EP1507521A1 - Metabolite von 1-dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol sowie deren verwendung zur behandlung von harninkontinenz - Google Patents

Metabolite von 1-dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol sowie deren verwendung zur behandlung von harninkontinenz

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EP1507521A1
EP1507521A1 EP03732465A EP03732465A EP1507521A1 EP 1507521 A1 EP1507521 A1 EP 1507521A1 EP 03732465 A EP03732465 A EP 03732465A EP 03732465 A EP03732465 A EP 03732465A EP 1507521 A1 EP1507521 A1 EP 1507521A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
dimethylamino
stereoisomers
salts
methyl
alkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03732465A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Burkhard Kurth
Jörg Holenz
Helmut Buschmann
Oswald Zimmer
Thomas Christoph
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Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
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    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/72—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring

Definitions

  • the invention relates to metabolites of 1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methylpentan-3-ol as free bases and / or in the form of physiologically acceptable salts, their use for the preparation of a medicament for the treatment of Increased urinary urgency or urinary incontinence as well as corresponding drugs and methods for the treatment of increased urinary urgency or urinary incontinence.
  • Urinary incontinence is the involuntary discharge of urine. This occurs uncontrollably when the pressure within the bladder exceeds the pressure necessary to close the ureter. Causes may be an increased internal bladder pressure (eg due to detrusor instability) with the consequence of urge incontinence and a reduced sphincter pressure (eg after birth or surgical interventions) with the consequence of stress incontinence.
  • the detrusor is the roughly bundled multilayer bladder wall musculature, whose contraction leads to urination, the sphincter of the sphincter of the urethra.
  • Urinary urgency is the urinary voiding (micturition) condition of increased bladder muscle tension as it approaches 30 (or beyond) bladder capacity. This tension acts as a micronutrient.
  • urinary urgency By an increased urinary urgency one understands in particular the occurrence of premature or heaped sometimes even painful urinary urgency up to the so-called Urnzwang. This leads to a much more frequent micturition.
  • Causes may include bladder infections and neurogenic bladder disorders as well as bladder tuberculosis. But not all causes have been resolved.
  • drugs that increase urethral or bladder neck resistance in particular show affinities for ⁇ -adrenoreceptors such as ephedrine, ⁇ -adrenoreceptors such as clenbutarol, or hormones such as estradiol.
  • ⁇ -adrenoreceptors such as ephedrine, ⁇ -adrenoreceptors such as clenbutarol, or hormones such as estradiol.
  • Certain opioids, diarylmethylpiperazines and -piperidines are described for this indication in WO 93/15062.
  • the object of the present invention was therefore to find substances which are helpful for the treatment of increased urinary urgency or urinary incontinence and at the effective doses preferably at the same time show fewer side effects and / or analgesic effects than known from the prior art.
  • the compounds used are present as R, R, preferably 2R, 3R stereoisomers.
  • the compounds mentioned can also be used for the preparation of medicaments for the treatment of pain.
  • C 1 -C 2 -alkyl is C 1 -C 2 -alkyl
  • C 1 -C 3 -alkyl is C 1 -, C 2 - or C-3-alkyl
  • C 1 -C 4 -alkyl is C 1 -, C 2 -, C 3 - or C 4 -alkyl
  • 6 alkyl for C1, C2, C3, C4, C5 or C6 alkyl, d. 7 alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- or C7-alkyl, ds-alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- or C8-alkyl, Ci-io-alkyl for C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 or C10 alkyl and -C.
  • C 3 . 4 - cycloalkyl means C3- or C4-cycloalkyl, C. 3 5 for -cycloalkyl C3-, C4- or C5-cycloalkyl, C. 3 For 6 -cycloalkyl C3-, C4-, C5- or C6-cycloalkyl, C3-7- cycloalkyl is C3, C4, C5, C6 or C7 -cycloalkyl, C.
  • cycloalkyl In relation on cycloalkyl, the term also includes saturated cycloalkyls in which one or two carbon atoms are replaced by a heteroatom, S, N or O.
  • cycloalkyl also includes, in particular, mono- or polysubstituted, preferably monounsaturated, unsaturated cycloalkyls without a heteroatom in the ring, as long as the cycloalkyl is not an aromatic system.
  • the alkyl or cycloalkyl radicals are methyl, ethyl, vinyl (ethenyl), propyl, allyl (2-propenyl), 1-propynyl, methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl , Pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, cyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, but also adamantyl, CHF2, CF3 or CH2OH as well
  • Particularly preferred substituents here are F, Cl and OH.
  • the hydrogen radical can also be replaced by OC ⁇ - 3 alkyl or -C.
  • 3- alkyl each mono- or polysubstituted or unsubstituted, in particular methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, CF 3 , methoxy or ethoxy, be replaced.
