EP1515953A2 - Nouveaux derives hydrazide ou hydrazone de l acide hexahydro -pyridazine-3-carboxylique, chimiotheques les contenant, leur utilisation comme medicaments, compositions pharmaceutiques les contenant et leurs procedes de preparation - Google Patents

Nouveaux derives hydrazide ou hydrazone de l acide hexahydro -pyridazine-3-carboxylique, chimiotheques les contenant, leur utilisation comme medicaments, compositions pharmaceutiques les contenant et leurs procedes de preparation

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EP1515953A2
EP1515953A2 EP03760021A EP03760021A EP1515953A2 EP 1515953 A2 EP1515953 A2 EP 1515953A2 EP 03760021 A EP03760021 A EP 03760021A EP 03760021 A EP03760021 A EP 03760021A EP 1515953 A2 EP1515953 A2 EP 1515953A2
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EP
European Patent Office
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group
compound
hydrazone
formula
chosen
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03760021A
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German (de)
English (en)
Inventor
Neerja Bhatnagar
Pierre Broto
Jean-François Gourvest
Jacques Mauger
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Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Definitions

  • the invention relates to new hydrazide or hydrazone derivatives of hexahydro-pyridazine-3-carboxylic acid, the chemical libraries (or bookshops) the containers, their preparation, their use as medicaments, in particular as inhibitors of cathépsine K., as well as the pharmaceutical compositions containing them.
  • Metabolic enzymes such as proteases or kinases are enzymes widely distributed in the animal kingdom.
  • proteases capable of selectively catalyzing the hydrolysis of polypeptide layers
  • the four main classes can be cited: aspartic protease, serine, cysteine and metallo-protease.
  • aspartic protease mention may in particular be made of HIV-1 protease, renin, plasmepsins, cathépsine D. Mention may in particular be made, as serine protease, of thrombin, factor Xa, elastase, tryptase, "complement of convertases", protease NS3 and hepatitis C.
  • cysteine proteases there are three structurally distinct groups, the papain group and cathepsins, the ICE group (the caspases) and the picorna-viral group (similar to the serine proteases in which the serine is replaced by a cystene).
  • the papain group and cathepsins there are three structurally distinct groups, the papain group and cathepsins, the ICE group (the caspases) and the picorna-viral group (similar to the serine proteases in which the serine is replaced by a cystene).
  • cathépsine K cathépsine B
  • cathépsine L cathépsine S
  • caspases the rhinovirus 3C protease and papains and calpains.
  • metalloprotease there may be mentioned in particular the angiotensin converting enzyme, the neutral endopeptidase and the mixture of the two, the metalloprotease matrix as well as the Tumor-necrosis Factor- ⁇ -Converting Enzyme.
  • kinase or protease enzymes are involved in catabolization and inter and intracellular communication processes: they play an important role in a large number of diseases in different fields such as in particular the cardiovascular field, oncology, the central nervous system, 'inflammation, osteoporosis and also infectious, parasitic, fungal or viral diseases. This is why these proteins are targets of great interest for pharmaceutical research.
  • n is an integer from 0 to 6 inclusive
  • R x represents a group chosen from: C (0) - (CH 2 ) m -R
  • R is one of the groups: hydrogen when m is different from 0; hydroxy or thiol; cyano; linear or branched alkoxy containing from 1 to 6 carbon atoms or aryloxy or aralkoxy; cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms; saturated or unsaturated monocyclic or bicyclic heterocyle group; the nucleus of the heterocyl radical being optionally substituted with one to three substituents chosen from: OH, SH, NH 2 , NO 2 , cyano, carboxy, 5 carbamoyl, halogen, trifluoromethyl, linear or branched alkyl containing from 1 to 6 carbon
  • R 2 identical or different has the same meaning as Ri, or may represent hydrogen
  • n is 2.
  • R 2 represents hydrogen.
  • the lateral group
  • the lateral group
  • the compound has the following stereochemistry:
  • the products of the present invention as defined above and below have inhibitory properties of metabolic enzymes as defined above in particular of kinases or of proteases such as in particular the cysteine proteases or serine proteases.
  • the products of the present invention can thus in particular be useful in the prevention or treatment of diseases in which such metabolic enzymes are involved such as certain cardiovascular diseases, diseases of the central nervous system, inflammatory diseases, bone diseases such as for example osteoporosis, infectious diseases requiring in particular for their therapy anti-infectives or certain cancers.
  • diseases in which such metabolic enzymes are involved such as certain cardiovascular diseases, diseases of the central nervous system, inflammatory diseases, bone diseases such as for example osteoporosis, infectious diseases requiring in particular for their therapy anti-infectives or certain cancers.
  • the bivalent group represented by - (CH 2 ) n - can be linear or branched.
  • aryl containing 6 to 10 carbon atoms denotes an unsaturated radical, comprising one or two fused rings, optionally interrupted by one to three heteroato es chosen from nitrogen, oxygen and sulfur. Mention may be made of: phenyl, naphthyl.
  • aralkyl containing from 7 to 11 carbon atoms denotes an aryl radical as above, linked by a linear or branched alkyl radical, this alkyl radical having from 1 to 5 carbon atoms. Mention may in particular be made of benzyl.
  • alkoxy, ayloxy and aralkyloxy indicate the presence of a terminal oxygen on the alkyl, aryl or aralkyl group.
  • heterocyclic radical denotes a saturated or unsaturated radical consisting of 5 or 6 links such that one or more of the links represents an oxygen, sulfur or nitrogen atom: such a heterocyclic radical thus denotes a carbocyclic radical interrupted by one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms, it being understood that heterocyclic radicals can contain one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms and only when these heterocyclic radicals have more than one heteroatom, the heteroatoms of these heterocyclic radicals may be the same or different.
  • piperazinyl piperazinyl radical substituted by an
  • morpholinyl and thienyl radicals such as 2-thienyl and 3-thienyl and furyl radicals such as 2-furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, tetrahydrothienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyridyl and pyrrolidinyl.
  • bicyclic heterocyclic radical denotes a saturated or unsaturated radical consisting of 8 to 12 members such that one or more of the members represents an oxygen, sulfur or nitrogen atom and in particular condensed heterocyclic groups containing at least one heteroatom chosen from sulfur, nitrogen and oxygen, for example benzothienyl such as 3-benzothienyl, benzothiazolyl, quinolyl, tetralone, benzofuryl, benzopyrrolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, thionaphthyl, indolyl or purinyl.
  • benzothienyl such as 3-benzothienyl, benzothiazolyl, quinolyl, tetralone, benzofuryl, benzopyrrolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, thionaphthyl, indolyl or purinyl.
  • the compounds of formula (1) can be salified by various groups known to those skilled in the art, among which there may be mentioned, for example:
  • mineral bases such as, for example, an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxy-methyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procalne, lysine, arginine, histidine, N-methyl-glucamine,
  • mineral bases such as, for example, an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxy-methyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine
  • the addition salts with mineral or organic acids of the products of formula (1) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, formic acids , benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulfonic acids such as for example methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, propanesulfonic acid, alkylldisulfonic acids such as for example methanedisulfonic acid, alpha acid , beta-ethanedisulfonic, arylmonosulfonic acids such as benzenesulfonic acid and aryldisulfonic acids.
  • hydrochloric hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propi
  • stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but the different groups of which are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes whose substituent can be in axial or equatorial position, and the different possible rotational conformations of ethane derivatives.
  • stereoisomerism due to the different spatial arrangements of fixed substituents, either on double bonds or on rings, which is often called geometric isomerism or cis-trans isomerism.
  • stereoisomers is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
  • the present invention thus also relates to chemical libraries (or bookstores).
  • These libraries are in particular in the form of matrices of variable rank, the rank being at least 2, at least 2 rows containing at least 2 compounds, each compound being individualized. It is understood that these matrices can be made available in a form which is not necessarily of the same rank; thus it is possible to obtain a row 3 matrix in the form of plates with test pieces, the plates being of order 2. It is also understood that the matrices, for example of row 3, when they are available in a order form 3 or lower, are not necessarily ordered.
  • the invention also covers the chemical libraries in the form of sets comprising a plurality of compounds according to the invention, each compound being individualized.
  • This set of compounds notably comprises plates with wells each comprising a compound according to the invention.
  • These sets comprise at least 4 individualized compounds according to the invention.
  • the chemical libraries according to the invention are in particular discreet.
  • the chemical libraries generally comprise a large number of compounds, typically of the order of a hundred or a thousand.
  • the compounds are prepared in the form of chemical libraries, as indicated above. It is also possible to prepare them in a conventional manner by implementing the process, compound by compound.
  • the method according to the invention thus comprises the following steps:
  • the reagents used Ri ', R 2 ' and R 3 ' are precursors. They react with amino functions (secondary or primary) to lead to the desired groups.
  • the coupling reaction is carried out conventionally on a resin type support, for example by reductive amination (typically reaction of the primary amine on an aldehyde present on the base resin; the reaction is carried out by adding a suspension of the product II in a dichloromethane / DMF mixture with the resin followed by addition of sodium borohydride triacetate).
  • the resin is a 4-formyl-3,5-dimethoxyphenoxy type resin (PL-FDMP, Polymer Laboratories Stratospheres).
  • the hydrazynolysis reaction is carried out conventionally by adding hydrazine.
  • the cleavage reaction is carried out conventionally by the action of trifluoroacetic acid in dichloromethane (50/50).
  • the process according to the invention can also comprise one or more of the following optional reactions, in an appropriate order, to obtain the desired compound:
  • the reactive functions which it is appropriate, if necessary, to protect are generally the carboxylic acid, amino, amide and hydroxy functions.
  • the protection of the acid function is in particular carried out in the form of alkyl esters, allylic esters, benzyl, benzhydryl or p-nitrobenzyl.
