EP1362041A1 - Aryl carbamate derivatives, preparation and use thereof - Google Patents

Aryl carbamate derivatives, preparation and use thereof

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EP1362041A1
EP1362041A1 EP02704884A EP02704884A EP1362041A1 EP 1362041 A1 EP1362041 A1 EP 1362041A1 EP 02704884 A EP02704884 A EP 02704884A EP 02704884 A EP02704884 A EP 02704884A EP 1362041 A1 EP1362041 A1 EP 1362041A1
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EP
European Patent Office
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carbamate
piperazino
ethoxyphenyl
formula
ethyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02704884A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Eric Nicola
Sophie Curtet
James Sicsic
Frank Lezoualc'h
Rodolphe Fischmeister
Michel Langlois
Magali Maillet
Michèle Launay
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cerep SA
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Original Assignee
Cerep SA
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
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Filing date
Publication date
Application filed by Cerep SA, Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM filed Critical Cerep SA
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Abstract

The invention relates to novel compounds, the preparation and use, particularly therapeutic, thereof. More specifically, the invention relates to compounds derived from aryl carbamates, the preparation and use thereof, particularly in the field of human and animal health. According to the invention, the compounds are preferably 5-HT4 serotoninergic receptor ligands and can therefore be used in the therapeutic or prophylactic treatment of any disorder involving a 5-HT4 receptor. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising such compounds, the preparation and use thereof and treatment methods using said compounds.

Description

DERIVES D'ARYLCARBAMATES, PREPARATION ET UTILISATIONS ARYLCARBAMATE DERIVATIVES, PREPARATION AND USES
La présente invention concerne de nouveaux composés, leur préparation et leurs utilisations, notamment thérapeutiques. Elle concerne plus particulièrement des composés dérivés d'arylcarbamates, leur préparation et leurs utilisations, notamment dans le domaine de la santé humaine ou animale. Les composés selon l'invention sont préférentiellement des ligands des récepteurs sérotoninergiques 5-HT4, et sont donc utilisables dans le traitement thérapeutique ou prophylactique de tout désordre impliquant un récepteur 5- HT4. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés, leur préparation et leurs utilisations, ainsi que des méthodes de traitement utilisant lesdits composés.The present invention relates to new compounds, their preparation and their uses, in particular therapeutic. It relates more particularly to compounds derived from arylcarbamates, to their preparation and to their uses, in particular in the field of human or animal health. The compounds according to the invention are preferably ligands of the 5-HT4 serotoninergic receptors, and are therefore usable in the therapeutic or prophylactic treatment of any disorder involving a 5-HT4 receptor. The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising such compounds, their preparation and their uses, as well as methods of treatment using said compounds.
Un grand nombre de processus dépendant de la sérotonine ont été identifiés à ce jour, et de nombreuses molécules agissant au niveau des récepteurs de la sérotonine sont utilisées en thérapeutique humaine. Plus d'une douzaine de récepteurs de la sérotonine ont été identifiés et l'un des plus récents est le récepteur 5-HT4 ( J.Bockaert et al., Trends Pharmacol. Sci ., 13, 141, 1992). La présente invention se rapporte à des dérivés d'arylcarbamates de formule générale (I) et leurs sels pharmacologiquement acceptables. Il s'agit préférentiellement de composés capables d'interférer avec les processus dépendant de la sérotonine, encore plus préférentiellement de ligands des récepteurs 5-HT4, notamment de sérotype humain. L'invention fournit ainsi des méthodes de traitement ou de prophylaxie de tout désordre impliquant un récepteur 5-HT4. Les composés et compositions selon l'invention peuvent s'avérer utiles pour le traitement prophylactique ou thérapeutique de diverses pathologies telles que :A large number of serotonin-dependent processes have been identified to date, and many molecules acting at the level of serotonin receptors are used in human therapy. More than a dozen serotonin receptors have been identified and one of the most recent is the 5-HT4 receptor (J. Bockaert et al., Trends Pharmacol. Sci., 13, 141, 1992). The present invention relates to arylcarbamate derivatives of general formula (I) and their pharmacologically acceptable salts. They are preferably compounds capable of interfering with processes dependent on serotonin, even more preferably ligands of 5-HT4 receptors, in particular of human serotype. The invention thus provides methods of treatment or prophylaxis of any disorder involving a 5-HT4 receptor. The compounds and compositions according to the invention can prove to be useful for the prophylactic or therapeutic treatment of various pathologies such as:
- divers troubles gastro-intestinaux tels que le reflux gastro-oesophagien pathologique (GERD), le syndrome du côlon irritable, la dyspepsie fonctionnelle, la gastroparésie, les désordres liés à la motilité gastrointestinale, la nausée et la constipation- various gastrointestinal disorders such as gastroesophageal reflux disease (GERD), irritable bowel syndrome, functional dyspepsia, gastroparesis, disorders related to gastrointestinal motility, nausea and constipation
- des troubles du système nerveux central tels que l'anxiété, la douleur, la schizophrénie, la dépression, les troubles de la mémoire et la démence des affections cardiaques telles que la fibrillation auriculaire, l'arythmie et la tachycardie des affections génito-urinaires tels que la rétention urinaire , l'incontinence.- disorders of the central nervous system such as anxiety, pain, schizophrenia, depression, memory impairment and dementia heart conditions such as atrial fibrillation, arrhythmia and tachycardia genitourinary conditions such as urinary retention, incontinence.
Un premier objet de l'invention réside dans des composés de formule générale (I) :A first subject of the invention resides in compounds of general formula (I):
Formule (I)Formula (I)
dans laquelle : - Ri représente un groupement alkyle inférieur ou arylalkyle inférieur,in which: - Ri represents a lower alkyl or lower arylalkyl group,
- R2 représente l'atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur,- R 2 represents the hydrogen atom or a lower alkyl group,
- R3 représente un groupement aryle ou un hétérocycle, choisi parmi phényl, naphtyl, thiényl, furyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pirazinyl, ce groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi halogèno, alkoxy, cyano, hydroxy, nitro, alkyl, halogénoalkyl, alkylthio, -NHR8, -NHCOR8, -- R 3 represents an aryl group or a heterocycle, chosen from phenyl, naphthyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pirazinyl, this group being optionally substituted by one or more groups chosen from halogeno, alkoxy, cyano, hydroxy, nitro , alkyl, haloalkyl, alkylthio, -NHR 8 , -NHCOR 8 , -
NHSO2R8, -NHCONR8R9 NHSO 2 R 8 , -NHCONR 8 R 9
- Y représente une liaison ou une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, de 2 à 5 atomes de carbone,Y represents a bond or an alkylene chain, linear or branched, of 2 to 5 carbon atoms,
- J représente un groupement C-R ou l'atome d'azote, - G représente un groupement C-R5 ou l'atome d'azote,- J represents a group CR or the nitrogen atom, - G represents a group CR 5 or the nitrogen atom,
- R4, R5, Rô et R pris individuellement représentent l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyle, alkylsulfoxide, trifluorométhyle, nitro, cyano, carboxy, carboxyalkyle, alkylamino ou dialkylamino, - R8 et R représentent l'atome d'hydrogène, un groupement aryle ou un groupement alkyle inférieur, ou, lorsque G ou J ne sont pas l'atome d'azote, les groupements ORi et R7 et/ou les groupements Ré et R7 et/ou les groupements R<s et R5 et/ou les groupements R5 et j peuvent former, pris ensemble avec le noyau aromatique auquel ils sont attachés, un cycle saturé ou non, n est 1 ou 2,- R 4 , R 5 , R 6 and R taken individually represent the hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, an alkoxy group, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfoxide, trifluoromethyl, nitro, cyano, carboxy, carboxyalkyl, alkylamino or dialkylamino, - R 8 and R represent the hydrogen atom, an aryl group or a lower alkyl group, or, when G or J are not the nitrogen atom, the groups ORi and R 7 and / or the groups Ré and R 7 and / or the groups R <s and R 5 and / or the groups R 5 and j can form, taken together with the aromatic nucleus to which they are attached, a saturated or unsaturated cycle, n is 1 or 2,
lesdits groupes alkyle, alkylène, aryle, arylalkyle, hétérocycle et carboxyalkyle, ainsi que le cycle, pouvant être substitués ou non,said alkyl, alkylene, aryl, arylalkyl, heterocycle and carboxyalkyl groups, as well as the ring, which may or may not be substituted,
à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle :excluding the compounds of formula (I) in which:
- Y représente un radical l-(rnéthoxyméthyl)éthyl ou 2-hydroxypropyl, R représente un groupe phényl ou 2-methoxyphényl, lorsque Ri représente un groupement alkyle inférieur, R2, R4 et R6 représentent un atome d'hydrogène, G et J représentent un groupement CH et n est égal à 1,- Y represents a 1- (rnethoxymethyl) ethyl or 2-hydroxypropyl radical, R represents a phenyl or 2-methoxyphenyl group, when Ri represents a lower alkyl group, R 2 , R 4 and R 6 represent a hydrogen atom, G and J represent a CH group and n is equal to 1,
ainsi que leurs sels.as well as their salts.
Selon la présente invention, le terme "alkyle inférieur" désigne plus particulièrement un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, n- hexyle. Les groupes en Cι-C4 sont préférés. Les groupes méthyle et éthyle sont particulièrement préférés.According to the present invention, the term "lower alkyl" more particularly designates a linear or branched hydrocarbon radical having from 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, n- hexyl. Cι-C 4 groups are preferred. Methyl and ethyl groups are particularly preferred.
Les groupes « aryle » sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi- ou tri- cycliques ayant de 6 à 18 atomes de carbone. On peut notamment citer le radical phényl ou naphtyl.The “aryl” groups are mono-, bi- or tri-cyclic aromatic hydrocarbon systems having from 6 to 18 carbon atoms. Mention may in particular be made of the phenyl or naphthyl radical.
Les groupes "alkylène" au sens de l'invention sont des groupes divalents correspondant aux groupes alkyle tels que définis ci-dessus par enlèvement d'un atome d'hydrogène.The “alkylene” groups within the meaning of the invention are divalent groups corresponding to the alkyl groups as defined above by removal of a hydrogen atom.
Les groupes « alkoxy » correspondent aux groupes alkyle définis ci-dessus reliés au noyau par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther).The “alkoxy” groups correspond to the alkyl groups defined above linked to the nucleus via an —O— (ether) bond.
Les groupes « alkylthio » correspondent aux groupes alkyle définis ci-dessus reliés au noyau par l'intermédiaire d'une liaison -S- (thioéther).The “alkylthio” groups correspond to the alkyl groups defined above linked to the nucleus via a -S- (thioether) bond.
Par « halogène », on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Par « halogénoalkyle », on entend un radical alkyle tel que défini ci-dessus dans leuqel un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par un ou plusieurs atome d'halogène. On peut notamment citer le radical trifluorométhyle.By "halogen" is meant a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. By "haloalkyl" is meant an alkyl radical as defined above in leuqel one or more hydrogen atoms have been replaced by one or more halogen atom. Mention may in particular be made of the trifluoromethyl radical.
Par « hétéroatome », on entend un atome choisi parmi O, N et S.By “heteroatom” is meant an atom chosen from O, N and S.
Les groupes arylalkyle sont des groupes comprenant un reste aryle tel que défini ci-dessus lié au noyau au moyen d'une chaîne alkylène.Arylalkyl groups are groups comprising an aryl residue as defined above linked to the nucleus by means of an alkylene chain.
Lorsque les groupements ORi et R7 et/ou les groupements R6 et R7 et/ou les groupements Rβ et R5 et/ou les groupements R5 et R4 forment ensemble avec le noyau aromatique auquel ils sont attachés, un cycle saturé ou non, il s'agit de préférence d'un cycle comprenant de 3 à 8 atomes, aromatique ou non, comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence 0 à 3. Des exemples préférés de tels cycles sont notamment le benzonirane, dihydrobenzofurane, benzodioxane, benzopyrane, dihydrobenzopyrane, benzodioxole.When the groups ORi and R 7 and / or the groups R 6 and R 7 and / or the groups Rβ and R 5 and / or the groups R 5 and R 4 form together with the aromatic nucleus to which they are attached, a saturated cycle or not, it is preferably a ring comprising from 3 to 8 atoms, aromatic or not, optionally comprising one or more heteroatoms, preferably 0 to 3. Preferred examples of such rings are in particular benzonirane, dihydrobenzofuran, benzodioxane, benzopyrane, dihydrobenzopyrane, benzodioxole.
Par ailleurs, comme indiqué ci-avant, ces différents groupes peuvent porter ou non un ou plusieurs substituants, choisis par exemple parmi halogène, nitro, cyano, trifluorométhyle, carboxy, (Cι-C6)-alkoxycarbonyle, mono- ou di-(Cι-C6)-alkylaminocarbonyle, aminocarbonyle, mono- ou di-(C6-Cι2)-aryl- ou hétéro-(C2-C12)-arylaminocarbonyle, mono- ou di-(C6-C12)-aryl- ou hétéro-(C2-C12)-aryl-(C1-C6)-alkylaminocarbonyle, hydroxy, alkoxy, (C1-C6)-alkyle, amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi (Cι-C6)-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C2-Cι2)-aryle, hétéro-(C2-Cι2)-aryle, (C6-C12)-aryl-(Cι-C6)-alkyle, hétéro-(C2-Cι2)-aryl-(C1-C6)-alkyle, (Cι-C7)-alcanoyle, cyclo-(C3-C8)-alcanoyle, (C6-Cι2)-aroyle, ou (C6-Cι2)-aryl-(Cι-C7)-alcanoyle.Furthermore, as indicated above, these different groups may or may not carry one or more substituents, chosen for example from halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, carboxy, (Cι-C 6 ) -alkoxycarbonyl, mono- or di- ( Cι-C 6 ) -alkylaminocarbonyl, aminocarbonyl, mono- or di- (C 6 -Cι 2 ) -aryl- or hetero- (C 2 -C 12 ) -arylaminocarbonyl, mono- or di- (C 6 -C 12 ) -aryl- or hetero- (C 2 -C 12 ) -aryl- (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, (C 1 -C 6 ) -alkyl, amino optionally substituted by one or more groups chosen from (Cι-C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyle, (C 2 -Cι 2 ) -aryl, hetero- (C 2 -Cι 2 ) -aryl, (C 6 -C 12 ) -aryl - (Cι-C 6 ) -alkyl, hetero- (C 2 -Cι 2 ) -aryl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (Cι-C 7 ) -alkanoyl, cyclo- (C 3 -C 8 ) -alkanoyl, (C 6 -Cι 2 ) -aroyl, or (C 6 -Cι 2 ) -aryl- (Cι-C 7 ) -alkanoyl.
Les composés de la présente invention présentent une excellente sélectivité pour le récepteur 5-HT4 par rapport aux autres sous types de récepteurs 5-HT et en particulier par rapport au récepteur 5-HT3. Par exemple, le composé 2-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]éthyl- N-(2-méthoxyphényl) carbamate (63) présente un Ki de 5 nM sur le récepteur 5-HT4 et aucune activité jusqu'à la concentration de 1 μM sur les récepteurs 5-HTιA, 5-HTI B, 5- HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT5A ,5-HT6 et 5-HT7. En outre, de manière avantageuse, les composés de la présente invention ne présentent pas d'effets secondaires, comme des complications graves cardiovasculaires, contrairement à d'autres ligands connus 5-HT4 ou 5-HT3, comme le Cisapride.The compounds of the present invention exhibit excellent selectivity for the 5-HT 4 receptor with respect to the other 5-HT receptor subtypes and in particular with respect to the 5-HT3 receptor. For example, the compound 2- [4- (4-pyridinyl) piperazino] ethyl- N- (2-methoxyphenyl) carbamate (63) has a Ki of 5 nM on the 5-HT 4 receptor and no activity until the concentration of 1 μM on the 5-HTι A , 5-HT IB , 5- HT 2A , 5-HT 2C , 5-HT 3 , 5-HT 5A , 5-HT 6 and 5-HT 7 receptors. In addition, advantageously, the compounds of the present invention do not have any side effects, such as serious cardiovascular complications, unlike other known ligands 5-HT4 or 5-HT3, such as Cisapride.
Des composés préférés au sens de l'invention sont des composés de formule (I) ci-dessus dans laquelle :Preferred compounds within the meaning of the invention are compounds of formula (I) above in which:
- RI représente un groupement méthyle ou éthyle, et/ou- RI represents a methyl or ethyl group, and / or
- R3 représente un groupe aryle ou hétérocycle à 6 atomes, éventuellement substitué, contenant de préférence un ou deux atomes d'azote, ou un groupement phényle éventuellement substitué, et/ou- R3 represents an aryl or heterocycle group with 6 atoms, optionally substituted, preferably containing one or two nitrogen atoms, or an optionally substituted phenyl group, and / or
- n = 1 et/ou- n = 1 and / or
- Y est une chaîne alkylène de 2 ou 3 atomes de carbone, de préférence linéaire, et/ou- Y is an alkylene chain of 2 or 3 carbon atoms, preferably linear, and / or
- R2 est un atome d'hydrogène, et/ou- R 2 is a hydrogen atom, and / or
- R est un atome d'hydrogène, et/ou - R est un atome d'hydrogène, et/ou- R is a hydrogen atom, and / or - R is a hydrogen atom, and / or
- G est un groupe CH, et/ou- G is a CH group, and / or
- J est un groupe CH.- J is a CH group.
Une sous famille préférée au sens de l'invention est représentée par les composés de formule (I) dans laquelle RI représente un groupement méthyle ou éthyle. Comme illustré dans les exemples, de tels dérivés au sens de l'invention présentent des propriétés avantageuses comme ligands des récepteurs 5-HT4.A preferred sub-family within the meaning of the invention is represented by the compounds of formula (I) in which RI represents a methyl or ethyl group. As illustrated in the examples, such derivatives within the meaning of the invention have advantageous properties as ligands for 5-HT4 receptors.
Une famille particulièrement préférée est celle dans laquelle RI représente un groupement méthyle ou éthyle.A particularly preferred family is that in which RI represents a methyl or ethyl group.
Une autre catégorie particulière de composés selon l'invention est représentée par les composés de formule générale I dans laquelle R3 représente un hétérocycle à 6 atomes, éventuellement substitué, contenant un ou deux atomes d'azote ou un groupement phényle éventuellement substitué.Another particular category of compounds according to the invention is represented by the compounds of general formula I in which R3 represents a heterocycle with 6 atoms, optionally substituted, containing one or two nitrogen atoms or an optionally substituted phenyl group.
Selon une variante particulièrement préférée, l'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle RI représente un groupement méthyle ou éthyle et R3 représente un groupement phényle éventuellement substitué. Selon une autre variante particulièrement préférée, l'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle RI représente un groupement méthyle ou éthyle et R3 un hétérocycle à 6 atomes, éventuellement substitué, contenant un ou deux atomes d'azote.According to a particularly preferred variant, the subject of the invention is the compounds of formula (I) in which RI represents a methyl or ethyl group and R3 represents an optionally substituted phenyl group. According to another particularly preferred variant, the invention relates to the compounds of formula (I) in which RI represents a methyl or ethyl group and R3 a heterocycle with 6 atoms, optionally substituted, containing one or two nitrogen atoms.
Une famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels R2 est un atome d'hydrogène, et/ou R est un atome d'hydrogène, et/ou R6 est un atome d'hydrogène, encore plus préférentiellement dans lesquels deux au moins des groupes R2 , R4 et Ré sont un atome d'hydrogène, encore plus préférentiellement dans lesquels les trois groupes R2 , R et Ré représentent chacun un atome d'hydrogène.A particular family according to the invention is represented by the compounds of general formula (I) as defined above, and the sub-families indicated above, in which R 2 is a hydrogen atom, and / or R is a hydrogen atom, and / or R 6 is a hydrogen atom, even more preferably in which at least two of the groups R 2 , R 4 and R e are a hydrogen atom, even more preferably in which the three groups R 2 , R and R e each represent a hydrogen atom.
Une autre famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels G est le groupe CH et/ou J est le groupe CH, plus préférentiellement dans lesquels G et J représentent chacun le groupe CH.Another particular family according to the invention is represented by the compounds of general formula (I) as defined above, and the sub-families indicated above, in which G is the group CH and / or J is the group CH, more preferably in which G and J each represent the group CH.
Une autre famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels n égal 1.Another particular family according to the invention is represented by the compounds of general formula (I) as defined above, and the sub-families indicated above, in which n equals 1.
Une autre famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels Y est une chaîne alkylène de 2 ou 3 atomes de carbone, de préférence non ramifiée.Another particular family according to the invention is represented by the compounds of general formula (I) as defined above, and the sub-families indicated above, in which Y is an alkylene chain of 2 or 3 carbon atoms , preferably unbranched.
Comme indiqué, les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels, notamment de sels d'addition basiques ou acides, préférentiellement compatibles avec un usage pharmaceutique.As indicated, the compounds of the invention may be in the form of salts, in particular basic or acid addition salts, preferably compatible with pharmaceutical use.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, méthane ou éthanesulfonique, camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine et la tert-butylamine.Among the pharmaceutically acceptable acids, non-limiting mention may be made of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methane acids. or ethanesulfonic, camphoric, etc. Among the basics pharmaceutically acceptable, non-limiting mention may be made of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine and tert-butylamine.
