Verfahren zur Herstellung von hochreinen Hydroxyindolylglyoxyl- säureamidenProcess for the preparation of high-purity hydroxyindolylglyoxylic acid amides
Beschreibungdescription
Technisches GebietTechnical field
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydroxyindolylglyoxylsäureamiden der allgemeinen Formel 1 ,The invention relates to a process for the preparation of substituted hydroxyindolylglyoxylamides of the general formula 1,
und von diesen insbesondere die Verbindung AWD 12-281 (Formel 2), welche ein bekannter Inhibitor der Phosphodiesterase 4 (PDE 4) ist.and of these in particular the compound AWD 12-281 (formula 2), which is a known inhibitor of phosphodiesterase 4 (PDE 4).
Stand der Technik State of the art
Verfahren zur Herstellung von verschiedenen lndol-3-ylglyoxylsäureamiden wurden bereits mehrfach beschrieben. In allen Fällen wurden in 3-Position unsubstituierte Indole, die durch Substitution in der Position 1 eines kommerziell erhältlichen Indols synthetisiert werden, durch Umsetzung mit Oxalsäurehalogeniden in lndol-3-ylglyoxylsäure-hatogenide überführt, die anschließend durch Reaktion mit Ammoniak bzw. mit primären oder sekundären Aminen die entsprechenden lndol-3-ylglyoxylsäureamide ergeben. (Schema 1 )Processes for the preparation of various indol-3-ylglyoxylamides have already been described several times. In all cases, 3-position unsubstituted indoles, which are synthesized by substitution in position 1 of a commercially available indole, were converted by reaction with oxalic acid halides into indol-3-ylglyoxylic acid hatogenides, which were then reacted with ammonia or with primary or secondary amines give the corresponding indol-3-ylglyoxylamides. (Scheme 1)
Schema 1 :Scheme 1:
So werden in den Patenten US 2,825,734 und US 3, 188,313 verschiedene lndol-3-ylglyoxylsäureamide beschrieben, die gemäß der im Schema 1 dargestellten Weise hergestellt werden. Diese Verbindungen werden als Zwischenprodukte für die Herstellung von durch Reduktionen entstehenden Indolderivaten verwendet, welche nicht der allgemeinen Formel 1 entsprechen. Dies trifft ebenfalls auf die im Patent US 3,642,803 beschriebenen lndol-3-ylglyoxylsäureamide zu.Patents US 2,825,734 and US Pat. No. 3,188,313 describe various indol-3-ylglyoxylamides which are prepared in the manner shown in Scheme 1. These compounds are used as intermediates for the production of indole derivatives formed by reductions which do not correspond to general formula 1. This also applies to the indol-3-ylglyoxylamides described in US Pat. No. 3,642,803.
In Farmaco 22 (1967), 229-244 wird die Herstellung von 5-Methoxyindol-3-ylglyoxylsäureamiden beschrieben. Erneut wird das verwendete Indol-Derivat mit Oxalylchlorid umgesetzt und das entstandene lndol-3-ylglyoxylsäurechlorid mit einem Amin zur Reaktion gebracht.
W e i te r h i n w e rd e n a u c h i m P a te n t U S 6 , 008 , 23 1 lndol-3-ylglyoxylsäureamide und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Wiederum werden die in Schema 1 dargestellten Reaktionsschritte verwendet. Die beschriebenen Reaktionsbedingungen entsprechen den in den anderen Quellen genutzten.Farmaco 22 (1967), 229-244 describes the preparation of 5-methoxyindol-3-ylglyoxylic acid amides. The indole derivative used is reacted again with oxalyl chloride and the resulting indol-3-ylglyoxylic acid chloride is reacted with an amine. W ei te rhinwe rd enauchim P a te nt US 6, 008, 23 1 Indol-3-ylglyoxylic acid amides and processes for their preparation. Again, the reaction steps shown in Scheme 1 are used. The reaction conditions described correspond to those used in the other sources.
Ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydroxyindolyl- glyoxylsäureamiden wurde erstmals in DE 198 18 964 A1 beschrieben. Hierbei werden Indolylglyoxylsäureamide der Formel 1 , bei denen R2 oder R3 bzw. R2 und R3 für die Gruppe -OR stehen verwendet, die zuvor in bekannter Weise gemäß Schema 1 bereitgestellt wurden. Die Wahl des Substituenten -R erfolgt so, dass durch dessen Abspaltung die gewünschten Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamide gebildet werden. Im Allgemeinen kann der Substituent -R für Alkyl-, Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, N-substituierte Aminocarbonyl-, Silyl-, Sulfonyl-Gruppen sowie Komplexbildner, wie zum Beispiel Verbindungen der Borsäure, der Phosphorsäure sowie kovalent oder koordinativ gebundene Metalle, wie Zink, Aluminium oder Kupfer stehen.A process for the preparation of substituted hydroxyindolylglyoxylamides was first described in DE 198 18 964 A1. Here, indolylglyoxylic acid amides of the formula 1 in which R 2 or R 3 or R 2 and R 3 represent the group -OR are used, which were previously provided in a known manner according to scheme 1. The substituent -R is selected so that the desired hydroxyindol-3-ylglyoxylamides are formed by its splitting off. In general, the substituent -R for alkyl, cycloalkyl, arylalkyl, aryl, heteroaryl, acyl, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aminocarbonyl, N-substituted aminocarbonyl, silyl, sulfonyl groups and complexing agents, such as compounds of boric acid, phosphoric acid and covalently or coordinatively bound metals such as zinc, aluminum or copper.
