EP1283705A1 - Transdermal therapeutical system with a reduced tendency of the active substance to crystallize - Google Patents

Transdermal therapeutical system with a reduced tendency of the active substance to crystallize

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Publication number
EP1283705A1
EP1283705A1 EP01943353A EP01943353A EP1283705A1 EP 1283705 A1 EP1283705 A1 EP 1283705A1 EP 01943353 A EP01943353 A EP 01943353A EP 01943353 A EP01943353 A EP 01943353A EP 1283705 A1 EP1283705 A1 EP 1283705A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
active substance
transdermal therapeutic
therapeutic system
containing reservoir
active
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01943353A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Reinhold Meconi
Robert-Peter Klein
Frank Seibertz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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Filing date
Publication date
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Publication of EP1283705A1 publication Critical patent/EP1283705A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
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    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene

Definitions

  • Transdermal therapeutic system with reduced tendency to crystallize active substances.
  • the present invention relates to a transdermal therapeutic system (TTS) in plaster form for the controlled delivery of active ingredients to human or animal skin, in which the recrystallization of the active ingredients is prevented or inhibited.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • transdermal administration of active pharmaceutical ingredients is particularly useful if, after oral administration, a large proportion of the active ingredient is metabolized during the first passage through the mucous membranes of the gastrointestinal tract or is retained by the liver (first pass effect) and / or if the active substance has a low plasma half-life.
  • transdermal administration presupposes that the dosage form used enables the active ingredient to be released as evenly as possible over a longer period of time.
  • the highest possible active ingredient release rates (flux rates) should be able to be achieved through the skin in order to build up and maintain a sufficiently high plasma level so that the desired therapeutic effect occurs.
  • the area of the active substance-containing patch, via which the active substance is released to the skin must be increased accordingly in order nevertheless to enable the administration of therapeutically effective doses.
  • the enlargement of the delivery area is a disadvantage because there is a risk with large-area systems that complete skin contact is not achieved and the drug delivery is thus disrupted. Patients also prefer small patches.
  • the rate of drug delivery depends on the one hand on the permeability properties of the skin for the active ingredients concerned and on the other hand on the concentration of the active ingredient in the matrix of the transdermal therapeutic system.
  • the permeability properties of the skin can be improved by permeation enhancers; substances suitable for this are known in principle to the person skilled in the art.
  • DE-OS 195 00 662 describes a transdermal therapeutic system with an estradiol-containing active substance reservoir based on ethyl cellulose with a high proportion of rosin esters as a tackifying resin, together with up to 20% by weight lauric acid, which recrystallize the active substance and thus Counteracting reduction in its release rate.
  • estradiol for example silicon dioxide (US Pat. No. 5,676,968) or anhydrous glycerol (WO 96/05814).
  • the addition of such substances is often associated with disadvantages, e.g. For example, the mechanical properties (cohesion) of the patch may be impaired, or problems may arise in the manufacture of these patches.
  • the object of the present invention was therefore to provide a transdermal therapeutic system which has a simple structure and is inexpensive to produce, and which is capable of delivering active pharmaceutical ingredients to the skin at high delivery rates, with skin permeation rates being achieved are said to be well above the pereaction rates achievable by known systems, but are in any case sufficient for therapeutic purposes or for contraception, without the surface area of the plasters becoming unacceptably large.
  • transdermal therapeutic systems in plaster form, which have the structure described in the preamble of claim 1, allow very high skin permeation rates for active substances if the active substance-containing reservoir contains at least one film-forming agent and at least one crystallization of the main components / which contains active ingredient (s) preventing or suppressing polymer. Further advantageous embodiments of the transdermal therapeutic systems according to the invention are described in the subclaims.
  • transdermal therapeutic system which contained the active ingredients estradiol and norethindro- nanoate
  • skin permeation rates were achieved which exceeded those of the reference product Evorel Conti by a multiple.
  • Values were determined for both the estradiol permeation and the norethindrone acetate permeation, each corresponding to four times the value achieved with the reference product Evorel Conti. This increase in skin permeation makes it possible to provide skin patches containing active ingredients with a very small area.
  • a substance is preferably used which is selected from the group comprising derivatives of cellulose, polymethyl methacrylates and polyacrylates.
  • cellulose derivatives In particular, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose are particularly preferred. Combinations of different film formers can also be used.
  • the proportion of the film-forming agent (s) is preferably 10 to 50% by weight, based on the active substance-containing reservoir.
  • the TTS according to the invention contain at least one polymer which prevents the crystallization of the active substance (s); the proportion of this polymer or these polymers is 10 to 50% by weight, based on the active substance-containing reservoir.
  • An ethylene-vinyl acetate-vinylpyrrolidone copolymer is particularly preferably used as the crystallization-inhibiting polymer.
  • the systems according to the invention are distinguished by a certain water absorption capacity; the reservoir containing the active substance can preferably absorb or contain at least 15% by weight of water, particularly preferably at least 20% by weight.
  • the active substance concentration, based on the active substance-containing reservoir, is dependent on the active substance used in each case and is preferably in the range from 0.5 to 20% by weight, based on the active substance-containing reservoir.
  • the active substance-containing reservoir can have a content of at least one enhancer, whereby an enhancer is understood to be a substance which improves the skin permeation of the active substances to be administered.
  • the enhancer (s) are added at a concentration of 0.5 to 50% by weight, based on the reservoir containing the active ingredient.
  • the enhancer (s) is / are preferably selected from the group containing the following substances: lauric acid diethanolamide (e.g. Comperlan LD), oleic acid diethanolamide (e.g. Comperlan OD), coconut fatty acid diethanolamide (e.g. Comperlan COD), D-alpha-tocopherol (e.g. Copherol), hexyl laurate (e.g. Cetiol A), 2-octyldodecanol (e.g. eutanol) and Dexpanthenol.
  • lauric acid diethanolamide e.g. Comperlan LD
  • emulsifiers or plasticizers are added to the active substance-containing reservoir in a concentration of up to 10% by weight, preferably from 0.1 to 5% by weight.
  • emulsifiers or plasticizers are known in principle to the person skilled in the art.
