JP2005502650A - Fungicidal 1-benzoxepin derivatives - Google Patents

Abstract

The present invention relates to novel 1-benzooxepin derivatives, processes for their preparation, in particular their use as fungicides in the form of fungicidal compositions and phytopathogenic fungi of crops using said compounds or said compositions It is related with the removal method.

Description

同様に、Ｊ．Ｗｉｊｎｂｅｒｇら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４０巻、（１９９９年）、第５７６７−５７７０頁）も、これらも発酵液から得られる、プテルロンＡ、６−ヒドロキシプテルロンＡ及びヒドロキシメチルアナログに関係する構造を有する２種の化合物を示している。
【０００４】
【化２】

これらの刊行物及びＦ．Ｅｉｌｂｅｒｔらによる研究（Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｅｒ Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，Ｃ：Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、第５４（１１）巻、第９０３−９０８頁）には、これらの化合物についての抗真菌活性が記載されており、インビトロ試験に於いて、実際に、ある種の植物病原体性真菌に関する幾つかの活性効果を示すことが可能になっている。しかしながら、これらの刊行物の何れにも、これらの化合物の抗真菌活性を増大させることを可能にする解決を示すものは記載されていない。更に、これらの開示には、化学的経路によって、これらの化合物又はそれらの同族体にアクセスするための（天然生成物からの抽出とは別の）手段は示されていない。
【０００５】
Ｐ．Ｋａｈｎｂｅｒｇら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第５７巻、（２００１年）、第７１８１−７１８４頁）及び次いでＳ−Ｔ．Ｈｕａｎｇら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４２巻、（２００１年）、第７４７３−７４７５頁）及びＢ．Ｇｒｕｉｊｔｅｒｓら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、第６５巻、（２００２年）、第５５８−５６１頁）による最近の研究には、１−ベンゾオキセピン−３−オンから又は適切に置換されたフェノールからの、プテルロンＡ又はそのヒドロキシメチルアナログの化学的合成のための幾つかの経路が記載されている。しかしながら、プテルロン誘導体のための合成経路は記載されていない。更に、これらの刊行物中に、非天然プテルロン誘導体の新規な抗真菌活性に関する表示はない。
【０００６】
３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾオキセピン−３−オン構造を有する化合物は、また、文献中に既に記載されている。そうして、Ｊ．Ｂｅｒｒｅｂｏｍｍら（米国特許第３，７９９，８９２号明細書（１９７４年）、米国特許第３，６４７，４７９号明細書（１９７２年）及び米国特許第３，５１７，０３１号明細書（１９７０年））は、これらの化合物についての臭いを発する活性を特許請求している。
【０００７】
植物上の植物病原体性真菌と闘う分野に於いて、殺真菌性化合物の新規なファミリーについての絶え間のない調査が存在している。これは、公知であり、既に市販されている化合物は、しばしば、例えば、低い活性、比較的小さい範囲の真菌性病気に関して有効な化合物、低い選択性、毒性、実際に環境毒性又は耐性の問題のような多数の欠点を示す。これは、抗真菌活性を示すけれども、特に農業の分野に於いて市場に出すことができるほど十分に活性ではない天然生成物についても同じことである。
【０００８】
換言すると、公知の殺真菌性化合物は常に十分に活性であるとは限らず及び／又は比較的狭い活性のスペクトルを有する。植物を攻撃する、全ての種々の種類の真菌を撲滅するために、ユーザーは、例えば、数種の製品、スペクトル及び正確に知らなくてはならない適用用量を使用しなくてはならない。更に、数種の製品を使用することは、環境を保護するという明白な目的で、適用用量をできるだけ低くしなくてはならない、今日推奨されている作物の処理方法と矛盾する。
【０００９】
更に、大量の殺真菌剤製品及び／又は数種の異なった殺真菌剤製品を使用することは、作物に対して非常にしばしば、非常に有害である（製品の毒性）。真菌性病気の処理に於いて大量の製品を使用することは、或る場合には、これらの製品に対して耐性である真菌株の出現に至る。これが、ユーザーに新規な抗真菌性分子を提供することが常に必要であることの理由である。
【００１０】
本発明の一つの目的は、作物上の植物病原体性真菌に関する作用の広いスペクトルを有する化合物の新規なファミリーを提供することである。
【００１１】
本発明の他の目的は、遭遇する特異な問題点を解決することを可能にする、作物上の植物病原体性真菌に関する作用の広いスペクトルを有する化合物の新規なファミリーを提供することである。
【００１２】
本発明の他の目的は、作物上の植物病原体性真菌に関する作用の改良された広いスペクトルを有し、そして減少した毒性及び／又は環境毒性を有する化合物の新規なファミリーを提供することである。
【００１３】
本発明の他の目的は、穀草、コメ、トウモロコシ、ヒマワリ、果樹、果実、森林樹、蔓植物、油産性作物、市場向け青果物栽培農場作物、野菜作物、タンパク質生成作物、ナス科のメンバー、ビートの根等々のような作物上の植物病原体性真菌に関する作用の改良された広いスペクトルを有する化合物の新規なファミリーを提供することである。
【００１４】
本発明の他の目的は、低い用量で活性であり、そして作物上の植物病原体性真菌に関する作用の改良された広いスペクトルを有する化合物のこの新規なファミリーにアクセスするための合成経路を提供することである。
（発明の定義）
全く驚くべき方法に於いて、これらの目的が、全て又は部分的に、一般的構造で１−ベンゾオキセピン単位を含む化合物及び下記に定義する合成方法によって達成できることが見出された。
【００１５】
それで、本発明は、まず最初に、一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【００１６】
【化３】

［式中、
・Ｙは、水素、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択されるハロゲン原子、ホルミル基、カルボキシル基、アルコキシ基（その直鎖又は分枝鎖アルキル部分は、１個から６個の炭素原子を含む）、シクロアルコキシ基（そのシクロアルキル部分は、３個から７個の炭素原子を含む）、ヒドロキシアルキル基（その直鎖又は分枝鎖アルキル部分は、１個から６個の炭素原子を含む）、ニトロ基、アルキルカルボニル基（その直鎖又は分枝鎖アルキル部分は、１個から６個の炭素原子を含む）、シクロアルキルカルボニル基（そのシクロアルキル部分は、３個から７個の炭素原子を含む）、アルコキシカルボニル基（その直鎖又は分枝鎖アルキル部分は、１個から６個の炭素原子を含む）、シクロアルコキシカルボニル基（そのシクロアルキル部分は、３個から７個の炭素原子を含む）、ヘテロシクリルオキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基（その直鎖又は分枝鎖アルキル部分は、１個から６個の炭素原子を含む）、シクロアルキルカルボニルオキシ基（そのシクロアルキル部分は、３個から７個の炭素原子を含む）、−ＳＲ_１、−ＳＯＲ_１、−ＳＯ_２Ｒ_１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１（ＯＲ_２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１（ＮＲ_２Ｒ_６）、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_１Ｒ_６、−ＮＲ_１Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２Ｒ_６、−ＮＲ_１Ｃ（Ｓ）ＮＲ_２Ｒ_６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_６、−ＮＲ_１Ｒ_６、−ＮＲ_１（ＯＲ_２）、−Ｃ（Ｒ_１）＝ＮＲ_６、−Ｃ（Ｒ_１）＝ＮＲ_６（ＯＲ_２）、−Ｃ（Ｒ_１）＝ＮＲ_６（ＮＲ_２Ｒ_６）又は−Ｎ＝ＮＲ_１Ｒ_６基、１個から２０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、１個から２０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルケニル基、３個から７個の炭素原子を含むシクロアルキル基、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ又はヘテロアリールカルボニルオキシ基、ヒドロキシル基並びにシアノ基から選択され、
・Ｚは、＝Ｏ、＝ＣＲ_１Ｘ、＝ＣＸＸ’、＝ＣＲ_１（ＣＮ）、＝ＣＲ_１Ｒ_２、＝ＣＲ_１（ＯＲ_２）、＝ＣＲ_１−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２、＝ＣＲ_１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２、＝ＣＲ_１（ＳＲ_２）、＝ＣＲ_１（ＮＲ_２Ｒ_６）、＝ＮＲ_１、＝Ｎ（ＯＲ_１）又は＝Ｎ（ＮＲ_１Ｒ_６）から選択される二価の基であり、
・Ｘ及びＸ’は、同じか又は異なり、そしてフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、
・Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４及びＲ_４’は、同じか又は異なり、そして水素、１個から２０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、３個から７個の炭素原子を含むシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールアルキル基から選択され、
・２個の置換基Ｒ_１及びＲ_２は、一緒に、３個から８個の原子を含む飽和又は不飽和の環又は複素環を形成することができ、
・２個の置換基Ｒ_３及びＲ_４は、一緒に、３個から８個の原子を含む飽和又は不飽和の環又は複素環を形成することができ、
・Ｒ_５は、水素原子、ヒドロキシル基、１個から６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択されるハロゲン原子、ホルミル基、カルボキシル基、アルコキシ基（その直鎖又は分枝鎖アルキル部分は、１個から６個の炭素原子を含む）、シクロアルコキシ基（そのシクロアルキル部分は、３個から７個の炭素原子を含む）、ニトロ基、アルキルカルボニル基（その直鎖又は分枝鎖アルキル部分は、１個から６個の炭素原子を含む）、シクロアルキルカルボニル基（そのシクロアルキル部分は、３個から７個の炭素原子を含む）、アルコキシカルボニル基（その直鎖又は分枝鎖アルキル部分は、１個から６個の炭素原子を含む）、シクロアルコキシカルボニル基（そのシクロアルキル部分は、３個から７個の炭素原子を含む）、ヘテロシクリルオキシカルボニル基、シクロアルコキシカルボニル基（そのシクロアルキル部分は、３個から７個の炭素原子を含む）、アルキルカルボニルオキシ基（その直鎖又は分枝鎖アルキル部分は、１個から６個の炭素原子を含む）、シクロアルキルカルボニルオキシ基（そのシクロアルキル部分は、３個から７個の炭素原子を含む）、−ＳＲ_１、−ＳＯＲ_１、−ＳＯ_２Ｒ_１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_６、−ＮＲ_１Ｒ_６、−ＮＲ_１Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_６、−ＮＲ_１（ＯＲ_２）、−Ｃ（Ｒ_１）＝ＮＲ_６又は−Ｎ＝ＮＲ_１Ｒ_２基、１個から６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、１個から６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルケニル基、３個から７個の炭素原子を含むシクロアルキル基、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ又はヘテロアリールカルボニルオキシ基、シアナト基、チオシアナト基、アジド基並びにシアノ基から選択され、
・Ｒ_６は、水素原子、１個から６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、フェニル基、ナフチル基、フェニルアルキル基（そのアルキル部分は、直鎖又は分枝鎖であり、そして１個から６個の炭素原子を含む）、ナフチルアルキル基（そのアルキル部分は、直鎖又は分枝鎖であり、そして１個から６個の炭素原子を含む）、アルキルカルボニル基（その直鎖又は分枝鎖アルキル部分は、１個から６個の炭素原子を含む）、アルコキシカルボニル基（その直鎖又は分枝鎖アルキル部分は、１個から６個の炭素原子を含む）、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルアミノカルバモイル基（その直鎖又は分枝鎖アルキル部分は、１個から６個の炭素原子を含む）、アルキルスルホニル基（その直鎖又は分枝鎖アルキル部分は、１個から６個の炭素原子を含む）、アリールスルホニル基及びＮ，Ｎ’−ジアルキルアミノスルホニル基（その直鎖又は分枝鎖アルキル部分は、１個から６個の炭素原子を含む）から選択さる］
の化合物［但し、式（Ｉａ）の化合物について、
Ｚが＝ＣＨＣｌ基を表し、そしてＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５が、それぞれ、水素原子を表すとき、Ｙは、メチルカルボニル基又はメトキシカルボニル基、ホルミル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、ブロモ基又はシアノ基を表すことができず、
Ｚが＝ＣＨ_２基を表し、そしてＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５が、それぞれ、水素原子を表すとき、Ｙは、メトキシカルボニル基又はブロモ基を表すことができず、
Ｚが＝Ｏ基を表し、そしてＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５が、それぞれ、水素原子を表すとき、Ｙはブロモ基を表すことができず、
そして式（Ｉｂ）の化合物について、
Ｚが＝ＣＨＣｌ基を表し、そしてＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_４’及びＲ_５が、それぞれ、水素原子を表すとき、Ｙはメチルカルボニル基を表すことができず、
Ｚが＝Ｏ基を表し、そしてＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_４’及びＲ_５が、それぞれ、水素原子を表すとき、Ｙ及びＲ_１は、両方とも又はお互いから独立に、水素原子又は１個から４個の炭素原子を含むアルキル基を表すことができない］並びにそれらの可能性のある幾何異性形及び／又は光学異性体、それらの可能性のある互変異性体並びに直ぐ上に定義したような化合物の塩、Ｎ−オキシド並びに金属及び半金属錯体に関する。
【００１７】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物について、直ぐ上に定義した但し書きは、一般的に及び特に又は好ましく定義した両方の化合物に適用される。
【００１８】
本発明の式（Ｉａ）の化合物又は式（Ｉｂ）の化合物の中で、Ｒ_３が水素原子を表し、他の置換基が前記定義された通りである化合物が好ましい。
【００１９】
本発明の式（Ｉａ）の化合物又は式（Ｉｂ）の化合物の中で、Ｒ_２が水素原子を表し、他の置換基が前記定義された通りである化合物が好ましい。
【００２０】
本発明の式（Ｉａ）の化合物又は式（Ｉｂ）の化合物の中で、Ｒ_１が水素原子を表し、他の置換基が前記定義された通りである化合物が好ましい。
【００２１】
非常に特に、本発明は、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’及びＲ_４’が、それぞれ、水素原子を表し、他の置換基が前記定義された通りである式（Ｉａ）の化合物又は式（Ｉｂ）の化合物に関する。
【００２２】
本発明の式（Ｉｂ）の化合物の中で、Ｒ_３’が水素原子を表し、他の置換基が前記定義された通りである化合物が好ましい。
【００２３】
一般式（Ｉａ）又は一般式（Ｉｂ）の化合物及びおそらく製造方法に於ける中間体として使用することができ、これらの方法の説明の際に定義される化合物は、化合物中の非対称中心の数に依存して、光学異性体又はキラル異性体の１種又は２種以上の形で存在し得る。それで、本発明は、それらのラセミ混合物又はスカレミ（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物（用語「スカレミ」は、異なった比率でのエナンチオマーの混合物を指定する）並びに全ての比率での全ての可能性のある立体異性体の混合物と同様に全ての光学異性体に関する。このジアステレオ異性体及び／又は光学異性体は、当業者に公知の方法に従って分離することができる。
【００２４】
前記の式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物の定義に於いて、他の方法で特定されない限り、種々の基は、ヒドロキシル基、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択されるハロゲン原子、ホルミル基、カルボキシル基、１個から６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、３個から７個の炭素原子を含むシクロアルキル基、１個から６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、３個から７個の炭素原子を含むシクロアルコキシ基、アルキルカルボニル基（その直鎖又は分枝鎖アルキル部分は、１個から６個の炭素原子を含む）、３個から７個の炭素原子を含むシクロアルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基（その直鎖又は分枝鎖アルキル部分は、１個から６個の炭素原子を含む）、３個から７個の炭素原子を含むシクロアルキルオキシカルボニル基、ヘテロシクリルオキシカルボニル基、−ＳＲ_１、−ＳＯＲ_１、−ＳＯ_２Ｒ_１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_６又は−ＮＲ_１Ｒ_６基、ニトロ基、シアナト基、チオシアナト基、アジド基、ペンタフルオロスルホニル基及びシアノ基から選択される、１種又は２種以上の化学的実体（ｅｎｔｉｔｉｅｓ）によって置換されていてよい。
【００２５】
本明細書に於いて、用語「アリール」は、フェニル又はナフチルを意味し、用語「アリールカルボニル」は、ベンゾイル又はナフトイルを意味し、そして用語「アリールアルキル」は、フェニルアルキル又はナフチルアルキル、更に特に、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル又はナフチルブチルを意味する。これらの種々の基は、１個又は２個以上の、同じ又は異なったＲ_５及び／又はアリール及び／又はアリールアルキル基によって、任意に置換されていてよいことが理解される。
【００２６】
更に、本明細書に於いて、用語「ヘテロアリール」は、４個から１０個の環員を有し、少なくとも１個の、窒素、酸素、硫黄、ケイ素及びリンから選択されるヘテロ原子を含む、単環式又は二環式芳香族系を意味する。例えば、このようなヘテロアリール基は、とりわけ、フリル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３，４−テトラジニル、１，２，３，５−テトラジニル、１，２，４，５−テトラジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンズイソキサゾリル、２，１−ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンズイソチアゾリル、２，１−ベンズイソチアゾリル、１，２，３−ベンゾオキサジアゾリル、１，２，５−ベンゾオキサジアゾリル、１，２，３−ベンゾチアジアゾリル、１，２，５−ベンゾチアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサゾリニル、キナゾリニル、シンノリル、フタラジル、プテリジニル、ベンゾトリアジニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、チエノ［３，４−ｂ］ピリジル、プリニル又はピロロ［１，２−ｂ］チアゾリルから選択することができる。
【００２７】
（製造方法）
本発明は、一般式（Ｉａ）の化合物又は一般式（Ｉｂ）の化合物又はそれらの可能性のある幾何異性体及び／若しくは光学異性体又はそれらの可能性のある互変異性形並びに直ぐ上に定義したような一般式（Ｉａ）の化合物又は一般式（Ｉｂ）の化合物の可能性のある塩、Ｎ−オキシド並びに金属及び半金属錯体の製造方法に関する。
【００２８】
一般式（Ｉａ）又は一般式（Ｉｂ）の本発明の化合物及びおそらく製造方法に於いて中間体として使用することができる化合物は、下記の一般的製造方法、即ち、方法ＡからＬの少なくとも１個によって製造することができる。
【００２９】
一般的製造方法の１個又は他のものに於いて使用される反応剤の製造は、通常、当業者に公知であり、そして通常、先行技術に於いて特別に記載されているか又は当業者がそれを所望の目的のために適合させることができるように一般的に記載されている。反応剤の製造のための条件を確立するために、当業者が使用することができる先行技術は、ウィリー社（Ｗｉｌｅｙ）によって刊行された（１９９２年）、Ｊ．Ｍａｒｃｈ著「最新有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、ゲオルク・チーメ出版社（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ）によって刊行された「有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ）」（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）又はアメリカ化学会によって刊行された「ケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）」のような多数の一般的化学著書及び一般の人々にアクセス可能なコンピュータデータベース中に見出すことができる。
【００３０】
（方法Ａ）
一般式（Ｉａ）［式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、一般式に於いて定義された通りであり、そしてＺは二価の基＝ＣＷＷ’（式中、Ｗは、ハロゲン原子又はＲ_１基であり、そしてＷ’は、ハロゲン原子又はＲ_２、ＯＲ_２、ＳＲ_２若しくはＮＲ_１Ｒ_６基から選択される基である）である］の化合物は、式（ＩＩａ）：
【００３１】
【化４】

（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りである）
の化合物と、式（ＸＩＩＩ）：
【００３２】
【化５】

（式中、Ｗは、ハロゲン原子又はＲ_１基であり、そしてＷ’は、ハロゲン原子又はＲ_２、ＯＲ_２、ＳＲ_２若しくはＮＲ_１Ｒ_６基から選択される基であり、そしてＸ”は、ハロゲン対イオンである）
のウィッティッヒ試薬との、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属アルコキシド、好ましくはナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はアルカリ金属及びアルカリ土類金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムのような塩基の又はアルキルリチウム化合物、好ましくはブチルリチウム、アルキルマグネシウムハライド若しくはリチウムジイソプロピルアミドのような有機金属誘導体の１当量以上の作用による、エーテル、好ましくはジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、−７８℃から５０℃、好ましくは−７０℃から２０℃の温度での、Ｊ．Ｍａｒｃｈ同書、第９５６−９６３頁に従った反応によって製造することができる。
【００３３】
同様に、一般式（Ｉａ）［式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、一般式に於いて定義された通りであり、そしてＺは二価の基＝ＣＷＷ’（式中、ＷはＲ_１基であり、そしてＷ’は、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２又はＣ（Ｏ）ＯＲ_２基から選択される基である）である］の化合物は、式（ＩＩａ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りである）の化合物と、式（ＸＩＶ）：
【００３４】
【化６】

（式中、ＷはＲ_１基であり、そしてＷ’は、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２又はＣ（Ｏ）ＯＲ_２基から選択される基である）
のウィッティッヒ−ホルナー試薬との、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属アルコキシド、好ましくはナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はアルカリ金属及びアルカリ土類金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムのような塩基の又はアルキルリチウム化合物、好ましくはブチルリチウム、アルキルマグネシウムハライド若しくはリチウムジイソプロピルアミドのような有機金属誘導体の１当量以上の作用による、エーテル、好ましくはジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、−７８℃から５０℃、好ましくは−７０℃から２０℃の温度での、Ｊ．Ｍａｒｃｈ同書、第９５６−９６３頁に従った反応によって製造することができる。
【００３５】
一般式（ＩＩａ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りである）の化合物は、式（ＩＩＩａ）：
【００３６】
【化７】

（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、そしてＡｒは、フェニル又はトルイル基である）
の化合物からの、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのような塩基、ナトリウムメトキシド若しくはカリウムエトキシドのようなアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属アルコキシド又はピリジン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン若しくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような樹脂上に任意に担持された窒素系塩基の１当量以上の作用によるスルフィナート基の除去によって製造することができる。この反応のための適切な溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン若しくは１，１，１−トリクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン若しくはジメトキシエタンのようなエーテル又はアルコール（特に、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール若しくはｔｅｒｔ−ブタノール）若しくは水のようなプロトン性溶媒であってよい。これらの種々の溶媒の混合物を使用することもできる。
【００３７】
反応時間は、使用する条件に依存し、一般的に、０．１時間から４８時間であり、一般的に、−８０℃から１８０℃（好ましくは、０℃から１００℃）の温度で、触媒量又は非触媒量の酸の不存在下又は存在下で実施される。式（ＩＩＩａ）の化合物と塩基との相対比率についての絶対的な制限は存在しない。しかしながら、０．１〜２０、好ましくは１〜５の塩基／（ＩＩＩａ）モル比を選択することが有利である。
【００３８】
一般式（ＩＩＩａ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、そしてＡｒは、フェニル又はトルイル基である）の化合物は、式（ＩＶａ）：
【００３９】
【化８】

（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、そしてＡｒは、フェニル又はトルイル基である）
の化合物の、分子状酸素、過酸化物（特に、過酸化水素又はｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド）のような酸化剤、酸化クロム若しくは重クロム酸ピリジニウムのようなクロム誘導体、酸化マンガン若しくは過マンガン酸カリウムのような金属酸化物、四酢酸鉛、ビスマス酸ナトリウム、過ヨウ素酸若しくは過ヨウ素酸ナトリウムのような過ヨウ素酸塩又は硝酸銀、硝酸マンガン若しくは硝酸タリウムのような金属硝酸塩の１当量以上の作用による酸化によって製造することができる。この反応のための適切な溶媒は、ベンゼンのような芳香族炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン若しくは１，１，１−トリクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、酢酸メチル若しくは酢酸エチルのようなエステル、アセトニトリル、プロピオニトリル若しくはベンゾニトリルのようなニトリル、ピリジン、２，６−ルチジン若しくは２，４，６−コリジンのような窒素系溶媒又はアルコール（特に、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール若しくはｔｅｒｔ−ブタノール）、酢酸若しくはプロパン酸のようなカルボン酸若しくは水のようなプロトン性溶媒であってよい。これらの種々の溶媒の混合物を使用することもできる。
【００４０】
反応時間は、使用する条件に依存し、一般的に、０．１時間から４８時間であり、一般的に、−８０℃から１８０℃（好ましくは、０℃から１５０℃）の温度で、触媒量又は非触媒量の酸の不存在下又は存在下で実施される。式（ＩＶａ）の化合物と酸化剤との相対比率についての絶対的な制限は存在しない。しかしながら、０．１〜１００、好ましくは１〜２０の酸化剤／（ＩＶａ）モル比を選択することが有利である。
【００４１】
一般式（ＩＶａ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、そしてＡｒは、フェニル又はトルイル基である）の化合物は、式（Ｖａ）：
【００４２】
【化９】

（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、そしてＡｒは、フェニル又はトルイル基である）
の化合物の、分子状酸素、オゾン、過酸化物（特に、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、ジメチルジオキシラン若しくは３−クロロペルオキシ安息香酸）のような酸化剤、過マンガン酸カリウム、硝酸セリウムアンモニウム、四酢酸鉛、四酸化オスミウム又は四酸化オスミウム／（ＤＨＱＤ）_２−ＰＨＡＬ錯体の触媒量又は１当量以上の作用による酸化によって製造することができる。この反応のための適切な溶媒は、ベンゼン若しくはアルカンのような芳香族若しくは脂肪族炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン若しくは１，１，１−トリクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル若しくはジイソプロピルエーテルのようなエーテル、アセトン若しくはメチルエチルケトンのようなケトン、酢酸メチル若しくは酢酸エチルのようなエステル、アセトニトリル、プロピオニトリル若しくはベンゾニトリルのようなニトリル、ピリジン、２，６−ルチジン若しくは２，４，６−コリジンのような窒素系溶媒又はアルコール（特に、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール若しくはｔｅｒｔ−ブタノール）若しくは水のようなプロトン性溶媒であってよい。これらの種々の溶媒の混合物を使用することもできる。
【００４３】
反応時間は、使用する条件に依存し、一般的に、０．１時間から４８時間であり、一般的に、−８０℃から１８０℃（好ましくは、０℃から１５０℃）の温度で、４−メチルモルホリンＮ−オキシド、トリメチルアミンＮ−オキシド又はフェリシアン化カリウムのような共酸化剤の１当量以上の不存在下又は存在下で実施される。式（Ｖａ）の化合物と酸化剤との相対比率についての絶対的な制限は存在しない。しかしながら、０．１〜１００、好ましくは０．２〜２０の酸化剤／（Ｖａ）モル比を選択することが有利である。
【００４４】
一般式（ＩＩＩａ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、そしてＡｒは、フェニル又はトルイル基である）の化合物は、式（Ｖａ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、そしてＡｒは、フェニル又はトルイル基である）の化合物の、オゾンのような酸化剤の１当量以上の作用による、硫化ジメチル又はトリメチルホスフィンの存在下又は不存在下での酸化によって、直接製造することができる。この反応のための適切な溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン若しくは１，１，１−トリクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、アセトン若しくはメチルエチルケトンのようなケトン、ピリジン、２，６−ルチジン若しくは２，４，６−コリジンのような窒素系溶媒又はアルコール（特に、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール若しくはｔｅｒｔ−ブタノール）、酢酸若しくはプロパン酸のようなカルボン酸若しくは水のようなプロトン性溶媒であってよい。これらの種々の溶媒の混合物を使用することもできる。
【００４５】
反応時間は、使用する条件に依存し、一般的に、０．１時間から４８時間であり、一般的に、−８０℃から１８０℃（好ましくは、−２０℃から５０℃）の温度で実施される。式（Ｖａ）の化合物とオゾンとの相対比率についての絶対的な制限は存在しない。しかしながら、０．１〜１００、好ましくは１〜２０のオゾン／（Ｖａ）モル比を選択することが有利である。
【００４６】
一般式（ＩＩａ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、そしてＡｒは、フェニル又はトルイル基である）の化合物は、式（Ｖａ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、そしてＡｒは、フェニル又はトルイル基である）の化合物から、オゾンのような酸化剤の１当量以上の作用により、続いて塩基の作用により、全ての点で、化合物（Ｖａ）の化合物（ＩＩＩａ）への酸化及び化合物（ＩＩａ）を与えるための化合物（ＩＩＩａ）からのスルフィナート基の除去について、方法Ａで記載したものと同様の方法で、直接製造することができる。
【００４７】
一般式（Ｖａ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、そしてＡｒは、フェニル又はトルイル基である）の化合物は、式（ＶＩａ）：
【００４８】
【化１０】

（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、Ａｒは、フェニル又はトルイル基であり、そしてＴ’は、ハロゲン原子、好ましくは塩素若しくは臭素又はフェニルスルホナート、４−メチルフェニルスルホナート、メチルスルホナート若しくはトリフルオロメチルスルホナートのようなスルホナートである）
の化合物の、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム若しくはｔｅｒｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム化合物又はリチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド若しくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような樹脂上に任意に担持された窒素系塩基のアルカリ金属塩の１当量以上の作用による、ヘキサメチルホスホルアミド又はジメチルプロピレンウレアの触媒量又は１当量以上の存在下での環化によって製造することができる。この反応のための適切な溶媒は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はグリムのようなエーテルであってよい。反応時間は、使用する条件に依存し、一般的に、０．１時間から４８時間であり、一般的に、−８０℃から１８０℃（好ましくは、０℃から５０℃）の温度で実施される。式（ＶＩａ）の化合物と塩基との相対比率についての絶対的な制限は存在しない。しかしながら、０．１〜１００、好ましくは１〜５の塩基／（ＶＩａ）モル比を選択することが有利である。溶媒中の式（ＶＩａ）の化合物の濃度について絶対的制限は存在しない。しかしながら、溶媒中の式（ＶＩａ）の化合物の１モルから０．００１モル濃度、好ましくは０．１モルから０．０１モル濃度を選択することが有利である。
【００４９】
この反応の一般的条件は、特にＤ．Ｃｒｉｃｈら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、（１９９５年）、第８５頁）及びＰ．Ｌａｎｓｂｕｒｙら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３１巻、（１９９０年）、第３９６５頁）によって記載されている。
【００５０】
一般式（ＶＩａ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、Ａｒは、フェニル又はトルイル基であり、そしてＴ’は、ハロゲン原子、好ましくは塩素若しくは臭素又はフェニルスルホナート、４−メチルフェニルスルホナート、メチルスルホナート若しくはトリフルオロメチルスルホナートのようなスルホナートである）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
【００５１】
【化１１】

（式中、Ｙ、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、そしてＡｒは、フェニル又はトルイル基である）
の化合物と、式（ＶＩＩＩａ）：
【００５２】
【化１２】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、前記定義された通りであり、そしてＴ及びＴ’は、お互いから独立に、ハロゲン原子、好ましくは塩素若しくは臭素又はフェニルスルホナート、４−メチルフェニルスルホナート、メチルスルホナート若しくはトリフルオロメチルスルホナートのようなスルホナートである）
の化合物との、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物、特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム若しくは水酸化カルシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属アルコキシド、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化セシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩及び重炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム若しくは重炭酸カルシウム、樹脂上に任意に担持された窒素系塩基のアルカリ金属塩、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド若しくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド又は樹脂上に任意に担持された窒素系塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン若しくはトリス（ジメチルアミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンイミンのような塩基の１当量以上の作用による、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム又はヨウ化テトラアルキルアンモニウムのようなヨウ化物塩の触媒量又は非触媒量の存在下での縮合によって製造することができる。
【００５３】
この反応のための適切な溶媒は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン若しくはジメトキシエタンのようなエーテル、アセトン若しくはメチルエチルケトンのようなケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル若しくはベンゾニトリルのようなニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルプロピレンウレア若しくはジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒又はアルコール（特に、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール若しくはｔｅｒｔ−ブタノール）若しくは水のようなプロトン性溶媒であってよい。反応時間は、使用する条件に依存し、一般的に、０．１時間から４８時間であり、一般的に、−８０℃から１８０℃（好ましくは、０℃から５０℃）の温度で実施される。式（ＶＩＩ）の化合物、式（ＶＩＩＩａ）の化合物及び塩基の相対比率についての絶対的な制限は存在しない。しかしながら、０．１〜１００、好ましくは１〜５の塩基／（ＶＩＩ）モル比及び０．１〜２０、好ましくは１個から３個の（ＶＩＩＩａ）／（ＶＩＩ）モル比を選択することが有利である。溶媒中の式（ＶＩＩ）の化合物の濃度について絶対的制限は存在しない。しかしながら、溶媒中の式（ＶＩＩ）の化合物の１モルから０．００１モル濃度、好ましくは０．１モルから０．０１モル濃度を選択することが有利である。
【００５４】
式（ＶＩＩ）の化合物は、更に特に、当業者に公知であり、Ｃｏｌｌｉｎｓら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ；Ｃ、（１９６６年）、第８７３−８８０頁）及びＣ．Ｋａｉｓｅｒら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１８巻、（１９７５年）、第６７４−６８３頁）によって特に記載されている、非常に多数の方法に従って製造することができる。
【００５５】
式（ＶＩＩＩａ）の化合物は、当業者に公知である非常に多数の方法に従って製造することができる。
（方法Ｂ）
一般式（Ｉｂ）［式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、一般式に於いて定義された通りであり、Ｒ_４’は水素原子であり、そしてＺは二価の基＝ＣＷＷ’（式中、Ｗは、ハロゲン原子又はＲ_１基であり、そしてＷ’は、ハロゲン原子又はＲ_２、ＯＲ_２、ＳＲ_２若しくはＮＲ_１Ｒ_６基から選択される基である）である］の化合物は、式（ＩＩｂ）：
【００５６】
【化１３】

（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りである）
の化合物と、式（ＸＩＩＩ）：
【００５７】
【化１４】

（式中、Ｗは、ハロゲン原子又はＲ_１基であり、そしてＷ’は、ハロゲン原子又はＲ_２、ＯＲ_２、ＳＲ_２若しくはＮＲ_１Ｒ_６基から選択される基であり、そしてＸ”は、ハロゲン対イオンである）
のウィッティッヒ試薬との、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属アルコキシド、好ましくはナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はアルカリ金属及びアルカリ土類金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムのような塩基の又はアルキルリチウム化合物、好ましくはブチルリチウム、アルキルマグネシウムハライド若しくはリチウムジイソプロピルアミドのような有機金属誘導体の１当量以上の作用による、エーテル、好ましくはジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、−７８℃から５０℃、好ましくは−７０℃から２０℃の温度での、Ｊ．Ｍａｒｃｈ同書、第９５６−９６３頁に従った反応によって製造することができる。
【００５８】
同様に、一般式（Ｉｂ）［式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、一般式に於いて定義された通りであり、Ｒ_４’は水素原子であり、そしてＺは二価の基＝ＣＷＷ’（式中、ＷはＲ_１基であり、そしてＷ’は、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２又はＣ（Ｏ）ＯＲ_２基から選択される基である）である］の化合物は、式（ＩＩｂ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りである）の化合物と、式（ＸＩＶ）：
【００５９】
【化１５】

（式中、ＷはＲ_１基であり、そしてＷ’は、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２又はＣ（Ｏ）ＯＲ_２基から選択される基である）
のウィッティッヒ−ホルナー試薬との、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属アルコキシド、好ましくはナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はアルカリ金属及びアルカリ土類金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムのような塩基の又はアルキルリチウム化合物、好ましくはブチルリチウム、アルキルマグネシウムハライド若しくはリチウムジイソプロピルアミドのような有機金属誘導体の１当量以上の作用による、エーテル、好ましくはジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、−７８℃から５０℃、好ましくは−７０℃から２０℃の温度での、Ｊ．Ｍａｒｃｈ同書、第９５６−９６３頁に従った反応によって製造することができる。
【００６０】
一般式（ＩＩｂ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りである）の化合物は、また、式（ＩＸｂ）：
【００６１】
【化１６】

（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りである）
の化合物の、全ての点で、化合物（ＩＶａ）の化合物（ＩＩＩａ）への酸化について、方法Ａで記載したものと同様の方法での酸化によって製造することができる。
【００６２】
一般式（ＩＸｂ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りである）の化合物は、また、式（Ｘｂ）：
【００６３】
【化１７】

（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りである）
の化合物の環外二重結合の、全ての点で、化合物（Ｖａ）の化合物（ＩＶａ）への酸化について、方法Ａで記載したものと同様の方法での酸化によって製造することができる。
【００６４】
一般式（ＩＩａ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、そしてＡｒは、フェニル又はトルイル基である）の化合物は、式（Ｘｂ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、そしてＡｒは、フェニル又はトルイル基である）の化合物の、オゾンのような酸化剤の１当量以上の作用による、全ての点で、化合物（Ｖａ）の化合物（ＩＩＩａ）への酸化について、方法Ａで記載したものと同様の方法での酸化によって直接製造することができる。
【００６５】
一般式（Ｘｂ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、そしてＡｒは、フェニル又はトルイル基である）の化合物は、式（Ｖｂ）：
【００６６】
【化１８】

