EP1835906A1 - Formulations injectables ou administrables par voie orale de derives d'azetidine - Google Patents

Formulations injectables ou administrables par voie orale de derives d'azetidine

Info

Publication number
EP1835906A1
EP1835906A1 EP05850602A EP05850602A EP1835906A1 EP 1835906 A1 EP1835906 A1 EP 1835906A1 EP 05850602 A EP05850602 A EP 05850602A EP 05850602 A EP05850602 A EP 05850602A EP 1835906 A1 EP1835906 A1 EP 1835906A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
active ingredient
injectable
solutol
peg
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05850602A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Maria-Teresa Peracchia
Gilbert Gaudel
Sophie Cote
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer SA
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer SA, Aventis Pharma SA filed Critical Rhone Poulenc Rorer SA
Publication of EP1835906A1 publication Critical patent/EP1835906A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to injectable or orally administered formulations of azetidine derivatives.
  • azetidine derivatives used in the pharmaceutical compositions according to the invention may be designated by the following general formula (Ia) or (Ib):
  • Ar is an aromatic or heteroaromatic group optionally substituted by one or more (Cl-C4) alkyl, halogen, NO 2, CN, (Cl- C4) alkoxy or OH.
  • aromatic group is understood to mean in particular a phenyl, naphthyl group, heteroaromatic group, a pyridyl, furyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl or oxazolyl group, and by halogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • azetidine derivatives of general formula (Ia) or (Ib) have been described as well as their applications.
  • these azetidine derivatives are particularly interesting for their strong affinity for cannabinoid receptors and particularly CB1 type receptors.
  • compositions comprising a digestible oil, a lipophilic surfactant and a hydrophilic surfactant for the formulation of hydrophobic active ingredients and the improvement of their bioavailability.
  • azetidine derivatives above have been shown to be too bioavailable in this type of formulation.
  • the formulation of such azetidine derivatives in a Miglyol® / Capryol® / Cremophor® system has also been insufficient in vivo from the pharmacokinetic point of view.
  • the present invention relates to formulations consisting of either a binary system or a ternary injectable or orally administrable system for humans.
  • the present invention relates to a binary system composed of the active ingredient of formula (Ia) or (Ib) and the excipient polysorbate 80 (POE (polyethylene oxide) monooleate) or solutol HS 15 (PEG (polyethylene glycol) hydroxystearate ).
  • POE polyethylene oxide
  • solutol HS 15 PEG (polyethylene glycol) hydroxystearate
  • the present invention relates to a binary system composed of the active ingredient N- ⁇ 1- [bis- (4-chlorophenyl) memyl] azetidin-3-yl ⁇ -N- (3,5-difluorophenyl) methylsulfonamide and the excipient polysorbate 80 (POE monooleate) or solutol HS 15 (PEG hydroxystearate).
  • the excipient polysorbate 80 POE monooleate
  • solutol HS 15 PEG hydroxystearate
  • the present invention also relates to a ternary system composed of the active ingredient of formula (Ia) or (Ib), the surfactant polysorbate 80 (POE monooleate) or solutol HS 15 (PEG hydroxystearate) and co-solvent ethanol, the PEG 400 or propylene glycol.
  • the active ingredient of formula (Ia) or (Ib) the surfactant polysorbate 80 (POE monooleate) or solutol HS 15 (PEG hydroxystearate) and co-solvent ethanol, the PEG 400 or propylene glycol.
  • the present invention relates to a ternary system composed of the active ingredient N- ⁇ 1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl ⁇ -N- (3,5-difluorophenyl) methylsulfonamide, surfactant polysorbate 80 (POE monooleate) or solutol HS 15 (PEG hydroxystearate) and co-solvent ethanol, PEG 400 or propylene glycol.
  • surfactant polysorbate 80 POE monooleate
  • solutol HS 15 PEG hydroxystearate
  • co-solvent ethanol PEG 400 or propylene glycol.
