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DÉRIVÉS D'AZACYCLOALCANES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUEAZACYCLOALCAN DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
La présente invention a pour objet des dérivés d'azacydoalcanes, leur préparation et leurs application en thérapeutique, notamment dans le traitement du diabète, de l'obésité, de l'hyperglycémie et de l'inflammation.The present invention relates to azacydoalkane derivatives, their preparation and their therapeutic use, in particular in the treatment of diabetes, obesity, hyperglycemia and inflammation.
Les dérivés d'azacydoalcanes de l'invention répondent à la formule générale (I)The azacydoalkane derivatives of the invention correspond to the general formula (I)
F
F
(R ^x^ R5 O ORR7 (l) ( R ^ x ^ R 5 O ORR 7 (l)
(ιyι ( ιyι
dans laquelle:in which:
R1 représente un atome d'hydrogène, hydroxyle, un groupe C,^ alkyle, C,^ hydroxyalkyle, C4.7 cycloalkyle, C,^ alkyloxy C1^ alkyle, un groupe aminocarbonyle, un benzyle, un groupe hétérocycloalkyle ou hétéroaryle comprenant de 4 à 5 atomes de carbone et un hétéroatome, tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène, le groupe hétérocycloalkyle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou deux substituants tels qu'un hydroxyle, un groupe C1^t alkyle ou un halogène;R 1 represents a hydrogen atom, hydroxyl, a group C, ^ alkyl, C, ^ hydroxyalkyle, C 4 . 7 cycloalkyl, C, ^ alkyloxy C 1 ^ alkyl, an aminocarbonyl group, a benzyl, a heterocycloalkyl or heteroaryl group comprising from 4 to 5 carbon atoms and a heteroatom, such as nitrogen, sulfur or oxygen, heterocycloalkyl or heteroaryl group being optionally substituted by one or two substituents such as a hydroxyl, a C 1 ^ t alkyl group or a halogen;
R2, R3 et R4, qui peuvent être égaux ou différents, représentent indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe C1_ alkyle, un groupe C4.7 cycloalkyle, un groupe hydroxyle, un groupe aminocarbonyle, ou un groupe hétéroaryle comprenant de 4 à 5 atomes de carbone et un hétéroatome tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène, le groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou deux substituants tels qu'un groupe hydroxyle, un groupe C,^ alkyle ou un halogène;R 2 , R 3 and R 4 , which may be equal or different, represent independently of each other, a hydrogen atom, a C 1 _ alkyl group, a C 4 group. 7 cycloalkyl, a hydroxyl group, an aminocarbonyl group, or a heteroaryl group comprising from 4 to 5 carbon atoms and a heteroatom such as nitrogen, sulfur or oxygen, the heteroaryl group being optionally substituted with one or two substituents such as a hydroxyl group, a C, alkyl group or a halogen;
ou R1 et R2 forment ensemble un groupe C3.6 alkylene, un groupe C2.3 alkylene dioxy, un groupe C2_3 alkylene dithio, -(O2)S-C2.3 alkylène-S(02)- ou un groupe -CH2NHC(0)CH2-;or R 1 and R 2 together form a group C 3 . 6 alkylene, a group C 2 . 3 alkylene dioxy, a group C 2 _3 alkylene dithio, - (O 2 ) SC 2 . 3 alkylene-S (0 2 ) - or a group -CH 2 NHC (0) CH 2 -;
ou R2 et R3 forment ensemble un groupe propylene ou butylène, un groupe C,^ alkylene dioxy, un groupe carbonyldioxy ou un 2-buténylène;
ou R2 et R3 forment ensemble avec les atomes les portant un norbomane ou un 5-norbornène, ou une liaison pour donner une double liaison entre les atomes les portant, X étant un atome de carbone;or R 2 and R 3 together form a propylene or butylene group, a C, alkylene dioxy group, a carbonyldioxy group or a 2-butenylene; or R 2 and R 3 form together with the atoms carrying them a norbomane or a 5-norbornene, or a bond to give a double bond between the atoms carrying them, X being a carbon atom;
R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou, lorsque R6 représente un hydrogène, un groupe 1-indanyle;R 5 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or, when R 6 represents a hydrogen, a 1-indanyl group;
R6 représente un groupe aromatique choisi parmi les groupes suivants:R 6 represents an aromatic group chosen from the following groups:
ÇQrRβ ÇQrR β
ou, lorsque R2 et R forment ensemble un groupe C1.3 alkylene dioxy ou carbonyldioxy, un benzyle éventuellement substitué par un ou deux substituants tels qu'un halogène ou un groupe C1^ alkyle, ou R6 représente un hydrogène, lorsque R5 représente un groupe 1-indanyle; or, when R 2 and R together form a group C 1 . 3 alkylene dioxy or carbonyldioxy, a benzyl optionally substituted by one or two substituents such as a halogen or a C 1 ^ alkyl group, or R 6 represents a hydrogen, when R 5 represents a 1-indanyl group;
R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1^ alkyle;R 7 represents a hydrogen atom or a C 1 ^ alkyl group;
R8 représente un hydrogène, un acétyle, un benzoyle, un groupe C,^ alkyle, éventuellement substitué par un hydroxyle; ou un groupe C1-2 alkyle phényle, éventuellement substitué sur le groupe alkyle par un hydroxyle,R 8 represents a hydrogen, an acetyl, a benzoyl, a group C, ^ alkyl, optionally substituted by a hydroxyl; or a C 1-2 alkyl phenyl group, optionally substituted on the alkyl group by a hydroxyl,
X représente un atome de carbone, d'azote, d'oxygène, de soufre ou un groupe suifonyle,X represents a carbon, nitrogen, oxygen, sulfur atom or a sulfonyl group,
Y représente un atome d'oxygène ou de soufre,Y represents an oxygen or sulfur atom,
n est égal à 1 ou 2; I est égal à 1 et m est égal à 0 lorsque X représente un atome d'azote; I et m sont égaux à 0 lorsque X représente un atome de soufre, d'oxygène ou un suifonyle; ils sont égaux à 1 lorsque X représente un atome de carbone.n is 1 or 2; I is equal to 1 and m is equal to 0 when X represents a nitrogen atom; I and m are equal to 0 when X represents a sulfur, oxygen atom or a sulfonyl; they are equal to 1 when X represents a carbon atom.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :In the context of the present invention, the following definitions are intended:
- Cx.y, une chaîne carbonée pouvant avoir de x à y atomes de carbone,- C x . y , a carbon chain which can have from x to y carbon atoms,
- alkyle, un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié; par exemple, un groupe C.,_4 alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle,
butyle, isobutyle et tertbutyle, le terme Cx.y alkylene désignant un groupe Cx.y alkyle divalent;- alkyl, a linear or branched saturated aliphatic group; for example, a C 4 alkyl group represents a carbon chain of 1 to 4 carbon atoms, linear or branched, more particularly a methyl, ethyl, propyl, isopropyl radical, butyl, isobutyl and tertbutyl, the term C xy alkylene denoting a divalent C xy alkyl group;
-Cx.y alkényle, un groupe aliphatique, linéaire ou ramifié, comprenant de x à y atomes de carbone et 1 ou 2 insaturations éthyléniques, le terme Cx.y alkénylène désignant un groupe Cx.y alkényle divalent;-C x . y alkenyl, an aliphatic group, linear or branched, comprising from x to y carbon atoms and 1 or 2 ethylenic unsaturations, the term C x . y alkenylene denoting a group C x . y divalent alkenyl;
- cyclo Cx.y alkyle, un radical cyclique comportant x à y atomes de carbone,- cyclo C x . y alkyl, a cyclic radical containing x to y carbon atoms,
- alcoxy, un groupe alkyloxy à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée;- alkoxy, an alkyloxy group with saturated, linear or branched aliphatic chain;
- atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode;- halogen atom, fluorine, chlorine, bromine or iodine;
- hétéroaryle, un groupe pyrrolyle, pyridyle, thyényle, furyle, pyranyle, de préférence pyrrolyle; et- heteroaryl, a pyrrolyl, pyridyl, thyenyl, furyl, pyranyl group, preferably pyrrolyl; and
- hétérocycloalkyle, un groupe pyrrolidinyle, pipéridyle, tétrahydrofuranyle et tétrahydropyranyle, de préférence tétrahydrofuranyle.- heterocycloalkyl, a pyrrolidinyl, piperidyl, tetrahydrofuranyl and tetrahydropyranyl group, preferably tetrahydrofuranyl.
Les composés de formule (I) peuvent former avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables des sels qui font partie de la invention.The compounds of formula (I) can form with the pharmaceutically acceptable acids and bases salts which are part of the invention.
Notamment, les composés pour lesquels R7 est un hydrogène peuvent former avec les bases des sels. Les sels de base préférés sont, dans ce cas, les sels de sodium et de calcium, qui sont tels que R7 représente un atome de sodium ou de calcium.In particular, the compounds for which R 7 is hydrogen can form with the bases of the salts. The preferred base salts are, in this case, the sodium and calcium salts, which are such that R 7 represents a sodium or calcium atom.
Les composés de formule (I) possèdent un ou plusieurs atomes de carbone asymétrique, ils peuvent se présenter sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères ou de mélanges de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques qui font partie de l'invention.The compounds of formula (I) have one or more asymmetric carbon atoms, they can be in the form of enantiomers, diastereoisomers or mixtures of these different forms, including racemic mixtures which form part of the invention.
Les composés préférés selon l'invention sont ceux pour lesquels : R2, R3 et R4, lorsqu'ils ne sont pas liés ensemble, représentent, indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un groupe C,^ alkyle ou un groupe hydroxyle, et / ou les composés pour lesquels R8 représente un hydrogène.The preferred compounds according to the invention are those for which: R 2 , R 3 and R 4 , when they are not linked together, represent, independently of each other, a hydrogen atom, a C group, ^ alkyl or a hydroxyl group, and / or the compounds for which R 8 represents a hydrogen.
Parmi ceux-ci, les composés pour lesquels R4 représentent un hydrogène sont particulièrement préférés et notamment ceux pour lesquels R5 représente un hydrogène.Among these, the compounds for which R 4 represents a hydrogen are particularly preferred and in particular those for which R 5 represents a hydrogen.
D'autre part, les composés pour lesquels R6 représente un groupe aromatique autre qu'un benzyle, plus spécialement, un indanyle sont également préférés et notamment ceux comportant les groupes préférés ci-dessus mentionnés. Parmi ces derniers, R1 et R2 forment de préférence un groupe C3.6 alkylene, plus
spécialement C4 alkylene.On the other hand, the compounds for which R 6 represents an aromatic group other than a benzyl, more especially, an indanyl are also preferred and in particular those comprising the preferred groups mentioned above. Among these, R 1 and R 2 preferably form a group C 3 . 6 alkylene plus especially C 4 alkylene.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé représenté dans le schéma 1.The compounds of formula (I) can be prepared according to the process represented in scheme 1.
Schéma 1Diagram 1
R.R.
R,R,
NHNH
(R2 2)/m X
(R 2 2) / m X
(Ri), (il) (III)(Ri), (he) (III)
(R, 2)/m
(R, 2) / m
R5 OR 5 O
(Ri).(Ri).
(I), R7 = C^ alkyle linéaire ou ramifié(I), R 7 = C ^ linear or branched alkyl
=
Selon ce procédé, on prépare les composés de formule (I), dans laquelle Y représente un oxygène et R7 représente un groupe C1^ alkyle, en faisant réagir un composé de formule générale (II) = According to this process, the compounds of formula (I) are prepared, in which Y represents an oxygen and R 7 represents a C 1 ^ alkyl group, by reacting a compound of general formula (II)
Wm-Wm-
(Ri).(Ri).
(H)(H)
dans laquelle R R2, R3, R4 , X, I, m et n sont définis comme dans la formule (I), avec un composé de formule générale (III)in which RR 2 , R 3 , R 4 , X, I, m and n are defined as in formula (I), with a compound of general formula (III)
OO
(III)(III)
dans laquelle R7 représente un groupe C,^ alkyle, R5 et R6 sont définis comme dans la formule (I) et R9 représente un atome d'halogène, tel que par exemple un chlore ou un brome, ou un groupe hydroxyle, dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane, en présence de triéthylamine et / ou d'un agent activateur de la fonction acide comme le chloroformiate d'isobutyle ou le carbonyldiimidazole.in which R 7 represents a group C, ^ alkyl, R 5 and R 6 are defined as in formula (I) and R 9 represents a halogen atom, such as for example a chlorine or a bromine, or a hydroxyl group , in an aprotic solvent such as dichloromethane, in the presence of triethylamine and / or an agent activating the acid function such as isobutyl chloroformate or carbonyldiimidazole.
Les composés de l'invention de formule (I), pour lesquels Y est un atome de soufre et R7 représente un groupe C1^ alkyle, peuvent être obtenus par réaction des composés (I), précédemment obtenus, avec un agent de thiation tel que le réactif de Lawesson.The compounds of the invention of formula (I), for which Y is a sulfur atom and R 7 represents a C 1 ^ alkyl group, can be obtained by reaction of the compounds (I), previously obtained, with a thiation agent such as Lawesson's reagent.
Les composés de l'invention de formule (I), pour lesquels R7 est un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus par hydrolyse des composés (I), dans laquelle R7 représente un groupe C1^ alkyle, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple de soude ou d'acide chlorhydrique.The compounds of the invention of formula (I), for which R 7 is a hydrogen atom, can be obtained by hydrolysis of the compounds (I), in which R 7 represents a C 1 ^ alkyl group, according to known methods skilled in the art, for example sodium hydroxide or hydrochloric acid.
Les composés de formule (il) peuvent être préparés selon des procédés bien
connus de l'homme du métier, ou par des méthodes décrites dans la littérature, comme par exemple dans Boll. Chim. Farm., 121 (1 ), 16-26 (1982), dans J. Med. Chem., 33, 62-69 (1990) ou dans J. Heterocyl. Chem., 30, 1357-59 (1993).The compounds of formula (II) can be prepared according to well methods known to those skilled in the art, or by methods described in the literature, such as for example in Boll. Chim. Farm., 121 (1), 16-26 (1982), in J. Med. Chem., 33, 62-69 (1990) or in J. Heterocyl. Chem., 30, 1357-59 (1993).
Les composés de formule (III) peuvent être préparés selon des procédés décrits dans la littérature, comme par exemple dans J. Am. Chem. Soc, 90, 3495-3502 (1968) ou dans J. Med. Chem., 36, 2788-2797 (1993).The compounds of formula (III) can be prepared according to methods described in the literature, such as for example in J. Am. Chem. Soc, 90, 3495-3502 (1968) or in J. Med. Chem., 36, 2788-2797 (1993).
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les analyses confirment la structure des composés.The following examples illustrate the invention without, however, limiting the scope of the claim. The analyzes confirm the structure of the compounds.
Exemple 1Example 1
Acide [R-(R*,S*)]-α-(2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane- 8-butanoïque.[R- (R *, S *)] - α- (2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl) -γ-oxo-8-azaspiro [4.5] decane- 8-butanoic acid.
1.1.- [R-(R*,S*)]-2-(2,3-Dihydro-1H-indén-1-yl)butanedioate de 1-éthyle et de 4- (1 ,1-diméthyléthyle).1.1.- [R- (R *, S * )] - 2- (2,3-Dihydro-1H-indén-1-yl) 1-ethyl and 4- (1, 1-dimethylethyl) butanedioate.
À une solution de 49,5 ml (0,353 mole) de diisopropylamine dans 400 ml de tetrahydrofurane sec, on ajoute à -70°C, 141,5 ml (0,353 mole) d'une solution 2,5 M de n-butyllithium dans de l'hexane; après 30 min, on ajoute une solution de 60 g (0,294 mole) de (S)-2,3-dihydro-1H-indène-1 -acétate d'éthyle (obtenu selon la méthode décrite dans la demande WO97/06155) dans 200 ml de tetrahydrofurane sec; on agite à -5° pendant 2,5 h, on refroidit à -70°C puis on ajoute 60,8 ml (0,411 mole) de bromoacétate de tertbutyle et on agite à température ambiante pendant 16 h; on ajoute à 0°C 400 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, on agite pendant 15 min puis on extrait avec 2 fois 200 ml d'acétate d'éthyle; les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de sodium et évaporées à siccité. Après purification par distillation sous vide (155-160°C à 0,2 mm Hg), on obtient 76,4 g de [f?-( *,S*)]-2-(2,3-dihydro-1H-indén-1-yl)butanedioate de 1-éthyle et de 4- (1 ,1-diméthyléthyle) sous forme d'une huile jaunâtre; rapport diastéréoisomèrique {R*,S*) = 1 / 9. Rendement 82 %. Une solution de 54,3 g (0,17 mole) du produit précédent dans 450 mi de tetrahydrofurane est refroidie à -70°C; on ajoute 420 ml (0,42 mole) d'une solution de sel de sodium de 1 ,1 ,1 ,3,3,3- hexaméthyldisilazane 1 M dans du tetrahydrofurane. On agite à température ambiante pendant 16 h, on refroidit à -70°C, on ajoute 500 mi de solution saturée de chlorure d'ammonium, on agite pendant 15 min puis on extrait avec 2 fois 150
ml d'acétate d'éthyle; les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de sodium et évaporées à siccité. Après purification par distillation sous vide (145-155°C à 0,2 mm Hg), on obtient 39 g de [R-(R*,S*)]-2-(2,3-dihydro-1 H-indén-1-yl)butanedioate de 1-éthyle et de 4- (1 ,1-diméthyléthyle) sous forme d'une huile jaunâtre; rapport diastéréoisomèrique (R*,S*) = 6 / 4. Rendement 72 %.To a solution of 49.5 ml (0.353 mole) of diisopropylamine in 400 ml of dry tetrahydrofuran, 141.5 ml (0.353 mole) of a 2.5 M solution of n-butyllithium in hexane; after 30 min, a solution of 60 g (0.294 mol) of (S) -2,3-dihydro-1H-indene-1-ethyl acetate (obtained according to the method described in application WO97 / 06155) is added in 200 ml of dry tetrahydrofuran; stirred at -5 ° for 2.5 h, cooled to -70 ° C and then added 60.8 ml (0.411 mole) of tert-butyl bromoacetate and stirred at room temperature for 16 h; 400 ml of a saturated ammonium chloride solution are added at 0 ° C., the mixture is stirred for 15 min and then extracted with 2 times 200 ml of ethyl acetate; the combined organic phases are washed with brine, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness. After purification by vacuum distillation (155-160 ° C at 0.2 mm Hg), 76.4 g of [f? - ( * , S * )] - 2- (2,3-dihydro-1H- inden-1-yl) 1-ethyl and 4- (1,1-dimethylethyl) butanedioate in the form of a yellowish oil; diastereoisomeric ratio (R *, S * ) = 1 / 9. Yield 82%. A solution of 54.3 g (0.17 mole) of the above product in 450 ml of tetrahydrofuran is cooled to -70 ° C; 420 ml (0.42 mole) of a sodium salt solution of 1, 1, 1, 3,3,3-hexamethyldisilazane 1 M in tetrahydrofuran are added. Stir at room temperature for 16 h, cool to -70 ° C, add 500 ml of saturated ammonium chloride solution, stir for 15 min and then extract with 2 times 150 ml ethyl acetate; the combined organic phases are washed with brine, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness. After purification by vacuum distillation (145-155 ° C at 0.2 mm Hg), 39 g of [R- (R * , S * )] - 2- (2,3-dihydro-1 H-inden -1-yl) 1-ethyl and 4- (1,1-dimethylethyl butanedioate) in the form of a yellowish oil; diastereoisomeric ratio (R * , S *) = 6 / 4. Yield 72%.
1.2.- [R-(R*,S*)]-2-(2,3-Dihydro-1H-indén-1-yl)butanedioate de 1-éthyle.1.2.- [R- (R * , S * )] - 2- (2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl) 1-ethyl butanedioate.
À une solution de 39 g (0,122 mole) de [R-(R*,S*)]-2-(2,3-dihydro-1tf-indén-1- yl)butanedioate de 1-éthyle et de 4-(1 ,1-diméthyléthyle) dans 600 ml de dichlorométhane on ajoute à 0°C, 111 ml (1 ,44 mole) d'acide trifluoroacétique; on agite à température ambiante pendant 16 h puis on évapore à sec; on obtient 32,47 g de [R-( ?*,S*)]-2-(2,3-dihydro-1H-indén-1-yl)butanedioate de 1-éthyle sous forme d'une huile rougeatre. Rapport diastéréoisomèrique (R*,S*) = 6 / 4. Rendement quantitatif.To a solution of 39 g (0.122 mol) of [R- (R * , S * )] - 2- (2,3-dihydro-1tf-indén-1- yl) 1-ethyl and 4- (butanedioate) 1,1-dimethylethyl) in 600 ml of dichloromethane, 111 ml (1.44 mol) of trifluoroacetic acid are added at 0 ° C; stirred at room temperature for 16 h and then evaporated to dryness; 32.47 g of [R- (? * , S * )] - 2- (2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) 1-ethyl butanedioate are obtained in the form of a reddish oil. Diastereoisomeric ratio (R *, S *) = 6 / 4. Quantitative yield.
1.3.- [R-(R*,S*)]-α-(2,3-Dihydro-1 H-indén-1 -yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8- butanoate d'éthyle.1.3.- [R- (R * , S * )] - α- (2,3-Dihydro-1 H-indén-1 -yl) -γ-oxo-8-azaspiro [4.5] décane-8- butanoate d 'ethyl.
À une solution de 23,4 g (0,0735 mole) de [R-( *,S*)]-2-(2,3-dihydro-1H-indén-1- yl)butanedioate de 1-éthyle dans 280 ml de dichlorométhane on ajoute à 0°C, 13 g (0,08 mole) de carbonyldiimidazole; on agite à température ambiante pendant 1 h puis on ajoute une solution de 14,2 g (0,08 mole) de chlorhydrate de 8- azaspiro[4.5]décane et de 10,2 g (0,1 mole) de triéthylamine dans 340 ml de dichlorométhane. On agite 16 h à température ambiante, on verse sur 400 ml d'eau froide; on agite pendant 15 min puis on extrait avec 3 fois 150 ml d'acétate d'éthyle; les phases organiques réunies sont lavées successivement avec 150 ml de solution saturée de hydrogénecarbonate de sodium, avec 150 ml d'une solution aqueuse à 5% d'acide citrique, puis avec de la saumure, séchées avec du sulfate de sodium et évaporées à siccité. Après purification sur colonne de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle / hexane 1 / 9, on obtient 24,57 g de [R-(R*,S*)]-α-(2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8- butanoate d'éthyle sous forme d'une huile légèrement jaune; rapport diastéréoisomèrique (R*,S*) = 6 / 4. Rendement 87 %.
8To a solution of 23.4 g (0.0735 mol) of [R- ( * , S * )] - 2- (2,3-dihydro-1H-indén-1- yl) 1-ethyl butanedioate in 280 ml of dichloromethane is added at 0 ° C, 13 g (0.08 mole) of carbonyldiimidazole; stirred at room temperature for 1 h and then add a solution of 14.2 g (0.08 mole) of 8-azaspiro [4.5] decane hydrochloride and 10.2 g (0.1 mole) of triethylamine in 340 ml of dichloromethane. The mixture is stirred for 16 h at room temperature, poured into 400 ml of cold water; stirred for 15 min and then extracted with 3 times 150 ml of ethyl acetate; the combined organic phases are washed successively with 150 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution, with 150 ml of a 5% aqueous solution of citric acid, then with brine, dried with sodium sulphate and evaporated to dryness . After purification on a silica column using the eluent mixture ethyl acetate / hexane 1/9, 24.57 g of [R- (R * , S * )] - α- (2,3-dihydro) are obtained -1 H-inden-1-yl) -γ-oxo-8-azaspiro [4.5] ethyl decane-8-butanoate in the form of a slightly yellow oil; diastereoisomeric ratio (R * , S * ) = 6 / 4. Yield 87%. 8
1.4.- Acide [R-(R*,S*)]-α-(2,3-dihydro-1 H-indén-1-yi)-γ-oxo-8- azaspiro[4.5]décane-8-butanoïque.1.4.- [R- (R * , S * )] - α- (2,3-dihydro-1 H-indén-1-yi) -γ-oxo-8- azaspiro [4.5] decane-8-butanoic acid .
À une solution de 20 g (0,0522 mole) de [R-(R*,S*)]-α-(2,3-dihydro-1H-indén-1- yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8-butanoate d'éthyle dans un mélange de 150 ml de tetrahydrofurane et 150 ml de méthanol, on ajoute une solution de 6,8 g (0,17 mole) d'hydroxyde de sodium dans 60 ml d'eau et on agite pendant 3 h à 60°C. Le mélange est concentré, on ajoute 200 ml d'eau, on lave la solution obtenue avec 2 fois 150 ml d'éther diéthylique, puis on acidifie à 0°C avec de l'acide chlorhydrique 6 M jusqu'à pH 2 et l'on extrait avec 2 fois 250 ml de dichlorométhane; les phases organiques sont lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de sodium et évaporées à sec. On obtient 16 g d'acide [R-(R*,S*)]-α-(2,3-dihydro-1/-/-indén-1-yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8- butanoïque sous forme d'une huile incolore; rapport diastéréoisomèrique (R*,S*) = 6 / 4. Rendement 86 %; on dissout 14 g (0,0295 mole) de cet acide dans 320 ml d'acétate d'éthyle, on refroidit à 0°C, puis on ajoute une solution de 3,57 g (0,0295 mole) de (R)(+)-α-méthylbenzylamine dans 25 ml d'acétate d'éthyle; on agite à température ambiante pendant 16 h, on filtre le précipité formé, on l'agite dans 30 ml d'acétate d'éthyle, on le filtre puis on le sèche; on obtient 7 g d'un solide blanc de point de fusion 155-156 °C; à une suspension de 7 g du solide précédent on ajoute 75 ml d'eau, on refroidit à 0°C et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6 M jusqu'à pH 2; on agite pendant 15 min avec 170 ml d'éther diisopropylique, on décante la phase organique et l'on extrait la phase aqueuse avec 170 ml d'éther diisopropylique; les phases organiques sont lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de sodium puis évaporées à sec. On obtient 4,9 g d'acide [R-(R*,S*)]-α-(2,3-dihydro-1H-indén-1-yl)-γ-oxo-8- azaspiro[4.5]décane-8-butanoïque sous forme d'un solide blanc; rapport diastéréoisomèrique (R*,S*) >99% Le produit fond à 137°C avec décomposition. [α]D = -26° (c = 5%, éthanol)To a solution of 20 g (0.0522 mole) of [R- (R * , S * )] - α- (2,3-dihydro-1H-indén-1- yl) -γ-oxo-8-azaspiro [4.5] ethyl decane-8-butanoate in a mixture of 150 ml of tetrahydrofuran and 150 ml of methanol, a solution of 6.8 g (0.17 mole) of sodium hydroxide in 60 ml of water and stirred for 3 h at 60 ° C. The mixture is concentrated, 200 ml of water are added, the solution obtained is washed with twice 150 ml of diethyl ether, then acidified at 0 ° C with 6 M hydrochloric acid to pH 2 and 1 'is extracted with 2 times 250 ml of dichloromethane; the organic phases are washed with brine, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness. 16 g of acid [R- (R * , S * )] - α- (2,3-dihydro-1 / - / - indén-1-yl) -γ-oxo-8-azaspiro are obtained [4.5] decane-8-butanoic as a colorless oil; diastereoisomeric ratio (R * , S *) = 6 / 4. Yield 86%; 14 g (0.0295 mole) of this acid are dissolved in 320 ml of ethyl acetate, the mixture is cooled to 0 ° C. and then a solution of 3.57 g (0.0295 mole) of (R) is added (+) - α-methylbenzylamine in 25 ml of ethyl acetate; stirred at room temperature for 16 h, the precipitate formed is filtered, stirred in 30 ml of ethyl acetate, filtered and then dried; 7 g of a white solid with a melting point 155-156 ° C are obtained; 75 ml of water are added to a suspension of 7 g of the above solid, the mixture is cooled to 0 ° C. and acidified with 6 M hydrochloric acid to pH 2; stirred for 15 min with 170 ml of diisopropyl ether, the organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted with 170 ml of diisopropyl ether; the organic phases are washed with brine, dried with sodium sulfate and then evaporated to dryness. 4.9 g of acid [R- (R * , S * )] - α- (2,3-dihydro-1H-indén-1-yl) -γ-oxo-8- azaspiro [4.5] decane are obtained -8-butanoic in the form of a white solid; diastereoisomeric ratio (R *, S * )> 99% The product melts at 137 ° C with decomposition. [α] D = -26 ° (c = 5%, ethanol)
Exemple 2Example 2
[R-(R*,S*)]-α-(2,3-Dihydro-1H-indén-1-yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8- butanoate de calcium.[R- (R *, S *)] - α- (2,3-Dihydro-1H-indén-1-yl) -γ-oxo-8-azaspiro [4.5] decane-8-butanoate calcium.
À une suspension de 4,5 g (0,0126 mole) d'acide [R-(R*,S*)]-α-(2,3-dihydro-1H- indén-1-yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8-butanoïque dans 225 ml d'eau, on ajoute 3 ml (0,04 mole) de solution d'hydroxyde d'ammonium à 25 %, on agite pendant 20 min puis on ajoute goutte à goutte, une solution de 1 g (0,009 mole)
de chlorure de calcium dans 25 mi d'eau; on agite pendant 1 ,5 h, on filtre le précipité formé, on le lave avec de l'eau froide puis on le sèche sous vide. On obtient 4,2 g de [R-(R*,S*)]-α-(2,3-dihydro-1H-indén-1-yl)-γ-oxo-8- azaspiro[4.5]décane-8-butanoate de calcium sous forme d'un solide blanc; rapport diastéréoisomèrique (R*^) >99% Rendement 89 %. Point de fusion 231-233°C. [α]D = -8° (c = 2,5%, diméthylsulfoxide)To a suspension of 4.5 g (0.0126 mole) of acid [R- (R * , S * )] - α- (2,3-dihydro-1H- indén-1-yl) -γ-oxo -8-azaspiro [4.5] decane-8-butanoic in 225 ml of water, 3 ml (0.04 mol) of 25% ammonium hydroxide solution are added, the mixture is stirred for 20 min and then added dropwise dropwise, a solution of 1 g (0.009 mole) calcium chloride in 25 ml of water; it is stirred for 1.5 hours, the precipitate formed is filtered, washed with cold water and then dried under vacuum. 4.2 g of [R- (R * , S * )] - α- (2,3-dihydro-1H-indén-1-yl) -γ-oxo-8- azaspiro [4.5] decane-8 are obtained - calcium butanoate in the form of a white solid; diastereoisomeric ratio (R * ^)> 99% Yield 89%. Melting point 231-233 ° C. [α] D = -8 ° (c = 2.5%, dimethylsulfoxide)
Exemple 3Example 3
Acide [S-(S*,S*)]-α -{2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane- 8-butanoïque.[S- (S *, S *)] - α - {2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl) -γ-oxo-8-azaspiro [4.5] decane- 8-butanoic acid.
Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 , en utilisant la (S -)-α-méthylbenzylamine comme réactif de dédoublement. L'acide [S- (S*,S*)]-α-(2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8-butanoïque se présente comme un solide blanc qui fond à 144-146°C avec décomposition. [α]D = +22° (c = 5%, Éthanol).This compound was prepared according to the method described in Example 1, using (S -) - α-methylbenzylamine as a splitting reagent. The [S- (S *, S *)] - α- (2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl) -γ-oxo-8-azaspiro [4.5] decane-8-butanoic acid is presents as a white solid which melts at 144-146 ° C with decomposition. [α] D = + 22 ° (c = 5%, Ethanol).
Exemple 4Example 4
Acide [R-(R*,R*)]-α -(2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yi)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane- 8-butanoïque.[R- (R *, R *)] - α - (2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yi) -γ-oxo-8-azaspiro [4.5] decane- 8-butanoic acid.
Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 , en utilisant le (R)-2,3-dihydro-1 H-indène-1 -acétate d'éthyle comme produit de départ.This compound was prepared according to the method described in Example 1, using (R) -2,3-dihydro-1 H-indene-1-ethyl acetate as starting material.
L'acide [R-(R*, *)]-α -(2, 3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8- butanoïque se présente comme un solide blanc qui fond à 139-141 °C. [α]D = - 19,2° (c = 5%, Éthanol).[R- (R *, * )] - α - (2, 3-dihydro-1 H-indén-1 -yl) -γ-oxo-8-azaspiro [4.5] decane-8- butanoic acid occurs like a white solid that melts at 139-141 ° C. [α] D = - 19.2 ° (c = 5%, Ethanol).
Exemple 5Example 5
Acide [S-(S*,R*)]-α-(2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane- 8-butanoïque.[S- (S *, R *)] - α- (2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl) -γ-oxo-8-azaspiro [4.5] decane- 8-butanoic acid.
Ce composé a été préparé selon le procédé de l'exemple 4, en utilisant la (S)(-)- α-méthylbenzylamine comme réactif de dédoublement. L'acide [S-(S*,R*)]-α- (2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8-butanoïque se présente comme un solide blanc qui fond à 78-84°C. [α]D = +28° (c = 5%, Éthanol).
Exemple 6This compound was prepared according to the method of Example 4, using (S) (-) - α-methylbenzylamine as a splitting reagent. The [S- (S *, R *)] - α- (2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl) -γ-oxo-8-azaspiro [4.5] decane-8-butanoic acid is presents as a white solid which melts at 78-84 ° C. [α] D = + 28 ° (c = 5%, Ethanol). Example 6
Chlorhydrate de 1,4-dithia-8-azaspiro[4.5]décane.1,4-dithia-8-azaspiro [4.5] decane hydrochloride.
6.1.- 8-(Phénylméthyl)-1 ,4-dithia-8-azaspiro[4.5]décane.6.1.- 8- (Phenylmethyl) -1, 4-dithia-8-azaspiro [4.5] decane.
À une solution de 28,35 g (0,150 mole) de 1-benzyl-4-pipéridinone dans 600 ml de toluène, on ajoute 31 ,5 g (0,165 mole) d'acide p-toluènesulfonique monohydraté et 16,9 g (0,18 mole) d'éthanedithiol; on chauffe au reflux dans un système Dean-Stark pendant 6 h, on évapore le solvant, on ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement avec 2 fois 100 ml de solution saturée de carbonate de sodium, avec de l'eau et avec de la saumure; on sèche avec du sulfate de sodium puis on évapore à siccité. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice, à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/ hexane : 3 / 97. On obtient 17,1 g de 8-(phénylméthyl)-1 ,4-dithia-8- azaspiro[4.5]décane sous forme d'un solide blanc. Rendement 42 %. Point de fusion 51 -53°C.To a solution of 28.35 g (0.150 mole) of 1-benzyl-4-piperidinone in 600 ml of toluene, 31.5 g (0.165 mole) of p-toluenesulfonic acid monohydrate and 16.9 g (0 g) are added. , 18 moles) of ethanedithiol; heated to reflux in a Dean-Stark system for 6 h, the solvent is evaporated off, 500 ml of ethyl acetate are added, washed successively with 2 times 100 ml of saturated sodium carbonate solution with water and with brine; dried with sodium sulfate and then evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on silica gel, using the eluent mixture of ethyl acetate / hexane: 3/97. 17.1 g of 8- (phenylmethyl) -1, 4-dithia-8- are obtained. azaspiro [4.5] decane as a white solid. Yield 42%. Melting point 51 -53 ° C.
6.2.- Chlorhydrate de 1 ,4-dithia-8-azaspiro[4.5]décane.6.2.- 1, 4-Dithia-8-azaspiro [4.5] decane hydrochloride.
À une solution de 1 ,6 g (0,006 mole) de 8-(phénylméthyl)-1 ,4-dithia-8- azaspiro[4.5]décane dans 20 ml de dichloroéthane, on ajoute 0,74 ml (0,007 mole) de chloroformiate de 1-chloroéthyle; on chauffe au reflux pendant 1 ,5 h, on refroidit à température ambiante, on ajoute 8 ml de soude 1 M, on décante la phase organique, on lave la phase aqueuse avec 25 ml de dichlorométhane, on sèche les phases organiques avec du sulfate de sodium puis on évapore à sec; on dissout le résidu dans 35 ml de méthanol et l'on chauffe à 60°C pendant 40 min; on évapore le solvant et le solide obtenu est trituré avec de i'éther diisopropylique; on obtient ainsi 0,993 g de chlorhydrate de 1 ,4-dithia-8- azaspiro[4.5]décane sous forme d'un solide blanc. Rendement 78 %. Point de fusion >250°C.To a solution of 1.6 g (0.006 mole) of 8- (phenylmethyl) -1, 4-dithia-8- azaspiro [4.5] decane in 20 ml of dichloroethane, 0.74 ml (0.007 mole) of chloroformate is added 1-chloroethyl; the mixture is refluxed for 1.5 hours, cooled to room temperature, 8 ml of 1 M sodium hydroxide are added, the organic phase is decanted, the aqueous phase is washed with 25 ml of dichloromethane, the organic phases are dried with sulphate sodium then evaporated to dryness; the residue is dissolved in 35 ml of methanol and the mixture is heated at 60 ° C for 40 min; the solvent is evaporated off and the solid obtained is triturated with diisopropyl ether; 0.993 g of 1,4-dithia-8-azaspiro [4.5] decane hydrochloride is thus obtained in the form of a white solid. Yield 78%. Melting point> 250 ° C.
Les composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant avec leurs caractéristiques physiques sans toutefois limiter l'étendue de la protection. Ils ont pu être préparés selon les procédés décrits ci-dessus.
11The compounds of the invention are collated in the following table with their physical characteristics without however limiting the extent of the protection. They could have been prepared according to the methods described above. 11
TableauBoard
t ]D° 1 R2 R3 R4 R5 R6 m R7 F(°C) Config c=5%, Éthanot] D ° 1 R2 R3 R4 R5 R6 m R7 F (° C) Config c = 5%, Ethano
125-125-
-(CH2)4- H H H 129 (R*,R*)
- (CH 2 ) 4 - HHH 129 (R * , R * )
120-120-
-(CH2)4- H H H H (R*,S*) 124
- (CH 2 ) 4 - HHHH (R * , S * ) 124
-(CH2)4- H H H C2H5 90-92 (R*,S*)
- (CH 2 ) 4 - HHHC 2 H 5 90-92 (R * , S * )
231 - -8* 231 - -8 *
-(CH2)4- H H H Ca++)l/2| 233 [R (c= (R*,S*)]
d 2,5%)- (CH 2 ) 4 - HHH Ca ++ ) l / 2 | 233 [R (c = (R * , S * )] d 2.5%)
137137
-(CH2)4- H H H O H [R -26 d (FT.S*)]
- (CH 2 ) 4 - HHHOH [R -26 d (FT.S * )]
230-230-
-(CH2)4- H H H Ca++)ι/2| 232 [R
d (R*.S*)]- (CH 2 ) 4 - HHH Ca ++ ) ι / 2 | 232 [R d (R * .S * )]
144-144-
-(CH2)4- H H H 1 2 O H 146 [S +22 (S*,S*)]
d- (CH 2 ) 4 - HHH 1 2 OH 146 [S +22 (S * , S * )] d
136-136-
-(CH2)4- H H H O H [R 142 (R*,S*)]
- (CH 2 ) 4 - HHHOH [R 142 (R * , S * )]
9090
-(CH2)4- H H H H [R( d R*,S*)]
12- (CH 2 ) 4 - HHHH [R (d R * , S * )] 12
[αJD°[αJ D °
X R1 R2 R3 R4 Rs R6 I m n Y R7 FCC) Config c=5%, ÉthanolX R1 R2 R3 R4 Rs R6 I m n Y R7 FCC) Config c = 5%, Ethanol
C -(CH2)4- H H H i λγPh 87C - (CH 2 ) 4 - HHH i λγPh 87
1 1 2 0 H [R -1 1 2 0 H [R -
~ ό d (R*.S*)]~ ό d (R * .S * )]
c H i ^ 116c H i ^ 116
-(CH2)4- H H ph 1 1 2 0 H [R - d (R*,S*)]- (CH 2 ) 4 - HH p h 1 1 2 0 H [R - d (R * , S * )]
~U OH~ U OH
c -(CH2)4- H H H 139-c - (CH 2 ) 4 - HHH 139-
1 1 2 0 H [R -19,2 141 (R*,R*)]1 1 2 0 H [R -19.2 141 (R * , R * )]
c -(CH2)4- H H H 1 1 2 0 H 78-84 [S +28 (S*,R*)]c - (CH 2 ) 4 - HHH 1 1 2 0 H 78-84 [S +28 (S * , R * )]
'vîv ' vîv
c 154-c 154-
CH3 CH3 H H H D 1 1 2 0 H 160 (R*,R*) -CH 3 CH 3 HHHD 1 1 2 0 H 160 (R * , R * ) -
c H H 120-c H H 120-
CH3 CH3 H 1 1 2 0 H (R*,S*) - 125CH 3 CH 3 H 1 1 2 0 H (R * , S * ) - 125
+17,6 c 173-+17.6 c 173-
CH3 CH3 H H H 1 1 2 0 H [SCH 3 CH 3 HHH 1 1 2 0 H [S
(c= 175 (S*.S*)](c = 175 (S * .S * )]
•viv 2,5%)• 2.5% live)
c H H 113-c H H 113-
CH3 CH3 H 1 1 2 0 H [R - 115 (R*,S*)]CH 3 CH 3 H 1 1 2 0 H [R - 115 (R * , S * )]
c CH3 H H H H 145-c CH 3 HHHH 145-
1 1 2 0 H (R*,R*) - 1481 1 2 0 H (R * , R * ) - 148
c H 177-c H 177-
CH3 H H H 1 1 2 0 [Ca )1/2 (R*,S*) - 191CH 3 HHH 1 1 2 0 [Ca) 1/2 (R * , S * ) - 191
c CH3 H H H H 194-c CH 3 HHHH 194-
1 1 2 0 H [S +28* 196 (S'.S*)]
131 1 2 0 H [S +28 * 196 (S'.S * )] 13
[ ]D β [] D β
R1 R2 R3 R4 R5 R6 m R7 FCC) Config c=5%, ÉthanoR1 R2 R3 R4 R5 R6 m R7 FCC) Config c = 5%, Ethano
CH, H H H H o ca^ 234- [R 238 (R*,S*)]
CH, HHHH o ca ^ 234- [R 238 (R * , S * )]
Ph-CH2 H H H H H 146 ( *.S*)
Ph-CH 2 HHHHH 146 ( * .S * )
OH 170-OH 170-
H H H H O H (R*.S*) 200
HHHHOH (R * .S * ) 200
v H 143-v H 143-
H H H O H (R*,S* 145
HHHOH (R * , S * 145
195-195-
H H H H H O Na+ (R*,S*) 197
HHHHHO Na + (R * , S * ) 197
159-159-
C CO-NH2 H H H H H 165 (R*.R*)
C CO-NH 2 HHHHH 165 (R * .R * )
133-133-
N H H H H O H (R*,R* 137
NHHHHOH (R * , R * 137
N H H H H O Ca++ 208 ( *.S*)
NHHHHO Ca ++ 208 ( * .S * )
121-121-
H H H H O H [R 122 (R*.s*)]
HHHHOH [R 122 (R * .s * )]
H H H H 139-H H H H 139-
H [SH [S
144 (S*,S*)]
14144 (S * , S * )] 14
[α]D β [α] D β
R1 R2 R3 R4 R5 R6 m R7 F(°C) Config c=5%, ÉthanoR1 R2 R3 R4 R5 R6 m R7 F (° C) Config c = 5%, Ethano
H 205-H 205-
H O Na" (R*.S*) 210
HO Na "(R * .S * ) 210
H H H H 148 (R\S*)
HHHH 148 (R \ S * )
O. H H H O Na+ >250 (R*,S*)
O. HHHO Na + > 250 (R * , S * )
N CH, H O H 100-N CH, H O H 100-
(R*.S*) 120
(R * .S * ) 120
a 158-a 158-
H H H O H 160 (R*,R*)
HHHOH 160 (R * , R * )
a H H O Ca ++1a H H O Ca ++ 1
1/2 >250 (R*.S*)
1/2> 250 (R * .S * )
184-184-
H H O H 186 (R*,R*)
HHOH 186 (R * , R * )
α 102-α 102-
H H O H (R*,S*) 108
HHOH (R * , S * ) 108
232-232-
H H H H H O Na+ (R*.S*) 236
HHHHHO Na + (R * .S * ) 236
135-135-
H H H (R*.S*) 138
HHH (R * .S * ) 138
OH OH H O Na+ >250 (R*,S*)
15OH OH HO Na + > 250 (R * , S * ) 15
tα]D°tα] D °
Ri R2 R3 R4 R5 R6 m R7 F(βC) Config c=5%, ÉthanoRi R2 R3 R4 R5 R6 m R7 F ( β C) Config c = 5%, Ethano
132-132-
-(CH2)5- H H H H (R*,S*) 134
- (CH 2 ) 5 - HHHH (R * , S * ) 134
110-110-
-(CH2)5- H (R*.S*) 113
- (CH 2 ) 5 - H (R * .S * ) 113
142-142-
-(CH2)4 H H H H 144 (R*.R*)
- (CH 2 ) 4 HHHH 144 (R * .R * )
156-156-
-0(CH2)20- H H O 158 (R*,R*)
-0 (CH 2 ) 2 0- HHO 158 (R * , R * )
-0(CH2)20- H H O Na+ >250 (R*,S*)
-0 (CH 2 ) 2 0- HHO Na + > 250 (R * , S * )
200-200-
-0(CH2)20- H H O H [S +26,4* 206 (S\S*)]
-0 (CH 2 ) 2 0- HHOH [S +26.4 * 206 (S \ S * )]
-0(CH2)20- H H O Na+ >250 [R
(R*,S*)-0 (CH 2 ) 2 0- HHO Na + > 250 [R (R * , S * )
-S(CH2)2S- H H O H 121 (R*.S*)
-S (CH 2 ) 2 S- HHOH 121 (R * .S * )
200-200-
-S(CH2)2S- H H α o H [S 202 (S*,S*)]-S (CH 2 ) 2 S- HH α o H [S 202 (S * , S * )]
120-120-
-S(CH2)2S- H H O [R -41 ,6* 123 (R*,S*)]
-S (CH 2 ) 2 S- HHO [R -41, 6 * 123 (R * , S * )]
215-215-
•S02(CH2)2S02 H H H H [R 220 (R*,S*)]
16• S0 2 (CH 2 ) 2S0 2 HHHH [R 220 (R * , S * )] 16
[α]D β [α] D β
X R1 R2 R3 R4 R5 R6 I m n Y R7 F(-C) Config c=5%,X R1 R2 R3 R4 R5 R6 I m n Y R7 F (-C) Config c = 5%,
ÉthanoEthano
OO
102102
C H H H 0 H [R -C H H H 0 H [R -
H 7 1 1 2 d (R*,S*)]H 7 1 1 2 d (R * , S * )]
-14,4-14.4
C -(CH2)4- H H OH 1 1 2 0 H 90 (c= 2,5%)C - (CH 2 ) 4 - HH OH 1 1 2 0 H 90 (c = 2.5%)
C H α H H LJU 211C H α H H LJU 211
1 1 1 0 Na+ (R*,S*) - d1 1 1 0 Na + (R * , S * ) - d
171-171-
C H £ H H rp 1 1 1 0 H 174 (R*,S*) - dCH £ HH rp 1 1 1 0 H 174 (R * , S * ) - d
c 124c 124
-<CH2)4- H H H 1 1 2 0 H [R -74,4 d (R*,S*)]- <CH 2 ) 4 - HHH 1 1 2 0 H [R -74.4 d (R *, S *)]
\*\ *
i +1.6 c f 193-i +1.6 c f 193-
H 0^ H H 1 1 1 0 Na+ (S) 198 (c= 2,5%)H 0 ^ HH 1 1 1 0 Na + (S) 198 (c = 2.5%)
°> c 2-°> c 2-
H H H fi 14H H H fi 14
1 1 1 0 H 145 (S) -18* 1 1 1 0 H 145 (S) -18 *
°» c H H H 1 1 1 0 H 107 (R.S) -° »c H H H 1 1 1 0 H 107 (R.S) -
°> c 150°> c 150
H H H 7 1 1 1 0 H (R*,S*) - dHHH 7 1 1 1 0 H (R * , S * ) - d
c 139-c 139-
-(CH2)4- H H H 1 1 2 0 H 142 (R*,R*) -
17- (CH 2 ) 4 - HHH 1 1 2 0 H 142 (R * , R * ) - 17
[α]D°[α] D °
X R1 R2 R3 R4 R5 R6 I m n Y R7 FCC) Config c=5%,X R1 R2 R3 R4 R5 R6 I m n Y R7 FCC) Config c = 5%,
ÉthanoEthano
139-139-
C -(CH2)4- H H H ço 1 1 2 0 H (R*,S*) - 142C - (CH 2 ) 4 - HHH ço 1 1 2 0 H (R * , S * ) - 142
c H H H ço 1 1 1 0 H 56-58 (R*,S*) -c HHH ço 1 1 1 0 H 56-58 (R * , S * ) -
c H H H ç 155-c H H H ç 155-
1 1 0 H (R*,S*) -1 1 0 H (R * , S * ) -
• Λo 1 157• 1o 1,157
c 144-c 144-
-(CH2)4- H H H 1 1 2 0 H (R*,S*) - 146- (CH 2 ) 4 - HHH 1 1 2 0 H (R * , S * ) - 146
c 171-c 171-
-(CH2)4- H H H 1 1 2 0 H (R*,S*) - 173- (CH 2 ) 4 - HHH 1 1 2 0 H (R * , S * ) - 173
Dans c e tablé au : - d = déc omposition In this table at: - d = decomposition
- le symbole " ι " représente la position d'une liaison carbone-carbone- the symbol "ι" represents the position of a carbon-carbon bond
Ph représente un phényle effectué dans du diméthylsulfoxide
Ph represents a phenyl carried out in dimethylsulfoxide
Les composés de l'invention ont été testés dans différents essais biologiques.The compounds of the invention have been tested in various biological tests.
Ils ont en particulier été soumis à un test d'activité hypoglycémiante chez le rat. Cet essai est effectué sur des rats maintenus à jeun pendant 20 h. Les produits à tester sont administrés par voie orale; des prélèvements de sang sont effectués à la queue 0,5; 1 , 2, 3, 5 et 7 h après administration du produit , selon la méthode décrite par H. OHNOTA dans The Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics, 269, n° 2, 489-495 (1994).In particular, they were subjected to a hypoglycaemic activity test in rats. This test is carried out on rats fasted for 20 h. The products to be tested are administered orally; blood samples are taken from the tail 0.5; 1, 2, 3, 5 and 7 h after administration of the product, according to the method described by H. OHNOTA in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 269, n ° 2, 489-495 (1994).
Les composés de l'invention réduisent de 30 à 40 % la glycémie basale à des doses comprises entre 0,1 et 10 mg/kg.The compounds of the invention reduce the basal glycemia by 30 to 40% at doses between 0.1 and 10 mg / kg.
Ils ont également été soumis à un test d'activité antihyperglycémiante chez la souris, selon la méthode décrite par R.S. HO et al. dans Arch. Int. Pharmacodyn. 237, 98 (1979).They were also subjected to an antihyperglycemic activity test in mice, according to the method described by R.S. HO et al. in Arch. Int. Pharmacodyn. 237, 98 (1979).
Cet essai est effectué sur des souris maintenues à jeun pendant 20 h. Les produits à tester sont administrés par voie orale 30 min avant l'administration d'une surcharge de glucose (1 ,5 g/kg). Les animaux sont sacrifiés par décapitation 30 min. après la surcharge de glucose et leur glycémie est déterminée comme précédemment.This test is carried out on mice kept fasting for 20 h. The test products are administered orally 30 min before the administration of a glucose overload (1.5 g / kg). The animals are sacrificed by decapitation 30 min. after glucose overload and their blood sugar is determined as before.
Les Doses Effectives 50 (DE50) des composés de l'invention sont comprises entre 0,1 et 10 mg/kg. Dans cet essai le composé de référence KAD1229 possède une Dose Effective 50 de 1 ,5 mg/kg.The Effective Doses 50 (ED 50 ) of the compounds of the invention are between 0.1 and 10 mg / kg. In this test, the reference compound KAD1229 has an Effective Dose 50 of 1.5 mg / kg.
L'activité in vivo des composés de la présente invention a été étudiée dans un modèle expérimental d'inflammation plantaire chez le rat.The in vivo activity of the compounds of the present invention was studied in an experimental model of plantar inflammation in the rat.
L'oedème inflammatoire de la patte de rat induit par l'injection intradermique de carraghénine (CAR) (1%, v/v) est réalisé et évalué selon la méthode de WINTER C.A., et RISLEY E.A.(Carrageenan-induced edema in the hindpaw of rats as an assay for anti-inflammatory drugs. Proc. Soc. Axp. Biol. Med, 19632,11 ,544-547).Inflammatory edema of the rat paw induced by the intradermal injection of carrageenan (CAR) (1%, v / v) is carried out and evaluated according to the method of WINTER CA, and RISLEY EA (Carrageenan-induced edema in the hindpaw of rats as an assay for anti-inflammatory drugs. Proc. Soc. Axp. Biol. Med, 19632.11, 544-547).
Les composés de l'invention sont donnés oralement 1 heure avant l'injection de CAR. Une solution de CAR à 1% dans une solution saline est injectée par voie s.c. dans la partie sous-plantaire de la patte postérieure droite de rat.The compounds of the invention are given orally 1 hour before the injection of CAR. A 1% solution of CAR in saline is injected s.c. into the sub-plantar part of the right hind paw of the rat.
Le volume de la réaction inflammatoire est mesuré par plethysmographie après 1 ,5; 3 et 4,5 heures de l'injection de CAR.
19The volume of the inflammatory reaction is measured by plethysmography after 1.5; 3 and 4.5 hours of CAR injection. 19
Les composés de l'invention à des doses comprises entre 0,5 et 10 mg/kg par voie orale, confère une inhibition durable de l'inflammation induite (entre 1 ,5; 3 et 4,5 heures après l'injection de CAR.) comprise entre 20 et 90 % par rapport au contrôle.The compounds of the invention at doses between 0.5 and 10 mg / kg orally, confer a lasting inhibition of the induced inflammation (between 1, 5; 3 and 4.5 hours after the injection of CAR .) between 20 and 90% compared to the control.
Les résultats montrent que les composés de l'invention présentent "in vivo" des propriétés hypo et antihyperglycémiantes, et antiinflammatoires. Ils peuvent donc être utilisés dans le traitement de l'hyperglycémie, du diabète, de l'obésité et/ ou de l'inflammation. Dans le cas de l'inflammation, il peuvent être utilisés plus particulièrement dans les neuropathies du diabétique, les polyarthrites, les arthroses, les lombalgies, les douleurs traumatologiques, les inflammations dans le domaine ORL.The results show that the compounds of the invention have "in vivo" hypo and antihyperglycemic properties, and anti-inflammatory properties. They can therefore be used in the treatment of hyperglycemia, diabetes, obesity and / or inflammation. In the case of inflammation, they can be used more particularly in diabetic neuropathies, polyarthritis, arthritis, low back pain, trauma pain, inflammation in the ENT area.
Les composés de l'invention peuvent être présentés, en association avec tout excipient approprié, sous toute forme convenant à une administration par voie orale ou parentérale, par exemple, sous forme de comprimés, des gélules, des dragées, ou des solutions buvables ou injectables.The compounds of the invention may be presented, in combination with any suitable excipient, in any form suitable for oral or parenteral administration, for example, in the form of tablets, capsules, dragees, or oral or injectable solutions. .
Les composés de l'invention peuvent être administrés à des doses quotidiennes comprises entre environ 1 et 100 mg chez l'adulte par voie orale, ou entre environ 0,1 et 100 mg par voie parentérale.
The compounds of the invention can be administered at daily doses of between approximately 1 and 100 mg in adults by the oral route, or between approximately 0.1 and 100 mg by the parenteral route.