EP1507520A1 - Kombination ausgew hlter opioide mit anderen wirkstoffen zur therapie der harninkontinenz - Google Patents

Kombination ausgew hlter opioide mit anderen wirkstoffen zur therapie der harninkontinenz

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Publication number
EP1507520A1
EP1507520A1 EP03730120A EP03730120A EP1507520A1 EP 1507520 A1 EP1507520 A1 EP 1507520A1 EP 03730120 A EP03730120 A EP 03730120A EP 03730120 A EP03730120 A EP 03730120A EP 1507520 A1 EP1507520 A1 EP 1507520A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
unsubstituted
mono
och
saturated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03730120A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Christoph
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Publication of EP1507520A1 publication Critical patent/EP1507520A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone

Definitions

  • Urinary incontinence is the involuntary loss of urine. This occurs in an uncontrolled manner when the pressure inside the bladder exceeds the pressure necessary to close the ureter.
  • the causes can be, on the one hand, an increased internal bladder pressure (e.g. due to detrusor instability) with the consequence of urge incontinence and, on the other hand, a reduced sphincter pressure (e.g. after birth or surgery) with the
  • the detrusor is the roughly bundled, multi-layered bladder wall muscles, the contraction of which leads to emptying of the urine, the sphincter the sphincter of the urethra.
  • Mixed forms of these types of incontinence as well as so-called abundance incontinence (eg with benign prostatic hyperplasia) or reflex incontinence (eg after spinal cord damage) occur. More on this can be found in Chutka, D.S. and Takahashi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587-595.
  • Urge to urinate is the state of increased bladder muscle tension aimed at emptying urine (micturition) when the bladder capacity is approached
  • the subject of the invention is the use of a combination of active ingredients comprising at least one of the compounds A and at least one of the compounds B, with compound A selected from:
  • X is selected from OH, F, Cl, H or OC (O) R 7 with R 7 selected from C 1-4 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted,
  • R ⁇ is selected from C ⁇ alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted,
  • R ⁇ and R ⁇ are each independently selected from
  • R ⁇ and R together form a saturated C 4 - cycloalkyl radical, unsubstituted or mono- or polysubstituted,
  • R9 to R " 1 ⁇ are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , OH, SH, OR14 0CF3,
  • R "14 selected from C ⁇ _6-alkyl; pyridyl, thienyl,
  • Alkyl groups can be branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R1 7 and R18 each independently selected from H; G ⁇ ß-Alky !, branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Phenyl, benzyl or phenethyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted,
  • X is selected from OH, F, Cl, H or OC (O) R 7 with R 7 selected from C j _3-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted,
  • R 1 is selected from C
  • R9 to R13 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , OH, SH, OR 4, OCF3, SR 14 ,
  • R1 4 selected from C- ⁇ _6-alkyl; Pyridyl, thienyl, thiazolyl, phenyl, benzyl or phenethyl, each unsubstituted or substituted one or more times; PO (O-C ⁇ -4-alkyl) 2 , CO (OC ⁇
  • R ⁇ 7 and R18 each independently selected from H; C-ß-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Phenyl, benzyl or phenethyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted,
  • X is selected from OH, F, Cl, H or OC (O) R 7 with R 7 selected from C 1 -C 3 -alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted, and
  • R 9 to R ⁇ 8 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, CH 2 F, CHF 2> CF 3 , OH, SH, OR 14 , OCF 3 ,
  • R1 4 selected from Ci.ß-alkyl; Pyridyl, thienyl,
  • R ⁇ 7 and R18 each independently selected from H; C ⁇ _6-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Phenyl, benzyl or phenethyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted, or
  • the antimuscarinics atropine, oxybutinin, propiverine, propantheline, emepronium, trospium, tolterodine, darifenacin and ⁇ , ⁇ -diphenylacetic acid 4- (N-methylpiperidyl) ester, as well as duloxetine, imipramine and desmopressin,
  • Venlafaxine is a selective norepinephrine reuptake inhibitor with efficacy in stress incontinence (Bae J.H. et al., BJU
  • Fesoterodine is a mACh antagonist developed by Schwarz Pharma.
  • Solifenacin (YM905) is a mACh antagonist developed by Yamanouchi.
  • Resiniferatoxin is a VR1 agonist developed by Afferon, Mundipharma and ICOS (but especially for local use).
  • Cizolirtine is one in the European
  • Patent EP 289 380 B1 described compound (2- [phenyl (1-methyl-1H-pyrazole-5-yl) methoxy] -N, N-dimethylethanamine, which is also known as 5- [alpha - (2- dimethylaminoethoxy) benzyl] -1-methyl-1H-pyrazole or 5 - ⁇ [N, N-dimethylaminoethoxy) phenyl] methyl ⁇ -1-methyl-1H-pyrazole) can be called)) with a mechanism of action previously unknown by the company Esteve (ES) is being clinically examined in urinary incontinence.
  • Nitro-Flurbiprofen and HCT-1026 are two substances developed by NicOx that act on NO + COX.
  • Talnetant is an NK antagonist developed by Glaxo Smith Kline.
  • TAK-637 is an NK antagonist developed by Takeda.
  • SL 251039 is an a-iAR agonist developed by Sanofi.
  • R 450 is an a-iAR agonist developed by Röche. Rec 15/3079 is a 5HT ⁇ A antagonist developed by Recordati.
  • (-) - DDMS is a substance developed by Sepracor that acts on NA + D.
  • NS-8 is a substance developed by Nippon Shinyaku that acts on PCA.
  • DRP-001 is a substance developed by Sosei for urge incontinence with an unknown mechanism of action.
  • alkyl or cycloalkyl radicals are taken to mean saturated and unsaturated (but not aromatic), branched, unbranched and cyclic hydrocarbons, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • C 2 alkyl is C1 or C2 alkyl
  • C 1-3 alkyl is C1, C2 or C3 alkyl
  • C 4 alkyl is C1, C2, C3 or C4 alkyl C 1-5 alkyl for C1, C2, C3, C4 or C5 alkyl
  • C 1-6 alkyl for C1, C2, C3, C4, C5 or C6 alkyl
  • C 1-7 alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- or C7-alkyl
  • C 1-8 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5- , C6-, C7- or C8-alkyl
  • d-io-alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- or C10-alkyl and C 1 -18 -alkyl for C1-, C2-, C
  • C 3-4 -cycloalkyl stands for C3- or C4-cycloalkyl, C 3-5 -cycloalkyl for C3-, C4- or C5-cycloalkyl, C 3-6 -cycloalkyl for C3-, C4-, C5- or C6 -Cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl for C3-, C4-, C5-, C6- or C7-cycloalkyl, C 3-8 -cycloalkyl for C3-, C4-, C5-, C6-, C7- or C8- Cycloalkyl, C 4-5 cycloalkyl for C4 or C5 cycloalkyl, C 4-6 cycloalkyl for C4, C5 or C6 cycloalkyl, C 4-7 cycloalkyl for C4, C5, C6 or C7 -Cycloalkyl, C 5-6 -cycloalkyl for C5- or C5
  • cycloalkyl also includes saturated cycloalkyls in which one or two carbon atoms have been replaced by a hetero atom, S, N or O.
  • cycloalkyl in particular also includes one or more, preferably single, unsaturated cycloalkyls without
  • the alkyl or cycloalkyl radicals are preferably methyl, ethyl, vinyl (ethenyl), propyl, allyl (2-propenyl), 1-propynyl, methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, Pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 1-
  • Particularly preferred substituents here are F, Cl and OH.
  • the hydrogen radical can also be substituted by OC ⁇ -3-alkyl or C ⁇ -Alky! (j ⁇ e '' se ' n_ or multiply substituted or unsubstituted), in particular methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, CF 3 , methoxy or ethoxy.
  • (CH 2 ) 3 -6 is -CH2-CH2-CH 2 -, -CH2-CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH2-CH2-CH2- and CH 2 -CH2 -CH 2 -CH2-CH 2 -CH2- to understand (CH 2 ) ⁇ -4 means -CH 2 -, -CH2-CH2-, -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, under (CH 2 ) 4-5 is -CH2-CH2-CH2- and -CH2-CH2-CH2-CH2-CH 2 - to understand etc.
  • An aryl radical is understood to mean ring systems with at least one aromatic ring but without heteroatoms in even one of the rings. Examples are phenyl, naphthyl, fluoranthenyl, fluorenyl, tetralinyl or indanyl, in particular 9H-fluorenyl or anthracenyl radicals, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • a heteroaryl radical is understood to mean heterocyclic ring systems with at least one unsaturated ring which contain one or more heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and / or sulfur and can also be mono- or polysubstituted.
  • Examples include from the group of heteroaryls furan, benzofuran, thiophene, benzothiophene, pyrrole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, quinoline, isoquinoline, phthalazine, benzo-1, 2.5 thiadiazole, benzothiazole, indole, benzotriazole, benzodioxolane, benzodioxane, carbazole, Indole and quinazoline listed.
  • aryl and heteroaryl this is understood to mean the substitution of aryl or heteroaryl with R 23 , OR 23, a halogen, preferably F and / or Cl, a CF3, a CN, a NO2,
  • the radical R 28 stands for H, a C 1-10 alkyl- > preferably a C 1-6 alkyl, an aryl or heteroaryl or for an aryl or heteroaryl bonded via a C-1.3 alkylene group -Rest, this aryl and heteroaryl radicals themselves may not be substituted by aryl or heteroaryl radicals,
  • the radicals R 2 and R 2 ⁇ 4 identical or different, represent H, a C j.-io-alkyl, preferably a Cj.g-alkyl, an aryl, a heteroaryl or a C ⁇ -Alkylene group-bound aryl or heteroaryl radical, these aryl and heteroaryl radicals themselves not being allowed to be substituted with aryl or heteroaryl radicals,
  • radicals R 24 and R 25 together represent CH2CH 2 OCH2CH2,
  • R 28 for H a C ⁇
  • salt is to be understood to mean any form of the active substance according to the invention in which it takes on an ionic form or is charged and is coupled to a counterion (a cation or anion) or is in solution.
  • a counterion a cation or anion
  • This also includes complexes of the active ingredient with other molecules and ions, in particular complexes that are complexed via ionic interactions.
  • physiologically compatible salt with cations or bases means salts of at least one of the compounds according to the invention - usually one (deprotonated) acid - as an anion with at least one, preferably inorganic, cation, which is physiologically - in particular when used in humans and or Mammal - are tolerated.
  • Particularly preferred are the salts of the alkali and alkaline earth metals but also with NH 4 + , but especially (mono-) or (di-) sodium, (mono-) or (di-) potassium, magnesium or calcium salts.
  • physiologically compatible salt with anions or acids is understood to mean salts of at least one of the compounds according to the invention - mostly protonated, for example on nitrogen - as a cation with at least one anion which is physiologically - in particular when used in humans and / or Mammal - are compatible.
  • this is understood in particular to mean the salt formed with a physiologically compatible acid, namely salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • physiologically compatible salts of certain acids are salts of: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1, 1-dioxo-1, 2 dihydro1b6-benzo [d] isothiazol-3-one (saccharic acid),
  • Nicotinic acid 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, a-lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid.
  • the hydrochloride salt is particularly preferred.
  • Suitable salts in the sense of this invention and in each described use and each of the described medicinal products are salts of the respective active substance with inorganic or organic acids and / or a sugar substitute such as saccharin, cyclamate or acesulfame.
  • the hydrochloride is particularly preferred.
  • Compounds of group c) and their preparation are known from DE 44 26 245 A1 and US 6,248,737.
  • Compounds of groups d) and e) and their preparation are known from DE 195 25 137 A1 or US 5,733,936 or US RE37355E.
  • the compound A in group a) is selected from:
  • Tramadol (+) - tramadol, (+) - O-demethyltramadol or (+) - O- desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol, preferably Tramadol or (+) - Tramadol, in particular (+) - Tramadol.
  • the use according to the invention is that the compound A in group b) is selected from:
  • buprenorphine preferably
  • the compound A in group c) is selected from compounds of the formula I for which:
  • X is selected from
  • R 1 is selected from
  • R 2 and R 3 are independently selected from
  • R 2 and R 8 together form a C 5 - 6 cycloalkyl form, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted, preferably saturated and unsubstituted, in particular cyclohexyl.
  • R 9 to R 13 where 3 or 4 of the radicals R 9 to R 13 must correspond to H, are selected independently of one another from
  • R 14 selected from C «
  • R 9 , R 11 and R 13 correspond to H
  • one of R 10 or R 12 also corresponds to H, while the other is selected from: Cl, F, OH, CF 2 H, CF 3) OR 14 or SR 14 , preferably OH,
  • R 9 and R 13 correspond to H and R 11 corresponds to OH, OCH 3 , Cl or F, preferably Cl
  • one of R 10 or R 12 also corresponds to H, while the other OH, OCH 3 , Cl or F, preferably Cl corresponds to
  • R 11 is selected from CF 3 , CF 2 H, Cl or F, preferably F,
  • R 10 , R 11 and R 12 correspond to H
  • one of R 9 or R 13 also corresponds to H, while the other is selected from OH, OC 2 H 5 or OC 3 H 7 .
  • the compounds of formula I are used in the form of the (+) ⁇ enantiomer, in particular in mixtures with a higher proportion of the (+) - enantiomer compared to the (-) - enantiomer of a racemic compound or as a pure (+) - enantiomer.
  • the use according to the invention is that the compound A in group d) is selected from compounds of the formula II for which:
  • X is selected from
  • R 1 is selected from
  • C ⁇ _4-alkyl CF3, OH, O-C ⁇ _4-alkyl, Cl or F, preferably OH, CF 3 or CH 3 ,
  • R 9 to R 13 where 3 or 4 of the radicals R 9 to R 13 must correspond to H, are selected independently of one another from H, Cl, F, OH, CF 2 H, CF 3 or C 1 _ 4 alkyl, saturated and unsubstituted, branched or unbranched; OR 14 or SR 14 , with R 14 selected from C - ⁇ - alkyl, saturated and unsubstituted, branched or unbranched;
  • R 9 , R 11 and R 13 correspond to H
  • one of R 10 or R 12 also corresponds to H, while the other is selected from:
  • Alkyl preferably OH or OCH3,
  • R 9 and R 13 correspond to H and R 11 corresponds to OH, OCH 3l Cl or F, preferably Cl
  • one of R 10 or R 12 also corresponds to H, while the other OH, OCH 3 , Cl or F, preferably Cl, corresponds,
  • R 11 is selected from CF 3 , CF 2 H, Cl or F, preferably F,
  • R 10 , R 11 and R 12 correspond to H
  • one of R 9 or R 13 also corresponds to H, while the other is selected from OH, OC 2 H 5 or OC 3 H 7 ,
  • R 9 , R 11 and R 13 correspond to H
  • one of R 10 or R 12 also corresponds to H, while the other is selected from:
  • OR 14 or SR 14 preferably OH or OR 14, in particular OH or OC j _3-alkyl, preferably
  • the compounds of formula II are used in the form of the (+) enantiomer, in particular in mixtures with a higher proportion of the (+) enantiomer compared to the (-) enantiomer of a racemic compound or as a pure (+) enantiomer.
  • the compound A in group e) is selected from compounds of the formula III for which:
  • X is selected from
  • OH, F, Cl, OC (O) CH 3 or H preferably OH, F or H, in particular F or H.
  • R 9 to R 13 where 3 or 4 of the radicals R 9 to R 13 must correspond to H, are selected independently of one another from
  • R 9 , R 11 and R 13 correspond to H
  • one of R 10 or R 12 also corresponds to H, while the other is selected from:
  • R 9 and R 13 correspond to H and R 11 corresponds to OH, OCH 3 , Cl or F, preferably Cl
  • one of R 10 or R 12 also corresponds to H, while the other OH, OCH 3 , Cl or F, preferably Cl corresponds to
  • R 11 is selected from CF 3 , CF 2 H, Cl or F, preferably F,
  • R 10 , R 11 and R 12 correspond to H
  • one of R 9 or R 13 also corresponds to H, while the other is selected from OH, OC 2 H 5 or OC 3 H 7 ,
  • R 9 , R 11 and R 13 correspond to H
  • one of R 10 or R 12 also corresponds to H, while the other is selected from:
  • OR 14 or SR 14 preferably OH or OR 14 , in particular OH or OC ⁇ alkyl, preferably OH or OCH 3 .
