EP1615927A2 - Method for the production of riboflavin of modification b/c in granular form - Google Patents

Method for the production of riboflavin of modification b/c in granular form

Info

Publication number
EP1615927A2
EP1615927A2 EP04726106A EP04726106A EP1615927A2 EP 1615927 A2 EP1615927 A2 EP 1615927A2 EP 04726106 A EP04726106 A EP 04726106A EP 04726106 A EP04726106 A EP 04726106A EP 1615927 A2 EP1615927 A2 EP 1615927A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
riboflavin
fluidized bed
range
precipitation
temperature
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04726106A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Dirk Franke
Friedrich Hill
Christoph Martin
Thomas Knebel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP1615927A2 publication Critical patent/EP1615927A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/12—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems containing pteridine ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D475/14—Benz [g] pteridines, e.g. riboflavin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/15—Vitamins

Definitions

  • the present invention relates to an improved process for the production of pure riboflavin (vitamin B2) of the modification B / C in granular form.
  • the invention relates to pure riboflavin in granular form, which is characterized by particularly good dissolution kinetics with a high bulk density.
  • riboflavin vitamin B2
  • vitamin B2 which is intended as an active ingredient or additive for food or pharmaceuticals
  • the highest demands on the purity of the product must be met. This is one of the main requirements for the synthetic or biotechnological processes currently being carried out for the industrial production of riboflavin.
  • a riboflavin produced by biotechnological processes is initially obtained in a purity of about 75%, which is mainly due to impurities typical of biotechnological manufacturing processes, such as cell residues, proteins, peptides or amino acids. Such raw products are therefore not suitable for the above-mentioned applications in humans and require further purification.
  • Riboflavin in modifications B or C especially riboflavin, which is essentially present in modification B and can contain small amounts of riboflavin of modification C, which is difficult to detect (hereinafter referred to as riboflavin of modification B / C).
  • EP-A 0307767 describes a first approach to this goal: To produce a spherulitic form of riboflavin with improved handling and flow properties, riboflavin is dissolved in a solvent and with a second solvent in which riboflavin is not soluble, but which is soluble with the first solvent is miscible, precipitated.
  • EP-A 0457075 describes a process for the production of free-flowing, non-dusting and binder-free riboflavin spray granules or microgranules from pure riboflavin.
  • An aqueous or water-containing suspension of pure, finely divided riboflavin is spray-dried in a fluidized bed, subjected to single-substance atomization drying or disc atomization drying.
  • EP-A 0 995749 describes a cleaning and crystallization process for riboflavin.
  • Riboflavin of modification A is dissolved in aqueous mineral acid and activated carbon is added for cleaning. After filtration, the valuable substance is precipitated and isolated by adding water by the method described in EP-A 0307767. Dendritic spherical crystals of modification B / C are obtained.
  • EP-A 1 048 668 describes a process based on the teaching of EP-A 0457075 for the production of non-dusting and binder-free riboflavin granules with good flow properties.
  • the riboflavin is first purified by activated carbon as described in EP-A 0995749 and then precipitated at a temperature of 0 to 30 ° C. after a subsequent crossflow filtration.
  • the aqueous riboflavin suspension obtained in this way is then filtered, washed and the riboflavin thus isolated of modification B / C is subjected to spray fluidized-bed drying, single-component atomization drying or disk atomization drying.
  • Granules such as B. described in EP-A 1 048668, are usually characterized by good dissolving properties, but have a low bulk density, which makes their handling or further processing considerably more difficult.
  • a) dissolves in aqueous mineral acid
  • b) precipitates directly afterwards, without first treating the resulting mineral acid riboflavin solution with activated carbon, steps a) and b) being carried out at a temperature in the range from 5 to 15 ° C. and c) the riboflavin dries by fluidized bed spray granulation.
  • the riboflavin granules produced in this way are distinguished by particularly advantageous dissolution kinetics (dissolution) and a high bulk density.
  • the granules are so designed that, even after being compressed in tablet form (tableting), they can be quickly dissolved in aqueous media despite their high density.
  • this particularly advantageous combination of properties depends on how long the riboflavin comes into contact with the mineral acid medium used as solvent. A shortening of the contact time leads to an improvement in the product properties according to the invention. Shortening the contact time from
  • Riboflavin and mineral acid medium is u. a. in that the time-consuming cleaning step of adding activated carbon is dispensed with in the process according to the invention and the precipitation is carried out immediately after the dissolving process.
  • Immediate is to be understood here as meaning that between the dissolving process and the precipitation no further process steps or longer standing times of the solution are provided, which are carried out via the necessary transport of the solution from the dissolving kettle to the first felling kettle, e.g. through pipelines.
  • the use of other adsorbents known per se to the person skilled in the art is also not necessary.
  • Dissolving medium the decomposition products which are always present in traces when treated with acid are produced to a lesser extent, which, after precipitation and the subsequent fluidized-bed spray granulation, leads to the particularly advantageous properties of the granular riboflavin prepared according to the invention. It is thus the combination of the process features shown that leads to the advantageous properties of the riboflavin granulate according to the invention.
  • the process according to the invention is suitable for the production of pure riboflavin of the modification B / C in granular form.
  • the starting material used is synthetic or fermentative, but preferably fermentatively produced riboflovin, which after the production may already have at least one cleaning step, e.g. by reprecipitation, with a purity that is usually in the range of 90 to 99%.
  • Riboflavin with a purity of 95 to 99%, particularly preferably with a purity of 97 to 99%, is used as the preferred starting material. This is usually completely or predominantly (i.e. more than about 90%) in the
  • the riboflavin used as the starting material is dissolved in aqueous mineral acid, for example in nitric acid or preferably in hydrochloric acid.
  • aqueous mineral acid for example in nitric acid or preferably in hydrochloric acid.
  • the conc The mineral acid is usually about 10 to about 65% by weight.
  • the concentration is expediently in the range from about 18 to about 28% (% by weight).
  • the dissolving process takes place in the process according to the invention at a temperature of the dissolving medium in the range from approximately 5 ° C. to approximately 15 ° C.
  • Dissolving temperatures in the range from 5 ° C. to 12 ° C. are particularly preferred, very particularly preferably from 6 ° C. to 9 ° C. Solutions are obtained in which up to about 20% by weight of riboflavin is dissolved. In general, the dissolving process is completed after 30 to 150 minutes.
  • the duration of the dissolving process is chosen so that the total time during which the riboflavin is in contact with the mineral acid solvent is as short as possible.
  • the total contact time is to be understood as the time from the start of the dissolving process to the precipitation of the riboflavin from the aqueous hydrochloric acid dissolving medium, that is to say the time during which the riboflavin is dissolved in the aqueous hydrochloric acid solution medium. It is advantageous to work with total contact times of up to about 4 hours. Total contact times of approximately 2.5 to approximately 3 hours are particularly preferred. Since the process according to the invention preferably also includes process steps carried out continuously, the stated contact times, as well as all other time information (e.g. dissolution or precipitation time), are to be interpreted as average time information.
  • the mineral acidic riboflavin solution is mixed with water, usually with about five to ten times the amount (volume / volume).
  • water usually with about five to ten times the amount (volume / volume).
  • the riboflavin can be precipitated continuously or discontinuously in one or more stirred kettles connected in series, a so-called stirred kettle cascade.
  • the precipitation is carried out continuously in a two-stage stirred tank cascade.
  • the temperature during the precipitation is selected according to the invention such that it is in a range from approximately 5 ° C. to approximately 15 ° C., in particular from approximately 6 ° C. to approximately 12 ° C.
  • a falling temperature in the range from approximately 7 ° C. to approximately 10 ° C. is particularly preferred.
  • the average residence times of the riboflavin solution in the case of the continuously carried out precipitation of the riboflavin preferred according to the invention are in the first stirred tank Range from about 1 minute to about 10 minutes, preferably from about 2.5 minutes to about 5 minutes.
  • the residence time in the second kettle can vary more widely, but is expediently chosen in a range from about 5 minutes to about 15 minutes, preferably from about 5 minutes to about 10 minutes.
  • the stirring power in the first and, independently of this, also in the second boiler is advantageously about 0.02 W / I to about 1.0 W / l.
  • a stirring power in the range from about 0.05 to about 0.3 W / l is preferably selected independently for each boiler.
  • the riboflavin that can be produced by the process steps according to the invention is obtained in the form of agglomerates. These have a high density and a smooth surface and are distinguished, above all in view of the processing which is usually still necessary, by considerable advantages over conventional spherical riboflavin crystals.
  • the conventional crystals sometimes have a spiky surface (see EP-A 0995749) and are not very stable to shear. This property, which is unfavorable for the process control, favors the growth of needle-shaped crystals and poor process stability and poor filtration and handling properties.
  • agglomerates can be influenced by the process control of the precipitation. In the case of continuous operation with two boilers, the exact metering of the feed streams must be ensured. The mixing times should be short to avoid local over-concentrations. The latter can be achieved by a suitable choice of the stirrer and the metering points, as is known to the person skilled in the art. It may be advantageous to divide the supply of water and riboflavin solution between the containers. However, no more than 70% of the water should be added to the second reactor. Another option for setting the concentration is the return of suspension from the second precipitation tank and the return of mother liquor after the filtration. The solids concentration is thus freely selectable, which influences the agglomeration kinetics.
  • the second stirred kettle In order to ensure complete conversion, it can make sense to offer a further dwell time after the second stirred kettle.
  • the latter can be carried out in the form of a tubular reactor.
