EP1355649A2 - Pharmaceutical formulation containing pyrazolo 4,3-d]pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates - Google Patents

Pharmaceutical formulation containing pyrazolo 4,3-d]pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates

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EP1355649A2
EP1355649A2 EP01988079A EP01988079A EP1355649A2 EP 1355649 A2 EP1355649 A2 EP 1355649A2 EP 01988079 A EP01988079 A EP 01988079A EP 01988079 A EP01988079 A EP 01988079A EP 1355649 A2 EP1355649 A2 EP 1355649A2
Authority
EP
European Patent Office
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pyrimidin
benzylamino
chloro
acid
benzothieno
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01988079A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Hans-Michael Eggenweiler
Volker Eiermann
Pierre Schelling
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
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Definitions

  • the invention relates to pharmaceutical formulations containing at least one phosphodiesterase V inhibitor of the formula I.
  • R 1 , R 2 are each independently of one another H, A, OH, OA or shark,
  • R and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms
  • R 3 , R 4 each independently of one another H or A, X simply substituted by R 8, R 5 , R 6 or R 7 ,
  • R b cycloalkyl or cycloalkylalkylene with 5-12 C atoms
  • Shark F, Cl, Br or I mean, and / or their physiologically acceptable salts and / or solvates and at least one nitrate for the manufacture of a medicament for the treatment of angina, high blood pressure, pulmonary high pressure, congestive Heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonale, right heart failure, atherosclerosis, conditions of reduced cardiac patency, peripheral vascular diseases, stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome , Renal failure and cirrhosis.
  • CHF congestive Heart failure
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • cor pulmonale right heart failure
  • atherosclerosis conditions of reduced cardiac patency
  • peripheral vascular diseases stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome , Renal failure and cirrhosis.
  • the invention further relates to pharmaceutical formulations containing at least one phosphodiesterase V inhibitor of the formula
  • R ⁇ , R 2 each independently of one another H, A or Hai, where one of the radicals R 1 or R 2 is always ⁇ H,
  • R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms
  • R 3 , R 4 each independently of one another are H, A, OH, OA or shark,
  • R 3 and R 4 together also contain alkylene with 3-5 C atoms
  • X is monosubstituted by R 7 R 5 or R 6,
  • Hai F, Cl, Br or I m is 1 or 2 and n is 0, 1, 2 or 3, and / or their physiologically acceptable salts and / or solvates and at least one nitrate for the manufacture of a medicament for the treatment of angina, high blood pressure, pulmonary hypertension, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonale, right ventricular insufficiency, atherosclerosis, conditions of reduced cardiac patency, peripheral vascular diseases, stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, allergic rhinitis Bowel syndromes, tumors, renal failure and cirrhosis.
  • CHF congestive heart failure
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the invention further relates to pharmaceutical formulations containing at least one phosphodiesterase V inhibitor of the formula I-II
  • R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OA, OH or shark,
  • R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms
  • R 5 cycloalkyl or cycloalkylalkylene with 5-12 C atoms
  • R 7 COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CON (A) 2 or CN,
  • Hai F, Cl, Br or I mean, and / or their physiologically acceptable salts and / or solvates and at least one nitrate for the manufacture of a medicament for the treatment of angina, high blood pressure, pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease ( COPD), cor pulmonale, right heart failure, atherosclerosis, conditions of reduced cardiac patency, peripheral vascular diseases, stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome, tumors, renal failure and cirrhosis of the liver.
  • CHF congestive heart failure
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • cor pulmonale right heart failure
  • atherosclerosis conditions of reduced cardiac patency
  • peripheral vascular diseases stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome, tumors, renal failure and cirrhosis of
  • PDE V phosphodiesterase V
  • nitrates can be administered as an antianginal agent, even though phosphodiesterase V inhibitors are used at the same time for the treatment of erketile dysfunction.
  • compositions containing both a nitrate and a phosphodiesterase inhibitor for use in the treatment of erectile dysfunction and / or in therapy are also described there of cardiovascular diseases in the presence of the other indication.
  • the invention was based on the object of providing new medicaments in the form of pharmaceutical preparations which have better properties than known medicaments which can be used for the same purposes.
  • the compounds of the formula I, I-I and I-II and their salts show very valuable pharmacological properties with good tolerability. In particular, they show a specific inhibition of cGMP phosphodiesterase (PDE V).
  • the biological activity of the compounds of the formula I, I-I and I-II can be determined by methods such as are described, for example, in WO 93/06104.
  • the affinity of the compounds according to the invention for cGMP and cAMP phosphodiesterase is determined by determining their IC 50 values (concentration of the inhibitor which is required in order to achieve a 50% inhibition of the enzyme activity).
  • Enzymes isolated according to known methods can be used to carry out the determinations (e.g. W. J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311).
  • a modified "batch" method by W.J. Thompson and M.M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228) can be used.
  • the compounds are therefore suitable for the treatment of diseases of the cardiovascular system, in particular heart failure and for the treatment and / or therapy of erectile dysfunction.
  • the use of substituted pyrazolopyrimidinones for the treatment of impotence is described, for example, in WO 94/28902.
  • the compounds are effective as inhibitors of phenylephrine-induced contractions in corpus cavemosum preparations from rabbits.
  • the compounds of the formula I, I-I and I-II can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine. They can also be used as intermediates for the production of further active pharmaceutical ingredients.
  • R 3 , R 4 and X have the meanings given
  • L denotes Cl, Br, OH, SCH 3 or a reactive esterified OH group
  • R 1 and R 2 have the meanings given
  • Convert rest X by e.g. hydrolyses an ester group to a COOH group or converts a COOH group to an amide or a cyano group
  • Solvates of the compounds of the formula I are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds of the formula I, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are, for example, mono- or dihydrates or alcoholates.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , X and L have the meanings given in the formulas I, II and III, unless expressly stated otherwise specified.
  • A means alkyl with 1-6 carbon atoms.
  • alkyl is preferably unbranched and has 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and is preferably methyl, ethyl or propyl, more preferably isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl , but also n-pentyl, neopentyl, isopentyl or hexyl.
  • X denotes a R 5 , R ⁇ or R 7 radical which is simply substituted by R.
  • R 5 denotes a linear or branched alkylene radical with 1-10 C atoms, the alkylene radical preferably being, for example, methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, sec-butylene, pentylene, 1-, 2- or 3-methylbutylene, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropylene, 1-ethylpropylene, hexylene, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentylene, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3 -, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutylene, 1- or 2-ethylbutylene, 1-ethyl-1-methylpropylene, 1-ethyl-2-methylpropylene, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropylene, linear or branched heptylene, octylene, nonylene or decylene.
  • the alkylene radical preferably being, for example, methylene, ethylene, propylene
  • R 5 also means, for example, but-2-en-ylene or hex-3-en-ylene.
  • a CH 2 group in R 5 can preferably be replaced by oxygen.
  • Ethylene, propylene, butylene or CH 2 -O-CH 2 is very particularly preferred.
  • R 6 denotes cycloalkylalkylene with 5-12 C atoms, preferably for example cyclopentylmethylene, cyclohexylmethylene, cyclohexylethylene, cyclohexylpropylene or cyclohexylbutylene.
  • R 6 also means cycloalkyl, preferably having 5-7 carbon atoms.
  • Cycloalkyl means e.g. Cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • the radicals R 1 and R 2 can be the same or different and are preferably in the 3- or 4-position of the phenyl ring. They each mean, for example, independently of one another H, alkyl, OH, F, Cl, Br or
  • Ethyleneoxy methylenedioxy or ethylenedioxy. They preferably also each represent alkoxy, such as e.g. for methoxy, ethoxy or propoxy.
  • the radical R 8 is preferably, for example, COOH, COOA such as COOCH 3 or COOC 2 H 5 , CONH 2 , CON (CH 3 ) 2 , CONHCH 3 or CN, but in particular COOH or COOA.
  • the invention relates in particular to those pharmaceutical formulations comprising a nitrate and at least one compound of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to If, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • CN is substituted R 5 , phenyl or phenylmethyl
  • R 1 and R 2 together alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -,
  • CN is substituted R 5 , phenyl or phenylmethyl; in Ic R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OH, OA or
  • R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CHrO- or -O-CH 2 -CH 2 -O, X by COOH, COOA , CONH 2 , CONA 2 , CONHA or
  • CN is substituted R 5 , phenyl or phenylmethyl
  • R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OH, OA or shark,
  • R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH2-O- or -O-CH 2 -CH 2 -O-, X simply by R 8 substituted alkylene with 2-5 C atoms, cyclohexyl, phenyl or phenylmethyl,
  • R 3 alkyl with 1-6 C atoms
  • R 4 alkyl with 1-6 C atoms
  • A is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, ' Shark F, Cl, Br or I;
  • R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OH, OA or
  • R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 carbon atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or
  • R 3 alkyl with 1-6 C atoms
  • R 4 alkyl with 1 -6 carbon atoms
  • X is - (CH 2) 2 - 5 -R 8, R 8 4-cyclohexyl, 4-R 8 -phenyl or 4- (R 8 -methyl) -phenyl.
  • R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OH, OA or
  • R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 carbon atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CHrO- or
  • R 3 alkyl with 1-6 C atoms
  • R 4 alkyl with 1-6 C atoms
  • the invention preferably relates to a formulation comprising [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-ylmethoxy] acetic acid and its physiologically acceptable salts and / or solvates and a nitrate.
  • the ethanolamine salt is preferred.
  • Nitrates are preferably selected from the group pentaerythrityltetra, pentaerythrityltri, pentaerythrityldi, pentaerythrityl mononitrate, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, glycerol trinitrate.
  • Nitrates are particularly preferably selected from the group pentaerythrityl tetranitrate, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, glycerol trinitrate, and pentaerythrityl tetranitrate is very particularly preferred.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X have the meanings indicated, in particular the preferred ones indicated
  • L is a reactive esterified OH group, this is preferably alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl or p-tolylsulfonyloxy, further also 2- naphthalenesulfonyloxy).
  • the compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting compounds of the formula II with compounds of the formula III.
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I. On the other hand, it is possible to carry out the reaction in stages.
  • the starting compounds of the formula II and III are generally known. If they are not known, they can be produced by methods known per se.
  • the compounds of the formula II are reacted with the compounds of the formula III in the presence or absence of an inert solvent at temperatures between about -20 and about 150 °, preferably between 20 and 100 °.
  • an acid-binding agent for example an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium or calcium, or the addition of an organic base such as triethylamine, Dimethylamine, pyridine or quinoline or an excess of the amine component may be beneficial.
  • an acid-binding agent for example an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium or calcium
  • an organic base such as triethylamine, Dimethylamine, pyridine or quinoline or an excess of the amine component
  • Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, l ⁇ -dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrol
  • radical X into another radical X in a compound of formula I, e.g. by hydrolyzing an ester or a cyano group to a COOH group.
  • Ester groups can e.g. can be saponified with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • Carboxylic acids can e.g. with thionyl chloride in the corresponding carboxylic acid chlorides and these are converted into carboxamides. By splitting off water in a known manner, carbonitriles are obtained from these.
  • An acid of the formula I can be converted with a base into the associated acid addition salt, for example by reacting equivalent amounts of the acid and the base in an inert solvent such as ethanol and then evaporating.
  • Bases that provide physiologically acceptable salts are particularly suitable for this implementation.
  • the acid of formula I can be converted with a base (e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate) into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salt.
  • a base e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate
  • the corresponding metal in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salt.
  • Organic bases which provide physiologically acceptable salts such as ethanolamine, are particularly suitable for this reaction.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or poly-based carbon, sulfonic or sulfuric acids, for example formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethylacetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane- or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2- Hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene
  • the invention furthermore relates to pharmaceutical formulations comprising at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts and at least one nitrate and also comprising one or more carriers and / or auxiliaries.
  • the pharmaceutical preparations are produced in particular by a non-chemical route.
  • the active ingredients are brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, Gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, and suspensions for parenteral use.
  • Emulsions or implants for topical application of ointments, creams or powders.
  • the new compounds can also be lyophilized and the resulting lyophilisates e.g. can be used for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, e.g. one or more vitamins. They can also be administered as nasal sprays.
  • the substances are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of elimination, combination of drugs and severity the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • the invention relates in particular to the use of the formulations according to the invention for the production of a medicament for the treatment of pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonary and / or right heart failure.
  • CHF congestive heart failure
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the components of the new pharmaceutical preparation are preferably administered in combination. However, they can also be administered individually at the same time or in succession.
  • the invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of
  • the invention relates in particular to a set (kit) consisting of separate packs of
  • a nitrate used to treat pulmonary hypertension, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonary and / or right heart failure.
  • CHF congestive heart failure
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the set contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set can e.g. contain separate ampoules, each containing an effective amount of [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-ylmethoxyj -Acetic acid, ethanolamine salt and the nitrate dissolved or in lyophilized form.
  • customary work-up means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, dried organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
  • Mass spectrometry (MS): El (electron impact ionization) M + FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) +
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I, 100 g of the nitrate and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized and sterile under sterile conditions locked. Each injection jar contains 5 mg of each active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I, 20 g of a nitrate with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter is melted, poured into molds and allowed to cool.
  • Each suppository contains 20 mg of each active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula 1, 1 g of a nitrate, 9.38 g of NaH 2 PO 4 • 2 H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 • 12 H 2 O and 0.1 g Benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I, 500 mg of a nitrate are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 1 kg of a nitrate, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in the usual way, such that each tablet contains 10 mg of each active ingredient.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of each active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I and 1 kg of a nitrate in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contains 10 mg of each active ingredient.
  • 14 g of active ingredient of the formula I and 14 g of a nitrate are dissolved in 10 I of isotonic NaCl solution and the solution is filled into commercially available spray vessels with a pump mechanism.
  • the solution can be sprayed into the mouth or nose.
  • One spray (approximately 0.1 ml) corresponds to a dose of approximately 0.14 mg of each active ingredient.
  • the compounds of formula II and their salts are prepared by a process, characterized in that a) a compound of formula II-1
  • R 1 , R 2 and X have the meanings given and L is Cl, Br, OH, SCH 3 or a reactive esterified OH group,
  • R 3 , R 4 and n have the meanings given
  • Convert rest X by e.g. hydrolyses an ester group to a COOH group or converts a COOH group to an amide or a cyano group
  • Solvates of the compounds of the formula II are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds of the formula II, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are, for example, mono- or dihydrates or alcoholates.
  • radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X, L and n have the meanings given in the formulas II, II-1 and III, unless expressly stated something else is specified.
  • A means alkyl with 1-6 C atoms.
  • alkyl is preferably unbranched and has 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and is preferably methyl, ethyl or propyl, more preferably isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert.-c Butyl, but also n-pentyl, neopentyl, isopentyl or hexyl.
  • X denotes an R 5 or R 6 radical which is simply substituted by R 7 .
  • R 5 represents a linear or branched alkylene radical having 1-10, Q preferably 1-8 C atoms, the alkylene radical preferably being, for example, methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, sec-butylene, pentylene, 1-, 2 - or 3-methylbutylene, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropylene, 1-ethylpropylene, hexylene, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentylene, 1, 1-, 1, 2- , 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutylene, 1- 5 or 2-ethylbutylene, 1-ethyl-1-methylpropylene, 1-ethyl-2-methylpropylene, 1, 1, 2- or 1,2,2-trimethylpropylene, linear or branched heptylene, octylene, nonylene or decylene.
  • R 5 also means, for example, but-2-en-ylene or
  • QR 6 means cycloalkylalkylene with 6-12 C atoms, preferably for example cycclopentylmethylene, cyclohexylmethylene, cyclohexylethylene, cyclohexylpropylene or cyclohexylbutylene.
  • One of the radicals R 1 and R 2 is preferably H, while the other 5 is preferably propyl or butyl, but particularly preferably ethyl or - ⁇ -
  • R 1 and R 2 together preferably also mean propylene, butylene or pentylene.
  • Shark preferably means F, Cl or Br, but also l.
  • the radicals R 3 and R 4 can be the same or different and are preferably in the 3- or 4-position of the phenyl ring. They each mean, for example, independently of one another H, OH, alkyl, F, Cl, Br or I or together alkylene, such as propylene, butylene or pentylene, furthermore ethyleneoxy, methylenedioxy or ethylenedioxy. They are also preferably each alkoxy, such as methoxy, ethoxy or propoxy.
  • the radical R 7 is preferably, for example, COOH, COOCH 3 , COOC 2 H 5 , CONH 2 , CON (CH 3 ) 2 , CONHCH 3 or CN.
  • the invention particularly relates to those pharmaceutical
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to Ie, which correspond to the formula I-I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I-I, but in which
  • R 1 , R 2 each independently of one another H, A or shark, where at least one of the radicals R 1 or R 2 is always ⁇ H, R 3 and R 4 together are alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH2 -CH 2 -,
  • X is R 5 or R 6 substituted by COOH or COOA;
  • R 1 , R 2 each independently of one another H, A or shark, at least one of the radicals R 1 or R 2 always
  • ⁇ is H
  • R 3 , R 4 are each independently H, A, OA or shark
  • R 3 and R 4 together alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O, X by COOH or COOA substituted R 5 or R 6 , n is 1 or 2;
  • R 1 , R 2 each independently of one another H, A or shark, one of the radicals R 1 or R 2 always being ⁇ H,
  • R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms
  • R 3 , R 4 each independently of one another H, A, OA or
  • R 5 linear or branched alkylene with 1-10 C atoms, or
  • R 1 , R 2 each independently of one another are H, A or shark, one of the radicals R 1 or R 2 always being ⁇ H,
  • R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms, R 3 , R 4 each independently of one another H, A, OH, OA or
  • R 5 linear or branched alkylene with 1-10 C atoms, or
  • the invention preferably relates to a formulation containing 5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidine -2-ylj-valeric acid and its physiologically acceptable salts and / or solvates and at least one nitrate.
  • the ethanolamine salt is preferred.
  • Nitrates are preferably selected from the group pentaerythrityltetra, pentaerythrityltri, pentaerythrityldi, pentaerythrityl mononitrate, isosorbide Q mononitrate, isosorbide dinitrate, glycerol trinitrate.
  • Nitrates are particularly preferably selected from the group pentaerythrityl tetranitrate, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, glycerol trinitrate, and pentaerythrityl tetranitrate is very particularly preferred. 5
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X and n have the meanings indicated, in particular the preferred meanings indicated.
  • L is a reactive esterified OH group, this is preferably alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy, further also 2- naphthalenesulfonyloxy).
  • the compounds of the formula I-1 can preferably be obtained by reacting compounds of the formula II-1 with compounds of the formula III.
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I-1. On the other hand, it is possible to carry out the reaction in stages.
  • the starting compounds of the formula II-I and III are generally known. If they are not known, they can be produced by methods known per se.
  • Compounds of the formula II-1 can be obtained, for example, by reaction with POCI 3 from compounds which are built up from thiophene derivatives and CN-substituted alkylene carboxylic acid esters (Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988).
  • reaction of the compounds of the formula II-1 with the compounds of the formula III takes place in the presence or absence of an inert solvent at temperatures between about -20 and about 150 °, preferably between 20 and 100 °.
  • an acid-binding agent for example an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium or calcium, or the addition of a organic base such as triethylamine, dimethylamine, pyridine or quinoline or an excess of the amine component can be favorable.
  • an acid-binding agent for example an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium or calcium, or the addition of a organic base such as triethylamine, dimethylamine, pyridine or quinoline or an excess of the amine component can be favorable.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as
  • Trichlorethylene 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol
  • Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (ethyl glycol or ethyl glycol M.), Ethylene glycol dimethyl ether (diglyme);
  • Ketones such as acetone or butanone
  • Amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile;
  • Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Nitro
  • a radical X into another radical X in a compound of the formula I-1, e.g. by hydrolyzing an ester or a cyano group to a COOH group.
  • Ester groups can e.g. can be saponified with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • Carboxylic acids can e.g. with thionyl chloride in the corresponding carboxylic acid chlorides and these are converted into carboxamides. By splitting off water in a known manner, carbonitriles are obtained from these.
  • An acid of the formula II can be converted into the associated acid addition salt with a base, for example by reacting equivalent amounts of the acid and the base in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • Bases that provide physiologically acceptable salts are particularly suitable for this implementation.
  • the acid of formula II can be mixed with a base (eg sodium or potassium hydroxide or carbonate) into the corresponding metal, in particular special alkali metal or alkaline earth metal, or be converted into the corresponding ammonium salt.
  • Organic bases which provide physiologically acceptable salts, such as e.g. Ethanolamine.
  • An acid of the formula I-1 can be converted into the associated acid addition salt with a base, for example by reacting equivalent amounts of the acid and the base in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • Bases that provide physiologically acceptable salts are particularly suitable for this implementation.
  • the acid of formula I-1 can be converted with a base (e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate) into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salt.
  • a base e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate
  • Organic bases which provide physiologically acceptable salts, such as e.g. Ethanolamine.
  • a base of the formula II can be converted into the associated acid addition salt with an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or poly-based carbon, sulfonic or sulfuric acids, for example formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethylacetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane- or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2- hydroxyethane Benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid,
  • the invention furthermore relates to pharmaceutical formulations comprising at least one compound of the formula I-1 and / or one of its physiologically acceptable salts and at least one nitrate and also comprising one or more carriers and / or auxiliaries.
  • the pharmaceutical preparations are produced in particular by a non-chemical route.
  • the active ingredients are brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate,
  • Gelatin carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, and also suspensions, emulsions or implants for parenteral use topical application ointments, creams or powder.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, for example one or more vitamins. They can also be administered as nasal sprays.
  • the substances are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of elimination, combination of drugs and severity the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • the invention relates in particular to the use of the formulations according to the invention for the production of a medicament for the treatment of pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonary and / or right heart failure.
  • CHF congestive heart failure
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the components of the new pharmaceutical preparation are preferably administered in combination. However, they can also be administered individually at the same time or in succession.
