EP1865943A1 - Use of acetyl-leucine for preparing a drug for treating balance disorders - Google Patents

Use of acetyl-leucine for preparing a drug for treating balance disorders

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EP1865943A1
EP1865943A1 EP06725137A EP06725137A EP1865943A1 EP 1865943 A1 EP1865943 A1 EP 1865943A1 EP 06725137 A EP06725137 A EP 06725137A EP 06725137 A EP06725137 A EP 06725137A EP 1865943 A1 EP1865943 A1 EP 1865943A1
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leucine
acetyl
unilateral
syndromes
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EP06725137A
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Christophe Przybylski
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Pierre Fabre Medicament SA
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Pierre Fabre Medicament SA
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    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
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Definitions

  • acetyl-leucine which has no effect in a population of patients exhibiting a vestibular function abolished before the neurotomy, makes it possible to accelerate the compensation observed in a population. of patients with residual vestibular function.
  • the syndromes are acute intermittent deafferentiation syndromes resulting from an imbalance in the circulation of the predominantly unilateral nerve impulses in the auditory nerve.
  • the syndromes are acute intermittent deafferentiation syndromes following any event leading to the unilateral disruption of the circulation of the nerve impulse in the auditory nerve accompanied by dizziness.
  • Acute deafferentiation syndromes may be consecutive to unilateral surgical neurotomy and acute intermittent deafferentiation syndromes may be consecutive, especially to unilateral neurotomy selected from the group comprising traumatic unilateral neurotomies, unilateral neurotomies associated with acute auditory nerve ischemia , unilateral neurotomies due to extrinsic compressions, unilateral neurotomies due to structural edemas and unilateral neurotomies following endogenous viral attacks.
  • the vestibular deficit is assessed by the caloric test which provides information on vestibular reflectivity, i.e. the ability of the vestibule to respond to stimulation (caused by irrigation of the external auditory canal with hot water and then cold).
  • f acetyl-leucine may be administered orally at doses between 500 mg and 10 g per day, advantageously between 1 and 2 g per day. It can also be administered intravenously at a rate of 500 mg to 1 g per day continuously.
  • the deficit is measured according to the methods described by Les vertiges and the practitioner of P. Tran Ba Huy and C. De Waele (Coll. Pathologie Sciences Formation, Ed. John Libbey Eurotext, Paris, 1996) and by Les Vertiges by G. Rancurel, 0. Sterkers, E. Vitte, Preface by G. Freyss (Ed. Méd. Spécia., 1989 ).
  • the tonic postural activity results in an overall attitude of the human body, fixing the different joints in determined positions, interdependent with each other, mainly in response to the forces of gravity.
  • Vestibular afferents, extrinsic ocular musculature, proprioceptive afferents and finally visual afferents play a major role in maintaining the standing position. Standing, at rest, the subject is never perfectly still, he oscillates constantly.
  • statokinesigram The movements of the subject's center of gravity during a given time are called the statokinesigram. This plot allows a study of the amplitudes of the oscillations, of the surface described by them. The "antero-posterior" oscillations can be separated from the “right-left” oscillations. 3.2. Results.

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Abstract

The invention concerns the use of acetyl-leucine for preparing a drug for treating acute deafferentiation in patients whose vestibular deficit is less than (88%), advantageously less than (75%) to caloric tests.

Description

Utilisation de l 'acétyl-leucine pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de troubles de l ' équilibreUse of acetyl-leucine for the preparation of a medicament for the treatment of balance disorders
La présente invention concerne l'utilisation de l ' acétyl-leucine pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de troubles de l'équilibre.The present invention relates to the use of acetyl-leucine for the preparation of a medicament for the treatment of balance disorders.
L' acétyl-leucine sous forme de racémate et ses sels sont connus pour leur efficacité dans le traitement des vertiges de différentes origines, notamment les vertiges de Ménière, les vertiges d'origine inflammatoireAcetyl-leucine in the form of racemate and its salts are known for their effectiveness in the treatment of vertigo of different origins, in particular Ménière's vertigo, vertigo of inflammatory origin.
(névrites vestibulaires) ou toxique.(vestibular neuritis) or toxic.