Des exemples spécifiques de composés préférés au sens de l'invention sont notamment les composés :Specific examples of preferred compounds within the meaning of the invention are in particular the compounds:
2-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate J_5 2-[4-(3-méthylphényl)pipérazino]éthyl -(2-éthoxyphényl)carbamate 21 2-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 24 2-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 25 3-[4-(4-fluorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3_8 3-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 40 3-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 41 3-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 42 3-[4-(4-pyrimidinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 43 3-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 44 3-[4-(6-méthyl-3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 48 2-(4-phénylpipérazino)éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 49 2-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 51 2-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 62 2-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 64 2-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 65 3-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 832- [4- (3-methoxyphenyl) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate J_5 2- [4- (3-methylphenyl) piperazino] ethyl - (2-ethoxyphenyl) carbamate 21 2- [4- (2 -pyridinyl) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 24 2- [4- (3-pyridazinyl) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 25 3- [4- (4-fluorophenyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 3_8 3- [4- (2-pyridinyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 40 3- [4- (4-pyridinyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl ) carbamate 41 3- [4- (3-pyridazinyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 42 3- [4- (4-pyrimidinyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 43 3- [ 4- (2-pyrimidinyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 44 3- [4- (6-methyl-3-pyridazinyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 48 2- (4- phenylpiperazino) ethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 49 2- [4- (3-methoxyphenyl) piperazino] ethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 51 2- [4- (2-pyridinyl) piperazino] ethyl N- ( 2-méthoxyph enyl) carbamate 62 2- [4- (3-pyridazinyl) piperazino] ethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 64 2- [4- (2-pyrimidinyl) piperazino] ethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 65 3- [4- (4-pyridinyl) piperazino] propyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 83
tels que décrits dans les exemples, ainsi que leurs sels, notamment les composés 15, 24, 25, 38, 40, 41, 49.as described in the examples, as well as their salts, in particular the compounds 15, 24, 25, 38, 40, 41, 49.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon les techniques connues de l'homme du métier. La présente invention décrit à cet égard différentes voies de synthèse, qui sont illustrées sur les figures 1-5 et dans les exemples, et peuvent être mises en oeuvre par l'homme du métier, comme indiqué dans les exemples. Les composés de départ peuvent être obtenus dans le commerce ou synthétisés selon des procédés habituels. Il est entendu que la présente demande n'est pas limitée à une voie de synthèse particulière, et s'étend à d'autres procédés permettant la production des composés indiqués. A titre d'exemple, les composés de formule (I) peuvent être synthétisés soit en phase liquide selon les schémas 1 -4 (Figures 1 -4), soit en synthèse parallèle sur support solide selon le schéma 5 (Figure 5).The compounds of formula (I) can be prepared according to techniques known to those skilled in the art. The present invention describes in this regard various synthetic routes, which are illustrated in FIGS. 1-5 and in the examples, and can be implemented by a person skilled in the art, as indicated in the examples. The starting compounds can be obtained commercially or synthesized according to usual methods. It is understood that the present application is not limited to a particular synthetic route, and extends to other methods allowing the production of the indicated compounds. By way of example, the compounds of formula (I) can be synthesized either in the liquid phase according to diagrams 1 -4 (Figures 1 -4), or in parallel synthesis on solid support according to diagram 5 (Figure 5).
Selon un objet particulier, l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) :According to a particular subject, the invention resides in a process for the preparation of a compound as defined above, characterized in that a product of formula (II) is reacted with a product of formula (III):
dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que ci-avant, en présence d'un réactif donneur de carbonyle, de préférence le système (Boc)2O/DMAP, et on récupère le produit obtenu. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple neutre, typiquement un solvant aprotique (Voir figure 1).in which the groups RI, R2, R3, R4, R6, Y, J, G and n have the same meaning as above, in the presence of a carbonyl donor reagent, preferably the (Boc) 2 O / system DMAP, and the product obtained is recovered. The reaction is advantageously carried out in a solvent, for example neutral, typically an aprotic solvent (see FIG. 1).
Un autre objet particulier de l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que ci-avant, dans un système CXCl2/pyridine, et on récupère le produit obtenu. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple neutre, typiquement un solvant aprotique (Voir figure 2).Another particular object of the invention resides in a process for the preparation of a compound as defined above, characterized in that a product of formula (II) is reacted with a product of formula (III) in which groups RI, R2, R3, R4, R6, Y, J, G and n have the same meaning as above, in a CXCl 2 / pyridine system, and the product obtained is recovered. The reaction is advantageously carried out in a solvent, for example neutral, typically an aprotic solvent (see FIG. 2).
Un autre objet particulier de l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (XVI) et un produit de formule (XVII), dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que ci-avant, et on récupère le produit obtenu. La réaction est avantageusement réalisée en présence de Et2O (Voir figure 3).Another particular object of the invention resides in a process for the preparation of a compound as defined above, characterized in that a product of formula (II) is reacted with a product of formula (XVI) and a product of formula (XVII), in which the groups RI, R2, R3, R4, R6, Y, J, G and n have the same meaning as above, and the product obtained is recovered. The reaction is advantageously carried out in the presence of Et 2 O (see FIG. 3).
Un autre objet particulier de l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formuleAnother particular object of the invention resides in a process for the preparation of a compound as defined above, characterized in that a product of formula is reacted
(II) avec un produit de formule (XVIII) dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que ci-avant, et on récupère le produit obtenu. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple CH3CN ou dioxane (Voir figure 4).(II) with a product of formula (XVIII) in which the groups RI, R2, R3, R4, R6, Y, J, G and n have the same meaning as above, and the product obtained is recovered. The reaction is advantageously carried out in a solvent, for example CH3CN or dioxane (See FIG. 4).
Selon une autre variante, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (XIV) avec un produit de formule (XII) :According to another variant, the invention relates to a process for the preparation of a compound as defined above, characterized in that a product of formula (XIV) is reacted with a product of formula (XII):
dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, Y, J, G et n ont la même signification que donnée ci-avant et K est un groupe espaceur, en présence de DIEA, et en ce que l'on libère le produit obtenu par clivage chimique.in which the groups RI, R2, R3, R4, Y, J, G and n have the same meaning as given above and K is a spacer group, in the presence of DIEA, and in that the product is released obtained by chemical cleavage.
De manière plus spécifique, le groupe espaceur K répond à la formule (XV) ci-dessous :More specifically, the spacer group K corresponds to the formula (XV) below:
le produit ayant alors la structure du composé de formule (XI). the product then having the structure of the compound of formula (XI).
Par ailleurs, le procédé comprend avantageusement la préparation du composé de formule (XIV) (ou de formule (XI)) selon le schéma réactionnel présenté sur la figure 5.Furthermore, the process advantageously comprises the preparation of the compound of formula (XIV) (or of formula (XI)) according to the reaction scheme presented in FIG. 5.
Un autre objet de la présente invention concerne toute composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini ci-avant. Il s'agit avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou la prophylaxie des maladies dans lesquelles un récepteur 5-HT4 est impliqué, par exemple le récepteur 5-HT4e. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utilisables notamment pour le traitement ou la prophylaxie de troubles gastro-intestinaux, de troubles du système nerveux central, d'affections cardiaques ou d'affections génito-urinaires.Another subject of the present invention relates to any pharmaceutical composition comprising a compound as defined above. It is advantageously a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of diseases in which a 5-HT4 receptor is involved, for example the 5-HT4e receptor. The pharmaceutical compositions according to the invention can be used in particular for the treatment or prophylaxis of gastrointestinal disorders, central nervous system disorders, heart conditions or genitourinary conditions.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé tel que défini ci-avant pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la mise en œuvre d'une méthode de traitement ou de prophylaxie du corps humain ou animal.The invention also relates to the use of a compound as defined above for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the implementation of a method of treatment or prophylaxis of the human or animal body.
L'invention concerne également une méthode de traitement d'une pathologie dans laquelle un récepteur 5-HT4 est impliqué, comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une dose efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant.The invention also relates to a method of treating a pathology in which a 5-HT4 receptor is involved, comprising the administration to a subject, in particular a human, of an effective dose of a compound or of a pharmaceutical composition such as defined above.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.The pharmaceutical compositions according to the invention advantageously comprise one or more excipients or vehicles, acceptable from the pharmaceutical point of view. Mention may be made, for example, of saline, physiological, isotonic, buffered solutions, etc., compatible with pharmaceutical use and known to those skilled in the art. The compositions may contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc. Agents or vehicles which can be used in formulations (liquids and / or injectables and / or solids) are in particular methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, acacia, etc. The compositions can be formulated in the form of an injectable suspension, gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, capsules, etc., optionally by means of dosage forms or devices ensuring sustained and / or delayed release. For this type of formulation, an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être injectés par voie systémique ou orale, de préférence systémique, comme par exemple par voie intraveineuse, intra- musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 0.1 μg et 100 mg/kg de poids corporel, plus généralement de 0,01 à 10 mg/kg, typiquement entre 0,1 et 10 mg/kg. En outre, des injections répétées peuvent être réalisées, le cas échéant. D'autre part, les compositions selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs.The compounds or compositions according to the invention can be administered in different ways and in different forms. Thus, they can be injected systemically or orally, preferably systemically, such as for example intravenously, intramuscularly, subcutaneously, trans-dermal, intra-arterial, etc. For injections, the compounds are generally packaged in the form of liquid suspensions, which can be injected using syringes or infusions, for example. It is understood that the flow rate and / or the dose injected can be adapted by a person skilled in the art depending on the patient, pathology, method of administration, etc. Typically, the compounds are administered in doses which can vary between 0.1 μg and 100 mg / kg of body weight, more generally from 0.01 to 10 mg / kg, typically between 0.1 and 10 mg / kg. In addition, repeated injections can be given, if necessary. On the other hand, the compositions according to the invention can also comprise other agents or active principles.
D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.Other aspects and advantages of the present invention will appear on reading the examples which follow, which should be considered as illustrative and not limiting.
Légende des FiguresLegend of Figures
Figure 1 : Schéma de Synthèse 1 de composés selon l'invention. Y, G, J et les groupes Rl-Figure 1: Synthesis diagram 1 of compounds according to the invention. Y, G, J and the groups Rl-
R9 ont les mêmes définitions que précédemment.R9 have the same definitions as before.
Figure 2 : Schéma de Synthèse 2 de composés selon l'invention. Y, G, J et les groupes Rl- R9 ont les mêmes définitions que précédemment.Figure 2: Synthesis scheme 2 of compounds according to the invention. Y, G, J and the groups Rl-R9 have the same definitions as above.
Figure 3 : Schéma de Synthèse 3 de composés selon l'invention. Y, G, J et les groupes Rl-Figure 3: Synthesis scheme 3 of compounds according to the invention. Y, G, J and the groups Rl-
R9 ont les mêmes définitions que précédemment.R9 have the same definitions as before.
Figure 4 : Schéma de Synthèse 4 de composés selon l'invention. Y, G, J et les groupes Rl-Figure 4: Synthesis scheme 4 of compounds according to the invention. Y, G, J and the groups Rl-
R9 ont les mêmes définitions que précédemment. Figure 5 : Schéma de Synthèse 5 de composés selon l'invention. Y, G, J et les groupes Rl-R9 have the same definitions as before. Figure 5: Synthesis scheme 5 of compounds according to the invention. Y, G, J and the groups Rl-
R9 ont les mêmes définitions que précédemment.R9 have the same definitions as before.
Matériel et méthodes :Material and methods :
Les composés de l'invention ont été obtenus en utilisant des méthodes de synthèse organique et de synthèse parallèle classiques.The compounds of the invention were obtained using conventional organic synthesis and parallel synthesis methods.
Les spectres RMN !H et 13C ont été enregistrés sur un spectromètre AC-200-Briicker. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm avec le tetraméthylsilane pris comme référence interne. Les symboles, m, s, si, d, t, q, quint., dd, td, etc signifient respectivement multiplet, singulet, singulet large, doublet, triplet, quadruplet, quintuplet, doublé dédoublé, triplet dédoublé. Les spectres infrarouge ont été enregistrés sur un appareil Perkin Elmer 841 (pastilles de KBr) ou sur un appareil Brucker vector 22 à transformée de Fourier. Les points de fusion ont été mesurés sur un banc Kofler. Les spectres de HPLC ont été réalisés sur un appareil Shimadzu SCL10A et une colonne Uptisphère UP50DB-5m Cl 8 (4.6 x50 mm) avec un débit de 4 ml/mn et à la longueur d'onde de 220 nm.NMR spectra ! H and 13 C were recorded on an AC-200-Briicker spectrometer. The chemical shifts are given in ppm with tetramethylsilane taken as internal reference. The symbols, m, s, si, d, t, q, quint., Dd, td, etc mean respectively multiplet, singlet, broad singlet, doublet, triplet, quadruplet, quintuplet, doubled doubled, doubled triplet. The infrared spectra were recorded on a Perkin Elmer 841 device (KBr pellets) or on a Brucker vector 22 device with Fourier transform. The melting points were measured on a Kofler bench. The HPLC spectra were carried out on a Shimadzu SCL10A device and an Uptisphere UP50DB-5m Cl 8 column (4.6 x50 mm) with a flow rate of 4 ml / min and at the wavelength of 220 nm.
Les analyses de HPLC/MS ont été réalisées sur un spectromètre Plateform LC Micromass (colonne TSK gel super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, débit 2J5 ml/min, gradient : 100% de A à 100% de B en 3 min , plateau de 100% de B 1 min, solvant A = eau/0.05% acide trifluoroacétique et solvant B= acétonitrile / eau / acide trifluoroacétique 80/20/0.05). Sauf mention contraire les produits utilisés pour la préparation des composés de formule (I) sont commerciaux et onT été utilisés sans purification préliminaire. Les protocoles expérimentaux ci dessous sont nullement limitatifs et sont donnés à titre d'illustration. Sauf mention contraire, les pourcentages donnés sont exprimés en poids.The HPLC / MS analyzes were carried out on a Plateform LC Micromass spectrometer (column TSK gel super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, flow rate 2J5 ml / min, gradient: 100% of A to 100% of B in 3 min, plate 100% B 1 min, solvent A = water / 0.05% trifluoroacetic acid and solvent B = acetonitrile / water / trifluoroacetic acid 80/20 / 0.05). Unless otherwise stated, the products used for the preparation of the compounds of formula (I) are commercial and have been used without preliminary purification. The experimental protocols below are in no way limiting and are given by way of illustration. Unless otherwise stated, the percentages given are expressed by weight.
Exemple 1 : 4-bromo-2-méthoxyaniline 2Example 1: 4-bromo-2-methoxyaniline 2
On dilue à température ambiante 3,4 ml (30 mmol, 1,25 éq) de 2-méthoxyaniline dans 10 ml d'acide acétique. On ajoute alors goutte à goutte sur environ IhOO 1,2 ml (24 mmol, 0,8 éq) de brome dissous dans 10 ml d'acide acétique. On peut observer la formation d'un précipité violet. Dès que l'addition du brome est terminée on filtre le bromhydrate sur Bϋchner, rince avec de l'acide acétique. Le solide est alors repris dans un mélange H2O/CH2Cl2. On additionne un léger excès de KOH en pastilles, extrait la phase aqueuse par du CH2C12 et sèche enfin la phase organique sur MgSO4. Après concentration sous pression réduite on obtient une huile brune que l'on purifie par chromatographie sur colonne (éluant CH2C12). Le produit attendu (3,46 g) est une huile incolore (rdt 57%).3.4 ml (30 mmol, 1.25 eq) of 2-methoxyaniline are diluted at room temperature in 10 ml of acetic acid. 1.2 ml (24 mmol, 0.8 eq) of bromine dissolved in 10 ml of acetic acid are then added dropwise to approximately IhOO. We can observe the formation of a purple precipitate. As soon as the addition of bromine is completed, the hydrobromide is filtered on Bϋchner, rinsed with acetic acid. The solid is then taken up in a H 2 O / CH 2 Cl 2 mixture. A slight excess of KOH in pellets is added, the aqueous phase is extracted with CH 2 C1 2 and finally the organic phase is dried over MgSO 4 . After concentration under reduced pressure, a brown oil is obtained which is purified by column chromatography (eluent CH 2 C1 2 ). The expected product (3.46 g) is a colorless oil (yield 57%).
RMN 1H (CDC13) δ (ppm) : 6,89 (dd, J0 = 8,7 Hz, jm = 2,03 Hz, 1H, CH(5)); 6,87 (si, 1H, CH(3)); 6,57 (dd, J0 = 8,7 Hz, jp = 1,96 Hz, 1H, CH(6)); 3,83 (s, 3H, OCH3); 3,76 (si, 2H, NH2).1H NMR (CDC1 3 ) δ (ppm): 6.89 (dd, J 0 = 8.7 Hz, j m = 2.03 Hz, 1H, CH (5) ); 6.87 (si, 1H, CH ( 3) ); 6.57 (dd, J 0 = 8.7 Hz, j p = 1.96 Hz, 1H, CH (6) ); 3.83 (s, 3H, OCH 3 ); 3.76 (si, 2H, NH 2 ).
RMN 13C (CDC13) δ (ppm) : 147,9 (C2); 135,6 (C,); 123,7 (C5); 115,8 (C6); 113,7 (C3); 109,4 (C4); 55,7 (OÇH3). 13 C NMR (CDC1 3 ) δ (ppm): 147.9 (C 2 ); 135.6 (C,); 123.7 (C 5 ); 115.8 (C 6 ); 113.7 (C 3 ); 109.4 (C 4 ); 55.7 (OÇH 3 ).
Analyse élémentaire :Elementary analysis:
Exemple 2 : tert-but l N-(4-bromo-2-méthoxyphényl)carbamate 4 Example 2: tert-but l N- (4-bromo-2-methoxyphenyl) carbamate 4
Dans un monocol de 250 ml placé sous atmosphère inerte on dissout 6,4 g (31,7 mmol) de 4-bromo-2-méthoxyaniline 2 et 7,6 g (34,9 mmol, 1,1 éq) de (Boc)2O dans 80 ml de THF anhydre. On chauffe alors au reflux du THF durant 15h00. Le milieu est ensuite refroidi, le solvant évaporé. Le résidu est repris par du CH2C12, lavé par une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (3x). La phase organique est séchée sur MgSO4. L'huile brune obtenue après concentration sous vide est purifiée par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/AcOEt 9:1). On obtient 9,6 g de 4 sous forme d'une huile incolore (rdt 100%).6.4 g (31.7 mmol) of 4-bromo-2-methoxyaniline 2 and 7.6 g (34.9 mmol, 1.1 eq) of (Boc) are dissolved in a 250 ml monocol placed under an inert atmosphere ) 2 O in 80 ml of anhydrous THF. It is then heated at reflux of THF for 15:00. The medium is then cooled, the solvent evaporated. The residue is taken up in CH 2 C1 2 , washed with a saturated aqueous solution of NaHCO 3 (3x). The organic phase is dried over MgSO 4 . The brown oil obtained after concentration under vacuum is purified by column chromatography (eluent petroleum ether / AcOEt 9: 1). 9.6 g of 4 are obtained in the form of a colorless oil (100% yield).
RMN 1H (CDC13) δ (ppm) : 7,95 (d, J ≈ 8,6 Hz, IH, CH(6)); 7,07 - 6,94 (m, 3H, NH, CH(3), CH(5)); 3,84 (s, 3H, OCH3); 1,52 (s, 9H, CH3). 1H NMR (CDC1 3 ) δ (ppm): 7.95 (d, J ≈ 8.6 Hz, 1H, CH (6) ); 7.07 - 6.94 (m, 3H, NH, CH (3) , CH (5) ); 3.84 (s, 3H, OCH 3 ); 1.52 (s, 9H, CH 3 ).
RMN 13C (CDC13) δ (ppm) : 152,5 (CO2); 148,1 (C2); 127,4 (Ci); 123,8 (C5); 119,1 (C6); 114,3 (C4); 113,4 (C3); 80,5 (Ç(CH3)3); 55,9 (OÇH3); 28,3 (3C, ÇH3). 13 C NMR (CDC1 3 ) δ (ppm): 152.5 (CO 2 ); 148.1 (C 2 ); 127.4 (Ci); 123.8 (C 5 ); 119.1 (C 6 ); 114.3 (C 4 ); 113.4 (C 3 ); 80.5 (Ç (CH 3 ) 3 ); 55.9 (OCH 3 ); 28.3 (3C, ÇH 3 ).
Exemple 3 : tert-butyl N-{4-[allyl(diméthyl)silyl]-2-méthoxyphényl}carbamate 6Example 3: tert-butyl N- {4- [allyl (dimethyl) silyl] -2-methoxyphenyl} carbamate 6
A 2,4 g (20,6 mmol, 1,2 éq) d'hydrure de potassium 35% mis en suspension dans 70 ml de THF anhydre sous atmosphère d'argon sont ajoutés, à température ambiante et goutte à goutte, 5,2 g (17,2 mmol) de tert-butyl N-(4-bromo-2-méthoxyphényl)carbamate 4 dilués dans 60 ml de THF anhydre. On laisse agiter 10 mn avant de refroidir ce mélange à -78°C. Une fois la température atteinte on additionne par l'intermédiaire d'une canule 23,5 ml (35,3 mmol, 2,05 éq) de tert-butyllithium 1,5 M dans l'hexane dilués dans 50 ml de THF anhydre et préalablement refroidis à -78°C. On laisse la réaction évoluer pendant 20 mn à - 78°C avant d'additionner 6,2 ml (41,3 mmol, 2,4 éq) d'allyl(chloro)diméthylsilane en une fois. On laisse alors la température évoluer jusqu'à -10°C puis hydrolyse le milieu avec un peu d'eau. On ajoute ensuite 90 ml d'AcOEt puis lave la phase organique avec H2O (3x 90 ml), une solution 1M de NaHSO4 (2x 90 ml), puis une solution aqueuse saturée en NaCl (lx 90 ml), et enfin sèche sur MgSO . Après concentration sous vide on obtient une huile orangée qui est purifiée par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/ AcOEt 9:1) pour conduire à 4,28 g d'une huile incolore (rdt 77%). To 2.4 g (20.6 mmol, 1.2 eq) of 35% potassium hydride suspended in 70 ml of anhydrous THF under an argon atmosphere are added, at room temperature and drop by drop, 5, 2 g (17.2 mmol) of tert-butyl N- (4-bromo-2-methoxyphenyl) carbamate 4 diluted in 60 ml of anhydrous THF. The mixture is left to stir for 10 minutes before cooling this mixture to -78 ° C. Once the temperature has been reached, 23.5 ml (35.3 mmol, 2.05 eq) of 1.5 M tert-butyllithium in hexane diluted in 50 ml of anhydrous THF are added via a cannula. previously cooled to -78 ° C. The reaction is allowed to progress for 20 min at -78 ° C. before adding 6.2 ml (41.3 mmol, 2.4 eq) of allyl (chloro) dimethylsilane at once. The temperature is then allowed to evolve down to -10 ° C. and then the medium is hydrolyzed with a little water. 90 ml of AcOEt are then added, then the organic phase is washed with H 2 O (3 × 90 ml), a 1M solution of NaHSO 4 ( 2 × 90 ml), then a saturated aqueous solution of NaCl (1 × 90 ml), and finally dry on MgSO. After concentration under vacuum, an orange oil is obtained which is purified by column chromatography (eluent petroleum ether / AcOEt 9: 1) to yield 4.28 g of a colorless oil (yield 77%).
RMN 1H (CDC13) δ (ppm) : 8,05 (d, J = 8 Hz, IH, CH(6)); 7,12 (si, IH, NH); 7,08 (dd, J = 8 Hz, J = 1,2 Hz, IH, CH(5)); 6,94 (d, J = 1,2 Hz, IH, CH(3)); 5,78 (ddt, J = 16,9 Hz, J = 10,1 Hz, J= 8,1 Hz, IH, CH(2.)); 4,86 (m, 2H, CH2(n); 3,88 (s, 3H, OCH3); 1,74 (dt, J = 8,1 Hz, J = 1,2 Hz, 2H, CH2Si); 1,52 (s, 9H, CH3); 0,26 (s, 6H, (CH3)2Si). RMN 13C (CDC13) δ (ppm) : 152,6 (CO2); 146,9 (C2); 134,7 (C2-); 131,7 (C4); 128,9 (d); 126,7 (C5); 117,4 (C6); 114,3 (C3); 113,2 (Ci-); 80,3 (Ç(CH3)3); 55,5 (OÇ_H3); 28,8 (3C, ÇH3); 23,8 (Cy); -3,4 (2C, ÇH3Si).1 H NMR (CDC1 3 ) δ (ppm): 8.05 (d, J = 8 Hz, 1 H, CH (6) ); 7.12 (si, 1H, NH); 7.08 (dd, J = 8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, CH (5) ); 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H, CH (3) ); 5.78 (ddt, J = 16.9 Hz, J = 10.1 Hz, J = 8.1 Hz, 1H, CH (2. )); 4.86 (m, 2H, CH 2 (n ); 3.88 (s, 3H, OCH 3 ); 1.74 (dt, J = 8.1 Hz, J = 1.2 Hz, 2H, CH 2 Si); 1.52 (s, 9H, CH 3 ); 0.26 (s, 6H, (CH 3 ) 2 Si). 13 C NMR (CDC1 3 ) δ (ppm): 152.6 (CO 2 ) ; 146.9 (C 2 ); 134.7 (C 2 -); 131.7 (C 4 ); 128.9 (d); 126.7 (C 5 ); 117.4 (C 6 ); 114 , 3 (C 3 ); 113.2 (Ci-); 80.3 (Ç (CH 3 ) 3 ); 55.5 (OÇ_H 3 ); 28.8 (3C, ÇH 3 ); 23.8 (Cy ); -3.4 (2C, ÇH 3 Si).
Exemple 4 : 4-bromo-2-éthoxyaniline 3Example 4: 4-bromo-2-ethoxyaniline 3
On ajoute goutte à goutte, sur environ IhOO, 3 ml (58,4 mmol) de brome dissous dans 20 ml d'acide acétique à 7,8 ml (60 mmol, 1,03 éq) de 2-éthoxyaniline diluée dans 20 ml d'acide acétique. Une fois l'addition du brome terminée, on filtre le précipité formé sur Buchner et le rince avec un peu d'acide acétique. Le bromhydrate est repris dans H2O, on ajoute 5 g (90 mmol, 1 ,5 éq) de KOH en pastilles et extrait avec du CH2C1 . On sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant. Le résidu est alors purifié par chromatographie sur colonne (éluant CH2Cl2/pentane 9:1) pour donner 7,52 g du produit attendu sous forme d'une huile brune (rdt 58%).3 ml (58.4 mmol) of bromine dissolved in 20 ml of acetic acid are added dropwise over approximately 1 hOO to 7.8 ml (60 mmol, 1.03 eq) of 2-ethoxyaniline diluted in 20 ml acetic acid. Once the addition of bromine is complete, the precipitate formed is filtered on Buchner and rinsed with a little acetic acid. The hydrobromide is taken up in H 2 O, 5 g (90 mmol, 1.5 eq) of KOH are added in pellets and extracted with CH 2 C1. The organic phase is dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated. The residue is then purified by column chromatography (eluent CH 2 Cl 2 / pentane 9: 1) to give 7.52 g of the expected product in the form of a brown oil (yield 58%).
RMN 1H (CDC13) δ (ppm) : 6,89 (dd, J0 = 8,6 Hz, Jm = 2 Hz, IH, CH(5)); 6,87 (si, IH, CH(3)); 6,57 (dd, J0 = 8,6 Hz, Jp = 2 Hz, IH, CH(6)); 4,02 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2O); 3,56 (si, 2H, NH2); 1,43 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3).1 H NMR (CDC1 3 ) δ (ppm): 6.89 (dd, J 0 = 8.6 Hz, J m = 2 Hz, 1 H, CH (5) ); 6.87 (si, 1H, CH (3) ); 6.57 (dd, J 0 = 8.6 Hz, J p = 2 Hz, 1H, CH (6) ); 4.02 (q, J = 7 Hz, 2H, CH 2 O); 3.56 (si, 2H, NH 2 ); 1.43 (t, J = 7 Hz, 3H, CH 3 ).
Exemple 5 : tert-butyl N-(4-bromo-2-éthoxyphényl)carbamate 5 La réaction entre 7,2 g (33,3 mmol) de 4-bromo-2-éthoxyaniline 3 et 8 g (36,6 mmol, 1 éq) de (Boc)2O dans 90 ml de THF anhydre dans les conditions décrites pour la synthèse de 4 conduit, après purification par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/ AcOEt 9:1), à 10,5 g du produit attendu sous forme de cristaux blancs après cristallisation de l'huile jaune-pâle obtenue dans du pentane (rdt 100%).Example 5: tert-butyl N- (4-bromo-2-ethoxyphenyl) carbamate 5 The reaction between 7.2 g (33.3 mmol) of 4-bromo-2-ethoxyaniline 3 and 8 g (36.6 mmol, 1 eq) of (Boc) 2 O in 90 ml of anhydrous THF under the conditions described for the synthesis of 4 conduits, after purification by column chromatography (eluent petroleum ether / AcOEt 9: 1), to 10.5 g of the expected product in the form of white crystals after crystallization of the pale yellow oil obtained in pentane (yield 100%).
RMN 1H (CDC13) δ (ppm) : 7,96 (d, J = 8,6 Hz, IH, CH(6)); 7,03 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2 Hz,1 H NMR (CDC1 3 ) δ (ppm): 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, CH (6) ); 7.03 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2 Hz,
IH, CH(5)); 6,98 (si, IH, NH); 6,92 (d, J = 2 Hz, IH, CH(3)); 4,06 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2O);1H, CH (5) ); 6.98 (si, 1H, NH); 6.92 (d, J = 2 Hz, 1H, CH (3) ); 4.06 (q, J = 7 Hz, 2H, CH 2 O);
1,52 (s, 9H, CH3); 1,45 (t, J = 7 Hz, CH3).1.52 (s, 9H, CH 3 ); 1.45 (t, J = 7 Hz, CH 3 ).
RMN 13C (CDCI3) δ (ppm) : 152,5 (CO2); 147,4 (C2); 127,4 (d); 123,7 (C5); 119,1 (C6); 13 C NMR (CDCI 3 ) δ (ppm): 152.5 (CO 2 ); 147.4 (C 2 ); 127.4 (d); 123.7 (C 5 ); 119.1 (C 6 );
114,4 (C4); 113,3 (C3); 80,6 (Ç_(CH3)3); 64,5 (ÇH2O); 28,3 (3C, ÇH3); 14,7 (ÇH3).114.4 (C 4 ); 113.3 (C 3 ); 80.6 (Ç_ (CH 3 ) 3 ); 64.5 (H 2 O); 28.3 (3C, CH 3 ); 14.7 (CH 3 ).
Exemple 6 : tert-butyl N-{4-[allyl(diméthyl)silyl]-2-éthoxyphényl}carbamate 7 La réaction entre 5,3 g (16,8 mmol) de tert-butyl N-(4-bromo-2-éthoxyphényl)carbamate 5, 2,4 g (20,16 mmol, 1,2 éq) d'hydrure de potassium 35%, 20,2 ml (34,4 mmol, 2,05 éq) de tert-butyllithium 1,5 M dans l'hexane et 6 ml (40,3 mmol, 2,4 éq) d'allyl(chloro)diméthylsilane selon le mode opératoire décrit pour le composé 6 conduit, après 2 purifications successives par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/AcOEt 9: 1), à 3,3 g d'une huile incolore (rdt 58%).Example 6: tert-butyl N- {4- [allyl (dimethyl) silyl] -2-ethoxyphenyl} carbamate 7 The reaction between 5.3 g (16.8 mmol) of tert-butyl N- (4-bromo-2 -ethoxyphenyl) carbamate 5, 2.4 g (20.16 mmol, 1.2 eq) of 35% potassium hydride, 20.2 ml (34.4 mmol, 2.05 eq) of tert-butyllithium 1, 5 M in hexane and 6 ml (40.3 mmol, 2.4 eq) of allyl (chloro) dimethylsilane according to the procedure described for compound 6 conducted, after 2 successive purifications by column chromatography (eluent ether of petroleum / AcOEt 9: 1), 3.3 g of a colorless oil (yield 58%).
RMN 1H (CDCI3) δ (ppm) : 8,02 (d, J = 8 Hz, IH, CH(6)); 7,10 (si, IH, NH); 7,06 (d, J = 8 Hz, IH, CH(5)); 6,93 (s, IH, CH(3)); 5,78 (ddt, J = 16,6 Hz, J = 10,2 Hz, J= 8,1 Hz, IH, CH(2.)); 4,89 - 4,83 (m, 2H, CH2(r)); 4,12 (q, J = 7 Hz, 3H, CH2O); 1,74 (d, J = 8,1 Hz, 2H, CH2(3.)); 1,54 (s, 9H, CH3); 1,46 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3); 0,25 (s, 6H, (CH3)2Si). RMN ,3C (CDCI3) δ (ppm) : 152,6 (CO2); 146,2 (C2); 134,8 (C2>); 131,5 (C4); 129 (Ci); 127 (C5); 118 (C6); 115,5 (C3); 113 (Cr); 80 (Ç(CH3)3); 65 (ÇH2O); 28,5 (3C, ÇH3); 24 (C3.); 15 (ÇH3); -3,4 (2C, ÇH3Si).1 H NMR (CDCI 3 ) δ (ppm): 8.02 (d, J = 8 Hz, 1 H, CH (6) ); 7.10 (si, 1H, NH); 7.06 (d, J = 8 Hz, 1H, CH (5) ); 6.93 (s, 1H, CH (3) ); 5.78 (ddt, J = 16.6 Hz, J = 10.2 Hz, J = 8.1 Hz, 1H, CH (2. ) ); 4.89 - 4.83 (m, 2H, CH 2 (r) ); 4.12 (q, J = 7 Hz, 3H, CH 2 O); 1.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H, CH 2 (3. ) ); 1.54 (s, 9H, CH 3 ); 1.46 (t, J = 7 Hz, 3H, CH 3 ); 0.25 (s, 6H, (CH 3 ) 2 Si). NMR , 3 C (CDCI 3 ) δ (ppm): 152.6 (CO 2 ); 146.2 (C 2 ); 134.8 (C 2 >); 131.5 (C 4 ); 129 (Ci); 127 (C 5 ); 118 (C 6 ); 115.5 (C 3 ); 113 (Cr); 80 (Ç (CH 3 ) 3 ); 65 (ÇH 2 O); 28.5 (3C, CH 3 ); 24 (C 3. ); 15 (CH 3 ); -3.4 (2C, ÇH 3 Si).
Exemple 7 : tert-butyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate greffé sur support solide 8Example 7: tert-butyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate grafted on solid support 8
Dans un tricol de 500 ml placé sous atmosphère d'argon on dissout 6 g (18,7 mmol, 1,7 éq) de tert-butyl N-{4-[allyl(diméthyl)silyl]-2-méthoxyphényl}carbamate 6 dans 84 ml de THF anhydre. On additionne alors 33,6 ml (16,8 mmol, 1,5 éq) d'une solution 0,5 M de 9- BBN dans du THF anhydre. On laisse la réaction évoluer à température ambiante et sous argon pendant 5h00. On ajoute ensuite 0,4 g (0,33 mmol, 3% éq) de Pd(PPh3)4, 9 ml (1,7 éq) d'une solution aqueuse 2 M de Na CO3, et 2,8 g (11 mmol) de résine bromopolystyrène (substituée ~ 4mmol/g). Le ballon est enveloppé dans une feuille d'aluminium et chauffé au reflux du THF. Au bout de 40h00, on rajoute 0,4 g (0,33 mmol, 3% éq) de catalyseur Pd(PPh3)4 et on laisse encore réagir au reflux du THF pendant 24h00. Le mélange est alors refroidi à température ambiante, puis on laisse décanter avant de filtrer la résine sur Bϋchner. Celle-ci est lavée successivement avec du THF (4x30 ml), une solution de sel de sodium de l'acide diéthyldithiocarbamique dilué à 1% dans du DMF (4x30 ml), un mélange THF/H2O 1 :1 (4x30 ml), puis H2O (2x30 ml), MeOH (2x30 ml), DMF (2x30 ml), MeOH (2x30 ml), 3x[3x30 ml CH2C12, 3x30ml MeOH] et enfin séchée sous vide (dessicateur). On obtient 5,2 g d'une poudre orange-clair (rdt 70%). IR (KBr, cm-1) : 1730 (CO)6 g (18.7 mmol, 1.7 eq) of tert-butyl N- {4- [allyl (dimethyl) silyl] -2-methoxyphenyl} carbamate 6 are dissolved in a 500 ml three-necked flask placed under an argon atmosphere. in 84 ml of THF anhydrous. 33.6 ml (16.8 mmol, 1.5 eq) of a 0.5 M solution of 9-BBN in anhydrous THF are then added. The reaction is allowed to proceed at room temperature and under argon for 5 hours. Then added 0.4 g (0.33 mmol, 3% eq) of Pd (PPh 3 ) 4 , 9 ml (1.7 eq) of a 2 M aqueous solution of Na CO 3 , and 2.8 g (11 mmol) of bromopolystyrene resin (substituted ~ 4mmol / g). The flask is wrapped in aluminum foil and heated to reflux of THF. After 40 hours, 0.4 g (0.33 mmol, 3% eq) of Pd catalyst (PPh 3 ) 4 is added and the reaction is further allowed to reflux of the THF for 24 hours. The mixture is then cooled to room temperature, then allowed to settle before filtering the resin on Bϋchner. This is washed successively with THF (4x30 ml), a sodium salt solution of diethyldithiocarbamic acid diluted to 1% in DMF (4x30 ml), a THF / H 2 O 1: 1 mixture (4x30 ml ), then H 2 O (2x30 ml), MeOH (2x30 ml), DMF (2x30 ml), MeOH (2x30 ml), 3x [3x30 ml CH 2 C1 2 , 3x30ml MeOH] and finally dried under vacuum (desiccator). 5.2 g of a light orange powder are obtained (yield 70%). IR (KBr, cm- 1 ): 1730 (CO)
Analyse élémentaire : Cale. Exp.Elementary analysis: Wedge. Exp.
% N 2,8 1,95% N 2.8 1.95
Exemple 8 : tert-butyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate greffé sur support solide 9Example 8: tert-butyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate grafted on solid support 9
Dans un tricol de 500 ml placé sous atmosphère d'argon on mélange 8 g (23,8 mmol, 1,7 éq) de tert-butyl N-{4-[allyl(diméthyl)silyl]-2-éthoxyphényl}carbamate 7 à 100 ml de THF anhydre. On additionne alors 42,8 ml (21,4 mmol, 1,5 éq) d'une solution 0,5 M de 9-BBN dans du THF anhydre. On laisse la réaction évoluer à température ambiante et sous argon pendant 4h00. On ajoute ensuite 0,5 g (0,42 mmol, 3% éq) de Pd(PPh3)4, 12 ml (1,7 éq) d'une solution aqueuse 2 M de Na2CO3, et 3,5 g (14 mmol) de résine bromopolystyrène (substituée ~ 4mmol/g). Le ballon est enveloppé dans une feuille d'aluminium et chauffé au reflux du THF. Au bout de 40h00, on rajoute 0,5 g (0,42 mmol, 3% éq) de catalyseur Pd(PPh3)4 et on laisse encore réagir au reflux du THF pendant 24h00. Le mélange est alors refroidi à température ambiante, on laisse le mélange décanter avant de filtrer la résine sur Bϋchner. Celle-ci est lavée successivement avec du THF (4x40 ml), une solution de sel de sodium de l'acide diéthyldithiocarbamique dilué à 1% dans du DMF (4x40 ml), un mélange THF/H2O 1 :1 (4x40 ml), puis H2O (2x40 ml), MeOH (2x40 ml), DMF (2x40 ml), MeOH (2x40 ml), 3x[3x40 ml CH2C12, 3x40ml MeOH] et enfin séchée sous videIn a three-necked flask of 500 ml placed under an argon atmosphere, 8 g (23.8 mmol, 1.7 eq) of tert-butyl N- {4- [allyl (dimethyl) silyl] -2-ethoxyphenyl} carbamate 7 are mixed. to 100 ml of anhydrous THF. 42.8 ml (21.4 mmol, 1.5 eq) of a 0.5 M solution of 9-BBN in anhydrous THF are then added. The reaction is allowed to proceed at room temperature and under argon for 4 hours. Then added 0.5 g (0.42 mmol, 3% eq) of Pd (PPh 3 ) 4 , 12 ml (1.7 eq) of a 2 M aqueous solution of Na 2 CO 3 , and 3.5 g (14 mmol) of bromopolystyrene resin (substituted ~ 4mmol / g). The flask is wrapped in aluminum foil and heated to reflux of THF. After 40 hours, 0.5 g (0.42 mmol, 3% eq) of Pd catalyst (PPh 3 ) 4 is added and the reaction is left to react at reflux of THF for 24 hours. The mixture is then cooled to room temperature, the mixture is allowed to settle before filtering the resin over Bϋchner. This is washed successively with THF (4x40 ml), a sodium salt solution of diethyldithiocarbamic acid diluted to 1% in DMF (4x40 ml), a THF / H 2 O 1: 1 mixture (4x40 ml ), then H 2 O (2x40 ml), MeOH (2x40 ml), DMF (2x40 ml), MeOH (2x40 ml), 3x [3x40 ml CH 2 C1 2 , 3x40ml MeOH] and finally dried under vacuum
(dessicateur). On obtient 5,86 g d'une poudre orange-pâle (rdt 80%).(Desiccator). 5.86 g of a pale orange powder are obtained (yield 80%).
IR fcm"1) : 1729 (CO)IR fcm "1 ): 1729 (CO)
Analyse élémentaire : I Cale. Exp. % N 1 2,76 2,23Elementary analysis: I Cale. Exp. % N 1 2.76 2.23
Exemple 9 : 2-méthoxyaniline greffée sur support solide 10Example 9: 2-methoxyaniline grafted onto solid support 10
On fait réagir 1 g (2 mmol) de tert-butyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate (~2 mmol/g) greffé sur support solide 8 avec 1,2 g (8 mmol, 4 éq) de B-chlorocatécholborane en solution 0,2 M dans du CH2C12 anhydre. On laisse agiter à température ambiante et sous argon pendant 10 mn. On additionne alors 16 ml d'eau et laisse agiter encore 20 mn. La résine est ensuite filtrée sur fritte, et rincée successivement avec une solution de NaOH 10% (60 ml), H2O, DMF, MeOH, CH2C12, MeOH. Après séchage de la résine (dessicateur) on obtient 0,8 g d'une poudre brune (rdt 98%). IR (KBr, cm"1) : disparition de la bande CO à 1730 cm"1 1 g (2 mmol) of tert-butyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate (~ 2 mmol / g) grafted on solid support 8 is reacted with 1.2 g (8 mmol, 4 eq) of B-chlorocatecholborane in 0.2 M solution in anhydrous CH 2 C1 2 . The mixture is left to stir at ambient temperature and under argon for 10 min. 16 ml of water are then added and the mixture is left to stir for another 20 min. The resin is then filtered on a frit, and rinsed successively with a 10% NaOH solution (60 ml), H 2 O, DMF, MeOH, CH 2 C1 2 , MeOH. After drying the resin (desiccator), 0.8 g of a brown powder is obtained (yield 98%). IR (KBr, cm "1 ): disappearance of the CO band at 1730 cm " 1
Analyse élémentaire Cale. Exp.Elementary analysis Cale. Exp.
% N 2,24 2,21% N 2.24 2.21
Exemple 10 : 2-éthoxy aniline greffée sur support solide ( 11)Example 10: 2-ethoxy aniline grafted on solid support (11)
La réaction entre 1,2 g (1,4 mmol) de tert-butyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate (~1,2 mmol/g) greffé sur support solide 9_et 0,87 g (5,66 mmol, 4 éq) de B-chlorocatécholborane en solution dans 0,2 M dans du CH2C12 anhydre selon le mode opératoire décrit précédemment conduit, après filtration et lavage à 1 g d'une poudre brune (rdt 95%). IR (cm'1) : disparition de la bande CO à 1729 cm"1 The reaction between 1.2 g (1.4 mmol) of tert-butyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate (~ 1.2 mmol / g) grafted onto solid support 9 and 0.87 g (5.66 mmol, 4 eq) of B-chlorocatecholborane dissolved in 0.2 M in anhydrous CH 2 C1 2 according to the procedure described above, after filtration and washing with 1 g of a brown powder (yield 95%). IR (cm '1 ): disappearance of the CO band at 1729 cm "1
Analyse élémentaire Cale. Exp.Elementary analysis Cale. Exp.
% N 1,88 1,78% N 1.88 1.78
Exemple 11 : Coupure du tert-butyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate greffé sur support solide ( 8)Example 11: Cutting of tert-butyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate grafted on solid support (8)
On fait réagir 0,35 g de tert-butyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate (théoriquement ~2mmol/g) condensé sur support solide 8 avec 0,5 ml (7 mmol, 10 éq) d'une solution 20% de TFA/CH2C12 à température ambiante pendant IhOO. La résine est alors filtrée sur fritte et rincée avec du CH2C12 et du MeOH. Le filtrat est ensuite concentré sous vide, repris dans du CH2C12, lavé avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3. Après séchage sur MgSO4 et évaporation du solvant on obtient 31,1 mg de 2-méthoxyaniline caractérisée par RMN Η et comparée au produit commercial (rdt 36%). Un contrôle IR de la résine a montré que la coupure n'était pas totale (présence d'une bande carbonyle à 1729 cm"1). La résine a alors été remise en réaction avec 10 équivalents d'une solution 20% de TFA/CH2C12 pendant 15h00 à température ambiante. Après un traitement identique, on a obtenu 13,8 mg de 2-méthoxyaniline pure (rdt global 52%).0.35 g of tert-butyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate (theoretically ~ 2mmol / g) condensed on solid support 8 is reacted with 0.5 ml (7 mmol, 10 eq) of a 20% solution of TFA / CH 2 C1 2 at room temperature for IhOO. The resin is then filtered on a frit and rinsed with CH 2 C1 2 and MeOH. The filtrate is then concentrated under vacuum, taken up in CH 2 C1 2 , washed with a saturated aqueous solution of NaHCO 3 . After drying over MgSO 4 and evaporation of the solvent, 31.1 mg of 2-methoxyaniline are obtained, characterized by Η NMR and compared with the commercial product (yield 36%). IR control of the resin showed that the cut was not complete (presence of a carbonyl band at 1729 cm −1 ). resin was then reacted with 10 equivalents of a 20% solution of TFA / CH 2 C1 2 for 15 h at room temperature. After identical treatment, 13.8 mg of pure 2-methoxyaniline were obtained (overall yield 52%).
Exemple 12 : 2-bromoéthyle N-(2-méthoxyphényl)carbamate (12)Example 12: 2-bromoethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate (12)
Dans un bicol de 50 ml placé sous atmosphère d'argon on solubilise 1, 5 g (7 mmol, 1,4 éq) de (Boc)2O dans 5 ml de CH2C12 anhydre. On ajoute alors 61 mg (0,5 mol, 10% éq) de DMAP dissous dans 5 ml de CH2C12 anhydre puis 0,56 ml (5 mmol) de 2-méthoxyaniline goutte à goutte. On laisse agiter 20 mn à température ambiante avant d'additionner 0,5 ml (7 mmol, 1,4 éq) de 2-bromoéthanol dilué dans 5 ml de CH2C12 anhydre. On laisse évoluer 30 mn à température ambiante puis environ 20h00 au reflux du dichlorométhane. Le milieu est ensuite refroidi puis concentré sous vide. Le solide rose-foncé obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CH2C12) pour donner 1,33 g d'une huile incolore (rdt 95%).1.5 g (7 mmol, 1.4 eq) of (Boc) 2 O in 5 ml of anhydrous CH 2 C1 2 are dissolved in a 50 ml bicol placed under an argon atmosphere. 61 mg (0.5 mol, 10% eq) of DMAP dissolved in 5 ml of anhydrous CH 2 C1 2 are then added, then 0.56 ml (5 mmol) of 2-methoxyaniline dropwise. The mixture is left to stir for 20 minutes at room temperature before adding 0.5 ml (7 mmol, 1.4 eq) of 2-bromoethanol diluted in 5 ml of anhydrous CH 2 C1 2 . It is left to evolve for 30 minutes at ambient temperature and then approximately 20:00 at reflux of the dichloromethane. The medium is then cooled and then concentrated in vacuo. The dark pink solid obtained is purified by chromatography on a column of silica gel (eluent CH 2 C1 2 ) to give 1.33 g of a colorless oil (yield 95%).
RMN *H (CDC13) δ (ppm) : 8,05 (d, J = 7,6 Hz, IH, CH(6)); 7,32 (si, IH, NH); 7,02 - 6,84NMR * H (CDC1 3 ) δ (ppm): 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H, CH (6) ); 7.32 (si, 1H, NH); 7.02 - 6.84
(m, 3H, CH{3), CH(4), CH(5)); 4,47 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2O); 3,86 (s, 3H, OCH3); 3,57 (t, J =(m, 3H, CH (3) , CH (4) , CH (5) ); 4.47 (t, J = 6 Hz, 2H, CH 2 O); 3.86 (s, 3H, OCH 3 ); 3.57 (t, J =
6 Hz, 2H, CH2Br).6 Hz, 2H, CH 2 Br).
RMN ,3C (CDCI3) δ (ppm) : 152,6 (CO); 147,6 (C2); 127,2 (d); 123 (C4); 121 (C6); 118,2NMR , 3 C (CDCI 3 ) δ (ppm): 152.6 (CO); 147.6 (C 2 ); 127.2 (d); 123 (C 4 ); 121 (C 6 ); 118.2
(C5); 110 (C3); 64,4 (ÇH2O); 55,6 (OÇ_H3); 29,1 (ÇH2Br). CPG (tR, mn, 70°C, 20°C/mn) : 6,92.(C 5 ); 110 (C 3 ); 64.4 (H 2 O); 55.6 (OÇ_H 3 ); 29.1 (ÇH 2 Br). CPG (tR, min, 70 ° C, 20 ° C / min): 6.92.
Analyse élémentaire Cale. Exp.Elementary analysis Cale. Exp.
% C 43,82 43,71 % H 4,41 4,52% C 43.82 43.71% H 4.41 4.52
% N 5,11 5,02% N 5.11 5.02
2-bromoéthyle N-(2-méthoxyphényl)carbamate ( 12 )2-bromoethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate (12)
La réaction entre 0,15 g (~0,17 mmol) de résine 2-méthoxyaniline 10 (~1,11 mmol/g), 0,25 g (1,2 mmol, 7 éq) de (Boc)2O, 0,1 g (0,9 mmol, 5 éq) de DMAP, et 85 μl (1,2 mmol, 7 éq) de 2-bromoéthanol dans 6 à 8 ml de CH2C12 à température ambiante pendant 16h00 selon le mode opératoire décrit à l'exemple 12, conduit, après filtration et lavage de la résine, à une poudre orangée. Le clivage de la résine s'effectue dans 2 ml de TFA pendant 2h00 à température ambiante. Après filtration et lavage de la résine avec du CH2C12 et du MeOH, le filtrat est concentré sous vide. On obtient 27,3 mg d'une huile brune (rdt brut 66%). La composition du mélange brut est analysée par CPG. On obtient, entre autres, les différents produits suivants : 2-méthoxyphénylaniline (15%), isocyanate intermédiaire (7%), 2- chloroéthyle N-(2-méthoxyphényl)carbamate (5,2%) et 2-bromoéthyle N-(2- méthoxyphényl)carbamate 12 (59,4%).The reaction between 0.15 g (~ 0.17 mmol) of 2-methoxyaniline resin 10 (~ 1.11 mmol / g), 0.25 g (1.2 mmol, 7 eq) of (Boc) 2 O, 0.1 g (0.9 mmol, 5 eq) of DMAP, and 85 μl (1.2 mmol, 7 eq) of 2-bromoethanol in 6 to 8 ml of CH 2 C1 2 at room temperature for 16:00 depending on the mode procedure described in Example 12, after filtration and washing of the resin, leads to an orange powder. The cleavage of the resin is carried out in 2 ml of TFA for 2 hours at room temperature. After filtration and washing of the resin with CH 2 C1 2 and MeOH, the filtrate is concentrated under vacuum. 27.3 mg of a brown oil are obtained (crude yield 66%). The composition of the crude mixture is analyzed by CPG. The following different products are obtained, among others: 2-methoxyphenylaniline (15%), intermediate isocyanate (7%), 2-chloroethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate (5.2%) and 2-bromoethyl N- ( 2-methoxyphenyl) carbamate 12 (59.4%).
CPG/MS (tR, mn, 90°C, 30 s, 10°C/mn, 220 °C ; IE 70 eV) : 5,62 (2-méthoxyaniline, M = 123), 6,07 (isocyanate, M = 149), 14,00 (2-chloroéthyle N-(2-méthoxyphényl)carbamate, M = 229) et 15,24 (12).CPG / MS (tR, min, 90 ° C, 30 s, 10 ° C / min, 220 ° C; IE 70 eV): 5.62 (2-methoxyaniline, M = 123), 6.07 (isocyanate, M = 149), 14.00 (2-chloroethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate, M = 229) and 15.24 (12).
Exemple 13: Préparation d'une librairie de carbamates de formule (I) dans laquelle RÏ = OEt , Y= (CH2)m, m=2 ou 3, G=J=CH, n=lExample 13: Preparation of a carbamate library of formula (I) in which R Ï = OEt, Y = (CH2) m, m = 2 or 3, G = J = CH, n = l
Une masse moyenne de 90 mg de résine 2-éthoxyaniline 11 (-1,8 mmol/g) est pesée dans 48 réacteurs en polypropylène qui sont placés sur le bloc de réaction fixé sur un agitateur orbitalaire Innova 2100 commercialisé chez Fisher.An average mass of 90 mg of 2-ethoxyaniline 11 resin (-1.8 mmol / g) is weighed in 48 polypropylene reactors which are placed on the reaction block fixed to an Innova 2100 orbital shaker sold by Fisher.
Première étape : formation des carbamates greffés sur résine On distribue dans chacun des réacteurs 4 ml d'une solution préparée à partir de 14,85 g (0,28 mol/1, 7 éq) de (Boc)2O et 5,94 g (0,20 mol/1, 5 éq) de DMAP dissous dans 240 ml de CH2C12. Le bloc réactionnel est alors agité pendant 30 mn. On rajoute enfin dans les 24 premiers réacteurs (matrice 1 à 24) 2 ml d'une solution de 3,32 ml (0,56 mol/1, 7 éq) de 2- bromoéthanol dilués dans 70 ml de CH2C12, et dans les 24 derniers (matrice 25 à 48) 2 ml d'une solution de3,55 ml (0,56 mmol/l, 7 éq) de 3-bromopropanol dilués dans 70 ml de CH2C12. Le bloc réactionnel est alors remis sous agitation pendant 16h00 à température ambiante. On filtre les résines puis les rince trois fois de suite avec une succession de trois solvants : DMF, MeOH, CH C12 (4 ml/réacteur à chaque fois). On laisse la résine sécher à l'air libre.First step: formation of the carbamates grafted on resin 4 ml of a solution prepared from 14.85 g (0.28 mol / 1.7 eq) of (Boc) 2 O and 5.94 are distributed in each of the reactors g (0.20 mol / 1.5 eq) of DMAP dissolved in 240 ml of CH 2 C1 2 . The reaction block is then stirred for 30 min. Finally, in the first 24 reactors (matrix 1 to 24) are added 2 ml of a solution of 3.32 ml (0.56 mol / 1.7 eq) of 2-bromoethanol diluted in 70 ml of CH 2 C1 2 , and in the last 24 (matrix 25 to 48) 2 ml of a solution of 3.55 ml (0.56 mmol / l, 7 eq) of 3-bromopropanol diluted in 70 ml of CH 2 C1 2 . The reaction block is then returned to stirring for 16:00 at room temperature. The resins are filtered and then rinsed three times in succession with a succession of three solvents: DMF, MeOH, CH C1 2 (4 ml / reactor each time). The resin is allowed to air dry.
Deuxième étape : réaction de N-alkylationSecond step: N-alkylation reaction
On distribue dans chacun des réacteurs 1,5 ml d'une solution de pipérazine correspondante (1,6 mmol, 10 éq) préparée préalablement par dissolution de la quantité à peser dans 3,3 ml de CH2C12. Un léger excès de chaque solution est préparé. La liste des pipérazines utilisées ainsi que la quantité mise en réaction est donnée dans le tableau suivant1.5 ml of a corresponding piperazine solution (1.6 mmol, 10 eq) prepared beforehand are dissolved in each of the reactors by dissolving the quantity to be weighed in 3.3 ml of CH 2 C1 2 . A slight excess of each solution is prepared. The list of piperazines used as well as the quantity reacted is given in the following table
ajoute ensuite 125 μl (4,5 éq) de DIEA dans chaque réacteur et laisse agiter pendant h00 à température ambiante. On filtre alors les résines puis les rince trois fois de suite avec une succession de trois solvants : DMF, MeOH, CH2C12 (4 ml/réacteur à chaque fois). On laisse la résine sécher à l'air libre.then add 125 μl (4.5 eq) of DIEA to each reactor and leave to stir for h00 at room temperature. The resins are then filtered and rinsed three times in succession with a succession of three solvents: DMF, MeOH, CH 2 C1 2 (4 ml / reactor each time). The resin is allowed to air dry.
Coupure La coupure s'effectue dans 2 ml de TF A/réacteur à température ambiante pendant 2h00. On filtre, rince les résines avec 2x 2ml de CH2C12, concentre les filtrats sous vide.Cut-off Cut-off is carried out in 2 ml of TF A / reactor at room temperature for 2 hours. It is filtered, the resins are rinsed with 2x 2 ml of CH 2 C1 2 , the filtrates are concentrated under vacuum.
Extraction en milieu basiqueBasic extraction
Les 48 mélanges sont individuellement repris dans 8 ml d'un mélange CH2Cl2/H O 1:1 dans des cartouches Whatman de 12 ml munies d'un filtre en PTFE. La phase organique est filtrée (= phase organique A), la phase aqueuse est lavée avec 4 ml de CH2C12. On ajuste alors le pH de la phase aqueuse à pH basique par addition d'une solution aqueuse saturée en Na2CO3. La phase aqueuse est ensuite extraite avec du CH2C12 (lx 4ml puis lx 2ml). Les 48 filtrats (= 48 phases organiques B) sont concentrés sous vide.The 48 mixtures are individually taken up in 8 ml of a CH 2 Cl 2 / HO 1: 1 mixture in Whatman 12 ml cartridges fitted with a PTFE filter. The organic phase is filtered (= organic phase A), the aqueous phase is washed with 4 ml of CH 2 C1 2 . The pH of the aqueous phase is then adjusted to basic pH by the addition of an aqueous solution saturated with Na 2 CO 3 . The aqueous phase is then extracted with CH 2 C1 2 (1x 4ml then 1x 2ml). The 48 filtrates (= 48 organic phases B) are concentrated under vacuum.
Purification sur résine échangeuse de cationsPurification on cation exchange resin
La résine échangeuse de cations utilisée est une résine BCX conditionnée par Bodhan (Mettler-Toledo) sous forme de cartouches SPE de lg. La résine est tout d'abord lavée avec 2x 3 ml de MeOH (conditionnement). Le mélange brut, dissous dans 1 ml de MeOH et ajusté à pH = 9 avec une solution aqueuse 1 M de NaOH, est ensuite déposé sur la petite colonne de résine (chargement). La colonne est alors lavée avec 2x 3 ml de MeOH (lavage). Le dérivé pipérazinique est enfin décroché par élution avec 3 ml d'une solution NH OH/MeOH 2 M (élution). Ce dernier filtrat est concentré sous vide.The cation exchange resin used is a BCX resin packaged by Bodhan (Mettler-Toledo) in the form of SPE cartridges of 1 g. The resin is firstly washed with 2x 3 ml of MeOH (packaging). The crude mixture, dissolved in 1 ml of MeOH and adjusted to pH = 9 with a 1 M aqueous solution of NaOH, is then deposited on the small column of resin (loading). The column is then washed with 2x 3 ml of MeOH (washing). The piperazine derivative is finally released by elution with 3 ml of a 2 M NH OH / MeOH solution (elution). The latter filtrate is concentrated under vacuum.
Les composés de formule (I) obtenus sont décrits et caractérisés de la manière suivante :The compounds of formula (I) obtained are described and characterized in the following way:
2-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 142- [4- (2-methoxyphenyl) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 14
Quantité : 2,2 mg (rdt 3%) HPLC : t = 2,45 mn MS : 400,68 (MH+) pureté HPLC : 85% 2-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 15Quantity: 2.2 mg (3% yield) HPLC: t = 2.45 min MS: 400.68 (MH + ) HPLC purity: 85% 2- [4- (3-methoxyphenyl) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 15
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH4OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.Purification on a column of silica gel (eluent AcOEt / petroleum ether 8: 2 then AcOEt / petroleum ether / NH 4 OH 8: 2: 0.2) leads to the expected compound.
Quantité : 6,8 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,64 mn MS : 400,51 (MH+) pureté HPLC : 94%Quantity: 6.8 mg (10% yield) HPLC: t = 2.64 min MS: 400.51 (MH + ) HPLC purity: 94%
2-[4-(4-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényi)carbamate 162- [4- (4-methoxyphenyl) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 16
Quantité : 3,4 mg (rdt 5%) HPLC : t = 2,39 mn MS : 400,68 (MH+) pureté HPLC : 86%Quantity: 3.4 mg (yield 5%) HPLC: t = 2.39 min MS: 400.68 (MH + ) HPLC purity: 86%
2-[4-(2-chlorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 172- [4- (2-chlorophenyl) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 17
Quantité : 1,7 mg (rdt 2%) HPLC : t = 2,64 mn MS : 404,63 (MH+) pureté HPLC : 77%Quantity: 1.7 mg (yield 2%) HPLC: t = 2.64 min MS: 404.63 (MH + ) HPLC purity: 77%
2-[4-(3-chlorophényI)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate l8 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH4OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.2- [4- (3-chlorophenyl) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 18 Purification on a column of silica gel (eluent AcOEt / petroleum ether 8: 2 then AcOEt / petroleum ether / NH 4 OH 8: 2: 0.2) leads to the expected compound.
Quantité : 8,5 mg (rdt 13%) HPLC : t = 2,85 mn MS : 404,46 (MH+) pureté HPLC : 96%Quantity: 8.5 mg (13% yield) HPLC: t = 2.85 min MS: 404.46 (MH + ) HPLC purity: 96%
2-[4-(4-chlorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 192- [4- (4-chlorophenyl) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 19
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH OH 8:2:0,2) conduit finalement au composé attendu.Purification on a silica gel column (eluent AcOEt / petroleum ether 8: 2 then AcOEt / petroleum ether / NH OH 8: 2: 0.2) finally leads to the expected compound.
Quantité : 7,3 mg (rdt 11%) HPLC : t = 2,85 mn MS : 404,47 (MH+) pureté HPLC : 85%Quantity: 7.3 mg (yield 11%) HPLC: t = 2.85 min MS: 404.47 (MH + ) HPLC purity: 85%
2-[4-(2-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 202- [4- (2-methylphenyl) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 20
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH4OH 8:2:0,2) conduit finalement au composé attendu.Purification on a silica gel column (eluent AcOEt / petroleum ether 8: 2 then AcOEt / petroleum ether / NH 4 OH 8: 2: 0.2) finally leads to the expected compound.
Quantité : 7,1 mg (rdt 11%) HPLC : t = 2,83 mn MS : 384,51 (MH+) pureté HPLC : 74% 2-[4-(3-méthylphényl)pipérazino] éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 21Quantity: 7.1 mg (yield 11%) HPLC: t = 2.83 min DM: 384.51 (MH + ) HPLC purity: 74% 2- [4- (3-methylphenyl) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 21
Quantité : 3,8 mg (rdt 6%) HPLC : t = 2,73 mn MS : 384,59 (MH+) pureté HPLC : 93%Quantity: 3.8 mg (yield 6%) HPLC: t = 2.73 min MS: 384.59 (MH + ) HPLC purity: 93%
2-[4-(4-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 222- [4- (4-methylphenyl) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 22
Quantité : 3,2 mg (rdt 5%) HPLC : t = 2,76 mn MS : 384,60 (MH+) pureté HPLC : 56%Quantity: 3.2 mg (yield 5%) HPLC: t = 2.76 min MS: 384.60 (MH + ) HPLC purity: 56%
2-[4-(2-fluorophényl)pipérazino] éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 23 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH4OH 8:2:0,2) conduit finalement au composé attendu.2- [4- (2-fluorophenyl) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 23 Purification on a column of silica gel (eluent AcOEt / petroleum ether 8: 2 then AcOEt / petroleum ether / NH 4 OH 8: 2: 0.2) finally leads to the expected compound.
Quantité : 10,2 mg (rdt 16%) HPLC : t = 2,63 mn MS : 388,49 (MH+) pureté HPLC : 93% 2-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 24Quantity: 10.2 mg (yield 16%) HPLC: t = 2.63 min MS: 388.49 (MH + ) HPLC purity: 93% 2- [4- (2-pyridinyl) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 24
Quantité : 7,6 mg (rdt 12%) HPLC : t = 1,81 mn MS : 371,56 (MH+) pureté HPLC : 55%Quantity: 7.6 mg (12% yield) HPLC: t = 1.81 min MS: 371.56 (MH + ) HPLC purity: 55%
2-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino] éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 252- [4- (3-pyridazinyl) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 25
Quantité : 4,3 mg (rdt 7%) HPLC : t = 1,83 mn MS : 372,55 (MH+) pureté HPLC : 27%Quantity: 4.3 mg (yield 7%) HPLC: t = 1.83 min MS: 372.55 (MH + ) HPLC purity: 27%
2-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 262- [4- (2-pyrimidinyl) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 26
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt éther de pétrole/NH OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.Purification on a silica gel column (eluent AcOEt / petroleum ether 8: 2 then AcOEt petroleum ether / NH OH 8: 2: 0.2) leads to the expected compound.
Quantité : 10,1 mg (rdt 16%) HPLC : t = 2,26 mn MS : 372,49 (MH+) pureté HPLC : 94%Quantity: 10.1 mg (yield 16%) HPLC: t = 2.26 min MS: 372.49 (MH + ) HPLC purity: 94%
2-[4-(6-chloro-3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 27 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH4OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.2- [4- (6-chloro-3-pyridazinyl) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 27 Purification on a silica gel column (eluent AcOEt / petroleum ether 8: 2 then AcOEt / petroleum ether / NH 4 OH 8: 2: 0.2) leads to the expected compound.
Quantité : 6,8 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,27 mn MS : 406,47 (MH+) pureté HPLC : 89%Quantity: 6.8 mg (10% yield) HPLC: t = 2.27 min MS: 406.47 (MH + ) HPLC purity: 89%
2-[4-(6-méthyl-3-pyridazinyl)pipérazino] éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 282- [4- (6-methyl-3-pyridazinyl) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 28
Quantité : 7 mg (rdt 11 %) HPLC : t = 2,13 mn MS : 386,58 (MH+) pureté HPLC : 61% Quantity: 7 mg (yield 11%) HPLC: t = 2.13 min MS: 386.58 (MH + ) HPLC purity: 61%
3-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 293- [4- (2-methoxyphenyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 29
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétiole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH4OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.Purification on a column of silica gel (eluent AcOEt / petiole ether 8: 2 then AcOEt / petroleum ether / NH 4 OH 8: 2: 0.2) leads to the expected compound.
Quantité : 14,7 mg (rdt 22%) HPLC : t = 2,57 mn MS : 414,55 (MH+) pureté HPLC : 100% 3-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 30Quantity: 14.7 mg (yield 22%) HPLC: t = 2.57 min MS: 414.55 (MH + ) HPLC purity: 100% 3- [4- (3-methoxyphenyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 30
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH4OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.Purification on a column of silica gel (eluent AcOEt / petroleum ether 8: 2 then AcOEt / petroleum ether / NH 4 OH 8: 2: 0.2) leads to the expected compound.
Quantité : 11 ,5 mg (rdt 17%) HPLC : t = 2,62 mn MS : 414,55 (MH+) pureté HPLC : 98% Quantity: 11.5 mg (yield 17%) HPLC: t = 2.62 min MS: 414.55 (MH + ) HPLC purity: 98%
3-[4-(2-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 313- [4- (2-chlorophenyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 31
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH4OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.Purification on a column of silica gel (eluent AcOEt / petroleum ether 8: 2 then AcOEt / petroleum ether / NH 4 OH 8: 2: 0.2) leads to the expected compound.
Quantité : 14,1 mg (rdt 20%) HPLC : t = 2,79 mn MS : 418,50 (MH+) pureté HPLC : 94%Quantity: 14.1 mg (20% yield) HPLC: t = 2.79 min MS: 418.50 (MH + ) HPLC purity: 94%
3-[4-(3-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 323- [4- (3-chlorophenyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 32
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu. Purification on a silica gel column (eluent AcOEt / petroleum ether 8: 2 then AcOEt / petroleum ether / NH OH 8: 2: 0.2) leads to the expected compound.
Quantité : 13,3 mg (rdt 19%) HPLC : t = 2,83 mn MS : 418,51 (MH+) pureté HPLC : 100%Quantity: 13.3 mg (yield 19%) HPLC: t = 2.83 min MS: 418.51 (MH + ) HPLC purity: 100%
3-[4-(4-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 333- [4- (4-chlorophenyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 33
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.Purification on a silica gel column (eluent AcOEt / petroleum ether 8: 2 then AcOEt / petroleum ether / NH OH 8: 2: 0.2) leads to the expected compound.
Quantité : 10 mg (rdt 14%) HPLC : t = 2,87 mn MS : 418,50 (MH+) pureté HPLC : 94%Quantity: 10 mg (yield 14%) HPLC: t = 2.87 min MS: 418.50 (MH + ) HPLC purity: 94%
3-[4-(2-méthylphényI)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 34 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt éther de pétrole/NH4OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.3- [4- (2-methylphenyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 34 Purification on a column of silica gel (eluent AcOEt / petroleum ether 8: 2 then AcOEt petroleum ether / NH 4 OH 8 : 2: 0.2) leads to the expected compound.
Quantité : 7,2 mg (rdt 11%) HPLC : t = 2,87 mn MS : 398,55 (MH+) pureté HPLC : 100%Quantity: 7.2 mg (yield 11%) HPLC: t = 2.87 min MS: 398.55 (MH + ) HPLC purity: 100%
3-[4-(3-méthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 353- [4- (3-methylphenyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 35
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt éther de pétrole/NH OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.Purification on a silica gel column (eluent AcOEt / petroleum ether 8: 2 then AcOEt petroleum ether / NH OH 8: 2: 0.2) leads to the expected compound.
Quantité : 10,7 mg (rdt 16%) HPLC : t = 2,80 mn MS : 398,55 (MH+) pureté HPLC : 95%Quantity: 10.7 mg (yield 16%) HPLC: t = 2.80 min MS: 398.55 (MH + ) HPLC purity: 95%
3-[4-(4-méthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 363- [4- (4-methylphenyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 36
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH4OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.Purification on a silica gel column (eluent AcOEt / petroleum ether 8: 2 then AcOEt / petroleum ether / NH 4 OH 8: 2: 0.2) leads to the expected compound.
Quantité : 8,7 mg (rdt 13%) HPLC : t = 2,77 mn MS : 398,56 (MH+) pureté HPLC : 90%Quantity: 8.7 mg (13% yield) HPLC: t = 2.77 min MS: 398.56 (MH + ) HPLC purity: 90%
3-[4-(2-fluorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 373- [4- (2-fluorophenyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 37
Quantité : 1 mg (rdt l%) HPLC : t = 2Jl mn MS : 402,57 (MH+) pureté HPLC : 44% Quantity: 1 mg (rdt 1%) HPLC: t = 2Jl mn MS: 402.57 (MH + ) HPLC purity: 44%
3-[4-(4-fluorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 383- [4- (4-fluorophenyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 38
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH4OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.Purification on a column of silica gel (eluent AcOEt / petroleum ether 8: 2 then AcOEt / petroleum ether / NH 4 OH 8: 2: 0.2) leads to the expected compound.
Quantité : 11,9 mg (rdt 18%) HPLC : t = 2,66 mn MS : 402,53 (MH+) pureté HPLC : 82%Quantity: 11.9 mg (yield 18%) HPLC: t = 2.66 min MS: 402.53 (MH + ) HPLC purity: 82%
3- {4- [3-(trifluorométhyl)phényl] piperazino} propy 1 N-(2-éthoxyphényl)carbamate 393- {4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] piperazino} propy 1 N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 39
Quantité : 50,5 mg (rdt 69%) HPLC : t = 2,87 mn MS : 452,52 (MH+) pureté HPLC : 85% Quantity: 50.5 mg (yield 69%) HPLC: t = 2.87 min MS: 452.52 (MH + ) HPLC purity: 85%
3-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]propyI N-(2-éthoxyphényl)carbamate 403- [4- (2-pyridinyl) piperazino] propyI N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 40
Quantité : 6 mg (rdt 9%) HPLC :t= 1,98 mn MS : 385,56 (MH+) pureté HPLC: 100% Quantity: 6 mg (yield 9%) HPLC: t = 1.98 min MS: 385.56 (MH + ) HPLC purity: 100%
3-[4-(4-pyridinyl)pipérazino] propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 413- [4- (4-pyridinyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 41
Quantité : 8,7 mg (rdt 14%) HPLC :t= 1,90 mn MS : 385,56 (MH+) pureté HPLC: 100%Quantity: 8.7 mg (14% yield) HPLC: t = 1.90 min DM: 385.56 (MH + ) HPLC purity: 100%
3-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]propylN-(2-éthoxyphényl)carbamate423- [4- (3-pyridazinyl) piperazino] propylN- (2-ethoxyphenyl) carbamate42
Quantité : 6,1 mg (rdt 9%) HPLC:t=l,94mn MS : 386,56 (MH+) pureté HPLC : 96%Quantity: 6.1 mg (yield 9%) HPLC: t = 1.94 min MS: 386.56 (MH + ) HPLC purity: 96%
3- [4-(4-py rimidinyl)pipér azino] propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 433- [4- (4-py rimidinyl) piper azino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 43
Quantité : 8,5 mg (rdt 13%) HPLC:t=l,86mn MS : 386,55 (MH+) pureté HPLC : 100%Quantity: 8.5 mg (13% yield) HPLC: t = 1.86 min MS: 386.55 (MH + ) HPLC purity: 100%
3-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazmo]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 44 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.3- [4- (2-pyrimidinyl) piperazmo] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 44 Purification on a column of silica gel (eluent AcOEt / petroleum ether 8: 2 then AcOEt / petroleum ether / NH OH 8 : 2: 0.2) leads to the expected compound.
Quantité : 16,9 mg (rdt 27%) HPLC : t = 2,27 mn MS : 386,52 (MH+) pureté HPLC : 97%Quantity: 16.9 mg (yield 27%) HPLC: t = 2.27 min MS: 386.52 (MH + ) HPLC purity: 97%
3-[4-(2-pyrazinyl)pipérazino] propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 453- [4- (2-pyrazinyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 45
Quantité : 2,3 mg (rdt 3%) HPLC : t = 2,19 mn MS : 386,55 (MH+) pureté HPLC : 79%Quantity: 2.3 mg (3% yield) HPLC: t = 2.19 min MS: 386.55 (MH + ) HPLC purity: 79%
3-[4-(6-chloro-3-pyridazinyl)pipérazino] propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 463- [4- (6-chloro-3-pyridazinyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 46
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.Purification on a silica gel column (eluent AcOEt / petroleum ether 8: 2 then AcOEt / petroleum ether / NH OH 8: 2: 0.2) leads to the expected compound.
Quantité : 10,7 mg (rdt 15%) HPLC : t = 2,32 mn MS : 420,50 (MH+) pureté HPLC : 100% Quantity: 10.7 mg (15% yield) HPLC: t = 2.32 min MS: 420.50 (MH + ) HPLC purity: 100%
3-[4-(2,5-diméthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 473- [4- (2,5-dimethylphenyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 47
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH4OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.Purification on a column of silica gel (eluent AcOEt / petroleum ether 8: 2 then AcOEt / petroleum ether / NH 4 OH 8: 2: 0.2) leads to the expected compound.
Quantité : 7,5 mg (rdt 11%) HPLC : t = 3,02 mn MS : 412,58 (MH+) pureté HPLC : 85%Quantity: 7.5 mg (yield 11%) HPLC: t = 3.02 min MS: 412.58 (MH + ) HPLC purity: 85%
3-[4-(6-méthyl-3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 483- [4- (6-methyl-3-pyridazinyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 48
Quantité : 7,7 mg (rdt 11 %) HPLC : t = 1,88 mn MS : 400,58 (MH+) pureté HPLC : 100% Quantity: 7.7 mg (yield 11%) HPLC: t = 1.88 min MS: 400.58 (MH + ) HPLC purity: 100%
Exemple 14 : Préparation d'une librairie de carbamates de formule (I) dans laquelle Ri = OMe , Y= (CH2)m, m=2 ou 3, G=J=CH, n=l Une masse moyenne de 90 mg de résine 2-méthoxyaniline 10 (-1,3 mmol/g) est pesée dans 44 réacteurs en polypropylène qui sont placés sur le bloc de réaction fixé sur l'agitateur orbitalaire.Example 14: Preparation of a carbamate library of formula (I) in which Ri = OMe, Y = (CH2) m, m = 2 or 3, G = J = CH, n = l An average mass of 90 mg of 2-methoxyaniline 10 resin (-1.3 mmol / g) is weighed in 44 polypropylene reactors which are placed on the reaction block fixed on the orbital shaker.
Première étape : formation des carbamatesFirst step: formation of carbamates
On distribue dans chacun des réacteurs 4 ml d'une solution préparée à partir de 9,82 g (0,20 mol/1, 7 éq) de (Boc)2O et 3,93 g (0,14 mol/1, 5 éq) de DMAP dissous dans 220 ml de CH2C12. Le bloc réactionnel est alors agité pendant 30 mn. On rajoute enfin dans les 22 premiers réacteurs 2 ml d'une solution de 4,8 ml (82 mmol/l, 14 éq) de 2-bromoéthanol dilués dans 70 ml de CH2C12, et dans les 22 derniers 2 ml d'une solution de 5,2 ml (82 mmol/l, 14 éq) de 3-bromopropanol dilués dans 70 ml de CH2C12. Le bloc réactionnel est alors remis à agiter pendant 28h00 à température ambiante. L'agitation est ensuite stoppée. On filtre les résines puis les rince trois fois de suite avec une succession de trois solvants : DMF, MeOH, CH2C12 (4 ml/réacteur à chaque fois). On laisse la résine sécher à l'air libre.4 ml of a solution prepared from 9.82 g (0.20 mol / 1.7 eq) of (Boc) 2 O and 3.93 g (0.14 mol / 1, 5 eq) of DMAP dissolved in 220 ml of CH 2 C1 2 . The reaction block is then stirred for 30 min. Finally, in the first 22 reactors, 2 ml of a 4.8 ml solution (82 mmol / l, 14 eq) of 2-bromoethanol diluted in 70 ml of CH 2 C1 2 are added , and in the last 22 2 ml of '' a solution of 5.2 ml (82 mmol / l, 14 eq) of 3-bromopropanol diluted in 70 ml of CH 2 C1 2 . The reaction block is then again stirred for 28 hours at room temperature. The agitation is then stopped. The resins are filtered and then rinsed three times in succession with a succession of three solvents: DMF, MeOH, CH 2 C1 2 (4 ml / reactor each time). The resin is allowed to air dry.
Deuxième étape : réaction de N-alkylationSecond step: N-alkylation reaction
On distribue dans chacun des réacteurs 1,2 ml d'une solution de pipérazine coπespondante (1,2 mmol, 10 éq) préparée préalablement. La liste et la quantité mise en réaction pour les pipérazines utilisée est donnée dans le tableau suivant :1.2 ml of a coπesponding piperazine solution (1.2 mmol, 10 eq) prepared beforehand are distributed into each of the reactors. The list and the quantity reacted for the piperazines used is given in the following table:
On ajoute ensuite 75 μl (3,5 éq) de DIEA dans chaque puits et laisse agiter pendant 40h00 à température ambiante. On filtre alors les résines puis les rince trois fois de suite avec une succession de trois solvants : DMF, MeOH, CH2C12 (4 ml/réacteur à chaque fois). On laisse la résine sécher à l'air libre.75 μl (3.5 eq) of DIEA are then added to each well and the mixture is left to stir for 40 hours at room temperature. The resins are then filtered and then rinsed three times in succession with a succession of three solvents: DMF, MeOH, CH 2 C1 2 (4 ml / reactor each time). The resin is allowed to air dry.
Coupurecut
La coupure s'effectue dans 2 ml de TFA / réacteur à température ambiante pendant 2h00. On filtre, rince les résines avec 2x 2ml de CH2C12, concentre les filtrats. Chaque filtrat est alors repris dans 1 ml de MeOH, le pH est ajusté à 9 avec une solution aqueuse 1 M de NaOH. Les mélanges sont alors purifiés sur résine échangeuse de cations selon le protocole décrit précédemment. Les 44 filtrats récupérés dans des tubes préalablement tarés sont concentrés sous vide (Génévac) et analysés en HPLC/MS avant d'être pesés.The cleavage is carried out in 2 ml of TFA / reactor at room temperature for 2 hours. Filter, rinse the resins with 2x 2ml of CH 2 C1 2 , concentrate the filtrates. Each filtrate is then taken up in 1 ml of MeOH, the pH is adjusted to 9 with a 1 M aqueous solution of NaOH. The mixtures are then purified on cation exchange resin according to the protocol described above. The 44 filtrates recovered in previously tared tubes are concentrated under vacuum (Génévac) and analyzed by HPLC / MS before being weighed.
2-(4-phénylpipérazino)éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 492- (4-phenylpiperazino) ethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 49
Quantité : 4,4 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,41 mn MS : 356,46 (MH+) pureté HPLC : 85% 2-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 50Quantity: 4.4 mg (10% yield) HPLC: t = 2.41 min MS: 356.46 (MH + ) HPLC purity: 85% 2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazino] ethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 50
Quantité : 3,5 mg (rdt 7%) HPLC : t = 2,44 mn MS : 386,49 (MH+) pureté HPLC : 99%Quantity: 3.5 mg (yield 7%) HPLC: t = 2.44 min MS: 386.49 (MH + ) HPLC purity: 99%
2-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 512- [4- (3-methoxyphenyl) piperazino] ethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 51
Quantité : 2,8 mg (rdt 6%) HPLC : t = 2,46 mn MS : 386,49 (MH+) pureté HPLC : 92%Quantity: 2.8 mg (yield 6%) HPLC: t = 2.46 min MS: 386.49 (MH + ) HPLC purity: 92%
2-[4-(4-méthoxyphényl)pipérazino] éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 522- [4- (4-methoxyphenyl) piperazino] ethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 52
Quantité : 7,9 mg (rdt 17%) HPLC : t = 2,39 mn MS : 386,49 (MH+) pureté HPLC : 88% Quantity: 7.9 mg (yield 17%) HPLC: t = 2.39 min MS: 386.49 (MH + ) HPLC purity: 88%
2-[4-(2-chlorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 53 2- [4- (2-chlorophenyl) piperazino] ethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 53
Quantité : 5,6 mg (rdt 12%) HPLC : t = 2,62 mn MS : 390,44 (MH+) pureté HPLC : 97%Quantity: 5.6 mg (12% yield) HPLC: t = 2.62 min MS: 390.44 (MH + ) HPLC purity: 97%
2-[4-(3-chlorophényl)pipérazino] éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 542- [4- (3-chlorophenyl) piperazino] ethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 54
Quantité : 3,1 mg (rdt 6%) HPLC : t = 2,70 mn MS : 390,44 (MH+) pureté HPLC : 91%Quantity: 3.1 mg (yield 6%) HPLC: t = 2.70 min MS: 390.44 (MH + ) HPLC purity: 91%
2-[4-(4-chlorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 552- [4- (4-chlorophenyl) piperazino] ethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 55
Quantité : 6,4 mg (rdt 14%) HPLC : t = 2,69 mn MS : 390,44 (MH+) pureté HPLC : 78%Quantity: 6.4 mg (yield 14%) HPLC: t = 2.69 min MS: 390.44 (MH + ) HPLC purity: 78%
2-[4-(2-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 56 2- [4- (2-methylphenyl) piperazino] ethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 56
Quantité : 8,4 mg (rdt 19%) HPLC : t = 2,61 mn MS : 370,49 (MH+) pureté HPLC : 84%Quantity: 8.4 mg (yield 19%) HPLC: t = 2.61 min MS: 370.49 (MH + ) HPLC purity: 84%
2-[4-(3-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 572- [4- (3-methylphenyl) piperazino] ethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 57
Quantité : 4,1 mg (rdt 9%) HPLC : t = 2,59 mn MS : 370,50 (MH+) pureté HPLC : 93%Quantity: 4.1 mg (yield 9%) HPLC: t = 2.59 min MS: 370.50 (MH + ) HPLC purity: 93%
2-[4-(4-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 582- [4- (4-methylphenyl) piperazino] ethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 58
Quantité : 4,8 mg (rdt 11%) HPLC : t = 2,61 mn MS : 370,50 (MH+) pureté HPLC : 88%Quantity: 4.8 mg (yield 11%) HPLC: t = 2.61 min MS: 370.50 (MH + ) HPLC purity: 88%
2-[4-(2-fluorophényl)pipérazino] éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 59 2- [4- (2-fluorophenyl) piperazino] ethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 59
Quantité : 4,8 mg (rdt 11%) HPLC : t = 2,50 mn MS : 374,48 (MH+) pureté HPLC : 96%Quantity: 4.8 mg (yield 11%) HPLC: t = 2.50 min MS: 374.48 (MH + ) HPLC purity: 96%
2-[4-(4-fluorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 602- [4- (4-fluorophenyl) piperazino] ethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 60
Quantité : 1,6 mg (rdt 3%) HPLC : t = 2,52 mn MS : 374,48 (MH+) pureté HPLC : 79%Quantity: 1.6 mg (yield 3%) HPLC: t = 2.52 min MS: 374.48 (MH + ) HPLC purity: 79%
2-{4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipérazino}éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 612- {4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] piperazino} ethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 61
Quantité : 4,2 mg (rdt 8%) HPLC : t = 2,83 mn MS : 424,50 (MH+) pureté HPLC : 91%Quantity: 4.2 mg (yield 8%) HPLC: t = 2.83 min MS: 424.50 (MH + ) HPLC purity: 91%
2-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 62 2- [4- (2-pyridinyl) piperazino] ethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 62
Quantité : 5,3 mg (rdt 12%) HPLC : t = 2,03 mn MS : 357,48 (MH+) pureté HPLC : 80%Quantity: 5.3 mg (12% yield) HPLC: t = 2.03 min MS: 357.48 (MH + ) HPLC purity: 80%
2-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 632- [4- (4-pyridinyl) piperazino] ethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 63
Quantité : 1,8 mg (rdt 4%) HPLC : t = 2,08 mn MS : 357,48 (MH+) pureté HPLC : 83%Quantity: 1.8 mg (yield 4%) HPLC: t = 2.08 min MS: 357.48 (MH + ) HPLC purity: 83%
2-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 642- [4- (3-pyridazinyl) piperazino] ethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 64
Quantité : 2,9 mg (rdt 7%) HPLC : t = l,97 mn MS : 358,48 (MH+) pureté HPLC : 87%Quantity: 2.9 mg (yield 7%) HPLC: t = 1.97 min MS: 358.48 (MH + ) HPLC purity: 87%
2-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 65 2- [4- (2-pyrimidinyl) piperazino] ethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 65
Quantité : 4,3 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,09 mn MS : 358,48 (MH+) pureté HPLC : 99%Quantity: 4.3 mg (10% yield) HPLC: t = 2.09 min MS: 358.48 (MH + ) HPLC purity: 99%
2-[4-(2-pyrazinyl)pipérazino]éthylN-(2-méthoxyphényl)carbamate662- [4- (2-pyrazinyl) piperazino] éthylN- (2-methoxyphenyl) carbamate66
Quantité : 4,5 mg (rdt 10%) HPLC:t=l,99mn MS : 358,48 (MH+) pureté HPLC : 97%Quantity: 4.5 mg (10% yield) HPLC: t = 1.99 min MS: 358.48 (MH + ) HPLC purity: 97%
2-{4-[3-(6-chloro)pyridazinyl]pipérazino}éthylN-(2-méthoxyphényl)carbamate6_72- {4- [3- (6-chloro) pyridazinyl] piperazino} éthylN- (2-methoxyphenyl) carbamate6_7
Quantité : 5,1 mg (rdt 11%) HPLC:t = 2,llmn MS : 392,46 (MH+) pureté HPLC : 80% Quantity: 5.1 mg (yield 11%) HPLC: t = 2, llmn MS: 392.46 (MH + ) HPLC purity: 80%
2-[4-(2,5-diméthylphényl)pipérazino] éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 68 2- [4- (2,5-dimethylphenyl) piperazino] ethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 68
Quantité : 4,8 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,8 mn MS : 384,54 (MH+) pureté HPLC : 93%Quantity: 4.8 mg (10% yield) HPLC: t = 2.8 min MS: 384.54 (MH + ) HPLC purity: 93%
3-(4-phénylpipérazino)propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 693- (4-phenylpiperazino) propyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 69
Quantité : 14,1 mg (rdt 32%) HPLC : t = 2,39 mn MS : 370,52 (MH+) pureté HPLC : 98%Quantity: 14.1 mg (yield 32%) HPLC: t = 2.39 min MS: 370.52 (MH + ) HPLC purity: 98%
3-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazino] propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 703- [4- (2-methoxyphenyl) piperazino] propyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 70
Quantité : 15,3 mg (rdt 32%) HPLC : t = 2,42 mn MS : 370,52 (MH+) pureté HPLC : 98%Quantity: 15.3 mg (yield 32%) HPLC: t = 2.42 min MS: 370.52 (MH + ) HPLC purity: 98%
3-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 71 3- [4- (3-methoxyphenyl) piperazino] propyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 71
Quantité : 8,9mg (rdt 19%) HPLC : t = 2,48 mn MS : 370,52 (MH+) pureté HPLC : 89%Quantity: 8.9 mg (yield 19%) HPLC: t = 2.48 min MS: 370.52 (MH + ) HPLC purity: 89%
3-[4-(4-méthoxyphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 723- [4- (4-methoxyphenyl) piperazino] propyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 72
Quantité : 15,2 mg (rdt 32%) HPLC : t = 2,31 mn MS : 370,52 (MH+) pureté HPLC : 98%Quantity: 15.2 mg (yield 32%) HPLC: t = 2.31 min MS: 370.52 (MH + ) HPLC purity: 98%
3-[4-(2-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 733- [4- (2-chlorophenyl) piperazino] propyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 73
Quantité : 14,5 mg (rdt 30%) HPLC : t = 2,59 mn MS : 404,51 (MH+) pureté HPLC : 98%Quantity: 14.5 mg (yield 30%) HPLC: t = 2.59 min MS: 404.51 (MH + ) HPLC purity: 98%
3-[4-(3-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 74 3- [4- (3-chlorophenyl) piperazino] propyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 74
Quantité : 13,1 mg (rdt 27%) HPLC : t = 2,63 mn MS : 404,50 (MH+) pureté HPLC : 97%Quantity: 13.1 mg (yield 27%) HPLC: t = 2.63 min MS: 404.50 (MH + ) HPLC purity: 97%
3-[4-(4-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 753- [4- (4-chlorophenyl) piperazino] propyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 75
Quantité : 10 mg (rdt 21%) HPLC : t = 2,61 mn MS : 404,50 (MH+) pureté HPLC : 96%Quantity: 10 mg (yield 21%) HPLC: t = 2.61 min MS: 404.50 (MH + ) HPLC purity: 96%
3-[4-(2-méthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 763- [4- (2-methylphenyl) piperazino] propyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 76
Quantité : 8,8 mg (rdt 19%) HPLC : t = 2,70 mn MS : 384,55 (MH+) pureté HPLC : 79%Quantity: 8.8 mg (yield 19%) HPLC: t = 2.70 min MS: 384.55 (MH + ) HPLC purity: 79%
3-[4-(3-méthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 77 3- [4- (3-methylphenyl) piperazino] propyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 77
Quantité : 9,9 mg (rdt 22%) HPLC : t = 2,59 mn MS : 384,55 (MH+) pureté HPLC : 97%Quantity: 9.9 mg (22% yield) HPLC: t = 2.59 min MS: 384.55 (MH + ) HPLC purity: 97%
3-[4-(4-méthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 783- [4- (4-methylphenyl) piperazino] propyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 78
Quantité : 13,8 mg (rdt 30%) HPLC : t = 2,58 mn MS : 384,55 (MH+) pureté HPLC : 91%Quantity: 13.8 mg (yield 30%) HPLC: t = 2.58 min MS: 384.55 (MH + ) HPLC purity: 91%
3-[4-(2-fluorophényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 793- [4- (2-fluorophenyl) piperazino] propyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 79
Quantité : 6,3 mg (rdt 14%) HPLC : t = 2,55 mn MS : 388,52 (MH+) pureté HPLC : 70%Quantity: 6.3 mg (yield 14%) HPLC: t = 2.55 min MS: 388.52 (MH + ) HPLC purity: 70%
3-[4-(4-fluorophényl)pipérazino] propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 80 3- [4- (4-fluorophenyl) piperazino] propyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 80
Quantité : 10,1 mg (rdt 22%) HPLC : t =2,50 mn MS : 388,53 (MH+) pureté HPLC : 92%Quantity: 10.1 mg (22% yield) HPLC: t = 2.50 min MS: 388.53 (MH + ) HPLC purity: 92%
3-{4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipérazino}propylN-(2-méthoxyphényl)carbamate 813- {4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] piperazino} propylN- (2-methoxyphenyl) carbamate 81
Quantité : 10,9 mg (rdt 21%) HPLC : t = 2,84 mn MS : 438,55 (MH+) pureté HPLC : 90%Quantity: 10.9 mg (yield 21%) HPLC: t = 2.84 min MS: 438.55 (MH + ) HPLC purity: 90%
3-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 823- [4- (2-pyridinyl) piperazino] propyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 82
Quantité : 9,5 mg (rdt 22%) HPLC : t = 2,03 mn MS : 371,53 (MH+) pureté HPLC : 89%Quantity: 9.5 mg (rdt 22%) HPLC: t = 2.03 min MS: 371.53 (MH + ) HPLC purity: 89%
3-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 83 3- [4- (4-pyridinyl) piperazino] propyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 83
Quantité : 4,4 mg (rdt 10%) HPLC:t = 2,llmn MS: 371,52 (MH+) pureté HPLC : 76%Quantity: 4.4 mg (10% yield) HPLC: t = 2, llmn MS: 371.52 (MH + ) HPLC purity: 76%
3- [2-(4-benzylpipérazino)] propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 843- [2- (4-benzylpiperazino)] propyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 84
Quantité : 7,3 mg (rdt 16%) HPLC:t = 2,61mn MS : 384,55 (MH+) pureté HPLC: 100%Quantity: 7.3 mg (yield 16%) HPLC: t = 2.61 min MS: 384.55 (MH + ) HPLC purity: 100%
3-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]propylN-(2-méthoxyphényl)carbamate853- [4- (3-pyridazinyl) piperazino] propylN- (2-methoxyphenyl) carbamate85
Quantité : 4,3 mg (rdt 9%) HPLC : t = 2,07 mn MS : 372,51 (MH+) pureté HPLC : 88%Quantity: 4.3 mg (yield 9%) HPLC: t = 2.07 min MS: 372.51 (MH + ) HPLC purity: 88%
3-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]propylN-(2-méthoxyphényl)carbamate86 3- [4- (2-pyrimidinyl) piperazino] propylN- (2-methoxyphenyl) carbamate86
Quantité : 3,9 mg (rdt 9%) HPLC : t = 2,13 mn MS : 372,52 (MH+) pureté HPLC : 93%Quantity: 3.9 mg (yield 9%) HPLC: t = 2.13 min MS: 372.52 (MH + ) HPLC purity: 93%
3-[4-(2-pyrazinyl)pipérazino] propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 873- [4- (2-pyrazinyl) piperazino] propyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 87
Quantité : 4,7 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,05 mn MS : 372,52 (MH+) pureté HPLC : 96%Quantity: 4.7 mg (10% yield) HPLC: t = 2.05 min MS: 372.52 (MH + ) HPLC purity: 96%
3- [4-(6-chloro-3-pyridazinyl)pipér azino] propyl N-(2-méthoxyphény l)carba mate 883- [4- (6-chloro-3-pyridazinyl) piper azino] propyl N- (2-methoxypheny l) carba mate 88
Quantité : 8,7 mg (rdt 18%) HPLC : t = 2,15 mn MS : 406,50 (MH+) pureté HPLC : 95%Quantity: 8.7 mg (18% yield) HPLC: t = 2.15 min MS: 406.50 (MH + ) HPLC purity: 95%
3- [4-(2,5-diméthylphényl)pipérazino] propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 89 3- [4- (2,5-dimethylphenyl) piperazino] propyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 89
Quantité : 6 mg (rdt 13%) HPLC : t = 2,85 mn MS : 398,58 (MH+) pureté HPLC : 92%Quantity: 6 mg (yield 13%) HPLC: t = 2.85 min MS: 398.58 (MH + ) HPLC purity: 92%
Exemple 15 : 2-(4-phénylpipérazino)éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 90Example 15: 2- (4-phenylpiperazino) ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 90
Selon le mode opératoire décrit à l' exemple 16, la réaction entre 0,8 g (2,8 mmol) de 2- bromoéthyle N-(2-éthoxyphényl)carbamate, 1 ml (5,6 mmol, 2 éq) de DIEA et 0,5 ml (3,1 mmol, 1,1 éq) de 1-phénylpipérazine dans 7 ml d'acétonitrile anhydre conduit, après traitement, à une huile jaune que l'on purifie par chromatographie sur colonne (éluantAccording to the procedure described in Example 16, the reaction between 0.8 g (2.8 mmol) of 2-bromoethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate, 1 ml (5.6 mmol, 2 eq) of DIEA and 0.5 ml (3.1 mmol, 1.1 eq) of 1-phenylpiperazine in 7 ml of anhydrous acetonitrile leads, after treatment, to a yellow oil which is purified by column chromatography (eluent
AcOEt/éther de pétrole 8:2) pour donner 0,47 g d'une huile incolore qui est conservée sous sa forme chlorhydrate. On obtient 485 mg d'une poudre blanche (rdt 39%).AcOEt / petroleum ether 8: 2) to give 0.47 g of a colorless oil which is stored in its hydrochloride form. 485 mg of a white powder are obtained (yield 39%).
RMN 1H base (CDC13) δ (ppm) : 8,10 (dd, J0 = 6 Hz, Jm = 3 Hz, IH, CH(6)); 7,34 - 7,221 H NMR base (CDC1 3 ) δ (ppm): 8.10 (dd, J 0 = 6 Hz, J m = 3 Hz, 1 H, CH (6) ); 7.34 - 7.22
(m, 3H, CH(3), CH(4), CH(5)); 7,01 - 6,82 (m, 6H, NH, ArH); 4,35 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2O); 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2); 3,25 - 3,20 (m, 4H, CH2(3-), CH2(5>)); 2,78 - 2,67 (m, 6H,(m, 3H, CH (3) , CH (4) , CH (5) ); 7.01 - 6.82 (m, 6H, NH, ArH); 4.35 (t, J = 6 Hz, 2H, CH 2 O); 4.07 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH 2 ); 3.25 - 3.20 (m, 4H, CH 2 (3 -), CH 2 (5 > ) ); 2.78 - 2.67 (m, 6H,
CH2N, CH2(2.), CH2(6.)); 1,43 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3). Analyse élémentaire : Calc.(0,3H2 Exp.CH 2 N, CH 2 (2. ) , CH 2 (6. )); 1.43 (t, J = 7 Hz, 2H, CH 3 ). Elemental analysis: Calc. (0.3H 2 Exp.
% C 56,25 56,28 % H 6,66 6,66% C 56.25 56.28% H 6.66 6.66
% N 9,37 9,14% N 9.37 9.14
Exemple 16 : Résultats biologiques : Les composés de l'invention ont été évalués par la mesure de leur constante d'affinité Ki réalisées par déplacement d'un radio-ligand [3H] -GR113808 sur des cellules gliales de rat exprimant de manière stable, l'isoforme humaine h5-HT4e Example 16: Biological results: The compounds of the invention were evaluated by measuring their affinity constant Ki carried out by displacement of a [ 3 H] radio-ligand -GR113808 on rat glial cells stably expressing the human isoform h5 -HT 4th
Les cellules gliales à confluence sont lavées 2 fois au PBS et centrifugées 5 min à 300g. Le culot est utilisé immédiatement et les cellules sont suspendues dans 10 volumes d'HEPES (50 mM, pH 7.4, 4°C) puis homogénéisées avec un téflon et centrifugées 20min à 40000g. Le culot est suspendu à nouveau dans 15 volumes d'HEPES. Les expériences de déplacement sont effectuées dans 500μl de tampon (HEPES 50mM) contenant 20μl de radio-ligand [3H] -GR113808 à une concentration de 0.2 nM por l'isoforme h5-HT e ou à une concentration égale à la moitié du Kd du radio-ligand pour les autres isoformes exprimées dans les cellules COS, 20μl de ligand compétiteur à 7 concentrations variables et 50μl de préparation membranaires (100-200μg de protéines déterminé par dosage selon la méthode de Bradford). La liaison est effectuée à 25°C pendant 30 min et la réaction est arrêtée par filtration rapide sous vide (Brandel Harvester) sur filtres Whatman GF/B préincubés dans une solution de PEI 0.1 % afin de réduire la liaison non spécifique.The confluent glial cells are washed twice with PBS and centrifuged for 5 min at 300 g. The pellet is used immediately and the cells are suspended in 10 volumes of HEPES (50 mM, pH 7.4, 4 ° C) then homogenized with a teflon and centrifuged 20min at 40000g. The pellet is suspended again in 15 volumes of HEPES. The displacement experiments are carried out in 500 μl of buffer (HEPES 50 mM) containing 20 μl of radio-ligand [ 3 H] -GR113808 at a concentration of 0.2 nM por the isoform h5-HT e or at a concentration equal to half the Kd radio-ligand for the other isoforms expressed in COS cells, 20 μl of competitive ligand at 7 variable concentrations and 50 μl of membrane preparation (100-200 μg of proteins determined by assay according to the Bradford method). The binding is carried out at 25 ° C. for 30 min and the reaction is stopped by rapid vacuum filtration (Brandel Harvester) on Whatman GF / B filters preincubated in a 0.1% PEI solution in order to reduce the non-specific binding.
La radioactivité liée aux membranes est retenue par le filtre qui est découpé puis lavé avec un tampon froid (50mM Tris-HCl, pH 7.4) et incubé une nuit dans 4 ml de liquide à scintillation .La radioactivité est mesurée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide ( Beckmman LS 6500C). Les données de liaison sont obtenues par régression linéaire assistée par ordinateur (Graph Prism Program, Graph Pad Software. Inc ; San Diego, CA) Les résultats du tableau suivant sont donnés à titre d'exemple :The radioactivity bound to the membranes is retained by the filter which is cut up and then washed with a cold buffer (50mM Tris-HCl, pH 7.4) and incubated overnight in 4 ml of scintillation liquid. The radioactivity is measured using a liquid scintillation counter (Beckmman LS 6500C). The binding data are obtained by computer-assisted linear regression (Graph Prism Program, Graph Pad Software. Inc; San Diego, CA) The results in the following table are given by way of example:
Exemple 17 : Préparation d'une bibliothèque de molécules dérivées de la 2- éthoxyanilineExample 17: Preparation of a library of molecules derived from 2-ethoxyaniline
A 300 μl d'une solution 0,2 M de 2-bromoéthyle N-(2-éthoxyphényl)carbamate (0,06 mmol, 2 éq) dissous dans la DMF on ajoute 5 μl de TEA (0,033 mmol, 1,1 éq) puis 500 μl de pipérazine (0,03 mmol, 1 éq) en solution dans la DMF. Après 18h à température ambiante et évaporation des solvants, les mélanges son repris dans 1 ml de CH2C12 et traités par de la résine isocyanate (Argonaut, 1,51 mmol/g, 0,09 mmol, 3 éq) durant 18h. Les mélanges sont alors purifiés sur résine échangeuse de cations selon le protocole décrit précédemment. Les composés désirés sont finalement obtenus après élimination des solvants.To 300 μl of a 0.2 M solution of 2-bromoethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate (0.06 mmol, 2 eq) dissolved in DMF is added 5 μl of TEA (0.033 mmol, 1.1 eq ) then 500 μl of piperazine (0.03 mmol, 1 eq) in solution in DMF. After 18 hours at room temperature and evaporation of the solvents, the mixtures are taken up in 1 ml of CH 2 C1 2 and treated with isocyanate resin (Argonaut, 1.51 mmol / g, 0.09 mmol, 3 eq) for 18 hours. The mixtures are then purified on cation exchange resin according to the protocol described above. The desired compounds are finally obtained after removal of the solvents.
Les composés des exemples 91 à 118 ont été obtenus selon le mode opératoire ci dessus : Dans ce tableau, « Qté » signifie quantité et « tps rét. » signifie temps de rétention. The compounds of Examples 91 to 118 were obtained according to the above procedure: In this table, "Qty" means quantity and "ret time. »Means retention time.
n" Structure PM Qté Pureté tps rét. m Ion (mg) % (min)n "PM structure Qty Purity ret. time m Ion (mg)% (min)
,,
91 Ό Ό 415,56 90 1,87 416,18 M+l91 Ό Ό 415.56 90 1.87 416.18 M + l
,,
92 Ό 384,48 1,9 95 1,4 385,09 M+l92 Ό 384.48 1.9 95 1.4 385.09 M + l
93 ό Ό 395,46 2,1 69 1,67 396,1 M+l93 ό Ό 395.46 2.1 69 1.67 396.1 M + l
,,
94 Ôr -0 445,56 1,3 73 2,05 446,25 M+l 94 Gold -0 445.56 1.3 73 2.05 446.25 M + l
95 532,43 1,9 92 1,83 532,17 M+l 95,532.43 1.9 92 1.83 532.17 M + l
n" Structure PM Qté Pureté tps rét. m Ion (mg) (min)n "PM structure Qty Purity ret. time m Ion (mg) (min)
101 552,57 2,6 87 1,99 553,1 M+l 101 552.57 2.6 87 1.99 553.1 M + l
102 rVr O Ό 425,49 1,1 100 1,52 426,1 M+l102 rVr O Ό 425.49 1.1 100 1.52 426.1 M + l
k,k
103 y-O 394,47 2,1 93 1,76 395,1 M+l103 y -O 394.47 2.1 93 1.76 395.1 M + l
104 438,45 2,9 83 1,87 439,2 M+l 104,438.45 2.9 83 1.87 439.2 M + l
10 10
Carbamates dérivés de la 2-éthoxyanilineCarbamates derived from 2-ethoxyaniline
3-pipérazinobenzonitrile 5 Dans 3 ml de DMSO sont dissous 6,7 g (77,66 mmol, 5,5 éq) de pipérazine. On ajoute alors 1,5 ml (14,12 mmol) de 3-fluorobenzonitrile. Le mélange est chauffé à 100°C pendant 60h. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu réactionnel sur 126 ml d'eau. Le précipité formé est filtré et le filtrat est extrait par Et2O. Après séchage (MgSO4) et concentration sous vide le brut est purifié par chromatographie sur 0 colonne (éluant CH2Cl2/MeOH 9:1) pour donner 1,39 g du composé attendu sous forme d'une huile jaune-pâle (rdt 52%). 3-piperazinobenzonitrile 5 In 3 ml of DMSO are dissolved 6.7 g (77.66 mmol, 5.5 eq) of piperazine. 1.5 ml (14.12 mmol) of 3-fluorobenzonitrile are then added. The mixture is heated at 100 ° C for 60h. After cooling to room temperature, the reaction medium is poured into 126 ml of water. The precipitate formed is filtered and the filtrate is extracted with Et 2 O. After drying (MgSO 4 ) and concentration under vacuum, the crude product is purified by chromatography on 0 column (eluent CH 2 Cl 2 / MeOH 9: 1) to give 1, 39 g of the expected compound in the form of a pale yellow oil (yield 52%).
RMN 1H base (CDC13) δ (ppm) : 7,38 - 7,28 (m, IH, ArH); 7,17 - 7,04 (m, 3H, ArH); 3,24 - 3,12 (m, 4H, CH2(3), CH2(5)); 3,09 - 2,97 (m, 4H, CH2(2), CH2(6)).1H NMR base (CDC1 3 ) δ (ppm): 7.38 - 7.28 (m, 1H, ArH); 7.17 - 7.04 (m, 3H, ArH); 3.24 - 3.12 (m, 4H, CH 2 (3) , CH 2 (5) ); 3.09 - 2.97 (m, 4H, CH 2 (2) , CH 2 (6) ).
2-[4-(3-benzonitrile)pipérazino] éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 1192- [4- (3-benzonitrile) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 119
La réaction entre 2,37 g (8,25 mmol) de 2-bromoéthyle N-(2-éthoxyphényl)carbamate, 1,4 ml (8,25 mmol, 1 éq) de DIEA et 1,4 g (7,42 mmol, 0,9 éq) de l-(3- benzonitrile)phénylpipérazine et quelques cristaux de Kl dans 15 ml de DMF conduit, après traitement (lavage du milieu repris dans AcOEt par une solution saturée en NaCl), à une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2) pour donner un mélange purifié à nouveau par chromatographie sur colonne (éluant CH2C12 puis CH2Cl2/MeOH 9:1). Le produit est une huile incolore qui est conservée sous sa forme chlorhydrate. On obtient 320 mg d'une poudre blanche (rdt 10%).The reaction between 2.37 g (8.25 mmol) of 2-bromoethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate, 1.4 ml (8.25 mmol, 1 eq) of DIEA and 1.4 g (7.42 mmol, 0.9 eq) of 1- (3-benzonitrile) phenylpiperazine and a few K1 crystals in 15 ml of DMF leads, after treatment (washing of the medium taken up in AcOEt with a saturated NaCl solution), to an oil that l 'is purified by column chromatography (eluent AcOEt / petroleum ether 8: 2) to give a mixture purified again by column chromatography (eluent CH 2 C1 2 then CH 2 Cl 2 / MeOH 9: 1). The product is a colorless oil which is stored in its hydrochloride form. 320 mg of a white powder are obtained (yield 10%).
RMN 1H base (CDC13) δ (ppm) : 8,10 (dd, J0 = 6 Hz, Jm = 3 Hz, IH, CH(6)); 7,41 - 7,22; 7,18 - 6J6 (m, 8H, NH, ArH); 4,36 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH2); 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2); 3,33 - 3,19 (m, 4H, CH2(3-), CH2(5>)); 2J8 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N); 2,77 - 2,64 (m, 4H, CH2( ), CH2(6.)); 1,45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3).1 H NMR base (CDC1 3 ) δ (ppm): 8.10 (dd, J 0 = 6 Hz, J m = 3 Hz, 1 H, CH (6) ); 7.41 - 7.22; 7.18 - 6J6 (m, 8H, NH, ArH); 4.36 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH 2 ); 4.10 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH 2 ); 3.33 - 3.19 (m, 4H, CH 2 (3 -), CH 2 (5 >)); 2J8 (t, J = 6 Hz, 2H, CH 2 N); 2.77 - 2.64 (m, 4H, CH 2 () , CH 2 (6. ) ); 1.45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH 3 ).
RMN 13C (CD3OD) δ (ppm) : 154,6 (CO2); 151,4 (Ci»); 150,9 (C2); 131,5 (C5»); 128,2 (d); 125,4 (Gr); 125,3 (1C, C2- (V); 125,1 (1C, C2~ Ce»); 122,1 (C4); 121,6 (C6); 120,3 (C5); 119,9 (CN); 114,2 (C3-); 112,8 (C3); 65,4 (ÇH2O); 59,6 (ÇH2O); 57,0 (ÇH2N); 53,2 (2C, Cτ, Ce-); 46,8 (2C, Cy, Cy); 15,1 (ÇH3). 13 C NMR (CD 3 OD) δ (ppm): 154.6 (CO 2 ); 151.4 (Ci '); 150.9 (C 2 ); 131.5 (C 5 "); 128.2 (d); 125.4 (Gr); 125.3 (1C, C 2 - (V); 125.1 (1C, C 2 ~ Ce "); 122.1 (C 4 ); 121.6 (C 6 ); 120.3 (C 5 ); 119.9 (CN); 114.2 (C 3 -); 112.8 (C 3 ); 65.4 (ÇH 2 O); 59.6 (ÇH 2 O); 57.0 (ÇH 2 N) ; 53.2 (2C, C τ , Ce-); 46.8 (2C, Cy, Cy); 15.1 (ÇH 3 ).
Analyse élémentaire : Calc.(lH2O) Exp.Elemental analysis: Calc. (1H 2 O) Exp.
% C 58,85 58,79 % H 6,51 6,53% C 58.85 58.79% H 6.51 6.53
% N 12,47 12,12% N 12.47 12.12
1 -(3-nitrophényl)pipérazine1 - (3-nitrophenyl) piperazine
Dans 50 ml de DMSO sont dissous 28,4 g (0,33 mol, 5,5 éq) de pipérazine. On ajoute alors 6,4 ml (60 mmol) de 2-fluoronitrobenzène. Le mélange est chauffé à 100°C pendant 60h. Après refroidissement, on verse le milieu réactionnel sur 530 ml d'eau. Le précipité formé est filtré et le filtrat est extrait par Et2O. Après séchage (MgSO4) et concentration sous vide le brut est purifié par chromatographie sur colonne (éluant CH2Cl2/MeOH 9:1) pour donner 8,04 g du composé attendu sous forme d'une huile orange qui cristallise à température ambiante (rdt 65%).28.4 g (0.33 mol, 5.5 eq) of piperazine are dissolved in 50 ml of DMSO. 6.4 ml (60 mmol) of 2-fluoronitrobenzene are then added. The mixture is heated at 100 ° C for 60h. After cooling, the reaction medium is poured onto 530 ml of water. The precipitate formed is filtered and the filtrate is extracted with Et 2 O. After drying (MgSO 4 ) and concentration under vacuum, the crude product is purified by column chromatography (eluent CH 2 Cl 2 / MeOH 9: 1) to give 8.04 g of the expected compound in the form of an orange oil which crystallizes at room temperature (yield 65%).
5"5 "
RMN 1H (CDC13) δ (ppm) : 7,70 (t, Jm = 2 Hz, IH, CH(2»)); 7,64 (ddd, J0 = 8 Hz, Jm = 21 H NMR (CDC1 3 ) δ (ppm): 7.70 (t, J m = 2 Hz, 1 H, CH (2 ")); 7.64 (ddd, J 0 = 8 Hz, J m = 2
Hz, Jm = 0,6 Hz, IH, CH(4<)); 7,36 (t, J0 = 8 Hz, IH, CH(5.)), 7,17 (ddd, J0 = 8 Hz, Jm = 2 Hz, Jm = 0,6 Hz, IH, CH(6.)); 3,30 - 3,18 (m, 4H, CH2(3), CH2(5)); 3,09 - 2,97 (m, 4H, CH2(2), CH2(6)).Hz, J m = 0.6 Hz, 1H, CH (4 <)); 7.36 (t, J 0 = 8 Hz, IH, CH (5. ) ), 7.17 (ddd, J 0 = 8 Hz, J m = 2 Hz, J m = 0.6 Hz, IH, CH (6. )); 3.30 - 3.18 (m, 4H, CH 2 (3) , CH 2 (5) ); 3.09 - 2.97 (m, 4H, CH 2 ( 2 ), CH 2 (6)).
2-[4-(3-nitrophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 1202- [4- (3-nitrophenyl) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 120
La réaction entre 0,47 g (1,62 mmol) de 2-bromoéthyle N-(2-éthoxyphényl)carbamate 28, 282 μl (1,62 mmol, 1 éq) de DIEA et 0,42 g (1,46 mmol, 0,9 éq) de l-(3- nitio)phénylpipérazine et quelques cristaux de Kl dans 5 ml de DMF conduit, après traitement, à une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2) pour donner un mélange purifié à nouveau par chromatographie sur colonne (éluant CH2C12 puis CH2Cl2/MeOH 9:1). Le produit est une huile orange qui est conservée sous sa forme chlorhydrate. On obtient 384 mg d'un solide orangé (rdt 58%).The reaction between 0.47 g (1.62 mmol) of 2-bromoethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 28, 282 μl (1.62 mmol, 1 eq) of DIEA and 0.42 g (1.46 mmol , 0.9 eq) of 1- (3-nitio) phenylpiperazine and a few K1 crystals in 5 ml of DMF leads, after treatment, to an oil which is purified by column chromatography (eluent AcOEt / petroleum ether 8 : 2) to give a mixture purified again by column chromatography (eluent CH 2 C1 2 then CH 2 Cl 2 / MeOH 9: 1). The product is an orange oil which is stored in its hydrochloride form. 384 mg of an orange solid is obtained (yield 58%).
RMN 1H base (CDC13) δ (ppm) : 8,10 (dd, J0 = 6 Hz, Jm = 3 Hz, IH, CH(6)); 7,70 (t, Jm = 2 Hz, IH, CH(2")); 7,64 (ddd, J0 = 8,2 Hz, Jm = 2 Hz, Jm = 0,8 Hz, IH, CH(4»}); 7,36 (t, J0 = 8,2 Hz, IH, CH(5»)), 7.30 (si, IH, NH); 7,17 (ddd, J0 = 8,2 Hz, Jm = 2 Hz, Jm = 0,8 Hz, IH, CH(6»)); 7,03 - 6,80 (m, 3H, CH(3), CH(4), CH(5)); 4,35 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH2); 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2); 3,56 - 3,26 (m, 4H, CH2(3-), CH2(5<)); 2,77 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N); 2,75 - 2,64 (m, 4H, CH2(r), CH2(6.)); 1,45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3).1 H NMR base (CDC1 3 ) δ (ppm): 8.10 (dd, J 0 = 6 Hz, J m = 3 Hz, 1 H, CH (6) ); 7.70 (t, J m = 2 Hz, IH, CH (2 ")); 7.64 (ddd, J 0 = 8.2 Hz, J m = 2 Hz, J m = 0.8 Hz, IH , CH (4 " } ); 7.36 (t, J 0 = 8.2 Hz, IH, CH (5 ")), 7.30 (si, IH, NH); 7.17 (ddd, J 0 = 8 , 2 Hz, J m = 2 Hz, J m = 0.8 Hz, IH, CH (6 ”)); 7.03 - 6.80 (m, 3H, CH (3) , CH (4) , CH (5) ); 4.35 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH 2 ); 4.09 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH 2 ); 3.56 - 3.26 (m, 4H , CH 2 (3 - ) , CH 2 (5 <)); 2.77 (t, J = 6 Hz, 2H, CH 2 N); 2.75 - 2.64 (m, 4H, CH 2 (r ) , CH 2 (6. ) ); 1.45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH 3 ).
RMN l3C base (CDC13) δ (ppm) : 153,2 (CO2); 151,7 (Cr); 149,2 (C3»); 146,8 (C2); 129,5 (C5»); 127,5 (C,); 122,7 (2C, C4, G,-); 120,9 (C6); 118,2 (C5); 113,5 (C6-); 110,8 (C3); 109,5 (C ); 64,0 (Ç_H2O); 61,9 (ÇH2O); 56,9 (ÇH2N); 52,9 (2C, Cr, C6>); 48,2 (2C, Cy, Cy); 14,8 (ÇH3). 13 C NMR base (CDC1 3 ) δ (ppm): 153.2 (CO 2 ); 151.7 (C r ); 149.2 (C 3 "); 146.8 (C 2 ); 129.5 (C 5 "); 127.5 (C,); 122.7 (2C, C 4 , G, -); 120.9 (C 6 ); 118.2 (C 5 ); 113.5 (C 6 -); 110.8 (C 3 ); 109.5 (C); 64.0 (C_H 2 O); 61.9 (CH 2 O); 56.9 (CH 2 N); 52.9 (2C, C r , C 6 >); 48.2 (2C, Cy, Cy); 14.8 (CH 3 ).
Analyse élémentaire : Calc.(3/4H2 Exp.Elemental analysis: Calc. (3 / 4H 2 Exp.
% C 54,30 54,31% C 54.30 54.31
% H 6,18 6,30 % N 12,06 11,81% H 6.18 6.30% N 12.06 11.81
2- [4-(3-aminophényl)pipérazino] éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 1212- [4- (3-aminophenyl) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 121
On dissout dans 40 ml de méthanol 1,08 g (2,60 mmol) de dérivé nitro. On ajoute alors une pointe de spatule de Nickel de Raney, place sous atmosphère d'hydrogène et laisse agiter à température ambiante. On suit l'évolution de la réaction par CCM (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2). Au bout de 30 mn on observe une décoloration du milieu réactionnel. Le mélange est alors filtré sur célite et le filtrat concentré sous pression réduite. Le brut est repris dans de l'éther, extrait avec une solution aqueuse d'HCl IM. La phase aqueuse extraite est ensuite ajustée à pH basique par ajout de K2CO3 puis extraite par AcOEt. Après séchage (Na2SO4) et évaporation de la phase organique on obtient 0,8 g d'un solide jaune pur (rdt 80%).1.08 g (2.60 mmol) of nitro derivative are dissolved in 40 ml of methanol. A tip of Raney Nickel spatula is then added, placed under a hydrogen atmosphere and left to stir at room temperature. The course of the reaction is monitored by TLC (eluent AcOEt / petroleum ether 8: 2). After 30 min a discoloration of the reaction medium is observed. The mixture is then filtered through celite and the filtrate concentrated under reduced pressure. The crude is taken up in ether, extracted with an aqueous solution of IM HCl. The extracted aqueous phase is then adjusted to basic pH by adding K 2 CO 3 and then extracted with AcOEt. After drying (Na 2 SO 4 ) and evaporation of the organic phase, 0.8 g of a pure yellow solid is obtained (yield 80%).
RMN 1H (CDC13) δ (ppm) : 8,09 (dd, J0 = 6 Hz, Jm = 3 Hz, IH, CH(6)); 7,31 (si, IH, NH); 7,10 - 6,79 (m, 4H, CH(3), CH(4), CH(5), ArH); 6,39 - 6,17 (m, 3H, ArH); 4,35 (t, J - 6 Hz, 2H, OCH2); 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2); 3,59 (si, 2H, NH2); 3,25 - 3,14 (m, 4H, CH2(3 CH2(5-)); 2,76 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N); 2,70 - 2,60 (m, 4H, CH2(2.), CH2(6.)); 1,45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3).1 H NMR (CDC1 3 ) δ (ppm): 8.09 (dd, J 0 = 6 Hz, J m = 3 Hz, 1 H, CH (6) ); 7.31 (si, 1H, NH); 7.10 - 6.79 (m, 4H, CH (3) , CH (4) , CH (5) , ArH); 6.39 - 6.17 (m, 3H, ArH); 4.35 (t, J - 6 Hz, 2H, OCH 2 ); 4.09 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH 2 ); 3.59 (si, 2H, NH 2 ); 3.25 - 3.14 (m, 4H, CH 2 (3 CH 2 (5 -)); 2.76 (t, J = 6 Hz, 2H, CH 2 N); 2.70 - 2.60 ( m, 4H, CH 2 (2. ), CH 2 (6. )); 1.45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH 3 ).
RMN 13C (CDCI3) δ (ppm) : 153,4 (CO2); 152,5 (Ci»); 147,3 (C3-); 146,9 (C2); 129,9 (C5-); 127,7 (C,); 122,7 (C4); 120,9 (C6); 118,3 (C5); 110,9 (C3); 107,0 (C4-); 106,9 (C6»); 102,9 (C ); 64,0 (ÇH2O); 62,0 (ÇH2O); 57,0 (Ç_H2N); 53,4 (2C, Cτ, C6>); 48,8 (2C, C3-, C5 ; 14,8 (ÇH3). 13 C NMR (CDCI 3 ) δ (ppm): 153.4 (CO 2 ); 152.5 (Ci '); 147.3 (C 3 -); 146.9 (C 2 ); 129.9 (C 5 -); 127.7 (C,); 122.7 (C 4 ); 120.9 (C 6 ); 118.3 (C 5 ); 110.9 (C 3 ); 107.0 (C 4 -); 106.9 (C 6 "); 102.9 (C); 64.0 (H 2 O); 62.0 (H 2 O); 57.0 (C_H 2 N); 53.4 (2C, C τ , C 6 >); 48.8 (2C, C 3 -, C 5 ; 14.8 (CH 3 ).
Analyse élémentaire : Calc.(l/4H2 Exp.Elemental analysis: Calc. (L / 4H 2 Exp.
% C 64,84 64,93 % H 7,38 7,37 % N 14,40 14.23% C 64.84 64.93% H 7.38 7.37% N 14.40 14.23
2-{4-[3-(acétylamino)phényl]pipérazino}éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 1222- {4- [3- (acetylamino) phenyl] piperazino} ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 122
A un mélange de 77 mg (0,2 mmol) de dérivé 2-[4-(3-aminophényl)pipérazino]éthyl N-(2- éthoxyphényl)carbamate et 44,6 μl (0,32 mmol, 1,6 éq) de TEA dans 5 ml de THF on ajoute 71 μl (0,3 mmol, 1,5 éq) de chlorure d'acétyle. On laisse agiter à température ambiante pendant une vingtaine d'heures. On ajoute alors H2O et extrait la phase aqueuse par CH2C12. Après séchage (Na2SO4) et concentration sous vide on obtient un solide blanc qui est purifié par chromatographie sur colonne (éluant CH2Cl2//PrOH 9:1) pour donner 36 mg du produit attendu sous forme d'un huile brune (rdt 43%).To a mixture of 77 mg (0.2 mmol) of 2- [4- (3-aminophenyl) piperazino] ethyl N- (2- ethoxyphenyl) carbamate derivative and 44.6 μl (0.32 mmol, 1.6 eq ) of TEA in 5 ml of THF on add 71 μl (0.3 mmol, 1.5 eq) of acetyl chloride. The mixture is left to stir at ambient temperature for about twenty hours. H 2 O is then added and the aqueous phase is extracted with CH 2 C1 2 . After drying (Na 2 SO 4 ) and concentration under vacuum, a white solid is obtained which is purified by column chromatography (eluent CH 2 Cl 2 // PrOH 9: 1) to give 36 mg of the expected product in the form of an oil brown (yield 43%).