  • the invention also relates to a set consisting of separate packs of (a) an effective amount of 5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - valeric acid, ethanolamine salt and
  • the invention relates in particular to a set (kit) consisting of separate packs of
  • a nitrate used to treat pulmonary hypertension, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonary and / or right heart failure.
  • CHF congestive heart failure
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the set contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set can e.g. contain separate ampoules, each containing an effective amount of 5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d ] - pyrimidin-2-yl] -valeric acid, ethanolamine salt and the nitrate dissolved or in lyophilized form.
  • customary work-up means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, dried organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
  • Example 5 The following compounds are obtained analogously to Examples 1 and 2
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula II, 100 g of the nitrate and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized and sterile under sterile conditions locked. Each injection jar contains 5 mg of each active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I-1, of 20 g of a nitrate with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter is melted, poured into molds and allowed to cool.
  • Each suppository contains 20 mg of each active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula II, 1 g of a nitrate, 9.38 g of NaH 2 PO • 2 H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 • 12 H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I-1, 500 mg of a nitrate are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of formula II, 1 kg of a nitrate, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in the usual way, such that each tablet contains 10 mg of each active ingredient.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of each active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I-1 and 1 kg of a nitrate in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of each active ingredient.
  • 14 g of active ingredient of the formula I-1 and 14 g of a nitrate are dissolved in 10 I of isotonic NaCl solution and the solution is poured into commercially available spray vessels with a pump mechanism. The solution can be sprayed into the mouth or nose.
  • One spray (approximately 0.1 ml) corresponds to a dose of approximately 0.14 mg of each active ingredient.
  • L denotes Cl, Br, OH, SCH 3 or a reactive esterified OH group
  • R 1 and R 2 have the meanings given
  • Convert rest X by e.g. hydrolyses an ester group to a COOH group or converts a COOH group to an amide or a cyano group
  • Solvates of the compounds of the formula I-II are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds of the formula I-II, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are, for example, mono- or dihydrates or alcoholates.
  • radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X and L have the meanings given in the formulas I-II, II-II and III, unless expressly stated something else is specified.
  • A means alkyl with 1-6 C atoms.
  • alkyl is preferably unbranched and has 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and is preferably methyl, ethyl or propyl, more preferably isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl , but also n-pentyl, neopentyl, isopentyl or hexyl.
  • X denotes a R 4 , R 5 or R ⁇ residue which is simply substituted by R 7 .
  • R 4 represents a linear or branched alkylene radical having 1-10 C atoms, the alkylene radical preferably being, for example, methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, sec-butylene, pentylene, 1-, 2- or 3-methylbutylene, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropylene, 1-ethylpropylene, hexylene, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentylene, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutylene, 1- or 2-ethylbutylene, 1-ethyl-1-methylpropylene, 1-ethyl-2-methylpropylene, 1, 1, 2- or 1, 2, 2-trimethylpropylene, linear or branched heptylene, octylene, nonylene or decylene.
  • the alkylene radical preferably being, for example, methylene, ethylene, propylene, isoprop
  • R 5 also means, for example, but-2-en-ylene or hex-3-en-ylene. Ethylene, propylene or butylene is very particularly preferred.
  • R 5 denotes cycloalkylalkylene with 5-12 C atoms, preferably for example cycclopentylmethylene, cyclohexylmethylene, cyclohexylethylene, cyclohexylpropylene or cyclohexylbutylene.
  • R 5 also means cycloalkyl, preferably having 5-7 carbon atoms.
  • Cycloalkyl means e.g. Cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • the radicals R and R 2 can be the same or different and are preferably in the 3- or 4-position of the phenyl ring. They each mean, for example, independently of one another H, hydroxyl, alkyl, F, Cl, Br or I or together alkylene, such as, for example, propylene, butylene or pentylene, furthermore ethyleneoxy, methylenedioxy or ethylenedioxy. They are also preferably each alkoxy, such as methoxy, ethoxy or propoxy.
  • the radical R 7 is preferably, for example, COOH, COOCH 3 , COOC 2 H 5 , CONH 2 , CON (CH 3 ) 2 , CONHCH 3 or CN.
  • the invention relates in particular to pharmaceutical formulations containing a nitrate and at least one compound of the formula I-II in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be identified by the following
  • C is CNN-substituted R 4 , phenyl or phenylmethyl
  • R 1 and R 2 together alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O,
  • CN is substituted R 4 , phenyl or phenylmethyl
  • R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OA or shark, R 1 and R 2 together alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -,
  • CN is substituted R 4 , phenyl or phenylmethyl
  • R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OA or
  • R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- or
  • Atoms cyclohexyl, phenyl or phenylmethyl, R 7 COOH or COOA, A alkyl with 1 to 6 C atoms,
  • R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OH, OA or
  • the invention preferably relates to a formulation comprising 4- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid and its physiologically acceptable salts and / or solvates and at least one nitrate.
  • the ethanolamine salt is preferred.
  • Nitrates are preferably selected from the group pentaerythrityltetra, pentaerythrityltri, pentaerythrityldi, pentaerythrityl mononitrate, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, glycerol trinitrate.
  • Nitrates are particularly preferably selected from the group pentaerythrityl tetranitrate, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, glycerol trinitrate, and pentaerythrityl tetranitrate is very particularly preferred.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X and n have the meanings indicated, in particular the preferred meanings indicated.
  • L is a reactive esterified OH group, this is preferably alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy, further also 2- naphthalenesulfonyloxy).
  • the compounds of the formula I-II can preferably be obtained by reacting compounds of the formula II-II with compounds of the formula III.
  • the starting materials can, if desired formed in situ, so that 1 are not isolated from the reaction mixture, but immediately reacted further to give the compounds of the formula I-II is reacted. On the other hand, it is possible to carry out the reaction in stages.
  • the starting compounds of the formula II-II and III are generally known. If they are not known, they can be produced by methods known per se. Compounds of the formula II-II can be obtained, for example, by reaction with POCI 3 from the corresponding hydroxypyrimidines which consist of
  • Thiophene derivatives and CN-substituted alkylene carboxylic acid esters can be built up (Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988)).
  • the hydroxypyrimidines are prepared either by dehydration of corresponding tetrahydrobenzthienopyrimidine compounds or by the cyclization of 2-aminobenzthiophene-3-carboxylic acid derivatives customary for the preparation of pyrimidine derivatives with aldehydes or nitriles (e.g. Houben Weyl E9b / 2).
  • reaction of the compounds of the formula II-II with the compounds of the formula III takes place in the presence or absence of an inert solvent at temperatures between about -20 and about 150 °, preferably between 20 and 100 °.
  • an acid-binding agent for example an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium or calcium, or the addition of an organic base such as triethylamine, Dimethylamine, pyridine or quinoline or an excess of the amine component may be beneficial.
  • an acid-binding agent for example an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium or calcium
  • an organic base such as triethylamine, Dimethylamine, pyridine or quinoline or an excess of the amine component
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether,
  • Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene
  • chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol
  • Tetrahydrofuran (THF) or dioxane Tetrahydrofuran (THF) or dioxane
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butan
  • radical X into another radical X in a compound of the formula I-II, e.g. by hydrolyzing an ester or a cyano group to a COOH group.
  • Ester groups can e.g. can be saponified with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • Carboxylic acids can e.g. with thionyl chloride in the corresponding
  • Carboxylic acid chlorides and these are converted into carboxamides.
  • carbonitriles are obtained from these.
  • An acid of the formula I-II can be converted into the associated acid addition salt using a base, for example by reacting equivalent amounts of the acid and the base in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • Bases that provide physiologically acceptable salts are particularly suitable for this implementation.
  • the acid of formula I-II can be converted with a base (e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate) into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salt.
  • a base e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate
  • Organic bases which provide physiologically acceptable salts, such as e.g. Ethanolamine.
  • An acid of the formula I-II can be converted into the associated acid addition salt with a base, for example by reacting equivalent amounts of the acid and the base in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • Bases that provide physiologically acceptable salts are particularly suitable for this implementation.
  • the acid of formula I-II can be mixed with a base (eg sodium or potassium hydroxide or carbonate) into the corresponding metal, in particular special alkali metal or alkaline earth metal, or be converted into the corresponding ammonium salt.
  • Organic bases which provide physiologically acceptable salts, such as e.g. Ethanolamine.
  • a base of the formula I-II can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • So inorganic acids can be used, e.g. Sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, especially aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, e.g.
  • Formic acid acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethylacetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid, 2-ethane sulfonic acid, ethane sulfonic acid, ethane sulfonic acid, ethane sulfonic acid, 2and , p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, laurylsulfuric acid.
  • Salts with physiologically unacceptable acids e.g. Picrates can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I-II.
  • the invention furthermore relates to pharmaceutical formulations comprising at least one compound of the formula I-II and / or one of its physiologically acceptable salts and at least one nitrate and also comprising one or more carriers and / or auxiliaries.
  • the pharmaceutical preparations are produced in particular by a non-chemical route.
  • the active ingredients are brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils,
  • Benzyl alcohols alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for topical use for parenteral use Ointments, creams or powder.
  • the new compounds can also be lyophilized and the resulting lyophilisates e.g. can be used for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, e.g. one or more vitamins. They can also be administered as nasal sprays.
  • auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, e.g. one or more vitamins. They can also be administered as nasal sprays.
  • the substances are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of elimination, combination of drugs and severity the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • the invention relates in particular to the use of the formulations according to the invention for the production of a medicament for the treatment of pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonale and / or right heart failure.
  • CHF congestive heart failure
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • cor pulmonale cor pulmonale and / or right heart failure.
  • the invention further relates to the use of a pharmaceutical preparation containing at least one phosphodiesterase
  • CHF congestive heart failure
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • cor pulmonale cor pulmonale and / or right heart failure
  • the components of the new pharmaceutical preparation are preferably administered in combination. However, they can also be administered individually at the same time or in succession.
  • the invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of
  • the invention relates in particular to a set (kit) consisting of separate packs of
  • the set contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set can, for example, be separate Contain ampoules, in each of which an effective amount of 4- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - cyclohexane carboxylic acid, ethanolamine salt and the nitrate dissolved or is in lyophilized form.
  • customary work-up means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, dried organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
  • Mass spectrometry (MS): El (electron impact ionization) M + FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) +
  • reaction of 3,4-methylenedioxybenzylamine is obtained with 7- (4-chloro-benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl) -heptanoic acid methyl ester 7- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -benzothieno- [2,3-d] -pyrimidin-2-yl] -heptanoic acid methyl ester.
  • Example 3 A mixture of 1.5 g of 4- (4-chlorobenzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) phenylcarboxylic acid methyl ester ("B"), prepared by dehydrating the corresponding 5,6,7,8-tetrahydrobenzthieno - [2,3-d] pyrimidine compound with sulfur and subsequent chlorination with phosphorus oxychloride / dimethylamine, and 1.5 g of 3-chloro-4-methoxy-benzylamine in 20 ml of N-methylpyrrolidone is heated to 110 ° for 4 hours. After cooling, work up as usual.
  • B 4- (4-chlorobenzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) phenylcarboxylic acid methyl ester
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I-II, 100 g of the nitrate and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses and lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of each active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I-II, of 20 g of a nitrate with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter is melted, poured into molds and allowed to cool.
  • Each suppository contains 20 mg of each active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I-II, 1 g of a nitrate, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0, 1 g benzalkonium chloride in 940 ml double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I-II, 500 mg of a nitrate are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I-II, 1 kg of a nitrate, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in the usual way, such that each tablet contains 10 mg of each active ingredient.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of each active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I-II and 1 kg of a nitrate in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contains 10 mg of each active ingredient.
  • 14 g of active ingredient of the formula I-II and 14 g of a nitrate are dissolved in 10 I of isotonic NaCI solution and the solution is filled into commercially available spray vessels with a pump mechanism.
  • the solution can be sprayed into the mouth or nose.
  • One spray (approximately 0.1 ml) corresponds to a dose of approximately 0.14 mg of each active ingredient.

Abstract

The invention relates to a pharmaceutical preparation containing at least one pyrazolo(4, 3-d)pyrimidine or thienopyrimidine phosphodiesterase V inhibitor and at least one nitrate for producing a pharmaceutical for the treatment of angina, hypertension, pulmonary hypertension, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), pulmonary heart disease, right ventricular failure, arteriosclerosis, conditions of reduced patency of the heart vessels, peripheral vascular diseases, apoplexy, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome, tumours, kidney failure and cirrhosis of the liver.

Description

Pharmazeutische Formulierung enthaltend Containing pharmaceutical formulation
Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine und Nitrate oderPyrazolo [4,3-d] pyrimidines and nitrates or
Thienopyrimidine und NitrateThienopyrimidines and nitrates
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens einen Phosphodiesterase V-Hemmer der Formel IThe invention relates to pharmaceutical formulations containing at least one phosphodiesterase V inhibitor of the formula I.
worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hai, wherein R 1 , R 2 are each independently of one another H, A, OH, OA or shark,
R und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,R and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms,
-O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- oder-O-CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -O-CH 2 -, -O-CH 2 -O- or
-O-CH2-CH2-O-,-O-CH 2 -CH 2 -O-,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H oder A, X einfach durch R8 substituiertes R5, R6 oder R7,R 3 , R 4 each independently of one another H or A, X simply substituted by R 8, R 5 , R 6 or R 7 ,
R3 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-R 3 linear or branched alkylene with 1-10 C atoms, in which one or two CH 2 groups by -CH = CH-
Gruppen, O, S oder SO ersetzt sein können,Groups, O, S or SO can be replaced,
Rb Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,R b cycloalkyl or cycloalkylalkylene with 5-12 C atoms,
R7 Phenyl oder Phenylmethyl,R 7 phenyl or phenylmethyl,
Rδ COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,R δ COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CON (A) 2 or CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen undA alkyl with 1 to 6 carbon atoms and
Hai F, Cl, Br oder l bedeuten, und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Nitrat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskularen Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz und Leberzirrhose.Shark F, Cl, Br or I mean, and / or their physiologically acceptable salts and / or solvates and at least one nitrate for the manufacture of a medicament for the treatment of angina, high blood pressure, pulmonary high pressure, congestive Heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonale, right heart failure, atherosclerosis, conditions of reduced cardiac patency, peripheral vascular diseases, stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome , Renal failure and cirrhosis.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens einen Phosphodiesterase V-Hemmer der FormelThe invention further relates to pharmaceutical formulations containing at least one phosphodiesterase V inhibitor of the formula
worinwherein
R\ , R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,R \, R 2 each independently of one another H, A or Hai, where one of the radicals R 1 or R 2 is always ≠ H,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms,
R3 , R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hai,R 3 , R 4 each independently of one another are H, A, OH, OA or shark,
R3 und R4 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,R 3 and R 4 together also contain alkylene with 3-5 C atoms,
-O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder-O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or
-O-CH2-CH2-O-,-O-CH 2 -CH 2 -O-,
X einfach durch R7 substituiertes R5 oder R6,X is monosubstituted by R 7 R 5 or R 6,
Ra lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder R a linear or branched alkylene with 1-10 C atoms, in which one or two CH 2 groups can be replaced by -CH = CH groups, or
R° Cycloalkylalkylen mit 6-12 C-Atomen, R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN, A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,R ° cycloalkylalkylene with 6-12 C atoms, R 7 COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CON (A) 2 or CN, A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
Hai F, Cl, Br oder I, m 1 oder 2 und n 0, 1 , 2 oder 3 bedeuten, und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Nitrat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskularen Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz und Leberzirrhose.Hai F, Cl, Br or I, m is 1 or 2 and n is 0, 1, 2 or 3, and / or their physiologically acceptable salts and / or solvates and at least one nitrate for the manufacture of a medicament for the treatment of angina, high blood pressure, pulmonary hypertension, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonale, right ventricular insufficiency, atherosclerosis, conditions of reduced cardiac patency, peripheral vascular diseases, stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, allergic rhinitis Bowel syndromes, tumors, renal failure and cirrhosis.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens einen Phosphodiesterase V-Hemmer der Formel l-llThe invention further relates to pharmaceutical formulations containing at least one phosphodiesterase V inhibitor of the formula I-II
worinwherein
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder Hai,R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OA, OH or shark,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms,
-O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- oder-O-CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -O-CH 2 -, -O-CH 2 -O- or
-O-CH2-CH2-O-, X einfach durch R7 substituiertes R4, R5 oder R6, R4 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein können,-O-CH 2 -CH 2 -O-, X simple R 4 , R 5 or R 6 substituted by R 7 , R 4 linear or branched alkylene with 1-10 C atoms, in which one or two CH 2 groups can be replaced by -CH = CH groups,
R5 Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen, RR 5 cycloalkyl or cycloalkylalkylene with 5-12 C atoms, R
R Phenyl oder Phenylmethyl,R phenyl or phenylmethyl,
R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,R 7 COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CON (A) 2 or CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen undA alkyl with 1 to 6 carbon atoms and
Hai F, Cl, Br oder I bedeuten, und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Nitrat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskularen Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz und Leberzirrhose.Hai F, Cl, Br or I mean, and / or their physiologically acceptable salts and / or solvates and at least one nitrate for the manufacture of a medicament for the treatment of angina, high blood pressure, pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease ( COPD), cor pulmonale, right heart failure, atherosclerosis, conditions of reduced cardiac patency, peripheral vascular diseases, stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome, tumors, renal failure and cirrhosis of the liver.
Pharmazeutische Formulierungen bestehend aus anderen Phosphodiesterase V (PDE V)-Hemmem zusammen mit einem Nitrat sind in der WO 00/15228 beschrieben.Pharmaceutical formulations consisting of other phosphodiesterase V (PDE V) inhibitors together with a nitrate are described in WO 00/15228.
Die bekannte Kontraindikation der Gabe von Nitraten bei gleichzeitiger Einnahme von PDE V - Hemmern bei der Indikation erektile Dysfunktion ist z.B. in der WO 00/10542 beschrieben. Gleichzeitig wird dort jedoch offenbart, daß Nitrate als antianginöse Mittel verabreicht werden können, obwohl gleichzeitig Phosphodiesterase V - Hemmer zur Behandlung erketiler Dysfunktion eingesetzt werden.The well-known contraindication of the administration of nitrates with simultaneous intake of PDE V inhibitors for the indication erectile dysfunction is e.g. described in WO 00/10542. At the same time, however, it discloses that nitrates can be administered as an antianginal agent, even though phosphodiesterase V inhibitors are used at the same time for the treatment of erketile dysfunction.
Weiter werden dort pharmazeutische Zubereitungen beschrieben, die sowohl ein Nitrat als auch einen Phosphodiesterasehemmer enthalten, zur Anwendung in der Therapie erektiler Dysfunktion und/oder in der Therapie von Herz- /Kreislauferkrankungen bei gleichzeitigem Vorliegen der jeweils anderen Indikation.Pharmaceutical preparations containing both a nitrate and a phosphodiesterase inhibitor for use in the treatment of erectile dysfunction and / or in therapy are also described there of cardiovascular diseases in the presence of the other indication.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die bessere Eigenschaften besitzen als bekannte, für die gleichen Zwecke verwendbare Arzneimittel.The invention was based on the object of providing new medicaments in the form of pharmaceutical preparations which have better properties than known medicaments which can be used for the same purposes.
Diese Aufgabe wurde durch das Auffinden der neuen Zubereitung gelöst.This task was solved by finding the new preparation.
Die Verbindungen der Formel I, l-l und l-ll und ihre Salze zeigen bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie eine spezifische Inhibierung der cGMP-Phospho- diesterase (PDE V).The compounds of the formula I, I-I and I-II and their salts show very valuable pharmacological properties with good tolerability. In particular, they show a specific inhibition of cGMP phosphodiesterase (PDE V).
Chinazoline mit cGMP-Phosphodiesterase hemmender Aktivität sind z.B. in J. Med. Chem. 36, 3765 (1993) und ibid. 37, 2106 (1994) beschrieben.Quinazolines with cGMP phosphodiesterase inhibitory activity are e.g. in J. Med. Chem. 36, 3765 (1993) and ibid. 37, 2106 (1994).
Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel I, l-l und l-ll kann nach Methoden bestimmt werden, wie sie z.B in der WO 93/06104 beschrieben sind.The biological activity of the compounds of the formula I, I-I and I-II can be determined by methods such as are described, for example, in WO 93/06104.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für cGMP- und cAMP- Phosphodiesterase wird durch die Ermittlung ihrer IC50-Werte (Konzentration des Inhibitors, die benötigt wird, um eine 50 %ige Inhibierung der Enzymaktivität zu erreichen) bestimmt.The affinity of the compounds according to the invention for cGMP and cAMP phosphodiesterase is determined by determining their IC 50 values (concentration of the inhibitor which is required in order to achieve a 50% inhibition of the enzyme activity).
Zur Durchführung der Bestimmungen können nach bekannten Methoden isolierte Enzyme verwendet werden (z.B. W.J. Thompson et al., Biochem. 1971 , 10, 311 ). Zur Durchführung der Versuche kann eine modifizierte "batch"-Methode von W.J. Thompson und M.M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228) angewendet werden.Enzymes isolated according to known methods can be used to carry out the determinations (e.g. W. J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311). A modified "batch" method by W.J. Thompson and M.M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228) can be used.
Die Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems, insbesondere der Herzinsuffizienz und zur Behandlung und/oder Therapie von Potenzstörungen (erektile Dysfunktion). Die Verwendung von substituierten Pyrazolopyrimidinonen zur Behandlung von Impotenz ist z.B. in der WO 94/28902 beschrieben.The compounds are therefore suitable for the treatment of diseases of the cardiovascular system, in particular heart failure and for the treatment and / or therapy of erectile dysfunction. The use of substituted pyrazolopyrimidinones for the treatment of impotence is described, for example, in WO 94/28902.
Die Verbindungen sind wirksam als Inhibitoren der Phenylephrin-induzier- ten Kontraktionen in Corpus cavemosum-Präparationen von Hasen.The compounds are effective as inhibitors of phenylephrine-induced contractions in corpus cavemosum preparations from rabbits.