Elle est commercialisée par les laboratoires PIERRE FABRE MEDICAMENT sous forme de racémate comme antivertigineux sous la dénomination Tanganil . Les résultats cliniques y relatifs rapportés par différents auteurs font état d'une amélioration de la symptomatologie vertigineuse dans plus de 95% des cas, avec disparition des crises de vertige. L' acétyl-leucine est également connue pour accélérer la compensation vestibulaire après labyrinthectomie unilatérale chez le cobaye alors qu'elle est sans effet sur la fonction vestibulaire normale (P.P. Vidal et coll. Eur. J. Neurosci. (2001), 13(4), 735-748). Des études récentes ont montré que l ' acétyl-leucine administrée par voie orale à raison de 28 mg par kg par jour facilite la récupération de l'équilibre locomoteur chez le chat ayant subi une neurotomie vestibulaire (Sun Jiurong, Zhongguo Yingyong Shenlixue Zasti Bianjibu (1997) , 13(3) , 257-260) .It is marketed by the PIERRE FABRE MEDICAMENT laboratories in the form of a racemate as an antivertigin under the name Tanganil. The related clinical results reported by various authors show an improvement in the vertiginous symptomatology in more than 95% of cases, with disappearance of vertigo attacks. Acetyl-leucine is also known to accelerate vestibular compensation after unilateral labyrinthectomy in guinea pigs while it has no effect on normal vestibular function (PP Vidal et al. Eur. J. Neurosci. (2001), 13 (4) ), 735-748). Recent studies have shown that acetyl-leucine administered orally at a rate of 28 mg per kg per day facilitates the recovery of locomotor balance in cats having undergone vestibular neurotomy (Sun Jiurong, Zhongguo Yingyong Shenlixue Zasti Bianjibu ( 1997), 13 (3), 257-260).
La crise vertigineuse est liée à un déséquilibre au niveau des potentiels de membranes des neurones des noyaux vestibulaires médians . Cette perturbation du système se traduit par une hyperpolarisation ou une dépolarisation des neurones. Un traitement de la crise vertigineuse consiste donc à atténuer ce déséquilibre en ramenant les potentiels de membranes de ces neurones vers leur potentiel de repos .The vertiginous crisis is linked to an imbalance in the membrane potentials of the neurons of the median vestibular nuclei. This disruption of the system results in hyperpolarization or depolarization of neurons. A treatment for a vertiginous crisis therefore consists in reducing this imbalance by bringing the membrane potentials of these neurons back to their resting potential.
La neurotomie vestibulaire est une technique chirurgicale proposée dans le traitement des vertiges invalidants et résistant à toute thérapeutique conservatrice. Le principe consiste à désafférenter le système vestibulaire périphérique par la section du nerf vestibulaire tout en respectant l'intégrité des nerfs cochléaire et facial.Vestibular neurotomy is a surgical technique proposed in the treatment of disabling vertigo and resistant to any conservative therapy. The principle consists of disafferent the peripheral vestibular system by sectioning the vestibular nerve while respecting the integrity of the cochlear and facial nerves.
Suite à une neurotomie vestibulaire unilatérale, une compensation intervient souvent conduisant à la rétrocession en moins d'une semaine des déficits statiques posturaux ou oculomoteurs observés au stade aigu. En revanche, les déficits dynamiques récupèrent également mais jamais complètement (C. De Waele résumé réf. AN 19824, 33ème Symposium de la Société Internationale d' otoneurologie, Genève 14-15 mai 1999) .Following a unilateral vestibular neurotomy, compensation often occurs leading to the retrocession in less than a week of the static postural or oculomotor deficits observed in the acute stage. On the other hand, dynamic deficits also but never completely recover (C. De Waele abstract ref. AN 19824, 33 rd Symposium of the International Society of Otoneurology, Geneva 14-15 May 1999).
Toutefois, cette compensation est observée seulement lorsque la neurotomie intervient à un stade précoce du développement de la tumeur; lorsque la tumeur a été diagnostiquée tardivement, le transit des informations vestibulaires au moment de la neurotomie a cessé depuis longtemps.However, this compensation is observed only when the neurotomy occurs at an early stage of tumor development; when the tumor was diagnosed late, the transit of vestibular information at the time of neurotomy has long ceased.
Or, les inventeurs ont montré de manière surprenante que l ' acétyl-leucine, qui est sans effet dans une population de patients présentant une fonction vestibulaire abolie avant la neurotomie, permet d'accélérer la compensation observée dans une population de patients présentant une fonction vestibulaire résiduelle .Now, the inventors have surprisingly shown that acetyl-leucine, which has no effect in a population of patients exhibiting a vestibular function abolished before the neurotomy, makes it possible to accelerate the compensation observed in a population. of patients with residual vestibular function.
