EP1846396A2 - Substituted 4-(indol-3-yl)quinazolines and their use - Google Patents

Substituted 4-(indol-3-yl)quinazolines and their use

Info

Publication number
EP1846396A2
EP1846396A2 EP06708157A EP06708157A EP1846396A2 EP 1846396 A2 EP1846396 A2 EP 1846396A2 EP 06708157 A EP06708157 A EP 06708157A EP 06708157 A EP06708157 A EP 06708157A EP 1846396 A2 EP1846396 A2 EP 1846396A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
ethoxy
compound according
chloro
protein kinase
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06708157A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Werner LÖWE
Anja LÜTH
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Freie Universitaet Berlin
Original Assignee
Freie Universitaet Berlin
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Freie Universitaet Berlin filed Critical Freie Universitaet Berlin
Publication of EP1846396A2 publication Critical patent/EP1846396A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to the use of substituted 4- (indol-3-yl) quinazolines for the inhibition of protein kinase activity, in particular the EGF and / or HER2 receptor-specific tyrosine protein kinase, for the treatment of tumor diseases, osteoporosis or proliferative epidermis diseases, and novel substituted Indol-3-yl) quinazolines and process for their preparation.
  • the invention relates to the use of these substituted 4- (indol-3-yl) quinazolines as crop protection agents, in particular as insecticides, fungicides or herbicides.
  • EGFR Epidermal Growth Factor Receptor
  • HERI HERI
  • erbBl the first of four transmembrane receptors in the HER (or erbB) family.
  • the 170 kDa membrane-bound glycoprotein consists of three regions: an extracellular, amino-terminal ligand-binding domain, a transmembrane lipophilic section, and an intracellular domain with tyrosine kinase function (Salomon, D., Gullick, W .: The erbBfamily of receptors and their ligands: multiple targets or therapy, Signal, 2/3, 4-11, (2001)).
  • Kinases are enzymes that catalyze the transfer of phosphate groups from adenosine triphosphate (ATP) to target proteins.
  • EGF Epidermal Growth Factor
  • TGF- ⁇ Transforming Growth Factor alpha
  • the phosphorylated proteins then function as carriers of the growth signal within the cell (Schlessinger, J .; Ullrich, A .: Growth Factor Signaling by Receptor Tyrosine Kinases, Neuron 9, 383-391 (1992)). When the growth signal reaches the nucleus, gene transcription and DNA replication are stimulated. These signals empower the cell for maturation and proliferation, angiogenesis and metastasis.
  • Gefitinib inhibits the EGF receptor in vitro with an IC 50 of 0.023 ⁇ mol / L, similar to potent erlotinib with an IC 50 of 0.02 ⁇ mol / L (Artaega, CL: The epidermal growth factor receptor: from mutant oncogene in nonhuman Cancers to therapeutic target in human neoplasia, J.
  • the object of the present invention is to provide novel compounds which inhibit protein kinase receptor activity.
  • R 1 is methoxy, ethoxy, propoxy, 2-dimethylaminoethoxy, 2-diethylaminoethoxy, 3-dimethylaminopropoxy, 3-diethylaminopropoxy, 2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy, 3
  • the compounds according to the invention which are distinguished in particular by the following structural features: 1) the indole -NH is unsubstituted, 2) the benzen ring of the indole is halogen-substituted or substituted by a halogen-substituted group, an inhibition of the activity of receptor tyrosine kinases, such as For example, the EGF receptor specific tyrosine protein kinase or the EGF and HER2 receptor specific tyrosine protein kinase cause.
  • receptor tyrosine kinases such as For example, the EGF receptor specific tyrosine protein kinase or the EGF and HER2 receptor specific tyrosine protein kinase cause.
  • halogen includes Br, F, Cl and iodine.
  • Halogen is preferably bromine, chlorine or fluorine, particularly preferably chlorine or fluorine.
  • Benzyloxy group can be attached at 2-, 3- and / or 4-position with a fluorine, chlorine and / or
  • Bromatom be substituted it is preferably 3-fluorobenzyloxy.
  • the substituents R 3 are preferably at the 5'- and / or 6'-position of the indole ring. At twice
  • Halogen substitution are compounds with 5 '-chloro and 6' -fluor or 6 '-chloro and 5'-
  • R 1 is preferably methoxy or -O- (CH 2 ) m O (CH 2 ) p CH 3 , wherein m and p are independently 1, 2, 3, or 4, more preferably 2-methoxyethoxy.
  • R 2 is preferably methoxy or -O- (CH 2) m O (CH 2) p CH 3 , wherein m and p are independently 1, 2, 3, or 4, more preferably 2-methoxyethoxy.
  • R 1 and R 2 are both methoxy or 2-methoxyethoxy.
  • Particularly preferred compounds of the formula A are those in which the substituents R 3 are 5'-chloro and 6'-fluoro or 6'-chloro and 5'-fluoro, and / or R 1 is morpholinopropoxy and R 2 is methoxy R 1 and R 2 are 2-methoxyethoxy, or R 1 is 2-methoxyethoxy and R 2 is methoxy.
  • the compounds of formula A may exist in optically active or racemic form when one or more substituents contain an asymmetric carbon atom.
  • the invention includes optically active or racemic forms having antiproliferative activity.
  • the synthesis of optically active compounds can be carried out according to the standard techniques of organic chemistry, e.g. by preparation of optically active starting materials.
  • the quinazolines of the formula A are unsubstituted in positions 2, 5 and 8. Therefore, there exists the possibility that quinazoline derivatives of formula A may be in solvated or unsolvated form, e.g. in hydrated form.
  • the invention includes solvated forms having antiproliferative activity.
  • a pharmaceutically acceptable salt of a quinazoline derivative of this invention having sufficient basicity is e.g. a mono- or di-acid addition salt of inorganic or organic acids, e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, malonic acid, tartaric acid, fumaric acid, methanesulfonic acid or 4-toluenesulfonic acid.
  • the compounds of the formula A have valuable, pharmacologically useful properties. In particular, they develop specific inhibitory effects which are of pharmacological interest. They are particularly effective as tyrosine protein kinase inhibitors. They inhibit the tyrosine kinase activity of the epidermal growth factor receptor (EGFR). These receptor-specific enzyme activities play a key role in signaling in a large number of mammalian cells, including the human cell.
  • EGFR-R-TPK EGF receptor-specific tyrosine protein kinase
  • the investigated compounds 1 to 4 according to the invention which are shown in Scheme 1, all exhibited an inhibitory activity, see Example 7.
  • a particularly significant activity (> 50%) was observed for compounds 1, 2 and 4.
  • compounds 1-4 show strong fluorescence in UV light at wavelengths of 254 nm and 366 nm, which makes them suitable for use as diagnostics for the characterization of ATP binding sites of EGFR tyrosine kinase in cell preparations makes it suitable.
  • Part of the invention is thus also the use of such compounds as diagnostic agents.
  • the present invention further comprises pharmaceutical compositions containing compounds of formula A and salts or solvates, respectively. Hydrates thereof and pharmaceutically acceptable carriers.
  • compositions can be administered orally or parenterally.
  • Suitable carriers for injectable solutions or dispersions are, for example, solvents or dispersants, as are familiar to the person skilled in the art, for example based on water, ethanol, polyols or mixtures thereof.
  • Suitable carriers for oral administration include well-known excipients for the preparation of tablets, capsules, pills, syrups, etc.
  • the compositions of the invention may contain conventional adjuvants, preservatives, flavorings, etc.
  • Part of the invention is also the use of compounds of formula A and their pharmaceutically acceptable salts for the manufacture of a medicament for inhibiting the activity of protein kinase, in particular for the treatment of diseases associated with a protein kinase activity, in particular an increased protein kinase activity, respectively. are dependent on it.
  • diseases associated with a protein kinase activity in particular an increased protein kinase activity, respectively. are dependent on it.
  • diseases associated with a protein kinase activity in particular an increased protein kinase activity, respectively.
  • diseases associated with a protein kinase activity in particular an increased protein kinase activity, respectively.
  • diseases associated with a protein kinase activity in particular an increased protein kinase activity, respectively.
  • tyrosine protein kinases in particular the EGF receptor-specific tyrosine protein kinase and the EGF and HER2 receptor-specific tyrosine protein kinase.
  • diseases include
  • crop protection agent encompasses in particular insecticides, fungicides, herbicides, nematicides, rodenticides and acaricides.
  • the substituted 4- (indol-3-yl) quinazolines are useful as effective crop protection agents.
  • the plant protection agents according to the invention are particularly preferably in the form of aqueous formulations which may contain customary auxiliaries such as stabilizers, surfactants, defoamers, etc., as well as other customary pesticides, insecticides or herbicides in combination with the active compounds according to the invention.
  • a quinazoline derivative of the formula A or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be prepared by reactions of suitable quinazolines 6-8 in which Z is a leaving group with metallated indoles (Scheme 4).
  • a suitable leaving group Z is e.g. a halo, alkoxy, aryloxy or sulphonyloxy group, e.g. a chloro, bromo, methoxy, phenoxy, methanesulfonyloxy or toluene-4-sulfonyloxy group.
  • the metallated indoles are N-Li, N-K, N-Na and organomagnesium compounds which are prepared from the corresponding indoles using organomagnesium compounds R-Mg-X (Grignard compounds).
  • R is alkyl, aryl, alkenyl, arylalkyl or heteroarylalkyl.
  • diethyl ether and higher ethers e.g. Dibutyl ether and amyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, anisole, ligroin, benzene, xylene.
  • the hydrolysis of the N-Mg bond is carried out with water, ammonium chloride solution or dilute acids.
  • the preparation of the quinazolines is carried out according to Scheme 2, way 1 or way 2.
  • 5-chloro-6-fluoroindole The preparation of 5-chloro-6-fluoroindole is based on the patents US Pat. No. 6,569,888 and US Pat. No. 5,494,928 with optimization of the synthesis instructions by changing reaction times and temperatures, eluents and work-up procedures. This gives 5-chloro-6-fluoroindole as a white solid and the by-products 7-chloro-6-fluoroindole as a light brown solid.
  • 250 mg of magnesium shavings and a small spatula tip of iodine are gradually added to a mixture of 1.2 ml of methyl iodide and 5 ml of diethyl ether in an ice bath and stirred for 15 minutes. Then the solution of 0.50 g (2.60 mmol) of 5-bromoindole in 15 mL Diethyl ether slowly added via a dropping funnel to the reaction mixture. After stirring for 15 minutes, 15 ml of diethyl ether are added to the mixture, and 0.70 g (3.10 mmol) of 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline in proportions are added thereto.
  • reaction mixture is refluxed for 60 minutes and then added to an ice-water mixture.
  • the crude product is purified by column chromatography [ethyl acetate / ethanol (9 + 1)].
  • 250 mg of magnesium shavings and a small spatula tip of iodine are gradually added to a mixture of 1.2 ml of methyl iodide and 5 ml of diethyl ether in an ice bath and stirred for 15 minutes. Then, the solution of 0.50 g (2.95 mmol) of 5-chloro-6-fluoroindole in 15 mL diethyl ether is added slowly via a dropping funnel to the reaction mixture. After stirring for 15 minutes, 15 ml of diethyl ether are added to the mixture and 0.70 g (3.10 mmol) of 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline are added in portions. The reaction mixture is refluxed for 60 minutes and then added to an ice-water mixture. After shaking with ethyl acetate, the organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent removed under vacuum.
  • reaction mixture is refluxed for 60 minutes and then poured into an ice
  • 250 mg of magnesium shavings and a small spatula tip of iodine are gradually added to a mixture of 1.2 ml of methyl iodide and 5 ml of diethyl ether in an ice bath and stirred for 15 minutes. Then, the solution of 0.50 g (2.90 mmol) of 5-chloro-6-fluoroindole in 15 mL diethyl ether is added slowly via a dropping funnel to the reaction mixture. After stirring for 15 minutes, 15 ml of diethyl ether are added to the mixture and 0.70 g (2.80 mmol) of 4-chloro-6-acetoxy-7-methoxy-quinazoline are added in portions. The reaction mixture is refluxed for 60 minutes and then added to an ice-water mixture.
  • Incubation buffer 50 mM Hepes, 20 mM MgCl 2 , 0.2 mM Na 3 VO 4 , pH 7.4
  • Quantification method ELISA quantification of poly (Glu: Tyr-P)