  • the active ingredient of general formula (Ia) or (Ib) represents from 0.01 to 60% by weight of the total composition. Preferably, it represents from 0.1 to 20% by weight and more particularly from 0.1% to 5% by weight of the total composition.
  • said active ingredient represents maximally 5% of the total composition.
  • the active ingredient may be in the dispersed state, and may represent up to 60% by weight of the total composition.
  • said co-solvent represents from 1 to 70% relative to the total weight of the pharmaceutical composition. Preferably, it represents from 10 to 50% by weight, and even more particularly, from 20 to 40% by weight of the total composition.
  • the dosage may vary depending on the degree or nature of the condition to be treated.
  • the amount of active product in a composition according to the invention will be determined in such a way that a suitable dosage can be prescribed.
  • the amount of azetidine derivative of general formula (Ia) or (Ib) varies according to its solubility in the mixture and also according to the appropriate dosage for the treatment of patients.
  • the daily doses administered orally are generally between 0.1 and 100 mg of azetidine derivative of general formula (Ia) or (Ib).
  • compositions are prepared in such a way that a unit dose contains from 0.1 to 100 mg of active product.
  • the active principle of formula (Ia) or (Ib) is dispersed in the surfactant or in a surfactant / co-solvent mixture.
  • the excipient will be melted beforehand at 40-50 ° C., and subsequently mixed with a co-solvent or directly with the active principle. The whole is kept under mechanical stirring until complete homogenization.
  • Different dosages can be prepared, depending on the initial ratio active principle / excipient (s). For injectable use, the dosage of active ingredient can not be greater than the solubility value of the active ingredient in the excipient or in the excipient / co-solvent mixture.
  • Example 1 illustrate compositions according to the present invention.
  • Binary system with Solutol HS 15 the active ingredient (20 mg / g excipient) is dispersed in Solutol HS 15, then kept under mechanical stirring until complete dissolution.
  • Solutol HS 15 solid at room temperature
  • the final formulation (concentrate) is solid at room temperature, and must be melted before dilution with isotonic medium and iv administration.
  • the solid formulation (concentrate) is chemically stable for at least 6 months at 5 ° C.
  • the diluted formulation (ready-to-use) is chemically and physically stable at least 6 hours after dilution with isotonic medium (glucose 5%).
  • Binary system with Polysorbate 80 the active principle (10 mg / g excipient) is dispersed in Polysorbate 80, then kept under mechanical stirring until complete dissolution.
  • the Polysorbate was preheated to 40 ° C to reduce its viscosity.
  • the final formulation (concentrate) is liquid but viscous at room temperature.
  • the diluted (ready-to-use) formulation is physically stable for at least 6 hours after dilution with isotonic media (5% glucose).
  • Example 3 Ternary system with Solutol HS15 / ethanol 20%: the active ingredient (10 mg / g excipient) is dispersed in the mixture Solutol HS15 / ethanol 80:20 (w / w), then maintained under mechanical stirring until dissolution complete.
  • Solutol HS 15 solid at room temperature
  • the final formulation (concentrate) is liquid at room temperature, and chemically stable for at least 8 months at 5 ° C.
  • the diluted (ready-to-use) formulation is chemically and physically stable at least 24 hours after dilution with isotonic media (5% glucose).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La présente invention concerne des formulations binaires ou ternaires injectables ou administrables par voie orale de dérivés d'azétidine. Les dérivés d'azétidine utilisés dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être désignés par les formules générales (Ia) ou (Ib) ci-après : dans lesquelles Ar est un groupement aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs (Cl-C4)alkyl, halogène, NO2, CN, (Cl- C4)alkoxy ou OH.

