EP1722753A2 - Utilisation d`activateurs de recepteurs ppar en cosmetique et dermatologie - Google Patents

Utilisation d`activateurs de recepteurs ppar en cosmetique et dermatologie

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EP1722753A2
EP1722753A2 EP04805593A EP04805593A EP1722753A2 EP 1722753 A2 EP1722753 A2 EP 1722753A2 EP 04805593 A EP04805593 A EP 04805593A EP 04805593 A EP04805593 A EP 04805593A EP 1722753 A2 EP1722753 A2 EP 1722753A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
ppar
activator
composition
receptors
type receptors
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04805593A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
André Jomard
Michel Rivier
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Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
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Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Research and Development SNC filed Critical Galderma Research and Development SNC
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention relates to the use of at least one PPAR receptor activator in a cosmetic composition or for the preparation of a pharmaceutical composition, said PPAR receptor activator or said composition being intended to regulate the size of the sebaceous glands.
  • said activator of PPAR receptors or said composition is intended to inhibit the production of sebum by the sebaceous glands.
  • Sebum is a holocrine excretion of the cells of the sebaceous gland or sebocytes.
  • the maturation of sebocytes is characterized by the production of lipids.
  • Human sebum consists mainly of triglycerides, waxes, squalene, cholesterol esters, fatty acids and other lipids in lower quantities. Many factors can affect the secretion of sebum.
  • the sebaceous glands are generally associated with the hair follicles and also with their function, thus forming a pilosebaceous unit. They are found all over the body and more particularly concentrated on the face, forehead and scalp. Some sebaceous glands are not associated with hair. All the sebaceous glands, whatever animal species they come from, have a similar structure. They consist of a single lobule or acinus, or a collection of lobules open on a hair canal. The sebaceous glands alone are open directly on the surface of the skin.
  • the sebocytes are specialized epithelial cells which proliferate first in an undifferentiated state and then differentiate in the basal and parabasal layers (Mednieks et al., J. Invest. Dermatol., 97: 517-523, 1991). The differentiation takes place in cells loaded with lipids which, at the end of their maturity, do not break and release the sebum by holocrine secretion.
  • disorders linked to the sebaceous function can also lead to dermatological disorders, in particular perioral dermatitis, pathologies linked to the sebaceous gland hyperplasia such as hereditary sebaceous hyperplasia, the overproduction of sebum linked to hormonal disorders such hyperandrogenism of endocrine origin.
  • PPAR activator Peroxisome Proliferator Activated Receptor
  • Patent application WO98 / 08089 by Arch Development demonstrated that PPARgamma agonists such as thiazolidinediones stimulate the production of sebum in a culture of preputial sebocytes, and therefore proposed, conversely to the present invention, the use of antagonists of these receptors to inhibit the production of sebum by the sebaceous glands.
  • Peroxisomes are small organelles close to mitochondria containing a series of enzymes specific to the metabolism of hydrogen peroxide (catalase, urate-oxidase, D-amino acid oxidase) and enzymes of the ⁇ -oxidation of fatty acids.
  • Peroxisome proliferators are primarily groups of chemicals that include lipid-lowering drugs, such as clofibrate, herbicides, and industrial plastics, such as phthalate esters. These peroxisome proliferators activate receptors, called PPARs, which are part of the super-family of steroid nuclear receptors.
  • PPAR receptors can be activated by peroxisome proliferators, they can also be activated by natural fatty acids, they thus stimulate the expression of genes coding for enzymes involved in peroxisomal and mitochondrial ⁇ -oxidation or for P450-4A6 fatty acid ⁇ -hydroxylase.
  • the PPAR receptors activate transcription by binding to DNA sequence elements, called the response elements of peroxisome proliferators (PPRE), in the form of a heterodimer with the X retinoid receptors (called RXRs).
  • PPRE peroxisome proliferators
  • RXRs X retinoid receptors
  • Three human PPAR receptor subtypes have been identified and described: PPARalpha (ce), PPARgamma ( ⁇ ) and PPARdelta ( ⁇ ) (or NUC1).
  • the subject of the present invention is the use of at least one activator of PPAR type receptors in a cosmetic composition or for the preparation of a pharmaceutical composition, said activator of PPAR receptors or said composition being intended to regulate the size sebaceous glands.
  • said activator of PPAR receptors or said composition is intended to inhibit the production of sebum.
  • compositions according to the invention comprise a physiologically acceptable medium.
  • a physiologically acceptable medium is meant a medium compatible with the skin and optionally with its integuments (eyelashes, nails, hair) and / or mucous membranes.
  • PPAR receptors means in particular the PPAR- ⁇ , PPAR- ⁇ and PPAR- ⁇ subtypes.
