DE10104096A1 - Pharmaceutical composition useful for treating e.g. cardiovascular and pulmonary diseases, comprises a nitrate and a 3-benzylamino-benzo(4,5)thieno(2,3-d)pyrimidine derivative - Google Patents

Pharmaceutical composition useful for treating e.g. cardiovascular and pulmonary diseases, comprises a nitrate and a 3-benzylamino-benzo(4,5)thieno(2,3-d)pyrimidine derivative

Info

Publication number
DE10104096A1
DE10104096A1 DE2001104096 DE10104096A DE10104096A1 DE 10104096 A1 DE10104096 A1 DE 10104096A1 DE 2001104096 DE2001104096 DE 2001104096 DE 10104096 A DE10104096 A DE 10104096A DE 10104096 A1 DE10104096 A1 DE 10104096A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyrimidin
acid
benzothieno
chloro
thieno
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2001104096
Other languages
German (de)
Inventor
Hans-Michael Eggenweiler
Volker Eiermann
Pierre Schelling
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE2001104096 priority Critical patent/DE10104096A1/en
Priority to KR10-2003-7010043A priority patent/KR20030070149A/en
Priority to EP01988079A priority patent/EP1355649A2/en
Priority to BR0116849-5A priority patent/BR0116849A/en
Priority to JP2002560641A priority patent/JP2004517940A/en
Priority to US10/470,485 priority patent/US20040077664A1/en
Priority to CNA018224385A priority patent/CN1499969A/en
Priority to PL01362408A priority patent/PL362408A1/en
Priority to HU0302987A priority patent/HUP0302987A2/en
Priority to CA002436209A priority patent/CA2436209A1/en
Priority to PCT/EP2001/015324 priority patent/WO2002060449A2/en
Priority to SK1076-2003A priority patent/SK10762003A3/en
Priority to RU2003124067/15A priority patent/RU2003124067A/en
Priority to MXPA03006717A priority patent/MXPA03006717A/en
Priority to CZ20032339A priority patent/CZ20032339A3/en
Priority to ARP020100323A priority patent/AR035741A1/en
Publication of DE10104096A1 publication Critical patent/DE10104096A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings

Abstract

Pharmaceutical composition for treating cardiovascular and pulmonary conditions e.g. angina, pulmonary hypertension, congestive heart failure, or chronic obstructive pulmonary disease, comprises a nitrate (I) and a 3-benzylamino-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine derivative (II). Pharmaceutical composition for treating angina, hypertension, pulmonary hypertension, congestive heart failure, chronic obstructive pulmonary disease, cor pulmonale, right heart insufficiency, atherosclerosis, coronary vascular occlusion, peripheral vascular disease, stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome, tumors, renal insufficiency and liver cirrhosis comprises a nitrate (I) and a 3-benzylamino-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine derivative of formula (II): [Image] R1>, R2>H, A, OA, OH or Hal, or R1>+R2> is 3-5C alkylene, OCH2CH2, CH2OCH2, OCH2O or OCH2CH2O; X : R7>-monosubstituted R4>, R5> or R6>; R4>1-10C alkylene, where one or two CH2 groups can be replaced with CH=CH groups; R5>5-12C cycloalkyl or cycloalkylalkyl; R6>phenyl or benzyl; R7>COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 or CN; A : 1-6C alkyl; Hal : F, Cl, Br or I. An independent claim is also included for a kit comprising a nitrate and 5-(4-(3-chloro-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valeric acid ethanolamine salt in separate packs. ACTIVITY : Cardiant; hypotensive; antiinflammatory; antiatherosclerotic; cerebroprotective; antiasthmatic; antiallergic; ophthalmological; cytostatic; nephrotropic; hepatotropic. No details of tests for these activities are given. MECHANISM OF ACTION : Phosphodiesterase V inhibitor.

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens einen Phosphodiesterase V-Hemmer der Formel I
The invention relates to pharmaceutical formulations containing at least one phosphodiesterase V inhibitor of the formula I.

worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R4, R5 oder R6,
R4 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein können,
R5 Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R6 Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Nitrat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz und Leberzirrhose.wherein
R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OA, OH or Hal,
R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -O-CH 2 -, -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O-,
X is simply substituted by R 7, R 4 , R 5 or R 6 ,
R 4 linear or branched alkylene with 1-10 C atoms, in which one or two CH 2 groups can be replaced by -CH = CH groups,
R 5 cycloalkyl or cycloalkylalkylene with 5-12 C atoms,
R 6 phenyl or phenylmethyl,
R 7 COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CON (A) 2 or CN,
A alkyl with 1 to 6 carbon atoms and
Hal F, Cl, Br or I
mean,
and / or their physiologically acceptable salts and / or solvates and at least one nitrate for the manufacture of a medicament for the treatment of angina, high blood pressure, pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonale, right heart failure, atherosclerosis, Conditions of reduced cardiac patency, peripheral vascular diseases, stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome, tumors, renal failure and cirrhosis of the liver.

Pharmazeutische Formulierungen bestehend aus anderen Phosphodi­ esterase V (PDE V)-Hemmern zusammen mit einem Nitrat sind in der WO 00/15228 beschrieben.Pharmaceutical formulations consisting of other phosphodi esterase V (PDE V) inhibitors together with a nitrate are described in WO 00/15228 described.

Die bekannte Kontraindikation der Gabe von Nitraten bei gleichzeitiger Einnahme von PDE V-Hemmern bei der Indikation erektile Dysfunktion ist z. B. in der WO 00/10542 beschrieben. Gleichzeitig wird dort jedoch offenbart, daß Nitrate als antianginöse Mittel verabreicht werden können, obwohl gleichzeitig Phosphodiesterase V-Hemmer zur Behandlung erketiler Dysfunktion eingesetzt werden.The well-known contraindication of the administration of nitrates with simultaneous Taking PDE V inhibitors for erectile dysfunction is z. B. described in WO 00/10542. At the same time, however discloses that nitrates can be administered as antianginal agents, although at the same time phosphodiesterase V inhibitors for treatment erketile dysfunction can be used.

Weiter werden dort pharmazeutische Zubereitungen beschrieben, die sowohl ein Nitrat als auch einen Phosphodiesterasehemmer enthalten, zur Anwendung in der Therapie erektiler Dysfunktion und/oder in der Therapie von Herz-/Kreislauferkrankungen bei gleichzeitigem Vorliegen der jeweils anderen Indikation.Pharmaceutical preparations are also described there contain both a nitrate and a phosphodiesterase inhibitor for Use in the treatment of erectile dysfunction and / or in therapy of cardiovascular diseases with the simultaneous presence of each other indication.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die bessere Eigenschaften besitzen als bekannte, für die gleichen Zwecke verwend­ bare Arzneimittel.The invention was based, new pharmaceuticals in the form of the task to provide pharmaceutical preparations, the better Properties as known, used for the same purposes bare drugs.

Diese Aufgabe wurde durch das Auffinden der neuen Zubereitung gelöst.This task was solved by finding the new preparation.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze zeigen bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie eine spezifische Inhibierung der cGMP-Phospho­ diesterase (PDE V). The compounds of formula I and their salts show good Tolerance possess very valuable pharmacological properties. In particular, they show a specific inhibition of cGMP phospho diesterase (PDE V).  

Chinazoline mit cGMP-Phosphodiesterase hemmender Aktivität sind z. B. in J. Med. Chem. 36, 3765 (1993) und ibid. 37, 2106 (1994) beschrieben.Quinazolines with cGMP phosphodiesterase inhibitory activity are e.g. B. in J. Med. Chem. 36, 3765 (1993) and ibid. 37, 2106 (1994).

Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel I kann nach Methoden bestimmt werden, wie sie z. B in der WO 93/06104 beschrieben sind.The biological activity of the compounds of formula I can according to Methods are determined, such as. B described in WO 93/06104 are.

Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für cGMP- und cAMP- Phosphodiesterase wird durch die Ermittlung ihrer IC50-Werte (Konzentra­ tion des Inhibitors, die benötigt wird, um eine 50%ige Inhibierung der Enzymaktivität zu erreichen) bestimmt.The affinity of the compounds according to the invention for cGMP and cAMP phosphodiesterase is determined by determining their IC 50 values (concentration of the inhibitor which is required in order to achieve a 50% inhibition of the enzyme activity).

Zur Durchführung der Bestimmungen können nach bekannten Methoden isolierte Enzyme verwendet werden (z. B. W. J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311). Zur Durchführung der Versuche kann eine modifizierte "batch"-Methode von W. J. Thompson und M. M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228) angewendet werden.Known methods can be used to carry out the determinations isolated enzymes can be used (e.g. W. J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311). A modified can be used to carry out the tests "batch" method by W. J. Thompson and M. M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228) can be used.

Die Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems, insbesondere der Herzinsuffizienz und zur Behandlung und/oder Therapie von Potenzstörungen (erektile Dysfunktion).The compounds are therefore suitable for the treatment of diseases of the cardiovascular system, especially heart failure and Treatment and / or therapy for erectile dysfunction Dysfunction).

Die Verwendung von substituierten Pyrazolopyrimidinonen zur Behandlung von Impotenz ist z. B. in der WO 94/28902 beschrieben.The use of substituted pyrazolopyrimidinones for treatment of impotence is e.g. B. described in WO 94/28902.

Die Verbindungen sind wirksam als Inhibitoren der Phenylephrin-induzier­ ten Kontraktionen in Corpus cavernosum-Präparationen von Hasen. Diese biologische Wirkung kann z. B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von F. Holmquist et al. in J. Urol., 150, 1310-1315 (1993) beschrieben wird.The compounds are effective as inhibitors of phenylephrine-induced contractions in corpus cavernosum preparations of rabbits. This biological effect can e.g. B. detected by the method by F. Holmquist et al. in J. Urol., 150, 1310-1315 (1993) is described.

Die Inhibierung der Kontraktion, zeigt die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Therapie und/oder Behandlung von Potenzstörungen.The inhibition of contraction shows the effectiveness of the Compounds according to the invention for the therapy and / or treatment of Potency disorders.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen insbesondere zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck kann nachgewiesen werden, wie von E. Braunwald beschrieben in Heart Disease 5th edition, WB Saunders Company, 1997, chapter 6: Cardiac catheterization 177-200.The effectiveness of the pharmaceutical formulations according to the invention especially for the treatment of pulmonary hypertension can be demonstrated in Heart Disease 5th edition as described by E. Braunwald, WB Saunders Company, 1997, chapter 6: Cardiac catheterization 177-200.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe einge­ setzt werden.The compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in the Human and veterinary medicine are used. They can also be used as Intermediates for the production of other active pharmaceutical ingredients be set.

Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie deren Salze werden durch ein Verfahren hergestellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man
The compounds of the formula I according to claim 1 and their salts are prepared by a process
characterized in that one

  • a) eine Verbindung der Formel II
    worin
    X die angegebene Bedeutung hat,
    und L CI, Br, OH, SCH3 oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet,
    mit einer Verbindung der Formel III
    worin
    R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt,    a) a compound of formula II
    wherein
    X has the meaning given,
    and L denotes CI, Br, OH, SCH 3 or a reactive esterified OH group,
    with a compound of formula III
    wherein
    R 1 and R 2 have the meanings given,
    implements,

oder
or

  • a) in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in einen anderen Rest X umwandelt, indem man z. B. eine Estergruppe zu einer COOH- Gruppe hydrolysiert oder eine COOH-Gruppe in ein Amid oder in eine Cyangruppe umwandelta) in a compound of formula I one radical X into another Rest X converted by z. B. an ester group to a COOH Group hydrolyzed or a COOH group into an amide or into a Converts cyano group

und/oder daß man eine Verbindung der Formel I in eines ihrer Salze überführt.and / or that a compound of formula I in one of its salts transferred.

Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.Solvates of the compounds of the formula I include additions of inert solvent molecules to the compounds of formula I. understood that due to their mutual attraction form. Solvates are e.g. B. mono- or dihydrates or alcoholates.

Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X und L die bei den Formeln I, II und III angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl mit 1-6 C-Atomen.
In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl, aber auch n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl oder Hexyl.
X bedeutet einen einfach durch R7 substituierten R4-, R5- oder R6-Rest.
R4 bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1-10 C- Atomen, wobei der Alkylenrest vorzugsweise z. B. Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, sek.-Butylen, Pentylen, 1-, 2- oder 3-Methylbutylen, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropylen, 1- Ethylpropylen, Hexylen, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentylen, 1,1-, 1,2-, 1,3- 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutylen, 1- oder 2-Ethylbutylen, 1-Ethyl-1- methylpropylen, 1-Ethyl-2-methylpropylen, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropylen, lineares oder verzweigtes Heptylen, Octylen, Nonylen oder Decylen bedeutet.
R5 bedeutet ferner z. B. But-2-en-ylen oder Hex-3-en-ylen. Ganz besonders bevorzugt ist Ethylen, Propylen oder Butylen.
R5 bedeutet Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen, vorzugsweise z. B. Cycclopentylmethylen, Cyclohexylmethylen, Cyclohexylethylen, Cyclohexylpropylen oder Cyclohexylbutylen.
R5 bedeutet auch Cycloalkyl mit vorzugsweise mit 5-7 C-Atomen. Cycloalkyl bedeutet z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.Above and below, the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X and L have the meanings given in the formulas I, II and III, unless expressly stated otherwise ,
A means alkyl with 1-6 C atoms.
In the above formulas, alkyl is preferably unbranched and has 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and is preferably methyl, ethyl or propyl, more preferably isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl , but also n-pentyl, neopentyl, isopentyl or hexyl.
X denotes an R 4 , R 5 or R 6 radical which is simply substituted by R 7 .
R 4 represents a linear or branched alkylene radical with 1-10 C atoms, the alkylene radical preferably z. B. methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, sec-butylene, pentylene, 1-, 2- or 3-methylbutylene, 1,1-, 1,2- or 2,2-dimethylpropylene, 1-ethylpropylene , Hexylene, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentylene, 1,1-, 1,2-, 1,3- 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutylene, 1- or 2 -Ethylbutylene, 1-ethyl-1-methylpropylene, 1-ethyl-2-methylpropylene, 1,1,2- or 1,2,2-trimethylpropylene, linear or branched heptylene, octylene, nonylene or decylene means.
R 5 also means z. B. but-2-en-ylene or hex-3-en-ylene. Ethylene, propylene or butylene is very particularly preferred.
R 5 means cycloalkylalkylene with 5-12 C atoms, preferably z. B. cycclopentylmethylene, cyclohexylmethylene, cyclohexylethylene, cyclohexylpropylene or cyclohexylbutylene.
R 5 also means cycloalkyl, preferably having 5-7 carbon atoms. Cycloalkyl means e.g. B. cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
Hal is preferably F, Cl or Br, but also I.

