EP1494716A2 - Use of substances for treating tumors - Google Patents

Use of substances for treating tumors

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EP1494716A2
EP1494716A2 EP03717300A EP03717300A EP1494716A2 EP 1494716 A2 EP1494716 A2 EP 1494716A2 EP 03717300 A EP03717300 A EP 03717300A EP 03717300 A EP03717300 A EP 03717300A EP 1494716 A2 EP1494716 A2 EP 1494716A2
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EP
European Patent Office
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tumors
proteins
secreted
active ingredient
synthesized
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03717300A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Michael Cahill
Wojciech Wozny
André SCHRATTENHOLZ
Helmut Klocker
Hermann Rogatsch
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ProteoSys AG
Original Assignee
ProteoSys AG
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Publication date
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Publication of EP1494716A2 publication Critical patent/EP1494716A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
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Abstract

The invention relates to the use of an active ingredient, to a method for preventing or treating tumors, to the diagnostic detection of diseases associated with these tumors, and to corresponding pharmaceutical compositions and kits.

Description

Beschreibung description
Verwendung von Substanzen zur Behandlung von TumorenUse of substances to treat tumors
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Wirkstoffes sowie ein Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung von Tumoren, diagnostischen Nachweis von mit diesen Tumoren assoziierten Erkrankungen, sowie diesbezügliche pharmazeutischeThe present invention relates to the use of an active ingredient and a method for the prevention or treatment of tumors, diagnostic detection of diseases associated with these tumors, and pharmaceuticals related thereto
Zusammensetzungen und Kits.Compositions and kits.
Unter Tumor wird eine Geschwulst bzw. die örtlich umschriebene Zunahme des Gewebevolumens verstanden. Im weiteren Sinne kann jede lokalisierte Anschwellung, z. B. durch ein Ödem, einer akuten und chronischen Entzündung, aneurysmatische Erweiterung, einer entzündlich bedingten Organschwellung (z. B. als sogenannter Milztumor) verstanden werden. Im engeren Sinne werden unter Tumor gewebliche Neubildungen (Gewächs, Piastom, Neoplasie) in Form eines spontanen, verschiedengradig enthemmten, autonomen und irreversiblen Überschußwachstums von körpereigenem Gewebe, das in der Regel mit unterschiedlich ausgeprägtem Verlust spezifischer Zell- und Gewebefunktion verbunden ist, verstanden. Die Tumore werden zur besseren Klassifikation unterteilt in:Tumor is understood to mean a tumor or the locally defined increase in tissue volume. In a broader sense, any localized swelling, e.g. B. by edema, acute and chronic inflammation, aneurysmal enlargement, inflammatory organ swelling (e.g. as a so-called spleen tumor). In the narrower sense, tumor is understood to mean tissue neoplasms (growth, piastoma, neoplasia) in the form of spontaneous, differently uninhibited, autonomous and irreversible excess growth of the body's own tissue, which is usually associated with a different degree of loss of specific cell and tissue function. For better classification, the tumors are divided into:
I. nach ihrem biologischen Verhalten:I. According to their biological behavior:
1. benigne (gutartige) Tumore mit differenzierten Zellen und langsamen, lokal verdrängendem Wachstum.1. benign (benign) tumors with differentiated cells and slow, locally displacing growth.
2. maligne (bösartige) Tumore mit Zellkempolymorphie, Zellatypie, Anaplasie und infiltrierendem, meist raschem, destruierendem Wachstum und2. malignant (malignant) tumors with cell nucleus polymorphism, cell atypia, anaplasia and infiltrating, usually rapid, destructive growth and
Metastasierung. 3. semimaligne Tumore mit den histologischen Kennzeichen maligner Tumore und lokal infiltrierendem Wachstum, jedoch in der Regel ohne eine Metastasierung.Metastasis. 3. semimalignant tumors with the histological characteristics of malignant tumors and locally infiltrating growth, but usually without metastasis.
I. histogenetische Systematik:I. histogenetic classification:
Hierbei werden die Tumore klassifiziert anhand des Gewebes, aus dem sie entwicklungsgeschichtlich hervorgegangen sind. Es gibt: 1. epitheliale Tumore, die aus Ektoderm und Entoderm hervorgegangen sind: a) benigne Tumore wie z. B. Adenom, Papillom und Polypen. b) maligne Tumore wie z. B. Karzinom. 2. mesenchymale Tumore, hervorgegangen aus demHere, the tumors are classified based on the tissue from which they have evolved. There are: 1. epithelial tumors that have arisen from ectoderm and entoderm: a) benign tumors such as B. adenoma, papilloma and polyps. b) malignant tumors such as B. Carcinoma. 2. mesenchymal tumors resulting from the
Mesoderm: a) benigne Tumore wie z. B. Lipom, Fibrom, Osteom, Myom, Leiomyom, Rhabdomyom, Chondrom, b) maligne Tumore wie z. B. die Sarkome.Mesoderm: a) benign tumors such as B. lipoma, fibroma, osteoma, fibroid, leiomyoma, rhabdomyoma, chondroma, b) malignant tumors such as B. sarcomas.
3. embryonale Tumore sind aus undifferenziertem3. Embryonic tumors are undifferentiated
Gewebe hervorgegangen. Hierzu zählen z. B.Fabric emerged. These include e.g. B.
Nephroblastome, Neuroblastome, Medulloblastome,Nephroblastomas, neuroblastomas, medulloblastomas,
Retinoblastome sowie embryonale Rhabdomyosarkome und Teratome.Retinoblastomas as well as embryonic rhabdomyosarcomas and teratomas.
III. Klassifikation nach klinischen und pathologischen Befunden: Unter anderem gelten hier die TNM-Klassifikation, Grading, Lauren-Klassifikation, Dukes-Klassifikation, Kieler- Klassifikation, Rappaport-Klassifikation etc. Schon diese kurze Übersicht der Tumoreinteilung zeigt, welche Vielfalt (und zum Teil Gegensätzlichkeit) innerhalb der verschiedenen Tumorarten besteht. So ist z. B. nicht nur zwischen benignen und malignen Tumoren zu unterscheiden, sondern auch zwischen Mortalität bzw. Letalität der einzelnen Tumore und die Wahrscheinlichkeit, daß sich ein benigner Tumor zu einem malignen Tumor weiterentwickelt.III. Classification according to clinical and pathological findings: Among others, the TNM classification, grading, Lauren classification, Dukes classification, Kieler classification, Rappaport classification etc. apply here. Even this brief overview of the tumor classification shows the diversity (and sometimes contradiction) within the different types of tumor. So z. B. not only to differentiate between benign and malignant tumors, but also between mortality or lethality of the individual tumors and the probability that a benign tumor will develop into a malignant tumor.
Einzelne Tumore wie z. B. die Mamakarzinome (Brustkrebs), der häufigste maligne Tumor der Frau, treten gehäuft vor allem zwischen dem 45. und 70. Lebensjahr auf. Frühsymptome sind verdächtige Tastbefunde, die in der Regel infolge derIndividual tumors such as B. Breast cancer, the most common malignant tumor in women, occurs mostly between the ages of 45 and 70. Early symptoms are suspicious tactile findings, usually as a result of
Krebsfrüherkennungsuntersuchungen sowie bei regelmäßiger Selbstuntersuchung der Brust entdeckt werden. Abhängig von Tumorstadium und Differenzierungsgrad des Tumors kann dabei die Prognose von durchaus positiv bis sehr schlecht ausfallen. Infolge der frühen lymphogenen und hämatogenen Metastasierung bei Mammakarzinomen kommt es auf eine rasche Diagnostizierung des Tumors an, um frühestmöglich mit der Therapie einsetzen zu können.Cancer screening tests and regular breast self-exams are discovered. Depending on the tumor stage and degree of differentiation of the tumor, the prognosis can be from very positive to very poor. As a result of the early lymphogenic and hematogenous metastasis in breast cancer, rapid diagnosis of the tumor is important so that therapy can be started as early as possible.
Prostatakarzinome (Karzinom der Prostata) ist demgegenüber der häufigste maligne Tumor des Mannes, der vor allem zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr auftritt. In der Mehrzahl handelt es sich dabei um Adenokarzinome. Dieser maligne Tumor breitet sich durch infiltrierendes Wachstum zunächst innerhalb der Prostata aus, später erfolgt eine Infiltration von Bläschendrüsen und Beckenbindegewebe, relativ selten auch von Rektum, Harnblase oder Urethra. Die Metastasierung erfolgt lymphogen und/oder hämatogen. Die Therapie erfolgt abhängig vom histologischen Differenzierungsgrad und klinischen Stadium in der Regel durch radikale Prostatektomie mit regionaler Lymphknotenausräumung, im fortgeschrittenen Stadium Entzug der männlichen Sexualhormone. Auch hierbei ist die Prognose abhängig vom Stadium des Karzinoms. Während in einem sehr frühen Stadium nach einer radikalen Prostatektomie in ca. 90 % der Fälle eine Heilung eintritt, ist bei fortgeschrittenem Stadium eher mit einer pessimistischen Prognose zu rechnen.In contrast, prostate cancer (carcinoma of the prostate) is the most common malignant tumor in men, which occurs primarily between the ages of 50 and 70. The majority are adenocarcinomas. This malignant tumor initially spreads within the prostate due to infiltrating growth, later there is an infiltration of the bladder glands and pelvic connective tissue, relatively rarely also of the rectum, bladder or urethra. The metastasis takes place lymphogenically and / or hematogenously. Depending on the degree of histological differentiation and clinical stage, therapy is usually carried out by radical prostatectomy with regional lymph node removal, in the advanced stage withdrawal of the male sex hormones. Here, too, the prognosis depends on the stage of the carcinoma. While at a very early stage after a radical Prostatectomy heals in approx. 90% of cases; in an advanced stage, a pessimistic prognosis is more likely.