Abstract

The invention relates to the use of substituted 4-(indol-3-yl)quinazolines or one of their salts for inhibiting proteinase activity, in particular the EGF receptor-specific tyrosine protein kinase, for treating tumours, osteoporosis or proliferative epidermal diseases, in addition to novel substituted 4-(indol-3-yl)quinazolines or one of their salts and to a method for producing said substances. The invention also relates to the use of substituted 4-(indol-3- yl)quinazoline derivatives or one of their salts for inhibiting protein kinase activity, in particular for crop protection in the development of fungicidal, herbicidal or insecticidal active ingredients.

Description

Beschreibung description
Substituierte 4-(Indol-3-yl)chinazoline und ihre VerwendungSubstituted 4- (indol-3-yl) quinazolines and their use
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung substituierter 4-(Indol-3-yl)chinazoline zur Hemmung der Proteinkinaseaktivität, insbesondere der EGF- und/oder HER2- rezeptorspezifischen Tyrosinproteinkinase, zur Behandlung von Tumorerkrankungen, Osteoporose oder proliferativen Epidermiserkrankungen, sowie neuartige substituierte 4- (Indol-3-yl)chinazoline und Verfahren zu deren Herstellung.The present invention relates to the use of substituted 4- (indol-3-yl) quinazolines for the inhibition of protein kinase activity, in particular the EGF and / or HER2 receptor-specific tyrosine protein kinase, for the treatment of tumor diseases, osteoporosis or proliferative epidermis diseases, and novel substituted Indol-3-yl) quinazolines and process for their preparation.
Des Weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung dieser substituierten 4-(Indol-3- yl)chinazoline als Pflanzenschutzmittel, insbesondere als Insektizide, Fungizide oder Herbizide.Furthermore, the invention relates to the use of these substituted 4- (indol-3-yl) quinazolines as crop protection agents, in particular as insecticides, fungicides or herbicides.
Hintergrund der ErfindungBackground of the invention
Die Erkenntnisse der modernen Tumorforschung haben einen Paradigmenwechsel in der Therapie eingeleitet. Während klassische Therapieformen, wie Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie ausschließlich die Eliminierung der Tumorzelle zum Ziel haben, sind die neuen Ansätze darauf gerichtet, eine Wachstumsinhibition zu erreichen. Die konventionelle Chemotherapie ist nur wenig spezifisch für Tumorzellen und verbunden mit einer Vielzahl an Nebenwirkungen auf normale Zellen. Daher ist die Entwicklung neuer Medikamente mit spezifischeren Wirkungsmechanismen von grosser Bedeutung. In den letzten Jahren wurden zahlreiche vielversprechende Substanzen gegen Krebs entwickelt, die extrazelluläre Zellstrukturen oder intrazelluläre Signaltransduktionswege als Angriffsziel haben.The findings of modern tumor research have initiated a paradigm shift in therapy. While classical therapies such as surgery, radiotherapy and chemotherapy are aimed exclusively at the elimination of the tumor cell, the new approaches are aimed at achieving growth inhibition. Conventional chemotherapy is poorly specific to tumor cells and has a plethora of side effects on normal cells. Therefore, the development of new drugs with more specific mechanisms of action is of great importance. In recent years, many promising anti-cancer agents have been developed that target extracellular cell structures or intracellular signal transduction pathways.
Die Progression von Tumoren und Metastasen wird unter anderem durch Wachstumsfaktoren kontrolliert, die nach Bindung an Rezeptoren auf der Zelloberfläche komplexe Signaltransduktions-Kaskaden auslösen. Dies führt zu vermehrter Proliferation, Angiogenese, Metastasierung und Invasion sowie verminderter Apoptosefähigkeit der Tumorzellen. Daher sind Wachstumsfaktoren attraktive Angriffspunkte für die Tumorbekämpfung. Ein Großteil der soliden Tumoren exprimiert den Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR, HERl, erbBl), den ersten von vier Transmembran-Rezeptoren der HER-(oder erbB-) Familie.The progression of tumors and metastases is controlled, among others, by growth factors that trigger complex signal transduction cascades upon binding to receptors on the cell surface. This leads to increased proliferation, angiogenesis, metastasis and invasion as well as reduced apoptotic ability of the tumor cells. Therefore, growth factors are attractive targets for the fight against tumors. Much of the solid tumor expresses the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR, HERI, erbBl), the first of four transmembrane receptors in the HER (or erbB) family.
Das 170 kDa große, membranständige Glykoprotein besteht aus drei Bereichen: einer extrazellulären, Amino-terminalen Ligandenbindungsdomäne, einem transmembranären lipophilen Abschnitt sowie einer intrazellulären Domäne mit Tyrosinkinase-Funktion (Salomon, D., Gullick, W.: The erbBfamily ofreceptors and their ligands: multiple targets or therapy, Signal, 2/3, 4-11, (2001)). Kinasen sind Enzyme, die den Transfer von Phosphat-Gruppen von Adenosintriphosphat (ATP) auf Zielproteine katalysieren.The 170 kDa membrane-bound glycoprotein consists of three regions: an extracellular, amino-terminal ligand-binding domain, a transmembrane lipophilic section, and an intracellular domain with tyrosine kinase function (Salomon, D., Gullick, W .: The erbBfamily of receptors and their ligands: multiple targets or therapy, Signal, 2/3, 4-11, (2001)). Kinases are enzymes that catalyze the transfer of phosphate groups from adenosine triphosphate (ATP) to target proteins.
Bindet ein spezifischer Ligand, zum Beispiel EGF (Epidermal Growth Factor) oder TGF- α (Transforming Growth Factor alpha), an der Zelloberfläche an den Rezeptor, dimerisiert dieser und stößt eine Reaktionskaskade im Zellinneren an. In der Folge katalysiert die Tyrosinkinase die Phosphorylierung von Proteinen, die als Signaltransduktoren wirken. Dabei wird ein Phosphatrest von Adenosintriphosphat auf eine Hydroxylgruppe eines Substratproteins übertragen. Die phosphorylierten Proteine fungieren dann als Überträger des Wachstumssignals innerhalb der Zelle (Schlessinger, J.; Ullrich, A.: Growth Factor Signaling by Receptor Tyrosine Kinases, Neuron 9, 383-391 (1992)). Erreicht das Wachstumssignal den Zellkern, werden Gentranskription und DNA-Replikation angeregt. Diese Signale befähigen die Zelle zur Reifung und Proliferation, Angiognese und Metastasierung.When a specific ligand, such as EGF (Epidermal Growth Factor) or TGF-α (Transforming Growth Factor alpha), binds to the receptor at the cell surface, it dimerizes and initiates a reaction cascade inside the cell. As a result, tyrosine kinase catalyzes the phosphorylation of proteins that act as signal transducers. In this case, a phosphate residue of adenosine triphosphate is transferred to a hydroxyl group of a substrate protein. The phosphorylated proteins then function as carriers of the growth signal within the cell (Schlessinger, J .; Ullrich, A .: Growth Factor Signaling by Receptor Tyrosine Kinases, Neuron 9, 383-391 (1992)). When the growth signal reaches the nucleus, gene transcription and DNA replication are stimulated. These signals empower the cell for maturation and proliferation, angiogenesis and metastasis.
Diese zentrale Funktion macht den EGFR als Target in der Tumortherapie hoch interessant. Es sind eine Reihe von Strategien zur EGFR-Inhibition erprobt worden; zwei Ansätze führten inzwischen zu zugelassenen Arzneistoffen. Zum einen können monoklonale Antikörper wie Cetuximab (Erbitux®) die extrazelluläre Rezeptordomäne besetzen und damit die Ligandenbindung und Signalweiterleitung verhindern (Pivot, X.; Guardiola, E.; Stein, U.: Epidermal growth factor receptor as a target for anticancer therapy, CancerFutures, 1, 90-93 (2002)). Zum anderen lagern sich kleine applizierbare Moleküle wie Gefitinib (Iressa®) und Erlotinib (Tarceva®) reversibel in die ATP- Bindungstasche und blockieren selektiv das Enzym. Dadurch wird die Phosphorylierung unterbunden, die pathologisch verstärkte Signalweiterleitung und die EGF-stimulierte Zeilproliferation werden gezielt unterdrückt; gleichzeitig werden die Apoptose verstärkt und die Metastasierung gehemmt. Gefitinib hemmt den EGF-Rezeptor in vitro mit einer IC50 von 0,023 μmol/L, ähnlich potent ist Erlotinib mit einer IC50 von 0,02 μmol/L (Artaega, C. L.: The epidermal growth factor receptor: from mutant oncogene in nonhuman Cancers to therapeutic target in human neoplasia. J. Clin. Oncol. 19/15, 32-40 (2001); Ciardiello, F.; Caputo, R.; Bianco, R.; Vincenzo, D.; Pomatico, G.; De Placido, S.; Bianco, R. A.; Tortora, G.: Antitumor Effect and Potentation ofCytotoxic Drugs Activity in human Cancer Cells by ZD-1839 (Iressa), an Epidermal Growth Factor Receptor-selective Tyrosine Kinase Inhibitor, Clin. Cancer Res. 6, 2053-2063 (2000)).This central function makes the EGFR as a target in tumor therapy highly interesting. A number of EGFR inhibition strategies have been tried; two approaches have now led to approved drugs. For a monoclonal antibody such as cetuximab (Erbitux ®) can occupy the receptor extracellular domain and the ligand binding and signal transduction prevent (Pivot, X .; Guardiola, E .; Stein, U .: Epidermal growth factor receptor as a target for anti-cancer therapy, Cancer Futures , 1, 90-93 (2002)). On the other hand, small administrable molecules such as gefitinib (Iressa ® ) and erlotinib (Tarceva ® ) reversibly store in the ATP binding pocket and selectively block the enzyme. As a result, the phosphorylation is suppressed, the pathologically enhanced signal transmission and the EGF-stimulated cell proliferation are deliberately suppressed; At the same time, apoptosis is increased and metastasis inhibited. Gefitinib inhibits the EGF receptor in vitro with an IC 50 of 0.023 μmol / L, similar to potent erlotinib with an IC 50 of 0.02 μmol / L (Artaega, CL: The epidermal growth factor receptor: from mutant oncogene in nonhuman Cancers to therapeutic target in human neoplasia, J. Clin., Oncol., 19/15, 32-40 (2001); Ciardiello, F., Caputo, R., Bianco, R., Vincenzo, D., Pomatico, G .; Placido, S .; Bianco, RA; Tortora, G .: Antitumor Effect and Potentation of Cytotoxic Drugs Activity in Human Cancer Cells by ZD-1839 (Iressa), to Epidermal Growth Factor Receptor Selective Tyrosine Kinase Inhibitor, Clin. Cancer Res. 6 , 2053-2063 (2000)).