  • (CH 2 ) 3 . 6 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2, -CH 2 - CH 2 -CH 2 -CH 2 and CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to understand under (CH 2 ) ⁇ - is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - too understand, under (CH 2 ) 4 . 5 is -CH2-CH2-CH2-CH2- and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to be understood, etc. - CH 2
  • aryl radical is understood as meaning ring systems having at least one aromatic ring but without heteroatoms in even only one of the rings. Examples are phenyl, naphthyl, fluoranthenyl, fluorenyl, tetralinyl or indanyl, in particular 9H-fluorenyl or anthracenyl radicals, which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • a heteroaryl radical is understood as meaning heterocyclic ring systems having at least one unsaturated ring which contain one or more heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and / or sulfur and may also be monosubstituted or polysubstituted.
  • Exemplary are from the group of heteroaryls furan, benzofuran, thiophene, benzothiophene, pyrrole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, quinoline, isoquinoline, phthalazine, benzo [1, 2.5] thiadiazole, benzothiazole, indole, benzotriazole, benzodioxolane, benzodioxane, carbazole , Indole and quinazoline.
  • Substituted substitution of the aryl or heteroaryl with R 22 , OR 22 is a halogen, preferably F and / or Cl, a CF 3, a CN, a NO 2, in connection with aryl and heteroaryl.
  • NR 2 ⁇ R 24 a C-ug-alkyl (saturated), a C j .g-alkoxy, a C .g-Cycloalkoxy, a C 3-8 -cycloalkyl or a
  • the rest R 22 is H, one preferably a C j .g-alkyl, an aryl or heteroaryl or a via C j . Alkyl, saturated or unsaturated, or a C j . -Alkylene group bonded Aryl or heteroaryl radical, where these aryl and heteroaryl radicals may not themselves be substituted by aryl or heteroaryl radicals,
  • radicals R 23 and R 24 are identical or different, for H, a C 1-6 -alkyl, preferably a C- ⁇ g-alkyl, an aryl, a heteroaryl or a via bonded aryl or heteroaryl radical, these aryl and heteroaryl radicals may not themselves be substituted by aryl or heteroaryl radicals,
  • radicals R 23 and R 24 together are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2
  • R ⁇ 2 is H, a C j, preferably a C- ⁇ ß-alkyl, an aryl or heteroaryl radical or an about C-iQ-alkyl -.
  • ⁇ - alkyl saturated or unsaturated, or a C 1-8 alkylene group bonded aryl or
  • Heteroaryl radical where these aryl and heteroaryl radicals may not themselves be substituted by aryl or heteroaryl radicals.
  • physiologically acceptable salts especially physiologically acceptable salts with cations or bases and physiologically acceptable salts with anions or acids or else a salt formed with a physiologically acceptable acid or a physiologically acceptable cation.
  • physiologically acceptable salt with anions or acids is understood as meaning salts of at least one of the compounds according to the invention-usually, for example, nitrogen-protonated-as a cation having at least one anion which is physiologically-in particular when used in humans and / or Mammal - are compatible.
  • a physiologically acceptable acid namely salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids, which are physiologically compatible - in particular when used in humans and / or mammals.
  • physiologically tolerated salts of certain acids are salts of: hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, methanesulfonic, formic, acetic, oxalic, succinic, malic, tartaric, mandelic, fumaric, lactic, citric, glutamic, 1, 1-dioxo-1,2 -dihydro1 b6-benzo [d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethyl sebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethyl benzoic acid, ⁇ -lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid.
  • Particularly preferred is the hydrochloride salt.
  • the term salt formed with a physiologically acceptable acid means salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • Particularly preferred is the hydrochloride.
  • physiologically acceptable acids are: hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, methanesulfonic, formic, acetic, oxalic, succinic, tartaric, mandelic, fumaric, lactic, citric, glutamic, 1,1-dioxo-1, 2 dihydrol ⁇ 6 -benzo [d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethyl sebacic acid, 5-oxoproline, hexane-1-sulphonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethyl benzoic acid, ⁇ -lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid,
  • physiologically compatible salt with cations or bases refers to salts of at least one of the compounds according to the invention-usually a (deprotonated) acid-as an anion having at least one, preferably inorganic, cation which is physiologically-in particular when used in humans and / or mammalian.
  • Particularly preferred are the salts of the alkali and alkaline earth metals but also with NH 4 ⁇ in particular but (mono-) or (di) sodium, (mono-) or (di) potassium, magnesium or calcium salts.
  • the term salt formed with a physiologically compatible cation means salts of at least one of the respective compounds as anion with at least one inorganic cation which is physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • the salts of the alkali metals and alkaline earth metals are also particularly preferably NH 4 + , but in particular (mono-) or (di) sodium, (mono-) or (di) potassium, magnesium or calcium salts.
  • Another object of the invention are metabolites of 1-
  • metabolites of the invention are present as R, R, preferably 2R, 3R stereoisomers.
  • the metabolites according to the invention are physiologically harmless. Therefore, a further subject of the invention is a medicament, preferably for the treatment of increased urinary urgency or urinary incontinence, containing as active ingredient at least one compound selected from (2RS, 3RS) -1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2- Methyl-pentan-3-ol, (+) - (2R, 3R) -1-Dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methylpentan-3-ol, (-) - (2S, 3S ) -1-Dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-pentan-3-ol, (2RS, 3RS) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl -propyl) -phenol, (+)
  • the compounds present are present as R, R, preferably 2R, 3R stereoisomers.
  • Suitable additives and / or auxiliaries for the purposes of this invention are all substances known to the person skilled in the art from the prior art for achieving galenic formulations.
  • the choice of these excipients and the amounts to be used depend on whether the drug is to be administered orally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally or locally.
  • preparations in the form of tablets, chewable tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices or syrups are suitable, for parenteral, topical and inhalative administration solutions, suspensions, readily reconstitutable dry preparations and sprays. Another possibility is suppositories for use in the rectum.
  • auxiliaries and admixtures for the oral administration forms are disintegrants, lubricants, binders, fillers, mold release agents, optionally solvents, flavorings, sugars, in particular vehicles, diluents, dyes, antioxidants, etc.
  • suppositories may include waxes or fatty acid esters and for parenteral application agents Carriers, preservatives, suspension aids, etc. may be used.
  • the amounts of active substance to be administered to patients vary depending on the weight of the patient, the mode of administration and the severity of the disease.
  • the compounds according to the invention can be released with a delay.
  • sustained-release formulations in particular in the form of a "once-daily" preparation, which must be taken only once a day, are particularly preferred.
  • drugs containing at least 0.05 to 90.0% of the active ingredient in particular low effective dosages, to avoid side effects or analgesic effects.
  • 0.1 to 5000 mg / kg, in particular 1 to 500 mg / kg, preferably 2 to 250 mg / kg body weight of at least one of the compounds according to the invention or used according to the invention are applied.
  • 0.01-5 mg / kg, preferably 0.03-2 mg / kg, in particular 0.05-1 mg / kg of body weight is also preferred and usual.
  • Excipients may be, for example: water, ethanol, 2-propanol, glycerol, ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glucose, fructose, lactose, sucrose, dextrose, molasses, starch, modified starch, gelatin, sorbitol, inositol, mannitol, microcrystalline cellulose , Methylcellulose, carboxymethylcellulose,
  • compositions of the present invention are accomplished by means well known in the art of pharmaceutical formulation, devices, methods and methods as described, for example, in "Remington s Pharmaceutical Sciences", ed. A.R. Gennaro, 17th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), especially in Part 8, Chapters 76 to 93.
  • a solid formulation such as a tablet
  • the active ingredient of the drug ie a compound of the invention or used according to the invention or one of its pharmaceutically acceptable salts
  • a pharmaceutical carrier for example conventional tablet ingredients, such as corn starch, lactose, sucrose, sorbitol, Talc, magnesium stearate, dicalcium phosphate or pharmaceutically acceptable gums, and pharmaceutical diluents, such as water, to form a solid composition containing a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a homogeneous distribution.
  • a homogeneous distribution is understood here to mean that the active ingredient is distributed uniformly over the entire composition so that it can readily be absorbed into the composition equally effective unit dose forms, such as tablets, pills or capsules can be divided.
  • the solid composition is then subdivided into unit dose forms.
  • the tablets or pills of the drug or compositions of the invention may also be coated or otherwise compounded to provide a sustained release dosage form.
  • Suitable coating agents include polymeric acids and mixtures of polymeric acids with materials such as shellac, cetyl alcohol and / or cellulose acetate.
  • the medicaments according to the invention show only slight side effects, it may be advantageous, for example, to avoid certain forms of dependence, in addition to the compounds according to general formula I also morphine antagonists, in particular naloxone, naltrexone and / or levallorphan to use.
  • morphine antagonists in particular naloxone, naltrexone and / or levallorphan to use.
  • the invention also relates to a method for the treatment of increased urinary urgency or urinary incontinence, in which the compounds used in the invention are used.
  • Method A For the production of is first in a modification of the synthesis in Example 1 of DE 44 26 245 and US 6,248,737 instead of 1-dimethylamino-2-methyl-pentan-3-one 1- Methyl 1-benzylamino-2-methyl-pentan-3-one used. This can be purchased or out
  • Method B For the production of is first used in a modification of the synthesis in Example 1 of DE 44 26 245 or US 6,248,737 instead of 1-dimethylamino-2-methyl-pentane-3-one 1- dibenzylamino-2-methyl-pentan-3-one. This can be purchased or out
  • Method D First, according to DE 44 26 245 and US 6,248,737 3- (3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl) -phenol or after
  • Method E First, according to DE 44 26 245 or US 6,248,737 3- (3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl) -phenol
  • Procedure H (alternative) for all metabolites: Dissolve 1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methylpentan-3-ol in TRIS / HCl buffer pH 7.4. MgCI and optionally the other known cofactors known for CytP450 added and incubated with a mixture of subtypes of cytochrome P450 (CytP450), in particular CytP450 3A4 (N-demethylation) and / or CytP450 2D6 (O-demethylation and hydroxylation) at 37 ° C. The mixture is then separated by HPLC and the metabolites in the fractions identified by NMR and thus isolated.
  • CytP450 cytochrome P450
  • CytP450 3A4 N-demethylation
  • CytP450 2D6 O-demethylation and hydroxylation
  • Example 2 Test System Cystometry on the awake naive rat
  • Threshold pressure (threshold pressure TP, bladder pressure immediately before micturition)
  • ICI intercontraction interval
  • TP threshold pressure
  • ICI Intercontraction Interval
  • the mean value of 3 micturition cycles was determined and represented as a percentage change from the initial value (Table 1).
  • Table 1 Influence of the cystometric parameters by the test substances (change to the initial value [%]); n corresponds to the number of experimental animals; Significance (Student T-Test): * p ⁇ 0.05; ** p ⁇ 0.01; *** p ⁇ 0.001.
  • the examined substances show a positive effect on bladder regulation and are thus suitable for the treatment of urinary incontinence.
  • the (+) - enantiomer (compound 2) is very active (and thus is a particularly preferred compound of this invention) while the (-) enantiomer (compound 21) is not contributed so much to the effect.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz sowie entsprechende Arzneimittel und Verfahren zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz.

Description

METABOLITE VON l-DIMETHYLAMINθ-3- (3-METHOXY-PHENYL) -2-METHYL-PENTAN-3-0L SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR BEHANDLUNG VON HARNINKONTINENZ
Die Erfindung betrifft Metabolite von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy- phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol als freie Basen und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, ihre Verwendung zur Herstellung eines 10 Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz sowie entsprechende Arzneimittel und Verfahren zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz.
Harninkontinenz ist der unwillkürliche Harnabgang. Dieser tritt unkontrolliert 15 auf, wenn der Druck innerhalb der Harnblase den Druck übersteigt, der zum Schließen des Harnleiters notwendig ist. Ursachen können zum einen ein erhöhter interner Blasendruck (z. B. durch Detrusorinstabilität) mit der Folge der Dranginkontinenz und zum anderen ein erniedrigter Sphinkterdruck (z. B. nach Geburt oder chirurgischen Eingriffen) mit der 20 Folge der Streßinkontinenz sein. Der Detrusor ist die grob gebündelte mehrschichtige Blasenwandmuskulatur, deren Kontraktion zur Harnentleerung führt, der Sphinkter der Schließmuskel der Harnröhre. Es treten Mischformen dieser Inkontinenzarten sowie die sogenannte Überflußinkontinenz (z. B. bei benigner Prostatahyperplasie) oder Reflexinkontinenz 25 (z. B. nach Rückenmarksschädigungen) auf. Näheres dazu findet sich bei Chutka, D. S. und Takahashi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587-595.
Harndrang ist der auf Harnentleerung (Miktion) abzielende Zustand vermehrter Blasenmuskelspannung bei Annäherung an die Blasenkapazität 30 (bzw. bei deren Überschreitung). Dabei wirkt diese Anspannung als Mik- tionsreiz. Unter einem vermehrten Harndrang versteht man dabei insbesondere das Auftreten vorzeitigen oder gehäuften manchmal sogar schmerzhaften Harndrangs bis hin zum sog. Harnzwang. Das führt in der Folge zu einer deutlich häufigeren Miktion. Ursachen können u.a. Harnblasenentzündungen und neurogene Blasenstörungen sowie auch Blasentuberkulose sein. Es sind aber noch nicht alle Ursachen geklärt.
Vermehrter Harndrang wie auch Harninkontinenz werden als extrem unangenehm empfunden und es besteht ein deutlicher Bedarf bei von diesen Indikationen betroffenen Personen, eine möglichst langfristige Verbesserung zu erreichen.
Üblicherweise werden vermehrter Harndrang und insbesondere Harninkontinenz medikamentös mit Substanzen behandelt, die an den Reflexen des unteren Harntraktes beteiligt sind (Wein, A. J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43 - 47). Meistens sind dies Medikamente, die eine hemmende Wirkung auf den Detrusormuskel, der für den inneren Blasendruck verantwortlich ist, haben. Diese Medikamente sind z. B. Parasympatholy- - tika wie Oxybutynin, Propiverin oder Tolterodin, trizyklische Antidepressiva wie Imipramin oder Muskelrelaxantien wie Flavoxat. Andere Medikamente, die insbesondere den Widerstand der Harnröhre oder des Blasenhalses erhöhen, zeigen Affinitäten zu α-Adrenorezeptoren wie Ephedrin, zu ß- Adrenorezeptoren wie Clenbutarol oder sind Hormone wie Östradiol. Auch bestimmte Opioide, Diarylmethylpiperazine und -piperidine, sind für diese Indikation in der WO 93/15062 beschrieben.
Bei den hier in Frage kommenden Indikationen ist zu beachten, daß es sich im allgemeinen um sehr langfristige medikamentöse Anwendungen handelt und sich die Betroffenen im Gegensatz zu vielen Situationen, in denen Analgetika eingesetzt werden, einer sehr unangenehmen, aber nicht unaushaltbaren Situation gegenüber sehen. Daher ist hier - noch mehr als bei Analgetika - darauf zu achten, Nebenwirkungen zu vermeiden, will der Betroffene nicht ein Übel gegen das andere tauschen. Auch sind bei einer dauerhaften Harninkontinenzbehandlung auch analgetische Wirkungen weitgehend unerwünscht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Stoffe aufzufinden, die zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz hilfreich sind und bei den wirksamen Dosen bevorzugt gleichzeitig geringere Nebenwirkungen und/oder analgetische Wirkungen zeigen als aus dem Stand der Technik bekannt.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß 1-Dimethylamino-3-(3- methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol und seine Metabolite eine hervorragende Wirkung auf die Blasenfunktion besitzen und demzufolge gut zur Behandlung entsprechender Erkrankungen geeignet sind.
Dementsprechend ist Erfindungsgegenstand die Verwendung von
(2RS,3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, - (+)-(2R,3R)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, (- )-(2S,3S)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, (2RS,3RS)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl)-phenol, (+)-(2R,3R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl)-phenol, (-)-(2S,3S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl)-phenol,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate;
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz.
Besonders bevorzugt ist es, wenn die verwendeten Verbindungen als R, R, vorzugsweise 2R, 3R Stereoisomere vorliegen.
Überraschenderweise hatte sich herausgestellt, daß die genannten Substanzen bestimmte physiologische Parameter, die bei vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz von Bedeutung sind, deutlich positiv beeinflußen, so entweder den Schwellendruck, das Interkontraktionsintervall, bzw. die Verringerung der rhythmischen
Blasenkontraktionen und/oder die Blasenkapazität. Jede einzelne dieser Veränderungen kann eine deutliche Erleichterung im symptomatischen Bild betroffener Patienten bedeuten.
Die genannten Verbindungen können auch zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerz verwendet werden.
(2RS,3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, (+)-(2R,3R)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, (- )-(2S,3S)-1-Dimethylamino-3-{3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, (2RS,3RS)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl)-phenol, (+)-(2R,3R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl)-phenol, (-)-(2S,3S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl)-phenol und deren Herstellung sind aus der DE 44 26 245 A1 , bzw. der US 6,248,737 bekannt.
Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht Cι_2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, Cι-3-Alkyl für C1-, C2- oder C-3-Alkyl, C^-Alk l für C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl, d-g-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, Cι.6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, d.7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, d-s-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8- Alkyl, Ci-io-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- oder C10- Alkyl und Cι.18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C3.4- Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3.5-Cycloalkyl für C3-, C4- oder C5- Cycloalkyl, C3.6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C3-7- Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C3.8-Cycloalkyl für C3- , C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl, C4.5-Cycloalkyl für C4- oder C5- Cycloalkyl, C4.6-Cycloalkyl für C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C4.7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6- oder C7-CycloaIkyl, C5.6-Cycloalkyl für C5- oder C6- Cycloalkyl und C5.7-Cycloalkyl für C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1- Methylpropyl, 2-Methyl propyl, 1 ,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1 ,1-Di- methylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1- Methylpentyl, Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH2OH sowie
Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1 ,4]Dioxan oder Dioxolan.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl - solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist - unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffreste(s) durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter „mehrfach substituiert" bzw. „substituiert" bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCI2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OCι-3-Alkyl oder Cι.3-Alkyl (jeweils ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, CF3, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.
Unter dem Begriff (CH2)3.6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2- CH2-CH2-CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)ι- ist -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)4.5 ist -CH2-CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2- CH2- zu verstehen, etc.
Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem aromatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl- oder Anthracenyl- Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.
Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Heteroaryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo[1 ,2,5]thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R22, OR22 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2,
einem NR2^R24, einem C-μg-Alkyl (gesättigt), einem C-j.g-Alkoxy, einem C .g-Cycloalkoxy, einem C3_8-Cycloalkyl oder einem
Dabei steht der Rest R22 für H, einen vorzugsweise einen C-j.g-Alkyl-, einen Aryl- oder Heteroaryl- oder für einen über C-j. -Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C-j. -Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
die Reste R23 und R24 gleich oder verschieden, für H, einen C^g-Alky!-, vorzugsweise einen C-μg-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
oder die Reste R23 und R24 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR25CH2CH2 oder (CH2)3_6, und
der Rest R2^ für H, einen C-j.-iQ-Alkyl-, vorzugsweise einen C-μß-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl- Rest oder für einen über C-^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C-^-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder
Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.
Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen
Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind.
Insbesondere versteht man darunter (und dies ist auch eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung) physiologisch verträgliche Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren oder auch ein mit einer physiologisch verträglichen Säure oder einem physiologisch verträglichen Kation gebildetes Salz.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert - als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 ,1- Dioxo-1 ,2-dihydro1 b6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl- benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.
Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 ,1-Dioxo-1 ,2- dihydrol λ6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl- benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4\ insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium- Salze.
Unter dem Begriff des mit einem physiologisch verträglichen Kation gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der jeweiligen Verbindungen als Anion mit mindestens einem anorganischen Kation, das physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich ist. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch NH4 +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Metabolite von 1-
Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol ausgewählt aus 15
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gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Besonders sind erfindungsgemäße Metabolite, die als R, R, vorzugsweise 2R, 3R Stereoisomere vorliegen. Die erfindungsgemäßen Metabolite sind physiologisch unbedenklich. Daher ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung ein Arzneimittel, vorzugsweise zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz, enthaltend als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus (2RS,3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, (+)-(2R,3R)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, (- )-(2S,3S)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, (2RS,3RS)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl)-phenol, (+)-(2R,3R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl)-phenol, (-)-(2S,3S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl)-phenol,
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gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate;
sowie gegebenenfalls Zusatz- und/oder Hilfsstoffe.
Besonders bevorzugt ist es, wenn die enthaltenen Verbindungen als R, R, vorzugsweise 2R, 3R Stereoisomere vorliegen.
Geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe im Sinne dieser Erfindung sind alle dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannten Stoffe zur Erreichung galenischer Formulierungen. Die Auswahl dieser Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal oder lokal appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Kautabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften oder Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Eine weitere Möglichkeit sind Suppositorien für die Anwendung im Rektum. Die Anwendung in einem Depot in gelöster Form, einer Trägerfolie oder einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind Beispiele für geeignete perkutane Applikationsformen. Beispiele für Hilfs- und Zusatzmitteln für die oralen Applikationsformen sind Sprengmittel, Gleitmittel, Binder, Füllmittel, Formtrennmittel, gegebenenfalls Lösungsmittel, Geschmacksstoffe, Zucker, insbesondere Trägermittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe, Antioxidantien etc. Für Suppositorien können u.a. Wachse bzw. Fettsäureester und für parenterale Applikationsmittel Trägerstoffe, Konservierungsmittel, Suspensionshilfsmittel etc. verwendet werden. Die an Patienten zu verabreichenden Wirkstoffmengen variieren in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart und dem Schweregrad der Erkrankung. Aus oral, rektal oder perkutan anwendbaren Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen verzögert freigesetzt werden. Bei der erfindungsgemäßen Indikation sind entsprechende Retard-Formulierungen, insbesondere in Form eines „Once- daily"-Präparats, das nur einmal am Tag eingenommen werden muß, besonders bevorzugt.
Weiter bevorzugt sind Arzneimittel, die wenigstens 0,05 bis 90,0 % des Wirkstoffes enthalten, insbesondere niedrige wirksame Dosierungen, um Neben- oder analgetische Wirkungen zu vermeiden. Üblicherweise werden 0,1 bis 5000 mg/kg, insbesondere 1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 250 mg/kg Körpergewicht wenigstens einer der erfindungsgemässen bzw. erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen appliziert. Ebenso bevorzugt und üblich ist aber auch die Applikation von 0,01 - 5 mg/kg, vorzugsweise 0,03 bis 2 mg/kg, insbesondere 0,05 bis 1 mg/kg Körpergewicht.
Hilfsstoffe können beispielsweise sein: Wasser, Ethanol, 2-Propanol, Glycerin, Ethylenglycol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Glucose, Fructose, Lactose, Saccharose, Dextrose, Melasse, Stärke, modifizierte Stärke, Gelatine, Sorbitol, Inositol, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose,
Celluloseacetat, Schellack, Cetylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Paraffine, Wachse, natürliche und synthetische Gummis, Akaziengummi, Alginate, Dextran, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Zinkstearat, Glycerylstearat, Natriumlaurylsulfat, genießbare Öle, Sesamöl, Kokusnußöl, Erdnußöl, Sojabohnenöl, Lecithin, Natriumlactat, Polyoxyethylen- und -propylen-fettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Sorbinsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Tanninsäure, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumoxid, Zinkoxid, Siliciumdioxid, Titanoxid, Titandioxid, Magnesiumsulfat, Zinksulfat, Calciumsulfat, Pottasche, Calciumphosphat, Dicalciumphosphat, Kaliumbromid, Kaliumiodid, Talkum, Kaolin, Pectin, Crospovidon, Agar und Bentonit.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel und pharmazeutischen Zusammensetzungen erfolgt mit Hilfe von im Stand der Technik der pharmazeutischen Formulierung wohlbekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in "Remington s Pharmaceutical Sciences", Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind.
So kann z.B. für eine feste Formulierung, wie eine Tablette, der Wirkstoff des Arzneimittels, d.h. eine erfindungsgemäße bzw. erfindungsgemäß verwendete Verbindung oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, mit einem pharmazeutischen Träger, z.B. herkömmlichen Tabletteninhaltsstoffen, wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbitol, Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder pharmazeutisch akzeptable Gummis, und pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, wie z.B. Wasser, granuliert werden, um eine feste Zusammensetzung zu bilden, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in homogener Verteilung enthält. Unter einer homogenen Verteilung wird hier verstanden, daß der Wirkstoff gleichmäßig über die gesamte Zusammensetzung verteilt ist, so daß diese ohne weiteres in gleich wirksame Einheitsdosis-Formen, wie Tabletten, Pillen oder Kapseln, unterteilt werden kann. Die feste Zusammensetzung wird anschließend in Einheitsdosis-Formen unterteilt. Die Tabletten oder Pillen des erfindungsgemäßen Arzneimittels bzw. der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch überzogen oder auf andere Weise kompoundiert werden, um eine Dosisform mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen. Geeignete Beschichtungsmittel sind u.a. polymere Säuren und Mischungen von polymeren Säuren mit Materialien wie z.B. Schellack, Cetylalkohol und/oder Celluloseacetat.
Auch wenn die erfindungsgemässen Arzneimittel lediglich geringe Nebenwirkungen zeigen, kann es beispielsweise zur Vermeidung von bestimmten Formen der Abhängigkeit von Vorteil sein, neben den Verbindungen gemäß allgemeiner Formel I auch Morphinantagonisten, insbesondere Naloxon, Naltrexon und/oder Levallorphan, zu verwenden.
Weiter betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz, bei dem die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen verwendet werden.
Die Verbindungen, deren Herstellung noch nicht aus der DE 44 26245 A1 bekannt ist, werden wie folgt synthetisiert:
Verfahren A: Zur Herstellung von wird zunächst in Abwandlung der Synthese in Beispiel 1 der DE 44 26 245 bzw. der US 6,248,737 anstelle von 1-Dimethylamino-2-methyl-pentan-3-on 1- Methyl-1-benzylamino-2-methyl-pentan-3-on verwendet. Dieses kann erworben werden oder aus
(PFA = Paraformaldehyd) hergestellt werden. Dann wird weiter analog zu den Beispielen 1 und 2 vorgegangen. Dann wird die entstehende Verbindung mit H2, Pd/C, EtOH und Base behandelt, so dass die Benzylgruppe am Stickstoff entfernt wird.
Verfahren B: Zur Herstellung von wird zunächst in Abwandlung der Synthese in Beispiel 1 der DE 44 26 245 bzw. der US 6,248,737 anstelle von 1-Dimethylamino-2-methyl-pentan-3-on 1- Dibenzylamino-2-methyl-pentan-3-on verwendet. Dieses kann erworben werden oder aus
(PFA = Paraformaldehyd) hergestellt werden. Dann wird weiter analog zu den Beispielen 1 und 2 vorgegangen. Dann wird in zwei Schritten jeweils einmal die entstehende Verbindung mit H2) Pd/C, EtOH und Base behandelt, so dass die Benzylgruppen sukzessive vom Stickstoff entfernt werden.
Verfahren C: Zur Herstellung von und
hergestellt. Anschließend werden die Verbindungen in Gegenwart von meist 8 Äquivalenten DIBAH (= Diisobutylaluminiumhydrid) in Toluol bei 120°C 2 Tage lang gekocht. Es entsteht die gewünschte Hydroxyverbindung.
Verfahren D: Zunächst werden gemäß DE 44 26 245 bzw. US 6,248,737 3- (3-Dimethylamino-1 -ethyl-1 -hydroxy-2-methyl-propyl)-phenol oder nach
diese mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in H2SO4 und DMF behandelt. Es entstehen:
Verfahren E: Zunächst werden gemäß DE 44 26 245 bzw. der US 6,248,737 3-(3-Dimethylamino-1 -ethyl-1 -hydroxy-2-methyl-propyl)-phenol
oder nach Verfahren C oder
hergestellt. Dann werden diese mit 3,4,5-Tri-O-acetyl-1-a-bromo-D- glucoronsäuremethylester 1. mit LiOH und 2. mit HOAc behandelt. Die Aufreinigung erfolgt über HPLC-Trennung. Es entstehen:
Generell wird Reinigung und Enantiomerentrennung bei allen genannten verfahren auf verschiedenen Stufen mit SC und überwiegend HPLC betrieben.
Verfahren F: Zu Herstellung von
werden zunächst gemäß DE 44 26 245 bzw. der US 6,248,737
hergestellt. Dann werden diese mit Peroxid in alkoholischer Lösung; vorzugsweise in MeOH, oxidiert.
Verfahren G für alle Metabolite mit einer Hydroxygruppe in para-Stellung am Phenolring. Es ist einfach möglich gemäß bzw. in Analogie zu den Vorschriften der DE 44 26 245 bzw. der US 6,248,737 bzw. auch den vorangehend beschriebenen Verfahren diese Verbindungen insbesondere unter Verwendung von bekannten Schutzgruppen für die Hydroxygruppe herzustellen.
Verfahren H (Alternative) für alle Metabolite: Es wird 1-Dimethylamino-3-(3- methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol in TRIS/HCL-Puffer pH 7,4 gelöst. MgCI sowie gegebenenfalls die anderen literaturbekannten notwendigen Cofaktoren für CytP450 hinzugefügt und mit einer Mischung von Subtypen von Cytochrom P450 (CytP450), insbesondere CytP450 3A4 (N- Demethylierung) und/oder CytP450 2D6 (O-Demethylierung und Hydroxylierung) bei 37°C inkubiert. Anschließend wird der Ansatz über HPLC aufgetrennt und die Metabolite in den Fraktionen über NMR identifiziert und damit isoliert. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne daß der Gegenstand der Erfindung darauf beschränkt wäre.
Beispiele
Beispiel 1 : Liste der getesteten Substanzen:
Es folgt eine Liste der auf ihre Wirksamkeit getesteten Verbindungen:
Beispiel 2: Testsystem Cystometrie an der wachen naiven Ratte
Es wurden cystometrische Untersuchungen an naiven, weiblichen Sprague- Dawley-Ratten nach der Methode von Ishizuka et. al. ((1997), Naunyn- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355: 787 - 793) durchgeführt. Drei Tage nach Implantation von Blasen- und venösen Kathetern wurden die Tiere im wachen Zustand, frei beweglich untersucht. Der Blasenkatheter wurde an einem Druckaufnehmer und eine Injektionspumpe angeschlossen. Die Tiere wurden in Stoffwechselkäfige gesetzt, die die Messung des Harnvolumens ermöglichten. Physiologische Kochsalzlösung wurde in die entleerte Blase infundiert (10 ml/Std.) und Blasendruck und Miktionsvolumen kontinuierlich aufgezeichnet. Nach einer Stabilisierungsphase wurde eine 20minütige Phase aufgezeichnet, die durch nor- male, reproduzierbare Miktionszyklen gekennzeichnet war. Es wurden unter anderem die folgenden Parameter bestimmt:
■ Schwellendruck (threshold pressure TP, Blasendruck unmittelbar vor Miktion),
■ Blasenkapazität (bladder capacity BC, Restvolumen nach vorhergehender Miktion plus Volumen der infudierten Lösung während der Füllungsphase),
■ Interkontraktionsintervall (inter-contraction interval (ICI), das Zeitintervall zwischen den Miktionen).
Eine Erhöhung des Schwellendrucks (TP) zeigt eine wichtige therapeutische Wirkung bei einer der erfindungsgemässen Indikationen an. Auch das Interkontraktionsintervall (ICI) ist ein wichtiger Parameter zur Messung der physiologischen Wirksamkeit eines Stoffes in der Behandlung der Harninkontinenz, ebenso wie die Blasenkapazität (BC). Dabei ist es für eine Wirksamkeit aufgrund der sehr heterogenen Ursachen für die Symptomatik dieser Erkrankungsbilder nicht nötig, alle drei Parameter positiv zu beeinflussen. Es genügt daher völlig, wenn nur in einem dieser Parameter eine posive Wirkung festzustellen ist, um in der Harninkontinenz oder vermehrtem Harndrang einsetzbar zu sein.
Nach der Aufzeichnung von drei reproduzierbaren Miktionszyklen als Vorwert, wurden die Testsubstanzen 1 (1 ,0 mg/kg), 2 (0,1 ; 0,3 und 0,5 mg/kg), 21 (0,5 mg/kg) und 7 (0,3 mg/kg) im Vehikel = 0.9 % NaCI i.v. appliziert und die Wirkung auf die cystometrischen Parameter 90 bis 120 Minuten aufgezeichnet. Im Wirkmaximum wurde der Mittelwert von 3 Miktionszyklen bestimmt und als prozentuale Veränderung gegenüber dem Vorwert dargestellt (Tabelle 1 ).
Tabelle 1 : Beeinflussung der cystometrischen Parameter durch die Testsubstanzen (Veränderung zum Vorwert [%]); n entspricht der Anzahl der Versuchstiere; Signifikanz (Student T-Test): * p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0.001.
Die untersuchten Substanzen zeigen eine positive Wirkung auf die Blasenregulation und sind somit geeignet zur Behandlung der Harninkontinenz.
Unter anderem zeigt sich, daß von den Enantiomeren der racemischen Verbindung 1 das (+)- Enantiomere (Verbindung 2) sehr wirksam ist (und damit eine besonders bevorzugte Verbindung dieser Erfindung ist), während das (-)-Enantiomere (Verbindung 21) nicht so stark zur Wirkung beisteuert.
Beispiel 3: Parenterale Applikationsform
1 g der Verbindung 2 wird in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von NaCI auf isotone Bedingungen eingestellt.

Claims

Patentansprüche:
1. Metabolite von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pen- tan-3-ol ausgewählt aus
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gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
2. Metabolite gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen als R, R, vorzugsweise 2R, 3R Stereoisomere vorliegen.
3. Verwendung von
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gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate;
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz.
4. Verwendung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendeten Verbindungen als R, R, vorzugsweise 2R, 3R Stereoisomere vorliegen.
5. Arzneimittel, vorzugsweise zur Behandlung von vermehrtem
Harndrang bzw. Harninkontinenz, enthaltend als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus
50
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gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate;
sowie gegebenenfalls Zusatz- und/oder Hilfsstoffe.
6. Arzneimittel gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die enthaltenen Verbindungen als R, R, vorzugsweise 2R, 3R Stereoisomere vorliegen.
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