EP1761503A2 - Imidazol derivatives as tyrosine kinase inhibitors - Google Patents

Imidazol derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Info

Publication number
EP1761503A2
EP1761503A2 EP05716076A EP05716076A EP1761503A2 EP 1761503 A2 EP1761503 A2 EP 1761503A2 EP 05716076 A EP05716076 A EP 05716076A EP 05716076 A EP05716076 A EP 05716076A EP 1761503 A2 EP1761503 A2 EP 1761503A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compounds
phenyl
cancer
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05716076A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Günter Hölzemann
Helene Crassier
Alfred Jonczyk
Wolfgang Stähle
Arne Sutter
Wilfried Rautenberg
Francesc Mitjans
Elisabet Rosell-Vives
Jaume Adan
Marta Soler Riera
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1761503A2 publication Critical patent/EP1761503A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin

Definitions

  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the present invention relates to compounds and the use of compounds in which the inhibition, regulation and / or modulation of the signal transduction of kinases, in particular the tyrosine kinases and / or serine / threonine kinases plays a role, furthermore pharmaceutical compositions which contain these compounds, and the use of the compounds for the treatment of kinase-related diseases.
  • the present invention relates to compounds of the formula I which inhibit, regulate and / or modulate the signal transduction of the tyrosine kinases, compositions which contain these compounds and methods for their use for the treatment of tyrosine kinase-related diseases and conditions such as angiogenesis, cancer, tumorigenesis, Growth and spread, arteriosclerosis, eye diseases, such as age-related macular degeneration, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, thrombosis, fibrosis, glomerulonephritis, neurodegeneration, psoriasis, restenosis, wound healing of the immune system, transplantation and metabolic disorders , also autoimmune diseases, cirrhosis, diabetes and diseases of the blood vessels, including instability and permeability (permeability) and the like in mammals.
  • diseases and conditions such as angiogenesis, cancer, tumorigenesis, Growth and spread, arteriosclerosis, eye diseases, such as age-related macular degeneration, choroidal ne
  • Tyrosine kinases are a class of enzymes with at least 400 members that catalyze the transfer of the terminal phosphate of adenosine triphosphate (gamma-phosphate) to tyrosine residues on protein substrates. It is believed that the tyrosine 5 kinases play an important role in signal transduction in various cell functions via substrate phosphorylation. Although the exact mechanisms of signal transduction are still unclear, it has been shown that tyrosine kinases are important factors in the
  • the tyrosine kinases can be divided into receptor tyrosine kinases and cytosolic tyrosine kinases.
  • the receptor tyrosine kinases have an extracellular part, a transmembrane part and an intra-
  • the receptor tyrosine kinases consist of a large number of transmembrane receptors with different biological effectiveness. Around 20 different subfamilies of receptor tyrosine kinases have been identified.
  • a tyrosine kinase subfamily called the HER subfamily consists of EGFR, HER2, HER3 and HER4.
  • the ligands of this receptor subfamily include the epithelial growth factor, TGF- ⁇ , amphiregulin, HB-EGF, betacellulin and heregulin.
  • the insulin subfamily which includes INS-R, IGF-IR and IR-R, is another subfamily of these receptor tyrosine kinases.
  • the PDGF subfamily includes the PDGF- ⁇ and -R receptor, CSFIR, c- kit and Q FLK-II.
  • There is also the FLK family which consists of the kinase insert domain receptor (KDR), the fetal liver kinase-1 (FLK-1), the fetal liver kinase-4 (FLK-4) and the fms tyrosine kinase-1 (fit-1 ) consists.
  • KDR kinase insert domain receptor
  • FLK-1 the fetal liver kinase-1
  • FLK-4 fetal liver kinase-4
  • fit-1 fms tyrosine kinase-1
  • the RTKs (receptor tyrosine kinases) also include TIE2 and its ligands angiopoietin 1 and 2. More and more 5 homologs of these ligands have now been found, the effect of which has not yet been clearly demonstrated.
  • TIE1 is known as a homologue of TIE2.
  • the TIE RTKs are selectively expressed on endothelial cells and are used in processes of angiogenesis and maturation
  • ⁇ c Vascularization can be a valuable target for active ingredients.
  • the cytosolic tyrosine kinases also consist of a large number of subfamilies, including Src, Frk, Btk, Csk, Abi, Zap70, Fes / Fps, Fak, Jak, Ack, and LIMK. Each of these subfamilies is further divided into 5 different receptors.
  • the Src subfamily is one of the largest subfamilies. It includes Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, BIk, Hck, Fgr and Yrk.
  • the Src enzyme subfamily has been linked to oncogenesis.
  • Both the receptor tyrosine kinases and the cytosolic tyrosine kinases are involved in cell signaling pathways that lead to various conditions, including cancer, psoriasis and hyper-immune reactions.
  • Various receptor tyrosine kinases and the growth factors that bind them have been suggested to play a role in angiogenesis, although some may promote angiogenesis indirectly (Mustonen and Alitalo, J. CellBiol. 129: 895-898, 1995).
  • One of these receptor tyrosine kinases is fetal liver kinase 1, also called FLK-1.
  • the human analogue of FLK-1 is the kinase insert domain-containing receptor KDR, which is also known as vascular endothelial cell growth factor receptor 2 or VEGFR-2, because it binds VEGF with high affinity.
  • VEGFR-2 vascular endothelial cell growth factor receptor 2
  • VEGF and KDR represent a ligand-receptor pair that play an essential role in the proliferation of vascular endothelial cells and
  • vasculogenesis Formation and sprouting of the blood vessels, which are called vasculogenesis or angiogenesis, plays.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • the KDR induces the mitogenic function of VEGF, while Flt-1 appears to modulate non-mitogenic functions, such as those related to cell adhesion. Inhibition of the KDR therefore modulates the level of mitogenic VEGF activity.
  • VEGF receptor antagonists Two PTK (protein tyrosine kinase) receptors for VEGFR have been identified
  • VEGFR-1 (Flt-1); VEGRF-2 (Flk-1 or KDR) and VEGFR-3 (Flt-4). VEGFR-2 is of particular interest.
  • Solid tumors can therefore be treated with tyrosine kinase inhibitors ⁇ 5 , since these tumors depend on angiogenesis for the formation of the blood vessels required to support their growth.
  • These solid tumors include monocyte leukemia, brain, urogenital, lymphatic, gastric, larynx, and lung cancer, including lung adenocarcinoma and small cell lung cancer.
  • lung cancer including lung adenocarcinoma and small cell lung cancer.
  • carcinomas in which overexpression or activation of Raf-activating oncogenes eg K-ras, erb-B
  • These cancers include pancreatic and breast cancer. Inhibitors of these tyrosine kinases are therefore suitable for the prevention and treatment of prol iterative diseases which are caused by these enzymes.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • VEGF mRNA and protein levels in the eye are increased due to conditions such as retinal venous occlusion in the primate and reduced pO 2 levels in the mouse, which lead to neovascularization.
  • Intraocularly injected monoclonal anti-VEGF antibodies, or VEGF receptor immunoconjugates inhibit both in primate and in Rodent model the neovascularization in the eye.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • Anti-VEGF monoclonal antibodies inhibit the growth of human tumors in the nude mouse. Although the same tumor cells continue to express VEGF in culture, the antibodies do not decrease their cell division rate. This is how it comes from tumors
  • VEGF not as an autocrine mitogenic factor. VEGF therefore contributes to tumor growth in vivo by promoting angiogenesis through its paracrine vascular endothelial cell chemotaxis and mitogenesis activity.
  • monoclonal antibodies also inhibit the growth of typically less vascularized human colon carcinomas in 0 thymus-less mice and reduce the number of tumors arising from inoculated cells.
  • VEGF-binding construct of Flk-1, Flt-1 the mouse KDR receptor homolog shortened to remove the cytoplasmic tyrosine kinase domains, but 5 while maintaining a membrane anchor, virtually stops the growth of a transplantable glioblastoma in the mouse, presumably due to the dominant-negative mechanism of heterodimer formation with trans-Q membranous endothelial cell VEGF receptors.
  • Embryo stem cells which usually grow in the form of solid tumors in the nude mouse, do not form any detectable tumors when all VEGF alleles are knocked out.
  • KDR or Flt-1 are involved in 5 pathological angiogenesis, and these receptors are useful for the treatment of diseases in which angiogenesis is a part overall pathology, e.g. inflammation, diabetic retinal vascularization and various forms of cancer, since it is known that tumor growth is dependent on angiogenesis (Weidner et al., N. Engl. J. Med., 324, pp. 1- 8, 1991). 5
  • Angiopoietin 1 (Ang1), a ligand for the endothelium-specific receptor tyrosine kinase TIE-2, is a new angiogenic factor (Davis et al, Cell, 1996, 87: 1161-1169; Partanen et al, Mol.
  • TIE tyrosine kinase with Ig and EGF homology domains. TIE is used to identify a class of receptor tyrosine kinases that are unique to
  • TIE receptor kinases are typically characterized by the presence of an EGF-like domain and an immunoglobulin (IG) -like domain, which consists of extracellular folding units that are stabilized by disulfide bridges between the chains 0 (Partanen et al Curr. Topics Microbiol. Immunol ., 1999, 237: 159-172).
  • IG immunoglobulin
  • Ang1 and its receptor TIE-2 act during the later stages of vascular development, 5 i.e.
  • VEGFR-2 block the phosphorylation of tyrosine residues and so on serve to interrupt the initiation of angiogenesis. It can therefore be assumed that the inhibition of TIE-2 and / or VEGFR-2 should prevent tumor angiogenesis and serve to slow down or completely eliminate tumor growth. Accordingly, treatment for cancer and other diseases associated with inappropriate angiogenesis could be provided.
  • the present invention is directed to methods for regulating, modulating or inhibiting TIE-2 for the prevention and / or treatment of diseases in connection with unregulated or impaired TIE-2 activity.
  • the compounds of the formula I can also be used in the treatment of certain forms of cancer.
  • the compounds of formula I may be used to provide additive or synergistic effects in certain existing cancer chemotherapies, and / or can be used to restore effectiveness of certain of the existing cancer chemotherapies and radiotherapies.
  • the compounds of the formula I can be used to isolate and to study the activity or expression of TIE-2. They are also particularly suitable for use in 5 diagnostic procedures for diseases in connection with unregulated or impaired TIE-2 activity.
  • the present invention is further directed to methods for 0 the regulation, modulation or inhibition of VEGFR-2 for the prevention / or treatment of diseases and in connection with unregulated or disturbed VEGFR-2 activity.
  • the present invention further relates to the compounds of formula 5 as inhibitors of Raf kinases.
  • Protein phosphorylation is a fundamental process for the regulation of cell functions. The coordinated action of both protein kinases and phosphatases controls the levels of phosphorylation and consequently the activity of specific target proteins.
  • Role of protein phosphorylation is in signal transduction when extracellular signals are amplified and by a cascade of protein
  • Phosphorylation and dephosphorylation events e.g. B. are propagated in the p21 ras / raf way.
  • the p21 ras gene was discovered as an oncogene of the Harvey and Kirsten rat sarcoma viruses (H-Ras and K-Ras, respectively).
  • H-Ras and K-Ras characteristic mutations in the cellular Ras gene (c-Ras) have been associated with many different types of cancer.
  • c-Ras characteristic mutations in the cellular Ras gene
  • These mutant alleles that make Ras constitutively active have been shown to transform cells, such as the murine cell line NIH 3T3, in culture.
  • the p21 ras oncogene is an important contributing factor in the development and progression of solid human carcinomas and is mutated in 30% of all human carcinomas (Bolton et al. (1994) Ann. Rep. Med. Chem., 29, 165-74; Bos. (1989) Cancer Res., 49, 4682-9).
  • the Ras protein is a key element of the signal transduction cascade, which is controlled by growth factor receptors in almost all tissues (Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sei., 19, 279-83) ,
  • Ras is a guanine nucleotide binding protein, and the cycling between a GTP-linked activated and a GDP-linked quiescent form is strictly controlled by Ras endogenous GTPase activity and other regulatory proteins.
  • the Ras gene product binds to guanine triphosphate (GTP) and guanine diphosphate (GDP) and hydrolyzes GTP to GDP. Ras is active in the GTP-bound state.
  • the endogenous GTPase activity is reduced in the Ras mutants in cancer cells. weakens, and consequently the protein emits constitutive growth signals to "downstream" effectors such as the Raf kinase enzyme. This leads to cancerous growth of the cells carrying these mutants (Magnuson et al.
  • the Ras proto-oncogene requires a functionally intact C-Raf-1 proto-oncogene in order to generate growth and differentiation signals in higher eukaryotes by receptor and non-receptor tyrosine kinases to transduce.
  • Ras Activated Ras is necessary for the activation of the C-Raf-1 proto-oncogene, but the biochemical steps by which Ras activates the Raf-1 protein (Ser / Thr) kinase have now been well characterized. It has been shown to inhibit the effect of active Ras
  • Raf kinase signaling pathway Inhibition of the Raf kinase signaling pathway by administration of deactivating antibodies against Raf kinase or by co-expression of dominant negative Raf kinase or dominant negative MEK (MAPKK), the substrate of Raf kinase, leads to the reversion of transformed cells to the normal growth phenotype, see: Daum et al. (1994) Trends Biochem. Sci., 19, 474-80; Fridman et al. (1994) J Biol. Chem., 269, 30105-8. Kolch et al. (1991) Nature, 349, 426-28) and for discussion Weinstein-Oppenheimer et al. Pharm. & Therap. (2000), 88, 229-279.
  • Raf kinase by Antisense-Oligodesoxynucleot.de
  • inhibition of Raf kinase has been associated in vitro and in vivo with the inhibition of growth in a number of different human tumor types (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
  • Raf-serine and threonine-specific protein kinases are cytosolic enzymes that stimulate cell growth in a number of different cell systems (Rapp, U.R., et al. (1988) in The Oncogene Handbook; T.
  • Raf-1 is found in all organs and in all cell lines that have been examined
  • ⁇ p- and A- and B-Raf are expressed in urogenital and brain tissues, respectively (Storm, S.M. (1990) Oncogene 5: 345-351).
  • Raf genes are proto-oncogenes: they can initiate the malignant transformation of cells if they are expressed in specifically modified forms. Genetic changes that lead to oncogenic activation produce a constitutively active protein kinase by removal or interference with an N-terminal negative regulatory domain of the protein (Heidecker, G., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10: 2503-2512 ; Rapp, UR, et 5 al. (1987) in Oncogenes and Cancer; SA Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima and PK Vogt (ed.) Japan Scientific Press, Tokyo).
  • Raf-1 is an intracellular activator of cell growth.
  • Raf-1 protein serine kinase is a candidate for the "downstream" effector of mitogen signal transduction because Raf oncogenes face growth arrest resulting from blockade of cellular Ras activity due to a cellular mutation (Ras revertant cells) or micro-injection of anti-Ras antibodies results (Rapp, UR, et al. (1988) in The Oncogene Handbook, T. Curran, EP Reddy and A. Skalka (ed.), Elsevier Science Publishers; Netherlands, S. 213-253; Smith, MR, et al. (1986) Nature (London) 320: 540-543).
  • the C-Raf function is required for transformation by a number of different membrane-bound oncogenes and for growth stimulation by mitogens contained in sera (Smith, M.R., et al. (1986) Nature (London) 320: 540-543).
  • Raf-1 protein serine kinase activity is regulated by mitogens via phosphorylation (Morrison, DK, et al. (1989) Cell 58: 648-657), which also effects the subcellular distribution (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84: 403; Rapp, UR, et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53: 173-184.
  • Raf-1 activating growth factors include those from platelets growth factor (PDGF) (Morrison, DK, et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 8855-8859), the colony-stimulating factor (Baccarini, M “et al. (1990) EMBO J 9: 3649-3657), insulin (Blackshear, PJ, et al. (1990) J. Biol. Chem. 265: 12115-12118), epidermal growth factor (EGF) (Morrison, RK, et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 8855-8859), Inter! Eukin-2 (Turner, BC, et al.
  • Raf-1 protein serine kinase translocates into the perinuclear region and the nucleus (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84: 403; Rapp, UR, et al. (1988) Cold Spring Habor Sym. Quant. Biol. 53: 173-184).
  • Cells containing activated Raf are changed in their gene expression pattern (Heidecker, G., et al. (1989) in Genes and signal transduction in multistage carcinogenesis, N. Colburn (ed.), Marcel Dekker, Inc., New York, Pp.
  • Raf-oncogenes activate transcription from Ap-1 / PEA3-dependent promotors in transient transfeetion assays (Jamal, S., et al. (1990) Science 344: 463-466; Kaibuchi, K., et al. (1989) J. Biol. Chem. 264: 20855-20858; Wasylyk, C, et al. (1989) Mol. Cell. Biol. 9: 2247-2250).
  • Raf-1 protein phosphorylation may be a consequence of a kinase cascade that is amplified by autophosphorylation, or may be entirely caused by autophosphorylation that is by binding a putative activation ligand to the Raf-1 regulator domain, analogous to PKC activation Diacylglycerol is initiated (Nishizuka, Y. (1986) Science 233: 305-312).
  • Proteins occur predominantly with serine, threonine or tyrosine residues, and protein kinases were therefore selected according to their specificity for the location of the phosphoryl. H. of serine / threonine kinases and tyrosine kinases. Because phosphorylation is such a common process in
  • the compounds according to the invention are inhibitors of the enzyme Raf kinase. Since the enzyme is a "downstream" effector of p21 ras , the inhibitors in pharmaceutical compositions for human or veterinary use are found to be useful when inhibiting the Raf kinase pathway, for example in the treatment of tumors and / or by Raf kinase mediated cancerous cell growth is indicated.
  • the compounds are particularly useful in the treatment of solid carcinomas in humans and animals, e.g. B. Murine cancer, since the progression of these cancers is dependent on the Ras protein signal
  • the compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used for the treatment of
  • cancer including solid cancers, such as cancers (e.g., the lungs, pancreas, thyroid, bladder, or colon), myeloid disorders (e.g. myeloid
  • Ap-leukemia or adenomas (e.g. villous colon adenoma), pathological angiogenesis and metastatic cell migration.
  • the compounds are also useful in the treatment of complement activation-dependent chronic inflammation (Niculescu et al. (2002) Immunol. Res., 24: 191-199) and immunodeficiency induced by HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus 0 type 1) (Popik et al. (1998) J Virol, 72: 6406-6413).
  • the 5 compounds according to the invention can interact with signaling pathways, in particular with the signaling pathways described herein and preferably the Raf kinase signaling pathway.
  • the compounds according to the invention preferably exhibit an advantageous biological activity in enzyme-based assays, for example assays Q as described herein, is readily detectable.
  • the compounds according to the invention preferably show and bring about an inhibitory effect which is usually documented by IC 50 values in a suitable range, preferably in the micromolar range and more preferably in the nanomolar range 5. As discussed herein, these signaling pathways are different
  • the present invention therefore relates to the invention
  • Preferred objects of the invention are therefore compounds according to the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of the Raf kinase pathway.
  • a preferred subject of the invention is therefore compounds according to the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of Raf kinase.
  • a more preferred subject of the invention are compounds according to the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of one or more Raf kinases, selected from the group consisting of A-Raf, B-Raf and C-Raf-1.
  • a particularly preferred subject of the invention are compounds according to the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of C-Raf-1.
  • the present invention furthermore relates to the use of one or more compounds according to the invention in the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably the diseases described here, which are caused, mediated and / or propagated by Raf kinases and in particular diseases which are caused by Raf - Kinases selected from the group consisting of A-Raf, B-Raf and C-Raf-1 are caused, mediated and / or propagated.
  • the diseases discussed here are usually divided into two groups, hyperproliferative and non-hyperproliferative diseases.
  • psoriasis, arthritis, inflammation, endometriosis, scarring, benign prostatic hyperplasia, immunological diseases, autoimmune diseases and immune deficiency diseases are not considered cancerous diseases, of which arthritis, inflammation, immunological diseases, autoimmune diseases and immunodeficiency diseases are usually considered non-hyperproliferative diseases.
  • cancerous diseases to consider all of which are commonly considered hyperproliferative diseases.
  • cancerous cell growth and in particular cancerous cell growth mediated by Raf kinase, is a disease that is a goal of the present
  • a c represents invention.
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the treatment and / or prophylaxis of the diseases mentioned and the use of compounds according to the invention for the preparation of a pharmaceutical for the treatment and / or prophylaxis of the diseases mentioned and also a process for Treatment of said diseases comprising the administration of one or more compounds according to the invention to a patient in need of such an administration. 5
  • the compounds according to the invention have an in vivo antiproliferative effect in a xenograft tumor model.
  • the compounds of the invention are administered to Q a patient with a hyperproliferative disease, e.g.
  • the present compounds are useful for prophylactic or therapeutic purposes.
  • the term "treat” is used to refer to both the Disease prevention as well as the treatment of pre-existing ailments are used.
  • the prevention of proliferation is achieved by administration of the compounds according to the invention before the development of the evident disease, e.g. B. for the prevention of tumor growth, 5 prevention of metastatic growth, the reduction of restenoses associated with cardiovascular surgery, etc. achieved.
  • the compounds are used to treat persistent diseases by stabilizing or improving clinical
  • the host or patient can belong to any mammalian species, e.g. B. a primate species, especially humans; Rodents, including AC mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, providing a model for treating a human disease.
  • the susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds according to the invention can be determined by testing in vitro. Typically, a culture of the cell is combined with a compound of the invention at various concentrations for a period of time sufficient to enable the active agents to induce cell death or to inhibit migration, usually between about an hour and a week. Cultured cells from a biopsy sample can be used for in vitro testing. The 0 remaining after the treatment viable cells are then counted.
  • the dose varies depending on the specific compound used, the specific disease, patient status, etc. Typically, a therapeutic dose is sufficient to significantly reduce the unwanted cell population in the target tissue while maintaining the patient's viability.
  • the treatment will generally continue until there is a substantial reduction, e.g. B. at least about 50% reduction in cell load and can be continued until essentially no more unwanted cells are detected in the body.
  • Suitable models or model systems have been developed by various scientists to identify a signal transmission path and to demonstrate interactions between different signal transmission paths, e.g. Cell culture models (e.g. Khwaja et al.,
  • EMBO, 1997, 16, 2783-93 models of transgenic animals (e.g. White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072).
  • interacting compounds can be used to modulate the signal (e.g. Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105).
  • the compounds according to the invention can also be used as reagents for testing kinase-dependent signal transmission paths in animals and / or cell culture models or in the clinical diseases mentioned in this application.
  • Measuring kinase activity is a technique well known to those skilled in the art.
  • Generic test systems for determining kinase activity with substrates e.g. Histone (e.g. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338) or the basic myelin protein are described in the literature (e.g. Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., JR 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535).
  • phospho-AK specific phospho-antibodies
  • the phospho-AK only binds the phosphorylated substrate. This binding can be detected with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody by chemiluminescence (Ross et al., 2002, Biochem. J., immediately before publication, manuscript BJ20020786).
  • the sufferings of interest include, but are not limited to, the following sufferings.
  • the compounds of the invention are useful in the treatment of a number of different conditions in which proliferation and / or migration of smooth muscle cells and / or inflammatory cells is present in the intimal layer of a vessel, resulting in reduced blood flow to this vessel, e.g. B. in neointimal occlusive lesions.
  • Occlusive graft vascular diseases of interest include atherosclerosis, coronary vascular disease after transplantation, venous graft stenosis, peri-anastomotic prosthetic restenosis, restenosis after angioplasty or stent placement and the like.
  • the compounds according to the invention are also suitable as p38 kinase inhibitors.
  • WO 200104115 is known for aryl- and heteroaryl-substituted ureas, which act as cytokinin inhibitors for the treatment of inflammatory and
  • aryl- and heteroaryl-substituted ureas which can be used as cytokinin inhibitors for the treatment of osteoarthritis or ulcerative colitis are described in WO 200055139.
  • Heterocyclic-substituted ureas for the treatment of inflammatory diseases are described in WO 00/43384.
  • EP 0 286 979 discloses aryl- and heteroaryl-substituted ureas which can be used as antiarrhythmics.
  • WO 200006550 describes phenyl-substituted ureas as lipid peroxidase inhibitors. Madsen et al.
  • substituted aryl and heteroaryl compounds for the treatment, inter alia, in WO 03/000245.
  • allergic rhinitis, atherosclerosis, asthma or cancer Aryl- and heteroaryl-substituted urea derivatives are described in WO 00/76515 as IL-8 receptor antagonists.
  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R 4 , R 5 each independently of one another H, A, OH, OA, alkenyl, alkynyl, NO 2 , NH 2) NHA, NA 2) shark, CN, COOH, COOA, -OHet, -O-alkylene-Het, - O-alkylene-NR 10 R 11 or CONR 10 R 11 , two adjacent radicals selected from R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 together also -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O-,
  • R 6 , R 7 each independently of one another H, A, shark, OH, OA or CN, R 8 CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA or CONA 2 , R 9 H or A,
  • a alkyl having 1 to 10 C atoms, where 1-7 H atoms can also be replaced by F and / or chlorine,
  • Hai F. CI. Br or l mean as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
  • the invention also relates to the optically active forms 5 (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds, which are mutually exclusive due to their mutual nature
  • Solvates are e.g. Mono- or dihydrates or alcoholates.
  • compositions are understood to mean, for example, the 5 salts of the compounds according to the invention and so-called prodrug compounds.
  • Prodrug derivatives are understood with z. B. alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are quickly cleaved in the organism to the active 0 compounds of the invention.
  • This also includes biodegradable polymer derivatives of the compounds according to the invention, as described, for. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • an effective amount means the amount of a drug or active pharmaceutical ingredient that elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human that is sought or sought by, for example, a researcher or medical professional .
  • therapeutically effective amount means an amount which, compared to a subject who has not received this amount, does the following:
  • terapéuticaally effective amount also includes
  • the invention also relates to the use of mixtures of the compounds of the formula I, e.g. Mixtures of two diastereomers e.g. in a ratio of 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • the compounds of the invention can also exist in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds according to the invention belong to the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • the invention relates to the compounds of formula I and their salts and a process for the preparation of compounds of formula I according to claims 1-10 and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and stereoisomers, characterized in that
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 have the meanings given in claim 1,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given in claim 1, are reacted with a chloroformate derivative to give an intermediate carbamate derivative which is then reacted with a compound of the formula II,
  • R - 8 8 CN COOA, CONH 2 , CONHA or CONA 2 ,
  • R 10 , R 11 H mean a compound of formula V.
  • R 8 is CN, COOA, CONH 2 , CONHA or CONA 2 ,
  • R has the meaning given in claim 1 and A 'denotes alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given in claim 1, and L is Cl, Br, I or a free or reactively modified OH group, implements,
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-M ethyl pentyl, 1,1-, 1, 2-, 1,3-, 2,2-, 2,3 - or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- or 1,2,2-trimethylpropyl, further preferred eg Trifluoromethyl.
  • A also means cycloalkyl. Cycloalkyl preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • a ' is preferably methyl, ethyl, propyl or butyl.
  • Alkylene is preferably unbranched and preferably means methylene,
  • Ethylene, propylene, butylene or pentylene Ethylene, propylene, butylene or pentylene.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 each independently of one another, denote H, A, OH, OA, NO 2 , NH 2) NHA, NA 2 , shark, CN,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 each independently of one another, denote H, A, OH, OA, shark, O-alkylene-het or -O-alkylene-NR 10 R 11 .
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 each independently, preferably, for example, H; A, such as methyl or ethyl; OH, OA, such as
  • R ⁇ and R 7 are preferably H.
  • R 8 is preferably CONH 2 or CN.
  • R 10 and R 11 are preferably H.
  • Het means, for example, 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4 - or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3rd - or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6- 5 pyrimidinyl, further preferably 1, 2,3-triazol-1-, -4- or -5-yl, 1, 2,4-triazol- 1-, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4- or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3- or -5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2- or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3- or -5-yl, 1, 2,4-
  • heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated.
  • Het can, for. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 5 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro- 2- or -3-furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, - 2- or -4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-,
  • Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- or -7-yl further preferably 2,3-dihydro-benzofuranyl or 2,3-dihydro-2-oxo-furanyl.
  • Het means a mononuclear saturated heterocycle with 1 to 3 N-, O- and / or S-
  • the mononuclear saturated heterocycle here means particularly preferably piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl.
  • Het very particularly preferably denotes 1-, 2-, 3- or 4-piperidinyl or 2-, 3- or 4-morpholinyl, it being possible for Het to be substituted by COOA.
  • Shark is preferably F, Cl or Br, but also I, particularly preferably F or Cl.
  • Alkenyl is preferably vinyl, 1- or 2-propenyl, 1-butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, further preferred is 1-pentenyl, isopentyl or 1-hexenyl.
  • Alkynyl is preferably ethynyl, propyn-1-yl, furthermore butyn-1, butyn-2-yl, pentyn-1, pentyn-2 or pentyn-3-yl.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to Ih, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 each independently of one another H, A, OH, OA, NO 2 , NH 2 , NHA, NA 2 , shark, CN, -OHet, -O-alkylene- Het or -O-alkylene-NR 8 ° oR9 mean;
  • Ic Het denotes a mononuclear saturated heterocycle having 1 to 3 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or can simply be substituted by COOA;
  • NH, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 each independently NH 2 , NHA, NA 2 , shark, CN, -OHet, -O-alkylene-het or - O-alkylene-NR 1'0 u rR .1'1 ', R 6 , R 7 H, R 8 CONH 2 or CN, Het unsubstituted.es or piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl substituted by COOA;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 each independently of one another H, A, OH, OA, shark, O-alkylene-het or -O-alkylene -NR 10 R 11 , R 6 , R 7 H, R 8 CONH 2 or CN, R 9 H or A, R 10 , R 11 each independently of one another H or A, Het unsubstituted or simply substituted by COOA, piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl, 5 A alkyl having 1 to 10 C atoms, 1-7 H atoms also being represented by F and / or can be replaced by chlorine, mean shark F, Cl, Br or I,
  • the starting materials can also be formed in situ, 5 so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • the compounds of the formula II and those of the formula III are generally known. 5
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature is between about 0 ° and 150 °, normally between 15 ° and 90 °, particularly preferably between 15 and 30 ° C.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, A g tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (
  • reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent, preferably an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or one
  • an acid-binding agent preferably an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or one
  • 35 other salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals preferably potassium, sodium, calcium or cesium.
  • an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, N, N'-
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days
  • the reaction temperature is between about 0 ° and 150 °, normally between 20 ° and 130 °, particularly preferably between 60 and 90 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF);
  • the starting compounds of the formula IV are generally known.
  • R 8 CN, COOA, CONH 2 , CONHA or CONA 2 ,
  • R 10 , R 11 H can further preferably be obtained by combining compounds of the formula V with compounds of the formula VI and compounds of the
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent as indicated above.
  • the response time depends on the one used Conditions between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about 0 ° and 150 °, normally between 20 ° and 130 °, particularly preferably between 60 and 90 °.
  • X is absent and X 'is NH, can further preferably be obtained by reacting compounds of the formula II with compounds of the formula VIII.
  • the compounds of the formula VIII are generally known.
  • L is preferably Cl, Br, I or a free or a reactively modified OH group such as e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy).
  • an activated ester an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy).
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the carboxy component of the formula VIII.
  • alkali or alkaline earth metal hydroxide carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid Alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium,
  • reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about
  • the compounds according to the invention mentioned can be used in their final non-salt form.
  • the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be derived from various organic and inorganic acids and bases by methods known in the art.
  • Most of the pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formula I are prepared conventionally. If the compound of the formula I contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt.
  • Such bases are, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, for example potassium ethanolate and sodium propanolate; as well as various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • alkali metal hydroxides including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide
  • Alkali metal alcoholates for example potassium ethanolate and sodium propanolate
  • various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • acid addition salts can be formed by Compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, e.g.
  • hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like 5 as well as alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like. accordingly
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphor sulfonate, caprylate, chloride,
  • the base salts of the 0 compounds according to the invention include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), Potassium, sodium and zinc salts, but this is not intended to be a limitation.
  • Preferred among the salts mentioned above are ammonium; the alkali metal salts sodium and potassium, and the alkaline earth metal salts
  • Amines, cyclic amines and basic ion exchange resins e.g.
  • Hydrabamine isopropylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procain, purines,
  • Contain groups can be with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, for example methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride, bromide and iodide;
  • Di (-C 4 ) alkyl sulfates such as dimethyl, diethyl and diamyl sulfate; (C 10 -
  • Ci 8 alkyl halides, for example decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and
  • the above-mentioned pharmaceutical salts which are preferred include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate, Sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, but this is not intended to be a limitation.
  • the acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared in that the free base form with a sufficient Contact the amount of the desired acid, whereby the salt is prepared in the usual way.
  • the free base can be regenerated in a conventional manner by contacting the salt form with a base and isolating the free base.
  • the free base forms differ in a sense from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; in the context of the invention, however, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of the formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N.N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds according to the invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base, whereby the salt is prepared in the usual way.
  • the free acid can be regenerated in a conventional manner by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid.
  • the free acid forms differ in a sense from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; in the context of the invention, however, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, this includes
  • Invention also multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, Diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be a limitation.
  • the expression 5 “pharmaceutically acceptable salt” in the present context is to be understood as an active substance which contains a compound of the formula I in the form of one of its salts, in particular when this salt form is the active substance compared to the free form of the active substance or
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active ingredient can only give this active ingredient a desired pharmacokinetic property
  • the invention further relates to medicaments containing at least 0 a compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and, if appropriate, carriers and / or auxiliaries.
  • Pharmaceutical formulations can be administered in the form of dose units containing a predetermined amount of active ingredient per dose unit.
  • Such a unit can contain, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, particularly preferably 5 mg to 100 mg Q of a compound according to the invention, depending on the condition of the disease treated, the route of administration and the age, weight and condition of the patient , or pharmaceutical formulations can be presented in the form of dose units containing a predetermined amount of active ingredient per dose unit.
  • Preferred dosage unit formulations are those that have a daily dose or partial dose as indicated above, or a corresponding fraction thereof Active ingredient included.
  • such pharmaceutical formulations can be produced using one of the methods generally known in the pharmaceutical field.
  • compositions can be administered for administration by any suitable route, for example by oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal),
  • vaginal or parenteral including subcutaneous, intramuscular, intravenous, or intradermal) routes.
  • Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example by the
  • ⁇ g of active ingredient is brought together with the carrier (s) or auxiliary (s).
  • compositions adapted for oral administration can be used as separate units, e.g. Capsules or tablets; powder
  • the active ingredient component can be combined with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such as Q, for example ethanol, glycerol, water and others. Powders are made by crushing the compound to an appropriate fine size and mixing it with a similarly crushed pharmaceutical carrier such as an edible carbohydrate such as starch or mannitol. A flavor, preservative, dispersant and color may also be present.
  • an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier such as Q, for example ethanol, glycerol, water and others.
  • Powders are made by crushing the compound to an appropriate fine size and mixing it with a similarly crushed pharmaceutical carrier such as an edible carbohydrate such as starch or mannitol.
  • a flavor, preservative, dispersant and color may also be present.
  • Capsules are made by making a powder mixture as described above and filling shaped gelatin shells with it.
  • Lubricants and lubricants such as highly disperse silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • suitable binding agents can also be incorporated into the mixture.
  • suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as glucose or beta-lactose, sweeteners from corn, natural and synthetic gums such as acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, etc.
  • Lubricants include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, etc.
  • Disintegrants include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum, and the like.
  • the tablets are formulated by, for example, producing a powder mixture, granulating or pressing them dry, adding a lubricant and a disintegrant and compressing the whole thing into tablets.
  • a powder mixture is produced by the compound, which has been comminuted in a suitable manner, with a diluent or a base, as described above, and optionally with a binder, such as, for example, carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a solution-reducing agent, such as, for example, paraffin Absorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent, such as bentonite, kaolin or dicalcium phosphate, is mixed.
  • a binder such as, for example, carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone
  • a solution-reducing agent such as, for example, paraffin Absorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorb
  • the powder mixture can be granulated by mixing it with a binder such as syrup, starch paste, Acadia mucilage or solutions made from cellulose or polymer. materials are wetted and pressed through a sieve.
  • a binder such as syrup, starch paste, Acadia mucilage or solutions made from cellulose or polymer. materials are wetted and pressed through a sieve.
  • the powder mixture can be run through a tabletting machine, resulting in irregularly shaped lumps which are broken up into granules.
  • the granules can be greased by adding 5 stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds. The greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds of the invention can also be used with a free-flowing inert
  • a clear or opaque protective layer consisting of a shellac seal, a layer of sugar or polymer
  • a 5 material and a gloss layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to be able to differentiate between different dosage units.
  • Oral liquids such as solution, syrups and elixirs, can be prepared in the form of dosage units so that a given quantity contains a given amount of the compound.
  • Syrups can be made by dissolving the compound in an aqueous solution with a suitable taste, while elixirs are made using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers such as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, Q preservatives, flavor additives, such as, for example, peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners and the like. can also be added.
  • Dosage unit formulations for oral administration can be any suitable dosage unit formulations for oral administration.
  • the formulation can also be prepared so that the release is prolonged or delayed is, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, etc.
  • the compounds of the formula I and salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be in the form of liposome delivery systems, such as administer small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can be made from various phospholipids, e.g. Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of the formula I and the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be supplied using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers can include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropyl methacrylamide phenol, polyhydroxyethylaspartamide phenol or polyethylene oxide polylysine substituted with palmitoyl residues.
  • the compounds can be linked to a class of biodegradable polymers suitable for achieving controlled release of a drug, e.g.
  • Polylactic acid Polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxy-pyrans, polycyanoacrylates and cross-linked or amphipatic block copolymers of hydrogels.
  • Formulations can be given as stand-alone patches for prolonged, close contact with the recipient's epidermis.
  • the active ingredient can be supplied from the patch by means of iontophoresis, as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration can be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient can be either paraffinic or water-miscible
  • cream base can be used.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • compositions adapted for topical application to the eye include eye drops, the active ingredient being dissolved or suspended in a suitable carrier, in particular an aqueous solvent.
  • suitable carrier in particular an aqueous solvent.
  • Pharmaceutical formulations adapted for topical application in the mouth include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • compositions 5 adapted for rectal administration can be administered in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the carrier substance is a solid, contain a coarse Q powder with a particle size, for example in the range of 20-500 micrometers, which is administered in the manner in which snuff is taken up, ie by Quick inhalation via the nasal passages from a container with the powder held close to the nose.
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or 5 Nasal drops with a liquid as a carrier substance comprise active ingredient solutions in water or oil.
  • compositions adapted for administration by inhalation comprise fine particulate dusts or mists which can be generated by means of various types of pressurized metering dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators.
  • compositions adapted for vaginal administration can be administered as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • a [- Pharmaceutical formulations adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions which contain antioxidants, buffers, bacteriostatics and solutes, by which the formulation is rendered isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions, which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations can be presented in single-dose or multi-dose containers, for example sealed ampoules and vials, and stored in a freeze-dried (lyophilized) state, so that only the addition of the sterile carrier liquid, for example water for injections, is required immediately before use.
  • Injection solutions and suspensions prepared according to the recipe can be made from sterile powders, granules and tablets. It is understood that the formulations may contain, in addition to the above-mentioned components, other means customary in the art with regard to the respective type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain 5 flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula I depends on a number of factors, including, for example, the age and weight of the animal, the exact condition of the disease that requires treatment, and its severity, the nature of the formulation
  • neoplastic growth e.g. Colon or breast cancer
  • the actual daily amount would usually be between 70 and 700 mg
  • a r- this amount can be given as a single dose per day or more usually in a series of divided doses (such as two, three, four, five or six) per day so that the total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound according to the invention. It is believed that similar dosages are suitable for the treatment of the other conditions mentioned above.
  • the invention further relates to medicaments containing at least one compound of the formula I and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of (a) an effective amount of a compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereo ⁇
  • 35 isomers, including their mixtures in all proportions, and (b) an effective amount of another drug ingredient.
  • the set contains suitable containers, such as boxes or cartons, individual bottles, bags or ampoules.
  • suitable containers such as boxes or cartons, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set can e.g. separate
  • Derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, and an effective amount of another active pharmaceutical ingredient are dissolved or in lyophilized form.
  • the present compounds are suitable as pharmaceutical active substances for mammals, in particular for humans, in the treatment of tyrosine kinase-related diseases.
  • diseases include tumor cell proliferation, pathological neovascularization (or angiogenesis) that promotes the growth of solid tumors, neovascularization (diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and the like) and inflammation (psoriasis, rheumatoid arthritis and the like).
  • the present invention encompasses the use of the compounds of
  • Preferred carcinomas for the treatment come from the group of brain carcinoma, urogenital tract carcinoma, carcinoma of the lymphatic system, gastric carcinoma, larynx carcinoma and lung carcinoma.
  • Another group of preferred forms of cancer are monocyte leukemia, lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma and breast carcinoma.
  • the use of the compounds according to the invention and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease in which angiogenesis 5 is involved is also included.
  • One such disease in which angiogenesis is involved is an eye disorder such as retinal vascularization, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and the like.
  • Such inflammatory diseases include, for example, rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis, late-type hypersensitivity reaction and the like.
  • the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of a tyrosine kinase-related disease or a tyrosine kinase-related illness in a mammal, whereby this method involves a sick mammal such treatment requires a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • the therapeutic amount depends on the respective disease and can be determined by the person skilled in the art without any great effort.
  • the present invention also encompasses the use of compounds 0 of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the production of a medicament for the treatment or prevention of retinal vascularization.
  • Methods for the treatment or prevention of eye diseases such as diabetic retinopathy and age-related macular degeneration are also part of the invention.
  • tyrosine kinase-related diseases or conditions refers to pathological conditions which are dependent on the activity of one or more tyrosine kinases.
  • the tyrosine kinases are either directly or indirectly on the signal transduction pathways of various cell activ
  • tyrosine kinase activity 10 activities, including proliferation, adhesion and migration as well as differentiation.
  • Diseases associated with tyrosine kinase activity include tumor cell proliferation, pathological neovascularization that promotes the growth of solid tumors, neovascularization in the
  • a ⁇ eye diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and the like
  • inflammation psoriasis, rheumatoid arthritis and the like.
  • the compounds of formula I can be administered to patients for the treatment of cancer.
  • the present compounds inhibit tumor angiogenesis and thus influence the growth of tumors (J. Rak et al. Cancer Research, 55: 4575-4580, 1995).
  • the angiogenesis-inhibiting properties of the present compounds of the formula I 5 are also suitable for the treatment of certain forms of blindness which are associated with retinal vascularization.
  • the compounds of the formula I are also suitable for the treatment of certain bone pathologies such as osteosarcoma, osteoarthritis and Q rickets, which is also known under the name of oncogenic osteomalacia (Hasegawa et al., Skeletal Radiol. 28, pp. 41-45, 1999; Gerber et al., Nature Medicine, Vol.
  • the present compounds are also suitable for treatment and prevention of suffering associated with Bone resorption is related, such as osteoporosis and Paget's disease.
  • the compounds can also be used to reduce or prevent tissue damage that occurs after cerebral ischemic events such as stroke (Drug News Perspect 11: 265-270 (1998); J. Clin. Invest. 104: 1613-1620 (1999)).
  • the invention thus relates to the use of compounds of the formula I and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all A c ratios, for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of signal transduction by kinases plays a role.
  • Kinases are preferably selected from the group of 0 tyrosine kinases and Raf kinases.
  • the tyrosine kinases are preferably TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR and / or FLT / KDR. 5 Preferred is the use of compounds of formula I, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, Q for the preparation of a medicament for the treatment of diseases which are influenced by the compounds according to claim 1 by inhibiting the tyrosine kinases become.
  • the disease is a solid tumor.
  • the solid tumor is preferably selected from the group of tumors of the squamous epithelium, the blisters, the stomach, the kidneys, the head and neck, the esophagus, the cervix, the thyroid, the intestine, the liver, the brain, the prostate, the Urogenital tract, lymphatic system, stomach, larynx and / or lungs.
  • the solid tumor is also preferably selected from the group of lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma, colon carcinoma and breast carcinoma.
  • a tumor of the blood and immune system preferably for the treatment of a tumor selected from the group of acute myelotic leukemia, chronic myelotic leukemia, acute lymphatic leukemia and / or chronic lymphatic leukemia.
  • the invention further relates to the use of
  • the disease is preferably an eye disease.
  • the invention further relates to the use for the treatment of retinal vascularization, diabetic retinopathy, and age-related
  • the inflammatory disease is preferably selected from the group rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis and late-type hypersensitivity reaction.
  • the invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment of bone pathologies, the bone pathology coming from the group of osteosarcoma, osteoarthritis and rickets.
  • the compounds of formula I are suitable for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases which are caused, mediated and / or propagated by Raf kinases, the Raf kinase
  • a j - is selected from the group consisting of A-Raf, B-Raf and Raf-1.
  • Preferred is the use for the treatment of diseases, preferably from the group of hyperproliferative and non-hyperproliferative diseases. These are cancerous or non-cancerous 0 diseases.
  • the non-cancerous diseases are selected from the group consisting of psoriasis, arthritis, inflammation, endometriosis, scarring, benign prostatic hyperplasia, immunological diseases, 5 autoimmune diseases and immunodeficiency diseases.
  • the cancerous diseases are selected from the group consisting of brain cancer, lung cancer, squamous cell, bladder, 0 gastric cancer, pancreatic cancer, liver cancer, renal cancer, colorectal cancer, breast cancer, head cancer, neck cancer, oesophageal cancer, gynecological cancer, thyroid cancer, lymphoma, chronic leukemia and acute leukemia. 5
  • the compounds of the formula I can also be used together with other well-known therapeutic agents which, owing to their particular suitability for the Treated ailments are selected to be administered.
  • combinations that contain antiresorptive bisphosphonates, such as alendronate and risedronate, integrin blockers (as defined below), such as ⁇ v? 3 antagonists would be beneficial
  • Conjugated estrogens such as Prempro®, Premarin® and Endometrion® used in hormone therapy; contain selective estrogen receptor modulators (SERMs) such as raloxifene, droloxifene, CP-336,156 (Pfizer) and lasofoxifene, cathepsin K inhibitors and ATP proton pump inhibitors.
  • SERMs selective estrogen receptor modulators
  • the present compounds are also suitable for combination with known anti-cancer agents.
  • known anti-cancer agents include the following: estrogen receptor modulators, androgen receptor modulators, retinoid receptor modulators, cytotoxics, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiproliferative, antiprolife
  • AC agents prenyl protein transferase inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors, HIV protease inhibitors, reverse transcriptase inhibitors and other angiogenesis inhibitors.
  • the present compounds are particularly suitable for joint use with radiotherapy.
  • the synergistic effects of inhibiting VEGF in combination with 0 radiotherapy have been described in the specialist field (see WO 00/61186).
  • Estrogen receptor modulators refers to compounds which interfere with or inhibit the binding of estrogen to the receptor, regardless of how this is done.
  • the estrogen receptor modulators include, for example, tamoxifen, raloxifene, idoxifene, LY353381, LY 117081, toremifene, fulvestrant, 4- [7- (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2- [4- [2- (1 - piperidinyl) ethoxy] phenyl] -2H-1-0 benzopyran-3-yl ] phenyl-2,2-dimethylpropanoate, 4,4-dihydroxybenzophenone-2,4-dinitrophenylhydrazone, and SH646, which, however, is not intended to be a limitation.
  • “Androgen receptor modulators” refers to compounds which interfere with the binding of androgens to the receptor or inhibit them,
  • Androgen receptor modulators include, for example, finasteride and others 5 ⁇ -reductase inhibitor, nilutamide, flutamide, bicalutamide, liarozole and abiraterone acetate.
  • Retinoid receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of retinoids to the receptor, regardless of how this is done.
  • retinoid receptor modulators include, for example, bexarotene, tretinoin, 13-cis-retinoic acid, 9-cis Retinoic acid, ⁇ -difluoromethylornithine, ILX23-7553, trans-N- (4'-hydroxyphenyl) retinamide and N-4-carboxyphenylretinamide.
  • Cytotoxics refers to compounds that are primarily affected by cell function leading to cell death or inhibit or interfere with cell myosis, including alkylating agents, tumor necrosis factors, intercalating agents, microtubulin inhibitors and topoisomerase inhibitors.
  • Cytotoxic agents include, for example tirapazimine, sertenef, cachectin, ifosfamide, tasonermin, lonidamine, carboplatin, altretamine, prednimustine, Dibromdulcit, ranimustine, fotemustine, nedaplatin, oxaliplatin, temozolomide, heptaplatin, estramustine, improsulfan tosylate, trofosfamide, nimustine, Dibrospidium- chloride, Pumitepa, lobaplatin, satraplatin, profiromycin, cisplatin, irofulven, dexifosfamide, cis-amine dichloro (2-methylpyridine) platinum, benzylguanine, glufosfamide, GPX100, (trans, trans, trans) -bis-mu- (hexane-1, 6 -diamine) -mu-
  • MEN 10755 and 4-desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl-daunorubicin see WO 00/50032, which, however, is not intended to be a restriction.
  • microtubulin inhibitors include, for example, paclitaxel, vindesine sulfate, S ' ⁇ ' - Dideshydro ⁇ '- deoxy- ⁇ '-norvincaleukoblastin, docetaxol, rhizoxin, dolastatin, mivobulin isethionate, auristatin, cemadotin, RPR109881, BMS184476, vinflunine, cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) benzenesulfonamide, anhydrovinblastine, N, N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N -methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamide, TDX258 and BMS188797.
  • paclitaxel vindesine sulfate
  • 5 topoisomerase inhibitors are, for example, topotecan, hycaptamine, irinotecan, rubitecan, 6-ethoxypropionyl-3 ', 4'-O-exo-benzylidene-chartreusin, 9-methoxy-N, N-dimethyl-5-nitropyrazolo [3,4 , 5-kl] acridin-2- (6H) propanamine, 1-amino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-
  • antiproliferative agents include antisense RNA and DNA oligonucleotides such as G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 and 0 INX3001, as well as antimetabolites such as enocitabine, Carmofur, Tegafur, pentostatin, doxifluridine, trimetrexate, flitarabinabin, fludarabin, and fludarabin -ocfosfate, fosteabin sodium hydrate, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurin, decitabine, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabine, 2-deoxy-2'-methylididine, 2'-fluoromethylene-2 , -deoxycytidine, N- [5- ( 3- 5 dihydrobenzofuryl) sulfonyl] -N '- (3,4-dichlorophenyl) urea
  • antiproliferative agents also include monoclonal antibodies against growth factors other than those already mentioned under the “angiogenesis inhibitors”, such as trastuzumab, and tumor suppressor genes, such as p53, which can be released via recombinant virus-mediated gene transfer (see, for example, US Pat. No. 6,069,134 ).
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases, the disease being characterized by disturbed angiogenesis.
  • the disease is preferably cancer.
  • the disturbed angiogenesis preferably results from an impaired VEGFR-1, VEGFR-2 and / or VEGFR-3 activity. It is therefore particularly preferred to use the compounds according to the invention for the manufacture of a medicament for inhibiting VEGFR-2 activity.
  • VEGF receptor kinase activity is determined by incorporating radioactively labeled phosphate in 4: 1 polyglutamic acid / tyrosine substrate (pEY).
  • pEY polyglutamic acid / tyrosine substrate
  • the phosphorylated pEY product is held on a filter membrane and the incorporation of the radioactively labeled phosphate is quantified by scintillation counting.
  • the intracellular tyrosine kinase domains of human KDR (Terman, BI et al. Oncogene (1991) Vol. 6, pp. 1677-1683.) And Flt-1 (Shibuya, M. et al. Oncogene (1990) Vol. 5 , Pp. 519-524) were cloned as glutathione-S-transferase (GST) gene fusion proteins. This was done by cloning the cytoplasmic domain of the KDR kinase as a read-frame fusion at the carboxy terminus of the GST gene. The soluble recombinant GST-kinase domain fusion proteins were found in Spodoptera frugiperda (Sf21) insect cells (Invitrogen)
  • Enzyme dilution buffer 10 50 mM Tris, pH 7.4, 0.1 M NaCl, 1 mM DTT, 10% glycerin, 100 mg / ml BSA.
  • the supernatant was then passed through a glutathione-Sepharose acid (Pharmacia) equilibrated with lysis buffer 0 and washed with 5 volumes of the same buffer and then 5 volumes of washing buffer.
  • the recombinant GST-KDR protein was eluted with wash buffer / 10 mM reduced glutathione (Sigma) and counteracted
  • Method B VEGF receptor kinase assay 1. Add 5 ⁇ ⁇ inhibitor or control in 50% DMSO to the assay. 2. Add 35 ⁇ l reaction mixture containing 5 // I 10 * reaction buffer, 5 l 25 mM ATP / 10 Ci [ 33 P] ATP (Amersham) and 5 ⁇ ⁇ 10 * substrate. 5 3. Start the reaction by adding 10 ⁇ ⁇ KDR (25 nM) in enzyme dilution buffer. 4. Mix and incubate for 15 minutes at room temperature. 5. Stop the reaction by adding 50 ⁇ ⁇ stop solution. Incubate at 6.degree. C. for 15 minutes. 7. Transfer 90 ⁇ l aliquot to filter plate. 8.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • bFGF basic fibroblast growth factor
  • endothelial Growth Medium EGM; Clonetics
  • NUNCLON 96-well polystyrene tissue culture plates (NUNC # 167008).
  • Dulbecco modified Eagle medium with 1 g / ml glucose (DMEM with low glucose content; Mediatech) plus 10% (v / v) fetal
  • VEGF 165 500 ng / ml; R&D Systems
  • bFGF 10 ng / ml; R&D Systems
  • HUVEC single cell layers kept in EGM are harvested by trypsin treatment and inoculated in a density of 4000 cells per 100 ⁇ ⁇ assay medium per well in 96-well plates.
  • the growth of the cells is stopped for 24 hours at 37 ° C. in a humid atmosphere containing 5% CO 2 .
  • Procedure 2 The growth stop medium is replaced with 100 ⁇ ⁇ assay medium, which is either the constituent (0.25% [v / v] DMSO) or the desired one
  • the cells are added by adding 10 ⁇ l assay medium, 10 * VEGF solution or 10 * bFGF solution
  • the cells are then incubated at 37 ° C / 5% CO 2 .
  • the medium is suctioned off and the cells are washed twice with washing medium (400 ⁇ l / well, then 200 ⁇ l / well).
  • the washed, adherent cells are then solubilized by adding cell lysis solution (100 ⁇ l / well) and heating to 37 ° C. for 30 minutes.
  • the cell lysates are transferred to 7 ml glass scintillation tubes containing 150 ul water.
  • the scintillation cocktail (5 ml / tube) is added and the radioactivity associated with the cells is determined by liquid scintillation spectroscopy.
  • the compounds of the formula I are VEGF inhibitors and are therefore suitable for inhibiting angiogenesis, such as in the treatment of eye diseases, for example diabetic retinopathy, and for the treatment of carcinomas, for example solid tumors.
  • the present compounds inhibit VEGF-stimulated mitogenesis of cultured human vascular endothelial cells with HK50 values of 0.01-5.0 ⁇ M.
  • These compounds are compared to related tyrosine kinases (e.g. FGFR1 and Src family; the relationship between Src kinases and VEGFR kinases see also Eliceiri et al., Molecular Cell, Vol. 4, pp. 915-924, December 1999) also selectively.
  • the 77 £ -2 tests can be carried out, for example, analogously to the methods given in WO 02/44156.
  • the assay determines the inhibitory activity of the substances to be tested in the phosphorylation of the substrate poly (Glu, Tyr) by Tie-2-kinase in the presence of radioactive 33 P-ATP.
  • the phosphorylated substrate binds to the surface of a "flashplate" microtiter plate during the incubation period. After removing the reaction mixture, it is washed several times and then the radioactivity is measured on the surface of the microtiter plate. An inhibiting effect of the substances to be measured results in a lower radioactivity compared to an undisturbed enzymatic reaction.
  • customary work-up means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is between 2 and 10, , extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, the organic phase dried over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on 5 silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Mobile solvent: ethyl acetate / methanol 9: 1.
  • Mass spectrometry (MS): El (electron impact ionization) M + FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) + Q ESI (Electrospray ionization) (M + H) + APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) ( M + H) + .
  • Chlorine-1-methyl-pyridinium iodide combined and heated at 50 ° C for 2 h.
  • the desired fractions are pooled, concentrated and freeze-dried.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO. 12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • Example E tablets
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is more common
  • each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