Description

FORMULATIONS INJECTABLES OU ADMINISTRABLES PAR VOIE ORALE DE DERIVES D ' AZETIDINE
La présente invention concerne des formulations injectables ou administrâmes par voie orale de dérivés d'azétidine.
Les dérivés d'azétidine utilisés dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être désignés par la formule générale (Ia) ou (Ib) ci-après :
dans lesquelles Ar est un groupement aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs (Cl-C4)alkyl, halogène, NO2, CN, (Cl- C4)alkoxy ou OH.
Dans la définition des dérivés d'azétidine ci-dessus, on entend notamment par groupement aromatique un groupement phényle, naphtyle, par groupement hétéroaromatique un groupement pyridyle, furyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, oxazolyle et par halogène le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
Le produit N-{l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(3,5-difluorophényl)- méthylsulfonamide est un produit spécifique de formule (Ia) et correspond à la formule spécifique (Ic)
Dans les demandes de brevets WO 00/15609, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, ont été décrits des dérivés d'azétidine de formule générale (Ia) ou (Ib) ainsi que leurs applications. Notamment, ces dérivés d'azétidine sont particulièrement intéressants pour leur forte affinité pour les récepteurs cannabinoïdes et particulièrement les récepteurs du type CBl.
Malheureusement les dérivés d'azétidine sont des produits très peu hydrosolubles.
Jusqu'à présent il était envisagé d'administrer les dérivés d'azétidine de formule générale (Ia) ou (Ib), notamment par voie orale, sous forme de comprimés dans des formulations comprenant entre autres de la cellulose, du lactose ainsi que d'autres excipients. Cependant de telles formulations ne sont pas toujours suffisamment bien adaptées à ces produits peu hydrosolubles du fait d'une trop faible biodisponibilité.
De nombreux documents décrivent des systèmes propres à solubiliser et/ou à améliorer la biodisponibilité de principes actifs hydrophobes. Cependant, les systèmes expérimentés se sont avérés jusqu'à présent inefficaces pour la préparation de compositions pharmaceutiques contenant des dérivés d'azétidine définis ci-dessus, stables, biodisponibles et dans lesquelles le dérivé d'azétidine est solubilisé à une concentration efficace.
Notamment, J. Pharm Sciences, 89(8), 967 (2000) et Pharmaceutical Technology Europe, p. 20, septembre 2000 mentionnent la formulation de principes actifs peu solubles dans l'eau, dans des triglycérides à chaines moyennes. Cependant les essais pratiqués avec des formulations à base de Miglyol®, ont donné des résultats insuffisants du point de vue de leur biodisponibilité.
Par ailleurs, la demande internationale WO 95/24893 décrit des compositions comprenant une huile digestible, un tensio-actif lipophile et un tensio-actif hydrophile destinées à la formulation de principes actifs hydrophobes et à l'amélioration de leur biodisponibilité. Malheureusement les dérivés d'azétidine ci-dessus se sont montrés trop peu biodisponibles dans ce type de formulation. Notamment, la formulation de tels dérivés d'azétidine dans un système Miglyol®/Capryol®/Cremophor® s'est également montrée insuffisante in vivo du point de vue pharmacocinétique.
Le produit étant très peu soluble, il est également très difficile d'envisager une formulation iv ou sous forme orale et liquide.
II a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que l'on peut préparer des compositions pharmaceutiques stables chimiquement et physiquement, comprenant un dérivé de formule générale (Ia), (Ib) et plus particulièrement (Ic) qui permet une délivrance du produit sous forme liquide administrable sous forme iv ou par voie orale, notamment buvable.
La présente invention concerne des formulations constituées soit par un système binaire soit par un système ternaire injectable ou administrable par voie orale pour l'homme.
La présente invention concerne un système binaire composé du principe actif de formule (Ia) ou (Ib) et de l'excipient le polysorbate 80 (POE (polyoxyde d'éthylène) monooleate)ou le solutol HS 15 (PEG( polyéthylène glycol) hydroxystearate).
Plus particulièrement, la présente invention concerne un système binaire composé du principe actif le N-{l-[bis-(4-chlorophényl)mémyl]azétidin-3-yl}-N-(3,5- difluorophényl)-méthylsulfonamide et de l'excipient le polysorbate 80 (POE monooleate) ou le solutol HS 15 (PEG hydroxystearate).
La présente invention concerne également un système ternaire composé du principe actif de formule (Ia) ou (Ib), du tensioactif le polysorbate 80 (POE monooleate) ou le solutol HS 15 (PEG hydroxystearate) et du co-solvant l'éthanol, le PEG 400 ou le propylène glycol.
Plus particulièrement, la présente invention concerne un système ternaire composé du principe actif le N-{l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(3,5- difluorophényl)-méthylsulfonamide, du tensioactif le polysorbate 80 (POE monooleate) ou le solutol HS 15 (PEG hydroxystearate) et du co-solvant l'éthanol, le PEG 400 ou le propylène glycol.
La caractérisation physico-chimique de ces formulations a démontré leur capacité de solubilisation du N- { 1 - [bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -yl } -N-(3 , 5 - difluorophényl)-méthylsulfonamide en milieu aqueux jusqu'à 3mg/ml en comparaison avec une solubilité du N-{l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}- N-(3,5-difluorophényl)-méthylsulfonamide dans l'eau inférieure à 0,2μg/ml.
Selon l'invention, le principe actif de formule générale (Ia) ou (Ib) représente de 0,01 à 60 % en poids de la composition totale. De préférence il représente de 0,1 à 20% en poids et plus particulièrement encore, de 0,1% à 5% en poids de la composition totale. Pour une formulation pour la voie iv, dans laquelle leprincipe actif est complètement dissout et solubilisé en milieu physiologique simulé), ledit principe actif représente au maximun 5% de la composition totale. Pour une formulation administrable par voie orale, le principe actif peut être à l'état dispersé, et peut représenter jusqu'à 60% en poids de la composition totale.
Selon l'invention, ledit co-solvant représente de 1 à 70% par rapport au poids total de la composition pharmaceutique. De préférence il représente de 10 à 50% en poids, et plus particulièrement encore, de 20 à 40% en poids de la composition totale.
Il est entendu que la posologie peut varier selon le degré ou la nature de l'affection à traiter. Ainsi, la quantité de produit actif dans une composition selon l'invention sera déterminée de telle manière qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De ce fait la quantité de dérivé d'azétidine de formule générale (Ia) ou (Ib) varie en fonction de sa solubilité dans le mélange et également en fonction du dosage approprié pour le traitement des patients.
Chez l'homme, les doses journalières administrées par voie orale sont généralement comprises entre 0,1 et 100 mg de dérivé d'azétidine de formule générale (Ia) ou (Ib).
Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,1 à 100 mg de produit actif.
Selon l'invention, le principe actif de formule (Ia) ou (Ib) est dispersé dans le tensioactif ou dans un mélange tensioactif/co-solvant. Dans le cas du Solutol HS 15 (solide à température ambiante), l'excipient sera fondu préalablement à 40-50°C, et mélangé en suite à un co-solvant ou directement au principe actif. Le tout est maintenu sous agitation mécanique jusqu'à une homogénéisation complète. Différents dosages peuvent être préparés, en fonction du ratio initial principe actif/excipient(s). Pour un usage injectable, le dosage en principe actif ne pourra pas être supérieur à la valeur de solubilité du principe actif dans l'excipient ou dans le mélange excipient/co-solvant.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon la présente invention. Exemple 1 :
Système binaire avec Solutol HS 15 : le principe actif (20 mg/g excipient) est dispersé dans le Solutol HS 15, puis maintenu sous agitation mécanique jusqu'à dissolution complète. Le Solutol HS 15 (solide à température ambiante) a été préalablement fondu à 40-50°C. La formulation finale (concentrât) est solide à température ambiante, et doit être fondue avant dilution avec une milieu isotonique et administration par voie iv. La formulation solide (concentrât) est stable chimiquement au moins 6 mois à 50C. La formulation diluée (prête à l'emploi) est stable chimiquement et physiquement au moins 6 heures après dilution avec un milieu isotonique (glucose 5%).
Exemple 2 :
Système binaire avec Polysorbate 80 : le principe actif (10 mg/g excipient) est dispersé dans le Polysorbate 80, puis maintenu sous agitation mécanique jusqu'à dissolution complète. Le Polysorbate a été préalablement chauffé à 40 °C pour réduire sa viscosité. La formulation finale (concentrât) est liquide mais visqueuse à température ambiante. La formulation diluée (prête à l'emploi) est stable physiquement au moins 6 heures après dilution avec un milieu isotonique (glucose 5%).
Exemple 3 : Système ternaire avec Solutol HS15/ethanol 20% : le principe actif (10 mg/g excipient) est dispersé dans le mélange Solutol HS15/ethanol 80:20 (w/w), puis maintenu sous agitation mécanique jusqu'à dissolution complète. Le Solutol HS 15 (solide à température ambiante) a été préalablement fondu à 40-500C. La formulation finale (concentrât) est liquide à température ambiante, et stable chimiquement au moins 8 mois à 5°C. La formulation diluée (prête à l'emploi) est stable chimiquement et physiquement au moins 24 heures après dilution avec un milieu isotonique (glucose 5%).
Exemple 4 :
Système ternaire avec Solutol HS 15/ propylene glycol 30%: le principe actif (10 mg/g excipient) est dispersé dans le mélange Solutol HS15/ propylene glycol 70:30 (w/w), puis maintenu sous agitation mécanique jusqu'à dissolution complète. Le Solutol HS 15 (solide à température ambiante) a été préalablement fondu à 40-50°C. La formulation finale (concentrât) est liquide à température ambiante, et stable chimiquement au moins 8 mois à 5°C. La formulation diluée (prête à l'emploi) est stable chimiquement et physiquement au moins 24 heures après dilution avec un milieu isotonique (glucose 5%).

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique injectable ou administrable par voie orale caractérisée en ce qu'elle est constituée d'un système composé du principe actif de formule (Ia) ou (Ib)
dans lesquelles Ar est un groupement aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs (Cl-C4)alkyl, halogène, NO2, CN, (Cl- C4)alkoxy ou OH et de l'excipient le polysorbate 80 (POEmonooleate) ou le solutol HS 15 (PEG hydroxystearate), et éventuellement du co-solvant l'éthanol, le PEG 400 ou le propylène glycol.
2. Composition pharmaceutique injectable ou administrable par voie orale caractérisée en ce qu'elle est constituée d'un système binaire composé du principe actif N-{l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(3,5-difluorophényl)- méthylsulfonamide et en tant qu'excipient le polysorbate 80 (POE monooleate) ou le solutol HS 15 (PEG hydroxystearate).
3. Composition pharmaceutique injectable ou administrable par voie orale caractérisée en ce qu'elle est constituée d'un système ternaire composé du principe actif N- { 1 -[bis-(4-chloroρhényl)méthyl]azétidin-3-yl} -N-(3 ,5-difluoroρhényl)- méthylsulfonamide, du tensioactif polysorbate 80 (POE monooleate) ou solutol HS 15 (PEGhydroxystearate) et d'un co-solvant d'éthanol, de PEG 400 ou de propylène glycol.
4. Composition pharmaceutique injectable ou administrable par voie orale selon la revendication 1, 2 ou 3 caractérisée en ce que le principe actif est présent à raison de 0,01 à 60 % par rapport au poids total de la composition pharmaceutique.
5. Composition pharmaceutique injectable ou administrable par voie orale selon la revendication 4 caractérisée en ce que le principe actif est présent à raison de 0,1 à 5 % par rapport au poids total de la composition pharmaceutique.
6. Composition pharmaceutique injectable ou administrable par voie orale selon la revendication 1, 3 ,4 ou 5 caractérisée en ce que le co-solvant est présent à raison de 1 à 70% par rapport au poids total de la composition pharmaceutique.
7. Composition pharmaceutique injectable ou administrable par voie orale selon la revendication 6 caractérisée en ce que le co-solvant est présent à raison de 20 à 40% par rapport au poids total de la composition pharmaceutique.
EP05850602A 2004-12-27 2005-12-23 Formulations injectables ou administrables par voie orale de derives d'azetidine Withdrawn EP1835906A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0413937A FR2879932B1 (fr) 2004-12-27 2004-12-27 Formulations injectable ou administrable par voie orale de derives d'azetidine
PCT/FR2005/003263 WO2006070129A1 (fr) 2004-12-27 2005-12-23 Formulations injectables ou administrables par voie orale de derives d'azetidine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1835906A1 true EP1835906A1 (fr) 2007-09-26

Family

ID=34952941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP05850602A Withdrawn EP1835906A1 (fr) 2004-12-27 2005-12-23 Formulations injectables ou administrables par voie orale de derives d'azetidine

Country Status (20)

