EP1449526A1 - New UV-stable transdermal patch - Google Patents

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EP1449526A1
EP1449526A1 EP03003888A EP03003888A EP1449526A1 EP 1449526 A1 EP1449526 A1 EP 1449526A1 EP 03003888 A EP03003888 A EP 03003888A EP 03003888 A EP03003888 A EP 03003888A EP 1449526 A1 EP1449526 A1 EP 1449526A1
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EP
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transdermal therapeutic
therapeutic system
absorber
layer
matrix
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03003888A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Thomas Langguth
Jochen Schumacher
Manfred Süsse
Michael Dittgen
Stephan Mletzko
Jan-Peter Ingwersen
Dirk Schenk
Hubert Kaffl
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches

Definitions

  • Electromagnetic wave absorbing or reflecting light protection substances are used, absorption or reflection means being used, the absorption or reflection spectrum of which comprises the wavelength range which is responsible for the instability of the photosensitive substance or its components.
  • Colored plastic films are used here as the cover film, shown using the example of the 1,4-dihydopyridine derivative lacidipine. The coloring of highly flexible plastic films proves to be difficult and, due to the often occurring cracks in the colored layer of the plastic film, does not offer reliable light protection.
  • the adhesive layer can have a UV absorber content from a mixture of two or more substances absorbing in the UV range, the UV absorber (s) from the group p-aminobenzoic acid, aminobenzoic acid derivative, preferably 4-dimethylaminobenzoic acid.

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Abstract

Transdermal therapeutic system comprises a backing layer (BL), at least one matrix containing active agent and optionally a removable film, and also includes a UV absorber (I). Between BL and the matrix furthest from the skin, there is at least one (I)-containing adhesive layer (X) and between (X) and the matrix furthest from the skin there is a separation layer (SL), impermeable for both active agent and (I).

Description

Die Erfindung betrifft ein neues UV-stabiles transdermales therapeutisches System (TTS), welches aus einer Rückschicht, mindestens einer wirkstoffhaltigen Matrix und wahlweise einer Abziehfolie besteht sowie einen UV-Absorber enthält, wobei zwischen der Rückschicht und der der Hautoberfläche am weitesten abgewendeten wirkstoffhaltigen Matrix mindestens eine UV-Absorber enthaltende Klebschicht vorgesehen ist und zwischen der den UV-Absorber enthaltenden Klebschicht und der der Hautoberfläche am weitesten abgewendeten wirkstoffhaltigen Matrix mindestens eine Trennschicht enthalten ist, die wirkstoffundurchlässig und für den UV-Absorber undurchlässig ist.The invention relates to a new UV-stable transdermal therapeutic System (TTS), which consists of a backing layer, at least one active ingredient matrix and optionally a peelable film exists as well contains a UV absorber, wherein between the back layer and the active ingredient-containing matrix on the skin surface at least one adhesive layer containing UV absorber is provided and between the adhesive layer containing the UV absorber and the active ingredient-containing matrix on the skin surface at least one separating layer is contained which is impermeable to the active substance and is impermeable to the UV absorber.

Es sind Versuche bekannt, lichtempfindliche Wirkstoffe, welche UV-Aund UV-B-Strahlen absorbieren und üblicherweise in Sonnencremes einzusetzen, wie von Briscart & Plaizier-Vercammen (Proc. 2nd World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, APGI/ APV, 1998, 1231-1232) beschrieben.
Ferner ist bekannt, mit lichtempfindlichen Wirkstoffen versehene transdermale therapeutische Systeme mittels optisch auffallenden aluminisierten oder lackierten Abdeckfolien als Rückschicht des TTS zu schützen. Die DE-A1-19912623 beschreibt ein Verfahren zum Schutz therapeutischer Zubereitungen, Systeme oder deren Bestandteile, wobei ein jeweils spezifischer Schutz gegen Abbau durch schädliche Faktoren, wie Luftsauerstoff, Wasser und/oder Licht realisiert werden soll. Es werden elektromagnetische Wellen absorbierende bzw. reflektierende Lichtschutzsubstanzen verwendet, wobei Absorptions- bzw. Reflexionsmittel eingesetzt werden, deren Absorptions- bzw. Reflekionsspektrum denjenigen Wellenlängenbereich umfasst, der für die Instabilität des lichtempfindlichen Stoffes bzw. seiner Bestandteile verantwortlich ist. Als Abdeckfolie werden hier u.a. eingefärbte Kunststofffolien verwendet, am Beispiel vom 1,4-Dihydopyridinderivat Lacidipin aufgezeigt.
Die Einfärbung von hochflexiblen Kunststofffolien erweist sich als schwierig und bietet durch häufig auftretende Risse in der Farbschicht der Kunststofffolie keinen zuverlässigen Lichtschutz. Attempts are known to use light-sensitive active ingredients which absorb UV-A and UV-B rays and are usually used in sunscreens, as described by Briscart & Plaizier-Vercammen (Proc. 2 nd World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, APGI / APV, 1998, 1231-1232).
It is also known to protect transdermal therapeutic systems provided with light-sensitive active substances by means of optically striking aluminized or lacquered cover films as the back layer of the TTS. DE-A1-19912623 describes a method for the protection of therapeutic preparations, systems or their components, in each case specific protection against degradation by harmful factors, such as atmospheric oxygen, water and / or light, being to be achieved. Electromagnetic wave absorbing or reflecting light protection substances are used, absorption or reflection means being used, the absorption or reflection spectrum of which comprises the wavelength range which is responsible for the instability of the photosensitive substance or its components. Colored plastic films are used here as the cover film, shown using the example of the 1,4-dihydopyridine derivative lacidipine.
The coloring of highly flexible plastic films proves to be difficult and, due to the often occurring cracks in the colored layer of the plastic film, does not offer reliable light protection.