The invention relates to compounds of formula (I) wherein R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>,< >R<11>, X and X' which have the meaning cited in claim 1, are tyrosine kinase inhibitors, in particular TIE-2, and Raf-kinases, and can also be used in the treatment of tumours.

Description

Imidazolderivate imidazole derivatives
HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND OF THE INVENTION
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.The object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der Tyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung kinasebedingter Krankheiten.The present invention relates to compounds and the use of compounds in which the inhibition, regulation and / or modulation of the signal transduction of kinases, in particular the tyrosine kinases and / or serine / threonine kinases plays a role, furthermore pharmaceutical compositions which contain these compounds, and the use of the compounds for the treatment of kinase-related diseases.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I die die Signaltransduktion der Tyrosinkinasen hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von tyrosinkinasebedingten Krankheiten und Leiden wie Angiogenese, Krebs, Tumorentstehung, -Wachstum und -Verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, wie altersbedingte Makula-Degeneration, choroidale Neovaskularisierung und diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Thrombose, Fibröse, Glomerulonephritis, Neuro- degeneration, Psoriasis, Restenose, Wundheilung, Transplantat- abstossung, metabolische und Erkrankungen des Immunsystems, auch Autoimmunerkrankungen, Zirrhose, Diabetes und Erkrankungen der Blutgefässe, dabei auch Instabilität und Durchlässigkeit (Permeabilität) und dergleichen bei Säugetieren. Bei den Tyrosinkinasen handelt es sich um eine Klasse von Enyzmen mit mindestens 400 Mitgliedern, die die Übertragung des endständigen Phosphats des Adenosintriphosphats (gamma-Phosphat) auf Tyrosinreste bei Proteinsubstraten katalysieren. Man nimmt an, dass den Tyrosin- 5 kinasen bei verschiedenen Zellfunktionen über die Substratphos- phorylierung eine wesentliche Rolle bei der Signaltransduktion zukommt. Obwohl die genauen Mechanismen der Signaltransduktion noch unklar sind, wurde gezeigt, dass die Tyrosinkinasen wichtige Faktoren bei derIn particular, the present invention relates to compounds of the formula I which inhibit, regulate and / or modulate the signal transduction of the tyrosine kinases, compositions which contain these compounds and methods for their use for the treatment of tyrosine kinase-related diseases and conditions such as angiogenesis, cancer, tumorigenesis, Growth and spread, arteriosclerosis, eye diseases, such as age-related macular degeneration, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, thrombosis, fibrosis, glomerulonephritis, neurodegeneration, psoriasis, restenosis, wound healing of the immune system, transplantation and metabolic disorders , also autoimmune diseases, cirrhosis, diabetes and diseases of the blood vessels, including instability and permeability (permeability) and the like in mammals. Tyrosine kinases are a class of enzymes with at least 400 members that catalyze the transfer of the terminal phosphate of adenosine triphosphate (gamma-phosphate) to tyrosine residues on protein substrates. It is believed that the tyrosine 5 kinases play an important role in signal transduction in various cell functions via substrate phosphorylation. Although the exact mechanisms of signal transduction are still unclear, it has been shown that tyrosine kinases are important factors in the
10 Zeilproliferation, der Karzinogenese und der Zelldifferenzierung darstellen. Die Tyrosinkinasen lassen sich in Rezeptor-Tyrosinkinasen und zyto- solische Tyrosinkinasen einteilen. Die Rezeptor-Tyrosinkinasen weisen einen extrazellulären Teil, einen Transmembranteil und einen intra-10 cell proliferation, carcinogenesis and cell differentiation. The tyrosine kinases can be divided into receptor tyrosine kinases and cytosolic tyrosine kinases. The receptor tyrosine kinases have an extracellular part, a transmembrane part and an intra-
,| 5 zellulären Teil auf, während die zytosolischen Tyrosinkinasen ausschließlich intrazellulär vorliegen, (siehe Reviews von Schiessinger und Ullrich, Neuron 9, 383-391 (1992) und 1-20 (1992)). Die Rezeptor-Tyrosinkinasen bestehen aus einer Vielzahl von Transmembranrezeptoren mit unterschiedlicher biologischer Wirksamkeit. So 0 wurden ungefähr 20 verschiedene Unterfamilien von Rezeptor-Tyrosinkinasen identifiziert. Eine Tyrosinkinase-Unterfamilie, die die Bezeichnung HER-Unterfamilie trägt, besteht aus EGFR, HER2, HER3 und HER4. Zu den Liganden dieser Rezeptor-Unterfamilie zählen der Epithel-Wachs- 5 tumsfaktor, TGF-σ, Amphiregulin, HB-EGF, Betacellulin und Heregulin. Die Insulin-Unterfamilie, zu der INS-R, IGF-IR und IR-R zählen, stellt eine weitere Unterfamilie dieser Rezeptor-Tyrosinkinasen dar. Die PDGF- Unterfamilie beinhaltet den PDGF-σ- and -R-Rezeptor, CSFIR, c-kit und Q FLK-II. Außerdem gibt es die FLK-Familie, die aus dem Kinaseinsert- domänenrezeptor (KDR), der fötalen Leberkinase-1 (FLK-1 ), der fötalen Leberkinase-4 (FLK-4) und der fms-Tyrosinkinase-1 (fit- 1 ) besteht. Die PDGF- und FLK-Familie werden üblicherweise aufgrund der zwischen den beiden Gruppen bestehenden Ähnlichkeiten gemeinsam diskutiert. Für 5 eine genaue Diskussion der Rezeptor-Tyrosinkinasen siehe die Arbeit von Plowman et al., DN & P 7(6):334-339, 1994, die hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird. Zu den RTKs (Rezeptor-Tyrosin-Kinasen) gehören auch TIE2 und seine Liganden Angiopoietin 1 und 2. Es werden mittlerweile immer mehr 5 Homologe dieser Liganden gefunden, deren Wirkung im Einzelnen noch nicht klar nachgewiesen wurde. Als Homologes von TIE2 ist TIE1 bekannt. Die TIE RTKs werden selektiv auf Endothelzellen exprimiert und finden ihre Aufgabe bei Prozessen der Angiogenese und Maturierung der, | 5 cellular part, while the cytosolic tyrosine kinases are exclusively intracellular, (see reviews by Schiessinger and Ullrich, Neuron 9, 383-391 (1992) and 1-20 (1992)). The receptor tyrosine kinases consist of a large number of transmembrane receptors with different biological effectiveness. Around 20 different subfamilies of receptor tyrosine kinases have been identified. A tyrosine kinase subfamily called the HER subfamily consists of EGFR, HER2, HER3 and HER4. The ligands of this receptor subfamily include the epithelial growth factor, TGF-σ, amphiregulin, HB-EGF, betacellulin and heregulin. The insulin subfamily, which includes INS-R, IGF-IR and IR-R, is another subfamily of these receptor tyrosine kinases. The PDGF subfamily includes the PDGF-σ and -R receptor, CSFIR, c- kit and Q FLK-II. There is also the FLK family, which consists of the kinase insert domain receptor (KDR), the fetal liver kinase-1 (FLK-1), the fetal liver kinase-4 (FLK-4) and the fms tyrosine kinase-1 (fit-1 ) consists. The PDGF and FLK families are usually discussed together due to the similarities between the two groups. For a detailed discussion of receptor tyrosine kinases, see the work of Plowman et al., DN & P 7 (6): 334-339, 1994, which is hereby incorporated by reference. The RTKs (receptor tyrosine kinases) also include TIE2 and its ligands angiopoietin 1 and 2. More and more 5 homologs of these ligands have now been found, the effect of which has not yet been clearly demonstrated. TIE1 is known as a homologue of TIE2. The TIE RTKs are selectively expressed on endothelial cells and are used in processes of angiogenesis and maturation
10 Blutgefäße. Dadurch können sie insbesondere bei Erkrankungen des Gefäßsystems und bei Pathologien, in denen Gefäße genutzt oder gar umgebildet werden, ein wertvolles Ziel sein. Ausser der Verhinderung der Gefäßneubildung und Maturierung kann auch die Stimulation von10 blood vessels. As a result, they can be a valuable target, particularly in the case of diseases of the vascular system and pathologies in which vessels are used or even remodeled. In addition to preventing new vascularization and maturation, stimulation of
Λ c Gefäßneubildung ein wertvolles Ziel für Wirkstoffe sein. Bezug genommen wird auf Übersichtsarbeiten zur Angiogenese, Tumorentwicklung und Kinase Signalgebung von G. Breier Placenta (2000) 21, Suppl A, Trophoblasr Res 14, S11-S15 F. Bussolino et al. TIBS 22, 251 -256 (1997) 0 G. Bergers & L.E. Benjamin Nature Rev Cancer 3, 401-410 (2003) P. Blume-Jensen & . Hunter Nature 411 , 355-365 (2001 ) M. Ramsauer & P. D'Amore J. Clin. INvest. 110, 1615-1617 (2002) S. Tsigkos et al. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 933-941 (2003) 5 Beispiele für Kinase-Inhibitoren, die bereits in der Krebstherapie getestet werden, können L.K. Shawyer et al. Cancer Cell 1, 117-123(2002) und D. Fabbro & C. Garcia-Echeverria Current Opin. Drug Discovery & Q Development 5, 701-712 (2002) entnommen werden.Λ c Vascularization can be a valuable target for active ingredients. Reference is made to reviews on angiogenesis, tumor development and kinase signaling by G. Breier Placenta (2000) 21, Suppl A, Trophoblasr Res 14, S11-S15 F. Bussolino et al. TIBS 22, 251-256 (1997) 0 G. Bergers & LE Benjamin Nature Rev Cancer 3, 401-410 (2003) P. Blume-Jensen &. Hunter Nature 411, 355-365 (2001) M. Ramsauer & P. D'Amore J. Clin. INvest. 110, 1615-1617 (2002) S. Tsigkos et al. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 933-941 (2003) 5 Examples of kinase inhibitors which are already being tested in cancer therapy can be found in LK Shawyer et al. Cancer Cell 1, 117-123 (2002) and D. Fabbro & C. Garcia-Echeverria Current Opin. Drug Discovery & Q Development 5, 701-712 (2002).
Die zytosolischen Tyrosinkinasen bestehen ebenfalls aus einer Vielzahl von Unterfamilien, darunter Src, Frk, Btk, Csk, Abi, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, and LIMK. Jede dieser Unterfamilien ist weiter in verschiedene 5 Rezeptoren unterteilt. So stellt zum Beispiel die Src-Unterfamilie eine der größten Unterfamilien dar. Sie beinhaltet Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, BIk, Hck, Fgr und Yrk. Die Src-Enzymunterfamilie wurde mit der Onkogenese in Verbindung gebracht. Für eine genauere Diskussion der zytosolischen Tyrosinkinasen, siehe die Arbeit von Bolen Oncogene, 8:2025-2031The cytosolic tyrosine kinases also consist of a large number of subfamilies, including Src, Frk, Btk, Csk, Abi, Zap70, Fes / Fps, Fak, Jak, Ack, and LIMK. Each of these subfamilies is further divided into 5 different receptors. For example, the Src subfamily is one of the largest subfamilies. It includes Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, BIk, Hck, Fgr and Yrk. The Src enzyme subfamily has been linked to oncogenesis. For a more detailed discussion of cytosolic tyrosine kinases, see the work of Bolen Oncogene, 8: 2025-2031
(1993), die hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird.(1993), which is hereby incorporated by reference.
Sowohl die Rezeptor-Tyrosinkinasen als auch die zytosolischen Tyrosinkinasen sind an Signalübertragungswegen der Zelle, die zu verschiedenen Leidenszuständen führen, darunter Krebs, Schuppenflechte und Hyper- immunreaktionen, beteiligt. Es wurde vorgeschlagen, dass verschiedene Rezeptor-Tyrosinkinasen sowie die an sie bindenden Wachstumsfaktoren eine Rolle bei den Angiogenese spielen, obwohl einige die Angiogenese indirekt fördern könnten (Mustonen und Alitalo, J. CellBiol. 129:895-898, 1995). Eine dieser Rezeptor-Tyrosinkinasen ist die fötale Leberkinase 1 , auch FLK-1 genannt. Das menschliche Analog der FLK-1 ist der kinase-insert- domänenhaltige Rezeptor KDR, der auch unter der Bezeichnung Gefäß- endothelzellenwachstumsfaktorrezeptor 2 bzw. VEGFR-2 bekannt ist, da er VEGF hochaffin bindet. Schließlich wurde die Maus-Version diesesBoth the receptor tyrosine kinases and the cytosolic tyrosine kinases are involved in cell signaling pathways that lead to various conditions, including cancer, psoriasis and hyper-immune reactions. Various receptor tyrosine kinases and the growth factors that bind them have been suggested to play a role in angiogenesis, although some may promote angiogenesis indirectly (Mustonen and Alitalo, J. CellBiol. 129: 895-898, 1995). One of these receptor tyrosine kinases is fetal liver kinase 1, also called FLK-1. The human analogue of FLK-1 is the kinase insert domain-containing receptor KDR, which is also known as vascular endothelial cell growth factor receptor 2 or VEGFR-2, because it binds VEGF with high affinity. Eventually the mouse version became this
Rezeptors auch ebenfalls NYK genannt (Oelrichs et al., Oncogene 8(1):11-Receptor also called NYK (Oelrichs et al., Oncogene 8 (1): 11-
15, 1993). VEGF und KDR stellen ein Ligand-Rezeptor-Paar dar, das eine wesentliche Rolle bei der Proliferation der Gefäßendothelzellen und der15, 1993). VEGF and KDR represent a ligand-receptor pair that play an essential role in the proliferation of vascular endothelial cells and
Bildung und Sprossung der Blutgefäße, die als Vaskulogenese bzw. Angiogenese bezeichnet werden, spielt.Formation and sprouting of the blood vessels, which are called vasculogenesis or angiogenesis, plays.
Die Angiogenese ist durch eine übermäßig starke Aktivität des Gefäß- endothelwachstumsfaktors (VEGF) gekennzeichnet. Der VEGF besteht eigentlich aus einer Familie von Liganden (Klagsburn und D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7:259-270, 1996). Der VEGF bindet den hochaffinen transmembranösen Tyrosinkinaserezepzor KDR und die verwandte fms-Tyrosinkinase-1 , auch unter der Bezeichnung Flt-1 oder Gefäßendothelzellenwachstumsfaktorrezeptor 1 (VEGFR-1) bekannt. Aus Zellkultur- und Gen- Knockout-Versuchen geht hervor, dass jeder Rezeptor zu unterschiedlichen Aspekten der Angiogenese beiträgt. Der KDR führt die mitogene Funktion des VEGF herbei, während Flt-1 nichtmitogene Funktionen, wie diejenigen, die mit der Zelladhäsion in Zusammenhang stehen, zu modulieren scheint. Eine Hemmung des KDR moduliert daher das Niveau der mitogenen VEGF-Aktivität. Tatsächlich 5 wurde gezeigt, dass das Tumorwachstum von der antiangiogenen Wirkung der VEGF-Rezeptor-Antagonisten beeinflusst wird (Kim et al., Nature 362, S. 841- 844, 1993). Drei PTK (Protein-Tyrosinkinase)-Rezeptoren für VEGFR sind identifiziertAngiogenesis is characterized by excessive vascular endothelial growth factor (VEGF) activity. VEGF actually consists of a family of ligands (Klagsburn and D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7: 259-270, 1996). VEGF binds the high affinity transmembrane tyrosine kinase receptor KDR and the related fms tyrosine kinase-1, also known as Flt-1 or vascular endothelial cell growth factor receptor 1 (VEGFR-1). Cell culture and gene knockout experiments show that each receptor contributes to different aspects of angiogenesis. The KDR induces the mitogenic function of VEGF, while Flt-1 appears to modulate non-mitogenic functions, such as those related to cell adhesion. Inhibition of the KDR therefore modulates the level of mitogenic VEGF activity. In fact 5 it has been shown that tumor growth is influenced by the antiangiogenic activity of the VEGF receptor antagonists (Kim et al., Nature 362, pp. 841-844, 1993). Three PTK (protein tyrosine kinase) receptors for VEGFR have been identified
10 worden : VEGFR-1 (Flt-1 ); VEGRF-2 (Flk-1 oder KDR) und VEGFR-3 (Flt- 4). Von besonderem Interesse ist VEGFR-2.10: VEGFR-1 (Flt-1); VEGRF-2 (Flk-1 or KDR) and VEGFR-3 (Flt-4). VEGFR-2 is of particular interest.
Feste Tumore können daher mit Tyrosinkinasehemmern behandelt Λ 5 werden, da diese Tumore für die Bildung der zur Unterstützung ihres Wachstums erforderlichen Blutgefäße auf Angiogenese angewiesen sind. Zu diesen festen Tumoren zählen die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom. Zu 0 weiteren Beispielen zählen Karzinome, bei denen eine Überexpression oder Aktivierung von Raf-aktivierenden Onkogenen (z.B. K-ras, erb-B) beobachtet wird. Zu diesen Karzinomen zählen Bauchspeicheldrüsen- und Brustkarzinom. Hemmstoffe dieser Tyrosinkinasen eignen sich daher zur 5 Vorbeugung und Behandlung von prol iterativen Krankheiten, die durch diese Enzyme bedingt sind. Die angiogene Aktivität des VEGF ist nicht auf Tumore beschränkt. Der VEGF ist für die bei diabetischer Retinopathie in bzw. in der Nähe der Q Retina produzierte angiogene Aktivität verantwortlich. Dieses Gefäßwachstum in der Retina führt zu geschwächter Sehkraft und schließlich Erblindung. Die VEGF-mRNA- und -protein-Spiegel im Auge werden durch Leiden wie Netzhautvenenokklusion beim Primaten sowie verringertem pO2-Spiegel bei der Maus, die zu Gefäßneubildung führen, erhöht. 5 Intraokular injizierte monoklonale Anti-VEGF-Antikörper, oder VEGF- Rezeptor-Immunkonjugate, hemmen sowohl im Primaten- als auch im Nagetiermodell die Gefäßneubildung im Auge. Unabhängig vom Grund der Induktion des VEGF bei der diabetischen Retinopathie des Menschen, eignet sich die Hemmung des Augen-VEGF zur Behandlung dieser Krankheit. 5 Die VEGF-Expression ist auch in hypoxischen Regionen von tierischen und menschlichen Tumoren neben Nekrosezonen stark erhöht. Der VEGF wird außerdem durch die Expression der Onkogene ras, raf, src und p53- Mutante (die alle bei der Bekämpfung von Krebs von Bedeutung sind)Solid tumors can therefore be treated with tyrosine kinase inhibitors Λ 5 , since these tumors depend on angiogenesis for the formation of the blood vessels required to support their growth. These solid tumors include monocyte leukemia, brain, urogenital, lymphatic, gastric, larynx, and lung cancer, including lung adenocarcinoma and small cell lung cancer. 0 further examples include carcinomas in which overexpression or activation of Raf-activating oncogenes (eg K-ras, erb-B) is observed. These cancers include pancreatic and breast cancer. Inhibitors of these tyrosine kinases are therefore suitable for the prevention and treatment of prol iterative diseases which are caused by these enzymes. The angiogenic activity of VEGF is not limited to tumors. VEGF is responsible for the angiogenic activity produced in diabetic retinopathy in or near the Q retina. This vascular growth in the retina leads to weakened eyesight and eventually blindness. VEGF mRNA and protein levels in the eye are increased due to conditions such as retinal venous occlusion in the primate and reduced pO 2 levels in the mouse, which lead to neovascularization. 5 Intraocularly injected monoclonal anti-VEGF antibodies, or VEGF receptor immunoconjugates, inhibit both in primate and in Rodent model the neovascularization in the eye. Regardless of the reason for the induction of VEGF in diabetic retinopathy in humans, the inhibition of eye VEGF is suitable for the treatment of this disease. 5 VEGF expression is also greatly increased in hypoxic regions of animal and human tumors in addition to necrosis zones. VEGF is also characterized by the expression of the oncogenes ras, raf, src and p53 mutant (all of which are important in the fight against cancer)
10 hinaufreguliert. Monoklonale Anti-VEGF-Antikörper hemmen bei der Nacktmaus das Wachstum menschlicher Tumore. Obwohl die gleichen Tumorzellen in Kultur weiterhin VEGF exprimieren, verringern die Antikörper ihre Zellteilungsrate nicht. So wirkt der aus Tumoren stammende10 upregulated. Anti-VEGF monoclonal antibodies inhibit the growth of human tumors in the nude mouse. Although the same tumor cells continue to express VEGF in culture, the antibodies do not decrease their cell division rate. This is how it comes from tumors
A 5 VEGF nicht als autokriner mitogener Faktor. Der VEGF trägt daher in vivo dadurch zum Tumorwachstum bei, dass er durch seine parakrine Gefäß- endothelzellen-Chemotaxis- und -Mitogeneseaktivität die Angiogenese fördert. Diese monoklonalen Antikörper hemmen auch das Wachstum von typischerweise weniger stark vaskularisierten Human-Kolonkarzinomen bei 0 thymuslosen Mäusen und verringern die Anzahl der aus inokulierten Zellen entstehenden Tumore. Die Expression eines VEGF-bindenden Konstrukts von Flk-1 , Flt-1 , dem zur Entfernung der zytoplasmatischen Tyrosinkinasedomänen, jedoch 5 unter Beibehaltung eines Membranankers, verkürzten Maus-KDR- Rezeptorhomologs, in Viren stoppt praktisch das Wachstum eines transplantierbaren Glioblastoms bei der Maus, vermutlich aufgrund des dominant-negativen Mechanismus der Heterodimerbildung mit trans- Q membranösen Endothelzellen-VEGF-Rezeptoren. Embryostammzellen, die in der Nacktmaus üblicherweise in Form von festen Tumoren wachsen, bilden bei Knock-out aller beider VEGF-Allele keine nachweisbaren Tumore. Aus diesen Daten gemeinsam geht die Rolle des VEGF beim Wachstum fester Tumore hervor. Die Hemmung von KDR bzw. Flt-1 ist an 5 der pathologischen Angiogenese beteiligt, und diese Rezeptoren eignen sich zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Angiogenese einen Teil der Gesamtpathologie, z.B. Entzündung, diabetische Retina-Vaskulari- sierung sowie verschiedene Formen von Krebs, darstellt, da bekannt ist, dass das Tumorwachstum angiogeneseabhängig ist (Weidner et al., N. Engl. J. Med., 324, S. 1-8, 1991 ). 5A 5 VEGF not as an autocrine mitogenic factor. VEGF therefore contributes to tumor growth in vivo by promoting angiogenesis through its paracrine vascular endothelial cell chemotaxis and mitogenesis activity. These monoclonal antibodies also inhibit the growth of typically less vascularized human colon carcinomas in 0 thymus-less mice and reduce the number of tumors arising from inoculated cells. Expression of a VEGF-binding construct of Flk-1, Flt-1, the mouse KDR receptor homolog shortened to remove the cytoplasmic tyrosine kinase domains, but 5 while maintaining a membrane anchor, virtually stops the growth of a transplantable glioblastoma in the mouse, presumably due to the dominant-negative mechanism of heterodimer formation with trans-Q membranous endothelial cell VEGF receptors. Embryo stem cells, which usually grow in the form of solid tumors in the nude mouse, do not form any detectable tumors when all VEGF alleles are knocked out. These data together show the role of VEGF in the growth of solid tumors. Inhibition of KDR or Flt-1 is involved in 5 pathological angiogenesis, and these receptors are useful for the treatment of diseases in which angiogenesis is a part overall pathology, e.g. inflammation, diabetic retinal vascularization and various forms of cancer, since it is known that tumor growth is dependent on angiogenesis (Weidner et al., N. Engl. J. Med., 324, pp. 1- 8, 1991). 5
Bei Angiopoietin 1 (Ang1), einem Liganden für die endothelspezifische Rezeptor-Tyrosinkinase TIE-2, handelt es sich um einen neuen angio- genen Faktor (Davis et al, Cell, 1996, 87:1161-1169; Partanen et al, Mol.Angiopoietin 1 (Ang1), a ligand for the endothelium-specific receptor tyrosine kinase TIE-2, is a new angiogenic factor (Davis et al, Cell, 1996, 87: 1161-1169; Partanen et al, Mol.
10 Cell Biol., 12:1698-1707 (1992); US-Patent Nr. 5,521 ,073; 5,879,672; 5,877,020; und 6,030,831). Das Akronym TIE steht für „Tyrosinkinase mit Ig- und EGF-Homologiedomänen". TIE wird zur Identifizierung einer Klasse von Rezeptor-Tyrosinkinasen verwendet, die ausschließlich in10 Cell Biol., 12: 1698-1707 (1992); U.S. Patent No. 5,521,073; 5,879,672; 5,877,020; and 6,030,831). The acronym TIE stands for "tyrosine kinase with Ig and EGF homology domains". TIE is used to identify a class of receptor tyrosine kinases that are unique to
^ c Gefäßendothelzellen und frühen hämopoietischen Zellen exprimiert werden. TIE-Rezeptorkinasen sind typischerweise durch das Vorhandensein einer EGF-ähnlichen Domäne und einer Immunglobulin (IG)- ähnlichen Domäne charakterisiert, die aus extrazellulären Faltungseinheiten, die durch Disulfidbrückenbindungen zwischen den Ketten 0 stabilisiert sind, besteht (Partanen et al Curr. Topics Microbiol. Immunol., 1999, 237:159-172). Im Gegensatz zu VEGF, der seine Funktion während der frühen Stadien in der Gefäßentwicklung ausübt, wirken Ang1 und sein Rezeptor TIE-2 während der späteren Stadien in der Gefäßentwicklung, 5 d.h. während der Gefäßumbildung (Umbildung bezieht sich auf die Bildung eines Gefäßlumens) und Reifung (Yancopoulos et al, Cell, 1998, 93:661- 664; Peters, K.G., Circ. Res., 1998, 83(3):342-3; Suri et al, Cell 87, 1171- 1180 (1996)). 0 Demzufolge würde man erwarten, daß eine Hemmung von TIE-2 die Umbildung und Reifung eines durch Angiogenese initiierten neuen Gefäßsystems und dadurch den Angiogeneseprozeß unterbrechen sollte. Weiterhin würde eine Hemmung an der Kinasedomäne-Bindungsstelle von^ c vascular endothelial cells and early hemopoietic cells are expressed. TIE receptor kinases are typically characterized by the presence of an EGF-like domain and an immunoglobulin (IG) -like domain, which consists of extracellular folding units that are stabilized by disulfide bridges between the chains 0 (Partanen et al Curr. Topics Microbiol. Immunol ., 1999, 237: 159-172). In contrast to VEGF, which performs its function during the early stages of vascular development, Ang1 and its receptor TIE-2 act during the later stages of vascular development, 5 i.e. during vascular remodeling (remodeling refers to vascular lumen formation) and maturation (Yancopoulos et al, Cell, 1998, 93: 661-664; Peters, KG, Circ. Res., 1998, 83 (3): 342-3; Suri et al., Cell 87, 1171-1180 (1996)). As a result, inhibition of TIE-2 would be expected to disrupt the remodeling and maturation of a new vascular system initiated by angiogenesis and thereby the angiogenesis process. Furthermore, inhibition at the kinase domain binding site of
35 VEGFR-2 die Phosphorylierung von Tyrosinresten blockieren und dazu dienen, die Initiation der Angiogenese zu unterbrechen. Daher darf man annehmen, daß die Hemmung von TIE-2 und/oder VEGFR-2 die Tumor- angiogenese verhindern und dazu dienen sollte, das Tumorwachstum zu verlangsamen oder vollständig zu beseitigen. Dementsprechend könnte 5 man eine Behandlung von Krebs und anderen mit unangemessener Angiogenese einhergehenden Erkrankungen bereitstellen.35 VEGFR-2 block the phosphorylation of tyrosine residues and so on serve to interrupt the initiation of angiogenesis. It can therefore be assumed that the inhibition of TIE-2 and / or VEGFR-2 should prevent tumor angiogenesis and serve to slow down or completely eliminate tumor growth. Accordingly, treatment for cancer and other diseases associated with inappropriate angiogenesis could be provided.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verfahren zur Regulation, 10 Modulation oder Hemmung der TIE-2 zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter TIE-2-Aktivität. Insbesondere lassen sich die Verbindungen der Formel I auch bei der Behandlung gewisser Krebsformen einsetzen. Weiterhin c können die Verbindungen der Formel I verwendet werden, um bei gewissen existierenden Krebschemotherapien additive oder synergistische Effekte bereitzustellen, und/oder können dazu verwendet werden, um die Wirksamkeit gewisser existierender Krebschemotherapien und -bestrahl- ungen wiederherzustellen. 0The present invention is directed to methods for regulating, modulating or inhibiting TIE-2 for the prevention and / or treatment of diseases in connection with unregulated or impaired TIE-2 activity. In particular, the compounds of the formula I can also be used in the treatment of certain forms of cancer. C Furthermore, the compounds of formula I may be used to provide additive or synergistic effects in certain existing cancer chemotherapies, and / or can be used to restore effectiveness of certain of the existing cancer chemotherapies and radiotherapies. 0
Weiterhin können die Verbindungen der Formel I zur Isolierung und zur Untersuchung der Aktivität oder Expression von TIE-2 verwendet werden. Außerdem eigenen sie sich insbesondere zur Verwendung in 5 diagnostischen Verfahren zu Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter TIE-2-Aktivität.Furthermore, the compounds of the formula I can be used to isolate and to study the activity or expression of TIE-2. They are also particularly suitable for use in 5 diagnostic procedures for diseases in connection with unregulated or impaired TIE-2 activity.
Die vorliegende Erfindung richtet sich weiterhin auf Verfahren zur 0 Regulation, Modulation oder Hemmung des VEGFR-2 zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter VEGFR-2-Aktivität.The present invention is further directed to methods for 0 the regulation, modulation or inhibition of VEGFR-2 for the prevention / or treatment of diseases and in connection with unregulated or disturbed VEGFR-2 activity.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verbindungen der Formel 5 als Inhibitoren von Raf-Kinasen. Protein-Phosphorylierung ist ein fundamentaler Prozess für die Regulation von Zellfunktionen. Die koordinierte Wirkung von sowohl Protein kinasen als auch Phosphatasen kontrolliert die Phosphorylierungsgrade und folglich die Aktivität spezifischer Zielproteine. Eine der vorherrschendenThe present invention further relates to the compounds of formula 5 as inhibitors of Raf kinases. Protein phosphorylation is a fundamental process for the regulation of cell functions. The coordinated action of both protein kinases and phosphatases controls the levels of phosphorylation and consequently the activity of specific target proteins. One of the predominant
Rollen der Protein-Phosphorylierung ist bei der Signaltransduktion, wenn extrazelluläre Signale amplifiziert und durch eine Kaskade von Protein-Role of protein phosphorylation is in signal transduction when extracellular signals are amplified and by a cascade of protein
Phosphorylierungs- und Dephosphorylierungsereignissen, z. B. im p21ras/raf-Weg propagiert werden.Phosphorylation and dephosphorylation events, e.g. B. are propagated in the p21 ras / raf way.
Das p21ras-Gen wurde als ein Onkogen der Harvey- und Kirsten-Ratten- Sarkom-Viren (H-Ras bzw. K-Ras) entdeckt. Beim Menschen wurden charakteristische Mutationen im zellulären Ras-Gen (c-Ras) mit vielen verschiedenen Krebstypen in Verbindung gebracht. Von diesen mutanten Allelen, die Ras konstitutiv aktiv machen, wurde gezeigt, dass sie Zellen, wie zum Beispiel die murine Zelllinie NIH 3T3, in Kultur transformieren.The p21 ras gene was discovered as an oncogene of the Harvey and Kirsten rat sarcoma viruses (H-Ras and K-Ras, respectively). In humans, characteristic mutations in the cellular Ras gene (c-Ras) have been associated with many different types of cancer. These mutant alleles that make Ras constitutively active have been shown to transform cells, such as the murine cell line NIH 3T3, in culture.
Das p21ras-Onkogen ist ein wichtiger beitragender Faktor bei der Entwicklung und Progression humaner solider Karzinome und ist bei 30 % aller humaner Karzinome mutiert (Bolton et al. (1994) Ann. Rep. Med. Chem., 29, 165-74; Bos. (1989) Cancer Res., 49, 4682-9). In seiner normalen, nicht mutierten Form ist das Ras-Protein ein Schlüsselelement der Signal- transduktionskaskade, die durch Wachstumsfaktor-Rezeptoren in fast allen Geweben gesteuert wird (Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sei., 19, 279-83).The p21 ras oncogene is an important contributing factor in the development and progression of solid human carcinomas and is mutated in 30% of all human carcinomas (Bolton et al. (1994) Ann. Rep. Med. Chem., 29, 165-74; Bos. (1989) Cancer Res., 49, 4682-9). In its normal, non-mutated form, the Ras protein is a key element of the signal transduction cascade, which is controlled by growth factor receptors in almost all tissues (Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sei., 19, 279-83) ,
Biochemisch ist Ras ein Guanin-Nukleotid-bindendes Protein, und das Zyklieren zwischen einer GTP-gebundenen aktivierten und einer GDP- gebundenen ruhenden Form wird von Ras-endogener GTPase-Aktivität und anderen Regulatorproteinen strikt kontrolliert. Das Ras-Genprodukt bindet an Guanintriphosphat (GTP) und Guanindiphosphat (GDP) und hydrolysiert GTP zu GDP. Ras ist im GTP-gebundenen Zustand aktiv. In den Ras-Mutanten in Krebszellen ist die endogene GTPase-Aktivität abge- schwächt, und folglich gibt das Protein konstitutive Wachstumssignale an „Downstream"-Effektoren, wie zum Beispiel an das Enzym Raf-Kinase ab. Dies führt zum krebsartigen Wachstum der Zellen, die diese Mutanten tragen (Magnuson et al. (1994) Semin. Cancer Biol., 5, 247-53). Das Ras-Proto-Onkogen benötigt ein funktionell intaktes C-Raf-1-Proto- Onkogen, um in höheren Eukaryoten durch Rezeptor- und Nicht- Rezeptor-Tyrosin-Kinasen initiierte Wachstums- und Differenzierungssignale zu transduzieren.Biochemically, Ras is a guanine nucleotide binding protein, and the cycling between a GTP-linked activated and a GDP-linked quiescent form is strictly controlled by Ras endogenous GTPase activity and other regulatory proteins. The Ras gene product binds to guanine triphosphate (GTP) and guanine diphosphate (GDP) and hydrolyzes GTP to GDP. Ras is active in the GTP-bound state. The endogenous GTPase activity is reduced in the Ras mutants in cancer cells. weakens, and consequently the protein emits constitutive growth signals to "downstream" effectors such as the Raf kinase enzyme. This leads to cancerous growth of the cells carrying these mutants (Magnuson et al. (1994) Semin. Cancer Biol., 5, 247-53) The Ras proto-oncogene requires a functionally intact C-Raf-1 proto-oncogene in order to generate growth and differentiation signals in higher eukaryotes by receptor and non-receptor tyrosine kinases to transduce.
Aktiviertes Ras ist für die Aktivierung des C-Raf-1-Proto-Onkogens notwendig, die biochemischen Schritte, durch die Ras die Raf-1-Protein- (Ser/Thr)-Kinase aktiviert, sind jedoch inzwischen gut charakterisiert. Es wurde gezeigt, dass das Inhibieren des Effekts von aktivem Ras durchActivated Ras is necessary for the activation of the C-Raf-1 proto-oncogene, but the biochemical steps by which Ras activates the Raf-1 protein (Ser / Thr) kinase have now been well characterized. It has been shown to inhibit the effect of active Ras
Inhibition des Raf-Kinase-Signalwegs mittels Verabreichung von deaktivierenden Antikörpern gegen Raf-Kinase oder mittels Koexpression dominanter negativer Raf-Kinase oder dominanter negativer MEK (MAPKK), dem Substrat der Raf-Kinase, zur Reversion transformierter Zellen zum normalen Wachstumsphänotyp führt, siehe: Daum et al. (1994) Trends Biochem. Sei., 19, 474-80; Fridman et al. (1994) J Biol. Chem., 269, 30105-8. Kolch et al. (1991) Nature, 349, 426-28) und zur Besprechung Weinstein-Oppenheimer et al. Pharm. & Therap. (2000), 88, 229-279.Inhibition of the Raf kinase signaling pathway by administration of deactivating antibodies against Raf kinase or by co-expression of dominant negative Raf kinase or dominant negative MEK (MAPKK), the substrate of Raf kinase, leads to the reversion of transformed cells to the normal growth phenotype, see: Daum et al. (1994) Trends Biochem. Sci., 19, 474-80; Fridman et al. (1994) J Biol. Chem., 269, 30105-8. Kolch et al. (1991) Nature, 349, 426-28) and for discussion Weinstein-Oppenheimer et al. Pharm. & Therap. (2000), 88, 229-279.
Auf ähnliche Weise wurde die Inhibition von Raf-Kinase (durch Antisense- Oligodesoxynukleot.de) in vitro und in vivo mit der Inhibition des Wachstums einer Reihe verschiedener humaner Tumortypen in Beziehung gebracht (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75).Similarly, inhibition of Raf kinase (by Antisense-Oligodesoxynucleot.de) has been associated in vitro and in vivo with the inhibition of growth in a number of different human tumor types (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
Raf-Serin- und Threonin-spezifische Protein-Kinasen sind cytosolische Enzyme, die das Zellwachstum in einer Reihe verschiedener Zellsysteme stimulieren (Rapp, U.R., et al. (1988) in The Oncogene Handbook; T.Raf-serine and threonine-specific protein kinases are cytosolic enzymes that stimulate cell growth in a number of different cell systems (Rapp, U.R., et al. (1988) in The Oncogene Handbook; T.
Curran, E.P. Reddy und A. Skalka (Hrsg.) Elsevier Science Publishers;Curran, E.P. Reddy and A. Skalka (ed.) Elsevier Science Publishers;
Niederlande, S. 213-253; Rapp, U.R., et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184; Rapp, U.R., et al. (1990) Inv Curr. Top. Microbiol. Immunol. Potter und Melchers (Hrsg.), Berlin, Springer-Verlag 166:129-139).Netherlands, pp. 213-253; Rapp, UR, et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53: 173-184; Rapp, UR, et al. (1990) Inv Curr. Top. Microbiol. Immunol. Potter and Melchers (ed.), Berlin, Springer-Verlag 166: 129-139).