  • the compounds of formula III are used in the form of the (+) enantiomer, especially in mixtures with a higher proportion of the (+) enantiomer compared to the (-) enantiomer of a racemic compound or as a pure (+) enantiomer.
  • compound B is selected from:
  • compound B is selected from:
  • Another object of the invention is an active ingredient combination of at least one of the compounds A and at least one of the compounds B, with compound A selected from:
  • physiologically compatible salts in particular in the form of their physiologically compatible acidic and basic salts or salts with cations or bases or with anions or
  • LAAM Levomethadyl Acetate
  • sufentanil as free base or acid and / or in the form of physiologically compatible salts, in particular in the form of their physiologically compatible acidic and basic salts or salts with cations or bases or with anions or acids, optionally in the form of the enantiomers, diastereomers, in particular mixtures of them Enantiomers or diastereomers or a single enantiomer or diastereomer;
  • X is selected from OH, F, Cl, H or OC (O) R 7 with R 7 selected from C - ⁇ - alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted, R ⁇ is selected from C ⁇ - alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or substituted one or more times,
  • R 2 and R 8 are each independently selected from H or C ⁇
  • R 2 and R 8 together are a saturated C 4 - 7 -cycloalkyl form, unsubstituted or mono- or polysubstituted,
  • R 9 to R ⁇ 8 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , OH, SH, 0R1, OCF 3 ,
  • R 14 selected from Ci.g-alkyl; Pyridyl, thienyl,
  • R ⁇ 7 and R18 each independently selected from H; C ⁇ _6-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Phenyl, benzyl or phenethyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted,
  • X is selected from OH, F, Cl, H or OC (O) R 7 with R 7 selected from C 1-4 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted,
  • R 1 is selected from C ⁇
  • R 9 to R ⁇ 8 are each independently selected from H, F, Cl, Br, 1, CH 2 F, CHF 2) CF3, OH, SH, OR 14 , OCF3, SR1 4 ,
  • R ⁇ 4 selected from Cj.ß-alkyl; Pyridyl, thienyl,
  • Alkyl groups can be branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R1 7 and R18 each independently selected from H; C ⁇ _g-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Phenyl, benzyl or phenethyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted,
  • X is selected from OH, F, Cl, H or OC (O) R 7 with R 7 selected from C ⁇
  • R 9 to R ⁇ 8 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , OH, SH, OR 14 , OCF 3 ,
  • NHR 18 CO-C6H4-R 5, with R 5 ortho-OCOC-
  • R1 7 and R18 each independently selected from H; Cj.ö-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Phenyl, benzyl or phenethyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted,
  • the antimuscarinics atropine, oxybutinin, propiverine, propantheline, emepronium, trospium, tolterodine,
  • physiologically compatible salts in particular in the form of their physiologically compatible acidic and basic salts or salts with cations or bases or with anions or
  • Acids optionally in the form of the enantiomers, diastereomers, in particular mixtures of their enantiomers or diastereomers or a single enantiomer or diastereomer.
  • Suitable salts for the purposes of this invention and in each of the pharmaceuticals described are salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids and / or a sugar substitute such as saccharin, cyclamate or acesulfame.
  • the hydrochloride is particularly preferred.
  • the compound A in group a) is selected from:
  • Tramadol (+) - tramadol, (+) - O-demethyltramadol or (+) - O- desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol, preferably Tramadol or (+) - Tramadol, in particular (+) - Tramadol.
  • the compound A in group b) is selected from:
  • the compound A in group c) is selected from compounds of the formula I for which:
  • X is selected from
  • R is selected from
  • _4-alkyl saturated and unsubstituted, branched or unbranched; preferably CH 3 , C 2 H 5 , C 4 H 9 or t-butyl, in particular CH 3 or C 2 H 5 ,
  • R 2 and R 3 are independently selected from
  • R 2 and R 8 together form a C 5 - 6 cycloalkyl radical, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted, saturated Preferably, and unsubstituted, in particular cyclohexyl.
  • R 9 to R 13 where 3 or 4 of the radicals R 9 to R 13 must correspond to H, are selected independently of one another from
  • R 14 selected from C ⁇
  • R 9 , R 11 and R 13 correspond to H
  • one of R 10 or R 12 also corresponds to H, while the other is selected from: Cl, F, OH, CF 2 H, CF 3 , OR 14 or SR 14 , preferably OH,
  • R 9 and R 13 correspond to H and R 11 corresponds to OH, OCH 3 , Cl or F, preferably Cl
  • one of R 10 or R 12 also corresponds to H, while the other OH, OCH 3 , Cl or F, preferably Cl corresponds to
  • R 11 is selected from CF 3 , CF 2 H, Cl or F, preferably F,
  • R 10 , R 11 and R 12 correspond to H
  • one of R 9 or R 13 also corresponds to H, while the other is selected from OH, OC 2 H 5 or OC 3 H 7 .
  • the compounds of the formula I are in the form of the (+) enantiomer, in particular in mixtures with a higher proportion of the (+) enantiomer compared to the (-) enantiomer of a racemic compound or as a pure (+) enantiomer.
  • compound A is selected from the following group:
  • the compound A in group d) is selected from compounds of the formula II for which:
  • X is selected from
  • R 1 is selected from
  • R 9 to R 13 where 3 or 4 of the radicals R 9 to R 13 must correspond to H, are selected independently of one another from H, Cl, F, OH, CF 2 H, CF 3 or C ⁇ alkyl, saturated and unsubstituted, branched or unbranched; OR 14 or SR 14 , with R 14 selected from C 1-4 alkyl, saturated and unsubstituted, branched or unbranched;
  • R 9 , R 11 and R 13 correspond to H
  • one of R 0 or R 12 also corresponds to H, while the other is selected from:
  • Alkyl preferably OH or OCH 3 ,
  • R 9 and R 13 correspond to H and R 11 OH, OCH 3 , Cl or F,
  • 10 12 preferably corresponds to Cl, one of R or R also corresponds to H, while the other corresponds to OH, OCH 3 , Cl or F, preferably Cl,
  • R 11 is selected from CF3, CF 2 H, Cl or F, preferably F,
  • R 10 , R 11 and R 12 correspond to H
  • one of R 9 or R 13 also corresponds to H, while the other is selected from OH, OC 2 H 5 or OC 3 H 7 ,
  • R 9 , R 11 and R 13 correspond to H
  • one of R 10 or R 12 also corresponds to H, while the other is selected from:
  • the compounds of the formula I are in the form of the (+) enantiomer, in particular in mixtures with a higher proportion of the (+) enantiomer compared to the (-) enantiomer of a racemic compound or as a pure (+) enantiomer.
  • compound A is selected from the following group:
  • the compound A in group e) is selected from compounds of the formula III for which:
  • X is selected from
  • OH, F, Cl, OC (O) CH 3 or H preferably OH, F or H, in particular F or H.
  • R 9 to R 13 where 3 or 4 of the radicals R 9 to R 13 must correspond to H, are selected independently of one another from
  • R 14 selected from C ⁇
  • R 9 , R 11 and R 13 correspond to H
  • one of R 10 or R 12 also corresponds to H, while the other is selected from:
  • R 9 and R 13 correspond to H and R 11 corresponds to OH, OCH 3 , Cl or F, 5 preferably Cl
  • one of R 10 or R 12 also corresponds to H, while the other OH, OCH 3 , Cl or F, preferably Cl, corresponds to
  • R 11 is selected from CF 3 , CF 2 H, Cl or F, preferably F,
  • R 10 , R 11 and R 12 correspond to H
  • one of R 9 or R 13 also corresponds to H, while the other is selected from OH, OC 2 H 5 or OC 3 H 7 ,
  • R 9 , R 11 and R 13 correspond to H
  • one of R 10 or R 12 also corresponds to H, while the other is selected from:
  • the compounds of the formula IM are in the form of the (+) enantiomer, in particular in mixtures with a higher proportion of the (+) enantiomer compared to the (-) enantiomer of a racemic compound or as a pure (+) enantiomer.
  • compound A is selected from the following group:
  • compound B is selected from:
  • Oxybutinin or tolterodine is preferably selected from Oxybutinin or tolterodine.
  • compound B is selected from: venlafaxine, fesoterodine, solifenacin (YM905), cizolirtine or
  • Another object of the invention is a medicament, preferably for the treatment of increased urge to urinate or urinary incontinence, containing an active ingredient combination according to the invention and, if appropriate, suitable additives and / or auxiliaries.
  • Suitable additives and / or auxiliary substances in the sense of this invention are all substances known to the person skilled in the art from the prior art for achieving galenic formulations.
  • the selection of these auxiliaries and the amounts to be used depend on whether the medicament is to be administered orally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally or locally.
  • Preparations in the form of tablets, chewable tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices or syrups are suitable for oral administration, solutions, suspensions, easily reconstitutable dry preparations and sprays for parenteral, topical and inhalative administration. Another possibility is suppositories for use in the rectum.
  • auxiliaries and additives for oral administration forms are disintegrants, lubricants, binders, fillers, mold release agents, if appropriate solvents, flavorings, sugar, in particular carriers, diluents, colorants, antioxidants etc.
  • suppositories waxes or fatty acid esters and for parenteral administration agents can be used, for example Carriers, preservatives, suspension aids etc. are used become.
  • the amounts of active ingredient to be administered to patients vary depending on the weight of the patient, the type of application and the severity of the disease.
  • the compounds according to the invention can be released in a delayed manner from preparation forms which can be used orally, rectally or percutaneously.
  • preparation forms which can be used orally, rectally or percutaneously.
  • corresponding slow-release formulations in particular in the form of a “once-daily” preparation, which only has to be taken once a day, are particularly preferred.
  • drugs that contain at least 0.05 to 90.0% of the active ingredient, in particular low effective doses, in order to avoid side effects or analgesic effects.
  • 0.1 to 5000 mg / kg, in particular 1 to 500 mg / kg, preferably 2 to 250 mg / kg body weight of at least one compound of the formula I are applied.
  • 0.01 to 5 mg / kg, preferably 0.03 to 2 mg / kg, in particular 0.05 to 1 mg / kg of body weight is also preferred and usual.
  • Auxiliaries can be, for example: water, ethanol, 2-propanol, glycerin, ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol,
  • Polypropylene glycol glucose, fructose, lactose, sucrose, dextrose, molasses, starch, modified starch, gelatin, sorbitol, inositol, mannitol, microcrystalline cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate, shellac, cetyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, natural and synthetic waxes , Acacia, alginates,
  • Dextran saturated and unsaturated fatty acids, stearic acid, magnesium stearate, zinc stearate, glyceryl stearate, sodium lauryl sulfate, edible oils, sesame oil, coconut oil, peanut oil, soybean oil, lecithin, sodium lactate, polyoxyethylene and -propylene fatty acid ester, sorbitan, sorbic acid, benzoic acid, citric acid,
  • Ascorbic acid Ascorbic acid, tannic acid, sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, calcium chloride, magnesium oxide, zinc oxide, Silicon dioxide, titanium oxide, titanium dioxide, magnesium sulfate, zinc sulfate, calcium sulfate, potash, calcium phosphate, dicalcium phosphate, potassium bromide, potassium iodide, talc, kaolin, pectin, crospovidone, agar and bentonite.
  • compositions according to the invention are produced with the aid of means, devices, methods and processes well known in the art of pharmaceutical formulation, as described, for example, in "Remington 's Pharmaceutical Sciences", ed. AR Gennaro, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), in particular in Part 8, Chapters 76 to 93.
  • a solid formulation such as a tablet
  • the active ingredient of the drug with a pharmaceutical carrier, e.g. conventional tablet ingredients such as corn starch, lactose, sucrose, sorbitol, talc, magnesium stearate, dicalcium phosphate or pharmaceutically acceptable gums, and pharmaceutical diluents such as e.g. Water, granulated to form a solid composition containing active ingredient in homogeneous distribution. Under a homogeneous
  • Distribution is understood here to mean that the active ingredient is uniformly distributed over the entire composition, so that it can be easily divided into equally effective unit dose forms, such as tablets, pills or capsules.
  • the solid composition is then divided into unit dose forms.
  • the tablets or pills of the medicament according to the invention or of the compositions according to the invention can also be coated or compounded in some other way in order to provide a dosage form with delayed release.
  • Suitable coating agents include polymeric acids and mixtures of polymeric acids with materials such as e.g. Shellac,
  • Cetyl alcohol and / or cellulose acetate Even if the medicaments according to the invention show only minor side effects, it may be advantageous, for example to avoid certain forms of dependency, to use morphine antagonists, in particular naioxon, naitrexone and / or levallorphan, in addition to the combination of the compounds A and B.
  • the invention further relates to a method for the treatment of increased urge to urinate or urinary incontinence, in which the combination of active ingredients of compound A and compound B is used
  • Example 2 Test system cystometry on the awake naive rat
  • threshold pressure threshold pressure TP, bladder pressure immediately before micturition
  • Bladder capacity BC residual volume after previous micturition plus volume of the infused solution during the filling phase
  • ICI Inter-contraction interval
  • TP threshold pressure
  • ICI inter-contraction interval
  • BC bladder capacity
  • test substances 1 1.0 mg / kg
  • 2 0.1, 0.3 and 0.5 mg / kg
  • 21 0.5 mg / kg
  • 7 0.3 mg / kg
  • 8 1.0 mg / kg
  • 9 0.5 mg / kg
  • 11 0.5 mg / kg
  • in vehicle 0.9% NaCI applied iv
  • the mean of 3 micturition cycles was determined and presented as a percentage change compared to the previous value (Table 1).
  • Table 1 Influence of the cystometric parameters by the test substances (change from previous value [%]); n corresponds to the number of test animals. Significance (Student T-Test): * p ⁇ 0.05; ** p ⁇ 0.01; *** p ⁇ 0.001.
  • the investigated substances show a positive effect on bladder regulation and are therefore suitable for the treatment of urinary incontinence.
  • the mean of 3 micturition cycles was determined at the effective maximum and presented as a percentage change compared to the previous value (Table 2).
  • the investigated substances show a positive effect on bladder regulation and are therefore suitable for the treatment of urinary incontinence.
  • Example 3 Test system cystometry on the anesthetized naive rat
  • the cystometric examination in naive female rats was carried out according to the method of Kimura et al. (Kimura et al., 1996, Int. J. Urol. 3: 218-227).
  • Kimura et al. 1996, Int. J. Urol. 3: 218-227).
  • ventilated rats the abdomen is opened and the ureters are tied off.
  • the urine is drained from the kidneys.
  • a catheter is inserted into the bladder and fixed. Saline is infused into the bladder by means of an infusion pump until this shows rhythmic spontaneous activity in the form of contractions, which can be recorded via a connected pressure sensor.
  • the test substance is added in a cumulative manner. applied. Influencing the bladder function manifests itself by suppressing the spontaneous contractions. The absence of contractions over a period of 10 minutes is considered a parameter for the suppression.
  • the investigated substances show a positive effect on bladder regulation and are therefore suitable for the treatment of urinary incontinence.
  • the investigated substances show a positive effect on bladder regulation and are therefore suitable for the treatment of urinary incontinence. Further attempts have been made with other compounds.
  • the investigated substances have a positive effect on bladder regulation and are therefore suitable for the treatment of urinary incontinence and also appear to be superior to tramadol.
  • the investigated substances show a positive effect on bladder regulation and are therefore suitable for the treatment of urinary incontinence.
  • Example 4 Test system cystometry on the awake naive rat
  • threshold pressure threshold pressure TP, bladder pressure immediately before micturition
  • Inter-contraction interval the time interval between micturition.
  • An increase in the threshold pressure (TP) indicates an important therapeutic effect in one of the indications according to the invention.
  • the inter-contraction interval (ICI) is also an important parameter for measuring the physiological effectiveness of a substance in the treatment of urinary incontinence, as is the bladder capacity (BC).
  • BC bladder capacity
  • the concentration used corresponds to the ED 50 in a known analgesia model for rats, the tail flick.
  • Table 7 Influence of cystometric parameters by buprenorphine (change from previous value [%]); n corresponds to the number of animals used in the experiment. Significance (Student T-Test): * p ⁇ 0.05; p ⁇ 0.01; *** p ⁇ 0.001.
  • Example 5 Test system cystometry on the awake damaged rat
  • This model simulates urge incontinence in the animal model; the oxyhemoglobin (OxyHb) used induces bladder overactivity.
  • threshold pressure threshold pressure TP, bladder pressure immediately before micturition
  • TP threshold pressure
  • ICI inter-contraction interval
  • BC bladder capacity
  • Table 8 Influence of the cystometric parameters by oxyhemoglobin (OxyHb) with and without previous administration of buprenorphine. Average values with standard deviations before (v) and after (h) application of the substances as well as the change (diff.) Compared to the previous value [%] are given; n corresponds to the number of animals used in the experiment. Significance (Student T-Test): * p ⁇ 0.05; ** p ⁇ 0.01; *** p ⁇ 0.001.
  • OxyHb significantly influences the bladder parameters in the sense of urge incontinence. This negative influence is eliminated and even improved by buprenorphine.
  • the micturition pressure drops significantly compared to the urge incontinence caused by OxyHb and also compared to the untreated control.
  • buprenorphine completely normalizes the inter-contraction interval and the bladder capacity and causes a significant and significant increase in the threshold pressure.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Kombination von Verbindungen der Gruppe A, insbesondere Opioiden, und Verbindungen der Gruppe B zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz sowie entsprechende Arzneimittel und Verfahren zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz sowie entsprechende Arzneimittel und Verfahren zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz.

Description

Patentanmeldung der Qrünenthal GmbH, D-52078 Aachen (eigenes Zeichen: G 3132)
Kombination ausgewählter Opioide mit anderen Wirkstoffen zur Therapie der Harninkontinenz
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Kombination von Verbindungen der Gruppe A, insbesondere Opioiden, und Verbindungen der Gruppe B, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz sowie entsprechende Arzneimittel und Verfahren zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz.
Harninkontinenz ist der unwillkürliche Harnabgang. Dieser tritt unkontrolliert auf, wenn der Druck innerhalb der Harnblase den Druck übersteigt, der zum Schließen des Harnleiters notwendig ist. Ursachen können zum einen ein erhöhter interner Blasendruck (z. B. durch Detrusorinstabilität) mit der Folge der Dranginkontinenz und zum anderen ein erniedrigter Sphinkterdruck (z. B. nach Geburt oder chirurgischen Eingriffen) mit der
Folge der Streßinkontinenz sein. Der Detrusor ist die grob gebündelte mehrschichtige Blasenwandmuskulatur, deren Kontraktion zur Harnentleerung führt, der Sphinkter der Schließmuskel der Harnröhre. Es treten Mischformen dieser Inkontinenzarten sowie die sogenannte Überfluß- inkontinenz (z. B. bei benigner Prostatahyperplasie) oder Reflexinkontinenz (z. B. nach Rückenmarksschädigungen) auf. Näheres dazu findet sich bei Chutka, D. S. und Takahashi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587-595.
Harndrang ist der auf Harnentleerung (Miktion) abzielende Zustand ver- mehrter Blasenmuskelspannung bei Annäherung an die Blasenkapazität
(bzw. bei deren Überschreitung). Dabei wirkt diese Anspannung als Mik- tionsreiz. Unter einem vermehrten Harndrang versteht man dabei insbe- sondere das Auftreten vorzeitigen oder gehäuften manchmal sogar schmerzhaften Harndrangs bis hin zum sog. Harnzwang. Das führt in der Folge zu einer deutlich häufigeren Miktion. Ursachen können u.a. Harnblasenentzündungen und neurogene Blasenstörungen sowie auch Blasentuberkulose sein. Es sind aber noch nicht alle Ursachen geklärt.
Vermehrter Harndrang wie auch Harninkontinenz werden als extrem unangenehm empfunden und es besteht ein deutlicher Bedarf bei von diesen Indikationen betroffenen Personen, eine möglichst langfristige Verbes- serung zu erreichen.
Üblicherweise werden vermehrter Harndrang und insbesondere Harninkontinenz medikamentös mit Substanzen behandelt, die an den Reflexen des unteren Harntraktes beteiligt sind (Wein, A. J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43 - 47). Meistens sind dies Medikamente, die eine hemmende Wirkung auf den Detrusormuskel, der für den inneren Blasendruck verantwortlich ist, haben. Diese Medikamente sind z. B. Parasympatholy- tika wie Oxybutynin, Propiverin oder Tolterodin, trizyklische Antidepressiva wie Imipramin oder Muskelrelaxantien wie Flavoxat. Andere Medikamente, die insbesondere den Widerstand der Harnröhre oder des Blasenhalses erhöhen, zeigen Affinitäten zu α-Adrenorezeptoren wie Ephedrin, zu ß- Adrenorezeptoren wie Clenbutarol oder sind Hormone wie Östradiol.
Einen genauen Einblick in die verwendeten Therapeutika und Therapiemethoden, insbesondere bezüglich der Antimuskarinika und anderer peripher wirkender Stoffe, gibt hier der Übersichtsartikel von K.E. Andersson et al. „The pharmacological treatment of urinary incontinence",. BJU International (1999), 84, 923 - 947.
Auch bestimmte Diarylmethylpiperazine und -piperidine sind für diese
Indikation in der WO 93/15062 beschrieben. Ebenso wurde für Tramadol ein positiver Effekt auf die Blasenfunktion in einem Rattenmodell rhythmischer Blasenkontraktionen nachgewiesen (Nippon-Shinyaku, WO 98/46216). Weiterhin gibt es in der Literatur Untersuchungen zur Charakterisierung der opioiden Nebenwirkung Hamretention, woraus sich einige Hinweise auf die Beeinflussung der Blasenfunktionen durch 5 schwache Opioide wie Diphenoxylat (Fowler et al., 1987 J. Urol 138:735- 738) und Meperidin (Doyle and Briscoe, 1976 Br J Urol 48:329-335), durch gemischte Opioidagonisten / -antagonisten wie Buprenorphin (Malinovsky et al., 1998 Anesth Anaig 87:456-461 ; Drenger and Magora, 1989 Anesth Anaig 69:348-353), Pentazocin (Shimizu et al. (2000) Br. J. Pharmacol. 131 0 (3): 610 - 616) und Nalbuphin (Malinovsky et al., 1998, a.a.O), sowie durch starke Opioide wie Morphin (Malinovsky et al., 1998 a.a.O; Kontani und Kawabata, (1988); Jpn J Pharmacol. Sep;48(1):31) und Fentanyl (Malinovsky et al., 1998 a.a.O) ergeben. Allerdings erfolgten diese Untersuchungen zumeist in analgetisch wirksamen Konzentrationen. 5
Bei den hier in Frage kommenden Indikationen ist zu beachten, daß es sich im allgemeinen um sehr langfristige medikamentöse Anwendungen handelt und sich die Betroffenen im Gegensatz zu vielen Situationen, in denen Analgetika eingesetzt werden, einer sehr unangenehmen, aber nicht 0 unaushaltbaren Situation gegenüber sehen. Daher ist hier - noch mehr als bei Analgetika - darauf zu achten, Nebenwirkungen zu vermeiden, will der Betroffene nicht ein Übel gegen das andere tauschen. Auch sind bei einer dauerhaften Harninkontinenzbehandlung auch analgetische Wirkungen weitgehend unerwünscht. 5
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Stoffe oder Stoffkombinationen aufzufinden, die zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz hilfreich sind und bei den wirksamen Dosen bevorzugt gleichzeitig geringere Nebenwirkungen und/oder o analgetische Wirkungen zeigen als aus dem Stand der Technik bekannt, insbesondere einen synergistischen Effekt zur Behandlung der Harninkontinenz zeigen. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß eine Kombination aus Verbindungen der Gruppe A, die Opioide und andere zentralwirkende Substanzen, die mit Opioid-Rezeptoren wechselwirken und deren Effekte 5 durch Naloxon antagonisiert werden können, oder insbesondere
Substanzen, die über einen Opiat-Rezeptor, insbesondere den μ-Rezeptor, wirken, umfaßt, und Verbindungen der Gruppe B, die Muskarinantagonisten, und andere überwiegend peripher wirkende, in der Harninkontinenz bekanntermaßen wirksame Substanzen umfaßt, eine 0 hervorragende Wirkung auf die Blasenfunktion besitzen. Weiter erwiesen sich diese Kombinationen - deutlich über das Erwartete hinaus - bereits bei sehr geringen Dosen als so wirksam, daß die kombinierten Wirkstoffe niedrig dosiert eingesetzt werden konnten. Dadurch ist zu erwarten, daß sonst bei höheren notwendigen Dosierungen auftretende Nebenwirkungen 5 deutlich zurückgehen werden, während die therapeutische Wirkung durch diese Kombination aus peripherem, überwiegend direkt auf die Blase oder Blasenmuskulatur wirkendem, antimuskarinem Effekt und zentralem Opioid-Effekt bzw. μ-Rezeptor-Effekt voll erhalten bleibt.
o Dementsprechend ist Erfindungsgegenstand die Verwendung einer Wirkstoffkombination aus wenigstens einer der Verbindungen A und wenigstens einer der Verbindungen B, mit Verbindung A ausgewählt aus:
Gruppe a) enthaltend: 5 Tramadol, O-Demethyltramadol, oder O-desmethyl-N-mono- desmethyl-tramadol als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. o Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
Gruppe b) enthaltend: Codein
Dextropropxyphen Dihydrocodein Diphenoxylat Ethylmorphin Meptazinol Nalbuphin
Pethidin (Meperidine) Tilidin Tramadol Viminol Butorphanol Dextromoramid Dezocin
Diacetylmorphin (Heroin) Hydrocodon Hydromorphon Ketobemidon Levomethadon
Levomethadyl-Acetate (l-α-Acetylmethadol (LAAM)) Levorphanol Morphin Nalorphin Oxycodon Pentazocin Piritramide • Alfentanil
• Buprenorphin
• Etorphin
• Fentanyl
• Remifentanil
• Sufentanil
als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren, gegebenenfalls in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
Gruppe c) enthaltend:
1 -Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen gemäß allgemeiner Formel I
, worin X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R7 mit R7 ausgewählt aus C^-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
R^ ausgewählt ist aus C^-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
R^ und R^ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H oder C|_4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
oder
R^ und R zusammen einen gesättigten C4- -Cycloalkylrest bilden, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
R9 bis R"1 ^ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14 0CF3,
SRI , NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN,
COOR14, NO2, CONR17R18 ; C<|_6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
mit R"14 ausgewählt aus Cι_6-Alkyl; Pyridyl, Thienyl,
Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(0-Cι_4-Altyl)2, CO(OCι_5-Alkyl), CONH-C6H4-(C .3-Alkyl)) CO(Cι_5-Alkyl), CO-CHR17- NHR18, CO-C6H4-R15 mit R15 ortho-OCOCι_3-Alkyl oder meta- oder para-CH2N(R 6)2 mit R 6 C |_4-Alkyl oder 4-Morpholino, wobei in den Resten R14, R15 und R16 die
Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können;
mit R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; G^ß-Alky!, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
oder
R9 und R 0 oder R10 und R1 1 zusammen einen OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- oder OCH=CHO-Ring bilden,
als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; Gruppe d) enthaltend:
substituierte 6-Dimethylaminomethyl-1 -phenyl- cyclohexanverbindungen gemäß allgemeiner Formel II
worin
X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R7 mit R7 ausgewählt aus Cj_3-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
R1 ausgewählt ist aus C |_4-Alkyl, Benzyl, CF3, OH, OCH2- C6H5, O-C<|_4-Alkyl, Cl oder F und
R9 bis R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR 4, OCF3, SR14,
NR17R18, SOCH3, SOCF3. SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2,
CONR^R^8; Cι_6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
mit R14 ausgewählt aus C-ι_6-Alkyl; Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-Cι _4-Alkyl)2, CO(OC<| _5-Alkyl),
CONH-C6H4-(C-ι_3-Alkyl), CO(C<|_5-Alkyl), CO-CHR17-
NHR18, CO-C6H4-R15, mit R15 ortho-OCOC^s-Alkyl oder meta- oder para-CH2N(R16)2 mit R16 C<|_4-Alkyl oder
4-Morpholino, wobei in den Resten R14, R15 und R16 die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können;
mit R^7 und R18 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C-μß-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
oder
R9 und R 0 oder R10 und R1 1 zusammen einen OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-,
OC(CH3)=CH-, (CH2)4- oder OCH=CHO-Ring bilden, als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
und/oder
Gruppe e) enthaltend:
6-Dimethylaminomethyl-1 -phenyl-cyclohexanverbindungen gemäß allgemeiner Formel III
III
worin
X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R7 mit R7 ausgewählt aus C-j_3-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, und
R9 bis R^8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2> CF3, OH, SH, OR14, OCF3,
SRI4 NR 7R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN,
COOR14, NO2, CONR 7R18 ; C-|_6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
mit R14 ausgewählt aus Ci.ß-Alkyl; Pyridyl, Thienyl,
Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-C-|_4-Alkyl)2, CO(OC<ι_5-Alkyl),
CONH-C6H4-(Cι_3-Alkyl), CO(C<|_5-Alkyl), CO-CHR17-
NHR18, CO-C6H4-R15, mit R 5 ortho-OCOC<|_3-Alkyl oder meta- oder para-CH2N(R 6)2 mit R16 C<|_4-Alkyl oder 4-Morpholino, wobei in den Resten R14, R15 und R16 die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können;
mit R^7 und R18 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; Cι_6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, oder
R9 und R10 oder R10 und R11 zusammen einen OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2) - oder OCH=CHO-Ring bilden,
mit der Maßgabe, daß, wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, und einer von R10 oder R12 H und der andere OCH3 entspricht, X nicht OH sein darf,
als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
und mit wenigstens einer der Verbindungen B, ausgewählt aus:
den Antimuskarinika: Atropin, Oxybutinin, Propiverin, Propanthelin, Emepronium, Trospium, Tolterodin, Darifenacin und α,α-Diphenylessigsäure-4-(N-methyl- piperidyl)-ester, sowie Duloxetin, Imipramin und Desmopressin,
sowie
Venlafaxin, Fesoterodin, Solifenacin (YM905), Resiniferatoxin, Cizolirtine, Nitro-Flurbiprofen, HCT1026, Talnetant, TAK-637, SL 251039, R 450, Rec 15/3079, (-)- DDMS, NS-8 und/oder DRP-001
als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren, gegebenenfalls in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen
Enantiomers oder Diastereomers;
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz.
Überraschenderweise hatte sich herausgestellt, daß die Kombination der genannten Substanzen bestimmte physiologische Parameter, die bei vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz von Bedeutung sind, deutlich positiv beeinflußen. Jede einzelne dieser Veränderungen kann eine deutliche Erleichterung im symptomatischen Bild von betroffener Patienten bedeuten.
Die Verbindungen der Gruppe B wirken überwiegend peripher in der Harninkontinenz. Dabei ist Venlafaxin ein selektiver Noradrenalin Reuptake Inhibitor mit Wirksamkeit in der Stressinkontinenz (Bae J.H. et al., BJU
International 2001, 88, 771 , 775). Fesoterodin ist ein von Schwarz Pharma entwickelter mACh Antagonist. Solifenacin (YM905) ist ein von Yamanouchi entwickelter mACh Antagonist. Resiniferatoxin ist ein von Afferon, Mundipharma und ICOS entwickelter VR1-Agonist (allerdings insbesondere zur lokalen Anwendung). Cizolirtine ist eine im Europäischen
Patent EP 289 380 B1 beschriebene Verbindung (2-[phenyl(1-methyl-1H- pyrazole-5-yl)methoxy]-N,N-dimethylethanamine, die auch als 5-[ alpha -(2- dimethylaminoethoxy)benzyl]-1-methyl-1H-pyrazole oder 5-{[N,N- dimethylaminoethoxy)phenyl]methyl}-1 -methyl-1 H-pyrazole) bezeichnet werden kann) mit bisher unbekanntem Wirkmechanismus, die von der Firma Esteve (ES) klinisch in der Harninkontinenz untersucht wird. Nitro- Flurbiprofen und HCT-1026 sind zwei von NicOx entwickelte auf NO + COX wirkende Stoffe. Talnetant ist ein von Glaxo Smith Kline entwickelter NK Antagonist. TAK-637 ist ein von Takeda entwickelter NK Antagonist. SL 251039 ist ein von Sanofi entwickelter a-iAR Agonist. R 450 ist ein von Röche entwickelter a-iAR Agonist. Rec 15/3079 ist ein von Recordati entwickelter 5HTιA-Antagonist. (-)-DDMS ist eine von Sepracor entwickelte Substanz, die auf NA + D wirkt. NS-8 ist eine von Nippon Shinyaku entwickelte Substanz, die auf PCA wirkt. DRP-001 ist eine von Sosei für die Dranginkontionenz entwickelte Substanz mit unbekanntem Wirkmechanismus.
Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht Cι-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, C1-3-Alkyl für C1-, C2- oder C3-Alkyl, Cι-4-Alkyl für C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl, C1-5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C1-6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, C1-7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, C1-8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, d-io-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- oder C10-Alkyl und C1-18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C3-4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3-5-Cycloalkyl für C3-, C4- oder C5-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl, C4-5-Cycloalkyl für C4- oder C5- Cycloalkyl, C4-6-Cycloalkyl für C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkyl für C5- oder C6- Cycloalkyl und C5-7-Cycloalkyl für C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne
Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1- Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1 ,1-Di- methylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-
Methylpentyl, Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH2OH sowie
Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1 ,4]Dioxan oder Dioxolan.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl - solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist - unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffreste(s) durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter „mehrfach substituiert" bzw. „substituiert" bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCI2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OCι-3-Alkyl oder C^-Alky! (jθ e''s e'n_ oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i- Propyl, CF3, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.
Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2- CH2-CH2-CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)ι-4 ist -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)4-5 ist -CH2-CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2- CH2- zu verstehen, etc.
Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem armomatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl- oder Anthracenyl- Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.
Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können.
Beispielhaft seien aus der Gruppe der Heteroaryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo-1 ,2,5 thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R23, OR23 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2,
einem NR24R25, einem C<|_g-Alkyl (gesättigt), einem Cι_ρ-Alkoxy, einem C3_3-Cycloalkoxy, einem C3_3-Cycloalkyl oder einem C2_ß-Alkylen.
Dabei steht der Rest R28 für H, einen C< -ιo~Alkyl-> vorzugsweise einen C^g-Alkyl-, einen Aryl- oder Heteroaryl- oder für einen über eine C-1.3- Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
die Reste R24 und R2^, gleich oder verschieden, für H, einen C-j.-io-Alkyl-, vorzugsweise einen C-j.g-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C^-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
oder die Reste R24 und R25 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR26CH2CH2 oder (CH2)3_6- und
der Rest R28 für H, einen C<|_-|Q-Alkyl-, vorzugsweise einen C<|_g-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl- Rest oder für einen über eine C-|_3-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.
Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4 +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium- Salze.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert - als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 ,1- Dioxo-1 ,2-dihydro1b6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure),
Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure,
Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl- benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.
Geeignete Salze im Sinne dieser Erfindung und in jeder beschriebenen Verwendung und jedem der beschriebenen Arzneimittel sind Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren und/oder einem Zuckeraustauschstoff wie Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam. Besonders bevorzugt ist jedoch das Hydrochlorid. Verbindungen der Gruppe c) und deren Herstellung sind aus der DE 44 26 245 A1 bzw. der US 6,248,737 bekannt. Verbindungen der Gruppe d) und e) und deren Herstellung sind aus der DE 195 25 137 A1 bzw. US 5,733,936 bzw. US RE37355E bekannt.
In einer bevorzugten Ausführungsform gilt für die erfindungsgemäße Verwendung, daß die Verbindung A in Gruppe a) ausgewählt ist aus:
Tramadol, (+)-Tramadol, (+)-O-Demethyltramadol oder (+)-O- desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol, vorzugsweise Tramadol oder (+)-Tramadol, insbesondere (+)-Tramadol.
In einer bevorzugten Ausführungsform gilt für die erfindungsgemäße Verwendung, daß die Verbindung A in Gruppe b) ausgewählt ist aus:
Codein
Dextropropxyphen
Dihydrocodein
Diphenoxylat
Ethylmorphin
Meptazinol
Nalbuphin
Pethidin (Meperidine)
Tilidin
Viminol
Butorphanol
Dezocin
Nalorphin
Pentazocin
Buprenorphin , vorzugsweise
Codein
Dextropropxyphen
Dihydrocodein
Meptazinol
Nalbuphin
Tilidin
Buprenorphin
In einer bevorzugten Ausführungsform gilt für die erfindungsgemäße Verwendung, daß die Verbindung A in Gruppe c) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel I für die gilt:
X ausgewählt ist aus
OH, F, Cl, OC(O)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F, OC(O)CH3 oder H,
und/oder
R1 ausgewählt ist aus
gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; vorzugsweise CH3, C2H5, C4H9 oder t-Butyl, insbesondere CH3 θder C2H5,
und/oder R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, C-|_4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; vorzugsweise H, CH3, C2H5, i-Propyl oder t-Butyl, insbesondere H oder CH3, vorzugsweise R3 = H,
oder
R2 und R8 zusammen einen C5-6-Cycloalkylrest bilden, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, vorzugsweise gesättigt und unsubstituiert, insbesondere Cyclohexyl.
und/oder
R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 oder C^-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR14 oder SR14, mit
R14 ausgewählt aus C«|_3-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF2H, CF3> OCH3 oder SCH3
oder R12 und R11 einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden
insbesondere
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus: Cl, F, OH, CF2H, CF3) OR14 oder SR14, vorzugsweise OH,
oder,
wenn R9 und R13 H entsprechen und R11 OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
oder,
wenn R9, R10, R12 und R13 H entsprechen, R11 ausgewählt ist aus CF3, CF2H, Cl oder F, vorzugsweise F,
oder,
wenn R10, R11 und R12 H entsprechen, einer von R9 oder R13 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH, OC2H5 oder OC3H7.
Dabei ist es für Verbindungen der Gruppe c) besonders bevorzugt, wenn gilt, daß Verbindungen der Formel I mit R3 = H in Form der Diastereomeren mit der relativen Konfiguration la
la
vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer verwendet werden
und/oder
daß die Verbindungen der Formel I in Form des (+)~Enantiomeren, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil des (+)- Enantiomeren im Vergleich zum (-)-Enantiomeren einer racemischen Verbindung oder als reines (+)-Enantiomer verwendet werden.
Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn Verbindung A ausgewählt aus folgender Gruppe verwendet wird:
(2RS,3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2- methyl-pentan-3-ol,
(+)-(2R,3R)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-me- thyl-pentan-3-ol,
(2RS,3RS)-3-(3,4-Dichlorophenyl)-1-dimethylamino-2- methyl-pentan-3-ol,
(2RS,3RS)-3-(3-Difluoromethyl-phenyl)-1-dimethylamino-2- methyl-pentan-3-ol,
(2RS,3RS)-1-Dimethylamino-2-methyl-3-(3-methylsulfanyl- phenyl)-pentan-3-ol,
(3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-4,4-dimethyl- pentan-3-ol,
(2RS,3RS)-3-(3-Dimethylamino-1 -ethyl-1 -hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol,
(1 RS,2RS)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1 ,2-dimethyl-pro- pyl)-phenol,
(+)-(1 R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1 ,2-dimethyl- propyl)-phenol,
(+)-(1 R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1 -hydroxy-1 ,2-dimethyl-pro- pyl)-phenol,
(-)-(1 R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1 -ethyl-2-methyl-propyl)- phe-nol,
(+)-(1 R,2R)-Essigsäure-3-dimethylamino-1 -ethyl-1 -(3-meth- oxy-phenyl)-2-methyl-propylester,
(1 RS)-1 -(1 -Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-1 -(3-methoxy- phenyl)-propan-1 -ol,
■ (2RS, 3RS)-3-(4-Chlorophenyl)-1-dimethylamino-2-methyl- pentan-3-ol,
■ (+)-(2R,3R)-3-(3-Dimethylamino-1 -ethyl-1 -hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol,
■ (2RS,3RS)-4-Dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-3- methyl-butan-2-ol und
■ (+)-(2R,3R)-4-Dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-3-me- thyl-butan-2-ol,
vorzugsweise als Hydrochlorid.
In einer bevorzugten Ausführungsform gilt für die erfindungsgemäße Verwendung, daß die Verbindung A in Gruppe d) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel II für die gilt, daß:
X ausgewählt ist aus
OH, F, Cl, OC(0)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F oder H, insbesondere OH,
und/oder
R1 ausgewählt ist aus
Cι_4-Alkyl, CF3, OH, O-Cι_4-Alkyl, Cl oder F, vorzugsweise OH, CF3 oder CH3,
und/oder
R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 oder C1_4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR14 oder SR14, mit R14 ausgewählt aus C-^-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 oder SCH3
oder R 2 und R11 einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden,
insbesondere
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH,
CF2H, OR14 oder SCH3, insbesondere OH oder OC^-
Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3,
oder,
wenn R9 und R13 H entsprechen und R11 OH, OCH3l Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
oder,
wenn R9, R10, R12 und R13 H entsprechen, R11 ausgewählt ist aus CF3, CF2H, Cl oder F, vorzugsweise F,
oder, wenn R10, R11 und R12 H entsprechen, einer von R9 oder R13 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH, OC2H5 oder OC3H7,
ganz insbesondere bevorzugt,
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3> OR14 oder SR14, vorzugsweise OH oder OR14, insbesondere OH oder OC-j_3-Alkyl, vorzugsweise
OH oder OCH3.
Dabei ist es für Verbindungen der Gruppe d) besonders bevorzugt, wenn gilt, daß Verbindungen der Formel II in Form der Diastereomeren mit der relativen Konfiguration lla
lla
vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer verwendet werden,
und/oder daß die Verbindungen der Formel II in Form des (+)-Enantiomeren, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil des (+)- Enantiomeren im Vergleich zum (-)-Enantiomeren einer racemischen Verbindung oder als reines (+)-Enantiomer verwendet werden.
Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn Verbindung A ausgewählt aus folgender Gruppe verwendet wird:
(1 RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1 -(3-methoxy- phenyl)-cyclohexan-1 ,3-diol,
(+)-(1 R,3R,6R)-6-Dimethylaminomethyl-1 -(3-methoxy- phenyl)-cyclohexan-1 ,3-diol,
(1 RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1 -(3-hydroxy- phenyl)-cyclohexan-1 ,3-diol,
(1 RS,3SR,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1 -(3-methoxy- phenyl)-cyclohexan-1 ,3-diol,
(+)-(1 R,2R,5S)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1 -hydroxy-5-me- thyl-cyclohexyl)-phenol oder
(1 RS,2RS,5RS)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1 -hydroxy-5-tri- fluoromethyl-cyclohexyl)-phenol,
vorzugsweise als Hydrochlorid.
In einer bevorzugten Ausführungsform gilt für die erfindungsgemäße Verwendung, daß die Verbindung A in Gruppe e) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel III für die gilt, daß:
X ausgewählt ist aus
OH, F, Cl, OC(O)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F oder H, insbesondere F oder H.
und/oder R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 oder C^-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR14 oder SR14, mit R14 ausgewählt aus gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 oder SCH3
oder R12 und R11 einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden
insbesondere dadurch gekennzeichnet, daß,
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH, CF2H, OR14 oder SCH3, insbesondere OH oder OC^- Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3,
oder,
wenn R9 und R13 H entsprechen und R11 OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
oder, wenn R9, R10, R12 und R13 H entsprechen, R11 ausgewählt ist aus CF3, CF2H, Cl oder F, vorzugsweise F,
oder,
wenn R10, R11 und R12 H entsprechen, einer von R9 oder R13 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH, OC2H5 oder OC3H7,
ganz insbesondere bevorzugt,
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3) OR14 oder SR14, vorzugsweise OH oder OR14, insbesondere OH oder OC^-Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3.
Dabei ist es für Verbindungen der Gruppe e) besonders bevorzugt, wenn gilt, daß Verbindungen der Formel III in Form ihrer Diastereomeren mit der relativen Konfiguration lila
lila vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer verwendet werden
und/oder
, daß die Verbindungen der Formel III in Form des (+)-Enantiomeren, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil des (+)- Enantiomeren im Vergleich zum (-)-Enantiomeren einer racemischen Verbindung oder als reines (+)-Enantiomer verwendet werden.
Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn Verbindung A ausgewählt aus folgender Gruppe verwendet wird:
(+)-(1 R,2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1 -fluoro-cyclohexyl)- phenol,
(+)-(1S,2S)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol oder
(-)-(1 R,2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol,
vorzugsweise als Hydrochlorid.
Für eine besonders bevorzugte Verwendung gilt, daß die Verbindung B ausgewählt ist aus:
Darifenacin, Duloxetin, Oxybutinin oder Tolterodin,
vorzugsweise ausgewählt ist aus
Duloxetin, Oxybutinin oder Tolterodin,
vorzugsweise ausgewählt ist aus
Oxybutinin oder Tolterodin. Für eine andere besonders bevorzugte Verwendung gilt, daß die Verbindung B ausgewählt ist aus:
Venlafaxin, Fesoterodin, Solifenacin (YM905), Cizolirtine, oder
Resiniferatoxin.
Auch wenn die erfindungsgemässen Verwendungen lediglich geringe Nebenwirkungen zeigen, kann es beispielsweise zur Vermeidung von be- stimmten Formen der Abhängigkeit auch von Vorteil sein, neben der Kombination der Verbindungen A und B auch Morphinantagonisten, insbesondere Naioxon, Naitrexon und/oder Levallorphan, zu verwenden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Wirkstoffkombination aus wenigstens einer der Verbindungen A und wenigstens einer der Verbindungen B, mit Verbindung A ausgewählt aus:
Gruppe a) enthaltend:
Tramadol, O-Demethyltramadol oder O-desmethyl-N-mono- desmethyl-tramadol als freie Base oder Säure und/oder in
Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw.
Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder
Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder
Diastereomers;
Gruppe b) enthaltend:
• Codein
• Dextropropxyphen Dihydrocodein
Diphenoxylat
Ethylmorphin
Meptazinol
Nalbuphin
Pethidin (Meperidine)
Tilidin
Tramadol
Viminol
Butorphanol
Dextromoramid
Dezocin
Diacetylmorphin (Heroin)
Hydrocodon
Hydromorphon
Ketobemidon
Levomethadon
Levomethadyl-Acetate (l-α-Acetylmethadol (LAAM))
Levorphanol
Morphin
Nalorphin
Oxycodon
Pentazocin
Piritramide
Alfentanil
Buprenorphin
Etorphin
Fentanyl
Remifentanil
Sufentanil als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren, gegebenenfalls in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
Gruppe c) enthaltend:
1 -Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen gemäß allgemeiner Formel I
worin
X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R7 mit R7 ausgewählt aus C-^-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, R^ ausgewählt ist aus C^^-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
R2 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H oder C<|_4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
oder
R2 und R8 zusammen einen gesättigten C4-7-Cycloalkylrest bilden, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
R9 bis R^8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, 0R1 , OCF3,
SRI4 NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN,
COOR 4, NO2, CONR17R18 ; C-|_6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
mit R14 ausgewählt aus C-i.g-Alkyl; Pyridyl, Thienyl,
Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-C1.4-Alkyl)2, CO(OC<μ5-Alkyl),
CONH-C6H4-(C .3-Alkyl), CO(C<|_5-Alkyl), CO-CHR17-
NHR18, CO-C6H4-RI5, mit R15 ortho-OCOC<|_3-Alkyl oder meta- oder para-CH2N(R 6)2 mit R16 C-|_4-Alkyl oder 4-Morpholino, wobei in den Resten R14, R15 und R16 die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können;
mit R^7 und R18 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; Cι_6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
oder
R9 und R10 oder R10 und R1 1 zusammen einen OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2) - oder OCH=CHO-Ring bilden,
als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
Gruppe d) enthaltend:
substituierte 6-Dimethylaminomethyl-1 -phenyl- cyclohexanverbindungen gemäß allgemeiner Formel
II
, worin
X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R7 mit R7 ausgewählt aus C^-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
R1 ausgewählt ist aus C<|_4-Alkyl, Benzyl, CF3, OH, OCH2- CQH$, O-Cι_4-Alkyl, Cl oder F und
R9 bis R^8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, 1, CH2F, CHF2) CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14,
NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2,
CONR^7R^ ; C-|_6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
mit R^4 ausgewählt aus C-j.ß-Alkyl; Pyridyl, Thienyl,
Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-C1 -4-Alkyl)2, CO(OCι .5-Alkyl), CONH-C6H4-(Cι_3-Alkyl), CO(Cι_5-Alkyl), CO-CHR17-
NHR18, CO-C6H4-R15, mit R 5 ortho-OCOCι_3-Alkyl oder meta- oder para-CH2N(R 6)2 mit R 6 C<|_4-Alkyl oder 4-Morpholino, wobei in den Resten R 4, R15 und R16 die
Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können;
mit R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; Cι_g-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
oder
R9 und R10 oder R^9 und R11 zusammen einen OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- oder OCH=CHO-Ring bilden, als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
und/oder Gruppe e) enthaltend:
6-Dimethylaminomethyl-1 -phenyl-cyclohexanverbindungen gemäß allgemeiner Formel III
, worin
X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R7 mit R7 ausgewählt aus C<|_3-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, und
R9 bis R^8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3,
SR14, NR1 7R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN,
COOR14, NO2, CONR17R18 ; Cι_6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; mit R14 ausgewählt aus C-i.ρ-Alkyl; Pyridyl, Thienyl,
Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-C<| _4-Alkyl)2, CO(OCι .5-Alkyl), CONH-C6H -(Cι .3-Alkyl), CO(Cι .5-Alkyl), CO-CHR17-
NHR18, CO-C6H4-R 5, mit R 5 ortho-OCOC-|.3-Alkyl oder meta- oder para-CH2N(R16)2 mit R16 Cι_4-Alkyl oder
4-Morpholino, wobei in den Resten R14, R15 und R16 die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können;
mit R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C-j.ö-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
oder
R9 und R"10 oder R^ und R11 zusammen einen OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- oder OCH=CHO-Ring bilden,
mit der Maßgabe, daß, wenn R9, R und R H entsprechen, uunndd eeiinneerr vvoonn RR1100 ( oder R12 H und der andere OCH3 entspricht, X nicht OH sein darf,
als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
und mit wenigstens einer der Verbindungen B, ausgewählt aus:
den Antimuskarinika: Atropin, Oxybutinin, Propiverin, Propanthelin, Emepronium, Trospium, Tolterodin,
Darifenacin und α,α-Diphenylessigsäure-4-(N-methyl- piperidyl)-ester, sowie Duloxetin, Imipramin und Desmopressin,
sowie
Venlafaxin, Fesoterodin, Solifenacin (YM905), Cizolirtine, Resiniferatoxin, Nitro-Flurbiprofen, HCT1026, Talnetant, TAK-637, SL 251039, R 450, Rec 15/3079, (-)-DDMS, NS- 8 und/oder DRP-001 ,
als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw.
Säuren, gegebenenfalls in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers. Geeignete Salze im Sinne dieser Erfindung und in jedem der beschriebenen Arzneimittel sind Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren und/oder einem Zuckeraustauschstoff wie Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam. Besonders bevorzugt ist jedoch das Hydrochlorid.
Für die Wirkstoffkombination ist es besonders bevorzugt, wenn gilt, daß die Verbindung A in Gruppe a) ausgewählt ist aus:
Tramadol, (+)-Tramadol, (+)-O-Demethyltramadol oder (+)-O- desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol, vorzugsweise Tramadol oder (+)-Tramadol, insbesondere (+)-Tramadol.
Für die Wirkstoffkombination ist es besonders bevorzugt, wenn gilt, daß die Verbindung A in Gruppe b) ausgewählt ist aus:
Codein
Dextropropxyphen
Dihydrocodein
Diphenoxylat
Ethylmorphin
Meptazinol
Nalbuphin
Pethidin (Meperidine)
Tilidin
Viminol
Butorphanol
Dezocin
Nalorphin
Pentazocin • Buprenorphin
, vorzugsweise
Codein
Dextropropxyphen
Dihydrocodein
Meptazinol
Nalbuphin
Tilidin
Buprenorphin
Für die Wirkstoffkombination ist es besonders bevorzugt, wenn gilt, daß die Verbindung A in Gruppe c) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel I für die gilt, daß:
X ausgewählt ist aus
OH, F, Cl, OC(O)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F, OC(O)CH3 oder H,
und/oder
R ausgewählt ist aus
C-|_4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; vorzugsweise CH3, C2H5, C4H9 oder t-Butyl, insbesondere CH3 oder C2H5,
und/oder R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, C-|_4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; vorzugsweise H, CH3, C2H5, i-Propyl oder t-Butyl, insbesondere H oder CH3, vorzugsweise R3 = H,
oder
R2 und R8 zusammen einen C5-6-Cycloalkylrest bilden, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, Vorzugsweise gesättigt und unsubstituiert, insbesondere Cyclohexyl.
und/oder
R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 oder C^-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR14 oder SR14, mit
R14 ausgewählt aus C<|_3-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 oder SCH3
oder R12 und R11 einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden
insbesondere
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer Von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus: Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH,
CF2H, OCH3 oder SCH3
oder,
wenn R9 und R13 H entsprechen und R11 OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
oder,
wenn R9, R 0, R12 und R13 H entsprechen, R11 ausgewählt ist aus CF3, CF2H, Cl oder F, vorzugsweise F,
oder,
wenn R10, R11 und R12 H entsprechen, einer von R9 oder R13 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH, OC2H5 oder OC3H7.
Dabei ist es für Verbindungen der Gruppe c) besonders bevorzugt, wenn gilt, daß die Verbindungen der Formel I mit R3 = H in Form der Diastereomeren mit der relativen Konfiguration la
la
vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer
und/oder
daß die Verbindungen der Formel I in Form des (+)-Enantiomeren, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil des (+)- Enantiomeren im Vergleich zum (-)-Enantiomeren einer racemischen Verbindung oder als reines (+)-Enantiomer vorliegen.
Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn Verbindung A ausgewählt ist aus folgender Gruppe:
(2RS,3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2- methyl-pentan-3-ol,
(+)-(2R,3R)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-me- thyl-pentan-3-ol,
(2RS,3RS)-3-(3,4-Dichlorophenyl)-1-dimethylamino-2- methyl-pentan-3-ol,
(2RS,3RS)-3-(3-Difluoromethyl-phenyl)-1-dimethylamino-2- methyl-pentan-3-ol,
(2RS,3RS)-1-Dimethylamino-2-methyl-3-(3-methylsulfanyl- phenyl)-pentan-3-ol,
(3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-4,4-dimethyl- pentan-3-ol,
(2RS,3RS)-3-(3-Dimethylamino-1 -ethyl-1 -hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol,
(1 RS,2RS)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1 ,2-dimethyl-pro- pyl)-phenol,
(+)-(1 R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1 ,2-dimethyl- propyl)-phenol,
(+)-(1 R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1 ,2-dimethyl-pro- pyl)-phenol,
(-)-(1 R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1 -ethyl-2-methyl-propyl)- phe-nol,
(+)-(1 R,2R)-Essigsäure-3-dimethylamino-1 -ethyl-1 -(3-meth- oxy-phenyl)-2-methyl-propyIester,
(1 RS)-1 -(1 -Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-1 -(3-methoxy- phenyl)-propan-1-ol,
■ (2RS, 3RS)-3-(4-ChlorophenyI)-1-dimethylamino-2-methyl- pentan-3-ol,
■ (+)-(2R,3R)-3-(3-Dimethylamino-1 -ethyl-1 -hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol,
■ (2RS,3RS)-4-Dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-3- methyl-butan-2-ol und
■ (+)-(2R,3R)-4-Dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-3-me- thyl-butan-2-ol,
vorzugsweise als Hydrochlorid.
Für die Wirkstoffkombination ist es besonders bevorzugt, wenn gilt, daß die Verbindung A in Gruppe d) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel II für die gilt, daß:
X ausgewählt ist aus
OH, F, Cl, OC(O)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F oder H, insbesondere OH,
und/oder
R1 ausgewählt ist aus
C-ι_4-Alkyl, CF3, OH, O-Cι_4-Alkyl, Cl oder F, vorzugsweise OH, CF3 oder CH3,
und/oder
R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 oder C^-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR14 oder SR14, mit R14 ausgewählt aus C^-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 oder SCH3
oder R12 und R11 einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden,
insbesondere
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R 0 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH,
CF2H, OR14 oder SCH3, insbesondere OH oder OCι_ -
Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3,
oder,
wenn R9 und R13 H entsprechen und R11 OH, OCH3, Cl oder F,
10 12 vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R oder R auch H entspricht, während der andere OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
oder,
wenn R9, R10, R12 und R13 H entsprechen, R11 ausgewählt ist aus CF3, CF2H, Cl oder F, vorzugsweise F,
oder, wenn R10, R11 und R12 H entsprechen, einer von R9 oder R13 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH, OC2H5 oder OC3H7,
ganz insbesondere bevorzugt,
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH oder OR14, insbesondere OH oder OC-|_3-Alkyl, vorzugsweise
OH oder OCH3.
Dabei ist es für Verbindungen der Gruppe d) besonders bevorzugt, wenn gilt, daß die Verbindungen der Formel II in Form der Diastereomeren mit der relativen Konfiguration lla
lla
vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer,
und/oder daß die Verbindungen der Formel I in Form des (+)-Enantiomeren, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil des (+)- Enantiomeren im Vergleich zum (-)-Enantiomeren einer racemischen Verbindung oder als reines (+)-Enantiomer vorliegen.
Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn Verbindung A ausgewählt ist aus folgender Gruppe:
(1 RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1 -(3-methoxy- phenyl)-cyclohexan-1 ,3-diol,
(+)-(1 R,3R,6R)-6-Dimethylaminomethyl-1 -(3-methoxy- phenyl)-cyclohexan-1 ,3-diol,
(1 RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1 -(3-hydroxy- phenyl)-cyclohexan-1 ,3-diol,
(1 RS,3SR,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1 -(3-methoxy- phenyl)-cyclohexan-1 ,3-diol,
(+)-(1 R,2R,5S)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1 -hydroxy-5-me- thyl-cyclohexyl)-phenol oder
(1 RS,2RS,5RS)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1 -hydroxy-5-tri- fluoromethyl-cyclohexyl)-phenol,
vorzugsweise als Hydrochlorid.
Für die Wirkstoffkombination ist es besonders bevorzugt, wenn gilt, daß die Verbindung A in Gruppe e) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel III für die gilt, daß:
X ausgewählt ist aus
OH, F, Cl, OC(O)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F oder H, insbesondere F oder H.
und/oder R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 oder C^-Alkyl, gesättigt und
; unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR14 oder SR14, mit
R14 ausgewählt aus C<|_3-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 oder SCH3 0 oder R12 und R11 einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden
insbesondere dadurch gekennzeichnet, daß,
5 wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH, CF2H, OR14 oder SCH3, insbesondere OH oder OC«|_3- o Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3,
oder,
wenn R9 und R13 H entsprechen und R11 OH, OCH3, Cl oder F, 5 vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
oder, 0 wenn R9, R10, R12 und R13 H entsprechen, R11 ausgewählt ist aus CF3, CF2H, Cl oder F, vorzugsweise F,
oder,
wenn R10, R11 und R12 H entsprechen, einer von R9 oder R13 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH, OC2H5 oder OC3H7,
ganz insbesondere bevorzugt,
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH oder OR14, insbesondere OH oder OC<|_3-Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3.
Dabei ist es für Verbindungen der Gruppe e) besonders bevorzugt, wenn gilt, daß die Verbindungen der Formel III in Form ihrer Diastereomeren mit der relativen Konfiguration lila
lila vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer
und/oder
, daß die Verbindungen der Formel IM in Form des (+)-Enantiomeren, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil des (+)- Enantiomeren im Vergleich zum (-)-Enantiomeren einer racemischen Verbindung oder als reines (+)-Enantiomer vorliegen.
Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn Verbindung A ausgewählt ist aus folgender Gruppe:
■ (+)-(1 R,2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1 -fluoro-cyclohexyl)- phenol,
■ (+)-(1 S,2S)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol oder
■ (-)-(1 R,2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol,
vorzugsweise als Hydrochlorid.
In einer generell besonders bevorzugten Form der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination ist die Verbindung B ausgewählt aus:
Darifenacin, Duloxetin, Oxybutinin oder Tolterodin,
vorzugsweise ausgewählt ist aus
Duloxetin, Oxybutinin oder Tolterodin,
vorzugsweise ausgewählt ist aus Oxybutinin oder Tolterodin.
Für eine besonders bevorzugte Form der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination gilt, daß die Verbindung B ausgewählt ist aus: Venlafaxin, Fesoterodin, Solifenacin (YM905), Cizolirtine oder
Resiniferatoxin.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel, vorzugsweise zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz, enthaltend eine erfindungsgemäße Wirkstoffkombination sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe.
Geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe im Sinne dieser Erfindung sind alle dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannten Stoffe zur Er- reichung galenischer Formulierungen. Die Auswahl dieser Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal oder lokal appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Kautabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften oder Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Eine weitere Möglichkeit sind Suppositorien für die Anwendung im Rektum. Die Anwendung in einem Depot in gelöster Form, einer Trägerfolie oder einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind Beispiele für geeignete perkutane Applikationsformen. Beispiele für Hilfs- und Zusatzmitteln für die oralen Applikationsformen sind Sprengmittel, Gleitmittel, Binder, Füllmittel, Formtrennmittel, gegebenenfalls Lösungsmittel, Geschmacksstoffe, Zucker, insbesondere Trägermittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe, Antioxidantien etc. Für Suppositorien können u.a. Wachse bzw. Fettsäureester und für parenterale Applikationsmittel Trägerstoffe, Konservierungsmittel, Suspensionshilfsmittel etc. verwendet werden. Die an Patienten zu verabreichenden Wirkstoffmengen variieren in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart und dem Schweregrad der Erkrankung. Aus oral, rektal oder perkutan anwendbaren Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen verzögert freigesetzt werden. Bei der erfindungsgemäßen Indikation sind entsprechende Retard-Formulierungen, insbesondere in Form eines „Once-daily"-Präparats, das nur einmal am Tag eingenommen werden muß, besonders bevorzugt.
Weiter bevorzugt sind Arzneimittel, die wenigstens 0,05 bis 90,0 % des Wirkstoffes enthalten, insbesondere niedrige wirksame Dosierungen, um Neben- oder analgetische Wirkungen zu vermeiden. Üblicherweise werden 0,1 bis 5000 mg/kg, insbesondere 1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 250 mg/kg Körpergewicht wenigstens einer Verbindung der Formel I appliziert. Ebenso bevorzugt und üblich ist aber auch die Applikation von 0,01 - 5 mg/kg, vorzugsweise 0,03 bis 2 mg/kg, insbesondere 0,05 bis 1 mg/kg Körpergewicht.
Hilfsstoffe können beispielsweise sein: Wasser, Ethanol, 2-Propanol, Glycerin, Ethylenglycol, Propylenglycol, Polyethylenglycol,
Polypropylenglycol, Glucose, Fructose, Lactose, Saccharose, Dextrose, Melasse, Stärke, modifizierte Stärke, Gelatine, Sorbitol, Inositol, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat, Schellack, Cetylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Paraffine, Wachse, natürliche und synthetische Gummis, Akaziengummi, Alginate,
Dextran, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Zinkstearat, Glycerylstearat, Natriumlaurylsulfat, genießbare Öle, Sesamöl, Kokusnußöl, Erdnußöl, Sojabohnenöl, Lecithin, Natriumlactat, Polyoxyethylen- und -propylen-fettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Sorbinsäure, Benzoesäure, Citronensäure,
Ascorbinsäure, Tanninsäure, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumoxid, Zinkoxid, Siliciumdioxid, Titanoxid, Titandioxid, Magnesiumsulfat, Zinksulfat, Calciumsulfat, Pottasche, Calciumphosphat, Dicalciumphosphat, Kaliumbromid, Kaliumiodid, Talkum, Kaolin, Pectin, Crospovidon, Agar und Bentonit.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel und pharmazeutischen Zusammensetzungen erfolgt mit Hilfe von im Stand der Technik der pharmazeutischen Formulierung wohlbekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in "Remington's Pharmaceutical Sciences", Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind.
So kann z.B. für eine feste Formulierung, wie eine Tablette, der Wirkstoff des Arzneimittels mit einem pharmazeutischen Träger, z.B. herkömmlichen Tabletteninhaltsstoffen, wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbitol, Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder pharmazeutisch akzeptable Gummis, und pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, wie z.B. Wasser, granuliert werden, um eine feste Zusammensetzungzu bilden, die Wirkstoff in homogener Verteilung enthält. Unter einer homogenen
Verteilung wird hier verstanden, daß der Wirkstoff gleichmäßig über die gesamte Zusammensetzung verteilt ist, so daß diese ohne weiteres in gleich wirksame Einheitsdosis-Formen, wie Tabletten, Pillen oder Kapseln, unterteilt werden kann. Die feste Zusammensetzungwird anschließend in Einheitsdosis-Formen unterteilt. Die Tabletten oder Pillen des erfindungsgemäßen Arzneimittels bzw. der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch überzogen oder auf andere Weise kompoundiert werden, um eine Dosisform mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen. Geeignete Beschichtungsmittel sind u.a. polymere Säuren und Mischungen von polymeren Säuren mit Materialien wie z.B. Schellack,
Cetylalkohol und/oder Celluloseacetat. Auch wenn die erfindungsgemässen Arzneimittel lediglich geringe Nebenwirkungen zeigen, kann es beispielsweise zur Vermeidung von bestimmten Formen der Abhängigkeit von Vorteil sein, neben der Kombination der Verbindungen A und B auch Morphinantagonisten, insbesondere Naioxon, Naitrexon und/oder Levallorphan, zu verwenden.
Weiter betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz, bei dem die Wirkstoffkombination aus Verbindung A und Verbindung B verwendet
10 wird.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne daß der Gegenstand der Erfindung darauf beschränkt wäre.
15 Beispiele
Beispiel 1: Liste der getesteten Substanzen:
20 Es folgt eine Liste der auf ihre Wirksamkeit getesteten Verbindungen:
Beispiel 2: Testsystem Cystometrie an der wachen naiven Ratte
5 Es wurden cystometrische Untersuchungen an naiven, weiblichen
Sprague-Dawley-Ratten nach der Methode von Ishizuka et. al. ((1997), Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355: 787 - 793) durchgeführt. Drei Tage nach Implantation von Blasen- und venösen Kathetern wurden die Tiere im wachen Zustand, frei beweglich untersucht. Der Blasenkathe- 0 ter wurde an einem Druckaufnehmer und eine Injektionspumpe ange- schlössen. Die Tiere wurden in Stoffwechselkäfige gesetzt, die die Messung des Harnvolumens ermöglichten. Physiologische Kochsalzlösung wurde in die entleerte Blase infundiert (10 ml/Std.) und Blasendruck und Miktionsvolumen kontinuierlich aufgezeichnet. Nach einer Stabilisie- rungsphase wurde eine 20minütige Phase aufgezeichnet, die durch normale, reproduzierbare Miktionszyklen gekennzeichnet war. Es wurden unter anderem die folgenden Parameter bestimmt:
■ Schwellendruck (threshold pressure TP, Blasendruck unmittelbar vor Miktion),
■ Blasenkapazität (bladder capacity BC, Restvolumen nach vorhergehender Miktion plus Volumen der infudierten Lösung während der Füllungsphase),
■ Interkontraktionsintervall (inter-contraction interval (ICI), das Zeitintervall zwischen den Miktionen).
Eine Erhöhung des Schwellendrucks (TP) zeigt eine wichtige therapeutische Wirkung bei einer der erfindungsgemässen Indikationen an. Auch das Interkontraktionsintervall (ICI) ist ein wichtiger Parameter zur Messung der physiologischen Wirksamkeit eines Stoffes in der Behandlung der Harninkontinenz, ebenso wie die Blasenkapazität (BC). Dabei ist es für eine Wirksamkeit aufgrund der sehr heterogenen Ursachen für die Symptomatik dieser Erkrankungsbilder nicht nötig, alle drei Parameter positiv zu beeinflussen. Es genügt daher völlig, wenn nur in einem dieser Parameter eine posive Wirkung festzustellen ist, um in der Harninkontinenz oder vermehrtem Harndrang einsetzbar zu sein.
Nach der Aufzeichnung von drei reproduzierbaren Miktionszyklen als Vorwert, wurden die Testsubstanzen 1 (1 ,0 mg/kg), 2 (0,1 ; 0,3 und 0,5 mg/kg), 21 (0,5 mg/kg), 7 (0,3 mg/kg), 8 (1 ,0 mg/kg), 9 (0,5 mg/kg) und 11 (0.5 mg/kg); im Vehikel = 0.9 % NaCI i.v. appliziert und die Wirkung auf die cystometrischen Parameter 90 bis 120 Minuten aufgezeichnet. Im Wirkmaximum wurde der Mittelwert von 3 Miktionszyklen bestimmt und als prozentuale Veränderung gegenüber dem Vorwert dargestellt (Tabelle 1).
Tabelle 1 : Beeinflussung der cystometrischen Parameter durch die Testsubstanzen (Veränderung zum Vorwert [%]); n entspricht der Anzahl der Versuchstiere. Signifikanz (Student T-Test): * p < 0.05; ** p < 0.01 ; *** p < 0.001. Die untersuchten Substanzen zeigen eine positive Wirkung auf die Blasenregulation und sind somit geeignet zur Behandlung der Harninkontinenz.
Unter anderem zeigt sich, daß von den Enantiomeren der racemischen Verbindung 1 nur das (+)- Enantiomere (Verbindung 2) effektiv wirksam ist (und damit eine besonders bevorzugte Verbindung dieser Erfindung ist), während das (-)-Enantiomere (Verbindung 21) nicht zur Wirkung beisteuert.
Es wurden mit anderen Verbindungfen weitere Versuche unternommen.
Nach der Aufzeichnung von drei reproduzierbaren Miktionszyklen als Vorwert, wurden die Testsubstanzen 24 (1 ,0; 3,0; 5,0 mg/kg), 25 (1 ,5 mg/kg) und 26 (3,0 mg/kg) im Vehikel = 0.9 % NaCI i.v. appliziert und die Wirkung auf die cystometrischen Parameter 90 bis 120 Minuten aufgezeichnet. Im Wirkmaximum wurde der Mittelwert von 3 Miktionszyklen bestimmt und als prozentuale Veränderung gegenüber dem Vorwert dargestellt (Tabelle 2).
Tabelle 2:
Tabelle 2: Beeinflussung der cystometrischen Parameter durch die Testsubstanzen (Veränderung zum Vorwert [%]); n entspricht der Anzahl der Versuchstiere. Signifikanz (Student T-Test): * p < 0.05; ** p < 0.01 ; *** p < 0.001.
Die untersuchten Substanzen zeigen eine positive Wirkung auf die Blasenregulation und sind somit geeignet zur Behandlung der Harninkontinenz.
Beispiel 3. Testsystem Cystometrie an der narkotisierten naiven Ratte
Die cystometrische Untersuchung an naiven weiblichen Ratten wurde nach der Methode von Kimura et al. (Kimura et al., 1996, Int. J. Urol. 3:218-227) durchgeführt. An narkotisierten, ventilierten Ratten wird das Abdomen eröffnet und die Harnleiter abgebunden. Der Harn wird von den Nieren abgeleitet. Ein Katheter wird in die Blase eingeführt und fixiert. Über diesen wird Saline mittels Infusionspumpe in die Blase infundiert, bis diese rhythmische Spontanaktivität in Form von Kontraktionen zeigt, welche über einen angeschlossenen Druckaufnehmer aufgenommen werden können. Die Testsubstanz wird nach Erreichen stabiler Ausgangswerte in kumulativer Weise i.v. appliziert. Eine Beeinflussung der Blasenfunktion äußert sich über die Unterdrückung der Spontankontraktionen. Dabei gilt als Parameter für die Unterdrückung das Ausbleiben der Kontraktionen über einen Zeitraum von 10 min.
Bei allen hier aufgelisteten Substanzen war eine Unterdrückung der Spontankontraktionen in den Ratten meßbar, wobei Tabelle 3 den Mittelwert der niedrigsten Dosis aus mindestens 2 Versuchen angibt, bei der erstmals Kontraktionen über einen Zeitraum von 10 min ausbleiben.
Tabelle 3:
Tabelle 3; (n entspricht der Anzahl der in den Wert eingegangenen Versuche)
Die untersuchten Substanzen zeigen eine positive Wirkung auf die Blasenregulation und sind somit geeignet zur Behandlung der Harninkontinenz.
Es wurden mit anderen Verbindungen weitere Versuche unternommen.
Bei allen hier aufgelisteten Substanzen war eine Unterdrückung der Spontankontraktionen in den Ratten meßbar, wobei Tabelle 4 den Mittelwert der niedrigsten Dosis aus mindestens 2 Versuchen angibt, bei der erstmals Kontraktionen über einen Zeitraum von 10 min ausbleiben.
Tabelle 4:
Tabelle 4: (n entspricht der Anzahl der in den Wert eingegangenen Versuche)
Die untersuchten Substanzen zeigen eine positive Wirkung auf die Blasenregulation und sind somit geeignet zur Behandlung der Harninkontinenz. Es wurden mit anderen Verbindungen weitere Versuche unternommen.
Bei allen hier aufgelisteten Substanzen war eine Unterdrückung der Spontankontraktionen in den Ratten meßbar, wobei Tabelle 5 den Mittelwert der niedrigsten Dosis aus mindestens 2 Versuchen angibt, bei der erstmals Kontraktionen über einen Zeitraum von 10 min ausbleiben.
Tabelle 5:(n entspricht der Anzahl der in den Wert eingegangenen Versuche)
Die untersuchten Substanzen zeigen eine positive Wirkung auf die Blasenregulation und sind somit geeignet zur Behandlung der Harninkontinenz und erscheinen darin auch gegenüber Tramadol überlegen.
Außerdem wurden die folgenden Substanzen mit dem in der Tabelle 6 dargestellten Ergebnis getestet:
Bei allen aufgelisteten Substanzen war eine Unterdrückung der Spontankontraktionen in den Ratten meßbar, wobei die Tabelle 6 den
Mittelwert der niedrigsten Dosis aus 3 unabhängigen Experimenten angibt, bei der erstmals Kontraktionen über einen Zeitraum von 10 min ausbleiben.
Tabelle 6:
Tabelle 6; (n entspricht der Anzahl der in den Wert eingegangenen Versuche)
Die untersuchten Substanzen zeigen eine positive Wirkung auf die Blasenregulation und sind somit geeignet zur Behandlung der Harninkontinenz.
Beispiel 4: Testsystem Cystometrie an der wachen naiven Ratte
Es wurden cystometrische Untersuchungen an naiven, weiblichen
Sprague-Dawley-Ratten nach der Methode von Ishizuka et. al. ((1997), Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355: 787 - 793) durchgeführt. Drei Tage nach Implantation von Blasen- und venösen Kathetern wurden die Tiere im wachen Zustand, frei beweglich untersucht. Der Blasenkathe- ter wurde an einem Druckaufnehmer und eine Injektionspumpe angeschlossen. Die Tiere wurden in Stoffwechselkäfige gesetzt, die die Messung des Harnvolumens ermöglichten. Physiologische Kochsalzlösung wurde in die entleerte Blase infundiert (10 ml/Std.) und Blasendruck und Miktionsvolumen kontinuierlich aufgezeichnet. Nach einer Stabilisie- rungsphase wurde eine 20minütige Phase aufgezeichnet, die durch normale, reproduzierbare Miktionszyklen gekennzeichnet war. Es wurden unter anderem die folgenden Parameter bestimmt:
■ Schwellendruck (threshold pressure TP, Blasendruck unmittelbar vor Miktion),
■ Blasenkapazität (bladder capacity BC, Restvolumen nach vorhergehender Miktion plus Volumen der infudierten Lösung während der Füllungsphase),
■ Interkontraktionsintervall (inter-contraction interval (ICI), das Zeitintervall zwischen den Miktionen). Eine Erhöhung des Schwellendrucks (TP) zeigt eine wichtige therapeutische Wirkung bei einer der erfindungsgemässen Indikationen an. Auch das Interkontraktionsintervall (ICI) ist ein wichtiger Parameter zur Messung der physiologischen Wirksamkeit eines Stoffes in der Behandlung der Harninkontinenz, ebenso wie die Blasenkapazität (BC). Dabei ist es für eine Wirksamkeit aufgrund der sehr heterogenen Ursachen für die Symptomatik dieser Erkrankungsbilder nicht nötig, alle drei Parameter positiv zu beeinflussen. Es genügt daher völlig, wenn nur in einem dieser Parameter eine posive Wirkung festzustellen ist, um in der Harninkontinenz, erhöhter Miktionsfrequenz oder vermehrtem Harndrang einsetzbar zu sein.
Nach der Aufzeichnung von drei reproduzierbaren Miktionszyklen als Vorwert wurden 10 μg/kg Buprenorphin im Vehikel = 0,9 % NaCI i.v. appliziert und die Wirkung auf die cystometrischen Parameter 90 bis 120 Minuten aufgezeichnet. Im Wirkmaximum wurde der Mittelwert von 3 Miktionszyklen bestimmt und als prozentuale Veränderung gegenüber dem Vorwert dargestellt (Tabelle 7).
Die eingesetzte Konzentration entspricht dem ED50 in einem bekannten Analgesiemodell für Ratten, dem Tail Flick.
Tabelle 7: Beeinflussung der cystometrischen Parameter durch Buprenorphin (Veränderung zum Vorwert [%]); n entspricht der Anzahl der im Versuch eingesetzten Tiere. Signifikanz (Student T-Test): * p < 0.05; p < 0.01 ; *** p < 0.001.
Buprenorphin zeigt gerade beim TP eine positive Wirkung auf die
Blasenregulation und ist damit prinzipiell geeignet zur Behandlung der Harninkontinenz. Allerdings war die eingesetzte Konzentration, die analgetisch wirksam ist, offenbar zu hoch, da bei 2 der 6 Tiere bereits Tropf-Inkontinenz auftrat. Bei zwei niedrigeren Konzentrationen, 0,001 mg/kg i.v. und 0,005 mg/kg i.v. trat bei n=6 eine Steigerung des TP von + 27,6 % bzw. + 37,5% auf.
Beispiel 5: Testsystem Cystometrie an der wachen geschädigten Ratte
Dieses Modell simuliert die Dranginkontinenz im Tiermodell; das eingesetzte Oxyhemoglobin (OxyHb) induziert eine Blasenüberaktivität.
Es wurden cystometrische Untersuchungen an naiven, weiblichen Sprague-Dawley-Ratten nach der Methode von Pandita et al. (J. Urol. 2000, 164:545-550) durchgeführt. Drei Tage nach Implantation von Blasen- und venösen Kathetern wurden die Tiere im wachen Zustand, frei beweglich untersucht. Der Blasenkatheter wurde an einem Druckaufnehmer und eine Injektionspumpe angeschlossen. Die Tiere wurden in Stoffwechselkäfige gesetzt, die die Messung des Harnvolumens ermöglichten. Physiologische Kochsalzlösung wurde in die entleerte Blase infundiert (10 ml/Std.) und Blasendruck und Miktionsvolumen kontinuierlich aufgezeichnet. Nach einer Stabilisierungsphase wurde eine 20minütige Phase aufgezeichnet, die durch normale, reproduzierbare Miktionszyklen gekennzeichnet war. Es wurden unter anderem die folgenden Parameter bestimmt:
■ Schwellendruck (threshold pressure TP, Blasendruck unmittelbar vor Miktion),
■ Blasenkapazität (bladder capacity BC, Restvolumen nach vorhergehender Miktion plus Volumen der infudierten Lösung während der Füllungsphase), ■ Interkontraktionsintervall (inter-contraction interval (ICI), das Zeitintervall zwischen den Miktionen).
■ Miktionsdruck (micturition pressure MP, maximaler Blasendruck während einer Miktion).
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Eine Erhöhung des Schwellendrucks (TP) zeigt eine wichtige therapeutische Wirkung bei einer der erfindungsgemässen Indikationen an. Auch das Interkontraktionsintervall (ICI) ist ein wichtiger Parameter zur Messung der physiologischen Wirksamkeit eines Stoffes in der Behandlung 0 der Harninkontinenz, ebenso wie die Blasenkapazität (BC). Dabei ist es für eine Wirksamkeit aufgrund der sehr heterogenen Ursachen für die Symptomatik dieser Erkrankungsbilder nicht nötig, alle Parameter positiv zu beeinflussen. Es genügt daher völlig, wenn nur in einem dieser Parameter eine positive Wirkung festzustellen ist, um in der Harninkontinenz, erhöhter 5 Miktionsfrequenz oder vermehrtem Harndrang einsetzbar zu sein.
Nach der Aufzeichnung von drei reproduzierbaren Miktionszyklen als Vorwert wurden 2.5x10" M Oxyhämoglobin im Vehikel = 0,9% NaCI in die Blase infundiert. Die Wirkung auf die cystometrischen Parameter wurden o etwa 20 Minuten aufgezeichnet. Im Wirkmaximum wurde der Mittelwert von
3 Miktionszyklen bestimmt und als prozentuale Veränderung gegenüber dem Vorwert dargestellt (Tabelle 8). Die Behandlung mit Oxyhämoglobin induziert eine charakteristische Veränderung der cystometrischen Parameter mit einer Erhöhung des Miktionsdrucks, einer Erniedrigung der 5 Blasenkapazität und einer Verringerung des Interkontraktionsintervals.
Diese Veränderungen bilden die Veränderungen ab, die bei Patienten mit Dranginkontinenz gefunden werden.
Die Applikation von 5 μg/kg Buprenorphin im Vehikel = 0,9 % NaCI i.v. vor o der Applikation von Oxyhämoglobin ist in der Lage die Veränderungen, die durch Oxyhämoglobin induziert werden, zu unterdrücken und darüber hinaus noch einen Anstieg des Schwellendrucks zu induzieren (Tabelle 8). Tabelle 8:
Tabelle 8: Beeinflussung der cystometrischen Parameter durch Oxyhämoglobin (OxyHb) mit und ohne vorherige Gabe von Buprenorphin. Angegeben sind Durchschnittswerte mit Standardabweichungen vor (v) und nach (h) Anwendung der Substanzen sowie die Veränderung (Diff.) im Vergleich zum Vorwert [%]; n entspricht der Anzahl der im Versuch eingesetzten Tiere. Signifikanz (Student T- Test): * p < 0.05; ** p < 0.01 ; *** p < 0.001.
Es ist zu erkennen, daß OxyHb die Blasenparameter deutlich im Sinne einer Dranginkontinenz negativ beeinflußt. Diese negative Beeinflußung wird durch Buprenorphin aufgehoben und sogar verbessert. So sinkt der Miktionsdruck im Vergleich zu der durch OxyHb ausgelösten Dranginkontinenz und auch im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle signifikant. Weiter normalisiert Buprenorphin in diesem Dranginkontinenzmodell das Interkontraktionsintervall und die Blasenkapazität vollkommen und bewirkt weiter eine signifikante und deutliche Erhöhung des Schwellendrucks.
Damit ist der Beweis angetreten, daß Buprenorphin, insbesondere im Bereich der Dranginkontinenz, für die das OxyHb-Modell als Standardmodell steht, eine hervorragende Wirkung zeigt und zwar auch bei Schädigung, also im Krankheitsfall. Beispiel 6: Parenterale Applikationsform
20 g Tramadol und 1 g Venlafaxin wird in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von NaCI auf isotone Bedingungen eingestellt.

Claims

Patentansprüche:
1. Verwendung einer Wirkstoffkombination aus wenigstens einer der Verbindungen A und wenigstens einer der Verbindungen B, mit Verbindung A ausgewählt aus:
Gruppe a) enthaltend:
Tramadol, O-Demethyltramadol, oder O-desmethyl-N-mono- desmethyl-tramadol als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
Gruppe b) enthaltend: Codein
Dextropropxyphen Dihydrocodein Diphenoxylat Ethylmorphin Meptazinol Nalbuphin
Pethidin (Meperidine) Tilidin Tramadol Viminol Butorphanol Dextromoramid
Dezocin
Diacetylmorphin (Heroin)
Hydrocodon
Hydromorphon
Ketobemidon
Levomethadon
Levomethadyl-Acetate (l-α-Acetylmethadol (LAAM))
Levorphanol
Morphin
Nalorphin
Oxycodon
Pentazocin
Piritramide
Alfentanil
Buprenorphin
Etorphin
Fentanyl
Remifentanil
Sufentanil
als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren, gegebenenfalls in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
Gruppe c) enthaltend: 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen gemäß allgemeiner Formel I
worin
X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R7 mit R7 ausgewählt aus C-^-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
R^ ausgewählt ist aus C^-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
R^ und R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H oder C^^Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
oder R^ und R zusammen einen gesättigten C - -Cycloalkylrest bilden, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
R9 bis R1 ^ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3,
SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; S02CH3, SO2CF3, CN,
COOR14, NO2, CONR 7R 8 ; C<|_6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
mit R14 ausgewählt aus Ci.ß-Alkyl; Pyridyl, Thienyl,
Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-C1.4-Alkyl)2, CO(OC<|_5-Alkyl),
CONH-C6H -(C _3-Alkyl), CO(C<|_5-Alkyl), CO-CHR17-
meta- oder para-CH2N(R16)2 mit R16 C<|_4-Alkyl oder
4-Morpholino, wobei in den Resten R14, R15 und R16 die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können;
mit R^7 und R18 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C-j.ß-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, oder
R9 und R^ oder R^ und R^ zusammen einen OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)0-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- oder OCH=CHO-Ring bilden,
als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
Gruppe d) enthaltend:
substituierte 6-Dimethylaminomethyl-1 -phenyl- cyclohexanverbindungen gemäß allgemeiner Formel II
worin X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R7 mit R7 ausgewählt aus C^-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
R1 ausgewählt ist aus C<|_4-Alkyl, Benzyl, CF3, OH, OCH2- C6H5, O-C<|_4-Alkyl, Cl oder F und
R9 bis R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14,
NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, N02,
CONR^R^8; C-i.ß-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
mit RI4 ausgewählt aus C-j.ß-Alkyl; Pyridyl, Thienyl,
Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-Cι -4-Alkyl)2, CO(OC-| .5-Alkyl), CONH-C6H4-(C1.3-Alkyl), CO(Cι_5-Alkyl), CO-CHR17-
NHR18, CO-C6H4-R1 5, mit R15 ortho-OCOC<|_3-Alkyl oder meta- oder para-CH2N(R16)2 mit R16 C-i^-Alkyl oder
4-Morpholino, wobei in den Resten R14, R15 und R16 die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können;
mit R^7 und R18 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C-ι_g-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
oder
R9 und R19 oder R10 und R1 1 zusammen einen OCH2O-,
OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-,
OC(CH3)=CH-, (CH2) - oder OCH=CHO-Ring bilden, als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen
Enantiomers oder Diastereomers;
und/oder
Gruppe e) enthaltend:
6-Dimethylaminomethyl-1 -phenyl-cyclohexanverbindungen gemäß allgemeiner Formel III
III
worin
X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R7 mit R7 ausgewählt aus C<|_3-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, und
R9 bis R1 ^ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3,
SR1 , NR17R1 8, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN,
COOR14, NO2, CONR17R18 ; C<|_6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
mit R14 ausgewählt aus C<|_6-Alkyl; Pyridyl, Thienyl,
Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-Cι -4-Alkyl)2, CO(OCι .5-Alkyl),
CONH-C6H -(Cι_3-Alkyl), CO(C<|_5-Alkyl), CO-CHR 1"7- NHR18, CO-C6H4-R 5, mit R 5 ortho-OCOC<j_3-Alkyl oder meta- oder para-CH2N(R16)2 mit R16 Cι_4-Alkyl oder 4-Morpholino, wobei in den Resten R14, R15 und R16 die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können;
mit R^7 und R18 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; Cι_g-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
oder
R9 und RIO oder R^9 und R^ l zusammen einen OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2) - oder OCH=CHO-Ring bilden,
mit der Maßgabe, daß, wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, und einer von R10 oder R12 H und der andere OCH3 entspricht, X nicht OH sein darf,
als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; und mit wenigstens einer der Verbindungen B, ausgewählt aus:
Venlafaxin, Fesoterodin, Solifenacin (YM906), Cizolirtine, Resiniferatoxin, Nitro-Flurbiprofen, HCT1026, Talnetant, TAK-637, SL 251039, R 450, Rec 15/3079, (-)-DDMS, NS-
8 und/oder DRP-001 ,
als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren, gegebenenfalls in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A in Gruppe a) ausgewählt ist aus:
Tramadol, (+)-Tramadol, (+)-O-Demethyltramadol oder (+)-O- desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol, vorzugsweise Tramadol oder (+)-Tramadol, insbesondere (+)-Tramadol.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A in Gruppe b) ausgewählt ist aus:
• Codein Dextropropxyphen
Dihydrocodein
Diphenoxylat
Ethylmorphin
Meptazinol
Nalbuphin
Pethidin (Meperidine)
Tilidin
Viminol
Butorphanol
Dezocin
Nalorphin
Pentazocin
Buprenorphin
, vorzugsweise
Codein
Dextropropxyphen
Dihydrocodein
Meptazinol
Nalbuphin
Tilidin
Buprenorphin
Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A in Gruppe c) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel I für die gilt:
X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, OC(O)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F, OC(O)CH3 oder H,
und/oder
R1 ausgewählt ist aus
Cι_4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; vorzugsweise CH3, C2H5, C Hg oder t-Butyl, insbesondere CH3 oder C2H5,
und/oder
R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; vorzugsweise H, CH3, C2H5, i-Propyl oder t-Butyl, insbesondere H oder CH3, vorzugsweise R3 = H,
oder
R2 und R8 zusammen einen Cs-β-Cycloalkylrest bilden, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, vorzugsweise gesättigt und unsubstituiert, insbesondere Cyclohexyl.
und/oder
R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 oder C^-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR14 oder SR14, mit R14 ausgewählt aus C-|_3-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 oder SCH3
oder R12 und R11 einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden
insbesondere
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH,
CF2H, OCH3 oder SCH3
oder,
wenn R9 und R 3 H entsprechen und R11 OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
oder,
wenn R9, R10, R12 und R13 H entsprechen, R11 ausgewählt ist aus CF3, CF2H, Cl oder F, vorzugsweise F,
oder, wenn R10, R11 und R12 H entsprechen, einer von R9 oder R13 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH, OC2H5 oder OC3H7.
Verwendung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I mit R3 = H in Form der Diastereomeren mit der relativen Konfiguration la
la
vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer verwendet werden
und/oder
daß die Verbindungen der Formel I in Form des (+)-Enantiomeren, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil des (+)- Enantiomeren im Vergleich zum (-)-Enantiomeren einer racemischen Verbindung oder als reines (+)-Enantiomer verwendet werden.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindung A ausgewählt aus folgender Gruppe verwendet wird:
(2RS,3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2- methyl-pentan-3-ol,
(+)-(2R,3R)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-me- thyl-pentan-3-ol,
(2RS,3RS)-3-(3,4-Dichlorophenyl)-1-dimethylamino-2- methyl-pentan-3-ol,
(2RS,3RS)-3-(3-Difluoromethyl-phenyl)-1-dimethylamino-2- methyl-pentan-3-ol,
(2RS,3RS)-1-Dimethylamino-2-methyl-3-(3-methylsulfanyl- phenyl)-pentan-3-ol,
(3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-4,4-dimethyl- pentan-3-ol,
(2RS,3RS)-3-(3-Dimethylamino-1 -ethyl-1 -hydroxy-2-ιmethyl- propyl)-phenol,
(1 RS,2RS)-3-(3-Dimethylamino-1 -hydroxy-1 ,2-dimethyl-pro- pyl)-phenol,
(+)-(1 R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1 -hydroxy-1 ,2-dimethyl- propyl)-phenol,
(+)-(1 R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1 ,2-dimethyl-pro- pyl)-phenol,
(-)-(1 R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1 -ethyl-2-methyl-propyl)- phe-nol,
(+)-(1 R,2R)-Essigsäure-3-dimethylamino-1 -ethyl-1 -(3-meth- oxy-phenyl)-2-methyl-propylester,
(1 RS)-1-(1-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-1-(3-methoxy- phenyl)-propan-1 -ol,
(2RS, 3RS)-3-(4-Chlorophenyl)-1 -dimethylamino-2-methyl- pentan-3-ol,
(+)-(2R,3R)-3-(3-Dimethylamino-1 -ethyl-1 -hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol,
(2RS,3RS)-4-Dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-3- methyl-butan-2-ol und
(+)-(2R,3R)-4-Dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-3-me- thyl-butan-2-ol,
vorzugsweise als Hydrochlorid.
7. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A in Gruppe d) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß
Formel II für die gilt, daß:
X ausgewählt ist aus
OH, F, Cl, OC(O)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F oder H, insbesondere OH, und/oder
R1 ausgewählt ist aus
Cι_4-Alkyl, CF3, OH, O-Cι_4-Alkyl, Cl oder F, vorzugsweise OH, CF3 oder CH3,
und/oder
R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 oder C1.4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR14 oder SR14, mit
R14 ausgewählt aus C<|_3-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 oder SCH3
oder R12 und R11 einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden,
insbesondere
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH, CF2H, OR14 oder SCH3, insbesondere OH oder OC<]_3- Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3, oder,
wenn R9 und R13 H entsprechen und R11 OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
oder,
wenn R9, R10, R12 und R13 H entsprechen, R11 ausgewählt ist aus CF3, CF2H, Cl oder F, vorzugsweise F,
oder,
wenn R10, R11 und R12 H entsprechen, einer von R9 oder R13 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH,
ganz insbesondere bevorzugt,
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH oder OR14, insbesondere OH oder OC«|_3-Alkyl, vorzugsweise
OH oder OCH3.
8. Verwendung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel II in Form der Diastereomeren mit der relativen Konfiguration lla
Ha
vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer verwendet werden,
und/oder
daß die Verbindungen der Formel II in Form des (+)-Enantiomeren, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil des (+)- Enantiomeren im Vergleich zum (-)-Enantiomeren einer racemischen Verbindung oder als reines (+)-Enantiomer verwendet werden.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindung A ausgewählt aus folgender Gruppe verwendet wird:
(1 RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1 -(3-methoxy- phenyl)-cyclohexan-1 ,3-diol,
(+)-(1 R,3R,6R)-6-Dimethylaminomethyl-1 -(3-methoxy- phenyl)-cyclohexan-1 ,3-diol,
(1 RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1 -(3-hydroxy- phenyl)-cyclohexan-1 ,3-diol,
(1 RS,3SR,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1 -(3-methoxy- phenyl)-cyclohexan-1 ,3-diol,
(+)-(1 R,2R,5S)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1 -hydroxy-5-me- thyl-cyclohexyl)-phenol oder
(1 RS,2RS,5RS)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1 -hydroxy-5-tri- fluoromethyl-cyclohexyl)-phenol, vorzugsweise als Hydrochlorid.
10. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A in Gruppe e) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß 5 Formel III für die gilt, daß:
X ausgewählt ist aus
OH, F, Cl, OC(O)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F oder H, 0 insbesondere F oder H.
und/oder
R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen 5 müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 oder C^-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR14 oder SR14, mit R14 ausgewählt aus C^-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, o verzweigt oder unverzweigt;
vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 oder SCH3
oder R12 und R11 einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden 5 insbesondere dadurch gekennzeichnet, daß,
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R 2 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus: 0 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH, CF2H, OR14 oder SCH3, insbesondere OH oder OC^-
Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3,
oder,
wenn R9 und R13 H entsprechen und R11 OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
oder,
wenn R9, R10, R12 und R13 H entsprechen, R11 ausgewählt ist aus CF3, CF2H, Cl oder F, vorzugsweise F,
oder,
wenn R10, R11 und R12 H entsprechen, einer von R9 oder R13 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH,
ganz insbesondere bevorzugt,
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH oder OR14, insbesondere OH oder OC-|_3-Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3.
11. Verwendung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel III in Form ihrer Diastereomeren mit der relativen Konfiguration lila
lila
vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als 0 reines Diastereomer verwendet werden
und/oder
, daß die Verbindungen der Formel III in Form des (+)-Enantiomeren, 5 insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil des (+)- Enantiomeren im Vergleich zum (-)-Enantiomeren einer racemischen Verbindung oder als reines (+)-Enantiomer verwendet werden.
12. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 10 oder 11 , dadurch o gekennzeichnet, daß Verbindung A ausgewählt aus folgender
Gruppe verwendet wird:
■ (+)-(1 R,2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1 -fluoro-cyclohexyl)- phenol,
■ (+)-(1 S,2S)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol oder
■ (-)-(1 R,2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol,
vorzugsweise als Hydrochlorid. 5
13. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung B ausgewählt ist aus:
Fesoterodin, Solifenacin (YM905), Cizolirtine, Resiniferatoxin oder
Venlafaxin.