Die Reste R1 und R2 können gleich oder verschieden sein und stehen vorzugsweise in der 3- oder 4-Position des Phenylrings. Sie bedeuten beispielsweise jeweils unabhängig voneinander H, Hydroxy, Alkyl, F, Cl, Br oder I oder zusammen Alkylen, wie z. B. Propylen, Butylen oder Pentylen, ferner Ethylenoxy, Methylendioxy oder Ethylendioxy. Bevorzugt stehen sie auch jeweils für Alkoxy, wie z. B. für Methoxy, Ethoxy oder Propoxy.The radicals R 1 and R 2 can be the same or different and are preferably in the 3- or 4-position of the phenyl ring. They each mean, for example, independently of one another H, hydroxy, alkyl, F, Cl, Br or I or together alkylene, such as. As propylene, butylene or pentylene, furthermore ethyleneoxy, methylenedioxy or ethylenedioxy. They are preferably also each alkoxy, such as. B. for methoxy, ethoxy or propoxy.

Der Rest R7 bedeutet vorzugsweise z. B. COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3 oder CN.The radical R 7 preferably means z. B. COOH, COOCH 3 , COOC 2 H 5 , CONH 2 , CON (CH 3 ) 2 , CONHCH 3 or CN.

Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auf­ treten, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind.For the entire invention applies that all residues that occur multiple times kick, may be the same or different, d. H. independently of each other are.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere solche pharmazeutischen Formulierungen enthaltend ein Nitrat und mindestens eine Verbindung der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ie ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;
in Ib R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;
in Ic R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;
in Id R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes Alkylen mit 2-5 C- Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten;
in Ie R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes Alkylen mit 2-5 C- Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten.The invention relates in particular to pharmaceutical formulations containing a nitrate and at least one compound of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above. Some preferred groups of compounds can be expressed by the following partial formulas Ia to Ie, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
in Ia X is R 4 , phenyl or phenylmethyl substituted by COOH, COOA, CONH 2 , CONA 2 , CONHA or CN;
in Ib R 1 and R 2 together alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O,
X is R 4 , phenyl or phenylmethyl substituted by COOH, COOA, CONH 2 , CONA 2 , CONHA or CN;
in Ic R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OA or Hal,
R 1 and R 2 together alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O,
X is R 4 , phenyl or phenylmethyl substituted by COOH, COOA, CONH 2 , CONA 2 , CONHA or CN;
in Id R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OA or Hal,
R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O-,
X simply substituted by R 7 alkylene with 2-5 C atoms, cyclohexyl, phenyl or phenylmethyl,
R 7 COOH or COOA,
A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
Hal is F, Cl, Br or I;
in Ie R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OH, OA or Hal,
R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or O-CH 2 -CH 2 -O-,
X simply substituted by R 7 alkylene with 2-5 C atoms, cyclohexyl, phenyl or phenylmethyl,
R 7 COOH or COOA,
A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
Hal F, Cl, Br or I.

Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Formulierung enthaltend 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure sowie dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Nitrat. Bevorzugt ist neben der freien Säure das Ethanolaminsalz.The invention preferably relates to a formulation 4- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) -benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - cyclohexane carboxylic acid and its physiologically harmless Salts and / or solvates and at least one nitrate. In addition to the free acid, the ethanolamine salt is preferred.

Bevorzugt sind Nitrate ausgewählt aus der Gruppe Pentaerythrityltetra-, Pentaerythrityltri-, Pentaerythrityldi-, Pentaerythritylmononitrat, Isosorbid­ mononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat.Nitrates are preferably selected from the group pentaerythrityltetra-, Pentaerythrityltri, pentaerythrityldi, pentaerythrityl mononitrate, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, glycerol trinitrate.

Bevorzugt sind besonders Nitrate ausgewählt aus der Gruppe Penta­ erythrityltetranitrat, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat, ganz besonders bevorzugt ist Pentaerythrityltetranitrat.In particular, nitrates selected from the group penta are preferred erythrityltetranitrate, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, glycerol trinitrate, Pentaerythrityl tetranitrate is very particularly preferred.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden her­ gestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben- Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.The compounds of formula I and also the starting materials for their Production are otherwise made according to methods known per se as described in literature (e.g. in standard works such as Houben- Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), are described, under reaction conditions that are known and suitable for the implementations mentioned. It can one also of known variants not mentioned here in detail Make use.

In den Verbindungen der Formeln II oder III haben R1, R2, R3, R4, X und n die angegebenen Bedeutungen, insbesondere die angegebenen bevor­ zugten Bedeutungen.In the compounds of the formulas II or III, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X and n have the meanings given, in particular the meanings given before.

Falls L eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methyl­ sulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-Naphthalinsulfonyloxy). If L is a reactive esterified OH group, this is preferably alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methyl sulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy, and also 2-naphthalenesulfonyloxy).  

Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.The compounds of the formula I can preferably be obtained by compounds of formula II with compounds of formula III implements.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.If desired, the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of formula I.

Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.On the other hand, it is possible to carry out the reaction in stages.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.The starting compounds of the formula II and III are generally known. If they are not known, they can be made using methods known per se getting produced.

Verbindungen der Formel II können z. B. durch Umsetzung mit POCl3 aus den entsprechenden Hydroxypyrimidinen erhalten werden, die aus Thiophenderivaten und CN-substituierten Alkylencarbonsäureestern aufgebaut werden (Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988)).
Die Darstellung der Hydroxypyrimidine erfolgt entweder durch Dehydrie­ rung entsprechender Tetrahydrobenzthienopyrimidinverbindungen oder nach der für die Herstellung von Pyrimidinderivaten üblichen Cyclisierung von 2-Aminobenzthiophen-3-carbonsäure-derivaten mit Aldehyden oder Nitrilen (z. B. Houben Weyl E9b/2).Compounds of formula II can, for. B. are obtained by reaction with POCl 3 from the corresponding hydroxypyrimidines which are built up from thiophene derivatives and CN-substituted alkylene carboxylic acid esters (Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988)).
The hydroxypyrimidines are prepared either by dehydrating corresponding tetrahydrobenzthienopyrimidine compounds or by the cyclization of 2-aminobenzthiophene-3-carboxylic acid derivatives with aldehydes or nitriles (e.g. Houben Weyl E9b / 2), which is customary for the preparation of pyrimidine derivatives.

Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.In detail, the compounds of the formula II are reacted with the compounds of formula III in the presence or absence of a inert solvent at temperatures between about -20 and about 150 °, preferably between 20 and 100 °.

Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente kann günstig sein.The addition of an acid-binding agent, for example an alkali or Alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates or one other weak acid salt of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium or calcium, or the addition of a organic base such as triethylamine, dimethylamine, pyridine or quinoline or an excess of the amine component may be beneficial.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono­ methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen­ glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylform­ amid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.Suitable inert solvents are, for. B. hydrocarbons such as hexane, Petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as  Trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, Tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol mono methyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or dimethyl form amide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.

Es ist ferner möglich, in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in einen anderen Rest X umzuwandeln, z. B. indem man einen Ester oder eine Cyangruppe zu einer COOH-Gruppe hydrolysiert.It is also possible to use a radical X in in a compound of the formula I. convert another radical X, e.g. B. by using an ester or hydrolyzed a cyano group to a COOH group.

Estergruppen können z. B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.Ester groups can e.g. B. with NaOH or KOH in water, water-THF or saponified water-dioxane at temperatures between 0 and 100 ° become.