Diese biologische Wirkung kann z.B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von F. Holmquist et al. in J. Ural., 150, 1310-1315 (1993) beschrieben wird. Die Inhibierung der Kontraktion, zeigt die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Therapie und/oder Behandlung vonThis biological effect can e.g. can be detected by the method described by F. Holmquist et al. in J. Ural., 150, 1310-1315 (1993). The inhibition of the contraction shows the effectiveness of the compounds according to the invention for the therapy and / or treatment of
Potenzstörungen.Potency disorders.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen insbesondere zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck kann nachgewiesen werden, wie von E. Braunwald beschrieben in Heart Disease 5th edition, WB Saunders Company, 1997, chapter 6: Cardiac catheterization 177-200.The effectiveness of the pharmaceutical formulations according to the invention especially for the treatment of pulmonary hypertension can be demonstrated in Heart Disease 5th edition as described by E. Braunwald, WB Saunders Company, 1997, chapter 6: Cardiac catheterization 177-200.
Die Verbindungen der Formel I, l-l und l-ll können als Arzneimittel- Wirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe eingesetzt werden.The compounds of the formula I, I-I and I-II can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine. They can also be used as intermediates for the production of further active pharmaceutical ingredients.
Verbindungen der Formel I:Compounds of formula I:
Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie deren Salze werden durch ein Verfahren hergestellt,The compounds of the formula I according to claim 1 and their salts are prepared by a process
dadurch gekennzeichnet, daß mancharacterized in that one
a) eine Verbindung der Formel II a) a compound of formula II
R4 worinR4 in which
R3, R4 und X die angegebenen Bedeutungen haben,R 3 , R 4 and X have the meanings given,
und L Cl, Br, OH, SCH3 oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet,and L denotes Cl, Br, OH, SCH 3 or a reactive esterified OH group,
mit einer Verbindung der Formel IIIwith a compound of formula III
worin wherein
R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben,R 1 and R 2 have the meanings given,
umsetzt,implements,
oderor
b) in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in einen anderenb) in a compound of formula I one radical X into another
Rest X umwandelt, indem man z.B. eine Estergruppe zu einer COOH- Gruppe hydrolysiert oder eine COOH-Gruppe in ein Amid oder in eine Cyangruppe umwandeltConvert rest X by e.g. hydrolyses an ester group to a COOH group or converts a COOH group to an amide or a cyano group
und/oder daß man eine Verbindung der Formel I in eines ihrer Salze überführt. Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.and / or converting a compound of formula I into one of its salts. Solvates of the compounds of the formula I are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds of the formula I, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are, for example, mono- or dihydrates or alcoholates.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X und L die bei den Formeln I, II und III angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. A bedeutet Alkyl mit 1 -6 C-Atomen.Above and below, the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , X and L have the meanings given in the formulas I, II and III, unless expressly stated otherwise specified. A means alkyl with 1-6 carbon atoms.
In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl, aber auch n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl oder Hexyl.In the above formulas, alkyl is preferably unbranched and has 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and is preferably methyl, ethyl or propyl, more preferably isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl , but also n-pentyl, neopentyl, isopentyl or hexyl.
X bedeutet einen einfach durch R substituierten R5-, Rδ- oder R7-Rest.X denotes a R 5 , R δ or R 7 radical which is simply substituted by R.
R5 bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1-10 C- Atomen, wobei der Alkylenrest vorzugsweise z.B. Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, sek.-Butylen, Pentylen, 1-, 2- oder 3-Methylbutylen, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropylen, 1-Ethylpropyl- en, Hexylen, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentylen, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutylen, 1- oder 2-Ethylbutylen, 1-Ethyl-1-methylpropyl- en, 1-Ethyl-2-methylpropylen, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropylen, lineares oder verzweigtes Heptylen, Octylen, Nonylen oder Decylen bedeutet. R5 bedeutet ferner z.B. But-2-en-ylen oder Hex-3-en-ylen. Vorzugsweise kann eine CH2-Gruppe in R5 durch Sauerstoff ersetzt sein. Ganz besonders bevorzugt ist Ethylen, Propylen, Butylen oder CH2-O-CH2.R 5 denotes a linear or branched alkylene radical with 1-10 C atoms, the alkylene radical preferably being, for example, methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, sec-butylene, pentylene, 1-, 2- or 3-methylbutylene, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropylene, 1-ethylpropylene, hexylene, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentylene, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3 -, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutylene, 1- or 2-ethylbutylene, 1-ethyl-1-methylpropylene, 1-ethyl-2-methylpropylene, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropylene, linear or branched heptylene, octylene, nonylene or decylene. R 5 also means, for example, but-2-en-ylene or hex-3-en-ylene. A CH 2 group in R 5 can preferably be replaced by oxygen. Ethylene, propylene, butylene or CH 2 -O-CH 2 is very particularly preferred.
R6 bedeutet Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen, vorzugsweise z.B. Cyclopentylmethylen, Cyclohexylmethylen, Cyclohexylethylen, Cyclohexylpropylen oder Cyclohexylbutylen. R6 bedeutet auch Cycloalkyl mit vorzugsweise mit 5-7 C-Atomen.R 6 denotes cycloalkylalkylene with 5-12 C atoms, preferably for example cyclopentylmethylene, cyclohexylmethylene, cyclohexylethylene, cyclohexylpropylene or cyclohexylbutylene. R 6 also means cycloalkyl, preferably having 5-7 carbon atoms.
Cycloalkyl bedeutet z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.Cycloalkyl means e.g. Cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I. Die Reste R1 und R2 können gleich oder verschieden sein und stehen vorzugsweise in der 3- oder 4-Position des Phenylrings. Sie bedeuten beispielsweise jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl, OH, F, Cl, Br oder | oder zusammen Alkylen, wie z.B. Propylen, Butylen oder Pentylen, fernerShark preferably means F, Cl or Br, but also I. The radicals R 1 and R 2 can be the same or different and are preferably in the 3- or 4-position of the phenyl ring. They each mean, for example, independently of one another H, alkyl, OH, F, Cl, Br or | or together alkylene, such as propylene, butylene or pentylene, further
Ethylenoxy, Methylendioxy oder Ethylendioxy. Bevorzugt stehen sie auch jeweils für Alkoxy, wie z.B. für Methoxy, Ethoxy oder Propoxy.Ethyleneoxy, methylenedioxy or ethylenedioxy. They preferably also each represent alkoxy, such as e.g. for methoxy, ethoxy or propoxy.
Der Rest R8 bedeutet vorzugsweise z.B. COOH, COOA wie z.B. COOCH3 oder COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3 oder CN, insbesondere aber COOH oder COOA.The radical R 8 is preferably, for example, COOH, COOA such as COOCH 3 or COOC 2 H 5 , CONH 2 , CON (CH 3 ) 2 , CONHCH 3 or CN, but in particular COOH or COOA.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.It applies to the entire invention that all residues which occur more than once can be the same or different, i.e. are independent of each other.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere solche pharmazeutischen Formulierungen enthaltend ein Nitrat und mindestens eine Verbindung der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vor- stehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis If ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedochThe invention relates in particular to those pharmaceutical formulations comprising a nitrate and at least one compound of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above. Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to If, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
in la X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oderin la X by COOH, COOA, CONH 2 , CONA 2 , CONHA or
CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet;CN is substituted R 5 , phenyl or phenylmethyl;
in Ib R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-,in Ib R 1 and R 2 together alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -,
-O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O, X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder-O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O, X by COOH, COOA, CONH 2 , CONA 2 , CONHA or
CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten; in Ic R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oderCN is substituted R 5 , phenyl or phenylmethyl; in Ic R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OH, OA or
Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CHrO- oder -O-CH2-CH2-O, X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oderShark, R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CHrO- or -O-CH 2 -CH 2 -O, X by COOH, COOA , CONH 2 , CONA 2 , CONHA or
CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;CN is substituted R 5 , phenyl or phenylmethyl;
in Id R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hai,in Id R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OH, OA or shark,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-, X einfach durch R8 substituiertes Alkylen mit 2-5 C- Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH2-O- or -O-CH 2 -CH 2 -O-, X simply by R 8 substituted alkylene with 2-5 C atoms, cyclohexyl, phenyl or phenylmethyl,
R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,R 3 alkyl with 1-6 C atoms,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,R 4 alkyl with 1-6 C atoms,
R8 COOH oder COOA,R 8 COOH or COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, ' Hai F, Cl, Br oder I bedeuten;A is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, ' Shark F, Cl, Br or I;
in le R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oderin le R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OH, OA or
Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oderShark, R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 carbon atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or
-O-CH2-CH2-O-, R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,-O-CH 2 -CH 2 -O-, R 3 alkyl with 1-6 C atoms,
R4 Alkyl mit 1 -6 C-Atomen,R 4 alkyl with 1 -6 carbon atoms,
X -(CH2)2-5-R8, 4-R8-Cyclohexyl, 4-R8-Phenyl oder 4-(R8-Methyl)-phenyl.X is - (CH 2) 2 - 5 -R 8, R 8 4-cyclohexyl, 4-R 8 -phenyl or 4- (R 8 -methyl) -phenyl.
in If R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oderin If R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OH, OA or
Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CHrO- oderShark, R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 carbon atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CHrO- or
-O-CH2-CH2-O-, R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,-O-CH 2 -CH 2 -O-, R 3 alkyl with 1-6 C atoms,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,R 4 alkyl with 1-6 C atoms,
X -(CH2)2-5-R8, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, 4-R8-Cyclohexyl, 4-R8-Phenyl oderX - (CH 2 ) 2-5-R 8 , in which a CH 2 group can be replaced by O, 4-R 8 -cyclohexyl, 4-R 8 -phenyl or
4-(R8-Methyl)-phenyl, R8 COOH oder COOA.4- (R 8 -methyl) phenyl, R 8 COOH or COOA.
Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Formulierung enthaltend [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure sowie dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und ein Nitrat. Bevorzugt ist neben der freien Säure das Ethanolaminsalz.The invention preferably relates to a formulation comprising [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-ylmethoxy] acetic acid and its physiologically acceptable salts and / or solvates and a nitrate. In addition to the free acid, the ethanolamine salt is preferred.
Bevorzugt sind Nitrate ausgewählt aus der Gruppe Pentaerythrityltetra-, Pentaerythrityltri-, Pentaerythrityldi-, Pentaerythritylmononitrat, Isosorbid- mononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat.Nitrates are preferably selected from the group pentaerythrityltetra, pentaerythrityltri, pentaerythrityldi, pentaerythrityl mononitrate, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, glycerol trinitrate.
Bevorzugt sind besonders Nitrate ausgewählt aus der Gruppe Penta- erythrityltetranitrat, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat, ganz besonders bevorzugt ist Pentaerythrityltetranitrat.Nitrates are particularly preferably selected from the group pentaerythrityl tetranitrate, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, glycerol trinitrate, and pentaerythrityl tetranitrate is very particularly preferred.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben- Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag,The compounds of the formula I and also the starting materials for their preparation are otherwise prepared by methods known per se, as described in the literature (e.g. in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.Stuttgart), are described, under reaction conditions that are known and suitable for the reactions mentioned. Use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here in detail.
In den Verbindungen der Formeln II oder III haben R1, R2, R3, R4 und X die angegebenen Bedeutungen, insbesondere die angegebenen bevorzugtenIn the compounds of the formulas II or III, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X have the meanings indicated, in particular the preferred ones indicated
Bedeutungen. Falls L eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methyl- sulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-Naphthalinsulfonyloxy).Meanings. If L is a reactive esterified OH group, this is preferably alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl or p-tolylsulfonyloxy, further also 2- naphthalenesulfonyloxy).
Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.The compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting compounds of the formula II with compounds of the formula III.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.If desired, the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I. On the other hand, it is possible to carry out the reaction in stages.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.The starting compounds of the formula II and III are generally known. If they are not known, they can be produced by methods known per se.
Verbindungen der Formel II können nach literaturbekannten Methoden z.B. aus 4-Amino-3-alkoxycarbonylpyrazolen durch Cyclisierung mit Nitrilen und nachfolgender Umsetzung der Cyclisierungsprodukte mit Phosphor- oxychlorid hergestellt werden (analog zu Houben Weyl E9b/2).Compounds of the formula II can be obtained using methods known from the literature, e.g. be prepared from 4-amino-3-alkoxycarbonylpyrazoles by cyclization with nitriles and subsequent reaction of the cyclization products with phosphorus oxychloride (analogously to Houben Weyl E9b / 2).
Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.In particular, the compounds of the formula II are reacted with the compounds of the formula III in the presence or absence of an inert solvent at temperatures between about -20 and about 150 °, preferably between 20 and 100 °.
Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente kann günstig sein.The addition of an acid-binding agent, for example an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium or calcium, or the addition of an organic base such as triethylamine, Dimethylamine, pyridine or quinoline or an excess of the amine component may be beneficial.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, l ^-Dichlorethan.Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylform- amid (DMF); Nitrile wie Acetonithl; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, l ^ -dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonithl; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.
Es ist ferner möglich, in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in einen anderen Rest X umzuwandeln, z.B. indem man einen Ester oder eine Cyangruppe zu einer COOH-Gruppe hydrolysiert. Estergruppen können z.B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.It is also possible to convert one radical X into another radical X in a compound of formula I, e.g. by hydrolyzing an ester or a cyano group to a COOH group. Ester groups can e.g. can be saponified with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
Carbonsäuren können z.B. mit Thionylchlorid in die entsprechenden Carbonsäurechloride und diese in Carbonsäureamide umgewandelt werden. Durch Wasserabspaltung in bekannter Weise erhält man aus diesen Carbonitrile.Carboxylic acids can e.g. with thionyl chloride in the corresponding carboxylic acid chlorides and these are converted into carboxamides. By splitting off water in a known manner, carbonitriles are obtained from these.
Eine Säure der Formel I kann mit einer Base in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.An acid of the formula I can be converted with a base into the associated acid addition salt, for example by reacting equivalent amounts of the acid and the base in an inert solvent such as ethanol and then evaporating. Bases that provide physiologically acceptable salts are particularly suitable for this implementation.
So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, ins- besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammoniumsalz umgewandelt werden.For example, the acid of formula I can be converted with a base (e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate) into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salt.
Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z.B. Ethanol- amin. Andererseits kann eine Base der Formel I mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbe- sondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumar- säure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfon- säuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.Organic bases which provide physiologically acceptable salts, such as ethanolamine, are particularly suitable for this reaction. On the other hand, a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation. In particular, acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation. Thus, inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or poly-based carbon, sulfonic or sulfuric acids, for example formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethylacetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane- or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2- Hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, lauryl sulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, for example picrates, can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und mindestens ein Nitrat sowie enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder Hilfsstoffe.The invention furthermore relates to pharmaceutical formulations comprising at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts and at least one nitrate and also comprising one or more carriers and / or auxiliaries.
Die Herstellung der pharmazeutischer Zubereitungen geschieht insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei werden die Wirkstoffe zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.The pharmaceutical preparations are produced in particular by a non-chemical route. The active ingredients are brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösun- gen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen,These preparations can be used as medicinal products in human or veterinary medicine. Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, Gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, and suspensions for parenteral use.
Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungsund/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo- tischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine. Sie könne ferner als Nasensprays verabreicht werden.Emulsions or implants, for topical application of ointments, creams or powders. The new compounds can also be lyophilized and the resulting lyophilisates e.g. can be used for the production of injectables. The specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, e.g. one or more vitamins. They can also be administered as nasal sprays.
Dabei werden die Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.The substances are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit. The daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight. However, the specific dose for each patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of elimination, combination of drugs and severity the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung der erfindungsgemäßen Formulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.The invention relates in particular to the use of the formulations according to the invention for the production of a medicament for the treatment of pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonary and / or right heart failure.
Die Bestandteile der neuen pharmazeutischen Zubereitung werden vorzugsweise kombiniert verabreicht. Sie können aber auch einzeln gleichzeitig oder aufeinanderfolgend verabreicht werden. Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen vonThe components of the new pharmaceutical preparation are preferably administered in combination. However, they can also be administered individually at the same time or in succession. The invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of
(a) einer wirksamen Menge an [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1- methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure,(a) an effective amount of [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-ylmethoxy] acetic acid,
Ethanolaminsalz undEthanolamine salt and
(b) einer wirksamen Menge eines Nitrats.(b) an effective amount of a nitrate.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen vonThe invention relates in particular to a set (kit) consisting of separate packs of
(a) einer wirksamen Menge an [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)- 1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]- essigsäure, Ethanolaminsalz und(a) an effective amount of [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-ylmethoxy] acetic acid, Ethanolamine salt and
(b) einer wirksamen Menge eines Nitrats, zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.(b) an effective amount of a nitrate, used to treat pulmonary hypertension, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonary and / or right heart failure.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an [7-(3- Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]- pyrimidin-5-ylmethoxyj-essigsäure, Ethanolaminsalz und des Nitrats gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.The set contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules. The set can e.g. contain separate ampoules, each containing an effective amount of [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-ylmethoxyj -Acetic acid, ethanolamine salt and the nitrate dissolved or in lyophilized form.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation.All temperatures above and below are given in ° C. In the examples below, "customary work-up" means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, dried organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ Mass spectrometry (MS): El (electron impact ionization) M + FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) +
Beispiel 1example 1
3 g 3-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1/-/-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylester und 1 ,9 g 3-Chlor-4-methoxybenzylamin ("A") in 50 ml Dimethylformamid (DMF) werden in Gegenwart von Kaliumcarbonat 12 Stunden bei 60° gerührt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 4,6 g 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylester als farbloses Öl.3 g of methyl 3- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1 / - / - pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionate and 1.9 g of 3-chloro-4-methoxybenzylamine ("A") in 50 ml of dimethylformamide (DMF) are stirred for 12 hours at 60 ° in the presence of potassium carbonate. After filtration, the solvent is removed and worked up as usual. 4.6 g of 3- [7- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionic acid methyl ester are obtained as a colorless oil.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"Analogously, by converting "A"
mit 2-[7-Chlor-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- essigsäuremethylesterwith 2- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] methyl acetate
2-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-essigsäuremethylester.Methyl 2- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] -acetate.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-MethylendioxybenzylaminAn analogous reaction is obtained by reacting 3,4-methylenedioxybenzylamine
mit 3-[7-Chlor-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylesterwith methyl 3- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionate
3-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3~propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäuremethylester.Methyl 3- [7- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionate.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"Analogously, by converting "A"
mit 4-[7-Chlor-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäuremethylesterwith 4- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid methyl ester
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäuremethylester.Methyl 4- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] -butyrate.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin mit 4-[7-Chlor-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäu remethylesterAnalogously, reaction of 3,4-methylenedioxybenzylamine is obtained with 4- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid remethyl ester
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäuremethylester.Methyl 4- [7- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] -butyrate.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"Analogously, by converting "A"
mit 5-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- valeriansäuremethylester 5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäuremethylester.with 5- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid methyl ester 5- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-Methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] -valeric acid methyl ester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-MethylendioxybenzylaminAn analogous reaction is obtained by reacting 3,4-methylenedioxybenzylamine
mit 5-[7-Chlor-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- valeriansäuremethylesterwith 5- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid methyl ester
5-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäuremethylester.5- [7- (3,4-Methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] -valeric acid methyl ester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"Analogously, by converting "A"
mit 7-[7-Chlor-1 -methyl-3-propyl-1 /-/-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- heptansäuremethylesterwith 7- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1 / - / - pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] heptanoic acid methyl ester
7-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäuremethylester.Methyl 7- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] -heptanoate.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-MethylendioxybenzylaminAn analogous reaction is obtained by reacting 3,4-methylenedioxybenzylamine
mit 7-[7-Chlor-1 -methyl-3-propyl-1 /-/-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- heptansäuremethylesterwith 7- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1 / - / - pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] heptanoic acid methyl ester
7-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäuremethylester.Methyl 7- [7- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] -heptanoate.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A" mit 2-[4-(7-Chlor-1 -methyl-3-propyl-1 /-/-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl)- cyclohex-1-yl]-essigsäuremethylesterAnalogously, by converting "A" with 2- [4- (7-chloro-1-methyl-3-propyl-1 / - / - pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl) cyclohex-1-yl] acetic acid methyl ester
2-{4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.2- {4- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexyl-1- yl} -acetic acid methyl ester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-MethylendioxybenzylaminAn analogous reaction is obtained by reacting 3,4-methylenedioxybenzylamine
mit 2-[4-(7-Chlor-1 -methyl-3-propyl-1 /-/-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl)- cyclohex-1-yl]-essigsäuremethylester 2-{4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethyIester.with 2- [4- (7-chloro-1-methyl-3-propyl-1 / - / - pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl) - cyclohex-1-yl] acetic acid methyl ester 2- {4- [7- (3,4-Methylenedioxy-benzylamino) -1 -methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexyl-1-yl} acetic acid methyl ester ,
Analog erhält man durch Umsetzung von BenzylaminOne obtains analogously by conversion of benzylamine
mit 3-[7-Chlor-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylesterwith methyl 3- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionate
3-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-propionsäuremethylester;3- [7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionic acid methyl ester;
mit 4-[7-Chlor-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäuremethylesterwith 4- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid methyl ester
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-buttersäuremethylester;4- [7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid methyl ester;
mit 5-[7-Chlor-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- valeriansäuremethylesterwith 5- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid methyl ester
5-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-valeriansäuremethylester.Methyl 5- [7-benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valerate.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"Analogously, by converting "A"
mit 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- cyclohexancarbonsäuremethylesterwith 4- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexane carboxylic acid methyl ester
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester und durch Umsetzung von 3,4-MethylendioxybenzylaminMethyl 4- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexane carboxylate and by reacting 3,4-methylenedioxybenzylamine
4-[7-(3,4-methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester.Methyl 4- [7- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexane carboxylate.