  • the compounds according to the invention exhibit activating properties of receptors of the PPAR type. This activating activity of PPAR receptors can be measured in a transactivation test by the dissociation constant Kdapp (apparent).
  • activator of PPAR type receptors is meant according to the invention in particular any agonist compound which binds to the PPAR receptor which, for at least one of the PPAR, ⁇ , or ⁇ subtypes, has a dissociation constant Kdapp less than or equal to 1 ⁇ M, in a transactivation test as described in Example 1.
  • the preferred compounds of the present invention have, for at least one of the PPAR subtypes ⁇ , ⁇ , or ⁇ , a dissociation constant Kdapp less than or equal to 500 nM, and advantageously less than or equal to 100 nM.
  • a PPAR activator which has, for at least the PPAR- ⁇ subtype, a dissociation constant Kdapp less than or equal to 500 nM and advantageously less than or equal to 100 nM.
  • the activator of the PPAR- ⁇ type receptors is specific, that is to say that it has an R ratio of Kdapp relative to PPAR- ⁇ on the Kdapp relative to PPAR ⁇ less than or equal to 10 ⁇ 1 .
  • R is less than or equal to 0.05, and more advantageously less than or equal to 0.02.
  • composition according to the invention can be carried out by oral, parenteral or topical route.
  • the composition is packaged in a form suitable for topical or oral application, preferably topical.
  • the composition By oral route, the composition, more particularly the pharmaceutical composition, can be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles allowing controlled release.
  • the composition By the parenteral route, the composition may be in the form of solutions or suspensions for infusion or for injection.
  • the compounds used according to the invention are generally administered at a daily dose of approximately 0.001 mg / kg to 100 mg / kg in body weight in 1 to 3 doses.
  • the composition according to the invention is more particularly intended for the treatment of the skin and mucous membranes and may be in the form of ointments, creams, milks, ointments, powders, soaked tampons, syndets , solutions, gels, sprays, mousses, suspensions, stick lotions, shampoos, or cleansers. It can also be in the form of suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or of polymeric patches and of hydrogels allowing controlled release.
  • This topical composition can be in anhydrous form, in aqueous form or in the form of an emulsion.
  • the compounds are used topically at a concentration generally between 0.001% and 10% by weight, preferably between 0.01 and 1% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • compositions as described above can also contain inert additives, or even pharmacodynamically active as regards the pharmaceutical compositions, or combinations of these additives, and in particular:
  • esters of parahydroxybenzoic acid such as esters of parahydroxybenzoic acid
  • antioxidants such as ⁇ -tocopherol, butylhydroxyanisole or butylhydroxytoluene, Super Oxide Dismutase, Ubiquinol or certain metal chelating agents;
  • - depigmenting agents such as hydroquinone, azelaic acid, caffeic acid or kojic acid
  • - emollients such as glycerol, PEG 400, thiamorpholinone, and its derivatives or urea;
  • antiseborrhoeic or anti-acne agents such as S-carboxymethylcysteine, S-benzyl-cysteamine, their salts or their derivatives, or benzoyl peroxide;
  • antibiotics such as erythromycin and its esters, neomycin, clindamycin and its esters, tetracyclines;
  • anti-psoriatic agents such as anthralin and its derivatives; - eicosa-5,8,11, 14-tetraynoic and eicosa-5,8,11-triynoic acids, their esters and amides; - retinoids, that is to say ligands of the RAR or RXR receptors, natural or synthetic;
  • ⁇ - ⁇ -hydroxy acids and ⁇ -keto acids or their derivatives such as lactic, alic, citric, glycolic, mandelic, tartaric, glyceric, ascorbic acids, as well as their salts, amides or esters, or ⁇ -hydroxy acids or their derivatives, such as salicylic acid and its salts, amides or esters;
  • agents for combating desquamative conditions of the scalp such as zinc pyrithione, piroctone olamine, selenium disulfide, climbazole, undecylenic acid, Ketoconazole, piroctone olamine (octopirox) or ciclopiroctone (ciclopirox ), in particular for 'anti-dandruff' cosmetic compositions;
  • mattifying agents such as powders or agents consisting of colloidal dispersions of inorganic particles, such as silica, in particular for cosmetic 'mattifying' compositions;
  • compositions in combination with drugs known to interfere with the immune system (for example, cyclosporine, FK 506, glucocorticoids, monoclonal antibodies, cytokines or growth factors. .).
  • drugs known to interfere with the immune system for example, cyclosporine, FK 506, glucocorticoids, monoclonal antibodies, cytokines or growth factors. .).