Ferner sind aus DE-C1-10053375 transdermale therapeutische Systeme (TTS) bekannt, die aus einer wirkstoffhaltigen Polymermatrix und einer Rückschicht bestehen, wobei Polymermatrix und Rückschicht fest verbunden sind bzw. ein Laminat bilden und sowohl die Polymermatrix als auch die Rückschicht eine im UV-Bereich absorbierende, farblose Substanz enthalten, die keine eigene pharmakologische Wirkung aufweist. Nachteilig an dieser Lösung ist,

  • dass in der Polymermatrix gegebenenfalls durch Wechselwirkung der im UV-Bereich absorbierenden farblosen Substanz mit dem Wirkstoff eine nicht erwünschte Beeinflussung der Stabilität des TTS zu verzeichnen ist,
  • dass durch die feste Verbindung zwischen Polymermatrix und wirkstoffdurchlässiger Rückschicht eine hohe unzulässige Diffusion von Wirkstoff aus der Polymermatrix in die Rückschicht erfolgen kann, hauptsächlichst bei Rückschichten aus Polypropylen, Polyethylen oder Polyurethan und schliesslich auf der Oberseite der Rückschicht/Abdeckfolie austreten oder auskristallisieren kann,
  • dass durch direkten Hautkontakt mit den im UV-Bereich absorbierenden Substanzen, welche sich in der Rückschicht/Abdeckfolie befinden, Irritationen der Haut hervorgerufen werden können.
Furthermore, from DE-C1-10053375 transdermal therapeutic systems (TTS) are known which consist of an active substance-containing polymer matrix and a backing layer, the polymer matrix and backing layer being firmly connected or forming a laminate and both the polymer matrix and the backing layer being UV-coated. Contain area absorbing, colorless substance that does not have its own pharmacological effect. The disadvantage of this solution is
  • that the polymer matrix may have an undesired influence on the stability of the TTS due to the interaction of the colorless substance absorbing in the UV region with the active substance,
  • that due to the firm connection between the polymer matrix and the active substance-permeable backing layer, a high inadmissible diffusion of active substance from the polymer matrix into the backing layer can occur, mainly in the case of backing layers made of polypropylene, polyethylene or polyurethane and finally can emerge or crystallize out on the top of the backing layer / cover film,
  • that irritation of the skin can be caused by direct skin contact with the substances absorbing in the UV range, which are located in the backing layer / cover film.

Aufgabe der Erfindung ist deshalb, eine mit einem lichtempfindlichen Wirkstoff versehene transdermal zu applizierende Arzneistoffzubereitung bereitzustellen, welche eine hohe Stabilität ohne die vorher genannten Nachteile realisiert.The object of the invention is therefore one with a photosensitive Drug preparation to be applied transdermally To provide a high stability without the aforementioned Disadvantages realized.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch ein transdermales therapeutisches System (TTS), bestehend aus einer Rückschicht, mindestens einer wirkstoffhaltigen Matrix und wahlweise einer Abziehfolie sowie enthaltend einen UV-Absorber gelöst, wobei zwischen der Rückschicht und der der Hautoberfläche am weitesten abgewendeten wirkstoffhaltigen Matrix mindestens eine UV-Absorber enthaltende Klebschicht vorgesehen ist und zwischen der den UV-Absorber enthaltenden Klebschicht und der der Hautoberfläche am weitesten abgewendeten wirkstoffhaltigen Matrix mindestens eine Trennschicht enthalten ist, die wirkstoffundurchlässig und für den UV-Absorber undurchlässig ist.According to the invention, the task is achieved through a transdermal therapeutic System (TTS) consisting of a backing layer, at least an active ingredient-containing matrix and optionally a peel-off film and containing a UV absorber dissolved, between the back layer and the most active ingredient containing the skin surface Matrix provided at least one adhesive layer containing UV absorber and between the adhesive layer containing the UV absorber and the most active ingredient containing the skin surface Matrix contains at least one separating layer is impermeable to active substances and impermeable to the UV absorber.

