EP1417197A1 - Fungicidal 1-benzoxepin derivatives - Google Patents

Fungicidal 1-benzoxepin derivatives

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Publication number
EP1417197A1
EP1417197A1 EP02772492A EP02772492A EP1417197A1 EP 1417197 A1 EP1417197 A1 EP 1417197A1 EP 02772492 A EP02772492 A EP 02772492A EP 02772492 A EP02772492 A EP 02772492A EP 1417197 A1 EP1417197 A1 EP 1417197A1
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EP
European Patent Office
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radical
compound
formula
potassium
sodium
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02772492A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Geneviève BALME
Isabelle Coudanne
Philippe Desbordes
Nathalie Huser
Philippe Lemaire
Adeline Mousques
Alex Nivlet
Jean-Pierre Vors
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Bayer CropScience SA
Original Assignee
Bayer CropScience SA
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
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    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups

Definitions

  • the present invention relates to new derivatives of 1-benzoxepine, their methods of preparation, their use as fungicides, in particular in the form of fungicidal compositions, as well as the methods of controlling phytopathogenic fungi in crops using these compounds or these compositions.
  • J. Wijnberg et al. (Tetrahedron Letters, 40, (1999), 5767-5770) also present two compounds with structures related to pterulone A, 6-hydroxypterulone A and the analog hydroxymethyl, also obtained from fermentation musts:
  • the known fungicidal compounds are not always sufficiently active and / or have a relatively narrow spectrum of activity.
  • the user In order to eradicate all the different species of fungi attacking plants, the user must for example use several products, of which he must know exactly the spectrum and the doses of application. The use of several products goes against the methods of treatment of crops recommended today, where the application doses must be as low as possible, with the obvious aim of protecting the environment.
  • An object of the present invention is to provide a new family of compounds having a broad spectrum of action on phytopathogenic fungi in crops. Another object of the present invention is to propose a new family of compounds having a broad spectrum of action on phytopathogenic fungi of cultures making it possible to solve the specific problems encountered. Another object of the present invention is to provide a new family of compounds having a broad spectrum of action improved on phytopathogenic fungi of cultures and having reduced toxicity and / or ecotoxicity.
  • Another object of the present invention is to provide a new family of compounds having a broad spectrum of improved action on phytopathogenic fungi of crops such as cereals, rice, corn, sunflower, fruit trees, fruits, forest trees, vines, oil crops, vegetable and vegetable crops, protein crops, nightshade, beets, etc.
  • Another object of the present invention is to provide a synthetic access route to this new family of active compounds at low doses having a broad spectrum of action improved on phytopathogenic fungi in crops.
  • Y is chosen from hydrogen, a halogen atom, chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine, the formyl radical, the carboxy radical, an alkoxy radical, the linear or branched alkyl part containing from 1 to 6 atoms of carbon, a cycloalkoxy radical, the cycloalkyl part containing from 3 to 7 carbon atoms, a hydroxyalkyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, the nitro radical, an alkylcarbonyl radical, the part alkyl, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkylcarbonyl radical, the cycloalkyl part containing from 3 to 7 carbon atoms, an alkoxycarbonyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms carbon, a cycloalkoxy carbonyl radical, the cycloalkoxy
  • R 2 , R 3 , R 3 ', j and R are identical or different and are chosen from hydrogen, a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 20 carbon atoms, a cycloalkyl radical containing from 3 to 7 carbon atoms, an aryl radical, an arylalkyl radical, a heteroaryl radical and a heteroarylalkyl radical;
  • R 5 is chosen from the hydrogen atom, the hydroxy radical, a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine, the radical formyl, the carboxy radical, an alkoxy radical, the linear or branched alkyl part containing from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkoxy radical, the cycloalkyl part containing from 3 to 7 carbon atoms, the nitro radical, an alkylcarbonyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkylcarnonyl radical, the cycloalkyl part containing from 3 to 7 carbon atoms, an alkoxycarbonyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkoxycarbonyl radical, the cycloalkyl part
  • R ⁇ is chosen from the hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms, a phenyl radical, a naphthyl radical, a phenylalkyl radical, the alkyl part being linear or branched and containing 1 to 6 carbon atoms, a naphthylalkyl radical, the alkyl part being linear or branched and containing from 1 to 6 carbon atoms, an alkylcarbonyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, a alkoxycarbonyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, an N, N'-dialkylaminocarbamoyl radical, the alkyl parts, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, an alkylsulfonyl radical, the alkyl part, linear or branched, containing from 1 to 6
  • the present invention relates to the compounds of formula (la) or of formula (Ib) for which Ri, R 2 , R 3 , R 3 'and R each represent the hydrogen atom, the other substituents being such that previously defined.
  • the compounds of general formula (la) or of general formula (Ib) as well as the compounds which may be used as intermediates in the preparation processes, and which will be defined when describing these processes, may exist under one or more forms of optical or chiral isomers depending on the number of asymmetric centers of the compound.
  • the invention therefore relates to all optical isomers as well as their racemic or scalemic mixtures (scalemic is a mixture of enantiomers in different proportions), as well as mixtures of all possible stereoisomers in all proportions.
  • the separation of diastereoisomers and / or optical isomers can be carried out according to methods known to those skilled in the art.
  • the different radicals can optionally be substituted by one or more chemical entities chosen from the hydroxy radical, an atom halogen, chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine, the formyl radical, the carboxy radical, a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl radical containing from 3 to 7 carbon atoms, a linear or branched alkoxy radical containing from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkoxy radical containing from 3 to 7 carbon atoms, an alkylcarbonyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkylecarbonyl radical containing from 3 to 7 atoms of carbon, an alkoxycarbonyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from
  • aryl means phenyl or naphthyl
  • arylcarbonyl meaning benzoyl or naphthoyl
  • arylalkyl then meaning phenylalkyl or naphthylalkyl, more particularly benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, naphthylpropyl, or naphthylbutyl. It is understood that these different radicals can be optionally substituted by one or more radicals R 5 and / or aryl and / or arylalkyl, identical or different.
  • heteroaryl means a monocyclic or bicyclic aromatic system having from 4 to 10 members and comprising at least one heteroatom chosen from nitrogen, oxygen, sulfur, silicon and phosphorus.
  • a heteroaryl radical may, among others, be chosen from furyl, pyrolyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1, 2,4- oxa-diazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, 1,2,3-thiadiazolyle, 1, 2,4-thia-diazolyle, 1,2,5-thiadiazolyle, 1,3, 4-thiadiazolyle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, tetrazolyle, pyridyle
  • the present invention also relates to the preparation process for the compounds of general formula (la) or of general formula (Ib), as well as their possible geometric and / or optical isomers, their possible tautomeric forms, and as well as their possible salts , N-oxides and metal and metalloid complexes of the compounds of formula (la) or of formula (Ib) as they have just been defined.
  • the compounds of the present invention of general formula (la) or of general formula (Ib) and the compounds optionally usable as intermediates in the preparation processes can be prepared by at least one of the general preparation methods ci -described below: methods A to L.
  • the preparation of the reagents used in one or the other of the general preparation methods is usually known to a person skilled in the art and is usually described specifically in the prior art or in such a way that the person skilled in the art art can adapt it to the desired goal.
  • the prior art which can be used by those skilled in the art to establish the conditions for the preparation of the reagents can be found in numerous general works of chemistry such as "Advanced Organic Chemistry” by J. March Ed. Wiley (1992), “ Methoden der Organischen Chemie “(Houben-Weyl), Ed. Georg Thieme Verlag or the” Chemical Abstracts "Ed. American Chemical Society as well as in computer databases accessible to the public.
  • W is a halogen atom or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 or NRiR ⁇ , and X "is a halogen counterion, by the action of one or more equivalents of a base such as alkali or alkaline earth metal alcoholates, preferably sodium ethylate, sodium methylate or potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides preferably sodium or potassium hydride, of an organometallic derivative such as alkyllithians preferably butyllithium, alkylmagnesium halides or lithium di-isopropylamide in an aprotic solvent such as ethers preferably diethyl ether or tetrahydrofuran at a temperature of -78 ° C to 50 ° C preferably -70 ° C to 20 ° C according to J.March ibid, pages 956-963.
  • W is the radical Rj and W is a radical chosen from the cyano, C (O) R 2 or C (O) OR 2 radicals by the action of one or more equivalents of a base such as the alkali metal alcoholates or alkaline earth, preferably sodium ethylate, sodium methylate or potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides, preferably sodium or potassium hydride, of an organometallic derivative such as alkyllithians preferably butyllithium, alkylmagnesium halides or lithium di-isopropylamide in an aprotic solvent such as ethers preferably diethyl ether or tetrahydrofuran at a temperature of -78 ° C to 50 ° C preferably -70 ° C to 20 ° C according to J. March ibid. pages 956-963
  • a base such as sodium or potassium hydroxide, alkaline or alkaline-earth alcoholates such as sodium methylate, potassium ethylate, nitrogen bases possibly supported on resin such as pyridine, triethylamine, diethylisopropylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene or l, 8-diazabicyclo [5.4 .0] undec-7-ene.
  • a base such as sodium or potassium hydroxide, alkaline or alkaline-earth alcoholates such as sodium methylate, potassium ethylate, nitrogen bases possibly supported on resin such as pyridine, triethylamine, diethylisopropylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene or l, 8-diazabicyclo [5.4 .0] undec-7-ene.
  • the suitable solvent for this reaction can be a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1, 2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or a protic solvent such as alcohols (in particular methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert-butanol) or water. Mixtures of these different solvents can also be used.
  • a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1, 2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane
  • an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane
  • a protic solvent such as alcohols (in particular methanol
  • the reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between - 80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 100 ° C) in the absence or in the presence of a catalytic amount or name of an acid.
  • a temperature between - 80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 100 ° C) in the absence or in the presence of a catalytic amount or name of an acid.
  • a base / (Illa) molar ratio of between 0.1 and 20, preferably 1 to 5.
  • Y, Ri, R 2 , R 3 , Ri, R 5 and R ⁇ are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, by the action of one or more equivalents of an oxidant such as molecular oxygen, peroxides (in particular hydrogen peroxide or tert-butyl peroxide), chromium derivatives such as chromium oxide, dichromate of pyridinium, metal oxides like manganese oxide, potassium permanganate, lead tetraacetate, sodium bismuthate, periodates like periodic acid, sodium periodate, metal nitrates like silver nitrate, manganese nitrate, thallium nitrate.
  • an oxidant such as molecular oxygen, peroxides (in particular hydrogen peroxide or tert-butyl peroxide), chromium derivatives such as chromium oxide, dichromate of pyridinium, metal oxides like manganese oxide, potassium permanganate, lead
  • the suitable solvent for this reaction can be an aromatic hydrocarbon such as benzene, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, an ester such as methyl acetate, ethyl acetate, a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, a nitrogenous solvent such as pyridine, 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine or a protic solvent such as alcohols (in particular methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert-butanol), a carboxylic acid such as acetic acid, propanoic acid or water. Mixtures of these different solvents can also be used.
  • an aromatic hydrocarbon such as benzene
  • a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-
  • the reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between - 80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 150 ° C) in the absence or in the presence of a catalytic amount or name of an acid.
  • a temperature between - 80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 150 ° C) in the absence or in the presence of a catalytic amount or name of an acid.
  • oxidizing / (IVa) molar ratio of between 0.1 and 100, preferably 1 to 20.
  • Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R ⁇ are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, by the action of a catalytic amount or of one or more equivalents of an oxidant such as molecular oxygen, ozone, peroxides (in particular hydrogen peroxide, tert-butyl peroxide, dimethyldioxirane, 3-chloroperoxybenzoic acid), potassium permanganate, ammonium cerium nitrate, lead tetraacetate, osmium tetraoxide or osmium tetraoxide / complex (DHQD) 2 - PHAL.
  • an oxidant such as molecular oxygen, ozone, peroxides (in particular hydrogen peroxide, tert-butyl peroxide, dimethyldioxirane, 3-chloroperoxybenzoic acid), potassium permanganate, ammonium cerium nitrate
  • the suitable solvent for this reaction can be an aromatic or alphatic hydrocarbon such as benzene or the alkanes, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, a ketone like acetone, methyl ethyl ketone, an ester like methyl acetate, ethyl acetate, a nitrile like acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, a nitrogenous solvent like pyridine , 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine or a protic solvent such as alcohols (in particular methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert-butanol) or water.
  • a protic solvent such as alcohols (in particular methanol, ethanol, propanol, iso
  • the reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between - 80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 150 ° C) in the absence or in the presence of one or more equivalents of a co-oxidant such as 4-methylmorpholine N-oxide, trimethylamine N-oxide or potassium ferricyanide.
  • a co-oxidant such as 4-methylmorpholine N-oxide, trimethylamine N-oxide or potassium ferricyanide.
  • oxidizing molar ratio / (Va) of between 0.1 and 100, preferably 0.2 to 20.
  • the suitable solvent for this reaction can be a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1, 2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, a ketone such as acetone, methyl ethyl ketone, a nitrogenous solvent such as pyridine , 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine or a protic solvent such as alcohols (in particular methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tertiobutanol), a carboxylic acid such as acetic acid , propanoic acid or water. Mixtures of these different solvents can also be used.
  • a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1, 2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane
  • a ketone such as acetone, methyl ethyl ketone
  • a nitrogenous solvent such as pyridine ,
  • the reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between - 80 ° C and 180 ° C (preferably between -20 ° C and 50 ° C).
  • a temperature between - 80 ° C and 180 ° C (preferably between -20 ° C and 50 ° C).
  • ozone / (Va) molar ratio of between 0.1 and 100, preferably 1 to 20.
  • the compounds of general formula (Ha) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , i, R 5 and R e are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical can be directly prepared from a compound of formula (Va) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , i, R 5 and R é are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, by the action of one or more equivalents of an oxidizing agent such as ozone followed by the action of a base, in a manner entirely similar to that described in method A, for the oxidation of the compounds (Va) in (Illa) and the elimination of a sulfinate group from the compounds (Illa) in (Ha).
  • an oxidizing agent such as ozone
  • Ar is a phenyl or toluyl radical and T 'is a halogen atom preferably chlorine or bromine, or a sulfonate such as phenylsulfonate, 4-methylphenylsulfonate, methylsulfonate or trifluoromethylsulfonate.
  • a base such as potassium tertiobutylate, alkaline hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, alkylliths such as butyllithium, sec-butyllithium, tertiobutyllithium, the alkaline salts of nitrogenous bases optionally supported on resin such as lithium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide in the presence of a catalytic amount or or plus equivalents of hexamethylphosphoramide or dimethylpropylene-urea.
  • a base such as potassium tertiobutylate, alkaline hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, alkylliths such as butyllithium, sec-butyllithium, tertiobutyllithium, the alkaline salts of nitrogenous bases optionally supported on resin such as lithium diisopropylamide, potassium diiso
  • the suitable solvent for this reaction can be an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, glyme.
  • the reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between -80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 50 ° C).
  • concentration of the compound of formula (Nia) in the solvent It is however advantageous to choose a concentration of 1 mol to 0.001 molar in the solvent of the compound of formula (Nia), preferably 0.1 to 0.01 molar.
  • Ar is a phenyl or toluyl radical, with a compound of formula (Villa):
  • Ri, R 2 and R 3 are as defined above and T and T 'are, independently of each other, a halogen atom, preferably chlorine or bromine, or a sulfonate such as phenylsulfonate, 4-methylphenylsulfonate , methylsulfonate or trifluoromethylsulfonate, by the action of one or more equivalents of a base such as the hydroxides of alkali and alkaline earth metals, in particular sodium, potassium, cesium or calcium hydroxide, the alcoholates of alkali and alkaline earth metals such as potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides, such as sodium, potassium or cesium hydride, carbonates and bicarbonates of alkali and alkaline earth metals such as carbonate sodium, potassium, calcium or sodium, potassium or calcium bicarbonate, the alkaline salts of nitrogenous bases optionally supported on resin such as lithium diisopropylamide, diisopropyl
  • the suitable solvent for this reaction can be an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, a ketone such as acetone, methyl ethyl ketone, a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimefhylprolylene-urea, dimethylsulfoxide or a protic solvent such as alcohols (in particular methanol, ethanol, propanol, isopropanol , tertiobutanol), or water.
  • an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane
  • a ketone such as acetone,
  • the reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between -80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 50 ° C).
  • a temperature between -80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 50 ° C).
  • the relative proportions of compound of formula (VII), of compound of formula (Villa) and of base It is however advantageous to choose a base / (VII) molar ratio of between 0.1 and 100, preferably 1 to 5 and a (Villa) / (VII) molar ratio of between 0.1 and 20, preferably 1 to 3.
  • concentration of the compound of formula (VII) in the solvent It is however advantageous to choose a concentration of 1 mol to 0.001 molar in the solvent of the compound of formula (VII), preferably 0.1 to 0.01 molar.
  • the compounds of formula (VII) can be more particularly prepared according to very many methods known to those skilled in the art and are described in particular by R. Collins et al. (Journal of Chemical Society; C, (1966), 873-880) and C. Kaiser et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 18, (1975), 674-683).
  • the compounds of formula (Villa) can be prepared according to numerous methods known to those skilled in the art.
  • W is a halogen atom or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 or NRiR e , and X "is a halogen counterion, by the action of one or more equivalents of a base such as alkali or alkaline earth metal alcoholates, preferably sodium ethylate, sodium methylate or potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides preferably sodium or potassium hydride, of an organometallic derivative such as alkyllithians preferably butyllithium, alkylmagnesium halides or lithium di-isopropylamide in an aprotic solvent such as ethers preferably diethyl ether or tetrahydrofuran at a temperature of -78 ° C to 50 ° C preferably -70 ° C to 20 ° C according to J.March ibid, pages 956-963.
  • W is the radical Ri and W is a radical chosen from the cyano radicals
  • C (O) R 2 or C (O) OR 2 by the action of one or more equivalents of a base such as alkali metal or alkaline earth alcoholates, preferably sodium ethylate, sodium methylate or potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides, preferably sodium or potassium hydride, of an organometallic derivative such as the alkylllithians, preferably butyllithium, the alkylmagnesium halides or the lithium isopropylamide in an aprotic solvent such as ethers preferably diethyl ether or tetrahydrofuran at a temperature of -78 ° C to 50 ° C preferably -70 ° C to 20 ° C according to J. March ibid. pages 956-963.
  • a base such as alkali metal or alkaline earth alcoholates, preferably sodium ethylate, sodium methylate or potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides,
  • the compounds of general formula (Ha) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Re are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical can be directly prepared by oxidation of a compound of formula (Xb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Re are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, by the action of one or more of equivalents of an oxidant such as ozone in a way that is very similar to that described in method A for the oxidation of compounds Va in Illa.
  • amalgams in particular sodium amalgam, potassium amalgam, aluminum amalgam, metals such as zinc, samarium, magnesium
  • metals such as zinc, samarium, magnesium
  • mercuric chloride trialkyltin hydrides
  • tributyltin hydride tributyltin hydride or samarium iodide
  • the suitable solvent for this reaction can be a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or a protic solvent such as alcohols, in particular methanol, ethanol , propanol, isopropanol, tertiobutanol, a carboxylic acid such as acid, propionic acid or water. Mixtures of these different solvents can also be used.
  • a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform
  • an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane
  • a protic solvent such as alcohols, in particular methanol, ethanol , propanol, isopropanol, tertiobutanol,
  • the reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between - 80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 100 ° C) in the absence or in the presence of a catalytic amount or name of an acid.
  • a temperature between - 80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 100 ° C) in the absence or in the presence of a catalytic amount or name of an acid.
  • a reducing molar ratio / (Vb) of between 0.1 and 20, preferably 1 to 5.
  • Ar is a phenyl or toluyl radical and T' is a halogen atom preferably chlorine or bromine, or a sulfonate such as phenylsulfonate, 4-methylphenylsulfonate, methylsulfonate or trifluorornethylsulfonate, by the action of one or more equivalents of a base such as potassium tert-butoxide, alkali hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, alkylliths such as butyllithium, sec-butyllithium, tertiobutyllithium, alkaline salts of nitrogenous bases possibly supported on resin such as lithium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, bis (trimethylsilyl) potassium amide in the presence of
  • the suitable solvent for this reaction can be an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, glyme.
  • the reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between -80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 50 ° C).
  • concentration of the compound of formula (VIb) in the solvent is advantageous to choose a concentration of 1 mol to 0.001 molar in the solvent of the compound of formula (VIb), preferably 0.1 to 0.01 molar.
  • Ri, R, R 3 and R 3 ' are as defined above and T and T' are independently of each other a halogen atom preferably chlorine or bromine, or a sulfonate such as phenylsulfonate, 4-methylphenylsulfonate, methylsulfonate or trifluorornethylsulfonate by the action of one or more equivalents of a base such as hydroxides of alkali and alkaline earth metals, especially sodium, potassium, cesium or calcium hydroxide, alkali and alkaline earth alcoholates such as potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides, such as sodium, potassium or cesium hydride, carbonates and bicarbonates of alkali and alkaline earth metals such as sodium, potassium, calcium carbonate or sodium, potassium or calcium bicarbonate, alkaline salts nitrogen bases possibly supported on resin such as lithium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium bis (trimethyls
  • the solvent suitable for this reaction can be an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, a ketone such as acetone, methyl ethyl ketone, a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimefhylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylprolylene-urea, dimethylsulfoxide or a protic solvent such as alcohols (especially methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tertiobutanol), or water .
  • an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane
  • a ketone such as acetone, methyl
  • the reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between -80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 50 ° VS).
  • a temperature between -80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 50 ° VS).
  • the relative proportions of compound of formula (VII), of compound of formula (VlIIb) and of base It is however advantageous to choose a base / (VII) molar ratio of between 0.1 and 100, preferably 1 to 5 and a (VlIIb) / (VII) molar ratio of between 0.1 and 20, preferably 1 to 3.
  • concentration of the compound of formula (VII) in the solvent is no strict limitation on the concentration of the compound of formula (VII) in the solvent.
  • the reaction time is chosen so as to obtain a total conversion of the Z isomer into the E isomer or a high proportion of the E isomer in the mixture.
  • the reaction is generally carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent.
  • the suitable solvent for this reaction can be an aliphatic hydrocarbon such as pentane, hexane, heptane, octane; an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylenes, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane; an ester such as methyl acetate, ethyl acetate; a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile; an alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol; a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylproly
  • the solvent will preferably be an aromatic solvent such as toluene or xylenes or an ether such as diisopropyl ether.
  • the catalyst preferably an acid catalyst, will be chosen from anhydrous hydracids such as hydrogen chloride, carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic, 4-methylphenylsulphonic or sulfuric acid.
  • the reaction time is chosen so as to obtain a total conversion of the Z isomer into the E isomer or a high proportion of the E isomer in the mixture.
  • the reaction is generally carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent.
  • the suitable solvent for this reaction can be an aliphatic hydrocarbon such as pentane, hexane, heptane, octane; an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylenes, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane; an ester such as methyl acetate, ethyl acetate; a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile; an alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol; a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylproly
  • the solvent will preferably be an aromatic solvent such as toluene or xylenes or an ether such as diisopropyl ether.
  • the catalyst preferably an acid catalyst, will be chosen from anhydrous hydracids such as hydrogen chloride, carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, sulfonic acids such as mefhanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic, 4-methylphenylsulphonic or sulfuric acid.
  • the compounds of general formula (la) in which Ri, R 2 , R 3 , R t , R 5 and R 6 are as defined in the general formula, Z is the divalent radical CWW for which W is an atom of halogen or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 or NRiRe and Y is the alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl radical, can be prepared by regioselective reaction of a compound of formula (Ha) in which, Ri, R 2 , R 3 , Ri, R 5 and Re are as defined above and Y is the alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl radical, with a Wittig reagent of formula (XIII) in wherein W is a halogen atom or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 ,
  • Y is the alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl radical
  • R 3 , R 3 ', R, RI', R 5 and R é are as defined in the general formula
  • Method G The compounds of general formula (Ha) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , Ri, R 5 and R é are as defined above, can also be prepared by oxidation of a compound of formula ( IXa):
  • the compounds of general formula (Ha) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , i, R 5 and Re are as defined above, can also be prepared by ozonolysis of the exocyclic double bond of a compound of formula (Xa) in which Y, Ri, R 2 , R 3 , Ri, R 5 and Re are as defined above, in a manner entirely similar to that described in method A for the ozonolysis of the compounds Va in Illa.
  • Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Re are as defined above, by successive action of one or more equivalents of triphenylphosphine at reflux of the solvent then addition of one or more d '' base equivalents such as alcoholates alkali or alkaline earth metals, preferably sodium ethylate, sodium methylate or potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides, preferably sodium or potassium hydride, of an organometallic derivative such as the alkyllithians preferably butyllithium, alkylmagnesium halides or lithium di-isopropylamide.
  • d '' base equivalents such as alcoholates alkali or alkaline earth metals, preferably sodium ethylate, sodium methylate or potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides, preferably sodium or potassium hydride, of an organometallic derivative such as the alkyllithians preferably butyl
  • the solvent suitable for this reaction can be an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethyl hylacetamide , N-methylpyrrolidone, dimethylprolylene-urea, dimethylsulfoxide.
  • the reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between -80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 100 ° C) or at the point the solvent used.
  • a base / (Xla) molar ratio between 0.1 and 100, preferably 1 to 5.
  • the reaction is generally carried out at a temperature between -80 ° C and 180 ° C (preferably between -20 ° C and 20 ° C) or at the boiling point of the solvent used.
  • the suitable solvent for this reaction can be a protic solvent such as alcohols, in particular methanol, ethanol, propanol or water. Mixtures of these different solvents can also be used.
  • the reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h. There is no strict limitation for the relative proportions of compound of formula (Ha) or compound of formula (Ilb) and "amine". It is however advantageous to choose an "amine" / (Ha) or "amine” / (Ilb) molar ratio of between 0.1 and 50, preferably 1 to 5.
  • the compounds of general formula (Illa) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 5 and Ré are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and i is chosen among the alkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl radicals can be prepared by alkylation of a compound of general formula (Illa) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 5 and Re are as defined above, Ar is a radical phenyl or toluyl and R 4 is a hydrogen atom, with an alkyl halide, respectively arylalkyl halide or heteroarylalkyl halide, by the action of one or more equivalents of an organic or inorganic base such as alkali and alkaline earth metal hydroxides, preferably sodium, potassium, cesium or calcium hydroxide, alkali and alkaline earth alcoholates such as potassium tert-butoxide, alkali and alkaline metal hydrides earth
  • the reaction is generally carried out in the absence or presence of a solvent, at a temperature between -80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 150 ° C) or at the boiling point of the solvent used.
  • the suitable solvent for this reaction can be an aliphatic hydrocarbon such as pentane, hexane, heptane, octane, an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylenes, halobenzenes, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, a halogenated hydrocarbon such as dichlorome hane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, an ester such as methyl acetate, ethyl acetate, a nitrile such as acetonitrile, propion
  • the reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h. There is no strict limitation for the relative proportions of compound of formula (IIIa), halide and base. It is however advantageous to choose a base / (Illa) molar ratio of between 0.1 and 100, preferably 1 to 5 and a halide / (Illa) molar ratio of between 0.1 and 20, preferably 1 to 2.
  • the compounds of general formula (IHb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R 5 and R 6 are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and Ri is chosen from the radicals alkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl can be prepared by alkylation of a compound of general formula (Mb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R 5 and Re are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and Ri is a hydrogen atom, with an alkyl halide, respectively arylalkyl halide or heteroarylalkyl halide, by the action of one or more equivalents of an organic or inorganic base of an identical manner in every respect similar to that described in method I.
  • Mb compound of general formula (Mb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R 5 and Re are as
  • Method K The compounds of general formula (Va) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 5 and R 6 are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and i is chosen from alkyl radicals , arylalkyl or heteroarylalkyl can be prepared by alkylation of a compound of general formula (Va) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 5 and Re are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and R 4 is a hydrogen atom, with an alkyl halide, respectively arylalkyl halide or heteroarylalkyl halide, by the action of one or more equivalents of an organic or inorganic base in an identical manner in every respect similar to that described in the method I.
  • R 5 and Re are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and
  • Ri is a hydrogen atom, with an alkyl halide, respectively arylalkyl halide or heteroarylalkyl halide, by the action of one or more equivalents of an organic or inorganic base in an identical manner in all similar to that described in Method I.
  • the invention also relates to fungicidal compositions comprising an effective amount of at least one active material of formula (la) or (Ib).
  • the fungicidal compositions according to the invention comprise a compound of formula (la) or (Ib) or one of their acceptable salts in agriculture or metal or metalloid complexes of these compounds, in association with a solid or liquid support, acceptable in agriculture and / or a surfactant also acceptable in agriculture, as well as possibly one or more other fungicides, insecticides, herbicides, attractant acaricides or pheromones and other compounds with activity organic.
  • the usual inert supports and the usual surfactants can be used.
  • compositions according to the invention usually contain from 0.05 to 99% (by weight) of active material, one or more solid or liquid supports and, optionally, one or more surfactants.
  • compositions cover not only the compositions ready to be applied to the plant or seed to be treated by means of a suitable device, such as a spraying or dusting device, but also the concentrated commercial compositions which must be diluted before application to the culture or the reproductive material of said culture.
  • fungicidal compositions according to the invention can also contain all kinds of other ingredients such as, for example, protective colloids, adhesives, thickeners, thixotropic agents, penetrating agents, stabilizers, sequestrants. More generally, the active ingredients can be combined with any solid or liquid additive corresponding to the usual techniques of formulation.
  • support in the present description, is meant an organic or mineral, natural or synthetic material, with which the active material is combined to facilitate its application on the parts of the plant, or its reproductive materials or the soil. on which they grow or likely to grow. This support is therefore generally inert and it must be acceptable in agriculture.
  • the support can be solid (clays, natural or synthetic silicates, silica, resins, waxes, solid fertilizers, etc.) or liquid (water, alcohols, in particular butanol etc.).
  • the surfactant can be an emulsifying, dispersing or wetting agent of ionic or nonionic type or a mixture of such surfactants.
  • the presence of at least one surfactant is generally essential when the active material and / or the inert support are not soluble in water and the vector
  • the content of surfactant in the compositions according to the invention is advantageously between 5% and 40% by weight.
  • compositions according to the invention are themselves in fairly diverse forms, solid or liquid.
  • the compounds of the invention can indeed be mixed with one or more insecticide, fungicide, bactericide, acaricide, arthropodicide, nematocidal, attractant or pheromone or other compound with biological activity compounds.
  • the mixtures thus obtained have a broad spectrum activity.
  • Mixtures with other fungicidal compounds are particularly advantageous, in particular mixtures with acibenzolar-S-methyl, benalaxyl, benomyl, blasticidin-S, bromuconazole, captafol, captane, carbendazim, carboxine, carpropamide, chlorothalonil, copper-based fungicidal compositions, copper derivatives such as copper hydroxide and copper oxychloride, cyazofamide, cymoxanil, cyproconazole, cyprodinyl, dichloran, diclocymet, diethofencarb, difenoconazole, diflumetorim, dimethomorph, diniconazole, dodemorph, dodine, edifenphos, epoxyconazole, ethaboxam, ethirimol, famoxadone, fenamidone, fenarimaz, fenbucon f
  • the compounds of formula (la) or (Ib) according to the invention are fungicidal compounds active on a very wide range of phytopathogenic fungi in cultures. This activity was revealed during preventive treatments, but also during curative treatments. In addition, this activity has been shown to be very interesting even when using low doses of compounds of formula (la) or (Ib).
  • these compounds of formula (la) or (Ib) are not or very weakly phytotoxic. That is to say that they have a very good selectivity with respect to the treated plants.
  • the compounds of formula (la) or (Ib) have a very favorable behavior with regard to the environment in the sense that they are not or very weakly ecotoxic.
  • the subject of the invention is also a method of combating, for curative or preventive purposes, phytopathogenic fungi in crops, characterized in that the seeds, leaves or trunks of plants or the soils where they grow or are liable to these plants are grown by application, spraying or injection of an effective (agronomically effective) and non-phytotoxic amount of an active material of formula (la) or (Ib) or one of their acceptable salts in agriculture or a metal complex or metalloid of this compound also acceptable in agriculture, preferably in the form of a fungicidal composition according to the invention.
  • effective and non-phytotoxic amount means an amount of composition according to the invention sufficient to allow the control or destruction of the fungi present or likely to appear on the cultures, and not causing for said cultures any significant symptom of phytotoxicity. Such an amount is likely to vary within wide limits depending on the fungus to be combated, the type of crop, the climatic conditions, and the compounds included in the fungicidal composition according to the invention. This quantity can be determined by systematic field tests, within the reach of those skilled in the art.
  • compositions according to the invention are also useful for treating seeds, for example cereals (wheat, rye, triticale and barley in particular), potato, cotton, peas, rapeseed, corn, flax or else seeds of forest trees (especially conifers).
  • seed treatment in fact relates to the treatment of seeds.
  • the application techniques are well known to those skilled in the art and they can be used without disadvantage in the context of the present invention. Mention may be made, for example, of film-coating or coating.
  • the dose of composition applied is, in general, advantageously such that the dose of active material is between 2 g and 200 g of active material per 100 kg of seed, preferably between 3 g and 150 g per 100 kg in the case of seed treatments.
  • doses of 10 g / ha to 1000 g / ha, preferably 50 g / ha to 300 g / ha are generally applied as a foliar treatment. It should be understood that these doses are given purely by way of illustration for the purposes of the present invention.
  • the number and frequency of treatments may vary according to the same criteria mentioned above.
  • the person skilled in the art will see fit to carry out one or more treatments in a preventive manner, that is to say before the appearance of the diseases, associated or not with one or more curative treatments, intended to eradicate the diseases which have already appeared. .
  • the invention relates to a method of protection, for preventive or curative purposes, of plant multiplication products, as well as of the plants resulting therefrom, against fungal diseases, characterized in that said products are covered with an effective dose and not phytotoxic of a composition according to the invention.
  • wheat as regards the fight against the following seed diseases: fusarioses (Microdochium nivale and Fusarium roseum), caries (Tilletia caries, Tilletia controversa or Tilletia indica), septoria (Septoria nodorum); naked coal (Ustilago tritici); wheat, with regard to the control of the following diseases of the aerial parts of the plant: foot rot (Tapesia yallundae, Tapesia acuiformis), foot scald (Gaeumannomyces graminis), Fusarium head blight (F. culmorum, F.
  • helminthosporioses Pyrenophora graminea, Pyrenophora teres and Cochliobolus sativus
  • anthrax Ustilago nuda
  • fusarioses Microdochium nivale and Fusarium roseum
  • barley with regard to the control of the following diseases of the aerial parts of the plant: foot rot (Tapesia yallundae), helminthosporioses (Pyrenophora teres and Cochliobolus sativus), powdery mildew (Erysiphe graminis forma specie hordei), dwarf rust (Puccinia hordei) and rhynchosporiosis (Rhynchosporium secalis); potato, as regards the fight against tubercle diseases (in particular Helminthosporium solani, Phoma tuberosa, Rh
  • flax as regards the control of seed disease: Alternaria linicola; forest trees, with regard to the control of seedlings (Fusarium oxysporum, Rhizoctonia solani).
  • the present invention also relates to the treatment of genetically modified plants with the compounds according to the invention or the agrochemical compositions according to the invention.
  • Genetically modified plants are plants in the genome of which a heterologous gene coding for a protein of interest has been stably integrated.
  • heterologous gene coding for a protein of interest is essentially meant according to the invention the genes conferring on the transformed plant new agronomic properties, or the genes for improving the agronomic quality of the transformed plant.
  • the present invention relates more particularly to the treatment of genetically modified plants comprising a heterologous gene conferring on the plant properties of resistance to diseases.
  • the heterologous gene confers on the genetically modified plant a spectrum of activity complementary to the spectrum of activity of the compounds according to the invention.
  • complementary spectrum is meant according to the invention an activity spectrum for the heterologous gene distinct from the activity spectrum of the compounds according to the invention, or an activity spectrum relating to identical infectious agents but allowing identical control or improved for lower doses of application of compounds according to the invention.
  • Step 1
  • Step 1
  • the precipitate obtained is filtered and then discarded.
  • the phases are decanted and the aqueous phase is extracted several times with ether.
  • reaction medium is stirred for 10 minutes then 0.188 ml (1.587 mmol) of benzyl bromide is added.
  • water, IN hydrochloric acid and dichloromethane are added.
  • the aqueous phase is extracted three times with dichlormethane. The combined organic phases are washed with brine, dried and finally concentrated in vacuo.
  • Example 26 Preparation of 3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepine 1.1 mg eq. Is added to 104 mg (0.3 mmol) of chloromethyltriphenylphosphonium chloride dissolved in tetrahydrofuran, cooled to 0 ° C. of n-butyllithium. After one hour of stirring, 40 mg (0.25 mmol) of 1-benzoxepin-3 (2H) -one prepared according to example 25 is added at room temperature and left for 1 hour.
  • Step 2 preparation of methyl 4 - ⁇ [2- (chloromethyl) -2-propenyl] -oxy ⁇ -3-formylbenzoate
  • Step 3 preparation of methyl 4 - ⁇ [2- (iodomethyl) -2-propenyl] -oxy ⁇ -3-formylbenzoate
  • 3-methylene-2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylic acid prepared according to Example 40 in solution in 25 ml of methanol, is added successively 1, 12 g (4.07 mmol) of 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride and then 0.379 g (4.07 mmol) of aniline.
  • the medium is stirred at room temperature for 24 h.
  • the crude reaction product is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 10/90) to provide 55 mg (80%) of 6- [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin- 7-yl] -5- hexene-2-one in the form of a mixture of isomers in an EZ / EE ratio (85/15) for the chloromethylene function; 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) EZ isomer: 2.18 (s, 3H); 2.45 (m, 2H); 2.61 (m, 2H); 4.86 (s, 2H); 6.10 (m, 1H); 6.33 (m, 4H); 6.96 (m, 3H).
  • the crude reaction product is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 10/90) to give 50 mg (92%) of 6- [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin- 7-yl] -5-hexene-2-one in the form of a mixture of isomers in an EZ / EE ratio (30/70) for the chloromethylene function; exact mass (CI): calculated 288.09171; found 288.09937.
  • Step 1 Preparation of 5-acetyl-2 - ⁇ [2-chloromethyl) -2-propenyl] oxy ⁇ benzaldehyde
  • the test is carried out on fungi isolated in liquid culture, in 96-well microplates.
  • the products are dissolved in acetonitrile and then diluted to 1/50 in methanol so as to distribute 50 ⁇ l for a dose of 50 ppm in each well.
  • the microplates are dried under a stream of nitrogen at 40 ° C. The culture medium and the inoculum are then added.
  • the growth of the fungi is measured after 5 days of culture at 20 ° C. by reading the optical density at 620 nm or 405 nm depending on the strains.
  • the efficacy of the product is the percentage inhibition of the growth of the fungus calculated according to Abbott's formula taking as reference values the absorbance of the growth control wells and the absorbance of the treated wells.
  • Botrytis cinerea At a dose of 50 ppm, total or good inhibition (at least 70%) of Botrytis cinerea is observed with the compounds described in the following examples: 28, 32, 47, 65, 68 and 70.
  • Rhizoctonia solani At a dose of 50 ppm, total or good inhibition (at least 70%) of Rhizoctonia solani is observed with the compounds described in the following examples: 28, 32, 55, 68 and 70.

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Abstract

The invention concerns novel 1-benzoxepin derivatives, methods for preparing them, their use as fungicides, in particular in the form of fungicidal compositions, as well as methods for controlling phytopathogenic fungi of crops using said compounds or said compositions.

Description

DERIVES DE 1 -BENZOXEPINE FONGICIDES 1-BENZOXEPINE FUNGICIDES DERIVATIVES
Domaine de l'invention La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1 -benzoxépine, leurs procédés de préparation, leur utilisation comme fongicides, notamment sous forme de compositions fongicides, ainsi que les procédés de contrôle des champignons phytopathogènes des cultures à l'aide de ces composés ou de ces compositions.Field of the Invention The present invention relates to new derivatives of 1-benzoxepine, their methods of preparation, their use as fungicides, in particular in the form of fungicidal compositions, as well as the methods of controlling phytopathogenic fungi in crops using these compounds or these compositions.
État de la techniqueState of the art
Des composés de structure 1 -benzoxépine ont déjà été décrits dans la littérature. Ainsi, les travaux de M. Engler et coll. (The Journal of Antibiotics, 50(4), (1997), 325-329 et 330-33 et Zeitschrift fuer Naturforschung, C: Biosciences, 53(5/6), (1998), 318-324) présentent notamment trois composés, la ptérulone A, la ptérulone B et l'acide ptérulinique, comportant un squelette benzoxépine, obtenus à partir de moûts de fermentation :Compounds of structure 1 -benzoxepine have already been described in the literature. Thus, the work of M. Engler et al. (The Journal of Antibiotics, 50 (4), (1997), 325-329 and 330-33 and Zeitschrift fuer Naturforschung, C: Biosciences, 53 (5/6), (1998), 318-324) present three compounds in particular , pterulone A, pterulone B and pterulinic acid, comprising a benzoxepine skeleton, obtained from fermentation musts:
ptérulone B pterulone B
pterulinic acid pterulinic acid
De même, J. Wijnberg et coll. (Tetrahedron Letters, 40, (1999), 5767-5770) présentent également deux composés de structures apparentées à la ptérulone A, la 6-hydroxyptérulone A et l'analogue hydroxyméthyle, également obtenus à partir de moûts de fermentation :Likewise, J. Wijnberg et al. (Tetrahedron Letters, 40, (1999), 5767-5770) also present two compounds with structures related to pterulone A, 6-hydroxypterulone A and the analog hydroxymethyl, also obtained from fermentation musts:
Ces publications ainsi que les travaux de F. Eilbert et coll. (Zeitschrift fuer Naturforschung, C: Biosciences, 54(11), 903-908) évoquent une activité antifongique pour ces composés : des tests in vitro permettent effectivement de mettre en évidence quelques activités sur certains champignons phytopathogènes. Toutefois, aucune de ces publications ne laisse entrevoir de solutions permettant d'augmenter l'activité fongicide de ces composés. Ces divulgations ne donnent en outre aucun moyen (hormis l'extraction à partir de produits naturels) d'accéder, par voie chimique, à ces composés ou à leurs homologues. Les récents travaux de P. Kahnberg et coll. (Tetrahedron, 57, (2001), 7181-7184) puis de S-T. Huang et coll. (Tetrahedron Letters, 42, (2001), 7473-7475) et de B. Gruijters et coll. (Journal of Natural Products, 65, (2002), 558-561), décrivent plusieurs voies de synthèse chimique de la ptérulone A ou de son analogue hydroxyméthyle à partir de l-benzoxépin-3-one ou d'un phénol convenablement substitué. Cependant aucune voie de synthèse pour les dérivés de ptérulone ne sont décrits. De plus, aucune indication concernant de nouvelles activités antifongiques des dérivés non naturels de la ptérulone n'apparaît dans ces publications.These publications as well as the work of F. Eilbert et al. (Zeitschrift fuer Naturforschung, C: Biosciences, 54 (11), 903-908) evoke an antifungal activity for these compounds: in vitro tests do indeed make it possible to demonstrate some activities on certain phytopathogenic fungi. However, none of these publications suggests solutions making it possible to increase the fungicidal activity of these compounds. These disclosures also provide no means (other than extraction from natural products) of accessing these compounds or their counterparts chemically. The recent work of P. Kahnberg et al. (Tetrahedron, 57, (2001), 7181-7184) then from S-T. Huang et al. (Tetrahedron Letters, 42, (2001), 7473-7475) and B. Gruijters et al. (Journal of Natural Products, 65, (2002), 558-561), describe several routes of chemical synthesis of pterulone A or its hydroxymethyl analogue from l-benzoxepin-3-one or a suitably substituted phenol. However, no synthetic route for pterulone derivatives is described. In addition, no indication of new antifungal activities of unnatural pterulone derivatives appears in these publications.
