EP1671250A2 - Method for determining an active ingredient dosage - Google Patents

Method for determining an active ingredient dosage

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EP1671250A2
EP1671250A2 EP04765437A EP04765437A EP1671250A2 EP 1671250 A2 EP1671250 A2 EP 1671250A2 EP 04765437 A EP04765437 A EP 04765437A EP 04765437 A EP04765437 A EP 04765437A EP 1671250 A2 EP1671250 A2 EP 1671250A2
Authority
EP
European Patent Office
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model
specific
pbpk
data
active
Prior art date
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Ceased
Application number
EP04765437A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Walter Schmitt
Stefan Willmann
Edgar Diessel
Ingmar Dorn
Jens Burmeister
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Technology Services GmbH
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Filing date
Publication date
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Publication of EP1671250A2 publication Critical patent/EP1671250A2/en
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
    • G16B20/20—Allele or variant detection, e.g. single nucleotide polymorphism [SNP] detection
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
    • G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients

Definitions

  • the invention relates to a method for determining the individual dosage of medicaments, for which it is known that their effect is influenced by pharmacokinetics and / or pharmacodynamics which are dependent on individual factors of the patients.
  • the method can be used either as a point of care solution directly in the clinic or doctor's office or as a special method in laboratory medicine.
  • the therapeutic effect of medication is determined both by the intrinsic, biochemical effect of the active ingredient directly on the biological target molecule and by the concentration at the site of action.
  • concentration at the site of action is in turn influenced by various factors such as the amount absorbed during oral administration, distribution in the body and speed of metabolic breakdown and excretion. These processes depend heavily on the physiological and anatomical properties of the patient's body. The following are to be mentioned in detail:
  • the relationship between the individual properties of the body and the behavior of an active pharmaceutical ingredient is at least qualitatively known in many cases.
  • Special features of some influencing factors, such as body weight or blood flow rates, can be easily diagnosed by the attending doctor (weight) or through medical knowledge, e.g. about changes in blood flow in the presence of a disease, can be estimated.
  • the influence of body weight is taken into account in some cases by administering a weight-specific dose. In principle, the current methods only allow a qualitative consideration of the individual circumstances.
  • the function of the proteins can also be e.g. be influenced by a genetic change in the protein structure or interaction with other substances (see: J. Licinio, M. Wong (Eds.), “Pharmacogenomics”, Wiley-VCH, Weinheim 2002; AD Rodrigues, "Drug-Drug Interactions", Marcel Dekker, 2002).
  • SNPs single nucleotide polymorphisms
  • Genomic markers such as, for example, SNPs can be detected at the DNA level in the blood or other body fluids.
  • methods specifically designed for this detection for example biochips or PCR-based detection methods, are already available in development cover or on the market. This opens up the possibility of an adjusted dosage based on a corresponding DNA test directly in the doctor's office or as a laboratory method.
  • ADME-relevant proteins For many ADME-relevant proteins, information is available on the associated gene sequences that occur in humans and their modifications (see: SNP database available on the Internet at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/). The effect of the individual modifications on the ADME-relevant function is also known to a large extent (see: RG Tirona, RB Kim “Pharmacogenomics of Drug Transporters” in J. Licinio, M. Wong (Eds.), “Pharmacogenomics”, Wiley-VCH, Weinheim 2002).
  • a crucial problem in determining the optimal individual dosage is the simultaneous, complex dependence of the intracorporeal concentration on various influencing factors. While a single dependency can still be determined experimentally and used, for example, in tabular form for a dosage decision, this is generally only possible in terms of quality if there are several mutually influencing dependencies.
  • this problem can be solved by using a computer-aided simulation to calculate the concentrations.
  • a suitable method for this is the so-called physiology-based pharmacokinetic (PBPK) simulation, with which the uptake, distribution, metabolism and excretion behavior (ADME) of xenobiotics in the mammalian body can be described in detail based on the physiological requirements.
  • PBPK physiology-based pharmacokinetic simulation
  • the invention described here relates to a system from the combination of a detection system for determining the ADME-relevant genetic disposition of the patient, a PBPK / PD simulation and a database for substance properties (Fig.l), which is suitable for the individual concentration in a dose-related manner Calculate body and suggest the optimal individual dose from the result.
  • the invention relates to a method for determining the dosage of at least one active ingredient based on a genetic analysis, comprising the following steps:
  • the genetic test method (101) determines the patient's genetic disposition with regard to genes or proteins that are important for the ADME behavior of active substances.
  • Metabolizing enzymes especially monooxygenases of the Cytochrome P 450 family, phase II enzymes, which attach polar groups to the molecules to be excreted, active transporters, in particular multidrug resistance proteins e.g. P-Glycoprotein Family or Multidrug Resistance-Associated Proteins (MRP) or Organic Anion Transporting Polypeptide Family (OATP) or Organic Anion Transporter Family (OAT) or Organic Cation Transporter Family (OCT) or Novel Organic Cation Transporter Family (OCTN) or Peptide Transporter Family (PepT), or plasma binding proteins, particularly serum albumin and glycoproteins.
  • MRP Multidrug Resistance-Associated Proteins
  • OATP Organic Anion Transporting Polypeptide Family
  • OAT Organic Anion Transporter Family
  • OCT Organic Cation Transporter Family
  • OCTN Novel Organic Cation Transporter Family
  • Peptide Transporter Family Peptide Transporter Family
  • the drug-specific data are particularly preferably those which are selected from the series:
  • the characteristic patient data according to step e) are particularly preferably selected from the series:
  • the physiological influencing parameters according to step f) are particularly preferably selected from the series: Flow rate Q x of blood through organ X, volume V x of organ X or permeability surface product (PxSA x ) for organ X.
  • the PBPK model is preferably a simulation program which simulates at least the following functions: intestinal uptake, blood transport, distribution in organs by permeation or active transport, metabolism, excretion via urine or bile.
  • the invention further relates to a device for determining the dosage of active substances, in particular according to the method according to the invention described above, comprising at least one gene sequence-specific analysis device (101), a computer unit connected thereto with a program comprising a pharmacokinetic model (108), a knowledge database (105) and input modules (104) for patient data, characterized in that the PBPK model (108) is used as the pharmacokinetic model (108).
  • a device for determining the dosage of active substances in particular according to the method according to the invention described above, comprising at least one gene sequence-specific analysis device (101), a computer unit connected thereto with a program comprising a pharmacokinetic model (108), a knowledge database (105) and input modules (104) for patient data, characterized in that the PBPK model (108) is used as the pharmacokinetic model (108).
  • ADME-relevant proteins are:
  • Metabolizing enzymes monooxygenases of the cytochrome P 450 family; Phase II enzymes attach the polar groups to the molecules to be secreted.
  • Multidrug Resistance P-Glycoprotein Family
  • MRP Multidrug Resistance-Associated Proteins
  • OATP Organic Anion Transporting Polypeptide Family
  • OAT Organic Anion Transporter Family
  • OCT Organic Cation Transporter Family
  • OCTN Novel Organic Cation Transporter Family
  • Peptide Transporter Family Peptide Transporter Family
  • the gene test method (101) itself can be, for example, a method for the direct determination of the expression of the relevant proteins in the organ tissue, the transcription of relevant RNA molecules or a method for the detection of SNPs of the DNA from samples of body fluids. It is preferably a biochip or PCR-based application.
  • the results of the gene test are evaluated using a test-specific method (102) in order to obtain the required information about the influence of processes relevant to ADME.
  • the expression level of the proteins is determined either directly or, in the case of DNA analysis, via known relationships, the effect on the function or expression of the corresponding protein is determined.
  • Genomic markers such as SNPs can also be used to divide patients into specific groups such as rapidly or slowly metabolizing patients are used. Genomic markers are currently also being sought, which enable patients to be classified into responders / non-responders or patients with and without expected side effects related to certain drugs or groups of drugs.
  • the data record (103) thus obtained is transferred to the PBPK / PD model (108) as input data.
  • Patient-specific data relevant for dose calculation (104) must be entered manually.
  • This data is information that can be obtained through measurement, exploration or anamnesis. Some examples are: body weight or body surface area, body fat content, age, gender.
  • the parameter values of the PBPK / PD model resulting from this data are calculated in a subsequent step (106) with the aid of a knowledge database (105) about the underlying relationships.
  • This knowledge database can e.g. also contain information on the influence of certain diseases on ADME-relevant processes.
  • a possible embodiment of the module for the manual input of the patient data could be an input device with a menu-guided user interface, which dynamically adapts, depending on the information entered, requests further required data.
  • the drug-specific data for the medication to be administered which are required for the simulation of the ADME behavior, are stored in a further database (107).
  • These data are the parameter values contained in the PBPK / PD model, which depend on the physico- and biochemical properties of the active substance. These were previously determined directly experimentally or by adapting the simulation model to pharmacokinetic and / or pharmacodynamic data. Examples of this data are organ / blood Partition coefficients, membrane permeabilities and the kinetic constants of the metabolic processes and the active transport processes.
  • the central unit of the system is the PBPK PD simulation model with which the intracorporeal concentrations are actually calculated.
  • the typical structure of a PBPK model is shown in FIG. 2.
  • the basic procedure is to subdivide the body into individual compartments and to describe the exchange of active substance between these compartments with the help of mass conservation equations 7) .
  • the individual organs are sensibly chosen as compartments. If necessary, parts of the. Organs are defined as sub-compartments if either the mass transfer between them can be limited or information about concentration has to be obtained separately.
  • V x volume of organ X
  • C ar concentration of the substance that reaches the organ through the arterial blood
  • K x distribution coefficient of the substance between blood and organ X in equilibrium
  • the distribution into the individual organs is limited by the fact that they permeate through the cell membranes more slowly than they transport into the organ via the blood become.
  • the organs are divided into different sub-compartments separated by membranes and a model corresponding to FIG. 3 is obtained.
  • the sub-compartments to be considered are plasma volume (301), red blood cells (302), interstitial volume of the organ tissue (304) and cell volume of the organ tissue (306). Red blood cells and cells of the organ tissue are surrounded by membranes (303), (305) through which the active substance molecules must pass.
  • permeation terms according to Fick's 2nd law must be taken into account in the mass conservation equations for mass transport.
  • V x cell volume of organ X
  • K x distribution coefficient of the substance between blood and organ X in equilibrium
  • PxSA x permeability surface product for the organ x
  • the active processes of metabolism and active transport can be taken into account, for example, using so-called Michaelis-Menten terms, which describe the kinetics of the biochemical reactions.
