EP1784383A1 - Method for the production of biphenylamines - Google Patents

Method for the production of biphenylamines

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Publication number
EP1784383A1
EP1784383A1 EP05790368A EP05790368A EP1784383A1 EP 1784383 A1 EP1784383 A1 EP 1784383A1 EP 05790368 A EP05790368 A EP 05790368A EP 05790368 A EP05790368 A EP 05790368A EP 1784383 A1 EP1784383 A1 EP 1784383A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
meanings given
chlorine
fluorine
anilides
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05790368A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Wolfgang JÖRGES
Jens-Dietmar Heinrich
Reinhard Lantzsch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer CropScience AG
Original Assignee
Bayer CropScience AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer CropScience AG filed Critical Bayer CropScience AG
Publication of EP1784383A1 publication Critical patent/EP1784383A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
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    • C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
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    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel process for preparing substituted biphenylamines, novel intermediates and their preparation, and to a process for preparing fungicidally active carboxamides.
  • biphenyl derivatives can be prepared from phenylboronic acids and phenyl halides by Suzuki or Stille coupling (cf., for example, WO 01/42223, WO 02/064562, WO 03/070705, Robertson and Hansen (eds.) PCBs, The University Press of Kentucky 2001, 57-60).
  • a disadvantage of these methods are the high production costs.
  • the preparation of a boronic acid requires a Grignard reaction, and the transition metal catalyzed cross-coupling (eg, Suzuki) requires relatively high levels of palladium catalysts or (Bull. Korean Chem. Soc. 2000, 21, 165-166) the use of nearly equivalent amounts Zinc, which must be disposed of as waste and requires the carcinogenic dibromomethane to activate the zinc.
  • PCBs polychlorinated biphenyls
  • the second phenyl ring is specifically produced by a Diels
  • the object of the present invention was therefore to provide a new, economic lent method by which biphenylamines can be obtained with high overall yield and high purity.
  • the present invention thus relates to a process for the preparation of biphenylamines of the general formula (I) in which
  • R 1 represents hydrogen, fluorine, chlorine, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-Q-alkylthio, or C 1 -C 4 -
  • Haloalkyl X 1 is fluorine, chlorine or bromine, X 2 is fluorine, chlorine or bromine,
  • Hal is chlorine, bromine or iodine
  • R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 -AuCyI or Ci-C 4 -Akoxy
  • R 1 has the meanings given above, with 2-methylbut-3-yn-2-ol of the formula (HI)
  • the biphenylamines of the formula (I) can be prepared in good yields from inexpensive starting materials without a Grignard reaction by means of this reaction sequence.
  • the transition-metal-catalyzed coupling with butynol requires only very small amounts of catalyst, which are below the amounts necessary for Suzuki coupling.
  • process A according to the invention can be used all 4 levels are illustrated by the following formula scheme.
  • Hal is preferably chlorine.
  • HaI is also preferred for bromine.
  • HaI is also preferred for iodine.
  • Hal is particularly preferably bromine.
  • R 1 is preferably hydrogen.
  • R 1 furthermore preferably represents fluorine, where fluorine is particularly preferably in the 3-, 4- or 5- position, very particularly preferably in the 3- or 5-position, in particular in the 5-position of the respective compound [cf. eg formula (I)].
  • R 1 furthermore preferably represents chlorine, chlorine being particularly preferably in the 3- or 5-position of the respective compound.
  • R 1 also preferably represents methyl or iso-propyl, with methyl or iso-propyl particularly preferably being in the 6-position of the respective compound.
  • R 1 furthermore preferably represents trifluoromethyl, trifluoromethyl being particularly preferably in the 4- or 5-position of the respective compound.
  • R 1 furthermore preferably represents methoxy or methylthio, with methoxy or methylthio being particularly preferably in the 4-, 5- or 6-position of the respective compound.
  • R 2 is preferably hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy or tert-butoxy.
  • R 2 particularly preferably represents methyl, tert-butyl, methoxy or tert-butoxy.
  • R 2 is very particularly preferably methyl.
  • X 1 is preferably fluorine.
  • X 1 is also preferably chlorine.
  • X 1 is also preferably bromine.
  • X is preferably fluorine.
  • X 2 is also preferably chlorine.
  • X 2 is also preferably bromine.
  • the starting materials are anilides of the formula (II-a)
  • the anilides of the formula (II) to be used as starting materials in carrying out the process A according to the invention in the first stage are known in some cases or can be obtained by known processes [cf. e.g. Synlett, 2003, (14), 2231; Recl. Trav. Chim. Pay-Bas. 1964, 83, 1142 ;. J. Het. Chem. 1969, 6, 243].
  • the 2-methylbut-3-yn-2-ol of the formula (HI) to be used as starting material in carrying out the process A according to the invention in the first stage is known and commercially available.
  • the alkynyl anilides of the formula (TV) to be used as starting materials in carrying out the process A according to the invention in the second stage are novel and likewise the subject of this application.
  • Alkynyl anilides of the formula (IV) are obtained by the first step of the process A according to the invention.
  • ethinyl anilides of the formula (V) to be used as starting materials in carrying out the process A according to the invention in the third stage are partly novel (in the case where R 1 is fluorine) and are likewise the subject of this application.
  • Ethynyl anilides of the formula (V) are obtained by the second step of the process A according to the invention.
  • the thiophene dioxides of the formula (VI) to be used as starting materials in carrying out the process A according to the invention in the third stage are known (cf., for example, J. Org. Chem. 1961, 26, 346-351, J. Fluorine Chem , 88, 143-151; J. Amer. Chem. Soc. 2000, 122, 2440-2445).
  • alkynyl anilides of the formula (IV) can dehydrate, according to which it is no longer possible to remove acetone to form ethynylanilides of the formula (V) (compare the following scheme).
  • the second side reaction is the formation of indoles according to the following scheme:
  • the first step of the process A according to the invention is carried out in the presence of a transition metal catalyst, preferably in the presence of dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (.pi.).
  • a transition metal catalyst preferably in the presence of dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (.pi.).
  • dichlorobis triphenylphosphine
  • other catalysts may also be used, e.g. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O).
  • the first step of the process A according to the invention is preferably carried out in the presence of copper halides and triphenylphosphine as co-catalyst, particular preference is given to copper iodide.
  • the first stage of process A according to the invention can also be carried out without copper salts, which significantly increases the amount of Pd catalyst.
  • the reaction is carried out in the presence of a base, preferably in the presence of secondary or tertiary amines.
  • a base preferably in the presence of secondary or tertiary amines.
  • amines preferably diethylamine, dipropylamine, dibutylamine, piperidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, more preferably triethylamine.
  • alkali metal carbonates may also be used as base in e.g. Nitriles are used as solvent.
  • the second stage of process A according to the invention is preferably carried out in a diluent which boils higher than acetone so that it can be removed from the reaction mixture continuously, if appropriate under reduced pressure.
  • Suitable solvents are all solvents inert to bases, such as hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons, ethers or amides. Preference is given to using cyclohexane, toluene, xylene, chlorobenzene, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, particularly preferably toluene and xylene.
  • the second stage of process A according to the invention is carried out in the presence of bases.
  • bases are alkali metal hydroxides, e.g. Sodium hydroxide, potassium hydroxide; Alcoholates, such as Sodium methylate, sodium ethylate, sodium butylate; Carbonates, such as sodium carbonate, potassium carbonate.
  • Indole ring closure can not be completely avoided as it also proceeds in a base-catalyzed manner (see, for example, Tetrahedron 2003, 59, 1571, J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 2000, 1045-1075). By rapid cooling after completion of the reaction indole formation can still be largely suppressed suppression.
  • the third stage of process A according to the invention is preferably carried out in the presence of a solvent at elevated temperatures.
  • Suitable solvents for carrying out the third step of the process A according to the invention are: hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons, nitriles, alcohols, ketones, ethers, amides or esters. Specifically, there may be mentioned: toluene, xylene, mesitylene, decalin, chlorobenzene, dichlorobenzene, butyronitrile, valeronitrile, propionitrile, cyclohexanone, ethylene glycol monoethyl ether, Anisole, dimethylformamide, butylacetate. Preferably used are xylene, butyronitrile or valeronitrile.
  • an ethinyl anilide of the formula (V) is preferably initially charged in a solvent and a thiophene dioxide of the formula (VI) is metered in at elevated temperature.
  • the thiophene dioxide of formula (VI) is used in excess. However, a deficit can also be used. Usually, 0.9 mol to 1.5 mol, preferably 1.05 mol to 1.25 mol, of thiophene dioxide of the formula (VI) are used per mole of ethynyl anilide of the formula (V). It is also possible to use per mole of ethynyl anilide of the formula (V) 0.5 mol to 1.5 mol, preferably 0.9 mol to 1, 25 mol, of thiophene dioxide of the formula (VI). The purification is carried out by crystallization.
  • the cleavage of the protecting group [-C (OO) R 2 ] on the nitrogen can be either basic or acidic according to known methods (cf., for example, TW Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Ed 3, New York, Wiley & Sons, 1999).
  • the biphenylamines of the formula (I) are valuable intermediates for the preparation of fungicidal active compounds.
  • R 1 represents hydrogen, fluorine, chlorine, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C, -C 4 alkylthio or C 1 -C 4 -HaIo- genalkyl
  • X 1 is fluorine, chlorine or bromine
  • X 2 is fluorine, chlorine or bromine
  • A is one of the following radicals A 1 to A 7: A ri3J
  • R 3 is C r C 3 -alkyl
  • R 4 is hydrogen, halogen, Ci-C 3 alkyl or C r C is 3 -haloalkyl having 1 to 7 fluorine, chlorine and / or bromine atoms
  • R 5 is hydrogen, halogen or Q-Ca-alkyl
  • R 6 is hydrogen, halogen, Ci-C3 alkyl, amino, mono- or di (C r C 3 alkyl) amino,
  • R 7 is hydrogen, halogen, C r C 3 alkyl or C r C is 3 -haloalkyl having 1 to 7 fluorine, chlorine and / or bromine atoms,
  • R 8 represents halogen, C r C 3 alkyl or C r C is 3 -haloalkyl having 1 to 7 fluorine, chlorine and / or bromine atoms,
  • R 9 is halogen, Ci-C3 alkyl or Ci-C3 haloalkyl having 1 to 7 fluorine, chlorine and / or
  • R 10 is hydrogen, halogen, QQ-alkyl or C r C 3 -haloalkyl having 1 to 7 fluorine, chlorine and / or bromine atoms,
  • Hal, R 2 and R 1 have the meanings given above, with 2-methylbut-3-yn-2-ol of the formula (IE) y CH 3
  • A has the abovementioned meanings and Y is halogen or hydroxyl, if appropriate in the presence of a catalyst, if appropriate in the presence of a condensing agent, if appropriate in the presence of an acid binder and, if appropriate, in
  • R 1 , R 2 , X 1 and X 2 have the preferred, particularly preferred and very particularly preferred meanings given above
  • A is preferably Al, A2, A3, A4 or A5.
  • A is particularly preferably Al or A2.
  • R 3 is preferably methyl.
  • R 4 is preferably iodine, methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl.
  • R 4 particularly preferably represents methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl.
  • R 5 is preferably hydrogen, fluorine, chlorine or methyl.