  • the invention relates to the use of at least one receptor activator of the PPAR type as defined above for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the treatment of perioral dermatitis, pathologies linked to the hyperplasia of the sebaceous glands such as inherited hyperplasia of the sebaceous glands, overproduction of sebum linked to hormonal disorders such as hyperandrogenism of endocrine origin. It also relates to the cosmetic use of at least one activator of the PPAR type receptors as defined above, as a matting agent or also as an anti-dandruff agent.
  • Another object of the invention is a cosmetic process for the treatment of oily skin, characterized in that a composition comprising at least one activator is administered or applied to the skin, the mucous membranes or the keratin fibers.
  • PPAR type receptors as defined above.
  • the invention also relates to a cosmetic process for the prevention and / or treatment of a scalp with a dandruff tendency, characterized in that one administers or that one applies to the skin, the mucous membranes or the keratin fibers. , a composition comprising at least one receptor activator of the PPAR type as defined above.
  • compositions according to the invention can be administered orally or applied locally to the areas to be treated.
  • the administration or the application can be carried out daily, for a period of several weeks and the treatment can be renewed periodically, depending on the individual to be treated.
  • Activation of PPAR receptors by an agonist (activator) in HeLN cells leads to the expression of a reporter gene, luciferase, which, in the presence of a substrate, generates light.
  • the modulation of PPAR receptors is measured by quantifying the luminescence produced after incubation of the cells in the presence of a reference agonist. The ligands will move the agonist from his site. The activity is measured by the quantification of the light produced. This measurement makes it possible to determine the modulating activity of the compounds according to the invention by determining the constant which represents the affinity of the molecule for the PPAR receptor. This value can fluctuate depending on the basal activity and the expression of the receptor, it is called apparent Kd (KdApp in nM).
  • the cells are in contact with a concentration of the product to be tested and a concentration of the reference agonist, 2- (4- ⁇ 2- [3- (2,4- Difluoro-phenyl) acid). -1-heptyl-ureido] -ethyl ⁇ -phenyIsuIfanyl) -2-methyl-propionic for
  • the HeLN cell lines used are stable transfectants containing the plasmids ERE- ⁇ Glob-Luc-SV-Neo (reporter gene) and PPAR ( ⁇ , ⁇ , ⁇ ) Gal-hPPAR. These cells are seeded in 96-well plates at the rate of 10,000 cells per well in 100 ⁇ l of DMEM medium without phenol red and supplemented with 10% delipidated calf serum. The plates are then incubated at 37 ° C, 7% CO 2 for 16 hours. The different dilutions of the products to be tested and of the reference ligand are added at the rate of 5 ⁇ l per well. The plates are then incubated for 18 hours at 37 ° C, 7% CO 2 . The culture medium is removed by inversion and 100 ⁇ l of a 1: 1 PBS / Luciferine mixture is added to each well. After 5 minutes, the plates are read by the luminescence reader.
  • na means not active
  • the activity of the compounds according to the invention is evaluated by daily topical application (1 time per day, weekend included) on the skin of the back of female Fuzzy or OFA rats for 4 weeks. 30 animals of 9/10 weeks were divided into 6 animals per group.
  • the evaluation method consists of weighing the animals at the start and end of the study and evaluating the size of the sebaceous glands on epidermal sheets.
  • the animals are euthanized then the treated area (back) is depilated and defatted.
  • the 8 mm biopsy samples are then incubated in NaBr M. After separation of the epidermis, shots of the sebaceous glands are taken and the images obtained are then analyzed using the Tina software (quantification of the surface of the sebaceous glands, arbitrary unit area [mm 2 ]), version 2.09g sold by Raytest GmbH.
  • Negative control PPAR ⁇ antagonist: 1- ⁇ 2 - [(S) -2- ⁇ 4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) - ethoxy] -phenyl ⁇ -1 - ( 5-propyl- [1, 3,4] oxadiazol-2-yl) -ethylamino] -phenyl ⁇ -1 -phenyl- methanone

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Abstract

L'invention concerne l'utilisation d'au moins un activateur des récepteurs de type PPAR dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique, ledit activateur des récepteurs de type PPAR ou ladite composition étant destiné à réguler la taille des glandes sébacées et en particulier à inhiber la production de sébum. L'invention vise notamment l'utilisation de tels activateurs de récepteurs PPARs pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de pathologies liés à une surproduction de sébum ou dans des compositions cosmétiques destinées au traitement des peaux grasses et/ou du cuir chevelu à tendance pelliculaire.

Description

UTILISATION D'ACTIVATEURS DE RECEPTEURS PPAR EN COSMETIQUE ET DERMATOLOGIE
La présente invention concerne l'utilisation d'au moins un activateur des récepteurs de type PPAR dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique, ledit activateur des récepteurs PPARs ou ladite composition étant destiné à réguler la taille des glandes sébacées.