Erfindungsgemäß kann das transdermale therapeutische System von der hautabgewandten Seite her die Schichtenabfolge Rückschicht, UV-absorberhaltige Klebschicht, Trennschicht und schließlich eine ein- oder zweischichtige wirkstoffhaltige Matrix aufweisen, deren haftklebende Oberfläche mit einer abziehbaren Schutzfolie abgedeckt ist.
Ferner kann erfindungsgemäß bei dem transdermalen therapeutischen System die Trennschicht eine Schichtdicke von 4 bis 23 µm, vorzugsweise von 4 bis 10 µm, aufweisen und aus einem Barrierepolymer bestehen. Als Barrierepolymere eignen sich Polyethylenterephthalat, Polyacrylnitril, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid oder dessen Copolymere oder Kolaminate.Bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System kann die Matrix selbstklebend ausgeführt sein und keine die Wirkstofffreisetzung steuernde Membran aufweisen, sowie im wesentlichen aus Polymeren bestehen, die aus der Gruppe Polyisobutylen, Polybuten, Polyacrylat, Polydimethylsiloxan, Styrol-Isopren-Blockpolymerisat oder Polyisopren ausgewählt sind. Das Flächengewicht der Matrix kann erfindungsgemäß 30 bis 150 g/m2, vorzugsweise 50 bis 120 g/m2 , besonders bevorzugt etwa 100 g/m2 betragen.According to the invention, the transdermal therapeutic system can, from the side facing away from the skin, have the layer sequence backing layer, UV-absorber-containing adhesive layer, separating layer and finally a one- or two-layer matrix containing the active substance, the pressure-sensitive surface of which is covered with a removable protective film.
Furthermore, according to the invention, in the transdermal therapeutic system, the separating layer can have a layer thickness of 4 to 23 μm, preferably 4 to 10 μm, and consist of a barrier polymer. Suitable barrier polymers are polyethylene terephthalate, polyacrylonitrile, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride or its copolymers or colaminates. In the transdermal therapeutic system according to the invention, the matrix can be self-adhesive and have no active ingredient-releasing membrane, and essentially consist of polymers from the group of polyisobutylene, Polybutene, polyacrylate, polydimethylsiloxane, styrene-isoprene block polymer or polyisoprene are selected. According to the invention, the weight per unit area of the matrix can be 30 to 150 g / m 2 , preferably 50 to 120 g / m 2 , particularly preferably approximately 100 g / m 2 .

Bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System kann die Rückschicht eine transparente Folie aus der Gruppe Polypropylen, Polyethylen, Polyurethan, Polyester, Ethylen-Vinylacetat-Copolymer oder Polyethylenterephthalat oder deren Mischungen sein und kann wirkstoffdurchlässig sein.In the transdermal therapeutic system according to the invention the backing layer can be a transparent film from the group of polypropylene, Polyethylene, polyurethane, polyester, ethylene-vinyl acetate copolymer or polyethylene terephthalate or mixtures thereof and can be permeable to active ingredient.

Ferner kann bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System in der Klebschicht der UV-Absorber in einer Konzentration von 0,5 bis 10 % (m/m), vorzugsweise 1,0 bis 5,0 % (m/m), besonders bevorzugt 2,0 bis 4,0 % (m/m) in gelöster Form vorliegen, die Klebschicht selbstklebend ausgeführt sein und im wesentlichen aus Polymeren bestehen, die aus der Gruppe Polyisobutylen, Polybuten, Polyacrylat, Polydimethylsiloxan, Styrol-Isopren-Blockpolymerisat oder Polyisopren ausgewählt sind. Ferner kann die Klebschicht ein Flächengewicht von 15 bis 30 g/m2, vorzugsweise 20 bis 25 g/m2 besitzen.Furthermore, in the transdermal therapeutic system according to the invention, the UV absorber can be present in the adhesive layer in a concentration of 0.5 to 10% (m / m), preferably 1.0 to 5.0% (m / m), particularly preferably 2, 0 to 4.0% (m / m) are present in dissolved form, the adhesive layer is self-adhesive and essentially consists of polymers selected from the group consisting of polyisobutylene, polybutene, polyacrylate, polydimethylsiloxane, styrene-isoprene block polymer or polyisoprene. Furthermore, the adhesive layer can have a weight per unit area of 15 to 30 g / m 2 , preferably 20 to 25 g / m 2 .

Auch kann bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System die Klebschicht ausschließlich den/die UV-Absorber aufweisen, wobei diese farblos oder gelblich sein können.Also, in the transdermal therapeutic according to the invention System the adhesive layer has only the UV absorber (s), which can be colorless or yellowish.

