EP1086949A2 - Process for the preparation of isochroman-3-ones - Google Patents

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EP1086949A2
EP1086949A2 EP00119865A EP00119865A EP1086949A2 EP 1086949 A2 EP1086949 A2 EP 1086949A2 EP 00119865 A EP00119865 A EP 00119865A EP 00119865 A EP00119865 A EP 00119865A EP 1086949 A2 EP1086949 A2 EP 1086949A2
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EP
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alkyl
formula
bis
radicals
palladium
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EP00119865A
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EP1086949A3 (en
EP1086949B1 (en
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Holger Dr. Geissler
Ralf Dr. Pfirmann
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Clariant Produkte Deutschland GmbH
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Clariant GmbH
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans

Definitions

  • the present invention relates to an advantageous method for producing Isochroman-3-ones.
  • Isochroman-3-one is in the synthesis of pharmaceuticals and pesticides as an intermediate product of great interest.
  • WO 97/12864 describes the use of isochroman-3-one as an intermediate in the manufacture of fungicides and pesticides.
  • the quality of traditional chemical processes is usually given by the space / time yield.
  • the catalytic change number (so-called turnover number "or TON “, ie the value that indicates how often a catalyst particle is used in the reaction) and the catalytic alternating frequency (so-called turnover frequency "or TOF ", ie the value which indicates how often a catalyst particle is used in an hour in the reaction) is used as a quality feature.
  • the TON and TOF in comparison with the space / time yield, additionally provide information about the quality of the catalyst used in the reaction .
  • isochroman-3-one Various processes for producing isochroman-3-one are known in the literature. This is how Yamamoto describes Lett in Tetrahedron. 1997, Vol. 38, 3747 to 3750 a synthesis of isochroman-3-one by reacting 1,2-bis-hydroxymethyl-benzene and carbon monoxide in the presence of 1 mol% of a palladium catalyst and 10 mol% hydrogen iodide. Isochroman-3-one is obtained in isolated form at 90 ° C. and 9 MPa carbon monoxide pressure in acetone water as solvent after a reaction time of 42 hours in 56% yield.
  • the disadvantage is that the ortho-bromomethylbenzyl alcohol required as the starting material is not easily accessible.
  • the use of potassium carbonate makes it difficult to carry out the process easily (release of CO 2 ).
  • a comparatively long response time has to be accepted.
  • WO 97/00850 A1 discloses a two-stage process for the preparation of isochroman-3-one derivatives, the first being a 1,2-bis-halomethylbenzene derivative of the general formula (A) wherein R is H, a halogen, a C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy radical and X is a halogen, carbon monoxide and water are reacted in the presence of a hydrogen halide uptake agent and a catalyst in an organic solvent and the intermediate salt of ortho-hydroxymethylphenylacetic acid of the general formula (B), in which M represents an alkali or alkaline earth metal and n represents 1 or 2, then treated with an acid and converted into the corresponding isochroman-3-one.
  • A 1,2-bis-halomethylbenzene derivative of the general formula (A) wherein R is H, a halogen, a C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy radical and X is a halogen
  • Palladium, cobalt and iron catalysts are suitable as catalysts.
  • Bases in particular inorganic bases, for example calcium hydroxide, are used as the hydrogen halide uptake agent.
  • hydrochloric acid is used as the acid, for example, to bring about the conversion of the salt of the ortho-hydroxymethylphenylacetic acid derivative of the formula (B) into the corresponding isochroman-3-one.
  • the present invention has for its object a new method of manufacture of isochroman-3-ones to provide, on the one hand, with comparative can perform little effort, on the other hand, the disadvantages described above avoids the prior art processes and the desired product good yield and high purity.
  • Another advantage is that compared to the method of WO 97/00850 A1 does not form the salt of formula (B) and also does not form the salt is obtained by the reaction of the hydrogen halide (base) with Hydrogen halide is formed.
  • the method according to the invention thus runs in Absence of such a hydrogen halide absorbent and it can also advantageously to the second reaction step with the addition of Acid are dispensed with.
  • the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are, in particular independently of one another, hydrogen, fluorine, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy or two of the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are linked together and form an aliphatic or aromatic ring with 5 to 10 carbon atoms.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are preferably independently of one another hydrogen, fluorine or C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy, in particular hydrogen, fluorine or C 1 -C 4 -alkyl.
  • two, three or four, in particular three or four, of the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 can be hydrogen.
  • a compound of the formula (III) is used with good success, in which the radicals R 5 , R 6 and R 7 are identical or different and are for a C 1 -C 18 -alkyl- or (C 6 -C 18 -aryl) -CH 2 radical, in particular for a C 1 -C 12 alkyl radical, preferably for a C 1 -C 8 alkyl radical.
  • the alkyl radical can be straight-chain or branched and is in particular straight-chain.
  • one of the radicals R 5 , R 6 and R 7 is a C 1 -C 12 -alkyl radical, in particular a C 1 -C 8 -alkyl radical and the remaining radicals are an ethyl or methyl radical, in particular a methyl radical.
  • the process according to the invention is particularly simple by using tert-butanol used as a compound of formula III.
  • the compound of the formula (III) is used in an amount of from 0.8 to 10, in particular 0.9 to 3, preferably 1 to 2.5 moles per mole of 1,2-bishalomethylbenzene on.
  • the procedure can be carried out in the presence or absence an ionic halide.
  • the ionic halide is an alkali, ammonium or Phosphonium halide, especially an alkali or ammonium halide, where Halide means chloride, bromide or iodide, especially chloride or Bromide, preferably chloride.
  • a palladium catalyst based on a Contain the palladium applied has the advantage that it consists of the reaction mixture, can be easily separated, for example by filtration.
  • the palladium catalyst has at least one palladium (II) compound, in particular PdCl 2 , PdBr 2 or Pd (OAc) 2 , preferably PdCl 2 , or at least one palladium (0) compound , in particular Pd 2 dba 3 , in which dba is dibenzylidene acetone, contains Pd (P (C 6 H 5 ) 3 ) 4 or Pd ( ⁇ 4 -C 8 H 12 ) 2 , preferably Pd 2 dba 3 .
  • the Palladium catalyst additionally a ligand, especially one Contains phosphine compound.
  • phosphine compounds are a monophosphine, in particular a tri- (C 1 -C 6 -alkyl) phosphine or a triarylphosphine, or a diphosphine.
  • the palladium catalyst contains one Bis (triphenylphosphine) palladium (II) compound, for example Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride or bis (triphenylphosphine) palladium (II) bromide.
  • Bis (triphenylphosphine) palladium (II) compound for example Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride or bis (triphenylphosphine) palladium (II) bromide.
  • the palladium catalyst is usually set in an amount of 0.00001 to 0.3 mol of palladium, in particular 0.000025 to 0.2 mol of palladium, preferably 0.00005 to 0.1 mole of palladium per mole of 1,2-bis-halomethylbenzene.
  • the reaction can usually be carried out at a temperature of 50 to 170 ° C., perform in particular 70 to 160 ° C, preferably 90 to 150 ° C with good success.
  • the reaction is carried out in the presence of a dipolar aprotic solvent. It is usually sufficient to use the dipolar aprotic solvents in an amount of 30 to 95, in particular 50 to 90, preferably 60 to 85% by weight, based on the total feed mixture.
  • Suitable dipolar aprotic solvents are dioxane, tetrahydrofuran, an N- (C 1 -C 18 alkyl) pyrrolidone, ethylene glycol dimethyl ether, a C 1 -C 4 alkyl ester of an aliphatic C 1 -C 6 carboxylic acid, a C 1 -C 6 Dialkyl ether, an N, N-di (C 1 -C 4 alkyl) amide of an aliphatic C 1 -C 4 carboxylic acid, sulfolane, a 1,3-di (C 1 -C 8 alkyl) -2 -imidazolidinone, an N- (C 1 -C 8 alkyl) caprolactam, an N, N, N ', N'-tetra- (C 1 -C 8 alkyl) urea, a 1,3-di- (C 1 -C 8 alkyl) -3,4,5,6-tetrahydr
  • the process is carried out with the addition of water or without Addition of water, especially with addition of water through.
  • an addition of water in minor amounts for example 0.001 to 0.3 mole of water per mole of 1,2-bishalomethylbenzene of the formula (II) as favorable proven.
  • the reaction is usually carried out with a corresponding amount of water 0.005 to 0.25, in particular 0.01 to 0.1, preferably 0.02 to 0.08 mol of water each Mol 1,2-bis-halomethylbenzene of the formula (II) by.
  • the 1,2-bis-halomethylbenzene of the formula (II), the palladium catalyst, the dipolar aprotic solvent and optionally the ionic halide sets the CO pressure and temperature and doses one of water and Dipolar aprotic solvent mixture and then the Compound of formula (III) or one of the compound of formula (III) and dipolar aprotic solvent mixture.
  • the mix is well mixed Reaction partners to ensure a rapid course of the reaction.
  • the inventive method is suitable for both a continuous and also discontinuous implementation.
  • the H 0 value which is a measure of the acidity of a solvent and for which H 0 ⁇ pH applies to dilute solutions, is in Hollemann-Wiberg Textbook of inorganic chemistry ", 91-100. Edition, publishing house Walter de Gruyter, Berlin 1985, on pages 246-248. Kislina et al. Describe, for example, the acidity of HCl in N, N-dimethylformamide in Russ. Chem. Bull., 1994, Vol. 43, pages 960-963, As a rule, the corresponding H 0 value arises automatically in the course of a reaction, so that additional measures for setting the H 0 value are usually not necessary .
  • H 0 pK S, In + log C In / C InH + (Hammett's acidity function).
  • In stands for the indicator base and InH + for the protonated form of the indicator base.
  • reaction mixture 1445 g of reaction mixture are obtained.
  • a further 35 mg of palladium (II) chloride dissolved in 5 ml of tert-butanol and 0.12 g of water are metered in at a pressure of 2.3 MPa. No absorption of carbon monoxide is observed.
  • a further dosage of 2 ml water / tert-butanol (1: 1) also does not lead to a reaction. After a further 2 hours, the autoclave is cooled and let down. Gas chromatographic analysis shows that the reaction mixture contains no 3-isochromanone.
  • the temperature is then raised to 70 ° C. under a carbon monoxide atmosphere elevated.
  • the carbon monoxide uptake started with vigorous stirring at 60 ° C is finished after 2 hours and you get a viscous porridge.
  • the addition of a further 1.05 g of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride and 0.87 g Triphenylphosphine leads to no further carbon monoxide uptake.

Abstract

Preparation of isochroman-3-ones (I) involves reacting a 1,2-bis-halomethyl-benzene (II) with carbon monoxide and an alcohol (III), under a CO pressure of 0.1-50 MPa at 20-200 degrees C, in presence of a palladium catalyst, a dipolar aprotic solvent, optionally an ionic halide and optionally water. Preparation of isochromanones of formula (I) involves reacting a bis-halomethyl-benzene of formula (II) with carbon monoxide and an alcohol of formula (R<5>)(R<6>)(R<7>)C-OH (III), under a CO pressure of 0.1-50 MPa at 20-200 degrees C, in presence of a palladium catalyst, a dipolar aprotic solvent, optionally an ionic halide and optionally water. X = F, Cl or Br; R1-R4 = H, F, CN or CF3; alkyl, alkoxy or acyloxy (all having 1-18C); or 6-18C aryloxy, aryl or heteroaryl (containing 1-3 of O, N and S as heteroatom(s)); or at least two of R1-R4 together = group completing a 5-18C aliphatic or aromatic ring; R5-R7 = 1-18C alkyl, COOH, CH2COMe or (6-18C) arylmethyl; or at least two of R5-R7 together = group completing a 5-18C aliphatic or aromatic ring.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Isochroman-3-onen.The present invention relates to an advantageous method for producing Isochroman-3-ones.

Isochroman-3-on ist bei der Synthese von Pharmazeutika und Pflanzenschutzmitteln als Zwischenprodukt von großem Interesse.Isochroman-3-one is in the synthesis of pharmaceuticals and pesticides as an intermediate product of great interest.

Aus der WO 97/12864 geht beispielsweise die Verwendung von Isochroman-3-on als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Fungiziden und Pestiziden hervor.WO 97/12864, for example, describes the use of isochroman-3-one as an intermediate in the manufacture of fungicides and pesticides.

Die Qualität von traditionellen chemischen Prozessen ist in der Regel durch die Raum/Zeitausbeute gegeben. In katalytisch chemischen Prozessen wird dagegen in der Regel die katalytische Wechselzahl (sogenannte

Figure 00010001
turnover number" oder TON", d.h. der Wert, der angibt, wie oft ein Katalysatorteilchen in der Reaktion benutzt wird) und die katalytische Wechselfrequenz (sogenannte turnover frequence" oder TOF" , d.h. der Wert, der angibt, wie oft ein Katalysatorteilchen in einer Stunde in der Reaktion benutzt wird) als Qualitätsmerkmal herangezogen. Die TON und TOF geben im Vergleich mit der Raum/Zeitausbeute zusätzlich Informationen über die Qualität des in der Reaktion eingesetzten Katalysators.The quality of traditional chemical processes is usually given by the space / time yield. In catalytic chemical processes, on the other hand, the catalytic change number (so-called
Figure 00010001
turnover number "or TON ", ie the value that indicates how often a catalyst particle is used in the reaction) and the catalytic alternating frequency (so-called turnover frequency "or TOF ", ie the value which indicates how often a catalyst particle is used in an hour in the reaction) is used as a quality feature. The TON and TOF, in comparison with the space / time yield, additionally provide information about the quality of the catalyst used in the reaction .

In der Literatur sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Isochroman-3-on bekannt.
So beschreibt Yamamoto in Tetrahedron Lett. 1997, Vol. 38, 3747 bis 3750 eine Synthese von Isochroman-3-on durch Umsetzung von 1,2-Bis-hydroxymethyl-benzol und Kohlenmonoxid in Gegenwart von 1 mol-% eines Palladiumkatalysators und 10 mol-% Jodwasserstoff. Man erhält bei 90°C und 9 MPa Kohlenmonoxid-Druck in Aceton-Wasser als Lösungsmittel nach 42 Stunden Reaktionszeit Isochroman-3-on in isolierter Form mit 56 % Ausbeute. Various processes for producing isochroman-3-one are known in the literature.
This is how Yamamoto describes Lett in Tetrahedron. 1997, Vol. 38, 3747 to 3750 a synthesis of isochroman-3-one by reacting 1,2-bis-hydroxymethyl-benzene and carbon monoxide in the presence of 1 mol% of a palladium catalyst and 10 mol% hydrogen iodide. Isochroman-3-one is obtained in isolated form at 90 ° C. and 9 MPa carbon monoxide pressure in acetone water as solvent after a reaction time of 42 hours in 56% yield.

Als Nachteile dieses Verfahrens sind die Anwesenheit des sehr korrosiv wirkenden Jodwasserstoffs und die recht lange Reaktionszeit zu erwähnen.The disadvantages of this method are the presence of the very corrosive To mention hydrogen iodide and the rather long reaction time.

Stille beschreibt in J. Am. Chem. Soc. 1980, Vol. 102, 4193 bis 4198 die Synthese von Isochroman-3-on durch Umsetzung von ortho-Brommethylbenzylalkohol, Kohlenmonoxid und Kaliumcarbonat in Gegenwart von 1,6 mol-% eines Palladiumkatalysators und einem Tropfen Hydrazin in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel. Man erhält nach 24 Stunden bei 25°C und 0,1 MPa Kohlenmonoxid-Druck Isochroman-3-on in isolierter Form mit einer Ausbeute von 71 %.Stille describes in J. Am. Chem. Soc. 1980, vol. 102, 4193 to 4198 the synthesis of isochroman-3-one by reacting ortho-bromomethylbenzyl alcohol, Carbon monoxide and potassium carbonate in the presence of 1.6 mol% of one Palladium catalyst and a drop of hydrazine in tetrahydrofuran as Solvent. One obtains after 24 hours at 25 ° C and 0.1 MPa carbon monoxide pressure Isochroman-3-one in isolated form with a yield of 71%.

Von Nachteil ist, daß der als Ausgangsstoff benötigte ortho-Brommethylbenzylalkohol nicht einfach zugänglich ist. Zudem erschwert die Verwendung von Kaliumcarbonat eine einfache Verfahrensdurchführung (Freisetzen von CO2). Ferner ist eine vergleichsweise lange Reaktionszeit in Kauf zu nehmen.The disadvantage is that the ortho-bromomethylbenzyl alcohol required as the starting material is not easily accessible. In addition, the use of potassium carbonate makes it difficult to carry out the process easily (release of CO 2 ). In addition, a comparatively long response time has to be accepted.

Aus der WO 97/00850 A1 geht ein zweistufiges Verfahren zur Herstellung von Isochroman-3-on-Derivaten hervor, wobei zu nächst ein 1,2-Bis-halomethylbenzolderivat der allgemeinen Formel (A)

Figure 00020001
worin R für H, ein Halogen, einen C1-C6-Alkyl- oder C1-C6-Alkoxy-Rest und X für ein Halogen steht, Kohlenmonoxid und Wasser in Gegenwart eines Wasserstoffhalogenidaufnahmemittels und eines Katalysators in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt werden und das als Zwischenprodukt auftretende Salz der ortho-Hydroxymethylphenylessigsäure der allgemeinen Formel (B), worin M für ein Alkali- oder Erdalkalimetall und n für 1 oder 2 steht,
Figure 00030001
anschließend mit einer Säure behandelt und in das entsprechende Isochroman-3-on umgewandelt wird. Als Katalysator kommen Palladium-, Kobalt- und Eisenkatalysatoren in Betracht. Als Wasserstoffhalogenidaufnahmemittel kommen Basen, insbesondere anorganische Basen, beispielsweise Calciumhydroxid zum Einsatz. In der zweiten Reaktionsstufe dieses Verfahrens wird als Säure beispielsweise Salzsäure verwendet, um die Umwandlung des Salzes des ortho-Hydroxymethylphenylessigsäurederivates der Formel (B) in das entsprechende Isochroman-3-on herbeizuführen. Die maximale TOF beträgt 153 x h-1; TON = 153; Ausbeute 76,7 % (vgl. Ausführungsbeispiel 4). Die maximale TON beträgt 170 (TOF = 24 x h-1 ); Ausbeute 84,7 % (vgl. Ausführungsbeispiel 17).WO 97/00850 A1 discloses a two-stage process for the preparation of isochroman-3-one derivatives, the first being a 1,2-bis-halomethylbenzene derivative of the general formula (A)
Figure 00020001
wherein R is H, a halogen, a C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy radical and X is a halogen, carbon monoxide and water are reacted in the presence of a hydrogen halide uptake agent and a catalyst in an organic solvent and the intermediate salt of ortho-hydroxymethylphenylacetic acid of the general formula (B), in which M represents an alkali or alkaline earth metal and n represents 1 or 2,
Figure 00030001
then treated with an acid and converted into the corresponding isochroman-3-one. Palladium, cobalt and iron catalysts are suitable as catalysts. Bases, in particular inorganic bases, for example calcium hydroxide, are used as the hydrogen halide uptake agent. In the second reaction stage of this process, hydrochloric acid is used as the acid, for example, to bring about the conversion of the salt of the ortho-hydroxymethylphenylacetic acid derivative of the formula (B) into the corresponding isochroman-3-one. The maximum TOF is 153 xh -1 ; TON = 153; Yield 76.7% (see Example 4). The maximum TON is 170 ( TOF = 24 xh -1 ); Yield 84.7% (cf. embodiment 17).

Nach diesem Verfahren kann zwar eine Ausbeute von bis zu 87,4 % an Isochroman-3-on erzielt werden, wobei jedoch eine vergleichsweise geringe Menge von 8,75 g a,a'-ortho-Xylylendichlorid (1,2-Bis-chlormethylbenzol) in nicht weniger als 100 g tert.-Butanol umgesetzt wird. Zur weiteren Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, unlösliche Feststoffe werden durch Filtration abgetrennt und es wird mehrfach mit Ether extrahiert. Nach Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure wird erneut mit Ether extrahiert und aus den gesammelten Etherfraktionen Isochroman-3-on gewonnen (TON = 87; TOF = 4,2 x h-1 ; vgl auch Ausführungsbeispiel 5).According to this process, a yield of up to 87.4% of isochroman-3-one can be achieved, but a comparatively small amount of 8.75 g of a , a '-ortho-xylylene dichloride (1,2-bis-chloromethylbenzene ) is reacted in not less than 100 g of tert-butanol. For further work-up, water is added to the reaction mixture, insoluble solids are separated off by filtration and it is extracted several times with ether. After acidification with concentrated hydrochloric acid, the mixture is extracted again with ether and isochroman-3-one is obtained from the ether fractions collected (TON = 87; TOF = 4.2 xh -1 ; see also embodiment 5).

Bedingt durch Einsatz von Basen im ersten Schritt des Verfahrens und durch das Ansäuern im zweiten Schritt entstehen nicht weniger als 3 Äquivalente einwertiges Salz pro Äquivalent Isochroman-3-on. Nachteilig in diesem Verfahren ist einerseits der Einsatz großer Mengen Lösungsmittel und die Bildung hoher Salzmengen und andererseits die Zweistufigkeit des Verfahrens und die zahlreichen Reinigungs- und Extraktionsschritte sowie die wiederholte Verwendung von Ether als Extraktionsmittel. Due to the use of bases in the first step of the process and the Acidification in the second step produces no less than 3 equivalents of monovalent Salt per equivalent of isochroman-3-one. On the one hand, this method is disadvantageous the use of large amounts of solvents and the formation of large amounts of salt and on the other hand, the two-stage process and the numerous cleaning and Extraction steps as well as the repeated use of ether as Extractant.

Im Hinblick auf die Nachteile der vorstehend geschilderten Verfahren liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von Isochroman-3-onen bereitzustellen, das sich zum einen mit vergleichsweise geringem Aufwand ausführen läßt, zum anderen die zuvor beschriebenen Nachteile der Verfahren des Standes der Technik vermeidet und das gewünschte Produkt in guter Ausbeute und hoher Reinheit zugänglich macht.In view of the disadvantages of the methods described above, the The present invention has for its object a new method of manufacture of isochroman-3-ones to provide, on the one hand, with comparative can perform little effort, on the other hand, the disadvantages described above avoids the prior art processes and the desired product good yield and high purity.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung eines Isochroman-3-ons der Formel (I)

Figure 00040001
durch Umsetzung eines 1,2-Bis-halogenmethylbenzols der Formel (II)
Figure 00040002
worin X Chlor, Brom oder Jod ist, mit Kohlenmonoxid und einer Verbindung der Formel (III) R5R6R7C-OH bei einem CO-Druck von 0,1 bis 50 MPa und einer Temperatur von 20 bis 200°C in Anwesenheit oder Abwesenheit eines ionischen Halogenids, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und eines dipolar aprotischen Lösungsmittels, mit Zusatz von Wasser oder ohne Zusatz von Wasser, wobei in den Formeln (I) und (II) die Reste R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander darstellen:

  • ein Wasserstoff- oder Fluoratom;
  • eine NC- oder F3C-Gruppe;
  • einen Alkyl-, Alkoxy- oder Acyloxyrest, mit jeweils 1 bis 18 Kohlenstoffatomen; oder einen C6-C18-Aryloxy-, Aryl- oder Heteroarylrest, wobei als Heteroatome 1 bis 3 Atome aus der Gruppe O, N und/oder S vorhanden sind;
  • oder worin mindestens zwei der Reste R1, R2, R3 und R4 untereinander verknüpft sind und mindestens einen aliphatischen oder aromatischen Ring mit 5 bis 18 C-Atomen bilden, und in Formel (III) die Reste R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für einen C1-C18-Alkyl-, einen HOC(=O)-, H3CC(=O)CH2- oder (C6-C18-Aryl)-CH2-Rest stehen oder mindestens zwei der Reste R5, R6 und R7 untereinander verknüpft sind und mindestens einen aliphatischen oder aromatischen Ring mit 5 bis 18 C-Atomen bilden.
    • This object is achieved by a process for the preparation of an isochroman-3-one of the formula (I)
    Figure 00040001
    by reacting a 1,2-bis-halomethylbenzene of the formula (II)
    Figure 00040002
    wherein X is chlorine, bromine or iodine, with carbon monoxide and a compound of formula (III) R 5 R 6 R 7 C-OH at a CO pressure of 0.1 to 50 MPa and a temperature of 20 to 200 ° C in the presence or absence of an ionic halide, in the presence of a palladium catalyst and a dipolar aprotic solvent, with the addition of water or without the addition of water, wherein in formulas (I) and (II) the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another:
  • a hydrogen or fluorine atom;
  • an NC or F 3 C group;
  • an alkyl, alkoxy or acyloxy radical, each having 1 to 18 carbon atoms; or a C 6 -C 18 aryloxy, aryl or heteroaryl radical, 1 to 3 atoms from the group O, N and / or S being present as heteroatoms;
  • or in which at least two of the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are linked to one another and form at least one aliphatic or aromatic ring having 5 to 18 carbon atoms, and in formula (III) the radicals R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and represent a C 1 -C 18 alkyl, a HOC (= O) -, H 3 CC (= O) CH 2 - or (C 6 -C 18 aryl) -CH 2 - Radical or at least two of the radicals R 5 , R 6 and R 7 are linked to one another and form at least one aliphatic or aromatic ring having 5 to 18 carbon atoms.

    • Die Umsetzung des 1,2-Bis-halogenmethylbenzols der Formel (II) läßt sich - belegt anhand eines 1,2-Bis-chlormethylbenzols als Beispiel für eine Verbindung der Formel (II) und anhand von tert.-Butanol als Beispiel für eine Verbindung der Formel (III) - in vereinfachter Form durch die nachfolgende Gleichung schematisch beschreiben.

    Figure 00050001
    The reaction of the 1,2-bis-halomethylbenzene of the formula (II) can be demonstrated using a 1,2-bis-chloromethylbenzene as an example of a compound of the formula (II) and using tert-butanol as an example of a compound of the formula (III) - described in simplified form by the following equation.
    Figure 00050001

    Wie aus dieser hier als Anschauungsbeispiel dienenden Gleichung hervorgeht, entsteht das entsprechende Isochroman-3-on der Formel (I), tert.-Butylchlorid und Wasser.
    Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, das 1,2-Bis-halogenmethylbenzol der Formel (II) in Konzentrationen, die signifikant höher als im Verfahren gemäß der WO 97/00850 A1 liegen, umzusetzen. Dadurch wird vorteilhafterweise die Raum/Zeitausbeute erhöht und eine technische Durchführung in entsprechendem Maße begünstigt.    As can be seen from this equation, which serves as an illustrative example, the corresponding isochroman-3-one of the formula (I), tert-butyl chloride and water is formed.
    The process according to the invention makes it possible to implement the 1,2-bis-halomethylbenzene of the formula (II) in concentrations which are significantly higher than in the process according to WO 97/00850 A1. As a result, the space / time yield is advantageously increased and technical implementation is favored to a corresponding extent.

    Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß im Vergleich zum Verfahren der WO 97/00850 A1 nicht das Salz der Formel (B) zu bilden ist und auch nicht das Salz anfällt, das durch die Reaktion des Wasserstoffhalogenidaufnahmemittel (Base) mit Halogenwasserstoff entsteht. Somit läuft das erfindungsgemäße Verfahren in Abwesenheit eines derartigen Wasserstoffhalogenidaufnahmemittels ab und es kann zudem vorteilhafterweise auf den zweiten Reaktionsschritt unter Zusatz von Säure verzichtet werden.Another advantage is that compared to the method of WO 97/00850 A1 does not form the salt of formula (B) and also does not form the salt is obtained by the reaction of the hydrogen halide (base) with Hydrogen halide is formed. The method according to the invention thus runs in Absence of such a hydrogen halide absorbent and it can also advantageously to the second reaction step with the addition of Acid are dispensed with.

    Die Reste R1, R2, R3 und R4 bedeuten insbesondere unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy oder zwei der Reste R1, R2, R3 und R4 sind untereinander verknüpft und bilden einen aliphatischen oder aromatischen Ring mit 5 bis 10 C-Atomen. Vorzugsweise stehen R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, insbesondere für Wasserstoff, Fluor oder C1-C4-Alkyl.The radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are, in particular independently of one another, hydrogen, fluorine, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy or two of the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are linked together and form an aliphatic or aromatic ring with 5 to 10 carbon atoms. R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are preferably independently of one another hydrogen, fluorine or C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy, in particular hydrogen, fluorine or C 1 -C 4 -alkyl.

    In den Formeln (I) und (II) können zwei, drei oder vier, insbesondere drei oder vier der Reste R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff bedeuten.In the formulas (I) and (II), two, three or four, in particular three or four, of the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 can be hydrogen.

    Man kann in das Verfahren mit gutem Erfolg ein 1,2-Bis-halogenmethylbenzol der Formel (II), worin X für Chlor oder Brom, insbesondere für Chlor steht, einsetzen.One can in the process with good success a 1,2-bis-halomethylbenzene Use formula (II) in which X is chlorine or bromine, in particular chlorine.

    Man setzt mit gutem Erfolg eine Verbindung der Formel (III) ein, worin die Reste R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für einen C1-C18-Alkyl- oder (C6-C18-Aryl)-CH2-Rest, insbesondere für einen C1-C12-Alkylrest, bevorzugt für einen C1-C8-Alkyl-rest stehen. Der Alkylrest kann geradkettig oder verzweigt sein und ist insbesondere geradkettig.A compound of the formula (III) is used with good success, in which the radicals R 5 , R 6 and R 7 are identical or different and are for a C 1 -C 18 -alkyl- or (C 6 -C 18 -aryl) -CH 2 radical, in particular for a C 1 -C 12 alkyl radical, preferably for a C 1 -C 8 alkyl radical. The alkyl radical can be straight-chain or branched and is in particular straight-chain.

    Von besonderem Interesse sind Verbindungen der Formel (III) worin einer der Reste R5, R6 und R7 für einen C1-C12-Alkylrest, insbesondere für einen C1-C8-Alkylrest und die verbleibenden Reste für einen Ethyl- oder Methylrest, insbesondere für einen Methylrest stehen. Of particular interest are compounds of the formula (III) in which one of the radicals R 5 , R 6 and R 7 is a C 1 -C 12 -alkyl radical, in particular a C 1 -C 8 -alkyl radical and the remaining radicals are an ethyl or methyl radical, in particular a methyl radical.

    Besonders einfach gestaltet sich das erfindungsgemäße Verfahren, indem man tert.-Butanol als Verbindung der Formel III einsetzt.The process according to the invention is particularly simple by using tert-butanol used as a compound of formula III.

    Man setzt die Verbindung der Formel (III) entsprechend einer Menge von 0,8 bis 10, insbesondere 0,9 bis 3, bevorzugt 1 bis 2,5 Mol je Mol 1,2-Bishalogenmethylbenzol ein.The compound of the formula (III) is used in an amount of from 0.8 to 10, in particular 0.9 to 3, preferably 1 to 2.5 moles per mole of 1,2-bishalomethylbenzene on.

    Wie eingangs erwähnt, kann man das Verfahren in Anwesenheit oder Abwesenheit eines ionischen Halogenids durchführen.As mentioned at the beginning, the procedure can be carried out in the presence or absence an ionic halide.

    Üblicherweise ist das ionische Halogenid ein Alkali-, Ammonium- oder Phosphoniumhalogenid, insbesondere ein Alkali- oder Ammoniumhalogenid, wobei Halogenid die Bedeutung Chlorid, Bromid oder Jodid, insbesondere Chlorid oder Bromid, bevorzugt Chlorid hat.Usually the ionic halide is an alkali, ammonium or Phosphonium halide, especially an alkali or ammonium halide, where Halide means chloride, bromide or iodide, especially chloride or Bromide, preferably chloride.

    Man kann als ionisches Halogenid Ammoniumbromid, Lithiumbromid, Natriumbromid, Kaliumbromid, Tetrabutylphosphoniumbromid, Ammoniumchlorid, Dimethylammoniumchlorid, Diethanolammoniumchlorid, Lithiumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Tetrabutylphosphoniumchlorid, Ammoniumjodid, Lithiumjodid, Natriumjodid, Kaliumjodid und/oder Tetrabutylphosphoniumjodid, insbesondere Lithiumchlorid, Ammoniumchlorid, Dimethylammoniumchlorid, und/oder Diethanolammoniumchlorid einsetzen.As ionic halide, ammonium bromide, lithium bromide, Sodium bromide, potassium bromide, tetrabutylphosphonium bromide, ammonium chloride, Dimethylammonium chloride, diethanolammonium chloride, lithium chloride, Sodium chloride, potassium chloride, tetrabutylphosphonium chloride, ammonium iodide, Lithium iodide, sodium iodide, potassium iodide and / or tetrabutylphosphonium iodide, in particular lithium chloride, ammonium chloride, dimethylammonium chloride, and / or use diethanolammonium chloride.

    An dieser Stelle sei darauf hingewiesen, daß man auf die Anwesenheit des ionischen Halogenids verzichten und das Verfahren insbesondere in Abwesenheit des ionischen Halogenids durchführen kann.At this point it should be noted that the presence of the Ionic halide and especially the absence of the process the ionic halide can perform.

    Man kann in das Verfahren einen Palladiumkatalysator, der auf einem Trägermaterial aufgebrachtes Palladium enthält, einsetzen. Ein derartiger Palladium-Träger-Katalysator hat den Vorzug, daß er sich aus dem Reaktionsgemisch, beispielsweise durch Filtration, auf einfache Weise abtrennen läßt.A palladium catalyst based on a Contain the palladium applied. Such a supported palladium catalyst has the advantage that it consists of the reaction mixture, can be easily separated, for example by filtration.

    In einer Reihe von Fällen hat es sich bewährt, daß der Palladiumkatalysator mindestens eine Palladium-(II)-Verbindung, insbesondere PdCl2, PdBr2 oder Pd(OAc)2, bevorzugt PdCl2, oder mindestens eine Palladium-(0)-Verbindung, insbesondere Pd2dba3, worin dba für Dibenzylidenaceton steht, Pd(P(C6H5)3)4 oder Pd(η4-C8H12)2, bevorzugt Pd2dba3 enthält.In a number of cases it has been found that the palladium catalyst has at least one palladium (II) compound, in particular PdCl 2 , PdBr 2 or Pd (OAc) 2 , preferably PdCl 2 , or at least one palladium (0) compound , in particular Pd 2 dba 3 , in which dba is dibenzylidene acetone, contains Pd (P (C 6 H 5 ) 3 ) 4 or Pd (η 4 -C 8 H 12 ) 2 , preferably Pd 2 dba 3 .

    In einer Reihe von Fällen hat es sich ferner als günstig erwiesen, daß der Palladiumkatalysator zusätzlich einen Liganden, insbesondere eine Phosphinverbindung, enthält.In a number of cases, it has also proven beneficial for the Palladium catalyst additionally a ligand, especially one Contains phosphine compound.

    Als Phosphinverbindung kommt beispielsweise ein Monophosphin, insbesondere ein Tri-(C1-C6-alkyl)phosphin oder ein Triarylphosphin, oder ein Diphosphin in Betracht. Mit gutem Erfolg kann man Triphenylphosphin, Tritolylphosphin, Bis(diphenylphosphino)ethan, 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan oder 1,4-Bis(diphenylphosphino)butan, insbesondere Triphenylphosphin einsetzen.Examples of suitable phosphine compounds are a monophosphine, in particular a tri- (C 1 -C 6 -alkyl) phosphine or a triarylphosphine, or a diphosphine. Triphenylphosphine, tritolylphosphine, bis (diphenylphosphino) ethane, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane or 1,4-bis (diphenylphosphino) butane, in particular triphenylphosphine, can be used with good success.

    Nach einer besonderen Ausführungsform enthält der Palladiumkatalysator eine Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)-Verbindung, beispielsweise Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid oder Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)-bromid.According to a particular embodiment, the palladium catalyst contains one Bis (triphenylphosphine) palladium (II) compound, for example Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride or bis (triphenylphosphine) palladium (II) bromide.

    Man setzt den Palladiumkatalysator üblicherweise entsprechend einer Menge von 0,00001 bis 0,3 Mol Palladium, insbesondere 0,000025 bis 0,2 Mol Palladium, bevorzugt 0,00005 bis 0,1 Mol Palladium je Mol 1,2-Bis-halogenmethylbenzol ein.The palladium catalyst is usually set in an amount of 0.00001 to 0.3 mol of palladium, in particular 0.000025 to 0.2 mol of palladium, preferably 0.00005 to 0.1 mole of palladium per mole of 1,2-bis-halomethylbenzene.

    In einer Vielzahl von Fällen genügt es, die Umsetzung bei einem CO-Druck von 0,1 bis 20 MPa, insbesondere 0,5 bis 10, bevorzugt 1,0 bis 6 MPa durchzuführen.In a large number of cases, it is sufficient to implement at a CO pressure of 0.1 to 20 MPa, in particular 0.5 to 10, preferably 1.0 to 6 MPa.

    Üblicherweise kann man die Umsetzung bei einer Temperatur von 50 bis 170°C, insbesondere 70 bis 160°C, bevorzugt 90 bis 150°C mit gutem Erfolg durchführen.The reaction can usually be carried out at a temperature of 50 to 170 ° C., perform in particular 70 to 160 ° C, preferably 90 to 150 ° C with good success.

    Wie eingangs bereits erwähnt, führt man die Umsetzung in Gegenwart eines dipolar aprotischen Lösungsmittels durch. Es ist üblicherweise ausreichend, das dipolar aprotische Lösungsmittel in einer Menge von 30 bis 95, insbesondere 50 bis 90, bevorzugt 60 bis 85 Gew.-%, bezogen auf gesamtes Einsatzgemisch, einzusetzen.As already mentioned at the beginning, the reaction is carried out in the presence of a dipolar aprotic solvent. It is usually sufficient to use the dipolar aprotic solvents in an amount of 30 to 95, in particular 50 to 90, preferably 60 to 85% by weight, based on the total feed mixture.

    Als dipolar aprotisches Lösungsmittel eignet sich Dioxan, Tetrahydrofuran, ein N-(C1-C18-Alkyl)pyrrolidon, Ethylenglykoldimethylether, ein C1-C4-Alkylester einer aliphatischen C1-C6-Carbonsäure, ein C1-C6-Dialkylether, ein N,N-Di-(C1-C4-alkyl)amid einer aliphatischen C1-C4-Carbonsäure, Sulfolan, ein 1,3-Di-(C1-C8-alkyl)-2-imidazolidinon, ein N-(C1-C8-Alkyl)caprolactam, ein N,N,N',N'-Tetra-(C1-C8-alkyl)harnstoff, ein 1,3-Di-(C1-C8-alkyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon, ein N,N,N',N'-Tetra-(C1-C8-alkyl)sulfamid, 4-Formylmorpholin, 1-Formylpiperidin oder 1-Formylpyrrolidin, insbesondere ein N-(C1-C18-Alkyl)pyrrolidon, ein N,N-Di-(C1-C4-Alkyl)amid einer aliphatischen C1-C4-Carbonsäure, 4-Formylmorpholin, 1-Formylpiperidin oder 1-Formylpyrrolidin, bevorzugt N-Methylpyrrolidon, N-Octylpyrrolidon, N-Dodecylpyrrolidon, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, 4-Formylmorpholin, 1-Formylpiperidin oder 1-Formylpyrrolidin, besonders bevorzugt N-Methylpyrrolidon, N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, ganz besonders bevorzugt N-Methylpyrrolidon. Es lassen sich auch Mischungen der vorstehend genannten dipolar aprotischen Lösungsmittel verwenden.Suitable dipolar aprotic solvents are dioxane, tetrahydrofuran, an N- (C 1 -C 18 alkyl) pyrrolidone, ethylene glycol dimethyl ether, a C 1 -C 4 alkyl ester of an aliphatic C 1 -C 6 carboxylic acid, a C 1 -C 6 Dialkyl ether, an N, N-di (C 1 -C 4 alkyl) amide of an aliphatic C 1 -C 4 carboxylic acid, sulfolane, a 1,3-di (C 1 -C 8 alkyl) -2 -imidazolidinone, an N- (C 1 -C 8 alkyl) caprolactam, an N, N, N ', N'-tetra- (C 1 -C 8 alkyl) urea, a 1,3-di- (C 1 -C 8 alkyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) pyrimidone, an N, N, N ', N'-tetra- (C 1 -C 8 alkyl) sulfamide, 4 Formylmorpholine, 1-formylpiperidine or 1-formylpyrrolidine, in particular an N- (C 1 -C 18 -alkyl) pyrrolidone, an N, N-di- (C 1 -C 4 -alkyl) amide of an aliphatic C 1 -C 4 Carboxylic acid, 4-formylmorpholine, 1-formylpiperidine or 1-formylpyrrolidine, preferably N-methylpyrrolidone, N-octylpyrrolidone, N-dodecylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 4-formylmorpholine, 1-formylpiperidine Formylpyrrolidine, especially rs preferably N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide, very particularly preferably N-methylpyrrolidone. Mixtures of the dipolar aprotic solvents mentioned above can also be used.

    Wie eingangs erwähnt, führt man das Verfahren mit Zusatz von Wasser oder ohne Zusatz von Wasser, insbesondere mit Zusatz von Wasser durch. In vielen Fällen hat sich ein Zusatz von Wasser in untergeordneten Mengen, beispielsweise 0,001 bis 0,3 Mol Wasser je Mol 1,2-Bishalogenmethylbenzol der Formel (II) als günstig erwiesen.As mentioned at the beginning, the process is carried out with the addition of water or without Addition of water, especially with addition of water through. In many cases an addition of water in minor amounts, for example 0.001 to 0.3 mole of water per mole of 1,2-bishalomethylbenzene of the formula (II) as favorable proven.

    Üblicherweise führt man die Umsetzung mit einer Menge Wasser entsprechend 0,005 bis 0,25, insbesondere 0,01 bis 0,1, bevorzugt 0,02 bis 0,08 Mol Wasser je Mol 1,2-Bis-halogenmethylbenzol der Formel (II) durch.The reaction is usually carried out with a corresponding amount of water 0.005 to 0.25, in particular 0.01 to 0.1, preferably 0.02 to 0.08 mol of water each Mol 1,2-bis-halomethylbenzene of the formula (II) by.

    Nach einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens legt man das 1,2-Bis-halogenmethylbenzol der Formel (II), den Palladiumkatalysator, das dipolar aprotische Lösungsmittel und gegebenenfalls das ionische Halogenid vor, stellt den CO-Druck und die Temperatur ein und dosiert ein aus Wasser und dipolar aprotischen Lösungsmittel bestehendes Gemisch und anschließend die Verbindung der Formel (III) oder ein aus der Verbindung der Formel (III) und dipolar aprotischem Lösungsmittel bestehendes Gemisch zu.According to a particular embodiment of the method according to the invention the 1,2-bis-halomethylbenzene of the formula (II), the palladium catalyst, the dipolar aprotic solvent and optionally the ionic halide , sets the CO pressure and temperature and doses one of water and Dipolar aprotic solvent mixture and then the Compound of formula (III) or one of the compound of formula (III) and dipolar aprotic solvent mixture.

    Während der Umsetzung sorgt man für eine gute Durchmischung der Reaktionspartner, um einen zügigen Reaktionsverlauf zu gewährleisten.During the implementation, the mix is well mixed Reaction partners to ensure a rapid course of the reaction.

    Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich sowohl für eine kontinuierliche als auch diskontinuierliche Durchführung.The inventive method is suitable for both a continuous and also discontinuous implementation.

    Die Reaktion wird in der Regel bei einem H0-Wert ≤ 7 durchgeführt, insbesondere bei H0 = -3 bis 7, bevorzugt bei -2 bis 6. Es ist allerdings auch möglich, die Reaktion bei einem H0-Wert von -1 bis 5, insbesondere bei -1 bis 4 durchzuführen. Der H0-Wert, der ein Maß für die Acidität eines Lösungsmittel ist und für den für verdünnte Lösungen H0 ≈pH gilt, ist im Hollemann-Wiberg Lehrbuch der Anorganischen Chemie", 91-100. Auflage, Verlag Walter de Gruyter, Berlin 1985, auf den Seiten 246-248 beschrieben. Kislina et al. beschreiben zum Beispiel die Acidität von HCl in N,N-Dimethylformamid in Russ. Chem. Bull., 1994, Vol. 43, auf den Seiten 960-963. In der Regel stellt sich der entsprechende H0-Wert im Verlauf einer Reaktion von selbst ein, so daß zusätzliche Maßnahmen zur Einstellung des H0-Wertes meistens nicht erforderlich sind.The reaction is usually carried out at a H 0 value 7 7, in particular at H 0 = -3 to 7, preferably at -2 to 6. However, it is also possible to carry out the reaction at a H 0 value of -1 to 5, especially at -1 to 4. The H 0 value, which is a measure of the acidity of a solvent and for which H 0 ≈pH applies to dilute solutions, is in Hollemann-Wiberg Textbook of inorganic chemistry ", 91-100. Edition, publishing house Walter de Gruyter, Berlin 1985, on pages 246-248. Kislina et al. Describe, for example, the acidity of HCl in N, N-dimethylformamide in Russ. Chem. Bull., 1994, Vol. 43, pages 960-963, As a rule, the corresponding H 0 value arises automatically in the course of a reaction, so that additional measures for setting the H 0 value are usually not necessary .

    Der H0-Wert geht aus nachfolgender Gleichung hervor:
    H0 = pKS,In + log CIn/CInH + (Hammettsche Aciditätsfunktion). Hierbei steht In für die Indikatorbase und InH+ für die protonierte Form der Indikatorbase.
    Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung, ohne sie zu beschränken.    The H 0 value results from the following equation:
    H 0 = pK S, In + log C In / C InH + (Hammett's acidity function). In stands for the indicator base and InH + for the protonated form of the indicator base.
    The following examples describe the invention without restricting it.

    Experimenteller TeilExperimental part Beispiel 1example 1 Herstellung von Isochroman-3-onProduction of isochroman-3-one

    299 g 1,2-Bis-chlormethylbenzol und 75 mg Palladium(II)-chlorid werden in 725 g N-Methyl-pyrrolidon gelöst und in einem 2000 ml Autoklaven aus HC 4 Stahl unter Schutzgasatmosphäre (Argon) vermischt. Anschließend wird Kohlenmonoxid mit einem Druck von 2 MPa hinzugegeben und die Temperatur auf 150°C erhöht. Bei 150°C und 2,5 MPa Druck werden innerhalb von 2 Minuten 1,7 g eines Gemisches aus Wasser/N-Methylpyrrolidon (Gewichtsverhältnis 1:1) und anschließend innerhalb von 165 Minuten 415 g eines Gemisches aus tert-Butanol/N-Methylpyrrolidon (Gewichtsverhältnis 2:1) zudosiert. Der Reaktionsdruck wird während der Zudosierung konstant auf 4 MPa gehalten. Nach dem Zudosieren läßt man 60 Minuten unter Rühren nachreagieren, kühlt ab und entleert den Autoklaven.299 g of 1,2-bis-chloromethylbenzene and 75 mg of palladium (II) chloride are in 725 g N-methyl-pyrrolidone dissolved and in a 2000 ml autoclave made of HC 4 steel Shielding gas atmosphere (argon) mixed. Then carbon monoxide added to a pressure of 2 MPa and the temperature increased to 150 ° C. At 150 ° C. and 2.5 MPa pressure become 1.7 g of a mixture within 2 minutes from water / N-methylpyrrolidone (weight ratio 1: 1) and then 415 g of a mixture of tert-butanol / N-methylpyrrolidone within 165 minutes (Weight ratio 2: 1) metered. The reaction pressure will kept constant at 4 MPa during metering. After dosing leaves the reaction is continued for 60 minutes with stirring, the mixture is cooled and the autoclave is emptied.

    Man erhält 1445 g Reaktionsmischung. Ein gaschromatographische Analyse zeigt, daß die Reaktionsmischung 168 g Isochroman-3-on enthält, entsprechend einer Ausbeute von 66,4 % Isochroman-3-on, bezogen auf eingesetztes 1,2-Bis-chlormethylbenzol (TON = 2649; TOF = 706 x h-1 ).1445 g of reaction mixture are obtained. A gas chromatographic analysis shows that the reaction mixture contains 168 g of isochroman-3-one, corresponding to a yield of 66.4% isochroman-3-one, based on the 1,2-bis-chloromethylbenzene (TON = 2649; TOF = 706 xh -1 ).

    Vergleichsbeispiel 1Comparative Example 1 Herstellung von Isochroman-3-on ohne Zusatz eines dipolar aprotischen LösungsmittelsProduction of isochroman-3-one without the addition of a dipolar aprotic Solvent

    35,0 g Bis-chlormethylbenzol, 35 mg Palladium(II)-chlorid und 0,12 g Wasser werden in 85 ml tert.-Butanol gelöst und in einem 300 ml Autoklav aus HC 256 Stahl unter Schutzgasatmosphäre (Argon) vermischt. Anschließend wird Kohlenmonoxid mit einem Druck von 1,8 MPa hinzugegeben und die Temperatur auf 100°C erhöht. Während der Temperaturerhöhung und bei der Temperatur von 100°C wird keine Kohlenmonoxidaufnahme beobachtet. Anschließend wird die Temperatur langsam auf 130°C erhöht, Kohlenmonoxid wird hierbei auch nicht aufgenommen.
    Bei einem Druck von 2,3 MPa wird nochmals 35 mg Palladium(II)-chlorid gelöst in 5 ml tert.-Butanol und 0,12 g Wasser zudosiert. Man beobachtet keine Aufnahme von Kohlenmonoxid. Eine weitere Dosierung von 2 ml Wasser/tert.-Butanol (1:1) führt ebenfalls zu keiner Reaktion.
    Nach weiteren 2 Stunden wird der Autoklav abgekühlt und entspannt. Eine gaschromatographische Analyse zeigt, daß die Reaktionsmischung kein 3-Isochromanon enthält.    35.0 g of bis-chloromethylbenzene, 35 mg of palladium (II) chloride and 0.12 g of water are dissolved in 85 ml of tert-butanol and mixed in a 300 ml autoclave made of HC 256 steel in a protective gas atmosphere (argon). Then carbon monoxide is added at a pressure of 1.8 MPa and the temperature is raised to 100 ° C. No carbon monoxide uptake is observed during the temperature increase and at 100 ° C. The temperature is then slowly increased to 130 ° C, and carbon monoxide is not absorbed.
    A further 35 mg of palladium (II) chloride dissolved in 5 ml of tert-butanol and 0.12 g of water are metered in at a pressure of 2.3 MPa. No absorption of carbon monoxide is observed. A further dosage of 2 ml water / tert-butanol (1: 1) also does not lead to a reaction.
    After a further 2 hours, the autoclave is cooled and let down. Gas chromatographic analysis shows that the reaction mixture contains no 3-isochromanone.

    Vergleichsbeispiel 2Comparative Example 2 Herstellung von Isochroman-3-on unter Zusatz von Calciumhydroxid als WasserstoffhalogenidaufnahmemittelProduction of isochroman-3-one with the addition of calcium hydroxide as Hydrogen halide uptake agent

    52,5 g 1,2-Bis-chlormethylbenzol, 1,05 g Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid und 0,87 g Triphenylphosphin werden in 100 ml tert.-Butanol vermischt und in einem 500 ml Glasautoklaven unter Schutzgasatmosphäre (Argon) mit 48,0 g Wasser und 46,8 g Calciumhydroxid suspendiert.52.5 g 1,2-bis-chloromethylbenzene, 1.05 g bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride and 0.87 g triphenylphosphine are mixed in 100 ml of tert-butanol and in one 500 ml glass autoclave under a protective gas atmosphere (argon) with 48.0 g water and 46.8 g of calcium hydroxide suspended.

    Anschließend wird unter Kohlenmonoxidatmosphäre die Temperatur auf 70°C erhöht. Die unter starker Rührung bei 60°C angefangene Kohlenmonoxidaufnahme ist nach 2 Stunden beendet und man erhält einen dickflüssigen Brei. Die Zugabe von weiteren 1,05 g Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid und 0,87 g Triphenylphosphin führt zu keiner weiteren Kohlenmonoxidaufnahme.The temperature is then raised to 70 ° C. under a carbon monoxide atmosphere elevated. The carbon monoxide uptake started with vigorous stirring at 60 ° C is finished after 2 hours and you get a viscous porridge. The addition of a further 1.05 g of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride and 0.87 g Triphenylphosphine leads to no further carbon monoxide uptake.

    Nach dem Abkühlen wird mit Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Man erhält 383 g Wasserphase und 299 g organische Phase. Die Wasserphase enthält nach gaschromatographischer Analyse kein Isochroman-3-on, und die organische Phase enthält nach gaschromatographischer Analyse 10,5 g Isochroman-3-on (Ausbeute = 24 %; TON = 46; TOF = 15,4 x h-1 ).After cooling, the mixture is acidified to pH 1 with hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. 383 g of water phase and 299 g of organic phase are obtained. According to gas chromatographic analysis, the water phase contains no isochroman-3-one, and according to gas chromatographic analysis the organic phase contains 10.5 g isochroman-3-one (yield = 24%; TON = 46; TOF = 15.4 xh -1 ).

    Claims (16)

    Verfahren zur Herstellung eines Isochroman-3-ons der Formel (I)
    Figure 00130001
    durch Umsetzung eines 1,2-Bis-halogenmethylbenzols der Formel (II)
    Figure 00130002
    worin X Chlor, Brom oder Jod ist, mit Kohlenmonoxid und einer Verbindung der Formel (III) R5R6R7C-OH bei einem CO-Druck von 0,1 bis 50 MPa und einer Temperatur von 20 bis 200°C in Anwesenheit oder Abwesenheit eines ionischen Halogenids, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und eines dipolar aprotischen Lösungsmittels, mit Zusatz von Wasser oder ohne Zusatz von Wasser, wobei in den Formeln (I) und (II) die Reste R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander darstellen: ein Wasserstoff- oder Fluoratom; eine NC- oder F3C-Gruppe; einen Alkyl-, Alkoxy- oder Acyloxyrest, mit jeweils 1 bis 18 Kohlenstoffatomen; oder einen C6-C18-Aryloxy-, Aryl- oder Heteroarylrest, wobei als Heteroatome 1 bis 3 Atome aus der Gruppe O, N und/oder S vorhanden sind; oder worin mindestens zwei der Reste R1, R2, R3 und R4 untereinander verknüpft sind und mindestens einen aliphatischen oder aromatischen Ring mit 5 bis 18 C-Atomen bilden, und in Formel (III) die Reste R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für einen C1-C18-Alkyl-, einen HOC(=O)-, H3CC(=O)CH2- oder (C6-C18-Aryl)-CH2-Rest stehen oder mindestens zwei der Reste R5, R6 und R7 untereinander verknüpft sind und mindestens einen aliphatischen oder aromatischen Ring mit 5 bis 18 C-Atomen bilden.     Process for the preparation of an isochroman-3-one of formula (I)
    Figure 00130001
    by reacting a 1,2-bis-halomethylbenzene of the formula (II)
    Figure 00130002
    wherein X is chlorine, bromine or iodine, with carbon monoxide and a compound of formula (III) R 5 R 6 R 7 C-OH at a CO pressure of 0.1 to 50 MPa and a temperature of 20 to 200 ° C in the presence or absence of an ionic halide, in the presence of a palladium catalyst and a dipolar aprotic solvent, with the addition of water or without the addition of water, wherein in formulas (I) and (II) the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another: a hydrogen or fluorine atom; an NC or F 3 C group; an alkyl, alkoxy or acyloxy radical, each having 1 to 18 carbon atoms; or a C 6 -C 18 aryloxy, aryl or heteroaryl radical, 1 to 3 atoms from the group O, N and / or S being present as heteroatoms; or in which at least two of the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are linked to one another and form at least one aliphatic or aromatic ring having 5 to 18 carbon atoms, and in formula (III) the radicals R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and are a C 1 -C 18 alkyl, a HOC (= O) -, H 3 CC (= O) CH 2 - or (C 6 -C 18 aryl) -CH 2 - The radical is or at least two of the radicals R 5 , R 6 and R 7 are linked to one another and form at least one aliphatic or aromatic ring having 5 to 18 carbon atoms.     Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy bedeuten oder zwei der Reste R1, R2, R3 und R4 untereinander verknüpft sind und einen aliphatischen oder aromatischen Ring mit 5 bis 10 C-Atomen bilden.A method according to claim 1, characterized in that the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another are hydrogen, fluorine, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy or two of the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are linked to one another and form an aliphatic or aromatic ring having 5 to 10 carbon atoms. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zwei, drei oder vier der Reste R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff bedeuten.Process according to Claim 1 or 2, characterized in that two, three or four of the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (III), worin R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für einen C1-C8-Alkylrest stehen, einsetzt.Process according to one or more of claims 1 to 3, characterized in that a compound of the formula (III) in which R 5 , R 6 and R 7 are identical or different and represent a C 1 -C 8 -alkyl radical is used . Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (III), worin einer der Reste R5, R6 und R7 für einen C1-C8-Alkylrest und die verbleibenden Reste für einen Methylrest stehen, einsetzt.Process according to one or more of Claims 1 to 4, characterized in that a compound of the formula (III) in which one of the radicals R 5 , R 6 and R 7 is a C 1 -C 8 -alkyl radical and the remaining radicals are are a methyl radical, uses. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man tert.-Butanol als Verbindung der Formel (III) einsetzt.Method according to one or more of claims 1 to 5, characterized characterized in that tert-butanol is used as the compound of formula (III). Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (III) entsprechend einer Menge von 0,8 bis 10 Mol, je Mol 1,2-Bis-halogenmethylbenzol der Formel (II) einsetzt. Method according to one or more of claims 1 to 6, characterized characterized in that the compound of formula (III) according to a Amount of 0.8 to 10 moles per mole of 1,2-bis-halomethylbenzene of the formula (II) starts. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das ionische Halogenid ein Alkali-, Ammonium- oder Phosphoniumhalogenid ist, wobei Halogenid die Bedeutung Chlorid, Bromid oder Iodid hat.Method according to one or more of claims 1 to 7, characterized characterized in that the ionic halide is an alkali, ammonium or Phosphonium halide, where halide means chloride, bromide or Has iodide. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Palladiumkatalysator auf einem Trägermaterial aufgebrachtes metallisches Palladium oder mindestens eine Palladium-(II)-Verbindung oder mindestens eine Palladium-(0)-Verbindung enthält.Method according to one or more of claims 1 to 8, characterized characterized in that the palladium catalyst on a support material applied metallic palladium or at least one palladium (II) compound or contains at least one palladium (0) compound. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Palladiumkatalysator eine Phosphinverbindung zusätzlich als Ligand enthält.Method according to one or more of claims 1 to 9, characterized characterized in that the palladium catalyst additionally contains a phosphine compound contains as ligand. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphinverbindung Triphenylphosphin, Tritolylphosphin, Bis(diphenylphosphino)ethan, 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan oder 1,4-Bis(diphenylphosphino)butan ist.A method according to claim 9, characterized in that the Phosphine compound triphenylphosphine, tritolylphosphine, Bis (diphenylphosphino) ethane, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane or 1,4-bis (diphenylphosphino) butane. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Palladiumkatalysator Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid oder Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-bromid enthält.Method according to one or more of claims 1 to 11, characterized characterized in that the palladium catalyst bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride or contains bis (triphenylphosphine) palladium (II) bromide. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man den Palladiumkatalysator entsprechend einer Menge von 0,00001 bis 0,3 Mol Palladium, je Mol 1,2-Bis-halogenmethylbenzol einsetzt.Method according to one or more of claims 1 to 12, characterized characterized in that the palladium catalyst corresponding to an amount of 0.00001 to 0.3 mol of palladium, per mol of 1,2-bis-halomethylbenzene. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das dipolar aprotische Lösungsmittel Dioxan, Tetrahydrofuran, ein N-(C1-C18-Alkyl)pyrrolidon, Ethylenglykoldimethylether, ein C1-C4-Alkylester einer aliphatischen C1-C6-Carbonsäure, ein C1-C6-Dialkylether, ein N,N-Di-(C1-C4-alkyl)amid einer aliphatischen C1-C4-Carbonsäure, Sulfolan, 1,3-Di-(C1-C8-alkyl)-2-imidazolidinon, ein N-(C1-C8-Alkyl)caprolactam, ein N,N,N',N'-Tetra-(C1-C8-alkyl)-harnstoff, ein 1,3-Di-(C1-C8-alkyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon, ein N,N,N',N'-Tetra-(C1-C8-alkyl)sulfamid, 4-Formylmorpholin, 1-Formylpiperidin oder 1-Formylpyrrolidin ist.Method according to one or more of claims 1 to 13, characterized in that the dipolar aprotic solvent dioxane, tetrahydrofuran, an N- (C 1 -C 18 alkyl) pyrrolidone, ethylene glycol dimethyl ether, a C 1 -C 4 alkyl ester of an aliphatic C 1 -C 6 carboxylic acid, a C 1 -C 6 dialkyl ether, an N, N-di (C 1 -C 4 alkyl) amide of an aliphatic C 1 -C 4 carboxylic acid, sulfolane, 1,3-di - (C 1 -C 8 alkyl) -2-imidazolidinone, an N- (C 1 -C 8 alkyl) caprolactam, an N, N, N ', N'-tetra- (C 1 -C 8 alkyl ) urea, a 1,3-di (C 1 -C 8 alkyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) pyrimidone, an N, N, N ', N'-tetra - (C 1 -C 8 alkyl) sulfamide, 4-formylmorpholine, 1-formylpiperidine or 1-formylpyrrolidine. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das dipolar aprotische Lösungsmittel N-Methylpyrrolidon, N-Octylpyrrolidon, N-Dodecylpyrrolidon, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, 4-Formylmorpholin, 1-Formylpiperidin oder 1-Formylpyrrolidin ist.Method according to one or more of claims 1 to 14, characterized characterized in that the dipolar aprotic solvent N-methylpyrrolidone, N-octylpyrrolidone, N-dodecylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 4-formylmorpholine, 1-formylpiperidine or Is 1-formylpyrrolidine. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man Wasser entsprechend einer Menge von 0,005 bis 0,25 Mol, je Mol 1,2-Bis-halogenmethylbenzol der Formel (II), einsetzt.Method according to one of claims 1 to 15, characterized in that water corresponding to an amount of 0.005 to 0.25 mol, per mol of 1,2-bis-halogenomethylbenzene of the formula (II).
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