2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydro-pyridine-3 -carboxy lat
240 mg (0.62 mmol) l-(2-Methoxyphenyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]butan-240 mg (0.62 mmol) of 1- (2-methoxyphenyl) -2 - [(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -methylene] butane.
1,3-dion werden mit 94 mg (0.62 mmol) 3-Aminocrotonsäure-n-propylester in 5 ml 2-Propanol über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt. Es werden 108 mg (33% d. Th.) der Titel Verbindung erhalten.1,3-dione is refluxed with 94 mg (0.62 mmol) of 3-aminocrotonic acid n-propyl ester in 5 ml of 2-propanol overnight. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC. There are obtained 108 mg (33% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.21 min; [M+Η]+ = 488LC-MS (Method 3): R, = 2.21 min; [M + Η] + = 488
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 0.64 (t, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 5.43 (s, IH), 6.15 (s, IH), 6.85 (m, 2H), 6.99 (d, IH), 7.27 (m, 2H), 7.36 (m, IH), 7.78 (dd, IH), 8.99 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.64 (t, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 5.43 (s, IH), 6.15 (s, IH), 6.85 (m, 2H), 6.99 (d, IH), 7.27 (m, 2H), 7.36 ( m, IH), 7.78 (dd, IH), 8.99 (s, IH).
Beispiel 27Example 27
Cyclobutylmethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyridin- 3-carboxylatCyclobutylmethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
Stufe 27a):Stage 27a):
Cyclobutylmethyl 3-oxobutanoat
Cyclobutylmethyl 3-oxobutanoate
4.61 ml (35.17 mmol) 2,2,6-Trimeth"yl-l,3-dioxin-4-on und 3.32 ml (35.17 mmol) Cyclobutyl- methanol werden in 20 ml Toluol unter Argon 4 h lang unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird danach im Vakuum entfernt. Man erhält 7.51 g eines gelbes Öls, welches ohne weitere Reini- gung eingesetzt wird.4.61 ml (35.17 mmol) 2,2,6-TriMeth "yl-l, 3-dioxin-4-on and 3:32 ml (35.17 mmol) of cyclobutyl methanol are stirred in 20 ml of toluene under argon for 4 hours under reflux. The Solvent is then removed in vacuo, giving 7.51 g of a yellow oil which is used without further purification.
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.65-1.92 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, IH), 3.60 (s, 2H), 4.03 (d, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.65-1.92 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, IH), 3.60 (s, 2H), 4.03 (d, 2H) ,
Stufe 27b):Stage 27b):
Cyclobutylmethyl 2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-3-oxobutanoatCyclobutylmethyl 2 - [(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) methylene] -3-oxobutanoate
700 mg (3.72 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd, 760 mg (4.46 mmol) Cyclobutylmethyl 3-oxobutanoat, 53 μl (0.93 mmol) Essigsäure und 92 μl (0.93 mmol) Piperidin in 25 ml wasserfreiem Dichlormethan werden nach Zugabe von 4Ä-Molekularsieb (1.5 g) 24 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird die Suspension abgesaugt und das Filtrat nachein- ander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative ΗPLC gereinigt. Man erhält 962 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung als /s/Z-Gemisch.700 mg (3.72 mmol) 2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyde, 760 mg (4.46 mmol) cyclobutylmethyl 3-oxobutanoate, 53 μl (0.93 mmol) acetic acid and 92 μl (0.93 mmol) piperidine in 25 ml of anhydrous dichloromethane are refluxed for 24 hours after addition of 4A molecular sieves (1.5 g). After cooling, the suspension is filtered off with suction and the filtrate is washed successively with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is purified by preparative HPLC. This gives 962 mg (76% of theory) of the title compound as a / s / Z mixture.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.12 und 2.29 min; [M+Η]+ = 341.
- -LC-MS (Method 1): R, = 2.12 and 2.29 min; [M + Η] + = 341. - -
Stufe 27c):Stage 27c):
Cyclobutylmethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyridin- 3-carboxyIatCyclobutylmethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylate
960 mg (2.82 mmol) Cyclobutylmethyl 2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-3-oxobu- tanoat werden mit 279 mg (2.82 mmol) 4-Aminopent-3-en-2-on in 10 ml Ethanol gelöst und unter Argon 24 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative ΗPLC gereinigt. Nach Einengen der Produktfraktionen und Kristallisieren aus Ethylacetat werden 532 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhal- ten.960 mg (2.82 mmol) of cyclobutylmethyl 2 - [(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) methylene] -3-oxobutanoate are treated with 279 mg (2.82 mmol) of 4-aminopent-3-ene Dissolved in 10 ml of ethanol and heated under argon for 24 h under reflux. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC. Concentration of the product fractions and crystallization from ethyl acetate give 532 mg (44% of theory) of the title compound as a white solid.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.26 min; [M+Η]+ = 422LC-MS (Method 2): R, = 2.26 min; [M + Η] + = 422
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.51 (m, 2H), 1.62-1.88 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.41 (m, IH), 3.89 (m, 2H), 5.43 (s, IH), 6.22 (s, IH), 7.32 (t, IH), 7.54 (t, IH), 7.80 (d, 2H), 9.00 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.51 (m, 2H), 1.62-1.88 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.29 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H), 2.41 (m, IH), 3.89 (m, 2H), 5.43 (s, IH), 6.22 (s, IH), 7.32 (t, IH), 7.54 (t, IH), 7.80 (d, 2H), 9.00 (s, IH).
Beispiel 28Example 28
(15)-l-Methylpropyl (4R)-5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-di- hydropyridin-3-carboxylat
(15) -l-methylpropyl (4R) -5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydro-pyridine-3 carboxylate
Analog zu Beispiel 20, Stufe 2Od), wird die Titelverbindung aus 75 mg (0.186 mmol) 8-[(4/?)-3- Acetyl-S^lH-imidazol-l-ylcarbonyO^jό-dimethyl-l^-dihydropyridin-^yll^-methyMH-chro- men-4-on und 1.5 ml (20 mmol) (S)-(+)-2-Butanol erhalten.Analogously to Example 20, step 2Od), the title compound is prepared from 75 mg (0.186 mmol) of 8 - [(4 /?) - 3-acetyl-1H-imidazol-1-ylcarbonyO-1-dimethyl-1H-dihydropyridine - ^ yll ^ -MethylMH-chromo-4-one and 1.5 ml (20 mmol) of (S) - (+) - 2-butanol.
Ausbeute: 56 mg (73% d. Th.)Yield: 56 mg (73% of theory)
LC-MS (Methode 1): R4 = 1.85 min; [M+Η]+ = 410LC-MS (Method 1): R 4 = 1.85 min; [M + Η] + = 410
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.80 (m, 6H), 1.46 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.64 (m, IH), 5.43 (s, IH), 6.23 (s, IH), 7.32 (t, IH), 7.57 (dd, IH), 7.80 (dd, IH), 8.94 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.80 (m, 6H), 1.46 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.28 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H), 4.64 (m, IH), 5.43 (s, IH), 6.23 (s, IH), 7.32 (t, IH), 7.57 (dd, IH), 7.80 (dd, IH), 8.94 (s, IH).
Beispiel 29Example 29
(lR)-l-MethyIpropyl (4Ä)-5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yI)-l,4-di- hydropyridin-3-carboxylat(1R) -1-methylpropyl (4A) -5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydro-pyridine-3 carboxylate
Analog zu Beispiel 20, Stufe 20d), wird die Titelverbindung aus 75 mg (0.186 mmol) S-[(4R)-3- Acetyl-5-(lH-imidazol-l -ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-l ,4-dihydropyridin-4-yl]-2-methyl-4H-chro- men-4-on und 1.5 ml (20 mmol) (i?)-(-)-2-Butanol erhalten.
Ausbeute: 36 mg (47% d. Th.)Analogously to Example 20, step 20d), the title compound is prepared from 75 mg (0.186 mmol) of S - [(4R) -3-acetyl-5- (1H-imidazol-1-ylcarbonyl) -2,6-dimethyl-1, 4-dihydropyridin-4-yl] -2-methyl-4H-chromene-4-one and 1.5 ml (20 mmol) of (i?) - (-) - 2-butanol. Yield: 36 mg (47% of theory)
LC-MS (Methode 1): R, = 1.81 min; [M+H]+ = 410LC-MS (Method 1): R, = 1.81 min; [M + H] + = 410
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 0.30 (m, 3H), 1.10 (d, 3H), 1.27 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.64 (m, IH), 5.43 (s, IH), 6.23 (s, IH), 7.32 (t, IH), 7.57 (dd, IH), 7.80 (dd, IH), 8.94 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.30 (m, 3H), 1.10 (d, 3H), 1.27 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.64 (m, IH), 5.43 (s, IH), 6.23 (s, IH), 7.32 (t, IH), 7.57 (dd, IH), 7.80 ( dd, IH), 8.94 (s, IH).
Beispiel 30Example 30
2,2,2-Trifluor-l -methylethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l ,4-di- hydropy rid in-3 -carboxy lat2,2,2-trifluoro-1-methylethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -l, 4-hydropyridine in -3 -carboxy lat
Stufe 30a):Stage 30a):
2,2,2-Trifluor-l -methylethyl 3-oxobutanoat2,2,2-trifluoro-1-methylethyl 3-oxobutanoate
0.3 g (2.6 mmol) l,l,l-Trifluorpropan-2-ol werden in 5 ml Tetrahydrofliran gelöst und mit 26 mg (0.23 mmol) Triethylamin versetzt. Es werden 0.26 g (3.1 mmol) Diketen in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Anschließend wird die Reaktionsmischung 4 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das erhaltene Rohprodukt (0.4 g, 76% d. Th.) wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.0.3 g (2.6 mmol) of 1,1,1-trifluoropropan-2-ol are dissolved in 5 ml of tetrahydroflirane and 26 mg (0.23 mmol) of triethylamine are added. 0.26 g (3.1 mmol) of diketene in 5 ml of tetrahydrofuran are added dropwise. Subsequently, the reaction mixture is heated under reflux for 4 h. The solvent is removed in vacuo. The resulting crude product (0.4 g, 76% of theory) is used without further purification in the next stage.