Beispiel 2Example 2
4,3 g 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäuremethylester werden in 30 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst und nach Zugabe von 10 ml 10 %iger NaOH 8 Stunden bei 60° gerührt. Nach Zugabe von 10 %iger HCI werden die ausgefallenen Kristalle abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,7 g 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure, F. 178°.4.3 g of methyl 3- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionate are added in 30 ml of tetrahydrofuran (THF) dissolved and after addition of 10 ml of 10% NaOH stirred at 60 ° for 8 hours. After adding 10% HCl, the precipitated crystals are separated off and recrystallized from methanol. 3.7 g of 3- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionic acid are obtained, F. 178 °.
Durch Eindampfen mit der äquivalenten Menge methanolischer Kalilauge erhält man das Kaliumsalz der Säure als amorphes Pulver.Evaporation with the equivalent amount of methanolic potassium hydroxide solution gives the potassium salt of the acid as an amorphous powder.
Analog erhält man aus den in Beispiel 1 aufgeführten Estern die VerbindungenThe compounds are obtained analogously from the esters listed in Example 1
2-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-essigsäure,2- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] acetic acid,
3-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyhmidin-5-yl]-propionsäure,3- [7- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyhmidin-5-yl] propionic acid,
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 152°;4- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid, mp 152 °;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 172°;4- [7- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid, mp 172 °;
5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 159°; 5-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, Ethanolamin-Salz, F. 160°;5- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid, mp 159 °; 5- [7- (3,4-Methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1 H -pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] -valeric acid, ethanolamine salt, F. 160 °;
7-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H~ pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,7- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H ~ pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] heptanoic acid,
7-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-djpyrimidin-5-yl]-heptansäure,7- [7- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-dpyrimidin-5-yl] -heptanoic acid,
2-{4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,2- {4- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexyl-1- yl} -acetic acid,
2-{4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,2- {4- [7- (3,4-Methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexyl-1-yl} -acetic acid,
3-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-propionsäure,3- [7-benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionic acid,
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-buttersäure,4- [7-benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid,
5-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-valeriansäure, F. 185°;5- [7-benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid, mp 185 °;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-djpyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,4- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-dpyrimidin-5-yl] cyclohexane carboxylic acid,
4-[7-(3,4-methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure.4- [7- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexane carboxylic acid.
Analog erhält man die VerbindungenThe connections are obtained analogously
5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-isopropyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, Cyclohexylamin-Salz, F. 148° 4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-ethyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 176°;5- [7- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-isopropyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid, cyclohexylamine salt, F . 148 ° 4- [7- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) -1-methyl-3-ethyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid, mp 176 °;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-ethyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 187°;4- [7- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -1-methyl-3-ethyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid, mp 187 °;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -ethyl-3-methyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 206°;4- [7- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) -1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid, mp 206 °;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -ethyl-3-methyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 177°;4- [7- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid, mp 177 °;
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-ethyl-1 -/-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäure, F. 208°;4- [7-benzylamino-1-methyl-3-ethyl-1 - / - pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid, mp 208 °;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-methyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 250°;4- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-methyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid, mp 250 °;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-methyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 225°;4- [7- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -1-methyl-3-methyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid, mp 225 °;
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-methyl-1/-/-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-buttersäure, F. 201 °;4- [7-benzylamino-1-methyl-3-methyl-1 / - / - pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid, mp 201 °;
5-[7-(4-Methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 160°;5- [7- (4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid, mp 160 °;
5-[7-(3-Methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1 -/-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 141°;'5- [7- (3-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1 - / - pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid, mp 141 °; '
5-[7-(4-Chlor-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 148°;5- [7- (4-chloro-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid, mp 148 °;
5-[7-(3-Chlor-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 151°; Beispiel 35- [7- (3-chloro-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid, mp 151 °; Example 3
Eine Mischung von 1 ,8 g 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-phenylcarbonsäuremethylester ("B") und 1 ,5 g 3-Chlor-4- methoxy-benzylamin in 20 ml N-Methylpyrrolidon wird 4 Stunden auf 110° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2,2 g 4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäuremethylester.A mixture of 1.8 g of 4- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] phenylcarboxylic acid methyl ester ("B") and 1.5 g 3-chloro-4-methoxy-benzylamine in 20 ml of N-methylpyrrolidone is heated to 110 ° for 4 hours. After cooling, working up as usual. 2.2 g of methyl 4- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino1-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] benzoate) are obtained.
Analog Beispiel 2 erhält man aus 1 ,2 g des Esters daraus 1 ,0 g 4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure, Ethanolamin-Salz, F. 139°.Analogously to Example 2, 1.2 g of the ester are used to obtain 1.0 g of 4- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino1-methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] benzoic acid, ethanolamine salt, mp 139 °.
Analog Beispiel 1 erhält man aus "B" und 3,4-Methylendioxybenzylamin 4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyhmidin-5-yl]-benzoesäuremethylester und daraus durch EsterhydrolyseAnalogously to Example 1, "B" and 3,4-methylenedioxybenzylamine give 4- [7- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyhmidine -5-yl] -benzoic acid methyl ester and therefrom by ester hydrolysis
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyhmidin-5-yl]-benzoesäure.4- [7- (3,4-Methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyhmidin-5-yl] benzoic acid.
Analog erhält man die VerbindungThe connection is obtained analogously
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-djpyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure, Glucaminsalz, F. 114° und4- [7- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-djpyrimidin-5-yl] phenylacetic acid, glucamine salt, mp 114 ° and
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.4- [7- (3,4-Methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] phenylacetic acid.
Beispiel 4Example 4
1 Äquivalent 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure und 1 ,2 Äquivalente Thionylchlorid werden 2 Stunden in Dichlormethan gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und man erhält 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylj- propionsäurechlorid. Man überführt in wässriges Ammoniak, rührt eine Stunde und erhält nach üblicher Aufarbeitung 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3- propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäureamid.1 equivalent of 3- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionic acid and 1,2 Equivalents of thionyl chloride are stirred in dichloromethane for 2 hours. The solvent is removed and 3- [7- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-ylj-propionic acid chloride is obtained , It is transferred into aqueous ammonia, stirred for one hour and 3- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine is obtained after customary working up -5-yl] -propionsäureamid.
Beispiel 5Example 5
1 Äquivalent DMF und 1 Äquivalent Oxalylchlorid werden bei 0° in Acetonitril gelöst. Danach wird 1 Äquivalent 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1 -/-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäureamid zugegeben. Es wird eine Stunde nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1- methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionitril.1 equivalent of DMF and 1 equivalent of oxalyl chloride are dissolved in acetonitrile at 0 °. Then 1 equivalent of 3- [7- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1 - / - pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionic acid amide is added , It is stirred for an hour. After customary working up, 3- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionitrile is obtained.
Beispiel 6Example 6
Analog den Beispielen 1 , 2 und 3 erhält man durch Umsetzung der entsprechenden Chlor-pyrimidinderivate mit 3,4-Ethylendioxybenzylamin die nachstehenden CarbonsäurenAnalogously to Examples 1, 2 and 3, the following carboxylic acids are obtained by reacting the corresponding chloropyrimidine derivatives with 3,4-ethylenedioxybenzylamine
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure,4- [7- (3,4-ethylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid,
3-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,3- [7- (3,4-ethylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionic acid,
5-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,5- [7- (3,4-ethylenedioxybenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid,
7-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,7- [7- (3,4-ethylenedioxybenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] heptanoic acid,
2-{4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylj-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,2- {4- [7- (3,4-ethylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-ylj-cyclohexyl-1-yl} - acetic acid,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure, 4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,4- [7- (3,4-ethylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexane carboxylic acid, 4- [7- (3,4-ethylenedioxybenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] benzoic acid,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,4- [7- (3,4-ethylenedioxybenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] benzoic acid,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.4- [7- (3,4-ethylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] phenylacetic acid.
Analog erhält man durch Umsetzung mit 3,4-Dichlorbenzylamin die nachstehenden VerbindungenThe following compounds are obtained analogously by reaction with 3,4-dichlorobenzylamine
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yi]-buttersäure, F. 209°;4- [7- (3,4-dichlorobenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yi] butyric acid, mp 209 °;
3-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,3- [7- (3,4-dichlorobenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionic acid,
5-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,5- [7- (3,4-dichlorobenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid,
7-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1f -pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,7- [7- (3,4-dichlorobenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1f -pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] -heptanoic acid,
2-{4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1 -/-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,2- {4- [7- (3,4-dichlorobenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1 - / - pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexyl-1-yl} - acetic acid,
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,4- [7- (3,4-dichlorobenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexane carboxylic acid,
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,4- [7- (3,4-dichlorobenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] benzoic acid,
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure. - b -4- [7- (3,4-dichlorobenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] phenylacetic acid. - b -
Analog erhält man durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-ethoxybenzylamin die nachstehenden VerbindungenThe following compounds are obtained analogously by reaction with 3-chloro-4-ethoxybenzylamine
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure,4- [7- (3-chloro-4-ethoxybenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid,
3-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,3- [7- (3-chloro-4-ethoxybenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionic acid,
5-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,5- [7- (3-chloro-4-ethoxybenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid,
7-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,7- [7- (3-chloro-4-ethoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] -heptanoic acid,
2-{4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,2- {4- [7- (3-chloro-4-ethoxybenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexyl-1- yl} -acetic acid,
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-djpyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,4- [7- (3-chloro-4-ethoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-dpyrimidin-5-yl] cyclohexane carboxylic acid,
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-djpyrimidin-5-yl]-benzoesäure,4- [7- (3-chloro-4-ethoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-djpyrimidin-5-yl] benzoic acid,
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylj-phenylessigsäure.4- [7- (3-Chloro-4-ethoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-ylj-phenylacetic acid.
Analog erhält man durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-isopropoxybenzylamin die nachstehenden VerbindungenThe following compounds are obtained analogously by reaction with 3-chloro-4-isopropoxybenzylamine
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure,4- [7- (3-chloro-4-isopropoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid,
3-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure, 5-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,3- [7- (3-chloro-4-isopropoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionic acid, 5- [7- (3-chloro-4-isopropoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid,
7-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,7- [7- (3-chloro-4-isopropoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] -heptanoic acid,
2-{4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1/-/- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylj-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,2- {4- [7- (3-Chloro-4-isopropoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1 / - / - pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-ylj-cyclohexyl-1 yl} acetic acid,
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,4- [7- (3-chloro-4-isopropoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexane carboxylic acid,
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,4- [7- (3-chloro-4-isopropoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] benzoic acid,
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.4- [7- (3-Chloro-4-isopropoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] phenylacetic acid.
Beispiel 7Example 7
Analog den Beispielen 1 und 2 erhält man die VerbindungThe compound is obtained analogously to Examples 1 and 2
[7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz, F. 138°. [7- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-ylmethoxy] acetic acid, ethanolamine salt, mp 138 °.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:The following examples relate to pharmaceutical preparations:
Beispiel A: InjektionsgläserExample A: Injection glasses
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I, 100 g des Nitrats und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg jedes Wirkstoffs.A solution of 100 g of an active ingredient of the formula I, 100 g of the nitrate and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized and sterile under sterile conditions locked. Each injection jar contains 5 mg of each active ingredient.
Beispiel B: SuppositorienExample B: Suppositories
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I, von 20g eines Nitrats mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg jedes Wirkstoffs.A mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I, 20 g of a nitrate with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter is melted, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of each active ingredient.
Beispiel C: LösungExample C: solution
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel 1, 1 g eines Nitrats, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.A solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula 1, 1 g of a nitrate, 9.38 g of NaH 2 PO 4 • 2 H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 • 12 H 2 O and 0.1 g Benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
Beispiel D: SalbeExample D: ointment
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I, 500m g eines Nitrats mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.500 mg of an active ingredient of the formula I, 500 mg of a nitrate are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
Beispiel E: TablettenExample E: tablets
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 1 kg eines Nitrats, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg jedes Wirkstoffs enthält.A mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 1 kg of a nitrate, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in the usual way, such that each tablet contains 10 mg of each active ingredient.
Beispiel F: DrageesExample F: coated tablets
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.Analogously to Example E, tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
Beispiel G: KapselnExample G: capsules
2 kg Wirkstoff der Formel I und 2 kg eines Nitrats werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg jedes Wirkstoffs enthält.2 kg of active ingredient of the formula I and 2 kg of a nitrate are filled into hard gelatin capsules in a conventional manner, so that each capsule contains 20 mg of each active ingredient.
Beispiel H: AmpullenExample H: ampoules
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I und 1 kg eines Nitrats in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg jedes Wirkstoffs.A solution of 1 kg of active ingredient of the formula I and 1 kg of a nitrate in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contains 10 mg of each active ingredient.
Beispiel I: Inhalations-SprayExample I: Inhalation spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I und 14 g eines Nitrats in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg jedes Wirkstoffs.14 g of active ingredient of the formula I and 14 g of a nitrate are dissolved in 10 I of isotonic NaCl solution and the solution is filled into commercially available spray vessels with a pump mechanism. The solution can be sprayed into the mouth or nose. One spray (approximately 0.1 ml) corresponds to a dose of approximately 0.14 mg of each active ingredient.
Verbindungen der Formel l-l:Compounds of formula l-l:
Die Verbindungen der Formel l-l sowie deren Salze werden durch ein Verfahren hergestellt, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel ll-lThe compounds of formula II and their salts are prepared by a process, characterized in that a) a compound of formula II-1
worin wherein
R1, R2 und X die angegebenen Bedeutungen haben, und L Cl, Br, OH, SCH3 oder eine reaktionsfähige veresterte OH- Gruppe bedeutet,R 1 , R 2 and X have the meanings given and L is Cl, Br, OH, SCH 3 or a reactive esterified OH group,
mit einer Verbindung der Formelwith a compound of the formula
worin wherein
R3, R4 und n die angegebenen Bedeutungen haben,R 3 , R 4 and n have the meanings given,
umsetzt,implements,
oderor
b) in einer Verbindung der Formel l-l einen Rest X in einen anderenb) in a compound of the formula I-1 one radical X into another
Rest X umwandelt, indem man z.B. eine Estergruppe zu einer COOH- Gruppe hydrolysiert oder eine COOH-Gruppe in ein Amid oder in eine Cyangruppe umwandeltConvert rest X by e.g. hydrolyses an ester group to a COOH group or converts a COOH group to an amide or a cyano group
und/oder daß man eine Verbindung der Formel l-l in eines ihrer Salze überführt. Unter Solvaten der Verbindungen der Formel l-l werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel l-l verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.and / or that a compound of the formula II is converted into one of its salts. Solvates of the compounds of the formula II are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds of the formula II, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are, for example, mono- or dihydrates or alcoholates.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, L und n die bei den Formeln l-l, ll-l und III angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.Above and below, the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X, L and n have the meanings given in the formulas II, II-1 and III, unless expressly stated something else is specified.
00
A bedeutet Alkyl mit 1-6 C-Atomen.A means alkyl with 1-6 C atoms.
In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- c Butyl, aber auch n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl oder Hexyl.In the above formulas, alkyl is preferably unbranched and has 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and is preferably methyl, ethyl or propyl, more preferably isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert.-c Butyl, but also n-pentyl, neopentyl, isopentyl or hexyl.
X bedeutet einen einfach durch R7 substituierten R5 oder R6-Rest.X denotes an R 5 or R 6 radical which is simply substituted by R 7 .
R5 bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1-10, Q vorzugsweise 1-8 C-Atomen, wobei der Alkylenrest vorzugsweise z.B. Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, sek.- Butylen, Pentylen, 1-, 2- oder 3-Methylbutylen, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2- Dimethylpropylen, 1-Ethylpropylen, Hexylen, 1- , 2- , 3- oder 4- Methylpentylen, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutylen, 1- 5 oder 2-Ethylbutylen, 1-Ethyl-1-methylpropylen, 1-Ethyl-2-methylpropylen, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropylen, lineares oder verzweigtes Heptylen, Octylen, Nonylen oder Decylen bedeutet. R5 bedeutet ferner z.B. But-2-en-ylen oder Hex-3-en-ylen.R 5 represents a linear or branched alkylene radical having 1-10, Q preferably 1-8 C atoms, the alkylene radical preferably being, for example, methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, sec-butylene, pentylene, 1-, 2 - or 3-methylbutylene, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropylene, 1-ethylpropylene, hexylene, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentylene, 1, 1-, 1, 2- , 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutylene, 1- 5 or 2-ethylbutylene, 1-ethyl-1-methylpropylene, 1-ethyl-2-methylpropylene, 1, 1, 2- or 1,2,2-trimethylpropylene, linear or branched heptylene, octylene, nonylene or decylene. R 5 also means, for example, but-2-en-ylene or hex-3-en-ylene.
Q R6 bedeutet Cycloalkylalkylen mit 6-12 C-Atomen, vorzugsweise z.B. Cycclopentylmethylen, Cyclohexylmethylen, Cyclohexylethylen, Cyclo- hexylpropylen oder Cyclohexylbutylen.QR 6 means cycloalkylalkylene with 6-12 C atoms, preferably for example cycclopentylmethylene, cyclohexylmethylene, cyclohexylethylene, cyclohexylpropylene or cyclohexylbutylene.
Von den Resten R1 und R2 steht einer vorzugsweise für H, während der 5 andere bevorzugt Propyl oder Butyl, besonders bevorzugt aber Ethyl oder - όΔ - One of the radicals R 1 and R 2 is preferably H, while the other 5 is preferably propyl or butyl, but particularly preferably ethyl or - όΔ -
Methyl bedeutet. Ferner bedeuten R1 und R2 auch zusammen bevorzugt Propylen, Butylen oder Pentylen.Methyl means. Furthermore, R 1 and R 2 together preferably also mean propylene, butylene or pentylene.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch l.Shark preferably means F, Cl or Br, but also l.
Die Reste R3 und R4 können gleich oder verschieden sein und stehen vorzugsweise in der 3- oder 4-Position des Phenylrings. Sie bedeuten beispielsweise jeweils unabhängig voneinander H, OH, Alkyl, F, Cl, Br oder I oder zusammen Alkylen, wie z.B. Propylen, Butylen oder Pentylen, ferner Ethylenoxy, Methylendioxy oder Ethylendioxy. Bevorzugt stehen sie auch jeweils für Alkoxy, wie z.B. für Methoxy, Ethoxy oder Propoxy.The radicals R 3 and R 4 can be the same or different and are preferably in the 3- or 4-position of the phenyl ring. They each mean, for example, independently of one another H, OH, alkyl, F, Cl, Br or I or together alkylene, such as propylene, butylene or pentylene, furthermore ethyleneoxy, methylenedioxy or ethylenedioxy. They are also preferably each alkoxy, such as methoxy, ethoxy or propoxy.
Der Rest R7 bedeutet vorzugsweise z.B. COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3 oder CN.The radical R 7 is preferably, for example, COOH, COOCH 3 , COOC 2 H 5 , CONH 2 , CON (CH 3 ) 2 , CONHCH 3 or CN.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.It applies to the entire invention that all residues which occur more than once can be the same or different, i.e. are independent of each other.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere solche pharmazeutischenThe invention particularly relates to those pharmaceutical
Formulierungen enthaltend ein Nitrat und mindestens eine Verbindung der Formel l-l, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis le ausgedrückt werden, die der Formel l-l entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel l-l angegebene Bedeutung haben, worin jedochFormulations containing a nitrate and at least one compound of the formula I-1, in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above. Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to Ie, which correspond to the formula I-I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I-I, but in which
in la X durch COOH oder COOA substituiertes R5 oder R6 bedeuten;in la X is R 5 or R 6 substituted by COOH or COOA;
in Ib R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei mindestens einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist, R3 und R4 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-,in Ib R 1 , R 2 each independently of one another H, A or shark, where at least one of the radicals R 1 or R 2 is always ≠ H, R 3 and R 4 together are alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH2 -CH 2 -,
-O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O, X durch COOH oder COOA, substituiertes R5 oder R6 bedeuten;-O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O, X is R 5 or R 6 substituted by COOH or COOA;
in Ic R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei mindestens einer der Reste R1 oder R2 immerin Ic R 1 , R 2 each independently of one another H, A or shark, at least one of the radicals R 1 or R 2 always
≠ H ist, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hai,≠ is H, R 3 , R 4 are each independently H, A, OA or shark,
R3 und R4 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O, X durch COOH oder COOA substituiertes R5 oder R6, n 1 oder 2 bedeuten;R 3 and R 4 together alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O, X by COOH or COOA substituted R 5 or R 6 , n is 1 or 2;
in Id R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,in Id R 1 , R 2 each independently of one another H, A or shark, one of the radicals R 1 or R 2 always being ≠ H,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oderR 3 , R 4 each independently of one another H, A, OA or
Hai, R3 und R4 zusammen auch -O-CH2-O-, X einfach durch R7 substituiertes R5,Shark, R 3 and R 4 together also -O-CH 2 -O-, X R 5 substituted simply by R 7 ,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, oder R 5 linear or branched alkylene with 1-10 C atoms, or
R7 COOH oder COOA,R 7 COOH or COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
Hai F, Cl, Br oder I, m 1 und n 1 oder 2 bedeuten;Shark F, Cl, Br or I, m is 1 and n is 1 or 2;
in le R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,in le R 1 , R 2 each independently of one another are H, A or shark, one of the radicals R 1 or R 2 always being ≠ H,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oderR 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms, R 3 , R 4 each independently of one another H, A, OH, OA or
Hai,Hai,
R3 und R4 zusammen auch -O-CH2-O-, X einfach durch R7 substituiertes R5,R 3 and R 4 together also -O-CH 2 -O-, X is simply substituted by R 7, R 5 ,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, oder R 5 linear or branched alkylene with 1-10 C atoms, or
R7 COOH oder COOA,R 7 COOH or COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
Hai F, Cl, Br oder I, m 1 und 0 n 1 oder 2 bedeuten.Shark F, Cl, Br or I, m 1 and 0 n 1 or 2 mean.
Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Formulierung enthaltend 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-ylj-valeriansäure sowie dessen physiologisch 5 unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Nitrat. Bevorzugt ist neben der freien Säure das Ethanolaminsalz.The invention preferably relates to a formulation containing 5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidine -2-ylj-valeric acid and its physiologically acceptable salts and / or solvates and at least one nitrate. In addition to the free acid, the ethanolamine salt is preferred.
Bevorzugt sind Nitrate ausgewählt aus der Gruppe Pentaerythrityltetra-, Pentaerythrityltri-, Pentaerythrityldi-, Pentaerythritylmononitrat, Isosorbid- Q mononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat.Nitrates are preferably selected from the group pentaerythrityltetra, pentaerythrityltri, pentaerythrityldi, pentaerythrityl mononitrate, isosorbide Q mononitrate, isosorbide dinitrate, glycerol trinitrate.
Bevorzugt sind besonders Nitrate ausgewählt aus der Gruppe Penta- erythrityltetranitrat, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat, ganz besonders bevorzugt ist Pentaerythrityltetranitrat. 5Nitrates are particularly preferably selected from the group pentaerythrityl tetranitrate, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, glycerol trinitrate, and pentaerythrityl tetranitrate is very particularly preferred. 5
Die Verbindungen der Formel l-l und auch die Ausgangsstoffe zu ihrerThe compounds of formula I-1 and also the starting materials for their
Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben- Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Q Stuttgart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.Manufacture are otherwise prepared according to methods known per se, as described in the literature (for example in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Q Stuttgart), under reaction conditions that are known and suitable for the implementations mentioned. Use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here in detail.
5 In den Verbindungen der Formeln ll-l oder III haben R1, R2, R3, R4, X und n die angegebenen Bedeutungen, insbesondere die angegebenen bevorzugten Bedeutungen.5 In the compounds of the formulas II-1 or III, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X and n have the meanings indicated, in particular the preferred meanings indicated.
Falls L eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methyl- sulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-Naphthalinsulfonyloxy).If L is a reactive esterified OH group, this is preferably alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy, further also 2- naphthalenesulfonyloxy).
Die Verbindungen der Formel l-l können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel ll-l mit Verbindungen der Formel III umsetzt.The compounds of the formula I-1 can preferably be obtained by reacting compounds of the formula II-1 with compounds of the formula III.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel l-l umsetzt. Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.If desired, the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I-1. On the other hand, it is possible to carry out the reaction in stages.
Die Ausgangsverbindungen der Formel ll-l und III sind in der Regel bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.The starting compounds of the formula II-I and III are generally known. If they are not known, they can be produced by methods known per se.
Verbindungen der Formel ll-l können z.B. durch Umsetzung mit POCI3 aus Verbindungen erhalten werden, die aus Thiophenderivaten und CN- substituierten Alkylencarbonsäureestern aufgebaut werden (Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988).Compounds of the formula II-1 can be obtained, for example, by reaction with POCI 3 from compounds which are built up from thiophene derivatives and CN-substituted alkylene carboxylic acid esters (Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988).
Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel ll-l mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.In particular, the reaction of the compounds of the formula II-1 with the compounds of the formula III takes place in the presence or absence of an inert solvent at temperatures between about -20 and about 150 °, preferably between 20 and 100 °.
Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente kann günstig sein.The addition of an acid-binding agent, for example an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium or calcium, or the addition of a organic base such as triethylamine, dimethylamine, pyridine or quinoline or an excess of the amine component can be favorable.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wieSuitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as
Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (M.ethylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.Trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (ethyl glycol or ethyl glycol M.), Ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.
Es ist ferner möglich, in einer Verbindung der Formel l-l einen Rest X in einen anderen Rest X umzuwandeln, z.B. indem man einen Ester oder eine Cyangruppe zu einer COOH-Gruppe hydrolysiert. Estergruppen können z.B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.It is also possible to convert a radical X into another radical X in a compound of the formula I-1, e.g. by hydrolyzing an ester or a cyano group to a COOH group. Ester groups can e.g. can be saponified with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
Carbonsäuren können z.B. mit Thionylchlorid in die entsprechenden Carbonsäurechloride und diese in Carbonsäureamide umgewandelt werden. Durch Wasserabspaltung in bekannter Weise erhält man aus diesen Carbonitrile.Carboxylic acids can e.g. with thionyl chloride in the corresponding carboxylic acid chlorides and these are converted into carboxamides. By splitting off water in a known manner, carbonitriles are obtained from these.
Eine Säure der Formel l-l kann mit einer Base in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui- valenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So kann die Säure der Formel l-l mit einer Base (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, ins- besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammoniumsalz umgewandelt werden.An acid of the formula II can be converted into the associated acid addition salt with a base, for example by reacting equivalent amounts of the acid and the base in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation. Bases that provide physiologically acceptable salts are particularly suitable for this implementation. For example, the acid of formula II can be mixed with a base (eg sodium or potassium hydroxide or carbonate) into the corresponding metal, in particular special alkali metal or alkaline earth metal, or be converted into the corresponding ammonium salt.
Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z.B. Ethanol- amin.Organic bases which provide physiologically acceptable salts, such as e.g. Ethanolamine.
Eine Säure der Formel l-l kann mit einer Base in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.An acid of the formula I-1 can be converted into the associated acid addition salt with a base, for example by reacting equivalent amounts of the acid and the base in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation. Bases that provide physiologically acceptable salts are particularly suitable for this implementation.
So kann die Säure der Formel l-l mit einer Base (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, ins- besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammoniumsalz umgewandelt werden.Thus, the acid of formula I-1 can be converted with a base (e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate) into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salt.
Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z.B. Ethanol- amin.Organic bases which provide physiologically acceptable salts, such as e.g. Ethanolamine.
Andererseits kann eine Base der Formel l-l mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbe- sondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumar- säure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfon- säuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.On the other hand, a base of the formula II can be converted into the associated acid addition salt with an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation. In particular, acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation. Thus, inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or poly-based carbon, sulfonic or sulfuric acids, for example formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethylacetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane- or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2- hydroxyethane Benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, laurylsulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, for example picrates, can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel l-l und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und mindestens ein Nitrat sowie enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder Hilfsstoffe. Die Herstellung der pharmazeutischer Zubereitungen geschieht insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei werden die Wirkstoffe zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.The invention furthermore relates to pharmaceutical formulations comprising at least one compound of the formula I-1 and / or one of its physiologically acceptable salts and at least one nitrate and also comprising one or more carriers and / or auxiliaries. The pharmaceutical preparations are produced in particular by a non-chemical route. The active ingredients are brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oderThese preparations can be used as medicinal products in human or
Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat,Veterinary medicine can be used. Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate,
Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösun- gen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungsund/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo- tischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine. Sie könne ferner als Nasensprays verabreicht werden. Dabei werden die Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.Gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, and also suspensions, emulsions or implants for parenteral use topical application ointments, creams or powder. The new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injectables. The specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, for example one or more vitamins. They can also be administered as nasal sprays. The substances are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit. The daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight. However, the specific dose for each patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of elimination, combination of drugs and severity the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung der erfindungsgemäßen Formulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.The invention relates in particular to the use of the formulations according to the invention for the production of a medicament for the treatment of pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonary and / or right heart failure.
Die Bestandteile der neuen pharmazeutischen Zubereitung werden vorzugsweise kombiniert verabreicht. Sie können aber auch einzeln gleichzeitig oder aufeinanderfolgend verabreicht werden.The components of the new pharmaceutical preparation are preferably administered in combination. However, they can also be administered individually at the same time or in succession.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von (a) einer wirksamen Menge an 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- 5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- valeriansäure, Ethanolaminsalz undThe invention also relates to a set consisting of separate packs of (a) an effective amount of 5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - valeric acid, ethanolamine salt and
(b) einer wirksamen Menge eines Prostaglandins oder Prostaglandin- derivates.(b) an effective amount of a prostaglandin or prostaglandin derivative.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen vonThe invention relates in particular to a set (kit) consisting of separate packs of
(a) einer wirksamen Menge an 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- 5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- valeriansäure, Ethanolaminsalz und(a) an effective amount of 5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - 5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidine- 2-yl] - valeric acid, ethanolamine salt and
(b) einer wirksamen Menge eines Nitrats, zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.(b) an effective amount of a nitrate, used to treat pulmonary hypertension, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonary and / or right heart failure.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an 5-[4-(3- Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz und des Nitrats gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.The set contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules. The set can e.g. contain separate ampoules, each containing an effective amount of 5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d ] - pyrimidin-2-yl] -valeric acid, ethanolamine salt and the nitrate dissolved or in lyophilized form.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation.All temperatures above and below are given in ° C. In the examples below, "customary work-up" means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, dried organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-lonisation) M+ Mass spectrometry (MS): El (electron impact ionization) M +
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) +
Beispiel 1example 1
1 ,9 g 3-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-dj-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester [erhältlich durch Cyclisierung von 2-Amino- 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiophen-3-carbonsäuremethylester mit 3- Cyanpropionsäuremethylester und nachfolgender Chlorierung mit1.9 g of methyl 3- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-dj-pyrimidin-2-yl) propionate [obtainable by cyclization of 2-amino - 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiophene-3-carboxylic acid methyl ester with methyl 3-cyanopropionate and subsequent chlorination with
Phosphoroxichlorid/Dimethylamin] und 2,3 g 3-Chlor-4-methoxybenzylamin ("A") in 20 ml N-Methylpyrrolidon werden 5 Stunden bei 110° gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2,6 g 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester als farbloses Öl. Analog erhält man durch Umsetzung von "A"Phosphorus oxychloride / dimethylamine] and 2.3 g of 3-chloro-4-methoxybenzylamine ("A") in 20 ml of N-methylpyrrolidone are stirred at 110 ° for 5 hours. The solvent is removed and worked up as usual. 2.6 g of 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidine-2 are obtained -yl] -propionic acid methyl ester as a colorless oil. Analogously, by converting "A"
mit 3-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-dj-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1 ]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;with methyl 3- (4-chloro-5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-dj-pyrimidin-2-yl) propionate 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino ) -5,6-cyclopenteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid methyl ester;
mit 3-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1 ]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;with methyl 3- (4-chloro-5,6-cyclohepteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate 3- [4- (3-chloro-4-methoxy- benzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid methyl ester;
mit 3-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure- methylester 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;with methyl 3- (4-chloro-6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate 3- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) -6 -methyl-thieno- [2,3-d] - pyrimidin-2-yl] -propionic acid methyl ester;
mit 3-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure- methylester 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-ylj-propionsäuremethylester;with methyl 3- (4-chloro-5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-ylj-propionic acid methyl ester;
mit 3-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure- methylester 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;with methyl 3- (4-chloro-6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate 3- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) -6 -ethyl-thieno- [2,3-d] - pyrimidin-2-yl] propionic acid methyl ester;
mit 3-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yrj-propionsäuremethylester;with methyl 3- (4,6-dichlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-chlorothieno - [2,3-d] - pyrimidin-2-yrj-propionic acid methyl ester;
mit 2-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- essigsäuremethylesterwith 2- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) methyl acetate
2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-essigsäuremethylester. Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-MethylendioxybenzylaminMethyl 2- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] acetic acid. Analogously, reaction of 3,4-methylenedioxybenzylamine is obtained
mit 3-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester 3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;with methyl 3- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) - propionate 3- [4- (3,4- Methylenedioxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid methyl ester;
mit 3-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester 3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;with methyl 3- (4-chloro-5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate 3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-cyclopenteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid methyl ester;
mit 3-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester 3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;with methyl 3- (4-chloro-5,6-cyclohepteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate 3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid methyl ester;
mit 3-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyhmidin-2-yl)-propionsäure- methylester 3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;with methyl 3- (4-chloro-6-methylthieno [2,3-d] pyhmidin-2-yl) propionate 3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-methyl -thieno- [2,3-d] - pyrimidin-2-yl] propionic acid methyl ester;
mit 3-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyhmidin-2-yl)-propionsäure- methylester 3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;with methyl 3- (4-chloro-5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyhmidin-2-yl) propionate 3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5 , 6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid methyl ester;
mit 3-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-dj-pyrimidin-2-yl)-propionsäure- methylester 3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;with methyl 3- (4-chloro-6-ethylthieno [2,3-dj-pyrimidin-2-yl) propionate 3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-ethyl] methyl thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionate;
mit 3-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyhmidin-2-yl)-propionsäuremethylester 3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester. Analog erhält man durch Umsetzung von "A"with methyl 3- (4,6-dichlorothieno [2,3-d] pyhmidin-2-yl) propionate 3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-chlorothieno- [ 2,3-d] - pyrimidin-2-yl] propionic acid methyl ester. Analogously, by converting "A"
mit 4-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;with 4- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) - butyric acid methyl ester 4- [4- (3-chloro 4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] -butyric acid methyl ester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;with 4- (4-chloro-5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester 4- [4- (3-chloro-4-methoxy- benzylamino) -5,6-cyclopenteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid methyl ester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1 ]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;with 4- (4-chloro-5,6-cyclohepteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester 4- [4- (3-chloro-4-methoxy- benzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid methyl ester;
mit 4-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure- methylester 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;with 4- (4-chloro-6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6 -methyl-thieno- [2,3-d] - pyrimidin-2-yl] -butyric acid methyl ester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-dj-pyrimidin-2-yl)-buttersäure- methylester 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;with 4- (4-chloro-5,6-dimethylthieno [2,3-dj-pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - 5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid methyl ester;
mit 4-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;with 4- (4-chloro-6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-ethyl -thieno- [2,3-d] - pyrimidin-2-yl] -butyric acid methyl ester;
mit 4-(4,6-Chlor-6-chlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure- methylesterwith 4- (4,6-chloro-6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester. Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-MethylendioxybenzylaminMethyl 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyrate. Analogously, reaction of 3,4-methylenedioxybenzylamine is obtained
mit 4-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1 ]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;with 4- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester 4- [4- (3,4- Methylenedioxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid methyl ester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1j- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;with 4- (4-chloro-5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester 4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-cyclopenteno- [1j-benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid methyl ester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;with 4- (4-chloro-5,6-cyclohepteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester 4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid methyl ester;
mit 4-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure- methylester 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;with 4- (4-chloro-6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester 4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-methyl -thieno- [2,3-dj-pyrimidin-2-yl] butyric acid methyl ester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure- methylester 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;with 4- (4-chloro-5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester 4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5 , 6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid methyl ester;
mit 4-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyhmidin-2-yl)-buttersäuremethylester 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;with 4- (4-chloro-6-ethylthieno [2,3-d] pyhmidin-2-yl) butyric acid methyl ester 4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-ethylthieno - [2,3-dj-pyrimidin-2-yl] butyric acid methyl ester;
mit 4-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester.with 4- (4,6-dichlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester 4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-chlorothieno- [ 2,3-d] - pyrimidin-2-yl] butyric acid methyl ester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A" mit 5-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylesterAnalogously, by converting "A" with 5- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;5- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid methyl ester;
mit 5-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylesterwith 5- (4-chloro-5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1j- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;Methyl 5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclopenteno [1j-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valerate;
mit 5-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylesterwith methyl 5- (4-chloro-5,6-cyclohepteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl)
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1j- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;5- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1j-benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid methyl ester;
mit 5-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäure- methylesterwith 5- (4-chloro-6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid methyl ester;
mit 5-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäure- methylesterwith 5- (4-chloro-5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;Methyl 5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-dimethylthieno [2,3-dj-pyrimidin-2-yl] valerate;
mit 5-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäure- methylesterwith 5- (4-chloro-6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;5- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid methyl ester;
mit 5-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester.with 5- (4,6-dichlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester 5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-chlorothieno - [2,3-d] - pyrimidin-2-yl] valeric acid methyl ester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin mit 5-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylesterAnalogously, reaction of 3,4-methylenedioxybenzylamine is obtained with 5- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;Methyl 5- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid;
mit 5-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylesterwith 5- (4-chloro-5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;Methyl 5- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valerate;
mit 5-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylesterwith methyl 5- (4-chloro-5,6-cyclohepteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl)
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;5- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid methyl ester;
mit 5-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylesterwith 5- (4-chloro-6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;Methyl 5- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valerate;
mit 5-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylesterwith 5- (4-chloro-5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valehansäuremethylester;5- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valehanoic acid methyl ester;
mit 5-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylesterwith 5- (4-chloro-6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;5- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid methyl ester;
mit 5-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester 5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester.with 5- (4,6-dichlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester 5- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-chlorothieno- [ 2,3-d] - pyrimidin-2-yl] -valeric acid methyl ester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A" mit 7-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylesterAnalogously, by converting "A" with 7- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;7- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid methyl ester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylesterwith 7- (4-chloro-5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1j- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;7- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclopenteno [1j-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid methyl ester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyhmidin-2-yl)- heptansäuremethylesterwith 7- (4-chloro-5,6-cyclohepteno [1] benzothieno [2,3-d] pyhmidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;7- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid methyl ester;
mit 7-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäure- methylesterwith 7- (4-chloro-6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;7- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid methyl ester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäure- methylesterwith 7- (4-chloro-5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yrj-heptansäuremethylester;7- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yrj-heptanoic acid methyl ester;
mit 7-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-dj-pyrimidin-2-yl)-heptansäure- methylesterwith methyl 7- (4-chloro-6-ethylthieno [2,3-dj-pyrimidin-2-yl) -heptanoate
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;7- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid methyl ester;
mit 7-(4-Chlor-6-chlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäure- methylesterwith 7- (4-chloro-6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester. Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-MethylendioxybenzylaminMethyl 7- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] -heptanoate. Analogously, reaction of 3,4-methylenedioxybenzylamine is obtained
mit 7-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;with 7- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester 7- [4- (3,4- Methylenedioxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] -heptanoic acid methyl ester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;with 7- (4-chloro-5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester 7- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-cyclopenteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] -heptanoic acid methyl ester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;with 7- (4-chloro-5,6-cyclohepteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester 7- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] -heptanoic acid methyl ester;
mit 7-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyhmidin-2-yl]-valeriansäuremethyiester;with 7- (4-chloro-6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester 7- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-methylthieno - [2,3-d] - pyhmidin-2-yl] -valeric acid methyl ester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;with 7- (4-chloro-5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester 7- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6 -dimethylthieno- [2,3-dj-pyrimidin-2-yl] heptanoic acid methyl ester;
mit 7-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;with 7- (4-chloro-6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester 7- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-ethylthieno - [2,3-d] - pyrimidin-2-yl] heptanoic acid methyl ester;
mit 7-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäuremethylester 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester. Analog erhält man durch Umsetzung von "A"with 7- (4,6-dichlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester 7- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-chlorothieno- [ 2,3-d] - pyrimidin-2-yl] -heptanoic acid methyl ester. Analogously, by converting "A"
mit 2-[4-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- cyclohexyl-1-yl]-essigsäuremethylester 2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}- essigsäuremethylester;with 2- [4- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) cyclohexyl-1-yl] acetic acid methyl ester 2- {4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] -cyclohexyl-1-yl} - methyl acetate;
mit 2-[4-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-cyclohexyl-1-yl]- essigsäuremethylesterwith 2- [4- (4-chloro-6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) cyclohexyl-1-yl] methyl acetate
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester;Methyl 2- {4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexyl-1-yl} acetic acid;
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-MethylendioxybenzylaminAn analogous reaction is obtained by reacting 3,4-methylenedioxybenzylamine
mit 2-[4-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- cyclohexyl-1-yl]-essigsäuremethylesterwith 2- [4- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) cyclohexyl-1-yl] acetic acid methyl ester
2-{4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}- essigsäuremethylester.2- {4- [4- (3,4-Methylenedioxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexyl -1-yl} - methyl acetate.
Analog erhält man durch Umsetzung von BenzylaminOne obtains analogously by conversion of benzylamine
mit 3-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylesterwith methyl 3- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate
3-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester;3- (4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionic acid methyl ester;
mit 4-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylesterwith 4- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester
4-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester;4- (4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) -butyric acid methyl ester;
mit 5-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester 5-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester;with 5- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester 5- (4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] - pyrimidin-2-yl) -valeric acid methyl ester;
mit 4-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure- methylesterwith 4- (4-chloro-6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester
4-[4-Benzylamino-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- buttersäuremethylester;4- [4-benzylamino-6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid methyl ester;
mit 5-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valehansäure- methylesterwith methyl 5- (4-chloro-6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valehanoate
5-[4-Benzylamino-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylj- valeriansäuremethylester.5- [4-Benzylamino-6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-ylj-valeric acid methyl ester.
Beispiel 2Example 2
2,2 g 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylesterwird in 20 ml Ethylenglycolmonomethylether gelöst und nach Zugabe von 10 ml 32 %iger NaOH 5 Stunden bei 110° gerührt. Nach Zugabe von 20 %iger HCI wird mit Dichlormethan extrahiert. Durch Zugabe von Petrolether erhält man 2,0 g 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure, F. 229°. Die ausgefallenen Kristalle werden in 30 ml Isopropanol gelöst und mit 0,5 g Ethanolamin versetzt. Nach Kristallisation erhält man 1 ,35 g 3-[4-(3- Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure, Ethanolaminsalz, F. 135°.2.2 g of 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl ] -propionic acid methyl ester is dissolved in 20 ml of ethylene glycol monomethyl ether and, after addition of 10 ml of 32% NaOH, stirred at 110 ° for 5 hours. After adding 20% HCl, the mixture is extracted with dichloromethane. Adding petroleum ether gives 2.0 g of 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] -pyrimidin-2-yl] -propionic acid, mp 229 °. The precipitated crystals are dissolved in 30 ml of isopropanol and mixed with 0.5 g of ethanolamine. After crystallization, 1.35 g of 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidine are obtained -2-yl] propionic acid, ethanolamine salt, mp 135 °.