En particulier, ledit activateur des récepteurs PPARs ou ladite composition est destiné à inhiber la production de sébum par les glandes sébacées.
Elle porte également sur l'utilisation dudit activateur de récepteurs PPARs pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des pathologies liées à une surproduction de sébum, ainsi qu'à l'utilisation dudit activateur dans des compositions cosmétiques, en tant qu'agent matifiant ou en tant qu'agent antipelliculaire.
Le sébum est une excrétion holocrine des cellules de la glande sébacée ou sebocytes. La maturation des sebocytes est caractérisée par la production de lipides. Le sébum humain est constitué majoritairement de triglycérides, de cires, de squalène, de cholestérol esters, d'acides gras et d'autres lipides en quantités plus faibles. De nombreux facteurs peuvent affecter la sécrétion du sébum.
Les glandes sébacées sont généralement associées aux follicules des cheveux et des poils et également à leur fonction, formant alors une unité pilosébacée. On en retrouve sur tout le corps et plus particulièrement concentrées sur le visage, le front et le cuir chevelu. Certaines glandes sébacées ne sont pas associées aux cheveux et poils. Toutes les glandes sébacées, quelle que soit l'espèce animale dont elles sont issues, ont une structure similaire. Elles sont constituées d'un seul lobule ou acinus, ou bien d'une collection de lobules ouverts sur un canal pilaire. Les glandes sébacées seules sont quant à elles ouvertes directement sur la surface de la peau. Les sebocytes sont des cellules epitheliales spécialisées qui prolifèrent tout d'abord dans un état indifférencié et ensuite se différencient dans les couches basales et parabasales (Mednieks et al., J. Invest. Dermatol., 97 : 517-523, 1991). La différenciation se fait en cellules chargées de lipides qui en fin de maturité finissent pas se rompre et libérer le sébum par sécrétion holocrine.
Les désordres liés à la fonction sébacée peuvent conduire à des désordres esthétiques : c'est le cas de la peau grasse, caractérisée par une sécrétion et une excrétion exagérées de sébum. C'est une peau d'aspect luisant, épaisse, et dont les orifices folliculaires sont dilatés ou comblés de minuscules spicules cornés, voire par des comédons. La peau grasse est souvent associée à un défaut de desquamation, et à un grain de peau épais. L'excès de sébum peut également servir de support au développement anarchique de la flore bactérienne et causer des comédons et/ou des lésions acnéiques, ou encore au niveau du cuir chevelu à une desquamation anormale liée à la présence de la levure Malassezia, responsable de la production de pellicules.
Les désordres liés à la fonction sébacée peuvent également conduire à des désordres dermatologiques, notamment les dermites périorales, les pathologies liées à l'hyperplasie des glandes sébacées telles que l'hyperplasie héréditaire des glandes sébacées, la surproduction de sébum liée à des désordres hormonaux tels l'hyperandrogénie d'origine endocrinienne.
L'art antérieur décrit l'utilisation d'agents qui permettent d'absorber le sébum, ou d'agents kératolytiques tels que les alpha- ou béta-hydroxyacides, des actifs qui agissent directement sur la production du sébum.
Il reste néanmoins le besoin de trouver des composés qui soient efficaces pour éviter une surproduction du sébum et ses conséquences esthétiques et dermatologiques.
Or la Demanderesse a découvert de manière surprenante que l'utilisation d'un activateur PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) avait pour conséquence de diminuer la taille des glandes sébacées et donc de diminuer la production globale de sébum, contrairement à l'enseignement de l'art antérieur.
La demande de brevet WO98/08089 de Arch Development démontrait en effet que des agonistes PPARgamma tels que les thiazolidinediones stimulent la production de sébum au niveau d'une culture de sebocytes préputiaux, et proposait donc, inversement à la présente invention, l'utilisation d'antagonistes de ces récepteurs pour inhiber la production de sébum par les glandes sébacées.
Les peroxisomes sont des petits organites proches des mitochondries contenant une série d'enzymes propres au métabolisme de l'eau oxygénée (catalase, urate-oxydase, D- aminoacide-oxydase) et des enzymes de la β-oxydation des acides gras. Les proliferateurs des peroxisomes sont principalement des groupes de produits chimiques qui comprennent les hypolipidémiants, tel que le clofibrate, les herbicides et les plastiques industriels, tels que les esters de phtalate. Ces proliferateurs des peroxisomes activent des récepteurs, appelés PPARs, faisant partie de la super-famille des récepteurs nucléaires stéroïdiens. Ces récepteurs peuvent être activés par les proliferateurs de peroxisome, ils peuvent être également activés par des acides gras naturels, ils stimulent ainsi l'expression de gènes codant pour des enzymes impliqués dans la β-oxydation peroxisomale et mitochondriale ou encore pour la P450-4A6 β-hydroxylase d'acide gras. Les récepteurs PPARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquence d'ADN, appelés les éléments de réponse des proliferateurs de peroxisome (PPRE), sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoïdes (appelés les RXRs). Trois sous-types de récepteurs PPARs humains ont été identifiés et décrits : les PPARalpha (ce), PPARgamma (γ) et PPARdelta (δ) (ou NUC1).