  • Deprotection is carried out by saponification, acid hydrolysis, hydrogenolysis, or even cleavage using soluble complexes of Palladium O.
  • the protection of amines and amides is in particular carried out in the form of benzylated derivatives, in the form of carbamates, in particular of allyl, benzyl, phenyl or tertbutyl, or also in the form of silylated derivatives such as the tertbutyl dimethyl, trimethyl, triphenyl derivatives or else diphenyl tertbutyl-silyl.
  • Deprotection is carried out, depending on the nature of the protective group, by sodium or lithium in liquid ammonia, by hydrogenolysis or using soluble complexes of Palladium O, by the action of an acid, or by the action of fluoride. of tetrabutylammonium.
  • the protection of alcohols is carried out in a conventional manner, in the form of ethers, esters or carbonates.
  • the ethers may be alkyl or alkoxyalkyl ethers, preferably methyl or methoxyethoxymethyl ethers, aryl or preferably aralkyl ethers, for example benzyl, or silylated ethers, for example derivatives silylates cited above.
  • the esters can be any cleavable ester known to a person skilled in the art and preferably acetate, propionate or benzoate or p-nitrobenzoate.
  • the carbonates can be, for example, methyl, tert-butyl, allyl, benzyl or p-nitrobenzyl carbonates.
  • Deprotection is carried out by means known to those skilled in the art, in particular saponification, 1 hydrogenolysis, cleavage by soluble complexes of Palladium O, hydrolysis in an acid medium or, for silylated derivatives, treatment with tetrabutylammmonium fluoride.
  • the amidification reaction is carried out starting from the carboxylic acid using an activating agent such as an alkyl chloroformate or EDCI, by the action of ammonia or an appropriate amine. or their acid salts.
  • the acylation and sulfonylation reactions are carried out on the hydroxyureas by the action respectively of a suitable halide or anhydride of carboxylic acid or a suitable halide of sulfonic acid.
  • the alkylation reaction is carried out by action on the hydroxylated derivatives of an alkyl halide or of substituted alkyl, in particular by a free or esterified carboxy radical.
  • the reduction of acids into alcohols can be carried out by the action of a borane or, via an intermediate mixed anhydride, by the action of an alkaline borohydride.
  • the mixed anhydride is prepared for example using an alkyl chloroformate.
  • Salification with acids is optionally carried out by adding an acid in the soluble phase to the compound.
  • Salification with bases can relate either to compounds comprising an acid function, in particular carboxy, or those comprising a function sulfooxy or those comprising an heterocycle of acidic nature.
  • the procedure is carried out by adding an appropriate base such as those mentioned above.
  • the pyridinium salt is obtained directly during the action of the SO 3 -pyridine complex and the other salts are obtained from this pyridinium salt. In either case, one can still operate by ion exchange on resin. Examples of salifications appear below in the experimental part.
  • IRORI ® technology is used (including the "directed sorting"), steps (ii), (iii) and (v) being randomized with reagents R x ', R 2' and R 3 'available. The individualized products are then then collected in flasks.
  • Salification with acids is optionally carried out by adding an acid in the soluble phase to the compound.
  • Salification with bases can relate either to compounds comprising an acid function, in particular carboxy, or those comprising a function sulfoxy or those comprising an heterocycle of acidic nature.
  • the procedure is carried out by adding an appropriate base such as those mentioned above.
  • the pyridinium salt is obtained directly during the action of the SO 3 -pyridine complex and the other salts are obtained from this pyridinium salt. In either case, it is still possible to operate by ion exchange on resin. Examples of salifications appear below in the experimental part.
  • the products of the present invention can thus be endowed with inhibitory properties of one or more metabolic enzymes as defined above, in particular kinases or proteases.
  • Certain products of formula (I) of the present invention as defined above, can therefore in particular have inhibitory properties of certain protein kinases or proteases.
  • proteases of interest it is possible to target cathepsins B, H, J, L, N, S, T, C, V, K or O, 02; especially those involved in diseases of cartilage and bone metabolism and bone cancer, and especially cathépsine K.
  • the levels, regulation and activity of a certain number of protein kinases or proteases play a role in several human pathologies.
  • the activity of a protein kinase or protease can in particular be associated with receptors having transmembrane domains or with intracellular proteins.
  • Certain kinases or proteases can play a role in the initiation, development and completion of cell cycle events and thus, inhibitory molecules of such kinases or proteases are capable of limiting unwanted cell proliferation such as those observed in cancers, psoriasis, growth of fungi, parasites (animals, protists): such molecules inhibiting these kinases or proteases are thus also likely to intervene in the regulation of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease.
  • Certain products of formula (I) as defined above may, as kinase or protease inhibitors, have in particular the property of inhibiting bone resorption mediated by osteoclasts. They can therefore be useful for the therapeutic or prophylactic treatment of diseases which are caused at least in partly by an unwanted increase in bone resorption, for example osteoporosis.
  • Certain products of formula (I) of the present invention can thus for example inhibit the enzymatic digestion of the collagen of the bone matrix and thus the bone resorption by the osteoclasts.
  • osteoporosis are in particular osteoporosis, hypercalcemia, osteopenia, for example caused by bone metastases, dental disorders for example periodontitis, hyperparathyroidism, periarticular erosions in rheumatoid arthritis, disease of Paget, osteopenia induced by immobilization.
  • the compounds of formula (I) can be used to relieve, prevent or treat bone disorders which are caused by treatments, by glucocorticoids, therapies linked to the taking of steroids or corticosteroids or by deficiencies. male or female sex hormones.
  • All of these disorders are characterized by bone loss, which is based on a lack of balance between bone formation and bone destruction and which can be favorably influenced by the inhibition of bone resorption by osteoclasts.
  • Certain products of formula (I) of the present invention may have, in addition to their specific inhibitory properties of kinases or proteases, interesting cellular effects such as antiproliferative properties and in particular effects on apoptosis. It is known from the work described in the literature such as in WO 97/20842 that relationships exist between the cell cycle and apoptosis. Among the pathways leading to apoptosis, some are dependent on kinases or proteases.
  • the products of the present invention are particularly useful for the therapy of tumors.
  • the products of the invention can thus also increase the therapeutic effects of commonly used anti-tumor agents.
  • the products of formula (I) of the present invention also have antimitotic and anti-neurodegenerative properties.
  • Certain products of the present invention can be inhibitors of vasoconstrictor and hypertensive effects and thus produce an anti-ischemic effect, or even oppose stimulating effects at the level of certain cellular types in particular smooth muscle cells, fibroblasts, cells. neuronal and bone cells.
  • the products according to the present invention can thus be used in the treatment of diseases such as proliferative diseases, cancer, restenosis, inflammation; allergies, cardiovascular disease or certain infectious diseases.
  • diseases such as proliferative diseases, cancer, restenosis, inflammation; allergies, cardiovascular disease or certain infectious diseases.
  • the products of the present invention can also be used in the treatment of certain gastrointestinal, gynecological disorders and in particular for a relaxing effect on the uterus.
  • the products of formula (I) of the present application can thus have interesting properties pharmacological justifying their application in therapy.
  • the invention therefore also relates to the compounds according to the invention for their use as medicaments, intended for the prevention or treatment of the diseases mentioned above.
  • the invention particularly relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one of the compounds according to the invention in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • compositions of the present invention as defined above can be administered by the oral route, by parenteral route or by local route in topical application on the skin and the mucous membranes or by injection by intravenous or intramuscular route.
  • These compositions can be solid or liquid and can be presented in all the pharmaceutical forms commonly used in human medicine such as, for example, simple or coated tablets, pills, tablets, capsules, drops, granules, injectable preparations, ointments, creams or gels; they are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting, dispersing or emulsifying agents, preservatives.
  • excipients usually used in these pharmaceutical compositions such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting, dispersing or emulsifying agents, preservatives.
  • the usual dosage which varies according to the product used, the subject treated and the condition in question, can be, for example, from 0.05 to 5 g per day in adults, or preferably from 0.1 to 2 g per day.
  • Another subject of the invention is the use of the compounds according to the invention for the manufacture of medicaments intended for the prevention or treatment of the diseases mentioned above.
  • the backbone of formula II is prepared by synthesis from intermediate hexahydropyridazic-3-carboxylic acid (see also the description as an intermediate product in documents WO-A-9955724,
  • a 4-formyl-3,5-dimethoxyphenoxy-methyl polystyrene resin is used.
  • the resin 25g, 1.5 mmol / g
  • the resin is put to swell in DCM (250ml) then filtered; it is then suspended in 200ml of DCM plus 100ml of DMF.
  • a gas evolution is observed.
  • the mixture is left stirring for 4 hours then the resin is filtered and washed successively with 2X200ml of DMF then 4X following the cycle of 200ml of DCM and 200ml of MeOH, one last washing being carried out with 200 ml of ether. 35 g of grafted resin are obtained. HR Mass analysis is consistent.
  • Acid anhydrides the reagent (2 eq) is added to the DCM and then the DIEA (5 eq). The mixture is stirred at ambient temperature for 4 h and then the resin is washed (same cycle as above).
  • the following reagents are used: acetic anhydride, isovaleric anhydride, 4-methoxybenzoic anhydride.
  • Sulfonyl chlorides the conditions are the same as for (thio) isocyanates.
  • the following reagents are used: thiophene sulfonyl chloride, naphthalene sulfonyl chloride and mesitylene sulfonyl chloride.
  • the 810 MiniKans are placed in 0.6L of DMF and 0.2L of hydrazine monohydrate. The mixture is stirred at ambient temperature for 15 h and then the resin is washed with 2XDMF (0.6L), then 5XDCM / MeOH
  • IL 1XDCM
  • IL lXether
  • the mixture is stirred at room temperature for 3 h and then the resin is washed.
  • the following reagents are used: propane sulfonyl chloride and 2-thiophene sulfonyl chloride.
