EP1150958A1 - Substituted pyrazole carboxylic acids used to combat anaemias - Google Patents

Substituted pyrazole carboxylic acids used to combat anaemias

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Publication number
EP1150958A1
EP1150958A1 EP00910605A EP00910605A EP1150958A1 EP 1150958 A1 EP1150958 A1 EP 1150958A1 EP 00910605 A EP00910605 A EP 00910605A EP 00910605 A EP00910605 A EP 00910605A EP 1150958 A1 EP1150958 A1 EP 1150958A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
anemia
general formula
carboxylic acids
substituted
trifluoromethyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00910605A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Jürgen Stoltefuss
Gabriele Bräunlich
Berthold Hinzen
Thomas Krämer
Josef Pernerstorfer
Thomas STÜDEMANN
Ulrich Nielsch
Martin Bechem
Emanuel Lohrmann
Christoph Gerdes
Michael Sperzel
Klemens Lustig
Lorenz Mayr
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to substituted pyrazole carboxylic acids, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular for combating and preventing anemia.
  • EPO Erythropoietin
  • the EPO levels in the blood are usually low, but if the O 2 content in the blood drops, there is an increase in EPO synthesis and therefore an increase in EPO levels in the blood. As a result, the hematopoiesis is stimulated and the hematocrit increases. This leads to an increase in the O 2 transport capacity in the blood. If the number of erythrocytes is sufficient to transport enough O 2 , the EPO blood concentration drops again.
  • a lack of oxygen supply can have a number of causes, e.g. severe blood loss, longer stays at high altitudes, but also
  • Rh EPO recombinant human (rh) EPO stimulates erythropoiesis and has therefore been used in the treatment of severe anemias. Rh EPO is also used to increase the body's own blood cells in order to reduce the need for foreign blood transfusions.
  • rh EPO Convulsions and cerebral or myocardial infarction due to thrombosis. Furthermore, rh EPO is not available orally and must therefore be administered ip, iv or subcutaneously, which limits its use to the therapy of severe anemia.
  • pyrazoles are described in publication WO 97/19039.
  • the pyrazole derivatives are synthesized on the solid phase. After cleavage, pyrazole phenyl carboxamides are obtained.
  • the present invention relates to substituted pyrazole carboxylic acids of the general formula (I)
  • A, D, E and G are the same or different and stand for hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or for (C, -C 6 ) -alkyl or for (C j -C 6 ) -alkoxy,
  • R ' represents hydrogen or (C, -C 6 ) alkyl
  • R 2 is naphthyl or a 5- to 6-membered aromatic, optionally benzocondensed heterocycle with up to 3 heteroatoms from the S series,
  • N and / or O which are optionally up to 3 times the same or different, are substituted by halogen, (C, -C 6 ) -alkyl, (C r C 6 ) -alkoxy, trifluoromethoxy or trifluoromethyl, or by phenyl is in the 4-position for ring attachment by halogen, (C, - C 6 ) -alkyl, (C r C 6 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, nitro, phenyl or dimethylamino or in 2-position for ring attachment by Halogen or in the 2,4-position, 3,4-position or 2,5-position for ring attachment must be substituted by halogen,
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the enantiomers and the diastereomers and their respective mixtures.
  • the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Salts which can be mentioned are salts with customary bases, such as, for example, alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium or magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic Amines such as diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine, N-methylmo holin, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium or magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic Amines such as diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine, N-methylmo holin, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methylpiperidine.
  • (C r C 6 ) alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • (C r C 6 ) alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or N is, for example, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl or imidazolyl.
  • Pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, furyl and thienyl are preferred.
  • a 5- to 6-membered aromatic benzocondensed heterocycle with up to 3 heteroatoms from the S, O and / or N series represents, for example, benzothiophene, quinoline, indole or benzofuran. Benzothiophene and quinoline are preferred.
  • A, D, E and G are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or trifluoromethyl, R 1 represents hydrogen or methyl,
  • R 2 represents optionally benzo-condensed furyl, thienyl or pyridyl, which may be up to 2 times identical or different due to fluorine, chlorine,
  • Methyl, methoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy are substituted, or represents phenyl which is in the 4-position for ring attachment by fluorine, chlorine, methyl, methoxy, trifluoromethoxy, nitro, phenyl, dimethylamino or trifluoromethyl or in the 2-position for ring attachment
  • Fluorine or chlorine or in the 3-position for ring attachment must be substituted by fluorine, chlorine or trifluoromethyl or in the 2,4-, 3,4- or 2,5-position for ring attachment by fluorine or chlorine,
  • A, D, E and G stand for hydrogen
  • R 1 represents methyl
  • R 2 stands for thienyl or pyridyl, or stands for phenyl which must be substituted in the 4-position for ring attachment by fluorine, chlorine, methyl, methoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy,
  • R 3 represents a (C, -C 4 ) alkyl radical
  • R 1 has the meaning given above
  • R 2 has the meaning given above
  • R 4 represents a (C r C 4 ) alkyl chain
  • R 2 and R 4 have the meaning given above
  • R 2 and R 4 have the meaning given above
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for processes [A] and [B].
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1, 2-dichloroethylene or trichlorethylene, hydrocarbon such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, acetonitrile or alcohol , 2-propanol, tetrahydrofuran or DMSO. It is also possible to use mixtures of the solvents. Tetrahydrofuran, ethanol and DMSO are particularly preferred.
  • customary acidic and basic catalysts preferably acidic catalysts (e.g. para-toluenesulfonic acid), are suitable for the reaction of the aldehyde with acetophenone described under [B].
  • acidic catalysts e.g. para-toluenesulfonic acid
  • the aforementioned reactions generally take place in a temperature range from -78 ° C. to the reflux temperature, preferably from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the aforementioned reactions can be carried out under normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the saponification of the carboxylic acid esters is carried out by customary methods by treating the esters in inert solvents with customary bases or acids, and in the case of basic saponification, the salts which initially arise can be converted into the free carboxylic acids by treatment with acid.
  • the usual inorganic bases are suitable as bases for the saponification. These preferably include alkali hydroxides or alkaline earth hydroxides such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate. Sodium hydroxide or lithium hydroxide are particularly preferably used.
  • Suitable solvents for the saponification are water or the organic solvents customary for saponification. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, or dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. Alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol are particularly preferably used.
  • the saponification is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to + 100 ° C., preferably from 0 ° C. to + 80 ° C.
  • the saponification is generally carried out at normal pressure. But it is also possible to work under negative pressure or overpressure (e.g. from 0.5 to 5 bar).
  • the base or the acid is generally used in an amount of 1 to 3 mol, preferably 1 to 2 mol, based on 1 mol of the ester.
  • Molar amounts of the reactants are particularly preferably used.
  • the compounds of the general formulas (II) and (VII) are known per se or can be prepared by customary methods [cf. Erne, D. et al., Helv. Chim. Acta 62: 994-1006 (1979); Hasegawa, E. et al. J. Org. Chem. 56 (1991), 1631-1635; Watanabe, Kenichi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 55 (1988) 3208-3211].