  • tackifying resins can also be added to the drug reservoir.
  • the active substance-containing reservoir is made up of two or more layers.
  • the individual layers can contain different active substances or active substance concentrations, or have a different polymer composition, or otherwise differ in their composition.
  • a sheet-like structure can be introduced between individual layers of the active substance-containing reservoir, which can be, for example, a membrane, a film, a textile fabric, a textile material or a nonwoven material.
  • the TTS according to the invention is provided with an additional pressure-sensitive adhesive layer and / or a pressure-sensitive edge; this is particularly useful if the stickiness of the matrix containing the active ingredient does not appear to be sufficient.
  • the TTS according to the invention are characterized by a small layer thickness; the layer thickness of the active substance-containing reservoir is preferably 0.02 mm to 0.5 mm, particularly preferably 0.03 to 0.2 mm.
  • the structure of the TTS according to the invention comprises an active substance-impermeable backing layer and also an active substance-impermeable, removable protective layer.
  • Particularly suitable as a backing layer are polyesters, which are notable for their particular strength, but moreover almost any other compatible plastics, such as. B. polyvinyl chloride, ethylene vinyl acetate, vinyl acetate, polyethylene, polypropylene, cellulose derivatives or combinations of different films, and many others.
  • the backing layer can be provided with an additional layer, e.g. B. by vapor deposition with metals or other diffusion-blocking additives such as silicon dioxide, aluminum oxide or similar substances which are known to the person skilled in the art.
  • removable protective layer as for the back layer, provided that they can be treated with a suitable surface treatment, such as. B. siliconization, is removable.
  • a suitable surface treatment such as. B. siliconization
  • other removable protective layers such as paper treated with polytetrafluoroethylene, cellophane, polyvinyl chloride, or the like, can also be used.
  • the TTS according to the invention enable comparatively high active substance release rates and are therefore particularly suitable for the transdermal administration of active substances, in particular for the prophylaxis and therapy of diseases in humans or in veterinary medicine.
  • the following examples describe TTS having a composition according to claim 1 and the skin permeation rates achieved therewith.
  • the adhesive solution obtained in this way is coated on the backing layer (Ho taphan RN 23, Mitsubishi), so that after drying an active ingredient-containing reservoir with a weight per unit area of 80-90 g / m 2 results.
  • This layer is covered with the removable protective layer (Hostaphan RN 100, vapor-coated with aluminum on one side and siliconized on both sides).
  • Examples 2 and 3 were also prepared in the manner described above, the composition of which, like the composition of Example 1, can be seen from Table 1.
  • Ethylcell. Ethyl cellulose Examples 4, 5 and 6
  • Example 4 The hormone content in Examples 4 to 6 corresponds to that in Examples 1 to 3 (Oes / NeA combination; 2.5% by weight Oes and 5.0% by weight NeA; see Table 1).
  • Durotak 387-2287 acrylate / methacrylate vinyl acetate
  • [ ⁇ g / cm 2 -h] in Examples 2 and 3 can be increased by 3.6 or 3.9 times and the norethindrone acetate flux by 3.2 or 3.9 times. This means that the TTS area, which is 16 cm 2 in the Evorel Conti, can be reduced to approximately 4 cm 2 in the TTS according to the invention.
  • transdermal therapeutic systems according to the invention are completely free from recrystallization phenomena, while Evorel Conti tends to crystallize the active ingredient.
  • Examples 1 and 2 and the commercial product Evorel Conti measured the water absorption capacity as follows.
  • the TTS were weighed and hung in a thin layer chromatography chamber in a saturated water vapor atmosphere for one week. After removal, the water content of the TTS was determined by coulometric titration according to Karl Fischer. The results are shown in Table 4.
  • the increased water absorption of the TTS according to the present invention leads to an increase in the solubility of the active substance (s) in the active substance-containing reservoir and thus an unexpectedly increased active substance release.

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Abstract

The invention relates to a transdermal therapeutical system in the form of a plaster for the controlled release of active substances to the human or animal skin. The inventive system comprises a backing layer, a reservoir linked therewith that contains the active substance, and a releasable protective layer. The main components of the reservoir containing the active substance include at least one film forming agent and at least one polymer that inhibits or suppresses the crystallization of the active substance(s).

Description

Transdermales therapeutisches System mit verminderter Tendenz zur Wirkstoffkristallisation.Transdermal therapeutic system with reduced tendency to crystallize active substances.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System (TTS) in Pflasterform für die kontrollierte Abgabe von Wirkstoffen an die menschliche oder tierische Haut, bei welchem die Rekristallisation der Wirkstoffe verhindert oder gehemmt wird.The present invention relates to a transdermal therapeutic system (TTS) in plaster form for the controlled delivery of active ingredients to human or animal skin, in which the recrystallization of the active ingredients is prevented or inhibited.
Die transdermale Verabreichung von Arzneimittel-Wirkstoffen ist insbesondere dann sinnvoll, wenn nach oraler Gabe ein großer Wirkstoffanteil bei der ersten Passage durch die Schleimhäute des Magen-Darm-Kanals metabolisiert bzw. durch die Leber zurückgehalten wird (First-Pass-Effekt) und/oder wenn der Wirkstoff eine niedrige Plasmahalbwertszeit besitzt. Andererseits setzt die transdermale Verabreichung voraus, daß die verwendete Darreichungsform eine möglichst gleichmäßige Abgabe des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum ermöglicht. Dabei sollten möglichst hohe Wirkstoff-Abgaberaten (Fluxraten) durch die Haut erzielt werden können, um einen ausreichend hohen Plasmaspiegel aufzubauen und aufrecht zu erhalten, damit der gewünschte therapeutische Effekt eintritt. Ist die erzielbare transdermale Abgaberate zu niedrig, muß die Fläche des Wirkstoffhaltigen Pflasters, über welche die Wirkstoffabgäbe an die Haut erfolgt, entsprechend vergrößert werden, um dennoch die Verabreichung therapeutisch wirksamer Dosen zu ermöglichen. Andererseits stellt die Vergrößerung der Abgabefläche einen Nachteil dar, weil bei großflächigen Systemen die Gefahr besteht, daß kein vollständiger Hautkontakt erreicht wird und so die Wirkstoffabgabe gestört wird. Zudem werden von den Patienten kleinflächige Pflaster bevorzugt. Die Wirkstoffabgaberate hängt zum einen von den Permeabilitätseigenschaften der Haut für die betreffenden Wirkstoffe und zum anderen von der Konzentration des Wirkstoffs in der Matrix des transdermalen therapeutischen Systems ab. Die Permeabilitätseigenschaften der Haut können durch Per- meations-Verstärker (Enhanσer) verbessert werden; hierfür geeignete Substanzen sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt.The transdermal administration of active pharmaceutical ingredients is particularly useful if, after oral administration, a large proportion of the active ingredient is metabolized during the first passage through the mucous membranes of the gastrointestinal tract or is retained by the liver (first pass effect) and / or if the active substance has a low plasma half-life. On the other hand, transdermal administration presupposes that the dosage form used enables the active ingredient to be released as evenly as possible over a longer period of time. The highest possible active ingredient release rates (flux rates) should be able to be achieved through the skin in order to build up and maintain a sufficiently high plasma level so that the desired therapeutic effect occurs. If the achievable transdermal delivery rate is too low, the area of the active substance-containing patch, via which the active substance is released to the skin, must be increased accordingly in order nevertheless to enable the administration of therapeutically effective doses. On the other hand, the enlargement of the delivery area is a disadvantage because there is a risk with large-area systems that complete skin contact is not achieved and the drug delivery is thus disrupted. Patients also prefer small patches. The rate of drug delivery depends on the one hand on the permeability properties of the skin for the active ingredients concerned and on the other hand on the concentration of the active ingredient in the matrix of the transdermal therapeutic system. The permeability properties of the skin can be improved by permeation enhancers; substances suitable for this are known in principle to the person skilled in the art.
Um die Wirkstoffabgaberate zu maximieren, ist es üblich, die Wirkstoffkonzentration im Wirkstoffreservoir zu erhöhen, bis die Sättigungskonzentration erreicht oder sogar überschritten wird, um auf diese Weise die thermodynamisσhe Aktivität des Wirkstoffs zu steigern.In order to maximize the drug delivery rate, it is common to increase the drug concentration in the drug reservoir until the saturation concentration is reached or even exceeded, in order to increase the thermodynamic activity of the drug in this way.
Allerdings hat dies zur Folge, daß es während der Lagerung oder während der Applikationsdauer infolge des Überschreitens der Sättigungskonzentration leicht zu einer Rekristallisation des Wirkstoffs in der Wirkstoffmatrix kommen kann. Dieses Phänomen ist insbesondere bei estradiolhaltigenHowever, this has the consequence that the active ingredient can easily recrystallize in the active ingredient matrix during storage or during the application period as a result of the saturation concentration being exceeded. This phenomenon is particularly so with estradiol
Hautpflastern bekannt. Aufgrund der Rekristallisation nimmt die thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs stark ab, und als Folge auch die Wirkstoffabgaberate. Deshalb wurden im Stand der Technik verschiedene Lösungen vorgeschlagen, mit denen hohe Wirkstoffkonzentrationen im Wirkstoffreservoir des Pflasters erreicht werden können und zugleich die Rekristallisation des Wirkstoffs verhindert werden soll.Known skin patches. Due to the recrystallization, the thermodynamic activity of the active substance decreases sharply, and as a result, the active substance release rate. For this reason, various solutions have been proposed in the prior art with which high active substance concentrations in the active substance reservoir of the patch can be achieved and at the same time the recrystallization of the active substance should be prevented.
Beispielsweise sind aus der US 4 624 665 Systeme bekannt, die im Reservoir den Wirkstoff in mikroverkapselter Form enthalten. Der Aufbau und die Herstellung dieses Systems ist sehr kompliziert, da der Wirkstoff mikroverkapselt und in einer flüssigen Phase homogen verteilt werden muß, die dann in weiteren Arbeitsgängen zwischen Rückschicht und Membran eingebettet wird. EP 0 186 019 AI beschreibt Wirkstoffpflaster, bei denen einer Kautschuk/Klebharzmasse in Wasser quellbare Polymere zugesetzt sind und aus denen Estradiol freigesetzt werden kann. Es hat sich jedoch gezeigt, daß die Freisetzung von Estradiol aus diesen Wirkstoffpflastern viel zu gering ist und nicht den therapeutischen Erfordernissen entspricht. In der DE-OS 39 33 460 werden Wirkstoffpflaster auf der Basis von Homo- und Copolymeren mit mindestens einem Derivat der Acryl- oder Methacrylsäure beschrieben, die zusätzlich in Wasser quellbare Substanzen enthalten sollen.For example, systems are known from US Pat. No. 4,624,665 which contain the active substance in microencapsulated form in the reservoir. The construction and manufacture of this system is very complicated since the active ingredient has to be microencapsulated and homogeneously distributed in a liquid phase, which is then embedded between the backing layer and the membrane in further operations. EP 0 186 019 AI describes active ingredient plasters in which polymers which are swellable in water are added to a rubber / adhesive resin composition and from which estradiol can be released. However, it has been shown that the release of estradiol from these active substance patches is far too low and does not meet the therapeutic requirements. DE-OS 39 33 460 describes active ingredient plasters based on homopolymers and copolymers with at least one derivative of acrylic or methacrylic acid, which are said to additionally contain water-swellable substances.
DE-OS 195 00 662 beschreibt ein transdermales therapeutisches System mit einem estradiolhaltigen Wirkstoffreservoir auf der Basis von Ethylcellulose mit einem hohen Anteil an Kolophonium-Estern als klebrigmaσhendem Harz, zusammen mit bis zu 20 Gew.-Ss Laurinsäure, die einer Rekristallisation des Wirkstoffs und damit Minderung seiner Freisetzungsrate entgegenwirken soll. In der Literatur sind verschiedene weitere Substanzen be- schrieben worden, welche als Kristallisationsinhibitoren wirken und die Kristallisation insbesondere von Estradiol verhindern sollen, beispielsweise Siliciumdioxid (US- Patent 5,676,968) oder wasserfreies Glycerin (WO 96/05814). Der Zusatz derartiger Stoffe ist häufig mit Nachteilen ver- bunden, z. B. können dadurch die mechanischen Eigenschaften (Kohäsion) des Pflasters beeinträchtigt werden, oder es treten Probleme bei der Herstellung dieser Pflaster auf.DE-OS 195 00 662 describes a transdermal therapeutic system with an estradiol-containing active substance reservoir based on ethyl cellulose with a high proportion of rosin esters as a tackifying resin, together with up to 20% by weight lauric acid, which recrystallize the active substance and thus Counteracting reduction in its release rate. Various other substances have been described in the literature which act as crystallization inhibitors and are intended to prevent the crystallization, in particular of estradiol, for example silicon dioxide (US Pat. No. 5,676,968) or anhydrous glycerol (WO 96/05814). The addition of such substances is often associated with disadvantages, e.g. For example, the mechanical properties (cohesion) of the patch may be impaired, or problems may arise in the manufacture of these patches.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand folglich darin, ein transdermales therapeutisches System bereitzustellen, welches einen einfachen Aufbau aufweist und kostengünstig herzustellen ist, und welches in der Lage ist, pharmazeutische Wirkstoffe mit hohen Abgaberaten an die Haut abzugeben, wobei Haut-Permeationsraten erreicht werden sollen, die weit über den durch bekannte Systeme erzielbaren Per eationsraten liegen, jedenfalls aber für therapeutische Zwecke oder für die Kontrazeption ausreichend sind, ohne daß die Flächenausdehnung der Pflaster unannehmbar groß wird.The object of the present invention was therefore to provide a transdermal therapeutic system which has a simple structure and is inexpensive to produce, and which is capable of delivering active pharmaceutical ingredients to the skin at high delivery rates, with skin permeation rates being achieved are said to be well above the pereaction rates achievable by known systems, but are in any case sufficient for therapeutic purposes or for contraception, without the surface area of the plasters becoming unacceptably large.
Überraschenderweise hat sich herausgestellt, daß transdermale therapeutische Systeme (TTS) in Pflasterform, welche den im Oberbegriff des Anspruchs 1 beschriebenen Aufbau aufweisen, sehr hohe Haut-Permeationsraten für Wirkstoffe ermöglichen, falls das wirkstoffhaltige Reservoir als Hauptbestandteile mindestes einen Filmbildner sowie mindestens ein die Kristallisation des/der Wirkstoffe(s) verhinderndes oder unterdrückendes Polymer enthält. Weitere vorteilhafte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme sind in den Unteransprüchen beschrieben.Surprisingly, it has been found that transdermal therapeutic systems (TTS) in plaster form, which have the structure described in the preamble of claim 1, allow very high skin permeation rates for active substances if the active substance-containing reservoir contains at least one film-forming agent and at least one crystallization of the main components / which contains active ingredient (s) preventing or suppressing polymer. Further advantageous embodiments of the transdermal therapeutic systems according to the invention are described in the subclaims.
Mit einem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System, welches die Wirkstoffen Estradiol und Norethindro- naσetat enthielt, wurden Hautpermeationsraten erzielt, welche diejenigen des Referenzproduktes Evorel Conti um ein Mehrfaches übertreffen. Sowohl für die Estradiol-Permeation als auch für die Norethindronacetat-Permeation wurden Werte ermittelt, die jeweils dem vierfachen Wert entsprechen, der mit dem Referenzprodukt Evorel Conti erzielt wird. Durch diese Steigerung der Hautpermeation wird es möglich, wirkstoffhaltige Hautpflaster mit einer sehr kleinen Fläche bereitzustellen.With a transdermal therapeutic system according to the invention, which contained the active ingredients estradiol and norethindro- nanoate, skin permeation rates were achieved which exceeded those of the reference product Evorel Conti by a multiple. Values were determined for both the estradiol permeation and the norethindrone acetate permeation, each corresponding to four times the value achieved with the reference product Evorel Conti. This increase in skin permeation makes it possible to provide skin patches containing active ingredients with a very small area.
Als Filmbildner, welcher gemäß Anspruch 1 als Hauptbestandteil im wirkstoffhaltigen Reservoir enthalten ist, wird vorzugsweise ein Stoff verwendet, der ausgewählt ist aus der Gruppe, welche Derivate der Cellulose, Polymethylmeth- acrylate und Polyacrylate umfaßt. Unter den Cellulose-Deri- vaten werden Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hy- droxypropylmethylcellulose besonders bevorzugt. Auch Kombinationen verschiedene Filmbildner können eingesetzt werden. Der Anteil des/der Filmbildner beträgt vorzugsweise 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reservoir.As the film former, which is contained as the main component in the active substance-containing reservoir according to claim 1, a substance is preferably used which is selected from the group comprising derivatives of cellulose, polymethyl methacrylates and polyacrylates. Among the cellulose derivatives In particular, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose are particularly preferred. Combinations of different film formers can also be used. The proportion of the film-forming agent (s) is preferably 10 to 50% by weight, based on the active substance-containing reservoir.
Die erfindungsgemäßen TTS enthalten als weiteren Hauptbestandteil des wirkstoffhaltigen Reservoirs mindestens ein die Kristallisation des/der Wirkstoffe(s) verhinderndes Po- lymer; der Anteil dieses Polymers bzw. dieser Polymere beträgt 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reservoir. Als kristallisationshemmendes Polymer wird besonders bevorzugt ein Ethylen-Vinylacetat-Vinylpyrrolidon- Copolymer eingesetzt.As a further main constituent of the active substance-containing reservoir, the TTS according to the invention contain at least one polymer which prevents the crystallization of the active substance (s); the proportion of this polymer or these polymers is 10 to 50% by weight, based on the active substance-containing reservoir. An ethylene-vinyl acetate-vinylpyrrolidone copolymer is particularly preferably used as the crystallization-inhibiting polymer.
Die erfindungsgemäßen System zeichnen sich durch ein gewisses Wasseraufnahmevermögen auf; vorzugsweise kann das wirkstoffhaltige Reservoir mindestens 15 Gew.-% an Wasser aufnehmen bzw. enthalten, besonders bevorzugt mindestens 20 Gew.-%.The systems according to the invention are distinguished by a certain water absorption capacity; the reservoir containing the active substance can preferably absorb or contain at least 15% by weight of water, particularly preferably at least 20% by weight.
Die Wirkstoffkonzentration, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reservoir, ist abhängig vom jeweils verwendeten Wirkstoff und liegt vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reservoir.The active substance concentration, based on the active substance-containing reservoir, is dependent on the active substance used in each case and is preferably in the range from 0.5 to 20% by weight, based on the active substance-containing reservoir.
Weiterhin kann das wirkstoffhaltige Reservoir einen Gehalt an mindestens einem Enhancer aufweisen, wobei als Enhanσer ein Stoff verstanden wird, der die Hautpermeation der zu verabreichenden Wirkstoffe verbessert. Der bzw. die Enhancer wird/werden in einer Konzentration von 0,5 bis 50 Gew.- % zugesetzt, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reservoir. Der bzw. die Enhancer wird/werden bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt, die folgende Stoffe enthält: Laurinsäuredietha- nolamid (z. B. Comperlan LD) , Olsäurediethanolamid (z. B. Comperlan OD) , Kokosfettsäurediethanolamid (z. B. Comperlan COD) , D-alpha-Tocopherol (z. B. Copherol), Laurinsäurehe- xylester (z. B. Cetiol A) , 2-Octyldodecanol (z. B. Eutanol) und Dexpanthenol .Furthermore, the active substance-containing reservoir can have a content of at least one enhancer, whereby an enhancer is understood to be a substance which improves the skin permeation of the active substances to be administered. The enhancer (s) are added at a concentration of 0.5 to 50% by weight, based on the reservoir containing the active ingredient. The enhancer (s) is / are preferably selected from the group containing the following substances: lauric acid diethanolamide (e.g. Comperlan LD), oleic acid diethanolamide (e.g. Comperlan OD), coconut fatty acid diethanolamide (e.g. Comperlan COD), D-alpha-tocopherol (e.g. Copherol), hexyl laurate (e.g. Cetiol A), 2-octyldodecanol (e.g. eutanol) and Dexpanthenol.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, daß dem wirkstoffhaltigen Reservoir Emulgatoren oder Weichmacher in einer Konzentration von bis zu 10 Gew.- % zugesetzt werden, vorzugsweise von 0,1 bis 5 Gew.-Ss. Stoffe, die sich als Weichmacher oder Emulgatoren eignen, sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt.According to a further embodiment of the invention, it is provided that emulsifiers or plasticizers are added to the active substance-containing reservoir in a concentration of up to 10% by weight, preferably from 0.1 to 5% by weight. Substances which are suitable as plasticizers or emulsifiers are known in principle to the person skilled in the art.
Ferner kann es vorteilhaft sein, dem wirkstoffhaltigen Reservoir klebrigmachende Harze zuzusetzen, um die Klebeigen- Schäften des Reservoirs auf der Haut zu verbessern. Falls erforderlich, können dem Wirkstoffreservoir auch Füllstoffe zugesetzt werden.It can also be advantageous to add tackifying resins to the active substance-containing reservoir in order to improve the adhesive stems of the reservoir on the skin. If necessary, fillers can also be added to the drug reservoir.
Als besonders vorteilhaft kann es sich erweisen, wenn das wirkstoffhaltige Reservoir aus zwei oder mehreren Schichten aufgebaut ist. In diesem Fall können die einzelnen Schichten unterschiedliche Wirkstoffe oder Wirkstoffkonzentratio- nen enthalten, oder eine unterschiedliche Polymerzusammensetzung aufweisen, oder sich sonst in ihrer Zusammensetzung unterscheiden. Ferner kann zwischen einzelnen Schichten des wirkstoffhaltigen Reservoirs ein flächenförmiges Gebilde eingebracht sein, bei welchem es sich beispielsweise um eine Membran, eine Folie, ein textiles Gewebe, einen textilen Stoff oder einen Vliesstoff handeln kann. Eine weitere Aus- gestaltung besteht darin, daß das erfindungsgemäße TTS mit einer zusätzlichen haftklebenden Schicht und/oder einem haftklebenden Rand versehen ist; dies ist insbesondere dann sinnvoll, wenn die Klebrigkeit der wirkstoffhaltigen Matrix nicht ausreichend erscheint. Die erfindungsgemäßen TTS zeichnen sich durch eine geringe Schichtdicke aus; vorzugsweise beträgt die Schichtdicke des wirkstoffhaltigen Reservoirs 0,02 mm bis 0,5 mm, besonders bevorzugt 0.03 bis 0,2 mm.It can prove to be particularly advantageous if the active substance-containing reservoir is made up of two or more layers. In this case, the individual layers can contain different active substances or active substance concentrations, or have a different polymer composition, or otherwise differ in their composition. Furthermore, a sheet-like structure can be introduced between individual layers of the active substance-containing reservoir, which can be, for example, a membrane, a film, a textile fabric, a textile material or a nonwoven material. Another embodiment is that the TTS according to the invention is provided with an additional pressure-sensitive adhesive layer and / or a pressure-sensitive edge; this is particularly useful if the stickiness of the matrix containing the active ingredient does not appear to be sufficient. The TTS according to the invention are characterized by a small layer thickness; the layer thickness of the active substance-containing reservoir is preferably 0.02 mm to 0.5 mm, particularly preferably 0.03 to 0.2 mm.
Der Aufbau der erfindungsgemäßen TTS umfaßt neben einem Wirkstoffreservoir eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht sowie eine ebenfalls wirkstoffundurchlässige, wiederablösbare Schutzschicht. Als Rüσksσhicht eignen sich vor allem Polyester, welche sich durch besondere Festigkeit auszeichnen, darüber hinaus aber auch nahezu beliebige andere verträgliche Kunststoffe, wie z. B. Polyvinylchlorid, Ethylen- vinylaσetat, Vinylaσetat, Polyethylen, Polypropylen, Cellu- losederivate oder Kombinationen verschiedener Folien, und viele andere mehr. Im Einzelfall kann die Rückschicht mit einer zusätzlichen Auflage versehen werden, z. B. durch Bedampfung mit Metallen oder anderen diffusionssperrenden Zusatzstoffen wie Siliciumdioxid, Aluminiumoxid oder ähnlicher Stoffe, die dem Fachmann bekannt sind. Für die ablös- bare Schutzschicht können dieselben Materialien verwendet werden wie für die Rüσkschiσht, vorausgesetzt, daß sie durch geeignete Oberflächenbehandlung, wie z. B. Silikoni- sierung, ablösbar ist. Es können aber auch andere ablösbare Schutzschichten, wie Polytetrafluorethylen-behandeltes Pa- pier, Cellophan, Polyvinylchlorid, oder ähnliche verwendet werden.In addition to an active substance reservoir, the structure of the TTS according to the invention comprises an active substance-impermeable backing layer and also an active substance-impermeable, removable protective layer. Particularly suitable as a backing layer are polyesters, which are notable for their particular strength, but moreover almost any other compatible plastics, such as. B. polyvinyl chloride, ethylene vinyl acetate, vinyl acetate, polyethylene, polypropylene, cellulose derivatives or combinations of different films, and many others. In individual cases, the backing layer can be provided with an additional layer, e.g. B. by vapor deposition with metals or other diffusion-blocking additives such as silicon dioxide, aluminum oxide or similar substances which are known to the person skilled in the art. The same materials can be used for the removable protective layer as for the back layer, provided that they can be treated with a suitable surface treatment, such as. B. siliconization, is removable. However, other removable protective layers, such as paper treated with polytetrafluoroethylene, cellophane, polyvinyl chloride, or the like, can also be used.
Aufgrund der verminderten Tendenz zur Rekristallisation des Wirkstoffs ermöglichen die erfindungsgemäßen TTS ver- gleichsweise hohe Wirkstoffabgaberaten und eignen sich deshalb in vorzüglicher Weise zur transdermalen Verabreichung von Wirkstoffen, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen beim Menschen oder in der Veterinärmedizin. Die folgenden Beispiele beschreiben TTS, welche eine Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1 aufweisen, und die damit erzielten Hautpermeationsraten.Because of the reduced tendency towards recrystallization of the active substance, the TTS according to the invention enable comparatively high active substance release rates and are therefore particularly suitable for the transdermal administration of active substances, in particular for the prophylaxis and therapy of diseases in humans or in veterinary medicine. The following examples describe TTS having a composition according to claim 1 and the skin permeation rates achieved therewith.
Beispiel 1example 1
30,8 g Ethylen-Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymer (Plas- done S 630, Fa. International Speciality Products) und 1,9 g des Emulgators Polyoxyethylen(4)Laurylalkohol (Brij 30, Fa. ICI) werden vorgelegt und unter Rühren in Ethanol gelöst. Anschließend werden 30,8 g des Filmbildners Ethylcellulose unter Rühren langsam zugegeben. Danach werden 14,5 g des Permeationsverbesserers Olsäurediethanolamid und 14,5 g des Permeationsverbesserers Laurinsäurehexylester zugegeben und homogenisiert; 2,5 g Estradiol und 5,0 g Norethindronacetat werden der homogenisierten Masse zugegeben. Anschließend wird solange gerührt, bis sich die Wirkstoffe gelöst haben. Durch Zugabe von Ethanol wird der Feststoffgehalt auf 50,0 % eingestellt.30.8 g of ethylene-vinyl acetate-vinylpyrrolidone copolymer (Plastic S 630, from International Specialty Products) and 1.9 g of the emulsifier polyoxyethylene (4) lauryl alcohol (Brij 30, from ICI) are initially introduced and stirred in Ethanol dissolved. Then 30.8 g of the film former ethyl cellulose are slowly added with stirring. Then 14.5 g of the permeation enhancer oleic acid diethanolamide and 14.5 g of the permeation enhancer lauric acid hexyl ester are added and homogenized; 2.5 g of estradiol and 5.0 g of norethindrone acetate are added to the homogenized mass. The mixture is then stirred until the active ingredients have dissolved. The solids content is adjusted to 50.0% by adding ethanol.
Die so erhaltene wirkstoffhaltige Kleberlösung wird auf die Rückschicht (Ho taphan RN 23, Fa. Mitsubishi) beschichtet, so daß nach dem Trocknen ein wirkstoffhaltiges Reservoir mit einem Flächengewicht von 80-90 g/m^ resultiert. Diese Schicht wird mit der wiederablösbaren Schutzschicht (Hosta- phan RN 100, einseitig mit Aluminium bedampft und beidsei- tig silikonisiert) abgedeckt.The adhesive solution obtained in this way is coated on the backing layer (Ho taphan RN 23, Mitsubishi), so that after drying an active ingredient-containing reservoir with a weight per unit area of 80-90 g / m 2 results. This layer is covered with the removable protective layer (Hostaphan RN 100, vapor-coated with aluminum on one side and siliconized on both sides).
Aus dem so erhaltenen Laminat werden Einzelpflaster ausgestanzt . Beispiele 2 und 3Individual plasters are punched out of the laminate thus obtained. Examples 2 and 3
Auf die vorstehend beschriebene Weise wurden außerdem die Beispiele 2 und 3 hergestellt, deren Zusammensetzung, ebenfalls wie die Zusammensetzung des Beispiels 1, aus der Tabelle 1 ersichtlich ist.Examples 2 and 3 were also prepared in the manner described above, the composition of which, like the composition of Example 1, can be seen from Table 1.
Tabelle 1Table 1
Erläuterung der verwendeten Abkürzungen:Explanation of the used abbreviations:
Oes = EstradiolOes = estradiol
NeA B NorethindronacetatNeA B norethindrone acetate
OD = Comperlan OD = LaurinsäurediethanolamidOD = Comperlan OD = lauric acid diethanolamide
COD es Comperlan COD = Kokosfettsäurediethanolamid Cetiol A = LaurinsäurehexylesterCOD es Comperlan COD = coconut fatty acid diethanolamide cetiol A = lauric acid hexyl ester
Eutanol G = 2-OctyldodecanolEutanol G = 2-octyldodecanol
Ethylcell. = Ethylcellulose Beispiele 4, 5 und 6Ethylcell. = Ethyl cellulose Examples 4, 5 and 6
wurden auf entsprechende Weise hergestellt und weisen folgende Zusammensetzung auf:were produced in a corresponding manner and have the following composition:
Tab. 1 (Fortsetzung)Tab. 1 (continued)
*Der Hormon-Gehalt bei den Beispielen 4 bis 6 entspricht demjenigen der Beispiele 1 bis 3 (Oes/NeA-Kombination; 2,5 Gew.-ss Oes und 5,0 Gew.-% NeA; s. Tab. 1).* The hormone content in Examples 4 to 6 corresponds to that in Examples 1 to 3 (Oes / NeA combination; 2.5% by weight Oes and 5.0% by weight NeA; see Table 1).
Durotak 387-2287: Acrylat-/Methacrylat-Vinylacetat-Durotak 387-2287: acrylate / methacrylate vinyl acetate
Copolymer.Copolymer.
Zur Messung der Humanhautpermeation wird die Haut in eine Franz-Zelle eingespannt. Auf die Haut wird ein östrogen- und/oder gestagenhaltiges Pflaster mit einer Fläche vonTo measure human skin permeation, the skin is clamped in a Franz cell. An estrogen- and / or gestagen-containing patch with an area of
1,539 cm2 aufgeklebt und die Wirkstofffreisetzung bei 37 °C gemessen (Akzeptormedium: 0,9-prozentige Kochsalzlösung mit 0,1 % aNß) .1.539 cm 2 and the drug release measured at 37 ° C (acceptor medium: 0.9 percent saline with 0.1% aN ß ).
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 (Beispiele 1-3) bzw. in Tabelle 3 (Beispiele 4-6) dargestellt. Im Vergleich zu Evorel Conti kann der Estradiol-FluxThe results are shown in Table 2 (Examples 1-3) and in Table 3 (Examples 4-6). Compared to Evorel Conti, the estradiol flux can
[μg/cm2-h] bei den Beispielen 2 und 3 um das 3,6- bzw. 3,9- faσhe gesteigert werden und der Norethindronacetat-Flux um das 3,2- bzw. 3,9-fache. Das bedeutet, daß die TTS-Fläche, die bei Evorel Conti 16 cm2 beträgt, bei den erfindungsgemäßen TTS auf ca. 4 cm2 reduziert werden kann.[μg / cm 2 -h] in Examples 2 and 3 can be increased by 3.6 or 3.9 times and the norethindrone acetate flux by 3.2 or 3.9 times. This means that the TTS area, which is 16 cm 2 in the Evorel Conti, can be reduced to approximately 4 cm 2 in the TTS according to the invention.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme völlig frei von Rekristallisationserscheinungen, während Evorel Conti zur Kristallisation des Wirkstoffs neigt.In addition, the transdermal therapeutic systems according to the invention are completely free from recrystallization phenomena, while Evorel Conti tends to crystallize the active ingredient.
Von den Beispielen 1 und 2 und dem Handelsprodukt Evorel Conti wurde das Wasseraufnahmevermögen wie folgt gemessen. Die TTS wurden gewogen und eine Woche in eine Dünnschicht- chromatographie-Kammer in eine gesättigte Wasserdampfatmosphäre gehängt. Nach der Entnahme wurde der Wassergehalt der TTS durch coulometrisσhe Titration nach Karl Fischer bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 wiedergegeben.Examples 1 and 2 and the commercial product Evorel Conti measured the water absorption capacity as follows. The TTS were weighed and hung in a thin layer chromatography chamber in a saturated water vapor atmosphere for one week. After removal, the water content of the TTS was determined by coulometric titration according to Karl Fischer. The results are shown in Table 4.
Wie die Ergebnisse aus Tabelle 4 zeigen, liegt die Wasseraufnahme der nach Beispiel 1 bzw. 2 hergestellten TTS bei 28,2 % bzw. 36,7 %, während Evorel Conti nur 10,0 Gew.-% Wasser aufnimmt und unter diesen Bedingungen zu vermehrter Wirkstoffkristallisation neigt. Die Muster gemäß Beispiel 1 und 2 dagegen zeigen auch unter feuchten Bedingungen keine Kristallisationserscheinungen.As the results from Table 4 show, the water absorption of the TTS produced according to Examples 1 and 2 is 28.2% and 36.7%, respectively, while Evorel Conti only absorbs 10.0% by weight of water and increases under these conditions increased drug crystallization tends. In contrast, the samples according to Examples 1 and 2 show no signs of crystallization even under moist conditions.
Tabelle 4Table 4
Offensichtlich führt die erhöhte Wasseraufnahme der TTS gemäß vorliegender Erfindung dazu, daß die Löslichkeit des oder der Wirkstoffe(s) im wirkstoffhaltigen Reservoir erhöht und so die Wirkstofffreisetzung unerwartet gesteigert wird. Obviously, the increased water absorption of the TTS according to the present invention leads to an increase in the solubility of the active substance (s) in the active substance-containing reservoir and thus an unexpectedly increased active substance release.
&&
(D H(D H
©©
Tabelle 2Table 2
Flu : [μg/c 2•h] Flu: [μg / c 2 • h]
Tabelle 3Table 3
& φ& φ
H ΦH Φ
WW
*Vergleichsbeispiele * Comparative Examples

Claims

Ansprüche Expectations
1. Transdermales therapeutisches System in Pflasterform zur kontrollierten Abgabe von Wirkstoffen an die menschliche oder tierische Haut, wobei das System eine Rücksσhicht, ein damit verbundenes wirkstoffhaltiges Reservoir und eine wiederablösbare Schutzschicht aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir als Hauptbe- standteile mindestes einen Filmbildner sowie mindestens ein die Kristallisation des/der Wirkstoffe(s) verhinderndes oder unterdrückendes Polymer enthält.1. Transdermal therapeutic system in plaster form for the controlled delivery of active ingredients to human or animal skin, the system having a back, an associated active ingredient-containing reservoir and a removable protective layer, characterized in that the active ingredient-containing reservoir as the main components at least one film former and contains at least one polymer which prevents or suppresses the crystallization of the active ingredient (s).
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der/die Filmbildner ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, welche Derivate der Cellulose, Po- lymethylmethacrylate und Polyacrylate umfaßt.2. Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the film-forming agent (s) is / are selected from the group comprising derivatives of cellulose, polymethyl methacrylates and polyacrylates.
3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Filmbildner ein Cellulose-3. Transdermal therapeutic system according to claim 2, characterized in that the film former is a cellulose
Derivat ist, welches aus der Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose umfassenden Gruppe ausgewählt ist.Is a derivative selected from the group consisting of ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose.
4. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil des/der Filmbildner(s) 10 bis 50 Gew. -s beträgt, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reservoir.4. Transdermal therapeutic system according to one of claims 1 to 3, characterized in that the proportion of the film-forming agent (s) is 10 to 50% by weight, based on the active substance-containing reservoir.
5. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil des/der die Kristallisation des/der Wirkstoffe(s) verhindernden Polymers bzw. Polymere 10 bis 50 Gew. -5s beträgt, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reser- voir. 5. Transdermal therapeutic system according to one or more of the preceding claims, characterized in that the proportion of the polymer or polymers preventing the crystallization of the active substance (s) is 10 to 50% by weight, based on the active substance-containing reserve - voir.
6. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das die Kristallisation des/der Wirkstoffe(s) ver- hindernde oder unterdrückende Polymer ein Ethylen-Vinylace- tat-Vinylpyrrolidon-Copolymer ist .6. Transdermal therapeutic system according to one or more of the preceding claims, characterized in that the crystallization of the active ingredient (s) preventing or suppressing polymer is an ethylene-vinyl acetate-vinylpyrrolidone copolymer.
7. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich- net, daß das wirkstoffhaltige Reservoir ein Wasseraufnahmevermögen von mindestens 15 Gew.-% aufweist, vorzugsweise von mindestens 20 Gew. -5s.7. Transdermal therapeutic system according to one or more of the preceding claims, characterized in that the active substance-containing reservoir has a water absorption capacity of at least 15% by weight, preferably of at least 20% by weight.
8. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir mindestens einen die Permeation des/der Wirkstoffe(s) durch die Haut verbessernden Stoff in einer Konzentration von 0,5 bis 50 Gew. -s enthält, wobei der/die besagte(n) Stoff (e) vorzugsweise aus der Benzylalkohol, Laurinsäurediethanolamid, Olsäurediethanolamid, Kokosfettsäurediethanolamid, D-alpha-Tocopherol, Laurinsäurehexylester, 2-Octyldodeσanol und Dexpanthenol enthaltenden Gruppe ausgewählt ist/sind.8. Transdermal therapeutic system according to one or more of the preceding claims, characterized in that the active substance-containing reservoir contains at least one substance permeating the active substance (s) through the skin in a concentration of 0.5 to 50% by weight , wherein said substance (s) is / are preferably selected from the group containing benzyl alcohol, lauric acid diethanolamide, oleic acid diethanolamide, coconut fatty acid diethanolamide, D-alpha-tocopherol, lauric acid hexyl ester, 2-octyldodeσanol and dexpanthenol.
9. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir Emulgatoren und/oder Weichmacher und/oder Alterungsschutzmittel in einer Konzentration von bis zu 10 Gew. -s enthält, vorzugswei- 9. Transdermal therapeutic system according to one or more of the preceding claims, characterized in that the active substance-containing reservoir contains emulsifiers and / or plasticizers and / or anti-aging agents in a concentration of up to 10% by weight, preferably
10. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir die Klebrigkeit verbessernde Harze enthält. 10. Transdermal therapeutic system according to one or more of the preceding claims, characterized in that the active substance-containing reservoir contains the tackifying resins.
11. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir Füllstoffe enthält.11. Transdermal therapeutic system according to one or more of the preceding claims, characterized in that the active substance-containing reservoir contains fillers.
12. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir aus zwei oder mehreren Schichten aufgebaut ist.12. Transdermal therapeutic system according to one or more of the preceding claims, characterized in that the active substance-containing reservoir is constructed from two or more layers.
13. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Schichten unterschiedliche Wirkstoffe enthalten und/oder sich hinsichtlich der Wirkstoffkonzentration und/oder der Polymerzusammenset- zung unterscheiden.13. Transdermal therapeutic system according to claim 12, characterized in that the individual layers contain different active substances and / or differ with regard to the active substance concentration and / or the polymer composition.
14. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen den Schichten des wirkstoffhaltigen Reservoirs ein flächenförmiges Gebilde, vorzugsweise eine Membran, eine Folie, ein textiler Stoff, ein Vliesstoff oder ein textiles Gewebe, eingelegt ist.14. Transdermal therapeutic system according to claim 12, characterized in that a sheet-like structure, preferably a membrane, a film, a textile material, a nonwoven material or a textile fabric, is inserted between the layers of the active substance-containing reservoir.
15. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich- net, daß das wirkstoffhaltige Reservoir eine Schichtdicke von 0,02 mm bis 0,5 mm, vorzugsweise von 0.03 bis 0,2 mm aufweist.15. Transdermal therapeutic system according to one or more of the preceding claims, characterized in that the active substance-containing reservoir has a layer thickness of 0.02 mm to 0.5 mm, preferably 0.03 to 0.2 mm.
16. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir mit einer zusätzlichen haftklebenden Schicht und/oder einem haftklebenden Rand versehen ist. 16. Transdermal therapeutic system according to one or more of the preceding claims, characterized in that the active substance-containing reservoir is provided with an additional pressure-sensitive adhesive layer and / or a pressure-sensitive edge.
17. Verwendung des transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 zur transdermalen Verabreichung von Wirkstoffen zu therapeutischen Zwecken in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin. 17. Use of the transdermal therapeutic system according to one or more of claims 1 to 16 for the transdermal administration of active substances for therapeutic purposes in human medicine or veterinary medicine.
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