（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、そしてＡｒは、フェニル又はトルイル基である）
の化合物の、塩化水銀、水素化トリブチルスズのような水素化トリアルキルスズ又はヨウ化サマリウムの１当量以上の任意の追加を伴う、アマルガム、特にナトリウムアマルガム、カリウムアマルガム又はアルミニウムアマルガム、亜鉛、サマリウム又はマグネシウム等の金属のような還元剤の１当量以上の作用による還元によって製造することができる。この反応のための適切な溶媒は、ジクロロメタン若しくはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン若しくはジメトキシエタンのようなエーテル又はアルコール（特にメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール若しくはｔｅｒｔ−ブタノール）、酸酸若しくはプロピオン酸のようなカルボン酸若しくは水のようなプロトン性溶媒であってよい。これらの種々の溶媒の混合物を使用することもできる。
【００６７】
反応時間は、使用する条件に依存し、一般的に、０．１時間から４８時間であり、一般的に、−８０℃から１８０℃（好ましくは、０℃から１００℃）の温度で、触媒量又は非触媒量の酸の不存在下又は存在下で実施される。式（Ｖｂ）の化合物と還元剤との相対比率についての絶対的な制限は存在しない。しかしながら、０．１〜２０、好ましくは１〜５の還元剤／（Ｖｂ）モル比を選択することが有利である。
【００６８】
一般式（Ｖｂ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、そしてＡｒは、フェニル又はトルイル基である）の化合物は、式（ＶＩｂ）：
【００６９】
【化１９】

（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、Ａｒは、フェニル又はトルイル基であり、そしてＴ’は、ハロゲン原子、好ましくは塩素若しくは臭素又はフェニルスルホナート、４−メチルフェニルスルホナート、メチルスルホナート若しくはトリフルオロメチルスルホナートのようなスルホナートである）
の化合物の、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム若しくはｔｅｒｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム化合物又はリチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド若しくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような樹脂上に任意に担持された窒素系塩基のアルカリ金属塩の１当量以上の作用による、ヘキサメチルホスホルアミド又はジメチルプロピレンウレアの触媒量又は１当量以上の存在下での環化によって製造することができる。この反応のための適切な溶媒は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はグリムのようなエーテルであってよい。反応時間は、使用する条件に依存し、一般的に、０．１時間から４８時間であり、一般的に、−８０℃から１８０℃（好ましくは、０℃から５０℃）の温度で実施される。式（ＶＩｂ）の化合物と塩基との相対比率についての絶対的な制限は存在しない。しかしながら、０．１〜１００、好ましくは１〜５の塩基／（ＶＩｂ）モル比を選択することが有利である。溶媒中の式（ＶＩｂ）の化合物の濃度について絶対的制限は存在しない。しかしながら、溶媒中の式（ＶＩｂ）の化合物の１モルから０．００１モル濃度、好ましくは０．１モルから０．０１モル濃度を選択することが有利である。
【００７０】
この反応の一般的条件は、特にＤ．Ｃｒｉｃｈら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、（１９９５年）、第８５頁）及びＰ．Ｌａｎｓｂｕｒｙら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３１巻、（１９９０年）、第３９６５頁）によって記載されている。
【００７１】
一般式（ＶＩｂ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、Ａｒは、フェニル又はトルイル基であり、そしてＴ’は、ハロゲン原子、好ましくは塩素若しくは臭素又はフェニルスルホナート、４−メチルフェニルスルホナート、メチルスルホナート若しくはトリフルオロメチルスルホナートのようなスルホナートである）の化合物は、式（ＶＩＩ）（式中、Ｙ、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、そしてＡｒは、フェニル又はトルイル基である）の化合物と、式（ＶＩＩＩｂ）：
【００７２】
【化２０】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_３’は、前記定義された通りであり、そしてＴ及びＴ’は、お互いから独立に、ハロゲン原子、好ましくは塩素若しくは臭素又はフェニルスルホナート、４−メチルフェニルスルホナート、メチルスルホナート若しくはトリフルオロメチルスルホナートのようなスルホナートである）
の化合物との、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物、特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム若しくは水酸化カルシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属アルコキシド、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化セシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩及び重炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム若しくは重炭酸カルシウム、樹脂上に任意に担持された窒素系塩基のアルカリ金属塩、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド若しくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド又は樹脂上に任意に担持された窒素系塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン若しくはトリス（ジメチルアミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンイミンのような塩基の１当量以上の作用による、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム又はヨウ化テトラアルキルアンモニウムのようなヨウ化物塩の触媒量又は非触媒量の存在下での縮合によって製造することができる。
【００７３】
この反応のための適切な溶媒は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン若しくはジメトキシエタンのようなエーテル、アセトン若しくはメチルエチルケトンのようなケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル若しくはベンゾニトリルのようなニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルプロピレンウレア若しくはジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒又はアルコール（特に、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール若しくはｔｅｒｔ−ブタノール）若しくは水のようなプロトン性溶媒であってよい。反応時間は、使用する条件に依存し、一般的に、０．１時間から４８時間であり、一般的に、−８０℃から１８０℃（好ましくは、０℃から５０℃）の温度で実施される。式（ＶＩＩ）の化合物、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物及び塩基の相対比率についての絶対的な制限は存在しない。しかしながら、０．１〜１００、好ましくは１〜５の塩基／（ＶＩＩ）モル比及び０．１〜２０、好ましくは１個から３個の（ＶＩＩＩｂ）／（ＶＩＩ）モル比を選択することが有利である。溶媒中の式（ＶＩＩ）の化合物の濃度について絶対的制限は存在しない。しかしながら、溶媒中の式（ＶＩＩ）の化合物の１モルから０．００１モル濃度、好ましくは０．１モルから０．０１モル濃度を選択することが有利である。
【００７４】
式（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、当業者に公知である非常に多数の方法に従って製造することができる。
【００７５】
（方法Ｃ）
一般式（Ｉａ）［式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、一般式に於いて定義された通りであり、そしてＺは二価の基＝ＣＷＷ’（式中、Ｗは、ハロゲン原子又はＲ_１基であり、そしてＷ’は、ハロゲン原子又はＲ_２、ＯＲ_２、ＳＲ_２、ＮＲ_１Ｒ_６、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２若しくはＣ（Ｏ）ＯＲ_２基から選択される基である）であり、そして環外二重結合はＥ立体化学のものである］の化合物は、一般式（Ｉａ）［式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、一般式に於いて定義された通りであり、そしてＺは二価の基＝ＣＷＷ’（式中、Ｗは、ハロゲン原子又はＲ_１基であり、そしてＷ’は、ハロゲン原子又はＲ_２、ＯＲ_２、ＳＲ_２、ＮＲ_１Ｒ_６、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２若しくはＣ（Ｏ）ＯＲ_２基から選択される基である）であり、そして環外二重結合はＺ立体化学のものである］の化合物の、溶媒中で、好ましくは紫外線照射下で、触媒、特に酸触媒又は分子状ヨウ素の不存在下又は存在下で加熱することによる異性化によって製造することができる。反応時間は、Ｚ異性体の、Ｅ異性体への完全な転化又は混合物中のＥ異性体の高い比率への転化を得るように選択される。この反応は、一般的に、０℃と溶媒の沸点との間の温度で実施される。この反応のための適切な溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン若しくはオクタンのような脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン若しくはキシレンのような芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン若しくはジメトキシエタンのようなエーテル；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン若しくは１，１，１−トリクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；酢酸メチル若しくは酢酸エチルのようなエステル；アセトニトリル、プロピオニトリル若しくはベンゾニトリルのようなニトリル；メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノールのようなアルコール；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルプロピレンウレア若しくはジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒又は水であってよい。これらの種々の溶媒の混合物を使用することもできる。
【００７６】
この溶媒は、好ましくは、トルエン若しくはキシレンのような芳香族溶媒又はジイソプロピルエーテルのようなエーテルである。触媒、好ましくは酸触媒は、塩化水素のような無水水素酸、酢酸、プロピオン酸及びトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸若しくは４−メチルフェニルスルホン酸のようなスルホン酸又は硫酸から選択される。
【００７７】
（方法Ｄ）
一般式（Ｉｂ）［式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_４’、Ｒ_５及びＲ_６は、一般式に於いて定義された通りであり、そしてＺは二価の基＝ＣＷＷ’（式中、Ｗは、ハロゲン原子又はＲ_１基であり、そしてＷ’は、ハロゲン原子又はＲ_２、ＯＲ_２、ＳＲ_２、ＮＲ_１Ｒ_６、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２若しくはＣ（Ｏ）ＯＲ_２基から選択される基である）であり、そして環外二重結合はＥ立体化学のものである］の化合物は、一般式（Ｉｂ）［式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_４’、Ｒ_５及びＲ_６は、一般式に於いて定義された通りであり、そしてＺは二価の基＝ＣＷＷ’（式中、Ｗは、ハロゲン原子又はＲ_１基であり、そしてＷ’は、ハロゲン原子又はＲ_２、ＯＲ_２、ＳＲ_２、ＮＲ_１Ｒ_６、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２若しくはＣ（Ｏ）ＯＲ_２基から選択される基である）であり、そして環外二重結合はＺ立体化学のものである］の化合物の、溶媒中で、好ましくは紫外線照射下で、触媒、特に酸触媒又は分子状ヨウ素の不存在下又は存在下で加熱することによる異性化によって製造することができる。反応時間は、Ｚ異性体の、Ｅ異性体への完全な転化又は混合物中のＥ異性体の高い比率への転化を得るように選択される。この反応は、一般的に、０℃と溶媒の沸点との間の温度で実施される。この反応のための適切な溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン若しくはオクタンのような脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン若しくはキシレンのような芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン若しくはジメトキシエタンのようなエーテル；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン若しくは１，１，１−トリクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；酢酸メチル若しくは酢酸エチルのようなエステル；アセトニトリル、プロピオニトリル若しくはベンゾニトリルのようなニトリル；メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノールのようなアルコール；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルプロピレンウレア若しくはジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒又は水であってよい。これらの種々の溶媒の混合物を使用することもできる。
【００７８】
この溶媒は、好ましくは、トルエン若しくはキシレンのような芳香族溶媒又はジイソプロピルエーテルのようなエーテルである。触媒、好ましくは酸触媒は、塩化水素のような無水水素酸、酢酸、プロピオン酸及びトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸若しくは４−メチルフェニルスルホン酸のようなスルホン酸又は硫酸から選択される。
【００７９】
（方法Ｅ）
一般式（Ｉａ）［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、一般式に於いて定義された通りであり、Ｚは二価の基＝ＣＷＷ’（式中、Ｗは、ハロゲン原子又はＲ_１基であり、そしてＷ’は、ハロゲン原子又はＲ_２、ＯＲ_２、ＳＲ_２若しくはＮＲ_１Ｒ_６基から選択される基である）であり、そしてＹは、アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル基である］の化合物は、一般式（ＩＩａ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、そしてＹは、アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル基である）の化合物と、式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｗは、ハロゲン原子又はＲ_１基であり、そしてＷ’は、ハロゲン原子又はＲ_２、ＯＲ_２、ＳＲ_２若しくはＮＲ_１Ｒ_６基から選択される基であり、そしてＸ”は、ハロゲン対イオンである）のウィッティッヒ試薬との、全ての点で、方法Ａで記載したものと同様の方法での位置選択的反応によって製造することができる。
【００８０】
同様に、一般式（Ｉａ）［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、一般式に於いて定義された通りであり、Ｚは二価の基＝ＣＷＷ’（式中、ＷはＲ_１基であり、そしてＷ’は、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２又はＣ（Ｏ）ＯＲ_２基から選択される基である）であり、そしてＹは、アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル基である］の化合物は、一般式（ＩＩａ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、そしてＹは、アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル基である）の化合物と、式（ＸＩＶ）（式中、ＷはＲ_１基であり、そしてＷ’は、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２又はＣ（Ｏ）ＯＲ_２基から選択される基である）のウィッティッヒ−ホルナー試薬との、全ての点で、方法Ａで記載したものと同様の方法での位置選択的反応によって製造することができる。
【００８１】
（方法Ｆ）
一般式（Ｉｂ）［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_４’、Ｒ_５及びＲ_６は、一般式に於いて定義された通りであり、Ｚは二価の基＝ＣＷＷ’（式中、Ｗは、ハロゲン原子又はＲ_１基であり、そしてＷ’は、ハロゲン原子又はＲ_２、ＯＲ_２、ＳＲ_２若しくはＮＲ_１Ｒ_６基から選択される基である）であり、そしてＹは、アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル基である］の化合物は、一般式（ＩＩａ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_４’、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、そしてＹは、アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル基である）の化合物と、式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｗは、ハロゲン原子又はＲ_１基であり、そしてＷ’は、ハロゲン原子又はＲ_２、ＯＲ_２、ＳＲ_２若しくはＮＲ_１Ｒ_６基から選択される基であり、そしてＸ”は、ハロゲン対イオンである）のウィッティッヒ試薬との、全ての点で、方法Ａで記載したものと同様の方法での位置選択的反応によって製造することができる。
【００８２】
同様に、一般式（Ｉｂ）［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_４’、Ｒ_５及びＲ_６は、一般式に於いて定義された通りであり、Ｚは二価の基＝ＣＷＷ’（式中、ＷはＲ_１基であり、そしてＷ’は、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２又はＣ（Ｏ）ＯＲ_２基から選択される基である）であり、そしてＹは、アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル基である］の化合物は、一般式（ＩＩｂ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_４’、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、そしてＹは、アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル基である）の化合物と、式（ＸＩＶ）（式中、ＷはＲ_１基であり、そしてＷ’は、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２又はＣ（Ｏ）ＯＲ_２基から選択される基である）のウィッティッヒ−ホルナー試薬との、全ての点で、方法Ａで記載したものと同様の方法での位置選択的反応によって製造することができる。
【００８３】
（方法Ｇ）
一般式（ＩＩａ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りである）の化合物は、また、式（ＩＸａ）：
【００８４】
【化２１】

（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りである）
の化合物の、全ての点で、化合物（ＩＶａ）の（ＩＩＩａ）への酸化について、方法Ａで記載したものと同様の方法での酸化によって製造することができる。
【００８５】
一般式（ＩＸａ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りである）の化合物は、また、式（Ｘａ）：
【００８６】
【化２２】

（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りである）
の化合物の環外二重結合の、全ての点で、化合物（Ｖａ）の（ＩＶａ）への酸化について、方法Ａで記載したものと同様の方法での酸化によって製造することができる。
【００８７】
一般式（ＩＩａ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りである）の化合物は、また、式（Ｘａ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りである）の化合物の環外二重結合の、全ての点で、化合物（Ｖａ）の（ＩＩＩａ）へのオゾン分解について、方法Ａで記載したものと同様の方法でのオゾン分解によって製造することができる。
【００８８】
一般式（Ｘａ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りである）の化合物は、また、式（ＸＩａ）：
【００８９】
【化２３】

（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りである）
の化合物の、溶媒の還流下でのトリフェニルホスフィンの１当量以上の並びに次いでアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属アルコキシド、好ましくはナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムのような塩基の又はアルキルリチウム化合物、好ましくはブチルリチウム、アルキルマグネシウムハライド若しくはリチウムジイソプロピルアミドのような有機金属誘導体の１当量以上の添加の連続作用による環化によって製造することができる。
【００９０】
この反応のための適切な溶媒は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン若しくはジメトキシエタンのようなエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル若しくはベンゾニトリルのようなニトリル又はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルプロピレンウレア若しくはジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒であってよい。反応時間は、使用する条件に依存し、一般的に、０．１時間から４８時間であり、一般的に、−８０℃から１８０℃（好ましくは、０℃から１００℃）の温度で又は使用する溶媒の沸点で実施される。式（ＸＩａ）の化合物及び塩基の相対比率についての絶対的な制限は存在しない。しかしながら、０．１〜１００、好ましくは１〜５の塩基／（ＸＩａ）モル比を選択することが有利である。
【００９１】
一般式（ＸＩａ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りである）の化合物は、また、式（ＸＩＩａ）：
【００９２】
【化２４】