Carbonsäuren können z. B. mit Thionylchlorid in die entsprechenden Carbonsäurechloride und diese in Carbonsäureamide umgewandelt werden. Durch Wasserabspaltung in bekannter Weise erhält man aus diesen Carbonitrile.Carboxylic acids can e.g. B. with thionyl chloride in the corresponding Carboxylic acid chlorides and these converted into carboxamides become. By dehydration in a known manner, one obtains from this carbonitrile.

Eine Säure der Formel I kann mit einer Base in das zugehörige Säure­ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui­ valenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.An acid of formula I can with a base in the associated acid addition salt can be transferred, for example by reaction equi valent amounts of the acid and the base in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation. For this implementation bases are particularly suitable, the physiologically harmless Deliver salts.

So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, ins­ besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammoniumsalz umgewandelt werden.For example, the acid of formula I can be mixed with a base (e.g. sodium or Potassium hydroxide or carbonate) in the corresponding metal, ins special alkali metal or alkaline earth metal, or in the corresponding Ammonium salt can be converted.

Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z. B. Ethanol­ amin. Organic bases are particularly suitable for this implementation Question that provide physiologically acceptable salts, such as. B. ethanol amine.  

Eine Säure der Formel I kann mit einer Base in das zugehörige Säure­ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui­ valenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.An acid of formula I can with a base in the associated acid addition salt can be transferred, for example by reaction equi valent amounts of the acid and the base in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation. For this implementation bases are particularly suitable, the physiologically harmless Deliver salts.

So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z. B. Natrium- oder Kalium­ hydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammonium­ salz umgewandelt werden.For example, the acid of formula I can be mixed with a base (e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate) in the corresponding metal, in particular Alkali metal or alkaline earth metal, or in the corresponding ammonium salt are converted.

Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z. B. Ethanol­ amin.Organic bases are particularly suitable for this implementation Question that provide physiologically acceptable salts, such as. B. ethanol amine.

Andererseits kann eine Base der Formel I mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbe­ sondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefel­ säuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumar­ säure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfon­ säuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenk­ lichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden. On the other hand, a base of formula I with an acid in the associated acid addition salt are transferred, for example by Implementation of equivalent amounts of the base and the acid in an inert Solvents such as ethanol and subsequent evaporation. For this Implementation include acids that are physiological deliver safe salts. So inorganic acids can be used be, e.g. B. sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, also organic acids, esp special aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carbon, sulfone or sulfur acids, e.g. B. formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, Diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumar acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, Gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or Ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, Benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfone acids, lauryl sulfuric acid. Salts with physiologically not harmless union acids, e.g. B. picrates, can be used for isolation and / or purification of the compounds of formula I can be used.  

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und mindestens ein Nitrat sowie enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder Hilfsstoffe. Die Herstellung der pharmazeutischer Zubereitungen geschieht insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei werden die Wirkstoffe zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.The invention further relates to pharmaceutical formulations containing at least one compound of formula I and / or one of them physiologically acceptable salts and at least one nitrate as well containing one or more carriers and / or auxiliaries. The pharmaceutical preparations are manufactured especially by non-chemical means. Here the active ingredients together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid Carrier or auxiliary are brought into a suitable dosage form.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösun­ gen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo­ tischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine. Sie könne ferner als Nasensprays verabreicht werden.These preparations can be used as medicinal products in human or Veterinary medicine can be used. Organic come as carriers or inorganic substances that are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and with the new Compounds do not react, e.g. water, vegetable oils, Benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, Gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, Vaseline. Tablets, pills, Dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops, for rectal application suppositories, for parenteral application solutions gene, preferably oily or aqueous solutions, further suspensions, Emulsions or implants, for topical use, ointments, creams or powder. The new compounds can also be lyophilized and the obtained lyophilisates z. B. for the production of injectables be used. The specified preparations can be sterilized be and / or auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmo table pressure, buffer substances, color, taste and / or contain several other active ingredients, e.g. B. one or more vitamins. she can also be administered as nasal sprays.

Dabei werden die Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.The substances are usually preferably in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg per Dosage unit administered. The daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight. The special dose for however, each patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the special used  Connection, age, body weight, general health, Gender, the diet, the time and route of administration, the Elimination rate, drug combination and severity of respective disease to which the therapy applies. The oral application is prefers.

Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung der erfindungsgemäßen Formulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.The invention relates in particular to the use of the Formulations according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), Cor pulmonary and / or right heart failure.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung einer pharma­ zeutischen Zubereitung enthaltend mindestens einen Phosphodiesterase V Hemmer und mindestens ein Prostaglandin oder ein Prostaglandin­ derivat zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder RechtsherzinsuffizienzThe invention further relates to the use of a pharmaceutical formulation containing at least one phosphodiesterase V inhibitors and at least one prostaglandin or one prostaglandin derivative for the manufacture of a medicament for the oral treatment of pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonale and / or right heart failure

Die Bestandteile der neuen pharmazeutischen Zubereitung werden vorzugsweise kombiniert verabreicht. Sie können aber auch einzeln gleichzeitig oder aufeinanderfolgend verabreicht werden.The ingredients of the new pharmaceutical preparation are preferably administered in combination. But you can also do it individually administered simultaneously or sequentially.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
The invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of

  • a) einer wirksamen Menge an 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalza) an effective amount of 4- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) - benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexanecarboxylic acid, Ethanolamine salt

und
and

  • a) einer wirksamen Menge eines Nitrats.a) an effective amount of a nitrate.

Gegenstand der Erfindung ist insbesondere ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
The invention relates in particular to a set (kit) consisting of separate packs of

  • a) einer wirksamen Menge an 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalza) an effective amount of 4- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) - benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexanecarboxylic acid, Ethanolamine salt

und
and

  • a) einer wirksamen Menge eines Nitrats,a) an effective amount of a nitrate,

zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.for the treatment of pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), Cor pulmonary and / or right heart failure.

Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z. B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an 4-[4-(3- Chlor-4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz und des Nitrats gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.The set contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules. The set can e.g. B. separate Contain ampoules, each containing an effective amount of 4- [4- (3- Chloro-4-methoxybenzylamino) -benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - cyclohexane carboxylic acid, ethanolamine salt and the nitrate dissolved or in lyophilized form is present.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.All temperatures above and below are given in ° C. In the The following examples mean "customary workup": If there is required to add water, if necessary, depending on the constitution of the End product to pH values between 2 and 10, extracted with Ethyl acetate or dichloromethane, separates, dries the organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography Silica gel and / or by crystallization.

Massenspektrometrie (MS):
EI (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H)+ Mass spectrometry (MS):
EI (electron impact ionization) M +
FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) +