Für die Abspaltung des Substituenten -R werden sowohl Säuren als auch Basen, wie beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure bzw. Natronlauge, Kalilauge sowie Natriumoder Kaliumcarbonat , aber auch aktivierende Lewis-Säuren, wie beispielsweise AICI3, BF3, BBr3 oder LiCI eingesetzt. Die Abspaltungsreaktion erfolgt jeweils in Abwesenheit oder in Gegenwart zusätzlicher Aktivatoren, wie beispielsweise Ethan-1 ,2-dithiol oder Benzylmercaptan sowie Etherspaltungen, mittels Wasserstoff, unter erhöhtem Druck oder unter Normaldruck, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Palladium- oder Iridium-Katalysatoren.
Die technische Beschreibung der Anwendungsbeispiele, insbesondere der Herstellung der Verbindung 2, bei der es sich um die Substanz AWD 12-281 - einen bekannten Inhibitor der PDE 4 - handelt, wurde auf die Abspaltung einer Methyl- bzw. einer Acetyl-Gruppe konzentriert. Dabei muss auf Grund der überlegenen Ausbeute die Abspaltung der Methyl-Gruppe als bevorzugte Variante betrachtet werden.For the elimination of the substituent -R, both acids and bases, such as, for example, hydrobromic acid, hydrochloric acid or hydroiodic acid or sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution and sodium or potassium carbonate, but also activating Lewis acids, such as, for example, AICI 3 , BF 3 , BBr 3 or LiCI, are used , The cleavage reaction takes place in the absence or in the presence of additional activators, such as ethane-1, 2-dithiol or benzyl mercaptan, and ether cleavages, using hydrogen, under elevated pressure or under atmospheric pressure, in the presence of a suitable catalyst, such as, for example, palladium or iridium catalysts , The technical description of the application examples, in particular the preparation of compound 2, which is the substance AWD 12-281 - a known inhibitor of PDE 4 - was concentrated on the elimination of a methyl or an acetyl group. Due to the superior yield, the elimination of the methyl group must be considered as the preferred variant.
Die bereits bekannten Verfahren zur Herstellung von Indol- 3-ylglyoxylsäureamiden gemäß Schema 1 sowie die sich anschließende Abspaltung von geeigneten Abgangsgruppen gemäß DE 198 18 964 A1 sind an sich zur Herstellung von Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamiden der Formel 1 im Labor geeignet. Allerdings führen die als Ausgangsstoffe verwendeten Indol-Derivate, wie zum Beispiel Methoxyindole oder Acetoxyindole zu erheblichen technischen Schwierigkeiten bei der Anwendung des Verfahrens zur Herstellung dieser Verbindungen in der Qualität, die für ein neues Arzneimittel erforderlichen ist. Insbesondere trifft dies bei Anwendungen im halbtechnischen oder technischen Maßstab zu. So sind die Zwischenprodukte gemäß Schema 1 , insbesondere die für die Herstellung von AWD 12-281 (Formel 2) erforderlichen 1 - ( 4- F l u o rb e n zyl ) - D e rivate , s e h r sc h l e c ht i s o l i e rb a r . 1 -(4-Fluorbenzyl)-5-methoxyindol muss beispielsweise mittels eines extraktiven Verfahrens isoliert werden, um eine technisch weiter verwendbare Qualität zu erreichen. Durch solche aufwendigen Prozesse wird zwangsläufig auch die Ausbeute reduziert.The already known processes for the preparation of indol-3-ylglyoxylamides according to Scheme 1 and the subsequent cleavage of suitable leaving groups according to DE 198 18 964 A1 are per se suitable for the preparation of hydroxyindol-3-ylglyoxylamides of the formula 1 in the laboratory. However, the indole derivatives used as starting materials, such as, for example, methoxyindoles or acetoxyindoles, lead to considerable technical difficulties when using the process for producing these compounds in the quality required for a new medicament. This is particularly true for applications on a semi-technical or technical scale. Thus, the intermediates according to scheme 1, in particular the 1 - (4- F u u rb e n cyl) - derivatives required for the production of AWD 12-281 (formula 2), s e h r sc l e c ht i s o l i e rb a r. For example, 1 - (4-fluorobenzyl) -5-methoxyindole has to be isolated using an extractive process in order to achieve a quality that can be used industrially. The yield is inevitably reduced by such complex processes.
Unabhängig von diesen technologischen Nachteilen ist festzustellen, dass die nach Abspaltung der Abgangsgruppe -R gemäß DE 198 18 964 A1 gewonnenen Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamide der Formel 1 zunächst als stark verunreinigte Produkte anfallen, die nur durch sehr aufwendige Isolierungs- und Aufarbeitungsprozesse in eine reine Form gebracht werden können. Dies ist vor allem auf die im Produkt als Hauptverunreinigung enthaltene unumgesetzte Vorstufe, also den Anteil, bei dem -R nicht
abgespalten wurde, sowie auf die enthaltenen anorganischen Bestandteile zurück zu führen. Die Isolierung der Rohprodukte erfolgt dabei für R = Methyl, indem die Reaktionslösung mit einer Natriumhydrogencarbonat- Lösung verrührt wird, wobei sich durch allmähliche Neutralisation das Produkt abscheidet. Für R = Acetyl erfolgt eine Neutralisation der basischen Reaktionslösung mit einer Säure, wodurch sich das Rohprodukt abscheidet. Zur Reinigung der Rohprodukte bis zu einer für pharmazeutische Wirkstoffe erforderlichen Qualität sind technisch aufwend ige mehrmalige Umkristallisationen aus g roßen Lösungsmittelvolumina verbunden mit erheblichem Bedarf an Reaktorvolumen, was zu erheblichen Ausbeuteverlusten und damit geringer Raum-Zeit- Ausbeute führt, erforderlich.Regardless of these technological disadvantages, it should be noted that the hydroxyindol-3-ylglyoxylamides of the formula 1 obtained after splitting off the leaving group -R according to DE 198 18 964 A1 initially occur as highly contaminated products which can only be converted into a pure product by very complex isolation and workup processes Form can be brought. This is mainly due to the unreacted preliminary stage contained in the product as the main impurity, i.e. the proportion in which -R is not was split off, as well as attributed to the inorganic components contained. The crude products are isolated for R = methyl by stirring the reaction solution with a sodium hydrogen carbonate solution, the product separating out through gradual neutralization. For R = acetyl, the basic reaction solution is neutralized with an acid, which separates the crude product. For the purification of the raw products up to a quality required for pharmaceutical active substances, technically complex repeated recrystallizations from large solvent volumes combined with a considerable need for reactor volumes, which leads to considerable losses in yield and thus a low space-time yield, are required.