Weiterhin kann bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System die Klebschicht einen UV-Absorbergehalt aus einem Gemisch von zwei oder mehreren im UV-Bereich absorbierenden Substanzen aufweisen, wobei der/die UV-Absorber aus der Gruppe p-Aminobenzoesäure, Aminobenzoesäurederivat, vorzugsweise 4-Dimethylaminobenzoesäure-2-ethyl-hexylester und/oder 4-Bis-(polyethoxyl)aminobenzoesäure-polyethoxyethylester, Zimtsäure,Zimtsäure-Derivate, vorzugsweise 4-Methoxylzimt-säureisoamylester und/oder 4-Methoxyzimtsäure-2-ethylhexyl-ester, 3-Benzylidenbornan-2-on, Benzylidenbornan-2-on-Derivate, vorzugsweise 3-(4')-Methylbenzylinden-bornan-2-on, 3-(4-Sulfon)benzylidenbornan-2-on und/oder 3-(4'-Trimethyl-ammonium)benzylidenbornan-2-onmethylsulfat, Salicylsäurederivat, vorzugsweise 4-Isopropylbenzylsalicylat, Salicysäure-2-ethylhexylester, und/oder 3, 3, 5-Trimethyl-cyclohexylsalicylat, Benzotriazole, vorzugsweise 2-(5-chloro-2H-benzotriazole-2-yl)-6-(1,1-dimethylethyl)-4-methyl-phenol, 2, 4 ,6'-Trianilin-p-(carbo-2'-ethylhexyl-1'-oxy)-1, 3, 5-triazin, 3-Imidazol-4-yl-acrylsäure, 3-Imidazol-4-yl-.3-Imidazol-4-yl-acrylsäure-Ester, 2-Phenylenbenzimidazol-5-sulfonsäure und/oder ihre K-, Na- und Triethanolamin (=TEA)-Salze, 2-Cyan-3,3-diphenylacrylsäure, Terephthaloyliden-di-campher-sulfonsäure, Butylmethoxy-dibenzoyl-methan; Benzophenon und/oder Benzophenon-Derivate, vorzugsweise Benzophenon-3 und/oder Benzophenon-4 ausgewählt sein kann/können. Ferner kann/können der/die UV-Absorber farblos oder gelblich sein.
Weiterhin kann das erfindungsgemäße transdermalen therapeutischen System transparent oder schwach opak sein. Furthermore, in the transdermal therapeutic system according to the invention, the adhesive layer can have a UV absorber content from a mixture of two or more substances absorbing in the UV range, the UV absorber (s) from the group p-aminobenzoic acid, aminobenzoic acid derivative, preferably 4-dimethylaminobenzoic acid. 2-ethyl-hexyl ester and / or 4-bis (polyethoxyl) aminobenzoic acid, polyethoxyethyl ester, cinnamic acid, cinnamic acid derivatives, preferably 4-methoxycinnamic acid isamyl ester and / or 4-methoxycinnamic acid, 2-ethylhexyl ester, 3-benzylidene-bornane-2 on, Benzylidenbornan-2-one derivatives, preferably 3- (4 ') - methylbenzylinden-bornan-2-one, 3- (4-sulfone) benzylidenbornan-2-one and / or 3- (4'-trimethyl-ammonium ) benzylidenbornan-2-one methyl sulfate, salicylic acid derivative, preferably 4-isopropylbenzyl salicylate, salicylic acid 2-ethylhexyl ester, and / or 3, 3, 5-trimethyl-cyclohexylsalicylate, benzotriazoles, preferably 2- (5-chloro-2H-benzotriazole-2 ) -6- (1,1-dimethylethyl) -4-met hyl-phenol, 2, 4, 6'-trianiline-p- (carbo-2'-ethylhexyl-1'-oxy) -1, 3, 5-triazine, 3-imidazol-4-yl-acrylic acid, 3-imidazole -4-yl-.3-imidazol-4-yl-acrylic acid ester, 2-phenylene benzimidazole-5-sulfonic acid and / or their K-, Na- and triethanolamine (= TEA) salts, 2-cyan-3,3 -diphenylacrylic acid, terephthaloylidene-di-camphor sulfonic acid, butyl methoxy dibenzoyl methane; Benzophenone and / or benzophenone derivatives, preferably benzophenone-3 and / or benzophenone-4 can be selected. Furthermore, the UV absorber (s) can be colorless or yellowish.
Furthermore, the transdermal therapeutic system according to the invention can be transparent or slightly opaque.

Bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System kann als pharmazeutischer Wirkstoff mindestens ein Hormon wirksam werden und Gestagen/e, vorzugsweise Gestoden oder Levonorgestrel, sein.In the transdermal therapeutic system according to the invention can act as a pharmaceutical ingredient at least one hormone and progestin (s), preferably gestodene or levonorgestrel, his.

Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System besitzt gegegenüber herkömmlichen Systemen mit lichtempfindlichen Wirkstoffgehalt folgende Vorteile:

  • Indem man die Dicke der den UV-Absorber enthaltene Schicht oder die Konzentration des UV-Absorbers in derselben variiert, kann der gewünschte UV-Schutz genau eingestellt werden. Dies ist ein wesentlicher Vorteil gegenüber der Verwendung herkömmlicher TTS mit eingearbeitetem UV-Schutz.
  • Ein Kontakt zwischen dem UV-Absorber mit dem Wirkstoff bzw. den Wirkstoffen in der wirkstoffhaltigen Matrix wird ausgeschlossen, so dass weder der UV-Absorber noch dessen Abbauprodukte, die unter Lichteinfluss entstehen können, mit dem bzw. den Wirkstoffen reagieren können.
  • Wird eine Abdeckfolie verwendet, die wirkstoffdurchlässig ist, so kann die Diffusion von Wirkstoff bei der Lagerung des Systems unzulässig hohe Werte erreichen, sodass Wirkstoff auf der Oberseite der Abdeckfolie austreten oder auskristallisieren kann. Diesen Effekt kann man beispielsweise bei Abdeckfolien aus Polypropylen, Polyethylen oder Polyurethan beobachten. Die erfindungsgemäß vorgesehene Trennschicht zwischen der Schicht mit UV-Absorber und der wirkstoffhaltigen Schicht stellt nun eine Barriere gegen einen Wirkstoffverlust durch Diffusion durch die Abdeckfolie dar.
The transdermal therapeutic system according to the invention has the following advantages over conventional systems with light-sensitive active substance content:
  • By varying the thickness of the layer containing the UV absorber or the concentration of the UV absorber therein, the desired UV protection can be set precisely. This is a significant advantage over the use of conventional TTS with built-in UV protection.
  • Contact between the UV absorber and the active substance or active substances in the active substance-containing matrix is excluded, so that neither the UV absorber nor its degradation products, which can arise under the influence of light, can react with the active substance or substances.
  • If a cover film is used that is permeable to the active substance, the diffusion of active substance during storage of the system can reach impermissibly high values, so that the active substance can emerge or crystallize out on the top of the cover film. This effect can be observed, for example, with cover films made of polypropylene, polyethylene or polyurethane. The separating layer provided according to the invention between the layer with UV absorber and the active substance-containing layer now represents a barrier against loss of active substance by diffusion through the cover film.

Außerdem kann ein Hautkontakt mit UV-Absorbern und damit eine mögliche Hautirritation vermieden werden. In addition, skin contact with UV absorbers can be possible Skin irritation can be avoided.

Die Erfindung und ihre vorteilhaften Eigenschaften werden durch nachfolgende Beispiele näher erläutert.The invention and its advantageous properties are characterized by the following examples are explained in more detail.

Beispiel 1example 1

Es wurden zwei Formulierungen eines lichtempfindlichen Wirkstoffes aus der Gruppe der Gestagene hergestellt. Formulierung l enthält eine Klebeschicht und eine Trennschicht, wobei die Klebeschicht 3Gew.% einer UV-absorbierende Substanz enthält.
Formulierung II enthält keine Klebeschicht und Trennschicht und dient als Vergleichsformulierung. Beide Formulierungen enthalten eine wirkstoffhaltige Matrix mit einem lichtempfindlichem Gestagen und wurden mit einer Rückschicht aus Polyethylen ausgestattet, wodurch jeweils ein TTS erhalten wird.
Die Formulierung l hat folgende Zusammensetzung:

  • 1. wirkstoffhaltige Matrix:
    • 1,9 % Gestagen
    • 98,1 % Polyisobutylen basierendes Klebemittel
  • 2. Klebeschicht:
    • 3 % Tinuvin® 326
    • 97 % Polyisobutylen basierendes Klebemittel
    • Tinuvin®326 (Fa. CIBA, Lampertheim) ist ein UV-Absorber der Hydroxyphenylbenzotriazol-Klasse.
    Zur Untersuchung der Lichtschutzwirkung wurden beide Formulierungen mit Licht mit einem UV-Spektrum von 300 - 800 nm über eine Dauer von bis zu 14h bestrahlt. Als Strahlungsquelle wurde eine Xenon-Lampe verwendet. Zwischen der Strahlungsquelle und den zu bestrahlenden Proben wurde eine Filtersystem (Typ: Suprax®-Filter) gesetzt, um die Bestrahlung unter realistischen Anwendungsbedingungen der TTS nachzuahmen. Anschließend wurde der Wirkstoffgehalt in den TTS bestimmt. Es zeigte sich, dass die TTS der Formulierung A, die eine Klebeschicht mit UV-absorbierender Substanz und eine Trennschicht enthielt, nach Bestrahlung über 14 h noch ca. 99% der ursprünglich eingesetzten Menge des lichtempfindlichen Wirkstoffes enthielten, wogegen die TTS der Formulierung B bereits nach der Bestrahlung von 7h nur noch ca. 24 % der ursprünglich eingesetzten Menge des lichtempfindlichen Wirkstoffs enthielten (Abb.1). Dies zeigt, dass das erfindungsgemäße System unter realistischen Anwendungsbedingungen einen verbesserten Sonnenschutz aufweist, da die UV-Schutzwirkung des erfindungsgemäßen Systems (Formulierung A) wesentlich höher als die des Vergleichssystems (Formulierung B) war.
    Figure 00070001
    Two formulations of a light-sensitive active ingredient from the group of gestagens were prepared. Formulation 1 contains an adhesive layer and a separating layer, the adhesive layer containing 3% by weight of a UV-absorbing substance.
    Formulation II contains no adhesive layer and release layer and serves as a comparison formulation. Both formulations contain an active substance-containing matrix with a light-sensitive gestagen and were equipped with a backing layer made of polyethylene, whereby a TTS is obtained in each case.
    Formulation 1 has the following composition:
  • 1. Active ingredient-containing matrix:
    • 1.9% progestogen
    • 98.1% polyisobutylene based adhesive
  • 2. Adhesive layer:
    • 3% Tinuvin® 326
    • 97% polyisobutylene based adhesive
    • Tinuvin®326 (CIBA, Lampertheim) is a UV absorber of the hydroxyphenylbenzotriazole class.
    To investigate the light protection effect, both formulations were irradiated with light with a UV spectrum of 300-800 nm over a period of up to 14 hours. A xenon lamp was used as the radiation source. A filter system (type: Suprax® filter) was placed between the radiation source and the samples to be irradiated in order to imitate the irradiation under realistic TTS application conditions. The active substance content was then determined in the TTS. It was found that the TTS of formulation A, which contained an adhesive layer with UV-absorbing substance and a separating layer, still contained approximately 99% of the originally used amount of the light-sensitive active substance after irradiation for 14 h, whereas the TTS of formulation B already after irradiation for 7 hours, contained only about 24% of the originally used amount of the light-sensitive active ingredient (Fig. 1). This shows that the system according to the invention has improved sun protection under realistic application conditions, since the UV protection effect of the system according to the invention (formulation A) was significantly higher than that of the comparison system (formulation B).
    Figure 00070001

