EP1527407A2 - Verfahren sowie computerprogramm mit programmcode-mitteln und computerprogramm-produkt zur analyse einer wirksamkeit eines pharmazeutischen präparats - Google Patents

Verfahren sowie computerprogramm mit programmcode-mitteln und computerprogramm-produkt zur analyse einer wirksamkeit eines pharmazeutischen präparats

Info

Publication number
EP1527407A2
EP1527407A2 EP03790651A EP03790651A EP1527407A2 EP 1527407 A2 EP1527407 A2 EP 1527407A2 EP 03790651 A EP03790651 A EP 03790651A EP 03790651 A EP03790651 A EP 03790651A EP 1527407 A2 EP1527407 A2 EP 1527407A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical preparation
signals
influence
computer
neuronal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03790651A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Gustavo Deco
Martin Stetter
Norbert Galm
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Siemens AG
Original Assignee
Siemens AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Siemens AG filed Critical Siemens AG
Publication of EP1527407A2 publication Critical patent/EP1527407A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/50—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for simulation or modelling of medical disorders
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
    • G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16Z—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G16Z99/00—Subject matter not provided for in other main groups of this subclass

Definitions

  • the invention relates to an analysis of the effectiveness of a pharmaceutical preparation or medical preparation.
  • the new drug to be approved goes through various (test) phases, phase 1 to phase 3, during which the effectiveness of the new drug to be approved in combating a specific disease must be demonstrated.
  • side effects of the new drug to be approved as well as the effectiveness of the new drug to be approved are also compared with other correspondingly effective drugs.
  • the efficacy tests are usually carried out by studies on test subjects to whom the new drug to be approved is administered.
  • the effectiveness of the new drug is assessed on the basis of results from surveys, psychological tests and behavioral studies that are carried out with the test subjects.
  • the previously known magnetic resonance imaging (also magnetic resonance imaging, abbreviated: MR) is an imaging method that generates sectional images of the human body without the use of stressful X-rays.
  • the MR makes use of the behavior of the body tissue in a strong magnetic field. Pathological changes in the body tissue, for example in the brain or spinal cord, can be identified.
  • BOLD signal Blood Oxygenation Level Dependent
  • the result of the fMRI measurements shows the course of the activity of individual neuronal areas over a certain period of time, for example during cognitive processes as a result of certain perceptual processes or motor tasks.
  • SEM Structure Equation Modeling
  • the task of this analysis method described below is to identify the functional relationships between different brain areas described above in certain perception processes or motor tasks, in short the derivation of functional neuron structures for special tests.
  • This known analysis method is based on a predefined model of a brain, i.e. a predefined brain architecture.
  • the coupling matrix S has a (column / row) shape or shape defined in accordance with the given brain architecture.
  • An activity pattern is evaluated using a statistical method, such as "Structural Equation Modeling", or SEM for short, which generates statistical properties or key figures, such as the coupling quantities. These characterize a complex state of excitation of the neuron structure and thus enable it the evaluation and assessment of the effectiveness of the pharmaceutical preparation.
  • a neuronal model of the neuron structure is generated, which is reflected in a structure of the coupling sizes.
  • the signals are evaluated using a method based on "Structural Equation Modeling" (SEM), the changed coupling sizes being determined.
  • SEM Structuretural Equation Modeling
  • a SEN is known from [6].
  • the signals which can be analog or digital signals, can be determined by measurement, for example by measuring BOLD signals, or can also be read in from a memory or from a storage medium or from a D / A converter.
  • fMRI BOLD signals from a subject are measured. These are then evaluated using the statistical method.
  • Preparations can be completely different preparations or their composition of materials can vary. Differentiate, for example in such a way that active ingredient proportions in a preparation are increased or decreased.
  • FIG. 3 sketch according to an exemplary embodiment, which describes a procedure for determining the effectiveness of a pharmaceutical preparation using an fMRI.
  • FIG. 3 schematically shows the procedure or the conceptual interaction of various functional components in the determination and evaluation of an effectiveness of a pharmaceutical preparation using functional magnetic resonance imaging or magnetic resonance imaging (short: fMRI).
  • FIG. 3 shows a device 310 for performing a functional magnetic resonance tomography or magnetic resonance tomography (short: fMRI), a functional magnetic resonance tomograph or magnetic resonance tomograph 310 (cf. FIGS. 1, 100).
  • the drug to be evaluated in this case is a newly developed pharmaceutical 331 for the treatment of Alzheimer's.
  • the pharmaceutical 331 is evaluated in the context of a clinical study 330.
  • a study in an approval procedure for a new drug and a basic procedure for such a study, in particular the handling of test subjects and the administration of test preparations, is from [7] known.
  • the present study comprises two stages:
  • Tested here means that all study participants are each subjected to an fMRI.
  • the fMRI measurements of both groups are evaluated as described below, with what are known as coupling variables being determined, among other things.
  • the amount and nature of the changes i.e. the amount and type of changes in the values of the coupling sizes indicate a quantifiable effect or the effectiveness of the pharmaceutical being tested.
  • the magnetic resonance tomograph 100 has a patient table 130 which can be moved into the tube 110 and on which a patient is supported during an examination.
  • the magnetic resonance tomograph 100 has a control device 131, which enables the patient table 130 to be checked and controlled during the examination, for example a controlled insertion of the patient table 130 into the tube 120.
  • the magnetic resonance tomograph 100 has a measuring device 140 for measuring BOLD signals (Blood Oxygenation Level Dependent), an associated evaluation device 141 for evaluating the measured BOLD signals, in this case a high-performance computer, and an operating or interaction device 142 for operating personnel as well as a display device 143 for displaying an examination result.
  • BOLD signals Bood Oxygenation Level Dependent
  • an associated evaluation device 141 for evaluating the measured BOLD signals
  • an operating or interaction device 142 for operating personnel as well as a display device 143 for displaying an examination result.
  • the neuronal activity in areas of the brain of a patient can be measured, analyzed and a diagnosis can be derived therefrom on the basis of the fMRI technique.
  • the measuring device 140 measures the BOLD signal (Blood Oxygenation Level Dependent) in individual, selected areas of the patient's brain, which is related to the neuronal activity in the respective area.
  • the result of such fMRI measurements shows the course of the activity of the individual areas over a certain period of time, for example during cognitive processes as a result of certain perceptual processes or motor tasks which are to be carried out by the patient during an examination.
  • the fMRI measurements i.e. the BOLD signals measured in individual areas of the brain are analyzed.
  • the new analysis method brain activity is determined in the form of corresponding activation patterns in the areas examined in the brain and / or relationships between activation patterns in the areas examined and from this direct conclusions can be drawn about "normal" activity patterns or excitation states in the brain as well as functional disorders in the brain and their causes won.
  • the new analysis method provided by the evaluation device 140 is based on an expanded and more flexible model of the brain, the neuron structures in the brain and their behavior, in particular their interaction (FIGS. 3, 340), on the basis of which the measured BOLD signal is analyzed and is evaluated.
  • ⁇ ⁇ ⁇ C ⁇ , .-., C L , ⁇ ⁇ , ..., ⁇ L , ⁇ , ..., ⁇ L)
  • the optimal model parameters are determined using the maximum likelihood estimation [1] by optimizing or maximizing the probabilities (5) (240).
  • the parameters to be taken into account for the optimization process are the parameters of the selected higher order statistical distribution, in this case the weighted sum of the normal distributions, the model parameters sought and the statistical quantities, in this case the mean ⁇ and the covariance ⁇ from (6), the relationships between the model parameters and the statistical distribution (5) were established.

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Analyse einer Wirksamkeit eines pharmazeutischen Präparats bzw. Medikaments auf eine Neuronenstruktur. Diese wird einem Einfluß eines pharmazeutischen Präparats ausgesetzt. Signale werden ermittelt, welche neuronale Aktivitäten in der unter dem Einfluß des pharmazeutischen Präparats stehenden Neuronenstruktur beschreiben. Die Signale werden statistisch ausgewertet, wobei Kennzahlen für die unter dem Einfluß des pharmazeutischen Präparats stehenden Neuronenstruktur ermittelt werden. Die Kennzahlen beschreiben die Wirksamkeit des pharmazeutischen Präparats.

Description

Beschreibung
Verfahren sowie Computerprogramm mit Programmcode-Mitteln und Computerprogramm-Produkt zur Analyse einer Wirksamkeit eines pharmazeutischen Präparats
Die Erfindung betrifft eine Analyse einer Wirksamkeit eines pharmazeutischen Präparats bzw. medizinischen Präparats.
Aus [7] ist eine Analyse einer Wirksamkeit eines neuen medizinischen Präparats bzw. neuen Medikaments im Rahmen eines Zulassungsverfahrens bekannt.
Während eines solchen Zulassungsverfahrens durchläuft das neue zuzulassende Medikament verschiedene (Test-) Phasen, Phase 1 bis Phase 3, innerhalb derer die Wirksamkeit des neuen zuzulassenden Medikaments bei einer Bekämpfung einer bestimmten Krankheit nachzuweisen ist. Auch werden in einem solchen Zulassungsverfahren Nebenwirkungen des neuen zuzulassenden Medikaments wie auch die Wirksamkeit des neuen zuzulassenden Medikaments im Vergleich zu anderen entsprechend wirksamen Medikamenten geprüft.
Die Wirksamkeitsprüfungen erfolgen meist durch Studien an Probanten, denen das neue zuzulassende Medikament verabreicht wird. Anhand von Ergebnissen aus Befragungen, psychologischen Tests und Verhaltensstudien, welche mit den Probanten durchgeführt werden, wird die Wirksamkeit des neuen Medikaments bewertet.
Nachteilig bei dieser Art von Wirksamkeitsprüfungen ist, dass sie nur eine qualitative Bewertung der Wirksamkeit des neuen Medikaments liefern bzw. zulassen, die darüber hinaus stark subjektiv geprägt ist. Aus [6] ist eine Analyse von neuronalen Aktivitäten in neuronalen Arealen, in diesem Fall von Neuronen- bzw. Nervenstrukturen in Gehirnarealen eines Patienten, bekannt.
Kenntnisse über eine Funktionsweise eines neuronalen Areals sowie über ein Zusammenwirken von neuronalen Arealen sind grundlegend für eine funktionelle Kernspintomographie bzw. fMRI-Technologie [3], welche eine Weiterentwicklung der bekannten Magnetresonanztomographie ist.
Die bisher bekannte Magnetresonanztomographie (auch Kernspintomographie, kurz: MR) ist ein bildgebendes Verfahren, welches Schnittbilder vom menschlichen Körper ohne Einsatz belastender Röntgenstrahlen erzeugt.
Statt dessen macht sich die MR das Verhalten des Körpergewebes in einem starken Magnetfeld zu nutze. Krankhafte Veränderungen des Körpergewebes, beispielsweise im Gehirn oder Rückenmark, können damit erkannt werden.
Funktionelle Störungen im Körpergewebe, insbesondere im Gehirn eines Patienten, können allerdings mit der herkömmlichen Magnetresonanztomographie nicht erkannt werden.
Zur Lösung dieses Problems könnte die funktionelle Kernspintomographie bzw. fMRI-Technologie, eine Weiterentwicklung der MR, beitragen.
Mittels der fMRI-Technik kann indirekt die neuronale Aktivi- tat in Arealen des Gehirns eines Patienten gemessen werden. Gemessen wird dabei das sogenannte BOLD-Signal (Blood Oxyge- nation Level Dependent) in einzelnen Arealen des Gehirns, welches im Zusammenhang mit der neuronalen Aktivität in den jeweiligen Arealen steht.
Zwischen den neuronalen Aktivitäten in den Arealen bestehen Abhängigkeiten, welche unter anderem strukturell bedingt sind, d.h. welche sich unter anderem aus Strukturen im Gehirn, d.h. aus neuronalen Verknüpfungen von Nervenzellen bzw. Nervenstrukturen, ergeben.
Das Ergebnis der fMRI-Messungen zeigt den Verlauf der Aktivität einzelner neuronaler Areale über einen gewissen Zeitraum, beispielsweise während kognitiver Abläufe als Resultat bestimmter Wahrnehmungsprozesse oder motorischer Aufgaben.
Funktionelle Störungen, in diesem Fall im Gehirn, sind somit implizit in den gemessenen fMRI-Signalen enthalten.
Bisher bekannte Verfahren zur Analyse der fMRI-Messungen ermöglichen eine Erkennung von funktioneilen Zusammenhängen zwischen verschiedenen Gehirnarealen bei bestimmten, vorgegebenen Aufgaben, wie genannte Wahrnehmungsprozesse oder motorische Aufgaben, was als funktionale Konnektivität bezeichnet wird.
Ein solches bekanntes Analyseverfahren zur Erkennung der funktionalen Konnektivität, ein sogenanntes „Structural Equa- tion Modeling" (SEM), ist beispielsweise aus [6] bekannt. Ein Weiteres solches SEM wird nachfolgend beschrieben.
Aufgabe dieses nachfolgend beschriebenen Analyseverfahrens ist oben beschriebene Erkennung funktioneller Zusammenhänge zwischen verschiedenen Gehirnarealen bei bestimmten Wahrnehmungsprozesse oder motorische Aufgaben, kurz die Ableitung funktioneller Neuronenstrukturen zu speziellen Tests.
Diesem bekannten Analyseverfahren liegt ein vordefiniertes Modell eines Gehirns, d.h. eine vordefinierte Gehirnarchitektur, zugrunde.
Diese aus einem Vorwissen, a priori vorgegebene Gehirnarchitektur definiert allgemeine funktionelle und/oder räumliche Abhängigkeiten zwischen bestimmten Gehirnarealen in Form einer sogenannten Kopplungsmatrix S.
Die Kopplungsmatrix S weist eine entsprechend der vorgegebe- nen Gehirnarchitektur festgelegte (Spalten/Zeilen-) Form bzw.
Struktur auf und ist dementsprechend an bestimmten (Matrix-) Stellen mit sogenannten Kopplungsstärken Sj_ besetzt.
Diese Kopplungsstärken Sj_ beschreiben funktionelle Abhängig- keiten jeweils zwischen zwei Gehirnarealen bzw. den dort gemessenen und die dortigen neuronalen Aktivitäten repräsentierenden BOLD-Signalen.
Bei diesem bekannten Analyseverfahren werden nun die (verän- derbaren) Kopplungsstärken Sj_ so bestimmt, dass statistische Kenngrößen, welche durch dieses Analyseverfahren aus den fMRI-Messungen ermittelt werden, am besten erklärt werden können. Anders ausgedrückt soll durch die gesuchten Kopplungsstärken Si eine Wahrscheinlichkeit für ein Auftreten der gemessenen Daten, d.h. der fMRI-Messung bzw. der BOLD- Signale, maximiert werden.
Bei diesem Analyseverfahren stellt ein Datenpunkt s=≤ eine Gesamtheit aller BOLD-Signale sl, ..., sN der einzelnen n Areale zu einem Zeitpunkt t oder über ein Zeitintervall t ge- mittelt dar (t=[l;T]).
Die fMRI-Messung umfasst eine Vielzahl solcher Datenpunkte für gegebenenfalls unterschiedliche Wahrnehmungsprozesse und/oder motorische Aufgaben, für welche die entsprechenden BOLD-Signale gemessen wurden, charakterisieren.
Bei dem bekannten Analyseverfahren werden nun nicht die einzelnen Datenpunkte sl, s2, ..., sT direkt, sondern statisti- sehe Kenngrößen, welche sich aus diesen ergeben, ausgewertet. Für eine statistische Verteilung der Datenpunkte sl, s2, ..., sT wird angenommen, dass sie durch eine multivariante Normalverteilung, d.h. einer statistischen Verteilung erster Ordnung, mit einem Mittelwert μ und einer Kovarianz ∑ vollständig beschrieben ist:
Für genügend lange Messreihen kann das Auftreten der einzel- nen Datenpunkte si von sl, s2, ..., sT als statistisch unabhängig betrachtet werden.
Die Wahrscheinlichkeit P=P(sl, ..., sτ| μ,∑) für ein Auftreten aller gemessenen Datenpunkte sl, ..., sT kann demnach ge- schrieben werden als:
Dabei hängen die unbekannten Größen, der Mittelwert μ und die Kovarianz ∑, ausschließlich von einem (Gehirn-) Modell ab, welches die Messdaten beschreibt.
Das Modell nimmt einen linearen statistischen Zusammenhang zwischen den einzelnen BOLD-Signalen an:
N j = ∑SySj + Sj für i = 1 N
bzw. s = Ss + ε (3) wobei ε den äußeren Einfluss auf die individuellen BOLD- Signale beschreibt, wie ein sensorischer Input von Sinneszellen auf die untersuchten Areale des Gehirns.
Die Einflussgrößen εi und εj auf verschiedene untersuchte A- reale i und j können dabei durchaus korreliert sein.
Die festzulegenden Modellparameter sind demnach die Kopplungsstärken S± der zugrundeliegenden Kopplungsmatrix S, der Mittelwert με des externen Einflusses ε und die Kovarianz ∑ε von ε.
Von diesen hängen der Mittelwert μ und die Kovarianz ∑ ab: μ = μ{S,με)
Bei dem bekannten Analyseverfahren werden nun die Modellparameter so bestimmt, dass die in (2) gegebene Wahrscheinlichkeit P=P(sl, ..., sT| μ,∑) für das Auftreten der Messdaten ma- ximal wird.
Dazu wird ein Methode (Optimierung) einer bekannten Maximum Likelyhood Estimation [1] angewendet.
Unter Verwendung der Zusammenhänge (4) in (2) ergibt sich ein von den Kopplungsstärken Si , dem Mittelwert με und der Kovarianz ∑ε abhängiger Ausdruck, welcher durch die Optimierung maximiert wird.
Die Optimierung führt dann zu den gesuchten Kopplungsstärken Si zwischen den BOLD-Signalen.
Diese wiederum ermöglichen dann die Erkennung funktioneller Zusammenhänge zwischen verschiedenen Gehirnarealen bei be- stimmten Wahrnehmungsprozesse oder motorische Aufgaben (funktionale Konnektivität) . Aus [4] ist ein Software-Tool für ein fMRI-Analyseverfahren, eine „fmri.pro"", bekannt. Aus [5] ist ein Gerät zur Durchführung der fMRI-Technik bekannt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Analyse und Bewertung der Wirksamkeit eines pharmazeutischen Präparats anzugeben, welches eine quantifizierte und objektivierte Bewertung der Wirksamkeit des pharmazeutischen Präpa- rats ermöglicht.
Diese Aufgabe wird durch das Verfahren und durch das Computerprogramm mit Programmcode-Mitteln sowie das Computerprogramm-Produkt zur Analyse einer Wirksamkeit eines pharmazeu- tischen Präparats mit den Merkmalen gemäß dem jeweiligen unabhängigen Patentanspruch gelöst.
Bei dem Verfahren zur Analyse einer Wirksamkeit eines pharmazeutischen Präparats auf eine Neuronenstruktur, welche Neuro- nenstruktur unter Verwendung von Kopplungsgrößen, die einen funktionellen Zusammenhang zwischen neuronalen Arealen der Neuronenstruktur beschreiben, beschrieben wird, wird die Neuronenstruktur einem Einfluß eines pharmazeutischen Präparats ausgesetzt .
Signale werden ermittelt, welche neuronale Aktivitäten in den neuronalen Arealen der unter dem Einfluß des pharmazeutischen Präparats stehenden Neuronenstruktur beschreiben.
Diese Signale werden unter Verwendung eines statistischen Verfahrens ausgewertet, wobei geänderte Kopplungsgrößen für die unter dem Einfluß des pharmazeutischen Präparats stehende Neuronenstruktur ermittelt werden.
Die geänderten Kopplungsgrößen beschreiben die Wirksamkeit des pharmazeutischen Präparats. Dabei wird unter dem pharmazeutischen Präparat jede Art von chemischen Wirkstoff verstanden, welcher geeignet ist, die Aktivität in einer Neuronenstruktur zu beeinflussen bzw. auf die Neuronenstruktur zu wirken, beispielsweise Pharmazeutika zur Behandlung psychischer Krankheiten, wie Depressionen oder Alzheimer, oder anderer physischer Erkrankungen.
Auch wird unter Wirksamkeit nicht nur eine Wirkstärke und damit die Wirksamkeit im engeren Sinn verstanden, sondern dar- über hinaus eine grundlegende Wirkweise des pharmazeutischen Präparats, wie beispielsweise ein Wirkort, komplexe Wirkzusammenhänge, insbesondere bei mehreren Wirkorten, Wirkkonzepte und Wirkstrategien, Nebenwirkungen sowie weiter beeinflußte Randstrukturen.
So ist beispielsweise in den geänderten Kopplungsgrößen implizit enthalten bzw. aus diesen unmittelbar oder mittelbar ablesbar: der Grad bzw. die Höhe des Einflusses bzw. der Wirksamkeit des pharmazeutischen Präparats, der Wirkort bzw. kombinierte Wirkorte innerhalb der Neuronenstruktur, unbeeinflußte Regionen innerhalb der Neuronenstruktur.
Anschaulich gesehen basiert die Analyse und Bewertung der Wirksamkeit eines pharmazeutischen Präparats auf einer Ermittlung und Auswertung eines Aktivitätsmusters einer Neuronenstruktur. eines Probanten, beispielsweise in einem bestimmten Behandlungszustand.
Die Auswertung eines Aktivitätsmusters erfolgt dabei unter Verwendung eines statistischen Verfahrens, wie eines „Struc- tural Equation Modeling" , kurz SEM, welches statistische Eigenschaften bzw. Kennzahlen, wie die Kopplungsgrößen, er- zeugt. Diese kennzeichnen einen komplexen Erregungszustand der Neuronenstruktur und ermöglichen damit die Auswertung und Beurteilung der Wirksamkeit des pharmazeutischen Präparats. Bei der Auswertung eines Aktivitätsmuster wird ein neuronales Modell der Neuronenstruktur erzeugt, welches sich in einer Struktur der Kopplungsgrößen widerspiegelt.
Als besonderes vorteilhaft erweist sich bei dem erfinderischen Analyseverfahren, dass dieses eine quantitative Bewertung der Wirksamkeit eines pharmazeutischen Präparats ermöglicht, nämlich durch die statistischen Eigenschaften bzw. Kennzahlen, wie die Kopplungsgrößen.
Weiter vorteilhaft bei dem Analyseverfahren ist, dass dieses eine Identifizierung von globalen neuronalen Mechanismen, die durch das pharmazeutische Präparat beeinflußt bzw. hervorge- rufen werden, ermöglicht, z.B. eine die Aktivität, die Konnektivität oder eine Modulation von Neuronenstrukturen.
Dieses ermöglicht weiter, die Medikamentenerprobung während den klinischen Phasen quantitativ, effizienter, systemati- scher und schneller durchzuführen, wodurch eine Kosteneinsparung bei der klinischen Erprobung des Medikaments und eine Verkürzung einer „Time to Market" erreichbar ist..
Das erfindungsgemäße Computerprogramm mit Programmcode- Mitteln ist eingerichtet, um alle Schritte gemäß dem erfindungsgemäßen Analyseverfahren durchzuführen, wenn das Programm auf einem Computer ausgeführt wird.
Das Computerprogramm-Produkt mit auf einem maschinenlesbaren Träger gespeicherten Programmcode-Mitteln ist eingerichtet, um alle Schritte gemäß dem erfindungsgemäßen Analyseverfahren durchzuführen, wenn das Programm auf einem Computer ausgeführt wird.
Das Computerprogramm mit Programmcode-Mitteln, eingerichtet um alle Schritte gemäß dem erfinderischen Analyseverfahren durchzuführen, wenn das Programm auf einem Computer ausge- führt wird, sowie das Computerprogramm-Produkt mit auf einem maschinenlesbaren Träger gespeicherten Programmcode-Mitteln, eingerichtet um alle Schritte gemäß dem erfinderischen Analyseverfahren durchzuführen, wenn das Programm auf einem Compu- ter ausgeführt wird, sind insbesondere geeignet zur Durchführung des erfindungsgemäßen Analyseverfahrens oder einer seiner nachfolgend erläuterten Weiterbildungen.
Bevorzugte Weiterbildungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen.
Die im weiteren beschriebenen Weiterbildungen beziehen sich sowohl auf das Verfahren als auch auf das Computerprogramm mit Programmcode-Mitteln sowie das Computerprogramm-Produkt.
Die Erfindung und die im weiteren beschriebenen Weiterbildungen können sowohl in Software als auch in Hardware, beispielsweise unter Verwendung einer speziellen elektrischen Schaltung, realisiert werden.
Ferner ist eine Realisierung der Erfindung oder einer im weiteren beschriebenen Weiterbildung möglich durch ein computerlesbares Speichermedium, auf welchem das Computerprogramm mit Programmcode-Mitteln gespeichert ist, welches die Erfindung oder Weiterbildung ausführt.
Auch kann die Erfindung oder jede im weiteren beschriebene Weiterbildung durch ein Computerprogrammerzeugnis realisiert sein, welches ein Speichermedium aufweist, auf welchem das Computerprogramm mit Programmcode-Mitteln gespeichert ist, welches die Erfindung oder Weiterbildung ausführt.
Bei einer Weiterbildung werden die Signale unter Verwendung eines Verfahrens auf Basis einer „Structural Equation Mode- ling" (SEM) ausgewertet, wobei die geänderten Kopplungsgrößen bestimmt werden. Ein SEN aus [6] bekannt. Ferner können die Signale, welche analoge oder digitale Signale sein können, durch Messung ermittelt werden, beispielsweise durch Messung von BOLD-Signalen, oder aber auch eingelesen werden aus einem Speicher bzw. von einem Speichermedium oder aus einem D/A-Wandler.
In einer Ausgestaltung sind die neuronalen Areale Gehirnareale eines Probanten.
Auch kann die Erfindung oder ihre Weiterbildungen eingesetzt werden im Rahmen bzw. zusammen mit einer fMRI-Technik. In diesem Fall werden bei der fMRI BOLD-Signale eines Probanten gemessen. Diese werden dann unter Verwendung des statistischen Verfahrens ausgewertet.
Auch werden das erfinderische Verfahren oder daraus hervorgehende Vorgehensweise bei Wirksamkeitsstudien, insbesondere Langzeitstudien, von Medikamenten mehrmals durchgeführt. Dies geschieht meist in länger laufenden Testreihen.
Testreihen im allgemeinen oder Wirksamkeitsstudien im allgemeinen zur Untersuchung von pharmazeutischen Präparaten sind üblich und allgemein bekannt.
Bei einer ersten Art von Testreihe werden die erfinderische
Vorgehensweise oder daraus hervorgegangen Vorgehensweisen jeweils mit unterschiedlichen pharmazeutischen Präparaten, welche zur Behandlung einer bestimmten Krankheit geeignet sind, durchgeführt. Damit ist es möglich, unterschiedliche pharma- zeutische Präparate hinsichtlich ihrer Behandlungswirkung quantitativ miteinander zu vergleichen und/oder gegeneinander zu testen. Dieses erfolgt in diesem Fall durch Vergleich der ermittelten Kopplungsgrößen der einzelnen Tests.
Die miteinander verglichenen oder gegeneinander getesteten
Präparate können dabei völlig unterschiedliche Präparate sein oder sich auch nur in ihrer stofflichen Zusammensetzung un- terscheiden, beispielsweise derart, dass Wirkstoffanteile an einem Präparat erhöht oder vermindert werden.
Auch ist es möglich, dass mindestens eines der unterschiedli- chen Präparate ein Placebo ist.
Bei einer anderen, zweiten Art von Testreihe werden die erfinderische Vorgehensweise oder daraus hervorgegangen Vorgehensweisen ebenfalls mehrmals durchgeführt, wobei die Neuro- nenstruktur bei den mehreren Durchführungen jeweils unter dem Einfluß desselben pharmazeutischen Präparats steht. In diesem Fall unterscheiden sich die mehreren Durchführungen jeweils in einer Dauer des Einflusses des pharmazeutischen Präparats auf die Neuronenstruktur.
Dadurch läßt sich die zeitliche Wirkung eines pharmazeutischen Präparats verfolgen. Auch in diesem Fall werden wieder die Kopplungsgrößen, ermittelt aus den Messungen bzw. Signalen der jeweiligen Zeitpunkte, miteinander verglichen.
Ferner ist die erfinderische Vorgehensweise auch geeignet, um völlig unterschiedliche, d.h. für unterschiedliche Behandlungszwecke entwickelte, pharmazeutische Präparate miteinander zu vergleichen. Dadurch können beispielsweise gleiche oder ähnliche Wirkkonzepte bei an sich völlig unterschiedlichen Präparaten identifiziert werden. So können beispielsweise gleiche oder ähnliche Aktivitätsmuster, welche sich in entsprechenden Kopplungsgrößen widerspiegeln, auf gleiche oder ähnliche Wirkkonzepten hindeuten.
Zu Erhöhung einer Sicherheit von Analysenergebnissen ist es zweckmäßig, als* Signale statistisch gemittelte Signale, gewonnen aus Signalen meist von mehreren verschiedenen Probanten, zu* verwenden.
Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung ist in Figuren dargestellt und wird im weiteren erläutert. Es zeigen
Figur 1 Gerät zur Durchführung einer fMRI gemäß einem Aus- führungsbeispiel,
Figur 2 Skizze mit Verfahrensschritte bei einer Analyse von BOLD-Signalen gemäß einem Ausführungsbeispiel
Figur 3 Skizze gemäß einem Ausführungsbeispiel, welche eine Vorgehensweise bei der Ermittlung einer Wirksamkeit eines pharmazeutischen Präparats unter Verwendung einer fMRI beschreibt.
Ausführungsbeispiel: Bewertung einer Wirksamkeit eines pharmazeutischen Präparats unter Verwendung einer funktioneilen Kernspi tomographie (fMRI)
Fig.3 zeigt schematisch die Vorgehensweise bzw. das konzeptionelle Zusammenwirken verschiedener funktionaler Komponenten bei der Ermittlung und Bewertung einer Wirksamkeit eines pharmazeutischen Präparats unter Verwendung einer funktioneilen Kernspintomographie bzw. Magnetresonanztomographie (kurz: fMRI) .
Fig.3 zeigt ein Gerät 310 zur Durchführung einer funktionel- len Kernspi-ntomographie bzw. Magnetresonanztomographie (kurz: fMRI) , einen funktioneilen Kernspintomograph bzw. Magnetreso- nanztomograph 310 (vgl. Fig.l, 100).
Mittels des Kernspintomographen 310 werden neuronale Aktivitäten 321 in Arealen 322 eines Gehirns 323 einer Person bzw. eines Patienten gemessen 311 und analysiert 312. Üblicherwei- se wird dann daraus eine medizinische Diagnose abgeleitet. In diesem Fall aber werden, wie nachfolgend beschrieben, Analyseergebnisse 340 der fMRI zur Bewertung der Wirksamkeit eines neu entwickelten Pharmazeutikums oder neuen Medikaments verwendet 350.
Bei dem in diesem Fall zu bewertenden Medikament handelt es sich um ein neu entwickeltes Pharmazeutikum 331 zur Behandlung von Alzheimer.
Die Bewertung des Pharmazeutikums 331 erfolgt im Rahmen einer klinischen Studie 330. Eine solche Studie bei einem Zulassungsverfahren für ein neues Medikament sowie eine prinzipielle Vorgehensweise bei einer solchen Studie, insbesondere der Umgang mit Probanten sowie die Verabreichung von Testprä- paraten, ist aus [7] bekannt.
Die vorliegende Studie umfasst zwei Stufen:
In Stufe 1 werden zwei Personengruppen, nämlich ausgewählte Alzheimer-Patienten und gesunde Probanten, gegeneinander getestet, wobei weder den Alzheimer-Patienten noch den gesunden Probanten das neue Pharmazeutikum verabreicht wird.
Getestet bedeutet dabei, dass alle Studienteilnehmer jeweils einer fMRI unterzogen werden. Die fMRI-Messungen beider Gruppen werden wie nachfolgend beschrieben ausgewertet, wobei unter anderem sogenannte Kopplungsgrößen ermittelt werden.
Anhand der Ergebnisse, insbesondere dieser Kopplungsgrößen, werden strukturelle und/oder funktionelle Unterschiede in Gehirnen der Alzheimer-Patienten gegenüber denjenigen von den gesunden Probanten bestimmt.
Stufe 2 der Studie wird nur mehr mit den Alzheimer-Patienten durchgeführt. Diesen werden Präparate verabreicht 330, wobei ein Teil der Präparate das neue Pharmazeutikum 331, der andere Teil aber ein Placebo 332 sind. Nach Verabreichung der Präparate 330 werden weitere fMRI- Messungen an den Alzheimer-Patienten durchgeführt 311, wobei diesmal diejenigen Alzheimer-Patienten, denen das neue Phar- mazeutikum verabreicht wurde, gegen die Placebo-Empfänger getestet werden.
Diese weiteren fMRI-Messungen werden in gleicher Weise wie in Stufe 1 ausgewertet, wobei ebenfalls wieder die Kopplungsgrö- ßen ermittelt werden.
Anhand dieser Ergebnisse werden nun Änderungen in den Gehirnen der mit dem Pharmazeutikum behandelten Alzheimer- Patienten gegenüber denjenigen der Placebo-Empfänger be- stimmt.
Die Höhe und Art der Änderungen, d.h. die Höhe und Art der Änderungen der Werte der Kopplungsgrößen, geben dabei einen quantifizierbaren Effekt bzw. die Wirksamkeit des getesteten Pharmazeutikums an.
So weisen beispielsweise starke Änderungen in den Kopplungsgrößen auf eine hohe Wirksamkeit des Testpräparates hin. Da Kopplungsgrößen unmittelbar mit lokalen Gehirnarealen verbun- den sind, können auch Aussagen über spezifische Wirkorte im Gehirn getroffen werden. Positive, weil heilende Effekte spiegeln sich in Änderungen von Kopplungsgrößen in Richtung auf diejenigen Kopplungsgrößen von gesunden Probanten wider.
Anzumerken ist, dass bei den durchgeführten fMRI-Messungen die Testpersonen ausgewählte, komplexe Wahrnehmungsaufgaben und/oder motorische Aufgaben durchzuführen haben.
Fig.l zeigt das Gerät 100 zur Durchführung einer funktionel- len Kernspintomographie bzw. Magnetresonanztomographie (kurz: fMRI) , einen funktioneilen Kernspintomograph bzw. Magnetresonanztomograph 100 (Fig.3, 310). Aus [3] sind Grundlagen der fMRI-Technologie, welche eine Weiterentwicklung der bekannten Magnetresonanztomographie ist, bekannt.
Der Kernspintomograph 100 weist eine geschlossen Röhre 110 auf, welche derart in einen Magneten 120 eingelagert ist, dass- dieser ein starkes Magnetfeld in der Röhre 110 erzeugt.
Ferner weist der Kernspintomograph 100 einen in die Röhre 110 einfahrbaren Patiententisch 130, auf welchem ein Patient bei einer Untersuchung gelagert wird.
Darüber hinaus weist der Kernspintomograph 100 eine Steuer- einrichtung 131 auf, welche eine Kontrolle und Steuerung des Patiententisches 130 bei der Untersuchung, beispielsweise ein kontrolliertes Einfahren des Patiententisches 130 in die Röhre 120, ermöglicht.
Als weitere Komponenten weist der Kernspintomograph 100 eine Messvorrichtung 140 zur Messung von BOLD-Signalen (Blood Oxy- genation Level Dependent) , eine zugehörige Auswertevorrichtung 141 zur Auswertung der gemessenen BOLD-Signale, in diesem Fall ein Hochleistungscomputer, sowie eine Bedien- bzw. Interaktionsvorrichtung 142 für ein Bedienpersonal wie auch eine Anzeigevorrichtung 143 zur Anzeige eines Untersuchungsergebnisses, auf.
Die Komponenten des Kernspintomograph 100 sind funktionell miteinander verbunden, beispielsweise über Signal- oder Datenleitungen 150, über die Daten und Signale übertragbar sind.
Mit dem in Fig.l dargestellten funktionellen Kernspinto- mographen 100 kann auf Grundlage der fMRI-Technik die neuronale Aktivität in Arealen des Gehirns eines Patienten gemessen, analysiert und daraus eine Diagnose abgeleitet werden. Gemessen wird dazu mittels der Messvorrichtung 140 das BOLD- Signal (Blood Oxygenation Level Dependent) in einzelnen, ausgewählten Arealen des Gehirns des Patienten, welches im Zu- sammenhang mit der neuronalen Aktivität in dem jeweiligen Areal steht.
Das Ergebnis solcher fMRI-Messungen zeigt den Verlauf der Aktivität der einzelnen Areale über einen gewissen Zeitraum, beispielsweise während kognitiver Abläufe als Resultat bestimmter Wahrnehmungsprozesse oder motorischer Aufgaben, welche vom Patienten während einer Untersuchung durchzuführen sind.
Unregelmäßigkeiten, wie funktionelle Störungen, im Gehirn des Patienten sind somit implizit in den gemessenen fMRI-Signalen enthalten.
Unter Verwendung der Auswertevorrichtung 141, welche ein neu- es Analyseverfahren zur Verfügung stellt bzw. durchführt, werden die fMRI-Messungen, d.h. die in einzelnen Arealen des Gehirns gemessenen BOLD-Signale, analysiert.
Dieses neue Analyseverfahren stellt dabei eine verbesserte Weiterentwicklung des bekannten und im obigen beschriebenen Analyseverfahrens auf Basis einer „Structural Equation Mode- ling" [6] dar.
Bei dem neuen Analyseverfahren wird die Gehirnaktivität in Form von entsprechenden Aktivierungsmustern in den untersuchten Arealen im Gehirn und/oder Zusammenhänge zwischen Aktivierungsmustern in den untersuchten Arealen ermittelt und daraus unmittelbar Rückschlüsse auf „normale" Aktivitätsmuster bzw. Erregungszustände im Gehirn sowie auf funktionelle Störungen im Gehirn und deren Ursachen gewonnen. Dem von der Auswertevorrichtung 140 zur Verfügung gestellten neuen Analyseverfahren liegt ein erweitertes und flexibleres Modell des Gehirns, der Neuronenstrukturen im Gehirn und deren Verhalten, insbesondere deren Zusammenwirken, zugrunde (Fig.3, 340), auf dessen Basis das gemessene BOLD-Signal analysiert und ausgewertet wird.
Grundlagen des neuen Analyseverfahrens sowie das Modell werden nachfolgend erläutert.
Die Ergebnisse bzw. die Rückschlüsse einer Untersuchung werden auf der Anzeigevorrichtung 143 dargestellt und können mittels der Bedien- und Interaktionsvorrichtung 142 in Verbindung mit der Auswertevorrichtung 141 weiterbearbeitet wer- den. Auch dienen sie als Grundlage für eine medizinische Diagnose wie auch für die Bewertung der Wirksamkeit eines Medikaments (vgl. Fig.3).
Grundlagen des neuen Analyseverfahrens (Fig.2, Schritte 210 bis 250)
Es wird darauf hingewiesen, dass das neue Analyseverfahren eine verbesserte Weiterentwicklung des alten, im Obigen be- schriebenen Analyseverfahrens ist. Damit gilt im folgenden, dass - soweit nichts anderes gesagt - altes und neues Analyseverfahren für diese Teile übereinstimmen. Werden übereinstimmende Teile explizit erwähnt, weisen sie obige vormals verwendete Kennzeichnung auf.
Unter Verwendung des neuen Analyseverfahrens 200 werden die fMRI-Messungen (210), d.h. die BOLD-Signale in untersuchten Gehirnbereichen eines Patienten, analysiert (210 bis 250) und/oder mit Referenz-fMRI-Messungen verglichen. Dadurch wer- den unmittelbar Rückschlüsse auf „normale" Aktivitätsmuster bzw. Erregungszustände im Gehirn sowie auf funktionelle Störungen im untersuchten Gehirn und deren Ursachen gewonnen. Dem neuen Analyseverfahren 200, das statistische Kenngrößen, wie statistische Korrelationen zwischen fMRI-Messungen in verschiedenen Gehirnarealen, generiert, liegt ein erweitertes und flexibleres mathematisches Modell des Gehirns (vgl.
Fig.3, 340) auf Basis des bekannten mathematischen Modells nach (3) zugrunde (220) .
Bei diesem erweiterten Modell (220) des neuen Analyseverfah- rens ist die Kopplungsmatrix S an allen (Matrix-) Stellen mit veränderbaren Kopplungsstärken Sj_ besetzt.
Bei dem neuen Analyseverfahren 200 werden diesmal alle - weil auch veränderbar - Kopplungsstärken Si so bestimmt, dass sta- tistische Kenngrößen, welche aus den fMRI-Messungen ermittelt werden, am besten erklärt werden können (210 bis 250) .
Ein Datenpunkt s=s*t stellt die Gesamtheit aller BOLD-Signale sl, ..., sN der einzelnen n untersuchten Areale zu einem Zeitpunkt t (oder über ein Zeitintervall t gemittelt) dar (t=[l;T]) .
Die fMRI-Messung umfasst eine Vielzahl solcher Datenpünkte sl, s2, ..., sT für unterschiedliche Wahrnehmungsprozesse und/oder motorische Aufgaben, für welche die entsprechenden BOLD-Signale gemessen wurden.
Im Gegensatz zu dem alten bekannten Analyseverfahren, bei welchem für die statistische Verteilung der Datenpunkte eine multivariante Normalverteilung angenommen wurde, wird bei dem neuen Analyseverfahren 200 für die statistische Verteilung eine gewichtete Summe von Normalverteilungen angenommen (220) . P(s \ Cι„CL,μ ...μL,Σl,...,ΣL) =
(5)
In diesem Fall hängen die gewählte statistische Verteilung und damit auch die Entsprechung der Wahrscheinlichkeiten P=P(s|ci, ..., CL, μl, ..., μL, ∑l , ..., ∑L ) (230) (vgl. (2) ) für das Auftreten der gemessenen Datenpunkte sl, s2, ..., sT von mehr bzw. anderen Parametern ab als dem Mittelwert μ und der Kovarianz ∑ des alten bekannten Analyseverfahrens.
Bei dem neuen Analyseverfahren 200 werden nun bestimmte statistische Größen, die sich für die gewählte statistische Verteilung berechnen lassen, zu den Modellparametern, d.h. den Kopplungsstärken Sj_, dem Mittelwert με des externen Einflusses ε und die Kovarianz ∑ε von ε, in Beziehung gesetzt.
Dazu gehören unter anderem die Mittelwerte μl, ..., μL, die Kovarianzen ∑l, ..., ∑L sowie alle Momente und Kummulanten der gewählten Verteilung höheren Ordnung.
Daraus ergibt sich eine implizite Beziehung zwischen den Parametern der statistischen Verteilung und den zu bestimmenden Modellparametern, in diesem Fall unter Berücksichtigung der Verteilung (5) und dem erweiterten Modell auf Basis des Modells nach (3) . μ = μ(Cx,CL,μ ,...,μL,Σ ,...,ΣL)
∑ = ∑\C\ ,.-., CL , μλ ,..., μL , ∑ι ,..., ∑L)
μ = μ(S,με,μ)
Σ = ∑(S,Σε∑) (6) Nun werden entsprechend dem alten bekannten Analyseverfahren in analoger Weise bei dem neuen Analyseverfahren 200 die optimalen Modellparameter unter Anwendung der Maximum Likely- hood Estimation [1] durch Optimierung bzw. Maximierung der Wahrscheinlichkeiten (5) bestimmt (240) .
Grundlagen der Maximum Likelyhood Estimation sind in [1] beschrieben.
Die für den Opti ierungsprozess zu berücksichtigenden Parameter sind die Parameter der gewählten statistischen Verteilung höherer Ordnung, in diesem Fall der gewichteten Summe der Normalverteilungen, die gesuchten Modellparameter und die statistischen Größen, in diesem Fall der Mittelwert μ und die Kovarianz ∑ aus (6), über welche die Beziehungen zwischen den Modellparametern und der statistischen Verteilung (5) hergestellt wurden.
Diese Beziehungen aus (6) sind als Nebenbedingungen bei der Optimierung zu berücksichtigen.
Die Optimierung führt dann zu den gesuchten Kopplungsstärken Sj_, welche Abhängigkeiten zwischen den BOLD-Signalen be- schreiben (250) und Grundlage der weiteren Auswertung, wie in diesem Fall der Bewertung der Wirksamkeit eines Medikaments, sind (250) .
Im Rahmen dieses Dokuments sind folgende Veröffentlichungen zitiert:
[1] T.W. Anderson, An Introduction to Multivariable Sta- tistical Analysis, Kapitel 3, John Wiley & Sons, Inc., New York, London, Sydney, 1994
[2] • Samuel Kotz, Norman L. Johnson (Editors-In-Chief) , Cor- nish-Fisher and Edgeworth Expansions, Kap.4, Seiten 188- 192, Encyclopedia of Statistical Sciences, Volume 2, John Wiley & Sons, 1982
[3] A. W. Toga and J. C. Maziotta (Hrsg) , „Brain Mapping:
The Methods", Kap 9: M. S. Cohen: „Rapid MRI and Functi- onal Applications", Academic Press 1996
[4] Beschreibung für eine Software „fmri.pro" zur quantitativen fMRI-Analyse, erhältlich am 07.09.2001, unter http: //ww .med. uni-muenchen. de/radin/ht l/ arbeitsgruppen/fmri/ccfmri.html
[5] Beschreibung fMRI - Gerät, erhältlich am 07.09.2001, unter http : //www . unipublic . unizh . ch/campus/uni-news/ 2001/0147/fmri.html
[6] A.R. Mclntosh et al., Structural Equation Modeling and Its Application to Network Analysis in Functional Brain Imaging, Human Brain Mapping, 2:2-22, 1994.
[7] Ärzneimittelforschung und -entwicklung, erhältlich am 06.08.2002, http: //ww .mww. de/phar akologie/pharmaforschung/ index. html

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Analyse einer Wirksamkeit eines pharmazeutischen Präparats auf eine Neuronenstruktur, welche unter Ver- wendung von Kopplungsgrößen, die einen funktionellen Zusammenhang zwischen neuronalen Arealen der Neuronenstruktur beschreiben, beschrieben wird, bei dem
- die Neuronenstruktur einem Einfluß eines pharmazeutischen Präparats ausgesetzt wird, - Signale ermittelt werden, welche neuronale Aktivitäten in den neuronalen Arealen der unter dem Einfluß des pharmazeutischen Präparats stehenden Neuronenstruktur beschreiben,
- die Signale unter Verwendung eines statistischen Verfah- rens ausgewertet werden, wobei geänderte Kopplungsgrößen für die unter dem Einfluß des pharmazeutischen Präparats stehende Neuronenstruktur ermittelt werden und
- die geänderten Kopplungsgrößen die Wirksamkeit des pharmazeutischen Präparats beschreiben.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Signale unter Verwendung eines Verfahrens einer „Structural Equation Modeling" (SEM) ausgewertet werden, wobei die geänderten Kopplungsgrößen bestimmt werden.
3. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, bei dem die Signale durch Messung ermittelt werden.
4. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, bei dem die Signale BOLD-Signale sind.
5. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, bei dem die neuronalen Areale Gehirnareale eines Probanten sind.
6. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, eingesetzt im Rahmen einer fMRI-Technik, bei welcher BOLD- Signale bei einem Probanten gemessen werden, welche als die Signale unter Verwendung des statistischen Verfahrens ausgewertet werden.
7. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, mehrmals durchgeführt mit unterschiedlichen pharmazeutischen Präparaten.
10
8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem sich die unterschiedlichen Präparate jeweils in ihrer stofflichen Zusammensetzung unterscheiden und/oder mindestens eines der unterschiedlichen Präparate ein Placebo ist.
15
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, mehrmals durchgeführt, wobei die Neuronenstruktur bei den mehreren Durchführungen jeweils unter dem Einfluß desselben pharmazeutischen Präparats steht und sich die mehreren Durch-
20 führungen jeweils in einer Dauer des Einflusses des pharmazeutischen Präparats auf die Neuronenstruktur unterscheiden.
10. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, bei dem die Signale statistisch gemittelte Signale sind.
-25
11. Computerprogramm-Erzeugnis, das ein computerlesbares Speichermedium umfasst, auf dem ein Programm gespeichert ist, das es einem Computer ermöglicht, nachdem es in einen Speicher des Computers geladen worden ist, folgende Schritte
30 durchzuführen zur Analyse einer Wirksamkeit eines pharmazeutischen Präparats auf eine Neuronenstruktur, welche unter Verwendung von Kopplungsgrößen, die einen funktionellen Zusammenhang zwischen neuronalen Arealen der Neuronenstruktur beschreiben, beschrieben wird,
35 - die Neuronenstruktur wird einem Einfluß eines pharmazeutischen Präparats ausgesetzt, - Signale werden ermittelt, welche neuronale Aktivitäten in den neuronalen Arealen der unter dem Einfluß des pharmazeutischen Präparats stehenden Neuronenstruktur beschreiben, - die Signale werden unter Verwendung eines statistischen Verfahrens ausgewertet, wobei geänderte Kopplungsgrößen für die unter dem Einfluß des pharmazeutischen Präparats stehende Neuronenstruktur ermittelt werden und
- die geänderten Kopplungsgrößen beschreiben die Wirksamkeit des pharmazeutischen Präparats.
12. Computerlesbares Speichermedium, auf dem ein Programm gespeichert ist, das es einem Computer ermöglicht, nachdem es in einen Speicher des Computers, geladen worden ist, folgende Schritte durchzuführen zur Analyse einer Wirksamkeit eines pharmazeutischen Präparats auf eine Neuronenstruktur, welche unter Verwendung von Kopplungsgrößen, die einen funktionellen Zusammenhang zwischen neuronalen Arealen der Neuronenstruktur beschreiben, beschrieben wird, - die Neuronenstruktur wird einem Einfluß eines pharmazeutischen Präparats ausgesetzt,
- Signale werden ermittelt, welche neuronale Aktivitäten in den neuronalen Arealen der unter dem Einfluß des pharmazeutischen Präparats stehenden Neuronenstruktur beschrei- ben,
- die Signale werden unter Verwendung eines statistischen Verfahrens ausgewertet, wobei geänderte Kopplungsgrößen für die unter dem Einfluß des pharmazeutischen Präparats stehende Neuronenstruktur ermittelt werden und - die geänderten Kopplungsgrößen beschreiben die Wirksamkeit des pharmazeutischen Präparats.
13. Computerprogramm mit Programmcode-Mitteln, um alle Schritte gemäß Anspruch 1 durchzuführen, wenn das Programm auf einem Computer ausgeführt wird.
14. Computerprogramm mit Programmcode-Mitteln gemäß Anspruch 13, die auf einem computerlesbaren Datenträger gespeichert sind.
15. Computerprogramm-Produkt mit auf einem maschinenlesbaren Träger gespeicherten Programmcode-Mitteln, um alle Schritte gemäß Anspruch 1 durchzuführen, wenn das Programm auf einem Computer ausgeführt wird.
EP03790651A 2002-08-09 2003-07-24 Verfahren sowie computerprogramm mit programmcode-mitteln und computerprogramm-produkt zur analyse einer wirksamkeit eines pharmazeutischen präparats Withdrawn EP1527407A2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10236630 2002-08-09
DE10236630 2002-08-09
PCT/DE2003/002497 WO2004021243A2 (de) 2002-08-09 2003-07-24 Verfahren sowie computerprogramm mit programmcode-mitteln und computerprogramm-produkt zur analyse einer wirksamkeit eines pharmazeutischen präparats

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1527407A2 true EP1527407A2 (de) 2005-05-04

Family

ID=31968957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP03790651A Withdrawn EP1527407A2 (de) 2002-08-09 2003-07-24 Verfahren sowie computerprogramm mit programmcode-mitteln und computerprogramm-produkt zur analyse einer wirksamkeit eines pharmazeutischen präparats

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20060106543A1 (de)
EP (1) EP1527407A2 (de)
WO (1) WO2004021243A2 (de)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050197561A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-08 Elsinger Catherine L. System for detecting symptoms, determining staging and gauging drug efficacy in cases of Parkinson's disease
US20050197560A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-08 Rao Stephen M. System for detecting symptoms, determining staging and gauging drug efficacy in cases of Alzheimer's disease
US9238150B2 (en) 2005-07-22 2016-01-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optical tissue interface method and apparatus for stimulating cells
US10052497B2 (en) * 2005-07-22 2018-08-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
JP2009502140A (ja) 2005-07-22 2009-01-29 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 光活性化陽イオンチャネルおよびその使用
US9274099B2 (en) 2005-07-22 2016-03-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Screening test drugs to identify their effects on cell membrane voltage-gated ion channel
US8926959B2 (en) 2005-07-22 2015-01-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
US20090093403A1 (en) 2007-03-01 2009-04-09 Feng Zhang Systems, methods and compositions for optical stimulation of target cells
US8398692B2 (en) 2007-01-10 2013-03-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
US8401609B2 (en) 2007-02-14 2013-03-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System, method and applications involving identification of biological circuits such as neurological characteristics
US10035027B2 (en) * 2007-10-31 2018-07-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Device and method for ultrasonic neuromodulation via stereotactic frame based technique
US10434327B2 (en) 2007-10-31 2019-10-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Implantable optical stimulators
ES2608498T3 (es) 2008-04-23 2017-04-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Sistemas, métodos y composiciones para la estimulación óptica de células diana
CA2726128C (en) 2008-05-29 2016-10-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Cell line, system and method for optical control of secondary messengers
EP2303405A4 (de) * 2008-06-17 2017-12-27 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Gerät und verfahren zur kontrolle der zellentwicklung
US8956363B2 (en) 2008-06-17 2015-02-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods, systems and devices for optical stimulation of target cells using an optical transmission element
WO2010006049A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Materials and approaches for optical stimulation of the peripheral nervous system
NZ602416A (en) 2008-11-14 2014-08-29 Univ Leland Stanford Junior Optically-based stimulation of target cells and modifications thereto
JP5866332B2 (ja) 2010-03-17 2016-02-17 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 感光性イオンを通過させる分子
CN106947741A (zh) 2010-11-05 2017-07-14 斯坦福大学托管董事会 光活化嵌合视蛋白及其使用方法
AU2011323228B2 (en) 2010-11-05 2016-11-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Control and characterization of memory function
CN110215614A (zh) 2010-11-05 2019-09-10 斯坦福大学托管董事会 用于光遗传学方法的光的上转换
CA2816968C (en) 2010-11-05 2019-11-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optically-controlled cns dysfunction
EP2635346B1 (de) 2010-11-05 2017-03-29 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Optogenetische steuerung eines verhaltens in zusammenhang mit belohnungen
US10568307B2 (en) 2010-11-05 2020-02-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Stabilized step function opsin proteins and methods of using the same
US8696722B2 (en) 2010-11-22 2014-04-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic magnetic resonance imaging
WO2013090356A2 (en) 2011-12-16 2013-06-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Opsin polypeptides and methods of use thereof
AU2013222443B2 (en) 2012-02-21 2017-12-14 Circuit Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating neurogenic disorders of the pelvic floor
WO2014144409A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic control of behavioral state
US9636380B2 (en) 2013-03-15 2017-05-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic control of inputs to the ventral tegmental area
AU2014260101B2 (en) 2013-04-29 2018-07-26 Humboldt-Universitat Zu Berlin Devices, systems and methods for optogenetic modulation of action potentials in target cells
JP6621747B2 (ja) 2013-08-14 2019-12-18 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 疼痛を制御するための組成物及び方法
WO2016209654A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and devices for imaging and/or optogenetic control of light-responsive neurons
US11294165B2 (en) 2017-03-30 2022-04-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modular, electro-optical device for increasing the imaging field of view using time-sequential capture

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5372137A (en) * 1993-01-19 1994-12-13 The Mcw Research Foundation, Inc. NMR local coil for brain imaging
US6377833B1 (en) * 1999-01-25 2002-04-23 Douglas Albert System and method for computer input of dynamic mental information
DE19962848C2 (de) * 1999-12-24 2003-03-27 Forschungszentrum Juelich Gmbh Echo-Planar-Bildgebungsverfahren
US6893821B2 (en) * 2000-05-05 2005-05-17 The Regents Of The University Of California Agents that modulate DNA-PK activity and methods of use thereof
CA2451992C (en) * 2001-05-15 2013-08-27 Psychogenics Inc. Systems and methods for monitoring behavior informatics
US7546158B2 (en) * 2003-06-05 2009-06-09 The Regents Of The University Of California Communication methods based on brain computer interfaces
US20050153885A1 (en) * 2003-10-08 2005-07-14 Yun Anthony J. Treatment of conditions through modulation of the autonomic nervous system

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
None *
See also references of WO2004021243A3 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004021243A2 (de) 2004-03-11
WO2004021243A3 (de) 2004-10-14
US20060106543A1 (en) 2006-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1527407A2 (de) Verfahren sowie computerprogramm mit programmcode-mitteln und computerprogramm-produkt zur analyse einer wirksamkeit eines pharmazeutischen präparats
DE102007057885B4 (de) Verfahren zur Analyse von physiologischen Daten und Qualitätsprüfung der Messung unter Verwendung der Analyse der Hauptkomponenten
DE4134960A1 (de) Verfahren zur ganzheitlichen analyse des gesundheitszustandes
Camchong et al. Changes in resting functional connectivity during abstinence in stimulant use disorder: a preliminary comparison of relapsers and abstainers
DE102011115116A1 (de) Verfahren zur Bewusstseins- sowie Schmerzüberwachung, Modul zur Analyse von EEG-Signalen und EEG-Narkosemonitor
DE112012001902T5 (de) Vorrichtung, System und Verfahren zur Beurteilung der Wirksamkeit von Arzneistoffen anhand holistischer Analyse und Visualisierung von pharmakologischen Daten
EP1059875A1 (de) Auswertesystem zur gewinnung diagnostischer informationen aus signalen und daten medizinischer sensorsysteme
DE10100441C2 (de) Verfahren zum Betrieb eines Magnetresonanzgeräts bei Initiierung einer neuronalen Aktivität und Magnetresonanzgerät zum Durchführen des Verfahrens
EP1456798A2 (de) Auswerten von mittels funktionaler magnet-resonanz-tomographie gewonnenen bildern des gehirns
DE102008021940A1 (de) Stimulationsanordnung zur Messung der physiologischen Signalreaktivität
EP1175865B1 (de) Kardiologisches Geräteimplantat ausgestattet mit einem Auswerteverfahren zur Bestimmung der zeitlichen Stationarität gemessener kardiologischer Signale
Chapman et al. C145 as a short-latency electrophysiological index of cognitive compensation in Alzheimer's disease
DE212005000005U1 (de) Vorrichtung zur adaptiven Datenanalyse
DE102016203940B4 (de) MR-Bildgebung mit optimiertem Bildgebungsarbeitsablauf
EP1395940A2 (de) Verfahren zur überwachung telemedizinischer gesundheitsdienstleistungen
WO2004021245A2 (de) Verfahren und anordnung sowie computerprogramm mit programmcode-mitteln und computerprogramm-produkt zur analyse von neuronalen aktivitäten in neuronalen arealen
DE10105387C2 (de) Verfahren zum Betrieb eines Magnetresonanzgeräts zur funktionellen Bildgebung sowie Magnetresonanzgerät zur Durchführung des Verfahrens
EP1527354A1 (de) Verfahren und anordnung sowie computerprogramm mit programmcode-mitteln zur analyse von neuronalen aktivit ten in neuronalen arealen
Feng et al. Different macaque brain network remodeling after spinal cord injury and NT3 treatment
WO2004021244A2 (de) Verfahren und anordnung sowie computerprogramm mit programmcode-mitteln und computerprogramm-produkt zur analyse von neuronalen aktivitäten in neuronalen arealen
EP2318968A2 (de) Verfahren zur überwachung des medizinischen zu standes eines patienten
WO2004021246A2 (de) Verfahren und anordnung sowie computerprogramm mit programmcode-mitteln und computerprogramm-produkt zur ermittlung einer unregelmässigkeit in einer neuronenstruktur
DE10146263B4 (de) Verfahren und Vorrichtung zur Auswertung von gemessenen periodischen oder quasi periodischen Signalen medizinischer Sensorsysteme
DE4110049C2 (de)
Koyano et al. Cascades of neuronal plasticity in the macaque visual cortex

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20041223

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LI LU MC NL PT RO SE SI SK TR

RBV Designated contracting states (corrected)

Designated state(s): CH DE FR GB LI

17Q First examination report despatched

Effective date: 20061030

RIN1 Information on inventor provided before grant (corrected)

Inventor name: DECO, GUSTAVO

Inventor name: STETTER, MARTIN

Inventor name: GALM, NORBERT

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20070510