En conséquence, la présente invention a pour objet l'utilisation de l ' acétyl-leucine pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les syndromes de déafférentiation aiguë chez des patients dont le déficit vestibulaire est inférieur à 88%, avantageusement inférieur à 75%, aux épreuves caloriques.Consequently, the present invention relates to the use of acetyl-leucine for the preparation of a medicament intended to treat acute deafferentiation syndromes in patients whose vestibular deficit is less than 88%, advantageously less than 75%. %, in caloric tests.
Dans un mode de réalisation avantageux de l'invention, les syndromes sont des syndromes de déafférentiation intermittente aiguë consécutifs à un déséquilibre de la circulation de l'influx nerveux à prédominance unilatérale dans le nerf auditif.In an advantageous embodiment of the invention, the syndromes are acute intermittent deafferentiation syndromes resulting from an imbalance in the circulation of the predominantly unilateral nerve impulses in the auditory nerve.
Dans un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, les syndromes sont des syndromes de déafférentiation intermittente aiguë consécutifs à tout événement conduisant à la rupture unilatérale de la circulation de l'influx nerveux dans le nerf auditif accompagné de vertiges . Les syndromes de déafférentiation aigus peuvent être consécutifs à une neurotomie unilatérale chirurgicale et les syndromes de déafférentiation intermittente aiguë peuvent être consécutifs, notamment à une neurotomie unilatérale choisie dans le groupe comprenant les neurotomies unilatérales traumatiques, les neurotomies unilatérales liées à une ischémie aiguë du nerf auditif, les neurotomies unilatérales dues à des compressions extrinsèques, les neurotomies unilatérales dues à des oedèmes de structure et les neurotomies unilatérales consécutives aux atteintes virales endogènes . Le déficit vestibulaire est évalué par l'épreuve calorique qui fournit des informations sur la réflectivité vestibulaire c'est-à-dire la capacité du vestibule à répondre à une stimulation (provoquée par l'irrigation du conduit auditif externe à l'eau chaude puis froide) .In another advantageous embodiment of the invention, the syndromes are acute intermittent deafferentiation syndromes following any event leading to the unilateral disruption of the circulation of the nerve impulse in the auditory nerve accompanied by dizziness. Acute deafferentiation syndromes may be consecutive to unilateral surgical neurotomy and acute intermittent deafferentiation syndromes may be consecutive, especially to unilateral neurotomy selected from the group comprising traumatic unilateral neurotomies, unilateral neurotomies associated with acute auditory nerve ischemia , unilateral neurotomies due to extrinsic compressions, unilateral neurotomies due to structural edemas and unilateral neurotomies following endogenous viral attacks. The vestibular deficit is assessed by the caloric test which provides information on vestibular reflectivity, i.e. the ability of the vestibule to respond to stimulation (caused by irrigation of the external auditory canal with hot water and then cold).
Au sens de la présente invention, on entend par acétyl-leucine, la (DL) -acétyl-leucine, la (L) -acétyl- leucine et la (D) -acétyl-leucine et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces différentes formes.For the purposes of the present invention, the term “acetyl-leucine” means (DL) -acetyl-leucine, (L) -acetyl-leucine and (D) -acetyl-leucine and the pharmaceutically acceptable salts of these various forms.
Dans le cadre de la présente invention, lf acétyl- leucine peut être administrée par voie orale à des doses comprises entre 500 mg et 10 g par jour, avantageusement entre 1 et 2 g par jour. Elle peut être également administrée par voie intraveineuse à raison de 500 mg à 1 g par jour en continu.In the context of the present invention, f acetyl-leucine may be administered orally at doses between 500 mg and 10 g per day, advantageously between 1 and 2 g per day. It can also be administered intravenously at a rate of 500 mg to 1 g per day continuously.
Elle peut être présentée sous toute forme pharmaceutique adaptée à l'administration orale, notamment sous forme de granulés, de poudre, de capsules dures, de capsules molles, de gélules, de lyocs, de sirops, d'émulsions, de suspensions ou de solutions ou sous toute forme adaptée à l'administration par voie intraveineuse .It can be presented in any pharmaceutical form suitable for oral administration, in particular in the form of granules, powder, hard capsules, soft capsules, capsules, lyocs, syrups, emulsions, suspensions or solutions. or in any form suitable for intravenous administration.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention.The examples which follow illustrate the invention.