Analog erhält man aus den unter Beispiel 1 aufgeführten Estern die nachstehenden Carbonsäuren:The following carboxylic acids are obtained analogously from the esters listed in Example 1:
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid;
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylj-propionsäure; 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-ylj-propionic acid; 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid;
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid;
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid;
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid;
2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-essigsäure, Ethanolaminsalz, F. 126°;2- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] acetic acid, Ethanolamine salt, mp 126 °;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-cyclopenteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;3- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure; 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid; 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 142°;4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid, ethanolamine salt, mp 142 °;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 170°;4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid, ethanolamine salt, mp 170 °;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 114°;4- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid, ethanolamine salt, F. 114 °;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;4- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;4- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 170°; 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid, ethanolamine salt, mp 170 °; 4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyhmidin-2-yl]-valeriansäure, F. 165°; Ethanol aminsalz, F. 112°;5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyhmidin-2-yl] valeric acid, F. 165 °; Ethanol amine salt, mp 112 °;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclopenteno [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 156°;5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid, ethanolamine salt, mp 156 °;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyhmidin-2-yl]-valeriansäure;5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyhmidin-2-yl] valeric acid;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 156°;5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-ethylthieno [2,3-dj-pyrimidin-2-yl] valeric acid, ethanolamine salt, mp 156 °;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chior-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-dj-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;5- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-dj-pyrimidin-2-yl] valeric acid;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure; 5-[4-(3,4-Methyiendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;5- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid; 5- [4- (3,4-Methyiendioxy-benzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 167°;5- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid, ethanolamine salt, mp 167 °;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;5- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;5- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;5- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure, Ethanolaminsalz, F. 130°;7- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] -heptanoic acid, Ethanolamine salt, mp 130 °;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;7- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclopenteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;7- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;7- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-ylj-heptansäure;7- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-ylj-heptanoic acid;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure; 7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yπ-heptansäure;7- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid; 7- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-y π- heptanoic acid;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure, Ethanolaminsalz, F. 137°;7- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] -heptanoic acid, ethanolamine salt, Mp 137 °;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;7- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyhmidin-2-yl]-heptansäure;7- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyhmidin-2-yl] heptanoic acid;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;7- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;7- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;7- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;7- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid;
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl}-essigsäure;2- {4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] -cyclohexyl} -acetic acid;
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl}-essigsäure;2- {4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexyl} acetic acid;
2-{4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyhmidin-2-yl]-cyclohexyl}-essigsäure;2- {4- [4- (3,4-Methylenedioxybenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyhmidin-2-yl] cyclohexyl }-acetic acid;
3-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-propionsäure, Ethanolaminsalz, F. 126°; 4-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 133°;3- (4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionic acid, ethanolamine salt, mp 126 °; 4- (4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid, ethanolamine salt, mp 133 °;
5-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 135°;5- (4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid, ethanolamine salt, mp 135 °;
4-[4-Benzylamino-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 165°;4- [4-benzylamino-6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid, ethanolamine salt, mp 165 °;
5-[4-Benzylamino-6-ethyl-thieno-[2,3-dj-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 162°.5- [4-Benzylamino-6-ethylthieno [2,3-dj-pyrimidin-2-yl] valeric acid, ethanolamine salt, mp 162 °.
Beispiel 3Example 3
1 Äquivalent 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1 ]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure und 1 ,2 Äquivalente Thionylchlorid werden 2 Stunden in Dichlormethan gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und man erhält 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- propionsäurechlorid.1 equivalent of 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - propionic acid and 1.2 equivalents of thionyl chloride are stirred in dichloromethane for 2 hours. The solvent is removed and 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidine- 2-yl] - propionic acid chloride.
Man überführt in wässriges Ammoniak, rührt eine Stunde und erhält nach üblicher Aufarbeitung 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5, 6,7,8- tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäureamid.It is transferred into aqueous ammonia, stirred for one hour and, after customary working up, 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5, 6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2, 3-d] -pyrimidin-2-yl] -propionsäureamid.
Beispiel 4Example 4
1 Äquivalent DMF und 1 Äquivalent Oxalylchlorid werden bei 0° in Acetonitril gelöst. Danach wird 1 Äquivalent 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- propionsäureamid zugegeben. Es wird eine Stunde nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- 5,6,7, 8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionitril.1 equivalent of DMF and 1 equivalent of oxalyl chloride are dissolved in acetonitrile at 0 °. Thereafter, 1 equivalent of 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl ] - propionic acid amide added. It is stirred for an hour. After the usual work-up, 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidine-2- yl] -propionitrile.
Beispiel 5 Analog zu den Beispielen 1 und 2 werden die nachstehenden Verbindungen erhaltenExample 5 The following compounds are obtained analogously to Examples 1 and 2
6-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-hexansäure, F. 165°;6- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] hexanoic acid, F. 165 °;
2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure, Ethanolaminsalz, F. 150°;2- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid, Ethanolamine salt, mp 150 °;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-2,2-dimethyl-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 130°;4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] -2, 2-dimethyl-butyric acid, ethanolamine salt, mp 130 °;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-2,2-dimethyl-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 126°;4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] -2,2- dimethyl butyric acid, ethanolamine salt, mp 126 °;
5-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyhmidin-2-yl]-valeriansäure, F. 179°;5- [4- (3-chloro-4-hydroxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyhmidin-2-yl] valeric acid, F. 179 °;
5-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz F. 136°;5- [4- (3,4-dichlorobenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-dj-pyrimidin-2-yl] valeric acid, ethanolamine salt F. 136 °;
5-[4-(3-Chlor-4-isopropyloxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1j- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 118°;5- [4- (3-Chloro-4-isopropyloxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1j-benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid, ethanolamine salt , M. 118 °;
2-[4-(4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-phenyl]-essigsäure, Ethanolaminsalz, F. 119°;2- [4- (4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl) -phenyl] acetic acid, ethanolamine salt, mp 119 °;
2-[4-(4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-phenyl]-essigsäure, F. 214. Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:2- [4- (4- (3,4-Methylenedioxybenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl) phenyl ] acetic acid, F. 214. The following examples relate to pharmaceutical preparations:
Beispiel A: InjektionsgläserExample A: Injection glasses
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel l-l, 100 g des Nitrats und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg jedes Wirkstoffs.A solution of 100 g of an active ingredient of the formula II, 100 g of the nitrate and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized and sterile under sterile conditions locked. Each injection jar contains 5 mg of each active ingredient.
Beispiel B: SuppositorienExample B: Suppositories
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel l-l, von 20g eines Nitrats mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg jedes Wirkstoffs.A mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I-1, of 20 g of a nitrate with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter is melted, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of each active ingredient.
Beispiel C: LösungExample C: solution
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel l-l, 1 g eines Nitrats, 9,38 g NaH2PO • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.A solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula II, 1 g of a nitrate, 9.38 g of NaH 2 PO • 2 H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 • 12 H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
Beispiel D: SalbeExample D: ointment
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel l-l, 500m g eines Nitrats mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.500 mg of an active ingredient of the formula I-1, 500 mg of a nitrate are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
Beispiel E: TablettenExample E: tablets
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel l-l, 1 kg eines Nitrats, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg jedes Wirkstoffs enthält.A mixture of 1 kg of active ingredient of formula II, 1 kg of a nitrate, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in the usual way, such that each tablet contains 10 mg of each active ingredient.
Beispiel F: DrageesExample F: coated tablets
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.Analogously to Example E, tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
Beispiel G: KapselnExample G: capsules
2 kg Wirkstoff der Formel l-l und 2 kg eines Nitrats werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg jedes Wirkstoffs enthält.2 kg of active ingredient of the formula I-1 and 2 kg of a nitrate are filled into hard gelatin capsules in a conventional manner, so that each capsule contains 20 mg of each active ingredient.
Beispiel H: AmpullenExample H: ampoules
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel l-l und 1 kg eines Nitrats in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg jedes Wirkstoffs.A solution of 1 kg of active ingredient of the formula I-1 and 1 kg of a nitrate in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of each active ingredient.
Beispiel I: Inhalations-SprayExample I: Inhalation spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel l-l und 14 g eines Nitrats in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg jedes Wirkstoffs.14 g of active ingredient of the formula I-1 and 14 g of a nitrate are dissolved in 10 I of isotonic NaCl solution and the solution is poured into commercially available spray vessels with a pump mechanism. The solution can be sprayed into the mouth or nose. One spray (approximately 0.1 ml) corresponds to a dose of approximately 0.14 mg of each active ingredient.
Verbindungen der Formel l-ll:Compounds of formula I-II:
Die Verbindungen der Formel l-ll nach Anspruch 1 sowie deren Salze werden durch ein Verfahren hergestellt,The compounds of the formula I-II according to claim 1 and their salts are prepared by a process
dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel ll-llcharacterized in that one a) a compound of formula II-ll
worin wherein
X die angegebene Bedeutung hat,X has the meaning given,
und L Cl, Br, OH, SCH3 oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet,and L denotes Cl, Br, OH, SCH 3 or a reactive esterified OH group,
mit einer Verbindung der Formel IIIwith a compound of formula III
worin wherein
R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben,R 1 and R 2 have the meanings given,
umsetzt,implements,
oderor
b) in einer Verbindung der Formel l-ll einen Rest X in einen anderenb) in a compound of the formula I-II one radical X into another
Rest X umwandelt, indem man z.B. eine Estergruppe zu einer COOH- Gruppe hydrolysiert oder eine COOH-Gruppe in ein Amid oder in eine Cyangruppe umwandeltConvert rest X by e.g. hydrolyses an ester group to a COOH group or converts a COOH group to an amide or a cyano group
und/oder daß man eine Verbindung der Formel l-ll in eines ihrer Salze überführt. Unter Solvaten der Verbindungen der Formel l-ll werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel l-II verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.and / or that a compound of the formula I-II is converted into one of its salts. Solvates of the compounds of the formula I-II are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds of the formula I-II, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are, for example, mono- or dihydrates or alcoholates.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X und L die bei den Formeln l-ll, ll-ll und III angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. A bedeutet Alkyl mit 1-6 C-Atomen.Above and below, the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X and L have the meanings given in the formulas I-II, II-II and III, unless expressly stated something else is specified. A means alkyl with 1-6 C atoms.
In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl, aber auch n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl oder Hexyl.In the above formulas, alkyl is preferably unbranched and has 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and is preferably methyl, ethyl or propyl, more preferably isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl , but also n-pentyl, neopentyl, isopentyl or hexyl.
X bedeutet einen einfach durch R7 substituierten R4-, R5- oder Rδ-Rest.X denotes a R 4 , R 5 or R δ residue which is simply substituted by R 7 .
R4 bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1-10 C- Atomen, wobei der Alkylenrest vorzugsweise z.B. Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, sek.-Butylen, Pentylen, 1-, 2- oder 3-Methylbutylen, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropylen, 1- Ethylpropylen, Hexylen, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentylen, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutylen, 1- oder 2-Ethylbutylen, 1-Ethyl-1- methylpropylen, 1-Ethyl-2-methylpropylen, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Tri- methylpropylen, lineares oder verzweigtes Heptylen, Octylen, Nonylen oder Decylen bedeutet.R 4 represents a linear or branched alkylene radical having 1-10 C atoms, the alkylene radical preferably being, for example, methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, sec-butylene, pentylene, 1-, 2- or 3-methylbutylene, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropylene, 1-ethylpropylene, hexylene, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentylene, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutylene, 1- or 2-ethylbutylene, 1-ethyl-1-methylpropylene, 1-ethyl-2-methylpropylene, 1, 1, 2- or 1, 2, 2-trimethylpropylene, linear or branched heptylene, octylene, nonylene or decylene.
R5 bedeutet ferner z.B. But-2-en-ylen oder Hex-3-en-ylen. Ganz besonders bevorzugt ist Ethylen, Propylen oder Butylen.R 5 also means, for example, but-2-en-ylene or hex-3-en-ylene. Ethylene, propylene or butylene is very particularly preferred.
R5 bedeutet Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen, vorzugsweise z.B. Cycclopentylmethylen, Cyclohexylmethylen, Cyclohexylethylen, Cyclohexylpropylen oder Cyclohexylbutylen. R5 bedeutet auch Cycloalkyl mit vorzugsweise mit 5-7 C-Atomen.R 5 denotes cycloalkylalkylene with 5-12 C atoms, preferably for example cycclopentylmethylene, cyclohexylmethylene, cyclohexylethylene, cyclohexylpropylene or cyclohexylbutylene. R 5 also means cycloalkyl, preferably having 5-7 carbon atoms.
Cycloalkyl bedeutet z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.Cycloalkyl means e.g. Cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I. Die Reste R und R2 können gleich oder verschieden sein und stehen vorzugsweise in der 3- oder 4-Position des Phenylrings. Sie bedeuten beispielsweise jeweils unabhängig voneinander H, Hydroxy, Alkyl, F, Cl, Br oder I oder zusammen Alkylen, wie z.B. Propylen, Butylen oder Pentylen, ferner Ethylenoxy, Methylendioxy oder Ethylendioxy. Bevorzugt stehen sie auch jeweils für Alkoxy, wie z.B. für Methoxy, Ethoxy oder Propoxy.Shark preferably means F, Cl or Br, but also I. The radicals R and R 2 can be the same or different and are preferably in the 3- or 4-position of the phenyl ring. They each mean, for example, independently of one another H, hydroxyl, alkyl, F, Cl, Br or I or together alkylene, such as, for example, propylene, butylene or pentylene, furthermore ethyleneoxy, methylenedioxy or ethylenedioxy. They are also preferably each alkoxy, such as methoxy, ethoxy or propoxy.
Der Rest R7 bedeutet vorzugsweise z.B. COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3 oder CN.The radical R 7 is preferably, for example, COOH, COOCH 3 , COOC 2 H 5 , CONH 2 , CON (CH 3 ) 2 , CONHCH 3 or CN.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.It applies to the entire invention that all residues which occur more than once can be the same or different, i.e. are independent of each other.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere solche pharmazeutischen Formulierungen enthaltend ein Nitrat und mindestens eine Verbindung der Formel l-ll, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgendenThe invention relates in particular to pharmaceutical formulations containing a nitrate and at least one compound of the formula I-II in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above. Some preferred groups of compounds can be identified by the following
Teilformeln la bis le ausgedrückt werden, die der Formel l-ll entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel l-ll angegebene Bedeutung haben, worin jedochSub-formulas la to le are expressed which correspond to the formula I-II and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I-II, but in which
in la X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oderin la X by COOH, COOA, CONH 2 , CONA 2 , CONHA or
C CNN ssuubbssttiittiuiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;C is CNN-substituted R 4 , phenyl or phenylmethyl;
in Ib R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,in Ib R 1 and R 2 together alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2) CONHA oderX by COOH, COOA, CONH 2 , CONA 2) CONHA or
CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;CN is substituted R 4 , phenyl or phenylmethyl;
in Ic R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hai, R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-,in Ic R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OA or shark, R 1 and R 2 together alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -,
-O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O, X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2l CONHA oder-O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O, X by COOH, COOA, CONH 2 , CONA 2l CONHA or
CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;CN is substituted R 4 , phenyl or phenylmethyl;
in Id R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oderin Id R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OA or
Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oderShark, R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- or
-O-CH2-CH2-O-, X einfach durch R7 substituiertes Alkylen mit 2-5 C--O-CH 2 -CH 2 -O-, X alkylene substituted by R 7 with 2-5 C-
Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl, R7 COOH oder COOA, A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,Atoms, cyclohexyl, phenyl or phenylmethyl, R 7 COOH or COOA, A alkyl with 1 to 6 C atoms,
Hai F, Cl, Br oder I bedeuten;Shark means F, Cl, Br or I;
in le R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oderin le R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OH, OA or
Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,Shark, R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 carbon atoms,
-O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-, X einfach durch R7 substituiertes Alkylen mit 2-5 C--O-CH 2 -CH2-, -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O-, X alkylene substituted by R 7 with 2-5 C-
Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl, R7 COOH oder COOA,Atoms, cyclohexyl, phenyl or phenylmethyl, R 7 COOH or COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
Hai F, Cl, Br oder I bedeuten.Shark F, Cl, Br or I.
Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Formulierung enthaltend 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure sowie dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Nitrat. Bevorzugt ist neben der freien Säure das Ethanolaminsalz. Bevorzugt sind Nitrate ausgewählt aus der Gruppe Pentaerythrityltetra-, Pentaerythrityltri-, Pentaerythrityldi-, Pentaerythritylmononitrat, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat.The invention preferably relates to a formulation comprising 4- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid and its physiologically acceptable salts and / or solvates and at least one nitrate. In addition to the free acid, the ethanolamine salt is preferred. Nitrates are preferably selected from the group pentaerythrityltetra, pentaerythrityltri, pentaerythrityldi, pentaerythrityl mononitrate, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, glycerol trinitrate.
Bevorzugt sind besonders Nitrate ausgewählt aus der Gruppe Penta- erythrityltetranitrat, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat, ganz besonders bevorzugt ist Pentaerythrityltetranitrat.Nitrates are particularly preferably selected from the group pentaerythrityl tetranitrate, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, glycerol trinitrate, and pentaerythrityl tetranitrate is very particularly preferred.
Die Verbindungen der Formel l-ll und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben- Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.The compounds of the formula I-II and also the starting materials for their preparation are otherwise prepared by methods known per se, as described in the literature (for example in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), are described, under reaction conditions that are known and suitable for the reactions mentioned. Use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here in detail.
In den Verbindungen der Formeln ll-ll oder III haben R1, R2, R3, R4, X und n die angegebenen Bedeutungen, insbesondere die angegebenen bevor- zugten Bedeutungen.In the compounds of the formulas II-II or III, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X and n have the meanings indicated, in particular the preferred meanings indicated.
Falls L eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methyl- sulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-Naphthalinsulfonyloxy).If L is a reactive esterified OH group, this is preferably alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy, further also 2- naphthalenesulfonyloxy).
Die Verbindungen der Formel l-ll können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel ll-ll mit Verbindungen der Formel III umsetzt.The compounds of the formula I-II can preferably be obtained by reacting compounds of the formula II-II with compounds of the formula III.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man1 sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel l-ll umsetzt. Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen. Die Ausgangsverbindungen der Formel ll-ll und III sind in der Regel bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Verbindungen der Formel ll-ll können z.B. durch Umsetzung mit POCI3 aus den entsprechenden Hydroxypyrimidinen erhalten werden, die ausThe starting materials can, if desired formed in situ, so that 1 are not isolated from the reaction mixture, but immediately reacted further to give the compounds of the formula I-II is reacted. On the other hand, it is possible to carry out the reaction in stages. The starting compounds of the formula II-II and III are generally known. If they are not known, they can be produced by methods known per se. Compounds of the formula II-II can be obtained, for example, by reaction with POCI 3 from the corresponding hydroxypyrimidines which consist of
Thiophenderivaten und CN-substituierten Alkylencarbonsäureestern aufgebaut werden (Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988)). Die Darstellung der Hydroxypyrimidine erfolgt entweder durch Dehydrierung entsprechender Tetrahydrobenzthienopyrimidinverbindungen oder nach der für die Herstellung von Pyrimidinderivaten üblichen Cyclisierung von 2-Aminobenzthiophen-3-carbonsäure-derivaten mit Aldehyden oder Nitrilen (z.B. Houben Weyl E9b/2).Thiophene derivatives and CN-substituted alkylene carboxylic acid esters can be built up (Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988)). The hydroxypyrimidines are prepared either by dehydration of corresponding tetrahydrobenzthienopyrimidine compounds or by the cyclization of 2-aminobenzthiophene-3-carboxylic acid derivatives customary for the preparation of pyrimidine derivatives with aldehydes or nitriles (e.g. Houben Weyl E9b / 2).
Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel ll-ll mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.Specifically, the reaction of the compounds of the formula II-II with the compounds of the formula III takes place in the presence or absence of an inert solvent at temperatures between about -20 and about 150 °, preferably between 20 and 100 °.
Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente kann günstig sein.The addition of an acid-binding agent, for example an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium or calcium, or the addition of an organic base such as triethylamine, Dimethylamine, pyridine or quinoline or an excess of the amine component may be beneficial.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether,Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether,
Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylform- amid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.Tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.
Es ist ferner möglich, in einer Verbindung der Formel l-ll einen Rest X in einen anderen Rest X umzuwandeln, z.B. indem man einen Ester oder eine Cyangruppe zu einer COOH-Gruppe hydrolysiert.It is also possible to convert a radical X into another radical X in a compound of the formula I-II, e.g. by hydrolyzing an ester or a cyano group to a COOH group.
Estergruppen können z.B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden. Carbonsäuren können z.B. mit Thionylchlorid in die entsprechendenEster groups can e.g. can be saponified with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °. Carboxylic acids can e.g. with thionyl chloride in the corresponding
Carbonsäurechloride und diese in Carbonsäureamide umgewandelt werden. Durch Wasserabspaltung in bekannter Weise erhält man aus diesen Carbonitrile.Carboxylic acid chlorides and these are converted into carboxamides. By splitting off water in a known manner, carbonitriles are obtained from these.
Eine Säure der Formel l-ll kann mit einer Base in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.An acid of the formula I-II can be converted into the associated acid addition salt using a base, for example by reacting equivalent amounts of the acid and the base in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation. Bases that provide physiologically acceptable salts are particularly suitable for this implementation.
So kann die Säure der Formel l-ll mit einer Base (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammoniumsalz umgewandelt werden. Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z.B. Ethanol- amin.For example, the acid of formula I-II can be converted with a base (e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate) into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salt. Organic bases which provide physiologically acceptable salts, such as e.g. Ethanolamine.
Eine Säure der Formel l-ll kann mit einer Base in das zugehörige Säure- additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So kann die Säure der Formel l-ll mit einer Base (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, ins- besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammoniumsalz umgewandelt werden.An acid of the formula I-II can be converted into the associated acid addition salt with a base, for example by reacting equivalent amounts of the acid and the base in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation. Bases that provide physiologically acceptable salts are particularly suitable for this implementation. For example, the acid of formula I-II can be mixed with a base (eg sodium or potassium hydroxide or carbonate) into the corresponding metal, in particular special alkali metal or alkaline earth metal, or be converted into the corresponding ammonium salt.
Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z.B. Ethanol- amin.Organic bases which provide physiologically acceptable salts, such as e.g. Ethanolamine.