5 Drei Isozyme wurden charakterisiert:5 Three isozymes have been characterized:
C-Raf (Raf-1 ) (Bonner, T.I., et al. (1986) Nucleic Acids Res. 14:1009- 1015). A-Raf (Beck, T.W., et al. (1987) Nucleic Acids Res. 15:595-609),C-Raf (Raf-1) (Bonner, T.I., et al. (1986) Nucleic Acids Res. 14: 1009-1015). A-Raf (Beck, T.W., et al. (1987) Nucleic Acids Res. 15: 595-609),
10 und B-Raf (Qkawa, S., et al. (1998) Mol. Cell. Biol. 8:2651-2654; Sithanandam, G. et al. (1990) Oncogene:1775). Diese Enzyme unterscheiden sich durch ihre Expression in verschiedenen Geweben. Raf-1 wird in allen Organen und in allen Zelllinien, die untersucht wurden,10 and B-Raf (Qkawa, S., et al. (1998) Mol. Cell. Biol. 8: 2651-2654; Sithanandam, G. et al. (1990) Oncogene: 1775). These enzymes differ in their expression in different tissues. Raf-1 is found in all organs and in all cell lines that have been examined
Λ p- exprimiert, und A- und B-Raf werden in Urogenital- bzw. Hirngeweben exprimiert (Storm, S.M. (1990) Oncogene 5:345-351 ).Λ p- and A- and B-Raf are expressed in urogenital and brain tissues, respectively (Storm, S.M. (1990) Oncogene 5: 345-351).
Raf-Gene sind Proto-Onkogene: Sie können die maligne Transformation von Zellen initiieren, wenn sie in spezifisch veränderten Formen exprimiert 0 werden. Genetische Veränderungen, die zu onkogener Aktivierung führen, erzeugen eine konstitutiv aktive Proteinkinase durch Entfernung oder Interferenz mit einer N-terminalen negativen Regulatordomäne des Proteins (Heidecker, G., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10:2503-2512; Rapp, U.R., et 5 al. (1987) in Oncogenes and Cancer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima und P. K. Vogt (Hrsg.) Japan Scientific Press, Tokyo). Mikroinjektion in NIH 3T3-Zellen von onkogen aktivierten, aber nicht Wildtyp-Versionen des mit Expressionsvektoren von 0 Escherichia coli präparierten Raf-Proteins führt zu morphologischer Transformation und stimuliert die DNA-Synthese (Rapp, U.R., et al. (1987) in Oncogenes and Cancer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima, und P. K. Vogt (Hrsg.) Japan Scientific Press, Tokyo; Smith, M. R.( et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10:3828-3833). 5 Folglich ist aktiviertes Raf-1 ein intrazellulärer Aktivator des Zellwachstums. Raf-1 -Protein-Serin-Kinase ist ein Kandidat für den „Downstream"- Effektor der Mitogen-Signaltransduktion, da Raf-Onkogene dem Wachstumsarrest begegnen, der aus einer Blockade zellulärer Ras-Aktivität aufgrund einer zellulären Mutation (Ras-revertante Zellen) oder Mikro- injektion von Anti-Ras-Antikörpern resultiert (Rapp, U.R., et al. (1988) in The Oncogene Handbook, T. Curran, E.P. Reddy und A. Skalka (Hrsg.), Elsevier Science Publishers; Niederlande, S. 213-253; Smith, M.R., et al. (1986) Nature (London) 320:540-543).Raf genes are proto-oncogenes: they can initiate the malignant transformation of cells if they are expressed in specifically modified forms. Genetic changes that lead to oncogenic activation produce a constitutively active protein kinase by removal or interference with an N-terminal negative regulatory domain of the protein (Heidecker, G., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10: 2503-2512 ; Rapp, UR, et 5 al. (1987) in Oncogenes and Cancer; SA Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima and PK Vogt (ed.) Japan Scientific Press, Tokyo). Microinjection into NIH 3T3 cells of oncogenically activated but not wild-type versions of the Raf protein prepared with expression vectors of 0 Escherichia coli leads to morphological transformation and stimulates DNA synthesis (Rapp, UR, et al. (1987) in Oncogenes and Cancer; SA Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima, and PK Vogt (ed.) Japan Scientific Press, Tokyo; Smith, MR ( et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10: 3828-3833). 5 Thus activated Raf-1 is an intracellular activator of cell growth. Raf-1 protein serine kinase is a candidate for the "downstream" effector of mitogen signal transduction because Raf oncogenes face growth arrest resulting from blockade of cellular Ras activity due to a cellular mutation (Ras revertant cells) or micro-injection of anti-Ras antibodies results (Rapp, UR, et al. (1988) in The Oncogene Handbook, T. Curran, EP Reddy and A. Skalka (ed.), Elsevier Science Publishers; Netherlands, S. 213-253; Smith, MR, et al. (1986) Nature (London) 320: 540-543).
Die C-Raf-Funktion ist für die Transformation durch eine Reihe verschiedener Membran-gebundener Onkogene und für die Wachstumsstimulation durch in Sera enthaltene Mitogene erforderlich (Smith, M.R., et al. (1986) Nature (London) 320:540-543). Raf-1 -Protein-Serin-Kinase-Aktivität wird durch Mitogene über die Phosphorylierung reguliert (Morrison, D.K., et al. (1989) Cell 58:648-657), welche auch die subzelluläre Verteilung bewirkt (Olah, Z., et al. (1991 ) Exp. Brain Res. 84:403; Rapp, U.R., et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184. Zu Raf-1 -aktivierenden Wachstumsfaktoren zählen der aus Thrombozyten stammende Wachstumsfaktor (PDGF) (Morrison, D.K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85:8855-8859), der Kolonien-stimulierende Faktor (Baccarini, M„ et al. (1990) EMBO J. 9:3649-3657), Insulin (Blackshear, P.J., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12115-12118), der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) (Morrison, R.K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85:8855-8859), lnter!eukin-2 (Turner, B.C., et al. (1991 ) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 88:1227) und lnterleukin-3 und der Granulozyten-Makrophagen-Kolonien- stimulierende Faktor (Carroll, M.P., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:19812- 19817).The C-Raf function is required for transformation by a number of different membrane-bound oncogenes and for growth stimulation by mitogens contained in sera (Smith, M.R., et al. (1986) Nature (London) 320: 540-543). Raf-1 protein serine kinase activity is regulated by mitogens via phosphorylation (Morrison, DK, et al. (1989) Cell 58: 648-657), which also effects the subcellular distribution (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84: 403; Rapp, UR, et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53: 173-184. Raf-1 activating growth factors include those from platelets growth factor (PDGF) (Morrison, DK, et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 8855-8859), the colony-stimulating factor (Baccarini, M "et al. (1990) EMBO J 9: 3649-3657), insulin (Blackshear, PJ, et al. (1990) J. Biol. Chem. 265: 12115-12118), epidermal growth factor (EGF) (Morrison, RK, et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 8855-8859), Inter! Eukin-2 (Turner, BC, et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 1227) and Interleukin-3 and the granulocyte-macrophage colony stimulating factor (Carroll, MP, et al. (1990) J. Biol. Chem. 265: 19812-19817).
Nach der Mitogen-Behandlung von Zellen transloziert die transient aktivierte Raf-1 -Protein-Serin-Kinase in den perinukleären Bereich und den Nukleus (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84:403; Rapp, U.R., et al. (1988) Cold Spring HaborSym. Quant. Biol. 53:173-184). Zellen, die aktiviertes Raf enthalten, sind in ihrem Genexpressionsmuster verändert (Heidecker, G., et al. (1989) in Genes and signal transduetion in multistage carcinogenesis, N. Colburn (Hrsg.), Marcel Dekker, Inc., New York, S. 339- 374) und Raf-oncogenes activate transcription from Ap-l/PEA3-dependent promotors in transient transfeetion assays (Jamal, S., et al. (1990) Science 344:463-466; Kaibuchi, K., et al. (1989) J. Biol. Chem. 264:20855-20858; Wasylyk, C, et al. (1989) Mol. Cell. Biol. 9:2247-2250).After the mitogen treatment of cells, the transiently activated Raf-1 protein serine kinase translocates into the perinuclear region and the nucleus (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84: 403; Rapp, UR, et al. (1988) Cold Spring Habor Sym. Quant. Biol. 53: 173-184). Cells containing activated Raf are changed in their gene expression pattern (Heidecker, G., et al. (1989) in Genes and signal transduction in multistage carcinogenesis, N. Colburn (ed.), Marcel Dekker, Inc., New York, Pp. 339-374) and Raf-oncogenes activate transcription from Ap-1 / PEA3-dependent promotors in transient transfeetion assays (Jamal, S., et al. (1990) Science 344: 463-466; Kaibuchi, K., et al. (1989) J. Biol. Chem. 264: 20855-20858; Wasylyk, C, et al. (1989) Mol. Cell. Biol. 9: 2247-2250).
Es gibt mindestens zwei unabhängige Wege für die Raf-1 -Aktivierung durch extrazelluläre Mitogene: Einen, der Proteinkinase C (KC) beinhaltet, und einen zweiten, der durch Protein-Tyrosin-Kinasen initiiert wird (Black- shear, P.J., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12131-12134; Kovacina, K.S., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12115-12118; Morrison, D.K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85:8855-8859; Siegel, J.N., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:18472-18480; Turner, B.C., et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 88:1227). In jedem Fall beinhaltet die Aktivierung Raf-1 -Protein- Phosphorylierung. Raf-1 -Phosphorylierung kann eine Folge einer Kinase- Kaskade sein, die durch Autophosphorylierung amplifiziert wird, oder kann vollkommen durch Autophosphorylierung hervorgerufen werden, die durch Bindung eines vermutlichen Aktivierungsliganden an die Raf-1 -Regulator- domäne, analog zur PKC-Aktivierung durch Diacylglycerol initiiert wird (Nishizuka, Y. (1986) Science 233:305-312).There are at least two independent routes for Raf-1 activation by extracellular mitogens: one that contains protein kinase C (KC) and a second that is initiated by protein tyrosine kinases (Blackshear, PJ, et al. (1990) J. Biol. Chem. 265: 12131-12134; Kovacina, KS, et al. (1990) J. Biol. Chem. 265: 12115-12118; Morrison, DK, et al. (1988) Proc. Natl Acad. Sci. USA 85: 8855-8859; Siegel, JN, et al. (1990) J. Biol. Chem. 265: 18472-18480; Turner, BC, et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 1227). In any case, activation involves Raf-1 protein phosphorylation. Raf-1 phosphorylation may be a consequence of a kinase cascade that is amplified by autophosphorylation, or may be entirely caused by autophosphorylation that is by binding a putative activation ligand to the Raf-1 regulator domain, analogous to PKC activation Diacylglycerol is initiated (Nishizuka, Y. (1986) Science 233: 305-312).
Einer der Hauptmechanismen, durch den die Zellregulation bewirkt wird, ist durch die Transduktion der extrazellulären Signale über die Membran, die wiederum biochemische Wege in der Zelle modulieren. Protein- Phosphorylierung stellt einen Ablauf dar, über den intrazelluläre Signale von Molekül zu Molekül propagiert werden, was schließlich in einer Zellantwort resultiert. Diese Signaltransduktionskaskaden sind hoch reguliert und überlappen häufig, wie aus dem Vorliegen vieler Protein- kinasen wie auch Phosphatasen hervorgeht. Phosphorylierung vonOne of the main mechanisms by which cell regulation is effected is through the transduction of extracellular signals across the membrane, which in turn modulate biochemical pathways in the cell. Protein phosphorylation is a process by which intracellular signals are propagated from molecule to molecule, which ultimately results in a cell response. These signal transduction cascades are highly regulated and often overlap, as is evident from the presence of many protein kinases as well as phosphatases emerges. Phosphorylation of
Proteinen tritt vorwiegend bei Serin-, Threonin- oder Tyrosinresten auf, und Proteinkinasen wurden deshalb nach ihrer Spezifität des Phosporylie- rungsortes, d. h. der Serin-/ Threonin-Kinasen und Tyrosin-Kinasen klassifiziert. Da Phosphorylierung ein derartig weit verbreiteter Prozess inProteins occur predominantly with serine, threonine or tyrosine residues, and protein kinases were therefore selected according to their specificity for the location of the phosphoryl. H. of serine / threonine kinases and tyrosine kinases. Because phosphorylation is such a common process in
Zellen ist und da Zellphänotypen größtenteils von der Aktivität dieserIs and because cell phenotypes largely depend on the activity of these
Wege beeinflusst werden, wird zur Zeit angenommen, dass eine Anzahl von Krankheitszuständen und/oder Erkrankungen auf entweder abweichende Aktivierung oder funktioneile Mutationen in den molekularen Komponenten von Kinasekaskaden zurückzuführen sind. Folglich wurde der Charakterisierung dieser Proteine und Verbindungen, die zur Modulation ihrer Aktivität fähig sind, erhebliche Aufmerksamkeit geschenkt (Übersichtsartikel siehe: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).Paths are influenced, it is currently assumed that a number of disease states and / or illnesses are due to either deviating activation or functional mutations in the molecular components of kinase cascades. As a result, considerable attention has been paid to the characterization of these proteins and compounds which are capable of modulating their activity (review article see: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
Die Synthese von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der Tyrosinkinasen und/oder Raf-Kinasen spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.The synthesis of small compounds which specifically inhibit, regulate and / or modulate the signal transduction of the tyrosine kinases and / or Raf kinases is therefore desirable and an object of the present invention.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.It has been found that the compounds according to the invention and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability.
Insbesondere zeigen sie inhibierende Eigenschaften der Tyrosinkinase. Es wurde weiterhin gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Inhibitoren des Enzyms Raf-Kinase sind. Da das Enzym ein „Downstream"- Effektor von p21ras ist, erweisen sich die Inhibitoren in pharmazeutischen Zusammensetzungen für die human- oder veterinärmedizinische Anwendung als nützlich, wenn Inhibition des Raf-Kinase-Weges, z. B. bei der Behandlung von Tumoren und/oder durch Raf-Kinase vermitteltem krebsartigen Zellwachstum, angezeigt ist. Die Verbindungen sind insbesondere nützlich bei der Behandlung solider Karzinome bei Mensch und Tier, z. B. von murinem Krebs, da die Progression dieser Krebse abhängig ist von der Ras-Protein-Signal-In particular, they show inhibitory properties of tyrosine kinase. It has furthermore been found that the compounds according to the invention are inhibitors of the enzyme Raf kinase. Since the enzyme is a "downstream" effector of p21 ras , the inhibitors in pharmaceutical compositions for human or veterinary use are found to be useful when inhibiting the Raf kinase pathway, for example in the treatment of tumors and / or by Raf kinase mediated cancerous cell growth is indicated. The compounds are particularly useful in the treatment of solid carcinomas in humans and animals, e.g. B. Murine cancer, since the progression of these cancers is dependent on the Ras protein signal
5 transduktionskaskade und deshalb auf die Behandlung durch Unterbrechung der Kaskade, d. h. durch Inhibition der Raf-Kinase, anspricht. Dementsprechend wird die erfindungsgemäßen Verbindung oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon für die Behandlung von5 transduction cascade and therefore to treatment by interrupting the cascade, d. H. by inhibiting the Raf kinase. Accordingly, the compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used for the treatment of
10 Krankheiten verabreicht, die durch den Raf-Kinase-Weg vermittelt werden, besonders Krebs, einschließlich solider Karzinome, wie zum Beispiel Karzinome (z. B. der Lungen, des Pankreas, der Schilddrüse, der Harnblase oder des Kolons), myeloische Erkrankungen (z. B. myeloische10 diseases that are mediated through the Raf Kinase pathway, especially cancer, including solid cancers, such as cancers (e.g., the lungs, pancreas, thyroid, bladder, or colon), myeloid disorders ( e.g. myeloid
Ap- Leukämie) oder Adenome (z. B. villöses Kolonadenom), pathologische Angiogenese und metastatische Zellmigration. Die Verbindungen sind ferner nützlich bei der Behandlung der Komplementaktivierungs- abhängigen chronischen Entzündung (Niculescu et al. (2002) Immunol. Res., 24:191-199) und durch HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus 0 Typ 1) induzierte Immunschwäche (Popik et al. (1998) J Virol, 72: 6406- 6413).Ap-leukemia) or adenomas (e.g. villous colon adenoma), pathological angiogenesis and metastatic cell migration. The compounds are also useful in the treatment of complement activation-dependent chronic inflammation (Niculescu et al. (2002) Immunol. Res., 24: 191-199) and immunodeficiency induced by HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus 0 type 1) (Popik et al. (1998) J Virol, 72: 6406-6413).
Es wurde überraschend gefunden, daßs die erfindungsgemäßen 5 Verbindungen mit Signalwegen, besonders mit den hierin beschriebenen Signalwegen und bevorzugt dem Raf-Kinase-Signalweg interagieren können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bevorzugt eine vorteilhafte biologische Aktivität, die in auf Enzymen basierenden Assays, Q zum Beispiel Assays wie hierin beschrieben, leicht nachweisbar ist. In derartigen auf Enzymen basierenden Assays zeigen und bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich durch ICso-Werte in einem geeigneten Bereich, bevorzugt im mikromolaren Bereich und bevorzugter im nanomolaren Bereich 5 dokumentiert wird. Wie hierin besprochen, sind diese Signalwege für verschiedeneIt has surprisingly been found that the 5 compounds according to the invention can interact with signaling pathways, in particular with the signaling pathways described herein and preferably the Raf kinase signaling pathway. The compounds according to the invention preferably exhibit an advantageous biological activity in enzyme-based assays, for example assays Q as described herein, is readily detectable. In such enzyme-based assays, the compounds according to the invention preferably show and bring about an inhibitory effect which is usually documented by IC 50 values in a suitable range, preferably in the micromolar range and more preferably in the nanomolar range 5. As discussed herein, these signaling pathways are different
Erkrankungen relevant. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßenDiseases relevant. Accordingly, the invention
Verbindungen nützlich bei der Prophylaxe und/oder Behandlung vonCompounds useful in the prophylaxis and / or treatment of
Erkrankungen, die von den genannten Signalwegen durch Interaktion mit einem oder mehreren der genannten Signalwege abhängig sind.Diseases that are dependent on the signal pathways mentioned due to interaction with one or more of the signal pathways mentioned.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäßeThe present invention therefore relates to the invention
Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren der hierin beschriebenen Signalwege. Bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren des Raf-Kinase-Weges. Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren der Raf-Kinase. Ein noch bevorzugterer Gegenstand der Erfindung sind erfindungsgemäße Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren einer oder mehrerer Raf-Kinasen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus A-Raf, B-Raf und C-Raf-1. Ein besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind erfindungsgemäße Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren von C-Raf-1.Compounds as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of the signaling pathways described herein. Preferred objects of the invention are therefore compounds according to the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of the Raf kinase pathway. A preferred subject of the invention is therefore compounds according to the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of Raf kinase. A more preferred subject of the invention are compounds according to the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of one or more Raf kinases, selected from the group consisting of A-Raf, B-Raf and C-Raf-1. A particularly preferred subject of the invention are compounds according to the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of C-Raf-1.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, bevorzugt den hier beschriebenen Erkrankungen, die durch Raf-Kinasen veruracht, vermittelt und/oder propagiert werden und insbesondere Erkrankungen, die durch Raf- Kinasen ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus A-Raf, B-Raf and C- Raf-1 verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden. Gewöhnlich werden die hier besprochenen Erkrankungen in zwei Gruppen eingeteilt, in hyperproliferative und nicht hyperproliferative Erkrankungen. In diesem Zusammenhang werden Psoriasis, Arthritis, Entzündungen, Endometriose, Vernarbung, gutartige Prostatahyperplasie, immunologische Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und Immunschwächekrankheiten als nicht krebsartige Krankheiten angesehen, von denen Arthritis, Entzündung, immunologische Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und Immunschwächekrankheiten gewöhnlich als nicht hyperproliferative Erkrankungen angesehen werden. In diesem Zusammenhang sind Hirn- 5 krebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischer Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphome, chronische Leukämie und akute Leukämie alsThe present invention furthermore relates to the use of one or more compounds according to the invention in the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably the diseases described here, which are caused, mediated and / or propagated by Raf kinases and in particular diseases which are caused by Raf - Kinases selected from the group consisting of A-Raf, B-Raf and C-Raf-1 are caused, mediated and / or propagated. The diseases discussed here are usually divided into two groups, hyperproliferative and non-hyperproliferative diseases. In this context, psoriasis, arthritis, inflammation, endometriosis, scarring, benign prostatic hyperplasia, immunological diseases, autoimmune diseases and immune deficiency diseases are not considered cancerous diseases, of which arthritis, inflammation, immunological diseases, autoimmune diseases and immunodeficiency diseases are usually considered non-hyperproliferative diseases. In this context, brain cancer, lung cancer, squamous cell cancer, bladder cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, liver cancer, kidney cancer, colorectal cancer, breast cancer, head cancer, neck cancer, esophageal cancer, gynecological cancer, thyroid cancer, lymphoma, chronic leukemia and acute leukemia
10 krebsartige Erkrankungen anzusehen, die alle gewöhnlich als hyperproliferative Erkrankungen angesehen werden. Insbesondere krebsartiges Zellwachstum und insbesondere durch Raf-Kinase vermitteltes krebsartiges Zellwachstum ist eine Erkrankung, die ein Ziel der vorliegenden10 cancerous diseases to consider, all of which are commonly considered hyperproliferative diseases. In particular, cancerous cell growth, and in particular cancerous cell growth mediated by Raf kinase, is a disease that is a goal of the present
A c Erfindung darstellt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung 0 und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung. 5 Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine in vivo antiproliferative Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an Q einen Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z. B. zur Inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zur Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind 5 nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der Begriff „Behandeln" als Bezugnahme sowohl auf die Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender Leiden verwendet. Die Verhinderung von Proliferation wird durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor Entwicklung der evidenten Krankheit, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums, 5 Verhinderung metastatischen Wachstums, der Herabsetzung von mit kardiovaskulärer Chirurgie einhergehenden Restenosen usw. erreicht. Als Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung andauernder Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischenA c represents invention. The present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the treatment and / or prophylaxis of the diseases mentioned and the use of compounds according to the invention for the preparation of a pharmaceutical for the treatment and / or prophylaxis of the diseases mentioned and also a process for Treatment of said diseases comprising the administration of one or more compounds according to the invention to a patient in need of such an administration. 5 It can be shown that the compounds according to the invention have an in vivo antiproliferative effect in a xenograft tumor model. The compounds of the invention are administered to Q a patient with a hyperproliferative disease, e.g. For example, to inhibit tumor growth, to reduce inflammation associated with lymphoproliferative disease, to inhibit graft rejection or neurological damage due to tissue repair, etc. The present compounds are useful for prophylactic or therapeutic purposes. As used herein, the term "treat" is used to refer to both the Disease prevention as well as the treatment of pre-existing ailments are used. The prevention of proliferation is achieved by administration of the compounds according to the invention before the development of the evident disease, e.g. B. for the prevention of tumor growth, 5 prevention of metastatic growth, the reduction of restenoses associated with cardiovascular surgery, etc. achieved. Alternatively, the compounds are used to treat persistent diseases by stabilizing or improving clinical
10 Symptome des Patienten verwendet.10 patient symptoms used.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich A C Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen. 0 Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für 5 eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die 0 nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt. Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte 5 Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.The host or patient can belong to any mammalian species, e.g. B. a primate species, especially humans; Rodents, including AC mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, providing a model for treating a human disease. The susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds according to the invention can be determined by testing in vitro. Typically, a culture of the cell is combined with a compound of the invention at various concentrations for a period of time sufficient to enable the active agents to induce cell death or to inhibit migration, usually between about an hour and a week. Cultured cells from a biopsy sample can be used for in vitro testing. The 0 remaining after the treatment viable cells are then counted. The dose varies depending on the specific compound used, the specific disease, patient status, etc. Typically, a therapeutic dose is sufficient to significantly reduce the unwanted cell population in the target tissue while maintaining the patient's viability. The treatment will generally continue until there is a substantial reduction, e.g. B. at least about 50% reduction in cell load and can be continued until essentially no more unwanted cells are detected in the body.
Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al.,Suitable models or model systems have been developed by various scientists to identify a signal transmission path and to demonstrate interactions between different signal transmission paths, e.g. Cell culture models (e.g. Khwaja et al.,
EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White et al., Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351 , 95-105). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden.EMBO, 1997, 16, 2783-93) and models of transgenic animals (e.g. White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). To determine certain levels in the signal transmission cascade, interacting compounds can be used to modulate the signal (e.g. Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). The compounds according to the invention can also be used as reagents for testing kinase-dependent signal transmission paths in animals and / or cell culture models or in the clinical diseases mentioned in this application.
Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten 333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z.B. Campos-Gonzalez, R. und Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, Seite 14535).Measuring kinase activity is a technique well known to those skilled in the art. Generic test systems for determining kinase activity with substrates, e.g. Histone (e.g. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338) or the basic myelin protein are described in the literature (e.g. Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., JR 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535).
Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay- Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbin- dung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).Various assay systems are available for the identification of kinase inhibitors. The radioactive phosphorylation of a protein or peptide as a substrate with γATP is measured in the scintillation proximity assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) and the FlashPlate assay. If there is an inhibitory connection no or a reduced radioactive signal is detectable. Furthermore, the homogeneous time-resolved fluorescence resonance energy transfer (HTR-FRET) and fluorescence polarization (FP) technologies are useful as assay methods (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J., unmittelbar vor der Veröffentlichung, Manuskript BJ20020786).Other non-radioactive ELISA assays use specific phospho-antibodies (phospho-AK). The phospho-AK only binds the phosphorylated substrate. This binding can be detected with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody by chemiluminescence (Ross et al., 2002, Biochem. J., immediately before publication, manuscript BJ20020786).
Es gibt viele mit einer Deregulation der Zeilproliferation und des Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung einer Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung dieses Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Venentransplantat- stenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen.There are many diseases associated with deregulation of cell proliferation and cell death (apoptosis). The sufferings of interest include, but are not limited to, the following sufferings. The compounds of the invention are useful in the treatment of a number of different conditions in which proliferation and / or migration of smooth muscle cells and / or inflammatory cells is present in the intimal layer of a vessel, resulting in reduced blood flow to this vessel, e.g. B. in neointimal occlusive lesions. Occlusive graft vascular diseases of interest include atherosclerosis, coronary vascular disease after transplantation, venous graft stenosis, peri-anastomotic prosthetic restenosis, restenosis after angioplasty or stent placement and the like.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch als p38 Kinase- Inhibitoren.The compounds according to the invention are also suitable as p38 kinase inhibitors.
Heteroarylhamstoffe, die p38 Kinase inhibieren sind in der WO 02/85859 beschrieben. STAND DER TECHNIKHeteroaryl ureas that inhibit p38 kinase are described in WO 02/85859. STATE OF THE ART
Benzoannellierte Harnstoffe zur Behandlung des Behcet-Syndroms und von Uveitis sind in WO 2003032989 beschrieben. Carbamat- und Oxamid-Benzo-fused ureas for the treatment of Behcet's syndrome and uveitis are described in WO 2003032989. Carbamate and oxamide
Verbindungen sind als Tumornekrosefaktor-Inhibitoren zur Behandlung von Asthma, Alzheimer und Schmerz in WO 200296876 offenbart. AusCompounds are disclosed as tumor necrosis factor inhibitors for the treatment of asthma, Alzheimer's and pain in WO 200296876. Out
WO 200104115 kennt man aryl- und heteroaryl-substituierte Harnstoffe, die als Cytokinin-Inhibitoren zur Behandlung von entzündlichen undWO 200104115 is known for aryl- and heteroaryl-substituted ureas, which act as cytokinin inhibitors for the treatment of inflammatory and
Autoimmunerkrankungen verwendet werden können. Andere aryl- und heteroaryl-substituierte Harnstoffe, die als Cytokinin-Inhibitoren zur Behandlung von Osteoarthritis oder ulcerativer Colitis verwendet werden können, sind in WO 200055139 beschrieben. Heterocyclisch-substituierte Harnstoffe zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen sind in WO 00/43384 beschrieben. Aus EP 0 286 979 kennt man aryl- und heteroaryl- substituierte Harnstoffe, die als Anti-Arrhythmica verwendet werden können. In WO 200006550 sind phenyl-substituierte Harnstoffe als Lipidperoxidase-Inhibitoren beschrieben. Madsen et al. offenbaren in WO 03/000245 substituierte Aryl- und Heteroarylverbindungen zur Behandlung u.a. von allergischer Rhinitis, Atherosclerosis, Asthma oder Krebs. Aryl- und heteroaryl-substituierte Hamstoffderivate sind in WO 00/76515 als IL-8-Rezeptor-Antagonisten beschrieben.Autoimmune diseases can be used. Other aryl- and heteroaryl-substituted ureas which can be used as cytokinin inhibitors for the treatment of osteoarthritis or ulcerative colitis are described in WO 200055139. Heterocyclic-substituted ureas for the treatment of inflammatory diseases are described in WO 00/43384. EP 0 286 979 discloses aryl- and heteroaryl-substituted ureas which can be used as antiarrhythmics. WO 200006550 describes phenyl-substituted ureas as lipid peroxidase inhibitors. Madsen et al. disclose substituted aryl and heteroaryl compounds for the treatment, inter alia, in WO 03/000245. allergic rhinitis, atherosclerosis, asthma or cancer. Aryl- and heteroaryl-substituted urea derivatives are described in WO 00/76515 as IL-8 receptor antagonists.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNGSUMMARY OF THE INVENTION
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I The invention relates to compounds of the formula I.
worinwherein
R1, R2, R3,R 1 , R 2 , R 3 ,
R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Alkenyl, Alkinyl, NO2, NH2) NHA, NA2) Hai, CN, COOH, COOA, -OHet, -O-Alkylen-Het, -O-Alkylen-NR10R11 oder CONR10R11, zwei benachbarte Reste ausgewählt aus R1, R2, R3, R4, R5 zusammen auch -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,R 4 , R 5 each independently of one another H, A, OH, OA, alkenyl, alkynyl, NO 2 , NH 2) NHA, NA 2) shark, CN, COOH, COOA, -OHet, -O-alkylene-Het, - O-alkylene-NR 10 R 11 or CONR 10 R 11 , two adjacent radicals selected from R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 together also -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O-,
R6, R7 jeweils unabhängig voneinander H, A, Hai, OH, OA oder CN, R8 CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA oder CONA2, R9 H oder A,R 6 , R 7 each independently of one another H, A, shark, OH, OA or CN, R 8 CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA or CONA 2 , R 9 H or A,
R10, R11 jeweils unabhängig voneinander H oder A, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OA, COOA, CN und/oder Carbonylsauerstoff (=O) substituiert sein kann,R 10 , R 11 each independently of one another H or A, Het is a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or triple can be substituted by shark, A, OA, COOA, CN and / or carbonyl oxygen (= O),
A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,A alkyl having 1 to 10 C atoms, where 1-7 H atoms can also be replaced by F and / or chlorine,
X, X' jeweils unabhängig voneinander NH oder fehlt,X, X 'each independently of one another NH or missing,