Die Weiterentwicklung dieser Tyrosinkinase-Inhibitoren stellt deshalb ein lohnendes Ziel der modernen Tumorforschung dar. Von einer Reihe gewisser Chinazolin-Derivate, die in Position 4 einen Anilinosubstituenten besitzen, ist bekannt, dass sie die Rezeptortyrosinkinasen hemmen (EP-Anmeldungen Nr. 0520722, 0566226 und 0635498). Es ist weiterhin bekannt, dass gewisse Chinazolin-Deriate, die in Position 4 mit einem Heteroarylaminorest substituiert sind, ebenfalls Rezeptortyrosinkinasen hemmen (EP- Anmeldung Nr. 0602851). In diesen Fällen sind die Chinazolingrundkörper in Position 4 stickstoffsubstituiert. In der WO 96/39145A1 sind weitere 4-(Indol-3-yl)chinazolinderivate beschrieben, wobei bezüglich einer der dort offenbarten Verbindungen - 4-(l-Benzylindol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin - im Übersichtsartikel von A. Bridges; Pfizer Global Research; Chem. Rev. 2001, 101, 2541-2571 angegeben wird, dass diese Verbindung nur eine geringe oder keine EGFR- Aktivität aufweist.The further development of these tyrosine kinase inhibitors is therefore a worthwhile goal of modern tumor research. Of a number of certain quinazoline derivatives having an anilino substituent at position 4, they are known to inhibit the receptor tyrosine kinases (EP Application Nos. 0520722, 0566226 and 0635498). It is further known that certain quinazoline derivatives which are substituted in position 4 with a heteroaryl amino group also inhibit receptor tyrosine kinases (EP Application No. 0602851). In these cases, the quinazoline bases in position 4 are nitrogen-substituted. In WO 96 / 39145A1 further 4- (indol-3-yl) quinazoline derivatives are described, wherein with respect to one of the compounds disclosed there - 4- (1-benzylindol-3-yl) -6,7-dimethoxychinazolin - in the review article of A Bridges; Pfizer Global Research; Chem. Rev. 2001, 101, 2541-2571 states that this compound has little or no EGFR activity.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen, die die Proteinkinaserezeptoraktivität hemmen.The object of the present invention is to provide novel compounds which inhibit protein kinase receptor activity.
Beschreibung der ErfindungDescription of the invention
Diese Aufgabe wird gelöst durch Verbindungen der Formel AThis object is achieved by compounds of the formula A.
worinwherein
R1 für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3- Dimethylaminopropoxy, 3-Diethyl-aminopropoxy, 2-(Pyrrolidin-l-yl)ethoxy, 3-R 1 is methoxy, ethoxy, propoxy, 2-dimethylaminoethoxy, 2-diethylaminoethoxy, 3-dimethylaminopropoxy, 3-diethylaminopropoxy, 2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy, 3
(Pyrrolidin-l-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-l-yl)ethoxy, 2-(Imidazol-l-yl)ethoxy, 3- (Imidazol-1 -yl)propoxy, 2-[Di-(2-methoxyethyl)-amino]ethoxy, 3-Morpholino-2- hydroxypropoxy, 5-[(2-Methylsulfonyl)ethylamino]methyl-2-furyl oder -O- (CH2)mO(CH2)pCH3, steht, wobei m und p unabhängig voneinander 1, 2, 3, oder 4 sind, R2 für H, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder -O-(CH2)qO(CH2)rCH3 steht, wobei q und r unabhängig voneinander 1, 2, 3, oder 4 sind, R3 unabhängig voneinander für Halogen, halogeniertes Benzyloxy, insbesondere 3- Fluorbenzyloxy, oder C1-C5-AIlCyI steht, wobei mindestens ein Substituent R3 ein Halogen oder ein halogeniertes Benzyloxy darstellt, und n 1, 2 oder 3 ist, sowie Salze und/oder Solvate davon.(Pyrrolidin-1-yl) propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 2-morpholinoethoxy, 3-morpholinopropoxy, 2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethoxy, 2- (imidazol-1-yl) ethoxy, 3 - (imidazol-1-yl) propoxy, 2- [di (2-methoxyethyl) amino] ethoxy, 3-morpholino-2-hydroxypropoxy, 5 - [(2-methylsulfonyl) ethylamino] methyl-2-furyl or O- (CH 2 ) m O (CH 2 ) p CH 3 , where m and p are independently 1, 2, 3, or 4, R 2 is H, methoxy, ethoxy, propoxy, or -O- (CH 2 ) q is O (CH 2 ) r CH 3 , where q and r are independently 1, 2, 3, or 4, R 3 is independently halogen, halogenated benzyloxy, in particular 3-fluorobenzyloxy, or C 1 -C 5 -alkyl, wherein at least one substituent R 3 represents a halogen or a halogenated benzyloxy, and n is 1, 2 or 3, and salts and / or solvates thereof.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich insbesondere durch folgende Strukturmerkmale auszeichnen: 1) das Indol -N-H ist unsubstituiert, 2) der Benzenring des Indols ist halogensubstituiert bzw. mit einer halogensubstituierten Gruppe substituiert, eine Hemmung der Aktivität von Rezeptortyrosinkinasen wie beispielsweise der EGF -rezeptorspezifischen Tyrosinproteinkinase oder der EGF- und HER2 -rezeptorspezifischen Tyrosinproteinkinase bewirken.It has surprisingly been found that the compounds according to the invention, which are distinguished in particular by the following structural features: 1) the indole -NH is unsubstituted, 2) the benzen ring of the indole is halogen-substituted or substituted by a halogen-substituted group, an inhibition of the activity of receptor tyrosine kinases, such as For example, the EGF receptor specific tyrosine protein kinase or the EGF and HER2 receptor specific tyrosine protein kinase cause.
Verbindungen der Formel A enthalten als Substituenten R3 mindestens einen Halogensubstituenten oder eine halogenierte Benzyloxygruppe am Indolring. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst Halogen Br, F, Cl und Iod. Bevorzugt steht Halogen für Brom, Chlor oder Fluor, besonders bevorzugt für Chlor oder Fluor. Die halogenierteCompounds of the formula A contain as substituents R 3 at least one halogen substituent or a halogenated benzyloxy group on the indole ring. In the context of the present invention, halogen includes Br, F, Cl and iodine. Halogen is preferably bromine, chlorine or fluorine, particularly preferably chlorine or fluorine. The halogenated
Benzyloxygruppe kann an 2-, 3- und/oder 4-Position mit einem Fluor-, Chlor- und/oderBenzyloxy group can be attached at 2-, 3- and / or 4-position with a fluorine, chlorine and / or
Bromatom substituiert sein, bevorzugt handelt es sich um 3-Fluorbenzyloxy. Die Sub- stituenten R3 sind bevorzugt an 5'- und/oder 6'-Position des Indolrings. Bei zweifacherBromatom be substituted, it is preferably 3-fluorobenzyloxy. The substituents R 3 are preferably at the 5'- and / or 6'-position of the indole ring. At twice
Halogensubstitution sind Verbindungen mit 5 '-Chlor und 6 '-Fluor oder 6 '-Chlor und 5'-Halogen substitution are compounds with 5 '-chloro and 6' -fluor or 6 '-chloro and 5'-
Fluor besonders bevorzugt. Des Weiteren kann R3 für einen Q-Cs-Alkylrest stehen, insbesondere für Methyl oder Ethyl. Bevorzugt sind auch Verbindungen mit n = 2 und R3 gleich Halogen und halogenierte Benzyloxygruppe, insbesondere Verbindungen mit 5'- Chlor und 6'-(3-Fluorbenzyloxy).Fluorine particularly preferred. Furthermore, R 3 may be a Q-Cs-alkyl radical, in particular methyl or ethyl. Also preferred are compounds with n = 2 and R 3 is halogen and halogenated benzyloxy, in particular compounds with 5'-chloro and 6 '- (3-fluorobenzyloxy).
R1 steht bevorzugt für Methoxy oder -O-(CH2)mO(CH2)pCH3, steht, wobei m und p unabhängig voneinander 1, 2, 3, oder 4 sind, besonders bevorzugt für 2-Methoxyethoxy.R 1 is preferably methoxy or -O- (CH 2 ) m O (CH 2 ) p CH 3 , wherein m and p are independently 1, 2, 3, or 4, more preferably 2-methoxyethoxy.
R2 steht bevorzugt für Methoxy oder -O-(CH2)mO(CH2)pCH3, steht, wobei m und p unabhängig voneinander 1, 2, 3, oder 4 sind, besonders bevorzugt für 2-Methoxyethoxy.R 2 is preferably methoxy or -O- (CH 2) m O (CH 2) p CH 3 , wherein m and p are independently 1, 2, 3, or 4, more preferably 2-methoxyethoxy.
Besonders bevorzugt sind R1 und R2 beide jeweils Methoxy oder 2-Methoxyethoxy.Particularly preferably, R 1 and R 2 are both methoxy or 2-methoxyethoxy.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind Verbindungen der Formel A besonders bevorzugt, worin die Substituenten R3 5 '-Chlor und 6 '-Fluor oder 6 '-Chlor und 5 '-Fluor sind, und/oder R1 Morpholinopropoxy ist und R2 Methoxy ist, R1 und R2 2-Methoxyethoxy sind, oder R1 2-Methoxyethoxy ist und R2 Methoxy ist.Particularly preferred compounds of the formula A are those in which the substituents R 3 are 5'-chloro and 6'-fluoro or 6'-chloro and 5'-fluoro, and / or R 1 is morpholinopropoxy and R 2 is methoxy R 1 and R 2 are 2-methoxyethoxy, or R 1 is 2-methoxyethoxy and R 2 is methoxy.
Die Verbindungen der Formel A können in optisch aktiver oder racemischer Form vorliegen, wenn ein oder mehrere Substituenten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten. Die Erfindung schließt optisch aktive oder racemische Formen mit antiproliferativer Aktivität mit ein. Die Synthese optisch aktiver Verbindungen kann nach den Standardtechniken der organischen Chemie durchgeführt werden, z.B. durch Herstellung optisch aktiver Ausgangstoffe.The compounds of formula A may exist in optically active or racemic form when one or more substituents contain an asymmetric carbon atom. The invention includes optically active or racemic forms having antiproliferative activity. The synthesis of optically active compounds can be carried out according to the standard techniques of organic chemistry, e.g. by preparation of optically active starting materials.