Stufe 30b):Stage 30b):
2,2,2-Trifluor- 1 -methylethy l-3-aminobut-2-enoat
2,2,2-trifluoro-1-methyl-ethyl-3-aminobut-2-enoate
2.4 g (12 mmol) 2,2,2-Trifluor-l-methylethyl 3-oxobutanoat werden mit 1.8 g (24.6 mmol) Ammo- niumacetat und 0.6 g (11 mmol) Essigsäure unter Zusatz von Molekularsieb 5 h lang auf 1100C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen der organischen Phase mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das erhaltene Rohprodukt (1.5 g, 77% Reinheit, 77% d. Th.) wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.2.4 g (12 mmol) of 2,2,2-trifluoro-l-methyl-ethyl 3-oxobutanoate are with 1.8 g (24.6 mmol) ammonium niumacetat and 0.6 g (11 mmol) of acetic acid with addition of molecular sieves for 5 hours at 110 0 C. heated. After cooling to room temperature, water is added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. After washing the organic phase with water and saturated sodium chloride solution is dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvent is removed in vacuo. The resulting crude product (1.5 g, 77% purity, 77% of theory) is used without further purification in the next stage.
GC-MS (Methode 6): R, = 4.13 min; [M+H]+ = 198.GC-MS (Method 6): R, = 4.13 min; [M + H] + = 198.
Stufe 30c):Stage 30c):
2,2,2-Trifluor-l-methylethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-di- hydropyridin-3-carboxylat2,2,2-trifluoro-1-methylethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3 carboxylate
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 93 mg (0.93 mmol) 2,4-Pentandion, 105 mg (0.53 mmol) 2,2,2-Trifluor-l-methylethyl-3-aminobut-2-enoat und 23 mg (0.37 mmol) Essigsäure in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 16 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt, wobei die Diastereomeren getrennt werden. Es werden insgesamt 84 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.100 mg (0.53 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromene-8-carbaldehyde are treated with 93 mg (0.93 mmol) of 2,4-pentanedione, 105 mg (0.53 mmol) of 2,2,2-trifluoro-1 -methylethyl-3-aminobut-2-enoate and 23 mg (0.37 mmol) of acetic acid were dissolved in 5 ml of 2-propanol and heated under argon for 16 h under reflux. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC, separating the diastereomers. A total of 84 mg (32% of theory) of the title compound are obtained as a yellow solid.
Diastereomer 1 :Diastereomer 1:
LC-MS (Methode 1): R, = 2.01 min; [M+Η]+ = 450
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 0.98 (d, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.32 (m, IH), 5.44 (s, IH), 6.21 (s, IH), 7.30 (t, IH), 7.56 (dd, IH), 7.80 (dd, IH), 9.18 (s, IH).LC-MS (Method 1): R, = 2.01 min; [M + Η] + = 450 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.98 (d, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.32 (m, IH), 5.44 (s, IH), 6.21 (s, IH), 7.30 (t, IH), 7.56 (dd, IH), 7.80 (dd, IH), 9.18 (s, IH).
Diastereomer 2:Diastereomer 2:
LC-MS (Methode 1 ): R, = 2.05 min; [M+H]+ = 450LC-MS (Method 1): R, = 2.05 min; [M + H] + = 450
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 5.32 (m, IH), 5.40 (s, IH), 6.22 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.56 (dd, IH), 7.80 (dd, IH), 9.19 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.02 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.37 (s, 3H) , 5.32 (m, IH), 5.40 (s, IH), 6.22 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.56 (dd, IH), 7.80 (dd, IH), 9.19 (s, IH).
Beispiel 31Example 31
Cyclopropylmethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyri- din-3-carboxylatCyclopropylmethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
Stufe 31a):Stage 31a):
Cyclopropylmethyl 3-oxobutanoatCyclopropylmethyl 3-oxobutanoate
1.84 ml (14.06 mmol) 2,2,6-Trimethyl-l,3-dioxin-4-on und 1.11 ml (14.06 mmol) Cyclopropyl- methanol werden in 15 ml Toluol unter Argon 4 h lang unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird danach im Vakuum entfernt. Man erhält 2.06 g eines gelben Öls, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.26 (m, 2H), 0.51 (m, 2H), 1.08 (m, IH), 2.18 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.89 (d, 2H).1.84 ml (14.06 mmol) of 2,2,6-trimethyl-1,3-dioxin-4-one and 1.11 ml (14.06 mmol) of cyclopropylmethanol are stirred in 15 ml of toluene under argon for 4 hours under reflux. The solvent is then removed in vacuo. This gives 2.06 g of a yellow oil, which is used without further purification. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.26 (m, 2H), 0.51 (m, 2H), 1.08 (m, IH), 2.18 (s, 3H), 3.60 (s, 2H) , 3.89 (d, 2H).
Stufe 31b):Stage 31b):
Cyclopropylmethyl 2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-3-oxobutanoatCyclopropylmethyl 2 - [(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) methylene] -3-oxobutanoate
500 mg (2.65 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd, 798 mg (2.65 mmol) Cyclopropylmethyl 3-oxobutanoat, 38 μl (0.66 mmol) Essigsäure und 66 μl (0.66 mmol) Piperidin in 25 ml wasserfreiem Dichlormethan werden nach Zugabe von 4Ä-Molekularsieb (1.5 g) 24 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird die Suspension abgesaugt und das Filtrat nachein- ander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative ΗPLC gereinigt. Man erhält 650 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung als £/Z-Gemisch..500 mg (2.65 mmol) 2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyde, 798 mg (2.65 mmol) cyclopropylmethyl 3-oxobutanoate, 38 μl (0.66 mmol) acetic acid and 66 μl (0.66 mmol) piperidine in 25 ml of anhydrous dichloromethane are refluxed for 24 hours after addition of 4A molecular sieves (1.5 g). After cooling, the suspension is filtered off with suction and the filtrate is washed successively with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is purified by preparative HPLC. 650 mg (74% of theory) of the title compound are obtained as a Z / Z mixture.
LC-MS (Methode 1): R1 = 1.91 und 2.07 min; [M+Η]+ = 327.LC-MS (Method 1): R 1 = 1.91 and 2.07 min; [M + Η] + = 327.
Stufe 31c):Stage 31c):
Cyclopropylmethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyri- din-3-carboxylat
Cyclopropylmethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
648 mg (1.98 mmol) Cyclopropylmethyl 2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-3-oxo- butanoat werden mit 196 mg (1.98 mmol) 4-Aminopent-3-en-2-on in 10 ml Ethanol gelöst und unter Argon 24 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative ΗPLC gereinigt. Nach Einengen der Produktfraktionen und Kristallisieren aus Ethylacetat werden 327 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.648 mg (1.98 mmol) of cyclopropylmethyl 2 - [(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) methylene] -3-oxobutanoate are mixed with 196 mg (1.98 mmol) of 4-aminopent-3-ene Dissolved in 10 ml of ethanol and heated under argon for 24 h under reflux. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC. Concentration of the product fractions and crystallization from ethyl acetate afforded 327 mg (41% of theory) of the title compound as a white solid.
LC-MS (Methode 2): R4 = 2.17 min; [M+Η]+ = 408LC-MS (Method 2): R 4 = 2.17 min; [M + Η] + = 408
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 0.03 (m, IH), 0.11 (m, IH), 0.36 (m, 2H), 0.92 (m, IH), 2.16 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.73 (d, 2H), 5.45 (s, IH), 6.21 (s, IH), 7.32 (t, IH), 7.59 (t, IH), 7.80 (d, 2H), 8.98 (s, IH). 1 H NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.03 (m, IH), 0.11 (m, IH), 0.36 (m, 2H), 0.92 (m, IH), 2.16 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.73 (d, 2H), 5.45 (s, IH), 6.21 (s, IH), 7.32 (t, IH), 7.59 ( t, IH), 7.80 (d, 2H), 8.98 (s, IH).
Beispiel 32Example 32
Methyl 2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-5-(4-methylpentanoyl)-l,4-dihydropyri- din-3-carboxylatMethyl 2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -5- (4-methyl-pentanoyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylate
Stufe 32a): Stage 32a):
2-Amino-7-methyloct-2-en-4-on2-Amino-7-methyloct-2-en-4-one
3-Methyl-5-(3-methylbutyl)isoxazol (3.90 g, 25.5 mmol) [Synthese analog C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 310-313 (1973)] wird in 80 ml Ethanol vorgelegt, Platin(IV)oxid-Katalysator3-Methyl-5- (3-methylbutyl) isoxazole (3.90 g, 25.5 mmol) [Synthesis analogous to C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 310-313 (1973)] is initially charged in 80 ml of ethanol, platinum (IV) oxide catalyst
(390 mg, 1.72 mmol) zugegeben und der Ansatz anschließend unter Wasserstoff-Normaldruck für(390 mg, 1.72 mmol) was added and the mixture then under normal hydrogen pressure for
2 h hydriert (leicht exotherme Reaktion). Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand über eine Biotage-Kartusche 4OM (Laufrnittel: Isohexan/Essigsäureethylester 3:1) chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt. Man erhält als Rückstand ein Öl, das nach kurzer Zeit kristallisiert. Man trocknet im Vakuum und erhält 3.41 g (86% d. Th.) der Titelverbindung.Hydrogenated for 2 h (slightly exothermic reaction). The catalyst is filtered off, the filtrate is concentrated and the residue is purified by chromatography through a Biotage cartridge 4OM (mobile phase: isohexane / ethyl acetate 3: 1). The product fractions are concentrated. The residue obtained is an oil which crystallizes after a short time. It is dried in vacuo to give 3.41 g (86% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.71 (br. s, IH), 5.02 (s, IH), 4.95 (br. s, IH), 2.26 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.63-1.42 (m, 3H), 0.89 (d, 6H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 9.71 (br.s, IH), 5.02 (s, IH), 4.95 (brs s, IH), 2.26 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.63-1.42 (m, 3H), 0.89 (d, 6H)
GC-MS (Methode 6): R, = 6.21 min; MS (CIpos): m/z = 156 [M+H]+.GC-MS (Method 6): R, = 6.21 min; MS (CIpos): m / z = 156 [M + H] + .