  • the advantageous execution of the felling step can differ between pilot plant and company scale. If the process according to the invention is carried out on an industrial scale, the product properties which are advantageous compared to the prior art become particularly apparent when the process steps connected in series are in a stationary state. This condition is usually reached after about 10 runs. In the case of the process carried out on a smaller scale, for example on a laboratory or pilot plant scale, it may be possible and advantageous to further shorten the total contact time of the riboflavin with the mineral acidic aqueous dissolving medium.
  • the precipitated riboflavin is then separated from the aqueous precipitation medium and washed by filtration methods known per se to the person skilled in the art.
  • the filtration cake obtained by filtration and consisting of solid riboflavin of modification B / C is advantageously suspended by adding water.
  • the amount of water added is chosen so that a riboflavin suspension with a solids content of about 5 to about 15% by weight, preferably from about 8 to about 12% by weight, is obtained. But you can also use a suspension in a not too high boiling solvent if this solvent contains water. The water content in the suspension should then be at least 10% by weight.
  • Suitable solvents are in particular water-miscible solvents, such as, for example, C to C alkanols.
  • the riboflavin suspension is subjected to fluidized-bed spray granulation to dry it.
  • the suspension is sprayed continuously or discontinuously into a fluidized bed of dry reaction product in the fluidized bed spray granulation used according to the invention.
  • the drying device is provided with devices which allow a specific particle size fraction to be obtained and the granulation process to be maintained (cf. K. Kroll, drying technology, Volume II, "Dryer and drying process", Springer, Berlin, 1978, 221-223).
  • Riboflavin in the form of a dry powder or a spray or microgranules in a fluidized bed dryer in a to 20 to 100 ° C, preferably 50 to
  • b) for this purpose adds an aqueous or water-containing suspension of the finely divided riboflavin according to the drying rate in sprayed form, c) after a suitable residence time, the riboflavin particles are removed from the fluidized bed and passed through a separates a suitable device into particle fractions, d) discharges the particle fraction in the particle size range from approximately 50 to approximately 450 ⁇ m, preferably from approximately 80 to approximately 250 ⁇ m, and e) the finely divided particles and / or the finely divided particles obtained by grinding larger particles and / or some of the fraction discharged as the useful fraction with or without grinding back into the spray fluidized bed.
  • the spray fluidized bed drying can be carried out continuously or batchwise. It is particularly advantageous to work continuously.
  • a riboflavin product which is suitable for producing a fluidized bed must first be produced from riboflavin dry powder corresponding to the prior art.
  • a sufficiently fine-particle product such as e.g. obtained by spray drying or agglomerating spray drying, submit in a fluidized bed.
  • a dry product with a smaller or larger particle size range is then obtained. Particles in the size range of approximately 50 to 450 ⁇ m have the desired properties and are therefore obtained as a valuable product. Smaller particles and riboflavin obtained by grinding larger particles are used as fluidized bed material for further batches.
  • the aqueous or water-containing suspension of finely divided riboflavin is continuously sprayed into a fluidized bed.
  • the rate of spraying is adjusted so that the fluidized bed has a temperature corresponding to the desired degree of drying. It is determined by the difference between the inlet and outlet temperatures of the fluidizing gas blown into the dryer. If the process is carried out continuously, fine particle riboflavin in the fluidized bed is assumed only when the fluidized bed dryer is started up for the first time. Then you get a dry product with an almost constant particle size distribution. From this, a certain part of the desired particle size fractions is advantageously taken continuously or intermittently.
  • the particle fraction in the particle size range from approximately 50 to approximately 450 ⁇ m is discharged as a product of value and the fine particles and / or the fine particles obtained by grinding larger particles are continuously returned to the fluidized bed in order to maintain the granulation processes.
  • the ratio of the mass flow returned to the spray fluidized bed to the mass flow which is taken from the process as a valuable product is particularly advantageously selected in the range from about 0 to about 8, preferably from about 0.5 to about 5, particularly preferably from about 1 to about 4.
  • the amount of riboflavin corresponding to the amount removed as the product of value is continuously sprayed into the fluidized bed in the form of an aqueous suspension of finely divided riboflavin, and the amount of riboflavin in the fluidized bed is thus kept constant.
  • the fluidizing gas blown into the dryer to form the fluidized bed generally has an inlet temperature of 60 to 250 ° C., preferably 140 to 185 ° C. and an outlet temperature of 40 to 140 ° C., preferably 60 to 95 ° C. This results in a fluidized bed temperature of approximately 40 to 140 ° C., preferably 60 to 95 ° C., particularly preferably 65 to 95 ° C.
  • Evaporation of the amount of liquid introduced into the fluidized bed with the aqueous riboflavin suspension may require the supply of additional energy.
  • the temperature of these heating surfaces is usually in the range from 100 to 250 ° C., preferably in the range from 140 to 180 ° C.
  • the method used is a dryer which is configured in such a way that the spray nozzle or spray nozzles is or are arranged above the fluidized bed, in the so-called top-spray configuration.
  • the spraying process is controlled in such a way that the ratio of the nozzle air to the sprayed suspension based on the mass is less than about 1.5, preferably less than about 1.
  • the process shown is suitable for the production of pure riboflavin of the modification B / C in granular form. Pure riboflavin is understood to mean a riboflavin which has a degree of purity of more than 96%, preferably more than 98%, particularly preferably more than 99% and has not been mixed with binding or granulating aids or other additives.
  • Another object of the invention relates to pure riboflavin in granular form, which has a bulk density of 0.45 to 0.7 g / ml and after tableting a dissolution rate of at least 80%.
  • the invention preferably relates to pure riboflavin in granular form which has a bulk density of 0.5 to 0.65 g / ml and, after tableting, a dissolution kinetics of at least 80%.
  • the invention particularly preferably relates to pure riboflavin in granular form which has a bulk density of 0.5 to 0.65 g / ml and, after tableting, a dissolution kinetics of at least 85%.
  • Bulk density is to be understood as the quotient of the mass and the volume which a molding compound poured in a certain way (here riboflavin in granular form) takes up.
  • the bulk density of a water-soluble bulk material usually correlates with the dissolution kinetics, i.e. at the rate at which the bulk material dissolves in water or an aqueous dissolving medium in such a way that an increased bulk density allows the person skilled in the art to expect a reduced rate of dissolution.
  • the riboflavin according to the invention in granular form is characterized in that, even after tableting, i.e. after pressing in tablet form, has an unexpectedly good dissolution kinetics (dissolution).
  • a powder mixture consisting of 16.66% by weight of riboflavin, 53.34% by weight of tablettose (Meggle AG), 26.84 is first used wt .-% Avicel ® PH 102 (FMC Corp.), 0.5 wt .-% Ac-Di-Sol ® (FMC Corp.), 2.0 wt.% Aerosil ® 200 (Degussa AG) and 0.66 % By weight magnesium stearate (Bärlocher GmbH).
  • a suitable measure for determining the kinetics of dissolution of the riboflavin granules according to the invention after the tableting carried out as described above is the so-called “dissolution”.
  • a fully automatic U.S.P. release device is used to determine the dissolution of the tableted riboflavin. 26 (Physical Tests / 711 Dissolution, p.2155). The measurement is carried out in a 1 liter measuring cylinder which is filled with 900 ml of 0.1 molar hydrochloric acid. The measuring solution is heated to 36.5 to 37.5 ° C in a water bath and stirred at 75 revolutions / min with a blade stirrer. 30 minutes after the addition of the riboflavin tablet prepared as described above, a sample of the measurement solution is taken, the riboflavin content of which, if appropriate after further dilution, is determined by UV spectroscopy at a wavelength of 267 nm. The proportion of the amount of riboflavin released from the tablet after 30 min is given as a dissolution in [%].
  • the riboflavin granules according to the invention are superior to the previously known administration forms of riboflavin.
  • the granules according to the invention are free-flowing, non-dusting and binder-free. They are preferably obtained without the addition of granulation aids.
  • aqueous suspension containing about 10% by weight of this residue is sprayed at a rate of 4 kg / h and at an inlet air temperature of 180 ° C. from above onto the fluidized receiver of a fluidized bed dryer using a two-fluid nozzle.
  • granules are withdrawn from the product space so that the content of the fluidized bed remains constant.
  • the discharge is fractionated with a sieve (250 ⁇ m).
  • the coarse material is crushed with a universal mill and returned to the fluidized bed, the ratio of the returned product to the discharged product being 1: 1.
  • the spray granulation takes place in a fluidized bed apparatus with an inflow area of 0.07 m 2 .
  • the sprayed mass flow of the suspension is between approx. 12 and 20 kg / h.
  • the product area of the fluidized bed apparatus is provided with heating surfaces heated to 160 ° C.
  • the fluidizing gas is injected at a temperature of 166 ° C.
  • part of the fluidized material is drawn off and separated into two fractions (useful fraction ⁇ 250 ⁇ m, coarse fraction> 250 ⁇ m) using a screening machine.
  • the coarse fraction and, if necessary, part of the useful fraction is ground and returned to the fluidized bed.
  • the ratio of the returned product to the discharged product is the values given in Table 2 under "Return".

Abstract

The invention relates to an improved method for producing pure riboflavin (vitamin B2) of modification B/C in granular form. Also disclosed is pure riboflavin in granular form, said pure riboflavin being provided with a bulk density of 0.45 to 0.7 g/ml, which is to be determined according to DIN 53468, and dissolution kinetics of at least 80 percent after being tableted.

Description

Verfahren zur Herstellung von Riboflavin der Modifikation B/C in GranulatformProcess for the preparation of riboflavin of the modification B / C in granular form
Beschreibungdescription
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von reinem Riboflavin (Vitamin B2) der Modifikation B/C in Granulatform. Darüber hinaus betrifft die Erfindung reines Riboflavin in Granulatform, das sich durch eine besonders gute Lösekinetik bei hoher Schüttdichte auszeichnet.The present invention relates to an improved process for the production of pure riboflavin (vitamin B2) of the modification B / C in granular form. In addition, the invention relates to pure riboflavin in granular form, which is characterized by particularly good dissolution kinetics with a high bulk density.