Exemple 1 : Effet du Tanganil sur l ' aptitude à maintenir une posture érigée 8 jours après la neurotomieExample 1: Effect of Tanganil on the ability to maintain an erect posture 8 days after neurotomy
1.1. Mode opératoire. 1.1.1. Sélection des sujets et traitement.1.1. Operating mode. 1.1.1. Selection of subjects and treatment.
60 patients présentant une indication d'exérèse de neurinome de l'acoustique ou de neurotomie vestibulaire sont inclus et randomisés. Les patients sont traités pendant 60 jours soit avec du Tanganil® (6 injections de60 patients with an indication of excision of acoustic neuroma or vestibular neurotomy are included and randomized. Patients are treated for 60 days with either Tanganil ® (6 injections of
2 ampoules 500 mg par voie IV, avec un intervalle de 12h entre les injections, la première ayant lieu Ih après l'intervention; puis relais par la voie orale à raison de2 ampoules 500 mg intravenously, with an interval of 12 hours between injections, the first taking place 1 hour after the operation; then relay by the oral route at the rate of
2 comprimés 500 mg, matin et soir), soit avec un placebo.2 tablets 500 mg, morning and evening), or with a placebo.
1.1.2. Mesure du déficit vestibulaire.1.1.2. Measurement of vestibular deficit.
Le déficit est mesuré selon les méthodes décrites par Les vertiges et le praticien de P. Tran Ba Huy et C . De Waele (Coll. Pathologie Sciences Formation, Ed. John Libbey Eurotext, Paris, 1996) et par Les Vertiges de G. Rancurel, 0. Sterkers, E. Vitte, Préface de G. Freyss (Ed. Méd. Spécia., 1989).The deficit is measured according to the methods described by Les vertiges and the practitioner of P. Tran Ba Huy and C. De Waele (Coll. Pathologie Sciences Formation, Ed. John Libbey Eurotext, Paris, 1996) and by Les Vertiges by G. Rancurel, 0. Sterkers, E. Vitte, Preface by G. Freyss (Ed. Méd. Spécia., 1989 ).
La réflectivité vestibulaire est testée à Jo avant la neurotomie par l'épreuve calorique pour objectiver une hyporéflexie ou une aréflexie vestibulaire. Cette épreuve consiste à irriguer successivement à l'eau chaude puis froide le conduit auditif externe droit puis gauche, provoquant dans le canal semi-circulaire un courant d' endolymphe qui déplace la crête ampullaire. La réponse calorique se traduit par l'apparition d'un nystagmus battant du côté de l'oreille stimulée lorsque l'on met de l'eau chaude et du côté opposé lorsque l'on met de l'eau froide. La réponse nystagmique est enregistrée par vidéonystagmographie en calculant sa fréquence c'est-à- dire le nombre de secousses nystagmiques survenant entre la 60ème et la 90ème seconde après le début de la stimulation. Ce nombre quantifie la réponse vestibulaire. La différence des réponses d'une oreille à l'autre traduit ce qu'on appelle une hypovalence; c'est la différence entre les réponses chaudes et froides du côté gauche et les réponses chaudes et froides du côté droit, divisée par la somme totale des réponses. Chez les sujets normaux elle est inférieure à 15%. L' hypovalence est le signe majeur d'atteinte de l'appareil vestibulaire périphérique .The vestibular reflectivity is tested at Jo before the neurotomy by the caloric test to objectify a hyporeflexia or a vestibular areflexia. This test consists in successively irrigating the right and then left external auditory canal with hot and then cold water, causing a current of endolymph in the semicircular canal which displaces the ampullary crest. The caloric response results in the appearance of a beating nystagmus on the side of the stimulated ear when hot water is applied and on the opposite side when cold water is applied. The nystagmic response is recorded by videonystagmography by calculating its frequency, that is to say the number of nystagmic jerks occurring between the 60 th and the 90 th second after the start of the stimulation. This number quantifies the vestibular response. The difference in responses from one ear to the other reflects what is called hypovalence; it is the difference between the hot and cold responses on the left side and the hot and cold responses on the right side, divided by the total sum of the responses. In normal subjects it is less than 15%. Hypovalence is the major sign of damage to the peripheral vestibular apparatus.
Les résultats sont analysés sur 56 sujets: 25 patients montrent un déficit vestibulaire supérieur à 75% et 31 patients un déficit vestibulaire inférieur ou égal à 75%.The results are analyzed on 56 subjects: 25 patients show a vestibular deficit greater than 75% and 31 patients a vestibular deficit less than or equal to 75%.
1.1.3. Mesure de la position érigée à Jg.1.1.3. Measurement of the erected position at Jg.
Le critère principal était "la station debout possible à J8" (OUI/NON) .The main criterion was "the possible standing position on D 8 " (YES / NO).
1.2. Résultats1.2. Results
L'analyse principale (chez les 49 patients sans déviation majeure pour l'évaluation du critère principal à J8) n'a pas mis en évidence de différence statistiquement significative entre Tanganil (13/22 patients i.e. 59,1% pouvant se tenir debout à J8) et le placebo (12/27 patients i.e. 44,4% pouvant se tenir debout à J8) . De la même façon, chez les 25 patients dont le déficit vestibulaire est supérieur à 75%, aucune différence significative entre les deux groupes de traitement n'a été mise en évidence.The main analysis (in the 49 patients without major deviation for the evaluation of the primary endpoint on D8) did not show any statistically significant difference between Tanganil (13/22 patients ie 59.1% able to stand up to D 8 ) and placebo (12/27 patients ie 44.4% who can stand on D 8 ). Likewise, in the 25 patients with a vestibular deficit greater than 75%, no significant difference between the two treatment groups was demonstrated.
En revanche, chez les 31 patients dont le déficit vestibulaire est inférieur ou égal à 75%, on observe une différence statistiquement significative entre les deux groupes de traitement en faveur de Tanganil® (χ2=0,048, inférieur à 5%) . Dans ce sous-groupe, 12/16 patients sous Tanganil (i.e. 75%) peuvent se tenir debout contre 6/15 patients sous placebo (i.e. 40%).On the other hand, in the 31 patients whose vestibular deficit is less than or equal to 75%, a statistically significant difference is observed between the two treatment groups in favor of Tanganil ® (χ 2 = 0.048, less than 5%). In this subgroup, 12/16 patients under Tanganil (ie 75%) can stand up against 6/15 patients on placebo (ie 40%).
Exemple 2 : Effet du Tanganil sur différents symptômes évalués par des échelles visuelles analogiques (EVA) .Example 2: Effect of Tanganil on various symptoms evaluated by visual analogue scales (VAS).
2.1. Mode opératoire2.1. Operating mode
Les signes subjectifs, vertiges et vomissements, étaient cotés par le patient sur une EVA de 10 cm entre "Absent" et "Très invalidant".The subjective signs, dizziness and vomiting, were rated by the patient on a 10 cm VAS between "Absent" and "Very disabling".
2.2. Résultats2.2. Results
2.2.1. Effets sur les vertiges .2.2.1. Effects on vertigo.
Dans le sous-groupe de patients dont le déficit vestibulaire est inférieur ou égal à 75%, une différence statistiquement significative entre le groupe traité par le Tanganil et le groupe traité par le placebo a été observée à Js (test de Wilcoxon, p= 0,037 inférieur à 5%) . On observe une diminution moyenne de -23,5 mm sur l'EVA des vertiges chez les patients traités avec le Tanganil® contre une augmentation moyenne de +4,7 mm sous placebo. En revanche, aucune différence significative n'est observée dans le sous-groupe de patients dont le déficit vestibulaire est supérieur à 75% (test de Wilcoxon, p=0, 154 supérieure à 5%) .In the subgroup of patients whose vestibular deficit is less than or equal to 75%, a statistically significant difference between the group treated with Tanganil and the group treated with placebo was observed at Js (Wilcoxon test, p = 0.037 less than 5%). An average decrease of -23.5 mm on the VAS of vertigo is observed in patients treated with Tanganil ® compared with an average increase of + 4.7 mm under placebo. On the other hand, no significant difference is observed in the subgroup of patients whose vestibular deficit is greater than 75% (Wilcoxon test, p = 0.154 greater than 5%).
2.2.2. Effets sur les vomissements .2.2.2. Effects on vomiting.
Aucune différence significative n'a été mise en évidence dans le sous-groupe de patients dont le déficit vestibulaire est supérieur à 75%. En revanche, pour le sous-groupe de patients dont le déficit vestibulaire est inférieur ou égal à 75%, une différence significative entre les deux groupes apparaît avec une diminution de la sévérité des vomissements sous Tanganil®.No significant difference was demonstrated in the subgroup of patients with a vestibular deficit greater than 75%. On the other hand, for the subgroup of patients whose vestibular deficit is less than or equal to 75%, a significant difference between the two groups appears with a reduction in the severity of vomiting under Tanganil ® .
Exemple 3: Effet du Tanganil® sur l'équilibration évaluée par la posturographie statique .Example 3: Effect of Tanganil ® on the equilibration evaluated by static posturography.
L'activité tonique posturale se traduit par une attitude d'ensemble du corps humain, fixant les différentes articulations dans des positions déterminées, solidaires les unes des autres, principalement en réponse aux forces de la pesanteur. Les afférences vestibulaires, la musculature oculaire extrinsèque, les afférences proprioceptives et enfin les afférences visuelles jouent un rôle majeur dans le maintien de la position debout. Debout, au repos, le sujet n'est jamais parfaitement immobile, il oscille en permanence.The tonic postural activity results in an overall attitude of the human body, fixing the different joints in determined positions, interdependent with each other, mainly in response to the forces of gravity. Vestibular afferents, extrinsic ocular musculature, proprioceptive afferents and finally visual afferents play a major role in maintaining the standing position. Standing, at rest, the subject is never perfectly still, he oscillates constantly.
3.1. Mode opératoire3.1. Operating mode
La posturographie statique (non faite à J8 si le sujet ne pouvait tenir debout) a été réalisée en position debout, dans 4 conditions (yeux ouverts et yeux fermés, avec et sans tapis de mousse) . Avec le tapis en mousse et/ou les yeux fermés, les patients sont placés dans des conditions qui minimisent le rôle des informations visuelles et proprio-réceptives .The static posturography (not done on D8 if the subject could not stand) was performed in a standing position, under 4 conditions (eyes open and eyes closed, with and without foam mat). With the foam mat and / or eyes closed, patients are placed in conditions that minimize the role of visual and proprio-receptive information.
Les déplacements du centre de gravité du sujet pendant un temps donné s'appellent le statokinésigramme . Ce tracé permet une étude des amplitudes des oscillations, de la surface décrite par celles-ci. On peut séparer les oscillations "antéro-postérieures" des oscillations "droite-gauche" . 3.2. Résultats.The movements of the subject's center of gravity during a given time are called the statokinesigram. This plot allows a study of the amplitudes of the oscillations, of the surface described by them. The "antero-posterior" oscillations can be separated from the "right-left" oscillations. 3.2. Results.
Dans le sous-groupe de patients dont le déficit vestibulaire est supérieur à 75% à J8, quel que soit le protocole utilisé (yeux ouverts ou fermés et/ou avec ou sans mousse) soit aucune différence significative n'a été observée entre le Tanganil et le placebo, soit une différence significative a été observée entre les deux groupes en faveur du placebo. En revanche, quelles que soient les conditions expérimentales, une différence significative entre les groupes de traitement favorable au Tanganil n'a été mise en évidence que dans le sous-groupe de patients dont le déficit vestibulaire est inférieur ou égal à 75%. De plus, quelles que soient les conditions expérimentales où elle a été mise en évidence, une diminution significative entre les groupes de traitement favorable à Tanganil n'a été mise en évidence que sur les oscillations posturales « droite-gauche ». En ce qui concerne la posturographie droite/gauche, aucune différence significative n'a été observée entre Tanganil® et placebo à Js pour l'épreuve "sans mousse - yeux ouverts". En revanche, à Js, dans le groupe de patients dont le déficit vestibulaire est inférieur ou égal à 75%, il existe une différence significative (p=0,034) entre les deux traitements en faveur de Tanganil® (+7, 9mm vs +19,9 mm) à l'épreuve "avec mousse - yeux ouverts".In the subgroup of patients whose vestibular deficit is greater than 75% on D8, regardless of the protocol used (eyes open or closed and / or with or without foam), i.e. no significant difference was observed between Tanganil and placebo, a significant difference was observed between the two groups in favor of placebo. On the other hand, whatever the experimental conditions, a significant difference between the treatment groups favorable to Tanganil was only demonstrated in the subgroup of patients whose vestibular deficit is less than or equal to 75%. In addition, whatever the experimental conditions in which it was demonstrated, a significant decrease between the treatment groups favorable to Tanganil was only demonstrated in the “right-left” postural oscillations. Regarding the right / left posturography, no significant difference was observed between Tanganil ® and placebo on Ds for the "no foam - open eyes" test. On the other hand, at Ds, in the group of patients whose vestibular deficit is less than or equal to 75%, there is a significant difference (p = 0.034) between the two treatments in favor of Tanganil ® (+7.9mm vs +19 , 9 mm) to the "with foam - open eyes" test.
Dans ce même groupe de patients, il existe également une différence significative entre les deux traitements en faveur de Tanganil à l'épreuve "sans mousse - yeux fermés" (+2, 8mm vs +10,9 mm; p=0,028) et à l'épreuve "avec mousse - yeux fermés" (+5, 4 mm vs +13,5 mm; p=0,016) . Les résultats ainsi obtenus montrent l'action positive du Tanganil sur la diminution de l'asymétrie vestibulaire chez les patients présentant un déficit vestibulaire inférieur ou égal à 75%, et démontrent une efficacité de ce produit sur le syndrome de déafférentiation aiguë et sa compensation chez les patients neurotomisés .In this same group of patients, there is also a significant difference between the two treatments in favor of Tanganil to the test "without foam - eyes. closed "(+ 2.8mm vs + 10.9mm; p = 0.028) and to the test" with foam - eyes closed "(+ 5.4mm vs + 13.5mm; p = 0.016). thus obtained show the positive action of Tanganil on the reduction of vestibular asymmetry in patients with a vestibular deficit less than or equal to 75%, and demonstrate an efficacy of this product on the acute deafferentiation syndrome and its compensation in patients neurotomized.
Exemple 4: Effet in vitro des énantiomères (D) et (L) de 1 ' acétyl-leucine sur les neurones vestibulaires médians de souris.Example 4 Effect in vitro of the (D) and (L) enantiomers of acetyl-leucine on the median vestibular neurons of mice.
4.1. Mode opératoire.4.1. Operating mode.
Une étude électrophysiologique a été menée sur les neurones vestibulaires médians (NVM) de souris dans lesquels la valeur du potentiel de membrane était maintenue artificiellement à différentes valeurs du repos. Dans cette étude, les effets des énantiomères D etAn electrophysiological study was carried out on the median vestibular neurons (NVM) of mice in which the value of the membrane potential was maintained artificially at different values of rest. In this study, the effects of the D enantiomers and
L de l' acétyl-leucine (1 inM) ont été testés sur les propriétés membranaires des neurones en mode "courant imposé" à différentes valeurs du potentiel de membrane: potentiel de membrane normal (environ -45mV) , potentiel maintenu à un niveau hyperpolarisé d'environ -70 mV ou à un niveau dépolarisé d'environ -35 mV.L of acetyl-leucine (1 inM) were tested on the membrane properties of neurons in "impressed current" mode at different values of the membrane potential: normal membrane potential (approximately -45mV), potential maintained at a hyperpolarized level of about -70 mV or at a depolarized level of about -35 mV.
4.2. Résultats.4.2. Results.
4.2.1. Effet des énantiomères D et L de 1 'acétyl-leucine sur des neurones spontanément actifs au potentiel de repos . Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-dessous: 4.2.1. Effect of the D and L enantiomers of acetyl-leucine on spontaneously active neurons at resting potential. The results are collated in the table below:
Les deux énantiomères diminuent de manière significative l'amplitude du potentiel d'action, mais n'ont aucune influence sur les autres paramètres .Both enantiomers significantly decrease the amplitude of the action potential, but have no influence on the other parameters.
4.2.2. Effet des énantiomères D et L de 1 'acétyl-leucine sur des neurones hyperpolarisés . Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-dessous:4.2.2. Effect of the D and L enantiomers of acetyl-leucine on hyperpolarized neurons. The results are collated in the table below:
Seul l ' énantiomère D augmente de manière significative le potentiel de membrane des neurones hyperpolarisés.Only the D enantiomer significantly increases the membrane potential of hyperpolarized neurons.
4.2.3. Effet des énantiomères D et L de 1 'acétyl-leucine sur des neurones dépolarisés .4.2.3. Effect of the D and L enantiomers of acetyl-leucine on depolarized neurons.
Après quelques minutes d'application de l' énantiomère D, un arrêt des potentiels d'action dû à un blocage du potentiel de membrane à un niveau plus dépolarisé se produit. Cet effet n'a pas été observé avec l' énantiomère L.After a few minutes of application of the D-enantiomer, an arrest of the action potentials due to a blockage of the membrane potential at a more depolarized level occurs. product. This effect was not observed with the L enantiomer.
Les résultats ci-dessus montrent que l ' énantiomère D de l ' acétyl-leucine possède une action spécifique sur le potentiel de membrane.The above results show that the D enantiomer of acetyl-leucine has a specific action on the membrane potential.
Exemple 5: Effet in vivo des énantiomères (D) et (L) de 1 'acétyl-leucine chez le rat.Example 5 Effect in vivo of the (D) and (L) enantiomers of acetyl-leucine in the rat.
Des essais préliminaires dans un modèle de neurotomie unilatérale chirurgicale chez le chat montrent que les deux énantiomères (D) et (L) de l ' acétyl-leucine sont actifs . Preliminary tests in a model of unilateral surgical neurotomy in cats show that both (D) and (L) enantiomers of acetyl-leucine are active.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation de l ' acétyl-leucine pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les syndromes de déafférentiation aiguë chez des patients dont le déficit vestibulaire est inférieur à 88%, avantageusement inférieur à 75% aux épreuves caloriques.1. Use of acetyl-leucine for the preparation of a medicament intended for treating acute deafferentiation syndromes in patients whose vestibular deficit is less than 88%, advantageously less than 75% on caloric tests.
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les syndromes sont des syndromes de déafférentiation intermittente aiguë consécutifs à un déséquilibre de la circulation de l'influx nerveux à prédominance unilatérale dans un nerf auditif.2. Use according to claim 1, characterized in that the syndromes are acute intermittent deafferentiation syndromes resulting from an imbalance in the circulation of the predominantly unilateral nerve impulses in an auditory nerve.
3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les syndromes sont des syndromes de déafférentiation intermittente aiguë consécutifs à tout événement conduisant à la rupture unilatérale de la circulation de l'influx nerveux dans le nerf auditif accompagné de vertiges.3. Use according to claim 1, characterized in that the syndromes are acute intermittent deafferentiation syndromes following any event leading to the unilateral disruption of the circulation of nerve impulses in the auditory nerve accompanied by dizziness.
4. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les syndromes sont des syndromes de déafférentiation aiguë consécutifs à une neurotomie chirurgicale unilatérale.4. Use according to claim 1, characterized in that the syndromes are acute deafferentiation syndromes following a unilateral surgical neurotomy.
5. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que les syndromes sont des syndromes de déafférentiation intermittente aiguë consécutifs à une neurotomie unilatérale choisie dans le groupe comprenant les neurotomies unilatérales traumatiques, les neurotomies unilatérales liées à une ischémie aiguë du nerf auditif, les neurotomies unilatérales dues à des compressions extrinsèques, les neurotomies unilatérales dues à des oedèmes de structure et les neurotomies unilatérales consécutives aux atteintes virales endogènes .5. Use according to claim 2, characterized in that the syndromes are acute intermittent deafferentiation syndromes following a unilateral neurotomy chosen from the group comprising unilateral traumatic neurotomies, unilateral neurotomies associated with acute ischemia of the brain. auditory nerve, unilateral neurotomies due to extrinsic compressions, unilateral neurotomies due to structural edemas and unilateral neurotomies following endogenous viral attacks.
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l ' acétyl-leucine est choisie dans le groupe comprenant la (DL) -acétyl-leucine, la (D) -acétyl-leucine et la (L) -acétyl-leucine .6. Use according to any one of the preceding claims, characterized in that the acetyl-leucine is chosen from the group comprising (DL) -acetyl-leucine, (D) -acetyl-leucine and (L) - acetyl-leucine.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l ' acétyl-leucine est administrée par voie orale ou par voie intraveineuse.7. Use according to any one of the preceding claims, characterized in that the acetyl-leucine is administered orally or intravenously.
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l ' acétyl-leucine est administrée par voie orale à une dose comprise entre 500 mg et 10 g par jour, avantageusement entre 1 et 2 g par jour.8. Use according to any one of the preceding claims, characterized in that the acetyl-leucine is administered orally at a dose of between 500 mg and 10 g per day, advantageously between 1 and 2 g per day.
9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l ' acétyl-leucine est administrée par voie intraveineuse à une dose comprise entre 500 mg et 1 g par jour en continu. 9. Use according to any one of the preceding claims, characterized in that the acetyl-leucine is administered intravenously at a dose of between 500 mg and 1 g per day continuously.
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