Des composés de structure 3,4-dihydro-l(2H)-benzoxépine-3-one ont également déjà été décrits dans la littérature. Ainsi J.Berrebomm et coll. (US 3799892 (1974), US 3647479 (1972) et US 3517031 (1970)) revendiquent les activités odoriférantes pour ces composés. Dans le domaine de la lutte contre les champignons phytopathogènes des plantes, il est constamment recherché de nouvelles familles de composés fongicides. En effet, les composés connus et déjà commercialisés présentent souvent de nombreux inconvénients, comme, par exemple, faible activité, composés efficaces sur une relativement faible gamme de maladies fongiques, faible sélectivité, toxicité, voire écotoxicité, problèmes de résistance. Il en va de même pour les produits naturels qui, bien que présentant une activité anti-fongique, ne sont pas suffisamment actifs pour pouvoir être mis sur le marché, notamment dans le domaine de l'agriculture.Compounds of structure 3,4-dihydro-1 (2H) -benzoxepine-3-one have also been described in the literature. Thus J. Berrebomm et al. (US 3799892 (1974), US 3647479 (1972) and US 3517031 (1970)) claim the odoriferous activities for these compounds. In the field of phytopathogenic fungi in plants, new families of fungicidal compounds are constantly sought. Indeed, the known and already marketed compounds often have numerous drawbacks, such as, for example, low activity, compounds effective on a relatively small range of fungal diseases, low selectivity, toxicity, even ecotoxicity, resistance problems. The same goes for natural products which, although having an anti-fungal activity, are not active enough to be able to be placed on the market, in particular in the field of agriculture.
Autrement dit, les composés fongicides connus ne sont pas toujours suffisamment actifs et/ou possèdent un spectre d'activité relativement étroit. Afin d'éradiquer toutes les différentes espèces de champignons s'attaquant aux plantes, l'utilisateur doit par exemple utiliser plusieurs produits, dont il doit connaître exactement le spectre et les doses d'application. L'utilisation de plusieurs produits va de plus à l'encontre des modes de traitement des cultures préconisés aujourd'hui, où les doses d'application doivent être les plus faibles possibles, dans le but évident de protection de l'environnement.In other words, the known fungicidal compounds are not always sufficiently active and / or have a relatively narrow spectrum of activity. In order to eradicate all the different species of fungi attacking plants, the user must for example use several products, of which he must know exactly the spectrum and the doses of application. The use of several products goes against the methods of treatment of crops recommended today, where the application doses must be as low as possible, with the obvious aim of protecting the environment.
De plus, l'emploi de grandes quantités de produits et/ou de plusieurs produits fongicides différents sont bien souvent nuisibles aux cultures (toxicité des produits). L'emploi de grandes quantités de produits dans le traitement des maladies fongiques entraîne dans certains cas l'apparition de souches fongiques résistantes à ces produits. C'est la raison pour laquelle il est toujours nécessaire de proposer à l'utilisateur de nouvelles molécules anti-fongiques.In addition, the use of large quantities of products and / or several different fungicide products are very often harmful to crops (product toxicity). The use of large quantities of products in the treatment of fungal diseases leads in certain cases to the appearance of fungal strains resistant to these products. This is the reason why it is always necessary to offer the user new anti-fungal molecules.
Un objet de la présente invention est de proposer une nouvelle famille de composés ayant un large spectre d'action sur les champignons phytopathogènes des cultures. Un autre objet de la présente invention est de proposer une nouvelle famille de composés ayant un large spectre d'action sur les champignons phytopathogènes des cultures permettant de résoudre les problèmes spécifiques rencontrés. Un autre objet de la présente invention est de proposer une nouvelle famille de composés ayant un large spectre d'action amélioré sur les champignons phytopathogènes des cultures et possédant une toxicité et/ou une écotoxicité réduite. Un autre objet de la présente invention est de proposer une nouvelle famille de composés ayant un large spectre d'action amélioré sur les champignons phytopathogènes des cultures comme les céréales, le riz, le maïs, le tournesol, les arbres fruitiers, les fruits, les arbres forestiers, la vigne, les cultures oléagineuses, les cultures maraîchères et légumières, les cultures protéagineuses, les solanées, la betterave, etc.An object of the present invention is to provide a new family of compounds having a broad spectrum of action on phytopathogenic fungi in crops. Another object of the present invention is to propose a new family of compounds having a broad spectrum of action on phytopathogenic fungi of cultures making it possible to solve the specific problems encountered. Another object of the present invention is to provide a new family of compounds having a broad spectrum of action improved on phytopathogenic fungi of cultures and having reduced toxicity and / or ecotoxicity. Another object of the present invention is to provide a new family of compounds having a broad spectrum of improved action on phytopathogenic fungi of crops such as cereals, rice, corn, sunflower, fruit trees, fruits, forest trees, vines, oil crops, vegetable and vegetable crops, protein crops, nightshade, beets, etc.
Un autre objet de la présente invention est de proposer une voie d'accès synthétique à cette nouvelle famille de composés actifs à faibles doses ayant un large spectre d'action amélioré sur les champignons phytopathogènes des cultures.Another object of the present invention is to provide a synthetic access route to this new family of active compounds at low doses having a broad spectrum of action improved on phytopathogenic fungi in crops.
Définition de l'invention De façon tout à fait surprenante, il a été trouvé que ces objets peuvent être réalisés en totalité ou en partie, par des composés comportant un motif 1 -benzoxépine dont la structure générale ainsi que le procédé de synthèse sont définis ci-après.Definition of the invention Quite surprisingly, it has been found that these objects can be produced in whole or in part, by compounds comprising a 1-benzoxepine motif, the general structure and the method of synthesis are defined below. -after.
Ainsi, la présente invention concerne tout d'abord les composés de formule générale (la) ou (Ib) :Thus, the present invention relates first of all to the compounds of general formula (la) or (Ib):
(la) (Ib)(la) (Ib)
dans laquelle : • Y est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, choisi parmi fluor, chlore, brome et iode, le radical formyle, le radical carboxy, un radical alkoxy, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkoxy, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical hydroxyalkyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, le radical nitro, un radical alkylcarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkylcarbonyle, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical alkoxycarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkoxy carbonyle, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical hétérocyclyloxycarbonyle, un radical alkylcarbonyloxy, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkylcarbonyloxy, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone,un radical -SRi, -SORi, -SO2Rι, - C(O)NRιR6, -C(O)NR,(OR2), -C(O)NRι(NR2R6), -C(S)NR,R6,in which : • Y is chosen from hydrogen, a halogen atom, chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine, the formyl radical, the carboxy radical, an alkoxy radical, the linear or branched alkyl part containing from 1 to 6 atoms of carbon, a cycloalkoxy radical, the cycloalkyl part containing from 3 to 7 carbon atoms, a hydroxyalkyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, the nitro radical, an alkylcarbonyl radical, the part alkyl, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkylcarbonyl radical, the cycloalkyl part containing from 3 to 7 carbon atoms, an alkoxycarbonyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms carbon, a cycloalkoxy carbonyl radical, the cycloalkyl part containing from 3 to 7 carbon atoms, a heterocyclyloxycarbonyl radical, an alkylcarbonyloxy radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 atoms carbon, a cycloalkylcarbonyloxy radical, the cycloalkyl part containing from 3 to 7 carbon atoms, a radical -SRi, -SORi, -SO 2 Rι, - C (O) NRιR 6 , -C (O) NR, (OR 2 ) , -C (O) NRι (NR 2 R 6 ), -C (S) NR, R 6 ,
NRιC(O)NR2R6, -NR1C(S)NR2R6, -OC^NR-Re, -NR^, -NR,(OR2), - C(Rι)=NR6, -C(R =NR6(OR2), -C(R1)=NR6(NR2R6), -N=NR]R6, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alcènyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, aryloxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy, arylalkyle, arylalkyloxy, hétéroarylalkyle, hétéroarylalkyloxy, arylcarbonyle, hétéroarylcarbonyle, arylcarbonyloxy, hétéroarylcarbonyloxy, le radical hydroxy et le radical cyano;NRιC (O) NR 2 R6, -NR 1 C (S) NR 2 R 6 , -OC ^ NR-Re, -NR ^, -NR, (OR 2 ), - C (Rι) = NR 6 , -C (R = NR 6 (OR 2 ), -C (R 1 ) = NR 6 (NR 2 R 6 ), -N = NR ] R 6 , a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 20 carbon atoms, a linear or branched alkenyl radical containing from 1 to 20 carbon atoms, a cycloalkyl radical containing from 3 to 7 carbon atoms, an aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, arylalkyl, arylalkyloxy, heteroarylalkyl, heteroarylalkyloxy, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl radical heteroarylcarbonyloxy, hydroxy radical and cyano radical;
• Z est un radical divalent choisi parmi =O, =CRιX, =CXX\ -CRι(CN), =CRιR2, =CR,(OR2), =CRι-C(O)R2, =CRrC(O)OR2, =CR!(SR2), =CR,(NR2R6), =NRh =N(OR1), =N(NR,R6); • X et X' sont identiques ou différents et sont choisis parmi fluor, chlore, brome et iode;• Z is a divalent radical chosen from = O, = CRιX, = CXX \ -CRι (CN), = CRιR 2 , = CR, (OR 2 ), = CRι-C (O) R 2 , = CR r C ( O) OR 2 , = CR! (SR 2 ), = CR, (NR 2 R6), = NR h = N (OR 1 ), = N (NR, R 6 ); • X and X 'are the same or different and are chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine;
• Ri, R2, R3, R3', j et R sont identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, un radical arylalkyle, un radical hétéroaryle et un radical hétéroarylalkyle;• Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', j and R are identical or different and are chosen from hydrogen, a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 20 carbon atoms, a cycloalkyl radical containing from 3 to 7 carbon atoms, an aryl radical, an arylalkyl radical, a heteroaryl radical and a heteroarylalkyl radical;
• les deux substituants Ri et R2 peuvent constituer ensemble un cycle ou un hétérocycle, saturé ou insaturé de 3 à 8 atomes;• the two substituents Ri and R 2 can together constitute a ring or a heterocycle, saturated or unsaturated with 3 to 8 atoms;
• les deux substituants R3 et R4 peuvent constituer ensemble un cycle ou un hétérocycle, saturé ou insaturé de 3 à 8 atomes;• the two substituents R 3 and R 4 can together constitute a ring or a heterocycle, saturated or unsaturated with 3 to 8 atoms;
• R5 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxy, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un atome d'halogène, choisi parmi fluor, chlore, brome et iode, le radical formyle, le radical carboxy, un radical alkoxy, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkoxy, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, le radical nitro, un radical alkylcarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkylcarnonyle, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical alkoxycarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkoxycarbonyle, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical hétérocyclyloxycarbonyle, un radical cycloalkoxycarbonyle, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical alkylcarbonyloxy, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkylcarbonyloxy, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical -SRj, -SORi, -SO2Rh -C(O)NRιR6, -NRiRe, -NRιC(O)NRιR6, -NR,(OR2), -C(Rι)=NR6, - N=NRιR2, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcènyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, aryloxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy, arylalkyle, arylalkyloxy, hétéroarylalkyl, hétéroarylalkyloxy, arylcarbonyle, hétéroarylcarbonyle, arylcarbonyloxy, hétéroarylcarbonyloxy, le radical cyanato, le radical thiocyanato, le radical azido et le radical cyano;• R 5 is chosen from the hydrogen atom, the hydroxy radical, a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine, the radical formyl, the carboxy radical, an alkoxy radical, the linear or branched alkyl part containing from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkoxy radical, the cycloalkyl part containing from 3 to 7 carbon atoms, the nitro radical, an alkylcarbonyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkylcarnonyl radical, the cycloalkyl part containing from 3 to 7 carbon atoms, an alkoxycarbonyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkoxycarbonyl radical, the cycloalkyl part containing from 3 to 7 carbon atoms, a heterocyclyloxycarbonyl radical, a cycloalkoxycarbonyl radical, the cycloalkyl part containing from 3 to 7 carbon atoms, a radical al alkylcarbonyloxy, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkylcarbonyloxy radical, the cycloalkyl part containing from 3 to 7 carbon atoms, a radical -SRj, -SORi, -SO 2 R h -C (O) NRιR 6 , -NRiRe, -NRιC (O) NRιR6, -NR, (OR 2 ), -C (Rι) = NR 6 , - N = NRιR 2 , a linear alkyl radical or branched containing from 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkenyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl radical containing from 3 to 7 carbon atoms, an aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, arylalkyl radical, arylalkyloxy, heteroarylalkyl, heteroarylalkyloxy, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, arylcarbonyloxy, heteroarylcarbonyloxy, cyanato radical, thiocyanato radical, azido radical and cyano radical;
• RÔ est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle, un radical naphtyle, un radical phénylalkyle, la partie alkyle étant linéaire ou ramifié et contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical naphtylalkyle, la partie alkyle étant linéaire ou ramifié et contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkylcarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkoxycarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical N,N'-dialkylaminocarbamoyle, les parties alkyles, linéaires ou ramifiées, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkylsulfonyl, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical arylsulfonyl et un radical N,N'-dialkylaminosulfonyle, les parties alkyles, linéaires ou ramifiées, comportant de 1 à 6 atomes de carbone;• R Ô is chosen from the hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms, a phenyl radical, a naphthyl radical, a phenylalkyl radical, the alkyl part being linear or branched and containing 1 to 6 carbon atoms, a naphthylalkyl radical, the alkyl part being linear or branched and containing from 1 to 6 carbon atoms, an alkylcarbonyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, a alkoxycarbonyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, an N, N'-dialkylaminocarbamoyl radical, the alkyl parts, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, an alkylsulfonyl radical, the alkyl part, linear or branched, containing from 1 to 6 carbon atoms, an arylsulfonyl radical and an N, N'-dialkylaminosulfonyl radical, the alkyl parts, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms born;
avec la restriction que, pour les composés de formule (la), lorsque Z représente le radical =CHC1, et RI, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, alors Y ne peut représenter le radical méthylcarbonyle ni le radical méthoxycarbonyle, le radical formyle, le radical hydroxyméthyle, le radical carboxy, le radical bromo ou le radical cyano, lorsque Z représente le radical =CH2, et RI, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, alors Y ne peut représenter le radical méthoxycarbonyle ni le radical bromo, lorsque Z représente le radical =O, et RI, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, alors Y ne peut représenter le radical bromo;with the restriction that, for the compounds of formula (la), when Z represents the radical = CHC1, and RI, R2, R3, R4 and R5 each represent a hydrogen atom, then Y cannot represent the methylcarbonyl radical nor the methoxycarbonyl radical, the formyl radical, the hydroxymethyl radical, the carboxy radical, the bromo radical or the cyano radical, when Z represents the radical = CH2, and RI, R2, R3, R4 and R5 each represent a hydrogen atom, then Y cannot represent the methoxycarbonyl radical nor the bromo radical, when Z represents the radical = O, and RI, R2, R3, R4 and R5 each represent a hydrogen atom, then Y cannot represent the bromo radical;
et que, pour les composés de formule (Ib), lorsque Z représente le radical =CHC1, et RI , R2, R3, R3', R4, R4' et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, alors Y ne peut représenter le radical méthylcarbonyle, lorsque Z représente le radical =O, et R2, R3, R3', R4, R4' et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, alors Y et RI ne peuvent pas représenter, l'un et l'autre ou indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone;and that, for the compounds of formula (Ib), when Z represents the radical = CHC1, and RI, R2, R3, R3 ', R4, R4' and R5 each represent a hydrogen atom, then Y cannot represent the methylcarbonyl radical, when Z represents the radical = O, and R2, R3, R3 ', R4, R4' and R5 each represent a hydrogen atom, then Y and RI cannot represent either or independently of one another, a hydrogen atom or an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms;
et leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, leurs éventuelles formes tautomères, ainsi que les sels, les N-oxydes et les complexes métalliques et métalloïdiques des composés tels qu'ils viennent d'être définis.and their possible geometric and / or optical isomers, their possible tautomeric forms, as well as the salts, N-oxides and the metal and metalloid complexes of the compounds as they have just been defined.
Les restrictions qui viennent d'être définies pour les composés de formule (la) ou (Ib) s'appliquent pour les composés définis tant de manière générale que particulière ou préférée.The restrictions which have just been defined for the compounds of formula (la) or (Ib) apply for the compounds defined both in general and in particular or preferred.
Parmi les composés de formule (la) ou de formule (Ib) de la présente invention, on préfère également les composés pour lesquels R3 représente l'atome d'hydrogène, les autres substituants étant tels que définis précédemment.Among the compounds of formula (la) or of formula (Ib) of the present invention, preference is also given to the compounds for which R 3 represents the hydrogen atom, the other substituents being as defined above.
Parmi les composés de formule (la) ou de formule (Ib) de la présente invention, on préfère également les composés pour lesquels R2 représente l'atome d'hydrogène, les autres substituants étant tels que définis précédemment. Parmi les composés de formule (la) ou de formule (Ib) de la présente invention, on préfère également les composés pour lesquels Ri représente l'atome d'hydrogène, les autres substituants étant tels que définis précédemment.Among the compounds of formula (la) or of formula (Ib) of the present invention, preference is also given to the compounds for which R 2 represents the hydrogen atom, the other substituents being as defined above. Among the compounds of formula (la) or of formula (Ib) of the present invention, preference is also given to the compounds for which R 1 represents the hydrogen atom, the other substituents being as defined above.
Tout particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (la) ou de formule (Ib) pour lesquels Ri, R2, R3, R3' et R représentent chacun l'atome d'hydrogène, les autres substituants étant tels que définis précédemment.Very particularly, the present invention relates to the compounds of formula (la) or of formula (Ib) for which Ri, R 2 , R 3 , R 3 'and R each represent the hydrogen atom, the other substituents being such that previously defined.
Parmi les composés de formule (Ib) de la présente invention, on préfère les composés pour lesquels R3' représente l'atome d'hydrogène, les autres substituants étant tels que définis précédemment.Among the compounds of formula (Ib) of the present invention, the compounds for which R 3 'represents the hydrogen atom are preferred, the other substituents being as defined above.
Les composés de formule générale (la) ou de formule générale (Ib) ainsi que les composés éventuellement utilisables à titre d'intermédiaires dans les procédés de préparation, et qui seront définis à l'occasion de la description de ces procédés, peuvent exister sous une ou plusieurs formes d'isomères optiques ou chiraux selon le nombre de centres asymétriques du composé. L'invention concerne donc aussi bien tous les isomères optiques que leurs mélanges racémiques ou scalémiques (on désigne par scalémique un mélange d'énantiomères dans des proportions différentes), ainsi que les mélanges de tous les stéréoisomères possibles en toutes proportions. La séparation des diastéréoisomères et/ou des isomères optiques peut s'effectuer selon des méthodes connues de l'homme du métier.The compounds of general formula (la) or of general formula (Ib) as well as the compounds which may be used as intermediates in the preparation processes, and which will be defined when describing these processes, may exist under one or more forms of optical or chiral isomers depending on the number of asymmetric centers of the compound. The invention therefore relates to all optical isomers as well as their racemic or scalemic mixtures (scalemic is a mixture of enantiomers in different proportions), as well as mixtures of all possible stereoisomers in all proportions. The separation of diastereoisomers and / or optical isomers can be carried out according to methods known to those skilled in the art.
Dans les définitions des composés de formule (la) ou de formule (Ib) présentées précédemment, il doit être compris que, sauf précision contraire, les différents radicaux peuvent éventuellement être substitués par une ou plusieurs entités chimiques choisies parmi le radical hydroxy, un atome d'halogène, choisi parmi fluor, chlore, brome et iode, le radical formyle, le radical carboxy, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical alkoxy linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkoxy contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical alkylcarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkylecarbonyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical alkoxycarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyloxycarbonyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical hétérocyclyloxycarbonyle, un radical -SRi, - SORi, -SO2Rι, -C(O)NRιR6, -NRjRe, le radical nitro, le radical cyanato, le radical thiocyanato, le radical azido, le radical pentafluorosulfonyle et le radical cyano. Dans le cadre de la présente invention, le terme "aryle" signifie phényle ou naphtyle, le terme "arylcarbonyle" signifiant benzoyle ou naphtoyle, et le terme "arylalkyle" signifiant alors phénylalkyle ou naphtylalkyle, plus particulièrement benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, phénylbutyle, naphtylméthyle, naphtyléthyle, naphtylpropyle, ou naphtylbutyle. Il est entendu que ces différents radicaux peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux R5 et/ou aryle et/ou arylalkyle, identiques ou différents.In the definitions of the compounds of formula (la) or of formula (Ib) presented above, it should be understood that, unless otherwise specified, the different radicals can optionally be substituted by one or more chemical entities chosen from the hydroxy radical, an atom halogen, chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine, the formyl radical, the carboxy radical, a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl radical containing from 3 to 7 carbon atoms, a linear or branched alkoxy radical containing from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkoxy radical containing from 3 to 7 carbon atoms, an alkylcarbonyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkylecarbonyl radical containing from 3 to 7 atoms of carbon, an alkoxycarbonyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyloxycarbonyl radical containing from 3 to 7 carbon atoms, a heterocyclyloxycarbonyl radical, a radical -SRi, - SORi, -SO 2 Rι, -C (O) NRιR 6 , -NRjRe, the nitro radical, the cyanato radical, the thiocyanato radical, the azido radical, the pentafluorosulfonyl radical and the cyano radical. In the context of the present invention, the term "aryl" means phenyl or naphthyl, the term "arylcarbonyl" meaning benzoyl or naphthoyl, and the term "arylalkyl" then meaning phenylalkyl or naphthylalkyl, more particularly benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, naphthylpropyl, or naphthylbutyl. It is understood that these different radicals can be optionally substituted by one or more radicals R 5 and / or aryl and / or arylalkyl, identical or different.
Toujours dans le cadre de la présente invention, le terme "hétéroaryle" signifie un système aromatique monocyclique ou bicyclique possédant de 4 à 10 chaînons et comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène, soufre, silicium et phosphore. À titre d'exemple, un tel radical hétéroaryle peut, entre autres, être choisi parmi furyle, pyrolyle, thiophényle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1 ,2,4-oxa-diazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, 1,2,3-thiadiazolyle, 1 ,2,4-thia-diazolyle, 1,2,5-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-triazinyle, 1 ,2,4-triazinyle, 1,3,5- triazinyle, 1,2,3,4-tétrazinyle, 1,2,3,5-tétrazinyle, 1,2,4,5-tétra-zinyle, benzimidazolyle, indazolyle, benzotriazolyle, benzoxazolyle, 1 ,2-benzisoxa-zolyle, 2,1-benzisoxazolyle, benzothiazolyle, 1 ,2-benzisothiazolyle, 2,1-benzisothia-zolyle, 1,2,3-benzoxadiazolyle, 1,2,5-benzoxadiazolyle, 1,2,3-benzothiadiazolyle, 1,2,5- benzothiadiazolyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, quinoxazolinyle, quinazo-linyle, cinnolyle, phtalazyle, ptéridinyle, benzotriazinyle, 1,5-naphthyridinyle, 1,6- naphthyridinyle, 1 ,7-naphthyridinyle, 1,8-naphthyridinyle, imidazo[2,l-b] thiazolyle, thieno[3,4-b]pyridyle, purine, ou encore pyrolo[l,2-b]thiazolyle.Still within the scope of the present invention, the term "heteroaryl" means a monocyclic or bicyclic aromatic system having from 4 to 10 members and comprising at least one heteroatom chosen from nitrogen, oxygen, sulfur, silicon and phosphorus. By way of example, such a heteroaryl radical may, among others, be chosen from furyl, pyrolyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1, 2,4- oxa-diazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, 1,2,3-thiadiazolyle, 1, 2,4-thia-diazolyle, 1,2,5-thiadiazolyle, 1,3, 4-thiadiazolyle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, tetrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-triazinyle, 1, 2,4-triazinyle, 1,3, 5- triazinyl, 1,2,3,4-tetrazinyl, 1,2,3,5-tetrazinyl, 1,2,4,5-tetra-zinyl, benzimidazolyle, indazolyle, benzotriazolyle, benzoxazolyle, 1, 2-benzisoxa- zolyle, 2,1-benzisoxazolyle, benzothiazolyle, 1, 2-benzisothiazolyle, 2,1-benzisothia-zolyle, 1,2,3-benzoxadiazolyle, 1,2,5-benzoxadiazolyle, 1,2,3-benzothiadiazolyle, 1, 2,5- benzothiadiazolyle, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxazolinyl, quinazo-linyl, cinnolyl, phthalazyl, pteridinyl, benzotriazinyl, 1,5-naphthyridinyl, 1 , 6- naphthyridinyl, 1,7-naphthyridinyl, 1,8-naphthyridinyl, imidazo [2, lb] thiazolyle, thieno [3,4-b] pyridyle, purine, or also pyrolo [1,2-b] thiazolyle.
Procédés de préparation La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule générale (la) ou de formule générale (Ib), ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, leurs éventuelles formes tautomères, et ainsi que leurs éventuels sels, N-oxydes et complexes métalliques et métalloïdiques des composés de formule (la) ou de formule (Ib) tels qu'ils viennent d'être définis. Les composés de la présente invention de formule générale (la) ou de formule générale (Ib) et les composés éventuellement utilisable à titre d'intermédiaires dans les procédés de préparation, peuvent être préparés par au moins l'une des méthodes de préparation générale ci-dessous décrites : méthodes A à L.Preparation processes The present invention also relates to the preparation process for the compounds of general formula (la) or of general formula (Ib), as well as their possible geometric and / or optical isomers, their possible tautomeric forms, and as well as their possible salts , N-oxides and metal and metalloid complexes of the compounds of formula (la) or of formula (Ib) as they have just been defined. The compounds of the present invention of general formula (la) or of general formula (Ib) and the compounds optionally usable as intermediates in the preparation processes, can be prepared by at least one of the general preparation methods ci -described below: methods A to L.
La préparation des réactifs utilisés dans l'une ou l'autre des méthodes de préparation générale, est habituellement connue de l'homme du métier et est habituellement décrite spécifiquement dans l'art antérieur ou d'une manière telle que l'homme de l'art peut l'adapter au but souhaité. L'art antérieur utilisable par l'homme de l'art pour établir les conditions de préparation des réactifs, peut être trouvé dans de nombreux ouvrages généraux de chimie comme "Advanced Organic Chemistry" de J.March Ed. Wiley (1992), "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl), Ed. Georg Thieme Verlag ou les "Chemical Abstracts" Ed. American Chemical Society ainsi que dans les bases de données informatiques accessibles au public.The preparation of the reagents used in one or the other of the general preparation methods, is usually known to a person skilled in the art and is usually described specifically in the prior art or in such a way that the person skilled in the art art can adapt it to the desired goal. The prior art which can be used by those skilled in the art to establish the conditions for the preparation of the reagents, can be found in numerous general works of chemistry such as "Advanced Organic Chemistry" by J. March Ed. Wiley (1992), " Methoden der Organischen Chemie "(Houben-Weyl), Ed. Georg Thieme Verlag or the" Chemical Abstracts "Ed. American Chemical Society as well as in computer databases accessible to the public.
Méthode A :Method A:
Les composés de formule générale (la) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Rό sont tels que définis dans la formule générale et Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRιR<s, peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (Ha) : The compounds of general formula (la) in which Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R ό are as defined in the general formula and Z is the divalent radical = CWW for which W is an atom of halogen or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 or NRιR <s, can be prepared by reaction of a compound of formula (Ha):
(Ha) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R , R5 et RÔ sont tels que définis précédemment, avec un réactif de Wittig de formule (XIII) :(Ha) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R, R 5 and R Ô are as defined above, with a Wittig reagent of formula (XIII):
(Ph)3P+-CHW(W) ; X" " (XIII)(Ph) 3 P + -CHW (W); X "" (XIII)
dans laquelle W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRiRό, et X" est un contre-ion halogène, par action d'un ou plus équivalents d'une base comme les alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, de préférence l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalinoterreux de préférence l'hydrure de sodium ou de potassium, d'un dérivé organométallique comme les alkyllithiens de préférence le butyllithium, les halogénures d'alkylmagnésium ou le di-isopropylamidure de lithium dans un solvant aprotique comme les éthers de préférence le diéthyléther ou le tétrahydrofurane à une température de -78°C à 50°C de préférence -70°C à 20°C selon J.March ibid. pages 956-963.in which W is a halogen atom or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 or NRiR ό , and X "is a halogen counterion, by the action of one or more equivalents of a base such as alkali or alkaline earth metal alcoholates, preferably sodium ethylate, sodium methylate or potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides preferably sodium or potassium hydride, of an organometallic derivative such as alkyllithians preferably butyllithium, alkylmagnesium halides or lithium di-isopropylamide in an aprotic solvent such as ethers preferably diethyl ether or tetrahydrofuran at a temperature of -78 ° C to 50 ° C preferably -70 ° C to 20 ° C according to J.March ibid, pages 956-963.
D'une manière similaire, Les composés de formule générale (la) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, i, R5 et RÔ sont tels que définis dans la formule générale et Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est le radical Ri et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2 peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (Ha) dans laquelle, Y, Ri, R , R3, R4, R et Ré sont tels que définis précédemment, avec un réactif de Wittig-Horner de formule (XIV) :Similarly, the compounds of general formula (la) in which Y, Ri, R 2 , R 3 , i, R 5 and R Ô are as defined in the general formula and Z is the divalent radical = CWW for wherein W is the radical Ri and W is a radical chosen from the cyano, C (O) R 2 or C (O) OR 2 radicals can be prepared by reaction of a compound of formula (Ha) in which, Y, Ri , R, R 3 , R 4 , R and R é are as defined above, with a Wittig-Horner reagent of formula (XIV):
(EtO)2P(O)CHWW (XIV)(EtO) 2 P (O) CHWW (XIV)
dans laquelle W est le radical Rj et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2 par action d'un ou plus équivalents d'une base comme les alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, de préférence l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalinoterreux de préférence l'hydrure de sodium ou de potassium, d'un dérivé organométallique comme les alkyllithiens de préférence le butyllithium, les halogénures d'alkylmagnésium ou le di-isopropylamidure de lithium dans un solvant aprotique comme les éthers de préférence le diéthyléther ou le tétrahydrofurane à une température de -78°C à 50°C de préférence -70°C à 20°C selon J.March ibid. pages 956-963in which W is the radical Rj and W is a radical chosen from the cyano, C (O) R 2 or C (O) OR 2 radicals by the action of one or more equivalents of a base such as the alkali metal alcoholates or alkaline earth, preferably sodium ethylate, sodium methylate or potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides, preferably sodium or potassium hydride, of an organometallic derivative such as alkyllithians preferably butyllithium, alkylmagnesium halides or lithium di-isopropylamide in an aprotic solvent such as ethers preferably diethyl ether or tetrahydrofuran at a temperature of -78 ° C to 50 ° C preferably -70 ° C to 20 ° C according to J. March ibid. pages 956-963
Les composés de formule générale (Ha) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, i, R et Rβ sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés par élimination d'un groupe sulfinate, d'un composé de formule (Ma) :The compounds of general formula (Ha) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , i, R and Rβ are as defined above, can be prepared by elimination of a sulfinate group, of a compound of formula ( My) :
(l«a) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, Ri, R5 et R6 sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, (l "a) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , Ri, R 5 and R 6 are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical,
par action d'un ou plus d'équivalents d'une base comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, les alcoolates alcalins ou alcalino-terreux comme le méthylate de sodium, l'éthylate de potassium, les bases azotées éventuellement supportées sur résine comme la pyridine, la triéthy lamine, la diéthylisopropy lamine, le 1,5-diazabicyclo [4.3.0]non-5-ène ou le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène. Le solvant approprié pour cette réaction peut être un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1 ,2-dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane, un éther comme comme le diéthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane ou un solvant protique comme les alcools (notamment le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le tertiobutanol) ou l'eau. Des mélanges de ces différents solvants peuvent être aussi utilisés. La durée réactiormelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h et est généralement effectuée à une température comprise entre - 80°C et 180°C (de préférence entre 0°C et 100°C) en absence ou en présence d'une quantité catalytique ou nom d'un acide. Il n'y a pas de limitation stricte pour les proportions relatives de composé de formule (Illa) et la base. Il est cependant avantageux de choisir un rapport molaire base / (Illa) compris entre 0,1 et 20, de préférence 1 à 5.by the action of one or more equivalents of a base such as sodium or potassium hydroxide, alkaline or alkaline-earth alcoholates such as sodium methylate, potassium ethylate, nitrogen bases possibly supported on resin such as pyridine, triethylamine, diethylisopropylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene or l, 8-diazabicyclo [5.4 .0] undec-7-ene. The suitable solvent for this reaction can be a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1, 2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or a protic solvent such as alcohols (in particular methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert-butanol) or water. Mixtures of these different solvents can also be used. The reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between - 80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 100 ° C) in the absence or in the presence of a catalytic amount or name of an acid. There is no strict limitation for the relative proportions of the compound of formula (IIIa) and the base. However, it is advantageous to choose a base / (Illa) molar ratio of between 0.1 and 20, preferably 1 to 5.
Les composés de formule générale (Illa) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et RÔ sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, peuvent être préparés par oxydation d'un composé de formule (IVa) :The compounds of general formula (Illa) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R Ô are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, can be prepared by oxidation of a compound of formula (IVa):
(IVa)(IVa)
dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, Ri, R5 et Rβ sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, par action d'un ou plus d'équivalents d'un oxydant comme l'oxygène moléculaire, les peroxydes (notamment le peroxyde d'hydrogène ou le peroxyde de tertiobutyle), les dérivés du chrome comme l'oxyde de chrome, le dichromate de pyridinium, les oxydes métalliques comme l'oxyde de manganèse, le permanganate de potassium, le tétraacétate de plomb, le bismuthate de sodium, les periodates comme l'acide périodique, le periodate de sodium, les nitrates métalliques comme le nitrate d'argent, le nitrate de manganèse, le nitrate de thallium. Le solvant approprié pour cette réaction peut être un hydrocarbure aromatique comme le benzène, un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, le 1,1,1- trichloroéthane, un ester comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant azoté comme la pyridine, la 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine ou un solvant protique comme les alcools (notamment le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le tertiobutanol), un acide carboxylique comme l'acide acétique, l'acide propanoïque ou l'eau. Des mélanges de ces différents solvants peuvent être aussi utilisés.in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , Ri, R 5 and Rβ are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, by the action of one or more equivalents of an oxidant such as molecular oxygen, peroxides (in particular hydrogen peroxide or tert-butyl peroxide), chromium derivatives such as chromium oxide, dichromate of pyridinium, metal oxides like manganese oxide, potassium permanganate, lead tetraacetate, sodium bismuthate, periodates like periodic acid, sodium periodate, metal nitrates like silver nitrate, manganese nitrate, thallium nitrate. The suitable solvent for this reaction can be an aromatic hydrocarbon such as benzene, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, an ester such as methyl acetate, ethyl acetate, a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, a nitrogenous solvent such as pyridine, 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine or a protic solvent such as alcohols (in particular methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert-butanol), a carboxylic acid such as acetic acid, propanoic acid or water. Mixtures of these different solvents can also be used.
La durée réactiormelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h et est généralement effectuée à une température comprise entre - 80°C et 180°C (de préférence entre 0°C et 150°C) en absence ou en présence d'une quantité catalytique ou nom d'un acide. Il n'y a pas de limitation stricte pour les proportions relatives de composé de formule (IVa) et d'oxydant. Il est cependant avantageux de choisir un rapport molaire oxydant / (IVa) compris entre 0,1 et 100, de préférence 1 à 20.The reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between - 80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 150 ° C) in the absence or in the presence of a catalytic amount or name of an acid. There is no strict limitation for the relative proportions of compound of formula (IVa) and oxidant. It is however advantageous to choose an oxidizing / (IVa) molar ratio of between 0.1 and 100, preferably 1 to 20.
Les composés de formule générale (IVa) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, i, R5 et Ré sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, peuvent être préparés par oxydation d'un composé de formule (Va) : The compounds of general formula (IVa) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , i, R 5 and R e are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, can be prepared by oxidation of a compound of formula (Va):
(Va)(Go)
dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Rβ sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, par action d'une quantité catalytique ou d'un ou plus équivalents d'un oxydant comme l'oxygène moléculaire, l'ozone, les peroxydes (notamment le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de tertiobutyle, le diméthyldioxirane, l'acide 3-chloroperoxybenzoïque), le permanganate de potassium, ammonium de nitrate de cérium, le tétraacétate de plomb, le tétraoxyde d'osmium ou le complexe tétraoxyde d'osmium / (DHQD)2- PHAL. Le solvant approprié pour cette réaction peut être un hydrocarbure aromatique ou alphatique comme le benzène ou les alcanes, un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1 ,2-dichloroéthane, le 1,1,1- trichloroéthane, un éther comme le diéthyléther, le diisopropyléther, une cétone comme l'acétone, la méthyléthylcétone, un ester comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant azoté comme la pyridine, la 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine ou un solvant protique comme les alcools (notamment le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le tertiobutanol) ou l'eau. Des mélanges de ces différents solvants peuvent être aussi utilisés. La durée réactiormelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h et est généralement effectuée à une température comprise entre - 80°C et 180°C (de préférence entre 0°C et 150°C) en absence ou en présence d'un ou plus d'équivalents d'un co-oxydant comme la 4-méthylmorpholine N-oxyde, la triméthylamine N-oxyde ou le ferricyanure de potassium. Il n'y a pas de limitation stricte pour les proportions relatives de composé de formule (Va) et d'oxydant. Il est cependant avantageux de choisir un rapport molaire oxydant / (Va) compris entre 0,1 et 100, de préférence 0,2 à 20.in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Rβ are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, by the action of a catalytic amount or of one or more equivalents of an oxidant such as molecular oxygen, ozone, peroxides (in particular hydrogen peroxide, tert-butyl peroxide, dimethyldioxirane, 3-chloroperoxybenzoic acid), potassium permanganate, ammonium cerium nitrate, lead tetraacetate, osmium tetraoxide or osmium tetraoxide / complex (DHQD) 2 - PHAL. The suitable solvent for this reaction can be an aromatic or alphatic hydrocarbon such as benzene or the alkanes, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, a ketone like acetone, methyl ethyl ketone, an ester like methyl acetate, ethyl acetate, a nitrile like acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, a nitrogenous solvent like pyridine , 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine or a protic solvent such as alcohols (in particular methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert-butanol) or water. Mixtures of these different solvents can also be used. The reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between - 80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 150 ° C) in the absence or in the presence of one or more equivalents of a co-oxidant such as 4-methylmorpholine N-oxide, trimethylamine N-oxide or potassium ferricyanide. There is no strict limitation for the relative proportions of compound of formula (Va) and oxidant. It is however, it is advantageous to choose an oxidizing molar ratio / (Va) of between 0.1 and 100, preferably 0.2 to 20.
Les composés de formule générale (Illa) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, i, R5 et Ré sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, peuvent être directement préparés par oxydation d'un composé de formule (Va) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Ré sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, par action d'un ou plus d'équivalents d'un oxydant comme l'ozone en présence ou non de diméthylsulfure ou de triméthylphosphine. Le solvant approprié pour cette réaction peut être un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1 ,2-dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane, une cétone comme l'acétone, la méthyléthylcétone, un solvant azoté comme la pyridine, la 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine ou un solvant protique comme les alcools (notamment le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le tertiobutanol), un acide carboxylique comme l'acide acétique, l'acide propanoïque ou l'eau. Des mélanges de ces différents solvants peuvent être aussi utilisés.The compounds of general formula (Illa) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , i, R 5 and R e are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, can be directly prepared by oxidation of a compound of formula (Va) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R é are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, by the action of one or more d 'equivalents of an oxidant such as ozone in the presence or absence of dimethylsulfide or trimethylphosphine. The suitable solvent for this reaction can be a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1, 2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, a ketone such as acetone, methyl ethyl ketone, a nitrogenous solvent such as pyridine , 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine or a protic solvent such as alcohols (in particular methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tertiobutanol), a carboxylic acid such as acetic acid , propanoic acid or water. Mixtures of these different solvents can also be used.
La durée réactiormelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h et est généralement effectuée à une température comprise entre - 80°C et 180°C (de préférence entre -20°C et 50°C). Il n'y a pas de limitation stricte pour les proportions relatives de composé de formule (Va) et d'ozone. Il est cependant avantageux de choisir un rapport molaire ozone / (Va) compris entre 0,1 et 100, de préférence 1 à 20.The reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between - 80 ° C and 180 ° C (preferably between -20 ° C and 50 ° C). There is no strict limitation on the relative proportions of compound of formula (Va) and ozone. It is however advantageous to choose an ozone / (Va) molar ratio of between 0.1 and 100, preferably 1 to 20.
Les composés de formule générale (Ha) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, i, R5 et Ré sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, peuvent être directement préparés à partir d'un composé de formule (Va) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, i, R5 et Ré sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, par action d'un ou plus d'équivalents d'un oxydant comme l'ozone suivi de l'action d'une base, d'une manière en tout point semblable à celle décrite dans la méthode A, pour l'oxydation des composés (Va) en (Illa) et l'élimination d'un groupe sulfinate des composés (Illa) en (Ha).The compounds of general formula (Ha) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , i, R 5 and R e are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, can be directly prepared from a compound of formula (Va) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , i, R 5 and R é are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, by the action of one or more equivalents of an oxidizing agent such as ozone followed by the action of a base, in a manner entirely similar to that described in method A, for the oxidation of the compounds (Va) in (Illa) and the elimination of a sulfinate group from the compounds (Illa) in (Ha).
Les composés de formule générale (Va) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, Ri, R5 et Ré sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, peuvent être préparés par cyclisation d'un composé de formule (Via) :The compounds of general formula (Va) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , Ri, R 5 and R é are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, can be prepared by cyclization of a composed of formula (Via):
(Via)(Via)
dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R^, R5 et Ré sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et T' est un atome d'halogène de préférence chlore ou brome, ou un sulfonate comme le phénylsulfonate, le 4-méthylphénylsulfonate, le méthylsulfonate ou le trifluorométhylsulfonate. par action d'un ou plus d'équivalents d'une base comme le tertiobutylate de potassium, les hydrures alcalins comme l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, les alkyllithiens comme le butyllithium, le sec-butyllithium, le tertiobutyllithium, les sels alcalins de bases azotées éventuellement supportées sur résine comme le diisopropylamidure de lithium, le diisopropylamidure de potassium, le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium, le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium en présence d'une quantité catalytique ou d'un ou plus équivalents d'héxaméthylphosphoramide ou de diméthylpropylène-urée. Le solvant approprié pour cette réaction peut être un éther comme le diéthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, le glyme. La durée réactiormelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h et est généralement effectuée à une température comprise entre -80°C et 180°C (de préférence entre 0°C et 50°C). Il n'y a pas de limitation stricte pour les proportions relatives de composé de formule (Nia) et de base. Il est cependant avantageux de choisir un rapport molaire base / (Via) compris entre 0,1 et 100, de préférence 1 à 5. II n' y a pas de limitation stricte pour la concentration du composé de formule (Nia) dans le solvant. Il est cependant avantageux de choisir une concentration 1 molaire à 0,001 molaire dans le solvant en composé de formule (Nia), de préférence 0,1 à 0,01 molaire.in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R ^, R 5 and R é are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and T 'is a halogen atom preferably chlorine or bromine, or a sulfonate such as phenylsulfonate, 4-methylphenylsulfonate, methylsulfonate or trifluoromethylsulfonate. by the action of one or more equivalents of a base such as potassium tertiobutylate, alkaline hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, alkylliths such as butyllithium, sec-butyllithium, tertiobutyllithium, the alkaline salts of nitrogenous bases optionally supported on resin such as lithium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide in the presence of a catalytic amount or or plus equivalents of hexamethylphosphoramide or dimethylpropylene-urea. The suitable solvent for this reaction can be an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, glyme. The reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between -80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 50 ° C). There is no strict limitation for the relative proportions of compound of formula (Nia) and base. It is however advantageous to choose a base / (Via) molar ratio of between 0.1 and 100, preferably 1 to 5. There is no strict limitation for the concentration of the compound of formula (Nia) in the solvent . It is however advantageous to choose a concentration of 1 mol to 0.001 molar in the solvent of the compound of formula (Nia), preferably 0.1 to 0.01 molar.
Les conditions générales de cette réaction sont notamment décrites par D.Crich et coll. (Journal of the Chemical Society; Chemical Communication, (1995), 85) et P.Lansbury et coll. (Tetrahedron Letters, 31, (1990), 3965).The general conditions of this reaction are described in particular by D.Crich et al. (Journal of the Chemical Society; Chemical Communication, (1995), 85) and P. Lansbury et al. (Tetrahedron Letters, 31, (1990), 3965).
