EP1066031A2 - Method for the production of micro capsules - Google Patents

Method for the production of micro capsules

Info

Publication number
EP1066031A2
EP1066031A2 EP99914516A EP99914516A EP1066031A2 EP 1066031 A2 EP1066031 A2 EP 1066031A2 EP 99914516 A EP99914516 A EP 99914516A EP 99914516 A EP99914516 A EP 99914516A EP 1066031 A2 EP1066031 A2 EP 1066031A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
acid
microcapsules
solution
group
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP99914516A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Uwe Bayer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Research and Technologies GmbH and Co KG
Original Assignee
Aventis Research and Technologies GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Research and Technologies GmbH and Co KG filed Critical Aventis Research and Technologies GmbH and Co KG
Publication of EP1066031A2 publication Critical patent/EP1066031A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/04—Making microcapsules or microballoons by physical processes, e.g. drying, spraying
    • B01J13/043—Drying and spraying
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to an improved method for producing microcapsules.
  • Microcapsules are produced by encapsulating finely dispersed liquid phases by coating them with film-forming polymers. Microcapsules are used primarily in the field of depot preparations, according to which the active ingredient contained in the microcapsules is protected by the shell of the microcapsule and is not released immediately but only with a delayed release.
  • US Pat. No. 4,352,883 describes a two-stage process for producing microcapsules in which living cells, such as, for example, Langerhans islet cells, are encapsulated.
  • living cells such as, for example, Langerhans islet cells
  • the living cells are suspended in sodium alginate and this suspension is sprayed into a precipitation bath which contains polyvalent cations (for example Ca + ).
  • polyvalent cations for example Ca +
  • the capsules produced in this way are mixed with a cationic polymer, which brings about further physical crosslinking.
  • poly-lenimine and polylysine are mentioned as polycations.
  • US-A-5 389 379 discloses a method for producing microcapsules in which the liquid droplets produced by means of an ultrasound nozzle are first introduced into a liquid in which the liquid droplets are not soluble (for example in ethanol). Then this liquid is replaced by water replaced.
  • This elaborate 2-stage process is chosen because it is not possible to introduce the liquid droplets directly, since otherwise a thin polymer film is formed on the water surface instead of the microcapsules.
  • the size of the microcapsules formed in this way is given as 10 to 1000 ⁇ m.
  • US Pat. No. 5,472,648 describes a process for the production of microcapsules, small droplets of liquid being produced from an alginate solution by means of ultrasound and injected into a vessel with a CaCl 2 solution. After the liquid droplets in this CaCl 2 solution (precipitation bath) have hardened, the microcapsules obtained in this way are brought out of the CaCl 2 solution using a conveyor device (belt sieve).
  • a conveyor device belt sieve.
  • the size of the microcapsules obtainable in this way is given as 100 to 4000 ⁇ m.
  • US-A-5 484 721 describes a process for the preparation of microcapsules containing microorganisms.
  • the aqueous solution containing the polyanion is atomized by means of air pressure and a spray nozzle, and the liquid droplets thus obtained are introduced into a liquid film which contains calcium or potassium ions as crosslinking agent.
  • the size of the microcapsules produced according to this publication is between 10 ⁇ m and 4 mm.
  • these microcapsules are not suitable for encapsulating active substances that are to be released after a delay.
  • US-A-5 589 370 relates to the production of microparticles by salting out polymers.
  • the microparticles produced in this way dissolve as soon as they are placed in water. In this respect, they are not suitable for the production of depot preparations.
  • the object of the present invention is to provide a process for the production of microcapsules which are suitable for the production of sustained release preparations and which can be produced in such a size that they can also be used for the parenteral administration of sustained release preparations can be used.
  • This object is achieved by a process for the production of microcapsules by atomizing an aqueous solution 1, which contains 0.1 to 5% by weight of at least one water-soluble polyanion, into liquid droplets, the liquid droplets thus obtained being applied to a flowing film of an aqueous one Impact solution 2 containing:
  • chitosan with a number average molecular weight greater than 40,000 g / mol; and / or • 0.1 to 5% by weight of chitosan with a number average molecular weight between 500 and 40,000 g / mol.
  • microcapsules produced in accordance with the method according to the invention have a particularly stable crosslinking of the outer shell, which is primarily due to the simultaneous use of calcium cations and polycations as crosslinking agents. Because of this property, these microcapsules are particularly suitable for the encapsulation of active substances for the manufacture of depot preparations.
  • the process according to the invention has the further advantage that there is no agglomeration or clumping of the microcapsules, as is the case, for example, when spraying solution 1 atomized by means of ultrasound into a stirred precipitation bath from solution 2.
  • the film can flow over a fixed substrate, the substrate preferably not being arranged horizontally. is not.
  • the substrate forms an inclined or a vertical plane.
  • the water-soluble polyanion is an alginate, in particular an alginate with a high guluronic acid content.
  • the water-soluble polyanion can also be selected from the group of carrageenan, sulfated polysaccharides, gelatin and agar.
  • solution 1 additionally contains at least one polyacid or its alkali salt, selected from the group of polyamino acids, polyphosphates and
  • Preferred examples of a polyphosphate are sodium polyphosphate and a polyphosphate of a polysaccharide.
  • the polysaccharide can be selected from the group of starch hydrolyzates,
  • Polyaspartic acid or polyglutamic acid is preferably used as the polyamino acid.