    Beispiel 2Example 2

    Formulierung mit einem lichtempfindlichen Wirkstoffes aus der Gruppe der Gestagene mit jeweils einer Klebschicht und Trennschicht, bei dem die Trennschichte aus Polyethylenterephthalat (Hostaphan®, Fa. Mitsubishi Polyester, Wiesbaden) besteht.
    Die Formulierung hat folgende Zusammensetzung:

  • 1. wirkstoffhaltige Matrix:
    • 1,9 % Gestagen
    • 98,1 % Polyisobutylen basierendes Klebemittel
  • 2. Klebeschicht 1 und 2:
    • 3 % Uvinul®MC80
    • 97 % Polyacrylat basierendes Klebemittel Uvinul®MC 80 (Fa. BASF, Ludwigshafen) ist ein Methoxyzimtsäure-Derivat.
    • Formulation with a light-sensitive active ingredient from the group of progestogens, each with an adhesive layer and separating layer, in which the separating layer consists of polyethylene terephthalate (Hostaphan®, from Mitsubishi Polyester, Wiesbaden).
    The formulation has the following composition:
  • 1. Active ingredient-containing matrix:
    • 1.9% progestogen
    • 98.1% polyisobutylene based adhesive
  • 2. Adhesive layer 1 and 2:
    • 3% Uvinul®MC80
    • 97% polyacrylate-based adhesive Uvinul®MC 80 (from BASF, Ludwigshafen) is a methoxycinnamic acid derivative.

    • Beispiel 3Example 3

    Formulierung mit einem lichtempfindlichen Wirkstoffes aus der Gruppe der Gestagene mit jeweils zwei Klebschichten und Trennschichten, bei dem die Trennschichten aus Polyethylenterephthalat (Hostaphan®, Fa. Mitsubishi Polyester, Wiesbaden) bestehen.
    Die Formulierung l hat folgende Zusammensetzung:

  • 3. wirkstoffhaltige Matrix:
    • 1,9 % Gestagen
    • 98,1 % Polyisobutylen basierendes Klebemittel
  • 4. Klebeschicht 1 und 2:
    • 3 % Uvinul®M40
    • 97 % Polyacrylat basierendes Klebemittel
    • Uvinul®M40 (Fa. BASF, Ludwigshafen) ist ein Benzophenon-Derivat.Formulation with a light-sensitive active ingredient from the group of progestogens, each with two adhesive layers and release layers, in which the release layers consist of polyethylene terephthalate (Hostaphan®, from Mitsubishi Polyester, Wiesbaden).
    Formulation 1 has the following composition:
  • 3. Active ingredient-containing matrix:
    • 1.9% progestogen
    • 98.1% polyisobutylene based adhesive
  • 4. Adhesive layer 1 and 2:
    • 3% Uvinul®M40
    • 97% polyacrylate based adhesive
    • Uvinul®M40 (from BASF, Ludwigshafen) is a benzophenone derivative.