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention have an unforeseeable, valuable spectrum of pharmacological activity and are therefore suitable for the treatment and prophylaxis of diseases. They can preferably be used in pharmaceuticals for the treatment and prophylaxis of anemia, such as, for example, premature anemia, anemia in chronic renal failure, anemia after chemotherapy and anemia in HIV patients, and thus also for the treatment of severe anemia. Even with completely intact endogenous EPO production, additional stimulation of erythropoiesis can be induced by the administration of the compounds according to the invention, which can be used in particular in autologous blood donors.
  • the application is preferably oral, transdermal or parenteral. Oral application is very particularly preferred, in which there is a further advantage over the therapy of anemias with rh-EPO known from the prior art.
  • the compounds according to the invention act in particular as erythropoietin
  • Erythropoietin sensitizers are compounds which are capable of influencing the effect of the EPO present in the body so efficiently that erythropoiesis is increased, in particular that the oxygen supply is improved. Surprisingly, they are orally active, which significantly improves and at the same time simplifies the therapeutic use with the exclusion or reduction of the known side effects.
  • the present invention thus also relates to the use of EPO
  • Sensitizers for the stimulation of erythropoiesis in particular for the prophylaxis and / or treatment of anemia, preferably severe anemia such as premature anemia, anemia in the case of chronic renal failure, anemia after chemotherapy or anemia in HIV patients.
  • EPO sensitizers are also used in the case of completely intact endogenous EPO production. Additional stimulation of erythropoiesis into consideration, which can be used in particular in autologous blood donors.
  • the compounds according to the invention thus enable efficient stimulation of erythropoiesis and consequently prophylaxis or therapy of anemia which intervenes before the stage in which the conventional treatment methods with EPO are used. This is because the compounds according to the invention allow an effective influence on the body's own EPO, whereby the direct administration of EPO with the associated disadvantages can be avoided.
  • the present invention therefore furthermore relates to medicaments and pharmaceutical compositions which comprise at least one compound of the general
  • anemia such as e.g. Premature anemia, anemia with chronic renal failure, anemia after chemotherapy or anemia in HIV patients.
  • CD34-positive cells from this cell fraction were analyzed using a commercial purification process (CD34 multisort kit from Miyltenyi) isolated.
  • CD34 positive cells (6000-10000 cells / ml) were in stem cell medium (0.9% methyl cellulose, 30% calf serum, 1% albumin (bovine), 100 ⁇ M 2-mercaptoethanol and 2 mM L-glutamine) from StemCell Technologies Inc. resuspended. 10 mU / ml human erythropoietin, 10 ng / ml human IL-3 and 0-10 ⁇ M test substance were added. 500 ⁇ l / well (24-well plates) were cultivated for 14 days at 37 ° C. in 5% CO 2 , 95% air.
  • Cultures were diluted with 20 ml 0.9% w / v ⁇ aCl solution, centrifuged for 15 min at 600xg and resuspended in 200 ⁇ l 0.9% w / v ⁇ aCl.
  • 50 ⁇ l of the cell suspension were pipetted into 10 ⁇ l benzidine staining solution (20 ⁇ g benzidine in 500 ⁇ l DMSO, 30 ⁇ l H 2 O 2 and 60 ⁇ l conc. Acetic acid). The number of blue cells was counted microscopically.
  • mice Normal mice are treated with test substances over several days. The
  • Preferred solvents are Solutol / DMSO / sucrose NaCl solution or glycofurol.
  • approx. 70 ⁇ l of blood are collected several times by puncturing the retroorbital vein plexus taken with a hematocrit capillary. The samples are centrifuged and the hematocrit determined by manual reading. The primary parameter is the hematocrit increase compared to the baseline value of the treated animals compared to the change in the hematocrit in the placebo control (double standardized value).
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. in the case of the use of water as a diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, in particular perlingually or intravenously.
  • Type of its formulation and the time or interval at which the sales submission takes place In some cases it may be sufficient to make do with less than the above-mentioned minimum quantity, while in other cases the above-mentioned upper limit must be exceeded. In the case of application of larger quantities, it may be advisable to distribute them in several single doses over the day.

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Abstract

The invention relates to methods for the production of substituted pyrazole carboxylic acids of general formula (I). The key step is cyclization with hydrazines followed by saponification. The substituted pyrazole carboxylic acids are used as medicaments, especially as medicaments in the treatment and prophylaxis of anaemias.

Description

SUBSTITUIERTE PYRAZOLCARBONSÄUREN ZUR BEKÄMPFUNG VONSUBSTITUTED PYRAZOLIC CARBONIC ACIDS TO COMBAT
ANÄMIENANIMATE
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Pyrazolcarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Be- kämpfung und Prophylaxe von Anämien.The present invention relates to substituted pyrazole carboxylic acids, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular for combating and preventing anemia.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr 34 000 Da. Über 90 % der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort produzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO dieErythropoietin (EPO) is a glycoprotein with a molecular weight of approximately 34,000 Da. Over 90% of EPO synthesis takes place in the kidney, and the EPO produced there is secreted into the blood. The primary physiological function of EPO is the regulation of erythropoiesis in the bone marrow. There EPO stimulates the
Proliferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.Proliferation and maturation of erythroid progenitor cells.
Die EPO-Spiegel im Blut sind normalerweise niedrig, sinkt aber der O2-Gehalt des Blutes ab, dann kommt es zu einem Anstieg der EPO-Synthese und dadurch auch zu einem Anstieg der EPO-Spiegel im Blut. Dies hat zur Folge, daß die Hämatopoese stimuliert wird und daß der Hämatokrit steigt. Hierdurch kommt es zu einer Steigerung der O2-Transportkapazität im Blut. Wenn die Erythrozytenzahl ausreicht, um genügend O2 zu transportieren, dann fällt die EPO-Blutkonzentration wieder ab. Eine mangelnde Sauerstoffversorgung (Hypoxie) kann eine Reihe von Ursachen haben, z.B. starker Blutverlust, längerer Aufenthalt in großen Höhen, aber auchThe EPO levels in the blood are usually low, but if the O 2 content in the blood drops, there is an increase in EPO synthesis and therefore an increase in EPO levels in the blood. As a result, the hematopoiesis is stimulated and the hematocrit increases. This leads to an increase in the O 2 transport capacity in the blood. If the number of erythrocytes is sufficient to transport enough O 2 , the EPO blood concentration drops again. A lack of oxygen supply (hypoxia) can have a number of causes, e.g. severe blood loss, longer stays at high altitudes, but also
Niereninsuffizienz oder Knochenmarksuppression.Renal failure or bone marrow suppression.
Es ist bekannt, daß rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese stimuliert und somit in der Therapie von schweren Anämien Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereigenen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.It is known that recombinant human (rh) EPO stimulates erythropoiesis and has therefore been used in the treatment of severe anemias. Rh EPO is also used to increase the body's own blood cells in order to reduce the need for foreign blood transfusions.