RMN !H (CDC13) δ (ppm) : 8,08 (dd, J0 = 6 Hz, Jm = 3 Hz, IH, CH(6)); 7,41 (si, IH, NH);NMR ! H (CDC1 3 ) δ (ppm): 8.08 (dd, J 0 = 6 Hz, J m = 3 Hz, IH, CH (6) ); 7.41 (si, 1H, NH);
7,31 (si, IH, NH); 7,16 (t, J = 8,2 Hz, IH, ArH); 7,04 - 6,79 (m, 5H, ArH); 6,72 - 6,59 (m,7.31 (si, 1H, NH); 7.16 (t, J = 8.2 Hz, 1H, ArH); 7.04 - 6.79 (m, 5H, ArH); 6.72 - 6.59 (m,
IH, ArH); 4,34 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH2); 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2); 3,30 - 3,10 (m, 4H,1H, ArH); 4.34 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH 2 ); 4.08 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH 2 ); 3.30 - 3.10 (m, 4H,
CH2(3.), CH2(5')); 2,75 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N); 2,70 - 2,59 (m, 4H, CH2(r), CH2(6.)); 2,13 (s, 3H, CH3); 1 ,45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3).CH 2 (3. ) , CH 2 (5 ') ); 2.75 (t, J = 6 Hz, 2H, CH 2 N); 2.70 - 2.59 (m, 4H, CH 2 (r) , CH 2 (6. ) ); 2.13 (s, 3H, CH 3 ); 1.45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH 3 ).
RMN 13C (CDC13) δ (ppm) : 162,8 (CO); 153,3 (CO2); 151,8 (Ci»); 146,9 (C2); 138,8 13 C NMR (CDC1 3 ) δ (ppm): 162.8 (CO); 153.3 (CO 2 ); 151.8 (Ci '); 146.9 (C 2 ); 138.8
(C3»); 129,3 (C5»); 127,5 (C,); 122,7 (C4); 120,8 (C6); 118,2 (C5); 111,7 (2C, G,., C6»);(C 3 "); 129.3 (C 5 "); 127.5 (C,); 122.7 (C 4 ); 120.8 (C 6 ); 118.2 (C 5 ); 111.7 (2C, G,., C 6 ");
110,8 (C3); 107,5 (C2»); 64,0 (ÇH2O); 61,9 (CH2O); 56,9 (ÇH2N); 53,2 (2C, C2-, C6'); 48,6110.8 (C 3 ); 107.5 (C 2 "); 64.0 (H 2 O); 61.9 (CH 2 O); 56.9 (CH 2 N); 53.2 (2C, C 2 -, C 6 '); 48.6
(2C, C3-, C5 ; 24,5 (ÇH3); 14,8 (ÇH3). HPLC : t = 1,51 mn(2C, C 3 -, C 5 ; 24.5 (ÇH 3 ); 14.8 (ÇH 3 ). HPLC: t = 1.51 min
MS : 427,55 (MH+)MS: 427.55 (MH + )
Pureté HPLC : 100%HPLC purity: 100%
2-{4-[3-(méthylsulfonylamino)phényl]pipérazino}éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 1232- {4- [3- (methylsulfonylamino) phenyl] piperazino} ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 123
A un mélange de 77 mg (0,2 mmol) de dérivé 2-[4-(3-aminophényl)pipérazino]éthyl N-(2- éthoxyphényl)carbamate et 56 μl (0,4 mmol, 2 éq) de TEA dans 5 ml de THF on ajoute 31 μl (0,4 mmol, 2 éq) de chlorure de mésyle. On laisse agiter à température ambiante pendant une vingtaine d'heures. On concentre alors sous pression réduite, ajoute H2O et extrait la phase aqueuse par CH2C12. Après séchage (Na2SO4) et concentration de la phase organique on obtient une huile brune que l'on purifie par chromatographie sur colonne (éluant AcOEt/ éther de pétiole 8:2) pour donner 61 mg du produit attendu sous forme d'un huile brune (rdt 66%). To a mixture of 77 mg (0.2 mmol) of 2- [4- (3-aminophenyl) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate derivative and 56 μl (0.4 mmol, 2 eq) of TEA in 5 ml of THF is added 31 μl (0.4 mmol, 2 eq) of mesyl chloride. The mixture is left to stir at ambient temperature for about twenty hours. Concentration is then carried out under reduced pressure, H 2 O is added and the aqueous phase is extracted with CH 2 C1 2 . After drying (Na 2 SO 4 ) and concentration of the organic phase, a brown oil is obtained which is purified by column chromatography (eluent AcOEt / petiole ether 8: 2) to give 61 mg of the expected product in the form of a brown oil (yield 66%).
RMN 1H (CDC13) δ (ppm) : 8,08 (dd, J0 = 6 Hz, Jm = 3 Hz, IH, CH(6)); 7,31 (si, IH, NH); 7,20 (t, J = 8,2 Hz, IH, ArH); 7,06 - 6,58 (m, 6H, ArH); 6,50 (si, IH, NH); 4,35 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH2); 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2); 3,34 - 3,17 (m, 4H, CH2(y), CH2(5>)); 2,99 (s, 3H, CH3); 2,78 (t, 2H CH2N); 2,70 - 2,60 (m, 4H, CH2(2'), CH2(6')); 1,45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3).1 H NMR (CDC1 3 ) δ (ppm): 8.08 (dd, J 0 = 6 Hz, J m = 3 Hz, 1 H, CH (6) ); 7.31 (si, 1H, NH); 7.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H, ArH); 7.06 - 6.58 (m, 6H, ArH); 6.50 (si, 1H, NH); 4.35 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH 2 ); 4.09 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH 2 ); 3.34 - 3.17 (m, 4H, CH 2 ( y ) , CH 2 (5 >)); 2.99 (s, 3H, CH 3 ); 2.78 (t, 2H CH 2 N); 2.70 - 2.60 (m, 4H, CH 2 (2 ') , CH 2 (6' )); 1.45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH 3 ).
RMN 13C (CDC13) δ (ppm) : 156,8 (CO2); 152,3 (Ci»); 146,9 (C2); 137,8 (C3»); 130,1 (C5»); 127,6 (C,); 122,7 (C4); 120,9 (C6); 118,3 (C5); 112,8 (1C, C4- - C6»); 111,3 (1C, C4- - C6»); 110,9 (C3); 107,8 (C2»); 64,1 (ÇH2O); 62,0 (ÇH2O); 57,0 (ÇH2N); 53,2 (2C, Cr, C6.); 48,5 (2C, Cy, Cy); 39,1 (ÇH3); 14,7 (ÇH3). HPLC : t = 1,55 mn MS : 463,49 (MH+) Pureté HPLC : 93% 13 C NMR (CDC1 3 ) δ (ppm): 156.8 (CO 2 ); 152.3 (Ci '); 146.9 (C 2 ); 137.8 (C 3 "); 130.1 (C 5 "); 127.6 (C,); 122.7 (C 4 ); 120.9 (C 6 ); 118.3 (C 5 ); 112.8 (1C, C 4 - - C 6 "); 111.3 (1C, C 4 - - C 6 "); 110.9 (C 3 ); 107.8 (C 2 "); 64.1 (CH 2 O); 62.0 (H 2 O); 57.0 (CH 2 N); 53.2 (2C, C r , C 6. ); 48.5 (2C, Cy, Cy); 39.1 (CH 3 ); 14.7 (CH 3 ). HPLC: t = 1.55 min MS: 463.49 (MH + ) HPLC purity: 93%
2-[4-(3-{[(éthylamino)carbonyl]amino}phényl)pipérazino]éthyl N-(2- éthoxyphényl)carbamate 1242- [4- (3 - {[(ethylamino) carbonyl] amino} phenyl) piperazino] ethyl N- (2- ethoxyphenyl) carbamate 124
On dilue dans 5 ml de CH2C12 120 μl (1,5 mmol, 3 éq) d'éthylisocyanate. On ajoute alors 192 mg de 2-[4-(3-aminophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate dissous dans 5 ml de CH2C12 et on laisse évoluer à reflux 18h00 puis à température ambiante environ 60h. Le milieu réactionnel est alors concentré sous pression réduite, repris dans 4 ml de CH2C12 et mis en réaction avec de la résine méthylisocyanate (0,5 mmol, léq) pendant 24h à TA. Après filtration de la résine, le filtrat est évaporé pour donner une huile jaune qui cristallise à température ambiante. On obtient 149 mg du composé attendu pur (rdt 65%).Diluted in 5 ml of CH 2 C1 2 120 μl (1.5 mmol, 3 eq) of ethylisocyanate. 192 mg of 2- [4- (3-aminophenyl) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate dissolved in 5 ml of CH 2 C1 2 are then added and the mixture is allowed to reflux at 6:00 p.m. then at room temperature for approximately 60 hours. The reaction medium is then concentrated under reduced pressure, taken up in 4 ml of CH 2 C1 2 and reacted with methylisocyanate resin (0.5 mmol, leq) for 24 h at RT. After filtration of the resin, the filtrate is evaporated to give a yellow oil which crystallizes at room temperature. 149 mg of the expected pure compound are obtained (yield 65%).
RMN Η (CDCI3) δ (ppm) : 8,07 (dd, J0 = 6 Hz, Jm = 3 Hz, IH, CH(6)); 7,48 (si, IH, NH);N NMR (CDCI 3 ) δ (ppm): 8.07 (dd, J 0 = 6 Hz, J m = 3 Hz, 1H, CH (6) ); 7.48 (si, 1H, NH);
7,36 (si, IH, NH); 7,30 - 6,42 (m, 7H, ArH); 5,60 (t, J = 5,3 Hz, IH, NH); 4,33 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH2); 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2); 3,33 - 3,06 (m, 6H, CH2(y), CH2(5-), CH2); 2,75 (t, 2H, J = 6Hz CH2N); 2,70 - 2,54 (m, 4H, CH2(2<), CH2(6')); 1,44 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3); 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 2H, CH3).7.36 (si, 1H, NH); 7.30 - 6.42 (m, 7H, ArH); 5.60 (t, J = 5.3 Hz, 1H, NH); 4.33 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH 2 ); 4.08 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH 2 ); 3.33 - 3.06 (m, 6H, CH 2 ( y ) , CH 2 (5 - ) , CH 2 ); 2.75 (t, 2H, J = 6Hz CH 2 N); 2.70 - 2.54 (m, 4H, CH 2 (2 < ) , CH 2 (6 ') ); 1.44 (t, J = 7 Hz, 2H, CH 3 ); 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH 3 ).
RMN 13C (CDC13) δ (ppm) : 156,6 (CO); 153,3 (CO2); 151,6 (G»); 147,0 (C2); 140,3 (C3»); 129,3 (C5»); 127,4 (C,); 122,9 (C4); 120,8 (C6); 118,3 (C5); 110,9 (2C, C4-, C6»); 110,0 (C3); 107,2 (C2»); 64,0 (ÇH2O); 61,7 (Ç_H2O); 56,8 (ÇH2N); 53,1 (2C, Cτ, C6-); 48,4 (2C, Cy, Cy); 34,7 (ÇH2); 15,3 (ÇH3); 14,7 (ÇH3). 13 C NMR (CDC1 3 ) δ (ppm): 156.6 (CO); 153.3 (CO 2 ); 151.6 (G "); 147.0 (C 2 ); 140.3 (C 3 "); 129.3 (C 5 "); 127.4 (C,); 122.9 (C 4 ); 120.8 (C 6 ); 118.3 (C 5 ); 110.9 (2C, C 4 -, C 6 "); 110.0 (C 3 ); 107.2 (C 2 "); 64.0 (H 2 O); 61.7 (C_H 2 O); 56.8 (CH 2 N); 53.1 (2C, C τ , C 6 -); 48.4 (2C, Cy, Cy); 34.7 (CH 2 ); 15.3 (CH 3 ); 14.7 (CH 3 ).

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I) :1. Compound of general formula (I):
Formule (I)Formula (I)
dans laquelle :in which :
Ri représente un groupement alkyle inférieur ou arylalkyle inférieur, - R2 représente l'atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, - R3 représente un groupement aryle ou un hétérocycle, choisi parmi phényl, naphtyl, thiényl, furyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pirazinyl, ce groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi halogèno, alkoxy, cyano, hydroxy, nitro, alkyl, halogénoalkyl, alkylthio, -NHR8, -NHCOR8, -Ri represents a lower alkyl or lower arylalkyl group, - R 2 represents the hydrogen atom or a lower alkyl group, - R 3 represents an aryl group or a heterocycle, chosen from phenyl, naphthyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrimidinyl , pyridazinyl, pirazinyl, this group being optionally substituted by one or more groups chosen from halogen, alkoxy, cyano, hydroxy, nitro, alkyl, haloalkyl, alkylthio, -NHR 8 , -NHCOR 8 , -
NHSO2R8, -NHCONR8R9 - Y représente une liaison ou une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, de 2 à 5 atomes de carbone,NHSO 2 R 8 , -NHCONR 8 R 9 - Y represents a bond or an alkylene chain, linear or branched, of 2 to 5 carbon atoms,
J représente un groupement C-R ou l'atome d'azote,J represents a C-R group or the nitrogen atom,
G représente un groupement C-R5 ou l'atome d'azote,G represents a group CR 5 or the nitrogen atom,
R4, R5, Rό et R7 pris individuellement représentent l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyle, alkylsulfoxide, trifluorométhyle, nitro, cyano, carboxy, carboxyalkyle, alkylamino ou dialkylamino,R 4 , R 5 , R ό and R 7 taken individually represent the hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, an alkoxy group, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfoxide, trifluoromethyl, nitro, cyano, carboxy, carboxyalkyl, alkylamino or dialkylamino,
R8 et R9 représentent l'atome d'hydrogène, un groupement aryle ou un groupement alkyle inférieur, - ou, lorsque G ou J ne sont pas l'atome d'azote, les groupements ORi et R7 et/ou les groupements R et R7 et/ou les groupements R6 et R5 et/ou les groupements R5 etR 8 and R 9 represent the hydrogen atom, an aryl group or a lower alkyl group, - or, when G or J are not the nitrogen atom, the groups ORi and R 7 and / or the groups R and R 7 and / or the groups R 6 and R 5 and / or the groups R 5 and
R4 peuvent former, pris ensemble avec le noyau aromatique auquel ils sont attachés, un cycle saturé ou non, n est 1 ou 2, lesdits groupes alkyle, alkylène, aryle, arylalkyle, hétérocycle et carboxyalkyle, ainsi que le cycle, pouvant être substitués ou non,R 4 can form, taken together with the aromatic nucleus to which they are attached, a saturated or unsaturated cycle, n is 1 or 2, said alkyl, alkylene, aryl, arylalkyl, heterocycle and carboxyalkyl groups, as well as the ring, which may or may not be substituted,
à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle :excluding the compounds of formula (I) in which:
- Y représente un radical 1 -(méthoxyméthyl)éthyl ou 2-hydroxypropyl, R3 représente un groupe phényl ou 2-methoxyphényl, lorsque Ri représente un groupement alkyle inférieur, R2, t et R6 représentent un atome d'hydrogène, G et J représentent un groupement CH et n est égal à 1 ,- Y represents a radical 1 - (methoxymethyl) ethyl or 2-hydroxypropyl, R 3 represents a phenyl or 2-methoxyphenyl group, when Ri represents a lower alkyl group, R 2 , t and R 6 represent a hydrogen atom, G and J represent a CH group and n is equal to 1,
ainsi que ses sels.as well as its salts.
2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle RI représente un groupement méthyle ou éthyle.2. Compound of general formula (I) according to claim 1, in which RI represents a methyl or ethyl group.
3. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 et 2, dans laquelle R3 représente un hétérocycle à 6 atomes, choisi parmi pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pirazinyl, ce groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi halogèno, alkoxy, cyano, hydroxy, nitro, alkyl, halogénoalkyl, alkylthio, - NHR8, -NHCOR8, -NHSO2R8, -NHCONR8R9.3. Compound of general formula (I) according to one of claims 1 and 2, in which R3 represents a heterocycle with 6 atoms, chosen from pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pirazinyl, this group being optionally substituted by one or more chosen groups among halogen, alkoxy, cyano, hydroxy, nitro, alkyl, haloalkyl, alkylthio, - NHR 8 , -NHCOR 8 , -NHSO 2 R 8 , -NHCONR 8 R 9 .
4. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 2, dans laquelle R3 représente un groupement phényle éventuellement substitué.4. Compound of general formula (I) according to one of claims 1 to 2, in which R3 represents an optionally substituted phenyl group.
5. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle RI représente un groupement méthyle ou éthyle et R3 représente un groupement phényle éventuellement substitué.5. Compound of general formula (I) according to claim 1, in which R1 represents a methyl or ethyl group and R3 represents an optionally substituted phenyl group.
6. Composé choisi parmi :6. Compound chosen from:
2-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 2-[4-(3-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 2-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 2-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3-[4-(4-fluorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3-[4-(4-pyrimidinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate2- [4- (3-methoxyphenyl) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 2- [4- (3-methylphenyl) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 2- [4- (2- pyridinyl) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 2- [4- (3-pyridazinyl) piperazino] ethyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 3- [4- (4-fluorophenyl) piperazino] propyl N- ( 2-ethoxyphenyl) carbamate 3- [4- (2-pyridinyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 3- [4- (4-pyridinyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 3- [4- (3- pyridazinyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 3- [4- (4-pyrimidinyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 3- [4- (2-pyrimidinyl) piperazino] propyl N- ( 2-ethoxyphenyl) carbamate
3-[4-(6-méthyl-3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 2-(4-phénylpipérazino)éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 2-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 2-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 2-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 2-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 3-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate ainsi que leurs sels.3- [4- (6-methyl-3-pyridazinyl) piperazino] propyl N- (2-ethoxyphenyl) carbamate 2- (4-phenylpiperazino) ethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 2- [4- (3-methoxyphenyl ) piperazino] ethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 2- [4- (2-pyridinyl) piperazino] ethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 2- [4- (3-pyridazinyl) piperazino] ethyl N- (2 -methoxyphenyl) carbamate 2- [4- (2-pyrimidinyl) piperazino] ethyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate 3- [4- (4-pyridinyl) piperazino] propyl N- (2-methoxyphenyl) carbamate and their salts .
7. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une des revendications 1 à 6.7. Pharmaceutical composition comprising a compound according to one of claims 1 to 6.
8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, pour le traitement ou la prophylaxie des maladies dans lesquelles le récepteur 5-HT4 est impliqué.8. Pharmaceutical composition according to claim 7, for the treatment or prophylaxis of diseases in which the 5-HT4 receptor is involved.
9. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, pour le traitement ou la prophylaxie de troubles gastro-intestinaux, de troubles du système nerveux central, d'affections cardiaques ou d'affections génito-urinaires.9. Pharmaceutical composition according to claim 7, for the treatment or prophylaxis of gastrointestinal disorders, disorders of the central nervous system, cardiac disorders or genitourinary disorders.
10. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la mise en œuvre d'une méthode de traitement ou de prophylaxie du corps humain ou animal.10. Use of a compound according to one of claims 1 to 6 for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the implementation of a method of treatment or prophylaxis of the human or animal body.
11. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement thérapeutique ou préventif de tioubles gastro-intestinaux, de troubles du système nerveux central, d'affections cardiaques ou d'affections génito-urinaires.11. Use of a compound according to one of claims 1 to 6 for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the therapeutic or preventive treatment of gastrointestinal disorders, disorders of the central nervous system, cardiac disorders or genitourinary disorders.
12. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) : 12. Process for the preparation of a compound according to one of claims 1 to 6, characterized in that a product of formula (II) is reacted with a product of formula (III):
dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que dans la revendication 1, en présence d'un réactif donneur de carbonyle, de préférence le système (Boc)2O/DMAP, et on récupère le produit obtenu.in which the groups RI, R2, R3, R4, R6, Y, J, G and n have the same meaning as in claim 1, in the presence of a carbonyl donor reagent, preferably the (Boc) 2 O system / DMAP, and the product obtained is recovered.
13. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (XIV) avec un produit de formule (XII) :13. Process for the preparation of a compound according to one of claims 1 to 6, characterized in that a product of formula (XIV) is reacted with a product of formula (XII):
dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, Y, E, J, G et n ont la même signification que dans la revendication 1 et K est un groupe espaceur, en présence de DIEA, et en ce que l 'on libère le produit obtenu par clivage chimique.in which the groups RI, R2, R3, R4, Y, E, J, G and n have the same meaning as in claim 1 and K is a spacer group, in the presence of DIEA, and in that it is released the product obtained by chemical cleavage.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le groupe espaceur K répond à la formule (XV) ci-dessous :14. Method according to claim 13, characterized in that the spacer group K corresponds to the formula (XV) below:
15. Procédé selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce qu'il comprend la préparation du composé de formule (XIV) selon le schéma réactionnel présenté sur la figure 5.15. The method of claim 13 or 14, characterized in that it comprises the preparation of the compound of formula (XIV) according to the reaction scheme presented in Figure 5.
16. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que dans la revendication 1 , dans un système CXCl2/pyridine, et on récupère le produit obtenu.16. Process for the preparation of a compound according to one of claims 1 to 6, characterized in that a product of formula (II) is reacted with a product of formula (III) in which the groups RI, R2 , R3, R4, R6, Y, J, G and n have the same meaning as in claim 1, in a CXCl 2 / pyridine system, and the product obtained is recovered.
17. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (XVI) et un produit de formule (XVII), dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que dans la revendication 1 , et on récupère le produit obtenu.17. Process for the preparation of a compound according to one of claims 1 to 6, characterized in that a product of formula (II) is reacted with a product of formula (XVI) and a product of formula (XVII ), in which the groups RI, R2, R3, R4, R6, Y, J, G and n have the same meaning as in claim 1, and the product obtained is recovered.
18. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (XVIII) dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que dans la revendication 1, et on récupère le produit obtenu. 18. Process for the preparation of a compound according to one of claims 1 to 6, characterized in that a product of formula (II) is reacted with a product of formula (XVIII) in which the groups RI, R2 , R3, R4, R6, Y, J, G and n have the same meaning as in claim 1, and the product obtained is recovered.
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