  • Inclusion of active transport requires a permeation-limited model, as described above.
  • a detailed organ model including the active processes is shown in Fig. 4.
  • One or more metabolic processes (401) cause a decrease in the concentration of the original substance.
  • the active transport processes (402), (403) are described in such a way that they effect the transport of active substance molecules across the cell membrane, parallel to the passive permeation process. With these processes it should be noted that inward (402) must be distinguished from outward (403).
  • equation 2 is to be modified as follows. dC cell, metabol
  • ⁇ Binding constant of the active ingredient on the protein that causes process y
  • V x cell volume of organ X
  • K x distribution coefficient of the substance between blood and organ X in the state of equilibrium
  • PxSA x permeability surface product for the organ x
  • organs with more specific functions e.g. B. the gastrointestinal tract, the kidney, or the biliary tract.
  • additional parameters that describe the special physiological functions must be taken into account.
  • the local variation of sizes such as PxSA and pH value of the intestinal content must also be taken into account.
  • concentration-time relationship in the compartment which contains the biological target of the active ingredient can also be linked to a pharmacodynamic effect.
  • Typical effect functions are e.g. B .:
  • E 0 basic value of the pharmacological active parameter
  • Effect pharmacological active parameters (time-dependent)
  • E 0 basic value of the pharmacological active parameter
  • ß parameter for the increase in the effect as a function of the concentration
  • the operation of the entire system for individual dose calculation is now as follows.
  • the individual values of the parameters of the PBPK / PD model which depend on the physiology or anatomy, must be determined.
  • the results of the gene test (101) are evaluated and the proteins identified in which deviations from the normal population are to be expected with regard to expression or function (102).
  • the expression or the effectiveness is then determined for the organs concerned via known and stored relations and the v max and k m values are calculated accordingly.
  • the parameters V, Q, K, PxSA as well as other descriptions of special organs are created with the help of the related relationships stored in the knowledge database (105).
  • gastrointestinal tract, kidney etc. are determined.
  • the standard values of the drug-specific parameters stored in the drug database (107) are taken into account, which are then modulated according to the individual circumstances. If necessary, the genetic or disease-related influence on properties such as the composition of the cell membranes and pH values of individual compartments must also be taken into account, which can also influence permeability PxSA and distribution coefficient K.
  • the pharmacokinetics of the active ingredient to be administered are simulated using the standard dosage. According to rules that are dependent on the active ingredient and the goal of the therapy and are also stored in the active ingredient database, it is then decided on the basis of the calculated concentration profiles and, if appropriate, the resulting pharmacodynamic effect, whether an adjustment of the dose is necessary. If this is the case, a more suitable dose is suggested. This is done by linear conversion to those in the body The optimal dose reached is determined if one is in the dose linear pharmacokinetic or pharmacodynamic regime. If this is not the case, automatic, gradual change of the dose in the simulation adjusts this to the optimum. The result of these optimizations is output by the system and can then be used to determine the dose.
  • Fig. 1 Basic structure of the entire system for determining the individual dosage.
  • Fig. 2 Schematic diagram of the structure of the physiology-based pharmacokinetic (PBPK) simulation model 3: Composition of an organ in the PBPK model.
  • PBPK physiology-based pharmacokinetic
  • Fig. 4 Principle of the description of active transporters and metabolization processes in the PBPK model.
  • Fig. 5 Simulated concentration-time curve (line) in the blood plasma of patients with CC polymorphism in exon 26 (C3435T) compared to experimentally determined values (points).
  • Fig. 6 As Fig. 5. Additional concentration curve for patients with TT Polymo ⁇ hismus in exon 26 (C3435T) (gray line).
  • Table 3 Composition of the organs according to FIG. 3
  • the following is an example that shows how simulations can be used to describe the influence of genetic disposition for active transporters on the pharmacokinetics of active substances.
  • P-Gp p-glycoprotein
  • MDRI p-glycoprotein
  • MDRl can be present in various alleles, it being known that these lead to different activity of the associated protein (see Martin F. Fromm, The influence of MDR 1 polymorphisms on P-glycoprotein expression and function in humans, Advanced Drug Delivery Reviews 54, 1295 (2002)).
  • the parameter set listed in Tables 2-6 is stored in the database with active ingredient information (107).
  • the estimation of the influence of, for example, differing MDRI sequences can then be achieved by changing the parameters of the simulation model affected thereby.
  • This change is carried out taking into account the expression data (103) in the step "parameter determination" (106).
  • An example of a data set in which the expression level of P-Gp in the intestinal wall was determined as a function of the MDRI polymorphism is inS. Hoffmeyer (2000).
  • the expression level in turn determines the maximum speed Vmax of the transport process.
  • the knowledge database (105) therefore contains the assignment of relative Vmax values to the gene sequences of the different polymorphisms in the application case, which, together with the substance-specific absolute Vmax values from the database with active ingredient information (107), are to be used in the PBPK model (108) Parameters.
  • the homozygous type TT can be simulated by reducing Vmax by 51% in accordance with the lower expression level. The corresponding result is shown in FIG. 6. The resultant increase in the simulation of Cmax by 45%, which corresponds to the experimentally found increase of 30% (see Table 1).
  • the cmax values resulting from the simulation of the type TT would be compared with the safety-critical values contained in the database with active ingredient information (107) and a reduced dosage would be suggested if necessary.
  • To determine the suggested dosage e.g. Simulations with iteratively changed doses carried out until the pharmacokinetic parameters are in the safe range.
  • the suggested dosage can also be determined by linear conversion.

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Abstract

The invention relates to a method for determining the dosage of at least one active ingredient based on a genetic analysis. The method comprises the following steps: a) analysis (101) of specific genetic sequences, using a genetic sequence-specific analysis device, in particular a sequence-specific sensor, or determination of the expression of proteins, either by RNA transcription using quantitative RNA-specific identification methods or by the direct measurement of the protein expression by a protein analysis device; b) assignment of the genetic sequences to physiological functions of the human or animal body, in particular to those physiological functions that influence the decomposition, absorption, release or distribution behaviour of the active ingredient in the body; c) transmission of the genetic and assignment data to a physiology-based pharmacokinetic model (PBPK model) (108); d) input of active ingredient-specific data into the PBPK model (108); e) input of characteristic patient data, optionally from direct measurements on the body; f) calculation of physiological influence parameters that are required for the PBPK model from the patient data, using information contained in the knowledge database and transmission of said parameters to the PBPK model (108); g) calculation of the individual dose from the data in steps c), d) and f), using the PBPK model (108).

Description

Verfahren zur Bestimmung einer WirkstoffdosierungProcedure for determining an active ingredient dosage
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bestimmung der individuellen Dosierung von Arzneimitteln, für die bekannt ist, dass ihre Wirkung durch eine von individuellen Faktoren der Patienten abhängige Pharmakokinetik und/oder Pharmakodynamik beeinflusst wird. Das Verfahren kann je nach Ausführung sowohl als Point of Care Lösung direkt in der Klinik oder Arztpraxis oder als spezielle Methode im Labormedizinischen Bereich zum Einsatz kommen.The invention relates to a method for determining the individual dosage of medicaments, for which it is known that their effect is influenced by pharmacokinetics and / or pharmacodynamics which are dependent on individual factors of the patients. Depending on the version, the method can be used either as a point of care solution directly in the clinic or doctor's office or as a special method in laboratory medicine.
Die therapeutische Wirkung von Medikamenten wird sowohl von der intrinsischen, biochemischen Wirkung des Wirkstoffs direkt am biologischen Zielmolekül, als auch von der Konzentration am Wirkort bestimmt. Die Konzentration am Wirkort wird wiederum von verschiedenen Faktoren wie absorbierter Anteil bei oraler Verabreichung, Verteilung im Körper und Geschwindigkeit des metabolischen Abbaus und der Ausscheidung beeinflusst. Diese Prozesse hängen stark von physiologischen und anatomischen Eigenschaften des Körpers des behandelten Patienten ab. Im einzelnen sind dabei zu nennen:The therapeutic effect of medication is determined both by the intrinsic, biochemical effect of the active ingredient directly on the biological target molecule and by the concentration at the site of action. The concentration at the site of action is in turn influenced by various factors such as the amount absorbed during oral administration, distribution in the body and speed of metabolic breakdown and excretion. These processes depend heavily on the physiological and anatomical properties of the patient's body. The following are to be mentioned in detail:
Volumina und Fettgehalt der einzelnen Organe oder als zusammengefasster Parameter das Körpergewicht und der Körperfettgehalt.Volumes and fat content of the individual organs or as a combined parameter the body weight and body fat content.
Blutflussraten in den einzelnen Organen.Blood flow rates in the individual organs.
Funktion des Magen-Darm-TraktesFunction of the gastrointestinal tract
Funktion der Ausscheidungsorgane wie Niere wie Gallentrakt.Function of the excretory organs such as kidney and biliary tract.
Expression und Funktion von Abbauenzymen, insbesondere in Leber und DarmExpression and function of degradation enzymes, especially in the liver and intestine
- Expression und Funktion von Proteinen für den aktiven Transport von Molekülen durch Zellmembranen- Expression and function of proteins for the active transport of molecules through cell membranes
Da alle diese Eigenschaften aufgrund von genetischer Veranlagung, Gesundheitszustand oder Einfluss anderer Medikamente von Individuum zu Individuum schwanken können, und damit auch die Konzentration des Wirkstoffs im Körper, kommt es auch bei der Wirkung von Medikamenten zu individuellen Unterschieden. Diese können je nach Eigenschaft des Wirkstoffs unterschiedlich stark sein. Es ist bekannt, dass bei manchen Wirkstoffen bei 50 % der Anwendungen keine therapeutische Wirkung erreicht werden kann. Die derzeitige Vorgehensweise bei Beginn einer Therapie ist, die Verabreichung der Standarddosis und die darauffolgende Beobachtung des Patienten. Gegebenenfalls wird bei Nichteintritt eines Therapieerfolges versucht diesen durch schrittweise Erhöhung der Dosis zu erreichen. Diese Vorgehensweise ist uneffektiv und kann zur Gefährdung des Patienten führen. Letzteres gilt insbesondere auch für Fälle, in denen die Konzentration im Körper aufgrund individueller Faktoren wesentlich höher ausfällt als im Normalfall, sodass es zu unerwünschten Nebenwirkungen kommt.Since all of these properties can vary from individual to individual due to genetic disposition, state of health or influence of other medications, and thus the concentration of the active substance in the body, there are also individual differences in the effects of medication. These can vary in strength depending on the property of the active ingredient. It is known that with some active ingredients, no therapeutic effect can be achieved in 50% of the applications. The current procedure at the start of therapy is to administer the standard dose and then monitor the Patients. If necessary, therapy success is not achieved by gradually increasing the dose. This procedure is ineffective and can endanger the patient. The latter also applies in particular to cases in which the concentration in the body is significantly higher than in the normal case due to individual factors, so that there are undesirable side effects.
Der Zusammenhang zwischen den individuellen Eigenschaften des Körpers und dem Verhalten eines pharmazeutischen Wirkstoff ist in vielen Fällen zumindest qualitativ bekannt. Besonderheiten mancher Einflussfaktoren, wie Körpergewicht oder Blutflussraten sind durch den behandelnden Arzt leicht diagnostizierbar (Gewicht) oder durch medizinisches Wissen, z.B. über Änderungen der Durchblutung bei vorliegen einer Krankheit, abschätzbar. Dem Einfluss des Körpergewichts wird in manchen Fällen durch Verabreichung einer gewichtsspezifischen Dosis Rechnung getragen. Die derzeitigen Methoden lassen aber im Prinzip nur eine qualitative Berücksichtigung der individuellen Gegebenheiten zu.The relationship between the individual properties of the body and the behavior of an active pharmaceutical ingredient is at least qualitatively known in many cases. Special features of some influencing factors, such as body weight or blood flow rates, can be easily diagnosed by the attending doctor (weight) or through medical knowledge, e.g. about changes in blood flow in the presence of a disease, can be estimated. The influence of body weight is taken into account in some cases by administering a weight-specific dose. In principle, the current methods only allow a qualitative consideration of the individual circumstances.
Im Fall des Einflusses von aktiven, biochemischen Prozessen ist die Lage wesentlich komplizierter. Hier kann es zu Veränderungen der Effektivität der Prozesse durch unterschiedlich ausgeprägtes Vorhandensein der entsprechenden Proteine aufgrund genetischer Veranlagung, Krankheit oder externe Einflüsse, wie z.B. andere Wirkstoffe kommen. Auch die Funktion der Proteine kann bei gleicher Expression z.B. durch genetisch bedingte Änderung der Proteinstruktur oder Wechselwirkung mit anderen Substanzen beeinflusst sein (vergl.: J. Licinio, M. Wong (Eds.), "Pharmacogenomics", Wiley-VCH, Weinheim 2002; A. D. Rodrigues, "Drug-Drug Interactions", Marcel Dekker, 2002).In the case of the influence of active, biochemical processes, the situation is much more complicated. This can lead to changes in the effectiveness of the processes due to the different levels of the corresponding proteins due to genetic predisposition, disease or external influences, e.g. other active ingredients are coming. The function of the proteins can also be e.g. be influenced by a genetic change in the protein structure or interaction with other substances (see: J. Licinio, M. Wong (Eds.), "Pharmacogenomics", Wiley-VCH, Weinheim 2002; AD Rodrigues, "Drug-Drug Interactions", Marcel Dekker, 2002).
Die Wechselwirkung mit anderen Substanzen, insbesondere gleichzeitig verabreichten anderen Wirkstoffen oder Nahrungsbestandteilen ist primär substanzabhängig und kann bei ausreichender Charakterisierung der Substanzen zumindest qualitativ vorhergesagt werden. Für die wichtigsten Proteine existieren Listen von Substanzen, die deren Funktion entweder direkt oder durch Induktion oder Hemmung der Expression beeinflussen (vergl: A. Schinkel, J. W. Jonker "Mammalian drug efflux transporters of the ATP binding cassette (ABC) family: an overview", Advanced Drug Delivery Reviews 55, 3-29 (2003); 1 Cytoclirome P450 Drug Interaction Table: http://medicine.iupui.edu/flockhart). In der Regel sind Einflüsse auf den zu betrachtenden Wirkstoff untersucht und in Form einer Kontraindikation in der Produktinformation vermerkt.The interaction with other substances, in particular other active substances or food components administered simultaneously, is primarily substance-dependent and can be predicted at least qualitatively if the substances are sufficiently characterized. For the most important proteins, there are lists of substances that influence their function either directly or by induction or inhibition of expression (see: A. Schinkel, JW Jonker "Mammalian drug efflux transporters of the ATP binding cassette (ABC) family: an overview", Advanced Drug Delivery Reviews 55, 3-29 (2003); 1 Cytoclirome P450 Drug Interaction Table: http://medicine.iupui.edu/flockhart). As a rule, influences on the active substance to be considered have been examined and noted in the form of a contraindication in the product information.
Schwieriger zu erfassen ist der Effekt durch die hinsichtlich der Struktur und Menge unterschiedliche Protein-Zusammensetzung der verschiedenen Organe eines bestimmten Patienten zum Zeitpunkt der Therapie. Hierzu müsste im Prinzip die Expression eines bestimmten Proteins im betroffenen Organ bestimmt werden, was in der Regel nicht möglich ist, da keine entsprechenden Gewebeproben vorliegen. Es ist aber heute bekannt, dass Unterschiede in der Expression sowohl hinsichtlich der exprimierten Menge als auch der Proteinstruktur unter anderem auf Punktmutationen (Austausch einzelner Nukleotide in der genomischen DNA, sogenannte Single Nucleotide Polymorphisms „SNPs") zurückzuführen sind. SNPs können sich in den für das Protein kodierenden oder in den die RNA- Transkription und damit auch die Expression des Proteins regulierenden DNA-Sequenzen befinden. Daneben sind andere Arten von Mutationen (z.B. Insertionen, Deletionen) bekannt, die die Expression von Proteinen verändern können. Zudem ist bekannt, dass der genomischen DNA aufgeprägte Methylierungsmuster die Transkription/Expression verändern können. Derartige genomische Marker wie z.B. SNPs lassen sich auf DNA-Ebene im Blut oder anderen Körperflüssigkeiten nachweisen. In verschiedenen Fällen sind bereits speziell auf diesen Nachweis ausgelegte Verfahren, z.B. Biochips oder PCR- basierte Nachweisverfahren in der Entwicklung oder auf dem Markt. Dies eröffnet die Möglichkeit einer angepassten Dosierung auf Grundlage eines entsprechenden DNA-Tests direkt in der Arztpraxis oder als Labormethode. Für viele ADME-relevante Proteine liegen Informationen über die im Menschen auftretenden zugehörigen Gensequenzen und deren Modifikationen vor (vergl.: SNP-Datenbank im Internet verfügbar unter: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/). Zu einem großen Teil ist auch die Auswirkung der einzelnen Modifikationen auf die ADME-relevante Funktion bekannt (vergl.: R. G. Tirona,R. B. Kim "Pharmacogenomics of Drug Transporters" in J. Licinio, M. Wong (Eds.), "Pharmacogenomics", Wiley-VCH, Weinheim 2002 ).The effect is more difficult to grasp due to the different protein composition of the various organs of a particular patient in terms of structure and quantity Time of therapy. In principle, the expression of a certain protein in the affected organ would have to be determined for this, which is generally not possible since there are no corresponding tissue samples. However, it is known today that differences in expression, both in terms of the amount expressed and in the protein structure, are due, among other things, to point mutations (exchange of individual nucleotides in genomic DNA, so-called single nucleotide polymorphisms “SNPs”). SNPs can differ in the the protein coding or in which the RNA transcription and thus also the expression of the protein regulating DNA sequences are located. In addition, other types of mutations (eg insertions, deletions) are known which can change the expression of proteins. In addition, it is known that Methylation patterns imprinted on the genomic DNA can change the transcription / expression. Genomic markers such as, for example, SNPs can be detected at the DNA level in the blood or other body fluids. In various cases, methods specifically designed for this detection, for example biochips or PCR-based detection methods, are already available in development cover or on the market. This opens up the possibility of an adjusted dosage based on a corresponding DNA test directly in the doctor's office or as a laboratory method. For many ADME-relevant proteins, information is available on the associated gene sequences that occur in humans and their modifications (see: SNP database available on the Internet at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/). The effect of the individual modifications on the ADME-relevant function is also known to a large extent (see: RG Tirona, RB Kim "Pharmacogenomics of Drug Transporters" in J. Licinio, M. Wong (Eds.), "Pharmacogenomics", Wiley-VCH, Weinheim 2002).
Ein entscheidendes Problem bei der Bestimmung der optimalen individuellen Dosierung ist die gleichzeitige, komplexe Abhängigkeit der intrakorporalen Konzentration von verschiedenen Einflussfaktoren. Während eine einzelne Abhängigkeit noch experimentell bestimmt und zum Beispiel in Tabellenform für eine Dosierungsentscheidung verwendet werden kann, ist dies bei mehreren, sich gegenseitig beeinflussenden Abhängigkeiten in der Regel höchstens qualitativ möglich. Diese Problematik lässt sich aber durch Verwendung einer computergestützten Simulation zur Berechnung der Konzentrationen beheben. Eine hierfür geeignete Methode ist die sogenannte Physiologiebasierte Pharmakokinetische (PBPK) Simulation, mit der das Aufnahme, Distributions-, Metabolisierungs- und Exkretionsverhalten (ADME) von Xenobiotika im Säugetierkörper auf Grundlage der physiologischen Voraussetzungen detailliert beschrieben werden kann. Für einfache Fragestellungen, die nur passive Verteilungsprozesse im Körper berücksichtigen ist diese Methode schon lange bekannt und ausgiebig beschrieben (vergl.: G. E. Blakey, I. A. Nestorov, P. A. Arundel, L. A. Aarons, M. Rowland "Quantitativ Structure- Pharmacokinetics Relationships: 1. Development of a Whole Body Physiologically Based Model to Characterize Changes in Pharmacokinetics Across a homologous Series of Barbiturates in the Rat", J. Pharmacokin. and Biopharm. 25, 277-312 (1997); R. Kawai, M. Lemaire, J.-L. Steiner, A. Bruelisauer, W. Niederberger, M. Rowland, "Physiologically Based Pharmacokinetic Study on a Cyclosporin Derivative, SDZ IMM 125", J. Pharmacokin. and Biophaπn. 22, 327-365 (1994) ). Einige bekannte Modelle beschreiben zusätzlich den Metabolismus und auch den aktiven Transport in verschiedenen Organen als sättigbare, nicht dosislineare Prozesse. Ein Simulationsmodell, das durchgängig die Beschreibung solcher Prozesse in allen relevanten Organen des Körpers berücksichtigt wird bei der PBPK-Simulationssoftware PK-Sim (Bayer Technology Services GmbH) verwendet.A crucial problem in determining the optimal individual dosage is the simultaneous, complex dependence of the intracorporeal concentration on various influencing factors. While a single dependency can still be determined experimentally and used, for example, in tabular form for a dosage decision, this is generally only possible in terms of quality if there are several mutually influencing dependencies. However, this problem can be solved by using a computer-aided simulation to calculate the concentrations. A suitable method for this is the so-called physiology-based pharmacokinetic (PBPK) simulation, with which the uptake, distribution, metabolism and excretion behavior (ADME) of xenobiotics in the mammalian body can be described in detail based on the physiological requirements. For simple questions that only consider passive distribution processes in the body, this method has long been known and has been extensively described (see: GE Blakey, IA Nestorov, PA Arundel, LA Aarons, M. Rowland "Quantitative Structure- Pharmacokinetics Relationships: 1. Development of a Whole Body Physiologically Based Model to Characterize Changes in Pharmacokinetics Across a homologous Series of Barbiturates in the Rat ", J. Pharmacokin. and Biopharm. 25, 277-312 (1997); R. Kawai, M. Lemaire, J.-L. Steiner, A. Bruelisauer , W. Niederberger, M. Rowland, "Physiologically Based Pharmacokinetic Study on a Cyclosporin Derivative, SDZ IMM 125", J. Pharmacokin. And Biophaπn. 22, 327-365 (1994). Some known models additionally describe the metabolism and also active transport in various organs as saturable, non-dose-linear processes A simulation model that consistently takes account of the description of such processes in all relevant organs of the body is used in the PBPK simulation software PK-Sim (Bayer Technology Services GmbH).
Die hier beschriebene Erfindung betrifft ein System aus der Kombination von einem Nachweissystem zur Bestimmung der ADME-relevanten genetischen Veranlagung des Patienten, einer PBPK/PD-Simulation und einer Datenbank für Stoffeigenschaften (Fig.l), das geeignet ist, dosisbezogen die individuelle Konzentration im Körper zu berechnen und aus dem Ergebnis die optimale individuelle Dosis vorzuschlagen.The invention described here relates to a system from the combination of a detection system for determining the ADME-relevant genetic disposition of the patient, a PBPK / PD simulation and a database for substance properties (Fig.l), which is suitable for the individual concentration in a dose-related manner Calculate body and suggest the optimal individual dose from the result.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Bestimmung der Dosierung von mmdestens einem Wirkstoff auf Basis einer genetischen Analyse mit folgenden Schritten:The invention relates to a method for determining the dosage of at least one active ingredient based on a genetic analysis, comprising the following steps:
a) Analyse (101) von spezifischen Gensequenzen, mittels eines gensequenz-spezifischen Analysengerätes, insbesondere eines sequenz-spezifischen Sensors, oder Bestimmung der Expression von Proteinen entweder über RNA Transkription mittels quantitativer RNA- spezifischer Nachweismethoden oder direkte Messung der Proteinexpression durch ein Protein- Analysegeräta) Analysis (101) of specific gene sequences, using a gene sequence-specific analysis device, in particular a sequence-specific sensor, or determining the expression of proteins either via RNA transcription using quantitative RNA-specific detection methods or direct measurement of protein expression by a protein analysis device
b) Zuordnung der Gensequenzen zu physiologischen Funktionen des menschlichen oder tierischen Körpers, insbesondere solchen physiologischen Funktionen, die Einfluss auf den Abbau, auf die Aufnahme, auf die Abgabe oder auf das Verteilungsverhalten des Wirkstoffes im Körper haben,b) assignment of the gene sequences to physiological functions of the human or animal body, in particular those physiological functions which influence the breakdown, the absorption, the delivery or the distribution behavior of the active substance in the body,
c) Weitergabe der genetischen und der Zuordnungsdaten an einen physiologie-basiertes Pharmakokinetisches Modell (PBPK-Modell) (108),c) forwarding the genetic and the assignment data to a physiology-based pharmacokinetic model (PBPK model) (108),
d) Eingabe von Wirkstoff-spezifischen Daten in das PBPK-Modell (108),d) input of drug-specific data into the PBPK model (108),
e) Eingabe von charakteristischen Patientendaten, gegebenenfalls aus direkten Messungen am Körper oder in ein Rechnersystem ( 104), f) Berechnung von für das PBPK-Modell notwendigen physiologischen Einflussparametern aus den Patientendaten unter Verwendung von Informationen aus physiologischen Wissensdatenbanken und Weitergabe der Parameter an das PBPK-Modell (108),e) input of characteristic patient data, possibly from direct measurements on the body or into a computer system (104), f) calculation of the physiological influencing parameters necessary for the PBPK model from the patient data using information from physiological knowledge databases and transfer of the parameters to the PBPK model (108),
g) Berechnung der individuellen Dosis aus den Daten nach den Schritten c), d) und f) unter Verwendung des PBPK-Modells (108).g) Calculation of the individual dose from the data according to steps c), d) and f) using the PBPK model (108).
Durch die Gen-Test-Methode (101) wird die genetische Veranlagung des Patienten bezüglich der für das ADME- Verhalten von Wirkstoffen wichtigen Gene oder Proteine bestimmt.The genetic test method (101) determines the patient's genetic disposition with regard to genes or proteins that are important for the ADME behavior of active substances.
Bevorzugt ist ein Verfahren, bei dem die Gensequenzen ausgewählt sind aus solchen die die Proteine der Reihe:A method is preferred in which the gene sequences are selected from those which are the proteins of the series:
Metabolisierende Enzyme, insbesondere Monooxygenasen der Cytochrome P 450 Familie, Phase II Enzyme, die polare Gruppen an die auszuscheidenden Moleküle anhängen, Aktive Transporter, insbesondere Multidrug Resistance Proteine z.B. P-Glycoprotein Familie oder Multidrug Resistance-Associated Proteins (MRP) oder Organic Anion Transporting Polypeptide Familie (OATP) oder Organic Anion Transporter Familie (OAT) oder Organic Cation Transporter Familie (OCT) oder Novel Organic Cation Transporter Familie (OCTN) oder Peptide Transporter Familie (PepT), oder Plasma Bindungs Proteine, insbesondere Serum Albumin und Glycoproteine betreffen.Metabolizing enzymes, especially monooxygenases of the Cytochrome P 450 family, phase II enzymes, which attach polar groups to the molecules to be excreted, active transporters, in particular multidrug resistance proteins e.g. P-Glycoprotein Family or Multidrug Resistance-Associated Proteins (MRP) or Organic Anion Transporting Polypeptide Family (OATP) or Organic Anion Transporter Family (OAT) or Organic Cation Transporter Family (OCT) or Novel Organic Cation Transporter Family (OCTN) or Peptide Transporter Family (PepT), or plasma binding proteins, particularly serum albumin and glycoproteins.
Die wirkstoffspezifischen Daten sind besonders bevorzugt solche, die ausgewählt sind aus der Reihe:The drug-specific data are particularly preferably those which are selected from the series:
Organ/Blut-Verteilungskoeffizienten, Membranpermeabilität, kinetische Konstanten der Metabolisierungsprozesse und/oder der aktiven Transportprozesse.Organ / blood partition coefficients, membrane permeability, kinetic constants of the metabolic processes and / or the active transport processes.
Die charakteristischen Patientendaten gemäß Schritt e) sind besonders bevorzugt ausgewählt aus der Reihe:The characteristic patient data according to step e) are particularly preferably selected from the series:
Körpergewicht, Körperoberfläche, Körperfettgehalt, Alter oder Geschlecht, vom Normalzustand z.B. krankheitsbedingt abweichende physiologische Funktionen wie beispielsweise renale oder hepatische Unterfunktion, Co-Medikation.Body weight, body surface area, body fat content, age or gender, from normal condition e.g. Disease-related physiological functions such as renal or hepatic under-function, co-medication.
Die physiologischen Einflussparameter gemäß Schritt f) sind besonders bevorzugt ausgewählt aus der Reihe: Durchflussrate Qx von Blut durch das Organ X, Volumen Vx des Organs X oder Permeabilitäts- Oberflächen-Produkt (PxSAx) für das Organ X.The physiological influencing parameters according to step f) are particularly preferably selected from the series: Flow rate Q x of blood through organ X, volume V x of organ X or permeability surface product (PxSA x ) for organ X.
Bevorzugt ist das PBPK-Modell ein Simulationsprogramm, das wenigstens die folgenden Funktionen simuliert: Darmaufnahme Bluttransport, Verteilung in Organe durch Permeation oder aktiven Transport, Metabolisierung, Ausscheidung über Urin oder Galle.The PBPK model is preferably a simulation program which simulates at least the following functions: intestinal uptake, blood transport, distribution in organs by permeation or active transport, metabolism, excretion via urine or bile.
Gegenstand der Erfindung ist ferner eine Vorrichtung zur Bestimmung der Dosierung von Wirkstoffen, insbesondere nach dem erfindungsgemäßen oben beschriebenen Verfahren, aufweisend wenigstens ein gensequenz-spezifisches Analysengerät (101), eine hiermit verbundene Rechnereinheit mit einem Programm umfassend ein pharmakokinetisches Modell (108), einer Wissensdatenbank (105) und Eingabemodulen (104) für Patientendaten, dadurch gekennzeichnet, dass als pharmakokinetisches Modell (108) das PBPK-Modell (108) eingesetzt wird.The invention further relates to a device for determining the dosage of active substances, in particular according to the method according to the invention described above, comprising at least one gene sequence-specific analysis device (101), a computer unit connected thereto with a program comprising a pharmacokinetic model (108), a knowledge database (105) and input modules (104) for patient data, characterized in that the PBPK model (108) is used as the pharmacokinetic model (108).
Die wichtigsten ADME-relevanten Proteine sind:The most important ADME-relevant proteins are:
Metabolisierende Enzyme: Monooxygenasen der Cytochrome P 450 Familie; Phase II Enzyme die polare Gruppen an die auszuscheidenden Moleküle anhängen.Metabolizing enzymes: monooxygenases of the cytochrome P 450 family; Phase II enzymes attach the polar groups to the molecules to be secreted.