  • R 5 particularly preferably represents hydrogen or fluorine.
  • R 6 is preferably hydrogen, chlorine, methyl, amino or dimethylamino.
  • R 6 particularly preferably represents methyl.
  • R 7 is preferably methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl.
  • R 8 is preferably chlorine, bromine, iodine, methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl.
  • R 8 particularly preferably represents iodine, difluoromethyl or trifluoromethyl.
  • R 9 is preferably bromine or methyl.
  • R 9 particularly preferably represents methyl
  • R 10 is preferably methyl or trifluoromethyl.
  • R 10 particularly preferably represents methyl or trifluoromethyl.
  • Y is preferably chlorine or hydroxy.
  • the first to fourth stages of method B correspond to the first to fourth stages of the inventive method A and are carried out according to the above description.
  • the carboxylic acid derivatives of the formula (DC) to be used as starting materials in the fifth step of carrying out the process B according to the invention are known and / or can be prepared by known processes (cf., WO 03/066609, WO 03/066610, cf. EP-A 0 545 099, EP-A 0 589 301, EP-A 0 589 313 and US 3,547,917).
  • Suitable diluents for carrying out the fifth step of the process B according to the invention are all inert organic solvents. These include, preferably, aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbons, such as, for example, petroleum ether, hexane, heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, benzene, toluene, xylene or decalin; halogenated hydrocarbons, such as, for example, chlorobenzene, dichlorobenzene, dichloromethane, chloroform, tetrachloromethane, dichloroethane or trichloroethane; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, methyl t-amyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,2-diethoxyethane or anisole
  • the fifth step of process B according to the invention is optionally carried out in the presence of a suitable acid acceptor.
  • a suitable acid acceptor all customary inorganic or organic bases are suitable. These preferably include alkaline earth metal or alkali metal hydrides, hydroxides, amides, alkoxides, acetates, carbonates or bicarbonates, such as, for example, sodium hydride, sodium amide, lithium diisopropylamide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide , Sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium acetate, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium bicarbonate or ammonium carbonate, and also tertiary amines, such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylbenzylamine, pyridine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, N, N-di
  • the fifth stage of process B according to the invention is carried out in the presence of a suitable condensation agent.
  • a suitable condensation agent all condensing agents conventionally used for such amidation reactions are suitable.
  • acid halide generators such as phosgene, phosphorus tribromide, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride or thionyl chloride;
  • Anhydride formers such as ethyl chloroformate, methyl chloroformate, isopropyl chloroformate, isobutyl chloroformate or methanesulfonyl chloride;
  • Carbodiimides such as N j N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or other customary Kondensa ⁇ tion agent such as phosphorus pentoxide, polyphosphoric acid, N, N'-carbonyldiimidazole, 2-ethoxy-N- ethoxycarbonyl-l,
  • the fifth step of process B according to the invention is carried out in the presence of a catalyst.
  • a catalyst examples which may be mentioned are 4-dimethylaminopyridine, 1-hydroxybenzotriazole or dimethylformamide.
  • reaction temperatures can be varied in carrying out the fifth step of the process B according to the invention in a wider range.
  • the reaction is carried out at temperatures from 0 ° C. to 150 ° C., preferably at temperatures from 0 ° C. to 80 ° C.
  • Step 1 N- [4-Fluoro-2-f3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-phenyl] acetamide
  • Step 2 N- ( ⁇ 2-Ethynyl-4-fluorophenone acetamide
  • Triethylamine in vacuo the residue is dissolved in about 70 ml of toluene, washed 3 times with 30 ml x water, dried and the solvent is distilled off in vacuo. The residue is in
  • Step 3 N- (3 ', 4'-dichloro-5-fluorobiphenyl-2-ylV2.2-dimethylpropanamide

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Abstract

The invention relates to a novel method for producing substituted biphenylamines, novel intermediate products and the production thereof, and a method for producing fungicidal carboxamides.

Description

Verfahren zum Herstellen von BiphenylaminenProcess for the preparation of biphenylamines
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zum Herstellen von substituierten Biphenyl- aminen, neue Zwischenprodukte und deren Herstellung, sowie ein Verfahren zum Herstellen fungizid wirksamer Carboxamide.The present invention relates to a novel process for preparing substituted biphenylamines, novel intermediates and their preparation, and to a process for preparing fungicidally active carboxamides.
Es ist bereits bekannt, dass sich Biphenyl-Derivate aus Phenylboronsäuren und Phenylhalogeniden durch eine Suzuki- oder Stille-Kupplung herstellen lassen (vgl. z.B. WO 01/42223, WO 02/064562, WO 03/070705, Robertson und Hansen (eds.) PCBs, The University Press of Kentucky 2001, 57-60).It is already known that biphenyl derivatives can be prepared from phenylboronic acids and phenyl halides by Suzuki or Stille coupling (cf., for example, WO 01/42223, WO 02/064562, WO 03/070705, Robertson and Hansen (eds.) PCBs, The University Press of Kentucky 2001, 57-60).
Weiterhin ist bekannt, dass man Biphenyl-Derivate erhält, indem man Aryl-Zink-Halogenide mit Arylhalogeniden umsetzt (Bull. Korean Chem. Soc. 2000, 21, 165-166).Furthermore, it is known to obtain biphenyl derivatives by reacting aryl-zinc halides with aryl halides (Bull. Korean Chem. Soc. 2000, 21, 165-166).
Nachteilig bei diesen Verfahren sind die hohen Herstellkosten. Die Herstellung einer Boronsäure erfordert eine Grignard-Reaktion, und die Übergangsmetall katalysierte Kreuzkupplung (z.B. nach Suzuki) erfordert relativ hohe Mengen an Palladiumkatalysatoren oder aber (Bull. Korean Chem. Soc. 2000, 21, 165-166 ) die Verwendung von nahezu äquivalenten Mengen Zink, das als Abfall entsorgt werden muss und zur Aktivierung des Zinks das cancerogene Dibrommethan benötigt.A disadvantage of these methods are the high production costs. The preparation of a boronic acid requires a Grignard reaction, and the transition metal catalyzed cross-coupling (eg, Suzuki) requires relatively high levels of palladium catalysts or (Bull. Korean Chem. Soc. 2000, 21, 165-166) the use of nearly equivalent amounts Zinc, which must be disposed of as waste and requires the carcinogenic dibromomethane to activate the zinc.
Von besonderem Nachteil ist, dass eine Selbstkupplung der Boronsäuren nicht vermieden werden kann (Robertson und Hansen (eds.) PCBs, The University Press of Kentucky 2001, 57-60) und die Gefahr besteht, dass Polychlorbiphenyle (PCB's) gebildet werden können (vgl. das folgende Schema).Of particular disadvantage is that self-coupling of the boronic acids can not be avoided (Robertson and Hansen (eds.) PCBs, The University Press of Kentucky 2001, 57-60) and there is a danger that polychlorinated biphenyls (PCBs) can be formed (cf. the following scheme).
Dagegen wird beim erfindungsgemäßen Verfahren der zweite Phenylring gezielt durch eine Diels-In contrast, in the process according to the invention, the second phenyl ring is specifically produced by a Diels
Alder-Reaktion aufgebaut.Alder reaction built.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand also in der Bereitstellung eines neuen, wirtschaft- liehen Verfahrens, durch das Biphenylamine mit hoher Gesamtausbeute und hoher Reinheit erhalten werden können.The object of the present invention was therefore to provide a new, economic lent method by which biphenylamines can be obtained with high overall yield and high purity.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist also ein Verfahren zum Herstellen von Biphenylaminen der allgemeinen Formel (I) in welcherThe present invention thus relates to a process for the preparation of biphenylamines of the general formula (I) in which
R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-Q-Alkylthio oder C1-C4-R 1 represents hydrogen, fluorine, chlorine, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-Q-alkylthio, or C 1 -C 4 -
Halogenalkyl steht, X1 für Fluor, Chlor oder Brom steht, X2 für Fluor, Chlor oder Brom steht,Haloalkyl, X 1 is fluorine, chlorine or bromine, X 2 is fluorine, chlorine or bromine,
dadurch gekennzeichnet, dass man (Verfahren A) ( 1 ) in einer ersten Stufe Anilide der Formel (II)characterized in that (method A) (1) in a first stage anilides of the formula (II)
in welcher in which
HaI für Chlor, Brom oder Iod steht,Hal is chlorine, bromine or iodine,
R2 für Wasserstoff, C1-C4-AuCyI oder Ci-C4-AIkOXy steht, undR 2 is hydrogen, C 1 -C 4 -AuCyI or Ci-C 4 -Akoxy, and
R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit 2-Methylbut-3-in-2-ol der Formel (HI)R 1 has the meanings given above, with 2-methylbut-3-yn-2-ol of the formula (HI)
umsetzt, implements,
(2) in einer zweiten Stufe aus den so erhaltenen Alkinyl-Aniliden der Formel (TV)(2) in a second step from the alkynyl anilides of the formula (TV) thus obtained
in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Basen Aceton abspaltet, (3) in einer dritten Stufe die so erhaltenen Ethinyl-Anilide der Formel (V) in which R 1 and R 2 have the abovementioned meanings, acetone is split off in the presence of bases, (3) in a third step, the ethinyl anilides of the formula (V) thus obtained
in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Thiophendioxiden der Formel (VI) in which R 1 and R 2 have the meanings given above, with thiophene dioxides of the formula (VI)
in welcher X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und in which X 1 and X 2 have the meanings given above, and,
(4) in einer vierten Stufe aus den so erhaltenen Biphenylamiden der Formel (VII)(4) in a fourth step from the thus obtained biphenylamides of the formula (VII)
in welcher R1, R2, X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, d diiee S Scchhuuttzgruppe [-C(=O)R2] am Stickstoff unter sauren oder basischen Bedingungen abspaltet. in which R 1 , R 2 , X 1 and X 2 have the meanings given above, d the S Schchhuuttzgruppe [-C (= O) R 2 ] cleaved on the nitrogen under acidic or basic conditions.
Überraschenderweise lassen sich durch diese Reaktionssequenz die Biphenylamine der Formel (I) in guten Ausbeuten aus preiswerten Ausgangsstoffen ohne eine Grignard-Reaktion herstellen. Die Übergangsmetall katalysierte Kupplung mit dem Butinol erfordert nur sehr geringe Katalysator¬ mengen, die unter den bei einer Suzuki-Kupplung notwendigen Mengen liegen.Surprisingly, the biphenylamines of the formula (I) can be prepared in good yields from inexpensive starting materials without a Grignard reaction by means of this reaction sequence. The transition-metal-catalyzed coupling with butynol requires only very small amounts of catalyst, which are below the amounts necessary for Suzuki coupling.
Verwendet man N-(2-Brom-4-fluorphenyl)acetamid, 2-Methylbut-3-in-2-ol sowie 3,4-Dichlorthio- phen-l,l-dioxid als Ausgangsstoffe, so kann des erfindungsgemäße Verfahren A über alle 4 Stufen durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden. If N- (2-bromo-4-fluorophenyl) acetamide, 2-methylbut-3-yn-2-ol and 3,4-dichlorothiophene-1,1-dioxide are used as starting materials, process A according to the invention can be used all 4 levels are illustrated by the following formula scheme.
Bevorzugt ist die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens A unter Verwendung von Aus¬ gangsstoffen, in denen die angegeben Reste jeweils folgende Bedeutungen haben. Die bevorzugten, besonders bevorzugten und ganz besonders bevorzugten Bedeutungen gelten für alle Verbindungen, in denen die jeweiligen Reste vorkommen.Preference is given to carrying out process A according to the invention using starting materials in which the radicals indicated in each case have the following meanings. The preferred, particularly preferred and very particularly preferred meanings apply to all compounds in which the respective radicals occur.
HaI steht bevorzugt für Chlor.Hal is preferably chlorine.
HaI steht außerdem bevorzugt für Brom.HaI is also preferred for bromine.
HaI steht außerdem bevorzugt für Iod.HaI is also preferred for iodine.
HaI steht besonders bevorzugt für Brom.Hal is particularly preferably bromine.
R1 steht bevorzugt für Wasserstoff.R 1 is preferably hydrogen.
R1 steht außerdem bevorzugt für Fluor, wobei Fluor besonders bevorzugt in 3-, 4- oder 5- Posi¬ tion, ganz besonders bevorzugt in 3- oder 5-Position, insbesondere in 5-Position der jeweiligen Verbindung steht [vgl. z.B. Formel (I)].R 1 furthermore preferably represents fluorine, where fluorine is particularly preferably in the 3-, 4- or 5- position, very particularly preferably in the 3- or 5-position, in particular in the 5-position of the respective compound [cf. eg formula (I)].
R1 steht außerdem bevorzugt für Chlor, wobei Chlor besonders bevorzugt in 3- oder 5-Position der jeweiligen Verbindung steht.R 1 furthermore preferably represents chlorine, chlorine being particularly preferably in the 3- or 5-position of the respective compound.
R1 steht außerdem bevorzugt für Methyl oder iso-Propyl, wobei Methyl oder iso-Propyl besonders bevorzugt in 6-Position der jeweiligen Verbindung stehen.R 1 also preferably represents methyl or iso-propyl, with methyl or iso-propyl particularly preferably being in the 6-position of the respective compound.
R1 steht außerdem bevorzugt für Trifluormefhyl, wobei Trifluormethyl besonders bevorzugt in 4- oder 5-Position der jeweiligen Verbindung steht.R 1 furthermore preferably represents trifluoromethyl, trifluoromethyl being particularly preferably in the 4- or 5-position of the respective compound.
R1 steht außerdem bevorzugt für Methoxy oder Methylthio, wobei Methoxy oder Methylthio besonders bevorzugt in 4-, 5- oder 6-Position der jeweiligen Verbindung stehen.R 1 furthermore preferably represents methoxy or methylthio, with methoxy or methylthio being particularly preferably in the 4-, 5- or 6-position of the respective compound.
R2 steht bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, iso- Propoxy oder tert-Butoxy. R2 steht besonders bevorzugt für Methyl, tert-Butyl, Methoxy oder tert-Butoxy. R2 steht ganz besonders bevorzugt für Methyl.R 2 is preferably hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy or tert-butoxy. R 2 particularly preferably represents methyl, tert-butyl, methoxy or tert-butoxy. R 2 is very particularly preferably methyl.
X1 steht bevorzugt für Fluor.X 1 is preferably fluorine.
X1 steht außerdem bevorzugt für Chlor.X 1 is also preferably chlorine.
X1 steht außerdem bevorzugt für Brom.X 1 is also preferably bromine.
X steht bevorzugt für Fluor. X2 steht außerdem bevorzugt für Chlor. X2 steht außerdem bevorzugt für Brom.X is preferably fluorine. X 2 is also preferably chlorine. X 2 is also preferably bromine.
Bevorzugt werden durch das erfindungsgemäße Verfahren A Biphenylamine der Formel (I-a)By the process A according to the invention, preference is given to biphenylamines of the formula (I-a)
in welcher X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten. in which X 1 and X 2 have the meanings given above, obtained.
Dazu werden als Ausgangsstoffe Anilide der Formel (II-a)For this purpose, the starting materials are anilides of the formula (II-a)
in welcher HaI und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, eingesetzt. in which Hal and R have the meanings given above, used.
Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens A in der ersten Stufe als Ausgangs¬ stoffe zu verwendenden Anilide der Formel (II) sind teilweise bekannt oder können nach bekannten Verfahren erhalten werden [vgl. z.B. Synlett, 2003, (14), 2231; Recl. Trav. Chim. Pay-Bas. 1964, 83, 1142;. J. Het. Chem. 1969, 6, 243].The anilides of the formula (II) to be used as starting materials in carrying out the process A according to the invention in the first stage are known in some cases or can be obtained by known processes [cf. e.g. Synlett, 2003, (14), 2231; Recl. Trav. Chim. Pay-Bas. 1964, 83, 1142 ;. J. Het. Chem. 1969, 6, 243].
Das bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens A in der ersten Stufe außerdem als Ausgangsstoff zu verwendende 2-Methylbut-3-in-2-ol der Formel (HI) ist bekannt und kommerziell erhältlich. Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens A in der zweiten Stufe als Ausgangs¬ stoffe zu verwendenden Alkinyl-Anilide der Formel (TV) sind neu und ebenfalls Gegenstand dieser Anmeldung. Alkinyl-Anilide der Formel (IV) werden durch die erste Stufe des erfϊndungsgemäßen Verfahrens A erhalten.The 2-methylbut-3-yn-2-ol of the formula (HI) to be used as starting material in carrying out the process A according to the invention in the first stage is known and commercially available. The alkynyl anilides of the formula (TV) to be used as starting materials in carrying out the process A according to the invention in the second stage are novel and likewise the subject of this application. Alkynyl anilides of the formula (IV) are obtained by the first step of the process A according to the invention.
Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens A in der dritten Stufe als Ausgangs¬ stoffe zu verwendenden Ethinyl-Anilide der Formel (V) sind teilweise neu (für den Fall, dass R1 für Fluor steht) und ebenfalls Gegenstand dieser Anmeldung. Ethinyl-Anilide der Formel (V) werden durch die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens A erhalten.The ethinyl anilides of the formula (V) to be used as starting materials in carrying out the process A according to the invention in the third stage are partly novel (in the case where R 1 is fluorine) and are likewise the subject of this application. Ethynyl anilides of the formula (V) are obtained by the second step of the process A according to the invention.
Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens A in der dritten Stufe als Ausgangs¬ stoffe zu verwendenden Thiophendioxide der Formel (VI) sind bekannt (vgl. z.B. J. Org. Chem. 1961, 26, 346-351; J. Fluorine Chem. 1998, 88, 143-151; J. Amer. Chem. Soc. 2000, 122, 2440-2445).The thiophene dioxides of the formula (VI) to be used as starting materials in carrying out the process A according to the invention in the third stage are known (cf., for example, J. Org. Chem. 1961, 26, 346-351, J. Fluorine Chem , 88, 143-151; J. Amer. Chem. Soc. 2000, 122, 2440-2445).
Anmerkungen zu den einzelnen Reaktionsstufen:Notes on the individual reaction stages:
Erste StufeFirst stage
Die Kupplung von Arylhalogeniden mit Acetylen ist prinzipiell bekannt. Im vorliegenden Falle ist es allerdings problematisch, die Verbindungen in guten Ausbeuten zu erhalten, da verschiedene Neben¬ reaktionen stattfinden können. Zum einen können Alkinyl-Anilide der Formel (IV) dehydratisieren, wonach eine Abspaltung von Aceton zu Ethinyl-Aniliden der Formel (V) nicht mehr möglich ist (vgl. das folgende Schema).The coupling of aryl halides with acetylene is known in principle. In the present case, however, it is problematic to obtain the compounds in good yields, since various Neben¬ reactions can take place. On the one hand, alkynyl anilides of the formula (IV) can dehydrate, according to which it is no longer possible to remove acetone to form ethynylanilides of the formula (V) (compare the following scheme).
(TV) (V)(TV) (V)
Tatsächlich ist bekannt, dass Butinole aus diesem Grund mit Arylhalogeniden nur in äußerst mäßigen Ausbeuten reagieren (vgl. z.B. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1603-1606).In fact, it is known that butynols react with aryl halides only in extremely moderate yields for this reason (see, for example, Tetrahedron Lett., 2004, 45, 1603-1606).
Die zweite Nebenreaktion ist die Bildung von Indolen gemäß dem folgenden Schema:The second side reaction is the formation of indoles according to the following scheme:
(H) (m) Diese Cyclisierungsreaktion aus 2-Halogenaniliden und substituierten Acetylenen ist ebenfalls aus der Literatur bekannt (vgl. z.B. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 693-697).(H) (m) This cyclization reaction of 2-haloanilides and substituted acetylenes is likewise known from the literature (cf., for example, Tetrahedron Lett., 2004, 45, 693-697).
Die erste Stufe des erfϊndungsgemäßen Verfahrens A wird in Gegenwart eines Übergangsmetallkata- lysators durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(π). Es können aber auch andere Katalysatoren verwendet werden, wie z.B. Tetrakis(triphenylphosphan) palladium(O).The first step of the process A according to the invention is carried out in the presence of a transition metal catalyst, preferably in the presence of dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (.pi.). However, other catalysts may also be used, e.g. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O).
Die erste Stufe des erfϊndungsgemäßen Verfahrens A wird vorzugsweise in Gegenwart von Kupfer- halogeniden und Triphenylphosphin als Co-Katalysator durchgeführt, besonders bevorzugt ist Kupferiodid.The first step of the process A according to the invention is preferably carried out in the presence of copper halides and triphenylphosphine as co-catalyst, particular preference is given to copper iodide.
Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens A kann prinzipiell auch ohne Kupfersalze durch¬ geführt werden, wodurch sich die Menge an Pd-Katalysator signifikant erhöht.In principle, the first stage of process A according to the invention can also be carried out without copper salts, which significantly increases the amount of Pd catalyst.
Bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens A wird in Gegenwart einer Base gearbeitet, bevorzugt in Gegenwart von sekundären oder tertiären Aminen. Vorzugsweise verwendbar sind Diethylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Piperidin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, besonders bevorzugt Triethylamin.When carrying out the first step of process A according to the invention, the reaction is carried out in the presence of a base, preferably in the presence of secondary or tertiary amines. Preferably used are diethylamine, dipropylamine, dibutylamine, piperidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, more preferably triethylamine.
Bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens A ist die Verwendung eines Verdünnungsmittels ist nicht erforderlich. Es können aber auch Alkalicarbonate als Base in z.B. Nitrilen als Lösungsmittel verwendet werden.When carrying out the first step of process A according to the invention, the use of a diluent is not required. However, alkali metal carbonates may also be used as base in e.g. Nitriles are used as solvent.
Bei der Durchführung der ersten Stufe des erfϊndungsgemäßen Verfahrens A arbeitet man im Allgemei¬ nen bei Temperaturen im Bereich von 20°C bis 1200C, vorzugsweise im Bereich von 500C bis 1000C.In carrying out the first step of the inventive method A is carried out in Allgemei¬ nen at temperatures ranging from 20 ° C to 120 0 C, preferably in the range of 50 0 C to 100 0 C.
Bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens A setzt man auf 1 Mol an Anilid der Formel (II) im Allgemeinen zwischen 1 Mol und 1,5 Mol, vorzugsweise zwischen 1 Mol und 1,1 Mol 2-Methylbut-3-in-2-ol der Formel (HI) sowie zwischen 0,01 und 1 Mol-% Übergangs¬ metallkatalysator und 1 bis 10 Mol einer Base ein.When carrying out the first step of process A according to the invention, in general between 1 mol and 1.5 mol, preferably between 1 mol and 1.1 mol, of 2-methylbut-3-in-1 are added per mole of anilide of the formula (II). 2-ol of formula (HI) and between 0.01 and 1 mol% Übergangs¬ metal catalyst and 1 to 10 moles of a base.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass im Gegensatz zu den üblichen Mengen an Übergangs¬ metallkatalysator, die erfindungsgemäße Reaktion schon mit sehr niedrigen Katalysatormengen in sehr hohen Ausbeuten abläuft. Zweite StufeIt has surprisingly been found that, in contrast to the customary amounts of transition metal catalyst, the reaction according to the invention proceeds in very high yields even with very low amounts of catalyst. Second step
Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens A wird bevorzugt in einem Verdünnungsmittels durchgeführt, das höher siedet als Aceton, damit dieses laufend aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden kann, gegebenenfalls unter vermindertem Druck.The second stage of process A according to the invention is preferably carried out in a diluent which boils higher than acetone so that it can be removed from the reaction mixture continuously, if appropriate under reduced pressure.
In Frage kommen alle gegen Basen inerte Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, Chlorkohlen¬ wasserstoffe, Ether oder Amide. Vorzugsweise verwendbar sind Cyclohexan, Toluol, Xylol, Chlor¬ benzol, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon, besonders bevorzugt Toluol und Xylol.Suitable solvents are all solvents inert to bases, such as hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons, ethers or amides. Preference is given to using cyclohexane, toluene, xylene, chlorobenzene, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, particularly preferably toluene and xylene.
Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens A wird in Gegenwart von Basen durchgeführt. Als Basen kommen infrage Alkalimetallhydroxide, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid; Al- koholate, wie z.B. Natriummethylat, Natriumethylat, Natriumbutylat; Carbonate, wie Natriumcarbo- nat, Kaliumcarbonat.The second stage of process A according to the invention is carried out in the presence of bases. Suitable bases are alkali metal hydroxides, e.g. Sodium hydroxide, potassium hydroxide; Alcoholates, such as Sodium methylate, sodium ethylate, sodium butylate; Carbonates, such as sodium carbonate, potassium carbonate.
Ein Indol-Ringschluss lässt sich nicht völlig vermeiden, da dieser ebenfalls Basen-katalysiert abläuft (vgl. z.B. Tetrahedron 2003, 59, 1571; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2000, 1045-1075). Durch schnelles Abkühlen nach beendeter Reaktion kann die Indol-Bildung trotzdem weitgehend unter¬ drückt werden.Indole ring closure can not be completely avoided as it also proceeds in a base-catalyzed manner (see, for example, Tetrahedron 2003, 59, 1571, J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 2000, 1045-1075). By rapid cooling after completion of the reaction indole formation can still be largely suppressed suppression.
Bei der Durchführung der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens A arbeitet man im Allge¬ meinen bei Temperaturen zwischen 400C und 150°C. Die Temperatur wird möglichst niedrig gewählt, aber hoch genug, damit die Reaktion noch schnell genug abläuft.In carrying out the second stage of the process A according to the invention is carried out are generally employed at temperatures between 40 0 C and 150 ° C. The temperature is chosen as low as possible, but high enough for the reaction to proceed quickly enough.
Bei der Durchführung der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens A setzt man auf 1 Mol an Alkinyl-Anilid der Formel (TV) im Allgemeinen zwischen 0,05 Mol und 1,0 Mol an Base ein.When carrying out the second step of process A according to the invention, in general between 0.05 mol and 1.0 mol of base are used per mole of alkynyl anilide of the formula (TV).
Dritte StufeThird step
Die dritte Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens A erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhten Temperaturen.The third stage of process A according to the invention is preferably carried out in the presence of a solvent at elevated temperatures.
Als Lösungsmittel kommen bei der Durchführung der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfah¬ rens A infrage: Kohlenwasserstoffe, Chlorkohlenwasserstoffe, Nitrile, Alkohole, Ketone, Ether, Amide oder Ester. Im Einzelnen seien genannt: Toluol, Xylol, Mesitylen, Dekalin, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Butyronitril, Valeronitril, Propionitril, Cyclohexanon, Ethylenglykolmonoetylether, Anisol, Dimethylformamid, Essigsäurebutylester. Bevorzugt verwendet werden Xylol, Butyronitril oder Valeronitril.Suitable solvents for carrying out the third step of the process A according to the invention are: hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons, nitriles, alcohols, ketones, ethers, amides or esters. Specifically, there may be mentioned: toluene, xylene, mesitylene, decalin, chlorobenzene, dichlorobenzene, butyronitrile, valeronitrile, propionitrile, cyclohexanone, ethylene glycol monoethyl ether, Anisole, dimethylformamide, butylacetate. Preferably used are xylene, butyronitrile or valeronitrile.
Bei der Durchführung der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens A arbeitet man im Allge- meinen bei Temperaturen zwischen 800C und 2000C.In carrying out the third step of the process A according to the invention is generally carried out at temperatures between 80 0 C and 200 0 C.
Um die Dimerisierung von Thiophendioxiden der Formel (VT) zu minimieren, wird bevorzugt ein Ethinyl-Anilid der Formel (V) in einem Lösungsmittel vorgelegt und ein Thiophendioxid der Formel (VI) bei erhöhter Temperatur zudosiert.In order to minimize the dimerization of thiophene dioxides of the formula (VT), an ethinyl anilide of the formula (V) is preferably initially charged in a solvent and a thiophene dioxide of the formula (VI) is metered in at elevated temperature.
Um vollständigen Umsatz zu erreichen, wird das Thiophendioxid der Formel (VI) im Überschuss eingesetzt. Es kann jedoch auch ein Unterschuss eingesetzt werden. Üblicherweise werden pro Mol an Ethinyl-Anilid der Formel (V) 0,9 Mol bis 1,5 Mol, bevorzugt 1,05 Mol bis 1,25 Mol, an Thiophendioxid der Formel (VI) eingesetzt. Es ist auch möglich pro Mol an Ethinyl-Anilid der Formel (V) 0,5 Mol bis 1,5 Mol, bevorzugt 0,9 Mol bis 1 ,25 Mol, an Thiophendioxid der Formel (VI) einzusetzen.. Die Reinigung erfolgt durch Kristallisation.To achieve full conversion, the thiophene dioxide of formula (VI) is used in excess. However, a deficit can also be used. Usually, 0.9 mol to 1.5 mol, preferably 1.05 mol to 1.25 mol, of thiophene dioxide of the formula (VI) are used per mole of ethynyl anilide of the formula (V). It is also possible to use per mole of ethynyl anilide of the formula (V) 0.5 mol to 1.5 mol, preferably 0.9 mol to 1, 25 mol, of thiophene dioxide of the formula (VI). The purification is carried out by crystallization.
Vierte StufeFourth stage
Die Abspaltung der Schutzgruppe [-C(=O)R2] am Stickstoff kann entweder basisch oder sauer nach bekannten Methoden erfolgen (vgl. z.B. T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Ed. 3, New York, Wiley & Sons, 1999).The cleavage of the protecting group [-C (OO) R 2 ] on the nitrogen can be either basic or acidic according to known methods (cf., for example, TW Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Ed 3, New York, Wiley & Sons, 1999).
Alle Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens A werden, wenn nicht anders angegeben, im Allge¬ meinen unter Normaldruck durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, unter erhöhtem oder unter vermindertem Druck zu arbeiten.All stages of process A according to the invention are, unless stated otherwise, generally carried out under normal pressure. However, it is also possible to work under elevated or reduced pressure.
Die Biphenylamine der Formel (I) sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung fungizider Wirkstoffe.The biphenylamines of the formula (I) are valuable intermediates for the preparation of fungicidal active compounds.
So lassen sich fungizid wirksame Carboxamide (vgl. WO 03/070705) der Formel (Vffl)Thus, fungicidally active carboxamides (cf., WO 03/070705) of the formula (Vffl)
in welcher R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C,-C4-Alkylthio oder C1-C4-HaIo- genalkyl steht, in which R 1 represents hydrogen, fluorine, chlorine, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C, -C 4 alkylthio or C 1 -C 4 -HaIo- genalkyl,
X1 für Fluor, Chlor oder Brom steht, X2 für Fluor, Chlor oder Brom steht, A für einen der folgenden Reste Al bis A7 steht: A ri3JX 1 is fluorine, chlorine or bromine, X 2 is fluorine, chlorine or bromine, A is one of the following radicals A 1 to A 7: A ri3J
R3 für CrC3-Alkyl steht,R 3 is C r C 3 -alkyl,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Ci-C3-Alkyl oder CrC3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen steht, R5 für Wasserstoff, Halogen oder Q-Ca-Alkyl steht,R 4 is hydrogen, halogen, Ci-C 3 alkyl or C r C is 3 -haloalkyl having 1 to 7 fluorine, chlorine and / or bromine atoms, R 5 is hydrogen, halogen or Q-Ca-alkyl,
R6 für Wasserstoff, Halogen, Ci-C3-Alkyl, Amino, Mono- oder Di(CrC3-alkyl)amino steht,R 6 is hydrogen, halogen, Ci-C3 alkyl, amino, mono- or di (C r C 3 alkyl) amino,
R7 für Wasserstoff, Halogen, CrC3-Alkyl oder CrC3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen steht,R 7 is hydrogen, halogen, C r C 3 alkyl or C r C is 3 -haloalkyl having 1 to 7 fluorine, chlorine and / or bromine atoms,
R8 für Halogen, CrC3-Alkyl oder CrC3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen steht,R 8 represents halogen, C r C 3 alkyl or C r C is 3 -haloalkyl having 1 to 7 fluorine, chlorine and / or bromine atoms,
R9 für Halogen, Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-, Chlor- und/oderR 9 is halogen, Ci-C3 alkyl or Ci-C3 haloalkyl having 1 to 7 fluorine, chlorine and / or
Bromatomen steht, R10 für Wasserstoff, Halogen, Q-Q-Alkyl oder CrC3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen steht,Bromine atoms, R 10 is hydrogen, halogen, QQ-alkyl or C r C 3 -haloalkyl having 1 to 7 fluorine, chlorine and / or bromine atoms,
herstellen, indem man (Verfahren B) (1) in einer ersten Stufe Anilide der Formel (II)by (process B) (1) in a first stage anilides of the formula (II)
in welcher, HaI, R2 und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit 2-Methylbut-3-in-2-ol der Formel (IE) yCH3 in which, Hal, R 2 and R 1 have the meanings given above, with 2-methylbut-3-yn-2-ol of the formula (IE) y CH 3
HC≡HC≡
/ \ H HOo7 CChH33 CΠD umsetzt, (2) in einer zweiten Stufe aus den so erhaltenen Alkinyl-Aniliden der Formel (IV)/ \ H H Oo 7 CChH 33 CΠD, (2) in a second step from the alkynyl anilides of the formula (IV) thus obtained
in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Basen Aceton abspaltet, in which R 1 and R 2 have the abovementioned meanings, acetone is split off in the presence of bases,
(3) in einer dritten Stufe die so erhaltenen Ethinyl-Anilide der Formel (V)(3) in a third step, the ethinyl anilides of the formula (V) thus obtained
in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Thiophendioxiden der Formel (VI) in which R 1 and R 2 have the meanings given above, with thiophene dioxides of the formula (VI)
in welcher X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, in which X 1 and X 2 have the meanings given above,
(4) in einer vierten Stufe aus den so erhaltenen Biphenylamiden der Formel (VQ)(4) in a fourth step from the resulting biphenylamides of the formula (VQ)
in welcher R1, R2, X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, die Schutzgruppe [-C(=O)R2] am Stickstoff unter sauren oder basischen Bedingungen abspaltet, und (5) in einer fünften Stufe die so erhaltenen Biphenylamine der Formel (I) in which R 1 , R 2 , X 1 and X 2 have the meanings given above, the protective group [-C (= O) R 2 ] on the nitrogen cleaves under acidic or basic conditions, and (5) in a fifth step, the biphenylamines of the formula (I) thus obtained
in welcher R1, X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Carbonsäure-Derivaten der Formel (IX) in which R 1 , X 1 and X 2 have the meanings given above, with carboxylic acid derivatives of the formula (IX)
in welcher in which
A die oben angegebenen Bedeutungen hat und Y für Halogen oder Hydroxy steht, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Konden- sationsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls inA has the abovementioned meanings and Y is halogen or hydroxyl, if appropriate in the presence of a catalyst, if appropriate in the presence of a condensing agent, if appropriate in the presence of an acid binder and, if appropriate, in
Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.Reacting the presence of a diluent.
Bevorzugt ist die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens B unter Verwendung von Aus¬ gangsstoffen, in denen die angegeben Reste jeweils folgende Bedeutungen haben. Die bevorzugten, besonders bevorzugten und ganz besonders bevorzugten Bedeutungen gelten für alle Verbindungen, in denen die jeweiligen Reste vorkommen.Preference is given to carrying out process B according to the invention using starting materials in which the radicals indicated in each case have the following meanings. The preferred, particularly preferred and very particularly preferred meanings apply to all compounds in which the respective radicals occur.
HaI, R1, R2, X1 und X2 haben die oben angegebenen bevorzugten, besonders bevorzugten und ganz besonders bevorzugten BedeutungenHal, R 1 , R 2 , X 1 and X 2 have the preferred, particularly preferred and very particularly preferred meanings given above
A steht bevorzugt für Al, A2, A3, A4 oder A5.A is preferably Al, A2, A3, A4 or A5.
A steht besonders bevorzugt für Al oder A2.A is particularly preferably Al or A2.
R3 steht bevorzugt für Methyl .R 3 is preferably methyl.
R4 steht bevorzugt für Iod, Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl. R4 steht besonders bevorzugt für Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl.R 4 is preferably iodine, methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl. R 4 particularly preferably represents methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl.
R5 steht bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl.R 5 is preferably hydrogen, fluorine, chlorine or methyl.
R5 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Fluor.R 5 particularly preferably represents hydrogen or fluorine.
R6 steht bevorzugt für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Amino oder Dimethylamino.R 6 is preferably hydrogen, chlorine, methyl, amino or dimethylamino.
R6 steht besonders bevorzugt für Methyl. R7 steht bevorzugt für Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl.R 6 particularly preferably represents methyl. R 7 is preferably methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl.
R8 steht bevorzugt für Chlor, Brom, Iod, Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl.R 8 is preferably chlorine, bromine, iodine, methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl.
R8 steht besonders bevorzugt für Iod, Difluormethyl oder Trifluormethyl. R9 steht bevorzugt für Brom oder Methyl.R 8 particularly preferably represents iodine, difluoromethyl or trifluoromethyl. R 9 is preferably bromine or methyl.
R9 steht besonders bevorzugt für Methyl.R 9 particularly preferably represents methyl.
R10 steht bevorzugt für Methyl oder Trifluormethyl.R 10 is preferably methyl or trifluoromethyl.
R10 steht besonders bevorzugt für Methyl oder Trifluormethyl. Y steht bevorzugt für Chlor oder Hydroxy.R 10 particularly preferably represents methyl or trifluoromethyl. Y is preferably chlorine or hydroxy.
Die erste bis vierte Stufe von Verfahren B entsprechen der ersten bis vierten Stufe des erfindungsge¬ mäßen Verfahrens A und werden entsprechend der obigen Beschreibung durchgeführt.The first to fourth stages of method B correspond to the first to fourth stages of the inventive method A and are carried out according to the above description.
Die bei der Durchführung des erfϊndungsgemäßen Verfahrens B in der fünften Stufe als Ausgangs¬ stoffe zu verwendenden Carbonsäure-Derivate der Formel (DC) sind bekannt und/oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen (vgl. WO 03/066609, WO 03/066610, EP-A 0 545 099, EP-A 0 589 301, EP-A 0 589 313 und US 3,547,917).The carboxylic acid derivatives of the formula (DC) to be used as starting materials in the fifth step of carrying out the process B according to the invention are known and / or can be prepared by known processes (cf., WO 03/066609, WO 03/066610, cf. EP-A 0 545 099, EP-A 0 589 301, EP-A 0 589 313 and US 3,547,917).
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung der fünften Stufe des erfϊndungsgemäßen Verfahren B kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise aliphati- sche, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin; halogenierte Kohlen¬ wasserstoffe, wie beispielsweise Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform, Tetra- chlormethan, Dichlorethan oder Trichlorethan; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-t- butylether, Methyl-t-Amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2- Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan oder Anisol; Ketone, wie Aceton, Butanon, Methyl-isobutylketon oder Cyclohexanon; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, n- oder i-Butyronitril oder Benzonitril; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylformanilid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäure- triamid; deren Gemische mit Wasser oder reines Wasser.Suitable diluents for carrying out the fifth step of the process B according to the invention are all inert organic solvents. These include, preferably, aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbons, such as, for example, petroleum ether, hexane, heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, benzene, toluene, xylene or decalin; halogenated hydrocarbons, such as, for example, chlorobenzene, dichlorobenzene, dichloromethane, chloroform, tetrachloromethane, dichloroethane or trichloroethane; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, methyl t-amyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,2-diethoxyethane or anisole; Ketones such as acetone, butanone, methyl isobutyl ketone or cyclohexanone; Nitriles, such as acetonitrile, propionitrile, n- or i-butyronitrile or benzonitrile; Amides, such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylformanilide, N-methylpyrrolidone or hexamethylphosphoric triamide; their mixtures with water or pure water.
Die fünfte Stufe des erfindungsgemäßen Verfahren B wird gegebenenfalls in Gegenwart eines geeig¬ neten Säureakzeptors durchgeführt. Als solche kommen alle üblichen anorganischen oder organi¬ schen Basen infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Erdalkalimetall- oder Alkalimetallhydride, -hy- droxide, -amide, -alkoholate, -acetate, -carbonate oder -hydrogencarbonate, wie beispielsweise Natriumhydrid, Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Natrium-methylat, Natrium-ethylat, Kalium- tert.-butylat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumacetat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Ammoniumcarbonat, sowie tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Dimethyl-benzyl- amin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylaminopyridin, Diazabicyc- looctan (DABCO), Diazabicyclononen (DBN) oder Diazabicycloundecen (DBU). Die fiinfte Stufe des erfindungsgemäßen Verfahren B wird gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigne¬ ten Kondensationsmittels durchgeführt. Als solche kommen alle üblicherweise für derartige Amidie- rungsreaktionen verwendbaren Kondensationsmittel infrage. Beispielhaft genannt seien Säurehalo- genidbildner wie Phosgen, Phosphortribromid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphor- oxychlorid oder Thionylchlorid; Anhydridbildner wie Chlorameisensäureethylester, Chlorameisensäure¬ methylester, Chlorameisensäureisopropylester, Chlorameisensäureisobutylester oder Methansulfonyl- chlorid; Carbodiimide, wie NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder andere übliche Kondensa¬ tionsmittel, wie Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure, N,N'-Carbonyldiimidazol, 2-Ethoxy-N- ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin (EEDQ), Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Brom- tripyrrolidinophosphonium-hexafluorophosphat.The fifth step of process B according to the invention is optionally carried out in the presence of a suitable acid acceptor. As such, all customary inorganic or organic bases are suitable. These preferably include alkaline earth metal or alkali metal hydrides, hydroxides, amides, alkoxides, acetates, carbonates or bicarbonates, such as, for example, sodium hydride, sodium amide, lithium diisopropylamide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide , Sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium acetate, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium bicarbonate or ammonium carbonate, and also tertiary amines, such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylbenzylamine, pyridine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaminopyridine, diazabicyclooctane (DABCO), diazabicyclononene (DBN) or diazabicycloundecene (DBU). If appropriate, the fifth stage of process B according to the invention is carried out in the presence of a suitable condensation agent. As such, all condensing agents conventionally used for such amidation reactions are suitable. Examples which may be mentioned are acid halide generators such as phosgene, phosphorus tribromide, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride or thionyl chloride; Anhydride formers such as ethyl chloroformate, methyl chloroformate, isopropyl chloroformate, isobutyl chloroformate or methanesulfonyl chloride; Carbodiimides, such as N j N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or other customary Kondensa¬ tion agent such as phosphorus pentoxide, polyphosphoric acid, N, N'-carbonyldiimidazole, 2-ethoxy-N- ethoxycarbonyl-l, 2-dihydroquinoline (EEDQ), triphenylphosphine / Carbon tetrachloride or bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate.
Die fünfte Stufe des erfϊndungsgemäßen Verfahren B wird gegebenenfalls in Gegenwart eines Kata¬ lysators durchgeführt. Beispielsweise genannt seien 4-Dimethylaminopyridin, 1-Hydroxy-benzo- triazol oder Dimethylformamid.If appropriate, the fifth step of process B according to the invention is carried out in the presence of a catalyst. Examples which may be mentioned are 4-dimethylaminopyridine, 1-hydroxybenzotriazole or dimethylformamide.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der fünften Stufe des erfindungsgemäßen Verfahren B in einem größeren Bereich variiert werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Temperatu¬ ren von 00C bis 1500C, vorzugsweise bei Temperaturen von 00C bis 800C.The reaction temperatures can be varied in carrying out the fifth step of the process B according to the invention in a wider range. In general, the reaction is carried out at temperatures from 0 ° C. to 150 ° C., preferably at temperatures from 0 ° C. to 80 ° C.
Zur Durchführung der fünften Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens B zur Herstellung der Ver¬ bindungen der Formel (VHI) setzt man pro Mol des Carbonsäure-Derivates der Formel (TX) im Allgemeinen 0,8 bis 15 Mol, vorzugsweise 0,8 bis 8 Mol an Biphenylamin der Formel (I) ein.For carrying out the fifth step of the process B according to the invention for preparing the compounds of the formula (VHI), in general from 0.8 to 15 mol, preferably from 0.8 to 8 mol, are employed per mole of the carboxylic acid derivative of the formula (TX) Biphenylamine of the formula (I).
Das erfindungsgemäße Verfahren zum Herstellen von Biphenylaminen sowie zum Herstellen von fungizid wirksamen Carboxamiden wird in den nachstehenden Beispielen beschrieben, welche die obige Beschreibung weiter illustrieren. Die Beispiele sind jedoch nicht in einschränkender Weise zu interpretieren. HerstellungsbeispieleThe process according to the invention for preparing biphenylamines and for preparing fungicidally active carboxamides is described in the following examples, which further illustrate the above description. However, the examples are not to be interpreted in a limiting sense. Preparation Examples
Beispiel 1example 1
Stufe 1 : N-[4-Fluor-2-f3-hydroxy-3-methylbut-l-in-l-vπphenyl]acetamidStep 1: N- [4-Fluoro-2-f3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-phenyl] acetamide
Zu einem Gemisch aus 56,8g (0,24 mol, Reinheit 98 % ) N-(2-Brom-4-fluorphenyl)acetamid, 30,9 g (0,264 mol, Reinheit 98 % ) 2-Methylbut-3-in-2-ol und 121,4 g (1,2 mol) Triethylamin gibt man 0,32 g (1,2 mmol, Reinheit 99 % ) Triphenylphosphin, 0,085 g (0,12 mmol, Reinheit 99 % ) Bis- triphenylphosphin-palladiumdichlorid, 0,14 g (0,72 mmol, Reinheit 98 % ) Kupfer(I)iodid und erhitzt unter Rühren 6 Stunden auf 85°C. Man destilliert das überschüssige Triethylamin im Vakuum ab, versetzt mit etwa 170 ml Toluol, gibt die gleiche Menge Wasser dazu und trennt die Phasen bei ~70°C.To a mixture of 56.8 g (0.24 mol, purity 98%) of N- (2-bromo-4-fluorophenyl) acetamide, 30.9 g (0.264 mol, purity 98%) of 2-methylbut-3-nine 2-ol and 121.4 g (1.2 mol) of triethylamine are added 0.32 g (1.2 mmol, purity 99%) triphenylphosphine, 0.085 g (0.12 mmol, purity 99%) of bis-triphenylphosphine-palladium dichloride , 0.14 g (0.72 mmol, purity 98%) of copper (I) iodide and heated with stirring for 6 hours at 85 ° C. The excess triethylamine is distilled off in vacuo, treated with about 170 ml of toluene, added to the same amount of water and the phases are separated at ~ 70 ° C.
Aus der Toluolphase kristallisieren 34,4 g des gewünschten N-[4-Fluor-2-(3-hydroxy-3-methylbut-l- in-l-yl)phenyl]acetamid nach Abkühlen auf Raumtemperatur als weißer Feststoff, mit einer Reinheit von 97 % (Ausbeute: 91 % der Theorie). Festpunkt 1200C.From the toluene phase crystallize 34.4 g of the desired N- [4-fluoro-2- (3-hydroxy-3-methylbut-l-in-l-yl) phenyl] acetamide after cooling to room temperature as a white solid, with a purity of 97% (yield: 91% of theory). Fixed point 120 0 C.
Stufe 2: N-(~2-Ethinyl-4-fluorphenvnacetamidStep 2: N- (~ 2-Ethynyl-4-fluorophenone acetamide
Zu einer Suspension aus 21,7 g (0,09 mol, Reinheit 97,7 % ) N-[4-Fluor-2-(3-hydroxy-3-methyIbut-l- in-l-yl)phenyl]acetamid und 180 ml trockenem Toluol gibt man 3,2 g (0,018 mol ) einer 30%igen methanolischen Νatriummethylat-Lösung. Man erhitzt auf Rückfluss und nimmt innerhalb von 1 Stunde etwa 60 ml Destillat ab. Hierbei wird die thermische Belastung der Reaktionsmischung so kurz wie möglich gehalten (rasches Aufheizen, schnelles Abkühlen nach Ende der Reaktion), um unerwünschte Indol-Bildung zu unterdrücken. Man verdünnt mit Toluol, wäscht 3 mal mit Wasser, trocknet und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab.To a suspension of 21.7 g (0.09 mol, purity 97.7%) of N- [4-fluoro-2- (3-hydroxy-3-methyl-1-yl-1-yl) -phenyl] -acetamide and 180 ml of dry toluene are added 3.2 g (0.018 mol) of a 30% methanolic Νatriummethylat solution. The mixture is heated to reflux and within about 1 hour about 60 ml distillate from. Here, the thermal load of the reaction mixture is kept as short as possible (rapid heating, rapid cooling after the end of the reaction) to suppress unwanted indole formation. It is diluted with toluene, washed 3 times with water, dried and the solvent is distilled off in vacuo.
Man erhält 15,2 g (Ausbeute: 76,2 % der Theorie) hellbeige Kristalle von N-(2-Ethinyl-4-fluor- phenyl)acetamid, die aus Xylol umkristallisiert werden. Schmelzpunkt: 1030C.This gives 15.2 g (yield: 76.2% of theory) of pale beige crystals of N- (2-ethynyl-4-fluorophenyl) acetamide, which are recrystallized from xylene. Melting point: 103 ° C.
Stufe 3: N-(3'.4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-yl)acetamidStep 3: N- (3'.4'-dichloro-5-fluorobiphenyl-2-yl) acetamide
Zu 5,3 g (0,03 mol) N-(2-Ethinyl-4-fluoφhenyl)acetamid gelöst in 30 ml trockenem Xylol, tropft man innerhalb von 4 Stunden unter Rühren bei 1300C eine Lösung aus 6,7 g (0,036 mol) 3,4-Dichlor- thiophen-l,l-dioxid in 50 ml trockenem Toluol. Gleichzeitig wird Toluol so abdestilliert, dass man eine Innentemperatur von 1300C behält. Man rührt 2 Stunden bei 1300C nach und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Die Rohausbeute beträgt 10,4 g.To 5.3 g (0.03 mol) of N- (2-ethynyl-4-fluoro-phenyl) acetamide dissolved in 30 ml of dry xylene, is added dropwise within 4 hours with stirring at 130 0 C, a solution of 6.7 g ( 0.036 mol) of 3,4-dichloro-thiophen-l, l-dioxide in 50 ml of dry toluene. At the same time toluene is distilled off so that it retains an internal temperature of 130 0 C. The mixture is stirred for 2 hours at 130 0 C and the solvent is distilled off in vacuo. The crude yield is 10.4 g.
Nach Umkristallisation aus Xylol erhält man 6,5 g an N-(3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-yl)acetamidAfter recrystallization from xylene, 6.5 g of N- (3 ', 4'-dichloro-5-fluorobiphenyl-2-yl) acetamide are obtained
(Ausbeute: 72,7 % der Theorie).(Yield: 72.7% of theory).
Schmelzpunkt: 138°- 1400C.Melting point: 138 ° - 140 0 C.
Alternative:Alternative:
Zu 5,8 g (0,033 mol) N-(2-Ethinyl-4-fluorphenyl)acetamid gelöst in 30 ml trockenem n-Butyronitril, tropft man innerhalb von 8 Stunden unter Rühren bei Rückfluss eine Lösung aus 7,3 g (0,0396 mol)To 5.8 g (0.033 mol) of N- (2-ethynyl-4-fluorophenyl) acetamide dissolved in 30 ml of dry n-butyronitrile, is added dropwise within 8 hours with stirring at reflux a solution of 7.3 g (0, 0396 mol)
3,4-Dichlorthiophen-l,l-dioxid in 30 ml trockenem n-Butyronitril. Man rührt 6 Stunden bei Rück- fluss nach und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Die Rohausbeute beträgt 12,7 g.3,4-dichlorothiophene 1,1-dioxide in 30 ml of dry n-butyronitrile. The mixture is stirred for 6 hours at reflux and distilled off the solvent in vacuo. The crude yield is 12.7 g.
Nach Umkristallisation aus Xylol erhält man 7,6 g an N-(3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-yl)acetamid (Ausbeute: 77,5 % der Theorie). Schmelzpunkt von 138°- 1400C. Stufe 4: 3'.4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-aminRecrystallization from xylene gives 7.6 g of N- (3 ', 4'-dichloro-5-fluorobiphenyl-2-yl) acetamide (yield: 77.5% of theory). Melting point of 138 ° - 140 0 C. Step 4: 3'.4'-dichloro-5-fluorobiphenyl-2-amine
Zu einer Suspension aus 6,3 g (0,02 mol, Reinheit: 95 % ) N-(3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2- yl)acetamid und 12 ml 2-Methoxyethanol gibt man 0,08 mol einer etwa 45%igen wässrigen Kaliumhydroxid-Lösung. Es wird auf 1000C erhitzt, 4 Stunden gerührt, abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Eiswasser verrührt und mehrmals mit Toluol extrahiert.To a suspension of 6.3 g (0.02 mol, purity: 95%) of N- (3 ', 4'-dichloro-5-fluorobiphenyl-2-yl) acetamide and 12 ml of 2-methoxyethanol are added 0.08 mol of an approximately 45% aqueous potassium hydroxide solution. It is heated to 100 0 C, stirred for 4 hours, cooled and the solvent distilled off in vacuo. The residue is stirred with ice-water and extracted several times with toluene.
Nach Trocknen und Abdestillieren des Toluols erhält man 4,8 g (Ausbeute: 92 % der Theorie) an 3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-amin als braunen Feststoff. Schmelzpunkt: 58°C.After drying and distilling off the toluene, 4.8 g (yield: 92% of theory) of 3 ', 4'-dichloro-5-fluorobiphenyl-2-amine as a brown solid. Melting point: 58 ° C.
Beispiel 2 Stufe 1 : N-[4-Fluor-2-(3-hvdroxy-3-methylbut-l-in-l-yπphenyl]-2,2-dimethylpropanamidExample 2 Step 1: N- [4-Fluoro-2- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yl-1-ylophenyl] -2,2-dimethylpropanamide
Zu einem Gemisch aus 25,0 g (0,09 mol, Reinheit 99 %) N-(2-Brom-4-fluorphenyl)-2,2-dimethyl- propanamid, 11,6 g (0,135 mol, Reinheit 98 %) 2-Methylbut-3-in-2-ol und 45,5 g (0,45 mol) Triethylamin gibt man 0,12 g (0,45 mmol, Reinheit 99 %) Triphenylphosphin, 0,032 g (0,045 mmol, Reinheit 99 %) Bis-triphenylphosphin-palladiumdichlorid, 0,052 g (0,27 mmol, Reinheit 98 %)To a mixture of 25.0 g (0.09 mol, purity 99%) of N- (2-bromo-4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-propanamide, 11.6 g (0.135 mol, purity 98%) 2-Methylbut-3-yn-2-ol and 45.5 g (0.45 mol) of triethylamine are added 0.12 g (0.45 mmol, purity 99%) of triphenylphosphine, 0.032 g (0.045 mmol, purity 99%). ) Bis-triphenylphosphine-palladium dichloride, 0.052 g (0.27 mmol, purity 98%)
Kupfer(I)iodid und erhitzt unter Rühren 6 Stunden auf 85°C. Man destilliert das überschüssigeCopper (I) iodide and heated with stirring for 6 hours at 85 ° C. The excess is distilled
Triethylamin im Vakuum ab, löst den Rückstand in etwa 70 ml Toluol, wäscht 3 mal mit je 30 ml x Wasser, trocknet und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird inTriethylamine in vacuo, the residue is dissolved in about 70 ml of toluene, washed 3 times with 30 ml x water, dried and the solvent is distilled off in vacuo. The residue is in
Essigsäureethylester gelöst und über Kieselgel filtriert.Dissolved ethyl acetate and filtered through silica gel.
Nach Einengen am Rotationsverdampfer erhält man 12,8 g rotes Öl mit einem Gehalt von 82,8 % an N-[4-Fluor-2-(3-hydroxy-3-methylbut-l-in-l-yl)phenyl]-2,2-dimethylpropanamid. Stufe 2: N-(2-Ethinyl-4-fluorphenyl)-2,2-dimethylpropanamidAfter concentrating on a rotary evaporator, 12.8 g of red oil containing 82.8% of N- [4-fluoro-2- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) phenyl] are obtained. 2,2-dimethylpropanamide. Step 2: N- (2-ethynyl-4-fluorophenyl) -2,2-dimethylpropanamide
Zu einer Lösung aus 5,0 g (0,015 mol, Reinheit 82,8 %)N-[4-Fluor-2-(3-hydroxy-3-methylbut-l-in-l- yl)phenyl]-2,2-dimethylpropanamid in 30 ml trockenem Toluol gibt man 0,54 g (0,003 mol) einer 30%igen methanolischen Νatriummethylat-Lösung. Man erhitzt auf Rückfluss und nimmt innerhalb von 1 Stunde etwa 10 ml Destillat ab. Hierbei wird die thermische Belastung der Reaktionsmischung so kurz wie möglich gehalten (rasches Aufheizen, schnelles Abkühlen nach Ende der Reaktion), um unerwünschte Indol-Bildung zu unterdrücken. Man verdünnt mit 15 ml Toluol, wäscht 2 mal mit je 20 ml Wasser, trocknet und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab.To a solution of 5.0 g (0.015 mol, purity 82.8%) of N- [4-fluoro-2- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) phenyl] -2.2 -dimethylpropanamide in 30 ml of dry toluene are added 0.54 g (0.003 mol) of a 30% methanolic Νatriummethylat solution. The mixture is heated to reflux and within about 1 hour about 10 ml of distillate. Here, the thermal load of the reaction mixture is kept as short as possible (rapid heating, rapid cooling after the end of the reaction) to suppress unwanted indole formation. It is diluted with 15 ml of toluene, washed twice with 20 ml of water, dried and the solvent is distilled off in vacuo.
Man erhält 3,3 g rotes Öl (Ausbeute: 77,5 % der Theorie) mit einem Gehalt von 77,3% N-(2-Ethinyl- 4-fluorphenyl)-2,2-diniethylpropanamidThis gives 3.3 g of red oil (yield: 77.5% of theory) containing 77.3% of N- (2-ethynyl-4-fluorophenyl) -2,2-diniethylpropanamid
Stufe 3: N-(3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-ylV2.2-dimethylpropanamidStep 3: N- (3 ', 4'-dichloro-5-fluorobiphenyl-2-ylV2.2-dimethylpropanamide
Zu einer Lösung aus 2,6 g (0,009 mol) N-(2-Ethinyl-4-fluoφhenyl)-2,2-dimethylpropanamid (Gehalt 77,3 %) in 15 ml trockenem 2-Methoxyethanol, tropft man innerhalb von 4 Stunden unter Rühren bei Rückfluss eine Lösung aus 2,0 g (0,011 mol) 3,4-Dichlorthiophen-l,l-dioxid in 15 ml trockenem 2- Methoxyethanol. Man rührt 3 Stunden bei Siedetemperatur nach und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab.To a solution of 2.6 g (0.009 mol) of N- (2-ethynyl-4-fluoro-phenyl) -2,2-dimethylpropanamide (content 77.3%) in 15 ml of dry 2-methoxyethanol is added dropwise within 4 hours While stirring at reflux, a solution of 2.0 g (0.011 mol) of 3,4-dichlorothiophene-l, l-dioxide in 15 ml of dry 2-methoxyethanol. The mixture is stirred for 3 hours at boiling temperature and the solvent is distilled off in vacuo.
Nach der Reinigung durch Säulenchromatographie erhält man 2,3g N-(3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl- 2-yl)-2,2-dimethylpropanamid (Ausbeute: 74,2 % der Theorie). Schmelzpunkt: 130°-131°C Stufe 4: 3'.4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-aminAfter purification by column chromatography, there are obtained 2.3 g of N- (3 ', 4'-dichloro-5-fluorobiphenyl-2-yl) -2,2-dimethylpropanamide (yield: 74.2% of theory). Melting point: 130 ° -131 ° C Step 4: 3'.4'-dichloro-5-fluorobiphenyl-2-amine
Zu einer Suspension aus 2,1 g (0,006 mol)N-(3^4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-yl)-2,2-dimethylpropan- amid und 4 ml 2-Methoxyethanol gibt man 0,024 mol einer etwa 45%igen wässrigen Kaliumhydro- xid-Lösung. Es wird auf 1000C erhitzt, 4 Stunden gerührt, abgekühlt und das Lösungsmittel im Va¬ kuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Eiswasser verrührt und mehrmals mit Toluol extrahiert.To a suspension of 2.1 g (0.006 mol) of N- (3 ^ 4'-dichloro-5-fluorobiphenyl-2-yl) -2,2-dimethylpropan- amide and 4 ml of 2-methoxyethanol is added 0.024 mol of an approximately 45% aqueous potassium hydroxide solution. It is heated to 100 0 C, stirred for 4 hours, cooled and the solvent distilled off in Va¬ vacuum. The residue is stirred with ice-water and extracted several times with toluene.
Nach Trocknen und Abdestillieren des Toluols erhält man 1,4 g (Ausbeute: 91 % der Theorie) an 3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-amin als braunen Feststoff. Schmelzpunkt: 58°C.After drying and distilling off the toluene, 1.4 g (yield: 91% of theory) of 3 ', 4'-dichloro-5-fluorobiphenyl-2-amine as a brown solid. Melting point: 58 ° C.
Beispiel 3Example 3
0,333 g (1,3 mmol) 3I,4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-amin und 0,304 g (1,56 mmol) 3-(Difiuormethyl)- l-methyl-/H-pyrazol-4-carbonylchlorid werden in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,36 ml (2,6 mmol) Triethylamin versetzt. Die Reaktionslösung wird 16 Stunden bei 600C gerührt. Zur Auf¬ arbeitung wird aufkonzentriert und mit Cyclohexan/Essigsäureethylester an Kieselgel chromato- graphiert.0.333 g (1.3 mmol) of 3 I , 4'-dichloro-5-fluorobiphenyl-2-amine and 0.304 g (1.56 mmol) of 3- (difluoromethyl) -1-methyl- / H-pyrazole-4-carbonyl chloride are dissolved in 6 ml of tetrahydrofuran and treated with 0.36 ml (2.6 mmol) of triethylamine. The reaction solution is stirred at 60 ° C. for 16 hours. For working up, it is concentrated and chromatographed on silica gel with cyclohexane / ethyl acetate.
Man erhält 0,39 g (72 % d. Th.) N-(3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-yl>3-(difluormethyl)-l-methyl- 7H-pyrazol-4-carboxamid mit dem logP (pH 2,3) = 3,33. This gives 0.39 g (72% of theory) of N- (3 ', 4'-dichloro-5-fluorobiphenyl-2-yl> 3- (difluoromethyl) -1-methyl-7H-pyrazole-4-carboxamide with the logP (pH 2.3) = 3.33.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zum Herstellen von Biphenylaminen der allgemeinen Formel (I)1. Process for preparing biphenylamines of the general formula (I)
in welcher in which
R1 flir Wasserstoff, Fluor, Chlor, C1-C4-AIlCyI, C,-C4-Alkoxy, C,-C4-Alkylthio oder C,-R 1 FLIR hydrogen, fluorine, chlorine, C 1 -C 4 -alkyl, C, -C 4 alkoxy, C, -C 4 alkylthio or C, -
C4-Halogenalkyl steht, X1 für Fluor, Chlor oder Brom steht, X2 für Fluor, Chlor oder Brom steht,C 4 -haloalkyl, X 1 is fluorine, chlorine or bromine, X 2 is fluorine, chlorine or bromine,
dadurch gekennzeichnet, dass man (Verfahren A) ( 1 ) in einer ersten Stufe Anilide der Formel (II)characterized in that (method A) (1) in a first stage anilides of the formula (II)
in welcher HaI für Chlor, Brom oder Iod steht, in which Hal is chlorine, bromine or iodine,
R2 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht, und R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit 2-Methylbut-3-in-2-ol der Formel (HT)R 2 is hydrogen, C r C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy, and R 1 has the meanings indicated above, with 2-methylbut-3-yn-2-ol of the formula (HT)
umsetzt, implements,
(2) in einer zweiten Stufe aus den so erhaltenen Alkinyl-Aniliden der Formel (TV)(2) in a second step from the alkynyl anilides of the formula (TV) thus obtained
in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Basen Aceton abspaltet, in which R 1 and R 2 have the meanings given above, in the presence of bases, acetone splits off,
(3) in einer dritten Stufe die so erhaltenen Ethinyl-Anilide der Formel (V)(3) in a third step, the ethinyl anilides of the formula (V) thus obtained
in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Thiophendioxiden der Formel (VT) in which R 1 and R 2 have the meanings given above, with thiophene dioxides of the formula (VT)
in welcher X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und in which X 1 and X 2 have the meanings given above, and,
(4) in einer vierten Stufe aus den so erhaltenen Biphenylamiden der Formel (VII)(4) in a fourth step from the thus obtained biphenylamides of the formula (VII)
in welcher R1, R2, X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, die Schutzgruppe [-C(=O)R2] am Stickstoff unter sauren oder basischen Bedin- gungen abspaltet. in which R 1 , R 2 , X 1 and X 2 have the meanings given above, the protective group [-C (= O) R 2 ] on nitrogen under acidic or basic conditions cleavages.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass HaI für Chlor, Brom oder Iod steht,2. The method according to claim 1, characterized in that HaI is chlorine, bromine or iodine,
R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, iso-Propyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Methylthio steht,R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, isopropyl, trifluoromethyl, methoxy or methylthio,
R2 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, iso-Propoxy oder tert-Butoxy steht, X1 für Fluor, Chlor oder Brom steht,R 2 is hydrogen, methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, iso-propoxy or tert-butoxy, X 1 is fluorine, chlorine or bromine,
X2 für Fluor, Chlor oder Brom steht. X 2 is fluorine, chlorine or bromine.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Anilide der Formel (Η-a)3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that as starting materials anilides of the formula (Η-a)
in welcher HaI und R2 die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben, einsetzt. in which Hal and R 2 have the meanings given in claim 1 or 2, is used.
4. Verfahren zum Herstellen von Biphenylaminen der allgemeinen Formel (I)4. Process for preparing biphenylamines of the general formula (I)
in welcher R , X und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in which R, X and X have the meanings given in claim 1,
dadurch gekennzeichnet, dass man aus Biphenylamiden der Formel (VII)characterized in that biphenylamides of the formula (VII)
in welcher R1, R2, X1 und X2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, die Schutzgruppe [-C(=O)R2] am Stickstoff unter sauren oder basischen Bedingungen abspaltet. in which R 1 , R 2 , X 1 and X 2 have the meanings given in claim 1, the protective group [-C (= O) R 2 ] cleaved on the nitrogen under acidic or basic conditions.
5. Verfahren zum Herstellen von Biphenylaminen der allgemeinen Formel (I)5. Process for preparing biphenylamines of the general formula (I)
in welcher R , X und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in which R, X and X have the meanings given in claim 1,
dadurch gekennzeichnet, dass man Ethinyl-Anilide der Formel (V) in welcher R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Thiophendioxiden der Formel (VI)characterized in that ethinyl anilides of the formula (V) in which R 1 and R 2 have the meanings given in claim 1, with thiophene dioxides of the formula (VI)
in welcher X1 und X2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und aus den so erhaltenen Biphenylamiden der Formel (VTL) in which X 1 and X 2 have the meanings given in claim 1, and from the resulting biphenylamides of the formula (VTL)
in welcher R1, R2, X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, die Schutzgruppe [-C(=O)R2] am Stickstoff unter sauren oder basischen Bedingungen abspaltet. in which R 1 , R 2 , X 1 and X 2 have the meanings given above, the protective group [-C (= O) R 2 ] cleaved on the nitrogen under acidic or basic conditions.
6. Verfahren zum Herstellen von Carboxamiden der Formel (VHI)6. Process for preparing carboxamides of the formula (VHI)
in welcher in which
R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, C,-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, C,-C4-Alkylthio oder Q- C4-Halogenalkyl steht, 4 -alkylthio, or Q is C 4 haloalkyl, R 1 represents hydrogen, fluorine, chlorine, C, -C 4 alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C, -C,
X1 für Fluor, Chlor oder Brom steht,X 1 is fluorine, chlorine or bromine,
X2 für Fluor, Chlor oder Brom steht, A für einen der folgenden Reste Al bis A7 steht: X 2 is fluorine, chlorine or bromine, A is one of the following radicals A 1 to A 7:
R3 für Ci-Cs-Alkyl steht,R 3 is C 1 -C 8 -alkyl,
R4 für Wasserstoff, Halogen, CrC3-Alkyl oder CrC3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-,R 4 is hydrogen, halogen, C r C 3 alkyl or C r C 3 -haloalkyl having 1 to 7 fluorine,
Chlor- und/oder Bromatomen steht, R5 für Wasserstoff, Halogen oder CrC3-Alkyl steht,Chlorine and / or bromine atoms, R 5 is hydrogen, halogen or C r C 3 alkyl,
R6 für Wasserstoff, Halogen, CrC3-Alkyl, Amino, Mono- oder Di(CrC3-alkyl)amino steht, R7 für Wasserstoff, Halogen, CrC3-Alkyl oder CrC3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-,R 6 is hydrogen, halogen, C r C 3 alkyl, amino, mono- or di (C r C 3 alkyl) amino, R 7 is hydrogen, halogen, C r C 3 alkyl or C r C 3 - Haloalkyl having 1 to 7 fluoro,
Chlor- und/oder Bromatomen steht, R8 für Halogen, CrC3-Alkyl oder CrC3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen steht, R9 für Halogen, CrC3-Alkyl oder CrC3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen steht,Chlorine and / or bromine atoms, R 8 is halogen, C r C 3 alkyl or C r C 3 haloalkyl having 1 to 7 fluorine, chlorine and / or bromine atoms, R 9 is halogen, C r C 3 -Alkyl or C r C 3 -haloalkyl having 1 to 7 fluorine, chlorine and / or bromine atoms,
R10 für Wasserstoff, Halogen, CrC3-Alkyl oder CrC3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen steht,R 10 is hydrogen, halogen, C r C 3 alkyl or C r C is 3 -haloalkyl having 1 to 7 fluorine, chlorine and / or bromine atoms,
dadurch gekennzeichnet, dass man (Verfahren B) ( 1 ) in einer ersten Stufe Anilide der Formel (IT)characterized in that (method B) (1) in a first stage anilides of the formula (IT)
in welcher, HaI, R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit 2-Methylbut-3-in-2-ol der Formel (HI) in which, Hal, R and R 1 have the meanings given above, with 2-methylbut-3-yn-2-ol of the formula (III)
umsetzt, implements,
(2) in einer zweiten Stufe aus den so erhaltenen Alkinyl-Aniliden der Formel (TV) in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Basen Aceton abspaltet,(2) in a second step from the alkynyl anilides of the formula (TV) thus obtained in which R 1 and R 2 have the abovementioned meanings, acetone is split off in the presence of bases,
(3) in einer dritten Stufe die so erhaltenen Ethinyl-Anilide der Formel (V)(3) in a third step, the ethinyl anilides of the formula (V) thus obtained
in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Thiophendioxiden der Formel (VI) in which R 1 and R 2 have the meanings given above, with thiophene dioxides of the formula (VI)
in welcher X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, in which X 1 and X 2 have the meanings given above,
(4) in einer vierten Stufe aus den so erhaltenen Biphenylamiden der Formel (VII)(4) in a fourth step from the thus obtained biphenylamides of the formula (VII)
in welcher R1, R2, X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, die Schutzgruppe [-C(=O)R2] am Stickstoff unter sauren oder basischen Bedin¬ gungen abspaltet, und in which R 1 , R 2 , X 1 and X 2 have the meanings given above, the protective group [-C (= O) R 2 ] on nitrogen under acidic or basic conditions cleaves off, and
(5) in einer fünften Stufe die so erhaltenen Biphenylamine der Formel (!) in welcher R1, X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Carbonsäure-Derivaten der Formel (IX)(5) in a fifth step, the biphenylamines of the formula (I) thus obtained in which R 1 , X 1 and X 2 have the meanings given above, with carboxylic acid derivatives of the formula (IX)
in welcher in which
A die oben angegebenen Bedeutungen hat und Y für Halogen oder Hydroxy steht, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.A has the abovementioned meanings and Y is halogen or hydroxyl, if appropriate in the presence of a catalyst, if appropriate in the presence of a condensing agent, if appropriate in the presence of an acid binder and if appropriate in the presence of a diluent.
7. Alkinyl-Aniliden der Formel (TV)7. Alkynyl Anilides of the Formula (TV)
in welcher R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben. in which R 1 and R 2 have the meanings given in claim 1.
8. Verfahren zum Herstellen von Alkinyl-Aniliden der Formel (TV) gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Anilide der Formel (IT)8. A process for preparing alkynyl anilides of the formula (TV) according to claim 7, which comprises reacting anilides of the formula (II)
in welcher, HaI, R2 und R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit 2-Methylbut-3-in-2-ol der Formel (ffl) in which, Hal, R 2 and R 1 have the meanings given in Claim 1, with 2-methylbut-3-yn-2-ol of the formula (ffl)
umsetzt. implements.
9. Ethinyl-Anilide der Formel (V)9. Ethynyl Anilides of the Formula (V)
in welcher R1 für Fluor steht und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat. in which R 1 is fluorine and R 2 has the meanings given in claim 1.
10. Verfahren zum Herstellen von Ethinyl-Aniliden der Formel (V) gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man aus Alkinyl-Aniliden der Formel (TV)10. A process for preparing ethynyl anilides of the formula (V) according to claim 8, which comprises reacting alkynyl anilides of the formula (TV)
in welcher R1 für Fluor steht und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart von Basen Aceton abspaltet, in which R 1 is fluorine and R 2 has the meanings given in claim 1, in the presence of bases splits off acetone,
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006014722A1 (en) * 2006-03-30 2007-10-04 Bayer Cropscience Ag Preparation of 2-ethynylphenylacetamide derivative, useful as intermediates for plant protection agent such as fungicide, comprises reacting alkynyl-anilide compound in the presence of barium hydroxide in non-polar acetone diluent
DE102006016462A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-11 Bayer Cropscience Ag Process for the preparation of biphenylamines via vinylanilines
DE102006036222A1 (en) * 2006-08-03 2008-02-07 Bayer Cropscience Ag 3-difluoromethyl-pyrazolylcarboxanilides
DE102007016971A1 (en) 2007-04-10 2008-10-16 Saltigo Gmbh 2-nitro-5-fluoro-3 ', 4'-dichlorobiphenyl and a process for its preparation
EP2008991A1 (en) * 2007-06-29 2008-12-31 Bayer CropScience AG Method for manufacturing biaryls
EP2119697A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-18 Bayer CropScience AG Process for preparing substituted biphenylanilides
JP5795583B2 (en) * 2009-08-31 2015-10-14 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ Tetraarylborate process for the preparation of substituted biphenyls
MX2013005407A (en) 2010-11-15 2013-07-03 Bayer Ip Gmbh 5-halogenopyrazolecarboxamides.
EP2546229A1 (en) 2011-07-15 2013-01-16 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Method for synthesising aminobiphenyls
US20130338369A1 (en) 2011-03-07 2013-12-19 Basf Se Process for the Synthesis of Aminobiphenylene
JP2014523425A (en) 2011-06-21 2014-09-11 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Production of pyrazolylcarboxyanilide
WO2013132006A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Method for synthesising aminobiphenyls using aryl hydrazines
WO2015162144A1 (en) * 2014-04-25 2015-10-29 Bayer Cropscience Ag Method for producing biphenylamines from anilides by ruthenium catalysis
JP7220151B2 (en) 2017-08-28 2023-02-09 株式会社日本ファインケム Method for producing pyrazole-4-carboxamide derivative

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3505055A (en) 1966-12-07 1970-04-07 Uniroyal Inc Method of controlling plant growth with carboxamidothiazoles
CA2081935C (en) 1991-11-22 2004-05-25 Karl Eicken Anilide derivatives and their use for combating botrytis
DE4231517A1 (en) 1992-09-21 1994-03-24 Basf Ag Carboxylic acid anilides, process for their preparation and compositions containing them for controlling harmful fungi
DE4231519A1 (en) 1992-09-21 1994-03-24 Basf Ag Cyclohex (en) ylcarboxamides, process for their preparation and compositions containing them for controlling harmful fungi
IL149191A0 (en) 1999-12-09 2002-11-10 Syngenta Participations Ag Pyrazolecarboxamide and pyrazolethioamide as fungicide
GB0103258D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Syngenta Participations Ag Organic compounds
DE10204390A1 (en) 2002-02-04 2003-08-14 Bayer Cropscience Ag Disubstituted thiazolylcarboxanilides
DE10204391A1 (en) 2002-02-04 2003-08-14 Bayer Cropscience Ag Difluormethylthiazolylcarboxanilide
DE10215292A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Bayer Cropscience Ag New N-biphenylyl-1-methyl-3-(di- or trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamides, useful as microbicides, especially fungicides and bactericides for protection of plants or materials such as wood
EP1480516B1 (en) 2002-02-23 2010-02-03 Bayer CropScience AG Microbicidal agents on the basis of biphenyl benzamide derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2006024388A1 *

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US20080194835A1 (en) 2008-08-14
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