Beispiel 1example 1

3-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester [erhältlich durch Cyclisierung von 2-Amino-5,6,7,8-tetrahydrobenzothio­ phen-3-carbonsäuremethylester mit 3-Cyanpropionsäuremethylester, Dehydrierung mit Schwefel und nachfolgender Chlorierung mit Phosphor­ oxichlorid/Dimethylamin] und 3-Chlor-4-methoxybenzylamin ("A") in N- Methylpyrrolidon werden 5 Stunden bei 110° gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-[4-(3-Chlor-4- methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propion­ säuremethylester als farbloses Öl.3- (4-chlorobenzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) -propionic acid methyl ester [obtainable by cyclization of 2-amino-5,6,7,8-tetrahydrobenzothio phen-3-carboxylic acid methyl ester with 3-cyanopropionic acid methyl ester, Dehydration with sulfur and subsequent chlorination with phosphorus oxychloride / dimethylamine] and 3-chloro-4-methoxybenzylamine ("A") in N- Methylpyrrolidone are stirred at 110 ° for 5 hours. The solvent is removed and refurbished as usual. 3- [4- (3-Chloro-4-  methoxy-benzylamino) -benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic Acid methyl ester as a colorless oil.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-essigsäuremethylester
2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-essigsäuremethylester.Analogously, by converting "A"
with 2- (4-chloro-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) acetic acid methyl ester
Methyl 2- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] acetic acid.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 3-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-propionsäuremethylester.An analogous reaction is obtained by reacting 3,4-methylenedioxybenzylamine
with methyl 3- (4-chloro-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate
Methyl 3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionate.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-buttersäuremethylester.Analogously, by converting "A"
with 4- (4-chloro-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester
Methyl 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyrate.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-buttersäuremethylester.An analogous reaction is obtained by reacting 3,4-methylenedioxybenzylamine
with 4- (4-chloro-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester
Methyl 4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyrate.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 5-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-valeriansäuremethylester.Analogously, by converting "A"
with 5- (4-chloro-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
Methyl 5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valerate.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 5-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-valeriansäuremethylester.An analogous reaction is obtained by reacting 3,4-methylenedioxybenzylamine
with 5- (4-chloro-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
Methyl 5- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valerate.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 7-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäuremethylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-heptansäuremethylester.Analogously, by converting "A"
with 7- (4-chloro-benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl) -heptanoic acid methyl ester
7- [4- (3-Chloro-4-methoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid methyl ester.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 7-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäuremethylester
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-heptansäuremethylester.An analogous reaction is obtained by reacting 3,4-methylenedioxybenzylamine
with 7- (4-chloro-benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl) -heptanoic acid methyl ester
7- [4- (3,4-Methylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid methyl ester.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-[4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-cyclohex-1-yl]- essigsäuremethylester
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.Analogously, by converting "A"
with 2- [4- (4-chloro-benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl) cyclohex-1-yl] methyl acetate
Methyl 2- {4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexyl-1-yl} acetic acid.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 2-[4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-cyclohex-1-yl]- essigsäuremethylester
2-{4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.An analogous reaction is obtained by reacting 3,4-methylenedioxybenzylamine
with 2- [4- (4-chloro-benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl) cyclohex-1-yl] methyl acetate
Methyl 2- {4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexyl-1-yl} acetic acid.

Analog erhält man durch Umsetzung von Benzylamin
mit 3-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester
3-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester
4-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester
5-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester.One obtains analogously by conversion of benzylamine
with methyl 3- (4-chloro-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate
Methyl 3- (4-benzylamino-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate;
with 4- (4-chloro-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester
4- (4-benzylamino-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester;
with 5- (4-chloro-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
5- (4-Benzylamino-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) methyl valerate.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- cyclohexancarbonsäuremethylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester
und durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester.Analogously, by converting "A"
with 4- (4-chloro-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) cyclohexane carboxylic acid methyl ester
Methyl 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane
and by reacting 3,4-methylenedioxybenzylamine
Methyl 4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane.

Beispiel 2Example 2

3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- propionsäuremethylester wird in Ethylenglycolmonomethylether gelöst und nach Zugabe von 32%iger NaOH 5 Stunden bei 110° gerührt. Nach Zugabe von 20%iger HCl wird mit Dichlormethan extrahiert. Durch Zugabe von Petrolether erhält man 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure, F. 218°.3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - methyl propionate is dissolved in ethylene glycol monomethyl ether and after adding 32% NaOH, stirred at 110 ° for 5 hours. To Addition of 20% HCl is extracted with dichloromethane. By encore petroleum ether gives 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid, mp 218 °.

Die ausgefallenen Kristalle werden in Isopropanol gelöst und mit Ethanolamin versetzt. Nach Kristallisation erhält man 3-[4-(3-Chlor-4- methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure, Ethanolaminsalz.The precipitated crystals are dissolved in isopropanol and with Ethanolamine added. After crystallization, 3- [4- (3-chloro-4- methoxy-benzylamino) -benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid, Ethanolamine salt.

Analog erhält man die Verbindungen
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-buttersäure, F. 225°; Ethanolaminsalz F. 150°;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-valeriansäure, F. 210°; Ethanolaminsalz F. 141°;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-buttersäure, Hydrochlorid, F. 245°.The connections are obtained analogously
4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid, mp 225 °; Ethanolamine salt F. 150 °;
5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid, mp 210 °; Ethanolamine salt F. 141 °;
4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid, hydrochloride, mp 245 °.

Analog erhält man aus den unter Beispiel 1 aufgeführten Estern die nachstehenden Carbonsäuren:
2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-essigsäure,
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-propionsäure,
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-valeriansäure,
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-heptansäure,
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-heptansäure,
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
2-{4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
3-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure,
4-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure,
5-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäure,
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz, F. 167°;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz, F. 143°.The following carboxylic acids are obtained analogously from the esters listed in Example 1:
2- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] acetic acid,
3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid,
5- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid,
7- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid,
7- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid,
2- {4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexyl-1-yl} acetic acid,
2- {4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexyl-1-yl} acetic acid,
3- (4-benzylamino-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionic acid,
4- (4-benzylamino-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid,
5- (4-benzylamino-benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid,
4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid, ethanolamine salt, mp 167 °;
4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid, ethanolamine salt, mp 143 °.

Beispiel 3Example 3

Eine Mischung von 1,5 g 4-(4-Chlorbenzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- phenylcarbonsäuremethylester ("B"), hergestellt durch Dehydrierung der entsprechenden 5,6,7,8-Tetrahydrobenzthieno-[2,3-d]-pyrimidinverbindung mit Schwefel und nachfolgender Chlorierung mit Phosphoroxichlorid/­ Dimethylamin, und 1,5 g 3-Chlor-4-methoxy-benzylamin in 20 ml N-Methyl­ pyrrolidon wird 4 Stunden auf 110° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird wie ünlich aufgearbeitet. Man erhält 2,6 g 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzyl- amino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester, F. 203-204°.A mixture of 1.5 g of 4- (4-chlorobenzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl) - phenylcarboxylic acid methyl ester ("B"), prepared by dehydrogenation of the corresponding 5,6,7,8-tetrahydrobenzthieno [2,3-d] pyrimidine compound with sulfur and subsequent chlorination with phosphorus oxychloride / Dimethylamine, and 1.5 g of 3-chloro-4-methoxy-benzylamine in 20 ml of N-methyl pyrrolidone is heated to 110 ° for 4 hours. After cooling it will be like worked up recently. 2.6 g of 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzyl- amino) - [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] benzoic acid methyl ester, F. 203-204 °.

Analog Beispiel 2 erhält man aus 1,2 g des Esters daraus 1,0 g
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-41- pyrimidin-2-yl]-benzoesäure, Ethanolaminsalz F. 189-190°.Analogously to Example 2, 1.0 g is obtained from 1.2 g of the ester
4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - [1] benzothieno- [2,3-41-pyrimidin-2-yl] benzoic acid, ethanolamine salt, mp 189-190 °.

Analog Beispiel 1 erhält man aus "B" und 3,4-Methylendioxybenzylamin
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester und daraus durch Esterhydrolyse
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäure, Natriumsalz, F. < 260°.Analogously to Example 1, "B" and 3,4-methylenedioxybenzylamine are obtained
4- [4- (3,4-Methylenedioxy-benzylamino) - [1] benzothieno- [2,3-d] - pyrimidin-2-yl] -benzoic acid methyl ester and therefrom by ester hydrolysis
4- [4- (3,4-Methylenedioxy-benzylamino) - [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] benzoic acid, sodium salt, mp <260 °.