Prostatakarzinome sind von Prostatahyperplasie in der Diagnose zu unterscheiden. Bei der Prostatahyperplasie handelt es sich um einen benignen Tumor. Dabei vergrößert sich die Prostata durch numerische Zunahme der Zellen und Drüsen des Stromas. Die Prostatahyperplasie ist die häufigste Ursache von Blasenentleerungsstörungen bei Männern. Klinisch beginnt sie vor allem zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr. Der Verlauf ist langsam und schubweise. Das Auftreten von Beschwerden erfolgt dabei meistens erst nach Jahren mit allmählicher Abschwächung des Harnstrahls und verzögertem Miktionsbeginn. Hierbei kann als Therapie bzw. Linderung der Symptomatik die Verabreichung von Phytotherapeutika in Betracht gezogen werden.Prostate cancer must be distinguished from prostate hyperplasia in its diagnosis. Prostatic hyperplasia is a benign tumor. The prostate enlarges as a result of the numerical increase in the cells and glands of the stroma. Prostatic hyperplasia is the most common cause of bladder emptying disorders in men. Clinically, it begins between the ages of 40 and 50. The course is slow and in batches. Symptoms usually only appear after years with a gradual weakening of the urinary stream and delayed onset of micturition. The administration of phytotherapeutic agents can be considered as therapy or alleviation of the symptoms.
Da generell eine frühe Erkennung, d. h. Diagnostizierung, der Tumore für den raschen Therapiebeginn wichtig ist und auch die Prognose um so besser ist, je früher der Tumor erkannt wird, sind eine Reihe von sogenannten Tumormarkern im klinischen Einsatz. Als Tumormarker werden dabei allgemein Substanzen und zelluläre Veränderungen bezeichnet, deren qualitative oder quantitative Analyse eine Aussage über Vorliegen, Verlauf oder Prognose von (bösartigen) Erkrankungen ermöglichen kann. Eingeteilt werden Tumormarker in:Because early detection generally, i.e. H. Diagnosis, which is important for tumors to start therapy quickly and the better the prognosis the earlier the tumor is recognized, is a series of so-called tumor markers in clinical use. In general, tumor markers are substances and cellular changes whose qualitative or quantitative analysis can provide information about the presence, course or prognosis of (malignant) diseases. Tumor markers are divided into:
1. Zelluläre Tumormarker:1. Cellular tumor markers:
Darunter fallen unter anderem zellmembranständige Tumorantigene, Rezeptoren (z. B. Hormonrezeptoren, Rezeptoren für wachstumsfördernde Substanzen beiThese include cell membrane-bound tumor antigens, receptors (e.g. hormone receptors, receptors for growth-promoting substances
Leukämie) und Zellmarker, die auf eine vermehrte Expression von Onkogenen und ein monoklonales Zellwachstum hindeuten, sowie molekulargenetische zelluläre Veränderungen, vor allemLeukemia) and cell markers that indicate increased expression of oncogenes and a monoclonal Indicate cell growth, as well as molecular genetic cellular changes, especially
Chromosomenaberrationen.Chromosomal aberrations.
2. Humorale Tumormarker:2. Humoral tumor markers:
Diese sind gegenüber physiologischen Bedingungen in Serum, Urin und anderen Körperflüssigkeiten in erhöhten Konzentrationen nachweisbare (meist physiologisch vorkommende) Substanzen, die vom Tumorgewebe synthetisiert und/oder sezemiert, durch Tumorzerfall freigesetzt oder als Reaktion des Organismus auf einen Tumor gebildet werden. Die physiologische Bedeutung von Tumormarkern ist nur unzureichend bekannt. Im menschlichen Organismus wirken sie in der Regel nicht immunogen. Die klinische (diagnostische) Bedeutung ist abhängig von ihrer Spezifität und Sensitivität. Die humoralen Tumormarker werden in zwei Gruppen unterteilt. In der ersten Gruppe werden die humoralen Tumormarker zusammengefaßt, die vom Tumor selbst produziert werden. Darunter fallen z. B. tumorassoziierte Antigene, bestimmteCompared to physiological conditions in serum, urine and other body fluids, these are detectable (mostly physiologically occurring) substances in increased concentrations, which are synthesized and / or secreted by the tumor tissue, released by tumor decay or formed as a reaction of the organism to a tumor. The physiological importance of tumor markers is poorly understood. As a rule, they are not immunogenic in the human organism. The clinical (diagnostic) importance depends on their specificity and sensitivity. The humoral tumor markers are divided into two groups. The first group summarizes the humoral tumor markers that are produced by the tumor itself. This includes z. B. tumor-associated antigens, certain
Hormone (z. B. Gastrin, Cortisol etc.), Enzyme (z. B. neuronspezifische Enolase (NSE)), sowie Proteine (z. B. Bence-Jones-Protein). In der zweiten Gruppe sind die Tumormarker enthalten, die vom Tumor zwar induziert, aber nicht selbst produziert werden. Wichtige humoraleHormones (e.g. gastrin, cortisol etc.), enzymes (e.g. neuron-specific enolase (NSE)), as well as proteins (e.g. Bence-Jones protein). The second group contains the tumor markers, which are induced by the tumor, but are not produced by the tumor itself. Important humoral
Tumormarker dieser Gruppe sind z. B. alkalische Phos- phatase (AP), LDH, Neopterin etc.Tumor markers in this group are e.g. B. alkaline phosphatase (AP), LDH, neopterin etc.
Die bisher gemachten Aussagen zeigen, wie wichtig selektive und sensitive Nachweisverfahren für Tumore sind. Weiterhin besteht ein großer Bedarf an neuen Targets bei der Tumortherapie. Dementsprechend stellt sich die Erfindung die Aufgabe, neue Wirkstoffe und Targets für diagnostische und therapeutische Anwendungen bei der Tumortherapie bereitzustellen.The statements made so far show the importance of selective and sensitive detection methods for tumors. There is also a great need for new targets in tumor therapy. Accordingly, the object of the invention is to provide new active substances and targets for diagnostic and therapeutic applications in tumor therapy.
Überraschenderweise konnte in Experimenten mit verschiedenen Tumoren gezeigt werden, daß bestimmte Proteine nur in dem von Tumoren befallenen Gewebe synthetisiert und/oder sezerniert wurden. Damit spielen diese Proteine eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Tumoren und dem Verlauf einer Tumorerkrankung.Surprisingly, it could be shown in experiments with various tumors that certain proteins were only synthesized and / or secreted in the tissue affected by tumors. These proteins therefore play an important role in the development of tumors and the course of a tumor disease.
Demzufolge wird die erfindungsgemäße Aufgabe durch den Gegenstand der unabhängigen Ansprüche 1 bis 5, 14, 18, sowie 22 gelöst. Bevorzugte Ausführungen sind in den abhängigen Ansprüchen 6 bis 13, 15 bis 17, 19 bis 21 sowie 23 genannt. Der Inhalt aller dieser Ansprüche wird hiermit durch Bezugnahme zum Inhalt der Beschreibung gemacht.Accordingly, the object of the invention is achieved by the subject matter of independent claims 1 to 5, 14, 18 and 22. Preferred embodiments are mentioned in the dependent claims 6 to 13, 15 to 17, 19 to 21 and 23. The content of all these claims is hereby incorporated by reference into the content of the description.
Erfindungsgemäß kann mindestens ein Wirkstoff zur Vorbeugung oder Behandlung von Tumoren, insbesondere maligner Tumoren, verwendet werden. Dabei beeinflußt dieser Wirkstoff die Expression und/oder die Funktion von vom Tumor synthetisierten und/oder sezernierten Proteinen in eukaryotischen Zellen, wodurch die Zunahme des Gewebevolumens und/oder die Metastasierung des Tumors zumindest partiell gehemmt wird. Unter Beeinflussung der Expression und/oder Funktion der vom Tumor synthetisierten und/oder sezernierten Proteine wird insbesondere die Inhibierung dieser Proteine verstanden. Dieser Wirkstoff kann ferner zur Herstellung eines Medikamentes oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Vorbeugung oder Behandlung von Tumoren verwendet werden.According to the invention, at least one active ingredient can be used for the prevention or treatment of tumors, in particular malignant tumors. This active ingredient influences the expression and / or the function of proteins synthesized and / or secreted by the tumor in eukaryotic cells, as a result of which the increase in tissue volume and / or the metastasis of the tumor is at least partially inhibited. Influencing the expression and / or function of the proteins synthesized and / or secreted by the tumor means in particular the inhibition of these proteins. This active ingredient can also be used for the manufacture of a medicament or a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of tumors.