Es ist somit Aufgabe der Erfindung, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamiden der Formel 1 , speziell AWD 12-281 , in einer für pharmazeutische Anwendung erforderlichen, besonders reinen Form bereit zu stellen.It is therefore an object of the invention to provide a simple process for the preparation of hydroxyindol-3-ylglyoxylamides of the formula 1, especially AWD 12-281, in a particularly pure form which is required for pharmaceutical use.
Beschreibung der ErfindungDescription of the invention
Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft die Herstellung von Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamiden der Formel 1The process according to the invention relates to the preparation of hydroxyindol-3-ylglyoxylamides of the formula 1
worinwherein
R1 für -CT-Cß-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, gesättigt oder teilweise ungesättigt, steht ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit mono-,
bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern oder mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Heterocyclen mit 5-1 5 Ringgliedern und 1 -6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, wobei die carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -NHCrC6-AIkyl, -N(Cr C6-Alkyl)2, -NHC6-C14Aryl,-N(C6-C14Aryl)2, -N(C1-C6Alkyl)(C6-CuAryl), -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-CrC6-Alkyl, -O-C6-C14-Aryl, -CrC6-Alkyl, -C6-C14-Aryl oder/und -COOH substituiert sein können, wobei jeder C,-C6-Alkylrest an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten seinerseits ein- oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, -I, -OH oder/und C6-C14-Aryl substituiert sein kann, und wobei jeder C6-C14-Arylrest an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten seinerseits ein- oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br,-I, -OH oder/und CrC6-Alkyl substituiert sein kann,R 1 is -C T -C ß -alkyl, straight-chain or branched-chain, saturated or partially unsaturated, is optionally mono- or polysubstituted with mono-, bi- or tricyclic saturated or mono- or polyunsaturated carbocycles with 3-14 ring members or mono-, bi- or tricyclic saturated or mono- or polyunsaturated heterocycles with 5-1 5 ring members and 1-6 heteroatoms, which are preferably N, O and S are, the carbocyclic and heterocyclic substituents in turn, if appropriate, one or more times with -OH, -SH, -NH 2 , -NHC r C 6 -alkyl, -N (C r C 6 -alkyl) 2 , -NHC 6 -C 14 aryl, -N (C 6 -C 14 aryl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) (C 6 -C u aryl), -NO 2 , -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC r C 6 alkyl, -OC 6 -C 14 aryl, -C r C 6 alkyl, -C 6 -C 14 aryl or / and -COOH may be substituted, each C, -C 6 alkyl radical on the carbocyclic and heterocyclic substituents in turn can be substituted one or more times with -F, -Cl, -Br, -I, -OH or / and C 6 -C 14 aryl, and wherein each C 6 -C 14 aryl radical on the carbocyclic and heterocyclic substituents in turn one or more times with -F, -Cl, -Br, -I, -OH or / and C r C 6 alkyl may be substituted,
R2, R3 können Wasserstoff oder -OH sein, wobei mindestens einer von beiden Substituenten -OH sein muß;R 2 , R 3 can be hydrogen or -OH, at least one of the two substituents being -OH;
R4 für einen mono- oder polycyclischen aromatischen Carbocyclus mit 6-14 Ringgliedern oder einen mono- oder polycyclischen Herterocyclus mit 5-1 5 Ringgliedern steht, wobei die Heteroatome aus N, O und S ausgewählt sind, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -F, -Cl, - Br, -I, -OH, -SH, -NH2/- NH(CrC6-Alkyl), -N(C C6-Alkyl)2, -NH(C6-C14 Aryl), -N(C6-C14Aryl)2, -N(Cr C6-Alkyl) (C6-C14-Aryl), -NO2, -CN, -O-CrC6-Alkyl, -O-C6-C14-Aryl, -CrC6- Alkyl, -C6-C14-Aryl oder/und -COOH, wobei jeder C C6-Alkylrest seinerseits ein- oder mehrfach mit -F, -Cl, - Br, - I, -OH oder/und -C6-C14-Aryl substituiert sein kann und jeder C6-C14-Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, -I, -OH oder/und C C6-Alkyl substituiert sein kann.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsstoffe 5-Benzyloxyindol, 6-Benzyloxyindol oder 5, 6-Dibenzyloxyindol verwendet werden.R 4 represents a mono- or polycyclic aromatic carbocycle with 6-14 ring members or a mono- or polycyclic herterocycle with 5-1 5 ring members, the heteroatoms being selected from N, O and S, optionally substituted one or more times with -F, -Cl, - Br, -I, -OH, -SH, -NH 2 / - NH (C r C 6 alkyl), -N (CC 6 alkyl) 2 , -NH (C 6 -C 14 aryl), -N (C 6 -C 14 aryl) 2 , -N (C r C 6 alkyl) (C 6 -C 14 aryl), -NO 2 , -CN, -OC r C 6 alkyl , -OC 6 -C 14 -aryl, -C r C 6 -alkyl, -C 6 -C 14 -aryl or / and -COOH, where each CC 6 -alkyl radical in turn contains one or more with -F, -Cl, - Br, - I, -OH or / and -C 6 -C 14 -aryl can be substituted and each C 6 -C 14 -aryl group in turn one or more times with -F, -Cl, -Br, -I, - OH or / and CC 6 alkyl may be substituted. The process is characterized in that 5-benzyloxyindole, 6-benzyloxyindole or 5, 6-dibenzyloxyindole are used as starting materials.