Die Chinazoline der Formel A sind in Position 2, 5 und 8 unsubstituiert. Deshalb besteht die Möglichkeit, dass Chinazolinderivate der Formel A in solvatisierter bzw. nicht solvatisierter Form vorliegen, z.B. in hydratisierter Form. Die Erfindung schließt solvatisierte Formen mit antiproliferativer Aktivität mit ein.The quinazolines of the formula A are unsubstituted in positions 2, 5 and 8. Therefore, there exists the possibility that quinazoline derivatives of formula A may be in solvated or unsolvated form, e.g. in hydrated form. The invention includes solvated forms having antiproliferative activity.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner als freie Base oder als Salz vorliegen. Ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines Chinazolinderivates dieser Erfindung mit ausreichender Basizität ist z.B. ein mono- oder di-Säureadditionssalz anorganischer oder organischer Säuren wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure oder 4-Toluensulfonsäure.The compounds according to the invention can furthermore be present as free base or as salt. A pharmaceutically acceptable salt of a quinazoline derivative of this invention having sufficient basicity is e.g. a mono- or di-acid addition salt of inorganic or organic acids, e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, malonic acid, tartaric acid, fumaric acid, methanesulfonic acid or 4-toluenesulfonic acid.
Die Verbindungen der Formel A weisen wertvolle, pharmakologisch nützliche Eigenschaften auf. Insbesondere entfalten sie spezifische, hemmende Wirkungen, die pharmakologisch von Interesse sind. Sie sind insbesondere als Tyrosinproteinkinasehemmer wirksam. Sie hemmen die Tyrosinkinaseaktivität des Rezeptors für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR). Diese rezeptorspezifischen Enzymaktivitäten spielen eine Schlüsselrolle bei der Signalübertragung in einer großen Zahl von Säugetierzellen einschließlich der menschlichen Zelle. Die Hemmung der EGF- rezeptorspezifischen Tyrosinproteinkinase (EGF-R-TPK) kann mittels bekannter Verfahren nachgewiesen werden, beispielsweise unter Verwendung der rekombinaten intrazellulären Domäne des EGF-Rezeptors; siehe Beispiel 7.The compounds of the formula A have valuable, pharmacologically useful properties. In particular, they develop specific inhibitory effects which are of pharmacological interest. They are particularly effective as tyrosine protein kinase inhibitors. They inhibit the tyrosine kinase activity of the epidermal growth factor receptor (EGFR). These receptor-specific enzyme activities play a key role in signaling in a large number of mammalian cells, including the human cell. The inhibition of EGF receptor-specific tyrosine protein kinase (EGF-R-TPK) can be detected by known methods, for example using the recombinant intracellular domain of the EGF receptor; see example 7.
Die untersuchten, erfindungsgemäßen Verbindungen 1 bis 4, die im Schema 1 dargestellt sind, zeigten alle eine inhibitorische Aktivität, siehe Beispiel 7. Eine besonders signifikante Aktivität (> 50%) wurde für die Verbindungen 1, 2 und 4 beobachtet. Auffällig ist ferner, dass die Verbindungen 1-4 starke Fluoreszenzen im UV-Licht bei Wellenlängen von 254 nm und 366 nm zeigen, was sie für eine Verwendung als Diagnostika zur Charakterisierung von ATP-Bindungsstellen der EGFR-Tyrosinkinase in Zellpräparationen geeignet macht. Teil der Erfindung ist somit auch die Verwendung solcher Verbindungen als Diagnostika.The investigated compounds 1 to 4 according to the invention, which are shown in Scheme 1, all exhibited an inhibitory activity, see Example 7. A particularly significant activity (> 50%) was observed for compounds 1, 2 and 4. It is also noticeable that compounds 1-4 show strong fluorescence in UV light at wavelengths of 254 nm and 366 nm, which makes them suitable for use as diagnostics for the characterization of ATP binding sites of EGFR tyrosine kinase in cell preparations makes it suitable. Part of the invention is thus also the use of such compounds as diagnostic agents.
Die vorliegende Erfindung umfasst ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel A sowie Salze oder Solvate resp. Hydrate davon und pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen.The present invention further comprises pharmaceutical compositions containing compounds of formula A and salts or solvates, respectively. Hydrates thereof and pharmaceutically acceptable carriers.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral oder parenteral verabreicht werden. Geeignete Träger für injizierbare Lösungen oder Dispersionen sind beispielsweise Lösungs- oder Dispersionsmittel, wie sie dem Fachmann geläufig sind, beispielsweise auf der Basis von Wasser, Ethanol, Polyolen oder Mischungen davon. Geeignete Trägerstoffe für eine orale Verabreichung umfassen allgemein bekannte Hilfsstoffe zur Herstellung von Tabletten, Kapseln, Pillen, Sirupen usw. Daneben können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen übliche Hilfsstoffe, Konservierungsmittel, Geschmacksstoffe usw. enthalten.The pharmaceutical compositions can be administered orally or parenterally. Suitable carriers for injectable solutions or dispersions are, for example, solvents or dispersants, as are familiar to the person skilled in the art, for example based on water, ethanol, polyols or mixtures thereof. Suitable carriers for oral administration include well-known excipients for the preparation of tablets, capsules, pills, syrups, etc. In addition, the compositions of the invention may contain conventional adjuvants, preservatives, flavorings, etc.
Teil der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel A sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Aktivität von Proteinkinase, insbesondere zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer Proteinkinaseaktivität, insbesondere einer erhöhten Proteinkinaseaktivität, in Zusammenhang stehen resp. davon abhängig sind. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Tyrosinproteinkinasen, insbesondere die EGF-rezeptorspezifische Tyrosinproteinkinase sowie die EGF- und HER2 -rezeptorspezifische Tyrosinproteinkinase. Solche Krankheiten umfassen u.a. Tumorerkrankungen, Osteoporose oder proliferative Epidermiserkrankungen wie Psoriasis.Part of the invention is also the use of compounds of formula A and their pharmaceutically acceptable salts for the manufacture of a medicament for inhibiting the activity of protein kinase, in particular for the treatment of diseases associated with a protein kinase activity, in particular an increased protein kinase activity, respectively. are dependent on it. These are particularly preferably tyrosine protein kinases, in particular the EGF receptor-specific tyrosine protein kinase and the EGF and HER2 receptor-specific tyrosine protein kinase. Such diseases include i.a. Tumor diseases, osteoporosis or proliferative epidermis diseases such as psoriasis.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindung der Formel A als Pflanzenschutzmittel. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Pflanzenschutzmittel insbesondere Insektizide, Fungizide, Herbizide, Nematizide, Rodentizide sowie Akarizide. Basierend auf der Hemmung der Proteinkinaseaktivität eignen sich die substituierten 4-(Indol-3-yl)chinazoline als wirksame Pflanzenschutzmittel. Besonders bevorzugt liegen die erfindungsgemäßen Pflanzenschutzmittel in Form von wässrigen Formulierungen vor, die übliche Hilfsstoffe wie Stabilisatoren, Tenside, Entschäumer usw. enthalten können, sowie auch weitere übliche Pestizide, Insektizide oder Herbizide in Kombination mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen. Im Folgenden werden Verfahren zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel A vorgestellt, die gemäß Anspruch 6 ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung sind.Another aspect of the present invention further relates to the use of the compound of the formula A as a crop protection agent. In the context of the present invention, the term crop protection agent encompasses in particular insecticides, fungicides, herbicides, nematicides, rodenticides and acaricides. Based on the inhibition of protein kinase activity, the substituted 4- (indol-3-yl) quinazolines are useful as effective crop protection agents. The plant protection agents according to the invention are particularly preferably in the form of aqueous formulations which may contain customary auxiliaries such as stabilizers, surfactants, defoamers, etc., as well as other customary pesticides, insecticides or herbicides in combination with the active compounds according to the invention. Methods for the synthesis of the compounds of the formula A according to the invention which are also part of the present invention according to claim 6 are presented below.
Herstellung der substituierten 4-(Indol-3-yl)chinazolinePreparation of the substituted 4- (indol-3-yl) quinazolines
Ein Chinazolinderivat der Formel A oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon kann durch Umsetzungen geeigneter Chinazoline 6 - 8, in denen Z eine Abgangsgruppe ist, mit metallierten Indolen erfolgen (Schema 4).A quinazoline derivative of the formula A or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be prepared by reactions of suitable quinazolines 6-8 in which Z is a leaving group with metallated indoles (Scheme 4).
Eine geeignete Abgangsgruppe Z ist z.B. eine Halogen-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Sulfonyloxygruppe, z.B. eine Chlor-, Brom-, Methoxy-, Phenoxy-, Methansulfonyloxy- oder Toluen-4-sulfonyloxygruppe.A suitable leaving group Z is e.g. a halo, alkoxy, aryloxy or sulphonyloxy group, e.g. a chloro, bromo, methoxy, phenoxy, methanesulfonyloxy or toluene-4-sulfonyloxy group.