Andererseits kann eine Base der Formel l-ll mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumar- säure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfon- säuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenk- liehen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel l-ll verwendet werden.On the other hand, a base of the formula I-II can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation. In particular, acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation. So inorganic acids can be used, e.g. Sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, especially aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, e.g. Formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethylacetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid, 2-ethane sulfonic acid, ethane sulfonic acid, ethane sulfonic acid, ethane sulfonic acid, 2and , p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, laurylsulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, e.g. Picrates can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I-II.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel l-ll und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und mindestens ein Nitrat sowie enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder Hilfsstoffe. Die Herstellung der pharmazeutischer Zubereitungen geschieht insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei werden die Wirkstoffe zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden. Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle,The invention furthermore relates to pharmaceutical formulations comprising at least one compound of the formula I-II and / or one of its physiologically acceptable salts and at least one nitrate and also comprising one or more carriers and / or auxiliaries. The pharmaceutical preparations are produced in particular by a non-chemical route. The active ingredients are brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary. These preparations can be used as medicinal products in human or veterinary medicine. Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils,
Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungsund/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo- tischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine. Sie könne ferner als Nasensprays verabreicht werden.Benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for topical use for parenteral use Ointments, creams or powder. The new compounds can also be lyophilized and the resulting lyophilisates e.g. can be used for the production of injectables. The specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, e.g. one or more vitamins. They can also be administered as nasal sprays.
Dabei werden die Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.The substances are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit. The daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight. However, the specific dose for each patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of elimination, combination of drugs and severity the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung der erfindungsgemäßen Formulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.The invention relates in particular to the use of the formulations according to the invention for the production of a medicament for the treatment of pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonale and / or right heart failure.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung einer pharma- zeutischen Zubereitung enthaltend mindestens einen PhosphodiesteraseThe invention further relates to the use of a pharmaceutical preparation containing at least one phosphodiesterase
V Hemmer und mindestens ein Prostaglandin oder ein Prostaglandin- derivat zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder RechtsherzinsuffizienzV inhibitors and at least one prostaglandin or a prostaglandin derivative for the manufacture of a medicament for the oral treatment of pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonale and / or right heart failure
Die Bestandteile der neuen pharmazeutischen Zubereitung werden vorzugsweise kombiniert verabreicht. Sie können aber auch einzeln gleichzeitig oder aufeinanderfolgend verabreicht werden.The components of the new pharmaceutical preparation are preferably administered in combination. However, they can also be administered individually at the same time or in succession.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen vonThe invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of
(a) einer wirksamen Menge an 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz und(a) an effective amount of 4- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid, ethanolamine salt and
(b) einer wirksamen Menge eines Nitrats.(b) an effective amount of a nitrate.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen vonThe invention relates in particular to a set (kit) consisting of separate packs of
(a) einer wirksamen Menge an 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz und (b) einer wirksamen Menge eines Nitrats, zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.(a) an effective amount of 4- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid, ethanolamine salt, and (b) an effective amount of one Nitrates, for the treatment of pulmonary hypertension, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonary and / or right heart failure.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an 4-[4-(3- Chlor-4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz und des Nitrats gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.The set contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules. The set can, for example, be separate Contain ampoules, in each of which an effective amount of 4- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - cyclohexane carboxylic acid, ethanolamine salt and the nitrate dissolved or is in lyophilized form.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation.All temperatures above and below are given in ° C. In the examples below, "customary work-up" means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, dried organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ Mass spectrometry (MS): El (electron impact ionization) M + FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) +
Beispiel 1example 1
3-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester [erhältlich durch Cyclisierung von 2-Amino-5,6,7,8-tetrahydrobenzothio- ι phen-3-carbonsäuremethylester mit 3-Cyanpropionsäuremethylester, Dehydrierung mit Schwefel und nachfolgender Chlorierung mit Phosphor- oxichlorid/Dimethylamin] und 3-Chlor-4-methoxybenzylamin ("A") in N- Methylpyrrolidon werden 5 Stunden bei 110° gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-[4-(3-Chlor-4- methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propion- säuremethylester als farbloses Öl.3- (4-chlorobenzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate [obtainable by cyclization of 2-amino-5,6,7,8-tetrahydrobenzothio- ι phen-3-carbonsäuremethylester with 3-cyanopropionic acid methyl ester, dehydrogenation with sulfur and subsequent chlorination with phosphorus oxychloride / dimethylamine] and 3-chloro-4-methoxybenzylamine ("A") in N-methylpyrrolidone are stirred at 110 ° for 5 hours. The solvent is removed and worked up as usual. 3- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid methyl ester is obtained as a colorless oil.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"Analogously, by converting "A"
mit 2-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-essigsäuremethylester 2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-essigsäuremethylester.with methyl 2- (4-chloro-benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl) -acetate 2- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -benzothieno- [2,3- d] -pyrimidin-2-yl] -acetic acid methyl ester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin mit 3-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester 3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-propionsäuremethylester.Analogously, reaction of 3,4-methylenedioxybenzylamine is obtained with methyl 3- (4-chloro-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate 3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] -pyrimidin-2-yl] -propionic acid methyl ester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"Analogously, by converting "A"
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylesterwith 4- (4-chloro-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-buttersäuremethylester.Methyl 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyrate.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-MethylendioxybenzylaminAn analogous reaction is obtained by reacting 3,4-methylenedioxybenzylamine
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-buttersäuremethylester.with 4- (4-chloro-benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester 4- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) benzothieno- [2,3-d] -pyrimidin-2-yl] -butyric acid methyl ester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"Analogously, by converting "A"
mit 5-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-dj-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-with methyl 5- (4-chloro-benzothieno [2,3-dj-pyrimidin-2-yl) valerate 5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d ] -pyrimidin
2-yl]-valeriansäuremethylester.2-yl] -valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-MethylendioxybenzylaminAn analogous reaction is obtained by reacting 3,4-methylenedioxybenzylamine
mit 5-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethyIester 5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-valeriansäuremethylester.with 5- (4-chloro-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester 5- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] -pyrimidin-2-yl] -valeric acid methyl ester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"Analogously, by converting "A"
mit 7-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäuremethylester 7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-heptansäuremethylester.with 7- (4-chloro-benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl) -heptanoic acid methyl ester 7- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -benzothieno- [2,3- d] -pyrimidin-2-yl] -heptanoic acid methyl ester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin mit 7-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäuremethylester 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-heptansäuremethylester.Analogously, reaction of 3,4-methylenedioxybenzylamine is obtained with 7- (4-chloro-benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl) -heptanoic acid methyl ester 7- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -benzothieno- [2,3-d] -pyrimidin-2-yl] -heptanoic acid methyl ester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"Analogously, by converting "A"
mit 2-[4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-cyclohex-1-yl]- essigsäuremethylesterwith 2- [4- (4-chloro-benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl) cyclohex-1-yl] methyl acetate
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1 -yl}-essigsäuremethylester.Methyl 2- {4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexyl-1-yl} -acetate.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-MethylendioxybenzylaminAn analogous reaction is obtained by reacting 3,4-methylenedioxybenzylamine
mit 2-[4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-cyclohex-1-yl]- essigsäuremethylesterwith 2- [4- (4-chloro-benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl) cyclohex-1-yl] methyl acetate
2-{4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.Methyl 2- {4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexyl-1-yl} acetic acid.
Analog erhält man durch Umsetzung von BenzylaminOne obtains analogously by conversion of benzylamine
mit 3-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester 3-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester;with methyl 3- (4-chloro-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate 3- (4-benzylamino-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) - propionate;
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester 4-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester;with 4- (4-chloro-benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester 4- (4-benzylamino-benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl) - methyl butyrate;
mit 5-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester 5-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester.with 5- (4-chloro-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester 5- (4-benzylamino-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) - Methyl Pentanoate.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"Analogously, by converting "A"
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- cyclohexancarbonsäuremethylester 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yrj-cyclohexancarbonsäuremethylesterwith 4- (4-chloro-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) cyclohexane carboxylic acid methyl ester Methyl 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidine-2-yrj-cyclohexanecarboxylic acid
und durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-and by reaction of 3,4-methylenedioxybenzylamine 4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidine -
2-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester.2-yl] -cyclohexancarbonsäuremethylester.
Beispiel 2Example 2
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- propionsäuremethylester wird in Ethylenglycolmonomethylether gelöst und nach Zugabe von 32 %iger NaOH 5 Stunden bei 110° gerührt. Nach Zugabe von 20 %iger HCI wird mit Dichlormethan extrahiert. Durch Zugabe von Petrolether erhält man 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure, F. 218°.3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid methyl ester is dissolved in ethylene glycol monomethyl ether and after adding 32% NaOH for 5 hours 110 ° stirred. After adding 20% HCl, the mixture is extracted with dichloromethane. Adding petroleum ether gives 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid, mp 218 °.
Die ausgefallenen Kristalle werden in Isopropanol gelöst und mit Ethanolamin versetzt. Nach Kristallisation erhält man 3-[4-(3-Chlor-4- methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure, Ethanolaminsalz.The precipitated crystals are dissolved in isopropanol and ethanolamine is added. After crystallization, 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid, ethanolamine salt is obtained.
Analog erhält man die VerbindungenThe connections are obtained analogously
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-buttersäure, F. 225°; Ethanolaminsalz F. 150°;4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid, mp 225 °; Ethanolamine salt F. 150 °;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-valeriansäure, F. 210°; Ethanolaminsalz F. 141 °;5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid, mp 210 °; Ethanolamine salt F. 141 °;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-4- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -benzothieno [2,3-d] -pyrimidine
2-yl]-buttersäure, Hydrochlorid, F. 245°.2-yl] butyric acid, hydrochloride, mp 245 °.
Analog erhält man aus den unter Beispiel 1 aufgeführten Estern die nachstehenden Carbonsäuren: 2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- -yl]-essigsäure,The following carboxylic acids are obtained analogously from the esters listed in Example 1: 2- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidine -yl] acetic acid,
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- -yl]-propionsäure,3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidineyl] propionic acid,
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- -yl]-valeriansäure,5- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidineyl] valeric acid,
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- -yl]-heptansäure,7- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidineyl] heptanoic acid,
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-heptansäure,7- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid,
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,2- {4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexyl-1-yl} acetic acid,
2-{4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1 -yl}-essigsäure,2- {4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-dj-pyrimidin-2-yl] cyclohexyl-1-yl} acetic acid,
3-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure,3- (4-benzylamino-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionic acid,
4-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure,4- (4-benzylamino-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid,
5-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäure,5- (4-benzylamino-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid,
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz, F. 167°;4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid, ethanolamine salt, mp 167 °;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz, F. 143°.4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid, ethanolamine salt, mp 143 °.
Beispiel 3 Eine Mischung von 1 ,5 g 4-(4-Chlorbenzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- phenylcarbonsäuremethylester ("B"), hergestellt durch Dehydrierung der entsprechenden 5,6,7,8-Tetrahydrobenzthieno-[2,3-d]-pyrimidinverbindung mit Schwefel und nachfolgender Chlorierung mit Phosphoroxichlorid / Dimethylamin, und 1 ,5 g 3-Chlor-4-methoxy-benzylamin in 20 ml N-Methyl- pyrrolidon wird 4 Stunden auf 110° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird wie ünlich aufgearbeitet. Man erhält 2,6 g 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzyl- amino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester, F. 203-204°.Example 3 A mixture of 1.5 g of 4- (4-chlorobenzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) phenylcarboxylic acid methyl ester ("B"), prepared by dehydrating the corresponding 5,6,7,8-tetrahydrobenzthieno - [2,3-d] pyrimidine compound with sulfur and subsequent chlorination with phosphorus oxychloride / dimethylamine, and 1.5 g of 3-chloro-4-methoxy-benzylamine in 20 ml of N-methylpyrrolidone is heated to 110 ° for 4 hours. After cooling, work up as usual. 2.6 g of methyl 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] benzoate, F. 203 -204 °.
Analog Beispiel 2 erhält man aus 1 ,2 g des Esters daraus 1 ,0 gAnalogously to Example 2, 1.0 g is obtained from 1.2 g of the ester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäure, Ethanolaminsalz F. 189-190°.4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] benzoic acid, ethanolamine salt, mp 189-190 °.
Analog Beispiel 1 erhält man aus "B" und 3,4-Methylendioxybenzylamin 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester und daraus durch Esterhydrolyse 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäure, Natriumsalz, F. >260°.Analogously to Example 1, 4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) - [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - is obtained from "B" and 3,4-methylenedioxybenzylamine. methyl benzoate and therefrom by ester hydrolysis 4- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) - [1] benzothieno- [2,3-d] - pyrimidin-2-yl] -benzoic acid, sodium salt, melting point> 260 °.
Analog erhält man die VerbindungThe connection is obtained analogously
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure, Ethanolaminsalz, F. 130°; und 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure, Ethanolaminsalz, F. 202°.4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] phenylacetic acid, ethanolamine salt, mp 130 °; and 4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) - [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] phenylacetic acid, ethanolamine salt, mp 202 °.
Beispiel 4Example 4
1 Äquivalent 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure und 1 ,2 Äquivalente Thionylchlorid werden 2 Stunden in Dichlormethan gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und man erhält 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäurechlorid. Man überführt in wässriges Ammoniak, rührt eine Stunde und erhält nach üblicher Aufarbeitung 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäureamid.1 equivalent of 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid and 1.2 equivalents of thionyl chloride are stirred in dichloromethane for 2 hours. The solvent is removed and 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid chloride is obtained. It is transferred into aqueous ammonia, stirred for one hour and, after customary working up, 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid amide is obtained.
Beispiel 5Example 5
1 Äquivalent DMF und 1 Äquivalent Oxalylchlorid werden bei 0° in Acetonitril gelöst. Danach wird 1 Äquivalent 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäureamid zugegeben. Es wird eine Stunde nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionitril.1 equivalent of DMF and 1 equivalent of oxalyl chloride are dissolved in acetonitrile at 0 °. Then 1 equivalent of 3- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid amide is added. It is stirred for an hour. After customary working up, 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionitrile is obtained.
Beispiel 6Example 6
Analog den Beispielen 1 , 2 und 3 erhält man durch Umsetzung der entsprechenden Chlor-pyrimidinderivate mit 3,4-Ethylendioxybenzylamin die nachstehenden CarbonsäurenAnalogously to Examples 1, 2 and 3, the following carboxylic acids are obtained by reacting the corresponding chloropyrimidine derivatives with 3,4-ethylenedioxybenzylamine
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-buttersäure,4- [4- (3,4-ethylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid,
3-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-propionsäure,3- [4- (3,4-ethylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid,
5-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-valeriansäure,5- [4- (3,4-ethylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid,
7-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-heptansäure,7- [4- (3,4-ethylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid,
2-{4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,2- {4- [4- (3,4-ethylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexyl-1-yl} acetic acid,
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-cyclohexancarbonsäure, 4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-benzoesäure, Zers. 220-230°;4- [4- (3,4-ethylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid, 4- [4- (3,4-ethylenedioxybenzylamino) - [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] benzoic acid, dec. 220-230 °;
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-4- [4- (3,4-ethylenedioxy-benzylamino) - [1] benzothieno [2,3-d] -pyrimidine
2-yl]-benzoesäure, Ethanolaminsalz, F. 252°;2-yl] benzoic acid, ethanolamine salt, mp 252 °;
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-phenylessigsäure.4- [4- (3,4-ethylenedioxy-benzylamino) - [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] phenylacetic acid.
Analog erhält man durch Umsetzung mit 3,4-Dichlorbenzylamin die nachstehenden VerbindungenThe following compounds are obtained analogously by reaction with 3,4-dichlorobenzylamine
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- buttersäure,4- [4- (3,4-dichlorobenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid,
3-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- propionsäure,3- [4- (3,4-dichlorobenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid,
5-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 160°;5- [4- (3,4-dichlorobenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid, ethanolamine salt, mp 160 °;
7-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- heptansäure,7- [4- (3,4-dichlorobenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid,
2-{4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- cyclohexyl-1 -yl}-essigsäure,2- {4- [4- (3,4-dichlorobenzylamino) benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexyl-1-yl} acetic acid,
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure,4- [4- (3,4-dichlorobenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid,
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- benzoesäure,4- [4- (3,4-dichlorobenzylamino) - [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] benzoic acid,
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-phenylessigsäure. Analog erhält man durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-ethoxybenzylamin die nachstehenden Verbindungen4- [4- (3,4-dichlorobenzylamino) - [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] phenylacetic acid. The following compounds are obtained analogously by reaction with 3-chloro-4-ethoxybenzylamine
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-buttersäure,4- [4- (3-chloro-4-ethoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid,
3-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-propionsäure,3- [4- (3-chloro-4-ethoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid,
5-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-valeriansäure,5- [4- (3-chloro-4-ethoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid,
7-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-heptansäure,7- [4- (3-chloro-4-ethoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid,
2-{4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,2- {4- [4- (3-chloro-4-ethoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexyl-1-yl} acetic acid,
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-cyclohexancarbonsäure,4- [4- (3-chloro-4-ethoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid,
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-benzoesäure, F. 185-187°;4- [4- (3-chloro-4-ethoxybenzylamino) - [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] benzoic acid, mp 185-187 °;
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure.4- [4- (3-chloro-4-ethoxybenzylamino) - [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] phenylacetic acid.
Analog erhält man durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-isopropoxybenzylamin die nachstehenden VerbindungenThe following compounds are obtained analogously by reaction with 3-chloro-4-isopropoxybenzylamine
4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure,4- [4- (3-chloro-4-isopropoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid,
3-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure, 5-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 130°;3- [4- (3-chloro-4-isopropoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid, 5- [4- (3-chloro-4-isopropoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid, ethanolamine salt, mp 130 °;
7-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-ylj-heptansäure,7- [4- (3-chloro-4-isopropoxybenzylamino) benzothieno- [2,3-dj-pyrimidin-2-ylj-heptanoic acid,
2-{4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,2- {4- [4- (3-chloro-4-isopropoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexyl-1-yl} acetic acid,
4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure,4- [4- (3-chloro-4-isopropoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid,
4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäure, F. 240-241 °;4- [4- (3-chloro-4-isopropoxybenzylamino) - [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] benzoic acid, mp 240-241 °;
4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure. 4- [4- (3-chloro-4-isopropoxybenzylamino) - [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] phenylacetic acid.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:The following examples relate to pharmaceutical preparations:
Beispiel A: InjektionsgläserExample A: Injection glasses
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel l-ll, 100 g des Nitrats und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg jedes Wirkstoffs.A solution of 100 g of an active ingredient of the formula I-II, 100 g of the nitrate and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses and lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of each active ingredient.
Beispiel B: SuppositorienExample B: Suppositories
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel l-ll, von 20g eines Nitrats mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg jedes Wirkstoffs.A mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I-II, of 20 g of a nitrate with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter is melted, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of each active ingredient.
Beispiel C: LösungExample C: solution
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel l-ll, 1 g eines Nitrats, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.A solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I-II, 1 g of a nitrate, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0, 1 g benzalkonium chloride in 940 ml double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
Beispiel D: SalbeExample D: ointment
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel l-ll, 500m g eines Nitrats mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.500 mg of an active ingredient of the formula I-II, 500 mg of a nitrate are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
Beispiel E: TablettenExample E: tablets
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel l-ll, 1 kg eines Nitrats, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg jedes Wirkstoffs enthält.A mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I-II, 1 kg of a nitrate, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in the usual way, such that each tablet contains 10 mg of each active ingredient.
Beispiel F: DrageesExample F: coated tablets
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.Analogously to Example E, tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
Beispiel G: KapselnExample G: capsules
2 kg Wirkstoff der Formel l-ll und 2 kg eines Nitrats werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg jedes Wirkstoffs enthält.2 kg of active ingredient of the formula I-II and 2 kg of a nitrate are filled into hard gelatin capsules in a conventional manner, so that each capsule contains 20 mg of each active ingredient.
Beispiel H: AmpullenExample H: ampoules
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel l-ll und 1 kg eines Nitrats in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg jedes Wirkstoffs.A solution of 1 kg of active ingredient of the formula I-II and 1 kg of a nitrate in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contains 10 mg of each active ingredient.
Beispiel I: Inhalations-SprayExample I: Inhalation spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel l-ll und 14 g eines Nitrats in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg jedes Wirkstoffs. 14 g of active ingredient of the formula I-II and 14 g of a nitrate are dissolved in 10 I of isotonic NaCI solution and the solution is filled into commercially available spray vessels with a pump mechanism. The solution can be sprayed into the mouth or nose. One spray (approximately 0.1 ml) corresponds to a dose of approximately 0.14 mg of each active ingredient.

Claims

Patentansprüche Patent claims
1. Pharmazeutische Formulierung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I1. Pharmaceutical formulation containing at least one compound of formula I
worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,in which R 1 , R 2 each independently H, A, OH, OA or Hai, R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 carbon atoms,
-O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- oder-O-CH 2 -CH 2 -, -CH2-O-CH2-, -O-CH 2 -O- or
-O-CH2-CH2-O-,-O-CH 2 -CH 2 -O-,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H oder A, X einfach durch R8 substituiertes R5, R6 oder R7,R 3 , R 4 each independently H or A, X is R 5 , R 6 or R 7 simply substituted by R 8 ,
Ra lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-R a linear or branched alkylene with 1-10 carbon atoms, in which one or two CH 2 groups are replaced by -CH=CH-
Gruppen, O, S oder SO ersetzt ersetzt sein können,Groups, O, S or SO can be replaced,
Rb Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,R b cycloalkyl or cycloalkylalkylene with 5-12 carbon atoms,
R7 Phenyl oder Phenylmethyl,R 7 phenyl or phenylmethyl,
R8 COOH, COOA, CONH2l CONHA, CON(A)2 oder CN,R 8 COOH, COOA, CONH 2l CONHA, CON(A) 2 or CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen undA alkyl with 1 to 6 carbon atoms and
Hai F, Cl, Br oder l bedeuten, und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Nitrat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmo- naler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskularen Krankheiten, Schlaganfall,Hai F, Cl, Br or l, and/or their physiologically acceptable salts and/or solvates and at least one nitrate for the production of a medicament for the treatment of angina, high blood pressure, pulmonary hypertension, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease. nal disease (COPD), cor pulmonale, right heart failure, atherosclerosis, conditions of reduced cardiac vascular patency, peripheral vascular diseases, stroke,
Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischerbronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic
Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz und Leberzirrhose.Rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome, tumors, renal insufficiency and liver cirrhosis.
2. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 , enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel l gemäß Anspruch 1 , worin2. Pharmaceutical formulation according to claim 1, containing at least one compound of formula I according to claim 1, wherein
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet.X represents R 5 substituted by COOH, COOA, CONH 2 , CONA 2 , CONHA or CN, phenyl or phenylmethyl.
3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 , enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 , worin3. Pharmaceutical formulation according to claim 1, containing at least one compound of formula I according to claim 1, wherein
R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-,R 1 and R 2 together alkylene with 3-5 carbon atoms, -O-CH 2 -CH 2 -,
-O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O, X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2) CONHA oder-O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O, X through COOH, COOA, CONH 2 , CONA 2) CONHA or
CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten.CN represents substituted R 5 , phenyl or phenylmethyl.
4. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 , enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 , worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hai,4. Pharmaceutical formulation according to claim 1, containing at least one compound of the formula I according to claim 1, in which R 1 , R 2 are each independently H, A, OH, OA or Hai,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,R 1 and R 2 together also contain alkylene with 3-5 carbon atoms,
-O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O, X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten.-O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O, X R 5 substituted by COOH, COOA, CONH 2 , CONA 2 , CONHA or CN, phenyl or phenylmethyl.
5. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 , enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 , worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hai,5. Pharmaceutical formulation according to claim 1, containing at least one compound of the formula I according to claim 1, in which R 1 , R 2 are each independently H, A, OH, OA or Hai,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-, X einfach durch R8 substituiertes Alkylen mit 2-5 C-Atomen,R 1 and R 2 together also contain alkylene with 3-5 carbon atoms, -O - CH 2 -CH 2 -, -O-CH2-O- or -O-CH 2 -CH 2 -O-,
Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,Cyclohexyl, phenyl or phenylmethyl,
R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,R 3 alkyl with 1-6 carbon atoms,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,R 4 alkyl with 1-6 carbon atoms,
R8 COOH oder COOA,R 8 COOH or COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
Hai F, Cl, Br oder l bedeuten I.Hai F, Cl, Br or l mean I.
6. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 , enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 , worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,6. Pharmaceutical formulation according to claim 1, containing at least one compound of formula I according to claim 1, wherein R 1 , R 2 each independently H, A, OH, OA or Hai, R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 carbon atoms,
-O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-, R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,-O-CH 2 -CH2-, -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O-, R 3 alkyl with 1-6 carbon atoms,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,R 4 alkyl with 1-6 carbon atoms,
X -(CH2)2-5-R8, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, 4-R8-Cyclohexyl, 4-R8-Phenyl oderX -(CH2)2- 5 -R 8 , where a CH2 group can be replaced by O, 4-R 8 -cyclohexyl, 4-R 8 -phenyl or
4-(R8-Methyl)-phenyl, R8 COOH oder COOA bedeuten.4-(R 8 -Methyl)-phenyl, R 8 mean COOH or COOA.
7. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 , enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe7. Pharmaceutical formulation according to claim 1, containing at least one compound of formula I according to claim 1 selected from the group
(a) 5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-pentansäure; (b) 4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure;(a) 5-[7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-pentanoic acid; (b) 4-[7-(3-chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoic acid;
(c) 4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure;(c) 4-[7-(3,4-methylenedioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-butyric acid;
(d) 5-[7-(Benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]- pyrimidin-5-yl]-pentansäure; (e) [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure.(d) 5-[7-(Benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl]-pentanoic acid; (e) [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]acetic acid.
8. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 , enthaltend [7-(3- Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz.8. Pharmaceutical formulation according to claim 1, containing [7-(3-chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]- acetic acid, ethanolamine salt.
9. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 1 bis 8, worin das Nitrat ausgewählt ist aus der Gruppe Pentaerythrityltetra-, Pentaerythrityltri-, Pentaerythrityldi-, Pentaerythritylmononitrat,9. Pharmaceutical formulation according to claims 1 to 8, wherein the nitrate is selected from the group of pentaerythrityl tetra-, pentaerythrityl tri-, pentaerythrityl di-, pentaerythrityl mononitrate,
Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat.Isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, glycerol trinitrate.
10. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 9, worin das Nitrat Pentaerythrityltetranitrat, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat bedeutet.10. Pharmaceutical formulation according to claim 9, wherein the nitrate means pentaerythrityl tetranitrate, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, glycerol trinitrate.
11. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, worin das Nitrat Pentaerythrityltetranitrat bedeutet.11. Pharmaceutical formulation according to claim 10, wherein the nitrate is pentaerythrityl tetranitrate.
12. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder Hilfsstoffe.12. Pharmaceutical formulation according to one of the preceding claims containing one or more carriers and/or auxiliary substances.
13. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem13. Pharmaceutical preparation according to one of claims 1 to 12 for the production of a medicament for the treatment of pulmonary
Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.Hypertension, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonale and/or right heart failure.
14. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von14. Set (Kit), consisting of separate packs of
(a) einer wirksamen Menge an [7-(3-Chloro-4-methoxy- benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 /-/-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxyj-essigsäure, Ethanolaminsalz und (b) einer wirksamen Menge eines Nitrats. (a) an effective amount of [7-(3-chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1/-/-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxyj-acetic acid , ethanolamine salt and (b) an effective amount of a nitrate.
5. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von5. Set (Kit), consisting of separate packs of
(a) einer wirksamen Menge an [7-(3-Chloro-4-methoxy- benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxyj-essigsäure, Ethanolaminsalz und(a) an effective amount of [7-(3-chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxyj-acetic acid, ethanolamine salt and
(b) einer wirksamen Menge eines Nitrats, zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.(b) an effective amount of a nitrate, for the treatment of pulmonary hypertension, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonale and/or right heart failure.
16. Pharmazeutische Formulierung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel l-l16. Pharmaceutical formulation containing at least one compound of the formula l-l
worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,where R 1 , R 2 are each independently H, A or Hai, where one of the radicals R 1 or R 2 is always ≠ H,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hai, R3 und R4 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 carbon atoms, R 3 , R 4 each independently H, A, OH, OA or Hai, R 3 and R 4 together also alkylene with 3-5 carbon atoms,
-O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,-O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- or -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R5 oder R6,X is R 5 or R 6 simply substituted by R 7 ,
R£ lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-R £ linear or branched alkylene with 1-10 carbon atoms, in which one or two CH2 groups are replaced by -CH=CH-
Gruppen ersetzt sein können, oder Groups can be replaced, or
Rc Cycloalkylalkylen mit 6-12 C-Atomen,R c cycloalkylalkylene with 6-12 carbon atoms,
R' COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN, A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,R' COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A) 2 or CN, A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
Hai F, Cl, Br oder I, m 1 oder 2 und n 0, 1 , 2 oder 3 bedeuten, und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oderHai F, Cl, Br or I, m 1 or 2 and n 0, 1, 2 or 3, and/or their physiologically acceptable salts and/or
Solvate und mindestens ein Nitrat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskularen Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischerSolvates and at least one nitrate for the manufacture of a medicament for the treatment of angina, hypertension, pulmonary hypertension, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonale, right heart failure, atherosclerosis, conditions of reduced cardiac vascular patency, peripheral vascular diseases, Stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic
Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz und Leberzirrhose.Rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome, tumors, renal insufficiency and liver cirrhosis.
17. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 16, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel l-l gemäß Anspruch 16, worin17. Pharmaceutical formulation according to claim 16, containing at least one compound of formula l-l according to claim 16, wherein
X durch COOH oder COOA substituiertes R5 oder R6 bedeutet.X represents R 5 or R 6 substituted by COOH or COOA.
18. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 16, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel l-l gemäß Anspruch 16, worin18. Pharmaceutical formulation according to claim 16, containing at least one compound of formula l-l according to claim 16, wherein
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei mindestens einer der Reste R oder R2 immerR 1 , R 2 each independently H, A or Hai, where at least one of the radicals R or R 2 is always
≠ H ist, R3 und R4 z zuussaammπmen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-≠ H is, R 3 and R 4 z zusaammπmen alkylene with 3-5 carbon atoms, -O-CH 2 -CH 2 -
-O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,-O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O,
X durch COOH oder COOA, substituiertes R5 oder R6 bedeuten. X represents R 5 or R 6 substituted by COOH or COOA.
19. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 16, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel l-l gemäß Anspruch 16, worin19. Pharmaceutical formulation according to claim 16, containing at least one compound of formula l-l according to claim 16, wherein
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei mindestens einer der Reste R1 oder R2 immer ≠R 1 , R 2 each independently H, A or Hai, where at least one of the radicals R 1 or R 2 always ≠
H ist,H is,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hai, R3 und R4 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-,R 3 , R 4 each independently H, A, OA or Hai, R 3 and R 4 together alkylene with 3-5 carbon atoms, -O-CH 2 -CH 2 -,
-O-CHz-O- oder -O-CH2-CH2-O,-O-CHz-O- or -O-CH 2 -CH 2 -O,
X durch COOH oder COOA substituiertes R5 oder R6, n 1 oder 2 bedeuten.X represents R 5 or R 6 substituted by COOH or COOA, n represents 1 or 2.
20. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 16, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel l-l gemäß Anspruch 16, worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,20. Pharmaceutical formulation according to claim 16, containing at least one compound of formula II according to claim 16, in which R 1 , R 2 are each independently H, A or Hai, where one of the radicals R 1 or R 2 is always ≠ H,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hai, R3 und R4 zusammen auch -O-CH2-O-, X einfach durch R7 substituiertes R5,R 1 and R 2 together also include alkylene with 3-5 carbon atoms, R 3 , R 4 each independently H, A, OA or Hai, R 3 and R 4 together also -O-CH 2 -O-, X simply R5 substituted by R7 ,
Ra lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, oderR a linear or branched alkylene with 1-10 carbon atoms, or
-C6H4-CH2-,-C 6 H 4 -CH 2 -,
R7 COOH oder COOA, R7COOH or COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
Hai F, Cl, Br oder l, m 1 und n 1 oder 2 bedeuten. 449Hai F, Cl, Br or l, m 1 and n 1 or 2. 449
- 89 -- 89 -
21. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 16, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel l-l gemäß Anspruch 16, worin21. Pharmaceutical formulation according to claim 16, containing at least one compound of formula l-l according to claim 16, wherein
R\ R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,R\ R 2 each independently H, A or Hai, where one of the radicals R 1 or R 2 is always ≠ H,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,R 1 and R 2 together also contain alkylene with 3-5 carbon atoms,
R3, , R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hai,R 3 , , R 4 each independently H, A, OH, OA or Hai,
R3 und R4 zusammen auch -O-CH2-O-, X X einfach durch R7 substituiertes R5,R 3 and R 4 together also -O-CH 2 -O-, XX R 5 simply substituted by R 7 ,
D5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, oder D 5 linear or branched alkylene with 1-10 carbon atoms, or
-C6H -CH2-,-C 6 H -CH 2 -,
R7 COOH oder COOA, R7COOH or COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
Hai F, Cl, Br oder I, m 1 und n 1 oder 2 bedeuten.Hai F, Cl, Br or I, m 1 and n 1 or 2.
22. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 16, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel l-l gemäß Anspruch 16 ausgewählt aus der Gruppe22. Pharmaceutical formulation according to claim 16, containing at least one compound of formula l-l according to claim 16 selected from the group
(a) 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-dj-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;(a) 3-[4-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-dj-pyrimidin-2-yl]- propionic acid;
(b) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-dj-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;(b) 4-[4-(3,4-methylenedioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-dj-pyrimidin-2-yl]-butyric acid;
(c) 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;(c) 7-[4-(3,4-methylenedioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptanoic acid ;
(d) 7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;(d) 7-[4-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl] -heptanoic acid;
(e) 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylj-valeriansäure; (f) 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;(e) 5-[4-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylj- valeric acid; (f) 5-[4-(3-chloro-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeric acid;
(g) 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;(g) 4-[4-(3-chloro-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-butyric acid;
(h) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;(h) 4-[4-(3,4-methylenedioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-butyric acid;
(i) 2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure; 0 (k) 5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure.(i) 2-{4-[4-(3-chloro-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidine-2 -yl]-cyclohexyl-1-yl}-acetic acid; 0 (k) 5-[4-(3,4-Methylenedioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeric acid.
23. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 16, enthaltend 5-[4- . _ (3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-23. Pharmaceutical formulation according to claim 16, containing 5-[4-. _ (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-
[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz.[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeric acid, ethanolamine salt.
24. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 16 bis 23, worin das Nitrat ausgewählt ist aus der Gruppe Pentaerythrityltetra-, _ Pentaerythrityltri-, Pentaerythrityldi-, Pentaerythritylmononitrat,24. Pharmaceutical formulation according to claims 16 to 23, wherein the nitrate is selected from the group of pentaerythrityl tetra-, pentaerythrityl tri-, pentaerythrityl di-, pentaerythrityl mononitrate,
Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat.Isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, glycerol trinitrate.
25. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 24, worin das Nitrat Pentaerythrityltetranitrat, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat bedeutet. 525. Pharmaceutical formulation according to claim 24, wherein the nitrate means pentaerythrityl tetranitrate, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, glycerol trinitrate. 5
26. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 25, worin das Nitrat Pentaerythrityltetranitrat bedeutet.26. Pharmaceutical formulation according to claim 25, wherein the nitrate is pentaerythrityl tetranitrate.
27. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden27. Pharmaceutical formulation according to one of the preceding
30 Ansprüche enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder Hilfsstoffe.30 claims containing one or more carriers and/or auxiliary substances.
28. Pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 16 bis _,_ 27 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.28. Pharmaceutical preparation according to one of claims 16 to _,_ 27 for the production of a medicament for the treatment of pulmonary hypertension, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonale and/or right heart failure.
29. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von29. Set (Kit), consisting of separate packs of
(a) einer wirksamen Menge an 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yi]-valeriansäure, Ethanolaminsalz und(a) an effective amount of 5-[4-(3-chloro-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidine- 2-yi]-valeric acid, ethanolamine salt and
(b) einer wirksamen Menge eines Nitrats.(b) an effective amount of a nitrate.
30. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von30. Set (Kit), consisting of separate packs of
(a) einer wirksamen Menge an 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz und(a) an effective amount of 5-[4-(3-chloro-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidine- 2-yl]-valeric acid, ethanolamine salt and
(b) einer wirksamen Menge eines Nitrats, zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.(b) an effective amount of a nitrate, for the treatment of pulmonary hypertension, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonale and/or right heart failure.
31. Pharmazeutische Formulierung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel l-ll31. Pharmaceutical formulation containing at least one compound of the formula l-ll
worinwherein
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder Hai,R 1 , R 2 each independently H, A, OA, OH or Hai,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,R 1 and R 2 together also contain alkylene with 3-5 carbon atoms,
-O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- oder-O-CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -O-CH 2 -, -O-CH2-O- or
-O-CH2-CH2-O-, X einfach durch R7 substituiertes R4, R5 oder R6,-O-CH 2 -CH 2 -O-, X is R 4 , R 5 or R 6 simply substituted by R 7 ,
R4 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH -Gruppen durch -CH=CH-R 4 linear or branched alkylene with 1-10 carbon atoms, in which one or two CH groups are replaced by -CH=CH-
Gruppen ersetzt sein können,groups can be replaced,
R5 Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,R 5 cycloalkyl or cycloalkylalkylene with 5-12 carbon atoms,
R6 Phenyl oder Phenylmethyl,R 6 phenyl or phenylmethyl,
R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,R 7 COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CON(A) 2 or CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und Hai F, Cl, Br oder I bedeuten, und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Nitrat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskularen Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz und Leberzirrhose.A means alkyl with 1 to 6 carbon atoms and Hai F, Cl, Br or I, and/or their physiologically acceptable salts and/or solvates and at least one nitrate for the production of a drug for the treatment of angina, high blood pressure, pulmonary hypertension, congestive Heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonale, right heart failure, atherosclerosis, conditions of reduced cardiac patency, peripheral vascular diseases, stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome, tumors , renal insufficiency and liver cirrhosis.
32. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 31 , enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel l-ll gemäß Anspruch 31 , worin32. Pharmaceutical formulation according to claim 31, containing at least one compound of the formula III according to claim 31, wherein
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet.X represents R 4 substituted by COOH, COOA, CONH 2 , CONA 2 , CONHA or CN, phenyl or phenylmethyl.
33. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 31 , enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel l-ll gemäß Anspruch 31 , worin33. Pharmaceutical formulation according to claim 31, containing at least one compound of the formula III according to claim 31, wherein
R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-0, X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oderR 1 and R 2 together alkylene with 3-5 carbon atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -0, X by COOH, COOA, CONH 2 , CONA 2 , CONHA or
CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten.CN represents substituted R 4 , phenyl or phenylmethyl.
34. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 31 , enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel l-il gemäß Anspruch 31 , worin34. Pharmaceutical formulation according to claim 31, containing at least one compound of the formula l-il according to claim 31, wherein
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hai,R 1 , R 2 each independently H, A, OA or Hai,
R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,R 1 and R 2 together alkylene with 3-5 carbon atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oderX by COOH, COOA, CONH 2 , CONA 2 , CONHA or
CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten.CN represents substituted R 4 , phenyl or phenylmethyl.
35. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 31 , enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel l-ll gemäß Anspruch 31 , worin35. Pharmaceutical formulation according to claim 31, containing at least one compound of the formula III according to claim 31, wherein
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hai,R 1 , R 2 each independently H, A, OA or Hai,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oderR 1 and R 2 together also include alkylene with 3-5 carbon atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH2-O- or
-O-CH2-CH2-O-,-O-CH 2 -CH 2 -O-,
X einfach durch R7 substituiertes Alkylen mit 2-5 C-X is alkylene simply substituted by R 7 with 2-5 C-
Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,atoms, cyclohexyl, phenyl or phenylmethyl,
R7 COOH oder COOA, A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,R 7 COOH or COOA, A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
Hai F, Cl, Br oder I bedeuten.Hai means F, Cl, Br or I.
36. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 31 , enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel l-ll gemäß Anspruch 31 , worin36. Pharmaceutical formulation according to claim 31, containing at least one compound of formula III according to claim 31, wherein
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hai,R 1 , R 2 each independently H, A, OH, OA or Hai,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-, X einfach durch R7 substituiertes Alkylen mit 2-5 C-R 1 and R 2 together also include alkylene with 3-5 carbon atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O-, X is alkylene simply substituted by R 7 with 2-5 C-
Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl, R7 COOH oder COOA,atoms, cyclohexyl, phenyl or phenylmethyl, R 7 COOH or COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Hai F, Cl, Br oder I bedeuten.A means alkyl with 1 to 6 carbon atoms, Hai F, Cl, Br or I.
37. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 31 , enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel l-ll gemäß Anspruch 31 ausgewählt aus der Gruppe37. Pharmaceutical formulation according to claim 31, containing at least one compound of formula III according to claim 31 selected from the group
(a) 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yrj-propionsäure;(a) 3-[4-(3-chloro-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]-pyrimidine-2-yrj-propionic acid;
(b) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure; (c) 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-ylj-heptansäure;(b) 4-[4-(3,4-methylenedioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-butyric acid; (c) 7-[4-(3,4-methylenedioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-dj-pyrimidin-2-ylj-heptanoic acid;
(d) 7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;(d) 7-[4-(3-chloro-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptanoic acid;
(e) 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;(e) 5-[4-(3-chloro-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeric acid;
(f) 2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3- d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure;(f) 2-{4-[4-(3-chloro-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3- d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1- yl}-acetic acid;
(g) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure; (h) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäure; (i) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure; (j) 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure.(g) 4-[4-(3,4-methylenedioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexanecarboxylic acid; (h) 4-[4-(3,4-methylenedioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-benzoic acid; (i) 4-[4-(3,4-methylenedioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-phenylacetic acid; (j) 4-[4-(3-Chloro-4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexanecarboxylic acid.
38. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 31 , enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3- d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz. 38. Pharmaceutical formulation according to claim 31, containing at least 4-[4-(3-chloro-4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexanecarboxylic acid, ethanolamine salt.
39. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 31 bis 38, worin das Nitrat ausgewählt ist aus der Gruppe Pentaerythrityltetra-, Pentaerythrityltri-, Pentaerythrityldi-, Pentaerythritylmononitrat, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat.39. Pharmaceutical formulation according to claims 31 to 38, wherein the nitrate is selected from the group of pentaerythrityl tetra-, pentaerythrityl tri-, pentaerythrityl di-, pentaerythrityl mononitrate, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, glycerol trinitrate.
40. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 39, worin das Nitrat Pentaerythrityltetranitrat, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat bedeutet.40. Pharmaceutical formulation according to claim 39, wherein the nitrate means pentaerythrityl tetranitrate, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, glycerol trinitrate.
41. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 40, worin das Nitrat Pentaerythrityltetranitrat bedeutet.41. Pharmaceutical formulation according to claim 40, wherein the nitrate is pentaerythrityl tetranitrate.
42. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder Hilfsstoffe.42. Pharmaceutical formulation according to one of the preceding claims containing one or more carriers and/or auxiliary substances.
43. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 31 bis 42 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz. 43. Pharmaceutical preparation according to one of claims 31 to 42 for the production of a medicament for the treatment of pulmonary hypertension, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonale and / or right heart failure.
EP01988079A 2001-01-31 2001-12-27 Pharmaceutical formulation containing pyrazolo 4,3-d]pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates Withdrawn EP1355649A2 (en)

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