（式中、Ｙ、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りである）
の化合物と、式（ＶＩＩＩａ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、前記定義された通りであり、そしてＴ及びＴ’は、お互いから独立に、ハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素である）の化合物との、塩基の１当量以上の作用による、全ての点で、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩａ）との縮合について、方法Ａで記載したものと同様の方法での縮合によって製造することができる。
【００９３】
式（ＸＩＩ）の化合物は、当業者に公知である非常に多数の方法に従って製造することができる。
【００９４】
（方法Ｈ）
一般式（Ｉａ）又は一般式（Ｉｂ）（両式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_４’、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、そしてＺは、＝ＮＲ_１、＝Ｎ（ＯＲ_１）又は＝Ｎ（ＮＲ_１Ｒ_６）基から選択される二価の基である）の化合物は、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）（両式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_４’、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りである）の化合物と、それぞれ式ＮＨ_２−Ｒ_１のアミン、式ＮＨ_２−ＯＲ_１のヒドロキシルアミン又は式ＮＨ_２−ＮＲ_１Ｒ_６のヒドラジン（式中、Ｒ_１及びＲ_６は前記定義された通りである）との、溶媒の不存在下又は存在下での反応によって製造することができる。この反応は、一般的に、−８０℃から１８０℃（好ましくは、−２０℃から２０℃）の温度又は使用する溶媒の沸点で実施される。この反応のための適切な溶媒は、アルコール、特にメタノール、エタノール若しくはプロパノール又は水のような、プロトン性溶媒であってよい。これらの種々の溶媒の混合物を使用することもできる。反応時間は使用する条件に依存し、一般的に、０．１時間から４８時間である。式（ＩＩａ）の化合物又は式（ＩＩｂ）の化合物及び「アミン」の相対比率についての絶対的な制限は存在しない。しかしながら、０．１〜５０、好ましくは１〜５の「アミン」／（ＩＩａ）又は「アミン」／（ＩＩｂ）モル比を選択することが有利である。
【００９５】
（方法Ｉ）
一般式（ＩＩＩａ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、Ａｒはフェニル又はトルイル基であり、そしてＲ_４は、アルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基から選択される）の化合物は、一般式（ＩＩＩａ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、Ａｒはフェニル又はトルイル基であり、そしてＲ_４は水素原子である）の化合物の、それぞれアルキルハライド、アリールアルキルハライド又はヘテロアリールアルキルハライドでの、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム若しくは水酸化カルシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属アルコキシド、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化セシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩及び重炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム若しくは重炭酸カルシウム、有機塩基、好ましくは窒素系有機塩基、例えば、ピリジン、アルキルピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンのようなアルキルアミン若しくは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン若しくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのようなアザ誘導体、アルキルリチウム化合物、例えばブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム若しくはｔｅｒｔ−ブチルリチウム又は樹脂上に任意に担持された窒素系塩基のアルカリ金属塩、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド若しくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような有機又は無機塩基の１当量以上の作用による、ヘキサメチルホスホルアミド又はジメチルプロピレンウレアの触媒量又は１当量以上の存在下でのアルキル化によって製造することができる。この反応は、一般的に、溶媒の不存在下又は存在下で、−８０℃から１８０℃（好ましくは、０℃から１５０℃）の温度又は使用する溶媒の沸点で実施される。この反応のための適切な溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン若しくはオクタンのような脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン若しくはハロベンゼンのような芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン若しくはジメトキシエタンのようなエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン若しくは１，１，１−トリクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、酢酸メチル若しくは酢酸エチルのようなエステル、アセトニトリル、プロピオニトリル若しくはベンゾニトリルのようなニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルプロピレンウレア若しくはジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒又は水であってよい。これらの種々の溶媒の混合物を使用することもできる。反応時間は、使用する条件に依存し、一般的に、０．１時間から４８時間である。式（ＩＩＩａ）の化合物、ハロゲン化物及び塩基の相対比率についての絶対的な制限は存在しない。しかしながら、０．１〜１００、好ましくは１〜５の塩基／（ＩＩＩａ）モル比及び０．１〜２０、好ましくは１〜２のハロゲン化物／（ＩＩＩａ）モル比を選択することが有利である。
【００９６】
（方法Ｊ）
一般式（ＩＩＩｂ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、Ａｒはフェニル又はトルイル基であり、そしてＲ_４は、アルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基から選択される）の化合物は、一般式（ＩＩＩｂ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、Ａｒはフェニル又はトルイル基であり、そしてＲ_４は水素原子である）の化合物の、それぞれアルキルハライド、アリールアルキルハライド又はヘテロアリールアルキルハライドでの、有機又は無機塩基の１当量以上の作用による、全ての点で、方法Ｉで記載したものと同様の方法でのアルキル化によって製造することができる。
【００９７】
（方法Ｋ）
一般式（Ｖａ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、Ａｒはフェニル又はトルイル基であり、そしてＲ_４は、アルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基から選択される）の化合物は、一般式（Ｖａ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、Ａｒはフェニル又はトルイル基であり、そしてＲ_４は水素原子である）の化合物の、それぞれアルキルハライド、アリールアルキルハライド又はヘテロアリールアルキルハライドでの、有機又は無機塩基の１当量以上の作用による、全ての点で、方法Ｉで記載したものと同様の方法でのアルキル化によって製造することができる。
【００９８】
（方法Ｌ）
一般式（Ｖｂ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、Ａｒはフェニル又はトルイル基であり、そしてＲ_４は、アルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基から選択される）の化合物は、一般式（Ｖｂ）（式中、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_５及びＲ_６は、前記定義された通りであり、Ａｒはフェニル又はトルイル基であり、そしてＲ_４は水素原子である）の化合物の、それぞれアルキルハライド、アリールアルキルハライド又はヘテロアリールアルキルハライドでの、有機又は無機塩基の１当量以上の作用による、全ての点で、方法Ｉで記載したものと同様の方法でのアルキル化によって製造することができる。
【００９９】
本発明の化合物の種々の製造方法は、それらの全部に於いて及び個別にとられ、そして直ぐ上に説明した種々の方法を構成する段階について共に、本発明の構成部分を構成する。
【０１００】
本発明は、また、有効量の少なくとも１種の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の活性物質を含有する殺真菌組成物に関する。それで、本発明に従った殺真菌組成物には、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物又は農業分野で許容されるそれらの塩若しくはこれらの化合物の金属若しくは半金属錯体の１種が、農業分野で許容される固体若しくは液体担体及び／又はこれも農業分野で許容される界面活性剤並びに任意に、１種又は２種以上の他の殺真菌剤、殺虫剤、除草剤、ダニ駆除剤、誘引物質又はフェロモン及び生物学的活性を有する他の化合物と組み合わさって含まれている。特に、一般的な不活性担体及び一般的な界面活性剤を使用することができる。
【０１０１】
一般的に、本発明に従った組成物には、通常、０．０５％から９９％（重量）の活性物質、１種又は２種以上の固体又は液体担体及び任意に１種又は２種以上の界面活性剤が含まれている。
【０１０２】
他の方法で示さない限り、本明細書中に記載したパーセンテージは、重量パーセンテージである。
【０１０３】
これらの組成物は、スプレー装置又は散布装置のような適切な装置の手段により、処理すべき植物又は種子に直ぐに適用できるようになっている組成物のみならず、作物又は該作物の繁殖物質に適用する前に希釈しなくてはならない商業的濃縮組成物もカバーする。
【０１０４】
本発明に従ったこれらの殺真菌組成物には、また、例えば、保護コロイド、接着剤、増粘剤、チキソトロピー剤、浸透剤、安定剤又は金属イオン封鎖剤のような他の成分の全ての種類が含まれていてよい。更に一般的に、活性物質を、通常の配合技術に伴う全ての固体又は液体添加物と組み合わせることができる。
【０１０５】
本明細書に於いて、用語「担体」は、活性物質が、植物の部分若しくはその繁殖物質又はそれらが生長している若しくは生長することができる土壌への、その適用を容易にするように組み合わせられる、有機又は無機のそして天然又は合成の物質を示す。それで、この担体は一般的に不活性であり、これは農業に於いて許容性でなくてはならない。この担体は、固体（クレー、天然又は合成ケイ酸塩、シリカ、樹脂、ワックス、固体肥料等々）又は液体（水、アルコール特にブタノール等々）であってよい。
【０１０６】
界面活性剤は、イオン型若しくは非イオン型の乳化剤、分散剤若しくは湿潤剤又はこのような界面活性剤の混合物であってよい。例えば、ポリアクリル酸の塩、リグノスルホン酸の塩、フェノールスルホン酸の塩若しくはナフタレンスルホン酸の塩、エチレンオキシドと脂肪アルコール若しくは脂肪酸若しくは脂肪アミンとの重縮合物、置換フェノール（特に、アルキルフェノール若しくはアリールフェノール）、スルホコハク酸エステルの塩、タウリン誘導体（特に、アルキルタウラート）、ポリオキシエチレン化フェノール若しくはアルコールのリン酸エステル、脂肪酸及びポリオールのエステル又は硫酸塩、スルホン酸塩及びリン酸塩官能基を含有する上記化合物の誘導体を挙げることができる。活性物質及び／又は不活性担体が水中に可溶性でないとき並びに適用するための担体が水であるとき、少なくとも１種の界面活性剤の存在が、一般的に必須である。
【０１０７】
本発明に従った組成物中の界面活性剤の含有量は、有利には５重量％から４０重量％である。
【０１０８】
本発明に従ったこれらの組成物は、それ自体、かなり多様な固体又は液体形である。
【０１０９】
本発明の化合物は、また、殺虫剤、殺真菌剤、殺菌剤、ダニ駆除剤、殺節足動物剤、殺線虫剤、誘引物質若しくはフェロモン又は生物学的活性を有する他の化合物である１種又は２種以上の化合物と混合することもできる。このようにして得られた混合物は、拡大したスペクトルを有する活性を有する。
【０１１０】
他の殺真菌性化合物との混合物、特に、アシベンゾラー−Ｓ−メチル（ａｃｉｂｅｎｚｏｌａｒ−Ｓ−ｍｅｔｈｙｌ）、ベナラキシル（ｂｅｎａｌａｘｙｌ）、ベノミル（ｂｅｎｏｍｙｌ）、ブラスチシジン−Ｓ（ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ−Ｓ）、ブロムコナゾール（ｂｒｏｍｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、カプタフォル（ｃａｐｔａｆｏｌ）、カプタン（ｃａｐｔａｎ）、カルベンダジム（ｃａｒｂｅｎｄａｚｉｍ）、カルボキシン（ｃａｒｂｏｘｉｎ）、カルプロパミド（ｃａｒｐｒｏｐａｍｉｄ）、クロロタロニル（ｃｈｌｏｒｏｔｈａｌｏｎｉｌ）、銅をベースにする殺真菌組成物、水酸化銅及びオキシ塩化銅のような銅誘導体、シアゾファミド（ｃｙａｚｏｆａｍｉｄ）、シモキサニル（ｃｙｍｏｘａｎｉｌ）、シプロコナゾール（ｃｙｐｒｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、シプロジニル（ｃｙｐｒｏｄｉｎｉｌ）、ジクロラン（ｄｉｃｈｌｏｒａｎ）、ジクロシメト（ｄｉｃｌｏｃｙｍｅｔ）、ジエトフェンカルブ（ｄｉｅｔｈｏｆｅｎｃａｒｂ）、ジフェノコナゾール（ｄｉｆｅｎｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、ジフルメトリム（ｄｉｆｌｕｍｅｔｏｒｉｍ）、ジメトモルフ（ｄｉｍｅｔｈｏｍｏｒｐｈ）、ジニコナゾール（ｄｉｎｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、ドデモルフ（ｄｏｄｅｍｏｒｐｈ）、ドジン（ｄｏｄｉｎｅ）、エジフェンホス（ｅｄｉｆｅｎｐｈｏｓ）、エポキシコナゾール（ｅｐｏｘｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、エタボキサム（ｅｔｈａｂｏｘａｍ）、エチリモル（ｅｔｈｉｒｉｍｏｌ）、ファモキサドン（ｆａｍｏｘａｄｏｎ）、フェナミドン（ｆｅｎａｍｉｄｏｎｅ）、フェナリモル（ｆｅｎａｒｉｍｏｌ）、フェンブコナゾール（ｆｅｎｂｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、フェンヘキサミド（ｆｅｎｈｅｘａｍｉｄ）、フェンピクロニル（ｆｅｎｐｉｃｌｏｎｉｌ）、フェンプロピジン（ｆｅｎｐｒｏｐｉｄｉｎ）、フェンプロピモルフ（ｆｅｎｐｒｏｐｉｍｏｒｐｈ）、フェリムゾン（ｆｅｒｉｍｚｏｎｅ）、フルアジナム（ｆｌｕａｚｉｎａｍ）、フルジオキソニル（ｆｌｕｄｉｏｘｏｎｉｌ）、フルメトベル（ｆｌｕｍｅｔｏｖｅｒ）、フルキンコナゾール（ｆｌｕｑｕｉｎｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルシラゾール（ｆｌｕｓｉｌａｚｏｌｅ）、フルスルファミド（ｆｌｕｓｕｌｆａｍｉｄｅ）、フルトラニル（ｆｌｕｔｏｌａｎｉｌ）、フルトリアフォル（ｆｌｕｔｒｉａｆｏｌ）、フォルペル（ｆｏｌｐｅｌ）、フララキシル（ｆｕｒａｌａｘｙｌ）、フラメトピル（ｆｕｒａｍｅｔｐｙｒ）、グアザチン（ｇｕａｚａｔｉｎｅ）、ヘキサコナゾール（ｈｅｘａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ヒメキサゾル（ｈｙｍｅｘａｚｏｌ）、イマザリル（ｉｍａｚａｌｉｌ）、イプロベンホス（ｉｐｒｏｂｅｎｆｏｓ）、イプロジオン（ｉｐｒｏｄｉｏｎｅ）、イプロバリカルブ（ｉｐｒｏｖａｌｉｃａｒｂ）、イソプロチオラン（ｉｓｏｐｒｏｔｈｉｏｌａｎｅ）、カスガマイシン（ｋａｓｕｇａｍｙｃｉｎ）、マンコゼブ（ｍａｎｃｏｚｅｂ）、マネブ（ｍａｎｅｂ）、メフェノキサム（ｍｅｆｅｎｏｘａｍ）、メパニピリム（ｍｅｐａｎｉｐｙｒｉｍ）、メタラキシル（ｍｅｔａｌａｘｙｌ）及びメタラキシル−Ｍのようなそのエナンチオマー形、メトコナゾール（ｍｅｔｃｏｎａｚｏｌｅ）、メチラム（ｍｅｔｉｒａｍ）−亜鉛、オキサジキシル（ｏｘａｄｉｘｙｌ）、ペフラゾアート（ｐｅｆｕｒａｚｏａｔｅ）、ペンコナゾール（ｐｅｎｃｏｎａｚｏｌｅ）、ペンシキュロン（ｐｅｎｃｙｃｕｒｏｎ）、フォセチル（ｆｏｓｅｔｙｌ）−Ａｌのようなリン酸及びその誘導体、フタリド、プロベナゾール（ｐｒｏｂｅｎａｚｏｌｅ）、プロクロラズ（ｐｒｏｃｈｌｏｒａｚ）、プロシミドン（ｐｒｏｃｙｍｉｄｏｎｅ）、プロパモカルブ（ｐｒｏｐａｍｏｃａｒｂ）、プロピコナゾール（ｐｒｏｐｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、プロチオコナゾール（ｐｒｏｔｈｉｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、ピリメタニル（ｐｙｒｉｍｅｔｈａｎｉｌ）、ピロキロン（ｐｙｒｏｑｕｉｌｏｎ）、キノキシフェン（ｑｕｉｎｏｘｙｆｅｎ）、シルチオファム（ｓｉｌｔｈｉｏｆａｍ）、シメコナゾール（ｓｉｍｅｃｏｎａｚｏｌｅ）、スピロキサミン（ｓｐｉｒｏｘａｍｉｎｅ）、テブコナゾール（ｔｅｂｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、テトラコナゾール（ｔｅｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、チアベンダゾール（ｔｈｉａｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、チフルザミド（ｔｈｉｆｌｕｚａｍｉｄｅ）、チオファナート（ｔｈｉｏｐｈａｎａｔｅ）、例えばチオファナート−メチル、チラム（ｔｈｉｒａｍ）、トリアジメフォン（ｔｒｉａｄｉｍｅｆｏｎ）、トリアジメノール（ｔｒｉａｄｉｍｅｎｏｌ）、トリアゾロピリミジン（ｔｒｉａｚｏｌｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ）、例えばクロランスラム（ｃｌｏｒａｎｓｕｌａｍ）−メチル、フルメツラム（ｆｌｕｍｅｔｓｕｌａｍ）、フロラスラム（ｆｌｏｒａｓｕｌａｍ）又はメトスラム（ｍｅｔｏｓｕｌａｍ）、トリシクラゾール（ｔｒｉｃｙｃｌａｚｏｌｅ）、トリデモルフ（ｔｒｉｄｅｍｏｒｐｈ）、トリチコナゾール（ｔｒｉｔｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、例えば、イプロバリカルブ（ｉｐｒｏｖａｌｉｃａｒｂ）及びベンチアバリカルブ（ｂｅｎｔｈｉａｖａｌｉｃａｒｂ）のようなバリンアミドの誘導体、ビンクロゾリン（ｖｉｎｃｌｏｚｏｌｉｎ）、ジネブ（ｚｉｎｅｂ）及びゾキサミド（ｚｏｘａｍｉｄｅ）並びにストロビルリン（ｓｔｒｏｂｉｌｕｒｉｎ）ファミリーの殺真菌剤、例えば、アゾキシストロビン（ａｚｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）、フルオキサストロビン（ｆｌｕｏｘａｓｔｒｏｂｉｎ）、クレソキシム（ｋｒｅｓｏｘｙｍ）−メチル、メトミノストロビン（ｍｅｔｏｍｉｎｏｓｔｒｏｂｉｎ）、ジスコストロビン（ｄｉｓｃｏｓｔｒｏｂｉｎ）、ジモキシストロビン（ｄｉｍｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）、ピコキシストロビン（ｐｉｃｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）、ピラクロストロビン（ｐｙｒａｃｌｏｓｔｒｏｂｉｎ）及びトリフロキシストロビン（ｔｒｉｆｌｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）との混合物が特に有利である。
【０１１１】
全く驚くべきことに、本発明に従った式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物が、作物上の植物病原体性真菌の非常に広い範囲に関して活性である殺真菌性化合物であることが見出された。この活性は、予防処理の間に明らかになったが、治療処理の間にも明らかになった。更に、この活性は、低い用量の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を使用するときでも、非常に有利であることが示された。
【０１１２】
このような活性（作用の広いスペクトル及び使用される低い用量）を有する化合物のための全く驚くべき方法に於いて、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）のこれらの化合物は、植物毒性でないか又は非常に僅かに植物毒性である、即ち、これらは、処理される植物に関して非常に良好な選択性を有する。
【０１１３】
最後に、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は、それらが環境毒性でないか又は非常に僅かに環境毒性であるという意味で、環境に関して非常に有利な挙動を有する。
【０１１４】
それで、本発明の他の主題は、作物上の植物病原体性真菌と治療的に又は予防的に闘うための方法であって、植物の種子、葉若しくは茎又はこれらの植物が生長している若しくは生長することができる土壌を、有効（農業経済的に有効）で且つ植物に有害でない量の、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の活性物質又は農業的に許容されるこれらの塩若しくはこれも農業的に許容されるこの化合物の金属若しくは半金属錯体の１種を、好ましくは本発明に従った殺真菌組成物の形態で、適用、スプレー又は注入することによって処理することを特徴とする方法である。
【０１１５】
用語「有効で且つ植物に有害でない量」は、作物上に存在するか又は出現することが可能な真菌を駆逐するか又は撲滅することを可能にするために十分であり、該作物について植物毒性の如何なる感知できる徴候にもならない、本発明に従った組成物の量を意味すると理解される。このような量は、闘うべき真菌、作物の種類、気候条件及び本発明に従った殺真菌組成物中に含有されている化合物に従って、広い限界内で変化させることができる。この量は、当業者の範囲内である系統的圃場試験によって決定することができる。
【０１１６】
本発明に従った組成物は、また、例えば、穀草（特に、コムギ、ライムギ、トリチカレ及びオオムギ）の、ジャガイモの、綿の、エンドウの、セイヨウアブラナの、トウモロコシの、アマの種子又は森林樹（特に、球果植物）の種子を処理する際に使用するものである。適用技術は当業者に公知であり、これらは、本発明に関連して欠点無しに使用することができる。例えば、膜被覆を含む被覆技術を挙げることができる。
【０１１７】
一般的に、適用される組成物の用量は、有利には、種子処理の場合に、活性物質の用量が、種子１００ｋｇ当たり活性物質２ｇから２００ｇ、好ましくは１００ｋｇ当たり３ｇから１５０ｇであるようなものである。
【０１１８】
植物処理の場合に、１０ｇ／ｈａから１０００ｇ／ｈａ、好ましくは５０ｇ／ｈａから３００ｇ／ｈａの用量が、葉処理に於いて一般的に適用される。これらの用量は、本発明の必要条件のために、純粋に例示の手段によって与えられることが理解されるべきである。
【０１１９】
それで、当業者は、作物の性質及び発達の程度に従って、根絶すべき病気の性質及びそれらの荒らされた状態の段階に従って、そして処理又は処理群の時点又は前又は後に地面に存在する土壌及び天候条件に従って、適用すべき活性物質の正確な用量を評価することができる。
【０１２０】
同様に、処理の数及び頻度を、上記と同じ規準に従って変えることができる。それで、当業者は、予防的に、即ち病気が出現する前に、既に出現した病気を根絶するように意図された１種又は２種以上の治療的処理と任意に組み合わせて、１種又は２種以上の処理を実施することが適切であると考える。
【０１２１】
最後に、本発明は、植物繁殖物質及びそれから得られる植物を、真菌攻撃から予防的に又は治療的に保護するための方法であって、該物質を、有効で且つ植物に有害でない用量の本発明に従った組成物で覆うことを特徴とする方法に関する。
【０１２２】
影響を受ける植物繁殖物質の中で、特に種子及びツボル（ｔｕｂｏｒｓ）を挙げることができる。
【０１２３】
上に示したように、植物繁殖物質、特に種子を覆うための方法は当技術分野で公知であり、これには膜被覆を含む被覆技術が含まれる。
【０１２４】
本発明に従った方法により目標とされる植物の中で、限定されない例として下記のものを挙げることができる。
【０１２５】
コムギ、種子の下記の病気：即ち、フサリウム（ｆｕｓａｒｉｕｍ）病（Ｍｉｃｒｏｄｏｃｈｉｕｍ ｎｉｖａｌｅ及びＦｕｓａｒｉｕｍ ｒｏｓｅｕｍ）、ムギ黒穂病（Ｔｉｌｌｅｔｉａ ｃａｒｉｅｓ、Ｔｉｌｌｅｔｉａ ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓａ又はＴｉｌｌｅｔｉａ ｉｎｄｉｃａ）、セプトリア（ｓｅｐｔｏｒｉａ）病（Ｓｅｐｔｏｒｉａ ｎｏｄｏｒｕｍ）又は裸黒穂病（Ｕｓｔｉｌａｇｏ ｔｒｉｔｉｃｉ）と闘うことに関して；
コムギ、植物の気生部分の下記の病気：即ち、穀草眼点病（Ｔａｐｅｓｉａ ｙａｌｌｕｎｄａｅ、Ｔａｐｅｓｉａ ａｃｕｆｏｒｍｉｓ）、立ち枯れ病（Ｇａｅｕｍａｎｎｏｍｙｃｅｓ ｇｒａｍｉｎｉｓ）、すそ腐れ病（Ｆ．ｃｕｌｍｏｒｕｍ、Ｆ．ｇｒａｍｉｎｅａｒｕｍ）、みみべと病（ｅａｒ ｂｌｉｇｈｔ）（Ｆ．ｃｕｌｍｏｒｕｍ、Ｆ．ｇｒａｍｉｎｅａｒｕｍ、Ｍｉｃｒｏｄｏｃｈｉｕｍ ｎｉｖａｌｅ）、シャープ眼点病（ｓｈａｒｐ ｅｙｅｓｐｏｔ）（Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ ｃｅｒｅａｌｉｓ）、うどん粉病（Ｅｒｙｓｉｐｈｅ ｇｒａｍｉｎｉｓ ｆｏｒｍａ ｓｐｅｃｉｅ ｔｒｉｔｉｃｉ）、さび病（Ｐｕｃｃｉｎｉａ ｓｔｒｉｉｆｏｒｍｉｓ及びＰｕｃｃｉｎｉａ ｒｅｃｏｎｄｉｔａ）及びセプトリア病（Ｓｅｐｔｏｒｉａ ｔｒｉｔｉｃｉ及びＳｅｐｔｏｒｉａ ｎｏｄｏｒｕｍ）又はタンスポット（ｔａｎ ｓｐｏｔ）（Ｄｒｅｃｈｓｌｅｒａ ｔｒｉｔｉｃｉ−ｒｅｐｅｎｔｉｓ）と闘うことに関して；
コムギ及びオオムギ、細菌及びウイルス病、例えば、オオムギ黄化萎縮ウイルスと闘うことに関して；
オオムギ、種子の下記の病気：即ち、リーフ・ストライプ（ｌｅａｆ ｓｔｒｉｐｅ）（Ｐｙｒｅｎｏｐｈｏｒａ ｇｒａｍｉｎｅａ）、網斑病（Ｐｙｒｅｎｏｐｈｏｒａ ｔｅｒｅｓ）、点斑病（ｓｐｏｔ ｂｌｏｔｃｈ）（Ｃｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ ｓａｔｉｖｕｓ）、裸黒穂病（Ｕｓｔｉｌａｇｏ ｎｕｄａ）及びフサリウム病（Ｍｉｃｒｏｄｏｃｈｉｕｍ ｎｉｖａｌｅ及びＦｕｓａｒｉｕｍ ｒｏｓｅｕｍ）と闘うことに関して；
オオムギ、植物の気生部分の下記の病気：即ち、眼点病（Ｔａｐｅｓｉａ ｙａｌｌｕｎｄａｅ）、網斑病（Ｐｙｒｅｎｏｐｈｏｒａ ｔｅｒｅｓ）、点斑病（Ｃｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ ｓａｔｉｖｕｓ）、うどん粉病（Ｅｒｙｓｉｐｈｅ ｇｒａｍｉｎｉｓ ｆｏｒｍａ ｓｐｅｃｉｅ ｈｏｒｄｅｉ）、赤さび病（Ｐｕｃｃｉｎｉａ ｈｏｒｄｅｉ）及びやけ病（Ｒｈｙｎｃｈｏｓｐｏｒｉｕｍ ｓｅｃａｌｉｓ）と闘うことに関して；
ジャガイモ、ツボル（ｔｕｂｏｒ）の病気（特に、Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉ、Ｐｈｏｍａ ｔｕｂｅｒｏｓａ、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ ｓｏｌａｎｉ又はＦｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉ）、葉枯れ病（Ｐｈｙｔｏｐｔｈｏｒａ ｉｎｆｅｓｔａｎｓ）及びある種のウイルス感染（ウイルスＹ）と闘うことに関して；
ジャガイモ、群葉の下記の病気：即ち、夏枯れ病（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ｓｏｌａｎｉ）又は葉枯れ病（Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ ｉｎｆｅｓｔａｎｓ）と闘うことに関して；
綿、種子から得られた若い植物の下記の病気：即ち、立ち枯れ病及び輪紋腐れ病（Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ ｓｏｌａｎｉ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）又は黒色根腐れ病（Ｔｈｉｅｌａｖｉｏｐｓｉｓ ｂａｓｉｃｏｌａ）と闘うことに関して；
タンパク質生成作物、例えば、エンドウ、種子の下記の病気：即ち、炭疽病（Ａｓｃｏｃｈｙｔａ ｐｉｓｉ、Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ ｐｉｎｏｄｅｓ）、フサリウム病（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、グレーカビ（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ）又はべと病（Ｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒａ ｐｉｓｉ）と闘うことに関して；
油産性作物、例えば、セイヨウアブラナ、種子の下記の病気：即ち、Ｐｈｏｍａ ｌｉｎｇａｍ、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ｂｒａｓｓｉｃａｅ、Ｓｃｌｅｒｏｔｉｎｉａ ｓｃｌｅｒｏｔｉｏｒｕｍと闘うことに関して；
トウモロコシ、種子の病気：即ち、（クモノスカビ種、ペニシリウム種、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ種、コウジカビ種及びＧｉｂｂｅｒｅｌｌａ ｆｕｊｉｋｕｒｏｉ）と闘うことに関して；
亜麻、種子の病気：即ち、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ｌｉｎｉｃｏｌａと闘うことに関して；
森林樹、立ち枯れ病（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ ｓｏｌａｎｉ）と闘うことに関して；
コメ、気生部分の下記の病気：即ち、イネいもち病（Ｍａｇｎａｐｏｒｔｈｅ ｇｒｉｓｅａ）又は葉鞘べと病（ｓｈｅａｔｈ ｂｌｉｇｈｔ）（Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ ｓｏｌａｎｉ）と闘うことに関して；
野菜作物、種子から得られる実生及び若い苗の下記の病気：即ち、立ち枯れ病及び輪紋腐れ病（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｒｏｓｅｕｍ、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ ｓｏｌａｎｉ、Ｐｙｔｈｉｕｍ種）と闘うことに関して；
野菜作物、気生部分の下記の病気：グレーカビ（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ種）、うどん粉病（特に、Ｅｒｙｓｉｐｈｅ ｃｉｃｈｏｒａｃｅａｒｕｍ、Ｓｐｈａｅｒｏｔｈｅｃａ ｆｕｌｉｇｉｎｅａ、Ｌｅｖｅｉｌｌｕｌａ ｔａｕｒｉｃａ）、フサリウム病（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｒｏｓｅｕｍ）、クラドスポリウム（ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）病（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ種）、アルテルナリア（ａｌｔｅｒｎａｒｉａ）病（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ種）、炭疽病（Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ種）、セプトリア病（セプトリア種）、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ ｓｏｌａｎｉによって起こされる病気又はべと病（例えば、Ｂｒｅｍｉａ ｌａｃｔｕｃａｅ、Ｐｅｒｏｓｏｎｏｓｐｏｒａ種、Ｐｓｅｕｄｏｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒａ種、Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ種）と闘うことに関して；
果実樹、気生部分の病気：即ち、褐色腐れ病（Ｍｏｎｉｌｉａ ｆｒｕｃｔｉｇｅｎａ）、黒星病（Ｖｅｎｔｕｒｉａ ｉｎａｅｑｕａｌｉｓ）又はうどん粉病（Ｐｏｄｏｓｐｈａｅｒａ ｌｅｕｃｏｔｒｉｃｈａ）に関して、；
蔓植物、群葉の病気：即ち、特に、グレーカビ（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ）、うどん粉病（Ｕｎｃｉｎｕｌａ ｎｅｃａｔｏｒ）、黒腐れ病（Ｇｕｉｇｎａｒｄｉａ ｂｉｗｅｌｌｉ）又はべと病（Ｐｌａｓｍｏｐａｒａ ｖｉｔｉｃｏｌａ）に関して；
ビート根、気生部分の下記の病気：即ち、セルコスポラ（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ）斑点病（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ｂｅｔｉｃｏｌａ）、うどん粉病（Ｅｒｙｓｉｐｈｅ ｂｅｔｉｃｏｌａ）又はラムラリア（Ｒａｍｕｌａｒｉａ）斑点病（Ｒａｍｕｌａｒｉａ ｂｅｔｉｃｏｌａ）に関して。
【０１２６】
本発明は、また、本発明に従った化合物又は本発明に従った農薬組成物による遺伝子的に修飾された植物の処理に関する。遺伝子的に修飾された植物は、安定な方法で、そのゲノムの中に、有利なプロテインをエンコードする異種遺伝子が組み込まれた植物である。
【０１２７】
用語「有利なプロテインをエンコードする異種遺伝子」は、本質的に、本発明に従って、形質転換された植物に、新規な農学的特性を与える遺伝子又は形質転換された植物の農学的品質を改良するための遺伝子を意味すると理解される。
【０１２８】
本発明は、更に特に、植物に病気に対する耐性の特性を与える、異種遺伝子を含む遺伝子的に修飾された植物の処理に関する。好ましくは、異種遺伝子は、遺伝子的に修飾された植物に、本発明に従った化合物の活性のスペクトルを補足する活性のスペクトルを与える。
【０１２９】
用語「補足的スペクトル」は、本発明に従って、本発明に従った化合物の活性のスペクトルとは異なっている異種遺伝子についての活性のスペクトル又は同じ感染物質に関連するが本発明に従った化合物のより低い適用用量について同じ又は改良された抑制を可能にする活性のスペクトルを意味すると理解される。
【０１３０】
下記の製造実施例は、僅かな製造方法を示す。下記の方法は、本発明の全ての化合物の合成に直接適合させることができることが、明らかに理解される。
【０１３１】
（実施例１）
メチル ３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートの製造
工程１：
メチル ４−｛［２−（クロロメチル）−２−プロペニル］オキシ｝−３−［（フェニルスルホニル）メチル］ベンゾアートの製造
３ｇ（８．６２ミリモル）のヨウ化テトラブチルアンモニウム、３．０２ｇ（２０．４ミリモル）の炭酸カリウム及び次いで２．３６ｍＬ（２０．４ミリモル）の２−クロロメチル−３−クロロ−１−プロペンを、１５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２．５ｇ（８．１６ミリモル）の容易に入手可能な１−｛４−ヒドロキシ−３−［（フェニルスルホニル）メチル］フェニル｝エタノンの溶液の中に、逐次的に導入する。この溶液を周辺温度で２０時間攪拌し、次いで水、エーテル及び１Ｎ塩酸を添加し、反応媒体を、水浴及び氷を使用して、０℃にまで冷却する。濾過によって得られた固体を廃棄し、沈降させることによって相を分離し、次いで水相をエーテルによって数回抽出する。一緒にした有機相を、水溶液及び次いでブラインで数回洗浄する。乾燥させ、真空下で濃縮した後、粗製反応生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン４０／６０）によって精製して、１．６３ｇ（５０％）のメチル ４−｛［２−（クロロメチル）−２−プロペニル］オキシ｝−３−［（フェニルスルホニル）メチル］ベンゾアートを、白色固体の形で得る；Ｍ．ｐ．＝９２−９３℃（Ｍ．ｐ．は、化合物の融点を示す）。
【０１３２】
工程２：
メチル ３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートの製造
テトラヒドロフラン中の１．０６Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド１．３３ｍＬを、３９ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させた４７８ｍｇ（１．２１ミリモル）のメチル ４−｛［２−（クロロメチル）−２−プロペニル］オキシ｝−３−［（フェニルスルホニル）メチル］ベンゾアートに添加する。この溶液を５分間攪拌し、次いで、水、１Ｎ−塩酸及びジクロロメタンを、反応媒体に添加する。分離した後、水相をジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで真空下で濃縮する。この粗製反応生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン ４０／６０）によって精製して、２５９ｍｇ（６０％）のメチル ３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートを、白色固体の形で得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９および７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９および７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４６および２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３３】
（実施例２）
メチル ３−オキソ−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートの製造
２０ｍＬのジクロロメタンの溶液中の、２５９ｍｇ（０．７２モル）の、実施例１に従って製造したメチル ３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートを、５０ｍＬの三つ口フラスコの中に導入する。オゾン／酸素混合物を、−７８℃でバブリングさせる。この反応媒体の色が紫−青色になったとき、酸素をバブリングさせて、過剰のオゾンをパージし、次いで、溶液が再び無色になったとき、過剰の硫化ジメチル（２ｍＬ）を添加する。この反応媒体を周辺温度で１４時間攪拌し、次いで水を添加する。２のｐＨを得るために、１Ｎ塩酸溶液を添加し、沈降させることによって相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機相を、ｐＨ＝２の溶液を使用して２回洗浄し、次いで乾燥させ、最後に真空下で濃縮する。２５９ｍｇ（９９％）のメチル ３−オキソ−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートを、追加の精製無しに、白色固体の形で得る；Ｍ．ｐ．＝１２８−１３０℃。
【０１３４】
（実施例３）
メチル ３−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートの製造
７２８ｍｇ（０．９５ミリモル）の３％ナトリウムアマルガムを、０℃で、１０ｍＬの１／１メタノール／テトラヒドロフラン二成分混合物中の、８５ｍｇ（０．２３ミリモル）の、実施例１に従って製造したメチル ３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラート及び１１６ｍｇ（０．９５ミリモル）のリン酸水素ナトリウムの懸濁液に、少しずつ添加する。この反応媒体を、続いて周辺温度で４時間攪拌する。水及びジクロロメタンを添加し、水銀を濾別した後、相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機相を、僅かに酸性の水溶液及び次いでブラインで洗浄する。乾燥させ、次いで真空下で濃縮した後、４９ｍｇ（９８％）のメチル ３−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートを、追加の精製無しに、油の形で得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：２．５３（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），５．０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０１３５】
（実施例４）
メチル ３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートの製造
実施例２と同じ方法で、５０ｍｇの、実施例３に従って製造したメチル ３−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートから、４９ｍｇ（９７％）のメチル ３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートを、油の形で得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：３．０（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０１３６】
（実施例５）
メチル ３−（クロロメチレン）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートの製造
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．９Ｍ溶液０．０８ｍＬ（０．２ミリモル）を、０℃に冷却した１．７ｍＬのテトラヒドロフラン中の７６ｍｇ（０．２２ミリモル）の塩化クロロメチルトリフェニルホスホニウムの懸濁液に滴下により添加する。この溶液を１時間攪拌し、次いで、２．５ｍＬのテトラヒドロフラン中の、４０ｍｇ（０．１８ミリモル）の、実施例４に従って製造したメチル ３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートを、中空チューブを経て０℃で添加する。この溶液を周辺温度で１時間３０分攪拌し、次いで水を添加する。溶液を濃縮した後、ジクロロメタンを添加する。相を分離し、次いで水相をジクロロメタンで抽出する。次いで、一緒にした有機相を、ブラインを使用して洗浄し、次いで乾燥させ、最後に真空下で濃縮する。次いで、この粗製反応生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１０／９０）によって精製して、１１ｍｇ（２４％）のメチル ３−（クロロメチレン）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートを、Ｚ／Ｅ比（７０／３０）で２種の異性体の混合物の形で得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：２．６（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０１３７】
（実施例６）
メチル ５−ベンジル−３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートの製造
０．０７２ｍＬ（１．１当量）の１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン及び次いでテトラヒドロフラン中の１．０６Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド０．６ｍＬ（１．１当量）を、周辺温度で、５ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液中の、１９５ｍｇ（０．５５ミリモル）の、実施例１に従って製造したメチル ３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートに添加する。次いで、この反応媒体は暗黄色を呈する。１５分間攪拌した後、０．０７３ｍＬ（１．１当量）の臭化ベンジルを添加する。５分間攪拌した後、水、１Ｎ塩酸及びジクロロメタンを添加する。有機相と水相とを分離した後、水相をジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、最後に真空下で濃縮する。次いで、この粗製反応生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン２５／７５）によって精製して、２１１ｍｇ（８６％）のメチル ５−ベンジル−３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートを、白色固体の形で得る；Ｍ．ｐ．＝１６４−１６５℃。
【０１３８】
（実施例７）
メチル ５−ベンジル−３−オキソ−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートの製造
実施例２と同じ方法で、７５ｍｇ（０．１６ミリモル）の、実施例６に従って製造したメチル ５−ベンジル−３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートから、７２ｍｇ（９９％）のメチル ５−ベンジル−３−オキソ−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートを、黄白色固体の形で得る；Ｍ．ｐ．＝１８１−１８５℃。
【０１３９】
（実施例８）
メチル ５−ベンジル−３−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートの製造
実施例３と同じ方法で、１２６ｍｇ（０．２８ミリモル）の、実施例６に従って製造したメチル ５−ベンジル−３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートから、７０ｍｇ（８２％）のメチル ５−ベンジル−３−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートを、シリカゲル上で（酢酸エチル／ヘプタン２０／８０）精製した後、油の形で得る；分析パーセンテージ：計算値Ｃ７７．９０％；Ｈ６．５４％；実測値Ｃ７７．９１％；Ｈ６．４７％。
【０１４０】
（実施例９）
メチル ５−ベンジル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートの製造
実施例２と同じ方法で、３５ｍｇ（０．１１ミリモル）の、実施例８に従って製造したメチル ５−ベンジル−３−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートから、３５ｍｇ（９９％）のメチル ５−ベンジル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートを、油の形で得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：３（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），７．１（ｍ，３Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０１４１】
（実施例１０）
メチル ５−ベンジル−３−（クロロメチレン）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートの製造
１．１当量のｎ−ブチルリチウムを、０℃に冷却した３ｍＬのテトラヒドロフラン中の４０ｍｇ（０．１２ミリモル）の塩化クロロメチルトリフェニルホスホニウムの懸濁液に添加する。１時間攪拌した後、このイリドを、３０ｍｇ（０．１ミリモル）の、実施例９に従って製造したメチル ５−ベンジル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートに、０℃で中空チューブを経て添加する。周辺温度で３０分間攪拌した後、水、１Ｎ塩酸及びジクロロメタンを添加する。沈降させることによって相を分離し、次いで水相をジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、最後に真空下で濃縮する。次いで、この粗製反応生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン５／９５）によって精製して、１８ｍｇ（５３％）のメチル ５−ベンジル−３−（クロロメチレン）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートを、Ｚ／Ｅ比（６０／４０）で２種の異性体の混合物の形で得る；正確な質量（ＣＩ）：計算値３４３．１１００９；実測値３４３．１１０２７。
【０１４２】
（実施例１１）
メチル ５−アリル−３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートの製造
０．０２３ｍＬ（１．１当量）の１，３−ジメチルプロピレンウレア及び次いでテトラヒドロフラン中の１．０６Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド０．１８９ｍＬ（１．１当量）を、周辺温度で、１．８ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液中の、６１ｍｇ（０．１７ミリモル）の、実施例１に従って製造したメチル ３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートに添加する。次いで、この反応媒体は暗黄色を呈する。１５分間攪拌した後、０．０１６５ｍＬ（１．１当量）の臭化アリルを添加する。５分間攪拌した後、水、１Ｎ塩酸及びジクロロメタンを添加する。有機相と水相とを分離した後、水相をジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、最後に真空下で濃縮する。次いで、この粗製反応生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン２５／５５）によって精製して、５１ｍｇ（６７％）のメチル ５−アリル−３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートを、油の形で得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：３．２５（ｍ，４Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４６および２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４３】
（実施例１２）
メチル ５−エチル−３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートの製造
０．０３０ｍＬ（１．１当量）の１，３−ジメチルプロピレンウレア及び次いでテトラヒドロフラン中の１．０６Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド０．２４６ｍＬ（１．１当量）を、周辺温度で、２．２ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液中の、８０ｍｇ（０．２２ミリモル）の、実施例１に従って製造したメチル ３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートに添加する。次いで、この反応媒体は暗黄色を呈する。１５分間攪拌した後、０．０１８５ｍＬ（１．１当量）の臭化エチルを添加する。５分間攪拌した後、水、１Ｎ塩酸及びジクロロメタンを添加する。有機相と水相とを分離した後、水相をジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、最後に真空下で濃縮する。次いで、この粗製反応生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン２５／７５）によって精製して、５６ｍｇ（５８％）のメチル ５−エチル−３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートを、油の形で得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４６および２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４４】
（実施例１３）
１−［３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノンの製造
工程１：
１−｛４−｛［２−（クロロメチル）−２−プロペニル］オキシ｝−３−［（フェニルスルホニル）メチル｝エタノンの製造
３．１８ｇ（２１．５ミリモル）のヨウ化テトラブチルアンモニウム、３．０２ｇ（２１．５ミリモル）の炭酸カリウム及び次いで２．６ｍＬ（２１．５ミリモル）の２−クロロメチル−３−クロロ−１−プロペンを、１５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２．５ｇ（８．６２ミリモル）の１−｛４−ヒドロキシ−３−［（フェニルスルホニル）メチル］フェニル｝エタノンの中に逐次的に導入する。この溶液を周辺温度で２０時間攪拌し、次いで水、エーテル及び１Ｎ塩酸を添加し、この反応媒体を、水浴及び氷を使用して０℃に冷却する。得られた沈殿を濾別し、次いで廃棄する。沈降させることによって相を分離し、次いで水相をエーテルで数回抽出する。一緒にした有機相を、ｐＨ＝２の水溶液及びブラインで数回洗浄する。乾燥させ、真空下で濃縮した後、粗製反応生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン４０／６０）によって精製して、１．７５ｇ（５３％）の１−｛４−｛［２−（クロロメチル）−２−プロペニル］オキシ｝−３−［（フェニルスルホニル）メチル｝エタノンを、白色固体の形で得る；Ｍ．ｐ．＝９５−９６℃。
【０１４５】
工程２：
１−［３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノンの製造
テトラヒドロフラン中の１．０６Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド３．５６ｍＬ（２当量）を、５８ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液中の６７５ｍｇ（１．７８ミリモル）の１−｛４−｛［２−（クロロメチル）−２−プロペニル］オキシ｝−３−［（フェニルスルホニル）メチル｝エタノンに添加する。この溶液を５分間攪拌し、次いで水、１Ｎ塩酸及びジクロロメタンを添加する。分離した後、水相をジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで真空下で濃縮する。この粗製反応生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン３５／６５）によって精製して、３８８ｍｇ（６３％）の１−［３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノンを、白色固体の形で得る；Ｍ．ｐ．＝１２４−１２５℃。
【０１４６】
（実施例１４）
７−アセチル−５−（フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３（２Ｈ）−オンの製造
実施例２と同じ方法で、６０ｍｇ（０．１７ミリモル）の、実施例１３に従って製造した１−［３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノンから、３５ｍｇ（９８％）の７−アセチル−５−（フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３（２Ｈ）−オンを、白色固体の形で得る；Ｍ．ｐ．＝１６７−１６８℃。
【０１４７】
（実施例１５）
１−（３−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル）エタノールの製造
３．１４ｍｇ（６．８２ミリモル）の５％ナトリウムアマルガムを、０℃で、５０ｍＬの１／１メタノール／テトラヒドロフラン二成分混合物中の懸濁液中の、３８９ｍｇ（１．１４ミリモル）の、実施例１３に従って製造した１−［３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノン及び６４８ｍｇ（４．５５ミリモル）のリン酸水素ナトリウムに、少しずつ添加する。続いて、この反応媒体を周辺温度で４時間攪拌する。水及びジクロロメタンを添加し、水銀を濾別した後、相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機相を、僅かに酸性の水溶液及び次いでブラインで洗浄する。シリカゲル上（酢酸エチル／ヘプタン３０／７０）での精製によって、１８８ｍｇの１−（３−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル）エタノールを、そのピナコール二量体との混合物として得ることが可能になる。
【０１４８】
（実施例１６）
７−アセチル−４，５−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３（２Ｈ）−オンの製造
４．７ｍｇ（０．０２３ミリモル）の塩化ルテニウム三水和物を、０℃で、四塩化炭素／アセトニトリル／水（２／２／３）三成分混合物中の溶液中の、１８８ｍｇの、実施例１５に従って製造したそのピナコール二量体との混合物としての１−（３−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル）エタノール及び１．２８ｇ（５．９９ミリモル）の過ヨウ素酸ナトリウムに添加する。周辺温度で２４時間攪拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液及びジクロロメタンを添加する。相を分離した後、水相をジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、最後に真空下で濃縮する。シリカゲルを通す急速濾過（酢酸エチル／ヘプタン３０／７０）によって、８７ｍｇ（５５％）の７−アセチル−４，５−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３（２Ｈ）−オンを、白色固体の形で得る；Ｍ．ｐ．＝８０−８２℃。
【０１４９】
（実施例１７）
１−［３−（クロロメチレン）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノンの製造
実施例１０と同じ方法で、４９ｍｇ（０．２４ミリモル）の、実施例１６に従って製造した７−アセチル−４，５−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３（２Ｈ）−オンから、４９ｍｇ（７１％）の１−［３−（クロロメチレン）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノンを、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１５／８５）により精製した後、Ｚ／Ｅ異性体の混合物（６５／３５）の形で得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ）。
【０１５０】
（実施例１８）
１−［５−ベンジル−３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノンの製造
０．１５２ｍＬ（２．２当量）の１，３−ジメチルプロピレンウレア及び次いでテトラヒドロフラン中の１．０６Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド１．２８６ｍＬ（２．２当量）を、周辺温度で、５．８ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液中の２００ｍｇ（０．５８ミリモル）の、実施例１３に従って製造した１−［３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノンに添加する。次いで、この反応媒体は暗黄色を呈する。１５分後に、０．０６９８ｍＬ（１当量）の臭化ベンジルを添加する。水を直ちに添加し、そして１Ｎ塩酸及びジクロロメタンを添加する。有機相と水相とを分離した後、水相をジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、最後に真空下で濃縮する。この粗製反応生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン３０／７０）によって精製して、２４５ｍｇ（９７％）の１−［５−ベンジル−３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノンを、白色固体の形で得る；Ｍ．ｐ．＝１３１−１３２℃。
【０１５１】
（実施例１９）
１−［５−ベンジル−３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノンの製造
テトラヒドロフラン中の１．０６Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド３．１７ｍＬ（２当量）を、周辺温度で、テトラヒドロフラン中の溶液中の６００ｍｇ（１．５９ミリモル）の、実施例１３の工程１に従って製造した１−｛４−｛［２−（クロロメチル）−２−プロペニル］オキシ｝−３−［（フェニルスルホニル）メチル｝エタノンに添加する。周辺温度で５分間攪拌した後、０．３８３ｍＬ（２．２当量）の１，３−ジメチルプロピレンウレア及び次いでテトラヒドロフラン中の１．０６Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド１．５８７ｍＬ（１当量）を添加する。この反応媒体を１０分間攪拌し、次いで０．１８８ｍＬ（１．５８７当量）の臭化ベンジルを添加する。その後直ちに、水、１Ｎ塩酸及びジクロロメタンを添加する。有機相と水相とを分離した後、水相をジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、最後に真空下で濃縮する。次いで、この粗製反応生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン３０／７０）によって精製して、３６６ｍｇ（５３％）の１−［５−ベンジル−３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノンを、白色固体の形で得る；Ｍ．ｐ．＝１３１−１３２℃。
【０１５２】
（実施例２０）
７−アセチル−５−ベンジル−５−（フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３（２Ｈ）−オンの製造
実施例２と同じ方法で、２１５ｍｇ（０．５ミリモル）の、実施例１８に従って製造した１−［５−ベンジル−３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノンから、２１１ｍｇ（９８％）の７−アセチル−５−ベンジル−５−（フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３（２Ｈ）−オンを、白色固体の形で得る；Ｍ．ｐ．＝１５４−１５７℃。
【０１５３】
（実施例２１）
７−アセチル−５−ベンジル−４，５−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３（２Ｈ）−オンの製造
実施例１５及び１６と同じ方法で、３６６ｍｇ（０．８５ミリモル）の、実施例１８に従って製造した１−［５−ベンジル−３−メチレン−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノンから、１１２ｍｇ（４７％）の７−アセチル−５−ベンジル−４，５−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３（２Ｈ）−オンを、白色固体の形で得る；Ｍ．ｐ．＝８２−８３℃。
【０１５４】
（実施例２２）
１−［５−ベンジル−３−（クロロメチレン）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノンの製造
実施例１０と同じ方法で、７５ｍｇ（０．２５５ミリモル）の、実施例２１に従って製造した７−アセチル−５−ベンジル−４，５−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３（２Ｈ）−オンから、６８ｍｇ（８５％）の１−［５−ベンジル−３−（クロロメチレン）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノンを、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１５／８５）により精製した後、Ｚ／Ｅ異性体の混合物（６５／３５）の形で得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：２．４８（ｓ，３Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，６Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ）。
【０１５５】
（実施例２３）
３−メチレン−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピンの製造
工程１：
２−｛［２−（クロロメチル）−２−プロペニル］オキシ｝ベンズアルデヒドの製造
４５ｇ（０．３モル）のヨウ化ナトリウム、１６．５ｇ（０．１２モル）の炭酸カリウム及び１７．３６ｍＬ（０．１５モル）の３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペンを、アセトン中の溶液中の１０．４ｍＬ（０．１モル）の２−ヒドロキシベンズアルデヒドに添加する。この混合物を、溶媒の還流状態で１２時間放置し、次いで溶媒を蒸発させる。この媒体をエーテル中に希釈し、次いで有機相を、飽和亜硫酸ナトリウム溶液及びブラインで逐次的に洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（エチルエーテル／ヘプタン３０／７０）による精製によって、２１．１ｇ（７０％）の２−｛［２−（クロロメチル）−２−プロペニル］オキシ｝ベンズアルデヒドを得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：１０．４６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４および２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚおよび８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），５．４９および５．３２（２ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ）。
【０１５６】
工程２：
３−メチレン−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピンの製造
２．６９ｇ（１０．２９ミリモル）のトリフェニルホスフィンを、アセトニトリル中の溶液中の２．８３ｇ（９．３６ミリモル）の先のヨウ化物の溶液に添加する。１２時間還流させ、続いて媒体を冷却した後、１．６７ｍＬ（９．３６ミリモル）のナトリウムメトキシド（メタノール中３０％）を、滴下により導入する。この溶液を還流下で１時間加熱する。通常の抽出及び洗浄処理の後、粗製生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（エチルエーテル／ヘプタン１０／９０）により精製して、９０２ｍｇ（６１％）の３−メチレン−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピンを得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２５および５．０８（２ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ）。
【０１５７】
（実施例２４）
３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３−オールの製造
１６０ｍｇ（１ミリモル）の、実施例２３に従って製造した３−メチレン−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピンを、１０ｍＬの１／１水／ｔｅｒｔ−ブタノール混合物中に溶解させた、２５０ｍｇ（１ミリモル）の四酸化オスミウム及び９５ｍｇ（１ミリモル）のメタンスルホンアミドの混合物に添加する。周辺温度で１２時間後に、１．５ｇの重亜硫酸ナトリウムを導入し、媒体を１時間攪拌する。ジクロロメタンによる抽出及び続く精製（精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）により実施する）によって、１９２ｍｇ（９５％）の３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３−オールを、白色固体の形で得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：７．２８−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．９（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．２８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。
【０１５８】
（実施例２５）
１−ベンゾオキセピン−３（２Ｈ）−オンの製造
４×２８．５ｍｇ（０．５５ミリモル）の過ヨウ素酸ナトリウムを、４個の等部分で３０分間かけて、３ｍＬの３／７ジオキサン／水混合物中の溶液中の、１０６ｍｇ（０．５５ミリモル）の、実施例２４に従って製造した３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３−オールに添加する。周辺温度で２時間攪拌した後、媒体を、セライトを通して濾過し、固体を廃棄する。通常の抽出及び洗浄処理の後、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）による精製によって、６１ｍｇ（７０％）の１−ベンゾオキセピン−３（２Ｈ）−オンを得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：７．４５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ）。
【０１５９】
（実施例２６）
３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピンの製造
１．１当量のｎ−ブチルリチウムを、０℃に冷却したテトラヒドロフラン中の溶液中の１０４ｍｇ（０．３ミリモル）の塩化クロロメチルトリフェニルホスホニウムに添加する。１時間攪拌した後、４０ｍｇ（０．２５ミリモル）の、実施例２５に従って製造した１−ベンゾオキセピン−３（２Ｈ）−オンを、周辺温度で添加し、この混合物を１時間放置する。通常の処理をし、減圧下で溶媒を蒸発させた後、トリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させるために、この粗製反応生成物をペンタン中に入れて、２５ｍｇ（５２％）の３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピンを、Ｚ／Ｅ混合物（９０／１０）として２種の異性体の形で得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ_６Ｄ_６）：６．９８−６．７８（ｍ，４Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．６５（４．０６）（ｓ，２Ｈ）。
【０１６０】
（実施例２７）
７−アセチル−１−ベンゾオキセピン−３（２Ｈ）−オンの製造
０．０８４ｍＬ（１．０５当量）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを、周辺温度で窒素下で、２０ｍＬのジクロロメタン中の懸濁液中の、１８４ｍｇ（０．５３ミリモル）の、実施例１４に従って製造した７−アセチル−５−（フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３（２Ｈ）−オンに添加する。塩基の添加から、この媒体は半透明で、僅かに黄色になる。水及び１Ｎ塩酸を添加した後、沈降させることによって相を分離し、次いで、水相をジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、次いでブラインで洗浄する。乾燥させ、次いで真空下で濃縮した後、９０ｍｇ（８３％）の７−アセチル−１−ベンゾオキセピン−３（２Ｈ）−オンを、白色固体の形で得る；Ｍ．ｐ．＝９２−９３℃。
【０１６１】
（実施例２８）
１−［３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノンの製造
実施例１０と同じ方法で、５８ｍｇ（０．２８ミリモル）の、実施例２７に従って製造した７−アセチル−１−ベンゾオキセピン−３（２Ｈ）−オンから、５５ｍｇ（８２％）の１−［３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノンを、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１０／９０）により精製した後、８０／２０比での混合物として２種のＺ／Ｅ異性体を含む黄白色固体の形で得る；Ｍ．ｐ．＝８５−９０℃。
【０１６２】
（実施例２９）
７−アセチル−５−ベンジル−１−ベンゾオキセピン−３（２Ｈ）−オンの製造
実施例２７と同じ方法で、１７３ｍｇ（０．３９８ミリモル）の、実施例２０に従って製造した７−アセチル−５−ベンジル−５−（フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３（２Ｈ）−オンから、９５ｍｇ（８１％）の７−アセチル−５−ベンジル−１−ベンゾオキセピン−３（２Ｈ）−オンを、黄白色固体の形で得る；Ｍ．ｐ．＝９７−９８℃。
【０１６３】
（実施例３０）
１−［５−ベンジル−３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノンの製造
実施例１０と同じ方法で、実施例２９に従って製造した７−アセチル−５−ベンジル−５−（フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３（２Ｈ）−オンから、４５ｍｇ（６７％）の１−［５−ベンジル−３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノンを、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン５／９５）により精製した後、８０／２０比での混合物として２種のＺ／Ｅ異性体を含む黄白色固体の形で得る；Ｍ．ｐ．＝８９−９４℃。
【０１６４】
（実施例３１）
メチル ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートの製造
０．０８４ｍＬ（１．０５当量）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを、周辺温度で、２０ｍＬのジクロロメタン中の懸濁液中の、２１７ｍｇ（０．６ミリモル）の、実施例２に従って製造したメチル ３−オキソ−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートに添加する。塩基の添加から、この媒体は半透明で、僅かに黄色になる。水及び１Ｎ塩酸を添加した後、沈降させることによって相を分離し、次いで、水相をジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、次いでブラインで洗浄する。乾燥させ、次いで真空下で濃縮した後、９０ｍｇ（６８％）のメチル ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートを、白色固体の形で得る；Ｍ．ｐ．＝８９−９３℃。
【０１６５】
（実施例３２）
メチル ３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートの製造
１．３当量のｎ−ブチルリチウムを、０℃に冷却したテトラヒドロフラン中の１２２ｍｇ（０．３５ミリモル）の塩化クロロメチルトリフェニルホスホニウムに添加する。１時間攪拌した後、このイリドを、５５ｍｇ（０．２５ミリモル）の、実施例３１に従って製造したメチル ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートに、０℃で中空チューブを経て添加する。その後直ちに、水、１Ｎ塩酸及びジクロロメタンを添加する。相を分離し、次いで、水相をジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、最後に真空下で濃縮する。次いで、この粗製反応生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン５／９５）によって精製して、６１ｍｇ（９６％）のメチル ３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートを、８５／１５比での混合物として２種のＺ／Ｅ異性体を含む黄白色固体の形で得る；Ｍ．ｐ．＝７２−７７℃。
【０１６６】
（実施例３３）
メチル ５−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートの製造
実施例２７と同じ方法で、４７ｍｇ（０．１ミリモル）の、実施例７に従って製造したメチル ５−ベンジル−３−オキソ−５−（フェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートから、２４．５ｍｇ（７７％）のメチル ５−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートを、白色固体の形で得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：３．９（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），７．２４，（ｍ，６Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．５およびＪ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６７】
（実施例３４）
メチル ５−ベンジル−３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートの製造
実施例１０と同じ方法で、５０ｍｇ（０．１６２ミリモル）の、実施例３３に従って製造したメチル ５−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートから、３３ｍｇ（６０％）のメチル ５−ベンジル−３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートを、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン５／９５）により精製した後、２種のＺ／Ｅ異性体（８０／２０）の混合物の形で得る；正確な質量（ＩＣ）：計算値３４１．０９４４４；実測値３４１．０９４５２。
【０１６８】
（実施例３５）
メチル ３−メチレン−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートの製造
工程１：
メチル ３−ホルミル−４−ヒドロキシベンゾアートの製造
２４ｍＬのトリフルオロ酢酸を、４．５６ｇ（３０ミリモル）のメチル １−ヒドロキシベンゾアート及び８．６４ｇ（６０ミリモル）のヘキサメチレンテトラミンの混合物に、０℃で添加する。この溶液を還流させ、２時間攪拌する。冷却した後、この溶液を水で５０ｍＬにまで希釈する。この溶液を一晩周辺温度で攪拌し、次いでエーテルで抽出する。次いで、一緒にした有機相を水で次いでブラインで洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した後、この粗製反応生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１０／９０）によって精製して、２ｇ（３７％）のメチル ３−ホルミル−４−ヒドロキシベンゾアートを、白色固体の形で得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：１１．３０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚおよび８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０１６９】
工程２：
メチル ４−｛［２−（クロロメチル）−２−プロペニル］オキシ｝−３−ホルミルベンゾアートの製造
４５ｍＬのジメチルホルムアミド及び次いで１．１５ｍＬ（９．９５ミリモル）の２−クロロメチル−３−クロロ−１−プロペンを、１．０５５ｇ（９．９５ミリモル）及び４４０ｍｇ（１．１９５ミリモル）のヨウ化テトラブチルアンモニウムとの混合物としての７１７ｍｇ（３．９８ミリモル）のメチル ３−ホルミル−４−ヒドロキシベンゾアートに、アルゴン下で添加する。この溶液を２６時間攪拌し、次いで、水を添加する。エマルジョンを破壊するために、１Ｎ塩酸溶液を使用して、ｐＨを７にする。水相をエーテルで数回抽出し、次いで、一緒にした有機相を水でそしてブラインで数回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した後、この粗製反応生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン２０／８０）によって精製して、５６０ｍｇ（５２％）のメチル ４−｛［２−（クロロメチル）−２−プロペニル］オキシ｝−３−ホルミルベンゾアートを、白色固体の形で得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚおよび８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４４および５．３９（２ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０１７０】
工程３：
メチル ４−｛［２−（ヨードメチル）−２−プロペニル］オキシ｝−３−ホルミルベンゾアートの製造
３７５ｍｇ（２．５ミリモル）のヨウ化ナトリウムを、２０ｍＬのアセトン中の溶液中の、５６０ｍｇ（２．０８ミリモル）のメチル ４−｛［２−（クロロメチル）−２−プロペニル］オキシ｝−３−ホルミルベンゾアートに添加する。この溶液を還流させ、光を遮断して５時間攪拌する。通常の処理の後で、６８０ｍｇ（９１％）のメチル ４−｛［２−（ヨードメチル）−２−プロペニル］オキシ｝−３−ホルミルベンゾアートを、白色固体（これは光の中で黄色に変わる）の形で得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚおよび８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ，ｍ）。
【０１７１】
工程４：
メチル ３−メチレン−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートの製造
３３３ｍｇ（１ミリモル）の、メチル ４−｛［２−（ヨードメチル）−２−プロペニル］オキシ｝−３−ホルミルベンゾアート及びメチル ４−｛［２−（クロロメチル）−２−プロペニル］オキシ｝−３−ホルミルベンゾアートの６０／４０混合物及び次いで２９７ｍｇ（１．１３３ミリモル）のトリフェニルホスフィンを、逐次的に５０ｍＬの一つ口フラスコの中に導入する。一緒にした混合物を窒素の流れに付し、次いで２０ｍＬのアセトニトリルを、中空チューブを経て導入する。完全に溶解した後、溶液を一晩還流させる。溶液を冷却した後、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液０．２３ｍＬ（１ミリモル）を滴下により添加し、媒体を更に１時間攪拌する。通常の処理の後で、１２０ｍｇ（５４％）のメチル ３−メチレン−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートを、白色固体の形で得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：７．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚおよび８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８および５．１１（２ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０１７２】
一般式（Ｘａ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、全て水素原子である）の下記の実施例を、実施例２３及び３５と同じ方法で製造し、これらは本発明を例示する（他の方法で特定しない限り、ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚで重水素化クロロホルム中で記録する）。
【０１７３】
【表１】