- Aktive Transporter: Multidrug Resistance (P-Glycoprotein Familie) (MDR), Multidrug Resistance-Associated Proteins (MRP), Organic Anion Transporting Polypeptide Familie (OATP), Organic Anion Transporter Familie (OAT), Organic Cation Transporter Familie (OCT), Novel Organic Cation Transporter Familie (OCTN), Peptide Transporter Familie (PepT)- Active transporters: Multidrug Resistance (P-Glycoprotein Family) (MDR), Multidrug Resistance-Associated Proteins (MRP), Organic Anion Transporting Polypeptide Family (OATP), Organic Anion Transporter Family (OAT), Organic Cation Transporter Family (OCT), Novel Organic Cation Transporter Family (OCTN), Peptide Transporter Family (PepT)
- Plasma Bindungs Proteine: Insbesondere Serum Albumin und Glycoproteine- Plasma binding proteins: especially serum albumin and glycoproteins
Für viele dieser Proteine sind Variationen in der genetischen Kodierung bekannt, die unterschiedlich häufig auftreten und unterschiedlich starken Einfluss auf die Funktion der Proteine und damit das ADME- Verhalten eines Wirkstoffs haben.For many of these proteins, variations in the genetic coding are known which occur with different frequencies and have different degrees of influence on the function of the proteins and thus on the ADME behavior of an active substance.
Neben dem direkten Einfluss über ADME-relevante Proteine ist auch ein Einfluss durch genetisch bedingte krankhafte Zustände möglich, die indirekt einen für das ADME- Verhalten wichtigen Prozess beeinflussen. Auch solche genetischen Voraussetzungen können in die Gen-Untersuchung einbezogen werden, wenn der Zusammenhang zum Wirkstoffverhalten untersucht und im PBPK/PD-Modell beschreibbar ist. Die Gen-Test-Methode (101) selbst kann zum Beispiel eine Methode zur direkten Bestimmung der Expression der relevanten Proteine im Organgewebe, der Transkription relevanter RNA Moleküle oder aber eine Methode zur Detektion von SNPs der DNA aus Proben von Körperflüssigkeiten sein. Bevorzugt handelt es sich dabei um eine Biochip- oder PCR-basierte Anwendung.In addition to the direct influence via ADME-relevant proteins, it is also possible to have an influence due to genetically determined pathological conditions that indirectly influence a process that is important for ADME behavior. Such genetic prerequisites can also be included in the gene test if the relationship to the drug behavior is examined and can be described in the PBPK / PD model. The gene test method (101) itself can be, for example, a method for the direct determination of the expression of the relevant proteins in the organ tissue, the transcription of relevant RNA molecules or a method for the detection of SNPs of the DNA from samples of body fluids. It is preferably a biochip or PCR-based application.
Die Ergebnisse des Gen-Test werden nach einer testspezifischen Methode ausgewertet (102) um die benötigten Informationen über die Beeinflussung von ADME-relevanten Prozessen zu erhalten. So wird entweder direkt das Expressions-Level der Proteine oder im Fall der DNA-Analyse über bekannte Zusammenhänge die Auswirkung auf die Funktion oder Expression des entsprechenden Proteins bestimmt. Genomische Marker wie z.B. SNPs können auch zur Einteilung von Patienten in bestimmte Gruppen wie z.B. schnell oder langsam metabolisierende Patienten verwendet werden. Derzeit wird auch nach genomischen Markern gesucht, die die Einteilung von Patienten in Responder/ Non-Responder oder Patienten mit und ohne erwartete Nebenwirkungen bezogen auf bestimmte Medikamente oder Gruppen von Medikamenten ermöglichen. Der sich so ergebende Datensatz (103) wird dem PBPK/PD-Modell (108) als Eingangsdaten übergeben.The results of the gene test are evaluated using a test-specific method (102) in order to obtain the required information about the influence of processes relevant to ADME. Thus, the expression level of the proteins is determined either directly or, in the case of DNA analysis, via known relationships, the effect on the function or expression of the corresponding protein is determined. Genomic markers such as SNPs can also be used to divide patients into specific groups such as rapidly or slowly metabolizing patients are used. Genomic markers are currently also being sought, which enable patients to be classified into responders / non-responders or patients with and without expected side effects related to certain drugs or groups of drugs. The data record (103) thus obtained is transferred to the PBPK / PD model (108) as input data.
Weitere patientenspezifische Daten, die für die Dosisberechnung relevant sind (104), sind manuell einzugeben. Bei diesen Daten handelt es sich um Informationen, die sich durch Messung, Exploration oder Anamnese erheben lassen. Einige Bespiele sind: Körpergewicht oder Körperoberfläche, Körperfettgehalt, Alter, Geschlecht. Die sich aufgrund dieser Daten ergebenden Parameterwerte des PBPK/PD-Modells werden in einem nachfolgenden Schritt (106) unter Zuhilfenahme einer Wissensdatenbank (105) über die zugrunde liegenden Zusammenhänge berechnet. Diese Wissensdatenbank kann z.B. auch Informationen über den Einfluss bestimmter Krankheiten auf ADME-relevante Prozesse enthalten.Further patient-specific data relevant for dose calculation (104) must be entered manually. This data is information that can be obtained through measurement, exploration or anamnesis. Some examples are: body weight or body surface area, body fat content, age, gender. The parameter values of the PBPK / PD model resulting from this data are calculated in a subsequent step (106) with the aid of a knowledge database (105) about the underlying relationships. This knowledge database can e.g. also contain information on the influence of certain diseases on ADME-relevant processes.
Eine mögliche Ausführungsform des Moduls für die manuelle Eingabe der Patientendaten könnte ein Eingabegerät mit menügeführte Nutzeroberfläche sein, die dynamisch angepasst, abhängig von den eingegebenen Information weitere benötigte Daten abfragt.A possible embodiment of the module for the manual input of the patient data could be an input device with a menu-guided user interface, which dynamically adapts, depending on the information entered, requests further required data.
Die für die Simulation des ADME-Verhalten benötigten wirkstoff-spezifischen Daten für das zu verabreichende Medikament sind in einer weiteren Datenbank (107) abgelegt. Bei diesen Daten handelt es sich um die im PBPK/PD-Modell enthaltenen, von den physiko- und biochemischen Eigenschaften des Wirkstoff abhängigen Parameterwerte. Diese wurden vorab direkt experimentell oder durch Anpassung des Simulationsmodells an pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Daten bestimmt. Beispiele dieser Daten sind Organ/Blut- Verteilungskoeffizienten, Membranpermeabilitäten und die kinetischen Konstanten der Metabolisierungsprozesse und der aktiven Transportprozesse.The drug-specific data for the medication to be administered, which are required for the simulation of the ADME behavior, are stored in a further database (107). These data are the parameter values contained in the PBPK / PD model, which depend on the physico- and biochemical properties of the active substance. These were previously determined directly experimentally or by adapting the simulation model to pharmacokinetic and / or pharmacodynamic data. Examples of this data are organ / blood Partition coefficients, membrane permeabilities and the kinetic constants of the metabolic processes and the active transport processes.
Die zentrale Einheit des Systems ist das PBPK PD-Simulationsmodell mit dem die eigentliche Berechnung der intrakorporalen Konzentrationen erfolgt. Der typische Aufbau eines PBPK- Modells ist in Fig. 2 gezeigt. Die prinzipielle Vorgehensweise ist, den Körper in einzelne Kompartimente zu unterteilen und den Austausch von Wirkstoff- Substanz zwischen diesen Kompartimenten mit Hilfe von Massenerhaltungsgleichungen 7) zu beschreiben. Als Kompartimente werden sinnvollerweise die einzelnen Organe gewählt. Gegebenenfalls müssen auch Teile der. Organe als Unterkompartimente definiert werden, wenn entweder der Stofftransport zwischen diesen limitiert sein kann, oder Informationen über Konzentration separat gewonnen werden müssen.The central unit of the system is the PBPK PD simulation model with which the intracorporeal concentrations are actually calculated. The typical structure of a PBPK model is shown in FIG. 2. The basic procedure is to subdivide the body into individual compartments and to describe the exchange of active substance between these compartments with the help of mass conservation equations 7) . The individual organs are sensibly chosen as compartments. If necessary, parts of the. Organs are defined as sub-compartments if either the mass transfer between them can be limited or information about concentration has to be obtained separately.
Bei diesen Massenerhaltungsgleichungen handelt es sich um gewöhnliche Differentialgleichungen. Typischerweise haben sie die Form: ~ = Q> - Car ~ & ~ (Gleichung 1) dt Kv These mass conservation equations are ordinary differential equations. Typically they have the form: ~ = Q > - C ar ~ & ~ (Equation 1) dt K v
Vx = Volumen des Organs XV x = volume of organ X
Cx = Konzentration der Substanz in dem Organ XCx = concentration of the substance in organ X
Qx = Durchflussrate von Blut durch das Organ XQx = flow rate of blood through organ X
Car = Konzentration der Substanz, die das Organ über das arterielle Blut erreichtC ar = concentration of the substance that reaches the organ through the arterial blood
Kx = Verteilungskoeffizient der Substanz zwischen Blut und Organ X im Gleichge- wichtszustandK x = distribution coefficient of the substance between blood and organ X in equilibrium
Sie beschreiben die Änderung der Konzentration im Organ X verursacht durch die mit dem Blutfluss Qx in das Organ transportierte Menge, die Verteilung zwischen Blut und Organgewebe, bestimmt durch den Verteilungskoeffizienten Kx und die mit dem Blutfluss wieder aus dem Organ abtransportierte Menge.They describe the change in the concentration in organ X caused by the amount transported into the organ with the blood flow Qx, the distribution between blood and organ tissue, determined by the distribution coefficient Kx and the amount transported back out of the organ with the blood flow.
Für viele Pharmawirkstoffe ist die Verteilung in die einzelnen Organe dadurch limitiert, dass sie langsamer durch die Zellmembranen permeieren als sie über das Blut ins Organ transportiert werden. In diesem Fall sind die Organe in verschiedene durch Membranen voneinander getrennte Unterkompartimente zu unterteilen und man erhält ein Modell entsprechend Fig. 3. Die zu berücksichtigenden Unterkompartimente sind Plasmavolumen (301), Rote Blutzellen (302), Interstitielles Volumen des Organgewebes (304) und Zellvolumen des Organgewebes (306). Rote Blutzellen und Zellen des Organgewebes sind von Membranen (303), (305) umschlossen durch die die Wirkstoffmoleküle penneieren müssen. Für die durch Membranen umschlossenen Kompartimente müssen in den Massenerhaltungsgleichungen für den Stofftransport Permeationsterme nach dem 2. Fick'schen Gesetz berücksichtigt werden. Diese haben allgemein die Form:For many active pharmaceutical ingredients, the distribution into the individual organs is limited by the fact that they permeate through the cell membranes more slowly than they transport into the organ via the blood become. In this case, the organs are divided into different sub-compartments separated by membranes and a model corresponding to FIG. 3 is obtained. The sub-compartments to be considered are plasma volume (301), red blood cells (302), interstitial volume of the organ tissue (304) and cell volume of the organ tissue (306). Red blood cells and cells of the organ tissue are surrounded by membranes (303), (305) through which the active substance molecules must pass. For the compartments enclosed by membranes, permeation terms according to Fick's 2nd law must be taken into account in the mass conservation equations for mass transport. These generally have the form:
(Gleichung 2) (Equation 2)
Vx = Zellvolumen des Organs XV x = cell volume of organ X
Cζ — Konzentration der Substanz im Blutplasma, die nicht gebunden istCζ - concentration of the substance in the blood plasma that is not bound
C l = Konzentration der Substanz in den Zellen des OrgansC l = concentration of the substance in the cells of the organ
Kx = Verteilungskoeffizient der Substanz zwischen Blut und Organ X im Gleichge- wichtszustandK x = distribution coefficient of the substance between blood and organ X in equilibrium
PxSAx = Permeabilitäts-Oberflächen-Produkt für das Organ xPxSA x = permeability surface product for the organ x
Die aktiven Prozesse Metabolisierung und aktiver Transport können zum Beispiel durch sogenannte Michaelis-Menten-Terme berücksichtigt werden, die die Kinetik der biochemischen Reaktionen beschreiben. Eine Einbeziehung des aktiven Transports setzt ein permeationslimitiertes Modell, wie oben beschrieben, voraus. Ein detailliertes Organmodell inklusive der aktiven Prozesse ist in Fig. 4 dargestellt. Einer oder mehrere Metabolisierungsprozesse (401) bewirken eine Abnahme der Konzentration der ursprünglichen Substanz. Die aktiven Transportprozesse (402),(403) werden so beschrieben, dass sie den Transport von Wirkstoffmolekülen über die Zellmembran, parallel zum passiven Permeationsprozess bewirken. Bei diesen Prozessen ist zu beachten, dass einwärtsgerichtete (402) von auswärtsgerichteten (403) zu unterscheiden sind. Entsprechend der Fig. 4 ist Gleichung 2 wie folgt zu modifizieren. dC cell , metabolThe active processes of metabolism and active transport can be taken into account, for example, using so-called Michaelis-Menten terms, which describe the kinetics of the biochemical reactions. Inclusion of active transport requires a permeation-limited model, as described above. A detailed organ model including the active processes is shown in Fig. 4. One or more metabolic processes (401) cause a decrease in the concentration of the original substance. The active transport processes (402), (403) are described in such a way that they effect the transport of active substance molecules across the cell membrane, parallel to the passive permeation process. With these processes it should be noted that inward (402) must be distinguished from outward (403). According to FIG. 4, equation 2 is to be modified as follows. dC cell, metabol
V x— max stpl max s~ιcell * ma sicell dt (k'" + C ) ' * (h + Cx ceU) ' x (kmΛΛo' + C ) ' x V x - max stpl max s ~ ιcell * ma sicell dt (k '"+ C) ' * (h + C x ceU ) 'x (k mΛΛo ' + C) 'x
(Gleichung 3)(Equation 3)
Dabei sind: Michaelis-Menten-Term zur Beschreibung der Kinetik des Here are: Michaelis-Menten term to describe the kinetics of
Einwärtstransportes . _ ]vτjcnaeiis_]yτ£nten_'τ/errn zur Beschreibung der Kinetik des Auswärtstransportes metabol * max /-< cell 1 mmeettaabbooll , , /--ιι cceeull \ \ Cx xe" = Michaelis-Menten-Term zur Beschreibung der Kinetik der (« + CXx ) Metabolisierung max = Maximalrate des Prozesses yInward transport. _] v τj cnae ii s _] y τ £ nten _'τ / errn to describe the kinetics of the Foreign transport metabol * max / - <cell 1 mmeettaabbooll,, / - ιι cceeull \ \ C x xe "= Michaelis-Menten term to describe the kinetics of (« + C X x) metabolism max = maximum rate of the process y
^ = Bindungskonstante des Wirkstoffs am Protein das den Prozess y bewirkt^ = Binding constant of the active ingredient on the protein that causes process y
Vx = Zellvolumen des Organs XV x = cell volume of organ X
Cx" = Konzentration der Substanz im Blutplasma, die nicht gebunden istC x "= concentration of the substance in the blood plasma that is not bound
Cx e" = Konzentration der Substanz in den Zellen des OrgansC x e "= concentration of the substance in the cells of the organ
Kx = Verteilungskoeffizient der Substanz zwischen Blut und Organ X im GleichgewichtszustandK x = distribution coefficient of the substance between blood and organ X in the state of equilibrium
PxSAx = Permeabilitäts-Oberflächen-Produkt für das Organ x Nach dem gleichen Prinzip werden auch Organe mit spezielleren Funktionen beschrieben, wie z. B. der Magen-Darm-Trakt, die Niere, oder der Gallentrakt. Dabei sind in der Regel zusätzliche Parameter zu berücksichtigen, die die speziellen physiologischen Funktionen beschreiben. Im Fall des Darms ist zusätzlich die örtliche Variation von Größen wie PxSA und pH- Wert des Darminhaltes zu berücksichtigen.PxSA x = permeability surface product for the organ x According to the same principle, organs with more specific functions are also described, e.g. B. the gastrointestinal tract, the kidney, or the biliary tract. As a rule, additional parameters that describe the special physiological functions must be taken into account. In the case of the intestine, the local variation of sizes such as PxSA and pH value of the intestinal content must also be taken into account.
Über die Konzentrationen Cx sind die Massenerhaltungsgleichungen des in Gleichungen 1- 3 beispielhaft dargestellten Typs für die einzelnen Kompartimente und Unterkompartimente entsprechend dem Schema in Fig. 2 gegenseitig verknüpft. So ergibt sich ein System von abhängigen Diffentialgleichungen in der Zeit, das für vorgegebene Anfangswerte numerisch gelöst werden kann. Die Lösungen dieses Gleichungssystems ergeben die Konzentrations-Zeit- Beziehungen für alle im Modell enthaltenen Kompartimente.The mass conservation equations of the type exemplified in equations 1-3 for the individual compartments and sub-compartments are linked to one another via the concentrations Cx in accordance with the diagram in FIG. 2. The result is a system of dependent differential equations in time that can be solved numerically for given initial values. The solutions of this system of equations result in the concentration-time relationships for all compartments contained in the model.
Zur Beschreibung einer pharmakologischen Wirkung kann weiterhin die Konzentrations-Zeit- Beziehung in .dem Kompartiment, welches das biologische Target des Wirkstoffs enthält, mit einem pharmakodynamischen Effekt verknüpft werden. Typische Effektfunktionen sind z. B.:In order to describe a pharmacological effect, the concentration-time relationship in the compartment which contains the biological target of the active ingredient can also be linked to a pharmacodynamic effect. Typical effect functions are e.g. B .:
E Cγ • Hyperbolische oder sigmoide Emax-Modelle: Effekt = E0 + max v ErCJ, + σx EC γ • Hyperbolic or sigmoid Emax models: Effect = E 0 + max v ErCJ, + σ x
Effekt = pharmakologischer Wirkparameter (zeitabhängig)Effect = pharmacological active parameters (time-dependent)
E0 = Basiswert des pharmakologischen WirkparametersE 0 = basic value of the pharmacological active parameter
Emax = Maximalwert der pharmakologischen WirkungE max = maximum value of the pharmacological effect
EC50 = Konzentration, bei der 50 % des maximalen Effekts erreicht sind Cx = Konzentration am Wirkort (zeitabhängig) γ = FormparameterEC 50 = concentration at which 50% of the maximum effect is reached C x = concentration at the site of action (time-dependent) γ = shape parameter
• Potenzfunktionen: Effekt = E0 + ß C bzw. Log-Linear Modelle: Effekt = E0 + ß Ln(Cx)• Power functions: Effect = E 0 + ß C or Log-Linear models: Effect = E 0 + ß Ln (C x )
Effekt = pharmakologischer Wirkparameter (zeitabhängig) E0 = Basiswert des pharmakologischen Wirkparameters ß = Parameter für die Steigung des Effekts als Funktion der KonzentrationEffect = pharmacological active parameters (time-dependent) E 0 = basic value of the pharmacological active parameter ß = parameter for the increase in the effect as a function of the concentration
Cx = Konzentration am Wirkort (zeitabhängig) γ = FormparameterC x = concentration at the site of action (time-dependent) γ = shape parameter
• Wirkstoffinteraktionsmodelle wie z. B. partieller oder vollständiger Antagonismus, etc.• drug interaction models such. B. partial or complete antagonism, etc.
• Kombinationen der vorgenannten Modelle, mit denen z. B. multiple Wirkzentren, oder Rezeptor-Transducer- Wechselwirkungen beschrieben werden können.• Combinations of the above models, with which, for. B. multiple centers of action, or receptor-transducer interactions can be described.
Die Arbeitsweise des gesamten Systems zur individuellen Dosisberechnung ist nun folgende. Zunächst müssen die individuellen Werte der Parameter des PBPK/PD-Modells, die von der Physiologie oder Anatomie abhängen, bestimmt werden. Dazu werden die Ergebnisse des Gen- Tests (101) ausgewertet und die Proteine identifiziert bei denen bzgl. Expression oder Funktion Abweichungen gegenüber der Normalpopulation zu erwarten sind (102). Für diese Proteine werden dann für die betroffenen Organe über bekannte und gespeicherte Relationen die Expression, bzw. die Effektivität bestimmt und entsprechend die vmax- und km- Werte berechnet. Aus den sonstigen eingegebenen Daten des Patienten, z.B. Körpergewicht, Körperfettgehalt, Geschlecht, Alter und ggf. Krankheitsbild werden unter Zuhilfenahme der zugehörigen in der Wissensdatenbank (105) hinterlegten Relationen die Parameter V, Q, K, PxSA sowie weitere bei der Beschreibung spezieller Organe, wie Magen-Darm-Trakt, Niere etc. benötigte Parameter bestimmt. Dabei werden die in der Wirkstoff-Datenbank (107) hinterlegten Standardwerte der wirkstoffspezifischen Parameter berücksichtigt, die dann entsprechend den individuellen Gegebenheiten moduliert werden. Gegebenenfalls ist auch der genetische bzw. krankheitsbedingte Einfluss auf Eigenschaften wie z.B. die Zusammensetzung der Zellmembranen und pH- Werte einzelner Kompartimente zu berücksichtigen, die ebenfalls Permeabilitäten PxSA und Verteilungskoeffizienten K beeinflussen können.The operation of the entire system for individual dose calculation is now as follows. First, the individual values of the parameters of the PBPK / PD model, which depend on the physiology or anatomy, must be determined. For this purpose, the results of the gene test (101) are evaluated and the proteins identified in which deviations from the normal population are to be expected with regard to expression or function (102). For these proteins, the expression or the effectiveness is then determined for the organs concerned via known and stored relations and the v max and k m values are calculated accordingly. From the other entered data of the patient, e.g. body weight, body fat content, gender, age and possibly clinical picture, the parameters V, Q, K, PxSA as well as other descriptions of special organs are created with the help of the related relationships stored in the knowledge database (105). parameters such as gastrointestinal tract, kidney etc. are determined. The standard values of the drug-specific parameters stored in the drug database (107) are taken into account, which are then modulated according to the individual circumstances. If necessary, the genetic or disease-related influence on properties such as the composition of the cell membranes and pH values of individual compartments must also be taken into account, which can also influence permeability PxSA and distribution coefficient K.
Ist der individuelle Parametersatz bestimmt, erfolgt die Simulation der Pharmakokinetik des zu verabreichenden Wirkstoffs mit der Standarddosierung. Nach Wirkstoff- und therapieziel- abhängigen Regeln, die ebenfalls in der Wirkstoffdatenbank hinterlegt sind wird dann anhand der berechneten Konzentrationsverläufe und ggf. des sich daraus ergebenden pharmakodynamischen Effekts entschieden, ob eine Anpassung der Dosis notwendig ist. Ist dies der Fall wird eine geeignetere Dosis vorgeschlagen. Diese wird durch lineare Umrechnung auf die im Körper zu erreichende optimale Dosis bestimmt, falls man sich im Regime der dosislinearen Pharmakokinetik bzw. Pharmakodynamik befindet. Ist dies nicht der Fall wird durch automatische, schrittweise Änderung der Dosis in der Simulation dies an das Optimum angepasst. Das Ergebnis dieser Optimierungen wird von System ausgegeben und kann dann zur Festlegung der Dosis verwendet werden.Once the individual parameter set has been determined, the pharmacokinetics of the active ingredient to be administered are simulated using the standard dosage. According to rules that are dependent on the active ingredient and the goal of the therapy and are also stored in the active ingredient database, it is then decided on the basis of the calculated concentration profiles and, if appropriate, the resulting pharmacodynamic effect, whether an adjustment of the dose is necessary. If this is the case, a more suitable dose is suggested. This is done by linear conversion to those in the body The optimal dose reached is determined if one is in the dose linear pharmacokinetic or pharmacodynamic regime. If this is not the case, automatic, gradual change of the dose in the simulation adjusts this to the optimum. The result of these optimizations is output by the system and can then be used to determine the dose.
Erklärung der Figuren und TabellenExplanation of figures and tables
Fig. 1 : Prinzipieller Aufbau des Gesamten Systems zur Bestimmung der individuellen Dosierung.Fig. 1: Basic structure of the entire system for determining the individual dosage.
Fig. 2: Prinzipbild des Aufbaus des physiologiebasierten pharmakokinetischen (PBPK-) SimulationsmodellsFig. 3: Zusammensetzung eines Organs im PBPK-Modell.Fig. 2: Schematic diagram of the structure of the physiology-based pharmacokinetic (PBPK) simulation model 3: Composition of an organ in the PBPK model.
Fig. 4: Prinzip der Beschreibung von aktiven Transportern und Metabolisierungsprozessen im PBPK-Modell.Fig. 4: Principle of the description of active transporters and metabolization processes in the PBPK model.
Fig. 5: Simulierte Konzentrations-Zeitkurve (Linie) im Blutplasma von Patienten mit CC Polymorphismus in Exon 26 (C3435T) im Vergleich zu experimentell bestimmten Werten (Punkte).Fig. 5: Simulated concentration-time curve (line) in the blood plasma of patients with CC polymorphism in exon 26 (C3435T) compared to experimentally determined values (points).
Fig. 6: Wie Fig. 5. Zusätzlich Konzentrationskurve für Patienten mit TT Polymoφhismus in Exon 26 (C3435T) (graue Linie).Fig. 6: As Fig. 5. Additional concentration curve for patients with TT Polymoφhismus in exon 26 (C3435T) (gray line).
Tabelle 1 : Experimentelle und durch Simulation berechnete Cmax- Werte für Verabreichung von 0,25 mg Digoxin in Patienten mit CC und TT Polymorphismus in Exon 26 (C3435T)Table 1: Experimental and simulation-calculated Cmax values for administration of 0.25 mg digoxin in patients with CC and TT polymorphism in exon 26 (C3435T)
Tabelle 2: Organvolumina und BlutflussratenTable 2: Organ volumes and blood flow rates
Tabelle 3 : Zusammensetzung der Organe entsprechend Fig. 3Table 3: Composition of the organs according to FIG. 3
Tabelle 4: Substanzabhängige Parameter für DigoxinTable 4: Substance-dependent parameters for digoxin
Tabelle 5 : Organspezifische substanzabhängige Parameter für DigoxinTable 5: Organ-specific substance-dependent parameters for digoxin
Tabelle 6: Michaelis-Menten-Konstanten für P-gp in der Darmwand BeispielTable 6: Michaelis-Menten constants for P-gp in the intestinal wall example
Im Folgenden wird ein Beispiel behandelt, das zeigt, wie der Einfluss genetischer Veranlagung für aktive Transporter auf die Pharmakokinetik von Wirkstoffen durch Simulationen beschrieben werden kann.The following is an example that shows how simulations can be used to describe the influence of genetic disposition for active transporters on the pharmacokinetics of active substances.
' Das am besten untersuchte und in der Literatur beschriebene Transportprotein ist p-Glycoprotein (P-Gp), das neben anderen Organen insbesondere auch im Darm exprimiert wird und dort Einfluss auf die Absorption oral applizierter Wirkstoffe nehmen kann. Das zugehörige Gen wird in der Regel mit MDRl benannt. MDRl kan in verschiedenen Allelen vorliegen, wobei bekannt ist, dass diese zu unterschiedlicher Aktivität des zugehörigen Proteins führen (siehe Martin F. Fromm, The influence of MDR 1 polymorphisms on P-glycoprotein expression and function in humans, Advanced Drug Delivery Reviews 54, 1295 (2002)). Für P-Gp sind Tabellen von pharmazeutischen Wirkstoffen veröffentlicht, welche Substrat für dieses sind (siehe z.B. C. J. Matheny et dl., Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Implications of P-glycoprotein Modulation, Pharmacotherapy, 21, 778 (2001)). Ein Beispiel für ein solches Substrat ist Digoxin. Für Digoxin ist bekannt, dass seine orale Absorption davon abhängt, welches AUel des MDRl Gens vorliegt (siehe S. Hoffmeyer et al, Proc. Of the National Academy of Science USA, 97, 3473 (2000)). ' The best studied and described in the literature transport protein is p-glycoprotein (P-Gp), which is expressed in addition to other organs, especially in the intestine, where it can influence the absorption of orally administered drugs. The associated gene is usually named MDRI. MDRl can be present in various alleles, it being known that these lead to different activity of the associated protein (see Martin F. Fromm, The influence of MDR 1 polymorphisms on P-glycoprotein expression and function in humans, Advanced Drug Delivery Reviews 54, 1295 (2002)). For P-Gp, tables of active pharmaceutical ingredients are published which are the substrate for this (see, for example, CJ Matheny et dl., Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Implications of P-glycoprotein Modulation, Pharmacotherapy, 21, 778 (2001)). An example of such a substrate is digoxin. For digoxin it is known that its oral absorption depends on which AUel of the MDRI gene is present (see S. Hoffmeyer et al, Proc. Of the National Academy of Science USA, 97, 3473 (2000)).
Konzentrations-Zeit-Kurven von Digoxin im Blutplasma für Patienten mit normal funktionaler MDRl-Sequenz sind in A. Johne et al, Clinical Pharmacology & Therapeutics, 66, 339 (1999) veröffentlicht. Es wurde ein PBPK-. Modell entsprechend Fig. 2 erstellt, mit dem diese Konzentrationskurven durch Simulation beschrieben werden. In diesem Modell wird bei der Absoφtion der Substanz aus dem Darm neben der passiven Permeabilität der Darmwand auch ein aktiver Transportprozess in Richtung des Darmlumens berücksichtigt. Unter Verwendung der in Tabellen 2-6 aufgelisteten Parameterwerte liefert das Simulationsmodell eine nahezu exakte Beschreibung der experimentell bestimmten Plasma-Konzentrationskurve (Fig. 5).Concentration-time curves of digoxin in blood plasma for patients with a normal functional MDRI sequence are published in A. Johne et al, Clinical Pharmacology & Therapeutics, 66, 339 (1999). It became a PBPK. 2 created with which these concentration curves are described by simulation. In this model, in addition to the passive permeability of the intestinal wall, an active transport process in the direction of the intestinal lumen is taken into account when absorbing the substance from the intestine. Using the parameter values listed in Tables 2-6, the simulation model provides an almost exact description of the experimentally determined plasma concentration curve (FIG. 5).
Der in Tabellen 2-6 aufgeführte Parametersatz ist im Anwendungsfall in der Datenbank mit Wirkstoffinformationen (107) hinterlegt. Die Abschätzung des Einflusses von zum Beispiel abweichenden MDRl -Sequenzen kann dann durch entsprechende Änderung der dadurch betroffenen Parameter des Simulationsmodells erreicht werden. Diese Änderung wird unter Berücksichtigung der Expressionsdaten (103) im Schritt „Parameterbestimmung" (106) durchgeführt. Ein Beispiel für einen Datensatz, in dem das Expressionslevel von P-Gp in der Darmwand in Abhängigkeit vom MDRl Polymoφhismus bestimmt wurde, ist inS. Hoffmeyer (2000) zu finden. Das Expressionslevel bestimmt wiederum die maximale Geschwindigkeit Vmax des Transportprozesses. Die Wissensdatenbank (105) enthält also im Anwendungsfall die Zuordnung von relativen Vmax- Werten zu den Gensequenzen der verschiedenen Polymoφhismen, die mit den substanzspezifischen absoluten Vmax- Werten aus der Datenbank mit Wirkstoffinformationen (107) zu den im PBPK-Modell (108) zu verwendenden Parametern verrechnet werden.The parameter set listed in Tables 2-6 is stored in the database with active ingredient information (107). The estimation of the influence of, for example, differing MDRI sequences can then be achieved by changing the parameters of the simulation model affected thereby. This change is carried out taking into account the expression data (103) in the step "parameter determination" (106). An example of a data set in which the expression level of P-Gp in the intestinal wall was determined as a function of the MDRI polymorphism is inS. Hoffmeyer (2000). The expression level in turn determines the maximum speed Vmax of the transport process. The knowledge database (105) therefore contains the assignment of relative Vmax values to the gene sequences of the different polymorphisms in the application case, which, together with the substance-specific absolute Vmax values from the database with active ingredient information (107), are to be used in the PBPK model (108) Parameters.
In S. Hoffmeyer et al., (2000) sind zusätzlich Daten über den Einfluss verschiedener Polymoφhismen auf die Pharmakokinetik von Digoxin enthalten. So werden für den Polymoφhismus in Exon 26 (C3435T) die in Tabelle 1 aufgelisteten Cmax- Werte (Maximale Plasmakonzentration) angegeben.S. Hoffmeyer et al., (2000) additionally contain data on the influence of different polymorphisms on the pharmacokinetics of digoxin. Thus, for the polymorphism in exon 26 (C3435T), the Cmax values (maximum plasma concentration) listed in Table 1 are given.
Ausgehend von der oben dargestellten Simulation des „Wildtypen" (C3435C) kann der Homozygote Typ TT durch Reduktion von Vmax um 51 % entsprechend dem niedrigeren Expressionslevel simuliert werden. Das entsprechende Ergebnis wird in Fig. 6 dargestellt. Die sich in der Simulation ergebende Erhöhung von Cmax um 45 %, was der experimentell gefundenen Erhöhung von 30 % gut entspricht (siehe Tabelle 1).Based on the simulation of the "wild type" (C3435C) shown above, the homozygous type TT can be simulated by reducing Vmax by 51% in accordance with the lower expression level. The corresponding result is shown in FIG. 6. The resultant increase in the simulation of Cmax by 45%, which corresponds to the experimentally found increase of 30% (see Table 1).
Im Anwendungsfall würden sich aus der Simulation des Typs TT ergebenden Cmax Werte mit in der Datenbank mit Wirkstoffinformationen (107) enthaltenen sicherheitskritischen Werten verglichen und gegebenenfalls eine reduzierte Dosierung vorgeschlagen. Um den Dosierungsvorschlag festzulegen werden z.B. Simulationen mit iterativ veränderten Dosierungen durchgeführt, bis die pharmakokinetischen Kenngrößen im sicheren Bereich liegen. In Fällen, in denen sicher ist, dass eine lineare Abhängigkeit von der Dosis besteht kann der Dosierungsvorschlag auch durch linear Umrechnung bestimmt werden.In the application case, the cmax values resulting from the simulation of the type TT would be compared with the safety-critical values contained in the database with active ingredient information (107) and a reduced dosage would be suggested if necessary. To determine the suggested dosage, e.g. Simulations with iteratively changed doses carried out until the pharmacokinetic parameters are in the safe range. In cases where it is certain that there is a linear dependence on the dose, the suggested dosage can also be determined by linear conversion.
Tabelle 1Table 1
Tabelle 2 Table 2
Tabelle 3Table 3
Tabelle 4Table 4
Tabelle 5Table 5
Tabelle 6Table 6

Claims

Patentansprüche: claims:
1. Verfahren zur Bestimmung der Dosierung von mindestens einem Wirkstoff auf Basis einer genetischen Analyse mit folgenden Schritten: a) Analyse (101) von spezifischen Genseque zen, mittels eines gensequenz- spezifischen Analysengerätes, insbesondere eines sequenz-spezifϊschen Sensors, oder Bestimmung der Expression von Proteinen entweder über RNA Transkription mittels quantitativer RNA-spezifischer Naclrweismethoden oder direkte Messung der Proteinexpression durch ein Protein- Analysegerät b) Zuordnung der Gensequenzen zu physiologischen Funktionen des menschlichen oder tierischen Köφers, insbesondere solchen physiologischen Funktionen, die Einfluss auf den Abbau, auf die Aufnahme., auf die Abgabe oder auf das Verteilungsverhalten des Wirkstoffes im Köφer haben, c) Weitergabe der genetischen und der Zuordnungsdaten an einen physiologiebasiertes Pharmakokinetisches Modell (PBPK-lvIodell) (108), d) Eingabe von Wirkstoff-spezifischen Daten in das PBPK-Modell (108), e) Eingabe von charakteristischen Patientendatert, gegebenenfalls aus direkten Messungen am Köφer, f) Berechnung von für das PBPK-Modell notwendigen physiologischen Einflussparametern aus den Patientendaten unter Verwendung von in der Wissensdatenbank enthaltenen Informationen urxd Weitergabe der Parameter an das PBPK-Modell (108), g) Berechnung der individuellen Dosis aus den Daten nach den Schritten c), d) und f) unter Verwendung des PBPK-Modells (108).1. Method for determining the dosage of at least one active ingredient based on a genetic analysis with the following steps: a) Analysis (101) of specific gene sequences using a gene sequence-specific analysis device, in particular a sequence-specific sensor, or determination of the expression of Proteins either via RNA transcription using quantitative RNA-specific protein methods or direct measurement of protein expression using a protein analyzer b) Assignment of the gene sequences to physiological functions of the human or animal body, in particular those physiological functions that influence the breakdown, the uptake. , on the delivery or on the distribution behavior of the active ingredient in the body, c) passing on the genetic and the assignment data to a physiology-based pharmacokinetic model (PBPK-Iv model) (108), d) entering drug-specific data into the PBPK model ( 108), e) Entering characteristic patient data, possibly from direct measurements on the body, f) calculation of the physiological influencing parameters necessary for the PBPK model from the patient data using information contained in the knowledge database, passing on the parameters to the PBPK model (108), g) calculation of the individual dose from the data after steps c), d) and f) using the PBPK model (108).
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gensequenzen ausgewählt sind aus solchen die die Proteine der Reihe:2. The method according to claim 1, characterized in that the gene sequences are selected from those which are the proteins of the series:
Metabolisierende Enzyme, insbesondere Monooxygenasea der Cytochrome P 450 Familie, Phase II Enzyme, die polare Gruppen an die auszuscheidenden Moleküle anhängen, Aktive Transporter, insbesondere Multidrug Resistance Proteine z.B. P-Glycoprotein Familie oder Multidrug Resistance-Associated Proteins (MRP) oder Organic Anion Transporting Polypeptide Familie (OATP) oder Organic Anion Transporter Familie (OAT) oder Organic Cation Transporter Familie (OCT) oder Novel Organic Cation Transporter Familie (OCTN) oder Peptide Transporter Familie (PepT), oder Plasma Bindungs Proteine, insbesondere Serum Albumin und Glycoproteine betreffen.Metabolizing enzymes, in particular Monooxygenasea of the Cytochrome P 450 family, Phase II enzymes, which attach polar groups to the molecules to be excreted, active people Transporters, in particular multidrug resistance proteins, e.g. P-glycoprotein family or multidrug resistance-associated proteins (MRP) or organic anion transporting polypeptide family (OATP) or organic anion transporter family (OAT) or organic cation transporter family (OCT) or novel organic cation transporter Family (OCTN) or peptide transporter family (PepT), or plasma binding proteins, especially serum albumin and glycoproteins.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die wirkstoffspezifischen Daten solche sind, die ausgewählt sind aus der Reihe: Organ/Blut- Verteilungskoeffizienten, Membranpermeabilität, kinetische Konstanten der Metabolisierungsprozesse und/oder der aktiven Transportprozesse.3. The method according to any one of claims 1 or 2, characterized in that the active substance-specific data are those which are selected from the series: organ / blood distribution coefficients, membrane permeability, kinetic constants of the metabolization processes and / or the active transport processes.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die charakteristischen Patientendaten gemäß Schritt e) ausgewählt sind aus der Reihe:4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the characteristic patient data according to step e) are selected from the series:
Köφergewicht, Köφeroberfläche, Köφerfettgehalt, Alter oder Geschlecht.Body weight, body surface, body fat content, age or gender.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die physiologischen Einflussparameter gemäß Schritt f) ausgewählt sind aus der Reihe:5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the physiological influencing parameters according to step f) are selected from the series:
Durchflussrate Qx von Blut durch das Organ X, Volumen Vx des Organs X oder Permeabilitäts-Oberflächen-Produkt (PxSAx) für das Organ X.Flow rate Q x of blood through organ X, volume Vx of organ X or permeability surface product (PxSAx) for organ X.
6. Verfaliren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das PBPK- Modell ein Simulationsprogramm ist, das wenigstens die folgenden Funktionen simuliert: Darmaufnahme Bluttransport, Verteilung in Organe durch Permeation oder aktiven Transport, Metabolisierung, Ausscheidung über Urin oder Galle. 6. Verfaliren according to one of claims 1 to 5, characterized in that the PBPK model is a simulation program that simulates at least the following functions: intestinal uptake blood transport, distribution in organs by permeation or active transport, metabolism, excretion via urine or bile.
7. Vorrichtung zur Bestimmung der Dosierung von Wirkstoffen, insbesondere nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, aufweisend wenigstens ein gensequenz- spezifisches Analysengerät (101), eine hiermit verbundene Rechnereinheit mit einem Programm umfassend ein pharmakokinetisches Modell (108), einer Wissensdatenbank j (105) und Eingabemodulen (104) für Patientendaten, dadurch gekennzeichnet, dass als pharmakokinetisches Modell (108) das PBPK-Modell (108) eingesetzt wird. 7. Device for determining the dosage of active substances, in particular according to a method according to one of claims 1 to 6, comprising at least one gene sequence-specific analysis device (101), a computer unit connected to it with a program comprising a pharmacokinetic model (108), a knowledge database j (105) and input modules (104) for patient data, characterized in that the PBPK model (108) is used as the pharmacokinetic model (108).
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