  • Acid anhydrides the reagent (2 eq) is added to the DCM and then the DIEA (4 eq). The mixture is stirred at ambient temperature for 3 h and then the resin is washed. The following reagent is used: phenoxy acetic anhydride.
  • the kans are sorted into IRORI ® cleavage blocks with the help of the autosortor.
  • the products are cleaved by adding 2 ml of TFA / DCM 50/50 solution.
  • the cleavage solutions are filtered in pre-prepared test tubes and evaporated.
  • Each product is redissolved in 1 ml of acetonitrile, 50 ⁇ l of aliquot of which is taken and transferred to a 96-well plate for LC / MS analysis.
  • the aliquot is diluted in 1 ml of CH 3 CN / H 2 0 solution and directly injected in LC / MS.
  • MiniKans are then dried under vacuum at 40 ° C for 5h.
  • Isocyanates, isothiocyanate the reagent (5 eq) is added to the DCM. The mixture is stirred at ambient temperature for 2 h and then the resin is washed. The following reagents are used: Ethyl isocyanate; 4- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate; Cyclopropyl isothiocyanate; Phenyl isocyanate.
  • Carboxylic acids the reagent (3 eq) and 993 mg of HOBt (6 eq, 135.13 g / mol) are added to DMF then 1.15 mL of DIC (6 eq, 126.20 g / mol, 0.806). The mixture is stirred at ambient temperature for 1 night and then the resin is washed.
  • the following reagents are used: 3- (1-cyanoethyl) benzoic acid; benzoic acid; 6-methylpicolinic acid; 3- (2-pyridyl) -acrylic acid; pyrazine carboxylic acid; benzofurazan-5-carboxylic acid; quinaldic acid; trans-2-hexenoic acid.
  • the reagent (5 eq) is added to DCM and then 2.5 mL of DIEA (12 eq, 129.26 g / mol, 0.755). The mixture is stirred at ambient temperature for 4 h and then the resin is washed.
  • the following reagents are used: valeric anhydride; isovalenic anhydride; anhydride 4- methoxybenzoic; methacrylic anhydride; 2-phenylbutyric anhydride; acetic anhydride.
  • Sulfonyl chlorides the reagent (5 eq) is added to the DCM and then 2.1 mL of DIEA (10 eq). The mixture is stirred at ambient temperature for 4 h and then the resin is washed.
  • the following reagents are used: 2-naphthalenesulfonyl chloride; 2-mesitylenesulfonyl chloride; 2-thiophenesulfonyl chloride.
  • Each reactor contains 24 MiniKans in 50 mL of THF / HC (OMe) 3 (l / l). Each aldehyde is added so as to obtain a concentration of 0.5M. The mixture is heated at 60 ° C. for 18 hours and then the resin is washed. The following reagents are used: 3-carboxybenzaldehyde; 3- methoxybenzaldehyde; 6-methoxy-2-naphthaldehyde; 4- nitrocinnamaldehyde; 4-cyanobenzaldehyde; 4- (ethylmercapto) benzaldehyde; 4-
  • the kans are sorted into IRORI ® cleavage blocks with the help of the autosortor.
  • the products are cleaved by adding 2 ml of TFA / DCM 50/50 solution.
  • the cleavage solutions are filtered in pre-prepared test tubes and evaporated.
  • Each product is redissolved in 1 ml of acetonitrile, 50 ⁇ l of aliquot of which is removed and transferred to a 96-well plate for LC / MS analysis.
  • the aliquot is diluted in 1 ml of CH 3 CN / H 2 0 solution and directly injected in LC / MS.
  • the products to be tested (10 mM) are diluted to 1 mM in DMSO and distributed in 96 well Nunc polystyrene plates at a rate of 2 ⁇ l per well. Column 12 of the plate is reserved for controls and therefore receives 1 ⁇ l of DMSO (without products) per well.
  • the plates are stored at -80 ° C. and thawed on the day of the experiment.
  • reaction buffer 100 mM sodium acetate, EDTA 5 mM, 1 mM DTT, pH 5.5.
  • reaction buffer 100 mM sodium acetate, EDTA 5 mM, 1 mM DTT, pH 5.5.
  • the addition as well as all the following pipetting operations are carried out by a 96-cone CybiWell pipetting device. After mixing the solutions, each product is transferred to 2 wells (duplicates) of a 384-well black Greiner plate at the rate of 10 ⁇ l per well. We can therefore test 2 plates 96 in a plate 384.
  • a solution of Cathépsine K at 12.5 ng / ml is prepared in the reaction buffer and distributed to all the wells of the plate 384 (20 ⁇ l per well) except the 16 wells serving as 100% inhibition controls (column 23 and 24, lines I to P) which will receive 20 ⁇ l of buffer without enzyme.
  • the 100% inhibition controls are carried out in columns 23 and 24, lines A to H which do not contain products.
  • the final concentrations of each of the reagents are: Products 10 ⁇ M, Substrate 20 ⁇ M, enzyme 5 ng / ml.
  • The% inhibition for each of the products is calculated using the points at 0 and 100% inhibition of each plate as references. Products with significant inhibition are then retested over a concentration range from 50 to 0.5 ⁇ M to determine an IC50. The results show that the products according to the invention are active.

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Abstract

L'invention a pour objet un composé de formule générale (I). L'invention a aussi pour objet les chimiothèques les contenant, leur utilisation comme médicaments, compositions pharmaceutiques et leurs procédés de préparation.

Description

NOUVEAUX DERIVES HYDRAZIDE OU HYDRAZONE DE L'ACIDE
HEXAHYDRO-PYRIDAZINE-3-CARBOXYLIQUE, CHIMIOTHEQUES LES
CONTENANT, LEUR UTILISATION COMME MEDICAMENTS,
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT ET LEURS
PROCEDES DE PREPARATION
L'invention concerne de nouveaux dérivés hydrazide ou hydrazone de l'acide hexahydro-pyridazine-3- carboxylique, les chimiothèques (ou librairies) les contenants, leur préparation, leur utilisation comme médicaments, notamment comme inhibiteurs de la cathépsine K. , ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant .
Les enzymes métaboliques telles que des protêases ou des kinases sont des enzymes largement distribuées dans le règne animal. A titre d'exemples non exhaustifs, on peut citer comme références bibliographiques pour les protêases, les documents : « Methods in Enzymology XLII (1975) » et « Journal of Médicinal Chemistry » vol. 43 n° 3 (D. Leung, G. Abbenante et D.P. Fairlie) et pour les kinases, le document : « Methods in Enzymology », Vol 80(1981) (Académie Press Inc.) .
Parmi les protêases capables de catalyser sélectivement l'hydrolyse des laisons polypeptidiques, on peut citer les quatre principales classes : protéase aspartique, serine, cystêine et métallo-protéase. Comme protéase aspartique on peut citer notamment la HIV-1 protéase, la rénine, les plasmepsines, la cathépsine D. Comme serine protéase on peut citer notamment la thrombine, le facteur Xa, l'élastase, la tryptase, les "complément de convertases" , la protéase NS3 l'hépatite C. Parmi les cystëine-protêases, il existe trois groupes structurellement distincts, le groupe papaine et les cathepsines, le groupe ICE (les caspases) et le groupe picorna-viral (semblable aux serine-protêases dans lesquelles la serine est remplacée par une cystêïne) . Ainsi, on peut citer notamment la cathépsine K, la cathépsine B, la cathépsine L, la cathépsine S, les caspases, le rhinovirus 3C protéase et les papaines et calpaines .
Comme mêtalloprotêase, on peut citer notamment l'enzyme de conversion de 1 'Angiotensine, 1 'Endopeptidase neutre et le mélange des deux, la matrix mêtalloprotêase ainsi que la Tumor-necrosis Factor-α-Converting Enzyme.
Ces enzymes kinases ou protêases sont impliquées dans des processus de catabolisation et de communication inter et intracellulaire : elles jouent un rôle important dans un grand nombre de maladies de domaines différents tels que notamment le domaine cardiovasculaire, l'oncologie, le système nerveux central, l'inflammation, 1' ostéoporose et également les maladies infectieuses, parasitaires, fongiques ou virales. C'est pourquoi ces protéines sont des cibles de grand intérêt pour la recherche pharmaceutique.
La présente invention a ainsi pour objet un composé de formule générale (I) :
(D dans laquelle: n est un entier de 0 à 6 inclusivement;
Rx représente un groupe choisi parmi: C(0)-(CH2)m-R
C(O) -NH-(CH2)m-R ou C(S) -NH-(CH2)m-R S02-(CH2)m-R dans lesquels m est un entier de 0 à 6 inclusivement ; une double liaison pouvant éventuellement être présente lorsque n est supérieur à 2 ; R est l'un des groupements: hydrogène lorsque m est différent de 0; hydroxy ou thiol; cyano; alkoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou aryloxy ou aralkoxy; cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone; groupement hétérocyle monocyclique ou bicyclique saturé ou insaturé; le noyau du radical hétérocyle étant éventuellement substitué par un à trois substituents choisis parmi: OH, SH, NH2, N02, cyano, carboxy, 5 carbamoyle, halogène, trifluoromethyle, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de 10 carbone, acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, aryle ou aralkyle, un hétérocyle monocyclique ou bicyclique saturé ou insaturé, ces radicaux alkyles ou aryles 15 ou aralkyles ou hétérocyles étant eux-même éventuellement substitué par un à trois substituents choisis parmi: OH, SH, NH2, N02, cyano, carboxy,
20 carbamoyle, halogène, trifluoromethyle, un groupement aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 11 atomes de carbone, 25 le noyau du radical aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un à trois substituents choisis parmi: OH, SH, NH2, N02, cyano, carboxy, carbamoyle, halogène,
30 trifluoromethyle, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, acyle renfermant de 2 â 6 atomes de carbone, hétérocyle monocyclique ou bicyclique saturé ou insaturê, ces radicaux alkyles ou hétérocycles étant eux-même éventuellement substitué par un à trois substituents choisis parmi: OH, SH, NH2, N02, cyano, carboxy, carbamoyle, halogène, trifluoromethyle; un groupement NRR5/ R4 étant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone R5 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement aryle ;
R2 identique ou différent a la même signification que Ri, ou peut représenter l'hydrogène;
le groupe latéral :
^ ,
représente N-R3 ou N=R3, dans lequel
R3 identique ou différent a la même signification que Ri, lorsque ce groupe latéral représente N-R3 ; et R3 identique ou différent a la même signification que R, lorsque ce groupe latéral représente N=R3; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles, racemiques, enantiomeres et diastérêo-isomères ; ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques de ces produits.