Les composés de formule générale (Via) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Ré sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et T' est un atome d'halogène de préférence chlore ou brome, ou un sulfonate comme le phénylsulfonate, le 4-méthylphénylsulfonate, le méthylsulfonate ou le trifluorométhylsulfonate, peuvent être préparés par condensation d'un composé de formule (VU) :The compounds of general formula (Via) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R é are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and T 'is an atom of halogen preferably chlorine or bromine, or a sulfonate such as phenylsulfonate, 4-methylphenylsulfonate, methylsulfonate or trifluoromethylsulfonate, can be prepared by condensation of a compound of formula (VU):
(Vil)(VII)
dans laquelle Y, R4, R5 et Ré sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle, avec un composé de formule (Villa) : in which Y, R 4 , R 5 and R e are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical, with a compound of formula (Villa):
(Villa)(Villa)
dans laquelle Ri, R2 et R3 sont tels que définis précédemment et T et T' sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène de préférence chlore ou brome, ou un sulfonate comme le phénylsulfonate, le 4-méthylphénylsulfonate, le méthylsulfonate ou le trifluorométhylsulfonate, par action d'un ou plus d'équivalents d'une base comme les hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux notamment l'hydroxyde de sodium, de potassium, de césium ou de calcium, les alcoolates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le tertiobutylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalino-terreux, comme l'hydrure de sodium, de potassium ou de césium, les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le carbonate de sodium, de potassium, de calcium ou le bicarbonate de sodium, de potassium ou de calcium, les sels alcalins de bases azotées éventuellement supportées sur résine comme le diisopropylamidure de lithium, le diisopropylamidure de potassium, le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium, le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium, les bases azotées éventuellement supportées sur résine, comme la triméthylamine, la triéthylamine ou la di-isopropyléthylamine, le l,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène ou le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène ou le tris(diméthylamino)-N-tertiobutylphos- phinimine en présence d'une quantité catalytique ou non de sel d'iodure comme l'iodure de lithium, l'iodure de sodium, l'iodure de potassium ou les iodures de tétraalkylamonium.in which Ri, R 2 and R 3 are as defined above and T and T 'are, independently of each other, a halogen atom, preferably chlorine or bromine, or a sulfonate such as phenylsulfonate, 4-methylphenylsulfonate , methylsulfonate or trifluoromethylsulfonate, by the action of one or more equivalents of a base such as the hydroxides of alkali and alkaline earth metals, in particular sodium, potassium, cesium or calcium hydroxide, the alcoholates of alkali and alkaline earth metals such as potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides, such as sodium, potassium or cesium hydride, carbonates and bicarbonates of alkali and alkaline earth metals such as carbonate sodium, potassium, calcium or sodium, potassium or calcium bicarbonate, the alkaline salts of nitrogenous bases optionally supported on resin such as lithium diisopropylamide, diisopropylamide potassium e, lithium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, nitrogen bases possibly supported on resin, such as trimethylamine, triethylamine or di-isopropylethylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3 .0] non-5-ene or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene or tris (dimethylamino) -N-tertiobutylphosphinimine in the presence of a catalytic amount or not of salt iodide such as lithium iodide, sodium iodide, potassium iodide or tetraalkylamonium iodides.
Le solvant approprié pour cette réaction peut être un éther comme le diéthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, une cétone comme l'acétone, la méthyléthylcétone, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la diméfhylprolylène-urée, le diméthylsulfoxyde ou un solvant protique comme les alcools (notamment le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le tertiobutanol), ou l'eau.. La durée réactionnelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h et est généralement effectuée à une température comprise entre -80°C et 180°C (de préférence entre 0°C et 50°C). Il n'y a pas de limitation stricte pour les proportions relatives de composé de formule (VII), de composé de formule (Villa) et de base. Il est cependant avantageux de choisir un rapport molaire base / (VII) compris entre 0,1 et 100, de préférence 1 à 5 et un rapport molaire (Villa) / (VII) compris entre 0,1 et 20, de préférence 1 à 3. Il n' y a pas de limitation stricte pour la concentration du composé de formule (VII) dans le solvant. Il est cependant avantageux de choisir une concentration 1 molaire à 0,001 molaire dans le solvant en composé de formule (VII), de préférence 0,1 à 0,01 molaire.The suitable solvent for this reaction can be an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, a ketone such as acetone, methyl ethyl ketone, a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimefhylprolylene-urea, dimethylsulfoxide or a protic solvent such as alcohols (in particular methanol, ethanol, propanol, isopropanol , tertiobutanol), or water. The reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between -80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 50 ° C). There is no strict limitation for the relative proportions of compound of formula (VII), of compound of formula (Villa) and of base. It is however advantageous to choose a base / (VII) molar ratio of between 0.1 and 100, preferably 1 to 5 and a (Villa) / (VII) molar ratio of between 0.1 and 20, preferably 1 to 3. There is no strict limitation on the concentration of the compound of formula (VII) in the solvent. It is however advantageous to choose a concentration of 1 mol to 0.001 molar in the solvent of the compound of formula (VII), preferably 0.1 to 0.01 molar.
Les composés de formule (VII) peuvent être plus particulièrement préparés suivant de très nombreux procédés connus de l'homme du métier et sont décrits notamment par R.Collins et coll. (Journal of Chemical Society; C, (1966), 873-880) et C.Kaiser et coll. (Journal of Médicinal Chemistry, 18, (1975), 674-683).The compounds of formula (VII) can be more particularly prepared according to very many methods known to those skilled in the art and are described in particular by R. Collins et al. (Journal of Chemical Society; C, (1966), 873-880) and C. Kaiser et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 18, (1975), 674-683).
Les composés de formule (Villa) peuvent être préparés suivant de très nombreux procédés connus de l'homme du métier .The compounds of formula (Villa) can be prepared according to numerous methods known to those skilled in the art.
Méthode B :Method B:
Les composés de formule générale (Ib) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R3', R», R5 et R sont tels que définis dans la formule générale, R est l'atome d'hydrogène et Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRiRe, peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (Ilb) : The compounds of general formula (Ib) in which Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R ", R 5 and R are as defined in the general formula, R is the hydrogen atom and Z is the divalent radical = CWW for which W is a halogen atom or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 or NRiRe, can be prepared by reaction of a compound of formula (Ilb):
(Hb)(Hb)
dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', Rj, R5 et Re sont tels que définis précédemment, avec un réactif de Wittig de formule (XIII) :in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', Rj, R 5 and Re are as defined above, with a Wittig reagent of formula (XIII):
(Ph)3P+-CHW(W) ; X" " (XIII)(Ph) 3 P + -CHW (W); X "" (XIII)
dans laquelle W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRiRé, et X" est un contre-ion halogène, par action d'un ou plus équivalents d'une base comme les alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, de préférence l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalinoterreux de préférence l'hydrure de sodium ou de potassium, d'un dérivé organométallique comme les alkyllithiens de préférence le butyllithium, les halogénures d'alkylmagnésium ou le di-isopropylamidure de lithium dans un solvant aprotique comme les éthers de préférence le diéthyléther ou le tétrahydrofurane à une température de -78°C à 50°C de préférence -70°C à 20°C selon J.March ibid. pages 956-963.in which W is a halogen atom or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 or NRiR e , and X "is a halogen counterion, by the action of one or more equivalents of a base such as alkali or alkaline earth metal alcoholates, preferably sodium ethylate, sodium methylate or potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides preferably sodium or potassium hydride, of an organometallic derivative such as alkyllithians preferably butyllithium, alkylmagnesium halides or lithium di-isopropylamide in an aprotic solvent such as ethers preferably diethyl ether or tetrahydrofuran at a temperature of -78 ° C to 50 ° C preferably -70 ° C to 20 ° C according to J.March ibid, pages 956-963.
D'une manière similaire, Les composés de formule générale (Ib) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R3', R4, R5 et Ré sont tels que définis dans la formule générale, R4' est l'atome d'hydrogène et Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est le radical Ri et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2 peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (Ilb) dans laquelle, Y, Rj, R2, R3, R3', Ri, R5 et Re sont tels que définis précédemment, avec un réactif de Wittig-Horner de formule (XIV) :Similarly, the compounds of general formula (Ib) in which Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R 4 , R 5 and R é are as defined in the general formula, R 4 ' is the hydrogen atom and Z is the divalent radical = CWW for which W is the radical Ri and W is a radical chosen from the cyano radicals, C (O) R 2 or C (O) OR 2 can be prepared by reaction of a compound of formula (Ilb) in which, Y, Rj, R 2 , R 3 , R 3 ', Ri, R 5 and Re are as defined above, with a Wittig-Horner reagent of formula (XIV):
(EtO)2P(O)CHWW (XIV)(EtO) 2 P (O) CHWW (XIV)
dans laquelle W est le radical Ri et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano,in which W is the radical Ri and W is a radical chosen from the cyano radicals,
C(O)R2 ou C(O)OR2 par action d'un ou plus équivalents d'une base comme les alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, de préférence l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalinoterreux de préférence l'hydrure de sodium ou de potassium, d'un dérivé organométallique comme les alkyllithiens de préférence le butyllithium, les halogénures d'alkylmagnésium ou le di-isopropylamidure de lithium dans un solvant aprotique comme les éthers de préférence le dièthyléther ou le tétrahydrofurane à une température de -78°C à 50°C de préférence -70°C à 20°C selon J.March ibid. pages 956-963.C (O) R 2 or C (O) OR 2 by the action of one or more equivalents of a base such as alkali metal or alkaline earth alcoholates, preferably sodium ethylate, sodium methylate or potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides, preferably sodium or potassium hydride, of an organometallic derivative such as the alkylllithians, preferably butyllithium, the alkylmagnesium halides or the lithium isopropylamide in an aprotic solvent such as ethers preferably diethyl ether or tetrahydrofuran at a temperature of -78 ° C to 50 ° C preferably -70 ° C to 20 ° C according to J. March ibid. pages 956-963.
Les composés de formule générale (Ilb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', Rj, R5 et Ré sont tels que définis précédemment, peuvent être également préparés par oxydation d'un composé de formule (IXb) :The compounds of general formula (Ilb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', Rj, R 5 and Ré are as defined above, can also be prepared by oxidation of a compound of formula ( IXb):
(IXb)(IXb)
dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R3', R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment, d'une manière en tout point semblable à celle décrite dans la méthode A pour l'oxydation des composés IVa en Illa.in which Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R4, R 5 and Re are as defined above, in any way similar to that described in method A for the oxidation of compounds IVa to Illa.
Les composés de formule générale (IXb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment, peuvent être également préparés par oxydation de la double liaison exocyclique d'un composé de formule (Xb) :The compounds of general formula (IXb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R 4 , R 5 and Re are as defined above, can also be prepared by oxidation of the exocyclic double bond d 'a compound of formula (Xb):
dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R3', R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment, d'une manière en tout point semblable à celle décrite dans la méthode A pour l'oxydation des composés Va en IVa.in which Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R 4 , R 5 and Re are as defined above, in a manner entirely similar to that described in method A for the oxidation of the compounds Go to IVa.
Les composés de formule générale (Ha) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, peuvent être directement préparés par oxydation d'un composé de formule (Xb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, par action d'un ou plus d'équivalents d'un oxydant comme l'ozone d'une manière en tout point semblable à celle décrite dans la méthode A pour l'oxydation des composés Va en Illa.The compounds of general formula (Ha) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Re are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, can be directly prepared by oxidation of a compound of formula (Xb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Re are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, by the action of one or more of equivalents of an oxidant such as ozone in a way that is very similar to that described in method A for the oxidation of compounds Va in Illa.
Les composés de formule générale (Xb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', R4, R5 et Ré sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, peuvent être préparés par réduction d'un composé de formule (Vb) : The compounds of general formula (Xb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R 4 , R 5 and R é are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, can be prepared by reduction of a compound of formula (Vb):
(Vb)(Vb)
dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R ', R4, R5 et R6 sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle,in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R ', R 4 , R 5 and R 6 are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical,
par action d'un ou plus d'équivalents d'un réducteur comme les amalgames notamment l'amalgame de sodium, l'amalgame de potassium, l'amalgame d'aluminium, les métaux comme le zinc, le samarium, le magnésium par ajout éventuel d'un ou plus d'équivalents de chlorure mercurique, les hydrures de trialkylétain comme l'hydrure de tributylétain ou l'iodure de samarium. Le solvant approprié pour cette réaction peut être un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, un éther comme comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane ou un solvant protique comme les alcools notamment le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le tertiobutanol, un acide carboxylique comme l'acide acide, l'acide propionique ou l'eau. Des mélanges de ces différents solvants peuvent être aussi utilisés.by the action of one or more equivalents of a reducing agent such as amalgams, in particular sodium amalgam, potassium amalgam, aluminum amalgam, metals such as zinc, samarium, magnesium by addition optionally one or more equivalents of mercuric chloride, trialkyltin hydrides such as tributyltin hydride or samarium iodide. The suitable solvent for this reaction can be a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or a protic solvent such as alcohols, in particular methanol, ethanol , propanol, isopropanol, tertiobutanol, a carboxylic acid such as acid, propionic acid or water. Mixtures of these different solvents can also be used.
La durée réactionnelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h et est généralement effectuée à une température comprise entre - 80°C et 180°C (de préférence entre 0°C et 100°C) en absence ou en présence d'une quantité catalytique ou nom d'un acide. Il n'y a pas de limitation stricte pour les proportions relatives de composé de formule (Vb) et le réducteur. Il est cependant avantageux de choisir un rapport molaire réducteur / (Vb) compris entre 0,1 et 20, de préférence 1 à 5. Les composés de formule générale (Vb) dans laquelle, Y, Ri, R , R3, R3', R , R5 et Ré sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, peuvent être préparés par cyclisation d'un composé de formule (VIb) :The reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between - 80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 100 ° C) in the absence or in the presence of a catalytic amount or name of an acid. There is no strict limitation for the relative proportions of compound of formula (Vb) and the reducing agent. It is however advantageous to choose a reducing molar ratio / (Vb) of between 0.1 and 20, preferably 1 to 5. The compounds of general formula (Vb) in which, Y, Ri, R, R 3 , R 3 ', R, R 5 and R e are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, can be prepared by cyclization of a compound of formula (VIb):
(VIb)(VIb)
dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et T' est un atome d'halogène de préférence chlore ou brome, ou un sulfonate comme le phénylsulfonate, le 4-méthylphénylsulfonate, le méthylsulfonate ou le trifluorornéthylsulfonate, par action d'un ou plus d'équivalents d'une base comme le tertiobutylate de potassium, les hydrures alcalins comme l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, les alkyllithiens comme le butyllithium, le sec-butyllithium, le tertiobutyllithium, les sels alcalins de bases azotées éventuellement supportées sur résine comme le diisopropylamidure de lithium, le diisopropylamidure de potassium, le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium, le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium en présence d'une quantité catalytique ou d'un ou plus équivalents d'héxaméthylphosphoramide ou de diméthylpropylène-urée. Le solvant approprié pour cette réaction peut être un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, le glyme. La durée réactionnelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h et est généralement effectuée à une température comprise entre -80°C et 180°C (de préférence entre 0°C et 50°C). Il n'y a pas de limitation stricte pour les proportions relatives de composé de formule (VIb) et de base. Il est cependant avantageux de choisir un rapport molaire base / (VIb) compris entre 0,1 et 100, de préférence 1 à 5. II n' y a pas de limitation stricte pour la concentration du composé de formule (VIb) dans le solvant. Il est cependant avantageux de choisir une concentration 1 molaire à 0,001 molaire dans le solvant en composé de formule (VIb), de préférence 0,1 à 0,01 molaire.in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R 4 , R 5 and Re are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and T' is a halogen atom preferably chlorine or bromine, or a sulfonate such as phenylsulfonate, 4-methylphenylsulfonate, methylsulfonate or trifluorornethylsulfonate, by the action of one or more equivalents of a base such as potassium tert-butoxide, alkali hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, alkylliths such as butyllithium, sec-butyllithium, tertiobutyllithium, alkaline salts of nitrogenous bases possibly supported on resin such as lithium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, bis (trimethylsilyl) potassium amide in the presence of a catalytic amount or one or more equivalents of hexamethylphosphoramide or dimethylpropylene-urea. The suitable solvent for this reaction can be an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, glyme. The reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between -80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 50 ° C). There is no strict limitation for the relative proportions of compound of formula (VIb) and base. It is however advantageous to choose a base / (VIb) molar ratio of between 0.1 and 100, preferably 1 to 5. There is no strict limitation for the concentration of the compound of formula (VIb) in the solvent. However, it is advantageous to choose a concentration of 1 mol to 0.001 molar in the solvent of the compound of formula (VIb), preferably 0.1 to 0.01 molar.
Les conditions générales de cette réaction sont notamment décrites par D.Crich et coll. (Journal of the Chemical Society; Chemical Communication, (1995), 85) et P.Lansbury et coll. (Tetrahedron Letters, 31, (1990), 3965).The general conditions of this reaction are described in particular by D.Crich et al. (Journal of the Chemical Society; Chemical Communication, (1995), 85) and P. Lansbury et al. (Tetrahedron Letters, 31, (1990), 3965).
Les composés de formule générale (VIb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et T' est un atome d'halogène de préférence chlore ou brome, ou un sulfonate comme le phénylsulfonate, le 4-méthylphénylsulfonate, le méthylsulfonate ou le trifluorornéthylsulfonate, peuvent être préparés par condensation d'un composé de formule (VII) dans laquelle Y, R-i, R5 et Ré sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle, avec un composé de formule (VlIIb) :The compounds of general formula (VIb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R 4 , R 5 and Re are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and T' is a halogen atom, preferably chlorine or bromine, or a sulfonate such as phenylsulfonate, 4-methylphenylsulfonate, methylsulfonate or trifluorornethylsulfonate, can be prepared by condensation of a compound of formula (VII) in which Y, Ri, R 5 and Re are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical, with a compound of formula (VlIIb):
(VHIb)(VIIIb)
dans laquelle Ri, R , R3 et R3' sont tels que définis précédemment et T et T' sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène de préférence chlore ou brome, ou un sulfonate comme le phénylsulfonate, le 4-méthylphénylsulfonate, le méthylsulfonate ou le trifluorornéthylsulfonate par action d'un ou plus d'équivalents d'une base comme les hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux notamment l'hydroxyde de sodium, de potassium, de césium ou de calcium, les alcoolates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le tertiobutylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalino-terreux, comme l'hydrure de sodium, de potassium ou de césium, les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le carbonate de sodium, de potassium, de calcium ou le bicarbonate de sodium, de potassium ou de calcium, les sels alcalins de bases azotées éventuellement supportées sur résine comme le diisopropylamidure de lithium, le diisopropylamidure de potassium, le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium, le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium, les bases azotées éventuellement supportées sur résine, comme la triméthylamine, la triéthylamine ou la di-isopropyléthylamine, le l,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène ou le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène ou le tris(diméthylamino)-N-tertiobutylphos- phinimine en présence d'une quantité catalytique ou non de sel d'iodure comme l'iodure de lithium, l'iodure de sodium, l'iodure de potassium ou les iodures de tétraalkylamonium.in which Ri, R, R 3 and R 3 'are as defined above and T and T' are independently of each other a halogen atom preferably chlorine or bromine, or a sulfonate such as phenylsulfonate, 4-methylphenylsulfonate, methylsulfonate or trifluorornethylsulfonate by the action of one or more equivalents of a base such as hydroxides of alkali and alkaline earth metals, especially sodium, potassium, cesium or calcium hydroxide, alkali and alkaline earth alcoholates such as potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides, such as sodium, potassium or cesium hydride, carbonates and bicarbonates of alkali and alkaline earth metals such as sodium, potassium, calcium carbonate or sodium, potassium or calcium bicarbonate, alkaline salts nitrogen bases possibly supported on resin such as lithium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, nitrogen bases possibly supported on resin, such as trimethylamine, triethylamine or di-isopropylethylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-en or tris (dimethylamino) -N-tertiobutylphos- phinimine in the presence of a catalytic amount or not of iodide salt such as lithium iodide, sodium iodide, potassium iodide or tetraalkylamonium iodides.
Le solvant approprié pour cette réaction peut être un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, une cétone comme l'acétone, la méthyléthylcétone, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméfhylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène-urée, le diméthylsulfoxyde ou un solvant protique comme les alcools (notamment le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le tertiobutanol), ou l'eau.. La durée réactionnelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h et est généralement effectuée à une température comprise entre -80°C et 180°C (de préférence entre 0°C et 50°C). Il n'y a pas de limitation stricte pour les proportions relatives de composé de formule (VII), de composé de formule (VlIIb) et de base. Il est cependant avantageux de choisir un rapport molaire base / (VII) compris entre 0,1 et 100, de préférence 1 à 5 et un rapport molaire (VlIIb) / (VII) compris entre 0,1 et 20, de préférence 1 à 3. Il n' y a pas de limitation stricte pour la concentration du composé de formule (VII) dans le solvant. Il est cependant avantageux de choisir une concentration 1 molaire à 0,001 molaire dans le solvant en composé de formule (VII), de préférence 0,1 à 0,01 molaire. Les composés de formule (NUIb) peuvent être préparés suivant de très nombreux procédés connus de l'homme du métier .The solvent suitable for this reaction can be an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, a ketone such as acetone, methyl ethyl ketone, a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimefhylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylprolylene-urea, dimethylsulfoxide or a protic solvent such as alcohols (especially methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tertiobutanol), or water .. The reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between -80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 50 ° VS). There is no strict limitation for the relative proportions of compound of formula (VII), of compound of formula (VlIIb) and of base. It is however advantageous to choose a base / (VII) molar ratio of between 0.1 and 100, preferably 1 to 5 and a (VlIIb) / (VII) molar ratio of between 0.1 and 20, preferably 1 to 3. There is no strict limitation on the concentration of the compound of formula (VII) in the solvent. It is however advantageous to choose a concentration of 1 mol to 0.001 molar in the solvent of the compound of formula (VII), preferably 0.1 to 0.01 molar. The compounds of formula (NUIb) can be prepared according to numerous methods known to those skilled in the art.
Méthode C :Method C:
Les composés de formule générale (la) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, i, R5 et Re sont tels que définis dans la formule générale et Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2, ΝRiRe, cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2, la double liaison exocylique étant de stéréochimie E , peuvent être préparés par isomérisation d'un composé de formule générale (la) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, Ri, R5 et Re sont tels que définis dans la formule générale et Z est le radical divalent =CWW' pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2, ΝRiRe, cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2, la double liaison exocylique étant de stéréochimie Z, par chauffage dans un solvant de préférence sous irradiation ultraviolette, en l'absence ou avec un catalyseur notamment un catalyseur acide ou l'iode moléculaire. La durée réactionnelle est choisie de manière à obtenir une conversion totale de l'isomère Z en isomère E ou une forte proportion en isomère E dans le mélange. La réaction est généralement effectuée à une température comprise entre 0°C et le point d'ébullition du solvant. Le solvant approprié pour cette réaction peut être un hydrocarbure aliphatique comme le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane ; un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, les xylènes, un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane ; un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane ; un ester comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle ; un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile ; un alcool comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol ; un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène urée, le diméthylsulfoxyde ; ou l'eau. Des mélanges de ces différents solvants peuvent aussi être utilisés.The compounds of general formula (la) in which Y, Ri, R 2 , R 3 , i, R 5 and Re are as defined in the general formula and Z is the divalent radical = CWW for which W is an atom of halogen or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 , ΝRiRe, cyano, C (O) R 2 or C (O) OR 2 , the double bond exocylic being of stereochemistry E, can be prepared by isomerization of a compound of general formula (la) in which Y, Ri, R 2 , R 3 , Ri, R 5 and Re are as defined in the general formula and Z is the divalent radical = CWW 'for which W is a halogen atom or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 , ΝRiRe, cyano, C (O ) R 2 or C (O) OR 2 , the exocylic double bond being of stereochemistry Z, by heating in a solvent preferably under ultraviolet irradiation, in the absence or with a catalyst, in particular a catal acid or molecular iodine. The reaction time is chosen so as to obtain a total conversion of the Z isomer into the E isomer or a high proportion of the E isomer in the mixture. The reaction is generally carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent. The suitable solvent for this reaction can be an aliphatic hydrocarbon such as pentane, hexane, heptane, octane; an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylenes, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane; an ester such as methyl acetate, ethyl acetate; a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile; an alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol; a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylprolylene urea, dimethylsulfoxide; or water. Mixtures of these different solvents can also be used.
Le solvant sera de préférence un solvant aromatique comme le toluène ou les xylènes ou un éther comme le diisopropyléther. Le catalyseur, de préférence un catalyseur acide, sera choisi parmi les hydracides anhydres comme le chlorure d'hydrogène, les acides carboxyliques comme l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide trifluoroacétique, les acides sulfoniques comme l'acide méthanesulfonique, trifluorométhanesulfonique, 4-méthylphénylsulphonique ou l'acide sulfurique.The solvent will preferably be an aromatic solvent such as toluene or xylenes or an ether such as diisopropyl ether. The catalyst, preferably an acid catalyst, will be chosen from anhydrous hydracids such as hydrogen chloride, carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic, 4-methylphenylsulphonic or sulfuric acid.
Méthode D :Method D:
Les composés de formule générale (Ib) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R'3, R-., R'4, R5 et Ré sont tels que définis dans la formule générale et Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2, NRjRe, cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2, la double liaison exocylique étant de stéréochimie E , peuvent être préparés par isomérisation d'un composé de formule générale (Ib) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R'3, R4, R'4, R5 et Re sont tels que définis dans la formule générale et Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2, NRjRβ, cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2, la double liaison exocylique étant de stéréochimie Z, par chauffage dans un solvant de préférence sous irradiation ultraviolette, en l'absence ou avec un catalyseur notamment un catalyseur acide ou l'iode moléculaire. La durée réactionnelle est choisie de manière à obtenir une conversion totale de l'isomère Z en isomère E ou une forte proportion en isomère E dans le mélange. La réaction est généralement effectuée à une température comprise entre 0°C et le point d'ébullition du solvant. Le solvant approprié pour cette réaction peut être un hydrocarbure aliphatique comme le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane ; un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, les xylènes, un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane ; un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1 ,2-dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane ; un ester comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle ; un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile ; un alcool comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol ; un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène urée, le diméthylsulfoxyde ; ou l'eau. Des mélanges de ces différents solvants peuvent aussi être utilisés. Le solvant sera de préférence un solvant aromatique comme le toluène ou les xylènes ou un éther comme le diisopropyléther. Le catalyseur, de préférence un catalyseur acide, sera choisi parmi les hydracides anhydres comme le chlorure d'hydrogène, les acides carboxyliques comme l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide trifluoroacétique, les acides sulfoniques comme l'acide méfhanesulfonique, trifluorométhanesulfonique, 4-méthylphénylsulphonique ou l'acide sulfurique.The compounds of general formula (Ib) in which Y, Ri, R 2 , R 3 , R ' 3 , R-., R' 4 , R 5 and R é are as defined in the general formula and Z is the radical divalent = CWW for which W is a halogen atom or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 , NRjRe, cyano, C (O) R 2 or C (O) OR 2 , the exocylic double bond being of stereochemistry E, can be prepared by isomerization of a compound of general formula (Ib) in which Y, Ri, R 2 , R 3 , R ' 3 , R 4 , R ' 4 , R 5 and Re are as defined in the general formula and Z is the divalent radical = CWW for which W is a halogen atom or the radical Ri and W is a halogen atom or a chosen radical among the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 , NRjRβ, cyano, C (O) R 2 or C (O) OR 2 , the exocylic double bond being of stereochemistry Z, by heating in a solvent preferably under ultraviolet irradiation, in the absence or with a catalyst, in particular an acid catalyst or molecular iodine. The reaction time is chosen so as to obtain a total conversion of the Z isomer into the E isomer or a high proportion of the E isomer in the mixture. The reaction is generally carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent. The suitable solvent for this reaction can be an aliphatic hydrocarbon such as pentane, hexane, heptane, octane; an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylenes, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane; an ester such as methyl acetate, ethyl acetate; a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile; an alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol; a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylprolylene urea, dimethylsulfoxide; or water. Mixtures of these different solvents can also be used. The solvent will preferably be an aromatic solvent such as toluene or xylenes or an ether such as diisopropyl ether. The catalyst, preferably an acid catalyst, will be chosen from anhydrous hydracids such as hydrogen chloride, carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, sulfonic acids such as mefhanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic, 4-methylphenylsulphonic or sulfuric acid.
Méthode E :Method E:
Les composés de formule générale (la) dans laquelle Ri, R2, R3, Rt, R5 et R6 sont tels que définis dans la formule générale, Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRiRe et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle, peuvent être préparés par réaction régiosélective d'un composé de formule (Ha) dans laquelle, Ri, R2, R3, Ri, R5 et Re sont tels que définis précédemment et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle, avec un réactif de Wittig de formule (XIII) dans laquelle W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRiRe, et X" est un contre-ion halogène, d'une manière en tout point semblable à celle décrite dans la méthode A. D'une manière similaire, Les composés de formule générale (la) dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5 et Re sont tels que définis dans la formule générale, Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est le radical Ri et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano, C(O)R2 ou C(O)OR et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle, peuvent être préparés par réaction régiosélective d'un composé de formule (Ha) dans laquelle, Ri, R2, R3, Ri, R5 et Re sont tels que définis précédemment et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle,, avec un réactif de Wittig-Horner de formule (XIV) dans laquelle W est le radical Ri et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2 d'une manière en tout point semblable à celle décrite dans la méthode A.The compounds of general formula (la) in which Ri, R 2 , R 3 , R t , R 5 and R 6 are as defined in the general formula, Z is the divalent radical = CWW for which W is an atom of halogen or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 or NRiRe and Y is the alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl radical, can be prepared by regioselective reaction of a compound of formula (Ha) in which, Ri, R 2 , R 3 , Ri, R 5 and Re are as defined above and Y is the alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl radical, with a Wittig reagent of formula (XIII) in wherein W is a halogen atom or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 or NRiRe, and X "is a halogen counterion, of a manner entirely similar to that described in method A. Similarly, the compounds of general formula (la) in which Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Re are as defined in the general formula, Z is the divalent radical = CWW for which W is the radical Ri and W is a radical chosen from the cyano, C (O) R 2 or C (O) OR radicals and Y is the alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl radical, can be prepared by regioselective reaction of a compound of formula (Ha) in which, Ri, R 2 , R 3 , Ri, R 5 and Re are as defined above and Y is the alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl radical, with a Wittig-Horner reagent of formula (XIV) in where W is the radical Ri and W is a radical chosen from the cyano, C (O) R 2 or C (O) OR 2 radicals in a manner entirely similar to that described in method A.
Méthode F :Method F:
Les composés de formule générale (Ib) dans laquelle Ri, R2, R , R3', R4, Ri', R5 et Re sont tels que définis dans la formule générale, Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R , OR2, SR2 ou NRiRe et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle, peuvent être préparés par réaction régiosélective d'un composé de formule (Ilb) dans laquelle, Ri, R2, R3, R3', Ri, R4', R5 et Re sont tels que définis précédemment et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle, avec un réactif de Wittig de formule (XIII) dans laquelle W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRiRe, et X" est un contre-ion halogène, d'une manière en tout point semblable à celle décrite dans la méthode A.The compounds of general formula (Ib) in which Ri, R 2 , R, R 3 ', R 4 , Ri', R 5 and Re are as defined in the general formula, Z is the divalent radical = CWW for which W is a halogen atom or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R, OR 2 , SR 2 or NRiRe and Y is the alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl radical, can be prepared by reaction regioselective of a compound of formula (Ilb) in which, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', Ri, R 4 ', R 5 and Re are as defined above and Y is the alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl radical , with a Wittig reagent of formula (XIII) in which W is a halogen atom or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 or NRiRe, and X "is a halogenated counterion, in a way similar to that described in method A.
D'une manière similaire, Les composés de formule générale (Ib) dans laquelle Ri, R2,Similarly, the compounds of general formula (Ib) in which Ri, R 2 ,
R3, R3', R , RI', R5 et Ré sont tels que définis dans la formule générale, Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est le radical Rj et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2 et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle, peuvent être préparés par réaction régiosélective d'un composé de formule (Ilb) dans laquelle, Ri, R2, R3, R3', R4, R4', R5 et Re sont tels que définis précédemment et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle,, avec un réactif de Wittig-Horner de formule (XIV) dans laquelle W est le radical Ri et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2 d'une manière en tout point semblable à celle décrite dans la méthode A.R 3 , R 3 ', R, RI', R 5 and R é are as defined in the general formula, Z is the divalent radical = CWW for which W is the radical Rj and W is a radical chosen from the cyano radicals , C (O) R 2 or C (O) OR 2 and Y is the alkylcarbonyl radical, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl, can be prepared by regioselective reaction of a compound of formula (Ilb) in which, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R 4 , R 4 ', R 5 and Re are as defined above and Y is the alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl radical, with a Wittig-Horner reagent of formula (XIV) in which W is the radical Ri and W is a radical chosen from the cyano, C (O) R 2 or C radicals (O) OR 2 in any way similar to that described in method A.
Méthode G : Les composés de formule générale (Ha) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, Ri, R5 et Ré sont tels que définis précédemment, peuvent être également préparés par oxydation d'un composé de formule (IXa) :Method G: The compounds of general formula (Ha) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , Ri, R 5 and R é are as defined above, can also be prepared by oxidation of a compound of formula ( IXa):
dans laquelle Y, Ri, R2, R3, Ri, R5 et R& sont tels que définis précédemment, d'une manière en tout point semblable à celle décrite dans la méthode A pour l'oxydation des composés IVa en Illa.in which Y, Ri, R 2 , R 3 , Ri, R 5 and R & are as defined above, in a manner entirely similar to that described in method A for the oxidation of compounds IVa to Illa.
Les composés de formule générale (IXa) dans laquelle, Y, Ri, R , R3, Ri, R5 et Re sont tels que définis précédemment, peuvent être également préparés par oxydation de la double liaison exocyclique d'un composé de formule (Xa) : The compounds of general formula (IXa) in which, Y, Ri, R, R 3 , Ri, R 5 and Re are as defined above, can also be prepared by oxidation of the exocyclic double bond of a compound of formula ( Xa):
dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R , R5 et Re sont tels que définis précédemment, d'une manière en tout point semblable à celle décrite dans la méthode A pour l'oxydation des composés Va en IVa.in which Y, Ri, R 2 , R 3 , R, R 5 and Re are as defined above, in a manner entirely similar to that described in method A for the oxidation of the compounds Va into IVa.
Les composés de formule générale (Ha) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, i, R5 et Re sont tels que définis précédemment, peuvent être également préparés par ozonolyse de la double liaison exocyclique d'un composé de formule (Xa) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, Ri, R5 et Re sont tels que définis précédemment, d'une manière en tout point semblable à celle décrite dans la méthode A pour l'ozonolyse des composés Va en Illa.The compounds of general formula (Ha) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , i, R 5 and Re are as defined above, can also be prepared by ozonolysis of the exocyclic double bond of a compound of formula (Xa) in which Y, Ri, R 2 , R 3 , Ri, R 5 and Re are as defined above, in a manner entirely similar to that described in method A for the ozonolysis of the compounds Va in Illa.
Les composés de formule générale (Xa) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R», R5 et Re sont tels que définis précédemment, peuvent être également préparés par cyclisation d'un composé de formule (Xla) :The compounds of general formula (Xa) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R ", R 5 and Re are as defined above, can also be prepared by cyclization of a compound of formula (Xla):
(Xla)(XIa)
dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment, par action successive d'un ou plus d'équivalents de triphénylphosphine au reflux du solvant puis ajout d'un ou plus d'équivalents d'une base comme les alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, de préférence l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalinoterreux de préférence l'hydrure de sodium ou de potassium, d'un dérivé organométallique comme les alkyllithiens de préférence le butyllithium, les halogénures d'alkylmagnésium ou le di-isopropylamidure de lithium.in which Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Re are as defined above, by successive action of one or more equivalents of triphenylphosphine at reflux of the solvent then addition of one or more d '' base equivalents such as alcoholates alkali or alkaline earth metals, preferably sodium ethylate, sodium methylate or potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides, preferably sodium or potassium hydride, of an organometallic derivative such as the alkyllithians preferably butyllithium, alkylmagnesium halides or lithium di-isopropylamide.
Le solvant approprié pour cette réaction peut être un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la dimé hylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène-urée, le diméthylsulfoxyde. La durée réactionnelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h et est généralement effectuée à une température comprise entre -80°C et 180°C (de préférence entre 0°C et 100°C) ou au point d'ébullition du solvant utilisé. Il n'y a pas de limitation stricte pour les proportions relatives de composé de formule (Xla) et de base. Il est cependant avantageux de choisir un rapport molaire base / (Xla) compris entre 0,1 et 100, de préférence 1 à 5.The solvent suitable for this reaction can be an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethyl hylacetamide , N-methylpyrrolidone, dimethylprolylene-urea, dimethylsulfoxide. The reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between -80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 100 ° C) or at the point the solvent used. There is no strict limitation for the relative proportions of compound of formula (Xla) and base. It is however advantageous to choose a base / (Xla) molar ratio of between 0.1 and 100, preferably 1 to 5.
Les composés de formule générale (Xla) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, Ri, R5 et Re sont tels que définis précédemment, peuvent être également préparés par condensation d'un composé de formule (Xlla) :The compounds of general formula (Xla) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , Ri, R 5 and Re are as defined above, can also be prepared by condensation of a compound of formula (Xlla):
(XII)(XII)
dans laquelle Y, R4, R5 et Ré sont tels que définis précédemment, avec un composé de formule (Villa) dans laquelle Ri, R2 et R3 sont tels que définis précédemment et T et T' sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène de préférence chlore ou brome, par action d'un ou plus d'équivalents d'une base d'une manière identique en tout point semblable à celle décrite dans la méthode A pour condensation du composé VII sur le composé Villa.in which Y, R 4 , R 5 and Ré are as defined above, with a compound of formula (Villa) in which Ri, R 2 and R 3 are as defined above and T and T 'are independently one of the other a halogen atom, preferably chlorine or bromine, by the action of one or more equivalents of a base in an identical manner at all points similar to that described in method A for condensation of compound VII on the compound Villa.
Les composés de formule (XII) peuvent être préparés suivant de très nombreux procédés connus de l'homme du métier .The compounds of formula (XII) can be prepared according to numerous methods known to those skilled in the art.
Méthode H :Method H:
Les composés de formule générale (la) ou de formule générale (Ib) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R3', Ri, Ri', R5 et Re sont tels que définis dans la formule générale et Z est le radical divalent choisi parmi les radicaux =NRj, =N(ORι) ou =N(NRιRe), peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (Ha) ou de formule (Ilb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3', R4, R4 1, R5 et R6 sont tels que définis précédemment, avec respectivement une aminé de formule NH2-R1, une hydrolylamine de formule NH2-ORι ou une hydrazine de formule NH2-NRιRe pour lesquelles R\ et Re sont tels que définis précédemment, en l'absence ou en présence d'un solvant. La réaction est généralement effectuée à une température comprise entre -80°C et 180°C (de préférence entre - 20 °C et 20°C) ou au point d'ébullition du solvant utilisé. Le solvant approprié pour cette réaction peut être un solvant protique comme les alcools notamment le méthanol, l'éthanol, le propanol ou l'eau. Des mélanges de ces différents solvants peuvent être aussi utilisés. La durée réactionnelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h. Il n'y a pas de limitation stricte pour les proportions relatives de composé de formule (Ha) ou composé de formule (Ilb) et "aminé". Il est cependant avantageux de choisir un rapport molaire "aminé" / (Ha) ou "aminé" / (Ilb) compris entre 0,1 et 50, de préférence 1 à 5.The compounds of general formula (la) or of general formula (Ib) in which Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', Ri, Ri', R 5 and Re are as defined in the general formula and Z is the divalent radical chosen from the radicals = NRj, = N (ORι) or = N (NRιRe), can be prepared by reaction of a compound of formula (Ha) or of formula (Ilb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 ', R 4 , R 4 1 , R 5 and R 6 are as defined above, with respectively an amine of formula NH2-R1, a hydrolylamine of formula NH 2 -ORι or a hydrazine of formula NH 2 -NRιRe for which R \ and Re are as defined above, in the absence or in the presence of a solvent. The reaction is generally carried out at a temperature between -80 ° C and 180 ° C (preferably between -20 ° C and 20 ° C) or at the boiling point of the solvent used. The suitable solvent for this reaction can be a protic solvent such as alcohols, in particular methanol, ethanol, propanol or water. Mixtures of these different solvents can also be used. The reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h. There is no strict limitation for the relative proportions of compound of formula (Ha) or compound of formula (Ilb) and "amine". It is however advantageous to choose an "amine" / (Ha) or "amine" / (Ilb) molar ratio of between 0.1 and 50, preferably 1 to 5.
Méthode I :Method I:
Les composés de formule générale (Illa) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R5 et Ré sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et i est choisi parmi les radicaux alkyle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle peuvent être préparés par alkylation d'un composé de formule générale (Illa) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R5 et Re sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et R4 est un atome d'hydrogène, avec un halogénure d'alkyle, respectivement halogénure d'arylalkyle ou halogénure d'hétéroarylalkyle, par action d'un ou plus d'équivalents d'une base organique ou inorganique comme les hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux de préférence l'hydroxyde de sodium, de potassium, de césium ou de calcium, les alcoolates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalino-terreux, comme l'hydrure de sodium, de potassium ou de césium, les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le carbonate de sodium, de potassium, de calcium ou le bicarbonate de sodium, de potassium ou de calcium, les bases organiques, de préférences azotées, comme la pyridine, les alkylpyridines, les alkylamines comme la triméthylamine, la triéthylamine ou la di- isopropyléthylamine, les dérivés aza comme le l,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène ou le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène, les alkyllithiens comme le butyllithium, le sec-butyllithium, le tertiobutyllithium, les sels alcalins de bases azotées éventuellement supportées sur résine comme le diisopropylamidure de lithium, le diisopropylamidure de potassium, le bis(triméfhylsilyl)amidure de lithium, le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium en présence d'une quantité catalytique ou d'un ou plus équivalents d'héxaméthylphosphoramide ou de diméfhylpropylène-urée. La réaction est généralement effectuée en l'absence ou en présence d'un solvant, à une température comprise entre -80°C et 180°C (de préférence entre 0°C et 150°C) ou au point d'ébullition du solvant utilisé. Le solvant approprié pour cette réaction peut être un hydrocarbure aliphatique comme le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane, un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, les xylènes, les halogénobenzènes, un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, un hydrocarbure halogène comme le dichloromé hane, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane, un ester comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène-urée, le diméthylsulfoxyde ou l'eau. Des mélanges de ces différents solvants peuvent être aussi utilisés.The compounds of general formula (Illa) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 5 and Ré are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and i is chosen among the alkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl radicals can be prepared by alkylation of a compound of general formula (Illa) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 5 and Re are as defined above, Ar is a radical phenyl or toluyl and R 4 is a hydrogen atom, with an alkyl halide, respectively arylalkyl halide or heteroarylalkyl halide, by the action of one or more equivalents of an organic or inorganic base such as alkali and alkaline earth metal hydroxides, preferably sodium, potassium, cesium or calcium hydroxide, alkali and alkaline earth alcoholates such as potassium tert-butoxide, alkali and alkaline metal hydrides earthy, such as sodium, potassium or cesium hydride, carbonates and bicarbonates of alkali and alkaline earth metals such as sodium, potassium, calcium carbonate or sodium, potassium or calcium bicarbonate um, organic bases, preferably nitrogen, such as pyridine, alkylpyridines, alkylamines such as trimethylamine, triethylamine or di-isopropylethylamine, aza derivatives such as 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5- ene or l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, alkyllithians such as butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, alkaline salts of nitrogenous bases possibly supported on resin such as lithium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide in the presence of a catalytic amount or one or more equivalents of hexamethylphosphoramide or dimethylpropylene urea. The reaction is generally carried out in the absence or presence of a solvent, at a temperature between -80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 150 ° C) or at the boiling point of the solvent used. The suitable solvent for this reaction can be an aliphatic hydrocarbon such as pentane, hexane, heptane, octane, an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylenes, halobenzenes, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, a halogenated hydrocarbon such as dichlorome hane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, an ester such as methyl acetate, ethyl acetate, a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylprolylene-urea, dimethyl sulfoxide or water. Mixtures of these different solvents can also be used.