Stufe 32b):Stage 32b):
Methyl 2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-3-oxobutanoatMethyl 2 - [(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) methylene] -3-oxobutanoate
1 g (5.31 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd, 680 mg (5.84 mmol) Methyl 3-oxo- butanoat, 456 μl (7.97 mmol) Essigsäure und 105 μl (1.06 mmol) Piperidin in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan werden 24 h lang am Wasserabscheider unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und nacheinander mit ge-
sättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 1.43 g (94% d. Th.) der Titelverbindung als E/Z- Gemisch.1 g (5.31 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyde, 680 mg (5.84 mmol) of methyl 3-oxobutanoate, 456 μl (7.97 mmol) of acetic acid and 105 μl (1.06 mmol) of piperidine in 50 ml of anhydrous dichloromethane are stirred for 24 h under reflux at the water. After cooling, the reaction solution is diluted with dichloromethane (100 ml) and washed successively with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is recrystallized from isopropanol. This gives 1.43 g (94% of theory) of the title compound as an E / Z mixture.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.77 und 1.85 min; [M+Hf = 287LC-MS (Method 3): R, = 1.77 and 1.85 min; [M + Hf = 287
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.33 (s, 1.5H), 2.42 (s, 1.5H), 2.43 (s, 1.5H), 2.54 (s, 1.5H), 3.67 (m, 1.5H), 3.83 (s, 1.5H), 6.32 (s, 0.5H), 6.33 (s, 0.5H), 7.47 (t, 0.5H), 7.52 (t, 0.5H), 7.65 (dd, 0.5H), 7.65 (dd, 0.5H), 7.98 (s, 0.5H), 8.07 (dd, 0.5H), 8.08 (s, 0.5H), 8.09 (dd, 0.5H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.33 (s, 1.5H), 2.42 (s, 1.5H), 2.43 (s, 1.5H), 2.54 (s, 1.5H), 3.67 ( m, 1.5H), 3.83 (s, 1.5H), 6.32 (s, 0.5H), 6.33 (s, 0.5H), 7.47 (t, 0.5H), 7.52 (t, 0.5H), 7.65 (dd, 0.5H), 7.65 (dd, 0.5H), 7.98 (s, 0.5H), 8.07 (dd, 0.5H), 8.08 (s, 0.5H), 8.09 (dd, 0.5H).
Stufe 32c):Stage 32c):
Methyl 2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-5-(4-methylpentanoyl)-l,4-dihydropyri- din-3-carboxylatMethyl 2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -5- (4-methyl-pentanoyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylate
50 mg (0.175 mmol) Methyl 2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-3-oxobutanoat werden mit 35 mg (0.227 mmol) 2-Amino-7-methyloct-2-en-4-on in 3 ml Ethanol gelöst und unter Argon 24 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über präparative ΗPLC gereinigt. Nach Einengen der Fraktionen werden 45.3 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.50 mg (0.175 mmol) of methyl 2 - [(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) methylene] -3-oxobutanoate are mixed with 35 mg (0.227 mmol) of 2-amino-7-methyloct-2 -en-4-one dissolved in 3 ml of ethanol and heated under argon for 24 h under reflux. The reaction mixture is purified by preparative HPLC. Concentration of the fractions gives 45.3 mg (61% of theory) of the title compound as a white solid.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.46 min; [M+Η]+ = 424LC-MS (Method 2): R, = 2.46 min; [M + Η] + = 424
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 0.70 (d, 3H), 0.73 (d, 3H), 1.16 (m, IH), 1.22-1.38 (m, 2H), 2.18 (m, IH), 2.20 (s, 3H), 2.26 (m+s, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.61 (m, IH), 3.49 (m, 3H), 5.49 (s, IH), 6.23 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.55 (dd, IH), 7.81 (dd, IH), 8.96 (s, IH).
Beispiel 33 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.70 (d, 3H), 0.73 (d, 3H), 1.16 (m, IH), 1.22-1.38 (m, 2H), 2.18 (m, IH) , 2.20 (s, 3H), 2.26 (m + s, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.61 (m, IH), 3.49 (m, 3H), 5.49 (s, IH), 6.23 (s, IH ), 7.33 (t, IH), 7.55 (dd, IH), 7.81 (dd, IH), 8.96 (s, IH). Example 33
Methyl 5-(3-cyclobutylpropanoyl)-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydro- pyridin-3-carboxylatMethyl 5- (3-cyclobutylpropanoyl) -2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -l, 4-dihydro-pyridine-3-carboxylate
Stufe 33a):Stage 33a):
5-Amino- 1 -cyclobutylhex-4-en-3-on5-amino-1 -cyclobutylhex-4-en-3-one
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 32 (Stufe 32a) ausgehend von 5-(2-Cyclobutylethyl)-3- methylisoxazol [erhältlich analog zu C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 310-313 (1973)].The preparation is analogous to Example 32 (step 32a) starting from 5- (2-cyclobutylethyl) -3-methylisoxazol [available analogously to C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 310-313 (1973)].
GC-MS (Methode 6): R, = 7.82 min; MS (CIpos): m/z = 168 [M+H]+.GC-MS (Method 6): R, = 7.82 min; MS (CIpos): m / z = 168 [M + H] + .
Stufe 33b):Stage 33b):
Methyl 5-(3-cyclobutylpropanoy l)-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)- 1 ,4-dihydro- pyridin-3-carboxylat
Methyl 5- (3-cyclobutylpropanoyl) -2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate
50 mg (0.175 mmol) Methyl 2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-3-oxobutanoat werden mit 38 mg (0.227 mmol) 5-Amino-l-cyclobutylhex-4-en-3-on in 3 ml Ethanol gelöst und unter Argon 24 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über präparative ΗPLC ge- reinigt. Nach Einengen der Fraktionen werden 43 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.50 mg (0.175 mmol) of methyl 2 - [(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) methylene] -3-oxobutanoate are mixed with 38 mg (0.227 mmol) of 5-amino-1-cyclobutylhex-4 -en-3-one dissolved in 3 ml of ethanol and heated under argon for 24 h under reflux. The reaction mixture is purified by preparative HPLC. Concentration of the fractions gives 43 mg (56% of theory) of the title compound as a white solid.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.53 min; [M+Η]+ = 436LC-MS (Method 2): R, = 2.53 min; [M + Η] + = 436
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33-1.58 (m, 4H), 1.63-1.87 (m, 4H), 1.91-2.05 (m, 2H), 2.18 (m, IH), 2.20 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.49 (m, 3H), 5.47 (s, IH), 6.23 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.54 (dd, IH), 7.81 (dd, 2H), 8.95 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.33-1.58 (m, 4H), 1.63-1.87 (m, 4H), 1.91-2.05 (m, 2H), 2.18 (m, IH), 2.20 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.49 (m, 3H), 5.47 (s, IH), 6.23 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.54 (dd, IH), 7.81 (dd, 2H), 8.95 (s, IH).
Beispiel 34Example 34
Methyl 5-(cyclobuty lacetyl)-2,6-dimethy l-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)- 1 ,4-dihydropyri- din-3-carboxylatMethyl 5- (cyclobutylacetyl) -2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
Stufe 34a):Stage 34a):
4-Amino- 1 -cyclobuty lpent-3-en-2-on
4-amino-1-cyclobutyl-lpent-3-en-2-one
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 32 (Stufe 32a) ausgehend von 5-(Cyclobutylmethyl)-3- methylisoxazol [erhältlich analog zu C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 310-313 (1973)].The preparation is carried out analogously to Example 32 (stage 32a) starting from 5- (cyclobutylmethyl) -3-methylisoxazole [obtainable analogously to C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 310-313 (1973)].
GC-MS (Methode 6): R, = 7.03 min; MS (CIpos): m/z = 154 [M+H]+.GC-MS (Method 6): R, = 7.03 min; MS (CIpos): m / z = 154 [M + H] + .
Stufe 34b):Stage 34b):
Methyl 5-(cyclobutylaceryl)-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyri- din-3-carboxylatMethyl 5- (cyclobutylaceryl) -2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
50 mg (0.175 mmol) Methyl 2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-3-oxobutanoat wer- den mit 34.7 mg (0.227 mmol) 4-Amino-l-cyclobutylpent-3-en-2-on in 3 ml Ethanol gelöst und unter Argon 24 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über präparative ΗPLC gereinigt. Nach Einengen der Fraktionen werden 36 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.50 mg (0.175 mmol) of methyl 2 - [(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) methylene] -3-oxobutanoate are mixed with 34.7 mg (0.227 mmol) of 4-amino-1-cyclobutylpent 3-en-2-one dissolved in 3 ml of ethanol and heated under argon for 24 h under reflux. The reaction mixture is purified by preparative HPLC. Concentration of the fractions gives 36 mg (43% of theory) of the title compound as a white solid.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.38 min; [M+Η]+ = 422LC-MS (Method 2): R, = 2.38 min; [M + Η] + = 422
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (m, IH), 1.48 (m, IH), 1.57-1.79 (m, 2H), 1.85 (m, IH), 1.94 (m, IH), 2.18 (s, 3H), 2.27 (m+s, 4H), 2.41 (m+s, 4H), 2.80 (m, IH), 3.49 (s, 3H), 5.48 (s, IH), 6.23 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.55 (dd, IH), 7.81 (dd, IH), 8.94 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.38 (m, IH), 1.48 (m, IH), 1.57-1.79 (m, 2H), 1.85 (m, IH), 1.94 (m, IH), 2.18 (s, 3H), 2.27 (m + s, 4H), 2.41 (m + s, 4H), 2.80 (m, IH), 3.49 (s, 3H), 5.48 (s, IH), 6.23 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.55 (dd, IH), 7.81 (dd, IH), 8.94 (s, IH).
Beispiel 35Example 35
Methyl 2,6-dimethy l-5-(3 -methylbutanoy l)-4-(2-methy l-4-oxo-4H-chromen-8-y I)- 1 ,4-dihydropyri- din-3-carboxylat
Methyl 2,6-dimethyl-5- (3-methylbutanoyl) -4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
Stufe 35a):Stage 35a):
2-Amino-6-methylhept-2-en-4-on2-Amino-6-methylhept-2-en-4-one
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 32 (Stufe 32a) ausgehend von 4.50 g (32.3 mmol) 5- Isobutyl-3-methylisoxazol [erhältlich analog zu C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 310- 313 (1973)].The preparation is carried out analogously to Example 32 (stage 32a) starting from 4.50 g (32.3 mmol) of 5-isobutyl-3-methylisoxazole [obtainable analogously to C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 310-313 (1973)].
Ausbeute: 4.02 g (88% d. Th.)Yield: 4.02 g (88% of theory)
GC-MS (Methode 6): R, = 5.30 min; MS (CIpos): m/z = 142 [M+H]+.GC-MS (Method 6): R, = 5.30 min; MS (CIpos): m / z = 142 [M + H] + .