Bevorzugt ist R1 ein ggf. substituierter C C3-Alkylrest, wie etwa n-Propyl, Isopropyl, Cyclopentylmethyl oder ein Benzylrest, der seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, z.B. -F, -O-C|-C6 Alkyl oder -0-C C6-Haloalkyl, z.B. -OCH3 oder OCF3, oder/und -C C6-Alkyl oder CrC6-Haloalkyl, z.B. - CH3 oder -CF3 substituiert sein kann.R 1 is preferably an optionally substituted CC 3 alkyl radical, such as n-propyl, isopropyl, cyclopentylmethyl or a benzyl radical, which in turn is substituted one or more times by halogen, for example -F, -OC | -C 6 alkyl or -0- CC 6 -haloalkyl, for example -OCH 3 or OCF 3 , or / and -CC 6 -alkyl or C r C 6 -haloalkyl, for example - CH 3 or -CF 3, may be substituted.
Bevorzugt steht R4 für mono- oder bicyclische aromatische Carbocyclen oder Heterocyclen, insbesondere N-Heterocyclen. Besonders bevorzugt steht R4 für Phenyl oder Pyridyl, insbesondere 4-Pyridyl.R 4 preferably represents mono- or bicyclic aromatic carbocycles or heterocycles, in particular N-heterocycles. R 4 particularly preferably represents phenyl or pyridyl, in particular 4-pyridyl.
Weiterhin ist bevorzugt, dass R4 ein- oder mehrfach substituiert ist mit -F, -Cl, -Br oder/und I.It is further preferred that R 4 is substituted one or more times with -F, -Cl, -Br or / and I.
Am meisten bevorzugt ist die Verbindung AWD12-281 gemäß Formel 2.Most preferred is the compound AWD12-281 according to formula 2.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst vorzugsweise die Schritte:The method according to the invention preferably comprises the steps:
(a) Umsetzen des Ausgangsmaterials 1_a gemäß Schema 1 , worin R2 und R3 Wasserstoff oder ein durch Benzyl geschütztes OH sind, wobei mindestens einer von beiden Substituenten ein durch Benzyl geschütztes -OH sein muss, mit einer Verbindung R1-X, worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist und(a) Reacting the starting material 1_a according to scheme 1, in which R 2 and R 3 are hydrogen or an OH protected by benzyl, where at least one of the two substituents must be a -OH protected by benzyl, with a compound R 1 -X, in which R 1 is as defined in claim 1 and
X Halogen bedeutet, zu einer Verbindung J_b gemäß SchemaX means halogen, to a compound J_b according to the scheme
1 ;1 ;
(b) Umsetzen der Verbindung J_b mit einer Verbindung (COX)2, worin X Halogen bedeutet, zu einer Verbindung 1_c gemäß Schema 1 ;(b) reacting compound J_b with a compound (COX) 2 , in which X is halogen, to give a compound 1_c according to scheme 1;
(c) Umsetzen der Verbindung 1_c mit einer Verbindung ausgewählt aus NH3, H2NR und HNR2, worin jedes R
unabhängig ein beliebiger organischer Rest ist, z.B. wie für R1 oben definiert, vorzugsweise mit einer Verbindung H2NR, worin R wie für R4 oben oben definiert ist, zu einer Verbindung 1_d gemäß Schema 1 und (d) Umsetzen der Verbindung 1 d zur Zielverbindung 1 , umfassend die Abspaltung von Benzyl an R2 und/oder R3 und gegebenenfalls (sofern noch nicht in Schritt (c) erfolgt) die Einführung der Gruppe R4.(c) reacting compound 1_c with a compound selected from NH 3 , H 2 NR and HNR 2 , wherein each R is independently any organic radical, for example as defined for R 1 above, preferably with a compound H 2 NR, where R is as defined for R 4 above, to a compound 1_d according to scheme 1 and (d) reacting compound 1 d to the target compound 1, comprising the elimination of benzyl at R 2 and / or R 3 and, if appropriate (if this has not yet been done in step (c)), the introduction of the group R 4 .
Ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, dass die verschiedenen Zwischenprodukte gemäß Schema 1 mit R = Benzyl im Gegensatz zu den bisher bevorzugten Verbindungen mit R = Methyl oder Acetyl in technologisch einfacher Weise isoliert werden können und zugleich in einer Reinheit anfallen, die Reinigungsschritte für Zwischenprodukte nicht erforderlich machen.An advantage of the process according to the invention is that the various intermediates according to Scheme 1 with R = benzyl, in contrast to the previously preferred compounds with R = methyl or acetyl, can be isolated in a technologically simple manner and at the same time are obtained in a purity, the purification steps for intermediates do not require.