  • solution 2 additionally contains a polycation selected from the group of polylysine, polyvinylamine, poly-, ⁇ - (2-2dimethylaminoethyl) -D, L-aspartamide, aminated polysaccharides, such as e.g. aminated dextrans, cyclodextrins, cellulose ethers, starches, pectins, and their hydrophobically substituted derivatives.
  • a polycation selected from the group of polylysine, polyvinylamine, poly-, ⁇ - (2-2dimethylaminoethyl) -D, L-aspartamide, aminated polysaccharides, such as e.g. aminated dextrans, cyclodextrins, cellulose ethers, starches, pectins, and their hydrophobically substituted derivatives.
  • the release can also be reduced by reacting the microcapsules with a crosslinker in an additional process step, selected from the group of glyoxal, glutardialdehyde, succinic acid dialdehyde, or dicarboxylic acids, such as oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, in an additional process step.
  • a crosslinker selected from the group of glyoxal, glutardialdehyde, succinic acid dialdehyde, or dicarboxylic acids, such as oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, in an additional process step.
  • Malic acid, glutaric acid, adipic acid, 2,3-0-isopropylidene tartaric acid, diacid chlorides such as, for example, succinic acid chloride, fumaric acid chloride, glutaric acid chloride, adipic acid chloride, or tricarboxylic acid ren, such as citric acid, 1, 2,3-propane tricarboxylic acid, hemimellitic acid, trimellitic acid, trimesic acid.
  • the atomization can take place with all suitable devices, atomization by means of an ultrasound nozzle or an aerosol generator is particularly preferred.
  • the size of the microcapsules produced according to the invention is between 50 nm and 500 ⁇ m, in particular between 100 nm and 150 ⁇ m.
  • 3 ml of solution 1 are atomized with an ultrasonic atomizer US2 from Lechler GmbH & Co. KG with a working frequency of 58 kHz.
  • the spray jet obtained is stabilized to a spray cone of approximately 30 ° in order to prevent the spray jet from being influenced by the ambient atmosphere. In this way it can be effectively ensured that the drops can bridge larger distances.
  • the size of the liquid droplets obtained in this way is 30 ⁇ m.
  • This spray cone, with a distance of the nozzle of 3 cm, is directed onto a glass plate with the dimensions of 5 cm x 10 cm, which is inclined horizontally by 30 °.
  • Solution 2 in an amount of 30 l / h is added to this glass plate using a peristaltic pump (from Cole-Parmer Instrument Co., model: Masterflex US TM, hose L / S TM 16, speed level 7). Solution 2 is constantly pumped around.
  • the liquid film containing the microcapsules is collected in a beaker. After the atomization process has ended, the microcapsules are separated from solution 2 by decanting, washed with 0.9% NaCl solution and stored in this solution. The most common microparticle size is 90 ⁇ m.
  • the model protein BSA-FITC from Sigma (catalog number: A-9771) is used.
  • Other materials are: sodium alginate from Sigma (A-7128), chitosan from Fluka (22743), CaCI 2 from Riedel de Haen (12018), NaCI from Merck (6404).
  • the release measurements are carried out in PBS buffer (Sigma, P4417) with an additional 0.005% timerosol (from Fluka, catalog no .: 71230). After production, the PEC capsules are transferred to 10 ml PBS buffer solution, in 15 ml crimp-top vials, and the microcapsules are incubated at 37 ° C.
  • the BSA-FITC concentration was measured using a UV / VIS spectrophotomer from Beckmann (DU 70).
  • the proportion of trapped BSA-FITC is first determined by determining the BSA-FITC concentration in the combined supernatants. The concentration is determined by measuring the absorption at 494 nm using a calibration curve. A falsification of the measurement by the intrinsic coloration of the chitosan is avoided by subtracting the absorption of the chitosan.
  • the amount of BSA-FITC used can be used to calculate how much of the BSA-FITC was included.
  • the release measurement is carried out by taking 3 ml from the incubation solution and determining the BSA-FITC concentration on this supernatant. After the measurement is completed, the sample solution is combined with the release sample. The microcapsules obtained in this way showed that after 30 days only 44% of the encapsulated active ingredient were released.
  • solution 2 is prepared as follows: 90 mg of high molecular weight chitosan (from Fluka, catalog no .: 22743) is mixed with 900 mg of CaCI 2 (from Riedel deHaen, catalog no .: 12018) and about 100 ⁇ l acetic acid (Riedel deHaen,) dissolved in 30 ml water.
  • the most common size of the microcapsules obtained in this way is 90 ⁇ m; the drug release after 30 days is only 38% of the encapsulated drug.
  • Example 4 After the microparticle production, the particles are crosslinked with glyoxal. For this purpose, the microparticles are placed in 10 ml of a 2% by weight solution for 30 minutes and left to stand. Then they are washed with 0.9% NaCl solution. The most common size of the microcapsules obtained in this way is 90 ⁇ m.
  • Example 4 aftertreatment with pentosan polysulfate)
  • Example 2 The procedure is analogous to Example 1. After the microparticle production, the particles are mixed with a polyanion solution. The particles are placed in 20 ml of a 2% by weight pentosan polysulfate solution (pentosan polysulfate from Sigma, catalog number: P8275) for 30 minutes and left to stand. Then they are washed with 0.9% NaCl solution.
  • pentosan polysulfate solution pentosan polysulfate from Sigma, catalog number: P8275
  • the most common size of the microcapsules obtained in this way is 90 ⁇ m; the active ingredient release after 30 days is only 20% of the encapsulated active ingredient.
  • Example 2 The procedure is analogous to Example 1, but 30 ml of solution 2 are placed in a 250 ml beaker. 3 ml of solution 1 are atomized with a US2 ultrasonic atomizer from Lechler GmbH & Co. KG with a working frequency of 58 kHz. With the help of carrier air, the spray jet obtained is stabilized to a spray cone of approximately 30 ° and directed into the beaker. A clumping was observed on the surface of solution 2, which is due to an uncontrolled crosslinking between alginate and chitosan. No microcapsules could be obtained.
  • Example 1 ultrasonic generator
  • Example 5 aerosol generator
  • the particle size was determined by means of Oberhof diffraction (Cilas Granulometer, Cilas 920), in the case of game 5 determined by dynamic light scattering (Maivern Instruments, Mastersizer Microplus).