La durée réactionnelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h. Il n'y a pas de limitation stricte pour les proportions relatives de composé de formule (Illa), d'halogénure et de base. Il est cependant avantageux de choisir un rapport molaire base / (Illa) compris entre 0,1 et 100, de préférence 1 à 5 et un rapport molaire halogénure / (Illa) compris entre 0,1 et 20, de préférence 1 à 2.The reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h. There is no strict limitation for the relative proportions of compound of formula (IIIa), halide and base. It is however advantageous to choose a base / (Illa) molar ratio of between 0.1 and 100, preferably 1 to 5 and a halide / (Illa) molar ratio of between 0.1 and 20, preferably 1 to 2.
Méthode J :Method J:
Les composés de formule générale (IHb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', R5 et R6 sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et Ri est choisi parmi les radicaux alkyle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle peuvent être préparés par alkylation d'un composé de formule générale (Mb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', R5 et Re sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et R-i est un atome d'hydrogène, avec un halogénure d'alkyle, respectivement halogénure d'arylalkyle ou halogénure d'hétéroarylalkyle, par action d'un ou plus d'équivalents d'une base organique ou inorganique d'une manière identique en tout point semblable à celle décrite dans la méthode I.The compounds of general formula (IHb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R 5 and R 6 are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and Ri is chosen from the radicals alkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl can be prepared by alkylation of a compound of general formula (Mb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R 5 and Re are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and Ri is a hydrogen atom, with an alkyl halide, respectively arylalkyl halide or heteroarylalkyl halide, by the action of one or more equivalents of an organic or inorganic base of an identical manner in every respect similar to that described in method I.
Méthode K : Les composés de formule générale (Va) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R5 et R6 sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et i est choisi parmi les radicaux alkyle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle peuvent être préparés par alkylation d'un composé de formule générale (Va) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R5 et Re sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et R4 est un atome d'hydrogène, avec un halogénure d'alkyle, respectivement halogénure d'arylalkyle ou halogénure d'hétéroarylalkyle, par action d'un ou plus d'équivalents d'une base organique ou inorganique d'une manière identique en tout point semblable à celle décrite dans la méthode I.Method K: The compounds of general formula (Va) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 5 and R 6 are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and i is chosen from alkyl radicals , arylalkyl or heteroarylalkyl can be prepared by alkylation of a compound of general formula (Va) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 5 and Re are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and R 4 is a hydrogen atom, with an alkyl halide, respectively arylalkyl halide or heteroarylalkyl halide, by the action of one or more equivalents of an organic or inorganic base in an identical manner in every respect similar to that described in the method I.
Méthode L :Method L:
Les composés de formule générale (Nb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', R5 et Re sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et R.j est choisi parmi les radicaux alkyle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle peuvent être préparés par alkylation d'un composé de formule générale (Nb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3,The compounds of general formula (Nb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R 5 and Re are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and Rj is chosen from alkyl radicals , arylalkyl or heteroarylalkyl can be prepared by alkylation of a compound of general formula (Nb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 ,
R5 et Re sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle etR 5 and Re are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and
Ri est un atome d'hydrogène, avec un halogénure d'alkyle, respectivement halogénure d'arylalkyle ou halogénure d'hétéroarylalkyle, par action d'un ou plus d'équivalents d'une base organique ou inorganique d'une manière identique en tout point semblable à celle décrite dans la méthode I.Ri is a hydrogen atom, with an alkyl halide, respectively arylalkyl halide or heteroarylalkyl halide, by the action of one or more equivalents of an organic or inorganic base in an identical manner in all similar to that described in Method I.
Les différents procédés de préparation des composés de l'invention font partie intégrante de l'invention, tant dans leur ensemble que pour les étapes prises individuellement et formant les différentes méthodes qui viennent d'être décrites.The various processes for preparing the compounds of the invention form an integral part of the invention, both as a whole and for the steps taken individually and forming the various methods which have just been described.
L'invention concerne également des compositions fongicides comportant une quantité efficace d'au moins une matière active de formule (la) ou (Ib). Ainsi, les compositions fongicides selon l'invention comprennent un composé de formule (la) ou (Ib) ou un de leurs sels acceptables en agriculture ou complexes métalliques ou métalloïdiques de ces composés, en association avec un support solide ou liquide, acceptable en agriculture et/ou un agent tensioactif également acceptable en agriculture, ainsi qu'éventuellement un ou plusieurs autres fongicides, insecticides, herbicides, acaricides attractants ou phéromones et autres composés à activité biologique. En particulier, sont utilisables les supports inertes et usuels et les agents tensioactifs usuels.The invention also relates to fungicidal compositions comprising an effective amount of at least one active material of formula (la) or (Ib). Thus, the fungicidal compositions according to the invention comprise a compound of formula (la) or (Ib) or one of their acceptable salts in agriculture or metal or metalloid complexes of these compounds, in association with a solid or liquid support, acceptable in agriculture and / or a surfactant also acceptable in agriculture, as well as possibly one or more other fungicides, insecticides, herbicides, attractant acaricides or pheromones and other compounds with activity organic. In particular, the usual inert supports and the usual surfactants can be used.
D'une façon générale, les compositions selon l'invention contiennent habituellement de 0,05 à 99 % (en poids) de matière active, un ou plusieurs supports solides ou liquides et, éventuellement, un ou plusieurs agents tensioactifs.In general, the compositions according to the invention usually contain from 0.05 to 99% (by weight) of active material, one or more solid or liquid supports and, optionally, one or more surfactants.
Sauf indication contraire les pourcentages donnés dans cette description sont des pourcentages pondéraux.Unless otherwise indicated, the percentages given in this description are percentages by weight.
Ces compositions recouvrent non seulement les compositions prêtes à être appliquées sur la plante ou semence à traiter au moyen d'un dispositif adapté, tel qu'un dispositif de pulvérisation ou de poudrage, mais également les compositions concentrées commerciales qui doivent être diluées avant application sur la culture ou le matériel de reproduction de la dite culture.These compositions cover not only the compositions ready to be applied to the plant or seed to be treated by means of a suitable device, such as a spraying or dusting device, but also the concentrated commercial compositions which must be diluted before application to the culture or the reproductive material of said culture.
Ces compositions fongicides selon l'invention peuvent contenir aussi toute sorte d'autres ingrédients tels que, par exemple, des colloïdes protecteurs, des adhésifs, des épaississants, des agents thixotropes, des agents de pénétration, des stabilisants, des séquestrants. Plus généralement, les matières actives peuvent être combinées à tous les additifs solides ou liquides correspondant aux techniques habituelles de la mise en formulation.These fungicidal compositions according to the invention can also contain all kinds of other ingredients such as, for example, protective colloids, adhesives, thickeners, thixotropic agents, penetrating agents, stabilizers, sequestrants. More generally, the active ingredients can be combined with any solid or liquid additive corresponding to the usual techniques of formulation.
Par le terme "support", dans le présent exposé, on désigne une matière organique ou minérale, naturelle ou synthétique, avec laquelle la matière active est combinée pour faciliter son application sur les parties de la plante, ou ses matériels de reproduction ou le sol sur lesquelles elles poussent ou susceptibles de pousser. Ce support est donc généralement inerte et il doit être acceptable en agriculture. Le support peut être solide (argiles, silicates naturels ou synthétiques, silice, résines, cires, engrais solides, etc.) ou liquide (eau, alcools, notamment le butanol etc.).By the term "support", in the present description, is meant an organic or mineral, natural or synthetic material, with which the active material is combined to facilitate its application on the parts of the plant, or its reproductive materials or the soil. on which they grow or likely to grow. This support is therefore generally inert and it must be acceptable in agriculture. The support can be solid (clays, natural or synthetic silicates, silica, resins, waxes, solid fertilizers, etc.) or liquid (water, alcohols, in particular butanol etc.).
L'agent tensioactif peut être un agent émulsionnant, dispersant ou mouillant de type ionique ou non ionique ou un mélange de tels agents tensioactifs. On peut citer par exemple des sels d'acides polyacryliques, des sels d'acides lignosulfoniques, des sels d'acides phénolsulfoniques ou naphtalènesulfoniques, des polycondensats d'oxyde d'éthylène sur des alcools gras ou sur des acides gras ou sur des aminés grasses, des phénols substitués (notamment des alkylphénols ou des arylphénols), des sels d'esters d'acides sulfosucciniques, des dérivés de la taurine (notamment des alkyltaurates), des esters phosphoriques d'alcools ou de phénols polyoxyéthylés, des esters d'acides gras et de polyols, les dérivés à fonction sulfates, sulfonates et phosphates des composés précédents. La présence d'au moins un agent tensioactif est généralement indispensable lorsque la matière active et/ou le support inerte ne sont pas solubles dans l'eau et que l'agent vecteur de l'application est l'eau.The surfactant can be an emulsifying, dispersing or wetting agent of ionic or nonionic type or a mixture of such surfactants. We can cite by example of polyacrylic acid salts, lignosulfonic acid salts, phenolsulfonic or naphthalene sulfonic acid salts, polycondensates of ethylene oxide on fatty alcohols or on fatty acids or on fatty amines, substituted phenols (in particular alkylphenols or arylphenols), salts of sulfosuccinic acid esters, taurine derivatives (in particular alkyltaurates), phosphoric esters of polyoxyethylated alcohols or phenols, esters of fatty acids and polyols , sulphate, sulphonate and phosphate derivatives of the above compounds. The presence of at least one surfactant is generally essential when the active material and / or the inert support are not soluble in water and the vector agent for the application is water.
La teneur en agent tensioactif des compositions selon l'invention est avantageusement comprise entre 5 % et 40 % en poids.The content of surfactant in the compositions according to the invention is advantageously between 5% and 40% by weight.
Ces compositions selon l'invention sont elles-mêmes sous des formes assez diverses, solides ou liquides.These compositions according to the invention are themselves in fairly diverse forms, solid or liquid.
Les composés de l'invention peuvent gaiement être mélangés avec un ou plusieurs composés insecticides, fongicides, bactéricides, acaricides, arthropodicides, nématocides, attractants ou phéromones ou autres composés à activité biologique. Les mélanges ainsi obtenus ont une activité à spectre élargi.The compounds of the invention can happily be mixed with one or more insecticide, fungicide, bactericide, acaricide, arthropodicide, nematocidal, attractant or pheromone or other compound with biological activity compounds. The mixtures thus obtained have a broad spectrum activity.
Les mélanges avec d'autres composés fongicides sont particulièrement avantageux, notamment les mélanges avec l'acibenzolar-S-méthyl, le bénalaxyl, le bénomyl, la blasticidine-S, le bromuconazole, le captafol, le captane, le carbendazim, la carboxine, le carpropamide, le chlorothalonil, les compositions fongicides à base de cuivre, les dérivés du cuivre tels que l'hydroxyde de cuivre et l'oxychlorure de cuivre, la cyazofamide, le cymoxanil, le cyproconazole, le cyprodinyl, le dichloran, le diclocymet, le diethofencarb, le difénoconazole, le diflumétorim, le diméthomorphe, le diniconazole, le dodémorphe, la dodine, l'édifenphos, l'époxyconazole, l'éthaboxam, l'éthirimol, la famoxadone, la fenamidone, le fénarimol, le fenbuconazole, le fenhexamide, le fenpiclonil, la fenpropidine, le fenpropimorphe, la ferimzone, le fluazinam, le fludioxonil, le flumétover, le fluquinconazole, le flusilazole, le flusulfamide, le flutolanil, le flutriafol, le folpel, le furalaxyl, le furametpyr, la guazatine, l'hexaconazole, l'hymexazol, l'imazalil, l'iprobenphos, l'iprodione, l'iprovalicarb, l'isoprothiolane, la kasugamycin, le mancozèbe, le manèbe, le méfénoxam, le mépanipyrim, le métalaxyl et ses formes énatiomériques telles que le métalaxyl-M, le metconazole, le métiram-zinc, l'oxadixyl, le péfurazoate, le penconazole, le pencycuron, l'acide phosphoreux et ses dérivés tels que le fosétyl-Al, le phtalide, le probénazole, le prochloraz, la procymidone, le propamocarbe, le propiconazole, le prothioconazole, le pyriméthanil, le pyroquilon, le quinoxyfene, le silthiofam, le siméconazole, la spiroxamine, le tébuconazole, le tétraconazole, le thiabendazole, la thifluzamide, le thiophanate, par exemple le thiophanate-méthyl, le thiram, le triadiméfon, le triadiménol, les triazolopyrimidines par exedmple le cloransulam-méthyl, le flumetsulam, le florasulam, ou le metosulam, le tricyclazole, le tridémorphe, le triticonazole, les dérivés de la valinamide tels que, par exemple, l'iprovalicarb et le benthiavalicarb, la vinclozoline, le zinèbe et la zoxamide, ainsi que les fongicides de la famille des strobilurines, comme par exemple l'azoxystrobin, la fluoxastrobin, le krésoxym-méthyl, la métominostrobin, la discostrobin, la dimoxystrobin, la picoxystrobin, la pyraclostrobin, et la trifloxystrobin.Mixtures with other fungicidal compounds are particularly advantageous, in particular mixtures with acibenzolar-S-methyl, benalaxyl, benomyl, blasticidin-S, bromuconazole, captafol, captane, carbendazim, carboxine, carpropamide, chlorothalonil, copper-based fungicidal compositions, copper derivatives such as copper hydroxide and copper oxychloride, cyazofamide, cymoxanil, cyproconazole, cyprodinyl, dichloran, diclocymet, diethofencarb, difenoconazole, diflumetorim, dimethomorph, diniconazole, dodemorph, dodine, edifenphos, epoxyconazole, ethaboxam, ethirimol, famoxadone, fenamidone, fenarimaz, fenbucon fenhexamide, fenpiclonil, fenpropidine, fenpropimorphhe, la ferimzone, fluazinam, fludioxonil, flumetover, fluquinconazole, flusilazole, flusulfamide, flutolanil, flutriafol, folpel, furalaxyl, furametpyr, guazatine, hexaconazole, hymexazol iprobenphos, iprodione, iprovalicarb, isoprothiolane, kasugamycin, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepanipyrim, metalaxyl and its enatiomeric forms such as metalaxyl-M, metconazole, metiram- zinc, oxadixyl, pefurazoate, penconazole, pencycuron, phosphorous acid and its derivatives such as fosetyl-Al, phthalide, probenazole, prochloraz, procymidone, propamocarb, propiconazole, prothioconazole, pyrimethanil, pyroquilon, quinoxyfene, silthiofam, simeconazole, spiroxamine, tebuconazole, tetraconazole, thiabendazole, thifluzamide, thiophanate, for example thiophanate-methyl, triamime, triadimefon triazolopyr imidines for example cloransulam-methyl, flumetsulam, florasulam, or metosulam, tricyclazole, tridemorph, triticonazole, valinamide derivatives such as, for example, iprovalicarb and benthiavalicarb, vinclozoline, zinèbe and zoxamide, as well as fungicides from the strobilurin family, such as, for example, azoxystrobin, fluoxastrobin, kresoxym-methyl, metominostrobin, discostrobin, dimoxystrobin, picoxystrobin, pyraclostrobin, and trifloxystrobin.
Il a été découvert de façon tout à fait surprenante que les composés de formule (la) ou (Ib) selon l'invention sont des composés fongicides actifs sur une très large gamme de champignons phytopathogènes des cultures. Cette activité s'est révélée lors de traitements préventifs, mais aussi lors de traitements curatifs. De plus, cette activité s'est montrée très intéressante même en employant des faibles doses de composés de formule (la) ou (Ib).It has been discovered quite surprisingly that the compounds of formula (la) or (Ib) according to the invention are fungicidal compounds active on a very wide range of phytopathogenic fungi in cultures. This activity was revealed during preventive treatments, but also during curative treatments. In addition, this activity has been shown to be very interesting even when using low doses of compounds of formula (la) or (Ib).
De façon tout à fait surprenante pour des composés possédant une telle activité (large spectre d'action et faibles doses employées), ces composés de formule (la) ou (Ib) ne sont pas ou très faiblement phytotoxiques. C'est-à-dire qu'ils possèdent une très bonne sélectivité vis-à-vis des plantes traitées. Enfin, les composés de formule (la) ou (Ib) ont un comportement très favorable au regard de l'environnement en ce sens qu'ils ne sont pas ou très faiblement écotoxiques.Quite surprisingly for compounds having such activity (broad spectrum of action and low doses used), these compounds of formula (la) or (Ib) are not or very weakly phytotoxic. That is to say that they have a very good selectivity with respect to the treated plants. Finally, the compounds of formula (la) or (Ib) have a very favorable behavior with regard to the environment in the sense that they are not or very weakly ecotoxic.
Ainsi, l'invention a pour autre objet un procédé de lutte, à titre curatif ou préventif, contre les champignons phytopathogènes des cultures, caractérisé en ce que les semences, les feuilles ou les troncs de végétaux ou les sols où poussent ou sont susceptibles de pousser ces végétaux sont traités par application, pulvérisation ou injection d'une quantité efficace (agronomiquement efficace) et non phytotoxique d'une matière active de formule (la) ou (Ib) ou un de leurs sels acceptables en agriculture ou un complexe métallique ou métalloïdique de ce composé également acceptable en agriculture, de préférence sous forme d'une composition fongicide selon l'invention.Thus, the subject of the invention is also a method of combating, for curative or preventive purposes, phytopathogenic fungi in crops, characterized in that the seeds, leaves or trunks of plants or the soils where they grow or are liable to these plants are grown by application, spraying or injection of an effective (agronomically effective) and non-phytotoxic amount of an active material of formula (la) or (Ib) or one of their acceptable salts in agriculture or a metal complex or metalloid of this compound also acceptable in agriculture, preferably in the form of a fungicidal composition according to the invention.
Par "quantité efficace et non phytotoxique", on entend une quantité de composition selon l'invention suffisante pour permettre le contrôle ou la destruction des champignons présents ou susceptibles d'apparaître sur les cultures, et n'entraînant pour lesdites cultures aucun symptôme notable de phytotoxicité. Une telle quantité est susceptible de varier dans de larges limites selon le champignon à combattre, le type de culture, les conditions climatiques, et les composés compris dans la composition fongicide selon l'invention. Cette quantité peut être déterminée par des essais systématiques au champ, à la portée de l'homme du métier.By "effective and non-phytotoxic amount" means an amount of composition according to the invention sufficient to allow the control or destruction of the fungi present or likely to appear on the cultures, and not causing for said cultures any significant symptom of phytotoxicity. Such an amount is likely to vary within wide limits depending on the fungus to be combated, the type of crop, the climatic conditions, and the compounds included in the fungicidal composition according to the invention. This quantity can be determined by systematic field tests, within the reach of those skilled in the art.
Les compositions selon l'invention sont également utiles pour traiter les semences, par exemple de céréales (blé, seigle, triticale et orge notamment), de pomme de terre, de coton, de pois, de colza, de maïs, de lin ou encore les semences d'arbres forestiers (notamment de résineux). On notera à ce propos que habituelledans le langage de l'homme de métier, le terme traitement de semences se rapporte en fait au traitement des graines. Les techniques d'application sont bien connues de l'homme de métier et elles peuvent être utilisées sans inconvénient dans le cadre de la présente invention. On pourra citer par exemple le pelliculage ou l'enrobage. La dose de composition appliquée est, en général, de façon avantageuse telle que la dose de matière active est comprise entre 2 g et 200 g de matière active par 100 kg de semence, de préférence entre 3 g et 150 g par 100 kg dans le cas des traitements de semences.The compositions according to the invention are also useful for treating seeds, for example cereals (wheat, rye, triticale and barley in particular), potato, cotton, peas, rapeseed, corn, flax or else seeds of forest trees (especially conifers). It should be noted in this connection that usually in the language of those skilled in the art, the term seed treatment in fact relates to the treatment of seeds. The application techniques are well known to those skilled in the art and they can be used without disadvantage in the context of the present invention. Mention may be made, for example, of film-coating or coating. The dose of composition applied is, in general, advantageously such that the dose of active material is between 2 g and 200 g of active material per 100 kg of seed, preferably between 3 g and 150 g per 100 kg in the case of seed treatments.
Dans le cas des traitements de végétaux, des doses de 10 g/ha à 1000 g/ha, de préférence 50 g/ha à 300 g/ha sont généralement appliqués en traitement foliaire. Il doit être compris que ces doses sont données à titre purement illustratifs pour les besoins de la présente invention.In the case of plant treatments, doses of 10 g / ha to 1000 g / ha, preferably 50 g / ha to 300 g / ha are generally applied as a foliar treatment. It should be understood that these doses are given purely by way of illustration for the purposes of the present invention.
Ainsi, l'homme du métier sera à même d'évaluer les doses précises de matières actives à appliquer, selon la nature et le degré de développement des cultures, selon la nature des maladies à éradiquer et leur stade d'infestation, ainsi que des conditions édaphiques et climatiques présentes sur le terrain au moment ou avant ou après le ou les traitements.Thus, a person skilled in the art will be able to evaluate the precise doses of active materials to be applied, according to the nature and the degree of development of the cultures, according to the nature of the diseases to be eradicated and their stage of infestation, as well as edaphic and climatic conditions present in the field at the time or before or after the treatment (s).
De même, le nombre et la fréquence des traitements pourront varier en fonction des mêmes critères évoqués précédemment. Ainsi l'homme du métier jugera bon d'effectuer un ou plusieurs traitements de manière préventive, c'est-à-dire avant l'apparition des maladies, associés ou non à un ou plusieurs traitements curatifs, destinés à éradiquer les maladies déjà apparues.Similarly, the number and frequency of treatments may vary according to the same criteria mentioned above. Thus the person skilled in the art will see fit to carry out one or more treatments in a preventive manner, that is to say before the appearance of the diseases, associated or not with one or more curative treatments, intended to eradicate the diseases which have already appeared. .
L'invention concerne enfin une méthode de protection à titre préventif ou curatif des produits de multiplication des végétaux, ainsi que des végétaux en résultant, contre les maladies fongiques, caractérisée en ce que l'on recouvre lesdits produits d'une dose efficace et non phytotoxique d'une composition selon l'invention.Finally, the invention relates to a method of protection, for preventive or curative purposes, of plant multiplication products, as well as of the plants resulting therefrom, against fungal diseases, characterized in that said products are covered with an effective dose and not phytotoxic of a composition according to the invention.
Parmi les produits de multiplications des végétaux concernés, on peut citer notamment les semences ou graines, et les tubercules.Among the multiplication products of the plants concerned, mention may in particular be made of seeds or seeds, and tubers.
Comme cela a été indiqué précédemment, les modalités de recouvrement des produits de multiplication des végétaux, notamment des semences, sont bien connues dans l'art et font appel en particulier aux techniques de pelliculage ou d'enrobage.As indicated above, the procedures for recovering plant propagating products, in particular seeds, are well known in the art and make use in particular of film-coating or coating techniques.
Parmi les végétaux visés par la méthode selon l'invention, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs: le blé, en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des semences : les fusarioses (Microdochium nivale et Fusarium roseum), les caries (Tilletia caries, Tilletia controversa ou Tilletia indica), la septoriose (Septoria nodorum) ; le charbon nu (Ustilago tritici); le blé, en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des parties aériennes de la plante : le piétin-verse (Tapesia yallundae, Tapesia acuiformis), le piétin- échaudage (Gaeumannomyces graminis), la fusariose du pied (F. culmorum, F. graminearum), la fusariose des épis (F. culmorum, F.graminearum, Microdochium nivale), le rhizoctone (Rhizoctonia cerealis), l'oïdium (Erysiphe graminis forma specie tritici), les rouilles (Puccinia striiformis et Puccinia recondita) et les septorioses (Septoria tritici et Septoria nodorum), l'helminthosporiose (Drechslera tritici-repentis) ; le blé et l'orge, en ce qui concerne la lutte contre les maladies bactériennes et virales, par exemple la jaunisse nanisante de l'orge. l'orge, en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des semences : les helminthosporioses (Pyrenophora graminea, Pyrenophora teres et Cochliobolus sativus), le charbon nu (Ustilago nuda) et les fusarioses (Microdochium nivale et Fusarium roseum), l'orge, en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des parties aériennes de la plante : le piétin-verse (Tapesia yallundae), les helminthosporioses (Pyrenophora teres et Cochliobolus sativus), l'oïdium (Erysiphe graminis forma specie hordei), la rouille naine (Puccinia hordei) et la rhynchosporiose (Rhynchosporium secalis) ; la pomme de terre, en ce qui concerne la lutte contre les maladies du tubercule (notamment Helminthosporium solani, Phoma tuberosa, Rhizoctonia solani, Fusarium solani), le mildiou (Phytopthora infestans) et certaines viroses (virus Y) ; la pomme de terre en ce qui concerne la lutte contre les maladies du feuillage suivantes : l'alternariose (Alternaria solani), le mildiou (Phytophthora infestans) ; le coton, en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des jeunes plantes issues des semences :les fontes de semis et les nécroses du collet (Rhizoctonia solani, Fusarium oxysporum), la pourriture noire des racines (Thielaviopsis basicola) ; les cultures protéagineuses, par exemple le pois, en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des semences : l'anthracnose (Ascochyta pisi, Mycosphaerella pinodes), la fusariose (Fusarium oxysporum), la pourriture grise (Botrytis cinerea), le mildiou (Peronospora pisi) ; les cultures oléagineuses, par exemple le colza, en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des semences : Phoma lingam, Alternaria brassicae ; Sclerotinia sclerotiorum, le maïs, en ce qui concerne la lutte contre les maladies des semences : (Rhizopus sp., Pénicillium sp., Trichoderma sp., Aspergillus sp. et Gibberella fujikuroî) ; le lin, en ce qui concerne la lutte contre la maladie des semences : Alternaria linicola; les arbres forestiers, en ce qui concerne la lutte contre les fontes de semis (Fusarium oxysporum, Rhizoctonia solani). le riz en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des parties aériennes : la pyriculariose (Magnaporthe grisea), le rhizoctone (Rhizoctonia solani) ; les cultures légumières en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des semis ou des jeunes plants issus de semences : les fontes de semis et les nécroses du collet (Fusarium oxysporum, Fusarium roseum, Rhizoctonia solani, Pythium sp.) les cultures légumières en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des parties aériennes : la pourriture grise (Botrytis sp.), les oïdiums (notamment Erysiphe cichoracearum, Sphaerotheca fuliginea, Leveillula taurica), les fusarioses (Fusarium oxysporum, Fusarium roseum), les cladosporioses (Cladosporium sp.), les alternarioses (Alternaria sp.), les anthracnoses (Colletotrichum sp;), les septorioses (Septoria sp.), le rhizoctone (Rhizoctonia solani), les mildious (par exemple Bremia lactucae, Perosonospora sp., Pseudoperonospora sp, Phytophthora sp). les arbres fruitiers en ce qui concerne les maladies des parties aériennes : la moniliose (Monilia fructigena), la tavelure (Venturia inaequalis), l'oïdium (Podosphaera leucotricha) ; la vigne en ce qui concerne les maladies du feuillage : notamment la pourriture grise (Botrytis cinerea), l'oïdium (Uncinula necator), le black-rot (Guignardia biwelli), le mildiou (Plasmopara viticola) ; la betterave en ce qui concerne les maladies suivantes des parties aériennes : la cercosporiose (Cercospora beticola), l'oïdium (Erysiphe beticola), la ramulariose (Ramularia beticola).Among the plants targeted by the method according to the invention, there may be mentioned by way of nonlimiting examples: wheat, as regards the fight against the following seed diseases: fusarioses (Microdochium nivale and Fusarium roseum), caries (Tilletia caries, Tilletia controversa or Tilletia indica), septoria (Septoria nodorum); naked coal (Ustilago tritici); wheat, with regard to the control of the following diseases of the aerial parts of the plant: foot rot (Tapesia yallundae, Tapesia acuiformis), foot scald (Gaeumannomyces graminis), Fusarium head blight (F. culmorum, F. graminearum), Fusarium head blight (F. culmorum, F. graminearum, Microdochium nivale), rhizoctonia (Rhizoctonia cerealis), powdery mildew (Erysiphe graminis forma specie tritici), rusts (Puccinia striiformis and Puccinia recondita) and septoria (Septoria tritici and Septoria nodorum), helminthosporiosis (Drechslera tritici-repentis); wheat and barley, as regards the fight against bacterial and viral diseases, for example the dwarfing jaundice of barley. barley, with regard to the control of the following seed diseases: helminthosporioses (Pyrenophora graminea, Pyrenophora teres and Cochliobolus sativus), anthrax (Ustilago nuda) and fusarioses (Microdochium nivale and Fusarium roseum), barley, with regard to the control of the following diseases of the aerial parts of the plant: foot rot (Tapesia yallundae), helminthosporioses (Pyrenophora teres and Cochliobolus sativus), powdery mildew (Erysiphe graminis forma specie hordei), dwarf rust (Puccinia hordei) and rhynchosporiosis (Rhynchosporium secalis); potato, as regards the fight against tubercle diseases (in particular Helminthosporium solani, Phoma tuberosa, Rhizoctonia solani, Fusarium solani), downy mildew (Phytopthora infestans) and certain virus diseases (virus Y); potato for the control of the following foliage diseases: alternaria (Alternaria solani), downy mildew (Phytophthora infestans); cotton, with regard to the fight against the following diseases of young plants grown from seed: seedlings and crown necrosis (Rhizoctonia solani, Fusarium oxysporum), black root rot (Thielaviopsis basicola); protein crops, for example peas, for the control of the following seed diseases: anthracnose (Ascochyta pisi, Mycosphaerella pinodes), Fusarium wilt (Fusarium oxysporum), gray mold (Botrytis cinerea), downy mildew (Peronospora pisi); oil crops, for example rapeseed, for the control of the following seed diseases: Phoma lingam, Alternaria brassicae; Sclerotinia sclerotiorum, maize, as regards the control of seed diseases: (Rhizopus sp., Penicillium sp., Trichoderma sp., Aspergillus sp. And Gibberella fujikuroî); flax, as regards the control of seed disease: Alternaria linicola; forest trees, with regard to the control of seedlings (Fusarium oxysporum, Rhizoctonia solani). rice for the control of the following diseases of the aerial parts: blast (Magnaporthe grisea), rhizoctonia (Rhizoctonia solani); vegetable crops with regard to the fight against the following diseases of seedlings or young seedlings from seed: seedlings and neck necrosis (Fusarium oxysporum, Fusarium roseum, Rhizoctonia solani, Pythium sp.) with regard to the fight against the following diseases of the aerial parts: gray mold (Botrytis sp.), powdery mildew (in particular Erysiphe cichoracearum, Sphaerotheca fuliginea, Leveillula taurica), fusarium wilt (Fusarium oxysporum, Fusarium roseum), cladosporioses (Cladosporium sp.), alternarioses (Alternaria sp.), anthracnoses (Colletotrichum sp;), septoria (Septoria sp.), rhizoctonia (Rhizoctonia solani), mildews (eg Bremia lactucae, Perosonospora sp., Pseudoperonospora sp, Phytophthora sp). fruit trees with regard to diseases of the aerial parts: moniliosis (Monilia fructigena), scab (Venturia inaequalis), powdery mildew (Podosphaera leucotricha); the vine with regard to foliage diseases: in particular gray rot (Botrytis cinerea), powdery mildew (Uncinula necator), black-rot (Guignardia biwelli), downy mildew (Plasmopara viticola); beet for the following diseases of the aerial parts: Sigatoka (Cercospora beticola), powdery mildew (Erysiphe beticola), ramulariasis (Ramularia beticola).
La présente invention concerne également le traitement des plantes génétiquement modifiées avec les composés selon l'invention ou les compositions agrochimiques selon l'invention. Les plantes génétiquement modifiées sont des plantes dans le génome desquelles un gène hétérologue codant pour une protéine d'intérêt a été intégré de manière stable.The present invention also relates to the treatment of genetically modified plants with the compounds according to the invention or the agrochemical compositions according to the invention. Genetically modified plants are plants in the genome of which a heterologous gene coding for a protein of interest has been stably integrated.
Par gène hétérologue codant pour une protéine d'intérêt on entend essentiellement selon l'invention les gènes conférant à la plante transformée de nouvelles propriétés agronomiques, ou les gènes d'amélioration de la qualité agronomique de la plante transformée.By heterologous gene coding for a protein of interest is essentially meant according to the invention the genes conferring on the transformed plant new agronomic properties, or the genes for improving the agronomic quality of the transformed plant.
La présente invention concerne plus particulièrement le traitement des plantes génétiquement modifiées comprenant un gène hétérologue conférant à la plante des propriétés de résistance aux maladies. De manière préférentielle, le gène hétérologue confère à la plante génétiquement modifiée un spectre d'activité complémentaire du spectre d'activité des composés selon l'invention.The present invention relates more particularly to the treatment of genetically modified plants comprising a heterologous gene conferring on the plant properties of resistance to diseases. Preferably, the heterologous gene confers on the genetically modified plant a spectrum of activity complementary to the spectrum of activity of the compounds according to the invention.
Par spectre complémentaire, on entend selon l'invention un spectre d'activité pour le gène hétérologue distinct du spectre d'activité des composés selon l'invention, ou un spectre d'activité portant sur des agents infectieux identiques mais permettant un contrôle identique ou amélioré pour de moindres doses d'application en composés selon l'invention.By complementary spectrum is meant according to the invention an activity spectrum for the heterologous gene distinct from the activity spectrum of the compounds according to the invention, or an activity spectrum relating to identical infectious agents but allowing identical control or improved for lower doses of application of compounds according to the invention.
Les exemples suivants de préparation illustrent quelques procédés de préparation. Il est bien entendu que les procédés qui suivent sont directement transposables à la synthèse de l'ensemble des composés de la présente invention. Exemple 1 :The following preparation examples illustrate some preparation methods. It is understood that the methods which follow are directly transposable to the synthesis of all of the compounds of the present invention. Example 1:
Préparation du 3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7- carboxylate de méthylePreparation of methyl 3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate
Etape 1 :Step 1 :
Préparation du 4-{[2-(chlorométhyl)-2-propényl]oxy}-3-[(phénylsulfonyl)mé- thyljbenzoate de méthylePreparation of methyl 4 - {[2- (chloromethyl) -2-propenyl] oxy} -3 - [(phenylsulfonyl) methylbenzoate
A une solution de 2,5 g (8,16 mmole) de l-{4-hydroxy-3-[(phénylsulfonyl)méthyl]- phényl}éthanone facilement accessible dans 150 ml de N,N-diméthyl formamide, sont introduit successivement 3 g (8,62 mmole)d'iodure de tétrabutylammonium, 3,02 g (20,4 mmole) de carbonate de potassium puis 2,36 ml (20,4 mmol) de 2- chloroméfhyl-3-chloro-l-propène. La solution est agitée 20 heures à température ambiante puis de l'eau de l'éther et de l'acide chlorhydrique IN sont ajoutés, le milieu réactionnel étant refroidi à 0°C à l'aide d'un bain eau et de glace. Le solide obtenu par filtration est écarté et les phases sont décantées puis la phase aqueuse est extraite plusieurs fois à l'éther. Les phases organiques réunies sont lavées plusieurs fois avec une solution aqueuse puis à la saumure. Après séchage et concentration sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 40 / 60) pour fournir 1,63 g (50%) de 4-{[2-(chlorométhyl)-2- propényl]oxy}-3-[(phénylsulfonyl)méthyl]benzoate de méthyle sous la forme d'un solide blanc; pF = 92-93°C (on désigne par pF, le point de fusion des composés).To a solution of 2.5 g (8.16 mmol) of 1- {4-hydroxy-3 - [(phenylsulfonyl) methyl] - phenyl} ethanone easily accessible in 150 ml of N, N-dimethyl formamide, are successively introduced 3 g (8.62 mmol) of tetrabutylammonium iodide, 3.02 g (20.4 mmol) of potassium carbonate then 2.36 ml (20.4 mmol) of 2-chloroméfhyl-3-chloro-l- propene. The solution is stirred for 20 hours at room temperature then ether water and IN hydrochloric acid are added, the reaction medium being cooled to 0 ° C. using a water and ice bath. The solid obtained by filtration is discarded and the phases are decanted and the aqueous phase is extracted several times with ether. The combined organic phases are washed several times with an aqueous solution and then with brine. After drying and concentration under vacuum, the reaction crude is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 40/60) to provide 1.63 g (50%) of 4 - {[2- (chloromethyl) - Methyl 2-propenyl] oxy} -3 - [(phenylsulfonyl) methyl] benzoate in the form of a white solid; mp = 92-93 ° C (the melting point of the compounds is designated by pF).
Etape 2 :2nd step :
Préparation du 3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7- carboxylate de méthylePreparation of methyl 3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate
A 478 mg (l,21mmole) de 4-{[2-(chlorométhyl)-2-propényl]oxy}-3- [(phénylsulfonyl)méthyl]benzoate de méthyle dissout dans 39 ml de tétrahydrofurane est ajouté 1,33 ml de bis(triméthylsilyl)amidure de lithium 1,06 M dans le tétrahydrofurane. La solution est agitée 5 minutes puis de l'eau, de l'acide chlorhydrique IN et du dichlorométhane sont ajoutés au milieu réactionnel. Après séparation, la phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à la saumure, séchées puis concentrées sous vide. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 40 / 60) pour fournir 259 mg (60 %) de 3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)- 2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7-carboxylate de méthyle sous la forme d'un solide blanc; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 2,98 (dd, J=l 3,9-7,1 Hz, 1H) ; 3,21 (dd, J=13,9-7,l Hz, 1H) ; 3,86 (s, 3H) ; 4,20 (d, J=13,4 Hz, 1H) ; 4,45 (t, J=7,35 Hz, 1H) ; 4,73 (d, J=13,4 Hz, 1H) ; 4,99 (s, 1H) ; 5,09 (s, 1H) ; 6,98 (d, J=8,28 Hz, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,62 (m, 3H); 7,76 (d, J=2,07 Hz, 1H); 7,94 (dd, J=8,46-2 Hz, 1H).A 478 mg (1.21 mmol) of methyl 4 - {[2- (chloromethyl) -2-propenyl] oxy} -3- [(phenylsulfonyl) methyl] benzoate dissolved in 39 ml of tetrahydrofuran 1.33 ml of bis (trimethylsilyl) lithium amide 1.06 M is added to the tetrahydrofuran. The solution is stirred for 5 minutes then water, IN hydrochloric acid and dichloromethane are added to the reaction medium. After separation, the aqueous phase is extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with brine, dried and then concentrated in vacuo. The crude reaction product is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 40/60) to provide 259 mg (60%) of 3-methylene-5- (phenylsulfonyl) - 2,3,4,5-tetrahydro methyl methyl benzoxepine-7-carboxylate in the form of a white solid; 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 2.98 (dd, J = 13.9-7.1 Hz, 1H); 3.21 (dd, J = 13.9-7.1 Hz, 1H); 3.86 (s, 3H); 4.20 (d, J = 13.4 Hz, 1H); 4.45 (t, J = 7.35 Hz, 1H); 4.73 (d, J = 13.4 Hz, 1H); 4.99 (s, 1H); 5.09 (s, 1H); 6.98 (d, J = 8.28 Hz, 1H); 7.43 (m, 2H); 7.62 (m, 3H); 7.76 (d, J = 2.07 Hz, 1H); 7.94 (dd, J = 8.46-2 Hz, 1H).
Exemple 2 : Préparation du 3-oxo-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7- carboxylate de méthyleExample 2 Preparation of methyl 3-oxo-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate
Dans un tricol de 50 mL, est introduit 259 mg (0,72 mole) de 3-méthylène-5- (phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 1, en solution dans 20 ml de dichlorométhane. Un mélange ozone- oxygène est bulle à -78°C. Lorsque la couleur du milieu réactionnel devient bleu- violet, de l'oxygène est bulle afin de purger l'excès d'ozone puis un excès de diméthylsulfure (2 ml) est ajouté lorsque la solution redevient incolore. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 14 heures puis de l'eau est ajoutée. Une solution 1 N d'acide chlorhydrique est ajoutée pour obtenir un pH de 2, les phases sont décantées et la phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées deux fois à l'aide d'une solution de pH=2 puis séchées et enfin concentrées sous vide. 259 mg (99 %) de 3- oxo-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7-carboxylate de méthyle est obtenu sans autre purification sous la forme d'un solide blanc; pF = 128-130°C. Exemple 3 :259 mg (0.72 mole) of methyl 3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate prepared according to l are introduced into a 50 ml three-necked flask 'Example 1, in solution in 20 ml of dichloromethane. An ozone-oxygen mixture is bubble at -78 ° C. When the color of the reaction medium becomes blue-violet, oxygen is bubble in order to purge the excess of ozone then an excess of dimethylsulfide (2 ml) is added when the solution becomes colorless again. The reaction medium is stirred at room temperature for 14 hours and then water is added. A 1 N solution of hydrochloric acid is added to obtain a pH of 2, the phases are decanted and the aqueous phase is extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed twice using a solution of pH = 2, then dried and finally concentrated in vacuo. 259 mg (99%) of methyl 3-oxo-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate is obtained without further purification in the form of a white solid; mp = 128-130 ° C. Example 3:
Préparation du 3-méthylène-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthylePreparation of methyl 3-methylene-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate
A une suspension de 85 mg (0,23 mmole) de 3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)- 2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 1 et de 116 mg (0,95 mmole) d'hydrogénophosphate de sodium dans 10 ml d'un mélange binaire méthanol / tétrahydrofurane 1 / 1, sont ajouté par portions à 0°C, 728 mg (0,95 mmole) d'amalgame de sodium à 3%. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 4 heures à température ambiante. Après ajout d'eau, de dichlorométhane et filtration du mercure, les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont lavées avec une solution aqueuse légèrement acide puis avec de la saumure. Après séchage puis concentration sous vide, 49 mg (98 %) de 3-méthylène-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxepine-7-carboxylate de méthyle est obtenu sans autre purification sous la forme d'une huile; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 2,53 (m, 2H) ; 2,93 (m, 2H) ; 3,89 (s, 3H) ; 4,49 (s, 2H) ; 5,0 (d, J=4,l Hz, 2H) ; 7,0 (d, J=8,l Hz, 1H) ; 7,86 (m, 2H).To a suspension of 85 mg (0.23 mmol) of methyl 3-methylene-5- (phenylsulfonyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate prepared according to Example 1 and of 116 mg (0.95 mmol) of sodium hydrogen phosphate in 10 ml of a binary mixture of methanol / tetrahydrofuran 1/1, are added in portions at 0 ° C, 728 mg (0.95 mmol) of sodium amalgam at 3%. The reaction medium is then stirred for 4 hours at room temperature. After adding water, dichloromethane and filtering off the mercury, the phases are separated and the aqueous phase is extracted 3 times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with a slightly acidic aqueous solution and then with brine. After drying and then concentrating under vacuum, 49 mg (98%) of methyl 3-methylene-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate is obtained without further purification in the form of an oil; 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 2.53 (m, 2H); 2.93 (m, 2H); 3.89 (s, 3H); 4.49 (s, 2H); 5.0 (d, J = 4.1 Hz, 2H); 7.0 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.86 (m, 2H).
Exemple 4 :Example 4:
Préparation du 3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7-carboxylate de méthylePreparation of methyl 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate
D'une manière identique à l'exemple 2, 49 mg (97 %) de 3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxépine-7-carboxylate de méthyle est obtenu à partir de 50 mg de 3-méthylène- 2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 3, sous la forme d'une huile; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 3,0 (m, 2H) ; 3,14 (m, 2H) ; 3,9 (s, 3H) ; 4,55 (s, 2H) ; 7,0 (d, J=8,3 Hz, 1H) ; 7,86 (m, 2H).In an identical manner to example 2, 49 mg (97%) of methyl 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate is obtained from 50 mg of 3 methyl methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate prepared according to Example 3, in the form of an oil; 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 3.0 (m, 2H); 3.14 (m, 2H); 3.9 (s, 3H); 4.55 (s, 2H); 7.0 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.86 (m, 2H).