Hai F. CI. Br oder l bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Hai F. CI. Br or l mean as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen 5 (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigenThe invention also relates to the optically active forms 5 (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds. Solvates of the compounds are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds, which are mutually exclusive due to their mutual nature
10 Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.10 Develop attraction. Solvates are e.g. Mono- or dihydrates or alcoholates.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die ,, 5 Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen. Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen 0 Verbindungen gespalten werden. Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist. 5 Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen 3Q hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird. Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat:Pharmaceutically usable derivatives are understood to mean, for example, the 5 salts of the compounds according to the invention and so-called prodrug compounds. Prodrug derivatives are understood with z. B. alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are quickly cleaved in the organism to the active 0 compounds of the invention. This also includes biodegradable polymer derivatives of the compounds according to the invention, as described, for. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995). 5 The term "effective amount" means the amount of a drug or active pharmaceutical ingredient that elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human that is sought or sought by, for example, a researcher or medical professional . In addition, the term "therapeutically effective amount" means an amount which, compared to a subject who has not received this amount, does the following:
35 verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die35 improved treatment, healing, prevention or elimination of a disease, a clinical picture, a disease state, one Suffering, a disorder or side effects or even that
Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.Decreasing the progression of an illness, suffering or disorder.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch dieThe term "therapeutically effective amount" also includes
Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.Amounts that are effective in increasing normal physiological function.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.The invention also relates to the use of mixtures of the compounds of the formula I, e.g. Mixtures of two diastereomers e.g. in a ratio of 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.The compounds of the invention can also exist in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds according to the invention belong to the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-10 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß manThe invention relates to the compounds of formula I and their salts and a process for the preparation of compounds of formula I according to claims 1-10 and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and stereoisomers, characterized in that
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X, X' NH bedeuten, eine Verbindung der Formel II R11a) for the preparation of compounds of the formula I in which X, X 'are NH, a compound of the formula II R 11
R7 R7
worin R6, R7, R8, R9, R10 und R11 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,wherein R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 have the meanings given in claim 1,
mit einer Verbindung der Formelwith a compound of the formula
worin R1, R , R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,wherein R 1 , R, R, R and R have the meanings given in claim 1,
umsetzt,implements,
oderor
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X, X' NH bedeuten, eine Verbindung der Formel IV b) for the preparation of compounds of the formula I in which X, X 'are NH, a compound of the formula IV
worin R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Chloroformiatderivat zu einem intermediären Carbamatderivat umsetzt, das anschließend mit einer Verbindung der Formel II umgesetzt wird,in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given in claim 1, are reacted with a chloroformate derivative to give an intermediate carbamate derivative which is then reacted with a compound of the formula II,
oderor
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wwcorinc) for the preparation of compounds of formula I, wwcorin
R -88 CN, COOA, CONH2, CONHA oder CONA2,R - 8 8 CN, COOA, CONH 2 , CONHA or CONA 2 ,
R10, R11 H bedeuten, eine Verbindung der Formel VR 10 , R 11 H mean a compound of formula V.
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X und X' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel VIwherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X and X 'have the meanings given in Claim 1, with a compound of formula VI
R8-CH(NH2)-CN VIR 8 -CH (NH 2 ) -CN VI
worin R8 CN, COOA, CONH2, CONHA oder CONA2 bedeutet,where R 8 is CN, COOA, CONH 2 , CONHA or CONA 2 ,
und mit einer Verbindung der Formel VIIand with a compound of formula VII
CR9(OA')3 VIICR 9 (OA ') 3 VII
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und A' Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen bedeutet,in which R has the meaning given in claim 1 and A 'denotes alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms,
umsetzt,implements,
oderor
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X fehlt und X' NH bedeutet, eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel VIIId) for the preparation of compounds of the formula I in which X is absent and X 'is NH, a compound of the formula II with a compound of the formula VIII
worin R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktioneil abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, umsetzt,wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given in claim 1, and L is Cl, Br, I or a free or reactively modified OH group, implements,
oderor
e) eine Verbindung der Formel I, worin R10, R11 H bedeuten, durch Alkylierung in eine Verbindung der Formel I umwandelt, worin R10, R 1 A bedeuten,e) converting a compound of the formula I in which R 10 and R 11 are H by alkylation into a compound of the formula I in which R 10 and R 1 are A,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.and / or converts a base or acid of the formula I into one of its salts.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, X und X' die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.Above and below, the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , X and X 'have those given in formula I. Meanings, unless expressly stated otherwise.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-M ethyl pentyl, 1,1- , 1 ,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1 -Ethyl- 1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl. A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-Trifluorethyl. A bedeutet auch Cycloalkyl. Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.A means alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms. A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-M ethyl pentyl, 1,1-, 1, 2-, 1,3-, 2,2-, 2,3 - or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- or 1,2,2-trimethylpropyl, further preferred eg Trifluoromethyl. A very particularly preferably denotes alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl , Pentafluoroethyl or 1, 1, 1-trifluoroethyl. A also means cycloalkyl. Cycloalkyl preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
A' bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Alkylen ist vorzugsweise unverzweigt und bedeutet bevorzugt Methylen,A 'is preferably methyl, ethyl, propyl or butyl. Alkylene is preferably unbranched and preferably means methylene,
Ethylen, Propylen, Butylen oder Pentylen.Ethylene, propylene, butylene or pentylene.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeuten R1, R2, R3, R4, R5, jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, NO2, NH2) NHA, NA2, Hai, CN,In a preferred embodiment, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , each independently of one another, denote H, A, OH, OA, NO 2 , NH 2) NHA, NA 2 , shark, CN,
-OHet, -O-Alkylen-Het oder -O-Alkylen-NRδR9.-OHet, -O-alkylene-Het or -O-alkylene-NR δ R 9 .
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform bedeuten R1, R2, R3, R4, R5, jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hai, O-Alkylen-Het oder -O-Alkylen-NR10R11.In a particularly preferred embodiment, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , each independently of one another, denote H, A, OH, OA, shark, O-alkylene-het or -O-alkylene-NR 10 R 11 .
R1, R2, R3, R4, R5 bedeuten, jeweils unabhängig voneinander, vorzugsweise z.B. H; A, wie z.B. Methyl oder Ethyl; OH, OA, wie z.B.R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , each independently, preferably, for example, H; A, such as methyl or ethyl; OH, OA, such as
Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Trifluormethoxy; NO2, NH2, NHA, wie z.B. Methylamino; NA2, wie z.B. Dimethylamino oder Diethylamino; Hai, CN, COOA, wie z.B. Methoxycarbonyl oder te/t-Butyloxycarbonyl; -OHet, wie z.B. 1-(te/t-Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl-oxy oder Piperidin-4-yl-oxy; -O-Alkylen-Het, wie z.B. 2-(Piperidin-1-yl)-ethoxy oder 2-(Morpholin-4-yl)-ethoxy; -O-Alkylen-NR8R9 wie z.B. 2-Amino-ethoxy, 2- (Dimethylamino)-ethoxy, 2-(Diethylamino)-ethoxy oder 2-(N,N- Ethyl,methylamino)-ethoxy; oder CONR8R9, wie z.B. Aminocarbonyl.Methoxy, ethoxy, propoxy or trifluoromethoxy; NO 2 , NH 2 , NHA, such as methylamino; NA 2 , such as dimethylamino or diethylamino; Shark, CN, COOA, such as methoxycarbonyl or te / t-butyloxycarbonyl; -OHet, such as 1- (te / t-butyloxycarbonyl) piperidin-4-yl-oxy or piperidin-4-yl-oxy; -O-alkylene-het, such as 2- (piperidin-1-yl) ethoxy or 2- (morpholin-4-yl) ethoxy; -O-alkylene-NR 8 R 9 such as 2-amino-ethoxy, 2- (dimethylamino) -ethoxy, 2- (diethylamino) -ethoxy or 2- (N, N-ethyl, methylamino) -ethoxy; or CONR 8 R 9 , such as, for example, aminocarbonyl.
Rδ und R7 bedeuten vorzugsweise H.R δ and R 7 are preferably H.
R8 bedeutet vorzugsweise CONH2 oder CN.R 8 is preferably CONH 2 or CN.
R10 und R11 bedeuten vorzugsweise H.R 10 and R 11 are preferably H.
Het bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OA, COOA, CN oder Carbonylsauerstoff (=O) substituiert sein kann. Ungeachtet weiterer Substitutionen, bedeutet Het z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- 5 Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4- Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4- Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Het preferably means a mononuclear, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or triple by shark, A, OA, COOA, CN or carbonyl oxygen ( = O) can be substituted. Regardless of other substitutions, Het means, for example, 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4 - or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3rd - or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6- 5 pyrimidinyl, further preferably 1, 2,3-triazol-1-, -4- or -5-yl, 1, 2,4-triazol- 1-, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4- or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3- or -5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2- or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3- or -5-yl, 1, 2,3-thiadiazol-4- or -5-yl, 3- or 4-
10 Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5- lsoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-10 pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 4- or 5- isoindolyl, 1-, 2-, 4- or 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisoxazolyl, 2- , 4-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-
A c Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-CinnoIinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chin- oxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder 0 -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 5 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- 0 oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-A c benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-benz-2,1, 3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-CinnoIinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl, 5- or 6-quinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-2H-benzo [1, 4] oxazinyl, more preferably 1, 3-benzodioxole -5-yl, 1, 4-benzodioxan-6-yl, 2,1, 3-benzothiadiazol-4- or 0 -5-yl or 2,1, 3-benzoxadiazol-5-yl. The heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated. Het can, for. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 5 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro- 2- or -3-furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, - 2- or -4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or -4-pyrazolyl, 1, 4-dihydro-1-, -2-, -3- 0 or -4-pyridyl, 1, 2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- or -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- or 4-piperidinyl, 2-, 3- or 4-morpholinyl, tetrahydro-2-, -3- or - 4-pyranyl, 1, 4-dioxanyl, 1, 3-dioxan-2-, -4- or -5-yl, hexahydro-1-, -3- or -4-pyridazinyl, hexahydro-1-, -2-, -4- or -5-pyrimidinyl, 1- , 2- or 3-
35 Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-35 piperazinyl, 1, 2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- or -8-quinolyl, 1, 2,3 , 4-tetrahydro-1 -, - 2 -, - 3-, -4-, -5-, -6-, -7- or -8-isoquinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8- 3,4-dihydro-2H-benzo [1, 4] oxazinyl, more preferably 2,3-
Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl,Methylenedioxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2,3-ethylenedioxyphenyl,
3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-3,4-ethylenedioxyphenyl, 3,4- (difluoromethylenedioxy) phenyl, 2,3-dihydrobenzofuran-5- or 6-yl, 2,3- (2-oxomethylenedioxy) phenyl or also 3,4-
Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- or -7-yl, further preferably 2,3-dihydro-benzofuranyl or 2,3-dihydro-2-oxo-furanyl.
In einerweiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet Het einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-In a further preferred embodiment, Het means a mononuclear saturated heterocycle with 1 to 3 N-, O- and / or S-
Atomen, der unsubstituiert ist oder einfach durch COOA substituiert sein kann. Der einkernige gesättigte Heterocyclus bedeutet hierin besonders bevorzugt Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl.Atoms that are unsubstituted or can simply be substituted by COOA. The mononuclear saturated heterocycle here means particularly preferably piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl.
Het bedeutet ganz besonders bevorzugt 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl oder 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, wobei Het durch COOA substituiert sein kann.Het very particularly preferably denotes 1-, 2-, 3- or 4-piperidinyl or 2-, 3- or 4-morpholinyl, it being possible for Het to be substituted by COOA.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I, besonders bevorzugt F oder Cl.Shark is preferably F, Cl or Br, but also I, particularly preferably F or Cl.
Alkenyl steht vorzugsweise für Vinyl, 1- oder 2-Propenyl, 1-Butenyl, Isobutenyl, sek.-Butenyl, ferner bevorzugt ist 1-Pentenyl, iso-Pentenyl oder 1-Hexenyl.Alkenyl is preferably vinyl, 1- or 2-propenyl, 1-butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, further preferred is 1-pentenyl, isopentyl or 1-hexenyl.
Alkinyl steht vorzugsweise für Ethinyl, Propin-1-yl, ferner für Butin-1-, Butin-2-yl, Pentin-1-, Pentin-2- oder Pentin-3-yl.Alkynyl is preferably ethynyl, propyn-1-yl, furthermore butyn-1, butyn-2-yl, pentyn-1, pentyn-2 or pentyn-3-yl.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind. Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.It applies to the entire invention that all radicals which occur more than once can be the same or different, ie are independent of one another. The compounds of formula I can have one or more chiral centers and therefore exist in various stereoisomeric forms. Formula I encompasses all of these forms.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedochAccordingly, the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above. Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to Ih, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
in la X fehlt oder NH, X' NH bedeuten;in la X is absent or is NH, X 'NH;
in lb R1, R2, R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, NO2, NH2, NHA, NA2, Hai, CN, -OHet, -O-Alkylen-Het oder -O-Alkylen-NR 8°oR9 bedeuten;in lb R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 each independently of one another H, A, OH, OA, NO 2 , NH 2 , NHA, NA 2 , shark, CN, -OHet, -O-alkylene- Het or -O-alkylene-NR 8 ° oR9 mean;
in Ic Het einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder einfach durch COOA substituiert sein kann, bedeutet;in Ic Het denotes a mononuclear saturated heterocycle having 1 to 3 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or can simply be substituted by COOA;
in Id Rb, R' H bedeuten;in Id R b , R 'H mean;
in le R CONH2 oder CN bedeutet;in le R is CONH 2 or CN;
in lf X fehlt oder NH, X' NH, R1, R2, R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, NO2, NH2) NHA, NA2) Hai, CN, -OHet, -O-Alkylen-Het oder -O-Alkylen-NR10R11, Het einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder einfach durch COOA substituiert sein kann, R6, R7 H, R8 CONH2 oder C bedeuten;missing in running X or NH, X 'NH, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 each independently of one another H, A, OH, OA, NO 2 , NH 2) NHA, NA 2) shark, CN, -OHet, -O- Alkylene-Het or -O-alkylene-NR 10 R 11 , Het a mononuclear saturated heterocycle with 1 to 3 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or can be simply substituted by COOA, R 6 , R 7 is H, R 8 CONH 2 or C;
in Ig X fehlt oder NH, X" NH, R1, R2, R3, R4, R5 jeweils unabhi NH2, NHA, NA2, Hai, CN, -OHet, -O-Alkylen-Het oder -O-Alkylen-NR 1'0urR-.1'1 ', R6, R7 H, R8 CONH2 oder CN, Het unsubstituiert.es oder einfach durch COOA substituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl, bedeuten;missing in Ig X or NH, X "NH, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 each independently NH 2 , NHA, NA 2 , shark, CN, -OHet, -O-alkylene-het or - O-alkylene-NR 1'0 u rR .1'1 ', R 6 , R 7 H, R 8 CONH 2 or CN, Het unsubstituted.es or piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl substituted by COOA;
in Ih X, X' jeweils unabhängig voneinander NH oder fehlt, R1, R2, R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hai, O-Alkylen-Het oder -O-Alkylen-NR10R11, R6, R7 H, R8 CONH2 oder CN, R9 H oder A, R10, R11 jeweils unabhängig voneinander H oder A, Het unsubstituiertes oder einfach durch COOA substituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl, 5 A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H- Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, Hai F, Cl, Br oder I bedeuten,in Ih X, X 'each independently of one another NH or absent, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 each independently of one another H, A, OH, OA, shark, O-alkylene-het or -O-alkylene -NR 10 R 11 , R 6 , R 7 H, R 8 CONH 2 or CN, R 9 H or A, R 10 , R 11 each independently of one another H or A, Het unsubstituted or simply substituted by COOA, piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl, 5 A alkyl having 1 to 10 C atoms, 1-7 H atoms also being represented by F and / or can be replaced by chlorine, mean shark F, Cl, Br or I,
10 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.10 and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her- A C Stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch 0 von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.The compounds of the formula I and also the starting materials for their manufacture are otherwise prepared by methods known per se, as described in the literature (for example in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag) , Stuttgart) are described, namely under reaction conditions which are known and suitable for the reactions mentioned. One can also make use of variants which are known per se and are not mentioned here in greater detail.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, 5 so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.If desired, the starting materials can also be formed in situ, 5 so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
Verbindungen der Formel I, worin X und X' NH bedeuten, können Q vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.Compounds of formula I wherein X and X 'denote NH, Q may preferably be obtained by reacting compounds of formula II with compounds of the formula III.
Die Verbindungen der Formel II und die der Formel III sind in der Regel bekannt. 5 Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktions- 5 temperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 15° und 90°, besonders bevorzugt zwischen 15 und 30°C.The compounds of the formula II and those of the formula III are generally known. 5 The reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline. Depending on the conditions used, the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature is between about 0 ° and 150 °, normally between 15 ° and 90 °, particularly preferably between 15 and 30 ° C.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, 10 Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, A g Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefel0 kohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover- bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel. 5 Verbindungen der Formel I, worin X und X' NH bedeuten, können weiter vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit einem Chloroformiatderivat, z.B. 4-Nitrophenylchlorformiat zu einem intermediären Carbamat umsetzt, und dieses anschließend mitSuitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, A g tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Sulfur0 carbon; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned. 5 Compounds of formula I, wherein X and X 'are NH, can further preferably be obtained by treating compounds of formula IV with a chloroformate derivative, e.g. 4-nitrophenyl chloroformate to an intermediate carbamate, and then this with
3Q Verbindungen der Formel II umsetzt. 3Q compounds of formula II.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder einesThe reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent, preferably an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or one
35 anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, N,N'-35 other salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium, calcium or cesium. Also the Addition of an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, N, N'-
Dimethylendiamin, Pyridin oder Chinolin ist geeignet. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°, besonders bevorzugt zwischen 60 und 90°.Dimethylene diamine, pyridine or quinoline is suitable. Depending on the conditions used, the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature is between about 0 ° and 150 °, normally between 20 ° and 130 °, particularly preferably between 60 and 90 °.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover- bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV sind in der Regel bekannt.The starting compounds of the formula IV are generally known.
Verbindungen der Formel I, worinCompounds of formula I, wherein
R8 CN, COOA, CONH2, CONHA oder CONA2,R 8 CN, COOA, CONH 2 , CONHA or CONA 2 ,
R10, R11 H bedeuten, können weiter vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel VI und Verbindungen derR 10 , R 11 H can further preferably be obtained by combining compounds of the formula V with compounds of the formula VI and compounds of the
Formel VII umsetzt.Formula VII implements.
Die Verbindungen der Formel V, VI und VII sind in der Regel bekannt.The compounds of the formulas V, VI and VII are generally known.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel wie oben angegeben. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°, besonders bevorzugt zwischen 60 und 90°.The reaction is usually carried out in an inert solvent as indicated above. The response time depends on the one used Conditions between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about 0 ° and 150 °, normally between 20 ° and 130 °, particularly preferably between 60 and 90 °.
Verbindungen der Formel I, worinCompounds of formula I, wherein
X fehlt und X' NH bedeutet, können weiter vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel VIII umsetzt. Die Verbindungen der Formel VIII sind in der Regel bekannt.X is absent and X 'is NH, can further preferably be obtained by reacting compounds of the formula II with compounds of the formula VIII. The compounds of the formula VIII are generally known.
In den Verbindungen der Formel VIII bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyl- oxy).In the compounds of formula VIII, L is preferably Cl, Br, I or a free or a reactively modified OH group such as e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy).
Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart;) beschrieben. Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.Such residues for activating the carboxy group in typical acylation reactions are described in the literature (e.g. in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;). Activated esters are conveniently formed in situ, e.g. B. by adding HOBt or N-hydroxysuccinimide.
Vorzugsweise werden Verbindungen der Formel VIII eingesetzt, worin L OH bedeutet.Compounds of the formula VIII are preferably used, in which L denotes OH.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, inThe reaction is usually carried out in an inert solvent
Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Carboxykomponente der Formel VIII.Presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the carboxy component of the formula VIII.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums,Also the addition of an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid Alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium,
Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.Calcium or cesium can be beneficial.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwaDepending on the conditions used, the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about
-30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.-30 ° and 140 °, usually between -10 ° and 90 °, especially between about 0 ° and about 70 °.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich die oben genannten.The above-mentioned are suitable as inert solvents.
Die Alkylierung einer freien Aminogruppe erfolgt unter üblichenThe alkylation of a free amino group is carried out under customary methods
Bedingungen der organischen Chemie (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; beschrieben).Conditions of organic chemistry (e.g. described in standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;).
Pharmazeutische Salze und andere FormenPharmaceutical salts and other forms
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen 5 sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dement-The compounds according to the invention mentioned can be used in their final non-salt form. On the other hand, the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be derived from various organic and inorganic acids and bases by methods known in the art. Most of the pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formula I are prepared conventionally. If the compound of the formula I contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt. Such bases are, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, for example potassium ethanolate and sodium propanolate; as well as various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine. The aluminum salts of the compounds of formula I also count. For certain compounds of formula I, acid addition salts can be formed by Compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, e.g. hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like 5 as well as alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like. accordingly
10 sprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid,10 speaking, pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphor sulfonate, caprylate, chloride,
A n Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogen- phosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxy- 0 ethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3- 5 Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.A n chlorobenzoate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dihydrogen phosphate, dinitrobenzoate, dodecyl sulfate, ethane sulfonate, fumarate, galactate (from mucus acid), galacturonate, glucoheptanoate, gluconate, glutamate, glycerophanoate, hemis Hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxy-0-ethanesulfonate, iodide, isethionate, isobutyrate, lactate, lactobionate, malate, maleate, malonate, mandelate, metaphosphate, methanesulfonate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nicotinate, nicotinate, nicotinate , Pectinate, persulfate, phenyl acetate, 3-5 phenylpropionate, phosphate, phosphonate, phthalate, but this is not a limitation.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen 0 Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die ErdalkalimetalsalzeFurthermore, the base salts of the 0 compounds according to the invention include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), Potassium, sodium and zinc salts, but this is not intended to be a limitation. Preferred among the salts mentioned above are ammonium; the alkali metal salts sodium and potassium, and the alkaline earth metal salts
35 Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter35 calcium and magnesium. To salts of the compounds of formula I, which differ from pharmaceutically acceptable organic non-toxic Deriving bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted ones
Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B.Amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, e.g.
Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N*-DibenzylethylendiaminArginine, betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N, N * -dibenzylethylenediamine
(Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethyl- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-(Benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-
Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin,Ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine,
Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine,Hydrabamine, isopropylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procain, purines,
Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keineTheobromine, triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris (hydroxymethyl) methylamine (tromethamine), but none
Einschränkung darstellen soll.To represent limitation.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltigeCompounds of the present invention which are basic nitrogenous
Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid;Contain groups can be with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, for example methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride, bromide and iodide;
Di(Cι-C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10-Di (-C 4 ) alkyl sulfates, such as dimethyl, diethyl and diamyl sulfate; (C 10 -
Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- undCi 8 ) alkyl halides, for example decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and
Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(CrC )Alkylhalogeniden, z.B.Stearyl chloride, bromide and iodide; as well as aryl (CrC) alkyl halides, e.g.
Benzylchlorid und Phenethylbromid, quartemisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.Benzyl chloride and phenethyl bromide, quartemize. Such salts can be used to prepare both water-soluble and oil-soluble compounds according to the invention.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.The above-mentioned pharmaceutical salts which are preferred include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate, Sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, but this is not intended to be a limitation.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.The acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared in that the free base form with a sufficient Contact the amount of the desired acid, whereby the salt is prepared in the usual way. The free base can be regenerated in a conventional manner by contacting the salt form with a base and isolating the free base. The free base forms differ in a sense from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; in the context of the invention, however, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.As mentioned, the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of the formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines. Preferred metals are sodium, potassium, magnesium and calcium. Preferred organic amines are N.N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.The base addition salts of acidic compounds according to the invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base, whereby the salt is prepared in the usual way. The free acid can be regenerated in a conventional manner by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid. The free acid forms differ in a sense from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; in the context of the invention, however, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt dieIf a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, this includes
Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.Invention also multiple salts. Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, Diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be a limitation.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck 5 "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oderIn view of what has been said above, it can be seen that the expression 5 “pharmaceutically acceptable salt” in the present context is to be understood as an active substance which contains a compound of the formula I in the form of one of its salts, in particular when this salt form is the active substance compared to the free form of the active substance or
10 irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen,10 gives any other salt form of the active ingredient that has been used earlier, improved pharmacokinetic properties. The pharmaceutically acceptable salt form of the active ingredient can only give this active ingredient a desired pharmacokinetic property,
A c über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.A c that he did not have in the past, and can even have a positive effect on the pharmacodynamics of this active ingredient with regard to its therapeutic effectiveness in the body.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens 0 eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe. 5 Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg Q einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- 5 einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.The invention further relates to medicaments containing at least 0 a compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and, if appropriate, carriers and / or auxiliaries. Pharmaceutical formulations can be administered in the form of dose units containing a predetermined amount of active ingredient per dose unit. Such a unit can contain, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, particularly preferably 5 mg to 100 mg Q of a compound according to the invention, depending on the condition of the disease treated, the route of administration and the age, weight and condition of the patient , or pharmaceutical formulations can be presented in the form of dose units containing a predetermined amount of active ingredient per dose unit. Preferred dosage unit formulations are those that have a daily dose or partial dose as indicated above, or a corresponding fraction thereof Active ingredient included. Furthermore, such pharmaceutical formulations can be produced using one of the methods generally known in the pharmaceutical field.
5 Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem),Pharmaceutical formulations can be administered for administration by any suitable route, for example by oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal),
10 vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise derCustomize 10 vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous, or intradermal) routes. Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example by the
Λ g Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.Λ g of active ingredient is brought together with the carrier (s) or auxiliary (s).
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; PulverPharmaceutical formulations adapted for oral administration can be used as separate units, e.g. Capsules or tablets; powder
20 oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden. 5 So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie Q z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungs5 mittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein. Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vordem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.20 or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam dishes; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions. 5 For example, in the case of oral administration in the form of a tablet or capsule, the active ingredient component can be combined with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such as Q, for example ethanol, glycerol, water and others. Powders are made by crushing the compound to an appropriate fine size and mixing it with a similarly crushed pharmaceutical carrier such as an edible carbohydrate such as starch or mannitol. A flavor, preservative, dispersant and color may also be present. Capsules are made by making a powder mixture as described above and filling shaped gelatin shells with it. Lubricants and lubricants such as highly disperse silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process. A disintegrant or solubilizer, such as agar, calcium carbonate or sodium carbonate, can also be added to improve the availability of the medication after taking the capsule.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiurristearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u. . Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe 5 von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inertenIn addition, if desired or necessary, suitable binding agents, lubricants and disintegrants, and also dyes, can also be incorporated into the mixture. Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as glucose or beta-lactose, sweeteners from corn, natural and synthetic gums such as acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, etc. Among those used in these dosage forms Lubricants include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, etc. Disintegrants include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum, and the like. , The tablets are formulated by, for example, producing a powder mixture, granulating or pressing them dry, adding a lubricant and a disintegrant and compressing the whole thing into tablets. A powder mixture is produced by the compound, which has been comminuted in a suitable manner, with a diluent or a base, as described above, and optionally with a binder, such as, for example, carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a solution-reducing agent, such as, for example, paraffin Absorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent, such as bentonite, kaolin or dicalcium phosphate, is mixed. The powder mixture can be granulated by mixing it with a binder such as syrup, starch paste, Acadia mucilage or solutions made from cellulose or polymer. materials are wetted and pressed through a sieve. As an alternative to granulation, the powder mixture can be run through a tabletting machine, resulting in irregularly shaped lumps which are broken up into granules. The granules can be greased by adding 5 stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds. The greased mixture is then compressed into tablets. The compounds of the invention can also be used with a free-flowing inert
10 Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymer-10 carrier combined and then pressed directly into tablets without carrying out the granulation or dry pressing steps. A clear or opaque protective layer consisting of a shellac seal, a layer of sugar or polymer
A 5 material und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.A 5 material and a gloss layer of wax, may be present. Dyes can be added to these coatings in order to be able to differentiate between different dosage units.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form 0 von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung 5 eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Q Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.ä. können ebenfalls zugegeben werden.Oral liquids, such as solution, syrups and elixirs, can be prepared in the form of dosage units so that a given quantity contains a given amount of the compound. Syrups can be made by dissolving the compound in an aqueous solution with a suitable taste, while elixirs are made using a non-toxic alcoholic vehicle. Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle. Solubilizers and emulsifiers, such as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, Q preservatives, flavor additives, such as, for example, peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners and the like. can also be added.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung könnenDosage unit formulations for oral administration can
35 gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.ä.35 may be enclosed in microcapsules. The formulation can also be prepared so that the release is prolonged or delayed is, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, etc.
Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktioneile Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen.The compounds of the formula I and salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be in the form of liposome delivery systems, such as administer small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.Liposomes can be made from various phospholipids, e.g. Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung mono- klonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Poly- hydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxy- pyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Block- copolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.The compounds of the formula I and the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be supplied using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled. The compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers. Such polymers can include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropyl methacrylamide phenol, polyhydroxyethylaspartamide phenol or polyethylene oxide polylysine substituted with palmitoyl residues. Furthermore, the compounds can be linked to a class of biodegradable polymers suitable for achieving controlled release of a drug, e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxy-pyrans, polycyanoacrylates and cross-linked or amphipatic block copolymers of hydrogels.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutischePharmaceutical adapted for transdermal administration
Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben. An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.Formulations can be given as stand-alone patches for prolonged, close contact with the recipient's epidermis. For example, the active ingredient can be supplied from the patch by means of iontophoresis, as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986). Pharmaceutical compounds adapted for topical administration can be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
5 Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren5 For treatments of the eye or other external tissues, e.g. Mouth and skin, the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream. When formulated into an ointment, the active ingredient can be either paraffinic or water-miscible
10 Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.10 cream base can be used. Alternatively, the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
A c Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist. 0 An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.A c The pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops, the active ingredient being dissolved or suspended in a suitable carrier, in particular an aqueous solvent. 0 Pharmaceutical formulations adapted for topical application in the mouth include lozenges, lozenges and mouthwashes.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen 5 können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.Pharmaceutical formulations 5 adapted for rectal administration can be administered in the form of suppositories or enemas.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Q Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder 5 Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.Pharmaceutical formulations adapted for nasal administration, in which the carrier substance is a solid, contain a coarse Q powder with a particle size, for example in the range of 20-500 micrometers, which is administered in the manner in which snuff is taken up, ie by Quick inhalation via the nasal passages from a container with the powder held close to the nose. Suitable formulations for administration as a nasal spray or 5 Nasal drops with a liquid as a carrier substance comprise active ingredient solutions in water or oil.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische 5 Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.Pharmaceutical formulations adapted for administration by inhalation comprise fine particulate dusts or mists which can be generated by means of various types of pressurized metering dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators.
10 An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.10 Pharmaceutical formulations adapted for vaginal administration can be administered as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
A [- Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige 0 sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so 5 daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden. 0 Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen 5 Geschmacksstoffe enthalten. Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der FormulierungA [- Pharmaceutical formulations adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions which contain antioxidants, buffers, bacteriostatics and solutes, by which the formulation is rendered isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions, which may contain suspending agents and thickeners. The formulations can be presented in single-dose or multi-dose containers, for example sealed ampoules and vials, and stored in a freeze-dried (lyophilized) state, so that only the addition of the sterile carrier liquid, for example water for injections, is required immediately before use. Injection solutions and suspensions prepared according to the recipe can be made from sterile powders, granules and tablets. It is understood that the formulations may contain, in addition to the above-mentioned components, other means customary in the art with regard to the respective type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain 5 flavorings. A therapeutically effective amount of a compound of formula I depends on a number of factors, including, for example, the age and weight of the animal, the exact condition of the disease that requires treatment, and its severity, the nature of the formulation
5 sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich5 and the route of administration, and is ultimately determined by the attending doctor or veterinarian. However, there is an effective amount of a compound of the invention for the treatment of neoplastic growth, e.g. Colon or breast cancer, generally in the area
10 von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg,10 from 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day and particularly typically in the range from 1 to 10 mg / kg body weight per day. Thus, for a 70 kg adult mammal, the actual daily amount would usually be between 70 and 700 mg,
A r- wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungs0 gemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.A r- this amount can be given as a single dose per day or more usually in a series of divided doses (such as two, three, four, five or six) per day so that the total daily dose is the same. An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound according to the invention. It is believed that similar dosages are suitable for the treatment of the other conditions mentioned above.
25 Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff. 0 Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo¬The invention further relates to medicaments containing at least one compound of the formula I and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient. The invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of (a) an effective amount of a compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereo¬
35 isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.35 isomers, including their mixtures in all proportions, and (b) an effective amount of another drug ingredient.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separateThe set contains suitable containers, such as boxes or cartons, individual bottles, bags or ampoules. The set can e.g. separate
Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einerContain ampoules, each containing an effective amount of one
Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbarenCompound of formula I and / or their pharmaceutically usable
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.Derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, and an effective amount of another active pharmaceutical ingredient are dissolved or in lyophilized form.
VERWENDUNGUSE
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von tyrosinkinasebedingten Krankheiten. Zu diesen Krankheiten zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung (oder Angiogenese), die das Wachstum fester Tumoren fördert, die Gefäßneubildung im Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula- Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).The present compounds are suitable as pharmaceutical active substances for mammals, in particular for humans, in the treatment of tyrosine kinase-related diseases. These diseases include tumor cell proliferation, pathological neovascularization (or angiogenesis) that promotes the growth of solid tumors, neovascularization (diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and the like) and inflammation (psoriasis, rheumatoid arthritis and the like).
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen derThe present invention encompasses the use of the compounds of
Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs. Bevorzugte Karzinome für die Behandlung stammen aus der Gruppe Hirnkarzinom, Urogenitaltraktkarzinom, Karzinom des lymphatischen Systems, Magenkarzinom, Kehlkopfkarzinom und Lungenkarzinom. Eine weitere Gruppe bevorzugter Krebsformen sind Mono- zytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom. Ebensfalls umfasst ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit, an der Angiogenese 5 beteiligt ist. Eine derartige Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist, ist eine Augenkrankheit, wie Retina-Vaskularisierung, diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen.Formula I and / or its physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of cancer. Preferred carcinomas for the treatment come from the group of brain carcinoma, urogenital tract carcinoma, carcinoma of the lymphatic system, gastric carcinoma, larynx carcinoma and lung carcinoma. Another group of preferred forms of cancer are monocyte leukemia, lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma and breast carcinoma. The use of the compounds according to the invention and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease in which angiogenesis 5 is involved is also included. One such disease in which angiogenesis is involved is an eye disorder such as retinal vascularization, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and the like.
10 Die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. ZuThe use of compounds of formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of inflammatory diseases also falls within the scope of the present invention. To
A solchen Entzündungskrankheiten zählen zum Beispiel rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis, Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion und dergleichen. Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur 0 Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer tyrosinkinasebedingten Krankheit bzw. eines tyrosinkinasebedingten Leidens bei einem Säugetier, wobei man diesem Verfahren einem kranken Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch 5 wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann vom Fachmann ohne allen großen Aufwand bestimmt werden. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung Verbindungen 0 der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Retina-Vaskularisierung. Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Augenkrankheiten wie diabetischer Retinopathie und altersbedingter Makula-Degeneration sind 5 ebenfalls ein Bestandteil der Erfindung. Die Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten wie rheumatoider Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und Spät-Typen der Überempfindlichkeitsreaktion, sowie die Behandlung oder Vorbeugung von Knochen- Pathologien aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. 5 Der Ausdruck „tyrosinkinasebedingte Krankheiten oder Leiden" bezieht sich auf pathologische Zustände, die von der Aktivität einer oder mehrerer Tyrosinkinasen abhängig sind. Die Tyrosinkinasen sind entweder direkt oder indirekt an den Signaltransduktionswegen verschiedener Zellaktivi-Such inflammatory diseases include, for example, rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis, late-type hypersensitivity reaction and the like. Also included is the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of a tyrosine kinase-related disease or a tyrosine kinase-related illness in a mammal, whereby this method involves a sick mammal such treatment requires a therapeutically effective amount of a compound of the invention. The therapeutic amount depends on the respective disease and can be determined by the person skilled in the art without any great effort. The present invention also encompasses the use of compounds 0 of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the production of a medicament for the treatment or prevention of retinal vascularization. Methods for the treatment or prevention of eye diseases such as diabetic retinopathy and age-related macular degeneration are also part of the invention. Use to treat or prevent inflammatory diseases like rheumatoid arthritis, Psoriasis, contact dermatitis and late types of hypersensitivity reaction, as well as the treatment or prevention of bone pathologies from the group osteosarcoma, osteoarthritis and rickets, also fall within the scope of the present invention. 5 The term "tyrosine kinase-related diseases or conditions" refers to pathological conditions which are dependent on the activity of one or more tyrosine kinases. The tyrosine kinases are either directly or indirectly on the signal transduction pathways of various cell activ
10 täten, darunter Proliferation, Adhäsion und Migration sowie Differenzierung beteiligt. Zu den Krankheiten, die mit Tyrosinkinaseaktivität assoziiert sind, zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung, die das Wachstum fester Tumore fördert, Gefäßneubildung im10 activities, including proliferation, adhesion and migration as well as differentiation. Diseases associated with tyrosine kinase activity include tumor cell proliferation, pathological neovascularization that promotes the growth of solid tumors, neovascularization in the
A Γ Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).A Γ eye (diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and the like) and inflammation (psoriasis, rheumatoid arthritis and the like).
Die Verbindungen der Formel I können an Patienten zur Behandlung von 0 Krebs verabreicht werden. Die vorliegenden Verbindungen hemmen die Tumorangiogenese und beeinflussen so das Wachstum von Tumoren (J. Rak et al. Cancer Research, 55:4575-4580, 1995). Die angiogenese- hemmenden Eigenschaften der vorliegenden Verbindungen der Formel I 5 eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Formen von Blindheit, die mit Retina-Gefäßneubildung in Zusammenhang stehen. Die Verbindungen der Formel I eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Knochen-Pathologien wie Osteosarkom, Osteoarthritis und Q Rachitis, die auch unter der Bezeichnung onkogene Osteomalazie bekannt ist (Hasegawa et al., Skeletal Radiol. 28, S.41-45, 1999; Gerber et al., Nature Medicine, Bd. 5, Nr. 6, S.623-628, Juni 1999). Da der VEGF durch den in reifen Osteoklasten exprimierten KDR/Flk-1 direkt die osteoklastische Knochenresorption fördert (FEBS Lei 473:161-164 5 (2000); Endocrinology, 141:1667 (2000)), eignen sich die vorliegenden Verbindungen auch zur Behandlung und Vorbeugung von Leiden, die mit Knochenresorption in Zusammenhang stehen, wie Osteoporose und Morbus Paget. Die Verbindungen können dadurch, dass sie zerebrale Ödeme, Gewebeschädigung und ischämiebedingte Reperfusionsverletzungen reduzieren, auch zur Verringerung oder Vorbeugung von Gewebeschäden, die nach zerebralen ischämischen Ereignissen wie Gehirnschlag auftreten, verwendet werden (Drug News Perspect 11 :265-270 (1998); J. Clin. Invest. 104:1613-1620 (1999)).The compounds of formula I can be administered to patients for the treatment of cancer. The present compounds inhibit tumor angiogenesis and thus influence the growth of tumors (J. Rak et al. Cancer Research, 55: 4575-4580, 1995). The angiogenesis-inhibiting properties of the present compounds of the formula I 5 are also suitable for the treatment of certain forms of blindness which are associated with retinal vascularization. The compounds of the formula I are also suitable for the treatment of certain bone pathologies such as osteosarcoma, osteoarthritis and Q rickets, which is also known under the name of oncogenic osteomalacia (Hasegawa et al., Skeletal Radiol. 28, pp. 41-45, 1999; Gerber et al., Nature Medicine, Vol. 5, No. 6, pp. 623-628, June 1999). Since VEGF directly promotes osteoclastic bone resorption through the KDR / Flk-1 expressed in mature osteoclasts (FEBS Lei 473: 161-164 5 (2000); Endocrinology, 141: 1667 (2000)), the present compounds are also suitable for treatment and prevention of suffering associated with Bone resorption is related, such as osteoporosis and Paget's disease. By reducing cerebral edema, tissue damage and ischemic reperfusion injury, the compounds can also be used to reduce or prevent tissue damage that occurs after cerebral ischemic events such as stroke (Drug News Perspect 11: 265-270 (1998); J. Clin. Invest. 104: 1613-1620 (1999)).
10 Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der Formel I, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen A c Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.The invention thus relates to the use of compounds of the formula I and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all A c ratios, for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of signal transduction by kinases plays a role.
Bevorzugt sind hierbei Kinasen ausgewählt aus der Gruppe der 0 Tyrosinkinasen und Raf-Kinasen.Kinases are preferably selected from the group of 0 tyrosine kinases and Raf kinases.
Vorzugsweise handelt es sich bei den Tyrosinkinasen um TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR und/oder FLT/KDR. 5 Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, Q zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.The tyrosine kinases are preferably TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR and / or FLT / KDR. 5 Preferred is the use of compounds of formula I, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, Q for the preparation of a medicament for the treatment of diseases which are influenced by the compounds according to claim 1 by inhibiting the tyrosine kinases become.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung zur Herstellung eines 5 Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR und/oder FLT/KDR durch dieThe use for the production of a medicament for the treatment of diseases which are inhibited by TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR and / or FLT / KDR through the
Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.Compounds according to claim 1 are influenced.
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung einerThe use for the treatment of a is particularly preferred
Krankheit, wobei die Krankheit ein fester Tumor ist.Disease, where the disease is a solid tumor.
Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopft und/oder der Lunge.The solid tumor is preferably selected from the group of tumors of the squamous epithelium, the blisters, the stomach, the kidneys, the head and neck, the esophagus, the cervix, the thyroid, the intestine, the liver, the brain, the prostate, the Urogenital tract, lymphatic system, stomach, larynx and / or lungs.
Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.The solid tumor is also preferably selected from the group of lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma, colon carcinoma and breast carcinoma.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.Also preferred is the use for the treatment of a tumor of the blood and immune system, preferably for the treatment of a tumor selected from the group of acute myelotic leukemia, chronic myelotic leukemia, acute lymphatic leukemia and / or chronic lymphatic leukemia.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung derThe invention further relates to the use of
Verbindungen der Formel I zur Behandlung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist.Compounds of formula I for the treatment of a disease in which angiogenesis is involved.
Vorzugsweise handelt es sich bei der Krankheit um eine Augenkrankheit.The disease is preferably an eye disease.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung zur Behandlung von Retina-Vaskularisierung, diabetischer Retinopathie, altersbedingterThe invention further relates to the use for the treatment of retinal vascularization, diabetic retinopathy, and age-related
Makula-Degeneration und/oder Entzündungskrankheiten. Die Entzündungskrankheit ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion stammt.Macular degeneration and / or inflammatory diseases. The inflammatory disease is preferably selected from the group rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis and late-type hypersensitivity reaction.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Knochen-Pathologien, wobei die Knochenpathologie aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis stammt.The invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment of bone pathologies, the bone pathology coming from the group of osteosarcoma, osteoarthritis and rickets.
10 Die Verbindungen der Formel I eignen sich zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Raf-Kinasen verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden, wobei die Raf-Kinase10 The compounds of formula I are suitable for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases which are caused, mediated and / or propagated by Raf kinases, the Raf kinase
A j- aus der Gruppe bestehend aus A-Raf, B-Raf und Raf-1 ausgewählt wird. Bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen, vorzugsweise aus der Gruppe der hyperproliferativen und nicht hyperproliferativen Erkrankungen. Hierbei handelt es sich um Krebserkrankungen oder nicht krebsartige 0 Erkrankungen. Die nicht krebsartigen Erkrankungen sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Psoriasis, Arthritis, Entzündungen, Endometriose, Vernarbung, gutartiger Prostatahyperplasie, immunologischer Krankheiten, 5 Autoimmunkrankheiten und Immunschwächekrankheiten.A j - is selected from the group consisting of A-Raf, B-Raf and Raf-1. Preferred is the use for the treatment of diseases, preferably from the group of hyperproliferative and non-hyperproliferative diseases. These are cancerous or non-cancerous 0 diseases. The non-cancerous diseases are selected from the group consisting of psoriasis, arthritis, inflammation, endometriosis, scarring, benign prostatic hyperplasia, immunological diseases, 5 autoimmune diseases and immunodeficiency diseases.
Die krebsartigen Erkrankungen sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, 0 Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischem Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphom, chronischer Leukämie und akuter Leukämie. 5 Die Verbindungen der Formel I können auch gemeinsam mit anderen gut bekannten Therapeutika, die aufgrund ihrer jeweiligen Eignung für das behandelte Leiden ausgewählt werden, verabreicht werden. So wären zum Beispiel bei Knochenleiden Kombinationen günstig, die antiresorptiv wirkende Bisphosphonate, wie Alendronat und Risedronat, Integrinblocker (wie sie weiter unten definiert werden), wie αv ?3-Antagonisten, bei derThe cancerous diseases are selected from the group consisting of brain cancer, lung cancer, squamous cell, bladder, 0 gastric cancer, pancreatic cancer, liver cancer, renal cancer, colorectal cancer, breast cancer, head cancer, neck cancer, oesophageal cancer, gynecological cancer, thyroid cancer, lymphoma, chronic leukemia and acute leukemia. 5 The compounds of the formula I can also be used together with other well-known therapeutic agents which, owing to their particular suitability for the Treated ailments are selected to be administered. For example, in the case of bone disorders, combinations that contain antiresorptive bisphosphonates, such as alendronate and risedronate, integrin blockers (as defined below), such as αv? 3 antagonists, would be beneficial
5 Hormontherapie verwendetete konjugierte Östrogene wie Prempro®, Premarin® und Endometrion®; selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs) wie Raloxifen, Droloxifen, CP-336,156 (Pfizer) und Lasofoxifen, Kathepsin-K-Hemmer und ATP-Protonenpumpenhemmer enthalten.5 Conjugated estrogens such as Prempro®, Premarin® and Endometrion® used in hormone therapy; contain selective estrogen receptor modulators (SERMs) such as raloxifene, droloxifene, CP-336,156 (Pfizer) and lasofoxifene, cathepsin K inhibitors and ATP proton pump inhibitors.
10 Die vorliegenden Verbindungen eignen sich auch zur Kombination mit bekannten Antikrebsmitteln. Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die folgenden: Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptormodulatoren, Retinoidrezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative10 The present compounds are also suitable for combination with known anti-cancer agents. These known anti-cancer agents include the following: estrogen receptor modulators, androgen receptor modulators, retinoid receptor modulators, cytotoxics, antiproliferative
A C Mittel, Prenyl-Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, HIV-Protease-Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere Angiogenesehemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie. Die synergistischen Wirkungen der Hemmung des VEGF in Kombination mit 0 Radiotherapie sind in der Fachwelt beschrieben worden (siehe WO 00/61186). „Östrogenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und 5 zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381 , LY 117081, Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1- oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1 - piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1 - 0 benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat, 4,4-Dihydroxybenzo- phenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. „Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen,AC agents, prenyl protein transferase inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors, HIV protease inhibitors, reverse transcriptase inhibitors and other angiogenesis inhibitors. The present compounds are particularly suitable for joint use with radiotherapy. The synergistic effects of inhibiting VEGF in combination with 0 radiotherapy have been described in the specialist field (see WO 00/61186). "Estrogen receptor modulators" refers to compounds which interfere with or inhibit the binding of estrogen to the receptor, regardless of how this is done. The estrogen receptor modulators include, for example, tamoxifen, raloxifene, idoxifene, LY353381, LY 117081, toremifene, fulvestrant, 4- [7- (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2- [4- [2- (1 - piperidinyl) ethoxy] phenyl] -2H-1-0 benzopyran-3-yl ] phenyl-2,2-dimethylpropanoate, 4,4-dihydroxybenzophenone-2,4-dinitrophenylhydrazone, and SH646, which, however, is not intended to be a limitation. “Androgen receptor modulators” refers to compounds which interfere with the binding of androgens to the receptor or inhibit them,
35 und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Androgenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere 5σ-Reduktase-Hemmer, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateron-acetat.35 regardless of how this is done. Androgen receptor modulators include, for example, finasteride and others 5σ-reductase inhibitor, nilutamide, flutamide, bicalutamide, liarozole and abiraterone acetate.
„Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis-Retinsäure, σ-Difluormethylornithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxy- phenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid. „Zytotoxika" bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmyose hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumornekrose- faktoren, interkaliemde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase- Hemmer."Retinoid receptor modulators" refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of retinoids to the receptor, regardless of how this is done. Such retinoid receptor modulators include, for example, bexarotene, tretinoin, 13-cis-retinoic acid, 9-cis Retinoic acid, σ-difluoromethylornithine, ILX23-7553, trans-N- (4'-hydroxyphenyl) retinamide and N-4-carboxyphenylretinamide. "Cytotoxics" refers to compounds that are primarily affected by cell function leading to cell death or inhibit or interfere with cell myosis, including alkylating agents, tumor necrosis factors, intercalating agents, microtubulin inhibitors and topoisomerase inhibitors.
Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid, Nimustin, Dibrospidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2- methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1 ,6-diamin)-mu-[diamin-platin(ll)]bis- [diamin(chlor)platin(ll)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11- Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-13- desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid,Cytotoxic agents include, for example tirapazimine, sertenef, cachectin, ifosfamide, tasonermin, lonidamine, carboplatin, altretamine, prednimustine, Dibromdulcit, ranimustine, fotemustine, nedaplatin, oxaliplatin, temozolomide, heptaplatin, estramustine, improsulfan tosylate, trofosfamide, nimustine, Dibrospidium- chloride, Pumitepa, lobaplatin, satraplatin, profiromycin, cisplatin, irofulven, dexifosfamide, cis-amine dichloro (2-methylpyridine) platinum, benzylguanine, glufosfamide, GPX100, (trans, trans, trans) -bis-mu- (hexane-1, 6 -diamine) -mu- [diamine-platinum (II)] bis- [diamine (chlorine) platinum (II)] - tetrachloride, diarizidinyl spermine, arsenic trioxide, 1- (11-dodecylamino-10-hydroxyundecyl) -3,7-dimethylxanthine , Zorubicin, idarubicin, daunorubicin, bisantrene, mitoxantron, pirarubicin, pinafid, valrubicin, amrubicin, antineoplaston, 3'-desamino-3'-morpholino-13-deoxo-10-hydroxycarminomycin, annamycin, galarafidin