Ainsi, la présente invention a pour objet l'utilisation d'au moins un activateur des récepteurs de type PPAR dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique, ledit activateur des récepteurs PPARs ou ladite composition étant destiné à réguler la taille des glandes sébacées.
En particulier, ledit activateur des récepteurs PPARs ou ladite composition est destiné à inhiber la production de sébum.
Les compositions cosmétique ou pharmaceutique selon l'invention comprennent un milieu physiologiquement acceptable.
Par un milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau et éventuellement avec ses phanères (cils, ongles, cheveux) et/ou les muqueuses.
Par récepteurs PPARs selon l'invention, on entend notamment les sous-types PPAR-α, PPAR-δ et PPAR-γ.
Les composés selon l'invention présentent des propriétés activatrices des récepteurs de type PPARs. Cette activité activatrice des récepteurs PPAR peut être mesurée dans un test de transactivation par la constante de dissociation Kdapp (apparent).
Par activateur des récepteurs de type PPAR, on entend selon l'invention notamment tout composé agoniste se liant au récepteur PPAR qui, pour au moins un des sous-types PPAR , γ, ou δ, présente une constante de dissociation Kdapp inférieure ou égale à 1 μM, dans un test de transactivation tel que décrit dans l'exemple 1. Les composés préférés de la présente invention présentent pour au moins un des sous- types PPAR α, γ, ou δ, une constante de dissociation Kdapp inférieure ou égale à 500 nM, et avantageusement inférieure ou égale à 100 nM.
Plus préférentiellement, on utilisera un activateur PPAR présentant pour au moins le sous-type PPAR-γ, une constante de dissociation Kdapp inférieure ou égale à 500nM et avantageusement inférieure ou égale à 100 nM.
A titre d'exemple d'un tel composé, on pourra citer les composés suivants : 1. 5-{4-[2-(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-ethoxy]-benzyl}-thiazolidine-2,4-dione, qui est de sous-type α et γ.,
8. Acide 2-(4-{2-[3-(2,4-Difluoro-phenyl)-1 -heptyl-ureido]-ethyl}-phenylsuifanyl)-2-methyl- propionique.
De façon encore plus préférée, l'activateur des récepteurs de type PPAR-γ est spécifique, c'est à dire qu'il présente un rapport R de Kdapp relatif au PPAR-γ sur le Kdapp relatif au PPARα inférieur ou égal à 10~1. De préférence, R est inférieur ou égal à 0,05, et plus avantageusement inférieur ou égal à 0,02.
Comme exemples d'activateurs spécifiques des récepteurs PPAR-γ, on peut citer les composés suivants :
2. N-Méthyl-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-6-(2-methoxy- ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide,
3. Acide (S)-3-[3'-(3-Heptyl-1 -methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-[2-(1 -phenyl-methanoyl)- phenylaminoj-propionique,
4. N-Méthyl-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-6-propoxy- naphthalene-2-carboxylamide,
5. Acide (S)-2-Ethoxy-3-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-propionique,
6. Acide 2-{3'-[({1 -[6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-yl]-methanoyl}-methyl- amino)-methyl]-biphenyl-4-ylamino}-benzoïque,
7. Acide (S)-3-{3'-[3-(4-Dimethylamino-phenyl)-1-methyl-ureido]-biphenyl-4-yl}-2-[2-(1- phenyI-methanoyl)-phenylamino]-propionique,
9. 1 -[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-3-heptyl-1 -methyl-urée,
10. Acide {3-[4-(3-cyclohexyl-1 -phénéthyl-ureido)-phénylsulfanyl]-phényl}-acétique, 11. Acide {3-[4-(3-hexyl-1 -phénéthyl-ureido)-phénylsulfanyl]-phényl}-acétique,
12. Acide {3-[4-(1-Butyl-3-cyclohexyl-ureido)-phenylsulfanyl]-phenyl}-acetique, 13. Acide {3-[4-(3-Benzyl-1 -butyI-ureido)-phenylsulfanyl]-phenyl}-acétique,
14. Acide (S)-3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-[2-(1-phenyl-methanoyl)- phenylaminoj-propionique,
15. (S)-3-[3'-(3-Heptyl-1 -methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-[2-(1 -phenyl-methanoyl)- phenylaminoj-propioniate d'éthyle,
D'autres caractéristiques, aspects, objets et avantages de l'invention apparaîtront encore plus clairement à la lecture de la description qui va suivre, ainsi que des divers exemples concrets, mais nullement limitatifs, destinés à l'illustrer.