Abstract

A method for the production of micro capsules by atomizing an aqueous solution (1) containing 0.1-5 wt. % of at least one water-soluble polyanion to form liquid droplets. The liquid droplets thus obtained impinge upon a liquid film of an aqueous solution (2), containing: 0.1-5 wt. % calcium cations, 0.001-0.4 wt. % chitosane with a molecular weight of more than 40,000 g/mol, and/or 0.1-5 wt. % chitosane with a average molecular weight of 500-40,000 g/mol.

Description

Verfahren zur Herstellung von MikrokapselnProcess for the production of microcapsules
Beschreibungdescription
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln.The present invention relates to an improved method for producing microcapsules.
Mikrokapseln werden hergestellt durch Einkapselung fein disperser flüssiger Pha- sen durch Umhüllung mit filmbildenden Polymeren. Mikrokapseln finden vor allem auf dem Gebiet von Depotpräparaten Anwendung, demzufolge der in den Mikrokapseln enthaltene Wirkstoff durch die Hülle der Mikrokapsel geschützt ist und nicht sofort, sondern erst mit einem verzögerten Release, freigesetzt wird.Microcapsules are produced by encapsulating finely dispersed liquid phases by coating them with film-forming polymers. Microcapsules are used primarily in the field of depot preparations, according to which the active ingredient contained in the microcapsules is protected by the shell of the microcapsule and is not released immediately but only with a delayed release.
Es ist bekannt, Mikrokapseln durch Zerstäuben einer Polymer-Lösung und Wirkstoff mittels Ultraschall herzustellen, wobei die auf diese Weise hergestellten Fiüssig- keits-tröpfchen in ein Fällbad eingesprüht werden.It is known to produce microcapsules by atomizing a polymer solution and active ingredient by means of ultrasound, the liquid droplets produced in this way being sprayed into a precipitation bath.
So beschreibt die US-A-4 352 883 einen 2-Stufen-Prozeß zur Herstellung von Mi- krokapseln, in denen lebende Zellen, wie z.B. Langerhans'sche Inselzellen, verkapselt werden. Hierzu werden die lebenden Zellen in Natriumalginat suspendiert und diese Suspension in ein Fällbad gesprüht, das mehrwertige Kationen (beispielsweise Ca +) enthält. Hierbei kommt es an der Grenzfläche zur physikalischen Vernetzung des Alginats durch das mehrwertige Kation. Im zweiten Schritt werden die so hergestellten Kapseln mit einem kationischen Polymer gemischt, was eine weitere physikalische Vernetzung bewirkt. Als Polykationen werden in dieser Druckschrift Polyethy-Ienimin und Polylysin genannt.For example, US Pat. No. 4,352,883 describes a two-stage process for producing microcapsules in which living cells, such as, for example, Langerhans islet cells, are encapsulated. For this purpose, the living cells are suspended in sodium alginate and this suspension is sprayed into a precipitation bath which contains polyvalent cations (for example Ca + ). At the interface there is physical crosslinking of the alginate by the polyvalent cation. In the second step, the capsules produced in this way are mixed with a cationic polymer, which brings about further physical crosslinking. In this publication, poly-lenimine and polylysine are mentioned as polycations.
Die US-A-5 389 379 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, bei dem die mittels einer Ultraschalldüse hergestellten Flüssigkeitströpfchen zuerst in eine Flüssigkeit eingebracht werden, in der die Flüssigkeitströpfchen nicht löslich sind (beispielsweise in Ethanol). Anschließend wird diese Flüssigkeit durch Wasser ersetzt. Dieses aufwendige 2-Stufen-Verfahren wird deshalb gewählt, weil ein direktes Einbringen der Flüssigkeitströpfchen in nicht möglich ist, da sich anderenfalls anstelle der Mikrokapseln ein dünner Polymerfilm auf der Wasseroberfläche bildet. Die Größe der auf diese Weise gebildeten Mikrokapseln wird mit 10 bis 1000 μm angegeben.US-A-5 389 379 discloses a method for producing microcapsules in which the liquid droplets produced by means of an ultrasound nozzle are first introduced into a liquid in which the liquid droplets are not soluble (for example in ethanol). Then this liquid is replaced by water replaced. This elaborate 2-stage process is chosen because it is not possible to introduce the liquid droplets directly, since otherwise a thin polymer film is formed on the water surface instead of the microcapsules. The size of the microcapsules formed in this way is given as 10 to 1000 μm.
In der US-A-5472 648 ist ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln angegeben, wobei kleine Flüssigkeitströpfchen mittels Ultraschall aus einer Alginatlösung hergestellt werden und in ein Gefäß mit einer CaCI2-Lösung eingedüst werden. Nachdem die Flüssigkeitströpfchen in dieser CaCI2-Lösung (Fällbad) ausgehärtet sind, werden die auf diese Weise erhaltenen Mikrokapseln mit Hilfe einer Fördervorrichtung (Bandsieb) aus der CaCI2-Lösung gebracht. Um möglichst gleichmäßige Mikrokapseln herzustellen, wird in dieser Druckschrift vorgeschlagen, zu der CaCI∑- Lösung zusätzlich ein oberflächenaktives Mittel zuzugeben, um die Oberflächenspannung zu erniedrigen, oder die CaCI2-Lösung aufzuschäumen, um die mechani- sehe Belastung der Flüssigkeitströpfchen beim Auftreffen auf die CaCI∑-Lösung zu verringern. Die Größe der auf diese Weise erhältlichen Mikrokapseln wird mit 100 bis 4000 μm angegeben.US Pat. No. 5,472,648 describes a process for the production of microcapsules, small droplets of liquid being produced from an alginate solution by means of ultrasound and injected into a vessel with a CaCl 2 solution. After the liquid droplets in this CaCl 2 solution (precipitation bath) have hardened, the microcapsules obtained in this way are brought out of the CaCl 2 solution using a conveyor device (belt sieve). In order to produce as uniform as possible microcapsules, it is proposed in this publication to the CaCl Σ - in addition to add a surfactant solution, to lower the surface tension, or CaCl froth 2 solution to the mechanical see loading of the liquid droplets when hitting the Reduce CaCI ∑ solution. The size of the microcapsules obtainable in this way is given as 100 to 4000 μm.
Die US-A-5 484 721 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Mikroorganismen enthaltenden Mikrokapseln. Hierzu wird die das Polyanion enthaltende wäßrige Lösung mittels Luftdruck und einer Sprühdüse zerstäubt und die so erhaltenen Flüssigkeitströpfchen in einen Flüssigkeitsfilm eingebracht, der als Vemetzer Calcium- oder Kaliumionen enthält. Die Größe der gemäß dieser Druckschrift hergestellten Mikrokapseln wird zwischen 10 μm und 4 mm angegeben. Diese Mikrokapseln eig- nen sich aber nicht zur Verkapselung von Wirkstoffen, die verzögert freigegeben werden sollen.US-A-5 484 721 describes a process for the preparation of microcapsules containing microorganisms. For this purpose, the aqueous solution containing the polyanion is atomized by means of air pressure and a spray nozzle, and the liquid droplets thus obtained are introduced into a liquid film which contains calcium or potassium ions as crosslinking agent. The size of the microcapsules produced according to this publication is between 10 μm and 4 mm. However, these microcapsules are not suitable for encapsulating active substances that are to be released after a delay.