Exemple 5 : Préparation du 3 -(chlorométhylène)-2,3 ,4,5 -tétrahydro- 1 -benzoxépine-7-carboxylate de méthyleExample 5: Preparation of methyl 3 - (chloromethylene) -2,3, 4,5 -tetrahydro- 1-benzoxepine-7-carboxylate
A une suspension de 76 mg (0,22 mmole) de chlorure de chlorométhyltriphényl- phosphonium dans 1,7 ml de tétrahydrofurane refroidi à 0°C, est ajoutée goutte à goutte, 0,08 ml (0,2 mmole) d'une solution 1,9 M de n-butyllithium dans l'hexane. La solution est agitée pendant une heure puis 40 mg (0,18 mmole) de 3-oxo-2,3,4,5- tétrahydro-l-benzoxépine-7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 4, dans 2,5 ml de tétrahydrofurane est additionnée via une canule à 0°C. La solution est agitée pendant lh30 à température ambiante, puis de l'eau est ajoutée. Après concentration de la solution, du dichlorométhane est ajouté. Les phases sont séparées, puis la phase aqueuse est extraite à l'aide de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont alors lavées à l'aide de saumure, puis séchées et enfin concentrées sous vide. Le brut réactionnel est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 10 / 90) pour fournir 11 mg (24%) de 3- (chlorométhylène)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7-carboxylate de méthyle sous la forme d'un mélange de deux isomères dans un rapport Z/E (70/30); RMN Η (300 MHz, CDC13) : 2,6 (m, 2H) ; 2,99 (m, 2H) ; 3,9 (s, 3H) ; 4,79 (s, 2H) ; 6,07 (s, 1H) ; 7,04 (d, J=8,3 Hz, 1H) ; 7,84 (m, 2H).To a suspension of 76 mg (0.22 mmol) of chloromethyltriphenylphosphonium chloride in 1.7 ml of tetrahydrofuran cooled to 0 ° C. is added dropwise, 0.08 ml (0.2 mmol) of a 1.9 M solution of n-butyllithium in hexane. The solution is stirred for one hour and then 40 mg (0.18 mmol) of methyl 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate prepared according to Example 4, in 2, 5 ml of tetrahydrofuran is added via a cannula at 0 ° C. The solution is stirred for 1 h 30 min at room temperature, then water is added. After concentration of the solution, dichloromethane is added. The phases are separated, then the aqueous phase is extracted using dichloromethane. The combined organic phases are then washed with brine, then dried and finally concentrated in vacuo. The crude reaction product is then purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 10/90) to provide 11 mg (24%) of 3- (chloromethylene) -2,3,4,5-tetrahydro-l- methyl benzoxepine-7-carboxylate in the form of a mixture of two isomers in a Z / E ratio (70/30); Η NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 2.6 (m, 2H); 2.99 (m, 2H); 3.9 (s, 3H); 4.79 (s, 2H); 6.07 (s, 1H); 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.84 (m, 2H).
Exemple 6 :Example 6:
Préparation du 5-benzyl-3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxépine-7-carboxylate de méthylePreparation of methyl 5-benzyl-3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate
A 195 mg (0,55 mmole) de 3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxépine-7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 1, en solution dans 5 ml de tétrahydrofurane à température ambiante, sont ajoutés 0,072 ml (1,1 équivalent) de l,3-Diméthyl-3,4,5,6-tétrahydro-2(lH)-pyrimidinone puis 0,6 ml (1,1 équivalent) de bis(triméthylsilyl)amidure de lithium 1,06 M dans le tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel prend alors une couleur jaune sombre. Après 15 minutes d'agitation, 0,073 ml (1,1 équivalent) de bromure de benzyle est ajouté. Après 5 minutes d'agitation, de l'eau, de l'acide chlorhydrique IN ainsi que du dichlorométhane sont ajoutés. Après séparation des phases organiques et aqueuses, la phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à l'aide de saumure, séchées et enfin concentrées sous vide. Le brut réactionnel est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 25 / 75) pour founir 211 mg (86 %) de 5-benzyl-3-méthylène-5- (phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7-carboxylate de méthyle sous la forme d'un solide blanc; pF = 164-165°C.At 195 mg (0.55 mmol) of methyl 3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate prepared according to Example 1, in solution in 5 0.072 ml (1.1 equivalent) of 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone and then 0.6 ml (1.1 equivalent) are added 0.072 ml (1.1 equivalent) of tetrahydrofuran at room temperature ) of bis (trimethylsilyl) lithium amide 1.06 M in tetrahydrofuran. The reaction medium then takes on a dark yellow color. After 15 minutes stirring, 0.073 ml (1.1 equivalent) of benzyl bromide is added. After 5 minutes of stirring, water, IN hydrochloric acid and also dichloromethane are added. After separation of the organic and aqueous phases, the aqueous phase is extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with brine, dried and finally concentrated in vacuo. The crude reaction product is then purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 25/75) to provide 211 mg (86%) of 5-benzyl-3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2.3, Methyl 4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate in the form of a white solid; mp = 164-165 ° C.
Exemple 7 :Example 7:
Préparation du 5-benzyl-3-oxo-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepine- 7-carboxylate de méthylePreparation of methyl 5-benzyl-3-oxo-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate
D'une manière identique à l'exemple 2, 72 mg (99 %) de 5-benzyl-3-oxo-5- (phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7-carboxylate de méthyle est obtenu à partir de 75 mg (0,16 mmole) de 5-benzyl-3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)- 2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 6, sous la forme d'un solide blanc-jaune; pF = 181-185 °C.In an identical manner to Example 2, 72 mg (99%) of 5-benzyl-3-oxo-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate methyl is obtained from 75 mg (0.16 mmol) of methyl 5-benzyl-3-methylene-5- (phenylsulfonyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate prepared according to the following Example 6, in the form of a white-yellow solid; mp = 181-185 ° C.
Exemple 8 :Example 8:
Préparation du 5-benzyl-3-méthylène-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepine-7- carboxylate de méthylePreparation of methyl 5-benzyl-3-methylene-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate
D'une manière identique à l'exemple 3, 70 mg (82 %) de 5-benzyl-3-méthylène- 2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle est obtenu à partir de 126 mg (0,28 mmole) 5-benzyl-3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro- l-benzoxépine-7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 6, après purification sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 20 / 80) sous la forme d'une d'huile; analyse centésimale : calculée C 77,90 % ; H 6,54 %; trouvée C 77,91 % ; H 6,47 %.In an identical manner to Example 3, 70 mg (82%) of methyl 5-benzyl-3-methylene-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate is obtained from 126 mg (0.28 mmol) methyl 5-benzyl-3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate prepared according to Example 6, after purification on silica gel (ethyl acetate / heptane 20/80) in the form of a oil; centesimal analysis: calculated C 77.90%; H 6.54%; found C 77.91%; H 6.47%.
Exemple 9 -.Préparation du 5-benzyl-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7- carboxylate de méthyleExample 9 - Preparation of methyl 5-benzyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate
D'une manière identique à l'exemple 2, 35 mg (99 %) de 5-benzyl-3-oxo-2,3,4,5- tétrahydro-l-benzoxépine-7-carboxylate de méthyle est obtenu à partir de 35 mg (0,11 mmole) de 5-benzyl-3-méthylène-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepine-7- carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 8, sous la forme d'une d'huile; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 3 (m, 4H) ; 3,44 (m, 1H) ; 3,9 (s, 3H) ; 4,43 (s, 1H) ; 7,1 (m, 3H) ; 7,3 (m, 3H); 7,91 (m, 2H).In an identical manner to example 2, 35 mg (99%) of methyl 5-benzyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate is obtained from 35 mg (0.11 mmol) of methyl 5-benzyl-3-methylene-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate prepared according to Example 8, in the form of a 'oil; 1H NMR (300 MHz, CDC1 3): 3 (m, 4H); 3.44 (m, 1H); 3.9 (s, 3H); 4.43 (s, 1H); 7.1 (m, 3H); 7.3 (m, 3H); 7.91 (m, 2H).
Exemple 10 : Préparation du 5-benzyl-3-(chlorométhylène)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7- carboxylate de méthyleExample 10 Preparation of methyl 5-benzyl-3- (chloromethylene) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate
A une suspension de 40 mg (0,12 mmole) de chlorure de chlorométhyltriphényl- phosphium dans 3 ml de tétrahydrofurane refroidi à 0°C, est ajouté 1,1 équivalent de n-butyllithium. Après une heure d'agitation, l'ylure est ajouté à 0 °C,via une canule, à 30 mg (0,1 mmole) de 5-benzyl-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7- carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 9. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, de l'eau, de l'acide chlorhydrique IN et du dichlorométhane sont ajoutés. Les phases sont décantées puis la phase aqueuse est extraite trois fois à l'aide de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à la saumure puis séchées et enfin concentrées sous vide. Le brut réactionnel est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 5 / 95) pour founir 18 mg (53 %) de 5-benzyl-3-(chlorométhylène)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7- carboxylate de méthyle sous la forme d'un mélange de deux isomères dans un rapport Z/E (60/40); masse exacte (IC) : calculée 343, 11009; trouvée 343, 11027. Exemple 11 :To a suspension of 40 mg (0.12 mmol) of chloromethyltriphenylphosphium chloride in 3 ml of tetrahydrofuran cooled to 0 ° C., 1.1 equivalent of n-butyllithium is added. After one hour of stirring, the ylide is added at 0 ° C., via a cannula, to 30 mg (0.1 mmol) of 5-benzyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzoxepine-7-methyl carboxylate prepared according to Example 9. After 30 minutes of stirring at room temperature, water, IN hydrochloric acid and dichloromethane are added. The phases are decanted and the aqueous phase is extracted three times using dichloromethane. The combined organic phases are washed with brine then dried and finally concentrated in vacuo. The crude reaction product is then purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 5/95) to provide 18 mg (53%) of 5-benzyl-3- (chloromethylene) -2,3,4,5- methyl tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate in the form of a mixture of two isomers in a Z / E ratio (60/40); exact mass (CI): calculated 343, 11009; found 343, 11027. Example 11:
Préparation du 5-allyl-3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l - benzoxépine-7-carboxylate de méthylePreparation of methyl 5-allyl-3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1 - benzoxepine-7-carboxylate
A 61 mg (0,17 mmole) de 3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxépine-7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 1, en solution dans 1,8 ml de tétrahydrofurane, sont ajoutés à température ambiante, 0,023 ml (1,1 équivalent) de 1,3-diméthyl-propylène-urée puis 0,189 ml (1,1 équivalent) de bis(triméthylsilyl)amidure de lithium 1,06 M dans le tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel prend alors une couleur jaune sombre. Après 15 minutes d'agitation, 0,0165 ml (1,1 équivalent) de bromure d'allyle est ajout. Après 5 minutes d'agitation, de l'eau, de l'acide chlorhydrique IN ainsi que du dichlorométhane sont ajoutés. Après séparation des phases organiques et aqueuses, la phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à la saumure, séchées et enfin concentrées sous vide. Le brut réactionnel est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 25 / 55) pour donner 51 mg (67 %) de 5-allyl-3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxépine-7-carboxylate de méthyle sous forme d'huile; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 3,25 (m, 4H) ; 3,9 (s, 3H) ; 4,25 (d, J=14,3 Hz, 1H) ; 4,6 (d, J=14,3 Hz, 1H) ; 4,93 (s, 1H) ; 5,10 (s, 1H) ; 5,21 (m, 2H) ; 5,83 (m, 1H) ; 6,86 (d, J=8,5 Hz, 1H) ; 7,4 (m, 4H) ; 7,57 (m, 1H) ; 7,95 (dd, J=8,46-2 Hz, 1H) ; 8,21 (d, J=2,07 Hz, 1H).A 61 mg (0.17 mmol) of methyl 3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate prepared according to Example 1, in solution in 1 0.8 ml of tetrahydrofuran are added at room temperature, 0.023 ml (1.1 equivalent) of 1,3-dimethylpropylene urea then 0.189 ml (1.1 equivalent) of bis (trimethylsilyl) lithium amide 1.06 M in tetrahydrofuran. The reaction medium then takes on a dark yellow color. After 15 minutes of stirring, 0.0165 ml (1.1 equivalent) of allyl bromide is added. After 5 minutes of stirring, water, IN hydrochloric acid and also dichloromethane are added. After separation of the organic and aqueous phases, the aqueous phase is extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with brine, dried and finally concentrated in vacuo. The crude reaction product is then purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 25/55) to give 51 mg (67%) of 5-allyl-3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2.3, Methyl 4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate in the form of oil; 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 3.25 (m, 4H); 3.9 (s, 3H); 4.25 (d, J = 14.3 Hz, 1H); 4.6 (d, J = 14.3 Hz, 1H); 4.93 (s, 1H); 5.10 (s, 1H); 5.21 (m, 2H); 5.83 (m, 1H); 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.4 (m, 4H); 7.57 (m, 1H); 7.95 (dd, J = 8.46-2 Hz, 1H); 8.21 (d, J = 2.07 Hz, 1H).
Exemple 12 :Example 12:
Préparation du 5-éthyl-3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro- 1 - benzoxépine-7-carboxylate de méthylePreparation of methyl 5-ethyl-3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro- 1 - benzoxepine-7-carboxylate
A 80 mg (0,22 mmole) de 3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxépine-7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 1 , en solution dans 2,2 ml de tétrahydrofurane, sont ajoutés à température ambiante, 0,030 ml (1,1 équivalent) de 1,3-diméthyl-ρropylène-urée puis 0,246 ml (1,1 équivalent) de bis(triméthylsilyl)amidure de lithium 1,06 M dans le tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel prend alors une couleur jaune sombre. Après 15 minutes d'agitation,0,0185 ml (1,1 équivalent) de bromure d'éthyle est ajouté. Après 5 minutes d'agitation, de l'eau, de l'acide chlorhydrique IN ainsi que du dichlorométhane sont ajoutés. Après séparation des phases organiques et aqueuses, la phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorméthane. Les phases organiques réunies sont lavées à la saumure, séchées et enfin concentrées sous vide. Le brut réactionnel est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 25 / 75) pour donner 56 mg (58 %) de 5-éthyl-3-méthylène-5- (phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7-carboxylate de méthyle sous forme d'huile; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3H) ; 2,41 (q, J=7,3Hz, 2H) ; 3,83 (s, 3H) ; 4,28 (d, J=14,7 Hz, IH) ; 4,58 (d, J=14,7 Hz, IH) ; 4,86 (s, IH) ; 5,02 (s, IH) ; 6,82 (d, J=8,5 Hz, IH) ; 7,35 (m, 5H) ; 7,85 (dd, J=8,46-2 Hz, IH) ; 8,08 (d, J=2,07 Hz, IH).At 80 mg (0.22 mmol) of methyl 3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate prepared according to Example 1, in solution in 2.2 ml of tetrahydrofuran are added at room temperature, 0.030 ml (1.1 equivalent) of 1,3-dimethyl-ρropylene-urea then 0.246 ml (1.1 equivalent) of bis (trimethylsilyl) lithium amide 1, 06 M in tetrahydrofuran. The reaction medium then takes on a dark yellow color. After 15 minutes of stirring, 0.0185 ml (1.1 equivalent) of ethyl bromide is added. After 5 minutes of stirring, water, IN hydrochloric acid and also dichloromethane are added. After separation of the organic and aqueous phases, the aqueous phase is extracted three times with dichlormethane. The combined organic phases are washed with brine, dried and finally concentrated in vacuo. The crude reaction product is then purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 25/75) to give 56 mg (58%) of 5-ethyl-3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2.3, Methyl 4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate in the form of an oil; 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 2.41 (q, J = 7.3 Hz, 2H); 3.83 (s, 3H); 4.28 (d, J = 14.7 Hz, 1H); 4.58 (d, J = 14.7 Hz, 1H); 4.86 (s, 1H); 5.02 (s, 1H); 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.35 (m, 5H); 7.85 (dd, J = 8.46-2 Hz, 1H); 8.08 (d, J = 2.07 Hz, 1H).
Exemple 13 :Example 13:
Préparation du 1 -[3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro- 1 -benzoxepin- 7-yl]éthanonePreparation of 1 - [3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro- 1 -benzoxepin- 7-yl] ethanone
Etape 1 :Step 1 :
Préparation du l-{4-{[2-(chlorométhyl)-2-propenyl]oxy}-3-Preparation of 1- {4 - {[2- (chloromethyl) -2-propenyl] oxy} -3-
[(phénylsulfonyl)méthyl } éthanone[(phenylsulfonyl) methyl} ethanone
A 2,5 g (8,62 mmole) de l-{4-hydroxy-3-5(phénylsulonyl)méthyl]phényl}éthanone en solution dans 150 ml de N,N-Diméthylformamide, est introduit successivement 3,18 g (21,5 mmole) d'iodure de tétrabutylammonium, 3,02 g (21,5 mmole) de carbonate de potassium, puis 2,6 ml (21,5 mmole) de 2-chlorométhyl-3-chloro-l- propène. La solution est agitée 20 heures à température ambiante puis de l'eau de l'éther et de l'acide chlorhydrique IN sont ajoutés, le milieu réactionnel étant refroidi à 0°C à l'aide d'un bain eau et de glace. Le précipté obtenu est filtré puis écarté. Les phases sont décantées puis la phase aqueuse est extraite plusieurs fois à l'éther. Les phases organiques réunies sont lavées plusieurs fois avec une solution aqueuse à pH=2 puis à a saumure. Après séchage et concentration sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 40 / 60) pour donner 1,75 g (53 %) de l-{4-{[2-(chlorométhyl)-2-propenyl]oxy}-3- [(phénylsulfonyl)méthyl}éthanone sous la forme d'un solide blanc; pF = 95-96 °C.3.18 g is successively introduced into 2.5 g (8.62 mmol) of 1- {4-hydroxy-3-5 (phenylsulonyl) methyl] phenyl} ethanone dissolved in 150 ml of N, N-Dimethylformamide ( 21.5 mmol) of tetrabutylammonium iodide, 3.02 g (21.5 mmol) of potassium carbonate, then 2.6 ml (21.5 mmol) of 2-chloromethyl-3-chloro-1-propene. The solution is stirred for 20 hours at room temperature and then with water. ether and IN hydrochloric acid are added, the reaction medium being cooled to 0 ° C. using a water and ice bath. The precipitate obtained is filtered and then discarded. The phases are decanted and the aqueous phase is extracted several times with ether. The combined organic phases are washed several times with an aqueous solution at pH = 2 and then with brine. After drying and concentration in vacuo, the reaction crude is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 40/60) to give 1.75 g (53%) of 1- {4 - {[2- ( chloromethyl) -2-propenyl] oxy} -3- [(phenylsulfonyl) methyl} ethanone in the form of a white solid; mp = 95-96 ° C.
Etape 2 :2nd step :
Préparation du l-[3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin- 7-yl]éthanonePreparation of 1- [3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin- 7-yl] ethanone
A 675 mg (1,78 mmole) de l-{4-{[2-(chlorométhyl)-2-propenyl]oxy}-3- [(phénylsulfonyl)méthyl}éthanone en solution dans 58 ml de tétrahydrofurane, sont ajoutés 3,56 ml (2 équivalents) de bis(triméfhylsilyl)amidure de lithium 1,06 M dans le tétrahydrofurane. La solution est agitée 5 minutes puis de l'eau de l'acide chlorhydrique IN et du dichlorométhane sont ajoutés. Après séparation, la phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées avec à la saumure, séchées puis concentrées sous vide. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 35 / 65) pour fournir 388 mg (63 %) de l-[3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)- 2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin-7-yl]éthanone sous la forme d'un solide blanc; pF = 124-125 °C.To 675 mg (1.78 mmol) of 1- {4 - {[2- (chloromethyl) -2-propenyl] oxy} -3- [(phenylsulfonyl) methyl} ethanone dissolved in 58 ml of tetrahydrofuran, are added 3 , 56 ml (2 equivalents) of bis (triméfhylsilyl) lithium amide 1.06 M in tetrahydrofuran. The solution is stirred for 5 minutes then water of IN hydrochloric acid and dichloromethane are added. After separation, the aqueous phase is extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with brine, dried and then concentrated in vacuo. The crude reaction product is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 35/65) to yield 388 mg (63%) of 2,3- (3-methylene-5- (phenylsulfonyl) - 2,3,4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-yl] ethanone as a white solid; mp = 124-125 ° C.
Exemple 14 :Example 14:
Préparation du 7-acétyl-5-(phénylsulfonyl)-4,5-dihydro- 1 -benzoxepin-3(2H)-onePreparation of 7-acetyl-5- (phenylsulfonyl) -4,5-dihydro- 1 -benzoxepin-3 (2H) -one
D'une manière identique à l'exemple 2, 35 mg (98 %) de 7-acetyl-5-(phénylsulfonyl)- 4,5-dihydro-l-benzoxepin-3(2H)-one est obtenu à partir de 60 mg (0,17 mmole) de l-[3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin-7-yl]éthanone préparé suivant l'exemple 13, sous la forme d'un solide blanc; pF = 167-168 °C .In an identical manner to example 2, 35 mg (98%) of 7-acetyl-5- (phenylsulfonyl) - 4,5-dihydro-l-benzoxepin-3 (2H) -one is obtained from 60 mg (0.17 mmol) of 1- [3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-yl] ethanone prepared according to Example 13, in the form of a white solid; mp = 167-168 ° C.
Exemple 15 : Préparation du l-(3-méthylène-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin-7-yl)éthanolExample 15 Preparation of 1- (3-methylene-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-yl) ethanol
A 389 mg (1,14 mmole) de l-[3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxepin-7-yl]éfhanone préparé suivant l'exemple 13 et 648 mg (4,55 mmole) d'hydrogénophosphate de sodium en suspension dans 50 ml d'un mélange binaire méthanol-tétrahydrofurane, 1/1, est ajouté par portion à 0°C, 3,14 mg (6,82 mmole) d'amalgame de sodium à 5%. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 4 heures à température ambiante. Après ajout d'eau, de dichlorométhane et filtration du mercure, les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont lavées avec une solution aqueuse légèrement acide puis à la saumure. Une purification sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 30 / 70) permet d'obtenir 188 mg de l-(3-méthylène- 2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin-7-yl)éthanol en mélange avec son dimère pinacolique.A 389 mg (1.14 mmol) of 1- [3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-yl] efhanone prepared according to Example 13 and 648 mg (4.55 mmol) of sodium hydrogen phosphate suspended in 50 ml of a binary mixture methanol-tetrahydrofuran, 1/1, is added per portion at 0 ° C, 3.14 mg (6.82 mmol) d 5% sodium amalgam. The reaction medium is then stirred for 4 hours at room temperature. After adding water, dichloromethane and filtering off the mercury, the phases are separated and the aqueous phase is extracted 3 times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with a slightly acidic aqueous solution and then with brine. Purification on silica gel (ethyl acetate / heptane 30/70) allows 188 mg of 1- (3-methylene-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-yl) ethanol to be obtained. mixed with its pinacolic dimer.
Exemple 16 :Example 16:
Préparation du 7-acétyl-4,5-dihydro-l-benzoxepin-3(2H)-onePreparation of 7-acetyl-4,5-dihydro-1-benzoxepin-3 (2H) -one
A 188 mg de l-(3-méthylène-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin-7-yl)éthanol en mélange avec son dimère pinacolique, préparé suivant l'exemple 15, et 1,28 g (5,99 mmole) de périodate de sodium en solution dans un mélange ternaire tétrachlorure de carbone / acétonitrile / eau (2/2/3), est ajouté à 0°C, 4,7 mg (0,023 mmol) de chlorure de ruthénium trihydrate. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, une solution saturée en thiosulfate de sodium ainsi que du dichlorométhane sont ajoutés. Après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont lavées à la saumure puis séchées et enfin concentrées sous vide. Une filtration rapide sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 30 / 70) fournit 87 mg (55 %) de 7-acétyl-4,5-dihydro-l-benzoxepin-3(2H)- one sous la forme d'un solide blanc; pF = 80-82 °C.At 188 mg of 1- (3-methylene-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-yl) ethanol in mixture with its pinacolic dimer, prepared according to example 15, and 1.28 g ( 5.99 mmol) of sodium periodate in solution in a ternary mixture of carbon tetrachloride / acetonitrile / water (2/2/3), is added at 0 ° C, 4.7 mg (0.023 mmol) of ruthenium chloride trihydrate . After 24 hours of stirring at room temperature, a saturated solution of sodium thiosulfate as well as dichloromethane are added. After separation of the phases, the aqueous phase is extracted 3 times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with brine then dried and finally concentrated in vacuo. Rapid filtration on silica gel (ethyl acetate / heptane 30/70) provides 87 mg (55%) of 7-acetyl-4,5-dihydro-1-benzoxepin-3 (2H) - one in the form of 'a white solid; mp = 80-82 ° C.
Exemple 17 :Example 17:
Préparation du l-[3-(chlorométhylène)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin-7- yljéthanonePreparation of 1- [3- (chloromethylene) -2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-7- yljéthanone
D'une manière identique à l'exemple 10, 49 mg (71 %) de l-[3-(chlorométhylène)- 2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin-7-yl]éthanone est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 15 / 85), à partir de 49 mg (0,24 mmole) de 7-acétyl-4,5-dihydro-l-benzoxepin-3(2H)-one préparé suivant l'exemple 16, sous la forme d'un mélange d'isomères Z/E (65/35); RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 2,57 (s, 3H) ; 2,59 (m, 2H) ; 2,98 (m, 2H) ; 4,8 (s, 2H) ; 6,07 (s, IH) ; 7,05 (d, J=8,3 Hz, IH) ; 7,76 (m, 2H).In an identical manner to Example 10, 49 mg (71%) of 1- [3- (chloromethylene) - 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-yl] ethanone is obtained after purification by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 15/85), from 49 mg (0.24 mmol) of 7-acetyl-4,5-dihydro-1-benzoxepin-3 (2H) -one prepared according to Example 16, in the form of a mixture of Z / E isomers (65/35); 1H NMR (300 MHz, CDC1 3): 2.57 (s, 3H); 2.59 (m, 2H); 2.98 (m, 2H); 4.8 (s, 2H); 6.07 (s, 1H); 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.76 (m, 2H).
Exemple 18 :Example 18:
Préparation du l-[5-benzyl-3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxepin-7-yl] éthanonePreparation of 1- [5-benzyl-3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-l- benzoxepin-7-yl] ethanone
A 200 mg (0,58 mmole) de l-[3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxepin-7-yl]éthanone préparé suivant l'exemple 13 en solution dans 5,8 ml de tétrahydrofurane, sont ajoutés à température ambiante, 0,152 ml (2,2 équivalents) de 1,3-Diméthyl-propylène-urée puis 1,286 ml (2,2 équivalents) de bis(triméthylsilyl) amidure de lithium 1,06 M dans le tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel prend alors une couleur jaune sombre. Après 15 minutes 0,0698 ml (1 équivalent) de bromure de benzyle est ajouté. De l'eau est immédiatement ajoutée et de l'acide chlorhydrique IN ainsi que du dichlorométhane. Après séparation des phases organiques et aqueuses, la phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à la saumure, séchées et enfin concentrées sous vide. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 30 / 70) pour fournir 245 mg (97 %) de l-[5-benzyl-3-méthylène- 5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin-7-yl]éthanone sous la forme d'un solide blanc; pF = 131-132 °CA 200 mg (0.58 mmol) of 1- [3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-yl] ethanone prepared according to Example 13 in solution in 5.8 ml of tetrahydrofuran are added at room temperature, 0.152 ml (2.2 equivalents) of 1,3-dimethyl-propylene-urea then 1.286 ml (2.2 equivalents) of bis (trimethylsilyl) lithium amide 1 .06 M in tetrahydrofuran. The reaction medium then takes on a dark yellow color. After 15 minutes 0.0698 ml (1 equivalent) of benzyl bromide is added. Water is immediately added and IN hydrochloric acid and dichloromethane. After separation of the organic and aqueous phases, the aqueous phase is extracted 3 times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with brine, dried and finally concentrated under empty. The crude reaction product is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 30/70) to provide 245 mg (97%) of 1- [5-benzyl-3-methylene- 5- (phenylsulfonyl) -2, 3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-yl] ethanone as a white solid; mp = 131-132 ° C
Exemple 19 :Example 19:
Préparation du l-[5-benzyl-3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxepin-7-y 1] éthanonePreparation of 1- [5-benzyl-3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-l- benzoxepin-7-y 1] ethanone
A 600 mg (1,59 mmole) de l-{4-{[2-(chlorométhyl)-2-propenyl]oxy}-3- [(phénylsulfonyl)méthyl} éthanone préparé suivant l'étape 1 de l'exemple 13 en solution dans le tétrahydrofurane à température ambiante, est ajouté 3,17 ml (2 équivalents) bis(triméthylsilyl)amidure de lithium 1,06 M dans le tétrahydrofurane. Après 5 minutes d'agitation à température ambiante est ajouté 0,383 ml (2,2 équivalents) de 1,3-Diméthyl-propylène-urée puis 1,587 ml (1 équivalent ) de bis(triméthylsilyl)amidure de sodium 1,06 M dans le tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel est agité pendant 10 minutes puis 0,188 ml (1,587 mmole)de bromure de benzyle est ajouté. Immédiatement après, de l'eau, de l'acide chlorhydrique IN ainsi que du dichlorométhane sont ajoutés. Après séparation des phases organiques et aqueuses, la phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorméthane. Les phases organiques réunies sont lavées à la saumure, séchées et enfin concentrées sous vide. Le brut réactionnel est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 30 / 70) pour fournir 366 mg (53 %) de Préparation du l-[5- benzyl-3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin-7- yljéthanone sous la forme d'un solide blanc; pF = 131-132 °C.At 600 mg (1.59 mmol) of 1- {4 - {[2- (chloromethyl) -2-propenyl] oxy} -3- [(phenylsulfonyl) methyl} ethanone prepared according to step 1 of Example 13 in solution in tetrahydrofuran at room temperature, 3.17 ml (2 equivalents) bis (trimethylsilyl) lithium amide 1.06 M in tetrahydrofuran is added. After 5 minutes of stirring at room temperature, 0.383 ml (2.2 equivalents) of 1,3-dimethylpropylene urea is added, followed by 1.587 ml (1 equivalent) of 1.06 M sodium bis (trimethylsilyl) amide in tetrahydrofuran. The reaction medium is stirred for 10 minutes then 0.188 ml (1.587 mmol) of benzyl bromide is added. Immediately after, water, IN hydrochloric acid and dichloromethane are added. After separation of the organic and aqueous phases, the aqueous phase is extracted three times with dichlormethane. The combined organic phases are washed with brine, dried and finally concentrated in vacuo. The crude reaction product is then purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 30/70) to provide 366 mg (53%) of Preparation of 1- [5- benzyl-3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-yljethanone in the form of a white solid; mp = 131-132 ° C.
Exemple 20 :Example 20:
Préparation du 7-acétyl-5-benzyl-5-(phénylsulfonyl)-4,5-dihydro-l-benzoxepin- 3(2H)-one D'une manière identique à l'exemple 2, 211 mg (98 %) de 7-acétyl-5-benzyl-5- (phénylsulfonyl)-4,5-dihydro-l-benzoxepin-3(2H)-one est obtenu à partir de 215 mg (0,5 mmole) de l-[5-benzyl-3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxepin-7-yl]éthanone préparé suivant l'exemple 18, sous la forme d'un solide blanc; pF = 154-157 °C.Preparation of 7-acetyl-5-benzyl-5- (phenylsulfonyl) -4,5-dihydro-1-benzoxepin- 3 (2H) -one In an identical manner to Example 2, 211 mg (98%) of 7-acetyl-5-benzyl-5- (phenylsulfonyl) -4,5-dihydro-1-benzoxepin-3 (2H) -one is obtained from 215 mg (0.5 mmol) of 1- [5-benzyl-3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-yl] ethanone prepared according to Example 18 in the form of a white solid; mp = 154-157 ° C.
Exemple 21 :Example 21:
Préparation du 7-acétyl-5-benzyl-4,5-dihydro-l-benzoxepin-3(2H)-onePreparation of 7-acetyl-5-benzyl-4,5-dihydro-1-benzoxepin-3 (2H) -one
D'un manière identique aux exemples 15 et 16, 112 mg (47 %) de 7-acétyl-5-benzyl- 4,5-dihydro-l-benzoxepin-3(2H)-one est obtenu à partir de 366 mg (0,85 mmole) de l-[5-benzyl-3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin-7- yljéthanone préparé suivant l'exemple 18, sous la forme d'un solide blanc; pF = 82- 83 °C.In an identical manner to Examples 15 and 16, 112 mg (47%) of 7-acetyl-5-benzyl-4,5-dihydro-1-benzoxepin-3 (2H) -one is obtained from 366 mg ( 0.85 mmol) of 1- [5-benzyl-3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-yljethanone prepared according to Example 18, in the form a white solid; mp = 82-83 ° C.
Exemple 22 :Example 22:
Préparation du l-[5-benzyl-3-(chlorométhylène)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin-7- yl] éthanonePreparation of 1- [5-benzyl-3- (chloromethylene) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-yl] ethanone
D'une manière identique à l'exemple 10, 68 mg (85 %) de l-[5-benzyl-3- (chlorométhylène)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin-7-yl]éthanone est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 15 / 85), à partir de 75 mg (0,255 mmole) de 7-acétyl-5-benzyl-4,5-dihydro-l-benzoxepin- 3(2H)-one préparé suivant l'exemple 21, sous la forme d'un mélange d'isomères Z/E (65/35); RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 2,48 (s, 3H) ; 2,6 (m, 2H) ; 2,95 (m, 2H) ; 3,29 (m, IH) ; 4,45 (d, J=14,7 Hz, IH) ; 5,10 (d, J=14,7 Hz, IH) ; 5,94 (s, IH) ; 7,12 (m, 6H) ; 7,61 (d, J=2,07 Hz, IH) ; 7,76 (m, 2H).In an identical manner to Example 10, 68 mg (85%) of 1- [5-benzyl-3- (chloromethylene) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-yl] ethanone is obtained after purification by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 15/85), starting from 75 mg (0.255 mmol) of 7-acetyl-5-benzyl-4,5-dihydro-1-benzoxepin- 3 (2H) -one prepared according to Example 21, in the form of a mixture of Z / E isomers (65/35); 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 2.48 (s, 3H); 2.6 (m, 2H); 2.95 (m, 2H); 3.29 (m, 1H); 4.45 (d, J = 14.7 Hz, 1H); 5.10 (d, J = 14.7 Hz, 1H); 5.94 (s, 1H); 7.12 (m, 6H); 7.61 (d, J = 2.07 Hz, 1H); 7.76 (m, 2H).
Exemple 23 : Préparation de la 3-méthylène-2,3-dihydro-l -benzoxépine Étape 1 : préparation du 2-{[2-(chlorométhyl)-2-propenyl]oxy}benzaldéhydeExample 23 Preparation of 3-methylene-2,3-dihydro-l -benzoxepine Step 1: preparation of 2 - {[2- (chloromethyl) -2-propenyl] oxy} benzaldehyde
A 10,4 ml (0,1 mole) de 2-hydroxy-benzaldéhyde en solution dans l'acétone, est ajouté 45 g (0,3 mole) d'iodure de sodium, 16,5 (0,12 mole) de carbonate de potassium et 17,36 ml (0,15 mole) de 3-chloro-2-chlorométhyl-l -propène. On laisse au reflux du solvant durant 12 heures puis évapore le solvant. Le milieu est dilué dans l'éther, les phases organiques sont ensuite lavées successivement avec une solution saturée en sulfite de sodium et à la saumure puis séchées sur sulfate de magnésium. Une purification par chromatographie sur gel de silice (éther éthylique / heptane 30 / 70), fournit 21,1 g (70 %) de 2-{[2-(chlorométhyl)-2-propenyl]oxy} sbenzaldéhyde; RMN Η (300 MHz, CDC13) : 10.46 (s, IH) ; 7.82 (dd, J=8.4 et 2.4Hz, IH) ; 7.5 (dd, J=2.4Hz et 8.4Hz, IH) ; 7.00 (m, 2H) ; 5.49 et 5.32 (2s, 2H) ; 4.78 (s, 2H) ; 4.01 (s, 2H)To 10.4 ml (0.1 mole) of 2-hydroxy-benzaldehyde in solution in acetone is added 45 g (0.3 mole) of sodium iodide, 16.5 (0.12 mole) of potassium carbonate and 17.36 ml (0.15 mole) of 3-chloro-2-chloromethyl-1-propene. The solvent is left to reflux for 12 hours and then the solvent is evaporated. The medium is diluted in ether, the organic phases are then washed successively with a saturated solution of sodium sulfite and with brine and then dried over magnesium sulfate. Purification by chromatography on silica gel (ethyl ether / heptane 30/70) provides 21.1 g (70%) of 2 - {[2- (chloromethyl) -2-propenyl] oxy} sbenzaldehyde; Η NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 10.46 (s, 1H); 7.82 (dd, J = 8.4 and 2.4Hz, 1H); 7.5 (dd, J = 2.4Hz and 8.4Hz, 1H); 7.00 (m, 2H); 5.49 and 5.32 (2s, 2H); 4.78 (s, 2H); 4.01 (s, 2H)
Étape 2 : préparation de la 3-méthylène-2,3-dihydro-l-benzoxepineStep 2: preparation of 3-methylene-2,3-dihydro-l-benzoxepine
A une solution de 2,83 g (9,36 mmoles) de l'iodure précédent en solution dans l'acétonitrile, sont ajoutés 2,69 g (10,29 mmoles) de triphénylphosphine. Après un reflux de 12 heures suivit d'un refroidissement du milieu, est introduit goutte à goutte 1,67 ml (9,36 mmole) de méthylate de sodium (30% dans le méthanol). La solution est chauffée au reflux durant 1 heure. Après les traitements habituels d'extraction et de lavage, le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther éthylique / heptane 10 / 90) pour donner 902 mg (61 %) de 3-méthylène-2,3-dihydro-l- benzoxepine; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 7.25-7.20 (m, 2H) ; 7.15-7 (m, 2H) ; 6.49 (d, J=11.7Hz, IH) ; 6.38 (d, J=11.7Hzz, IH) ; 5.25 et 5.08 (2s, 2H) ; 4.62 (s, 2H). Exemple 24 :To a solution of 2.83 g (9.36 mmol) of the preceding iodide in solution in acetonitrile, are added 2.69 g (10.29 mmol) of triphenylphosphine. After a 12 hour reflux followed by cooling of the medium, 1.67 ml (9.36 mmol) of sodium methoxide (30% in methanol) is introduced dropwise. The solution is heated at reflux for 1 hour. After the usual extraction and washing treatments, the crude product is purified by chromatography on silica gel (ethyl ether / heptane 10/90) to give 902 mg (61%) of 3-methylene-2,3-dihydro-1 - benzoxepine; 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 7.25-7.20 (m, 2H); 7.15-7 (m, 2H); 6.49 (d, J = 11.7Hz, 1H); 6.38 (d, J = 11.7Hzz, 1H); 5.25 and 5.08 (2s, 2H); 4.62 (s, 2H). Example 24:
Préparation du 3-(hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-3-olPreparation of 3- (hydroxymethyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-3-ol
A un mélange de 250 mg (1 mmole) de tétraoxyde d'osmium et de 95 mg (1 mmole) de méthanesulfonamide dissout dans 10 ml d'un mélange eau / tert-butanol 1/1 est ajouté 160 mg (1 mmole) de 3-méthylène-2,3-dihydro-l -benzoxépine préparé suivant l'exemple 23. Après 12 heures à température ambiante, 1,5 g bisulfite de sodium est introduit et le milieu agité pendant une heure. Une extraction au dichlorométhane, puis une purification on purifie par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 95/5) fournit 192 mg (95 %) de 3- (hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-3-ol sous forme d'un solide blanc; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 7.28-7.18 (m, 2H) ; 7.08-6.9 (m, 2H) ; 6.41 (d, J=12Hz, IH) ; 5.85 (d, J=11.2Hz, IH) ; 4.14 (d, J= 11.7Hz, IH) ; 4.14 (d, J= 11.7Hz, IH) ; 3.72-3.62 (m, 2H) ; 2.69 (s large, IH, OH) ; 2.28(s large, IH, OH).To a mixture of 250 mg (1 mmol) of osmium tetraoxide and 95 mg (1 mmol) of methanesulfonamide dissolved in 10 ml of a water / tert-butanol mixture 1/1 is added 160 mg (1 mmol) of 3-methylene-2,3-dihydro-1-benzoxepine prepared according to example 23. After 12 hours at room temperature, 1.5 g sodium bisulfite is introduced and the medium stirred for one hour. An extraction with dichloromethane, then a purification is purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol: 95/5) provides 192 mg (95%) of 3- (hydroxymethyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-3 -ol in the form of a white solid; 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 7.28-7.18 (m, 2H); 7.08-6.9 (m, 2H); 6.41 (d, J = 12Hz, 1H); 5.85 (d, J = 11.2 Hz, 1 H); 4.14 (d, J = 11.7Hz, 1H); 4.14 (d, J = 11.7Hz, 1H); 3.72-3.62 (m, 2H); 2.69 (br s, 1H, OH); 2.28 (broad s, IH, OH).
Exemple 25 :Example 25:
Préparation de la l-benzoxepin-3(2H)-onePreparation of l-benzoxepin-3 (2H) -one
A 106 mg (0,55 mmole) de 3-(hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-3-ol préparé suivant l'exemple 24, en solution dans 3 ml d'un mélange dioxane / eau 3/7, est additionné en quatre portions égales durant 30 minutes 4 x 28,5 mg (0,55 mmole) de périodate de sodium. Après agitation à température ambiante durant 2 heures, le milieu est filtré sur célite et le solide écarté. Après traitements habituels d'extraction et de lavage, une purification par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane) fournit 61 mg (70 %) de l-benzoxepin-3(2H)-one; RMN Η (300 MHz, CDC13) : 7.45-7.35 (m, 2H) ; 7.15-7.25 (m, 3H) ; 6.38 (d, J=8.7Hz, IH) ; 4.55 (s, 2H).A 106 mg (0.55 mmol) of 3- (hydroxymethyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-3-ol prepared according to example 24, dissolved in 3 ml of a dioxane / water mixture 3 / 7, is added in four equal portions over 30 minutes 4 x 28.5 mg (0.55 mmol) of sodium periodate. After stirring at room temperature for 2 hours, the medium is filtered through celite and the solid discarded. After usual extraction and washing treatments, purification by chromatography on silica gel (dichloromethane) provides 61 mg (70%) of l-benzoxepin-3 (2H) -one; N NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 7.45-7.35 (m, 2H); 7.15-7.25 (m, 3H); 6.38 (d, J = 8.7Hz, 1H); 4.55 (s, 2H).
Exemple 26 : Préparation de la 3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepine A 104 mg (0,3 mmole) de chlorure de chlorométhyltriphénylphosphonium en solution dans le tétrahydrofurane,refroidi à 0°C, est ajouté 1,1 éq. de n-butyllithium. Après une heure d'agitation, 40 mg (0,25 mmole) de l-benzoxepin-3(2H)-one préparé suivant l'exemple 25 est additionné à température ambiante et laissée durant 1 heure. Après les traitements habituels et évaporation du solvant sous pression réduite, le brut réactionnel est repris au pentane afin de faire précipiter l'oxyde de triphénylphosphine pour donner 25 mg (52 %) de 3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro- 1 -benzoxépine sous la forme de deux isomères en mélange Z/E (90/10); RMN 1H (300 MHz, C6D6) : 6.98-6.78 (m, 4H) 6.02 (d, J=11.8Hz, IH) ; 5.80 (d, J=l 1.8Hz, IH) ; 5.68 (s, IH) ; 4.65 (4.06) (s, 2H).Example 26 Preparation of 3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepine 1.1 mg eq. Is added to 104 mg (0.3 mmol) of chloromethyltriphenylphosphonium chloride dissolved in tetrahydrofuran, cooled to 0 ° C. of n-butyllithium. After one hour of stirring, 40 mg (0.25 mmol) of 1-benzoxepin-3 (2H) -one prepared according to example 25 is added at room temperature and left for 1 hour. After the usual treatments and evaporation of the solvent under reduced pressure, the crude reaction is taken up in pentane in order to precipitate the triphenylphosphine oxide to give 25 mg (52%) of 3- (chloromethylene) -2,3-dihydro- 1 -benzoxepine in the form of two isomers in a Z / E mixture (90/10); 1H NMR (300 MHz, C 6 D 6 ): 6.98-6.78 (m, 4H) 6.02 (d, J = 11.8Hz, 1H); 5.80 (d, J = 1.8Hz, 1H); 5.68 (s, 1H); 4.65 (4.06) (s, 2H).