Country Link
US (2) US20070244085A1 (fr)
EP (1) EP1835906A1 (fr)
JP (1) JP2008525390A (fr)
KR (1) KR20070092970A (fr)
CN (1) CN101090719A (fr)
AR (1) AR052181A1 (fr)
AU (1) AU2005321112A1 (fr)
BR (1) BRPI0519271A2 (fr)
CA (1) CA2586895A1 (fr)
FR (1) FR2879932B1 (fr)
GT (1) GT200500387A (fr)
IL (1) IL183483A0 (fr)
MX (1) MX2007006926A (fr)
PA (1) PA8658201A1 (fr)
PE (1) PE20060743A1 (fr)
RU (1) RU2007128812A (fr)
SV (1) SV2006002355A (fr)
TW (1) TW200635581A (fr)
UY (1) UY29318A1 (fr)
WO (1) WO2006070129A1 (fr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2011002688A (es) * 2008-09-12 2011-04-12 Critical Pharmaceuticals Ltd Mejoramientos en la absorcion de agentes terapeuticos a traves de las membranas mucosas o la piel.
FR2948568B1 (fr) * 2009-07-30 2012-08-24 Sanofi Aventis Formulation pharmaceutique
EP3280398B1 (fr) * 2015-04-10 2026-02-25 Bioresponse LLC Formulations auto-émulsifiantes d'indoles associés au dim
WO2020257336A1 (fr) 2019-06-18 2020-12-24 Opiant Pharmaceuticals, Inc. Compositions et méthodes de traitement du syndrome de l'hyperémésie cannabinoïde avec un antagoniste du récepteur des cannabinoïdes

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0177158B1 (ko) * 1990-03-01 1999-03-20 후지사와 도모기찌로 면역억제 활성을 갖는 트리사이클릭 화합물 함유 용액 제제
US5516770A (en) * 1993-09-30 1996-05-14 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
KR20070058028A (ko) * 1999-05-24 2007-06-07 소너스파머슈티칼즈인코포레이티드 난용성 약물용 에멀젼 부형제
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2006070129A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2007006926A (es) 2007-08-06
AR052181A1 (es) 2007-03-07
AU2005321112A1 (en) 2006-07-06
JP2008525390A (ja) 2008-07-17
BRPI0519271A2 (pt) 2009-01-06
UY29318A1 (es) 2006-07-31
US20070244085A1 (en) 2007-10-18
RU2007128812A (ru) 2009-02-10
US20100022501A1 (en) 2010-01-28
PE20060743A1 (es) 2006-09-13
SV2006002355A (es) 2006-06-28
CA2586895A1 (fr) 2006-07-06
PA8658201A1 (es) 2006-08-03
FR2879932B1 (fr) 2007-03-23
CN101090719A (zh) 2007-12-19
TW200635581A (en) 2006-10-16
WO2006070129A1 (fr) 2006-07-06
KR20070092970A (ko) 2007-09-14
FR2879932A1 (fr) 2006-06-30
GT200500387A (es) 2006-07-03
IL183483A0 (en) 2007-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0593656B3 (fr) Nouvelles compositions a base de derives de la classe des taxanes
US20110053903A1 (en) Pharmaceutical compositions based on azetidine derivatives
EP1242047A1 (fr) Formulations galeniques du fenofibrate et leur procede d'obtention
JP2012524820A (ja) 親水性薬剤の自己マイクロエマルジョン化経口医薬組成物およびその調製方法
FR2737121A1 (fr) Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate et leurs applications
EP0616529A1 (fr) Compositions de medicaments pour usage parenteral.
EP1458413B1 (fr) Compositions pharmaceutiques a base de derives d azetidine
EP4199904B1 (fr) Système de support nanolipidique permettant d'améliorer la perméation de principes actifs
EP1835906A1 (fr) Formulations injectables ou administrables par voie orale de derives d'azetidine
CA2611883A1 (fr) Procede de solubilisation du metronidazole
EP2600845B1 (fr) Composition pharmaceutique contenant un extrait de serenoa repens
JP2024514171A (ja) カンナビノイドの製剤
CA2532669A1 (fr) Systemes semi-solides contenant des derives d'azetidine
FR2923719A1 (fr) Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
FR2609714A1 (fr) Compositions liquides stables a base de derives antifongiques imidazoles
JP2004519489A (ja) 薬剤組成物
HK1070840B (en) Pharmaceutical compositions based on azetidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20070727

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA HR MK YU

17Q First examination report despatched

Effective date: 20110207

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20110618