Bei der Verwendung von Riboflavin (Vitamin B2) das als Wirk- bzw. Zusatzstoff für Lebensmittel oder Pharmaka bestimmt ist, müssen höchste Ansprüche an die Reinheit des Produktes erfüllt werden. Dies stellt eine der Hauptanforderungen an die derzeit durchgeführten synthetischen oder biotechnologischen Verfahren zur industriellen Herstellung des Riboflavins dar.When using riboflavin (vitamin B2), which is intended as an active ingredient or additive for food or pharmaceuticals, the highest demands on the purity of the product must be met. This is one of the main requirements for the synthetic or biotechnological processes currently being carried out for the industrial production of riboflavin.
In der Regel fällt ein durch biotechnologische Verfahren hergestelltes Riboflavin zunächst in einer Reinheit von etwa 75% an, was hauptsächlich auf für biotechnologische Herstellverfahren typische Verunreinigungen wie etwa Zellreste, Proteine, Peptide oder auch Aminosäuren zurückzuführen ist. Derartige Rohprodukte sind für die oben genannten Anwendungen am Menschen deshalb nicht geeignet und bedürfen weiterer Aufreinigung.As a rule, a riboflavin produced by biotechnological processes is initially obtained in a purity of about 75%, which is mainly due to impurities typical of biotechnological manufacturing processes, such as cell residues, proteins, peptides or amino acids. Such raw products are therefore not suitable for the above-mentioned applications in humans and require further purification.
Seit geraumer Zeit besteht Bedarf an einem wirtschaftlichen Verfahren, das es ermöglicht, hochreines Riboflavin mit befriedigenden Löslichkeitseigenschaften herzustellen. Dabei liegt das Hauptaugenmerk auf Verfahren zur Herstellung vonFor some time now there has been a need for an economical process which makes it possible to produce high-purity riboflavin with satisfactory solubility properties. The main focus is on processes for the production of
Riboflavin in den Modifikationen B bzw. C, speziell von Riboflavin, das im wesentlichen in der Modifikation B vorliegt und geringe Mengen von Riboflavin der schwer nachweisbaren Modifikation C enthalten kann (im folgenden als Riboflavin der Modifikation B/C bezeichnet).Riboflavin in modifications B or C, especially riboflavin, which is essentially present in modification B and can contain small amounts of riboflavin of modification C, which is difficult to detect (hereinafter referred to as riboflavin of modification B / C).
Eine erste Annäherung an dieses Ziel beschreibt die EP-A 0307767: Zur Herstellung einer sphärulitischen Form des Riboflavins mit verbesserten Handhabungs- und Fließeigenschaften wird dabei Riboflavin in einem Lösemittel gelöst und mit einem zweiten Lösemittel, in dem Riboflavin nicht löslich ist, welches aber mit dem ersten Lösemittel mischbar ist, ausgefällt.EP-A 0307767 describes a first approach to this goal: To produce a spherulitic form of riboflavin with improved handling and flow properties, riboflavin is dissolved in a solvent and with a second solvent in which riboflavin is not soluble, but which is soluble with the first solvent is miscible, precipitated.
Die EP-A 0457075 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von gut rieselfähigen, nicht staubenden und bindemittelfreien Ribof lavinsprühgranulaten oder -mikro- granulaten aus reinem Riboflavin. Dabei wird eine wässrige oder Wasser enthaltende Suspension von reinem feinteiligem Riboflavin einer Sprühwirbelschichttrocknung, einer Einstoffdüsenzerstäubungstrocknung oder einer Scheibenzerstäubungstrocknung unterworfen.EP-A 0457075 describes a process for the production of free-flowing, non-dusting and binder-free riboflavin spray granules or microgranules from pure riboflavin. An aqueous or water-containing suspension of pure, finely divided riboflavin is spray-dried in a fluidized bed, subjected to single-substance atomization drying or disc atomization drying.
In der EP-A 0 995749 wird ein Reinigungs- und Kristallisationsverfahren für Riboflavin beschrieben. Dabei wird Riboflavin der Modifikation A in wässriger Mineralsäure gelöst und zur Reinigung mit Aktivkohle versetzt. Nach einer Filtration wird der Wertstoff durch die in der EP-A 0307767 beschriebenen Methode durch Zusatz von Wasser ausgefällt und isoliert. Dabei werden dendritische kugelförmige Kristalle der Modifikation B/C erhalten.EP-A 0 995749 describes a cleaning and crystallization process for riboflavin. Riboflavin of modification A is dissolved in aqueous mineral acid and activated carbon is added for cleaning. After filtration, the valuable substance is precipitated and isolated by adding water by the method described in EP-A 0307767. Dendritic spherical crystals of modification B / C are obtained.
Die EP-A 1 048 668 beschreibt ein auf der Lehre der EP-A 0457075 basierendes Verfahren zur Herstellung von nicht staubendem und bindemittelfreien Riboflavin- granulaten mit guten Fließeigenschaften. Dabei wird das Riboflavin zunächst wie in der EP-A 0995749 beschrieben durch Aktivkohle gereinigt und nach einer anschließen- den Querstromfiltration bei einer Temperatur von 0 bis 30°C ausgefällt. Im Anschluss daran wird die so erhaltene, wässrige Riboflavinsuspension filtriert, gewaschen und das so isolierte Riboflavin der Modifikation B/C einer Sprühwirbelschichttrocknung, einer Einstoffdüsenzerstäubungstrocknung oder einer Scheibenzerstäubungstrocknung unterworfen.EP-A 1 048 668 describes a process based on the teaching of EP-A 0457075 for the production of non-dusting and binder-free riboflavin granules with good flow properties. The riboflavin is first purified by activated carbon as described in EP-A 0995749 and then precipitated at a temperature of 0 to 30 ° C. after a subsequent crossflow filtration. The aqueous riboflavin suspension obtained in this way is then filtered, washed and the riboflavin thus isolated of modification B / C is subjected to spray fluidized-bed drying, single-component atomization drying or disk atomization drying.
Granulate, wie z. B. in EP-A 1 048668 beschrieben, zeichnen sich in der Regel durch gute Löseeigenschaften aus, weisen dabei jedoch eine geringe Schüttdichte auf, was ihre Handhabung bzw. Weiterverarbeitung erheblich erschwert.Granules such as B. described in EP-A 1 048668, are usually characterized by good dissolving properties, but have a low bulk density, which makes their handling or further processing considerably more difficult.
Demnach besteht nach wie vor Bedarf an einem Verfahren zur Herstellung von reinem Riboflavin, das bei guter, für pharmakologische bzw. lebensmitteltechnische Anwendungen ausreichender Lösekinetik allgemein gute Handhabungseigenschaften und insbesondere eine hohe Schüttdichte aufweist.Accordingly, there is still a need for a process for the production of pure riboflavin which, with good dissolution kinetics which are sufficient for pharmacological or food technology applications, generally has good handling properties and in particular a high bulk density.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Riboflavin der Modifikation B/C in Granulatform gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Riboflavin der Modifikation AA process has now been found for the production of riboflavin of the modification B / C in granular form, which is characterized in that riboflavin of the modification A
a) in wässriger Mineralsäure löst, b) direkt anschließend daran, ohne die erhaltene mineralsaure Riboflavinlösung zunächst mit Aktivkohle zu behandeln, ausfällt, wobei die Schritte a) und b) bei einer Temperatur im Bereich von 5 bis 15°C vorgenommen werden und c) das Riboflavin durch Wirbelschicht-Sprühgranulation trocknet. Die so hergestellten Riboflavingranulate zeichnen sich durch eine besonders vorteilhafte Lösekinetik (Dissolution) und eine hohe Schüttdichte aus. Das Granulat ist demnach so beschaffen, dass es sich, auch nach dem Verpressen in Tablettenform (Tablettierung), trotz seiner hohen Dichte rasch in wässrigen Medien auflösen lässt.a) dissolves in aqueous mineral acid, b) precipitates directly afterwards, without first treating the resulting mineral acid riboflavin solution with activated carbon, steps a) and b) being carried out at a temperature in the range from 5 to 15 ° C. and c) the riboflavin dries by fluidized bed spray granulation. The riboflavin granules produced in this way are distinguished by particularly advantageous dissolution kinetics (dissolution) and a high bulk density. The granules are so designed that, even after being compressed in tablet form (tableting), they can be quickly dissolved in aqueous media despite their high density.
Diese besonders vorteilhafte Eigenschaftskombination hängt neben der niedrigen Lösetemperatur des erfindungsgemäßen Herstellverfahrens mit davon ab, wie lange das Riboflavin mit dem als Lösemittel verwendeten mineralsauren Medium in Kontakt kommt. Dabei führt eine Verkürzung der Kontaktzeit zu einer Verbesserung der erfindungsgemäßen Produkteigenschaften. Die Verkürzung der Kontaktzeit vonIn addition to the low dissolution temperature of the production process according to the invention, this particularly advantageous combination of properties depends on how long the riboflavin comes into contact with the mineral acid medium used as solvent. A shortening of the contact time leads to an improvement in the product properties according to the invention. Shortening the contact time from
Riboflavin und mineralsaurem Medium wird u. a. dadurch erreicht, dass im erfindungsgemäßen Verfahren auf den zeitaufwendigen Reinigungsschritt des Zusatzes von Aktivkohle verzichtet und die Fällung unmittelbar nach dem Lösevorgang durchgeführt wird. Unter unmittelbar ist dabei zu verstehen, dass zwischen Lösevorgang und Fällung keine weiteren Verfahrensschritte oder längere Standzeiten der Lösung vorgesehen sind, die über den nötigen Transport der Lösung vom Lösekessel zum ersten Fällkessel, z.B. durch Rohrleitungen, hinausgehen. Auch die Verwendung sonstiger, dem Fachmann an sich geläufiger Adsorptionsmittel ist nicht notwendig.Riboflavin and mineral acid medium is u. a. in that the time-consuming cleaning step of adding activated carbon is dispensed with in the process according to the invention and the precipitation is carried out immediately after the dissolving process. Immediate is to be understood here as meaning that between the dissolving process and the precipitation no further process steps or longer standing times of the solution are provided, which are carried out via the necessary transport of the solution from the dissolving kettle to the first felling kettle, e.g. through pipelines. The use of other adsorbents known per se to the person skilled in the art is also not necessary.