Bei den metallierten Indolen handelt es sich um N-Li-, N-K-, N-Na- sowie um magnesiumorganische Verbindungen, die unter Verwendung von Organomagnesiumverbindungen R-Mg-X (Grignardverbindungen) aus den entsprechenden Indolen hergestellt werden. R bedeutet Alkyl, Aryl, Alkenyl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl.The metallated indoles are N-Li, N-K, N-Na and organomagnesium compounds which are prepared from the corresponding indoles using organomagnesium compounds R-Mg-X (Grignard compounds). R is alkyl, aryl, alkenyl, arylalkyl or heteroarylalkyl.
Als Lösemittel für die Deprotonierung der Indole mit den Grignardverbindungen dienen Diethylether und höhere Ether, z.B. Dibutylether und Amylether, Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan, Anisol, Ligroin, Benzen, Xylen.As solvents for deprotonation of the indoles with the Grignard compounds, diethyl ether and higher ethers, e.g. Dibutyl ether and amyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, anisole, ligroin, benzene, xylene.
Die Hydrolyse der N-Mg-Bindung erfolgt mit Wasser, Ammoniumchloridlösung oder verdünnten Säuren. Die Herstellung der Chinazoline erfolgt gemäss Schema 2, Weg 1 oder Weg 2.The hydrolysis of the N-Mg bond is carried out with water, ammonium chloride solution or dilute acids. The preparation of the quinazolines is carried out according to Scheme 2, way 1 or way 2.
Dabei ist bemerkenswert, dass das bei den Verbindungen 1 - 3 gewünschte Substitutionsmuster im Chinazolinanteil bereits vor der Umsetzung mit den Indolen festgelegt wird. Im Falle der Verbindung 4 wird der Chinazolinteil in Position 6 acetyl- oder anderweitig geschützt. Dann erfolgt die Umsetzung mit dem metallierten Indol und anschließend wird in das erhaltene 4-(Indol-3-yl)chinazolin die entsprechende Seitenkette eingeführt. Ferner wurde beobachtet, dass die 4-(Indol-3-yl)chinazoline 1 - 4 Salze und/oder Lösungsmittel einschließen. Diese Eigenschaft macht spezielle Aufarbeitungsverfahren erforderlich.It is noteworthy that the substitution pattern desired in compounds 1 to 3 in the quinazoline portion is determined even before the reaction with the indoles. In the case of compound 4, the quinazoline moiety in position 6 is acetyl- or otherwise protected. The reaction then takes place with the metalated indole and then the corresponding side chain is introduced into the resulting 4- (indol-3-yl) quinazoline. Further, it has been observed that the 4- (indol-3-yl) quinazolines include 1-4 salts and / or solvents. This feature requires special work-up procedures.
Die Herstellung der Indole erfolgt auf dem in Schema 3 dargestellten Weg oder sie sind, wie im Fall des 6-Brom-Indols, im Handel erhältlich. Schema 1The preparation of the indoles is carried out in the way shown in Scheme 3 or they are, as in the case of 6-bromo-indole, commercially available. Scheme 1
Schema 2Scheme 2
Herstellung der ChinazolincPreparation of quinazolinc
Schema 3Scheme 3
Herstellung von 5-Chlor-6-fluorindolPreparation of 5-chloro-6-fluoroindole
Schema 4Scheme 4
Herstellung der IndolylchinazolinePreparation of indolylquinazolines
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. The invention will be explained in more detail with reference to the following examples.
Beispiel 1example 1
Herstellung der ChinazolincPreparation of quinazolinc
Das für die Herstellung der Verbindungen 1 und 2 benötigte 4-Chlor-6,7-dimethoxy- chinazolin wird nach einer Vorschrift des Patentes EP 0 556 226 synthetisiert.The 4-chloro-6,7-dimethoxy-quinazoline required for the preparation of compounds 1 and 2 is synthesized according to a specification of the patent EP 0 556 226.
Der für die Herstellung der Verbindung 3 benötigte 2-Amino-4,5-bis-(2-methoxyethoxy)- benzoesäureethylester wird nach einer Vorschrift des Patentes WO 9843960 synthetisiert. Das aus dieser Substanz hergestellte 6,7-Di-(2-methoxyethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4- on und nachfolgendes 4-Chlor-6,7-di-(2-methoxyethoxy)-chinazolin sind ebenfalls in diesem Patent beschrieben, allerdings wurde das Herstellungsverfahren wie folgt abgeändert und damit optimiert: 6,3 g (21,41 mmol) 2-Amino-4,5-bis-(2-methoxyethoxy)-benzoesäureethylester und 8,5 g (81,65 mmol) Formamidinacetat werden in 100 mL 2-Methoxyethanol 24 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erfolgt eine Aufreinigung durch Säulenchromatographie [Dichlormethan/Methanol (9+1)]. Es entstehen 4,00 g (13,59 mmol) 6,7-Di-(2-methoxyethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on als weißes Pulver. Smp: 1820CThe required for the preparation of compound 3 2-amino-4,5-bis (2-methoxyethoxy) - benzoesäureethylester is synthesized according to a specification of the patent WO 9843960. The 6,7-di (2-methoxyethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one prepared from this substance and subsequent 4-chloro-6,7-di (2-methoxyethoxy) quinazoline are also disclosed in this patent However, the preparation process was modified and optimized as follows: 6.3 g (21.41 mmol) of ethyl 2-amino-4,5-bis (2-methoxyethoxy) benzoate and 8.5 g (81.65 mmol ) Formamidine acetate are refluxed in 100 mL 2-methoxyethanol for 24 h. After removal of the solvent under vacuum, purification by column chromatography [dichloromethane / methanol (9 + 1)]. There are 4.00 g (13.59 mmol) of 6,7-di- (2-methoxyethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one as a white powder. Mp: 182 0 C
Η-NMR-Spektrum: (400 MHZAI6-DMSO): δ (ppm) 12.07 (s, IH, NH), 7.98 (s, IH, C2), 7.46 (s, IH, C5), 7.16 (s, IH, C8), 4.25 (2xt, 4H, Cl', Cl"), 4,20 (2xt, 4H, C2', C2"), 3,71 (2xs, 6H, 2xOCH3) Elementar-Analyse: Ber. C 57.13 H 6.17 N 9.52 Gef. C 57.23 H 5.94 N 9.65Η-NMR spectrum: (400 MHZAl 6 -DMSO): δ (ppm) 12.07 (s, IH, NH), 7.98 (s, IH, C2), 7.46 (s, IH, C5), 7.16 (s, IH , C8), 25.04 (2xt, 4H, Cl ', Cl'), 4.20 (2xt, 4H, C2 ', C2 "), 3.71 (2xs, 6H, 2xOCH 3) elementary analysis: Calcd. C 57.13 H 6.17 N 9.52 Gef. C 57.23 H 5.94 N 9.65
4,00 g (13,59 mmol) 6,7-Di-(2-methoxyethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on werden mit 50 mL Thionylchlorid und 0,3 mL Dimethylformamid versetzt und 150 min unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand in Ether aufgenommen und danach über eine Glasfritte abgesaugt.4.00 g (13.59 mmol) of 6,7-di- (2-methoxyethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one are mixed with 50 ml of thionyl chloride and 0.3 ml of dimethylformamide and heated under reflux for 150 min. After removal of the solvent, the residue is taken up in ether and then filtered with suction through a glass frit.
Es entstehen 2,2 g (7,03 mmol) 4-Chlor-6,7-di-(2-methoxyethoxy)-chinazolin als hellgelbes Pulver. Eine Aufreinigung kann wegen der Instabilität der Verbindung nicht erfolgen. Smp: 1760C Η-NMR-Spektrum: (400 MHZAI6-DMSO): δ (ppm) 8.87 (s, IH, C2), 7.50 (s, IH, C5) 7.46 (s, IH, C8), 4.38 (t, 2H, Cl'), 4.35 (t, 2H, Cl"), 3.77 (t, 2H, C2'), 3.75 (t, 2H, C2")This gives 2.2 g (7.03 mmol) of 4-chloro-6,7-di- (2-methoxyethoxy) quinazoline as a light yellow powder. Purification can not be done because of the instability of the compound. Mp: 176 0 C NMR spectrum: (400 MHZAl 6 -DMSO): δ (ppm) 8.87 (s, IH, C2), 7.50 (s, IH, C5) 7.46 (s, IH, C8), 4.38 (t, 2H, Cl '), 4.35 (t, 2H, Cl "), 3.77 (t, 2H, C2'), 3.75 (t, 2H, C2")
Das für die Herstellung der Verbindung 4 benötigte 6-Acetoxy-4-chlor-7- methoxychinazolin wird nach einer Vorschrift des Patentes EP 0 823 900 synthetisiert. Beispiel 2 Herstellung von 5-Chlor-6-fluorindolThe 6-acetoxy-4-chloro-7-methoxyquinazoline required for the preparation of the compound 4 is synthesized according to a specification of the patent EP 0 823 900. Example 2 Preparation of 5-chloro-6-fluoroindole
Die Herstellung von 5-Chlor-6-fluorindol erfolgt in Anlehnung an die Patente US 6,569,888 und US 5,494,928 unter Optimierung der Synthesevorschriften durch Änderung von Reaktionszeiten und -temperaturen, Elutionsmitteln und Aufarbeitungsverfahren. Es entsteht 5-Chlor-6-fluorindol als weißer Feststoff sowie das Nebenprodukte 7-Chlor-6- fluorindol als hellbrauner Feststoff.The preparation of 5-chloro-6-fluoroindole is based on the patents US Pat. No. 6,569,888 and US Pat. No. 5,494,928 with optimization of the synthesis instructions by changing reaction times and temperatures, eluents and work-up procedures. This gives 5-chloro-6-fluoroindole as a white solid and the by-products 7-chloro-6-fluoroindole as a light brown solid.
5-Chlor-6-fluorindol: Smp: 830C Η-NMR-Spektrum: (400 MHz/de-DMSO): δ (ppm) 11.32 (s, IH, NH), 7.70 (d, IH, C4),5-chloro-6-fluoroindole: mp: 83 0 C Η NMR Spectrum: (400 MHz / de-DMSO): δ (ppm) 11:32 (s, IH, NH), 7.70 (d, IH, C4),
7.41 (t, IH, C2), 7.38 (d, IH, C7), 6.43 (s, IH, C3) Elementar-Analyse: Ber. C 56.66 H 2.97 N 8.26 Gef. C 56.67 H 3.06 N 8.247.41 (t, IH, C2), 7.38 (d, IH, C7), 6.43 (s, IH, C3) Elemental analysis: Ber. C 56.66 H 2.97 N 8.26 Gef. C 56.67 H 3.06 N 8.24
7-Chlor-6-fluorindol: Smp: 420C7-chloro-6-fluoroindole: mp: 42 0 C
Η-NMR-Spektrum: (400 MHz/de-DMSO): δ (ppm) 11.61 (s, IH, NH), 7.53 (m, IH, C4),Η-NMR spectrum: (400 MHz / de-DMSO): δ (ppm) 11.61 (s, IH, NH), 7.53 (m, IH, C4),
7.42 (t, IH, C2), 7.04 (dd, IH, C5), 6.54 (t, IH, C3) Elementar-Analyse: Ber. C 56.66 H 2.97 N 8.26 Gef. C 56.63 H 3.09 N 8.177.42 (t, IH, C2), 7.04 (dd, IH, C5), 6.54 (t, IH, C3) Elemental analysis: Ber. C 56.66 H 2.97 N 8.26 Gef. C 56.63 H 3.09 N 8.17
Beispiel 3Example 3
Herstellung des 4-(5-Brom-lH-indol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolinsPreparation of 4- (5-bromo-1H-indol-3-yl) -6,7-dimethoxyquinazoline