Die US-A-5 589 370 betrifft die Herstellung von Mikropartikeln durch Aussalzen von Polymeren. Die auf diese Weise hergestellten Mikropartikel lösen sich aber sofort auf, sobald sie in Wasser gegeben werden. Insofern eignen sie sich nicht zur Herstellung von Depot-Präparaten. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Mikrokapseln, die sich für die Herstellung von Depot- Präparaten mit verzögertem Release eignen, und die in einer solchen Größe hergestellt werden können, daß sie auch zur parenteralen Verabreichung von Depot- Präparaten verwendet werden können.US-A-5 589 370 relates to the production of microparticles by salting out polymers. The microparticles produced in this way dissolve as soon as they are placed in water. In this respect, they are not suitable for the production of depot preparations. The object of the present invention is to provide a process for the production of microcapsules which are suitable for the production of sustained release preparations and which can be produced in such a size that they can also be used for the parenteral administration of sustained release preparations can be used.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln durch Zerstäuben einer wäßrigen Lösung 1, die 0,1 bis 5 Gew.-% mindestens eines wasserlösliches Polyanions enthält, zu Flüssigkeitströpfchen, wobei die so erhalte- nen Flüssigkeitströpfchen auf einen fließenden Film einer wäßrigen Lösung 2 auftreffen, enthaltend:This object is achieved by a process for the production of microcapsules by atomizing an aqueous solution 1, which contains 0.1 to 5% by weight of at least one water-soluble polyanion, into liquid droplets, the liquid droplets thus obtained being applied to a flowing film of an aqueous one Impact solution 2 containing:
• 0,1 bis 5 Gew.-% Calciumkationen; und0.1 to 5% by weight calcium cations; and
• 0,001 bis 0,4 Gew.-% Chitosan mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht größer 40.000 g/mol; und/oder • 0,1 bis 5 Gew. -% Chitosan mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht zwischen 500 und 40.000 g/mol.0.001 to 0.4% by weight of chitosan with a number average molecular weight greater than 40,000 g / mol; and / or • 0.1 to 5% by weight of chitosan with a number average molecular weight between 500 and 40,000 g / mol.
Die entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Mikrokapseln weisen eine besonders stabile Vernetzung der äußeren Hülle auf, die vor allem auf die gleichzeitige Verwendung von Calciumkationen und Polykationen als Vernetzungsmittel zurückzuführen ist. Aufgrund dieser Eigenschaft eignen sich diese Mi- kro-kapseln besonders für die Einkapselung von Wirksubstanzen zur Herstellung von Depot-Präparaten.The microcapsules produced in accordance with the method according to the invention have a particularly stable crosslinking of the outer shell, which is primarily due to the simultaneous use of calcium cations and polycations as crosslinking agents. Because of this property, these microcapsules are particularly suitable for the encapsulation of active substances for the manufacture of depot preparations.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat des weiteren den Vorteil, daß keine Agglomeration oder Verklumpung der Mikrokapseln eintritt, wie es beispielsweise der Fall ist, wenn man die mittels Ultraschall zerstäubte Lösung 1 in ein gerührtes Fällbad aus der Lösung 2 einsprüht.The process according to the invention has the further advantage that there is no agglomeration or clumping of the microcapsules, as is the case, for example, when spraying solution 1 atomized by means of ultrasound into a stirred precipitation bath from solution 2.
Der Film kann entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren über ein feststehendes Substrat fließt, wobei das Substrat vorzugsweise nicht horizontal angeord- net ist. Entsprechend einer besonders bevorzugten Ausführungsform bildet das Substrat eine schiefe oder eine vertikale Ebene.According to the method according to the invention, the film can flow over a fixed substrate, the substrate preferably not being arranged horizontally. is not. According to a particularly preferred embodiment, the substrate forms an inclined or a vertical plane.
Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, wenn das wasserlösliche Polyanion ein Alginat ist, insbesondere ein Alginat mit hohem Guluronsäuregehalt.It has proven to be advantageous if the water-soluble polyanion is an alginate, in particular an alginate with a high guluronic acid content.
Das wasserlösliche Polyanion kann aber auch ausgewählt sein aus der Gruppe von Carrageenan, sulfatierten Polysacchariden, Gelatine und Agar-Agar.However, the water-soluble polyanion can also be selected from the group of carrageenan, sulfated polysaccharides, gelatin and agar.
Entsprechend einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Er- findung enthält die Lösung 1 zusätzlich mindestens eine Polysäure oder deren Alkalisalz, ausgewählt aus der Gruppe von Polyaminosäuren, Polyphosphaten undAccording to a particularly preferred embodiment of the present invention, solution 1 additionally contains at least one polyacid or its alkali salt, selected from the group of polyamino acids, polyphosphates and
Polysulfaten von Polysacchariden.Polysulfates of polysaccharides.
Bevorzugte Beispiele für ein Polyphosphat sind Natriumpolyphosphat und ein Poly- phosphat eines Polysaccharids. Das Polysaccharid kann ausgewählt sein aus der Gruppe von Stärkehydrolysaten,Preferred examples of a polyphosphate are sodium polyphosphate and a polyphosphate of a polysaccharide. The polysaccharide can be selected from the group of starch hydrolyzates,
Inulin, Hydroxyethylstärke, Xylan und Dextranen.Inulin, hydroxyethyl starch, xylan and dextrans.
Als Polyaminosäure ist bevorzugt Polyasparaginsäure oder Polyglutaminsäure zu verwenden.Polyaspartic acid or polyglutamic acid is preferably used as the polyamino acid.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung enthält die Lösung 2 zusätzlich ein Polykation, ausgewählt aus der Gruppe von Polylysin, Poly- vinylamin, Poly- ,ß-(2-2dimethylaminoethyl)-D,L-aspartamid, aminierten Polysacchariden, wie z.B. aminierten Dextranen, Cyclodextrinen, Celluloseethem, Stärken, Pektinen, sowie deren hydrophob substituierten Derivaten.According to a further advantageous embodiment of the invention, solution 2 additionally contains a polycation selected from the group of polylysine, polyvinylamine, poly-, β- (2-2dimethylaminoethyl) -D, L-aspartamide, aminated polysaccharides, such as e.g. aminated dextrans, cyclodextrins, cellulose ethers, starches, pectins, and their hydrophobically substituted derivatives.
Der Release kann darüber hinaus reduziert werden, indem man nach der Partikelherstellung die Mikrokapseln in einem zusätzlichen Verfahrensschritt mit einem Vernetzer umsetzt, ausgewählt aus der Gruppe von Glyoxal, Glutardialdehyd, Bernsteinsäuredialdehyd, oder Dicarbonsäuren, wie beispielsweise Oxalsäure, Bern- steinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, 2,3-0- Isopropylidenweinsäure, Disäurechloriden, wie beispielsweise Bernsteinsäurechlorid, Fumarsäurechlorid, Glutarsäurechlorid, Adipinsäurechiorid, oder Tricarbonsäu- ren, wie beispielsweise Citronensäure, 1 ,2,3-Propantricarbonsäure, Hemimellithsäu- re, Trimellithsäure, Trimesinsäure.The release can also be reduced by reacting the microcapsules with a crosslinker in an additional process step, selected from the group of glyoxal, glutardialdehyde, succinic acid dialdehyde, or dicarboxylic acids, such as oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, in an additional process step. Malic acid, glutaric acid, adipic acid, 2,3-0-isopropylidene tartaric acid, diacid chlorides, such as, for example, succinic acid chloride, fumaric acid chloride, glutaric acid chloride, adipic acid chloride, or tricarboxylic acid ren, such as citric acid, 1, 2,3-propane tricarboxylic acid, hemimellitic acid, trimellitic acid, trimesic acid.
Das Zerstäuben kann mit allen geeigneten Vorichtungen erfolgen, besonders be- vorzugt ist eine Zerstäubung mittels einer Ultraschalldüse oder eines Aerosolgenerators.The atomization can take place with all suitable devices, atomization by means of an ultrasound nozzle or an aerosol generator is particularly preferred.
Die Größe der erfindungsgemäß hergestellten Mikrokapseln liegt zwischen 50 nm und 500 μm, insbesondere zwischen 100 nm und 150 μm.The size of the microcapsules produced according to the invention is between 50 nm and 500 μm, in particular between 100 nm and 150 μm.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to illustrate the invention.
Beispiel 1 :Example 1 :
Herstellung der Lösung 1 :Preparation of solution 1:
9 mg Natrium Alginat von der Firma Sigma (Katalog-Nr.: A-7128) zusammen mit 6 mg BSA-FITC (von der Firma Sigma, Katalog-Nr.: A-9771 ) werden in 3 ml 0,9% NaCI-Lösung gelöst.9 mg of sodium alginate from Sigma (catalog number: A-7128) together with 6 mg of BSA-FITC (from Sigma, catalog number: A-9771) are mixed in 3 ml of 0.9% NaCl Solution solved.
Herstellung der Lösung 2:Preparation of solution 2:
In einem 4 I Zweihalskolben, ausgestattet mit einem Kühler, werden 1500 ml 1 ,0 M Salzsäure auf 90°C erwärmt. Anschließend werden 60 g Chitosan (erhältlich unter der Bezeichnung Chitosan von der Firma Fluka, Katalog-Nr.: 22743) langsam unter Rühren zugegeben. Nach erfolgter Zugabe wird die Reaktionsmischung 4 Stunden lang bei 90 °C gerührt und anschließend durch eine G2-Fritte filtriert. Das erhaltene Filtrat wird über Nacht in einem Kühlschrank bei 2-8 °C stehengelassen. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wird durch Zentrifugation (Lobofuge GL von Heraeus; bei 4500 U/Min, 25 Min) isoliert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Hilfe einer Gefriertrocknungs-Vorrichtung (LDC-1m der Firma Christ) gefrierge- trocknet.1500 ml of 1.0 M hydrochloric acid are heated to 90 ° C. in a 4 l two-necked flask equipped with a cooler. Then 60 g of chitosan (available under the name Chitosan from Fluka, catalog no .: 22743) are slowly added with stirring. After the addition has taken place, the reaction mixture is stirred at 90 ° C. for 4 hours and then filtered through a G2 frit. The filtrate obtained is left overnight in a refrigerator at 2-8 ° C. The precipitate obtained in this way is isolated by centrifugation (Lobofuge GL from Heraeus; at 4500 rpm, 25 min). The residue is dissolved in water and freeze-dried using a freeze-drying device (LDC-1m from Christ).
600 mg des so hergestellten Chitosan wird zusammen mit 900 mg CaCI2 (von der Firma Riedel deHaen, Katalog-Nr.: 12018) in 30 ml Wasser gelöst. Herstellung der Mikrokapseln:600 mg of the chitosan thus produced is dissolved in 30 ml of water together with 900 mg of CaCl 2 (from Riedel deHaen, catalog number: 12018). Production of the microcapsules:
3 ml der Lösung 1 werden mit einem Ultraschallzerstäuber US2 der Firma Lechler GmbH & Co. KG mit einer Arbeitsfrequenz von 58 kHz zerstäubt. Mit Hilfe von Trägerluft wird der erhaltene Sprühstrahl zu einem Sprühkegel von ca. 30° stabilisiert, um zu verhindern, daß der Sprühstrahl durch Umgebungsatmosphäre beeinflußt werden kann. Auf diese Weise kann wirksam gewährleistet werden, daß die Tropfen größere Entfernungen überbrücken können. Die Größe der auf diese Weise erhaltene Flüssigkeitströpfchen liegt bei 30 μm. Dieser Sprühkegel wird, mit einem Abstand der Düse von 3 cm, auf eine Glasplatte mit den Abmessungen von 5 cm x 10 cm gerichtet, die horizontal um 30° geneigt ist. Über diese Glasplatte wird mit Hilfe einer Schlauchpumpe (der Firma Cole-Parmer Instrument Co., Modell: Masterflex US™, Schlauch L/S™ 16, Geschwindigkeitsstufe 7) die Lösung 2 in einer Menge von 30 l/h gegeben. Die Lösung 2 wird hierbei beständig umgepumpt.3 ml of solution 1 are atomized with an ultrasonic atomizer US2 from Lechler GmbH & Co. KG with a working frequency of 58 kHz. With the aid of carrier air, the spray jet obtained is stabilized to a spray cone of approximately 30 ° in order to prevent the spray jet from being influenced by the ambient atmosphere. In this way it can be effectively ensured that the drops can bridge larger distances. The size of the liquid droplets obtained in this way is 30 μm. This spray cone, with a distance of the nozzle of 3 cm, is directed onto a glass plate with the dimensions of 5 cm x 10 cm, which is inclined horizontally by 30 °. Solution 2 in an amount of 30 l / h is added to this glass plate using a peristaltic pump (from Cole-Parmer Instrument Co., model: Masterflex US ™, hose L / S ™ 16, speed level 7). Solution 2 is constantly pumped around.
Der die Mikrokapseln enthaltende Flüssigkeitsfilm wird in einem Becherglas aufgesammelt. Nach Beendigung des Zerstäubungsvorgangs werden die Mikrokapseln aus der Lösung 2 durch dekantieren abgetrennt, mit 0,9 %iger NaCI-Lösung gewaschen und in dieser Lösung gelagert. Die häufigste Mikropartikelgröße liegt bei 90 μm.The liquid film containing the microcapsules is collected in a beaker. After the atomization process has ended, the microcapsules are separated from solution 2 by decanting, washed with 0.9% NaCl solution and stored in this solution. The most common microparticle size is 90 μm.
Bestimmung der Wirkstofffreisetzung:Determination of drug release:
Zur Bestimmung der Release Eigenschaften der hergestellten Kapseln wird als Modell-Protein BSA-FITC der Firma Sigma (Katalog-Nr.: A-9771) verwendet. Weitere Materialien sind: Natrium-Alginat von Sigma (A-7128), Chitosan von Fluka (22743), CaCI2 von Riedel de Haen (12018), NaCI von Merck (6404). Die Releasemessungen werden in PBS Puffer (Sigma, P4417), mit zusätzlich 0,005% Timerosol (der Firma Fluka, katalog-Nr.:71230), durchgeführt. Die PEC-Kapseln werden nach der Herstellung in 10 ml PBS-Pufferlösung, in 15ml Rollrandgläschen, überführt und die Mikrokapseln werden bei 37°C inkubiert. Die Messung der BSA-FITC Konzentration erfolgten mittels eines UV/VIS Spektro- photomer der Firma Beckmann (DU 70). Zuerst wird der Anteil an eingeschloßenem BSA-FITC bestimmt, indem in den vereinigten Überständen die BSA-FITC-Konzen- tration bestimmt wird. Die Konzentrationsbestimmung erfolgt durch Messung der Absorption bei 494 nm unter Benutzung einer Eichkurve. Eine Verfälschung der Messung durch die Eigenfärbung des Chitosans wird umgangen, indem die Absorption des Chitosans abgezogen wird. Aus der eingesetzten Menge an BSA-FITC kann berechnet werden, wieviel von dem BSA-FITC eingeschloßen wurde.To determine the release properties of the capsules produced, the model protein BSA-FITC from Sigma (catalog number: A-9771) is used. Other materials are: sodium alginate from Sigma (A-7128), chitosan from Fluka (22743), CaCI 2 from Riedel de Haen (12018), NaCI from Merck (6404). The release measurements are carried out in PBS buffer (Sigma, P4417) with an additional 0.005% timerosol (from Fluka, catalog no .: 71230). After production, the PEC capsules are transferred to 10 ml PBS buffer solution, in 15 ml crimp-top vials, and the microcapsules are incubated at 37 ° C. The BSA-FITC concentration was measured using a UV / VIS spectrophotomer from Beckmann (DU 70). The proportion of trapped BSA-FITC is first determined by determining the BSA-FITC concentration in the combined supernatants. The concentration is determined by measuring the absorption at 494 nm using a calibration curve. A falsification of the measurement by the intrinsic coloration of the chitosan is avoided by subtracting the absorption of the chitosan. The amount of BSA-FITC used can be used to calculate how much of the BSA-FITC was included.
Die Releasemessung erfolgt, indem 3 ml aus der Inkubationslösung entnommen wird und an diesem Überstand die BSA-FITC Konzentration bestimmt wird. Nach Beendigung der Messung wird die Probenlösung wieder mit der Releaseprobe vereint. Die auf diese Weise erhaltenen Mikrokapseln zeigten, daß nach 30 Tagen nur 44 % des eingekapselten Wirkstoffes freigesetzt wurden.The release measurement is carried out by taking 3 ml from the incubation solution and determining the BSA-FITC concentration on this supernatant. After the measurement is completed, the sample solution is combined with the release sample. The microcapsules obtained in this way showed that after 30 days only 44% of the encapsulated active ingredient were released.
Beispiel 2 (Chitosan hochmolekular):Example 2 (high molecular weight chitosan):
Die Durchführung erfolgt analog zu Beispiel 1 , jedoch wird die Lösung 2 wie folgt hergestellt: 90 mg hochmolekulares Chitosan (der Firma Fluka, Katalog-Nr.: 22743) wird zusammen mit 900 mg CaCI2 (von der Firma Riedel deHaen, Katalog-Nr.: 12018) und etwa 100 μl Essigsäure ( Riedel deHaen, ) in 30 ml Wasser gelöst. Die häufigste Größe der auf diese Weise erhaltenen Mikrokapseln liegt bei 90 μm; die Wirkstoffreisetzung nach 30 Tagen beträgt nur 38 % des eingekapselten Wirkstoffes.The procedure is analogous to Example 1, but solution 2 is prepared as follows: 90 mg of high molecular weight chitosan (from Fluka, catalog no .: 22743) is mixed with 900 mg of CaCI 2 (from Riedel deHaen, catalog no .: 12018) and about 100 μl acetic acid (Riedel deHaen,) dissolved in 30 ml water. The most common size of the microcapsules obtained in this way is 90 μm; the drug release after 30 days is only 38% of the encapsulated drug.
Beispiel 3 (Vernetzung mit Glyoxal):Example 3 (crosslinking with glyoxal):
Die Durchführung erfolgt analog zu Beispiel 1. Nach der Mikropartikelherstellung werden die Partikel mit Glyoxal vernetzt. Hierzu werden die Mikropartikel für 30 Minuten in 10 ml einer 2 Gew.-% Lösung eingebracht und stehen gelassen. Anschließend werden sie mit 0,9% NaCI Lösung gewaschen. Die häufigste Größe der auf diese Weise erhaltenen Mikrokapseln liegt bei 90 μm. Beispiel 4 (Nachbehandlung mit Pentosanpolysulfat)The procedure is analogous to Example 1. After the microparticle production, the particles are crosslinked with glyoxal. For this purpose, the microparticles are placed in 10 ml of a 2% by weight solution for 30 minutes and left to stand. Then they are washed with 0.9% NaCl solution. The most common size of the microcapsules obtained in this way is 90 μm. Example 4 (aftertreatment with pentosan polysulfate)
Die Durchführung erfolgt analog Beispiel 1. Nach der Mikropartikelherstellung werden die Partikel mit einer Polyanionlösung versetzt. Die Partikel werden für 30 Minuten in 20 ml einer 2 Gew.-% Pentosanpolysulfat-Lösung (Pentosanpolysulfat von der Firma Sigma, Katalog-Nr. :P8275) eingebracht und stehen gelassen. Anschließend werden sie mit 0,9% NaCI Lösung gewaschen.The procedure is analogous to Example 1. After the microparticle production, the particles are mixed with a polyanion solution. The particles are placed in 20 ml of a 2% by weight pentosan polysulfate solution (pentosan polysulfate from Sigma, catalog number: P8275) for 30 minutes and left to stand. Then they are washed with 0.9% NaCl solution.
Die häufigste Größe der auf diese Weise erhaltenen Mikrokapseln liegt bei 90 μm; die Wirkstoffreisetzung nach 30 Tagen beträgt nur 20 % des eingekapselten Wirkstoffes.The most common size of the microcapsules obtained in this way is 90 μm; the active ingredient release after 30 days is only 20% of the encapsulated active ingredient.
Beispiel 5 (Nanopartikel):Example 5 (nanoparticles):
Die Durchführung erfolgt analog zu Beispiel 1 , jedoch wird die Lösung 1 durch einen Aerosolerzeuger "Pari Inhalierboy" der Firma Pari GmbH zerstäubt. Die Größe der auf diese Weise erhaltenen Flüssigkeitströpfchen beträgt weniger als 5 μm. Die häufigste Mikropartikelgröße der hergestellten Mikrokapseln liegt bei 300 nm.The procedure is analogous to example 1, but solution 1 is atomized by an aerosol generator "Pari Inhalierboy" from Pari GmbH. The size of the liquid droplets obtained in this way is less than 5 μm. The most common microparticle size of the microcapsules produced is 300 nm.
Beispiel 6 (Vergleichsbeispiel):Example 6 (comparative example):
Die Durchführung erfolgt analog zu Beispiel 1 , jedoch werden 30 ml der Lösung 2 in einem 250 ml Becherglas vorgelegt. 3 ml der Lösung 1 werden mit einem Ultra- schall-zerstäuber US2 der Firma Lechler GmbH & Co. KG mit einer Arbeitsfrequenz von 58 kHz zerstäubt. Mit Hilfe von Trägerluft wird der erhaltene Sprühstrahl zu einem Sprühkegel von ca. 30° stabilisiert und in das Becherglas gelenkt. Hierbei wurde auf der Oberfläche von Lösung 2 eine Verklumpung beobachtet, die auf eine unkontrollierte Vernetzung zwischen Alginat und Chitosan zurückzuführen ist. Es konnten keine Mikrokapseln erhalten werden.The procedure is analogous to Example 1, but 30 ml of solution 2 are placed in a 250 ml beaker. 3 ml of solution 1 are atomized with a US2 ultrasonic atomizer from Lechler GmbH & Co. KG with a working frequency of 58 kHz. With the help of carrier air, the spray jet obtained is stabilized to a spray cone of approximately 30 ° and directed into the beaker. A clumping was observed on the surface of solution 2, which is due to an uncontrolled crosslinking between alginate and chitosan. No microcapsules could be obtained.
Beschreibung der FigurenDescription of the figures
Die folgenden Figuren zeigen eine Bestimmung der Partikelgrößenverteilung der Mikrokapseln, hergestellt nach Beispiel 1 (Ultraschallgenerator) - Figur 1- und Beispiel 5 (Aerosolgenerator) - Figur 2 -. Im Falle von Beispiel 1 wurde die Partikelgröße durch Frauenhoferbeugung (Cilas Granulometer, Cilas 920), im Fall von Bei- spiel 5 durch dynamische Lichtstreuung (Maivern Instruments, Mastersizer Microplus) bestimmt. The following figures show a determination of the particle size distribution of the microcapsules, produced according to Example 1 (ultrasonic generator) - FIG. 1- and Example 5 (aerosol generator) - FIG. 2 -. In the case of example 1, the particle size was determined by means of Frauenhof diffraction (Cilas Granulometer, Cilas 920), in the case of game 5 determined by dynamic light scattering (Maivern Instruments, Mastersizer Microplus).

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln durch Zerstäuben einer wäßrigen Lösung 1 , die 0,1 bis 5 Gew.-% mindestens eines wasserlösliches Polyanions enthält, zu Flüssigkeitströpfchen, wobei die so erhaltenen Flüssigkeitströpfchen auf einen fließenden Film einer wäßrigen Lösung 2 auftreffen, enthaltend:1. A process for the preparation of microcapsules by atomizing an aqueous solution 1, which contains 0.1 to 5% by weight of at least one water-soluble polyanion, into liquid droplets, the liquid droplets thus obtained striking a flowing film of an aqueous solution 2, comprising:
• 0,1 bis 5 Gew.-% Calciumkationen; und0.1 to 5% by weight calcium cations; and
• 0,001 bis 0,4 Gew.-% Chitosan mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht größer 40.000 g/mol; und/oder « 0,1 bis 5 Gew. -% Chitosan mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht zwischen 500 und 40.000 g/mol.0.001 to 0.4% by weight of chitosan with a number average molecular weight greater than 40,000 g / mol; and / or «0.1 to 5% by weight of chitosan with a number average molecular weight between 500 and 40,000 g / mol.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Film über ein feststehendes Substrat fließt.2. The method according to claim 1, characterized in that the film flows over a fixed substrate.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Substrat nicht horizontal angeordnet ist.3. The method according to claim 2, characterized in that the substrate is not arranged horizontally.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Substrat eine schiefe Ebene bildet.4. The method according to claim 3, characterized in that the substrate forms an inclined plane.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Substrat eine vertikale Ebene bildet.5. The method according to claim 3, characterized in that the substrate forms a vertical plane.
6. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Polyanion ein Alginat, insbesondere ein Alginat mit hohem Guluronsäuregehalt.6. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the water-soluble polyanion is an alginate, in particular an alginate with a high guluronic acid content.
7. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Polyanion ausgewählt ist aus der Gruppe von Carrageenan, sulfatierten Polysacchariden, Gelatine und Agar-Agar. 7. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the water-soluble polyanion is selected from the group of carrageenan, sulfated polysaccharides, gelatin and agar-agar.
8. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung 1 zusätzlich mindestens eine Polysäure oder deren Alkalisalz enthält, ausgewählt aus der Gruppe von Polyaminosäuren, Polyphosphaten und Polysulfaten von Polysacchariden.8. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the solution 1 additionally contains at least one polyacid or its alkali salt, selected from the group of polyamino acids, polyphosphates and polysulfates of polysaccharides.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyphosphat Natriumpolyphosphat oder ein Polyphosphat eines Polysaccharids ist.9. The method according to claim 8, characterized in that the polyphosphate is sodium polyphosphate or a polyphosphate of a polysaccharide.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Polysac- charid ausgewählt ist aus der Gruppe von Stärkehydrolysaten, Inulin, Hydroxy- ethylstärke, Xylan und Dextranen.10. The method according to claim 8 or 9, characterized in that the polysaccharide is selected from the group of starch hydrolysates, inulin, hydroxyethyl starch, xylan and dextrans.
1 1.Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyaminosäure Polyasparaginsäure oder Polyglutaminsäure ist.1 1.Verfahren according to claim 8, characterized in that the polyamino acid is polyaspartic acid or polyglutamic acid.
12. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung 2 zusätzlich ein Polykation enthält, ausgewählt aus der Gruppe von Polylysin, Polyvinylamin, Poly-α,ß-(2-2dimethylaminoethyl)-D,L-aspartamid, aminierten Polysacchariden, wie z.B. aminierten Dextranen, Cyclodextrinen, Cellu- loseethern, Stärken, Pektinen, sowie deren hydrophob substituierten Derivaten.12. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the solution 2 additionally contains a polycation selected from the group of polylysine, polyvinylamine, poly-α, β- (2-2dimethylaminoethyl) -D, L-aspartamide, aminated polysaccharides , such as aminated dextrans, cyclodextrins, cellulose ethers, starches, pectins, and their hydrophobically substituted derivatives.
13. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikrokapseln in einem zusätzlichen Verfahrensschritt mit einem Vernetzer umgesetzt werden, ausgewählt aus der Gruppe von Glyoxal, Glutardialdehyd, Bernsteinsäuredialdehyd, oder Dicarbonsäuren, wie beispielsweise Oxalsäure,13. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the microcapsules are reacted in an additional process step with a crosslinking agent, selected from the group of glyoxal, glutardialdehyde, succinic acid dialdehyde, or dicarboxylic acids, such as oxalic acid,
Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, 2,3-O-lsopropylidenweinsäure, Disäurechloriden, wie beispielsweise Bernsteinsäurechlorid, Fumarsäurechlorid, Glutarsäurechlorid, Adipinsäurechlorid, oder Tricarbonsäuren, wie beispielsweise Citronensäure, 1 ,2,3- Propantricarbonsäure, Hemimellithsäure, Trimellithsäure, Trimesinsäure. Succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, glutaric acid, adipic acid, 2,3-O-isopropylidene tartaric acid, diacid chlorides, such as, for example, succinic acid chloride, fumaric acid chloride, glutaric acid chloride, adipic acid chloride, or tricarboxylic acids, such as, for example, citric acid, 1, 2,3-propanetrellitic acid, acid , Trimesic acid.
14. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Zerstäuben mitteis einer Ultraschalldüse oder eines Aerosoigenerators erfolgt.14. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the atomization is carried out by means of an ultrasonic nozzle or an aerosol generator.
15. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Größe der Mikrokapseln zwischen 50 nm und 500 μm, insbesondere zwischen 100 nm und 150 μm, liegt. 15. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the size of the microcapsules is between 50 nm and 500 microns, in particular between 100 nm and 150 microns.
EP99914516A 1998-03-25 1999-03-12 Method for the production of micro capsules Withdrawn EP1066031A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813011 1998-03-25
DE1998113011 DE19813011A1 (en) 1998-03-25 1998-03-25 Process for the production of microcapsules
PCT/EP1999/001626 WO1999048480A2 (en) 1998-03-25 1999-03-12 Method for the production of micro capsules

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1066031A2 true EP1066031A2 (en) 2001-01-10

Family

ID=7862190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP99914516A Withdrawn EP1066031A2 (en) 1998-03-25 1999-03-12 Method for the production of micro capsules

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1066031A2 (en)
JP (1) JP2002507473A (en)
AU (1) AU733233B2 (en)
CA (1) CA2325420A1 (en)
DE (1) DE19813011A1 (en)
WO (1) WO1999048480A2 (en)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10008305A1 (en) * 2000-02-23 2001-09-06 Henkel Kgaa Micro- and nano-capsules with cationic charges on surface are used in laundry and other detergents, skin cleansers, shampoos and skin and hair cosmetics
FR2843965A1 (en) * 2002-08-28 2004-03-05 Rhodia Chimie Sa New powder particles based on associative, amphiphilic polysaccharide, preferably alginate, useful for encapsulation of peptides, polypeptides or proteins, e.g. enzymes for use in detergents
US7578951B2 (en) * 2004-01-27 2009-08-25 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Method of making microcapsules utilizing a fluid ejector
JP2005220068A (en) * 2004-02-05 2005-08-18 Toppan Printing Co Ltd Coating agent for oral material
CN100400580C (en) * 2005-12-20 2008-07-09 武汉大学 Polyelectrolyte polysaccharose nano paticle and preparation process thereof
CN100391540C (en) * 2006-02-16 2008-06-04 武汉理工大学 Prepn process of nanometer carboxymethyl chitosan particle as medicine carrier
JP5691273B2 (en) * 2009-07-23 2015-04-01 Jnc株式会社 Liquid crystal alignment agent, liquid crystal alignment film, and liquid crystal display element
EP3240629A1 (en) * 2014-12-30 2017-11-08 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. Liquid-core capsules comprising non-crosslinked alginate
KR101970470B1 (en) * 2017-10-27 2019-04-19 충남대학교산학협력단 Core shell particle generator using spraying and drying method
CN113981555A (en) * 2021-12-07 2022-01-28 罗莱生活科技股份有限公司 Aromatic regenerated cellulose fiber, fabric and preparation method

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4352883A (en) * 1979-03-28 1982-10-05 Damon Corporation Encapsulation of biological material
US4390484A (en) * 1981-04-29 1983-06-28 Ortho Diagnostics, Inc. Methods for promoting the formation of microparticles
FR2668081B1 (en) * 1990-10-19 1994-11-18 Lvmh Rech METHOD AND APPARATUS FOR MANUFACTURING SOLID PARTICLES FROM A SOLIDIFIABLE MATERIAL IN THE PRESENCE OF A SOLIDIFYING AGENT IN GOOD YIELDS.
US5589370A (en) * 1995-08-01 1996-12-31 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Process for encapsulating sensitive materials

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9948480A3 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU3330699A (en) 1999-10-18
DE19813011A1 (en) 1999-10-14
AU733233B2 (en) 2001-05-10
WO1999048480A3 (en) 1999-11-25
CA2325420A1 (en) 1999-09-30
WO1999048480A2 (en) 1999-09-30
JP2002507473A (en) 2002-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1999048479A1 (en) Slow release microcapsules
de Souza et al. Spray-drying encapsulation of mangiferin using natural polymers
EP0867177B1 (en) Free-flowing dried particles
JP2000504033A (en) Microcapsules comprising chitin or chitin derivatives containing a hydrophobic substance, especially a sunscreen, and a method for producing the microcapsules
DE69817009T2 (en) ENCLOSED ACTIVE MATERIAL IN AN ALGINATE MATRIX
WO1999048480A2 (en) Method for the production of micro capsules
DE60011117T2 (en) HYDROGEL MICRO BEADS WITH A SECONDARY LAYER
Lascol et al. Development of pectin microparticles by using ionotropic gelation with chlorhexidine as cross-linking agent
Romita et al. Microencapsulation of ferrous fumarate for the production of salt double fortified with iron and iodine
EP1963000B1 (en) Method for preparing particles from an emulsion in supercritical or liquid co2
CN117838921A (en) Polycaprolactone microsphere pre-dispersion composition and polycaprolactone gel prepared from same for injection
JPH04281836A (en) Polysaccharide product and method for use thereof
US20090117195A1 (en) Hydrophilic Particles Based on Cationic Chitosan Derivatives
Mi et al. Sustained-release of oxytetracycline from chitosan micro spheresprepared by interfacial acylation and spray hardening methods
CA2814184C (en) Compressible, highly viscous polysaccharide and polyol powder
US4480089A (en) Modified cellulose products by bleaching
WO2002017868A1 (en) Oral and dental hygiene agents
EP0285871A2 (en) Sustained release granulate without binding agent
DE60225560T2 (en) COMPOSITION CONTAINING EPIGALLOCATECHIN GALLATE
Razak et al. An investigation into the effects of pH and material concentration on the morphology of Chitosan-Alginate microspheres prepared using an Ionic gelation techniques
Sheorey et al. Preparation and in vitro evaluation of rosin microcapsules: solvent evaporation technique
EP1562559B1 (en) Bio-degradable colloid particles, in particular for pulmonary applications
DE102011055861B4 (en) Process for the preparation of monodisperse pectin microgels using a microfluidic system
CA1062581A (en) Method of making gels based on biologically produced saccharides
JPS63210101A (en) Manufacture of ultrafine porous chitosan or chitin particle

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20001025

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE CH DE DK FR GB IT LI NL SE

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN

18W Application withdrawn

Withdrawal date: 20011115