【０１７４】
（実施例４０）
３−メチレン−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボン酸の製造
１．２ｇの水酸化カリウムペレットを、２０ｍＬの８０％エタノール水溶液中の溶液中の、４ｇ（１８．５ミリモル）の、実施例３５に従って製造したメチル ３−メチレン−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートに添加する。この媒体を４時間還流させ、次いで、冷却した後、沈殿するまで１Ｎ塩酸で処理する。固体を濾別し、乾燥させて、３．３ｇ（８８％）の３−メチレン−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボン酸を、白色固体の形で得る；Ｍ．ｐ．＝１８８℃
【０１７５】
（実施例４１）
３−メチレン−Ｎ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキサミドの製造
１．１２ｇ（４．０７ミリモル）の４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド及び次いで０．３７９ｇ（４．０７ミリモル）のアニリンを、２５ｍＬのメタノール中の溶液中の、０．７５ｇ（３．７ミリモル）の、実施例４０に従って製造した３−メチレン−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボン酸に、逐次的に添加する。媒体を周辺温度で２４時間攪拌する。メタノールを蒸発させた後、この粗製反応生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン４０／６０）によって精製して、１８５ｍｇ（４９％）の３−メチレン−Ｎ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキサミドを、ピンク色固体の形で得る；Ｍ．ｐ．＝１３９℃。
【０１７６】
一般式（Ｘａ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、全て水素原子である）の下記の実施例を、実施例４１と同じ方法で製造し、これらは本発明を例示する。
【０１７７】
【表２】

【０１７８】
（実施例４５）
メチル ３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートの製造
７５ｍＬの１／１ｔｅｒｔ−ブチルアルコール／水混合物中に溶解させた、２１ｇ（７当量）のＡＤ−ミックス−α（ＡＤ−ｍｉｘ−α）及び１．３１ｇ（１３．８ミリモル）のメタンスルホンアミドを、周辺温度で、２０ｍＬの１／１ｔｅｒｔ−ブチルアルコール／水混合物中の懸濁液中の、３ｇ（１３．８ミリモル）の、実施例３５に従って製造したメチル ３−メチレン−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートに添加する。この反応媒体を４日間攪拌し、次いで２．６ｇの二亜硫酸ナトリウムで処理する。この媒体をジクロロメタンで再抽出し、有機相をブラインで洗浄する。蒸発させた後、この粗製反応生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン５０／５０）によって精製して、３．２ｇ（１００％）のメチル ３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートを、無色のハニーの形で得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚおよび８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚおよび１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６９および３．６０（２ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７９】
一般式（ＩＸ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、全て水素原子である）の下記の実施例を、実施例４５と同じ方法で製造し、これらは本発明を例示する。
【０１８０】
【表３】

【０１８１】
（実施例４９）
メチル ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートの製造
１１６ｍｇ（０．５４ミリモル）の過ヨウ素酸ナトリウムを、周辺温度で、４個の等部分で、四分の一時間毎に、１６ｍＬの３／１ジオキサン／水混合物中の溶液中の、１３５ｍｇ（０．５４ミリモル）の、実施例４５に従って製造したメチル ３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートに添加する。通常の処理の後、この粗製反応生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン２５／７５）によって精製して、５３ｍｇ（４５％）のメチル ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートを、白色固体の形で得る；Ｍ．ｐ．＝９８℃。
【０１８２】
一般式（ＩＩａ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、全て水素原子である）の下記の実施例を、実施例２５及び４９と同じ方法で製造し、これらは本発明を例示する。
【０１８３】
【表４】

【０１８４】
（実施例５４）
メチル ３−（ジクロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートの製造
０．０４６ｍＬ（２当量）のブロモトリクロロメタンを、０．５ｍＬのアセトニトリル中の懸濁液中の、５０ｍｇ（０．２３ミリモル）の、実施例４９に従って製造したメチル ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートに添加し、これを予め０℃で２時間攪拌する。この反応媒体を光から保護し、再び周辺温度で１５分間攪拌する。一般的な処理の後、シリカゲルのカラムでの精製（酢酸エチル／ヘプタン５／９５）によって、４８ｍｇ（７４％）のメチル ３−（ジクロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートを、白色固体の形で得る；Ｍ．ｐ．＝１１９−１２１℃。
【０１８５】
一般式（Ｉａ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、全て水素原子である）並びにＥ及び／又はＺ立体化学の下記の実施例を、実施例３２と同じ方法で製造し、これらは本発明を例示する。
【０１８６】
【表５】

【０１８７】
（実施例５９）
３−（メトキシイミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキサミドの製造
３７ｍｇのＮ−メチルヒドロキシルアミンを、１ｍＬのメタノール中の溶液中の、１５０ｍｇ（０．６５ミリモル）の、実施例５３に従って製造したＮ，Ｎ−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキサミドに添加し、この媒体を周辺温度で２時間攪拌する。メタノールを蒸発させ、続いて一般的に処理した後、粗製生成物を精製して、６５ｍｇ（３８％）の３−（メトキシイミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキサミドを、Ｅ異性体及びＺ異性体の等分子混合物として、黄色油の形で得る：質量（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：２６１。
【０１８８】
一般式（Ｉａ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、全て水素原子である）並びにＥ及び／又はＺ立体化学の下記の実施例を、実施例５９と同じ方法で製造し、これらは本発明を例示する。
【０１８９】
【表６】

【０１９０】
（実施例６３）
３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボン酸の製造
１４５ｍｇ（２．６ミリモル）の水酸化カリウムペレットを、８ｍＬの８０％エタノール水溶液中の溶液中の、０．５ｇ（２ミリモル）の、実施例３２に従って製造したメチル ３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートに添加し、そしてこの媒体を３時間還流させる。冷却した後、媒体を、１Ｎ塩酸の添加によって酸性にする。沈殿を濾別し、次いでジイソプロピルエーテルで洗浄して、３００ｍｇ（６３％）の３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボン酸を、８５／１５比での混合物として２種のＺ／Ｅ異性体を含む白色固体の形で得る；Ｍ．ｐ．＞２６０℃。
【０１９１】
（実施例６４）
３−（クロロメチレン）−Ｎ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキサミドの製造
１２７ｍｇ（０．４６ミリモル）の４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド及び次いで３９ｍｇ（０．４２ミリモル）のアニリンを、４ｍＬのメタノール中の溶液中の、１００ｍｇ（０．４２ミリモル）の、実施例６３に従って製造した３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボン酸に添加し、そして媒体を周辺温度で３時間攪拌する。メタノールを蒸発させ、この粗製反応生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン４０／６０）によって精製して、２０ｍｇ（１５％）の３−（クロロメチレン）−Ｎ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキサミドを、８５／１５比での混合物として２種のＺ／Ｅ異性体を含むピンク色固体の形で得る；質量（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１：３１２。
【０１９２】
一般式（Ｉａ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、全て水素原子である）並びにＥ及び／又はＺ立体化学の下記の実施例を、実施例６４と同じ方法で製造し、これらは本発明を例示する。
【０１９３】
【表７】

【０１９４】
（実施例７１）
［３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］メタノールの製造
２．７２ｍＬ（２．７２ミリモル）の水素化ジイソブチルアルミニウムリチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ｄｉｉｓｏｂｕｔｙｌａｌｕｍｉｎｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）溶液を、−７８℃の温度で、１０ｍＬのジクロロメタン中の溶液中の、２１７ｍｇ（０．８７ミリモル）の、実施例３２に従って製造したメチル ３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボキシラートに添加する。この溶液をこの温度で１時間攪拌する。一般的な処理によって、２１１ｍｇ（１００％）の［３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］メタノールを、９０／１０比での混合物として２種のＺ／Ｅ異性体を含む白色固体の形で単離することが可能になる；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ_６Ｄ_６）：６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚおよび２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．２８（４．１）（ｓ，２Ｈ）。
【０１９５】
（実施例７２）
３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルバルデヒドの製造
８４ｍｇ（０．６２ミリモル）の４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物及び２０７ｍｇの４Åモレキュラーシーブを、１ｍＬのジクロロメタン中の溶液中の、９２ｍｇ（０．４１５ミリモル）の、実施例７１に従って製造した［３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］メタノールに添加する。１４．６ｍｇ（０．０４１ミリモル）の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを、この懸濁液に０℃で添加する。周辺温度で１時間攪拌した後、反応媒体を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン３０／７０）によって精製して、７０ｍｇ（７６％）の３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルバルデヒドを、８５／１５比での２種のＺ／Ｅ異性体の混合物の形で得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）Ｚ異性体：４．９０（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３および２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ）。
【０１９６】
（実施例７３）
１−［３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノンオキシムの製造
１２．３ｍｇ（０．１５ミリモル）の酢酸ナトリウム及び次いで１０．４ｍｇ（０．１５ミリモル）のヒドロキシルアミン塩酸塩を、周辺温度で、２ｍＬのメタノール中の溶液中の、３０ｍｇ（０．１３６ミリモル）の、実施例７２に従って製造した３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルバルデヒドに添加する。この溶液を２４時間攪拌し、次いで加水分解する。一般的な処理によって、３５ｍｇ（１００％）の１−［３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノンオキシムを固体形で得ることが可能になる；^１Ｈ ＮＭＲ：７．９−８．３（ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ），８．１０（８．０５）（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．０３（７．００）（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，３Ｈ），４．８８（４．５７）（ｓ，２Ｈ）。
【０１９７】
（実施例７４）
３−（クロロメチレン）−７−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−ブテニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピンの製造
０．２０６ｍＬ（０．４１ミリモル）の１．９Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液を、３．２ｍＬの０℃に冷却したテトラヒドロフラン中の懸濁液中の、２０７ｍｇ（０．４３５ミリモル）の［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］（トリフェニル）ホスホニウムヨードに滴下により添加する。この媒体を１時間攪拌し、次いでこのイリドを、３．６ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液中の、４８ｍｇ（０．２２ミリモル）の、実施例７２に従って製造した３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルバルデヒドに、０℃で中空チューブを経て添加する。この媒体を周辺温度で２５分間攪拌し、次いで、水及びジクロロメタンを添加する。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。次いで、一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、次いで最後に真空下で濃縮する。この粗製反応生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１０／９０）によって精製して、４７ｍｇ（７１％）の３−（クロロメチレン）−７−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−ブテニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピンを、不飽和鎖についてＺ／Ｅ（６０／４０）比及びクロロメチレン官能基についてＺ／Ｅ比（８５／１５）で、４種のジアステレオ異性体の混合物の形で得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）ＺＺ異性体：１．３２（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｍ，３Ｈ）。
【０１９８】
（実施例７５）
ＥＺ−６−［３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］−５−ヘキセン−２−オンの製造
６ｍｇ（０．０２３ミリモル）のビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリドを、１．５ｍＬのジクロロメタン中の溶液中の、７９ｍｇ（０．２３７ミリモル）の、実施例７４に従って製造した３−（クロロメチレン）−７−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−ブテニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピンに添加する。周辺温度で３時間攪拌した後、０．５ｍＬのアセトン及び触媒量のパラトルエンスルホン酸を添加する。次いで、この反応媒体を３０分間攪拌する。この粗製反応生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１０／９０）によって精製して、５５ｍｇ（８０％）の６−［３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］−５−ヘキセン−２−オンを、クロロメチレン官能基についてＥＺ／ＥＥ比（８５／１５）での異性体の混合物の形で得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）ＥＺ異性体：２．１８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｍ，３Ｈ）。
【０１９９】
（実施例７６）
ＥＥ−６−［３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］−５−ヘキセン−２−オンの製造
ヨウ素の結晶を、７／１ヘプタン／ジクロロメタン混合物中の溶液中の、５５ｍｇ（０．１９ミリモル）の、実施例７５に従って製造したＥＺ−６−［３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］−５−ヘキセン−２−オンに添加する。この反応媒体を１００℃で５０分間加熱する。冷却した後、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液を添加し、ジクロロメタンを添加する。相を分離し、次いで、水相をジクロロメタンで抽出する。次いで、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、最後に真空下で濃縮する。この粗製反応生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１０／９０）によって精製して、５０ｍｇ（９２％）の６−［３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］−５−ヘキセン−２−オンを、クロロメチレン官能基についてＥＺ／ＥＥ比（３０／７０）での異性体の混合物の形で得る；正確な質量（ＩＣ）：計算値２８８．０９１７１；実測値２８８．０９９３７。
【０２００】
（実施例７７）
１−（３−メチレン−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル）エタノンの製造
工程１：
５−アセチル−２−｛［２−（クロロメチル）−２−プロペニル］オキシ｝ベンズアルデヒドの製造
６．０２ｇ（１６．３１ミリモル）のヨウ化テトラブチルアンモニウム、６．１７ｇ（２．５当量）の炭酸ナトリウム及び最後に６．７ｍＬ（５８．２ミリモル）の２−クロロメチル−３−クロロ−１−プロペンを、逐次的に、２５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液中の、３．８２ｇ（２３ミリモル）の、Ｔｒｏｍｅｌｉｎ，Ａ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（１９８５年）、第１０７４−１０７６頁及び次いでＬａａｌｉ，Ｋ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５８巻、（１９９３年）、第１３８５−１３９２頁に従って製造した５−アセチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒドに添加する。この媒体を２１時間攪拌する。水及び１Ｎ塩酸を添加した後、溶液をジクロロメタンで抽出する。続いて有機相を洗浄し、次いで乾燥させ、そして最後に真空下で濃縮する。この粗製反応生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン２０／８０）によって精製して、３．０６ｇ（５２％）の５−アセチル−２−｛［２−（クロロメチル）−２−プロペニル］オキシ｝ベンズアルデヒドを、黄白色固体の形で得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚおよび８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４６および５．４１（２ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０２０１】
工程２：
５−アセチル−２−｛［２−（ヨードメチル）−２−プロペニル］オキシ｝ベンズアルデヒドの製造
５３１ｍｇ（３．５４ミリモル）のヨウ化ナトリウムを、１０ｍＬの蒸留したアセトン中の溶液中の、８９４ｍｇ（３．５４ミリモル）の５−アセチル−２−｛［２−（クロロメチル）−２−プロペニル］オキシ｝ベンズアルデヒドに添加する。この媒体を還流させ、そして５時間攪拌する。水を添加し、次いで溶液を濃縮する。水及びジクロロメタンを添加した後、沈降させることによって相を分離し、次いで水相をジクロロメタンで抽出する。一緒にした有機相を洗浄し、乾燥させ、次いで真空下で濃縮して、１．２２ｇ（１００％）の５−アセチル−２−｛［２−（ヨードメチル）−２−プロペニル］オキシ｝ベンズアルデヒドを、白色固体（これは空気中で黄色に変わる）の形で得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚおよび８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５２および５．３２（２ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０２０２】
工程３：
１−（３−メチレン−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル）エタノンの製造
９７３ｍｇ（３．５７５ミリモル）のトリフェニルホスフィンを、アルゴン下で、３０ｍＬのアセトニトリル中の溶液中の、１．１１８ｇ（３．２５ミリモル）の５−アセチル−２−｛［２−（ヨードメチル）−２−プロペニル］オキシ｝ベンズアルデヒドに添加する。この媒体を還流させ、そして１４時間攪拌する。溶液を冷却した後、メタノール中のナトリウムメトキシドの２５％溶液０．７４３ｍＬ（３．２５ミリモル）を添加する。この媒体を周辺温度で３時間攪拌し、次いで水を添加する。真空下で溶液を濃縮した後、ジクロロメタンを添加する。次いで相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。一緒にした有機相を洗浄し、次いで乾燥させ、最後に真空下で濃縮する。この粗製反応生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１０／９０）によって精製して、３７７ｍｇ（５８％）の１−（３−メチレン−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル）エタノンを、白色固体の形で得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚおよび８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２８および５．１１（２ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０２０３】
（実施例７８）
１−［３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノンの製造
１０ｍＬの１／１ｔｅｒｔ−ブタノール／水混合物中に周辺温度で溶解させた、８９ｍｇ（１当量）の四酸化オスミウム及びメタンスルホンアミドを、０℃で、１９０ｍｇ（０．９５ミリモル）の、実施例７７に従って製造した１−（３−メチレン−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル）エタノンに添加する。この媒体を３．５日間激しく攪拌し、次いで１．７８ｇのメタ重亜硫酸ナトリウム（１７８０ｍｇ）を、周辺温度で少しずつ添加する。ジクロロメタンを添加し、沈降させることによって相を分離し、次いで、水相をジクロロメタンで抽出する。次いで、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、１５７ｍｇ（７０％）の１−［３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノンを、油の形で得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：７．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚおよび８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚおよび１．５Ｈｚ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚおよび１２Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６ Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０２０４】
（実施例７９）
７−アセチル−１−ベンゾオキセピン−３（２Ｈ）−オンの製造
１４５ｍｇ（０．６８ミリモル）の過ヨウ素酸ナトリウムを、４個の当量部分に分けて、１０ｍＬの３／１ジオキサン／水混合物中の溶液中の、１５７ｍｇ（０．６７ミリモル）の、実施例７８に従って製造した１−［３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノンに添加する。５．５時間攪拌した後、この溶液を、綿フィルターを通して濾過し、白色固体をジクロロメタンで洗浄する。沈降させることによって濾液を分離した後、水相をジクロロメタンで抽出する。一緒にした有機相を洗浄し、乾燥させ、そして最後に真空下で濃縮する。次いで、この粗製反応生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン３０／７０）によって精製して、１０６ｍｇ（７８％）の７−アセチル−１−ベンゾオキセピン−３（２Ｈ）−オンを、白色固体の形で得る；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚおよび８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０２０５】
（実施例８０）
１−［３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノンの製造
１．１当量のｎ−ブチルリチウムを、５ｍＬの０℃に冷却したテトラヒドロフラン中の３０９ｍｇ（０．８９ミリモル）の塩化クロロメチルトリフェニルホスホニウムに添加する。１時間攪拌した後、１５０ｍｇ（０．７４ミリモル）の、実施例７９に従って製造した７−アセチル−１−ベンゾオキセピン−３（２Ｈ）−オンを、周辺温度で添加する。この媒体を更に１時間攪拌する。通常の処理をし、減圧下で溶媒を蒸発させた後、この粗製反応生成物をペンタン中に入れて、トリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させる。溶媒を蒸発させることによって、９５．５ｍｇ（５５％）の１−［３−（クロロメチレン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−７−イル］エタノンを、９０／１０比での２種のＺ／Ｅ異性体の混合物の形で得る；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ_６Ｄ_６）：７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７６（ｄｄ，２．２Ｈｚおよび８．４Ｈｚ），７．０４（ｄ，８．４Ｈｚ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．５７（４．８７）（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０２０６】
Ｅ及び／又はＺ立体化学の一般式（Ｉａ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、全て水素原子であり、そしてＹはアセチル基である）の下記の実施例を、実施例８０と同じ方法で製造し、これらは本発明を例示する。
【０２０７】
【表８】

【０２０８】
生物学的試験
一般的説明
この試験は、９６ウエルマイクロプレート内で、培養基中の単離した真菌について実施する。生成物をアセトニトリル中に溶解させ、次いでメタノール中で１／５０に希釈して、各ウエル内で５０ｐｐｍの用量のために５０μＬを分配させる。化合物を分配させて、マイクロプレートを、４０℃で窒素を流しながら乾燥させる。続いて、培養器及び接種原を添加する。
【０２０９】
真菌の生長を、２０℃で５日間培養した後、株に依存して６２０ｎｍ又は４０５ｎｍで光学濃度を読み取ることによって測定する。生成物の有効性は、生長対照ウエルの吸光度及び処理したウエルの吸光度を参照値としてとって、アボット（Ａｂｂｏｔｔ）の式に従って計算した真菌の生長の阻害のパーセンテージである。
【０２１０】
（実施例Ｂ１）
５０ｐｐｍの用量で、Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ｃｉｎｅｒｅａの完全な又は良好な（少なくとも７０％）阻害が、下記の実施例、即ち、２８、３２、４７、６５、６８及び７０に記載した化合物で観察される。
【０２１１】
（実施例Ｂ２）
５０ｐｐｍの用量で、Ｓｅｐｔｏｒｉａ ｎｏｄｏｒｕｍの完全な又は良好な（少なくとも７０％）阻害が、下記の実施例、即ち、５、２８、２９、３０、３２、３３、３４、４０、５５、５７、６３、６５、６７、６８、７０、７２、８２及び８６に記載した化合物で観察される。
【０２１２】
（実施例Ｂ３）
５０ｐｐｍの用量で、Ｍｏｎｉｌｉａ ｆｒｕｃｔｉｇｅｎａの完全な又は良好な（少なくとも７０％）阻害が、下記の実施例、即ち、２８、３２及び７０に記載した化合物で観察される。
【０２１３】
（実施例Ｂ４）
５０ｐｐｍの用量で、Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ ｃｉｎｎａｍｏｍｉの完全な又は良好な（少なくとも７０％）阻害が、下記の実施例、即ち、７０に記載した化合物で観察される。
【０２１４】
（実施例Ｂ５）
５０ｐｐｍの用量で、Ｍａｇｎａｐｏｒｔｈｅ ｏｒｙｓａｅの完全な又は良好な（少なくとも７０％）阻害が、下記の実施例、即ち、２８及び３２に記載した化合物で観察される。
【０２１５】
（実施例Ｂ６）
５０ｐｐｍの用量で、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ ｓｏｌａｎｉの完全な又は良好な（少なくとも７０％）阻害が、下記の実施例、即ち、２８、３２、５５、６８及び７０に記載した化合物で観察される。
【０２１６】
（実施例Ｂ７）
５０ｐｐｍの用量で、Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ ｇｒａｍｉｎａｃｏｌａの完全な又は良好な（少なくとも７０％）阻害が、下記の実施例、即ち、２８、３２、５５及び７０に記載した化合物で観察される。
【０２１７】
（実施例Ｂ８）
５０ｐｐｍの用量で、Ｖｅｎｔｕｒｉａ ｐｉｒｉｎａの完全な又は良好な（少なくとも７０％）阻害が、下記の実施例、即ち、２８に記載した化合物で観察される。【Technical field】
[0001]
The present invention uses novel 1-benzoxepin derivatives, methods for their preparation, in particular their use as fungicides in the form of fungicidal compositions and these compounds or these compositions And a method for controlling phytopathogenic fungi on crops.
[Background]
[0002]
Compounds having a 1-benzoxepin structure have already been described in the literature. And so A study by Engler et al. (The Journal of Antibiotics, 50 (4), (1997), 325-329 and 330-33, and Zeitschiffer fuel Natureschuung, C: Biosciences, 53 (5/6). , (1998), 318-324) shows three compounds obtained from fermentation broth, including benzoxepin backbones, in particular pterulone A, pterulone B and pterulinic acid. ing.
[0003]
[Chemical 1]

Similarly, J.M. Wijnberg et al. (Tetrahedron Letters, 40, (1999), 5767-5770) also have structures related to pterlon A, 6-hydroxypterulone A and hydroxymethyl analogs, also obtained from fermentation broth. Two compounds are shown.
[0004]
[Chemical formula 2]

These publications and F.I. A study by Eilbert et al. (Zeitsrift for Natureforschung, C: Biosciences, Vol. 54 (11), pp. 903-908) describes the antifungal activity of these compounds, and in actuality in in vitro studies It is possible to show several active effects on certain phytopathogenic fungi. However, none of these publications describes a solution that makes it possible to increase the antifungal activity of these compounds. Furthermore, these disclosures do not indicate a means (other than extraction from natural products) to access these compounds or their homologs by chemical pathways.
[0005]
P. Kahnberg et al. (Tetrahedron, 57, (2001), 7181-7184) and then ST. Huang et al. (Tetrahedron Letters, 42, (2001), 7473-7475) and B.C. Recent studies by Grujters et al. (Journal of Natural Products, 65, (2002), 558-561) include Pterlon A from 1-benzooxepin-3-one or from appropriately substituted phenols. Alternatively, several routes for chemical synthesis of the hydroxymethyl analog have been described. However, no synthetic route for pterlon derivatives has been described. Furthermore, there is no indication in these publications regarding the novel antifungal activity of the unnatural pterulone derivatives.
[0006]
Compounds having a 3,4-dihydro-1 (2H) -benzoxepin-3-one structure have also been described in the literature. Then J.J. Berrebomm et al. (US Pat. No. 3,799,892 (1974), US Pat. No. 3,647,479 (1972) and US Pat. No. 3,517,031 (1970) ) Claims odor-generating activity for these compounds.
[0007]
In the field of combating phytopathogenic fungi on plants, there is a constant search for a new family of fungicidal compounds. This is a known and already commercially available compound, often for example of low activity, a compound effective for a relatively small range of fungal diseases, low selectivity, toxicity, indeed environmental toxicity or tolerance problems. There are a number of such disadvantages. The same is true for natural products that exhibit antifungal activity but are not sufficiently active to be marketed, especially in the field of agriculture.
[0008]
In other words, known fungicidal compounds are not always fully active and / or have a relatively narrow spectrum of activity. In order to eradicate all the different types of fungi that attack the plant, the user must, for example, use several products, spectra and application doses that must be known exactly. Furthermore, the use of several products is inconsistent with today's recommended crop treatment methods where the applied dose must be as low as possible with the obvious purpose of protecting the environment.
[0009]
Furthermore, the use of large amounts of fungicide products and / or several different fungicide products is very often very harmful to the crop (product toxicity). The use of large quantities of products in the treatment of fungal diseases in some cases leads to the emergence of fungal strains that are resistant to these products. This is why it is always necessary to provide users with new antifungal molecules.
[0010]
One object of the present invention is to provide a novel family of compounds with a broad spectrum of action on phytopathogenic fungi on crops.
[0011]
Another object of the present invention is to provide a novel family of compounds with a broad spectrum of action on phytopathogenic fungi on crops that makes it possible to solve the unique problems encountered.
[0012]
Another object of the present invention is to provide a novel family of compounds having an improved broad spectrum of action on phytopathogenic fungi on crops and having reduced toxicity and / or environmental toxicity.
[0013]
Other objects of the present invention include cereals, rice, corn, sunflowers, fruit trees, fruits, forest trees, vines, oil-producing crops, marketable fruit-growing farm crops, vegetable crops, protein-producing crops, members of the solanaceous family, It is to provide a new family of compounds with an improved broad spectrum of action on phytopathogenic fungi on crops such as beet roots and the like.
[0014]
Another object of the present invention is to provide a synthetic route to access this novel family of compounds that are active at low doses and have an improved broad spectrum of action on phytopathogenic fungi on crops. It is.
(Definition of invention)
In quite surprising ways, it has been found that these objectives can be achieved, in whole or in part, by compounds containing 1-benzooxepin units in the general structure and the synthetic methods defined below.
[0015]
Therefore, the present invention firstly has the general formula (Ia) or (Ib):
[0016]
[Chemical Formula 3]