MEN 10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl- daunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.MEN 10755 and 4-desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl-daunorubicin (see WO 00/50032), which, however, is not intended to be a restriction.
Zu den Mikrotubulin-Hemmem zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin- sulfat, S'^'-Dideshydro^'-desoxy-δ'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin, RPR109881 , BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N- (3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N,N- dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid, TDX258 und BMS188797. 5 Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzyliden- chartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2- (6H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-The microtubulin inhibitors include, for example, paclitaxel, vindesine sulfate, S '^' - Dideshydro ^ '- deoxy-δ'-norvincaleukoblastin, docetaxol, rhizoxin, dolastatin, mivobulin isethionate, auristatin, cemadotin, RPR109881, BMS184476, vinflunine, cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) benzenesulfonamide, anhydrovinblastine, N, N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N -methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamide, TDX258 and BMS188797. 5 topoisomerase inhibitors are, for example, topotecan, hycaptamine, irinotecan, rubitecan, 6-ethoxypropionyl-3 ', 4'-O-exo-benzylidene-chartreusin, 9-methoxy-N, N-dimethyl-5-nitropyrazolo [3,4 , 5-kl] acridin-2- (6H) propanamine, 1-amino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-
10 1 H,12H-benzo[de]pyrano[3,,4':b,7]indolizino[1 ,2b]chinolin-10,13(9H,15H)- dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-lsopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2'-Dimethylamino-2'-desoxy-etoposid, GL331 , N-[2-10 1 H, 12H-benzo [de] pyrano [3, 4 ': b, 7] indolizino [1, 2b] quinoline-10,13 (9H, 15H) - dione, lurtotecan, 7- [2- (N -Isopropylamino) ethyl] - (20S) camptothecin, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, etoposide-phosphate, teniposide, sobuzoxane, 2'-dimethylamino-2'-deoxy-etoposide, GL331, N- [2-
A g (Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1 - carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]- N-methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9- hexohydrofuro(3',4,:6,7)naphtho(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-on, 2,3-(Methylen- dioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium, 6,9-Bis[(2- 0 aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropylamino)~ 7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5,1-de]- acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thio- xanthen-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethyl-amino)-ethyl)acridin-4- 5 carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1- c]chinolin-7-on und Dimesna. Zu den „antiproliferativen Mitteln" zählen Antisense-RNA- und -DNA- Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und 0 INX3001 , sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin-ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2- Desoxy-2'-methylidencytidin, 2'-Fluormethylen-2,-desoxycytidin, N-[5-(2,3- 5 Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)hamstoff) N6-[4-Desoxy- 4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-manno- heptopyranosyljadenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino-Ag (dimethylamino) ethyl] -9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido [4,3-b] carbazole-1-carboxamide, asulacrine, (5a, 5aB, 8aa, 9b) -9- [2 - [N- [2- (Dimethylamino) ethyl] - N-methylamino] ethyl] -5- [4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl] -5,5a, 6,8,8a, 9-hexohydrofuro (3 ' , 4,: 6,7) naphtho (2,3-d) -1, 3-dioxol-6-one, 2,3- (methylene- dioxy) -5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo [c ] phenanthridinium, 6,9-bis [(2-0 aminoethyl) amino] benzo [g] isoquinoline-5,10-dione, 5- (3-aminopropylamino) ~ 7,10-dihydroxy-2- (2-hydroxyethylaminomethyl) -6H-pyrazolo [4,5,1-de] - acridin-6-one, N- [1- [2 (diethylamino) ethylamino] -7-methoxy-9-oxo-9H-thio-xanthene-4-ylmethyl ] formamide, N- (2- (dimethylamino) ethyl) acridine-4- 5 carboxamide, 6 - [[2- (dimethylamino) ethyl] amino] -3-hydroxy-7H-indeno [2,1- c] quinolin-7-one and Dimesna. The "antiproliferative agents" include antisense RNA and DNA oligonucleotides such as G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 and 0 INX3001, as well as antimetabolites such as enocitabine, Carmofur, Tegafur, pentostatin, doxifluridine, trimetrexate, flitarabinabin, fludarabin, and fludarabin -ocfosfate, fosteabin sodium hydrate, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurin, decitabine, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabine, 2-deoxy-2'-methylididine, 2'-fluoromethylene-2 , -deoxycytidine, N- [5- ( 3- 5 dihydrobenzofuryl) sulfonyl] -N '- (3,4-dichlorophenyl) urea ) N6- [4-deoxy- 4- [N2- [2 (E), 4 (E) -tetradecadienoyl] glycylamino] -L- glycero-BL-manno heptopyranosyljadenine, aplidine, ecteinascidine, troxacitabine, 4- [2-amino
4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1 ,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino [5,4-b] [1,4] thiazin-6-yl- (S) -ethyl] -
2,5-thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11-2,5-thienoyl-L-glutamic acid, aminopterin, 5-flurouracil, alanosine, 11-
Acetyl-8-(carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1 , 11 -diaza- tetracyclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester, Swainsonin,Acetyl-8- (carbamoyloxymethyl) -4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1, 11 -diaza-tetracyclo (7.4.1.0.0) -tetradeca-2,4,6-trien-9-ylacetic acid ester, swainsonine .
Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1-Lometrexol, dexrazoxane, methioninase, 2'-cyan-2'-deoxy-N4-palmitoyl-1-
B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehyd- thiosemicarbazon. Die „antiproliferativen Mittel" beinhalten auch andere monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den „Angiogenese-Hemmern" angeführt wurden, wie Trastuzumab, sowie Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virusvermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe z.B. US-Patent Nr. 6,069,134).B-D-arabinofuranosylcytosine and 3-aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone. The "antiproliferative agents" also include monoclonal antibodies against growth factors other than those already mentioned under the "angiogenesis inhibitors", such as trastuzumab, and tumor suppressor genes, such as p53, which can be released via recombinant virus-mediated gene transfer (see, for example, US Pat. No. 6,069,134 ).
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, wobei die Krankheit durch gestörte Angiogenese gekennzeichnet ist. Bei der Krankheit handelt es sich vorzugsweise um Krebserkrankungen.The invention further relates to the use of the compounds of the formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases, the disease being characterized by disturbed angiogenesis. The disease is preferably cancer.
Die gestörte Angiogenese resultiert vorzugsweise aus einer gestörten VEGFR-1- , VEGFR-2- und/oder VEGFR-3-Aktivität. Besonders bevorzugt ist daher auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung der VEGFR-2-Aktivität.The disturbed angiogenesis preferably results from an impaired VEGFR-1, VEGFR-2 and / or VEGFR-3 activity. It is therefore particularly preferred to use the compounds according to the invention for the manufacture of a medicament for inhibiting VEGFR-2 activity.
ASSAYSASSAYS
Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I wurden in den unten beschriebenen Assays geprüft, und es wurde gefunden, dass sie eine kinasehemmende Wirkung aufweisen. Weitere Assays sind aus der Literatur bekannt und könnten vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).The compounds of formula I described in the examples were tested in the assays described below and were found to have a kinase inhibitory effect. Further assays are known from the literature and could easily be carried out by a person skilled in the art (see, for example, Dhanabal et al., Cancer Res. 59: 189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274: 9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18: 4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38: 237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52: 413-427; Nicosia et al., In Vitro 18: 538-549).
VEGF-Rezeptorkinase-AssayVEGF receptor kinase assay
Die VEGF-Rezeptorkinaseaktivität wird durch Einbau von radioaktiv markiertem Phosphat in 4:1 Polyglutaminsäure/Tyrosin-Substrat (pEY) bestimmt. Das phosphorylierte pEY-Produkt wird auf einer Filtermembran festgehalten, und der Einbau des radioaktiv markierten Phosphats wird durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt.VEGF receptor kinase activity is determined by incorporating radioactively labeled phosphate in 4: 1 polyglutamic acid / tyrosine substrate (pEY). The phosphorylated pEY product is held on a filter membrane and the incorporation of the radioactively labeled phosphate is quantified by scintillation counting.
MATERIALIENMATERIALS
VEGF-RezeptorkinaseVEGF receptor kinase
Die intrazelluläre-Tyrosinkinase-Domänen des menschlichen KDR (Terman, B. I. et al. Oncogene (1991) Bd. 6, S. 1677-1683.) und Flt-1 (Shibuya, M. et al. Oncogene (1990) Bd. 5, S. 519-524) wurden als Glutathion-S-transferase (GST)-Genfusionsproteine kloniert. Dies geschah durch Klonieren der Zytoplasma-Domäne der KDR-Kinase als leserastergerechte Fusion am Carboxy-Terminus des GST-Gens. Die löslichen rekombinanten GST-Kinasedomäne-Fusionsproteine wurden in Spodoptera frugiperda (Sf21) Insektenzellen (Invitrogen) unterThe intracellular tyrosine kinase domains of human KDR (Terman, BI et al. Oncogene (1991) Vol. 6, pp. 1677-1683.) And Flt-1 (Shibuya, M. et al. Oncogene (1990) Vol. 5 , Pp. 519-524) were cloned as glutathione-S-transferase (GST) gene fusion proteins. This was done by cloning the cytoplasmic domain of the KDR kinase as a read-frame fusion at the carboxy terminus of the GST gene. The soluble recombinant GST-kinase domain fusion proteins were found in Spodoptera frugiperda (Sf21) insect cells (Invitrogen)
Verwendung eines Baculovirus-Expressionsvektors (pAcG2T, Pharmingen) exprimiert. LysepufferUse of a baculovirus expression vector (pAcG2T, Pharmingen). lysis buffer
50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCI, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0,5% Triton X- 100, 10% Glycerin, je 10 mg/ml Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin sowie 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (alle von Sigma). Waschpuffer50 mM Tris pH 7.4, 0.5 M NaCI, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.5% Triton X-100, 10% glycerol, 10 mg / ml each of leupeptin, pepstatin and aprotinin and 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride ( all from Sigma). wash buffer
50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCI, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.05% Triton X- 100, 10% Glycerin, je 10 mg/ml Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin sowie 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid. Dialysepuffer 50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCI, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.05% Triton X- 100, 50% Glycerin, je 10 mg/ml Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin sowie 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid. 5 10* Reaktionspuffer 200 mM Tris, pH 7,4, 1,0 M NaCI, 50 mM MnCI2, 10 mM DTT und 5 mg/ml Rinderserumalbumin [bovine serum albumin = BSA] (Sigma). Enzymverdünnungspuffer 10 50 mM Tris, pH 7,4, 0,1 M NaCI, 1 mM DTT, 10% Glycerin, 100 mg/ml BSA. 10χ Substrat 750μg/ml Poly(glutaminsäure/Tyrosin; 4:1 ) (Sigma). A 5 Stopp-Lösung 30% Trichloressigsäure, 0,2 M Natriumpyrophosphat (beide von Fisher). Waschlösung 15% Trichloressigsäure, 0,2 M Natriumpyrophosphat. Filterplatten 0 Millipore #MAFC NOB, GF/C 96-Well-Glasfaserplatte. Verfahren A - Proteinaufreinigung 1. Die Sf21-Zellen wurden mit dem rekombinanten Virus bei einer m.o.i. (Multiplizität der Infektion) von 5 Viruspartikeln/Zelle infiziert und 48 5 Stunden lang bei 27°C gezüchtet. 2. Alle Schritte wurden bei 4°C durchgeführt. Die infizierten Zellen wurden durch Zentrifugieren bei 1000*g geerntet und 30 Minuten bei 4°C mit 1/10 Volumen Lysepuffer lysiert und anschließend 1 Stunde lang bei 100.000*g zentrifugiert. Der Überstand wurde dann über eine mit Lysepuffer 0 äquilibrierte Glutathion-Sepharose-Säure (Pharmacia) gegeben und mit 5 Volumina des gleichen Puffers und anschließend 5 Volumina Waschpuffer gewaschen. Das rekombinante GST-KDR-Protein wurde mit Waschpuffer/10 mM reduziertem Glutathion (Sigma) eluiert und gegen50 mM Tris pH 7.4, 0.5 M NaCI, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.05% Triton X-100, 10% glycerol, 10 mg / ml each of leupeptin, pepstatin and aprotinin and 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride. Dialysis buffer 50 mM Tris pH 7.4, 0.5 M NaCI, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.05% Triton X-100, 50% glycerol, 10 mg / ml each of leupeptin, pepstatin and aprotinin and 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride. 5 10 * reaction buffer 200 mM Tris, pH 7.4, 1.0 M NaCl, 50 mM MnCl 2 , 10 mM DTT and 5 mg / ml bovine serum albumin [bovine serum albumin = BSA] (Sigma). Enzyme dilution buffer 10 50 mM Tris, pH 7.4, 0.1 M NaCl, 1 mM DTT, 10% glycerin, 100 mg / ml BSA. 10 χ substrate 750μg / ml poly (glutamic acid / tyrosine; 4: 1) (Sigma). A 5 stop solution 30% trichloroacetic acid, 0.2 M sodium pyrophosphate (both from Fisher). Wash solution 15% trichloroacetic acid, 0.2 M sodium pyrophosphate. Filter plates 0 Millipore #MAFC NOB, GF / C 96-well glass fiber plate. Method A - Protein Purification 1. Sf21 cells were infected with the recombinant virus at a moi (multiplicity of infection) of 5 virus particles / cell and grown for 48 hours at 27 ° C. 2. All steps were carried out at 4 ° C. The infected cells were harvested by centrifugation at 1000 * g and lysed for 30 minutes at 4 ° C with 1/10 volume of lysis buffer and then centrifuged at 100,000 * g for 1 hour. The supernatant was then passed through a glutathione-Sepharose acid (Pharmacia) equilibrated with lysis buffer 0 and washed with 5 volumes of the same buffer and then 5 volumes of washing buffer. The recombinant GST-KDR protein was eluted with wash buffer / 10 mM reduced glutathione (Sigma) and counteracted
35 Dialysepuffer dialysiert. Verfahren B - VEGF-Rezeptorkinase-Assay 1. Assay mit 5 μ\ Hemmstoff oder Kontrolle in 50% DMSO versetzen. 2. Mit 35 μl Reaktionsmischung, die 5 //I 10* Reaktionspuffer, 5 l 25 mM ATP/10 Ci[33 P]ATP (Amersham) und 5 μ\ 10* Substrat enthält, versetzen. 5 3. Reaktion durch Zugabe von 10 μ\ KDR (25 nM) in Enzymverdünnungspuffer starten. 4. Mischen und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubieren. 5. Reaktion durch Zugabe von 50 μ\ Stopp-Lösung stoppen. 10 6. 15 Minuten lang bei 4°C inkubieren. 7. 90-μl-Aliquot auf Filterplatte überführen. 8. Absaugen und 3 Mal mit Waschlösung waschen. 9. 30 μ\ Szintillations-Cocktail zugeben, Platte verschließen und in einem ^ 5 Szintillations-Zähler Typ Wallac Microbeta zählen. Mitogenese-Assay an menschlichen Nabelschnurvenenendothelzellen Die Expression von VEGF-Rezeptoren, die mitogene Reaktionen auf den Wachstumsfaktor vermitteln, ist größtenteils auf Gefäßendothelzellen beschränkt. Kultivierte menschliche Nabelschnurvenenendothelzellen 0 (HUVECs) proliferieren als Reaktion auf Behandlung mit VEGF und können als Assaysystem zur quantitativen Bestimmung der Auswirkungen von KDR-Kinasehemmem auf die Stimulation des VEGF verwendet werden. In dem beschriebenen Assay werden Einzelzellschichten von 5 HUVECs im Ruhezustand 2 Stunden vor der Zugabe von VEGF oder „basic fibroblast growth factor" (bFGF) mit dem Konstituens oder der Testverbindung behandelt. Die mitogene Reaktion auf VEGF oder bFGF wird durch Messung des Einbaus von [3HjThymidin in die Zeil-DNA35 dialysis buffers dialyzed. Method B - VEGF receptor kinase assay 1. Add 5 μ \ inhibitor or control in 50% DMSO to the assay. 2. Add 35 μl reaction mixture containing 5 // I 10 * reaction buffer, 5 l 25 mM ATP / 10 Ci [ 33 P] ATP (Amersham) and 5 μ \ 10 * substrate. 5 3. Start the reaction by adding 10 μ \ KDR (25 nM) in enzyme dilution buffer. 4. Mix and incubate for 15 minutes at room temperature. 5. Stop the reaction by adding 50 μ \ stop solution. Incubate at 6.degree. C. for 15 minutes. 7. Transfer 90 μl aliquot to filter plate. 8. Aspirate and wash 3 times with washing solution. 9. Add 30 μ \ scintillation cocktail, close plate and count in a ^ 5 scintillation counter, type Wallac Microbeta. Mitogenesis Assay on Human Umbilical Vein Endothelial Cells The expression of VEGF receptors that mediate mitogenic responses to the growth factor is largely restricted to vascular endothelial cells. Cultivated human umbilical vein endothelial cells 0 (HUVECs) proliferate in response to treatment with VEGF and can be used as an assay system to quantify the effects of KDR kinase inhibitors on VEGF stimulation. In the described assay, single cell layers of 5 HUVECs at rest 2 hours before the addition of VEGF or "basic fibroblast growth factor" (bFGF) are treated with the constituent or the test compound. The mitogenic response to VEGF or bFGF is measured by measuring the incorporation of [ 3 HjThymidine in the Zeil DNA
30 bestimmt. Materialien30 determined. materials
HUVECs Als Primärkulturisolate tiefgefrorene HUVECs werden von Clonetics Corp 35 bezogen. Die Zellen werden im Endothel-Wachstumsmedium (Endothelial Growth Medium = EGM; Clonetics) erhalten und in der 3. - 7. Passage für die Mitogenitätsassays verwendet.HUVECs Frozen HUVECs are obtained from Clonetics Corp 35 as primary culture isolates. The cells are in the endothelial growth medium (endothelial Growth Medium = EGM; Clonetics) and used in the 3rd - 7th passage for the mitogenicity assays.
Kulturplattenculture plates
NUNCLON 96-Well-Polystyrol-Gewebekulturplattten (NUNC #167008).NUNCLON 96-well polystyrene tissue culture plates (NUNC # 167008).
Assay-MediumAssay Medium
Nach Dulbecco modifiziertes Eagle-Medium mit 1 g/ml Glucose (DMEM mit niedrigem Glucosegehalt; Mediatech) plus 10% (v/v) fötalesDulbecco modified Eagle medium with 1 g / ml glucose (DMEM with low glucose content; Mediatech) plus 10% (v / v) fetal
Rinderserum (Clonetics). TestverbindungenBovine serum (Clonetics). test compounds
Mit den Arbeitsstammlösungen der Testverbindungen wird mit 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) solange eine Reihenverdünnung durchgeführt, bis ihre Konzentrationen um das 400-fache höher als die gewünschte End- konzentration sind. Die letzten Verdünnungen (Konzentration 1 *) werden unmittelbar vor Zugabe zu den Zellen mit Assay-Medium hergestellt. 10* WachstumsfaktorenWith the working stock solutions of the test compounds, a serial dilution is carried out with 100% dimethyl sulfoxide (DMSO) until their concentrations are 400 times higher than the desired final concentration. The last dilutions (concentration 1 *) are made with assay medium immediately before addition to the cells. 10 * growth factors
Lösungen des menschlichen VEGF 165 (500 ng/ml; R&D Systems) und bFGF (10 ng/ml; R&D Systems) werden mit Assay-Medium hergestellt.Solutions of the human VEGF 165 (500 ng / ml; R&D Systems) and bFGF (10 ng / ml; R&D Systems) are prepared with assay medium.
10χ [3H]-Thymidin10 χ [ 3 H] thymidine
[Methyl-3H]-Thymidin (20 Ci/mmol; Dupont-NEN) wird mit DMEM-Medium , mit niedrigem Glucosegehalt auf 80 μCi/ml verdünnt. Zeilwaschmedium Hank's balanced salt solution (Mediatech) mit 1 mg/ml Rinderserumalbumin (Boehringer-Mannheim). Zell-Lyse-Lösung 1 N NaOH, 2% (w/v) Na2CO3. Verfahren.1[Methyl- 3 H] -thymidine (20 Ci / mmol; Dupont-NEN) is diluted to 80 μCi / ml with DMEM medium with a low glucose content. Hank's balanced salt solution (Mediatech) with 1 mg / ml bovine serum albumin (Boehringer-Mannheim). Cell lysis solution 1N NaOH, 2% (w / v) Na 2 CO 3 . Procedure . 1
In EGM gehaltene HUVEC-Einzelzellschichten werden durch Trypsinbe- handlung geerntet und in einer Dichte von 4000 Zellen pro 100 μ\ Assay- Medium pro Näpfchen in 96-Well-Platten überimpft. Das Wachstum der Zellen wird 24 Stunden bei 37°C in einer 5% CO2 enthaltenden feuchten Atmosphäre gestoppt. Verfahren 2 Das Wachstumsstoppmedium wird durch 100 μ\ Assay-Medium ersetzt, das entweder das Konstituens (0,25% [v/v] DMSO) oder die erwünschteHUVEC single cell layers kept in EGM are harvested by trypsin treatment and inoculated in a density of 4000 cells per 100 μ \ assay medium per well in 96-well plates. The growth of the cells is stopped for 24 hours at 37 ° C. in a humid atmosphere containing 5% CO 2 . Procedure 2 The growth stop medium is replaced with 100 μ \ assay medium, which is either the constituent (0.25% [v / v] DMSO) or the desired one
Endkonzentration der Testverbindung enthält. Alle Bestimmungen werden in dreifacher Wiederholung durchgeführt. Die Zellen werden dann 2Contains final concentration of the test compound. All determinations are carried out in triplicate. The cells then become 2
Stunden bei 37°C/5% CO2 inkubiert, so dass die Testverbindungen in dieIncubated for hours at 37 ° C / 5% CO 2 , so that the test compounds in the
Zellen eindringen können.Cells can penetrate.
Verfahren 3Procedure 3
Nach 2-stündiger Vorbehandlung werden die Zellen durch Zugabe von 10μl Assay-Medium, 10* VEGF-Lösung oder 10* bFGF-Lösung proAfter 2 hours of pretreatment, the cells are added by adding 10μl assay medium, 10 * VEGF solution or 10 * bFGF solution
Näpfchen stimuliert. Die Zellen werden dann bei 37°C/5% CO2 inkubiert.Well stimulates. The cells are then incubated at 37 ° C / 5% CO 2 .
Verfahren 4Procedure 4
Nach 24 Stunden in Anwesenheit der Wachstumsfaktoren wird mit 10* [3Hj-Thymidin (10 μl/well) versetzt. Verfahren 5After 24 hours in the presence of the growth factors, 10 * [ 3 Hj-thymidine (10 μl / well) is added. Procedure 5
Drei Tage nach dem Versetzen mit [3H]-Thymidin wird das Medium abgesaugt und die Zellen werden zweimal mit Zeilwaschmedium gewaschen (400 μl/well, anschließend 200 μl/well). Die gewaschenen, adhärenten Zellen werden dann durch Zugabe von Zell-Lyse-Lösung (100 μl/well) und 30-minutiges Erwärmen auf 37°C solubilisiert. Die Zell-Lysate werden in 7-ml-Szintillationsrährchen aus Glas, die 150 μl Wasser enthalten, überführt. Man versetzt mit dem Szintillations-Cocktail (5 ml/Röhrchen), und die mit den Zellen assoziierte Radioaktivität wird flüssigkeitsszintillationsspektroskopisch bestimmt.Three days after adding [ 3 H] -thymidine, the medium is suctioned off and the cells are washed twice with washing medium (400 μl / well, then 200 μl / well). The washed, adherent cells are then solubilized by adding cell lysis solution (100 μl / well) and heating to 37 ° C. for 30 minutes. The cell lysates are transferred to 7 ml glass scintillation tubes containing 150 ul water. The scintillation cocktail (5 ml / tube) is added and the radioactivity associated with the cells is determined by liquid scintillation spectroscopy.
Gemäß diesen Assays stellen die Verbindungen der Formel I VEGF- Hemmer dar und eignen sich daher zur Hemmung der Angiogenese, wie bei der Behandlung von Augenkrankheiten, z.B. diabetischer Retinopathie, und zur Behandlung von Karzinomen, z.B. festen Tumoren. Die vorliegenden Verbindungen hemmen die VEGF-stimulierte Mitogenese von kultivierten menschlichen Gefäßendothelzellen mit HK50-Werten von 0,01-5,0 μM. Diese Verbindungen sind im Vergleich zu verwandten Tyrosinkinasen (z.B. FGFR1 sowie Src-Familie; zur Beziehung zwischen Src-Kinasen und VEGFR-Kinasen siehe Eliceiri et al., Molecular Cell, Bd. 4, S.915-924, Dezember 1999) auch selektiv.According to these assays, the compounds of the formula I are VEGF inhibitors and are therefore suitable for inhibiting angiogenesis, such as in the treatment of eye diseases, for example diabetic retinopathy, and for the treatment of carcinomas, for example solid tumors. The present compounds inhibit VEGF-stimulated mitogenesis of cultured human vascular endothelial cells with HK50 values of 0.01-5.0 μM. These compounds are compared to related tyrosine kinases (e.g. FGFR1 and Src family; the relationship between Src kinases and VEGFR kinases see also Eliceiri et al., Molecular Cell, Vol. 4, pp. 915-924, December 1999) also selectively.
Die 77£-2-Tests können z.B. analog der in WO 02/44156 angegebenen Methoden durchgeführt werden. Der Assay bestimmt die inhibierende Aktivität der zu testenden Substanzen bei der Phosphorylierung des Substrats Poly(Glu, Tyr) durch Tie-2-Kinase in Gegenwart von radioaktivem 33P-ATP. Das phosphorylierte 0 Substrat bindet während der Inkubationszeit an die Oberfläche einer "flashplate"-Mikrotiterplatte. Nach Entfernen der Reaktionsmischung wird mehrmals gewaschen und anschließend die Radioaktivität an der Oberfläche der Mikrotiterplatte gemessen. Ein inhibierender Effekt der zue messenden Substanzen hat eine geringere Radioaktivität, verglichen mit einer ungestörten enzymatischen Reaktion, zur Folge.The 77 £ -2 tests can be carried out, for example, analogously to the methods given in WO 02/44156. The assay determines the inhibitory activity of the substances to be tested in the phosphorylation of the substrate poly (Glu, Tyr) by Tie-2-kinase in the presence of radioactive 33 P-ATP. The phosphorylated substrate binds to the surface of a "flashplate" microtiter plate during the incubation period. After removing the reaction mixture, it is washed several times and then the radioactivity is measured on the surface of the microtiter plate. An inhibiting effect of the substances to be measured results in a lower radioactivity compared to an undisturbed enzymatic reaction.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben, in den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls0 erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10, ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an5 Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+Q ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)+.Above and below, all temperatures are given in ° C. In the examples below, "customary work-up" means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is between 2 and 10, , extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, the organic phase dried over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on 5 silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Mobile solvent: ethyl acetate / methanol 9: 1. Mass spectrometry (MS): El (electron impact ionization) M + FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) + Q ESI (Electrospray ionization) (M + H) + APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) ( M + H) + .
5 Beispiel 15 example 1
Die Herstellung von 1-[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1H-imidazol-1-yl)- phenyl]-3-(2-methoxy-5-trifluormethyl-phenyl)-harnstoff ("A1 ") erfolgt analog nachstehendem Schema1- [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -3- (2-methoxy-5-trifluoromethylphenyl) urea ("A1") is prepared analogous to the following scheme
1.1 Herstellung von 1-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl-amino)-phenyl]-3-(2- 5 methoxy-5-trifluormethyl-phenyl)-harnstoff1.1 Preparation of 1- [4- (tert-butyloxycarbonylamino) phenyl] -3- (2- 5 methoxy-5-trifluoromethylphenyl) urea
0.597 g 2-Methoxy-5-trifluormethylanilin werden in 10ml Dichlormethan gelöst, 0.665 g 4-Nitrophenylchlorformiat zugegeben und dann 0.27ml ° Pyridin zugetropft. Das Ganze wird 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 0.625 g N-Boc-phenylendiamin zugegeben, mit 10 ml Dichlormethan nachgespült und .02 ml N-Ethyldiisopropylamin zugetropft. Die klare, dunkle Lösung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. 5 Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und gut mit CH2CI2 und dann Petrolether gewaschen. Man erhält 610 mg einer weißen Festsubstanz; HPLC-MS [M+H]+ 426.0.597 g of 2-methoxy-5-trifluoromethylaniline are dissolved in 10 ml of dichloromethane, 0.665 g of 4-nitrophenyl chloroformate are added, and 0.27 ml of pyridine are then added dropwise. The whole is stirred for 3.5 h at room temperature. Then 0.625 g of N-Boc-phenylenediamine are added, rinsed with 10 ml of dichloromethane and .02 ml of N-ethyldiisopropylamine are added dropwise. The clear, dark solution is stirred for 2 hours at room temperature. 5 The precipitate is filtered off and washed well with CH 2 CI 2 and then petroleum ether. 610 mg of a white solid substance are obtained; HPLC-MS [M + H] + 426.
1.2 Herstellung von 1-(4-Amino-phenyl)-3-(2-methoxy-5- trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff1.2 Preparation of 1- (4-aminophenyl) -3- (2-methoxy-5-trifluoromethylphenyl) urea
0.61 g der oben beschriebenen Verbindung werden mit 14 ml 2M HCI in0.61 g of the compound described above are mixed with 14 ml of 2M HCl in
Dioxan versetzt. Es entsteht eine fast klare Lösung. Nach ca. 20 min fällt ein Niederschlag aus. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird abgesaugt und mit Petrolether nachgewaschen. Man erhält 500 mg der gewünschten Verbindung.Dioxane added. An almost clear solution is created. A precipitate precipitates out after about 20 minutes. The mixture is stirred at room temperature overnight. It is suctioned off and washed with petroleum ether. 500 mg of the desired compound are obtained.
1.3 Herstellung von 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 - yl)-phenyl]-3-(2-methoxy-5-trifluormethyl-phenyl)-hamstoff1.3 Preparation of 1 - [4- (5-amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 - yl) phenyl] -3- (2-methoxy-5-trifluoromethylphenyl) urea
0.139 g 2-Aminocyanoacetamid werden mit 20 ml Acetonitril und 0.25 ml Triethylorthoformiat zusammengegeben und 2 h am Rückfluss erhitzt. Die klare Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 0.571 g der unter 1.2 hergestellten Verbindung und mit 0.21 ml Triethylamin versetzt. Über Nacht wird unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird entfernt und man erhält 0.91 g des Rohproduktes.0.139 g of 2-aminocyanoacetamide are combined with 20 ml of acetonitrile and 0.25 ml of triethyl orthoformate and heated under reflux for 2 h. The clear solution is cooled to room temperature, 0.571 g of the compound prepared under 1.2 and 0.21 ml of triethylamine are added. Cooking under reflux overnight. The solvent is removed and 0.91 g of the crude product is obtained.
Der Rückstand wird aus CH2CI2 und etwas MeOH kristallisiert und nochmals mit Petrolether gewaschen.The residue is crystallized from CH 2 CI 2 and a little MeOH and washed again with petroleum ether.
Man erhält schließlich 510 mg der gewünschten Verbindung "A1"; APCI-MS (M+H)+ 435.Finally 510 mg of the desired compound "A1" are obtained; APCI-MS (M + H) + 435.
Alle nachfolgend aufgeführten Verbindungen werden in analoger Weise synthetisiert.All of the compounds listed below are synthesized in an analogous manner.
Eine Reinigung erfolgt, falls erforderlich, mit Flash-Chromatographie oder mit präparativer HPLC.If necessary, purification is carried out using flash chromatography or preparative HPLC.
Die Bedingungen dafür sind: Säule: RP 18 (7 μm) Lichrosorb 250x25The conditions for this are: Column: RP 18 (7 μm) Lichrosorb 250x25
Fiießmittel: A: 98 H2O, 2 CH3CN, 0,1% TFA B: 10 H2O, 90 CH3CN, 0,1 % TFA UV: 225 nm Fluß: 10ml/minFluid: A: 98 H 2 O, 2 CH 3 CN, 0.1% TFA B: 10 H 2 O, 90 CH 3 CN, 0.1% TFA UV: 225 nm flow: 10 ml / min
Nach Reinigung mit präparativer HPLC werden die Verbindungen in der Regel als TFA-Salze erhalten.After purification with preparative HPLC, the compounds are generally obtained as TFA salts.
Beispiel 2Example 2
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen 1-[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1H-imidazol-1-yl)-phenyl]-3-(6-fluor-3- trifluormethyl-phenyl)-hamstoff, APCI-MS (M+H)+ 423; 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(4-fluor-3- trifluormethyl-phenyl)-harnstoff, APCI-MS (M+H)+ 423; 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(6-fluor-3- methyl-phenyl)-hamstoff, APCI-MS (M+H)+ 369; 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-2-methyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenylj-3- (6-fluor-3-trifluormethyl-phenyl)-hamstoff, APCI-MS (M+H)+ 436; 1-[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1/-/-imidazol-1-yl)-phenyl]-3-(4-chlor- 3-trifluormethyl-phenyl)-harnstoff, APCI-MS (M+H)+ 439; 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1-yl)-phenyl]-3-(3- trifluormethyl-pheny -hamstoff, APCI-MS (M+H)+ 405; 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(3- methyl-pheny -hamstoff, APCI-MS (M+H)+ 351 ; 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 /-/-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(4-chlor- 6-methoxy-3-methyl-phenyl)-harnstoff, APCI-MS (M+H)+ 415; 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(5-fluor-3- trifluormethyl-phenyl)-hamstoff, APCI-MS (M+H)+ 423; 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-2-ethyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyi]-3-The following compounds 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -3- (6-fluoro-3-trifluoromethylphenyl) urea, APCI- are obtained analogously. MS (M + H) + 423; 1 - [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H -imidazol-1-yl) phenyl] -3- (4-fluoro-3-trifluoromethylphenyl) urea, APCI-MS (M + H ) + 423; 1 - [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H -imidazol-1-yl) phenyl] -3- (6-fluoro-3-methylphenyl) urea, APCI-MS (M + H ) + 369; 1 - [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-2-methyl-1 H -imidazol-1-yl) -phenylj-3- (6-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) urea, APCI-MS ( M + H) + 436; 1- [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-1 / - / - imidazol-1-yl) phenyl] -3- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) urea, APCI-MS (M + H) + 439; 1 - [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H -imidazol-1-yl) phenyl] -3- (3-trifluoromethylphenyurea, APCI-MS (M + H) + 405; 1 - [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1-yl) -phenyl] -3- (3-methyl-pheny-urea, APCI-MS (M + H) + 351; 1 - [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-1 / - / - imidazol-1-yl) phenyl] -3- (4-chloro-6-methoxy-3-methylphenyl) urea, APCI-MS (M + H) + 415; 1 - [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1-yl) phenyl] -3- (5-fluoro-3-trifluoromethylphenyl) urea , APCI-MS (M + H) + 423; 1 - [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-2-ethyl-1 H-imidazol-1-yl) -phenyi] -3-
(6-fluor-3-trifluormethyl-phenyl)-hamstoff, 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-2-te/t-butyl-1 H-imidazol-1 -yl)- phenyl]-3-(6-fluor-3-trifluormethyl-phenyl)-harnstoff, 1 -[4-(5-Dimethylamino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(6-fluoro-3-trifluoromethylphenyl) urea, 1 - [4- (5-amino-4-aminocarbonyl-2-te / t-butyl-1 H-imidazol-1-yl) phenyl] -3 - (6-fluoro-3-trifluoromethylphenyl) urea, 1 - [4- (5-dimethylamino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1-yl) -phenyl] -3-
(6-fluor-3-trifluormethyl-phenyl)-harnstoff, 1 -[4-(5-Amino-4-cyan-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(6-fluor-3- trifluormethyl-phenyl)-hamstoff, 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-[6-(2- dimethylamino-ethoxy)-3-trifluormethyl-phenyl9-harnstoff, 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-{6-[2-(6-fluoro-3-trifluoromethylphenyl) urea, 1 - [4- (5-amino-4-cyano-1 H -imidazol-1-yl) phenyl] -3- (6-fluoro-3- trifluoromethylphenyl) urea, 1 - [4- (5-amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1-yl) phenyl] -3- [6- (2-dimethylaminoethoxy) -3-trifluoromethyl -phenyl9-urea, 1 - [4- (5-amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1-yl) -phenyl] -3- {6- [2-
(morpholin-4-yl)-ethoxy]-3-trifluormethyl-phenyl}-hamstoff, 5-Amino-1 -[4-(2-fluor-5-trifluormethyl-benzoylamino)-phenyl]-1 H- imidazol-4-carbonsäureamid(morpholin-4-yl) ethoxy] -3-trifluoromethylphenyl} urea, 5-amino-1 - [4- (2-fluoro-5-trifluoromethylbenzoylamino) phenyl] -1 H -imidazole-4 -carboxamide
5-Amino-1 -[4-(2-fluor-5-trifluormethyl-phenylcarbamoyl)-phenyl]-1 H- imidazol-4-carbonsäureamid 5-Amino-1 - [4- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenylcarbamoyl) phenyl] -1 H -imidazole-4-carboxamide
Beispiel 3 Example 3