Weiterhin wird die Verwendung einer Substanz zum Nachweis der Expression und/oder der Funktion von von Tumoren, insbesondere maligner Tumoren, synthetisierten und/oder sezernierten Proteinen in eukaryotischen Zellen, zur Erkennung von Erkrankungen, die mit diesen Tumoren in Zusammenhang stehen, beansprucht. Unter Erkrankungen, die mit diesen Tumoren in Zusammenhang stehen, fallen z. B. die schon erwähnten Prostatakarzinome, Prostatahyperplasie (Prostatahypertrophie) etc.. Aber auch alle anderen tumorassoziierten Erkrankungen, in denen die erfindungsgemäßen Proteine synthetisiert und/oder sezerniert werden, werden von der Erfindung umfaßt.Furthermore, the use of a substance for the detection of the expression and / or the function of tumors, in particular malignant tumors, of synthesized and / or secreted proteins in eukaryotic cells, for the detection of diseases associated with these tumors. Diseases associated with these tumors include B. the already mentioned prostate carcinomas, prostate hyperplasia (prostate hypertrophy) etc. But also all other tumor-associated diseases in which the proteins according to the invention are synthesized and / or secreted are included in the invention.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird ein Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung von Tumoren, insbesondere maligner Tumoren, beansprucht, wobei eukaryotische Zellen mit einem Wirkstoff behandelt werden, der die Expression und/oder die Funktion von von Tumoren synthetisierten und/oder sezernierten Proteinen beeinflußt, insbesondere inhibiert, und dadurch die Zunahme des Gewebevolumens und/oder die Metastasierung der Tumore zumindest partiell hemmt.In a further preferred embodiment, a method for the prevention or treatment of tumors, in particular malignant tumors, is claimed, wherein eukaryotic cells are treated with an active ingredient which influences the expression and / or the function of proteins synthesized and / or secreted by tumors, in particular inhibited, and thereby at least partially inhibits the increase in tissue volume and / or the metastasis of the tumors.
Weiterhin wird in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ein Verfahren zur Erkennung von Erkrankungen, die mit Tumoren, insbesondere maligner Tumoren, in Zusammenhang stehen, beansprucht, wobei eukaryotische Zellen mit einer Substanz in Kontakt gebracht werden, die die Expression und/oder die Funktion von von diesen Tumoren synthetisierten und/oder sezernierten Proteine nachweist.Furthermore, in a further preferred embodiment, a method for recognizing diseases which are associated with tumors, in particular malignant tumors, is claimed, eukaryotic cells being brought into contact with a substance which expresses and / or functions thereof Detects tumors synthesized and / or secreted proteins.
Bei den von den Tumoren synthetisierten und/oder sezernierten Proteinen kann es sich in einer besonders bevorzugten Ausführungsform um die in der nachfolgend dargestellten Tabelle I aufgelisteten Proteine handeln. Somit kann die Substanz, die zum Nachweis und/oder zur Erkennung von tumorassoziierten Erkrankungen eingesetzt wird, z. B. ein Antikörper sein, der gegen diese Proteine gerichtet ist, und in einem dem Fachmann bekannten Nachweisverfahren, wie z. B. ELISA (enzyme-linked immuno sorbent assay) eingesetzt wird. Bei solchen sogenannten Immunoassays wird der gegen das zu bestimmende Antigen gerichtete spezifische Antikörper (bzw. bei Antikörperbestimmungen homologe Testantigene) an eine Trägersubstanz (z. B. Zellulose, Polysterol) gebunden, an der sich nach der Inkubation mit der Probe Immunkomplexe bilden. In einem nachfolgenden Schritt wird diesen Immunkomplexen ein markierter Antikörper zugeführt. Durch Zugabe eines homogenen Substrates zum Reaktionsansatz können die Immunkomplex-gebundenen Enzym- Substrat-Komplexe sichtbar gemacht bzw. die Antigenkonzentration in der Probe über eine photometrische Bestimmung der Immunkomplex- gebundenen Markerenzyme durch Vergleich mit Standards bekannter Enzymaktivität ermittelt werden. Weitere Substanzen, die für den diagnostischen Nachweis verwendet werden können, sind z. B. sogenannte Oligonukleotide, die mit Hilfe der sogenannten Polymerase- Kettenreaktion (PCR) geeignet sind, über ein molekulargenetisches Verfahren, bei dem selektiv bestimmte DNA-Abschnitte amplifiziert werden, einen quantitativen Nachweis der untersuchten Proteine zu erbringen. Weitere Verfahren, wie ein bekanntes Zielprotein quantitativ oder qualitativ nachgewiesen werden kann, sind dem Fachmann geläufig. Wirkstoffe, die zur zumindest partiellen Hemmung dieser Proteine genutzt werden können, sind ebenfalls dem Fachmann bekannt. So können z. B. sogenannte Antisensesequenzen als Wirkstoff genutzt werden. Weiterhin können gentechnisch veränderte Mutanten dieser Proteine erfindungsgemäß als Wirkstoff genutzt werden, so z. B. sogenannte „deficient mutants", in denen die enzymatische Aktivität ausgeschaltet wurde. Tabelle I: Detektierte gewebespezifische ProteineIn a particularly preferred embodiment, the proteins synthesized and / or secreted by the tumors can be the proteins listed in Table I shown below. Thus, the substance that is used for the detection and / or detection of tumor-associated diseases, for. B. an antibody that is directed against these proteins, and in a detection method known to those skilled in the art, such as. B. ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) is used. In such so-called immunoassays, the specific antibody directed against the antigen to be determined (or test antigens homologous in the case of antibody determinations) is bound to a carrier substance (e.g. cellulose, polysterol), on which immune complexes form after incubation with the sample. In a subsequent step, a labeled antibody is added to these immune complexes. By adding a homogeneous substrate to the reaction mixture, the immune-complex-bound enzyme-substrate complexes can be made visible or the antigen concentration in the sample can be determined by photometric determination of the immune-complex-bound marker enzymes by comparison with standards of known enzyme activity. Other substances that can be used for diagnostic detection are e.g. B. so-called oligonucleotides, which are suitable with the aid of the so-called polymerase chain reaction (PCR), to provide a quantitative detection of the proteins under investigation using a molecular genetic method in which certain DNA sections are selectively amplified. Other methods of how a known target protein can be detected quantitatively or qualitatively are known to the person skilled in the art. Active ingredients that can be used to at least partially inhibit these proteins are also known to the person skilled in the art. So z. B. so-called antisense sequences can be used as an active ingredient. Furthermore, genetically modified mutants of these proteins can be used according to the invention as an active ingredient. B. so-called "deficient mutants" in which the enzymatic activity has been switched off. Table I: Detected tissue-specific proteins
Scores = mit Hilfe der MASCOT-Technik ermittelte Treffer. Scores = hits determined using the MASCOT technique.
MW Theo. = Theoretisches (berechnetes) Molekulargewicht.MW Theo. = Theoretical (calculated) molecular weight.
MW Bereich = Im Molekulargewichtsbereich der angegebenenMW range = in the molecular weight range of the specified
Markerproteine gefunden. pl = isoelektrische PunktMarker proteins found. pl = isoelectric point
Expr. Cancer (0 = sowohl in malignem als auch benignem Gewebe gefunden; + upreguliert; - downreguliert).Expr. Cancer (0 = found in both malignant and benign tissue; + upregulated; - downregulated).
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff oder die Substanz gegen die von den Tumoren synthetisierten und/oder sezernierten Proteine selbst gerichtet. Wie schon beschrieben, kann es sich bei den Wirkstoffen z. B. um Antisensesequenzen handeln. Diese sind dann direkt gegen die synthetisierten und/oder sezernierten Proteine gerichtet. Weiterhin kann es sich bei dem Wirkstoff um gentechnisch veränderte Mutanten handeln. So können z. B. durch gentechnische Verfahren Mutanten, in denen das katalytische Zentrum ausgeschaltet wird (sogenannte deficient-Mutanten), konstruiert werden. Dabei werden zwar die tumorassoziierten Proteine synthetisiert, sie weisen aber keine oder nur eine verminderte enzymatische Aktivität auf. Diese deficient-Mutanten, die zuvor in das Tumorgewebe eingeschleust wurden, können die ihnen zugewiesene Aufgabe im Tumorgewebe nicht erfüllen, womit die Zunahme des Gewebevolumens und/oder die Metastasierung des Tumors zumindest partiell gehemmt wird.In a further preferred embodiment, the active substance or the substance is directed against the proteins themselves synthesized and / or secreted by the tumors. As already described, it can be the active ingredients such. B. act on antisense sequences. These are then directed directly against the synthesized and / or secreted proteins. Furthermore, the active ingredient can be genetically modified mutants. So z. B. by genetic engineering mutants in which the catalytic center is switched off (so-called deficient mutants), are constructed. Although the tumor-associated proteins are synthesized, they have no or only a reduced enzymatic activity. These deficient mutants, which were previously introduced into the tumor tissue, cannot fulfill the task assigned to them in the tumor tissue, which at least partially inhibits the increase in tissue volume and / or the metastasis of the tumor.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Wirkstoff gegen Aktivatoren, Inhibitoren, Regulatoren und/oder biologische Vorläufer von von Tumoren synthetisierten und/oder sezernierten Proteinen gerichtet. Diese Aktivatoren, Inhibitoren, Regulatoren und/ oder biologische Vorläufer können z. B. up- und downstream liegende Mitglieder der Transduktionskaskade der in Tabelle I aufgelisteten Proteine, Transkriptionsfaktoren, die den Expressionslevel der genannten Proteine regulieren, aber auch bis jetzt unbekannte Moleküle sein, die durch den Wirkstoff beeinflußt werden und an der Expression und/oder Funktion der genannten Proteine beteiligt sind.In another preferred embodiment of the invention, the active ingredient is directed against activators, inhibitors, regulators and / or biological precursors of proteins synthesized and / or secreted by tumors. These activators, inhibitors, regulators and / or biological precursors can e.g. B. up- and downstream members of the transduction cascade of the proteins listed in Table I, transcription factors that the Regulate the expression level of the proteins mentioned, but also so far unknown molecules, which are influenced by the active ingredient and are involved in the expression and / or function of the proteins mentioned.
Bei der Erfindung ist es möglich, bekannte sowie noch unbekannte Wirkstoffe oder Substanzen zu verwenden. So kann z. B. der Wirkstoff oder die Substanz ein Polynukleotid sein, welches ein Peptid, insbesondere ein Polypeptid, kodiert, wobei vorzugsweise dieses Peptid die Expression und/oder Funktion von von Tumoren synthetisierten und/oder sezernierten Proteine beeinflußt, insbesondere inhibiert. Weiterhin kann der Wirkstoff oder die Substanz ein Peptid sein, vorzugsweise ein Polypeptid, wobei vorzugsweise dieses Peptid die Expression und/oder Funktion von von Tumoren synthetisierten und/oder sezernierten Proteine beeinflußt, insbesondere inhibiert. Weiterhin kann der Wirkstoff oder die Substanz ein „small molecular compound", vorzugsweise ein „small molecular compound" mit einem Molekulargewicht (MG) < 1.000, sein.In the invention, it is possible to use known or as yet unknown active substances or substances. So z. B. the active ingredient or substance be a polynucleotide which encodes a peptide, in particular a polypeptide, this peptide preferably influencing, in particular inhibiting, the expression and / or function of proteins synthesized and / or secreted by tumors. Furthermore, the active substance or the substance can be a peptide, preferably a polypeptide, this peptide preferably influencing, in particular inhibiting, the expression and / or function of proteins synthesized and / or secreted by tumors. Furthermore, the active substance or the substance can be a “small molecular compound”, preferably a “small molecular compound” with a molecular weight (MW) <1,000.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem malignen Tumor um ein Prostatakarzinom. Wie schon beschrieben, stellen Prostatakarzinome die häufigsten malignen Tumore bei Männern dar. Nur wenn ein Prostatatumor in einem frühen Stadium nachgewiesen werden kann, z. B. durch prostataspezifische antigenbasierende Massenscreenings (Bartsch G, Horninger W, Klocker H, Reissigl A, Oberaigner W, Schonitzer D, Severi G, Robertson C, Boyle P: Prostate cancer mortality after introduction of prostate-specific antigen mass screening in the Federal State of Tyrol, Austria. Urology 2001 ; 58:417-24), kann die reine (vorbeugende) chirugische Entnahme der Prostata in Betracht gezogen werden (Bukkapatnam R, Pow-Sang JM: Radical prostatectomy in the management of clinically localized prostate cancer. Cancer Control 2001 ; 8:496-502; Pentyala SN, Lee J, Hsieh K, Waltzer WC, Trocchia A, Musacchia L, Rebecchi MJ, Khan SA: Prostate cancer: a comprehensive review. Med Oncol 2000; 17:85-105). Für die fortgeschrittene, nicht mehr auf ein Organ begrenzte Erkrankung, ist eine vorbeugende Entnahme der Prostata nicht mehr ausreichend. Für diese zum Teil inoperativen Prostatatumore (Prostatakarzinome) ist, wie schon beschrieben, die Hemmung der männlichen Sexualhormone eine mögliche Therapiewahl (Hussain A, Dawson N: Management of advanced/metastatic prostate cancer: 2000 update. Oncology (Huntingt) 2000; 14; 1677-88; discussion 1688, 1691- 4). Diese Hemmung der Produktion männlicher Sexualhormone, zum Teil in Kombination mit der chirurgischen oder pharmakologischen Kastration, inhibiert zum Teil die Proliferation und Metastasierung des Tumors und erlaubt damit desen Kontrolle für einen gewissen Zeitraum (Afrin LB, Ergul SM: Medical therapy of prostate cancer: 1999. J S C Med Assoc 2000; 96:77-84; Auclerc G, Antoine EC, Cajfinger F, Brunet- Pommeyrol A, Agazia C, Khayat D: Management of advanced prostate cancer. Oncologist 2000; 5:36-44). Die meisten Prostatatumore entwickeln dabei mit der Zeit eine gewisse Resistenz gegenüber dieser endokrinologischen Therapie, und mit der Zeit werden sie androgen- insensitiv (Eder IE, Culig Z, Putz T, Nessler-Menardi C, Bartsch G, Klocker H: Molecular biology of the androgen receptor: from molecular understanding to the clinic. Eur Urol 2001 ; 40:241-51 ; Crawford ED, Rosenblum M, Ziada AM, Lange PH: Hormone refractory prostate cancer. Urology 1999; 54:1-7). Weitere mögliche Therapiemöglichkeiten, wie z. B. die Verwendung von cytotoxischen Agenzien (Heidenreich A, von Knobloch R, Hofmann R: Current Status of cytotoxic chemotherapy in hormone refractory prostate cancer: Eur Urol 2001 ; 39:121-30), Gentherapie (Miyake H, Hara I, Kamidono S, Gleave ME: Novel therapeutic strategy for advanced prostate cancer using antisense oligodeoxynucleotides targeting anti-apoptotic genes upregulated after androgen withdrawal to delay androgen-independent progression and enhance chemosensitivity. Int J. Urol 2001 ; 8:337-49) und Immunotherapie (Rini Bl, Small EJ: Immunotherapy for prostate cancer. Curr Oncol Rep 2001 ; 3:418-23) befinden sich zwar in der klinischen Erprobung, bis jetzt konnte aber kein signifikanter Erfolg bei der Prostatakarzinombehandlung erzielt werden (DiPaola RS, Kumar P, Hait WN, Weiss RE: State-of-the-art prostate cancer treatment and research. A report from the Cancer Institute of New Jersey. N J Med 2001 ; 98:23- 33). Die Identifizierung von Genen, die nur bei Tumoren exprimiert werden, bzw. in denen eine unterschiedliche Expression in benignen und malignen Tumoren nachgewiesen werden kann, ist deshalb ein erfolgsversprechender Ansatz zur Therapie dieser Tumore (Magee JA, Araki T, Patil S, Ehrig T, True L, Humphrey PA, Catalona WJ, Watson MA, Milbrandt J: Expression profiling reveals hepsin overexpression in prostate cancer. Cancer Res 2001 ; 61 :5692-6; Welsh JB, Sapinoso LM, Su AI, Kern SG, Wang-Rodriguez J, Moskaluk CA, Frierson HF, Jr., Hampton GM: Analysis of gene expression identifies candidate markers and pharmacological targets in prostate cancer. Cancer Res 2001 ; 61 :5974-8; Stamey TA, Warrington JA, Caldwell MC, Chen Z, Fan Z, Mahadevappa M, McNeal JE, Nolley R, Zhang Z: Molecular genetic profi-ling of Gleason grade 4/5 prostate cancers of compared to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2001 ; 166:2171-7; Dhanasekaran SM, Barrette TR, Ghosh D, Shah R, Varambally S, Kurachi K, Pienta KJ, Rubin MA, Chinnaiyan AM: Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer. Nature 2001 ; 412:822-6; Waghray A, Schober M, Reroze F, Yao F, Virgin J, Chen YQ: Identification of differentially expressed genes by serial analysis of gene expression in human prostate cancer. Cancer Res 2001 ; 61 :4283-6; Chaib H, Cockrell EK, Rubin MA, Macoska JA: Profiling and verification of gene expression pattems in normal and malignant human prostate tissues by cDNA microarray analysis. Neoplasia 2001 ; 3:43-52; Chetcuti A, Margan S, Mann S, Russell P, Handelsman D, Rogers J, Dong Q: Identification of differentially expresssed genes in organ-confined prostate cancer by gene expression array. Prostate 2001 ; 47:132-40). Deshalb kann durch Inhibierung der beschriebenen tumorassoziierten Proteine erfindungsgemäß ein Therapieansatz zur Behandlung dieser Tumore angeboten werden.In a particularly preferred embodiment, the malignant tumor is a prostate carcinoma. As already described, prostate cancer is the most common malignant tumor in men. Only if a prostate tumor can be detected at an early stage, e.g. B. by prostate-specific antigen-based mass screening (Bartsch G, Horninger W, Klocker H, Reissigl A, Oberaigner W, Schonitzer D, Severi G, Robertson C, Boyle P: Prostate cancer mortality after introduction of prostate-specific antigen mass screening in the Federal State of Tyrol, Austria. Urology 2001; 58: 417-24), the pure (preventive) surgical removal of the prostate can be considered (Bukkapatnam R, Pow-Sang JM: Radical prostatectomy in the management of clinically localized prostate cancer. Cancer Control 2001; 8: 496-502; Pentyala SN, Lee J, Hsieh K, Waltzer WC, Trocchia A, Musacchia L, Rebecchi MJ, Khan SA: Prostate cancer: a comprehensive review. Med Oncol 2000; 17: 85-105). Preventive prostate removal is no longer sufficient for advanced disease that is no longer limited to one organ. For these partially inoperative prostate tumors (prostate cancer), as already described, the inhibition of male sex hormones is a possible choice of therapy (Hussain A, Dawson N: Management of advanced / metastatic prostate cancer: 2000 update.Oncology (Huntingt) 2000; 14; 1677 -88; discussion 1688, 1691- 4). This inhibition of the production of male sex hormones, partly in combination with surgical or pharmacological castration, partly inhibits the proliferation and metastasis of the tumor and thus allows its control for a certain period of time (Afrin LB, Ergul SM: Medical therapy of prostate cancer: 1999 JSC Med Assoc 2000; 96: 77-84; Auclerc G, Antoine EC, Cajfinger F, Brunet-Pommeyrol A, Agazia C, Khayat D: Management of advanced prostate cancer. Oncologist 2000; 5: 36-44). Most prostate tumors develop a certain resistance to this endocrinological therapy over time, and over time they become androgen-insensitive (Eder IE, Culig Z, Putz T, Nessler-Menardi C, Bartsch G, Klocker H: Molecular biology of the androgen receptor: from molecular understanding to the clinic. Eur Urol 2001; 40: 241-51; Crawford ED, Rosenblum M, Ziada AM, Lange PH: Hormone refractory prostate cancer. Urology 1999; 54: 1-7). Other possible therapy options, such as B. the use of cytotoxic agents (Heidenreich A, von Knobloch R, Hofmann R: Current Status of cytotoxic chemotherapy in hormone refractory prostate cancer: Eur Urol 2001; 39: 121-30), gene therapy (Miyake H, Hara I, Kamidono S , Gleave ME: Novel therapeutic strategy for advanced prostate cancer using antisense oligodeoxynucleotides targeting anti-apoptotic genes upregulated after androgen withdrawal to delay androgen-independent progression and enhance chemosensitivity. Int J. Urol 2001; 8: 337-49) and Immunotherapy (Rini Bl, Small EJ: Immunotherapy for prostate cancer. Curr Oncol Rep 2001; 3: 418-23) is in clinical trials, but so far no significant success in prostate cancer treatment has been achieved (DiPaola RS, Kumar P , Hait WN, Weiss RE: State-of-the-art prostate cancer treatment and research. A report from the Cancer Institute of New Jersey. NJ Med 2001; 98: 23-33). The identification of genes that are only expressed in tumors, or in which a different expression in benign and malignant tumors can be detected, is therefore a promising approach to the therapy of these tumors (Magee JA, Araki T, Patil S, Ehrig T, True L, Humphrey PA, Catalona WJ, Watson MA, Milbrandt J: Expression profiling reveals hepsin overexpression in prostate cancer. Cancer Res 2001; 61: 5692-6; Welsh JB, Sapinoso LM, Su AI, Kern SG, Wang-Rodriguez J , Moskaluk CA, Frierson HF, Jr., Hampton GM: Analysis of gene expression identifies candidate markers and pharmacological targets in prostate cancer. Cancer Res 2001; 61: 5974-8; Stamey TA, Warrington JA, Caldwell MC, Chen Z, Fan Z, Mahadevappa M, McNeal JE, Nolley R, Zhang Z: Molecular genetic profi-ling of Gleason grade 4/5 prostate cancers of compared to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2001; 166: 2171-7; Dhanasekaran SM, Barrette TR, Ghosh D, Shah R, Varambally S, Kurachi K, Pienta KJ, Rubin MA, Chinnaiyan AM: Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer. Nature 2001; 412: 822-6; Waghray A, Schober M, Reroze F, Yao F, Virgin J, Chen YQ: Identification of differentially expressed genes by serial analysis of gene expression in human prostate cancer. Cancer Res 2001; 61: 4283-6; Chaib H, Cockrell EK, Rubin MA, Macoska JA: Profiling and verification of gene expression pattems in normal and malignant human prostate tissues by cDNA microarray analysis. Neoplasia 2001; 3: 43-52; Chetcuti A, Margan S, Mann S, Russell P, Handelsman D, Rogers J, Dong Q: Identification of differentially expresssed genes in organ-confined prostate cancer by gene expression array. Prostate 2001; 47: 132-40). Therefore can by Inhibition of the described tumor-associated proteins according to the invention a therapeutic approach for the treatment of these tumors are offered.
Der Wirkstoff oder die Substanz kann dabei oral, intravenös, topisch und/oder per Inhalation in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform verabreicht werden. Die Verabreichungsform hängt dabei vom Tumor selbst sowie der Konstitution des Patienten ab. Weitere Verabreichungsformen sind dem Fachmann bekannt.In a further preferred embodiment, the active ingredient or the substance can be administered orally, intravenously, topically and / or by inhalation. The form of administration depends on the tumor itself and the constitution of the patient. Other forms of administration are known to the person skilled in the art.
Weiterhin wird von der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt, die eine wirksame Menge mindestens eines Wirkstoffes, der die Expression und/oder die Funktion von von Tumoren, insbesondere von malignen Tumoren, synthetisierten und/oder sezernierten Proteinen beeinflußt, insbesondere inhibiert, und gegebenenfalls einen pharmazeutischen Träger aufweist. Bei dem Wirkstoff kann es sich um ein Polynukleotid handeln, welches ein Peptid, insbesondere ein Polypeptid, kodiert, wobei vorzugsweise dieses Peptid die Expression und/oder Funktion von von Tumoren, insbesondere maligner Tumoren, synthetisierten und/oder sezernierten Proteine beeinflußt, insbesondere inhibiert. Weiterhin kann der Wirkstoff ein Peptid, vorzugsweise ein Polypeptid, sein, wobei vorzugsweise dieses Peptid die Expression und/oder Funktion von von Tumoren, insbesondere maligner Tumoren, synthetisierten und/oder sezernierten Proteine beeinflußt, insbesondere inhibiert. Auch kann der Wirkstoff ein sogenannter „small molecular compound", vorzugsweise ein „small molecular compound" mit einem Molekulargewicht (MG) < 1.000, sein. Zu den weiteren Merkmalen eines solchen Wirkstoffes wird auf den entsprechenden bisherigen Text der Beschreibung Bezug genommen.Furthermore, the invention encompasses a pharmaceutical composition which in particular inhibits an effective amount of at least one active substance which influences, in particular inhibits, the expression and / or the function of proteins synthesized and / or secreted by tumors, in particular malignant tumors, and optionally a pharmaceutical Carrier has. The active substance can be a polynucleotide which encodes a peptide, in particular a polypeptide, this peptide preferably influencing, in particular inhibiting, the expression and / or function of proteins synthesized and / or secreted by tumors, in particular malignant tumors. Furthermore, the active ingredient can be a peptide, preferably a polypeptide, this peptide preferably influencing, in particular inhibiting, the expression and / or function of proteins synthesized and / or secreted by tumors, in particular malignant tumors. The active ingredient can also be a so-called "small molecular compound", preferably a "small molecular compound" with a molecular weight (MW) <1,000. For the further features of such an active ingredient, reference is made to the corresponding previous text of the description.
Erfindungsgemäß ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt, die eine wirksame Menge mindestens eines Wirkstoffes, der die Expression und/oder Funktion von Aktivatoren, Inhibitoren, Regulatoren und/oder biologischen Vorläufern von von Tumoren, insbesondere maligner Tumoren, synthetisierten und/oder sezernierten Proteine beeinflußt, insbesondere inhibiert, und gegebenenfalls einen pharmazeutischen Träger.aufweist. Dabei kann es sich bei dem Wirkstoff um ein Polynukleotid handeln, welches ein Peptid, vorzugsweise ein Polypeptid, kodiert, wobei vorzugsweise dieses Peptid die Expression und/oder Funktion von Aktivatoren, Inhibitoren, Regulatoren und/oder biologischen Vorläufern von von Tumoren, insbesondere maligner Tumoren, synthetisierten und/oder sezernierten Proteine beeinflußt, insbesondere inhibiert. Auch kann der Wirkstoff ein Peptid, vorzugsweise ein Polypeptid, sein, wobei vorzugsweise dieses Peptid die Expression und/oder Funktion von Aktivatoren, Inhibitoren, Regulatoren und/oder biologischen Vorläufern von von Tumoren, insbesondere maligner Tumoren, synthetisierten und/oder sezernierten Proteine beeinflußt, insbesondere inhibiert. Ein weiterer erfindungsgemäßer Wirkstoff kann z. B. ein „small molecular compound", vorzugsweise ein „small molecular compound" mit einem Molekulargewicht (MG) < 1.000, sein. Zu den weiteren Merkmalen eines solchen Wirkstoffes sowie der Aktivatoren, Inhibitoren, Regulatoren und/oder biologischen Vorläufern, gegen die dieser Wirkstoff gerichtet ist, wird auf den entsprechenden bisherigen Text der Beschreibung Bezug genommen.According to the invention, a pharmaceutical composition is also included which contains an effective amount of at least one active ingredient Expression and / or function of activators, inhibitors, regulators and / or biological precursors of proteins, which are synthesized and / or secreted by tumors, in particular malignant tumors, are influenced, in particular inhibited, and optionally have a pharmaceutical carrier. The active ingredient can be a polynucleotide which encodes a peptide, preferably a polypeptide, this peptide preferably expressing and / or functioning of activators, inhibitors, regulators and / or biological precursors of tumors, in particular malignant tumors , synthesized and / or secreted proteins influenced, in particular inhibited. The active ingredient can also be a peptide, preferably a polypeptide, this peptide preferably influencing the expression and / or function of activators, inhibitors, regulators and / or biological precursors of proteins synthesized and / or secreted by tumors, in particular malignant tumors, inhibited in particular. Another active ingredient according to the invention can, for. B. a "small molecular compound", preferably a "small molecular compound" with a molecular weight (MW) <1,000. With regard to the further features of such an active ingredient and the activators, inhibitors, regulators and / or biological precursors against which this active ingredient is directed, reference is made to the corresponding previous text of the description.
Schließlich umfaßt die Erfindung ein Diagnosekit, wobei in diesem Diagnosekit mindestens eine Substanz zum Nachweis der Expression und/oder Funktion von von Tumoren, insbesondere maligner Tumoren, synthetisierten und/oder sezernierten Proteinen enthalten ist, zur Erkennung von Erkrankungen, die mit diesen Tumoren in Zusammenhang stehen. Dabei kann z. B. eine dementsprechende Erkrankung ein Prostatakarzinom sein, was in einer besonders bevorzugten Ausführungsform beansprucht wird. Zu weiteren Merkmalen einer solchen Substanz wird auf den entsprechenden bisherigen Text der Beschreibung Bezug genommen.Finally, the invention comprises a diagnostic kit, this diagnostic kit containing at least one substance for detecting the expression and / or function of tumors, in particular malignant tumors, of synthesized and / or secreted proteins, for the detection of diseases which are associated with these tumors stand. Here, for. B. a corresponding disease is a prostate cancer, which is claimed in a particularly preferred embodiment. To further Features of such a substance are referred to the corresponding previous text of the description.
Die bestehenden Merkmale und weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen in Verbindung mit den Unteransprüchen und den Figuren. Hierbei können die einzelnen Merkmale jeweils für sich oder zu mehreren in Kombination miteinander verwirklicht sein.The existing features and further features of the invention result from the following description of preferred embodiments in conjunction with the subclaims and the figures. The individual features can be implemented individually or in combination with one another.
In den Abbildungen zeigen:The pictures show:
Fig. 1 : Schematische Darstellung des VersuchsaufbausFig. 1: Schematic representation of the experimental setup
Fig. 2: Gelelektrophoretische sowie MS-Analyse von benignem und malignem Prostatagewebe und den äquivalenten Spots.Fig. 2: Gel electrophoretic and MS analysis of benign and malignant prostate tissue and the equivalent spots.
Fig. 3: Präparative Gele mit gewebespezifischer Proteinexpression.Fig. 3: Preparative gels with tissue-specific protein expression.
Material und Methoden:Material and methods:
Patienten und Gewebeproben:Patients and tissue samples:
Benignes und malignes Prostatagewebe wurde von Patienten, die zuvor einer Prostatektomie unterzogen wurden, erhalten. Die Patienten wurden mit Hilfe des PSA (prostata specific antigen) Screenings nachgewiesen, und die Tumore wurden mit Ultraschall bestätigt. Eine Einwilligung jedes Patienten wurde vor Durchführung der Operation eingeholt. Sofort nach der Entnahme der Prostata wurde diese in eine sterile Box überführt und dort gekühlt. Die Proben wurden zum Pathologen überführt, wo 0,5 bis 1 cm dicke Gewebeschnitte gemacht wurden. Die Schnitte wurden in eine linke und eine rechte Hälfte unterteilt, in eine „freezing matrix" eingebettet und schockgefroren. Der Rest der Prostata wurde in Formalin fixiert und entsprechend Standardverfahren weiterbehandelt. Für den Erhalt von Gewebeproben wurden dünne Sektionen von beiden Seiten der Prostata entnommen und mit Hematoxilin-Aeosin angefärbt. Der Pathologe lokalisierte und markierte den Tumor. Tumorgewebe wurde aus den Hematoxilin-Aesin-gefärbten Streifen entnommen und bei -80°C aufbewahrt. Markierte benigne Kontrollstreifen wurden von nicht-tumorbefallenen Regionen entnommen und einer identischen Behandlung unterzogen. Die Tumore wurden, sofern erforderlich, bei - 80°C gelagert.Benign and malignant prostate tissue was obtained from patients who had previously undergone prostatectomy. Patients were identified using PSA (prostate specific antigen) screening and the tumors were confirmed with ultrasound. Each patient's consent was obtained prior to the operation. Immediately after the prostate was removed, it was transferred to a sterile box and cooled there. The samples were transferred to the pathologist, where tissue sections 0.5 to 1 cm thick were made. The sections were divided into a left and a right half, embedded in a "freezing matrix" and shock-frozen. The rest of the prostate was fixed in formalin and further processed according to standard procedures. To obtain tissue samples, thin sections were removed from both sides of the prostate and stained with hematoxilin-aeosine. The pathologist located and marked the tumor. Tumor tissue was removed from the hematoxilin-aesin-stained strips and stored at -80 ° C. Marked benign control strips were removed from non-tumor-affected regions and subjected to an identical treatment If necessary, tumors were stored at - 80 ° C.
Proteomics Analyse:Proteomics analysis:
Protein Alkylierung, Jodierung, 2D-PAGE und sowie die Datenanalyse wurden, entsprechend Standardverfahren durchgeführt. RadioaktivesProtein alkylation, iodination, 2D-PAGE and data analysis were carried out according to standard procedures. radioactive
Jod stammt von Amersham Biosciences (Freiburg). Die Markierung vonIodine comes from Amersham Biosciences (Freiburg). The marking of
Proteinen mit Jod 1-125 oder 1-131 wurden einzeln mit identischenProteins with iodine 1-125 or 1-131 were individually identified with identical
Konzentrationen an Jod ausgeführt. Sämtliche radioaktiven Arbeiten sind entsprechend der „Strahlenschutzverordnung 2001 " (Deutschland) entstanden. Für die 2D-PAGE sind die Proben miteinander vermischt worden und entsprechend dem Schema von Figur 1 co- elektrophoretisch aufgetrennt worden. Die radioaktiven Messungen sind mit einem „Multiple Photon Detektion" (MPD) oder einemConcentrations of iodine executed. All radioactive works were created in accordance with the "Radiation Protection Ordinance 2001" (Germany). For the 2D-PAGE, the samples were mixed with one another and separated co-electrophoretically according to the diagram in FIG. 1. The radioactive measurements are carried out with a "multiple photon detection" (MPD) or one
Phosphorimager (Fuji FLA 3000, Raytest, Straubenhard, Deutschland) durchgeführt worden. Die „Multiplen Photon Detektion" Messungen sind an 1600 Pixel MPD Imagers (BioTracers Inc., Herndon, USA), entsprechend den Anweisungen des Herstellers für mindestens 24 Stunden, für einen 24 cm x 24 cm Bereich pro Messung durchgeführt worden. Dabei wurde eine Scannung von 0,5 mm pro Pixel eingestellt. In einigen Fällen sind kleinere Regionen für eine längere Zeit gescannt worden, um eine höhere Sensitivität zu erzielen, oder bei 0,25 mm pro Pixel gescannt worden, um die Auflösung zu erhöhen. Die MPD Imagers wurden dabei darauf eingestellt, entweder 1-125 oder 1-131 bei jeder Messung zu detektieren. Aufgrund der geringeren Halbwertzeit von 1-131 ist dieses Isotop immer vor 1-125 für jede einzelne Probe gemessen worden. MPD Daten sind mit der IMAGEVIEW Software (BioTraces) in Matrizendaten überführt worden. Diese Daten sind dann mit der BIOPREPARATION Software entsprechend den Anweisungen des Herstellers analysiert worden. Radioaktive Daten wurden mit Hilfe eines Algorithmus für die Analyse herkömmlicher Software in TIFF-Daten konvertiert. Einige radioaktive Messungen wurden mit einem Phosphorimager durchgeführt.Phosphorimager (Fuji FLA 3000, Raytest, Straubenhard, Germany). The "multiple photon detection" measurements were carried out on 1600 pixel MPD imagers (BioTracers Inc., Herndon, USA) according to the manufacturer's instructions for at least 24 hours for a 24 cm x 24 cm area per measurement. A scan was carried out of 0.5 mm per pixel. In some cases, smaller regions have been scanned for a longer time to achieve higher sensitivity, or scanned at 0.25 mm per pixel to increase resolution. The MPD imagers have been adjusted to detect either 1-125 or 1-131 with each measurement. Due to the shorter half-life of 1-131, this isotope was always measured before 1-125 for each individual sample The data was then analyzed with the BIOPREPARATION software in accordance with the manufacturer's instructions, and radioactive data were analyzed using an algorithm must be converted to TIFF data for the analysis of conventional software. Some radioactive measurements were made with a phosphor imager.
Die Proteinidentifizierung wurde mit präparativen 2D-PAGE-Gelen durchgeführt. Diese Gele enthalten bis zu 1 mg Protein, die unter identischen chemischen Bedingungen wie bei der radioaktiven Jodierung, jedoch unter Zugabe nicht-radioaktiver Jodmoleküle, jodiert wurden. Silbergefärbte Proteine mit einem Laufverhalten wie die radioaktiven Proteine wurden mit Hilfe des Genomic Solutions Flexys Robot automatisiert eingesammelt. In einigen Fällen wurden die silbergefärbten Proteine an den Stellen des Gels entfernt, an denen kein radioaktives Signal vorhanden war, an denen jedoch die Silbergele zwischen benignen und malignen Gewebe sich unterschieden. Gelteile wurden mit Trypsin automatisch in einem Genomic Solutions Investigator Progest verdaut, und 10 % der erhaltenen Proteine wurden auf einen MALDI Template mit Hilfe eines Genomic Solutions Investigator ProMS Roboter aufgetragen. MALDI-TOF wurde entsprechend den Angaben des Herstellers an einem Bruker AutoFlex durchgeführt. Sofern nötig, wurden bis zu 90% des durch den Trypsinverdau erhaltenen Peptides mit Hilfe der LC/MS/MS Methode analysiert. Dabei war eine LC-Packing Ultimate Micro HPLC mit einen Bruker Esquire lonenfallen-Massenspektrometer verbunden, oder die Proben wurden mit Hilfe der Nanospray MS/MS Methode am gleichen Massenspektrometer analysiert. Die Proteinidentifizierung wurde mit Hilfe des MASCOT Programms Version 1.07 (Matrix Science, UK), unter Nutzung eigener Algorithmen, durchgeführt.Protein identification was carried out using preparative 2D-PAGE gels. These gels contain up to 1 mg of protein, which were iodinated under the same chemical conditions as for radioactive iodination, but with the addition of non-radioactive iodine molecules. Silver-colored proteins with a running behavior like the radioactive proteins were automatically collected using the Genomic Solutions Flexys Robot. In some cases, the silver-stained proteins were removed from the gel where there was no radioactive signal, but where the silver gels differed between benign and malignant tissues. Gel parts were digested automatically with trypsin in a Genomic Solutions Investigator Progest, and 10% of the proteins obtained were transferred to a MALDI template using a Genomic Solutions Investigator ProMS robot applied. MALDI-TOF was carried out on a Bruker AutoFlex according to the manufacturer's instructions. If necessary, up to 90% of the peptide obtained by trypsin digestion was analyzed using the LC / MS / MS method. An LC-Packing Ultimate Micro HPLC was connected to a Bruker Esquire ion trap mass spectrometer, or the samples were analyzed using the same mass spectrometer using the Nanospray MS / MS method. Protein identification was carried out using the MASCOT program version 1.07 (Matrix Science, UK), using our own algorithms.
Resultate:results:
Fig. 1 zeigt eine schematische Darstellung des den Resultaten zugrundeliegenden Versuchsaufbaus. Dabei werden zwei zu analysierende Proben A und B jeweils separat mit 1-125 und 1-131 markiert, um die jodierten Proben 125-A, 125-B, 131 -A und 131-B zu erhalten. In den Gelen 1 und 2 wird jede Probe jeweils im Vergleich zur gleichen, aber anders markierten Probe analysiert, wie es auch in den Figuren dargestellt ist. In den Gelen 3 and 4 werden die Proben A und B gegen die entsprechende andere Probe unter den gleichen Bedingungen analysiert. Somit enthalten diese Gele vier Replikate der Proben A und B, wobei diese in direkter Beziehung zu den Proben A und B stehen1 shows a schematic representation of the experimental setup on which the results are based. Two samples A and B to be analyzed are each marked separately with 1-125 and 1-131 in order to obtain the iodized samples 125-A, 125-B, 131 -A and 131-B. In gels 1 and 2 each sample is analyzed in each case in comparison to the same but differently labeled sample, as is also shown in the figures. In gels 3 and 4, samples A and B are analyzed against the corresponding other sample under the same conditions. Thus, these gels contain four replicates of samples A and B, which are directly related to samples A and B.
Fig. 2 zeigt die Ergebnisse dieser Versuche. Dabei repräsentiert Fig. 2 A malignes, 2 B benignes sowie 2 C das vergleichende Gel (2 A + 2 B). Fig. 2 C zeigt die unterschiedliche Expression einzelner Proteine in den unterschiedlichen Geweben. Die Ergebnisse dieser Analysen sind in der schon dargestellten Tabelle I zusammengefaßt. Fig. 3 zeigt am Beispiel zweier präparativer Gele (pH-Bereich 4-10) die ermittelten Proteine. Es ist insbesondere darauf hinzuweisen, daß mehrere Isoformen einzelner Proteine gefunden wurden. So existieren z. B. für Protein 11 (gamma-seminoprotein) insgesamt 5 Isoformen, die bei pH 6,5 - 7,5 detektiert wurden, womit die Existenz mehrerer Isoformen ein und desselben Proteins bewiesen wurde. Weiterhin konnte gezeigt werden, daß nicht nur bestimmte Proteine, sondern vor allem auch spezifische Isoformen einzelner Proteine bei Tumoren gebildet werden. Ferner kann gezeigt werden, daß zum Teil die Expression bestimmter Proteine (siehe Tabelle I) gehemmt, d.h. downreguliert wird. Somit stellen diese Proteine geeignete Targets für bekannte und noch zu entwickelnde Wirkstoffe für die Behandlung der mit ihnen assoziierten Erkrankungen, sowie geeignete Targets für den Nachweis dieser Erkrankungen, dar. Fig. 2 shows the results of these experiments. 2A represents malignant, 2 B benign and 2 C the comparative gel (2 A + 2 B). 2C shows the different expression of individual proteins in the different tissues. The results of these analyzes are summarized in Table I already presented. 3 shows the proteins determined using the example of two preparative gels (pH range 4-10). In particular, it should be noted that several isoforms of individual proteins have been found. So z. B. for protein 11 (gamma-seminoprotein) a total of 5 isoforms, which were detected at pH 6.5 - 7.5, thus proving the existence of several isoforms of the same protein. Furthermore it could be shown that not only certain proteins, but especially specific isoforms of individual proteins are formed in tumors. It can also be shown that the expression of certain proteins (see Table I) is partially inhibited, ie downregulated. Thus, these proteins are suitable targets for known and still to be developed active substances for the treatment of the diseases associated with them, and suitable targets for the detection of these diseases.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verwendung eines Wirkstoffes zur Vorbeugung oder Behandlung von Tumoren, insbesondere maligner Tumoren, wobei der Wirkstoff die Expression und/oder die Funktion von vom Tumor synthetisierten und/oder sezernierten Proteinen in eukaryotischen Zellen beeinflußt, insbesondere inhibiert, und dadurch die Zunahme des Gewebevolumens und/oder die Metastasierung des Tumors zumindest partiell hemmt.1. Use of an active substance for the prevention or treatment of tumors, in particular malignant tumors, the active substance influencing, in particular inhibiting, the expression and / or the function of proteins synthesized and / or secreted by the tumor in eukaryotic cells, and thereby the increase in the tissue volume and / or at least partially inhibits tumor metastasis.
2. Verwendung eines Wirkstoffes zur Herstellung eines Medikamentes oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Vorbeugung oder Behandlung von Tumoren, wobei der Wirkstoff die Expression und/oder die Funktion von vom Tumor synthetisierten und/oder sezernierten Proteinen in eukaryotischen2. Use of an active ingredient for the manufacture of a medicament or a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of tumors, the active ingredient expressing and / or functioning of proteins synthesized and / or secreted by the tumor in eukaryotic
Zellen beeinflußt, insbesondere inhibiert, und dadurch die Zunahme des Gewebevolumens und/oder die Metastasierung des Tumors zumindest partiell hemmt.Cells influenced, in particular inhibited, and thereby at least partially inhibits the increase in tissue volume and / or the metastasis of the tumor.
3. Verwendung einer Substanz zum Nachweis der Expression und/oder der Funktion von von Tumoren, insbesondere maligner Tumoren, synthetisierten und/oder sezernierten Proteinen in eukaryotischen Zellen, zur Erkennung von Erkrankungen, die mit diesen Tumoren in Zusammenhang stehen.3. Use of a substance for the detection of the expression and / or the function of tumors, in particular malignant tumors, of synthesized and / or secreted proteins in eukaryotic cells, for the detection of diseases which are associated with these tumors.
4. Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung von Tumoren, insbesondere maligner Tumoren, dadurch gekennzeichnet, daß eukaryotische Zellen mit einem Wirkstoff behandelt werden, der die Expression und/oder die Funktion von von Tumoren synthetisierten und/oder sezernierten Proteinen beeinflußt, insbesondere inhibiert, und dadurch die Zunahme des Gewebevolumens und/oder die Metastasierung der Tumoren zumindest partiell hemmt.4. A method for the prevention or treatment of tumors, in particular malignant tumors, characterized in that eukaryotic cells are treated with an active ingredient which influences, in particular inhibits, the expression and / or the function of proteins synthesized and / or secreted by tumors, and thereby the increase in Tissue volume and / or at least partially inhibits the metastasis of the tumors.
5. Verfahren zur Erkennung von Erkrankungen, die mit Tumoren, insbesondere maligner Tumoren, in Zusammenhang stehen, dadurch gekennzeichnet, daß eukaryotische Zellen mit einer Substanz in Kontakt gebracht werden, die die Expression und/oder die Funktion von von Tumoren synthetisierten und/oder sezernierten Proteinen nachweist.5. A method for the detection of diseases which are associated with tumors, in particular malignant tumors, characterized in that eukaryotic cells are brought into contact with a substance which the expression and / or the function of tumors synthesized and / or secreted Detects proteins.
6. Verwendung oder Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den von Tumoren synthetisierten und/oder sezernierten Proteinen um die Proteine der Tabelle I, insbesondere derer Isoformen, handelt.6. Use or method according to one of claims 1 to 5, characterized in that the proteins synthesized and / or secreted by tumors are the proteins of Table I, in particular their isoforms.
7. Verwendung oder Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff oder die Substanz gegen die von Tumoren synthetisierten und/oder sezernierten Proteine gerichtet ist.7. Use or method according to any one of the preceding claims, characterized in that the active ingredient or the substance is directed against the proteins synthesized and / or secreted by tumors.
8. Verwendung oder Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff oder die Substanz gegen Aktivatoren, Inhibitoren, Regulatoren und/oder biologischen Vorläufern von von Tumoren synthetisierten und/oder sezernierten Proteinen gerichtet ist.8. Use or method according to any one of the preceding claims, characterized in that the active ingredient or the substance is directed against activators, inhibitors, regulators and / or biological precursors of proteins synthesized and / or secreted by tumors.
9. Verwendung oder Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff oder die Substanz ein Polynukleotid ist, welches ein Peptid, insbesondere ein Polypeptid, kodiert, wobei vorzugsweise dieses Peptid die9. Use or method according to one of the preceding claims, characterized in that the active ingredient or the substance is a polynucleotide which encodes a peptide, in particular a polypeptide, preferably this peptide
Expression und/oder Funktion von von Tumoren synthetisierten und/oder sezernierten Proteinen beeinflußt, insbesondere inhibiert.Expression and / or function of tumors synthesized and / or secreted proteins influenced, in particular inhibited.
10. Verwendung oder Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff oder die Substanz ein Peptid, vorzugsweise ein Polypeptid, ist, wobei vorzugsweise dieses Peptid die Expression und/oder Funktion von von Tumoren synthetisierten und/oder sezernierten Proteinen beeinflußt, insbesondere inhibiert.10. Use or method according to one of claims 1 to 8, characterized in that the active substance or the substance is a peptide, preferably a polypeptide, wherein this peptide preferably the expression and / or function of tumors synthesized and / or secreted proteins influenced, especially inhibited.
11. Verwendung oder Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff oder die Substanz ein „small molecular compound", vorzugsweise ein „small molecular compound" mit einem Molekulargewicht (MG) < 1.000, ist.11. Use or method according to any one of the preceding claims, characterized in that the active ingredient or the substance is a "small molecular compound", preferably a "small molecular compound" with a molecular weight (MW) <1,000.
12. Verwendung oder Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den malignen Tumoren um Prostatakarzinome handelt.12. Use or method according to any one of the preceding claims, characterized in that the malignant tumors are prostate carcinomas.
13. Verwendung oder Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff oder die Substanz oral, intravenös, topisch und/oder per Inhalation verabreichbar ist.13. Use or method according to one of the preceding claims, characterized in that the active substance or the substance can be administered orally, intravenously, topically and / or by inhalation.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine wirksame Menge mindestens eines Wirkstoffes, der die Expression und/oder Funktion von von Tumoren, insbesondere maligner Tumoren, synthetisierten und/oder sezernierten Proteinen beeinflußt, insbesondere inhibiert, und gegebenenfalls einen pharmazeutischen Träger. 14. Pharmaceutical composition comprising an effective amount of at least one active ingredient which influences, in particular inhibits, the expression and / or function of proteins synthesized and / or secreted by tumors, in particular malignant tumors, and optionally a pharmaceutical carrier.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Polynukleotid ist, welches ein Peptid, insbesondere ein Polypeptid, kodiert, wobei vorzugsweise dieses Peptid die Expression und/oder Funktion von von Tumoren, insbesondere maligner Tumoren, synthetisierten und/oder sezernierten Proteinen beeinflußt, insbesondere inhibiert.15. Pharmaceutical composition according to claim 14, characterized in that the active ingredient is a polynucleotide which encodes a peptide, in particular a polypeptide, this peptide preferably synthesizing and / or expressing and / or functioning of tumors, in particular malignant tumors secreted proteins influenced, in particular inhibited.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Peptid, vorzugsweise ein16. Pharmaceutical composition according to claim 14, characterized in that the active ingredient is a peptide, preferably a
Polypeptid, ist, wobei vorzugsweise dieses Peptid die Expression und/oder Funktion von von Tumoren, insbesondere maligner Tumoren, synthetisierten und/oder sezernierten Proteinen beeinflußt, insbesondere inhibiert.Polypeptide, wherein this peptide preferably influences, in particular inhibits, the expression and / or function of proteins synthesized and / or secreted by tumors, in particular malignant tumors.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein „small molecular compound", vorzugsweise ein „small molecular compound" mit einem Molekulargewicht (MG) < 1.000, ist.17. Pharmaceutical composition according to one of claims 14 to 16, characterized in that the active ingredient is a "small molecular compound", preferably a "small molecular compound" with a molecular weight (MW) <1,000.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine wirksame Menge mindestens eines Wirkstoffes, der die Expression und/oder Funktion von Aktivatoren, Inhibitoren, Regulatoren und/oder biologischen Vorläufern von von Tumoren, insbesondere maligner Tumoren, synthetisierten und/oder sezernierten Proteinen beeinflußt, insbesondere inhibiert, und gegebenenfalls einen pharmazeutischen Träger.18. A pharmaceutical composition comprising an effective amount of at least one active ingredient which influences, in particular inhibits, the expression and / or function of activators, inhibitors, regulators and / or biological precursors of proteins synthesized and / or secreted by tumors, in particular malignant tumors, and optionally a pharmaceutical carrier.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Polynukleotid ist, welches ein Peptid, vorzugsweise ein Polypeptid, kodiert, wobei vorzugsweise dieses Peptid die Expression und/oder Funktion von Aktivatoren, Inhibitoren, Regulatoren und/oder biologischen Vorläufern von von Tumoren, insbesondere maligner Tumoren, synthetisierten und/oder sezernierten Proteinen beeinflußt, insbesondere inhibiert.19. Pharmaceutical composition according to claim 18, characterized in that the active ingredient is a polynucleotide which encodes a peptide, preferably a polypeptide, wherein this peptide preferably expresses and / or functions Activators, inhibitors, regulators and / or biological precursors of proteins, synthesized and / or secreted by tumors, in particular malignant tumors, influenced, in particular inhibited.
20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Peptid, vorzugsweise ein Polypeptid, ist, wobei vorzugsweise dieses Peptid die Expression und/oder Funktion von Aktivatoren, Inhibitoren, Regulatoren und/oder biologischen Vorläufern von von Tumoren, insbesondere maligner Tumoren, synthetisierten und/oder sezernierten Proteinen beeinflußt, insbesondere inhibiert.20. Pharmaceutical composition according to claim 18, characterized in that the active ingredient is a peptide, preferably a polypeptide, wherein this peptide preferably the expression and / or function of activators, inhibitors, regulators and / or biological precursors of tumors, in particular malignant Tumors, synthesized and / or secreted proteins influenced, in particular inhibited.
21. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein „small molecular compound", vorzugsweise ein „small molecular compound" mit einem Molekulargewicht (MG) < 1.000, ist.21. Pharmaceutical composition according to one of claims 18 to 20, characterized in that the active ingredient is a "small molecular compound", preferably a "small molecular compound" with a molecular weight (MW) <1,000.
22. Diagnosekit, umfassend mindestens eine Substanz zum Nachweis von Expression und/oder Funktion von von Tumoren, insbesondere maligner Tumoren, synthetisierten und/oder sezernierten Proteinen, zur Erkennung von Erkrankungen, die mit diesen Tumoren in Zusammenhang stehen.22. Diagnostic kit comprising at least one substance for the detection of expression and / or function of tumors, in particular malignant tumors, synthesized and / or secreted proteins, for the detection of diseases which are related to these tumors.
23. Diagnosekit nach Anspruch 22 zur Erkennung von Prostatakarzinomen. 23. Diagnostic kit according to claim 22 for the detection of prostate cancer.
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