L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie orale, parenterale ou topique. De préférence, la composition est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique ou orale, préférentiellement topique.
Par voie orale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parenterale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Les composés sont utilisés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 100 mg/kg en poids corporel en 1 à 3 prises.
Par voie topique, la composition selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions de sticks, de shampoings, ou de base lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001 % et 10 % en poids, de préférence entre 0,01 et 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les compositions cosmétiques et dermatologiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment :
- des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ;
- des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ;
- des agents stabilisants ;
- des agents régulateurs d'humidité ;
- des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des agents émulsionnants ;
- des filtres UV-A et UV-B ;
- des agents desquamants ;
- des antioxydants, tels que l'α-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chelatants de métaux ;
- des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique ;
- des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ;
- des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ;
- des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines ;
- des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3 ;
- des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ;
- des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; - des acides eicosa-5,8,11 ,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-triynoïque, leurs esters et amides ; - des rétinoides, c'est à dire des ligands des récepteurs RAR ou RXR, naturels ou synthétiques ;
- des corticostéroïdes ou des oestrogènes ;
- des α-hydroxy acides et des α-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, alique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des β-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters ;
- des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques ;
- d'autres agents de lutte contre les états desquamatifs du cuir chevelu comme le zinc pyrithione, la piroctone olamine, le disulfure de sélénium, le climbazole, l'acide undécylénique, le Kétoconazole, la piroctone olamine (octopirox) ou la ciclopiroctone (ciclopirox), en particulier pour les compositions cosmétiques 'anti-pelliculaires' ;
- d'autres agents matifiants, tels que des poudres ou des agents constitués de dispersions colloïdales de particules inorganiques, comme la silice, en particulier pour les compositions cosmétiques 'matifiantes' ;
- ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...) .
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions cosmétiques ou dermatologiques selon l'effet recherché (matifiant, antipelliculaire ou destiné au traitement des pathologies liées à une hyperproduction de sébum), et ce de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.
L'invention concerne l'utilisation d'au moins un activateur des récepteurs de type PPAR tel que défini précédemment pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de la dermite périorale, des pathologies liées à l'hyperplasie des glandes sébacées telles que l'hyperplasie héréditaire des glandes sébacées, de la surproduction de sébum liée à des désordres hormonaux tels l'hyperandrogénie d'origine endocrinienne. Elle porte également sur l'utilisation cosmétique d'au moins un activateur des récepteurs de type PPAR tel que défini précédemment, en tant qu'agent matifiant ou encore en tant qu'agent anti-pelliculaire.
Un autre objet de l'invention est un procédé cosmétique pour le traitement des peaux grasses, caractérisé en ce que l'on administre ou que l'on applique sur la peau, les muqueuses ou les fibres kératiniques, une composition comprenant au moins un activateur des récepteurs de type PPAR tel que défini précédemment.
L'invention porte encore sur un procédé cosmétique pour la prévention et/ou le traitement d'un cuir chevelu à tendance pelliculaire, caractérisé en ce que l'on administre ou que l'on applique sur la peau, les muqueuses ou les fibres kératiniques, une composition comprenant au moins un activateur des récepteurs de type PPAR tel que défini précédemment.
Les compositions selon l'invention peuvent être administrées par voie orale ou appliquées localement sur les zones à traiter. L'administration ou l'application pourra être réalisée quotidiennement, pendant une durée de plusieurs semaines et le traitement pourra être renouvelé périodiquement, selon l'individu à traiter.
On va maintenant donner, à titre nullement limitatif, plusieurs exemples destinés à illustrer la présente invention.