Jedoch sind starke Nebenwirkungen, die bei der Gabe von rh EPO auftreten, bekannt. Dazu gehören die Entstehung und Verstärkung des Bluthochdrucks, Verur- sachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch-klonischenHowever, strong side effects that occur when rh EPO is administered are known. These include the development and exacerbation of high blood pressure, causing symptoms similar to encephalopathy to tonic-clonic symptoms
Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen. Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muß daher i.p., i.v. oder subcutan appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämie begrenzt ist.Convulsions and cerebral or myocardial infarction due to thrombosis. Furthermore, rh EPO is not available orally and must therefore be administered ip, iv or subcutaneously, which limits its use to the therapy of severe anemia.
Substituierte Pyrazole sind in der Publikation WO 97/19039 beschrieben. Die Synthese der Pyrazol-Derivate erfolgt an der festen Phase. Nach Abspaltung erhält man Pyrazolphenyl-Carbonsäureamide.Substituted pyrazoles are described in publication WO 97/19039. The pyrazole derivatives are synthesized on the solid phase. After cleavage, pyrazole phenyl carboxamides are obtained.
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (I)The present invention relates to substituted pyrazole carboxylic acids of the general formula (I)
in welcher in which
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C,-C6)-Alkyl oder für (Cj-C6)-Alkoxy stehen,A, D, E and G are the same or different and stand for hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or for (C, -C 6 ) -alkyl or for (C j -C 6 ) -alkoxy,
R' für Wasserstoff oder für (C,-C6)-Alkyl steht,R 'represents hydrogen or (C, -C 6 ) alkyl,
R2 für Naphthyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S,R 2 is naphthyl or a 5- to 6-membered aromatic, optionally benzocondensed heterocycle with up to 3 heteroatoms from the S series,
N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Halogen, (C,-C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethoxy oder Tri- fluormethyl substituiert sind, oder für Phenyl steht, das in 4-Position zur Ringanknüpfung durch Halogen, (C,- C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Nitro, Phenyl oder Dimethylamino oder aber in 2-Position zur Ringanknüpfung durch Halogen oder aber in 2,4-Position, 3,4-Position oder 2,5-Position zur Ringanknüpfung durch Halogen substituiert sein muß,N and / or O, which are optionally up to 3 times the same or different, are substituted by halogen, (C, -C 6 ) -alkyl, (C r C 6 ) -alkoxy, trifluoromethoxy or trifluoromethyl, or by phenyl is in the 4-position for ring attachment by halogen, (C, - C 6 ) -alkyl, (C r C 6 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, nitro, phenyl or dimethylamino or in 2-position for ring attachment by Halogen or in the 2,4-position, 3,4-position or 2,5-position for ring attachment must be substituted by halogen,
und ihre Tautomeren sowie die jeweiligen Salze.and their tautomers and the respective salts.
Im Fall, daß R1 für Wasserstoff steht, erhält man Tautomere der FormelnIf R 1 is hydrogen, tautomers of the formulas are obtained
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch die Diastereomeren und deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.Depending on the substitution pattern, the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers). The invention relates to both the enantiomers and the diastereomers and their respective mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfmdungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfmdungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon- säuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom- wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids. For example, particular preference is given to Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmo holin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl- piperidin.Salts which can be mentioned are salts with customary bases, such as, for example, alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium or magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic Amines such as diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine, N-methylmo holin, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methylpiperidine.
(CrC6)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso- propyl, tert.Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.(C r C 6 ) alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms. A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl. A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
(CrC6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein gerad- kettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.(C r C 6 ) alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.A 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or N is, for example, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl or imidazolyl. Pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, furyl and thienyl are preferred.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Benzothiophen, Chinolin, Indol oder Benzofuran. Bevorzugt sind Benzothiophen und Chinolin.A 5- to 6-membered aromatic benzocondensed heterocycle with up to 3 heteroatoms from the S, O and / or N series represents, for example, benzothiophene, quinoline, indole or benzofuran. Benzothiophene and quinoline are preferred.
Bevorzugt sind erfmdungsgemäßeVerbindungen der allgemeinen Formel (I),Compounds of the general formula (I) according to the invention are preferred,
in welcherin which
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen, R1 für Wasserstoff oder für Methyl steht,A, D, E and G are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or trifluoromethyl, R 1 represents hydrogen or methyl,
R2 für gegebenenfalls benzokondensiertes Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor,R 2 represents optionally benzo-condensed furyl, thienyl or pyridyl, which may be up to 2 times identical or different due to fluorine, chlorine,
Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sind, oder für Phenyl steht, das in der 4-Position zur Ringanknüpfung durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethoxy, Nitro, Phenyl, Dimethylamino oder Trifluormethyl oder aber in 2-Position zur Ringanknüpfung durch Fluor oder Chlor oder aber in 3-Position zur Ringanknüpfung durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl oder aber in 2,4-, 3,4- oder 2,5-Position zur Ringanknüpfung durch Fluor oder Chlor substituiert sein muß,Methyl, methoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy are substituted, or represents phenyl which is in the 4-position for ring attachment by fluorine, chlorine, methyl, methoxy, trifluoromethoxy, nitro, phenyl, dimethylamino or trifluoromethyl or in the 2-position for ring attachment Fluorine or chlorine or in the 3-position for ring attachment must be substituted by fluorine, chlorine or trifluoromethyl or in the 2,4-, 3,4- or 2,5-position for ring attachment by fluorine or chlorine,
und deren Salze und deren Tautomere.and their salts and their tautomers.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),Compounds of the general formula (I) according to the invention are particularly preferred
in welcherin which
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,A, D, E and G stand for hydrogen,
R1 für Methyl steht,R 1 represents methyl,
R2 für Thienyl oder Pyridyl steht, oder für Phenyl steht, das in 4-Position zur Ringanknüpfung durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein muß,R 2 stands for thienyl or pyridyl, or stands for phenyl which must be substituted in the 4-position for ring attachment by fluorine, chlorine, methyl, methoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy,
und deren Salze. Ganz besonders bevorzugt sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen:and their salts. The compounds listed in the following table are very particularly preferred:
und deren Salze. Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, die dadurch gekennzeichnet sind, daßand their salts. In addition, processes for the preparation of the compounds of the general formula (I) according to the invention were found, which are characterized in that
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II),[A] compounds of the general formula (II),
in welcherin which
A, D, E, G, und R die oben angegebene Bedeutung habenA, D, E, G, and R have the meaning given above
undand
R3 für einen (C,-C4)- Alkylrest steht,R 3 represents a (C, -C 4 ) alkyl radical,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)with compounds of the general formula (III)
H,N^ R1 H, N ^ R 1
(III)(III)
in welcherin which
R1 die oben angegebene Bedeutung hatR 1 has the meaning given above
in inerten Lösemitteln umgesetzt werden und die erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (IV) in welcherare reacted in inert solvents and the esters of the general formula (IV) obtained in which
A, D, E, G, R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,A, D, E, G, R, R and R have the meaning given above,
durch geeignete Trennmethoden abgetrennt und zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I) verseift werden,separated by suitable separation methods and saponified to carboxylic acids of the general formula (I),
wobei im Fall, daß R1 für H steht, vor der Trennung und Verseifung durch N- Alkylierung isomere Gemische mit R1 ≠ H hergestellt werden, die anschließend durch geeignete Trennmethoden in Verbindungen der Formel (I) mit R1 für (C,-C6)-Alkyl getrennt und danach verseift werden,in the event that R 1 is H, isomeric mixtures with R 1 ≠ H are prepared before the separation and saponification by N-alkylation, which are then separated by suitable separation methods in compounds of the formula (I) with R 1 for (C, - C 6 ) -alkyl are separated and then saponified,
oderor
[B] im Fall, daß R1 für Methyl steht, Aldehyde der Formel (V)[B] if R 1 is methyl, aldehydes of the formula (V)
in welcherin which
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,R 2 has the meaning given above,
mit Acetophenonen der allgemeinen Formel (VI) in welcherwith acetophenones of the general formula (VI) in which
R4 für eine (CrC4)-Alkylkette steht,R 4 represents a (C r C 4 ) alkyl chain,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt werdenoptionally implemented in the presence of a catalyst
und die entstehenden Verbindungen der Formel (VII)and the resulting compounds of formula (VII)
in welcher in which
R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,R 2 and R 4 have the meaning given above,
mit Methylhydrazin zu Verbindungen der Formel (VIII)with methylhydrazine to give compounds of the formula (VIII)
in welcherin which
R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,R 2 and R 4 have the meaning given above,
umgesetzt werden aus denen durch Hydrolyse wie oben beschrieben die Verbindungen der Formel (I) mit R1 = Methyl erhalten werden.be implemented from which the compounds of formula (I) with R 1 = methyl are obtained by hydrolysis as described above.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispiel- haft erläutert werden:The methods according to the invention can be explained by way of example using the following formula schemes:
[A][A]
[B][B]
Als Lösemittel für die Verfahren [A] und [B] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu ge- hören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1 ,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclo- hexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, 2-Pro- panol, Tetrahydrofuran oder DMSO. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Ethanol und DMSO.Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for processes [A] and [B]. For this hear halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1, 2-dichloroethylene or trichlorethylene, hydrocarbon such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, acetonitrile or alcohol , 2-propanol, tetrahydrofuran or DMSO. It is also possible to use mixtures of the solvents. Tetrahydrofuran, ethanol and DMSO are particularly preferred.
Für die unter [B] beschriebene Umsetzung des Aldehyds mit Acetophenon kommen die üblichen sauren und basischen Katalysatoren, vorzugsweise saure Katalysatoren (z.B. para-Toluolsulfonsäure), in Betracht.The customary acidic and basic catalysts, preferably acidic catalysts (e.g. para-toluenesulfonic acid), are suitable for the reaction of the aldehyde with acetophenone described under [B].
Die zuvor genannten Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu Rückflußtemperatur, bevorzugt von 0°C bis zum Siedepunkt des benutzten Lösemittels.The aforementioned reactions generally take place in a temperature range from -78 ° C. to the reflux temperature, preferably from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used.
Die zuvor genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The aforementioned reactions can be carried out under normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
Die Verseifung der Carbonsäureester erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösemitteln mit üblichen Basen oder Säuren behandelt, wobei im Fall der basischen Verseifung die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden können.The saponification of the carboxylic acid esters is carried out by customary methods by treating the esters in inert solvents with customary bases or acids, and in the case of basic saponification, the salts which initially arise can be converted into the free carboxylic acids by treatment with acid.
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid eingesetzt. Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet.The usual inorganic bases are suitable as bases for the saponification. These preferably include alkali hydroxides or alkaline earth hydroxides such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate. Sodium hydroxide or lithium hydroxide are particularly preferably used. Suitable solvents for the saponification are water or the organic solvents customary for saponification. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, or dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. Alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol are particularly preferably used.
Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt ist Wasser/Ethanol.It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Water / ethanol is preferred.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +80°C durchgeführt.The saponification is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to + 100 ° C., preferably from 0 ° C. to + 80 ° C.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z.B. von 0,5 bis 5 bar).The saponification is generally carried out at normal pressure. But it is also possible to work under negative pressure or overpressure (e.g. from 0.5 to 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base oder die Säure im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 2 mol bezogen auf 1 mol des Esters eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.When the saponification is carried out, the base or the acid is generally used in an amount of 1 to 3 mol, preferably 1 to 2 mol, based on 1 mol of the ester. Molar amounts of the reactants are particularly preferably used.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (VII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar [vgl. Erne, D. et al., Helv. Chim. Acta 62(1979), 994-1006; Hasegawa, E. et al. J. Org. Chem. 56 (1991), 1631-1635; Watanabe, Ken- ichi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 55 (1988) 3208-3211].The compounds of the general formulas (II) and (VII) are known per se or can be prepared by customary methods [cf. Erne, D. et al., Helv. Chim. Acta 62: 994-1006 (1979); Hasegawa, E. et al. J. Org. Chem. 56 (1991), 1631-1635; Watanabe, Kenichi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 55 (1988) 3208-3211].
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV), (V), (VI) und (VIII) sind bekannt oder teilweise neu und können dann wie oben beschrieben hergestellt werden.The compounds of the general formulas (III), (IV), (V), (VI) and (VIII) are known or partially new and can then be prepared as described above.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher zur Be- handlung und Prophylaxe von Erkrankungen geeignet. Sie können bevorzugt in Arzneimitteln eingesetzt werden zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach einer Chemotherapie und der Anämie bei HIV-Patienten, somit auch zur Behandlung von schweren Anämien. Auch bei völlig intakter endogener EPO-Produktion kann durch die Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen eine zusätzliche Stimulation der Erythropoese induziert werden, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann.The compounds of the general formula (I) according to the invention have an unforeseeable, valuable spectrum of pharmacological activity and are therefore suitable for the treatment and prophylaxis of diseases. They can preferably be used in pharmaceuticals for the treatment and prophylaxis of anemia, such as, for example, premature anemia, anemia in chronic renal failure, anemia after chemotherapy and anemia in HIV patients, and thus also for the treatment of severe anemia. Even with completely intact endogenous EPO production, additional stimulation of erythropoiesis can be induced by the administration of the compounds according to the invention, which can be used in particular in autologous blood donors.
Für die Applikation der erfindungsmäßen und erfindungsgemäß verwendeten Ver- bindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, transdermal oder parenteral. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation, worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der Technik bekannten Therapie von Anämien mit rh-EPO liegt.For the application of the compounds according to the invention and used according to the invention, all customary forms of application come into consideration. The application is preferably oral, transdermal or parenteral. Oral application is very particularly preferred, in which there is a further advantage over the therapy of anemias with rh-EPO known from the prior art.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin-The compounds according to the invention act in particular as erythropoietin
Sensitizer.Sensitizer.
Als Erythropoetin-Sensitizer werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beeinflussen, daß die Erythropoese gesteigert wird, insbesondere daß die Sauerstoff ersorgung verbessert wird. Sie sind überaschenderweise oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten Nebenwirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.Erythropoietin sensitizers are compounds which are capable of influencing the effect of the EPO present in the body so efficiently that erythropoiesis is increased, in particular that the oxygen supply is improved. Surprisingly, they are orally active, which significantly improves and at the same time simplifies the therapeutic use with the exclusion or reduction of the known side effects.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Verwendung von EPO-The present invention thus also relates to the use of EPO
Sensitizern zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, vorzugsweise schweren Anämien wie beispielsweise Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach Chemotherapie oder auch Anämie bei HIV-Patienten. Daneben kommt auch die Gabe von EPO-Sensitizern bei völlig intakter endogener EPO-Produktion zur zu- sätzlichen Stimulation der Erythropoese in Betracht, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann.Sensitizers for the stimulation of erythropoiesis, in particular for the prophylaxis and / or treatment of anemia, preferably severe anemia such as premature anemia, anemia in the case of chronic renal failure, anemia after chemotherapy or anemia in HIV patients. In addition, EPO sensitizers are also used in the case of completely intact endogenous EPO production. additional stimulation of erythropoiesis into consideration, which can be used in particular in autologous blood donors.
Besonders bevorzugt ist die orale Applikation dieser sogenannten EPO-Sensitizer für die zuvor genannten Zwecke.Oral application of these so-called EPO sensitizers for the aforementioned purposes is particularly preferred.
Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine effiziente Stimulation der Erythropoese und folglich eine Prophylaxe bzw. Therapie von Anämien, die noch vor dem Stadium eingreift, in welchem die herkömmlichen Behandlungsmethoden mit EPO einsetzen. Denn die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben eine wirksame Beeinflussung des körpereigenen EPO, woduch die direkte Gabe von EPO mit den damit verbundenen Nachteilen vermieden werden kann.The compounds according to the invention thus enable efficient stimulation of erythropoiesis and consequently prophylaxis or therapy of anemia which intervenes before the stage in which the conventional treatment methods with EPO are used. This is because the compounds according to the invention allow an effective influence on the body's own EPO, whereby the direct administration of EPO with the associated disadvantages can be avoided.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und pharma- zeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der allgemeinenThe present invention therefore furthermore relates to medicaments and pharmaceutical compositions which comprise at least one compound of the general
Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zu Zwecken der Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie z.B. Frühgeborenenanämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffi- zienz, Anämien nach einer Chemotherapie oder Anämien bei HIV-Patienten.Contain formula (I) together with one or more pharmacologically acceptable auxiliaries or carriers, and their use for stimulating erythropoiesis, in particular for the purposes of prophylaxis and / or treatment of anemia, such as e.g. Premature anemia, anemia with chronic renal failure, anemia after chemotherapy or anemia in HIV patients.
Testbeschreibung (in vitro)Test description (in vitro)
Zeilproliferation von humanen erythroiden Vorläuferzellen 20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS verdünnt und für 20 min (220xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque (d = l,077g/ml, Pharmacia) in einem 50 ml Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800xg zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3 -fächern Volumen mit PBS verdünnt und für 5 min bei 300xg zentrifugiert. Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahrens (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert. CD34-positive Zellen (6000-10000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0,9 % Methylzellulose, 30 % Kälberserum, 1 % Albumin (Rind), 100 μM 2-Mer- captoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell Technologies Inc. resuspendiert. lO mU/ml humanes Erythropoietin, lO ng/ml humanes IL-3 und 0-10 μM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500 μl/Nertiefung (24- Wellplatten) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5 % CO2, 95 % Luft kultiviert.Cell proliferation of human erythroid progenitor cells 20 ml heparin blood were diluted with 20 ml PBS and centrifuged for 20 min (220xg). The supernatant was discarded, the cells were resuspended in 30 ml PBS and pipetted onto 17 ml Ficoll Paque (d = 1.077 g / ml, Pharmacia) in a 50 ml tube. The samples were centrifuged at 800xg for 20 min. The mononuclear cells at the boundary layer were transferred to a new centrifuge tube, diluted with the 3-fold volume with PBS and centrifuged for 5 min at 300xg. The CD34-positive cells from this cell fraction were analyzed using a commercial purification process (CD34 multisort kit from Miyltenyi) isolated. CD34 positive cells (6000-10000 cells / ml) were in stem cell medium (0.9% methyl cellulose, 30% calf serum, 1% albumin (bovine), 100 μM 2-mercaptoethanol and 2 mM L-glutamine) from StemCell Technologies Inc. resuspended. 10 mU / ml human erythropoietin, 10 ng / ml human IL-3 and 0-10 μM test substance were added. 500 μl / well (24-well plates) were cultivated for 14 days at 37 ° C. in 5% CO 2 , 95% air.
Kulturen wurden mit 20 ml 0,9 %w/v ΝaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600xg zentrifugiert und in 200μl 0,9 %w/v ΝaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl der erythroiden Zellen, wurden 50 μl der Zellsuspension zu 10 μl Benzidin-Färbe- lösung (20 μg Benzidin in 500 μl DMSO, 30 μl H2O2 und 60 μl konz. Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.Cultures were diluted with 20 ml 0.9% w / v ΝaCl solution, centrifuged for 15 min at 600xg and resuspended in 200μl 0.9% w / v ΝaCl. To determine the number of erythroid cells, 50 μl of the cell suspension were pipetted into 10 μl benzidine staining solution (20 μg benzidine in 500 μl DMSO, 30 μl H 2 O 2 and 60 μl conc. Acetic acid). The number of blue cells was counted microscopically.
Die folgenden Verbindungen wurden nach dieser Methode getestet:The following compounds were tested using this method:
Testbeschreibung Hämatokrit-MausTest description hematocrit mouse
Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. DieNormal mice are treated with test substances over several days. The
Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/Sacharose NaCl-Lösung oder Glycofurol.Application is intraperitoneal, subcutaneous or by os. Preferred solvents are Solutol / DMSO / sucrose NaCl solution or glycofurol.
Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten Applikation werden mehrfach ca. 70 μl Blut durch Punktion des retroorbitalen Venen- plexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrit in der Placebo-Kontrolle (zweifach normierter Wert).From day 0 (before the first application) up to approx. 3 days after the last application, approx. 70 μl of blood are collected several times by puncturing the retroorbital vein plexus taken with a hematocrit capillary. The samples are centrifuged and the hematocrit determined by manual reading. The primary parameter is the hematocrit increase compared to the baseline value of the treated animals compared to the change in the hematocrit in the placebo control (double standardized value).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents. Here, the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.The formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. in the case of the use of water as a diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.The application is carried out in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, in particular perlingually or intravenously.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.In general, it has proven to be advantageous to administer amounts of approximately 0.01 to 10 mg / kg, preferably approximately 0.1 to 10 mg / kg, of body weight in the case of intravenous administration in order to achieve effective results.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, derNevertheless, it may be necessary to deviate from the amounts mentioned, depending on the body weight or the type of application route, on the individual behavior towards the medication
Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Ver- abreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu ver- teilen. Type of its formulation and the time or interval at which the sales submission takes place. In some cases it may be sufficient to make do with less than the above-mentioned minimum quantity, while in other cases the above-mentioned upper limit must be exceeded. In the case of application of larger quantities, it may be advisable to distribute them in several single doses over the day.
AusgangsverbindungenOutput connections
Beispiel IExample I
a) 1 -(4-Methoxycarbonylphenyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-propandion- 1 ,3a) 1 - (4-Methoxycarbonylphenyl) -3- (4-trifluoromethylphenyl) propanedione-1,3
In eine Suspension von 2,13 g (53,2 mmol) Natriumhydrid (60 %) in 140 ml THF werden unter Argonatmosphäre 10,3 g (53,2 mmol) Dimethylterephthalat gegeben. Es wird 30 Minuten gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 10 g10.3 g (53.2 mmol) of dimethyl terephthalate are added to a suspension of 2.13 g (53.2 mmol) of sodium hydride (60%) in 140 ml of THF under an argon atmosphere. It is stirred for 30 minutes and then dropwise with a solution of 10 g
(53,2 mmol) Trifluormethylacetophenon in 30 ml THF versetzt, wobei die Temperatur durch leichte Kühlung unter 30°C gehalten wird. Es wird 30 Min. nachgerührt, mit 700 mg 18-Krone-6 versetzt und dann 2 Stdn. zum Rückfluß erhitzt. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, unter Kühlen mit 10%iger Salzsäure tropfenweise leicht sauer gestellt und unter Zusatz eines Filtrierhilfsmittels abgesaugt und mit THF gewaschen. Es wird eingeengt, mit Ethanol versetzt und wieder eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.(53.2 mmol) of trifluoromethyl acetophenone in 30 ml of THF, the temperature being kept below 30 ° C. by gentle cooling. The mixture is stirred for 30 minutes, 700 mg of 18-crown-6 are added and the mixture is then heated to reflux for 2 hours. It is stirred overnight at room temperature, made slightly acidic dropwise with cooling with 10% hydrochloric acid and suctioned off with the addition of a filter aid and washed with THF. It is concentrated, ethanol is added and the mixture is concentrated again. The raw product is further implemented without purification.
b) 3 -(4-Methoxycarbonylphenyl)-5 -(4-trifluorme thylphenyl)-pyrazolb) 3 - (4-methoxycarbonylphenyl) -5 - (4-trifluoromethylphenyl) pyrazole
1,05g (3mmol) der Verbindung von Beispiel Ia werden in 5 ml Ethanol suspendiert und zum Sieden erwärmt. In diese Suspension werden 0,15 ml (3 mmol) Hydrazin- hydrat gegeben. Es wird 2 Stdn. bei Siedetemperatur gerührt, dabei löst sich alles, dann fallt das Produkt aus. Es wird abgekühlt, abgesaugt, mit 4 ml Ethanol ge- waschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 790 mg rohes Tautomerengemisch der Pyrazolderivate vom Schmelzpunkt: 224-228°C.1.05 g (3 mmol) of the compound from Example Ia are suspended in 5 ml of ethanol and heated to boiling. 0.15 ml (3 mmol) of hydrazine hydrate are added to this suspension. It is stirred for 2 hours at boiling temperature, everything dissolves, then the product fails. It is cooled, suction filtered, washed with 4 ml of ethanol wash and dry in vacuo. 790 mg of crude tautomer mixture of the pyrazole derivatives with a melting point of 224-228 ° C. are obtained.
Gemisch aus 3-(4-Methoxycarbonylphenyl)-5-(4-trifluormethylphenyl)pyrazol und 5 -(4-Methoxycarbonylpheny l)-3 -(4-trif uormethylpheny l)-pyrazolMixture of 3- (4-methoxycarbonylphenyl) -5- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazole and 5 - (4-methoxycarbonylphenyl) -3 - (4-trif uormethylphenyl) pyrazole
c) 3-(4-Methoxycarbonylphenyl)- 1 -methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)-pyrazolc) 3- (4-Methoxycarbonylphenyl) -1-methyl-5- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazole
346 mg (1 mmol) des Produktes aus Beispiel Ib werden zu einer Suspension von 44 mg (1,1 mmol) Natriumhydrid (60 %) in 5 ml THF unter Argon gegeben und mit346 mg (1 mmol) of the product from Example Ib are added to a suspension of 44 mg (1.1 mmol) sodium hydride (60%) in 5 ml THF under argon and with
0,08 ml Methyliodid versetzt. Es wird 2 Stdn. bei 55-60°C gerührt, abgekühlt, in Essigester/Wasser aufgenommen und getrennt. Die Essigesterphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 360 mg Isomerengemisch, welches durch Säulenchromatographie mit Dichlormethan getrennt wird. Das gewünschte Isomer wird mit Ethanol angerieben, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 140 mg0.08 ml of methyl iodide added. The mixture is stirred at 55-60 ° C for 2 hours, cooled, taken up in ethyl acetate / water and separated. The ethyl acetate phase is washed with water, dried and concentrated. 360 mg of isomer mixture are obtained, which is separated by column chromatography with dichloromethane. The desired isomer is rubbed with ethanol, suction filtered and dried. 140 mg are obtained
(38,9 % d. Th.) farblose Kristalle vom Schmp. 139-140°C.(38.9% of theory) colorless crystals with a melting point of 139-140 ° C.
Beispiel IIExample II
a) l-(4-Trifluormethylphenyl)-3-(4-methoxycarbonylphenyl)-propen-on-3a) 1- (4-Trifluoromethylphenyl) -3- (4-methoxycarbonylphenyl) propen-one-3
1,78 g (10 mmol) 4-Methoxycarbonylacetophenon werden mit 1,74 g (10 mmol) 4-1.78 g (10 mmol) of 4-methoxycarbonylacetophenone are mixed with 1.74 g (10 mmol) of 4-
Trifluormethylbenzaldehyd in 20 ml Toluol unter Zugabe einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure 40 Stdn. am Wasserabscheider gekocht. Es wird abgekühlt, das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und mit Toluol gewaschen. Man erhält 1 ,9 g (56,8 %) einer farblosen Substanz vom Schmelzpunkt 174-175°C.Trifluoromethylbenzaldehyde in 20 ml of toluene with the addition of a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid boiled for 40 hours on a water separator. It is cooled down precipitated product is filtered off and washed with toluene. 1.9 g (56.8%) of a colorless substance with a melting point of 174-175 ° C. are obtained.
b) 3-(4-Methoxycarbonylphenyl)- 1 -methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)-pyrazolb) 3- (4-methoxycarbonylphenyl) -1-methyl-5- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazole
334 mg (1 mmol) der Verbindung Ila werden in 4 ml DMSO suspendiert und mit 0,12 ml (2 mmol) Essigsäure versetzt. Dann werden 0,11 ml (2 mmol) Methylhydrazin gelöst in 1 ml DMSO zugetropft. Es wird 26 Stdn. bei 110°C Bad- temperatur gerührt, abgekühlt und mit Wasser versetzt. Das ausgefallene Rohprodukt wird in Essigester gelöst, mit Wasser geschüttelt, getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung wird eine Säulenchromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan als Lösemittel durchgeführt. Man erhält 260 mg (72,2 % d. Th.) farblose Kristalle vom Schmp.: 140-141°C. Zur Hydrolyse dieser Verbindung siehe Beispiel 1.334 mg (1 mmol) of the compound Ila are suspended in 4 ml of DMSO and 0.12 ml (2 mmol) of acetic acid are added. Then 0.11 ml (2 mmol) of methylhydrazine dissolved in 1 ml of DMSO are added dropwise. The mixture is stirred for 26 hours at a bath temperature of 110 ° C., cooled and water is added. The precipitated crude product is dissolved in ethyl acetate, shaken with water, dried and concentrated. For purification, column chromatography is carried out on silica gel with dichloromethane as the solvent. 260 mg (72.2% of theory) of colorless crystals of mp: 140-141 ° C. are obtained. See Example 1 for the hydrolysis of this compound.
HerstellungsbeispieleManufacturing examples
Beispiel 1example 1
3-(4-Hydroxycarbonylphenyl)-l-methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)-pyrazol3- (4-Hydroxycarbonylphenyl) -l-methyl-5- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazole
1,8 g (5 mmol) der Verbindung Ic werden in 25 ml Ethanol suspendiert und mit 10 ml Wasser und 20 ml IN Natronlauge versetzt. Es wird 2 Stdn. unter Rückfluß erhitzt, es entsteht eine Lösung. Es wird abgekühlt, das Ethanol wird abdestilliert, es wird mit Wasser verdünnt, einmal mit Essigester und zweimal mit Ether ausge- schüttelt. Die wäßrige Phase wird am Rotationsverdampfer kurz vom Ether befreit und unter Rühren tropfenweise mit konzentrierter HC1 sauer gestellt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,6 g (92 % d. Th.) farblose Substanz vom Schmp.: 226-227°C. 1.8 g (5 mmol) of the compound Ic are suspended in 25 ml of ethanol and mixed with 10 ml of water and 20 ml of 1N sodium hydroxide solution. The mixture is heated under reflux for 2 hours, a solution is formed. It is cooled, the ethanol is distilled off, it is diluted with water, extracted once with ethyl acetate and twice with ether. The aqueous phase is briefly freed of ether on a rotary evaporator and acidified dropwise with concentrated HCl with stirring. The precipitated product is filtered off, washed well with water and dried. 1.6 g (92% of theory) of a colorless substance with a melting point of 226-227 ° C. are obtained.
Analog den oben angegebenen Vorschriften der Beispiele Ila und Ilb erhält man folgende Verbindungen:The following compounds are obtained analogously to the rules of Examples Ila and Ilb given above:
HPLC-Methode [AI: HPLC: Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0,05 % TFA in Acetonitril (B); Symmetry C18; Temp. 40°C; Gradient: t = 0 min: 10 % A, 90 %B, Fluß: 0,5 ml/min; t = 4 min: 90 %A, 10 %B, Fluß: 0,5 ml; t = 6 min/min: 90 % A, 10 % B, Fluß: 0,5 ml/min; t = 6,1 min: 10 % A, 90 % B, Fluß: 1,0 ml/min; t = 7,5 min: 10 % A, 90 % B, Fluß: 0,5 ml/min.HPLC method [AI: HPLC: eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in acetonitrile (B); Symmetry C18; Temp. 40 ° C; Gradient: t = 0 min: 10% A, 90% B, flow: 0.5 ml / min; t = 4 min: 90% A, 10% B, flow: 0.5 ml; t = 6 min / min: 90% A, 10% B, flow: 0.5 ml / min; t = 6.1 min: 10% A, 90% B, flow: 1.0 ml / min; t = 7.5 min: 10% A, 90% B, flow: 0.5 ml / min.
HPLC-Methode [B]: HPLC: Eluent: aq. 0,05 % TFA (A), 0,05 % TFA in Acetonitril (B); LiChrosper 100 RP-18; Temp. 40°C; Fluß = 2,5 ml/min; Gradient: t = 0 min: 90 % A, 10 % B; t = 5 min: 10 % A, 90 % B; t = 7 min: 10 % A, 90 % B; t = 7,05 min: 90 % A, 10 % B; t = 8 min: 90 % A, 10 % B.HPLC method [B]: HPLC: eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in acetonitrile (B); LiChrosper 100 RP-18; Temp. 40 ° C; Flow = 2.5 ml / min; Gradient: t = 0 min: 90% A, 10% B; t = 5 min: 10% A, 90% B; t = 7 min: 10% A, 90% B; t = 7.05 min: 90% A, 10% B; t = 8 min: 90% A, 10% B.

Claims

Patentansprüche claims
1. Substituierte Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (I)1. Substituted pyrazole carboxylic acids of the general formula (I)
in welcher in which
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C,-C6)- Alkyl oder für (C,-C6)-Alkoxy stehen,A, D, E and G are the same or different and stand for hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or for (C, -C 6 ) alkyl or for (C, -C 6 ) alkoxy,
R! für Wasserstoff oder für (C,-C6)-Alkyl steht,R ! represents hydrogen or (C, -C 6 ) -alkyl,
R2 für Naphthyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, (C,-C6)-Alkyl, (C,-C6)- Alkoxy, Trifluormethoxy oder Trifluormethyl substituiert sind, oder für Phenyl steht, das in 4-Position zur Ringanknüpfung durch Halogen, (C,-C6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Trifluor- methyl, Nitro, Phenyl oder Dimethylamino oder aber in 2-Position zurR 2 stands for naphthyl or a 5- to 6-membered aromatic, optionally benzocondensed heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which may be up to 3 times the same or different by halogen, (C, -C 6 ) -alkyl, (C, -C 6 ) - alkoxy, trifluoromethoxy or trifluoromethyl are substituted, or represents phenyl which is in the 4-position for ring attachment by halogen, (C, -C 6 ) -alkyl, (C , -C 6 ) alkoxy, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, nitro, phenyl or dimethylamino or in the 2-position
Ringanknüpfung durch Halogen oder aber in 3 -Position zur Ringanknüpfung durch Halogen oder Trifluormethyl oder aber in 2,4- Position, 3,4-Position oder 2,5-Position zur Ringanknüpfung durch Halogen substituiert sein muß,Ring attachment must be substituted by halogen or in the 3-position to the ring attachment by halogen or trifluoromethyl or in the 2,4-position, 3,4-position or 2,5-position to the ring attachment by halogen,
und ihre Tautomeren sowie die jeweiligen Salze. and their tautomers and the respective salts.
2. Substituierte Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,2. Substituted pyrazole carboxylic acids of the general formula (I) according to Claim 1,
in welcherin which
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,A, D, E and G are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or trifluoromethyl,
R1 für Wasserstoff oder für Methyl steht,R 1 represents hydrogen or methyl,
R2 für gegebenenfalls benzokondensiertes Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sind, oder für Phenyl steht, das in der 4-Position zur Ringanknüpfung durchR 2 stands for optionally benzo-condensed furyl, thienyl or pyridyl, which are optionally substituted up to 2 times in the same or different way by fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl, or stands for phenyl which is in the 4-position for ring attachment
Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethoxy, Nitro, Phenyl, Dimethylamino oder Trifluormethyl oder aber in 2-Position zur Ringanknüpfung durch Fluor oder Chlor oder aber in 3 -Position zur Ringanknüpfung substituiert sein muß,Fluorine, chlorine, methyl, methoxy, trifluoromethoxy, nitro, phenyl, dimethylamino or trifluoromethyl or else in the 2-position for ring attachment must be substituted by fluorine or chlorine or in the 3-position for ring attachment,
und deren Salze und deren Tautomere.and their salts and their tautomers.
3. Substituierte Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,3. Substituted pyrazole carboxylic acids of the general formula (I) according to Claim 1,
in welcherin which
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,A, D, E and G stand for hydrogen,
R1 für Methyl steht, R2 für Thienyl oder Pyridyl steht, oder für Phenyl steht, das in 4-Position zur Ringanknüpfung durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein muß,R 1 represents methyl, R 2 stands for thienyl or pyridyl, or stands for phenyl which must be substituted in the 4-position for ring attachment by fluorine, chlorine, methyl, methoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy,
und deren Salze.and their salts.
4. Substituierte Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 3 mit folgenden Strukturen:4. Substituted pyrazole carboxylic acids of the general formula (I) according to Claims 1 to 3 with the following structures:
und deren Salze.and their salts.
5. Substituierte Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (I) gemäß An- sprächen 1 bis 4 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.5. Substituted pyrazole carboxylic acids of the general formula (I) according to claims 1 to 4 for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
6. Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrazolcarbonsäuren gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß6. A process for the preparation of substituted pyrazole carboxylic acids according to claims 1 to 4, characterized in that
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II),[A] compounds of the general formula (II),
in welcherin which
A, D, E, G, und R2 die oben angegebene Bedeutung habenA, D, E, G, and R 2 have the meaning given above
undand
R3 für einen (C]-C4)-Alkylrest steht,R 3 represents a (C ) -C 4 ) -alkyl radical,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) H.N^ ^R1 with compounds of the general formula (III) HN ^ ^ R 1
~N' ~ N '
(III)(III)
HH
in welcherin which
R' die oben angegebene Bedeutung hatR 'has the meaning given above
in inerten Lösemitteln umgesetzt werden und die erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (IV)are reacted in inert solvents and the esters of the general formula (IV) obtained
in welcher in which
A, D, E, G, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,A, D, E, G, R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above,
durch geeignete Trennmethoden abgetrennt und zu Carbonsäuren der allge- meinen Formel (I) verseift werden,are separated off by suitable separation methods and saponified to give carboxylic acids of the general formula (I),
wobei im Fall, daß R1 für H steht, vor der Trennung und Verseifung durch N- Alkylierung isomere Gemische mit R1 ≠ H hergestellt werden, die anschließend durch geeignete Trennmethoden in Verbindungen der Formel (I) mit R1 für (C,-C6)-Alkyl getrennt und danach verseift werden,in the event that R 1 is H, isomeric mixtures with R 1 ≠ H are prepared before the separation and saponification by N-alkylation, which are then separated by suitable separation methods in compounds of the formula (I) with R 1 for (C, - C 6 ) -alkyl are separated and then saponified,
oderor
[B] im Fall, daß R1 für Methyl steht, Aldehyde der Formel (V) [B] if R 1 is methyl, aldehydes of the formula (V)
in welcherin which
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,R 2 has the meaning given above,
mit Acetophenonen der allgemeinen Formel (VI)with acetophenones of the general formula (VI)
in welcher in which
R4 für eine (C,-C4)-Alkylkette steht,R 4 represents a (C, -C 4 ) alkyl chain,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt werden,optionally reacted in the presence of a catalyst,
und die entstehenden Verbindungen der Formel (VII)and the resulting compounds of formula (VII)
in welcher in which
R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,R 2 and R 4 have the meaning given above,
mit Methylhydrazin zu Verbindungen der Formel (VIII) with methylhydrazine to give compounds of the formula (VIII)
in welcherin which
R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,R 2 and R 4 have the meaning given above,
umgesetzt werden,be implemented
aus denen durch Hydrolyse wie oben beschrieben die Verbindungen der Formel (I) mit R1 = Methyl erhalten werden.from which the compounds of formula (I) with R 1 = methyl are obtained by hydrolysis as described above.
7. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine substituierte Pyrazolcarbonsäure gemäß Ansprüchen 1 bis 4 sowie pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.7. Medicament containing at least one substituted pyrazole carboxylic acid according to claims 1 to 4 and pharmacologically acceptable auxiliaries and carriers.
8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.8. Medicament according to claim 7 for the prophylaxis and / or treatment of anemia.
9. Arzneimittel gemäß Anspruch 8 zur Behandlung von Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach einer Chemotherapie und der Anämie bei HIV-Patienten.9. Medicament according to claim 8 for the treatment of premature anemia, anemia in chronic renal failure, anemia after chemotherapy and the anemia in HIV patients.
10. Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern. 10. Medicament according to claim 7 for stimulating the erythropoiesis of autologous blood donors.
11. Verwendung von substituierten Pyrazolcarbonsäuren gemäß Anprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien.11. Use of substituted pyrazole carboxylic acids according to claims 1 to 4 for the manufacture of medicaments for the treatment and prophylaxis of anemia.
12. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.12. Use of erythropoietin sensitizers for the production of medicaments or pharmaceutical compositions for the prophylaxis and / or treatment of anemias.
13. Verwendung nach Anspruch 12 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.13. Use according to claim 12 for the manufacture of medicaments or pharmaceutical compositions for the prophylaxis and / or treatment of premature anemia, anemia with chronic renal failure, anemia after chemotherapy and anemia in HIV patients.
14. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von Arznei- mittein oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Stimulation der14. Use of erythropoietin sensitizers for the production of medicament or pharmaceutical compositions for stimulating the
Erythropoese von Eigenblutspendern.Erythropoiesis of autologous blood donors.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Erythropoetin-Sensitizer peroral appliziert werden. 15. Use according to one of claims 12 to 14, characterized in that the erythropoietin sensitizers are administered orally.
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