Selon un mode de réalisation, n vaut 2. Selon un mode de réalisation, R2 représente 1 ' hydrogène .
Selon un mode de réalisation, le groupe latéral
NL* • .
représente N-R3.
Selon un mode de réalisation, le groupe latéral
N-
'R.
représente N=R3.
Selon un mode de réalisation, le composé présente la stéréochimie suivante:
Les produits de la présente invention tels que définis ci-dessus et ci-après possèdent des propriétés inhibitrices d'enzymes métaboliques telles que définies ci-dessus notamment de kinases ou de protêases comme notamment les cystéine protêases ou serine protêases .
Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utiles dans la prévention ou le traitement de maladies dans lesquelles de telles enzymes métaboliques sont impliquées comme certaines maladies cardiovasculaires, maladies du système nerveux central, maladies inflammatoires, maladies de l'os telles que par exemple l'ostéoporose, maladies infectieuses nécessitant notamment pour leur thérapie des anti-infectieux ou encore certains cancers .
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit :
-le groupe bivalent représenté par -(CH2)n- peut être linéaire ou ramifié.
-le terme aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone désigne un radical insaturé, comportant un ou deux cycles fusionnés, éventuellement interrompu par un à trois hétêroato es choisis parmi azote, oxygène et soufre. On peut citer: phényle, naphtyle.
-le terme aralkyle renfermant de 7 à il atomes de carbone désigne un radical aryle tel que ci-dessus, lié par un radical alkyle linéaire ou ramifié, ce radical alkyl ayant de 1 à 5 atomes de carbone. On peut citer notamment le benzyle.
-les termes alkoxy, ayloxy et aralkyloxy indique la présence d'un oxygène terminal sur le groupe alkyle, aryle ou aralkyle .
-le terme radical hétérocyclique monocyclique désigne un radical saturé ou insaturé constitué de 5 ou 6 chaînons tel que l'un ou plusieurs des chaînons représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote : un tel radical hétérocyclique désigne ainsi un radical carbocyclique interrompu par un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre étant entendu que les radicaux hétérocycliques peuvent renfermer un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux hétérocycliques comportent plus d'un hétéroatome, les heteroatomes de ces radicaux hétérocycliques peuvent être identiques ou différents. On peut citer notamment le radical dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, morpholinyle, pipérazinyle, pipérazinyle substitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 4 atomes de carbone, pipêridyle, thiényle tel que 2-thiényle et 3- thiényle, furyle tel que 2- furyle, pyrimidinyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle pyrimidyle, pyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle libre ou salifié thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle. On peut citer tout particulièrement les radicaux morpholinyle, thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle , tétrahydrofuryle, thiényle, tétrahydrothiènyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyridyle et pyrrolidinyle.
-le terme radical hétérocyclique bicyclique désigne un radical saturé ou insaturé constitué de 8 à 12 chaînons tel que l'un ou plusieurs des chaînons représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote et notamment des groupes hétérocycliques condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, par exemple benzothiényle tel que 3- benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, tétralone, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle ou purinyle.
Les composés de formule (1) peuvent être salifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple :
-parmi les composés de saufication, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxy-méthyl) amino méthane, 1 'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procalne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N- méthyl- glucamine,
-Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (1) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide mêthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta- éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques . On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitues dont le substituant peut être en position axiale ou êquatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomêrie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
Chi-miothequ.es de composés selon l' nvention
La présente invention a ainsi également pour objet des chimiothèques (ou librairies) . Ces chimiothèques sont notamment sous forme de matrices de rang variable, le rang étant d'au moins 2, au moins 2 rangs contenant au moins 2 composés, chaque composé étant individualisé. Il est entendu que ces matrices peuvent être rendues disponibles sous une forme qui n'est pas nécessairement du même rang; ainsi il est possible d'obtenir une matrice de rang 3 sous la forme de plaques avec des éprouvettes, les plaques étant d'ordre 2. Il est aussi entendu que les matrices, par exemple de rang 3, lorsqu'elles sont disponibles sous une forme d'ordre 3 ou inférieur, ne sont pas nécessairement ordonnées .
L'invention couvre aussi les chimiothèques sous forme d'ensembles comprenant une pluralité de composés selon l'invention, chaque composé étant individualisé. Cet ensemble de composés comprend notamment des plaques avec des puits comprenant chacun un composé selon l'invention. Ces ensembles comprennent au moins 4 composés individualisés selon l'invention.
Les chimiothèques selon 1 ' invention sont notamment discrètes.
Les chimiothèques comprennent en général un grand nombre de composés, typiquement de 1 'ordre de la centaine ou du millier.
Ces chimiothèques sont utilisées comme outil de recherche aux fins de criblage de médicaments . Les composés formant la chimiothèque montrent les propriétés pharmacologiques mentionnées ci-dessous.
Procédé selon l'invention
Dans le procédé selon l'invention, les composés sont préparés sous forme de chimiothèques, comme indiqué ci- dessus. Il est aussi possible de les préparer de façon classique par mise en œuvre du procédé, composé par composé . Le procédé selon 1 ' invention comprend ainsi les étapes suivantes :
(i) couplage sur un support immobilisé du composé de formule (II) :
dans laquelle n a la valeur indiquée ci-dessus, en un réactif immobilisé de formule (III) :
dans laquelle le cercle désigne le support; (ii) réaction du composé de formule III avec un composé de formule Rx' , i ' étant un précurseur du groupe Ri, ce précurseur ayant la signification correspondante à celle de Ri telle qu'indiquée ci-dessus en un composé de formule (IV) :
(iii) éventuellement réaction du composé de formule IV avec un composé de formule R2 ' , R2 ' étant un précurseur du groupe R2, ce précurseur ayant la signification correspondante à celle de R2 telle qu'indiquée ci-dessus en un composé de formule (V) :
(iv) hydrazynolyse du composé de formule IV ou V en le composé de formule (VI) :
(v) réaction du composé de formule VI avec un composé de formule R3 ' , R3 ' étant un précurseur du groupe R3, ce précurseur ayant la signification correspondante à celle de R3 telle qu'indiquée ci-dessus en un composé de formule (VII) :
(vi) clivage du composé de formule VII en le composé de formule I recherché.
Dans ce qui précède, les réactifs utilisés Ri', R2 ' et R3 ' sont des précurseurs. Ils réagissent avec les fonctions amino (secondaire ou primaire) pour conduire aux groupes recherchés. Notamment, les précurseurs Ri' et R2' sont choisis parmi les acides, les anhydrides, les chlorures (d'acide, de sulfonyle ou de carbamoyle), les chloroformiates, les isocyanates et thioisocyanates . Il en est de même pour le précurseur R3 ' de R3 lorsque la liaison N-R3 est simple. Lorsque la liaison N=R3 est double; le précurseur est un aldéhyde. Ces réactions (ii) , (iii) et (v) sont mises en œuvre dans des conditions classiques, en relation avec les réactions considérées, connues de l'homme du métier. Par exemple ces réactions sont classiquement mise en œuvre dans un solvant dipolaire aprotique en présence d'une base. Lorsque la liaison N=R3 est double, l'aldéhyde est mise en réaction avec les hydrazides par exemple dans un mélange THF/orthoformate de méthyle.
La réaction de couplage est mise en œuvre classiquement sur un support du type résine, par exemple par amination réductrice (typiquement réaction de l'aminé primaire sur un aldéhyde présent sur la résine de base; la réaction est effectuée par addition d'une suspension du produit II dans un mélange dichloromêthane/DMF à la résine suivi par addition de borohydrure de sodium triacétate) . La résine est une résine du type 4-formyl- 3,5-diméthoxyphénoxy (PL-FDMP, Polymer Laboratories Stratosphères) . La réaction d'hydrazynolyse est mise en œuvre de façon classique par addition d'hydrazine.
La réaction de clivage est mise en œuvre de façon classique par action de l'acide trifluoroacetique dans le dichlorométhane (50/50) .
Le procédé selon 1 ' invention peut en outre comprendre une ou plusieurs des réactions optionnelles suivantes, dans un ordre approprié, pour obtenir le composé recherché :
- protection des fonctions réactives,
- déprotection des fonctions réactives,
- estérification,
- saponification, - amidification,
- acylation,
- sulfonylation;
- alkylation;
- introduction d'une double liaison; - réduction d'acides carboxyliques;
- salification;
- échange d' ions ;
- dédoublement ou séparation de diastéréoisomères . Les étapes optionnelles sont d'une manière générale des réactions classiques, bien connues de l'homme du métier.
Ainsi, les fonctions réactives qu'il convient, le cas échéant, de protéger sont généralement les fonctions acides carboxyliques, aminés, amides et hydroxy. La protection de la fonction acide est notamment effectuée sous forme d'esters d' alkyle, d'esters allyliques, de benzyle, benzhydryle ou p-nitrobenzyle.
La déprotection est effectuée par saponification, hydrolyse acide, hydrogenolyse, ou encore clivage à l'aide de complexes solubles du Palladium O.
La protection des aminés et amides est notamment effectuée sous forme de dérivés benzylés, sous forme de carbamates, notamment d'allyle, benzyle, phényle ou tertbutyle, ou encore sous forme de dérivés silylés tels que les dérivés tertbutyle diméthyl, triméthyl, triphényl ou encore diphényl tertbutyl-silyle .
La déprotection est effectuée, selon la nature du groupement protecteur, par le sodium ou le lithium dans l'ammoniac liquide, par hydrogenolyse ou à l'aide de complexes solubles du Palladium O, par action d'un acide, ou par action du fluorure de tétrabutylammonium.
La protection des alcools est effectuée de manière classique, sous forme d' ethers, d'esters ou de carbonates. Les ethers peuvent être des ethers d' alkyle ou d'alkoxyalkyle, de préférence des ethers de méthyle ou de méthoxyéthoxyméthyle, des ethers d' aryle ou de préférence d' aralkyle, par exemple de benzyle, ou des ethers silylés, par exemple les dérivés silylés cités plus haut. Les esters peuvent être n'importe quel ester clivable connu de l'homme du métier et de préférence l'acétate, le propionate ou le benzoate ou p- nitrobenzoate . Les carbonates peuvent être par exemple des carbonates de méthyle, tertbutyle, allyle, benzyle ou p-nitrobenzyle.
La déprotection est effectuée par les moyens connus de l'homme du métier, notamment la saponification, 1 ' hydrogenolyse, le clivage par des complexes solubles du Palladium O, l'hydrolyse en milieu acide ou encore, pour les dérivés silylés, le traitement par le fluorure de têtrabutylammmonium. La réaction d'amidification est effectuée au départ de l'acide carboxylique à l'aide d'un agent d'activation tel qu'un chloroformiate d' alkyle ou l'EDCI, par action de 1 ' ammoniaque ou d'une aminé appropriée ou de leurs sels d'acides. Le cas échéant, les réactions d'acylation et de sulfonylation sont effectuées sur les hydroxyurées par action respectivement d'un halogènure ou anhydride d'acide carboxylique approprié ou d'un halogènure d'acide sulfonique approprié. La réaction d'alkylation est effectuée par action sur les dérivés hydroxylés d'un halogènure d' alkyle ou d' alkyle substitué, notamment par un radical carboxy libre ou estérifié.
Le cas échéant, l'introduction finale éventuelle d'une double liaison, est effectuée par action d'un dérivé halogène du sélénium puis oxydation, selon des méthodes connues de l'homme du métier.
Le cas échéant, la réduction d'acides en alcools peut être effectuée par action d'un borane ou via un anhydride mixte intermédiaire, par action d'un borohydrure alcalin. L'anhydride mixte est préparé par exemple à l'aide d'un chloroformiate d' alkyle.
La salification par les acides est le cas échéant réalisée par addition d'un acide en phase soluble au composé. La salification par les bases peut concerner soit les composés comportant une fonction acide, notamment carboxy, soit ceux comportant une fonction sulfooxy ou ceux comportant un hétérocycle à caractère acide. Dans le premier cas, on opère par addition d'une base appropriée telle que celles citées précédemment . Dans le second cas, on obtient directement le sel de pyridinium lors de l'action du complexe S03-pyridine et on obtient les autres sels à partir de ce sel de pyridinium. Dans l'un ou l'autre cas, on peut encore opérer par échange d' ions sur résine. Des exemples de salifications figurent ci-après dans la partie expérimentale.
La séparation des enantiomeres et diastéréoisomères peut être réalisée selon les techniques connues de l'homme du métier, notamment la chromatographie .
Pour la synthèse des chimiothèques, on met en œuvre les techniques classiques de chimie combinatoire (avec synthèse linéaire ou non) . On peut citer par exemple les documents suivants, de façon non limitative: US-P- 5324483, US-P-5143854 , US-P-5010175, US-P-5288514, US-P- 5549974, WO-A-9209300 et WO-A-9502566.
On utilise notamment la technologie IRORI® (incluant le "directed sorting") , les étapes (ii) , (iii) et (v) étant randomisées avec les réactifs Rx', R2' et R3 ' disponibles . Les produits individualisés sont alors ensuite récupérés dans des flacos.
La salification par les acides est le cas échéant réalisée par addition d'un acide en phase soluble au composé. La salification par les bases peut concerner soit les composés comportant une fonction acide, notamment carboxy, soit ceux comportant une fonction sulfoxy ou ceux comportant un hétérocycle à caractère acide. Dans le premier cas, on opère par addition d'une base appropriée telle que celles citées précédemment . Dans le second cas, on obtient directement le sel de pyridinium lors de l'action du complexe S03-pyridine et on obtient les autres sels à partir de ce sel de pyridinium. Dans l'un ou l'autre cas, on peut encore opérer par échange d'ions sur résine. Des exemples de salifications figurent ci-après dans la partie expérimentale.
La séparation des enantiomeres et diastéréoisomères peut être réalisée selon les techniques connues de l'homme du métier, notamment la chromatographie .
Des illustrations de telles réactions définies ci- dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ci-après.
Propriétés pharmacologiques.
Les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques.
Les produits de la présente invention peuvent ainsi être doués de propriétés inhibitrices d'une ou plusieurs enzymes métaboliques telles que définies ci-dessus notamment de kinases ou de protêases .
Certains produits de formule (I) de la présente invention tels que définis ci-dessus, peuvent donc notamment posséder des propriétés inhibitrices de certaines protéines kinases ou de protêases . A titre de protêases d'intérêt, on peut viser les cathepsines B, H, J, L, N, S, T, C, V , K ou O, 02; notamment celles impliquées dans les maladies du métabolisme du cartilage et de 1 ' os et les cancers des os, et tout particulièrement la cathépsine K.
Les niveaux, la régulation et l'activité d'un certain nombre de protéines kinases ou protêases jouent un rôle dans plusieurs pathologies humaines. L'activité d'une protéine kinase ou protéase peut notamment être associée à des récepteurs possédant des domaines transmembranaires ou à des protéines intracellulaires.
Certaines kinases ou protêases peuvent jouer un rôle dans l'initiation, le développement et l'achèvement des événements du cycle cellulaire et ainsi, des molécules inhibitrices de telles kinases ou protêases sont susceptibles de limiter des proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans les cancers, psoriasis, croissance de champignons, de parasites (animaux, protistes) : de telles molécules inhibitrices de ces kinases ou protêases sont ainsi également susceptibles d'intervenir dans la régulation de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer .
Certains produits de formule (I) de la présente invention peuvent ainsi être doués de propriétés antimitotiques .
Certains produits de formule (I) telle que définie ci-dessus peuvent comme inhibiteurs de kinase ou protéase avoir notamment la propriété d' inhiber la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes. Ils peuvent donc être utiles pour le traitement thérapeutique ou prophylactique de maladies qui sont causées au moins en partie par une augmentation non désirée de la résorption osseuse, par exemple 1 ' ostêoporose .
Certains produits de formule (I) de la présente invention peuvent ainsi par exemple inhiber la digestion enzymatique du collagene de la matrice osseuse et ainsi la résorption osseuse par les ostêoclastes.
Les maladies de l'os dont le traitement ou la prévention nécessitent l'emploi des composés de formule
(I), sont notamment 1 'ostêoporose, l'hypercalcémie, 1 'ostëopénie, par exemple causée par les métastases osseuses, les désordres dentaires par exemple les parodontites, 1 'hyperparathyroidisme, les érosions périarticulaires dans l'arthrite rhumatoide, la maladie de Paget, l'ostéopénie induite par l'immobilisation. En outre les composés de formule (I) peuvent être utilisés pour soulager, empêcher ou traiter les désordres de l'os qui sont causés par les traitements, par les glucocorticoides, les thérapies liées à la prise de stéroides ou de corticostêroides ou par les déficiences d'hormones sexuelles mâles ou femelles.
Tous ces désordres sont caractérisés par une perte osseuse, qui est basée par un défaut d'équilibre entre la formation osseuse et la destruction osseuse et qui peut être influencé favorablement par 1 ' inhibition de la résorption osseuse par les ostêoclastes.
Certains produits de formule (I) de la présente invention peuvent posséder en plus de leurs propriétés inhibitrices spécifiques de kinases ou protêases, des effets cellulaires intéressants tels que des propriétés antiprolifératives et notamment des effets sur 1 'apoptose . On sait par des travaux décrits dans la littérature tel que dans WO 97/20842, que des rapports existent entre le cycle cellulaire et 1 ' apoptose . Parmi les voies conduisant à l'apoptose, certaines sont dépendantes de kinases ou de protêases.
Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs .
Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti- tumoraux couramment utilisés.
Les produits de formule (I) de la présente invention possèdent aussi des propriétés antimitotiques et anti- neurodégênératives .
Certains produits de la présente invention peuvent être inhibiteurs d'effets vasoconstricteurs et hypertenseurs et ainsi produire un effet anti-ischëmique, ou encore s'opposer à des effets stimulants au niveau de certains types cellulaires notamment les cellules musculaires lisses, les fibroblastes, les cellules neuronales et les cellules osseuses.
Les produits selon la présente invention peuvent ainsi être utilisés dans le traitement de maladies telles que les maladies prolifératives, le cancer, la resténose, l'inflammation; les allergies, les maladies cardiovasculaires ou certaines maladies infectieuses.
Les produits de la présente invention peuvent également être utilisés dans le traitement de certains désordres gastro-intestinaux, gynécologiques et en particulier pour un effet relaxant au niveau de l'utérus. Les produits de formule (I) de la présente demande peuvent ainsi posséder d'intéressantes propriétés pharmacologiques justifiant leur application en thérapeutique .
L'invention a donc aussi pour objet les composés selon 1 ' invention pour leur utilisation à titre de médicaments, destinés à la prévention ou au traitement de maladies rappelées ci-dessus.
L'invention a tout particulièrement pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des composés selon l'invention en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques de la présente invention telles que définies ci-dessus peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire . Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs .
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour.
L'invention a encore pour objet l'utilisation des composés selon l'invention pour la fabrication de médicaments, destinés à la prévention ou au traitement de maladies rappelées ci-dessus.
Les exemples suivants illustrent 1 ' invention sans la limiter. Dans ceux-ci, les abbréviations suivantes sont utlisêes :
DCM : dichlorométhane
DMF : N,N-dimêthylformamide
DIEA: Diisopropyléthylamine DIC: Diisopropylcarbodiimide
TFA: Acide Trifluoroacetique
AcOEt : acétate d'éthyle
HOBt : 1-hydroxybenzotriazole hydrate
Exemple 1. Synthèse du squelette .
Le squelette de formule II est préparé par synthèse à partir de l'acide hexahydropyridazique-3-carboxylique intermédiaire (voir aussi la description en tant que produit intermédiaire dans les documents WO-A-9955724,
WO-A-9722619 et EP-A-25941) . a) Estérification de la fonction acide. L'acide hexahydropyridazique (40g ; 0.151 mol) est mis en solution dans 200ml de méthanol et refroidi à 0°C. On ajoute goutte à goutte du SOCl2 (36ml ; 0.45mol ). La solution devient limpide ; on laisse la température revenir doucement à température ambiante puis on chauffe à reflux pendant une heure. Le mélange est versé sur un mélange DCM (200ml) /glace (500g) /NaHC03 (60g) . La phase aqueuse est extraite au DCM. La phase organique est lavée avec une solution de NaHC03 saturée puis séchée sur MgS04. On obtient une huile incolore (41g ;99%) utilisée tel quelle. b) Amidification de la fonction aminé (couplage avec l'alanine).
La N- [ (phenylmethoxy) carbonyl] - β-Alanine (50g ; 0.183 mol) en solution dans DCM/DMF (200ml/20ml) est refroidie à 0°C ; on ajoute goutte à goutte le S0C12 (25ml ;0.32mol). Le mélange est laissé une heure sous agitation à 0°C. On obtient ainsi le chlorure correspondant. Le produit obtenu à l'étape a) est mis en solution dans 150 ml de DCM à 0°C ; on ajoute alors DIEA
(33ml ; 0.19mol) puis le chlorure obtenu précédemment. Le mélange est laissé 3 heures sous agitation ; la température remonte doucement à la température ambiante.
Le mélange est lavé successivement avec des solutions saturées de NaHC03, KHS04 et NaCl, puis séché sur MgS04. On obtient une huile jaune purifiée par chromatographie . (Colonne 1300g de silice; éluant DCM/AcOET 90/10) . c) Déprotection des fonctions aminés par hydrogenolyse. Le composé obtenu à l'étape b) (26g ; 0.054 mol) est mis en solution dans 250ml de DCM/ 250ml de MeOH; on ajoute alors le Pd/C (2.7 g). Le mélange est laissé 12 heures sous une pression comprise entre 1900 et 1950mbar. Le palladium est changé en cours de réaction. Le filtrat est évaporé à sec. On obtient des cristaux blancs (8.5 g ;73%) . L'analyse LC-MS confirme qu'il s'agit bien du composé de formule II recherché (n=2) .
Le schéma réactionnel global est représenté ci- dessus (Z représentant le groupe C6H5CH2OC (O) -) .
Exemple 2. Couplage sur résine.
On utilise une résine 4-formyl-3, 5-diméthoxyphênoxy- méthyl polystyrène. La résine (25g, 1.5 mmol/g) est mise à gonfler dans du DCM (250ml) puis filtrée ; elle est alors mise en suspension dans 200ml de DCM plus 100ml de DMF. On ajoute alors le substrat (composé à greffer) (12g ; 0.056mol) et du NaBH(OAc)3 (20g ; 0.094mol). On observe un dégagement gazeux. Le mélange est laissé 4 heures sous agitation puis la résine est filtrée et lavée successivement avec 2X200ml de DMF puis 4X suivant le cycle de 200ml de DCM et 200ml de MeOH, un dernier lavage étant effectué avec 200 ml d'ether. On obtient 35 g de résine greffée. L'analyse HR Mass est concordante.
On obtient alors le produit de formule (III) , avec comme résine couplée le composé de formule (PS signifiant polystyrène) :
Exemple 3. Synthèse d'une chimiothèque (rang 3; N-R3 liaison simple) . Chimiothèque de dérivés de type hydrazide .
On effectue cette synthèse dans des minikans Irori®. Chaque minikan contient 35mg de résine, de charge 1.2 mmol/g. On prévoit 2 ; 5mL de solvant par MiniKan lors de la réaction et des différents lavages . Les MiniKans sont séchês sous vide à 40°C pendant 5h après leur lavage .
a) première randomisation (groupe Ri) . Celle-ci est mise en œuvre de façon variable en fonction des réactifs utilisés. Chaque réacteur contient 90 MiniKans dans 250 mL du solvant de la réaction.
Isocyanates, isothiocyanate : on ajoute le réactif
(5 éq) dans le DCM, puis la DIEA (10 éq) . On agite à température ambiante pendant 4h puis on lave la résine (DCM 2X250ml; méthanol/DCM 5X250ml; ëther 1X250ml) . Les réactifs suivants sont utilisés: trifluorométhylphényl isocyanate, éthyl isocyanate et cyclopropyl isothiocyanate.
Anhydrides d'acides : on ajoute le réactif (2 éq) dans le DCM puis la DIEA (5 éq) . On agite à température ambiante pendant 4h puis on lave la résine (même cyle que ci-dessus) . Les réactifs suivants sont utilisés: anhydride acétique, anhydride isovalerique, anhydride 4- méthoxybenzoïque . Chlorures de sulfonyles : les conditions sont les mêmes que pour les (thio) isocyanates . Les réactifs suivants sont utilisés: chlorure de thiophène sulfonyle, chlorure de naphtalène sulfonyle et chlorure de mésitylène sulfonyl.
b) seconde randomisation (groupe R2) . Celle-ci est mise en œuvre dans les conditions suivantes (y inclus un blanc -cas de R2 hydrogène) . Chaque réacteur contient 90 MiniKans dans 250 mL du solvant de la réaction.
On ajoute le chlorure d'acide (10 éq) dans le DCM, puis la DIEA (16mL) . On agite à température ambiante pendant 3h puis on lave la résine (même protocole que ci- dessus) . Les réactifs suivants sont utilisés: chlorure d'acetyle, chlorure de butyryle, chlorure de furoyle, chlorure de méthoxy acétyle, chloroformate de méthyle, chlorure de pentanoyle .
On ajoute le chlorure d'acide (10 éq) dans le DCM, puis de la pyridine (8mL) . On agite à température ambiante pendant 5h puis on lave la résine (même protocole que ci-dessus) . Les réactifs suivants sont utilisés: chlorure de benzoyle et chlorure d'anisoyle. c) formation de l'hydrazide.
Il s'agit d'une étape commune. Les 810 MiniKans sont placés dans 0 , 6L de DMF et 0 , 2L de monohydrate d'hydrazine. On agite à température ambiante pendant 15h puis on lave la résine par 2XDMF (0,6L), puis 5XDCM/MeOH
(IL) , 1XDCM (IL) et lXéther (IL) . Les minikans sont ensuite sëchés .
c) troisième randomisation (groupe R3) .
Cette étape est mise en œuvre de façon identique à la première étape de randomisation. Chaque réacteur contient 81 MiniKans dans 160 mL du solvant de la réaction. Chlorures d'acide : On ajoute le chlorure d'acide (3 éq) dans le DCM, puis de la pyridine (6 éq) . On agite à température ambiante pendant 3h puis on lave la résine
(même protocole que ci-dessus) . Les réactifs suivants sont utilisés: chlorure de pipéronoyle, chlorure de 4- morpholine carbonyle et chlorure de N-mêthyl,N-phényl carbamoyle .
Chlorures de sulfonyles : On ajoute le chlorure d'acide (5 éq) dans le DCM, puis de la pyridine (10 éq) .
On agite à température ambiante pendant 3h puis on lave la résine Les réactifs suivants sont utilisés: chlorure de propane sulfonyle et chlorure de 2-thiophène sulfonyle .
Isocyanates, isothiocyanate : on ajoute le réactif
(5 éq) dans le DCM, sans base. On agite à température ambiante pendant 3h puis on lave la résine. Les réactifs suivants sont utilisés: phénylëthyl isocyanate et 4- acëtylphényl thioisocyanate. Acides : on ajoute le réactif (4 êq) dans le DMF puis HOBt (4 éq) . On agite à température ambiante pendant 12h puis on lave la résine. Les réactifs suivants sont utilisés: acide 2-thiophène acétique et acide 2-pyridyl acryloique .
Anhydrides d'acides : on ajoute le réactif (2 êq) dans le DCM puis la DIEA (4 éq) . On agite à température ambiante pendant 3h puis on lave la résine. Le réactif suivant est utilisé: anhydride phénoxy acétique.
e) Clivage.
Les kans sont triés dans des blocs de clivage IRORI® à l'aide de l' autosorteur. Les produits sont clivés par addition de 2ml de solution de TFA/DCM 50/50. Les solutions de clivage sont filtrées dans des eprouvettes prétarées et évaporées . Chaque produit est redissous dans 1 ml d'acëtonitrile dont 50 μl d'aliquot est prélevé et transféré en plaque 96 puits pour analyse LC/MS . L'aliquot est dilué dans 1ml de solution de CH3CN/H20 et directement injecté en LC/MS .
On obtient ainsi une chimiothèque de 810 (9x9x10) composés, utile pour le criblage de ces composés en tant que médicaments .
Exemple 4. Synthèse d'une chimiothèque (rang 2; N=R3 liaison double) . Chimiothèque de dérivés de type hydrazide.
On effectue cette synthèse dans des minikans Irori® . Chaque minikan contient 44mg de résine, de charge 1.12 mmol/g. On prévoit 2mL de solvant par MiniKan lors de la réaction et des différents lavages. Ces derniers sont tous effectués sur le modèle suivant :
2 fois à l'aide du solvant de la réaction 5 cycles méthanol/DCM - 1 fois éther.
Les MiniKans sont ensuite séchés sous vide à 40°C pendant 5h.
a) première randomisation (groupe Ri) . Celle-ci est mise en œuvre de façon variable en fonction des réactifs utilisés . Chaque réacteur contient 21 MiniKans dans 50 mL du solvant de la réaction.
Isocyanates, isothiocyanate : on ajoute le réactif (5 éq) dans le DCM. On agite à température ambiante pendant 2h puis on lave la résine. Les réactifs suivants sont utilisés: Ethyl isocyanate; 4- (trifluorométhyl)phényl isocyanate; Cyclopropyl isothiocyanate; Phényl isocyanate.
Acides carboxyliques : on ajoute le réactif (3 éq) et 993 mg d'HOBt (6 éq, 135.13 g/mol) dans le DMF puis 1.15 mL de DIC (6 éq, 126.20 g/mol, 0.806). On agite à température ambiante pendant 1 nuit puis on lave la résine. Les réactifs suivants sont utilisés: acide 3-(l- cyanoéthyl)benzoique; acide benzoique; Acide 6- méthylpicolinique; acide 3- (2-pyridyl) -acrylique ; acide pyrazine carboxylique; acide benzofurazan-5-carboxylique; acide quinaldique; acide trans-2-hexenoique. nhydrides d'acides : on ajoute le réactif (5 éq) dans le DCM puis 2.5 mL de DIEA (12 éq, 129.26 g/mol, 0.755). On agite à température ambiante pendant 4h puis on lave la résine. Les réactifs suivants sont utilisés: anhydride valêrique; anhydride isovalërique; anhydride 4- méthoxybenzoique; anhydride méthacrylique; anhydride 2- phénylbutyrique; anhydride acétique.
Chlorures de sulfonyles : on ajoute le réactif (5 éq) dans le DCM puis 2.1 mL de DIEA (10 éq) . On agite à température ambiante pendant 4h puis on lave la résine. Les réactifs suivants sont utilisés: chlorure de 2- naphtalènesulfonyle; chlorure de 2-mesitylènesulfonyle; chlorure de 2-thiophènesulfonyle.
b) formation de l'hydrazide.
Il s'agit d'une étape commune. Les 504 MiniKans sont placés dans 1.5 L de monohydrate d'hydrazine (1/3) /DMF
(2/3) . On agite à température ambiante pendant 2Oh puis on lave la résine par 2XDMF (IL) , puis 2XMeOH (IL) , 3XDCM (IL). Les minikans sont ensuite séchés .
c) seconde randomisation (groupe R3) . Chaque réacteur contient 24 MiniKans dans 50 mL de THF/HC(OMe)3 (l/l) . On ajoute chaque aldéhyde de façon à obtenir une concentration de 0.5M. On chauffe à 60°C pendant 18h puis on lave la résine. Les réactifs suivants sont utilisés: 3-carboxybenzaldéhyde; 3- méthoxybenzaldéhyde; 6-methoxy-2-naphtaldéhyde; 4- nitrocinnamaldéhyde; 4-cyanobenzaldéhyde; 4- ( éthylmercapto) benzaldéhyde; 4-
(trifluorométhoxy) benzaldéhyde; pyridine-3- carboxaldéhyde; 4- (1-pyrrolidino) benzaldéhyde; 4-formyl- 2-phénylimidazole; l-méthyl-2-imidazolecarboxaldéhyde; l- (phénylsulfonyl) -2-pyrrole-carboxaldéhyde; 2-quinoline carboxaldéhyde; 4- (3-diméthylamino) propoxy) -benzaldéhyde; 2-butyl-4-formylimidazole; 6-fluoro-vératraldéhyde; 3- diméthylamino-2 , 2-diméthylpropionaldéhyde; 2-furaldéhyde; pyrazol- 3 -carboxaldéhyde ; 2 - (4-Methoxy-phenyl) - benzofuran- 7-carbaldehyde ; 4- (5 -Formyl- furan-2-yl) - benzenesulfonamide ; 1- (4-chlorophényl) pyrrole-2- carboxaldéhyde ; 2 - [l-méthyl-3 - (trif luorométhyl ) pyrazol - 5 - yl] thiophène- 5 -carboxaldéhyde; pyridine-4 - carboxaldéhyde .
d) Clivage .
Les kans sont triés dans des blocs de clivage IRORI® à l'aide de l' autosorteur . Les produits sont clivés par addition de 2ml de solution de TFA/DCM 50/50. Les solutions de clivage sont filtrées dans des eprouvettes prétarées et évaporées . Chaque produit est redissous dans 1 ml d'acétonitrile dont 50 μl d'aliquot est prélevé et transféré en plaque 96 puits pour analyse LC/MS. L'aliquot est dilué dans 1ml de solution de CH3CN/H20 et directement injecté en LC/MS .
On obtient ainsi une chimiothèque de 504 (21X24) composés, utile pour le criblage de ces composés en tant que médicaments.
Etude pharmacologique des produits de l'invention
Etude de l'inhibition de la Cathépsine K
Les produits à tester (10 mM) sont dilués à 1 mM en DMSO et répartis dans des plaques 96 puits polystyrène Nunc à raison de 2 μl par puits. La colonne 12 de la plaque est réservée pour les contrôles et reçoit donc 1 μl de DMSO (sans produits) par puits. Les plaques sont conservées à -80°C et décongelées le jour de l'expérience.
Les produits sont dilués à 50 μM par addition de 38 μl de tampon réaction : acétate de sodium 100 mM, EDTA 5 mM, DTT 1 mM, pH 5,5. L'addition ainsi que tous les pipetages suivant sont réalisés par un pipeteur 96 cônes CybiWell . Après mélange des solutions, chaque produit est transféré dans 2 puits (duplicates) d'une plaque 384 puits noire Greiner à raison de 10 μl par puits. On peut donc tester 2 plaques 96 dans une plaque 384.
Une solution de substrat à 50 μM, Z-Val-arg-AMC (Calbiochem) , est préparée dans le tampon réaction . Le substrat, est ensuite distribué dans tous les puits de la plaque 384 (20 μl par puits) .
Une solution de Cathépsine K à 12,5 ng/ml est préparée dans le tampon réaction et distribuée dans tous les puits de la plaque 384 (20 μl par puits) exceptés les 16 puits servant de contrôles 100 % d'inhibition (colonne 23 et 24, lignes I à P) qui recevront 20 μl de tampon sans enzyme. Les contrôles 100 % d'inhibition sont réalisés dans les colonnes 23 et 24, lignes A à H qui ne contiennent pas de produits .
Les plaques sont ensuite incubées 2H à température ambiante, puis lues sur Fluoroskan (Labsystems) : excitation 390 nm ; émission 460 nra
Les concentrations finales de chacun des réactifs sont : Produits 10 μM, Substrat 20 μM, enzyme 5 ng/ml.
Les % d'inhibition pour chacun des produits sont calculés en utilisant les points à 0 et 100 % d'inhibition de chaque plaque comme références. Les produits présentant une inhibition significative sont ensuite retestés sur une gamme de concentration allant de 50 à 0,5μM pour déterminer une IC50. Les résultats montrent que les produits selon l'invention sont actifs. Exemple 6
Composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Composé selon l'invention 500 mg
Excipient pour un comprimé terminé à 1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) .

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I)
(D dans laquelle: n est un entier de 0 à 6 inclusivement;
Ri représente un groupe choisi parmi : C(0)-(CH2)m-R
C(O) -NH- (CH2)m-R ou C(S) -NH- (CH2)m-R S02-(CH2)m-R dans lesquels m est un entier de 0 à 6 inclusivement ; une double liaison pouvant éventuellement être présente lorsque n est supérieur à 2; R est l'un des groupements: hydrogène lorsque m est différent de 0; hydroxy ou thiol; cyano; alkoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou aryloxy ou aralkoxy; cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone; groupement hétérocyle monocyclique ou bicyclique saturé ou insaturé; le noyau du radical hétérocyle étant éventuellement substitué par un à
5 trois substituents choisis parmi: OH,
SH, NH2, N02, cyano, carboxy, carbamoyle, halogène, trifluoromethyle, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de 10 carbone, alkoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, aryle ou aralkyle, un hétérocyle monocyclique ou 15 bicyclique saturé ou insaturé, ces radicaux alkyles ou aryles ou aralkyles ou hétêrocyles étant eux-même éventuellement substitué par un à trois
20 substituents choisis parmi: OH,
SH, NH2, N02, cyano, carboxy, carbamoyle, halogène, trifluoromethyle, un groupement aryle renfermant de 6 à 10
25 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 11 atomes de carbone, le noyau du radical aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un à trois substituents choisis parmi:
30 OH, SH, NH2, N02, cyano, carboxy, carbamoyle, halogène, trifluoromethyle, alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, hétérocyle monocyclique ou bicyclique saturé ou insaturé, ces radicaux alkyles ou hêtêrocycles étant eux-même éventuellement substitué par un à trois substituents choisis parmi: OH, SH, NH2, N02, cyano, carboxy, carbamoyle, halogène, trifluoromethyle; un groupement NR4R5, R4 étant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone R5 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement aryle ;
R2 identique ou différent a la même signification que Ri, ou peut représenter l'hydrogène;
le groupe latéral :
N-
•R.
représente N-R3 ou N=R3, dans lequel R3 identique ou différent a la même signification que Ri, lorsque ce groupe latéral représente N-R3 ; et
R3 identique ou différent a la même signification que R, lorsque ce groupe latéral représente N=R3; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles, racemiques, enantiomeres et diastéréo-isomères ; ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques de ces produits .
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que n vaut 2.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R2 représente l'hydrogène.
4. Composé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que le groupe latéral
N-
•R.
représente N-R3.
5. Composé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que le groupe latéral
^R, représente N=R3.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, présentant la stéréochimie suivante :
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour son utilisation à titre de médicament .
8. Composé selon la revendication 7, pour son utilisation à titre de médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies dans lesquelles des enzymes métaboliques choisies parmi les protêases et des kinases sont impliquées .
9. Composé selon la revendication 7 ou 8, pour son utilisation à titre de médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies dans lesquelles est impliquée la cathépsine K.
10. Composé selon la revendication 8 ou 9, les maladies à prévenir ou à traiter étant choisies dans le groupe de maladies consistant en maladies cardiovasculaires, cancers, maladies du système nerveux central, maladies inflammatoires, maladies infectieuses et maladies de l'os .
11. Composé selon la revendication 8 ou 9, les maladies à prévenir ou à traiter sont 1 'ostêoporose, l'hypercalcémie, 1 'ostéopênie, maladies gingivales, arthrite, maladie de Paget, cancers osseux.
12. Composition pharmaceutique contenant, à titre de principe actif, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 11, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.
13. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 11, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies dans lesquelles des enzymes métaboliques choisies parmi les protêases et des kinases sont impliquées.
14. Chimiothèque de composés selon l'une des revendications 1 à 6, sous forme d'une matrice de rang au moins égal à 2, au moins 2 rangs comprenant chacun au moins deux composés, de préférence au moins cinq, les composés étant individualisés.
15. Chimiothèque selon la revendication 14, sous forme d'une matrice de rang égal à 3, le premier rang correspondant au groupe Rx, le second rang correspondant au groupe R2 et le troisième rang correspondant au groupe R3, chaque rang comprenant chacun au moins deux composés, les composés étant selon la revendication 4.
16. Chimiothèque selon la revendication 15, dans laquelle: le premier rang correspondant au groupe Rlf ce groupe étant choisi parmi les résidus suivants: 4- (trifluorométhyl) -phényl carbamoyle, Ethyl carbamoyle, Cyclopropyl thiocarbamoyle, Thiophène sulfonyle, Naphtalène sulfonyle,
Mésitylène sulfonyle, Acétyle, Isovalêroyle, 4-méthoxybenzoyle, le second rang correspondant au groupe R2, ce groupe étant choisi parmi les résidus suivants : Acétyle, Benzoyle, Butyroyle, 2-Furoyle,
Anisoyle, Méthoxyacétyle, Méthoxycarbonyle, Pentanoyle, Hydrogène, le troisième rang correspondant au groupe R3, ce groupe étant choisi parmi les résidus suivants:
Pipéronoyle,
4-morpholine carbonyle, N-méthyl, -phényl carbamoyle,
Propane sulfonyle,
2-thiophène sulfonyle, 43
Phényléthylcarbamoyle, 4-acétylphényl thiocarbamoyle, 2-thiophène méthyl carbonyle, 2-pyridyl éthényl carbonyle, Phénoxy acétyle,
17. Chimiothèque selon la revendication 14, sous forme d'une matrice de rang égal à 2, le premier rang correspondant au groupe Ri, le second rang correspondant au groupe R3, chaque rang comprenant chacun au moins deux composés, les composés étant selon la revendication 5.
18. Chimiothèque selon la revendication 17, dans laquelle : le premier rang correspondant au groupe Ri, ce groupe étant choisi parmi les résidus suivants : éthyl carbamoyle,
4- (trifluorométhyl)phényl carbamoyle, cyclopropyl thiocarbamoyle, phényl carbamoyle,
3- (l-cyanoéthyl)benzoyle, benzoyle,
6-méthylpicolinoyle, 3- (2-pyridyl) -acryloyle, pyrazine carbonyle, benzofurazan-5-carbonyle, quinaldoyle, trans-2-hexenoyle, valéroyle, isovaléroyle, -méthoxybenzoyle, méthacryloyle, 2-phênylbutyroyle, acétyle,
2-naphtalènesulfonyle,
2-mesitylènesulfonyle, 2-thiophènesulfonyle, le second rang correspondant au groupe R3, ce groupe étant choisi parmi les résidus suivants :
3 -carboxybenzaldéhyde hydrazone ;
3 -méthoxybenzaldéhyde hydrazone ; 6-methoxy-2-naphtaldéhyde hydrazone;
4 -nitrocinnamaldéhyde hydrazone ;
4 -cyanobenzaldéhyde hydrazone ;
4- (méthylmercapto) benzaldéhyde hydrazone;
4- (trifluorométhoxy) benzaldéhyde hydrazone; pyridine-3 -carboxaldéhyde hydrazone;
4- (1-pyrrolidino) benzaldéhyde hydrazone;
4 -formyl-2-phénylimidazole hydrazone ;
1-méthyl-2-imidazolecarboxaldéhyde hydrazone;
1- (phénylsuifonyl) -2 -pyrrole-carboxaldéhyde hydrazone;
2-quinoline carboxaldéhyde hydrazone;
4- (3-diméthylamino)propoxy) -benzaldéhyde hydrazone ;
2-butyl-4-formylimidazole hydrazone; 6-fluoro-vératraldéhyde hydrazone;
3-diméthylamino-2 , 2-diméthylpropionaldéhyde hydrazone;
2 -furaldéhyde hydrazone ; pyrazol-3 -carboxaldéhyde hydrazone; 2- (4-Methoxy-phenyl) -benzofuran-7-carbaldehyde hydrazone ; 4- (5-Formyl-furan-2-yl) -benzenesulfonamide hydrazone;
1- (4-chlorophényl) pyrrole-2-carboxaldéhyde hydrazone; 2- [l-méthyl-3- (trifluorométhyl)pyrazol-5- yl] thiophène-5-carboxaldéhyde hydrazone; pyridine-4-carboxaldéhyde hydrazone . le groupe R2 étant 1 'hydrogène .
19. Chimiothèque de composés selon l'une des revendications 1 à 6, sous forme d'un ensemble de composés, ces composés étant individualisés, l'ensemble comprenant au moins 4 composés distincts.
20. Chimiothèque selon la revendication 19, ces composés étant individualisés, l'ensemble comprenant les composés dans lequels les groupes Ri, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 16.
21. Chimiothèque selon la revendication 19, ces composés étant individualisés, l'ensemble comprenant les composés dans lequels les groupes Rx et R3 sont tels que définis dans la revendication 18, le groupes R2 étant égal à 1 'hydrogène .
22. Utilisation d'une chimiothèque selon l'une des revendications 14 à 21 comme outil de criblage de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de maladies dans lesquelles des enzymes métaboliques choisies parmi les protêases et des kinases sont impliquées. 03 1
46
23. Procédé de préparation de composé selon l'une des revendications 1 à 6, comprenant les étapes suivantes :
(i) couplage sur un support immobilisé du composé de formule (II) :
dans laquelle n a la valeur indiquée dans l'une des revendications 1 à 6, en un réactif immobilisé de formule (III) :
dans laquelle le cercle désigne le support;
(ii) réaction du composé de formule III avec un composé de formule Ri', Ri' étant un précurseur du groupe
Ri, ce précurseur ayant la signification correspondante à celle de Ri telle qu'indiquée dans l'une des revendications 1 à 6 en un composé de formule (IV) : 47
(iii) éventuellement réaction du composé de formule IV avec un composé de formule R2 ' , R2 ' étant un précurseur du groupe R2, ce précurseur ayant la signification correspondante à celle de R2 telle qu'indiquée dans l'une des revendications 1 à 6 en un composé de formule (V) :
(iv) hydrazynolyse du composé de formule IV ou V en le composé de formule (VI) :
(v) réaction du composé de formule VI avec un composé de formule R3 ' , R3 ' étant un précurseur du groupe R3, ce précurseur ayant la signification correspondante à celle de R3 telle qu'indiquée dans l'une des revendications 1 à 6 en un composé de formule (VII) :
(vi) clivage du composé de formule VII en le composé de formule I recherché.
24. Procédé selon la revendication 23, dans lequel les réactifs Ri' et R2 ' sont choisis parmi les isocyanates et isothiocyanate, acides carboxyliques, anhydrides d'acides, chlorures de sulfonyles, chlorures de carbamoyles, chlorures d'acide et les chloroformiates.
25. Procédé selon la revendication 23 ou 24, dans lequel le réactif R3 ' est choisi parmi les isocyanates et isothiocyanate, acides carboxyliques, anhydrides d'acides, chlorures de sulfonyles, chlorures de carbamoyles, chlorures d'acide et les chloroformiates lorsque la liaison N-R3 est une liaison simple et parmi les aldéhydes quand la liaison N=R3 est double.
26. Procédé de préparation d'une chimiothèque selon l'une des revendications 14 à 21, par mise en œuvre simultanée et/ou séquentielle du procédé selon l'une des revendications 23 à 25 sur une pluralité de réactifs.
27. Procédé selon la revendication 26, dans lequel les réactifs Ri' sont choisis parmi les isocyanates et isothiocyanates, acides carboxyliques, anhydrides d'acides, chlorures de sulfonyles et les réactifs R2 ' sont choisis parmi les chlorures d'acide et les réactifs R3 ' sont choisis parmi les isocyanates et isothiocyanate, acides carboxyliques, anhydrides d'acides, chlorures de sulfonyles et chlorures d'acide.
28. Procédé selon la revendication 26, dans lequel les réactifs Ri' sont choisis parmi les isocyanates et isothiocyanates, acides carboxyliques, anhydrides d'acides, chlorures de sulfonyles, le réactif R2' est un blanc et les réactifs R3 ' sont choisis parmi les aldéhydes .
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