250 mg Magnesium - Späne und eine kleine Spatelspitze Iod werden nach und nach mit einer Mischung von 1,2 mL Methyliodid und 5 mL Diethylether im Eisbad versetzt und 15 min gerührt. Dann wird die Lösung von 0,50 g (2,60 mmol) 5-Bromindol in 15 mL Diethylether über einen Tropftrichter langsam zum Reaktionsansatz gegeben. Nach 15 minütigem Rühren wird die Mischung mit 15 mL Diethylether versetzt und 0,70 g (3,10 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin in Anteilen dazugegeben.250 mg of magnesium shavings and a small spatula tip of iodine are gradually added to a mixture of 1.2 ml of methyl iodide and 5 ml of diethyl ether in an ice bath and stirred for 15 minutes. Then the solution of 0.50 g (2.60 mmol) of 5-bromoindole in 15 mL Diethyl ether slowly added via a dropping funnel to the reaction mixture. After stirring for 15 minutes, 15 ml of diethyl ether are added to the mixture, and 0.70 g (3.10 mmol) of 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline in proportions are added thereto.
Der Reaktionsansatz wird 60 min unter Rückfluss erhitzt und anschließend in eine Eis - Wasser - Mischung gegeben.The reaction mixture is refluxed for 60 minutes and then added to an ice-water mixture.
Nach Ausschütteln mit Ethylacetat wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt.After shaking with ethyl acetate, the organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent removed under vacuum.
Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie [Ethylacetat/Ethanol (9+1)] gereinigt.The crude product is purified by column chromatography [ethyl acetate / ethanol (9 + 1)].
Es werden 0,146 g (0,38 mmol) 4-(5-Brom-lH-indol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin als gelbes Pulver erhalten.There are obtained 0.146 g (0.38 mmol) of 4- (5-bromo-1H-indol-3-yl) -6,7-dimethoxyquinazoline as a yellow powder.
Smp: 2560CMp: 256 0 C
Η-NMR-Spektrum: (400 MHZAI6-DMSO): δ (ppm) 12.08 (s, IH, NH), 9.09 (s, IH, C2),Η-NMR spectrum: (400 MHZAI 6 -DMSO): δ (ppm) 12.08 (s, IH, NH), 9.09 (s, IH, C2),
8.40 (dd, IH, C2'), 8.39 (d, IH, C4'), 7.68 (s, IH, C5), 7.51 (d, IH, C7'), 7.38 (s, IH, C8),8.40 (dd, IH, C2 '), 8.39 (d, IH, C4'), 7.68 (s, IH, C5), 7.51 (d, IH, C7 '), 7.38 (s, IH, C8),
7.36 (d, IH, C6') Elementar-Analyse: Ber (mit 1,5 H2O) C 52.57 H 4.17 N 10.22 Gef (mit 1,5 H2O)7.36 (d, IH, C6 ') Elemental analysis: Ber (with 1.5 H 2 O) C 52.57 H 4.17 N 10.22 Gef (with 1.5 H 2 O)
C 52.79 H 3.79 N 10.08C 52.79 H 3.79 N 10.08
Beispiel 4Example 4
Herstellung des 4-(5-Chlor-6-fluor-lH-indol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolinsPreparation of 4- (5-chloro-6-fluoro-1H-indol-3-yl) -6,7-dimethoxyquinazoline
250 mg Magnesium - Späne und eine kleine Spatelspitze Iod werden nach und nach mit einer Mischung von 1,2 mL Methyliodid und 5 mL Diethylether im Eisbad versetzt und 15 min gerührt. Dann wird die Lösung von 0,50 g (2,95 mmol) 5-Chlor-6-fluorindol in 15 mL Diethylether über einen Tropftrichter langsam zum Reaktionsansatz gegeben. Nach 15 minütigem Rühren wird die Mischung mit 15 mL Diethylether versetzt und 0,70 g (3,10 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin werden in Anteilen dazugegeben. Der Reaktionsansatz wird 60 min unter Rückfluss erhitzt und anschließend in eine Eis - Wasser - Mischung gegeben. Nach Ausschütteln mit Ethylacetat wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt.250 mg of magnesium shavings and a small spatula tip of iodine are gradually added to a mixture of 1.2 ml of methyl iodide and 5 ml of diethyl ether in an ice bath and stirred for 15 minutes. Then, the solution of 0.50 g (2.95 mmol) of 5-chloro-6-fluoroindole in 15 mL diethyl ether is added slowly via a dropping funnel to the reaction mixture. After stirring for 15 minutes, 15 ml of diethyl ether are added to the mixture and 0.70 g (3.10 mmol) of 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline are added in portions. The reaction mixture is refluxed for 60 minutes and then added to an ice-water mixture. After shaking with ethyl acetate, the organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent removed under vacuum.
Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie [Ethylacetat/Ethanol (9+1)] gereinigt. Es entstehen 0,24 g (0,68 mmol) 4-(5-Chlor-6-fluor-lH-indol-3-yl)-6,7- dimethoxychinazolin als gelber Feststoff. Smp: 2450CThe crude product is purified by column chromatography [ethyl acetate / ethanol (9 + 1)]. There are formed 0.24 g (0.68 mmol) of 4- (5-chloro-6-fluoro-1H-indol-3-yl) -6,7-dimethoxyquinazoline as a yellow solid. Mp: 245 0 C
Η-NMR-Spektrum: (400 MHZAI6-DMSO): δ (ppm) 12.10 (s, IH, NH), 9.09 (s, IH, C2), 8.44 (d, IH, C2'), 8.37 (d, IH, C4'), 7.68 (s, IH, C5), 7.54 (d, IH, C7'), 7.39 (s, IH, C8), 4.03 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3) Elementar-Analyse: Ber. (mit 2 H2O) C 54.9 H 4.35 N 10.67 Gef (mit 2 H2O) C 55.49 H 4.59 N 10.38Η-NMR spectrum: (400 MHZAl 6 -DMSO): δ (ppm) 12.10 (s, IH, NH), 9.09 (s, IH, C2), 8.44 (d, IH, C2 '), 8.37 (d, IH, C4 '), 7.68 (s, IH, C5), 7:54 (d, IH, C7'), 7:39 (s, IH, C8), 4:03 (s, 3H, OCH 3), 4.00 (s, 3H, OCH 3 ) Elemental Analysis: Ber. (with 2 H 2 O) C 54.9 H 4.35 N 10.67 Gef (with 2 H 2 O) C 55.49 H 4.59 N 10.38
Beispiel 5 H Heerrsstteelllluunngg ddeess 4-(5-Chlor-6-fluor-lH-indol-3-yl)-6,7-di-(2-methoxyethoxy)- chinazolinsExample 5 H-Butyl chloride 4- (5-chloro-6-fluoro-1H-indol-3-yl) -6,7-di (2-methoxyethoxy) quinazoline
3 3
250 mg Magnesium - Späne und eine kleine Spatelspitze Iod werden nach und nach mit einer Mischung von 1,2 mL Methyliodid und 5 mL Diethylether im Eisbad versetzt und 15 min gerührt. Dann wird die Lösung von 0,50 g (2,95 mmol)250 mg of magnesium shavings and a small spatula tip of iodine are gradually added to a mixture of 1.2 ml of methyl iodide and 5 ml of diethyl ether in an ice bath and stirred for 15 minutes. Then the solution of 0.50 g (2.95 mmol)
5-Chlor-6-fluorindol in 15 mL Diethylether wird über einen Tropftrichter langsam zum5-Chloro-6-fluoroindole in 15 mL diethyl ether is added slowly via a dropping funnel
Reaktionsansatz gegeben. Nach 15 minütigem Rühren wird die Mischung mit 15 mLGiven reaction. After 15 minutes of stirring, the mixture with 15 mL
Diethylether versetzt und 0,70 g (2,40 mmol) 4-Chlor-6,7-di-(2-methoxyethoxy)- chinazolin in Anteilen dazugegeben.Diethyl ether added and 0.70 g (2.40 mmol) of 4-chloro-6,7-di- (2-methoxyethoxy) - quinazoline added in proportions.
Der Reaktionsansatz wird 60 min unter Rückfluss erhitzt und anschließend in eine Eis -The reaction mixture is refluxed for 60 minutes and then poured into an ice
Wasser - Mischung gegeben. Nach Ausschütteln mit Ethylacetat wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt.Water mixture given. After shaking with ethyl acetate, the organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent removed under vacuum.
Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie [Ethylacetat/Ethanol (9+1)] gereinigt. Es entstehen 0,10 g (0,22 mmol) 4-(5-Chlor-6-fluor-lH-indol-3-yl)-6,7-di-(2- methoxyethoxy)-chinazolin als gelber Feststoff Smp: 1970CThe crude product is purified by column chromatography [ethyl acetate / ethanol (9 + 1)]. This gives 0.10 g (0.22 mmol) of 4- (5-chloro-6-fluoro-1H-indol-3-yl) -6,7-di (2-methoxyethoxy) quinazoline as a yellow solid. 197 0 C.
Η-NMR-Spektrum: (400 MHz/de-DMSO): δ (ppm) 12.11 (s, IH, NH), 9.09 (s, IH, C2) 8.41 (d, IH, C2'), 8.38 (d, IH, C4'), 7.73 (s, IH, C5), 7.55 (d, IH, C7'), 7.41 (s, IH, C8), 4.36 (t, 2H, Cl"), 4.32 (t, 2H, Cl'), 3.76 (m, 4H, C2' + C2"), 3.33 (2xs, 6H, C4' + C4") Elementar-Analyse: Ber. C 59.26 H 4.75 N 9.42 Gef. C 59.21 H 4.59 N 9.38Η-NMR spectrum: (400 MHz / de-DMSO): δ (ppm) 12.11 (s, IH, NH), 9.09 (s, IH, C2) 8.41 (d, IH, C2 '), 8.38 (d, IH, C4 '), 7.73 (s, IH, C5), 7.55 (d, IH, C7'), 7.41 (s, IH, C8), 4.36 (t, 2H, Cl "), 4.32 (t, 2H, Cl '), 3.76 (m, 4H, C2' + C2 "), 3.33 (2xs, 6H, C4 '+ C4") Elemental analysis: Calc. C 59.26 H 4.75 N 9.42 Gef. C 59.21 H 4.59 N 9.38
Beispiel 6Example 6
Herstellung des 4-(5-Chlor-6-fluor-lH-indol-3-yl)-7-methoxy-6-(3- morpholinopropoxy)chinazolinsPreparation of 4- (5-chloro-6-fluoro-1H-indol-3-yl) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline
1. ^(S-Chlor-ό-fluor-lH-indolS-ylJ-ό-acetoxy-V-methoxychinazolin1. ^ (S-chloro-fluoro-1H-indol-5-yl-1-acetoxy-V-methoxyquinazoline
250 mg Magnesium - Späne und eine kleine Spatelspitze Iod werden nach und nach mit einer Mischung von 1,2 mL Methyliodid und 5 mL Diethylether im Eisbad versetzt und 15 min gerührt. Dann wird die Lösung von 0,50 g (2,90 mmol) 5-Chlor-6-fluorindol in 15 mL Diethylether wird über einen Tropftrichter langsam zum Reaktionsansatz gegeben. Nach 15 minütigem Rühren wird die Mischung mit 15 mL Diethylether versetzt und 0,70 g (2,80 mmol) 4-Chlor-6-acetoxy-7-methoxy-chinazolin werden in Anteilen dazugegeben. Der Reaktionsansatz wird 60 min unter Rückfluss erhitzt und anschließend in eine Eis - Wasser - Mischung gegeben.250 mg of magnesium shavings and a small spatula tip of iodine are gradually added to a mixture of 1.2 ml of methyl iodide and 5 ml of diethyl ether in an ice bath and stirred for 15 minutes. Then, the solution of 0.50 g (2.90 mmol) of 5-chloro-6-fluoroindole in 15 mL diethyl ether is added slowly via a dropping funnel to the reaction mixture. After stirring for 15 minutes, 15 ml of diethyl ether are added to the mixture and 0.70 g (2.80 mmol) of 4-chloro-6-acetoxy-7-methoxy-quinazoline are added in portions. The reaction mixture is refluxed for 60 minutes and then added to an ice-water mixture.
Nach Ausschütteln mit Ethylacetat wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie [Ethylacetat/Ethanol (9+1)] gereinigt. Es werden 319 mg (0,83 mmol) 4-(5-Chlor-6-fluor-lH-indol-3-yl)-6-acetoxy-7- methoxychinazolin als hellgelbes Pulver erhalten. Smp: 19O0C Η-NMR-Spektrum: (400 MHZAI6-DMSO): δ (ppm) 12.34 (s, IH, NH), 9.24, (s, IH, C2), 8.44 (d, IH, C4'), 8.34 (d, IH, C2'), 8.23 (s, IH, C5), 7.57 (d, IH, C7'), 7.43 (s, IH, C8), 4.02 (s, 3H, OCH3), 2.34 (s, 3H, CH3CO)After shaking with ethyl acetate, the organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent removed under vacuum. The crude product is purified by column chromatography [ethyl acetate / ethanol (9 + 1)]. 319 mg (0.83 mmol) of 4- (5-chloro-6-fluoro-1H-indol-3-yl) -6-acetoxy-7-methoxyquinazoline are obtained as a light yellow powder. Mp: 19O 0 C NMR spectrum: (400 MHZAl 6 -DMSO): δ (ppm) 12.34 (s, IH, NH), 9.24, (s, IH, C2), 8.44 (d, IH, C4 ') ), 8.34 (d, IH, C2 '), 8.23 (s, IH, C5), 7.57 (d, IH, C7'), 7.43 (s, IH, C8), 4.02 (s, 3H, OCH 3 ), 2.34 (s, 3H, CH 3 CO)
Elementar-Analyse: Ber. (mit 1 H2O) C 56.4 H 3.6 N 11.62 Gef. (mit 1 H2O) C 56.88 H 3.89 N 11.61Elemental Analysis: Ber. (with 1 H 2 O) C 56.4 H 3.6 N 11.62 Gef. (with 1 H 2 O) C 56.88 H 3.89 N 11.61
2. 3-Morpholinopropylchlorid2. 3-morpholinopropyl chloride
Die Herstellung der Seitenkette 3-Morpholinopropylchlorid erfolgt nach einer Vorschrift des Patentes WO 02092579.The preparation of the side chain 3-morpholinopropyl chloride is carried out according to a specification of the patent WO 02092579.
3. 3-(6-Acetoxy-7-methoxychinazolin-4-yl)-5-chlor-6-fluorindol-l-carbonsäure-tert- butylester3. 3- (6-Acetoxy-7-methoxy-quinazolin-4-yl) -5-chloro-6-fluoroindole-1-carboxylic acid tert-butyl ester
319 mg (0,83 mmol) 4-(5-Chlor-6-fluor-lH-indol-3-yl)-6-acetoxy-7-methoxychinazolin und 350 mg Di-tert-butylpyrocarbonat (BOC) werden mit katalytischen Mengen 4- Dimethylaminopyridin und 70 mL Acetonitril versetzt. Nach 24 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Acetonitril unter Vakuum entfernt. Auf dieser Stufe erfolgt keine Aufreinigung durch Säulenchromatographie. Es entstehen 0,20 g 3-(6-Acetoxy-7- methoxychinazolin-4-yl)-5-chlor-6-fluorindol- 1 -carbonsäure-tert-butylester Feststoffgemisch.319 mg (0.83 mmol) of 4- (5-chloro-6-fluoro-1H-indol-3-yl) -6-acetoxy-7-methoxyquinazoline and 350 mg of di-tert-butylpyrocarbonate (BOC) are reacted with catalytic amounts 4-dimethylaminopyridine and 70 mL acetonitrile were added. After stirring for 24 hours at room temperature, the acetonitrile is removed under vacuum. At this stage, no purification by column chromatography. There are formed 0.20 g of 3- (6-acetoxy-7-methoxychinazolin-4-yl) -5-chloro-6-fluoroindole-1-carboxylic acid tert-butyl solid mixture.
4. S-Chlor-ό-fluor-S-tJ-methoxy-ό-ß-morpholinopropoxyj-chinazolin^-ylJ-indol-l- carbonsäure-tert-butylester4. S-chloro-ό-fluoro-S-tJ-methoxy-ό-β-morpholinopropoxy-quinazolin-1-yl-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester
200 mg des 3-(6-Acetoxy-7-methoxychinazolin-4-yl)-5-chlor-6-fluorindol-l-carbonsäure- tert-butylester - Feststoffgemisches werden mit zwei Spatelspitzen Kaliumcarbonat, einer Spatelspitze 18-Krone-6, 10 mL 3-Morpholinopropylchlorid und 50 mL Acetonitril versetzt. Die Mischung wird 4 h bei 6O0C gerührt, danach filtriert, das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und das erhaltene Feststoffgemisch durch Säulenchromatographie [Ethylacetat/Ethanol (9+1)] aufgereinigt.200 mg of 3- (6-acetoxy-7-methoxyquinazolin-4-yl) -5-chloro-6-fluoroindole-1-carboxylic acid tert-butyl ester solid mixture are mixed with two spatula tips of potassium carbonate, a spatula tip 18-crown-6, 10 mL of 3-morpholinopropyl chloride and 50 mL acetonitrile were added. The mixture is stirred for 4 h at 6O 0 C, then filtered, the solvent is added Vacuum removed and the resulting solid mixture purified by column chromatography [ethyl acetate / ethanol (9 + 1)].
Es werden 150 mg (0,26 mmol) 5-Chlor-6-fluor-3-[7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)- chinazolin-4-yl]-indol-l-carbonsäure-tert-butylester als hellgelbes Pulver erhalten. Smp: 1560CThere are 150 mg (0.26 mmol) of tert-butyl 5-chloro-6-fluoro-3- [7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazolin-4-yl] indole-l-carboxylate as pale yellow powder. Mp: 156 0 C
Η-NMR-Spektrum: (400 MHZAI6-DMSO): δ (ppm) 9.17 (s, IH, C2), 8.46 (s, IH, C2'), 8.26 (d, IH, C4'), 8.10 (d, IH, CT), 7.61 (s, IH, C5), 7.45 (s, IH, C8) 4.16 (t, 2H, Cl"), 4.03 (s, 3H, OCH3), 3.53 (m, 4H, C3'" + C5'"), 2.41 (t, 2H, C3"), 2.33 (m, 4H, C2'" + C6'"), 1.95 (m, 2H, C2"), 1.67 (s, 9H, 3xCH3) Elementar-Analyse: Ber. (mit 1,5 H2O) C 58.24 H 5.9 N 9.36 Gef. (mit 1,5 H2O) C 58.22 H 6.37 N 9.49Η-NMR spectrum: (400 MHZAl 6 -DMSO): δ (ppm) 9.17 (s, IH, C2), 8.46 (s, IH, C2 '), 8.26 (d, IH, C4'), 8.10 (i.e. , IH, CT), 7.61 (s, IH, C5), 7:45 (s, IH, C8) 4.16 (t, 2H, Cl "), 4:03 (s, 3H, OCH 3), 3:53 (m, 4H, C3 '"+ C5'"), 2.41 (t, 2H, C3 "), 2.33 (m, 4H, C2 '" + C6'"), 1.95 (m, 2H, C2"), 1.67 (s, 9H, 3xCH 3 ) Elemental analysis: Calc. (With 1.5 H 2 O) C 58.24 H 5.9 N 9.36 Gef. (With 1.5 H 2 O) C 58.22 H 6.37 N 9.49
5. 4-(5-Chlor-6-fluor-lH-indol-3-yl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)-chinazolin5. 4- (5-Chloro-6-fluoro-1H-indol-3-yl) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline
150 mg (0,26 mmol) 5-Chlor-6-fluor-3-[7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)-chinazolin- 4-yl]-indol-l-carbonsäure-tert-butylester in 30 mL Ameisensäure werden 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wird tropfenweise zu einer Triton B - Eis - Wasser-Mischung gegeben, wobei der pH-Wert immer im alkalischen Bereich liegen muss. Anschließend wird mit Ether und Ethylacetat ausgeschüttelt und die organische Phase zwei Tage über Molekularsieb (0,3 nm) getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt und das erhaltene Feststoffgemisch durch Säulenchromatographie [Ether/Ethylacetat/Methanol (3+1+1)] aufgereinigt. Zum Abschluss wird eine Umkristallisation in Ethylacetat/n-Hexan durchgeführt. Es entstehen 0,02 g (0,04 mmol) 4-(5-Chlor-6-fluor-lH-indol-3-yl)-7-methoxy-6-(3- morpholinopropoxy)-chinazolin als gelbe Kristalle. Smp: 1860C150 mg (0.26 mmol) of tert-butyl 5-chloro-6-fluoro-3- [7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) -quinazolin-4-yl] -indole-1-carboxylate in 30 mL Formic acid are stirred for 24 hours at room temperature. This solution is added dropwise to a Triton B ice-water mixture, the pH always having to be in the alkaline range. It is then extracted by shaking with ether and ethyl acetate and the organic phase dried over molecular sieves (0.3 nm) for two days. The solvent is removed in vacuo and the resulting solid mixture is purified by column chromatography [ether / ethyl acetate / methanol (3 + 1 + 1)]. Finally, recrystallization in ethyl acetate / n-hexane is performed. There are formed 0.02 g (0.04 mmol) of 4- (5-chloro-6-fluoro-1H-indol-3-yl) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline as yellow crystals. Mp: 186 0 C
Η-NMR-Spektrum: (400 MHZAI6-DMSO): δ (ppm) 12.10 (s, IH, NH), 9.09 (s, IH, C2), 8.437 (s, IH, C2'), 8.33 (d, IH, C4'), 7.65 (s, IH, C5), 7.55 (d, IH, CT), 7.39 (s, IH, C8) 4.19 (t, 2H, Cl"), 4.01 (s, 3H, OCH3), 3.54 (m, 4H, C3'" + C5'"), 2.43 (t, 2H, C3"), 2.34 (m, 4H, C2'" + C6'"), 1.95 (m, 2H, C2") Elementar-Analyse: Ber. C 61.21 H 5.14 N 11.9 Gef. C 61.31 H 5.28 N 12.10 Im folgenden Beispiel wird die inhibitorische Aktivität von erfindungsgemäßen Verbindungen auf eine Tyrosinkinase untersucht.Η-NMR spectrum: (400 MHZAl 6 -DMSO): δ (ppm) 12.10 (s, IH, NH), 9.09 (s, IH, C2), 8.437 (s, IH, C2 '), 8.33 (d, IH, C4 '), 7.65 (s, IH, C5), 7.55 (d, IH, CT), 7.39 (s, IH, C8) 4.19 (t, 2H, Cl "), 4.01 (s, 3H, OCH 3 ), 3.54 (m, 4H, C3 '"+ C5'"), 2.43 (t, 2H, C3 "), 2.34 (m, 4H, C2 '" + C6'"), 1.95 (m, 2H, C2) ) Elementary analysis: Cs. C 61.21 H 5.14 N 11.9 Cf. C 61.31 H 5.28 N 12.10 In the following example, the inhibitory activity of compounds of the invention on a tyrosine kinase is examined.
Beispiel 7Example 7
CAT.# 170010 Protein Tyrosin Kinase, EGF RezeptorCAT. # 170010 protein tyrosine kinase, EGF receptor
Quelle: humane A431 ZellenSource: human A431 cells
Substrat: 10 μg/mL PoIy (Glu:Tyr)Substrate: 10 μg / mL poly (Glu: Tyr)
Vehikel: 1% DMSOVehicle: 1% DMSO
Präinkubationszeit/-temperatur: 15 Minuten, 25°CPreincubation time / temperature: 15 minutes, 25 ° C
Inkubationszeit/-temperatur: 60 Minuten, 25°CIncubation time / temperature: 60 minutes, 25 ° C
Inkubationspuffer: 50 mM Hepes, 20 mM MgCl2, 0,2 mM Na3VO4, pH 7,4Incubation buffer: 50 mM Hepes, 20 mM MgCl 2 , 0.2 mM Na 3 VO 4 , pH 7.4
Quantifizierungsmethode : ELISA-Quantifizierung von PoIy (Glu:Tyr-P)Quantification method: ELISA quantification of poly (Glu: Tyr-P)
EGFR-Tyrosinkinase-Hemmung in % bei Konzentrationen von 0,1 μM bzw. 0,02 μMEGFR tyrosine kinase inhibition in% at concentrations of 0.1 μM and 0.02 μM, respectively
Weitere Angaben zu den inhibitorischen Studien sind den folgenden Literaturstellen zu entnehmen:Further information on the inhibitory studies can be found in the following references:
Cheng, K.; Koland, J. G.: Nucleotide binding by the epidermal growth factor receptor protein-tyrosin kinase, J. Biol. Chem., 271, 311-318, (1996);Cheng, K .; Koland, J.G .: Nucleotide binding by the epidermal growth factor receptor protein-tyrosine kinase, J. Biol. Chem., 271, 311-318, (1996);
Farey, K.; Mett, H.; McGlynn, E.; Murray, B.;Lydon, N.B.: Development of solid phase enzyme-linked immunosorbent assays for the determination of epidermal growth factor receptor and ppόOc-src tyrosine protein kinase activity, Anal Biochem., 203, 151-157,Farey, K .; Mett, H .; McGlynn, E .; Murray, B., Lydon, N.B. Development of solid phase enzyme-linked immunosorbent assays for the determination of epidermal growth factor receptor and ppόOc-src tyrosine protein kinase activity, Anal Biochem., 203, 151-157,
(1992). (1992).

Claims

Patentansprüche claims
1) Verbindung der Formel A1) compound of the formula A
worinwherein
R1 für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3- Dimethylaminopropoxy, 3-Diethyl-aminopropoxy, 2-(Pyrrolidin-l-yl)ethoxy, 3-R 1 is methoxy, ethoxy, propoxy, 2-dimethylaminoethoxy, 2-diethylaminoethoxy, 3-dimethylaminopropoxy, 3-diethylaminopropoxy, 2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy, 3
(Pyrrolidin-l-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Moφholinopropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-l-yl)ethoxy, 2-(Imidazol-l-yl)ethoxy, 3- (Imidazol-1 -yl)propoxy, 2-[Di-(2-methoxyethyl)-amino]ethoxy, 3-Morpholino-2- hydroxypropoxy, 5-[(2-Methylsulfonyl)ethylamino]methyl-2-furyl oder -O- (CH2)mO(CH2)pCH3, steht, wobei m und p unabhängig voneinander 1, 2, 3, oder 4 sind, R2 für H, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder -O-(CH2)qO(CH2)rCH3 steht, wobei q und r unabhängig voneinander 1, 2, 3, oder 4 sind,(Pyrrolidin-1-yl) propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 2-morpholinoethoxy, 3-morpholinopropoxy, 2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethoxy, 2- (imidazol-1-yl) ethoxy, 3 - (imidazol-1-yl) propoxy, 2- [di (2-methoxyethyl) amino] ethoxy, 3-morpholino-2-hydroxypropoxy, 5 - [(2-methylsulfonyl) ethylamino] methyl-2-furyl or O- (CH 2 ) m O (CH 2 ) p CH 3 , where m and p are independently 1, 2, 3, or 4, R 2 is H, methoxy, ethoxy, propoxy, or -O- (CH 2 ) q is O (CH 2 ) r CH 3 , where q and r are independently 1, 2, 3, or 4,
R3 unabhängig voneinander für Halogen, halogeniertes Benzyloxy oder C1-C5-AIlCyI steht, wobei mindestens ein Substituent R3 ein Halogen oder ein halogeniertes Benzyloxy darstellt, und n 1 , 2 oder 3 ist, sowie Salze oder Solvate davon.R 3 is independently halogen, halogenated benzyloxy or C 1 -C 5 -alkyl, wherein at least one substituent R 3 represents a halogen or a halogenated benzyloxy, and n is 1, 2 or 3, and salts or solvates thereof.
2) Verbindung nach Anspruch 1, worin n gleich 2 ist und die Substituenten R3 für 5 '-Chlor und 6 '-Fluor, 6 '-Chlor und 5 '-Fluor oder 5 '-Chlor und 6'-(3-Fluorbenzyloxy) stehen.2) A compound according to claim 1 wherein n is 2 and the substituents R 3 are 5 'chloro and 6' fluoro, 6 'chloro and 5' fluoro or 5 'chloro and 6' - (3-fluoro-benzyloxy ) stand.
3) Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 3-Morpholinopropoxy ist und R2 Methoxy ist.3) A compound according to claim 1 or 2 wherein R 1 is 3-morpholinopropoxy and R 2 is methoxy.
4) Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 und R2 2 -Methoxy ethoxy sind. 5) Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 2-Methoxyethoxy ist und R2 Methoxy ist.4) A compound according to claim 1 or 2, wherein R 1 and R 2 are 2-ethoxy ethoxy. 5) A compound according to claim 1 or 2, wherein R 1 is 2-methoxyethoxy and R 2 is methoxy.
6) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 durch Umsetzung von einem N-metallierten Indol der Formel B6) A process for the preparation of compounds according to any one of claims 1 to 5 by reaction of an N-metallated indole of the formula B.
worin Me für Li, K, oder Na und Me-X für Mg-Cl, Mg-Br oder Mg-I steht, und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist,wherein Me is Li, K, or Na and Me-X is Mg-Cl, Mg-Br or Mg-I, and R 3 has the meaning given in claim 1,
mit einem Chinazolin der Formel Cwith a quinazoline of the formula C
worin Z für eine Halogen-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Sulfonyloxygruppe steht, und R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen .wherein Z is a halogen, alkoxy, aryloxy or sulphonyloxy group, and R 1 and R 2 have the meaning given in claim 1.
7) Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.7) A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 5 and a pharmaceutically acceptable carrier.
8) Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Aktivität von Proteinkinase . 9) Verwendung nach Anspruch 8, wobei es sich bei der Proteinkinase um die EGF- rezeptorspezifische Tyrosinproteinkinasen oder die EGF- und HER2-rezeptorspezifische Tyrosinproteinkinase handelt.8) Use of a compound according to claim 1 for the manufacture of a medicament for inhibiting the activity of protein kinase. 9) Use according to claim 8, wherein the protein kinase is the EGF receptor-specific tyrosine protein kinases or the EGF and HER2 receptor-specific tyrosine protein kinase.
10) Verwendung nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer Proteinkinaseaktivität im Zusammenhang stehen.10) Use according to claim 8 or 9 for the treatment of diseases associated with a protein kinase activity.
11) Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Krankheiten Tumorerkrankungen, Osteoporose oder proliferative Epidermiserkrankungen umfassen.11) Use according to claim 10, wherein the diseases include tumor diseases, osteoporosis or proliferative epidermis diseases.
12) Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Diagnostik der ATP-Bindungsstelle in der intrazellulären Domäne des EGF-Rezeptors aufgrund der fluoreszierenden Eigenschaften.12) Use of a compound according to any one of claims 1 to 5 for the diagnosis of the ATP binding site in the intracellular domain of the EGF receptor due to the fluorescent properties.
13) Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Pflanzenschutzmittel.13) Use of a compound according to any one of claims 1 to 5 as a plant protection agent.
14) Pflanzenschutzmittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen Hilfsstoff. 14) A crop protection composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 5 and an adjuvant.
EP06708157A 2005-02-11 2006-02-09 Substituted 4-(indol-3-yl)quinazolines and their use Withdrawn EP1846396A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005007151 2005-02-11
PCT/EP2006/050813 WO2006084882A2 (en) 2005-02-11 2006-02-09 Substituted 4-(indol-3-yl)quinazolines and their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1846396A2 true EP1846396A2 (en) 2007-10-24

Family

ID=36673507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP06708157A Withdrawn EP1846396A2 (en) 2005-02-11 2006-02-09 Substituted 4-(indol-3-yl)quinazolines and their use

Country Status (2)

Country Link
EP (1) EP1846396A2 (en)
WO (1) WO2006084882A2 (en)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008009609A1 (en) * 2008-02-18 2009-08-20 Freie Universität Berlin Substituted 4- (indol-3-yl) quinazolines and their use and preparation
EP2892534B8 (en) * 2012-09-06 2021-09-15 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN111087391A (en) * 2020-01-06 2020-05-01 郑州大学 4-indole quinazoline compound and preparation method and application thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
EP1458711B1 (en) * 2001-12-21 2007-07-18 AstraZeneca AB Use of oxindole derivatives in the treatment of dementia related diseases, alzheimer s disease and conditions associated with glycogen synthase kinase-3

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2006084882A3 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006084882A2 (en) 2006-08-17
WO2006084882A8 (en) 2007-06-07
WO2006084882A3 (en) 2006-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60022866T2 (en) BICYCLIC HETEROCYCLES, COMPOSITIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US6015814A (en) Quinazoline derivative
RU2153495C2 (en) Quinazoline derivatives, method of preparation thereof, pharmaceutical composition, and a method for reaching antiproliferative effects
DE60208364T2 (en) CHINOLINE DERIVATIVES WITH AN AZOLYL GROUP AND CHINAZOLINE DERIVATIVES
DE60112268T2 (en) USE OF QUINAZOLIN DERIVATIVES AS INHIBITORS OF ANGIOGENESIS
AU727013B2 (en) Heterocyclic compound and antitumor agent comprising the same as effective component
DE60105295T2 (en) CHINAZOLINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF TUMORS
DE60020941T2 (en) CHINAZOLINE DERIVATIVES AS ANGIOGENESEHEMMER
DE60203260T2 (en) PHARMACEUTICAL COMBINATION CONTAINING A 4-CHINA-ZININAMINE AND PACLITAXEL, CARBOPLATIN OR VINORELBINE FOR THE TREATMENT OF CANCER
EP2508521B1 (en) Dimaleat of an amino crotonyl compound and method of production thereof
DE69531558T2 (en) HETEROCYCLIC CONDENSED PYRIMIDINE DERIVATIVES
DE69935807T2 (en) SUBSTITUTED BICYCLIC DERIVATIVES USE AS ANTITUMOR AGENTS
JPH03115271A (en) Substituted quinazolines as angiotensin ii antagonist
EP1990337A1 (en) Quinazoline derivatives,preparation methods and uses thereof
DE60036812T2 (en) CHINAZOLINE DERIVATIVES
DE602004011924T2 (en) CHINAZOLINE DERIVATIVES AND ITS APPLICATION IN CANCER TREATMENT
DE10042058A1 (en) Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
EP3103799A1 (en) Quinazoline derivatives
EP1966189A1 (en) Bicyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof, and method for the production thereof
HU211127A9 (en) Anti-tumour compounds
WO2009030224A2 (en) Novel quinazoline compounds and the use thereof for treating cancerous diseases
DE10042061A1 (en) Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
JPH11511761A (en) Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
DE60319410T2 (en) CHINAZOLINE DERIVATIVES AS SRC-TYROSINE CHINASE INHIBITORS
DE4239440A1 (en)

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20070903

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA HR MK YU

17Q First examination report despatched

Effective date: 20071112

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20110427