    Claims (16)

    Transdermales therapeutisches System (TTS),
    bestehend aus einer Rückschicht , mindestens einer wirkstoffhaltigen Matrix und wahlweise einer Abziehfolie sowie enthaltend einen UV-Absorber,
    dadurch gekennzeichnet, dass zwischen der Rückschicht und der der Hautoberfläche am weitesten abgewendeten wirkstoffhaltigen Matrix mindestens eine UV-Absorber enthaltene Klebschicht vorgesehen ist, zwischen der den UV-Absorber enthaltenden Klebschicht und der der Hautoberfläche am weitesten abgewendeten wirkstoffhaltigen Matrix mindestens eine Trennschicht enthalten ist, die wirkstoffundurchlässig und für den UV-Absorber undurchlässig ist.     Transdermal therapeutic system (TTS),
    consisting of a backing layer, at least one matrix containing the active ingredient and optionally a release liner as well as containing a UV absorber,
    characterized in that at least one adhesive layer containing UV absorbers is provided between the backing layer and the matrix containing the active substance most distant from the skin, At least one separating layer is contained between the adhesive layer containing the UV absorber and the matrix containing the active substance most distant from the skin surface, which is impermeable to the active substance and impermeable to the UV absorber.     Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das System von der hautabgewandten Seite her die Schichtenabfolge Rückschicht, UV-absorberhaltige Klebschicht, Trennschicht und schließlich eine ein- oder zweischichtige wirkstoffhaltige Matrix aufweist, deren haftklebende Oberfläche mit einer abziehbaren Schutzfolie abgedeckt ist.Transdermal therapeutic system according to Claim 1, characterized in that the system has, from the side facing away from the skin, the layer sequence of backing layer, UV-absorber-containing adhesive layer, separating layer and finally a one- or two-layer active substance-containing matrix, the pressure-sensitive surface of which is covered with a removable protective film. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Flächengewicht der Klebschicht 15 bis 30 g/m2, vorzugsweise 20 bis 25 g/m2 beträgt.Transdermal therapeutic system according to at least one of the preceding claims, characterized in that the weight per unit area of the adhesive layer is 15 to 30 g / m 2 , preferably 20 to 25 g / m 2 . Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Trennschicht eine Schichtdicke von 4 bis 23 µm, vorzugsweise von 4 bis 10 µm, aufweist. Transdermal therapeutic system according to one or more of the preceding claims, characterized in that the separating layer has a layer thickness of 4 to 23 µm, preferably 4 to 10 µm. Transdermales therapeutisches nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Trennschicht aus einem Barrierepolymer besteht, vorzugsweise aus Polyethylenterephthalat, Polyacrylnitril, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid oder dessen Copolymeren oder Kolaminaten.Transdermal therapeutic according to at least one of the preceding claims, characterized in that the separating layer consists of a barrier polymer, preferably of polyethylene terephthalate, polyacrylonitrile, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride or its copolymers or colaminates. Transdermales therapeutisches nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix und/ oder die Klebschicht selbstklebend ausgeführt ist/ sind und im wesentlichen aus Polymeren besteht/ bestehen, die aus den Gruppen Polyisobutylen, Polybuten, Polyacrylat, Polydimethylsiloxan, Styrol-Isopren-Blockpolymerisat oder Polyisopren ausgewählt ist/sind.Transdermal therapeutic according to at least one of the preceding claims, characterized in that the matrix and / or the adhesive layer is / are self-adhesive and consists essentially of polymers which consist of the groups polyisobutylene, polybutene, polyacrylate, polydimethylsiloxane, styrene-isoprene. Block polymer or polyisoprene is / are selected. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Flächengewicht der Matrix 30 bis 150 g/m2, vorzugsweise 50 bis 120 g/m2 beträgt.Transdermal therapeutic system according to at least one of the preceding claims, characterized in that the basis weight of the matrix is 30 to 150 g / m 2 , preferably 50 to 120 g / m 2 . Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Rückschicht wirkstoffdurchlässig ist und vorzugsweise aus Polypropylen, Polyethylen, Polyurethan, Ethylen-Vinylacetat-Copolymer oder einem Mehrschichtverbund aus diesen Materialien untereinander oder mit anderen Materialien besteht.Transdermal therapeutic system according to at least one of the preceding claims, characterized in that the backing layer is permeable to active substance and preferably consists of polypropylene, polyethylene, polyurethane, ethylene-vinyl acetate copolymer or a multilayer composite of these materials with one another or with other materials. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in der Klebschicht der UV-Absorber in einer Konzentration von 0,5 bis 10 % (m/m), vorzugsweise 1,0 bis 5,0 % (m/m) in gelöster Form vorliegt . Transdermal therapeutic system according to at least one of the preceding claims, characterized in that in the adhesive layer the UV absorber in a concentration of 0.5 to 10% (m / m), preferably 1.0 to 5.0% (m / m ) is in a dissolved form. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ausschließlich die Klebschicht den/die UV-Absorber aufweist/aufweisen.Transdermal therapeutic system according to at least one of the preceding claims, characterized in that only the adhesive layer has the UV absorber (s). Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem UV-Absorber um eine Substanz oder eine Mischung von Substanzen aus der Gruppe
    p-Aminobenzoesäure, Aminobenzoesäurederivat, vorzugsweise 4-Dimethylaminobenzoesäure-2-ethyl-hexylester und/oder 4-Bis-(polyethoxyl)-aminobenzoesäure-polyethoxyethylester,
    Zimtsäure,Zimtsäure-Derivate, vorzugsweise 4-Methoxylzimt-säureisoamylester und/oder 4-Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester,
    3-Benzylidenbornan-2-on, Benzylenbornan-2-on-Derivate, vorzugsweise 3-(4')-Methylbenzylinden-bornan-2-on, 3-(4-Sulfon)benzylidenbornan-2-on und/oder 3-(4'-Trimethylammonium)benzylidenbornan-2-on-methylsulfat, Salicylsäurederivat, vorzugsweise 4-Isopropylbenzylsalicylat, Salicysäure-2-ethylhexylester, und/oder 3, 3, 5-Trimethyl-cyclohexylsalicylat,
    Benzotriazole, vorzugsweise 2-(5-chloro-2H-benzotriazole-2-yl)-6-(1,1-dimethylethyl)-4-methyl-phenol, 2, 4 ,6'-Trianilin-p-(carbo-2'-ethylhexyl-1'-oxy)-1, 3, 5-triazin, 3-Imidazol-4-ylacrylsäure, 3-Imidazol-4-yl-.3-Imidazol-4-yl-acrylsäure-Ester, 2-Phenylenbenzimidazol-5-sulfonsäure und/oder ihre K-, Na- und Triethanolamin (=TEA)-Salze, 2-Cyan-3,3-diphenylacrylsäure,
    Terephthaloyliden-di-campher-sulfonsäure, Butylmethoxy-dibenzoyl-methan,
    Benzophenon und/oder Benzophenon-Derivate, vorzugsweise Benzophenon-3 und/oder Benzophenon-4 ausgewählt ist/sind.    Transdermal therapeutic system according to at least one of the preceding claims, characterized in that the UV absorber is a substance or a mixture of substances from the group
    p-aminobenzoic acid, aminobenzoic acid derivative, preferably 2-ethylhexyl 4-dimethylaminobenzoate and / or polyethoxyethyl 4-bis- (polyethoxyl) aminobenzoate,
    Cinnamic acid, cinnamic acid derivatives, preferably isoamyl 4-methoxyl cinnamate and / or 2-ethylhexyl 4-methoxy cinnamate,
    3-Benzylidenbornan-2-one, Benzylenbornan-2-one derivatives, preferably 3- (4 ') - Methylbenzylinden-bornan-2-one, 3- (4-sulfone) benzylidenbornan-2-one and / or 3- ( 4'-trimethylammonium) benzylidene-bornan-2-one methyl sulfate, salicylic acid derivative, preferably 4-isopropylbenzyl salicylate, salicylic acid 2-ethylhexyl ester, and / or 3, 3, 5-trimethylcyclohexyl salicylate,
    Benzotriazoles, preferably 2- (5-chloro-2H-benzotriazole-2-yl) -6- (1,1-dimethylethyl) -4-methylphenol, 2, 4, 6'-trianiline-p- (carbo-2 '-ethylhexyl-1'-oxy) -1, 3, 5-triazine, 3-imidazol-4-ylacrylic acid, 3-imidazol-4-yl-.3-imidazol-4-yl-acrylic acid ester, 2-phenylene benzimidazole -5-sulfonic acid and / or its K-, Na- and triethanolamine (= TEA) salts, 2-cyan-3,3-diphenylacrylic acid,
    Terephthaloylidene di campher sulfonic acid, butyl methoxy dibenzoyl methane,
    Benzophenone and / or benzophenone derivatives, preferably benzophenone-3 and / or benzophenone-4 is / are selected.         Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der/die UV-Absorber farblos oder gelblich ist/sind. Transdermal therapeutic system according to at least one of the preceding claims, characterized in that the UV absorber (s) is / are colorless or yellowish. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass System transparent oder schwach opak ist.Transdermal therapeutic system according to at least one of the preceding claims, characterized in that the system is transparent or slightly opaque. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoff mindestens ein Hormon wirksam wird.Transdermal therapeutic system according to at least one of the preceding claims, characterized in that at least one hormone is effective as an active ingredient. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der/die pharmazeutische/en Wirkstoff/e Gestagen/e, vorzugsweise Gestoden oder Levonorgestrel, ist/sind.Transdermal therapeutic system according to at least one of the preceding claims, characterized in that the pharmaceutical active ingredient (s) is / are progestogen (s), preferably gestodene or levonorgestrel. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass, das transdermale therapeutische System keine die Wirkstofffreisetzung steuernde Membran aufweist.Transdermal therapeutic system according to at least one of the preceding claims, characterized in that the transdermal therapeutic system does not have a membrane which controls the release of active substance.
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