EXEMPLE 1 Résultats du test de transactivation PPARs
L'activation des récepteurs PPAR par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLN conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. La modulation des récepteurs PPAR est mesurée en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un agoniste de référence. Les ligands vont déplacer l'agoniste de son site. La mesure de l'activité se fait par la quantification de la lumière produite. Cette mesure permet de déterminer l'activité modulatrice des composés selon l'invention par la détermination de la constante qui représente l'affinité de la molécule pour le récepteur PPAR. Cette valeur pouvant fluctuer selon l'activité basale et l'expression du récepteur, on la dénomine Kd apparent (KdApp en nM). Pour déterminer cette constante, les cellules sont en contact avec une concentration du produit à tester et une concentration de l'agoniste de référence, l'acide 2-(4-{2-[3-(2,4- Difluoro-phenyl)-1-heptyl-ureido]-ethyl}-phenyIsuIfanyl)-2-methyl-propionique pour
PPARα, l'acide {2-Methyl-4-[4-methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5- ylmethylsulfanyl]-phenoxy}-acetique pour PPARδ et le 5-{4-[2-(Methyl-pyridin-2-yl-amino)- ethoxy]-benzyl}-thiazolidine-2,4-dione pour PPARγ. Des mesures sont également réalisées pour les témoins agoniste total avec les mêmes produits.
Les lignées cellulaires HeLN utilisées sont des transfectants stables contenant les plasmides ERE-βGlob-Luc-SV-Neo (gène reporter) et PPAR (α, δ, γ) Gal-hPPAR. Ces cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puit dans 100μl de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37°C, 7% CO2 pour 16 heures. Les différentes dilutions des produits à tester et du ligand de référence sont rajoutées à raison de 5 μl par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37°C, 7% CO2. Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 μl d'un mélange 1 :1 PBS/Luciferine est ajouté à chaque puit. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence.
Les composés testés, nommés exemples 1 à 8 dans le tableau suivant sont:
Exemple 1. 5-{4-[2-(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-ethoxy]-benzyl}-thiazolidine-2,4-dione,
Exemple 2. N- Methyl-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-6-(2- methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide,
Exemple 3. Acide (S)-3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-[2-(1-phenyl- methanoyl)-phenylamino]-propionique,
Exemple 4. N-méthyl-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]6- propoxy-naphthalene-2-carboxylamide,
Exemple 5. Acide (S)-2-Ethoxy-3-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}- propionique, Exemple 6. Acide 2-{3'-[({1-[6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-yl]-methanoyl}- methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylamino}-benzoïque,
Exemple 7. Acide (S)-3-{3'-[3-(4-Dimethylamino-phenyl)-1-methyl-ureido]-biphenyl-4-yl}-
2-[2-(1-phenyl-methanoyl)-phenylamino]-propionique,
Exemple 8. Acide 2-(4-{2-[3-(2,4-Difluoro-phenyI)-1-heptyl-ureido]-ethyl}-phenylsulfanyl)- 2-methyl-propionique. Résultats de transactivation
n.a signifie non actif
Ces résultats montrent l'affinité des composés pour les récepteurs PPAR et plus particulièrement la spécificité de l'affinité de certains composés de l'invention pour le sous-type PPARγ, et d'autres pour le sous-type PPARα.
EXEMPLE 2 Evaluation de l'activité d'activateurs PPAR sur la taille des glandes sébacées
L'évaluation de l'activité des composés selon l'invention est réalisée par application topique quotidienne (1 fois par jour, week-end inclus) sur la peau du dos de rats Fuzzy ou OFA femelles pendant 4 semaines. 30 animaux de 9/10 semaines ont été répartis en 6 animaux par groupe.
La méthode d'évaluation consiste en la pesée des animaux en début et fin d'étude et en l'évaluation de la taille des glandes sébacée sur des feuillets épidermiques. Les animaux sont euthanasiés puis la zone traitée (dos) est épilée et délipidée. Les prélèvements de biopsies de 8 mm sont alors incubés en NaBr M. Après séparation de l'épiderme, on effectue des prises de vue des glandes sébacées et les images obtenues sont alors analysées à l'aide du logiciel Tina (quantification de la surface des glandes sébacées, unité arbitraire area [mm2]), version 2.09g commercialisé par la société Raytest GmbH.
L'analyse statistique est réalisée selon le t-test de Student (logiciel XL commercialisé par Microsoft).
Résultats
4 études ont été réalisées avec les composés agonistes PPARγ numérotés 1 à 3 dans l'exemple 1 , selon la méthode décrite ci-dessus en comparaison avec un témoin positif représenté par l'androgène 5a-androstan-17b-ol-3-one (stimulateur de la production de sébum) et un témoin négatif représenté par un composé antagoniste PPARgamma, le 1- {2-[(S)-2-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl -oxazol-4-yl) -ethoxyj-phenyl} -1-(5-propyl- [1 ,3,4]oxadiazol-2-yl) -ethylamino]-phenyI}-1 -phenyl-methanone. Dans le contrôle, les animaux ne sont traités avec aucun principe actif, le contrôle est de l'acétone.
Les résultats sont exprimés par la moyenne des inductions relatives ("Moy IR") avec la valeur de l'écart standard à la moyenne ("Moy esm").
t-test Student ("stat"): NS non significatif * p< 0.05 ** p< 0.01 *** p< 0.001
Témoin positif (stimule la sécrétion de sébum): 5a-androstan-17b-ol-3-one
Exemple 1 : 5-{4-[2-(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-ethoxy]-benzyl}-thiazolidine-2,4-dione
Exemple 2 : N-méthyl-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-6-(2- methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylamide
Exemple 3 : Acide (S)-3-[3'-(3-Heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-[2-(1-phenyl- methanoyl)-phenylamino]-propionique
Témoin négatif (antagoniste PPARγ): 1-{2-[(S)-2-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)- ethoxy]-phenyl}-1 -(5-propyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethylamino]-phenyl}-1 -phenyl- methanone
Etude 1
Etude 2
Etude 3
Etude 4 :
Ces résultats montrent bien que les composés activateurs PPAR, en particulier les activateurs PPARγ spécifiques, diminuent de manière significative la taille des glandes sébacées par rapport à celle obtenue avec le témoin positif, contrairement à l'antagoniste PPARgamma.
EXEMPLE 3 : Exemples de formulations
Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention.
A- VOIE ORALE
(a) Comprimé de 0,2 g - Composé de l'exemple 1 0,001 g - Amidon 0,114 g - Phosphate bicalcique 0,020 g - Silice 0,020 g - Lactose 0,030 g - Talc 0,010 g - Stéarate de magnésium 0,005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé de l'exemple 2 0,001 g - Glycérine 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arôme qs - Eau purifiée qsp5 ml
B- VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé de l'exemple 6 0,300 g - Vaseline blanche codex qsp 100 g
(b) Lotion - Composé de l'exemple 8 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g
(f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé de l'exemple 5 1 ,000 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g

Claims

REVENDICATIONS
1- Utilisation d'au moins un activateur des récepteurs de type PPAR dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique, ledit activateur des récepteurs de type PPAR ou ladite composition étant destiné à réguler la taille des glandes sébacées.
2- Utilisation d'au moins un activateur des récepteurs de type PPAR selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit activateur des récepteurs de type PPAR ou ladite composition est destiné à inhiber la production de sébum par les glandes sébacées.
3- Utilisation d'au moins un activateur des récepteurs de type PPAR selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que l'activateur des récepteurs de type PPAR présente, pour au moins un des sous-types PPAR α, γ, δ, une constante de dissociation Kdapp inférieure ou égale à 500nM et avantageusement inférieure ou égale à 100 nM.
4- Utilisation d'au moins un activateur des récepteurs de type PPAR selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'activateur PPAR présente pour au moins le sous-type PPAR-γ, une constante de dissociation Kdapp inférieure ou égale à 500nM et avantageusement inférieure ou égale à 100 nM.
5- Utilisation d'au moins un activateur des récepteurs de type PPAR selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'activateur des récepteurs de type PPAR-γ est spécifique.
6- Utilisation d'au moins un activateur des récepteurs de type PPAR selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la composition est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique.
7- Utilisation d'au moins un activateur des récepteurs de type PPAR selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que l'activateur des récepteurs de type PPAR est utilisé à une concentration comprise entre 0,001 % et 10 % en poids, de préférence entre 0,01 et 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition. 8- Utilisation d'au moins un activateur des récepteurs de type PPAR selon l'une des revendications 1 à 7 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à au traitement de la dermite périorale, des pathologies liées à l'hyperplasie des glandes sébacées telles que l'hyperplasie héréditaire des glandes sébacées, la surproduction de sébum liée à des désordres hormonaux tels l'hyperandrogénie d'origine endocrinienne.
9- Utilisation non thérapeutique d'au moins un activateur des récepteurs de type PPAR selon l'une des revendications 1 à 7 dans une composition cosmétique, en tant qu'agent matifiant.
10- Utilisation non thérapeutique d'au moins un activateur des récepteurs de type PPAR selon l'une des revendications 1 à 7 dans une composition cosmétique, en tant qu'agent anti-pelliculaire.
11- Procédé cosmétique pour le traitement des peaux grasses, caractérisé en ce que l'on administre ou que l'on applique sur la peau, les muqueuses ou les fibres kératiniques, une composition comprenant au moins un activateur des récepteurs de type PPAR tel que défini dans l'une des revendications 1 à 7.
12- Procédé cosmétique pour la prévention et/ou le traitement d'un cuir chevelu à tendance pelliculaire, caractérisé en ce que l'on administre ou que l'on applique sur la peau, les muqueuses ou les fibres kératiniques, une composition comprenant au moins un activateur des récepteurs de type PPAR tel que défini dans l'une des revendications 1 à 7.
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