[Where:
Y is a halogen atom selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and iodine, a formyl group, a carboxyl group, an alkoxy group (the straight chain or branched alkyl portion thereof contains 1 to 6 carbon atoms) ), A cycloalkoxy group (the cycloalkyl part containing 3 to 7 carbon atoms), a hydroxyalkyl group (the linear or branched alkyl part containing 1 to 6 carbon atoms) A nitro group, an alkylcarbonyl group (the straight chain or branched alkyl portion contains 1 to 6 carbon atoms), a cycloalkylcarbonyl group (the cycloalkyl portion is 3 to 7 carbon atoms) ), Alkoxycarbonyl groups (the straight chain or branched alkyl portion of which contains 1 to 6 carbon atoms), cycloalkoxycarbonyl groups (the cycloalkyl thereof) Minute contains 3 to 7 carbon atoms), heterocyclyloxycarbonyl group, alkylcarbonyloxy group (the straight chain or branched alkyl part of which contains 1 to 6 carbon atoms), cycloalkyl A carbonyloxy group (the cycloalkyl portion of which contains 3 to 7 carbon atoms), -SR ₁ , -SOR ₁ , -SO ₂ R ₁ , -C (O) NR ₁ R ₆ , -C (O) NR ₁ (OR ₂ ), -C (O) NR ₁ (NR ₂ R ₆ ), -C (S) NR ₁ R ₆ , -NR ₁ C (O) NR ₂ R ₆ , -NR ₁ C (S) NR ₂ R ₆ , -OC (O) NR ₁ R ₆ , -NR ₁ R ₆ , -NR ₁ (OR ₂ ), -C (R ₁ ) = NR ₆ , -C (R ₁ ) = NR ₆ (OR ₂ ), -C (R ₁ ) = NR ₆ (NR ₂ R ₆ ) Or -N = NR ₁ R ₆ A straight-chain or branched alkyl group containing 1 to 20 carbon atoms, a straight-chain or branched alkenyl group containing 1 to 20 carbon atoms, containing 3 to 7 carbon atoms Cycloalkyl group, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, arylalkyl, arylalkyloxy, heteroarylalkyl, heteroarylalkyloxy, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, arylcarbonyloxy or heteroarylcarbonyloxy group, hydroxyl A group as well as a cyano group,
・ Z is = O, = CR ₁ X, = CXX ', = CR ₁ (CN), = CR ₁ R ₂ , = CR ₁ (OR ₂ ), = CR ₁ -C (O) R ₂ , = CR ₁ -C (O) OR ₂ , = CR ₁ (SR ₂ ), = CR ₁ (NR ₂ R ₆ ), = NR ₁ , = N (OR ₁ ) Or = N (NR ₁ R ₆ ) A divalent group selected from
X and X ′ are the same or different and are selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine;
・ R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₄ And R ₄ Are the same or different and are hydrogen, a linear or branched alkyl group containing 1 to 20 carbon atoms, a cycloalkyl group containing 3 to 7 carbon atoms, an aryl group, an arylalkyl group A heteroaryl group and a heteroarylalkyl group,
・ Two substituents R ₁ And R ₂ Together can form a saturated or unsaturated ring or heterocycle containing 3 to 8 atoms,
・ Two substituents R ₃ And R ₄ Together can form a saturated or unsaturated ring or heterocycle containing 3 to 8 atoms,
・ R ₅ Is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a linear or branched alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine, a formyl group, a carboxyl group, an alkoxy group ( The linear or branched alkyl moiety contains 1 to 6 carbon atoms), a cycloalkoxy group (the cycloalkyl moiety contains 3 to 7 carbon atoms), a nitro group, an alkylcarbonyl A group (the straight chain or branched alkyl moiety containing 1 to 6 carbon atoms), a cycloalkylcarbonyl group (the cycloalkyl moiety containing 3 to 7 carbon atoms), alkoxycarbonyl A group (the straight chain or branched alkyl portion contains 1 to 6 carbon atoms), a cycloalkoxycarbonyl group (the cycloalkyl portion is 3 to 7 carbon atoms). A heterocyclyloxycarbonyl group, a cycloalkoxycarbonyl group (wherein the cycloalkyl moiety contains 3 to 7 carbon atoms), an alkylcarbonyloxy group (wherein the linear or branched alkyl moiety is 1 to 6 carbon atoms), a cycloalkylcarbonyloxy group (the cycloalkyl portion of which contains 3 to 7 carbon atoms), -SR ₁ , -SOR ₁ , -SO ₂ R ₁ , -C (O) NR ₁ R ₆ , -NR ₁ R ₆ , -NR ₁ C (O) NR ₁ R ₆ , -NR ₁ (OR ₂ ), -C (R ₁ ) = NR ₆ Or -N = NR ₁ R ₂ A straight-chain or branched alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, a straight-chain or branched alkenyl group containing 1 to 6 carbon atoms, containing 3 to 7 carbon atoms Cycloalkyl group, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, arylalkyl, arylalkyloxy, heteroarylalkyl, heteroarylalkyloxy, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, arylcarbonyloxy or heteroarylcarbonyloxy group, cyanato Selected from a group, a thiocyanato group, an azide group and a cyano group;
・ R ₆ Is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, a naphthyl group, a phenylalkyl group (the alkyl part of which is linear or branched, and 1 From 1 to 6 carbon atoms), a naphthylalkyl group (wherein the alkyl portion is straight or branched, and contains from 1 to 6 carbon atoms), an alkylcarbonyl group (wherein the straight chain or A branched alkyl moiety containing 1 to 6 carbon atoms), an alkoxycarbonyl group (its straight chain or branched alkyl moiety containing 1 to 6 carbon atoms), N, N ′ A dialkylaminocarbamoyl group (the straight chain or branched chain alkyl moiety contains 1 to 6 carbon atoms), an alkylsulfonyl group (the straight chain or branched chain alkyl moiety is 1 to 6 carbon atoms) Including carbon atoms), a Selected from a reel sulfonyl group and an N, N′-dialkylaminosulfonyl group, the linear or branched alkyl portion of which contains 1 to 6 carbon atoms]
A compound of the formula (Ia)
Z represents the = CHCl group and R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ And R ₅ Each represents a hydrogen atom, Y cannot represent a methylcarbonyl group or a methoxycarbonyl group, a formyl group, a hydroxymethyl group, a carboxyl group, a bromo group, or a cyano group,
Z is = CH ₂ Represents a group and R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ And R ₅ Each represents a hydrogen atom, Y cannot represent a methoxycarbonyl group or a bromo group,
Z represents a ═O group and R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ And R ₅ , When each represents a hydrogen atom, Y cannot represent a bromo group,
And for the compound of formula (Ib):
Z represents the = CHCl group and R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₄ , R ₄ 'And R ₅ Each represents a hydrogen atom, Y cannot represent a methylcarbonyl group;
Z represents a ═O group and R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₄ , R ₄ 'And R ₅ Each represents a hydrogen atom, Y and R ₁ Cannot represent a hydrogen atom or an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms, both independently or from each other] and their possible geometric and / or optical isomers, It relates to possible tautomers and salts, N-oxides and metal and metalloid complexes of the compounds as defined immediately above.
[0017]
For the compounds of formula (Ia) or (Ib), the proviso defined immediately above applies to both compounds which are generally and particularly or preferably defined.
[0018]
Among the compounds of formula (Ia) or formula (Ib) of the present invention, R ₃ Represents a hydrogen atom and the other substituents are as defined above.
[0019]
Among the compounds of formula (Ia) or formula (Ib) of the present invention, R ₂ Represents a hydrogen atom and the other substituents are as defined above.
[0020]
Among the compounds of formula (Ia) or formula (Ib) of the present invention, R ₁ Represents a hydrogen atom and the other substituents are as defined above.
[0021]
Very particularly, the present invention relates to R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ 'And R ₄ Each represents a hydrogen atom and the other substituents are as defined above for a compound of formula (Ia) or a compound of formula (Ib).
[0022]
Among the compounds of formula (Ib) of the present invention, R ₃ Preference is given to compounds in which 'represents a hydrogen atom and the other substituents are as defined above.
[0023]
The compound of general formula (Ia) or general formula (Ib) and possibly as an intermediate in the preparation process, and the compounds defined in the description of these processes are the number of asymmetric centers in the compound Depending on the, it may exist in one or more forms of optical isomers or chiral isomers. Thus, the present invention relates to their racemic or scalar mixtures (the term “scalemi” designates a mixture of enantiomers in different ratios) as well as all possible stereoisomers in all ratios. As well as all optical isomers. The diastereoisomers and / or optical isomers can be separated according to methods known to those skilled in the art.
[0024]
In the above definition of the compound of formula (Ia) or formula (Ib), unless otherwise specified, the various groups are a hydroxyl group, a halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine, formyl Group, carboxyl group, straight chain or branched alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl group containing 3 to 7 carbon atoms, straight chain containing 1 to 6 carbon atoms Or a branched alkoxy group, a cycloalkoxy group containing 3 to 7 carbon atoms, an alkylcarbonyl group (the straight chain or branched alkyl moiety containing 1 to 6 carbon atoms), 3 A cycloalkylcarbonyl group containing from 7 to 7 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group (the straight chain or branched alkyl moiety containing 1 to 6 carbon atoms), containing 3 to 7 carbon atoms Cyclo Le Kill oxycarbonyl group, heterocyclyloxy group, -SR ₁ , -SOR ₁ , -SO ₂ R ₁ , -C (O) NR ₁ R ₆ Or -NR ₁ R ₆ It may be substituted by one or more chemical entities selected from a group, nitro group, cyanato group, thiocyanato group, azide group, pentafluorosulfonyl group and cyano group.
[0025]
As used herein, the term “aryl” means phenyl or naphthyl, the term “arylcarbonyl” means benzoyl or naphthoyl, and the term “arylalkyl” means phenylalkyl or naphthylalkyl, more particularly Benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, naphthylpropyl or naphthylbutyl. These various groups can be one or more, the same or different R ₅ It is understood that and optionally substituted by aryl and / or arylalkyl groups.
[0026]
Further, as used herein, the term “heteroaryl” has 4 to 10 ring members and contains at least one heteroatom selected from nitrogen, oxygen, sulfur, silicon and phosphorus. Means a monocyclic or bicyclic aromatic system. For example, such heteroaryl groups include, among others, furyl, pyrrolyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2, 5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3- Triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,3, 4-tetrazinyl, 1,2,3,5-tetrazinyl, 1,2,4,5- Trazinyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, 2,1-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzisothiazolyl, 2, 1-benzisothiazolyl, 1,2,3-benzoxiadiazolyl, 1,2,5-benzoxiadiazolyl, 1,2,3-benzothiadiazolyl, 1,2,5-benzothiadiazolyl Quinolyl, isoquinolyl, quinoxazolinyl, quinazolinyl, cinnolyl, phthalazyl, pteridinyl, benzotriazinyl, 1,5-naphthyridinyl, 1,6-naphthyridinyl, 1,7-naphthyridinyl, 1,8-naphthyridinyl, imidazo [2,1- b] thiazolyl, thieno [3,4-b] pyridyl, purinyl or pyrrolo [1,2 b] can be selected from thiazolyl.
[0027]
(Production method)
The present invention relates to compounds of general formula (Ia) or compounds of general formula (Ib) or their possible geometric and / or optical isomers or their possible tautomeric forms as well as immediately above. It relates to a process for the preparation of the compounds of general formula (Ia) as defined or possible salts of compounds of general formula (Ib), N-oxides and metal and metalloid complexes.
[0028]
The compounds of the invention of general formula (Ia) or general formula (Ib) and possibly compounds which can be used as intermediates in the preparation process are the following general preparation processes, ie at least one of the processes A to L Can be manufactured in pieces.
[0029]
The production of the reactants used in one or the other of the general production methods is usually known to those skilled in the art and is usually described specifically in the prior art or by those skilled in the art. It is generally described so that it can be adapted for the desired purpose. Prior art that can be used by those skilled in the art to establish conditions for the production of reactants was published by Wiley (1992), J. MoI. “Methods of Organic Chemistry” published by March “Advanced Organic Chemistry”, Georg Thimeme Verlag (published by Hohenen-America) Can be found in a number of general chemical books such as “Chemical Abstracts” and computer databases accessible to the general public.
[0030]
(Method A)
General formula (Ia) [wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined in the general formula and Z is a divalent group = CWW ′ (where W is a halogen atom or R ₁ And W ′ is a halogen atom or R ₂ , OR ₂ , SR ₂ Or NR ₁ R ₆ Is a group selected from the group of formula (IIa):
[0031]
[Formula 4]

(Where Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above)
A compound of formula (XIII):
[0032]
[Chemical formula 5]

Wherein W is a halogen atom or R ₁ And W ′ is a halogen atom or R ₂ , OR ₂ , SR ₂ Or NR ₁ R ₆ A group selected from the group and X ″ is a halogen counterion)
An alkali metal or alkaline earth metal alkoxide, preferably sodium ethoxide, sodium methoxide or potassium tert-butoxide or an alkali metal and alkaline earth metal hydride, preferably sodium hydride or potassium hydride, An aprotic solvent such as an ether, preferably diethyl ether or tetrahydrofuran, by the action of one or more equivalents of such a base or an alkyllithium compound, preferably an organometallic derivative such as butyllithium, alkylmagnesium halide or lithium diisopropylamide In the temperature of -78 ° C to 50 ° C, preferably -70 ° C to 20 ° C. It can be prepared by a reaction according to March, ibid., Pages 956-963.
[0033]
Similarly, the general formula (Ia) [wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined in the general formula and Z is a divalent group = CWW ′ where W is R ₁ And W ′ is cyano, C (O) R ₂ Or C (O) OR ₂ Is a group selected from the group of formula (IIa) wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above) and a compound of formula (XIV):
[0034]
[Chemical 6]

Where W is R ₁ And W ′ is cyano, C (O) R ₂ Or C (O) OR ₂ A group selected from the group)
An alkali metal or alkaline earth metal alkoxide, preferably sodium ethoxide, sodium methoxide or potassium tert-butoxide or an alkali metal and alkaline earth metal hydride, preferably sodium hydride or hydrogenated, with a Wittig-Horner reagent of A non-proton such as ether, preferably diethyl ether or tetrahydrofuran, by the action of one or more equivalents of a base such as potassium or an alkyllithium compound, preferably an organometallic derivative such as butyllithium, alkylmagnesium halide or lithium diisopropylamide. In a neutral solvent at a temperature of -78 ° C to 50 ° C, preferably -70 ° C to 20 ° C. It can be prepared by a reaction according to March, ibid., Pages 956-963.
[0035]
General formula (IIa) (wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above) having the formula (IIIa):
[0036]
[Chemical 7]

(Where Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above and Ar is a phenyl or toluyl group)
Bases such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal alkoxides such as sodium methoxide or potassium ethoxide or pyridine, triethylamine, diethylisopropylamine, 1,5-diazabicyclo [ 4.3.0] By the action of 1 equivalent or more of a nitrogenous base optionally supported on a resin such as non-5-ene or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene. It can be produced by removal of the sulfinate group. Suitable solvents for this reaction are halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane or 1,1,1-trichloroethane, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane. It may be a protic solvent such as ether or alcohol (especially methanol, ethanol, propanol, isopropanol or tert-butanol) or water. Mixtures of these various solvents can also be used.
[0037]
The reaction time depends on the conditions used and is generally from 0.1 to 48 hours, generally at temperatures from -80 ° C. to 180 ° C. (preferably 0 ° C. to 100 ° C.) It is carried out in the absence or presence of an amount or non-catalytic amount of acid. There is no absolute limit on the relative ratio of the compound of formula (IIIa) and the base. However, it is advantageous to choose a base / (IIIa) molar ratio of 0.1-20, preferably 1-5.
[0038]
General formula (IIIa) (wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above, and Ar is a phenyl or toluyl group) is a compound of formula (IVa):
[0039]
[Chemical 8]

(Where Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above and Ar is a phenyl or toluyl group)
Of compounds such as molecular oxygen, oxidizing agents such as peroxides (especially hydrogen peroxide or tert-butyl peroxide), chromium derivatives such as chromium oxide or pyridinium dichromate, manganese oxide or potassium permanganate Oxidation by the action of more than one equivalent of metal oxides such as lead tetraacetate, sodium bismutate, periodate such as periodate or sodium periodate, or metal nitrates such as silver nitrate, manganese nitrate or thallium nitrate Can be manufactured by. Suitable solvents for this reaction are aromatic hydrocarbons such as benzene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane or 1,1,1-trichloroethane, methyl acetate or ethyl acetate. Esters such as acetonitrile, nitriles such as acetonitrile, propionitrile or benzonitrile, nitrogenous solvents or alcohols such as pyridine, 2,6-lutidine or 2,4,6-collidine (especially methanol, ethanol, propanol, isopropanol) Or tert-butanol), carboxylic acids such as acetic acid or propanoic acid or protic solvents such as water. Mixtures of these various solvents can also be used.
[0040]
The reaction time depends on the conditions used and is generally from 0.1 to 48 hours, generally at temperatures from -80 ° C. to 180 ° C. (preferably from 0 ° C. to 150 ° C.) It is carried out in the absence or presence of an amount or non-catalytic amount of acid. There is no absolute limit on the relative ratio of the compound of formula (IVa) to the oxidizing agent. However, it is advantageous to select an oxidizer / (IVa) molar ratio of 0.1 to 100, preferably 1 to 20.
[0041]
Formula (IVa) (wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above, and Ar is a phenyl or toluyl group) is a compound of formula (Va):
[0042]
[Chemical 9]

(Where Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above and Ar is a phenyl or toluyl group)
Oxidants such as molecular oxygen, ozone, peroxides (especially hydrogen peroxide, tert-butyl peroxide, dimethyldioxirane or 3-chloroperoxybenzoic acid), potassium permanganate, cerium ammonium nitrate , Lead tetraacetate, osmium tetroxide or osmium tetroxide / (DHQD) ₂ It can be produced by oxidation by the action of a catalytic amount of the -PHAL complex or 1 equivalent or more. Suitable solvents for this reaction are aromatic or aliphatic hydrocarbons such as benzene or alkanes, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane or 1,1,1-trichloroethane, diethyl Ethers such as ether or diisopropyl ether, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, esters such as methyl acetate or ethyl acetate, nitriles such as acetonitrile, propionitrile or benzonitrile, pyridine, 2,6-lutidine or 2, It may be a nitrogenous solvent such as 4,6-collidine or a protic solvent such as alcohol (especially methanol, ethanol, propanol, isopropanol or tert-butanol) or water. Mixtures of these various solvents can also be used.
[0043]
The reaction time depends on the conditions used, and is generally from 0.1 to 48 hours, and is generally from −80 ° C. to 180 ° C. (preferably from 0 ° C. to 150 ° C.). It is carried out in the absence or presence of one or more equivalents of a co-oxidant such as methylmorpholine N-oxide, trimethylamine N-oxide or potassium ferricyanide. There is no absolute limit on the relative ratio between the compound of formula (Va) and the oxidizing agent. However, it is advantageous to select an oxidizer / (Va) molar ratio of 0.1 to 100, preferably 0.2 to 20.
[0044]
General formula (IIIa) (wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above and Ar is a phenyl or toluyl group) is a compound of formula (Va) wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above, and Ar is a phenyl or toluyl group) in the presence or absence of dimethyl sulfide or trimethylphosphine by the action of one or more equivalents of an oxidizing agent such as ozone. It can be produced directly by oxidation under. Suitable solvents for this reaction are halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane or 1,1,1-trichloroethane, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, pyridine, 2,6-lutidine. Or a nitrogenous solvent such as 2,4,6-collidine or a protic solvent such as alcohol (especially methanol, ethanol, propanol, isopropanol or tert-butanol), carboxylic acid such as acetic acid or propanoic acid or water. It may be. Mixtures of these various solvents can also be used.
[0045]
The reaction time depends on the conditions used and is generally from 0.1 to 48 hours and is generally carried out at temperatures from -80 ° C to 180 ° C (preferably -20 ° C to 50 ° C). Is done. There is no absolute limit on the relative ratio between the compound of formula (Va) and ozone. However, it is advantageous to select an ozone / (Va) molar ratio of 0.1-100, preferably 1-20.
[0046]
General formula (IIa) (wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above and Ar is a phenyl or toluyl group) is a compound of formula (Va) wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above, and Ar is a phenyl or toluyl group) from the action of one or more equivalents of an oxidizing agent such as ozone, followed by the action of a base in all respects. For the oxidation of compound (Va) to compound (IIIa) and the removal of the sulfinate group from compound (IIIa) to give compound (IIa), in the same manner as described in method A Can do.
[0047]
General formula (Va) (wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above, and Ar is a phenyl or toluyl group) is a compound of formula (VIa):
[0048]
Embedded image

(Where Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above, Ar is a phenyl or toluyl group, and T ′ is a halogen atom, preferably chlorine or bromine or phenyl sulfonate, 4-methylphenyl sulfonate, methyl sulfonate or tri A sulfonate such as fluoromethylsulfonate)
A base such as potassium tert-butoxide, an alkali metal hydride such as sodium or potassium hydride, an alkyllithium compound such as butyllithium, sec-butyllithium or tert-butyllithium, or lithium diisopropylamide Hexamethylphosphoramide by the action of one or more equivalents of an alkali metal salt of a nitrogenous base optionally supported on a resin such as potassium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or potassium bis (trimethylsilyl) amide, It can be produced by cyclization in the presence of a catalytic amount of dimethylpropylene urea or 1 equivalent or more. Suitable solvents for this reaction may be ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or glyme. The reaction time depends on the conditions used and is generally from 0.1 to 48 hours and is generally carried out at temperatures from -80 ° C to 180 ° C (preferably 0 ° C to 50 ° C). The There is no absolute limit on the relative ratio of the compound of formula (VIa) to the base. However, it is advantageous to choose a base / (VIa) molar ratio of 0.1 to 100, preferably 1 to 5. There is no absolute limit on the concentration of the compound of formula (VIa) in the solvent. However, it is advantageous to select a 1 to 0.001 molar concentration, preferably 0.1 to 0.01 molar concentration of the compound of formula (VIa) in the solvent.
[0049]
The general conditions for this reaction are notably described in D.C. Crich et al. (Journal of the Chemical Society; Chemical Communication, (1995), p. 85) and P. Lanbury et al. (Tetrahedron Letters, Vol. 31, (1990), p. 3965).
[0050]
General formula (VIa) (wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above, Ar is a phenyl or toluyl group, and T ′ is a halogen atom, preferably chlorine or bromine or phenyl sulfonate, 4-methylphenyl sulfonate, methyl sulfonate or tri A compound of formula (VII):
[0051]
Embedded image

(Where Y, R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above and Ar is a phenyl or toluyl group)
A compound of formula (VIIIa):
[0052]
Embedded image

(Wherein R ₁ , R ₂ And R ₃ Are as defined above and T and T ′ are independently of one another a halogen atom, preferably chlorine or bromine or phenylsulfonate, 4-methylphenylsulfonate, methylsulfonate or trifluoromethylsulfone. (Sulphonate like nato)
Alkali metal and alkaline earth metal hydroxides, especially sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide or calcium hydroxide, alkali metal and alkaline earth metal alkoxides such as potassium tert-butoxide, alkali Metal and alkaline earth metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride or cesium hydride, alkali metal and alkaline earth metal carbonates and bicarbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, heavy Sodium carbonate, potassium bicarbonate or calcium bicarbonate, alkali metal salts of nitrogenous bases optionally supported on the resin, such as lithium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or potassium biphenyl Nitrogen bases optionally supported on (trimethylsilyl) amide or resin such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] Lithium iodide, sodium iodide, potassium iodide by the action of one or more equivalents of a base such as undec-7-ene or tris (dimethylamino) -N- (tert-butyl) phosphinimine Alternatively, it can be prepared by condensation in the presence of a catalytic or non-catalytic amount of an iodide salt such as tetraalkylammonium iodide.
[0053]
Suitable solvents for this reaction are ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, nitriles such as acetonitrile, propionitrile or benzonitrile, dimethylformamide A dipolar aprotic solvent such as dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylpropylene urea or dimethyl sulfoxide or a protic solvent such as alcohol (especially methanol, ethanol, propanol, isopropanol or tert-butanol) or water It may be. The reaction time depends on the conditions used and is generally from 0.1 to 48 hours and is generally carried out at temperatures from -80 ° C to 180 ° C (preferably 0 ° C to 50 ° C). The There is no absolute limit on the relative proportions of the compound of formula (VII), the compound of formula (VIIIa) and the base. However, it is possible to select a base / (VII) molar ratio of 0.1-100, preferably 1-5 and a molar ratio of 0.1-20, preferably 1 to 3 (VIIIa) / (VII). It is advantageous. There is no absolute limit on the concentration of the compound of formula (VII) in the solvent. However, it is advantageous to choose a 1 to 0.001 molar concentration, preferably 0.1 to 0.01 molar concentration of the compound of formula (VII) in the solvent.
[0054]
Compounds of formula (VII) are more particularly known to those skilled in the art and are described in Collins et al. (Journal of the Chemical Society; C, (1966), 873-880) and C.I. It can be prepared according to a very large number of methods which are specifically described by Kaiser et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 18 (1975), 674-683).
[0055]
Compounds of formula (VIIIa) can be prepared according to a large number of methods known to those skilled in the art.
(Method B)
General formula (Ib) [wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined in the general formula and R ₄ 'Is a hydrogen atom, and Z is a divalent group = CWW' (W is a halogen atom or R ₁ And W ′ is a halogen atom or R ₂ , OR ₂ , SR ₂ Or NR ₁ R ₆ Is a group selected from the group of formula (IIb):
[0056]
Embedded image

(Where Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above)
A compound of formula (XIII):
[0057]
Embedded image

Wherein W is a halogen atom or R ₁ And W ′ is a halogen atom or R ₂ , OR ₂ , SR ₂ Or NR ₁ R ₆ A group selected from the group and X ″ is a halogen counterion)
An alkali metal or alkaline earth metal alkoxide, preferably sodium ethoxide, sodium methoxide or potassium tert-butoxide or an alkali metal and alkaline earth metal hydride, preferably sodium hydride or potassium hydride, An aprotic solvent such as an ether, preferably diethyl ether or tetrahydrofuran, by the action of one or more equivalents of such a base or an alkyllithium compound, preferably an organometallic derivative such as butyllithium, alkylmagnesium halide or lithium diisopropylamide In the temperature of -78 ° C to 50 ° C, preferably -70 ° C to 20 ° C. It can be prepared by a reaction according to March, ibid., Pages 956-963.
[0058]
Similarly, the general formula (Ib) [wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined in the general formula and R ₄ 'Is a hydrogen atom, and Z is a divalent group = CWW' where W is R ₁ And W ′ is cyano, C (O) R ₂ Or C (O) OR ₂ Is a group selected from the group of formula (IIb) wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above and a compound of formula (XIV):
[0059]
Embedded image

Where W is R ₁ And W ′ is cyano, C (O) R ₂ Or C (O) OR ₂ A group selected from the group)
An alkali metal or alkaline earth metal alkoxide, preferably sodium ethoxide, sodium methoxide or potassium tert-butoxide or an alkali metal and alkaline earth metal hydride, preferably sodium hydride or hydrogenated, with a Wittig-Horner reagent of A non-proton such as ether, preferably diethyl ether or tetrahydrofuran, by the action of one or more equivalents of a base such as potassium or an alkyllithium compound, preferably an organometallic derivative such as butyllithium, alkylmagnesium halide or lithium diisopropylamide. In a neutral solvent at a temperature of -78 ° C to 50 ° C, preferably -70 ° C to 20 ° C. It can be prepared by a reaction according to March, ibid., Pages 956-963.
[0060]
Formula (IIb) (wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above) also has the formula (IXb):
[0061]
Embedded image

(Where Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above)
In all respects, the oxidation of compound (IVa) to compound (IIIa) can be prepared by oxidation in the same manner as described in Method A.
[0062]
Formula (IXb) (wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above) also has the formula (Xb):
[0063]
Embedded image

(Where Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above)
In all respects, the oxidation of compound (Va) to compound (IVa) can be prepared by oxidation in the same manner as described in Method A.
[0064]
General formula (IIa) (wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above and Ar is a phenyl or toluyl group) is a compound of formula (Xb) wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above, and Ar is a phenyl or toluyl group), in all respects by the action of one or more equivalents of an oxidizing agent such as ozone, a compound of compound (Va) The oxidation to (IIIa) can be made directly by oxidation in a manner similar to that described in Method A.
[0065]
General formula (Xb) (wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above, and Ar is a phenyl or toluyl group). The compound of formula (Vb):
[0066]
Embedded image

(Where Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above and Ar is a phenyl or toluyl group)
Amalgams, especially sodium amalgam, potassium amalgam or aluminum amalgam, zinc, samarium or magnesium, with any addition of one or more equivalents of mercury chloride, trialkyltin hydride such as tributyltin hydride or samarium iodide It can be produced by reduction by the action of 1 equivalent or more of a reducing agent such as a metal. Suitable solvents for this reaction are halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or chloroform, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane or alcohols (especially methanol, ethanol, propanol, isopropanol or tert. -Butanol), carboxylic acids such as acid acids or propionic acids or protic solvents such as water. Mixtures of these various solvents can also be used.
[0067]
The reaction time depends on the conditions used and is generally from 0.1 to 48 hours, generally at temperatures from -80 ° C. to 180 ° C. (preferably 0 ° C. to 100 ° C.) It is carried out in the absence or presence of an amount or non-catalytic amount of acid. There is no absolute limit on the relative ratio between the compound of formula (Vb) and the reducing agent. However, it is advantageous to select a reducing agent / (Vb) molar ratio of 0.1-20, preferably 1-5.
[0068]
General formula (Vb) (wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above, and Ar is a phenyl or toluyl group). The compound of formula (VIb):
[0069]
Embedded image

(Where Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above, Ar is a phenyl or toluyl group, and T ′ is a halogen atom, preferably chlorine or bromine or phenyl sulfonate, 4-methylphenyl sulfonate, methyl sulfonate or tri A sulfonate such as fluoromethylsulfonate)
A base such as potassium tert-butoxide, an alkali metal hydride such as sodium or potassium hydride, an alkyllithium compound such as butyllithium, sec-butyllithium or tert-butyllithium, or lithium diisopropylamide Hexamethylphosphoramide by the action of one or more equivalents of an alkali metal salt of a nitrogenous base optionally supported on a resin such as potassium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or potassium bis (trimethylsilyl) amide, It can be produced by cyclization in the presence of a catalytic amount of dimethylpropylene urea or 1 equivalent or more. Suitable solvents for this reaction may be ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or glyme. The reaction time depends on the conditions used and is generally from 0.1 to 48 hours and is generally carried out at temperatures from -80 ° C to 180 ° C (preferably 0 ° C to 50 ° C). The There is no absolute limit on the relative ratio between the compound of formula (VIb) and the base. However, it is advantageous to select a base / (VIb) molar ratio of 0.1 to 100, preferably 1 to 5. There is no absolute limit on the concentration of the compound of formula (VIb) in the solvent. However, it is advantageous to choose a 1 to 0.001 molar concentration, preferably 0.1 to 0.01 molar concentration of the compound of formula (VIb) in the solvent.
[0070]
The general conditions for this reaction are notably described in D.C. Crich et al. (Journal of the Chemical Society; Chemical Communication, (1995), p. 85) and P. Lanbury et al. (Tetrahedron Letters, Vol. 31, (1990), p. 3965).
[0071]
General formula (VIb) (wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above, Ar is a phenyl or toluyl group, and T ′ is a halogen atom, preferably chlorine or bromine or phenyl sulfonate, 4-methylphenyl sulfonate, methyl sulfonate or tri A compound of the form of a sulfonate such as fluoromethylsulfonate is represented by formula (VII) wherein Y, R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above and Ar is a phenyl or toluyl group) and a compound of formula (VIIIb):
[0072]
Embedded image

(Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ And R ₃ 'Is as defined above, and T and T' are independently of one another a halogen atom, preferably chlorine or bromine or phenyl sulfonate, 4-methylphenyl sulfonate, methyl sulfonate or trifluoromethyl. (Sulfonate like sulfonate)
Alkali metal and alkaline earth metal hydroxides, especially sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide or calcium hydroxide, alkali metal and alkaline earth metal alkoxides such as potassium tert-butoxide, alkali Metal and alkaline earth metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride or cesium hydride, alkali metal and alkaline earth metal carbonates and bicarbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, heavy Sodium carbonate, potassium bicarbonate or calcium bicarbonate, alkali metal salts of nitrogenous bases optionally supported on the resin, such as lithium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or potassium biphenyl Nitrogen bases optionally supported on (trimethylsilyl) amide or resin such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] Lithium iodide, sodium iodide, potassium iodide by the action of one or more equivalents of a base such as undec-7-ene or tris (dimethylamino) -N- (tert-butyl) phosphinimine Alternatively, it can be prepared by condensation in the presence of a catalytic or non-catalytic amount of an iodide salt such as tetraalkylammonium iodide.
[0073]
Suitable solvents for this reaction are ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, nitriles such as acetonitrile, propionitrile or benzonitrile, dimethylformamide A dipolar aprotic solvent such as dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylpropylene urea or dimethylsulfoxide or a protic solvent such as alcohol (especially methanol, ethanol, propanol, isopropanol or tert-butanol) or water It may be. The reaction time depends on the conditions used and is generally from 0.1 to 48 hours and is generally carried out at temperatures from -80 ° C to 180 ° C (preferably 0 ° C to 50 ° C). The There is no absolute limit on the relative proportions of the compound of formula (VII), the compound of formula (VIIIb) and the base. However, it is possible to select a base / (VII) molar ratio of 0.1-100, preferably 1-5 and a molar ratio of 0.1-20, preferably 1 to 3 (VIIIb) / (VII). It is advantageous. There is no absolute limit on the concentration of the compound of formula (VII) in the solvent. However, it is advantageous to choose a 1 to 0.001 molar concentration, preferably 0.1 to 0.01 molar concentration of the compound of formula (VII) in the solvent.
[0074]
Compounds of formula (VIIIb) can be prepared according to a large number of methods known to those skilled in the art.
[0075]
(Method C)
General formula (Ia) [wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined in the general formula and Z is a divalent group = CWW ′ (where W is a halogen atom or R ₁ And W ′ is a halogen atom or R ₂ , OR ₂ , SR ₂ , NR ₁ R ₆ , Cyano, C (O) R ₂ Or C (O) OR ₂ And the exocyclic double bond is of E stereochemistry] is a compound of the general formula (Ia) wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined in the general formula and Z is a divalent group = CWW ′ (where W is a halogen atom or R ₁ And W ′ is a halogen atom or R ₂ , OR ₂ , SR ₂ , NR ₁ R ₆ , Cyano, C (O) R ₂ Or C (O) OR ₂ And the exocyclic double bond is of Z stereochemistry] in a solvent, preferably under UV irradiation, in particular a catalyst, in particular an acid catalyst or molecular It can be produced by isomerization by heating in the absence or presence of iodine. The reaction time is chosen so as to obtain a complete conversion of the Z isomer to the E isomer or a higher ratio of the E isomer in the mixture. This reaction is generally carried out at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent. Suitable solvents for this reaction are aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane or octane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane Ethers such as; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane or 1,1,1-trichloroethane; esters such as methyl acetate or ethyl acetate; such as acetonitrile, propionitrile or benzonitrile Nitriles; alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol; dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylpropylene It may be a dipolar aprotic solvent or water, such as urea or dimethyl sulfoxide. Mixtures of these various solvents can also be used.
[0076]
This solvent is preferably an aromatic solvent such as toluene or xylene or an ether such as diisopropyl ether. The catalyst, preferably an acid catalyst, is a hydrous anhydride such as hydrogen chloride, a carboxylic acid such as acetic acid, propionic acid and trifluoroacetic acid, a sulfone such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or 4-methylphenylsulfonic acid. Selected from acid or sulfuric acid.
[0077]
(Method D)
General formula (Ib) [wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₄ , R ₄ ', R ₅ And R ₆ Is as defined in the general formula and Z is a divalent group = CWW ′ (where W is a halogen atom or R ₁ And W ′ is a halogen atom or R ₂ , OR ₂ , SR ₂ , NR ₁ R ₆ , Cyano, C (O) R ₂ Or C (O) OR ₂ And the exocyclic double bond is of E stereochemistry] is a compound of the general formula (Ib) [wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₄ , R ₄ ', R ₅ And R ₆ Is as defined in the general formula and Z is a divalent group = CWW ′ (where W is a halogen atom or R ₁ And W ′ is a halogen atom or R ₂ , OR ₂ , SR ₂ , NR ₁ R ₆ , Cyano, C (O) R ₂ Or C (O) OR ₂ And the exocyclic double bond is of Z stereochemistry] in a solvent, preferably under UV irradiation, in particular a catalyst, in particular an acid catalyst or molecular It can be produced by isomerization by heating in the absence or presence of iodine. The reaction time is chosen so as to obtain a complete conversion of the Z isomer to the E isomer or a higher ratio of the E isomer in the mixture. This reaction is generally carried out at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent. Suitable solvents for this reaction are aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane or octane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane Ethers such as; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane or 1,1,1-trichloroethane; esters such as methyl acetate or ethyl acetate; such as acetonitrile, propionitrile or benzonitrile Nitriles; alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol; dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylpropylene It may be a dipolar aprotic solvent or water, such as urea or dimethyl sulfoxide. Mixtures of these various solvents can also be used.
[0078]
This solvent is preferably an aromatic solvent such as toluene or xylene or an ether such as diisopropyl ether. The catalyst, preferably an acid catalyst, is a hydrous anhydride such as hydrogen chloride, a carboxylic acid such as acetic acid, propionic acid and trifluoroacetic acid, a sulfone such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or 4-methylphenylsulfonic acid. Selected from acid or sulfuric acid.
[0079]
(Method E)
General formula (Ia) [wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined in the general formula, Z is a divalent group = CWW ′ (W is a halogen atom or R ₁ And W ′ is a halogen atom or R ₂ , OR ₂ , SR ₂ Or NR ₁ R ₆ And Y is an alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl group] is a compound of the general formula (IIa) (wherein R is a group selected from: ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above and Y is an alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl group) and a compound of formula (XIII) wherein W is a halogen atom or R ₁ And W ′ is a halogen atom or R ₂ , OR ₂ , SR ₂ Or NR ₁ R ₆ Prepared by a regioselective reaction in a manner similar to that described in Method A, in all respects, with a Wittig reagent of the group selected from be able to.
[0080]
Similarly, the general formula (Ia) [wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined in the general formula and Z is a divalent group = CWW ′ (where W is R ₁ And W ′ is cyano, C (O) R ₂ Or C (O) OR ₂ And Y is an alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl group] is a compound of the general formula (IIa) (wherein R is a group selected from ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above and Y is an alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl group) and a compound of formula (XIV) wherein W is R ₁ And W ′ is cyano, C (O) R ₂ Or C (O) OR ₂ In all respects, it can be prepared by a regioselective reaction in the same manner as described in Method A.
[0081]
(Method F)
General formula (Ib) [wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₄ , R ₄ ', R ₅ And R ₆ Is as defined in the general formula, Z is a divalent group = CWW ′ (W is a halogen atom or R ₁ And W ′ is a halogen atom or R ₂ , OR ₂ , SR ₂ Or NR ₁ R ₆ And Y is an alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl group] is a compound of the general formula (IIa) (wherein R is a group selected from ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₄ , R ₄ ', R ₅ And R ₆ Is as defined above and Y is an alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl group) and a compound of formula (XIII) wherein W is a halogen atom or R ₁ And W ′ is a halogen atom or R ₂ , OR ₂ , SR ₂ Or NR ₁ R ₆ Prepared by a regioselective reaction in a manner similar to that described in Method A, in all respects, with a Wittig reagent of the group selected from be able to.
[0082]
Similarly, general formula (Ib) [wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₄ , R ₄ ', R ₅ And R ₆ Is as defined in the general formula, Z is a divalent group = CWW ′ (where W is R ₁ And W ′ is cyano, C (O) R ₂ Or C (O) OR ₂ And Y is an alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl group] is a compound of the general formula (IIb) (wherein R is a group selected from: ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₄ , R ₄ ', R ₅ And R ₆ Is as defined above and Y is an alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl group) and a compound of formula (XIV) wherein W is R ₁ And W ′ is cyano, C (O) R ₂ Or C (O) OR ₂ In all respects, it can be prepared by a regioselective reaction in the same manner as described in Method A.
[0083]
(Method G)
General formula (IIa) (wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above) also has the formula (IXa):
[0084]
Embedded image

(Where Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above)
In all respects, the compound (IVa) to (IIIa) can be prepared by oxidation in the same manner as described in Method A.
[0085]
Formula (IXa) (wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above) also has the formula (Xa):
[0086]
Embedded image

(Where Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above)
In all respects, the oxidation of compound (Va) to (IVa) can be prepared by oxidation in the same manner as described in Method A.
[0087]
General formula (IIa) (wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above) and is also represented by formula (Xa) wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ In the same manner as described in Method A for the ozonolysis of compound (Va) to (IIIa) in all respects of the exocyclic double bond of the compound of Can be produced by ozonolysis.
[0088]
General formula (Xa) (wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above) also has the formula (XIa):
[0089]
Embedded image

(Where Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above)
At least one equivalent of triphenylphosphine under reflux of the solvent and then an alkali metal or alkaline earth metal alkoxide, preferably sodium ethoxide, sodium methoxide or potassium tert-butoxide or alkali metal or alkaline earth Continuous action of addition of one or more equivalents of a metal hydride, preferably a base such as sodium or potassium hydride or an alkyllithium compound, preferably an organometallic derivative such as butyllithium, alkylmagnesium halide or lithium diisopropylamide Can be prepared by cyclization with
[0090]
Suitable solvents for this reaction are ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane, nitriles such as acetonitrile, propionitrile or benzonitrile or dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone Or a dipolar aprotic solvent such as dimethylpropylene urea or dimethyl sulfoxide. The reaction time depends on the conditions used and is generally from 0.1 to 48 hours, generally at or from −80 ° C. to 180 ° C. (preferably 0 ° C. to 100 ° C.) Carried out at the boiling point of the solvent. There is no absolute limit on the relative proportions of the compound of formula (XIa) and the base. However, it is advantageous to select a base / (XIa) molar ratio of 0.1 to 100, preferably 1 to 5.
[0091]
Formula (XIa) (wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above) also has the formula (XIIa):
[0092]
Embedded image

(Where Y, R ₄ , R ₅ And R ₆ Is as defined above)
A compound of formula (VIIIa) wherein R ₁ , R ₂ And R ₃ Are as defined above, and T and T ′ are, independently of each other, all points due to the action of one or more equivalents of a base with a halogen atom, preferably chlorine or bromine. Thus, the condensation of compound (VII) and compound (VIIIa) can be carried out by condensation in the same manner as described in Method A.
[0093]
Compounds of formula (XII) can be prepared according to a large number of methods known to those skilled in the art.
[0094]
(Method H)
General formula (Ia) or general formula (Ib) (in both formulas, Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₄ , R ₄ ', R ₅ And R ₆ Is as defined above and Z is = NR ₁ , = N (OR ₁ ) Or = N (NR ₁ R ₆ ) Is a divalent group selected from the group represented by formula (IIa) or formula (IIb) (wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₄ , R ₄ ', R ₅ And R ₆ Are as defined above) and each of the formula NH ₂ -R ₁ The amine of formula NH ₂ -OR ₁ Hydroxylamine or NH ₂ -NR ₁ R ₆ Hydrazine (wherein R ₁ And R ₆ Is as defined above) in the absence or presence of a solvent. This reaction is generally carried out at a temperature of -80 ° C to 180 ° C (preferably -20 ° C to 20 ° C) or the boiling point of the solvent used. A suitable solvent for this reaction may be a protic solvent such as an alcohol, in particular methanol, ethanol or propanol or water. Mixtures of these various solvents can also be used. The reaction time depends on the conditions used and is generally from 0.1 to 48 hours. There is no absolute limitation on the relative proportions of the compound of formula (IIa) or the compound of formula (IIb) and “amine”. However, it is advantageous to select an “amine” / (IIa) or “amine” / (IIb) molar ratio of 0.1-50, preferably 1-5.
[0095]
(Method I)
General formula (IIIa) (wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₅ And R ₆ Is as defined above, Ar is a phenyl or toluyl group, and R ₄ Is selected from an alkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl group) is a compound of the general formula (IIIa) wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₅ And R ₆ Is as defined above, Ar is a phenyl or toluyl group, and R ₄ Is a hydrogen atom), an alkali metal and alkaline earth metal hydroxide, preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, or an alkyl halide, arylalkyl halide or heteroarylalkyl halide, respectively. Calcium hydroxide, alkali metal and alkaline earth metal alkoxides such as potassium tert-butoxide, alkali metal and alkaline earth metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride or cesium hydride, alkali metals and alkaline earths Metal carbonates and bicarbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate or calcium bicarbonate, organic bases, preferably nitrogenous organic bases such as pyridine, alkylpipes Of alkylamines such as gin, trimethylamine, triethylamine or diisopropylethylamine or 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene. Such as aza derivatives, alkyllithium compounds such as butyllithium, sec-butyllithium or tert-butyllithium or alkali metal salts of nitrogenous bases optionally supported on the resin such as lithium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium A catalytic amount of hexamethylphosphoramide or dimethylpropylene urea by the action of one equivalent or more of an organic or inorganic base such as bis (trimethylsilyl) amide or potassium bis (trimethylsilyl) amide It can be prepared by alkylation in the presence of more. This reaction is generally carried out in the absence or presence of a solvent at a temperature of -80 ° C to 180 ° C (preferably 0 ° C to 150 ° C) or the boiling point of the solvent used. Suitable solvents for this reaction are aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane or octane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene or halobenzene, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or Ethers such as dimethoxyethane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane or 1,1,1-trichloroethane, esters such as methyl acetate or ethyl acetate, acetonitrile, propionitrile or benzonitrile Dipolar aprotic solvents such as nitriles such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylpropylene urea or dimethyl sulfoxide It may be water. Mixtures of these various solvents can also be used. The reaction time depends on the conditions used and is generally from 0.1 to 48 hours. There is no absolute limit on the relative proportions of the compound of formula (IIIa), halide and base. However, it is advantageous to choose a base / (IIIa) molar ratio of 0.1-100, preferably 1-5 and a halide / (IIIa) molar ratio of 0.1-20, preferably 1-2. .
[0096]
(Method J)
Formula (IIIb) (wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₅ And R ₆ Is as defined above, Ar is a phenyl or toluyl group, and R ₄ Is selected from an alkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl group) is a compound of the general formula (IIIb) wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₅ And R ₆ Is as defined above, Ar is a phenyl or toluyl group, and R ₄ Is the same as that described in Method I in all respects by the action of one or more equivalents of an organic or inorganic base in the alkyl halide, arylalkyl halide or heteroarylalkyl halide, respectively, of the compound Can be prepared by alkylation in the process of
[0097]
(Method K)
General formula (Va) (wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₅ And R ₆ Is as defined above, Ar is a phenyl or toluyl group, and R ₄ Is selected from an alkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl group) is a compound of the general formula (Va) wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₅ And R ₆ Is as defined above, Ar is a phenyl or toluyl group, and R ₄ Is the same as that described in Method I in all respects by the action of one or more equivalents of an organic or inorganic base in the alkyl halide, arylalkyl halide or heteroarylalkyl halide respectively. Can be prepared by alkylation in the process of
[0098]
(Method L)
General formula (Vb) (wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₅ And R ₆ Is as defined above, Ar is a phenyl or toluyl group, and R ₄ Is selected from an alkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl group) is a compound of the general formula (Vb) wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₅ And R ₆ Is as defined above, Ar is a phenyl or toluyl group, and R ₄ Is the same as that described in Method I in all respects by the action of one or more equivalents of an organic or inorganic base in the alkyl halide, arylalkyl halide or heteroarylalkyl halide, respectively, of the compound Can be prepared by alkylation in the process of
[0099]
The various methods for preparing the compounds of the present invention are taken in all and individually, and together with the steps constituting the various methods described immediately above constitute part of the present invention.
[0100]
The invention also relates to a fungicidal composition containing an effective amount of at least one active substance of formula (Ia) or (Ib). Thus, the fungicidal composition according to the invention comprises a compound of formula (Ia) or (Ib) or an agriculturally acceptable salt thereof or one of the metal or metalloid complexes of these compounds. Field-acceptable solid or liquid carriers and / or surfactants that are also agriculturally acceptable and optionally one or more other fungicides, insecticides, herbicides, mite control agents, Included in combination with attractants or pheromones and other compounds with biological activity. In particular, common inert carriers and common surfactants can be used.
[0101]
In general, the composition according to the invention usually contains 0.05% to 99% (by weight) of active substance, one or more solid or liquid carriers and optionally one or more. Of surfactants.
[0102]
Unless indicated otherwise, the percentages stated herein are percentages by weight.
[0103]
These compositions apply not only to compositions that are ready to be applied to the plants or seeds to be treated, but also to the crop or the propagation material of the crops, by means of suitable equipment such as spraying or spraying equipment. Also covers commercial concentrate compositions that must be diluted before application.
[0104]
These fungicidal compositions according to the invention also include all other components such as protective colloids, adhesives, thickeners, thixotropic agents, penetrants, stabilizers or sequestering agents. Types may be included. More generally, the active substance can be combined with all solid or liquid additives associated with conventional formulation techniques.
[0105]
In this specification, the term “carrier” is combined such that the active substance facilitates its application to plant parts or their propagation material or to the soil in which they are growing or capable of growing. Organic, inorganic and natural or synthetic substances. So this carrier is generally inert and it must be acceptable in agriculture. The carrier may be solid (clay, natural or synthetic silicate, silica, resin, wax, solid fertilizer, etc.) or liquid (water, alcohol, especially butanol, etc.).
[0106]
The surfactant may be an ionic or non-ionic emulsifier, dispersant or wetting agent or a mixture of such surfactants. For example, polyacrylic acid salt, lignosulfonic acid salt, phenolsulfonic acid salt or naphthalenesulfonic acid salt, polycondensate of ethylene oxide and fatty alcohol or fatty acid or fatty amine, substituted phenol (especially alkylphenol or arylphenol) ), Salts of sulfosuccinates, taurine derivatives (especially alkyl taurates), phosphates of polyoxyethylenated phenols or alcohols, esters or sulfates of fatty acids and polyols, sulfonates and phosphate functional groups And derivatives of the above compounds. The presence of at least one surfactant is generally essential when the active substance and / or inert carrier is not soluble in water and when the carrier for application is water.
[0107]
The surfactant content in the composition according to the invention is preferably from 5 to 40% by weight.
[0108]
These compositions according to the present invention are themselves in a very wide variety of solid or liquid forms.
[0109]
The compounds of the invention are also insecticides, fungicides, fungicides, mite control agents, arthropodicides, nematicides, attractants or pheromones or other compounds with biological activity 1 It can also be mixed with seeds or two or more compounds. The mixture thus obtained has activity with an expanded spectrum.
[0110]
Mixtures with other fungicidal compounds, in particular acibenzolar-S-methyl, benalaxyl, benomyl, blasticidin-S, bromoconazole Captafol, captan, carbendazim, carboxin, carpropamide, chlorothalonil, copper-based fungicidal compositions, copper hydroxide and copper oxychloride Copper derivatives such as cyazofamid, cymoxanil, cyproconazole (cy roconazole, cyprodinil, dichloran, dichlordemet, diethofencarb, diphenconazole, diflumetorimole, diflumetorimole dodine, edifenphos, epoxiconazole, ethaboxam, ethirimol, famoxadone, fenamidone, femidone Fenimole, fenbuconazole, fenhexamide, fenpiclonil, fenpropidin, fenpropimorph, flulimizone fluoxonil, flumetover, fluquinconazole, flusilazole, flusulfamide, flutolanil, flutriafol, flutriafol Laraxyl (furalaxyl), furamethpyr (guazatine), hexaxazole (hymezazole), imazaril (imazalil), iprobenphos (iprobenphos) Sols, such as kasugamycin, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepanipyrim, metalaxyl and metalaxylthiols such as metalaxylthio-M e-zole, methazolam-zinc, oxadixyl, pefrazoate, penconazole, penzyclone, fosetyl-alphate, and p-azol-folicyl-p-azol, fosetyl-p-azol ), Prochloraz, Procymidone, Propamocarb, Propiconazole, Prothioconiloxy, Pyrimethanil (pyrimethionyl) en), silthiofam, simeconazole, spiroxamine, tebuconazole, tebuconazole, tetraconazole, thiobendazole, thiobendazole, Thiram, triadimefon, triadimenol, triazolopyrimidines such as chloranthram-methyl, flumetsulam, flumetsulam Slam (florasuram) or metosuram, tricyclazole, tridemorph, triticonazole, for example, iprovalical (b), vinal amide (b) Vinclozolin, zineb and zoxamide, and the strobilurin family of fungicides such as azoxystrobin, fluoxastrobin, cresoxime, stroximino Preferred are mixtures of methinostrobin, discostrobin, dimoxystrobin, picoxystrobin, pyraclostrobin and trifloxystrobin, especially trifloxystrobin. .
[0111]
Quite surprisingly, it has been found that the compounds of formula (Ia) or (Ib) according to the invention are fungicidal compounds which are active with respect to a very wide range of phytopathogenic fungi on crops. It was. This activity was revealed during the prophylactic treatment but also during the therapeutic treatment. Furthermore, this activity has been shown to be very advantageous even when using low doses of the compound of formula (Ia) or (Ib).
[0112]
In a totally surprising way for compounds with such activity (wide spectrum of action and low doses used), these compounds of formula (Ia) or (Ib) are not phytotoxic or very toxic Are slightly phytotoxic, ie they have a very good selectivity with respect to the plants to be treated.
[0113]
Finally, the compounds of formula (Ia) or (Ib) have a very favorable behavior with respect to the environment in the sense that they are not environmentally toxic or very slightly toxic.
[0114]
Thus, another subject of the invention is a method for therapeutically or preventively fighting phytopathogenic fungi on crops, wherein the seeds, leaves or stems of the plants or these plants are growing or A soil that can be grown in an effective (agro-economically effective) and non-hazardous amount of an active substance of formula (Ia) or (Ib) or an agriculturally acceptable salt thereof, or also agriculture In a process characterized in that one of the chemically acceptable metal or metalloid complexes of this compound is treated by application, spraying or pouring, preferably in the form of a fungicidal composition according to the invention. is there.
[0115]
The term “effective and non-hazardous amount” is sufficient to allow the fungi that are present or appear on the crop to be eradicated or eradicated. Is understood to mean the amount of the composition according to the invention which does not result in any appreciable signs. Such amounts can be varied within wide limits according to the fungus to be combated, the type of crop, the climatic conditions and the compounds contained in the fungicidal composition according to the invention. This amount can be determined by systematic field tests that are within the skill of the art.
[0116]
The composition according to the invention can also be used, for example, in cereals (especially wheat, rye, triticale and barley), potato, cotton, pea, rape, corn, flax seed or forest tree ( In particular, it is used when treating seeds of cones). Application techniques are known to those skilled in the art and these can be used without disadvantages in connection with the present invention. For example, mention may be made of coating techniques including film coating.
[0117]
In general, the dose of the composition applied is advantageously such that, in the case of seed treatment, the dose of active substance is 2 to 200 g of active substance per 100 kg of seed, preferably 3 to 150 g per 100 kg of seed. It is.
[0118]
In the case of plant treatment, doses of 10 g / ha to 1000 g / ha, preferably 50 g / ha to 300 g / ha are generally applied in leaf treatment. It should be understood that these dosages are given purely by way of example for the requirements of the present invention.
[0119]
So, the person skilled in the art will know the soil and weather present on the ground according to the nature and degree of development of the crop, according to the nature of the disease to be eradicated and the stage of their devastated condition and at or before or after the treatment or treatment group. According to the conditions, the exact dose of active substance to be applied can be evaluated.
[0120]
Similarly, the number and frequency of processing can be varied according to the same criteria as described above. Thus, those skilled in the art will be able to prophylactically, ie, in combination with one or more therapeutic treatments intended to eradicate a disease that has already appeared, in combination with one or two, before the disease appears. We consider it appropriate to carry out more than a seed treatment.
[0121]
Finally, the present invention provides a method for prophylactically or therapeutically protecting plant propagation material and plants derived therefrom from fungal attack, wherein the material is in a dose that is effective and not harmful to the plant. It relates to a method characterized in that it is covered with a composition according to the invention.
[0122]
Among the plant propagation materials that are affected, mention may be made in particular of seeds and tubors.
[0123]
As indicated above, methods for covering plant propagation material, particularly seeds, are known in the art, including coating techniques including membrane coating.
[0124]
Among the plants targeted by the method according to the invention, the following can be mentioned as non-limiting examples.
[0125]
The following diseases of wheat and seeds: Fusarium disease (Microdochium nivale and Fusarium roseum), wheat smut (Tilletia caries, Tilletia controversa or Tilletia indica) Regarding fighting (Ustilago tritici);
The following diseases of the aerial part of wheat, plants: cereal grass spot disease (Tapesia yalldae, Tapesea acuformis), withering disease (Gaeumanomyces graminis), scab (F. culmorum, F. gramaminerum), (ear blight) (F.culmorum, F.graminearum, Microdochium nivale), sharp eye spot disease (sharp eyespot) (Rhizoctonia cerealis), powdery mildew (Erysiphe graminis forma specie tritici), rust (Puccinia striiformis and Puccinia recondita) and Septoria Disease (Septor with respect to combating ia tritici and Septoria nodorum) or tan spot (Drechslera tritici-repentis);
Regarding combating wheat and barley, bacterial and viral diseases such as barley yellow dwarf virus;
The following diseases of barley, seeds: leaf stripe (Pyrenophora glaminea), retinophora teres, spot blotch (Cochliobolus sativus), naked scab (Ust) Regarding combating Fusarium disease (Microdochium nivare and Fusarium roseum);
Barley, the following diseases of the aerial part of plants: Tapesia yallundae, Pyrenophora teres, Cochliobolus sativus, Powdery mildew (Erysiphe graminis formi scab) (Puccinia hordei) and Rhynchosporium secalis fighting;
Potato, tuberculosis diseases (especially Helminthosporia solani, Puma tuberosa, Rhizotonia solani or Fusarium solani), leaf blight (phytopthora infestans) and certain viruses;
Potatoes, with regard to combating the following diseases of foliage: namely, Alternaria solani or Phytophthora infestans;
Regarding the following diseases of young plants obtained from cotton, seeds: fighting withering and ring rot (Rhizotonia solani, Fusarium oxysporum) or black root rot (Thielaviopsis basicola);
The following diseases of protein producing crops such as peas, seeds: anthrax (Mycosphaerella pinodes), Fusarium disease (Fusarium oxysporum), gray mold (Botrytis cinerea) or downy mildew (Peronos and perosopor ;
Regarding the fight against oil-producing crops such as oilseed rape, the following diseases of seeds: Phenoma lingam, Alternaria brassicae, Sclerotinia sclerotiorum;
Maize, seed disease: ie with respect to fighting (Kumosukabi, Penicillium, Trichoderma, Aspergillus and Gibberella fujikuroi);
Flax, seed disease: ie about fighting Alternaria linicola;
Regarding combating forest trees, Fusarium oxysporum, Rhizoctonia solani;
Regarding the fight against the following diseases of rice, aerial parts: rice blast (Magnaporthe grisea) or leaf blight (Rhizotonia solani);
Regarding the following diseases of vegetable crops, seedlings obtained from seeds and young seedlings: fighting withering and ring rot (Fusarium oxysporum, Fusarium roseum, Rhizotonia solani, Pythium species);
The following diseases of vegetable crops, aerial parts: gray mold (Botrytis spp.), Powdery mildew (especially Erysiphe cichoracearum, Sphaerotheca furiginea, Leverillum taurica), Fusarium disease, Fusarium disease Cladosporium species), Alternaria disease (Alternaria species), Anthrax disease (Colletotrichum species), Septoria disease (Septria species), diseases caused by Rhizoctonia solani species, such as Bremia lacteus peucone, about fighting Ronospora species, Phytophthora species);
Fruit trees, diseases of the aerial part: ie for brown rot (Monilia fructigena), black scab (Venturia inaequalis) or powdery mildew (Podosphaera leukotricha);
Vine plants, foliage diseases, i.e. especially with regard to gray mold (Botrytis cinerea), powdery mildew (Uncinula necator), black rot (Guignardia biwelli) or downy mildew (Plasmopara viticola);
For the following diseases of the beet root, aerial part: Cercospora spot disease (Cercospora beticola), powdery mildew (Erysiphe beticola) or lambaria (Ramularia) spot disease (Ramularia beticola).
[0126]
The invention also relates to the treatment of genetically modified plants with a compound according to the invention or an agrochemical composition according to the invention. A genetically modified plant is a plant in which a heterologous gene encoding an advantageous protein is incorporated into its genome in a stable manner.
[0127]
The term “heterologous gene encoding an advantageous protein” is essentially intended to improve the agronomical quality of a transformed plant or a gene that confers novel agricultural characteristics to the transformed plant according to the present invention. Is understood to mean the gene.
[0128]
The present invention more particularly relates to the treatment of genetically modified plants, including heterologous genes, that confer plant disease resistance characteristics. Preferably, the heterologous gene gives a genetically modified plant a spectrum of activity that complements the spectrum of activity of the compound according to the invention.
[0129]
The term “supplemental spectrum” refers to a spectrum of activity for a heterologous gene that differs from the spectrum of activity of a compound according to the present invention or to the same infectious agent, according to the present invention, but more of a compound according to the present invention. It is understood to mean a spectrum of activity that allows the same or improved suppression for low application doses.
[0130]
The following production examples show a few production methods. It is clearly understood that the following method can be directly adapted to the synthesis of all compounds of the invention.
[0131]
Example 1
Preparation of methyl 3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-carboxylate
Step 1:
Preparation of methyl 4-{[2- (chloromethyl) -2-propenyl] oxy} -3-[(phenylsulfonyl) methyl] benzoate
3 g (8.62 mmol) tetrabutylammonium iodide, 3.02 g (20.4 mmol) potassium carbonate and then 2.36 mL (20.4 mmol) 2-chloromethyl-3-chloro-1-propene In a solution of 2.5 g (8.16 mmol) of readily available 1- {4-hydroxy-3-[(phenylsulfonyl) methyl] phenyl} ethanone in 150 mL of N, N-dimethylformamide. Are introduced sequentially. The solution is stirred for 20 hours at ambient temperature, then water, ether and 1N hydrochloric acid are added and the reaction medium is cooled to 0 ° C. using a water bath and ice. The solid obtained by filtration is discarded, the phases are separated by settling and the aqueous phase is then extracted several times with ether. The combined organic phases are washed several times with an aqueous solution and then with brine. After drying and concentration in vacuo, the crude reaction product was purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 40/60) to yield 1.63 g (50%) of methyl 4-{[2 -(Chloromethyl) -2-propenyl] oxy} -3-[(phenylsulfonyl) methyl] benzoate is obtained in the form of a white solid; p. = 92-93 [deg.] C (MP indicates the melting point of the compound).
[0132]
Step 2:
Preparation of methyl 3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-carboxylate
1.33 mL of 1.06M lithium bis (trimethylsilyl) amide in tetrahydrofuran was dissolved in 478 mg (1.21 mmol) of methyl 4-{[2- (chloromethyl) -2-propenyl] oxy dissolved in 39 mL of tetrahydrofuran. } -3-[(Phenylsulfonyl) methyl] benzoate is added. The solution is stirred for 5 minutes, then water, 1N hydrochloric acid and dichloromethane are added to the reaction medium. After separation, the aqueous phase is extracted 3 times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with brine, dried and then concentrated under vacuum. The crude reaction product was purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 40/60) to yield 259 mg (60%) of methyl 3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4 , 5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-carboxylate is obtained in the form of a white solid; ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): 2.98 (dd, J = 13.9 and 7.1 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 13.9 and 7.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 4 .20 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.76 (d , J = 2.07 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.46 and 2 Hz, 1H).
[0133]
(Example 2)
Preparation of methyl 3-oxo-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-carboxylate
259 mg (0.72 mol) of methyl 3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7 prepared according to Example 1 in a solution of 20 mL of dichloromethane -Carboxylate is introduced into a 50 mL three-necked flask. The ozone / oxygen mixture is bubbled at -78 ° C. When the color of the reaction medium becomes purple-blue, oxygen is bubbled to purge excess ozone, then when the solution becomes colorless again, excess dimethyl sulfide (2 mL) is added. The reaction medium is stirred for 14 hours at ambient temperature and then water is added. To obtain a pH of 2, the 1N hydrochloric acid solution is added, the phases are separated by settling and the aqueous phase is extracted 3 times with dichloromethane. The combined organic phases are washed twice using a pH = 2 solution, then dried and finally concentrated under vacuum. 259 mg (99%) of methyl 3-oxo-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-carboxylate are obtained in the form of a white solid without further purification M .; p. = 128-130 ° C.
[0134]
Example 3
Preparation of methyl 3-methylene-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-carboxylate
728 mg (0.95 mmol) of 3% sodium amalgam was prepared according to Example 1 at 85 mg (0.23 mmol) in 10 mL of 1/1 methanol / tetrahydrofuran binary mixture at 0 ° C. To a suspension of methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-carboxylate and 116 mg (0.95 mmol) sodium hydrogen phosphate is added in portions. . The reaction medium is subsequently stirred for 4 hours at ambient temperature. After adding water and dichloromethane and filtering off the mercury, the phases are separated and the aqueous phase is extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with a slightly acidic aqueous solution and then with brine. After drying and then concentrating in vacuo, 49 mg (98%) of methyl 3-methylene-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-carboxylate was added to the oil without further purification. Get in shape; ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): 2.53 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 5.0 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.0 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (m, 2H).
[0135]
(Example 4)
Preparation of methyl 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-carboxylate
49 mg (97%) of methyl 3 from 50 mg of methyl 3-methylene-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-carboxylate prepared according to Example 3 in the same manner as in Example 2. -Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-carboxylate is obtained in the form of an oil; ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): 3.0 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 7.0 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (m, 2H).
[0136]
(Example 5)
Preparation of methyl 3- (chloromethylene) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-carboxylate
0.08 mL (0.2 mmol) of a 1.9M solution of n-butyllithium in hexane was added to 76 mg (0.22 mmol) of chloromethyltriphenylphosphonium chloride in 1.7 mL of tetrahydrofuran cooled to 0 ° C. Add dropwise to the suspension. The solution was stirred for 1 hour and then 40 mg (0.18 mmol) of methyl 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-prepared according to Example 4 in 2.5 mL of tetrahydrofuran. Benzooxepin-7-carboxylate is added through a hollow tube at 0 ° C. The solution is stirred for 1 hour 30 minutes at ambient temperature and then water is added. After the solution is concentrated, dichloromethane is added. The phases are separated and the aqueous phase is then extracted with dichloromethane. The combined organic phases are then washed using brine, then dried and finally concentrated under vacuum. The crude reaction product was then purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 10/90) to yield 11 mg (24%) of methyl 3- (chloromethylene) -2,3,4,5. -Tetrahydro-1-benzoxepin-7-carboxylate is obtained in the form of a mixture of two isomers with a Z / E ratio (70/30); ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): 2.6 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.04 (D, J = 8.3 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H).
[0137]
(Example 6)
Preparation of methyl 5-benzyl-3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-carboxylate
0.072 mL (1.1 eq) of 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone and then 0.6 mL of 1.06 M lithium bis (trimethylsilyl) amide in tetrahydrofuran ( 1.1 equivalents) of methyl 3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3 prepared according to Example 1 in a solution in 5 mL of tetrahydrofuran at ambient temperature, 195 mg (0.55 mmol). , 4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-carboxylate. The reaction medium then exhibits a dark yellow color. After stirring for 15 minutes, 0.073 mL (1.1 equiv) of benzyl bromide is added. After stirring for 5 minutes, water, 1N hydrochloric acid and dichloromethane are added. After separating the organic and aqueous phases, the aqueous phase is extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with brine, dried and finally concentrated under vacuum. The crude reaction product was then purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 25/75) to yield 211 mg (86%) of methyl 5-benzyl-3-methylene-5- (phenylsulfonyl). -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-carboxylate is obtained in the form of a white solid; p. = 164-165 [deg.] C.
[0138]
(Example 7)
Preparation of methyl 5-benzyl-3-oxo-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-carboxylate
In the same way as Example 2, 75 mg (0.16 mmol) of methyl 5-benzyl-3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1 prepared according to Example 6 From benzooxepin-7-carboxylate 72 mg (99%) of methyl 5-benzyl-3-oxo-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-carboxylate In the form of a pale yellow solid; p. = 181-185 ° C.
[0139]
(Example 8)
Preparation of methyl 5-benzyl-3-methylene-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-carboxylate
126 mg (0.28 mmol) of methyl 5-benzyl-3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1 prepared according to Example 6 in the same manner as Example 3. From benzooxepin-7-carboxylate 70 mg (82%) of methyl 5-benzyl-3-methylene-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-carboxylate on silica gel (ethyl acetate / Heptane 20/80) after purification, obtained in the form of an oil; percentage analysis: calculated C 77.90%; H 6.54%; found C 77.91%; H 6.47%.
[0140]
Example 9
Preparation of methyl 5-benzyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-carboxylate
35 mg (0.11 mmol) of methyl 5-benzyl-3-methylene-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-carboxylate prepared according to Example 8 in the same manner as Example 2. From 35 mg (99%) of methyl 5-benzyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-carboxylate in the form of an oil; ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): 3 (m, 4H), 3.44 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.43 (s, 1H), 7.1 (m, 3H), 7.3 (m , 3H), 7.91 (m, 2H).
[0141]
(Example 10)
Preparation of methyl 5-benzyl-3- (chloromethylene) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-carboxylate
1.1 equivalents of n-butyllithium are added to a suspension of 40 mg (0.12 mmol) of chloromethyltriphenylphosphonium chloride in 3 mL of tetrahydrofuran cooled to 0 ° C. After stirring for 1 hour, this ylide was added to 30 mg (0.1 mmol) of methyl 5-benzyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7- prepared according to Example 9. Add to the carboxylate via a hollow tube at 0 ° C. After stirring for 30 minutes at ambient temperature, water, 1N hydrochloric acid and dichloromethane are added. The phases are separated by settling and the aqueous phase is then extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with brine, then dried and finally concentrated under vacuum. The crude reaction product was then purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 5/95) to yield 18 mg (53%) of methyl 5-benzyl-3- (chloromethylene) -2,3 , 4,5-Tetrahydro-1-benzooxepin-7-carboxylate is obtained in the form of a mixture of two isomers with a Z / E ratio (60/40); exact mass (CI): calculated 343. 11009; found 343.11027.
[0142]
(Example 11)
Preparation of methyl 5-allyl-3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-carboxylate
0.023 mL (1.1 eq) 1,3-dimethylpropyleneurea and then 0.189 mL (1.1 eq) 1.06 M lithium bis (trimethylsilyl) amide in tetrahydrofuran were added at ambient temperature to 1.8 mL 61 mg (0.17 mmol) of methyl 3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7- prepared according to Example 1 in solution in tetrahydrofuran Add to carboxylate. The reaction medium then exhibits a dark yellow color. After stirring for 15 minutes, 0.0165 mL (1.1 equivalents) of allyl bromide is added. After stirring for 5 minutes, water, 1N hydrochloric acid and dichloromethane are added. After separating the organic and aqueous phases, the aqueous phase is extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with brine, dried and finally concentrated under vacuum. The crude reaction product was then purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 25/55) to yield 51 mg (67%) of methyl 5-allyl-3-methylene-5- (phenylsulfonyl). -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-carboxylate is obtained in the form of an oil; ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): 3.25 (m, 4H), 3.9 (s, 3H), 4.25 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.6 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.21 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 7.4 (m, 4H), 7.57 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 8.46 and 2Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.07Hz, 1H) .
[0143]
(Example 12)
Preparation of methyl 5-ethyl-3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-carboxylate
0.030 mL (1.1 eq) 1,3-dimethylpropylene urea and then 0.246 mL (1.1 eq) 1.06 M lithium bis (trimethylsilyl) amide in tetrahydrofuran at ambient temperature, 2.2 mL 80 mg (0.22 mmol) of methyl 3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7- prepared according to Example 1 in solution in tetrahydrofuran Add to carboxylate. The reaction medium then exhibits a dark yellow color. After stirring for 15 minutes, 0.0185 mL (1.1 eq) of ethyl bromide is added. After stirring for 5 minutes, water, 1N hydrochloric acid and dichloromethane are added. After separating the organic and aqueous phases, the aqueous phase is extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with brine, dried and finally concentrated under vacuum. The crude reaction product was then purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 25/75) to yield 56 mg (58%) of methyl 5-ethyl-3-methylene-5- (phenylsulfonyl). -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-carboxylate is obtained in the form of an oil; ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.41 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.28 (d, J = 14) .7 Hz, 1 H), 4.58 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz) , 1H), 7.35 (m, 5H), 7.85 (dd, J = 8.46 and 2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.07 Hz, 1H).
[0144]
(Example 13)
Preparation of 1- [3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-yl] ethanone
Step 1:
Production of 1- {4-{[2- (chloromethyl) -2-propenyl] oxy} -3-[(phenylsulfonyl) methyl} ethanone
3.18 g (21.5 mmol) tetrabutylammonium iodide, 3.02 g (21.5 mmol) potassium carbonate and then 2.6 mL (21.5 mmol) 2-chloromethyl-3-chloro-1 Propene is introduced sequentially into 2.5 g (8.62 mmol) of 1- {4-hydroxy-3-[(phenylsulfonyl) methyl] phenyl} ethanone in 150 mL of N, N-dimethylformamide. To do. The solution is stirred for 20 hours at ambient temperature, then water, ether and 1N hydrochloric acid are added and the reaction medium is cooled to 0 ° C. using a water bath and ice. The resulting precipitate is filtered off and then discarded. The phases are separated by settling and the aqueous phase is then extracted several times with ether. The combined organic phases are washed several times with an aqueous solution of pH = 2 and brine. After drying and concentration in vacuo, the crude reaction product was purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 40/60) to give 1.75 g (53%) of 1- {4- { [2- (Chloromethyl) -2-propenyl] oxy} -3-[(phenylsulfonyl) methyl} ethanone is obtained in the form of a white solid; p. = 95-96 ° C.
[0145]
Step 2:
Preparation of 1- [3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-yl] ethanone
3.56 mL (2 eq) of 1.06M lithium bis (trimethylsilyl) amide in tetrahydrofuran was added to 675 mg (1.78 mmol) of 1- {4-{[2- (chloromethyl)) in solution in 58 mL of tetrahydrofuran. Add to 2-propenyl] oxy} -3-[(phenylsulfonyl) methyl} ethanone. The solution is stirred for 5 minutes and then water, 1N hydrochloric acid and dichloromethane are added. After separation, the aqueous phase is extracted 3 times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with brine, dried and then concentrated under vacuum. The crude reaction product was purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 35/65) to give 388 mg (63%) of 1- [3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3 , 4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-yl] ethanone is obtained in the form of a white solid; p. = 124-125 ° C.
[0146]
(Example 14)
Preparation of 7-acetyl-5- (phenylsulfonyl) -4,5-dihydro-1-benzoxepin-3 (2H) -one
60 mg (0.17 mmol) of 1- [3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin prepared according to Example 13 in the same manner as Example 2. From -7-yl] ethanone, 35 mg (98%) of 7-acetyl-5- (phenylsulfonyl) -4,5-dihydro-1-benzoxepin-3 (2H) -one are obtained in the form of a white solid; M.M. p. = 167-168 [deg.] C.
[0147]
(Example 15)
Preparation of 1- (3-methylene-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-yl) ethanol
Example of 389 mg (1.14 mmol) of 3.14 mg (6.82 mmol) of 5% sodium amalgam in suspension in 50 mL of 1/1 methanol / tetrahydrofuran binary mixture at 0 ° C. 1- [3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-yl] ethanone prepared according to 13 and 648 mg (4.55 mmol) sodium hydrogen phosphate Add little by little. The reaction medium is subsequently stirred for 4 hours at ambient temperature. After adding water and dichloromethane and filtering off the mercury, the phases are separated and the aqueous phase is extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with a slightly acidic aqueous solution and then with brine. Purification on silica gel (ethyl acetate / heptane 30/70) gave 188 mg of 1- (3-methylene-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-yl) ethanol as its pinacol dimer. It can be obtained as a mixture with the body.
[0148]
(Example 16)
Preparation of 7-acetyl-4,5-dihydro-1-benzoxepin-3 (2H) -one
4.7 mg (0.023 mmol) of ruthenium chloride trihydrate, 188 mg of the example in solution in a ternary mixture of carbon tetrachloride / acetonitrile / water (2/2/3) at 0 ° C. 1- (3-methylene-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-yl) ethanol and 1.28 g (5.99 mmol) as a mixture with its pinacol dimer prepared according to Add to sodium periodate. After stirring for 24 hours at ambient temperature, saturated sodium thiosulfate solution and dichloromethane are added. After phase separation, the aqueous phase is extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with brine, then dried and finally concentrated under vacuum. Rapid filtration through silica gel (ethyl acetate / heptane 30/70) gives 87 mg (55%) of 7-acetyl-4,5-dihydro-1-benzooxepin-3 (2H) -one in the form of a white solid. M .; p. = 80-82 ° C.
[0149]
(Example 17)
Preparation of 1- [3- (chloromethylene) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-yl] ethanone
49 mg (71%) from 49 mg (0.24 mmol) of 7-acetyl-4,5-dihydro-1-benzooxepin-3 (2H) -one prepared according to Example 16 in the same manner as Example 10. Of 1- [3- (chloromethylene) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-yl] ethanone was purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 15/85). Afterwards it is obtained in the form of a mixture of Z / E isomers (65/35); ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): 2.57 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 4.8 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.05 (D, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (m, 2H).
[0150]
(Example 18)
Preparation of 1- [5-benzyl-3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-yl] ethanone
0.152 mL (2.2 eq) 1,3-dimethylpropyleneurea and then 1.286 mL (2.2 eq) 1.06 M lithium bis (trimethylsilyl) amide in tetrahydrofuran at 5.8 mL of ambient temperature. 200 mg (0.58 mmol) of 1- [3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7 prepared according to Example 13 in solution in tetrahydrofuran -Il] Add to ethanone. The reaction medium then exhibits a dark yellow color. After 15 minutes, 0.0698 mL (1 equivalent) of benzyl bromide is added. Water is added immediately and 1N hydrochloric acid and dichloromethane are added. After separating the organic and aqueous phases, the aqueous phase is extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with brine, dried and finally concentrated under vacuum. The crude reaction product was purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 30/70) to yield 245 mg (97%) of 1- [5-benzyl-3-methylene-5- (phenylsulfonyl). -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-yl] ethanone is obtained in the form of a white solid; p. = 131-132 ° C.
[0151]
(Example 19)
Preparation of 1- [5-benzyl-3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-yl] ethanone
3.17 mL (2 equivalents) of 1.06 M lithium bis (trimethylsilyl) amide in tetrahydrofuran was prepared according to Step 1 of Example 13, 600 mg (1.59 mmol) in solution in tetrahydrofuran at ambient temperature. -{4-{[2- (Chloromethyl) -2-propenyl] oxy} -3-[(phenylsulfonyl) methyl} ethanone. After stirring at ambient temperature for 5 minutes, 0.383 mL (2.2 eq) 1,3-dimethylpropylene urea and then 1.587 mL (1 eq) 1.06 M sodium bis (trimethylsilyl) amide in tetrahydrofuran are added. . The reaction medium is stirred for 10 minutes and then 0.188 mL (1.587 equivalents) of benzyl bromide is added. Immediately thereafter, water, 1N hydrochloric acid and dichloromethane are added. After separating the organic and aqueous phases, the aqueous phase is extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with brine, dried and finally concentrated under vacuum. The crude reaction product was then purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 30/70) to yield 366 mg (53%) of 1- [5-benzyl-3-methylene-5- (phenyl). Sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-yl] ethanone is obtained in the form of a white solid; p. = 131-132 ° C.
[0152]
(Example 20)
Preparation of 7-acetyl-5-benzyl-5- (phenylsulfonyl) -4,5-dihydro-1-benzoxepin-3 (2H) -one
In the same manner as in Example 2, 215 mg (0.5 mmol) of 1- [5-benzyl-3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydrocol prepared according to Example 18 -1-Benzoxepin-7-yl] ethanone, 211 mg (98%) of 7-acetyl-5-benzyl-5- (phenylsulfonyl) -4,5-dihydro-1-benzooxepin-3 (2H) -one Obtained in the form of a white solid; p. = 154-157 [deg.] C.
[0153]
(Example 21)
Preparation of 7-acetyl-5-benzyl-4,5-dihydro-1-benzoxepin-3 (2H) -one
In the same way as Examples 15 and 16, 366 mg (0.85 mmol) of 1- [5-benzyl-3-methylene-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5 prepared according to Example 18. -Tetrahydro-1-benzooxepin-7-yl] ethanone, 112 mg (47%) of 7-acetyl-5-benzyl-4,5-dihydro-1-benzooxepin-3 (2H) -one in the form of a white solid Obtained by; p. = 82-83 ° C.
[0154]
(Example 22)
Preparation of 1- [5-benzyl-3- (chloromethylene) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-yl] ethanone
68 mg from 75 mg (0.255 mmol) of 7-acetyl-5-benzyl-4,5-dihydro-1-benzoxepin-3 (2H) -one prepared according to Example 21 in the same manner as Example 10. (85%) of 1- [5-benzyl-3- (chloromethylene) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-7-yl] ethanone was chromatographed on silica gel (ethyl acetate / After purification with heptane 15/85), obtained in the form of a mixture of Z / E isomers (65/35); ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): 2.48 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 4.45 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 7.12 (m, 6H), 7.61 (d, J = 2.07 Hz, 1H) , 7.76 (m, 2H).
[0155]
(Example 23)
Production of 3-methylene-2,3-dihydro-1-benzoxepin
Step 1:
Preparation of 2-{[2- (chloromethyl) -2-propenyl] oxy} benzaldehyde
45 g (0.3 mol) sodium iodide, 16.5 g (0.12 mol) potassium carbonate and 17.36 mL (0.15 mol) 3-chloro-2-chloromethyl-1-propene were added to acetone. Add to 10.4 mL (0.1 mol) of 2-hydroxybenzaldehyde in solution. The mixture is left for 12 hours at reflux of the solvent and then the solvent is evaporated. The medium is diluted in ether and the organic phase is then washed successively with saturated sodium sulfite solution and brine and then dried over magnesium sulfate. Purification by chromatography on silica gel (ethyl ether / heptane 30/70) gives 21.1 g (70%) of 2-{[2- (chloromethyl) -2-propenyl] oxy} benzaldehyde; ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): 10.46 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4 and 2.4 Hz, 1H), 7.5 (dd, J = 2.4 Hz and 8.4 Hz, 1H), 7 0.00 (m, 2H), 5.49 and 5.32 (2s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.01 (s, 2H).
[0156]
Step 2:
Production of 3-methylene-2,3-dihydro-1-benzoxepin
2.69 g (10.29 mmol) of triphenylphosphine is added to a solution of 2.83 g (9.36 mmol) of the previous iodide in solution in acetonitrile. After refluxing for 12 hours and subsequent cooling of the medium, 1.67 mL (9.36 mmol) of sodium methoxide (30% in methanol) is introduced dropwise. The solution is heated at reflux for 1 hour. After normal extraction and washing, the crude product was purified by chromatography on silica gel (ethyl ether / heptane 10/90) to give 902 mg (61%) of 3-methylene-2,3-dihydro-1 -Obtain benzooxepin; ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): 7.25-7.20 (m, 2H), 7.15-7 (m, 2H), 6.49 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 11) .7Hz, 1H), 5.25 and 5.08 (2s, 2H), 4.62 (s, 2H).
[0157]
(Example 24)
Preparation of 3- (hydroxymethyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-3-ol
160 mg (1 mmol) of 3-methylene-2,3-dihydro-1-benzoxepin prepared according to Example 23 was dissolved in 10 mL of a 1/1 water / tert-butanol mixture, 250 mg (1 mmol). Of osmium tetroxide and 95 mg (1 mmol) of methanesulfonamide. After 12 hours at ambient temperature, 1.5 g of sodium bisulfite are introduced and the medium is stirred for 1 hour. Extraction with dichloromethane followed by purification (purification is carried out by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol: 95/5)), 192 mg (95%) of 3- (hydroxymethyl) -2,3-dihydro- 1-benzooxepin-3-ol is obtained in the form of a white solid; ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): 7.28-7.18 (m, 2H), 7.08-6.9 (m, 2H), 6.41 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 11) .2 Hz, 1 H), 4.14 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.14 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.72-3.62 (m, 2 H), 2 69 (broad s, 1H, OH), 2.28 (broad s, 1H, OH).
[0158]
(Example 25)
Production of 1-benzooxepin-3 (2H) -one
4 × 28.5 mg (0.55 mmol) of sodium periodate in 106 equal parts (0.55 mmol) in solution in 3 mL of 3/7 dioxane / water mixture over 4 equal portions over 30 minutes. ) Of 3- (hydroxymethyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-3-ol prepared according to Example 24. After stirring for 2 hours at ambient temperature, the medium is filtered through celite and the solid is discarded. After normal extraction and washing treatment, purification by chromatography on silica gel (dichloromethane) gives 61 mg (70%) of 1-benzooxepin-3 (2H) -one; ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): 7.45-7.35 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 3H), 6.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H) ).
[0159]
(Example 26)
Production of 3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin
1.1 equivalents of n-butyllithium are added to 104 mg (0.3 mmol) of chloromethyltriphenylphosphonium chloride in solution in tetrahydrofuran cooled to 0 ° C. After stirring for 1 hour, 40 mg (0.25 mmol) of 1-benzooxepin-3 (2H) -one prepared according to Example 25 is added at ambient temperature and the mixture is left for 1 hour. After normal treatment and evaporation of the solvent under reduced pressure, the crude reaction product was taken up in pentane to precipitate out triphenylphosphine oxide and 25 mg (52%) of 3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin is obtained in the form of two isomers as a Z / E mixture (90/10); ¹ 1 H NMR (300 MHz, C ₆ D ₆ ): 6.98-6.78 (m, 4H), 6.02 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.68 (s) , 1H), 4.65 (4.06) (s, 2H).
[0160]
(Example 27)
Preparation of 7-acetyl-1-benzoxepin-3 (2H) -one
0.084 mL (1.05 eq) of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene in 184 mg (0 0) of a suspension in 20 mL of dichloromethane under nitrogen at ambient temperature. .53 mmol) of 7-acetyl-5- (phenylsulfonyl) -4,5-dihydro-1-benzoxepin-3 (2H) -one prepared according to Example 14. From the addition of the base, the medium is translucent and slightly yellow. After adding water and 1N hydrochloric acid, the phases are separated by settling and then the aqueous phase is extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution and then with brine. After drying and then concentrating in vacuo, 90 mg (83%) of 7-acetyl-1-benzoxepin-3 (2H) -one is obtained in the form of a white solid; p. = 92-93 ° C.
[0161]
(Example 28)
Preparation of 1- [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl] ethanone
In the same manner as Example 10, from 58 mg (0.28 mmol) of 7-acetyl-1-benzoxepin-3 (2H) -one prepared according to Example 27, 55 mg (82%) of 1- [3- (Chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-7-yl] ethanone was purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 10/90) and then as a mixture in 80/20 ratio Obtained in the form of a pale yellow solid containing two Z / E isomers; p. = 85-90 ° C.
[0162]
(Example 29)
Preparation of 7-acetyl-5-benzyl-1-benzoxepin-3 (2H) -one
In the same manner as Example 27, 173 mg (0.398 mmol) of 7-acetyl-5-benzyl-5- (phenylsulfonyl) -4,5-dihydro-1-benzooxepin-3 (prepared according to Example 20) 2H) -one gives 95 mg (81%) of 7-acetyl-5-benzyl-1-benzoxepin-3 (2H) -one in the form of a pale yellow solid; p. = 97-98 ° C.
[0163]
(Example 30)
Preparation of 1- [5-benzyl-3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl] ethanone
From 7-acetyl-5-benzyl-5- (phenylsulfonyl) -4,5-dihydro-1-benzooxepin-3 (2H) -one prepared according to Example 29 in the same manner as Example 10, 45 mg (67 %) Of 1- [5-benzyl-3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl] ethanone by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 5/95). After purification, it is obtained in the form of a pale yellow solid containing the two Z / E isomers as a mixture in the 80/20 ratio; p. = 89-94 ° C.
[0164]
(Example 31)
Preparation of methyl 3-oxo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-carboxylate
0.084 mL (1.05 eq) of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene in 217 mg (0.6 mmol) in suspension in 20 mL of dichloromethane at ambient temperature. ) Of methyl 3-oxo-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-7-carboxylate prepared according to Example 2. From the addition of the base, the medium is translucent and slightly yellow. After adding water and 1N hydrochloric acid, the phases are separated by settling and then the aqueous phase is extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution and then with brine. After drying and then concentrating in vacuo, 90 mg (68%) of methyl 3-oxo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-carboxylate are obtained in the form of a white solid; p. = 89-93 ° C.
[0165]
(Example 32)
Preparation of methyl 3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-7-carboxylate
1.3 equivalents of n-butyllithium are added to 122 mg (0.35 mmol) of chloromethyltriphenylphosphonium chloride in tetrahydrofuran cooled to 0 ° C. After stirring for 1 hour, the ylide was hollowed into 55 mg (0.25 mmol) of methyl 3-oxo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-carboxylate prepared according to Example 31 at 0 ° C. Add via tube. Immediately thereafter, water, 1N hydrochloric acid and dichloromethane are added. The phases are separated and the aqueous phase is then extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with brine, then dried and finally concentrated under vacuum. The crude reaction product was then purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 5/95) to give 61 mg (96%) of methyl 3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1 Benzooxepin-7-carboxylate is obtained in the form of a pale yellow solid containing two Z / E isomers as a mixture in a 85/15 ratio; p. = 72-77 ° C.
[0166]
(Example 33)
Preparation of methyl 5-benzyl-3-oxo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-carboxylate
In the same manner as Example 27, 47 mg (0.1 mmol) of methyl 5-benzyl-3-oxo-5- (phenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1 prepared according to Example 7 From benzooxepin-7-carboxylate, 24.5 mg (77%) of methyl 5-benzyl-3-oxo-2,3-dihydro-1-benzooxepin-7-carboxylate are obtained in the form of a white solid; ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): 3.9 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.24, (m, 6H), 7. 98 (dd, J = 8.5 and J = 2.25 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.07 Hz, 1H).
[0167]
(Example 34)
Preparation of methyl 5-benzyl-3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-carboxylate
In the same way as Example 10, from 50 mg (0.162 mmol) of methyl 5-benzyl-3-oxo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-carboxylate prepared according to Example 33, 33 mg ( 60%) of methyl 5-benzyl-3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-7-carboxylate was purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 5/95). Later, it is obtained in the form of a mixture of two Z / E isomers (80/20); exact mass (IC): calculated 341.09444; found 341.09452.
[0168]
(Example 35)
Preparation of methyl 3-methylene-2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-carboxylate
Step 1:
Preparation of methyl 3-formyl-4-hydroxybenzoate
24 mL of trifluoroacetic acid is added at 0 ° C. to a mixture of 4.56 g (30 mmol) of methyl 1-hydroxybenzoate and 8.64 g (60 mmol) of hexamethylenetetramine. The solution is refluxed and stirred for 2 hours. After cooling, the solution is diluted to 50 mL with water. The solution is stirred overnight at ambient temperature and then extracted with ether. The combined organic phases are then washed with water and then with brine. After drying over sodium sulfate and concentration in vacuo, the crude reaction product was purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 10/90) to give 2 g (37%) of methyl 3-formyl. -4-hydroxybenzoate is obtained in the form of a white solid; ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): 11.30 (broad s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 2.1 Hz and 8. 7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
[0169]
Step 2:
Preparation of methyl 4-{[2- (chloromethyl) -2-propenyl] oxy} -3-formylbenzoate
45 mL of dimethylformamide and then 1.15 mL (9.95 mmol) of 2-chloromethyl-3-chloro-1-propene, 1.055 g (9.95 mmol) and 440 mg (1.195 mmol) of iodide To 717 mg (3.98 mmol) of methyl 3-formyl-4-hydroxybenzoate as a mixture with tetrabutylammonium is added under argon. The solution is stirred for 26 hours and then water is added. To break the emulsion, the pH is brought to 7 using 1N hydrochloric acid solution. The aqueous phase is extracted several times with ether and then the combined organic phases are washed several times with water and with brine. After drying over magnesium sulfate and concentration in vacuo, the crude reaction product is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 20/80) to yield 560 mg (52%) of methyl 4- { [2- (Chloromethyl) -2-propenyl] oxy} -3-formylbenzoate is obtained in the form of a white solid; ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): 10.44 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.4 Hz and 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d , J = 8.4 Hz, 1H), 5.44 and 5.39 (2s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
[0170]
Step 3:
Preparation of methyl 4-{[2- (iodomethyl) -2-propenyl] oxy} -3-formylbenzoate
375 mg (2.5 mmol) sodium iodide in 560 mg (2.08 mmol) methyl 4-{[2- (chloromethyl) -2-propenyl] oxy} -3 in a solution in 20 mL acetone. Add to formyl benzoate. The solution is refluxed and stirred for 5 hours with the light blocked. After normal treatment, 680 mg (91%) of methyl 4-{[2- (iodomethyl) -2-propenyl] oxy} -3-formylbenzoate turn a white solid (which turns yellow in light ) In the form of ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): 10.48 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 2.4 Hz and 8.7 Hz, 1H), 7.07 (d , J = 8.7 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.89 ( s, 3H, m).
[0171]
Step 4:
Preparation of methyl 3-methylene-2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-carboxylate
333 mg (1 mmol) of methyl 4-{[2- (iodomethyl) -2-propenyl] oxy} -3-formylbenzoate and methyl 4-{[2- (chloromethyl) -2-propenyl] oxy}- A 60/40 mixture of 3-formylbenzoate and then 297 mg (1.133 mmol) of triphenylphosphine are introduced sequentially into a 50 mL one-necked flask. The combined mixture is subjected to a stream of nitrogen and then 20 mL of acetonitrile is introduced via a hollow tube. After complete dissolution, the solution is refluxed overnight. After cooling the solution, 0.23 mL (1 mmol) of a solution of sodium methoxide in methanol is added dropwise and the medium is stirred for an additional hour. After usual treatment, 120 mg (54%) of methyl 3-methylene-2,3-dihydro-1-benzooxepin-7-carboxylate are obtained in the form of a white solid; ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.8 Hz and 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 6.51 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.28 and 5.11 (2 s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3 .89 (s, 3H).
[0172]
Formula (Xa) (wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ And R ₅ Are all hydrogen atoms) and are prepared in the same manner as Examples 23 and 35, which illustrate the present invention (unless otherwise specified, the NMR spectrum overlaps at 300 MHz). Record in hydrogenated chloroform).
[0173]
[Table 1]

[0174]
(Example 40)
Preparation of 3-methylene-2,3-dihydro-1-benzooxepin-7-carboxylic acid
1.2 g of potassium hydroxide pellets in a solution of 20 mL of 80% aqueous ethanol in 4 g (18.5 mmol) of methyl 3-methylene-2,3-dihydro-1- Add to benzoxepin-7-carboxylate. The medium is refluxed for 4 hours, then cooled and treated with 1N hydrochloric acid until precipitation. The solid is filtered off and dried to give 3.3 g (88%) of 3-methylene-2,3-dihydro-1-benzooxepin-7-carboxylic acid in the form of a white solid; p. = 188 ° C
[0175]
(Example 41)
Preparation of 3-methylene-N-phenyl-2,3-dihydro-1-benzooxepin-7-carboxamide
1.12 g (4.07 mmol) 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride and then 0.379 g (4.07 mmol) Of aniline to 0.75 g (3.7 mmol) of 3-methylene-2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-carboxylic acid prepared according to Example 40 in a solution in 25 mL of methanol. Add sequentially. The medium is stirred at ambient temperature for 24 hours. After evaporation of the methanol, the crude reaction product was purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 40/60) to yield 185 mg (49%) of 3-methylene-N-phenyl-2, 3-dihydro-1-benzoxepin-7-carboxamide is obtained in the form of a pink solid; p. = 139 ° C.
[0176]
Formula (Xa) (wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ And R ₅ Are all hydrogen atoms) and the following examples are prepared in the same manner as Example 41 and these illustrate the invention.
[0177]
[Table 2]

[0178]
(Example 45)
Preparation of methyl 3-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-carboxylate
21 g (7 equivalents) of AD-mix-α (AD-mix-α) and 1.31 g (13.8 mmol) of methanesulfonamide dissolved in 75 mL of 1/1 tert-butyl alcohol / water mixture. 3 g (13.8 mmol) of methyl 3-methylene-2,3-dihydro- prepared according to Example 35 in suspension in 20 mL of 1/1 tert-butyl alcohol / water mixture at ambient temperature. Add to 1-benzoxepin-7-carboxylate. The reaction medium is stirred for 4 days and then treated with 2.6 g of sodium disulfite. The medium is re-extracted with dichloromethane and the organic phase is washed with brine. After evaporation, the crude reaction product is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 50/50) to give 3.2 g (100%) of methyl 3-hydroxy-3- (hydroxymethyl ) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-carboxylate is obtained in the form of a colorless honey; ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.4 Hz and 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 6.37 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 1.2 Hz and 11.7 Hz, 1H), 4.01 ( d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 and 3.60 (2d, J = 11.4 Hz, 2H).
[0179]
Formula (IX) (wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ And R ₅ Are all hydrogen atoms) and are prepared in the same manner as Example 45, which illustrates the invention.
[0180]
[Table 3]

[0181]
(Example 49)
Preparation of methyl 3-oxo-2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-carboxylate
116 mg (0.54 mmol) of sodium periodate at ambient temperature, 135 mg (in 4 equal portions, in a solution in 16 mL 3/1 dioxane / water mixture every quarter hour) 0.54 mmol) of methyl 3-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-carboxylate prepared according to Example 45. After normal treatment, the crude reaction product was purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 25/75) to give 53 mg (45%) of methyl 3-oxo-2,3-dihydro- 1-benzooxepin-7-carboxylate is obtained in the form of a white solid; p. = 98 ° C.
[0182]
General formula (IIa) (wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ And R ₅ Are all hydrogen atoms) and are prepared in the same manner as Examples 25 and 49, which illustrate the invention.
[0183]
[Table 4]

[0184]
(Example 54)
Preparation of methyl 3- (dichloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-carboxylate
0.046 mL (2 eq) of bromotrichloromethane in 50 mg (0.23 mmol) of methyl 3-oxo-2,3-prepared according to example 49 in suspension in 0.5 mL of acetonitrile. Add to dihydro-1-benzoxepin-7-carboxylate and stir it in advance at 0 ° C. for 2 hours. The reaction medium is protected from light and stirred again for 15 minutes at ambient temperature. After general treatment, purification on a column of silica gel (ethyl acetate / heptane 5/95) gave 48 mg (74%) of methyl 3- (dichloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-7- The carboxylate is obtained in the form of a white solid; p. = 119-121 ° C.
[0185]
General formula (Ia) (wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ And R ₅ Are all hydrogen atoms) and the following examples of E and / or Z stereochemistry were prepared in the same manner as Example 32, which illustrate the invention.
[0186]
[Table 5]

[0187]
(Example 59)
Preparation of 3- (methoxyimino) -N, N-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-carboxamide
37 mg of N-methylhydroxylamine, 150 mg (0.65 mmol) of N, N-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-1 prepared according to Example 53 in a solution in 1 mL of methanol Add to benzooxepin-7-carboxamide and stir the medium at ambient temperature for 2 hours. After evaporation of methanol followed by general treatment, the crude product was purified to give 65 mg (38%) of 3- (methoxyimino) -N, N-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzoxepin. -7-carboxamide is obtained as an equimolecular mixture of E and Z isomers in the form of a yellow oil: mass (APCI) M + 1: 261.
[0188]
General formula (Ia) (wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ And R ₅ Are all hydrogen atoms) and the following examples of E and / or Z stereochemistry were prepared in the same manner as Example 59, which illustrate the invention.
[0189]
[Table 6]

[0190]
(Example 63)
Preparation of 3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-7-carboxylic acid
145 mg (2.6 mmol) of potassium hydroxide pellets in 0.5 mL (2 mmol) of methyl 3- (chloromethylene) -2 prepared according to Example 32 in a solution in 8 mL of 80% aqueous ethanol. , 3-dihydro-1-benzoxepin-7-carboxylate and the medium is refluxed for 3 hours. After cooling, the medium is acidified by addition of 1N hydrochloric acid. The precipitate was filtered off and then washed with diisopropyl ether to give 300 mg (63%) of 3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-carboxylic acid in a mixture of 85/15 ratio As a white solid containing the two Z / E isomers as p. > 260 ° C.
[0191]
(Example 64)
Preparation of 3- (chloromethylene) -N-phenyl-2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-carboxamide
127 mg (0.46 mmol) of 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride and then 39 mg (0.42 mmol) of aniline To 100 mg (0.42 mmol) of 3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-7-carboxylic acid prepared according to Example 63 in a solution in 4 mL of methanol, and The medium is stirred for 3 hours at ambient temperature. Methanol was evaporated and the crude reaction product was purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 40/60) to yield 20 mg (15%) of 3- (chloromethylene) -N-phenyl-2. , 3-Dihydro-1-benzooxepin-7-carboxamide is obtained in the form of a pink solid containing the two Z / E isomers as a mixture in a 85/15 ratio; Mass (APCI) M + 1: 312.
[0192]
General formula (Ia) (wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ And R ₅ Are all hydrogen atoms) and the following examples of E and / or Z stereochemistry were prepared in the same manner as Example 64, which illustrate the invention.
[0193]
[Table 7]

[0194]
(Example 71)
Production of [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl] methanol
An example of 217 mg (0.87 mmol) of a solution of 2.72 mL (2.72 mmol) of lithium diisobutylaluminum hydride in a solution in 10 mL of dichloromethane at a temperature of −78 ° C. To methyl 3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-carboxylate prepared according to No. 32. The solution is stirred at this temperature for 1 hour. By general treatment, 211 mg (100%) of [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl] methanol was mixed as two Z / s in a 90/10 ratio. It can be isolated in the form of a white solid containing the E isomer; ¹ H NMR (C ₆ D ₆ ): 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 8.2 Hz and 2.2 Hz, 1H), 6.07 (d , J = 11.8 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 11.8 Hz, 1H) 5.74 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.28 (4.1) (S, 2H).
[0195]
(Example 72)
Preparation of 3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-7-carbaldehyde
84 mg (0.62 mmol) 4-methylmorpholine N-oxide monohydrate and 207 mg 4 mol molecular sieves prepared according to Example 71, 92 mg (0.415 mmol) in solution in 1 mL dichloromethane To the [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl] methanol. 14.6 mg (0.041 mmol) of tetrapropylammonium perruthenate is added to this suspension at 0 ° C. After stirring for 1 hour at ambient temperature, the reaction medium is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 30/70) to give 70 mg (76%) of 3- (chloromethylene) -2,3- Dihydro-1-benzoxepin-7-carbaldehyde is obtained in the form of a mixture of two Z / E isomers in an 85/15 ratio; ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) Z isomer: 4.90 (s, 2H), 6.41 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3 and 2 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 2.07 Hz, 1 H), 9.91 (s, 1 H).
[0196]
(Example 73)
Preparation of 1- [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzooxepin-7-yl] ethanone oxime
12.3 mg (0.15 mmol) sodium acetate and then 10.4 mg (0.15 mmol) hydroxylamine hydrochloride in 30 mL (0.136 mmol) in solution in 2 mL methanol at ambient temperature. Of 3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-carbaldehyde prepared according to Example 72. The solution is stirred for 24 hours and then hydrolyzed. General treatment makes it possible to obtain 35 mg (100%) of 1- [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl] ethanone oxime in solid form; ¹ 1 H NMR: 7.9-8.3 (roads, OH), 8.10 (8.05) (s, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.03 (7. 00) (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.35 (s, 3H), 4.88 (4.57) (s, 2H ).
[0197]
(Example 74)
Preparation of 3- (chloromethylene) -7- [4- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1-butenyl] -2,3-dihydro-1-benzoxepin
0.206 mL (0.41 mmol) of a 1.9 M n-butyllithium solution in a suspension of 3.2 mL of tetrahydrofuran cooled to 0 ° C. in 207 mg (0.435 mmol) of [3- ( Add 2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) propyl] (triphenyl) phosphonium iodide dropwise. The medium was stirred for 1 hour and then the ylide was prepared according to Example 72, 48 mg (0.22 mmol) 3- (chloromethylene) -2,3- Add to dihydro-1-benzoxepin-7-carbaldehyde via a hollow tube at 0 ° C. The medium is stirred at ambient temperature for 25 minutes and then water and dichloromethane are added. The phases are separated and the aqueous phase is extracted with dichloromethane. The combined organic phases are then washed with brine, then dried and finally concentrated under vacuum. The crude reaction product was purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 10/90) to give 47 mg (71%) of 3- (chloromethylene) -7- [4- (2-methyl- 1,3-dioxolan-2-yl) -1-butenyl] -2,3-dihydro-1-benzooxepin with a Z / E (60/40) ratio for unsaturated chains and a Z / E ratio for chloromethylene functional groups (85/15) in the form of a mixture of four diastereoisomers; ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) ZZ isomers: 1.32 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 3.9 (m, 4H), 4.86 (s, 2H), 5.63 (m, 1H), 6.31 (m, 4H), 6.96 (m, 3H).
[0198]
(Example 75)
Production of EZ-6- [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl] -5-hexen-2-one
6 mg (0.023 mmol) of bis (acetonitrile) palladium (II) chloride was prepared according to Example 74 in 79 mg (0.237 mmol) of 3- (chloromethylene) in a solution in 1.5 mL of dichloromethane. ) -7- [4- (2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1-butenyl] -2,3-dihydro-1-benzoxepin. After stirring for 3 hours at ambient temperature, 0.5 mL of acetone and a catalytic amount of paratoluenesulfonic acid are added. The reaction medium is then stirred for 30 minutes. The crude reaction product was purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 10/90) to yield 55 mg (80%) of 6- [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1 -Benzoxepin-7-yl] -5-hexen-2-one is obtained in the form of a mixture of isomers with an EZ / EE ratio (85/15) for the chloromethylene function; ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) EZ isomers: 2.18 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.10 (m, 1H), 6.33 (m, 4H), 6.96 (m, 3H).
[0199]
(Example 76)
Preparation of EE-6- [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl] -5-hexen-2-one
Iodine crystals were prepared according to Example 75 in a solution in a 7/1 heptane / dichloromethane mixture, 55 mg (0.19 mmol) of EZ-6- [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro. -1-Benzoxepin-7-yl] -5-hexen-2-one. The reaction medium is heated at 100 ° C. for 50 minutes. After cooling, saturated sodium thiosulfate solution is added and dichloromethane is added. The phases are separated and the aqueous phase is then extracted with dichloromethane. The combined organic phases are then washed with brine, then dried and finally concentrated under vacuum. The crude reaction product was purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 10/90) to give 50 mg (92%) of 6- [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1 -Benzoxepin-7-yl] -5-hexen-2-one is obtained in the form of a mixture of isomers in the EZ / EE ratio (30/70) for the chloromethylene function; Value 288.009171; Found 288.09937.
[0200]
(Example 77)
Preparation of 1- (3-methylene-2,3-dihydro-1-benzooxepin-7-yl) ethanone
Step 1:
Preparation of 5-acetyl-2-{[2- (chloromethyl) -2-propenyl] oxy} benzaldehyde
6.02 g (16.31 mmol) tetrabutylammonium iodide, 6.17 g (2.5 eq) sodium carbonate and finally 6.7 mL (58.2 mmol) 2-chloromethyl-3-chloro- 1-propene was sequentially added to 3.82 g (23 mmol) of Tromelin, A., in a solution in 250 mL of N, N-dimethylformamide. Et al., Synthesis, (1985), 1074-1076 and then Laali, K. et al. Et al., Journal of Organic Chemistry, Vol. 58, (1993), pages 1385-1392, in addition to 5-acetyl-2-hydroxybenzaldehyde. The medium is stirred for 21 hours. After adding water and 1N hydrochloric acid, the solution is extracted with dichloromethane. The organic phase is subsequently washed, then dried and finally concentrated under vacuum. The crude reaction product was purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 20/80) to yield 3.06 g (52%) of 5-acetyl-2-{[2- (chloromethyl)- 2-propenyl] oxy} benzaldehyde is obtained in the form of a pale yellow solid; ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): 10.49 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.1 Hz and 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d , J = 8.7 Hz, 1H), 5.46 and 5.41 (2s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.58 (s, 3H).
[0201]
Step 2:
Preparation of 5-acetyl-2-{[2- (iodomethyl) -2-propenyl] oxy} benzaldehyde
531 mg (3.54 mmol) sodium iodide in 894 mg (3.54 mmol) 5-acetyl-2-{[2- (chloromethyl) -2-propenyl in a solution in 10 mL distilled acetone. Add to oxy} benzaldehyde. The medium is refluxed and stirred for 5 hours. Water is added and then the solution is concentrated. After adding water and dichloromethane, the phases are separated by settling and then the aqueous phase is extracted with dichloromethane. The combined organic phases are washed, dried and then concentrated in vacuo to give 1.22 g (100%) of 5-acetyl-2-{[2- (iodomethyl) -2-propenyl] oxy} benzaldehyde. Obtained in the form of a white solid (which turns yellow in the air); ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): 10.46 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 2.4 Hz and 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d , J = 8.7 Hz, 1H), 5.52 and 5.32 (2s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.54 (s, 3H).
[0202]
Step 3:
Preparation of 1- (3-methylene-2,3-dihydro-1-benzooxepin-7-yl) ethanone
973 mg (3.575 mmol) of triphenylphosphine was added under argon to 1.118 g (3.25 mmol) of 5-acetyl-2-{[2- (iodomethyl)- 2-propenyl] oxy} benzaldehyde is added. The medium is refluxed and stirred for 14 hours. After the solution has cooled, 0.743 mL (3.25 mmol) of a 25% solution of sodium methoxide in methanol is added. The medium is stirred at ambient temperature for 3 hours and then water is added. After concentrating the solution under vacuum, dichloromethane is added. The phases are then separated and the aqueous phase is extracted with dichloromethane. The combined organic phases are washed and then dried and finally concentrated under vacuum. The crude reaction product was purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 10/90) to give 377 mg (58%) of 1- (3-methylene-2,3-dihydro-1-benzoxepin- 7-yl) ethanone is obtained in the form of a white solid; ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.1 Hz and 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 6.51 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.28 and 5.11 (2s, 2H), 4.61 (s, 2H), 2.56 (s, 3H).
[0203]
(Example 78)
Preparation of 1- [3-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl] ethanone
89 mg (1 equivalent) of osmium tetroxide and methanesulfonamide dissolved in 10 mL of 1/1 tert-butanol / water mixture at ambient temperature, 190 mg (0.95 mmol) at 0 ° C. To 1- (3-methylene-2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl) ethanone prepared according to The medium is stirred vigorously for 3.5 days and then 1.78 g sodium metabisulfite (1780 mg) is added in portions at ambient temperature. The phases are separated by adding dichloromethane and settling, then the aqueous phase is extracted with dichloromethane. The combined organic phases were then washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give 157 mg (70%) of 1- [3-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -2,3 -Dihydro-1-benzoxepin-7-yl] ethanone is obtained in the form of an oil; ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.1 Hz and 8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4 Hz and 1.H). 5 Hz), 6.38 (dd, J = 1.5 Hz and 12 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.26 J = 11.4 Hz, 2H), 2.54 (s) , 3H).
[0204]
(Example 79)
Preparation of 7-acetyl-1-benzoxepin-3 (2H) -one
145 mg (0.68 mmol) sodium periodate in four equivalent portions, 157 mg (0.67 mmol) in solution in 10 mL of a 3/1 dioxane / water mixture, Example 78 To 1- [3-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl] ethanone prepared according to After stirring for 5.5 hours, the solution is filtered through a cotton filter and the white solid is washed with dichloromethane. After separating the filtrate by settling, the aqueous phase is extracted with dichloromethane. The combined organic phases are washed, dried and finally concentrated under vacuum. The crude reaction product was then purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 30/70) to give 106 mg (78%) of 7-acetyl-1-benzoxepin-3 (2H) -one. Obtained in the form of a white solid; ¹ 1 H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 2.1 Hz and 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 12 Hz, 1H), 7 .22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.61 (s, 3H).
[0205]
(Example 80)
Preparation of 1- [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl] ethanone
1.1 equivalents of n-butyllithium is added to 309 mg (0.89 mmol) of chloromethyltriphenylphosphonium chloride in tetrahydrofuran cooled to 5 mL of 0 ° C. After stirring for 1 hour, 150 mg (0.74 mmol) of 7-acetyl-1-benzoxepin-3 (2H) -one prepared according to Example 79 is added at ambient temperature. The medium is stirred for an additional hour. After normal treatment and evaporation of the solvent under reduced pressure, the crude reaction product is placed in pentane to precipitate triphenylphosphine oxide. By evaporating the solvent, 95.5 mg (55%) of 1- [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin-7-yl] ethanone in two ratios at 90/10 ratio In the form of a mixture of Z / E isomers of ¹ H NMR (C ₆ D ₆ ): 7.85 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.76 (dd, 2.2 Hz and 8.4 Hz), 7.04 (d, 8.4 Hz), 6.85 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.57 (4.87) (s, 2H), 2.56 ( s, 3H).
[0206]
General formula (Ia) of the E and / or Z stereochemistry, wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ And R ₅ Are all hydrogen atoms and Y is an acetyl group) the following examples are prepared in the same manner as Example 80, which illustrate the invention.
[0207]
[Table 8]

[0208]
Biological test
General explanation
This test is performed on isolated fungi in culture medium in 96-well microplates. The product is dissolved in acetonitrile and then diluted 1/50 in methanol to dispense 50 μL for a 50 ppm dose in each well. Distribute the compound and dry the microplate at 40 ° C. with flowing nitrogen. Subsequently, the incubator and inoculum are added.
[0209]
Fungal growth is measured by reading the optical density at 620 nm or 405 nm after culturing for 5 days at 20 ° C., depending on the strain. The effectiveness of the product is the percentage of fungal growth inhibition calculated according to the Abbott equation, taking the absorbance of the growth control wells and the absorbance of the treated wells as reference values.
[0210]
(Example B1)
At a dose of 50 ppm, complete or good (at least 70%) inhibition of Botrytis cinerea is observed with the compounds described in the following examples: 28, 32, 47, 65, 68 and 70.
[0211]
(Example B2)
At a dose of 50 ppm, complete or good (at least 70%) inhibition of Septoria nodorum is shown in the following examples: 5, 28, 29, 30, 32, 33, 34, 40, 55, 57, 63, Observed with the compounds described in 65, 67, 68, 70, 72, 82 and 86.
[0212]
(Example B3)
At a dose of 50 ppm, complete or good (at least 70%) inhibition of Monilia fructigena is observed with the compounds described in the following examples: 28, 32 and 70.
[0213]
(Example B4)
At a dose of 50 ppm, complete or good (at least 70%) inhibition of Phytophthora cinnamomi is observed with the compounds described in the examples below, ie 70.
[0214]
(Example B5)
At a dose of 50 ppm, complete or good (at least 70%) inhibition of Magnaporthe oryzae is observed with the compounds described in the examples below, ie 28 and 32.
[0215]
(Example B6)
At a dose of 50 ppm, complete or good (at least 70%) inhibition of Rhizotonia solani is observed with the compounds described in the following examples: 28, 32, 55, 68 and 70.
[0216]
(Example B7)
At a dose of 50 ppm, complete or good (at least 70%) inhibition of Mycosphaerella graminacola is observed with the compounds described in the examples below: 28, 32, 55 and 70.
[0217]
(Example B8)
At a dose of 50 ppm, complete or good (at least 70%) inhibition of Venturia pirina is observed with the compounds described in the examples below, ie 28.

Claims (25)

General formula (Ia) or (Ib):

[Where:
Y is a halogen atom selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and iodine, a formyl group, a carboxyl group, an alkoxy group (the straight chain or branched alkyl portion thereof contains 1 to 6 carbon atoms) ), A cycloalkoxy group (the cycloalkyl part containing 3 to 7 carbon atoms), a hydroxyalkyl group (the linear or branched alkyl part containing 1 to 6 carbon atoms) A nitro group, an alkylcarbonyl group (the straight chain or branched alkyl portion contains 1 to 6 carbon atoms), a cycloalkylcarbonyl group (the cycloalkyl portion is 3 to 7 carbon atoms) ), An alkoxycarbonyl group (the straight chain or branched alkyl portion of which contains 1 to 6 carbon atoms), a cycloalkoxycarbonyl group (the cycloalkyl thereof) Minute contains 3 to 7 carbon atoms), heterocyclyloxycarbonyl group, alkylcarbonyloxy group (the straight chain or branched alkyl part of which contains 1 to 6 carbon atoms), cycloalkyl carbonyl group (the cycloalkyl moiety comprises 3 to 7 carbon _{atoms), - SR 1, -SOR 1} , -SO 2 R 1, -C (O) NR 1 R 6, -C (O ) NR ₁ (OR ₂ ), —C (O) NR ₁ (NR ₂ R ₆ ), —C (S) NR ₁ R ₆ , —NR ₁ C (O) NR ₂ R ₆ , —NR ₁ C (S) ) NR ₂ R ₆ , —OC (O) NR ₁ R ₆ , —NR ₁ R ₆ , —NR ₁ (OR ₂ ), —C (R ₁ ) = NR ₆ , —C (R ₁ ) = NR ₆ ( OR ₂ ), —C (R ₁ ) = NR ₆ (NR ₂ R ₆ ) or —N = NR ₁ R ₆ groups, linear or branched alkyl groups containing 1 to 20 carbon atoms, linear or branched alkenyl groups containing 1 to 20 carbon atoms, 3 to 7 carbon atoms Including cycloalkyl group, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, arylalkyl, arylalkyloxy, heteroarylalkyl, heteroarylalkyloxy, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, arylcarbonyloxy or heteroarylcarbonyloxy group, Selected from a hydroxyl group as well as a cyano group;
Z is = O, = CR ₁ X, = CXX ', = CR ₁ (CN), = CR ₁ R ₂ , = CR ₁ (OR ₂ ), = CR ₁ -C (O) R ₂ , = CR _1- C (O) OR ₂ , = CR ₁ (SR ₂ ), = CR ₁ (NR ₂ R ₆ ), = NR ₁ , = N (OR ₁ ) or = N (NR ₁ R ₆ ) A divalent group,
X and X ′ are the same or different and are selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine;
R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ′, R ₄ and R ₄ ′ are the same or different and are hydrogen, a linear or branched alkyl group containing 1 to 20 carbon atoms, 3 Selected from cycloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl and heteroarylalkyl groups containing from 1 to 7 carbon atoms;
The two substituents R ₁ and R ₂ together can form a saturated or unsaturated ring or heterocycle containing 3 to 8 atoms,
The two substituents R ₃ and R ₄ together can form a saturated or unsaturated ring or heterocycle containing 3 to 8 atoms;
R ₅ is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a linear or branched alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine, a formyl group, a carboxyl group, An alkoxy group (the straight chain or branched alkyl portion contains 1 to 6 carbon atoms), a cycloalkoxy group (the cycloalkyl portion contains 3 to 7 carbon atoms), a nitro group An alkylcarbonyl group (the straight chain or branched alkyl portion contains 1 to 6 carbon atoms), a cycloalkylcarbonyl group (the cycloalkyl portion contains 3 to 7 carbon atoms) An alkoxycarbonyl group (the straight chain or branched alkyl portion contains 1 to 6 carbon atoms), a cycloalkoxycarbonyl group (the cycloalkyl portion contains 3 To 7 carbon atoms), a heterocyclyloxycarbonyl group, a cycloalkoxycarbonyl group (the cycloalkyl portion containing 3 to 7 carbon atoms), an alkylcarbonyloxy group (straight or branched) alkyl moiety comprises 1 to 6 carbon atoms), cycloalkyl carbonyl group (the cycloalkyl moiety comprises 3 to 7 carbon _atoms), - SR _1, -SOR 1, -SO _{2 R 1, -C (O)} NR 1 R 6, -NR 1 R 6, -NR 1 C (O) NR 1 R 6, -NR 1 (oR 2), - C (R 1) = NR 6 , or -N = NR ₁ R ₂ group, a linear or branched alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkenyl group containing 1 to 6 carbon atoms, 3 to Cyclo containing 7 carbon atoms Alkyl group, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, arylalkyl, arylalkyloxy, heteroarylalkyl, heteroarylalkyloxy, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, arylcarbonyloxy or heteroarylcarbonyloxy group, cyanato group , Thiocyanato group, azide group and cyano group,
R ₆ is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, a naphthyl group, a phenylalkyl group (the alkyl part is a linear or branched chain) And a naphthylalkyl group (the alkyl part of which is straight or branched and containing 1 to 6 carbon atoms), an alkylcarbonyl group (of which A straight or branched alkyl moiety contains 1 to 6 carbon atoms), an alkoxycarbonyl group (the straight or branched alkyl moiety contains 1 to 6 carbon atoms), N , N′-dialkylaminocarbamoyl group (the straight chain or branched chain alkyl moiety contains 1 to 6 carbon atoms), an alkylsulfonyl group (the straight chain or branched chain alkyl moiety is from 1 to Containing 6 carbon atoms) An arylsulfonyl group, and N, N'-dialkyl aminosulfonyl group (straight or branched chain alkyl moiety thereof, from 1 comprises 6 carbon atoms) selected from '
[Wherein, for the compound of formula (Ia), when Z represents a ═CHX group and R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ each represent a hydrogen atom, Y represents a methylcarbonyl group or Hydroxymethyl group cannot be represented] and its possible geometric and / or optical isomers, its possible tautomeric forms and its salts, N-oxides and metal and metalloid complexes. The compound according to claim 1, wherein R ₃ represents a hydrogen atom. The compound according to claim 1 or 2, wherein R ₂ represents a hydrogen atom. The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein R ₁ represents a hydrogen atom. The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ 'and R ₄ ' each represents a hydrogen atom. The compound of formula (Ib) according to any one of claims 1 to 5, wherein R ₄ 'represents a hydrogen atom. Formula (Ia)

Wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1 and Z is a divalent group = CWW ′ (formula W is a halogen atom or R ₁ group, and W ′ is a halogen atom or a group selected from R ₂ , OR ₂ , SR ₂ or NR ₁ R ₆ group.
A method for producing the compound of
(I) Formula (IIa):

Wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined above.
A compound of formula (XIII):

Wherein W is a halogen atom or an R ₁ group, and W ′ is a halogen atom or a group selected from R ₂ , OR ₂ , SR ₂ or NR ₁ R ₆ groups, and X ″ is A halogen counterion)
At a temperature in the range of -78 ° C to 50 ° C in an aprotic solvent such as ether by the action of one or more equivalents of a base such as an alkali metal or alkaline earth metal alkoxide with a Wittig reagent of Depending on the reaction,
(Ii) Formula (IIIa):

Wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined above, and Ar is a phenyl or toluyl group.
A base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, an alkali metal or alkaline earth metal alkoxide such as sodium methoxide or potassium ethoxide, or pyridine, triethylamine, diethylisopropylamine, 1,5-diazabicyclo [ 4.3.0] by the action of 1 equivalent or more of a nitrogenous base optionally supported on a resin such as non-5-ene or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene. Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane or 1,1,1-trichloroethane, ethers or alcohols such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane, eg methanol Optionally in a solvent such as water, ethanol, propanol, isopropanol or tert-butanol, or a protic solvent such as water, at a temperature in the range of 0.1 to 48 hours, at a temperature of -80 ° C to 180 ° C. Prepared by removal of the sulfinate group in the presence of a catalytic amount of an acid of formula (IIa) wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are Starting from the compound of
(Iii) Formula (IVa):

Wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined above, and Ar is a phenyl or toluyl group.
Molecular oxygen, oxidizing agents such as peroxides, chromium derivatives such as chromium oxide or pyridinium dichromate, metal oxides such as manganese oxide or potassium permanganate, lead tetraacetate, bismuth acid Aromatic hydrocarbons such as benzene, dichloromethane, chloroform by the action of more than one equivalent of sodium, periodate such as periodate or sodium periodate or metal nitrate such as silver nitrate, manganese nitrate or thallium nitrate Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane or 1,1,1-trichloroethane, esters such as methyl acetate or ethyl acetate, nitriles such as acetonitrile, propionitrile or benzonitrile, pyridine, 2,6 -Lutidine or 2,4,6-Corigi In protic solvents such as nitrogen-based solvents or alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or tert-butanol, carboxylic acids such as acetic acid or propanoic acid or water for 0.1 hour Compound (IIIa), prepared by oxidation, in the presence of a catalytic amount of acid, at a reaction time in the range of 48 hours and at a temperature of -80 ° C to 180 ° C, wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined above and Ar is phenyl or toluyl).
(Iv) Formula (Va):

Wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined above, and Ar is a phenyl or toluyl group.
Aromatic or aliphatic hydrocarbons such as benzene or alkanes, dichloromethane, chloroform, 1, 2 by the action of a catalytic amount of one or more equivalents of an oxidizing agent such as molecular oxygen, ozone or peroxide of -Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane or 1,1,1-trichloroethane, ethers such as diethyl ether or diisopropyl ether, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, esters such as methyl acetate or ethyl acetate, acetonitrile, propio 0.1 to 48 hours in a nitrile such as nitrile or benzonitrile, a nitrogen-based solvent such as pyridine, 2,6-lutidine or 2,4,6-collidine, or a protic solvent such as alcohol or water -8 hours and -8 Produced by oxidation at a temperature in the range of from C to 180 C, optionally in the presence of one or more equivalents of a co-oxidant such as 4-methylmorpholine N-oxide, trimethylamine N-oxide or potassium ferricyanide, Of the general formula (IVa) (wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined above, and Ar is a phenyl or toluyl group) Starting from the compound,
(V) Formula (VIa):

Wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl group, and T ′ is a halogen atom Or a sulfonate such as phenyl sulfonate, 4-methylphenyl sulfonate, methyl sulfonate or trifluoromethyl sulfonate)
A base such as potassium tert-butoxide, an alkali metal hydride such as sodium or potassium hydride, an alkyllithium compound such as butyllithium, sec-butyllithium or tert-butyllithium, or lithium diisopropylamide Hexamethylphosphoramide by the action of one or more equivalents of an alkali metal salt of a nitrogenous base optionally supported on a resin such as potassium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or potassium bis (trimethylsilyl) amide, In the presence of a catalytic amount of dimethylpropylene urea or 1 equivalent or more in an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or glyme, 0 1 hour at a temperature of 180 ° C. the reaction time and -80 ° C. in the range of 48 hours, was prepared by cyclization of the general formula (Va) _{(wherein, Y, R 1, R 2} , R 3, R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl group)
(Vi) Formula (VII):

Wherein Y, R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl group.
A compound of formula (VIIIa):

Wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are as defined above, and T and T ′ are independently of each other a halogen atom such as chlorine or bromine or phenylsulfonate, 4-methyl A sulfonate such as phenyl sulfonate, methyl sulfonate or trifluoromethyl sulfonate)
Alkali metal and alkaline earth metal hydroxides, alkali metal and alkaline earth metal alkoxides, alkali metal and alkaline earth metal hydrides, alkali metal and alkaline earth metal carbonates and bicarbonates, Optionally by the action of one or more equivalents of a base such as an alkali metal salt of a nitrogenous base optionally supported on the resin or a nitrogenous base optionally supported on the resin, lithium iodide, sodium iodide, In the presence of a catalytic amount of an iodide salt such as potassium iodide or tetraalkylammonium iodide, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane, a ketone such as acetone or methyl ethyl ketone, acetonitrile, Propionitrile or Ben Nitriles such as nitriles, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dipolar aprotic solvents such as dimethylpropylene urea or dimethyl sulfoxide, or protic solvents such as alcohol or water for 0.1 hour General formula (VIa) by condensation at reaction times in the range of 48 hours and temperatures in the range of −80 ° C. to 180 ° C., wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ And R ₆ is as defined above, Ar is a phenyl or toluyl group, and T ′ is a halogen atom such as chlorine or bromine or phenyl sulfonate, 4-methylphenyl sulfonate, methyl sulfo Starting with sulfonates such as nate or trifluoromethylsulfonate) Method. Formula (XIV):

Wherein W is an R ₁ group and W ′ is a group selected from cyano, C (O) R ₂ or C (O) OR ₂ groups.
Alkali metal or alkaline earth metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium methoxide or potassium tert-butoxide or alkali metal and alkaline earth metal hydrides such as sodium hydride or potassium hydride with a Wittig-Horner reagent of In an aprotic solvent such as an ether, for example diethyl ether or tetrahydrofuran, by the action of one or more equivalents of such a base or an alkyllithium compound, for example an organometallic derivative such as butyllithium, alkylmagnesium halide or lithium diisopropylamide. A process for the preparation of a compound of formula (Ia) according to claim 7, starting from a compound of formula (IIa) by reaction at a temperature in the range of -78 ° C to 50 ° C. Dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane or 1,1,1 in the presence of dimethyl sulfide or trimethylphosphine, optionally in the presence of one or more equivalents of an oxidant such as ozone, of a compound of formula (Va). -Halogenated hydrocarbons such as trichloroethane, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, nitrogenous solvents or alcohols such as pyridine, 2,6-lutidine or 2,4,6-collidine, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol Or in a protic solvent such as tert-butanol, carboxylic acid such as acetic acid or propanoic acid or water, at a reaction time in the range of 0.1 to 48 hours and at a temperature in the range of −80 ° C. to 180 ° C. The general formula (7) according to claim 7 Process for the preparation of the compounds of IIa). 8. A process for the preparation of a compound of general formula (IIa) according to claim 7, starting from a compound of formula (Va) by the action of one or more equivalents of an oxidizing agent such as ozone, followed by the action of a base. Formula (Ib) wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ′, R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1, wherein R ₄ ′ is A hydrogen atom and Z is a divalent group = CWW ′ (where W is a halogen atom or an R ₁ group, and W ′ is a halogen atom or R ₂ , OR ₂ , SR ₂ or NR _1. Which is a group selected from R ₆ groups),
(I) Formula (IIb):

Wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ′, R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined above.
A compound of formula (XIII):

Wherein W is a halogen atom or an R ₁ group, and W ′ is a halogen atom or a group selected from R ₂ , OR ₂ , SR ₂ or NR ₁ R ₆ groups, and X ″ is A halogen counterion)
Such as alkali metal or alkaline earth metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium methoxide or potassium tert-butoxide or alkali metal and alkaline earth metal hydrides such as sodium hydride or potassium hydride In an aprotic solvent such as an ether, for example diethyl ether or tetrahydrofuran, by the action of one or more equivalents of an organometallic derivative such as a base or an alkyllithium compound, for example butyllithium, alkylmagnesium halide or lithium diisopropylamide, By reaction at a temperature of 78 ° C to 50 ° C,
(Ii) Formula (IXb):

Wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ′, R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined above.
Compound (IIb) (wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , by oxidation of compound (IVa) of claim 7 under the same conditions as oxidation of compound (IVa) to compound (IIIa) R ₃ ', R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined above)
(Iii) Formula (Xb):

Wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ′, R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined above.
Compound (IXb) (wherein Y, R ₁ , N) is obtained by oxidation of the exocyclic double bond of the compound of (5) under the same conditions as oxidation of Compound (Va) to Compound (IVa) according to claim 7. R ₂ , R ₃ , R ₃ ′, R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined above)
(Iv) Formula (Vb):

Wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ′, R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined above, and Ar is a phenyl or toluyl group.
Amalgam (eg sodium amalgam, potassium amalgam or aluminum amalgam), zinc, samarium, or any addition of one or more equivalents of mercury chloride, a trialkyltin hydride such as tributyltin hydride or samarium iodide. A halogenated hydrocarbon such as dichloromethane or chloroform, an ether or alcohol such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane (eg methanol) by the action of one or more equivalents of a reducing agent such as a metal such as magnesium. Ethanol, propanol, isopropanol or tert-butanol), in a protic solvent such as carboxylic acid or water, such as acid acid or propionic acid, 0.1 hour From a temperature in the range of 180 ° C. from the time and -80 ° C. in the range of 48 hours, due to reduction in the presence of a catalytic amount of an acid, optionally, the compound (Xb) (wherein, _Y, R 1, _{R 2} , R ₃ , R ₃ ′, R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl group)
(V) Formula (VIb):

Wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ′, R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined above, Ar is a phenyl or toluoyl group, and T ′ Is a halogen atom such as chlorine or bromine or a sulfonate such as phenyl sulfonate, 4-methylphenyl sulfonate, methyl sulfonate or trifluoromethyl sulfonate)
A base such as potassium tert-butoxide, an alkali metal hydride such as sodium or potassium hydride, an alkyllithium compound such as butyllithium, sec-butyllithium or tert-butyllithium, or lithium diisopropylamide Optionally by the action of one or more equivalents of an alkali metal salt of a nitrogenous base optionally supported on a resin such as potassium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or potassium bis (trimethylsilyl) amide. In ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or glyme in the presence of one or more equivalents of amide or dimethylpropylene urea; .1 hours by cyclization at a temperature of 180 ° C. from the time and -80 ° C. in the range of 48 hours, compound (Vb) _{(wherein, Y, R 1, R 2} , R 3, R 3 ', R 4 , R ₅ and R ₆ are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl group)
(Vi) a compound of formula (VII), wherein Y, R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1 and Ar is a phenyl or toluyl group; Formula (VIIIb):

Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₃ ′ are as defined above, and T and T ′ are independently of each other a halogen atom such as chlorine or bromine or phenyl sulfonate. , Sulfonates such as 4-methylphenyl sulfonate, methyl sulfonate or trifluoromethyl sulfonate)
Alkali metal and alkaline earth metal hydroxides, especially sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide or calcium hydroxide, alkali metal and alkaline earth metal alkoxides such as potassium tert-butoxide, alkali Metal and alkaline earth metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride or cesium hydride, alkali metal and alkaline earth metal carbonates and bicarbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, heavy Sodium carbonate, potassium bicarbonate or calcium bicarbonate, alkali metal salts of nitrogenous bases optionally supported on the resin, such as lithium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or potassium vinyl Nitrogen bases optionally supported on (trimethylsilyl) amide or resin, for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] Lithium iodide, sodium iodide, potassium iodide by the action of one or more equivalents of a base such as undec-7-ene or tris (dimethylamino) -N- (tert-butyl) phosphinimine Or an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane, a ketone such as acetone or methyl ethyl ketone, acetonite in the presence of a catalytic or non-catalytic amount of an iodide salt such as tetraalkylammonium iodide. A dipolar aprotic solvent such as nitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylpropylene urea or dimethyl sulfoxide, or an alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol Or tert-butanol) or a compound (VIb) (in a protic solvent such as water) by condensation at a reaction time in the range of 0.1 to 48 hours and at a temperature in the range of −80 ° C. to 180 ° C. Wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ′, R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl group, and T ′ is , Halogen atoms such as chlorine or bromine or phenylsulfonate, 4 Methylphenyl sulfonate, a method starting from a sulfonate, such as methylsulfonate or trifluoromethyl sulfonate). A compound of formula (IIb) and formula (XIV):

Wherein W is an R ₁ group and W ′ is a group selected from cyano, C (O) R ₂ or C (O) OR ₂ groups.
Alkali metal or alkaline earth metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium methoxide or potassium tert-butoxide or alkali metal and alkaline earth metal hydrides such as sodium hydride or potassium hydride with a Wittig-Horner reagent of In an aprotic solvent such as an ether, for example diethyl ether or tetrahydrofuran, by the action of one or more equivalents of a base or alkyllithium compound, preferably an organometallic derivative such as butyllithium, alkylmagnesium halide or lithium diisopropylamide. A process for the preparation of a compound of formula (Ib) according to claim 11 by reaction at a temperature of -78 ° C to 50 ° C. Formula (Xb) wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1 and Ar is a phenyl or toluyl group By oxidation under the same conditions as oxidation of compound (Va) to compound (IIIa) according to claim 7 by the action of one or more equivalents of an oxidizing agent such as ozone. IIa) wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1 and Ar is a phenyl or toluyl group ) A method for producing a compound. Formula (Ia) wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1 and Z is a divalent group = CWW ′ (wherein W is a halogen atom or R ₁ group, and W ′ is a halogen atom or R ₂ , OR ₂ , SR ₂ , NR ₁ R ₆ , cyano, C (O) R ₂ or C (O) is a group selected from OR ₂ groups, and the exocyclic double bond is of Z stereochemistry], in a solvent and under UV irradiation, optionally an acid catalyst or In the presence of a catalyst such as molecular iodine from 0 ° C. to a solvent (this is an aliphatic hydrocarbon such as pentane, hexane, heptane or octane; an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene; diethyl ether , Diisopropyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane or dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane or 1,1,1-trichloroethane; esters such as methyl acetate or ethyl acetate; acetonitrile, propionitrile or Nitriles such as benzonitrile; alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol; dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylpropylene urea or dimethyl sulfoxide or water) By isomerization by heating at a temperature in the range of up to the boiling point of [wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are in And Z is a divalent group = CWW ′ (wherein W is a halogen atom or R ₁ group, and W ′ is a halogen atom or R ₂ , OR ₂ , SR _2. , NR ₁ R ₆ , cyano, C (O) R ₂ or C (O) OR ₂ group), and the exocyclic double bond is of E stereochemistry] Production method. General formula (Ib) wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ′, R ₄ , R ₄ ′, R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1 And Z is a divalent group = CWW ′ (W is a halogen atom or R ₁ group, and W ′ is a halogen atom or R ₂ , OR ₂ , SR ₂ , NR ₁ R ₆ , cyano. Is a group selected from the group C (O) R ₂ or C (O) OR ₂ , and the exocyclic double bond is of Z stereochemistry] in a solvent and ultraviolet light Under irradiation, optionally in the presence of an acid catalyst or a catalyst such as molecular iodine, an aliphatic hydrocarbon such as pentane, hexane, heptane or octane; an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene; diethyl Ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, di Ethers such as oxan or dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane or 1,1,1-trichloroethane; esters such as methyl acetate or ethyl acetate; acetonitrile, propionitrile or Nitriles such as benzonitrile; alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol; dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylpropylene urea or dimethyl sulfoxide or heating in water By formula (Ib), wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ′, R ₄ , R ₄ ′, R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1. Passed And Z is a divalent group = CWW ′ (wherein W is a halogen atom or an R ₁ group, and W ′ is a halogen atom or R ₂ , OR ₂ , SR ₂ , NR ₁ R ₆ is a group selected from cyano, C (O) R ₂ or C (O) OR ₂ groups, and the exocyclic double bond is of E stereochemistry]. Formula (IIa) as defined in claim 7 wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1 and Y is an alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl group, and a compound of formula (XIII) (wherein W is a halogen atom or R ₁ group, and W ′ is a halogen atom or R ₂₎ , OR ₂ , SR ₂ or a group selected from NR ₁ R ₆ and X ″ is a halogen counterion) with Wittig reagent under the same conditions as in claim 7 Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1 and Z is a divalent group. = CWW '(wherein, W is a halogen atom or an _{R 1} group, One W 'is a group a is) is selected from a halogen atom or _{R 2,} OR _2, SR 2 or _NR 1 _{R 6} group, and Y is alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl group] A method for producing the compound. Formula (IIa) wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1 and Y is alkylcarbonyl, arylcarbonyl or A compound of the formula (XIV) wherein W is an R ₁ group and W ′ is selected from a cyano, C (O) R ₂ or C (O) OR ₂ group Of the formula (Ia) [wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R _4] , by regioselective reaction with the Wittig-Horner reagent of , R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1, Z is a divalent group = CWW ′ where W is an R ₁ group and W ′ is cyano, C (O) a _{R 2} or C (O) is a group selected from oR ₂ group), and Y is alkyl carbonylation The method arylcarbonyl or compounds of a is] heteroarylcarbonyl group. Formula (IIb) wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ′, R ₄ , R ₄ ′, R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1 and Y Is an alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl group) and a compound of formula (XIII) wherein W is a halogen atom or R ₁ group and W ′ is a halogen atom or R ₂ , Regioselective reaction under the same conditions as in claim 11 with a Wittig reagent of a group selected from OR ₂ , SR ₂ or NR ₁ R ₆ and X ″ being a halogen counterion Formula (Ib) of the reaction wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ′, R ₄ , R ₄ ′, R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1. , Z is in the divalent radical = CWW '(wherein, W is a halogen atom or an _{R 1} group There, and W 'is a halogen atom or _{R 2,} OR 2, a group selected from SR ₂ or _NR 1 _{R 6} group), and Y is alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl group A method for producing a compound of Formula (IIb) wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ′, R ₄ , R ₄ ′, R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1 and Y Is an alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl group) and a compound of formula (XIV) wherein W is an R ₁ group and W ′ is cyano, C (O) R ₂ or C (O) a regioselective reaction with a Wittig-Horner reagent (which is a group selected from OR ₂ groups) under the same conditions as in claim 11, wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ′, R ₄ , R ₄ ′, R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1, and Z is a divalent group = CWW ′ (wherein W is _{R 1} group, and W 'is a group selected cyano, C (O) _{R 2} or C (O) oR ₂ group) There, and Y is alkylcarbonyl, the manufacturing method of the arylcarbonyl or compounds of a is] heteroarylcarbonyl group. A process for the preparation of a compound of formula (IIa) wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1 ,
(I) Formula (IXa):

Wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined above.
By oxidation under the same conditions as for the oxidation of compound (IVa) of claim 7 to compound (IIIa),
(Ii) Formula (Xa):

Wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined above.
A compound of formula (IXa) (wherein Y, Y) prepared by oxidation of an exocyclic double bond of a compound of the formula (7) under the same conditions as those of the compound (Va) of claim 7 R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined above)
(Iii) Formula (XIa):

Wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined above.
At least one equivalent of triphenylphosphine under reflux of the solvent and then an alkali metal or alkaline earth metal alkoxide, such as sodium ethoxide, sodium methoxide or potassium tert-butoxide or an alkali metal or alkaline earth metal Diethyl by the sequential action of addition of one or more equivalents of a hydride, for example a base such as sodium hydride or potassium hydride, or an organolithium compound such as an alkyllithium compound, for example butyllithium, alkylmagnesium halide or lithium diisopropylamide. Ethers such as ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane, such as acetonitrile, propionitrile or benzonitrile In a dipolar aprotic solvent such as tolyl or dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylpropylene urea or dimethyl sulfoxide, and a time ranging from 0.1 to 48 hours and from -80 ° C to 180 ° C. Formula (Xa), prepared by cyclization at a temperature within the range, wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined above. Starting from the compound
(Iv) Formula (XIIa):

Wherein Y, R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined above.
And a compound of formula (VIIIa) as defined in claim 7, wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are as defined above, and T and T ′ are from each other Under the same conditions as for the condensation of compound (VII) and compound (VIIIa) according to claim 7 by the action of one or more equivalents of a base with a compound of independently a halogen atom such as chlorine or bromine. Starting from a compound of formula (XIa), wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined above, prepared by condensation at Method. An exocyclic double bond of a compound of formula (Xa) wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1 Of the formula (IIa) wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , by ozonolysis under the same conditions as for ozonolysis of compound (Va) of claim 7 to compound (IIIa) R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1). Formula (IIIa) wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1, Ar is a phenyl or toluyl group, and R ₄ is a hydrogen atom) of an alkali metal and alkaline earth metal hydroxide, preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, in alkyl halide, arylalkyl halide or heteroarylalkyl halide, respectively. Or calcium hydroxide, alkali metal and alkaline earth metal alkoxides such as potassium tert-butoxide, alkali metal and alkaline earth metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride or cesium hydride, alkali metals and alkaline earths Metal carbonates and bicarbonates such as sodium carbonate, carbonate Lithium, calcium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate or calcium bicarbonate, organic bases such as nitrogenous bases such as alkylamines such as pyridine, alkylpyridine, trimethylamine, triethylamine or diisopropylethylamine or 1,5-diazabicyclo [ 4.3.0] non-5-ene or aza derivatives such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, alkyllithium compounds such as butyllithium, sec-butyllithium or tert- Butyl lithium or an alkali metal salt of a nitrogen base optionally supported on a resin, such as lithium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or potassium bis (tri In the presence of a catalytic amount of hexamethylphosphoramide or dimethylpropyleneurea or more than one equivalent by the action of more than one equivalent of an organic or inorganic base such as (tilsilyl) amide at a temperature in the range of −80 ° C. to 180 ° C. Aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane or octane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene or halobenzene, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane, dichloromethane, Halogenated hydrocarbons such as chloroform, 1,2-dichloroethane or 1,1,1-trichloroethane, esters such as methyl acetate or ethyl acetate, acetonitrile, propionitrile or benzonitrile. By alkylation in a dipolar aprotic solvent such as nitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylpropylene urea or dimethyl sulfoxide or in water for a time in the range of 0.1 to 48 hours, Formula (IIIa) wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1, Ar is a phenyl or toluyl group, and R ₄ is selected from alkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl groups). Formula (IIIb) wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ′, R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1, Ar is a phenyl or toluyl group And R ₄ is a hydrogen atom) of an alkali metal and alkaline earth metal hydroxide, preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide, respectively, in an alkyl halide, arylalkyl halide or heteroarylalkyl halide. Cesium hydroxide or calcium hydroxide, alkali metal and alkaline earth metal alkoxides such as potassium tert-butoxide, alkali metal and alkaline earth metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride or cesium hydride, alkali Metal and alkaline earth metal carbonates and bicarbonates, such as sodium carbonate Potassium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate or calcium bicarbonate, organic bases, for example, nitrogenous bases such as alkylamines such as pyridine, alkylpyridine, trimethylamine, triethylamine or diisopropylethylamine, or 1,5- Aza derivatives such as diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, alkyllithium compounds such as butyllithium, sec-butyllithium or tert-Butyllithium or an alkali metal salt of a nitrogen base optionally supported on a resin, such as lithium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or potassium A temperature in the range of −80 ° C. to 180 ° C. in the presence of a catalytic amount of hexamethylphosphoramide or dimethylpropyleneurea or one equivalent or more due to the action of one or more equivalents of an organic or inorganic base such as (trimethylsilyl) amide. An aliphatic hydrocarbon such as pentane, hexane, heptane or octane, an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene or halobenzene, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane, dichloromethane , Halogenated hydrocarbons such as chloroform, 1,2-dichloroethane or 1,1,1-trichloroethane, esters such as methyl acetate or ethyl acetate, acetonitrile, propionitrile or benzonite Alkyl in a time range of 0.1 to 48 hours in a dipolar aprotic solvent such as nitrile such as ril, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylpropylene urea or dimethyl sulfoxide or in water Formula (IIIb), wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ′, R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1 and Ar is phenyl or A method for producing a compound of which is a toluyl group and R ₄ is selected from an alkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl group. Formula (Va) wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1, Ar is a phenyl or toluyl group, and R ₄ is a hydrogen atom) of an alkali metal and alkaline earth metal hydroxide, preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, in alkyl halide, arylalkyl halide or heteroarylalkyl halide, respectively. Or calcium hydroxide, alkali metal and alkaline earth metal alkoxides such as potassium tert-butoxide, alkali metal and alkaline earth metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride or cesium hydride, alkali metals and alkaline earths Metal carbonates and bicarbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate , Calcium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate or calcium bicarbonate, organic bases such as nitrogenous bases such as pyridine, alkylpyridines, alkylamines such as trimethylamine, triethylamine or diisopropylethylamine or 1,5-diazabicyclo [ 4.3.0] non-5-ene or aza derivatives such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, alkyllithium compounds such as butyllithium, sec-butyllithium or tert- Butyl lithium or an alkali metal salt of a nitrogen base optionally supported on a resin, such as lithium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or potassium bis (trimethyl) In the presence of a catalytic amount of hexamethylphosphoramide or dimethylpropyleneurea or more than one equivalent by the action of more than one equivalent of an organic or inorganic base such as (silyl) amide, at a temperature in the range of −80 ° C. to 180 ° C. Aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane or octane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene or halobenzene, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane, dichloromethane, Halogenated hydrocarbons such as chloroform, 1,2-dichloroethane or 1,1,1-trichloroethane, esters such as methyl acetate or ethyl acetate, acetonitrile, propionitrile or benzonitrile By alkylation in a dipolar aprotic solvent such as nitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylpropylene urea or dimethyl sulfoxide or in water for a time in the range of 0.1 to 48 hours. (Va) wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1, Ar is a phenyl or toluyl group, and R ₄ Is selected from alkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl groups). Formula (Vb) wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ′, R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1, Ar is a phenyl or toluyl group And R ₄ is a hydrogen atom) of an alkali metal and alkaline earth metal hydroxide, preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide, respectively, in an alkyl halide, arylalkyl halide or heteroarylalkyl halide. Cesium hydroxide or calcium hydroxide, alkali metal and alkaline earth metal alkoxides such as potassium tert-butoxide, alkali metal and alkaline earth metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride or cesium hydride, alkali Metal and alkaline earth metal carbonates and bicarbonates such as sodium carbonate, Potassium acid, calcium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate or calcium bicarbonate, organic bases such as nitrogenous bases such as alkylamines such as pyridine, alkylpyridine, trimethylamine, triethylamine or diisopropylethylamine or 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene or aza derivatives such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, alkyllithium compounds such as butyllithium, sec-butyllithium or tert -Butyllithium or an alkali metal salt of a nitrogenous base optionally supported on a resin, such as lithium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or potassium bis ( In the presence of one or more equivalents of hexamethylphosphoramide or dimethylpropyleneurea by the action of one or more equivalents of an organic or inorganic base such as (rimethylsilyl) amide at a temperature in the range of −80 ° C. to 180 ° C. Aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane or octane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene or halobenzene, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane, dichloromethane, Halogenated hydrocarbons such as chloroform, 1,2-dichloroethane or 1,1,1-trichloroethane, esters such as methyl acetate or ethyl acetate, acetonitrile, propionitrile or benzonitrile Alkylation in a dipolar aprotic solvent such as nitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylpropylene urea or dimethyl sulfoxide or water in the range of 0.1 to 48 hours Wherein Y, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ′, R ₅ and R ₆ are as defined in claim 1 and Ar is phenyl or toluyl And R ₄ is selected from an alkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl group).