Exemple 27 :Example 27:
Préparation du 7-acétyl-l-benzoxepin-3(2H)-onePreparation of 7-acetyl-1-benzoxepin-3 (2H) -one
A 184 mg (0,53 mmole) de 7-acétyl-5-(phénylsulfonyl)-4,5-dihydro-l-benzoxepin- 3(2H)-one préparé suivant l'exemple 14 en suspension dans 20 ml dichlorométhane, est ajouté à température ambiante, sous azote, 0,084 ml (1,05 équivalent) de 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène. Dès l'ajout de la base le milieu devient translucide et légèrement jaune. Après addition d'eau et d'acide chlorhydrique IN, les phases sont décantées puis la phase aqueuse est extraite trois fois à l'aide de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis à la saumure. Après séchage puis concentration sous vide, 90 mg (83 %) de 7-acétyl-l-benzoxepin-3(2H)-one est obtenu sous la forme d'un solide blanc; pF = 92-93 °C.At 184 mg (0.53 mmol) of 7-acetyl-5- (phenylsulfonyl) -4,5-dihydro-1-benzoxepin- 3 (2H) -one prepared according to Example 14 suspended in 20 ml dichloromethane, is added at room temperature, under nitrogen, 0.084 ml (1.05 equivalent) of 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene. As soon as the base is added, the medium becomes translucent and slightly yellow. After addition of water and IN hydrochloric acid, the phases are decanted and the aqueous phase is extracted three times using dichloromethane. The combined organic phases are washed with a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and then with brine. After drying and then concentration under vacuum, 90 mg (83%) of 7-acetyl-1-benzoxepin-3 (2H) -one is obtained in the form of a white solid; mp = 92-93 ° C.
Exemple 28 :Example 28:
Préparation du 1 -[3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro- 1 -benzoxepin-7-yl]éthanone D'une manière identique à l'exemple 10, 55 mg (82 %) de l-[3-(chlorométhylène)- 2,3-dihydro-l-benzoxepin-7-yl]éthanone sont obtenus après purification par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 10 / 90), à partir de 58 mg (0,28 mole) de 7-acétyl-l-benzoxepin-3(2H)-one préparé suivant l'exemple 27, sous la forme d'un solide blanc-jaune comprenant en mélange deux isomères Z/E dans un rapport 80/20; pF = 85-90 °C.Preparation of 1 - [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro- 1 -benzoxepin-7-yl] ethanone In an identical manner to Example 10, 55 mg (82%) of 1- [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl] ethanone are obtained after purification by gel chromatography silica (ethyl acetate / heptane 10/90), starting from 58 mg (0.28 mole) of 7-acetyl-1-benzoxepin-3 (2H) -one prepared according to example 27, in the form a white-yellow solid comprising a mixture of two Z / E isomers in an 80/20 ratio; mp = 85-90 ° C.
Exemple 29 :Example 29:
Préparation du 7-acétyl-5-benzyl-l-benzoxepin-3(2H)-onePreparation of 7-acetyl-5-benzyl-1-benzoxepin-3 (2H) -one
D'une manière identique à l'exemple 27, 95 mg (81 %) de 7-acétyl-5-benzyl-l- benzoxepin-3(2H)-one est obtenu à partir de 173 mg (0,398 mmole) de 7-acétyl-5- benzyl-5-(phénylsulfonyl)-4,5-dihydro- 1 -benzoxepin-3(2H)-one préparé suivant l'exemple 20, sous la forme d'un solide blanc-jaune; pF = 97-98 °C.In an identical manner to Example 27, 95 mg (81%) of 7-acetyl-5-benzyl-1-benzoxepin-3 (2H) -one is obtained from 173 mg (0.398 mmol) of 7- acetyl-5-benzyl-5- (phenylsulfonyl) -4,5-dihydro-1 -benzoxepin-3 (2H) -one prepared according to Example 20, in the form of a white-yellow solid; mp = 97-98 ° C.
Exemple 30 :Example 30:
Préparation de l-[5-benzyl-3-(chloromethylene)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7- yljethanonePreparation of 1- [5-benzyl-3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7- yljethanone
D'une manière identique à l'exemple 10, 45 mg (67 %) de l-[5-benzyl-3- (chloromethylene)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7-yl]ethanone est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 5 / 95), à partir de 7-acétyl-5-benzyl-5-(phénylsulfonyl)-4,5-dihydro-l-benzoxepin-3(2H)-one préparé suivant l'exemple 29, sous la forme d'un solide blanc-jaune comprenant en mélange deux isomères Z/E dans un rapport 80/20; pF = 89-94 °C.In an identical manner to Example 10, 45 mg (67%) of 1- [5-benzyl-3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl] ethanone is obtained after purification by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 5/95), from 7-acetyl-5-benzyl-5- (phenylsulfonyl) -4,5-dihydro-1-benzoxepin-3 (2H) - one prepared according to Example 29, in the form of a white-yellow solid comprising a mixture of two Z / E isomers in an 80/20 ratio; mp = 89-94 ° C.
Exemple 31 :Example 31:
Préparation de 3-oxo-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle A 217 mg (0,6 mmole) de 3-oxo-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxepine-7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 2 en suspension dans 20 ml de dichlorométhane est ajouté à température ambiante 0,084 ml (1,05 équivalent) de l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène. Dès l'ajout de la base le milieu devient translucide et légèrement jaune. Après addition d'eau et d'acide chlorhydrique IN, les phases sont décantées puis la phase aqueuse est extraite trois fois à l'aide de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis à la saumure. Après séchage puis concentration sous vide, 90 mg (68 %) de 3-oxo-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7- carboxylate de méthyle est obtenu sous la forme d'un solide blanc; pF = 89-93 °C.Preparation of methyl 3-oxo-2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylate A 217 mg (0.6 mmol) of methyl 3-oxo-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate prepared according to Example 2 suspended in 20 ml of dichloromethane is added at room temperature 0.084 ml (1.05 equivalent) of 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene. As soon as the base is added, the medium becomes translucent and slightly yellow. After addition of water and IN hydrochloric acid, the phases are decanted and the aqueous phase is extracted three times using dichloromethane. The combined organic phases are washed with a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and then with brine. After drying and then concentration under vacuum, 90 mg (68%) of methyl 3-oxo-2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylate is obtained in the form of a white solid; mp = 89-93 ° C.
Exemple 32 :Example 32:
Préparation de 3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthylePreparation of methyl 3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylate
A une suspension de 122 mg (0,35 mmole) de chlorure de chlorométhyltriphényl phosphonium dans le tétrahydrofurane refroidi à 0°C, est ajouté 1,3 équivalent de n-butyllithium. Après une heure d'agitation, l'ylure est ajouté à 0 °C, via une canule, à 55 mg (0,25 mmole) de 3-oxo-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 31. Immédiatement après de l'eau, de l'acide chlorhrydrique IN et du dichlorométhane sont ajoutés. Les phases sont décantées puis la phase aqueuse est extraite trois fois à l'aide de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à la saumure puis séchées et enfin concentrées sous vide. Le brut réactionnel est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 5 / 95) pour fournir 61 mg (96 %) de 3-(chloroméfhylène)- 2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle sous la forme d'un solide blanc-jaune comprenant en mélange deux isomères Z/E dans un rapport 85/15; pF = 72-77 °C.To a suspension of 122 mg (0.35 mmol) of chloromethyltriphenyl phosphonium chloride in tetrahydrofuran cooled to 0 ° C., 1.3 equivalents of n-butyllithium are added. After one hour of stirring, the ylide is added at 0 ° C., via a cannula, to 55 mg (0.25 mmol) of methyl 3-oxo-2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylate prepared according to Example 31. Immediately after water, IN hydrochloric acid and dichloromethane are added. The phases are decanted and the aqueous phase is extracted three times using dichloromethane. The combined organic phases are washed with brine then dried and finally concentrated in vacuo. The crude reaction product is then purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 5/95) to provide 61 mg (96%) of 3- (chloromethylene) - 2,3-dihydro-1-benzoxepine-7- methyl carboxylate in the form of a white-yellow solid comprising a mixture of two Z / E isomers in an 85/15 ratio; mp = 72-77 ° C.
Exemple 33 : Préparation de 5-benzyl-3-oxo-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyleExample 33: Preparation of methyl 5-benzyl-3-oxo-2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylate
D'une manière identique à l'exemple 27, 24,5 mg (77 %) de 5-benzyl-3-oxo-2,3- dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle est obtenu à partir de 47 mg (0,1 mmole) de 5-benzyl-3-oxo-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepine-7- carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 7, sous la forme d'un solide blanc; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 3,9 (s, 3H) ; 4,05 (s, 2H) ; 4,57 (s, 2H) ; 6,35 (s, IH) ; 7,24 (m, 6H) ; 7,98 (dd, J=8,5 et J=2,25 Hz, IH) ; 8,33 (d, J=2,07 Hz, IH).In an identical manner to example 27, 24.5 mg (77%) of methyl 5-benzyl-3-oxo-2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylate is obtained from 47 mg (0.1 mmol) of methyl 5-benzyl-3-oxo-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-7-carboxylate prepared according to Example 7, in the form a white solid; 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 3.9 (s, 3H); 4.05 (s, 2H); 4.57 (s, 2H); 6.35 (s, 1H); 7.24 (m, 6H); 7.98 (dd, J = 8.5 and J = 2.25 Hz, 1H); 8.33 (d, J = 2.07 Hz, 1H).
Exemple 34 :Example 34:
Préparation de 5-benzyl-3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro- 1 -benzoxepine-7- carboxylate de méthylePreparation of methyl 5-benzyl-3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepine-7- carboxylate
D'une manière identique à l'exemple 10, 33 mg (60 %) de 5-benzyl-3- (chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 5 / 95), à partir de 50 mg (0,162 mmole) de 5-benzyl-3-oxo-2,3-dihydro-l-benzoxepine- 7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 33, sous la forme d'un mélange de deux isomères Z/E (80/20); masse exacte (IC) : calculée 341,09444; trouvée 341,09452.In an identical manner to Example 10, 33 mg (60%) of methyl 5-benzyl-3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylate is obtained after purification by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 5/95), from 50 mg (0.162 mmol) of methyl 5-benzyl-3-oxo-2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylate prepared as follows Example 33, in the form of a mixture of two Z / E isomers (80/20); exact mass (CI): calculated 341.09444; found 341.09452.
Exemple 35 :Example 35:
Préparation de 3-méthylène-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthylePreparation of methyl 3-methylene-2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylate
Etape 1 : préparation du 3-formyl-4-hydroxybenzoate de méthyleStep 1: preparation of methyl 3-formyl-4-hydroxybenzoate
A un mélange de 4,56g (30 mmole) de 1-hydroxy-benzoate de méthyle et 8,64 g (60 mmole) d'hexaméthylènetétramine est ajouté à 0°C, 24 ml d'acide trifluoroacétique. La solution est portée à reflux et est agitée pendant 2 heures. Après refroidissement, (sans précision contraire les spectres de RMN sont réalisés dans le chloroforme deutéré à 300 MHz)To a mixture of 4.56 g (30 mmol) of methyl 1-hydroxy-benzoate and 8.64 g (60 mmol) of hexamethylenetetramine is added at 0 ° C, 24 ml of trifluoroacetic acid. The solution is brought to reflux and is stirred for 2 hours. After cooling, (without contrary specification the NMR spectra are carried out in deuterated chloroform at 300 MHz)
Exemple 40 :Example 40:
Préparation de l'acide 3-méthylène-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxyliquePreparation of 3-methylene-2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylic acid
A 4 g (18,5 mmole) de 3-méthylène-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle préparé selon l'exemple 35 en solution dans 20 ml d'éthanol aqueux à 80 %, est ajouté 1,2 g d'hydroxyde de potassium en pastille. Le milieu est porté à reflux pendant 4 heures puis, après refroidissement, traité par de l'acide chlorhydrique 1 N jusqu'à précipitation. Le solide est filtré et séché pour donner 3,3 g (88 %) de l' acide 3-méthylène-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylique sous forme d'un solide blanc; pF = 188 °C.To 4 g (18.5 mmol) of methyl 3-methylene-2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylate prepared according to Example 35 dissolved in 20 ml of 80% aqueous ethanol is added 1.2 g of potassium hydroxide in a tablet. The medium is brought to reflux for 4 hours then, after cooling, treated with 1N hydrochloric acid until precipitation. The solid is filtered and dried to give 3.3 g (88%) of 3-methylene-2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylic acid as a white solid; mp = 188 ° C.
Exemple 41 : Préparation de 3-méthylène-N-phényl-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7- carboxamide À 560 mg (2,08 mmole) de 4-{[2-(chlorométhyl)-2-propényl]-oxy}-3- formylbenzoate de méthyle en solution dans 20 ml d'acétone, est ajouté 375 mg (2,5 mmole) d'iodure de sodium. La solution est portée à reflux et est agitée à l'abri de la lumière, pendant 5 heures. Après les traitements habituels, 680 mg (91%) de 4-{[2- (iodométhyl)-2-propényl]-oxy}-3-formylbenzoate de méthyle est obtenu sous la forme d'un solide blanc qui jaunit à la lumière; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 10.48 (s, IH) ; 8.48 (d, J=2.4Hz, IH) ; 8.21 (dd, J=2.4Hz et 8.7Hz, IH) ; 7.07 (d, d, J=8.7Hz, IH) ; 5.54 (s, IH) ; 5.35 (s, IH) ; 4.87 (s, 2H) ; 4.04 (s, 2H, 2H) ; 3.89 (s, 3H, m).Example 41 Preparation of 3-methylene-N-phenyl-2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxamide To 560 mg (2.08 mmol) of 4 - {[2- (chloromethyl) -2-propenyl] -oxy} -3- methyl formylbenzoate in solution in 20 ml of acetone is added 375 mg (2.5 mmol) of sodium iodide. The solution is brought to reflux and is stirred, protected from light, for 5 hours. After the usual treatments, 680 mg (91%) of methyl 4 - {[2- (iodomethyl) -2-propenyl] -oxy} -3-formylbenzoate is obtained in the form of a white solid which turns yellow on light ; 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 10.48 (s, 1H); 8.48 (d, J = 2.4Hz, 1H); 8.21 (dd, J = 2.4Hz and 8.7Hz, 1H); 7.07 (d, d, J = 8.7 Hz, 1 H); 5.54 (s, 1H); 5.35 (s, 1H); 4.87 (s, 2H); 4.04 (s, 2H, 2H); 3.89 (s, 3H, m).
Etape 4 :Step 4:
Préparation de 3-méthylène-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthylePreparation of methyl 3-methylene-2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylate
Dans un monocol de 50 ml, sont introduit successivement 333 mg (1 mmole) d'un mélange 60/40 de 4-{[2-(iodométhyl)-2-propényl]-oxy}-3-formylbenzoate de méthyle et de 4-{[2-(chlorométhyl)-2-propényl]-oxy}-3-formylbenzoate de méthyle puis 297 mg (1,133 mmole) de triphénylphosphine. L'ensemble est soumis à un courant d'azote puis 20 ml d'acétonitrile sont introduit via une canule. Après dissolution complète, la solution est portée à reflux pendant une nuit. Après refroidissement de la solution, 0,23 ml (1 mmole) d'une solution de méthylate de sodium dans le méthanol est ajoutée goutte à goutte et le milieu est encore agité pendant une heure. Après les traitements habituels, 120 mg (54 %) de 3-méthylène-Into a 50 ml monocol, are successively introduced 333 mg (1 mmol) of a 60/40 mixture of methyl 4 - {[2- (iodomethyl) -2-propenyl] -oxy} -3-formylbenzoate and 4 - {[2- (chloromethyl) -2-propenyl] -oxy} -3-methyl formylbenzoate then 297 mg (1,133 mmol) of triphenylphosphine. The whole is subjected to a stream of nitrogen and then 20 ml of acetonitrile are introduced via a cannula. After complete dissolution, the solution is brought to reflux overnight. After cooling the solution, 0.23 ml (1 mmol) of a solution of sodium methylate in methanol is added dropwise and the medium is further stirred for one hour. After the usual treatments, 120 mg (54%) of 3-methylene-
2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle est obtenu sous la forme d'un solide blanc; RMN Η (300 MHz, CDC13) : 7.95 (d, J=1.8Hz, IH) ; 7.82 (dd, J=1.8Hz et 8.4Hz, IH) ; 7.01 (d, J=8.4Hz, IH) ; 6.51 (d, J=12Hz, IH) ; 6.38 (d,Methyl 2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylate is obtained in the form of a white solid; N NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 7.95 (d, J = 1.8Hz, 1H); 7.82 (dd, J = 1.8Hz and 8.4Hz, 1H); 7.01 (d, J = 8.4Hz, 1H); 6.51 (d, J = 12Hz, 1H); 6.38 (d,
J=12Hz, IH) ; 5.28 et 5.11 (2s, 2H) ; 4.61 (s, 2H) ; 3.89 (s, 3H).J = 12Hz, 1H); 5.28 and 5.11 (2s, 2H); 4.61 (s, 2H); 3.89 (s, 3H).
Les exemples suivants de formule générale (Xa) pour laquelle Ri, R2, R3, R et R5 sont tous l'atome d'hydrogène, sont préparés d'une manière identique aux exemples 23 et 35, et illustrent la présente invention : la solution est diluée à l'eau jusqu'à 50 ml. La solution est agitée pendant une nuit à température ambiante, puis est extraite avec de l'éther. Les phases organiques réunies sont alors lavées avec de l'eau puis à la saumure. Après séchage sur sulfate de sodium et concentration sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 10 / 90) pour donner 2 g (37 %) de 3- formyl-4-hydroxybenzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc; RMN ]H (300 MHz, CDC13) : 11.30 (s large, IH) ; 9.90 (s, IH) ; 8.26 (d, J=2.1Hz, IH) ; 8.12 (dd, J=2.1Hz et 8.7Hz, IH) ; 6.96 (d, J=8.7Hz, IH) ; 3.88 (s, 3H).The following examples of general formula (Xa) for which R 1, R 2 , R 3 , R and R 5 are all the hydrogen atom, are prepared in a manner identical to Examples 23 and 35, and illustrate the present invention : the solution is diluted with water to 50 ml. The solution is stirred overnight at room temperature, then is extracted with ether. The combined organic phases are then washed with water and then with brine. After drying over sodium sulfate and concentration in vacuo, the reaction crude is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 10/90) to give 2 g (37%) of 3-formyl-4-hydroxybenzoate. methyl as a white solid; NMR] H (300 MHz, CDC1 3): 11.30 (bs, IH); 9.90 (s, 1H); 8.26 (d, J = 2.1Hz, 1H); 8.12 (dd, J = 2.1Hz and 8.7Hz, 1H); 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1 H); 3.88 (s, 3H).
Etape 2 : préparation du 4-{[2-(chlorométhyl)-2-propényl]-oxy}-3-formylbenzoate de méthyleStep 2: preparation of methyl 4 - {[2- (chloromethyl) -2-propenyl] -oxy} -3-formylbenzoate
A 717 mg (3,98 mmole) de 3-formyl-4-hydroxybenzoate de méthyle en mélange avec 1,055 g (9,95 mmole) et 440 mg (1,195 mmole) d'iodure de tétrabutyl- ammonium est ajouté sous argon 45 ml de diméthylformamide puis 1,15 ml (9,95 mmole) de 2-chlorométhyl-3-chloro-l -propène. La solution est agitée pendant 26 heures, puis de l'eau est ajoutée. Afin de casser l'émulsion, on se place à pH=7 à l'aide d'une solution IN d'acide chlorhydrique. La phase aqueuse est extraite plusieurs fois avec de l'éther puis les phases organiques réunies sont lavées plusieurs fois avec de l'eau et à la saumure. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 20 / 80) pour donner 560 mg (52 %) de 4-{[2- (chlorométhyl)-2-propényl]-oxy}-3-formylbenzoate de méthyle sous la forme d'un solide blanc; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 10.44 (s, IH,) ; 8.45 (d, J=2.4Hz, IH) ; 8.18 (dd, J=2.4Hz et 8.4Hz, IH) ; 7.04 (d, J=8.4Hz, IH) ; 5.44 et 5.39 (2s, 2H) ; 4.79 (s, 2H) ; 4.19 (s, 2H) ; 3.87 (s, 3H).To 717 mg (3.98 mmol) of methyl 3-formyl-4-hydroxybenzoate in mixture with 1.055 g (9.95 mmol) and 440 mg (1.195 mmol) of tetrabutylammonium iodide is added under argon 45 ml dimethylformamide then 1.15 ml (9.95 mmol) of 2-chloromethyl-3-chloro-1-propene. The solution is stirred for 26 hours, then water is added. In order to break the emulsion, place at pH = 7 using an IN solution of hydrochloric acid. The aqueous phase is extracted several times with ether then the combined organic phases are washed several times with water and with brine. After drying over magnesium sulphate and concentration under vacuum, the reaction crude is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 20/80) to give 560 mg (52%) of 4 - {[2- (chloromethyl ) Methyl -2-propenyl] -oxy} -3-formylbenzoate in the form of a white solid; 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 10.44 (s, 1H,); 8.45 (d, J = 2.4Hz, 1H); 8.18 (dd, J = 2.4Hz and 8.4Hz, 1H); 7.04 (d, J = 8.4Hz, 1H); 5.44 and 5.39 (2s, 2H); 4.79 (s, 2H); 4.19 (s, 2H); 3.87 (s, 3H).
Etape 3 : préparation du 4-{[2-(iodométhyl)-2-propényl]-oxy}-3-formylbenzoate de méthyle A 0,75 g (3,7 mmole) d' acide 3-méthylène-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7- carboxylique préparé selon l'exemple 40 en solution dans 25 ml de méthanol, est ajouté successivelment 1,12 g (4,07 mmole) de chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-l,3,5- triazin-2-yl)-4-méthylmorpholinium puis 0,379 g (4,07 mmole) d'aniline. Le milieu est agité à température ambiante pendant 24 h. Après évaporation du méthanol, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 40 / 60) pour donner 185 mg (49 %) de 3-méthylène-N-phényl-2,3-dihydro- l-benzoxepine-7-carboxamide sous forme d'un solide rose; pF = 139 °C.Step 3: preparation of methyl 4 - {[2- (iodomethyl) -2-propenyl] -oxy} -3-formylbenzoate To 0.75 g (3.7 mmol) of 3-methylene-2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylic acid prepared according to Example 40 in solution in 25 ml of methanol, is added successively 1, 12 g (4.07 mmol) of 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride and then 0.379 g (4.07 mmol) of aniline. The medium is stirred at room temperature for 24 h. After evaporation of the methanol, the crude reaction product is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 40/60) to give 185 mg (49%) of 3-methylene-N-phenyl-2,3-dihydro- l-benzoxepine-7-carboxamide in the form of a pink solid; mp = 139 ° C.
Les exemples suivants de formule générale (Xa) pour laquelle Ri, R2, R3, R et R5 sont tous l'atome d'hydrogène, sont préparés d'une manière identique à l'exemples 41 et illustrent la présente invention :The following examples of general formula (Xa) for which R 1, R 2 , R 3 , R and R 5 are all the hydrogen atom, are prepared in a manner identical to Examples 41 and illustrate the present invention:
Exemple 45 :Example 45:
Préparation du 3 -hydroxy-3 -(hydroxyméthyl)-2,3 -dihydro- 1 -benzoxepine-7- carboxylate de méthyle A 3 g (13,8 mmole) de 3-méthylène-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle préparé selon l'exemple 35, en suspension dans 20 ml d'un mélange d'alcool tertiobutylique / eau 1/1, sont ajoutés à température ambiante 21 g (7 équivalents) d'AD-Mix α etl,31 g (13,8 mmole) de méthanesulfonamide dissous dans 75 ml d'un mélange d'alcool tertiobutylique / eau 1/1. Le milieu réactionnel est agité pendant 4 jours puis traité par 2,6 g de disulfite de sodium. Le milieu est réextrait par du dichlorométhane et les phases organiques sont lavées à la saumure. Après évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 50 / 50) pour donner 3,2 g (100 %) de 3-hydroxy-3- (hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle sous forme d'un miel incolore; RMN Η (300 MHz, CDC13) : 7.88 (d, J=2.4Hz, IH) ; 7.81 (dd, J=2.4Hz et 8.4Hz, IH) ; 6.98 (d, J=8.4Hz, IH) ; 6.37 (d, J=12Hz, IH) ; 5.88 (d, J=12Hz, IH) ; 4.24 (dd, J=1.2Hz et 11.7Hz, IH) ; 4.01 (d, J=l 1.7Hz, IH) ; 3.87 (s, 3H) ; 3.69 et 3.60 (2d, J=l 1.4Hz, 2H).Preparation of methyl 3-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) -2,3-dihydro- 1-benzoxepine-7-carboxylate A 3 g (13.8 mmol) of methyl 3-methylene-2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylate prepared according to Example 35, suspended in 20 ml of a mixture of tert-butyl alcohol / water 1/1, are added at room temperature 21 g (7 equivalents) of AD-Mix α etl, 31 g (13.8 mmol) of methanesulfonamide dissolved in 75 ml of a mixture of tert-butyl alcohol / water 1 / 1. The reaction medium is stirred for 4 days and then treated with 2.6 g of sodium disulfite. The medium is re-extracted with dichloromethane and the organic phases are washed with brine. After evaporation, the crude reaction product is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 50/50) to give 3.2 g (100%) of 3-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -2.3- methyl dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylate in the form of a colorless honey; N NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 7.88 (d, J = 2.4Hz, 1H); 7.81 (dd, J = 2.4Hz and 8.4Hz, 1H); 6.98 (d, J = 8.4Hz, 1H); 6.37 (d, J = 12Hz, 1H); 5.88 (d, J = 12Hz, 1H); 4.24 (dd, J = 1.2Hz and 11.7Hz, 1H); 4.01 (d, J = 1.7Hz, 1H); 3.87 (s, 3H); 3.69 and 3.60 (2d, J = l 1.4Hz, 2H).
Les exemples suivants de formule générale (IXa) pour laquelle Ri, R2, R3, Ri et R5 sont tous l'atome d'hydrogène, sont préparés d'une manière identique à l'exemples 45 et illustrent la présente invention :The following examples of general formula (IXa) for which R 1, R 2 , R 3 , R 1 and R 5 are all the hydrogen atom, are prepared in a manner identical to Examples 45 and illustrate the present invention:
Exemple 49 :Example 49:
Préparation du 3-oxo-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthylePreparation of methyl 3-oxo-2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylate
A 135 mg (0,54 mmole) de 3-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-l- benzoxepine-7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 45 en solution dans 16 ml d'un mélange dioxane / eau 3/1, est ajouté à température ambiante en 4 portions égales et ce, tous les quarts d'heure, 116 mg (0,54 mmole) de periodate de sodium. Après les traitements habituels, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 25 / 75) pour donner 53 mg (45 %) de 3-oxo-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle sous forme d'un solide blanc; pF = 98 °C.A 135 mg (0.54 mmol) of 3-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylate prepared according to Example 45 in solution in 16 ml of a mixture dioxane / water 3/1, is added at room temperature in 4 equal portions and this, every quarter of an hour, 116 mg (0.54 mmol) of sodium periodate. After the usual treatments, the reaction crude is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 25/75) to give 53 mg (45%) of 3-oxo-2,3-dihydro-1-benzoxepine- Methyl 7-carboxylate in the form of a white solid; mp = 98 ° C.
Les exemples suivants de formule générale (Ha) pour laquelle Ri, R2, R3, R et R5 sont tous l'atome d'hydrogène, sont préparés d'une manière identique aux exemples 25 et 49, et illustrent la présente invention :The following examples of general formula (Ha) for which R 1, R 2 , R 3 , R and R 5 are all the hydrogen atom, are prepared in a manner identical to Examples 25 and 49, and illustrate the present invention :
Exemple 54 :Example 54:
Préparation de 3-(dichlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthylePreparation of methyl 3- (dichloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylate
A 50 mg (0,23 mmole) de 3-oxo-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle préparé selon l'exemple 49 et 214 mg (0,92 mmole) de triphénylphosphine en suspension dans 0,5 ml d'acétonitrile et agité au préalable pendant 2 heures à 0°C, est ajouté 0,046 ml (2 équivalents) de bromotrichlorométhane. Le milieu réactionnel est protégé de la lumière et est agité de nouveau pendant 15 minutes à température ambiante. Après les traitements classiques, une purification sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 5 / 95), fournit 48 mg (74 %) de 3- (dichlorométhylène)-2,3-dihydro-l -benzoxepine-7-carboxylate de méthyle sous la forme d'un solide blanc; pF = 119-121 °C.50 mg (0.23 mmol) of methyl 3-oxo-2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylate prepared according to Example 49 and 214 mg (0.92 mmol) of triphenylphosphine suspended in 0 , 5 ml of acetonitrile and stirred beforehand for 2 hours at 0 ° C., 0.046 ml (2 equivalents) of bromotrichloromethane is added. The reaction medium is protected from light and is stirred again for 15 minutes at room temperature. After the conventional treatments, purification on a silica gel column (ethyl acetate / heptane 5/95) provides 48 mg (74%) of 3- (dichloromethylene) -2,3-dihydro-l -benzoxepine-7 -methyl carboxylate in the form of a white solid; mp = 119-121 ° C.
Les exemples suivants de formule générale (la) pour laquelle Ri, R2, R3, R4 et R5 sont tous l'atome d'hydrogène et de stéréochimie E et ou Z, sont préparés d'une manière identique à l'exemple 32, et illustrent la présente invention :The following examples of general formula (la) for which Ri, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are all the hydrogen atom and of stereochemistry E and or Z, are prepared in an identical manner to the Example 32, and illustrate the present invention:
Exemple 59 :Example 59:
Préparation de 3-(méthoxyimino)-N,N-diméthyl-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7- carboxamidePreparation of 3- (methoxyimino) -N, N-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxamide
A 150 mg (0,65 mmole) de N,N-diméthyl-3-oxo-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7- carboxamide préparé suivant l'exemple 53 en solution dans 1 ml de méthanol, est ajouté 37 mg de N-méthylhydroxy lamine et le milieu est agité 2 heures à température ambiante. Après évaporation du méthanol, suivi des traitement classiques, le brut est purifié pour fournir 65 mg (38 %) de 3-(méthoxyimino)-N,N-diméthyl-2,3-dihydro- 1 -benzoxepine-7-carboxamide en mélange équimoléculaire des isomères E et Z, sous la forme d'une huile jaune; masse (APCI) M + 1 : 261To 150 mg (0.65 mmol) of N, N-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxamide prepared according to Example 53 in solution in 1 ml of methanol, is added 37 mg of N-methylhydroxy lamin and the medium is stirred for 2 hours at room temperature. After evaporation of the methanol, followed by conventional treatments, the crude product is purified to provide 65 mg (38%) of 3- (methoxyimino) -N, N-dimethyl-2,3-dihydro-1 -benzoxepine-7-carboxamide in mixture equimolecular of the E and Z isomers, in the form of a yellow oil; mass (APCI) M + 1: 261
Les exemples suivants de formule générale (la) pour laquelle Ri, R2, R3, R.» et R5 sont tous l'atome d'hydrogène et de stéréochimie E et/ou Z, sont préparés d'une manière identique à l'exemple 59, et illustrent la présente invention : The following examples of general formula (la) for which R 1, R 2 , R 3 , R. "and R 5 are all the hydrogen atom and of stereochemistry E and / or Z, are prepared in an identical manner to Example 59, and illustrate the present invention:
Exemple 63 : Préparation de l'acide 3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7- carboxyliqueEXAMPLE 63 Preparation of 3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylic acid
A 0,5 g (2 mmole) de 3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 32 en solution dans 8 ml d'éthanol aqueux à 80 %, est ajouté 145 mg (2,6 mmole) d'hydroxyde de potassium en pastille et le milieu est porté à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le milieu est amené à acidité par ajout d'acide chlorhydrique IN. Le précipité est filtré, puis lavé à l'éther diisopropylique pour fournir 300 mg (63 %) de l'acide 3-(chlorométhylène)-2,3- dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylique sous forme d'un solide blanc comprenant en mélange deux isomères Z/E dans un rapport 85/15; pF > 260 °C.0.5 g (2 mmol) of 3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylate prepared according to Example 32 dissolved in 8 ml of 80% aqueous ethanol, 145 mg (2.6 mmol) of potassium hydroxide in a tablet are added and the medium is brought to reflux for 3 hours. After cooling, the medium is brought to acidity by adding IN hydrochloric acid. The precipitate is filtered, then washed with diisopropyl ether to provide 300 mg (63%) of 3- (chloromethylene) -2,3- dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylic acid in the form of a white solid comprising a mixture of two Z / E isomers in an 85/15 ratio; mp> 260 ° C.
Exemple 64 :Example 64:
Préparation de 3-(chlorométhylène)-N-phényl-2,3-dihydro- 1 -benzoxepine-7- carboxamidePreparation of 3- (chloromethylene) -N-phenyl-2,3-dihydro- 1 -benzoxepine-7- carboxamide
A 100 mg (0,42 mmole) de l'acide 3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepine- 7-carboxylique préparé suivant l'exemple 63, en solution dans 4 ml de méthanol, est ajouté 127 mg (0,46 mmole) de chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-l,3,5-triazin-2-yl)-4- méthylmorpholinium puis 39 mg (0,42 mmole) d'aniline et le milieu est agité pendant 3 heures à température ambiante. Le méthanol est évaporé et le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 40 / 60) pour donner 20 mg (15 %) de 3-(chlorométhylène)-N-phényl-2,3- dihydro-l-benzoxepine-7-carboxamide sous forme d'un solide rose comprenant en mélange deux isomères Z/E dans un rapport 85/15; masse (APCI) M + 1 = 312.At 100 mg (0.42 mmol) of 3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylic acid prepared according to Example 63, in solution in 4 ml of methanol, is added 127 mg (0.46 mmol) of 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4- methylmorpholinium chloride then 39 mg (0.42 mmol) of aniline and the medium is stirred for 3 hours at room temperature. The methanol is evaporated and the crude reaction product is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 40/60) to give 20 mg (15%) of 3- (chloromethylene) -N-phenyl-2,3- dihydro-1-benzoxepine-7-carboxamide in the form of a pink solid comprising a mixture of two Z / E isomers in an 85/15 ratio; mass (APCI) M + 1 = 312.
Les exemples suivants de formule générale (la) pour laquelle Ri, R2, R3, R4 et R5 sont tous l'atome d'hydrogène et de stéréochimie E et/ou Z, sont préparés d'une manière identique à l'exemple 64, et illustrent la présente invention :The following examples of general formula (la) for which Ri, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are all the hydrogen atom and of stereochemistry E and / or Z, are prepared in an identical manner to l Example 64, and illustrate the present invention:
Exemple 71 : Example 71:
Préparation de [3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro- 1 -benzoxepin-7-yl]méthanolPreparation of [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro- 1 -benzoxepin-7-yl] methanol
A 217 mg (0,87 mmole) de 3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7- carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 32 en solution dans 10 ml de dichlorométhane, est ajouté à une température de -78°C, 2,72 ml (2,72 mmole) d'une solution d'hydrure de di-isobutylaluminure de lithium. La solution est agitée à cette température pendant 1 heure. Un traitement classique permet d'isoler 211 mg (100 %) de [3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7-yl]méthanol sous forme d'un solide blanc comprenant en mélange deux isomères Z/E dans un rapport 90/10; RMN Η (C6D6): 6.98 (d, J=8.2Hz, IH) ; 6.97 (m, IH) ; 6.90 (dd, J=8.2Hz et 2.2Hz, IH) ; 6.07 (d, J=l 1.8Hz, IH) ; 5.86 (d, J=11.8Hz, IH) ; 5.74 (s, IH) ;. 4.68 (s, 2H); 4.28 (4.1) (s, 2H).To 217 mg (0.87 mmol) of 3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylate prepared according to Example 32 dissolved in 10 ml of dichloromethane, is added at a temperature at -78 ° C, 2.72 ml (2.72 mmol) of a lithium diisobutylaluminide hydride solution. The solution is stirred at this temperature for 1 hour. A conventional treatment makes it possible to isolate 211 mg (100%) of [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl] methanol in the form of a white solid comprising a mixture of two Z / isomers E in a 90/10 report; Η NMR (C 6 D 6 ): 6.98 (d, J = 8.2Hz, 1H); 6.97 (m, 1H); 6.90 (dd, J = 8.2Hz and 2.2Hz, 1H); 6.07 (d, J = 1.8Hz, 1H); 5.86 (d, J = 11.8Hz, 1H); 5.74 (s, 1H); 4.68 (s, 2H); 4.28 (4.1) (s, 2H).
Exemple 72 :Example 72:
Préparation de 3 -(chlorométhylène)-2,3 -dihydro- 1 -benzoxepine-7-carbaldéhydePreparation of 3 - (chloromethylene) -2,3 -dihydro- 1 -benzoxepine-7-carbaldehyde
A 92 mg (0,415 mmole) de [3 -(chlorométhylène)-2,3 -dihydro- l-benzoxepin-7- y 1] méthanol préparé suivant l'exemple 71 en solution dans 1 ml de dichlorométhane, sont ajoutés 84 mg (0,62 mmol) de 4-méthylmorpholine N-oxide monohydrate et 207 mg de tamis moléculaire 4Â. A cette suspension est ajouté à 0°C, 14,6 mg (0,041 mmol) de péruthénate de tétrapropylammonium. Après 1 heure d'agitation à température ambiante le milieu réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 30 / 70) pour donner 70 mg (76 %) de 3- (chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carbaldéhyde sous la forme d'un mélange de 2 isomères Z/E dans un rapport 85/15; RMN 1H (300 MHz, CDC13) isomère Z : 4,90 (s, 2H) ; 6,41 (m, 3H) ; 7,14 (d, J=8,3 Hz, IH) ; 7,70 (dd, J=8,3-2 Hz, IH) ; 7,75 (d, J=2,07 Hz, IH) ; 9,91 (s, IH). Exemple 73 :84 mg (92 mg (0.415 mmol) of [3 - (chloromethylene) -2.3 -dihydro- 1-benzoxepin-7- y 1] methanol prepared according to example 71 in solution in 1 ml of dichloromethane are added ( 0.62 mmol) of 4-methylmorpholine N-oxide monohydrate and 207 mg of 4A molecular sieve. To this suspension is added at 0 ° C, 14.6 mg (0.041 mmol) of tetrapropylammonium peruthenate. After 1 hour of stirring at room temperature the reaction medium is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 30/70) to give 70 mg (76%) of 3- (chloromethylene) -2,3- dihydro-1-benzoxepine-7-carbaldehyde in the form of a mixture of 2 Z / E isomers in an 85/15 ratio; 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) Z isomer: 4.90 (s, 2H); 6.41 (m, 3H); 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.70 (dd, J = 8.3-2 Hz, 1H); 7.75 (d, J = 2.07 Hz, 1H); 9.91 (s, 1H). Example 73:
Préparation du l-[3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7-yl]éthanone oximePreparation of 1- [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl] ethanone oxime
A 30 mg (0,136 mmole) de 3 -(chlorométhylène)-2,3 -dihydro- l-benzoxepine-7- carbaldéhyde préparé suivant l'exemple 72 en solution dans 2 ml de méthanol, est ajouté à température ambiante, 12,3 mg (0,15 mmole) d'acétate de sodium puis le 10,4 mg (0,15 mmole) de chlorhydrate d'hydroxylamine. La solution est agitée pendant 24 heures puis, est hydrolysée. Un traitement classique permet d'obtenir 35 mg (100 %) de -[3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7-yl]éthanone oxime sous forme solide; RMN 1H : 7.9-8.3 (s large, OH) ; 8.10 (8.05)(s, IH) ; 7.35- 7.45 (m, 2H) ; 7.03 (7.00) (d, J=8.4Hz, IH) ; 6.84 (d, J=l 1.7Hz, IH) ; ; 6.35 (s, 3H) ;; 4.88 (4.57)(s, 2H).To 30 mg (0.136 mmol) of 3 - (chloromethylene) -2.3 -dihydro- 1-benzoxepine-7-carbaldehyde prepared according to example 72 in solution in 2 ml of methanol, is added at room temperature, 12.3 mg (0.15 mmol) of sodium acetate then 10.4 mg (0.15 mmol) of hydroxylamine hydrochloride. The solution is stirred for 24 hours then is hydrolyzed. A conventional treatment makes it possible to obtain 35 mg (100%) of - [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl] ethanone oxime in solid form; 1 H NMR: 7.9-8.3 (broad s, OH); 8.10 (8.05) (s, 1H); 7.35- 7.45 (m, 2H); 7.03 (7.00) (d, J = 8.4Hz, 1H); 6.84 (d, J = 1.7Hz, 1H); ; 6.35 (s, 3H) ;; 4.88 (4.57) (s, 2H).
Exemple 74 :Example 74:
Préparation du 3-(chlorométhylène)-7-[4-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-l-butenyl]- 2,3 -dihydro- 1 -benzoxépinePreparation of 3- (chloromethylene) -7- [4- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -l-butenyl] - 2,3 -dihydro- 1 -benzoxepine
A 207 mg (0,435 mmole) d'iodure de [3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)propyl] (triphényl)phosphonium en suspension dans 3,2 ml de tétrahydrofurane refroidi àA 207 mg (0.435 mmol) of [3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) propyl] (triphenyl) phosphonium iodide suspended in 3.2 ml of tetrahydrofuran cooled to
0°C, est ajoutée goutte à goutte 0,206 ml (0,41 mmole) d'une solution 1,9 M de n- butyllithium. Le milieu est agité pendant une heure puis l'ylure est ajouté à 0°C via une canule à 48 mg (0,22 mmole) de 3 -(chlorométhylène)-2,3 -dihydro- 1- benzoxepine-7-carbaldéhyde préparé suivant l'exemple 72, en solution dans 3,6 ml de tétrahydrofurane. Le milieu est agité pendant 25 minutes à température ambiante, puis de l'eau et du dichlorométhane sont ajoutés. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite à l'aide de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont alors lavées à l'aide de saumure, puis séchées et enfin concentrées sous vide. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 10 / 90) pour donner 47 mg (71 %) de 3-(chlorométhylène)-7-[4-(2-méthyl- l,3-dioxolan-2-yl)-l-butenyl]-2,3-dihydro-l-benzoxepine sous forme d'un mélange de quatre diastéréomères dans des rapports Z/E (60/40) pour la chaîne insaturée et Z/E (85/15) pour la fonction chlorométhylène; RMN 1H (300 MHz, CDC13) isomère ZZ : 1,32 (s, 3H) ; 1,81 (m, 2H) ; 2,44 (m, 2H) ; 3,9 (m, 4H) ; 4,86 (s, 2H) ; 5,63 (m, 1 H) ; 6,31 (m, 4H) ; 6,96 (m, 3H).0.20 ° C. is added dropwise 0.206 ml (0.41 mmol) of a 1.9 M solution of n-butyllithium. The medium is stirred for one hour then the ylide is added at 0 ° C. via a 48 mg cannula (0.22 mmol) of 3 - (chloromethylene) -2,3 -dihydro- 1- benzoxepine-7-carbaldehyde prepared according to Example 72, dissolved in 3.6 ml of tetrahydrofuran. The medium is stirred for 25 minutes at room temperature, then water and dichloromethane are added. The phases are separated and the aqueous phase is extracted using dichloromethane. The combined organic phases are then washed with brine, then dried and finally concentrated in vacuo. The crude reaction product is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 10/90) to give 47 mg (71%) of 3- (chloromethylene) -7- [4- (2-methyl- 1,3-dioxolan-2-yl) -1-butenyl] -2,3-dihydro-1-benzoxepine in the form of a mixture of four diastereomers in Z / E ratios (60/40) for the unsaturated chain and Z / E (85/15) for the chloromethylene function; 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) ZZ isomer: 1.32 (s, 3H); 1.81 (m, 2H); 2.44 (m, 2H); 3.9 (m, 4H); 4.86 (s, 2H); 5.63 (m, 1H); 6.31 (m, 4H); 6.96 (m, 3H).