Stufe 35b):Stage 35b):
Methyl 2,6-dimethy l-5-(3 -methylbutanoyl)-4-(2-methy l-4-oxo-4H-chromen-8-yl)- 1 ,4-dihydropyri- din-3-carboxylatMethyl 2,6-dimethyl-5- (3-methylbutanoyl) -4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
50 mg (0.175 mmol) Methyl 2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-3-oxobutanoat werden mit 34.7 mg (0.227 mmol) 2-Amino-6-methylhept-2-en-4-on in 3 ml Ethanol gelöst und unter Argon 24 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über präparative ΗPLC gereinigt. Nach Einengen der Fraktionen werden 36 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. 50 mg (0.175 mmol) of methyl 2 - [(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) methylene] -3-oxobutanoate are mixed with 34.7 mg (0.227 mmol) of 2-amino-6-methylhept-2 -en-4-one dissolved in 3 ml of ethanol and heated under argon for 24 h under reflux. The reaction mixture is purified by preparative HPLC. Concentration of the fractions gives 36 mg (43% of theory) of the title compound as a white solid.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.97 min; [M+Η]+ = 410LC-MS (method 1): R, = 1.97 min; [M + Η] + = 410
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 0.65 (d, 3H), 0.78 (d, 3H), 1.92 (m, IH), 2.18 (m+s, 4H), 2.27 (m+s, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.57 (m, IH), 3.49 (m, 3H), 5.50 (s, IH), 6.24 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.54 (dd, IH), 7.81 (dd, IH), 8.95 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.65 (d, 3H), 0.78 (d, 3H), 1.92 (m, IH), 2.18 (m + s, 4H), 2.27 (m + s, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.57 (m, IH), 3.49 (m, 3H), 5.50 (s, IH), 6.24 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.54 (dd, IH ), 7.81 (dd, IH), 8.95 (s, IH).
Beispiel 36Example 36
Methyl 5-(cyclopentylacety l)-2,6-dimethy l-4-(2-methy l-4-oxo-4H-chromen-8-y I)- 1 ,4-dihydropyri- din-3-carboxylatMethyl 5- (cyclopentylacetyl) -2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
Stufe 36a):Stage 36a):
4-Amino- 1 -cyclopenty lpent-3-en-2-on4-amino-1-cyclopenty-lent-3-en-2-one
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 32 (Stufe 32a) ausgehend von 5-(Cyclopentylmethyl)-3- methylisoxazol [erhältlich analog zu C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 310-313 (1973)].The preparation is carried out analogously to Example 32 (stage 32a) starting from 5- (cyclopentylmethyl) -3-methylisoxazole [obtainable analogously to C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 310-313 (1973)].
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.07 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 2.11 (m, 3H), 4.87 (s, IH), 7.37 (br. s, IH), 9.51 (br. s, IH).
Stufe 36b): 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.07 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 2.11 (m, 3H), 4.87 (s, IH), 7.37 (br s, IH), 9.51 (br s, IH). Stage 36b):
Methy 1 5-(cyclopenty lacety l)-2,6-dimethy l-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-y I)- 1 ,4-dihydropyri- din-3-carboxylatMethyl 1-5- (cyclopentyacetyl) -2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
50 mg (0.175 mmol) Methyl 2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-3-oxobutanoat werden mit 38 mg (0.227 mmol) 4-Amino-l-cyclopentylpent-3-en-2-on in 3 ml Ethanol gelöst und unter Argon 24 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über präparative ΗPLC gereinigt. Nach Einengen der Fraktionen werden 43 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.50 mg (0.175 mmol) of methyl 2 - [(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) methylene] -3-oxobutanoate are reacted with 38 mg (0.227 mmol) of 4-amino-1-cyclopentylpent-3 -en-2-one dissolved in 3 ml of ethanol and heated under argon for 24 h under reflux. The reaction mixture is purified by preparative HPLC. Concentration of the fractions gives 43 mg (55% of theory) of the title compound as a white solid.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.34 min; [M+Η]+ = 436LC-MS (Method 3): R, = 2.34 min; [M + Η] + = 436
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 0.81 (m, IH), 0.95 (m, IH), 1.08 (m, IH), 1.32-1.71 (m, 5H), 2.03 (m, IH), 2.18 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.31 (m, IH), 2.41 (s, 3H), 2.69 (dd, IH), 3.48 (m, 3H), 5.50 (s, IH), 6.23 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.54 (dd, IH), 7.81 (dd, IH), 8.93 (s, IH). 1 H NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.81 (m, IH), 0.95 (m, IH), 1.08 (m, IH), 1.32-1.71 (m, 5H), 2.03 (m, IH) , 2.18 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.31 (m, IH), 2.41 (s, 3H), 2.69 (dd, IH), 3.48 (m, 3H), 5.50 (s, IH), 6.23 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.54 (dd, IH), 7.81 (dd, IH), 8.93 (s, IH).
Beispiel 37Example 37
Methyl 2,6-dimethyl-5-(4-methylbenzoyl)-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l ,4-dihydropyri- din-3-carboxylat
Methyl 2,6-dimethyl-5- (4-methylbenzoyl) -4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
Stufe 37a):Stage 37a):
3-Methyl-5-(4-methylphenyl)isoxazol3-methyl-5- (4-methylphenyl) isoxazole
6.23 ml (57.39 mmol) Phenylisocyanat werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 5 g (43.04 mmol) 1 -Ethinyl-4-methylbenzol, 1 ml (14.34 mmol) Nitroethan und 0.4 ml (2.87 mmol) Triethylamin in 100 ml Benzol getropft. Das Reaktionsgemisch wird danach 12 h lang unter Rück- fluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Suspension mit Wasser (50 ml) versetzt und 4 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Benzol (10 ml) ge- waschen. Die organische Phase des Filtrats wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 6: 1). Es werden 1.13 g (46% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.6.23 ml (57.39 mmol) of phenyl isocyanate are added dropwise at room temperature to a solution of 5 g (43.04 mmol) of 1-ethynyl-4-methylbenzene, 1 ml (14.34 mmol) of nitroethane and 0.4 ml (2.87 mmol) of triethylamine in 100 ml of benzene. The reaction mixture is then stirred under reflux for 12 hours. After cooling, the suspension is treated with water (50 ml) and stirred for 4 h at room temperature. The precipitate is filtered off with suction and washed with benzene (10 ml). The organic phase of the filtrate is separated, dried with magnesium sulfate and concentrated. The residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 6: 1). There are obtained 1.13 g (46% of theory) of the title compound as a colorless oil.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.27 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 6.80 (s, IH), 7.33 (d, 2H), 7.71 (d, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.27 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 6.80 (s, IH), 7.33 (d, 2H), 7.71 (d, 2H) ,
Stufe 37b):Stage 37b):
3-Amino- 1 -(4-methy lpheny l)but-2-en- 1 -on3-Amino-1 - (4-methylphenyl) -but-2-en-1-one
3-Methyl-5-(4-methylphenyl)isoxazol (1 g, 5.77 mmol) wird in 20 ml Ethanol vorgelegt, Platin- (IV)oxid-Katalysator (100 mg) wird hinzugegeben und der Ansatz anschließend unter Wasserstoff- Normaldruck für 12 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man erhält 1.02 g (100% d. Th.) der Titelverbindung als weißen Feststoff. 3-methyl-5- (4-methylphenyl) isoxazole (1 g, 5.77 mmol) is initially charged in 20 ml of ethanol, platinum (IV) oxide catalyst (100 mg) is added and the mixture is then reacted under normal hydrogen pressure for 12 hydrogenated h. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated. This gives 1.02 g (100% of theory) of the title compound as a white solid.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.61 min; [M+H]+ = 176.LC-MS (Method 1): R, = 1.61 min; [M + H] + = 176.
Stufe 37c):Stage 37c):
Methyl 2,6-dimethyI-5-(4-methylbenzoyl)-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyri- din-3-carboxylatMethyl 2,6-dimethyl-5- (4-methylbenzoyl) -4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
848 mg (4.50 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 523 mg (4.50 mmol) Methyl 3-oxobutanoat, 790 mg (4.50 mmol) 3-Amino-l-(4-methylphenyl)but-2-en-l-on und 387 μl (6.72 mmol) Essigsäure in 10 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 30 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt. Es werden 961 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.848 mg (4.50 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromene-8-carbaldehyde are treated with 523 mg (4.50 mmol) of methyl 3-oxobutanoate, 790 mg (4.50 mmol) of 3-amino-1- (4-methylphenyl ) but-2-en-1-one and 387 .mu.l (6.72 mmol) of acetic acid dissolved in 10 ml of 2-propanol and heated under argon for 30 hours under reflux. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC. This gives 961 mg (44% of theory) of the title compound as a yellow solid.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.17 min; [M+Η]+ = 444LC-MS (Method 3): R, = 2.17 min; [M + Η] + = 444
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.75 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.54 (m, 3H), 5.59 (s, IH), 5.70 (s, IH), 5.97 (s, IH), 7.11 (d, 2H), 7.27 (t, IH), 7.42 (d, 2H), 7.45 (dd, IH), 7.98 (dd, IH). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 1.75 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.54 (m, 3H), 5.59 (s, IH), 5.70 (s, IH), 5.97 (s, IH), 7.11 (d, 2H), 7.27 (t, IH), 7.42 (d, 2H), 7.45 (dd, IH), 7.98 ( dd, IH).
Beispiel 38Example 38
Ethy 1 2,6-dimethyl-5-(4-methylbenzoy l)-4-(2-methy l-4-oxo-4H-chromen-8-yl)- 1 ,4-dihydropyridin- 3-carboxylat
Ethyl 1-2,6-dimethyl-5- (4-methylbenzyl) -4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 69 mg (0.53 mmol) Ethyl 3-oxobutanoat, 93 mg (0.53 mmol) 3-Amino-l-(4-methylphenyl)but-2-en-l-on und 3 μl (0.05 mmol) Essigsäure in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 30 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt. Es werden 180 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.100 mg (0.53 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromene-8-carbaldehyde are mixed with 69 mg (0.53 mmol) of ethyl 3-oxobutanoate, 93 mg (0.53 mmol) of 3-amino-1- (4-methylphenyl ) but-2-en-1-one and 3 .mu.l (0.05 mmol) of acetic acid were dissolved in 5 ml of 2-propanol and refluxed under argon for 30 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC. There are obtained 180 mg (74% of theory) of the title compound as a yellow solid.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.12 min; [M+Η]+ = 458LC-MS (method 1): R, = 2.12 min; [M + Η] + = 458
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (t, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.86 (q, 2H), 5.54 (s, IH), 6.11 (s, IH), 7.21 (d, 2H), 7.33 (t, IH), 7.35 (d, 2H), 7.45 (dd, IH), 7.77 (dd, IH), 8.88 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.90 (t, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) , 3.86 (q, 2H), 5.54 (s, IH), 6.11 (s, IH), 7.21 (d, 2H), 7.33 (t, IH), 7.35 (d, 2H), 7.45 (dd, IH), 7.77 (dd, IH), 8.88 (s, IH).