Durch die Beschränkung der Kontaktzeit des Riboflavins mit dem mineralsaurenBy limiting the contact time of the riboflavin with the mineral acid
Lösemedium werden die bei Behandlung mit Säure an sich stets in Spuren entstehenden Zersetzungsprodukte in geringerem Ausmaß erzeugt, was nach Fällung sowie der abschließenden Wirbelschicht-Sprühgranulation zu den besonders vorteilhaften Eigenschaften des erfindungsgemäß hergestellten granulösen Riboflavins führt. Somit ist es die Kombination der dargestellten Verfahrensmerkmale, die zu den vorteilhaften Eigenschaften des erfindungsgemäßen Riboflavingranulats führt.Dissolving medium, the decomposition products which are always present in traces when treated with acid are produced to a lesser extent, which, after precipitation and the subsequent fluidized-bed spray granulation, leads to the particularly advantageous properties of the granular riboflavin prepared according to the invention. It is thus the combination of the process features shown that leads to the advantageous properties of the riboflavin granulate according to the invention.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich zur Herstellung von reinem Riboflavin der Modifikation B/C in Granulatform. Als Ausgangsstoff dient synthetisch bzw. fermentativ, bevorzugt jedoch fermentativ hergestelltes Riboflovin, das nach der Herstellung gegebenenfalls bereits mindestens einen Reinigungsschritt, z.B. durch Umfällung, durchlaufen hat, mit einer Reinheit, die üblicherweise im Bereich von 90 bis 99% liegt. Als bevorzugten Ausgangsstoff setzt man Riboflavin mit einer Reinheit von 95 bis 99%, besonders bevorzugt mit einer Reinheit von 97 bis 99% ein. Dieses liegt üblicherweise vollständig bzw. überwiegend (d.h. zu mehr als etwa 90%) in derThe process according to the invention is suitable for the production of pure riboflavin of the modification B / C in granular form. The starting material used is synthetic or fermentative, but preferably fermentatively produced riboflovin, which after the production may already have at least one cleaning step, e.g. by reprecipitation, with a purity that is usually in the range of 90 to 99%. Riboflavin with a purity of 95 to 99%, particularly preferably with a purity of 97 to 99%, is used as the preferred starting material. This is usually completely or predominantly (i.e. more than about 90%) in the
Modifikation A vor, kann prinzipiell jedoch in jeder beliebigen Modifikation eingesetzt werden.Modification A before, but can in principle be used in any modification.
Das als Ausgangsstoff dienende Riboflavin wird erfindungsgemäß in wässriger Mineralsäure, z.B. in Salpetersäure oder bevorzugt in Salzsäure gelöst. Die Konzen- tration der Mineralsäure beträgt dabei üblicherweise etwa 10 bis etwa 65 Gew.-%. Bei der als Lösemedium bevorzugten wässrigen Salzsäure liegt die Konzentration zweckmäßigerweise im Bereich von etwa 18 bis etwa 28% (Gew.-%).According to the invention, the riboflavin used as the starting material is dissolved in aqueous mineral acid, for example in nitric acid or preferably in hydrochloric acid. The conc The mineral acid is usually about 10 to about 65% by weight. In the case of the aqueous hydrochloric acid preferred as the dissolving medium, the concentration is expediently in the range from about 18 to about 28% (% by weight).
Der Lösevorgang erfolgt im erfindungsgemäßen Verfahren bei einer Temperatur des Lösemediums im Bereich von etwa 5°C bis etwa 15°C. Besonders bevorzugt sind Lösetemperaturen im Bereich von 5°C bis 12°C, ganz besonders bevorzugt von 6°C bis 9°C. Es werden dabei Lösungen erhalten, in denen bis zu etwa 20 Gew.-% Riboflavin gelöst ist. Im allgemeinen ist der Lösevorgang nach 30 bis 150 min abge- schlössen.The dissolving process takes place in the process according to the invention at a temperature of the dissolving medium in the range from approximately 5 ° C. to approximately 15 ° C. Dissolving temperatures in the range from 5 ° C. to 12 ° C. are particularly preferred, very particularly preferably from 6 ° C. to 9 ° C. Solutions are obtained in which up to about 20% by weight of riboflavin is dissolved. In general, the dissolving process is completed after 30 to 150 minutes.
Die Dauer des Lösevorgangs wird so gewählt, dass die Gesamtzeit, während der sich das Riboflavin in Kontakt mit dem mineralsauren Lösemittel befindet, möglichst kurz ist. Unter Gesamtkontaktzeit ist die Zeit vom Beginn des Lösevorgangs bis zur Ausfällung des Riboflavins aus dem wässrigen salzsauren Lösemedium, also die Zeit, während der das Riboflavin in dem wässrigen salzsauren Lösungsmedium gelöst ist, zu verstehen. Vorteilhaft arbeitet man mit Gesamtkontaktzeiten bis zu etwa 4 h. Besonders bevorzugt sind Gesamtkontaktzeiten von etwa 2,5 bis etwa 3 h. Da das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugt auch kontinuierlich durchgeführte Verfahrens- schritte einschließt, sind die genannten Kontaktzeiten, wie auch alle weiteren Zeitangaben (z.B. Löse- bzw. Fällungsdauer) als mittlere Zeitangaben aufzufassen.The duration of the dissolving process is chosen so that the total time during which the riboflavin is in contact with the mineral acid solvent is as short as possible. The total contact time is to be understood as the time from the start of the dissolving process to the precipitation of the riboflavin from the aqueous hydrochloric acid dissolving medium, that is to say the time during which the riboflavin is dissolved in the aqueous hydrochloric acid solution medium. It is advantageous to work with total contact times of up to about 4 hours. Total contact times of approximately 2.5 to approximately 3 hours are particularly preferred. Since the process according to the invention preferably also includes process steps carried out continuously, the stated contact times, as well as all other time information (e.g. dissolution or precipitation time), are to be interpreted as average time information.
Zur Fällung wird die mineralsaure Riboflavinlösung mit Wasser, üblicherweise mit der etwa fünf- bis zehnfachen Menge (Vo /Vol.) versetzt. Im Falle der als Lösungsmittel erfindungsgemäß bevorzugten wässrigen Salzsäure gibt man bevorzugt soviel Wasser zu, dass man eine Salzsäurekonzentration von etwa 1 ,5 bis etwa 4 Gew.-%, bevorzugt von etwa 2 bis etwa 3 Gew.-% erhält.For precipitation, the mineral acidic riboflavin solution is mixed with water, usually with about five to ten times the amount (volume / volume). In the case of the aqueous hydrochloric acid preferred as solvent according to the invention, it is preferred to add enough water to obtain a hydrochloric acid concentration of from about 1.5 to about 4% by weight, preferably from about 2 to about 3% by weight.
Die Fällung des Riboflavins kann kontinuierlich oder diskontinuierlich in einem oder in mehreren hintereinandergeschalteten Rührkesseln, einer sogenannten Rührkesselkaskade, erfolgen. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Fällung kontinuierlich in einer zweistufigen Rührkesselkaskade durchgeführt.The riboflavin can be precipitated continuously or discontinuously in one or more stirred kettles connected in series, a so-called stirred kettle cascade. In a preferred embodiment of the process according to the invention, the precipitation is carried out continuously in a two-stage stirred tank cascade.
Die Temperatur bei der Fällung wird erfindungsgemäß so gewählt, dass sie in einem Bereich von etwa 5°C bis etwa 15°C, insbesondere von etwa 6°C bis etwa 12°C liegt. Besonders bevorzugt ist eine Fälltemperatur im Bereich von etwa 7°C bis etwa 10°C.The temperature during the precipitation is selected according to the invention such that it is in a range from approximately 5 ° C. to approximately 15 ° C., in particular from approximately 6 ° C. to approximately 12 ° C. A falling temperature in the range from approximately 7 ° C. to approximately 10 ° C. is particularly preferred.
Die mittleren Verweilzeiten der Riboflavinlösung bei der erfindungsgemäß bevorzugten, kontinuierlich durchgeführten Fällung des Riboflavins liegen im ersten Rührkessel im Bereich von etwa 1 min bis etwa 10 min, bevorzugt von etwa 2,5 min bis etwa 5 min. Die Verweilzeit im zweiten Kessel kann breiter variieren, wird zweckmäßigerweise jedoch in einem Bereich von etwa 5 min bis etwa 15 min, bevorzugt von etwa 5 min bis etwa 10 min gewählt.The average residence times of the riboflavin solution in the case of the continuously carried out precipitation of the riboflavin preferred according to the invention are in the first stirred tank Range from about 1 minute to about 10 minutes, preferably from about 2.5 minutes to about 5 minutes. The residence time in the second kettle can vary more widely, but is expediently chosen in a range from about 5 minutes to about 15 minutes, preferably from about 5 minutes to about 10 minutes.
Die Rührleistung im ersten und unabhängig davon auch im zweiten Kessel beträgt vorteilhafterweise etwa 0,02 W/I bis etwa 1 ,0 W/l. Bevorzugt wählt man unabhängig für jeden Kessel eine Rührleistung im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 0,3 W/l.The stirring power in the first and, independently of this, also in the second boiler is advantageously about 0.02 W / I to about 1.0 W / l. A stirring power in the range from about 0.05 to about 0.3 W / l is preferably selected independently for each boiler.
Das durch die erfindungsgemäßen Verfahrensschritte herstellbare Riboflavin fällt in Form von Agglomeraten an. Diese weisen eine hohe Dichte und eine glatte Oberfläche auf und zeichnen sich, vor allem im Hinblick auf die üblicherweise noch notwendige Weiterverarbeitung, durch erhebliche Vorteile gegenüber herkömmlichen kugelförmigen Riboflavinkristallisaten aus. Die herkömmlichen Kristalle weisen mitunter eine stachelige Oberfläche auf (siehe EP-A 0995749) und sind wenig scherstabil. Diese für die Prozessführung ungünstige Eigenschaft begünstigt das Wachstum nadeiförmiger Kristalle und führt u.a. zu einer schlechten Prozessstabilität und zu schlechten Filtrations- und Handhabungseigenschaften.The riboflavin that can be produced by the process steps according to the invention is obtained in the form of agglomerates. These have a high density and a smooth surface and are distinguished, above all in view of the processing which is usually still necessary, by considerable advantages over conventional spherical riboflavin crystals. The conventional crystals sometimes have a spiky surface (see EP-A 0995749) and are not very stable to shear. This property, which is unfavorable for the process control, favors the growth of needle-shaped crystals and poor process stability and poor filtration and handling properties.
Durch die Prozessführung der Fällung lässt sich die Agglomeratbildung beeinflusssen. Beim kontinuierlichen Betrieb mit zwei Kesseln ist auf die exakte Dosierung der Zulaufströme zu achten. Die Mischzeiten sollten kurz sein, um lokale Überkonzentrationen zu vermeiden. Letzteres lässt sich durch die geeignete Wahl des Rührers sowie der Dosierstellen erreichen, wie es dem Fachmann bekannt ist. Möglicherweise kann es vorteilhaft sein, die Zufuhr von Wasser und Riboflavinlösung auf die Behälter aufzuteilen. Es sollte jedoch nicht mehr als 70% des Wassers in den zweiten Reaktor gegeben werden. Ein weitere Möglichkeit zur Konzentrationseinstellung bietet die Rückführung von Suspension aus dem zweiten Fällbehälter, sowie die Rückführung von Mutterlauge nach der Filtration. Damit wird die Feststoffkonzentration frei wählbar, was die Agglomerationskinetik beeinflusst. Beim Abzug der Suspensionen aus dem Reaktor ist zu beachten, dass es auch hierdurch zu Änderungen der Feststoffkonzentration im Reaktor kommen kann. Auch hierdurch kommt es zu Veränderungen der Agglomerationskinetik. Je nach Dispergierung in den Rohrleitungen ändert sich die Partikelgröße der Agglomerate, was ebenfalls die zu Verfügung stehende Oberfläche beeinflusst.The formation of agglomerates can be influenced by the process control of the precipitation. In the case of continuous operation with two boilers, the exact metering of the feed streams must be ensured. The mixing times should be short to avoid local over-concentrations. The latter can be achieved by a suitable choice of the stirrer and the metering points, as is known to the person skilled in the art. It may be advantageous to divide the supply of water and riboflavin solution between the containers. However, no more than 70% of the water should be added to the second reactor. Another option for setting the concentration is the return of suspension from the second precipitation tank and the return of mother liquor after the filtration. The solids concentration is thus freely selectable, which influences the agglomeration kinetics. When withdrawing the suspensions from the reactor, it should be noted that this can also lead to changes in the solids concentration in the reactor. This also leads to changes in the agglomeration kinetics. Depending on the dispersion in the pipes, the particle size of the agglomerates changes, which also affects the available surface.
Um einen vollständigen Umsatz sicherzustellen, kann es sinnvoll sein, nach dem zweiten Rührkessel weitere Verweilzeit anzubieten. Letzteres kann in der Form eines Rohrreaktors ausgeführt werden. Die vorteilhafte Ausführung des Fällschrittes kann sich zwischen Technikums- und Betriebsmaßstab unterscheiden. Führt man das erfindungsgemäße Verfahren in großtechnischem Maßstab durch, treten die gegenüber dem Stand der Technik vorteilhaften Produkteigenschaften besonders deutlich hervor, wenn sich die hinterein- andergeschalteten Verfahrenschritte in einem stationären Zustand befinden. Dieser Zustand ist üblicherweise nach etwa 10 Durchläufen erreicht. Bei dem in kleinerem Maßstab, z.B. im Labor- oder Technikumsmaßstab durchgeführten Verfahren kann es möglich und vorteilhaft sein, die Gesamtkontaktzeit des Riboflavins mit dem mineralsauren wässrigen Lösemedium weiter zu verkürzen.In order to ensure complete conversion, it can make sense to offer a further dwell time after the second stirred kettle. The latter can be carried out in the form of a tubular reactor. The advantageous execution of the felling step can differ between pilot plant and company scale. If the process according to the invention is carried out on an industrial scale, the product properties which are advantageous compared to the prior art become particularly apparent when the process steps connected in series are in a stationary state. This condition is usually reached after about 10 runs. In the case of the process carried out on a smaller scale, for example on a laboratory or pilot plant scale, it may be possible and advantageous to further shorten the total contact time of the riboflavin with the mineral acidic aqueous dissolving medium.
Das ausgefällte Riboflavin wird im Anschluss daran durch dem Fachmann an sich geläufige Filtrationsmethoden vom wässrigen Fällungsmedium abgetrennt und gewaschen.The precipitated riboflavin is then separated from the aqueous precipitation medium and washed by filtration methods known per se to the person skilled in the art.
Der durch die Filtration erhältliche Filtrationskuchen bestehend aus festem Riboflavin der Modifikation B/C wird vorteilhaft durch Zugabe von Wasser suspendiert. Die Menge des zugegebenen Wassers wird dabei so gewählt, dass eine Riboflavinsuspension mit einem Feststoffgehalt von etwa 5 bis etwa 15 Gew.-%, bevorzugt von etwa 8 bis etwa 12 Gew.-% anfällt. Man kann aber auch eine Suspension in einem nicht zu hoch siedendem Lösemittel einsetzen, wenn dieses Lösemittel Wasser enthält. Der Wassergehalt in der Suspension sollte dann mindestens 10 Gew.-% betragen. Als Lösungsmittel kommen insbesondere mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie beispielsweise C bis C -Alkanole, in Betracht.The filtration cake obtained by filtration and consisting of solid riboflavin of modification B / C is advantageously suspended by adding water. The amount of water added is chosen so that a riboflavin suspension with a solids content of about 5 to about 15% by weight, preferably from about 8 to about 12% by weight, is obtained. But you can also use a suspension in a not too high boiling solvent if this solvent contains water. The water content in the suspension should then be at least 10% by weight. Suitable solvents are in particular water-miscible solvents, such as, for example, C to C alkanols.
Die Riboflavinsuspension wird zur Trocknung einer Wirbelschichtsprühgranulation unterworfen. Im Gegensatz zur bekannten Sprühtrocknung von Riboflavinlösungen oder -Suspensionen, bei der diese üblicherweise mittels einer Zweistoff düse in den Trockenturm eingesprüht werden, wird bei der erfindungsgemäß angewendeten Wirbelschichtsprühtgranulation die Suspension kontinuierlich oder diskontinuierlich in eine Wirbelschicht aus trockenem Reaktionsprodukt eingesprüht. Die Trockeneinrichtung ist mit Vorrichtungen versehen, die es gestatten, eine bestimmte Partikelgrößenfraktion zu gewinnen und den Granulationsprozess aufrechtzuerhalten (vgl. K. Kroll, Trocknungstechnik, Band II, „Trockner und Trocknungsverfahren", Springer, Berlin, 1978, 221 -223).The riboflavin suspension is subjected to fluidized-bed spray granulation to dry it. In contrast to the known spray drying of riboflavin solutions or suspensions, in which these are usually sprayed into the drying tower by means of a two-component nozzle, the suspension is sprayed continuously or discontinuously into a fluidized bed of dry reaction product in the fluidized bed spray granulation used according to the invention. The drying device is provided with devices which allow a specific particle size fraction to be obtained and the granulation process to be maintained (cf. K. Kroll, drying technology, Volume II, "Dryer and drying process", Springer, Berlin, 1978, 221-223).
Mit Vorteil arbeitet man in einer kontinuierlichen Sprühwirbelschicht (vgl. H. Uhlemann, „Wirbelschichtsprühgranulation", Springer, 2000, 219-244) mit integriertem Filter und einer Düsenanordnung, die es erlaubt, die Riboflavinsuspension von oben auf bzw. in die Wirbelschicht einzusprühen (sog. „top-spray- Verfahren"). Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Wirbelschicht-Sprühgranulation geht man im allgemeinen so vor, dass manIt is advantageous to work in a continuous spray fluidized bed (cf. H. Uhlemann, "fluidized bed spray granulation", Springer, 2000, 219-244) with an integrated filter and a nozzle arrangement which allows the riboflavin suspension to be sprayed onto or into the fluidized bed from above ( so-called "top spray process"). To carry out the fluidized bed spray granulation according to the invention, the procedure is generally such that
a) Riboflavin in Form eines Trockenpulvers oder eines Sprüh- oder Mikrogranulats in einem Wirbelschichttrockner in einem auf 20 bis 100°C, vorzugsweise 50 bisa) Riboflavin in the form of a dry powder or a spray or microgranules in a fluidized bed dryer in a to 20 to 100 ° C, preferably 50 to
100°C, insbesondere 65 bis 95°C temperierten Wirbelbett vorlegt, b) hierzu eine wässrige oder Wasser enthaltende Suspension des feinteiligen Riboflavins nach Maßgabe der Trocknungsgeschwindigkeit in versprühter Form zugibt, c) die Ribof lavinpartikel nach geeigneter Verweilzeit aus dem Wirbelbett abzieht und durch eine geeignete Vorrichtung in Partikelfraktionen auftrennt, d) die Partikelfraktion im Partikelgrößenbereich von etwa 50 bis etwa 450 μm, bevorzugt von etwa 80 bis etwa 250 μm ausschleust und e) die feinerteiligen Partikel und/oder die durch Vermählen von größeren Partikeln erhaltenen feinerteiligen Partikel und/oder einen Teil der als Nutzfraktion ausgeschleusten Fraktion mit oder ohne Vermählen in die Sprühwirbelschicht zurückführt.100 ° C, in particular 65 to 95 ° C tempered fluidized bed, b) for this purpose adds an aqueous or water-containing suspension of the finely divided riboflavin according to the drying rate in sprayed form, c) after a suitable residence time, the riboflavin particles are removed from the fluidized bed and passed through a separates a suitable device into particle fractions, d) discharges the particle fraction in the particle size range from approximately 50 to approximately 450 μm, preferably from approximately 80 to approximately 250 μm, and e) the finely divided particles and / or the finely divided particles obtained by grinding larger particles and / or some of the fraction discharged as the useful fraction with or without grinding back into the spray fluidized bed.
Die Sprühwirbelschichttrocknung kann kontinuierlich oder diskontinuierlich durchge- führt werden. Mit besonderem Vorteil arbeitet man kontinuierlich.The spray fluidized bed drying can be carried out continuously or batchwise. It is particularly advantageous to work continuously.
Zur Durchführung des Verfahren muss zunächst aus dem Stand der Technik entsprechendem Riboflavintrockenpulver ein Riboflavinprodukt hergestellt werden, das sich zur Erzeugung eines Wirbelbettes eignet. Bei diskontinuierlicher Arbeitsweise kann man ein ausreichend feinteiliges Produkt, wie es z.B. durch Sprühtrocknung oder agglomerierende Sprühtrocknung erhalten wird, im Wirbelbett vorlegen. Je nach Verweilzeit der Partikel in der Sprühwirbelschicht erhält man dann ein Trockenprodukt mit einem kleineren oder größeren Partikelgrößenbereich. Partikel im Größenbereich von etwa 50 bis 450 μm weisen die gewünschten Eigenschaften auf und werden daher als Wertprodukt gewonnen. Kleinere Partikel sowie durch Vermählen von größeren Partikeln erhaltenes Riboflavin wird als Wirbelbettmaterial für weitere Chargen verwendet.In order to carry out the process, a riboflavin product which is suitable for producing a fluidized bed must first be produced from riboflavin dry powder corresponding to the prior art. In the case of discontinuous operation, a sufficiently fine-particle product, such as e.g. obtained by spray drying or agglomerating spray drying, submit in a fluidized bed. Depending on the residence time of the particles in the spray fluidized bed, a dry product with a smaller or larger particle size range is then obtained. Particles in the size range of approximately 50 to 450 μm have the desired properties and are therefore obtained as a valuable product. Smaller particles and riboflavin obtained by grinding larger particles are used as fluidized bed material for further batches.
Zur Durchführung des kontinuierlichen Verfahrens wird die wässrige oder Wasser enthaltende Suspension von feinteiligem Riboflavin kontinuierlich in ein Wirbelbett eingesprüht. Die Geschwindigkeit des Einsprühens wird so eingestellt, dass die Wirbelschicht eine dem gewünschten Trocknungsgrad entsprechende Temperatur aufweist. Sie wird bestimmt durch die Differenz zwischen Eintritts- und Austrittstemperatur des in den Trockner eingeblasenen Wirbelgases. Bei kontinuierlicher Verfahrensführung geht man nur beim erstmaligen Anfahren des Wirbelschichttrockners von feinteiligem Riboflavin in der Wirbelschicht aus. Danach erhält man ein Trockenprodukt von nahezu konstanter Partikelgrößenverteilung. Hiervon entnimmt man vorteilhaft kontinuierlich oder intermittierend einen bestimmten Teil der gewünschten Partikeigrößenfraktionen. Die Partikelfraktion im Partikelgrößenbereich von etwa 50 bis etwa 450 μm wird als Wertprodukt ausgeschleust und die feinteiligen Partikel und/oder die durch Vermählen von größeren Partikeln erhaltenen feinteiligen Partikel werden zur Aufrechterhaltung des Granulationsprozesse kontinuierlich in das Wirbelbett zurückgeführt.To carry out the continuous process, the aqueous or water-containing suspension of finely divided riboflavin is continuously sprayed into a fluidized bed. The rate of spraying is adjusted so that the fluidized bed has a temperature corresponding to the desired degree of drying. It is determined by the difference between the inlet and outlet temperatures of the fluidizing gas blown into the dryer. If the process is carried out continuously, fine particle riboflavin in the fluidized bed is assumed only when the fluidized bed dryer is started up for the first time. Then you get a dry product with an almost constant particle size distribution. From this, a certain part of the desired particle size fractions is advantageously taken continuously or intermittently. The particle fraction in the particle size range from approximately 50 to approximately 450 μm is discharged as a product of value and the fine particles and / or the fine particles obtained by grinding larger particles are continuously returned to the fluidized bed in order to maintain the granulation processes.
Zur Einstellung der gewünschten Produkteigenschaften kann es vorteilhaft sein, einen Teil der abgetrennten Nutzfraktion ebenfalls zu mahlen und in den Prozess zurückzuführen. Besonders vorteilhaft wählt man dabei das Verhältnis des in die Sprühwirbelschicht zurückgeführten Massenstroms zu dem Massenstrom, der als Wertprodukt dem Prozess entnommen wird, im Bereich von etwa 0 bis etwa 8, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 5, besonders bevorzugt von etwa 1 bis etwa 4.To set the desired product properties, it can be advantageous to also grind part of the separated useful fraction and return it to the process. The ratio of the mass flow returned to the spray fluidized bed to the mass flow which is taken from the process as a valuable product is particularly advantageously selected in the range from about 0 to about 8, preferably from about 0.5 to about 5, particularly preferably from about 1 to about 4.
Die der als Wertprodukt entnommenen Menge entsprechende Menge an Riboflavin wird kontinuierlich in Form einer wässrigen Suspension von feinteiligem Riboflavin in das Wirbelbett eingesprüht und so die Menge an Riboflavin im Wirbelbett konstant gehalten.The amount of riboflavin corresponding to the amount removed as the product of value is continuously sprayed into the fluidized bed in the form of an aqueous suspension of finely divided riboflavin, and the amount of riboflavin in the fluidized bed is thus kept constant.
Das zur Bildung des Wirbelbettes in den Trockner eingeblasene Wirbelgas hat im allgemeinen eine Eintrittstemperatur von 60 bis 250°C, vorzugsweise von 140 bis 185°C und eine Austrittstemperatur von 40 bis 140°C, vorzugsweise von 60 bis 95°C. Daraus ergibt sich eine Wirbelbetttemperatur von etwa 40 bis 140°C, bevorzugt von 60 bis 95°C, besonders bevorzugt von 65 bis 95°C.The fluidizing gas blown into the dryer to form the fluidized bed generally has an inlet temperature of 60 to 250 ° C., preferably 140 to 185 ° C. and an outlet temperature of 40 to 140 ° C., preferably 60 to 95 ° C. This results in a fluidized bed temperature of approximately 40 to 140 ° C., preferably 60 to 95 ° C., particularly preferably 65 to 95 ° C.
Die Verdampfung der mit der wässrigen Riboflavinsuspension in die Wirbelschicht eingetragenen Flüssigkeitsmenge kann die Zufuhr zusätzlicher Energie erfordern. Dazu kann man z.B. Heizflächen in die Wirbelschicht eintauchen. Die Temperatur dieser Heizflächen liegt üblicherweise im Bereich von 100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 140 bis 180°C.Evaporation of the amount of liquid introduced into the fluidized bed with the aqueous riboflavin suspension may require the supply of additional energy. For this you can e.g. Immerse heating surfaces in the fluidized bed. The temperature of these heating surfaces is usually in the range from 100 to 250 ° C., preferably in the range from 140 to 180 ° C.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßenAccording to a particularly preferred embodiment of the invention
Verfahrens verwendet man einen Trockner, der so konfiguriert ist, dass die Sprühdüse bzw. Sprühdüsen oberhalb des Wirbelbettes, in der sogenannten top-spray- Konfiguration, angeordnet ist bzw. sind. Der Einsprühvorgang wird dabei so gesteuert, dass das auf die Massen bezogene Verhältnis von Düsenluft zu eingesprühter Suspension weniger als etwa 1 ,5, bevorzugt weniger als etwa 1 beträgt. Das dargestellte Verfahren eignet sich zur Herstellung von reinem Riboflavin der Modifikation B/C in Granulatform. Unter reinem Riboflavin ist dabei ein Riboflavin zu verstehen, das einen Reinheitsgrad von mehr als 96%, vorzugsweise von mehr als 98% aufweist, besonders bevorzugt von mehr als 99% aufweist und nicht mit Bindeoder Granulierhilfsmitteln oder sonstigen Zusätzen versetzt wurde.The method used is a dryer which is configured in such a way that the spray nozzle or spray nozzles is or are arranged above the fluidized bed, in the so-called top-spray configuration. The spraying process is controlled in such a way that the ratio of the nozzle air to the sprayed suspension based on the mass is less than about 1.5, preferably less than about 1. The process shown is suitable for the production of pure riboflavin of the modification B / C in granular form. Pure riboflavin is understood to mean a riboflavin which has a degree of purity of more than 96%, preferably more than 98%, particularly preferably more than 99% and has not been mixed with binding or granulating aids or other additives.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft reines Riboflavin in Granulatform, welches eine Schüttdichte von 0,45 bis 0,7 g/ml und nach Tablettierung eine Löse- kinetik von mindestens 80% aufweist. Bevorzugt betrifft die Erfindung reines Riboflavin in Granulatform, welches eine Schüttdichte von 0,5 bis 0,65 g/ml und nach Tablettierung eine Lösekinetik von mindestens 80% aufweist. Besonders bevorzugt betrifft die Erfindung reines Riboflavin in Granulatform, welches eine Schüttdichte von 0,5 bis 0,65 g/ml und nach Tablettierung eine Lösekinetik von mindestens 85% aufweist.Another object of the invention relates to pure riboflavin in granular form, which has a bulk density of 0.45 to 0.7 g / ml and after tableting a dissolution rate of at least 80%. The invention preferably relates to pure riboflavin in granular form which has a bulk density of 0.5 to 0.65 g / ml and, after tableting, a dissolution kinetics of at least 80%. The invention particularly preferably relates to pure riboflavin in granular form which has a bulk density of 0.5 to 0.65 g / ml and, after tableting, a dissolution kinetics of at least 85%.
Unter Schüttdichte ist dabei der Quotient aus der Masse und dem Volumen, das eine in bestimmter Weise geschüttete Formmasse (hier Riboflavin in Granulatform) einnimmt, zu verstehen.Bulk density is to be understood as the quotient of the mass and the volume which a molding compound poured in a certain way (here riboflavin in granular form) takes up.
Die Bestimmung der Schüttdichte des erfindungsgemäßen Riboflavins in Granulatform sowie damit zu vergleichender, auf andere Weise erhaltener Riboflavinprodukte bzw. Darreichungsformen des Riboflavins ist nach DIN 53468 (Nov. 1960) vorzunehmen.The determination of the bulk density of the riboflavin according to the invention in granular form and of comparable riboflavin products or dosage forms of riboflavin to be compared therewith is to be carried out in accordance with DIN 53468 (Nov. 1960).
Die Schüttdichte eines wasserlöslichen Schüttgutes korreliert üblicherweise mit der Lösekinetik, d.h. mit der Geschwindigkeit, mit der sich das Schüttgut in Wasser oder einem wässrigen Lösemedium löst, dergestalt, dass eine erhöhte Schüttdichte den Fachmann eine verringerte Lösegeschwindigkeit erwarten lässt.The bulk density of a water-soluble bulk material usually correlates with the dissolution kinetics, i.e. at the rate at which the bulk material dissolves in water or an aqueous dissolving medium in such a way that an increased bulk density allows the person skilled in the art to expect a reduced rate of dissolution.
Überraschenderweise zeichnet sich das erfindungsgemäße Riboflavin in Granulatform dadurch aus, dass es auch nach der Tablettierung, d.h. nach dem Verpressen in Tablettenform, eine unerwartet gute Lösekinetik (Dissolution) aufweist.Surprisingly, the riboflavin according to the invention in granular form is characterized in that, even after tableting, i.e. after pressing in tablet form, has an unexpectedly good dissolution kinetics (dissolution).
Zur Tablettierung des erfindungsgemäßen Riboflavins in Granulatform wie auch von damit zu vergleichenden, auf andere Weise erhaltenen Riboflavinprodukten wird zunächst eine Pulvermischung bestehend aus 16,66 Gew.-% Riboflavin, 53,34 Gew.-% Tablettose (Meggle AG), 26,84 Gew.-% Avicel® PH 102 (FMC Corp.), 0,5 Gew.-% Ac-Di-Sol® (FMC Corp.), 2,0 Gew.% Aerosil® 200 (Degussa AG) und 0,66 Gew.% Magnesiumstearat (Bärlocher GmbH) bereitet. Dazu vermischt man alle Zutaten mit Ausnahme des Riboflavins sowie des Magnesiumstearats innig für 10 min in einem Turbula Mischer, unterwirft sie einer Zwangssiebung durch ein Sieb von 0,8 mm Maschenweite, gibt das Riboflavin sowie das Magnesiumstearat zu und vermischt nochmals 10 min im Turbula Mischer. Die so hergestellte Pulvermischung wird mit einer Korsch PH 106 Tablettenpresse bei einer Tablettierungsgeschwindigkeit von 20 Umdrehungen/min und einer Presskraft von 10 kN zu facettierten, biplanen Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm, einem Gewicht von 300 mg und einem Riboflavingehalt von 50 mg verpresst.For tabletting the riboflavin according to the invention in granular form and also for comparing riboflavin products obtained in another way, a powder mixture consisting of 16.66% by weight of riboflavin, 53.34% by weight of tablettose (Meggle AG), 26.84 is first used wt .-% Avicel ® PH 102 (FMC Corp.), 0.5 wt .-% Ac-Di-Sol ® (FMC Corp.), 2.0 wt.% Aerosil ® 200 (Degussa AG) and 0.66 % By weight magnesium stearate (Bärlocher GmbH). For this purpose, all the ingredients, with the exception of the riboflavin and the magnesium stearate, are intimately mixed in a Turbula mixer for 10 minutes and subjected to forced sieving through a 0.8 mm sieve Mesh size, add the riboflavin and the magnesium stearate and mix again in the Turbula mixer for 10 min. The powder mixture thus produced is compressed with a Korsch PH 106 tablet press at a tableting speed of 20 revolutions / min and a pressing force of 10 kN to give faceted, biplane tablets with a diameter of 8 mm, a weight of 300 mg and a riboflavin content of 50 mg.
Ein geeignetes Maß zur Bestimmung der Lösekinetik des erfindungsgemäßen Ribo- flavingranulats nach der wie oben beschrieben durchgeführten Tablettierung stellt die sog. „Dissolution" dar.A suitable measure for determining the kinetics of dissolution of the riboflavin granules according to the invention after the tableting carried out as described above is the so-called “dissolution”.
Zur Bestimmung der Dissolution des tablettierten Riboflavins bedient man sich eines vollautomatischen Freisetzungsgerätes nach U.S.P. 26 (Physical Tests / 711 Dissolution, S.2155). Die Messung nimmt man in einem 1 -Liter-Meßzylinder vor, der mit 900 ml einer 0,1 molaren Salzsäure befüllt ist. Die Messlösung wird im Wasserbad auf 36,5 bis 37,5°C temperiert und mit 75 Umdrehungen/min mit einem Blattrührer gerührt. 30 min nach Zugabe der wie oben beschrieben hergestellten Riboflavintablette wird eine Probe der Messlösung entnommen, deren Riboflavingehalt, gegebenenfalls nach weiterer Verdünnung, UV-spektroskopisch bei einer Wellenlänge von 267 nm bestimmt wird. Der Anteil der nach 30 min aus der Tablette freigesetzten Riboflavinmenge wird als Dissolution in [%] angegeben.A fully automatic U.S.P. release device is used to determine the dissolution of the tableted riboflavin. 26 (Physical Tests / 711 Dissolution, p.2155). The measurement is carried out in a 1 liter measuring cylinder which is filled with 900 ml of 0.1 molar hydrochloric acid. The measuring solution is heated to 36.5 to 37.5 ° C in a water bath and stirred at 75 revolutions / min with a blade stirrer. 30 minutes after the addition of the riboflavin tablet prepared as described above, a sample of the measurement solution is taken, the riboflavin content of which, if appropriate after further dilution, is determined by UV spectroscopy at a wavelength of 267 nm. The proportion of the amount of riboflavin released from the tablet after 30 min is given as a dissolution in [%].
Durch die bislang unerreichte Kombination der genannten Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Riboflavingranulate den bisher bekannten Darreichungsformen des Riboflavins überlegen. Gleichzeitig sind die erfindungsgemäßen Granulate gut rieselfähig, nicht staubend und bindemittelfrei. Sie werden vorzugsweise ohne Zusatz von Granulierhilfsmitteln erhalten.Due to the hitherto unprecedented combination of the properties mentioned, the riboflavin granules according to the invention are superior to the previously known administration forms of riboflavin. At the same time, the granules according to the invention are free-flowing, non-dusting and binder-free. They are preferably obtained without the addition of granulation aids.
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung des erfindungsgemäßen Verfahrens ohne es jedoch einzuschränken: The following examples serve to illustrate the method according to the invention without, however, restricting it:
BeispieleExamples
Beispiel 1 :Example 1 :
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Riboflavin in GranulatformGeneral instructions for the production of riboflavin in granular form
100 kg einer bei der Lösetemperatur X (siehe Tabelle 1) hergestellten wässrigen Lösung, die 10 Gew.-% Riboflavin und 22 Gew.-% HCI enthält, werden kontinuierlich mit einer Rate von 48 kg/h zusammen mit 360 l/h Wasser in einen Rührkessel eingetragen. Die Lösung verbleibt dort bei einer Temperatur von 8°C und einer ein- getragenen Rührleistung von ca. 0,12 W/l mit einer mittleren Verweilzeit von 4:30 min zur Fällung. Nach einer weiteren Verweilzeit von ca. 6 min in einem Nachrührkessel wird die resultierende Suspension über einen Bandfilter filtriert und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Auf diese Weise wird eine Gesamtkontaktzeit des Riboflavins mit dem salzsauren Lösemedium von etwa 2:30 h erreicht.100 kg of an aqueous solution prepared at the dissolving temperature X (see Table 1), which contains 10% by weight of riboflavin and 22% by weight of HCl, are continuously added at a rate of 48 kg / h together with 360 l / h of water entered a stirred tank. The solution remains there at a temperature of 8 ° C. and a stirring power of approx. 0.12 W / l entered with an average residence time of 4:30 min for precipitation. After a further residence time of about 6 minutes in a stirred tank, the resulting suspension is filtered through a belt filter and the residue is washed with water. In this way, a total contact time of the riboflavin with the hydrochloric acid dissolving medium of about 2:30 h is achieved.
Eine wässrige, etwa 10 Gew.-% dieses Rückstands enthaltende Suspension wird mit einer Rate von 4 kg/h und bei einer Zulufttemperatur von 180°C mittels einer Zweistoffdüse von oben auf die fluidisierte Vorlage eines Wirbelschichttrockners eingesprüht. Während des Versuchs wird Granulat aus dem Produktraum abgezogen, so dass der Inhalt der Wirbelschicht konstant bleibt. Der Austrag wird mit einem Sieb (250 μm) fraktioniert. Dass Grobgut wird mit einer Universalmühle zerkleinert und in die Wirbelschicht zurückgegeben, wobei das Verhältnis von rückgeführtem zu ausgetragenem Produkt 1 :1 beträgt.An aqueous suspension containing about 10% by weight of this residue is sprayed at a rate of 4 kg / h and at an inlet air temperature of 180 ° C. from above onto the fluidized receiver of a fluidized bed dryer using a two-fluid nozzle. During the experiment, granules are withdrawn from the product space so that the content of the fluidized bed remains constant. The discharge is fractionated with a sieve (250 μm). The coarse material is crushed with a universal mill and returned to the fluidized bed, the ratio of the returned product to the discharged product being 1: 1.
TabellelSheetl
stark staubendes Produkt, das nicht granuliert werden konnte Beispiel 2 very dusty product that could not be granulated Example 2
Trocknung von nach Beispiel 1 hergestellten Ripoflavinsuspensionen in großtechnischem MaßstabDrying of ripoflavin suspensions prepared according to Example 1 on an industrial scale
Die Sprühgranulation erfolgt in einer Wirbelschichtapparatur mit einer Anströmfläche von 0,07 m2. Der eingesprühte Massenstrom der Suspension beträgt zwischen ca. 12 und 20 kg/h. Der Produktraum der Wirbelschichtapparatur ist mit auf 160°C geheizten Heizflächen versehen. Das Fluidisationsgas wird mit einer Temperatur von 166°C eingeblasen. Zur Korngrößensteuerung wird ein Teil des Wirbelgutes abgezogen und mit einer Siebmaschine in zwei Fraktionen (Nutzfraktion < 250 μm, Grobfraktion > 250 μm) getrennt. Die Grobfraktion und bei Bedarf ein Teil der Nutzfraktion wird gemahlen und in die Wirbelschicht zurückgeführt. Das Verhältnis von rückgeführtem zu ausgetragenem Produkt beträgt die in Tabelle 2 unter „Rückführung" angegebenen Werte.The spray granulation takes place in a fluidized bed apparatus with an inflow area of 0.07 m 2 . The sprayed mass flow of the suspension is between approx. 12 and 20 kg / h. The product area of the fluidized bed apparatus is provided with heating surfaces heated to 160 ° C. The fluidizing gas is injected at a temperature of 166 ° C. To control the grain size, part of the fluidized material is drawn off and separated into two fractions (useful fraction <250 μm, coarse fraction> 250 μm) using a screening machine. The coarse fraction and, if necessary, part of the useful fraction is ground and returned to the fluidized bed. The ratio of the returned product to the discharged product is the values given in Table 2 under "Return".
Tabelle 2Table 2
Beispiel 3 Example 3
Schüttdichten und Dissolutionswerte von RiboflavingranulatenBulk densities and dissolution values of riboflavin granules
Tabelle 3Table 3

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zur Herstellung von Riboflavin der Modifikation B/C in Granulatform, dadurch gekennzeichnet, dass man Riboflavin der Modifikation A1. A process for the preparation of riboflavin of modification B / C in granular form, characterized in that riboflavin of modification A
a) in wässriger Mineralsäure löst, b) direkt anschließend daran, ohne die erhaltene mineralsaure Riboflavinlösung zunächst mit Aktivkohle zu behandeln, ausfällt, wobei die Schritte a) und b) bei einer Temperatur im Bereich von 5 bis 15°C vorgenommen werden und c) das Riboflavin durch Wirbelschicht-Sprühgranulation trocknet.a) dissolves in aqueous mineral acid, b) precipitates directly thereafter, without first treating the resulting mineral acid riboflavin solution with activated carbon, steps a) and b) being carried out at a temperature in the range from 5 to 15 ° C. and c) the riboflavin dries by fluidized bed spray granulation.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösetemperatur im Bereich von 5 bis 12°C wählt.2. The method according to claim 1, characterized in that one selects the dissolving temperature in the range of 5 to 12 ° C.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Riboflavin nicht länger als durchschnittlich 4 h mit dem mineralsaurerj,wässrigen Lösungsmittel in Kontakt kommt.3. The method according to claims 1 and 2, characterized in that the riboflavin does not come into contact with the mineral acid aqueous solvent for longer than an average of 4 h.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das4. The method according to claims 1 to 3, characterized in that the
Riboflavin nicht länger als durchschnittlich 3 h mit dem mineralsauren wässrigen Lösungsmittel in Kontakt kommt.Riboflavin does not come into contact with the mineral acidic aqueous solvent for longer than 3 hours on average.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Fällung in einem Temperaturbereich von 6 bis 12°C durchführt.5. The method according to claims 1 to 4, characterized in that one carries out the precipitation in a temperature range of 6 to 12 ° C.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Fällung kontinuierlich durchführt.6. Process according to claims 1 to 5, characterized in that the precipitation is carried out continuously.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Fällung in einer zweistufigen Rührkesselkaskade durchführt.7. The method according to claims 1 to 6, characterized in that one carries out the precipitation in a two-stage stirred tank cascade.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Fällung im ersten Rührkessel der zweistufigen Rührkesselkaskade mit einer mittleren Verweilzeit der Riboflavinlösung im ersten Rührkessel von 1 bis 10 min durchführt.8. The method according to claims 1 to 7, characterized in that one carries out the precipitation in the first stirred tank of the two-stage stirred tank cascade with an average residence time of the riboflavin solution in the first stirred tank of 1 to 10 min.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Trocknung eine kontinuierliche oder semikontinuierliche Wirbelschicht-Sprüh- granulatiön in Top-Spray-Konfiguration durchführt. 9. The method according to claims 1 to 8, characterized in that one carries out a continuous or semi-continuous fluidized bed spray granulation in top spray configuration for drying.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Wirbelschicht-Sprühgranulation die Temperatur des in den Trockner eingeblasenen Trockengases im Bereich von 100 bis 200°C liegt.10. The method according to claims 1 to 9, characterized in that in the fluidized bed spray granulation, the temperature of the dry gas blown into the dryer is in the range from 100 to 200 ° C.
11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Wirbelschicht-Sprühgranulation die Temperatur des in den Trockner eingeblasenen Trockengases im Bereich von 150 bis 170°C liegt.11. The method according to claims 1 to 10, characterized in that in the fluidized bed spray granulation, the temperature of the dry gas blown into the dryer is in the range from 150 to 170 ° C.
12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass ein Teil des nach der Trocknung erhaltenen Riboflavins wieder in den Trocknungs- prozess zurückgeführt wird, wobei das Verhältnis des in die Sprühwirbelschicht zurückgeführten Massenstroms zu dem Massenstrom, der als Wertprodukt dem Prozess entnommen wird, etwa 1:1 bis etwa 4:1 beträgt.12. The method according to claims 1 to 11, characterized in that part of the riboflavin obtained after drying is returned to the drying process, the ratio of the mass flow returned to the spray fluidized bed to the mass flow, which is taken as a product of value from the process is about 1: 1 to about 4: 1.
13. Riboflavin in Granulatform, das eine Schüttdichte von 0,45 bis 0,7 g/ml13. Riboflavin in granular form, which has a bulk density of 0.45 to 0.7 g / ml
(DIN 53468) und nach Tablettierung eine Lösekinetik (Dissolution) von mindestens 80% aufweist.(DIN 53468) and after tableting has a dissolution kinetics of at least 80%.
14. Riboflavin nach Anspruch 13 mit einer Schüttdichte von 0,5 bis 0,65 g/ml.14. Riboflavin according to claim 13 with a bulk density of 0.5 to 0.65 g / ml.
15. Riboflavin nach Anspruch 14, das nach Tablettierung eine Lösekinetik (Dissolution) von mindestens 85% aufweist.15. Riboflavin according to claim 14, which after tableting has a dissolution kinetics (dissolution) of at least 85%.
16. Riboflavin nach den Ansprüchen 13 bis 15, welches keine Bindemittel enthält.16. Riboflavin according to claims 13 to 15, which contains no binders.
17. Tabletten, hergestellt unter Verwendung von Riboflavin gemäß den Ansprüchen 13 bis 16. 17. Tablets produced using riboflavin according to claims 13 to 16.
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