Analog erhält man die Verbindung
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure, Ethanolaminsalz, F. 130°;
und
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure, Ethanolaminsalz, F. 202°. The connection is obtained analogously
4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] phenylacetic acid, ethanolamine salt, mp 130 °;
and
4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) - [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] phenylacetic acid, ethanolamine salt, mp 202 °.

Beispiel 4Example 4

1 Äquivalent 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure und 1, 2 Äquivalente Thionylchlorid werden 2 Stunden in Dichlormethan gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und man erhält 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäurechlorid.1 equivalent of 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno- [2,3-d] - pyrimidin-2-yl] propionic acid and 1, 2 equivalents of thionyl chloride are 2 Stirred for hours in dichloromethane. The solvent is removed and 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -benzothieno- [2,3-d] - pyrimidin-2-yl] propionic acid chloride.

Man überführt in wässriges Ammoniak, rührt eine Stunde und erhält nach üblicher Aufarbeitung 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäureamid.It is transferred into aqueous ammonia, stirred for one hour and obtained usual work-up 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] -propionsäureamid.

Beispiel 5Example 5

1 Äquivalent DMF und 1 Äquivalent Oxalylchlorid werden bei 0° in Acetonitril gelöst. Danach wird 1 Äquivalent 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy­ benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäureamid zugegeben. Es wird eine Stunde nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionitril.1 equivalent of DMF and 1 equivalent of oxalyl chloride are in at 0 ° Acetonitrile dissolved. Thereafter, 1 equivalent of 3- [4- (3-chloro-4-methoxy benzylamino) -benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] -propionsäureamid added. It is stirred for an hour. After usual work-up is obtained 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzothieno- [2,3-d] - pyrimidin-2-yl] -propionitrile.

Beispiel 6Example 6

Analog den Beispielen 1, 2 und 3 erhält man durch Umsetzung der entsprechenden Chlor-pyrimidinderivate mit 3,4-Ethylendioxybenzylamin die nachstehenden Carbonsäuren
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-buttersäure,
3-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]propionsäure,
5-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-valeriansäure,
7-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-heptansäure,
2-{4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-benzoesäure, Zers. 220-230°;
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-benzoesäure, Ethanolaminsalz, F. 252°;
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-phenylessigsäure.Analogously to Examples 1, 2 and 3, the following carboxylic acids are obtained by reacting the corresponding chloropyrimidine derivatives with 3,4-ethylenedioxybenzylamine
4- [4- (3,4-ethylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid,
3- [4- (3,4-ethylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid,
5- [4- (3,4-ethylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid,
7- [4- (3,4-ethylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid,
2- {4- [4- (3,4-ethylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexyl-1-yl} acetic acid,
4- [4- (3,4-ethylenedioxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid,
4- [4- (3,4-ethylenedioxybenzylamino) - [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] benzoic acid, dec. 220-230 °;
4- [4- (3,4-ethylenedioxybenzylamino) - [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] benzoic acid, ethanolamine salt, mp 252 °;
4- [4- (3,4-ethylenedioxy-benzylamino) - [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] phenylacetic acid.

Analog erhält man durch Umsetzung mit 3,4-Dichlorbenzylamin die nachstehenden Verbindungen
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- buttersäure,
3-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- propionsäure,
5-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 160°;
7-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- heptansäure,
2-{4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure,
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- benzoesäure,
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-phenylessigsäure.The following compounds are obtained analogously by reaction with 3,4-dichlorobenzylamine
4- [4- (3,4-dichlorobenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid,
3- [4- (3,4-dichlorobenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid,
5- [4- (3,4-dichlorobenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid, ethanolamine salt, mp 160 °;
7- [4- (3,4-dichlorobenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid,
2- {4- [4- (3,4-dichlorobenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexyl-1-yl} acetic acid,
4- [4- (3,4-dichlorobenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid,
4- [4- (3,4-dichlorobenzylamino) - [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] benzoic acid,
4- [4- (3,4-dichlorobenzylamino) - [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] phenylacetic acid.

Analog erhält man durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-ethoxybenzylamin die nachstehenden Verbindungen
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-buttersäure,
3-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-propionsäure,
5-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-valeriansäure,
7-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-heptansäure,
2-{4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-benzoesäure, F. 185-187°;
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure. The following compounds are obtained analogously by reaction with 3-chloro-4-ethoxybenzylamine
4- [4- (3-chloro-4-ethoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid,
3- [4- (3-chloro-4-ethoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid,
5- [4- (3-chloro-4-ethoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid,
7- [4- (3-chloro-4-ethoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid,
2- {4- [4- (3-chloro-4-ethoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexyl-1-yl} acetic acid,
4- [4- (3-chloro-4-ethoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid,
4- [4- (3-chloro-4-ethoxybenzylamino) - [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] benzoic acid, mp 185-187 °;
4- [4- (3-chloro-4-ethoxybenzylamino) - [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] phenylacetic acid.

Analog erhält man durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-isopropoxybenzylamin die nachstehenden Verbindungen
4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure,
3-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure,
5-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 130°;
7-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure,
2-{4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäure, F. 240-241°;
4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure. The following compounds are obtained analogously by reaction with 3-chloro-4-isopropoxybenzylamine
4- [4- (3-chloro-4-isopropoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid,
3- [4- (3-chloro-4-isopropoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid,
5- [4- (3-chloro-4-isopropoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid, ethanolamine salt, mp 130 °;
7- [4- (3-chloro-4-isopropoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid,
2- {4- [4- (3-chloro-4-isopropoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexyl-1-yl} acetic acid,
4- [4- (3-chloro-4-isopropoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid,
4- [4- (3-chloro-4-isopropoxybenzylamino) - [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] benzoic acid, mp 240-241 °;
4- [4- (3-chloro-4-isopropoxybenzylamino) - [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] phenylacetic acid.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:The following examples relate to pharmaceutical preparations:

Beispiel AExample A Injektionsgläserinjection Vials

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I, 100 g des Nitrats und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg jedes Wirkstoffs.A solution of 100 g of an active ingredient of formula I, 100 g of Nitrate and 5 g disodium hydrogen phosphate are duplicated in 3 l distilled water adjusted to pH 6.5 with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sterile closed. Each injection jar contains 5 mg of each active ingredient.

Beispiel BExample B Suppositoriensuppositories

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I, von 20 g eines Nitrats mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg jedes Wirkstoffs.A mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted 20 g of a nitrate with 100 g soy lecithin and 1400 g cocoa butter, pour in Shape and let cool. Each suppository contains 20 mg each Active ingredient.

Beispiel CExample C Lösungsolution

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 1 g eines Nitrats, 9,38 g NaH2PO4.2H2O, 28,48 g Na2HPO4.12H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.A solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 1 g of a nitrate, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.

Beispiel DExample D Salbeointment

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I, 500 m g eines Nitrats mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.500 mg of an active ingredient of the formula I, 500 m g of a nitrate are mixed with 99.5 g petroleum jelly under aseptic conditions.

Beispiel EExample E Tablettentablets

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 1 kg eines Nitrats, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg jedes Wirkstoffs enthält.A mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 1 kg of a nitrate, 4 kg Lactose, 1.2 kg potato starch, 0.2 kg talc and 0.1 kg magnesium stearate  is compressed into tablets in the usual way, in such a way that each tablet Contains 10 mg of each active ingredient.