14. Wirkstoffkombination aus wenigstens einer der Verbindungen A und wenigstens einer der Verbindungen B, mit Verbindung A ausgewählt aus:
Gruppe a) enthaltend:
Tramadol, O-Demethyltramadol oder O-desmethyl-N-mono- desmethyl-tramadol als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder
Diastereomers;
Gruppe b) enthaltend: Codein
Dextropropxyphen Dihydrocodein Diphenoxylat Ethylmorphin Meptazinol Nalbuphin Pethidin (Meperidine) Tilidin
Tramadol
Viminol
Butorphanol
Dextromoramid
Dezocin
Diacetylmorphin (Heroin)
Hydrocodon
Hydromorphon
Ketobemidon
Levomethadon
Levomethadyl-Acetate (l-α-Acetylmethadol (LAAM))
Levorphanol
Morphin
Nalorphin
Oxycodon
Pentazocin
Piritramide
Alfentanil
Buprenorphin
Etorphin
Fentanyl
Remifentanil
Sufentanil
als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren, gegebenenfalls in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
Gruppe c) enthaltend:
1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen gemäß allgemeiner Formel I
, worin
X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R7 mit R7 ausgewählt aus C<|_3-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
R1 ausgewählt ist aus C^-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
R2 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H oder C^-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, oder
R2 und R8 zusammen einen gesättigten C - -Cycloalkylrest bilden, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
R9 bis R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3,
SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18 ; C^ß-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
mit Rl4 ausgewählt aus C-j-ß-Alkyl; Pyridyl, Thienyl,
Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(0-Cι_4-Alkyl)2, CO(OCι_5-Alkyl), CONH-C6H4-(C<ι_3-Alkyl), CO(C<|_5-Alkyl), CO-CHR17- NHR18, CO-C6H4-R1 5, mit R15 ortho-OCOC<|_3-Alkyl oder meta- oder para-CH2N(R 6)2 mit R 6 C<|_4-Alkyl oder 4-Morpholino, wobei in den Resten R14, R15 und R16 die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können;
mit R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C-i.ß-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
oder
R9 und R19 oder R 9 und R1 1 zusammen einen OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- oder OCH=CHO-Ring bilden,
als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen
Enantiomers oder Diastereomers;
Gruppe d) enthaltend:
substituierte 6-Dimethylaminomethyl-1 -phenyl- cyclohexanverbindungen gemäß allgemeiner Formel
, worin
X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R7 mit R7 ausgewählt aus verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
R1 ausgewählt ist aus C<|_4-Alkyl, Benzyl, CF3, OH, OCH2-
CρHδ, O-C<|_4-Alkyl, Cl oder F und
R9 bis R^8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF≥, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR-!4
NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2,
CONR^R^ ; C-|_6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
mit R14 ausgewählt aus C-j.ß-Alkyl; Pyridyl, Thienyl,
Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-Cι_4-Alkyl)2, CO(OCι_5-Alkyl), CONH-C6H4-(C<|_3-Alkyl), CO(C<|_5-AlkyI), CO-CHR17- NHR18, CO-C6H4-R15, mit R15 ortho-OCOCι_3-Alkyl oder meta- oder para-CH2N(R 6)2 mit R 6 Cι_4-Alkyl oder 4-Morpholino, wobei in den Resten R14, R15 und R16 die
Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können;
mit R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; Cι_6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
oder
R9 und R 9 oder R10 und R1 zusammen einen OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- oder OCH=CHO-Ring bilden, als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers;
und/oder Gruppe e) enthaltend:
6-Dimethylaminomethyl-1 -phenyl-cyclohexanverbindungen gemäß allgemeiner Formel III
III
, worin
X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(0)R7 mit R7 ausgewählt aus C-^-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, und
R9 bis R^8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2) CF3, OH, SH, OR14, OCF3,
SR14, NR1 7R1 8, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN,
COOR 4, NO2, CONR17R18 ; C<|_6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; mit R14 ausgewählt aus C-|_6-Alkyl; Pyridyl, Thienyl,
Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(0-C<| -4-Alkyl)2, CO(OC-| -5-Alkyl), CONH-C6H4-(C1 -3-Alkyl), CO(Cι .5-Alkyl), CO-CHR17-
NHR18, CO-C6H4-R1 5, mit R15 ortho-OCOC<|_3-Alkyl oder meta- oder para-CH2N(R16)2 mit R16 Cι_4-Alkyl oder
4-Morpholino, wobei in den Resten R14, R15 und R16 die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können;
mit RI7 und R18 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C<|_g-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
oder
R9 und R19 oder R19 und R 1 zusammen einen OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- oder OCH=CHO-Ring bilden,
mit der Maßgabe, daß, wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, uunndd eeiinneerr vvoonn RR1100 c oder R12 H und der andere OCH3 entspricht, X nicht OH sein darf,
als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen 5 Enantiomers oder Diastereomers;
und mit wenigstens einer der Verbindungen B, ausgewählt aus:
Venlafaxin, Fesoterodin, Solifenacin (YM905), Cizolirtine, 0 Resiniferatoxin, Nitro-Flurbiprofen, HCT1026, Talnetant,
TAK-637, SL 251039, R 450, Rec 15/3079, (-)-DDMS, NS- 8 und/oder DRP-001 ,
als freie Base oder Säure und/oder in Form physiologisch 5 verträglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Säuren, gegebenenfalls in Form der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer o Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen
Enantiomers oder Diastereomers.
15. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A in Gruppe a) ausgewählt ist aus: 5
Tramadol, (+)-Tramadol, (+)-O-Demethyltramadol oder (+)-O- desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol, vorzugsweise Tramadol oder (+)-Tramadol, insbesondere (+)-Tramadol. 0
16. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A in Gruppe b) ausgewählt ist aus: Codein
Dextropropxyphen
Dihydrocodein
Diphenoxylat
Ethylmorphin
Meptazinol
Nalbuphin
Pethidin (Meperidine)
Tilidin
Viminol
Butorphanol
Dezocin
Nalorphin
Pentazocin
Buprenorphin
, vorzugsweise
Codein
Dextropropxyphen
Dihydrocodein
Meptazinol
Nalbuphin
Tilidin
Buprenorphin
17. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A in Gruppe c) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel I für die gilt, daß: X ausgewählt ist aus
OH, F, Cl, OC(O)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F, OC(O)CH3 oder H,
und/oder
R1 ausgewählt ist aus
C|_4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; vorzugsweise CH3, C2H5, C4H9 oder t-Butyl, insbesondere CH3 oder C2Hs,
und/oder
R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cι_4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; vorzugsweise H, CH3, C2Hs, i-Propyl oder t-Butyl, insbesondere H oder CH3) vorzugsweise R3 = H,
oder
R2 und R8 zusammen einen C5-6-CycloalkyIrest bilden, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, vorzugsweise gesättigt und unsubstituiert, insbesondere Cyclohexyl.
und/oder R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 oder C^-Alkyl, gesättigt und
14 14 unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR oder SR , mit R14 ausgewählt aus C<|_3-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 oder SCH3
oder R12 und R11 einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden
insbesondere
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH,
CF2H, OCH3 oder SCH3
oder,
wenn R9 und R13 H entsprechen und R11 OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
oder,
wenn R9, R , R12 und R13 H entsprechen, R11 ausgewählt ist aus CF3, CF2H, Cl oder F, vorzugsweise F, oder,
wenn R10, R11 und R12 H entsprechen, einer von R9 oder R13 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH, OC2H5 oder OC3H7.
18. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel I mit R3 = H in Form der Diastereomeren mit der relativen Konfiguration la
la
vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer
und/oder
daß die Verbindungen der Formel I in Form des (+)-Enantiomeren, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil des (+)- Enantiomeren im Vergleich zum (-)-Enantiomeren einer racemischen Verbindung oder als reines (+)-Enantiomer vorliegen.
19. Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A ausgewählt ist aus folgender Gruppe: (2RS,3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2- methyl-pentan-3-ol,
(+)-(2R,3R)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-me- thyl-pentan-3-oI,
(2RS,3RS)-3-(3,4-Dichlorophenyl)-1-dimethylamino-2- methyl-pentan-3-ol ,
(2RS,3RS)-3-(3-Difluoromethyl-phenyl)-1-dimethylamino-2- methyl-pentan-3-ol,
(2RS,3RS)-1-Dimethylamino-2-methyl-3-(3-methylsulfanyl- phenyl)-pentan-3-ol,
(3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-4,4-dimethyl- pentan-3-ol,
(2RS,3RS)-3-(3-Dimethylamino-1 -ethyl-1 -hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol,
(1 RS,2RS)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1 ,2-dimethyl-pro- pyl)-phenol,
(+)-(1 R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1 ,2-dimethyl- propyl)-phenol,
(+)-(1 R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1 ,2-dimethyl-pro- pyl)-phenol,
(-)-(1 R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1 -ethyl-2-methyl-propyl)- phe-nol,
(+)-(1 R,2R)-Essigsäure-3-dimethylamino-1 -ethyl-1 -(3-meth- oxy-phenyl)-2-methyl-propylester,
(1 RS)-1 -(1 -Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-1 -(3-methoxy- phenyl)-propan-1-ol,
(2RS, 3RS)-3-(4-Chlorophenyl)-1 -dimethylamino-2-methyl- pentan-3-ol,
(+)-(2R,3R)-3-(3-Dimethylamino-1 -ethyl-1 -hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol,
(2RS,3RS)-4-Dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-3- methyl-butan-2-ol und
(+)-(2R,3R)-4-Dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-3-me- thyl-butan-2-ol,
vorzugsweise als Hydrochlorid.
20. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A in Gruppe d) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel II für die gilt, daß:
X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, OC(O)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F oder H, insbesondere OH,
und/oder
R1 ausgewählt ist aus
Cι_4-Alkyl, CF3, OH, O-C<|_4-Alkyl, Cl oder F, vorzugsweise OH, CF3 oder CH3,
und/oder
R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 oder C-^-Alkyl, gesättigt und
14 14 unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR oder SR , mit R14 ausgewählt aus C^-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 oder SCH3
oder R12 und R11 einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden,
insbesondere
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus: Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH, CF2H, OR14 oder SCH3, insbesondere OH oder OC-^-
Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3,
oder,
wenn R9 und R13 H entsprechen und R11 OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
oder,
wenn R9, R10, R12 und R13 H entsprechen, R11 ausgewählt ist aus CF3, CF2H, Cl oder F, vorzugsweise F,
oder,
wenn R10, R11 und R12 H entsprechen, einer von R9 oder R13 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH,
OC2H5 oder OC3H7,
ganz insbesondere bevorzugt,
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3) OR14 oder SR14, vorzugsweise OH oder OR14, insbesondere OH oder OC-j^-Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3.
1. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel II in Form der Diastereomeren mit der relativen Konfiguration lla
lla
vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer,
und/oder
daß die Verbindungen der Formel II in Form des (+)-Enantiomeren, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil des (+)- Enantiomeren im Vergleich zum (-)-Enantiomeren einer racemischen Verbindung oder als reines (+)-Enantiomer vorliegen.
22. Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 20 oder 21 , dadurch gekennzeichnet, daß Verbindung A ausgewählt ist aus folgender Gruppe:
(1 RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1 -(3-methoxy- phenyl)-cyclohexan-1 ,3-diol,
(+)-(1 R,3R,6R)-6-Dimethylaminomethyl-1 -(3-methoxy- phenyl)-cyclohexan-1 ,3-diol,
(1 RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1 -(3-hydroxy- phenyl)-cyclohexan-1 ,3-diol,
(1 RS,3SR,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1 -(3-methoxy- phenyl)-cyclohexan-1 ,3-diol,
(+)-(1 R,2R,5S)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1 -hydroxy-5-me- thyl-cyclohexyl)-phenol oder ■ (1 RS,2RS,5RS)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-5-tri- fluoromethyl-cyclohexyl)-phenol,
vorzugsweise als Hydrochlorid.
23. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A in Gruppe e) ausgewählt ist aus
Verbindungen gemäß Formel III für die gilt, daß:
X ausgewählt ist aus
OH, F, Cl, OC(O)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F oder H, insbesondere F oder H.
und/oder
R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 oder C^-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR14 oder SR14, mit R14 ausgewählt aus C-^-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 oder SCH3
oder R12 und R11 einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden
insbesondere dadurch gekennzeichnet, daß, wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R 2 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH, CF2H, OR14 oder SCH3, insbesondere OH oder OC«|_ -
Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3,
oder,
wenn R9 und R13 H entsprechen und R11 OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere OH, OCH3, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
oder,
wenn R9, R10, R12 und R13 H entsprechen, R11 ausgewählt ist aus CF3, CF2H, Cl oder F, vorzugsweise F,
oder,
wenn R10, R11 und R12 H entsprechen, einer von R9 oder R13 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH,
ganz insbesondere bevorzugt,
wenn R9, R11 und R13 H entsprechen, einer von R10 oder R12 auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus: Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14 oder SR14, vorzugsweise OH oder OR14, insbesondere OH oder OC-j_3-Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH3.
24. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel III in Form ihrer Diastereomeren mit der relativen Konfiguration lila
lila
vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer
und/oder
, daß die Verbindungen der Formel III in Form des (+)-Enantiomeren, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil des (+)- Enantiomeren im Vergleich zum (-)-Enantiomeren einer racemischen Verbindung oder als reines (+)-Enantiomer vorliegen.
25. Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A ausgewählt ist aus folgender Gruppe:
(+)-(1 R,2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1 -fluoro-cyclohexyl)- phenol, ■ (+)-(1 S,2S)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol oder
■ (-)-(1 R,2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol,
vorzugsweise als Hydrochlorid.
26. Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 14 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung B ausgewählt ist aus:
Fesoterodin, Solifenacin (YM905), Resiniferatoxin, Cizolirtine oder Venlafaxin.
27. Arzneimittel, vorzugsweise zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz, enthaltend eine Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 14 bis 26 sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (de) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag 3,3-Diphenylpropylaminderivate
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
DE10335566A1 (de) * 2003-07-31 2005-02-24 Grünenthal GmbH Arzneimittel enthaltend Derivate von Aryl( oder Heteroaryl)azolylcarbinolen
DE102004011392A1 (de) * 2004-01-13 2005-08-04 Grünenthal GmbH Schwache bis mittelstarke Opioide oder Kombinationen dieser Opioide mit Antidepressiva für die Behandlung von Depressionen, Angststörungen und Schmerzen
KR101836467B1 (ko) * 2004-03-25 2018-03-08 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제용 조성물
ES2245226B1 (es) * 2004-04-05 2007-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combinacion de substancias activas.
JP2007531785A (ja) * 2004-04-05 2007-11-08 ラボラトリオス・デル・デエレ・エステベ・エセ・ア 活性物質組合せ物
ES2244326B1 (es) * 2004-04-05 2007-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combinacion de substancias activas.
EP1584335A3 (de) * 2004-04-05 2006-02-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Zusammensetzung aus Aktiva mit einer Carbinolverbindung und einem Opioid
EP1632227A1 (de) * 2004-09-07 2006-03-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Aryl- (oder Heteroaryl-) Azolcarbinole (insbesondere Cizolirtin Citrate) für die Behandlung von Opioid Abhängigkeit
US7815939B2 (en) 2005-07-20 2010-10-19 Astellas Pharma Inc. Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms
DE102005061428A1 (de) * 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
CN101466371B (zh) * 2006-06-09 2011-10-05 施瓦茨制药有限公司 含非索罗定的稳定的药用组合物
EP2294047A2 (de) * 2008-04-04 2011-03-16 Actavis Group PTC EHF Neues mandelatsalz von fesoterodin

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9202238D0 (en) * 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
TW344661B (en) * 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
WO2000050387A1 (en) * 1999-02-22 2000-08-31 Pacific Corporation Vanilloid analogues containing resiniferatoxin pharmacophores as potent vanilloid receptor agonists and analgesics, compositions and uses thereof
DE19934523A1 (de) * 1999-07-22 2001-01-25 Novosis Pharma Ag Transdermalsysteme zur Abgabe von Muscarin-Rezeptor-Antagonisten und ihre Verwendung zur Behandlung von Spasmen der glatten Muskulatur im urologischen Bereich
DE19947747A1 (de) * 1999-10-05 2001-04-12 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (+)-Tramadol, O-Demethyltramadol bzw. (+)-O-Demethyltramadol zur Therapie der Harninkontinenz
PE20010623A1 (es) * 1999-10-05 2001-07-07 Gruenenthal Chemie Uso de (+)-tramadol y/o o-demetiltramadol para tratamiento de urgencia urinaria incrementada y/o incontinencia urinaria
DE10000312A1 (de) * 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO03099268A1 *

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