Exemple 75 :Example 75:
Préparation du EZ-6-[3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7-yl]-5- hexène-2-onePreparation of EZ-6- [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl] -5- hexene-2-one
A 79 mg (0,237 mmole) de 3-(chlorométhylène)-7-[4-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)- l-butenyl]-2,3-dihydro-l-benzoxepine préparé suivant l'exemple 74, en solution dans 1,5 ml de dichlorométhane est ajouté 6 mg (0,023 mmole) de chlorure de bisacétonitrile palladium II. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, 0,5 ml d'acétone et une quantité catalytique d'acide paratoluène sulfonique sont ajoutés. Le milieu réactionnel est alors agité pendant 30 minutes. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 10 / 90) pour fournir 55 mg (80 %) de 6-[3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7-yl]-5- hexène-2-one sous la forme d'un mélange de isomères dans un rapport EZ/EE (85/15) pour la fonction chlorométhylène; RMN 1H (300 MHz, CDC13) isomère EZ : 2,18 (s, 3H) ; 2,45 (m, 2H) ; 2,61 (m, 2H) ; 4,86 (s, 2H) ; 6,10 (m, IH) ; 6,33 (m, 4H) ; 6,96 (m, 3H).A 79 mg (0.237 mmol) of 3- (chloromethylene) -7- [4- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) - l-butenyl] -2,3-dihydro-l-benzoxepine according to Example 74, dissolved in 1.5 ml of dichloromethane is added 6 mg (0.023 mmol) of bisacetonitrile palladium II chloride. After 3 hours of stirring at room temperature, 0.5 ml of acetone and a catalytic amount of paratoluene sulfonic acid are added. The reaction medium is then stirred for 30 minutes. The crude reaction product is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 10/90) to provide 55 mg (80%) of 6- [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin- 7-yl] -5- hexene-2-one in the form of a mixture of isomers in an EZ / EE ratio (85/15) for the chloromethylene function; 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) EZ isomer: 2.18 (s, 3H); 2.45 (m, 2H); 2.61 (m, 2H); 4.86 (s, 2H); 6.10 (m, 1H); 6.33 (m, 4H); 6.96 (m, 3H).
Exemple 76 : Préparation du EE-6-[3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7-yl]-5- hexène-2-oneExample 76 Preparation of EE-6- [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl] -5- hexene-2-one
A 55 mg (0,19 mmole) de EZ-6-[3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7- yl]-5-hexène-2-one préparé suivant l'exemple 75, en solution dans mélange heptane / dichlorométhane 7 / 1 est ajouté un cristal d'iode. Le milieu réactionnel est chauffé à 100 °C pendant 50 minutes. Après refroidissement une solution saturée de thiosulfate de sodium est ajoutée ainsi que du dichlorométhane Les phases sont séparées, puis la phase aqueuse est extraite à l'aide de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont alors lavées à la saumure puis séchées et enfin concentrées sous vide. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 10 / 90) pour donner 50 mg (92 %) de 6-[3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro- l-benzoxepin-7-yl]-5-hexène-2-one sous la forme d'un mélange de isomères dans un rapport EZ/EE (30/70) pour la fonction chlorométhylène; masse exacte (IC) : calculée 288,09171; trouvée 288,09937.A 55 mg (0.19 mmol) of EZ-6- [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl] -5-hexene-2-one prepared according to Example 75, dissolved in a heptane / dichloromethane mixture 7/1, an iodine crystal is added. The reaction medium is heated to 100 ° C for 50 minutes. After cooling, a saturated solution of sodium thiosulfate is added as well as dichloromethane. The phases are separated, then the aqueous phase is extracted using dichloromethane. The combined organic phases are then washed with brine then dried and finally concentrated under vacuum. The crude reaction product is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 10/90) to give 50 mg (92%) of 6- [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin- 7-yl] -5-hexene-2-one in the form of a mixture of isomers in an EZ / EE ratio (30/70) for the chloromethylene function; exact mass (CI): calculated 288.09171; found 288.09937.
Exemple 77 :Example 77:
Préparation de l-(3-méthylène-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7-yl)éthanonePreparation of 1- (3-methylene-2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl) ethanone
Etape 1 : Préparation de 5-acétyl-2-{[2-chlorométhyl)-2-propenyl]oxy}benzaldéhydeStep 1: Preparation of 5-acetyl-2 - {[2-chloromethyl) -2-propenyl] oxy} benzaldehyde
A 3,82 g (23 mmole) de 5-acétyl-2-hydroxybenzaldéhyde prépraré selon Tromelin, A. et coll. Synthesis, (1985), 1074-1076 puis Laali, K. et coll. Journal of Organic Chemistry, 58, (1993), 1385-1392, en solution dans 250 ml de N,N'-diméthyl- formamide, sont ajoutés successivement 6,02 g (16,31 mmole) d'iodure de tétra- butylammonium, 6,17 g (2,5 équivalents) de carbonate de sodium et enfin 6,7 ml (58,2 mmole) de 2-chlorométhyl-3-chloro-l -propène. Le milieu est agité pendant 21 heures. Après addition d'eau et d'acide chlohydrique IN, la solution est extraite au dichlorométhane. la phase organique est ensuite lavée puis séchée et enfin concentrée sous vide. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 20 / 80) pour donner 3,06 g (52 %) de 5-acétyl-2-{[2- chlorométhyl)-2-propenyl]oxy}benzaldéhyde sous la forme d'un solide blanc jaune; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 10.49 (s, IH) ; 8.38 (d, J=2.1Hz, IH) ; 8.18 (dd, J=2.1Hz et 8.7Hz, IH) ; 7.08 (d, J=8.7Hz, IH) ; 5.46 et 5.41 (2s, 2H) ; 4.83 (s, 2H) ; 4.21 (s, 2H) ; 2.58 (s, 3H). Etape 2 :3.82 g (23 mmol) of 5-acetyl-2-hydroxybenzaldehyde prepared according to Tromelin, A. et al. Synthesis, (1985), 1074-1076 then Laali, K. et al. Journal of Organic Chemistry, 58, (1993), 1385-1392, in solution in 250 ml of N, N'-dimethylformamide, 6.02 g (16.31 mmol) of tetra-butylammonium iodide are successively added , 6.17 g (2.5 equivalents) of sodium carbonate and finally 6.7 ml (58.2 mmol) of 2-chloromethyl-3-chloro-1-propene. The medium is stirred for 21 hours. After adding water and IN hydrochloric acid, the solution is extracted with dichloromethane. the organic phase is then washed then dried and finally concentrated under vacuum. The crude reaction product is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 20/80) to give 3.06 g (52%) of 5-acetyl-2 - {[2-chloromethyl) -2-propenyl] oxy} benzaldehyde in the form of a yellow white solid; 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 10.49 (s, 1H); 8.38 (d, J = 2.1Hz, 1H); 8.18 (dd, J = 2.1Hz and 8.7Hz, 1H); 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1 H); 5.46 and 5.41 (2s, 2H); 4.83 (s, 2H); 4.21 (s, 2H); 2.58 (s, 3H). 2nd step :
Préparation de 5-acétyl-2-{ [2-iodométhyl)-2-propenyl]oxy}benzaldéhydePreparation of 5-acetyl-2- {[2-iodomethyl) -2-propenyl] oxy} benzaldehyde
A 894 mg (3,54 mmole) de 5-acétyl-2-{[2-chlorométhyl)-2-propenyl]oxy} benzaldéhyde en solution dans 10 ml d'acétone distillée, est ajouté 531 mg (3,54 mmole) d'iodure de sodium. Le milieu est porté à reflux et est agité pendant 5 heures. De l'eau est ajoutée puis la solution est concentrée. Après addition d'eau et de dichlorométhane, les phases sont décantées puis, la phase aqueuse est extraite à l'aide de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées, séchées puis concentrées sous vide pour donner 1,22 g (100 %) de 5-acétyl-2-{[2-iodométhyl)-2- propenyl]oxy} benzaldéhyde sous la forme d'un solide blanc qui jaunit à l'air; RMN Η (300 MHz, CDC13) : 10.46 (s, IH) ; 8.34 (d, J=2.4Hz, IH) ; 8.15 (dd, J=2.4Hz et 8.7Hz, IH) ; 7.08 (d, J=8.7Hz, IH) ; 5.52 et 5.32 (2s, 2H) ; 4.86 (s, 2H) ; 4.01 (s, 2H) ; 2.54 (s, 3H).531 mg (3.54 mmol) is added to 894 mg (3.54 mmol) of 5-acetyl-2 - {[2-chloromethyl) -2-propenyl] oxy} benzaldehyde in solution in 10 ml of distilled acetone sodium iodide. The medium is brought to reflux and is stirred for 5 hours. Water is added and the solution is concentrated. After addition of water and dichloromethane, the phases are decanted and then the aqueous phase is extracted using dichloromethane. The combined organic phases are washed, dried and then concentrated in vacuo to give 1.22 g (100%) of 5-acetyl-2 - {[2-iodomethyl) -2-propenyl] oxy} benzaldehyde in the form of a solid white which turns yellow in the air; Η NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 10.46 (s, 1H); 8.34 (d, J = 2.4Hz, 1H); 8.15 (dd, J = 2.4Hz and 8.7Hz, 1H); 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1 H); 5.52 and 5.32 (2s, 2H); 4.86 (s, 2H); 4.01 (s, 2H); 2.54 (s, 3H).
Etape 3 :Step 3:
Préparation 1 -(3 -méthylène-2,3 -dihydro- l-benzoxepin-7-yl)éthanonePreparation 1 - (3-2,3-methylene-dihydro- 1-benzoxepin-7-yl) ethanone
A 1,118 g (3,25 mmole) de 5-acétyl-2-{[2-iodométhyl)-2-propenyl]oxy} benzaldéhyde en solution dans 30 ml d'acétonitrile, est ajouté sous argon, 973 mg (3,575 mmole) triphénylphosphine. Le milieu est porté à reflux et est agité pendant 14 heures. Après refroidissement de la solution, est additionnée 0,743 ml (3,25 mmole) d'une solution à 25% de méthylate de sodium dans le méthanol. Le milieu est agité pendant 3 heures à température ambiante, puis de l'eau est ajoutée. Après concentration sous vide de la solution, du dichlorométhane est ajouté. Puis les phases sont séparées, la phase aqueuse est extraite à l'aide de dichlorométhane. Les phases organiques, réunies, sont lavées, puis séchées et enfin concentrées sous vide. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 10 / 90) pour donner 377 mg (58 %) de 1 -(3 -méthylène-2,3 -dihydro- 1- benzoxepin-7-yl)éthanone sous la forme d'un solide blanc; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 7.86 (d, J=2.1Hz, IH) ; 7.75 (dd, J=2.1Hz et 8.4Hz, IH) ; 7.03 (d, J=8.4Hz, IH) ; 6.51 (d, J= 11.7Hz, IH) ; 6.38 (d, J=l 1.7Hz, IH) ; 5.28 et 5.11 (2s, 2H) ; 4.61 (s, 2H) ; 2.56 (s, 3H).To 1.118 g (3.25 mmol) of 5-acetyl-2 - {[2-iodomethyl) -2-propenyl] oxy} benzaldehyde in solution in 30 ml of acetonitrile, is added under argon, 973 mg (3.575 mmol) triphenylphosphine. The medium is brought to reflux and is stirred for 14 hours. After cooling the solution, 0.743 ml (3.25 mmol) of a 25% solution of sodium methylate in methanol is added. The medium is stirred for 3 hours at room temperature, then water is added. After concentrating the solution in vacuo, dichloromethane is added. Then the phases are separated, the aqueous phase is extracted using dichloromethane. The organic phases, combined, are washed, then dried and finally concentrated in vacuo. The crude reaction product is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 10/90) to give 377 mg (58%) of 1 - (3-2,3-methylene-dihydro- 1- benzoxepin-7-yl) ethanone as a white solid; 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 7.86 (d, J = 2.1Hz, 1H); 7.75 (dd, J = 2.1Hz and 8.4Hz, 1H); 7.03 (d, J = 8.4Hz, 1H); 6.51 (d, J = 11.7Hz, 1H); 6.38 (d, J = l 1.7Hz, 1H); 5.28 and 5.11 (2s, 2H); 4.61 (s, 2H); 2.56 (s, 3H).
Exemple 78 :Example 78:
Préparation de 1 -[3-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)-2,3-dihydro- 1 -benzoxepin-7- yljethanonePreparation of 1 - [3-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -2,3-dihydro- 1 -benzoxepin-7- yljethanone
A 190 mg (0,95 mmole) de l-(3-méthylène-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7-yl)éthanone préparé suivant l'exemple 77, est ajouté à 0 °C, 89 mg (1 équivalent) de tétraoxyde d'osmium et de méthanesulfonamide dissous à température ambiante dans 10 ml d'un mélange tert-butanol / eau 1 / 1. Le milieu est agité vigoureusement pendant 3,5 jours puis est additionné par portions, 1,78 g de pyrosulfite de sodium (1780 mg) à température ambiante. Du dichlorométhane est ajouté, les phases sont décantées puis, la phase aqueuse est extraite à l'aide de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont alors lavées à l'aide de saumure, séchées sur sulfate de magnésium puis, concentrées sous vide pour donner 157 mg (70 %) de l-[3-hydroxy-3- (hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7-yl]éthanone sous forme d'une huile; RMN Η (300 MHz, CDC13) : 7.79 (d, J=2.1Hz, IH) ; 7.74 (dd, J=2.1Hz et 8.4Hz, IH) ; 7.00 (dd, J=8.4Hz et 1.5Hz) ; 6.38 (dd, J=1.5Hz, et 12Hz, IH) ; 5.90 (d, J=12Hz, IH) ; 4.26 et 4.00 (2d, J=12Hz, 2H) ; 3.69 et 3.59 (2d, J=l 1.4Hz, 2H) ; 2.54 (s, 3H).To 190 mg (0.95 mmol) of 1- (3-methylene-2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl) ethanone prepared according to example 77, is added at 0 ° C, 89 mg (1 equivalent) of osmium tetraoxide and methanesulfonamide dissolved at room temperature in 10 ml of a tert-butanol / water 1/1 mixture. The medium is stirred vigorously for 3.5 days and then added in portions, 1.78 g sodium pyrosulfite (1780 mg) at room temperature. Dichloromethane is added, the phases are decanted and then the aqueous phase is extracted using dichloromethane. The combined organic phases are then washed using brine, dried over magnesium sulfate and then concentrated in vacuo to give 157 mg (70%) of 1- [3-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -2,3- dihydro-1-benzoxepin-7-yl] ethanone in the form of an oil; Η NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 7.79 (d, J = 2.1Hz, 1H); 7.74 (dd, J = 2.1Hz and 8.4Hz, 1H); 7.00 (dd, J = 8.4Hz and 1.5Hz); 6.38 (dd, J = 1.5Hz, and 12Hz, 1H); 5.90 (d, J = 12Hz, 1H); 4.26 and 4.00 (2d, J = 12Hz, 2H); 3.69 and 3.59 (2d, J = 1.4Hz, 2H); 2.54 (s, 3H).
Exemple 79 :Example 79:
Préparation de 7-acétyl-l-benzoxepin-3(2H)-onePreparation of 7-acetyl-1-benzoxepin-3 (2H) -one
A 157 mg (0,67 mmole) de -[3-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-l- benzoxepin-7-yl]éthanone préparé suivant l'exemple 79, en solution dans 10 ml d'un mélange dioxane / eau 3 /l, est additionné en quatre parties égales 145 mg (0,68 mmole) de périodate de sodium. Après 5,5 heures d'agitation, la solution est filtrée sur coton, le solide blanc est lavé à l'aide de dichlorométhane. Après décantation du filtrat, la phase aqueuse est extraite à l'aide de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées, séchées et enfin concentrées sous vide. Le brut réactionnel est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 30 / 70) pour donner 106 mg (78 %) de 7-acétyl-l-benzoxepin-3(2H)-one sous forme d'un solide blanc; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 8.02 (d, J=2.1Hz, IH) ; 7.96 (dd, J=2.1Hz et 8.4Hz, IH) ; 7.25 (d, J=12Hz, IH) ; 7.22 (d, J=8.4Hz, IH) ; 6.44 (d, J=2Hz, IH) ; 4.59 (s, 2H) ; 2.61 (s, 3H).A 157 mg (0.67 mmol) of - [3-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl] ethanone prepared according to Example 79, in solution in 10 ml of '' a 3: 1 dioxane / water mixture is added in four equal parts 145 mg (0.68 mmol) of sodium periodate. After 5.5 hours of stirring, the solution is filtered through cotton, the white solid is washed with dichloromethane. After decanting the filtrate, the aqueous phase is extracted using dichloromethane. The combined organic phases are washed, dried and finally concentrated in vacuo. The crude reaction product is then purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 30/70) to give 106 mg (78%) of 7-acetyl-1-benzoxepin-3 (2H) -one in the form of a white solid; 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 8.02 (d, J = 2.1Hz, 1H); 7.96 (dd, J = 2.1Hz and 8.4Hz, 1H); 7.25 (d, J = 12Hz, 1H); 7.22 (d, J = 8.4Hz, 1H); 6.44 (d, J = 2Hz, 1H); 4.59 (s, 2H); 2.61 (s, 3H).
Exemple 80 :Example 80:
Préparation de l-[3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7-yl]éthanonePreparation of 1- [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl] ethanone
A 309 mg (0,89 mmole) de chlorure de chlorométhyltriphénylphosphonium dans 5 ml de tétrahydrofurane refroidi à 0°C, est ajouté 1,1 équivalent de n-butyllithium.To 309 mg (0.89 mmol) of chloromethyltriphenylphosphonium chloride in 5 ml of tetrahydrofuran cooled to 0 ° C., 1.1 equivalent of n-butyllithium is added.
Après une heure d'agitation, est additionné à température ambiante 150 mg (0,74 mmole) de 7-acétyl-l-benzoxepin-3(2H)-one préparé suivant l'exemple 79. Le milieu est agité pendant encore 1 heure. Après les traitements habituels et évaporation du solvant sous pression réduite, le brut réactionnel est repris au pentane afin de faire précipiter l'oxyde de triphénylphosphine. L'évaporation des solvants fournit 95,5 mgAfter one hour of stirring, 150 mg (0.74 mmol) of 7-acetyl-1-benzoxepin-3 (2H) -one prepared according to Example 79 is added at room temperature. The medium is stirred for another 1 hour . After the usual treatments and evaporation of the solvent under reduced pressure, the reaction crude is taken up in pentane in order to precipitate the triphenylphosphine oxide. Evaporation of solvents provides 95.5 mg
(55 %) de l-[3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7-yl]éthanone sous la forme d'un mélange de deux isomères Z/E dans un rapport 90/10; RMN Η (C6D6) :(55%) 1- [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl] ethanone in the form of a mixture of two Z / E isomers in a 90/10 ratio; N NMR (C 6 D 6 ):
7.85 (d, IH, j=2.2Hz) ; 7.76 (dd, 2.2Hz et 8.4Hz) ; 7.04 (d, 8.4Hz) 6.85 (d,7.85 (d, 1H, j = 2.2 Hz); 7.76 (dd, 2.2Hz and 8.4Hz); 7.04 (d, 8.4Hz) 6.85 (d,
J=l 1.8Hz, IH) ; 6.57 (d, J=11.8Hz, IH) ; 6.16 (s, IH) ; 4.57(4.87) (s, 2H) ; 2.56 (s, 3H).J = 1.8Hz, 1H); 6.57 (d, J = 11.8Hz, 1H); 6.16 (s, 1H); 4.57 (4.87) (s, 2H); 2.56 (s, 3H).
Les exemples suivants de formule générale (la) de stéréochimie E et/ou Z, pour laquelle Ri, R2, R3, R4 et R5 sont tous l'atome d'hydrogène et Y est le radical acétyl, sont préparés d'une manière identique à l'exemple 80, et illustrent la présente invention : The following examples of general formula (Ia) of stereochemistry E and / or Z, for which Ri, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are all the hydrogen atom and Y is the acetyl radical, are prepared d 'in a manner identical to Example 80, and illustrate the present invention:
Test biologique :Biological test:
Description généraleGeneral description
Le test est réalisé sur champignons isolés en culture liquide, en microplaques de 96 puits. Les produits sont mis en solution dans l'acétonitrile puis dilués au l/50ème dans le méthanol de façon à distribuer 50 μl pour une dose de 50 ppm dans chaque puit. Une fois les composés distribués, les microplaques sont séchées sous flux d'azote à 40°C. Le milieu de culture et l'inoculum sont ensuite ajoutés.The test is carried out on fungi isolated in liquid culture, in 96-well microplates. The products are dissolved in acetonitrile and then diluted to 1/50 in methanol so as to distribute 50 μl for a dose of 50 ppm in each well. Once the compounds have been distributed, the microplates are dried under a stream of nitrogen at 40 ° C. The culture medium and the inoculum are then added.
La croissance des champignons est mesurée après 5 jours de culture à 20 °C par lecture de la densité optique à 620 nm ou 405 nm selon les souches. L'efficacité du produit est le pourcentage d'inhibition de la croissance du champignon calculé selon la formule de Abbott en prenant comme valeurs de référence l'absorbance des puits témoins de croissance et l'absorbance des puits traités. Exemple Bl :The growth of the fungi is measured after 5 days of culture at 20 ° C. by reading the optical density at 620 nm or 405 nm depending on the strains. The efficacy of the product is the percentage inhibition of the growth of the fungus calculated according to Abbott's formula taking as reference values the absorbance of the growth control wells and the absorbance of the treated wells. Example Bl:
A la dose de 50 ppm, une inhibition totale ou bonne (au moins 70 %) de Botrytis cinerea est observée avec les composés décrits dans les exemples suivants : 28, 32, 47, 65, 68 et 70.At a dose of 50 ppm, total or good inhibition (at least 70%) of Botrytis cinerea is observed with the compounds described in the following examples: 28, 32, 47, 65, 68 and 70.
Exemple B2 :Example B2:
A la dose de 50 ppm, une inhibition totale ou bonne (au moins 70 %) de Septoria nodorum est observée avec les composés décrits dans les exemples suivants : 5, 28, 29, 30, 32, 33, 34, 40, 55, 57, 63, 65, 67, 68, 70, 72, 82 et 86.At a dose of 50 ppm, total or good inhibition (at least 70%) of Septoria nodorum is observed with the compounds described in the following examples: 5, 28, 29, 30, 32, 33, 34, 40, 55, 57, 63, 65, 67, 68, 70, 72, 82 and 86.
Exemple B3 :Example B3:
A la dose de 50 ppm, une inhibition totale ou bonne (au moins 70 %) de Monilia fructigena est observée avec les composés décrits dans les exemples suivants : 28, 32 et 70.At a dose of 50 ppm, total or good inhibition (at least 70%) of Monilia fructigena is observed with the compounds described in the following examples: 28, 32 and 70.
Exemple B4 :Example B4:
A la dose de 50 ppm, une inhibition totale ou bonne (au moins 70 %) de Phytophthora cinnamomi est observée avec les composés décrits dans les exemples suivants : 70.At a dose of 50 ppm, total or good inhibition (at least 70%) of Phytophthora cinnamomi is observed with the compounds described in the following examples: 70.
Exemple B5 :Example B5:
A la dose de 50 ppm, une inhibition totale ou bonne (au moins 70 %) de Magnaporthe orysae est observée avec les composés décrits dans les exemples suivants : 28 et 32.At a dose of 50 ppm, total or good inhibition (at least 70%) of Magnaporthe orysae is observed with the compounds described in the following examples: 28 and 32.
Exemple B6 :Example B6:
A la dose de 50 ppm, une inhibition totale ou bonne (au moins 70 %) de Rhizoctonia solani est observée avec les composés décrits dans les exemples suivants : 28, 32, 55, 68 et 70. Exemple B7 :At a dose of 50 ppm, total or good inhibition (at least 70%) of Rhizoctonia solani is observed with the compounds described in the following examples: 28, 32, 55, 68 and 70. Example B7:
A la dose de 50 ppm, une inhibition totale ou bonne (au moins 70 %) de Mycosphaerella graminacola est observée avec les composés décrits dans les exemples suivants : 28, 32, 55 et 70.At a dose of 50 ppm, total or good inhibition (at least 70%) of Mycosphaerella graminacola is observed with the compounds described in the following examples: 28, 32, 55 and 70.
Exemple B8 :Example B8:
A la dose de 50 ppm, une inhibition totale ou bonne (au moins 70 %) de Venturia pirina est observée avec les composés décrits dans les exemples suivants : 28. At a dose of 50 ppm, total or good inhibition (at least 70%) of Venturia pirina is observed with the compounds described in the following examples: 28.

Claims

Revendications claims
1. Composés de formule générale (la) ou (Ib)1. Compounds of general formula (la) or (Ib)
(la) (Ib)(la) (Ib)
dans lesquelles :in which :
• Y est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, choisi parmi fluor, chlore, brome et iode, le radical formyle, le radical carboxy, un radical alkoxy, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkoxy, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical hydroxyalkyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, le radical nitro, un radical alkylcarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkylcarbonyle, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical alkoxycarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkoxycarbonyle, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical hétérocyclyloxycarbonyle, un radical alkylcarbonyloxy, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkylcarbonyloxy, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone,un radical -SRi, -SORi, -SO Rι, - C(O)NRιRe, -C(O)NRι(OR2), -C(O)NRι(NR2Re), -C(S)NR,Re, NRιC(O)NR2Re, -NRιC(S)NR2R6, -OC(O)NRιRe, -NR-Rβ, -NRι(OR2), - C(Rι)=NRe, -C(Rι)=NRé(OR2), -C(Rι)=NRe(NR2Re), -N=NRιRe, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alcènyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, aryloxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy, arylalkyle, arylalkyloxy, hétéroarylalkyle, hétéroarylalkyloxy, arylcarbonyle, hétéroarylcarbonyle, arylcarbonyloxy, hétéroarylcarbonyloxy, le radical hydroxy et le radical cyano;• Y is chosen from hydrogen, a halogen atom, chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine, the formyl radical, the carboxy radical, an alkoxy radical, the linear or branched alkyl part containing from 1 to 6 atoms of carbon, a cycloalkoxy radical, the cycloalkyl part containing from 3 to 7 carbon atoms, a hydroxyalkyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, the nitro radical, an alkylcarbonyl radical, the part alkyl, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkylcarbonyl radical, the cycloalkyl part containing from 3 to 7 carbon atoms, an alkoxycarbonyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms carbon, a cycloalkoxycarbonyl radical, the cycloalkyl part containing from 3 to 7 carbon atoms, a heterocyclyloxycarbonyl radical, an alkylcarbonyloxy radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms arbone, a cycloalkylcarbonyloxy radical, the cycloalkyl part containing from 3 to 7 carbon atoms, a radical -SRi, -SORi, -SO Rι, - C (O) NRιRe, -C (O) NRι (OR 2 ), -C (O) NRι (NR 2 Re), -C (S) NR, Re, NRιC (O) NR 2 Re, -NRιC (S) NR 2 R 6 , -OC (O) NRιRe, -NR-Rβ, - NRι (OR 2 ), - C (Rι) = NRe, -C (Rι) = NRé (OR 2 ), -C (Rι) = NRe (NR 2 Re), -N = NRιRe, a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 20 carbon atoms, a radical linear or branched alkenyl containing from 1 to 20 carbon atoms, a cycloalkyl radical containing from 3 to 7 carbon atoms, an aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, arylalkyl, arylalkyloxy, heteroarylalkyl, heteroarylalkyloxy, arylcarbonyl, heteroarylcarbonoxycarbonoxycarbonyl , the hydroxy radical and the cyano radical;
• Z est un radical divalent choisi parmi =O, =CRιX, =CXX', =CRι(CN), =CRιR2, =CR,(OR ), =CRι-C(O)R2, =CRι-C(O)OR2, =CRι(SR2), =CRι(NR2Re), =NR,, =N(OR,), =N(NR,Ré);• Z is a divalent radical chosen from = O, = CRιX, = CXX ', = CRι (CN), = CRιR 2 , = CR, (OR), = CRι-C (O) R 2 , = CRι-C ( O) OR 2 , = CRι (SR 2 ), = CRι (NR 2 Re), = NR ,, = N (OR,), = N (NR, Ré);
X et X' sont identiques ou différents et sont choisis parmi fluor, chlore, brome et iode;X and X 'are the same or different and are chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine;
• Rj, R2, R3, R3', i et R4' sont identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, un radical arylalkyle, un radical hétéroaryle et un radical hétéroarylalkyle;• Rj, R 2 , R 3 , R 3 ', i and R 4 ' are identical or different and are chosen from hydrogen, a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 20 carbon atoms, a cycloalkyl radical containing 3 to 7 carbon atoms, an aryl radical, an arylalkyl radical, a heteroaryl radical and a heteroarylalkyl radical;
• les deux substituants Ri et R2 peuvent constituer ensemble un cycle ou un hétérocycle, saturé ou insaturé de 3 à 8 atomes;• the two substituents Ri and R 2 can together constitute a ring or a heterocycle, saturated or unsaturated with 3 to 8 atoms;
• les deux substituants R3 et i peuvent constituer ensemble un cycle ou un hétérocycle, saturé ou insaturé de 3 à 8 atomes;• the two substituents R 3 and i can together constitute a ring or a heterocycle, saturated or unsaturated with 3 to 8 atoms;
• R5 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxy, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un atome d'halogène, choisi parmi fluor, chlore, brome et iode, le radical formyle, le radical carboxy, un radical alkoxy, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkoxy, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, le radical nitro, un radical alkylcarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkylcarnonyle, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical alkoxycarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkoxycarbonyle, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical hétérocyclyloxycarbonyle, un radical cycloalkoxycarbonyle, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical alkylcarbonyloxy, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkylcarbonyloxy, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical -SRi, -SORi,• R 5 is chosen from the hydrogen atom, the hydroxy radical, a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine, the radical formyl, the carboxy radical, an alkoxy radical, the linear or branched alkyl part containing from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkoxy radical, the cycloalkyl part containing from 3 to 7 carbon atoms, the nitro radical, an alkylcarbonyl radical, the linear or branched alkyl part containing from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkylcarnonyl radical, the cycloalkyl part containing from 3 to 7 carbon atoms, an alkoxycarbonyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkoxycarbonyl radical, the cycloalkyl part containing from 3 to 7 carbon atoms, a heterocyclyloxycarbonyl radical, a cycloalkoxycarbonyl radical, the cycloalkyl part containing from 3 to 7 carbon atoms carbon, an alkylcarbonyloxy radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkylcarbonyloxy radical, the cycloalkyl part containing from 3 to 7 carbon atoms, a radical -SRi, -SORi,
-SO2Rι, -C(O)NR,Ré, -NRiRe, -NRιC(O)NRιRe, -NRι(OR2), -C(Rι)=NRé, - N=NR]R2, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcènyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, aryloxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy, arylalkyle, arylalkyloxy, hétéroarylalkyl, hétéroarylalkyloxy, arylcarbonyle, hétéroarylcarbonyle, arylcarbonyloxy, hétéroarylcarbonyloxy, le radical cyanato, le radical thiocyanato, le radical azido et le radical cyano;-SO 2 Rι, -C (O) NR, Ré, -NRiRe, -NRιC (O) NRιRe, -NRι (OR 2 ), -C (Rι) = NR é , - N = NR] R 2 , a radical linear or branched alkyl containing from 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkenyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl radical containing from 3 to 7 carbon atoms, an aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy radical, arylalkyl, arylalkyloxy, heteroarylalkyl, heteroarylalkyloxy, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, arylcarbonyloxy, heteroarylcarbonyloxy, the cyanato radical, the thiocyanato radical, the azido radical and the cyano radical;
Re est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle, un radical naphtyle, un radical phénylalkyle, la partie alkyle étant linéaire ou ramifié et contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical naphtylalkyle, la partie alkyle étant linéaire ou ramifié et contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkylcarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkoxycarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical N,N'-dialkylaminocarbamoyle, les parties alkyles, linéaires ou ramifiées, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkylsulfonyl, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical arylsulfonyl et un radical N,N'-dialkylaminosulfonyle, les parties alkyles, linéaires ou ramifiées, comportant de 1 à 6 atomes de carbone;Re is chosen from the hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms, a phenyl radical, a naphthyl radical, a phenylalkyl radical, the alkyl part being linear or branched and containing from 1 to 6 carbon atoms, a naphthylalkyl radical, the alkyl part being linear or branched and containing from 1 to 6 carbon atoms, an alkylcarbonyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, an alkoxycarbonyl radical , the alkyl part, linear or branched, having from 1 to 6 carbon atoms, an N, N'-dialkylaminocarbamoyl radical, the alkyl parts, linear or branched, having from 1 to 6 carbon atoms, an alkylsulfonyl radical, the part alkyl, linear or branched, having from 1 to 6 atoms carbon, an arylsulfonyl radical and an N, N'-dialkylaminosulfonyl radical, the alkyl parts, linear or branched, having from 1 to 6 carbon atoms;
avec la restriction que, pour les composés de formule (la), lorsque Z représente le radical =CHX, et Ri, R2, R3 et Rt représentent chacun un atome d'hydrogène, alors Y ne peut représenter le radical méthylcarbonyle ni le radical hydroxyméthyle, et leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, leurs éventuelles formes tautomères, ainsi que leurs sels, N-oxydes et complexes métalliques et métalloïdiques.with the restriction that, for the compounds of formula (la), when Z represents the radical = CHX, and Ri, R 2 , R 3 and R t each represent a hydrogen atom, then Y cannot represent the methylcarbonyl radical nor the hydroxymethyl radical, and their possible geometric and / or optical isomers, their possible tautomeric forms, as well as their salts, N-oxides and metal and metalloid complexes.
2. Composés selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente l'atome d'hydrogène.2. Compounds according to claim 1 for which R 3 represents the hydrogen atom.
3. Composés selon l'une ou l'autre des revendications 1 ou 2 lesquels R2 représente l'atome d'hydrogène.3. Compounds according to either of Claims 1 or 2, in which R 2 represents the hydrogen atom.
4. Composés selon l'une ou l'autre des revendications 1 à 3 pour lesquels Rt représente l'atome d'hydrogène.4. Compounds according to either of claims 1 to 3 for which R t represents the hydrogen atom.
5. Composés selon l'une ou l'autre des revendications 1 à 4 pour lesquels Ri, R2, R3, R3' et Ri' représentent chacun l'atome d'hydrogène.5. Compounds according to any one of claims 1 to 4 for which Ri, R 2 , R 3 , R 3 'and Ri' each represent the hydrogen atom.
6. Composés de formule (Ib) selon l'une ou l'autre des revendications 1 à 5 pour lesquels R représente l'atome d'hydrogène.6. Compounds of formula (Ib) according to either of claims 1 to 5 for which R represents the hydrogen atom.
7. Procédé de préparation d'un composé de formule (la) 7. Process for the preparation of a compound of formula (la)
(la) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Ré sont tels que définis selon la revendication 1 et Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRiRe, tous tels que définis dans la revendication 1,(la) in which Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R é are as defined in claim 1 and Z is the divalent radical = CWW for which W is a halogen atom or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 or NRiRe, all as defined in claim 1,
(i) par réaction d'un composé de formule (Ha) :(i) by reaction of a compound of formula (Ha):
(Ha) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R-i, R5 et Re sont tels que définis précédemment, avec un réactif de Wittig de formule (XIII) :(Ha) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , Ri, R 5 and Re are as defined above, with a Wittig reagent of formula (XIII):
(Ph)3P+-CHW(W) ; X" " (XIII)(Ph) 3 P + -CHW (W); X "" (XIII)
dans laquelle W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRiRe, et X" est un contre-ion halogène, par action d'un ou plusieurs équivalents d'une base tels les alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, dans un solvant aprotique tels les éthers, à une température allant de -78°C à 50°C; (ii) à partir d'un composé de formule (Ha) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment, préparé par élimination d'un groupe sulfinate d'un composé de formule (Ma) :in which W is a halogen atom or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 or NRiRe, and X "is a halogen counterion, by action of one or more equivalents of a base such as alkali or alkaline earth metal alcoholates, in an aprotic solvent such as ethers, at a temperature ranging from -78 ° C to 50 ° C; (ii) from a compound of formula (Ha) in which Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Re are as defined above, prepared by elimination of a sulfinate group from a composed of formula (Ma):
(Illa) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Ré sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, par action d'un ou plusieurs équivalents d'une base tel l'hydroxyde de sodium ou de potassium, les alcoolates alcalins ou alcalino-terreux comme le méthylate de sodium, l'éthylate de potassium, les bases azotées éventuellement supportées sur résine telle la pyridine, la triéthylamine, la diéthylisopropylamine, le 1,5-diazabicyclo [4.3.0]non-5-ène ou le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène, dans un solvant comme un hydrocarbure halogène tel le dichlorométhane, le chloroforme, le 1,2- dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane, ou un éther comme tel le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le dimé hoxyéthane ou un solvant protique comme les alcools tel le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le tertiobutanol ou l'eau, en une durée allant de 0,1 à 48 h, à une température comprise entre -80°C et 180°C, éventuellement en présence d'une quantité catalytique d'un acide;(Illa) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R é are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, by the action of one or more equivalents of a base such as sodium or potassium hydroxide, alkali or alkaline earth alcoholates such as sodium methylate, potassium ethylate, nitrogen bases possibly supported on resin such as pyridine, triethylamine, diethylisopropylamine, 1,5 -diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, in a solvent such as a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane , 1,1,1-trichloroethane, or an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimé hoxyéthane or a protic solvent such as alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tertiobutanol or water, in a period ranging from 0.1 to 48 h, at a temperature between - 80 ° C and 180 ° C, optionally in the presence of a catalytic amount of an acid;
(iii) à partir d'un composé (Ma) dans laquelle, Y, Ri, R , R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, préparé par oxydation d'un composé de formule (IVa) : (iii) from a compound (Ma) in which, Y, Ri, R, R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, prepared by oxidation of 'a compound of formula (IVa):
(IVa)(IVa)
dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, par action d'un ou plusieurs équivalents d'un oxydant tels l'oxygène moléculaire, les peroxydes, les dérivés du chrome tel l'oxyde de chrome, le dichromate de pyridinium, les oxydes métalliques tel l'oxyde de manganèse, le permanganate de potassium, le tétraacétate de plomb, le bismuthate de sodium, les periodates tels l'acide périodique, le periodate de sodium, les nitrates métalliques tels le nitrate d'argent, le nitrate de manganèse, le nitrate de thallium, dans un hydrocarbure aromatique tel le benzène, un hydrocarbure halogène tels le dichlorométhane, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane, un ester tels l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, un nitrile tel l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant azoté tel la pyridine, la 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine ou un solvant protique comme les alcools tels notamment le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le tertiobutanol, un acide carboxylique tels l'acide acétique, l'acide propanoïque ou l'eau, en une durée réactionnelle dépend allant de 0,1 à 48 h et à une température comprise entre -80°C et 180°C, éventuellement en présence d'une quantité catalytique d'un acide;in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Re are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, by the action of one or more equivalents of an oxidant such as oxygen molecular, peroxides, chromium derivatives such as chromium oxide, pyridinium dichromate, metal oxides such as manganese oxide, potassium permanganate, lead tetraacetate, sodium bismuthate, periodates such as periodic acid, sodium periodate, metallic nitrates such as silver nitrate, manganese nitrate, thallium nitrate, in an aromatic hydrocarbon such as benzene, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1, 2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, an ester such as methyl acetate, ethyl acetate, a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, a nitrogenous solvent such as pyridine, 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine or a protic solvent like l alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert-butanol, a carboxylic acid such as acetic acid, propanoic acid or water, in a reaction time depending on from 0.1 to 48 h and at a temperature between -80 ° C and 180 ° C, optionally in the presence of a catalytic amount of an acid;
(iv) à partir d'un composé de formule générale (IVa) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, Rt, R5 et Re sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, préparé par oxydation d'un composé de formule (Na) : (iv) from a compound of general formula (IVa) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , Rt, R 5 and Re are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, prepared by oxidation of a compound of formula (Na):
(Va)(Go)
dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R-t, R5 et R sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, par action d'une quantité catalytique d'un ou plusieurs équivalents d'un oxydant tels l'oxygène moléculaire, l'ozone, les peroxydes, dans un hydrocarbure aromatique ou aliphatique tels le benzène ou les alcanes, un hydrocarbure halogène tels le dichlorométhane, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane, un éther tel le dièthyléther, le diisopropyléther, une cétone telles l'acétone, la méthyléthylcétone, un ester tels l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, un nitrile tels l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant azoté tels la pyridine, la 2,6- lutidine, 2,4,6-collidine ou un solvant protique tels les alcools ou l'eau, en une durée allant de 0,1 à 48 h et à une température allant de -80°C à 180°C, éventuellement en présence d'un ou plusieurs équivalents d'un co-oxydant tels la 4-méthylmorpholine N-oxyde, la triméthylamine N-oxyde ou le ferricyanure de potassium;in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R- t , R 5 and R are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, by the action of a catalytic amount of one or more equivalents of an oxidant such as molecular oxygen, ozone, peroxides, in an aromatic or aliphatic hydrocarbon such as benzene or alkanes, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1, 1-trichloroethane, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, a ketone such as acetone, methyl ethyl ketone, an ester such as methyl acetate, ethyl acetate, a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, a nitrogenous solvent such as pyridine, 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine or a protic solvent such as alcohols or water, in a period ranging from 0.1 to 48 h and at a temperature ranging from -80 ° C to 180 ° C, optionally in the presence of one or more equivalents of a co-oxidant such as 4-m morpholine N-oxide, trimethylamine N-oxide or potassium ferricyanide;
(v) à partir d'un composé de formule générale (Va) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, préparé par cyclisation d'un composé de formule (Nia) :(v) from a compound of general formula (Va) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Re are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, prepared by cyclization of a compound of formula (Nia):
(Via) dans laquelle, Y, Rj, R2, R3, R4, R5 et Rβ sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et T' est un atome d'halogène ou un sulfonate tels le phénylsulfonate, le 4-méthylphénylsulfonate, le méthylsulfonate ou le trifluorornéthylsulfonate, par action d'un ou plusieurs équivalent d'une base tels le tertiobutylate de potassium, les hydrures alcalins tels l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, les alkyllithiens tel le butyllithium, le sec-butyllithium, le tertiobutyllithium, les sels alcalins de bases azotées éventuellement supportées sur résine comme le diisopropylamidure de lithium, le diisopropylamidure de potassium, le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium, le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium en présence d'une quantité catalytique ou d'un ou plusieurs équivalents d'héxaméthylphosphoramide ou de diméthylpropylène-urée, dans un éther tels le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, le glyme, en une durée réactionnelle allant de 0,1 à 48 h et à une température comprise entre -80°C et 180°C;(Via) in which, Y, Rj, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Rβ are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and T 'is a halogen atom or a sulfonate such as phenylsulfonate, 4-methylphenylsulfonate, methylsulfonate or trifluorornethylsulfonate, by the action of one or more equivalent of a base such as potassium tertiobutylate, alkaline hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, alkyllithians such as butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, alkaline salts of nitrogenous bases optionally supported on resin such as lithium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, bis (trimethylsilyl) lithium amide, bis (trimethylsilyl) potassium amide in the presence of a catalytic amount or one or more equivalents of hexamethylphosphoramide or dimethylpropylene-urea, in an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, l e dimethoxyethane, glyme, in a reaction time ranging from 0.1 to 48 h and at a temperature between -80 ° C and 180 ° C;
(vi) à partir d'un composé de formule générale (Nia) dans laquelle, Y, Ri, R2,(vi) from a compound of general formula (Nia) in which, Y, Ri, R 2 ,
R3, R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et T' est un atome d'halogène tel le chlore ou le brome, ou un sulfonate tel le phénylsulfonate, le 4-méthylphénylsulfonate, le méthylsulfonate ou le trifluorornéthylsulfonate, par condensation d'un composé de formule (VII) :R 3 , R 4 , R 5 and Re are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and T 'is a halogen atom such as chlorine or bromine, or a sulfonate such as phenylsulfonate, 4-methylphenylsulfonate , methylsulfonate or trifluorornethylsulfonate, by condensation of a compound of formula (VII):
(VII)(VII)
dans laquelle Y, R4, R5 et R6 sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle, avec un composé de formule (Villa)in which Y, R4, R 5 and R 6 are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical, with a compound of formula (Villa)
(Villa)(Villa)
dans laquelle Ri, R2 et R3 sont tels que définis précédemment et T et T' sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène tels le chlore ou le brome, ou un sulfonate tels le phénylsulfonate, le 4-méthylphénylsulfonate, le méthylsulfonate ou le trifluorornéthylsulfonate, par action d'un ou plusieurs équivalents d'une base tels les hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux, les alcoolates de métaux alcalins et alcalino-terreux, les hydrures de métaux alcalins et alcalino-terreux, les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux, les sels alcalins de bases azotées éventuellement supportées sur résine, les bases azotées éventuellement supportées sur résine, éventuellement en présence d'une quantité catalytique de sel d'iodure tel l'iodure de lithium, l'iodure de sodium, l'iodure de potassium ou les iodures de tétraalkylamonium, dans un éther tel le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, une cétone telle l'acétone, la méthyléthylcétone, un nitrile tel l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant aprotique dipolaire telles la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène-urée, le diméthylsulfoxyde ou un solvant protique tels les alcools ou l'eau, en durée réactionnelle allant de 0,1 à 48 h et à une température allant de -80°C à 180°C.in which Ri, R 2 and R 3 are as defined above and T and T 'are, independently of each other, a halogen atom such as chlorine or bromine, or a sulfonate such as phenylsulfonate, 4- methylphenylsulfonate, methylsulfonate or trifluorornethylsulfonate, by the action of one or more equivalents of a base such as alkali and alkaline earth metal hydroxides, alkali and alkaline earth alcoholates, alkali and alkaline earth hydrides , carbonates and bicarbonates of alkali and alkaline earth metals, alkali salts of nitrogenous bases optionally supported on resin, nitrogenous bases optionally supported on resin, optionally in the presence of a catalytic amount of iodide salt such as iodide of lithium, sodium iodide, potassium iodide or tetraalkylamonium iodides, in an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, di methoxyethane, a ketone such as acetone, methyl ethyl ketone, a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylprolylene-urea, dimethyl sulfoxide or a protic solvent such as alcohols or water, in reaction time ranging from 0.1 to 48 h and at a temperature ranging from -80 ° C to 180 ° C.
8. Procédé de préparation d'un composé de formule (la) selon la revendication 7 à partir d'un composé de formule (Ha) par réaction avec un réactif de Wittig-Horner de formule (XIV) : (EtO)2P(O)CHWW (XIV)8. A method of preparing a compound of formula (la) according to claim 7 from a compound of formula (Ha) by reaction with a Wittig-Horner reagent of formula (XIV): (EtO) 2 P (O) CHWW (XIV)
dans laquelle W est le radical Ri et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2 par action d'un ou plusieurs équivalents d'une base comme les alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, tels l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalinoterreux tel l'hydrure de sodium ou de potassium, d'un dérivé organométallique comme les alkyllithiens tel le butyllithium, les halogénures d'alkylmagnésium ou le diisopropylamidure de lithium, dans un solvant aprotique comme les éthers de tel le dièthyléther ou le tétrahydrofurane, à une température allant de -78°C à 50°C.in which W is the radical Ri and W is a radical chosen from the cyano, C (O) R 2 or C (O) OR 2 radicals by the action of one or more equivalents of a base such as the alkali metal alcoholates or alkaline earth, such as sodium ethylate, sodium methylate or potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides such as sodium or potassium hydride, of an organometallic derivative such as alkyllithians such as butyllithium, alkylmagnesium halides or lithium diisopropylamide, in an aprotic solvent such as ethers of such diethyl ether or tetrahydrofuran, at a temperature ranging from -78 ° C to 50 ° C.
9. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (Ma) selon la revendication 7 par oxydation d'un composé de formule (Va) par action d'un ou plusieurs équivalents d'un oxydant comme l'ozone, éventuellement en présence de diméthylsulfure ou de triméthylphosphine, dans un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1 ,2-dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane, une cétone comme l'acétone, la méthyléthylcétone, un solvant azoté comme la pyridine, la 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine ou un solvant protique comme les alcools tels le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le tertiobutanol, un acide carboxylique comme l'acide acétique, l'acide propanoïque ou l'eau, en une durée réactionnelle allant de 0,1 à 48 h et à une température allant de -80°C à 180°C9. Process for the preparation of a compound of general formula (Ma) according to claim 7 by oxidation of a compound of formula (Va) by the action of one or more equivalents of an oxidant such as ozone, optionally in the presence of dimethylsulfide or trimethylphosphine, in a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1, 2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, a ketone such as acetone, methyl ethyl ketone, a nitrogenous solvent such as pyridine, 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine or a protic solvent such as alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert-butanol, a carboxylic acid such as acetic acid, propanoic acid or water, in a reaction time ranging from 0.1 to 48 h and at a temperature ranging from -80 ° C to 180 ° C
10. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (Ha) selon la revendication 7 à partir d'un composé de formule (Va) par action d'un ou plusieurs équivalent d'un oxydant comme l'ozone suivi de l'action d'une base.10. Process for the preparation of a compound of general formula (Ha) according to claim 7 from a compound of formula (Va) by the action of one or more equivalent of an oxidant such as ozone followed by base action.
11. Procédé de préparation d'un composé de formule (Ib) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R3', Ri, R5 et Ré sont tels que définis dans la revendication 1, R4' est l'atome d'hydrogène et Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR ou NRiRe tels que définis dans la revendication 1, (i) par réaction d'un composé de formule (Ilb) :11. Process for the preparation of a compound of formula (Ib) in which Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', Ri, R 5 and R é are as defined in claim 1, R 4 ' is atom of hydrogen and Z is the divalent radical = CWW for which W is a halogen atom or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR or NRiRe such that defined in claim 1, (i) by reaction of a compound of formula (Ilb):
(Ilb)(He b)
dans laquelle, Y, Ri, R2, R , R3', R4, R5 et Ré sont tels que définis précédemment, avec un réactif de Wittig de formule (XIII) :in which, Y, Ri, R 2 , R, R 3 ', R 4 , R 5 and R é are as defined above, with a Wittig reagent of formula (XIII):
(Ph)3P+-CHW(W) ; X" " (XIII)(Ph) 3 P + -CHW (W); X "" (XIII)
dans laquelle W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRiRe, et X" est un contre-ion halogène, par action d'un ou plusieurs équivalents d'une base comme les alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, tels l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalinoterreux tels l'hydrure de sodium ou de potassium, d'un dérivé organométallique comme les alkyllithiens tels le butyllithium, les halogénures d'alkylmagnésium ou le di- isopropylamidure de lithium dans un solvant aprotique comme les éthers de tels le dièthyléther ou le tétrahydrofurane, à une température de -78°C à 50°C;in which W is a halogen atom or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 or NRiRe, and X "is a halogen counterion, by action of one or more equivalents of a base such as alkali or alkaline earth metal alcoholates, such as sodium ethylate, sodium methylate or potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth metal hydrides such as hydride of sodium or potassium, of an organometallic derivative such as alkyllithiens such as butyllithium, alkyl halides of magnesium or diisopropylamide of lithium in an aprotic solvent such as ethers of such diethyl ether or tetrahydrofuran, at a temperature from -78 ° C to 50 ° C;
(ii) à partir d'un composé (Ilb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', Rt, R5 et Re sont tels que définis précédemment, par oxydation d'un composé de formule (IXb) : (ii) from a compound (Ilb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R t , R 5 and Re are as defined above, by oxidation of a compound of formula (IXb):
(IXb)(IXb)
dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R3', R4, R5 et Ré sont tels que définis précédemment, dans des conditions identiques à l'oxydation du composé (IVa) en composé (Ma) selon la revendication 7;in which Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R 4 , R 5 and R é are as defined above, under conditions identical to the oxidation of the compound (IVa) into compound (Ma) according to the claim 7;
(iii) à partir d'un composé (IXb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', Rt, R5 et Re sont tels que définis précédemment, par oxydation de la double liaison exocyclique d'un composé de formule (Xb) :(iii) from a compound (IXb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R t , R 5 and Re are as defined above, by oxidation of the exocyclic double bond d 'a compound of formula (Xb):
(Xb)(Xb)
dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R3', Rt, R5 et Ré sont tels que définis précédemment, dans des conditions identiques à l'oxydation du composé (Va) en composé (Iva) selon la reendication 7;in which Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R t , R 5 and R é are as defined above, under conditions identical to the oxidation of the compound (Va) into compound (Iva) according to the claim 7;
(iv) à partir d'un composé (Xb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', Rt, R5 et Re sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, par réduction d'un composé de formule (Vb) : (iv) from a compound (Xb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R t , R 5 and Re are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, by reduction of a compound of formula (Vb):
(Vb)(Vb)
dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, par action d'un ou plusieurs équivalents d'un réducteur comme les amalgames tels l'amalgame de sodium, l'amalgame de potassium, l'amalgame d'aluminium, les métaux comme le zinc, le samarium, le magnésium par ajout éventuel d'un ou plusieurs équivalents de chlorure mercurique, les hydrures de trialkylétain comme l'hydrure de tributylétain ou l'iodure de samarium, dans un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, un éther comme comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane ou un solvant protique comme les alcools tels le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le tertiobutanol, un acide carboxylique comme l'acide acide, l'acide propionique ou l'eau, en une durée allant de 0,1 à 48 h et et à une température allant de -80°C à 180°C, éventuellemnt en présence d'une quantité catalytique d'un acide;in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R 4 , R 5 and Re are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, by the action of one or more equivalents of a reducing agent such as amalgams such as sodium amalgam, potassium amalgam, aluminum amalgam, metals such as zinc, samarium, magnesium by possible addition of one or more equivalents of mercuric chloride, hydrides of trialkyltin such as tributyltin hydride or samarium iodide, in a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or a protic solvent such as alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert-butanol, a carboxylic acid such as acid, propionic acid or water, in a period ranging from 0.1 to 48 h and and at a temperature ranging from -80 ° C to 180 ° C, possibly in presence of a catalytic amount of an acid;
(v) à partir d'un composé (Vb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', Rt, R5 et Re sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, par cyclisation d'un composé de formule (VIb) :(v) from a compound (Vb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R t , R 5 and Re are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, by cyclization of a compound of formula (VIb):
(VIb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', R4, R5 et R6 sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et T' est un atome d'halogène tels le chlore ou le brome, ou un sulfonate comme le phénylsulfonate, le 4-méthylphénylsulfonate, le méthylsulfonate ou le trifluorornéthylsulfonate, par action d'un ou plusieurs équivalents d'une base comme le tertiobutylate de potassium, les hydrures alcalins comme l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, les alkyllithiens comme le butyllithium, le sec-butylli hium, le tertiobutyllithium, les sels alcalins de bases azotées éventuellement supportées sur résine comme le diisopropylamidure de lithium, le diisopropylamidure de potassium, le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium, le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium éventuellement en présence d'une quantité catalytique ou d'un ou plusieurs équivalents d'héxaméthylphosphoramide ou de diméthylpropylène-urée, dans un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, le glyme, en une durée allant de 0,1 à 48 h et à une température comprise entre -80°C et 180°C;(VIb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R 4 , R 5 and R 6 are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and T' is a halogen atom such as chlorine or bromine, or a sulfonate such as phenylsulfonate, 4-methylphenylsulfonate, methylsulfonate or trifluorornethylsulfonate, by the action of one or more equivalents of a base such as potassium tert-butoxide, alkali hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, alkyllithians such as butyllithium, sec-butylli hium, tertiobutyllithium, alkaline salts of nitrogenous bases optionally supported on resin such as lithium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, bis (trimethylsilyl) lithium amide , potassium bis (trimethylsilyl) amide optionally in the presence of a catalytic amount or of one or more equivalents of hexamethylphosphoramide or of dimethylpropylene-urea, in an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, glyme, in a period ranging from 0.1 to 48 h and at a temperature between -80 ° C and 180 ° C;
(vi) à partir d'un composé (VIb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', Rt, R5 et Re sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et T' est un atome d'halogène tels le chlore ou le brome, ou un sulfonate comme le phénylsulfonate, le 4-méthylphénylsulfonate, le méthylsulfonate ou le trifluorornéthylsulfonate, par condensation d'un composé de formule (VII) dans laquelle Y, Rt, R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1 , Ar est un radical phényle ou toluyle, avec un composé de formule (VlIIb) : (vi) from a compound (VIb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R t , R 5 and Re are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and T 'is a halogen atom such as chlorine or bromine, or a sulfonate such as phenylsulfonate, 4-methylphenylsulfonate, methylsulfonate or trifluorornethylsulfonate, by condensation of a compound of formula (VII) in which Y, Rt, R 5 and Re are as defined in claim 1, Ar is a phenyl or toluyl radical, with a compound of formula (VlIIb):
(VlIIb)(VIIIb)
dans laquelle Ri, R2, R3 et R3' sont tels que définis précédemment et T et T' sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène tels le chlore ou le brome, ou un sulfonate comme le phénylsulfonate, le 4-méthylphénylsulfonate, le méthylsulfonate ou le trifluorornéthylsulfonate par action d'un ou plusieurs équivalents d'une base comme les hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux notamment l'hydroxyde de sodium, de potassium, de césium ou de calcium, les alcoolates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le tertiobutylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalino-terreux, comme l'hydrure de sodium, de potassium ou de césium, les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le carbonate de sodium, de potassium, de calcium ou le bicarbonate de sodium, de potassium ou de calcium, les sels alcalins de bases azotées éventuellement supportées sur résine comme le diisopropylamidure de lithium, le diisopropylamidure de potassium, le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium, le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium, les bases azotées éventuellement supportées sur résine, comme la triméthylamine, la triéthylamine ou la di-isopropyléthylamine, le l,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène ou le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène ou le tris(diméthylamino)-N-tertiobutylphos- phinimine en présence d'une quantité catalytique ou non de sel d'iodure comme l'iodure de lithium, l'iodure de sodium, l'iodure de potassium ou les iodures de tétraalkylamonium, dans un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, une cétone comme l'acétone, la méthyléthylcétone, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène-urée, le diméthylsulfoxyde ou un solvant protique comme les alcools tels le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le tertiobutanol ou l'eau, en une durée réactionnelle allant de 0,1 à 48 h et à une température allant de -80°C à 180°C.in which Ri, R 2 , R 3 and R 3 'are as defined above and T and T' are independently of each other a halogen atom such as chlorine or bromine, or a sulfonate such as phenylsulfonate , 4-methylphenylsulfonate, methylsulfonate or trifluorornethylsulfonate by the action of one or more equivalents of a base such as the hydroxides of alkali and alkaline earth metals, in particular sodium, potassium, cesium or calcium hydroxide, alkali and alkaline earth alcoholates such as potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides, such as sodium, potassium or cesium hydride, alkali and alkaline earth carbonates and bicarbonates such as sodium, potassium, calcium carbonate or sodium, potassium or calcium bicarbonate, the alkaline salts of nitrogen bases possibly supported on resin such as lithium diisopropylamide, diisopropyl potassium amide, bis (trimethylsilyl) lithium amide, bis (trimethylsilyl) potassium amide, nitrogen bases possibly supported on resin, such as trimethylamine, triethylamine or di-isopropylethylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3 .0] non-5-ene or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene or tris (dimethylamino) -N-tertiobutylphosphinimine in the presence of a catalytic amount or not of salt iodide such as lithium iodide, sodium iodide, potassium iodide or tetraalkylamonium iodides, in an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, a ketone such as acetone , methyl ethyl ketone, a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylprolylene-urea, dimethylsulfoxide or a protic solvent such as alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert-butanol or water, in a reaction time ranging from 0.1 to 48 h and at a temperature ranging from -80 ° C to 180 ° C.
12. Préparation d'un composé de formule (Ib) selon la revendication 11 par réaction d'un composé de formule (Ilb) avec un réactif de Wittig-Horner de formule (XIV) :12. Preparation of a compound of formula (Ib) according to claim 11 by reaction of a compound of formula (Ilb) with a Wittig-Horner reagent of formula (XIV):
(EtO)2P(O)CHWW (XIV)(EtO) 2 P (O) CHWW (XIV)
dans laquelle W est le radical Ri et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2 par action d'un ou plusieurs équivalents d'une base comme les alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, tels l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalinoterreux tels l'hydrure de sodium ou de potassium, d'un dérivé organométallique comme les alkyllithiens de préférence le butyllithium, les halogénures d'alkylmagnésium ou le di-isopropylamidure de lithium dans un solvant aprotique comme les éthers tels le dièthyléther ou le tétrahydrofurane, à une température de -78°C à 50°C.in which W is the radical Ri and W is a radical chosen from the cyano, C (O) R 2 or C (O) OR 2 radicals by the action of one or more equivalents of a base such as the alkali metal alcoholates or alkaline earth metal, such as sodium ethylate, sodium methylate or potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides such as sodium or potassium hydride, of an organometallic derivative such as preferably alkyllithians butyllithium, alkylmagnesium halides or lithium di-isopropylamide in an aprotic solvent such as ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran, at a temperature of -78 ° C to 50 ° C.
13. procédé de préparation d'un composé de formule (Ha) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, Rt, R5 et Rβ sont tels que définis dans la revendication 1 et Ar est un radical phényle ou toluyle, par oxydation d'un composé de formule (Xb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, Rt, R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1 et Ar est un radical phényle ou toluyle, par action d'un ou plusieurs équivalents d'un oxydant comme l'ozone et dans des conditions identiques à l'oxydation du composés (Va) en composé (Ma) selon la revendication 7. 13. process for the preparation of a compound of formula (Ha) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R t , R 5 and Rβ are as defined in claim 1 and Ar is a phenyl or toluyl radical , by oxidation of a compound of formula (Xb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , Rt, R 5 and Re are as defined in claim 1 and Ar is a phenyl or toluyl radical, by action one or more equivalents of an oxidant such as ozone and under conditions identical to the oxidation of the compounds (Va) to compound (Ma) according to claim 7.
14. Procédé de préparation d'un composé de formule (la) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, Rt, R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1 et Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2, NRiRe, cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2, la double liaison exocylique étant de stéréochimie E, par isomérisation d'un composé (la) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment et Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2, NR1R6, cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2, la double liaison exocylique étant de stéréochimie Z, par chauffage dans un solvant et sous irradiation ultraviolette, éventuellement en présence d'un catalyseur tels un catalyseur acide ou l'iode moléculaire, à une température allant de 0°C au point d'ébullition du solvant qui est un hydrocarbure aliphatique comme le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane; un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, les xylènes, un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane; un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1,2- dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane ; un ester comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle ; un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile ; un alcool comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol ; un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène urée, le diméthylsulfoxyde ; ou l'eau.14. Process for the preparation of a compound of formula (la) in which Y, Ri, R 2 , R 3 , R t , R 5 and Re are as defined in claim 1 and Z is the divalent radical = CWW for which W is a halogen atom or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 , NRiRe, cyano, C (O) R 2 or C (O ) OR 2 , the exocylic double bond being of stereochemistry E, by isomerization of a compound (la) in which Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Re are as defined above and Z is the divalent radical = CWW for which W is a halogen atom or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 , NR 1 R 6 , cyano, C ( O) R 2 or C (O) OR 2 , the exocylic double bond being of stereochemistry Z, by heating in a solvent and under ultraviolet irradiation, optionally in the presence of a catalyst such as an acid catalyst or molecular iodine, at a tem temperature ranging from 0 ° C to the boiling point of the solvent which is an aliphatic hydrocarbon such as pentane, hexane, heptane, octane; an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylenes, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane; an ester such as methyl acetate, ethyl acetate; a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile; an alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol; a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylprolylene urea, dimethylsulfoxide; or water.
15. Procédé de préparation d'un composé de formule (Ib) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R'3, Rt, R'4, R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1 et Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2, NRiRe, cyano, C(O)R ou C(O)OR2, la double liaison exocylique étant de stéréochimie E , par isomérisation d'un composé de formule générale (Ib) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R'3, Rt, R'4, R5 et Re sont tels que définis dans la formule générale et Z est le radical divalent =CWW' pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2, NRiRe, cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2, la double liaison exocylique étant de stéréochimie Z, par chauffage dans un solvant et sous irradiation ultraviolette, éventuellement en présence d'un catalyseur tels un catalyseur acide ou l'iode moléculaire, dans un hydrocarbure aliphatique comme le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane; un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, les xylènes, un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane ; un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1 ,2-dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane ; un ester comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle ; un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile ; un alcool comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol ; un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène urée, le diméthylsulfoxyde ; ou l'eau.15. Process for the preparation of a compound of formula (Ib) in which Y, Ri, R 2 , R 3 , R ' 3 , R t , R' 4 , R 5 and Re are as defined in claim 1 and Z is the divalent radical = CWW for which W is a halogen atom or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 , NRiRe, cyano, C ( O) R or C (O) OR 2 , the exocylic double bond being of stereochemistry E, by isomerization of a compound of general formula (Ib) in which Y, Ri, R 2 , R 3 , R ' 3 , R t , R ' 4 , R 5 and Re are as defined in the general formula and Z is the radical divalent = CWW 'for which W is a halogen atom or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 , NRiRe, cyano, C (O) R 2 or C (O) OR 2 , the exocylic double bond being of stereochemistry Z, by heating in a solvent and under ultraviolet irradiation, optionally in the presence of a catalyst such as an acid catalyst or molecular iodine, in an aliphatic hydrocarbon such as pentane, hexane, heptane, octane; an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylenes, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane; an ester such as methyl acetate, ethyl acetate; a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile; an alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol; a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylprolylene urea, dimethylsulfoxide; or water.
16. Procédé de préparation d'un composé de formule (la) dans laquelle Ri, R2, R3, Rt, R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1, Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRiRe et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle, par réaction régiosélective d'un composé de formule (Ha) défini dans la revendication 7 dans laquelle, Ri, R2, R3, Rt, R5 et Ré sont tels que définis précédemment et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle, avec un réactif de Wittig de formule (XIII) dans laquelle W est un atome d'halogène ou le radical Rj et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRiRe, et X" est un contre-ion halogène, dans des conditions identiques à celles de la revendication 7. 16. Process for the preparation of a compound of formula (la) in which Ri, R 2 , R 3 , R t , R 5 and Re are as defined in claim 1, Z is the divalent radical = CWW for which W is a halogen atom or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 or NRiRe and Y is the alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl radical, by regioselective reaction d 'a compound of formula (Ha) defined in claim 7 wherein, Ri, R 2 , R 3 , Rt, R 5 and R é are as defined above and Y is the alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl radical, with a reagent of Wittig of formula (XIII) in which W is a halogen atom or the radical Rj and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 or NRiRe, and X "is a halogenated counterion, under conditions identical to those of claim 7.
17. Procédé de préparation d'un composé de formule (la) dans laquelle Ri, R2, R3, Rt, R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1 , Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est le radical Ri et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2 et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle, par réaction régiosélective d'un composé de formule (Ha) dans laquelle, Ri, R2, R3, R*, R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1 et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle, avec un réactif de Wittig-Homer de formule (XIV) dans laquelle W est le radical Ri et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2, dans des conditions identiques à celles de la revendication 7.17. Process for the preparation of a compound of formula (la) in which Ri, R 2 , R 3 , Rt, R 5 and Re are as defined in claim 1, Z is the divalent radical = CWW for which W is the radical Ri and W is a radical chosen from the cyano, C (O) R 2 or C (O) OR 2 radicals and Y is the alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl radical, by regioselective reaction of a compound of formula (Ha) in which, Ri, R 2 , R 3 , R *, R 5 and Re are as defined in claim 1 and Y is the alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl radical, with a Wittig-Homer reagent of formula (XIV) in wherein W is the radical Ri and W is a radical chosen from the cyano, C (O) R 2 or C (O) OR 2 radicals, under conditions identical to those of claim 7.
18. Procédé de préparation d'un composé de formule (Ib) dans laquelle Rj, R2, R3, R3', R4, R-i', R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1, Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRiRe et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle, par réaction régiosélective d'un composé de formule (Ilb) dans laquelle, Ri, R2, R , R3', R4, Rt', R5 et Re sont tels que définis précédemment et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle, avec un réactif de Wittig de formule (XIII) dans laquelle W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRiRe, et X" est un contre-ion halogène, dans des conditions identiques à celles de la revendications 11.18. Process for the preparation of a compound of formula (Ib) in which Rj, R 2 , R 3 , R 3 ', R 4 , R-i', R 5 and Re are as defined in claim 1, Z is the divalent radical = CWW for which W is a halogen atom or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 or NRiRe and Y is the alkylcarbonyl radical , arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl, by regioselective reaction of a compound of formula (Ilb) in which, Ri, R 2 , R, R 3 ', R 4 , R t ', R 5 and Re are as defined above and Y is the alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl radical, with a Wittig reagent of formula (XIII) in which W is a halogen atom or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 or NRiRe, and X "is a halogenated counterion, under conditions identical to those of claim 11.
19. Procédé de préparation d'un composé de formule (Ib) dans laquelle Ri, R2, R , R3', Rt, Rt', R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1, Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est le radical Ri et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2 et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle, par réaction régiosélective d'un composé de formule (Ilb) dans laquelle, Ri, R2, R3, R3', t, R4', R5 et Re sont tels que définis précédemment et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle,, avec un réactif de Wittig-Horner de formule (XIV) dans laquelle W est le radical Ri et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2 dans des conditions identiques à celles de la revendication 11.19. Process for the preparation of a compound of formula (Ib) in which Ri, R 2 , R, R 3 ', R t , R t ', R 5 and Re are as defined in claim 1, Z is divalent radical = CWW for which W is the radical Ri and W is a radical chosen from the cyano, C (O) R 2 or C (O) OR 2 radicals and Y is the alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl radical, by regioselective reaction d 'a compound of formula (Ilb) in which, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', t , R 4 ', R 5 and Re are as defined previously and Y is the alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl radical, with a Wittig-Horner reagent of formula (XIV) in which W is the radical Ri and W is a radical chosen from the cyano, C (O) R 2 or C (O) OR 2 under conditions identical to those of claim 11.
20. Procédé de préparation d'un composé de formule (Ha) dans laquelle, Y, Ri, R2, R , R4, R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1, (i) par oxydation d'un composé de formule (IXa) :20. Process for the preparation of a compound of formula (Ha) in which, Y, Ri, R 2 , R, R 4 , R 5 and Re are as defined in claim 1, (i) by oxidation of a compound of formula (IXa):
(IXa)(IXa)
dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment, dans des conditions identiques à celles de l'oxydation du composé (IVa) en composé (Ma) de la revendication 7;wherein Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Re are as defined above, under conditions identical to those of the oxidation of the compound (IVa) to compound (Ma) of claim 7;
(ii) à partir d'un composé de formule (IXa) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment, préparé par oxydation de la double liaison exocyclique d'un composé de formule (Xa) :(ii) from a compound of formula (IXa) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Re are as defined above, prepared by oxidation of the exocyclic double bond of a compound of formula (Xa):
(Xa) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et R sont tels que définis précédemment, dans des conditions identiques à celles de l'oxydation du composé (Va) en composé (IVa) de la revendication 7;(Xa) wherein Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R are as defined above, under conditions identical to those of the oxidation of compound (Va) to compound (IVa) of claim 7;
(iii) à partir d'un composé de formule (Xa) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment, préparé par cyclisation d'un composé de formule (Xla) :(iii) from a compound of formula (Xa) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Re are as defined above, prepared by cyclization of a compound of formula ( Xla):
(Xla)(XIa)
dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R-t, R5 et Re sont tels que définis précédemment, par action successive d'un ou plusieurs équivalents de triphénylphosphine au reflux du solvant puis ajout d'un ou plusieurs équivalents d'une base comme les alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, tels l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalinoterreux tels l'hydrure de sodium ou de potassium, d'un dérivé organométallique comme les alkyllithiens tels le butyllithium, les halogénures d'alkylmagnésium ou le di-isopropylamidure de lithium, dans un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, ou un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène-urée, le diméthylsulfoxyde, en une durée allant de 0,1 à 48 h et à une température allant de -80°C à 180°C; (iv) à partir d'un composé de formule (Xla) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, Rt, R et Re sont tels que définis précédemment, préparé par condensation d'un composé de formule (Xlla) :in which Y, Ri, R2, R 3 , Rt, R 5 and Re are as defined above, by successive action of one or more equivalents of triphenylphosphine at reflux of the solvent then addition of one or more equivalents of a base such as alkali or alkaline earth metal alcoholates, such as sodium ethylate, sodium methylate or potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth metal hydrides such as sodium or potassium hydride, organometallic derivative such as alkylliths such as butyllithium, alkylmagnesium halides or lithium di-isopropylamide, in an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, nitrile such as acetonitrile, propionitrile , benzonitrile, or a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylprolylene-urea, dimethylsulfoxide, over a period ranging from from 0.1 to 48 h and at a temperature ranging from -80 ° C to 180 ° C; (iv) from a compound of formula (Xla) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , Rt, R and Re are as defined above, prepared by condensation of a compound of formula (Xlla) :
(XII)(XII)
dans laquelle Y, Rt, R5 et Ré sont tels que définis précédemment, avec un composé de formule (Villa) tel que défini dans la revendication 7, dans laquelle Ri, R2 et R3 sont tels que définis précédemment et T et T' sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène tels le chlore ou le brome, par action d'un ou plusieurs équivalents d'une base dans des conditions identiques à celles de la condensation du composé (VII) sur le composé (Villa) de la revendication 7.in which Y, R t , R 5 and R e are as defined above, with a compound of formula (Villa) as defined in claim 7, in which Ri, R 2 and R 3 are as defined above and T and T 'are, independently of each other, a halogen atom such as chlorine or bromine, by the action of one or more equivalents of a base under conditions identical to those of the condensation of compound (VII) on the compound (Villa) of claim 7.
21. Procédé de préparation d'un composé de formule (lia) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1, par ozonolyse de la double liaison exocyclique d'un composé de formule (Xa) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment, dans des conditions identiques à celles de l'ozonolyse des composés (Va) en composé (Ma) delà revendication 7.21. Process for the preparation of a compound of formula (IIa) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Re are as defined in claim 1, by ozonolysis of the exocyclic double bond of a compound of formula (Xa) in which Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Re are as defined above, under conditions identical to those of the ozonolysis of the compounds (Va) in compound (Ma) beyond claim 7.
22. Procédé de préparation d'un composé de formule (Ma) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1, Ar est un radical phényle ou toluyle et Rt est choisi parmi les radicaux alkyle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle, par alkylation d'un composé de formule (Ma) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R5 et R6 sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et R4 est un atome d'hydrogène, avec un halogénure d'alkyle, respectivement halogénure d'arylalkyle ou halogénure d'hétéroarylalkyle, par action d'un ou plusieurs équivalents d'une base organique ou inorganique comme les hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux de préférence l'hydroxyde de sodium, de potassium, de césium ou de calcium, les alcoolates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalino-terreux, comme l'hydrure de sodium, de potassium ou de césium, les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le carbonate de sodium, de potassium, de calcium ou le bicarbonate de sodium, de potassium ou de calcium, les bases organiques, telles les bases azotées, comme la pyridine, les alkylpyridines, les alkylamines comme la trimé hylamine, la triéthylamine ou la di- isopropyléthylamine, les dérivés aza comme le l,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène ou le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène, les alkyllithiens comme le butyllithium, le sec-butyllithium, le tertiobutyllithium, les sels alcalins de bases azotées éventuellement supportées sur résine comme le diisopropylamidure de lithium, le diisopropylamidure de potassium, le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium, le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium en présence d'une quantité catalytique ou d'un ou plusieurs équivalents d'héxaméthylphosphoramide ou de diméfhylpropylène- urée, à une température allant de -80°C et 180°C, dans un hydrocarbure aliphatique comme le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane, un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, les xylènes, les halogénobenzènes, un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1,2- dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane, un ester comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène-urée, le diméthylsulfoxyde ou l'eau, en une durée allant de 0,1 à 48 h. 22. Process for the preparation of a compound of formula (Ma) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 5 and Re are as defined in claim 1, Ar is a phenyl or toluyl radical and R t is chosen from alkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl radicals, by alkylation of a compound of formula (Ma) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 5 and R 6 are as defined above, Ar is a radical phenyl or toluyl and R 4 is a hydrogen atom, with an alkyl halide, respectively arylalkyl halide or heteroarylalkyl halide, by the action of one or more equivalents of an organic or inorganic base such as the hydroxides of alkali and alkaline earth metals, preferably sodium hydroxide , potassium, cesium or calcium, alkali and alkaline earth alcoholates such as potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides, such as sodium, potassium or cesium hydride, carbonates and bicarbonates of alkali and alkaline earth metals such as sodium, potassium, calcium carbonate or sodium, potassium or calcium bicarbonate, organic bases, such as nitrogenous bases, such as pyridine, alkylpyridines, alkylamines such as trime hylamine, triethylamine or di-isopropylethylamine, aza derivatives such as 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7 ene, alk yllithiens such as butyllithium, sec-butyllithium, tertiobutyllithium, alkaline salts of nitrogenous bases possibly supported on resin such as lithium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, bis (trimethylsilyl) lithium amide, bis (trimethylsilyl) amide potassium in the presence of a catalytic amount or of one or more equivalents of hexamethylphosphoramide or of dimethylpropylene urea, at a temperature ranging from -80 ° C. and 180 ° C., in an aliphatic hydrocarbon such as pentane, hexane heptane, octane, an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylenes, halobenzenes, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, an ester such as methyl acetate, ethyl acetate, a nitrile such as acet onitrile, propionitrile, benzonitrile, a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylprolylene-urea, dimethylsulfoxide or water, in a period ranging from 0.1 to 48 h.
23. Procédé de préparation d'un composé de formule (Mb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', R5 et Ré sont tels que définis dans la revendication 1, Ar est un radical phényle ou toluyle et R4 est choisi parmi les radicaux alkyle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle, par alkylation d'un composé de formule (Mb) dans laquelle, Y, Ri, R , R3, R3', R5 et Re sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et R4 est un atome d'hydrogène, avec un halogénure d'alkyle, respectivement halogénure d'arylalkyle ou halogénure d'hétéroarylalkyle, par action d'un ou plusieurs équivalents d'une base organique ou inorganique comme les hydroxy des de métaux alcalins et alcalino-terreux de préférence l'hydroxyde de sodium, de potassium, de césium ou de calcium, les alcoolates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalino-terreux, comme l'hydrure de sodium, de potassium ou de césium, les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le carbonate de sodium, de potassium, de calcium ou le bicarbonate de sodium, de potassium ou de calcium, les bases organiques, telles les bases azotées, comme la pyridine, les alkylpyridines, les alkylamines comme la triméthylamine, la triéthylamine ou la di- isopropyléthylamine, les dérivés aza comme le l,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène ou le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène, les alkyllithiens comme le butyllithium, le sec-butyllithium, le tertiobutyllithium, les sels alcalins de bases azotées éventuellement supportées sur résine comme le diisopropylamidure de lithium, le diisopropylamidure de potassium, le bis(triméfhylsilyl)amidure de lithium, le bis(trirnéthylsilyl)amidure de potassium en présence d'une quantité catalytique ou d'un ou plusieurs équivalents d'héxaméthylphosphoramide ou de diméthylpropylène- urée, à une température allant de -80°C et 180°C, dans un hydrocarbure aliphatique comme le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane, un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, les xylènes, les halogénobenzènes, un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1,2- dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane, un ester comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène-urée, le diméthylsulfoxyde ou l'eau, en une durée allant de 0,1 à 48 h.23. Process for the preparation of a compound of formula (Mb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R 5 and R e are as defined in claim 1, Ar is a phenyl radical or toluyl and R 4 is chosen from alkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl radicals, by alkylation of a compound of formula (Mb) in which, Y, Ri, R, R 3 , R 3 ', R 5 and Re are such that defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and R 4 is a hydrogen atom, with an alkyl halide, respectively arylalkyl halide or heteroarylalkyl halide, by the action of one or more equivalents of a base organic or inorganic such as the hydroxides of alkali and alkaline earth metals, preferably sodium, potassium, cesium or calcium hydroxide, alkali and alkaline earth alcoholates such as potassium tert-butoxide, hydrides alkali and alkaline earth metals, such as sodium, potassium or hydride cesium, carbonates and bicarbonates of alkali and alkaline-earth metals such as sodium, potassium, calcium carbonate or sodium, potassium or calcium bicarbonate, organic bases, such as nitrogenous bases, such as pyridine, alkylpyridines, alkylamines like trimethylamine, triethylamine or di-isopropylethylamine, aza derivatives like l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene or l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec- 7-ene, alkyllithians such as butyllithium, sec-butyllithium, tertiobutyllithium, alkaline salts of nitrogenous bases optionally supported on resin such as lithium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, bis (triméfhylsilyl) lithium amide, bis (trirnethylsilyl) potassium amide in the presence of a catalytic amount or of one or more equivalents of hexamethylphosphoramide or dimethylpropylene-urea, at a temperature ranging from -80 ° C and 180 ° C, in a hydro aliphatic carbide such as pentane, hexane, heptane, octane, an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylenes, halobenzenes, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, an ester such as methyl acetate, ethyl acetate, a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylprolylene-urea, dimethyl sulfoxide or water, in one duration ranging from 0.1 to 48 h.
24. Procédé de préparation d'un composé de formule (Va) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1, Ar est un radical phényle ou toluyle et t est choisi parmi les radicaux alkyle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle par alkylation d'un composé de formule (Va) dans laquelle, Y, Ri, R , R3, R5 et Re sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et R4 est un atome d'hydrogène, avec un halogénure d'alkyle, respectivement halogénure d'arylalkyle ou halogénure d'hétéroarylalkyle, par action d'un ou plusieurs équivalents d'une base organique ou inorganique comme les hydroxy des de métaux alcalins et alcalino-terreux de préférence l'hydroxyde de sodium, de potassium, de césium ou de calcium, les alcoolates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalino-terreux, comme l'hydrure de sodium, de potassium ou de césium, les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le carbonate de sodium, de potassium, de calcium ou le bicarbonate de sodium, de potassium ou de calcium, les bases organiques, telles les bases azotées, comme la pyridine, les alkylpyridines, les alkylamines comme la triméthylamine, la triéthylamine ou la di- isopropyléthylamine, les dérivés aza comme le l,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène ou le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène, les alkyllithiens comme le butyllithium, le sec-butyllithium, le tertiobutyllithium, les sels alcalins de bases azotées éventuellement supportées sur résine comme le diisopropylamidure de lithium, le diisopropylamidure de potassium, le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium, le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium en présence d'une quantité catalytique ou d'un ou plusieurs équivalents d'héxaméthylphosphoramide ou de diméthylpropylène- urée, à une température allant de -80°C et 180°C, dans un hydrocarbure aliphatique comme le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane, un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, les xylènes, les halogénobenzènes, un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1,2- dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane, un ester comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène-urée, le diméthylsulfoxyde ou l'eau, en une durée allant de 0,1 à 48 h.24. A method of preparing a compound of formula (Va) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 5 and Re are as defined in claim 1, Ar is a phenyl or toluyl radical and t is chosen from alkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl radicals by alkylation of a compound of formula (Va) in which, Y, Ri, R, R 3 , R 5 and Re are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and R 4 is a hydrogen atom, with an alkyl halide, respectively arylalkyl halide or heteroarylalkyl halide, by the action of one or more equivalents of an organic or inorganic base such as the hydroxy of the alkali metals and alkaline earth preferably sodium, potassium, cesium or calcium hydroxide, alkali and alkaline earth alcoholates such as potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides, such as sodium, potassium or cesium hydride, carbo nates and bicarbonates of alkali and alkaline earth metals such as sodium, potassium, calcium carbonate or sodium, potassium or calcium bicarbonate, organic bases, such as nitrogenous bases, such as pyridine, alkylpyridines, alkylamines such as trimethylamine, triethylamine or di-isopropylethylamine, aza derivatives such as 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene or l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene , alkyllithians such as butyllithium, sec-butyllithium, tertiobutyllithium, alkaline salts of nitrogenous bases optionally supported on resin such as lithium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, bis (trimethylsilyl) lithium amide, bis (trimethylsilyl) potassium amide in the presence of a catalytic amount or one or more equivalents of hexamethylphosphoramide or dimethylpropylene-urea, at a temperature ranging from -80 ° C and 180 ° C, in an aliphatic hydrocarbon such as pentane, hexane, heptane, octane, an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylenes, halobenzenes, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, an ester such as methyl acetate, ethyl acetate, a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylprolylene-urea, dimethylsulfoxide or water, in a duration ranging from 0.1 to 48 h.
25. Procédé de préparation d'un composé de formule (Nb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1, Ar est un radical phényle ou toluyle et i est choisi parmi les radicaux alkyle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle peuvent être préparés par alkylation d'un composé de formule (Nb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R5 et R6 sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et Rt est un atome d'hydrogène, avec un halogénure d'alkyle, respectivement halogénure d'arylalkyle ou halogénure d'hétéroarylalkyle, par action d'un ou plusieurs équivalents d'une base organique ou inorganique comme les hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux de préférence l'hydroxyde de sodium, de potassium, de césium ou de calcium, les alcoolates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalino-terreux, comme l'hydrure de sodium, de potassium ou de césium, les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le carbonate de sodium, de potassium, de calcium ou le bicarbonate de sodium, de potassium ou de calcium, les bases organiques, telles les bases azotées, comme la pyridine, les alkylpyridines, les alkylamines comme la triméthylamine, la triéfhylamine ou la di- isopropyléthylamine, les dérivés aza comme le l,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène ou le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène, les alkyllithiens comme le butyllithium, le sec-butyllithium, le tertiobutyllithium, les sels alcalins de bases azotées éventuellement supportées sur résine comme le diisopropylamidure de lithium, le diisopropylamidure de potassium, le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium, le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium en présence d'une quantité catalytique ou d'un ou plusieurs équivalents d'héxaméthylphosphoramide ou de diméthylpropylène- urée, à une température allant de -80°C et 180°C, dans un hydrocarbure aliphatique comme le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane, un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, les xylènes, les halogénobenzènes, un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1,2- dichloroèthane, le 1,1,1-trichloroéthane, un ester comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène-urée, le diméthylsulfoxyde ou l'eau, en une durée allant de 0,1 à 48 h. 25. Process for the preparation of a compound of formula (Nb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R 5 and Re are as defined in claim 1, Ar is a phenyl radical or toluyl and i is chosen from alkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl radicals can be prepared by alkylation of a compound of formula (Nb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 5 and R 6 are as defined above , Ar is a phenyl or toluyl radical and R t is a hydrogen atom, with an alkyl halide, respectively arylalkyl halide or heteroarylalkyl halide, by the action of one or more equivalents of an organic base or inorganic such as alkali and alkaline earth metal hydroxides, preferably sodium, potassium, cesium or calcium hydroxide, alkali and alkaline earth alcoholates such as potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides and alkaline earth, such as sodium hydride, potassium or cesium, the carbonates and bicarbonates of alkali and alkaline earth metals such as sodium, potassium, calcium carbonate or sodium, potassium or calcium bicarbonate, organic bases, such as nitrogenous bases, such as pyridine, alkylpyridines, alkylamines such as trimethylamine, triefhylamine or di-isopropylethylamine, aza derivatives such as 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene or 1,8-diazabicyclo [5.4.0 ] undec-7-ene, alkyllithians such as butyllithium, sec-butyllithium, tertiobutyllithium, alkaline salts of nitrogenous bases optionally supported on resin such as lithium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide in the presence of a catalytic amount or one or more equivalents of hexamethylphosphoramide or of dimethylpropylene-urea, at a temperature ranging from -80 ° C and 180 ° C, in an aliphatic hydrocarbon such as pentane, hexane, heptane, octane, an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylenes, halobenzenes, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, ester like methyl acetate, ethyl acetate, a nitrile like acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, a dipolar aprotic solvent like dimethylformamide, dimet hylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylprolylene-urea, dimethylsulfoxide or water, in a period ranging from 0.1 to 48 h.
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Inventor name: DESBORDES, PHILIPPE

Inventor name: COUDANNE, ISABELLE

Inventor name: BALME, GENEVIEVE

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