Die Herstellung von 5-Amino-1-[4-(2-fluor-5-trifluormethyl-benzoylamino)- phenyl]-1H-imidazol-4-carbonsäureamid erfolgt analog nachstehendem Schema:5-Amino-1- [4- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-benzoylamino) phenyl] -1H-imidazole-4-carboxamide is prepared analogously to the following scheme:
1. 1 ,60 g N-Boc-1 ,4-phenylendiamin wurden mit 100ml DMF und 1,97 g 2-1. 1.60 g of N-Boc-1,4-phenylenediamine were mixed with 100 ml of DMF and 1.97 g of 2-
Chlor-1-methyl-pyridiniumiodid zusammengegeben und 2h bei 50° C erwärmt.Chlorine-1-methyl-pyridinium iodide combined and heated at 50 ° C for 2 h.
Es entsteht eine klare, gelbbraune Lösung, die mit 1,76 g 2-Fluor-5-A clear, yellow-brown solution is formed which is mixed with 1.76 g of 2-fluoro-5-
(trifluormethyl)-benzoesäure und 13 ml N-Ethyldiisopropylamin versetzt wird. Das Ganze läßt man über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wird bis zum Rückstand einrotiert. Das zurückbleibende Öl wird mit 70 ml Ethylacetat und 70 ml Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird nochmals mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit 100 ml 5 gesättigter NaCI-Lösung extrahiert. Mit Na2Sθ4 wird getrocknet, anschließend filtriert und eingeengt.(trifluoromethyl) benzoic acid and 13 ml of N-ethyldiisopropylamine is added. The whole is left to stir at room temperature overnight. The solvent is spun in until the residue. The remaining oil is mixed with 70 ml of ethyl acetate and 70 ml of water. The aqueous phase is extracted again with 50 ml of ethyl acetate. The organic phases are combined and extracted with 100 ml of 5 saturated NaCl solution. It is dried with Na 2 Sθ 4 , then filtered and concentrated.
Man erhält 2,64 g [4-(2-Fluor-5-trifluormethyl-benzoylamino)-phenyl]- 10 carbaminsäure-tert.-butyl ester. Die Substanz wird gereingt mit Flash- Chromatographie in CH2CI2/MeOH 97:3 (30 ml Fraktionen). Man erhält 0,54 g gereinigtes Produkt.2.64 g [4- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-benzoylamino) phenyl] - 10 carbamic acid tert-butyl ester are obtained. The substance is cleaned with flash chromatography in CH 2 CI 2 / MeOH 97: 3 (30 ml fractions). 0.54 g of purified product is obtained.
A C 0,54 g des oben beschriebenen Produktes werden in 25 ml 2M HCI/Dioxan gelöst. Das Ganze wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Material wird abgesaugt, mit Petrolether nachgewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 0.3 g N-(4-Amino-phenyl)-2-fluor-5- trifluormethyl-benzamid. 0A C 0.54 g of the product described above are dissolved in 25 ml of 2M HCl / dioxane. The whole is stirred overnight at room temperature. The precipitated material is suctioned off, washed with petroleum ether and air-dried. 0.3 g of N- (4-aminophenyl) -2-fluoro-5-trifluoromethyl-benzamide is obtained. 0
0,089 g 2-Aminocyanoacetamid werden mit 20 ml Acetonitril und 0,18 ml Triethylorthoformiat zusammengegeben und 2h am Rückfluss erhitzt. Die klare Lösung läßt man auf Raumtemperatur abkühlen. Man gibt 0,3 g 5 des oben beschriebenen Benzamids und 0,15 ml Triethylamin hinzu und läßt über Nacht am Rückfluss kochen. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zum Rückstand einrotiert. Man erhält 0,49 g des Rohmaterials. 0 Dieses Rohmaterial wird gereingt mit Hilfe der präparativen HPLC:0.089 g of 2-aminocyanoacetamide are combined with 20 ml of acetonitrile and 0.18 ml of triethyl orthoformate and heated under reflux for 2 hours. The clear solution is allowed to cool to room temperature. 0.3 g of 5 of the benzamide described above and 0.15 ml of triethylamine are added and the mixture is refluxed overnight. It is cooled to room temperature and evaporated to a residue. 0.49 g of the raw material is obtained. 0 This raw material is cleaned using preparative HPLC:
Säule: RP 18 (7μm) Lichrosorb 250 x 25 (Art.Nr. 151494) Fließmittel: A = 98 H2O, 2 CH3CN + 0.1 % TFA B = 10 H2O, 90 CH3CN + 0.1% TFA 35 UV: 225 NM; 1 Range Fluß: 10ml/min (1 Fraktion = 1 Minute)Column: RP 18 (7μm) Lichrosorb 250 x 25 (Art.No. 151494) Eluent: A = 98 H 2 O, 2 CH 3 CN + 0.1% TFA B = 10 H 2 O, 90 CH 3 CN + 0.1% TFA 35 UV: 225 NM; 1 range Flow: 10ml / min (1 fraction = 1 minute)
Gradient: 0 min 25% B 5 min 25% B 50 min 90% B 70 min 95% BGradient: 0 min 25% B 5 min 25% B 50 min 90% B 70 min 95% B
Die gewünschten Fraktionen werden zusammengegeben, eingeengt und gefriergetrocknet.The desired fractions are pooled, concentrated and freeze-dried.
Man erhält 58 mg der gewünschten Verbindung58 mg of the desired compound are obtained
APCI-MS [M + H+]: 408.APCI-MS [M + H + ]: 408.
Beispiel 4Example 4
Analog Beispiel 1 und anschließender Umsetzung der freien Amino- imidazol-Verbindungen mit äquivalenten Mengen Säure erhält man die nachstehenden SalzformenAnalogously to Example 1 and subsequent reaction of the free aminoimidazole compounds with equivalent amounts of acid, the following salt forms are obtained
1-[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1/-/-imidazol-1-yl)-phenyl]-3-(6-fluor-3- trifluormethyl-phenyl)-harnstoff, p-Toluolsulfonat; APCI-MS (M+H)+ 423; 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(4-fluor-3- trifluormethyl-phenyl)-hamstoff, p-Toluolsulfonat; APCI-MS (M+H)+ 423; 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(6-f luor-3- methyl-phenyiy-hamstoff, p-Toluolsulfonat; APCI-MS (M+H)+ 369; 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(2- methoxy-5-trifluormethyl-phenyl)-harnstoff, p-Toluolsulfonat; APCI-MS1- [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-1 / - / - imidazol-1-yl) phenyl] -3- (6-fluoro-3-trifluoromethylphenyl) urea, p-toluenesulfonate; APCI-MS (M + H) + 423; 1 - [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H -imidazol-1-yl) phenyl] -3- (4-fluoro-3-trifluoromethylphenyl) urea, p-toluenesulfonate; APCI-MS (M + H) + 423; 1 - [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H -imidazol-1-yl) -phenyl] -3- (6-fluoros-3-methyl-pheny-urea, p-toluenesulfonate; APCI-MS (M + H) + 369; 1 - [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1-yl) phenyl] -3- (2-methoxy-5-trifluoromethylphenyl) urea, p-toluenesulfonate; APCI-MS
(M+H)+ 435; 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(3- trifluormethyl-phenyl)-hamstoff, p-Toluolsulfonat; APCI-MS (M+H)+ 405; 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(6-fluor-3- trifluormethyl-pheny -hamstoff, Methansulfonat; APCI-MS (M+H)+ 423; 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(6-fluor-3- trifluormethyl-phenyl)-hamstoff, Camphersulfonat; APCI-MS (M+H)+ 423;(M + H) + 435; 1 - [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1-yl) phenyl] -3- (3-trifluoromethylphenyl) urea, p-toluenesulfonate; APCI-MS (M + H) + 405; 1 - [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H -imidazol-1-yl) phenyl] -3- (6-fluoro-3-trifluoromethylphenyurea, methanesulfonate; APCI-MS (M + H) + 423; 1 - [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H -imidazol-1-yl) -phenyl] -3- (6-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) urea, camphorsulfonate; APCI-MS (M + H) + 423;
1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(6-fluor-3- trifluormethyl-phenyl)-hamstoff, Citrat; APCI-MS (M+H)+ 423;1 - [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H -imidazol-1-yl) phenyl] -3- (6-fluoro-3-trifluoromethylphenyl) urea, citrate; APCI-MS (M + H) + 423;
1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(6-fluor-3- trifluormethyl-pheny -hamstoff, Sulfat; APCI-MS (M+H)+ 423;1 - [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1-yl) phenyl] -3- (6-fluoro-3-trifluoromethylphenyurea, sulfate; APCI-MS (M + H) + 423;
1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(5-fluor-3- trifluormethyl-phenyO-hamstoff, p-Toluolsulfonat; APCI-MS (M+H)+ 423;1 - [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1-yl) -phenyl] -3- (5-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyO-urea, p-toluenesulfonate; APCI-MS ( M + H) + 423;
1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-2-methyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-1 - [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-2-methyl-1 H -imidazol-1-yl) phenyl] -3-
(6-fluor-3-trifluormethyl-phenyl)-harnstoff, p-Toluolsulfonat; APCI-MS(6-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) urea, p-toluenesulfonate; APCI-MS
(M+H)+ 437;(M + H) + 437;
1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(3-tert.- butyl-phenyl)-hamstoff, p-Toluolsulfonat; APCI-MS (M+H)+ 393;1 - [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -3- (3-tert-butylphenyl) urea, p-toluenesulfonate; APCI-MS (M + H) + 393;
1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(3- trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff, p-Toluolsulfonat; APCI-MS (M+H)+ 421 ;1 - [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H -imidazol-1-yl) phenyl] -3- (3-trifluoromethoxyphenyl) urea, p-toluenesulfonate; APCI-MS (M + H) + 421;
1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-2-methyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-1 - [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-2-methyl-1 H -imidazol-1-yl) phenyl] -3-
(3-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff, p-Toluolsulfonat; APCI-MS (M+H)+ (3-trifluoromethoxyphenyl) urea, p-toluenesulfonate; APCI-MS (M + H) +
435. Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:435th The following examples relate to drugs:
Beispiel A: InjektionsgläserExample A: Injection glasses
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogen phosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.A solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
Beispiel B: SuppositorienExample B: Suppositories
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.A mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
Beispiel C: LösungExample C: solution
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.A solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO. 12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
Beispiel D: SalbeExample D: ointment
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel E: Tabletten500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions. Example E: tablets
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kar- toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicherA mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is more common
Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.Formed into tablets in such a way that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
Beispiel F: DrageesExample F: coated tablets
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.Analogously to Example E, tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
Beispiel G: KapselnExample G: capsules
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.2 kg of active ingredient of the formula I are filled into hard gelatin capsules in a conventional manner, so that each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
Beispiel H: AmpullenExample H: ampoules
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff. A solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindungen der Formel I1. Compounds of formula I.
worin R1, R2, R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Alkenyl, Alkinyl, NO2, NH2, NHA, NA2, Hai, CN, COOH, COOA, -OHet, -O-Alkylen-Het, -O-Alkylen-NR10R11 oder CONR10R11, zwei benachbarte Reste ausgewählt aus R1, R2, R3, R4, R5 zusammen auch -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-, R6, R7 jeweils unabhängig voneinander H, A, Hai, OH, OA oder CN, Rö CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA oder CONA2, R9 H oder A, R10, R11 jeweils unabhängig voneinander H oder A, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OA, COOA, CN und/oder Carbonylsauerstoff (=O) substituiert sein kann, A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, X, X' jeweils unabhängig voneinander NH oder fehlt, Hai F, Cl, Br oder I bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 10 2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin X fehlt oder NH, X' NH, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 each independently of one another H, A, OH, OA, alkenyl, alkynyl, NO 2 , NH 2 , NHA, NA 2 , shark, CN, COOH, COOA, OHet, -O-alkylene-het, -O-alkylene-NR 10 R 11 or CONR 10 R 11 , two adjacent radicals selected from R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 together also -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O-, R 6 , R 7 each independently of one another H, A, Hai, OH, OA or CN, R ö CN, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA or CONA 2 , R 9 H or A, R 10 , R 11 each independently of one another H or A, Het a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N-, O and / or S atoms, which can be unsubstituted or substituted once, twice or three times by shark, A, OA, COOA, CN and / or carbonyl oxygen (= O), A alkyl with 1 to 10 C atoms, where 1-7 H atoms can also be replaced by F and / or chlorine, X, X 'each independently of one another NH or absent, Hai F, Cl, Br or I, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, including their mixtures in all proportions. 10 2. Compounds according to claim 1, wherein X is absent or NH, X 'NH,
A r bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 0 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R1, R2 R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, NO2, NH2, NHA, NA2, Hai, CN, -OHet, 5 -O-Alkylen-Het oder -O-Alkylen-NR10R11 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 0A r mean, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, including their mixtures in all ratios. 3. Compounds according to claim 1 or 2, wherein R 1 , R 2 R 3 , R 4 , R 5 each independently of one another are H, A, OH, OA, NO 2 , NH 2 , NHA, NA 2 , shark, CN, -OHet, 5 -O-alkylene-Het or -O-alkylene-NR 10 R 11 mean, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, including their mixtures in all ratios. 0
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin Het einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder 5 einfach durch COOA substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.4. Compounds according to one or more of claims 1-3, wherein Het is a mononuclear saturated heterocycle having 1 to 3 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or 5 can be simply substituted by COOA, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin R6, R7 H bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.5. Compounds according to one or more of claims 1-4, wherein R 6 , R 7 are H, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin R8 CONH2 oder CN bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.6. Compounds according to one or more of claims 1-5, wherein R 8 is CONH 2 or CN, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin X fehlt oder NH, X' NH, R1, R2, R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, NO2, NH2, NHA, NA2, Hai, CN, -OHet, -O-Alkylen-Het oder -O-Alkylen-NR10R11, Het einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder einfach durch COOA substituiert sein kann, R6, R7 H, R8 CONH2 oder CN, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.7. Compounds according to one or more of claims 1-6, wherein X is absent or NH, X 'NH, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 each independently of one another H, A, OH, OA, NO 2 , NH 2 , NHA, NA 2 , shark, CN, -OHet, -O-alkylene-Het or -O-alkylene-NR 10 R 11 , Het a mononuclear saturated heterocycle with 1 to 3 N-, O- and / or S atoms which are unsubstituted or can simply be substituted by COOA, R 6 , R 7 H, R 8 CONH 2 or CN, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin X fehlt oder NH, X' NH, R1, R2, R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, NO2, NH2, NHA, NA2, Hai, CN, -OHet, -O-Alkylen-Het oder -O-Alkylen-NR10R11, R6, R7 H, R8 CONH2 oder CN, Het unsubstituiertes oder einfach durch COOA substituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.8. Compounds according to one or more of claims 1-7, wherein X is absent or NH, X 'NH, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 each independently of one another H, A, OH, OA, NO 2 , NH 2 , NHA, NA 2 , shark, CN, -OHet, -O-alkylene-Het or -O-alkylene-NR 10 R 11 , R 6 , R 7 H, R 8 CONH 2 or CN, Het unsubstituted or is simply piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl substituted by COOA, and also their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin X, X' jeweils unabhängig voneinander NH oder fehlt, R1, R2, R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, O-Alkylen-Het oder -O-Alkylen-NR10R11, R6, R7 H, R8 CONH2 oder CN, R9 H oder A, R10, R11 jeweils unabhängig voneinander H oder A, Het unsubstituiertes oder einfach durch COOA substituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl,9. Compounds according to one or more of claims 1-8, wherein X, X 'are each independently of one another NH or absent, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 each independently of one another H, A, OH, O- Alkylene-het or -O-alkylene-NR 10 R 11 , R 6 , R 7 H, R 8 CONH 2 or CN, R 9 H or A, R 10 , R 11 each independently of one another H or A, Het unsubstituted or simply substituted by COOA piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl,
A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,A alkyl having 1 to 10 C atoms, where 1-7 H atoms can also be replaced by F and / or chlorine,
Hai F, Cl, Br oder IShark F, Cl, Br or I
bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.mean, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, including their mixtures in all proportions.
Verbindungen nach Anspruch 1 , ausgewählt aus der GruppeCompounds according to claim 1, selected from the group
1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(2- methoxy-5-trifluormethyl-phenyl)-harnstoff, 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(6- fluor-3-trifluormethyl-phenyl)-harnstoff, 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(4- fluor-3-trifluormethyl-phenyl)-hamstoff, 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenylj-3-(6- fluor-3-methyl-phenyl)-harnstoff, 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-2-methyl-1 H-imidazol-1 -yl)- phenyl]-3-(6-fluor-3-trifluormethyl-phenyl)-hamstoff, 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(4- chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-harnstoff, 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(3- trifluormethyl-phenyl)-hamstoff, 1-[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(3- methyl-phenyl)-hamstoff, 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(4- chlor-6-methoxy-3-methyl-phenyl)-hamstoff, 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(5- fluor-3-trifluormethyl-phenyl)-hamstoff, 5 1-[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-2-ethyl-1H-imidazol-1-yl)- phenyl]-3-(6-fluor-3-trifluormethyl-phenyl)-harnstoff, 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-2--ett-butyl-1 H-imidazol-1 -yl)- phenyl]-3-(6-fluor-3-trifluormethyl-phenyl)-harnstoff, 1 - [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1-yl) phenyl] -3- (2-methoxy-5-trifluoromethylphenyl) urea, 1 - [4- (5th -Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1-yl) -phenyl] -3- (6-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -urea, 1 - [4- (5-amino-4-aminocarbonyl- 1 H-imidazol-1 -yl) -phenyl] -3- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -urea, 1 - [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazole-1 - yl) phenylj-3- (6-fluoro-3-methylphenyl) urea, 1 - [4- (5-amino-4-aminocarbonyl-2-methyl-1 H -imidazol-1-yl) phenyl ] -3- (6-fluoro-3-trifluoromethylphenyl) urea, 1 - [4- (5-amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1-yl) -phenyl] -3- (4- chloro-3-trifluoromethylphenyl) urea, 1 - [4- (5-amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1-yl) phenyl] -3- (3-trifluoromethylphenyl) urea, 1- [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1-yl) phenyl] -3- (3-methylphenyl) urea, 1 - [4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H -imidazol-1-yl) phenyl] -3- (4-chloro-6-methoxy-3-methylphenyl) urea, 1 - [ 4- (5-Amino-4-aminocarbonyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -3- (5-fluoro-3-trifluoromethylphenyl) urea, 5 1- [4- (5-amino -4-aminocarbonyl-2-ethyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -3- (6-fluoro-3-trifluoromethylphenyl) urea, 1 - [4- (5-amino-4-aminocarbonyl -2-ett-butyl-1 H-imidazol-1-yl) phenyl] -3- (6-fluoro-3-trifluoromethylphenyl) urea,
10 1 -[4-(5-Dimethylamino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)- phenyl]-3-(6-fluor-3-trifluormethyl-phenyl)-hamstoff, 1 -[4-(5-Amino-4-cyan-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-(6-fluor-3- trifluormethyl-phenyl)-hamstoff, A 5 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-[6- (2-dimethylamino-ethoxy)-3-trifluormethyl-phenyl9-hamstoff, 1 -[4-(5-Amino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenyl]-3-{6- [2-(morpholin-4-yl)-ethoxy]-3-trifluormethyl-phenyl}-hamstoff, 5-Amino-1-[4-(2-fluor-5-trifluormethyl-benzoylamino)-phenyl]- 0 1 H-imidazol-4-carbonsäureamid, 5-Amino-1-[4-(2-fluor-5-trifluormethyl-phenylcarbamoyl)-phenyl]- 1 H-imidazol-4-carbonsäureamid, 5-Amino-1-[4-(2-fluor-5-trifluormethyl-benzoylamino)-phenyl]- 5 1 H-imidazol-4-carbonsäureamid, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen 30 Verhältnissen.10 1 - [4- (5-Dimethylamino-4-aminocarbonyl-1 H-imidazol-1-yl) phenyl] -3- (6-fluoro-3-trifluoromethylphenyl) urea, 1 - [4- ( 5-Amino-4-cyano-1 H-imidazol-1-yl) -phenyl] -3- (6-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) urea, A 5 1 - [4- (5-amino-4 -aminocarbonyl-1 H-imidazol-1-yl) phenyl] -3- [6- (2-dimethylamino-ethoxy) -3-trifluoromethyl-phenyl9-urea, 1 - [4- (5-amino-4-aminocarbonyl -1 H-imidazol-1 -yl) -phenyl] -3- {6- [2- (morpholin-4-yl) ethoxy] -3-trifluoromethyl-phenyl} urea, 5-amino-1- [4 - (2-fluoro-5-trifluoromethyl-benzoylamino) phenyl] - 0 1 H-imidazole-4-carboxamide, 5-amino-1- [4- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenylcarbamoyl) phenyl] - 1 H-imidazole-4-carboxamide, 5-amino-1- [4- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-benzoylamino) phenyl] - 5 1 H-imidazole-4-carboxamide, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates , Salts and stereoisomers, including their mixtures in all 30 ratios.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-10 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomeren, dadurch11. A process for the preparation of compounds of formula I according to claims 1-10 and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and stereoisomers, thereby
35 gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X, X' NH bedeuten, eine Verbindung der Formel II35 characterized that one a) for the preparation of compounds of the formula I in which X, X 'are NH, a compound of the formula II
R7 R 7
worin R6, R7, R8, R9, R10 und R11 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,wherein R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 have the meanings given in claim 1,
mit einer Verbindung der Formelwith a compound of the formula
worin R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given in claim 1,
umsetzt,implements,
oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X, X' NH bedeuten, eine Verbindung der Formel IVor b) for the preparation of compounds of the formula I in which X, X 'are NH, a compound of the formula IV
worin R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenenwherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are those specified in claim 1
Bedeutungen haben, mit einem Chloroformiatderivat zu einem intermediärenHave meanings with a chloroformate derivative to an intermediate
Carbamatderivat umsetzt, das anschließend mit einer Verbindung der Formel II umgesetzt wird,Implemented carbamate derivative, which is then reacted with a compound of formula II,
oderor
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wwcorinc) for the preparation of compounds of formula I, wwcorin
R 1 88 CN, COOA, CONH2, CONHA oder CONA2,R 1 8 8 CN, COOA, CONH 2 , CONHA or CONA 2 ,
R10, R11 H bedeuten, eine Verbindung der Formel VR 10 , R 11 H mean a compound of formula V.
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X und X' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X and X 'have the meanings given in Claim 1,
mit einer Verbindung der Formel VIwith a compound of formula VI
R8-CH(NH2)-CN VIR 8 -CH (NH 2 ) -CN VI
worin R -δö CN, COOA, CONH2) CONHA oder CONA2 bedeutet,where R denotes -δ ö CN, COOA, CONH 2) CONHA or CONA 2 ,
und mit einer Verbindung der Formel VIIand with a compound of formula VII
CR9(OA')3 VIICR 9 (OA ') 3 VII
worin R9 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und A' Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen bedeutet,in which R 9 has the meaning given in claim 1 and A 'denotes alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms,
umsetzt,implements,
oderor
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X fehlt und X' NH bedeutet, eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel VIIId) for the preparation of compounds of the formula I in which X is absent and X 'is NH, a compound of the formula II with a compound of the formula VIII
worin R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, umsetzt, oder e) eine Verbindung der Formel I, worin R10, R11 H bedeuten, durch Alkylierung in eine Verbindung der Formel I umwandelt, worin R10, R11 A bedeuten, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt. wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given in claim 1, and L is Cl, Br, I or a free or reactive functionally modified OH group, or e) a compound of Formula I, wherein R 10 , R 11 is H, is converted by alkylation into a compound of formula I, wherein R 10 , R 11 is A, and / or converts a base or acid of formula I into one of its salts.
12. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Trägerund/oder Hilfsstoffe.12. Medicament containing at least one compound of the formula I according to claim 1 and / or its pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and, if appropriate, carriers and / or auxiliaries.
13. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.13. Use of compounds according to claim 1 and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of signal transduction by kinases matters.
14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Kinasen ausgewählt sind aus der Gruppe der Tyrosinkinasen und Raf-Kinasen. 14. Use according to claim 13, wherein the kinases are selected from the group of tyrosine kinases and Raf kinases.
15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei es sich bei den Tyrosinkinasen um TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR und/oder FLT/KDR handelt.15. Use according to claim 14, wherein the tyrosine kinases are TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR and / or FLT / KDR.
16. Verwendung nach Anspruch 14 von Verbindungen gemäß Anspruch 1, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.16. Use according to claim 14 of compounds according to claim 1, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases which are influenced by the inhibition of tyrosine kinases by the compounds according to claim 1 become.
17. Verwendung nach Anspruch 16, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR und/oder FLT/KDR durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.17. Use according to claim 16, for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases which are influenced by inhibition of TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR and / or FLT / KDR by the compounds according to claim 1.
18. Verwendung nach Anspruch 16 oder 17, wobei die zu behandelnde Krankheit ein fester Tumor ist.18. Use according to claim 16 or 17, wherein the disease to be treated is a solid tumor.
19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei der feste Tumor aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopft und/oder der Lunge stammt.19. Use according to claim 18, wherein the solid tumor from the group of tumors of squamous, bladder, stomach, kidney, head and neck, esophagus, cervix, thyroid, intestine, liver, brain , the prostate, the genitourinary tract, the lymphatic system, the stomach, the larynx and / or the lungs.
20. Verwendung nach Anspruch 18, wobei der feste Tumor aus der Gruppe Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom stammt. 20. Use according to claim 18, wherein the solid tumor comes from the group monocyte leukemia, lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma and breast carcinoma.
21. Verwendung nach Anspruch 18, wobei der feste Tumor aus der Gruppe der Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom stammt.21. Use according to claim 18, wherein the solid tumor comes from the group of lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma, colon carcinoma and breast carcinoma.
22. Verwendung nach Anspruch 16 oder 17, wobei die zu behandelnde Krankheit ein Tumor des Blut- und Immunsystems ist.22. Use according to claim 16 or 17, wherein the disease to be treated is a tumor of the blood and immune system.
10 23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei der Tumor aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen10. Use according to claim 22, wherein the tumor from the group of acute myelotic leukemia, chronic myelotic leukemia, acute lymphatic leukemia and / or chronic
A ,- lymphatischen Leukämie stammt.A, - lymphatic leukemia stems.
24. Verwendung nach Anspruch 16 oder 17 zur Behandlung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist. 024. Use according to claim 16 or 17 for the treatment of a disease in which angiogenesis is involved. 0
25. Verwendung nach Anspruch 24, wobei es sich bei der Krankheit um eine Augenkrankheit handelt.25. Use according to claim 24, wherein the disease is an eye disease.
26. Verwendung nach Anspruch 16 oder 17 zur Behandlung von Retina- 5 Vaskularisierung, diabetischer Retinopathie, altersbedingter Makula- Degeneration und/oder Entzündungskrankheiten.26. Use according to claim 16 or 17 for the treatment of retinal vascularization, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and / or inflammatory diseases.
27. Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Entzündungskrankheit aus Q der Gruppe rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontakt- dermatitis und Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion stammt.27. Use according to claim 26, wherein the inflammatory disease comes from Q of the group rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis and late type of hypersensitivity reaction.
28. Verwendung nach Anspruch 16 oder 17 zur Behandlung von Knochen-Pathologien, wobei die Knochenpathologie aus der Gruppe28. Use according to claim 16 or 17 for the treatment of bone pathologies, wherein the bone pathology from the group
35 Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis stammt. 35 Osteosarcoma, osteoarthritis and rickets originated.
29. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von festen Tumoren, wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der 5 Formel I in Kombination mit einer Verbindung aus der Gruppe 1) Östrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Proteintransferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase-29. Use of compounds of the formula I according to claim 1 and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of solid tumors, a therapeutically effective amount of a compound of the formula I in combination with a compound from group 1 ) Estrogen receptor modulator, 2) androgen receptor modulator, 3) retinoid receptor modulator, 4) cytotoxic agent, 5) antiproliferative agent, 6) prenyl protein transferase inhibitor, 7) HMG-CoA reductase
10 Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase- Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.10 inhibitors, 8) HIV protease inhibitors, 9) reverse transcriptase inhibitors and 10) other angiogenesis inhibitors.
30. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 130. Use of compounds of formula I according to claim 1
A und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von festen Tumoren wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit Radiotherapie und einer Verbindung aus der Gruppe 1) Östrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptor¬A and / or its physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of solid tumors, wherein a therapeutically effective amount of a compound of formula I in combination with radiotherapy and a compound from group 1) estrogen receptor modulator, 2) androgen receptor
20 modulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyi-Proteintransferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie 10) weiterer Angiσgenese- 5 Hemmer verabreicht wird.20 modulator, 3) retinoid receptor modulator, 4) cytotoxic agent, 5) antiproliferative agent, 6) Prenyi protein transferase inhibitor, 7) HMG-CoA reductase inhibitor, 8) HIV protease inhibitor, 9) reverse transcriptase inhibitor and 10) further Angiσgenese- 5 inhibitor is administered.
31. Verwendung nach Anspruch 16 oder 17, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die auf einer31. Use according to claim 16 or 17, for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases based on
30 gestörten TIE-2-Aktivität beruhen, wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem Wachstumsfaktorrezeptor- Hemmer verabreicht wird. 30 disturbed TIE-2 activity, wherein a therapeutically effective amount of a compound according to claim 1 is administered in combination with a growth factor receptor inhibitor.
35 32. Verwendung nach Anspruch 13 oder 14, von Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Raf-Kinasen verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden.35 32. Use according to claim 13 or 14, of compounds of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of Diseases caused, mediated and / or propagated by Raf kinases.
33. Verwendung nach Anspruch 32, wobei die Raf-Kinase aus der Gruppe bestehend aus A-Raf, B-Raf und Raf-1 ausgewählt wird.33. Use according to claim 32, wherein the Raf kinase is selected from the group consisting of A-Raf, B-Raf and Raf-1.
34. Verwendung nach Anspruch 32, wobei die Erkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe der hyperproliferativen und nicht hyperproliferativen Erkrankungen.34. Use according to claim 32, wherein the diseases are selected from the group of hyperproliferative and non-hyperproliferative diseases.
35. Verwendung nach Anspruch 32 oder 34, wobei die Erkrankung Krebs ist.35. Use according to claim 32 or 34, wherein the disease is cancer.
36. Verwendung nach Anspruch 32 oder 34, wobei die Erkrankung nicht krebsartig ist.36. Use according to claim 32 or 34, wherein the disease is not cancerous.
37. Verwendung nach Anspruch 32, 34 oder 36, wobei die nicht krebsartigen Erkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Psoriasis, Arthritis, Entzündungen, Endometriose, Vernarbung, gutartiger Prostatahyperplasie, immunologischer Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und Immunschwäche- krankheiten.37. Use according to claim 32, 34 or 36, wherein the non-cancerous diseases are selected from the group consisting of psoriasis, arthritis, inflammation, endometriosis, scarring, benign prostatic hyperplasia, immunological diseases, autoimmune diseases and immunodeficiency diseases.
38. Verwendung nach einem der Ansprüche 32, 34 oder 35 wobei die Erkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolo- rektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischem Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphom, chronischer Leukämie und akuter Leukämie. 38. Use according to any one of claims 32, 34 or 35 wherein the diseases are selected from the group consisting of brain cancer, lung cancer, squamous cell cancer, bladder cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, liver cancer, kidney cancer, colorectal cancer, breast cancer, head cancer, neck cancer, esophageal cancer, gynecological cancer, thyroid cancer, lymphoma, chronic leukemia and acute leukemia.
EP05716076A 2004-03-29 2005-03-15 Imidazol derivatives as tyrosine kinase inhibitors Withdrawn EP1761503A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004015099A DE102004015099A1 (en) 2004-03-29 2004-03-29 imidazole derivatives
PCT/EP2005/002746 WO2005097755A2 (en) 2004-03-29 2005-03-15 Imidazol derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1761503A2 true EP1761503A2 (en) 2007-03-14

Family

ID=34981611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP05716076A Withdrawn EP1761503A2 (en) 2004-03-29 2005-03-15 Imidazol derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20070225347A1 (en)
EP (1) EP1761503A2 (en)
JP (1) JP2007530609A (en)
KR (1) KR20060132965A (en)
CN (1) CN1938282A (en)
AR (1) AR048327A1 (en)
AU (1) AU2005231907A1 (en)
BR (1) BRPI0508881A (en)
CA (1) CA2561585A1 (en)
DE (1) DE102004015099A1 (en)
RU (1) RU2006138150A (en)
WO (1) WO2005097755A2 (en)
ZA (1) ZA200608998B (en)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006076592A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 1,3 substituted diaryl ureas as modulators of kinase activity
WO2007024294A2 (en) 2005-05-03 2007-03-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
EP2004631A1 (en) * 2006-04-12 2008-12-24 Merck Patent GmbH N-oxides of heterocyclic substituted bisarylureas for treating kinase-mediated diseases
EP2307456B1 (en) 2008-06-27 2014-10-15 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
JP2011057661A (en) * 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag Pesticidal carboxamides
CN103910714A (en) * 2013-01-09 2014-07-09 天津泰瑞倍药研科技有限公司 Fluoro cyclobutyl imidazole compound

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5773459A (en) * 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
AU2002366440A1 (en) * 2001-09-27 2003-09-09 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2005097755A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
DE102004015099A1 (en) 2005-10-20
WO2005097755A3 (en) 2006-03-09
AR048327A1 (en) 2006-04-19
WO2005097755A2 (en) 2005-10-20
RU2006138150A (en) 2008-05-10
BRPI0508881A (en) 2007-09-11
CA2561585A1 (en) 2005-10-20
JP2007530609A (en) 2007-11-01
US20070225347A1 (en) 2007-09-27
AU2005231907A1 (en) 2005-10-20
CN1938282A (en) 2007-03-28
ZA200608998B (en) 2008-07-30
KR20060132965A (en) 2006-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1866302B1 (en) Pyrazole derivatives
EP1799679B1 (en) N,n&#39;-dithenylurea derivatives suitable as kinase inhibitors
EP1912998B1 (en) Pyrazole derivatives having tyrosinkinase activity
EP1809628B1 (en) Phenylurea derivatives used as inhibitors of tyrosinkinase for treating tumors
EP1809630B1 (en) 4-amino-5-oxo-8-phenyl-5h-pyrido-[2,3-d]-pyrimidine derivatives as tyrosine kinase and raf kinase inhibitors for the treatment of tumours
EP1682548B1 (en) Pyridopyrimidinones for the treatment of cancer diseases
WO2005042520A1 (en) Benzimidazolyl derivatives
WO2005085202A1 (en) Pyridinamide derivative as kinase inhibitors
WO2006094600A1 (en) Substituted tetrahydropyrroloquinoline derivatives as kinase modulators, especially tyrosine kinase and raf kinase modulators
EP1664039B1 (en) 1,3-benzoxazolyl derivatives as kinase-inhibitors
EP1869047A1 (en) Purine derivatives as receptor-tyrosine kinase activityinhibitors
EP1809629B1 (en) N,N&#39;-diphenyl urea derivatives suitable for the treatment of tumours, eye diseases, inflammation and diseases of the immune system
WO2005019216A1 (en) Aminobenzimidazole derivatives
EP1663988A1 (en) Benzyl-benzimidazolyl derivatives
EP1473293A1 (en) Chromenon derivatives
WO2005105797A1 (en) Sulfonamides
EP1761503A2 (en) Imidazol derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP1720846A1 (en) Use of thiadiazole urea derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20060811

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: LV

RAX Requested extension states of the european patent have changed

Extension state: LV

Payment date: 20060811

17Q First examination report despatched

Effective date: 20090908

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20100119