Beispiel 39Example 39
Propyl 2,6-dimethyl-5-(4-methylbenzoyl)-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyri- din-3-carboxylatPropyl 2,6-dimethyl-5- (4-methylbenzoyl) -4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 76 mg (0.53 mmol) n-Propyl 3-oxobutanoat, 93 mg (0.24 mmol) 3-Amino-l-(4-methylphenyl)but-2-en-l-on und 3 μl (0.05 mmol) Essigsäure in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 30 h lang unter Rückfluß er-
hitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 173 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.100 mg (0.53 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromene-8-carbaldehyde are treated with 76 mg (0.53 mmol) of n-propyl 3-oxobutanoate, 93 mg (0.24 mmol) of 3-amino-1- (4 methylphenyl) but-2-en-1-one and 3 μl (0.05 mmol) of acetic acid were dissolved in 5 ml of 2-propanol and refluxed under argon for 30 hours. hitzt. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC. 173 mg (69% of theory) of the title compound are obtained as a yellow solid.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.41 min; [M+H]+ = 472LC-MS (Method 3): R, = 2.41 min; [M + H] + = 472
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 0.57 (t, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 5.55 (s, IH), 6.10 (s, IH), 7.21 (d, 2H), 7.34 (t, IH), 7.37 (d, 2H), 7.44 (dd, IH), 7.76 (dd, IH), 8.89 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.57 (t, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 5.55 (s, IH), 6.10 (s, IH), 7.21 (d, 2H), 7.34 (t, IH), 7.37 (d, 2H), 7.44 ( dd, IH), 7.76 (dd, IH), 8.89 (s, IH).
Beispiel 40Example 40
Ethyl 2,6-dimethyl-5-(4-fluorbenzoyl)-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyridin-3- carboxylatEthyl 2,6-dimethyl-5- (4-fluorobenzoyl) -4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
Stufe 40a):Stage 40a):
3-Methyl-5-(4-fluorphenyl)isoxazol3-methyl-5- (4-fluorophenyl) isoxazole
2.41 ml (22.19 mmol) Phenylisocyanat werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 2 g (16.64 mmol) 1 -Ethinyl-4-fluorbenzol, 0.4 ml (5.55 mmol) Nitroethan und 0.15 ml (1.11 mmol) Triethylamin in 40 ml Benzol getropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 12 h lang unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Suspension mit Wasser (20 ml) versetzt und 4 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Benzol (10 ml) gewaschen. Die organische Phase des Filtrats wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt (Laufmittel:
Cyclohexan/Essigsäureethylester 9:1). Es werden 0.62 g (63% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.2.41 ml (22.19 mmol) of phenyl isocyanate are added dropwise at room temperature to a solution of 2 g (16.64 mmol) of 1-ethynyl-4-fluorobenzene, 0.4 ml (5.55 mmol) of nitroethane and 0.15 ml (1.11 mmol) of triethylamine in 40 ml of benzene. The reaction mixture is then stirred for 12 h under reflux. After cooling, the suspension is mixed with water (20 ml) and stirred for 4 h at room temperature. The precipitate is filtered off with suction and washed with benzene (10 ml). The organic phase of the filtrate is separated, dried with magnesium sulfate and concentrated. The residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: Cyclohexane / ethyl acetate 9: 1). There are obtained 0.62 g (63% of theory) of the title compound as a colorless oil.
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 2.28 (s, 3H), 6.87 (s, IH), 7.37 (t, 2H), 7.89 (dd, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.28 (s, 3H), 6.87 (s, IH), 7.37 (t, 2H), 7.89 (dd, 2H).
Stufe 40b):Stage 40b):
3-Amino-l -(4-fluorphenyl)but-2-en-l -on3-amino-1- (4-fluorophenyl) but-2-en-1-one
3-Methyl-5-(4-fluorphenyl)isoxazol (620 mg, 3.49 mmol) wird in 16 ml Ethanol vorgelegt, Platin- (FV)oxid-Katalysator (62 mg) wird hinzugegeben und der Ansatz anschließend unter Wasserstoff- Normaldruck für 12 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man er- hält 573 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung als weißen Feststoff.3-Methyl-5- (4-fluorophenyl) isoxazole (620 mg, 3.49 mmol) is initially charged in 16 ml of ethanol, platinum (F) oxide catalyst (62 mg) is added and the mixture is then reacted under normal hydrogen pressure for 12 hydrogenated h. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated. 573 mg (91% of theory) of the title compound are obtained as a white solid.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.63 min; [M+H]+ = 180.LC-MS (Method 3): R, = 1.63 min; [M + H] + = 180.
Stufe 40c):Stage 40c):
Ethyl 2,6-dimethyl-5-(4-fluorbenzoyl)-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyridin-3- carboxylatEthyl 2,6-dimethyl-5- (4-fluorobenzoyl) -4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
210 mg (1.1 1 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 145 mg (1.11 mmol) Ethyl 3-oxobutanoat, 200 mg (1.1 1 mmol) 3-Amino-l-(4-fluorphenyl)but-2-en-l-on und 6 μl (0.11 mmol) Essigsäure in 10 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 30 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt. Es werden 172 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.30 min; [M+H]+ = 462210 mg (1.1 1 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromene-8-carbaldehyde are treated with 145 mg (1.11 mmol) of ethyl 3-oxobutanoate, 200 mg (1.1 1 mmol) of 3-amino-1- (4 -fluorophenyl) but-2-en-1-one and 6 .mu.l (0.11 mmol) of acetic acid dissolved in 10 ml of 2-propanol and heated under argon for 30 hours under reflux. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC. There are obtained 172 mg (33% of theory) of the title compound as a yellow solid. LC-MS (Method 2): R, = 2.30 min; [M + H] + = 462
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 0.91 (t, 3H), 1.73 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.86 (q, 2H), 5.52 (s, IH), 6.13 (s, IH), 7.25 (t, 2H), 7.33 (t, IH), 7.45 (dd, IH), 7.52 (dd, 2H), 7.78 (dd, IH), 8.96 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.91 (t, 3H), 1.73 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.86 (q, 2H), 5.52 (s, IH), 6.13 (s, IH), 7.25 (t, 2H), 7.33 (t, IH), 7.45 (dd, IH), 7.52 (dd, 2H), 7.78 (dd, IH), 8.96 ( s, IH).
Beispiel 41Example 41
Propyl 2,6-dimethyl-5-(4-fluorbenzoyl)-4-(2-methy l-4-oxo-4H-chromen-8-yl)- 1 ,4-dihydropyridin- 3-carboxylatPropyl 2,6-dimethyl-5- (4-fluorobenzoyl) -4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
110 mg (0.54 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 78 mg (0.54 mmol) n-Propyl 3-oxobutanoat, 97 mg (0.54 mmol) 3-Amino-l-(4-fluorphenyl)but-2-en-l-on und 6 μl (0.05 mmol) Essigsäure in 10 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 30 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt. Es werden 228 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.110 mg (0.54 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromene-8-carbaldehyde are treated with 78 mg (0.54 mmol) of n-propyl 3-oxobutanoate, 97 mg (0.54 mmol) of 3-amino-1- (4 -fluorophenyl) but-2-en-1-one and 6 .mu.l (0.05 mmol) of acetic acid dissolved in 10 ml of 2-propanol and heated under argon for 30 hours under reflux. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC. 228 mg (87% of theory) of the title compound are obtained as a yellow solid.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.42 min; [M+Η]+ = 476LC-MS (Method 2): R, = 2.42 min; [M + Η] + = 476
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.57 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 5.54 (s, IH), 6.12 (s, IH), 7.26 (t, 2H), 7.34 (t, IH), 7.45 (dd, IH), 7.55 (dd, 2H), 7.78 (dd, IH), 8.97 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 0.57 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.41 (s, 3H) , 3.79 (t, 2H), 5.54 (s, IH), 6.12 (s, IH), 7.26 (t, 2H), 7.34 (t, IH), 7.45 (dd, IH), 7.55 (dd, 2H), 7.78 (dd, IH), 8.97 (s, IH).
Beispiel 42Example 42
Ethyl 2,6-dimethyl-5-[4-(trifluormethyl)benzoyl]-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-di- hydropyridin-3-carboxylat
Ethyl 2,6-dimethyl-5- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
Stufe 42a):Stage 42a):
3-Methyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]isoxazol3-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] isoxazol
4.25 ml (39.18 mmol) Phenylisocyanat werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 5 g (29.38 mmol) l-Ethinyl-4-(trifluormethyl)benzol, 0.7 ml (9.79 mmol) Nitroethan und 0.27 ml (1.95 mmol) Triethylamin in 40 ml Benzol getropft. Das Reaktionsgemisch wird danach 12 h lang unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Suspension mit Wasser (20 ml) versetzt und 4 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Benzol (10 ml) ge- waschen. Die organische Phase des Filtrats wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 9:1). Es werden 1.83 g (82% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.4.25 ml (39.18 mmol) of phenyl isocyanate are added at room temperature to a solution of 5 g (29.38 mmol) of 1-ethynyl-4- (trifluoromethyl) benzene, 0.7 ml (9.79 mmol) of nitroethane and 0.27 ml (1.95 mmol) of triethylamine in 40 ml of benzene dripped. The reaction mixture is then stirred under reflux for 12 h. After cooling, the suspension is mixed with water (20 ml) and stirred for 4 h at room temperature. The precipitate is filtered off with suction and washed with benzene (10 ml). The organic phase of the filtrate is separated, dried with magnesium sulfate and concentrated. The residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 9: 1). There are obtained 1.83 g (82% of theory) of the title compound as a colorless oil.
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 2.31 (s, 3H), 7.08 (s, IH), 7.89 (d, 2H), 8.05 (d, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.31 (s, 3H), 7.08 (s, IH), 7.89 (d, 2H), 8.05 (d, 2H).
Stufe 42b):Stage 42b):
3-Amino-l -[4-(trifluormethyl)phenyl]but-2-en-l -on3-amino-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] but-2-en-1-one
3-Methyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]isoxazol (1.8 g, 7.92 mmol) wird in 20 ml Ethanol vorgelegt, Platin(TV)oxid-Katalysator (180 mg) wird hinzugegeben und der Ansatz anschließend unter Wasserstoff-Normaldruck für 12 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man erhält 1.72 g (94% d. Th.) der Titelverbindung als weißen Feststoff. 3-Methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] isoxazole (1.8 g, 7.92 mmol) is initially charged in 20 ml of ethanol, platinum (TV) oxide catalyst (180 mg) is added, and the mixture is subsequently subjected to hydrogen normal pressure hydrogenated for 12 h. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated. This gives 1.72 g (94% of theory) of the title compound as a white solid.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.69 min; [M+H]+ = 230.LC-MS (Method 1): R, = 2.69 min; [M + H] + = 230.
Stufe 42c):Stage 42c):
Ethyl 2,6-dimethyl-5-[4-(trifluormethyl)benzoyl]-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-di- hydropyridin-3-carboxylatEthyl 2,6-dimethyl-5- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
164 mg (0.87 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 1 13 mg (0.87 mmol) Ethyl 3-oxobutanoat, 200 mg (0.87 mmol) 3-Amino-l-[4-(trifluormethyl)phenyl]but-2-en-l-on und 5 μl (0.087 mmol) Essigsäure in 8 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 30 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt. Es werden 59 mg (13% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.164 mg (0.87 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyde are treated with 1 13 mg (0.87 mmol) of ethyl 3-oxobutanoate, 200 mg (0.87 mmol) of 3-amino-1- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] but-2-en-1-one and 5 .mu.l (0.087 mmol) of acetic acid dissolved in 8 ml of 2-propanol and heated under argon for 30 hours under reflux. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC. 59 mg (13% of theory) of the title compound are obtained as a yellow solid.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.47 min; [M+Η]+ = 512LC-MS (Method 3): R, = 2.47 min; [M + Η] + = 512
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 0.91 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 5.52 (s, IH), 6.13 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.48 (dd, IH), 7.59 (t, 2H), 7.79 (m, 3H), 9.12 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 0.91 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 5.52 (s, IH), 6.13 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.48 (dd, IH), 7.59 (t, 2H), 7.79 (m, 3H), 9.12 (s, IH).
Beispiel 43Example 43
Propyl 2,6-dimethyl-5-[4-(trifluormethyl)benzoyl]-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-di- hydropyridin-3-carboxylat
Propyl 2,6-dimethyl-5- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] -4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
164 mg (0.87 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 125 mg (0.87 mmol) n-Propyl 3-oxobutanoat, 200 mg (0.87 mmol) 3-Amino-l-[4-(trifluormethyl)phenyl]but-2-en-l-on und 5 μl (0.087 mmol) Essigsäure in 8 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 30 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präpara- tiver ΗPLC gereinigt. Es werden 60 mg (13% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.164 mg (0.87 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromene-8-carbaldehyde are treated with 125 mg (0.87 mmol) of n-propyl 3-oxobutanoate, 200 mg (0.87 mmol) of 3-amino-1- [4 - (Trifluoromethyl) phenyl] but-2-en-1-one and 5 .mu.l (0.087 mmol) of acetic acid dissolved in 8 ml of 2-propanol and heated under argon for 30 hours under reflux. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC. There are obtained 60 mg (13% of theory) of the title compound as a yellow solid.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.41 min; [M+Η]+ = 526LC-MS (Method 1): R, = 2.41 min; [M + Η] + = 526
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.57 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 5.53 (s, IH), 6.13 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.45 (dd, IH), 7.62 (t, 2H), 7.78 (dd, IH), 7.80 (d, 2H), 9.14 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 0.57 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.39 (s, 3H) , 3.80 (t, 2H), 5.53 (s, IH), 6.13 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.45 (dd, IH), 7.62 (t, 2H), 7.78 (dd, IH), 7.80 (d, 2H), 9.14 (s, IH).
Beispiel 44Example 44
Ethyl 2,6-dimethyl-5-[4-(tert.-butyl)benzoyl]-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)- 1 ,4-dihydro- pyridin-3-carboxylatEthyl 2,6-dimethyl-5- [4- (tert -butyl) benzoyl] -4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydro-pyridine-3 carboxylate
Stufe 44a): Stage 44a):
3-Methyl-5-[4-(tert.-butyl)phenyl]isoxazol3-methyl-5- [4- (tert-butyl) phenyl] isoxazol
4.57 ml (42.12 mmol) Phenylisocyanat werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 5 g (31.59 mmol) l-Ethinyl-4-(te/7.-butyl)benzol, 0.75 ml (10.53 mmol) Nitroethan und 0.29 ml (2.10 mmol) Triethylamin in 100 ml Benzol getropft. Das Reaktionsgemisch wird danach 12 h lang unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Suspension mit Wasser (50 ml) versetzt und 4 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Benzol (10 ml) gewaschen. Die organische Phase des Filtrats wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 9:1). Es werden 989 mg (14% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.4.57 ml (42.12 mmol) of phenyl isocyanate are added at room temperature to a solution of 5 g (31.59 mmol) of 1-ethynyl-4- (te / 7-butyl) benzene, 0.75 ml (10.53 mmol) of nitroethane and 0.29 ml (2.10 mmol). Triethylamine in 100 ml of benzene was added dropwise. The reaction mixture is then stirred under reflux for 12 h. After cooling, the suspension is treated with water (50 ml) and stirred for 4 h at room temperature. The precipitate is filtered off with suction and washed with benzene (10 ml). The organic phase of the filtrate is separated, dried with magnesium sulfate and concentrated. The residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 9: 1). 989 mg (14% of theory) of the title compound are obtained as a colorless oil.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.30 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 6.81 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.74 (d, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 1.30 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 6.81 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.74 (d, 2H) ,
Stufe 44b):Stage 44b):
3-Amino- 1 -[4-(tert. -buty l)pheny l]but-2-en- 1 -on3-Amino-1 - [4- (tert -butyl) phenyl] but-2-en-1-one
3-Methyl-5-[4-(ter/.-butyl)phenyl]isoxazol (900 mg, 4.18 mmol) wird in 20 ml Ethanol vorgelegt, Platin(rV)oxid-Katalysator (90 mg) wird hinzugegeben und der Ansatz anschließend unter Wasser- stoff-Normaldruck für 12 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man erhält 897 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung als weißen Feststoff.3-Methyl-5- [4- (tert-butyl) phenyl] isoxazole (900 mg, 4.18 mmol) is initially charged in 20 ml of ethanol, platinum (rV) oxide catalyst (90 mg) is added and the mixture is subsequently added hydrogenated under hydrogen normal pressure for 12 h. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated. 897 mg (99% of theory) of the title compound are obtained as a white solid.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.76 min; [M+H]+ = 218.
Stufe 44c):LC-MS (Method 3): R, = 2.76 min; [M + H] + = 218. Stage 44c):
Ethyl 2,6-dimethyl-5-[4-(terΛ-butyl)benzoyl]-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydro- pyridin-3-carboxylatEthyl 2,6-dimethyl-5- [4- (tert-butyl) benzoyl] -4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -l, 4-dihydro-pyridine-3- carboxylate
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 69 mg (0.53 mmol) Ethyl 3-oxobutanoat, 115 mg (0.53 mmol) 3-Amino-l-[4-(tert.-butyl)phenyl]but-2-en-l-on und 5 μl (0.053 mmol) Essigsäure in 8 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 30 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt. Es werden 169 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.100 mg (0.53 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromene-8-carbaldehyde are mixed with 69 mg (0.53 mmol) of ethyl 3-oxobutanoate, 115 mg (0.53 mmol) of 3-amino-1- [4- ( tert-butyl) phenyl] but-2-en-1-one and 5 .mu.l (0.053 mmol) of acetic acid dissolved in 8 ml of 2-propanol and heated under argon for 30 hours under reflux. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC. There are obtained 169 mg (64% of theory) of the title compound as a yellow solid.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.65 min; [M+Η]+ = 500LC-MS (Method 3): R, = 2.65 min; [M + Η] + = 500
1H-NMR (300 MHz, DMSO-(I6): δ = 0.88 (t, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.74 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 5.58 (s, IH), 6.10 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.44 (s, 4H), 7.47 (dd, IH), 7.76 (dd, IH), 8.89 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 0.88 (t, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.74 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.38 (s, 3H ), 3.84 (m, 2H), 5.58 (s, IH), 6.10 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.44 (s, 4H), 7.47 (dd, IH), 7.76 (dd, IH) , 8.89 (s, IH).
Beispiel 45Example 45
Propyl 2,6-dimethyl-5-[4-(terf.-butyl)benzoyl]-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l ,4-dihydro- pyridin-3-carboxylat
Propyl 2,6-dimethyl-5- [4- (tert-butyl) benzoyl] -4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydro-pyridine-3 carboxylate
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 76 mg (0.53 mmol) n-Propyl 3-oxobutanoat, 115 mg (0.53 mmol) 3-Amino-l-[4-(terΛ-butyl)phenyl]but-2-en-l-on und 5 μl (0.053 mmol) Essigsäure in 8 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 30 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt. Es werden 170 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.100 mg (0.53 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromene-8-carbaldehyde are treated with 76 mg (0.53 mmol) of n-propyl 3-oxobutanoate, 115 mg (0.53 mmol) of 3-amino-1- [4 - (tert-butyl) phenyl] but-2-en-1-one and 5 .mu.l (0.053 mmol) of acetic acid dissolved in 8 ml of 2-propanol and heated under argon for 30 h under reflux. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC. 170 mg (62% of theory) of the title compound are obtained as a yellow solid.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.83 min; [M+Η]+ = 514LC-MS (Method 2): R, = 2.83 min; [M + Η] + = 514
1H-ISfMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.57 (t, 3H), 1.27 (m+s, 1 IH), 1.75 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 5.60 (s, IH), 6.08 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.46 (m, 5H), 7.76 (dd, IH), 8.92 (s, IH). 1 H-ISfMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.57 (t, 3H), 1.27 (m + s, 1HH), 1.75 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.41 (s , 3H), 3.77 (m, 2H), 5.60 (s, IH), 6.08 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.46 (m, 5H), 7.76 (dd, IH), 8.92 (s, IH).
Beispiel 46Example 46
2,2,2-Trifluorethy 1 5-acety l-2,6-dimethyl-4-(2-methy l-4-oxo-4H-chromen-8-y I)- 1 ,4-dihydropyri- din-3-carboxylat2,2,2-Trifluoroethyl 1-5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridin-3 carboxylate
Stufe 46a):Stage 46a):
2,2,2-Trifluorethyl 3-aminobut-2-enoat
2,2,2-trifluoroethyl 3-aminobut-2-enoate
5 g (50 mmol) 2,2,2-Trifluorethanol werden in 30 ml THF gelöst und mit 505 mg (5 mmol) Tri- ethylamin versetzt. Anschließend werden 5.04 g (60 mmol) Diketen in 10 ml THF zugetropft. Die Reaktionsmischung wird dann 4 h zum Rückfluss erhitzt. Danach werden 7.7 g (100 mmol) Ammoniumacetat, 2.8 ml (50 mmol) Essigsäure sowie 10 g 4Ä-Molekularsieb hinzugegeben und die Mischung 5 h lang auf HO0C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5). Das erhaltene Produkt (8 g, 77% Reinheit, 67% d. Th.) wird ohne weitere Aufreinigung in der Folgestufe eingesetzt.5 g (50 mmol) of 2,2,2-trifluoroethanol are dissolved in 30 ml of THF and treated with 505 mg (5 mmol) of triethylamine. Subsequently, 5.04 g (60 mmol) of diketene in 10 ml of THF are added dropwise. The reaction mixture is then heated to reflux for 4 h. Thereafter, 7.7 g (100 mmol) of ammonium acetate, 2.8 ml (50 mmol) of acetic acid and 10 g of 4A molecular sieve is added and the mixture heated for 5 hours at HO 0 C. After cooling to room temperature, water is added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. After washing with water and saturated sodium chloride solution, the organic phase is dried over magnesium sulfate. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: dichloromethane / methanol 95: 5). The product obtained (8 g, 77% purity, 67% of theory) is used without further purification in the subsequent stage.
GC-MS (Methode 6): R, = 3.98 min; [M+H]+ = 183.GC-MS (Method 6): R, = 3.98 min; [M + H] + = 183.
Stufe 46b):Stage 46b):
2,2,2-Trifluorethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-l,4-dihydropyri- din-3-carboxylat2,2,2-trifluoroethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4- (2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 93.1 mg (0.93 mmol) 2,4-Pentandion, 97 mg (0.53 mmol) 2,2,2-Trifluorethyl 3-aminobut-2-enoat und 32 μl (0.55 mmol) Essigsäure in 5 ml Isopropanol gelöst und unter Argon 10 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5). Es werden 28 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 2.18 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.59 (m, H), 5.45 (s, IH), 6.21 (s, IH), 7.31 (t, IH), 7.55 (dd, IH), 7.80 (dd, IH), 9.22 (s, IH).
100 mg (0.53 mmol) of 2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyde are treated with 93.1 mg (0.93 mmol) of 2,4-pentanedione, 97 mg (0.53 mmol) of 2,2,2-trifluoroethyl 3- aminobut-2-enoate and 32 .mu.l (0.55 mmol) of acetic acid dissolved in 5 ml of isopropanol and heated under argon for 10 h under reflux. The solvent is then removed under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: dichloromethane / methanol 95: 5). There are obtained 28 mg (12% of theory) of the title compound as a yellow solid. H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.18 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.59 (m, H), 5.45 ( s, IH), 6.21 (s, IH), 7.31 (t, IH), 7.55 (dd, IH), 7.80 (dd, IH), 9.22 (s, IH).
B. Bewertung der pharmakologischen WirksamkeitB. Evaluation of Pharmacological Activity
Abkürzungen:Abbreviations:
DMEM Dulbecco's Modifϊed Eagle MediumDMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
DNA Desoxyribo Nucleic AcidDNA Deoxyribo Nucleic Acid
FCS Fetal CaIf SerumFCS Fetal CaIf Serum
HEPES 4-(2-Hydroxyethyl)- 1 -piperazin-ethansulfonsäureHEPES 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazine-ethanesulfonic acid
PCR Polymerase Chain ReactionPCR Polymerase Chain Reaction
Tris Tris-(hydroxymethyl)-methylaminTris tris (hydroxymethyl) methylamine
Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können in folgenden Assays gezeigt werden:The advantageous pharmacological properties of the compounds according to the invention can be shown in the following assays:
1. Zellulärer in vitro-Test zur Bestimmung der inhibitorischen MR-Aktivität und MR- Selektivität gegenüber anderen Steroidhormon-Rezeptoren1. Cellular in vitro assay for determining inhibitory MR activity and MR selectivity to other steroid hormone receptors
Die Identifizierung von Antagonisten des humanen Mineralokorticoid-Rezeptors (MR) sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit der hier beschriebenen Verbindungen erfolgt mit Hilfe einer rekombinanten Zelllinie. Die Zelle leitet sich ursprünglich von einer Ovarepithelzelle des Hamsters ab (Chinese Hamster Ovary, CHO Kl, ATCC: American Type Culture Collection, VA 20108, USA).The identification of human mineralocorticoid receptor (MR) antagonists and the quantification of the efficacy of the compounds described herein are accomplished by means of a recombinant cell line. The cell is originally derived from a hamster ovary epithelial cell (Chinese hamster ovary, CHO Kl, ATCC: American Type Culture Collection, VA 20108, USA).
In dieser CHO Kl -Zelllinie wird ein etabliertes Chimärensystem verwendet, in dem die Liganden- Bindungsdomänen humaner Steroidhormon-Rezeptoren an die DNA-Bindungsdomäne des Hefe- Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert werden. Die so entstehenden GAL4-Steroidhormonrezep- tor-Chimären werden in den CHO-Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert und stabil exprimiert.In this CHO Kl cell line, an established chimera system is used in which the ligand-binding domains of human steroid hormone receptors are fused to the DNA binding domain of the yeast transcription factor GAL4. The resulting GAL4 steroid hormone receptor chimeras are co-transfected in the CHO cells with a reporter construct and stably expressed.
Klonierungen:Cloning:
Zur Generierung der GAL4-Steroidhormonrezeptor-Chimären wird die GAL4-DNA-Bindungs- domäne (Aminosäuren 1-147) aus dem Vektor pFC2-dbd (Fa. Stratagene) mit den PCR-amplifi- zierten Liganden-Bindungsdomänen des Mineralokorticoid-Rezeptors (MR, Aminosäuren 734-To generate the GAL4 steroid hormone receptor chimeras, the GAL4 DNA binding domain (amino acids 1-147) from the vector pFC2-dbd (Stratagene) with the PCR amplified ligand-binding domains of the mineralocorticoid receptor (MR , Amino acids 734-
985), des Glucokorticoid-Rezeptors (GR, Aminosäuren 443-777), des Progesteron-Rezeptors (PR,985), the glucocorticoid receptor (GR, amino acids 443-777), the progesterone receptor (PR,
Aminosäuren 680-933) und des Androgen-Rezeptors (AR, Aminosäuren 667-919) in den Vektor pIRES2 (Fa. Clontech) kloniert. Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4-Binde- stelle, vorgeschaltet vor einem Thymidinkinase-Promotor enthält, führt zur Expression der Firefly-Amino acids 680-933) and the androgen receptor (AR, amino acids 667-919) are cloned in the vector pIRES2 (Clontech). The reporter construct, which contains five copies of the GAL4 binding site, upstream of a thymidine kinase promoter, leads to the expression of the firefly
Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung der GAL4-Steroidhormonrezeptor-
Chimären durch die jeweiligen spezifischen Agonisten Aldosteron (MR), Dexamethason (GR), Progesteron (PR) und Dihydrotestosteron (AR).Luciferase (Photinus pyralis) after activation and binding of the GAL4 steroid hormone receptor Chimeras by the specific agonists aldosterone (MR), dexamethasone (GR), progesterone (PR) and dihydrotestosterone (AR).
Testablauf:Test Procedure:
Die MR-, GR-, PR- und AR-Zellen werden am Tag vor dem Test in Medium (Optimem, 2.5% FCS, 2 mM Glutamin, 10 mM HEPES) in 96- (oder 384- bzw. 1536-) Loch-Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO2, 37°C) gehalten. Am Testtag werden die zu prüfenden Substanzen in oben genanntem Medium aufgenommen und zu den Zellen hinzugegeben. Etwa 10 bis 30 Minuten nach Zugabe der Testsubstanzen werden die jeweiligen spezifischen Agonisten der Steroidhormon-Rezeptoren hinzugesetzt. Nach einer weiteren Inkubationszeit von 5 bis 6 Stunden wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der IC5O- Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).The MR, GR, PR and AR cells are transplanted into medium (Optimem, 2.5% FCS, 2 mM glutamine, 10 mM HEPES) in 96- (or 384- or 1536-) wells the day before the test. Plated microtiter plates and kept in a cell incubator (96% humidity, 5% v / v CO 2 , 37 ° C). On the test day, the substances to be tested are taken up in the above-mentioned medium and added to the cells. About 10 to 30 minutes after addition of the test substances, the respective specific agonists of the steroid hormone receptors are added. After a further incubation period of 5 to 6 hours, the luciferase activity is measured by means of a video camera. The measured relative light units result in a sigmoidal stimulation curve as a function of the substance concentration. The calculation of the IC 5O values is carried out with the aid of the computer program GraphPad PRISM (Version 3.02).
Tabelle A zeigt die IC50- Werte (MR) repräsentativer Beispielverbindungen:Table A shows the IC 50 values (MR) of representative example compounds:
Tabelle ATable A
2. In vitro-Test zur Bestimmung möglicher Bindungsaktivität am L-Typ Calcium-Kanal 2. In vitro assay for determining possible binding activity at the L-type calcium channel
Membranpräparationen des zerebralen Cortex von Wistar-Ratten dienen als Ausgangsmaterial für einen radioaktiven Bindungstest, der als Standardassay in der Literatur ausführlich beschrieben ist [Ehlert, F.J., Roeske, W.R., Itoga E., Yamamura, HJ., Life Sei. 30, 2191-2202 (1982); Gould, R.J., Murphy, K.M.M., Snyder, S.H., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 79, 3656-3660] und von kommerziellen Anbietern (z.B. Fa. MDS Pharma Services) im Rahmen von Auftragsuntersuchungen verwendet wird. In diesem Bindungsassay werden Verdünnungsreihen der Testverbindungen in DMSO typischerweise für 90 Minuten bei 25°C in einem 50 mM TrisHCl-Puffer, pH 7.7, mit den Membranpräparationen und dem Tritium-markierten Liganden Nitrendipin (0.1 nM) inkubiert und die spezifische Bindung der Testverbindungen über Quantifizierung des spezifisch verdrängten, radioaktiv markierten Liganden bestimmt. IC50- Werte werden über eine nicht-lineare Regressionsanalyse ermittelt.Cerebral cortex membrane preparations from Wistar rats serve as the starting material for a radioactive binding assay, which is described extensively in the literature as a standard assay [Ehlert, FJ, Roeske, WR, Itoga E., Yamamura, HJ., Life Sci. 30, 2191-2202 (1982); Gould, RJ, Murphy, KMM, Snyder, SH, Proc. Natl. Acad. Be. USA 79, 3656-3660] and is used by commercial suppliers (eg MDS Pharma Services) in the context of order investigations. In this binding assay, dilution series of the test compounds in DMSO are typically incubated for 90 minutes at 25 ° C in a 50 mM TrisHCl buffer, pH 7.7, with the membrane preparations and the tritium-labeled ligand nitrendipine (0.1 nM) and the specific binding of the test compounds Quantification of the specifically displaced, radiolabeled ligand determined. IC 50 values are determined by a non-linear regression analysis.
In diesem L-Typ Calcium-Kanal-Bindungsassay wird für einen klassischen Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ, wie z.B. Nitrendipin, ein ICso-Wert von 0.3 nM bestimmt, während untersuchte Beispiele der hier beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen IC50- Werte in der Grössenordnung von 0.8 bis 5 μM und somit eine mindestens um den Faktor 1000 verminderte Affinität zum L-Typ Calcium-Kanal aufweisen. Verbindungen mit einer solchen geringen Resi- dualbindungsaffinität zum L-Typ Calcium-Kanal zeigen in vivo keine ausgeprägten hämodyna- mischen Effekte mehr, die über den L-Typ Calcium-Kanal vermittelt sind.In this L-type calcium channel binding assay, an IC 50 value of 0.3 nM is determined for a classical dihydropyridine-type calcium antagonist, such as nitrendipine, while investigated examples of the compounds of the invention described herein have IC 50 values of the order of magnitude from 0.8 to 5 μM and thus have an at least a factor of 1000 decreased affinity for the L-type calcium channel. Compounds with such a low residual binding affinity for the L-type calcium channel no longer show pronounced hemodynamic effects in vivo, which are mediated via the L-type calcium channel.
3. In vitro-Test zur funktionellen Charakterisierung möglicher Calcium-Kanal- agonistischer oder -antagonistischer Wirkungen von Testverbindungen: Kalium- chlorid-induzierte Stimulation der isolierten Kaninchenaorta3. In vitro assay for the functional characterization of possible calcium channel agonistic or antagonistic effects of test compounds: Potassium chloride-induced stimulation of the isolated rabbit aorta
Die frisch isolierte Thoraxaorta von männlichen New Zeeland White-Kaninchen wird entfernt und vom umgebenden Gewebe gereinigt. Dann werden Aortenringe von 2 mm Länge unter einer Anfangsspannung von 4 g in 10 ml-Organbäder mit auf 37°C erwärmter Krebs-Henseleit-Lösung gebracht. Kontraktionen von 40 mM KCl (submaximale Kontraktion) und 15 mM KCl (minimale Kontraktion) werden viermal im Abstand von 45 Minuten ausgelöst, um die Gefäße zu trainieren und eine stabile Ruhespannung zu erzeugen. Jeder Kontraktion folgt eine Serie von elf Spülzyklen und eine Ruhezeit von 30 Minuten bei vorheriger Nachspannung. Nach den vier Vorläufen erfolgt ohne weitere Nachspannung jeweils zu Beginn der Ruhephase die Zugabe der Testsubstanzen in die Organbäder. Die Konzentration der Testsubstanzen erhöht sich bei den vier folgenden Kontraktionen jeweils um den Faktor 10. Zur Wirkungsberechnung wird die Differenz zwischen der Basisspannung und dem vierten Vorlauf-Kontraktionswert als 100% gesetzt, die folgenden Kontraktionsspitzen beziehen sich auf diesen Wert. Diese Versuchsdurchfuhrung ermöglicht die
Differenzierung von Calcium-agonistischer (leichte Steigerung bei submaximaler Kontraktion, stärkere Steigerung bei minimaler Kontraktion) und Calcium-antagonistischer Substanzwirkung (Senkung bei submaximaler Kontraktion, stärkere Senkung bei minimaler Kontraktion).The freshly isolated thoracic aorta from male New Zeeland White rabbits is removed and cleaned from surrounding tissue. Then aortic rings of 2 mm in length under an initial tension of 4 g are placed in 10 ml organ baths with Krebs-Henseleit solution heated to 37 ° C. Contractions of 40 mM KCl (submaximal contraction) and 15 mM KCl (minimal contraction) are triggered four times, 45 minutes apart, to train the vessels and produce a stable rest tension. Each contraction is followed by a series of eleven rinse cycles and a thirty minute rest rest period. After the four preliminary runs, the addition of the test substances to the organ baths takes place without further post-tensioning in each case at the beginning of the quiescent phase. The concentration of the test substances increases by a factor of 10 for each of the following four contractions. To calculate the effect, the difference between the base voltage and the fourth forward contraction value is set to 100%, the following contraction peaks relate to this value. This experiment allows the Differentiation of calcium-agonistic (slight increase in submaximal contraction, greater increase with minimal contraction) and calcium-antagonistic substance action (decrease in submaximal contraction, greater reduction with minimal contraction).
In diesem funktionellen Assay am isolierten Organ wird für einen klassischen Calcium- Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ, wie z.B. Nifedipin, «in ICso-Wert von 0.1 nM bis 0.4 nM gemessen, während untersuchte Beispiele der hier beschriebenen erfϊndungsgemäßen Verbindungen IC5o-Werte in der Grössenordnung von 4 bis 25 μM und somit eine mindestens um den Faktor 10000 verminderte Affinität zum L-Typ Calcium-Kanal aufweisen. Verbindungen mit einer solchen geringen Residualbindungsaffinität zum L-Typ Calcium-Kanal zeigen in vivo keine ausge- prägten hämodynamischen Effekte mehr, die über den L-Typ Calcium-Kanal vermittelt sind.In this functional assay on the isolated organ is measured for a classical calcium antagonist dihydropyridine type, such as nifedipine, in ICso value of 0.1 nM to 0.4 nM, while investigated examples of the inventive compounds described here IC 5 o values in of the order of 4 to 25 μM and thus have a reduced by at least a factor of 10000 affinity to the L-type calcium channel. Compounds with such a low residual binding affinity for the L-type calcium channel no longer show any pronounced hemodynamic effects mediated via the L-type calcium channel in vivo.
4. In vi'vo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Diurese-Untersuchungen an wachen Ratten in Stoffwechselkäfigen4. In vi ' vo test to demonstrate the cardiovascular effect: diuresis studies on awake rats in metabolic cages
Wistar-Ratten (250-350 g Körpergwicht) werden mit freiem Zugang zu Futter (Altromin) und Trinkwasser gehalten. Ab ca. 72 Stunden vor Versuchsbeginn erhalten die Tiere anstelle des nor- malen Futters ausschließlich Kochsalz-reduziertes Futter mit einem Gehalt von 0.02% Natriumchlorid (ssniff R/M-H, 10 mm mit 0.02% Na, S0602-E081, Fa. ssniff Spezialdiäten GmbH, D- 59494 Soest). Während des Versuches werden die Tiere für ca. 24 Stunden einzeln in für Ratten dieser Gewichtsklasse geeigneten Stoffwechselkäfigen (Fa. Tecniplast Deutschland GmbH, D- 82383 Hohenpeißenberg) mit freiem Zugang zu Kochsalz-reduziertem Futter und Trinkwasser gehalten. Am Versuchsbeginn wird den Tieren die zu prüfende Substanz in einem Volumen von 0.5 ml/kg Körpergewicht eines geeigneten Lösemittels mittels einer Schlundsonde in den Magen verabreicht. Als Kontrolle dienende Tiere erhalten nur Lösemittel. Kontrollen und Substanz- testungen werden am selben Tag parallel durchgeführt. Kontrollgruppen und Substanz-Dosisgruppen bestehen aus jeweils 3 bis 6 Tieren. Während des Versuchs wird der von den Tieren ausgeschiedene Urin kontinuierlich in einem Auffangbehälter am Käfigboden gesammelt. Für jedes Tier wird gesondert das Urinvolumen pro Zeiteinheit bestimmt und die Konzentration der im Urin ausgeschiedenen Natrium- bzw. Kalium-Ionen mittels flammenphotometrischer Standardmethoden gemessen. Aus den Messwerten wird der Natrium/Kalium-Quotient als ein Maß für die Substanzwirkung berechnet. Die Messintervalle betragen typischerweise den Zeitraum bis zu 8 Stunden nach Versuchsbeginn (Tagintervall) und den Zeitraum von 8 bis 24 Stunden nach Versuchsbeginn (Nachtintervall). In einer abgewandelten Versuchsanordnung wird der Urin während des Tagintervalls im Abstand von zwei Stunden gesammelt und gemessen. Um eine hierfür ausreichende Urinmenge zu erhalten, wird den Tieren zu Versuchsbeginn und dann im Abstand von zwei Stunden per Schlundsonde eine definierte Menge Wasser zugeführt.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische ZusammensetzungenWistar rats (250-350 g body weight) are kept with free access to feed (Altromin) and drinking water. From about 72 hours before the start of the experiment, instead of the normal diet, the animals were given only saline-reduced feed containing 0.02% sodium chloride (ssniff R / MH, 10 mm with 0.02% Na, S0602-E081, ssniff Spezialdiäten GmbH , D-59494 Soest). During the experiment, the animals are kept individually for about 24 hours in suitable metabolic cages for rats of this weight class (Tecniplast Germany GmbH, D-82383 Hohenpeissenberg) with free access to salt-reduced feed and drinking water. At the beginning of the test, the substance to be tested is administered to the animals in a volume of 0.5 ml / kg body weight of a suitable solvent in the stomach by means of a gavage. Control animals receive only solvents. Controls and substance tests are carried out in parallel on the same day. Control groups and substance dose groups each consist of 3 to 6 animals. During the experiment, the urine excreted by the animals is continuously collected in a container on the floor of the cage. The urine volume per unit of time is determined separately for each animal, and the concentration of the sodium or potassium ions excreted in the urine is measured by means of standard flame photometric methods. From the measured values, the sodium / potassium quotient is calculated as a measure of the substance effect. The measuring intervals are typically the period up to 8 hours after the start of the test (day interval) and the period from 8 to 24 hours after the start of the test (night interval). In a modified experimental setup, the urine is collected and measured every two hours during the day interval. To obtain a sufficient amount of urine, the animals at the beginning of the test and then at intervals of two hours by gavage a defined amount of water supplied. C. Embodiments of Pharmaceutical Compositions
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:The compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette;Tablet;
Zusammensetzung:Composition:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.100 mg of the compound according to the invention, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.
Herstellung:production:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.The mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above). As a guideline for the compression, a pressing force of 15 kN is used.
Oral applizierbare Suspension;Orally administrable suspension;
Zusammensetzung:Composition:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.1000 of the compound of the invention, 1000 mg of ethanol mg (96%), 400 mg of Rhodigel ® (xanthan gum of the Fa. FMC, Pennsylvania, USA) and 99 g of water.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.A single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
Herstellung:production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Oral applizierbare Lösung:The rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h. Orally administrable solution:
Zusammensetzun g:Composition:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.500 mg of the compound according to the invention, 2.5 g of polysorbate and 97 g of polyethylene glycol 400. A single dose of 100 mg of the compound according to the invention correspond to 20 g of oral solution.
Herstellung:production:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.The compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
i.v.-Lösung:iv solution:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.
The compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%). The solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.