Beispiel FExample F Drageesdragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.Analogously to Example E, tablets are pressed, which are then made in the usual manner Wise with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye are coated.

Beispiel 6Example 6 Kapselncapsules

2 kg Wirkstoff der Formel I und 2 kg eines Nitrats werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg jedes Wirkstoffs enthält.2 kg of active ingredient of the formula I and 2 kg of a nitrate are more common Filled in hard gelatin capsules so that each capsule contains 20 mg each Contains active ingredient.

Beispiel HExample H Ampullenampoules

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I und 1 kg eines Nitrats in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg jedes Wirkstoffs.A solution of 1 kg of active ingredient of formula I and 1 kg of a nitrate in 60 l double distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. each Ampoule contains 10 mg of each active ingredient.

Beispiel IExample I Inhalations-SprayInhalation Spray

Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I und 14 g eines Nitrats in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg jedes Wirkstoffs.14 g of active ingredient of the formula I and 14 g of a nitrate are dissolved in 10 l isotonic NaCl solution and fills the solution into commercially available Spray tanks with pump mechanism. The solution can be in your mouth or Nose sprayed. One spray (about 0.1 ml) corresponds to one dose of about 0.14 mg of each active ingredient.

Claims (15)

1. Pharmazeutische Formulierung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R4, R5 oder R6,
R4 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH- Gruppen ersetzt sein können,
R5 Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R6 Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Nitrat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmo­ naler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Nierenin­ suffizienz und Leberzirrhose.1. Pharmaceutical formulation containing at least one compound of the formula I.
wherein
R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OA, OH or Hal,
R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -O-CH 2 -, -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O-,
X is simply substituted by R 7, R 4 , R 5 or R 6 ,
R 4 linear or branched alkylene with 1-10 C atoms, in which one or two CH 2 groups can be replaced by -CH = CH groups,
R 5 cycloalkyl or cycloalkylalkylene with 5-12 C atoms,
R 6 phenyl or phenylmethyl,
R 7 COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CON (A) 2 or CN,
A alkyl with 1 to 6 carbon atoms and
Hal F, Cl, Br or I
mean,
and / or their physiologically acceptable salts and / or solvates and at least one nitrate for the manufacture of a medicament for the treatment of angina, high blood pressure, pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonale, right heart failure, atherosclerosis , Conditions of reduced patency of the cardiovascular system, peripheral vascular diseases, stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome, tumors, renal insufficiency and liver cirrhosis. 2. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet.2. Pharmaceutical formulation according to claim 1, comprising at least one compound of the formula I according to claim 1, wherein X is R 4 , phenyl or phenylmethyl substituted by COOH, COOA, CONH 2 , CONA 2 , CONHA or CN. 3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl
bedeuten.3. Pharmaceutical formulation according to claim 1, comprising at least one compound of formula I according to claim 1, wherein
R 1 and R 2 together alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O,
X is R 4 , phenyl or phenylmethyl substituted by COOH, COOA, CONH 2 , CONA 2 , CONHA or CN
mean. 4. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl
bedeuten.4. Pharmaceutical formulation according to claim 1, comprising at least one compound of formula I according to claim 1, wherein
R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OA or Hal,
R 1 and R 2 together alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O,
X is R 4 , phenyl or phenylmethyl substituted by COOH, COOA, CONH 2 , CONA 2 , CONHA or CN
mean. 5. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes Alkylen mit 2-5 C- Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten.5. Pharmaceutical formulation according to claim 1, comprising at least one compound of formula I according to claim 1, wherein
R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OA or Hal,
R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O-,
X simply substituted by R 7 alkylene with 2-5 C atoms, cyclohexyl, phenyl or phenylmethyl,
R 7 COOH or COOA,
A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
Hal F, Cl, Br or I
mean. 6. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes Alkylen mit 2-5 C- Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten.6. Pharmaceutical formulation according to claim 1, comprising at least one compound of formula I according to claim 1, wherein
R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OH, OA or Hal,
R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O-,
X simply substituted by R 7 alkylene with 2-5 C atoms, cyclohexyl, phenyl or phenylmethyl,
R 7 COOH or COOA,
A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
Hal F, Cl, Br or I
mean. 7. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe
  • a) 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
  • b) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
  • c) 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
  • d) 7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
  • e) 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
  • f) 2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3- d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure;
  • g) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure;
  • h) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäure;
  • i) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure;
  • j) 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure.
7. Pharmaceutical formulation according to claim 1, comprising at least one compound of formula I according to claim 1 selected from the group
  • a) 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid;
  • b) 4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid;
  • c) 7- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid;
  • d) 7- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid;
  • e) 5- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid;
  • f) 2- {4- [4- (3-Chloro-4-methoxybenzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexyl-1-yl }-acetic acid;
  • g) 4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid;
  • h) 4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] benzoic acid;
  • i) 4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] phenylacetic acid;
  • j) 4- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid.
8. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3- d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz.8. A pharmaceutical formulation according to claim 1, containing at least 4- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) benzothieno- [2,3- d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid, ethanolamine salt. 9. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 1 bis 8, worin das Nitrat ausgewählt ist aus der Gruppe Pentaerythrityltetra-, Pentaerythrityltri-, Pentaerythrityldi-, Pentaerythritylmononitrat, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat.9. A pharmaceutical formulation according to claims 1 to 8, wherein the nitrate is selected from the group pentaerythrityltetra-, Pentaerythrityltri, pentaerythrityldi, pentaerythrityl mononitrate, Isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, glycerol trinitrate. 10. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 9, worin das Nitrat Pentaerythrityltetranitrat, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat bedeutet.10. A pharmaceutical formulation according to claim 9, wherein the nitrate Pentaerythrityl tetranitrate, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, Glycerol trinitrate means. 11. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, worin das Nitrat Pentaerythrityltetranitrat bedeutet.11. A pharmaceutical formulation according to claim 10, wherein the nitrate Pentaerythrityl tetranitrate means. 12. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder Hilfsstoffe.12. Pharmaceutical formulation according to one of the preceding Claims containing one or more carrier and / or Excipients. 13. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.13. Pharmaceutical preparation according to one of claims 1 to 12 for the manufacture of a medicament for the treatment of pulmonary High pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonale and / or Right heart failure. 14. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
  • a) einer wirksamen Menge an 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy­ benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz
und
  • a) einer wirksamen Menge eines Nitrats.
14. Set, consisting of separate packs of
  • a) an effective amount of 5- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidine-2- yl] -valeric acid, ethanolamine salt
and
  • a) an effective amount of a nitrate.
15. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
  • a) einer wirksamen Menge an 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy­ benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz
und
  • a) einer wirksamen Menge eines Nitrats, zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
15. Set (kit) consisting of separate packs of
  • a) an effective amount of 5- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidine-2- yl] -valeric acid, ethanolamine salt
and
  • a) an effective amount of a nitrate, used to treat pulmonary hypertension, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonary and / or right heart failure.
DE2001104096 2001-01-31 2001-01-31 Pharmaceutical composition useful for treating e.g. cardiovascular and pulmonary diseases, comprises a nitrate and a 3-benzylamino-benzo(4,5)thieno(2,3-d)pyrimidine derivative Withdrawn DE10104096A1 (en)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2001104096 DE10104096A1 (en) 2001-01-31 2001-01-31 Pharmaceutical composition useful for treating e.g. cardiovascular and pulmonary diseases, comprises a nitrate and a 3-benzylamino-benzo(4,5)thieno(2,3-d)pyrimidine derivative
KR10-2003-7010043A KR20030070149A (en) 2001-01-31 2001-12-27 Pharmaceutical formulation comprising pyrazolo[4,3-d]pyrimidines and nitrates or thienopyrimidines and nitrates
EP01988079A EP1355649A2 (en) 2001-01-31 2001-12-27 Pharmaceutical formulation containing pyrazolo 4,3-d]pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates
BR0116849-5A BR0116849A (en) 2001-01-31 2001-12-27 Pharmaceutical formulations comprising pyrazolo [4,3-d] pyrimidines and nitrates or thienopyrimidines and nitrates
JP2002560641A JP2004517940A (en) 2001-01-31 2001-12-27 Pharmaceutical formulations containing pyrazolo [4,3-d] pyrimidine and nitrate or thienopyrimidine and nitrate
US10/470,485 US20040077664A1 (en) 2001-01-31 2001-12-27 Pharmaceutical formulation comprising pyrazolo[4,3-d]pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates
CNA018224385A CN1499969A (en) 2001-01-31 2001-12-27 pharmaceutical formulation contg. pyrazolo[4,3-D] pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates
PL01362408A PL362408A1 (en) 2001-01-31 2001-12-27 Pharmaceutical formulation containing pyrazolo[4,3-d]pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates
HU0302987A HUP0302987A2 (en) 2001-01-31 2001-12-27 Pharmaceutical formulation containing pyrazolo[4,3-d]pyrimidine or thienopyrimidines and nitrates
CA002436209A CA2436209A1 (en) 2001-01-31 2001-12-27 Pharmaceutical formulation containing pyrazolo[4,3-d]pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates
PCT/EP2001/015324 WO2002060449A2 (en) 2001-01-31 2001-12-27 Pharmaceutical formulation containing pyrazolo[4,3-d]pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates
SK1076-2003A SK10762003A3 (en) 2001-01-31 2001-12-27 Pharmaceutical formulation containing pyrazolo-[4,3-d]pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates
RU2003124067/15A RU2003124067A (en) 2001-01-31 2001-12-27 PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING PYRAZOLO [4,3-D] PYRIMIDINES AND NITRATES OR THIENOPYRIMIDINES AND NITRATES
MXPA03006717A MXPA03006717A (en) 2001-01-31 2001-12-27 Pharmaceutical formulation containing pyrazolo[4,3-d]pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates.
CZ20032339A CZ20032339A3 (en) 2001-01-31 2001-12-27 Pharmaceutical preparation containing pyrazolo [4,3-d]pyrimidines and nitrates or thienopyrimidines and nitrates
ARP020100323A AR035741A1 (en) 2001-01-31 2002-01-30 PHARMACEUTICAL FORMULATION THAT INCLUDES PIRAZOLO (4,3-D) PYRIMIDINES AND NITRATES OR TIENOPIRIMIDINES AND NITRATES, A PHARMACEUTICAL PREPARATION BASED ON THESE COMPONENTS, AND A SET OF ELEMENTS (KIT) CONTAINING THESE COMPONENTS IN THESE COMPONENTS.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2001104096 DE10104096A1 (en) 2001-01-31 2001-01-31 Pharmaceutical composition useful for treating e.g. cardiovascular and pulmonary diseases, comprises a nitrate and a 3-benzylamino-benzo(4,5)thieno(2,3-d)pyrimidine derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10104096A1 true DE10104096A1 (en) 2002-08-01

Family

ID=7672202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2001104096 Withdrawn DE10104096A1 (en) 2001-01-31 2001-01-31 Pharmaceutical composition useful for treating e.g. cardiovascular and pulmonary diseases, comprises a nitrate and a 3-benzylamino-benzo(4,5)thieno(2,3-d)pyrimidine derivative

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE10104096A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2310014A1 (en) * 2008-07-10 2011-04-20 Duquesne University of the Holy Ghost Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2310014A1 (en) * 2008-07-10 2011-04-20 Duquesne University of the Holy Ghost Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
EP2310014A4 (en) * 2008-07-10 2011-08-31 Univ Holy Ghost Duquesne Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1036078B1 (en) Thienopyrimidines
EP1337256A2 (en) Use of thienopyrimidines
EP1084125B1 (en) Condensed thienopyrimidines with phosphodiesterase-v inhibiting action
EP1210349B1 (en) PYRAZOLO 4,3-d]PYRIMIDINES
EP1189907B1 (en) Thienopyrimidines as phosphodiesterase inhibitors
WO2002060449A2 (en) Pharmaceutical formulation containing pyrazolo[4,3-d]pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates
WO2002041880A2 (en) Use of pyrazolo[4,3-d]pyrimidines
DE10104802A1 (en) Composition useful for treating e.g. congestive heart failure, comprising thienopyrimidine phosphodiesterase V inhibitor and endothelin receptor antagonist
DE10060388A1 (en) Use of pyrazolo [4,3-d] pyrimidines
DE10010612A1 (en) Treatment of erectile dysfunction without inducing circulatory side-effects, using penis-specific phosphodiesterase V inhibitors, preferably benzo (4,5) thieno (2,3-d) pyrimidine derivatives
EP1351962B1 (en) Thienopyrimidine
DE10104097A1 (en) Pharmaceutical composition, useful for treating e.g. cardiovascular and pulmonary diseases, comprises a nitrate and a 3-benzylamino-thieno(2,3-d)pyrimidine derivative
DE10104096A1 (en) Pharmaceutical composition useful for treating e.g. cardiovascular and pulmonary diseases, comprises a nitrate and a 3-benzylamino-benzo(4,5)thieno(2,3-d)pyrimidine derivative
DE19943815A1 (en) Use of thienopyrimidines
DE10064991A1 (en) Pharmaceutical preparation useful for the treatment of e.g. cardiovascular and pulmonary diseases, containing benzothienopyrimidine derivatives and prostaglandin compounds
DE10104095A1 (en) Pharmaceutical composition, useful for treating e.g. cardiovascular and pulmonary diseases, comprises a nitrate and a 3-benzylamino-pyrazolo(4,3-d)pyrimidine derivative
EP1212329A2 (en) Amine derivatives of benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine
DE10064992A1 (en) Drug formulation useful e.g. for treating angina or hypertension contains thieno (2,3-d) pyrimidine derivative phosphodiesterase V inhibitor and antithrombotic agent, calcium antagonist or prostaglandin,
DE10104801A1 (en) Composition useful for treating e.g. congestive heart failure, comprising benzothienopyrimidine phosphodiesterase V inhibitor and endothelin receptor antagonist
DE10064993A1 (en) Drug formulation useful e.g. for treating angina or hypertension contains pyrazolo (4,3-d) pyrimidine derivative phosphodiesterase V inhibitor and antithrombotic agent, calcium antagonist or prostaglandin
DE10063884A1 (en) Pharmaceutical preparation, useful for the treatment of cardiovascular and pulmonary diseases, comprises benzothienopyrimidine derivatives and calcium antagonists
DE10063885A1 (en) Drug formulation useful e.g. for treating angina or hypertension contains thieno (2,3-d) pyrimidine derivative phosphodiesterase V inhibitor and antithrombotic agent, calcium antagonist or prostaglandin,
DE10063882A1 (en) Drug formulation useful e.g. for treating angina or hypertension contains pyrazolo (4,3-d) pyrimidine derivative phosphodiesterase V inhibitor and antithrombotic agent, calcium antagonist or prostaglandin
DE10104800A1 (en) Composition useful for treating e.g. congestive heart failure, comprising pyridopyrimidine phosphodiesterase V inhibitor and endothelin receptor antagonist

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee