EP1171091A1 - Pharmaceutical or cosmetic compositions for the local, intradermal application of hormones - Google Patents

Pharmaceutical or cosmetic compositions for the local, intradermal application of hormones

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EP1171091A1
EP1171091A1 EP00926811A EP00926811A EP1171091A1 EP 1171091 A1 EP1171091 A1 EP 1171091A1 EP 00926811 A EP00926811 A EP 00926811A EP 00926811 A EP00926811 A EP 00926811A EP 1171091 A1 EP1171091 A1 EP 1171091A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
skin
estrogen
composition according
matrix
pharmaceutical
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00926811A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Holger Zimmermann
Sabine Fricke
Christoph Völkel
Walter Elger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dittgen Michael
Jenapharm GmbH and Co KG
Original Assignee
Dittgen Michael
Jenapharm GmbH and Co KG
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Publication date
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Application filed by Dittgen Michael, Jenapharm GmbH and Co KG filed Critical Dittgen Michael
Publication of EP1171091A1 publication Critical patent/EP1171091A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation

Definitions

  • the invention relates to pharmaceutical or cosmetic compositions for local intradermal application of estrogens
  • Est ⁇ ol is considered to be a weakly effective estrogen, i.e. the systemic activity is significantly less than that of the other estrogens.
  • Punnonen et al Punnonen R, Vaajalahti P, Teisala K, Ann Chir Gynaecol Suppl 1987, 202, 39 - 41 found that after local application, Est ⁇ ol maintains the elasticity of the skin.
  • Transdermal therapeutic systems are suitable for demanding the active ingredient through the skin in particular, possibly with the aid of penetration and / or permeation promoters. These often cause temporary damage to the upper layers of the skin, which makes their use problematic
  • DE 196 35 883 A1 describes a transdermal therapeutic system of a combination of Est ⁇ ol with one or more further active ingredients, preferably those which take advantage of the supportive effect of Est ⁇ ol in the treatment of osteoporosis, arterosclerosis and heart failure, for example beta blockers and Ca antagonists
  • WO 95/22322 describes a transdermal therapeutic system for the application of sex steroids which, in the case of Est ⁇ ol, contains penetration enhancers and installation inhibitors.
  • WO 93/18774 describes the use of Est ⁇ ol for the production of a transdermal drug continuously releasing the active ingredient for the treatment of climactic osteoporosis.
  • a pharmaceutical formulation is disclosed which ensures the complete systemic availability of Est ⁇ ol
  • EP 0 765 663 A2 describes the use of dienogest or a combination of dienogest and an estrogen for the treatment of acne vulga ⁇ s seborrhea alopecia and androgen symptoms of women with a pharmaceutical preparation which makes the active ingredient available locally and prevents systemic side effects.
  • the object of this invention is, however To provide dienogest locally, the estrogen, if necessary, only to be added as a supporting agent
  • the object is achieved in that a pharmaceutical or cosmetic composition for local, intradermal application of estrogens containing at least one estrogen in combination with a structuring agent is created in a common matrix
  • estrogen refers to steroidal or non-steroidal substances which stimulate the growth of the genital organs, which develop female sexual characteristics and which can more or less proliferate a resting endometnum, in particular human estrogens such as estrone, estradiol, estratnol, equine Estrogens such as Equihn 17 -estrad ⁇ ol, phytoestrogens such as rhaponticin, understood It is particularly advantageous if the estrogen is a synthetic or biogenic estrogen or a compound which closes off one of the abovementioned compounds rapidly after application, for example esterified estrogen such as estradiol valerate or benzoate, estrogen sulfamate conjugated estrogen such as estrone sulfate or estolol glucuride or a mixture of natural and / or synthetic estrogens , such as an extract from certain palm kernels
  • the estrogen is est ⁇ ol or ⁇ - or ⁇ -estradiol or is a compound which rapidly cleaves one of the abovementioned compounds after application
  • composition according to the invention is further characterized in that the structuring agent is selected, for example, from sucrose lactose mannitol, mannitose, succinic acid or a mixture of the aforementioned substances
  • the matrix is a molecularly disperse distribution of the estrogen in a structuring agent, the structuring agent being selected, for example, from sucrose, lactose, mannitol, mannitose succinic acid or a mixture of the aforementioned substances
  • the molecularly disperse distribution additionally contains an auxiliary which is selected, for example, from polyethylene glycols, polyvinylpyrrolidones, cellulose derivatives or mixtures thereof
  • the matrix is suspended or emulsified in a base suitable for intradermal use, such as creams, ointments, emulsions, suspensions, gels or other semi-solid systems
  • Another object of the present invention is the use of the composition according to the invention for the manufacture of a medicament, for example creams, ointments, emulsion suspensions, gels or other semi-solid systems, for the treatment of skin aging and for the reduction of wrinkles in the skin So the most important thing is. to keep the systemic effects of the hormones (estrogens) as low as possible. In this case, the systemic availability is an effect which is undesirable for local application in the skin.
  • a medicament for example creams, ointments, emulsion suspensions, gels or other semi-solid systems
  • composition according to the invention effects the permeation of estrogens through the skin, but there is no high systemic availability and action.
  • the present invention thus excellently achieves the object of providing a pharmaceutical or cosmetic preparation which allows hormones, preferably estriol, ⁇ - and ⁇ -estradiol, to penetrate the skin to a sufficient extent (penetration) and at the same time the hormone in the upper layers of skin fixed as a depot so that the hormones do not penetrate the skin completely (permeation).
  • hormones preferably estriol, ⁇ - and ⁇ -estradiol
  • the basic idea of the invention is that the preparation according to the invention enriches water in the upper layers of the skin, which serves as a depot for the hormones. This seems to enable local effectiveness, but at the same time renders penetration of the skin and thus a systemic effect impossible.
  • FIG. 1 shows that the preparation according to the invention stores more water in the upper layers of the skin, which results in a hormone depot.
  • the light areas of the fingertip (R) shown show a significantly increased signal intensity of the proton spin densities in the skin areas, which were treated with the cream, which contains structuring agents.
  • the dark areas (L) show a comparison preparation without a structuring agent, in which water is not stored and the hormone is not stored.
  • hormones preferably estrogens such as estriol or estradiol
  • a structure-forming agent of the water structure preferably a solid dispersion, a sprayed premix (premix) or a mixture of both forms.
  • the invention is illustrated by the following examples.
  • a matrix of the following composition is produced by spray drying:
  • estriol is partially amorphized compared to the starting substance and has a particle size smaller than 8 ⁇ m (50%).
  • a matrix of the following composition is produced by spray drying: Estradiol 3 parts by mass
  • estriol is amorphized compared to the starting substance and has a particle size of less than 8 ⁇ m (50%).
  • FIG. 2 shows the pharmacokinetics of estriol from a preparation according to the invention according to Example 1.
  • Example 5 The blood levels shown in FIG. 2 clearly show that the systemically available free estriol after using a preparation according to the invention according to Example 1 is in the subtherapeutic range of only up to 10 pg / ml. The permeation is therefore very weak.
  • Example 5 The blood levels shown in FIG. 2 clearly show that the systemically available free estriol after using a preparation according to the invention according to Example 1 is in the subtherapeutic range of only up to 10 pg / ml. The permeation is therefore very weak.
  • Example 2 A pharmaceutical or cosmetic preparation according to Example 1, which contained 1% estriol, was applied to the excised udder udder skin (thickness: approx. 1.0 mm, area: 1, 77 cm 2 ). The transdermal permeation was determined by means of the total permeated mass of estriol in 48 hours and the penetration by means of the content of estriol in the treated skin area. The results are shown in FIG. 3.
  • Figure 3 is a representation of the permeated and penetrated mass of estriol.
  • the mass of estriol that has penetrated the skin is 50 times higher after 48 hours than that which has permeated through the skin.

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Abstract

The invention relates to pharmaceutical or cosmetic compositions for the local, intrademeral application of estrogens that contain at least one estrogen combined with a structural agent in a common matrix. Such systems in the form of creams, ointments, emulsions, suspensions, gels or other semi-solid systems guarantee that the hormones remain in the skin in high concentrations and for a longer period of time and are not absorbed by the system. The inventive compositions are used in the treatment of skin aging or for reducing wrinkles.

Description

PHARMAZEUTISCHE ODER KOSMETISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN ZUR LOKALEN, INTRADERMALEN APPLIKATION VON HORMONEN PHARMACEUTICAL OR COSMETIC COMPOSITIONS FOR LOCAL, INTRADERMAL APPLICATION OF HORMONES
Die Erfindung betrifft pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzungen zur lokalen intradermalen Applikation von EstrogenenThe invention relates to pharmaceutical or cosmetic compositions for local intradermal application of estrogens
Weibliche Sexualhormone können hinsichtlich ihrer estrogenen Wirkung als stark und schwach wirksam unterschieden werden Pharmakologisch gilt Estπol als schwach wirksames Estrogen, d h die systemische Wirksamkeit ist im Vergleich zu den anderen Estrogenen wesentlich geringer Überraschenderweise wurde jedoch von Punnonen et al (Punnonen R , Vaajalahti P , Teisala K , Ann Chir Gynaecol Suppl 1987, 202, 39 - 41 ) gefunden, daß Estπol nach lokaler Applikation die Elastizität der Haut aufrechterhalt Dies geschieht durch die Erhöhung dicker, zueinander orientierter elastischer Fasern, wie auch durch Eingriff in die Kollagen-Synthese (Schmidt, J B , Binder, M , Demschik, G , Bieglmayer C , Reiner, A , Int J Dermatol 1996, 35, 669 -74)Female sex hormones can be distinguished as strong and weakly effective with regard to their estrogenic effects. Pharmacologically, Estπol is considered to be a weakly effective estrogen, i.e. the systemic activity is significantly less than that of the other estrogens. Surprisingly, however, Punnonen et al (Punnonen R, Vaajalahti P, Teisala K, Ann Chir Gynaecol Suppl 1987, 202, 39 - 41) found that after local application, Estπol maintains the elasticity of the skin. This is done by increasing thick, mutually oriented elastic fibers, as well as by intervening in collagen synthesis (Schmidt, JB, Binder, M, Demschik, G, Bieglmayer C, Reiner, A, Int J Dermatol 1996, 35, 669-74)
Wie Wendker et al (Arch Derm Res 1976, 256 67 - 74) bereits feststellten, ist das Penetrationsvermogen von Estπol gegenüber anderen Estrogenen sehr gering Es gelingt also mit herkömmlichen galenischen Zubereitungen (Oleogele, Hydrogele, Emulsionssalben) nur unzureichend, Estπol in die menschliche Haut zu transportieren Dennoch gelangt ein erheblicher Teil des penetπerten Wirkstoffs in die BlutbahnAs Wendker et al (Arch Derm Res 1976, 256 67 - 74) have already stated, the penetration capacity of Estπol compared to other estrogens is very low.Therefore, conventional galenical preparations (oleogels, hydrogels, emulsion ointments) do not succeed sufficiently, Estπol into human skin to transport Nevertheless, a considerable part of the penetrated active ingredient gets into the bloodstream
Transdermale therapeutische Systeme sind dazu geeignet, den Wirkstoff insbesondere durch die Haut zu befordern, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Penetrations- und/oder Permeationspromotoren Diese bewirken häufig eine vorübergehende Schädigung der oberen Hautschichten, welche deren Einsatz problematisch machtTransdermal therapeutic systems are suitable for demanding the active ingredient through the skin in particular, possibly with the aid of penetration and / or permeation promoters. These often cause temporary damage to the upper layers of the skin, which makes their use problematic
DE 196 35 883 A1 beschreibt ein transdermales therapeutisches System einer Kombination von Estπol mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, bevorzugt solchen, welche die unterstutzende Wirkung von Estπol bei der Behandlung von Osteoporose, Arterosklerose und Herzinsuffizienz ausnutzen dazu zahlen beispielsweise Beta-Blocker und Ca-Antagonisten WO 95/22322 beschreibt ein transdermales therapeutisches System zur Applikation von Sexualsteroiden welches im Falle von Estπol Penetrationsverstarker und Kπstallisationsinhibitoren enthalt Diese Systeme sind für eine intraαermale Anwendung unbrauchbar da das Ziel dieser Systeme sein soll den Wirkstoff systemisch verfugbar zu machenDE 196 35 883 A1 describes a transdermal therapeutic system of a combination of Estπol with one or more further active ingredients, preferably those which take advantage of the supportive effect of Estπol in the treatment of osteoporosis, arterosclerosis and heart failure, for example beta blockers and Ca antagonists WO 95/22322 describes a transdermal therapeutic system for the application of sex steroids which, in the case of Estπol, contains penetration enhancers and installation inhibitors. These systems are unusable for intra-oral use since the aim of these systems is to make the active ingredient systemically available
Dagegen beschreibt WO 93/18774 die Verwendung von Estπol zur Herstellung eines transdermalen den Wirkstoff kontinuierlich freisetzenden Arzneimittels zur Behandlung von klimakteπscher Osteoporose Hierbei wird eine galenische Formulierung offenbart welche die vollständige systemische Verfügbarkeit von Estπol gewahrleistetIn contrast, WO 93/18774 describes the use of Estπol for the production of a transdermal drug continuously releasing the active ingredient for the treatment of climactic osteoporosis. Here, a pharmaceutical formulation is disclosed which ensures the complete systemic availability of Estπol
EP 0 765 663 A2 beschreibt die Verwendung von Dienogest oder eine Kombination von Dienogest und einem Estrogen zur Behandlung von Acne vulgaπs Seborrhoe Alopezie und Androgemsierungssymptomen der Frau mit einer pharmazeutischen Zubereitung, die lokal den Wirkstoff verfugbar macht und systemische Nebenwirkungen verhindert Ziel dieser Erfindung ist es jedoch, Dienogest lokal zur Verfugung zu stellen, wobei das Estrogen, wenn notig lediglich als unterstutzendes Agens zugesetzt werden sollEP 0 765 663 A2 describes the use of dienogest or a combination of dienogest and an estrogen for the treatment of acne vulgaπs seborrhea alopecia and androgen symptoms of women with a pharmaceutical preparation which makes the active ingredient available locally and prevents systemic side effects. However, the object of this invention is, however To provide dienogest locally, the estrogen, if necessary, only to be added as a supporting agent
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es eine pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung zu schaffen, bei der die Hormone in den oberen Hautschichten gehalten werden und wobei die Hormone keine systemische Wirkung aufweisenThe object of the present invention is to provide a pharmaceutical or cosmetic composition in which the hormones are kept in the upper layers of the skin and the hormones have no systemic effect
Die Aufgabe wird dadurch gelost, daß eine pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung zur lokalen, iπtradermalen Applikation von Estrogenen, enthaltend mindestens ein Estrogen in Kombination mit einem Strukturbildner in einer gemeinsamen Matrix geschaffen wirdThe object is achieved in that a pharmaceutical or cosmetic composition for local, intradermal application of estrogens containing at least one estrogen in combination with a structuring agent is created in a common matrix
Unter dem Begriff „Estrogen" werden in der vorliegenden Erfindung steroidale oder nichtsteroidale Substanzen die das Wachstum der Genitalorgane stimulieren, die weibliche Sexualcharakteπstika entwickeln und die ein ruhendes Endometnum mehr oder weniger prolifeπeren können insbesondere Human-Estrogene, wie Estron, Estradiol, Estratnol, Equiden-Estrogene wie Equihn 17 -Estradιol Phytoestrogene wie Rhaponticin, verstanden Besonders vorteilhaft ist es wenn das Estrogen ein synthetisches oder biogenes Estrogen oder eine Verbindung ist welche eine der vorgenannten Verbindungen nach Applikation rasch abspaltet beispielsweise verestertes Estrogen wie Estradiolvalerat oder -benzoat Estrogensulfamat konjugiertes Estrogen wie Estronsulfat oder Estπolglukuroπid oder ein Gemisch naturlicher und/oder synthetischer Estrogene darstellt, wie beispielsweise ein Extrakt aus bestimmten PalmkernenIn the present invention, the term “estrogen” refers to steroidal or non-steroidal substances which stimulate the growth of the genital organs, which develop female sexual characteristics and which can more or less proliferate a resting endometnum, in particular human estrogens such as estrone, estradiol, estratnol, equine Estrogens such as Equihn 17 -estradιol, phytoestrogens such as rhaponticin, understood It is particularly advantageous if the estrogen is a synthetic or biogenic estrogen or a compound which closes off one of the abovementioned compounds rapidly after application, for example esterified estrogen such as estradiol valerate or benzoate, estrogen sulfamate conjugated estrogen such as estrone sulfate or estolol glucuride or a mixture of natural and / or synthetic estrogens , such as an extract from certain palm kernels
Erfindungsgemaß besonders bevorzugt ist es daß das Estrogen Estπol oder α- oder ß- Estradiol ist oder eine Verbindung ist welche eine der vorgenannten Verbindungen nach Applikation rasch abspaltetAccording to the invention, it is particularly preferred that the estrogen is estπol or α- or β-estradiol or is a compound which rapidly cleaves one of the abovementioned compounds after application
Die erfmdungsgemaße Zusammensetzung ist ferner dadurch gekennzeichnet daß der Strukturbildner beispielsweise ausgewählt ist aus Saccharose Lactose Mannitol, Mannitose, Bernsteinsaure oder einer Mischung der vorgenannten StoffeThe composition according to the invention is further characterized in that the structuring agent is selected, for example, from sucrose lactose mannitol, mannitose, succinic acid or a mixture of the aforementioned substances
Besonders vorteilhaft ist es, daß die Matrix eine molekulardisperse Verteilung des Estrogens in einem Strukturbildner ist, wobei der Strukturbildner beispielsweise ausgewählt ist aus Saccharose, Lactose, Mannitol, Mannitose Bernsteinsaure oder einer Mischung der vorgenannten StoffeIt is particularly advantageous that the matrix is a molecularly disperse distribution of the estrogen in a structuring agent, the structuring agent being selected, for example, from sucrose, lactose, mannitol, mannitose succinic acid or a mixture of the aforementioned substances
Erfindungsgemaß bevorzugt ist es ferner, daß die molekulardisperse Verteilung zusatzlich einen Hilfsstoff enthalt welcher beispielsweise ausgewählt ist aus Polyethylenglycolen Polyvinylpyrrolidonen Cellulosedeπvaten oder deren MischungenIt is further preferred according to the invention that the molecularly disperse distribution additionally contains an auxiliary which is selected, for example, from polyethylene glycols, polyvinylpyrrolidones, cellulose derivatives or mixtures thereof
Erfindungsgemaß ist es auch, daß die Matrix in einer für die intradermale Anwendung geeigneten Grundlage, wie beispielsweise Cremes Salben, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder anderen halbfesten Systemen gelost suspendiert oder emulgiert istIt is also in accordance with the invention that the matrix is suspended or emulsified in a base suitable for intradermal use, such as creams, ointments, emulsions, suspensions, gels or other semi-solid systems
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemaßen Zusammensetzung zur Hersteilung eines Arzneimittels, beispielsweise von Cremes Salben, Emulsionen Suspensionen Gelen oder anderen halbfesten Systemen, zur Behandlung von Hautalterung und zur Faltenreduktion der Haut Es kommt also vor allem darauf an. die systemische Wirkung der Hormone (Estrogene) so gering wie möglich zu halten. Die systemische Verfügbarkeit ist in diesem Falle eine Wirkung, die für die lokale Anwendung in der Haut unerwünscht ist.Another object of the present invention is the use of the composition according to the invention for the manufacture of a medicament, for example creams, ointments, emulsion suspensions, gels or other semi-solid systems, for the treatment of skin aging and for the reduction of wrinkles in the skin So the most important thing is. to keep the systemic effects of the hormones (estrogens) as low as possible. In this case, the systemic availability is an effect which is undesirable for local application in the skin.
Im Gegensatz zu den Zubereitungen des Standes der Technik bewirkt die erfindungsgemäße Zusammensetzung zwar die Permeation von Estrogenen durch die Haut hindurch, aber eine hohe systemische Verfügbarkeit und Wirkung tritt nicht auf.In contrast to the preparations of the prior art, the composition according to the invention effects the permeation of estrogens through the skin, but there is no high systemic availability and action.
Die vorliegende Erfindung löst somit in hervorragender Weise die Aufgabe eine pharmazeutische oder kosmetische Zubereitung zur Verfügung zu stellen, welche Hormone, vorzugsweise Estriol, α- und ß-Estradiol, in ausreichendem Maße in die Haut eindringen läßt (Penetration) und gleichzeitig das Hormon in den oberen Hautschichten als Depot fixiert, so daß die Hormone die Haut nicht vollständig durchdringen (Permeation). Dadurch ist es überraschenderweise möglich, Alterungserscheinungen der Haut bzw. Faltenbildung zurückzudrängen oder den Status quo zu bewahren.The present invention thus excellently achieves the object of providing a pharmaceutical or cosmetic preparation which allows hormones, preferably estriol, α- and β-estradiol, to penetrate the skin to a sufficient extent (penetration) and at the same time the hormone in the upper layers of skin fixed as a depot so that the hormones do not penetrate the skin completely (permeation). This makes it surprisingly possible to suppress signs of aging of the skin or wrinkles or to preserve the status quo.
Der Grundgedanke der Erfindung besteht darin, daß durch die erfiπdungsgemäße Zubereitung Wasser in den oberen Schichten der Haut angereichert wird, das als Depot für die Hormone dient. Dadurch scheint eine lokale Wirksamkeit ermöglicht zu werden, jedoch gleichzeitig ein Durchdringen der Haut und damit eine systemische Wirkung ausgeschlossen.The basic idea of the invention is that the preparation according to the invention enriches water in the upper layers of the skin, which serves as a depot for the hormones. This seems to enable local effectiveness, but at the same time renders penetration of the skin and thus a systemic effect impossible.
In einer Vielzahl systematischer Untersuchungen mit den für eine Beeinflussung des Hautdurchtritts bekannten Stoffen wurde gefunden, daß in jedem Falle der Anwendung dieser Stoffe auch der Hautdurchtritt und damit die systemische Verfügbarkeit gefördert wird. Überraschenderweise zeigte sich, daß spezielle Strukturbildner geeignet sind, Hormone in der Haut anzureichern. Die Hormone werden zunächst mit den Strukturbildnern in eine gemeinsame Matrix gebracht. Hierzu sind gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe erforderlich. Aus der Matrix aus Hormon und Strukturbildner und gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen wird mit einem geeigneten Dispersioπsmittel die pharmazeutische oder kosmetische Zubereitung hergestellt. Als pharmazeutische oder kosmetische Zubereitung kommen Cremes, Salben, Emulsionen, Suspensionen, Gele und ähnliche halbfeste Systeme in Frage. Zur Herstellung dieser Matrix werden an sich bekannte Technologien wie Sprühtrocknung, oder Sprüheinbettung verwendet. Es ist bekannt, daß Strukturbildner der Wasserstruktur, zu denen beispielsweise Saccharose, Lactose oder Mannitol gehören, nach Hüttenrauch und Fricke [Hüttenrauch et al., Pharmazie 40, H. 6. 1985] die Wasserstruktur dahingehend beeinflussen können, daß aufgrund der Erhöhung des Ordnungsgrades des Wassers dieses hydrophobisiert wird. Das hat zur Folge, daß in die Haut eindringendes Wasser durch diese Substanzen in den oberen lipophilen Hautschichten, speziell in den "intercellular Spaces" gehalten werden kann. Dieses "Depot"' führt zu einem Feuchthalten und gleichzeitigen Straffen der behandelten Haut.In a large number of systematic investigations with the substances known for influencing the passage of the skin, it was found that in each case the use of these substances also the passage of the skin and thus the systemic availability is promoted. Surprisingly, it was found that special structuring agents are suitable for accumulating hormones in the skin. The hormones are first brought into a common matrix with the structure formers. This may require additional auxiliaries. The pharmaceutical or cosmetic preparation is produced from the matrix of hormone and structuring agent and optionally other auxiliaries using a suitable dispersant. Creams, ointments, emulsions, suspensions, gels and similar semi-solid systems can be used as pharmaceutical or cosmetic preparations. Technologies known per se, such as spray drying or spray embedding, are used to produce this matrix. It is known that structure formers of the water structure, which include, for example, sucrose, lactose or mannitol, according to Hüttenrauch and Fricke [Hüttenrauch et al., Pharmazie 40, H. 6. 1985] can influence the water structure in that due to the increase in the degree of order the water is hydrophobized. As a result, water penetrating the skin can be kept in the upper lipophilic skin layers, especially in the "intercellular spaces", by these substances. This "depot" leads to the moisturizing and simultaneous tightening of the treated skin.
Diese verstärkte Einlagerung von Wasser in die Haut kann mit hochauflösender NMR-Bildgebung nachgewiesen werden. Es gelang, nach Auftragen einer erfindungsgemäßen Zubereitung, die eine Matrix aus Hormon und einem geeigneten Strukturbildner enthält, das Bild gemäß Figur 1 zu erhalten. Im Vergleich der Seiten des Fingers links oben (L) und rechts unten (R) zeigt Fig. 1 , daß durch die erfindungsgemäße Zubereitung in verstärktem Maße Wasser in die oberen Hautschichten eingelagert wird, wodurch hier ein Hormondepot entsteht. Die hellen Bereiche der dargestellten Fingerkuppe (R) zeigen eine deutlich erhöhte Signalintensität der Protonenspindichten in den Hautarealen, die mit der Creme, die Strukturbildner enthält, behandelt wurden. Die dunklen Bereiche (L) zeigen eine Vergleichszubereitung ohne Strukturbildner, bei der die Wassereinlagerung nicht geschieht und das Hormon nicht gespeichert wird. Durch Bestimmung der Hormonkonzentration in der Blutbahn konnte gezeigt werden, daß im Falle der Vergleichszubereitung (L) verstärkt Hormon die Haut durchdringt und damit systemisch verfügbar wird. Bei der Zubereitung mit Strukturbildner (R) liegen die Hormonkonzentrationen unter der Nachweisgrenze, das heißt hier verbleibt das Hormon im Hautdepot.This increased deposition of water in the skin can be demonstrated with high-resolution NMR imaging. After applying a preparation according to the invention which contains a matrix of hormone and a suitable structuring agent, the image according to FIG. 1 was obtained. In comparison of the sides of the finger at the top left (L) and bottom right (R), FIG. 1 shows that the preparation according to the invention stores more water in the upper layers of the skin, which results in a hormone depot. The light areas of the fingertip (R) shown show a significantly increased signal intensity of the proton spin densities in the skin areas, which were treated with the cream, which contains structuring agents. The dark areas (L) show a comparison preparation without a structuring agent, in which water is not stored and the hormone is not stored. By determining the hormone concentration in the bloodstream, it could be shown that in the case of the comparison preparation (L), hormone penetrates the skin to a greater extent and is therefore systemically available. When preparing with a structuring agent (R), the hormone concentrations are below the detection limit, which means that the hormone remains in the skin depot.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß also dadurch gelöst, daß Hormone, vorzugsweise Estrogene wie Estriol oder Estradiol mit einem Strukturbildner der Wasserstruktur in eine Matrix eingebracht werden. Dies kann in Form einer festen Dispersion, eines gesprühten Prämixes (Vormischung) oder einer Mischung beider Formen erfolgen. Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.The object is therefore achieved in that hormones, preferably estrogens such as estriol or estradiol, are introduced into a matrix with a structure-forming agent of the water structure. This can take the form of a solid dispersion, a sprayed premix (premix) or a mixture of both forms. The invention is illustrated by the following examples.
Beispiel 1example 1
Herstellung einer erfindungsgemäßen Zubereitung mit Estriol a) Herstellung der MatrixProduction of a preparation according to the invention with estriol a) Production of the matrix
Mittels Sprühtrocknung wird eine Matrix folgender Zusammensetzung hergestellt:A matrix of the following composition is produced by spray drying:
Estriol 2 MasseteileEstriol 2 parts by mass
Lactose 8 Masseteile Im Sprühprodukt ist Estriol gegenüber der Ausgangssubstanz partiell amorphisiert und hat eine Teilchengröße kleiner 8 μm (50 %). b) Herstellung der erfindungsgemäßen ZubereitungLactose 8 parts by mass In the spray product, estriol is partially amorphized compared to the starting substance and has a particle size smaller than 8 μm (50%). b) Preparation of the preparation according to the invention
Matrix 1 ,500 gMatrix 1, 500 g
Dequaliniumchlorid 0,025 gDequalinium chloride 0.025 g
Docusat-Natrium 0,200 gDocusate sodium 0.200 g
Propylenglycol 2,000 gPropylene glycol 2,000 g
Dimeticon 350 2,000 g selbstemulgierendes Glycerolmonostearat 5,000 g mittelkettige Triglyceride 5,000 gDimeticon 350 2,000 g self-emulsifying glycerol monostearate 5,000 g medium chain triglycerides 5,000 g
Softisan 601 35,000 gSoftisan 601 35,000 g
Nicotinamid 6,100 gNicotinamide 6.100 g
Aqua 43,175 gAqua 43.175 g
Beispiel 2Example 2
Herstellung einer erfindungsgemäßen Zubereitung mit Estradiol a) Herstellung der MatrixProduction of a preparation according to the invention with estradiol a) Production of the matrix
Mittels Sprühtrocknung wird eine Matrix folgender Zusammensetzung hergestellt: Estradiol 3 MasseteileA matrix of the following composition is produced by spray drying: Estradiol 3 parts by mass
Mannitol 7 Masseteile Im Sprühprodukt ist Estradiol gegenüber der Ausgangssubstanz partiell amorphisiert und hat eine Teilchengröße kleiner 8 μm (50 %). b) Herstellung der erfindungsgemäßen ZubereitungMannitol 7 parts by mass In the spray product, estradiol is partially amorphized compared to the starting substance and has a particle size of less than 8 μm (50%). b) Preparation of the preparation according to the invention
Matrix 1 ,25 gMatrix 1, 25 g
Polyacrlysäure 0,50 gPolyacrylic acid 0.50 g
Triethanolamin 0,50 gTriethanolamine 0.50 g
Ethanol 96 % 10.00 gEthanol 96% 10.00 g
Aqua ad 100,00 gAqua ad 100.00 g
Beispiel 3Example 3
Herstellung einer erfindungsgemäßen Zubereitung mit Estriol a) Herstellung der MatrixProduction of a preparation according to the invention with estriol a) Production of the matrix
Mittels Sprühtrocknung wird eine Matrix folgender Zusammensetzung hergestellt: Estriol 1 MasseteilA matrix of the following composition is produced by spray drying: Estriol 1 part by mass
Vinylpyrrolidon-Vinylacetat- 1 MasseteilVinyl pyrrolidone vinyl acetate - 1 part by weight
Copolymerisat 60/40 Lactose 8 MasseteileCopolymer 60/40 lactose 8 parts by weight
im Sprühprodukt ist Estriol gegenüber der Ausgangssubstanz amorphisiert und hat eine Teilchengröße kleiner 8 μm (50%). b) Herstellung der erfindungsgemäßen ZubereitungIn the spray product, estriol is amorphized compared to the starting substance and has a particle size of less than 8 μm (50%). b) Preparation of the preparation according to the invention
Matrix 5,00 g5.00 g matrix
Wollwachsalkoholsalbe ad 100,00 gWool wax alcohol ointment ad 100.00 g
Beispiel 4Example 4
Pharmakokinetik von Estriol nach Applikation einer erfindungsgemäßen Zubereitung gemäß Beispiel 1.Pharmacokinetics of estriol after application of a preparation according to the invention according to Example 1.
Die Figur 2 zeigt die Pharmakokinetik von Estriol aus einer erfindungsgemäßen Zubereitung gemäß Beispiel 1.FIG. 2 shows the pharmacokinetics of estriol from a preparation according to the invention according to Example 1.
Die in Fig. 2 dargestellten Blutspiegel zeigen deutlich, daß das systemisch verfügbare freie Estriol nach Anwendung einer erfindungsgemäßen Zubereitung gemäß Beispiel 1 im subtherapeutischen Bereich von nur bis zu 10 pg/ml liegt. Die Permeation ist somit sehr schwach ausgeprägt. Beispiel 5The blood levels shown in FIG. 2 clearly show that the systemically available free estriol after using a preparation according to the invention according to Example 1 is in the subtherapeutic range of only up to 10 pg / ml. The permeation is therefore very weak. Example 5
In vitro Bestimmung des Gehalts an Estriol in exzidierter Rindereuterhaut nach Applikation einer erfindungsgemäßen Zubereitung gemäß Beispiel 1.In vitro determination of the estriol content in excised bovine udder skin after application of a preparation according to the invention according to Example 1.
Auf die exzidierte Rindereuterhaut (Dicke: ca. 1 ,0 mm, Fläche: 1 ,77 cm2) wurde eine pharmazeutische bzw. kosmetischen Zubereitung gemäß Beispiel 1 aufgetragen, die 1 % Estriol enthielt. Es wurde die transdermale Permeation mittels gesamtpermeierter Masse Estriol in 48 Stunden und die Penetration mittels Gehalt an Estriol im behandelten Hautareal bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 3 dargestellt.A pharmaceutical or cosmetic preparation according to Example 1, which contained 1% estriol, was applied to the excised udder udder skin (thickness: approx. 1.0 mm, area: 1, 77 cm 2 ). The transdermal permeation was determined by means of the total permeated mass of estriol in 48 hours and the penetration by means of the content of estriol in the treated skin area. The results are shown in FIG. 3.
Figur 3 ist eine Darstellung der permeierten und penetrierten Masse Estriol.Figure 3 is a representation of the permeated and penetrated mass of estriol.
Die Masse Estriol, die in die Haut penetriert ist, ist nach 48 Stunden 50fach höher als diejenige, welche durch die Haut permeiert ist. The mass of estriol that has penetrated the skin is 50 times higher after 48 hours than that which has permeated through the skin.

Claims

Patentansprüche claims
1. Pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung zur lokalen, intradermalen Applikation von Estrogenen, enthaltend mindestens ein Estrogen in Kombination mit einem Strukturbildner in einer gemeinsamen Matrix.1. Pharmaceutical or cosmetic composition for local, intradermal application of estrogens, containing at least one estrogen in combination with a structuring agent in a common matrix.
2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das Estrogen ein synthetisches oder biogenes Estrogen oder eine Verbindung ist, welche eine der vorgenannten Verbindungen nach Applikation rasch abspaltet.2. Composition according to claim 1, characterized in that the estrogen is a synthetic or biogenic estrogen or a compound which rapidly cleaves one of the aforementioned compounds after application.
3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Estrogen Estriol oder Estradiol ist.3. Composition according to claim 2, characterized in that the estrogen is estriol or estradiol.
4. Zusammensetzung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Strukturbildner ausgewählt ist aus Saccharose, Lactose,4. Composition according to one of the preceding claims, characterized in that the structuring agent is selected from sucrose, lactose,
Mannitol, Mannitose, Bernsteinsäure oder einer Mischung der vorgenannten Stoffe.Mannitol, mannitose, succinic acid or a mixture of the aforementioned substances.
5. Zusammensetzung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix eine molekulardisperse Verteilung des Estrogens in einem Strukturbildner ist, wobei der Strukturbildner ausgewählt ist aus5. Composition according to one of the preceding claims, characterized in that the matrix is a molecularly disperse distribution of the estrogen in a structuring agent, the structuring agent being selected from
Saccharose, Lactose, Mannitol, Mannitose, Bernsteinsäure oder einer Mischung der vorgenannten Stoffe.Sucrose, lactose, mannitol, mannitol, succinic acid or a mixture of the aforementioned substances.
6. Zusammensetzung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die molekulardisperse Verteilung zusätzlich einen Hilfsstoff enthält, welcher ausgewählt ist aus Polyethylenglycolen, Polyvinylpyrrolidonen, Cellulosederivaten oder deren Mischungen.6. Composition according to one of the preceding claims, characterized in that the molecularly disperse distribution additionally contains an auxiliary which is selected from polyethylene glycols, polyvinylpyrrolidones, cellulose derivatives or mixtures thereof.
7. Zusammensetzung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix in einer für die intradermaleπ Anwendung geeigneten Grundlage, nämlich Cremes, Salben, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder anderen halbfesten Systemen gelöst, suspendiert oder emulgiert ist. Verwendung der Zusammensetzung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche zur Herstellung von Cremes, Salben, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder anderen halbfesten Systemen zur Behandlung von Hautalterung und zur Faltenreduktion der Haut. 7. Composition according to one of the preceding claims, characterized in that the matrix is dissolved, suspended or emulsified in a base suitable for intradermaleπ application, namely creams, ointments, emulsions, suspensions, gels or other semi-solid systems. Use of the composition according to one of the preceding claims for the production of creams, ointments, emulsions, suspensions, gels or other semi-solid systems for the treatment of skin aging and for the reduction of wrinkles in the skin.
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