Weiterhin können auch die Endprodukte, nämlich die Hydroxyindol-3- ylglyoxylsäureamide der Formel 1 auf eine neuartige Weise, d.h. mit deutlich geringerem Zeit-, apparativem und materiellem Aufwand und damit sehr kostengünstig in sehr reiner Form aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.Furthermore, the end products, namely the hydroxyindol-3-ylglyoxylic acid amides of the formula 1, can also be used in a novel manner, i.e. can be isolated from the reaction mixture in a very pure form with significantly less time, equipment and material expenditure and thus very inexpensively.
So sind nur geringe Mengen von geeigneten Lösungsmitteln notwendig, um Lösungen herzustellen, aus denen die Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamide der Formel 1 in sehr reiner Form mit Säuren ausgefällt werden können. Gemäß dem Stand der Technik wurden hingegen sehr große Lösungsmittelvolumina, z. B. das 75-fache Volumen unter Erwärmen, für das Produkt AWD 1 2-281 und Zugabe von Basen benötigt.For example, only small amounts of suitable solvents are required to prepare solutions from which the hydroxyindol-3-ylglyoxylamides of the formula 1 can be precipitated in a very pure form with acids. According to the prior art, however, very large volumes of solvent, for. B. 75 times the volume with heating, required for the product AWD 1 2-281 and addition of bases.
Die Isolierung kann aber auch dadurch erfolgen, dass einer Lösung von Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamiden der Formel 1 geringe Mengen von geeigneten Lösungsmitteln zugesetzt werden, erwärmt wird und in der
Wärme oder nach Abkühlen die Produkte in sehr reiner Form abgetrennt werden.However, the isolation can also be carried out by adding small amounts of suitable solvents to a solution of hydroxyindol-3-ylglyoxylic acid amides of the formula 1, heating and in the Heat or after cooling, the products are separated in a very pure form.
Als Lösungsmittel für die erfindungsgemäße Isolierung eignen sich niedere Alkohole, z.B. C.,-C4-Alkohole, besonders Ethanol, Alkoholgemische oder Alkoholgemische mit Wasser.. C 4 alcohols, especially ethanol, alcohol mixtures or alcohol mixtures with water - as a solvent for the inventive insulation to lower alcohols such as C, are suitable.
Als geringe Volumina von geeigneten Lösungsmitteln werden vorzugsweise Volumina bis zum 1 5-fachen Volumen bezogen auf das isolierte Produkt angesehen. Bei Anwendung reiner Alkohole sind Volumina bis zum 5-fachen Volumen, bezogen auf das isolierte Produkt ausreichend.Volumes of up to 15 times the volume, based on the isolated product, are preferably regarded as small volumes of suitable solvents. When using pure alcohols, volumes up to 5 times the volume, based on the isolated product, are sufficient.
Als Basen für die Lösung der Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamiden der Formel 1 eignen sich für die Bildung von Lösungen geeignete Basen wie Natronlauge oder Kalilauge.Suitable bases for the solution of the hydroxyindol-3-ylglyoxylic acid amides of the formula 1 are suitable bases for the formation of solutions, such as sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution.
Als Säuren für die Ausfällung der Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamide der Formel 1 eignen sich Mineralsäuren wie Salzsäure oder preiswerte organische Säuren wie Essigsäure.Suitable acids for the precipitation of the hydroxyindol-3-ylglyoxylamides of formula 1 are mineral acids such as hydrochloric acid or inexpensive organic acids such as acetic acid.
Es können auch beide Methoden der Isolierung, d.h. Lösen der Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamide der Formel 1 unter Zusatz von Basen in geringen Volumina geeigneter Lösungsmitteln mit anschließender Ausfällung und Erwärmen in geringen Volumina geeigneter Lösungsmittel, Abtrennen in der Wärme oder Abkühlen und Abtrennen, wiederholt oder in Kombination angewandt werden, wie es im Folgenden beispielhaft beschrieben wird.Both methods of isolation, i.e. Dissolving the hydroxyindol-3-ylglyoxylic acid amides of the formula 1 with the addition of bases in small volumes of suitable solvents with subsequent precipitation and heating in small volumes of suitable solvents, separation in the heat or cooling and separation, repeated or used in combination, as described below is described as an example.
Beide Varianten der Gewinnung von Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamiden in besonders reiner Form sind sowohl für der Labor-, den halbtechnischen, wie auch den technischen Maßstab geeignet.
Außerordentlich gut geeignet sind die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von AWD 12-281 in besonders reiner Form.Both variants of the production of hydroxyindol-3-ylglyoxylic acid amides in a particularly pure form are suitable for both laboratory, semi-industrial and technical scales. The processes according to the invention are extraordinarily well suited for producing AWD 12-281 in a particularly pure form.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formeln 1b, 1_c und ld wie im obigen Schema dargestellt und deren Verwendung als Zwischenprodukte bei der Synthese von Verbindungen der Formel 1.The invention further relates to compounds of the general formulas 1b, 1_c and ld as shown in the above scheme and their use as intermediates in the synthesis of compounds of the formula 1.
Ausführungsbeispieleembodiments
Exemplarisch werden die Stufen des erfindungsgemäßen Herstellungs- und Isolierungsverfahrens für die Herstellung von AWD 12-281 (2) in besonders reiner Form beschrieben:The stages of the production and insulation process according to the invention for the production of AWD 12-281 (2) are described in a particularly pure form by way of example:
Stufe 1 : 5-Benzyloxy-1 -(4-fluorbenzyl)-indolStep 1: 5-benzyloxy-1 - (4-fluorobenzyl) indole
35,6 g 5-Benzyloxyindol, 94 %ig (0,15 mol)35.6 g of 5-benzyloxyindole, 94% (0.15 mol)
33,6 g KOH-Plätzchen, gemörsert (0,6 mol)33.6 g KOH cookies, ground (0.6 mol)
26,0 g 4-Fluorbenzylchlorid (0,18 mol) 300 ml DMF26.0 g 4-fluorobenzyl chloride (0.18 mol) 300 ml DMF
1 ,5 ml Wasser1.5 ml of water
Zu dem Gemisch aus DMF und Wasser werden die KOH-Plätzchen zugegeben und das Ganze 5 Minuten intensiv durchgerührt. Nach Zugabe des 5-Benzyloxyindols wird der Ansatz weitere 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird bei 10-20 °C Innentemperatur 4-Fluorbenzylchlorid unter Rühren zugetropft. Anschließend wird das
Gemisch weitere 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird auf 10 °C abgekühlt und mit 300 ml Wasser versetzt. Dabei wird so gekühlt, dass die Innentemperatur 20 °C nicht übersteigt. Das Ganze wird 2 Stunden nachgerührt, danach der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 30 °C zunächst in Umluft, dann im Vakuum getrocknet. Das Produkt fällt sehr rein an, so dass keine zusätzliche Reinigungsoperation erforderlich ist.The KOH cookies are added to the mixture of DMF and water and the whole thing is stirred intensively for 5 minutes. After adding the 5-benzyloxyindole, the mixture is stirred for a further 45 minutes at room temperature. Then 4-fluorobenzyl chloride is added dropwise with stirring at an internal temperature of 10-20 ° C. Then that will The mixture was stirred for a further 90 minutes at room temperature. The mixture is cooled to 10 ° C. and 300 ml of water are added. It is cooled so that the internal temperature does not exceed 20 ° C. The whole is stirred for 2 hours, then the precipitate is suctioned off, washed with water and dried at 30 ° C. first in circulating air and then in a vacuum. The product is very pure, so that no additional cleaning operation is required.
Ausbeute: 47,2 g (95 % d.Th.) FP = 77 - 78 °C , farblose KristalleYield: 47.2 g (95% of theory) FP = 77-78 ° C, colorless crystals
Stufe 2: 5-Benzyloxy-1 -(4-fluorbenzyl)-indol-3-ylglyoxylsäurechloridStep 2: 5-benzyloxy-1 - (4-fluorobenzyl) indol-3-ylglyoxylic acid chloride
23,86 g 5-Benzyloxy-1 -(4-fluorbenzyl)-indol (0,072 mol) 9,90 g (7,2 ml) Oxalylchlorid (0,078 mol) 300 ml Tetrahydrofuran (trocken)23.86 g 5-benzyloxy-1 - (4-fluorobenzyl) indole (0.072 mol) 9.90 g (7.2 ml) oxalyl chloride (0.078 mol) 300 ml tetrahydrofuran (dry)
Eine Lösung des 5-Benzyloxy-1-(4-fluorbenzyl)-indol in 200 ml THF wird unter N2 - Atmosphäre auf 0 °C gekühlt. Unter Rühren und weiterer Kühlung wird eine Lösung des Oxalylchlorids in 100 ml THF so zugetropft, dass die Innentemperatur 10 °C nicht übersteigt. Danach wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum bei einer Badtemperatur von 50 - 60 °C möglichst vollständig abdestilliert. Das Rohprodukt verbleibt als Rückstand und
kristallisiert beim Erkalten. Es wird ohne weitere Aufarbeitung in die nächste Reaktionsstufe eingesetzt.A solution of 5-benzyloxy-1- (4-fluorobenzyl) indole in 200 ml THF is cooled to 0 ° C. under an N 2 atmosphere. A solution of the oxalyl chloride in 100 ml of THF is added dropwise with stirring and further cooling in such a way that the internal temperature does not exceed 10 ° C. The reaction mixture is then refluxed for 2 hours. The solvent is distilled off as completely as possible in vacuo at a bath temperature of 50-60 ° C. The crude product remains as a residue and crystallizes on cooling. It is used in the next reaction stage without further work-up.
Stufe 3: N-(3,5-Dichlor-pyrid-4-yl)-[5-benzyloxy-1 -(4-fluorbenzyl)-indol- 3-yl]-glyoxylsäureamidStep 3: N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) - [5-benzyloxy-1 - (4-fluorobenzyl) indole-3-yl] glyoxylic acid amide
30,35 g 5-Benzyloxy-1 -(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl-glyoxylsäurechlorid (0,072 mol)30.35 g of 5-benzyloxy-1 - (4-fluorobenzyl) indol-3-yl-glyoxylic acid chloride (0.072 mol)
1 1 ,7 g 4-Amino-3,5-dichlor-pyridin (0,072 mol) 6,0 g Natriumhydrid (60 %ig in Paraffin) (0, 1 5 mol) 400 ml Tetrahydrofuran (trocken)1 1.7 g of 4-amino-3,5-dichloropyridine (0.072 mol) 6.0 g of sodium hydride (60% in paraffin) (0.15 mol) 400 ml of tetrahydrofuran (dry)
In 80 ml THF wird das Natriumhydrid unter Rühren eingetragen. Danach wird eine Lösung des 4-Amino-3,5-dichlorpyridins in 1 20 ml THF zugetropft. Nachdem das Gemisch noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, wird auf eine Innentemperatur von -5 bis 0°C abgekühlt. Unter Rühren wird eine Lösung des in der 2. Stufe gewonnenen 5-Benzyloxy-1 -(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl-glyoxylsäure-chlorid (Rohprodukt) in 200 ml THF zugetropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von 500 ml Wasser und 500 ml Ethylacetat bei 50°C verrührt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit 100 ml Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml Wasser gewaschen und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum bis zu einem Restvolumen von
ca. 200 ml abdestilliert. Aus der Lösung kristallisiert das Produkt beim Erkalten aus. Es wird abgesaugt, mit 1 5 ml Ethylacetat gewaschen und bei 60 °C getrocknet. Das Filtrat wird bis auf ein Restvolumen von 50 ml im Vakuum eingeengt. Beim Erkalten kristallisiert weiteres Produkt aus, das analog gewaschen und getrocknet wird.The sodium hydride is introduced into 80 ml of THF with stirring. Then a solution of 4-amino-3,5-dichloropyridine in 1 20 ml of THF is added dropwise. After the mixture was stirred for a further 1 hour at room temperature, the mixture was cooled to an internal temperature of -5 to 0 ° C. A solution of the 5-benzyloxy-1 - (4-fluorobenzyl) indol-3-yl-glyoxylic acid chloride (crude product) obtained in the second stage in 200 ml of THF is added dropwise with stirring. The reaction mixture is then refluxed for 3 hours. The solvent is distilled off in vacuo. The residue is stirred with a mixture of 500 ml of water and 500 ml of ethyl acetate at 50 ° C. The phases are separated and the aqueous phase is washed with 100 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with 200 ml of water and then the solvent in vacuo to a residual volume of distilled off about 200 ml. The product crystallizes out of the solution on cooling. It is filtered off, washed with 1 5 ml of ethyl acetate and dried at 60 ° C. The filtrate is concentrated to a residual volume of 50 ml in vacuo. Upon cooling, further product crystallizes out, which is washed and dried analogously.
Ausbeute: 29,4 g (74 % d.Th., berechnet für 2. + 3. Stufe) FP = 1 55 - 1 58 °C , gelbe KristalleYield: 29.4 g (74% of theory, calculated for 2nd and 3rd stages) FP = 1 55-1 58 ° C, yellow crystals
Stufe 4: N-(3,5-Dichlor-pyrid-4-yl)-[1 -(4-fluorbenzyl)-5-hydroxy-indol- 3-yl]-glyoxyl-säureamid (AWD 1 2-281 ) (Formel 2)Step 4: N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) - [1 - (4-fluorobenzyl) -5-hydroxy-indol-3-yl] glyoxylic acid amide (AWD 1 2-281) ( Formula 2)
Variante a):Option A):
48 g N-(3,5-Dichlor-pyrid-4-yl)-[5-benzyloxy-1 -(4-fluorbenzyl)- indol-3-yl]-glyoxylsäureamid (0,0875 mol) 41 ,7 g Bortribromid (0,166 mol)48 g of N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) - [5-benzyloxy-1 - (4-fluorobenzyl) indol-3-yl] glyoxylic acid amide (0.0875 mol) 41.7 g of boron tribromide (0.166 mol)
530 ml Toluol530 ml of toluene
360 ml Wasser360 ml of water
50 ml Natronlauge50 ml sodium hydroxide solution
720 ml Ethanol 57 ml Essigsäure720 ml ethanol 57 ml acetic acid
48 g N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-[1 -(4-fluorbenzyl)-5-benzyloxy-indol-3-yl]-
glyoxylsäureamid werden in 480 ml Toluol auf 60 bis 70°C erwärmt, 41 ,7 g Bortribromid in 50 ml Toluol werden innerhalb einer Stunde zugegeben und es wird noch 3 Stunden bei 60 bis 70 °C erwärmt. Man kühlt auf ca. 20 °C ab, gibt 360 ml Wasser und tropft unter Kühlen 50 ml Natronlauge bis zum Auflösen des Feststoffes zu. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase nochmals mit 100 ml Toluol extrahiert und zur wässrigen Phase werden 720 ml Ethanol und 3,6 g Aktivkohle zugesetzt. Man filtriert und fällt mit 57 ml Essigsäure das Produkt aus. Es wird abgesaugt, mit Wasser und mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 34,1 g entspr. 85 % d. Th.48 g of N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) - [1 - (4-fluorobenzyl) -5-benzyloxy-indol-3-yl] - glyoxylic acid amide are heated to 60 to 70 ° C in 480 ml of toluene, 41.7 g of boron tribromide in 50 ml of toluene are added within one hour and the mixture is heated at 60 to 70 ° C for 3 hours. The mixture is cooled to about 20 ° C., 360 ml of water are added and 50 ml of sodium hydroxide solution are added dropwise with cooling until the solid has dissolved. The organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted again with 100 ml of toluene and 720 ml of ethanol and 3.6 g of activated carbon are added to the aqueous phase. It is filtered and the product is precipitated with 57 ml of acetic acid. It is suctioned off, washed with water and with ethanol and dried. The yield is 34.1 g, corresponding to 85% of theory. Th.
Variante b):Variant b):
40 g N-(3,5-Dichlor-pyrid-4-yl)-[5-benzyloxy-1-(4-fluorbenzyl)- indol-3-yl]-glyoxylsäureamid (0,0873 mol)40 g of N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) - [5-benzyloxy-1- (4-fluorobenzyl) indol-3-yl] glyoxylic acid amide (0.0873 mol)
36,3 g Bortribromid (0,145 mol)36.3 g boron tribromide (0.145 mol)
480 ml Toluol480 ml of toluene
330 ml Wasser330 ml of water
80 g Kaliumcarbonat80 g potassium carbonate
40 g N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-(1-(4-fluorbenzyl)-5-benzyloxy-indol-3-yl (-glyoxylsäure-amid werden in 400 ml Toluol auf 70 bis 80°C erwärmt, 36,9 g Bortribromid in 80 ml Toluol werden während des Aufheizens zugegeben und es wird noch 3 Stunden bei 75 bis 80 °C erwärmt. Es wird auf ca. 20 °C gekühlt und eine Lösung aus 330 ml Wasser und 80 ml Kaliumcarbonat zugegeben. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und Ethanol. Das feuchte Produkt wird in 400 ml Ethanol suspendiert und unter Zusatz von 20 ml 5 N Natronlauge gelöst. Man filtriert und fällt mit 10 ml Salzsäure das Produkt aus. Man saugt es ab, wäscht mit Wasser und anschließend mit Ethanol und trocknet.40 g of N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) - (1- (4-fluorobenzyl) -5-benzyloxy-indol-3-yl (-glyoxylic acid amide) are in 400 ml of toluene at 70 to 80 ° C. heated, 36.9 g of boron tribromide in 80 ml of toluene are added during the heating and the mixture is heated for a further 3 hours at 75 to 80 ° C. It is cooled to about 20 ° C. and a solution of 330 ml of water and 80 ml of potassium carbonate The product is filtered off with suction, washed with water and ethanol, the moist product is suspended in 400 ml of ethanol and dissolved with the addition of 20 ml of 5N sodium hydroxide solution, and the product is filtered off and precipitated with 10 ml of hydrochloric acid with water and then with ethanol and dries.
Die Ausbeute beträgt 30,0 g entspr. 90 % d. Th
Variante c)The yield is 30.0 g, corresponding to 90% of theory. th Variant c)
3,60 kg N-(3,5-Dichlor-pyrid-4-yl)-[5-benzyloxy-1 -(4-fluorbenzyl)- indol-3-yl]-glyoxylsäureamid (6,56 mol)3.60 kg N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) - [5-benzyloxy-1 - (4-fluorobenzyl) indol-3-yl] glyoxylic acid amide (6.56 mol)
3,30 kg Bortribromid (13, 17 mol)3.30 kg boron tribromide (13, 17 mol)
42 I Toluol42 l toluene
30 I Wasser30 l water
4,4 kg Kaliumcarbonat4.4 kg of potassium carbonate
24 I Ethanol24 l ethanol
3,60 kg N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-[1 -(4-fluorbenzyl)-5-benzyloxy-indol-3- yl]-glyoxylsäureamid werden in 36 I Toluol auf 75 bis 80 °C erwärmt, 3,3 kg Bortribromid in 6 I Toluol werden während des Aufheizens zugegeben und es wird noch 3 Stunden bei 75 bis 80 °C erwärmt. Es wird auf ca. 20 °C gekühlt und eine Lösung aus 30 I Wasser und 4,4 kg Kaliumcarbonat zugegeben. Man saugt ab, wäscht mit 9 I Wasser und 3 I Ethanol. Das feuchte Produkt wird in 15 I Ethanol 30 min am Rückfluss gekocht. Man kühlt ab, saugt es, wäscht mit 6 I Ethanol und trocknet. Die Ausbeute beträgt 2,85 kg entspr. 95 % d. Th.3.60 kg of N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) - [1 - (4-fluorobenzyl) -5-benzyloxy-indol-3-yl] glyoxylic acid amide are in 36 l of toluene at 75 to 80 ° C. heated, 3.3 kg of boron tribromide in 6 l of toluene are added during the heating and the mixture is heated at 75 to 80 ° C for 3 hours. It is cooled to about 20 ° C. and a solution of 30 l of water and 4.4 kg of potassium carbonate is added. It is suctioned off, washed with 9 l of water and 3 l of ethanol. The moist product is refluxed in 15 l of ethanol for 30 min. It is cooled, suctioned, washed with 6 l of ethanol and dried. The yield is 2.85 kg, corresponding to 95% of theory. Th.
Die Anwendung einer jeden dieser Methoden führt zu AWD 12-281 in hoher Reinheit. Die besonders reine Form der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten AWD 12-281 ist dadurch charakterisiert, dass der Gehalt größer als 98 % ist und die Summe aller Verunreinigungen stets nicht mehr als 0,5 % ist. Der Gehalt an der bekannten Hauptverunreinigung N-(3,5-Dichlor-pyrid-4-yl)-[5-benzyloxy-1~(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl]-gIyoxyl- säureamid ist nicht mehr als 0,2 % und anorganische Bestandteile sind soweit entfernt, dass diese gemäß Sulfatasche-Bestimmung zu weniger als 0, 1 % enthalten sind.
Unter Verwendung der angegebenen beispielhaften Varianten können zahlreiche weitere Verbindungen der Formel 1 in besonders reiner Form hergestellt werden , von denen folgende beispielhaft angeführt werden:Using either of these methods results in AWD 12-281 in high purity. The particularly pure form of the AWD 12-281 produced by the process according to the invention is characterized in that the content is greater than 98% and the total of all impurities is always not more than 0.5%. The content of the known main impurity N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) - [5-benzyloxy-1 ~ (4-fluorobenzyl) indol-3-yl] -glyoxy acid amide is not more than 0 .2% and inorganic constituents have been removed to such an extent that, according to the sulfate ash determination, they are less than 0.1%. Numerous further compounds of formula 1 can be prepared in particularly pure form using the exemplary variants indicated, of which the following are exemplified: